1. Аутотолерантность. Механизмы развития аутоиммунной патологии. Аутоиммунитет – способность распознавать антигены собственных тканей с последующим развитием иммунного ответа против них и их повреждением. Развивается в результате комбинированного действия: генов предрасположенности, способных вызвать утрату аутотолерантности (HLAгены) факторов внешней среды, способствующих активации аутореактивных лимфоцитов Иммунологическая толерантность - способность иммунной системы не реагировать на данный антиген. Аутотолерантность – комплекс механизмов, препятствующих развитию иммунного ответа против собственных тканей. Аутотолерантность бывает 2х видов: центральная и периферическая. Центральная. Незрелые аутореактивные Т- и В-лимфоциты уничтожаются или инактивируются в центральных лимфоидных органах (тимус для Т-клеток и костный мозг для В-клеток): отрицательная селекцией или делеция – это процесс, отвечающий за элиминацию аутореактивных лимфоцитов из пула Т-клеток (незрелые лимфоциты, взаимодействуя с Аг в тимусе, погибают по механизму апоптоза) редактирование рецепторов – В-клетки начинают экспрессировать новые антигенные рецепторы, неспецифические для аутоантигенов (если этого процесса не происходит, аутореактивные клетки гибнут путем апоптоза) Периферическая. Механизмы подавления потенциально аутореактивных Т- и Вклеток в периферических тканях: Анергия – это длительная и необратимая инактивация функций лимфоцитов, индуцированных взаимодействием с Аг Супрессивное действие регуляторных Т-клеток (Т-супрессоров) – предотвращает иммунные реакции против аутоантигенов. В норме у каждого здорового организма в периферических лимфоидных тканях есть и Т-,и В-лимфоциты с антигенраспознающими рецепторами для «своего», т.е. манифестация аутоиммунных заболеваний не является результатом возникновения аномальных аутореактивных клонов лимфоцитов - они всегда присутствуют. В норме аутореактивные клоны находятся в состоянии иммунологической толерантности, и срыв этого состояния приводит к запуску аутоиммунного процесса, переходящего в заболевание. Чаще всего манифестация аутоиммунного деструктивного процесса инициируется патогенным внешним фактором. Выделяют несколько механизмов, лежащих в основе запуска аутоиммунной патологии: 1. Антигенная мимикрия патогенов (эволюционно достигаемое уподобление микробных продуктов тканевым компонентам макроорганизма) индуцирует иммунный ответ с перекрёстной реактивностью с собственными антигенами. В дальнейшем аутоиммунный процесс не выходит в режим полноценной 2. 3. 4. 5. 6. иммуносупрессии, поскольку свой антиген не может быть элиминирован и продолжает активировать аутореактивные лимфоциты. Микробные суперантигены вызывают поликлональную активацию лимфоцитов. Какие-то из клонов лимфоцитов, специфичные к собственным антигенам, могут войти в режим эффекторного иммунного ответа. Деструкция тканей патогеном (цитопатогенное действие вирусов, бактерий и др.) приводит к попаданию тканевых антигенов в активированные (тем же патогеном) ДК (дендритные клетки), которые транспортируют все антигены в периферические лимфоидные органы, где есть особые условия для инициирования иммунного ответа. В этих условиях ДК могут утратить способность к индукции толерантности к собственным антигенам и вместо этого запускать иммунный ответ, реализуемый, как правило, с участием Тh1-лимфоцитов. Два TCR на одном лимфоците. Примерно 30% периферических Т-лимфоцитов несут по крайней мере 2 разных по специфичности TCR. Есть вероятность, что один из TCR может иметь специфичность к патогену, а второй - к аутоантигену. Активация иммуногенеза патогеном приведёт к созданию клона лимфоцитов, которые будут работать в качестве эффекторов против обоих антигенов