Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер АДАПТОГЕНЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ Учебное пособие для студентов Ставрополь, 2017 1 УДК 615.214.3(07) ББК 52.812я73 А 86 Арушанян Э.Б. Адаптогены растительного происхождения: учеб. пособие для студентов / Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер – Ставрополь: Изд-во СтГМУ, 2017. – 149 с. ISBN 978-5-89822-475-2 В учебном пособии обобщены ранее полученные и современные сведения о фармакологических свойствах и клинических возможностях действующих начал целого ряда лекарственных растений, чрезвычайно распространенных в народной медицине стран Дальнего Востока. Как свидетельствуют результаты всестороннего изучения активности препаратов женьшеня, родиолы розовой, элеутерококка и других, подобных им растений, они, наряду с адаптогенным действием, оказывают терапевтически ценное влияние на деятельность центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, обладают иммуномодулирующим и противоопухолевым эффектами, которые могут быть успешно востребованы в клинической практике. Описанию фармакологии растительных лекарственных средств предпослана их ботаническая и фармакогностическая характеристика. Издание предназначено для студентов всех факультетов медицинских вузов. Рецензенты: Щетинин Е.В., зав.кафедрой патологической физиологии Ставропольского государственного медицинского университета, д.м.н., доцент. Джандарова Т.И., профессор кафедры анатомии и физиологии Северо-Кавказского федерального унивеситета, д.б.н. УДК 615.214.3(07) ББК 52.812я73 А 86 Рекомендовано к печати редакционно-издательским советом СтГМУ ISBN 978-5-89822-475-2 2 © Ставропольский государственный медицинский университет, 2017 ОГЛАВЛЕНИЕ ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................... 4 I. ИСТОРИЧЕСКИЕ СВЕДЕНИЯ..................................................................................... 7 II. НЕКОТОРЫЕ БОТАНИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАСТИТЕЛЬНЫХ АДАПТОГЕНОВ.......................................... 16 III. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА . ............................................................... 30 3.1. Антистрессорные и психотонизирующие свойства как проявления адаптогенного эффекта................................................................... 30 3.1.1. Антистрессорное действие....................................................................... 30 3.1.2. Особенности психотонической и других форм психотропной активности......................................................................... 36 3.2. Иммунотропные свойства ................................................................................. 45 3.3. Хронотропные свойства..................................................................................... 53 3.4. Ноотропные свойства препаратов корня женьшеня и других растительных адаптогенов................................................................................. 61 3.4.1. Общие, в том числе поведенческие, проявления ноотропной активности ........................................................................... 62 3.4.2. Влияние адаптогенов на проявления органической умственной недостаточности................................................................... 66 3.4.3. Механизмы ноотропного действия ......................................................... 67 3.5. Растительные адаптогены и эндокринная система.......................................... 77 3.5.1. Надпочечники............................................................................................ 77 3.5.2. Поджелудочная железа (женьшень и сахарный диабет)........................ 81 3.5.3. Половые железы........................................................................................ 90 3.6. Растительные адаптогены и сердечно-сосудистая система............................. 96 3.6.1. Влияние на деятельность сердечно-сосудистой системы в нормальном организме .......................................................... 96 3.6.2. Особенности действия при сердечно-сосудистой патологии.............. 101 3.7. Системные и клеточные механизмы противоопухолевой активности......... 113 3.7.1. Системные механизмы............................................................................ 114 3.7.2. Клеточные механизмы ........................................................................... 117 3.7.3. Сочетание растительных адаптогенов с противобластомными средствами....................................................... 124 IV. ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ И ЛЕЧЕБНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ РАСТИТЕЛЬНЫХ АДАПТОГЕНОВ...................................................................... 127 Взаимодействие растительных адаптогенов и традиционных лекарственных средств............................................................................................ 143 Побочные явления при терапии растительными адаптогенами.......................... 145 ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ................................................................. 146 ЛИТЕРАТУРА.................................................................................................................. 147 3 ВВЕДЕНИЕ В историческом отношении применение лекарственных растений с лечебными целями неотделимо от тысячелетней истории всего человечества. Первая китайская книга о лечебных травах датирована 2600 годом до нашей эры, а известный в то время врач Ли Ши-Чжень в труде «Основы фармакологии» дал описание более 1700 лечебных средств растительного происхождения. Гораздо позже, уже в средние века один из величайших врачей всех времён Авиценна из своего классического пятитомного «Канона медицины» два тома целиком посвятил описанию лекарственных растений. Интересными и весьма содержательными трудами в этой области прославилась тибетская, китайская, японская медицина и других восточно-азиатских стран, древнегреческие и арабские врачеватели. Из огромного опыта, накопленного ими, впоследствии востребованными оказались, к сожалению, всего лишь крупицы знаний. Взрывной интерес последних десятилетий к фитотерапии спровоцировали многие обстоятельства. Тут и скептическое отношение к результативности обычной медикаментозной терапии синтетического происхождения, и особенности действия растительных препаратов, которые, уступая по скорости эффектам первых, несомненно, превосходят их по своей мягкой, щадящей активности, отличающейся большей устойчивостью во времени. Содержащиеся в растениях вещества, как правило, отличает широкий диапазон клинических возможностей при минимальных побочных реакциях, к тому же современные технологии позволяют извлекать их с гораздо большим успехом и достовернее анализировать на более высоком уровне, в том числе с привлечением требований доказательной медицины. Наконец, нельзя игнорировать экономический фактор, коль скоро извлечение биологически активных соединений из доступного и в большинстве случаев дешёвого лекарственного сырья служит хорошей альтернативой искусственно создаваемым медикаментам, производство которых с каждым годом всё более дорожает. Всё выше сказанное целиком относится и к лекарственным растениям, которым посвящена настоящая книга и которые объединены под названием «растительные адаптогены» (РА). Это, довольно широкое понятие было введено в обращение в 50-е 4 годы минувшего века известным ленинградским фармакологом Н.В. Лазаревым. К тому моменту Г. Селье уже были сформулированы основные положения теории об адаптационным синдроме, а сама проблема адаптации, учитывая её универсальную значимость для деятельности здорового и больного организма, оказалась в фокусе интересов не только представителей фундаментальной и прикладной медицины, но обществоведов и экологов. По мнению Н.В. Лазарева, потенциально перспективным должен оказаться поиск естественных адаптогенов, вырабатываемых в самом организме или изначально существующих в окружающей природе. Ученики же Н.В. Лазарева (И.И. Брехман, Н.К. Фруентов, Н.В. Дардымов), вместе со своими сотрудниками успешно реализовали идеи учителя в другом направлении, сконцентрировав свои усилия на поиске и изучении лекарственных растений с адаптогенными свойствами, которые принадлежат к представителям дальневосточной флоры нашей страны. Среди них оказались произрастающие на Дальнем Востоке эндемические растения типа женьшеня, элеутерококка, левзеи, заманихи и им подобные. Гораздо позже вслед за первопроходцами устремилась целая армия преимущественно китайских, японских, южнокорейских исследователей. Во множестве публикаций, появившихся с конца 90-х годов, посредством самых передовых методических подходов они сумели блестяще уточнить и обосновать первоначальные знания, существенно расширив круг клинических показаний для РА. Наше внимание последние привлекли, прежде всего, из-за наличия у них психотропных свойств. Поскольку значительное число собственных исследований мы посвятили разработке фармакологии практически всех основных групп психотропных средств, естественно, нельзя было обойти вниманием и действующие начала РА. Однако, анализируя имеющуюся литературу с таких позиций, мы вынуждены были пересмотреть исходную точку зрения. По мере погружения в проблему становилась всё более очевидной ограниченность первоначальных «психофармакологических рамок». Данные последних лет о необычайно широкой палитре фармакологических свойств соединений из названных растений вынуждают собственную психотропную активность отодвинуть на второй план и рассматривать её в совокупности с другими эф5 фектами, принимая всего лишь за часть более масштабного и по смыслу весьма универсального адаптогенного действия. Неспроста же наши отдалённые предки когда-то пышно именовали один из РА – женьшень «корнем жизни», или «растением от ста болезней»! Эти моменты в совокупности с современным, не вызывающим сомнений фактическим материалом побудили и представителей западноевропейской медицинской школы пересмотреть своё прежде весьма скептическое отношение к столь броским определениям. Сегодня европейские и североамериканские исследователи всё чаще обращаются к серьёзному изучению растений, сведения о которых некогда относили к разряду ненаучных мифов. Из большого числа лекарственных растений, способных оказывать не просто адаптогенное, но зачастую отчётливо выраженное лечебное действие на организм, для настоящего издания выбраны лишь несколько особенно ярких и, пожалуй, наиболее популярных представителей РА. Для фармакологической характеристики всей группы сочтено целесообразным подробнее остановиться на описании свойств преимущественно женьшеня, родиолы и элеутерококка. 6 I. ИСТОРИЧЕСКИЕ СВЕДЕНИЯ Лекарственные растения с адаптогенными свойствами, обладающие к тому же богатой палитрой лечебных возможностей, издавна привлекали внимание, прежде всего, жителей тех стран, где они произрастают. В народной медицине этих регионов они использовались на протяжении многих столетий, а потому их применению сопутствовало, естественно, множество легенд. В то же время подлинно научное изучение РА имеет куда более скромную историю, начало которой приходится, главным образом, на вторую половину ХХ века. Следует подчеркнуть, что существенный вклад в это внесли отечественные учёные-фармакологи. Среди РА, пожалуй, наибольшим числом легенд, особым ореолом таинственности, даже мистицизма окружён корень женьшеня. Родиной женьшеня (Корё-Йнсам) считается Корея. Более двух тысяч лет назад это растение встречалось в Корее и использовалось в качестве лекарственного средства, которое передавали из поколения в поколение. Название женьшеня по-корейски звучит как «Йнсам», что это означает изображение человеческой фигуры, «Корё» (по-русски Корея) – географическое расположение места произрастания женьшеня. С женьшенем связано немало преданий. Так, в одной легенде говорится, что женьшень зародился от молнии. Если молния ударит в прозрачную воду горного источника, тот уйдет под землю, а на его месте вырастет корень, хранящий в себе силу небесного огня. Существует предание о том, как был обнаружен таинственный корень. Однажды жители китайской деревеньки услышали странные звуки, доносившиеся из леса: кто-то то ли звал на помощь, то ли молился. Причем звуки как будто шли из-под земли. В том месте, где их было слышно отчетливей всего, росло небольшое растение. Крестьяне осторожно стали его выкапывать и обнаружили причудливой формы корень, очертаниями напоминавший фигурку человека. Именно поэтому растение назвали женьшень («Жень» по-китайски – «человек», «шень» – «тело»). Согласно другим легендам, женьшень является сыном тигра и красной сосны. Растение, возникшее таким чудесным способом, конечно же, имело сверхъестественные свойства: превращалось в дикого зверя, птицу, камень и даже в человека. Поэтому и обнаружить его трудно. 7 Корень ценили тем выше, чем больше он походил на человека, ибо, согласно поверью, он воплощает дух земли. Впрочем, на Востоке женьшень получил много названий: «дар богов», «корень жизни» и т.п. Китайское изречение гласит: «Царь лесных зверей – тигр, царь морских зверей – дракон, а царь лесных растений – женьшень». Считалось, что этот корень возвращает старикам молодость, больным – здоровье, усталым – бодрость, а также предохраняет от эпидемий чумы, оспы, холеры и прочих недугов. В Китае и в других странах Юго-Восточной Азии женьшень известен с незапамятных времен. Он занимал (да и поныне занимает) главное место в восточной медицине, основанной на применении лекарственных трав. Одно из первых достоверных упоминаний о лекарственном использовании женьшеня содержится в древнейшем труде китайского императора Шень-нуна «Шень-нун-Бэньцао». В нем согласно одной из рукописных копий 365 трав были классифицированы на 3 категории по их эффективности, связанной с токсичностью. Наиболее ценными считались растения, которые оставались безвредными даже в больших количествах; их употребляли, главным образом, в профилактических целях или в процессе выздоровления после перенесенных заболеваний. Эту группу «королевских трав» возглавлял женьшень. Позднее, в 502 г. н. э., появилось дополнение к сочинению Шень-нуна, написанное Тао Хун-чинем, где также были помещены сведения о женьшене и где были описаны уже 730 трав. В X в. Авиценна подробно рассказал о женьшене в книге «Канон врачебной науки». Описывая женьшень, Линней дал ему название «Рапах» от греческих слов «pan» – все, «ake» – исцелять, т. е. средство от всех болезней, панацея. По смыслу это совпадало с универсальным народным определением «корень жизни», как излечивающий от всех старческих недугов и болезней, возвращающий молодость и бодрость, поднимающий с постели ослабевших после болезни и переутомленных. Другие названия: «божественная трава», «дар бессмертия», «соль земли», «чудо мира». Одним из важнейших источников знаний о женьшене стал 52-томный труд китайского фармаколога и врача Ли Ши-ченя «Бэнь-цао Кань-му», появившийся в 1592 году. Автор затратил на его составление 27 лет и включил в него описание почти 2 тыс. не только растительных, но также животных и минеральных лекарственных средств и композиций из них. 8 В давние времена в Корее женьшень считался достоянием только королевской семьи. Никто под страхом смерти не мог воспользоваться им. Имеются упоминания в исторических документах о возрасте долгожителей-королей в Корее, один из которых правил страной 93 года жизни, а умер в 119 лет, о военном полководце – возраст которого составил 106 лет, тогда как средняя продолжительность жизни в то время составляла 40 лет. Корейский женьшень всегда считался ценнейшим королевским подарком, преподносимым в дар правителям иных государств, что находит свое отражение во многих исторических документах. Если королю были по нраву цель визита иностранных гостей, их стать, воспитание, то в дар им преподносился этот божественный корень, как образ величия и процветания этого государства, в знак уважения, пожелания крепкого здоровья и долгих лет жизни. В Китае и Корее издавна верят, что «волшебный корень» имеют моральное право искать и могут найти лишь честные люди с чистыми помыслами. Шарлатанам и людям, снедаемым корыстью, он в руки просто «не даётся». Есть и объяснение: дух гор помогает корню «уходить» в земные недра от тех, у кого дурные намерения. Тот же дух мог принимать и обличие тигра, дабы напугать недостойного и уберечь священное растение от нежелательного посягательства. Леса Китая, в которых тысячелетиями велся сбор женьшеня, были истощены, поэтому с середины XIX в. самым продуктивным местом добычи корня стал Уссурийский край России. Ежегодно около 30 тыс. китайцев отправлялось в тайгу на его поиски. В.К. Арсеньев (1983) писал: «Надо удивляться выносливости и терпению китайцев, в лохмотьях, полуголодные и истощенные, они идут без всяких дорог, целиною. Сколько их погибло от холода и голода, сколько заблудилось и пропало без вести, сколько было растерзано дикими зверями! И все-таки чем больше лишений, чем больше опасностей, чем угрюмей и неприветливей горы, чем глуше тайга и чем больше следов тигров, тем с большим рвением идет искатель-китаец. Он убежден, он верит, что все эти страхи только для того, чтобы напугать человека и отогнать его от места, где растет дорогой «панцуй». В Европе о женьшене впервые узнали от католических миссионеров и купцов Португалии, Голландии, Испании. В 1610 г. голландские купцы впервые завезли таинственное растение к себе на 9 родину из Японии. В 1686 г. сиамские послы преподнесли женьшень французскому королю Людовику XIV (между прочим, в то время женьшень стоил тройное количество золота от веса самого корня.) Тогда же он был удостоен особого внимания на одном из специальных заседаний Французской академии наук. И все же до начала XVIII в. сведения об этой чудесной панацее были самыми противоречивыми, а порой совершенно фантастическими. Только в 1711 г. появилась первая достаточно серьезная работа, принадлежавшая французскому монаху-иезуиту Жарту, которая более близко познакомила европейцев с женьшенем. Жарту писал: «...они говорят, что это великолепное средство от всех видов слабости, вызванных чрезмерным переутомлением тела или духа; что он излечивает слабость легких и плеврит; что он останавливает рвоту; что он укрепляет грудь и является лекарством от одышки; что он укрепляет желудок и способствует аппетиту; что он усиливает жизненную силу, увеличивает лимфу крови; что он хорош против головокружения и слабого зрения, и что он продлевает жизнь в старости». Во время экспедиции 1708 года Жарту, видимо, первый из европейцев срисовал женьшень со всех сторон («как можно лучше»), предположил, что он может произрастать и в Канаде (где схожи условия – горы и почва), а также на себе испытал действие женьшеня: «Час спустя после приема половины сырого корня значительно усилился мой пульс. У меня повысился аппетит, и я почувствовал себя значительно окрепшим. Подвижность моя была существенно лучше после приема корня...» Вскоре после публикации Жарту французский миссионер в Квебеке (Канада) Жозеф Франсуа Ляфито, исходя из описания, данного его соотечественником, обнаружил неподалеку от Монреаля пятилистный женьшень (1716 г). Оказалось, что североамериканские индейцы были хорошо знакомы с этим растением и использовали его в лечебных целях задолго до того, как на американском континенте появились европейские колонисты. Индейцы Канады применяли пятилистный женьшень в качестве кровоочистительного средства. Впоследствии этот вид женьшеня был обнаружен и в других районах Северной Америки. Началась новая волна «женьшеневой лихорадки». Толпы искателей счастья и богатства устремились в нетронутые леса Нового Света. В первые годы более чем по 200 т этого растения ежегодно собирали в лесах Америки. Во второй половине XIX в. рынки Европы были 10 наводнены североамериканским женьшенем. Неумеренный сбор вскоре привел к истощению запасов, и к концу XIX в. из Америки вывозилось ежегодно лишь около 50 кг корней. Слишком громкая, раздутая молвой слава, которая предшествовала появлению женьшеня в Европе, только повредила ему в глазах европейских медиков. Некоторые врачи были заранее скептически настроены в отношении этой восточной «панацеи», другие быстро разочаровались после первых безуспешных попыток обнаружить у «корня жизни» разрекламированные всеисцеляющие свойства. В результате в европейской и американской медицине сформировалось устойчивое мнение, что приписываемыми китайскими врачами исключительные терапевтические возможности женьшеня – всего лишь фантастическая легенда, и этот корень полезен организму не более, чем корень петрушки. В России о женьшене впервые узнали из сочинения переводчика Посольского приказа Н.Г. Спафария. Спафарий возглавлял посольство, отправленное царем Алексеем Михайловичем в феврале 1675 г. в Китай. Уникальный документ, который увидел свет в 1678 г., назывался «Описание первыя части вселенныя, именуемой Азии, в ней же состоит Китайское государство с прочими его городы и провинции». В нем Спафарий пишет: «Корений же и трав у них великое множество, а дороже всех и похвальнее есть чинзен, и именуют его так, что всякому человеку он пристоит... и тот корень варят, и дают тем, которые слабы от долгой немочи и великую помощь подают». Тогда же корень был доставлен в Россию. Здесь весьма уважительно отнеслись к этому сообщению, и уже при царе Алексее Михайловиче он был высоко оценен. Во всяком случае, когда в 1689 г. русский медик Лаврентий Блюменталь получил запрос из Берлина, он обстоятельно сообщил о способах изготовления и применения корня женьшеня. Но ввиду ограниченности запасов тот был известен очень немногим. Когда в начале XX в. китайский богдыхан прислал в дар русскому царю отборные корни, при дворе не стали употреблять их и передали в Ботанический музей Академии наук (Петербург), где их можно видеть и сейчас. Примерно с 1907-1910 гг. заготовкой дикого корня занялись и русские поселенцы. С конца 20-х гг. к женьшеневому промыслу подключились советские государственные организации – Госторг и Лектехсырье. Стали создаваться специальные партии для поис11 ков «корня жизни». В 40-50-х гг. в Приморье поисками женьшеня занимались официально 500-700 корневщиков, ежегодно сдававших 10-15 тыс. корней, добывая в год до 130 кг сырого корня. Пренебрежительное отношение к целебным качествам женьшеня привело к тому, что в Европе, немало преуспевшей в сеянии других лечебных трав, долгое время не предпринимали попыток его искусственного разведения. Другое растение, действующие начала которого по своим свойствам близки женьшеню и которое также издавна применялось в народной медицине стран Востока, – родиола. Его родовое название происходит от уменьшительного греческого «rhodon» – роза и латинского «roseus» – розовый. Запах свежевыкопанного корневища напоминает аромат розы, отсюда и научное имя, которое дал этому растению Карл Линней, – родиола розовая. Родиола получила широкую известность как золотой корень. Название обусловлено не только специфическим запахом и цветом корневища, но и его высокой ценой, причем высокой уже в древней истории. Многие века к этому растению относились с величайшим трепетом, и в народной медицине оно использовалось для укрепления здоровья и поддержания активного долголетия. Целебные свойства родиолы высоко ценили в древнем Тибете. Вывозить растение за пределы страны запрещалось. Китайские императоры снаряжали специальные экспедиции на поиски золотого корня. Его тайком переправляли через границу контрабандисты как величайшую драгоценность. Коренное население Алтая тщательно скрывало места произрастания родиолы. Способы употребления этого растения были окружены тайной, которая передавалась от отца к сыну, а порой вместе с хозяином уходила в могилу. Не подлежала родиола вывозу за границу и в Китае. Местные чабаны и охотники и сегодня во время трудных переходов по горам пьют чай, используя в качестве заварки высушенный корень родиолы. В Тибете во время правления династии Куинг (1644-1911) воины пили напиток из родиолы розовой, чтобы обрести жизненную силу. Старинное алтайское поверье гласит: тот, кто найдет золотой корень, до конца дней своих будет удачлив и здоров, проживет два века. Однако тот, кто выкопает этот корень в корыстных целях или купит его у корыстного человека, впадет в нищету. Вместе с рогом марала корень преподносили молодому супругу для умножения рода. 12 Широкое применение находила родиола розовая в восточной медицине, ее называют даже «тибетским женьшенем». Особые свойства таинственного растения в Китае содержались в секрете. Посвященным было известно о его способности стимулировать кровообращение и очищать кровь, а со временем корень родиолы начали использовать для профилактики инфаркта. В Монголии родиолу применяли для лечения туберкулеза и рака. Специальные экспедиции ученых, которые отправлялись в места, где, по преданиям, рос золотой корень, возвращались ни с чем. Не зная, как выглядит растение, ботаники проходили мимо него. Только в 1961 году экспедиция Сибирского отделения АН СССР во главе с профессором Г.В. Крыловым нашла золотой корень в алтайской тайге на высоте 3000 м. И только тогда было установлено, что легендарный золотой корень и родиола розовая, которую давно знали ученые, – одно и то же растение. Своеобразный взрыв научного интереса к изучению различных РА произошёл в середине ХХ века. Следует подчеркнуть, что большой вклад в это внесли отечественные исследователи. Рождение данного направления по праву следует связать с именем выдающегося советского фармаколога Н.В.Лазарева. Он показал, что, изменяя общий уровень деятельности защитных систем организма, влияя фармакологическим путём на «предшествующие в организме комплексные защитные реакции и механизмы», можно вызвать в организме состояние неспецифической повышенной сопротивляемости (СНПС). Н.В. Лазарев подчёркивал большую перспективность такого направления по сравнению с попытками влиять на отдельные звенья в цепи нарушений, развивающихся в организме. Он же в 1947 году ввёл понятие «адаптогены», под которым понимались биологически активные вещества естественного (в основном растительного) происхождения, стимулирующие способность организма противостоять внутренним и внешним факторам стресса. По его представлениям, адаптогены помогают организму поддерживать стабильность жизненно важных внутренних параметров (гомеостаз) в переменных условиях окружающей среды. Это средства, повышающие способность организма человека адаптироваться к превышению над нормой физических, химических и психологических факторов окружающей среды (Н.В. Лазарев, 1960). Действие таких веществ, по мнению ученого, направлено на стимуляцию систем организма, удержива13 ющих его в состоянии здоровья, или иначе, «в условиях неизменности внутренней среды». Н.В.Лазаревым были выработаны чёткие требования, которым должны отвечать препараты, способные «разбудить и встряхнуть» внутренние резервы организма, заложенные природой, но «загнанные» современным образом жизни, неестественным питанием, неуемным применением лекарств, ухудшающейся экологией. Подобные средства должны быть абсолютно безвредными и обладать большой широтой лечебного действия; ограждать организм от самых разнообразных вредоносных факторов, помогать тем активнее, чем более глубоко поражен организм. В частности, Н.В. Лазарев предложил для повышения эффективности лечения рака приводить организм больного онкологическим заболеванием в СНПС с помощью адаптогенов – безвредных растительных препаратов с широким спектром действия. Развитие опухоли столь сложно и многосторонне, что лекарства, пригодные для воздействия на одно из звеньев, могут в то же время неблагоприятно влиять на другие происходящие в организме процессы. По этому поводу Н.В. Лазарев (1958) писал, что «из, казалось бы, почти безнадежного положения все же есть выход. Он заключается в том, чтобы следовать природе, чтобы использовать предшествующие в организме комплексные защитные реакции и механизмы». Многочисленные ученики Н.В. Лазарева экспериментально доказали правомерность применения адаптогенов для включения в комплексное лечение больных, страдающих раком, как для усиления противоопухолевой терапии и снятия побочных эффектов, так и для предупреждения рецидивов и метастазов рака. По мнению некоторых современных исследователей, открытие Н.В. Лазаревым и его школой состояния неспецифически повышенной сопротивляемости можно считать одним из наиболее значимых в медицине XX века. К сожалению, это открытие не получило должной известности и признания. Между тем, учение о СНПС и адаптогенах может служить в значительной мере теоретической базой для применения различных лечебных природных веществ, составляющих основу профилактической медицины. Продолжая разрабатывать идеи Н.В.Лазарева, некоторые его ученики, в силу обстоятельств оказавшиеся на советском Дальнем Востоке (И.И. Брехман, Н.В. Дардымов, Н.К. Фруентов), много внимания в своих исследованиях стали уделять научному изуче14 нию фармакологии растений-эндемиков данного региона. Среди последователей Н.В., несомненно, выделялся своей творческой активностью ставший впоследствии известным отечественным фармакологом И.И. Брехман. Находясь на воинской службе во время Великой Отечественной войны, он не забыл наказ своего учителя «разобраться» с загадочным «корнем жизни» – женьшенем. Под его руководством была создана эффективно работавшая лаборатория, результаты которой были изложены в монографии «Жень-шень» (1957). Благодаря этим исследованиям, женьшень был введён в советскую фармакологию, став официальным средством научной медицины. Знания, полученные И.И. Брехманом и возглавляемым им коллективом энтузиастов, в сочетании с опытом традиционной восточной медицины создали основу для выпуска различных адаптогенных препаратов. Среди прочего было доказано, что неоспоримыми преимуществами перед другими растениями обладает и элеутерококк колючий, который проявлял чрезвычайно яркое стимулирующее, тонизирующее и адаптогенное действие и, что очень важно, страна располагает значительными природными запасами этого растения (Брехман И.И., 1968). Среди прочего под руководством И.И. Брехмана проводились многолетние наблюдения за подготовкой космонавтов к полётам с целью ускорения адаптации при работе в космосе, а также для реабилитации после полётов посредством элеутерококка. Долгое время изучением растительных адаптагенов занимался другой известный российский фармаколог – А.С. Саратиков. Многие годы он возглавлял Томскую фармакологическую школу, демонстрируя весьма широкий диапазон научных интересов. В том числе в 60-е годы его внимание привлекли лечебные возможности ещё одного РА – родиолы розовой. Со свойственным ему энтузиазмом А.С. Саратиков направил усилия целой армии своих сотрудников на всестороннее изучение биологически активных начал этого растения с помощью адекватных методических подходов. В результате был получен огромный и в значительной степени оригинальный фактический материал, обобщенный им позднее в нескольких монографиях, посвящённых описанию фармакологии родиолы. А.С. Саратикову принадлежит также заслуга создания ряда новых лекарственных препаратов на основе родиолы, левзеи и других РА. 15 II. НЕКОТОРЫЕ БОТАНИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОГНОСТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАСТИТЕЛЬНЫХ АДАПТОГЕНОВ Самое популярное в мире растение с адаптогенными свойствами – женьшень – относится к семейству аралиевых. Находясь в тени своего знаменитого представителя, другие растения этого же семейства долгое время не были предметом фармакологического изучения. По мнению И.И. Брехмана, это парадоксальное обстоятельство связано, по-видимому, с тем, что, во-первых, в семействе аралиевых очень мало полезных (пищевых, технических) растений, использование которых могло бы натолкнуть на их лекарственные свойства. Во-вторых, аралиевые включают совсем небольшое число (около 1,5%) травянистых растений. В то же время подавляющее большинство изученных растений относится к травянистым видам. Представители семейства аралиевых (около 250 видов) произрастают преимущественно в тропических и субтропических регионах. Наиболее богато они представлены в Восточной и Юго-Восточной Азии, на островах Тихого океана и в Австралии, а также в тропической Америке. Лишь немногие виды аралиевых распространены в умеренной зоне, при этом наблюдается их приуроченность к приокеаническим территориям материков. На западе Европы единственным представителем является плющ обыкновенный (Hedera helix), но только на юге Дальнего Востока, помимо женьшеня (Panax ginseng), в лесах распространено еще 9 видов. Это и высокое (до 28 м) дерево первого яруса южноуссурийских лесов калопанакс семилопастный (Kalopanax septemlobus), и колючие кустарники элеутерококк колючий (Eleutherococcus senticosus), акантопанакс сидячецветковый (Acanthopanax sessiliflorus) и заманиха или оплопанакс высокий (Oplopanax elatus). Кроме того, это пять видов рода аралия (Aralia). Аралиевые большей частью являются деревьями и кустарниками, сюда же относятся лианы, эпифиты и полуэпифиты, а также многолетние корневищные травы. Самое высокое аралиевое в Приморском крае – калопанакс, дерево до 20-25 м высотой и до 50-80 см в диаметре на высоте груди. Многие роды аралиевых целиком или почти целиком представлены кустарниками. Типичным кустарником является элеутерококк колючий, ветвящиеся от ос16 нования побеги которого покрыты тонкими игольчатыми шипами. Попутно отметим, что колючесть стволов и ветвей, в ряде случаев также черешков и листовых пластинок, характерна для многих аралиевых. Листья представителей этого семейства обыкновенно очередные, цельные или более или менее сильно рассеченные, большей частью с мелкими прилистниками. Цветки мелкие, правильные, обычно обоеполые, все в зонтиках или головках, собранных чаще всего по 5, реже от 3 до 11 штук. Тычинок столько же, сколько пестиков, или вдвое больше. Листочки снизу сизые со сплошным бархатистым опушением. Пестик один, обычно с нижней или полунижней 2–3-гнездной завязью, несущий на верхушке нектарный диск, столбик один или несколько, по числу гнезд завязи, плод – костянка или ягода, иногда дробный. Женьшень Русский ученый – директор Ботанического сада его Императорского Величества в Санкт-Петербурге К.А. Мейер в 1842 г. описал два вида рода панакс из семейства аралиевых (Araliaceae), присвоив весьма распространенному в Азии виду название «панакс гинсенг» (Panax ginseng). Женьшень относится к тем немногим реликтовым вымирающим растениям, которые произрастали на Земле еще в третичный период. В западном полушарии дикорастущий женьшень встречался в северной части США и южных районах Канады, но к настоящему времени вследствие истребления лесов почти исчез. В Восточной Азии дикий женьшень произрастает главным образом в пределах нашей страны в Приморском крае и южной части Хабаровского края. Значительно реже он встречается в трех провинциях Северо-Восточного Китая и в небольшом горном районе Северной Кореи. Ареал женьшеня лежит в пределах 40-48° с. ш. и 125-137° в. д. и охватывает площадь примерно в 500 тыс. кв. км. Женьшень – лесное теневыносливое растение. Его типичные места обитания – горные кедрово-широколиственные и чернопихтово-широколиственные леса с грабом сердцелистным, кедровые и кедрово-елово-широколиственные леса. Произрастает как единичными особями, так и небольшими, преимущественно разновозрастными группами – «семьями». Известны случаи, когда такие группы, или «семьи», насчитывали до 100 отдельных экземпляров 17 разного возраста. «Семьи» возникают в результате самосева – опадения части плодов (большая часть их разносится птицами) или при их посадке искателями на месте выкопанного корня. Как отдельные растения, так и их группы разделены нередко многими километрами. Различают несколько видов женьшеня, однако, традиционно лечебные свойства приписывались лишь одному виду – настоящему женьшеню (Panax ginseng C.A. Meyer), который широко используется в восточной медицине и является источником различных лекарственных препаратов. Женьшень представляет собой травянистый многолетник из семейства аралиевых – (Araliaceae) с зеленым или зелено-бурым стеблем до 80 см высотой и около 0,7 см в диаметре. В большинстве случаев стебель одиночный, однако, встречаются и многостебельные растения. На вершине стебель несет мутовку из нескольких (2-6) пальчатосложных листьев на черешках до 10 см длиной. Листья взрослого растения насчитывают 5 листочков обратнояйцевидной или обратноланцетной формы; средний самый крупный. Цветонос, поднимающийся из середины мутовки, в длину достигает 24 см и имеет обычно один терминальный зонтик. У зрелых растений с хорошо развитым корнем ему нередко сопутствуют еще несколько (1-4) боковых зонтиков. Цветет женьшень в июне-июле; плоды созревают в августе-сентябре. Плоды ярко-красные с желтой мякотью, сжатые сверху и с боков, содержат две плоские светло-желтые косточки. Ярко-красный цвет плодов привлекает птиц, которые охотно их поедают. Это и является одним из способов размножения женьшеня: так распространяются семена подальше от места своего рождения. Другой способ – самосев. Его пространственная эффективность небольшая, так как плоды кучкой падают на землю возле родительского растения. Если эти плоды не съедят мыши или бурундуки, то через несколько лет на этом месте могут появиться групповые всходы женьшеня. Корень желтоватый, мясистый, цилиндрический, до 3 см и более в диаметре, с многочисленными разветвлениями. Обычно встречается корень массой в 15–20 г, корни массой 40–50 г считаются большой редкостью. Корень наверху переходит в несколько более узкое сильноморщинистое корневище (часто называемое шейкой), нередко с придаточными корнями, с несколькими утол18 щенными боковыми корнями, на конце нередко двух-, шестираздельный; благодаря ежегодному сокращению (главным образом базальной части) по продольной оси втягивает в почву подрастающее корневище и с поверхности становится поперечно-кольцевидно-морщинистым. Иногда корень похож на фигуру человека, у него есть «ноги», «руки», «живот», «грудь». На переднем конце корневища к осени формируется одна (реже больше) зимующая почка, в которой закладывается будущий надземный побег. Сходство корня с человеческой фигурой послужило причиной для создания таёжниками своеобразной анатомической терминологии для женьшеня: покоящаяся почка стала называться «головкой», корневище – «шейкой», главный корень – «телом». Если от «тела» отходят одно или два утолщенных ответвления, они называются «ногами». В случае утолщения самого стержневого корня принято говорить о «женском» корне, если же явно выражены «ноги», корень называется «мужским». «Мужской» считается наиболее ценным. Кроме того, от корневища могут отходить утолщенные придаточные корни («дикари», «косы»), которые также повышают ценность корня. В корнях женьшеня отсутствуют механические ткани, придающие растительным органам упругость и жесткость, их твердость достигается за счет тургора. С одной стороны, это приводит к тому, что в случае проникновения микроорганизмов корни женьшеня быстро разлагаются из-за отсутствия механических барьеров для инфекции. С другой стороны, корни женьшеня сохраняют способность к изменению своей формы, в частности к сокращению. Контрактильные, т.е. сокращающиеся, корни позволяют женьшеню втягивать вглубь почвы зимующую почку, тем самым защищая ее от зимних морозов. С действием контрактильных корней связаны суеверные представления о том, что корень «уходит» в землю, для предотвращения чего добытчики прошлых лет «запирали растение на замок», завязывая вокруг стебля специальную веревочку. Лекарственным сырьем служат цельные корневые системы, собранные как от дикорастущих, так и от культивируемых растений. Корни стержневые, продольно-, реже спирально-морщинистые, хрупкие, излом ровный. «Шейка» и «головка» могут отсутствовать. Все отростки (нижние и верхние) густо покрыты длинными 19 тонкими корешками – корневыми мочками. Цвет с поверхности и на разрезе желтовато-белый, на свежем изломе – белый. Запах специфический. Вкус сладкий, жгучий, затем горьковатый. Активные ингредиенты женьшеня, с которыми связывают лечебные свойства этого растения (в частности, сапонины), содержатся в листьях, цветках, ягодах, но в весьма незначительных количествах. Источником биологически активных компонентов для приготовления различных лекарственных форм служит корень женьшеня, где сосредоточены практически все известные на сегодняшний день вещества (их около 200), причем их содержание здесь существенно выше, чем в других частях растения. Анализируя способы получения максимума активно действующих экстрактивных веществ корня женьшеня, И.