На правах рукописи ПЛАТОНОВА Анна Николаевна

На правах рукописи
ПЛАТОНОВА
Анна Николаевна
УЗКОПОЛОСНОЕ СРЕДНЕВОЛНОВОЕ УФ-ИЗЛУЧЕНИЕ
В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ
АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ
14.01.10 – кожные и венерические болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2010
2
Работа выполнена на кафедре кожных и венерических болезней
Государственного образовательного учреждения высшего профессионального
образования «Саратовский государственный медицинский университет им.
В. И. Разумовского Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию».
Научный руководитель:
доктор медицинских наук
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор
доктор медицинских наук,
профессор
Бакулев Андрей Леонидович
Гребенюк Владислав Николаевич
Суворова Ксения Николаевна
Ведущая организация: Российский университет дружбы народов, г. Москва
Защита диссертации состоится «____» ____________ 2010 г. на заседании
диссертационного совета Д 208.115.01 при Федеральном государственном
учреждении «Государственный научный центр дерматовенерологии
Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» по
адресу: 107076, г. Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6.
С диссертацией можно
Росмедтехнологий».
ознакомиться
в
библиотеке
ФГУ
«ГНЦД
Автореферат разослан «____» _____________2010 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
кандидат медицинских наук
Наталия Константиновна Иванова
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В настоящее время проблема атопического
дерматита (АтД) приобрела большое медико-социальное значение, что
связано с неуклонным увеличением распространенности данного дерматоза в
популяции, которая составляет в различных странах мира от 2 до 30%,
оказывая неблагоприятное влияние на качество жизни пациентов [Смирнова
Г.И., 2006; Flohr C., 2006; Horii K.A., 2007; Bernice R. Krafchic, 2008]. В
последние годы отмечены более ранняя манифестация АтД, увеличение
частоты тяжелых форм дерматоза, резистентных к проводимой терапии
[Хаитов Р.И., Кубанова А.А., 2002; Herd R.M., Tidman M.J., Prescott R.J.,
1996; Spergel J., Paller A.S., 2003].
АтД относится к группе аллергических заболеваний кожи, в основе
патогенеза которого лежат генетически детерминированные нарушения,
проявляющиеся дисбалансом дифференцировки лимфоцитов на уровне Тклеточных субпопуляций [Bieber T., 2008; Novak N., 2009]. Кроме Т-клеток,
весомый вклад в патогенез АтД вносят и В-лимфоциты, в связи с чем
исследование некоторых звеньев иммунитета у больных с АтД является
весьма актуальным [Plager D.A., Leontovich A.A., Henke S.A. et al., 2007;
Callard R.E., 2007; Piansatelli D., Bellotta L., Del B.T. et al., 2008].
Лечение больных АтД представляет сложную проблему для
специалистов [Хаитов Р.И., Кубанова А.А., 2002]. Оно должно быть строго
индивидуализированным в зависимости от возрастного периода заболевания,
фазы рецидива, степени активности процесса, клинической формы,
конституциональных особенностей больного, фоновых патологических
состояний, наличия осложнений [Суворова К.Н. и соавт., 1989]. Следует
подчеркнуть, что лечение больных АтД требует больших финансовых затрат
[Zuberbier A., 2006]. Нерациональная терапия данного дерматоза различными
лекарственными препаратами нередко приводит к существенной
медикаментозной нагрузке, опасности развития побочных реакций или
непереносимости лекарственных средств. В этой связи разработка
эффективных методов немедикаментозного лечения пациентов с АтД
представляется перспективной задачей [Takiguchi R., Tofte S., Simpson B. et
al., 2007; Simon D., 2008; Sheinkopf L.E., 2008].
Одно из важных мест в лечении больных АтД занимают физические
факторы [Majoie L. M., Oldhoff M.J., Huib van Weelden et al., 2009]. В
настоящее время фототерапия рассматривается в качестве одного из
ключевых направлений лечения больных АтД. В последние годы в терапии
болезней кожи, в том числе АтД, стали применяться преимущественно узкие
спектры УФ-излучения, избирательно действующие на структуры кожи с
менее выраженными побочными эффектами (например, УФБ-лучи узкого
спектра 311 нм), которые оказывают воздействие на эпидермальные
кератиноциты, иммунную систему, обладают противовоспалительным и
иммуномодулирующим действием [Кубанова А.А., Самсонов В.А., Волнухин
4
В.А. и соавт., 2005; Carrascosa J.M., 2004; Jury C.S., 2006]. Последние
исследования показали, что волны 311 нм дают максимальный
терапевтический эффект при минимальной эритемной дозе и
фототоксичности [Богадельников А.Е., Олисова О.Ю., Владимиров В.В. и
соавт., 2007; Carrascosa J.M., Gardeazabal J., Perez-Ferriols A. et al, 2005; Majoie
L. M., Oldhoff M.J., Huib van Weelden et al., 2009].
Цель
исследования:
оценить
эффективность
узкополосной
средневолновой УФ-терапии с длиной волны 311 нм в комплексном лечении
детей, больных атопическим дерматитом, с учетом ближайших и отдаленных
результатов.
Задачи исследования:
1. Изучить клиническую эффективность узкополосной средневолновой
УФ-терапии с длиной волны 311 нм в лечении детей, больных атопическим
дерматитом, с учетом ближайших и отдаленных сроков наблюдения.
2. Изучить уровень циркулирующих иммунных комплексов,
иммуноглобулинов (Ig A, Ig M, Ig G, IgЕ) и цитокинов (ИНФ-γ, ИЛ-4, ИЛ-5,
ИЛ-13) у детей, больных атопическим дерматитом, с учетом тяжести
клинических проявлений данного дерматоза.
