Электив по клинической фармакологии, раздел 3

Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию
ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия»
«Утверждаю»
Проректор по учебной работе,
профессор ________ Е.Г. Бутолин
«_____»_________________2014 г.
Учебно-методический комплекс
По дисциплине: практической фармакологии
Преподаваемой на кафедре госпитальной терапии
Для студентов лечебного факультета дневного отделения
Раздел 3.
Методические рекомендации для студентов, в том числе
для самостоятельной аудиторной и внеаудиторной
работы
Ижевск 2014 г.
Учебно-методический комплекс одобрен и утвержден на
заседании кафедры
«______»_____________200__г. Протокол №_________
Заведующий кафедрой _____________________________
Учебно-методический комплекс одобрен и утвержден на
заседании ЦМК
«______»_____________200__г. Протокол №_________
Председатель ЦМК ________________________________
Учебно-методический комплекс одобрен и утвержден на
заседании ЦКМС
«______»_____________200__г. Протокол №_________
Председатель ЦКМС _________________Д.М. Михайлов
Учебно-методический комплекс
одобрен и утвержден
Начальник учебной части ___________________________
«______»_____________200__г.
Занятие №1
Тема: Клиническая фармакология лекарственных средств, применяемых в пульмонологии
- лечение бронхообструктивного синдрома.
Цель занятия: Закрепить знания в области клинической фармакологии лекарственных
средств (ЛС), для лечения бронхообструктивного синдрома.
Вопросы для повторения:
1. Симптоматика поражений органов дыхания системы
2. Патофизиология и патоморфология бронхиального дерева
3. Патофизиологические основы механизмов обструкции
4. Патофизиология и патоморфология рестриктивных изменений в легких
5. Инструментальные
методы
исследования
(рентгенография,
бронхоскопия,
мультиспиральная компьютерная томография)
6. Методы исследования функции внешнего дыхания.
Задачи (вопросы для самоконтроля по теме занятия). В ходе занятия, в том числе при
клиническом разборе безопасности и эффективности терапии у конкретного больного,
студент должен освоить следующие вопросы:
1. Клиническая фармакология средств, влияющих на бронхоррею
2. Клиническая фармакология средств, влияющих на кашель
3. Клиническая фармакология диметилксантинов
4. Клиническая фармакология М-холинолитиков
5. Клиническая фармакология адреномиметиков
6. Клиническая фармакология стабилизаторов мембран тучных клеток
7. Клиническая фармакология глюкокортикоидов
Основные элементы содержания занятия
1. Адреномиметки: эффект - бронхолитический, уменьшение секреции медиаторов
аллергии – сальбутамол, тербуталин, фенотерол, формотерол.
2. Диметилксантины: эффект - бронходилятирующий (релаксация мышц), уменьшения
секреции медиаторов аллергии, усиление мукоцилиарного транспорта,уменьшение
отека слизистой бронхов, снижения давления в a. pulmonalis – дипрофиллин,
теофиллин.
3. М-холинолитики: эффект - бронхолитический, угнетение секреции бронхов ипратропия бромид (атровент), окситропия бромид, тиотропия бромид, троветол.
4. Стабилизаторы мембран тучных клеток: эффект – антигистаминное действие,
подавление эозинофилов для профилактики и лечения гиперреактивности и приступов
бронхоспазма - кетотифен, кромоглициевая кислота, недокромил.
5. Глюкокортикостероиды (ГКС): эффекты – подавление функций эозинофилов, тучных
и бокаловидных клеток, пролиферации и экссудации, увеличение нейтрофилов и числа
β2-адренорецепторов – бекламетазон (беклоджет), бетаметазон, будесонид,
гидрокортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, триампцинолон,
флунизолид, флутиказон.
6. Комбирированные средства для лечения бронхообструктивного синдрома:
преимущества – снижение доз лекарств, эффективнее терапия, лучшая
приверженность к терапии и экономически выгоднее – будесонид/формотерол,
симбикорт/турбухалер, флутиказон/салметерол (ГКС/адреномиметики); ипратропия
бромид /фенотерол или беродуал (М-холинолитики /адреномиметики).
7. Муколитики и отхаркивающие средства: эффект уменьшения образования,
улучшения реологии, ускорение
транспорта слизи – муколитики (амброксол,
ацетилцистеин,
бромгексин,
дезоксирибонуклеаза,
корбоцистеин,
трипсин,
химотрипсин), отхаркивающие (аммония хлорид, глицирам, калия йодит, ликорин,
мукалтин, натрия гидрокорбонат, терпингидрат).
8. Муколитики и отхаркивающие средства: эффект уменьшения образования,
улучшения реологии, ускорение
транспорта слизи – муколитики (амброксол,
ацетилцистеин,
бромгексин,
дезоксирибонуклеаза,
корбоцистеин,
трипсин,
химотрипсин), отхаркивающие (аммония хлорид, глицирам, калия йодит, ликорин,
мукалтин, натрия гидрокорбонат, терпингидрат).
Источники для подготовки студентов к занятиям.
1. Авдеев С.Н., Огородова Л.М., Куликов Е.С. Безопасность длительнодействующих
β2 агонистов при бронхиальной астме. Пульмонология,2007; 10: 110-121.
2. Айсанов З.Р., Каиманова Е.Н. Результаты исследования TORCH: новая эпоха в
терапии ХОБЛ. Пульмонология,2007; 5: 88-93.
3. Явелев И.С. О безопасности длительнодействующих β2 агонистов. Взгляд
кардиолога. Пульмонология,2007; 1: 112-116.
4. Черняк Б.А. Статегия длительной комбинированной терапии бронхиальной астмы:
клинико-патогенетическое обоснование. Пульмонология,2006; 2: 121.
5. Канилевич Л.В., Дьяконова Е.Ю., Емельянов А.В. Бронхолитическая терапия
хронической
обструктивной
болезни
легких
стабильного
течения.
Пульмонология,2005; 5: 115.
6. Лещенко И.В., Эсаулова Н.А. Основные положения международных клинических
рекомендаций по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни
легких. Пульмонология,2005; 3: 101.
7. Емельянов А.В. Терапевтические возможности холинолитиков у больных с
хронической обструктивной болезнью легких. Пульмонология,2004; 1: 112.
8. Синопальников
А.И.,
Клячкина
И.Л.
Применение
ингаляционных
глюкокортикостероидов при стабильном течении хронической обструктивной
болезни легких. Пульмонология,2004; 5: 112.
9. Зайцева О.В. Антигистаминные препараты в повседневной практике.
Пульмонология,2002; 3: 107.
10. Верткин А.Л., Намазова Л.С., Элькис И.С. и др. Эффект и безопасность
небулайзерной терапии у больных с бронхиальной астмой пожилого и старческого
возраста на догоспитальном этапе. Пульмонология,2002; 3: 107.
Литература
1. Яковлев С.В. Антибактериальная терапия осложнённой пневмонии // Consilium
medicum – 2001. - № 3. – С. 142-148.
2. Цветкова О.А. Острый и хронический бронхиты, пневмония. – М.: Издательский дом
«русский врач». – 2002. – 96 с.
3. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких / Под ред.
Чучалина А.Г. – М.: Издательство «Атмосфера»,2003. – 168 с.
4. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С., Козлов Р.С., Рачина С.А.,
Яковлев С.В. Внебольничные пневмонии у взрослых: практические рекомендации по
диагностике, лечению и профилактике. – М., ООО «Издательский дом «МВести»,2006. – 76.
5. Синопальников А.И., Козлов Р.С. Внебольничные инфекции дыхательных путей.
Руководство для врачей – М.: Премьер МТ, Наш город, 2007. – 352 с.
Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. Чучалина
А.Г. М.: Издательский дом «Атмосфера»,2007 - 104 с.
Занятие №2
Тема: Клиническая фармакология лекарственных средств, используемых для лечения
острого коронарного синдрома.
Цель занятия: Углубить знания по применению лекарственных средств для лечения
больных с острым коронарным синдромом (ОКС).
Вопросы для повторения:
1. На основании знаний общей и клинической фармакологии необходимо знать
параметры фармакодинамики лекарственных средств терапии ОКС.
2. Параметры фармакокинетики изучаемых препаратов.
3. Режим дозирования препаратов.
4. Побочные эффекты и противопоказания к их назначению.
Основные элементы содержания занятия
1. Понятие об ОКС и его основных формах.
2. Метод лечения ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ.
3. Метод лечения ОКС со стойким подъемом сегмента ST на ЭКГ или «новой»
блокадой левой ножки пучка Гиса.
4. Механизм действия и фармакокинетические эффекты лекарственных средств
для лечения ОКС, контроль за эффективностью и безопасностью их
применения.
5. Побочные эффекты и противопоказания к назначению препаратов для терапии
ОКС.
ОКС включает инфаркт миокарда (с подъемом сегмента ST, без подъема сегмента
ST, диагностируемый по уровню ферментов и биомаркеров, по поздним изменениям ЭКГ)
и нестабильную стенокардию.
Общепринято в ранние сроки разделять ОКС на две основные формы: ОКС с
подъемом сегмента ST и ОКС без подъема сегмента ST, отличающиеся стратегией
лечения.
Лечение ОКС без подъема ST предполагает антитромботической лечение
(нефракционированный или низкомолекулярный гепарин, аспирин) и антишиемическую
терапию (нитраты, бетаадреноблокаторы, антагонисты кальция). Лечение аспирином
рекомендуется всем больным с подозрением на ОКС при отсутствии явных
противопоказаний. Начальную дозу аспирина (ацетилсалициловой кислоты) 250-500 мг
следует разжевать, поддерживающая доза 75-325 мг 1 раз в сутки. Так называемые
кишечнорастворимые формы аспирина по сравнению с обычным какими-либо
преимуществами не обладает.
Нефракционированный гепарин – раствор для инъекций 5000 Ед/мл. реакция на
одну и ту же дозу гепарина у всех больных разная. Введение нефракционированного
гепарина (НФГ) осуществляется под контролем активированного частично
тромбопластинового времени (АЧТВ), которое следует удлинять в 1,5-2,5 раза по
сравнению с контрольным (нормальным).
Рекомендуется регулярное определением контрольного АЧТВ в лаборатории
каждого лечебного учреждения.
Низкомолекулярный гепарин (НМГ) в отличие от НФГ имеет больший период
полувыведения, высокую биодоступность, что позволяет его применять двукратно
подкожно. Определение АЧТВ при терапии НМГ не требуется, так как этот показатель
при этом существенно не изменяется. Оба типа гепаринов одинаково эффективны.
Учитывая простоту применения НМГ, целесообразно широко использовать
препараты этой группы:
 Эноксапарин (клексан) подкожно 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов в течении 26 суток;
 Дальтепарин подкожно 120 МЕ/кг каждые 12 часов в течении5-7 суток.
Антиишемичесие препараты уменьшают потребление кислорода миокардом (снижая
частоту сердечных сокращений, артериальное давление, подавляя сократимость левого
желудочка) или вызывают вазодилатацию.
Бетаблокаторы рекомендуется применять у всех больных с ОКС при отсутствии
противопоказаний. Особую осторожность следует соблюдать у больных с хроническими
обструктивными заболеваниями легких, начиная лечение с коротко действующих
кардиоселективных бетаблокаторов (например, метопролола) в уменьшенных дозах.
Контроль в процессе терапии за АД и ЧСС.
Применение нитратов у больных с сохраняющимися эпизодами ишемии миокарда
рекомендуется внутривенно. Внутривенная инфузия нитроглицерина осуществляется с
начальной скоростью введения – 10 мкг/мин. Затем она увеличивается на 10 мкг/мин
каждые 3-5 минут до появления реакции АД или изменения симптоматики. Если на
протяжении 12 часов боль и/или другие признаки ишемии миокарда не возникают,
следует предпринять попытку уменьшить дозу и начинать переход на непарентеральный
препарат. При их назначении рекомендуется соблюдать безнитратные интервалы.
Антагонисты кальция могут способствовать устранению симптомов у больных, уже
получающих бетаблокаторы и нитраты. Дилтеазем и верапамил можно применять для
больных, имеющих противопоказания к бетаблокаторам и у больных с вариантной
стенокардией. Антагонисты кальция противопоказаны больным со значительными
нарушениями сократительной функции левого желудочка или атриовентрикулярного
проведения.
Блокаторы гликопротеиновых IIб/IIIа рецепторов тромбоцитов (эптифибатид,
тирофибан) в добавлении к аспирину и гепарину оказались эффективными в сочетании с
инвазивными вмешательствами (баллонная дилатация, стентирование коронарных
артерий).
Лечение ОКС со стойким подъемом сегмента ST или «новой» (впервые возникшей
или предположительно впервые возникшей) блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ.
Целью лечения в данной ситуации является: быстрое и стойкое восстановление просвета
сосуда с помощью тромболитических средств (при отсутствии противопоказаний) или
прямой ангиопластики. Применение тромболитиков ограничивается первыми 6 часами о
начала заболевания, хотя допускается возможность их применения и в более поздние
сроки (до 12 часов), в частности, у больных с рецидивирующими приступами ишемии и
большим объемом инфаркта миокарда. Из группы тромболитиков (стрептокиназа,
анистреплаза, урокиназа, тканевой активатор плазминогена) препаратам первого выбора
при лечении инфаркта миокарда с зубцом Q, как наиболее дешевого, принято считать
стрептокиназу.
Стрептокиназу назначают в дозе 1500000 МЕ в виде инфузии на изотоническом
растворе в течении 30-60 минут.
Схема введения тканевого активатора плазминогена:
1. струйное введение 15 мг;
2. инфузия вначале в дозе 0,75 мг/кг в течение 30 минут;
3. далее 0,5 мг/кг еще в течение 1 часа. Общая доза не должна превышать 100 мг.
Урокиназа вначале также вводится внутривенно струйно 1500000-2000000 МЕ и далее
обеспечивается инфузия. 1500000 МЕ в течение 1 часа.
Эффективность тромболитической терапии возрастает в сочетании с приемом аспирина и
введением гепарина. При проведении указанной терапии каждые 6 часов необходимо
определять активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).
Противопоказания к тромболитической терапии:
 продолжающее кровотечение.
 тяжелая сочетанная травма (в особенности черепно-мозговая)
 состояние после высокотравмотичной полостной операции (в течение 10
дней)
 опухоль головного мозга, внутричерепное кровоизлияние в анамнезе,
сосудистая аневризма
 ишемический, геморрагический инсульт головного мозга
 аневризма аорты
 любое из расстройств гемостаза
 активный кавернозный туберкулез легких
 стрептокиназа не рекомендуется в сроки 5 дней – 2 года по проведенной
терапии.
Занятие № 3
Тема: Клинико-фармакологические особенности лекарственных средств применяемых с
целью лечения острой и хронической сердечной недостаточности.
Цель занятия: Углубить знания по применению лекарственных средств, применяемых с
целью лечения острой и хронической сердечной недостаточности.
Вопросы для повторения:
1. Н аосновании знаний общей фармакологии необходимо знать показания к
назначению препаратов, применяемых с целью лечения острой и хронической
сердечной недостаточности.
2. оценка параметров фармакокинетики и фармакодинамики препаратов,
применяемых с целью лечения острой и хронической сердечной недостаточности.
3. Анализ совместимости с другими лекарственными средствами.
Основные элементы содержания занятия
1. Классификация лекарственных препаратов, применяемых с целью лечения острой
и хронической сердечной недостаточности.
2. Фармакодинамика и фармакокинетика ингибиторов АПФ, режим дозирования,
кратность назначения и курсовое лечение в зависимости от тяжести заболевания.
Оценка эффективности в клинике. Побочные эффекты и противопоказания.
3. Механизм действия диуретиков, фармакокинетика, взаимодействие с другими
лекартсвенными средствами, противопоказания к их назначению.
4. Механизм действия, фармакокинетика β-адреноблокаторов. Побочные действия,
противопоказания к назначению.
5. Фармакодинамика и фармакокинетика антагонистов альдостерона. Оценка
эффективности в клинике. Побочные явления и противопоказания к их
назначению.
6. Механизм действия сердечных гликозидов, фармакокинетика сердечных
гликозидов. Противопоказания к их назначению.
7. Фармакодинамика и фармакокинетика негликозидных препаратов с
положительным инотропным действием. Побочные действия, противопоказания к
их назначению.
8. Механизм действия, основные эффекты, фармакокинетика периферических
фазодилататоров, кратность назначения. Оценка эффективности в лечении.
Побочные действия и противопоказания.
9. Фармакодинамика препаратов метаболического действия. Побочные действия,
противопоказания к их назначению.
10. Механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, фармакокинетика.
Побочные действия, противопоказания к их назначению.
Классификация: к группе лекарственных средств, применяемых с целью лечения
острой и хронической сердечной недостаточности относятся ингибиторы АПФ,
диуретики, β-адреноблокаторы, антагонисты альдостерона, сердечные гликозиды,
негликозидные препараты с положительным инотропным действием, антагонисты
рецепторов ангиотензина II, периферические вазодилататоры, препараты метаболического
действия.
Ингибиторы АПФ – получены достоверные данные о свойствах ингибиторов АПФ
замедлять прогрессирование ХСН, снижать летальность, улучшить прогноз, увеличить
продолжительность и качество жизни больных С ХСН.
Классификация. Все ингибиторы АПФ с учетом химического строения можно
разделить на 3 класса:
1. Содержание сульфигдрильную группу: каптоприл.
2. Содержание карбоксильную группу: эналаприл, лизиноприл, периндоприл,
беназеприл.
3. Фосфорсодержащие: фозинаприл.
В лечении ХСН наиболее широко применяют каптоприл и эналаприл. Существуют и
фиксированные камбинированные формы ингибиторов АПФ: каптоприл +
гидрохлортиазид, эналаприл + гидрохлортиазид.
Механизм действия.
Механизм действия ингибиторов АПФ при ХСН заключается в ослаблении
нейрогуморальных вазоконстрикторного звеньев, усилении вазодилатирующего
компонента патогенеза при ХСН, расширении периферических сосудов, уменьшении
пред- и постнагрузки на сердце, снижении АД и урежении ЧСС, уменьшении дилатации
камер сердца, регрессе гипертрофии миокарда (замедление процесса ремоделирования
сердца), увеличении сократительной способности миокарда и сердечного выброса,
улучшении диастолического наполнения желудочков, диуретическом и
нефропротективном действии снижении клубочковой гипертензии, предотвращении
электролитного дисбаланса и антиаритмическом эффекте, улучшении функции эндотелия
и антиишемическом эффекте. Кроме того ингибиторы АПФ обладают
коронаролитическим и антиагрегационным свойствами, оказывают гипогликемическое
действие.
Ингибиторы АПФ при ХСН уменьшают преднагрузку благодаря снижению
содержания в циркулирующей крови ангиотензина II и альдостерона, увеличению в
тканях концентрации сосудорасширяющих кининов, что приводит к выведению
избыточного количества натрия и воды и тем самым – к уменьшению венозного возврата
и объема желудочков.
Тактика лечения
Ингибиторы АПФ следует назначать всем больным с ХСН с систолической
дисфункцией левого желудочка. Лечение ингибиторами АПФ начинают с малых доз.
Затем дозу постепенно, под контролем самочувствия большного, значений АД,
содержания креатинина и калия в сыворотке крови, повышают до максимально
переносимых. Рекомендуемые дозы ингибиторов АПФ при лечении ХСН представлены в
таблице.
Таблица 1.
Рекомендуемые дозы ингибиторов АПФ при ХСН, мг х раз/сут.
Начальная
доза
Терапевтическая
доза
Каптоприл (капотен, тензиомин)
6,25х3
25х3
50х3
Периндоприл (престариум,
коверекс)
1-2х1
2-4х1
4х1
Эналаприл (ренитек, энап)
2,5х2
10х2
Х20х2
Цилазаприл (инхибейс)
0,5х1
1-2,5х1
5х1
Рамиприл (тритаце)
1,25х2
2,5х2
5х2
Квинаприл (аккупро)
2,5-5х2
10х2
20х2
Лизиноприл (привинил)
2,5-5х1
10х1
20х1
Фозиноприл (моноприл)
10х1
20х1
40х1
Трандолаприл (гоптен, мавик)
0,5-1х1
2х1
4х1
Моэксиприл (моэкс)
3,75х1
7,5х1
15х1
Препарат
Максимальная
доза
При назначении ингибиторов АПФ необходимо соблюдать рекомендации Европейского
общества кардиологов (1997).
 Необходимо прекратить прием диуретиков за 24 ч до приема ингибиторов
АПФ.
 Следует проводить контроль АД до и после приема ингибиторов АПФ.
 Лечение начинают с малых доз с постоянным их повышением.
 Необходимо контролировать функции почек (диурез, относительную
плотность мочи) и концентрацию электролитов крови (ионов калия, натрия)
при увеличении дозы каждые 3-5 дней, затем каждые 3-6 мес.