чужеродного и своего. Нарушение функции регуляторных Т-лимфоцитов. В 2001 г. описан наследственный синдром, названный IPEX (Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy X-linked - сцепленная с Х-хромосомой иммунная дисрегу-ляция, полиэндокринопатия, энтеропатия). Это редкое заболевание, обусловленное мутацией гена Foxp3, приводящей к глубокому дефициту регуляторных Т-клеток (CD3+CD4+CD25+Foxp3+). Оно сопровождается развитием множественных тяжёлых аутоиммунных и аллергических патологий и вскоре заканчивается летальным исходом. Нарушение баланса между пролиферацией и апоптозом лимфоцитов. Толерантность к собственным антигенам развивается в результате негативной селекции Т-клеток в тимусе (негативная селекция предотвращает появление самоактивирующихся Т-клеток, способных вызывать аутоиммунные заболевания). Однако не все аутоантигены представлены в тимусе, поэтому в некоторых так называемых иммунопривилегированных органах существуют дополнительные механизмы по поддержанию периферической толерантности. Клетки этих органов экспрессируют Fas-лиганд (СD178), взаимодействующий с Fas-ре-цептором (CD95), экспрессируемым Т-лимфоцитами, что приводит к индукции в последних апоптоза. Так, нормальные клетки щитовидной железы могут вызывать апоптоз в инфильтрирующих её Т-лимфоцитах, предотвращая развитие тиреоидита Хасимото. В противовес, при ревматоидных артритах воспаление суставов вызвано тем, что зрелые T-лимфоциты в синовиальных полостях своевременно не погибают путём апоптоза, поскольку нечувствительны к AICD - клеточной смерти, индуцированной активацией. Они продолжают продуцировать провоспалительные цитокины, получая патологический сигнал на выживание от изменённых (возможно, в результате инфекционного поражения) фибробластов стромы синовиальных хрящей. Роль иммунных механизмов в развитии аутоиммунных процессов 1-й тип обусловлен цитотоксическими CD8+ T лимфоцитами. Он лежит в основе поражения β-клеток поджелудочной железы при инсулинозависимом сахарном диабете. Цитотоксический механизм обусловливает локализованный тип поражения. Это связано с механизмом действия ЦТЛ, индуцирующий апоптоз отдельных клеток. Поглощение макрофагами клеток-мишеней способствует поддержанию аутоиммунного процесса за счет презентации аутоантигенов другим CD8+ Т клеткам. 2-й тип – воспалительный – связан с активностью Th17 и особенно Th1 клеток. Активация макрофагов, индуцируемая цитокинами Th1, приводит к выработке ими активных форм кислорода и провоспалительных цитокинов, что, в свою очередь, ведет к деструкции и лизису ткани (например, костной и хрящевой при ревматоидном артрите), а также сосудистым проявлениям воспаления. Усиление образования Th17 клеток, синтезирующих IL17 и IL22, служит основным фактором, способствующим развитию аутоиммунного поражения ряда органов. 3-тип – гуморальный (при системных аутоиммунных заболеваниях): развитие процесса идет под преобладающим контролем Th2 клеток. Картину иммунного поражения в этом случае определяют реакции, вызываемые антителами. Основной патогенный потенциал этого процесса связан с образованием аутоантител классов IgG1 и IgG3, которые способны в большей степени, чем остальные антитела, привлекать различные эффекторные механизмы (комплемент, фагоциты, NK). Аутоантитела могут оказывать в основном 3 группы эффектов: Цитотоксическое действие. Взаимодействие аутоантитела с аутоантигеном активирует систему комплемента, фагоцитоз, антителозависимую клеточноопосредованную цитотоксичность. Могут фоирмироваться свободные иммунные комплексы, которые при избыточном образовании не успевают элименироваться макрофагами, в результате чего происходит их отложение в участках тканей, клетки которых экспрессируют Fcрецепторы, что приводит к развитию локального воспаления и формированию иммунокомплексной патологии. Эффекты, возникающие при взаимодействии антитела с клеткой-мишенью. Аутоантитела, реагирующие с молекулами поверхности клеток, могут оказывать как блокирующее, так и стимулирующие действие (V тип реакций по Джеллу и Кумбсу). 