3. Установить
клинические
и
иммунологические
критерии
стратификации рационального применения узкополосной средневолновой
УФ-терапии с длиной волны 311 нм у лиц детского возраста, страдающих
атопическим дерматитом.
4. Дать сравнительную характеристику эффективности и безопасности
применения узкополосной средневолновой УФ-терапии (311 нм), дальней
длинноволновой фототерапии у детей, больных атопическим дерматитом.
Научная новизна
Установлена высокая терапевтическая эффективность узкополосной
средневолновой (311 нм) фототерапии у детей, больных атопическим
дерматитом, с учетом ближайших и отдаленных сроков наблюдения.
Установлены патогенетические взаимосвязи между выраженностью
клинических проявлений (формой заболевания, характером поражения кожи,
величиной индекса SCORAD, выраженностью субъективных ощущений),
иммунологических сдвигов и длительностью рецидивов атопического
дерматита.
Патогенетически обоснован и апробирован в клинических условиях
метод терапии детей, страдающих атопическим дерматитом, с
использованием узкополосного средневолнового УФ-излучения с длиной
волны 311 нм, способствующий более раннему и стойкому разрешению
высыпаний на коже, оказывающий корригирующее влияние на
иммунологические показатели.
5
Проведена сравнительная характеристика комплексных методов
лечения детей, больных атопическим дерматитом, с применением
узкополосной
средневолновой
УФ-терапии
(311
нм),
дальней
длинноволновой фототерапии.
Обосновано
использование
узкополосной
средневолновой
ультрафиолетовой терапии с длиной волны 311 нм в качестве эффективного и
безопасного метода лечения детей, больных атопическим дерматитом.
Научно-практическая значимость
Применение узкополосной средневолновой УФ-терапии с длиной
волны 311 нм ускоряет разрешение патологического процесса у детей,
больных атопическим дерматитом, и способствует нормализации
иммунологических показателей.
В терапию детей, больных атопическим дерматитом, целесообразно
включать узкополосную средневолновую УФ-терапию с длиной волны 311
нм. Назначение узкополосной средневолновой УФ-терапии показано детям с
5-летнего возраста. Предложен порядок проведения узкополосного
средневолнового УФ-излучения с учетом начальной дозы облучения, общей
кумулятивной дозы и количества процедур на курс терапии.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Высокая
терапевтическая
эффективность
и
безопасность
узкополосного средневолнового ультрафиолетового излучения с длиной
волны 311 нм в терапии детей, больных атопическим дерматитом,
подтверждены ближайшими и отдаленными результатами лечения.
2. Изменение продукции ИНФ-γ, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 данных цитокинов
находится в прямой корреляционной зависимости от клинических форм
атопического дерматита, что подтверждает их патогенетическую значимость.
3. Стойкое
разрешение
кожных
проявлений,
увеличение
продолжительности ремиссии, сокращение длительности очередных
обострений и их менее тяжелое течение, сопровождающееся положительной
динамикой иммунологических показателей, отмечается у пациентов при
использовании в комплексном лечении узкополосной средневолновой УФтерапии (311 нм).
4. Комплексное лечение атопического дерматита в сочетании с
узкополосным средневолновым УФ-излучением с длиной волны 311 нм
имеет преимущества перед дальней длинноволновой УФ-терапией: оказывает
нормализующее влияние на показатели гуморального и цитокинового
профилей иммунной системы, приводит к более раннему и стойкому
разрешению процесса на коже, практически не имеет побочных эффектов,
требующих отмены проводимой терапии.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы
доложены и обсуждены на 18-м конгрессе Европейской Академии
дерматовенерологов (Берлин, 2009); научно-практической конференции
6
студентов и молодых специалистов ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И.
Разумовского Росздрава» (Саратов, 2009); заседаниях Саратовского
отделения Общероссийской общественной организации «Российское
общество дерматовенерологов» (Саратов, 2009, 2010); научно-практической
конференции дерматовенерологов (Ульяновск, 2010); на совместном
заседании кафедр кожных и венерических болезней, клинической
иммунологии, аллергологии и гериатрии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им.
В.И. Разумовского Росздрава» (Саратов, 2010).
Внедрение результатов исследования. Предложенный метод
комплексной терапии внедрен в работу детского отделения клиники кожных
и венерических болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И.
Разумовского
Росздрава»,
ГУЗ
«Самарский
областной
кожновенерологический диспансер».
Основные научные положения диссертационного исследования
используются в учебном процессе на кафедре кожных и венерических
болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава».
Публикации. По материалам диссертационного исследования
опубликовано 7 печатных работ, из них 6 – в отечественных (в том числе 2 в
рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ), 1 – в
международных изданиях.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена
на 156 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 29 таблицами и 11
рисунками и состоит из введения, 4 глав с описанием данных литературы и
результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических
рекомендаций и списка литературы, содержащего 82 отечественных и 155
зарубежных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Под клинико-лабораторным наблюдением находились 187 детей и
подростков с диагнозом атопический дерматит (АтД), из них 97 мальчиков
(51,9%) и 90 девочек (48,1%), в возрасте от 5 до 18 лет. Контрольную группу
составили 22 здоровых ребенка.
Критериями включения пациентов в группу наблюдения явились:
 информированное согласие пациента или родителей на участие в
исследовании и соблюдение указаний врача;
 наличие клинических признаков атопического дерматита в стадии
обострения;
 возраст от 5 до 18 лет.