Следует избегать совместного назначения калийсберегающих диуретиков
(можно назначать только при гипокалиемии).
Нужно избегать сочетанного применения НПВП.
Противопоказания
Ингибиторы АПФ противопоказаны:
 больным со стенозом почечных артерий. В этом случае ухудшается перфузия и,
следовательно, функция почек вследствие устранения компенсаторных механизмов
активации системы ренин-ангиотензин-альдостерон.
 Больным с гиперкалиемией во избежание ее усугубления.
 В период беременности и лактации, так как препараты данной группы проникают
через плаценту и их обнаруживают в молоке матери.
 Для больных с митральным и аортальным стенозами, гипертрофической
кардиомиопатией.
 С осторожностью применяют у больных с выраженной ХПН, поскольку они
выводятся почками и при изменении почечной экскреции нарушается их
выведение.
Ингибиторы АПФ хорошо сочетаются с препаратами других групп, применяемых для
лечения больных с ХПН: сердечными гликозидами, препаратами положительного
инотропного действия. Следует обратить внимание на такое состояние, как артериальная
гипотензия первой дозы ингибиторов АПФ у больных с ХСН. Снижение АД после начала
терапии ингибиторами АПФ происходит вследствие быстрого воздействия на
циркулирующие нейрогормоны. Развитию артериальной гипотензии первой дозы
ингибиторов АПФ при ХСН способствуют такие факторы, как гипокалиемия и
гиповолемия при терапии диуретиками, высокие дозы мочегонных средств, применение
периферических вазодилататоров, исходно низкое систолическое АД (менее < 1000 мм.
рт. ст.), высокая активность ренина и альдостерона в плазме, пожилой возраст больных.
Необходимо избегать одновременного назначения препаратов, способствующих
дополнительно снижать АД – вазодилататоров, антогонитов кальция. При необходимости
и после стабилизации АД следует вернуться к применению указанных препаратов.
Побочные эффекты ингибиторов АПФ – появление сухого кашля,
ангионевротического отека, чрезмерного снижения АД.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II.
Механизм действия
В отличие от ингибиторов АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II,
разрушающий брадикинин (что обуславливает отсутствие таких побочных эффектов, как
бронхоспазм, кашель, и выгодно отличает их от предыдущий группы препаратов), а
понижают активность системы ренин-ангиотензин-альдостерон на уровне клеточных
рецепторов. В то время как ингибиторы АПФ ослабляют активность системы ренинангиотензин-альдостерон, воздействуя лишь на превращение ангиотензина I в
ангиотензин II под действием АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензин II ослабляют
эффекты ангиотензина II независимо от метаболических путей его образования. Действие
антагонистов рецепторов ангиотензина II более избирательно. В отличие от ингибиторов
АПФ воздействующих на функциональную активность системы ренин-анготензин
альдостерон и каллииреин-кининовой системы, антагонисты рецепторов ангиотензина II
подавляют активность только первого, не оказывая влияние на другие биологически
активные системы организма.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II отличаются хорошей переносимостью.
Частота побочных эффектов при лечении препаратами данной группы сравнима с таковой
при назначении плацебо.
Классификация
Среди блокаторов ангиотензиновых рецепторов 1 типа по химической структуре
выделяют три группы:
1. бифенилтетразолы (лозартан и его производные кандесартан и ирбесартан).
2. небифениловые тетразолы (эпрасартан и др.).
3. негетероциклические соединения (валсартан).
Тактика лечения
При ХСН антагонисты рецепторов ангиотензина II назначают только при
непереносимости ингибиторов АПФ.
При применении препаратов этой группы практически не возникают кашель и
ухудшения функции почек. Тем не менее следует помнить, что у больных с ХСН
антагонисты рецепторов ангиотензин II могут снижать АД.
Таблица №2. Антагонисты рецепторов ангиотензина II для лечения ХСН
Препараты
Лозартан
Валсартан
Кондесартан
Ирбесартан
Начальная доза, мг/сут
12,5
20
в 2 приема
4
37,5
Максимальная доза, мг/сут
25-50
80-160
в 2 приема
16
150
Таким образом, антагонисты рецепторов ангиотензина II обладают широким спектром
действия, высокой селективностью и могут служить альтернативой для лечения больных с
ХСН при плохой переносимости ингибиторов АПФ. Препараты этой группы не вызывают
кашель, однако возможность развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и
ухудшения функции почек исключить нельзя. В связи с этим лечение больных с ХСН
препаратами группы антагонистов рецепторов ангиотензина II следует проводить с
обязательным контролем АД, содержания калия и креатинина в плазме крови, особенно в
первые недели терапии.
Диуретики
Мочегонные ЛС (обычно используют термин «диуретики»), несмотря на давнюю
историю их применения в клинической практике лечения ХСН, не утратили своего
значения и в настоящее время, поскольку один из важнейших факторов, во многом
определяющий клинические проявления ХСН, - задержка натрия и жидкости в организме.
Устранение избыточного количества главных принципов фармакотерапии у больных с
ХСН.
Тактика лечения диуретиками больных ХСН.
Диуретики следует назначать только при развитии первых симптомов и признаков
отечного синдрома, причем активность диуретической терапии должна зависеть от
степени его выраженности. Косвенным указанием на задержку жидкости в организме
может служить быстрое увеличение массы тела больного (более чем на 1,5-2,5 кг за 1-3
дня). Уменьшение массы тела на 1-2 кг после 3-5 дневного курса лечения небольшими
дозами пероральных диуретиков (по 25 мг гидрохлоротиазида или 20 мг фуросемида в
сутки) подтверждает предположение о задержке жидкости.
При задержке жидкости диуретическую терапию следует начинать с назначения малых
доз тиазидных или тиазидоподобных диуретиков (по 25 мг гидрохлортиазида или
эквивалентные дозы других препаратов). По мере необходимости дозы тиазидных
диуретиков увеличивают до среднетерапевтических. При выраженном отечном синдроме
терапию начинают с назначения петлевых диуретиков. При необходимости комбинируют
два или три мочегонных препарата с разным механизмом действия. Это позволяет
увеличить суммарный диуретический эффект, а также корригировать неблагоприятные
электролитные и метаболические сдвиги, уменьшая опасность развития резистентности к
диуретикам. Рекомендуемые дозы диуретиков представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Рекомендуемые дозы диуретиков при лечении ХСН
Препараты
Суточные дозы,
мг
Начало действия,
ч
Длительность
действия, ч
Тиазидные
Гидрохлортиазид
25-100
2-4
4-12
Хлорталидон
25-100
2
24
Петлевые
Фуросемид,
внутривенно
20-200
3-5 мин
4
Фуросемид, внутрь
20-120
15-30 мин
6-8
Этакриновая
кислота, внутрь
50-100
30 мин
5-8
Буметанид
1-5
30 мин
5-6
Калийсберегающие
Спиронолактон
25-200
2
72
Триамтерен
25-100
2
10
Побочные эффекты диуретиков
При применении диуретиков основное побочное действие – развитие гипокалиемии,
проявляющейся мышечной слабостью, запором, потерей аппетита, на ЭКГ регистрируют
снижение интервала ST, инверсию зубца Т, удлинение интервала QT.
При приеме калийсберегающих диуретиков может возникнуть гиперкалиемия,
выражающаяся мышечной слабостью, привкусом металла во рту, судорогами в
конечностях, экстрасистолией. На ЭКГ регистрируют высокий зубец Т, уширение
комплекса QRS. Возможны тяжелые нарушения ритма сердца вплоть до развития
внезапной смерти.
Рефрактерность к диуретикам
О резистентности к диуретикам при ХСН говорят, когда не удается устранить отечный
синдром с помощью петлевых диуретиков, назначаемых внутрь или внутривенно в
терапевтических дозах. Рефрактерность может быть ранней и поздней. Причины развития
ранней рефрактерности к диуретикам – активизация нейрогормонов и реакция на
развивающуюся гиповолемию. Поздняя рефрактерность к лечению ХСН мочегонными
развивается спустя несколько месяцев непрерывного лечения и связана с гипертрофией
эпителиальных клеток в ответ на постоянно повышенную абсорбцию электролитов.
Преодоление рефрактерности к диуретикам
Способы преодоления рефрактерности к диуретикам зависят от причины ее развития
и заключаются в:
 контроле за приемом предписанных препаратов и количеством потребляемой
с пищей поваренной соли;
 внутривенном введении петлевых диуретиков;
 комбинации активного диуретика с тиазидным и/или калийсберегающим
диуретиком, ингибитором карбоангидразы;
 применение высоких доз мочегонных препаратов;
 отказ от приема периферических вазодилататоров;
 использовании ГК, никапамида (по показаниям);
 внутривенном введении допамина, добутамина,
и микофиллина для
увеличения СКФ;
 нормализации нейрогормонального профиля (назначение ингибиторов АПФ и
антагонистов альдостерона);
 нормализации белкового профиля – введение альбумина вместе с
диуретиками для увеличения скорости их фильтрации.
Таким образом, фармакотерапия диуретиками – одна из составляющих успешного
лечения больных с ХСН. Применение мочегонных препаратов должно быть строго
обоснованным и служить звеном в рациональной комбинированной фармакотерапии.
β-Адреноблокаторы
Изменение взглядов на патогенез ХСН примело к пересмотру возможностей
использования β-адреноблокаторов при данной патологии.
К настоящему времени на основе доказательной медицины для лечения больных с
ХСН рекомендованы следующие β-адреноблокаторы:
 селективные β-адреноблокаторы: метапролол и бисопролол;
 неселективные β-адреноблокаторы Са-блокирующим действием нарведилол
(табл.4).
Таблица 4.
Характеристика β-адреноблокаторов, применяемых для лечения ХСН
Свойства
Селективность
Мембраностабилизирующий
эффект
Абсорбция, %
Биодоступность, %
Липофильность
Метопролол
+
-
Карведилол
+
Бисопролол
+
-
90
50
+++
30
30
++
90
90
+
Период полувыведения, ч
Антиоксидантные свойства
3-4
-
7-9
+
10-12
-
Механизм действия
β-Адреноблокаторы снижают силу сокращений миокарда (отрицательное инотропное
действие), урежают ритм сердца (отрицательное хронотропное действие), угнетают
проводимость и возбудимость миокарда (отрицательное дромотропное и батмотропное
действие) и обладают мембраностабилизирующим свойством.
Механизмы действия β-адреноблокаторов включают снижение сердечной активности,
улучшение контрактильного синхронизма, блокаду опосредованного норадреналином
роста миоцитов, пофилактику токсического действия катехоламинов на миоциты и
апоптоза, увеличение миокардиального пула катехоламинов, регуляцию функции βадреноблокаторов, уменьшение центрального симпатического выхода, вмешательство в
несимпатические гуморальные, паракринные и аутокринные механизмы стимуляции,
улучшение миокардиальной биоэнергетики. При этом уменьшается переполнение
кардиомиоцитов кальцием, улучшается диастолическая функция сердца. Благодаря
отрицательным инотропному и хронотропному действиям β-адреноблокаторов снижается
потребление миокардом кислорода, что на фоне усиления вечного кровотока приводит к
улучшению перфузии миокарда, способствуя при этом выходу части кардиомиоцитов из
состояния гибернации.
Показания к применению β-адреноблокаторов:
 ХСН III-IV функционального класса;
 Высокая активность симпатико-адреналовой системы;
 Диастолическая форма ХСН;
 Острый инфаркт миокарда.
Рекомендуемые дозы β-адреноблокаторов при лечении больных с ХСН представлены в
таблице 5.
Таблица 5
β-Адреноблокаторы для лечения ХСН
Препараты
Начальные дозы, мг/сут
Максимальные дозы,
мг/сут
Метопролол
12,5 в 2 приема
25-50 в 2 приема
Бисопролол
1,25
5-10
Карведилол
3,125 в 2 приема
25 мг в 2 приема
Противопоказания:
 Выраженная брадикардия.
 АВ-блокада II и III степени.
 Синдром слабости синусового узла.
 Артериальная гипотензия (систолическое АД < 85 мм рт.ст.).
 Кардиогенный шок.


Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) с бронхоспастическим
компонентом, бронхиальная астма.
Перемежающаяся хромота (кроме карведилола).
Сердечные гликозиды
В последние годы патогенетическое обоснование длительного применения сердечных
гликозидов у больных с ХСН изменилось. Единственной группой больных, у которых
использование сердечных гликозидов не вызывает сомнения, высоко-эффективно и
хорошо контролируется по динамике ЧСС, остаются пациенты с мерцательной аритмией.
Можно считать доказанным назначение сердечных гликозидов больным с ХСН,
обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка.
Механизм действия сердечных гликозидов
Положительный инотропный эффект препаратов данной группы у больных с
нарушенной сократительной функцией миокарда выражается в увеличении объема крови,
выражаемого в аорту, в уменьшении размеров и объемов камер сердца, в улучшении
внутрисердечной гемодинамики.
Улучшении насосной функции левого желудочка приводит к улучшению
гемодинамики малого круга кровообращения с повышением давления в системе легочной
артерии кроме того, сердечные гликозиды, благодаря прямому влиянию на почки,
усиливают диурез, а в результате воздействия на блуждающий нерв понижают сердечный
ритм. Также снижают содержание альдостерона и норадреналина в крови, уменьшают
активность симпато-адреналовой системы и режима плазмы, что способствует снижению
потребления кислорода миокардом.
Показания к назначению.
Сердечные гликозиды показаны при следующих состояниях:
 Мерцательные аритмии с высокой ЧСС при любом функциональном классе
ХСН;
 В комбинации с ингибиторами АПФ и диуретиками у больных с ХСН III – IV
функционального класса;
 При бессимптомном нарушении функции левого желудочка с постоянной
формой мерцания предсердий.
Противопоказания
Противопоказаны сердечные гликозиды при следующих состояниях:
 Брадикардия < 55 ударов в минуту.
 АВ-блокады .
 Нестабильная стенокардия.
 Инфаркт миакарда.
 Аортальный или митральный стеноз без выраженной сердечной
декомпенсации.
 Синдром Морганьи-Адамса-Стокса и Вольффа- Паркинсона-Уайта.
 Гипокалиемия.
 ХПН.
 Микседема.
Тактика лечения.
Для получения адекватного клинического эффекта сердечной гликозиды могут вводиться
внутривенно (болюсом или капельно) и внутрь.
Схема внутривенного введения сердечных гликозидов.
Дигоксин: 1 мл 0,025% раствора (0,25 мг) на 20,0 мл 10-20% глюкозы болюсом в течение
5-10 мин или 1-2 мл (0,25-0,5 мг) на 100 мл 5-10% глюкозы (физиологического раствора)
в/в капельно со скоростью 20-40 кап/мин.
Целанид: 1 мл 0,02% раствора (0,2 мг) на 20,0 мл 10-20 глюкозы болюсом в течение 5-10
мин или 1-2 мл (0,2-0,4 мг) на 100 мл 5-10% глюкозы (физиологического раствора) в/в
капельно со скоростью 20-40 кап/мин.
Строфантин: 1 мл 0,06% раствора (0,6 мг) на 20,0 мл 10-20 глюкозы болюсом в течение
5-8 мин или 1-2 мл на 100 мл 5-10% глюкозы в/в капельно со скоростью 30-60 кап/мин.
Схема назначения сердечных гликозидов в таблетках (внутрь)
Дигоксин: по 1 таблетки (0,25 мг) * 2 раза в день в течение первых 3-5 дней, далее по 1
таблетке 1 раз в день.
Целанид: по 1 таблетки (0,25 мг) * 2-3 раза в день в течение первых 3-5 дней, далее по 1
таблетке 1-2 раз в день.
Талусин: по 1 таблетки (0,25 мг) * 2-3 раза в день в течение первых 3-5 дней далее по 1
таблетке 2 раз в день.
В настоящее время из-за опасения гликозидной интоксикации все чаще
практекуется режим медленного насыщения сердечными гликозидами, когда препараты
назначаются исходно в поддерживающих дозах 1-2 раза в сутки.



