И. Брехман на основании данных литературы, а также собственных наблюдений пришел к выводу о том, что экстрагирующая способность увеличивается от чистого спирта к водно-спиртовым смесям низкой концентрации, достигая максимума при использовании в качестве растворителя воды. Сравнительная биологическая оценка показала, что препараты, извлеченные 96°-ным спиртом, не обладают стимулирующим действием; это действие возрастает с уменьшением концентрации спирта, использованного для приготовления настоек. Вода дает извлечения, обладающие высокой активностью. Следует отметить, что вышеупомянутая закономерность наблюдается при условии извлечения экстрактивных биологически активных веществ на холоде; в условиях же нагревания экстрагирование спиртом дает несравненно больший выход экстрактивных веществ, обладающих высокой фармакологической активностью. Фармакологические свойства корня женьшеня связывают в первую очередь с отсутствующими в других аралиевых тритерпеновыми сапонинами, которые в прошлом называли панаксозидами. Пионеры исследования сапонинов женьшеня – химики-органики под руководством Г.Б. Елякова первыми выделили 6 гликозидов женьшеня, которые обозначили латинскими буквами A, B, C, D, E, F и G. У панаксозидов А, В, С агликоном является панаксотриол – соединение с суммарной формулой С30Н54О4, содержащее три гидроксильные группы в положениях 3,6 и 12; у панаксозидов D, Е, F и G агликоном является панаксодиол – соединение с суммарной формулой С30Н54О3, содержащее два гидроксила в положениях 3 и 12. Со временем были выделены и другие члены этих групп, 20 но так как места между С и D уже не оставалось, новооткрываемые соединения японские ученые стали называть гинзенозидами и присваивать им номера, соответствующие их подвижности на хроматограммах. Изменилось и буквенное обозначение этих соединений. Есть еще одна группа гликозидов женьшеня, агликоном в которой служит олеаноловая кислота. Эта кислота распространена в растительном мире значительно шире, чем протопанаскатриолы или протопанаксадиолы. Достаточно сказать, что соединения олеаноловой кислоты представлены в корнеплодах сахарной свеклы, откуда они в свое время и были выделены. Локализуются гинзенозиды в основном в паренхимных тканях – коре и сердцевинных лучах корня. Максимальное содержание отмечается в мелких придаточных корнях. В настоящее время известно более чем 30 гинзенозидов. При этом по-прежнему выделяют шесть «главных» Rb1, Rb2, Rc, Rd (группа панаксодиола) Rg1 and Re (группа панаксотриола) и «остальные» соединения Rb3, Ra1, Ra2, Ra3, Rg3, Rb2, Rs1, Rs2 (панаксодиолы), Rf, Rg2 and Rb1 (панаксотриолы), Ro (группа олеановой кислоты). Кроме того, установлено, что гликозиды женьшеня содержат в углеводных цепях от 3 до 6 моносахаридных остатков (глюкозы, рамнозы, арабинозы, ксилозы). Почти все гликозиды имеют по две углеводные цепи, соединенные с агликоном гликозидными связями. Это отличает их от обычных пентациклических тритерпеновых сапонинов, в которых (при наличии двух углеводных цепей) одна присоединяется О-ацил-гликозидной связью (Corbit R.M. et al., 2005). В последнее время пристальное внимание уделяется пептидам женьшеня. К этой группе веществ относятся сравнительно низкомолекулярные соединения, представляющие собой полимеры из небольшого числа аминокислот. Известны свободные пептиды и связанные, например, входящие в состав гликанов. Несмотря на свои малые размеры, пептиды часто обладают высокой биологической активностью. Содержание водорастворимых полисахаридов в корнях женьшеня доходит до 38,7%, что значительно больше, чем у других дальневосточных аралиевых (2,3-5,7%). В то же время содержание щелочерастворимых полисахаридов у женьшеня лишь ненамного выше (7,8-10% против 2-6% у других растений). При гидролизе полисахариды дают глюкозу, галактуроновую кислоту, арабинозу, ксилозу, рамнозу, галактозу. 21 Корни содержат также до 2-3% липидов, значительную часть которых составляет фитостерин, до 20% крахмала, 16-23% пектиновых веществ, а также сахарозу (3-4%) и моносахариды (глюкоза, фруктоза, арабиноза и др.) Специфический запах корней обусловлен наличием эфирного масла (0,05-0,25%). До 80% эфирных масел составляют сесквитерпены, из которых наибольшая доля (до 5-6%) приходится на фарнезол. Общее содержание эфирных масел у культивируемых растений может доходить до 0,96%. В значительном количестве в корнях женьшеня представлены биологически активные полиацетилены – фалькаринол, фалькаринтриол, панаксидол, гептадека-1ен-4,6-дин-3,9-диол. Помимо этого в корне женьшеня обнаружены витамины (аскорбиновая и фолиевая кислоты, тиамин, рибофлавин). В золе найдены калий, кальций, магний, железо, алюминий, медь, сера, кремний, кобальт, молибден, цинк, хром, йод, бор, серебро; в сравнительно большом количестве – марганец. Соли образованы в основном фосфорной и серной кислотами, фосфаты составляют более 50% суммы окислов в золе. Сравнительно недавно внимание исследователей было привлечено к содержанию в препаратах женьшеня металлического германия или его солей. Предполагается, что присутствие германия в препаратах женьшеня важно для проявления лекарственных свойств растения. Биодоступность биоактивных компонентов женьшеня очень ограничена, что подтверждается низкой скоростью всасывания при пероральном введении Rg1 (0,1% дозы) и Rg2 (1,9% дозы). Принимая во внимание тот факт, что очень мало оригинального материала гинзенозидов присутствует в кале (<1% дозы), эти результаты, по-видимому, указывают на то, что метаболическая или бактериальная трансформация родительских гинзенозидов происходит в тонком кишечнике. В поддержку этого предположения говорят результаты исследований, проведённых с бактериями, выделенными из кишечника человека, которые гидролизуют гинзенозиды Rb1 и Rb2 до специфических метаболитов, и которые, вероятно, в свою очередь, являются формами соединений, всасываемых в кишечнике. В настоящее время известно, что деградация гинзенозидов после орального применения обусловлена воздействием соляной кислоты желудка и метаболическими возможностями кишечной 22 микрофлоры. Причем интересными представляются сведения о трансформации в результате указанных процессов одних активных соединений в другие. В частности, обнаружено, что под воздействием 0,1N соляной кислоты гинзенозид Rb1 превращается в Rg3. В кишечнике ключевым метаболическим процессом можно считать трансформацию Rb1 в 20-O-β-D-glucopyranosyl-20(S)protopanaxadiol (соединение или compound K) под действием Eubacterium sp., Streptococcus sp. и Bifidobacterium sp. Последний называют «главным метаболитом», который, по мнению специалистов, ответственен за многие фармакологические эффекты препаратов женьшеня. Под влиянием микроорганизмов Prevotella oris происходит конвертация гинзенозида Rb2 в 20-O-[α-L-arabinopyranosyl (1→6)-β-D-gluco- pyranosyl]-20(S)protopanaxadiol (известный как M2 или compound Y), а также Rc в 20-O-[α-L-arabinofuranosyl (1→6)-β-D-gluco-pyranosyl]-20(S)protopanaxadiol (называемого M3 или Mc). Bacteroides JY-6 метаболизируют Re в гинзенозиды Rh1 и F1, которые демонстрируют эстрогенное действие. Элеутерококк Элеутерококк колючий (Eleutherococcus senticosus Maxim.) относится к семейству аралиевых (Araliaceae), как и женьшень. Слава о нем достигла даже западного полушария, и практичные американцы называют его теперь «сибирским женьшенем». Родовое название растения происходит от греческого «eleutheros» – свободный и «kokkos» – орешек; латинское «senticosus» – покрытый колючками. Народные названия – свободноягодник колючий, дикий перец, ежовое дерево, чертов куст, нетронник. В России элеутерококк колючий растет только на Дальнем Востоке – в Приморском и Хабаровском краях, Амурской области и на юге острова Сахалин. За пределами нашей страны встречается на полуострове Корея, в Северо-Восточном Китае и на острове Хоккайдо (Япония). Заходит на север дальше других аралиевых – до 52-53° с.ш. Между женьшенем и элеутерококком существует биологическая несовместимость, там, где встречается женьшень, никогда не растет элеутерококк. Элеутерококк – типичный представитель кедрово-широколиственных и тенистых широколиственных лесов. Растет как в доли23 нах, так и на склонах гор. Поднимается в горы на 800 м и более. Наиболее благоприятны для произрастания свободноягодника колючего нижние, наиболее увлажненные и хорошо прогреваемые солнцем южные склоны и, главным образом, пойменные местообитания с особо повышенными условиями увлажнения. На участках, лишенных древесно-кустарниковой растительности, не встречается. Это растение представляет собой кустарник с прямостоящими стеблями высотой 2-3 м, реже 5-7 м, с многочисленными (от 25 и более) стволиками. Ветви покрыты светло-серой или серовато-коричневой корой. Молодые побеги густо усажены многочисленными тонкими шипами, косо направленными книзу. По этим побегам легко найти элеутерококк в густых зарослях различных кустарников. Ветви старых растений могут не иметь шипов. Сильно разветвленное цилиндрическое корневище с большим количеством придаточных корней расположено в верхних слоях почвы (длина корневой системы достигает 30 м) (Брехман И.И., 1968). Из всех растений семейства аралиевых элеутерококк – самый невзрачный и колючий, в связи с чем получил название «нетронник» или «чертов куст». Листья длинночерешковые, пальчато-сложные, листочки обратноовальные, с заостренной верхушкой и двоякозубчатым краем, сверху голые, снизу по жилкам с рыжеватым опушением; три средних листочка заметно крупнее двух боковых. Цветки мелкие: женские – желтоватые, мужские – фиолетовые, собраны в щитковидные зонтики на длинных цветоножках, расположенны по 3-4 на верхушке веточек и имеют довольно сильный и своеобразный аромат. Плоды обычно образуются лишь на верхнем, самом крупном зонтике и представляют собой округлую ягодообразную костянку черного цвета (в диаметре 7-10 мм.), блестящую, с 5 косточками. Черные плоды созревают в сентябре-октябре и долго остаются на кустах, украшая зимний сад. Мякоть плодов, вначале сочная, желтовато-зеленая, затем сухая и рассыпчатая, обладает приятным запахом и жгучим вкусом, что объясняет еще одно название растения – «дикий перец». Элеутерококк обильно плодоносит примерно раз в два года. Цветет в июле, плоды созревают в сентябре; обильное плодоношение бывает примерно 1 раз в два года. Элеутерококк, как и все аралиевые, охотно посещают насекомые, для пчеловодов он представляет интерес как поздний медонос с продолжительным периодом цветения. 24 Лекарственным сырьем служат корни и корневища, иногда листья. Заготавливают их со второй половины сентября, выбирая хорошо развитые растения. Корневища отряхивают от земли, быстро и тщательно моют в проточной воде, подвяливают на открытом воздухе, удаляют отмершие и пораженные болезнями и вредителями части и обрубают остатки надземных побегов. Крупные корни предварительно распиливают. Сухие корни рубят на кусочки по 5-8 см. Куски корневищ и корней – деревянистые, твердые, прямые или изогнутые, иногда разветвленные. Кора тонкая. Корневища с поверхности гладкие или слабо продольно-морщинистые с пазушными почками и следами отмерших стеблей и обломанных корней. Поверхность корней более гладкая со светлыми поперечными бугорками. Корневища с поверхности светло-бурые, корни – темные. Запах слабый, приятный. Вкус слегка жгучий. Элеутерококк впервые исследовался и приобрел широкую известность в 1960-е благодаря работам, проводившимся под руководством И. И. Брехмана в Институте биологически активных веществ во Владивостоке (сейчас это Тихоокеанский институт биоорганической химии – ТИБОХ). Корневище и корни элеутерококка содержат гликозиды, названные элеутерозидами А, В, B1, С, D, Е, F, I, K, L, M, которые относятся к разным классам химических соединений (Maruyama T. et al., 2008). Содержание элеутерозидов в корне максимально поздней осенью, после образования плодов, снижается к весне и резко падает в июле, в период цветения. Количество действующих веществ в листьях, напротив, максимально в период подготовки к цветению. Элеутерозид А идентифицирован с даукостерином и при его гидролизе получены ß-ситостерин и глюкоза. Элеутерозид В представляет собой моногликозид (–)-сирингорезинола, В1 является производным кумарина. Элеутерозид С является по химической структуре этил-α-галактозидом, который еще называют галактином. Соединения D и Е относятся к классу лигнанов и отличаются лишь растворимостью в воде и органических растворителях. Открытые сравнительно недавно элеутерозиды K, L и M принадлежат к тритерпеновым сапонинам. Корневища и корни содержат эфирное масло, кроме того, в корнях и корневищах обнаружены флавоноиды, алкалоид арамин, в паренхиме коры встречаются крахмальные зерна, друзы оксалата кальция, сахара, полисахариды, смолы, камеди, пектиновые 25 вещества и др. Кроме того, корни и стебли содержат эфирное масло (в корневищах – 0,8%; стеблях – 0,26% и в листьях – 0,31%). Макроэлементы представлены (мг/г) – К – 5,8; Са – 18,0; Mg – 1,4; Fe – 0,46; микроэлементы (мкг/г) – Мn -0,19; Сu – 0,86; Zn – 0,68; Со – 0,13; Сг – 0,14; А1 – 0,43; Ва – 1,5; V-0,2; Se – 3,16; Ni – 0,5; Sr – 2,7; Pb – 0,04; В – 5,8; корни активно концентрируют Sr. Родиола розовая Родиола розовая (Rhodiola rosea L. семейство толстянковые – Crassulaceae DC) – широко распространенный и очень полиморфный вид, т.е. морфологические признаки этого растения в разных местах обитания сильно варьируют. В нашей стране родиола розовая встречается чаще всего в горах южной Сибири: на Алтае, в Саянах, в горах Тувы и Забайкалья, реже – на Крайнем Севере Европейской части России, на Урале, на севере Красноярского края, в Якутии, на Дальнем Востоке вплоть до Камчатки и Сахалина. Вне нашей страны встречается в горах Восточного Казахстана, на Украине (только в предгорьях Карпат). Растет в основном на высотах от 1500 до 2700 м над уровнем моря на склонах всех экспозиций в различных экологических условиях. На верхней границе своего распространения встречается непосредственно у ледников, на нижней – в лесном поясе. Наилучшие условия для обитания родиолы – места с обильным проточным увлажнением в долинах горных ручьев и рек, каменистые берега, галечники, берега озер, влажные альпийские и субальпийские луга. Там родиола образует обширные заросли и преобладает среди других растений. В более сухих местах, например, в разреженных кедровых и лиственничных субальпийских редколесьях, в зарослях субальпийских кустарников, родиола встречается реже. Раньше запасы сырья родиолы розовой в нашей стране были значительны. Однако неорганизованные и бессистемные сборы, часто просто варварское уничтожение этого растения привели к тому, что естественные запасы сильно сократились или даже исчезли совсем в некоторых регионах, особенно на Алтае. Родиола розовая занесена в Красную книгу Российской Федерации и Казахстана, а также в региональную Красную книгу «Редкие и исчезающие растения Сибири». Родиола розовая хорошо растет в культуре, но в промышленных масштабах ее не выращивают. Установлено, что в культуре 26 процентное содержание действующих веществ у родиолы снижается, но увеличивается масса корневищ, число закладываемых на корневищах почек возобновления, количество семян. Так что общая биологическая продуктивность родиолы в культуре компенсирует уменьшение процентного содержания действующих веществ. Садоводы-любители успешно выращивают родиолу на садовых и приусадебных участках во многих районах России. Корневая система родиолы розовой состоит из ветвящегося корневища и немногочисленных корней. Корневище мощное, клубневидное, с большим количеством придаточных почек возобновления, буроватое, цвета бронзы или старинной позолоты со своеобразным перламутровым блеском. От этой окраски и происходит народное название «золотой корень». Размеры и масса корневищ сильно варьируют в зависимости от местообитания растений. Максимальная масса многолетних подземных частей достигает 2.5-3.5 кг, а в среднем корневища весят от 70 до 400 г. В процессе жизнедеятельности корневища родиолы розовой ежегодно нарастают сверху и разрушаются снизу, что затрудняет определение их возраста. Поверхность корневищ гладкая, серовато-бежевого цвета с золотистым отблеском. При соскабливании наружного слоя пробки обнаруживаются её внутренние слои лимонно-желтого цвета. Запах характерный, немного напоминающий запах розового масла. Старые корневища покрыты чешуйчатой коркой, состоящей из нескольких слоев перидермы. Стебли родиолы в числе от 1 до 200 на одну особь, прямостоячие, неветвистые, высотой до 70 см в благоприятных условиях в диаметре 4-6 мм, выходящие из толстых корневищ. Листья очередные, многочисленные, сидячие, яйцевидно-ланцетовидные, длиной 7-35 мм, шириной 5-15 мм, почти цельнокрайние или в верхней части зубчатые, сизые; верхние листья (под соцветием) более крупные. Цветки однополые, двудомные, обычно 4-, редко 5-членные, 3-4мм длины, собраны на верхушках стеблей в довольно плотное мутовчатое соцветие. Чашелистики ланцетолинейные, желтые или зеленоватые, венчик желтый, вдвое длиннее чашечки. Лепестки линейные или продолговатые, у женских цветков они значительно короче мужских. Подпестичные чешуйки линейно продолговатые, на верхушке выемчатые. Цветет в июне, первой половине июля. Плод состоит из 4-5 листовок, обычно при первых похолоданиях 27 краснеет. Листовки имеют двухслойные стенки, в верхней находится пигмент, обусловливающий покраснение плодов; нижний слой более плотный, кожистый. Родиола розовая размножается вегетативно и с помощью семян, которые имеют удлиненно-яйцевидную форму. Оболочка их очень плотная, двухслойная, благодаря ей семена хорошо приспособлены к суровым условиям горного климата. Семена родиолы содержат большое количество жира, белков, аминокислот. Основным лекарственным сырьем являются корневища с корнями, которые заготавливают с конца цветения до конца вегетации растения. В целях обеспечения восстановления зарослей повторная заготовка корневищ на одном и том же месте допустима лишь через 10–15 лет. Выкопанные корневища с корнями очищают от земли, моют в проточной воде, очищают от старой, бурой пробки, загнивших частей и раскладывают в тени для провяливания. Затем корневище разрезают поперек на куски длиной 2–10 см и сушат в сушилках при температуре 50–60°C (сушить на солнце не разрешается). Высушенное сырье упаковывают в мешки по 30 кг и хранят в сухом, хорошо проветриваемом помещении. Золотой корень был детально изучен в Томском медицинском институте коллективом фармакологов под руководством А.С. Саратикова (1987), в результате чего установлено, что основные действующие вещества в корневище родиолы розовой – фенольные соединения: фенолоспирты и их гликозиды, флавоноиды (трицин и его 7 и 5-О-гликозиды) и дубильные вещества группы пирогаллола (до 20%). Фенолоспирт п-оксифенилэтанол (тирозол) в сырье содержится в основном в виде гликозида – салидрозида (родиолозида). Содержание салидрозида варьирует от 0,5 до 1% в зависимости от условий местообитания и фазы развития растения. Из сгущенного спиртового экстракта родиолы розовой методом колоночной хроматографии изолированы трицин (5,7,4’-тригидрокси-3’,5’-диметоксифлавон) и его 5- и 7-гликозиды. 5-гликозид представляет интерес как таксономический маркер растения вследствие его относительной редкости и легкости распознавания. В ходе выделения гликозидов трицина удалось получить минорные количества трех новых производных гербацетина. Два из них, названные родионином и родиозином, легко подвергаются кислотному гидролизу, в результате которого образуется агликон, идентифицированный с гербацетином (3,5,7,8,4’-пентагид-рок28 сифлавон); углеводная часть в родионине представлена рамнозой, а в родиозине – рамнозой и глюкозой. Интересным соединением оказался родиолин, относящийся к фла-вонолигнанам – немногочисленной группе природных флавоноидов, содержащих в своем составе дополнительный фрагмент С5-С3- Этот фрагмент принадлежит преимущественно конифериловому спирту. К флавонолигнанам относится силибин, как известно обладающий гепатопротективной активностью. Флавоноиды были обнаружены не только в соцветиях, но и в траве родиолы розовой. При этом, наряду с родионином, были выделены родалин (8-ксилозид гербацетина) и четыре новых соединения: ди-гликозиды гербацетина – родионидин и родалидин и два гликозида госсипетина – родиолгин и родиолгидин. Наряду с флавоноидами и простыми фенольными соединениями из спиртового экстракта корневищ родиолы розовой выделены три новых гликозида коричного спирта: розин, розавин и розарин. В продуктах кислотного гидролиза всех трех гликозидов идентифицирована глюкоза, а в соединениях розавина и розарина содержится еще и арабиноза. На основании полученных данных для розавина, являющегося доминирующим компонентом корневища родиолы, предложено строение транс-циннамил-О-(6`-О-α-L-арабинопиранозил)-β-D-глюкопиранозида, а для розарина – транс-циннамил-О-(6`-О-α-L-арабинофуранозил)-β-D-глюкопиранозида. Подземные органы также содержат терпеноиды (розиридин, розиридол), эфирное масло 0,8–0,9%, в его составе: коричный альдегид, цитраль, фенилэтиловый спирт, бета-фенилэтилацетат; углеводы (в %: глюкоза и фруктоза 2,31, сахароза 0,53), органические кислоты (щавелевая, яблочная, янтарная, лимонная), фенолкарбоновые кислоты и их производные (галловую и др.), антрахиноны, липиды (жиры, воски) (Ganzera M. et al., 2000; Tolonen A. et al., 2003 а,б). Макроэлементы (мг/г) – К – 5,7, Са – 10,8, Mg – 1,7, Fe – 0,8; микроэлементы (мкг/г) – Mn – 0,13, Cu – 0,08, Zn – 0,16, Mo – 2,0, Cr – 0,11, Al – 0,54, В – 0,15, V- 0,49, Se – 26,0, N i- 0,28, Sr – 0,38, Pb – 0,04, I – 0,15, В – 33,6; концентрируют Mo, Se, Fe. В надземных органах содержатся: салидрозид (0,2%), флавоноиды, кумарины, органические кислоты (щавелевая, яблочная, янтарная, галловая, лимонная), следы дубильных веществ и эфирных масел. В составе эфирных масел – фенилэтиловый спирт, Р-фенилэтилацетат, коричный альдегид и цитраль. 29 III. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 3.1. Антистрессорные и психотонизирующие свойства как проявления адаптогенного эффекта 3.1.1. Антистрессорное действие Если рассматривать адаптогенность в качестве главного и достаточно специфического проявления фармакологической активности РА, то принципиально важным оказывается вопрос об их влиянии на происходящие в организме процессы адаптации. Адаптационные процессы на срочном и долговременном этапах формирования развёртываются при участии целого комплекса нейрогормональных механизмов. И наиболее ярко их вовлечение проявляется именно в виде стрессорного ответа. Феномен стресса в прошлом был блестяще описан Гансом Селье под названием «общего адаптационного синдрома». Согласно этим, ставшим уже классическими представлениям, стресс рассматривается как совокупность защитных физиологических реакций, возникающих у человека и животных в ответ на воздействие экзогенных и эндогенных факторов (стрессоров). Возникающий стрессорный ответ и является по существу выражением адаптации к указанным факторам, направленной на восстановление гомеостаза и сохранение жизнедеятельности. Становление любого прочного адаптационного процесса происходит обычно в два этапа: через срочную (аварийную) адаптацию, которая возникает при первичном контакте организма со стрессором, к устойчивой, долговременной адаптации, формирующейся лишь в результате многократного или длительного предъявления стрессора. На последнем этапе организуется памятный структурный след, увеличивающий мощность всей адаптационной системы в целом. Начальная фаза тревоги в стрессорном ответе связана с включением процессов самозащиты на всех уровнях – от клеточного до организменного. У высокоорганизованных животных и человека пусковое значение, несомненно, имеет формирование отрицательного эмоционального состояния с появлением чувства тревоги. Первичное возбуждение коры больших полушарий и подкорковых эмоциогенных структур ориентировано на создание адекват30 ной обстановке поведенческой программы, чтобы в дальнейшем лимитировать либо избежать негативного контакта со стрессором. В осуществлении программы участвуют различные мозговые центры, прежде всего, ответственные за эмоциональное и двигательное обеспечение защиты. Ключевое положение среди них занимает гипоталамус с его симпато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальными системами контроля вегетативных и эндокринных функций. Однако эта схема реализуется лишь в том случае, когда сила и продолжительность стрессорного воздействия имеют умеренный характер. Сильное или устойчивое стрессирование может приводить к тому, что организм перестаёт справляться с противостоянием стрессу. Происходит функциональное истощение, поломка защитных механизмов либо неконтролируемый срыв в их работе, принимающий опасный, саморазрушительный характер. В конечном счёте это оборачивается развитием всевозможных нервно-психических и соматических расстройств. Как известно, в эксперименте на начальном этапе такого рода дезадаптационный синдром характеризуется классической триадой, куда входят гипертрофия коры надпочечников с исчезновением секреторных гранул, инволюция вилочковой железы и селезёнки, изъязвление слизистой желудка. Адаптогены, содержащиеся в разных растениях, в условиях стрессорного воздействия способствуют более эффективной реализации этапов срочной и долговременной адаптации. Проявлением этого в общем виде служат ингибирование гиперергических повреждений, возникающих в стадию тревоги, усиление восстановительных метаболических процессов, пролонгирование стадии резистентности стресса и задержка развития стадии истощения. РА обнаруживают и лечебные свойства, ликвидируя разрушительные последствия стресса для деятельности различных систем и органов. Лекарственный адаптогенный эффект, по мнению И.И. Брехмана (1968), должен отвечать определённым требованиям. В частности, действие РА не должно заметно вредить организму, отличаться большой терапевтической широтой, вызывать минимальные функциональные сдвиги у здоровых индивидуумов и проявлять активность только на соответствующем функциональном фоне. Особенно подчёркивается значимость неспецифического характера эффекта с повышением сопротивляемости к вредному влиянию физических, химических и биологических стрессоров. 31 В этой связи необходимо подчеркнуть одну универсальную особенность фармакодинамики адаптогенов вообще и растительных, в частности. На неё в прошлом неоднократно обращали внимание известный отечественный фармаколог Н.В. Лазарев и ученики его школы. Речь идёт о возможности формирования под влиянием РА феномена СНПС. Это состояние развивается, как правило, в тех ситуациях, когда необходимо напряжение компенсаторно-защитных механизмов организма. Для СНПС свойственно повышение устойчивости к дополнительным нагрузкам, негативному влиянию очень многих повреждающих агентов. Искусственно вызванная повышенная сопротивляемость направлена на быструю нормализацию сдвигов при различных экзогенных и эндогенных воздействиях, причём независимо от их вектора по отношению к исходному фону. СНПС весьма напоминает (хотя и не идентично ей) стадию резистентности общего адаптационного синдрома Селье. В том числе в отличие от последней неспецифический рост сопротивляемости организма при СНПС не сопровождается выраженной мобилизацией функции гипоталамо-адреналовой системы, как это происходит в условиях чрезмерного стрессирования. Действие РА, направленное на формирование СНПС и повышение устойчивости к нагрузкам, сводится к нескольким основным моментам. Адаптогенный эффект в рамках СНПС предполагает психоэмоциональную стабилизацию, повышение умственной и физической работоспособности, понижение чувствительности к инфекциям и т.п. И такие свойства, присущие большинству РА, благодаря которым они помогают поддерживать определённый уровень здоровья, описаны достаточно подробно на примере женьшеня, элеутерококка, родиолы. Достигается подобная защита путём оптимизации функции связанных между собой трёх основных протективных систем организма – нервной, иммунной и эндокринной – и сопряжённых с ними механизмов. Однако особый интерес представляют лечебные возможности РА, направленные на устранение негативных последствий, возникающих в условиях неадекватного стрессирования в деятельности подобных механизмов, Проявляются эти нарушения в форме системных и клеточных патологических процессов, в ликвидацию которых РА способны вносить существенный вклад. Системные стрессорные нарушения. С системных позиций 32 первоочередной мишенью для психоэмоционального стресса, как очевидно, должны являться образования головного мозга. Им же придаётся самое большое значение в ограничении стрессорных проявлений. Чувство тревоги, сопутствующее устойчивому стрессу, неизбежно перерастает в невротическое состояние, а то, в свою очередь, служит основанием для развития последующих депрессивных расстройств. В естественных условиях для предупреждения психопатологических отклонений в ответ на чрезмерный стресс включаются механизмы защиты в форме мобилизации так называемой стресс-лимитирующей системы. Она представлена целым комплексом церебральных образований, в состав которых входят некоторые лимбические ядра (части амигдалы, перегородки), полосатое тело. Их сдерживающее влияние на эмоциональную сферу с ограничением тревожности реализуется при участии ряда нейромедиаторных и нейромодуляторных механизмов, среди которых ведущую роль играют, вероятно, тормозные ГАМК-ергические синапсы и опиоидные пептиды. Между тем РА способствуют ослаблению чувства тревоги и психостабилизации через запуск такого рода стресс-лимитирующих процессов. Согласно фактам, изложенным при описании их хронотропных свойств, у отдельных представителей РА налицо заметная анксиолитическая активность. Она сочетается с усилением тормозной ГАМК-ергической передачи в эмоциогенных структурах мозга. С другой стороны, на примере изучения кардиопротективных и противоаритмических свойств РА показано вовлечение опиоидных пептидов, в частности, бета-эндорфина в реализацию их антистрессорного эффекта. Фармакологическая нормализация эмоциональной сферы влечёт за собой вторичное ослабление активирующих влияний на гипоталамические центры регуляции вегетативных и эндокринных функций. Среди прочего снижается деятельность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, а также происходит ограничение дисфункциональных расстройств в работе поджелудочной железы, гонад. Как показывает анализ литературного материала, на различные эндокринные железы РА могут оказывать не только опосредованное, но и прямое модулирующее влияние. На включении центральных стресс-лимитирующих механизмов и непосредственном вмешательстве в деятельность испол33 нительных органов, очевидно, базируются и другие проявления защитного антистрессорного действия РА на системном уровне. В частности, обязательным аккомпанементом стресса служат разнонаправленные сдвиги в состоянии иммунитета. Между тем факты, приведённые в разделе об иммунотропных свойствах ряда РА, неопровержимо указывают на их отчётливую иммуномодулирующую активность. Наконец, к последствиям выраженного стресса на системном уровне относятся нарушения в работе периферических органов (сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта) и онкологические заболевания. Согласно приводимым далее сведениям, РА способны участвовать и в решении этих проблем, ослабляя соматические последствия чрезмерного стрессирования. В том числе их оптимизирующее влияние на патологически изменённую работу исполнительного аппарата убедительно продемонстрировано на примере сердечно-сосудистой патологии, а противобластомные свойства РА выражены столь отчётливо, что, безусловно, заслуживают широкого внедрения в практику лечения онкологических заболеваний. Таким образом, исходя из сказанного и на основании приводимого в дальнейшем конкретного фактического материала, можно констатировать наличие у РА широкого спектра фармакологической активности. Сюда входят психостабилизирующие, иммуномодулирующие, хронотропные, противобластомные, кардиопротективные и некоторые другие лечебные свойства, которыми обладают РА. За счёт в первую очередь ликвидации негативных последствий стресса они обеспечивают эффективную оптимизацию многих, чрезвычайно важных физиологических функций и после дополнительного изучения могут быть, несомненно, с успехом востребованы в клинике. Клеточные стрессорные нарушения. Наряду с довольно универсальным терапевтическим действием РА на уровне отдельных органов и систем, столь же однотипным (неспецифическим?) оказывается их влияние на неблагоприятные проявления стрессирования на клеточном уровне в форме так называемого оксидантного стресса. Ещё в начале 70-х годов была сформулирована гипотеза о том, что в исполнительных органах негативные последствия любого стрессорного воздействия реализуются посредством особого рода 34 «стрессинов», представленных перекисями и другими свободно радикальными соединениями. Несколько позже О.Н. Воскресенский (1977) высказал мнение, по которому главным объектом адаптогенного действия растительных препаратов должны быть антиоксидантные системы организма, а всякие неблагоприятные влияния, в том числе стресс, ограничивают функциональные возможности системы антиоксидантной защиты организма. Факты последних лет целиком подтверждают справедливость такой точки зрения. Сегодня не вызывает сомнений значимость свободно радикального окисления при становлении долговременного этапа адаптации и в качестве пускового сигнала для провокации протективного антиоксидантного ответа. Однако по мере нарастания негативного воздействия, в частности, стрессирующих факторов, с накоплением в тканях активных форм кислорода, окиси азота либо других свободных радикалов это неизбежно приводит к повреждающему эффекту. Возникший оксидантный стресс характеризуется снижением активности антиоксидантных ферментов, падением уровня внутриклеточных антиоксидантов типа глутатиона, усилением процессов перекисного окисления липидов. В конечном счёте, это завершается деструкцией клеточных мембран, повреждением митохондрий, фрагментацией ДНК. Препараты РА выступают в роли универсальных ингибиторов оксидантного стресса, агентов, обеспечивающих защиту тканей от стрессорных повреждений вне зависимости от их локализации. Это подтверждают результаты опытов как in vitro, так и in vivo, в качестве свидетельства чего достаточно сослаться лишь на несколько иллюстраций. Один из активных компонентов плодов американского женьшеня гинзенозид Re при добавлении к изолированным кардиомиоцитам цыплят обеспечивает чёткий антиоксидантный эффект с уменьшением количества свободных радикалов в условиях стресса, спровоцированного перекисью водорода или антимицином. Другой гинзенозид (Rg1) в первичной культуре изолированных нейронов чёрной субстанции крыс обнаруживает столь же отчётливые протективные свойства при оксидантным стрессе, который вызывает митохондриальный токсин ротенон. Водные экстракты родиолы при внесении в инкубационную среду, содержащую эритроциты человека, защищали клетки от оксидантного поражения 35 соляной кислотой. Их оральное применение предупреждало токсическое действие на печёночную ткань крыс четыреххлористого углерода с повышением активности антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы и ограничением накопления малонового диальдегида как одного из продуктов ПОЛ. И к настоящему времени в пользу способности препаратов РА противодействовать оксидантному стрессу представлено множество аналогичных доказательств. Более подробные сведения по этому вопросу изложены ниже при дальнейшем описании конкретных ноотропных, кардиопротективных, противоопухолевых и некоторых других свойств РА. 3.1.2. Особенности психотонической и других форм психотропной активности На первоначальном этапе изучения фармакодинамики различных РА научными методами основной упор делался на оценку их возбуждающего влияния на центральную нервную систему, которое предлагалось рассматривать как стимулирующе-тонизирующее. При этом под стимулирующим эффектом на примере элеутерококка подразумевали повышение умственной и физической работоспособности на сравнительно короткое время, а под тонизирующим – обеспечение тех же самых сдвигов, но на более длительный срок. Особенностью эффекта РА признавалось то, что они не вызывают заметного субъективного возбуждения и неблагоприятных сдвигов в работе внутренних органов. Между тем подобная трактовка страдает явной неопределённостью, не позволяя дифференцировать РА от веществ, подобных кофеину и фенамину и выделенных позднее в группу так называемых психомоторных стимуляторов, чьё главное фармакологическое свойство также состоит в усилении умственной и физической работоспособности. Как показал опыт последующего сравнительного изучения активности тех и других препаратов, попытки если не полностью уравнять, то хотя бы значительно сблизить их по генезу психотропного действия, оказались не очень успешными. Несмотря на внешнее сходство возникающих сдвигов, базируются они хотя и на близких, но отнюдь не на тождественных механизмах. Это позволило в дальнейшем говорить о существовании достаточно своеобразных по характеру влияния на деятельность 36 головного мозга психотонических средств, выделив их в самостоятельную группу препаратов. Впрочем, и такое определение, как очевидно сегодня, нельзя признать достаточно корректным, учитывая многообразие у них фармакологических свойств, в силу чего точнее отражает суть дела собирательное название – РА, используемое в настоящей работе. Тем не менее, ради исторической справедливости, описание фармакологии РА следует начинать с характеристики их психотонической активности с упором на её отличия от эффекта психомоторных стимуляторов. Прежде всего, различия касаются чисто внешнего выражения лекарственной стимуляции в том и другом случаях. Суммированные нами ранее признаки специфической активности психомоторных стимуляторов вкратце сводятся к следующему. У животных основным проявлением их эффекта является оживление условнорефлекторной деятельности в виде ускорения выработки условных рефлексов, возрастания точности выполняемых поведенческих задач. Падает также утомление при одновременном усилении исследовательской активности с весьма характерным повышением спонтанной локомоции. У людей под влиянием веществ возрастает способность дольше и качественнее выполнять умственную и физическую работу, возникает чувство бодрости, уверенности в себе с ростом двигательной и речевой активности (Cropley M. et al., 2015). Несколько иначе выглядит активирующее воздействие на психическую сферу РА. Основная разница заключается в том, что отсутствуют либо крайне слабо выражены внешние проявления стимулирующего эффекта. Попытки в опытах на животных на первых порах использовать обычные для этой цели методы классических и инструментальных условных реакций оказались мало успешными. Даже при хроническом введении препаратов женьшеня, элеутерококка или родиолы не наблюдалось отчётливых признаков стимуляции условнорефлекторного поведения в таком объёме, какой присущ психомоторным средствам. Не вызывали они явного психического возбуждения также в исследованиях на людях, хотя, как и в экспериментах на животных, можно было констатировать преимущественное усиление когнитивных процессов с улучшением памяти и восприятия. Во многом первые разочаровывающие результаты, очевидно, объясняются тем, что при использовании традиционных методи37 ческих подходов в качестве критерия поведенческой активности принято учитывать успешность двигательного выполнения той или иной задачи. Однако центральное возбуждающее действие РА лишено именно моторного компонента, хотя способность лекарственных растений устранять признаки физического утомления – известный и хорошо аргументированный факт. Отсутствие явного двигательного возбуждения заметно сближает их по психофармакологическому профилю с ноотропными препаратами, о чём убедительно свидетельствуют результаты приводимых далее исследований, позволяя, скорее, ставить знак равенства между обеими группами препаратов. Чтобы как-то решить проблему адекватного выявления активирующих свойств РА, И.