Критериями исключения из исследования были:
 указание в анамнезе на проведенную ранее цитостатическую терапию;
 указание в анамнезе о ранее проведенных курсах фототерапии;
7
 наличие тяжелых сопутствующих соматических и инфекционных
заболеваний в стадии декомпенсации, способных повлиять на
иммунологический статус организма;
 применение иммуноактивных препаратов в последние 30 дней до
начала исследования;
 использование системных и местных глюкокортикостероидов в
течение 30 дней до начала настоящего исследования.
Длительность заболевания детей, больных АтД, составила от 5 до 18 лет.
Диагностика АтД основывалась на выявлении главных и
дополнительных критериев, разработанных Hanifin и Rajka [Hanifin J.M.,
Rajka, 1980]. АтД подтверждался наличием не менее 3 главных критериев, а
также 3 и более дополнительных, при минимальном сроке сохранения
симптомов не менее 6 недель. При этом отмечалась четкая зависимость
между характером течения дерматоза и количеством дополнительных
критериев [Балюрова Е.В., 1992].
Изучение данных анамнеза больных показало, что 129 детей (69%)
заболели на первом году жизни, 96 (74,4%) из них – в первом полугодии
жизни. Средний возраст начала заболевания составил 4,3±1,2 месяца. У 2
детей (1%) дебют заболевания отмечен старше 3-летнего возраста.
На грудном вскармливании с момента рождения находились 109 детей
(58,3%), среди которых у 3 (2,8%) оно осуществлялось до 1 месяца; у 17
(15,6%) до 2 мес., у 16 (14,7%) до 3 мес., у 73 (66,9%) до 4 и более месяцев.
Искусственное вскармливание с рождения получали 78 детей (41,7%).
Необходимо отметить, что у большинства пациентов АтД развился в период
грудного вскармливания, после введения в рацион ребенка прикорма.
Среди детей городских жителей – 143 человека (76,5%), сельских – 44
(23,5%).
Изучение семейного анамнеза выявило, что у 92 пациентов (49,2%)
установлены аллергические заболевания (экзема, нейродермит, атопический
дерматит, бронхиальная астма, поллиноз, пищевая и медикаментозная
аллергия). При анализе учитывали наличие у родственников различных
проявлений АтД, респираторной атопии (бронхиальная астма, поллиноз),
пищевой, медикаментозной аллергии. У 74 пациентов (80,4%) проявление
атопии отмечалось среди лиц 1-й линии родства, у 18 (19,6%) – среди 2-й и 3-й
линии. Аллергические заболевания чаще встречались у матерей и
родственников по материнской линии (у 47 человек, или 51 %).
Оценка тяжести кожных проявлений атопического дерматита
проводилась по индексу SCORAD: у 61 ребенка (32,6%) индекс составил от
60 до 103, что характерно для тяжелого течения АтД; у 94 (50,3%) – от 40 до
59 (средне – тяжелое), и только у 32 (17,1%) – от 1 до 30 (легкое). Из 187
обследованных больных экссудативная форма АтД была у 19 (10,2%);
эритемато-сквамозная – у 99 (53%); эритемато-сквамозная с явлениями
лихенизации – у 33 (17,5%); лихеноидная – у 28 (15%); пруригоподобная – у 8
(4,3%).
8
При изучении анамнеза и по консультации смежных специалистов у
126 детей (67,4%) выявляли сопутствующие заболевания. В 32,6% случаях
сопутствующей патологии установлено не было. Нередко у одного ребенка
имелись два или более сопутствующих заболеваний. У 101 ребенка (87%)
диагностировали патологию желудочно-кишечного тракта. Бронхиальная
астма выявлялась у 49 (42,2%) пациентов. Прочие заболевания (пневмонию,
бронхит, пиелонефрит, гломерулонефрит) наблюдали у 10 детей (5,3%).
Клиническую эффективность терапии больных атопическим
дерматитом оценивали по ближайшим и отдаленным результатам с помощью
динамического расчета клинического индекса SCORAD и результатов
иммунологических показателей:
1. Клиническое выздоровление (полное исчезновение проявлений
атопического дерматита со всей поверхности кожного покрова с
образованием на местах бывших высыпаний вторичной гипер- или
гипопигментации, за исключением участков лихенификации, которые
становились менее плотными, без четких границ; отсутствие субъективных
ощущений).
2. Значительное улучшение (полное разрешение эфлоресценций более
чем на 50% площади кожного покрова, отсутствие появления свежих
элементов и увеличения в размерах существующих, значительное
уменьшение инфильтрации и лихенификации, уменьшение интенсивности
окраски, прекращение шелушения, отсутствие субъективных признаков).
3. Улучшение (разрешение отдельных элементов сыпи, отсутствие
появления свежих эфлоресценций, отчетливое уплощение, побледнение,
необильное мелкопластинчатое шелушение на поверхности некоторых
элементов, уменьшение выраженности субъективных симптомов).
4. Отсутствие клинического эффекта (сохранение инфильтрации и
выраженной лихенификации, яркости высыпаний, с интенсивным
шелушением, продолжающееся появление свежих эфлоресценций, наличие
выраженных субъективных признаков).
Отдаленные клинические результаты терапии изучали в сроки от 3
месяцев до 1 года. На момент осмотра (1 раз в месяц) оценивали
субъективные жалобы больного (степень выраженности кожного зуда,
нарушение сна, связанное с зудом), распространенность и характер кожных
высыпаний, особенности течения заболевания после проведенного курса
узкополосной средневолновой УФ-терапии с длиной волны 311 нм (частота и
продолжительность обострений в год, длительность периодов ремиссии).
Для изучения гуморального звена иммунной системы определяли
уровни сывороточных иммуноглобулинов А, М, G и содержание общего IgE в
сыворотке крови иммуноферментным способом на автозаписывающем
аппарате StatFax 2100 (Operator Manual, США). В наборах использовали
«сэндвич»-вариант твердофазного иммуноферментного анализа.