2. Классификация аутоиммунных заболеваний. Наиболее часто выделяют две группы - системные и органоспецифические. При системных АИЗ вырабатываемые аутоантитела и аутореактивные Тлимфоциты взаимодействуют с широким спектром антигенов, представленных на разных клетках и тканях организма (анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, рассеянный множественный склероз, склеродермия, смешанные болезни соединительной ткани, системная красная волчанка.). Органоспецифические АИЗ возникают в том случае, когда вырабатываемые аутоантитела и аутореактивные лимфоциты направлены против аутоантигена, локализующегося в одном органе. И только в нем индуцируются патологические иммунные реакции Примеры: аутоиммунный тиреоидит (тиреоидит Хашимото), болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб), болезнь Аддисона, инсулинозависимый сахарный диабет 1го типа, аутоиммунная гемолитическая анемия, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона. Характеристика Доступные концентрации аутоантигена Органоспецифичные антитела Преобладающий тип иммунопатологии (по Coombs и Gell) Характерные сочетания клинических синдромов Низкие Системные аутоиммунные заболевания Дефицит отрицательной селекции тимоцитов, стимуляция через рецепторы врожденного иммунитета и др. Обычно высокие Есть Нет IV (Th1 стимулирует макрофаги) III (образование иммунных комплексов) Аутоиммунное воспаление органов Экспериментальное моделирование Введение антигена в полном адъюванте Фрейнда Волчаночный синдром с гломерулонефритом, полиартрит Линии животных с соответствующими генетическими дефектами Механизмы срыва аутотолерантности Органоспецифические аутоиммунные заболевания Нарушение периферической аутотолерантности Дефицит Treg 3. Органоспецифические аутоиммунные заболевания. Заболевания эндокринных желёз Аутоиммунный гипертиреоидизм (Базедова болезнь, болезнь Грейвса) Более чем в 90% случаев удаётся обнаружить антитела к рецептору тиреотропного гормона. Эти антитела вместо гормона стимулируют функциональную активность клеток щитовидной железы, что и приводит к развитию симптомокомплекса гипертиреоидизма Аутоиммунный зоб (болезнь Хасимото) Более чем у 95% больных выявляют антитела к тиреоидной пероксидазе (микросомный антиген), иногда к тиреоглобулину. Сахарный диабет 1-го типа Инсулинзависимый сахарный диабет (сахарный диабет 1-го типа) развивается в результате селективного разрушения β-клеток островков Лангер-ганса поджелудочной железы (α- и δ-клетки не повреждаются) CD8+ ЦТЛ и CD4+ Тh1-опосредованным воспалением. Этиология заболевания точно не установлена. Прослеживаются клинические ассоциации с рядом вирусных инфекционных заболеваний (краснухой, вирусом Коксаки В4, реовирусами 1-го и 3-го типов и др.), а также с интоксикацией такими химическими соединениями, как N-3-пиридил-метил-N-р-нитрофенилмочевина, стрептозотоцин (2-дезоксиметил-нитро-мочевина-гликопиранозид), мезоксалилмочевина. Недостаточность надпочечников Поражается кора, но не мозговое вещество надпочечников. У 80% больных обнаруживают антитела к 17а-гидроксилазе. Болезнь Кушинга Болезнь Кушинга - микронодулярная адренокортикальная гиперплазия. Вызвана антителами к рецептору адренокортикотропного гормона, которые стимулируют надпочечники вместо этого гормона. Как правило, у 50% больных выявляют множественные эндокринопатии и антитела к другим тканевым антигенам: у 20% патология щитовидной железы, у 