И. Брехманом был предложен оригинальный экспериментальный подход, связанный с созданием у животных выраженной поведенческой депрессии за счёт чрезмерной и ритмической мышечной деятельности вплоть до полного психосоматического истощения. При этом в опытах на мышах или крысах использовали два основных метода. Животных либо заставляли безостановочно взбираться по вертикальному стержню, либо плавать по несколько часов с подвешенным на хвост грузом. В результате удалось представить достаточно доказательств в пользу того, что с помощью такого приёма можно довольно легко выявить специфическую стимулирующую активность у препаратов самых разных РА. Одновременно необходимо отметить, что отличие РА от психомоторных стимуляторов состоит не только в отсутствии выраженных внешних (моторных) проявлений их действия, но и в монофазном характере эффекта. В поведенческом ответе на кофеин (и ещё в большей степени на фенамин и близкие ему производные амфетамина) обычно легко различить две фазы: после быстро наступающего первоначального подъёма психической и физической активности, как правило, следует её спад. И чем раньше возникает и сильнее проявляется поведенческая стимуляция, амплитуда которой во многом зависит от дозы и типа препарата, тем скорее формируется и отчётливее выражен второй, депрессивный компонент в виде подавления психосоматических процессов (Арушанян Э.Б., 2003). При использовании же РА происходит в основном постепенное, более плавное восстановление ранее пониженной психической деятельности и работоспособности, и такая устойчивая 38 во времени нормализация не выходит за определённые физиологические границы, благодаря чему и не сменяется последующей фазой депрессии поведения. Воспользовавшись указанным выше методическим подходом, удаётся более чётко разграничить процессы, лежащие в основе лекарственной стимуляции поведения при использовании психомоторных стимуляторов и РА. Одновременно следует подчеркнуть, что между сведениями о незначительном влиянии РА на моторную реализацию поведенческих актов и использованием тяжёлой, истощающей физической работы в качестве критерия для оценки их специфических свойств нет противоречия. В последнем случае приходится иметь дело с комплексным психосоматическим феноменом, когда в поведенческое угнетение при чрезмерной нагрузке оказываются вовлечены метаболические расстройства как в центральной нервной системе, так и в скелетной мускулатуре. С помощью такого подхода удаётся также объяснить происхождение фазной структуры фармакологической реакции, воспользовавшись определением состояния углеводно-энергетического и белкового обмена нервной и мышечной тканей. Изложенные моменты убедительно аргументированы в серии исследований томских фармакологов, выполненных под руководством А.С. Саратикова, которые посвящены изучению влияния РА на обмен веществ в головном мозге и скелетных мышцах. Ещё в 60-е годы минувшего века они были направлены на разностороннюю оценку фармакологии преимущественно различных препаратов из корня родиолы в сравнении с эффектом одного из типичных представителей группы психомоторных стимуляторов – пиридрола на модели чрезмерной мышечной активности. Как известно, изнурительной физической деятельности до полного изнеможения обязательно сопутствуют функциональные и структурные перестройки в организме с резким снижением его работоспособности. При этом общей чертой утомления в первую очередь служит нарушение баланса макроэргических соединений и ферментных системы, контролирующих биологическое окисление, в нервной и мышечной тканях. Согласно общепризнанной точке зрения Ф.З. Меерсона (1986), обусловленный чрезмерной физической нагрузкой дефицит макроэргов запускает генетический аппарат клеток, что неизбежно увеличивает функцию митохондрий с повышением мощности системы окислительного ресинтеза АТФ. 39 Одновременно возрастает новообразование белков, избыточное расходование которых всегда аккомпанирует утомлению. С этих позиций любая, в том числе фармакологическая адаптация к физической нагрузке должна идти по пути повышения энергетического потенциала тканей и усиления в них анаболических процессов. Как установлено в опытах на крысах, при длительной мышечной работе (плавание в течение 5 ч либо безостановочный подъём по вертикальному стержню) в мозге животных наблюдалось выраженное нарушение баланса между расходованием и ресинтезом фосфатных макроэргов в сторону их распада со снижением уровня АТФ и АДФ. Отчасти причиной тому служит отчётливое разобщение процессов окисления и фосфорилирования в митохондриях. Одновременно в нервной ткани возрастал удельный вес анаэробных реакций с увеличением концентрации лактата и снижением содержания гликогена. Родозин и другой препарат родиолы салидрозид, ликвидируя у крыс признаки утомления и повышая их работоспособность, оказывали отчётливое протективное действие на метаболизм мозговой ткани. Это проявлялось в поддержании энергетического потенциала на уровне, близком исходному, судя по восстановлению концентрации креатинфосфата, адениновых нуклеотидов и гликогена. Свидетельством оптимизирующего действия веществ на биоэнергетику служило также сохранение структурной целостности митохондриальных мембран, более чёткое сопряжение процессов окисления и фосфорилирования. И такая активность в большей степени присуща препаратам родиолы, чем элеутерококка. Кроме того, весьма знаменательно, что предварительное введение родозина препятствовало падению уровня в мозговых структурах норадреналина и дофамина, развивавшемуся при дозированной физической нагрузке. В противоположность препаратам РА психомоторный стимулятор пиридрол не только не оказывал положительного влияния на энергетический обмен мозга после длительной мышечной работы, но скорее приводил к отрицательным результатам. У крыс, получавших перед плаванием данное вещество, его возбуждающее действие характеризовалось прогрессирующим падением в мозге содержания гликогена, АТФ и особенно креатинфосфата при существенном возрастании уровня молочной кислоты. Отмечалось значительное, а порой и более резкое снижение интенсивности 40 окислительного фосфорилирования и оптической плотности взвеси митохондрий, препарат не ограничивал, а усугублял падение активности окислительных ферментных систем, обусловленное интенсивной мышечной работой. В итоге приходится констатировать наличие отчётливых различий в стимулирующем действии РА и пиридрола. Если последний, обеспечивая выраженное психомоторное возбуждение, одновременно с повышением работоспособности истощал энергетические резервы мозга, то биологически активные соединения родиолы, напротив, нормализовали обмен углеводов и макроэргов, способствуя их более экономному расходованию и эффективному ресинтезу. И, судя по данным, полученным в опытах in vitro, происходит это, вероятно, за счёт стабилизации функционального состояния митохондрий. Приведённый частный пример в то же время объясняет монофазный характер психофармакологического ответа на РА. Аналогичная закономерность показана при изучении обменных процессов в скелетной мускулатуре крыс. Здесь, как и в мозговой ткани, интенсивная физическая нагрузка сопровождалась дезорганизацией энергетического обмена в основном за счёт разобщения реакций сопряжённого окислительного фосфорилирования, интенсификации анаэробного гликолиза и накопления недоокисленных продуктов обмена. Выраженность метаболического дефекта прямо зависела от длительности плавательной активности животных. Родозин и пиридрол заметно не меняли энергетику мышц в состоянии покоя, но по-разному воздействовали на неё на фоне выраженного утомления. Профилактическое введение РА отчётливо защищало мышечную ткань от энергетического голода, тогда как психомоторный стимулятор ускорял истощение энергетических резервов с нарушением структурной целостности митохондрий скелетных мышц (Саратиков А.С., Краснов Е.А., 2004). Чрезмерное возбуждение, связанное с утомительной работой, устойчивое стрессирование существенно сказываются и на состоянии белкового обмена. По современным представлениям, платой за дезадаптацию вслед за понижением энергетического потенциала тканей неизменно служит ухудшение пластических процессов, поскольку новообразование белков не поспевает за их воспроизводством. Действительно, после окончания систематической физической деятельности до состояния утомления в скелетных мышцах 41 крыс показано глубокое истощение белковых ресурсов с усилением протеолиза. При введении же препаратов родиолы (родозина, салидразида, тирозола) количество мышечных РНК, значительно пониженное в результате утомительной работы, не только нормализовалось, но и превышало исходные величины. Это указывает на активацию анаболических процессов, коль скоро происходит с явным усилением протеосинтеза при участии информационной, рибосомальной и транспортной РНК. Напротив, на фоне действия пиридрола физическая нагрузка провоцировала ещё более выраженное, чем в контроле, снижение уровня мышечных белков. Судя по отношению РНК/ДНК, синтез РНК под влиянием стимулятора протекал крайне замедленно. Таким образом, общий смысл различий между двумя видами стимулирующего эффекта на метаболическом уровне может, очевидно, заключаться в том, что психомоторные стимуляторы в противоположность РА, сильнее активируя обменные процессы, быстрее приводят к разрыву между ресинтезом энергетических соединений и их распадом, легче провоцируют негативные катаболические сдвиги в белковом обмене. Отставание воспроизводства необходимых для функции клетки метаболитов от темпов расходования ведёт к довольно скорому развитию фазы угнетения с поведенческой депрессией после первоначального резкого подъёма психомоторных проявлений. Для действия РА более типичной, по-видимому, оказывается хорошая сбалансированность процессов воссоздания и потребления энергетических соединений в центральной нервной системе и на периферии, повышение анаболической активности тканей организма в целом. Обеспечивая мягкую нормализацию функций, они не вызывают последующего спада психосоматических показателей. Отличия в характере психостимулирующего эффекта двух указанных групп препаратов могут базироваться и на неодинаковом их влиянии на функцию различных мозговых структур и центральных нейромедиаторных систем. Как известно, лидирующую роль в происхождении лекарственной психостимуляции при использовании кофеина и близких ему препаратов играет возбуждение коры больших полушарий. Между тем, судя по результатам, полученным в хронических опытах на ненаркотизированных кроликах с регистрацией ЭЭГ, даже внутривенное введение родозина в дозе, ослаблявшей поведенческое угнетение после тяжёлой физической 42 работы, по данным некоторых исследователей, не вызывало значительной десинхронизации спонтанной биоэлектрической активности мозга. Существенно не изменялся также порог ответов на высокочастотное раздражение мезэнцефалической ретикулярной формации и гиппокампа. Эксперименты с локальными внутримозговыми инъекциями салидрозида и родозина в разные церебральные образования позволяли предполагать, что действие РА, скорее, ориентировано лишь на некоторые подкорковые структуры, в частности, на отдельные ядра таламуса и передний гипоталамус. При этом, как показывают наблюдения тех же авторов, с увеличением дозы системно вводимых препаратов в несколько раз, когда в спонтанном поведении начинали превалировать признаки успокоения, происходила более чёткая активация таламокортикальной синхронизующей системы. Между тем, следует подчеркнуть, что повышение дозировок психомоторных стимуляторов не только никогда не сопровождается подобной трансформацией фармакологической реакции, но, наоборот, происходит лишь закономерное наращивание выраженности активационного ответа. Кроме того, амфетамины отчётливо ослабляют ЭЭГ и поведенческие сдвиги, обусловленные нейролептиками, тогда как РА лишены подобных свойств (Саратиков А.С., Краснов Е.А., 2004). Отчасти на вопрос о причине описанных различий отвечают сведения об особенности влияния разных групп стимуляторов психических процессов на функцию нейромедиаторных систем головного мозга. Средства, подобные кофеину или фенамину, хотя и с неодинаковой силой, но неизменно активируют деятельность подкорковых моноаминергических синапсов. Фармакологическое усиление нигростриатной дофаминергической передачи ведёт к ослаблению работы тормозной, инактивирующей системы, обусловливая вторичную, а фармакологическое включение норадренергических звеньев в составе ретикулярной формации мозгового ствола – первичную стимуляцию неокортекса с признаками выраженного психического возбуждения. В то же время препараты РА, вмешиваясь в центральную моноаминергическую передачу, демонстрируют несколько иной профиль фармакологической активности, в частности, они менее значительно влияют на судьбу церебральных моноаминов. Так, в мозге интактных крыс салидрозид или родозин существенно не 43 изменяли уровень катехоламинов и серотонина в покое или на фоне предшествующего введения ингибитора МАО ниаламида. Правда, в экспериментах на кроликах слабому активирующему влиянию низкой дозы родозина на показатели ЭЭГ сопутствовало возрастание концентрации ДОФА и дофамина в неокортексе и накопление их в гиппокампе (Саратиков А.С., Краснов Е.А., 2004). Однако с увеличением дозировки РА параллельно с синхронизацией ритмики ЭЭГ и нарастанием психодепримирующего эффекта отмечалось падение уровня дофамина в хвостатом ядре, а значит, усиление сдерживающих влияний чёрной субстанции на полосатое тело. Результатом этого должны служить стриатная гиперактивность и усиление тормозного контроля ядра за функцией сопряжённых мозговых структур, тогда как психомоторные стимуляторы, прежде всего, из числа амфетаминов, посредством своей дофаминомиметической активности могут провоцировать прямо противоположные нейрохимические сдвиги. Тем самым, не только в отношении метаболических процессов, но и по характеру влияния на центральные моноаминергические механизмы у РА и психомоторных стимуляторов нет полного тождества. Помимо описанных выше и своеобразно выраженных психотонических свойств, в спектр психотропного действия препаратов РА необходимо включить ещё ряд эффектов. К их числу следует в первую очередь отнести полнее изученную в последнее время ноотропную активность, имеющую самостоятельную и, несомненно, практическую значимость, что позволяет рассматривать её отдельно. Эти свойства удачно дополняет также способность действующих начал РА оказывать некоторое успокаивающее влияние на эмоциональную сферу. Такого рода противотревожное, мягкое анксиолитическое действие служит важным составным элементом их антистрессорных возможностей (Lee B. et al., 2016). Оно обусловлено понижением возбудимости эмоциогенных лимбических структур мозга, отчасти за счёт усиления тормозной ГАМК-ергической передачи, и подробнее описано в соответствующем разделе, посвящённом влиянию РА на стресс. Наконец, психофармакологический профиль РА, по-видимому, будет неполным, если игнорировать вероятность существования у них ещё и некоторой антидепрессивной активности (Amsterdam J.D., Panossian A.G., 2016). Предполагать её наличие позволяет несколько фактов. В частности, в экспериментальной 44 психофармакологии для выявления антидепрессивного эффекта широко используется тест принудительного плавания мелких лабораторных животных. На этой модели показано, что экстракты родиолы и корня женьшеня, а также препарат из смеси лекарственных растений, куда они входили, подобно типичным антидепрессантам, укорачивают длительность периодов иммобилизации, принимаемых за аналог депрессивного состояния. В опытах на крысах комплексный растительный препарат тонизид усиливал исследовательскую и локомоторную активность с ограничением тревожности на моделях «открытое поле», приподнятый крестообразный лабиринт и при многопараметрической оценке поведения. При определении временной динамики принудительного плавания и регистрации циркадианной подвижности он обнаруживал также хронотропную и антидепрессивную активность (Арушанян Э.Б. и др., 2011). На фоне действия тетрабеназина, который истощает запасы церебральных моноаминов, указанные препараты увеличивали подвижность мышей и укорачивали иммобилизацию, как и трициклический антидепрессант имипрамин. Однако полного совпадения поведенческих сдвигов, возникающих в том и другом случаях, не было. На этом основании предполагается, что в механизме антидепрессивного действия РА и имипрамина могут быть заинтересованы различные механизмы. Резюмируя представленные сведения, можно констатировать существование у препаратов РА достаточно сложного набора психотропных свойств, включая противотревожный, психотонический и даже, по-видимому, антидепрессивный эффекты. Все они, отличаясь адаптогенным характером, в своей совокупности, безусловно, направлены на оптимизацию поведения в целом и более успешное приспособление организма к неблагоприятным факторам внешней и внутренней среды, в том числе в условиях стрессорной ситуации экзогенного либо эндогенного происхождения. 3.2. Иммунотропные свойства Согласно результатам многочисленных наблюдений, препараты самых различных лекарственных растений с адаптогенными свойствами оказывают то или другое влияние на состояние иммунной системы человека и животных, в том числе и на сдвиги в 45 её статусе, которые сопутствуют психоэмоциональному стрессу. Однако эти сведения, на первый взгляд, столь разноречивы, что не поддаются какому-либо систематизированному описанию. Тем не менее, при более тщательном анализе можно найти некоторые закономерности, которые в общем виде могут быть сведены к одному, быть может не слишком определённому выводу: действующие начала РА, в разных направлениях меняя функцию иммунных механизмов, способны нивелировать признаки стрессорной дезоптимизации в их деятельности, в целом обеспечивая иммуномодулирующий эффект. Отчасти разноречивость имеющихся фактов объясняется неоднозначностью указаний на иммунобиологическую природу самих стрессорных реакций. Подтверждением тому служит наша обобщающая работа по данному вопросу. В ней подчёркивается, что хотя влиянию стресса на иммунную систему посвящено значительное число публикаций, в том числе обзорного характера, приводимые там сведения отличаются крайней противоречивостью. Её в определённой мере удаётся преодолеть, если подойти к оценке ответа на стресс как к фазному процессу. В частности, упрощая ситуацию и игнорируя обычные для научной литературы расхождения в выводах отдельных исследователей, полагаем возможным констатировать следующее. Прежде всего, острый эмоциональный стресс чаще сопровождается мобилизацией иммунного ответа. Так, у здоровых людей арифметический стресс-тест провоцировал быстрый рост числа лимфоцитов и натуральных киллеров, а у крыс кратковременный болевой стресс (в отличие от длительного) вызывал повышение в тимусе молодых форм клеток. Когда иммобилизационному стрессу подвергали мышей, иммунизированных эритроцитами барана, то отмечали более лёгкое формирование гиперчувствительности замедленного типа с торможением индукции Т-супрессоров. Аккомпанирующее этому умеренное повышение плазменной концентрации кортикостероидов позитивным образом ограничивало экспрессию специфических рецепторов на мембранах таких лимфоцитов. Если острый стресс, скорее, активировал иммунную систему и подобная активация, очевидно, входит в систему комплексной защиты организма в ситуации любого напряжения, то хроническое стрессирование, по мнению большинства авторов, чаще приводит к обратному результату – иммунной депрессии. Как 46 свидетельствуют многочисленные исследования на людях, живущих или оказавшихся в стрессорной ситуации, этому сопутствует снижение количества фагоцитов, лимфоцитов и их субпопуляций, депрессия митогенной активности лимфоидных клеток, функции натуральных киллеров, продукции интерферонов и интерлейкинов (прежде всего, ИЛ-1 и ИЛ-2). Сходные результаты представлены в опытах на животных. Например, у приматов разрыв сложившихся зоосоциальных отношений ведёт к прогрессирующему во времени падению числа лимфоцитов, ослаблению гуморального иммунитета. Повторное плавание у крыс нарушает соотношение различных популяций Т-лимфоцитов, причем наиболее чутко реагируют клетки тимуса. Такое стрессирование угнетает формирование антителобразующих элементов в ткани селезёнки и лимфатических узлах в разные фазы иммунного ответа, и депрессия сохраняется длительный срок после прекращения плавания. Исходя из подобных сведений, резонно априори ожидать, что ведущий, адаптогенный эффект препаратов РА будет непременно сопровождаться среди прочего нормализацией иммунного статуса. При этом особенно ценной, с лечебной точки зрения, была бы способность веществ ликвидировать иммунодефицитные состояния, представляющие наибольшую угрозу на фоне устойчивого или резковыраженного стресса. Но прежде следует подчеркнуть, что попытки оценить иммунотропные свойства РА в исследованиях на здоровых либо слабо стрессированных людях и животных, как и следовало ожидать, не дают однозначных результатов. Достаточно сослаться на выводы, сделанные всего лишь в двух работах, выполненных на человеке. Так, у легкоатлетов в период тренировочной сессии, сопровождающейся стрессом, после длительного (6 недель) применения экстрактов корней женьшеня или элеутерококка не удалось обнаружить значимых сдвигов в плазменном содержании некоторых популяций Т-клеток (Т-хелперов и Т-супрессоров), натуральных киллеров и В-лимфоцитов. Однако по другим наблюдениям, месячное назначение здоровым добровольцам спиртовой вытяжки элеутерококка увеличивало в крови количество иммунокомпетентных клеток, особенно Т-лимфоцитов, преимущественно хелперов, и цитотоксических клеток. Впрочем, надо обратить внимание на отсутствие в обеих работах динамических определений изученных 47 показателей в разные сроки введения растительных препаратов и указаний на сезон года, в который производилось тестирование. В то же время более прогнозируемые данные удаётся получить в случае использования РА на фоне чётко выраженных изменений иммунного статуса. При этом чаще встречаются указания на их способность повышать иммунологическую реактивность. Иммуностимулирующая активность. Она показана в опытах как in vitro, так и in vivo. В первом случае отчётливые результаты получены после добавления препаратов разных РА к культуре форменных элементов крови, находящихся в нативном состоянии либо при антигенной стимуляции. Как установлено, инкубация мононуклеарных клеток из крови человека и макрофагов мышей с водными экстрактами родиолы оказывала на них активирующее влияние. Наблюдалось усиление продукции фактора некроза опухолей (TNF-alpha) и ИЛ-6, синергично с липополисахаридом вещество увеличивало продукцию NO. В реализации его провоспалительного эффекта непременно участвуют сигнальные молекулы NF-kappaB, проникающие в клеточное ядро. На изолированных макрофагах человека указанные препараты демонстрировали, кроме того, цитопротективные свойства, ограничивая проявления оксидантного стресса с подавлением продукции свободных радикалов, повышением уровня глутатиона, ограничением апоптоза и фрагментации ДНК. Сходные сведения представлены и для других РА. Вытяжка из комплекса растений, применяемого в традиционной китайской медицине, в состав которого входит корень женьшеня, запускала фагоцитоз макрофагов и синтез моноцитов с возрастанием продукции целого ряда цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12). Добавление препаратов женьшеня к периферическим Т-лимфоцитам цыплят повышало экспрессию мРНК ИЛ-2 и гамма-интерферона, а у гинзенозида Rd обнаружена даже уникальная способность стимулировать экспрессию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) макрофагами крыс. В отличие от изолированных элеутерозидов B и F, суммарный экстракт из элеутерококка усиливал образование ИЛ-1 и ИЛ-6 (но не ИЛ-2) клетками костного мозга и мононуклеарными фагоцитами крыс, активируя лимфоцитарную функцию и у людей. Согласно фактам, полученным in vitro, иммуностимуляция должна так или иначе отражаться на противоинфекционных свойствах РА. Действительно, добавление препаратов элеутеро48 кокка и эхиноцеи к гранулоцитам и моноцитам, полученным из крови здоровых доноров, повышало фагоцитоз грибов семейства кандидов. Впрочем, не исключён и прямой антагонизм с микроорганизмами. По крайней мере, добавление экстракта элеутерококка к клеточной культуре тормозило репликацию ряда вирусов человека типа РНК (риновирус, вирус инфлуенции), не влияя, правда, на клетки, инфицированные ДНК-вирусами (аденовирус, вирус простого герпеса). С данными пробирочных исследований в принципе совпадают результаты наблюдений, сделанных in vivo. Ещё в первых работах И.И. Брехмана и его сотрудников утверждалось, что элеутерококк стимулирует выработку антител и благоприятно сказывается на общей иммунобиологической реактивности организма. Действительно, на фоне иммунизации кроликов живой бруцеллёзной вакциной введение экстрактов женьшеня и элеутерококка либо препарата родиолы родозина увеличивало в крови животных число лейкоцитов, повышало титр комплемента и агглютининов, препятствовало снижению фагоцитарной активности лейкоцитов по отношению к некоторым возбудителям заболеваний. На интактных мышей розавин при курсовом применении также оказывал иммуностимулирующее действие, судя по возрастанию скорости включения меченого тимидина в спленоциты. Опираясь на подобные сведения, можно объяснить результаты ранее проведённого масштабного исследования на людях, в котором участвовало 180 человек. Как оказалось, длительное (в течение месяца) ежедневное назначение здоровым мужчинам экстракта элеутерококка не только способствовало их успешной адаптации к экстремальным средовым факторам, но и предохраняло от сезонных катаров верхних дыхательных путей. Интересно, что протективные свойства РА в отношении инфекционного процесса оказались неодинаково выражены у действующих начал отдельных растений и зависели от некоторых переменных факторов. На модели экспериментального листериоза у кроликов и мышей, сходного по патогенезу и клинике с заболеваниями, возникающими в естественных условиях у человека, применение родозина могло давать отчётливый защитный эффект. Однако он не наблюдался при введении экстракта элеутерококка, который чаще, напротив, отягощал течение и ухудшал исход листерийной инфекции. Да и протективное действие 49 родозина зависело от времени использования вещества: если его вводили спустя сутки после инфицирования животных, частота летальных исходов снижалась почти вдвое, а если через 12 часов, то устойчивость к заражению, напротив, резко падала. Позднее результаты приведённых выше ранее сделанных наблюдений нашли подтверждение в методически более совершенных исследованиях. Так, у мышей линии ICR, заражённых летальной дозой кандидов, экстракт женьшеня устранял иммунную супрессию, дополнительно усиленную циклофосфамидом, с ограничением смертности животных, в первую очередь благодаря выраженной активации функции макрофагов. У мышей, иммунизированных овоальбумином, под влиянием элеутерококка и одного из гинзенозидов женьшеня Rd отмечалась стимуляция Th1- и Th2-лимфоцитов с ростом выработки и генной экспрессии цитокинов, а также усиление гуморального ответа в виде повышения синтеза антител. На фоне диссиминированного кандидоза гинзенозид Rg1, запуская иммунный ответ, увеличивал продукцию широкого круга цитокинов (гамма-интерферона, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10). Знаменательно, что введение антител против гамма-интерферона полностью устраняло защитное действие препарата. К этим сведениям надо добавить указания на способность гинзенозидов Re и R1 увеличивать не только синтез указанных цитокинов и TNF-alpha, но также повышать титр иммуноглобулинов IgG и IgG1, пролиферацию спленоцитов на конкаваллин А и липополисахарид. В последнем случае фармакологический ответ не зависел от наличия самого липополисахарида в составе некоторых гинзенозидов, поскольку сохранялся в присутствии его специфического ингибитора полимиксина. Таким образом, имеется достаточно свидетельств в пользу того, что препараты РА обладают отчётливыми иммуностимулирующими свойствами. Как очевидно, они вполне могут быть востребованы на фоне иммунодефицитных состояний, сопровождающих фазу истощения стрессорной реакции. В то же время в определённых ситуациях РА могут проявлять и обратную – иммунодепрессивную активность. Иммунодепрессивные свойства. На их существование указывает хотя бы тот факт, что при введении экстракта элеутерококка или родозина мышам отдельные исследователи отмечали возможность подавления иммунобиологической реактивности в виде генерализации листериозной инфекции и повышения смерт50 ности животных. Это сочеталось с падением бактерицидной активности крови. Доказательством способности РА лимитировать функции иммунной системы служат и указание на существование у их компонентов противоаллергических свойств. Например, добавление гинзенозида Rb1, который является представителем семейства протопанаксадиольных соединений женьшеня, к тучным клеткам, выделенным из легочной ткани морских свинок, тормозило выработку ими гистамина и лейкотриенов в ответ на действие комплекса антиген-антитело. Экстракт плодов лимонника был способен подавлять дегрануляцию перитонеальных мастоцитов крыс с высвобождением различных факторов аллергии и воспаления, а также ограничивать экспрессию ими протеинов TNF-alpha и ИЛ-4. Фенольный компонент элеутерококка сирингарезинол и в меньшей степени сирингин ограничивали воспалительный процесс при артрите и иммуногемолиз эритроцитов, подавляя экспрессию различных генов через торможение АР-1 и NF-kappaB сигнальных путей. Легче всего ограничивалась продукция ИЛ-6, ЦОГ-2 и матричной металлопротеиназы-1 (ММР-1). Аналогичный молекулярный механизм участвует в иммунодепрессивном действии препаратов женьшеня. Среди 13 изученных гинзенозидов их кишечный бактериальный метаболит Rh2 и соединение К наиболее успешно тормозили влияние TNF-alpha на фосфорилирование 1kappaB киназы в астроглиальных клетках человека. Предварительное введение 20(S)-гинзенозида Rg3 крысам ослабляло аллергенные свойства липополисахарида и проявления типичного для него оксидантного стресса в тканях печени и почек со снижением уровня ЦОГ-2 и NO синтазы. Другой гинзенозид Rb1 дозозависимо тормозил у крыс вызываемое субстанцией Р, участвующей в нейрогенных воспалительных реакциях, усиление выброса медиаторов аллергии гистамина и лейкотриена С4 в клетках базофильной лейкемии. В то же время на нестимулируемые антигеном клетки он влияния не оказывал. Предполагается, что в антиаллергическом и противоспалительном действии препаратов женьшеня особую роль играет ингибирование циклооксигеназы. Оно касается активности только ЦОГ-2, но не затрагивает ЦОГ-1. Причиной может служить торможение транскрипциональной активации фермента через ядерный промоутер, связывающий ИЛ-6. Не исключено также, что влияние 51 веществ носит опосредованный характер вследствие первичного повышения ими плазменного уровня кортикостерона. Общий смысл иммунотропной активности. Итак, судя по представленным сведениям, действующие начала РА могут обладать как иммуностимулирующей, так и иммунодепрессивной активностью. Каким же образом в таком случае они вмешиваются в работу иммунной системы? По-видимому, ответ на вопрос надо искать в главной, адаптогенной особенности их фармакодинамики, по которой оба свойства могут определять лечебные возможности препаратов в условиях любой иммунопатологии. И определяющим фактором, по-видимому, является исходное состояние иммунобиологической реактивности. Следовательно, характеризуя иммунотропные свойства РА надо говорить о существовании у них иммуномодулирующего эффекта. К такому выводу приходят и некоторые исследователи, предпочитая относить фармакологически активные компоненты женьшеня, элеутерококка, лимонника, родиолы и других растений к разряду иммуномодуляторов. Вероятно, за этим среди прочего скрываются антистрессорные возможности РА вне зависимости от того, в какую фазу стрессорной реакции их используют. В фазу тревоги они будут приводить к ограничению повышенного иммунного ответа, тогда как в фазу истощения – к его мобилизации. Рассматривая данную проблему, по нашему мнению, следует дополнительно обратить внимание на несколько моментов. Во-первых, под влиянием веществ может происходить гармонизация отношений между отдельными популяциями иммунокомпетентных клеток, как это показано на примере Th1 и Th2 и продуцируемых ими цитокинов. Во-вторых, вероятны разнонаправленные сдвиги в функциональном состоянии и количественном соотношении тех или иных иммунологических показателей, когда продукция, скажем, иммуноглобулинов либо отдельных интерлейкинов равнозначно модулируется одним и тем же растительным препаратом в зависимости от его дозы и сроков применения. Наконец, в третьих, в состав одного растения могут входить компоненты с прямо противоположными свойствами. Иллюстрацией тому служит корень азиатского женьшеня, содержащий гинзенозиды Rh1 и 20(R)-Rh1 c иммуностимулирующей и гинзенозиды Rg1 и F с обратной – иммунодепрессивной активностью. Это и может определять сложное иммуномодулирующее действие препаратов женьшеня в целом. 52 3.3. Хронотропные свойства В происхождении антистрессорного действия РА важное место уже априори должно быть отведено их хронотропной активности. Как известно, она сопряжена с двумя аксиоматичными постулатами хронофармакологии: во-первых, любые лекарственные вещества неизменно вмешиваются в колебательные процессы в организме, а во-вторых, биологические ритмы большого периода (суточные, сезонные) обязательно модифицируют выраженность фармакологического ответа. Оба постулата, в особенности первый, на наш взгляд, должны быть не только в целом заинтересованы в фармакодинамике РА, но и непременно вовлекаться в реализации их антистрессорного эффекта. Для столь категорического утверждения имеются достаточно веские основания. Прежде всего, процессы адаптации, которые являются главной мишенью для адаптогенов любого происхождения, представляют собой колебательный, сугубо хронобиологический феномен. Функциональный же смысл самих биологических ритмов состоит в первую очередь в необходимости приспособления живых организмов к меняющимся факторам внутренней и внешней среды. С другой стороны, всякий стресс сопровождается дезорганизацией биоритмов. Последнее не столь очевидное положение и нуждается в дополнительной аргументации. Любые стрессоры, независимо от их происхождения (экзогенные или эндогенные) представляют собой дестабилизирующий фактор, который вносит возмущение в работу временной системы, а потому стрессорной реакции всегда сопутствует поломка физиологических функций в виде дизритмии. Наиболее частым и демонстративным свидетельством такой дизритмии служит нарушение базального циркадианного ритма сон-бодрствование в виде бессонницы, изменения фазной структуры сна. Одновременно обнаруживается патологическая дезорганизация суточных ритмов психофизиологических показателей, деятельности сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и т.п. Под влиянием стресса неизменно меняются и амплитудно-частотные характеристики короткопериодных колебаний различных физиологических функций. Стрессорная поломка колебательных процессов, с одной стороны, является обязательным спутником, а порой и патогенетическим звеном невротических 53 расстройств. С другой стороны, первичная дизритмия сама по себе может облегчать развитие патологических сдвигов в деятельности центральной нервной системы и периферических органов. Из приведённых сведений следует вполне резонный вывод, по которому приспособление организма к стрессу, в том числе с помощью растительных лекарственных веществ с адаптогенными свойствами, будет во многом зависеть от ограничения дизритмических явлений. К сожалению, в приложении к РА это априорно очевидное положение практически не изучено. Имеются лишь отдельные, отрывочные сведения по данному вопросу. В основном они касаются возможности влияния РА на базальный ритм сон-бодрствование. Для препаратов ряда РА характерно нормализующее действие на ночной сон. Оно показано у действующих начал корней женьшеня, родиолы, элеутерококка. Так, длительное применение экстракта родиолы спортсменами в период тренировок, наряду с оптимизацией общего психосоматического состояния, по субъективным оценкам, заметно улучшало сон. У здоровых молодых испытуемых, проживающих в условиях высокогорья, назначение того же препарата (по ЭЭГ-данным) оптимизировало структуру сна, судя по изменению соотношения латентности и длительности REM- и не REM-фаз, увеличивало индекс эффективности сна. Астенизированные больные, обладавшие пре- и интрасомническими расстройствами (затруднение засыпания, частые пробуждения) в процессе лечения родиолой констатировали заметное улучшение качества сна. Использование пожилыми пациентами экстракта родиолы в сочетании с витаминными средствами ослабляло когнитивные расстройства с одновременным возрастанием устойчивости к стрессу и ограничением бессонницы. Данные, полученные в исследованиях на людях, в принципе совпадают с результатами экспериментальных наблюдений. Основной сапонин вьетнамского женьшеня меджонозид R2 восстанавливал снотворное действие пентобарбитала у мышей, которое огранивалось под действием изоляционного стресса, но не влиял на фармакологический сон у нестрессированных животных при отсутствии его нарушений. На модели искусственно дезорганизованного сна у крыс комплексный препарат родиолы и экстракта валерианы значительно укорачивал латентный период сна без существенных сдвигов в общем времени бодрствования или струк54 туре сна. Отсюда подобную комбинацию веществ рекомендуют в качестве альтернативы обычным снотворным средствам. Вместе с тем следует учитывать, что те же РА, в том числе женьшень, при неправильном использовании могут приводить и к нежелательным последствиям для ночного сна. Учитывая наличие в спектре их психотропной активности психостимулирующих свойств, назначение препаратов во второй половине и тем более в вечерние часы чревато опасностью развития бессонницы. Тем самым речь идёт ещё об одном проявлении их хронотропного эффекта, но теперь уже с отрицательной, ритмдезорганизующей стороны. Гипногенная, иными словами, ритмстабилизирующая активность РА может определяться теми же психотропными свойствами, которые типичны для реализации снотворного действия традиционных анксиолитических средств. Имеется в виду главный, противотревожный эффект последних в сочетании с их способностью обеспечивать формирование более чётких поведенческих биоритмов. В самом деле, в исследованиях на людях и в опытах на животных показано, что суммарные препараты женьшеня либо его отдельные гинзенозиды оказывают успокаивающее, анксиолитическое действие. В частности, как установлено в нашей лаборатории, у здоровых молодых людей после приёмов ревайтл гинсенг (комплекс женьшеня и витаминов), по сравнению с плацебо, происходит уменьшение степени тревожности, оцениваемой по шкале HADS. Правда, в случае значительной выраженности тревоги фармакологический ответ проявляется слабее. По другим данным, даже однократный приём экстракта элеутерококка достоверно (в сравнении с эффектом плацебо) снижал реактивную тревожность у аналогичной группы испытуемых. В эксперименте женьшень (100 мг/кг) и билобил (50 мг/кг) снижали тревожность крыс в тестах «открытое поле» и приподнятый крестообразный лабиринт, а также улучшали память при выработке условной реакции пассивного избегания (Бейер Э.В., Скорняков А.А., Арушанян Э.