Для оценки содержания цитокинов использовали методику J. Sambrook,
1989. Анализ продукции мРНК ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и ИНФ-γ проводили
9
стандартным методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) со
специфичными праймерами для актина, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и ИНФ-γ
(производитель – компания BIOSOURCE, Бельгия) [Kanda N. et al., 2002].
Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) определяли в сыворотке
крови с помощью набора реагентов «Микроанализ ЦИК» и спектрофотометра
СФ-101, Россия, 2004 г. по методу Diqeon, M., 1977; Lambert P.H., 1978.
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета
прикладных программ STATISTIСA 6.0 (Statsoft Inc, США). Применяли
параметрические методы статистики (критерий Стьюдента – для независимых
выборок) и статистические коэффициенты парной корреляции между
различными показателями, коэффициент ранговой корреляции Спирмена.
Различие оценивалось как статистически значимое при p<0,05. При значении
p<0,001 достоверность считалась высокой. Для графического отображения
результатов применяли программу «Microsoft Excel XP™».
Результаты и обсуждение
При изучении содержания сывороточных иммуноглобулинов у детей,
больных атопическим дерматитом, каких-либо изменений уровня IgA, IgM и
IgG по сравнению с группой контроля не выявлено (р>0,05). Однако у всех
обследованных нами пациентов, страдающих АтД, наблюдалось достоверное
повышение количества IgE (р<0,001, рис. 1).
300
250
200
Доноры
150
АтД
100
50
0
IgA, г/л
IgM, г/л
IgG, г/л
IgE, МЕ/мл
Рис. 1. Содержание Ig A, Ig M, IgG и IgE в сыворотке крови
здоровых лиц и детей, больных АтД
Наиболее отчетливое увеличение содержания общего IgE наблюдалось
у детей с отягощенным аллергологическим семейным анамнезом и
сопутствующей респираторной аллергией. Статистически значимые уровни
содержания Ig Е в периферической крови были зарегистрированы при
сочетании атопического дерматита с бронхиальной астмой и поллинозом
(соответственно 297,1±2,9 МЕ/мл; и 263,9±4,8 МЕ/мл; р<0,001).
Однако следует отметить, что у 7 детей (3,7%), несмотря на
выраженную клиническую картину дерматоза, наблюдалось нормальное
содержание IgE, что вполне соотносится с данными литературы [Сергеева
Ю.В., 1989; Свирщевская Е.В., Попова И.С., Матушевская Е.В. и соавт.,
10
2004; Свирщевская Е.В., Шевченко М.А., Алексеева Л.Г. и соавт., 2005;
Hanifin J., 1984]. Вероятно, это связано с прямым переключением В-клеток на
синтез антител другого класса или субкласса, что встречается крайне редко,
либо с фиксацией IgE в коже и развитием не IgE-зависимого АтД
[Свирщевская Е.В., Шевченко М.А., Алексеева Л.Г. и соавт., 2005].
Изучено содержание четырех цитокинов – ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и ИНФ-γ
у детей, больных атопическим дерматитом (рис. 2).
200
150
Донора
100
АтД
50
0
ИНФ-Y
ИЛ-4
ИЛ-5
ИЛ-13
Рис. 2. Содержание ИНФ-γ, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 у детей,
больных АтД, пг/мл, МЕ/мл
У пациентов, страдающих атопическим дерматитом, выявлено
повышение концентрации ИНФ-γ, ИЛ-5, ИЛ-13 при нормальных значениях
ИЛ-4 (р<0,001).
Обнаружена положительная корреляционная взаимосвязь между
формой атопического дерматита и уровнем ИНФ-γ (r= +0,49; p<0,001). При
экссудативной форме содержание ИНФ-γ достоверно снижалось, а
концентрации ИЛ-5 и ИЛ-3, наоборот, возрастали (соответственно,
12,1±0,3пг/мл; р>0,05, 225,7±3,4 пг/мл; p<0,001, 78,9±1,2 МЕ/мл; p<0,001), что
связано с продукцией Th1-ассоциированных цитокинов, характерных для
хронической фазы воспаления [Kondo S. , Yazawa H., Jimbow K., 2001].
Отрицательная ранговая корреляционная взаимосвязь, по Спирмену,
установлена между распространенностью патологического процесса на коже
и уровнем ИНФ-γ (r = - 0,71; p<0,001). По мере увеличения площади
поражения кожи прогрессивно снижалась концентрация ИНФ-γ у детей,
больных атопическим дерматитом.
Максимальный уровень ИНФ-γ в группе детей, больных атопическим
дерматитом, зарегистрирован при величинах SCORAD от 1 до 60 (17,6±0,45
пг/мл), ИЛ-5 при индексе SCORAD, равном от 40 до 103 (195,28±2,62 пг/мл),
ИЛ-13 от 1 до 60 (77,3±1,1 пг/мл).
У пациентов с интенсивным и выраженным зудом наблюдались
повышение концентрации ИЛ-5, ИЛ-13 и тенденция к снижению уровня
ИНФ-γ в пределах 198,7±0,3 пг/мл; р<0,001, 79,6±0,1 пг/мл; р<0,001, 14,3±1,3
пг/мл; р<0,05 соответственно.
Увеличение продукции ИЛ-5, ИЛ-13 и снижение ИНФ-γ
11
сопровождались возрастанием концентрации IgE в сыворотке крови детей,
больных атопическим дерматитом (соответственно 225,7±3,4; r = +0,57;
p<0,001, 79,1±1,5; r = +0,55; p<0,001; 12,1±0,3 пг/мл; r = -0,67; p<0,001).