15% - сахарный диабет, у 8% - патология яичников, у 4% - гипопаратиреоидизм. Заболевания пищеварительного тракта Гастрит и пернициозная анемия Характеризуются атрофией слизистой оболочки желудка с потерей париетальных и главных клеток. У 90% больных выявляют антитела к мембранному белку париетальных клеток Na+/К+-зависимой АТФазе и у 70% - к фактору Касла для витамина B12. Слизистая оболочка инфильтрирована лимфоцитами (CD4+ и CD8+ Т-клетками, Влимфоцитами). Целиакия Целиакия - хроническое воспалительное заболевание тонкой кишки с атрофией ворсинок, гиперплазией крипт, лимфоцитарным инфильтратом эпителия и собственного слоя слизистой оболочки, мальабсорбцией. Развивается при поступлении в организм с пищей глютена - компонента пшеницы. Заболевание ассоциировано с HLA-DQ2: этот аллель экспрессирован более чем у 95% больных целиакией; у остальных 5% экспрессированы HLA-DR4 или HLA-DQ8. Однако целиакия развивается далеко не у всех людей, имеющих аллель HLA-DQ2, а только у малого процента из них. В слизистой оболочке тонкой кишки повышено содержание внутриэпи-телиальных лимфоцитов - CD7+ γδΤ-клеток, CD44+ Thl-лимфоцитов, a также плазматических клеток, продуцирующих преимущественно IgG и IgM (в норме в слизистой оболочке пищеварительного тракта преобладает образование IgA), эозинофилов и тучных клеток. Гистологическая картина: сначала гипертрофия, затем атрофия ворсинок; гиперплазия крипт; увеличенное число внутриэпителиальных лимфоцитов; признаки активации Tлимфоцитов и макрофагов (DR+, рецептор ИЛ-2+, повышенное образование ИФHγ, дегрануляция тучных клеток в слизистой оболочке). В собственной пластине слизистой много T-лимфоцитов, специфичных к глиадину, презентированному в комплексе с молекулами, кодируемыми генами HLA-DQ2. Воспалительные заболевания кишечника Этим «сборным» термином обозначают идиопатический язвенный колит и нечётко отличающуюся от него болезнь Гистологическая картина: трансмуральное воспаление с лимфоидными агрегатами и гранулёмами из синцития и эпителиоподобных клеток; характерна гипертрофия нервов и подслизистого нервного сплетения. Инфильтрат состоит из нейтрофилов, макрофагов, плазматических клеток и лимфоцитов. Выявляют также антитела, распознающие поверхностные структуры эпителиальных клеток толстой кишки. Достоверно показано, что эти антитела перекрёстно реагируют с бактериальными продуктами Escherichia coli. Однако, поскольку болезнь Крона и язвенный колит редко сочетаются с другими аутоиммунными заболеваниями, более вероятны инфекционная этиология и индуцированное инфекцией хроническое воспаление. Вирусные гепатиты, имеющие отношение к аутоиммунной патологии ПосколькуТ-клетки разрушают гепатоциты, то могут формироваться патологические процессы, сходные с аутоиммунными гепатитами (в частности, цирроз). Существуют трудности в дифференциальной диагностике поражения печени, вызванного вирусом, в отдаленном, но не в остром периоде, и аутоиммунного гепатита, когда обычно должен выявляться аутоантиген. Аутоиммунные заболевания печени В настоящее время в качестве аутоиммунных заболеваний печени рассматривают 3 нозологические единицы: аутоиммунный гепатит, первичный скле-розирующий холангит, первичный билиарный цирроз. При всех трёх указанных нозологиях в лимфоцитарных инфильтратах больной печени (в отличие от здоровой) отношение CD4+ N-лимфоцитов к CD8+ Т-клеткам возрастает в сторону преобладания CD4+ (в здоровой печени преобладают CD8+ Т-клетки). -Аутоиммунный гепатит У многих пациентов с аутоиммунным гепатитом выявляют антитела и клоны Тлимфоцитов, специфичные к внутриклеточным антигенам микросом, а именно к цитохрому Р450. Выявлен даже характерный сегмент ДНК V-области β-цепи TCR, экспрессированный в аутореактивных