Б., 2012). У мышей и крыс меджонозид R2, подобно диазепаму, обнаруживал отчётливую противотревожную активность с ослаблением признаков эмоционально-болевого и изоляционного стресса. Одновременно предупреждалось развитие стрессорных язв в желудке, на основании чего препарат 55 рассматривается в качестве надёжного средства для борьбы с психосоматическими расстройствами стрессорного происхождения. В основе снотворного, успокаивающего и ритморганизующего действия как РА, так и традиционных анксиолитиков, могут лежать тождественные клеточные механизмы. Прежде всего – это вероятность взаимодействия тех и других с центральными ГАМК-бензодиазепиновыми рецепторными комплексами, участвующими в контроле возбудимости эмоциогенных структур мозга и в то же время заинтересованными в организации биоритмических процессов. Подтверждением тому служат результаты опытов in vivo и in vitro. Так, антистрессорную активность меджонозида у мышей подавлял избирательный блокатор бензодиазепиновых рецепторов флумазенил. Суммарные гинзенозиды женьшеня тормозили захват ряда меченых нейромедиаторов синаптосомами из мозга крыс, но особенно чётко это проявлялось в отношении ГАМК, вследствие чего ГАМК-ергические нейроны признаются в качестве одной из основных точек приложения их действия. Те же гинзенозиды снижали аффинность специфического связывания ГАМКА-рецепторов со специфическими агонистами мусцимолом и баклофеном. Добавление препаратов женьшеня к культуре нейронов крыс усиливало вызываемый ГАМК хлорный ток через нейрональную мембрану, и такой эффект ослаблялся блокатором ГАМК-рецепторов бикукуллином. В происхождении ритмстабилизирующего и некоторых проявлений психотропной, в том числе антистрессорной активности различных типов психофармакологических средств, согласно нашим представлениям, ведущую роль играет изменение функции центральных аппаратов управления биологическими ритмами. Однако в приложении к РА данный вопрос по существу не исследован. Есть о том лишь отдельные косвенные сведения, да и те не касаются функции ведущих мозговых структур, обладающих свойствами первичных ритмоводителей. Известно, что главной ритморганизующей структурой головного мозга служат супрахиазматические ядра гипоталамуса, которые в тесном взаимодействии с мозговой железой эпифизом посредством её основного гормона мелатонина обеспечивают регуляцию базального суточного периодизма всех физиологических процессов. Коль скоро мелатонин – ничто иное, как естественный адаптоген, способный модулировать деятельность различных органов и систем, то его вовлечение в эффекты РА представляет56 ся более, чем очевидной возможностью. Так, по нашим данным, адаптогенные средства растительного (женьшень 100 мг/кг, билобил 50 мг/кг) и гормонального (мелатонин) происхождения оказывали оптимизирующее влияние на циркадианную локомоцию и временную динамику плавательного поведения интактных и ложнооперированных крыс. Удаление эпифиза заметно снижало хронотропную активность изученных препаратов, что свидетельствует о непосредственном участии мозговой железы в происхождении ритмстабилизирующего действия адаптогенных средств (Бейер Э.В., Скорняков А.А., Арушанян Э.Б., 2014). По другим нашим данным, хронический стресс вызывал у крыс снижение массы тимуса, гипертрофию надпочечников и изъязвление слизистой оболочки желудка. У животных, получавших препараты растительных адаптогенов (женьшеня и билобила), стрессорные нарушения были выражены слабее. Удаление эпифиза ограничивало антистрессорное действие веществ. Как свидетельствует гисто- и морфометрическое изучение ткани эпифиза у крыс, адаптогены при стрессе повышают его функциональную активность. Следовательно, изменение активности эпифиза может включаться в механизм реализации антистрессорных свойств растительных адаптогенов (Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., 2015). Однако всё-таки существуют пока немногочисленные данные о модуляции РА деятельности если не первичных, то хотя бы вторичных осцилляторных структур головного мозга. В таком качестве выступает, например, ведущее лимбическое образование – гиппокамп. Последний среди прочего непосредственно заинтересован в формировании эмоционального поведения, реакциях на стресс и одновременно во временной организации поведения. Согласно сведениям, полученным в опытах на ненаркотизированных кроликах, препарат родиолы родозин может заметно менять функциональное состояние гиппокампа, однако, характер фармакологического ответа во многом зависит от дозировки вещества. В низкой дозе, оказывающей мягкое активирующее влияние на поведение и спонтанную электрическую активность мозга, родозин подавлял деятельность структуры. Свидетельством тому служило укорочение послеразрядов, вызванных электрораздражением гиппокампа. На ограничение его возбудимости указывали и результаты внутригиппокампальных микроинъекций другого препарата родиолы – салидрозида. Этому соответствовало 57 накопление в ядре норадреналина и ДОФА при снижении уровня дофамина. Судя по результатам экспериментов на изолированных срезах гиппокампа крыс, введение в инкубационную среду гинзенозидов различного типа (протопанаксадиольных и протопанаксатриольных) ограничивало амплитуду полевых ВПСП в зоне пирамидных клеток СА1. Правда, в несколько раз большая доза родозина, способствовавшая синхронизации ритмики ЭЭГ и повышавшая активность неспецифической таламокортикальной системы, напротив, стимулировала гиппокамп с понижением его судорожного порога (Марина Т.Ф. и др., 1976). О возможности активирующего влияния препаратов РА на гиппокампальную деятельность говорят и результаты использования некоторых гинзенозидов женьшеня (Rc или Rg1). После их введения в желудочки мозга крыс в нём и фронтальной коре отмечалось возрастание белкового метаболизма. По-видимому, фармакологическая модуляция гиппокампа, с одной стороны, может приводить к улучшению процессов памяти и быть ответственной за ноотропные свойства РА, а с другой – обусловливать формирование более контрастных биоритмов, в том числе суточного периодизма. Наряду с низкочастотной, прежде всего, циркадианной ритмикой, для понимания хронофармакологии РА может иметь значение изучение их влияния на короткопериодные колебания физиологических функций, к числу которых принадлежит, например, вариативность сердечного ритма. Для её характеристики в последние годы широко используется метод вариационной пульсометрии или кардиоинтервалографии (КИГ). Среди прочего его достоинство состоит в том, что математический анализ ряда последовательных R-R интервалов на ЭКГ позволяет не только описать функциональную активность сердечно-сосудистой системы, но экспресс-методом оценить состояние адаптационно-приспособительных механизмов организма. Кроме того, собственный опыт использования КИГ свидетельствует также о высокой информативности метода при решении задач экспериментальной и клинической фармакологии. Как показывают результаты исследования, выполненного в нашей лаборатории, назначение экстракта элеутерококка здоровым молодым испытуемым вызывает определённую перестройку параметров КИГ. По всей группе обследованных людей в целом 58 она проявлялась в уменьшении моды кардиоциклов с ростом её амплитуды и интегративного показателя индекса централизации. Это позволяет говорить об отчётливом симпатикотоническом действии РА. Интересно, что на эффекте вещества сказывалась половая принадлежность испытуемых, коль скоро у женщин, по сравнению с мужчинами, симпатикотония проявлялась сильнее. Впрочем, как свидетельствовал индивидуальный анализ, не менее важным моментом оказывались исходные характеристики КИГ: на фоне парасимпатизации сердечного ритма увеличение симпатических влияний было практически однозначным и, напротив, при исходной симпатикотонии чаще наблюдалось её ослабление. Иными словами, имел место отчётливый адаптогенный фармакологический ответ. Помимо регистрации длинно- и короткопериодных колебаний физиологических функций, используемых для характеристики влияния лекарственных средств на состояние биоритмических процессов, определённой информационной ценностью с хронобиологических позиций обладает также учёт способности человека к субъективному восприятию времени. Оценка с этой целью такого простого показателя как длительность индивидуальной минуты позволяет судить о психоэмоциональном статусе и фармакологической чувствительности людей. Однократный приём экстракта элеутерококка молодыми добровольцами обоего пола в отличие от реакции на плацебо сопровождался значимым укорочением длительности ранее неадекватно повышенной величины индивидуальной минуты. Этот факт в принципе совпадает с общей закономерностью, согласно которой лекарственная стимуляция центральной нервной системы может обусловливать учащение хода внутренних «часов». Согласуется он и с данными нашей ранее опубликованной работы при использовании другого РА – аралии маньчжурской. Как установлено, после назначения настойки этого растения здоровым людям наблюдается своеобразный адаптогенный эффект в виде приближения длительности индивидуальной минуты к величине астрономической минуты, происходит снижение и среднесуточной вариативности показателя. Больше того, на выраженности фармакологического ответа заметно отражаются свойства темперамента испытуемых: интроверты, исходно обладавшие большей величиной минуты, чаще реагировали её укорочением, 59 тогда как у экстравертов отмечалась обратная тенденция в виде повышения скорости счёта. Таким образом, препараты различных РА обладают хронотропной активностью, которая в соответствии с первым постулатом хронофармакологии сводится к модуляции биоритмических процессов. Фармакологическая стабилизация последних, имеющая отчётливый адаптивный характер, вполне вероятно, является важным слагаемым антистрессорных свойств РА. С другой стороны, их действие подчиняется требованиям и второго постулата, указывающего на возможность колебаний силы фармакологического ответа в зависимости от того, на какую фазу низкочастотных биоритмов (с периодом сутки и более) он приходится. В самом деле, при введении РА в разные фазы суточного цикла возникающие сдвиги обнаруживают неодинаковую выраженность. Любопытно, что под влиянием препаратов элеутерококка они оказываются гораздо отчётливее в первую половину дня. Как установлено нами при изучении значительного контингента здоровых людей (150 человек), в целом по группе утренние приёмы элеутерококка сильнее, чем вечером, меняли ряд психофизиологических показателей. Более заметно снижалась тревожность, улучшалась память и укорачивалась длительность индивидуальной минуты. С этим совпадают экспериментальные данные других авторов. Так, после повторного введения экстракта элеутерококка собакам в утренние часы вызываемая им гипокоагуляция проявлялась гораздо отчётливее. Впрочем, для корректной оценки вклада суточного периодизма в хронотропное действие того же элеутерококка важным представляется учёт ещё одного переменного фактора, который выявился в ходе анализа его психотропной активности. Как оказалось, определённое значение имеет принадлежность испытуемых к тому или иному хронотипу работоспособности. Лица утреннего хронотипа (так называемые «жаворонки») при тестировании в начале дня обладали большим объёмом памяти, повышенной тревожностью и укороченной индивидуальной минутой, тогда как к вечеру величина этих показателей заметно снижалась. У испытуемых противоположного, вечернего хронотипа («сов») установлена обратная закономерность. Неодинаковые исходные значения показателей, естественно, определяли и различия в реагировании тех и других на элеутерококк: вполне предсказуемо он отчётливее действовал 60 на «жаворонков» в конце дня, а на «сов» – утром. Аналогичный факт установлен и при изучении вариативности сердечного ритма. Попутно следует заметить, что эффективность РА обнаруживает явные флюктуации в зависимости не только от состояния циркадианного периодизма, но и от сезонных биоритмов. Так, согласно наблюдениям разных авторов, элеутерококк осенью и зимой отчётливее, по сравнению с весенними месяцами, ограничивал выраженность лабиринтных нарушений у мышей при перегрузках на центрифуге, препятствовал воспалительному отёку, вызванному ожогом, а настойка женьшеня сильнее стимулировала половое поведение животных. Сходные факты получены в исследованиях на людях. Экстракт элеутерококка, например, у здоровых испытуемых весной и летом утрачивает способность повышать остроту зрения, которая отчётливее проявляется при тестировании в ноябре и декабре. Нельзя не отметить, что восточная медицина в целом придаёт большое значение фактору сезонного действия при описании лечебных свойств многих лекарственных растений, рекомендуя зимой применять одни, а в летние месяцы – другие. И данное обстоятельство, по-видимому, никак нельзя игнорировать при оценке разных аспектов фармакодинамики РА. В своей совокупности иммунотропные и хронотропные свойства РА оказываются направлены на достижение основного и вполне специфического для этих растений эффекта, связанного с облегчением приспособления организма к неблагоприятным факторам внешней и внутренней среды. Своеобразное иммуномодуляторное действие удачно сочетается с синхронизующим влиянием на биоритмические процессы, дополняя психостабилизирующую активность РА. Указанные моменты, несомненно, служат одной из причин их широкой клинической востребованности. 3.4. Ноотропные свойства препаратов корня женьшеня и других растительных адаптогенов В огромном перечне показаний для применения РА значатся возрастные нарушения познавательной деятельности мозга, что ранее явилось основанием для включения женьшеня и элеутерококка в разряд потенциальных ноотропных средств. Обобщаемый ниже преимущественно современный литературный мате61 риал даёт право сегодня с достаточной уверенностью говорить о несомненной ценности ноотропных свойств препаратов женьшеня и близких ему растений, выделив этот вопрос в отдельный раздел настоящего пособия. 3.4.1. Общие, в том числе поведенческие, проявления ноотропной активности Известно, что фармакологические сдвиги в когнитивной сфере под влиянием классических ноотропов сводятся к улучшению процессов памяти, обучения и восприятия. Это подтверждают результаты изучения эффектов РА в опытах на животных и исследованиях на людях. Память и обучение. Для оценки влияния лекарственных веществ на память и обучения в современной экспериментальной психофармакологии используется довольно широкий набор методических подходов. К их числу принадлежит, в частности, выработка условнорефлекторных реакций пассивного и активного избегания у крыс. Как показали уже первые попытки научного изучения психофармакологии РА на этих моделях, введение животным комплексных галеновых препаратов ряда РА (женьшеня, элеутерококка, родиолы) в виде жидких экстрактов и настоек ускоряет образование условных связей и обеспечивает сохранение выработанного навыка на достаточно долгое (несколько суток) время. Иными словами, действующие начала растений отчётливо демонстрировали способность улучшать формирование и консолидацию процессов памяти, что, естественно, сказывалось и на обучаемости животных (Kezhu W. et al., 2017). Позднее эти результаты были подтверждены в опытах с использованием выделенных из РА активных компонентов. Таковыми для родиолы являлись, например, препараты салидрозида, розавина, тирозиола, обнаруживавшие более выраженные стимулирующие свойства (Саратиков А.С., Краснов Е.А., 2004). Попутно следует отметить, что на разных экспериментальных моделях соединения, входившие в состав одного и того же растения, могли проявлять неодинаковую фармакологическую активность. Так, если экстракты женьшеня и родиолы оптимизировали память и обучение при регистрации избегательного поведения у 62 интактных крыс, то родиола не влияла на эти процессы на фоне амнезии после перенесённых электрошоковых судорог. Имели значение и физико-химические особенности отдельных компонентов растения. У мышей, например, выработка пассивного избегательного рефлекса с разной эффективностью улучшалась отдельными действующими началами женьшеня – гинзенозидами. В частности, гинзенозиды Rg5 и Rk1 на этой модели гораздо успешнее устраняли амнезию, вызываемую этанолом или скополамином, чем гинзенозид Rg3. С экспериментальными данными совпадали результаты уже первых исследований психотропных свойств РА на людях. Как было установлено, галеновые препараты женьшеня, элеутерококка, родиолы повышали умственную и физическую работоспособность, ослабляли признаки психического утомления, увеличивали точность выполняемых поведенческих задач. В дальнейшем показано, что даже у здоровых молодых испытуемых по сравнению с действием плацебо подобные препараты значимо улучшают внимание и память, положительно влияют на умственную работоспособность человека. Правда, надо признать отнюдь не полную однозначность представленных фактов, когда, например, улучшая одни параметры психической деятельности, РА могли не менять другие. Впрочем, отсутствие совпадений в выводах отдельных авторов – явление в науке достаточно обычное и бывает связано со многими причинами. Однако при оценке действия РА особенно важно изначально принимать в расчёт целый ряд вполне объективных переменных факторов. К числу важнейших принадлежит функциональный фон, на котором разыгрывается фармакологический эффект, что является серьёзным требованием для выявления ноотропной активности вообще. В этой связи более однонаправленные результаты удавалось получать в тех случаях, когда исследования выполнялись на людях, имевших признаки отчётливого психического утомления либо возрастного ограничения мнестической деятельности. Так, у специалистов, тестируемых после трудной ночной работы, а также у испытуемых старшей возрастной группы, которые однократно или хронически получали РА, в частности, экстракт родиолы, было найдено более выраженное ограничение когнитивных нарушений с оптимизацией ассоциативного мышления, краткосрочной памяти, способности к счёту и концентрации внимания. 63 Помимо исходного функционального фона, в расчёт необходимо принимать и другие факторы. Так, по нашим наблюдениям, степень увеличения объёма зрительной памяти под влиянием настойки элеутерококка во многом зависит от типа высшей нервной деятельности здоровых молодых добровольцев. У лиц со слабым типом действие проявлялось, естественно, отчётливее. Играет роль и время использования препарата: независимо от типологических особенностей по группе испытуемых в целом больший сдвиг отмечен при утренних назначениях элеутерококка. Восприятие. Для обеспечения адекватной познавательной деятельности существенное значение имеет, как известно, улучшение процессов восприятия. Между тем, согласно имеющимся сведениям, РА способны активно вмешиваться в функцию зрительного и слухового анализаторов. Уже в 60-е годы описано улучшение зрения у людей даже после однократного назначения экстрактов женьшеня, элеутерококка или лимонника. Среди прочего традиционными методами удалось доказать, что они повышают остроту зрительного восприятия у здоровых лиц, а также страдающих заболеваниями глаз. Отсюда рекомендовано их применение не только для борьбы с близорукостью, но и в практике лечения глаукомы и даже частичной атрофии зрительного нерва. В более поздних исследованиях посредством компьютерной кампиметрии нам удалось показать возможность увеличения элеутерококком в сравнении с плацебо ретинального свето- и цветовосприятия у клинически здоровых молодых людей. Выраженность эффекта зависела от схемы использования препарата (он отчётливее проявлялся после месячных приёмов) и характерологических особенностей испытуемых (к веществу оказались устойчивее лица сильного типа с аффективно-положительным эмоциональным настроем). Одновременно со снижением порога яркостной чувствительности, в первую очередь периферических и слабее – центральных отделов сетчатки глаза, отмечено укорочение времени сенсомоторной реакции, кроме того, заметнее менялась реакция на красные и зелёные зрительные стимулы. В отличие от хронического использования после острого применения элеутерококка сдвиги в реактивности сетчатой оболочки обнаруживали ритмические флюктуации на протяжении суток и отчётливее проявлялись при утренних определениях. 64 РА способны менять восприятие не только визуальных, но и слуховых сигналов. Экстракты родиолы и элеутерококка повышали остроту слуха, улучшая восприятие как чистых тонов, так и речи. Оба препарата после длительного (2-3-недельного) назначения увеличивали также прежде ослабленную воздушную и костную проводимость в ответ на звуковые раздражители у большинства обследованных работников шумных цехов. Сведения, указывающие на улучшение РА зрения и слуха у людей, согласуются с отдельными экспериментальными находками. Так, один из наиболее активных компонентов женьшеня гинзенозид Rb1 отчётливо ослаблял понижение слуха и падение числа клеток спирального ганглия, возникающие у сусликов после билатеральной окклюзии срединной мозговой артерии. Уменьшение такого рода ишемического повреждения органа слуха препаратом женьшеня указывает на его возможную точку приложения действия, одновременно подчёркивая значимость обсуждаемых в дальнейшем механизмов. Приведённые выше результаты, полученные в опытах на животных и исследованиях на людях, вполне определённо указывают на способность препаратов разных РА оказывать оптимизирующее влияние на когнитивные процессы. Однако до сих пор речь шла о нормальных организмах порой только с признаками утомления, но без патологических отклонений в работе головного мозга. Потому изложенные факты по существу следует трактовать всего лишь как часть проявлений собственно адаптогенных свойств растений, поскольку, улучшая познавательную деятельность, они облегчают психофизическую адаптацию к окружающей среде существ, наделенных высшими психическими функциями. Между тем ноотропная активность в традиционном понимании предполагает фармакологическую регуляцию когнитивных расстройств, которые сопровождают органическую церебральную патологию в форме остаточных явлений после перенесённого инсульта, черепно-мозговой травмы, болезни Альцгеймера и т.п. Отсюда представляется резонным рассматривать РА в качестве потенциальных ноотропов при условии наличия у них способности менять морфологические и функциональные проявления органической умственной недостаточности (Ong W.Y. et al., 2015). 65 3.4.2. Влияние адаптогенов на проявления органической умственной недостаточности В её основе, независимо от генеза (церебральный атеросклероз, инсульт, механическая травма мозга, интоксикация и т.п.), лежит практически одна и та же причина – ишемическое либо токсическое поражение нейронов с последующей дегенерацией нервных клеток. Когнитивные расстройства являются частным отображением такого процесса, и его ослабление препаратами некоторых РА, убедительно обоснованное за последние годы посредством современных методических подходов, безусловно, открывает перспективу для их более широкого клинического применения. По имеющимся у нас сведениям, первое исследование, направленное на изучение нейропротективных свойств РА, было выполнено ещё в 60-е годы в лаборатории А.С. Саратикова. Как оказалось, предварительное введение жидкого экстракта элеутерококка увеличивало выживаемость мышей и крыс после черепно-мозговой травмы. Согласно позднее представленным доказательствам, экстракт другого корня – родиолы розовой – предупреждал развитие грубых постишемических сдвигов в мозге после транзиторной билатеральной окклюзии сонных артерий у крыс, купировал гипер- и гипоперфузию мозгового кровотока, тормозил отёк-набухание мозга. Вытяжка из сбора лекарственных растений, распространённого в корейской народной медицине и включающего корень женьшеня и плоды лимонника, при искусственно вызванном ишемическом инсульте ограничивала инфарктную зону за счёт сдерживания процессов некротизации мозговой ткани. Интересные факты удалось получить при использовании выделенных из корней женьшеня химически чистых гинзинозидов. У спонтанно гипертензивных крыс с окклюзией срединной мозговой артерии один из них (гинзенозид Rb1) в постишемическом периоде ослаблял нарушения пространственной ориентации, почти вдвое снижая объём кортикального инфаркта. Другой гинзенозид (Rg2) на модели сосудистой деменции у крыс с ухудшением памяти в У-образном лабиринте при повторном введении уменьшал мнестические расстройства, а также масштабы ишемического повреждения мозга. Весьма знаменательно, что протективные свойства препаратов женьшеня показаны в отношении гиппокампа – мозговой структуры, по современным представлениям, играющей веду66 щую роль в организации процессов памяти и обучения, а также временной организации поведения. Так, водные экстракты корня и комплекс чистых гинзенозидов предупреждали токсическое поражение гиппокампальной ткани и развитие в ней нейродегенеративных процессов, обусловленных стрептозотоцином либо каиновой кислотой. Использованные препараты заметно ослабляли гибель нервных клеток в полях СА1 и СА3 структуры. Существенно, что нейропротективный эффект выявлен не только in vivo, но и в опытах in vitro на различных видах изолированных нейронов. Добавление, например, водного экстракта женьшеня или гинзенозида Rе к культуре нейронов РС12 (распространённая модель, клетки получены из мозгового вещества надпочечников крыс) ослабляло повреждающее действие нейротоксина МРР и бета-амилоидного пептида. Различные дозы гинзенозида Rg1 успешно предупреждали гибель клеток чёрной субстанции среднего мозга от токсичности МРТР, используемого для моделирования паркинсонизма, а введение действующего начала родиолы салидразида в культуру нейронов РС12 защищало их от токсического влияния глутамата. 3.4.3. Механизмы ноотропного действия Проведённый нами ранее детальный анализ механизмов ноотропной активности на клеточном уровне привёл к выводу о существовании трёх стратегических путей её реализации. Действие веществ, во-первых, может быть направлено на повышение выживаемости центральных нейронов, во-вторых, на регуляцию синаптического контроля их деятельности и, в-третьих, на улучшение мозговой гемодинамики. Первый из этих путей имеет особенно много вариантов, часть из которых лежит в основе фармакологической активности РА. Повышение выживаемости нейронов обеспечивается за счёт их защиты от повреждения и/или усиления регенеративных процессов. И один из универсальных способов нейропротекции – предупреждение многообразных токсических воздействий на клетки. Среди токсикантов по значимости, несомненно, выделяется гиперактивность свободнорадикальных процессов. Антиоксидантная активность. Известно, что активные формы кислорода (супероксидный и гидроксильный радикалы, 67 перекись водорода и др.), накапливаясь в мозговой ткани в ответ на ишемию либо интоксикацию разного генеза, несут прямую ответственность за клеточную смерть. Под их влиянием происходит усиление процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и разрушение клеточных мембран, гидроксилирование оснований ДНК с её фрагментацией и т.д. Иными словами, возникают проявления оксидантного стресса. В естественных условиях противодействие агрессии свободных радикалов осуществляется посредством системы антиоксидантных ферментов, подобных супероксиддисмутазе и каталазе. Точно так же антиоксидантные возможности описаны и у различных видов РА, к тому же в разных ситуациях – как in vivo, так и in vitro. В частности, на фоне предварительного введения крысам одного из гинзенозидов Re последующая окклюзия срединной мозговой артерии и региональная ишемия вызывали менее выраженное усиление ПОЛ и накопление малонового диальдегида в ткани мозга. Выше оказывалась и активность антиоксидантных ферментов. Меджонозид R2 (основной сапонин, выделенный из вьетнамской разновидности женьшеня), не меняя поведенческих показателей у интактных мышей, ограничивал их стрессорные нарушения и одновременно препятствовал вызываемому стрессом накоплению в мозговой ткани реактивных соединений тиобарбитуровой кислоты (один из конечных продуктов ПОЛ) и окиси азота, а также снижению уровня глутатиона. Аналогичным образом в мозге крыс, предварительно получавших действующее начало лимонника схизадрин или комплексный препарат родиолы, слабее проявлялось обусловленное возрастом и гипобарической гипоксией угнетение активности супероксиддисмутазы и каталазы. На модели нейродегенеративной патологии (паркинсонизма), воспроизводимой введением нейротоксина МРТР в чёрную субстанцию мышей линии С57-ВL, гинзенозид Rg предупреждал снижение уровня глутатиона и активности супероксиддисмутазы с ослаблением фосфорилирования JNK. Способность РА противодействовать оксидантному стрессу показана и в модельных экспериментах при их внесении в культуру клеток. Так, добавление к РС 12 суммарного экстракта из нескольких растений, включая корень женьшеня, существенно повышало выживаемость нейронов, подвергнутых токсическому 68 действию перекиси водорода. Одновременно слабее проявлялось падение активности антиоксидантных ферментов и образование малонового диальдегида. Подобную антиоксидантную защиту от перекиси в культуре астроцитов демонстрировали водная вытяжка из женьшеня и ряд его гинзенозидов (Rb1, Rd2, Rg1, Re). Интересно, что, по данным электронно-резонансной спектрометрии, последние могут выступать в роли «ловушек» свободных радикалов, заметно различаясь между собой по этому качеству. В прямой зависимости от типа гидрофильных сахаров в их составе хелатообразующие свойства оказались наиболее выражены у гинзенозида Rb1, за которым в нисходящей последовательности шли соединения Rg1, Re, Rd. Констатируя наличие явной антиоксидантной активности у РА, нельзя игнорировать возможность существования у них, как ни парадоксально, прооксидантных свойств. В условиях модельной реакции окисления тимола показано, например, что низкие концентрации салидрозида родиолы оказывали анти-, однако высокие – прооксидантное действие. Больше того, среди 11 изученных гинзенозидов в зависимости от положения глюкозы в структуре гетероцикла обнаружены дериваты, обладающие не только антиоксидантным, но и прооксидантным эффектом (гинзенозиды Rg3, Rh2, Rg2). Предупреждение нейроинтоксикации. Источником повреждающего действия на нейроны ишемизированного мозга, кроме свободных радикалов кислорода, могут быть самые различные факторы. Среди них особое внимание привлекают токсические свойства возбуждающих аминокислот, прежде всего глутамата, и некоторых патогенных пептидов. По современным представлениям, многим видам органической церебральной патологии аккомпанирует гиперактивность глутаматергических синапсов из-за повышенного накопления синаптического передатчика либо перевозбуждения постсинаптических рецепторов, особенно N-метил-D-аспартатного типа (NMDA). Это обусловливает так называемую эксайтотоксичность глутаминовой кислоты в виде запуска глутамат-кальциевого каскада, который и служит источником тяжёлых поражений нейронов. Чрезмерная активация NMDA-рецепторов обеспечивает срочное раскрытие кальциевых каналов в постсинаптической клетке. Возникающее вслед за тем повышение уровня свободных ионов кальция в ней69 роне служит пусковым фактором для целого ряда деструктивных процессов, включая разобщение реакций сопряжённого окислительного фосфорилирования, повреждение внутриклеточных структур, накопление продуктов ПОЛ и т.п. Традиционные ноотропные средства успешно ограничивают гиперактивность возбуждающих аминокислот, препятствуя агрессивности ионов кальция. Потому весьма существенно, что подобные свойства показаны в настоящее время и у РА. В самом деле, добавление изолированных гинзенозидов Rg3, Rg5 либо их комбинации в первичную культуру кортикальных нейронов крыс предупреждало повреждение клеток под влиянием глутамата или NMDA. Точно так же производное родиолы салидрозид защищал клетки РС12 от эксайтоксичности возбуждающих аминокислот и хлорида калия. Существенно, что нейропротективный эффект препаратов РА направлен на поддержание нормальной функции гиппокампа, тесно связанного с когнитивной деятельностью. Гинзенозид Rg3, например, ослаблял гибель его нейронов в полях СА1 и САЗ, а также в культуре гиппокампальной ткани, вызываемую каинатом либо гомоцистеином, и такое действие связывают с понижением чувствительности NMDA- рецепторов. Наконец, как установлено посредством микродиализной техники, сапонин из американского женьшеня – псевдогинзенозид ограничивал выброс глутамата во фронтальной коре свободно передвигающихся крыс. Исходя из приведённых сведений, чрезвычайно важной оказывается обнаруженная у некоторых действующих начал РА способность препятствовать накоплению и/или либерализации внутриклеточных ионов кальция. Полагают, например, что суммарный препарат сапонинов женьшеня успешно предотвращает повреждение изолированных кортикальных нейронов крыс, которое зависит от повышенной аккумуляции кальция, за счёт довольно избирательной блокады его мембранных каналов L-типа. Впрочем, в зависимости от химических особенностей отдельных гинзенозидов показана возможность как селективного, так и универсального их действия на самые разные типы кальциевых каналов нейрональных мембран. При этом они стереоспецифически могут блокировать не только электрически возбудимые каналы для ионов кальция, калия, натрия, но и воротный механизм целого ряда хеморецепторов, включая NMDA-тип. 70 Лимитирование свободнорадиальных процессов и агрессии внутриклеточного кальция определяет ещё одну сторону нейропротективной активности РА, связанную с подавлением апоптоза. Представляя собой генетически запрограммированную смерть клеточных структур, в случае чрезмерного усиления он оказывается неизменным спутником многих видов органической патологии мозга, в том числе по причине слабости естественных антиапоптозных механизмов. Потому борьба с апоптозом служит слагаемым ноотропной активности веществ. Как установлено в опытах in vitro, усиление апоптоза в культуре клеток РС12 и нейробластомы человека, обусловленное нейротоксическим воздействием, ослаблялось при добавлении водного экстракта женьшеня либо отдельных его гинзенозидов или салидрозида. Это может зависеть от ингибирования веществами экспрессии проапоптического гена Bax и индукции антиапоптических генов Всl, Bcl-x. Одновременно наблюдается повышение активности некоторых антиоксидантных ферментов, восстановление ранее пониженного мембранного потенциала митохондрий и снижение уровня внутриклеточного кальция. Кроме того, установлено торможение каспазы-3, катализирующей заключительные этапы апоптоза, ограничение продукции окиси азота с её свободно радикальной функцией. Среди различных гинзенозидов Rg1 рассматривается как наиболее надёжный антиапоптозный агент. Помимо перечисленных моментов, важное место в развитии нейродегенеративной патологии мозга, в частности, болезни Альцгеймера, отводят накоплению в мозговой ткани токсических белков типа бета-амилоидного пептида. Будучи первично инициирован оксидантным стрессом, этот процесс в последующем ещё больше его усугубляет, приводя к прогрессирующей гибели нервных клеток. Как показано на примере аналога бета-амилоида – соединения Абета, вызываемая им нейродегенерация при внутримозговом введении характеризуется резким ослаблением памяти и ухудшением обучаемости животных с масштабными повреждениями кортикальных и гиппокампальных нейронов. Препараты РА среди прочего могут защищать клетки от токсического действия бета-амилоидного пептида. Добавление к культуре РС12 или В103 нейронов гинзенозидов Re, Rg2 или экстракта родиолы зависимо от концентрации препятствовало нейродегенерации, обусловленной бета-амилоидом. Мало того, опи71 сан интересный факт: оказывается отдельные гинзенозиды (Rg1, Rg3, Re) при введении в культуру нервной ткани сами могут снижать содержание Абета в среде. Сходный результат получен на целом мозге крыс после орального введения животным гинзенозидов. Подобные сведения позволяют отдельным авторам прямо рекомендовать действующие начала женьшеня для терапии болезни Альцгеймера (Wang Z.Y. et al., 2016). Ограничение воспалительных и аутоиммунных процессов. Это обстоятельство также является составным элементом нейропротекции и фактором, облегчающим нормализацию когнитивных функций средствами растительного происхождения на нейрональном уровне. Дело в том, что воспаление сопровождает многие органические поражения головного мозга, при том не только вполне очевидные типа черепно-мозговой травмы или инсульта, но и подобные нейродегенеративным заболеваниям. Церебральная же иммунопатология потенцирует психоневрологические нарушения, а, возникнув первично на периферии, вторично способна усугублять поломку мозговых функций. По некоторым данным, комплекс сапонинов корня женьшеня в случае резорбтивного использования существенно уменьшает зону ишемического инфаркта в неокортексе и полосатом теле при транзиторной окклюзии срединной мозговой артерии у крыс. Рука об руку с этим происходит ограничение инфильтрации нейтрофилов и образования внутриклеточных адгезивных молекул. На той же модели антиишемическое действие экстракта элеутерококка совпадает с торможением экспрессии циклооксигеназы-2 в инсультной зоне «полутени». Нейротоксический эффект бета-амилоидного пептида сопровождается воспалительным процессом, которому аккомпанирует повышение активности микроглии и усиление выработки гамма-интерферона. Добавление к микроглиальным элементам гинзенозидов Rg1 или Rg3 купирует эти процессы и, больше того, усиливается фагоцитоз, направленный на устранение токсического белка. Подобные факты служат ещё одним аргументом в пользу целесообразности использования препаратов женьшеня у больных, страдающих болезнью Альцгеймера. Усиление аутоиммунных процессов может быть одной из причин развития другого нейродегенеративного заболевания – паркинсонизма. Так, введение в первичную культуру клеток 72 среднего мозга крыс липополисахарида вызывало повреждение дофаминергических нейронов со снижением числа дендритов, клеточной атрофией и ростом активности синтазы окиси азота, а также с повышением концентрации простагландина Е2. В таких условиях гинзенозид Rd демонстрировал выраженное антиоксидантное и противовоспалительное действие в виде редукции образования окиси азота и синтеза простагландина. Впрочем, как уже было показано выше и в других ситуациях, разные гинзенозиды могут существенно, нередко прямо противоположно, различаться между собой по характеру фармакологической активности. Наряду с противовоспалительными гинзенозидами, подобными Rd или Rb1, из корня женьшеня выделены соединения с обратными, провоспалительными свойствами. Так, гинзенозид Rg1 в культуре нейронов мозга крыс стимулировал образования окиси азота и усиливал экспрессию ряда цитокинов (интерлейкина-1 бета, интерлейкина-6, фактора некроза опухолей-альфа). Не исключено, что воздействие РА на воспаление и иммунный статус мозга реализуется опосредованно, через вмешательство в эти процессы на периферии. Парентеральное введение отдельных гинзенозидов (Rb1, Rd) мышам ослабляло подъём плазменного уровня интерлейина-6, вызванный иммобилизационным стрессом, снижали его выработку макрофагами после контакта с катехоламинами. После орального приёма экстракта корня женьшеня понижалось содержание в крови IgG и, напротив, возрастал уровень IgA. У мышей отмечен также рост активности натуральных киллеров и числа Т-лимфоцитов отдельных подтипов. О наличии у препаратов РА периферических иммунотропных свойств убедительно говорят и результаты опытов in vitro. Добавление экстракта из корня женьшеня и других РА к мононуклеарными клеткам крови человека дозозависимо активировало фагоцитоз макрофагов со значительным увеличением продукции цитокинов ИЛ-8 и ИЛ-10, экспрессией рецепторов ИЛ-2альфа на лимфоцитах. Усиление репаративных процессов. Подобно традиционным ноотропным средствам, некоторые РА способны не только защищать нервные клетки от повреждения, но и стимулировать их восстановление. Вопреки прежним каноническим представлениям морфологов, исключавших вероятность нейрорегенерации в зре73 лой центральной нервной системе, существование такого явления в последние годы доказано вполне убедительно. Важную роль при этом отводят целому семейству полипептидов с функцией нейротрофических факторов роста, так называемым нейротрофинам. Контролируя развитие аксонов и ветвление дендритов, усиливая процессы нейрогенеза во взрослом мозге, они оказываются прямо заинтересованы в организации памяти и обучения. Как показано на культуре клеток РС12, экстракты из женьшеня, а также отдельные гинзенозиды (Rb1 и Rg1) увеличивают число нейронов с