Таким образом, при АтД установлена взаимосвязь между тяжестью кожных
проявлений и степенью выраженности иммунных реакций.
Среднее количество ЦИК в сыворотке крови у лиц контрольной группы
составило 41,1±1,23 усл.ед. У детей, больных атопическим дерматитом,
содержание ЦИК в периферической крови составило 92,5±0,71 усл.ед.
(p<0,001). У больных с экссудативной (99,7±1,3 усл. ед.; p<0,001) и
эритемато-сквамозной (97,4±0,9 усл. ед.; p<0,001) формами атопического
дерматита наблюдались более высокие значения ЦИК, чем у больных общей
группы (92,5±0,71 усл.ед). Установлена прямая ранговая корреляционная
зависимость, по Спирмену, между формой атопического дерматита и
концентрацией ЦИК в крови больных (r =+0,67; p<0,01), что предполагает
наличие взаимосвязи между уровнем циркулирующих иммунных комплексов
и степенью выраженности воспаления кожи.
У лиц, предъявлявших жалобы на интенсивный зуд, содержание ЦИК в
крови превышало контрольные значения в 2,5 раза (102,4±1,2; p<0,001) и
было в 1,1 раза выше по сравнению с показателями общей группы больных
(92, 5±0,71; p<0,05). У пациентов с выраженным и умеренным зудом
концентрации ЦИК в периферическом кровотоке превышали показатели в
контроле в 2,1 раза (90,4±1,3; p<0,001) и в 1,8 раза (73,57±0,37; p<0,001)
соответственно.
Количество ЦИК в периферической крови больных атопическим
дерматитом при значениях SCORAD 60-103 было значительно выше
нормальных величин (103,78±0,18; p<0,001). Незначительные превышения
сывороточного уровня ЦИК контрольных значений выявлены при величине
SCORAD 1-39, оставаясь, тем не менее, достоверно ниже результатов,
полученных в общей группе больных атопическим дерматитом (68,9±3,1;
p>0,05). Положительная ранговая корреляционная взаимосвязь, по Спирмену,
установлена между значениями индекса SCORAD и содержанием ЦИК в
периферической крови (r=+0,62; p<0,05).
Наряду с повышением уровня ЦИК нами установлено значительное
увеличение концентрации IgE, ИЛ-5, ИЛ-13 у детей, больных атопическим
дерматитом (соответственно r= + 0,73; p<0,001, r=+0,63; p<0,001, r=+0,73;
p<0,001), в то время как уровень ИЛ-4 оставался в пределах нормальных
лабораторных показателей, а концентрация ИНФ-γ снижалась.
Таким образом, воспалительный процесс кожи у больных атопическим
дерматитом
сопровождался
увеличением
выраженности
иммунопатологических реакций.
Изучение эффективности узкополосной средневолновой УФтерапии с длиной волны 311 нм в составе комплексного лечения детей,
больных атопическим дерматитом. Эффективность использования
узкополосной средневолновой УФ-терапии с длиной волны 311 нм в составе
12
комплексного лечения детей, больных атопическим дерматитом, оценивали
по ближайшим и отдаленным результатам лечения, а также по динамике
иммунологических показателей в периферической крови.
Пятьдесят шесть детей получали общепринятую медикаментозную
терапию
с
использованием
антигистаминных
препаратов,
мембраностабилизирующих средств, седативных препаратов. Одновременно
проводилось наружное лечение с использованием глюкокортикостероидов,
анилиновых красителей и эмольентов.
Девяноста семи пациентам в составе комплексного лечения назначали
узкополосную средневолновую УФ-терапию с длиной волны 311 нм.
Процедуры проводили 5 раз в неделю на установке «Waldmann UV-7001K»
(фирма Herbert Waldmann GmbH and Co, Германия) 2006 года выпуска,
оснащенной 20 лампами F85/100W-TL01, генерирующих излучение в
диапазоне волн 310-315 нм с максимальной эмиссией на длине волны 311 нм.
Начальная доза УФБ-излучения в зависимости от типа кожи составляла 0,010,05 ДЖ/см2. Дозу облучения повышали на 0,05 Дж/см2 каждую
последующую процедуру. Общая кумулятивная доза составляла 1-1,5 Дж/см2.
Число процедур на курс лечения – 15.
Тридцать четыре ребенка, помимо общепринятой терапии, получали
дальнюю длинноволновую УФ-терапию. Лечение методом дальней
длинноволновой фототерапии проводилось с использованием установки
«Waldmann UV-7001K» лампами F85/100 W-TL10R со спектром излучения
350-400 нм и максимумом эмиссии 370 нм (фирма Herbert Waldmann GmbH
and Co, Германия). Начальная разовая доза 1,0-3,0 Дж/см2, шаг увеличения
1,0-2,0 Дж/см2. Доза облучения увеличивалась через 1-2 процедуры. Конечная
доза составляла 8,0-10,0 Дж/см2. Общая доза облучения 100-130 Дж/см2.
Количество процедур в среднем составляло 15 сеансов.
В контексте выявленных нами изменений со стороны гуморального
звена иммунной системы у больных атопическим дерматитом представлялось
целесообразным провести оценку иммунологических показателей после
проведения
комплексной
терапии
с
включением
узкополосного
средневолнового УФ-излучения с длиной волны 311 нм, дальней
длинноволновой фототерапии. Различия абсолютных значений средних
величин IgA, IgM, IgG в процессе лечения как различными методами
фототерапии, так и традиционными медикаментозными средствами,
оказались статистически недостоверными (p>0,05).