клонах, - Vβ3-Jβ1.2. Т-лимфоциты из очагов воспаления в печени при заболевании продуцируют, преимущественно ИЛ-4. -Аутоиммунный гепатит ассоциирован с аллелем HLA-DR4. Первичный склерозирующий холангит Этиология первичного склерозирующего холангита, как и при других аутоиммунных процессах, неизвестна. Патологическая морфология: облитериру-ющий фиброз жёлчных протоков с интенсивной лимфоцитарной инфильтрацией очагов и деструкцией эпителия жёлчных протоков. Среди лимфоцитов печени возрастает доля CD4+ Т-клеток и γδΤлимфоцитов (до 10% при 3% в здоровой печени). -Первичный билиарный цирроз Патоморфологический процесс при первичном билиарном циррозе - гранулематозное воспаление портальных зон и прогрессивная деструкция мелких и средних жёлчных протоков. Лимфоцитарный инфильтрат состоит преимущественно из CD4+ Тлимфоцитов, и лишь по периферии гранулём присутствуют CD8+ T-клетки. При первичном билиарном циррозе нормальным компонентом собственных тканей, ставшим объектом атаки иммунных лимфоцитов, служит белок митохондрий, а именно Е2-компонент митохондриальной пируватдеги-дрогеназы, в норме локализованный на внутренней стороне мембраны митохондрий. Есть данные, что Т-лимфоциты человека с рецепторами для данного домена (последовательность аминокислот в эпито-пе AVDKA) перекрёстно распознают липоилсодержащий эпитоп пируватде-гидрогеназного комплекса Escherichia coli с последовательностью аминокислот EGDKA, т.е. не исключено, что в этиологии аутоиммунного первичного билиарного цирроза существенную (если не решающую) роль играет молекулярная мимикрия микробных продуктов и антигенов нормальных тканей человека. В патогенезе же, очевидно, значима ещё и аберрантная экспрессия молекул MHC-II на эпителиальных клетках жёлчных протоков (в норме этого нет). Заболевания крови Аутоиммунная гемолитическая анемия Различают, по крайней мере, 2 формы: тепловую и холодовую. При тепловой гемолитической анемии (протекающей при нормальной температуре внутренней среды организма 36,8-37°C) эритроциты человека аномально покрыты антителами преимущественно класса IgG и компонентами комплемента C3 и C4. В таком виде эритроциты подвергаются повышенной экстраваскулярной деструкции макрофагами печени и селезёнки. Холодовую гемолитическую анемию вызывают антитела класса IgМ, обычно направленные против таких антигенов эритроцитов, как 001, i, Pr. Антиэритроцитарные антитела взаимодействуют с антигенами эритроцитов только в периферических сосудах, где температура крови ниже 32 °С, затем в глубоких сосудах комплекс эритроцитантитела фиксирует комплемент, что приводит к развитию внутрисосудистого гемолиза. Гемолиз происходит эпизодами в связи с переохлаждением и ознобами, может сопровождаться (или нет) желтухой и гемоглобинурией. Лекарственный гемолиз Отдельные лекарственные средства у некоторых людей могут сорбироваться на поверхности эритроцитов или образовывать комплексы с белками крови, в том числе и с иммуноглобулинами. В этих ситуациях эритроциты оказываются под угрозой опосредованного комплементом лизиса и/или повышенного фагоцитоза макрофагами печени и селезёнки. Гемолитическая болезнь новорождённых Гемолитическая болезнь новорождённых - экстраваскулярное разрушение эритроцитов плода антиэритроцитарными антителами матери, проникшими через плаценту (IgG). Резус-конфликт: в случае Rh-отрицательной матери и Rh-положительного плода. Антигены Rh(D) хорошо экспрессированы на эритроцитах ещё в пренатальном периоде, а антитела к Rh(D) принадлежат к подклассам IgG1 и IgG3, которые хорошо активируют комплемент и опсонизируют клетки для фагоцитоза. Идиопатическая аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура Антитела направлены против интегринов тромбоцитов GpIIb/ IIIa. + гемолиз при трансфузионных осложнениях (по AB0,Rh) Аутоиммунные заболевания нервной системы Рассеянный склероз При рассеянном склерозе происходит диссеминированная демиелинизация аксонов мозга преимущественно в перивентрикулярных областях и в мозолистом теле. лигодендроциты разрушаются; астроциты избыточно пролиферируют; в области бляшек развивается ацеллюлярный фиброз. В периваскулярных областях возникает лимфоцитарная инфильтрация. Аутоантиген - основный белок миелина. Иммунопатогенез состоит в повреждении миелина по механизму ГЗТ, т.е. опосредован Тh1-клетками. Тяжёлая псевдопаралитическая миастения Этиология неясна. Патогенез обусловлен блокирующими антителами к никотиновым рецепторам для ацетилхолина, обеспечивающего в нервно-мышечном синапсе передачу возбуждения с двигательных нейронов на поперечнополосатые мышцы. Первичные системные васкулиты Первичными системными васкулитами называют заболевания, при которых развиваются (по неизвестным причинам) воспаление и некроз стенок сосудов, а патологические процессы в окружающих тканях вторичны по отношению к поражению сосудов. Гранулематоз Вегенера У 85% больных гранулематозом Вегенера выявляют антитела к сериновой протеиназе-3 нейтрофилов (Рr3). Эти антитела обозначают как ANCA (Anti-Neutrophil Cytoplasm Antigens). Фермент локализован в гранулах нейтрофилов, но при активации клеток экспрессируется на мембране. ANCA, связываясь с нейтрофилами, индуцируют выброс из клеток агрессивных метаболитов (активных радикалов кислорода и пероксида водорода, ферментов), разрушающих стенки сосудов. Провоспалительный цито-кин TNFa индуцирует экспрессию сериновой протеиназы-3 нейтрофилов на клетках эндотелия, и они становятся прямой мишенью для иммунной атаки и, следовательно, деструкции. Кроме ANCA, у больных васкулитом выявляют антитела к другим ферментам нейтрофилов - миелопероксидазе, эластазе, лизоциму, лактоферрину, катепсину G. Микроскопический полиангиит Микроскопический полиангиит (васкулит гиперчувствительности) - воспаление мелких сосудов. У многих пациентов выявляют антитела к компонентам нейтрофилов, особенно к миелопероксидазе. Синдром Чёрджа-Стросс Этот васкулит поражает преимущественно лёгкие и характеризуется эози-нофилией (<20x109 клеток в 1 л крови). Проявляется в виде БА и признаков системного васкулита. Пурпура Шёнляйна-Геноха Детский некротизирующий васкулит, поражающий кожу, органы пищеварения и почки. При этом заболевании выражена патология IgA, потому что в поражённых капиллярах кожи, мезангии клубочков почек и в иных местах откладываются депозиты IgA. Часто уровень IgA повышен и в сыворотке крови. Гигантоклеточный артериит Гигантоклеточный артериит - генерализованный артериит крупных артерий. Патогистологически выявляют сегментарные поражения стенки сосуда с инфильтратом преимущественно из CD4+ Т-лимфоцитов и гигантскими клетками-синцитием; гладкомышечные клетки частично подвергаются некрозу, часть их пролиферирует, что может прогрессировать вплоть до окклюзии сосуда. +артериит Такаясу, болезнь Кавасаки, болезнь Бехчета (по ним нихуя нет да и хуй с ними) 4. Системные аутоиммунные заболевания. Ревматоидный артрит - это хроническое системное воспалительное заболевание, сопровождающееся поражением суставов, реже серозных оболочек и мелких сосудов. Риск заболевания выше у гомозиготных носителей антигена HLA-DR4 и антигенов HLA-DR, третий гипервариабельный участок бета-цепи которых имеет определенную аминокислотную последовательность. При этом заболевании появляются антитела, направленные против белков теплового шока. Известно, что эти белки появляются на поверхности клеток синовиальной оболочки при бактериальных инфекциях. Возможно, антитела, направленные против бактерий, перекрестно реагируют с белками теплового шока, вызывая повреждение клеток синовиальной оболочки. Кроме того, многие микробы вызывают выработку цитокинов (интерлейкинов-1, -6, -8, фактора некроза опухолей альфа), стимулирующих пролиферацию клеток синовиальной оболочки и продукцию макрофагами протеаз (например, коллагеназ), повреждающих ее. Изменение структуры собственных белков приводит к появлению аутоантител (например, ревматоидного фактора), которые усугубляют поражение синовиальной оболочки. Все эти процессы приводят к избыточной пролиферации синовиоцитов, разрушению хряща и кости и деформации сустава. Аутоиммунный дерматомиозит – диффузное прогрессирующее воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением поперечнополосатой и гладкой мускулатуры, кожи. Этиология заболевания имеет генетическую детерминированность. Иммуногенетическим маркером дерматомиозита являются антигены HLA-B8 и HLA-DR3. Установлено, что носительство определенных HLAантигенов тесно сцеплено с продукцией миозитспецифических антител. При данной патологии выявляются аутоантитела против цитоплазматических белков и рибонуклеиновых кислот мышечной ткани, определяются антитела к аминоацетилсинтетазам т-РНК (аминоацетилсинтетаза катализирует связывание отдельных аминокислот с соответствующей т-РНК), Jо-1-синтетазам, к Mi-2 (белковоядерному комплексу с неизвестной функцией), к фактору I-а (обеспечивающему перенос аминоацил-т-РНК к рибосомам), к SRP-антигену. Системная красная волчанка (СКВ) – системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся поражением соединительной ткани и сосудов вследствие отложения в них патогенных аутоантител и циркулирующих иммунных комплексов. Этиология заболевания неизвестна. Аутосенсибилизация организма приводит к выработке антител различной специфичности. В сыворотке больных СКВ выявляются антитела к ДНК, гистонам, Sm, RD, RNРантигену, эритроцитам, тромбоцитам, лейкоцитам, факторам свертывания крови и другим аутоантигенам. Взаимодействие антител с соответствующими антигенами приводит к формированию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). В развитии СКВ циркулирующие иммунные комплексы, образованные ядерными антигенами и антиядерными аутоантителами, выступают главными патогенетическими факторами заболевания. Их отложение на стенках мелких кровеносных сосудов различных органов (например, кожи, клубочков почки) вызывает развитие реакции гиперчувствительности III типа, результатом которой является развитие воспалительно-деструктивных процессов. Отложение иммунных комплексов в тканях приводит к активации комплемента, результатом которой является формирование мембраноатакующих комплексов, способных лизировать клетки любых тканей, и повышение в три-четыре раза уровня в сыворотке его компонентов С3а и С5а. Эти хемокины, в свою очередь, способствуют привлечению и концентрации в зоне отложения иммунных комплексов полиморфноядерных лейкоцитов, усиливают экспрессию на этих клетках рецепторов к С3-комплементу и Fc-фрагменту антител и молекул адгезии, что способствует прикреплению гранулоцитов к эндотелию сосудов, их агрегации и взаимодействию с циркулирующими иммунными комплексами. Это взаимодействие приводит к активации лейкоцитов и выбросу из них протеолитических ферментов, поликатионных белков, цитотоксических форм кислорода, воздействие которых на окружающие ткани приводит к воспалению и развитию в них дегенеративно-дистрофических процессов. В итоге развиваются васкулиты, а при активном течении иммунного процесса – фибриноидный некроз стенок сосудов, иногда с формированием микроаневризм. В аутоиммунный процесс, как правило, вовлекаются все органы и ткани. 5. Методы иммунодиагностики аутоиммунных патологий.