хорошо развитыми отростками (нейритами) и потенцируют эффекты фактора роста нервов (NGF). Иначе говоря, указанные препараты обнаруживали отчётливые нейротрофические свойства. Точно так же они предупреждали клеточную гибель, вызываемую нейротоксином МРТР. При системном введении гинзенозид Rb1 задерживал гибель центральных нейронов и усиливал их новообразование при компрессионном повреждении спинного мозга либо церебральной ишемии у крыс. При этом он выступал в роли мощного ангиогенного и нейротрофического агента – сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и одновременно ингибитора апоптоза, индуцирующего экспрессию антиапоптического гена Bcl-x. У другого гинзенозида Rg1 найдено активирующее влияние на пролиферацию клеток-предшественников в ишемизированном гиппокампе сусликов. Блокатор NMDA-рецепторов дизоцилпин ограничивал фармакологическое усиление пролиферативного процесса. С учётом такого рода данных следует обратить внимание на интересную точку зрения, согласно которой некоторые гинзенозиды (Rg, Rkl, Rg5) предлагается рассматривать в качестве молекулярных регуляторов нейрогенеза стволовых клеток, а потому и эффективных средств для терапии нейродегенеративных заболеваний. Впрочем, независимо от трактовок механизма действия, обнаруженная у РА чрезвычайно ценная способность усиливать восстановительные, нейрорепаративные процессы в мозговой ткани, несомненно, заслуживает дальнейшего изучения как одно из важных условий активации когнитивной сферы. Регуляция синаптического контроля деятельности нейронов. Это один из распространённых путей фармакологическго вмешательства в работу нервных клеток, который связан с вов74 лечением в ответ на ноотропное воздействие различных нейромедиаторных систем мозга. И такие, достаточно универсальные свойства присущи отдельным РА. На синаптическом уровне важным условием лекарственного усиления познавательных процессов служит, как известно, активация центральной холинергической передачи, коль скоро её ограничение неизменно сопутствует амнезическими расстройствам. Действующие начала женьшеня и ряда других растений из арсенала традиционной восточной медицины, по-видимому, обладают холиномиметическими свойствами. По крайней мере, гинзенозиды Rb1 и Rg1 одновременно с улучшением памяти и обучения у крыс стимулировали в мозге животных обмен ацетилхолина. Комплексный растительный препарат, включающий в свой состав, кроме корня женьшеня, родиолу и элеутерококк, ускоряя формирование адекватного избегательного навыка у крыс в водном лабиринте, предупреждал падение холинергической иммунореактивности в гиппокампе, обусловленное ишемией вследствие лигирования срединной мозговой артерии. Аналогичная смесь растений оказывалась способной ограничивать нарушение пассивного избегательного ответа у мышей, которое провоцировал М-холиноблокатор скополамин, параллельно с усилением холинергической активности, если судить по возрастанию оксотреморинового тремора. Наряду с оптимизацией холинергической передачи, препараты РА могут улучшать синаптотропные свойства возбуждающих аминокислот, в частности, глутамата. Выше уже подчёркивалось, что последний служит частой причиной нейротоксических эффектов, которые ослабевают под влиянием РА. Однако конкурентные отношения с ним складываются лишь в условиях церебральной патологии, когда происходит избыточное накопление аминокислоты. Между тем встречаются патологические состояния (значительный возраст, выраженное атеросклеротическое поражение мозговых сосудов и др.), сопровождающиеся недостаточностью глутаматергической передачи. В таких случаях лечебный эффект, естественно, должен быть направлен на её усиление. Действительно, добавление экстракта женьшеня и отдельных гинзенозидов (Rb1, Rg1) к первичной культуре нейронов коры крыс либо клеткам РС12 сопровождалось усилением выброса глутамата с накоплением в среде не только его, но и других синапто75 тропных аминокислот (аспартата, ГАМК). Гинзенозид Rg1 оказывался способен усиливать долговременную потенциацию в срезах гиппокампа (нейрональная модель памяти и обучения) через усиление входа в нервные клетки ионов кальция в результате возбуждения NMDA рецепторов. Эти активируемые гинзенозидами Rg1- и Rb1-рецепторы могут располагаться на пресинаптических окончаниях глутаматергических нейронов, выделенных из коры крыс. И облегчению пресинаптического высвобождения глутамата порой придают принципиально важное значение в обеспечении центральных свойств действующих начал корня женьшеня. В эффекте РА может участвовать и тормозная аминокислота ГАМК, ответственная за психоэмоциональную стабилизацию, которую обеспечивают некоторые психотропные средства. При оценке поведения животных и в культуре нервных клеток in vitro обнаружено, что действующие начала различных видов женьшеня усиливают ГАМК-ергическую передачу преимущественно за счёт возбуждения ГАМКА-рецепторов. Кроме перечисленных нейромедиаторных систем, РА способны модифицировать также функцию моноаминергических синапсов. Как установлено на примере использования некоторых препаратов родиолы (экстракта корня, родозина, салидрозида), после их системного введения неоднозначно меняется содержание в различных мозговых образованиях (кора больших полушарий, базальные ганглии, гиппокамп) дофамина, норадреналина и серотонина. Судя по данным оценки спонтанной и вызванной электрической активности мозга, направленность последующих функциональных сдвигов во многом зависит от дозы вводимого препарата, а также исходного состояния структур. В частности, низкие дозы родозина запускали десинхронизационные процессы в неокортексе, по-видимому, через усиление норадренергической и некоторое ограничение дофаминергической передачи, а в более высокой дозировке родозин давал обратный результат с усилением синхронизованной ритмики. На фоне исходной гиперактивности моноаминергических механизмов в форме поведенческой сенситизации, вызванной метамфетамином или кокаином у крыс, суммарные сапонины корня женьшеня демонстрировали отчётливые ингибиторные свойства. На культуре изолированных нейронов показано, что отдельные гинзенозиды могут подавлять экспрессию серотониновых рецеп76 торов типа 3А, блокируя ионную проводимость клеточной мембраны. Вполне вероятно, что в модуляции функции синапсов гинзенозидами могут участвовать специфические белки синапсины, являющиеся фосфопротеинами, которые непосредственно вовлекаются в высвобождение передатчиков в синаптическую щель. Давно известная из опыта восточной медицины способность растительных препаратов, подобных корню женьшеня, улучшать познавательную деятельность человека, в последние годы получила не только подтверждение, но посредством современных методических подходов была хорошо аргументирована на клеточном уровне. Как установлено, биологически активные начала известных РА обладают всеми необходимыми свойствами, чтобы быть уверенно причисленными к разряду ноотропных средств. Комплексно, посредством сочетания разных механизмов они могут обеспечивать модуляторную защиту центральных нейронов от повреждения и усиливать регенеративные процессы в головном мозге. Это позволяет рекомендовать препараты РА в качестве ноотропов для более широкого использования при различных видах органической церебральной патологии. 3.5. Растительные адаптогены и эндокринная система 3.5.1. Надпочечники Важным компонентом антистрессорного действия РА, по-видимому, следует также признать способность биологически активных соединений обсуждаемых растений ограничивать функцию эндокринных механизмов, выступающих в роли стресс-реализующих факторов. К числу таковых, согласно классическим постулатам об адаптационном синдроме Г.Селье, принадлежит гиперактивность гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАС) и, в частности, усиление секреторной деятельности надпочечников. Они вполне определённо вовлекаются в фармакологический ответ на препараты различных РА, хотя и не столько однозначно, как это можно было бы предполагать априори. Согласно экспериментальным данным, действующие начала женьшеня, лимонника, родиолы способны менять плазменное содержание кортикостероидных гормонов и секреторные процессы в коре надпочечников, но характер возникающих эндокринных 77 сдвигов во многом зависит от исходного функционального состояния железы. У нормальных, нестрессированных животных эти сдвиги не отличаются ни особой выраженностью, ни однонаправленностью. Зато в условиях резкого стрессирования после введения препаратов перечисленных растений предупреждаются подъём уровня глюко- и минералокортикоидов в крови и морфологические изменения в надпочечниках, равно как и сопряжённая гипертрофия вилочковой железы. Ослабление функциональной активности коры надпочечников под влиянием РА может зависеть от разных механизмов. Одна из причин, вероятно, состоит в ограничении гипофизарного контроля их деятельности. Так, суммарные гинзенозиды женьшеня либо изолированное использование гинзенозида Rc у мышей лимитировали подъём плазменной концентрации кортикостерона, обусловленный иммобилизационным стрессом, не меняя стрессорного усиления выработки АКТГ. В то же время отмечалось резкое уменьшение вызываемого им усиления секреции кортикостероидного гормона, исходя из чего предполагается, что препараты женьшеня способны блокировать влияние АКТГ на надпочечники. С другой стороны, источником фармакологического сдерживания гиперактивности ГГАС, по-видимому, может служить ограничение функции центральных механизмов, участвующих в кортиколибериновой секреции. Введение в желудочки мозга мышей комплекса либо отдельных гинзенозидов препятствовало росту уровня кортикостерона в крови, спровоцированного инъекционным стрессом, и такой стрессорный ответ подавлялся при одновременной инъекции ингибитора синтазы NO метилового эфира N-нитро-L-аргинина. Особенно чётко он ликвидировал эффекты гинзенозидов 20(S)-Rg3 и Rc. Иначе говоря, источник сдерживания следует искать в повышенном образовании веществами NO, очевидно, прежде всего, в гипоталамических нейронах, секретирующих кортиколиберин. В качестве ещё одной причины ограничения препаратами РА вызванной стрессом адренокортикальной гиперактивности следует указать на вероятность прямого взаимодействия их компонентов непосредственно с кортикостероидами в центральной нервной системе и исполнительных органах. Способность, в частности, гинзенозидов, к рецепторному взаимодействию определяется, скорее всего, структурным сходством с глюкокортикоидами, а по78 тому возможностью влиять на одни и те же рецепторы. Это может приводить к понижению чувствительности последних, в силу чего действующие начала РА подавляют фармакологические эффекты экзогенно вводимых глюкокортикоидов (преднизалона, дексаметазона). Впрочем, существуют и обратные ситуации, когда взаимодействие веществ и гормонов носит агонистический характер. Кроме ГГАС, РА могут вмешиваться в деятельность и симпатоадреналовой системы, также вовлекаемой в стрессорный ответ. Как установлено в опытах in vitro на изолированных энтерохромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников птиц, добавление к ним экстракта женьшеня существенно снижало выработку катехоламинов, стимулируемую ацетилхолином. При этом ингибирование от сапонинов протопаксатриольного типа было выражено сильнее, чем после применения пропанаксадиольных соединений. Те и другие способны блокировать входящий ток ионов Nа в хромаффинные клетки и ограничивать экспрессию в них Н-холинорецепторов. Чрезмерная активация надпочечников с избыточной и неоправданно устойчивой гиперсекрецией гормонов ведёт, как известно, к разрушительным последствиям для организма, которые, естественно, следует ограничивать. Между тем в норме сохранение плазменной концентрации адреналовых гормонов в определённых пределах направлено на повышение эффективности жизненно важных процессов, благодаря чему обладает защитной миссией, нуждающейся в адекватной фармакологической поддержке. Препараты некоторых РА с их модуляторными свойствами и одновременно структурным сходством с кортикостероидными гормонами могут, очевидно, её обеспечивать, оптимизируя в ряде случаев гормональный ответ. Подтверждением тому служит агонистический характер отношений лекарственных средств и естественных гормонов в некоторых ситуациях. В самом деле, у ослабленных мышей или крыс длительное введение отдельных гинзенозидов увеличивало содержание в крови кортикостерона, вероятно, за счёт первичного стимулирующего влияния на секрецию гипоталамических либо гипофизарных гормонов. У адреналэктомированных животных препараты женьшеня и элеутерококка увеличивали связывание кортикостероидов со специфическими рецепторами в эмоциогенных областях головного мозга. 79 Как показано на примере гинзенозида Rg1, зависит это от того, что некоторые действующие начала женьшеня могут выступать в роли функциональных лигандов глюкокортикоидных рецепторов, увеличивая их активность в результате фосфорилирования при участии eNOS через нетранскрипционный Р13К/Akt путь, и усиливать экспрессию рецепторного аппарата. Подобные эффекты успешно ликвидировались специфическим антагонистом рецепторов (RU 486). Существование такого рода агонистических отношений, вероятно, объясняет способность гинзенозида Rg1 восстанавливать пониженную с возрастом чувствительность кортикостероновых рецепторов к гормону в гиппокампе старых самцов крыс, приближая её к уровню у молодых животных. За этим может стоять один из источников способности вещества улучшать когнитивную деятельность стареющего мозга. Через активацию глюкокортикоидных рецепторов этот гинзенозид усиливает также ангиогенез за счёт стимуляции экспрессии сосудистого эндотелиального фактора (VEGF) в эндотелиальных клетках пупочной вены человека. Посредством запуска глюкокортикоидных рецепторов могут, кроме того, реализоваться и противоопухолевые возможности отдельных гинзенозидов. Подобно дексаметазону увеличивая образования связывающего белка рецепторов, гинзенозиды Rh1 и Rh2 в клеточной культуре мышей усиливали дифференцировку F9 стволовых клеток тератокарциномы за счёт стимуляции ядерной транслокации рецепторов. Последний механизм оказывается заинтересован в ослаблении панаксадиольными ингредиентами женьшеня экспрессии матричной металлопротеиназы-9 (MMP-9), за счёт чего ограничиваются метастазирующая активность и инвазивность опухолевых клеток человеческой фибросаркомы. Таким образом, в очередной раз необходимо констатировать своеобразную двойственность эффектов препаратов РА в зависимости от функционального состояния биологического объекта, на который направлено их действие. В условиях адреналовой гиперактивности они её лимитируют и, напротив, усиливают работу надпочечников, когда она нуждается в лекарственной поддержке. 80 3.5.2. Поджелудочная железа (женьшень и сахарный диабет) Окружённому ореолом легенд корню женьшеня не одну сотню лет в народной медицине стран Востока (Китай, Япония, Корея и др.), приписывали способность эффективно помогать при множестве тяжёлых заболеваний нервной системы и внутренних органов, в том числе и при сахарном диабете. По сведениям, которые приводятся в капитальной и пока единственной у нас в стране монографии И.И. Брехмана (1957), посвящённой этому уникальному растению, первыми к научному изучению его антидиабетических свойств во втором десятилетии минувшего века обратились японские исследователи. В том числе они впервые попытались ответить на этот вопрос в эксперименте и утверждали, что экстракт корня обладает чётким гипогликемическим действием. Позднее данный факт не удалось однозначно подтвердить, к тому же в официальной, особенно западной медицине возобладало скептическое отношение к женьшеню, а потому долгое время, на протяжении почти всего ХХ века, вопрос о его лечебных достоинствах в целом оставался на периферии, если не сказать больше – за рамками научных интересов. Резкий подъём общественного внимания к фитотерапии, наметившийся за последние годы во всём мире, внедрение в практику экспериментальной и клинической медицины тонких современных методов исследований заставляют вновь вернуться к данной проблеме. Опираясь на суммированные современные факты, можно не только уверенно говорить о наличии у действующих начал женьшеня отчётливых противодиабетических свойств, но и рекомендовать их для более широкого использования с лечебными целями в эндокринологии. Влияние препаратов женьшеня на нормальный и патологически изменённый углеводный обмен Надо признать, что и сегодня на основании имеющихся сведений нельзя однозначно утверждать о направленности гликемических сдвигов, которые вызывают препараты женьшеня у интактных животных и здоровых людей. Есть указания как на то, что настойка или жидкий экстракт корня вызывают снижение уровня сахара в крови нормальных мышей и крыс за счёт усиле81 ния выработки инсулина, так и на отсутствие у них гипогликемического действия. Точно так же заметной вариабельностью отличаются результаты, полученные у людей без признаков эндокринной патологии. При использовании одного и того же препарата и при одинаковой схеме назначения (доза, частота введения) уровень гликемии у отдельных испытуемых мог меняться в разные стороны. В том числе это касается степени толерантности к глюкозе и плазменного содержания инсулина. Немаловажным обстоятельством служит и применяемая ботаническая разновидность женьшеня: по некоторым данным, гипогликемия чаще развивается под влиянием суммы действующих начал (гинзенозидов) американского, но не шире распространённого азиатского (корейского) вида растения. В то же время в условиях нарушенного углеводного обмена в опытах с адреналиновой гипергликемией или на экспериментальных моделях сахарного диабета представленные результаты оказались более однозначными. Так, у мышей и крыс с аллоксановым диабетом настойка корня женьшеня существенно снижала плазменную концентрацию глюкозы с повышением в крови уровня инсулина и ограничением содержания кетоновых тел, торможением высвобождения свободных жирных кислот из подкожной клетчатки и гипергликемического эффекта адреналина. Сходные данные получены на линии мышей (C57 BL/6J) с генетическим сахарным диабетом (аналог диабета II типа) и выраженным ожирением. После орального и парентерального введения им на протяжении нескольких дней экстрактов не только корней, но также листьев и плодов азиатского женьшеня отмечались нормализация гликемии и улучшение толерантности к глюкозе. Это было связано со значительным ростом уровня инсулина в крови и одновременным падением веса тела, потребления пищи, снижением плазменной концентрации холестерина и подъёмом температуры тела. Надёжность и устойчивость возникающей гипогликемии позволили даже рекомендовать сок из ягод женьшеня в качестве пищевой добавки для больных с диабетом. Надо отметить, что близкая фармакологическая активность установлена у действующих начала и ряда других лекарственных растений, относимых, подобно женьшеню, к числу растительных адаптогенов. На моделях аллоксанового и стрептозотоцинового диабета у препаратов элеутерококка, лимонника, родиолы пока82 зана способность понижать плазменный уровень глюкозы с усилением синтеза в печени гликогена. Антидиабетические возможности женьшеня продемонстрированы и в исследованиях на людях. В частности, длительное (несколько недель) назначение экстракта женьшеня больным, страдающим диабетом II типа, в сравнении с ответом на плацебо снижало содержание глюкозы в крови и улучшало пероральный тест на толерантность к глюкозе с увеличением её количества в эритроцитах. Немаловажно и то, что у пациентов в ответ на терапию параллельно поднимались настроение и физическая работоспособность без изменения памяти и сна. Механизмы противодиабетического действия препаратов женьшеня Их лечебные возможности могут определяться влиянием на различные метаболические процессы и, разумеется, в первую очередь на обмен углеводов. В частности, пожалуй, наиболее обосновано прямое вмешательство в секрецию инсулина с усилением выработки гормона (Gui Q.F. et al., 2016). В пользу этого говорили уже ранние находки на мышах с аллоксановым диабетом, когда гипогликемическое действие экстракта корня женьшеня ликвидировалось после введения сыворотки с антителами против инсулина. Препарат растения увеличивал его выделение из перфузируемой поджелудочной железы диабетических крыс, приводя к тому же уровню, что и у здоровых животных. Добавление суммы гинзенозидов к изолированным островкам панкреатической ткани усиливало выработку гормона и секреторный ответ бета-клеток на глюкозу. Позднее удалось расшифровать механизм указанного действия. В первичной культуре клеток островкового аппарата диабетической линии мышей (C5 BL/K db/db) кишечный метаболит панаксодиольных гинзенозидов – так называемый «компаунд К»-зависимо от концентрации усиливал секрецию инсулина. Такой эффект обусловлен накоплением внутриклеточных ионов кальция, поскольку ослаблялся диазоксидом, обеспечивающим раскрытие АТФ-чувствительных К-каналов клеточных мембран с последующим ограничением проницаемости для ионов кальция, либо блокатором кальциевых каналов нифедипином. Это позволило предположить, что главным механизмом стимуляции выработки ин83 сулина препаратами женьшеня служит изменение проводимости АТФ-чувствительных К-каналов секретирующих гормон клеток. Попутно следует заметить, что не все метаболиты даже одного и того же активного соединения женьшеня – гинзенозида Rg3 могут давать гипогликемический эффект с ростом плазменного уровня инсулина. Способностью стимулировать секрецию гормона через раскрытие Са-каналов и обеспечивать фосфорилирование АМР-зависимой протеинкиназы, например, оказался наделён лишь эпимер 20(S)-Rg3, но не 20(R)-Rg3. Важной особенностью фармакологической активности препаратов женьшеня следует признать не только их активирующее, но и защитное влияние на функцию островкового аппарата поджелудочной железы. Так, у мышей диабетической линии потребление с пищей «компаунда К» предупреждало повреждение островков с сохранением в них более значительных, чем в контроле, количеств инсулина. Если цитокин при непосредственном контакте с изолированными бета-клетками, полученными у мышей диабетической линии, провоцировал в них апоптоз, то добавление в культуральную среду экстракта корня женьшеня почти на 100% защищало от фрагментации их цитоплазматическую ДНК. Причиной служило, по-видимому, снижение действующими началами растения продукции окиси азота и свободных радикалов, а также торможение активности каспаз, катализирующих заключительные этапы апоптоза. Сдвиги в углеводном обмене, вероятно, не ограничиваются прямым вмешательством препаратов женьшеня в секреторную деятельность поджелудочной железы. Среди прочего вещества могут тормозить адсорбцию глюкозы и мальтозы в тонком кишечнике, как это показано in vivo на животных с экспериментальным диабетом и обнаружено в опытах in vitro на отрезках изолированной 12-перстной кишки человека и крысы. Одновременно отмечается в печени переход от процессов продукции глюкозы к её усиленной утилизации с образованием гликогена, торможение активности печёночной глюкозо-6-фосфатазы. Выявлена, кроме того, повышенная экспрессия генов транспортёров глюкозы в жировую ткань. Вероятность развития сопряжённых сдвигов в липидном обмене под влиянием препаратов женьшеня также не вызывает сомнений. На то указывает вызываемое ими торможение липолиза со снижением плазменной концентрации свободных жирных кислот. Как показало изучение активности экстрактов растения и 84 отдельных гинзенозидов (Rb2, Rc, Rg1), после введения веществ крысам предупреждалось усиление липолиза, спровоцированное кортикотропином либо адреналином. В то же время изменения затрагивали только индуцированный процесс, тогда как базальный распад жиров и включение меченой глюкозы в липиды у интактных животных существенно не менялись. Результаты экспериментов на изолированных адипоцитах, полученных из жировой ткани крыс, свидетельствуют, что именно они могут быть мишенью для фармакологического воздействия. Торможение в них липолиза под влиянием инсулина и экстракта женьшеня устранялось неизбирательным ингибитором фосфодиэстеразы энпрофиллином, изолированный эффект фитопрепарата, а не гормона, ликвидировал ролипрам – селективный блокатор лишь одной изоформы фермента – фосфодиэстеразы-4. Это указывает на прямую зависимость фармакологического ответа от изменения строго определённых сигнальных путей, связанных с превращениями цАМФ. Добавление к культуре преадипоцитов диабетической линии мышей суммы действующих начал женьшеня либо одного из гинзенозидов (Rb1) увеличивало дифференцирование адипоцитов с повышением их чувствительности к инсулину и усиленным поглощением клетками глюкозы. В этом существенное место отводят увеличению активности рецептора PPARgamma (peroxime proliferator-activated receptor gamma). Он занимает особое положение среди ядерных лиганд-активируемых факторов, регулирующих экспрессию ключевых генов, которые участвуют в липидном и углеводном обмене и в том числе обеспечивают дифференцировку адипоцитов. Один из метаболитов гинзенозидов протопанаксатриол повышал не только активность указанного рецептора с включением адипогенеза, подобно его селективному агонисту троглитазону, но и экспрессию гена транспортёра глюкозы-4 (GLUT 4). Всё это в совокупности наравне с другими причинами в целом должно обеспечивать ослабление резистентности к инсулину. На примере гинзенозида Rb2 установлено, что препараты женьшеня оказывают регулирующее влияние и на белковый обмен в организме. У крыс со стрептозотоциновым диабетом он улучшал азотистый баланс, ограничивая общее количество выделяемого с мочой азота и увеличивая его задержку в организме. Данное вещество повышало в целом плазменный уровень белков, в частности, альбумина. О стимуляции белкового синтеза свидетельствовало 85 более интенсивное включение меченого лейцина в протеины, однако, в транскрипционной активности мРНК альбумина найдена только тенденция к возрастанию под влиянием гинзенозида. Контроль секреторной деятельности эндокринных желез, в том числе и поджелудочной, как известно, осуществляется нервной системой. Между тем препараты женьшеня активно вмешиваются в функцию её центрального и периферического отделов и, в частности, способны модулировать работу гипоталамического пищевого центра, провоцируя анорексию. Так, микроинъекции гинзенозида Rb1 в область вентро-медиального гипоталамуса крыс существенно ограничивали потребление пищи без изменения частоты или скорости её приёмов. В то же время введение в латеральную гипоталамическую область не давало эффекта. Из числа периферических нервных механизмов в гипогликемическом действии женьшеня, по-видимому, особенно заинтересована парасимпатическая иннервация. По крайней мере, способность внутривенно применяемого гинзенозида Rh2 снижать уровень глюкозы в крови с повышением содержания инсулина легко устранялась М-холиноблокатором атропином, но не ганглиоблокирующими средствами (гексаметоний). Ответ на это вещество ликвидировали также ингибитор сосудистого транспорта ацетилхолина везомикол либо ингибитор нейронального захвата холина гемихолиний, тогда как антихолинэстеразный препарат физостигмин давал обратный результат. Предполагается, что компоненты женьшеня могут увеличивать секрецию инсулина, особенно на фоне исходной гипергликемии, за счёт повышенного высвобождения из нервных окончаний ацетилхолина с последующей стимуляцией М3 холинорецепторов панкреатических клеток. Наконец, не исключено, что антидиабетические свойства фитопрепаратов частично зависят и от ослабления воспалительных процессов в ткани поджелудочной железы. Гинзенозид Re, например, резко снижал уровень С-реактивного белка в крови крыс со стрептозотоциновым диабетом. Влияние препаратов женьшеня на осложнения сахарного диабета Коль скоро осложнения эти подчас принимают угрожающий жизни характер, естественно, представляется важным определить, в какой мере препараты женьшеня могут им противодействовать, 86 в том числе ослаблять нарушения в деятельности сердечно-сосудистой и нервной систем, а также в работе отдельных внутренних органов (печени, почек, глаз и т.п.). При сахарном диабете, особенно II типа, чрезвычайно высок риск развития макроангиопатии с поражением сосудов сердца и мозга, артериальной гипертензией, учащением случаев инфаркта миокарда и инсульта, с различными заболеваниями периферических сосудов. Как свидетельствует анализ современного литературного материала, действующие начала женьшеня обладают набором необходимых свойств, чтобы обеспечить защиту сердечно-сосудистой системы, предупредить или ослабить развитие такого рода диабетической патологии. Так, в клинических условиях назначение комплекса из лекарственных растений, в состав которого входил и женьшень, значительно улучшало состояние больных ишемической болезнью сердца и оптимизировало показатели ЭКГ, а также ослабляло признаки макроангиопатии у больных диабетом II типа. На экспериментальных моделях инфаркта миокарда и на изолированных сердцах животных установлена способность различных ингредиентов женьшеня нормализовать биохимические и морфологические сдвиги в сердечной мышце в период ишемии и последующей реперфузии, а за счёт ограничения апоптоза и усиления ангиогенеза ограничивать постинфарактное ремоделирование миокарда. Среди причин подобного рода защитных эффектов на клеточном уровне как у животных без признаков диабетической патологии, так и при наличии её проявлений, в том числе с поражениями глаз и сосудов, ведущим фактором, скорее всего, является ограничение признаков оксидантного стресса. Ослабление свободнорадикальных процессов совпадает с ростом антиоксидантного потенциала тканей, в том числе за счёт активации антиоксидантных ферментов. Наряду с этим, в современной литературе преобладают сведения об антигипертензивных возможностях женьшеня и ослаблении отдельными гинзенозидами эндотелиальной дисфункции в эксперименте. Способность нормализовать артериальное давление служит, несомненно, ещё одним ценным свойством растительных препаратов, дополнительно направленным на улучшение соматического статуса при диабете. Заболеванию сопутствуют, кроме того, дефекты в деятельности центральной нервной системы, в том числе когнитивные рас87 стройства в виде ухудшения процессов памяти и обучения. Как установлено на модели стрептозотоцинового диабета крыс, этому сопутствует поражение одной из ведущих лимбических структур головного мозга – гиппокампа. В условиях патологии, в частности, при стойкой гипергликемии, в нём наблюдается ослабление пролиферации клеточных элементов в зубчатой извилине и полях СА1 и СА3, резкое усиление экспрессии NO и генерации свободных радикалов. Наоборот, экспрессия одного из ранних генов с-Fos, связанного с организацией мнестических процессов, в гиппокампальной ткани оказывается резко подавленной. Длительное введение водного экстракта женьшеня таким животным способствует восстановлению ранее нарушенной пролиферации нейронов гиппокампа, ограничению оксидантного стресса и повышенной экспрессии c-Fos. Стоит отметить, что на пролиферативные явления в мозге нормальных крыс препарат влияния не оказывал. Тем самым с помощью действующих начал растения удаётся нивелировать сопутствующие диабету поражения сердечно-сосудистой и центральной нервной систем. Аналогичный протективный эффект они могут обеспечивать и в отношении функции некоторых внутренних органов, в том числе, очевидно, почек при диабетической нефропатии. Её прогрессирование у больных сахарным диабетом на ранней стадии заболевания удаётся приостановить и значимо ослабить в случае регулярного применения экстракта корня американского женьшеня. При этом одновременно с уменьшением объёма выделяемой мочи наблюдалось падение содержания в ней общего белка, альфа-1 и бета-2 микроглобулинов. Сходные данные получены в эксперименте. У диабетических крыс показано увеличение веса почек, усиление и учащение диуреза с ростом потребления пищи и воды. Под влиянием вытяжки из того же вида женьшеня у них снижалась экскреция с мочой белка, повышался креатининовый клиренс и падал уровень гликозилированного протеина в почечной ткани. Такого рода факты служат основанием, по мнению некоторых исследователей, чтобы уверенно рекомендовать препараты женьшеня для борьбы с диабетической нефропатией. Женьшень и другие, близкие ему по своим фармакологическим свойствам, растения могут также ограничивать диабетическое поражение печени. По сравнению с интактными животными 88 в печёночной ткани крыс с аллоксановым или стрептозотоциновым диабетом сильнее выражены нарушения углеводного обмена, понижен энергетический потенциал, судя по падению уровня АТФ. Гепатоциты чувствительнее оказываются к токсическому действию четырёххлористого углерода с ослаблением антиоксидантной защиты клеток в виде падения активности митохондриальной глутатион-S-трансферазы. Гинзенозид Rb2, как и препарат лимонника схизандрин, могут обеспечивать нормализацию метаболических расстройств и, подобно инсулину, ограничивать поражение печени токсическим агентом. Наконец, в целом, как показано на линии тучных мышей (ICR), содержавшихся к тому же на богатой жиром диете и обладавших всеми признаками метаболического синдрома (ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, кетоацидоз, повышенная резистентность к инсулину), используя препараты женьшеня, удавалось ослабить комплекс проявлений данного синдрома. Приведённые факты о лечебных возможностях женьшеня при терапии сахарного диабета и последствий заболевания, естественно, наводят на мысль о целесообразности его сочетания с традиционными гипогликемическими средствами. Действительно, в опытах на диабетических мышах (линии db/db) кишечный метаболит гинзенозидов «компаунд К» отчётливо потенцировал способность метформина повышать чувствительность к инсулину со снижением глюконеогенеза и увеличением потребления глюкозы периферическими тканям. Точно так же один из гинзенозидов (Rh2) у крыс со стрептозотоциновым диабетом пролонгировал гипогликемическое действие толбутамида, который при таком сочетании на более продолжительный срок предупреждал развитие резистентности к эндогенному инсулину и эффективнее повышал ответ на экзогенно вводимый гормон. Тем самым имеются реальные основания, чтобы говорить о новом виде комбинированного лечения диабета II типа, включающем использование препаратов корня женьшеня одновременно с общепринятыми веществами. Как показывает представленный анализ современных литературных данных, действующие начала женьшеня в полном соответствии с господствовавшими не одну сотню лет знаниями врачей стран Восточной и Юго-Восточной Азии обладают всеми необходимыми качествами для успешной борьбы с сахарным диабетом. Убедительные находки последнего времени, сделанные 89 на высоком техническом уровне преимущественно китайскими, японскими и корейскими исследователями, на наш взгляд, побуждают клиницистов обратить сегодня на женьшень самое серьёзное внимание. В пользу оправданности его более широкого применения свидетельствует и отсутствие у растения значимых побочных реакций. При всей, на первый взгляд, очевидной обоснованности подобных рекомендаций следует подчеркнуть, что формулируются они пока на основе преимущественно экспериментальных наблюдений. А потому, безусловно, нуждаются в дальнейшей тщательной проверке и всесторонней апробации, теперь уже в клинических условиях. 3.5.3. Половые железы Канонические постулаты древней китайской медицины утверждают, что целый ряд лекарственных растений из разряда адаптогенов (РА) и, прежде всего легендарный женьшень, помимо множества других лечебных свойств, обладает омолаживающим действием, влияя как на женскую, так и мужскую половую сферу. Современные исследования не только не отвергают подобные сведения, но и расширяют представление о гонадотропной активности РА, позволяют уточнить точку приложении их действия на клеточном уровне. Эстрогенная активность РА Препараты отдельных РА, согласно имеющимся данным, вполне могут быть отнесены к разряду так называемых фитоэстрогенов, т.е. растений, которые по своей биологической и фармакологической активности чрезвычайно близко стоят к естественным эстрогенным гормонам яичников. С таких позиций, пожалуй, полнее других изучены действующие начала родиолы розовой и женьшеня. Весьма показательные результаты удалось получить, например, при использовании выделенного из родиолы соединения родозина. Его курсовое введение половозрелым самкам мышей удлиняло продолжительность течки вдвое, по сравнению с контролем, укорачивало период покоя с увеличением числа дней эструса. Наблюдалось также значимое возрастание массы рогов матки и яичников. В цитоплазме яйцевых клеток происходило 90 накопление РНК, отмечены пролиферация и набухание покровного и железистого слоёв эндометрия. Всё это весьма напоминает обычный эффект эстрогенных гормональных препаратов. Сходство дополняется и тем, что, стимулируя внутрисекреторную функцию яичников, в частности, стадию овогенеза, родозин облегчал подготовку к восприятию оплодотворённого яйца. Коль скоро кастрация не позволяет воспроизвести подобные явления, можно предполагать прямую заинтересованность яичников в их происхождении (Саратиков А.С., Краснов Е.А., 2004). В качестве косвенного доказательства эстрогенного влияния препаратов женьшеня на человека следует рассматривать тот факт, что встречаются, к счастью, редко сведения о вероятности провокации ими побочных реакций эндокринного характера. В частности, у женщин они могут выражаться в форме постменопаузных вагинальных кровотечений и гинекомастии после длительных приёмов настойки женьшеня. Существует мнение, по которому действующие начала женьшеня – гинзенозиды вмешиваются не только в половую сферу, но также в работу многих органов и систем отчасти за счёт универсальной модуляции расположенных там эстрогенных рецепторов. Такую точку зрения, очевидно, следует во многом признать справедливой, по крайней мере, в отношении функции центрально нервной и сердечно-сосудистой систем. Среди центральных свойств РА, с клинических позиций, одним из наиболее значимых, на наш взгляд, следует признать улучшение познавательной деятельности мозга. При этом нельзя не заметить, что ноотропная активность как РА, так и эстрогенных гормонов базируется практически на идентичных механизмах. Судя по результатам проведённого нами раздельного анализа того и другого воздействий, в обоих случаях улучшение когнитивных процессов определяется модуляцией синаптической передачи, защитой нервных клеток от повреждения, усилением нейрорегенерации, ограничением воспалительных и аутоиммунных явлений в мозговой ткани. Как показано на примере гинзенозидов, речь не должна идти о чисто внешнем сходстве названных процессов, но между обоими воздействиями может существовать причинно-следственная связь. Если говорить конкретнее, то названные механизмы гинзенозиды способны запускать, по-видимому, через включение эстрогенных рецепторов. 