Наиболее выраженное уменьшение уровня Ig Е в сыворотке крови по
сравнению с исходными данными констатировано в группе больных
атопическим дерматитом, получавших в составе комплексного лечения
узкополосную средневолновую УФ-терапию с длиной волны 311 нм
(p<0,001), однако концентрация IgЕ в крови статистически отличалась от
результатов, полученных в контрольной группе (p<0,05).
Различия между концентрацией IgЕ в периферической крови в группах
больных АтД, которым в комплексе терапевтических мероприятий назначали
13
УФБ и УФА1 фототерапию и лекарственные препараты (соответственно:
128,1±1,12; p<0,001, 132,7±0,4; p<0,05, 190,5±1,32; p>0,05), статистически
достоверны. Вышеизложенное убедительно демонстрирует благоприятное
влияние комплексной терапии с включением узкополосного средневолнового
УФ-излучения на содержание циркулирующего IgЕ.
Сравнительный анализ терапевтического воздействия комплексной
терапии на динамику содержания цитокинов (ИНФ-γ, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13) у
детей, больных атопическим дерматитом, выявил достоверное уменьшение
концентрации ИНФ-γ у больных, получивших дальнюю длинноволновую и
узкополосную средневолновую УФ-терапию (9,56±0,81 и 9,4±1,2; p<0,001). В
группе
детей,
больных
атопическим
дерматитом,
получивших
медикаментозную терапию, уровень ИНФ-γ не претерпевал достоверной
динамики (13,7±0,3; p>0,05).
Уровень ИЛ-4 в крови у детей, страдающих атопическим дерматитом,
как до, так и после лечения различными методами, определялся в пределах
нормы (14,1±2,05 пг/мл; p<0,001).
В результате лечения с применением узкополосной средневолновой
УФ-терапии с длиной волны 311 нм, у пациентов выявлено достоверное
снижение уровня ИЛ-5, по сравнению с исходными значениями (76,4±2,1;
p<0,001) и показателем пациентов, получивших медикаментозные средства
(108,6±0,3; p<0,05). Содержание ИЛ-5 после проведенного лечения УФБтерапией статистически не отличалось от показателя лиц контрольной группы
(p>0,05).
После проведенной терапии у пациентов всех групп установлено
снижение уровня ИЛ-13 в 1,5 раза по сравнению с исходными значениями
(соответственно 25,1±0,13; p<0,001, 27,9±2,3; p<0,001, 27,9±2,3; p<0,001).
Таким образом, результаты проведенных нами исследований указывают на
влияние комплексной терапии с включением узкополосного средневолнового
УФ-излучения с длиной волны 311 нм на динамику уровня основных про- и
противовоспалительных цитокинов у детей, страдающих атопическим
дерматитом.
Установлено, что наиболее достоверное уменьшение уровня ЦИК после
лечения наблюдалось у больных, получавших узкополосную средневолновую
УФ-терапию с длиной волны 311 нм (45,1±0,12; p<0,001). Следует также
отметить, что в процессе проведенной УФБ-терапии исследуемый показатель
уменьшился в 2,2 раза и статистически не отличался от величин контрольной
группы (p>0,05).
Под воздействием УФА1 фототерапии и лечения медикаментозными
средствами также происходило статистически достоверное снижение
концентрации ЦИК в периферической крови детей, больных атопическим
дерматитом (68,4±1,2 и 73,2±0,98; p<0,001). По результатам сравнительного
анализа содержания ЦИК в крови больных АтД, лечившихся УФБ-терапией,
отмечено более выраженное понижение уровня ЦИК в крови в сравнении с
группой, получавших УФА1 фототерапию и общепринятые лекарственные
14
средства (соответственно 45,1±0,12 усл.ед.; 68,4±1,2 усл.ед. и 73,2±0,98
усл.ед.; p<0,001). Вышеизложенное свидетельствует о положительном
влиянии комплексной терапии с включением узкополосного средневолнового
УФ-излучения на содержание в кровяном русле данного иммунологического
маркера у пациентов, страдающих АтД.
Для изучения клинической эффективности предпринятой терапии в
различных группах пациентов, страдающих
атопическим дерматитом,
оценивали сроки изменения следующих показателей: интенсивность кожного
зуда, исчезновение эритемы, разрешение инфильтрации, отсутствие
появления свежих элементов, эпителизация эрозий и трещин, клиническое
разрешение процесса.
Первые признаки положительной динамики процесса в виде
исчезновения зуда отмечались уже на 3-4-й день лечения во всех группах
наблюдавшихся детей с атопическим дерматитом: 1-я группа (получавшая
общепринятую медикаментозную терапию) – 7,1±0,4 дня, 2-я группа (УФБтерапия) – 3,1±0,3 дня, 3-я группа (УФА1-терапия) - 4,8±0,6 дня (табл. 1).
Таблица 1
Сроки (в сутках) разрешения клинических признаков у детей,
больных АтД, в зависимости от метода терапии
Метод терапии
Признак
МТ
МТ+УФБ
МТ+УФА1
n = 30
n = 30
n= 30
Исчезновение зуда
7,1±0,4
3,1±0,3
4,8±0,6
Исчезновение эритемы
10,5±2,1
6,1±0,2
8,9±0,7
Разрешение инфильтрации
15,3±2,7
11,2±0,7
12,6±1,2
Отсутствие свежих элементов
6,9±0,25
3,1±0,23
3,7±0,12
Эпителизация эрозий и трещин
10,2±1,3
7,1±0,3
8,4±0,6
Клиническое выздоровление
27,1±0,4
17,9±1,31
21,3±2,1
Образование свежих эфлоресценций прекратилось на 3-4-й день,
причем во 2-й группе несколько раньше (3,1±0,23 дня), в отличие от 1-й
группы (6,9±0,25) и 3-й группы (3,7±0,12).
