ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «КУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (ФГБОУ ВО КГМУ МИНЗДРАВА РОССИИ) КАРДИОТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АЛКАЛОИДОВ ТИСОВОГО ДЕРЕВА И БАРВИНКА РОЗОВОГО Выполнила: студентка 4 курса 9 группы лечебного факультета Иванова Александра Алексеевна Научные руководители: д.м.н., профессор Маль Галина Сергеевна; д.б.н., доцент Артюшкова Елена Борисовна АКТУАЛЬНОСТЬ Кардиотоксичность химиотерапевтического препарата - снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) на 10% до уровня менее 53%, независимо от наличия или отсутствия клинических симптомов сердечной недостаточности. Применение алкалоидов тисового дерева и барвинка розового может сопровождаться кардиотоксическим действием с развитием жизнеугрожающих состояний, таких как инфаркт миокарда, желудочковые экстрасистолии, внезапная сердечная смерть и др. Plana JC, Galderisi M, Barac A, Ewer MS, Ky B, Scherrer-Crosbie M, et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2014;27(9):911–39. Поликутина ОМ, Евтушенко ВВ, Зобнина АВ, Борзяница СМ, Слепынина ЮС, Барбараш ОЛ. Нарушения ритма сердца как проявление кардиотоксичности химиотерапии при лечении пациентки с раком яичников. Креативная кардиология. 2018;12(2):177–82. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ Противоопухолевые препараты Алкилирующие препараты Хлорэтиламины Этиленамины Производные нитрозомочевины Антиметаболиты Антагонисты пурина Антагонисты пиримидина Препараты растительного происхождения Алкалоиды барвинка розового Цитотоксичные антибиотики Антрациклины Другие противоопухолевые препараты Ингибиторы топоизомераз и киназ Актиномицины Алкалоиды тисового дерева Антитела Флеомицины Антагонисты фолиевой кислоты Гормоны Препараты растительного происхождения Алкалоиды барвинка розового Алкалоиды тисового дерева Действующее Торговое название вещество Действующее вещество Торговое название Винбластин Винбластин-ЛЭНС (Россия) Доцетаксел Винкристин Винкристин-Тева (Нидерланды), винкристин-РОНЦ (Россия), Веровинкристин (Россия) Новотакс (Россия), Такселен (Россия), Таксотер (Германия) Паклитаксел Абитаксел (Аргентина), Паклитаксел-Тева (Нидерланды), Паклитера (Германия), Таксакад (Россия) Винорелбин Винорелбин (Россия), Велбин (Румыния), Винельбин (Индия), Винкатера (Аргентина), Навельбин(Германия) Регистр лекарственных средств России https://www.rlsnet.ru/fg_index_id_272.htm ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА Таксаны Винкаалкалоиды Паклитаксел- используется с 1993 года Винбластин- Используется с 1963 года Доцетаксел Используется с 1995 года Винкристин- используется с 1963 года Винорелбин-используется с 1989 года Барвинок применялся еще в Средние века, В США была создана программа по сбору различных растений для где его считали ценным проверкилекарственным их противоопухолевого эффекта. Одним из результатов этой программы стало открытие паклитаксела (1964). В 1990-х гг. средством. В наше же время была возник конфликт обнаружена миелотоксичность между экологами и медицинской промышленностью, и производство паклитаксела пришлось алкалоидов, выделенных из этого остановить. В целом от открытия противоопухолевого эффекта паклитакселаповодом до его клинического применения прошло более 24 лет. растения, послужившая для изучения их действия при опухолях. Johnson I.S. Historical background of Vinka alkaloid research and areas of future interest // Cancer Chemother. Rep. 1968. Vol. 52. № 4. P. 455–461. Wang L. et al., IL-6 Signaling in Peripheral Blood T Cells Predicts Clinical Outcome in Breast Cancer. Cancer Research, 2017. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АЛКАЛОИДОВ ТИСОВОГО ДЕРЕВА Паклитаксел + белок-тубулин Снижение критической концентрации тубулина Стабилизация микротрубочек Реорганизация сети микротрубочек Остановка митоза, апоптическая гибель клеток Gjyrezi A, Xie F, Voznesensky O, Khanna P, Calagua C, Bai Y, et al. Taxane resistance in prostate cancer is mediated by decreased drug-target engagement. J Clin Invest. 2020;130(6):3287–98. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АЛКАЛОИДОВ ТИСОВОГО ДЕРЕВА Тонкая и сложная сеть микротрубочек Реорганизация сети микротрубочек Плотные пучки микротрубочек Могут быть визуализированы при помощи флуоресцентной микроскопии. Gjyrezi A, Xie F, Voznesensky O, Khanna P, Calagua C, Bai Y, et al. Taxane resistance in prostate cancer is mediated by decreased drug-target engagement. J Clin Invest. 2020;130(6):3287–98. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АЛКАЛОИДОВ БАРВИНКА РОЗОВОГО Винкристин + белок-тубулин Нарушение микротубулярного аппарата клеток Агрегация тубулина в кристаллоподобные структуры Разрыв веретена деления (деполимеризация) Подавление митоза в метафазе, апоптическая гибель клеток Гуноев МБ, Джамбетова ПМ. Lux-тест: исследование генотоксичности лекарственного препарата винкристина в клетках E. coli. В кн.: Всероссийская научно-практическая конференция студентов, молодых ученых и аспирантов «Наука и молодежь». Грозный: Чеченский государственный университет; 2018. С. 139–43 ВОЗМОЖНЫЙ МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ ФП ПРИ ПРИЕМЕ ТАКСАНОВ Полимеризация тубулина Нарушение электромеханических и эластических свойств кардиомиоцитов + Иммунный ответ + Фибрилляция предсердий + Продукция активных Воспаление форм кислорода Остроумова ОД, Черняева МС, Кочетков АИ, Бахтеева ДИ, Иванов СН, Сычев ДА. Лекарственно-индуцированная фибрилляция предсердий, ассоциированная с применением противоопухолевых лекарственных средств. Безопасность и риск фармакотерапии. 2020;8(4):178–90 РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Рандомизированное исследование III фазы «GeparOcto-GBG 84» (декабря 2014 г. - июнь 2016 г.) Всего задействовано: 853 женщины с раком молочной железы на ранней стадии. 1 группа пациентов: паклитаксел + доксорубицин 2 группа пациентов: эпирубицин + циклофосамид =>пакллитаксел => циклофосамид АД повысилось с 123,5 до 137,21 мм.рт.ст. ЧСС повысилсь с 75.4 до 91.64 уд мин Всего 119 пациентов соответствовали критериям кардиотоксической реакции Rüger AM, Schneeweiss A, Seiler S, Tesch H, van Mackelenbergh M, Marmé F, et al. Cardiotoxicity and cardiovascular biomarkers in patients with breast cancer: data from the GeparOcto-GBG 84 trial. J Am Heart Assoc. 2020;9(23):e018143. РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Рандомизированное исследование, проведеное в больнице Тунцзи в Китае в 2019 г. Всего задействовано 179 пациенток с раком молочной железы Пациенты получали: эпирубицин+ циклофосфами д=> доцетаксел Итоги: у 0,6% пациентовразвитие сердечной недостаточности; у 5,0% пациентокснижение ФВ ЛЖ Zhu Z, Li X, Dong H, Ke S, Zheng WH. Let-7f and miRNA-126 correlate with reduced cardiotoxicity risk in triple-negative breast cancer patients who underwent neoadjuvant chemotherapy. Int J Clin Exp Pathol. 2018;11(10):4987–95. РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Международное открытое рандомизирован ное исследование фазы II NorBreast231 (2019 г.) Была вовлечена 131 пациентка с раком молочной железы 1 группа пациентов: винорелбин 2 группа пациентов: паклитаксел При использовании винорельбина: нейтропения (52%), утомляемость (11%) и рвота (5%). При использовании паклитаксела – нейтропения (17%), одышка (6%), артериальная гипертензия (6%) и периферическая сенсорная невропатия (5%). Aapro M, Ruiz-Borrego M, Hegg R, Kukielka-Budny B, Morales S, Cinieri S, et al. Randomized phase II study evaluating weekly oral vinorelbine versus weekly paclitaxel in estrogen receptor-positive, HER2-negative patients with advanced breast cancer (NorBreast-231 trial). Breast. 2019;45:7–14. РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Многоцентровое исследование II фазы Были задействованы 42 пациентки с HER2позитивным метастатическим раком молочной железы. Пациентки получали винорелбин +транстузумаб Частота развития нейтропении 3–4-й степени составила 38%. Кардиотоксичность не достигла уровня клинической значимости. Heinemann V, Di Gioia D, Vehling-Kaiser U, Harich HD, Heinrich D, Welt A, et al. A prospective multicenter phase II study of oral and i.v. vinorelbine plus trastuzumab as first-line therapy in HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2011;22(3):603–8. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таксаны • Сердечная недостаточность • Снижение ФВ ЛЖ • Артериальная гипертензия • Появление тахикардии Винкаалкалоиды • Гематотоксичность (нейтропения) • Тошнота, рвота РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВЕДЕНИЮ ПАЦИЕНТОВ 1. Мультидисциплинарный подход к лечению 2. Проведение расширенных обследований с оценкой факторов риска 3. Повышенное внимание пациентам с отягощенным кардиологическим анамнезом 4. Совместное ведение пациентов кардиологом и онкологом => выбор оптимального режима терапии индивидуально для каждого пациента Кудрявцева НМ, Телегина ГФ. Барвинок в современной фармакотерапии (обзор литературы). Педиатрический вестник Южного Урала. 2020;(1):111–5. Стратегии уменьшения кардиотоксичности • Использование кардиопротективных средств (бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, БРА, статины) • Использование более низких доз химиопрепаратов • Использование длительных инфузий (для снижения пиковых концентраци препарата в плазме) Медикаментозная профилактика кардиологических осложнений • Ингибиторы АПФ: По данным экспериментальных работ и-АПФ повышают сосудистую реактивность после радиационного воздействия Уменьшают периваскулярный фиброз и воспалительную инфильтрацию Уменьшают диастолическую дисфункцию миокарда и периваскулярный некроз: • Другие кардиопротекторы: антиоксиданты, экзогенный фосфокреатин ЗАКЛЮЧЕНИЕ При включении в схемы терапии онкологических заболеваний таксанов наблюдаются такие потенциально опасные проявления токсического влияния препаратов на сердце, как стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть, бессимптомная брадикардия и другие нарушения ритма, включая нарушение атриовентрикулярной проводимости, блокаду ножек пучка Гиса, желудочковые тахикардии и др. Применение винкаалкалоидов наиболее часто сопровождается проявлениями гематотоксичности в виде нейтропении, а также общетоксических реакций – тошноты, рвоты. По данным литературы кардиотоксические эффекты этой группы препаратов не достигают уровня клинической значимости.