91 Аналогичная ситуация, скорее всего, имеет место и в отношении других физиологических и патофизиологических показателей. Так, посредством указанных рецепторов РА вполне могут вмешиваться в работу сердечно-сосудистой системы. Современные литературные данные свидетельствуют об их способности обеспечивать защиту миокарда от ишемического повреждения, улучшая ангиогенез в сердечной мышце, предупреждая проявления оксидантного стресса и чрезмерного апоптоза. Препараты лекарственных растений нормализуют также системное артериальное давление. Сходные свойства показаны у эстрогенных гормонов яичников. Судя по результатам изучения in vitro клеточных эффектов суммарных препаратов женьшеня и одного из гинзенозидов (Re), их кардиопротекция с усилением ангиогенеза, торможением внутриклеточной аккумуляции ионов кальция и запуском синтазы окиси азота (NO) зависит от включения как эстрогенных, так и прогестероновых рецепторов миокарда. И такой запуск рецепторного аппарата половых гормонов за счёт РА может происходить внегеномным путём. Существуют и другие доказательства тесных отношений РА и овариальных эстрогенов. Например, 17-альфа-этинилэстрадиол у овариэктомированных крыс предупреждал развитие остеопороза. Комбинация его низких доз с гинзенозидами обеспечивала более выраженный эффект с увеличением объёма костей и угнетением поверхностных остеокластов (Cui et al., 2002). С другой стороны, кишечный метаболит гинзенозидов 20(S) протопанаксадиол, имеющий структурное сходство со стероидами, оказывается способен конкурировать с эстрогенами за одни и те же рецепторы, что установлено на клетках аденокарциномы молочной железы человека (MCF-7). Этот фармакологически активный компонент женьшеня изолированно либо синергично с антиэстрогеном тамоксифеном блокировал вызываемую бета-эстрадиолом активацию эстрогенных рецепторов и тормозили стимулируемую им пролиферацию раковых клеток. В определённой ситуации антиэстрогенную активность обнаруживал, по-видимому, и экстракт родиолы. Введение его в состав комплексной терапии рака яичников повышало эффективность цитостатических средств, попутно ослабляя вызываемую ими иммуносупрессию и улучшая общее состояние больных. Вопрос о характере взаимоотношений биологически актив92 ных компонентов женьшеня с эстрогенными рецепторами до конца не расшифрован и далеко не однозначен. На культуре почечных клеток обезьян обнаружена способность гинзенозида Rb1 отчётливо усиливать экспрессию альфа- и бета-эстрогенных рецепторов, которая устранялась их антагонистом ICI 182.780. В то же время данное вещество оказывалось неспособно вытеснять меченый 17бета-эстрадиол из связи с эстрогенными рецепторами на раковых клетках MCF-7, что говорит против их прямого взаимодействия. Причиной могло служить влияние гинзенозида на индукцию гена, вызывающего сенсибилизацию в первую очередь альфа-эстрогенных рецепторов. Влияние препаратов женьшеня на их чувствительность может быть не только агонистичным, но и носить антагонистический характер. Иными словами, приходится констатировать двойственность фармакологического ответа. Так, отдельные гинзенозиды способны как стимулировать, так и блокировать эстрогенные рецепторы. В результате в культуре эндотелиальных клеток наряду с усилением регистрируется также обратный феномен – ограничение пролиферативных процессов из-за разнонаправленных сдвигов в реактивности эстрогенных рецепторов со снижением её в последнем случае. И одно из вероятных объяснений природы такой двойственности состоит в том, что неодинаковая реакция рецепторов на вещества определяется различиями в их исходном функциональном состоянии. В таком случае приходится иметь дело с известным модуляторным эффектом, присущим действию практически всех РА. Другим источником указанного дуализма может являться наличие в составе лекарственного растения ингредиентов с обратно направленными биологическими и фармакологическими свойствами. Как выяснилось, гинзенозиды Rg1 и Rb через запуск эстрогенных рецепторов способны стимулировать ангиогенез и усиливать продукцию NO в эндотелиальных клетках, увеличивать миграцию и инвазивность опухолевых клеток. Напротив, гинзенозиды Rg3 и Rh2 тормозят ангиогенез, обеспечивая антипролиферативный и противоопухолевый эффекты. В этом, видимо, кроется ещё одна причина модуляторного действия комплексных препаратов женьшеня, помогающих при прямо противоположных патологических состояниях. 93 Андрогенная активность РА Наряду с эстрогенной препараты РА обладают и явной андрогенной активностью, что по аналогии с первой позволяет назвать их фитоандрогенами. Влияние на мужскую половую сферу, прежде всего, женьшеня, которому в традиционной китайской медицине приписывали способность повышать потенцию и продлевать молодость, убедительно демонстрируется в экспериментальных условиях. Как показано в опытах на крысах-самцах, длительное введение экстракта женьшеня могло увеличивать объём спермы в тестикулах и придатках без изменения их веса и морфологии. Впрочем, на интактных животных подобные наблюдения удавалось воспроизвести далеко не всем исследователям. Более однозначными оказываются результаты, которые получены на фоне отклонений от физиологической нормы или в условиях моделирования эндокринной патологии. Гинзенозид Rb1, например, не влиял на плазменный уровень тестостерона и гонадотропных гормонов у интактных крыс и мышей, но резко увеличивал оба показателя, если они были предварительно снижены у животных, подвергавшихся повторному стрессированию. Одновременно с подъёмом уровня тестостерона и лютеинизированного гормона в крови отмечалось восстановление ранее нарушенного сексуального поведения и усиление копуляторного поведения крыс. Такое действие, вероятно, отчасти зависит от прямого влияния гинзенозида на выработку тропных гормонов передней долей гипофиза, коль скоро in vitro его добавление к клеточным элементам изолированной мозговой железы сопровождалось усилением секреторных процессов. Значение исходного функционального фона для успешности реализации гонадотропных свойств РА подчёркивает и зависимость их эффекта от фактора сезонности. Как показано на примере длительного использования настойки женьшеня у самцов крыс и мышей, стимуляцию полового поведения удавалось получить только в зимние месяцы, когда имеет место пониженная плазменная концентрация тестостерона, но не летом на фоне её высоких значений. Экстракт женьшеня либо его кишечный метаболит защищали также семенные канальцы от токсического поражения. Специфический ингибитор их функции тетрахлородаибензо-р-диоксин и 94 антибиотик доксорубицин вызывали резкое подавление сперматогенеза и морфологическое повреждение тестикул. В сочетании с указанными препаратами эти агенты не провоцировали токсических реакций, или они были выражены гораздо слабее. Протективному эффекту сопутствовало повышение антиоксидантного потенциала тестикулярной ткани в виде роста активности глутатионпероксидазы. Не толькао возрастал объём спермы, но и ограничивались деструктивные явления в яичках. Антитоксические свойства женьшеня могут иметь и терапевтическое значение. Регулярное применение экстракта растения у больных с олигоастеноспермией и варикоцеле способствовало увеличению числа сперматозоидов, подъёму уровня тестостерона и фолликулостимулирующего гормона в крови при параллельном снижении концентрации пролактина. Как обнаружено in vitro на клеточной модели опухоли предстательной железы человека (линии LNCaP), гинзенозид Rh2 тормозил пролиферацию раковых клеток за счёт подавления митогенстимулируемых протеинкиназ, снижал уровень простатоспецифического антигена и потенцировал действие цитостатиков. Кроме специфического влияния действующих начал женьшеня на мужскую половую сферу, они, очевидно, способны модулировать функцию андрогенных рецепторов, которые участвуют в регуляции деятельности внутренних органов. Например, один из наиболее активных компонентов растения – гинзенозид Rb1 усиливал продукцию NO в эндотелиальных клетках аорты человека за счёт фосфорилирования еNOS через включение андрогенных рецепторов, поскольку их блокатор нилутамид устранял данный эффект. В силу чрезвычайно богатой палитры фармакологических свойств РА в сферу их действия, помимо поджелудочной железы, оказываются вовлечены и другие эндокринные аппараты. Несомненно, большое значение для реализации антистрессорной активности как важной части адаптогенного эффекта, имеет их регуляторное влияние на секреторные процессы в коре надпочечников с модуляцией в первую очередь секреции глюкокортикоидов. Что же касается вмешательства в функцию гонад, то кроме очевидного регулярного характера такого воздействия, оно приобретает терапевтический смысл. Выступая в роли фитоэстрогенов, препараты женьшеня и близких ему РА через модуляцию 95 эстрогенных рецепторов в женском организме могут обеспечивать не только улучшение познавательной деятельности мозга, но и предупреждать возникновение некоторых сердечно-сосудистых расстройств. С другой стороны, в качестве фитоандрогенов РА в состоянии нормализовать отдельные показатели половой функции у мужчин. 3.6. Растительные адаптогены и сердечно-сосудистая система Как указывалось выше, лекарственные растения, подобные женьшеню, элеутерококку, родиоле, и их препараты, оказывая комплексное адаптогенное действие на организм, облегчают его приспособление к негативным факторам внешней и внутренней среды. С этих позиций уже априори они должны обладать способностью создавать условия для работы органов и систем в оптимальном режиме. Действительно, такого рода фармакологическая активность среди прочего заметно отражается на деятельности сердечно-сосудистой системы. Имеющиеся факты позволяют оценивать сдвиги в её функциональном состоянии под влиянием РА с двух точек зрения, раздельно рассматривая процессы, которые происходят в здоровом и больном организме. Иными словами, правомерно говорить как о профилактических, так и лечебных возможностях РА в кардиологической практике. 3.6.1. Влияние на деятельность сердечно-сосудистой системы в нормальном организме Кардиотропные свойства. Ещё в 50-е годы минувшего века, вскоре после начала научного изучения препаратов женьшеня, была выполнена серия исследований с оценкой его влияния на работу изолированных сердец хладнокровных и теплокровных животных. Авторы работ существенно расходились в выводах в зависимости от видовой принадлежности сердечной мышцы и концентрации используемого экстракта. По одним данным, его добавление в перфузионную жидкость усиливало, по другим – ослабляло сердечную деятельность. Иногда второй сдвиг закономерно приходил на смену первому с увеличением концентрации действующих начал растения. Позднее опубликованные работы при изучении кардиотропных свойств другого РА – родиолы розовой – также не принес96 ли однозначных результатов. Курсовое системное применение её экстракта у крыс перед изоляцией сердца заметным образом не влияло на метаболизм миокарда и силу его сокращений у интактных, но ослабляло сократимость у предварительно стрессированных животных. Парентеральное введение экстракта родиолы наркотизированным собакам снижало резистентность коронарных артерий, а также потребление кислорода сердечной мышцей без существенного изменения её сократимости. В исследованиях на людях кардиотропные свойства препаратов РА тоже отличались заметной вариабельностью. У здоровых испытуемых назначение экстракта родиолы в половине случаев вызывало урежение ритма сердечных сокращений, тогда как остальная часть обследованного контингента либо не реагировала на назначаемое средство либо отвечала брадикардией. Если тяжёлая физическая нагрузка провоцировала тахикардию, то на таком фоне различные препараты левзеи, элеутерококка, женьшеня чаще вызывали нормализацию сердечного ритма одновременно с восстановлением физической работоспособности (Саратиков А.С., Краснов Е.А., 2004). Интересные и весьма демонстративные результаты удалось получить в нашей лаборатории О.А. Мастягиной (2005). По её наблюдениям, после приёма настойки элеутерококка у молодых людей в зависимости от ряда переменных факторов по-разному менялись параметры вариативности сердечного ритма. Как известно, этот показатель позволяет судить не только о функциональном состоянии сердца, но и об адаптивных возможностях организма в целом. В среднем у всей группы испытуемых, по сравнению с эффектом плацебо, однократное назначение РА способствовало симпатизации сердечного ритма с некоторым повышением его частоты, уменьшением моды кардиоциклов, увеличением амплитуды моды и ростом интегрального показателя – индекса напряжения. Перестраивалась и спектрограмма в виде тенденции к повышению мощности колебательного процесса. Однако такого рода сдвиги были неодинаково выражены в зависимости от хронотипических особенностей испытуемых. У лиц утреннего хронотипа, на кардиоинтервалограмме которых вечером наблюдались признаки нарастающей парасимпатикотонии, указанные изменения были выражены особенно резко. Наоборот, испытуемые вечернего хронотипа (так называемые 97 «совы») обнаруживали противоположную зависимость с более заметной симпатизацией сердечного ритма в утренние часы. Точно так же к элеутерококку оказались чувствительнее женщины со значимым увеличением индекса напряжения в силу более низких, чем у мужчин, исходных значений данного показателя. У мужчин последний, напротив, исходно был выше, а потому, вероятно, элеутерококк вызывал его понижение. Тем самым на данной модели можно было убедиться в способности одного из препаратов РА провоцировать типичный модуляторный, адаптогенный эффект, когда направленность фармакологического ответа во многом определялась фоновой величиной регистрируемого параметра сердечной деятельности. Вазоактивные свойства. В своей фундаментальной монографии, посвящённой фармакологии женьшеня, И.И. Брехман (1957) суммировал накопленные к тому времени факты, которые позволяли уверенно говорить о способности его препаратов влиять на кровообращение. Правда, сведения о направленности подобного действия также оказывались довольно разноречивыми. Как свидетельствовали результаты опытов на изолированных сосудах органов, в том числе полученные в лаборатории автора (например, в случае перфузии изолированного уха кролика растворами настойки или экстракта женьшеня), чаще отмечался сосудосуживающий эффект. И чем выше была концентрация препарата в перфузируемом растворе, тем отчётливее выражена вазоконстрикция. В то же время констатировалось существование реже встречавшихся данных о противоположных – сосудорасширяющих свойствах РА. Указания на преимущественную вазопрессорную активность женьшеня приходят в явное противоречие с приводившимися в той же монографии более однозначными сведениями о его гипотензивном действии, выявляемом в различных экспериментальных условиях. В острых опытах на животных разных видов (кошки, кролики, собаки) и независимо от способа обездвиживания описывали, как правило, снижение системного артериального давления после применения РА. При этом подчёркивалось, что факты, представленные различными авторами, мало расходятся в сравнении с описаниями других сторон фармакологической активности женьшеня. Исследования последних лет, на наш взгляд, позволяют ра98 зобраться в истоках указанной противоречивости, а также более уверенно ответить на вопрос о природе сосудистых свойств РА и интимном механизме их действия. Прежде всего, получено достаточное количество доказательств способности препаратов женьшеня оказывать преимущественно расширяющее влияние на сосуды, что лучше согласуется с указаниями на его гипотензивную активность. Так, инкубация колец из аорты крыс, лишённых эндотелия, с комплексом гинзенозидов либо отдельным гинзенозидом Rg3 (но не Rb1 или Rg1) вызывает расслабление сосудистой стенки. Релаксация особенно чётко выражена на фоне предшествующего сокращения сосудов фенилэфрином и зависит от торможения вхождения ионов Са в гладкомышечные элементы с одновременной активацией АТФ-чувствительных К каналов клеточной мембраны. Суммарные сапонины женьшеня расслабляют изолированные коронарные артерии свиньи и ликвидируют их спазм, если он вызван хлоридом калия или серотонином. На сосуды с неповреждённым эндотелием дилатирующее действие оказывают не только комплекс гинзинозидов, но также гинзенозиды Rb1 и Rg1. Их эффект реализуется через усиленное образование в эндотелиальных клетках окиси азота (NO) в результате активации синтазы (eNOS) как это показано на аорте человека или при перфузии артерий брюшины крысы. Расширение сосудов было сопряжено с включением клеточных стероидных рецепторов половых (эстрогенов и андрогенов) и адреналовых (глюкокортикоиды) гормонов и ликвидировалось ингибитором еNOS. В то же время суммарный препарат из различных РА, включая женьшень, может повышать тонус лимфатических сосудов. После его введения крысам наблюдается усиление колебаний диаметра грудного лимфатического протока и увеличение амплитуды спонтанных флюктуаций более мелких сосудов. Итак, экспериментальные находки недавнего времени, в целом указывающие на сосудорасширяющие свойства действующих начал корня женьшеня, вполне согласуются с прежними данными об их гипотензивной активности. Тем не менее, проблему нельзя признать решённой. В самом деле, в опытах на интактных животных не удалось обнаружить заметных изменений артериального давления после введения экстракта из женьшеня или сбора растений, применяемых в китайской медицине и со99 держащих такой корень. Гипотензия отсутствовала как у собак, так и нормотензивных крыс. Неоднозначными оказались и результаты наблюдений на клинически здоровых людях. Назначение экстракта родиолы и настойки элеутерококка лицам с пониженным систолическим давлением приводило к его повышению, а на фоне повышенных значений давало обратный – гипотензивный эффект. Если у испытуемых после физической нагрузки возрастала частота сердцебиений и возникала гипертензивная реакция, то препараты различных растений (левзеи, женьшеня, родиола, элеутерококка) обеспечивали ускоренную нормализацию работоспособности и показателей деятельности сердечно-сосудистой системы (Саратиков А.С., Краснов Е.А., 2004). Причин, объясняющих отсутствие однонаправленных сдвигов со стороны системного артериального давления под влиянием РА, может быть, разумеется, множество. Среди наиболее очевидных моментов вариативности фармакологического сдвига гемодинамики, кроме состояния сердечной мышцы и исходного функционального фона, на котором используется вещество, – вид, доза препарата и схема его применения. В экспериментальной практике необходим учёт вида животного, особенностей методического подхода, а также ряда других переменных факторов. Однако в приложении к женьшеню следует принимать во внимание ещё одно любопытное и крайне важное обстоятельство. Дело в том, что входящие в его состав действующие начала – гинзенозиды могут обладать прямо противоположными фармакологическими свойствами. Как оказалось, гинзенозиды Rg1 и Rb расширяют сосуды, усиливая продукцию в сосудистой стенке NO, а за счёт повышения экспрессии фактора роста сосудистого эндотелия (vascular endothelial growth factor, VEGF) увеличивают ангиогенез и процессы неоваскулинизации. Напротив, гинзенозиды Rg3 и Rh2 тормозят ангиогенез, вызывая эндотелиальную дисфункцию. Сочетание в одном растении ингредиентов с такими, обратно направленными свойствами, вероятно, может лежать в основе неоднозначного, модуляторного действия женьшеня на сердечно-сосудистую систему в зависимости от её исходного функционального состояния. С другой стороны, это позволяет использовать данный РА для борьбы с гемодинамическими нарушениями любого знака. 100 3.6.2. Особенности действия при сердечно-сосудистой патологии Нарушения сердечной деятельности. Препараты многих РА оказывают отчётливое защитное действие на различных экспериментальных моделях ишемии миокарда, а также ослабляют нарушения сердечного ритма. Как установлено в опытах на крысах и собаках, после введения комплекса сапонинов женьшеня и его отдельных гинзенозидов в случае профилактического использования экстрактов из родиолы, левзеи, элеутерококка, лимонника или сложного сбора растений, применяемых в китайской народной медицине, наблюдается целый ряд однотипных кардиопротективных эффектов. Распространёнными проявлениями кардиопротекции служит то, что in vivo и in vitro заметно возрастает устойчивость миокарда к повреждающему действию эмоционально-болевого стресса либо адреномиметических агентов (адреналина, изопротеренола). На экспериментальной модели инфаркта миокарда при лигировании одной из коронарных артерий, а также на изолированном сердце обнаруживается нормализация биохимических и морфологических показателей в период ишемии и последующей реперфузии. При этом падает выброс в перфузионный раствор маркеров некроза креатинкиназы и лактатдегидрогеназы, указывая на уменьшение масштабов некротической гибели кардиомиоцитов, существенно снижаются соотношение зона некроза/зона ишемии миокарда и окклюзионная фибрилляция желудочков. У животных, получавших перед изоляцией сердца РА, во время реперфузии отмечают нормализацию его ритмики и увеличение амплитуды сокращений сердечной мышцы с возрастанием коронарного кровотока. Свидетельством защитного действия препаратов служит, несомненно, и улучшение в целом насосной, перекачивающей функции сердца. Всё это в конечном счёте благоприятно сказывается на выживаемости ишемизированных животных и продолжительности их жизни. Указанные сведения делают уже априори очевидным тот факт, что аналогичные кардиопротективные и инотропные свойства в опытах на крысах удалось обнаружить у нового адаптогенного препарата, получившего название «тонизид». Он представляет собой комплекс, в состав которого входят сухие экстракты родиолы, женьшеня, элеутерококка и аралии. 101 Пока отсутствует надёжное клиническое обоснование описанных кардиопротективных возможностей РА. Тем не менее, есть указание на то, что длительное назначение смеси из действующих начал некоторых лекарственных растений приводит к значительному улучшению состояния больных ишемической болезнью сердца с оптимизацией ЭКГ-показателей в сравнении с контрольной группой аналогичных пациентов. Накоплен также положительный опыт использования экстракта элеутерококка в комплексной терапии коронарной недостаточности. Экспериментальному изучению природы кардиопротективных свойств РА посвящено значительное число исследований, большинство из которых опубликовано в последнее время. Можно выделить несколько основных механизмов защиты ишемизированного миокарда посредством фитоадаптогенов. И одним из ведущих следует, очевидно, признать их способность противостоять оксидантному стрессу. Недостаточное поступление кислорода в любой орган, возникающая гипоксия, как известно, неизбежно провоцируют усиленную выработку свободных радикалов с активацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), падением естественной антиоксидантной защиты тканей и последующей деструкцией клеточных элементов. Разумеется, всё это происходит и в сердечной мышце при ухудшении коронарного кровообращения в условиях искусственного инфаркта, а РА заметно ослабляют подобные сдвиги. Так, после длительного предварительного введения крысам препарата лимонника схизандрина В их изолированные в дальнейшем сердца обнаруживали значительную устойчивость к повреждающему действию ишемии/реперфузии. В сердечной мышце по сравнению с интактными животными выше оказывалось содержание глутатиона, и увеличена активность глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы. Повышение антиоксидантного статуса миокарда совпадало с усилением интенсивности энергетического обмена и накоплением АТФ в реперфузируемой зоне. Схизандрин защищал сердечную мышцу и от кардиотоксичности противоопухолевого антибиотика доксорубицина, ограничивая характерный для него оксидантный стресс с повреждением кардиомиоцитов. Сходные результаты представлены при использовании и других РА, в том числе препаратов женьшеня. Если крысы с окклю102 зией коронарной артерии предварительно получали его экстракт или гинзенозиды Rb и Ro, то это давало антиоксидантный эффект, предупреждая накопление в миокарде малонового диальдегида, лактатдегидрогеназы и падение активности супероксиддисмутазы. Благодаря фармакологическому ограничению ПОЛ и связыванию свободных радикалов существенно уменьшалась зона реперфузионного повреждения инфаркцированной ткани сердца. У гинзенозида Re из американского женьшеня на модели изолированных кардиомиоцитов цыплят показана способность предупреждать оксидантную гибель клеток, вызываемую перекисью водорода и антибиотиком антимицином, за счёт успешного связывания пероксидных и гидроксильных радикалов. Антитоксические свойства РА зависят не только от ограничения свободно радикальных процессов. Как показано на примере препаратов родиолы, левзеи и элеутерококка, определённый вклад в кардиопротективное действие РА вносит также повышение устойчивости миокарда к адренергическим влияниям. Известно, что их усиление является важной причиной стресс-индуцированного повреждения сердечной мышцы, и что ишемия сопровождается активацией адренорецепторов. Поэтому эмоциональный стресс, введение адреналина, изадрина либо изопротеренола увеличивает некротические явления, со снижением отношения зона некроза/зона риска в ишемизированном миокарде, одновременно провоцируя аритмию. Действующие начала указанных растений обнаруживают антиадренергические свойства со снижением синтеза цАМФ аденилатциклазой, хотя при этом и не являются бета-адреноблокаторами. Есть сведения, указывающие на непрямой характер данного эффекта. Он может зависеть от опосредованного подавления аденилатциклазы в результате включения кардиальных опиатных рецепторов. Поскольку препараты РА прямого влияния на них не оказывают, причиной может служить вызываемое веществами усиление продукции естественных опиоидных пептидов, в частности, бета-эндорфина. По крайней мере, антагонист опиатных рецепторов налоксон ослабляет кардиопротективные и антиаритмические возможности РА. Помимо ишемических проявлений, ещё одной серьёзной кардиологической проблемой, в решении которой могут быть заинтересованы РА, служит так называемое постинфарктное ремоде103 лирование миокарда, которое характеризуется его гипертрофией с дилатацией желудочков. У человека данное осложнение носит зачастую необратимый характер, быстро приводя к летальному исходу в результате развития сердечной недостаточности и желудочковой фибрилляции. Зависит феномен ремоделирования от нескольких причин, в том числе от низкой пролиферативной активности и апоптоза кардиомиоцитов, плохой неоваскуляризации в зоне инфаркта и от нарушений сократимости миокарда. К сожалению, посредством существующих кардиотропных средств (бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента) трудно достичь удовлетворительного решения данной проблемы. Между тем РА вполне способны вмешиваться в каждое из перечисленных слагаемых миокардиальной патологии. В частности, некоторые препараты РА обладают антиапоптозным действием. Так, добавление экстракта женьшеня к культуре кардиомиоцитов новорожденных крысят тормозило апоптоз клеток, индуцированный ангиотензином II либо гипоксией/реоксигенацией. Это совпадало со снижением активности каспазы-3, контролирующей заключительные этапы апоптоза, и с увеличением экспрессии проапоптозных белков типа Bcl-2. Ишемия и последующая реперфузия у крыс после перевязки коронарной артерии сопровождаются усилением апоптоза. Предварительное введение гинзенозида Re существенно снижало число апоптозных клеток в миокарде, по-видимому, за счёт торможения экспрессии проапоптического гена Вах. Феномену ремоделирования миокарда препятствует и способность некоторых РА усиливать процессы ангиогенеза. Отчасти это связано с активацией ростовых факторов, отвечающих за пролиферацию различных клеточных элементов сосудов. В первую очередь речь идёт о факторе роста сосудистого эндотелия (VEGF), который контролирует все стадии образования новых сосудов – от инициации ангиогенеза до завершения формирования капилляров и артериол. У крыс с экспериментальным инфарктом миокарда экстракт родиолы активировал экспрессию рецепторов VEGF (Flt-1, KDR) в сердечной мышце, обусловливая активацию в ней ангиогенеза с повышением оптической плотности микрососудистой сети и ограничением зоны некроза. Отдельные гинзенозиды (Rg1) в результате эффективной стимуляции ангиогенеза in vivo также обе104 спечивают неоваскуляризацию миокарда крыс, тогда как in vitro облегчают формирование сосудистой трубки эндотелиальными клетками через усиление продукции VEGF и окиси азота. Гинзенозид Re был способен имитировать эффекты другого ростового фактора, который регулирует пролиферацию фибробластов (FGF). В результате на модели регенерации клеток эндотелия пупочной вены человека удалось показать фармакологическое увеличение плотности новообразованных капилляров и уровня гемоглобина. В то же время, как уже отмечалось, в состав экстракта корня женьшеня входят гинзенозиды (типа Rb1) с обратными свойствами, заметно тормозящие начальные этапы ангиогенеза и хемоинвазию эндотелиальных клеток. Ограничение ремоделирования, помимо других причин, может зависеть и от влияния РА на сократимость миокарда. Подобно предыдущей ситуации, такое действие у сапонинов женьшеня приобретает двоякую форму в виде её ослабления либо усиления, а конечный результат, по-видимому, во многом определяется исходным функциональным состоянием сократимых элементов и терапевтической целесообразностью эффекта. На миорелаксирующие свойства РА указывает целый ряд фактов. Если крысам длительное время профилактически вводили экстракт женьшеня, то это препятствовало развитию гипертрофии левого желудочка (в ответ на пережатие брюшной аорты) без сдвигов со стороны системного артериального давления. Отчасти причиной тому могло служить снижение мышечной массы сердца, поскольку в культуре кардиомиоцитов новорожденных животных добавление РА сопровождалось торможением новообразования белков, которое провоцировал норадреналин. Точно так же один из гинзенозидов (Rb1) предупреждал у крыс гипертрофию правого желудочка и экспрессию мРНК предсердного натрийуретического пептида, вызываемые монокроталином. Как показано на модели папиллярной мышцы, изолированной из желудочка морской свинки, некоторые гинзенозиды ослабляют её сократимость, вмешиваясь в проницаемость ионных каналов мембраны. Укорочение длительности потенциала действия и снижение силы сокращений происходит в первую очередь за счёт раскрытия АТФ-зависимых К-каналов. Выход ионов К из клеток миокарда инициирует реполяризацию мембраны, предотвращая в дальнейшем вхождение ионов Са и обусловливая 105 таким образом падение сократимости миокарда. Одновременно из-за раскрытия К-каналов происходит снижение сосудистой резистентности с повышением коронарного кровотока и улучшением снабжения сердечной мышцы кислородом. Определённый вклад в эти сдвиги вносит усиление продукции NO, коль скоро они ослабляются ингибитором NOS метилизотиомочевиной, но восстанавливаются донатором NO нитропруссидом. Интересно отметить, что на культуре кардиомиоцитов у некоторых гинзенозидов (Re, Rg1, Rh1, но не Ro) выявлена способность прямо блокировать отдельные типы (B, L, T) кальциевых каналов клеточной мембраны, долгое время поддерживая их в закрытом состоянии и снижая длительность периода раскрытия. С другой стороны, когда РА применяли на фоне исходной слабости сердечной деятельности, то порой констатировали их способность усиливать сократимость миокарда. Так, у животных, длительно получавших гинзенозид Rg1, моделирование инфаркта миокарда не приводило к обычному ослаблению функции левого желудочка и развитию фиброзного процесса. Перфузия изолированного сердца крысы раствором, содержащим препарат лимонника схизандрин В, повышала силу сокращений миокарда, ослабленных ишемией, и увеличивала сердечный выброс с одновременным ограничение оксидантного стресса, а в изолированных кардиомиоцитах взрослых (но не новорожденных) животных отмечено накопление внутриклеточных ионов кальция. Наконец, стероидный компонент левзеи экдистерон мог оказывать на миокард крыс анаболическое действие, усиливая в нём белковый синтез. Таким образом, кардиопротективное действие препаратов РА может складываться из антиишемического эффекта и их способности разными путями сдерживать постишемическое ремоделирование миокарда. К указанным терапевтически ценным свойствам лекарственных растений следует добавить и антиаритмическую активность. В серии работ представлены доказательства наличия отчётливых антиаритмических свойств, которые показаны у препаратов родиолы, левзеи, элеутерококка, комплексного средства тонизида а также обоснованы механизмы их происхождения. С этими наблюдениями в принципе согласуются результаты, полученные при изучении аналогичной активности у корня женьшеня и его производных. 106 РА нормализуют сердечный ритм на различных экспериментальных моделях аритмий, индуцированных стрессом, адренергическими веществами (адреналином, изопротеренолом и др.), в условиях ишемии-реперфузии при лигировании коронарных сосудов или электростимуляции ткани сердца. К механизмам, обусловливающим нарушение ритмических процессов, относят усиление оксидантного стресса в виде накопления свободных радикалов, повышения активности аденилатциклазы, внутриклеточной аккумуляции ионов кальция. In vivo предварительное системное введение препаратов РА либо добавление их в перфузионную жидкость в опытах на изолированном сердце демонстрирует ограничение аритмогенного эффекта различного генеза с повышением порога желудочковой фибрилляции и устранением желудочковой тахикардии. Знаменательно, что по своим антиаритмическим свойствам они порой сопоставимы с традиционным антиаритмическим средством амиодароном. В основе такого действия могут лежать уже описанные антиоксидантные свойства РА, способность лимитировать активность аденилатциклазы, сопряжённой с бета-адренорецепторами. Последнее, как отмечалось, может быть вторичным феноменом и зависеть от запуска опиатных рецепторов в результате повышения растительными препаратами уровня плазменных опиоидных пептидов. При этом, в конечном счёте, решающую роль в подавлении или предупреждении аритмий играет, по-видимому, снижение внутриклеточной концентрации свободных ионов кальция. Сосудистая патология. Она может проявляться как в сдвигах системного артериального давления, так и в региональных сосудистых нарушениях с ухудшением мозгового или кардиального кровообращения. На те и другие патологические процессы РА способны оказывать нормализующее воздействие. Приводившиеся ранее экспериментальные доказательства преимущественно гипотензивных свойств препаратов РА в целом подтверждает анализ лежащих в основе этого механизмов. К снижению артериального давления, особенно на фоне исходной гипертензии, могут приводить ослабление ими сердечного выброса за счёт понижения сократимости миокарда, ограничение общего периферического сопротивления путём расширения крупных артериальных сосудов, ликвидация эндотелиальной дисфункции, а 107 также вмешательство в работу ренин-ангиотензиновой системы. Сосудорасширяющие эффекты РА показаны в разных модельных условиях. Например, если добавление фактора некроза опухолей-альфа (TNF) к культуре гладкомышечных элементов крупных артерий усиливало их пролиферацию, то под влиянием гинзенозида Rg1 она отчётливо тормозилась со снижением активности протеинкиназы, сопряжённой с рецепторным G-белком. Точно так же добавление к культуре таких клеток гинзенозида Re вызывало их расслабление через активацию eNOS, накопление NO и последующее раскрытие К-каналов мембран. Как установлено на изолированных кольцах грудной аорты кроликов, находившихся на холестероловой диете, предварительное введение экстракта женьшеня восстанавливало нарушенный прежде миорелаксирующий эффект ацетилхолина и тормозило образование эндотелина, вызывающего вазоконстрикцию и подъём артериального давления. Отчасти за счёт подобных процессов РА могут ограничивать также проявления эндотелиальной дисфункции. Так, на модели культуры эндотелиальных клеток пупочной вены человека показано, что некоторые гинзенозиды (Rg1, Rb1, Rd, но не весь комплекс!) оказывали регулирующее влияние на генетический аппарат клеток, защищая их от активирующего воздействия TNF и токсических проявлений гипоксии/реоксигенации, с одновременным повышением продукции эндотелий-зависимых сосудорасширяющих факторов, подобных NO. Ещё одной важной причиной гипотензивного действия РА, вероятно, является способность вмешиваться в деятельность ренин-ангиотензивной системы. У кроликов и крыс экстракты различных ботанических видов родиолы, суммарный препарат элеутерококка заметно тормозили активность ангиотензинпревращающего фермента со снижением плазменной концентрации ангиотензина II и ограничивали экспрессию мРНК для некоторых подтипов ангиотензиновых рецепторов (AT1в и АТ2). Приведённые сведения дают, казалось бы, основание, чтобы в исследованиях на людях при использовании препаратов РА уверенно ожидать возникновения антигипертензивных реакций. Между тем, этим ожиданиям не всегда соответствует реальное положение дел. В частности, при назначении экстракта женьшеня пациентам со стабильной формой гипертонической болезни не удалось обнаружить отличий в величине артериального давления 108 по отношению к данному показателю у лиц, получавших плацебо. Мало того, у больных, страдавших сосудистой гипотонией, курсовое лечение препаратами родиолы обусловливало полную или частичную нормализацию темпорального и брахиального давления и заметно улучшало общее состояние пациентов. Даже И.И. Брехман, зачастую декларировавший гипотензивные возможности РА, в конце концов пришёл к компромиссному выводу, по которому, например, элеутерококк «является безотказным средством для ликвидации гипотонических состояний, а у гипертоников он может снижать артериальное давление» (Брехман И.И., 1968). Подобный вывод вполне реалистичен и не выглядит парадоксальным, если учесть два обстоятельства. Во-первых, системное артериальное давление является интегральным гемодинамическим показателем, который зависит от величины сердечного выброса и периферического сосудистого сопротивления, а во-вторых, фармакодинамику РА отличает особый, модуляторный характер эффекта. И такая, зависимая от исходного функционального состояния модуляция, очевидно, распространяется как на деятельность сердца, так и на тонус сосудов. Одновременно с модуляцией тонуса крупных, магистральных сосудов препараты РА могут улучшать региональную гемодинамику, в том числе нормализуя кровообращение в головном мозге и сердце. Как установлено в экспериментах на крысах с фокальной ишемией мозга вследствие окклюзии срединной мозговой артерии, введение комплекса сапонинов женьшеня и отдельных гинзенозидов (Rb1, Rh2) предварительно или вскоре после развития ишемических явлений давало отчётливый терапевтический эффект. Ослаблялись возникающие при этом поведенческие и неврологические нарушения, существенно снижались зона инфаркта и отёк мозга. Эти сдвиги не зависели от величины системного артериального давления, но целиком определялись расширением мозговых сосудов и снижением их сопротивления периферическому току крови. Заметный вклад в понижение сосудистого тонуса вносит и возрастание продукции NO. При добавлении экстракта женьшеня к изолированным и очищенным от эндотелия полоскам мозговых артерий обезьян выявлен чёткий релаксирующий эффект, которому сопутствовало уcиление синтеза и высвобождения NO периваскулярными нервами. Увеличение регионального церебрального кровотока под вли109 янием РА совпадало с повышением энергетического потенциала мозговой ткани и ограничением типичного для ишемии/реперфузии оксидантного стресса. Об этом свидетельствовало падение в зоне ишемии содержания малонового диальдегида, рост активности супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы, а также торможение генерации свободных радикалов и ПОЛ. Ещё одной причиной сдерживания гибели ишемизированных нейронов гинзенозидами служит ослабление ими процессов апоптоза за счёт стимуляции экспрессии ассоциированных с митохондриями антиапоптических факторов Bcl-х и Bcl-2 и ограничения экспрессии проапоптического протеина Bax. Лимитированию некроза нервных клеток благоприятствует, кроме того, одновременное включение веществами мощного ангиогенного и нейротрофического фактора – VEGF. Учитывая изложенное, вполне понятно, почему сведения о нормализующем влиянии РА на цереброваскулярную гемодинамику послужили веским основанием, чтобы рекомендовать отдельные гинзенозиды в клиническую практику для терапии инсультов и сосудистой деменции. Сходным образом выглядит реакция на препараты РА и коронарных сосудов сердца. В опытах на изолированных сердцах крыс и наркотизированных собаках с лигированными венечными артериями показано, что предварительное введение экстракта из корня и листьев женьшеня либо комплекса его очищенных сапонинов обеспечивает увеличение миокардиального кровотока со снижением резистентности коронаров. Наблюдалось также устранение коронароспазмов, вызванных питуитрином. В ишемизированном миокарде этому, естественно, сопутствовало ослабление признаков оксидантного стресса. Как показано на изолированных сегментах коронарных артерий свиней, отдельные гинзенозиды препятствуют ограничению высвобождения из стенки сосуда сосудорасширяющих соединении, которое возникает из-за того или иного токсического воздействия. В частности, если гомоцистеин, являющийся фактором риска атеросклероза, в таких модельных условиях вызывал спазм сердечных сосудов и снижение тканевого уровня брадикинина, то добавление гинзенозида Rb1 в инкубационную среду приводило к их релаксации с повышенным образованием как брадикинина, так и NO. 110 Подобные факты служат обоснованием для ранее сделанных эмпирических находок, согласно которым назначение комплекса сапонинов женьшеня давало выраженное клиническое улучшение и нормализацию ЭКГ-показателей у пациентов, страдающих хронической коронарной недостаточностью. Лечебные достоинства препаратов РА при сердечно-сосудистой патологии, очевидно, не ограничиваются перечисленными механизмами. На наш взгляд, нельзя сбрасывать со счётов вероятность опосредованных терапевтических эффектов из-за первичного изменения эндокринного статуса больного организма. В частности, обязательно следует принимать в расчёт возможности их антидиабетического действия. Известно, что у больных сахарным диабетом, особенно II типа, в несколько раз чаще, чем в обычной популяции, регистрируют ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, недостаточность кровообращения, хуже оказывается прогноз цереброваскулярных заболеваний и поражений периферических сосудов. Найдена взаимосвязь такого рода нарушений с повышением уровня глюкозы в крови, для диабета же II типа ещё и гиперинсулинемией. Между тем в восточной медицине препараты многих РА уже не одну сотню лет рекомендуются в качестве противодиабетических средств, а у действующих начал фитоадаптогенов в последнее время подробно изучены и хорошо аргументированы гипогликемические свойства и их возможная природа. Доказательства в пользу этого подробно представлены в соответствующем разделе настоящего пособия, здесь же сошлёмся лишь на один факт. У крыс с сахарным диабетом, вызванным стрептозотоцином, и у мышей особой «диабетической» линии (C57ВL/K3) повторное введение экстракта родиолы, основного компонента лимонника сирингина или гинзенозида Rh2 дозозависимо снижало уровень глюкозы в плазме с повышением антиоксидантного потенциала крови и устранением кардиальных нарушений. Причиной гипогликемии могло являться усиление выработки бета-эндорфина, активация мю-опиатных рецепторов и последующее увеличение экспрессии белка-транспортёра глюкозы. Реологические свойства крови. В комплексном лечебном воздействии РА на возникновение и динамику сердечно-сосудистых расстройств определённое место должно быть отведено их влиянию и на текучесть крови. Под влиянием препаратов отме111 чалось снижение её вязкости и ограничение тромбообразования. После использования сбора нескольких растений из арсенала народной китайской медицины, включающего корень женьшеня, введения лишь его экстракта или отдельных гинзенозидов описано торможение тромбоза каротидных, брызжеечных артерий и печёночных вен у крыс, вызываемого разными причинами, в том числе эндотоксином. Лекарственное улучшение реологических свойств крови объясняется, очевидно, в первую очередь изменением процессов фибринолиза и агрегации тромбоцитов. На культуре эндотелиальных клеток аорты птиц или пупочной вены человека у гинзенозида Rb2 и нотогинзенозида R1 обнаружена явная фибринолитическая активность в форме способности увеличивать синтез тканевого и клеточного активаторов плазминогена без изменения генной экспрессии активатора урокиназного типа. Повышение функции противосвёртывающей системы удавалось также наблюдать у старых крыс при введении настойки элеутерококка . Сдвиги фибринолиза, вызываемые препаратами РА, могут зависеть от изменения плазменного уровня белка фибронектина и стимуляции эндотелиальных клеток сосудов к повышенной выработке NO. Другим важным источником антитромботических свойств РА, по-видимому, является их дезагрегантное действие. Экстракт корня женьшеня, подавляя тромбоз артерий у крыс, дозозависимо тормозил агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном или АТФ, не меняя длительности коагуляции и протромбинового времени. Аналогичный эффект найден и у комплексного препарата из разных лекарственных растений. У крыс с инфарктом миокарда сапонины элеутерококка тормозили выработку тромбоксана А2 и усиливали образование простациклина. При этом интересно, что биологически активный компонент данного растения схинзаногенин по своей способности подавлять агрегацию тромбоцитов в десятки раз превосходил аспирин. Остаётся спорным вопрос о влиянии препаратов РА на процессы свёртывания крови. Наряду с отрицанием такой возможности, существуют указания на предупреждение гиперкоагуляционных сдвигов и провокацию гипокоагуляции у животных в случае длительного введения экстрактов родиолы и элеутерококка. Антитромботические свойства РА оказываются уже востребованными в клинических условиях. Так, крем, содержащий экстракт 112 женьшеня, с успехом использован при лечении острого постинфузионного флебита. По своей эффективности он заметно превосходил аналогичную лекарственную форму, содержащую гирудин. Результаты современных исследований подтверждают хорошо установленные в практике восточной медицины факты о лечебных возможностях действующих начал многих видов РА при сердечно-сосудистых заболеваниях. Посредством различных клеточных механизмов, расшифрованных в последние годы, они эффективно вмешиваются во многие функции сердечно-сосудистой системы. Это действие слабее выражено в условиях нормального организма и гораздо отчётливее проявляется при патологии. Чисто теоретически накопленные факты позволяют говорить о вероятности применения РА изолированно либо в сочетании с традиционными лекарственными средствами для терапии ишемической болезни сердца, последствий перенесённого инфаркта миокарда, сосудистых расстройств, нарушений сердечного ритма и реологических свойств крови. Однако, поскольку такого рода подходы пока в большинстве случаев обоснованы лишь экспериментально, чтобы экстраполировать их на клинику, как очевидно, необходимы дальнейшие хорошо контролируемые многоцентровые исследования на людях. 3.7. Системные и клеточные механизмы противоопухолевой активности Действующие начала РА в силу выраженных целебных свойств уже не одно тысячелетие с успехом используют в восточной медицине для борьбы с самыми разнообразными недугами, в том числе из разряда возрастной патологии, к которой принадлежат и онкологические заболевания (Unlu A. et al., 2016). Начавшаяся в 50-е годы у нас в стране серьёзная научная разработка различных, в том числе онкологических, аспектов фармакологии указанных растений, несомненно, является приоритетной заслугой отечественных фармакологических школ, возглавлявшихся Н.В. Лазаревым, И.И. Брехманом и А.С. Саратиковым. Накопленные к настоящему времени данные позволяют, на наш взгляд, чётко разграничить два аспекта обсуждаемого вопроса. Во-первых, правомерно рассматривать РА в качестве средств профилактической медицины, предназначенных 113 для предупреждения онкологических заболеваний. И подобное действие служит проявлением их специфической, собственно адаптогенной активности. Во-вторых, они обладают противоопухолевым эффектом как таковым. В этом случае можно, очевидно, говорить о неспецифических лечебных возможностях растительных препаратов (Jiao R. et al., 2016). 3.7.1. Системные механизмы Рассматривая проблему антибластомной терапии в приложении к РА, Н.В. Лазарев (1965) сформулировал, как уже отмечалось ранее, чрезвычайно ценную, но, к сожалению, во многом забытую сегодня концепцию о состоянии неспецифической повышенной сопротивляемости. Согласно этой концепции, СНПС лежит в основе терапевтического действия РА при разных формах патологии, оправдывая казавшиеся мифическими постулаты восточной медицины об универсальности их эффекта. Напротив, в старости, когда рак и другие виды опухолей возникают чаще всего, следует констатировать обратное состояние – повышенную чувствительность к самым разнообразным неблагоприятным влияниям. С указанных позиций, поддерживая СНПС за счёт целого ряда механизмов, РА сохраняют на оптимальном уровне функционирование организма в целом, в том числе обеспечивая его устойчивость к онкологическим заболеваниям. Хотя между СНПС и стадией резистентности классического общего адаптационного синдрома, описанного Г. Селье, и существуют некоторые различия, общий смысл адаптогенного противоопухолевого эффекта должен сводиться к упрочению обоих состояний. Кроме того, опираясь на представления Ф.З.Меерсона о содержании адаптационных процессов, к этому следует добавить необходимость фармакологического перевода начальной, кратковременной адаптации в долговременную. В любом случае результатом адаптогенного эффекта должно быть предупреждение дезадаптационной поломки физиологических функций и профилактика развития болезней адаптации, к которым принадлежит и злокачественный клеточный рост. В самом деле, начиная с первых работ сотрудников Н.В. Лазарева и И.И. Брехмана, отечественными исследователями накоплен большой фактический материал, свидетельствующий о спо114 собности комплексных, галеновых препаратов женьшеня, родиолы розовой, элеутерококка, левзеи оказывать профилактическое антибластомное действие в эксперименте. Их системное применение, например, тормозило возникновение рецидивов и метастазирование меланомы В-16 и аденокарциномы Эрлиха у мышей, повышало выживаемость животных и препятствовало развитию опухолей головного и спинного мозга, индуцируемых N-нитрозоэтилмочевиной, а у крыс ограничивало частоту возникновения саркомы после введения бензатрацен и т.д. И подобных сведений к настоящему времени представлено довольно много (Брехман И.И., 1968), однако, независимо от конкретной ситуации, в основе противоопухолевого эффекта РА, по-видимому, всегда лежат одни и те же механизмы. Согласно каноническим постулатам, запуск процесса адаптации определяется разного рода стрессорами с последующим включением в ответ комплексной системы зашиты. В том числе она направлена на ликвидацию разрушительных для организма последствий в случае мощного или затянувшегося стресса в виде патологических проявлений дезадаптационного синдрома, к числу которых принадлежит и опухолевый рост. Чрезмерный психоэмоциональный стресс, с одной стороны, неизменно аккомпанирует онкологическим заболеваниям, с другой – предрасполагает к их возникновению и метастазированию. Эффективное приспособление в рамках СНПС к неблагоприятному стрессорному воздействию с целью предупреждения его негативных последствий достигается, как известно, за счёт мобилизации деятельности связанных между собой ведущих протективных систем – нервной, эндокринной и иммунной. У людей с целью профилактики и комплексного лечения онкологической патологии чрезвычайно важной представляется способность действующих начал различных РА обеспечивать своеобразную стабилизацию психофизиологических, эндокринных иммунологических показателей. В частности, за счёт сдерживающего влияния препаратов на функцию эмоциогенных структур мозга наблюдаются ограничение тревожности и ослабление субдепрессивных состояний. Для ликвидации эмоциональной нестабильности имеет значение наличие у РА также психотонических свойств и оптимизирующее действие на познавательные процессы (память, восприятие). В этой 115 связи следует подчеркнуть отчётливое улучшение ими процессов памяти, играющих особую роль в развитии долговременной адаптации, впрочем, как и высшая нервная деятельность в целом. Важным слагаемым адаптационного синдрома в ответ на любой стрессор является также изменение эндокринного статуса организма. Стандартная реакция сводится к мобилизации гипофизарно-адренокортикальной системы и подъёму плазменного уровня глюкокортикоидных гормонов. В то же время затянувшийся стресс с выраженным гиперкортицизмом сопровождается заметным усилением метастазирования злокачественных новообразований в эксперименте. У разных РА показано модулирующее, адаптогенное влияние на эндокринную ось гипофиз-надпочечники. С одной стороны, они могут ограничивать её деятельность. В условиях чрезмерной активации при затянувшемся стрессировании суммарные гинзенозиды корня женьшеня, например, отчётливо лимитировали гиперкортицизм, ограничивая стимулирующее влияние АКТГ на секрецию кортикостероидов. С другой стороны, РА оказыватся способны нормализовать ранее ослабленную функцию гипофизарно-надпочечниковой системы. Такого рода разнонаправленные воздействия объясняют происхождение модуляции эндокринного статуса как одного из системных слагаемых противоопухолевого эффекта растительных препаратов. Помимо адаптивных перестроек, вызываемых РА в работе нервных и эндокринных механизмов, составным элементом их профилактического влияния на рост опухолей служит, очевидно, вмешательство в иммунный статус. Выраженный стресс характеризуется ослаблением иммунологической реактивности с инволюцией вилочковой железы и селезёнки, падением числа лимфоцитов некоторых субпопуляций, ограничением гуморального иммунитета. И такая ситуация облегчает развитие злокачественного клеточного роста. Как показано на примере отдельных РА, в опытах in vivo и in vitro они демонстрируют отчётливые иммуномодулирующие свойства. Пока ещё недостаточно изученный хронотропный фактор в действии РА также представляется весьма значимым для успешной борьбы с опухолями. Известно, что темпы их развития, метастазирования, а также чувствительность к противобластомным веществам зависят от состояния биоритмических процессов и флюктуируют с суточным и сезонным периодизмом. 116 Таким образом, РА могут лимитировать отклонения в работе нервных, эндокринных, иммунных и хронобиологических механизмов, которые сопутствуют выраженному стрессированию. Оптимизируя их деятельность, и тем самым повысив резистентность организма, растительные препараты среди прочего в состоянии предупреждать возникновение дезадаптационных явлений и развитие опухолей как одного из исходов дезадаптационного синдрома. 3.7.2. Клеточные механизмы РА разными путями, а чаще комплексно, способны непосредственно вмешиваться в процессы роста и метастазирования опухолей. Это может осуществляться за счёт цитотоксических свойств их действующих начал с ускорением гибели и торможением пролиферации опухолевых клеток, в силу ограничения ангиогенеза и воспалительных явлений, а также защиты здоровых тканей от токсического онкогенного воздействия. Благодаря подобным свойствам РА оптимизируют специфическую и ограничивают побочную активность традиционных противоопухолевых средств. Ограничение развития опухолей и метастазов Апоптоз. РА могут лимитировать бластный процесс путём ускорения гибели клеток опухоли в результате активации в ней апоптоза, представляющего собой генетически запрограммированное «самоубийство» клеточных структур разного типа. Его темпы определяются многими факторами и, прежде всего, за счёт выработки белков-регуляторов апоптоза. Будучи естественным биологическим механизмом, направленным на поддержание нормального клеточного состава тканей, в случае неадекватного сдерживания при патологии он трансформируется уже в онкологическую проблему из-за выключения программы ликвидации быстро растущих клеток. Проапоптозная активность препаратов РА обнаружена при их добавлении к культуре клеточных элементов различных видов опухоли человека. Так, инкубирование раковых клеток шейки матки (линии HeLa) и карциномы простаты (LNCaP) с гинзенозидами Rd или Rg3 резко ограничивало пролиферативный процесс. Наблюдалась классическая морфологическая картина апоптоза 117 (конденсация хроматина, фрагментация ДНК) с усилением экспрессии cтимулирующего его белка Bax и, напротив, торможением экспрессии антиапоптозных белков типа Bcl-2. В то же время отмечено возрастание ферментативной активности каспаз(в частности, каспазы-3), контролирующих заключительную фазу гибели клеток. Сходный результат получен на нейронах человеческой нейробластомы (линии SK-N-BE) при добавлении к ним другого гинзенозида Rh2. Правда, увеличение экспрессии Bax и активация каспаз в этом случае не сопровождались ингибированием белка Bcl-2. Антипролиферативные свойства, базирующие на проапоптозном действии, показаны у суммарных препаратов женьшеня, родиолы и отдельных гинзенозидов также в отношении злокачественных форменных элементов крови. Такой эффект удалось получить на культуре клеток эритролейкемии и миелоидной лейкемии (линии K-562 и HL-60) человека. Усиление апоптоза под действием экстракта родиолы к тому же совпадало с возрастанием активности лактатдегидрогеназы и повышением цитотоксичности натуральных киллеров. Интересно, что метаболиты ряда гинзенозидов (Rb1, Rb2, Rc), подобные 20(S)-протопанаксадиолу, которые образуются из них в кишечнике под действием микрофлоры, по эффективности влияния на апоптоз могут превосходить исходные соединения. Такого рода сведения дают право рекомендовать основные сапонины женьшеня и некоторые продукты их деградации для лечения лейкемий. Одной из причин запуска апоптоза РА может служить вызываемая ими митохондриальная дисфункция. Как показано на культуре клеток гепатомы человека (SK-HEP-1), некоторые гинзенозиды (Rh2) провоцируют их апоптическую гибель за счёт усиления деполяризации мембран митохондрий с последующим высвобождением цитохрома с, транслокацией белка Bax и последующим возрастанием активности каспаз. Препарат росковитин, предупреждающий деполяризацию митохондриальных мембран, препятствовал развитию апоптоза. Существуют пока немногочисленные свидетельства возможности реализации описанного действия РА не только in vitro, но и in vivo. Так, повторное введение в желудок крыс экстракта корня женьшеня способствовало торможению пролиферации клеток линии А549 аденокарциномы лёгких с одновременным усилением 118 признаков апоптоза (Wang, Ren, 2006). У больных раком прямой кишки недельное предоперационное использование одного из гинзенозидов ослабляло клинические проявления заболевания, а последующий анализ полученного морфологического материала указывал на существенное возрастание числа апоптозных клеток. Справедливости ради надо отметить, что имеются и прямо противоположные данные, говорящие о наличии у РА антиапоптозных свойств. Как показано, например, in vitro, добавление препаратов женьшеня или действующего начала родиолы салидрозида к первичной культуре нейронов или клеток крови может тормозить апоптоз с усилением экспрессии гена антиапоптозных (Bcl 2, Вcl-X) белков и лимитированием проапоптозного белка Bax, угнетением каспаз и восстановлением сниженного мембранного потенциала митохондрий. Происхождение подобных фактов может определяться несколькими моментами и, в частности, характером самих клеточных элементов. Ограничение апоптоза показано в нервной ткани, что совпадает с представлениями о способности РА защищать головной мозг от нейродегенеративной патологии, а также в отношении колониеобразующих костномозговых клеток человека. Вероятно, по этой причине некоторые РА рекомендованы для терапии апластических анемий и некоторых неврологических заболеваний. Вместе с тем источник разноречивости в выводах отдельных исследователей правомерно искать в давно известном модуляторном характере фармакологической активности РА. Конечный результат вызываемого ими сдвига подчас определяется исходным фоном, на котором разыгрывается их действие. Кроме того, если исключить артефактную природу описанной двойственности, следует принимать в расчёт и то обстоятельство, что в состав, например, корня женьшеня могут входить химические соединения с прямо противоположными про- и антиапоптозными свойствами. Ангиогенез. Одним из ключевых моментов онкогенеза с формированием первичного и метастатического очагов признаётся неоваскулизация с прорастанием кровеносных и лимфатических сосудов в окружающую ткань. Как установлено в последние годы, некоторые препараты РА могут тормозить подобный ангиогенез. Оказалось, что добавление гинзенозида Rg3 к культуре эпителиальных клеток пупочной вены человека успешно блокирует их 119 пролиферацию, препятствуя новообразованию сосудов. Под влиянием того же препарата затруднялась имплантация опухолевой ткани в стенку желудка мышей с торможением роста опухоли и её метастазирования в печень и брюшину животных при отчётливом понижении плотности микрососудистой сети. Изучены и вероятные механизмы данного эффекта. К подавлению ангиогенеза может приводить, например, способность гинзенозида Rg3 ограничивать образование сосудистого эндотелиального и фибробластного ростовых факторов. А у другого гинзенозида Rb1 торможение ангиогенеза как in vitro, так и in vivo базируется, по-видимому, на увеличении транскрипции и секреции особого антиангиогенного белка, выделенного из пигментного эпителия (PEDF). Активация последнего происходит геномным путём через включение бета-эстрогенных рецепторов, специфическим агонистом которых служит препарат женьшеня, поскольку рецепторная блокада устраняет его действие. Известно, что усиленный ангиогенез особенно важен для роста и метастазирования рака лёгкого. Как показано на модели легочной карциномы Левиса мышей, низкие дозы циклофосфамида ограничивали микроваскуляризацию опухоли, и такая активность отчётливо потенцировалась при одновременном введении гинзенозида Rg3. Это позволяло снизить резистентность опухоли к цитостатику и существенно улучшить выживаемость животных. Впрочем, как и в случае апоптоза, приходится сталкиваться с определённой двойственностью эффекта РА. В частности, гинзенозиды Rg1 и Re в противоположность гинзенозиду Rg3 обнаруживали способность, наоборот, усиливать пролиферацию эндотелиальных клеток пупочной вены, увеличивая плотность новообразованных сосудов. По этому свойству они даже превосходили фактор роста фибробастов (FGF). Определённый вклад в их ангиогенное действие вносило и усиление экспрессии генов, связанных с клеточной адгезией и миграцией. Одна из вероятных причин указанной двойственности очевидна: она может зависеть от существования в составе корня женьшеня гинзенозидов с обратными (анти- и проангиогенными ) свойствами. Молекулярными мишенями для гинзенозидов, по некоторым представлениям, могут служить ядерные рецепторы стероидных гормонов. В связи с этим не исключена также вероятность их двухфазной реакции на одно и то же вещество в зависимости 120 от связывающей способности рецепторов, на которой сказывается целый ряд привходящих факторов. Иммуногенез и воспаление. Среди прочих моментов РА способны оптимизировать механизмы противоопухолевой защиты, вмешиваясь в процессы, происходящие непосредственно в ткани опухоли, за счёт своей иммуномодуляторной и противовоспалительной активности. Суммарные препараты женьшеня, родиолы, элеутерококка, как и их действующие начала, способствуют повреждению опухолевых клеток за счёт усиления выработки цитокинов. Их добавление, например, к культуре клеток лимфомы животных либо антигенстимулируемым мононуклеарам из крови человека тормозило пролиферативные процессы с одновременным усилением экспрессии фактора некроза опухоли, продукции интерлейкинов (ИЛ-1 и ИЛ-2), интерферонов. Наблюдается также рост числа субпопуляций Т-лимфоцитов, повышенное образование макрофагов и моноцитов на фоне их ослабленной выработки. Всё это позволяет говорить об участии иммуномодуляторных свойств РА в борьбе с опухолевым ростом. Подтверждение тому получено и в исследованиях in vivo. Парентеральное введение мышам отдельных гинзенозидов (Rb2, Rg1, Rd) или приём внутрь экстракта родиолы повышали активность Т-лимфоцитов, ослабляя подъём плазменного уровня ИЛ-6, вызванный иммобилизационным стрессом. У больных раком желудка и молочной железы лучевая терапия на фоне приёмов высоких доз экстракта элеутерококка слабее снижала иммунологическую реактивность и количество лейкоцитов в крови по сравнению с лицами контрольной группы. Наблюдения над пациентами, страдавшими раком мочевого пузыря, которым наряду с традиционной терапией назначали препараты родиолы, свидетельствовали о менее выраженных у них нарушениях иммунного статуса. В противоопухолевое действие РА определённый вклад вносит также найденная у них способность ограничивать выраженность воспалительного процесса. Добавление вытяжки элеутерококка либо фармакологически активных кишечных метаболитов женьшеня [типа 20(S)-протопанаксатриола] к стимулируемым липополисахаридом макрофагам мышей тормозило экспрессию индуцибельной синтазы окиси азота (iNOS), а также циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), участвующей в образовании провоспалительных простагландинов. Оба фермента тесно сопряжены не только 121 с патогенезом воспалительных заболеваний, но и с происхождением некоторых типов рака у человека. Точно также при аппликации на кожу мышей с индуцированным канцерогенезом гинзенозид Rg3 и метаболит сапонинов протопанаксадиол тормозили развитие новообразований, ограничивая экспрессию ЦОГ-2 и подавляя транскрипционный фактор NF-каппаВ. Впрочем, как и в предыдущих случаях, выяснилось, что разные действующие начала женьшеня могут противоположным образом вмешиваться в воспалительный процесс при поражении головного мозга. Если гинзенозид Rb1 ограничивал продукцию NO и прововоспалительного цитокина ИЛ-6, то гинзенозид Rg1 оказывал обратное действие, усиливая воспаление. Другие механизмы. Помимо цитотоксических свойств, обусловленных активацией апоптоза и иммунологической реактивности, а также ограничения ангиогенеза, противоопухолевые возможности РА могут определяться и другими эффектами, в частности, за счёт подавления инвазивности опухолевых клеток. Мишенью для некоторых гинзенозидов оказываются, например, матричные металлопротеиназы (ММР). Они играют важную роль в инфильтрации опухолевой ткани, облегчении миграции и инвазии злокачественных клеток, благодаря своей способности повреждать внеклеточный матрикс. Потому ингибирование ММР представляется перспективной стратегией при борьбе, прежде всего, с опухолями мозга. Гинзенозид Rh2, подобно другим сапонинам женьшеня (панаксадиолу и панаксатриолу), тормозил индуцированную экспрессию отдельных видов ММР (особенно ММР-9) на клетках астроглиомы и фибросаркомы человека, обладающих высокой метастазирующей активностью. Это ограничивало инвазию опухолевых клеток и образование метастазов. Одной из причин ограничения ММР препаратами женьшеня может являться их влияние на рецепторы адреналовых глюкокортикоидов в тканях. Учитывая структурное сходство с дексаметазоном, подобно этому веществу, они усиливают ядерную транслокацию глюкокортикоидных рецепторов и снижают инвазивную способность злокачественных клеток. Точно так же, видимо, при участии тех же гормональных рецепторов гинзенозиды Rh1 и Rh2 индуцируют дифференцировку клеток F9 тератокарциномы мышей. Ограничением инвазивных свойств легко метастазирующих опухолевых клеток меланомы (В16-BL6) или карциномы толстой 122 кишки (линия 26-М3.1) объясняют снижение числа метастазов в лёгких мышей, которые несколько дней после инокуляции получали гинзенозиды Rg3 и Rb2. Отчасти причиной тому служило вызываемое ими торможение адгезии к фибропектину. К приведённым сведениям можно добавить указания на способность гинзенозидов Rh2, Rg1 и Rg3 тормозить пролеферацию клеток рака простаты (линии LHCaP) в результате угнетения антигенактивируемых протеинкиназ, а также ингибирующее влияние гинзенозида Rh2 (но не Rg1) и его метаболитов на экспрессию протеина резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein, ВCRP). Защита клеток здоровых тканей Она сводится к предупреждению цитотоксических свойств злокачественных клеток, создающих условия для их развития. Известно, что важным источником повреждения здоровых тканей, усиления в них катаболических процессов служит несостоятельность антиоксидантной защиты. Повышенное образование свободнорадикальных и перекисных соединений в результате развития оксидантного стресса обеспечивает дополнительные предпосылки для ускоренного роста и метастазирования злокачественных новообразований. У различных препаратов женьшеня доказано существование отчётливой антиоксидантной активности, которая среди прочего может определяться усилением синтеза антиоксидатных ферментов. Так, при добавлении панаксадиола и гинзенозида Rb2 к клеткам гепатомы человека (линии HepG2) наблюдалось увеличение транскрипции генов супероксиддисмутазы и каталазы. Гинзенозиды Rb1 и Rg1 in vivo тормозили процессы перекисного окисления липидов в ткани печени и мозга крыс с одновременным ограничением продукции малонового диальдегида, ростом активности глутатионпероксидазы и каталазы. В культуре кератиноцитов с признаками оксидантного стресса, спровоцированного ультрафиолетовым облучением, гинзенозид панаксатриол активировал антиоксидантные ферменты даже более эффективно, чем такой признанный антиоксидант как витамин Е. Предполагается, что защитное действие гинзенозидов носит комплексный характер и, кроме отмеченных моментов, может зависеть от их способности выступать в роли «ловушек» свободных радикалов, 123 снижения выработки NO, ограничения роли разного рода токсических факторов. Сходные антиоксидантные возможности обнаружены у действующих начал элеутерококка. Его экстракт тормозил процессы ПОЛ в печёной ткани крыс после инокуляции раковых клеток человека. Выделенный из этого растения элеутерозид, а также препарат лимонника схизадрин ослабляли гепатотоксический эффект четырёххлористого углерода и сопутствующее ему усиление ПОЛ и снижение активности антиоксидантных ферментов (глутатионредуктазы, супероксиддисмутазы) в различных тканях. Констатируя не вызывающий сегодня сомнений факт наличия у РА антиоксидантных свойств, надо обратить внимание на два обстоятельства. Во-первых, у разных гинзенозидов они выражены не в одинаковой степени. В прямой зависимости от типа гидрофильных сахаров в их структуре гинзенозиды могут быть выстроены в следующей нисходящей последовательности: Rb1 – Rg1 – Re – Rb2 – Rd. Во-вторых, оказалось, что среди гинзенозидов есть соединения с обратным – прооксидантным действием (Rg3, Rh2, Rg2). В свете приведённых ранее сведений – момент, уже не вызывающий удивления. Быть может, в такой разноплановости фармакологических эффектов химических соединений из состава одного и того же растения – корня женьшеня – кроется причина особой, модуляторной активности его препаратов, позволяющей прибегать к их помощи в прямо противоположных клинических ситуациях? 3.7.3. Сочетание растительных адаптогенов с противобластомными средствами Способность препаратов РА оказывать противоопухолевое действие и одновременно повышать резистентность здоровых тканей к повреждению делают уже априори оправданным их применение в сочетании с традиционной антибластомной терапией. Как показывают полученные данные, независимо от особенностей клеточного действия отдельных противоопухолевых средств и принадлежности к разным фармакологическим группам конечный результат такой комбинации практически всегда одинаков: РА повышают эффективность традиционных веществ и ограничивают выраженность их побочных реакций. 124 Из числа алкилирующих соединений с этих позиций, по нашим сведениям, подробнее других изучен, пожалуй, циклофосфан. Так, в сочетании с гинзенозидом Rg3 гораздо сильнее проявлялась его способность снижать скорость роста и уменьшать размеры опухоли при трасплантации клеток рака яичника (SKOV-3) мышам. Заметнее происходило ингибирование ангиогенеза с подавлением экспрессии фактора роста клеток сосудистого эндотелия. С другой стороны, системное введение тем же животным с перевиваемыми опухолями (меланома, карцинома лёгких Левиса) гинзенозида Rh2 существенно ограничивало цитотоксичность циклофосфана за счёт ослабления проявлений оксидантного стресса в периферических лимфоцитах и клетках костного мозга. В крови животных наблюдались рост активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы) и повышение плазменного уровня глутатиона. Близкие данные представлены при комбинировании циклофосфана с экстрактом родиолы, который значимо потенцировал противоопухолевую и антиметастатическую активность цитостатика. Мало того, растительный препарат позволял обнаружить такие возможности вещества, если они не выявлялись на фоне его подпороговых доз. Одновременно родиола защищала здоровые клетки от цитотоксичности циклофосфана, предупреждая торможение синтеза ДНК в нормальных тканях. Действие другого алкилирующего агента цисплатин аналогичным образом усиливали РА. Экстракт из плодов женьшеня и гинзенозиды Rb3 и Re увеличивали его антипролиферативный эффект на модели карциномы молочной железы (линии MCF-7), одновременно снижая частоту рвотных актов у крыс, подвергнутых химиотерапевтическому воздействию. В ткани почек животных, получавших инъекционно цисплатин, слабее была выражена фрагментация ДНК, если им предварительно вводили гинзенозид Rd. Предполагается, что последний может обеспечивать восстановление почечной функции, пораженной цитостатическим агентом, через ограничение апоптического процесса в здоровой ткани. Потому препараты РА рекомендуют среди прочего для профилактики нефротических осложнений антибластомной терапии. Впрочем, такого рода рекомендацию правомерно адресовать и коррекции лекарственного иммунодефицита. Установлено, что 125 экстракты различных растений (левзеи, лимонника, родиолы) успешно ликвидировали иммунную супрессию с увеличением числа Т-лимфоцитов и уровня иммуноглобулинов, возникавшую у женщин на поздних стадиях эпителиального рака яичников, которые лечились цисплатином и циклофосфаном. Сходные данные представлены при оценке взаимодействия in vitro РА с эффектом представителя противобластомных средств-антиметаболитов, подобных 5-фторурацилу. Экстракты корня женьшеня, гинзенозиды Rb1 и Rg1 потенцировали его цитотоксическое действие на модели изолированных клеток колоректального рака человека (SW480) с более чётким индуцированием апоптоза. Активация последнего отмечалась и в тех случаях, когда сам фторурацил на него ещё не оказывал влияния. Добавление действующего начала лимонника схизандрина к культуре клеток карциномы печени человека и рака грудной железы (линии MGF-7) также увеличивало способность противоопухолевого антибиотика доксорубицина вызывать в них апоптоз за счёт активации каспазы-9 и снижения мембранного потенциала митохондрий. В то же время при таком сочетании ограничивалась кардиотоксичность антибиотика без увеличения апоптоза в культуре кардиомиоцитов крыс и фибробластов человека. Основываясь на приведённых фактах, ряд исследователей полагает целесообразным шире использовать оптимизирующие свойства препаратов различных РА при комбинированной терапии опухолей. Хорошо аргументированные результаты преимущественно экспериментальных работ последних лет убедительно свидетельствуют о том, что широко использовавшиеся в восточной медицине прошлого некоторые лекарственные растения и, прежде всего, корень женьшеня обладают надёжными противоопухолевыми свойствами. За счёт своего системного и клеточного действия они ограничивают рост и метастазирование различных опухолей, обеспечивают коррекцию действия традиционных антибластомных средств. Всё это, на наш взгляд, служит достаточным основанием для более полного изучения РА в клинических условиях с целью активного внедрения в онкологическую практику. 126 IV. ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ И ЛЕЧЕБНЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ РАСТИТЕЛЬНЫХ АДАПТОГЕНОВ Чрезвычайно широкий диапазон ценных фармакологических свойств РА, на первый взгляд, обеспечивает все необходимые условия для их столь же широкого применения в профилактической и клинической медицине. Казалось бы, целиком оправдываются рекомендации древних врачевателей Востока прибегать к помощи такого рода лекарственных растений (и в первую очередь славящегося универсальностью корня женьшеня) едва ли ни во всех случаях жизни. Хотя в последние десятилетия современные западные исследователи, обратив пристальное внимание на РА, попытались всесторонне оценить их лечебные возможности, однако полученные результаты пока ещё в целом не оправдали прежних оптимистических ожиданий. Правомерно констатировать, что сделанные из этих работ выводы во многом носят предварительный характер и из-за своей разноречивости нуждаются в более надёжном обосновании. Признавая данное обстоятельство, тем не менее, уже сегодня можно выделить несколько основных направлений, ведущих показаний, по которым с прицелом на будущее правомерно воспользоваться РА для решения практических задач. При этом почти в каждом случае эффективность того или другого воздействия зависит как от его комплексного, поливалентного характера, так и от сложной химической композиции ингредиентов, входящих в состав растительных препаратов. Повышение адаптационных возможностей организма Специфическая активность действующих начал описываемых растений с их мягким влиянием на процессы адаптации, которое базируется на психостабилизации с включением иммунотропного, хронотропного и эндокринного компонентов, априори должна открывать перспективы для их достаточно широкого использования с профилактическими целями не только у больных, но и здоровых людей. В том числе представляется оправданным применение РА для повышения качества жизни. Однако это лишь отчасти подтверждают результаты масштабных плацебо-контролируемых 127 работ, проведённых при длительном назначении, в частности, экстракта корня женьшеня. Анализ почти десятка крупных исследований, информация о которых содержится в системе поиска Medline, показывает, что, в самом деле, продолжительные приёмы этого препарата (на протяжении 2-9 месяцев) и в достаточно высокой суточной дозе (80- 400 мг) дают некоторый эффект. Ответы анкетируемых испытуемых порой содержат указания на субъективное улучшение качества жизни. Правда, чаще улучшение носит транзиторный характер и в основном отмечается на ранних сроках использования женьшеня. В то же время большинство авторов обращает внимание на заметную вариабельность возникающих сдвигов и необходимость надёжной доказательной базы, которая позволяла бы делать более чёткие выводы. В этой связи следует признать по-прежнему дискуссионным вопрос о целесообразности профилактического использования препаратов РА здоровыми людьми. Подобная оценка представляется заведомо очевидной, коль скоро, чтобы получить убедительные изменения психосоматического статуса человека в ответ на введение РА, необходимо иметь соответствующий функциональный фон в виде напряжения регуляторных систем организма и дезадаптационных явлений. Без такого фона под влиянием веществ трудно сформировать типичное для них состояние неспецифической повышенной сопротивляемости (СНПС), описанное в прошлом Н.В. Лазаревым. Действительно, клинические результаты оказываются более однозначными, если препараты женьшеня, родиолы или элеутерококка применяют на фоне психоэмоционального стресса или физического утомления. У студентов, стрессированных в экзаменационный период, под действием РА описано улучшение внимания и снижение психической утомляемости повышение физической работоспособности. Экстракт родиолы, демонстрируя отчётливую хронотропную активность, ослаблял признаки десинхроноза с повышенной утомляемостью, ухудшением памяти и концентрации внимания у молодых здоровых врачей, часто привлекаемых к ночным дежурствам. У лиц, вынужденных акклиматизироваться к условиям высокогорья, препарат улучшал ЭЭГ-структуру ночного сна с увеличением индекса его эффективности. Формирование СНПС посредством РА оказывается практически востребованным гораздо чаще ради профилактики инфек128 ционных заболеваний, при борьбе с дизрегуляторными проявлениями возрастного характера и для решения задач спортивной медицины. Профилактика инфекционных заболеваний Возможность предупреждения сезонной патологии дыхательной системы путём регулярного назначения настойки элеутерококка была впервые убедительно показана И.И. Брехманом и его сотрудниками в период гриппозной эпидемии 1957 года на нескольких сотнях работников Норильского металлургического комбината (см. Брехман И.И., 1968). Сходные результаты установлены у 180 молодых здоровых мужчин, вынужденных после переезда из западных регионов нашей страны акклиматизироваться к необычным условиям Приморского края. Благодаря приёмам элеутерококка у них достоверно ниже, чем в группе плацебо, оказывалась частота катаров верхних дыхательных путей и общей инфекционной заболеваемости. Тридцатидневное назначение экстракта этого растения заметно ограничивало появление инфекционной патологии не только в период лечения, но ещё в течение 2-3 последующих месяцев. По данным американских исследователей, если посетители частных клиник (обследовано 227 человек) на протяжении 4 недель одновременно с поливалентной противогриппозной вакциной во время эпидемии профилактически получали экстракт корня женьшеня, они гораздо реже заболевали гриппом. Оценка иммунологического статуса свидетельствовала, что рост устойчивости к инфекции совпадал с повышением титра антител в крови, вдвое выше оказывался уровень натуральных киллеров (Scaglione et al., 1996). Оптимизирующее влияние РА на систему иммунитета показано также в целом ряде работ на здоровых, но стрессированных добровольцах. Постоянный приём в течение 1-2 месяцев экстракта женьшеня или элеутерококка способствовал повышению у них индекса фагоцитоза, увеличению количества иммунокомпетентных клеток в крови и иммуноглобулинов в слюне. Заметно активировались некоторые субпопуляции Т-лимфоцитов, особенно чётко нарастало число хелперов, цитотоксических клеток и натуральных киллеров. Нормализация иммунного статуса являлась, вероятно, и слагаемым терапевтического действия экстракта женьшеня у больных ревматическим артритом. По сравнению с группой па129 циентов, получавших только традиционное лечение (преднизон, диклофенак), месячное назначение РА обеспечивало значимое улучшение клинической симптоматики с ослаблением суставных болей, утренней тугоподвижности и др. Возрастная патология Согласно классическим постулатам традиционной китайской медицины, женьшень и другие РА широко показаны пожилым людям с целью ограничения возрастных психосоматических расстройств. Это подтверждается результатами современных клинических испытаний, благодаря чему подобные препараты уверенно вошли в арсенал эффективных средств гериатрической фармакологии. В частности, тщательное изучение психических и соматических функций в совокупности у нескольких сотен людей в возрасте старше 50 лет свидетельствует о благотворном действии на них препаратов женьшеня, родиолы, элеутерококка. Антисенильный эффект выражался в улучшении общего самочувствия, показателей липидного и углеводного обмена, работы эндокринной и сердечно-сосудистой систем. Особо следует подчеркнуть ослабление когнитивных нарушений с увеличением объёма памяти, оптимизацией восприятия и внимания, повышается настроение, облегчая социальные контакты пожилых людей. Несмотря на очень длительное (до 9 месяцев) использование РА, редко указывалось на какие-либо побочные реакции. Правда, следует отметить, что в большинстве современных геронтологических исследований растительные препараты сочетали с поливитаминами и минеральными добавками. Использование РА в геронтологии, несомненно, имеет смысл не только ради замедления сенильного процесса, но и для более успешной борьбы с различными видами патологии. Так, экстракт женьшеня, повышая антиоксидантный потенциал крови у пожилых больных с токсическим поражением печени, существенно увеличивал возможности традиционной терапии. Как и в среднем возрасте, его назначение обеспечивает эффективную защиту от гриппозной инфекции. В США, например, в плацебо-контролируемом исследовании на достаточно большой группе лиц преклонного возраста (200 человек от 81 до 83 лет) показано, что 3-месячное применение экстракта американского женьшеня в сезон 130 распространения острой вирусной инфекции резко снижало риск поражения и число лабораторно подтверждённых случаев заболевания. Спортивная медицина Замечательное сочетание в спектре фармакологической активности РА психостабилизации и способности повышать физическую работоспособность, казалось бы, как нельзя лучше будет подходить спортсменам для решения их собственных задач. С помощью растительных препаратов уже априори должны повышаться интенсивность тренировок в самых различных видах спорта, возрастать результативность на соревнованиях. Тем не менее, при всей очевидности данного положения выводы фармакологов и экспертов в области спортивной медицины по этому вопросу довольно разноречивы. В части исследований, действительно, находит подтверждение целесообразность использования РА спортсменами. Так, 2-3 недельные добавки в их пищевой рацион экстрактов родиолы и элеутерококка повышали силу и выносливость к истощающим нагрузкам. Восполнение энергетических резервов организма совпадало с улучшением работоспособности кардиореспираторной системы. Регулярные приёмы женьшеня предупреждали снижение активности антиоксидантных ферментов (каталазы, супероксиддисмутазы) и накопление малонового диальдегида в крови людей, выполнявших тяжёлую физическую работу. Увеличение нагрузки вплоть до полного истощения на фоне действия препарата не вызывало резкого подъёма артериального давления и объёма потребляемого кислорода скелетными мышцами. Интересно, что ослаблялась также продукция креатинкиназы, концентрация которой нарастала в крови при утомительном беге, по-видимому, благодаря способности вещества предотвращать повреждение мембран мышечных клеток. С другой стороны, существует серия исследований, в которых приводится иная группа фактов. У молодых здоровых, но не тренированных мужчин на фоне длительного (3-8 недель) использования экстрактов корней женьшеня или родиолы при выполнении стандартной нагрузки истощающего характера (гребля, бег, велоэргометрия) не удалось обнаружить повышения мышечной силы, выносливости, скорости двигательных реакций 131 в сравнении с испытуемыми контрольных групп. Применение РА не сказывалось и на некоторых биохимических показателях, сопровождающих интенсивных работу – содержании плазменного лактата, скорости окисления жиров, объёме потребления кислорода мышечной тканью, содержании в крови тестостерона и кортизола. Отрицательные результаты были получены также на высоко тренированных легкоатлетах и велосипедистах при использовании элеутерококка. Всё это позволяло сделать вывод о неоправданности применения РА в спорте. Впрочем, подобные сведения отнюдь не воспрепятствовали их проникновению в спортивную медицину, что отчасти объясняет существование компромиссных находок. Вполне резонно предполагается зависимость конечного фармакологического эффекта от целого ряда факторов: класса и исходного функционального состояния спортсменов, уровня нагрузок, вида упражнений, характера оцениваемых показателей. Как бы там ни было, но широкое применение участниками соревнований в различных видах спорта всякого рода адаптогенов, в том числе растительного происхождения, сегодня нельзя отрицать. В виде пищевых добавок как чистые препараты отдельных РА, так и их всевозможные комбинации уверенно вошли в практику спортивной медицины многих стран. Известны, например, запатентованные сочетания родиолы, элеутерококка, женьшеня типа элтона, левотона, фитона, тонизида и им подобные. При этом на повестке дня остаётся открытым весьма щепетильный вопрос об их вероятной принадлежности к разряду допингов, и поиск методов выявления препаратов в биологических жидкостях спортсменов. Последний вопрос не столь прост, каким представлется на первый взгляд. Например, допинг-контроль легкоатлетов, получавших в течение месяца женьшень, не смог обнаружить у них в моче даже следы вещества. Функциональная и органическая патология головного мозга РА, благодаря своей выраженной нейротропной активности за счёт вмешательства в нейромедиаторные и метаболические процессы головного мозга, способны модифицировать не только нормальную психическую деятельность, но и различные психопатологические проявления. Одновременно с помощью разнообразных 132 клеточных механизмов, описанных выше, они могут ослаблять грубые нарушения функции церебральных нейронов, а потому оказаться полезными и при терапии умственной недостаточности органического происхождения. Психические расстройства. В целой серии отечественных и зарубежных исследований показаны очевидные психотропные достоинства РА, на основании чего в последние годы всё чаще раздаются высказывания о необходимости более тесной интеграции фитомедицины и традиционной психофармакологии (Саратиков А.С., Краснов Е.А., 2004). Очевидные терапевтические достоинства родиолы, женьшеня и элеутерококка продемонстрированы у пациентов, страдающих неврозами, генерализованной тревогой, депрессивными и астено-депрессивными расстройствами, а также хронической усталостью. Курсовое лечение, например, экстрактом родиолы или элеутерококка больных различными неврозами позволило получить достаточно убедительные результаты с ослаблением основной невротической симптоматики. Клиническое улучшение характеризовалось снижением раздражительности, улучшением социальных контактов, нормализовались сон и аппетит, исчезали неприятные ощущения в области сердца, стабилизировалось артериальное давление (Брехман И.И., 1968). Даже у больных генерализованной тревогой после 10-недельного назначения экстракта родиолы по оценкам посредством ряда клинических шкал удавалось констатировать значительное улучшение психического статуса. Пищевые добавки, в состав которых входил экстракт женьшеня, при длительном использовании большой группой постменопаузных женщин обеспечивали снижение уровня тревожности и улучшение настроения пациенток. Положительный клинический эффект был получен также у больных с выраженными астеническими и астено-депрессивными состояниями. В результате лечения отмечено значительное уменьшение или полное исчезновение клинических проявлений астенического синдрома (общей слабости, пониженной работоспособности, повышенной отвлекаемости, вегетативных дисфункций). Субъективное улучшение подтверждали психологическое обследование и рост продуктивности трудовой деятельности. Это делает реальным применение РА в комплексной поддерживающей терапии для углубления и стабилизации ремиссии 133 по астеническому типу у больных шизофренией. Правда, не найдено позитивных сдвигов при тяжёлых астенических состояниях органического генеза. Полагают, что в сложный спектр психотропной активности РА непременно следует включать и антидепрессивный эффект. По крайней мере, назначение экстракта родиолы позволяет смягчить и даже ликвидировать депрессивную и ипохондрическую симптоматику, которая сопровождает астено-депрессивные и астено-ипохондрические состояния различной нозологии, в том числе при шизофрении. У больных с умеренной депрессией ослабление её симптомов и повышение настроения происходили параллельно с устранением астении. Пациенты становились общительными, возрастал уровень побуждений, облегчалась переключаемость внимания. В подавляющем числе случаев ограничивались пре- и интрасомнические расстройства. Об улучшении качества сна свидетельствовало более лёгкое засыпание, урежение гипнагогических галлюцинаций и ночных пробуждений. Особо следует подчеркнуть указания на целесообразность сочетанного использования экстракта родиолы и традиционных антидепрессантов при лечении депрессивных состояний различного генеза. Их комбинация позволяет сократить срок пребывания данной категории больных в стационаре, уменьшить дозировки веществ и выраженность побочных реакций. Последнее, кстати, относится и к комплексной терапии психотропными средствами шизофрении. В действии психотропных средств на психическую сферу, как уже отмечалось, немаловажную роль играет своеобразный психостимулирующий компонент в виде психотонического эффекта. С одной стороны, он несёт частичную ответственность за способность РА ослаблять астенические состояния, а с другой – за их влияние на проявления хронической усталости. В частности, при регулярном (1-2 месяца) назначении настойки элеутерококка, по данным масштабного рандомизированного исследования, наблюдалась явная тенденция к ограничению длительности и выраженности патологического состояния. У лиц с умеренной хронической усталостью сдвиг носил более заметный, значимый характер. Точно так же признаки усталости ослабевали у женщин с раком грудной железы, получавших экстракт женьшеня несколько недель на протяжении противораковой терапии и после её завершения. 134 Органическая умственная недостаточность. Представленные ранее данные многочисленных экспериментальных работ со всей определённостью указывали на существование у РА отчётливых ноотропных свойств. Это положение хорошо согласуется со сведениями из пока немногочисленных клинических исследований при использовании препаратов растений для терапии различных форм умственной недостаточности, в том числе и органического генеза. Результаты ряда клинических исследований подтверждают целесообразность применения РА при когнитивных расстройствах и без выраженной органической патологии. Дефекты памяти, внимания и восприятия у лиц среднего возраста, обусловленные разными психопатологическими причинами, оказываются выражены гораздо слабее, если специфическую психотропную терапию сочетают с длительными (3-4 месяца) приёмами экстрактов корней родиолы, женьшеня либо элеутерококка. Это подтверждают данные, полученные посредством современных опросников на основе компьютерных программ. Правда, встречаются указания на необходимость учёта хронобиологического фактора для успешности терапии: положительный эффект заметнее при утренних назначениях препаратов. Как отмечалось, возрастная патология входит в круг наиболее распространённых показаний для применения РА. Ей обычно сопутствуют и разной степени нарушения познавательной деятельности, обусловленные прогрессирующими нейродегенеративными процессами в головном мозге мозга пожилых людей. Длительное назначение экстрактов женьшеня и слабее элеутерококка лицам старше 65 лет ограничивает возрастные мнестические расстройства, облегчая концентрацию внимания, улучшая слуховое и зрительное восприятие. Эти сдвиги идут параллельно с нормализацией психомоторных реакций, вегетативных функций и метаболических показателей. Тяжёлая нейродегенеративная патология стареющего мозга в виде болезни Альцгеймера также может служить показанием для назначения РА. Комплексная терапия заболевания с добавлением их препаратов, в первую очередь женьшеня, позволяет уменьшить выраженность деменции, улучшить настроение и общее самочувствие пациентов. В частности, позитивные сдвиги в когнитивной сфере больных, по сравнению с контрольной группой, удалось зарегистрировать в случае 3-месячного профилактического ис135 пользования больших доз (4,5 г в день) экстракта женьшеня до присоединения традиционной фармакотерапии. В пользу целесообразности такого сочетания говорит и возможность ослабления растительным препаратом побочных реакций, которые провоцируют другие медикаменты. Наконец, имеются сведения о лечебных возможностях инъекционной формы женьшеня даже при тяжёлых вариантах черепно-мозговой травмы. Назначение РА на протяжении 8-12 недель ускоряло нормализацию познавательной деятельности больных. У них, в сравнении с контрольными данными, ниже оказывалась и величина внутричерепного давления. Представлены также данные о положительном действии экстракта родиолы при следовых посттравматических и сосудистых поражениях головного мозга. Максимальный фармакологический эффект отмечали на начальных этапах развития последующих нервно-психических нарушений. Сердечно-сосудистые расстройства Представленный выше анализ преимущественно экспериментального и лишь отчасти клинического материала не оставляет сомнений в способности РА вмешиваться в работу сердечно-сосудистой системы и реологические свойства крови. При этом если сведения, полученные на нормальных животных и здоровых людях, по указанным ранее причинам порой отличает заметная разноречивость, то эффекты, которые регистрируются на фоне патологического состояния, дают право для более однозначных выводов. В частности, опираясь на приводимые далее факты, их применение, очевидно, вполне оправданно при ишемической болезни сердца, некоторых видах аритмий и нарушениях системного артериального давления. Прежде всего, оптимистические оценки касаются сердечной деятельности. Хотя у здоровых добровольцев женьшень, родиола или элеутерококк и меняют разные параметры ЭКГ, в том числе вариативность ритма сердца, следует признать, что особой ценности для клинической медицины эти данные, по-видимому, не представляют. Зато ситуация выглядит иначе в условиях ишемической болезни миокарда. Как показало обследование большого числа больных коронарной недостаточностью (565 человек), регулярное сочетание экстракта женьшеня с обычной антиангинальной терапией давало клиническое улучшение с уменьшением частоты болевых 136 приступов, снижением количества потребляемых нитратов, нормализацией сердечной ритмики у 95% пациентов. В контрольной группе при комбинации традиционных антистенокардитических средств и плацебо эффективность лечения оказывалась достоверно ниже (67%). Препарат не только вызывал позитивные сдвиги в клиническом статусе больных стенокардией, но и нормализовал их электрокардиографические показатели как у них, так и у лиц с бессимптомным течением ишемической болезни сердца. Сходные результаты представлены для элеутерококка. Оральное применение экстракта растения либо парентеральные инъекции элеутерозидов больным с ишемией миокарда повышали результативность обычного и санаторно-курортного лечения. В сравнении с изолированной классической терапией заметнее нормализовались клинические и электрографические характеристики патологического процесса, происходили позитивные сдвиги в липидном обмене. Наряду с такими сведениями, есть указания на возможность использования РА в практике лечения сердечной недостаточности. Так, длительное назначение препарата женьшеня уменьшало проявления слабости работы сердца. Отмечено потенцирование оптимизирующего действия сердечного гликозида дигоксина на гемодинамические и биохимические показатели. Данные о влиянии РА на системное артериальное давление больных гипертонической болезнью в силу приводившихся прежде соображений более разноречивы. Тем не менее, клиницисты чаще указывают на существование у них гипотензивных свойств. У пациентов с эссенциальной гипертензией длительное назначение сапонинов корня женьшеня в сочетании с обычными препаратами давало более отчётливый антигипертензивный эффект с улучшением диастолической функции левого желудочка. Хорошие терапевтические результаты получены и в случаях, когда артериальная гипертензия сочеталась с эндотелиальной дисфункцией. Недельное назначение экстракта родиолы до и после операции с экстракорпоральным кровообращением улучшало гемодинамические показатели, снижая риск смерти у больных с лёгочной гипертензией. Впрочем, хотя и реже, но встречаются и негативные находки. В частности, в одной из работ добавление экстракта женьшеня к обычным препаратам существенно не отразилось на их эффективности (по сравнению с действием плацебо) при лечении гипертонической болезни. 137 С другой стороны, учитывая адаптогенную активность растительных препаратов, они оказываются способны нормализовать артериальное давление и в условиях гипотензии. У значительного числа пациентов с такого рода патологией курсовое назначение экстракта родиолы в 98% случаев приводило к полной или частичной нормализации брахиального и темпорального давления. Одновременно отчётливо улучшалось самочувствие больных с ограничением головных болей и расстройств сна. Наряду с благотворным влиянием на кардиальные и сосудистые расстройства, РА в положительную сторону могут менять реологические свойства крови. Преобладают указания на их способность за счёт различных механизмов улучшать её текучесть, а потому обладать терапевтической активностью при гиперкоагуляционных состояниях. В самом деле, у значительной группы больных с синдромом повышенной вязкости крови мультикомплекс сапонинов женьшеня давал лучший клинический эффект, чем назначение аспирина. Растительный препарат улучшал микроциркуляцию и успешно предупреждал развитие тромбозов и тромбоэмболий сосудов. И это действие в первую очередь связывают с торможением адгезии, активации тромбоцитов, снижением их поверхностной активности. Согласно некоторым оценкам, по своим антиагрегантным свойствам гинзеногенины, как и экстракт элеутерококка, в 50 раз превосходят аспирин, что позволяет ими пользоваться с целью профилактики инсульта и инфаркта. В то же время по данным, полученным на здоровых и больных людях, отдельные РА могут вмешиваться в процессы гемокоагуляции и фибринолиза. Комплексный препарат женьшеня и экстракт элеутерококка сходно с гепарином влияли на уровень фибриногена, функцию ингибитора активатора плазминогена, а также понижали в целом коагуляционный потенциал крови и активность ряда факторов. Кроме того, имеются наблюдения, по которым гинкосан (комплекс экстракта женьшеня и Гинкго билоба), ослабляя патологически усиленную агрегацию тромбоцитов, увеличивал скорость фильтруемости эритроцитов через капилляры. Сочетанием перечисленных моментов объясняются, очевидно, лечебные достоинства крема, содержащего женьшень. Он гораздо лучше, чем гирудин, ликвидировал у нескольких десятков пациентов симптомы острого постинфузионного флебита. 138 Несмотря на убедительность представленных сведений, встречаются указания и другого характера. Так, у группы хирургических больных оценивали опасность послеоперационных кровотечений в случае использования препаратов многих РА, включая женьшень, Гинкго билоба, зверобой. В результате изучения этого вопроса исследователи пришли к выводу о безопасности их применения. Мало того, оказалось вполне успешным лечение женьшенем больных с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Последний факт, вероятно, можно рассматривать в качестве ещё одного доказательства особого рода адаптогенной, модуляторной активности РА. Эндокринные нарушения Подобно другим фармакологическим эффектам, вмешательство препаратов РА в углеводный обмен и функцию гонад также востребовано в клинической медицине, но пока в меньших масштабах, чем можно было ожидать, опираясь на результаты экспериментальных наблюдений. Среди прочего имеются аргументы в пользу целесообразности применения препаратов женьшеня при сахарном диабете. По данным разных авторов, у больных с этим заболеванием 2-го типа длительное (8-12 недель) использование экстракта корня в плацебо-контролируемых исследованиях приводило к достоверному снижению плазменного уровня глюкозы натощак, улучшению показателей перорального нагрузочного теста с глюкозой, понижению концентрации в эритроцитах. Сочетанием РА с традиционными антидиабетическими препаратами удавалось длительное время поддерживать оптимальное содержание глюкозы в крови и чувствительность пациентов к инсулину. В принципе, подобные сведения совпадают с выводами, сделанными на здоровых людях, в виде нормализующего влияния препаратов женьшеня на гликемическую кривую в случае её послеобеденных сдвигов и других физиологических изменений углеводного метаболизма. Отчётливо улучшал состояние больных сахарным диабетом и экстракт родиолы, тормозя неадекватно повышенную активность ряда ферментов (альфа-глюкозиназы, альфа-амилазы, ангиотензинпревращающего энзима). Представленный выше, как и проведённый другими авторами, анализ обширного литературного материала, хоть и убежда139 ет в лечебных достоинствах РА (в первую очередь, женьшеня) при сахарном диабете, не снимает всех вопросов. Нельзя пройти мимо заметной вариабельности результатов, получаемых не только на здоровых испытуемых, но и на больных. Причины могут, естественно, быть самыми обычными в виде вариаций активности фармацевтических препаратов, различий в их дозировках и схемах применения, исходном функциональном состоянии человека и др. К их числу добавляется и то обстоятельство, что возможны заметные отличия в фармакологических свойствах разновидностей женьшеня. Как показано на здоровых людях, действующие начала корейского и американского корня женьшеня способны по-разному (иногда прямо противоположно) менять величину гликемии и плазменный уровень инсулина. Кроме влияния на эндокринную функцию поджелудочной железы, препараты женьшеня и других РА, согласно канонам древнекитайской медицины, должны оказывать заметное влияние на мужскую и женскую половую сферу. Действительно, подтверждением этому служат результаты некоторых современных исследований. У мужчин с эректильной дисфункцией 2- или 3-недельное применение экстракта женьшеня достоверно сильнее, чем в контроле или при назначении тразодона, улучшало параметры эрекции с нормализацией пинеальной гемодинамики. Субъективное улучшение констатировало большинство пациентов. У больных олигоастеноспермией и варикоцеле данный препарат увеличивал число сперматозоидов и их активность с повышением в плазме крови уровня свободного и связанного тестостерона, а также гонадотропинов. Регулярные (в течение 3 месяцев) приёмы экстракта родиолы также нормализовали половую функцию мужчин и состав сока предстательной железы. Одновременно отмечалось ослабление сопутствующей повышенной раздражительности, утомляемости, менее выраженным оказывались нарушения сна. Фитотерапия может благотворно сказываться как на эндокринном, так и соматическом статусе женщин. Например, регулярное назначение экстрактов женьшеня или родиолы существенно улучшало общее состояние перименопаузных пациенток, а у лиц со вторичной аменореей способствовало восстановлению нормального овариально-менструального цикла. 140 Лечение онкологических заболеваний Судя по результатам экспериментального изучения проблемы, значимость фитотерапии для успешной борьбы со злокачественным клеточным ростом не вызывает сомнений. В пользу использования РА в комбинированной терапии онкологических заболеваний путём сочетания их с традиционными противобластомными средствами свидетельствует и масштабный анализ современного литературного материала. Тем не менее, в силу некоторых объективных обстоятельств и в первую очередь из-за быстрого прогрессирования патологического процесса, а также ряда этических моментов надёжные клинические обоснования целесообразности такого подхода всё ещё отсутствуют. В настоящее время можно сослаться лишь на несколько работ, оправдывающих необходимость использования РА в онкологии. Так, у больных раком прямой кишки в случае назначения за неделю до операции и в течение всего послеоперационного периода гинзенозида оказывались слабее, чем в контрольной группе, выражены клинические проявления, а по данным электронной микроскопии, у них выше был процент апоптозных клеток. Комплексное лечение нескольких десятков пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта растительными препаратами, в состав которых входил и корень женьшеня, значимо снижало частоту побочных реакций в ответ на химиотерапию (тошнота, рвота). Ослаблялись супрессия гемопоэза и иммунитета с ростом фагоцитарного индекса, числа Т-лимфоцитов, повышалась также масса тела. Представлены положительные результаты применения в онкологической практике и экстракта родиолы. При комбинированной терапии больных раком яичника II и III стадий показано ослабление иммуносупрессивного влияния операционной травмы и осложнений в ответ на использование цитостатиков. Наблюдалось объективное улучшение состояния пациенток. У больных с поверхностным раком мочевого пузыря 2-х месячные курсы назначения экстракта родиолы на протяжении 1-1,5 года нормализовали тканевую интеграцию уротелия и показатели иммунного статуса (возрастало общее количество Т-лимфоцитов и особенно чётко Т-хелперов). Установлена тенденция к снижению частоты рецидивов, которые в такой ситуации возникали вдвое реже. У группы женщин с диагностированным раком молочной железы профилактическое назначение экстракта элеутерококка до 141 начала рентгенотерапии и параллельно с ней заметно ослабляло обычную реакцию на облучение в виде недомогания, головокружения и др. В целом самочувствие и общее состояние долгое время оставались хорошими. Даже у пациенток с третьей стадией заболевания, находившихся в тяжёлом состоянии, после 3-4 приёмов элеутерококка отмечены повышение аппетита и настроения, позитивные сдвиги со стороны сна (Брехман И.И., 1968). В целом надо констатировать, что даже в тех случаях, когда отсутствуют прямые доказательства непосредственной интервенции РА в опухолевый процесс, есть все основания для их включения в комплексное лечение онкологических больных в силу общеукрепляющего и адаптогенного характера фармакологического эффекта. Вместе с тем целесообразность использования специфических антибластомных свойств препаратов в онкологии всё ещё нуждается в более убедительном клиническом обосновании. Подводя итог сведениям о лечебных достоинствах препаратов РА, необходимо подчеркнуть особенности терапии с их помощью и отметить заметную вариабельность результатов, описываемых различными авторами. Помимо адаптогенной, модуляторной природы самого лекарственного воздействия, необычным следует признать его комплексный характер. Большинство РА отличает способность одновременно вмешиваться в деятельность центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, менять состояние иммунитета и эндокринного статуса. Поэтому подчас практически невозможно дифференцировать отдельные составляющие лечебного эффекта. Объяснений некоторой разноречивости данных, на наш взгляд, может быть несколько. К числу вероятных причин, разумеется, прежде всего, следует отнести обычные расхождения в дозировках и схемах использования препаратов, технологии их получения (например, методах сбора трав, способах извлечения действующих начал и т.п.), неодинаковой тяжести клинической патологии, коль скоро в далеко зашедших случаях эффект, как правило, отсутствует. Несмотря на интенсивный поиск в области экспериментальной фармакологии РА, по-прежнему мало крупномасштабных, многоцентровых и рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний их активности на базе авторитетных исследовательских центров. В этом среди прочего следует, по нашему мнению, видеть истоки всё ещё весьма сдержанного, а подчас и откровенно 142 скептического отношения многих западноевропейских и американских врачей к лечебным возможностям РА. Не добавляет авторитетности РА, разумеется, и такой факт, как вероятность существования заметных вариаций в фармакологической активности стандартных аптечных препаратов. В этой связи нельзя обойти вниманием результаты одного интересного американского исследования. Его авторы хроматографическим методом попытались оценить содержание гинзенозидов и элеутерозидов в нескольких десятках коммерческих препаратов женьшеня и элеутерококка, полученных из различных аптек разных регионов США. Хотя идентичность препаратов была подтверждена во всех случаях, но по содержанию активных ингредиентов они могли различаться в десятки раз (!). Наконец, явно бросается в глаза порой существенное расхождение в выводах об эффективности РА при экспериментальном и клиническом изучении. Среди прочего дело, по-видимому, заключается и в том, что многие современные экспериментаторы представляют достаточно убедительные данные о возможностях того или иного РА, пользуясь чистыми действующими началами растений, которых пока нет в арсенале врачей. Обычное же использование экстрактов растений предполагает комплексное воздействие на организм всей совокупности биологически активных соединений, обладающих подчас, как это неоднократно подчёркивалось при описании их фармакологии, разнонаправленными свойствами («янь» и «инь», по классической китайской терминологии). Тогда при определённом соотношении эффект одного может ослаблять и даже нейтрализовать действие другого компонента. Нельзя сбрасывать со счётов и то обстоятельство, что препараты (преимущественно экстракты) большинства РА всё ещё рассматриваются в качестве биологически активных добавок, мягкий клинический эффект от применения которых достигается после длительного, порой многомесячного их назначения. Взаимодействие растительных адаптогенов и традиционных лекарственных средств Рассматривая вопрос о лечебных возможностях препаратов РА, нельзя сбрасывать со счётов возможность их неблагоприятного взаимодействия с различными компонентами классической 143 фармакотерапии. Значение данного положения вытекает из особенности вспомогательного клинического использования РА, к помощи которых чаще всего прибегают в виде комбинации со специфическими веществами, предназначенными для лечения того или иного заболевания. В этой связи неоднократно подчёркивалась необходимость постоянно информировать пациентов о вероятности возникновения побочных явлений в случае такого рода комбинированной терапии. Взаимодействие РА с другими средствами может носить как фармакокинетический, так и фармакодинамический характер. Известно, что распространённым фармакокинетическим механизмом служит одновременное влияние различных лекарств и пищевых продуктов на отдельные изоформы фермента Р-450. Оценка с этой точки зрения свойств действующих начал многих растений не принесла однозначных результатов. Например, если у зверобоя показана выраженная способность индуцировать CYP2 E1 и CYP3 A4, то гинзенозиды женьшеня не меняли активность ни одной из исследованных изоформ фермента. Тем не менее, это не исключает возможность неблагоприятного фармакодинамического взаимодействия препаратов. Хотя анализ обширного литературного материала, содержащегося в базе данных Medline, и позволяет не драматизировать ситуацию, констатируя сравнительно низкую частоту встречаемости нежелательных последствий комбинированной терапии, ряд подобных ситуаций сегодня хорошо изучен. Так, исходя из способности женьшеня понижать содержание глюкозы в крови, опасным представляется его сочетание с инсулином и оральными гипогликемическими средствами. В силу вероятности развития аддитивных эффектов признаётся нецелесообразным сочетание экстрактов женьшеня и родиолы с варфарином, что может вести к тяжёлым кровотечениям, а комбинация с дигоксином – усиливать его кардиотоксические свойства. Аналогичный синергизм установлен в отношении гормональных препаратов яичников (эстрогенов) и коры надпочечников (глюкокортикоидов). В то же время комплексное использование женьшеня с наркотическими анальгетиками может приводить к ослаблению их болеутоляющей активности. 144 Побочные явления при терапии растительными адаптогенами Большинство исследователей, проводивших клинические испытания наиболее часто используемого адаптогена – женьшеня, отмечает отсутствие каких-либо заметных побочных эффектов у его препаратов. Анализ обширного клинического материала, проводившийся с целью выявить и систематизировать возможные побочные эффекты женьшеня, как, впрочем, и других РА, свидетельствует о том, что число осложнений при его использовании не превышает таковые в контрольных группах лиц, получавших плацебо. Среди немногочисленных, но достаточно очевидных осложнений при использовании, например, препаратов женьшеня чаще констатируют некоторое увеличение риска кровотечений, что связано с их антикоагулянтным и антиагрегантным свойствами. Способность женьшеня понижать содержание глюкозы в крови предлагается учитывать при определении уровня гипергликемии и назначении в комплексе с традиционной терапии, поскольку срочный отказ от применения больными противодиабетических средств может существенно сказаться на эффективности лечения. В редких случаях отмечаются головная боль и желудочно-кишечные расстройства. Из-за своеобразного психостимулирующего действия женьшеня и других РА указывают на возможность нарушений со стороны сна. В частности, на предупреждение бессонницы направлена рекомендация не прибегать к помощи РА в конце дня. Нужно также отметить, что при комбинированном назначении препаратов различных адаптогенов побочные явления регистрируются несколько чаще и носят более выраженный характер. Лекарственные препараты другого растения – родиолы розовой, также практически не провоцируют каких-либо серьёзных побочных реакций. Передозировка экстракта на 2-3-й день приема может вызвать повышенную раздражительность, бессонницу и неприятные ощущения в области сердца. Высокие дозы экстракта элеутерококка также могут вызвать у людей нарушения сна, раздражительность и чувство тревоги. 145 ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ АМФ – аденозинмонофосфат ГАМК – гамма-аминомасляная кислота ГГАС – гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная система РА – растительные адаптогены ИЛ – интерлейкины КИГ – кардиоинтервалограмма ММР – матричная металлопротеиназа СНПС – состояние неспецифической повышенной сопротивляемости ЦОГ – циклооксигеназа NGF – фактор роста нервов NMDA – Н-метил-Д-аспартат NO – оксид азота TNF – фактор некроза опухолей VEGF – сосудистый эндотелиальный фактор роста 146 ЛИТЕРАТУРА 1. Арушанян Э.Б. Стимуляторы психических процессов. – Ставрополь, 2003. – 303 с. 2. Арушанян Э.Б. Лекарственное улучшение познавательной деятельности мозга (ноотропные средства). – Ставрополь, 2004. – 400 с. 3. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Мелатонин (биология, фармакология, клиника). – Ставрополь, 2015. – 395 с. 4. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Участие эпифиза в антистрессорном действии адаптогенных средств // Эксперим. и клин. фармакол. – 2015. – Т. 78. – № 1. – С. 9-12. 5. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В., Попов А.В., Наумов С.С. Психои хронофармакологические особенности действия комплексного растительного препарта тонизида // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2011. – №3 (23). – С. 52-55. 6. Бейер Э.В., Скорняков А.А., Арушанян Э.Б. Влияние удаления эпифиза на психотропную активность адаптогенных средств у крыс // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2014. – Т. 9. – № 3. – С. 254-258. 7. Бейер Э.В., Скорняков А.А., Арушанян Э.Б. Хронотропные свойства адаптогенных средств // Эксперим. и клин. фармакол. – 2014. – Т. 77. – № 10. – С. 3-5. 8. Брехман И.И. Жень-шень. – Москва, 1957. – 182 с. 9. Брехман И.И. Элеутерококк. – Л., Наука. – 1968. – 185 с. 10. Саратиков А.С., Краснов Е.А. Родиола розовая – ценное лекарственное растение. – Томск, 1987. – 252 с. 11. Amsterdam J.D., Panossian A.G. Rhodiola rosea L. as a putative botanical antidepressant // Phytomedicine. – 2016. – V. 23. – N. 7. – P. 770-783. 12. Corbit R.M., Ferreira J.F., Ebbs S.D., Murphy L.L. Simplified extraction of ginsenosides from American ginseng (Panax quinquefolius L) for high-performance liquid chromatography ultraviolet analysis // J. Agric. Food Chem. – 2005. – V. 53. – P. 867-873. 13. Cropley M., Banks A.P., Boyle J. The Effects of Rhodiola rosea L. Extract on Anxiety, Stress, Cognition and Other Mood Symptoms // Phytother Res. – 2015. – V. 29. – N.12. – P. 1934-1939. 14. Gui Q.F., Xu Z.R., Xu K.Y., Yang Y.M. The Efficacy of Ginseng-Related Therapies in Type 2 Diabetes Mellitus: An Updated 147 Systematic Review and Meta-analysis // Medicine (Baltimore). – 2016. – V. 95. – N. 6. – P.258-264. 15. Jiao R., Liu Y., Gao H. et al. The Anti-Oxidant and Antitumor Properties of Plant Polysaccharides // Am. J. Chin. Med. – 2016. – V. 44. – N. 3. – P. 463-488. 16. Kezhu W., Pan X., Cong L. et al. Effects of Ginsenoside Rg1 on Learning and Memory in a Reward-directed Instrumental Conditioning Task in Chronic Restraint Stressed Rats // Phytother Res. – 2017. – V. 31. – N. (1). :81-89. 17. Lee B., Sur B., Cho S.G., Yeom M. et al. Ginsenoside Rb1 rescues anxiety-like responses in a rat model of post-traumatic stress disorder // J. Nat. Med. – 2016. – V. 70. – N. 2. – P. 133-144. 18. Maruyama T., Kamakura H., Miyai M. et al. Authentication of the traditional medicinal plant Eleutherococcus senticosus by DNA and chemical analyses // Planta Med. – 2008. – V. 5. – P. 34-37. 19. Ong W.Y., Farooqui T., Koh H.L. et al. Protective effects of ginseng on neurological disorders // Front. Aging Neurosci. – 2015. – V. 16. – N. 7. – P. 119-129. 20. Wang Z.Y., Liu J.G., Li H., Yang H.M. Pharmacological Effects of Active Components of Chinese Herbal Medicine in the Treatment of Alzheimer’s Disease: A Review // Am. J. Chin. Med. – 2016. – V. 44. – N. 8. – P. 1525-1541. 148 Учебное пособие для студентов Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер АДАПТОГЕНЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ Подписано в печать 31.05.2017 г. Формат 60х84 1/16. Усл. п. л. 8,72. Бумага офсетная. Печать офсетная. Тираж 100 экз. Заказ № 346. Отпечатано в типографии Ставропольского государственного медицинского университета, 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310 149