Выраженная яркая эритема исчезала на 7-9-е сутки (7,3±1,8 дня). Более
раннее ее угасание отмечалось в группе пациентов, получавших
узкополосную средневолновую УФ-терапию с длиной волны 311 нм (6,1±0,2
15
дня), позже в 3-й группе (8,9±0,7); значительно дольше она сохранялась в
первой группе (10,5±2,1).
Инфильтрация, сохраняющаяся почти на всем протяжении
патологического процесса, исчезала к 13-15-му дню (соответственно у
пациентов 1-й группы на 15,3±2,7 дня; 2-й группы на 11,2±0,7 дня; 3-й
группы на 12,6±1,2 дня).
Эрозии и трещины подсыхали и эпителизировались чаще на 8-9-й день
и снова раньше у пациентов 2-й группы (7,1±0,3 дня), позже – у больных 1-й
группы (10,2±1,3) и 3-й группы (8,4±0,6 дня).
Полное разрешение клинических признаков атопического дерматита у
пациентов, получавших в составе комплексной терапии узкополосную
средневолновую УФ-терапию с длиной волны 311 нм, происходило к 15-17му дню. Позже наступала ремиссия у пациентов 3-й группы – на 17,9±1,31
дня; и значительно позже – у детей, получавших только медикаментозную
терапию (27,1±0,4 дня).
Кроме того, проведена оценка тяжести кожного процесса по индексу
SCORAD до начала терапии и 21-е сутки стационарного лечения. До начала
терапии в группе больных, применявших УФБ-терапию, величина индекса
SCORAD составила 58,7±3,12, а у пациентов, получавших в составе
комплексной терапии УФА1-облучение, – 57,9±1,2; детей, лечившихся
традиционными медикаментозными средствами, – 46,4±3,75. На 21-й день
терапии у 74 (76,3%) детей, больных атопическим дерматитом, получавших в
комплексной терапии УФБ-излучение, констатировано снижение величины
индекса SCORAD до 3,7±0,69 (p<0,001), у 19 (55,9%) - в группе, получивших
УФА1-фототерапию – до 7,4±1,2; у 35 (62,5%) - получавших общепринятое
лечение, – до 11,7±0,98 (p<0,001).
Таким образом, уменьшение площади пораженной кожи и более раннее
разрешение высыпаний наблюдались на коже детей, больных атопическим
дерматитом, получавших в составе комплексной терапии узкополосное
средневолновое УФ-излучение с длиной волны 311 нм.
Отдаленные результаты лечения были изучены у 41 пациента из 3
групп: у 16 детей (39%), получавших узкополосную средневолновую УФтерапию; у 13 (31,7%) – стандартную медикаментозную терапию и у 12
(29,3%), которым в комплексную терапию было включено дальнее
длинноволновое УФ-излучение. Сроки наблюдения составляли от 3 месяцев
до 1 года. Длительность периодов ремиссии после курса узкополосной
средневолновой УФ-терапии увеличилась на 2,9±1,4 месяца. При этом
частота обострений в течение 12 месяцев не превышала 2,1±0,8.
Распространенность и интенсивность клинических проявлений атопического
дерматита были менее выражены, что подтверждается достоверным
снижением индекса SCORAD (p<0,05).
У 7 больных (17%), из группы, получавших УФБ-терапию, у 5 детей
(12,2%), получавших медикаментозную терапию, и у 4 пациентов (9,7%),
которым в курс терапии включено УФА1-излучение, последующие
16
обострения были менее выраженными и распространенными, при этом
увеличение длительности ремиссии не отмечалось. Продолжительность
последующих обострений не превышала 21-25 суток. Абсолютные величины
индекса SCORAD в среднем снижались на 12-17 ед. от исходных показателей.
Частота и длительность ремиссий, выраженность кожных проявлений у
3 больных (7,3%) из группы, получавших УФА1-терапию, и у 4 детей (9,7%),
получавших
только
медикаментозные
средства,
не
изменились.
Продолжительность рецидивов оставалась прежней. Абсолютные величины
индекса SCORAD соответствовали исходным показателям.
Больные хорошо переносили лечение. У 8 пациентов (8,2%),
получавших в составе комплексной терапии УФБ-излучение, и у 9 детей
(16%), которым была назначена УФА1-фототерапия, отмечали побочные
эффекты в виде усиления эритемы, зафиксированной через 1 час после
процедуры. В этих случаях дозу облучения уменьшали на 50%, и через 2-3
сеанса увеличивали на одну начальную дозу. Необходимости в отмене
терапии, приостановке лечения, усиления системной терапии или назначения
наружных глюкокортикостероидов препаратов не возникало. Сухость кожи
отмечалась у 5 детей (5,1%), получавших УФБ-терапию, и у 11 пациентов
(19,6%), находившихся на УФА1-фототерапии, носила временный характер и
не требовала назначения дополнительных лечебных мероприятий.
Таким образом, использование узкополосного средневолнового УФ –
излучения с длиной волны 311 нм в составе комплексного лечения детей,
больных атопическим дерматитом, является высокоэффективным и
безопасным терапевтическим методом.
ВЫВОДЫ
1. Установлена высокая терапевтическая эффективность узкополосной
средневолновой УФ-терапии с длиной волны 311 нм в комплексном лечении
детей, больных атопическим дерматитом, с учетом ближайших и отдаленных
результатов, способствующая увеличению длительности периодов ремиссии
дерматоза на 2,9±1,4 месяца.