Факторы способствующие развитию гликозидной интоксикации:
Пожилой и старческий возраст.
Почечная недостаточность.
Гипокалиемия, гипомагнеимия.
Выраженный метаболический ацидоз или алкалоз.
Острая ишемия миокарда (инфаркт).
Комбинация гликозидов с хинидином, верапамилом, кордароном.
Гипертрофическая КМП, амилопдоз сердца, синдром WPW.
СА- и АВ-блокада.
Признаки гликозидной интоксиации:
потеря аппетита (анорексия);
зрительные галлюцинации с «окрашиванием» предметов в желтый или зеленый
цвет;
«мушки» перед глазами;
снижение остроты зрения;
слабость;
адинамия;
головная боль;
нарушение сна;
выраженная брадикардия;
частая экстрасистолия;
пароксизмальные нарушения ритма и блокады сердца.
Лечение гликозидной интоксикации:
1. отмена сердечного гликозида.
2. 50-100 г активированного угля внутрь.
3. в/м 1 мл 5% раствора унитиола на 10 кг веса тела 3-4 раза в сутки.
4. в/в 200 мл поляризующего раствора с добавлением 20-30 мл панангина или 4-6 мл
сернокислой магнезии (калий-магний-аспарагиновая смесь).
5. при желудочковых нарушениях ритма – в/в болюсом 60-80 мг лидокаина, или 100150 мг дифенина, или 150 мг кордарона. Внутрь: мекситил по 200 мг 3 раза в сутки,
дифенин 100-200 мг 3 раза в сутки, обзидан 10-20 мг 2-3 раза в сутки или атенолол
25 мг 2 раза в сутки с учетом выраженности декомпенсации кровообращения и при
отсутствии АВ-блокады или брадикардии.
6. на 1-2 дня пациента с желудочковыми аритмиями целесообразно подключить к
прикроватному монитору или выполнить холтеровское мониторирование ЭКГ.
Нитраты.
Эта группа препаратов широко используется в лечении ХСН. Данная группа
препаратов реализуется путем снижения пред- и постнагрузки на сердце, уменьшения
митральной регургитации; повышения толерантности к нагрузке и качества жизни;
активизации эндотелия – зависимой вазодилатации; увеличения сердечного выброса и
улучшения прогноза.
Отечественные авторы (Ю.Н. Беленков, В.Ю. Марсев, Ф.Т. Агеев, 1997), считают,
что применение нитратов должно быть ограничено группой больных ИБС с тяжелой
стенокардией и сформировавшейся ХСН и проводится только в комбинации с
ингибиторами АПФ или гидралазином.
Изосорбида динитрат (нитросорбид, изокет, кардикет, изоман, изодинит):
стартовая доза 10-20 мг 3-4 раза в сутки до еды. Ретардированные формы (медленно высво
бождающиеся) принимаются по 20-49 мг 2-3 раза в сутки.
Изосорбида-5-мононитрат (изомонат, имдур, оликард, эфокс): стартовая доза 2о
мг 2-3 раза в сутки. Терапевтическая доза 40 мг 2-3 раза в сутки. Ретардированые формы
(медленно высвобождающиеся) принимаются в дозе 50-100 мг 1 раз в сутки.
Из побочных эффектов можно отметить головную боль, головокружение, слабость.
Назначение нитратов противопоказано при выраженной артериальной гипотонии,
левожелудочковой недостаточности с низким конечно-диастолическим давлением в левом
желудочке при конструктивном перикардите, при повышенном внутричерепном давление,
кровоизлиянии в мозг, при гипертрофической кардиомиопатии с обструкцией путей
оттока.
Для предупреждения развития толерантности к препаратам рекомендуется
назначать 2 раза в сутки, асимметрично (в 8.00 и 15.00), а также ежемесячно делать
перерыв в приеме нитратов на 3-5 дней с альтернативным назначением на этот период
молсидамина (корватон, сиднофарм).
Согласно рекомендациям Американской кардиологической ассоциации (1995),
только нитраты и диуретики могут назначаться больным с ХСН как с систолической, так и
диастолической дисфункцией левого желудочка.
Метаболические средства
Для улучшения функции клеточных мембран, биосинтеза нуклеотидов и белков
можно назначить анаболические стероиды: неробол 10-30 мг/сут, ретаболил 1,0 мл 5%
раствора в/м один раз, в неделю (4-6 инъекций на курс); рибоксин (инозит) от 0,6 до 1,2
г/сут внутрь или, что более эффективно в/в в виде капельных инфузий.
Перспективным цитопротективным действием обладает триметазидин (предуктал).
Он показан в первую очередь больным с ишемическим природом ХСН. Назначается по 20
мг 2 раза в сутки на срок 3-6 месяцев. Несмотря на патогенетическую целесообразность
метаболической терапии при ХСН доказать ее клиническую эффективность довольно
сложно, так лечение проводится комплексно.
Негликозидные инотропные средства
Эти препараты применяются при ОСН, кардиогенном шоке, так как, стимулируя α
и β-адренорецепторы или ингибируя фосфодиэстеразу цАМФ, они повышают
сократимость миокарда, минутный объем крови, периферическое сопротивление сосудов
и АД.
Неселективные симпатомиметики (адреналин, норадреналин, допамин) оказывают
наиболее мощное вазопрессорные действие и используются как базовые противошоковые
средства. В то же время допамин (дофамин) может назначаться больным ХСН в стадии
декомпенсации, рефрактерным к стандартной комбинированной терапии диуретиками,
сердечными гликозидами и вазодилататорами, на срок 48-72 часа в/в капельно в дозе 2,5-5
мкг/кг/мин. в этих дозах препарат действует преимущественно как стимулятор β 1адренорецепторов миокарда: улучшает сократимость, повышает сердечный выброс и не
вызывает значительной тахикардии и артериальной гипертензии.
Селективные β1-адреномиметики (добутамин, ксамотерол) также активно влияют
на сократимость миокарда, не стимулируя при этом ЧСС и АД. Назначаются на короткий
период (2-4 дня) больным с тяжелой ХСН. Начальная скорость в/в инфузии добутамина
(добутрекса)
2
мкг/кг/мин,
терапевтическая
5-15
мкг/кг/мин.
ингибиторы
фосфодиэстеразы (амринон, милринон, эноксимон, пироксимон, феноксимон) оказывают
выраженное положительное инотропное действие с одновременной периферической
вазодилатацией. Назначаются на непродолжительный период (5-7 дней) только тем
больным ХСН, у которых не удается стабилизировать состояние традиционными
средствами и симпатомиметиками, либо когда применение последних ограничено из-за
имеющихся нарушений сердечного ритма или острой ишемии миокарда. Начальная доза
(болюс) амринона 0,75-2 мкг/кг, милринона 0,05 мкг/кг. Поддерживающая доза амринона
5-20 мкг/кг/мин, милринона 0,375-0,75 мкг/кг/мин.
Рефераты:
1. В.Ю. Мареев. Новые достижения в оптимизации лечения хронической сердечной
недостаточности. Кардиология, 1997, № 12, с. 4-10.
2. С. Дж. Белла с соавт. Международное руководство по сердечной недостаточности.
М., 1998, 97с.
Занятие №4
Тема: Клиническая фармакология антиаритмических препаратов. Выбор
лекарсвенных средств при тахи- и брадиаритмиях.
Цель занятия. Научиться врачебным умениям лечения больных с нарушениями ритма
сердца, детализировать и индивидуализировать лечебную тактику у больных в
зависимости от поражения сердца.
Вопросы для повторения:
1. Классификация антиаритмических препаратов.
2. Основные принципы лечения больных с нарушениями ритма сердца.
Основные элементы содержания занятия.
Классификация антиаритмических средств
I. Класс. Блокаторы натриевых каналов
Подкласс IА : хинидин, прокаинамид, дизопирамид
Подкласс IБ: лидокаин, дифенин
Подкласс IС: флекаинид, ибутилид, прпафенон, аллапинин, этацизин
II. Класс. Бета-адреноблокаторы: пропранолол, бисопролол, метопролол
III. Класс.
Удлиняют
реполяризацию,
и
продолжительность
интервала
QT:
амиодарон, соталол
IVА Класс. Блокаторы медленных кальциевых каналов: верапамил, дилтиазем
IVБ Класс. Активаторы калиевых каналов: АТФ, аденозин
Препараты I класса
Общим свойством препаратов I класса является их способность угнетать
автоматизм клеток водителя ритма. Они являются исторически первым классом
антиаритмических средств. Общее свойство всех препаратов класса I – подавление
быстрого деполяризующего тока внутрь клетки, переносимого ионами натрия, в
результате чего происходит замедление максимальной скорости проведения импульсов.
ААП этого класса замедляют также процесс восстановления (реактивации) натриевых
каналов. Большинство ААП других классов обладает свойствами препаратов класса I.
Подкласс IA
Хинидин (Chinidinum) – алкалоид, получаемый из хинного дерева. Для перорального
приема используют несколько различных солей хинидина:
хинидина сульфат (Chinidini sulfas) – препарат короткого действия, таблетки и капсулы по
200мг, принимают через 4-6 часов; средняя суточная доза 1,6-1,8г;
Фармакокинетика. После приема внутрь хинидина сульфат всасывается в тонком
кишечнике, его биодоступность составляет 70-80%, начало противоаритмического
действия регистрируется через 30 минут, максимум – через 1-3 часа. Чтобы убедиться в
отсутствии идиосинкразии к хинидину, больному предлагают принять 1 таблетку и
наблюдают за ним в течение суток.
Побочные эффекты. Во время хинидинотерапии учитывается реакция больного,
уровень хинидина в плазме, проявления интоксикации. Хинидин весьма токсичный
препарат. У больных, принимающих хинидин, расширяется зубец Р, удлиняются
интервалы PQ и QT, расширяется комплекс QRS, при этом установлена прямая
зависимость между концентрацией хинидина в плазме и шириной интервалов.
Хинидиновая интоксикация развивается у 20-30% больных.
Противопоказания к назначению препаратов хинидина: блокады сердца
(синоатриальные, атриовентрикулярные, внутрижелудочковые), удлинённый интервал
QT, кардиомегалия с сердечной недостаточностью, гипотензия, тяжелые заболевания
печени и почек.
Прокаинамид
(Procainamidum),
патентованное
название
новокаинамид
(Novocainamidum) – выпускается в капсулах и таблетках по 250, 375, 500мг и ампулах по
100мг/мл и 500мг/мл. Механизм действия напоминает эффекты хинидина.
Биодоступность высокая – 85%. Пик концентрации после приема внутрь отмечается через
1 час, при в/м инъекции – через 20-30 мин, при в/в введении – через 5-10 мин.
Новокаинамид широко используется в клинике для лечения наджелудочковых и
желудочковых аритмий. Его применение особенно ценно у больных с угрожающими
жизни нарушениями ритма. Для купирования приступа одномоментно используется 1-1,5г
внутрь или 1г (1000мг) новокаинамида в/в медленно со скоростью 50мг/мин (в течение не
менее 20 мин). Поддерживающая доза – 0,5г каждые 4-6 час.
Побочные эффекты у новокаинамида наблюдаются реже, чем при лечении
хинидином. При внутривенном введении новокаинамид может вызвать уменьшение
сердечного выброса, замедление кровотока, падение АД, поэтому необходим контроль за
АД и ЭКГ (удлинение QRS и QT), при необходимости – назначение мезатона. При
постоянном приеме новокаинамида отмечены желудочно-кишечные побочные эффекты,
гематологические
осложнения
(лейкопения
и
агранулоцитоз),
развитие
волчаноподобного синдрома.
Противопоказания: блокады сердца II-III степени, гиперчувствительность, СКВ,
тяжёлая степень ХСН, нарушенная функция печени и почек.
Подкласс 1В
Лидокаин (Lidocainum) – наиболее эффективен при желудочковых нарушениях
ритма (средство выбора при желудочковой тахикардии) и практически бесполезен при
наджелудочковых аритмиях. Выпускается в ампулах в виде 1% и 2% раствора (50 и 100мг
в ампуле).
Фармакодинамика. Механизм действия связан с сокращением длительности
потенциала действия и рефрактерного периода, замедлением восстановления
возбудимости и угнетением реактивности клеточной мембраны. Обладает минимальным
действием на проводимость и реполяризацию, не удлиняет интервала QT.
Фармакокинетика: начало действия сразу после в/в введения. Период
полувыведения после однократного введения – 8-15 мин, после насыщающей дозы – 60-90
мин.
Показания. Желудочковые аритмии, особенно при инфаркте миокарда.
Рекомендуется в/в путь введения. Для купирования желудочковой тахикардии вводят в/в
струйно (очень медленно – в течение 3-4 мин) 50мг лидокаина, затем в/в введение
повторяют дважды каждые 10-15 мин – таким образом вводят 150мг препарата.
Необходимо следить за возможным появлением признаков токсичности препарата. Если
нарушение ритма продолжается, возможна поддерживающая инфузия (2г лидокаина в
250мл 5% глюкозы).
Побочные эффекты: токсическое влияние на ЦНС (судороги, спутанность
сознания, остановка дыхания), которое обычно исчезает после прекращения инфузии. Для
устранения судорог возможно введение диазепама. При высоких дозах развивается АВблокада III степени. При сердечной недостаточности, нарушениях функции печени, у
больных старше 70 лет – начальные и поддерживающие дозы уменьшают на 50%.
Подкласс IС
Препараты I С класса обладают мощным ингибирующим действием на быстрые
натриевые каналы, вызывая выраженное уменьшение максимальной скорости
деполяризации в фазу 0, сильно угнетают проводимость и автоматизм синусового узла,
волокон Пуркинье и миокарда желудочков. Выраженным угнетающим действием на
проводимость можно объяснить значительный проаритмический эффект препаратов этого
подкласса. Они вызывают значительное число побочных эффектов и токсических
действий. После их использования возможно возникновение или усугубление
желудочковой аритмии, углубление дисфункции синусового узла, гипотония,
бронхоспазм, ряд изменений со стороны ЦНС – нарушение сна, головокружение,
галлюцинации. Применение препаратов IС класса рекомендуется ограничивать,
исключение составляет пропафенон.
Пропафенон (Propafenone), патентованное название ритмонорм (Ritmonorm),
пропанорм (Propanorm) – выпускается в таблетках по 150 и 300мг, ампулах по 100 и
500мг/мл. При приеме внутрь пропафенон на 85% связывается с белками плазмы, период
полувыведения от 2 до 10 час (в среднем 6 час). Помимо свойств, присущих препаратам
IС класса, пропафенон сочетает в себе и свойства антиаритмиков II, III и IV классов.
После назначения препарата per os в течение 2-3 часов концентрациия препарата в плазме
крови достигает своего максимума. Использование пропафенона в нагрузочной дозе per os
450-600 мг позволяет восстановить синусовый ритм не только в стационаре, но и в
амбулаторных условиях – стратегия «таблетка в кармане». По имеющимся данным
пропафенон эффективен при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии;
тахикардиях, связанных с синдромом WPW; фибрилляции предсердий; желудочковой
экстрасистолии.
Противопоказания: АВ-блокады II-III степени, СССУ, обструктивные заболевания
легких, выраженная сердечная недостаточность, холестаз.
Препараты II класса – блокаторы бета-адренергических рецепторов
Симпатическая стимуляция и повышение уровня катехоламинов оказывает
существенное влияние на автоматизм и проводимость в различных отделах сердца. Бетаадреноблокатарам присуще два основных влияния на специализированную ткань сердца:
1. специфическая блокада адренергической стимуляции потенциалов
водителей ритма сердца, вследствие чего подавляется возбудимость и
проводимость в различных отделах сердца. Кроме того, БАБ оказывают
антиишемический эффект, что способствует снижению автоматизма и
торможению механизма re-entry в миокарде. Можно ожидать, что БАБ
особенно значительно уменьшают автоматизм у больных с инфарктом
миокарда и гипертиреозом.
2. в больших дозах БАБ оказывают мембраностабилизирующий эффект,
подобно хинидину и местным анестетикам.
Показания к применению БАБ:
 наджелудочковые аритмии – синусовая тахикардия, наджелудочковая
тахикардия, фибрилляция и трепетание предсердий (для снижения частоты
желудочковых сокращений);
 желудочковые аритмии - желудочковая экстрасистолия, профилактика
желудочковых
тахиаритмий,
особенно
вызванных
гликозидной
интоксикацией.
Эталонные препарат: пропранолол (см. гл.2). Пропранолол выпускается в таблетках по
10, 40мг и ампулах – 5мг. Биодоступность 30-40%, период полувыведения – от 2 до 5
часов, связь с белками плазмы – 90%. Подбор дозы - индивидуальный от 40 до 160мг/с.
Об адекватной симпатической блокаде судят по снижению сердечного ритма в покое до
50-55 уд/мин. При в/в назначении пропранолол вводится медленно из расчета 0,15мг/кг со
скоростью 1 мг/ мин с обязательным контролем за ЭКГ и параметрами гемодинамики.
Основные побочные эффекты: бронхоспазм, АВ-блокады, развитие гипогликемии при
лечении больных сахарным диабетом.
Противопоказания к назначению бета-адреноблокаторов: АВ блокады II-III
степени, резкая брадикардия, хронический обструктивный бронхит и бронхиальная астма,
гипотония, перемежающаяся хромота, индивидуальная гиперчувствительность к
препарату.
6.4. III класс препаратов, удлиняющих реполяризацию
Амиодарон и соталол. Ибутилид и дофетилид в нашей стране не зарегистрированы,
нибентан (отечественный препарат) – в настоящее время не выпускается.
Фармакодинамика (общая для препаратов III класса). Препараты этого класса
проявляют следующие свойства:

удлиняют реполяризацию, увеличивают ЭРП, удлиняют интервал QT,
вследствие чего увеличивают потенциал действия;

тормозят трансмембранный ток внутрь клетки внеклеточных ионов натрия
через быстрые каналы, но в меньшей степени, чем препараты I класса;

неконкурентно тормозят a- и ß-адренергическую активность;

обладают несколькими свойствами ААП подклассов I А и I С.
Основной препарат этого класса – амиодарон оказывает существенное влияние на
функцию щитовидной железы (угнетает превращение тироксина в трийодтиронин, что
может привести к гипо- или гипертиреозу).
Фармакокинетика (общие особенности для всего класса):

амиодарон обладает очень большим периодом полувыведения ( от 2 до 10 дней),
причём при регулярном приёме он может ещё увеличиваться, а после отмены
препарата он составляет от 1 до 3-4-х месяцев. Поскольку амиодарон имеет
большой период полувыведения и обладает очень высокой липофильностью, он
может накапливаться в различных тканях, особенно содержащих большое
количество жира. В результате метаболизма в печени образуется активный
метаболит. Основной путь элиминации через печёночную экскрецию с желчью,
почки не играют существенной роли в элиминации амиодарона;

соталол – неселективный гидрофильный бета-адреноблокатор со свойствами ААП
III класса, имеет 100% биодоступность, продолжительный период полувыведения
(от 7 до 15 ч). Он не метаболизируется в печени и выводится в неизменённом виде
через почки.
Показания (общие для всего класса): угрожающие жизни желудочковые аритмии частая парная желудочковая экстрасистолия; эпизоды желудочковой тахикардии;
желудочковые аритмии, рефрактерные к другим ААП; для фармакологической
кардиоверсии при фибрилляции предсердий и для контроля частоты желудочковых
сокращений при ФП. Амиодарон обладает выраженным антифибрилляторным действием,
применяется при тахикардиях, связанных с синдромом WPW, эффективен ~ у 60%
больных, рефрактерных к другой антиаритмической терапии.
Амиодарон выпускается в таблетках по 200мг, ампулах – 150мг. Биодоступность
35%. Режим дозирования проходит две фазы: насыщения и поддерживающей терапии.
Период насыщения составляет 2-3 недели. Это объясняется тем, что антиаритмическое
действие кордарона, используемого перорально, начинает проявляться через несколько
дней и даже недель. Для амбулаторной терапии безопасен средний темп насыщения –
800мг/с в течение 14 дней или медленный темп насыщения 600мг/с в течение 21 дня
(быстрый темп насыщения – 1200мг/с в течение 3-4 дней возможен только в условиях
специализированного стационара). Во второй период – поддерживающей терапии –
рекомендуется прием кордарона по 200мг/с в течение 5 дней, затем следует сделать
перерыв на 2 дня. Продолжительность поддерживающей терапии составляет от
нескольких месяцев до 1-2 лет.
Для купирования пароксизмальных нарушений ритма кордарон вводят в/в в виде
болюса (струйно) 300мг. После струйного введения переходят на капельную инфузию
150-300мг в 250мл 5% глюкозы, продолжительность инфузии составляет от 20 мин до 2
час. В/в введение проводят в течение трех дней в дозе 600-1200мг/с, затем переходят на
пероральный режим дозирования (средний или медленный темп насыщения, затем
поддерживающая терапия – см. выше).
Побочные эффекты: фиброз легких, гипо- или гипертиреоидизм, рефрактерная
сердечная недостаточность, блокады сердца, аритмогенный эффект, отложение
липофусцина в роговице, фотосенсибилизация.
Противопоказания: синусовая брадикардия, СССУ, синдром удлиненного
интервала QT, блокады сердца, гипотония, нарушение функции щитовидной железы,
беременность и кормление грудью.
Соталол, выпускается в таблетках по 80 и 160 мг и в ампулах по 4 мл (10 мг/мл).
Используется для купирования пароксизмальной и персистирующей формы ФП; для
поддержания синусового ритма после восстановления ритма; для купирования
желудочковых аритмий – при тиретоксикозе, при желудочковой тахикардии. Начинают
лечение в суточной дозе 80 мг, при необходимости постепенно с интервалом в 2-3 дня
суточную дозу увеличивают до 160-320 мг.
Побочные эффекты, в основном, связаны с b-блокирующим свойством препарата
(см. пропранолол): брадикардия, удлинение интервала QT, бронхоспазм, синдром отмены.
Противопоказания: синусовая брадикардия, блокады сердца, синдром
удлиненного интервала QT, СССУ, бронхиальная астма, кардиогенный шок,
аллергические реакции в анамнезе.
IV класс – блокаторы медленных кальциевых каналов
Фармакодинамика антагонистов кальция (АК). Антиаритмическое действие
антагонистов кальция (АК) состоит в способности активно блокировать медленные
кальциевые каналы мембраны с последующим замедлением угнетения автоматизма в
синоатриальном узле и замедлением деполяризации (проведения) в АВ узле. В результате
этого замедляется проведение и удлиняется ЭРП в синусовом и АВ-узле. Подобный
эффект приводит к замедлению синусового ритма, уширению интервала PQ на ЭКГ и к
снижению ЧСС при наджелудочковых аритмиях. Указанным действием обладают только
верапамил и дилтиазем. Верапамил (в меньшей степени дилтиазем) способен снизить
частоту желудочковых сокращений при фибрилляции и трепетании предсердий. Его
используют для купирования АВ реципрокной тахикардии.
Верапамил (Verapamilum), патентованные названия изоптин (Isoptin), финоптин
(Finoptin) – выпускается в таблетках и капсулах по 40, 80, 120 и 240мг и ампулах 5мг.
Верапамил на 90% связывается с белками плазмы. При в/в введении действие начинается
через 1-2 мин, максимум – через 10-15 мин. После приема внутрь максимальный эффект
развивается через 1-2 часа. Период полувыведения препарата 4-12 час. Для купирования
наджелудочковой тахикардии вводят 5-10 мг в/в струйно медленно (в течение 2-3 мин).
После введения 10мг верапамила переходят на в/в капельное введение препарата (10мг
разводят в 200мл физиологического раствора), инфузию продолжают 30 мин. Внутрь
верапамил назначают по 40-80мг 3-4 раза в день.
Побочные эффекты: брадикардия, АВ-блокады, асистолия, гипотония, головная
боль, покраснение кожи, полиурия, лабильность настроения, изменение печёночных проб.
Противопоказания:
синусовая
брадикардия, АВ-блокады,
фибрилляция
предсердий при синдроме WPW, выраженная сердечная недостаточность, СССУ.
Аритмогенное (проаритмическое) действие антиаритмических препаратов
Эффективность антиаритмических препаратов при различных видах аритмий в
большинстве случаев составляет 50-60%, вероятность аритмогенного действия для
любого ААП – 10%.
Выделяют три основных варианта проаритмического (аритмогенного) эффекта:
 ухудшение течения существующих аритмий;
 появление нового типа аритмии;
 развитие брадиаритмии (синусовая брадикардия; блокады)
Большое значение для развития аритмогенных эффектов ААП имеет фоновое состояние
больного: наличие гипокалиемии и гипомагнеземии, дигитализация, перенесенный
инфаркт миокарда, низкая фракция выброса (ФВ< 35-40%).
 возникновение ранее отсутствующих тахиаритмий;
 учащение приступов тахикардии и увеличение ее темпа; более легкое
возникновение тахиаритмий по сравнению с исходным периодом;
 повышение
порога
электрической
дефибрилляции
и
порога
кардиостимуляции.
При появлении аритмогенного эффекта используемый препарат следует отменить и
через определенный промежуток времени, соответствующий фармакокинетическим
особенностям лекарства, назначить новый вид терапии.
Занятие №5
Тема: Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды (ГК)
и цитостатики. Новое направление в клинике внутренних болезней.
Цель занятия: углубить знания по применению НПВП, ГК и цитостатиков в клинике
внутренних болезней.
Вопросы для повторения:
 Классификация, фармакокинетика и фармакодинамика НПВП, ГК и цитостатиков.
 Механизм действия НПВП, ГК и цитостатиков.
 Область применения, показания, противопоказания и побочные явления НПВП, ГК
и цитостатиков.
 Анализ клинической эффективности и безопасности НПВП, ГК и цитостатиков.
Основные элементы содержания занятия
Механизм действия ГК.
Противовоспалительный эффект ГК зависит в значительной степени от их
нормализующего влияния на повышенную проницаемость капилляров, угнетение
миграции нейтрофилов в очаг воспаления. Иммунодепрессивное действие ГК связывают с
уменьшением под их влиянием количества Т-лимфоцитов в крови и снижением их
стимулирующего влияния на -лимфоциты и выработку иммуноглобулинов.
Механизм действия НПВП.
Ведущий механизм действия НПВП связан с подавлением активности
циклооксигенезы (ЦОГ) – фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой
кислоты в простагландины, простациклин и тромбоксан. Идентифицированы две
изоформы ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). ЦОГ-1 присутствует в большинстве тканей. ЦОГ-2 не
обнаруживается в большинстве тканей, но ее уровень значительно возрастает на фоне
развития воспаления. Ингибиция ЦОГ-2 рассматривается, как важный механизм
противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ингибиция ЦОГ-1 как
развития побочных реакций. В последнее время появился новый класс НПВП, селективно
ингибирующих ЦОГ-2, что позволило повысить безопасность лечения (нимесулид,
целекоксиб, мелоксипам).
Механизм действия цитостатиков.
Препараты тормозят иммунные реакции организма за счет угнетения влияния на
структуру и функцию клеток иммунокомпетентной системы. Подавляя размножение
клеток вследствие блокады или деструкции ядерной ДНК.
Показания к назначению НПВП.
НПВП относятся к числу наиболее важно «симптоматических» лекарственных
средств, сочетающих в себе противовоспалительные, анальгетические, жаропонижающие
и антитромботические свойства. Основные показания для назначения НПВП:
воспалительные процессы различного генеза, боль, лихорадка, профилактика тромбозов.
Показания к назначению ГК.
Сфера применения ГК чрезвычайно широка и включает трансплантацию органов,
аллергические заболевания, системные заболевания соединительной ткани, заболевания
почек (нефрит, нефротический синдром), заболевания легких (бронхиальная астма и др.),
болезни кожи (псориаз, пузырчатка), болезни желудочно-кишечного тракта (язвенный
колит, болезнь Крона и др.), злокачественные заболевания.
Показания к назначению цитостатиков в клинике внутренних
болезней:
прогрессирующее течение заболевания, неблагоприятный прогноз, резистентность к ГК,
онкологическая практика (как антипролиферетивные агенты), трансплантация органов
(для предупреждения реакции отторжения), аутоиммунные заболевания.
Побочные явления НПВП.
Желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, диспепсия, диарея, запоры, изжога, боли
в эпигастральной области, НПВП – гастропатия.
Почечные: нарушение клубочковой фильтрации, повышение АД, сосочковый некроз,
интерстициальный нефрит.
Сердечно-сосудистые: риск тромбозов при применении ингибиторов ЦОГ-2 в очень
высоких дозах, декомпенсация сердечной деятельности. Неврологические: головные боли,
асептический менингит.
Кожные: зуд, кожная сыпь.
Гематологические: агранулоцитоз.
Легочные: бронхоспазм.
Побочные явления ГК.
Угнетение функции надпочечников (подавление секреции АКТГ), ульцерогенное
действие, генерализация инфекций, кушингонд, стероидный диабет, катаболизм белка,
задержка жидкости и наьтрия в организме, гипокалиемия, стероидная артериальная
гипертония, глаукома, трофические поражения роговицы, исходы, бессонница, депрессия,
нарушение менструальной функции и потенции.
Побочные явления цитостатиков.
Нарушения функции костного мозга, предрасположенность к инфекциям,
аллергические реакции, канцерогенный эффект, нарушение сперматогенеза, аменорея.
Противопоказания к назначению НПВП (относительные):
наличие у больного факторов риска НПВП – гастропатия, неконтролируемая АГ,
сердечная недостаточность, тяжелое поражение коронарных артерий, наличие
заболевания почек с нарушением их функции.
Противопоказания к назначению ГК:
туберкулез, грибковые и вирусные инфекции, повышенная чувствительность к
препарату.
Противопоказания к назначению цитостатиков:
наличие инфекции, предстоящая операция, снижение функции печени, почек, грубые
нарушения в иммунной системе, нарушение функции костного мозга.
Занятие №6
Тема: Клиническая фармакология средств, применяемых также при лечении заболеваний
желудочно-кишечного тракта
Цель занятия: Расширить знания по клинической фармакологии средств, применяемых
также при лечении заболеваний желудочно - кишечного тракта и обучить методам оценки
эффективности и безопасности их применения
Вопросы для повторения:
7. Физиология и патофизиология моторики желудочно кишечного тракта
8. Физиология и патофизиология желудочного кислотообразования
9. Физиология и патофизиология желчеобразования и желчевыделения
10. Физиология и патофизиология внешнесекреторной функции поджелудочной железы
11. Симптоматика поражений органов пищеварительной системы
12. Методы исследования желудочно- кишечного тракта (исследование желудочного
содержимого, дуоденального содержимого, кала).
Задачи (вопросы для самоконтроля по теме занятия). В ходе занятия, в том
числе при клиническом разборе безопасности и эффективности терапии у конкретного
больного, студент должен освоить следующие вопросы:
8. Клиническая фармакология и особенности применения противоязвенных средств
(антисекреторные, антациды, гастропротекторы).
9. Клиническая фармакология и методы оценки эффективности антибактериальной
терапии в гастроэнтерологии (антихеликобактерная терапия, лечение
дисбактериозов).
10. Клиническая фармакология и особенности применения средств, влияющих на
моторику желудчно
кишечного тракта (прокинетики, спазмолитики,
нормализаторы моторики)
11. Клиническая фармакология и особенности дифференцированного применения
ферментных препаратов
12. Клиническая фармакология и особенности применения средств, применяемых при
заболеваниях печени (гепатопротекторы, противовирусные, иммуносупресоры,
средства, применяемые при лечении осложнений цирроза печени)
Основные элементы содержания занятия
Лечение язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки направлено на 1) подавление
«язвообразующих» факторов и 2) повышение репаративных свойств органа
1. Подавление «язвообразующих» факторов
1.1 Средства, снижающие кислотность желудочного содержимого:
1.1-А. Антисекреторные средства – подавляют секрецию соляной кислоты, делятся на
3 группы препаратов (расположены по мере усиления эффекта:
9. М-холинолитики – неселективные – атропин, платифиллин, метацин; селективные
влияющие преимущественно на желудок) – пирензепин (гастроцепин)
10. Блокаторы Н2- рецепторов к гистамину – 2-го поколения – ранитидин, 3-поколения –
фамотидин.
11. Ингибиторы Н+ - К+ - АТФ-азы (т.н. «протонной помпы») – омепразол, ланзопразол,
рабепрозол.
1.1-Б. Антациды – не подавляют секрецию соляной кислоты снижают кислотность
желудочного сока за счет взаимодействия с соляной кислотой в полости желудка
Применяются между приемами пищи или «по требованию. В настоящее время
применяются невсасывающиеся препараты – альмагель, фосфалюгель, маалокс, гастал
1.2. Эрадикация Helicobacter pylori – Стандартные эрадикационные схемы включают в
себя антисекреторное средство (как правило, омепразол) и различные комбинации
антибактериальных
средств,
обладающих
антихеликобактерным
эффектом
(амоксициллин, метронидазол, кларитромицин, де-нол, тетрациклин, фуразолидон)
Контроль эрадикационной терапии - методы обнаружения НР:
!) в биопсии, полученной на ФГС – а)уреазный тест – наиболее предпочтительный сегодня
метод, б) гистологическое исследование – окраска гематоксилином, по Гимзе, УортинуСтарри и т.д в)посев – сложен, применяется редко.
2) серологический –после эрадикации повышенный уровень антител сохраняется до 3 лет.
3) дыхательный тест с мочевиной.
2. Повышение репаративных свойств органа – связано с применением
гастропротекторов - в эту группу объединяются препараты по конечному эффекту, а не
по механизму действия. Кроме различных естественных растительных препаратов
(например – кора дуба, зверобой, ромашка и т.д), к ним относятся;
1. Пленкообразующие средства – эффект связан с механической защитой слизистой:
сукральфат (вентер), .висмута трикалия дицитрат (де-нол) – средство, обладающее
антиеликобактерным эффектом.
2. Простогландины – эффект связан с усилением кровотока в слизистой оболочке
желудка, увеличением секреции слизи и бикарбонатов; повышают устойчивость
слизистой к повреждающему действию агрессивных агентов, прежде всего – НПВС –
мизопростол (сайтотек).
Средства, влияющие на моторику желудочно – кишечного тракта
1. Спазмолитики – оказывают гипокинетический эффект – М-холинолитики и
миотропные спазмолитики – дротаверин (но-шпа), галидор. папаверин, мебеверин
(дюспаталин);
2. Прокинетики - повышают тонус нижнепищеводного сфинктера, моторику желудочно
–кишечного тракта, понижают тонус пилорического сфинктера – метоклопрамид
(церукал), домперидон (мотилиум), сульпирид (эглонил), цизаприд (координакс)
3. Нормализаторы моторики - дебридат.
Ферментные средства
1. Препараты панкреатина – содержат амилазу, липазу, протеазы – креон, мезим-форте;
2. Комбинированные препараты – кроме панкреатина, содержат и другие компоненты –
фестал, энзистал, дигестал (экстракт желчи и гемицеллюлаза), панзинорм (холевая
кислота, пепсин, соляная кислота, хлориды аминокислот).
Гепатопротекторы – урсодезоксиолевая кислота, адеметионин (гептрал), тиоктовая
кислота, препараты расторопши (легалон, карсил), препараты эссенциальны
фосфолипидов (эссенциале)
Противовирусные препараты – средства, подавляющие репликацию вируса,
основной механизм их действия – подавление фермента – обратной транскриптазы):
А)нуклеозиды–1) аналоги пуринов - пенцикловир, ганцикловир, рибавирин
2)аналоги пиримидинов - ламивудин(эпивир, зеффикс)
Б)ненуклеозиды-1)интерфероны (альфа интерфероны натуральные и
рекомбинантные) 2)цитокины
Темы рефератов
1. Мухин Н.А., Лопаткина Т.Н., Абдурахманов Д.Т., Моисеев С.В. Этиотропная терапия
циррозов печени. – Клиническая фармакология и фармакотерапия, 2006, №1, с.24-32.
2. Авдеев В.Г. Пробиотики и пребиотики в лечении заболеваний желудочно –
кишечного тракта. - Клиническая фармакология и фармакотерапия, 2006, №1, с.36-42.
3. Никитин И.Г. Современное состояние противовирусной терапии хронического
гепатита В. - Клиническая фармакология и фармакотерапия, 2006, №4, с.91-96.
Литература
1. ГубергрицН.Б. Лечение панкреатитов. Ферментные препараты в гастрэнтерологии. –
М., 2003, 100с.
2. ГубергрицН.Б. Хронические гепатиты и циррозы печени. современные классификация,
диагностика и лечение. – Донецк, 2002, 166с.
3. КольцовП.А., ЗадионченкоВ.С. Фармакотерапия хронических заболеваний органов
пищеварения. Практическое руководство. – М., 2001, 256с.
4. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Руководство для
практикующих врачей. – М., 2003, 612с.
5. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (Формулярная
система). Выпуск VIII. – М., 2007, 936с.
Занятие № 7
Тема: Клиническая фармакология дезагрегантов, антикоагулянтов,
фибринолиза
ингибиторов
Цель занятия: Закрепить знания в области клинической фармакологии дезагрегантов,
антикоагулянтов, ингибиторов фибринолиза. На основании знаний общей фармакологии
выработать у студентов умение оценивать параметры фармакокинетики и
фармакодинамики препаратов изучаемых групп и проводить анализ их клинической
эффективности и безопасности.
Вопросы для повторения:
1. Тромбоцитарное звено гемостаза
2. Сывороточное звено гемостаза
3. Противосвертывающая система
Задачи (вопросы для самоконтроля по теме занятия). В ходе занятия, в том числе при
клиническом разборе безопасности и эффективности терапии у конкретного больного,
студент должен освоить следующие вопросы:
1. Клиническая фармакология дезагрегантов
2. Клиническая фармакология антикоагулянтов
3. Клиническая фармакология ингибиторов фибринолиза
4. Выбор препаратов изучаемых групп в зависимости от конкретной клинической
ситуации, оценка эффективности терапии.
5. Побочные эффекты препаратов изучаемых групп, их профилактика.
Основные элементы содержания занятия
Тромболитическая терапия
Терапия тромболитиками (стрептокиназа, урокиназа, альтеплаза и др.) наиболее
эффективна в первые 3 часа от начала заболевания (инфаркт миокарда, ТЭЛА и др.) и
может уменьшить объем поражения примерно на половину. В последующие 3 ч.
вероятность достижения положительного результата также достаточно высока, но в более
поздние сроки польза такой терапии резко снижается. Поэтому наиболее широко
принятой рекомендацией является ограничение использования тромболитиков первыми 6
ч. от начала заболевания, хотя допускается возможность их применения и в более поздние
сроки (до 12 ч.), в частности, у больных с рецидивирующими приступами ишемии и
большим объемом ИМ. Исключение составляют больные с кардиогенным шоком, при
котором время от начала заболевания не учитывается.
Кроме времени, прошедшего от начала заболевания, решение о целесообразности
терапии тромболитиком основывается на наличии достаточно убедительных данных,
подтверждающих диагноз ИМ (типичные клинические данные, подъем сегмента ST хотя
бы в 2 отведениях, остро возникшая блокада ножки пучка Гиса). Наличие у больных
только депрессии сегмента ST не сопровождается четким улучшением исходов в
результате терапии тромболитиками.
Противопоказаниями к тромболитической терапии являются: 1) инсульт; 2)
перенесенные в течение последних 3 нед. большая травма, хирургическое вмешательство,
травма головы; 3) желудочно-кишечное кровотечение в течение последнего месяца; 4)
кровоточивость в анамнезе; 5) расслаивающая аневризма.
Относительными противопоказаниями следует считать: 1) преходящее нарушение
мозгового кровообращения в последние 6 мес.; 2) терапию непрямыми антикоагулянтами;
3) беременность; 4) наличие повреждений, переломов после реанимации больного; 5)
артериальную гипертензию (систолическое АД более 180 мм рт. ст.), не поддающуюся
терапии; 6) недавнее вмешательство на сетчатке глаза с помощью лазера.
Не рекомендуется вводить стрептокиназу, APSAK (анистреплаза или
ацетилированный комплекс плазминогена-стрептокиназы) в сроки 5 дней–2 года после
проведенной терапии одним из них, что связано с появлением у таких больных высокого
титра антител к стрептокиназе. В этих случаях повторная тромболитическая терапия
может быть проведена с помощью тканевого активатора плазминогена (актилизе) или
урокиназы. Эффективность тромболитической терапии существенно возрастает, если она
сочетается с приемом аспирина в средней дозе 150 мг (125-320 мг) в сутки.
Стрептокиназу рекомендуют назначать в дозе 1 500 000 ИЕ (МЕ) в виде инфузии в
течение 30-60 мин. Имеются сообщения, что эффективность терапии выше, если введение
стрептокиназы осуществляется более быстро (в течение 15 мин.). Возможно, у
определенной части больных тромболиз может быть достигнут в результате введения в
первые часы от начала заболевания и меньшей дозы стрептокиназы, особенно в
комбинации с гепарином..
APSAK вводится внутривенно струйно в дозе 30 ИЕ в течение 3-5 мин. Схема
введения тканевого активатора плазминогена более сложная и предполагает: 1) струйное
введение 15 мг; 2) инфузию вначале в дозе 0,75 мг/кг в течение 30 мин; 3) далее 0,5 мг/кг
еще в течение 1 ч. Общая доза не должна превышать 100 мг. Урокиназа вначале также
вводится внутривенно струйно 1 500 000-2 000 000 ИЕ, и далее обеспечивается инфузия 1
500 000 ИЕ в течение 1 ч.
Введение стрептокиназы или APSAK может сопровождаться гипотензией, которая
купируется временной остановкой инфузии и поднятием ножного конца кровати.
Брадикардия ликвидируется после внутривенного введения атропина. В редких случаях
для контроля гипотензии необходимо введение плазмозаменителя.
Тромболитическая терапия, благодаря восстановлению кровотока и ограничению
зоны некроза, уменьшает нарушения сократительных свойств миокарда и частоту
развития сердечной недостаточности при ИМ, улучшает выживаемость в отдаленные
сроки.
Гепарин (нефракционированный - НФГ)
Ключевая роль в возникновении, существовании и прогрессировании тромба при
нарушении целостности атеросклеротической бляшки принадлежит тромбину. Гепарин
связывается с антитромбином III крови, и образующийся комплекс способен
инактивировать тромбин и фактор Ха, причем тромбин в 10 раз более чувствителен к
действию этого комплекса, чем фактор Ха.
На уровень гепарина в крови влияют много факторов: он вступает во взаимодействие
с белками плазмы, захватывается эндотелиальными клетками и макрофагами; тромбоциты
выделяют фактор IV, нейтрализующий гепарин, и связывают фактор Ха, защищая его от
действия гепарина. У больных эти процессы выражены неоднозначно, реакция на одну и
ту же дозу гепарина у разных людей и даже у одного человека в разное время
непредсказуема. Отсюда возникает необходимость лабораторного контроля за
применением гепарина. Для контроля безопасности и эффективности терапии НФГ
рекомендовано АЧТВ, которое следует удлинять в 1,5-2,5 раза по сравнению с
контрольным (нормальным) временем. Контрольное значение АЧТВ варьирует от
лаборатории к лаборатории при использовании разных реактивов. Необходимо регулярное
определение контрольного АЧТВ в лаборатории каждого лечебного учреждения.
Кроме сложностей, связанных с необходимостью контроля и длительного
внутривенного введения, терапия НФГ имеет следующие теоретические недостатки:
гепарин не способен вступать в реакцию с тромбином, связанным с фибрином и
субэндотелиальными структурами; не действует на фактор Ха, находящийся на
поверхности тромбоцита в составе комплекса протромбиназы (факторы Ха, V, ионы Са);
при ОКС тромб над надорванной атеросклеротической бляшкой содержит фибрин и,
следовательно, тромбин не доступен гепарину; гепарин не обладает последействием,
условия для образования тромба восстанавливаются по окончании его применения;
прекращение инфузии может сопровождаться активацией тромботического процесса с
увеличением числа эпизодов ишемии миокарда и развития ИМ.
У больных тромбозами активность тромбина увеличена и еще более возрастает на
фоне терапии тромболитическим препаратом, что увеличивает вероятность развития
ретромбоза коронарной артерии. Для подавления высокой тромбиновой активности
используется гепарин.
Введение гепарина при ИМ рекомендуется после тромболитической терапии
вначале струйно 5 000 ЕД, а далее инфузионно 600-1000 ЕД/ч только у больных с
обширными ИМ. Используемая доза гепарина должна обеспечивать увеличение
активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) в 1,5-2 раза. Но
если увеличение этого показателя будет превышено значительно (90 сек и более), то
это может привести к резкому увеличению риска геморрагического инсульта.
Введение гепарина продолжается в течение 2-5 дней.
Показания к терапии гепарином у больных ИМ следующие: 1) проведенная
тромболитическая терапия, особенно активатором тканевого плазминогена; 2) отсутствие
возможности проведения тромболитической терапии в ранние сроки заболевания (в
процессе развития коронарного тромбоза и ИМ); 3) обширный ИМ и высокий риск
развития внутрисердечного тромба; 4) мерцательная аритмия; 5) развитие выраженной
сердечной недостаточности; 6) тромбофлебит.
При наличии первых двух показаний терапию начинают со струйного введения 5 000
ЕД гепарина, а далее проводится инфузия 600-800-1000 ЕД/ч, определяется степенью
изменения тромбопластинового или тромбинового времени, которое должно увеличиться
в 2-3 раза. Инфузия продолжается не менее 24-48 ч. У больных с рецидивиирующим
болевыми приступами или у больных, у которых оказалась нестабильная стенокардия, а
не острый ИМ, инфузию гепарина продолжают в течение 4-5 дней. У других больных
возможно с самого начала подкожное введение гепарина. Известны две схемы назначения:
1) небольшие дозы по 5000 ЕД под контролем показателей свертывания крови каждые 4-6
ч; 2) по 12 500 ЕД (желательно кальциевую соль гепарина) 2 раза в сутки. Терапия
продолжается несколько дней, а затем больным с аневризмой левого желудочка, с
внутрисердечным тромбом или фибрилляцией предсердий желательно в течение
примерно 3 мес. Проводить терапию антикоагулянтами непрямого действия.
Польза антикоагулянтов непрямого действия (варфарин) в лечении всех больных,
перенесших ИМ, не доказана. Хотя высказываются предположения, что такая терапия
может снизить риск повторного инфаркта миокарда.
Во время терапии гепарином возможно возникновение тромбоцитопении, что
сочетается с образованием новых тромбов и развитием тромбоэмболических осложнений,
некрозов участков кожи. В таких случаях гепарин отменяется. Для лечения указанных
осложнений допускается возможность использования других видов гепарина
(изготовленных из других органов). Однако безопасность перевода на другой препарат
окончательно не доказана.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ)
Краткая характеристика НМГ. НФГ – сложное вещество, представляющее собой
сумму фракций полисахаридов разного молекулярного веса. Низкомолекулярные фракции
гепарина усиливают ингибирование активированного фактора Х. Лекарственные
препараты из компонентов НМГ (энокасапарин, дальтепарин) имеют отличия от НФГ: они
позволяют осуществлять двукратное подкожное введение; имеют больший период
полувыведения; высокую биодоступность при подкожном введении; меньшую
чувствительность к нейтрализующему действию фактора IV тромбоцитов; меньшее
связывание белками плазмы и клетками эндотелия. Хорошее соотношение доза/эффект
позволяет отказаться от определения АЧТВ для контроля терапии НМГ, тем более НМГ
существенно не изменяют этот показатель. Учитывая простоту применения НМГ,
целесообразно широко использовать препараты этой группы.
Аспирин. Лечение аспирином рекомендуется всем больным с подозрением на
острый коронарный синдром (ОКС) при отсутствии противопоказаний.
Покрытые оболочкой (кишечнорастворимые) формы аспирина (аспирин-кардио,
тромбо-АСС). Антитромбоцитарные эффекты аспирина, покрытого оболочкой, и простого
аспирина в дозах, превышающих 300 мг, признаются одинаковыми. Действие на
тромбоциты меньших дозировок аспирина, покрытого оболочкой, практически не
изучалось и, вероятно, в дозах 100 мг и менее он не тормозит функции тромбоцитов. О
сравнительном риске кровотечений при использовании разных форм аспирина известно с
1996 г. Использование покрытых оболочкой форм аспирина в дозах, превышать которые
не рекомендуется, не уменьшает риск кровотечений из ЖКТ по сравнению с простым
аспирином. Эксперты по антитромботической терапии пришли к следующему
заключению: «Врачи, рекомендующие покрытый оболочкой или буферный аспирин, не
должны предполагать, что эти формы менее вероятно вызовут кровотечение из
желудочно-кишечного тракта, чем простой аспирин».
Ограничение аспирина. Существуют реакции активации поверхностных рецепторов
тромбоцитов к адгезивным молекулам (гликопротеины мембран тромбоцитов – ГП
IIb/IIIa) такими индукторами, как тромбин, аденозиндифосфат (АДФ) и коллаген, в
которых не участвует тромбоксан и, соответственно, на которые не влияет аспирин.
Подавление активности циклооксигеназы (ЦОГ) в эндотелиальных клетках уменьшает
образование антитромботических и вазодилататорных простагландинов и, прежде всего,
простациклина. Даже в малых дозах аспирин способен раздражать ЖКТ и вызывать
бронхоспазм у больных, чувствительных к салицилатам.
Дозы аспирина. Действие аспирина на ЦОГ1 тромбоцитов характеризуется свойством
«насыщаемости» и после определенного минимума не зависит от применяемой дозы.
Влияние аспирина на ЦОГ1 сосудистой стенки и слизистой ЖКТ возрастает с увеличением
дозы. Способность аспирина подавлять синтез простациклина в сосудистой стенке, его
раздражающее действие на слизистую ЖКТ и довольно быстрое достижение
«насыщаемости» антитромботического эффекта заставляют снижать дозы. Минимальная
доза, подвергнутая серьезному изучению при НС – 75 мг/сут.
Обычно рекомендуемая начальная доза простого аспирина – 162–325 мг (первую
дозу – 250-500 мг не покрытого оболочкой аспирина – необходимо разжевать). Что
касается доз при длительном применении, то согласно мета-анализу, выполненному при
сотрудничестве исследователей антитромбоцитарных средств, аспирин в дозах 160-325 и
75-150 мг/сут у больных с высоким риском сосудистых осложнений оказывал
достоверный и практически одинаковый благоприятный эффект. При дозах меньших, чем
75 мг/сут, достоверное снижение сосудистых событий отсутствовало.
Тиенопиридины. Клопидогрель
Краткая характеристика группы. На активацию тромбоцитов при стимуляции АДФ
слабо влияет аспирин, но действуют тиенопиридины – тиклопидин (тиклид) и
клопидогрель (плавикс). Тиенопиридины не изменяют обмен арахидоновой кислоты и,
соответственно, не влияют на образование простациклина в сосудистой стенке. Свойство
обоих тиенопиридинов – медленное наступление эффекта. Ускорить его можно, начиная
лечение с высокой однократной («нагрузочной») дозы. Нежелательные действия
тиклопидина (цитопении, различные желудочно-кишечные расстройства) не характерны
для клопидогреля.
Клопидогрель следует использовать для неотложного и длительного лечения
больных, которым по каким-то причинам нельзя употреблять аспирин; в сочетании с
аспирином – для кратковременного лечения пациентов, подвергнутых ЧКВ (чрескожным
коронарным
вмешательствам)
со
стентированием.
Возможно,
клопидогрель
целесообразно добавлять в тех случаях, когда ОКС развивается на фоне приема аспирина.
Сочетание клопидогреля и аспирина. Согласно исследованию CURE, механизмы
антитромбоцитарного действия клопидогреля и аспирина различны, поэтому возможно
комбинирование этих средств. Получены указания на большую эффективность
длительного применения (до 1 года) сочетания клопидогреля (75 мг/сут) и аспирина (75325 мг/сут), начатые в первые 24 часа ОКС БП (без подъема) ST, по сравнению с приемом
одного аспирина. Это положение не относится к случаям, когда показана срочная
операция обходного шунтирования КА, в связи с потенциальной опасностью
кровотечений. С другой стороны, планируемое ЧКВ должно служить дополнительным
аргументом в пользу добавления клопидогреля к аспирину.
Антагонисты гликопротеинов IIb/IIIa тромбоцитов
Первым антагонистом ГП IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов, созданным для человека,
стал абциксимаб (рео-про) – фрагмент «очеловеченного» мышиного (химера
человеческого и мышиного) моноклонального антитела с высокой степенью сродства к
IIb/IIIa рецептору, длительным действием на него, но с очень коротким периодом
полувыведения. К этой группе принадлежат несколько синтетических лекарств, которые
взаимодействуют с IIb/IIIa рецепторами, так как содержат некоторые одинаковые
последовательности аминокислот, как в молекуле фибриногена. В крупных,
рандомизированных исследованиях изучался эффект эптифибатида (пептидный миметик)
и тирофибана (непептидный миметик) при ОКС БП ST. Добавление антагонистов ГП
IIb/IIIa к аспирину и гепарину оказалось чрезвычайно эффективным в сочетании с
инвазивными вмешательствами (баллонная дилатация, стентирование КА).
Эптифибатид и тирофибан в комбинации с НФГ в случаях, в которых ЧКВ не было
обязательным и выполнялось только по строгим показаниям, дали лучшие результаты,
чем применение только НФГ.
Антагонисты ГП IIb/IIIa тромбоцитов и НМГ. Полученные в крупных
рандомизированных исследованиях сведения об эффективности антагонистов ГП IIb/IIIa,
в том числе при ЧКВ, относятся к их применению одновременно с НФГ. В последнее
время появились данные, свидетельствующие о безопасности и эффективности
комбинирования этих средств с НМГ.
Темы рефератов:
1. Антитромботическое лечение инфаркта миокарда с зубцом и без зубца Q.
2. Антитромботическое лечение ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ.
3.Антитромботическая терапия при коронаро-корригирующих операциях.
Список литературы
1. В.И. Метелица. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых
лекарственных средств. М., 2002.
2. Рациональная фармакотерапия сердечно–сосудистых заболеваний. Под редакцией Е.И.
Чазова, Ю.Н. Беленкова. М., 2005.
3. Рекомендации ВНОК по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема
сегмента ST на ЭКГ // Кардиология (прил.). – 2004. – № 4. – 28 с.
4. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (Формулярная
система). Выпуск VIII. – М., 2007. – 936 с.
5. Грацианский Н.А. Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на
электрокардиограмме // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2003. - № 3. – С.
38-48.
6. Мазур Н.А. Очерки клинической кардиологии. – М., 1999. – 256 с.
Занятие № 8
Тема: Клиническая фармакология препаратов, влияющих на симпатико-адреналовую
систему
Цель занятия: Закрепить знания в области клинической фармакологии препаратов,
влияющих на симпатико-адреналовую систему: агонистов и антагонистов α- и βадренорецепторов и дофаминовых рецепторов.
На основании знаний общей
фармакологии выработать у студентов умение оценивать параметры фармакокинетики и
фармакодинамики препаратов изучаемых групп и проводить анализ их клинической
эффективности и безопасности.
Вопросы для повторения:
1. Виды, распределение в организме и рецепторов симпатической нервной системы
2. Эффекты стимуляции α- и β-адренорецепторов и дофаминовых рецепторов.
3. Эффекты блокады α- и β-адренорецепторов и дофаминовых рецепторов.
Задачи (вопросы для самоконтроля по теме занятия). В ходе занятия, в том числе при
клиническом разборе безопасности и эффективности терапии у конкретного больного,
студент должен освоить следующие вопросы:
1. Клиническая фармакология адреномиметиков
2. Клиническая фармакология α-адреноблокаторов
3. Клиническая фармакология β-адреноблокаторов
4. Выбор препаратов изучаемых групп в зависимости от конкретной клинической
ситуации, оценка эффективности терапии.
5. Побочные эффекты препаратов изучаемых групп, их профилактика.
Основные элементы содержания занятия
Симпатико-адреналовая система является важным регулятором активности:
●
●
●
●
●
сердца
периферических сосудов
головного мозга
метаболических функций организма
гладкомышечных клеток:
● бронхиол
● желудочно-кишечного тракта
● мочеполовой системы
● глаз
● кожи
Основные эффекты симпатической стимуляции вызываются выделением
норадреналина из нервных окончаний и хромаффинной ткани мозгового слоя
надпочечников, адреналина хромаффинной тканью надпочечников и др. органов и
дофамина, активирующего дофаминовые рецепторы и играющего важную роль в
функционировании головного мозга, внутренних органов и сосудов почек.
КХА и вещества, имитирующие их действие, называются симпатомиметиками.
Выделяют
симпатомиметики
прямого
действия,
которые
непосредственно
взаимодействуют с адренорецепторами, активируя их (норадреналин, адреналин,
клонидин, добутамин и др.) и непрямого действия (амфетамин, тирамин, трициклические
антидепрессанты).
Выделяют 3 типа рецепторов симпатической нервной системы: α- и βадренорецепторы и дофаминовые рецепторы. Для α-адренорецепторов характерен
следующий ряд активности адреномиметических средств: адреналин > норадреналин >>
изопротеренол. Для β-адренорецепторов ряд активности выглядит так:
изопротеренол > адреналин > норадреналин.
Существует 2 подтипа α-адренорецепторов: α1, α2, 3 подтипа β-адренорецепторов: β1,
β2, β3 и 2 или 4 подтипа дофаминовых рецепторов: D1-4 или D1,2.
К пресинаптическим в адренергических нервных окончаниях относят α2 и β1рецепоры, к постсинаптическим - α1, β1, β2 и β3-рецепоры.
Симпатомиметики
Группа
1. α-агонисты
преимущественно
α1-адреномиметики
Препараты
мезатон (фенилэфрин), метоксамин,
сосудосуживающие средства от насморка
нафазолин (нафтизин, санорин),
оксиметазолин (назол),
ксилометазолин (галазолин)
Относительный
аффинитет к R
α1 > α2 >>>>>> β
преимущественно
α2-адреномиметики
клонидин (клофелин, гемитон),
метилнорадреналин, гуанфацин (эстулик)
метилдофа (метилдопа, допегит)
α2 > α1 >>>>>> β
смешанные
α , β-агонисты
норадреналин
α1 = α2 ; β1 >> β2
адреналин
α1 = α2 ; β1 = β2
2. β-агонисты
преимущественно
β1-адреномиметики
добутамин
β1 > β2 >>>> α
β1,β2адреномиметики
изопротеренол
(изадрин, изопреналин, новодрин)
β1 = β2 >>>> α
преимущественно
β2-адреномиметики
Бронхолитики и токолитики
Тербуталин
(бриканил),
оксипреналин
(алупент,
астмопент,
метапротеренол),
альбутерол, ритодрин (пре-пар), фенотерол
(беротек,
партусистен),
сальбутамол
(вентолин), изоксуприн, гексопреналин
(гинипрал), кленбутерол, сальметерол
Дофамин (допамин, допмин),
бромокриптин (парлодел), лерготрил
β2 >> β1>>>> α
Дофаминовые
агонисты
D1 = D2 >> β >> α
Адреноблокаторы
Группа
1.α-антагонисты
- селективные
α1-адреноблокаторы
- преимущественно
α1-адреноблокаторы
- неселективные
α1,α2-адреноблокаторы
- преимущественно
α2-адреноблокаторы
2. смешанные
α,β-адреноблокаторы
3. β-адреноблокаторы
- (кардио)селективные
β1-адреноблокаторы
- неселективные
β1,β2-адреноблокаторы
- β2-адреноблокаторы
Препараты
Относительный
аффинитет к R
празозин,
теразозин,
доксазозин,
тримазозин, альфузозин, ретардный
бумазозин, тамсулозин
феноксибензамин
α1 >>>> α2
фентоламин, феноксибензамин,
ницерголин, пророксан
раувольсцин, йохимбин, толазолин
лабеталол
карведилол
ацебутолол,
атенолол,
алпренолол,
бетаксолол, бисопролол, метопролол,
небиволол, талинолол, целипролол,
эсмолол
пропранолол,
надолол,
пиндолол,
картеолол, пенбуталол, тимолол, соталол
бутоксамин
α1 > α2
α1 = α2
α2 >> α1
β1 = β2 > α1 > α2
β1 > β2 >> α1
β1 >>> β2
β1 = β
β2 >>> β1
Кроме того, α-адреноблокирующими свойствами обладают препараты, формально не
относящиеся к группе α-адреноблокаторов. Кроме названных выше β-блокаторов
лабеталола и карведилола, это селективный блокатор S2-серотониновых рецепторов
кетансерин, агонист центральных S1А-серотониновых рецепторов R-ров урапидил,
дигидрированные производные алкалоидов спорыньи эрготамин, дигидроэрготамин, кодергокрин.
Фармакологические эффекты α-адреноблокаторов
Поскольку артериальный и венозный тонус в большой степени зависят от состояния
α-адреноR-ров гладких мышц сосудов, средства, блокирующие α-R-ры путем торможения
стимулирующего эффекта норадреналина, вызывают ослабление артериальной и венозной
вазоконстрикции, снижение ОПСС и снижение АД.
α-блокаторы могут предотвращать прессорные эффекты агонистов α-R-ров,
вызывать ортостатическую гипотензию и рефлекторную тахикардию, причем последняя
более выражена при введении блокаторов пресинаптических α2-R-ров за счет увеличения
выделения норадреналина.
Важное значение имеют внесосудистые эффекты α-блокаторов. Установлено, что
селективные α1-блокаторы могут умеренно улучшать липидный состав крови у больных с
атерогенными ГЛП, снижая содержание в крови общего ХС.
α1-блокаторы повышают чувствительность тканей к действию инсулина. Доксазозин,
например, вызывает небольшое, но статистически достоверное снижение базальных
уровней глюкозы и инсулина. α1-блокаторы тормозят агрегацию тромбоцитов.
Преобладание α1-рецепторов в гладкой мускулатуре предстательной железы и шейке
мочевого пузыря послужили основанием для использования α1-блокаторов у больных АГ
с сопутствующей доброкачественной гиперплазией предстательной железы (аденомой
простаты). В дальнейшем оказалось, что α1-блокаторы показаны при доброкачественной
гиперплазии предстательной железы вне зависимости от уровня АД, т.к. при исходно
нормальном АД не оказывают существенного антигипертензивного эффекта. По этой
причине некоторые α1-блокаторы (альфузозин, тамсулозин) предназначаются только для
лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
В монотерапии АГ α1-блокаторы малоэффективны, поскольку через 2-3 недели в
ряде случаев теряется их эффект (тахифилаксия). Чаще используются в комбинированной
терапии АГ.
Побочные эффекты: головная боль, ортостатическая гипотония, рефлекторная
тахикардия, задержка жидкости, сухость во рту, тахифилаксия.
Препараты: празозин (минипресс, адверзутен, пратсиол). Слабое антигипертензивное
действие, много побочных эффектов.
Доксазозин (кардура, диброцин, тонокардин). Умеренное антигипертензивное
действие, мало побочных эффектов.
Перспективными представляются доксазозин-GITS (ретардная форма, gastrointestinal
therapeutic system), теразозин (гайтрин) и буназозин-ретард.
Неселективные α-блокаторы
Фентоламин (реджитин) 5 мг/мл для инъекций
Сильный конкурентный антагонист α-рецепторов, угнетает физиологический ответ
на серотонин, является агонистом мускариновых, Н1, Н2-гистаминовых рецепторов.
Нежелательные эффекты связаны с сердечной стимуляцией: тяжелая тахикардия,
аритмии, стенокардия. Активация деятельности ЖКТ может привести к диарее и
увеличению продукции кислоты в желудке.
Снижает артериальный и венозный тонус, ОПСС, системное АД. Показан для
купирования ГК с выраженной симпатикотонией - при феохромацитоме, в до- и
операционном периоде при феохромацитоме, для предотвращения некрозов кожи после
инъекции норадреналина.
Феноксибензамин также используется при феохромацитоме, в т.ч. перорально при
неоперабельной и метастатической феохромацитоме.
Ницерголин (сермион) исп-ся в неврологии для расширения мозговых артерий и
улучшения мозговых функций (инфузии, per os)
Пророксан (пирроксан) применяют при вегетативных кризах и вегетативной
симптоматике при неврологических заболеваниях
Селективные α2-блокаторы
Йохимбин применяют при болевой форме диабетической нейропатии и при нарушении
сексуальной функции у мужчин
Смешанный α,β-адреноблокатор лабеталол применяется для купирования ГК
(инъекционно) а также при АГ у беременных (per os)
β-адреноблокаторы имеют важнейшее значение как эффективные антиангинальные,
антигипертензивные, антиаритмические средства и препараты для лечения ХСН.
Дополнительно показаны при глаукоме (тимолол, бетаксолол в виде глазных капель
снижают секрецию жидкости цилиарным эпителием), тиреотоксикозе (неселективные βблокаторы, поскольку в щитовидной железе некоторую роль в синтезе тироидных
гормонов играют β2-рецепторы), при мигрени (неселективные), эссенциальном треморе
(неселективные).
Абсолютные противопоказания к применению β-блокаторов:
1. ХОЗЛ тяжелой степени
2. АV-блокада 2 или 3 степени
3. ОСН (ОЛ, КШ)
4. Лабильный СД (кроме селективных)
5. СССУ
Относительные противопоказания к применению β-блокаторов:
1. ЧСС<55
2. Спортсмены и ведущие физически активный образ жизни
3. Заболевания периферических артерий
4. Депрессии
5. Нарушение мозгового и почечного кровотока
6. Вазоспастическая стенокардия (кроме вазодилатирующих)
Группы β-адреноблокаторов:
1. Селективные (β1-селективные, кардиоселективные)
2. Неселективные
1. Липофильные
2. Гидрофильные
1. С вазодилатирующими свойствами (α1-блокада, эндотелиальная функция)
2. Без вазодилатирующими свойствами
1. С ВСА (внутренняя симпатомиметическая активность)
2. Без ВСА
Сравнительная характеристика β-адреноблокаторов
Препарат
атенолол (тенормин, атеносан)
ацебутолол
бетаксолол (локрен, керлон)
бисопролол (конкор)
карведилол (дилатренд)
лабеталол
метопролол (корвитол, белок)
надолол (коргард)
небиволол (небилет)
окспренолол (тразикор)
пиндолол (вискен)
пропранолол (анаприлин, обзидан)
соталол (дароб, соталекс)
тимолол
целипролол
эсмолол (бревиблок)
β1 селективн
ость
+2
+1
+2
+3супер
+1
0
+2
0
+4супер
0
0
0
0
0
+1
+2
ВСА
0
+1
0
0
0
+1
0
0
0
+2
+2
0
0
0
+2
0
другие свойства
длит. действие
сверхретардный
длит. действие
α1-бл,АО,а/прол
α1-бл, вазодил.
длит. действие
↑[NO], вазодил.
вазодил,β2-ВСА
прототип
длит. действие
вазодил,β2-ВСА
сверхкороткий
липоф
ильность
–1
+2
+3
+2
+3
+3
+3
–1
+2
+3
+2
+3
–1
+3
+1
+1
Темы рефератов:
1. Характеристика и применение в клинической практике адреномиметиков.
2. Показания, противопоказания к применению α-адреноблокаторов.
3. Показания, противопоказания к применению β-адреноблокаторов.
Итого: 50 часов
Рекомендуемая литература:
1. В.И. Метелица. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых
лекарственных средств. М., 2002.
2. Рациональная фармакотерапия сердечно–сосудистых заболеваний. Под редакцией Е.И.
Чазова, Ю.Н. Беленкова. М., 2005.
3. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (Формулярная
система). Выпуск VIII. – М., 2007. – 936 с.
Внеаудиторная самостоятельная работа студентов:
(7часов)
1. Рефераты по теме «Кардиология»:
 Джаиниани Н.А. , Ильина Е.В., Терещенко С.Н./ Современные аспекты
применения статинов при остром инфаркте миокарда. – Сердце, 2007
№2.- С. 85-88.
 Недогода С.В./ Тиазидные диуретики и проблема гипокалиемии:
клинические последствия.- Сердце, 2007.- №4.- С. 190-194.
2. Рефераты по теме «Системные заболевания»:
 Рекомендации по лечению антибиотиками эндокардита у взрослых:
отчет рабочей группы Британского общества по антимикробной
химиотерапии. Сердце. 2005, том 5 №8: 404.
 Кукушкин М.Л. Современный подход к лечению боли в спине: роль
миорелаксантов на примере толперизона (мидокалма). Клиническая
фармакология и терапия. 2007, 16 (5), 51-54.
 Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита в эру генноинженерных биологических препаратов. Терапевтический архив. 2007,
№5, 5-8.
3. Рефераты по теме «Пульмонология»:

Айсанов З.Р., Каиманова Е.Н. Результаты исследования TORCH: новая
эпоха в терапии ХОБЛ. Пульмонология,2007; 5: 88-93.

Явелев И.С. О безопасности длительнодействующих β2 агонистов.
Взгляд кардиолога. Пульмонология,2007; 1: 112-116.

Черняк Б.А. Статегия длительной комбинированной терапии
бронхиальной
астмы:
клинико-патогенетическое
обоснование.
Пульмонология,2006; 2: 121.

Канилевич Л.В., Дьяконова Е.Ю., Емельянов А.В. Бронхолитическая
терапия хронической обструктивной болезни легких стабильного
течения. Пульмонология,2005; 5: 115.
4. Рефераты по теме «Гастроэнтерология»:
 Абдуллаев С.Н. Асцит и его осложнения у больных циррозом печени: от
патогенеза к эффективному лечению. - Клиническая фармакология и
фармакотерапия, 2007, №1, с.16-22.
 Европейские рекомендации по диагностике и лечению болезни Крона. Клиническая фармакология и фармакотерапия, 2007, №1, с.4-10.
 Никитин И.Г. Современное состояние противовирусной терапии
хронического гепатита В. - Клиническая фармакология и
фармакотерапия, 2006, №4, с.91-96.
5. Рефераты по теме «Эндокринология»:

Камыщева Е.П. Инсулинорезистентность при заболеваниях внутренних
органов. – Клиническая медицина, 2007, №7, с.21-28.