2. При атопическом дерматите установлены взаимосвязи между
тяжестью клинических проявлений и степенью выраженности иммунных
реакций. У детей с тяжелым и среднетяжелым течением этого дерматоза в
стадии обострения, величиной индекса SCORAD от 40 до 103, выраженными
субъективными ощущениями отмечается статистически достоверное
увеличение (р<0,001) концентрации общего IgE, циркулирующих иммунных
комплексов в сыворотке крови, повышение продукции ИЛ-5, ИЛ-13, при
нормальных показателях ИЛ-4 и снижении ИНФ-γ.
3. Пациентам при экссудативных и эритемато-сквамозных формах
атопического дерматита с гиперпродукцией общего IgE, циркулирующих
иммунных комплексов, повышенной концентрацией ИЛ-5, ИЛ-13
17
рационально назначение узкополосного средневолнового УФ-излучения с
длиной волны 311 нм. При преобладании процессов хронического
воспаления, повышенной концентрации ИНФ-γ – назначение дальней
длинноволновой фототерапии.
4. Узкополосное средневолновое УФ-излучение с длиной волны 311 нм
является эффективным и безопасным методом лечения детей, больных
атопическим дерматитом. Положительной клинической динамике кожного
процесса сопутствует достоверное снижение показателей гуморального
иммунитета (концентрация общего IgE и циркулирующих иммунных
комплексов при воздействии УФБ-терапии достоверно снижалась р<0,001,
при использовании УФА1 – р<0,05, при назначении медикаментозной терапии
р>0,05) и цитокинового профиля.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Узкополосную средневолновую УФ-терапию можно назначать с 5летнего возраста.
2. При отсутствии противопоказаний к проведению фототерапии
назначение процедур необходимо проводить по следующей схеме:
а) узкополосная средневолновая УФ-терапия с длиной волны 311 нм.
Процедуры проводятся 5 раз в неделю; начальная доза УФБ-излучения в
зависимости от типа кожи составляла 0,01-0,05 Дж/см2. Дозу облучения
повышают на 0,05 Дж/см2 в каждой последующей процедуре. При появлении
слабой эритемы дозу оставляли прежней. Общая кумулятивная доза
составляет 1-1,5 Дж/см2. Число процедур на курс лечения может колебаться
от 15-22;
б) лечение методом дальней длинноволновой фототерапии проводится
со спектром излучения 350-400 нм и максимумом эмиссии 370 нм.
Процедуры проводятся 5 раз в неделю. Начальная разовая доза – 1,0-3,0
Дж/см2, шаг увеличения равен 1,0-2,0 ДЖ/см2. Доза облучения увеличивается
через 1-2 процедуры. Конечная доза составляет 8,0-10,0 Дж/см2. Общая доза
облучения 100-130 Дж/см2. Количество процедур рассчитано на 12-25
сеансов.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Платонова, А.Н. Эффективность средневолнового УФ-излучения в
терапии атопического дерматита у детей / А.Н. Платонова, А.А. Шабогина //
Молодые ученые – здравоохранению региона: материалы 70-й научнопрактической конференции студентов и молодых специалистов Саратовского
государственного медицинского университета. – Саратов, 2009. – С.117.
2. Платонова, А.Н. Оценка клинической эффективности узкополосной
средневолновой УФ-терапии у детей, страдающих атопическим дерматитом /
18
А.Н. Платонова, А.А. Шабогина // Материалы научных трудов II форума
медицины и красоты. – М., 2009. – С. 98-99.
3. Platonova, A.N. Efficiency of narrow-band mid-wave UV-radiation in
therapy of atopic dermatitis in children / A.N. Platonova, A.L. Bakulev, N.A.
Slesarenko // 18th Congress of the European Academy of Dermatology and
Venerology. – Berlin, 2009. – Poster 1027.
4. Платонова, А.Н. Клиническая эффективность узкополосной
средневолновой УФ-терапии с длиной волны 311 нм в лечении детей,
больных атопическим дерматитом / А.Н. Платонова, А.Л. Бакулев //
Материалы 45-й научно-практической конференции дерматовенерологов. –
Ульяновск, 2010. – С. 121-122.
5. Платонова, А.Н. Динамика клинико-лабораторных показателей у
детей, больных атопическим дерматитом, на фоне терапии узкополосным
средневолновым и дальним длинноволновым УФ-излучением / А.Н.
Платонова, А.Л. Бакулев // Материалы 45-й научно-практической
конференции дерматовенерологов. – Ульяновск, 2010. – С. 127.
6. Бакулев, А.Л. Эффективность узкополосной средневолновой
ультрафиолетовой терапии 311 нм при атопическом дерматите у детей / А.Л.
Бакулев, Н.А. Слесаренко, А.Н. Платонова и др. // Вестн. дерматол. и
венерол. – 2010. – № 2. – С. 37-42.
7. Бакулев, А.Л. Современные подходы к классификации топических
глюкокортикостероидов в России и за рубежом / А.Л. Бакулев, А.Н.
Платонова // Вестн. дерматол. и венерол. – 2010. – № 3. – С. 67-69.
Список принятых сокращений
АтД – атопический дерматит
УФБ-терапия – узкополосная средневолновая УФ-терапия
УФА1-фототерапия – дальняя длинноволновая УФ-терапия
МТ – медикаментозная терапия
SCORAD (Severity Scoring of Atopic Dermatitis) – полуколичественная шкала
оценки степени тяжести кожного процесса при атопическом дерматите
ИЛ-4 – интерлейкин 4
ИЛ-5 – интерлейкин 5
ИЛ-13 – интерлейкин 13
ИНФ-γ – интерферон-γ
ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы