Медицинская физиология АРТУР К. ГАИТОН Д Ж О Н Э. Х О Л Л у ч е б н и к Медицинская физиология Артур К. Гайтон Заслуж ен ны й п р о ф ессо р каф едры ф и зи о л о ги и и б и о ф и зи к и М еди ц и н ск ого Ц ентра М иссисипского У ниверситета Д ж ек сон , М иссисипи Джон Э. Холл П р о ф ессо р и зав едую щ и й каф едрой ф и зи о л о ги и и б и о ф и зи к и М еди ц и н ск ого Ц ентра М иссисипского У ниверситета Д ж ек сон , М иссисипи Допущено Учебно-методическим объединением по классическому университетскому образованию в качестве учебника для студентов высших учебных заведений, обучающихся по направлению «Биология» и специальности «Физиология» Москва «Логосферл» 2008 Еще больше книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi УДК 612 ББК 28.707.3 Г-14 Данное издание представляет собой перевод с английского оригинального издания Textbook of Medical Physiology. Перевод опубликован по контракту с издательством Elsevier Научное редактирование Доктор медицинских наук, профессор В.И. Кобрин Перевод с английского Косицкая О.Г. (главы 62-66); Кузнецова Т.Е. (главы 4-8, 32-42, 45-61); Монгуш М.И. (главы 67-83); Павлов Н.Б. (главы 43, 44, 84); Свешников Д.С., Образцова Е.Н. (главы 1-3, 25-31); Трубецкая Л.В. (главы 9-24) Г-14 Гайтон, А.К. Медицинская физиология / А.К. Гайтон, Дж.Э. Холл / Пер. с англ.; Под ред. В.И. Кобрина. — М.: Логосфера, 2008. — 1296 с .: ил. :21,1 см. — ISBN 978-5-98657-013-6. В новом издании классического учебника «Медицинская физиология» сохра­ нены все традиции А.К. Гайтона и Дж.Э. Холла в представлении ключевых кон­ цепций физиологии в предельно ясной и привлекательной форме изложения. Учебник охватывает все главные системы организма человека, уделяя особое вни­ мание их взаимодействию, вопросам гомеостазиса и патофизиологическим про­ блемам и отражая самые последние сведения в области медицинской физиологии. Кроме того, последнее издание было усовершенствовано в соответствии с совре­ менными требованиями: обновленный полноцветный дизайн делает книгу более привлекательной, облегчает понимание и усвоение информации; в качестве иллю­ страций использовано более 800 рисунков, включая кардиограммы, полноцветные диаграммы, графики; из них более 300 — совершенно новых! В то же время учеб­ ник «Медицинская физиология» сохраняет основные принципы изложения мате­ риала всех предыдущих его изданий: он разделен на короткие, легко читаемые гла­ вы; содержит много таблиц для быстрого ознакомления и анализа информации; в нем обсуждаются основные концепции, которые сопровождаются клинически­ ми примерами, отражающими реальные ситуации; указана взаимосвязь патофи­ зиологии с клинической медициной. Данное издание в первую очередь предназначено для студентов и аспирантов медицинских и биологических факультетов высших учебных заведений. УДК 612 ББК 28.707.3 Предупреждение. Знания и практический опыт в области меди­ цинской физиологии постоянно развиваются. Новые исследова­ ния и клинический опыт расширяют наши знания, поэтому мо­ жет возникнуть необходимость в изменении методов диагности­ ки, способов лечения и лекарственной терапии. В любом случае советуем читателям помимо этой книги обращаться к другим ис­ точникам информации. При назначении больным лекарствен­ ных средств необходимо ознакомиться с сопроводительной ин­ струкцией, вложенной в упаковку, для уточнения рекомендован­ ной дозы, способа и продолжительности применения, а также противопоказаний. Только профессионал, полагаясь на соб­ ственный опыт и знания о больном, отвечает за постановку ди­ агноза, определение дозировки и наилучшей схемы лечения для ISBN 978-5-98657-013-6 (рус.) ISBN 0-7216-0240-1 (англ.) каждого пациента. По закону ни издатель, ни автор не несут какой-либо ответственности за любой вред и/или ущерб, нанесен­ ный людям или собственности в результате или в связи с любым использованием материала, содержащегося в этой книге. Все права защищены. He допускается воспроизведение или распространение в любой форме или любым способом (элек­ тронным или механическим, включая фотокопирование, видео­ запись или любую систему хранения и поиска информации) без письменного разрешения издателя. Разрешение можно запро­ сить непосредственно у Elsevier’s Health Sciences Rights Department в Филадельфии, Пенсильвании, США: телефон: (+1) 215 239 3804, факс: (+1) 215 239 3805, e-mail: [email protected] или on-line на http://www.elsevier.com. ) Elsevier Inc., 2006 This edition of Textbook of Medical Physio­ logy I Ie by Arthur C. Guyton & John E. Hall is published by arrangement with Elsevier Inc., New York, New York, USA ) ООО «Логосфера», 2008 Еще больше книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi М оей семье за их огромную поддержку, терпение и понимание и за их любовь А ртуру К. Гайтону за его талантливые и новаторские исследования, за его преданность делу образования, за то, что открыл для нас волнение и восторг физиологии, и за то, что служит вдохновляющим образцом для подражания Еще больше книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi Артур К. Гайтон, доктор медицины 1919-2003 Еще больше книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi П А М Я Т И Внезапная гибель доктора А.К. Гайтона в автомобильной катастрофе 3 апреля 2003 г. ошеломила и опечалила всех, кому посчастливилось знать его. Артур Гайтон был гигантом в области физиологии и медици­ ны, лидером среди лидеров, великим учителем мирового уровня и вдох­ новляющим примером для подражания. Артур Клаифтон Гайтон родился в Оксфорде, штат Миссисипи, в семье доктора Билли С. Гайтона — весьма уважаемого специалиста по болезням глаз, уха, носа и горла, позднее ставшего деканом медицинской школы университета в Миссиссипи, и Кейт Смолвуд Гайтон — преподавателя ма­ тематики и физики, которая до брака была миссионером в Китае. В дет­ стве и юности Артур любил наблюдать за работой своего отца в клинике Гайтона, играть в шахматы и обмениваться сюжетами с Уильямом Фол­ кнером, строить парусные шлюпки (одну из которых он позднее продал Фолкнеру). Кроме того, он создавал бесчисленные механические и элек­ трические устройства, которые продолжал создавать в течение всей жиз­ ни. Его блестящий ум проявился рано, когда он стал первым учеником в своем классе в университете штата Миссиссипи. Позднее он стал выдаю­ щимся студентом Гарвардской медицинской школы, а затем аспирантом, когда начал осваивать хирургию в главном госпитале штата Массачусетс. Его медицинское образование дважды прерывалось: сначала в связи со службой во флоте во время Второй мировой воины, а затем в 1946 г. во время последнего года прохождения вторичной специализации из-за по­ разившего его полиомиелита. Паралич правой ноги, левой руки и мышц плечевого пояса привел его в курортный город Уорм-Спрингс штата Джорджия, где А.К. Гайтон лечился девять месяцев. Здесь он применил свой изобретательный ум для создания первого моторизованного инва­ лидного кресла с «рычагом управления», моторизованного подъемника для больных, специального фиксирующего устройства для ног и других аппаратов, предназначенных для инвалидов. А К. Гайтон вернулся в Оксфорд, где посвятил себя преподавательской и научной деятельности в Медицинской школе университета в Миссисипи, и в 1948 г. был назначен на должность заведующего кафедрой физиологии. В 1951 г. его признали одним из десяти выдающихся людей нации. Вскоре по­ сле переезда Медицинской школы университета Миссиссипи в город Джексон в 1955 г. А.К. Гайтон разработал одну из первых всемирных про­ грамм исследований сердечно-сосудистои системы. Замечательная жизнь ученого, литератора и преданного отца подробно описана в биографии, из­ данной в 1989 г. [I]. Выдающийся физиолог. Научное наследие Артура Гайтона, представлен­ ное в 600 статьях и 40 книгах, является легендарным и позволяет считать его одним из самых выдающихся физиологов истории. Его исследования охватили фактически все аспекты проблемы регуляции сердечно-сосуди­ стой системы и послужили основой многих плодотворных концепций, которые ныне являются неотъемлемой частью нашего понимания сердечно-сосудистых нарушений, таких как артериальная гипертензия, сердеч­ ная недостаточность и отек. Трудно обсуждать сердечно-сосудистую фи­ зиологию, не учитывая представлений А.К. Гайтона о сердечном выбро­ се и венозном возврате, отрицательном давлении интерстициальнои жидкости и регуляции объема жидкости в тканях и отеке, регуляции тка­ невого кровотока и саморегуляции кровотока во всем организме, о натрийурезе в зависимости от почечного давления и долговременной регу­ ляции кровяного давления. Действительно, его концепции о регуляции сердечно-сосудистои системы представлены фактически в каждом значи­ мом учебнике физиологии. Эти концепции стали настолько известными, что иногда забывают об их происхождении. Vll А В Т О Р А V lll Памяти автора Одним из самых важных научных достижений доктора А.К. Гайтона было применение им техни­ ческих принципов и системного анализа к сердеч­ но-сосудистой регуляции. Он использовал мате­ матические и графические методы для количе­ ственной оценки различных аспектов функции системы кровообращения еще до того, как стали широко доступны компьютеры. А.К. Гайтон соз­ давал аналоговые компьютеры и был новатором в области применения анализа сложных систем для моделирования сердечно-сосудистой системы до появления цифровых вычислительных машин. Использование компьютеров в научных исследо­ ваниях дало ему возможность расширить модели сердечно-сосудистой системы и включить в них, наряду с функциями сердца и сосудов, почки и жидкости тела, гормоны и вегетативную нервную систему [2]. А.К. Гайтон провел также первый все­ сторонний системный анализ регуляции кровяно­ го давления. Этот уникальный подход к физиоло­ гическому исследованию предшествовал появле­ нию биомедицинской инженерии, которую Артур Гайтон помогал внедрить и продвинуть в физио­ логию, способствуя превращению дисциплины в количественную, а не описательную науку. Дань гению Артура Гайтона — широкое призна­ ние его концепций регуляции сердечно-сосуди­ стой системы. Эти концепции, казавшиеся сначала «еретическими», стимулировали исследователей во всем мире проверить их экспериментально. В настоящее время многие из его представлений о механизмах регуляции сердечно-сосудистой систе­ мы являются неотъемлемой частью учебных про­ грамм большинства курсов медицинской физио­ логии. Они продолжают быть фундаментальными для нескольких поколений физиологов, исследую­ щих сердечно-сосудистую систему. Доктор А.К. Гайтон получил более 80 высших наград от разнообразных научных и гражданских организаций и университетов всего мира, особен­ но за исследования в области физиологии сердечно-сосудистой системы. Среди них премия Уигерса Американского физиологического общества, премия фирмы «СИБА» от Совета по исследова­ нию высокого кровяного давления, премия Уи­ льяма Гарвея от Американского общества арте­ риальной гипертензии, премия за научные дости­ жения Американской сердечной ассоциации и премия фирмы «Мерк, Шарп и и Доум» Междуна­ родного общества артериальной гипертензии. He удивительно, что в 1978 г. А.К. Гайтон был при­ глашен Королевским колледжем врачей в Лондо­ не для чтения лекции в честь 400-й годовщины со дня рождения Уильяма Гарвея, открывшего кро­ вообращение. Любовь доктора А.К. Гайтона к физиологии бы­ ла превосходно сформулирована в его президент­ ском адресе, посвященном Американскому физио­ логическому обществу в 1975 г. [3], соответственно названному «Физиология, Красота и Философия». Позвольте мне процитировать лишь одно предло­ жение из этого адреса: «Что другой человек., будь он богословом, юристом, доктором медицины, физиком, или кем бы то ни было, знает больше, чем ты, фи­ зиолог, о жизни? Ведь физиология — истинное объяс­ нение жизни. Какой другой предмет обсуждения мо­ жет быть более пленительным, более захватываю­ щим, более привлекательным, чем сама жизнь?» Великий учитель. Научные достижения доктора Ар­ тура Гайтона легендарны, однако его педагогиче­ ская деятельность, вероятно, имела еще большее значение. Одно то, что он и его замечательная же­ на Рут воспитали десять детей, ставших выдающи­ мися врачами, — замечательный педагогический успех. Восемь детей Гайтона закончили Гарвард­ скую медицинскую школу, один — Медицинскую школу университета Дьюка и один — Медицин­ скую школу университета Майами после получе­ ния степени доктора философии в Гарварде. В статье, опубликованной в Readers Digest в 1982 г., была ярко описана их удивительная семейная жизнь [4]. Успех детей Гайтона не был случайным. Фило­ софией образования для доктора А.К. Гайтона был девиз «Обучение через действие». Дети участвова­ ли в бесчисленных семейных проектах, таких как проектирование и строительство дома и системы отопления, плавательного бассейна, теннисного корта, парусных шлюпок, детских колясок и элек­ трических автомобилей, бытовых технических приспособлений и электронных аппаратов для их инструментальной компании в Оксфорде (Oxford Instruments Company). Телевизионные програм­ мы, такие как «Доброе утро, Америка» и «20/20», описали замечательную домашнюю атмосферу, созданную Артуром и Рут Гайтон для воспитания детей. Преданность А.К. Гайтона семье превосход­ но выражена в посвящении к его учебнику «Меди­ цинская физиология»[Ъ)\ Моему отцу за его бескомпромиссность, которой я руководствуюсь в жизни Моей маме за ее способность увлечь своих детей миром интеллектуальных ценностей Моей жене за ее изумительную преданность семье Моим детям за увлеченность полезным делом. Доктор А.К. Гайтон был превосходным препо­ давателем университета в Миссисипи, где работал более 50 лет. Всегда занятый административными обязанностями, научными исследованиями, под­ готовкой к печати своих трудов и преподаватель­ ской деятельностью, он никогда не отказывался поговорить с оказавшимся в затруднении студен­ том. А.К. Гайтон не принимал приглашений про­ читать престижную лекцию, если это противоре­ чило расписанию его учебной работы. Его вклад в образование в большой степени связан со многими поколениями аспирантов и докторантов по физиологии. Он обучал более 150 ученых, по крайней мере, 29 из которых стали за­ ведующими собственных кафедр, а 6 — президен­ тами Американского физиологического общества. ix Памяти автора А.К. Гайтон поддерживал в студентах веру в их способности и подчеркивал свое убеждение, что «в мире науки действительно успешны лишь те, кто постоянно занимается самообразованием». Он на­ стаивал, чтобы его ученики свои эксперименталь­ ные данные интегрировали в широкую концепту­ альную структуру, включающую другие взаимо­ действующие системы. Такой подход обычно позволял им совершенствовать количественный анализ и лучше понимать изучаемые физиологи­ ческие системы. He было более плодовитого педа­ гога в подготовке лидеров физиологии, чем Артур Гайтон. Учебник «Медицинская физиология» доктора Ар­ тура Гайтона, впервые изданный в 1956 г., быстро стал самым востребованным в мире учебником по этой дисциплине. А.К. Гайтон обладал даром объяснять сложные понятия так ясно и занима­ тельно, что изучение физиологии превращалось почти в забаву. Он написал книгу не для того, что­ бы произвести впечатление на коллег по профес­ сии, а чтобы учить своих студентов. Популярность учебника среди студентов сделала его наиболее широко используемым учебником физиологии в истории. Одного этого достижения достаточно для утверждения его наследия. Учебник «Медицинская физиология» начал свое существование в виде лекционных записей, по­ явившихся в начале 1950-х, когда доктор А.К. Гай­ тон преподавал весь курс физиологии для студентов-медиков в Миссисипском университете. Он узнал о трудностях с учебниками у студентов и на­ чал раздавать им копии своих лекций. Описывая свои впечатления, доктор А.К. Гайтон утверждал: «Многие учебники по медицинской физиологии стали дискурсивными*. Пишут их преимуще­ ственно преподаватели физиологии для других преподавателей языком, понятным преподавате­ лю, но трудно воспринимаемым обычным студен­ том, изучающим медицинскую физиологию [6]». Своим учебником «Медицинская физиология», переведенным на 13 языков, А.К. Гайтон, вероят­ но, сделал для преподавания физиологии в мире больше, чем любой другой человек. В отличие от большинства известных учебников, часто имею­ щих 20 или более авторов, первые восемь изда­ ний были полностью написаны самим доктором А.К. Гайтоном — случай беспрецедентный для любого большого медицинского учебника. За его громадный вклад в медицинское образование доктор А.К. Гайтон в 1996 г. получил премию Абрахама Флекснера от Ассоциации американ­ ских медицинских колледжей (ААМС). Согласно ААМС, Артур Гайтон «...в течение прошлых 50 лет оказал беспрецедентное влияние на медицин­ ское образование». Кроме того, в его честь Аме­ риканское физиологическое общество учредило ежегодную премию Артура Гайтона за заслуги в области преподавания. * Отсутствие структуры и логической последовательности в изложении материала (прим. науч. ред.). Вдохновляющий образец для подражания. Дости­ жения доктора А.К. Гайтона выходят далеко за пределы науки, медицины и образования. Он был вдохновляющим образцом для подражания как в жизни, так и в науке. Никто не оказал боль­ шего вдохновляющего влияния на мою научную карьеру, чем доктор А.К. Гайтон. Он учил своих студентов не только физиологии, а гораздо боль­ шему — он учил нас жизни, не столько тем, что говорил, но своим необыкновенным мужеством и верностью высочайшим стандартам. У А.К. Гайтона была особая способность увле­ кать людей своей неукротимой силой духа. Хотя у него были серьезные проблемы в связи с полио­ миелитом, те из нас, кто с ним работал, никогда не воспринимал его как инвалида. Нам приходи­ лось стараться не отставать от него! Его блестя­ щий ум, его неутомимая преданность науке, об­ разованию и семье, его личность очаровывали студентов и стажеров, коллег по профессии, по­ литических деятелей, деловых лидеров и факти­ чески каждого, кто знал его. Он не поддавался по­ следствиям полиомиелита. Его мужество бросало нам вызов и вдохновляло нас. Он ожидал только лучшего и каким-то образом находил самое луч­ шее в людях. Мы приветствуем великолепную жизнь Артура Гайтона, сознавая, что в неоплатном долгу перед ним. Он передал нам творческий и новаторский подход к исследованию и много новых научных концепций. Он предоставил бесчисленным сту­ дентам во всем мире возможность понять физио­ логию, а многим из нас подарил захватывающую научную карьеру. Он вдохновлял нас своей пре­ данностью образованию, уникальной способно­ стью открывать лучшее в окружающих людях, те­ плой и щедрой душевностью и мужеством. Это невосполнимая потеря для нас, но он останется в нашей памяти как яркий пример самого лучшего в человеке. Артур Гайтон был реальным героем мира, и его наследие будет жить вечно. Еще больше книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi Джон Э. Холл Л и тер атур а 1. Brinson С., Quinn J. Arthur С. Guyton — His Life, His Fa­ mily, His Achievements. Jackson, MS, Hederman Brothers Press, 1989. 2. Guyton A.C., Coleman T.G., Granger H.J. Circulation: ove­ rall regulation. Ann Rev Physiol 34:13-46, 1972. 3. Guyton A.C. Past-President’s Address. Physiology, Beauty and a Philosophy. The Physiologist 8:495-501, 1975. 4. Bode R. A Doctor Who’s Dad to Seven Doctors — So Far Re­ aders’ Digest, December, 1982, pp. 141-145. 5. Guyton A.C. Textbook of Medical Physiology. Philadelphia, Saunders, 1956. 6. Guyton A.C. An author’s philosophy of physiology textbo­ ok writing. Adv Physiol Ed 19: sl-s5, 1998. П Р Е Д И С Л О В И Е Еще больше книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi Учебник «Медицинская физиология» (первое издание) был написан Артуром К. Гайтоном почти 50 лет назад. В отличие от многих зна чимых медицинских учебников, часто имею щих 20 или более авторов, первые восемь из­ даний учебника «Медицинская физиология» были написаны полностью доктором А.К. Гайтоном, причем каждое новое издание вы­ ходило по плану в течение почти 40 лет. За эти годы учебник получил широкое распространение во всем мире и был переведен на 13 языков. Главной причиной беспрецедентного успеха книги была поразительная способность доктора Гайтона объяснять сложные физиологические про­ цессы языком, хорошо понятным студентам. Основная цель А.К. Гайто­ на — научить студентов физиологии, а не поразить коллег по профессии. Его стиль изложения всегда сохранял интонации преподавателя, говоря­ щего со своими студентами. Мне посчастливилось работать с доктором А.К. Гайтоном в тесном со­ трудничестве в течение почти 30 лет, я был удостоен чести помогать ему при подготовке 9-го и 10-го изданий. При подготовке 11-го издания моя цель была та же, что и в предыдущих изданиях — объяснить языком, лег­ ко понятным студентам, как различные клетки, ткани и органы человече­ ского тела работают вместе для поддержания жизни. Эта была трудная и увлекательная задача, поскольку быстрое расширение знаний физиоло гии продолжает раскрывать новые тайны функций организма. Было раз­ работано много новых методов для изучения молекулярной и клеточной физиологии. Мы все больше можем представить принципы физиологии с позиции молекулярных и физических наук, а не просто как ряд отдель­ ных и необъяснимых биологических феноменов. Такое изменение при­ ветствуется, но оно также делает необходимым пересмотр каждой главы. В этом издании я попытался сохранить прежнюю удобную для студен­ тов унифицированную структуру текста и обеспечить достаточную пол­ ноту изложения материала для того, чтобы студенты захотели использо вать книгу в будущем как базу для своего профессионального роста. Я на деюсь, что этот учебник передаст величие человеческого организма и многих его функций и будет стимулировать студентов к изучению фи­ зиологию на протяжении всей их профессиональной деятельности. Фи­ зиология обеспечивает связь между фундаментальными науками и меди­ циной. Большим достоинством физиологии является то, что она объеди­ няет индивидуальные функции различных клеток, тканей и органов всего тела в функциональное целое — человеческий организм. Действительно, организм человека гораздо больше, чем сумма его частей, и жизнь зави­ сит от этой общей функции, а не от функции отдельных частей тела, изо­ лированных от других. Это приводит нас к важному вопросу: как отдельные органы и системы объединяются для поддержания надлежащей функции всего организма? К счастью, наш организм снабжен обширной сетью механизмов регуляции с обратной связью, которые обеспечивают необходимое равновесие, без ко­ торого мы не смогли бы существовать. Физиологи называют этот высокий xi X ll Предисловие уровень регуляции внутренней среды гомеостази­ сом. Различные заболевания серьезно нарушают функциональное равновесие, ослабляя гомеоста­ зис. Предельное нарушение даже одной функции делает невозможной жизнь всего организма. В свя­ зи с этим важная цель этой книги — показать эф ­ фективность и красоту механизмов гомеостазиса, а также представить результаты нарушений их функций при болезни. Кроме того, мы стремились к максимально воз­ можной точности. С этой целью были собраны раз­ личные предложения и критические замечания многих физиологов, студентов и клиницистов все­ го мира и использованы для проверки точности фактических данных и соответствия их тексту. Ho при переработке многих тысяч битов информации вполне возможны ошибки, поэтому я хотел бы об­ ратиться ко всем читателям с просьбой присылать информацию о замеченных ими ошибках или не­ точностях. Физиологи понимают важность обрат­ ной связи для надлежащей функции человеческого организма; точно также обратная связь важна для совершенствования учебника «Медицинская физио­ логия». Многим людям, которые нам помогли при подготовке учебника, я выражаю искреннюю бла­ годарность. Необходимо коротко объяснить некоторые особенности 11-го издания. Многие главы были пересмотрены в связи с необходимостью включе­ ния новых физиологических данных, вместе в тем тщательно контролировалось общее количе­ ство текста с целью ограничения объема книги, чтобы ее могли было эффективно использовать студенты медицинских вузов и специалисты в области здравоохранения. Изменены также мно­ гие рисунки: теперь они представлены в более красочном виде. Новые литературные ссылки от­ бирались, преимущественно, по представленным в них физиологическим принципам, качеству их собственной библиографии и их доступности. Использование этих библиографических ссылок могут дать возможность студенту получить пол­ ное представление о современном состоянии практически всех областей физиологии. Другой особенностью является использование двух размеров шрифтов. Материал, напечатанный на полную колонку основным шрифтом, представ­ ляет собой фундаментальную физиологическую информацию, которая потребуется студентам фак­ тически во всех видах их медицинской и научной деятельности. Мелким шрифтом на более узком размере колонки напечатан материал нескольких типов. Во-первых, анатомическая, химическая и другая информация, необходимая для непосред­ ственного обсуждения, но большинством студен­ тов изучаемая подробнее в других курсах. Во-вто­ рых, физиологическая информация, особо важная для определенных областей клинической медици­ ны. В-третьих, информация, имеющая ценность для студентов, желающих изучить особые физио­ логические механизмы более глубоко. Я хочу поблагодарить многих людей, которые помогли при подготовке этой книги, включая мо­ их коллег по кафедре физиологии и биофизики Медицинского центра университета в Миссисипи, за их ценные предложения. Я также благодарен Ivadelle Osberg Heidkey Gerry McAlpin и Stephanie Lucas за их превосходные секретарские услуги и William Schmitty Rebecca Gruliowy Mary Anne Folcher и остальным сотрудникам издательства Elsevier Saunders за редактирование учебника и отличное качество полиграфического исполнения. Наконец, я в громадном долгу перед Артуром Гайтоном за мою захватывающую карьеру в фи­ зиологии, за его дружбу и великую привилегию участия в создании учебника «Медицинской ф и­ зиология:», за вдохновение, которым он одарил всех, кто знал его. Еще больше книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi Джон Э. Холл ОТ Р Е Д А К Т О Р А НА Р У С С К О М Предложение выступить в качестве научного редактора перевода учебника «Медицинская физиология» Артура К. Гайтона и Джона Э. Холла на русский язык мною было воспринято как большая честь. В последнее десятилетие в нашей стране появилось много учебников по физиологии человека, написан­ ных отечественными авторами. Каждый из этих учебников имеет свои досто­ инства и недостатки. Очевидно, что издание зарубежного учебника на рус­ ском языке предъявляет особые требования к нему и к авторам. Учебник «Медицинская физиология» А.К. Гайтона и Дж.Э. Холла широко из­ вестен во всем мире и, естественно, в нашей стране. Как совершенно справед­ ливо указывает Дж.Э. Холл в предисловии к учебнику, «главной причиной беспрецедентного успеха книги была поразительная способность доктора А.К. Гайтона объяснять сложные физиологические процессы языком, хорошо понятным студентам. При каждом издании учебника главной целью А.К. Гай­ тона было научить студентов физиологии, а не поразить коллег по профес­ сии. Его стиль изложения всегда сохранял интонации преподавателя, говоря­ щего со своими студентами». Таким образом, данный учебник в первую оче­ редь предназначен для студентов и аспирантов медицинских и биологических факультетов высших учебных заведений. Авторы не ограничились исключи­ тельно данными, которые обычно относят к физиологии. Они постарались, насколько это необходимо, дать общие сведения о смежных областях, что, естественно привело к увеличению объема учебника. Большой объем учебни­ ка в определенном смысле не является недостатком, а скорее достоинством, поскольку каждый может найти для себя полезную информацию: от основ­ ных физических законов и химических процессов до изменений в организме человека при космических полетах или погружениях в глубины океана. Развитие любой науки определяется взаимодействием между эксперимен­ тальными данными и теоретическими обобщениями. He всегда можно согла­ ситься с теми теоретическими обобщениями, которые предлагают авторы учебника. Поскольку основной коллектив переводчиков данного издания со­ ставляют профессиональные физиологи, преподаватели кафедры физиоло­ гии, вполне естественно, что у них при переводе возникало желание скоррек­ тировать текст. Как научный редактор перевода я пытался пресечь эти попыт­ ки и, по возможности, полностью сохранить дух и букву авторского текста, хотя и сам не всегда был согласен с авторами учебника. Можно было бы вы нести эти замечания отдельно, но тогда была бы нарушена структура учеб­ ника. Внимательный читатель легко увидит эти расхождения с традиционны­ ми представлениями отечественной физиологии. Главное достоинство и значение учебника «Медицинская физиология» А.К. Гайтона и Дж.Э. Холла, как нам кажется, состоит в том, что он форми­ рует основу клинического мышления будущего врача. Причем это формиро­ вание осуществляется на базе современных знаний об организме: от физио­ логии клеток до сложнейших форм поведения человека в окружающей сре­ де. Большое количество клинических примеров, несомненно, помогает формировать клиническое мышление. Кроме того, читатель по достоинству оценит великолепное качество рисунков, которые облегчают восприятие и запоминание текста. Знакомясь с широким разнообразием вопросов, составляющих учебник, вы увидите, что развитие физиологии обеспечили сотрудники лабораторий многих стран мира. К сожалению, работы отечественных авторов единичны. При определенном критическом отношении к некоторым положениям этого учебника вдумчивый читатель сможет найти в нем много нового и по­ лезного. Следует приветствовать решение издательства «Логосфера» издать знаменитый учебник «Медицинская физиология» А.К. Гайтона и Дж.Э. Холла на русском языке. Научный редактор В.И. Кобрин Xiii И З Д А Н И Я Я З ЫК Е список С О К Р А Щ Е Н И Й AGRF a-MSH •g MCR POMC PYY T3 T4 Меланин-опосредованный белок а-меланоцитостимулирующий гормон Иммуноглобулин Меланокортнновые рецепторы Проопномеланокортиновые нейроны Пептид YY Трийодтиронин Тироксин АД АДГ АДФ АКТГ АМФ АПФ ATI ATII АТФ AX Ацетил-КоА ВПСП Артериальное давление Антиднуретический гормон Аденозинднфосфат Адренокортикотропный гормон Аденозннмонофосфат Ангиотензин-превращающий фермент Ангиотензин I Ангиотензин II Аденозинтрифосфа Ацетилхолин Ацетилкоэнзим А Возбуждающий постсинаптический потенциал Гамма-аминомасляная кислота Гуанозиндифосфа Гастроингибирующии пептид Главный комплекс гистосовместимости Гранулоцитарныи колониестимулирующий фактор Гранулоцитарно-моноцитарныи колониестимулирующии фактор Гонадотропин-рилизинг гормон Гормон роста рилизинг гормон Гуанозинтрифосфат Диссеминированное внутрисосудистое свертывание Дизоксирибонуклеиновая кислота 2,3-дифосфогл и церат Единица периферического сопротив­ ления Интерлейкин Индекс массы тела Инознтолтрифосфа Инсулиноподобный фактор роста Коэнзим А Колониеобразующая единица бластная Колониеобразующая единица гранулоцнтарно-моноцитарная Колониеобразующая единица мегакариоцитарная Колониеобразующая единица селезеночная ГАМК ГДФ ГИП ГКГ Г-КСФ ГМ-КСФ ГнРГ ГРРГ ГТФ две ДНК ДФГ ЕПС ил И MT ИФ, и ф 'р KoA КОЕ-Б КОЕ-ГМ KOE-M KOE-C КОЕ-Э КРГ ЛГ ЛКЯ ЛПВП ЛПНП ЛСК М-КСФ мРНК МСГ НАД H АДФ Г1НП ПНФ ПОМК ппт ПТГ (ПГ) FHK СКФ СПИД ссдн ТАП TI ТПСП ТРГ тРНК ТТГ ФАД ФМН ФНО ФСГ ХГЧ ХЦК цАМФ цГМФ цнс эдс ЭКГ ЭПР ЭХП-клетки ЭЭГ ЮГА ЯК Колониеобразующая единица эритроцитарная Кортикотропин-рилизинг гормон Лютеинизирующий гормон Латеральное коленчатое ядро Липопротеины высокой плотности Липопротеины низкой плотности Лимфоидная стволовая клетка Моноцитарный колониестимули­ рующий фактор Матричная РНК Меланоцитостимулирующий гормон Никотинамидадениндинуклеотид Никотинамидадениндинуклеотидфосфат Предсердный натрийуретический пептид Предсердный натрийуретический фактор Проопиомеланокортин Почечный плазмоток Паратиреоидныи гормон (паратгормон) Рибонуклеиновая кислота Скорость клубочковой фильтрации Синдром приобретенного иммуно­ дефицита Среднее системное давление напол­ нения Тканевый активатор плазминогена Тиреоглобулин Тормозной постсинаптический потенциал Тиреотропин-рилизинг гормон Транспортная РНК Тиреотропный гормон Флави наден и н иди н уклеоти д Флавинмононуклеотид Фактор некроза опухолей Фолликулостимулирующий гормон Хорионический гонадотропин человека Холецистокинин Циклический аденозинмонофосфат Циклическии гуанозинмонофосфат Центральная нервная система Электродвижущая сила Электрокардиограмма Эндоплазматический ретикулум Энтерохромаффиноподобные клетки Электроэнцефалограмма Юкстагломерулярный аппарат Янускиназа С О Д Е Р Ж А Н И Е ЧАСТЬ I ВВЕДЕНИЕ В ФИЗИОЛОГИЮ: КЛЕТОЧНАЯ И ОБЩАЯ ФИЗИОЛОГИЯ Синтез Р Н К ................................................................. 31 Транскрипция — сборка цепи РНК из нуклеотидов на матрице ДНК ..................... 32 Кодоны матричной РНК .........................................33 Антикодоны транспортной Р Н К ............................33 Рибосомная РНК ......................................................34 Синтез белка на рибосомах. Трансляция . . . . 34 Синтез других веществ в кл етке.................................. 36 Регуляция активности генов и биохимических функций кл етки .............................................................. 36 Генетическая регуляция .........................................37 Регуляция внутриклеточных функций, опосредованная ф ерментами............................38 Клеточное деление также находится под контролем Д Н К ......................................................39 Деление клетки начинается с репликации ДНК ............................................... 39 Хромосомы и их репликация................................40 М итоз........................................................................... 40 Регуляция клеточного деления...............................41 Дифференцировка клеток..............................................41 Апоптоз — запрограммированная гибель клеток................................................................................42 Злокачественное перерождение клеток................... 43 ГЛАВА I О б щ и е принципы ф ункц иони ровани я о р га н и з м а и к о н тр о л ь со сто ян и я в н у тр е н н е й с р е д ы .......................................................3 Клетка как структурно-функциональная единица живого организм а......................................... 3 Внеклеточная жидкость как внутренняя среда организма.......................................................................... 4 Гомеостатические механизмы основных систем организм а.......................................................................... 4 Гомеостаз ................................................................... 4 Транспорт и перемешивание внеклеточной жидкости. Кровеносная с и с те м а ........................ 5 Источники поступления кислорода и питательных веществ во внеклеточную жидкость....................................................................5 Удаление конечных продуктов о б м е н а ............... 6 Регуляция функций организм а.................................6 Воспроизведение ...................................................... 6 Регуляторные системы организма ...............................6 Примеры регуляторных механизмов ..................6 Характеристики регуляторных систем ................. 8 Кратко об автоматизме организма ........................ 10 Ч А С Т Ь Il ФИЗИОЛОГИЯ МЕМБРАНЫ. НЕРВЫ И МЫШЦЫ ГЛАВА 2 К л е т к а и е е ф у н к ц и и ..............................................11 Строение к л етк и ............................................................. 11 Структура клетки ...........................................................12 Мембранные образования к л етк и ....................12 Цитоплазма и ее органеллы ...............................15 Я д р о ............................................................................ 17 Ядерная мембрана ................................................18 Ядрышки и образование р и б о со м ....................18 Сравнение животной клетки с доклеточными формами жизни ...........................................................18 Функциональные системы клетки...............................19 Эндоцитоз — захват веществ клеткой............. 19 Гидролиз чужеродных веществ, поступающих в клетку путем пиноцитоза и фагоцитоза. Роль лизосом ............................ 20 Синтез и образование структур клетки с помощью эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи....................21 Извлечение энергии из питательных веществ. Роль митохондрий ............................ 22 Движения клеток.............................................................24 Амебоидное движ ение......................................... 24 Движение ресничек................................................26 ГЛАВА 4 Транспорт веществ через клеточную мембрану ..................................................................... 47 Липидный барьер и транспортные белки клеточной мембраны.................................................... 47 Д иф фузия............................................................................48 Диффузия через клеточную м ем б ран у............. 49 Диффузия через белковые каналы и воротный механизм этих каналов ............... 49 Облегченная диффузия ......................................... 52 Факторы, влияющие на общую величину диффузии ...............................................................52 Осмос через избирательно проницаемые мембраны. Общая диффузия воды..................53 Активный транспорт веществ через мембраны ...................................................................... 55 Первично активный транспорт ............................ 56 Вторично активный транспорт. Котранспорт и контртранспорт.................................................... 57 Активный транспорт через клеточные пласты ....................................................................... 59 ГЛАВА 5 Мембранные потенциалы и потенциалы дей стви я ............................................................................60 ГЛАВА 3 Ге н е ти ч е ск и й к о н тр о л ь с и н т е з а б е л к а , к л е то ч н ы х ф у н к ц и й и д е л е н и я к л е т о к ____ 28 Гены в клеточном я д р е .................................................. 28 Генетический к о д .................................................... 31 Транскрипция — перенос генетического кода из ядра с ДНК в цитоплазму на Р Н К ...................... 31 Физические основы мембранных потенциалов . . . 60 Мембранные потенциалы, связанные с диф ф узией.......................................................... 60 Измерение мембранного потенциала........................ 62 Потенциал покоя нервных волокон.............................63 XV xvi Содержание Происхождение нормального мембранного потенциала покоя ......................64 Потенциал действия нервного волокна......................65 Электроуправляемые натриевые и калиевые кан ал ы ................................................65 Последовательность событий, лежащих в основе потенциала действия.......................... 68 Роль других ионов в развитии потенциала действия ............................................................................68 Возникновение потенциала действия................. 69 Распространение потенциала действия ....................69 Полное восстановление градиента концентрации ионов натрия и калия после потенциалов действия. Важность энергетического метаболизма...................................70 Плато в некоторых потенциалах действия................ 71 Ритмическая активность некоторых возбудимых тканей. Периодически повторяющийся разряд ................................................72 Особые характеристики передачи сигналов в нервных ств о л ах ........................................................ 73 Возбуждение — процесс возникновения потенциала действия ....................................................74 Рефрактерный период после потенциала действия, во время которого новый стимул не может вызывать возбуждение . . . . 74 Снижение возбудимости. Стабилизаторы и местные анестетики......................................... 75 Регистрация мембранных потенциалов и потенциалов действия..............................................76 ГЛАВА 6 Сокращение скелетной мышцы ....................76 Физиологическая анатомия скелетной мышцы............................................................................76 Волокно скелетной мышцы...................................76 Общие механизмы мышечного сокращения .........78 Молекулярные механизмы мышечного сокращения .................................................................79 Молекулярные особенности сократительных н и те й ....................................... 79 Влияние степени перекрытия актиновых и миозиновых нитей на напряжение, развиваемое сокращающейся мышцей.........82 Связь между скоростью сокращения и нагрузкой .......................................................... 83 Энергетика мышечного сокращ ения........................83 Производительность во время мышечного сокращения .......................................................... 83 Источники энергии для мышечного сокращ ения.......................................................... 83 Характеристики сокращения целой мышцы........... 85 Механика сокращений скелетных мышц.........86 Реконструкция мышцы для приведения ее в соответствие с функцией................................ 88 Трупное окоченение..............................................89 ГЛАВА 7 Возбуждение скелетной мышцы. Нервно-мышечная передача и сопряжение возбуждения и сокращения ...................................................... 90 Передача импульсов от нервных окончаний к волокнам скелетной мышцы. Нервномышечное соединение................................................90 Секреция ацетилхолина нервными окончаниями ........................................................ 91 Молекулярная биология образования и выделения ацетилхолина ........................................93 Лекарственные средства, усиливающие или блокирующие передачу в нервномышечном соединении ............................................... 94 Миастения ....................................................................... 94 Потенциал действия мышцы ..........................................95 Распространение потенциала действия внутрь мышечного волокна по поперечным трубочкам................................... 96 Процесс сопряжения возбуждения и сокращения ..................................................................96 Система поперечных трубочек и саркоплазматического ретикулума ..............96 Выделение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума............................................................... 96 ГЛАВА 8 Сокращ ение и возбуждение гладких м ы ш ц ......................................................... 98 Сокращение гладких мышц............................................ 98 Типы гладких м ы ш ц.................................................. 98 Механизм сокращения гладких мышц................99 Регуляция сокращения ионами кальция ................................................................. 101 Нервная и гуморальная регуляция сокращений гладких мышц.............................................................102 Нервно-мышечные соединения в гладких мышцах..............................................102 Мембранные потенциалы и потенциалы действия в гладких мы ш цах.......................... 103 Влияние местных тканевых факторов и гормонов, вызывающее сокращение гладких мышц без потенциалов действия ...............................................................105 Источники ионов кальция, вызывающих сокращение: внеклеточная жидкость (через клеточную мембрану) и саркоплазматический ретикулум............. 106 ЧАСТЬ Ill СЕРДЦЕ ГЛАВА 9 Сердечная мышца. Сердце как насос. Функция клапанов с е р д ц а ........................... 111 Физиология сердечной мышцы .............................. 111 Структурно-функциональные особенности сердечной мышцы..............................................111 Потенциал действия сердечной мышцы.........113 Сердечный цикл .......................................................... 115 Диастола и систола............................................. 115 Связь электрокардиограммы с циклом сердечной деятельности .................................116 Насосная функция предсердий........................116 Насосная функция желудочков........................116 Функция клапанов сердц а................................ 117 Кривая аортального давления ........................118 Тоны сердца и насосная функция сердца ...........118 Работа сердца в качестве насоса ..........................118 Графический анализ насосной функции желудочков.......................................................... 119 XVll Содержание Химическая энергия, необходимая для сердечных сокращений. Потребление кислорода се р д ц е м .................................................. 120 Регуляция насосной функции сердца ....................120 Внутрисердечная регуляция деятельности сердца. Механизм Ф ранка-Старлинга . . . 120 Влияние ионов калия и кальция на функцию сердца ............................................. 122 Влияние температуры на функцию сердца . . 1 2 3 Повышение артериального давления (в физиологических пределах) не приводит к уменьшению сердечного выброса ...................................................................123 Г Л А В А 10 Р и тм и ч е ск о е в о з б у ж д е н и е с е р д ц а .................124 Проводящая система сердца ...................................... 124 Синусный у з е л .......................................................... 124 Межузловые пучки и проведение импульса по предсердиям................................................... 126 Атриовентрикулярный узел и задержка проведения импульса от предсердий к желудочкам ........................................................127 Быстрое проведение в системе Пуркинье желудочков ............................................................ 127 Распространение сердечного импульса в миокарде желудочков...................................... 128 Общая картина распространения возбуждения по сердцу .................................... 128 Контроль над возбуждением и проведением в се р д ц е........................................................................... 128 Синусный узел — водитель ритма сердца . . 1 2 8 Роль системы Пуркинье в синхронизации сокращений желудочков.................................... 129 Нервный контроль над частотой сердечных сокращений и проведением импульса. Симпатические и парасимпатические нервы сердц а..........................................................129 ГЛАВА I I Н о р м а л ь н а я э л е к т р о к а р д и о г р а м м а .............. 132 Характеристика нормальной электрокардиограммы................................................. 132 Волны деполяризации и волны реполяризации .................................................. 132 Связь между зубцами электрокардиограммы и сокращением предсердий и желудочков...................................................... 134 Калибровка амплитуды и длительности на электрокардиограмме .............................. 134 Методы регистрации электрокардиограммы . . . . 135 Чернильнопишущие приборы .......................... I 35 Распространение электрического тока вокруг сердца во время сердечного ц икла......................135 Регистрация электрических потенциалов от частично деполяризованного миокардиального синцития............................ 135 Распространение электрических токов в грудной клетке вокруг с е р д ц а ....................136 Электрокардиографические отведения ............... 137 Три двуполюсных отведения от конечностей.................................................... 137 Грудные (прекордиальные) отведения........... 139 Усиленные однополюсные отведения от конечностей ..................................................139 ГЛАВА 12 Электрокардиограмма при нарушениях функций сердечной мышцы и коронарных сосудов. Векторный а н а л и з ............................141 Принцип векторного анализа электрокардиограммы ........................................... 141 Применение вектора для изображения электрических потенциалов..............................141 Направление вектора обозначается в угловых градусах........................................... 142 Оси стандартных двуполюсных отведений и усиленных однополюсных отведений от конечностей..................................................142 Векторный анализ потенциалов, зарегистрированных в различных отведениях.......................................................... 143 Векторный анализ нормальной электрокардиограммы............................................. 144 Векторы, которые последовательно формируются в процессе деполяризации желудочков. Комплекс Q R S ....................................................144 Электрокардиограмма во время реполяризации — зубец T .............................. 146 Деполяризация предсердий — зубец P .........147 Векторкардиограмма.........................................147 Электрическая ось сердца (желудочковый Q RS-вектор) и ее значение ..................................... 148 Определение направления электрической оси с помощью стандартных отведений электрокардиограммы.....................................148 Отклонение электрической оси сердца и его причины....................................................149 Причины изменения вольтажа комплекса Q RS ................................................................................. 151 Увеличение вольтажа в стандартных биполярных отведениях.................................. 151 Уменьшение вольтажа электрокардиограммы.....................................151 Резко измененный и продолжительный комплекс Q R S ............................................................ 151 Продолжительный комплекс QRS в результате гипертрофии или дилатации сердц а............................................. 151 Продолжительный комплекс QRS в результате блокады системы Пуркинье ............................................................ 152 Причины резкого изменения рисунка комплекса Q R S ................................................. 152 Токи повреждения ......................................................152 Влияние токов повреждения на комплекс Q R S ............................................... 153 J-точка — нулевая точка отсчета для анализа токов повреждения................... 154 Потенциал повреждения при нарушениях коронарного кровообращения ............................................. 155 Изменения зубца T ......................................................157 Влияние медленного распространения волны деполяризации на характеристики зубца T .................................................................157 Укорочение периода деполяризации в отдельных областях желудочков вызывает изменение зубца T ........................157 xviii ГЛАВА Содержание 13 Сердечные аритмии и их электрокардиографические проявления ........................................................ 158 Нарушение ритма синусного узла ........................158 Тахикардия............................................................ 158 Брадикардия ........................................................ 158 Синусовая аритмия............................................. 159 Нарушения ритма, связанные с блокадой проведения сигналов по проводящей системе с е р д ц а ......................................................................... 159 Синоатриальная блокада ................................ 159 Атриовентрикулярная бло кад а........................160 Неполная атриовентрикулярная блокада . . . 160 Неполная внутрижелудочковая блокада (электрическая альтернация) . . . . 161 Внеочередные сокращения (экстрасистолия) . . . 161 Предсердные экстрасистолы............................ 162 Экстрасистолы, возникающие за счет A-B узла или A-B п у ч к а ...................................162 Желудочковые экстрасистолы.......................... 162 Пароксизмальная тахикардия ................................ 163 Предсердная пароксизмальная тахикардия.......................................................... 164 Желудочковая пароксизмальная тахикардия........................................................ 164 Фибрилляция желудочков......................................... 164 Феномен re-entry — круговое движение возбуждения как механизм развития фибрилляции .................................................... 165 Цепная реакция как механизм развития фибрилляции...................................................... 165 Электрокардиограмма во время фибрилляции желудочков.............................. 166 Электрошоковая дефибрилляция желудочков ........................................................ 167 Ручной массаж сердца (сердечнолегочная реанимация) в помощь дефибрилляции ..................................................167 Фибрилляция предсердий......................................... 167 Трепетание предсердий..............................................168 Остановка сердца ...................................................... 168 ЧАСТЬ IV КРОВООБРАЩЕНИЕ ГЛАВА I 4 Общий обзор системы кровообращения. Биофизические основы давления, объемного кровотока и сопротивления . . 173 Физические характеристики кровообращения......................................................... 173 Теоретические основы кровообращения................ 175 Взаимосвязь между давлением, объемным кровотоком и периферическим сопротивлением........................................................... 176 Объемный кровоток...............................................176 Давление крови....................................................... 179 Сопротивление кровотоку....................................I 80 Влияние давления на сосудистое сопротивление и кровоток в тканях.................183 ГЛАВА 15 Растяжимость сосудов и функции артериальной и венозной систем .................. 184 Растяжимость сосудов ................................................184 Емкость сосудов....................................................185 Кривые «объем-давление» артериальных и венозных сосудов ......................................... 185 Медленно развивающаяся податливость сосудистой стенки (релаксация напряжения)........................................................ 185 Пульсовые колебания артериального давления ..................................................................... 186 Распространение пульсовой волны по периферическим артериям ......................188 Клинические методы измерения систолического и диастолического давления...............................................................188 Вены и функции в е н .................................................... 190 Венозное давление — давление в правом предсердии (центральное венозное давление) и давление в периферических в е н а х ........................................................................ 190 Емкостная функция вен ..................................... 194 ГЛАВА 16 Микроциркуляция и лимфатическая система: обмен воды в капиллярах, тканевая жидкость и отток л и м ф ы ............ 196 Строение микроциркуляторного и капиллярного р у с л а ..............................................196 Кровоток в капиллярах. Вазомоция ......................198 Общие функции капиллярной системы.........198 Обмен воды, питательных веществ и других компонентов между кровью и тканевой жидкостью................................................................... 198 Диффузия через капиллярную стен ку...........198 Интерстиций и интерстициальная жидкость........................................................................200 Фильтрация жидкости через стенку капилляра зависит от гидростатического и коллоидно-осмотического давления, а также от коэффициента фильтрации............. 200 Гидростатическое давление в капиллярах ...................................................... 201 Гидростатическое давление интерстициальной жидкости .......................... 202 Коллоидно-осмотическое давление плазмы ................................................................. 204 Коллоидно-осмотическое давление интерстициальной жидкости.......................... 204 Обмен жидкости через стенку капилляра...............................................................205 Равновесие Старлинга для обмена жидкости в капиллярах ...................................206 Лимфатическая система ........................................... 208 Лимфатические сосуды организма ............... 208 Образование лимфы ......................................... 209 Скорость движения лимфы .............................. 209 Роль лимфатической системы в регуляции содержания белков в интерстициальной жидкости, а также объема и давления интерстициальной жидкости .......................... 210 ГЛАВА 17 Местная и гуморальная регуляция тканевого к р о в о то к а ....................................... 212 Местная регуляция кровотока в зависимости от потребностей тк а н и ........................................... 212 xix Содержание Механизмы регуляции кровотока...........................213 Краткосрочная регуляция местного кровотока............................................................. 213 Долговременная регуляция местного кровотока............................................................. 217 Развитие коллатерального кровообращения — проявление долговременной регуляции местного кровотока ..........................................219 Гуморальная регуляция кровообращ ения........... 219 Сосудосуживающие ф акторы ...........................219 Сосудорасширяющие факторы ...................... 220 Влияние ионов и других химических факторов на со су д ы ..........................................221 ГЛАВА I 8 Нервная регуляция кровообращения. Быстрые механизмы регуляции артериального д а в л е н и я ............................... 222 Нервная регуляция кровообращения.................... 222 Автономная нервная с и с те м а ...........................222 Роль нервной системы в быстрой регуляции артериального давления..........................................226 Увеличение артериального давления при физической нагрузке и стрессе ............227 Рефлекторные механизмы поддержания нормального уровня артериального давления ................................................................ 228 Реакция центральной нервной системы на ишемию — влияние сосудодвигательного центра на системное артериальное давление в условиях уменьшения мозгового кровотока ..........................................232 Особые механизмы нервной регуляции артериального давления ..........................................233 Роль соматических нервов и скелетных мышц в увеличении сердечного выброса и артериального давления...............................233 Дыхательные волны артериального давления................................................................. 233 Сосудодвигательные волны артериального давления — колебание активности рефлекторных механизмов, контролирующих давление .............................233 ГЛАВА 19 Ведущ ая роль почек в долговременной регуляции артериального давления и развитии гипертонии. Объединенная система регуляции д а в л е н и я .......................... 235 Почечная система регуляции объема жидкости в организме контролирует артериальное давление ...................................................................... 235 Количественная оценка гипертензивного диуреза, лежащего в основе регуляции артериального давления...................................236 Хроническая гипертензия (высокое кровяное давление), вызванная нарушением экскреторной функции почек...................................................... 240 Ренин-ангиотензиновая система. Ее роль в регуляции давления и развитии гипертензии................................................................... 243 Компоненты ренин-ангиотензиновой системы................................................................... 244 Типы гипертензии, вызванные действием ангиотензина: гипертензия, связанная с ростом ренин-секретирующей опухоли, и гипертензия, вызванная инфузией ангиотензина I l ....................................................246 Другие типы гипертензии, вызванной сочетанием избыточного объема жидкости и сужения сосудов ........................247 Первичная (эссенциальная) гипертензия . . . 249 Кратко о комплексной многокомпонентной системе регуляции артериального давления . . . 251 ГЛАВА 20 Сердечный выброс, венозный возврат и их регуляция ..........................................................254 Величина сердечного выброса в состоянии покоя и при физической нагрузке..........................254 Регуляция сердечного выброса в зависимости от венозного возврата крови к сердцу. Роль сердечного механизма Ф ранкаСтарлинга .......................................................................254 Регуляция сердечного выброса является результатом регуляции местного кровотока всех органов и тканей в зависимости от их метаболических потребностей........................................................ 255 Для увеличения сердечного выброса существует предел ............................................. 256 Какова роль нервной системы в регуляции сердечного вы броса?.........................................257 Патологически высокий и патологически низкий сердечный выброс .......................................259 Высокий сердечный выброс при уменьшении общего периферического сопротивления......................................................259 Низкий сердечный выброс.................................. 259 Количественный анализ регуляции сердечного выброса...........................................260 Кривые сердечного выброса, используемые для количественного анализа ............................................................... 260 Кривые венозного возврата .............................. 262 Анализ величины сердечного выброса и уровня давления в правом предсердии при помощи кривых сердечного выброса и венозного возврата.........................................265 Методы измерения сердечного в ы б ро са...............267 Пульсирующий характер кровотока, измеренного электромагнитным или ультразвуковым флоуметром........................267 Измерение сердечного выброса методом Ф и к а ....................................................268 Измерение сердечного выброса методом разведения индикатора.................................. 268 ГЛАВА 2 1 Кровоток в скелетных мышцах и сердечный выброс во время физической нагрузки. Коронарный кровоток и ишемическая болезнь сердца ......................................................................... 270 Кровоток в скелетных мышцах и его регуляция при физической н агр узке.......................................270 Уровень кровотока в скелетных мышцах . . . 270 Регуляция кровотока в скелетных мышцах .. 271 XX Содержание Функциональная перестройка системы кровообращения во время физической нагрузки ............................................................ 271 Коронарное кровообращение................................ 274 Анатомия и физиология коронарного кровоснабжения.................................................. 274 Нормальный коронарный кровоток.................. 274 Регуляция коронарного кровотока.....................275 Специфические особенности метаболизма сердечной мышцы................................................ 276 Ишемическая болезнь сердца ...........................277 Причины смерти при острой коронарной окклюзии ............................................................... 279 Стадии выздоровления после острого инфаркта м иокарда............................................ 280 Функция сердца после перенесенного инфаркта миокарда ...........................................281 Боль при недостаточности коронарного кровообращения................................................... 281 Хирургическое лечение коронарной недостаточности ................................................... 281 ГЛАВА 22 Сердечная недостаточность ............................... 283 Изменения гемодинамики при сердечной недостаточности ......................................................... 283 Острые проявления сердечной недостаточности...................................................283 Последующие стадии развития сердечной недостаточности. Задержка жидкости в организме способствует нормализации сердечного выброса............................................ 284 Анализ изменений, возникших в результате острой сердечной недостаточности. Компенсированная недостаточность сердца ....................................286 Тяжелая сердечная недостаточность. Развитие декомпенсации....................................286 Левожелудочковая недостаточность......................... 288 Сердечная недостаточность с низким сердечным выбросом. Кардиогенный ш ок.........288 Отеки у больных с сердечной недостаточностью.......................................................289 Резервные возможности сердца ................................ 291 Графические методы анализа сердечной недостаточности ...................................................292 ГЛАВА 23 Клапаны сердца и тоны сердца. Пороки клапанов и врожденные пороки сердца ........................................................... 296 Тоны сердца...................................................................... 296 Нормальные тоны сердца ....................................296 Патология клапанов...............................................298 Нарушения гемодинамики при приобретенных пороках с е р д ц а ........................................................... 300 Гемодинамика при аортальном стенозе и недостаточности аортального клапана .. 300 Гемодинамика при митральном стенозе и митральной недостаточности..........................301 Изменения гемодинамики при физической нагрузке у больных с пороками клапанов сердца ................................................................... 301 Нарушения гемодинамики при врожденных пороках с е р д ц а ............................................................302 Открытый артериальный (боталлов) проток — сброс слева н апр ав о ...................... 302 Тетрада Фалло — сброс справа налево . . . . 303 Причины формирования врожденных пороков сердца.................................................... 304 Использование аппаратов экстракорпорального кровообращения во время кардио­ хирургических операций ........................................ 304 Гипертрофия миокарда при врожденных и приобретенных пороках сердц а.......................... 304 ГЛАВА 24 Циркуляторный шок. Физиологические основы лечения ........................................................ 306 Причины ш о к а ................................................................. 306 Циркуляторный шок, вызванный уменьшением сердечного вы б роса............... 306 Циркуляторный шок, не связанный с уменьшением сердечного выброса .........306 Что происходит с артериальным давлением при развитии циркуляторного ш о к а ? .........307 Нарушение состояния тканей является результатом циркуляторного шока любого происхождения.....................................307 Стадии шока ...........................................................307 Гиповолемический шок — шок, вызванный кровопотерей .............................................................307 Зависимость сердечного выброса и артериального давления от степени кровопотери ........................................................ 307 Прогрессирующий и непрогрессирующий геморрагический шок ....................................... 309 Необратимый ш о к .................................................. 313 Гиповолемический шок, связанный с уменьшением объема плазмы ......................314 Гиповолемический шок, вызванный травмой..................................................................... 314 Нейрогенный шок, связанный с увеличением емкости сосудистой системы ...................................314 Анафилактический шок и гистаминовый шок . . . 315 Септический шок ...........................................................315 Физиологические основы противошоковой терапии ........................................................................ 316 Восстановительная тер апи я.................................316 Лечение шока симпатомиметиками в одних случаях полезно, в других — н е т ....................316 Другие терапевтические прием ы ...................... 316 Остановка кровообращения ..................................... 317 Влияние остановки кровообращения на головной м о зг.................................................. 317 ЧАСТЬ V ЖИДКИЕ СРЕДЫ ОРГАНИЗМА И ВЫДЕЛЕНИЕ ГЛАВА 25 Ж идкие среды организма: внеклеточная и внутриклеточная жидкости, межклеточная жидкость и о т е к и ................. 321 Поступление и выделение жидкости организмом в норме уравновешены ................. 321 Суточное потребление жидкости................... 321 Суточное выделение жидкости организмом ........................................................ 321 xxi Содержание Распределение жидких сред организма..................322 Внутриклеточная жидкость................................... 323 Внеклеточная жидкость ....................................... 323 Объем к р о в и ....................................................................323 Состав внутри- и внеклеточной жидкостей .........323 Ионный состав плазмы и межклеточной жидкости одинаков ............................................323 Основные компоненты внутриклеточной жидкости ............................................................... 325 Измерение объемов жидких сред организма на основе принципа разведения индикатора................................................................. 325 Определение объемов отдельных жидких сред организма................................................................... 326 Регуляция обмена жидкости и осмотического равновесия между внутри- и внеклеточной жидкостями ................................................................. 327 Теоретические основы осмоса и осмотического давления........................................................................327 Поддержание осмотического равновесия между внутри- и внеклеточной жидкостями................................................................... 329 Объем и осмолярность внутри- и внеклеточной жидкостей при патологии ..................................... 330 Результаты введения во внеклеточную жидкость различных растворов хлорида н а тр и я ................................................................... 330 Растворы глюкозы и других веществ, предназначенных для парентерального питания..........................................................................332 Нарушения обмена жидкости в клинике: гипо- и гипернатриемия ......................................... 332 Причины гипонатриемии: избыток воды или недостаток натрия..................................... 332 Причины гипернатриемии: недостаток воды или избыток натрия ......................................... 332 Отеки. Избыток жидкости в тк а н я х ........................333 Внутриклеточный отек ....................................... 333 Внеклеточный отек ..............................................333 Список причин, вызывающих внеклеточные о теки ............................................334 Механизмы, в норме предотвращающие развитие о теко в................................................335 Итоговые сведения по противоотечным ф акторам .............................................................337 Жидкость потенциальных полостей организма................................................................... 337 ГЛАВА 26 Роль почек в образовании мочи: I. Фильтрация в клубочках, почечный кровоток и регуляция этих пр оц ессов ____ 339 Разнообразные функции почек в поддержании гом еостаза..................................... 339 Физиологическая анатомия почек.......................... 341 Строение почек и мочевыводящих путей . . . 341 Кровоснабжение почек .....................................342 Нефрон как функциональная единица почки..................................................................... 342 Мочеиспускание...........................................................344 Физиологическая анатомия и нервные связи мочевого пузы ря...................................................... 344 Иннервация мочевого пузыря.......................... 344 Движение мочи из почки через мочеточник в мочевой пузырь...................................................... 345 Наполнение мочевого пузыря и его тонус. Цистометрия...................................................................345 Рефлекс мочеиспускания............................................. 346 Способность головного мозга оказывать содействие или подавлять мочеиспускание ................................................. 346 Нарушения мочеиспускания.......................................347 Образование мочи путем фильтрации в клубочках, реабсорбции и секреции в канальцах почки......................................................348 Фильтрация, реабсорбция и секреция различных веществ ........................................... 348 Фильтрация в клубочках — первый этап образования мочи ....................................................349 Состав клубочкового фильтрата ..................... 334 СКФ составляет около 20% почечного плазмотока .......................................................... 350 Мембрана капилляров клубочков................... 350 Факторы, определяющие СКФ .................................351 Увеличение коэффициента фильтрации в клубочках приводит к возрастанию С К Ф ......................................................................... 352 Возрастание гидростатического давления в капсуле Боумена снижает С К Ф ................... 353 Возрастание онкотического давления в капиллярах клубочков снижает СКФ . . . . 353 Возрастание гидростатического давления в клубочках увеличивает С К Ф ........................354 Кровоток в почке .......................................................... 354 Почечный кровоток и потребление кислорода ........................................................... 355 Факторы, определяющие почечный кровоток ...............................................................355 Кровоток в прямых сосудах мозгового слоя почки гораздо ниже, чем в корковом с л о е ......................................................................... 355 Физиологический контроль фильтрации в клубочках и почечного кровотока ................... 356 Активация симпатического отдела автономной нервной системы снижает СКФ ....................................................................... 356 Контроль кровообращения в почках с помощью гормонов и биологически активных вещ еств............................................... 357 Саморегуляция СКФ и кровообращение в п о ч ке............................................................................358 Значение саморегуляции СКФ в предупреждении значительных колебаний процесса выделения в почках .................................................................358 Роль гломерулотубулярного механизма обратной связи в саморегуляции СКФ . . . . 358 Саморегуляция почечного кровотока и СКФ с помощью миогенного м ехан и зм а.......................................................... 359 Другие факторы, усиливающие почечный кровоток и СКФ . Значение поступления большого количества белка и увеличения концентрации глюкозы в к р о в и ................... 359 ГЛАВА 27 Роль почек в образовании мочи: II. Преобразование клубочкового фильтрата с помощью почечных к ан ал ьц ев ...................................................................361 xxii Содержание Канальцевая реабсорбция и секреция................. 361 Значительная величина и избирательность канальцевой реабсорбции ............................... 361 Пассивные и активные механизмы реабсорбции в ка н ал ьц а х....................................... 362 Активный тр ан сп о р т..............................................363 Пассивная реабсорбция воды с помощью осмоса в основном зависит от реабсорбции натри я ..................................... 366 Пассивная реабсорбция ионов хлора, мочевины и других растворенных веществ путем диффузии ................................ 367 Реабсорбция и секреция в других отделах неф р она..........................................................................368 Реабсорбция в проксимальном канальце . . . 368 Транспорт воды и растворенных веществ в петле Генле ........................................................ 370 Дистальные канальцы............................................ 371 Вторая половина дистального канальца и корковый отдел собирательных трубочек ............................................................... 372 Собирательные протоки мозгового слоя почки..................................................................... 373 Сводные данные по содержанию различных растворенных веществ в разных отделах канальцевой системы...................................................................374 Регуляция реабсорбции в канальцах ....................374 Гломерулотубулярное равновесие — способность канальцев увеличивать интенсивность реабсорбции в ответ на увеличение фильтрации...............................375 Перитубулярные капилляры и силы, действующие в межклеточной жидкости почки..................................................................... 376 Влияние системного артериального давления на образование мочи. Механизмы прессорных натрийуреза и д и у р е з а .............................................................378 Гуморальная регуляция канальцевой реабсорбции ...................................................... 378 Активация симпатического отдела автономной нервной системы усиливает реабсорбцию натри я....................................... 381 Использование методики клиренса для количественной оценки функции почки............. 381 Клиренс инулина можно использовать для оценки СКФ ................................................382 Клиренс креатинина и его концентрацию в плазме можно использовать для оценки С К Ф ........................................................ 382 Клиренс ПАГ можно использовать для оценки почечного плазм отока......................382 Расчет фракции фильтрации с помощью отношения СКФ к почечному плазмотоку.......................................................... 383 Вычисление реабсорбции или секреции в канальцах с помощью клиренса различных веществ........................................... 383 ГЛАВА 28 Регуляция осмолярности внеклеточной жидкости и содержания н а т р и я ....................385 Почки удаляют избыток жидкости благодаря формированию разведенной мочи......................385 Концентрация мочи регулируется антидиуретическим гормоном .........................385 Механизмы, позволяющие почкам выделять разведенную мочу ...........................386 Способность почек сберегать воду путем выделения концентрированной м о ч и .................... 3 87 Обязательный объем мочи ................................. 3 87 Условия выделения концентрированной мочи: высокий уровень АДГ и гиперосмолярность мозгового слоя почки ............................................................. 388 Противоточный механизм создает гиперосмолярность в мозговом слое п о ч ки ............................................................. 388 Роль дистальных канальцев и собирательных протоков в выделении концентрированной мочи ................................. 3 90 Мочевина способствует созданию высокого осмотического давления в мозговом слое почки и концентрированию мочи................................391 Противоточный обмен в прямых сосудах сохраняет высокую осмолярность мозгового слоя почки.......................................... 392 Сводные данные о механизмах концентрирования мочи и изменения осмолярности в различных отделах канальцевой системы нефрона ...................... 394 Количественный анализ концентрирования и разведения мочи. Свободная вода и осмолярные клиренсы ............................................ 395 Нарушение способности почек концентрировать мочу .............................................. 396 Регуляция осмолярности и содержания натрия во внеклеточной жидкости ........................................3 9 7 Оценка осмолярности плазмы по содержанию в ней ионов натри я ..............397 Система осморецепторы-АДГ как система с обратной связью ....................................................... 398 Синтез АДГ в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса и выделение АДГ задней долей гипофиза ................................................................398 Регуляция секреции АДГ с помощью сердечно-сосудистых рефлексов при снижении артериального давления и/или уменьшения объема крови ...................................................... 399 Сравнение роли сердечно-сосудистых рефлексов и осмолярности в секреции А Д Г ......................................................................... 400 Другие факторы, способствующие секреции А Д Г .......................................................... 4 00 Роль жажды в регуляции осмолярности внеклеточной жидкости и содержания натрия.............................................................................. 4 00 Центр жажды в Ц Н С ............................................. 400 Стимулы, вызывающие жажду ...........................401 Пороговое значение осмолярности, вызывающее потребление воды...................... 401 Слаженная деятельность системы осморецепторы-АДГ и механизм жажды в регуляции осмолярности и содержания натрия во внеклеточной жидкости..................................................................401 XXlll Содержание Роль ангиотензина Il и альдостерона в регуляции осмолярности внеклеточной жидкости и содержания натрия ......................402 Механизм солевого аппетита, используемого для регуляции концентрации натрия и объема внеклеточной жидкости ........................ 403 ГЛАВА 29 Регуляция содержания калия, кальция и фосфатов почками. Включение почечных механизмов в систему регулирования объема циркулирующей крови и внеклеточной ж и д к о с ти ..................4 0 4 Регуляция концентрации калия во внеклеточной жидкости и его выделения ..................................................................... 404 Регуляция распределения калия в организме .........................................................405 Общее представление о выделении ионов калия почками .................................................. 406 Секреция калия главными клетками выходного отдела дистального канальца и собирательных тр уб о ч е к ............................ 4 0 7 Факторы, определяющие регуляцию секреции ионов калия. Роль концентрации калия в плазме, альдостерона, объема жидкости, проходящей по канальцевой системе, и концентрации ионов водорода ............... 408 Регуляция выделения кальция и его содержания во внеклеточной ж идкости............. 411 Регуляция выделения кальция почками................................................................... 412 Регуляция выделения фосфатов почками................................................................. 413 Регуляция содержания магния во внеклеточной жидкости и его выделения почками .................................................. 413 Интеграция почечных механизмов для регуляции объема внеклеточной ж идкости......................................................................413 Выделение ионов натрия с мочой в точности соответствует их поступлению в о р га н и зм ...........................................................4 14 Выделение натрия регулируется изменением фильтрации в клубочках или изменением интенсивности реабсорбции в к а н ал ьц а х ........................................................ 415 Значение прессорных натрийуреза и диуреза в поддержании баланса натрия и воды в организме................................................................. 415 Прессорные натрийурез и диурез являются основными компонентами системы обратной связи, регулирующей объемы жидких сред и уровень артериального давления...............................................................416 Точность регуляции объема крови и внеклеточной жидкости.................................4 1 7 Распределение внеклеточной жидкости между сосудистой системой и межклеточным пространством.............................................................418 Нервные и гуморальные влияния увеличивают эффективность системы обратной связи, направленной на регуляцию почками объема жидких сред ...............................................................418 Роль симпатического отдела автономной нервной системы в регуляции выделительной функции почек. Значение рефлексов с артериальных барорецепторов и механорецепторов, расположенных в областях с низким уровнем давления................................................ 418 Роль ангиотензина Il в регуляции выделительной функции п о ч е к ........................ 419 Роль альдостерона в регуляции выделительной функции п о ч е к ........................ 420 Роль АДГ в регуляции выделения почками воды ..........................................................................420 Роль предсердного натрийуретического пептида в регуляции выделительной функции по чек....................................................... 421 Комплексные реакции на изменение поступления н а тр и я ..................................................... 421 Условия, которые приводят к значительному увеличению объема крови и внеклеточной жидкости ........................................................................422 Увеличение объема крови и внеклеточной жидкости вследствие заболеваний сер д ц а......................................................................422 Увеличение объема крови вследствие возрастания емкости сосудистой системы....................................................................422 Состояния, при которых происходит значительное увеличение объема внеклеточной жидкости, а объем крови остается в норме .........................................................422 Нефротический синдром. Потеря белков плазмы с мочой и задержка натрия почками ................................................................. 423 Снижение синтеза белков плазмы и задержка натрия при циррозе печени .. 423 ГЛАВА 30 Регуляция кислотно-щелочного р авновесия ...................................................................424 Концентрация ионов водорода регулируется с высокой точностью ................................................. 424 Кислоты и основания. Определения, значение ..................................................................... 424 Механизмы, препятствующие изменению концентрации ионов водорода. Роль буферных систем, легких и почек ........................425 Буферизация ионов водорода в жидких средах организма ......................................................426 Бикарбонатная буферная система ..........................426 Количественная оценка свойств бикарбонатной буферной системы............... 427 Фосфатная буферная систем а.................................. 429 Внутриклеточные буферные системы и роль белков .......................................................................... 429 Изогидрическое правило: в растворе, содержащем несколько буферных систем, поддерживается одна и та же концентрация ионов водорода ............................................................. 430 Регуляция кислотно-щелочного равновесия с помощью дыхательной системы ..........................430 Выведение углекислого газа легкими находится в равновесии с его образованием в организме.............................. 430 XXlV Содержание Увеличение альвеолярной вентиляции снижает концентрацию протонов и увеличивает pH внеклеточной жидкости...............................................................4 30 Повышенная концентрация ионов водорода усиливает альвеолярную вентиляцию ............................................................431 Регуляция кислотно-щелочного равновесия с помощью почек .........................................................432 Секреция протонов и реабсорбция ионов бикарбоната в почечных канальцах . . . . 433 Секреция ионов водорода в проксимальных сегментах нефрона осуществляется благодаря вторично активному тр ан сп о рту........................................433 Ионы бикарбоната, прошедшие через почечный фильтр, взаимодействуют с протонами в просвете канальца.................. 434 Первично активный механизм секреции ионов водорода вставочными клетками выходных отделов дистальных канальцев и собирательных тр уб о ч ек............................... 435 Связывание избытка протонов с фосфатной буферной системой и солями аммония. Механизм образования новых ионов бикарбоната................................................................. 436 Фосфатная буферная система переносит избыток протонов в мочу и способствует образованию новых ионов бикарбоната......................................................... 436 Выделение избытка протонов и образование новых ионов бикарбоната с помощью буферной системы, содержащей ионы аммония .............................4 37 Количественная оценка выделения кислот и оснований ..................................................................437 Регуляция секреции протонов в канальцах почки........................................................................ 438 Коррекция ацидоза почками. Усиление секреции протонов и увеличение поступления бикарбонатов во внеклеточную жидкость ........................................................................ 439 Уменьшение соотношения НСОз~/Н+ в просвете канальца при а ц и д о зе .................. 439 Коррекция алкалоза почками: уменьшение канальцевой секреции протонов и увеличение выделения ионов бикарбоната ............................... 440 Алкалоз увеличивает отношение НСОз“/Н + в просвете канальцев .................. 4 40 Причины нарушений кислотно-щелочного равновесия при патологии.........................................441 Дыхательный ацидоз возникает при снижении вентиляции легких и увеличении Рсо2 ................................................ 441 Дыхательный алкалоз возникает вследствие увеличения вентиляции легких и снижения Рсо2 ...................................................442 Метаболический ацидоз возникает вследствие снижения содержания ионов бикарбоната во внеклеточной жидкости............................................................... 442 Метаболический алкалоз возникает вследствие высокого содержания бикарбонатов во внеклеточной жидкости ............................................................... 442 Лечение ацидоза и ал кало за..................................... 443 Измерение и оценка нарушений кислотно­ щелочного равновесия в клинике.......................... 443 Смешанные нарушения кислотно-щелочного равновесия. Диагностика с помощью специальной номограммы................................ 444 Использование анионного интервала для диагностики нарушений кислотно­ щелочного равновесия ................................... 445 ГЛАВА 3 1 Заболевания почек и мочегонные ср е д ств а ..........................................................................446 Мочегонные средства и механизмы их действия................................................................... 446 Осмотические диуретики снижают реабсорбцию воды, увеличивая осмотическое давление жидкости в просвете канальца ......................................... 446 Петлевые диуретики уменьшают активную реабсорбцию ионов натрия, хлора и калия в толстом сегменте восходящего отдела петли Генле............................................. 447 Тиазидные диуретики тормозят реабсорбцию натрия и хлора в начальном отделе дистальных канальцев ............................................................. 448 Ингибиторы карбоангидразы блокируют реабсорбцию натрия и бикарбонатов в проксимальных канальцах............................ 448 Конкурентные антагонисты альдостерона снижают реабсорбцию натрия и секрецию калия в собирательных трубочках............................................................... 448 Диуретики, блокирующие натриевые каналы в собирательных трубочках, снижают реабсорбцию натрия........................448 Заболевания почек ...................................................... 449 Острая почечная недостаточность............................ 449 Преренальная форма острой почечной недостаточности, вызванная снижением притока крови к п о ч кам .................................................... 449 Интраренальная форма острой почечной недостаточности, вызванная нарушениями почечных структур ................. 450 Постренальная форма острой почечной недостаточности, вызванная нарушениями со стороны мочевыводящих п у те й ........................................................................ 451 Влияние острой почечной недостаточности на физиологические механизмы ....................452 Хроническая почечная недостаточность. Необратимое уменьшение числа функционирующих неф р о нов .............................. 452 Порочный круг при хронической почечной недостаточности, ведущий к терминальной стадии ..................................... 452 Повреждение сосудов почки как причина хронической почечной недостаточности................................................453 Поражение клубочков при гломерулонефрите как причина хронической почечной недостаточности................................................4 54 Содержание Поражение паренхимы почки при пиелонефрите как причина хронической почечной недостаточности............................ Нефротический синдром. Выделение белка с мочой вследствие повышенной проницаемости клубочков ............................ Функция нефронов при хронической почечной недостаточности............................ Влияние почечной недостаточности на состояние жидких сред организма. Уремия ................................................................. Артериальная гипертония и заболевания почек ..................................................................... Патология почечных канальцев.............................. Лечение почечной недостаточности методом диализа с использованием аппарата «искусственная п о ч к а » ........................................... Ч А С Т Ь Vl КЛЕТКИ КРОВИ, ИММУНИТЕТ И СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ ГЛАВА 32 Эритроциты, анемия и полицитемия ................................................... Эритроциты (красные клетки крови)...................... Образование красных клеток крови ............. Формирование гемоглобина............................ Метаболизм ж е л е за ........................................... Продолжительность жизни и разрушение красных клеток крови ..................................... Анемии ............................................................................ Влияние анемии на функцию системы кровообращения................................................ Полицитемия................................................................. Влияние полицитемии на функцию системы кровообращения................................................ ГЛАВА Г ЛА ВА 34 У сто й ч и в о сть о р га н и з м а к и н ф ек ц и и : 455 II. И м м у н и те т и а л л е р г и я .................................. 488 Врожденный иммунитет............................................... 488 Приобретенный (адаптивный) иммунитет .............488 456 Основные типы приобретенного иммунитета ........................................................489 45 6 О ба типа приобретенного иммунитета инициируются антигенам и ..............................489 Лимфоциты ответственны 457 за приобретенный иммунитет ......................... 489 Предварительная обработка 459 T- и В-лимфоцитов ...............................................490 460 Высокоспецифическая реакция Т-лимфоцитов и В-лимфоцитарных антител против определенных антигенов. Роль 461 лимфоцитарных клонов...................................... 491 Происхождение многих клонов лимфоцитов .........................................................491 Специфические свойства В-лимфоцитарной системы: гуморальный иммунитет и антитела .............492 Особые свойства Т-лимфоцитарной системы: активированные Т-клетки и клеточно-опосредованный иммунитет . . 496 465 Основные типы Т-клеток и их ф ункции............497 465 Толерантность системы приобретенного 466 иммунитета к собственным тканям 471 человека. Роль предварительной 472 обработки в тимусе и костном м о зге ..............498 Иммунизация путем введения антигенов . . . 499 473 Пассивный иммунитет............................................ 499 473 Аллергия и гиперчувствительность....................................... 500 Аллергия, связанная с активированными 474 Т-клетками. Аллергические реакции 475 замедленного т и п а ............................................... 500 Аллергии у людей, имеющих избыток 475 антител Ig E .............................................................. 500 33 483 483 Г Л А В А 35 Гр уп п ы к р о в и , п е р е л и в а н и е , п е р е с а д к а о р га н о в и т к а н е й ......................................................502 Антигенность вызывает иммунные реакции крови ............................................................................... 502 Группы крови системы антигенов O -A -B ...................502 Антигены А и В — агглютиногены..................... 502 Агглютинины............................................................. 503 Процесс агглютинации при трансфузионных реакц иях.............................. 504 Определение группы крови................................. 504 Группы крови системы Rh ...........................................504 Иммунный Rh-ответ.................................................505 Трансфузионные реакции в результате переливания несовместимой по группе к р о в и ........................................................................ 506 Трансплантация тканей и органов............................507 Попытки преодолеть иммунные реакции при трансплантации тканей ..............................507 483 485 485 486 486 486 ГЛАВА 3 6 Ге м о с та з и св е р ты в а н и е к р о в и ......................... 509 Механизмы гем остаза................................................... 509 Сужение со су д а ....................................................... 509 Формирование тромбоцитарной пробки .....................................................................509 Устойчивость организма к инфекции: I. Лейкоциты, гранулоциты, моноцитарно-макрофагальная система и в о сп а л е н и е ..................................... 4 7 7 Лейкоциты (белые клетки крови)............................ Общая характеристика белых клеток крови ...................................................... Происхождение белых клеток крови............. Продолжительность жизни белых клеток крови ..................................................................... Нейтрофилы и макрофаги защищают от инфекций ............................................................... Фагоцитоз ............................................................. Моноцитарно-макрофагальная клеточная система (ретикулоэндотелиальная система) . . Воспаление. Роль нейтрофилов и макрофагов ............................................................. Воспаление ............................................................. Реакции макрофагов и нейтрофилов во время воспаления......................................... Эозинофилы ................................................................. Базофилы....................................................................... Лейкопения ................................................................... Лейкемии ....................................................................... Влияние лейкемии на о р га н и зм ...................... XXV 477 477 478 479 479 4 80 481 xxvi Содержание Свертывание крови в разорванном сосуде......................................................................511 Фиброзная организация или растворение кровяного сгу стк а................................................ 511 Механизм свертывания (коагуляции) крови . . . . 511 Превращение протромбина в тромбин........... 512 Превращение фибриногена в фибрин — формирование сгустка ..................................... 512 Порочный круг при формировании сгустка ................................................................... 514 Инициация коагуляции: формирование активатора протромбина.................................514 Предупреждение свертывания крови в нормальной системе кровообращения. Внутрисосудистые антикоагулянты ............... 516 Лизис кровяных сгустков. Плазмин ................. 5 17 Условия, вызывающие повышенную кровоточивость у человека.......................................5 1 7 Снижение количества протромбина, факторов VII, IX и X, связанных с дефицитом витамина К ...................................5 1 7 Гемофилия ............................................................ 518 Тромбоцитопения ..................................................518 Тромбоэмболические состояния у человека . . . . 519 Тромбоз бедренной вены и массивная эмболия легочной артерии .............................. 519 Диссеминированное внутрисосудистое свертывание.......................................................... 520 Антикоагулянты для клинического использования .............................................................5 20 Гепарин как вводимый внутривенно антикоагулянт........................................................ 520 Кумарины как антикоагулянты........................520 Предупреждение свертывания крови, находящейся вне т е л а ....................................... 520 Способы оценки состояния свертывания крови ...............................................................................521 Время кровотечения.............................................. 521 Время свертывания.................................................521 Протромбиновое в рем я.....................................521 ЧАСТЬ Vll ДЫХАНИЕ ГЛАВА 37 Легочная вентиляция ..............................................525 Механика легочной вентиляции ............................ 525 Мышцы, участвующие в расширении и сжатии л е гк и х ................................................525 Движение воздуха в легкие и из них и давления, вызывающие движение воздуха ...............................................................526 Влияние грудной клетки на растяжение л е гк и х ...................................................................529 «Работа» дыхания................................................529 Легочные объемы и емкости..................................... 529 Спирометрия — регистрация изменений легочного о бъ ем а............................................. 529 Сокращения и символы, используемые в исследованиях легочных функций ...........531 Определение функциональной остаточной емкости, остаточного объема и общей емкости легких. Метод разведения гелия..................................................................... 531 Минутный объем дыхания равен частоте дыхания, умноженной на дыхательный объем ......................................................................... 532 Альвеолярная вентиляция............................................532 Мертвое пространство и его влияние на альвеолярную вентиляцию........................ 532 Величина альвеолярной вентиляции ................533 Функции дыхательных путей ................................... 533 Трахея, бронхи и бронхиолы .............................533 Нормальные дыхательные функции носа ........................................................................535 Вокализация.............................................................536 ГЛАВА 38 Легочное кровообращ ение, отек легких, плевральная ж и д ко сть..................................... 538 Физиологическая анатомия легочного кровообращения.........................................................538 Давление в легочной системе..................................... 539 Объем крови в л е г к и х .................................................. 539 Кровоток в легких и его распределение ............... 540 Влияние градиентов гидростатического давления в легких на их регионарный кровоток..................540 Три зоны кровотока в легких ............................. 541 Влияние повышенного сердечного выброса во время тяжелой физической нагрузки на легочный кровоток и давление в артериях л е гк и х ..............................................542 Кровообращение в легких при повышении давления в левом предсердии из-за недостаточности левой половины сердц а................................................................... 542 Динамика кровотока в легочных капиллярах . . . 543 Обмен жидкости в капиллярах легких и динамика обмена интерстициальной жидкости в легких ........................................... 543 Отек легких ...........................................................545 Жидкость в плевральной полости .......................... 545 ГЛАВА 39 Физические основы газообмена. Диффузия кислорода и двуокиси углерода через дыхательную м е м б р а н у ....................5 4 7 Физические основы диффузии и парциальные давления газо в ...........................................................54 7 Молекулярная основа диффузии газов . . . . 5 4 7 Давление газов в газовой смеси. Парциальные давления отдельных г а з о в ........................................................................547 Давления газов, растворенных в воде и тканях ................................................................. 548 Давление паров воды............................................548 Диффузия газов через жидкости. Разница в давлении определяет направление дифф узии.............................................................549 Диффузия газов в тканях...................................550 Состав альвеолярного воздуха при сравнении с атмосферным воздухом......................................... 550 Скорость обновления альвеолярного воздуха атмосферным воздухом....................550 Концентрация и парциальное давление кислорода в ал ь в ео л ах ...................................551 Концентрация и парциальное давление двуокиси углерода в альвеолах....................552 Выдыхаемый в о з д у х ........................................... 553 XXVtt Содержание Диффузия газов через дыхательную мембрану .................................................................... 553 Факторы, влияющие на скорость диффузии газов через дыхательную мембрану ........................................................... 554 Диффузионная емкость дыхательной мембраны............................................................... 555 Влияние вентиляционно-перфузионного коэффициента на концентрацию газа в альвеолах......................•.•••*................................... 556 Диаграмма P02 -PC 02 , V a / Q .............................. 5 5 7 Концепция физиологического шунта (когда V a / Q ниже нормы) .............................. 557 Концепция физиологического мертвого пространства (когда V a / Q выше нормы) ........................................................ 558 Отклонение от нормы вентиляционноперфузионного коэф ф ициента......................558 ГЛАВА 40 Транспорт кислорода и двуокиси углерода кровью и тканевыми ж и д ко стям и ................................................................. 5 59 Транспорт кислорода из легких в ткани тела . . . 5 59 Диффузия кислорода из альвеол в капиллярную кровь легки х............................ 559 Транспорт кислорода артериальной кровью..................................................................... 560 Диффузия кислорода из периферических капилляров в тканевую жидкость .......................................... 561 Диффузия кислорода из периферических капилляров в клетки ткани ............................... 561 Диффузия двуокиси углерода из клеток периферических тканей в капилляры и из легочных капилляров в альвеолы . . . . 561 Роль гемоглобина в транспорте кислорода ............................................................. 563 Обратимая связь кислорода с гемоглобином.................................................... 563 Способность гемоглобина служить буфером для Р02 ткани ..................................... 564 Факторы, сдвигающие кривую диссоциации оксигемоглобина. Их значение для транспорта кислорода ..................................... 565 Использование кислорода в метаболизме клеток..................................................................... 566 Транспорт кислорода в растворенном в и д е ..........................................................................5 6 7 Соединение гемоглобина с окисью углерода. Вытеснение кислорода ................. 5 6 7 Транспорт двуокиси углерода кровью ....................568 Химические формы транспорта двуокиси угл ер о д а................................................................. 568 Кривая диссоциации двуокиси углерода . . . 568 Связывание кислорода с гемоглобином освобождает С О 2 (эффект Холдейна), увеличивая транспорт С О 2 .............................. 569 Изменение кислотности крови во время транспорта двуокиси у гл е р о д а ......................570 Дыхательный коэффициент......................................... 5 70 ГЛАВА 4 1 Регуляция дыхания ................................................572 Дыхательный центр ...................................................... 572 Дорсальная группа дыхательных нейронов. Регуляция вдоха и ритма дыхания............... 572 Пневмотаксический центр ограничивает длительность вдоха и увеличивает скорость ды хани я............................................. 573 Вентральная группа дыхательных нейронов. Их участие во вдохе и вы дохе........................ 573 Сигналы о растяжении легких ограничивают вдох. Рефлекс растяжения ГерингаБрейера ............................................................... 574 Регуляция общей активности дыхательного ц е н тр а ...................................................................574 Химическая регуляция ды хания................................ 574 Прямая химическая регуляция активности дыхательного центра двуокисью углерода и ионами водорода.......................... 575 Периферическая система хеморецепторов в регуляции дыхательной активности. Роль кислорода в регуляции ды хания..........................576 Совместное влияние Рсо2, pH и Р02 на альвеолярную вентиляцию........................579 Регуляция дыхания во время физической нагр узки ....................................................................... 579 Другие факторы, влияющие на д ы х ан и е .............580 Периодическое дыхание .................................. 581 Апноэ во время с н а ............................................. 581 ГЛАВА 42 Дыхательная недостаточность. Патофизиология, диагностика, о кси генотер апи я ....................................................584 Методы, используемые для исследования нарушений дыхания .......................................584 Исследование газов и pH крови..................... 584 Измерение максимального экспираторного потока .................................................................585 Форсированная экспираторная жизненная емкость и объем форсированного выдоха ................................................................. 586 Физиологические особенности дыхания при легочных заболеваниях................................ 587 Хроническая эмфизема л егк и х ........................587 Пневмония ............................................................ 588 А те л е к т а з .............................................................. 589 А стм а ....................................................................... 590 Туберкулез............................................................ 590 Гипоксия и кислородная терапия............................590 Кислородная терапия при разных типах гипоксии.............................................................. 591 Цианоз ................................................................... 592 Гиперкапния ................................................................. 592 О ды ш ка...................................................................593 Искусственное дыхание ........................................... 593 ЧАСТЬ Vlll АВИАЦИОННАЯ, КОСМИЧЕСКАЯ И ГИПЕРБАРИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ГЛАВА 43 Авиационная, высотная и космическая физиология .......................................................... 597 Физиологические эффекты сниженного парциального давления кислорода в газовой с р е д е ........................................................ 597 XXVttt Содержание Альвеолярное Р02 при подъеме на различные высоты....................................... 597 Влияние дыхания чистым кислородом на альвеолярное Р02 ..........................................598 Острые проявления гипоксии .............................599 Адаптация к низкому Р02 ................................... 5 99 Естественная акклиматизация людей, рожденных и живущих в условиях высокогорья ............................................................601 Сниженная работоспособность на больших высотах и положительное влияние акклиматизации.................................... 601 Острая горная болезнь и высотный отек легких...................................................................... 601 Хроническая горная болезнь................................601 Влияние сил ускорения на организм в авиационной и космической физиологии....................................................................602 Силы центробежного ускорения.........................602 Влияние сил линейного ускорения на организм ........................................................... 604 Искусственный климат в герметичном космическом ко р аб л е ................................................ 604 Невесомость в космосе ................................................ 605 ГЛАВА 44 Физиология глубоководных погружений и других гипербарических состояний ____ 607 Влияние высоких парциальных давлений разных газов на о р га н и зм .....................................607 Азотный наркоз при высоких давлениях а з о т а ..................................................................... 607 Токсичность кислорода при высоком давлении ............................................................... 608 Токсичность углекислого газа на больших морских гл у б и н ах ............................................. 610 Декомпрессия водолаза после длительного пребывания в условиях высокого давления...............................................................610 Ныряние с аквалангом (автономным подводным дыхательным аппаратом )................. 612 Специфические физиологические проблемы в подводных лодках ................................................613 Лечение с помощью гипербарического кислорода...................................................................613 ЧАСТЬ IX НЕРВНАЯ СИСТЕМА: А. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ И СЕНСОРНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ГЛАВА Основные уровни функционирования центральной нервной системы.............................. 620 Уровень спинного м о зга.....................................620 Низшие этажи головного мозга, или субкортикальный ур о в ен ь ........................ 620 Высшие этажи головного мозга, или кортикальный уровень ...............................620 Сравнение нервной системы с компьютером..............................................................621 Синапсы центральной нервной системы.................. 621 Типы синапсов — химический и электрический.....................................................621 Физиологическая анатомия си н а п са ................622 Химические вещества, функционирующие как синаптические медиаторы ........................ 626 Электрические явления во время возбуждения нейрона ....................................... 628 Электрические явления во время торможения н ей р о н а ......................................... 630 Специфические для возбуждения нейронов функции дендритов ............................................632 Отношение между состоянием возбуждения нейрона и частотой импульсации..................633 Некоторые специфические характеристики синаптического проведения..................................... 633 45 Организация нервной системы, основные функции синапсов, нейромедиаторы . . . . 617 Общая организация нервной систем ы ....................617 Нейрон центральной нервной системы — основная функциональная единица ............. 617 Сенсорный отдел нервной системы. Сенсорные рецепторы....................................... 617 Моторная часть нервной системы. Эффекторы.............................................................618 Обработка информации — интегративная функция нервной системы .................................619 Хранение информации. П ам ять ........................ 619 ГЛАВА 46 Сенсорные рецепторы, нервные контуры для обработки информации ..........................636 Типы сенсорных рецепторов и раздражители, которые они воспринимают ..................................... 636 Специфическая чувствительность рецепторов ...........................................................636 Преобразование сенсорных стимулов в нервные импульсы.................................................... 638 Местные электрические токи в нервных окончаниях. Рецепторный потенциал........... 638 Адаптация рецепторов ................................................640 Нервные волокна, передающие различные типы сигналов, и их физиологическая классификация............................................................. 642 Передача сигналов разной интенсивности в нервных трактах. Пространственная и временная суммация ..............................................643 Передача и обработка сигналов в нервных п у л а х .............................................................................. 644 Передача сигналов через нервные пулы . . . 644 Продление сигнала нервным пулом. Последействие.......................................................646 Нестабильность и стабильность нервных контуров ........................................................................649 Тормозные контуры как механизм стабилизации функций нервной системы . . 649 Синаптическое утомление как способ стабилизации нервной системы......................649 ГЛАВА 47 Соматосенсорная система: I. Общая организация, тактильная чувствительность и чувство положения . . . 651 Классификация соматических ощущений .............. 651 Восприятие и передача тактильных ощущений ...................................................................... 651 Восприятие вибрации............................................653 Щекотка и з у д .........................................................653 XXtX Содержание Пути передачи соматосенсорных сигналов в центральную нервную систем у............................ 653 Система задних столбов/медиальной п етл и ........................................................................654 Переднебоковая систем а..................................... 655 Проведение по системе задних столбов/медиальной петли ..................................... 655 Анатомия системы задних столбов/медиальной петли...............................655 Соматосенсорная кора ....................................... 656 Соматосенсорные ассоциативные о б л асти ................................................................... 659 Особенности передачи сигнала и анализа системой задних столбов/медиальной петли ............................ 659 Интерпретация интенсивности сенсорного сти м ул а............................................ 661 Оценка интенсивности стимула .........................661 Чувство положения................................................ 663 Передача сенсорных сигналов в переднебоковом пути..............................................663 Анатомия переднебокового п у т и ...................... 663 Некоторые особые аспекты соматосенсорной функции..........................................................................664 Функция таламуса в соматических ощ ущ ениях...........................................................664 Корковый контроль сенсорной чувствительности. Кортикофугальные сигналы................................................................... 664 Сегментарные поля ощущений. Дерматомы............................................................. 664 ГЛАВА 48 Соматосенсорная система: II. Боль, головная боль и температурные ощущения ................................................................... 666 Типы боли и их особенности. Быстрая боль и медленная б о л ь .........................................................666 Болевые рецепторы и их стимуляция ......................667 Скорость поражения ткани как болевой раздражитель ...................................................... 667 Два пути передачи болевых сигналов в центральную нервную систему............................ 668 Два пути болевых сигналов в спинном мозге и мозговом стволе. Неоспиноталамический и палеоспиноталамический тр акты ............... 669 Система подавления боли (аналгезия) головного и спинного м о з га ......................................671 Опиатная система мозга: эндорфины и энкефалины....................................................... 671 Торможение проведения болевых сигналов при одновременной стимуляции тактильных сенсорных п у т е й .............................672 Лечение боли электрической стимуляцией . . 672 Отраженная б о л ь ...........................................................672 Висцеральная б о л ь .........................................................672 Причины истинной висцеральной б о л и .........673 Париетальная боль, связанная с поражением внутренних орган ов............... 674 Локализация висцеральной боли. Пути проведения висцеральной и париетальной б о л и ......................................... 674 Некоторые клинические нарушения болевых и других соматических ощ ущ ений........................ 675 Гипералгезия ...........................................................675 Опоясывающий л и ш ай .......................................675 Невралгия тройничного нерва ........................675 Синдром Броун-Секара .................................. 675 Головная б о л ь .............................................................. 676 Головная боль внутричерепного происхождения ................................................. 676 Внечерепные типы головной боли ................. 677 Температурные ощущения .......................................677 Температурные рецепторы и их возбуждение ............................................. 677 Передача температурных сигналов в нервную си сте м у........................................... 679 ЧАСТЬ X НЕРВНАЯ СИСТЕМА: Б. СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ОРГАНЫ ЧУВСТВ ГЛАВА 49 Глаз: I. Оптика зр е н и я .........................................683 Физические основы оптики.......................................683 Преломление с в е т а ............................................. 683 Применение принципов преломления к л и н зам .............................................................. 683 Фокусная длина линзы.......................................685 Формирование изображения выпуклой линзой ................................................................. 686 Измерение преломляющей силы линзы. Д иоптрия............................................................ 686 Оптика г л а з а .................................................................687 Глаз как ф отокам ера......................................... 687 Механизм аккомодации .................................. 688 Диаметр зр а ч к а....................................................689 Нарушения преломления (рефракции).........689 Острота зр е н и я ....................................................692 Определение расстояния от глаза до объекта. Восприятие глубины................. 693 Офтальмоскоп.............................................................. 694 Система жидкостей глаза. Внутриглазная жидкость ..................................................................... 694 Формирование водянистой влаги ресничным те л о м ............................................. 695 Отток водянистой влаги от г л а з а ................... 695 Внутриглазное давление .................................. 695 ГЛАВА 50 Глаз: II. Функции рецепторов и нейронов се тч а тк и ....................................................................... 697 Анатомия и функция структурных элементов сетчатки....................................................................... 697 Фотохимия зр е н и я ......................................................700 Родопсин-ретиналевый зрительный цикл и возбуждение п ал о чек.................................. 700 Автоматическая регуляция чувствительности сетчатки. Световая и темновая адаптации .......................................................... 703 Цветовое зрен и е.......................................................... 704 Трехцветный механизм определения цвета ..................................................................... 704 Слепота на отдельные ц в е та ............................ 705 Функция нейронов сетчатки.....................................706 Нервные контуры сетчатки .............................. 706 Ганглиозные клетки и волокна зрительного н е р в а .....................................................................709 Возбуждение ганглиозных клеток ................. 710 Содержание ГЛАВА 5 1 Глаз: III. Центральная нейрофизиология зрения ............................................................................712 Зрительные п у т и .......................................................... 712 Функция дорсолатерального коленчатого ядра таламуса ..................................................712 Организация и функция зрительной коры ...........714 Слоистая структура первичной зрительной коры ..................................................................... 714 Два главных пути для анализа зрительной информации: быстрый путь для определения положения и движения и путь для анализа деталей и цвета ........... 715 Особенности стимуляции нейронов во время анализа зрительного образа .............................. 716 Определение цвета ........................................... 717 Эффект удаления первичной зрительной коры ..................................................................... 717 Поля зрения. Периметрия......................................... 717 Движения глаз и их регуляция................................ 718 Фиксационные движения глаз ........................719 Слияние зрительных изображений обоих г л а з ....................................................................... 721 Регуляция аккомодации и диаметра зрачка автономной нервной системой....................................................................... 721 Регуляция аккомодации (фокусировка глаз) ..................................................................... 722 Регуляция диаметра зр а ч ка.............................. 722 ГЛАВА 52 Орган с л у х а ...............................................................724 Барабанная перепонка и система косточек . . . . 724 Проведение звука от барабанной перепонки к улитке ......................................... 724 Передача звука через к о с ть ............................ 725 Улитка..............................................................................726 Функциональная анатомия улитки................. 726 Передача звуковых волн в улитке. «Бегущая» волна ............................................. 7 27 Функция органа Кор ти ....................................... 728 Определение частоты звука. Принцип места ................................................................... 730 Определение громкости ...................................730 Центральные слуховые механизмы........................731 Нервные слуховые п у т и .....................................731 Слуховая функция коры большого мозга . . . 732 Определение направления, откуда приходит з в у к .................................................... 733 Центробежные сигналы из центральной нервной системы к нижерасположенным слуховым центрам ........................................... 735 Нарушения с л у х а ........................................................ 735 Типы глухоты ........................................................ 735 ГЛАВА 53 Химические чувства: вкус и о б оняни е ____ 7 37 Чувство вкуса .............................................................. 737 Первичные вкусовые ощущения......................737 Вкусовая почка языка и ее функция ............. 739 Передача вкусовых сигналов в центральную нервную си сте м у................. 740 Вкусовые предпочтения и регуляция питания ................................................................. 740 Обоняние....................................................................... 741 Обонятельная м ем б р ан а..................................... 741 Стимуляция обонятельных клеток...................... 741 Передача обонятельных сигналов в центральную нервную систем у............................743 Ч А С Т Ь Xl НЕРВНАЯ СИСТЕМА: В. НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ ДВИГАТЕЛЬНЫХ И ИНТЕГРАТИВНЫХ ФУНКЦИЙ ГЛАВА 54 Двигательные функции спинного мозга. Спинальные р е ф л е к сы ....................................... 749 Организация спинного мозга для осуществления двигательных функций ............. 750 Мышечные сенсорные рецепторы: мышечные рецепторы и сухожильные рецепторы Гольджи. Их роль в регуляции мышечных сокращ ений...............................................................751 Рецепторная функция мышечного вер етен а...............................................................751 Рефлекс на растяжение мышцы ......................753 Роль мышечных веретен в произвольной двигательной активности.................................754 Клиническое использование рефлекса на растяжение.................................................... 755 Сухожильный рефлекс Гольдж и......................756 Функция мышечных веретен и сухожильных органов Гольджи в связи с регуляцией двигательной активности высшими уровнями головного м о з г а ...........757 Сгибательный рефлекс и рефлексы отдергивания...............................................................758 Перекрестный разгибательный рефлекс ............. 759 Реципрокное торможение и реципрокная иннервация ................................................................. 759 Рефлексы положения и локомоции........................760 Позные и локомоторные рефлексы спинного м о з г а ..................................................760 Чесательный рефлекс ................................................761 Спинальные рефлексы, вызывающие мышечный спазм ...................................................... 761 Спинальные вегетативные рефлексы......................761 Пересечение спинного мозга и спинальный ш о к ................................................................................ 762 ГЛАВА 55 Роль коры большого мозга и мозгового ствола в регуляции двигательных ф ункц и й ........................................................................764 Моторная кора и кортикоспинальный тракт . . . . 764 Первичная моторная к о р а .................................764 Премоторная область......................................... 765 Дополнительная моторная о б л а с т ь ............... 765 Некоторые специализированные области двигательного контроля, обнаруженные в моторной коре человека ............................ 766 Передача сигналов от моторной коры к мышцам.............................................................766 Входы в моторную к о р у .....................................768 Красные ядра — альтернативный путь передачи сигналов из коры к спинному м о з гу ..................................................................... 768 Экстрапирамидная двигательная с и сте м а ................................................................. 769 xxxi Содержание Возбуждение двигательных областей спинного мозга первичной моторной корой и красным ядром ...................................769 Роль ствола мозга в регуляции двигательных функций ........................................................................ 771 Удержание тела от действия силы тяжести — роль ретикулярных и вестибулярных я д е р ..........................................................................772 Вестибулярные ощущения и поддержание равновесия .................................................................. 774 Вестибулярный а п п а р а т....................................... 774 Функция утрикулуса и саккулуса в поддержании статического равновесия ......................................................... 775 Определение поворотов головы полукружными к ан ал ам и .................................776 Вестибулярные механизмы для стабилизации глаз ..............................................7 77 Другие факторы, связанные с равновесием...................................................... 777 Роль ядер ствола мозга в регуляции подсознательных стереотипных движений ........................................................................778 ГЛАВА 56 Участие мозжечка и базальных ядер в регуляции двигательных ф ункц и й ............. 779 Мозжечок и его двигательные ф ункции................. 779 Анатомо-функциональная структура м озж ечка............................................................... 780 Нейронные контуры м озж ечка...........................781 Функция мозжечка в общем двигательном контроле ............................................................... 786 Клинические проявления поражений мозжечка ............................................................... 790 Базальные ганглии, их двигательные функции ................................................................ 791 Участие базальных ганглиев в выполнении сложных двигательных программ. Контур скорлупы................................................................. 792 Роль базальных ганглиев в когнитивном контроле двигательных актов. Контур хвостатого я д р а .................................................... 792 Участие базальных ганглиев в изменении временных характеристик и масштабного соотношения движений ...................................793 Функции специфических нейромедиаторов в системе базальных ганглиев........................ 793 Клинические синдромы, развивающиеся при поражениях базальных ган гл и ев.........794 Интеграция разных отделов общей системы регуляции движ ений.................................................. 795 Уровень спинного м о зга....................................... 795 Уровень ромбовидного м о з га ............................ 795 Уровень двигательной коры.................................795 Что побуждает нас действовать? ......................796 ГЛАВА 57 Кора большого мозга, интеллектуальные функции мозга, обучение и память ............. 797 Физиологическая анатомия коры большого м о з га ..............................................................................7 97 Функции специфических областей коры большого м о з га ...........................................................799 Ассоциативные о б л асти ....................................... 799 Функция всестороннего толкования задней части верхней височной доли. Область Вернике — главная интерпретирующая область ................................................................. 802 Функции теменно-затылочно-височной коры недоминирующего полушария .........803 Высшие интеллектуальные функции префронтальных ассоциативных о б л астей ................................................................. 803 Функция мозга в коммуникации — восприятие и воспроизведение речи ......................................... 805 Функция мозолистого тела и передней спайки в передаче мыслей, памяти, научения и другой информации между двумя полушариями большого м о з г а .............................. 806 Мышление, сознание и память...................................807 Память. Роль синаптического облегчения и синаптического торможения........................807 Кратковременная пам ять.....................................808 Промежуточная долговременная память ..................................................................... 809 Долговременная пам ять.......................................810 Консолидация памяти........................................... 810 ГЛАВА 58 Поведенческие и мотивационные механизмы мозга. Лимбическая система и ги п о тал ам ус....................................................... 813 Активирующие системы м о з г а ................................... 813 Регуляция активности больших полушарий постоянными возбуждающими сигналами из ствола м о з г а .................................................... 813 Нейрогормональная регуляция мозговой активности.............................................................815 Лимбическая система ..................................................816 Функциональная анатомия лимбической системы. Ключевое положение гипоталамуса...............................................................817 Гипоталамус — главный регулирующий центр лимбической системы............................................. 818 Участие гипоталамуса в регуляции вегетативных и эндокринных функций . . . . 819 Поведенческие функции гипоталамуса и связанных с ним лимбических стр у к ту р .................................................................820 Функции вознаграждения и наказания лимбической системы ....................................... 821 Важность вознаграждения и наказания в поведении.......................................................... 822 Специфические функции других частей лимбической системы ................................................822 Функции гиппокампа ........................................... 822 Функции миндалины..............................................823 Функция лимбической коры .............................. 824 ГЛАВА 59 Состояния мозговой активности: сон, мозговые волны, эпилепсия, п си х о зы ____ 826 Сон .................................................................................... 826 Медленноволновой с о н .......................................826 REM-coh (парадоксальный сон, десинхронизированный сон) ..........................827 Основные теории с н а ........................................... 827 Физиологическое значение с н а ........................ 828 Мозговые волны ............................................................ 829 xxxii Содержание Происхождение мозговых волн ......................830 Влияние разных уровней активности мозга на частоту волн Э Э Г ......................................... 830 Изменения в ЭЭГ на разных стадиях бодрствования и сна .......................................831 Эпилепсия ..................................................................... 831 Большая эпилепсия............................................. 831 Малая эпилепсия..................................................832 Фокальная эпилепсия......................................... 832 Психозы и деменция. Роль специфических нейромедиаторных систем .....................................833 Депрессия и маниакально-депрессивные психозы. Сниженная активность норадреналиновой и серотониновой нейромедиаторных с и с те м ............................ 833 Шизофрения. Вероятная чрезмерная функция части дофаминовой системы . . . . 834 Болезнь Альцгеймера. Амилоидные бляшки и ослабленная память ......................834 ГЛАВА 60 Автономная нервная система и мозговое вещество надпочечников ................................ 836 Общая организация автономной нервной системы ....................................................................... 836 Физиологическая анатомия симпатической нервной системы ............................................. 836 Преганглионарные и постганглионарные симпатические нейроны .................................837 Физиологическая анатомия парасимпатической нервной системы ...............................................................838 Основные характеристики симпатической и парасимпатической функций............................... 839 Холинергические и адренергические волокна. Секреция ацетилхолина и норадреналина .................................................839 Рецепторы эффекторныхорганов ...................... 840 Возбуждающее и тормозящее действия симпатической и парасимпатической стимуляции.............................................................. 841 Влияния симпатической и парасимпатической стимуляции на специфические органы...................................................................... 843 Функция мозгового вещества надпочечников.....................................................844 Отношение частоты стимуляции к степени симпатического и парасимпатического влияния.................................................................... 845 Симпатический и парасимпатический т о н у с ........................................................................ 845 Денервационная гиперчувствительность органов после лишения их парасимпатической и симпатической иннервации .......................................................... 846 Вегетативные рефлексы.................................................846 Симпатическая и парасимпатическая системы в одних случаях стимулируют отдельные органы, в других — сразу многие органы (массивная стимуляция) ............................................ 847 Реакция тревоги или стресса симпатической нервной системы .....................848 Регуляция автономной нервной системы со стороны продолговатого мозга, моста и среднего м о з г а ......................................848 Фармакология автономной нервной системы ................................................................... 849 Лекарства, действующие на адренергические эффекторные органы ................................................................... 849 Лекарства, действующие на холинергические эффекторные органы ................................................................... 849 Лекарства, стимулирующие или блокирующие симпатические и парасимпатические постганглионарные нейроны ............................................................... 849 ГЛАВА 6 1 Мозговой кровоток, цереброспинальная жидкость и метаболизм мозга ...................... 851 Мозговой кровоток ....................................................... 851 Нормальная скорость мозгового кровотока............................................................... 851 Регуляция мозгового кровотока ........................ 851 Микроциркуляция мозга ..................................... 851 Инсульт развивается при блокаде кровеносных сосудов м о з га ............................ 853 Система цереброспинальной ж идкости................. 854 Защитная функция спинномозговой жидкости.................................................................854 Образование, движение и абсорбция спинномозговой жидкости .............................. 855 Давление спинномозговой жидкости............... 856 Блокада тока спинномозговой жидкости может вызвать гидроцефалию ........................857 Барьеры между кровью и спинномозговой жидкостью и между кровью и тканью м о з г а ....................................................................... 857 Отек м о з г а ...............................................................857 Метаболизм м о з га ........................................................ 858 ЧАСТЬ Xll ФИЗИОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ГЛАВА 62 Основные принципы работы желудочнокишечного тракта: двигательная активность, нервный контроль и кровообращ ение ...................................................863 Основные принципы двигательной активности пищеварительного тракта ........................................863 Анатомия и физиология желудочнокишечной стенки...................................................863 Нервный контроль функций желудочнокишечного тракта. Энтеральная нервная система .......................................................................... 866 Различия между межмышечным и подслизистым сплетениями.......................... 867 Типы медиаторов, секретируемых энтеральными нейронами ................................. 867 Гормональный контроль двигательной активности желудочно-кишечного тракта . . 869 Функциональные типы двигательной активности в желудочно-кишечном тракте . . . . 869 Поступательные движения — перистальтика ...................................................... 870 Перемешивающие движения............................ 871 XXXttl Содержание Желудочно-кишечный кровоток — чревное кровообращение..........................................................871 Анатомия кровоснабжения желудочнокишечного т р а к т а ..............................................872 Влияние активности кишечника и метаболических факторов на кровоснабжение желудочнокишечного т р а к т а ..............................................872 Нервная регуляция кровоснабжения желудочно-кишечного тр а к та ........................ 873 Г Л А В А 63 П родвиж ение и пер ем еш и ван и е пищ и в п и щ е в а р и те л ь н о м т р а к т е ............................ 874 Прием пищи................................................................... 874 Жевание (пережевывание) ...............................874 Глотание (проглатывание).................................875 Двигательные функции желудка ............................ 877 Желудок. Функция хранения .......................... 877 Перемешивание и продвижение пищи в желудке — основной электрический ритм стенки желудка ....................................... 878 Опорожнение желудка ..................................... 878 Регуляция опорожнения ж ел удка....................879 Движения тонкого кишечника .................................880 Перемешивающие сокращения (сегментарные сокращ ения).......................... 881 Поступательные движения.................................881 Функция илеоцекального кл апана..................882 Движения толстого кишечника.................................883 Акт дефекации...................................................... 884 Другие автономные рефлексы, которые влияют на активность кишечника....................................... 885 Г Л А В А 64 С е к р е т о р н ы е ф у н к ц и и п и щ е в а р и те л ь н о го т р а к т а ............................................................................ 886 Основные принципы секреции в пищеварительном тракте ...................................886 Анатомические типы ж е л е з ...............................886 Основные механизмы стимуляции желез пищеварительного тр ак та.............................. 887 Основной механизм секреции железистыми клетками ...................................888 Смазывание и защитные свойства слизи. Значимость слизи для желудочнокишечного т р а к т а ..............................................888 Секреция слю ны ...........................................................889 Нервная регуляция слюноотделения ............. 890 Секреция в пищеводе ................................................891 Желудочная секрец и я................................................892 Характеристики желудочной секреции.........892 Секреция пилорическими железами слизи и гастрина ...........................................................893 Поверхностные слизистые клетки....................893 Стимуляция секреции кислоты в ж елудке.............................................................893 Регуляция секреции пепсиногена....................894 Фазы желудочной секрец ии ............................ 894 Торможение желудочной секреции другими постжелудочными кишечными ф акторами...........................................................895 Химическое строение гастрина и других гастроинтестинальных гормонов ................. 895 Панкреатическая секреция....................................... 895 Панкреатические пищеварительные ферменты...............................................................896 Секреция ионов бикарбоната............................ 896 Регуляция панкреатической секреции.............897 Секреция желчи печенью. Функции билиарного дерева ....................................................899 Физиологическая анатомия секреции желчи ..................................................................... 899 Функция желчных солей в переваривании и всасывании жира ............................................901 Печеночная секреция холестерола и образование желчных камней ....................902 Секреция в тонком кишечнике...................................902 Секреция слизи железами Бруннера в двенадцатиперстной к и ш к е .......................... 902 Секреция кишечного пищеварительного сока криптами Л иберкю на.............................. 902 Местные стимулы в регуляции секреции тонкого кишечника ........................................... 903 Секреция в толстом кишечнике ................................ 903 ГЛАВА 65 Переваривание и всасывание в желудочно-кишечном тракте ......................905 Переваривание различной пищи с помощью гидролиза .................................................................... 905 Переваривание углеводов.................................. 906 Переваривание белков .......................................907 Переваривание жиров ....................................... 908 Основные принципы гастроинтестинального всасывания ...................................................................910 Анатомические основы всасывания................. 910 Всасывание в тонком кишечнике............................... 911 Всасывание воды .................................................... 911 Всасывание и онов..................................................912 Всасывание продуктов питания ........................913 Всасывание в толстом кишечнике. Формирование ф екалий........................................... 915 ГЛАВА 66 Физиология желудочно-кишечных расстройств............................................................ 917 Нарушения глотания и пищевода ............................ 917 Нарушения функции желудка ...................................918 Пептическая я зв а ....................................................919 Специфические причины возникновения пептической язвы у чел о века..........................919 Нарушения в тонком кишечнике .............................. 920 Нарушенное переваривание пищи в тонком кишечнике. Недостаточность поджелудочной железы.....................................920 Нарушение всасывания слизистой тонкого кишечника — спру ............................................. 920 Нарушения в толстом кишечнике............................... 921 Запор ........................................................................ 921 Диарея .................................................................... 922 Паралич дефекации при травме спинного м о зга ....................................................................... 922 Общие нарушения в желудочно-кишечном т р а к т е ..................................................................... 923 Рвота ......................................................................... 923 Тошнота ................................................................... 924 Желудочно-кишечная непроходимость.........924 Газы в желудочно-кишечном тракте. М етеори зм .............................................................924 xxxiv Содержание ЧАСТЬ Xlll МЕТАБОЛИЗМ И ТЕРМОРЕГУЛЯЦИЯ ГЛАВА 67 М е таб о л и зм у гл е в о д о в и о б р а з о в а н и е а д е н о з и н тр и ф о с ф а та ......................................... 929 Высвобождение энергии из пищевых продуктов. Концепция свободной эн е р ги и ...................................................................929 Роль аденозинтрифосфата в обменных процессах...............................................................929 Главенствующая роль глюкозы в метаболизме углеводов........................................................................931 Транспорт глюкозы через клеточные мембраны........................................................................ 931 Инсулин увеличивает облегченную диффузию глюкозы ............................................ 931 Фосфорилирование глю козы ............................ 932 Гликоген запасается в печении м ы ш ц ах................. 932 Гликогенез — процесс образования гликогена ............................................................... 932 Гликогенолиз — извлечение гликогена из депо ................................................................... 932 Высвобождение энергии из молекулы глюкозы путем гликолиза...........................................................933 Гликолиз и образование пировиноградной кислоты ................................................................... 933 Превращение пировиноградной кислоты в ацетилкоэнзим А ..............................................934 Цикл лимонной кислоты (цикл К р е б с а ).........934 Образование большого количества АТФ путем окисления водорода (окислительное фосфорилирование).........936 Образование АТФ в митохондриях посредством хемоосмотического механизма.............................................................936 Кратко о механизме образования АТФ при расщеплении глюкозы .............................. 937 Регуляция выделения энергии из запасенного гликогена. Влияние концентрации АТФ и АДФ в клетке на управление скоростью процессов гликолиза ...............................................................937 Анаэробные процессы высвобождения энергии. Анаэробный гликолиз......................937 Высвобождение энергии из глюкозы с помощью пентозофосфатного ц икл а..................939 Превращение глюкозы в гликоген или жиры ............................................................... 939 Глюконеогенез — образование углеводов из белков и ж иров................................................939 Глюкоза крови ...............................................................940 Г Л А В А 68 М е та б о л и зм л и п и д о в ............................................ 941 Транспорт липидов в жидких средах организма ......................................................................941 Транспорт триглицеридов и других липидов из желудочно-кишечного тракта посредством лимфы. Хиломикроны......................................................... 941 Извлечение хиломикронов из кр о в и ................942 Свободные жирные кислоты транспортируются в крови в связанном с альбуминами виде....................942 Липопротеины. Их особое значение в транспорте холестерола и фосфолипидов.................................................. 943 Депонирование жиров .............................................. 943 Жировая тк а н ь ........................................................ 943 Жиры печени .......................................................... 944 Использование триглицеридов для получения энергии. Образование аденозинтриф осф ата................................................944 Образование в печени ацетоуксусной кислоты и транспорт ее кровью......................945 Синтез триглицеридов из углеводов ............... 947 Синтез триглицеридов из б ел к о в ......................948 Регуляция освобождения энергии из триглицеридов........................................................ 948 О ж ирение................................................................. 949 Фосфолипиды и холестерол....................................... 949 Фосфолипиды ........................................................ 949 Холестерол............................................................... 951 Пластические функции фосфолипидов и холестерола, особенно в связи с образованием клеточных мембран ............................................................... 952 Атеросклероз ................................................................. 952 Основные причины развития атеросклероза. Роль холестерола и липопротеинов ................................................952 Другие факторы высокого риска развития атеросклероза .................................................... 953 Предупреждение атеросклероза......................953 ГЛАВА 69 Метаболизм б е л к о в ................................................955 Основные свойства ...................................................... 955 Аминокислоты .........................................................955 Транспорт и хранение аминокислот........................957 Аминокислоты крови ........................................... 957 Запасание аминокислот в виде белков в клетках.................................................................957 Функциональное предназначение белков плазмы крови............................................................... 958 Заменимые и незаменимые аминокислоты . . 959 Использование белков на энергетические нуж ды..................................................................... 960 Обязательный распад белко в ............................ 960 Гормональная регуляция метаболизма белка . . . 961 ГЛАВА 70 Печень как орган .................................................... 963 Функциональная анатом ия......................................... 963 Сосудистая и лимфатическая системы печени . . . 964 Кровоток через печень по портальной вене и артерии печени ................................................964 Печень как депо крови......................................... 964 Печень обладает чрезвычайно высоким лимфооттоком...................................................... 964 Регуляция массы печени. Регенерация............. 965 Система макрофагов печени выполняет очищающую кровь функцию .......................... 965 Метаболические функции печени ............................ 965 Метаболизм углеводов ....................................... 966 Метаболизм ж иров................................................966 Обмен белков ........................................................ 966 Прочие метаболические функции печени..................................................................... 967 Содержание Использование определения билирубина желчи в качестве клинического диагностического средства ..................................... 968 Желтуха — результат избытка билирубина во внеклеточной жидкости ...............................969 ГЛАВА 7 1 П и та н и е . Р е гу л я ц и я п о тр е б л е н и я п и щ и . О ж и р е н и е и и ст о щ е н и е . В и там и н ы и м и н е р а л ь н ы е в е щ е ст в а ....................................971 В условиях гомеостаза приход и расход энергии сбалансированы .......................................... 971 Пищевой рацион ............................................................971 Энергия, присутствующая в пищевых продуктах................................................................ 971 Методы определения расхода белков, жиров и углеводов.............................................. 972 Регуляция потребления пищи и запасания энергии............................................................................ 974 Нервные центры, регулирующие потребление п и щ и .............................................. 974 Факторы, регулирующие количество потребляемой пищи............................................977 Ожирение ........................................................................ 979 Снижение физической активности и нарушение регуляции потребления пищи как причины ожирения .......................... 980 Лечение ожирения .................................................981 Истощение, анорексия и кахексия ...........................982 Голодание ...................................................................... 982 Витамины.......................................................................... 983 Витамин А ..................................................................983 Тиамин (витамин B i ) .............................................. 984 Ниацин .................................................................... 984 Рибофлавин (витамин В2 ) ................................... 985 Витамин B i 2 ............................................................. 985 Фолиевая кислота (птероилглутаминовая кислота)................................................................. 986 Пиридоксин (витамин B^)..................................... 986 Пантотеновая кислота ..........................................986 Аскорбиновая кислота (витамин С ) ..................986 Витамин D ................................................................. 987 Витамин E ................................................................. 987 Витамин К ................................................................. 987 Обмен минеральных веществ..................................... 987 Г Л А В А 72 Э н е р ге ти к а и и н тен си в н о сть м е т а б о л и з м а ............................................................... 990 Аденозинтрифосфат действует как «энергетическая валюта» в процессе метаболизма................................................................. 990 Функции фосфокреатина в качестве дополнительного депо запасов энергии и в качестве буфера А Т Ф ..................................991 Анаэробный механизм — разновидность аэробного варианта получения энергии....................................................................992 Кратко об использовании энергии клетками..................................................................993 Регуляция высвобождения энергии в клетке.............................................................................. 993 Интенсивность метаболизма ..................................... 994 Определение интенсивности м етаболизм а.........................................................995 XXXV Обмен энергии. Факторы, влияющие на расход энергии ....................................................996 Энергетические потребности в состоянии активного бодрствования.................................. 996 Основной обмен — минимальный расход энергии, обеспечивающий существование организм а................................ 996 Использование энергии в связи с физической активностью................................ 997 Расход энергии в связи с приемом пищи — специфически динамическое действие п и щ и ......................................................997 Использование энергии для получения тепла, не связанного с мышечной дрожью. Роль симпатической стимуляции............................................................ 998 ГЛАВА 73 Температура тела, терморегуляция, лихорадка ................................................................... 999 Нормальная температура тела ................................ 999 Температура тела регулируется путем формирования баланса теплопродукции и теплоотдачи ...............................................................999 Теплопродукция .................................................. 1000 Потери т е п л а ........................................................ 1000 Регуляция температуры тела. Роль гипоталамуса .............................................................1005 Нейрональные эффекторные механизмы повышения и снижения температуры т е л а ........................................................................1006 Концепция «заданной величины» в регуляции температуры т е л а ...................... 1008 Поведенческие механизмы регуляции температуры т е л а ..............................................1009 Местные кожные температурные рефлексы .............................................................1009 Нарушения терморегуляции.....................................1010 Лихорадка ........................................................... 1010 Признаки лихорадочных состояний .............. 1011 Тепловой у д а р .......................................................1011 Действие на организм чрезвычайно низких тем п ер атур............................................1012 ЧАСТЬ XIV ЭНДОКРИНОЛОГИЯ И РЕПРОДУКЦИЯ ГЛАВА 74 Введение в эндокринологию ..................... 1015 Координация функций организма с помощью химических посредников .....................................1015 Химическая структура и синтез гормонов ...................................................................1016 Секреция, транспорт и разрушение гормонов ...................................................................1019 Обратная связь — способ регуляции гормональной секрец ии.............................. 1019 Транспорт гормонов кровью..........................1019 Очищение крови от гормонов ..................... 1020 Механизм действия горм онов.............................. 1020 Рецепторы гормонов и их активация...........1020 Внутриклеточные сигналы гормонрецепторного взаимодействия................... 1021 xxxvi Содержание Механизмы вторичных посредников, осуществляющих передачу гормональных влияний внутри клетки . . . 1024 Гормоны, действующие главным образом на генетический аппарат клетки ..................1026 Определение концентрации гормонов в к р о в и ......................................................................... 1027 Радиоиммунологическое исследование . . . 1027 Фермент-связывающий иммуносорбентный метод исследования......................................... 1027 Г Л А В А 75 Горм оны ги п о ф и за и и х р е гу л я ц и я г и п о т а л а м у с о м ...................................................... 1029 Гипофиз и его связи с гипоталам усом ............... 1029 Гипоталамический контроль гипофизарной секреции ................................................................... 1031 Гипоталамо-гипофизарные портальные кровеносные сосуды передней доли гипофиза ............................................................. 1032 Физиологические функции гормона роста . . . . 1033 Гормон роста обеспечивает рост многих тканей т е л а ........................................................ 1033 Гормон роста вызывает различные метаболические эффекты ............................ 1033 Гормон роста стимулирует рост костей и хрящ ей............................................................ 1034 Гормон роста осуществляет многие свои влияния через посредника, названного соматомедином (или инсулиноподобным фактором р о с т а )............................................. 1035 Регуляция секреции гормонар о с т а ...............1035 Нарушения секреции гормона роста .........1037 Задняя доля гипофиза и ее взаимодействие с гипоталамусом .................................................... 1039 Химическая структура АДГ и окситоцина.................................................... 1039 Физиологические функции А Д Г ....................1040 Окситоцин .......................................................... 1041 Г Л А В А 76 М е та б о л и ч е ск и е го рм о н ы щ и то в и д н о й ж е л е зы ..................................................................... 1042 Синтез и секреция метаболических гормонов щитовидной железой ........................................... 1042 Для образования тироксина необходим йод ..................................................................... 1042 Йодный насос (йодная «ловуш ка»)............. 1043 Тиреоглобулин. Химические процессы образования тироксина и трийодтиронина ......................................... 1043 Выделение тироксина и трийодтиронина из щитовидной ж ел езы ................................ 1044 Доставка тироксина и трийодтиронина тканям .............................................................. 1045 Физиологические функции гормонов щитовидной ж елезы ............................................. 1045 Гормоны щитовидной железы стимулируют транскрипцию многих ге н о в ....................................................1045 Тиреоидные гормоны увеличивают метаболическую активность клеток .........1046 Влияние тиреоидных гормонов на рост . . . 1047 Специфические эффекты тиреоидных гормонов .......................................................... 1047 Регуляция секреции тиреоидных гормонов . . . . 1049 Продукция ТТГ передней долей гипофиза регулируется тиреотропин-рилизинг гормоном гипоталам уса.................................1050 Роль тиреоидных гормонов и механизма обратной связи в снижении секреции ТТГ аденогипофизом ...............................................1051 Антитиреоидные вещества ............................... 1051 Болезни щитовидной ж елезы................................... 1052 Гипертиреоидизм ................................................ 1052 Гипотиреоидизм .................................................. 1053 Кретинизм ............................................................. 1054 ГЛАВА 77 Гормоны надпочечников ................................... 1056 Синтез и секреция гормонов коры надпочечников ......................................................... 1056 Функции минералокортикоидов. Альдостерон .................................................... 1060 Влияние альдостерона на почки и гемодинамику ............................................. 1060 Альдостерон стимулирует натриевый и калиевый транспорт в потовых, слюнных железах и эпителиоцитах кишечника........................................................ 1061 Клеточные механизмы действия альдостерона ..................................................1062 Возможность действия альдостерона и других стероидных гормонов не на уровне генома кл етк и ........................1062 Регуляция секреции альдостерона............... 1062 Функции глюкокортикоидов...................................1063 Влияние кортизола на метаболизм углеводов.......................................................... 1063 Влияние кортизола на обмен белка ...........1064 Влияние кортизола на метаболизм ж и р о в ................................................................. 1065 Кортизол важен для противодействия стрессам и воспалению................................... 1065 Прочие эффекты кортизола ............................ 1067 Клеточный механизм действия кортизола.............................................................1067 Регуляция секреции кортизола осуществляется адренокортикотропным гормоном ги п о ф и за......................................... 1068 Андрогены надпочечников....................................... 1070 Нарушение адренокортикальной секреции . . . 1070 Гипоадренализм (болезнь А ддисона)........... 1070 Гиперадренализм (синдром Кушинга) . . . . 1072 Первичный альдостеронизм (синдром Конна) ..................................................................1073 Адреногенитальный си н д р о м .......................... 1073 ГЛАВА 78 Инсулин, глюкагон и сахарный диабет .......................................................................... 1075 Инсулин и его метаболические эффекты ............. 1075 Влияние инсулина на обмен углеводов............................................................. 1078 Влияние инсулина на метаболизм жиров ....................................................................1079 Влияние инсулина на обмен белка и рост .................................................................... 1081 Механизм секреции и нсули на........................ 1083 Регуляция секреции инсулина...........................1083 Содержание Прочие факторы, стимулирующие секрецию и н сул и н а....................................... 1084 Роль инсулина (и других гормонов) в сопряжении метаболизма углеводов и липидов...........................................................1085 Глюкагон и его ф ункц ии......................................... 1085 Влияние на метаболизм глюкозы................. 1085 Регуляция секреции глюкагона......................1086 Соматостатин тормозит продукцию глюкагона и инсулина ............................................................... 1087 Кратко о регуляции глюкозы в кро ви ..................1087 Сахарный д и а б е т...................................................... 1088 Диабет I типа — отсутствие продукции инсулина бета-клетками поджелудочной ж елезы ............................................................... 1089 Диабет Il типа — резистентность по отношению к метаболическим влияниям инсулина ...........................................................1090 Функциональная диагностика сахарного д и а б е та .............................................................1092 Лечение диабета ..............................................1092 Инсулинома (гиперинсулинизм)....................1093 Г Л А В А 79 П а р а т го р м о н , к а л ь ц и т о н и н , м е та б о л и з м к а л ь ц и я и ф о с ф а то в , в и там и н D, ко сти и зу б ы .................................1095 Обзор регуляции кальция и фосфатов во внеклеточной жидкости и п л азм е ............... 1095 Кальций в плазме и интерстициальной жидкости ...........................................................1095 Неорганические фосфаты внеклеточной жидкости ...........................................................1096 Физиологические влияния изменений концентрации кальция и фосфатов в жидкостях организма, не связанные с костями...........................................................1096 Абсорбция и экскреция кальция и ф о сф ато в ...................................................... 1097 Кость и ее роль в регуляции концентрации внеклеточных кальция и ф осф атов....................1098 Осаждение и вымывание кальция и фосфатов из костей находятся в состоянии динамического равновесия с внеклеточной жидкостью.......................... 1098 Обмен кальцием между костью и внеклеточной жидкостью ........................ 1099 Наращивание и рассасывание костей формирование и реконструирование костей................................................................. 1100 Витамин D ................................................................... 1102 Влияния витамина D ......................................... I 103 Паратгормон............................................................... 1104 Влияние паратгормона на концентрацию кальция и фосфатов во внеклеточной жидкости.............................................................I 104 Секреция паратгормона регулируется концентрацией ионов кальция.................................................. 1106 Кальцитонин ............................................................... I 107 Кратко о регуляции концентрации кальция в крови....................................................................... 1108 Патофизиология паратгормона, витамина D и заболевания к о стей ........................................... 1109 Гипопаратиреоидизм....................................... 1109 XXXVtt Первичный гиперпаратиреоидизм............... I 109 Вторичный гиперпаратиреоидизм............... 1110 Рахит. Дефицит витамина D ........................ 1110 Остеопороз — уменьшение количества матрикса кости................................................ 1111 Физиология з у б о в .................................................... 1112 Функции различных частей з у б о в ................1112 Зубочелюстная систем а...................................1113 Минеральный обмен в з у б а х ........................ 1113 Патология з у б о в ................................................ 1113 ГЛАВА 80 Репродуктивная и гормональная функции мужского организма и функции шишковидной железы .......... 1115 Функциональная анатомия мужских половых органов......................................................................1115 Сперм атогенез.......................................................... 1115 Этапы сперматогенеза.....................................1116 Функция семенных пузырьков ..................... 1118 Функция простаты ........................................... 1119 С п е р м а .................................................................1119 Нарушения сперматогенеза и оплодотворяющей способности мужского организма .....................................1121 Половой акт мужчины............................................. 1122 Нейрогенные стимулы, обеспечивающие мужской половой а к т ........................................1122 Стадии мужского полового акта ....................1122 Тестостерон и другие мужские половые гормоны ..................................................................... 1123 Секреция, метаболизм и химическая структура мужских половых гормонов .......................................................... 1123 Функции тестостерона.....................................1125 Основные внутриклеточные механизмы действия тестостерона ................................ 1127 Регуляция половых функций мужского организма гипоталамусом и передней долей гипофиза............................................... 1128 Нарушения мужских половых ф ункций.............1130 Простата и нарушение ее функции.............1130 Гипогонадизм у мужчин.................................. 1130 Опухоли яичек и гипергонадизм у мужчин .......................................................... 1131 Шишковидная железа. Ее функции в связи с регуляцией сезонной плодовитости у некоторых видов животных............................1131 ГЛАВА 8 1 Физиология женского организма вне беременности и женские половые горм оны ............................................... 1133 Функциональная анатомия женских половых органов..................................................................... 1133 Гормональная система женского организма . . . 1133 Месячный цикл яичников. Функции гонадотропных гормонов .................................. 1134 Гонадотропные гормоны и их влияние на яичники ........................................................ 1135 Рост овариального фолликула — фолликулярная фаза цикла яичника.........1135 Желтое тело — лютеиновая фаза цикла яичника............................................................ 1137 Кратко о месячном цикле яичников.............1139 Функции гормонов яичника — эстрадиола и прогестерона...................................................... 1139 Химическая структура половых гормонов.......................................................... 1139 Функции эстрогенов. Их влияния на первичные и вторичные половые признаки.......................................................... 1140 Функция прогестерона ...................................1142 Месячный цикл эндометрия и менструации ................................................1142 Регуляция женского месячного полового ритма. Взаимоотношения между яичниками и гипоталамо-гипофизарными гормонами . . . 1144 Колебания активности в системе гипоталамус-передняя доля гипофиза-яичники, осуществляемая по принципу отрицательной обратной св я зи ................................................................... 1145 Подростковый период и наступление менструации....................................................1146 М енопауза.......................................................... 1147 Нарушения секреторной функции яичников . . . 1147 Женский половой акт ............................................. 1148 Способность женщины к зач ати ю ........................ 1149 ГЛАВА 82 Беременность и л а к та ц и я .............................. 1152 Созревание и оплодотворение яйцеклетки . . . . 1152 Транспорт оплодотворенной яйцеклетки по фаллопиевой т р у б е ...................................1153 Имплантация бластоцисты в матке ............. 1154 Питание эмбриона на ранних стадиях развития ................................................................... 1154 Функции плаценты.................................................... 1155 Развитие и функциональная анатомия плаценты.............................................................1155 Гормональные факторы во время беременности .......................................................... 1157 Хорионический гонадотропин человека и его влияния, обеспечивающие сохранение желтого тела и препятствующие наступлению менструации ...................................................... 1158 Продукция эстрогенов плацентой ..................1158 Продукция прогестерона плацентой............. 1159 Хорионический соматомаммотропин человека............................................................... 1159 Прочие гормональные факторы в период беременности.................................................... 1159 Реакция материнского организма на беременность........................................................ 1160 Изменения в системе гемодинамики в организме матери во время беременности.....................................................1161 Роды ................................................................................ 1163 Повышение возбудимости матери перед родам и................................................................. 1163 Роль механизма положительной обратной связи в инициации родов.................................1163 Сокращения мышц брюшного пресса во время р о д о в .................................................. 1165 Механизм родов.................................................. 1165 Отслойка и рождение плаценты ....................1166 Боли во время родов ......................................... 1166 Инволюция матки после родов........................ 1166 Лактация ..................................................................... 1166 Развитие молочных ж ел ез.............................. 1166 Начало лактации. Роль пролактина............. 1167 Отделение молока — функция окситоцина ...................................................... 1168 Состав материнского молока и потери метаболитов при лактации.......................... 1168 ГЛАВА 83 Физиология плода и новорожденного . . 1170 Рост и функциональное развитие п л о д а ........... 1170 Развитие систем о рганов.................................1170 Приспособление новорожденного ко внеутробной ж и зн и ......................................... 1172 Переход к самостоятельному дыханию . . . 1172 Изменения в системе гемодинамики к моменту родов............................................. 1174 Питание новорожденного.............................. 1176 Особые функциональные проблемы неонатального пери ода....................................... 1176 Дыхательная си стем а....................................... 1176 Гемодинамика.................................................... 1176 Водный баланс, кислотно-щелочное равновесие и функции п о ч е к ......................1177 Функции печени ................................................1178 Пищеварение, всасывание, обмен веществ и эн ер ги и .......................................................... 1178 Им м унитет.......................................................... 1179 Эндокринные проблемы .................................1179 Особенности недоношенных новорожденных ...................................................... 11 80 Признаки незрелости у недоношенных д е тей ................................................................... 1180 Нестабильность систем, обеспечивающих управление гомеостазом у недоношенных детей .................................1181 Опасность возникновения слепоты при чрезмерной оксигенотерапии у недоношенных д е т е й .................................1181 Рост и развитие ребенка......................................... 1181 Становление поведения...................................1181 ЧАСТЬ XV СПОРТИВНАЯ ФИЗИОЛОГИЯ ГЛАВА 84 Спортивная ф изиология ...................................1185 Мышцы при физической р а б о т е .......................... 11 86 Сила, мощность и выносливость мышц . . . . 11 86 Системы мышечного метаболизма во время физической деятельности...........11 87 Питательные вещества, используемые во время мышечной активности................. 1190 Влияние спортивных тренировок на мышцы и их производительность.............................. 1191 Дыхание при физической нагрузке ................. 1192 Сердечно-сосудистая система при физической нагрузке................................................................... 1195 Температура тела при физической нагр узке................................................................... 1196 Жидкости тела и соль при физической нагр узке................................................................... 1197 Лекарственные препараты и спортсмены . . . . 1197 Тренированность тела продлевает жизнь.........1198 Ч А С Т Введение в физиологию: клеточная и общая физиология I . Общие принципы функционирования организма и контроль состояния внутренней среды 2. Клетка и ее функции 3. Генетический контроль синтеза белка, клеточных функций и деления клеток Еще больше книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi Г Л А В А I Общие принципы функционирования организма и контроль состояния внутренней среды Еще больше книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi Цель физиологии — изучение физических и хи­ мических факторов. Любая форма жизни — от простых вирусов до сложнейших организмов, включая человеческий, — обладает индивиду­ альными функциональными характеристика­ ми, поэтому всю широчайшую область физио­ логии можно разделить на физиологию вирусов, бактерий, клеток , растений , человека и т.д. Физиология человека. Изучение физиологии человека позволяет нам по­ нять особенности и механизмы функционирования человеческого ор­ ганизма, обеспечивающие его жизнедеятельность. Само по себе под­ держание жизнедеятельности почти не требует сознательного контро­ ля. Например, чувство голода автоматически заставляет нас искать пищу, чувство страха — убежище, а охлаждение — тепло. Другие сти­ мулы побуждают нас искать друзей и стремиться к продолжению ро­ да. Таким образом, человеческий организм — это своего рода автомат, и наши чувства, ощущения и накопленный опыт представляют собой звенья автоматической последовательности событий, составляющих основу жизни и дающих возможность существования в самых разных условиях. К л е тк а к а к структурно-ф ункциональная единица живого о рганизм а Основной структурно-функциональной единицей организма являет­ ся клетка. Каждый орган представлен совокупностью множества раз­ ных клеток, связанных воедино с помощью межклеточных структур. Каждый тип клеток приспособлен к выполнению одной или не­ скольких специальных функций. Например, эритроциты, общее чи­ сло которых в организме человека составляет около 25х1012, перено­ сят кислород от легких к тканям. Помимо эритроцитов существуют и другие типы клеток, составляющих в сумме около 75х1012 и выпол­ няющих свои особые функции. Таким образом, общ ее число клеток в организме составляет порядка IO14. Все клетки схожи в своей основе, несмотря на существенные разли­ чия между разными типами клеток. Так, все клетки используют кисло­ род для получения энергии, необходимой для реализации клеточных функций, в реакциях окисления углеводов, жиров и белков. Более то­ го, общ ие механизмы превращения питательных веществ в энергию 3 4 Часть I Введение в физиологию: клеточная и общая физиология для всех типов клеток одинаковы, и все клетки высвобождают конечные продукты метаболиз­ ма в окружающую их жидкость. Практически все клетки обладают способно­ стью к репродукции. Если по какой-либо при­ чине часть клеток определенного типа погибает, то их численность обычно восстанавливается за счет деления оставшихся клеток того же типа. Внеклеточная жидкость к а к внутренняя среда о рганизм а Жидкость, в основном водные растворы солей и других веществ, составляет около 60% веса тела взрослого человека. Большая часть ее сосредо­ точена в клетках и носит название внут рикле­ точной жидкости, а около 1/3 находится в меж­ клеточном пространстве и называется внекле­ точной жидкостью. Внеклеточная жидкость находится в постоянном движении: быстро пе­ ремещается в кровоток, затем путем диф фузии выходит оттуда через стенки капилляров и сме­ шивается с тканевой жидкостью. Внеклеточная жидкость содержит ионы и пи­ тательные вещества, необходимые для поддер­ жания жизнедеятельности клеток. Таким обра­ зом, все клетки живут в одном и том же окруже­ нии — во внеклеточной жидкости, поэтому ее называют внутренней средой организма, или m i­ lieu interieur, как впервые назвал ее более 100 лет назад великий французский физиолог Клод Бернар. Клетки могут жить, расти и выполнять прису­ щие им функции до тех пор, пока будет поддер­ живаться необходимая концентрация кислорода, глюкозы, различных ионов, аминокислот, липи­ дов и других составляющих внутренней среды. Гом еостатические м еханизм ы основных систем организм а Г о м е о ста з Используемый в физиологии термин «гомео­ стаз» означает поддержание относительного постоянства внутренней среды организма. В принципе гомеостатическая функция присуща всем органам и тканям. Например, легкие обес­ печивают пополнение запасов расходуемого клетками кислорода во внеклеточной жидкости, почки отвечают за постоянство ионного соста­ ва, желудочно-кишечный тракт — за обеспече­ ние организма питательными веществами. Значительная часть данной главы посвящена способам поддержания гомеостаза разными ор- Легкие Левый желудочек Правый желудочек Отличия внеклеточной и внутриклеточной жидкости. Вне­ клеточная жидкость содержит большое количе­ ство ионов натрия, хлора и бикарбоната., а также питательные и другие необходимые для клетки вещества, включая кислороду глюкозу, жирные ки­ слоты и аминокислоты. Кроме того, она содер­ жит углекислый газу который доставляется от клеток к легким и затем выводится из организ­ ма, и другие клеточные метаболиты, выведение которых осуществляют почки. Внутриклеточная жидкость значительно от­ личается по составу от внеклеточной, в частно­ сти более высоким содержанием ионов калия, магния и фосфата, по сравнению с ионами нат­ рия и хлора, преобладающими во внеклеточной жидкости. Различия в концентрации ионов во внеклеточной и внутриклеточной жидкости поддерживаются благодаря особым механиз­ мам ионного транспорта через мембрану (см. главу 4). Регуляция солевого обмена Выделение Капилляры Рис. 1 -1 Общий план кровообращения Еще больше книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi Глава I Общие принципы функционирования организма и контроль состояния внутренней среды 5 ствие этого проникают через поры капилляров. Диффузия практически любого вещества из ка­ пилляра в клетку происходит за считанные се­ кунды, поскольку расстояние от капилляров до клеток в большинстве случаев не превышает 50 мкм. Таким образом, внеклеточная жидкость, состоящая из плазмы и межклеточной жидко­ сти, постоянно перемешивается, поддерживая практически полную однородность в любом от­ деле организма. И сточники п о ступ л ен и я к и сл о р о д а и п и та те л ь н ы х вещ еств во в н е к л е то ч н у ю ж и д ко сть Дыхательная система. Ha рис. 1-1 показано, что Рис. 1 - 2 ____________ Диффузия жидкости и растворенных веществ через стенку ка­ пилляров и в межклеточное пространство ганами и тканями. Вначале обсуждаются разные функциональные системы и их роль в поддержа­ нии гомеостаза, затем кратко излагаются основ­ ные представления о регуляторных механизмах организма, благодаря которым эти системы обеспечивают функционирование друг друга. Т р а н сп о р т и п е р е м е ш и в а н и е в н е к л е то ч н о й ж и д к о сти . К р о в е н о сн а я си сте м а Внеклеточная жидкость мигрирует от одних участков организма к другим в два этапа. Пер­ вый этап представляет собой циркуляцию кро­ ви по сосудам, второй — движение жидкости между капиллярами и межклеточным про­ странством. На рис. 1-1 показана общая схема кровообра­ щения. В состоянии покоя время кругооборота крови в организме составляет примерно I мин, а при высокой активности кровь успевает обер­ нуться за то же время приблизительно 6 раз. Движение крови по капиллярам обеспечивает постоянный обмен между плазмой и межкле­ точной жидкостью. Этот процесс показан на рис. 1-2. Стенки капилляров проницаемы для большинства веществ, находящихся в плазме, за исключением белков, поэтому из крови в межклеточное пространство и обратно диф ф ун­ дирует большое количество жидкости и раство­ ренных в ней веществ (на рисунке показано стрелками). Данный диффузионный процесс вызван броуновским движением частиц как плазмы, так и межклеточной жидкости. Други­ ми словами, жидкость и растворенные молеку­ лы непрерывно двигаются в плазме и межкле­ точной жидкости во всех направлениях, вслед­ кровь, циркулирующая по сосудам организма, обязательно проходит через легкие. Проходя че­ рез альвеолы, кровь поглощает необходимый клеткам кислород. Толщина альвеолярных мем­ бран (перегородок между просветом альвеол и капилляров) составляет всего 0,4-2,0 мкм. Через поры этих мембран кислород диффундирует в кровь за счет броуновского движения подобно тому, как происходит диффузия ионов и воды через стенки тканевых капилляров. Желудочно-кишечный тракт. Большой объем крови, перекачиваемой сердцем, проходит через стен­ ки желудочно-кишечного тракта. Здесь в кровь всасываются растворенные питательные веще­ ства, включая углеводы>жирные кислоты и ами­ нокислоты, образующиеся при переваривании пищи. Печень и другие органы, выполняющие в основном мета­ болическую функцию. Далеко не все всосавшиеся через стенку желудочно-кишечного тракта ве­ щества могут использоваться клетками в том виде, в каком они поступили в кровь. Печень, изменяя химический состав многих из этих ве­ ществ, переводит их в более удобную для усво­ ения клетками форму; другие органы и ткани, в том числе липоциты, слизистая желудочнокишечного тракта, почки, железы внутренней секреции, также способствуют изменению со­ става этих веществ или запасают их, пока в них не возникнет потребность. Опорно-двигательный аппарат. Иногда можно услы­ шать вопрос: каким образом опорно-двигатель­ ный аппарат обеспечивает гомеостатические функции организма? Ответ очевиден и прост: без мышц тело не способно оказаться в нужном месте в нужное время для получения пищи. Кроме того, опорно-двигательный аппарат по­ зволяет избежать нежелательного действия фак­ торов окружающей среды, способных быстро разрушить организм со всеми его гомеостатиче­ скими механизмами. Еще больше книг на нашем telegram-канале https://t.me/medknigi 6 Часть I Введение в физиологию: клеточная и общая физиология У д а л е н и е к о н еч н ы х п р о д ук то в обм ена Выведение углекислого газа легкими. Одновременно с захватом кислорода кровью в легких происхо­ дит высвобождение углекислого газа из крови в альвеолы. Во время дыхательных движений углекислый газ из легких переносится в атмо­ сферу. Углекислый газ — наиболее распростра­ ненный из всех конечных продуктов обмена. Почки. Большинство других ненужных клеткам веществ удаляются из плазмы при прохождении крови через почки. К этим веществам относят конечные продукты клеточного метаболизма, в том числе мочевину и мочевую кислоту, а так­ же избыток ионов и воды, поступающих с пи­ щей и способных накапливаться во внеклеточ­ ной жидкости. Функция почек заключается в фильтрации большого объема плазмы через клубочки в про­ свет канальцев с последующей реабсорбцией в кровь нужных организму веществ: глюкозы, аминокислот, необходимого количества воды и разных ионов. Большинство ненужных орга­ низму соединений, особенно мочевина, реабсорбируются хуже и поэтому из канальцев по­ падают непосредственно в конечную мочу. Р егуляц ия ф ун к ц и й о р га н и зм а Нервная система. Нервная система состоит из трех основных звеньев: чувствительного (афферент­ ного), центрального (интегративного) и двига­ тельного (или моторного). Рецепторы чувстви­ тельного звена воспринимают разнообразную информацию о состоянии организма или вне­ шней среды. Так, кожные рецепторы каждый раз сигнализируют о контакте любого участка кожи с каким-либо объектом. Глаз — это орган чувств, дающий визуальную информацию об окружаю­ щей обстановке. Ухо также относится к органам чувств. Центральное звено нервной системы со­ стоит из головного и спинного мозга. Головной мозг способен хранить информацию, генериро­ вать идеи, ставить цели и определять варианты реакции организма в ответ на ощущения. Вос­ принятые сигналы затем передаются на двига­ тельное звено с целью выполнения необходимо­ го действия. Значительную часть нервной системы соста­ вляет автономная ( вегетативная) нервная си­ стема. Незаметно для нашего сознания она управляет работой внутренних органов, в том числе регулирует сердечный выброс, моторику желудочно-кишечного тракта, а также секрецию разных желез организма. Эндокринная система. В организме имеются восемь основных эндокринных желез, которые выделя­ ют химические вещества, называемые гормона­ ми. Гормоны поступают во внеклеточную жид­ кость, с помощью которой транспортируются во все участки организма с целью регуляции клеточных функций. Так, тиреоидные гормоны увеличивают скорость большинства химических реакций во всех клетках, способствуя таким обра­ зом установлению определенного уровня обмена в организме. Инсулин регулирует обмен глюко­ зы, адренокортикотропный гормон (АКТГ) — содержание ионов натрия, а паратиреоидный гормон — содержание ионов кальция и фосф а­ тов в костях. Таким образом, эндокринная си­ стема дополняет нервные механизмы регуля­ ции. Нервная система регулирует в основном деятельность скелетных мышц, в то время как гормоны контролируют разнообразные метабо­ лические функции. В о сп р о и зв е д е н и е Воспроизведение не всегда относят к гомеоста­ тическим функциям, хотя оно все же способ­ ствует поддержанию гомеостаза путем замеще­ ния погибших структур новыми. Термин «гомео­ стаз» в данном случае может выглядеть как некое допущение, хотя на самом деле он отра­ жает такое устройство структур организма, ко­ торое способствует поддержанию автоматизма и целостности процессов жизнедеятельности. Регуляторны е системы о рганизм а В организме человека насчитывают тысячи ре­ гуляторных систем. Наиболее сложными явля­ ются системы генетической регуляции, которые существуют во всех клетках и обеспечивают контроль не только над внутриклеточными, но и внеклеточными функциями (см. главу 3). Множество других регуляторных систем дей­ ствуют как на уровне органов, координируя ра­ боту их отдельных частей, так и на уровне все­ го организма, управляя взаимодействием орга­ нов. Так, дыхательная система вместе с нервной регулирует концентрацию углекислого газа, пе­ чень и поджелудочная железа — содержание глюкозы, почки — концентрацию протонов, фосфатов, ионов натрия, калия и других ионов во внеклеточной жидкости. П рим еры р егул ято р н ы х м ех а н и зм о в Регуляция содержания кислорода и углекислого газа во внеклеточной жидкости. Кислород — одно из важ­ нейших веществ, необходимых для протекания химических реакций в клетках. К счастью, су­ ществует механизм, позволяющий с высокой точностью поддерживать постоянную концен­ трацию кислорода во внеклеточной жидкости. В основе этого механизма лежат химические Глава I 7 Общие принципы функционирования организма и контроль состояния внутренней среды свойства гемоглобина, содержащегося во всех эритроцитах. Гемоглобин присоединяет кисло­ род во время прохождения крови по легочным сосудам. Если концентрация кислорода в тка­ невой жидкости высокая, то гемоглобин благо­ даря высокому сродству к кислороду удержива­ ет его. Если же содержание кислорода слишком низкое, гемоглобин высвобождает его в количе­ стве, необходимом для восстановления доста­ точной концентрации. Таким образом, регуля­ ция уровня кислорода в тканях обеспечивается в основном химическими свойствами гемогло­ бина. Этот процесс называют кислородно-буферной ф ункцией гемоглобина. Для регуляции уровня углекислого газа во вне­ клеточной жидкости используется совершенно другой механизм. Углекислый газ является ос­ новным конечным продуктом окислительных реакций в клетках. Если весь углекислый газ, вы­ деленный клетками, будет накапливаться в тка­ невой жидкости, то все клеточные реакции по выработке энергии вскоре остановятся. К сча­ стью, при повышении уровня углекислого газа в крови дыхательный центр возбуждается, в ре­ зультате повышаются частота и глубина дыха­ ния и увеличивается выделение углекислого га­ за, а его содержание в крови и тканевой жидко­ сти снижается. Этот процесс продолжается, пока концентрация углекислоты не придет в норму. Регуляция артериального давления. В регуляцию арте­ риального давления вовлечены многие системы организма. Одна из них — барорецепторная си­ стема, которая является простым и ярким при­ мером быстрых механизмов регуляции. В обла­ сти бифуркации сонных артерий (на шее), а так­ же на дуге аорты (в грудной клетке) находится множество барорецепторов, которые реагируют на растяжение артериальной стенки. Когда дав­ ление в артерии сильно повышается, поток им­ пульсов от барорецепторов поступает в продол­ говатый мозг, приводя к торможению сосудодви- гателъного центра, который, в свою очередь, снижает импульсацию от симпатической нерв­ ной системы к сердцу и сосудам, что приводит к снижению сердечного выброса и расширению сосудов. В результате артериальное давление снижается до нормы. Если артериальное давление опускается ниже нормы, активность барорецепторов, напротив, уменьшается, что приводит к стимуляции сосу­ додвигательного центра и, как следствие, к су­ жению сосудов, увеличению сердечного выбро­ са и повышению артериального давления до нормы. Д и а п азо н норм альны х значений и ф изические свойства основных ком понентов внеклеточной жидкости В табл. 1-1 приведены нормальные уровни, гра­ ницы нормы и предельно допустимые значения главных компонентов внеклеточной жидкости. Отметим, что диапазон нормальных значений каждого показателя достаточно узок, а значе­ ния, выходящие за пределы этих диапазонов, обычно связаны с патологией. Особенно важны предельно допустимые зна­ чения, отклонение от которых сопряжено с угро­ зой жизни. Так, повышение температуры тела лишь на 7°С приводит к усилению клеточного метаболизма и по типу порочного круга — к раз­ рушению клеток. Нужно отметить, что границы нормальных значений р н также очень узки. Нормальное значение pH составляет 7,4, и его отклонение в ту или другую сторону всего на 0,5 несовместимо с жизнью. Важнейшее значение имеет также концентрация ионов калия. Сниже­ ние ее всего лишь на 1/3 скорее всего вызовет па­ ралич, поскольку нервные волокна будут не спо­ собны проводить возбуждение. Напротив, уве­ личение содержания ионов калия в 2 и более раз может привести к тяжелому угнетению сократи­ мости миокарда. Снижение уровня ионов каль­ ция более чем в 2 раза может приводить к тета- Табл. 1 -1 Главные компоненты и физические характеристики внеклеточной жидкости Нормальное значение Кислород Углекислый газ Натрий Калий Кальций Хлор Бикарбонат Глюкоза Температура тела Кислотно-щелочное равновесие 40 40 142 4,2 1,2 108 28 85 37,0 7,4 Границы нормы 35-45 35-45 138-146 3,8-5,0 1,0-1,4 103-112 24-32 75-95 37,0 7,3-7,5 Сублетальные значения, предельно допустимые в течение короткого времени 10-1000 5-80 115-175 1,5-9,0 0,5-2,0 70-130 8-45 20-1500 18,3-43,3 6,9-8,0 Единицы измерения мм рт. ст. MM рт. ст. ммоль/л ммоль/л ммоль/л ммоль/л ммоль/л мг/дл 0C pH 8 Часть I Введение в физиологию: клеточная и общая физиология ническим сокращениям скелетных мышц вслед­ ствие спонтанного возбуждения нервов. Если уровень глюкозы уменьшается в 2 раза, возника­ ет раздражительность, а иногда и судороги. Из этих примеров ясно, насколько важны и да­ же необходимы многочисленные регуляторные системы организма для поддержания его в нор­ мальном состоянии. Отсутствие любой из этих систем может приводить к тяжелым послед­ ствиям и даже смерти. Х а р а к те р и сти к и р е гу л я то р н ы х систем Мы привели лишь единичные примеры систем гомеостатического регулирования. На самом де­ ле их много тысяч, и все они обладают рядом общих свойств, которые мы рассмотрим в дан­ ном разделе. Большинство регуляторны х систем основаны на отрицательной обратной связи Работа большинства регуляторных систем ос­ нована на принципе отрицат ельной обратной связи, который можно понять, обратившись к некоторым из приведенных ранее примеров. Так, при регуляции уровня углекислого газа его высокая концентрация во внеклеточной жидко­ сти увеличивает вентиляцию легких. В свою очередь, это снижает уровень углекислого газа во внеклеточной жидкости, поскольку легкие выводят из организма большое его количество. Другими словами, повышение концентрации углекислого газа запускает цепь реакций по сни­ жению его содержания до нормы, что является отрицательным по отношению к запускающе­ му фактору. Напротив, при слишком сильном снижении уровня углекислого газа обратная связь приведет к его увеличению. По отнош е­ нию к запускающему фактору это действие так­ же будет отрицательным. Примерно так же регулируется и артериаль­ ное давление: повышение показателя запускает серию реакций, способствующих его снижению, а снижение — реакций, обеспечивающих его повышение. В обоих случаях результат воздей­ ствия является отрицательным по отношению к запускающему сигналу. Таким образом, когда некий параметр стано­ вится слишком высоким или низким, регулятор­ ные системы включают отрицательные обрат­ ные связиу которые путем некоторых изменений возвращают параметр к некоему усредненному значению и поддерживают гомеостаз. Коэффициент надежности регуляторных систем. Эффек­ тивность регуляторных систем в поддержании гомеостаза определяется коэффициентом надеж­ ности отрицательной обратной связи. Предста- Время (часы) Рис. 1 -3 Восстановление сердечного выброса после потери 1 л крови (отрицательная обратная связь) - пунктирная линия. Смерть после потери 2 л крови (положительная обратная связь) вим, например, что больному, у которого не функционирует барорецепторная система под­ держания давления, перелили большой объем крови, и артериальное давление у него увеличи­ лось от 100 до 175 мм рт. ст. Допустим, что при нормальном функционировании барорецептор­ ной системы у того же больного артериальное давление в ответ на переливание крови увеличи­ вается всего на 25 мм рт. ст. Из этого следует, что система обратной связи скорректировала изменение давления на -5 0 мм рт. ст. (вместо 175 стало 125 мм рт. ст.). Оставшаяся прибавка в +25 мм рт. ст., называемая ошибкой, показы­ вает, что эффективность регуляторной системы составляет менее 100%. Коэффициент надежно­ сти системы (KHC) рассчитывают по формуле: KHC = Коррекция Ошибка Таким образом, в примере с барорецепторной системой коррекция составляет -5 0 мм рт. ст., ошибка — +25 мм рт. ст., поэтому значение KHC системы регуляции артериального давле­ ния составляет - 2 (-50 : 25). Итак, благодаря ра­ боте регуляторной системы повышение или снижение артериального давления оказывается в 3 раза меньше, чем могло быть при отсутствии этой системы. Некоторые другие физиологические регуля­ торные системы обладают более высокой эф ­ фективностью. Так, при умеренном охлаждении тела терморегуляция обеспечивает коррекцию с коэффициентом надежности -33. Очевидно, что Глава I Общие принципы функционирования организма и контроль состояния внутренней среды система терморегуляции, контролирующая тем­ пературу тела, более эффективна, чем бароре­ цепторная система регуляции артериального дав­ ления. Положительная обратная связь может приводить к образованию порочного круга и гибели организма Может возникнуть вопрос: почему регулятор­ ные системы организма используют преимуще­ ственно отрицательную, а не положительную обратную связь? Ответ на этот вопрос следует искать в природе положительной связи, которая по сути является не стабилизирующей, а деста­ билизирующей и может приводить даже к гибе­ ли организма. На рис. 1-3 приведен пример действия поло­ жительной обратной связи с летальным исхо­ дом. Рисунок отображает изменение сердечно­ го выброса, в норме составляющего 5 л/мин. Быстрая потеря 2 л крови приводит к такому снижению объема крови, что насосная функция сердца становится малоэффективной. В резуль­ тате артериальное давление падает, и приток крови по коронарным сосудам к сердечной мышце снижается. Ослабление сердечной дея­ тельности еще больше уменьшает сердечный выброс и, как следствие, приводит к дальней­ шему снижению коронарного кровотока и уг­ нетению сердечной деятельности. Этот цикл повторяется вновь и вновь и в итоге приводит к смерти. Важно отметить, что каждый цикл по­ ложительной обратной связи приводит к боль­ шему ослаблению сердечной деятельности. Другими словами, запускающий стимул вызы­ вает реакцию того же направления — положи­ тельную обратную связь. Положительная обратная связь более известна как порочный круг. При умеренном нарушении порочный круг можно разорвать с помощью си­ стем, использующих отрицательную обратную связь. Например, если объем кровопотери у вы­ шеупомянутого больного составит только I л вместо 2 л, то вклад отрицательной обратной связи в регуляцию сердечного выброса и арте­ риального давления превысит вклад положи­ тельной обратной связи и сердечный выброс восстановится, как показано на рис. 1-3 (пунк­ тирная линия). Положительная обратная связь может быть полезной. В некоторых случаях организм использует пре­ имущества положительной обратной связи. В ка­ честве примера можно привести свертывание крови. При нарушении целостности сосуда и на­ чале формирования тромба происходит актива­ ция множества ферментов, называемых ф акт о­ рами свертывания. Некоторые из этих факторов влияют на другие неактивные ферменты в крови, окружающей тромб, таким образом продолжая 9 его рост. Этот процесс идет до тех пор, пока де­ фект сосуда не закроется тромбом, и кровотече­ ние не прекратится. Однако в некоторых случаях процесс может выходить из-под контроля, закан­ чиваясь нежелательным тромбообразованием. Так, основной причиной острого приступа стенокардии является формирование тромба на внутренней поверхности венечной артерии в области атеросклеротической бляшки. Рост тромба продолжается вплоть до полной закупор­ ки просвета сосуда. Другим примером полезного действия поло­ жительной обратной связи являются роды. Ког­ да сокращения матки во время родов становят­ ся настолько сильными, что головка плода до­ стигает шейки матки и растягивает ее, сигналы от шеечных рецепторов распространяются по мускулатуре назад к телу матки, вызывая еще более мощные сокращения миометрия. Таким образом, сокращения матки растягивают шей­ ку, а растяжение шейки, в свою очередь, приво­ дит к сильным сокращениям матки. Достигнув определенной силы, этот процесс приводит к рождению ребенка. Если этот процесс недоста­ точно эффективен, сокращения матки обычно затухают, но через несколько дней начинаются вновь. Еще один пример положительной обратной связи — генерация возбуждения в нервном во­ локне. При стимуляции нервного волокна возни­ кает небольшая утечка ионов натрия через кана­ лы внутрь волокна. Входящий внутрь натрий из­ меняет мембранный потенциал, что приводит к еще большему открытию каналов, а это, в свою очередь, — к еще большему изменению потен­ циала и т.д. Таким образом, небольшая утечка ио­ нов в итоге вызывает бурный вход ионов натрия в нервное волокно, в результате формируется по­ тенциал действия. В свою очередь, этот потен­ циал вызывает образование петель тока, распро­ страняющихся внутри и снаружи по мембране. Процесс повторяется вновь и вновь, пока им­ пульс не достигнет окончания волокна. В приведенных примерах положительная связь является частью всеобъемлющей отрица­ тельной обратной связи. Например, положи­ тельная связь в случае с образованием тромба является частью механизма отрицательной свя­ зи по поддержанию постоянного объема цирку­ лирующей крови. То же самое относится и к по­ ложительной связи, формирующей нервный импульс, поскольку она позволяет нервным во­ локнам участвовать в многочисленных систе­ мах нервной регуляции на основе отрицатель­ ной обратной связи. Более сложные регуляторные системы. Приспособительная регуляция В разделах, посвященных нервной системе, мы увидим, что она содержит огромное число вза­ 10 Часть I Введение в физиологию: клеточная и общая физиология имосвязанных механизмов регуляции. Некото­ рые из них представляют собой простые систе­ мы обратной связи, которые мы уже обсуждали, однако другие имеют совершенно иную приро­ ду. Например, некоторые движения тела выпол­ няются столь быстро, что не оставляют време­ ни на передачу нервного импульса по чувстви­ тельным путям от периферических рецепторов в мозг, а затем по двигательным путям обрат­ но к периферии. П оэтому для необходимого сокращения скелетных мышц нервная система использует принцип упреждающей регуляции. Ее суть заключается в том, что чувствительные им­ пульсы от движущихся участков тела обычно информируют мозг о правильности выполне­ ния движения. Если оно выполнено неправиль­ но, то в следующий раз, когда это потребуется, ЦНС пошлет упреждающий сигнал к мышцам. Если потребность в коррекции движений все еще сохраняется, такой же сигнал будет послан вновь. Этот механизм носит название приспосо­ бительной регуляции. Такая регуляция по сути является запаздывающей отрицательной обрат­ ной связью. Из сказанного становится ясно, насколько сложны регуляторные системы обратной связи. Поскольку все эти системы имеют жизненно важное значение, их обсуждению мы посвятили большую часть книги. Кр атко об автом атизм е организм а В данной главе мы поставили перед собой цель изложить, во-первых, общий план строения ор­ ганизма, во-вторых, механизмы, координирую­ щие взаимодействие разных органов. Можно сказать, что организм представляет собой сооб­ щество примерно из 10 клеток, объединенных в разные функциональные структуры; некото­ рые из них являются органами. Каждая такая структура вносит свой вклад в поддержание по­ стоянства состава внеклеточной жидкости, на­ зываемой внутренней средой организма. Н ор­ мальная жизнедеятельность клеток продолжает­ ся до тех пор, пока поддерживается постоянство внутренней среды. Каждая клетка не только из­ влекает пользу из гомеостаза, но и вносит свой вклад в его поддержание. Подобное взаимовы­ годное сотрудничество придает организму свой­ ство автоматизма до тех пор, пока одна или не­ сколько функциональных систем не утратят способность выполнять свою задачу. Когда это происходит, страдают все клетки организма. Выраженное нарушение функций этих систем приводит к гибели организма, а умеренное — к развитию заболеваний. Л и тер атур а Adolph E.F. Physiological adaptations: hypertrophies and su­ perfunctions. Am Sci 60:608, 1972. Bernard C. Lectures on the Phenomena of Life Common to Animals and Plants. Springfield, IL: Charles C Thomas, 1974. Cabanac M. Regulation and the ponderostat. Int J Obes Relat Metab Disord 25 (Suppl 5):S7, 2001. Cannon W.B. The Wisdom of the Body. New York: WW Nor­ ton, 1932. Conn P.M., Goodman H.M. Handbook of Physiology: Cellular Endocrinology. Bethesda: American Physiological Society, 1997. Csete M.E., Doyle J.C. Reverse engineering of biological com­ plexity. Science 295:1664, 2002. Danzler W.H. (ed) Handbook of Physiology, Sec 13: Compara­ tive Physiology. Bethesda: American Physiological Society, 1997. Dickinson M.H., Farley C.T., Full R.J. et al. How animals mo­ ve: an integrative view. Science 288:100, 2000. Garland T. Jr., Carter P.A. Evolutionary physiology. Annu Rev Physiol 56:579, 1994. Gelehrter T.D., Collins F.S. Principles of Medical Genetics. Bal­ timore: Williams & Wilkins, 1995. Guyton A.C. Arterial Pressure and Hypertension. Philadelphia: WB Saunders, 1980. Guyton A.C., Jones C.E., Coleman T.G. Cardiac Output and Its Regulation. Philadelphia: WB Saunders, 1973. Guyton A.C., Taylor A.E., Granger H.J. Dynamics and Control of the Body Fluids. Philadelphia: WB Saunders, 1975. Hoffman J.F., Jamieson J.D. Handbook of Physiology: Cell Physiology. Bethesda: American Physiological Society, 1997. Krahe R., Gabbiani F. Burst firing in sensory systems. Nat Rev Neurosci 5:13, 2004. Lewin B. Genes VII. New York: Oxford University Press, 2000. Masoro E.J. (ed) Handbook of Physiology, Sec 11: Aging. Bethesda: American Physiological Society, 1995. Mjlhorn H.T. The Application of Control Theory to Physiological Systems. Philadelphia: WB Saunders, 1966. Orgel L.E. The origin of life on the earth. Sci Am 271:76, 1994. Smith H.W. From Fish to Philosopher. New York: Doubleday, 1961. Thomson R.C. Biomaterials Regulating Cell Function and Tis­ sue Development. Warrendale, PA: Materials Research Socie­ ty, 1998. Tjian R. Molecular machines that control genes. Sci Am 272:54, 1995. Г Л А В А 2 Клетка и ее функции Каждая из примерно IO14 клеток организма человека может жить месяцы или годы благо­ даря окружающей ее жидкости, в которой со­ держатся все необходимые вещества. Понять, каким образом работают отдельные органы и другие структуры, возможно, лишь изучив основы строения клеток и функций отдель­ ных клеточных структур. Строение клетки Вид типичной клетки под световым микроскопом представлен на рис. 2-1. Клетка состоит из двух главных частей — ядра и цит оплаз­ мы. Ядро отделено от цитоплазмы ядерной мембраной, а цитоплазма отгорожена от окружающей клетку жидкости клеточной, или цит о­ плазматической, мембраной. Различные вещества, составляющие содержимое клетки, называют протоплазмой, в ней выделяют пять основных веществ: воду, электро­ литы, белки, жиры и углеводы. Вода. Содержание воды во всех клетках, кроме липоцитов, составляет 70-85%. В воде растворено множество химических веществ, нераство­ римые субстанции представлены в виде суспензии. При этом в хими­ ческие реакции вступают вещества как растворенные, так и располо­ женные на поверхности взвешенных в суспензии частиц или на мем­ бранах. Ионы. Важнейшими внутриклеточными ионами являются калий, маг­ ний , фосфаты, сульфаты, бикарбонаты, а также небольшое количе­ ство ионов натрия, хлора и кальция. Их значение подробно изложено в главе 4, где рассматривается взаимодействие между внутри- и вне­ клеточной жидкостью. Ионы обеспечивают неорганический компонент клеточных реакций и необходимы для некоторых механизмов клеточной регуляции. На­ пример, для электрохимической передачи возбуждения по нервному и мышечному волокнам необходимы ионы, действующие на поверх­ ности клеточной мембраны. Белки. Белки занимают второе место после воды по содержанию в клет­ ке и составляют 10-20% ее массы. Их можно подразделить на струк­ турные и функциональные. Структурные белки в основном представлены длинными филаментами, составленными из множества разных белков. Основное назначе­ ние структурных белков — формирование микротрубочек цитоскеле­ та у таких органелл, как реснички, аксоны нейронов, митотические веретена делящихся клеток, переплетенная сеть микротрубочек, удер­ живающих части цитоплазмы и кариоплазмы в соответствующих ком партментах. Il 12 Часть I Введение в физиологию: клеточная и общая физиология Мембрана-------клетки Цитоплазма Ядрышко Ядерная мембрана Кариоплазма Ядро Рис. 2 -1 Структура клетки под световым микроскопом Внеклеточные фибриллярные белки главным образом обнаруживаются в составе коллагено­ вых и эластиновых волокон соединительной ткани, стенок кровеносных сосудов, сухожилий, связок и т.п. Функциональные белки — это совершенно другой тип белков, обычно они представляют собой комбинацию нескольких глобулярных молекул. Большинство функциональных бел­ ков составляют клеточные ферменты, которые в отличие от фибриллярных белков легко пере­ мещаются по цитоплазме. Многие функцио­ нальные белки лежат в непосредственной бли­ зости от внутриклеточных мембран. Ферменты благодаря способности вступать в непосред­ ственный контакт с находящимися во внутри­ клеточной жидкости веществами выступают в роли катализаторов химических реакций в клетке. Например, цепь реакций аэробного рас­ щепления глюкозы до воды и углекислого газа, в результате которых высвобождается необхо­ димая для работы клетки энергия, в качестве ка­ тализатора использует ряд ферментов. Липиды. Липиды представляют собой группу ве­ ществ, объединенных общим свойством, — способностью растворяться в органических ра­ створителях. Важнейшие липиды — это фосфо­ липиды и холестерол, составляющие около 2% массы клетки. Фосфолипиды и холестерол прак­ тически нерастворимы в воде, поэтому исполь­ зуются для разграничения клетки на разные компартменты. В дополнение к фосфолипидам и холестеролу некоторые клетки содержат большие количе­ ства триглицеридов.> называемых также ней­ тральными жирами. В липоцит ах эти липиды составляют до 95% клеточной массы. Жир, запа­ сенный в этих клетках, представляет собой ос­ новное депо питательных веществ, энергия ко­ торого впоследствии может быть использована организмом при необходимости. Углеводы. Углеводы, за исключением тех, что вхо­ дят в состав гликопротеинов, большого значе­ ния в создании структур организма не имеют, однако играют важную роль в питании клеток. В большинстве клеток человека запас углеводов ограничен: в среднем они составляют около 1% массы клетки, в скелетных мышцах их содер­ жится до 3%, а в гепатоцитах — 6%. Однако глюкоза всегда присутствует во внеклеточной жидкости в виде раствора и поэтому легкодо­ ступна для клеток. Небольшое количество углеводов почти всегда присутствует в клетке в виде отложений гликогена, представляющего собой нерастворимый полимер глюкозы. Гли­ коген может быть деполимеризован и быстро использован для энергообеспечения клетки. С т р у к ту р а к л е тк и Клетка — это не только жидкость, ферменты и другие вещества, но и высокоорганизованные структуры, называемые внутриклеточными органеллами. Органеллы для клетки не менее важ­ ны, чем ее химические составляющие. Так, при отсутствии таких органелл, как митохондрии, запас энергии, извлеченной из питательных ве­ ществ, сразу же уменьшится на 95%. Наиболее важные органеллы и другие клеточные структу­ ры изображены на рис. 2-2. М е м б р а н н ы е о б р а зо в а н и я кл е тки Большинство органелл в клетке покрыты мем­ бранами, состоящими в основном из липидов и белков. Различают мембраны клеток, эндоплазматического рет икулума, митохондрий, лизосом, аппарата Гольджи. Липиды нерастворимы в воде, поэтому в клетке они создают барьер, препятствующий движению воды и водорастворимых веществ из одного компартмента в другой. Молекулы бел­ ка, однако, делают мембрану проницаемой для разных веществ с помощью специализирован­ ных структур, называемых порами. Множество других мембранных белков являются фермен­ тами, катализирующими многочисленные хи­ мические реакции, которые будут рассмотрены в следующих главах. К л еточн ая м ем б р ан а Клеточная (или плазматическая) мембрана пред­ ставляет собой тонкую, гибкую и эластичную структуру толщиной всего 7,5-10 нм. Она состо­ ит в основном из белков и липидов. Примерное соотношение ее компонентов таково: белки — 55%, фосфолипиды — 25%, холестерол — 13%, другие липиды — 4%, углеводы — 3%. Липидный слой клеточной мембраны препятствует прони­ кновению воды. Схема строения клеточной мем­ браны приведена на рис. 2-3. Основу мембраны составляет липидны й бислой — тонкая липидная Глава 2 13 Клетка и ее функции Хромосомы и ДНК Центриоли Секреторные гранулы Аппарат Гольджи Микротрубочки Ядерная мембрана -------Мембрана клетки Ядрышко -------Гранулы гликогена Рибосомы Лизосомы Рис. 2 -2 Типичная клетка с органеллами цитоплазмы и ядра. Рекон­ струкция на основе микрофо­ тографий Митохондрия Шероховатый (гранулярный) эндоплазматический ретикулум пленка, состоящая из двух монослоев и полно­ стью покрывающая клетку. По всей мембране располагаются белки в виде крупных глобул. Липидный бислой состоит главным образом из молекул фосфолипидов. Один конец такой молекулы является гидрофильным, т.е. раство­ римым в воде (на нем расположена фосфатная группа), другой — гидрофобным, т.е. раствори­ мым только в жирах (на нем находится жирная кислота). Благодаря тому, что гидрофобная часть моле­ кулы фосфолипида отталкивает воду, но при­ тягивается к подобным частям таких же моле­ кул, фосфолипиды имеют природное свойство прикрепляться друг к другу в толще мембраны, как показано на рис. 2-3. Гидрофильная часть с фосфатной группой образует две мембранные поверхности: наружную, которая контактирует с внеклеточной жидкостью, и внутреннюю, которая контактирует с внут риклет очной жид­ костью. Середина липидного слоя непроницаема для ионов и водных растворов глюкозы и мочеви­ ны. Жирорастворимые вещества, включая ки­ Гладкий (агранулярный) эндоплазматический ретикулум Микрофиламенты слород, углекислый газ, алкоголь, напротив, легко проникают через эту область мембраны. Молекулы холестерола, входящего в состав мембраны, по природе также относятся к липи­ дам, поскольку их стероидная группировка обладает высокой растворимостью в жирах. Эти молекулы как бы растворены в липидном бислое. Их главное назначение — регуляция про­ ницаемости (или непроницаемости) мембран для водорастворимых компонентов жидких сред организма. Кроме того, холестерол — ос­ новной регулятор вязкости мембраны. Белки клеточных мембран. Ha рис. 2-3 в липидном бислое видны глобулярные частицы — это мем­ бранные белки, большинство которых являют­ ся гликопротеинами. Различают два типа мем­ бранных белков: (I) интегральные, которые пронизывают мембрану насквозь; (2) перифери­ ческие, которые выступают только над одной ее поверхностью, не достигая другой. Многие интегральные белки формируют ка­ налы (или поры), через которые во внутри- и внеклеточную жидкость могут диффундиро- 14 Часть I Введение в физиологию: клеточная и общая физиология Внеклеточная жидкость Липидный бислой Периферический белок Внутриклеточная жидкость Цитоплазма \ Интегральный белок вать вода и водорастворимые вещества, особен­ но ионы. Благодаря избирательности действия каналов одни вещества диффундируют лучше других. Другие интегральные белки функционируют как белки-переносчики, осуществляя транспорт веществ, для которых липидный бислой непро­ ницаем. Иногда белки-переносчики действуют в направлении, противоположном диффузии, такой транспорт называют активным. Некото­ рые интегральные белки являются ферментами. Интегральные белки мембраны могут слу­ жить также рецепторами для водорастворимых веществ, включая пептидные гормоны, по­ скольку мембрана для них непроницаема. Взаи­ модействие белка-рецептора с определенным лигандом приводит к конформационным изме­ нениям молекулы белка, что, в свою очередь, стимулирует ферментативную активность вну­ триклеточного сегмента белковой молекулы или передачу сигнала от рецептора внутрь клет­ ки с помощью вторичного посредника. Таким образом, интегральные белки, встроенные в клеточную мембрану, вовлекают ее в процесс передачи информации о внешней среде внутрь клетки. Молекулы периферических мембранных бел­ ков часто бывают связаны с интегральными бел­ ками. Большинство периферических белков яв- Рис. 2 - 3 Схематичное изображение клеточной мембраны, отражающее ее основные элементы - фосфолипидный бислой и большое количество молекул белка, вы­ ступающих над поверхностью мембраны. Углеводные цепочки прикреплены к белкам на наруж­ ной поверхности и к дополни­ тельным молекулам белка внутри клетки (на рисунке это не показано) [Lodish H.F., Rothman J.E. The assembly of cell membran­ es. Sci Am 240:48,1979. Copyright George V. Kevin; с измен.] ляются ферментами или играют роль диспетче­ ра транспорта веществ через мембранные поры. Углеводы мембран. Клеточный гликокаликс. Углеводы мембран представлены главным образом в сое­ динении с белками (гликопротеины) или жирами (гликолипиды). Большая часть интегральных бел­ ков на самом деле являются гликопротеинами, а примерно 1/10 часть всех липидных молекул мембраны — гликолипидами. Углеводные части мембранных структур почти всегда направлены наружу и выступают над поверхностью клетки. Обширную группу углеводных соединений со­ ставляют протеогликаны, состоящие из белка с отходящими от него боковыми углеводными це­ пями. Эти соединения обычно слабо связывают­ ся с мембраной и находятся на ее наружной по­ верхности. Таким образом, вся наружная поверх­ ность клетки окружена углеводной оболочкой, которую называют гликокаликсом. Углеводная оболочка клетки выполняет ряд важных функций: (I) большинство клеток спо­ собны отталкивать другие отрицательно заря­ женные частицы благодаря тому, что многие углеводные молекулы имеют отрицательный заряд; (2) гликокаликс соседних клеток скрепля­ ет их друг с другом; (3) многие углеводные це­ почки выполняют роль рецепторных молекул для связывания гормонов, включая инсулин. Глава 2 15 Клетка и ее функции Связывание таких рецепторов с гормонами приводит к активации определенных мембран­ ных белков, которые, в свою очередь, запускают каскад ферментативных реакций внутри клет­ ки; (4) некоторые углеводные фрагменты всту­ пают в иммунные реакции (см. главу 34). Ц и то п л азм а и е е о р га н е л л ы Цитоплазма заполнена взвесью частиц и органелл — от мельчайших до крупных. Свободная часть цитоплазмы, в которой взвешены орга­ неллы, называют цитозолем. Основные состав­ ляющие цитозоля — растворенные белки, элек­ тролиты и глюкоза. По всей толще цитоплазмы рассеяны капли нейтрального жира, гранулы гликогена, рибосо­ мы, секреторные пузырьки и пять важнейших органелл: эндоплазматический ретикулум, аппа­ рат Голъджи, митохондрии, лизосомы и пероксисомы. Эндоплазм атический р ети кулум Ha рис. 2-2 изображена сеть канальцев и упло­ щенных пузырьков эндоплазматического р ет и­ кулума. Мембрана ретикулума, как и клеточная мембрана, состоит из липидного бислоя и со­ держит большое количество белков. Общая площадь ретикулума (например, у гепатоцитов) может в 30-40 раз превышать площадь клеточ­ ной мембраны. Небольшой фрагмент эндоплазматического ретикулума изображен на рис. 2-4. Канальцы и пузырьки заполнены эндоплазматическим м а­ триксом — жидкостью, состав которой отлича­ ется от цитозоля. На электронных микрофото­ графиях видно, что полость ретикулума соеди­ няется с пространством между двумя слоями ядерной оболочки. Вещества, образовавшиеся в одном участке клетки, попадают в ретикулум и достигают та­ ким образом других ее участков. Благодаря об­ ширной поверхности ретикулума и наличию множества связанных с его мембраной фер­ ментных систем он обеспечивает реализацию метаболических функций клетки. Рибосомы и шероховатый эндоплазматический ретикулум. Ретикулум снаружи во многих участках, назы­ ваемых шероховатым эндоплазматическим ретикулумом, покрыт большим количеством кро­ шечных, округлых частиц — рибосом. Рибосомы представляют собой комбинацию рибонуклеи­ новой кислоты и белков. Функция рибосом со­ стоит в синтезе новых белков клетки (подробно см. далее и в главе 3). Гладкий эндоплазматический ретикулум. Участки рети­ кулума, где рибосом нет, называют агранулярным, или гладким, эндоплазматическим ретикулумом. Он участвует в синтезе клеточных липидов и в других процессах, контролируемых ферментами просвета ретикулума. А п п а р а т Гольджи Аппарат Гольджи, как видно на рис. 2-5, напо­ минает гладкий эндоплазматический ретику­ лум. Обычно в его состав входят не менее четы­ рех тонких уплощенных замкнутых мембран­ Везикулы Гольджи Рис. 2 -4 Рис. 2 -5 Строение эндоплазматического ретикулума [DeRobertis E.D.P., Saez RA, DeRobertis E.M.F. Cell Biology, 6th ed., Philadelphia; WB Saunders, 1975; с измен.] Связь между аппаратом Гольджи, эндоплазматическим ретикулумом (ЭПР) и ядром клетки 16 Часть I Введение в физиологию: клеточная и общая физиология ных пузырьков, уложенных стопкой вблизи од­ ной из сторон ядра. Аппарат Гольджи особенно развит у секреторных клеток и находится на той их стороне, где выделяется секрет. Функции аппарата Гольджи тесно связаны с эндоплазматическим ретикулумом. На рис. 2-5 видно, как от эндоплазматического ретикулума постоянно «отшнуровываются» небольшие транс­ портные везикулы (везикулы эндоплазматиче­ ского ретикулума, или везикулы ЭПР), которые впоследствии сливаются с аппаратом Гольджи. Таким образом, вещества, захваченные везику­ лами, переносятся в аппарат Гольджи, где про­ исходит их переработка и образование лизосом, секреторных пузырьков и других структур ци­ топлазмы, обсуждаемых далее. Рмс. 2 -6 С екреторны е гранулы (секреторны е пузы рьки) ацинарны х кл е­ ток под ж ел уд очн ой железы Лизосомы Лизосомы, изображенные на рис. 2-2, представ­ ляют собой пузырьки, отделившиеся от аппара­ та Гольджи и взвешенные в цитоплазме. Лизо­ сомы формируют внутриклеточную пищевари­ тельную систему, которая позволяет клеткам перерабатывать: (I) поврежденные структуры клетки; (2) частицы питательных веществ, за­ хваченные клеткой; (3) нежелательные элемен­ ты, например бактерии. Лизосомы разных кле­ ток существенно отличаются друг от друга, од­ нако их диаметр обычно составляет 250-750 нм. Лизосома окружена обычным липидным бисло­ ем и содержит большое число маленьких гранул от 5 до 8 нм в диаметре. Содержимое гранул представлено белковыми агрегатами, которые содержат около 40 разных гидролаз (расщепляю­ щих ферментов). Гидролитические ферменты способны расщеплять органические вещества на два или более фрагментов путем присоеди­ нения к одному из них протона, а к другому — гидроксильного иона. Так, белки гидролизуют­ ся до аминокислот, гликоген — до глюкозы, ж и­ ры — до глицерина и жирных кислот. Мембрана лизосом, как правило, препятству­ ет попаданию ферментов непосредственно в ци­ топлазму, таким образом не допуская самопереваривания клетки. Однако в некоторых случаях происходит нарушение целостности лизосомальных мембран, что позволяет ферментам выходить в цитозоль. Эти ферменты затем рас­ щепляют органические вещества, которые нахо­ дятся в непосредственной близости, до неболь­ ших, легко диффундирующих мономеров, та­ ких как аминокислоты и глюкоза. Некоторые особые функции лизосом изложены далее. Пероксисомы Пероксисомы напоминают лизосомы, однако имеют два важных отличия. Во-первых, счита­ ют, что они образуются не из аппарата Гольджи, а из эндоплазматического ретикулума путем самокопирования или отпочковывания. Во-вто- Внутренняя мембрана Наружная камера Ферменты окислительного фосфорилирования Рис. 2 - 7 Строение митохондрии [DeRobertis E.D.R, Saez F.A., DeRobertis E.M.F. Cell Biology, 6th е<±, Philadelphia; WB Saunders, 1975; с из­ мен.] рых, они содержат в основном оксидазы, а не гидролазы. Многие оксидазы способны превра­ щать кислород и протоны, образующиеся в кле­ точных реакциях, в перекись водорода (Н 2 О 2 ). Перекись водорода — сильный окислитель, ко­ торый вместе с каталазой (одна из оксидаз пероксисом) используется клеткой для окисления многих вредных для нее веществ. Так, с помо­ щью этого механизма пероксисомы клеток пе­ чени разрушают около половины объема алко­ голя, поступающего в организм. Секретор ны е пузы рьки Одной из важных функций многих клеток явля­ ется секреция тех или иных веществ. Почти все эти вещества вырабатываются с помощью эндо­ плазматического ретикулума и аппарата Голь­ джи, затем высвобождаются последним в цито­ плазму в виде своеобразных хранилищ — секре­ торных пузырьков, или секреторных гранул. На рис. 2-6 изображены типичные секреторные пу­ зырьки внутри ацинарных клеток поджелудоч­ ной железы. Эти пузырьки хранят профермен­ Глава 2 Клетка и ее функции 17 ты (ферменты в неактивном состоянии), кото­ рые впоследствии выделяются через мембрану клетки наружу и попадают в панкреатический проток, а оттуда — в двенадцатиперстную киш­ ку, где они активируются и используются для переваривания пищи. М итохондрии Митохондрии, изображенные на рис. 2-2 и 2-7, образно называют «энергетическими ст анци­ ями» клет ки, без них клетка была бы неспособ­ на извлекать энергию из питательных веществ и выполнять свои функции. Митохондрии располагаются во всех отделах цитоплазмы, однако их общее число зависит от потребности данной клетки в энергии и колеб­ лется от нескольких десятков до нескольких ты­ сяч штук. Более того, плотность распределения митохондрий в цитоплазме наиболее высока в области с наивысшей метаболической активно­ стью. Митохондрии могут иметь разную форму и размер. Они бывают округлые (диаметром всего несколько сотен нанометров), вытянутые (около 7 мкм длиной и более I мкм в диаметре), а также ветвящиеся и нитевидные. Основные структуры митохондрий, изобра­ женные на рис. 2-7, представлены двумя мем­ бранами — наружной и внутренней, каждая из которых состоит из липидного бислоя и белков. Многочисленные складки внутренней мембра­ ны формируют выступы, называемые криста­ ми, с которыми связываются окислительные ферменты. Кроме того, просвет митохондрии заполнен матриксом, который содержит боль­ шое количество растворенных ферментов, необходимых для процессов извлечения энер­ гии из питательных веществ. Эти ферменты вместе с окислительными ферментами, также расположенными в области крист, способствуют окислению питательных веществ до углекисло­ го газа и воды, приводя к высвобождению энер­ гии, которая используется для синтеза макроэргического вещества — аденозинтрифосфата (АТФ). Образовавшийся АТФ перемещается из митохондрии в ту область клетки, где существу­ ет потребность в энергии для выполнения ка­ кой-либо функции. Некоторые функции АТФ в клетке изложены далее, подробно реакции син­ теза АТФ в митохондриях объяснены в главе 67. Митохондрии относят к самовоспроизводящимся структурам. Это означает, что одна ми­ тохондрия при увеличении потребности в энер­ гии АТФ может разделиться на две, три и т.д. Деление происходит благодаря наличию в ми­ тохондрии молекул дезоксирибонуклеиновой к и ­ слоты — таких же, как и в ядре клетки. В главе 3 мы увидим, что молекуле ДНК принадлежит ос­ новная роль в регуляции деления клетки. В ми­ тохондриях ДНК выполняет сходную функцию, регулируя их самовоспроизведение. Рис. 2 - 8 Микротрубочки, выделенные из жгутика сперматозоида [Wolstenholme G.E.W., O'Connor М., J.A Churchill (ed.)f 1967] Ф и л ам ен ты и м икротрубочки клеток Фибриллярные белки обычно образуют в клет­ ках нитевидные или трубчатые структуры. Эти белки синтезируются на рибосомах и вначале представляют собой белки-предшественники, а затем полимеризуются с образованием филаментов. Так, в эктоплазме (наружный слой ци­ топлазмы) отмечается большое скопление ни­ тей актина, придающих клеточной мембране эластичность. В мышечных клетках актиновые и миозиновые нити собраны вместе в специаль­ ную структуру, работа которой обеспечивает процесс мышечного сокращения. Подробно этот процесс изложен в главе 6. Особый вид неэластичных нитей, полимеризованных в виде белка тубулина, используется всеми клетками для создания очень жесткого трубчатого каркаса из микротрубочек. На рис. 2-8 показаны микротрубочки, выделенные из жгутика сперматозоида. Другим примером являются опорные трубоч­ ки в центре каждой реснички. Они выходят из цитоплазмы и тянутся до конца реснички. П о­ дробно эти структуры изложены далее и пока­ заны на рис. 2-17. Цент риоли и митотические веретена, образующиеся в процессе митоза, со­ стоят из таких же жестких микротрубочек. Таким образом, главная функция микротру­ бочек заключается в образовании каркаса, назы­ ваемого цитоскелетом, который обеспечивает жесткость отдельных структур клетки. Ядро Ядро является центром регуляции функций клетки, в нем находится большое количество молекул ДНК, несущих гены. Гены определяют свойства структурных клеточных белков и вну­ 18 Часть I Поры Введение в физиологию: клеточная и общая физиология ® 15 нм - малый вирус Кариоплазма 150 нм - большой вирус Эндоплазматический ретикулум 350 Ядрышко Ядерная оболочка (наружный и внутренний листки) I мкм - бактерия Клетка организма • • Хроматин (ДНК) Цитоплазма 5 -1 0 мкм Рис. 2 -9 Рис. 2 -1 0 Структура клеточного ядра Сравнительные размеры доядерных структур с клеткой челове­ ческого организма триклеточных ферментов, которые регулируют функции ядра и цитоплазмы. Гены также обеспечивают и регулируют кле­ точное деление. Вначале воспроизводятся сами гены, т.е. создается двойной набор идентичных генов, затем клетка разделяется путем митоза, в результате образуются две дочерние клетки, каждая из которых получает только один набор ДНК. Подробно этот процесс изложен в следую­ щей главе. К сожалению, микроскопия ядра не позволя­ ет получить полного представления о его регу­ ляторных функциях. На рис. 2-9 показано, как выглядит интерфазное ядро (между двумя ми­ тозами) при световой микроскопии. На фоне кариоплазмы выделяется ярко окрашенный хроматин. Во время митоза хроматин организу­ ется в хромосомы, хорош о различимые под све­ товым микроскопом. Подробно это будет рас­ смотрено в следующей главе. Я д р ы ш к и и о б р а з о в а н и е р и б о со м Я д е р н ая м е м б р а н а Ядерная мембрана, или ядерная оболочка, пред­ ставлена двумя отдельными двуслойными мем­ бранами — внутренней и наружной. Наружная мембрана является продолжением эндоплазма­ тического ретикулума; просвет ретикулума, как видно на рис. 2-9, также сообщается с простран­ ством между наружной и внутренней ядерными мембранами. Ядерная оболочка содержит несколько тысяч ядерных пор, окруженных по краям крупными белковыми комплексами, вследствие этого диа­ метр центральной части каждой поры составля­ ет лишь 9 нм. Такой размер пор позволяет лег­ ко пропускать частицы с молекулярной массой до 44000. Ядра большинства клеток содержат одно или несколько хорош о прокрашиваемых образова­ ний, называемых ядрышками. Ядрышко в отли­ чие от других органелл не имеет мембраны. Ядрышки являются хранилищами большого ко­ личества РНК и белка, который входит в состав рибосом. При активном синтезе белка ядрышки значительно увеличиваются в размерах. Образование ядрышек, как и рибосом, начи­ нается в ядре. Вначале с помощью особых генов происходит синтез РНК, меньшая часть которой остается в ядрышке, большая часть через ядерную пору попадает в цитоплазму. Здесь при уча­ стии специальных белков происходит, сборка зрелых рибосом, которые выполняют ведущую роль в образовании цитоплазматических бел­ ков. П одробно этот процесс изложен в главе 3. Сравнение животной клетки с доклеточны м и ф орм ам и жизни Многие полагают, что клетка представляет со­ бой низший уровень организации живой мате­ рии. Однако на самом деле клетка — это слож­ ный организм, развитие которого из примитив­ ной формы, впервые появившейся на Земле и напоминавшей нынешний вирус, заняло сотни миллиардов лет. На рис. 2-10 приведена схема, отражающая относительные размеры: (I) мель­ чайшего из известных вирусов; (2) крупного ви­ руса; (3) риккет сии; (4) бактерии; (5) ядросодер­ жащей клетки. На рисунке видно, что диаметр клетки в IO3, а объем — в IO9 раз больше разме­ ра мельчайшего вируса. Особенности строения Глава 2 19 Клетка и ее ф ункции и функции клеток по сложности во много раз превышают таковые у вирусов. Основа жизнедеятельности вируса заключена в молекуле нуклеиновой кислоты, покрытой бел­ ковой оболочкой. Нуклеиновая кислота, как и в клетках млекопитающих, представлена либо ДНК, либо РНК, которые при определенных условиях способны самокопироваться. Таким образом, вирус, как и клетки человека, воспро­ изводится от поколения к поколению, поддер­ живая свой «род». В результате эволюции в состав организма на­ ряду с нуклеиновыми кислотами и простыми белками вошли другие вещества, а различные отделы вируса начали выполнять специализи­ рованные функции. Вокруг вируса сформиро­ валась мембрана, появился жидкий матрикс. Вещества, сформированные в матриксе, стали выполнять особые функции, появились ф ер­ менты, способные катализировать ряд химиче­ ских реакций, которые в итоге и определяют жизнедеятельность организма. На следующих ступенях развития, в частно­ сти на стадиях риккетсий и бактерий, появляют­ ся внутриклеточные органеллы, с помощью ко­ торых отдельные функции выполняются более эффективно, чем с помощью веществ, ди ф ф уз­ но распределенных в матриксе. Наконец, в ядросодержащей клетке возника­ ют более сложные органеллы, важнейшим из которых является само ядро. Наличие ядра отли­ чает данный тип клеток от более низких форм жизни; ядро осуществляет контроль над всеми функциями клетки и так организует процесс де­ ления, что последующее поколение клеток ока­ зывается почти идентичным клетке-предшественнику. Ф ункц иональны е системы клетки В оставшейся части главы мы обсудим несколь­ ко принципиально важных функциональных систем клетки, необходимых для жизнеобеспе­ чения. Э н до ц и тоз — з а х в а т вещ еств к л етко й Живая, растущая и делящаяся клетка должна получать питательные и другие вещества из окружающей жидкости. Большая часть веществ проникает через мембрану путем диффузии и активного транспорта. Под диффузией подра­ зумевается простой неупорядоченный перенос молекул вещества через мембрану, которые проникают в клетку чаще через поры, а жирора­ створимые вещества — непосредственно через липидный бислой. Белки Рецепторы Окаймленные ямки Клатрин AiGMH и миозин Растворенный клатрин .W = Рис. 2 -1 1 Механизм пиноцитоза Активный транспорт — это перенос веществ через толщу мембраны с помощью белка-переносчика. Механизмы активного транспорта крайне важны для деятельности клетки. По­ дробно этот вопрос изложен в главе 4. Частицы большого размера попадают в клет­ ку путем процесса, называемого эндоцитозом. Главные виды эндоцитоза — пиноцит оз и фаго­ цитоз. Пиноцитозом называют захват и пере­ нос в цитоплазму небольших пузырьков с вне­ клеточной жидкостью и микрочастицами. Фаго­ цитоз обеспечивает захват крупных элементов, включая бактерии, целые клетки или фрагмен­ ты поврежденных тканей. Пиноцитоз. Пиноцитоз происходит постоянно, а в некоторых клетках — весьма активно. Так, в макрофагах этот процесс происходит настолько интенсивно, что за I мин около 3% общей пло­ щади мембраны преобразуется в пузырьки. Од­ нако размеры пузырьков крайне малы — всего 100-200 нм в диаметре, поэтому их можно уви­ деть только при электронной микроскопии. Пиноцитоз — единственный способ, благода­ ря которому большинство макромолекул могут проникать в клетку. Интенсивность пиноцито­ за возрастает, когда такие молекулы соприкаса­ ются с мембраной. Рис. 2-11 отображает последовательность со­ бытий при пиноцитозе трех молекул белка. Как правило, белки присоединяются к поверхност­ ным рецепторам мембраны, которые высоко­ специфичны к абсорбируемым видам белков. Рецепторы концентрируются в основном в области мельчайших углублений на наружной поверхности мембраны, которые называют окаймленными ямками. Дно ямок со стороны ци­ топлазмы выстлано сетевидной конструкцией из фибриллярного белка клат рина, который, 20 Часть I Введение в физиологию: клеточная и общая физиология как и другие сократительные белки, содержит нити актина и миозина. Присоединение белко­ вой молекулы к рецептору меняет форму мем­ браны в области ямки благодаря сократитель­ ным белкам: ее края смыкаются, мембрана все больше погружается в цитоплазму, захватывая молекулы белка вместе с небольшим количе­ ством внеклеточной жидкости. Сразу после за­ мыкания краев происходит отрыв пузырька от наружной мембраны клетки и формирование пиноцитозной вакуоли внутри цитоплазмы. Пока не ясно, почему происходит деформа­ ция мембраны, необходимая для образования пузырьков. Известно, что этот процесс энерго­ зависимый, т.е. требует макроэргического веще­ ства АТФ, роль которого обсуждается далее. Присутствие ионов кальция во внеклеточной жидкости, по всей вероятности, также необхо­ димо для взаимодействия с лежащими в обла­ сти дна окаймленных ямок с сократительными филаментами, которые создают усилие, необхо­ димое для отщепления пузырьков от наружной мембраны клетки. Фагоцитоз. В целом фагоцитоз напоминает пино- цитоз, за исключением того, что при фагоци­ тозе происходит захват частиц более крупных, чем молекулы. К фагоцитозу способно лишь ограниченное число клеток, в основном ткане­ вые макрофаги и некоторые лейкоциты. Фаго­ цитоз начинается, когда частица, например бак­ терия, мертвая клетка или фрагменты тканей, присоединяется к рецептору на поверхности мембраны фагоцита. При фагоцитозе бактерий они обычно бывают уже связаны с антителом. Связанное с бактерией антитело, в свою оче­ редь, соединяется с рецептором. Такая посред­ ническая роль антител носит название опсонизации (см. главы 33 и 34). Лизосомы ■Пиноцитозная или фагоцитарная вакуоль ■Пищеварительная вакуоль * Остаточное тельце * Выделение Рис. 2 -1 2 Переработка содержимого пиноцитозных и фагоцитарных ва­ куолей с помощью лизосомальных ферментов Процесс фагоцитоза состоит из следующих этапов. 1. Рецепторы клеточной мембраны соединяют­ ся с лигандами захватываемых частиц. 2. Края мембраны вокруг точек прикрепления частицы за доли секунды приподнимаются, чтобы затем окутать ее целиком. Это приво­ дит к тому, что все больше мембранных ре­ цепторов соединяются с лигандами частицы. Процесс образования фагоцитарной вакуоли (фагосомы), происходит очень быстро, напо­ миная работу застежки «молния». 3. Фагосому окружают актин и другие сократи­ тельные волокна цитоплазмы, которые, уко­ рачиваясь вокруг наружного края, втягивают этот пузырек внутрь клетки. 4. Сократительные белки затем отщепляют го­ товый пузырек от наружной мембраны, как и при пиноцитозе. Ги д р о л и з ч у ж е р о д н ы х ве щ е ств , п о с ту п а ю щ и х в к л е т к у п уте м п и н о ц и то за и ф а го ц и т о за . Р о л ь л и зо со м Почти сразу после появления в цитоплазме пи­ ноцитозных вакуолей и фагосом с ними слива­ ются одна или несколько лизосом, высвобож­ дающих кислые гидролазы (рис. 2-12). Таким образом, внутри клетки формируется пищева­ рит ельная вакуоль. Гидролазы внутри вакуоли начинают расщеплять белки, углеводы, липиды и другие вещества. Продуктами расщепления являются небольшие по размерам молекулы, которые способны к диффузии из вакуоли в ци­ топлазму. К ним относят аминокислоты, глюко­ зу, фосфаты и т.п. Пищеварительные вакуоли, содержащие непереваренные остатки, называют остаточными тельцами. В большинстве случа­ ев они выделяются из клетки путем экзоцитоза — процесса, противоположного эндоцитозу. Итак, пиноцитозные и фагоцитарные вакуо­ ли в комплексе с лизосомами можно считать ор­ ганами пищеварения клетки. Обратное развитие тканей и аутолиз клеток. Ткани ор­ ганизма часто претерпевают обратное развитие и уменьшаются в размерах. Например, подоб­ ное происходит с маткой после родов, молоч­ ными железами по окончании лактации, ске­ летными мышцами в результате длительного бездействия. Процесс обратного развития во многом определяется лизосомами. Пока не яс­ но, почему снижение деятельности тканей вы­ зывает повышение активности лизосом. Другой особой функцией лизосом является уничтожение пораженных клеток или разруше­ ние их поврежденных частей. Повреждение клетки, вызванное действием тепла, холода, ме­ ханических и химических факторов, приводит к Глава 2 21 Клетка и ее функции нарушению целостности лизосом. Высвободив­ шиеся из них гидролазы сразу начинают взаи­ модействовать с окружающими органическими веществами. Если повреждение небольшое, дан­ ная часть клетки разрушается и впоследствии клетка восстанавливается. Тяжелые поврежде­ ния приводят к самоперевариванию целой клет­ ки. Данный процесс называют аутолизом. Вос­ становление погибшей структуры происходит за счет митотического деления соседних клеток. Лизосомы также содержат вещества, которые обладают бактерицидными свойствами. С по­ мощью этих веществ клетка уничтожает живые бактерии, попадающие в нее путем фагоцитоза, еще до того, как они сами начнут повреждать клетку. Бактерицидными свойствами обладают: ( I) л изоц им, растворяющий бактериальную стенку; (2) лизоф еррин, который связывает же­ лезо и другие вещества, препятствуя росту бак­ терии; (3) кислая среда (pH не выше 5,0), спо­ собствующая активации гидролаз и инактива­ ции обменных процессов в бактерии. С интез и о б р а з о в а н и е стр у к тур к л е тк и с по м о щ ью эн д о п л а зм а ти ч е ск о го р е ти к у л у м а и а п п а р а т а Гольд ж и Особы е ф ункции эндоплазм ати ческого р етикулум а Мы уже подчеркивали, насколько обширны структуры эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи в секреторных клетках. В ос­ нове этих структур лежат мембраны из липид­ ных бислоев, сходные по строению с мембраной клетки. Стенки мембран содержат ферменты, которые катализируют синтез многих веществ, необходимых клетке. Большая часть синтетических процессов проис­ ходит в эндоплазматическом ретикулуме. Сфор­ мированные здесь вещества направляются в ап­ парат Гольджи, где они перед выходом в цито­ плазму подвергаются дальнейшей обработке. Вначале следует остановиться на веществах, ко­ торые синтезируются в отдельных областях ре­ тикулума и аппарата Гольджи. Синтез белков на шероховатом эндоплазматическом рети­ кулуме. Ha наружной поверхности шероховатого эндоплазматического ретикулума содержится большое количество прикрепленных к нему ри­ босом; на них происходит синтез белка (см. гла­ ву 3), незначительное количество которого по­ падает в цитозоль, а основная часть — в просвет трубочек и пузырьков ретикулума, т.е. в эндо­ плазматический матрикс. Синтез липидов в гладком эндоплазматическом ретикулу­ ме. Эндоплазматический ретикулум способен к синтезу липидов, особенно фосфолипидов и Синтез белка Рибосомы Синтез липидов Шероховатый Гладкий эндоплазмати- эндоплазматический ческий ретикулум ретикулум Рис. 2 -1 3 Лизосомы Секреторные пузырьки Аппарат Гольджи _______________ Синтез белков, липидов и образование клеточных пузырьков с помощью эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи холестерола. Они быстро растворяются в мем­ бранном бислое, что способствует дальнейшему разрастанию структур ретикулума, в основном гладкого. Небольшие пузырьки, называемые транс­ портными у или ЭР-вакуолямиу постоянно отде­ ляются от мембран гладкого ретикулума, пре­ дотвращая таким образом его избыточный рост. Большая часть этих транспортных вакуолей за­ тем быстро направляется в аппарат Гольджи. Другие функции эндоплазматического ретикулума. Эндо­ плазматический ретикулум, особенно гладкий, обладает и другими важными функциями. 1. Обеспечение ферментами, расщепляющими гликоген при необходимости получения из него энергии. 2. Обеспечение большим количеством фермен­ тов, способных нейтрализовать вредные для клетки вещества, например лекарственные препараты. Способы обезвреживания вклю­ чают коагуляцию, окисление, гидролиз, сое­ динение с глюкуроновой кислотой и т.п. О собы е ф ункции а п п а р а та Гольджи Синтетическая функция аппарата Гольджи. Важной функ­ цией аппарата Гольджи является дополнительная обработка веществ, синтезированных в эндоплаз­ матическом ретикулуме. Аппарат Гольджи также способен к синтезу некоторых углеводов, кото­ рые не могут синтезироваться в ретикулуме, осо­ бенно полисахаридов, соединенных с молекулой белка. Наиболее важными из них являются гиалуроновая кислота и хондроитинсульфат. 22 Введение в физиологию: клеточная и общая физиология Часть I Эти вещества имеют очень важное значение: (I) являются основными компонентами протеогликанов, содержащихся в слизи и других секре­ тах экзокринных желез; (2) входят в состав меж­ клеточного вещества, которое заполняет про­ странство между клетками и коллагеновыми волокнами; (3) являются главными компонен­ тами органического матрикса хрящей и костей. Переработка веществ эндоплазматического ретикулума в аппарате Гольджи. Образование секреторных пузырьков. Общая схема, приведенная на рис. 2-13, отража­ ет главные функции эндоплазматического рети­ кулума и аппарата Гольджи. Образующиеся в эндоплазматическом ретикулуме вещества, особенно белки, переносятся по его канальцам в направлении гладкого отдела ретикулума, ко­ торый непосредственно примыкает к аппарату Гольджи. С помощью мелких транспортных ва­ куолей, постоянно образующихся путем отщ е­ пления мембран гладкого ретикулума, эти ве­ щества (белки и другие продукты) переносятся в самые глубокие слои аппарата Гольджи. Транспортные вакуоли немедленно сливают­ ся и опорожняются в просвет пузырьков аппа­ рата Гольджи. Здесь к веществам присоединя­ ются углеводные цепочки. Важной функцией аппарата Гольджи является также концентрация молекул секрета. Этот процесс начинается с са­ мых глубоких слоев аппарата Гольджи, поэтому концентрация секрета по мере продвижения к поверхностным слоям все возрастает. В итоге и мелкие, и крупные пузырьки с концентрирован­ ным содержимым отрываются от мембран и распространяются по всей толще клетки. 2 АДФ 2 АТФ w Пировиноградная Глюкоза — н -GI ' 1 * кислота ^ ^ I Жирные........... 4 ^ Ацетоуксусная I FA 36 АДФ кислоты ........... кислота T -AA АминоАцетил-KoA кислоты -Ацетил-КоА к ,г АДФ\ CO2 - * H2O - * H2O / 36 АТФ Митохондрия Клеточная — мембрана Рис. 2 -1 4 Схема образования аденозинтрифосфата в клетке, показываю­ щая ключевую роль митохондрий в этом процессе. Gl - глюко­ за; FA - жирные кислоты; AA - аминокислота Получить представление о затратах времени на выполнение данных процессов можно из сле­ дующего примера: если поместить железистую клетку в раствор, содержащий меченые изото­ пами аминокислоты, то новосинтезированные белки можно будет определить в эндоплазмати­ ческом ретикулуме уже через 3-5 мин. В течение 20 мин эти белки появятся уже в аппарате Голь­ джи, а через 1-2 ч — будут обнаружены в виде секрета на поверхности клеток. Типы везикул, формируемых аппаратом Гольджи: секре­ торные пузырьки и лизосомы. В клетке с высокой се­ креторной активностью аппарат Гольджи про­ изводит преимущественно секреторные пу­ зырьки, содержащие белковый секрет, который выделяется через мембрану наружу. Эти пу­ зырьки вначале путем диф ф узии достигают наружной мембраны, затем сливаются с ней, опорожняя содержимое наружу с помощью процесса, называемого экзоцит озом . В боль­ шинстве случаев экзоцитоз начинается с п о­ ступления в клетку ионов кальция. Кальций, взаимодействуя с мембраной пузырька посред­ ством пока неизвестного механизма, приводит к их слиянию с мембраной клетки и экзоцитозу с образованием «окна» в мембране и изгна­ нием содержимого наружу. Некоторые пузырьки, однако, предназначены для использования в клетке. Использование внутриклеточных пузырьков для воспол­ нения мембранных структур клетки. Некоторые пу­ зырьки, образовавшиеся из мембраны аппарата Гольджи, сливаются с мембраной клетки или внутриклеточных структур, включая митохон­ дрии или ретикулум, и постоянно пополняют убывающий запас мембран путем увеличения их площади. Потеря мембран обычно происхо­ дит при формировании фагоцитарных или пиноцитозных пузырьков. В заключение отметим, что мембранная си­ стема клетки, состоящая из эндоплазматическо­ го ретикулума и аппарата Гольджи, характери­ зуется высоким уровнем обменных процессов и участвует как в образовании новых внутрикле­ точных структур, так и в продукции веществ, подлежащих секреции. И зв л е ч е н и е эн ер ги и из п и та те л ь н ы х в е щ еств. Р о ль м и то х о н д р и й Основным источником энергии для клетки яв­ ляются питательные вещества: углеводы, жиры и белки, которые окисляются с помощью кисло­ рода. Практически все углеводы, прежде чем до­ стичь клеток организма, благодаря работе желу­ дочно-кишечного тракта и печени превращают­ ся в глюкозу. Наряду с углеводами расщепляются Глава 2 23 Клетка и ее функции также белки — до аминокислот и липиды — до жирных кислот. Процессы потребления клеткой кислорода и питательных веществ отражены на рис. 2-14. В клетке питательные вещества оки­ сляются под действием кислорода и при участии ферментов, контролирующих реакции высво­ бождения энергии и ее утилизацию. Подробно процессы пищеварения и обмена веществ изло­ жены в главах 62-72. Почти все окислительные реакции происхо­ дят в митохондриях, а высвобождаемая эн ер­ гия запасается в виде макроэргического соеди­ нения — АТФ . В дальнейшем для обеспечения внутриклеточных метаболических процессов энергией используется именно АТФ, а не пита­ тельные вещества. Рибосомы Мембранныи транспорт Митохондрий , АТФ M r АТФ АТФ ■ -------------------ДЦФ ДЦФ Ф ун кц и о н ал ьн ы е хар актер и сти ки А Т Ф Мы ш ечное сокращ ение NH7 I N 4 /C ^ С N . // Il I Аденин HC \ О о N' 'C- N*CH CH2- O - P - O - P - O C h / \ 7 H H I I С O- I / ' C -C I H O- Рис. 2 -1 5 Использование аденозинтрифосфата митохондрий для реали­ зации трех важных функций клетки: мембранного транспорта, синтеза белка и мышечного сокращения 0 Il P-O1 CT Фосфат I он он Рибоза Аденозинтрифосфат Молекула АТФ содержит: (I) азотистое основа­ ние аденин; (2) пентозный углевод рибозу, (3) три остатка фосфорной кислоты. Два последних ф ос­ фата соединены друг с другом и с остальной ча­ стью молекулы макроэргическими фосфатными связями, обозначенными на формуле АТФ сим­ волом При соблюдении характерных для ор­ ганизма физических и химических условий энер­ гия каждой такой связи составляет 12000 кало­ рий на I моль АТФ, что во много раз превышает энергию обычной химической связи, поэтому фосфатные связи и называют макроэргическими . Более того, эти связи легко разрушаются, обес­ печивая внутриклеточные процессы энергией сразу, как только в этом возникает необходи­ мость. При высвобождении энергии АТФ отдает фосфатную группу и превращается в аденозиндифосфат. Выделившаяся энергия использует­ ся практически для всех клеточных процессов, например в реакциях биосинтеза и при мышеч­ ном сокращении. Восполнение запасов АТФ происходит путем воссоединения АДФ с остатком фосфорной ки- слоты за счет энергии питательных веществ. Этот процесс повторяется вновь и вновь. АТФ постоянно расходуется и накапливается, поэто­ му она получила название энергетической валю­ ты клетки. Время оборота АТФ составляет все­ го несколько минут. Роль митохондрий в химических реакциях образования АТФ. При попадании внутрь клетки глюкоза под действием ферментов цитоплазмы превращает­ ся в пировиноградную кислоту (этот процесс на­ зывают гликолизом). Энергия, высвобождаемая в этом процессе, затрачивается на превращение небольшого количества АДФ в АТФ, составляю­ щего менее 5% общ их запасов энергии. Синтез АТФ на 95% осуществляется в мито­ хондриях. Пировиноградная кислота, жирные кислоты и аминокислоты, образующиеся соот­ ветственно из углеводов, жиров и белков, в ма­ триксе митохондрий в итоге превращаются в соединение под названием «ацетил-КоА». Это соединение, в свою очередь, вступает в серию ферментативных реакций под общим названи­ ем «цикл трикарбоновых кислот», или «цикл Кребса», чтобы отдать свою энергию. Эти реак­ ции, имеющие очень важное значение, подроб­ но рассмотрены в главе 67. В цикле трикарбоновых кислот ацетил-КоА расщепляется до атомов водорода и молекул углекислого газа. Углекислый газ удаляется из митохондрий, затем — из клетки путем диф ф у­ зии и выводится из организма через легкие. Атомы водорода химически очень активны и поэтому сразу вступают в реакцию с кислоро- 24 Часть I Введение в физиологию: клеточная и общая физиология дом, диффундирующ им в митохондрии. Боль­ шое количество энергии, выделяющейся в этой реакции, используется для превращения м но­ жества молекул АДФ в АТФ. Эти реакции доста­ точно сложны и требуют участия огромного чи­ сла ферментов, входящих в состав крист мито­ хондрий. На начальном этапе от атома водорода отщепляется электрон, и атом превращается в ион водорода. Процесс заканчивается присоеди­ нением ионов водорода к кислороду. В резуль­ тате этой реакции образуются вода и большое количество энергии, необходимой для работы АТФ-синтетазы — крупного глобулярного бел­ ка, выступающего в виде бугорков на поверхно­ сти крист митохондрий. Под действием этого фермента, использующего энергию ионов водо­ рода, АДФ превращается в АТФ. Новые молеку­ лы АТФ направляются из митохондрий ко всем отделам клетки, включая ядро, где энергия это­ го соединения используется для обеспечения са­ мых разных функций. Данный процесс синтеза АТФ в целом назы­ вают хемиосмотическим механизмом образова­ ния АТФ. Подробное описание физических и химических особенностей этого механизма при­ водится в главе 67, а роль АТФ в обменных про­ цессах обсуждается в главах 67-71. Использование АТФ в клетке. Энергия АТФ использу­ ется клеткой для выполнения трех важнейших функций: (I) транспорта веществ через много­ численные мембраны клетки; (2) синтеза ве­ ществ в разных участках клетки; (3) механиче­ ской работы. На рис. 2-15 приведены примеры использования АТФ для: (I) энергообеспечения транспорта ионов натрия через клеточную мем­ брану; (2) активации синтеза белка на рибосо­ мах; (3) энергообеспечения процесса мышечно­ го сокращения. Наряду с переносом ионов натрия АТФ ис­ пользуется для трансмембранного переноса иоНаправление движения Эндоцитоз нов калия, кальция, магния, фосфата, хлора, уратов, других ионов и различных органиче­ ских веществ. Мембранный транспорт настоль­ ко важен, что некоторые клетки, например клет­ ки почечных канальцев, расходуют около 80% синтезированного ими АТФ только для выпол­ нения этой функции. Помимо белка в клетке синтезируются ф ос­ фолипиды, холестерол, пурины, пиримидины и множество других веществ, причем синтез поч­ ти любого из них требует затрат энергии. На­ пример, молекула белка может содержать не­ сколько тысяч аминокислот, прикрепленных друг к другу пептидными связями, на каждую из которых затрачивается энергия четырех макроэргических связей. Таким образом, синтез од­ ной молекулы белка требует высвобождения энергии нескольких тысяч молекул АТФ. Неко­ торые клетки расходуют примерно 75% всей АТФ на синтез новых соединений, особенно белков. Больше всего энергии тратится на син­ тез веществ в фазу роста клетки. Выполнение механической работы также тре­ бует затрат АТФ. В главе 6 указано, что на каж­ дое сокращение мышечной клетки расходуется большое количество энергии АТФ. Остальным клеткам свойственны другие виды механиче­ ской работы, например движение ресничек или амебоидные движения, которые рассматриваются в этой главе далее. Энергия, необходимая для разных видов механической работы, поступает из одного источника — АТФ. В заключение отметим, что запасы АТФ по­ зволяют в любой момент и при любых обстоя­ тельствах предоставлять энергию клетке прак­ тически сразу, как только в этом возникает необходимость. Пополнение запасов и синтез новых молекул АТФ обеспечивается более мед­ ленными реакциями химического расщепления углеводов, жиров и белков. Синтез более 95% общего количества АТФ происходит в митохон­ дриях, которые поэтому называют «энергетиче­ скими станциями» клетки. Движения клеток Важнейшим видом движений, совершаемых клетками, является движение при сокращении мы ш ц (скелетной, сердечной и гладкой), на ко­ торые в целом приходится около половины массы тела. Функции мыш ечных клеток обсуж­ даются в главах 6-9. Остальным клеткам прису­ щ и другие виды двигательной активности, главным образом амебоидное движение и движе­ ние ресничек. Окружающая ткань Присоединение с помощью рецепторов Ямс 2-16 Амебоидное движение клетки Амебоидное движение Амебоидное движение — это движение целой клетки относительно ее окружения, например миграция лейкоцита через толщу тканей. Свое Глава 2 Клетка и ее функции 25 клетки вперед путем подтягивания к точке при­ крепления. Фиксация обусловлена рецепторны­ ми белками, выстилающими дно секреторных пузырьков, которые выделяются посредством экзоцитоза. Когда эти пузырьки попадают в псевдоподию, их внутренняя поверхность с вы­ ступающими рецепторами выворачивается на­ ружу, в результате эти рецепторы связываются с лигандами окружающих тканей. На полюсе клетки, противоположном псевдо­ подии, связи между рецепторами и лигандами рвутся, и образуются новые пузырьки, которые вместе с током цитоплазмы направляются в сто­ рону псевдоподии, где используются, сливаясь с мембраной. Еще один фактор, способствующий движе­ нию, — энергия, необходимая для перемещения тела клетки по направлению к псевдоподии. Де­ ло в том, что цитоплазма любой клетки содер­ жит то или иное количество (от умеренного до большого) белка актина. Большая часть его мо­ лекул существует в виде мономеров и не создает движущей силы, однако при полимеризации они формируют из филаментов сеть. Размеры дан­ ной сети могут уменьшаться при присоединении к актину белка миозина и использовании энергии АТФ. Этот процесс происходит при движении клетки в ее растущей псевдоподии, где молеку­ лы актина организуются в сеть. Сокращение актиновой сети происходит также в эктоплазме других областей клетки, имеющих сформиро­ ванную сеть актиновых нитей непосредственно под клеточной мембраной. Рис. 2 -1 7 Структура и функция реснички [Satir P. Cilia. Sci Am 204:108, 1961; с измен.] название оно получило вследствие схожести с движениями простейшего организма амебы. Амебоидные движения, как правило, начина­ ются с образования с одной стороны клетки вы ­ пячивания в виде ножки — псевдоподии. Псевдо­ подия вытягивается на значительное расстояние, находит точку опоры в новом месте, подтягивая затем оставшуюся часть (тело) клетки. Этот про­ цесс показан на рис. 2- 16, где изображена удли­ ненная клетка с псевдоподией справа; мембрана правой половины клетки постоянно движется вперед, вслед за ней движется левая половина клетки. Механизм амебоидного движения. Схема, приведенная на рис. 2- 16, отражает общий принцип амебоид­ ного движения. Оно основано на постоянном формировании мембраны в передней части псевдоподии с одновременным ее поглощением в центральной и задней частях клетки. Кроме то­ го, чтобы клетка продвигалась вперед, необходи­ мо закрепление псевдоподии на окружающих тканях для ее фиксации в этом положении с последующим продвижением остальной части Типы клеток, обладающих способностью к амебоидному движению. Самыми распространенными клетка­ ми, которые используют этот тип движения, яв­ ляются лейкоциты, мигрирующие из сосудов в ткани, в которых они превращаются в ткан е­ вые макрофаги. В некоторых ситуациях амебоид­ ное движение могут использовать и другие клет­ ки, например фибробласты, которые мигрируют в поврежденную ткань, способствуя ее восстано­ влению. Даже клетки росткового слоя эпидерми­ са, в обычной ситуации оседлые, при заживле­ нии ран перемещаются в область кожной раны. Такой тип движения крайне важен и для оплодо­ творенной яйцеклетки, чтобы она для последую­ щего развития эмбриона и плода могла переме­ ститься на значительное расстояние. Управление амебоидным движением. Хемотаксис. Важ­ нейшим инициатором амебоидных движений является процесс, называемый хемотаксисом. Он обусловлен появлением в тканях определен­ ных веществ. Любое вещество, способное вызы­ вать хемотаксис, называют х ем о аттр ак тан то м . Большинство клеток, способных к амебоидным движениям, мигрируют по направлению к ис­ точнику хемоаттрактанта, т.е. от участка с более низкой к участку с более высокой его концентра­ цией. Это явление называют положительным хе­ мотаксисом. Однако некоторые клетки, напро­ тив, движутся в сторону меньшей концентрации вещества; такой хемотаксис называют отрица­ тельным. 26 Часть I Введение в физиологию: клеточная и общая физиология Каким же образом хемотаксис определяет на­ правление движения клетки? Точного ответа на данный вопрос пока не существует, хотя извест­ но, что изменение мембраны клетки, ведущее к образованию псевдоподии, происходит на сто­ роне, наиболее подверженной действию хемоаттрактантов. Движение ресничек Второй вид двигательной активности клетки — движение ресничек, которое напоминает движе­ ние кнута. Клетки, способные к этому типу дви­ жения, имеются только в слизистой верхних ды ­ хательных путей и маточных (фаллопиевых) труб. Движение ресничек в носовых ходах и ниж­ них отделах дыхательных путей способствует продвижению поверхностного слоя слизи по на­ правлению к глотке со скоростью I см/мин и очищению дыхательных путей от захваченных слизью частиц. Колебания ресничек в маточных трубах вызывают медленное движение жидкости внутри просвета канальцев, направляя ее в по­ лость матки и способствуя таким образом пере­ мещению плодного яйца из яичника в матку. На рис. 2-17 видно, что ресничка представляет собой прямой или плавно изогнутый заострен­ ный волосок, возвышающийся над поверхно­ стью клетки на 2-4 мкм. Одна клетка может со­ держать множество ресничек; например, клетка эпителия верхних дыхательных путей содержит около 200 ресничек. Снаружи ресничка представ­ ляет собой продолжение мембраны. Поддержи­ вающая конструкция внутри реснички пред­ ставлена 11 микротрубочками, 9 из которых сдвоены и располагаются по периферии, а 2 оди­ ночные находятся в центре, как это видно на поперечном срезе (рис. 2-17). Микротрубочки являются отростками базального тельца реснич­ ки — структуры, расположенной непосредствен­ но под мембраной. Жгутик сперматозоида внешне напоминает ресничку, более того, в его состав входят те же структуры, а движения обеспечиваются тем же механизмом. Однако жгутик намного длиннее реснички, его движения не бьющие, а скорее си­ нусоидальные. На врезке рис. 2-17 показаны движения рес­ нички. Ресничка совершает резкие и быстрые бьющие движения с частотой 10-20 уд/сек, изги­ баясь кпереди под острым углом по отношению к поверхности клетки, и затем медленно возвра­ щается в прежнее положение. Биения ресничек перемещают жидкость, окружающую клетку, вперед. Медленный возврат реснички назад практически не влияет на ток слоя жидкости, в результате она всегда течет в направлении бы­ строго движения ресничек. Большое количество ресничек на поверхности реснитчатых клеток и их ориентирование в одном направлении спо­ собствуют эффективному движению жидкости. Механизм движения ресничек. Хотя механизм дви­ жения ресничек изучен не полностью, некото­ рые его особенности известны достаточно хо­ рошо. Во-первых, микротрубочки (9 сдвоен­ ных и 2 одинарные) соединены друг с другом массой поперечных связей с формированием комплекса, который называют аксонемой. Вовторых, даже после разруш ения мембраны и некоторых других элементов реснички, за ис­ ключением аксонемы, ее оставшаяся часть при определенных условиях может сохранять спо­ собность к движению. В-третьих, движение ак­ сонемы продолжается только при соблюдении двух условий: (I) доступности АТФ; (2) нали­ чия определенного ионного состава, особенно концентрации ионов магния и кальция. В-чет­ вертых, при быстрых движениях ресничек их сдвоенные трубочки передней поверхности скользят по направлению к верхушке, а микро­ трубочки заднего края остаются на месте. В-пя­ тых, между соседними сдвоенными трубочка­ ми имеются многочисленные отростки («руч­ ки») из белка динеина, обладающего АТФ-азной активностью. На основании этих данных установлено, что в результате взаимодействия АТФ-азы динеина с АТФ высвобождается энергия, которая погло­ щается молекулами динеина. Это способствует быстрому «скольжению» головок одной сдвоен­ ной микротрубочки вдоль соседней сдвоенной микротрубочки. Таким образом, если передняя микротрубочка будет двигаться, а задняя оста­ нется на месте, то ресничка изогнется. Факторы, регулирую щие процесс биения рес­ ничек, неизвестны. Некоторые генетически аномальные клетки содержат реснички, не спо­ собные к биениям. В центральной части таких трубочек отсутствует пара одиночных м икро­ трубочек. Полагают, что по одиночным микро­ трубочкам передается какой-то сигнал, возмож­ но электрохимический, активирующий «ручки» белка динеина. Л и тер атур а Alberts В., Johnson A., Lewis J. et al. Molecular Biology of the Cell. New York: Garland Science, 2002. Bonifacino J.S., Glick B.S. The mechanisms of vesicle budding and fusion. Cell 116:153, 2004. Calakos N., Scheller R.H. Synaptic vesicle biogenesis, docking, and fusion: a molecular description. Physiol Rev 76:1, 1996. Danial N.N., Korsmeyer S.J. Cell death: critical control points. Cell 116:205, 2004. Deutsch C. The birth of a channel. Neuron 40:265, 2003. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell fun­ ction. Physiol Rev 82:47, 2002. Duchen M.R. Roles of mitochondria in health and disease. Di­ abetes 53 (Suppl 1):S96, 2004. Edidin M. Lipids on the frontier: a century of cell-membrane bilayers. Nat Rev Mol Cell Biol 4:414, 2003. Gerbi S.A., Borovjagin A.V., Lange T.S. The nucleolus: a site of ribonucleoprotein maturation. Curr Opin Cell Biol 15:318, 2003. Hamill O.P., Martinac B. Molecular basis of mechanotransduction in living cells. Physiol Rev 81:685, 2001. Lange K. Role of microvillar cell surfaces in the regulation of glucose uptake and organization of energy metabolism. Am J Physiol Cell Physiol 282:C1, 2002. Mattaj I.W. Sorting out the nuclear envelope from the endopla­ smic reticulum. Nat Rev Mol Cell Biol 5:65, 2004. Глава 2 Клетка и ее функции Maxfield F.R., McGraw Т.Е. Endocytic recycling. Nat Rev Mol Cell Biol 5:121, 2004. Mazzanti М., Bustamante J.O., Oberleithner Н. Electrical di­ mension of the nuclear envelope. Physiol Rev 81:1, 2001. Perrios M. Nuclear Structure and Function. San Diego: Acade­ mic Press, 1998. Ridley A.J., Schwartz M.A., Burridge K. et al. Cell migration: in­ tegrating signals from front to back. Science 302:1704, 2003. 27 Scholey J.M. Intraflagellar transport. Annu Rev Cell Dev Biol 19:423, 2003. Schwab A. Function and spatial distribution of ion channels and transporters in cell migration. Am J Physiol Renal Physiol 280:F739, 2001. Vereb G., Szollosi J., Matko J. et al. Dynamic, yet structured: the cell membrane three decades after the Singer-Nicolson mo­ del. Proc Natl Acad Sci USA 100:8053, 2003. Г Л А В 3 А Генетический контроль синтеза белка, клеточных функций и деления клеток Сейчас почти каждый знает, что гены, содер­ жащиеся в ядрах всех клеток организма, обес­ печивают передачу наследственных призна­ ков от родителей потомству. Однако мало кто догадывается, что те же гены регулируют и функции этих клеток, поскольку именно от генов зависит, какие структуры, ферменты и другие вещества будут образованы в клетке. Общая схема генетического контроля клеточных функций приведе­ на на рис. 3-1. Каждый ген представляет собой фрагмент дезоксирибо­ нуклеиновой кислоты, на основе которого синтезируется другая кисло­ т а — рибонуклеиновая. Молекулы РНК распределяются по разным от­ делам клетки и отвечают за синтез конкретных белков. Каждая клетка содержит более 30000 генов, поэтому разнообразие клеточных белков теоретически должно быть достаточно большим. Некоторые из них называют структурными белками, поскольку, связываясь с липидами и углеводами, они участвуют в формировании тех или иных структур клеточных органелл (см. главу 2). Однако ос­ новная часть белков представлена ферментами, которые являются ка­ тализаторами внутриклеточных химических реакций. Так, с участием ферментов идут все окислительные реакции, обеспечивающие клетку энергией, и внутриклеточный синтез липидов, гликогена, аденозин­ трифосфата и многих других веществ. Гены в кл ето ч н о м я д р е Гены последовательно «упакованы» один за другим в очень длинную двухцепочечную спираль ДНК, молекулярная масса которой составля­ ет порядка 10 . На рис. 3-2 приведен короткий фрагмент молекулы ДНК. Эта молекула состоит из нескольких простых, связанных друг с другом соединений, образующих регулярную структуру. Основные структурные элементы ДНК. На рис. 3-3 приведены основные структуры, формирующ ие молекулу ДНК. Они включают: ( I) фосфор­ ную кислоту, (2) моносахарид дезоксирибозу, (3) четыре азотистых ос­ нования — два пуриновых (аденин и гуанин) и два пиримидиновых (т имин и цитозин). Фосфорная кислота и дезоксирибоза формируют каркас молекулы ДНК, представляющий собой две спиральные цепи, скрепленные расположенными между ними азотистыми основаниями (см. рис. 3-6). Нуклеотиды. На первом этапе синтеза ДНК I молекула фосфорной ки­ слоты соединяется с I молекулой дезоксирибозы и I азотистым осно­ ванием. В результате этой реакции образуются 4 разных нуклеотида — дезоксиаденозинмонофосфат , дезокситимидинмонофосфат, дезоксигуанозинмонофосфат и дезоксицитидинмонофосфат, каждый из которых содержит соответствующее азотистое основание. На рис. 3 -4 приведе­ на структура дезоксиаденозинмонофосфата, а на рис. 3 -5 — си м воли- 28 29 Генетический контроль синтеза белка, клеточных функций и деления клеток Глава 3 Ген (ДНК) Синтез РНК Синтез белка Клеточная структура Pm . 3 -2 I Клеточные ферменты Двойная спираль ДНК. Двойной спиральный каркас молекулы представлен остатками фосфорной кислоты и молекулами дезоксирибозы. Между двумя спиралями располагаются, со­ единяя их, пуриновые и пиримидиновые основания, соста­ вляющие генетический код Клеточная функция Рис. 3 -1 Общая схема генетической регуляции клеточных функций Фосфорная кислота H— 0 — P— 0 — H Дезоксирибоза H H0 H - O - I I/ с— с I I с —о — H I /I H7 I 0 1 4 H Азотистые H основания H \ ./ \ N I H -C O =C с— н N / Ж / N С\ I С— С— \ N -C✓ I Ii H Аденин / \ H H Тимин H О H -C -Cy / \ Il ^N-H I N= /Н C ^ C -N x H / / O =C \ N— / C \ H C -H \ N / H -C // \ H Гуанин Цитозин Пурины Пиримидины Рис. 3 - 3 ______ Основные структурные элементы ДНК Введение в физиологию: клеточная и общая физиология Аденин .N H -C Фосфат О I 1 H /С ^ ‘С N Ii I I I C -H \ нЛ о I T А H H n I ■ I/ H I I I I I I N- С\ ^C -H I — H Дезоксирибоза I н — о — Р— о — с — с 0 \ -H I -ф -Д Дезоксиаденози нмонофосфат Дезоксити миди нмонофосфат II I I V I I I г H Де зо кс игуан оз и нмонофосфат I I I в I I I в -Cl I -Cl H I Н* £з- Часть I I в I 30 Дезоксицитиди нмонофосфат Рмс. 3 -4 Дезоксиаденозинмонофосфат, один из нуклеотидов, составляю­ щих ДНК Рмс. 3 -5 Символическое обозначение четырех нуклеотидов, составляю­ щих ДНК. Каждый нуклеотид состоит из остатка фосфорной ки­ слоты (Ф ), дезоксирибозы (Д) и одного из четырех азотистых ос­ нований: аденина (А), тимина (T )1гуанина (Г) или цитозина (Ц) -ф — tf — ф — tf —Ф—Xt Ф — tf — Ф — V — Ф — tf I I J J I I I I I I I I I ? 1I I Tl -Ф — Д - Ф — Д — Ф - Д I V I I I т J I V I I I ■ф— tf —ф —-tf —ф — V —ф- I I I I ц T I I Ф -Д -Ф -Д -Ф -Д I I I I Ь I Г Д I I I А I Ф I I I I А I Ф Д I Ф д Рис. 3 -6 Схема расположения дезоксирибонуклеотидов в двойной цепи ДНК ческое обозначение четырех нуклеотидов, со­ ставляющих молекулу ДНК. Образование двух цепей ДНК. Ha рис. 3-6 показано, что нуклеотиды, связываясь друг с другом, об­ разуют две цепи ДНК. Слабые связи, изобра­ женные в виде пунктирных поперечных линий, соединяют цепи ДНК вместе. На рисунке видно, что каркас цепи ДНК состоит из чередующихся остатков фосфорной кислоты и дезоксирибозы, к которой сбоку присоединяются пуриновые и пиримидиновые основания. Слабые водородные связи (пунктирные линии) между пуриновыми и пиримидиновыми основаниями соединяют две цепи ДНК друг с другом. Здесь важно отме­ тить следующее. I. Каждая молекула пуринового основания аденина на одной цепи ДНК всегда связыва­ ется с молекулой пиримидинового основа­ ния т имина на другой цепи. 2. Каждая молекула пуринового основания гуа­ нина всегда связывается с молекулой пири­ мидинового основания цит озина. В качестве примера на рис. 3-6 показана по­ следовательность комплементарных пар ну­ клеотидов: ЦГ, ЦГ, ГЦ, TA, ЦГ, TA, ГЦ, AT, AT. Водородные связи очень слабые, поэтому две цепи ДНК могут с легкостью отделяться одна от другой, что многократно повторяется в процес­ се функционирования ДНК в клетке. Если мы захотим придать молекуле ДНК, изо­ браженной на рис. 3-6, ее истинную форму, нам достаточно взяться за оба ее конца и свернуть в спираль. Как видно на рис. 3-2, на каждый полный виток спирали ДНК приходится десять пар нуклеотидов. Глава 3 Генетический контроль синтеза белка, клеточных ф ункций и деления клеток 31 Цепь ДНК —Р —Ф—Р —Ф—tf—Ф—tf—Ф—tf—Ф—Р —Ф—tf—Ф—tf—Ф—tf—Ф— I I I I I J Ц I Ц I Г I У I Ц I У I Г I Рис. 3 - 7 Ф— р— ф — р — ф — р— ф — р— ф — р—ф— р— ф — р у Молекула РНК О / П р и кр е п л е н и е ри б о н у кл е о ти д а к цепи Д Н К при сб о р ке РН К, являю ­ щ ейся п е р ен о сч и ко м ге н ети ч еско ­ го код а от генов в ц итоплазм у Ф е р м е н т Р Н К *п о л и м ер аза д в и г а ­ ется вдоль ц епи Д Н К и о б е с п е ч и ­ вает сб о р ку РНК © РНК-полимераза Ц I Ц I Г I У Ц У Г А А I I I I I I Ф— Р — Ф— Р — Ф— P- -Ф — Р — Ф— Р — Ф— P Пролин Серии ф— Р — ф— Р — Ф— P Глутаминовая кислота Ген ети ч ески й к о д Значение ДНК заключается в том, что она по­ средством так называемого генетического кода определяет синтез разнообразных клеточных белков. При расхождении двух цепей ДНК пу­ риновые и пиримидиновые основания оказы­ ваются обращенными в одну сторону (см. рис. 3-7). Именно эти боковые группировки и составляют основу генетического кода. Генетический код представляет собой после­ довательность триплетов азотистых оснований, в которой каждый триплет состоит из трех по­ следовательных азотистых оснований, обра­ зующ их кодон. Последовательность триплетов азотистых оснований в итоге определяет после­ довательность аминокислот в молекуле синте­ зируемого в клетке белка. На рис. 3-6 видно, что верхняя цепь ДНК при считывании ее сле­ ва направо несет генетический код ГГЦ, АГА, ЦТТ (триплеты разделены стрелками). Как вид­ но на рис. 3-7 и 3-8, последовательность из трех этих триплетов отвечает за прикрепление к мо­ лекуле синтезируемого белка одной за другой трех аминокислот: пролина, серина и глут ам и­ новой кислоты. Рис. 3 -8 Ф р агм ен т молекулы РН К, со д ер ж а щ и й три к о ­ д он а - Ц Ц Г, У Ц У и ГАА, которы е обеспечиваю т п ри крепл ени е трех ам и ноки сл от - пролина, серина и глутам иновой кислоты соответственно к растущ ей м олекуле белка Т р а н ск р и п ц и я — п ер ен о с ген ети ч еско го к о д а из я д р а с Д Н К в ц и то п л а зм у н а Р Н К ДНК находится в клеточном ядре, а большин­ ство клеточных реакций протекают в цитоплаз­ ме, поэтому должен существовать механизм, посредством которого гены могут контролиро­ вать эти реакции. Данный механизм заключает­ ся в том, что в клеточном ядре на основе ДНК синтезируется другая нуклеиновая кислота — РНК, которая также становится носителем гене­ тического кода (см. рис. 3-7). Этот процесс по­ лучил название транскрипции. Через поры ядерной оболочки вновь синтезированная РНК переносится из ядра в цитоплазму, в которой на основе этой РНК происходит синтез белка. С и н тез Р Н К Для синтеза РНК необходимо, чтобы две цепи ДНК на какое-то время разошлись, причем только одна из этих цепей будет использовать­ ся в качестве матрицы для синтеза РНК. На ос­ нове каждого триплета ДНК образуется компле­ ментарный триплет (кодон) РНК, последова­ 32 Часть I Введение в физиологию: клеточная и общая физиология тельность которых, в свою очередь, определяет последовательность аминокислот в молекуле белка, синтезируемой в цитоплазме. Основные структурные элементы ДНК. Основные структурные элементы РНК и ДНК почти оди ­ наковы, за двумя исключениями: во-первых, вместо дезоксирибозы РНК содержит близкий по строению сахар — рибозу, имеющ ую д о ­ полнительный гидроксильный ион; во-вторых, вместо тимина в состав РНК входит дру­ гой пиримидин — урацил. Образование нуклеотидов РНК. Образование нуклео­ тидов РНК из ее структурных элементов проис­ ходит точно так же, как образование нуклео­ тидов ДНК. В состав РНК также входят 4 ну­ клеотида, содержащие 4 азотистых основания: аденин , гуанин , цит озин и урацил. Еще раз под­ черкнем, что вместо тимина РНК содержит ура­ цил, а остальные азотистые основания у РНК и ДНК одинаковы. Активация нуклеотидов РНК. Ha следующей стадии синтеза РНК происходит активация ее нуклео­ тидов под действием фермента РНК-полимеразы. Этот процесс заключается в присоединении к каждому нуклеотиду двух дополнительных фосфатных группировок с образованием трифосфата. На рис. 3-7 показаны два таких ну­ клеотида (крайние справа), присоединяющиеся к синтезируемой молекуле РНК. Два фосфата присоединяются к нуклеотиду за счет образова­ ния макроэргических фосфатных связей с ис­ пользованием энергии АТФ. В результате активации каждый нуклеотид на­ капливает большое количество энергии, необхо­ димой для присоединения его к растущей цепи РНК. Тр ан скр и пц ия — сб о р к а цепи Р Н К из н у к л е о ти д о в н а м а тр и ц е Д Н К Сборка молекулы РНК из нуклеотидов происхо­ дит под действием РНК-полимеразы (рис. 3-7). Этот фермент представляет собой крупный бе­ лок, обладающий целым рядом свойств, необхо­ димых на разных стадиях синтеза молекулы РНК. 1. На цепи ДНК в самом начале каждого гена лежит нуклеотидная последовательность, на­ зываемая промоутером. Фермент РНК-полимераза несет участки распознавания и ком­ плементарного связывания с промоутером. Связывание данного фермента с этим участ­ ком необходимо для запуска сборки молеку­ лы РНК. 2. После связывания с промоутером РНК-полимераза расплетает спираль ДНК на участке, за­ нимающем примерно два витка, что приводит к расхождению цепей ДНК на этом участке. 3. РНК-полимераза начинает продвигаться по цепи ДНК, вызывая временное расплетание и расхождение двух ее цепей. По мере этого движения на каждой его стадии к концу ра­ стущей цепи РНК добавляется новый акти­ вированный нуклеотид. Этот процесс прохо­ дит следующим образом: а) вначале между азотистым основанием концевого нуклеотида ДНК и азотистым основанием нуклеотида РНК, поступаю­ щего из кариоплазмы, образуется водо­ родная связь; б) затем РНК-полимераза последовательно от­ щепляет по два фосфата от каждого нуклео­ тида РНК, высвобождая при разрыве макро­ эргических фосфатных связей большое ко­ личество энергии, которая сразу идет на образование ковалентной связи между оставшимся фосфатом нуклеотида РНК и концевой рибозой растущей цепи РНК; в) когда РНК-полимераза доходит по цепи ДНК до конца гена, она вступает во взаи­ модействие с последовательностью ну­ клеотидов, которую называют термини­ рующей последовательностью; в результате этого взаимодействия РНК-полимераза и новосинтезированная молекула РНК отрываются от цепи ДНК. После этого РНК-полимераза может вновь использо­ ваться для синтеза новых молекул РНК; г) слабые водородные связи между новосинтезированной молекулой РНК и матрицей ДНК рвутся, а связь между комплементар­ ными цепями ДНК восстанавливается, по­ скольку сродство между ними выше, чем между ДНК и РНК. Таким образом, цепь РНК отделяется от ДНК, оставаясь пока в кариоплазме. Таким образом генетический код, «записан­ ный» на ДНК, комплементарно переносится на цепь РНК. При этом рибонуклеотиды могут о б ­ разовывать с дезоксирибонуклеотидами только следующие комбинации. Основания ДНК Основания РНК Гуанин Цитозин Аденин Тимин Цитозин Гуанин Урацил Аденин ............................................. ............................................. ............................................. .............................................. Три типа РНК. Существуют три типа РНК, каждый из которых выполняет свою особую роль в син­ тезе белка. 1. М ат ричная РНК переносит генетический код из ядра в цитоплазму, определяя таким обра­ зом синтез разнообразных белков. 2. Транспортная РНК переносит активирован­ ные аминокислоты к рибосомам для синтеза полипептидных молекул. Глава 3 33 Генетический контроль синтеза белка, клеточных ф ункций и деления клеток 3. Рибосоыная РН К в комплексе примерно с 75 разными белками формирует рибосомы — клеточные органеллы, на которых происхо­ дит сборка полипептидных молекул. К о д о н ы м атр и ч н о й Р Н К М ат ричная РН К представляет собой длинную одноцепочечную молекулу, присутствующую в цитоплазме. Эта молекула РНК содержит от нескольких сотен до нескольких тысяч нуклео­ тидов РНК, образующих кодоны, строго ком­ плементарные триплетам ДНК. На рис. 3-8 при­ веден небольшой фрагмент матричной РНК с кодонами ЦЦГ, УЦУ и ГАА для пролина, серина и глутаминовой кислоты соответственно. Схема транскрипции этого фрагмента РНК на матрице ДНК приведена на рис. 3-7. Кодоны РНК для разных аминокислот. В табл. 3-1 при­ ведены кодоны РНК для 20 аминокислот, состав­ ляющих белковые молекулы. В таблице видно, что большинство аминокислот закодированы не одним, а несколькими кодонами и что один кодон запускает синтез полипептидной молеку­ лы (инициирую щ ий кодон,), а три других — останавливают (терминирующ ий кодон). А н ти к о д о н ы тр ан сп о р тн о й Р Н К Еще один тип РНК, играющий важнейшую роль в синтезе белка, называют транспортной РНК, поскольку он транспортирует аминокислоты к строящейся молекуле белка. Каждая транспорт­ ная РНК специфически связывается только с од­ ной из 20 аминокислот, составляющих белковые молекулы. Транспортные РНК действуют как пе­ реносчики специфических аминокислот, достав­ ляя их к рибосомам, на которых происходит Табл. 3 -1 Кодоны РНК для запуска и остановки синтеза аминокислот Аминокислоты Кодоны PHK Аланин Аргинин Аспарагин Аспарагиновая кислота Цистеин Глутаминовая кислота Глутамин Глицин Гистидин Изолейцин Лейцин Лизин Метионин Фенилаланин Пролин Серин Треонин Триптофан Тирозин Валин Запуск (ИК) Остановка (TK) ГЦУ ЦГУ ААУ ААЦ ГАУ УГУ ГАЦ УГЦ ГАА ЦАА ГГУ ЦАУ АУУ ЦУУ AAA АУГ УУУ ГАГ ЦАГ ГГЦ ЦАЦ АУЦ ццу УЦУ АЦУ УГГ УАУ ГУУ АУГ УАА ГЦЦ ц гц ГЦА ЦГА ГЦГ ЦГГ ГГА ггг АУА ЦУА АГА АГГ ЦУГ УУА УУГ ЦЦГ УЦГ АЦГ АГЦ АГУ АЦЦ ЦЦА УЦА АЦА УАЦ ГУЦ ГУА ГУГ УАГ УГА цуц ААГ УУЦ ЦЦЦ УЦЦ Примечание: ИК — инициирующий кодон, TK — терминирую­ щий кодон. сборка полипептидных молекул. Каждая специ­ фическая транспортная РНК распознает «свой» кодон матричной РНК, прикрепившейся к рибо­ соме (см. далее), и доставляет соответствующую аминокислоту на соответствующую позицию в синтезируемой полипептидной цепи. Цепь транспортной РНК гораздо короче ма­ тричной РНК, содержит всего около 80 нуклео­ тидов и упакована в форме клеверного листа (см. рис. 3 -9). На одном конце транспортной Аланин Цистеин Растущая полипептидная цепь Гистидин ^ Аланин Фенилаланин Транспортная РНК Инициирующий кодон Рмс. 3 -9 АУТ IГЦЦ I УГУ IЦДУ I ГЦЦ I УУУ IУЦЦ I uuu l A M I UAT I ГАЦI УДУ I Рибосома Направление движения матричной РНК Рибосома Д в и ж е н и е молекулы м атричной РНК по двум ри б осом ам . В м ом ент про хож дени я кодона по поверхности рибосомы соответствующая а м и ­ нокислота прикрепляется к растущ ей пол ипеп­ ти дной цепи (п о казан а около правой рибосо м ы ). Транспортны е РНК доставляю т а м и н о к и ­ слоты к растущ ей полипептидной цепи 34 Часть I Введение в физиологию: клеточная и общая физиология РНК всегда находится аденозинмонофосфат (АМФ), к которому через гидроксильную груп­ пу рибозы прикрепляется транспортируемая аминокислота. Транспортные РНК служат для прикрепления специфических аминокислот к строящейся полипептидной молекуле, поэтому необходимо, чтобы каждая транспортная РНК обладала спе­ цифичностью и в отношении соответствующих кодонов матричной РНК. Код, посредством ко­ торого транспортная РНК распознает соответ­ ствующий кодон на матричной РНК, также яв­ ляется триплетом и его называют антикодоном. Антикодон располагается примерно посередине молекулы транспортной РНК (на нижней части «клеверного листа», показанного на рис. 3-9). Во время синтеза белка азотистые основания анти­ кодона транспортной РНК прикрепляются с по­ мощью водородных связей к азотистым основа­ ниям кодона матричной РНК. Таким образом, на матричной РНК выстраиваются в определен­ ном порядке одна за другой различные амино­ кислоты, формируя соответствующую амино­ кислотную последовательность синтезируемого белка. Риб о сом ная Р Н К Третий тип РНК — это рибосомная РНК, из ко­ торой примерно на 60% состоит рибосома. Оставшуюся часть рибосомы составляют около 75 структурных белков и ферментов, необходи­ мых для синтеза белка. Рибосомы — цитоплазматические органеллы, на которых происходит синтез белка. Рибосомы могут функционировать только в комплексе с двумя другими типами РНК — транспортной РНКудоставляющей аминокислоты к строящей­ ся молекуле белка, и матричной РНК, служащей источником информации, необходимой для сборки заданной последовательности аминоки­ слот. Таким образом, рибосому можно сравнить с мастерской по производству белковых молекул. Образование рибосом в ядрышках. Гены, отвечающие за синтез рибосомной РНК, располагаются в пя­ ти парах хромосом и представлены в виде мно­ жества копий, что позволяет одновременно син­ тезировать большое количество рибосомной РНК, необходимой для реализации клеточных функций. Сформировавшиеся рибосомы накапливают­ ся в ядры ш ках— специализированных структу­ рах ядра, связанных с хромосомами. Если клет­ ка синтезирует много белка, в ней образуется большое количество рибосомной РНК, поэтому ядрышки в этой клетке крупные. Напротив, в клетках, синтезирующих мало белка, ядрыш­ ки бывают даже не видны. Рибосомная РНК в ядрышках связывается с рибосомными белками с образованием глобулярных частиц, представ­ ляющих собой отдельные субъединицы рибосо­ мы. Эти субъединицы отделяются от ядрышка, выходят из ядра через поры ядерной мембраны и распределяются почти по всей цитоплазме. Попав в цитоплазму, субъединицы собираются в зрелую функционирующую рибосому. Зре­ лых рибосом в ядре нет, поэтому синтез белка осуществляется только в цитоплазме клетки. С и н тез б е л к а н а р и б о со м а х . Тр ан сляц и я Прикрепившись к рибосоме, матричная РНК продвигается вдоль нее, начиная с того конца, на котором находится инициирующий кодон. По мере движения матричной РНК вдоль рибо­ сомы постепенно формируется молекула белка (рис. 3-9). Этот процесс получил название трансляции. Рибосома считывает кодоны ма­ тричной РНК примерно так же, как воспроизво­ дящая магнитная головка «читает» запись на движущейся по ней магнитофонной ленте. П о­ сле того как терминирующий кодон открепится от рибосомы, синтез молекулы белка прекраща­ ется, и она оказывается свободно лежащей в ци­ топлазме. Полирибосомы. Одна матричная РНК может осу­ ществлять синтез белковых молекул сразу на нескольких рибосомах, поскольку к ее иници­ ирующему кодону могут поочередно прикре­ пляться одна рибосома за другой, как показано на рис. 3-9 (внизу слева) и 3-10. При этом на каждой рибосоме будут находиться молекулы одного и того же белка на разных стадиях син­ теза. На одной цепи матричной РНК могут на­ ходиться от 3 до 10 рибосом, такие группы ри­ босом называют полирибосомами. Важно подчеркнуть, что матричная РНК м о­ жет осуществлять синтез белка на любой рибо­ соме. Другими словами, рибосомы неспецифич­ ны по отношению к конкретному белку. Образ­ но говоря, рибосомы — это производственные предприятия, на которых проводят химические реакции. Рибосомы в большом количестве связываются с мембраной эндоплазматического ретикулума. Как упоминалось в главе 2, множество рибосом прикрепляются к поверхности эндоплазматического ретикулу­ ма. Это обусловлено тем, что начальные отрез­ ки синтезируемых белковых молекул несут аминокислотные последовательности, быстро связывающиеся со специфическими рецептора­ ми на мембране ретикулума, благодаря чему эти молекулы белка проходят через мембрану эндо­ плазматического ретикулума и оказываются в его просвете. Участки ретикулума, на которых Глава 3 Транспортная РНК Генетический контроль синтеза белка, клеточных функций и деления клеток Матричная РНК Малая субъединица Рибосома Рис. 3 -1 0 О б щ и й вид рибосом и их ф ун к­ циональная связь с м атричной РН К, транспортной РНК и эндоплазм атическим ретикулум ом во время синтеза белка (предостав лено Don W Fawcett, M o n tan a ) Аминокислота Аминокислоты AA 1 AA2 AA2 0 АТФ АТФ I АТФ + + I Активированные аминокислоты T АМФ - A A + АМФ - A A 1 + Комплексы аминокислота-тРНК TPHK1 - A A TPHK2 1 + 4Vr I+ ГЦЦ УГУ I ГЦЦ IT "О X 7^ — I £ - TPHK2 0 - A A AA2 ЦГУ АУГ ГУУ ААУ ЦАУ I ( — TJ АУГ I ГУУ I ЦГУ I X со £ 1T IT йз & «з I 5 т; ISJ ^ CO l i i £ £ X I X s CO I ГТФ I ГТФ I Полипептидная цель ГТФ 20 +I T "О X V T ЦАУ I I -H J? + TPHK2 0 ААУ I T УГУ I I АМФ - A A 2 0 2 TPHK2 I I T Комплексы между мРНК, тРНК и аминокислотами IT T тРНК, Матричная РНК + IT I T b X т: аS & о I ГТФ I ГТФ I ГТФ j ГТФ AAj — AA5 — AA3 — AAg — АА2 — AA 1 3 - АА2 0 Рис. 3 -1 1 О сновны е реакц и и синтеза белка идет синтез и транспортировка молекул белка через мембрану, имеют зернистую поверхность. На рис. 3-10 отражена функциональная связь матричной РНК с рибосомами и способ их при­ крепления к мембране ретикулума. Нужно под­ черкнуть, что трансляция одной цепи матрич­ ной РНК осуществляется сразу на нескольких рибосомах и образующийся белок попадает внутрь эндоплазматического ретикулума, про­ ходя через его мембрану. Следует также отметить, что большинство синтезированных на рибосомах белков (фер­ ментов и внутриклеточных структурных бел­ ков) попадают непосредственно в цитозоль, а не в просвет ретикулума (исключение составля­ ют лишь железистые клетки, где белок накап­ ливается в большом количестве секреторных гранул). Стадии синтеза белка. Ha рис. 3-11 на примере трех аминокислот — AAi , АА 2 и АА 20 — приведены ключевые реакции белкового синтеза. Они включают три этапа: (I) акт ивация аминоки­ слот при взаимодействии с АТФ и образование комплекса с аденозинмонофосфатом; на каждую такую реакцию затрачивается энергия двух макроэргических фосфатных связей; (2) связы­ вание активированных аминокислот, обла­ дающих избытком энергии, со специфическими транспортными РНК и образование комплекса аминокислот а-мРН К с одновременным высво­ бождением аденозинмонофосфата; (3) прикре­ пление антикодона транспортной РНК, несу­ щей аминокислоту, к кодону матричной РНК на рибосоме с выстраиванием определенной аминокислотной последовательности, обра­ зующей молекулу белка. Под действием фер­ 36 Часть I Введение в физиологию: клеточная и общая физиология Синтез других веществ в клетке мента пептидилтрансферазы (одного из рибосомальных белков) между соседними аминоки­ слотами образуются пептидные связи, благода­ ря которым аминокислотная последователь­ ность постепенно удлиняется. Эти реакции требуют дополнительной энергии, высвобож­ дающейся при разрыве двух макроэргических фосфатных связей, поэтому для прикрепления каждой аминокислоты к растущей пептидной цепи в общей сложности используются четыре фосфатные связи. Таким образом, синтез бел­ ка— один из самых энергоемких внутрикле­ точных процессов. Тысячи ферментов, синтез которых осущест­ вляется изложенным способом, участвуют практически во всех остальных реакциях, про­ текающих в клетке. Ферменты опосредуют син­ тез липидов, гликогена, пуринов, пиримидинов и сотен других веществ. Многие из этих процес­ сов изложены в главах 67-69, посвященных ме­ таболизму белков, жиров и углеводов. Благода­ ря этим веществам клетка способна выполнять множество своих функций. Пептидные связи. Каждая аминокислота связывает­ ся с другой посредством типичной реакции, описываемой следующим уравнением: Регуляция активности генов и биохим ических функций клетки NH2 О H R I Il I l R - C - C - O H + H - N - C - C O O H ----- ► Все факты, изложенные в этой главе, указыва­ ют, что и химические, и физические функции клетки регулируются генами. Однако актив­ ность самих генов также должна находиться под контролем, в противном случае накопление ка­ кого-либо компонента клетки или какая-либо биохимическая реакция будут продолжаться до тех пор, пока не погубят клетку. Каждая клетка обладает мощными регуляторными механизма­ ми обратной связи, координирующими разно­ образные внутриклеточные процессы. Для каж­ дого гена (их в клетке более 30000) предусмо­ трен как минимум один такой механизм. В принципе для контроля биохимических функций клетки используют всего два способа: генетическую регуляцию (т.е. регуляции актив­ ности самих генов) и ферментативную регуля­ цию (т.е. регуляции активности синтезирован­ ных клеткой ферментов). NH9 O H R I Il I I R - C - C - N - C - C O O H + H2O Суть этой реакции заключается в отщеплении иона гидроксила (ОН- ) от СООН-конца первой аминокислоты и иона водорода (H+) от N H 2 конца другой аминокислоты. Отщепленные ионы гидроксила и водорода взаимодействуют с образованием воды, а химически активные участки соседних аминокислот связываются друг с другом, превращаясь в единую молекулу. Такой вид соединения аминокислот называют пептидной связью. С прикреплением каждой н о­ вой аминокислоты к растущей полипептидной цепи добавляется одна пептидная связь. Активатор оператора Penpeccop оператора V ~( Промоутер I Рис. 3 -1 2 Роль оперона в регуляции синтеза небелковы х продуктов клеток. Небелковы й внутриклеточны й продукт запускает м ех ан и зм отрицательной о б ­ ратной связи для и нги б и р о в ан и я оперона и т а ­ ким образом автом атически регулирует свою концентрацию Ингибирование оператора I I I I Оперон V Структурный ген А Структурный ген Б I I Фермент Б Фермент А I I [ Субстраты Отрицательная обратная связь Структурный ген В I Фермент В \ \ Синтезируемый продукт I Глава 3 Генетический контроль синтеза 6елкау клеточных функций и деления клеток Ген е ти ч е ская р егул я ц и я Оперон и его значение в биохимических реакциях синтеза. Функции промоутера. Процессы биохимического синтеза в клетке обычно идут с участием целых серий реакций, каждая из которых катализиру­ ется специальным ферментом. В свою очередь, все ферменты, необходимые для синтеза какоголибо вещества, часто кодируются последова­ тельностью генов, лежащих единой группой на одной хромосоме. Участок ДНК, несущий та­ кую группу генов, называется опероном, а гены, отвечающие за синтез определенных фермен­ тов, — структурными генами. На рис. 3—12 по­ казаны три структурных гена в составе одного оперона, которые кодируют синтез трех разных ферментов, участвующих в синтезе одного кле­ точного продукта. На этом же рисунке можно увидеть участок ДНК, называемый промоутером. Как уже упо­ миналось, он представляет собой последова­ тельность нуклеотидов, обладающих сродством к определенным участкам РНК-полимеразы. Чтобы начался синтез матричной РНК, РНК-полимераза должна прикрепиться к промоутеру перед тем как начать движение вдоль ДНК. Та­ ким образом, промоутер необходим для актива­ ции оперона. Регуляция функции оперона репрессором оператора. Как видно на рис. 3-12, в центре промоутера нахо­ дится полоса. Это участок связывания с белком, называемым репрессором оператора. Такое наз­ вание он получил потому, что его связывание с промоутером предотвращает прикрепление к последнему РНК-полимеразы и, как следствие, подавляет транскрипцию генов данного опе­ рона. Другое название этого белка — белокрепрессор. Регуляция функции оперона активатором оператора. Ha рис. 3-12 виден еще один оператор. Он примы­ кает к промоутеру спереди и связывается с бел­ ком, называемым активатором оператора. Свя­ зываясь с этим оператором, активатор оператора способствует прикреплению РНК-полимеразы к промоутеру и активирует оперон. Другое назва­ ние этого белка — белок-активатор. Механизмы отрицательной обратной связи в регуляции функции оперона. Ha том же рисунке показано, что при накоплении в клетке избыточного количе­ ства какого-либо продукта может включаться механизм отрицательной обратной связи для ингибирования функции оперона, отвечающего за синтез этого продукта. В основе этого меха­ низма может лежать связывание белка-репрессора с оператором или разрыв связи между бел­ ком-активатором и оператором. В обоих слу­ чаях функция оперона будет подавляться. Как 37 только синтезируемый продукт накапливается в количестве, достаточном для нормального функционирования клетки, деятельность опе­ рона прекращается. Напротив, при разрушении этого продукта и снижении его концентрации в клетке оперон вновь активируется. Таким образом, клетка автоматически поддерживает необходимую ей концентрацию продукта. Другие механизмы регуляции транскрипции оперона. За последние 20 лет было открыто много вариан­ тов основных механизмов регуляции функции оперона. He вдаваясь в подробности, опишем некоторые из них. 1. Регуляция функции оперона часто бывает опосредована регуляторным геном, который может локализоваться в любой хромосоме. Этот ген отвечает за синтез белка-регуля­ тора, контролирующего функцию оперона, действуя как белок-репрессор или белок-активатор. 2. В ряде случаев один и тот же белок-регулятор одновременно контролирует несколько раз­ ных оперонов. При этом некоторые белки действуют как репрессоры одних и активато­ ры других оперонов. Если таким способом одновременно регулируется функция не­ скольких синхронно действующих оперонов, то их вместе называют регулоном. 3. Белки-регуляторы некоторых оперонов при­ крепляются к ДНК не в точке начала их тран­ скрипции, а в более отдаленных участках. В некоторых случаях регуляция оперона осу­ ществляется не на уровне ДНК, а при процес­ синге РНК до ее выхода из ядра в цитоплаз­ му. Иногда регуляция оперона происходит в цитоплазме во время трансляции РНК на рибосоме. 4. В ядросодержащих клетках ядерная ДНК «упакована» в структуры, называемые хромо­ сомами. В каждой хромосоме спираль ДНК обвивается вокруг мелких белков (гистонов), которые с помощью других белков связыва­ ются воедино, образуя компактные структу­ ры. Пока ДНК находится в таком компакт­ ном состоянии, она не может участвовать в синтезе РНК. Сейчас выясняются некоторые механизмы, посредством которых отдельные участки хромосом на время утрачивают ком­ пактную структуру, что делает возможным локальный синтез РНК. Однако даже в таких случаях некоторые факторы транскрипции регулируют скорость транскрипции отдель­ ного оперона на хромосоме. Таким образом, в поддержании клеточных функций участву­ ют еще более сложные, чем считалось рань­ ше, регуляторные механизмы. Наконец, внешние сигналы, включая некоторые гор­ моны, могут активировать отдельные обла­ 38 Часть I Введение в физиологию: клеточная и общая физиология сти хромосом и некоторые факторы тран­ скрипции, регулируя таким способом биохи­ мические процессы, необходимые для функ­ ционирования клетки. Каждая клетка несет более 30000 разных генов, а это значит, что и способов регуляции их ак­ тивности тоже должно быть очень много. Меха­ низмы генетической регуляции играют особен­ но важную роль в контроле внутриклеточной концентрации аминокислот и их производных, а также промежуточных субстратов и продук­ тов метаболизма углеводов, жиров и белков. Центромера Хромосома Регуляц ия в н у тр и к л е то ч н ы х ф ун к ц и й , о п о ср е д о в а н н а я ф ер м ен там и Для регуляции некоторых клеточных функций наряду с генетическими используются фермен­ тативные механизмы, основанные на прямом действии ингибиторов или активаторов тех или иных внутриклеточных ферментов. Таким об­ разом, ферментативная регуляция представляет собой второй способ, используемый клеткой для контроля над течением биохимических про­ цессов. Ингибирование ферментов. Некоторые внутрикле­ точные вещества непосредственно действуют на участвующие в их синтезе ферменты по меха­ низму обратной связи. Синтезируемые в клетке вещества чаще всего действуют на первый ф ер­ мент метаболической цепочки, а не на после­ дующие, обычно связываясь с ним напрямую и вызывая аллостерические конформационные изменения, которые и приводят к инактивации фермента. Нетрудно догадаться, почему инак­ тивируется первый фермент — это предотвра­ щает накопление ненужных промежуточных метаболитов. Ингибирование ферментов — еще один при­ мер механизма отрицательной обратной связи. Он отвечает за регуляцию внутриклеточной концентрации множества аминокислот, пури­ нов, пиримидинов, витаминов и других ве­ ществ. Активация ферментов. Многие ферменты присут­ ствуют в клетке в неактивном состоянии, но при необходимости активируются. В качестве при­ мера можно привести истощение запаса АТФ, приводящее к накоплению большого количе­ ства продукта его распада — циклического аденозинмонофосфата. В присутствии цАМФ сразу же активируется фермент фосфорилаза, расщепляющий глико­ ген до глюкозы. Последняя быстро метаболизируется, а ее энергия используется для попол­ нения запаса АТФ. Таким образом, цАМФ дей­ ствует как активатор фермента фосфорилазы Ж 3 Рис. 3 -1 3 Стадии клеточного деления. А , Б и В - профаза, Г - прометафа­ за, Д - метафаза, E - анафаза, Ж и 3 - телофаза (предоставле­ но Margaret С. Gladbach, Estate of Mary Е. и Dan Todd, Kansas) и поэтому является частью общ его механизма регуляции внутриклеточной концентрации АТФ. Интересен пример активации и одновремен­ ного ингибирования ферментов синтеза пури­ нов и пиримидинов. Оба эти вещества нужны клетке для синтеза ДНК и РНК примерно в оди­ наковом количестве. Накопление пуринов при­ водит к ингибированию ферментов, отвечающих за их синтез, но при этом активирует фермен­ ты синтеза пиримидинов. Точно так же пиримидины ингибируют «свои» ферменты и акти­ вируют ферменты пуринового синтеза. Благо­ даря постоянному взаимодействию двух этих систем ферментативного синтеза концентрация пуринов и пиримидинов в клетке всегда оказы­ вается практически одинаковой. Вывод. Итак, существуют два основных способа, посредством которых клетка поддерживает аб­ солютное и относительное содержание в ней Глава 3 Генетический контроль синтеза белка, клеточных функций и деления клеток разных веществ на необходимом уровне: (I) ме­ ханизм генетической регуляции; (2) механизм ферментативной регуляции. Таким образом м о­ гут быть активированы или ингибированы как гены, так и ферменты. Эти механизмы чаще все­ го действуют как регуляторные системы обрат­ ной связи, которые непрерывно контролируют и при необходимости корригируют биохимиче­ ский состав клетки. В ряде случаев регуляцию внутриклеточных биохимических процессов осуществляют вещества, содержащиеся вне клетки (особенно некоторые гормоны, уже упо­ минавшиеся в этой главе), путем активации или ингибирования одной или нескольких внутри­ клеточных регуляторных систем. Клеточное деление так ж е находится под контролем Д Н К Клеточное деление — еще один пример, иллю­ стрирующий универсальность ДНК в качестве регулятора всех клеточных процессов. Гены и генетические регуляторные механизмы опреде­ ляют ростовые характеристики клеток, время начала деления клетки и способность ее к деле­ нию. Система генетической регуляции играет первостепенную роль на всех стадиях развития организма — от оплодотворенной яйцеклетки до самого конца жизни. Итак, если существует какая-то основа жизни, то это, конечно же, ДНК. Клеточный цикл. Под клеточным циклом понима­ ют период между двумя последовательными де­ лениями клетки. У клеток, которые обладают нормальной активностью и пролиферируют с максимально возможной для них скоростью, кле­ точный цикл может составлять всего 10-30 ч. Окончанием цикла служит цепь клеточных пре­ вращений, называемая митозом, в результате которого одна клетка делится на две дочерние. Последовательность событий при митозе изло­ жена далее и отражена на рис. 3-13. Весь процесс митоза длится около 30 мин; более 95% клеточ­ ного цикла (даже если клетки делятся очень бы­ стро) занимает время между митозами (так на­ зываемая интерфаза). Клетки почти постоянно находятся под дей­ ствием ингибирующих факторов, которые за­ медляют или останавливают клеточный цикл, за исключением случаев, когда требуется их бы­ строе воспроизведение, поэтому продолжитель­ ность клеточного цикла колеблется в очень широких пределах— в зависимости от типа клеток. Так, для быстро обновляющихся гемопоэтических клеток она может составлять всего 10 ч, а для большинства нервных клеток клеточ­ ный цикл занимает весь период от рождения до смерти. 39 Д е л е н и е кл е тки н ач и н ае тся с репликации ДНК Деление клетки, как практически все остальные важнейшие клеточные процессы, начинается в ядре. Первый этап — репликация (дуплика­ ция) всех хромосом, только после этого может начаться митоз. Репликация ДНК начинается за 5-10 ч до митоза и длится 4-8 ч. Ее результатом является образование двух точных копий всей ДНК. Во время митоза каждой из дочерних хро­ мосом достается по одной из этих копий. Меж­ ду окончанием репликации и началом митоза проходит 1-2 ч. В течение этого времени в клет­ ке происходят подготовительные процессы, ко­ торые в итоге перерастают в митоз. Химические и физические превращения в ходе репликации ДНК. Репликация ДНК происходит почти так же, как и транскрипция РНК на матрице ДНК, за ис­ ключением нескольких важных отличий. 1. Реплицируется не одна, а обе цепи ДНК каж­ дой хромосомы. 2. Обе цепи ДНК реплицируются полностью — от одного конца до другого, а не частично, как при транскрипции РНК. 3. В отличие от РНК-полимеразы ДНК-полимераза представляет собой комплекс основных ферментов репликации. Этот комплекс при­ крепляется к ДНК и начинает двигаться вдоль нее. Другой фермент — ДНК-лигаза.>который катализирует образование связей между со­ седними нуклеотидами, используя для этого энергию фосфатных связей. 4. Дочерние цепи ДНК начинают формировать­ ся одновременно в сотнях участков обеих ро­ дительских цепей. Впоследствии концы от­ дельных сегментов вновь синтезированной ДНК «сшиваются» ферментом ДНК-лигазой. 5. Каждая вновь синтезированная цепь ДНК ос­ тается прикрепленной посредством слабых водородных связей к родительской цепи, ис­ пользуемой в качестве матрицы. Впослед­ ствии обе цепи ДНК вместе скручиваются в спираль. 6. Каждая цепь ДНК имеет длину около 6 см и состоит из миллионов витков, поэтому ра­ скрутить две цепи без специального механиз­ ма было бы невозможно. Это достигается с помощью ферментов, которые регулярно разрезают каждую спираль по всей длине, по­ ворачивают ее фрагменты так, чтобы они мо­ гли расплестись, и затем вновь восстанавли­ вают целостность каждой спирали. Так воз­ никают две новые спирали. Репарация ДНК, коррекция ДНК и мутации. Как уже упоминалось, между завершением репликации и началом митоза проходит около I ч. Все это время в клетке идут активные процессы репара­ 40 Часть I Введение в физиологию: клеточная и общая физиология ции и коррекции ДНК. Если во время реплика­ ции к нуклеотиду материнской цепи ДНК при­ соединяется некомплементарный нуклеотид до­ черней цепи, то с помощью ферментов он будет вырезан и заменен на комплементарный. Эти ферменты представляют собой те же самые ДНК-полимеразы и ДНК-лигазы, которые ис­ пользуются в процессе репликации. Этот про­ цесс называют коррекцией ДНК. Благодаря репарации и коррекции ДНК ошибки транскрипции, называемые м ут ация­ м и> встречаются очень редко. Появление мута­ ций приводит к синтезу в клетке дефектных белков вместо нормальных, вследствие этого ее функции часто нарушаются, и она может даже погибнуть. Геном человека содержит не менее 30000 генов, и период между двумя поколения­ ми составляет в среднем 30 лет, поэтому любой геном, унаследованный от родителей, должен нести не менее 10 мутаций. Однако от этих му­ таций можно найти защиту. Как известно, чело­ веческий геном представлен двойным набором хромосом, поэтому из двух аналогичных генов хотя бы один почти наверняка будет нормаль­ ным. Х ром о со м ы и их р е п л и к ац и я Спирали ДНК в ядре «упакованы» в хромосомы. Человеческая клетка содержит 46 хромосом, объединенных в 23 пары. Большинство генов, составляющих пару в гомологичных хромосо­ мах, почти или полностью идентичны, и часто приходится слышать, что все гены в геноме че­ ловека имеют свою пару, хотя это не совсем пра­ вильно. Наряду с ДНК в состав хромосом входит мно­ го белка, большая часть которого представлена мелкими положительно заряженными молеку­ лами гистонов. Они образуют множество не­ больших, похожих на катушки структур, кото­ рые, располагаясь одна за другой, обвиваются короткими сегментами ДНК. Эти структуры играют важную роль в регуля­ ции активности ДНК, поскольку обеспечивают ее плотную «упаковку» и делают таким образом невозможным ее использование в качестве ма­ трицы для синтеза новой ДНК. Существуют также регуляторные белки, которые, напротив, деконденсируют небольшие участки гистоновой упаковки ДНК, создавая таким образом воз­ можность синтеза РНК. Среди основных компонентов хромосом есть и негистоновые белки, которые, с одной сторо­ ны, являются структурными белками хромо­ сом, а с другой — активаторами, ингибиторами или ферментами в составе регуляторных гене­ тических систем. Репликация хромосом в полном объеме начи­ нается через несколько минут после завершения репликации ДНК. В течение этого времени вновь синтезированные цепи ДНК объединяют­ ся с белками. Две вновь образованные хромосо­ мы до самого конца митоза остаются прикре­ пленными друг к другу в участке, близком к их центру и называемом центромерой. Такие раз­ делившиеся, но не разошедшиеся хромосомы называют хроматидами. М итоз Процесс деления материнской клетки на две до­ черние называют митозом. Вслед за репликаци­ ей хромосом с образованием двух хроматид в течение 1-2 ч автоматически начинается митоз. Митотический аппарат. Функционирование центриолей. Одно из самых первых изменений в цитоплаз­ ме, связанных с митозом, происходит на позд­ них стадиях интерфазы и затрагивает центриоли. Как показано на рис. 3-13, две пары центрио­ лей лежат поблизости друг от друга около одного из полюсов ядра. Центриоли так же, как ДНК и хромосомы, удваиваются во время ин­ терфазы; обычно это происходит незадолго до репликации ДНК. Центриоль длиной около 0,4 мкм и диаметром около 0,15 мкм состоит из девяти параллельных триплетов— трубочек, собранных в виде цилиндра. Центриоли каждой пары лежат под прямым углом друг к другу. Па­ ру центриолей вместе с прилегающим к ней ве­ ществом называют центросомой. Незадолго до начала митоза обе пары цен­ триолей начинают перемещаться в цитоплазме, отдаляясь друг от друга. Это движение обуслов­ лено полимеризацией белка микротрубочек, ко­ торые начинают расти от одной пары центрио­ лей к другой и за счет этого расталкивать их к противоположным полюсам клетки. В то же время от каждой пары центриолей начинают ра­ сти другие микротрубочки, которые увеличива­ ются в длину и отходят от них радиально в ви­ де лучей, образуя на каждом полюсе клетки так называемую астросферу. Отдельные ее лучи проникают через ядерную оболочку, способ­ ствуя таким образом разделению каждой пары хроматид во время митоза. Группу микротрубо­ чек между двумя парами центриолей называют веретеном деления, а весь набор микротрубочек вместе с центриолями — митот ическим аппа­ ратом. Профаза. Схема первой стадии митоза, профазы , приведена на рис. 3-13A-В . По мере образова­ ния веретена в ядре начинается конденсация хромосом (в интерфазе они состоят из двух сла­ босвязанных цепей), которые благодаря этому становятся хорош о различимы. Прометафаза. Идущие от астросферы микротру­ бочки разрушают ядерную оболочку (рис. Глава 3 Генетический контроль синтеза белка., клеточных функций и деления клеток 3-13Г). В то же время другие микротрубочки, отходящие от астросферы, прикрепляются к центромерам, которые пока еще соединяют все хроматиды попарно, и начинают тянуть обе хроматиды каждой пары к разным полюсам клетки. Метафаза. Во время метафазы (рис. 3 -1 ЗД) астро­ сферы отдаляются друг от друга еще больше. Считается, что их движение обусловлено отхо­ дящими от них микротрубочками. Эти микро­ трубочки сплетаются вместе и образуют верете­ но, которое и отталкивает центриоли друг от друга. Полагают также, что между микротру­ бочками веретена располагаются молекулы мелких сократительных белков, или «моторные молекулы» (возможно, они аналогичны акт и­ ну), которые обеспечивают взаимное скольже­ ние микротрубочек в противоположных напра­ влениях, как это происходит при мышечном со­ кращении. Микротрубочки, прикрепившиеся к центромерам, подтягивают хроматиды к центру клетки и выстраивают их в виде метафазной пластинки по экватору веретена. Анафаза. Во время этой фазы (рис. 3 -1 ЗЕ) две хроматиды каждой пары отрываются друг от друга в области центромеры. Все 46 пар хроматид разделяются и образуют два самостоятель­ ных набора из 46 дочерних хромосом. Каждый набор хромосом движется к противоположным астросферам, а полюсы делящейся клетки в это время расходятся все дальше. Телофаза. В этой фазе два набора дочерних хро­ мосом полностью расходятся (рис. 3 -1 ЗЖ, 3), митотический аппарат постепенно разрушается, вокруг каждого набора хромосом за счет мем­ браны эндоплазматического ретикулума ф ор­ мируется новая ядерная оболочка. Вскоре после этого между двумя новыми ядрами появляется перетяжка, делящая клетку на две дочерних. Де­ ление обусловлено образованием кольца из микрофиламентов акт ина и, возможно, миозина (два сократительных мышечных белка) в обла­ сти перетяжки между дочерними клетками, ко­ торое отшнуровывает их друг от друга. Регуляц ия кл е то ч н о го д е л е н и я Известно, что одни клетки непрерывно делятся, например стволовые клетки костного мозга, клетки зернистого слоя эпидермиса, эпители­ альные клетки слизистой кишечника; другие, включая гладкомышечные, могут не делиться в течение нескольких лет, а некоторые клетки, например нейроны и поперечнополосатые мы­ шечные волокна, вообще не способны делиться (если не считать внутриутробный период). В некоторых тканях дефицит клеточной мас­ сы устраняется за счет быстрого деления остав­ 41 шихся клеток. Так, у некоторых животных по­ сле хирургического удаления 7/8 печени ее мас­ са восстанавливается почти до исходного уров­ ня за счет деления клеток оставшейся 1/8 части. Таким свойством обладают многие железистые клетки и большинство клеток костного мозга, подкожной клетчатки, кишечного эпителия и других тканей, за исключением высокодиффе­ ренцированных мышечных и нервных клеток. Пока мало известно, каким образом в орга­ низме поддерживается необходимое число кле­ ток разных типов. Тем не менее, эксперимен­ тальные данные говорят о существовании трех механизмов регуляции клеточного роста. Во-первых, деление многих видов клеток на­ ходится под контролем факторов роста, выра­ батываемых другими клетками. Некоторые из этих факторов поступают к клеткам из крови, другие — из близлежащих тканей. Так, эпите­ лиальные клетки некоторых желез, например поджелудочной, не могут делиться без фактора роста, вырабатываемого подлежащей соедини­ тельной тканью. Во-вторых, большинство нормальных клеток перестают делиться при недостатке места для новых клеток. Это можно наблюдать в клеточ­ ных культурах, в которых клетки делятся, пока не начнут контактировать друг с другом, затем они прекращают деление. В-третьих, многие тканевые культуры пере­ стают расти, если в культуральную жидкость попадает даже небольшое количество выраба­ тываемых ими веществ. Все эти механизмы контроля клеточного роста можно рассматри­ вать как варианты механизма отрицательной обратной связи. Регуляция размера клеток. Размер клетки зависит в основном от количества функционирующей ДНК. Так, при отсутствии репликации ДНК клетка растет, пока не достигнет определенного объема, после этого ее рост прекращается. Если с помощью колхицина заблокировать процесс образования веретена деления, то можно оста­ новить митоз, хотя репликация ДНК при этом будет продолжаться. Это приведет к тому, что количество ДНК в ядре значительно превысит норму, и объем клетки увеличится. Предполага­ ется, что избыточный рост клеток в данном слу­ чае обусловлен повышенной продукцией РНК и белка. Д иф ф еренцировка клеток Одной из характеристик роста и деления клеток является их дифференцировка, под которой по­ нимают изменение их физических и функцио­ нальных свойств в ходе эмбриогенеза с целью образования специализированных органов и тканей организма. Рассмотрим интересный экс­ 42 Часть I Введение в физиологию: клеточная и общая физиология перимент, помогающий объяснить этот про­ цесс. Если из яйцеклетки лягушки с помощью спе­ циальной методики вынуть ядро и вместо него поместить ядро клетки слизистой кишечника, то из такой яйцеклетки может вырасти нор­ мальная лягушка. Этот эксперимент показыва­ ет, что даже такие высокодифференцированные клетки, как клетки слизистой кишечника, содер­ жат всю необходимую генетическую информа­ цию для развития нормального организма ля­ гушки. Из эксперимента ясно, что дифференцировка идет не за счет потери генов, а благодаря селек­ тивной репрессии оперонов. Действительно, на электронных микрофотографиях можно уви­ деть, что некоторые сегменты ДНК, «упакован­ ные» вокруг гистонов, конденсированы на­ столько сильно, что уже не могут быть распле­ тены и использованы в качестве матрицы для транскрипции РНК. Этому явлению можно дать такое объяснение: на определенной стадии дифференцировки клеточный геном начинает син­ тезировать белки-регуляторы, которые необра­ тимо репрессируют определенные группы ге­ нов, поэтому эти гены навсегда остаются инактивированными. Как бы то ни было, зре­ лые клетки человеческого организма способны синтезировать всего 8000-10000 разных белков, хотя если бы функционировали все гены, эта цифра составила бы около 30000. Эксперименты на эмбрионах показывают, что некоторые клетки способны осуществлять кон­ троль над дифференцировкой соседних клеток. Так, хордомезодерму называют первичным органи­ затором эмбриона, поскольку вокруг нее начина­ ют дифференцироваться все остальные ткани эм ­ бриона. Превращаясь в ходе дифференцировки в сегментированную, состоящую из сомитов дор­ сальную мезодерму, хордомезодерма становится индуктором для окружающих тканей, запускаю­ щим формирование из них практически всех ор­ ганов. В качестве другого примера индукции можно привести развитие хрусталика. Когда глазной пузырек соприкасается с головной эктодермой, она начинает утолщаться, постепенно превра­ щаясь в хрусталиковую плакоду, а та, в свою очередь, образует впячивание, из которого в ре­ зультате и формируется хрусталик. Таким обра­ зом, развитие эмбриона в значительной степени обусловлено индукцией, суть которой заключа­ ется в том, что одна часть эмбриона вызывает дифференцировку другой, а та — дифференцировку остальных частей. Итак, хотя дифференцировка клеток в целом все еще остается для нас загадкой, многие регу­ ляторные механизмы, которые лежат в ее осно­ ве, нам уже известны. Апоптоз — запрограм м ированная гибель клеток !Слетки нашего организма, а их насчитывается около IO14, являются членами высокоорганизо­ ванного сообщества, численность которого ре­ гулируется не только их делением, но и гибе­ лью. Клетки, ставшие ненужными организму или представляющие для него угрозу, соверша­ ют суицид, называемый запрограммированной гибелью клеток, или апоптозом. Этот процесс протекает с участием целого каскада протеолитических реакций, в результате которых клетка сжимается и сморщивается, ее цитоскелет раз­ рушается, а мембрана приобретает такие свой­ ства, благодаря которым макрофаги и другие фагоциты могут прикрепиться к ней, чтобы за­ тем фагоцитировать и переварить клетку. В отличие от апоптоза гибель клетки, обуслов­ ленная повреждением, обычно сопровождается ее набуханием и распадом вследствие утраты це­ лостности мембраны. Этот процесс называют некрозом. Содержимое некротизированных кле­ ток может изливаться наружу, вызывая воспа­ лительную реакцию с повреждением соседних клеток, в то время как гибель путем апоптоза представляет собой высокоупорядоченный про­ цесс, при котором клетка фрагментируется и поглощается фагоцитами, не успев излить свое содержимое наружу, поэтому лежащие рядом с ней клетки обычно не страдают. Апоптоз начинается с активации семейства протеаз, которые в неактивированном состоя­ нии называют прокаспазами, а в активирован­ ном — каспазами. Механизм активации этих ферментов достаточно сложен. Активирован­ ные каспазы вызывают расщепление и актива­ цию других прокаспаз, которые запускают фер­ ментативный каскад, приводящий к быстрому разрушению внутриклеточных белков. В ре­ зультате происходит самоуничтожение клетки, а оставшиеся ее фрагменты быстро поглощают и переваривают близлежащие фагоциты. Огромное количество клеток гибнет путем апоптоза при формировании органов и тканей во время внутриутробного развития. Однако и во взрослом возрасте апоптозу ежечасно под­ вергаются миллиарды клеток слизистой кишеч­ ника, костного мозга и других тканей, а на сме­ ну погибшим клеткам приходят новые. У здоро­ вых взрослых людей между двумя этими процессами — апоптозом и появлением новых клеток — устанавливается строгое равновесие, без которого организм слишком быстро утрачи­ вал бы или наращивал ткани. Недавние иссле­ дования показали, что нарушения апоптоза мо­ гут играть важную роль в развитии нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера, а также опухолевого и аутоим­ Глава 3 Генетический контроль синтеза белка, клеточных функций и деления клеток мунного процессов. Возможно, эффективность некоторых химиотерапевтических средств, с ус­ пехом используемых для лечения злокачествен­ ных новообразований, обусловлена их способ­ ностью вызывать апоптоз опухолевых клеток. Злокачественное перерож дение клеток Злокачественное перерождение клеток всегда или почти всегда бывает обусловлено м ут ация­ ми генов, контролирующих клеточный рост и деление, или их аномальной активацией. В слу­ чае появления в этих генах мутаций их называ­ ют онкогенами. В настоящее время выявлено около 100 таких онкогенов. Кроме того, в клетке есть и антионкогены, по­ давляющие активность онкогенов. Инактива­ ция или утрата клеткой антионкогена может привести к активации онкогенов и злокаче­ ственному перерождению клетки. Среди всех мутантных клеток организма лишь очень немногие превращаются в злокачествен­ ные. Это обусловлено рядом причин. Во-пер­ вых, большинство мутантных клеток обладают слабой жизнеспособностью и быстро погибают. Во-вторых, среди выживших мутантных клеток лишь немногие развиваются в опухоль, посколь­ ку большинство из них все же сохраняют нор­ мальные механизмы обратной связи, предотвра­ щающие избыточную пролиферацию. В-третьих, большая часть злокачественных клеток уничтожается иммунной системой до то­ го, как они образуют опухоль. Это уничтожение может происходить следующим образом. Ряд мутантных клеток вследствие изменений в ге­ нах начинают синтезировать измененные белки, которые активируют иммунную систему. Это приводит к продукции антител или появлению цитотоксических лимфоцитов, распознающих и уничтожающих опухолевые клетки. Подтверж­ дением этому служит более чем пятикратное повышение риска злокачественных новообразо­ ваний у больных, иммунная система которых подавлена, например вследствие применения иммунодепрессантов после трансплантации почки или сердца. В-четвертых, для роста опухоли обычно тре­ буется одновременная активация нескольких разных онкогенов. Например, избыточный рост клеточной линии, обусловленный активацией одного онкогена, может не привести к развитию опухоли в связи с отсутствием другого мутант­ ного гена, отвечающего за ее васкуляризацию. Каковы же причины изменения генов? Если учесть, что в организме ежегодно появляются триллионы новых клеток, то более правомоч­ ным был бы другой вопрос: почему у каждого из нас не появляются миллионы и миллиарды 43 мутантных злокачественных клеток? В основ­ ном это обусловлено поразительной точностью, с которой происходит удвоение ДНК перед ми­ тозом, и процессами репарации и коррекции ДНК во время митоза. Тем не менее, несмотря на все врожденные механизмы защиты от му­ тантных клеток, они все же появляются, хотя на несколько миллионов нормальных клеток мо­ жет приходиться всего одна злокачественная. Таким образом, появление мутантных кле­ ток — это не закономерность, а скорее случай­ ность, и все онкологические заболевания можно рассматривать как следствие этих трагических случайностей. Однако риск появления мутант­ ных клеток может многократно повышаться под действием ряда физических, химических и биологических факторов. 1. Хорошо известно, что ионизирующее излуче­ ние — рентгеновское, гамма-, альфа- и бетаизлучение и даже ультрафиолет — предрас­ полагает к развитию опухолей. Радикалы и ионы, образующиеся в тканях под действием этого излучения, химически очень активны и поэтому могут повреждать цепи ДНК, вызы­ вая множество мутаций. 2. Некоторые химические вещества обладают способностью вызывать мутации. Давно за­ мечено, что производные разных анилино­ вых красителей способствуют развитию опу­ холей. Работники предприятий по изготовле­ нию этих красителей, не выполняющие мер предосторожности, подвержены высокому риску злокачественных новообразований. Ве­ щества, вызывающие злокачественное пере­ рождение клеток, называют канцерогенами. Среди всех канцерогенов самой частой при­ чиной смерти являются канцерогены табач­ ного дыма. С ними связано около 25% случа­ ев смерти от онкологических заболеваний. 3. К развитию опухоли может приводить меха­ ническое раздражение, например частое по­ вреждение эпителия кишечника некоторыми видами пищи. Повреждение ткани стимули­ рует пролиферативную активность клеток, поэтому риск мутаций возрастает. 4. Во многих семьях четко прослеживается на­ следственная предрасположенность к злокаче­ ственным новообразованиям. Как уже упо­ миналось, для развития опухоли в большин­ стве случаев требуется не одна, а две или более мутаций. Предполагается, что у пред­ ставителей семей, где имеется предрасполо­ женность к злокачественным новообразова­ ниям, в геноме уже присутствуют один или несколько онкогенов, поэтому для развития у них опухоли требуется гораздо меньше мута­ ций, чем у остальных людей. 5. На лабораторных животных показано, что определенные вирусы могут вызывать те 44 Часть I Введение в физиологию: клеточная и общая физиология или иные злокачественные новообразования, включая лейкозы. Это может быть обусло­ влено двумя механизмами. В случае с ДНКсодержащими вирусами их геном может не­ посредственно встраиваться в геном клетки хозяина и таким образом вызывать мутацию и злокачественное перерождение этой клет­ ки. Что касается РНК-содержащих вирусов, то сначала они на матрице РНК с помощью фермента обратной транскриптазы синтези­ руют ДНК, которая затем встраивается в ге­ ном клетки хозяина и вызывает ее злокаче­ ственное перерождение. Отличительные свойства злокачественных клеток. Ос­ новные различия между нормальными и злока­ чественными клетками: (I) способность злока­ чественных клеток к неограниченному росту, которая может быть обусловлена отсутствием у них потребности в факторах роста, необходи­ мых для пролиферации нормальных клеток; (2) слабость межклеточных контактов между многими видами злокачественных клеток, поз­ воляющая им легко проникать в ткани и крово­ ток, а оттуда — в любые участки организма и формировать в них новые колонии опухолевых клеток; (3) способность некоторых опухолевых клеток к продукции ангиогенных факторов, вы­ зывающих васкуляризацию опухоли и достав­ ку необходимых для ее роста питательных ве­ ществ. Почему злокачественные клетки губят организм? Отве­ тить на этот вопрос несложно. Опухолевая ткань конкурирует с нормальными тканями за питательные вещества. Злокачественные клетки непрерывно пролиферируют, их численность день ото дня увеличивается, и вскоре они начи­ нают поглощать все питательные вещества, ко­ торые требуются всему организму. В результате такой неравной конкуренции нормальные клет­ ки постепенно погибают «голодной смертью». Л и тер атур а Alberts В., Johnson A., Lewis J. et al. Molecular Biology of the Cell. New York: Garland Science, 2002. Aranda A., Pascal A. Nuclear hormone receptors and gene ex­ pression. Physiol Rev 81:1269, 2001. Balmain A., Gray J., Ponder B. The genetics and genomics of cancer. Nat Genet 33 (Suppl):238, 2003. Bowen I.D., Bowen S.M., Jones A.H. Mitosis and Apoptosis: Matters of Life and Death. London: Chapman 8c Hall, 1998. Burke W. Genomics as a probe for disease biology. N Engl J Med 349:969, 2003. Caplen N.J., Mousses S. Short interfering RNA (siRNA)-mediated RNA interference (RNAi) in human cells. Ann N Y Acad Sci 1002:56, 2003. Cooke M.S., Evans M.D., Dizdaroglu M., Lunec J. Oxidative DNA damage: mechanisms, mutation, and disease. FASEB J 17:1195, 2003. Cullen B.R. Nuclear RNA export. J Cell Sci 116:587, 2003. Fedier A., Fink D. Mutations in DNA mismatch repair genes: implications for DNA damage signaling and drug sensitivity. IntJOncol 24:1039, 2004. Hahn S. Structure and mechanism of the RNA polymerase II transcription machinery. Nat Struct Mol Biol 11:394, 2004. Hall J.G. Genomic imprinting: nature and clinical relevance. Annu Rev Med 48:35, 1997. Jockusch B.M., Hiittelmaier S, Illenberger S: From the nucleus toward the cell periphery: a guided tour for mRNAs. News Physiol Sci 18:7, 2003. Kazazian H.H.Jr. Mobile elements: drivers of genome evolution. Science 303:1626, 2004. Lewin B. Genes IV. Oxford: Oxford University Press, 2000. Nabel G.J. Genetic, cellular and immune approaches to disease therapy: past and future. Nat Med 10:135, 2004. Pollard T.D., Earnshaw W.C. Cell Biology. Philadelphia: Elsevi­ er Science, 2002. Ч А С Т Физиология мембраны. Нервы и мышцы 4. Транспорт веществ через клеточную мембрану 5. Мембранные потенциалы и потенциалы действия 6. Сокращение скелетной мышцы 7. Возбуждение скелетной мышцы. Нервно-мышечная передача и сопряжение возбуждения и сокращения 8. Сокращение и возбуждение гладких мышц Г Л А В 4 А Транспорт веществ через клеточную мембрану На рис. 4-1 представлены примерные концен­ трации важнейших электролитов и других ве­ ществ во внеклеточной и внутриклеточной жидкостях. Видно, что внеклеточная жид­ кость содержит много ионов нат рия и мало — ионов калия. Соотношение этих ионов во вну­ триклеточной жидкости противоположное. Кроме того, во внеклеточной жидкости гораздо больше ионов хлора по сравнению с внутриклеточной жидкостью. В то же время концентра­ ции фосфатов и белков внутри клеток значительно выше, чем во вне­ клеточной жидкости. Такие различия чрезвычайно важны для жизни клетки. Цель этой главы — объяснить, как эти различия обеспечива­ ются транспортными механизмами клеточных мембран. Липидны й бар ьер и транспортны е белки клеточной м ем браны Структура мембраны, покрывающей каждую клетку организма, изло­ жена в главе 2 и представлена на рис. 2—3 и 4—2. Эта мембрана почти полностью состоит из липидного бислоя и большого числа белковых мо­ лекул, многие из которых пронизывают мембрану насквозь (рис. 4-2). Липидный бислой не смешивается ни с внеклеточной, ни с внутри­ клеточной жидкостями, что создает барьер для перемещения молекул воды и водорастворимых веществ между внеклеточным и внутрикле­ точным пространствами. Ho, как показывает крайняя левая стрелка на рис. 4-2 , некоторые вещества могут непосредственно диф фундиро­ вать через липидный бислой. Это так называемые жирорастворимые вещества. Молекулы белков в мембране обладают совсем другими свойствами для транспорта веществ. Их молекулярная структура нарушает непре­ рывность липидного бислоя, образуя альтернативный путь сквозь клеточную мембрану. Большинство из этих пронизывающих мембра­ ну белков могут функционировать в качестве транспортных белков. Различные белки функционируют по-разному. Некоторые имеют проходящие через молекулу водные пространства, что делает возмож­ ным свободное движение воды и некоторых ионов или молекул; это так называемые белки каналов. Другие белки, называемые белками-переносчиками, для транспорта молекул или ионов связываются с ними; конформационные изменения белковых молекул затем переносят ве­ щества через внутреннюю структуру белка на другую сторону мембра­ ны. И белки каналов, и белки-переносчики обычно обладают высокой избирательностью по отношению к типам молекул или ионов, позво­ ляя только определенным из них проходить через мембрану. Диффузия в сравнении с активнымтранспортом. Транспорт через клеточную мем­ брану непосредственно сквозь липидный бислой или с помощью белков 47 48 Физиология мембраны. Нервы и мышцы Часть Il ВНЕКЛЕТОЧНАЯ ЖИДКОСТЬ / шВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ жидкость Na+ ........................142 мэкв/л — — * 10 мэкв/л K+ .......................... 4 мэкв/л........... ..................140 мэкв/л Ca2 + ...................... 2,4 мэкв/л................. 0,0001 мэкв/л 58 мэкв/л Mg2 + .................... 1,2 мэкв/л Cl ” .........................103 мэкв/л---------- • 4 мэкв/л НСО3 “ .................28 мэкв/л 10 SO4 мэкв/л - 75 мэкв/л фосфаты............. 4 мэкв/л - - 2 мэкв/л .....................1 мэкв/л - Глюкоза................90 мг/дл - - 0 - 2 0 мг/дл Аминокислоты — 30 мг/дл - ■2 0 0 мг/дл ? Холестерол Фосфолипиды о,5 г/дл Нейтральный | жир -J -2-95 г/дл Po2- РС02" Рис. 4 -3 Диффузия растворенной молекулы в течение 0,001 сек мм рт. ст. ? 35 мм рт. ст. — 20 46 мм рт. с т .--------- 50 мм рт. ст. ? 7,0 рН - 7 , 4 ............ Белки * ■2 г/дл и .(40 16 г/дл (5 мэкв/л) \w мэкв/л) Рмс. 4 -1 Химический состав внеклеточной и внутриклеточной жидкостей Активный транспорт означает движение ионов или других веществ через мембрану в комбина­ ции с белком-переносчиком, который заставля­ ет вещество двигаться против энергетического градиента, например из области низкой концен­ трации в область высокой концентрации. Такое движение требует дополнительного источника энергии помимо кинетической энергии. Далее представлены более детальные объяснения ф и­ зических и физико-химических основ этих двух процессов. Диффузия Белки-переносчики Канальный белок I ] Простая диффузия \\ /\ Энергия Облегченная диффузия Диффузия Активный транспорт Рис. 4 -2 Транспортные пути через клеточную мембрану и основные ме­ ханизмы транспорта осуществляется одним из двух основных процес­ сов: диффузией или активным транспортом. Диффузия означает случайное движение мо­ лекул веществ через межмолекулярные про­ странства в мембране или в комбинации с бел­ ком-переносчиком, но существуют много ва­ риаций этих основных механизмов. Энергией, обеспечивающей диффузию, является энергия обычного кинетического движения материи. Все молекулы и ионы в жидкостях организма, состоящих из воды и растворенных в ней ве­ ществ, находятся в постоянном движении, при­ чем каждая частица движется в своем направле­ нии. Движение этих частиц создает то, что ф и­ зики называют теплом. Чем сильнее движение, тем выше температура. Это движение никогда и ни при каких условиях не прекращается, если только температура не равна абсолютному ну­ лю. Когда движущаяся молекула А приближает­ ся к неподвижной молекуле Б, электростатиче­ ские и другие ядерные силы молекулы А толка­ ют молекулу Б, передавая ей часть энергии движения молекулы А. При этом молекула Б приобретает кинетическую энергию движения, тогда как молекула А замедляется, теряя часть своей кинетической энергии. В связи с этим, как показано на рис. 4-3, одиночная молекула в ра­ створе «отскакивает» от других молекул снача­ ла в одном направлении, затем — в другом и т.д., совершая тысячи случайных «отскоков» в секунду. Такое непрерывное движение молекул относительно друг друга в жидкостях или газах называют диффузией. Ионы диффундируют так же, как целые моле­ кулы, и даже взвешенные коллоидные частицы Глава 4 49 Транспорт веществ через клеточную мембрану рассеиваются подобным образом, однако ско­ рость диффузии коллоидов гораздо меньше изза их больших размеров. Д и ф ф узи я ч е р е з к л е то ч н у ю м ем брану Диффузию через клеточную мембрану разделя­ ют на два подтипа: простую диффузию и облег­ ченную диффузию. Простая диффузия означает, что кинетическое движение молекул или ионов происходит через отверстие в мембране или межмолекулярные пространства без какого-ли­ бо взаимодействия с мембранными белками-переносчиками. Скорость диф фузии определяется количеством вещества, скоростью кинетическо­ го движения, числом и размером отверстий в мембране, через которые могут перемещаться молекулы или ионы. Облегченная диффузия требует взаимодей­ ствия с белком-переносчиком, который способ­ ствует транспорту молекул или ионов, связыва­ ясь с ними химически и в такой форме курси­ руя через мембрану. Простая диффузия может происходить сквозь клеточную мембрану двумя способами: (I) через межмолекулярные промежутки липидного би­ слоя, если диффундирующее вещество раствори­ мо в жирах; (2) через заполненные водой каналы, пронизывающие некоторые крупные транспорт­ ные белки, как показано на рис. 4-2 слева. Диффузия жирорастворимых веществ через липидный би­ слой. Одним из наиболее важных факторов, определяющих скорость диффузии вещества через липидный бислой, является его раствори­ мость в липидах. Например, кислород, азот, углекислый газ и спирты имеют более высокую растворимость в липидах, поэтому могут непо­ средственно растворяться в липидном бислое и диффундировать через клеточную мембрану точно так же, как диффундируют водораство­ римые вещества в водных растворах. Очевидно, что величина диффузии каждого из этих ве­ ществ прямо пропорциональна их растворимо­ сти в липидах. Этим путем может транспорти­ роваться очень большое количество кислорода. Таким образом, кислород может доставляться внутрь клеток практически так же быстро, как если бы клеточной мембраны не существовало. эритроцита в секунду, примерно в 100 раз больше, чем объем самой клетки. Сквозь каналы, представленные белковыми порами, могут проходить и другие нераствори­ мые в липидах молекулы, если они растворимы в воде и достаточно малы. Однако увеличение размеров таких молекул быстро снижает их про­ никающую способность. Например, возмож­ ность проникновения мочевины через мембрану примерно в 1000 раз меньше, чем воды, хотя ди­ аметр молекулы мочевины всего на 20% больше диаметра молекулы воды. Тем не менее, учиты­ вая поразительную скорость прохождения воды, проникающая способность мочевины обеспечи­ вает ее быстрый транспорт через мембрану в те­ чение нескольких минут. Д и ф ф у зи я ч е р е з б е л к о в ы е к а н а л ы и вор отны й м е х а н и з м эти х каналов Компьютерные трехмерные реконструкции бел­ ковых каналов продемонстрировали наличие трубчатых структур, пронизывающих мембрану насквозь — от внеклеточной до внутриклеточ­ ной жидкости. Следовательно, вещества могут двигаться по этим каналам путем простой диф­ фузии с одной стороны мембраны на другую. Белковые каналы отличаются двумя важными особенностями: (I) они часто избирательно про­ ницаемы для определенных веществ; (2) многие каналы могут открываться или закрываться с помощью ворот. Снаружи Na+ J Na+ / Ворота I открыты \ _ \ — I I ш ш _ _ ____ I _ I I — I Внутри Снаружи Диффузия воды и других нерастворимых в жирах молекул через белковые каналы. Несмотря на то, что вода сов­ сем не растворяется в липидах мембраны, она лег­ ко проходит через каналы в белковых молекулах, пронизывающих мембрану насквозь. Поражает быстрота, с которой молекулы воды могут дви­ гаться сквозь большинство клеточных мембран. Например, общее количество воды, которое диф­ фундирует в любом направлении через мембрану Ворота закрыты Внутри Ворота закрыты I K+ Ворота открыты K+ Рис. 4 - 4 Транспорт ионов натрия и калия через белковые каналы. Пока­ заны также конформационные изменения в белковых молеку­ лах, открывающие или закрывающие ворота каналов 50 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы Избирательная проницаемость белковых каналов. М но­ гие белковые каналы высокоизбирательны для транспорта одного или нескольких специфиче­ ских ионов или молекул. Это связано с собствен­ ными характеристиками канала (диаметром и формой), а также с природой электрических за­ рядов и химических связей выстилающих его поверхностей. Например, один из важнейших белковых каналов — так называемый натриевый канал — имеет диаметр от 0,3 до 0,5 нм, но, что более важно, внутренние поверхности этого ка­ нала заряжены сильно отрицательно (что пока­ зано знаками минус внутри канальных белков в верхней части рис. 4-4). Эти отрицательные за­ ряды могут затягивать мелкие дегидратирован­ ные ионы натрия внутрь каналов, фактически вытягивая эти ионы из окружающих их молекул воды. Оказавшись в канале, ионы натрия диф ­ фундируют в любом направлении согласно обычным правилам диффузии. В связи с этим натриевый канал специфически избирателен для проведения ионов натрия. В нижней части рис. 4-4 показан другой тип белковых каналов, избирательных для транс­ порта ионов калия. Эти каналы несколько мень­ ше, чем натриевые каналы, их диаметр состав­ ляет лишь около 0,3 нм, однако они не заряжены отрицательно и имеют иные химические связи. Следовательно, нет выраженной силы, тянущей ионы внутрь канала, и ионы калия не освобож­ даются от их водной оболочки. По размеру ги­ дратированная форма иона калия значительно меньше гидратированной формы иона натрия, поскольку ион натрия притягивает гораздо больше молекул воды, чем ион калия. Следова­ тельно, более мелкие гидратированные ионы калия легко могут проходить через этот узкий канал, в то время как более крупный гидратиро­ ванный ион натрия «выбраковывается», что и обеспечивает избирательную проницаемость для специфического иона. Воротный механизм белковых каналов. Воротный ме­ ханизм белковых каналов обеспечивает способ регуляции ионной проницаемости каналов, как показано рис. 4 -4 на примере управления изби­ рательным пропусканием натриевых и кали­ евых ионов. Полагают, что некоторые ворота фактически являются удлинением транспорт­ ной белковой молекулы, которое может закры­ вать или открывать отверстие канала при конформационном изменении формы самой бел­ ковой молекулы. Открытие и закрытие ворот регулируется дву­ мя основными способами. I. Электроуправляемые ворота. В этом случае молекулярная конформация ворот или их хи­ мических связей соответствует электрическо­ му потенциалу на клеточной мембране. На­ пример, как показано в верхней части рис. 4-4, Открытый натриевый ^ канал / \ 3- IfU l 1TWI1тf S* о 4[*¥ I Hf С .,Л ИInHnr* 2та 2X 3 J __________I__________I_________ 6 8 10 4 Миллисекунды Рмс. 4 - 5 ___________ А. Регистрация электрического тока через одиночный электроуправляемый натриевый канал, демонстрирующая принцип «все или ничего» для открытия и закрытия канала. Б. Метод «пэтч-кламп» для регистрации тока через одиночный белковый канал. Слева - регистрация осуществляется на кусочке мембра­ ны живой клетки, справа - на кусочке клеточной мембраны, «вырванном» из клетки наличие сильного отрицательного заряда с внутренней стороны клеточной мембраны может заставлять наружные ворота для нат­ рия оставаться плотно закрытыми. Напротив, когда внутренняя сторона мембраны теряет отрицательный заряд, эти ворота могут вне­ Глава 4 51 Транспорт веществ через клеточную мембрану запно открываться, позволяя громадному чи­ слу ионов натрия проходить через натриевые поры. Это основной механизм генерации в нервах потенциалов действия, ответственных за проведение нервных сигналов. В нижней части рис. 4-4 показаны ворота для ионов ка­ лия на внутриклеточных концах калиевых ка­ налов, которые открываются, если внутрен­ няя часть клеточной мембраны становится положительно заряженной. Открытие этих ворот частично обусловливает завершение потенциала действия (см. главу 5). 2. Хемоуправляемые (лигандуправляемые) ворота. Некоторые ворота белковых каналов откры­ ваются при связывании с белком химическо­ го вещества лиганда. Это ведет к конформационному или химическому изменению в белковой молекуле, что открывает или закры­ вает ворота. Такой воротный механизм назы­ вают химическим, или лигандным. Одним из наиболее важных примеров химического во­ ротного механизма является действие ацетил­ холина на так называемый ацетилхолиновый канал. Ацетилхолин открывает ворота этого канала, в результате появляется отрицательно заряженная пора диаметром около 0,65 нм, че­ рез которую могут проходить незаряженные молекулы или положительные ионы меньше­ го диаметра. Эти ворота исключительно важ­ ны для передачи нервных сигналов от одной нервной клетки к другой (см. главу 45) и от нервных клеток к мышечным, что необходи­ мо для мышечного сокращения (см. главу 7). Открытое и закрытое состояние воротных кана­ лов. Рис. 4-5А демонстрирует наиболее важные характеристики большинства электроуправляемых каналов; показаны две записи, полученные во время регистрации электрического тока, про­ текающего через одиночный натриевый канал при уровне мембранного потенциала порядка 25 мВ. Примечательно, что канал проводит ток по принципу «все или ничего». Это значит, что ворота канала резко открываются и затем также резко закрываются, причем в открытом состоя­ нии канал находится от долей миллисекунды до нескольких миллисекунд. При одном уровне потенциала канал может оставаться практиче­ ски все время закрытым, а при другом уровне — почти все время открытым. Как показано на ри­ сунке, при промежуточных уровнях мембран­ ного потенциала ворота натриевого канала име­ ют склонность периодически быстро откры­ ваться и закрываться, обеспечивая среднее значение тока. Метод «пэтч-кламп» для регистрации ионного тока, проте­ кающего через одиночные каналы. Показанную на рис. 4-5А регистрацию ионного тока, протекающего через одиночные белковые каналы, технически осуществляют с помощью метода «пэтч-кламп», схематически представленного на рис. 4-5Б. М и­ кропипетку с диаметром кончика не более 1-2 Рис. 4 - 6 Влияние ко н ц ен тр ац и и вещ ества на скорость диф ф узии через м ем б р ан у при простой и об л егченно й диф ф узии. Видно, что облегченная диф ф узия приближ ается к м аксим альной с ко р о ­ сти, назы ваемой V max Транспортируемая ^ молекула Участок связывания V nAAAAA/VS t хххххУх k jo o o o o o o Белок-переносчик и конформационное изменение ^ ( IШ wVl 1 W W U W Il W W T 4 Освобождение связи Рис. 4 - 7 Гипотетический м ехан изм облегченной диф ф узии мкм подводят вплотную к мембране с наружной стороны. Затем изнутри пипетки создают отри­ цательное давление, благодаря чему располо­ женный напротив участок мембраны подсасыва­ ется к кончику пипетки, формируя плотный контакт с его краями. В результате можно реги­ стрировать электрический ток, протекающий че­ рез очень маленький кусочек («пэтч») мембраны у верхушки пипетки. Кроме того, как показано справа на рис. 4-5Б, маленький кусочек клеточной мембраны на кон- 52 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы це пипетки можно вырвать из клетки. Затем пи­ петку с герметически сцепленным с ней кусочком помещают в любой раствор. Это позволяет, по желанию экспериментатора, изменять состав ра­ створа как внутри пипетки, так и снаружи, а так­ же поддерживать на любом заданном уровне раз­ ность потенциалов между двумя сторонами мем­ браны, т.е. фиксировать («кламп») напряжение. Можно выделить такой малый участок мем­ браны, что в нем обнаруживается лиш ь один белковый канал, доступный для изучения. Путем изменения концентраций разных ионов и напря­ жения по обе стороны мембраны можно опреде­ лять транспортные характеристики одиночного канала и свойства его воротных механизмов. Снаружи л " Внутри A C /# \ „ 0 QCo- ^ 5—^ l- —►Cl _ ч - LV\ Мембрана О б л е гч е н н а я д и ф ф узи я Облегченную диф фузию также называют диф ­ фузией с переносчиком, поскольку вещество транспортируется через мембрану с помощью специфического белка-переносчика. Таким об­ разом, переносчик облегчает диффузию веще­ ства на противоположную сторону мембраны. Облегченную диффузию отличают от про­ стой диффузии по следующей важной особен­ ности: величина простой диффузии через от­ крытый канал повышается пропорционально концентрации диффундирующего вещества, а при облегченной диффузии по мере повыше­ ния концентрации диффундирующ его веще­ ства скорость диффузии достигает максимума, который называют Vmax. Это различие между простой и облегченной диффузией показано на рис. 4-6. Видно, что при повышении концентра­ ции диффундирующего вещества величина простой диффузии пропорционально возраста­ ет, а при облегченной диффузии величина диф ­ фузии не может быть выше уровня VmaxЧто ограничивает скорость облегченной ди ф ­ фузии? Возможным ответом может быть меха­ низм, представленный на рис. 4-7. На этом ри­ сунке показан белок-переносчик с порой, внеш­ няя часть которой достаточно велика для транспорта специфической молекулы. Также показан связывающий рецептор на внутренней стороне белка-переносчика. Транспортируемая молекула входит в пору и связывается с рецеп­ тором. Затем в течение доли секунды проис­ ходит конформационное или химическое изме­ нение в белке-переносчике, что приводит к от­ крытию поры на противоположной стороне мембраны. Поскольку сила связи с рецептором слабая, тепловое движение прикрепленной мо­ лекулы позволяет ей оторваться от рецептора и выделиться с противоположной стороны мем­ браны. Скорость транспорта молекул посред­ ством этого механизма никогда не бывает боль­ ше скорости, с которой происходят изменения молекулы белка-переносчика при переходе ее из одного состояния в другое. Следует особо отме- V# Поршень Рис. 4 - 8 \Ч' ___________ Влияние различий концентрации (А ), электрического потен­ циала, воздействующего на отрицательные ионы (Б ), градиен­ та давления (В) на диффузию молекул и ионов через клеточную мембрану тить, что этот механизм позволяет транспорти­ руемой молекуле двигаться, т.е. диф фундиро­ вать через мембрану в любом направлении. К наиболее важным веществам, проходящим через клеточную мембрану посредством облег­ ченной диффузии, относят глюкозу и большин­ ство аминокислот. Молекула переносчика для глюкозы обнаружена, и ее молекулярная масса около 45000. Она может также транспортиро­ вать некоторые другие моносахариды, структу­ ра которых подобна структуре глюкозы, вклю­ чая галактозу. Кроме того, скорость облегчен­ ной диффузии глюкозы в 10-20 раз может повысить инсулин. Механизм, с помощью кото­ рого инсулин регулирует использование глюко­ зы в организме, обсуждается в главе 78. Ф а к т о р ы , вл и яю щ и е н а о б щ у ю в е л и ч и н у д и ф ф узи и В настоящее время очевидно, что через клеточ­ ную мембрану могут диффундировать многие вещества. Обычно важна общая величина диф ­ фузии вещества в желаемом направлении, кото­ рая определяется рядом факторов. Глава 4 53 Транспорт веществ через клеточную мембрану Влияние разницы концентрации на величину «чистой» диффузии через мембрану. Ha рис. 4-8А показана Раствор хлорида натрия клеточная мембрана с высокой концентрацией вещества с ее наружной стороны и низкой кон­ центрацией с внутренней стороны. Скорость диффузии вещества внутрь пропорциональна концентрации молекул снаружи, поскольку эта концентрация определяет, как много молекул сталкивается с внешней стороной мембраны каждую секунду. Наоборот, скорость, с которой молекулы диффундируют наружу, пропорцио­ нальна их концентрации внутри мембраны. Следовательно, величина «чистой» диф фузии в клетку пропорциональна разности концентра­ ций снаружи и внутри, или «Чистая» диффузия - (C0 - Ci), где C0 — концентрация снаружи, a Ci — концен­ трация внутри. Влияние мембранного электрического потенциала на диф­ фузию ионов. Потенциал Нернста. Как видно на рис. 4-8Б, при наличии разности потенциалов по обе стороны мембраны ионы движутся через нее, даже если отсутствует движущая сила в виде разницы концентраций. В левой части рис. 4-8Б концентрация от рицат ельны х ионов с обеих сторон мембраны одинакова, но поскольку к правой стороне мембраны приложен положи­ тельный заряд, а к левой — отрицательный, соз­ дается электрический градиент. Положитель­ ный заряд притягивает отрицательные ионы, а отрицательный — отталкивает их. В результате происходит общая диффузия слева направо. Co временем направо переходит достаточно боль­ шое количество отрицательных ионов, благода­ ря чему, как показано в правой части рис. 4-8Б, возникает разность концентраций ионов, дей­ ствующая на ионы в направлении, противопо­ ложном действию электрического потенциала. Разность концентраций теперь способствует движению ионов справа налево, в то время как электрический потенциал заставляет их дви­ гаться слева направо. Когда разность концен­ траций становится достаточно высокой, оба процесса уравновешивают друг друга. При 37°С, что соответствует нормальной температуре те­ ла, электрический потенциал, уравновешива­ ющий данную разницу концентраций однова­ лент ных ионов>например ионов натрия, можно определить по следующей формуле, называе­ мой уравнением Нернста: ЭДС(мВ) = ± 6 1 log — С2 где ЭДС — электродвижущая сила (разность потенциалов) между сторонами I и 2, Ci и С2 — концентрации на сторонах I и 2, соответствен­ но. Это уравнение чрезвычайно важно для по- О 0° ° о Осмос Рис. 4 - 9 Осмос через клеточную мембрану, с одной стороны которой на­ ходится раствор хлорида натрия, а с другой - вода нимания передачи нервных импульсов и по­ дробно обсуждается в главе 5. Влияние различий давления по обе стороны мембраны. Иногда между двумя сторонами доступной для диффузии мембраны развивается значительная разность давления. Это, например, характерно для мембраны кровеносных капилляров всех тканей организма. Внутри капилляра давление примерно на 20 мм рт. ст. выше, чем снаружи. Фактически давление представляет собой сум­ му всех сил различных молекул, сталкивающих­ ся с мембраной в конкретный момент времени, в расчете на единицу поверхности. Следователь­ но, когда давление на одной стороне мембраны выше, чем на другой, это значит, что сумма сил всех молекул, сталкивающихся с каналами, с од­ ной стороны мембраны больше, чем с другой. В большинстве случаев это связано с тем, что количество молекул, ударяющихся о мембрану в секунду, с одной ее стороны больше, чем с дру­ гой. В результате со стороны высокого давления количество имеющейся энергии больше, что обеспечивает общее движение молекул в область низкого давления. Этот эффект демон­ стрирует рис. 4-8В, где созданное с помощью поршня высокое давление с одной стороны по­ ры ведет к столкновению с этой стороной боль­ шего числа молекул, в связи с чем больше мо­ лекул диффундирует к другой стороне поры. О см ос ч е р е з и зб и р ате л ь н о п р о н и ц а ем ы е м е м б р а н ы . О б щ а я д и ф ф узи я воды Известно, что самым распространенным веще­ ством, диффундирующ им через клеточную мембрану, является вода. Обычно количество воды, проходящей в каждом направлении через мембрану эритроцита в секунду, эквивалентно 54 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы каналы с левой стороны, чем с правой, где кон­ центрация воды снижена (см. рис. 4-9). Так про­ исходит общее движение воды слева направо, т.е. осуществляется осмос из чистой воды в ра­ створ хлорида натрия. О см отическое д авл ен и е Демонстрация осмотического давления, возникающего при ос­ мосе через полупроницаемую мембрану 100 объемам клетки. Однако в норме количество воды, диффундирующее в обоих направлениях, сбалансировано настолько точно, что общая диффузия воды равна нулю. Следовательно, объем клетки остается постоянным. Однако при определенных условиях может возникать разли­ чие в концент рации воды по обе стороны мем­ браны точно так же, как и различия в концен­ трации для других веществ. Когда это случает­ ся, через клеточную мембрану действительно происходит направленное движение воды, при­ водящее к набуханию или сморщиванию клет­ ки, в зависимости от направления этого движе­ ния. Этот процесс направленного движения во­ ды, связанный с различием ее концентрации, называют осмосом. Пример осмоса представлен на рис. 4-9, где с одной стороны мембраны — чистая вода, а с другой — раствор хлорида натрия. Молекулы воды через клеточную мембрану проходят лег­ ко, тогда как ионы натрия и хлора — с трудом. Следовательно, раствор хлорида натрия факти­ чески является смесью проникающих через мембрану молекул воды и не проникающих че­ рез нее ионов натрия и хлора. Про такую мем­ брану говорят, что она избирательно проница­ ема для воды, но гораздо менее проницаема для ионов натрия и хлора. В то же время присут­ ствие ионов натрия и хлора вытесняет часть м о­ лекул воды со стороны мембраны, где представ­ лены эти ионы, и поэтому концентрация моле­ кул воды здесь меньше, чем в чистой воде. В результате, больше молекул воды ударяются о Если в условиях, показанных на рис. 4-9, к ра­ створу хлорида натрия приложить давление, ос­ мос воды в этот раствор замедлится, прекратит­ ся или пойдет в противоположном направле­ нии. Точную величину давления, необходимого для прекращения осмоса, называют осмотиче­ ским давлением раствора хлорида натрия. Принцип перепада давления, противостояще­ го осмосу, демонстрируется на рис. 4-10, где по­ казана избирательно проницаемая мембрана, разделяющая два столба жидкости, один из кото­ рых содержит чистую воду, а другой — воду и любое растворенное вещество, не проникающее через мембрану. Осмос воды из отсека Б в отсек А ведет ко все большему перепаду уровней стол­ бов жидкости до тех пор, пока в итоге разность давлений по обе стороны мембраны не станет до­ статочно большой, чтобы противостоять осмо­ тическому эффекту. Разность давлений через мембрану в этот момент эквивалентна осмотиче­ скому давлению раствора, содержащего не про­ никающее через мембрану вещество. Значение количества осмотических частиц (молярной кон­ центрации) в определении осмотического давления. Ос­ мотическое давление, создаваемое растворен­ ными частицами, независимо от того, являются ли они молекулами или ионами, определяется количеством частиц на единицу объема жидко­ сти, но не их массой, т.к. каждая частица в раство­ ре, независимо от ее массы, оказывает в среднем одинаковое давление на мембрану. Так, боль­ шие частицы, имеющие большую массу ( т ) , движутся с меньшей скоростью (v), чем малые частицы. Малые частицы движутся с более вы­ сокой скоростью, и средняя кинетическая энер­ гия (к), определяемая уравнением mv2 к = ------ > 2 одинакова как для каждой малой, так и каждой большой частицы. Следовательно, фактором, определяющим осмотическое давление раствора, является его концентрация, выраженная количе­ ством частиц (что для недиссоциирующих ве­ ществ аналогично молярной концентрации), но не показателем массы растворенного вещества. Осмоляльность. Осмоль. При определении концен­ трации раствора в показателях количества ча­ стиц вместо граммов используют единицу, на­ зываемую осмол ем. Глава 4 55 Транспорт веществ через клеточную мембрану Один осмоль является I грамм-молекулой ос­ мотически активного растворенного вещества. Так, 180 г глюкозы, т.е. I грамм-молекула глю­ козы, эквивалентны I осмолю глюкозы, по­ скольку глюкоза не диссоциирует на ионы. Если растворенное вещество диссоциирует на 2 иона, I грамм-молекула растворенного вещества бу­ дет соответствовать 2 осмолям, поскольку число осмотически активных частиц в этом случае вдвое больше, чем для недиссоциирующего ве­ щества. При полной диссоциации I грамм-мо­ лекула хлорида натрия, или 58,5 г, эквивалент­ на 2 осмолям. Следовательно, о растворе, содержащем I ос­ моль растворенного вещества в каждом кило­ грамме воды, говорят, что его осмоляльность рав­ на I осмоль на I кг. Раствор, содержащий 1/1000 осмоля растворенного вещества на I кг, имеет осмоляльность I миллиосмоль (моем) на I кг. Нормальная осмоляльность внеклеточной и внутриклеточной жидкостей равна примерно 300 моем на I кг воды. Связь осмоляльности с осмотическим давлением. При 37°С, т.е. при температуре, равной нормальной температуре тела, раствор с концентрацией I ос­ моль на I л воды создает осмотическое давле­ ние, равное 19300 мм р т . ст. Следовательно, концентрация I моем на I л эквивалентна 19,3 мм рт. ст. осмотического давления. Умножение этой величины на 300 моем, т.е. на концентра­ цию частиц в жидкостях организма, дает общее расчетное осмотическое давление, равное 5790 мм рт. ст., однако измеренная реальная величи­ на давления составляет в среднем только 5500 мм рт. ст. Причина такого различия заключает­ ся в том, что многие ионы в жидкостях организ­ ма, например ионы натрия и хлора, сильно при­ тягиваются друг к другу и, следовательно, не могут двигаться совершенно свободно, реали­ зуя свой полный осмотический потенциал. В связи с этим истинное осмотическое давление жидкостей организма составляет в среднем око­ ло 0,93 (93%) расчетного значения. Термин «осмолярность». В связи со сложностью из­ мерения воды в растворе в килограммах, что необходимо для определения осмоляльности, вместо этого показателя используют осмоляр­ ность, т.е. осмолярную концентрацию, выража­ емую числом осмолей на I л раствора, а не ко­ личеством осмолей на I кг воды. Хотя, строго говоря, именно осмоли на I кг воды (осмоляль­ ность) определяют осмотическое давление для таких разбавленных растворов, как жидкости организма, количественные различия между осмолярностью и осмоляльностью составляют менее 1%. Поскольку осмолярность измерять проще, чем осмоляльность, это является обы ч­ ной практикой почти всех физиологических ис­ следований. Рис. 4 -1 1 Гипотетический механизм работы № +/К +-насоса. нический фосфат Pj - неорга­ Активны й транспорт веществ через м ем браны Иногда необходимо, чтобы внутри клетки кон­ центрация вещества была высокой даже при низкой концентрации его во внеклеточной жид­ кости (например, для ионов калия). И наоборот, концентрацию других ионов внутри клетки важно сохранять на низком уровне, несмотря на их высокие концентрации вне клетки (напри­ мер, для ионов натрия). Ни в одном из этих двух случаев это не может обеспечиваться простой диффузией, итогом которой всегда является уравновешивание концентрации ионов по обе стороны мембраны. Для создания избыточного движения ионов калия внутрь клетки, а ионов натрия — наружу необходим некий источник энергии. Процесс перемещения молекул или ионов через клеточную мембрану против гради­ ента концентрации (или против электрического градиента, а также градиента давления) называ­ ют активным транспортом. К веществам, активно транспортируемым, по крайней мере, через некоторые клеточные мем­ браны, относят ионы натрия, калия, кальция, железа, водорода, хлора, йода, мочевой кислоты, некоторые сахара и большинство аминокислот. Первично активный и вторично активный транспорт. В за­ висимости от источника используемой энергии активный транспорт подразделяется на два ти­ па: первично активный и вторично активный. Для первично активного транспорта энергия из­ влекается непосредственно при расщеплении аденозинтрифосфата или некоторых других высокоэнергетических фосфатных соединений. Вторично активный транспорт обеспечивается вторичной энергией, накопленной в форме раз­ ности концентраций побочных веществ, моле­ 56 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы кул или ионов, по обе стороны клеточной мем­ браны, созданной первоначально первично ак­ тивным транспортом. В обоих случаях, как и при облегченной диффузии, транспорт зависит от белков-переносников, пронизывающих кле­ точную мембрану. Однако функции белков-переносчиков при активном транспорте отлича­ ются от переноса облегченной диффузией, по­ скольку в первом случае белки способны передавать энергию транспортируемому веще­ ству для его перемещения против электрохими­ ческого градиента. Далее приведены примеры первично активного и вторично активного транспорта с более детальными объяснениями принципов их функционирования. П ервично акти в н ы й тр ан сп о р т Н атрий-калиевы й насос К веществам, которые транспортируются по­ средством первично активного транспорта, от­ носят натрий, калий, кальций, водород, хлор и некоторые другие ионы. Механизм активного транспорта лучше всего изучен для натрий-калиевого насоса (Na+/K+-Haсоса) — транспортного процесса, который вы­ качивает ионы натрия через мембрану клетки наружу и в то же время закачивает в клетку ио­ ны калия. Этот насос отвечает за поддержание различной концентрации ионов натрия и калия по обе стороны мембраны, а также за наличие отрицательного электрического потенциала внутри клеток. (В главе 5 будет показано, что он является также основой процесса передачи им­ пульсов в нервной системе.) На рис. 4-11 показаны основные структурные компоненты Na+/K+-Hacoca. Белок-переносчик представлен комплексом из двух раздельных глобулярных белков: более крупного, называе­ мого а-субъединицей, с молекулярной массой около 100000, и меньшего, называемого (5-субъ­ единицей, с молекулярной массой около 55000. Хотя функция меньшего белка неизвестна (за ис­ ключением того, что он, возможно, закрепляет белковый комплекс в липидной мембране), круп­ ный белок имеет три специфических характери­ стики, важные для функционирования насоса. 1. На выступающей внутрь клетки части белка имеются три рецепторных участка для связы­ вания ионов натрия. 2. На наружной части белка располагаются два рецепторных участка для связывания ионов ка­ лия. 3. Внутренняя часть белка, расположенная вбли­ зи участков связывания ионов натрия, облада­ ет АТФ-азной активностью. Рассмотрим работу насоса. Когда 2 иона калия связываются с белком-переносчиком снаружи и 3 иона натрия связываются с ним внутри, акти­ вируется АТФ-азная функция белка. Это ведет к расщеплению I молекулы АТФ до АДФ с выде­ лением энергии высокоэнергетической фосфат­ ной связи. Полагают, что эта освобожденная энергия вызывает химическое и конформационное изменение молекулы белка-переносчи­ ка, в результате 3 иона натрия перемещаются наружу, а 2 иона калия — внутрь клетки. Как и другие ферменты, N avK +-АТФ-аза мо­ жет работать и в обратном направлении. При экс­ периментальном увеличении электрохимических градиентов для Na+ и K+ до таких значений, что накопленная в них энергия станет выше химиче­ ской энергии гидролиза АТФ, эти ионы будут двигаться по своим градиентам концентрации, а Na+/K+-Hacoc будет синтезировать АТФ из АДФ и фосфата. Следовательно, фосфорилированная форма Ыа+/К+-насоса может быть или донором фосфатов для синтеза АТФ из АДФ, или исполь­ зовать энергию для изменения своей конформа­ ции и качать натрий из клетки, а калий — в клет­ ку. Относительные концентрации АТФ, АДФ и фосфатов, как и электрохимические градиенты для натрия и калия, определяют направление ферментативной реакции. Для некоторых клеток, например электрически активных нервных кле­ ток, от 60 до 70% всей потребляемой клеткой энергии тратится на перемещение натрия наружу и калия внутрь. Значение натрий-калиевого насоса для регуляции объема клетки. Одной из многочисленных важных функций Na+/K+-Hacoca является регуляция объема каждой клетки. Без функционирования этого насоса большинство клеток организма бу­ дут набухать, пока не лопнут. Механизм регуля­ ции объема следующий: внутри клетки много белков и других органических молекул, которые не могут покинуть клетку. Большинство из них отрицательно заряжены и потому связывают большое число ионов калия, натрия и других положительно заряженных ионов. Все эти моле­ кулы и ионы вызывают осмос воды в клетку. Без регуляции осмоса клетка будет неограниченно разбухать вплоть до разрыва мембраны. В нор­ ме механизмом для предупреждения этого яв­ ляется Na+/K+-Hacoc. Вспомним, что в результа­ те работы насоса 3 иона натрия выводятся нару­ жу, а 2 иона калия закачиваются внутрь. Кроме того, мембрана гораздо менее проницаема для ионов натрия, чем для калия, поэтому ионы натрия, оказавшись снаружи, в основном там и остаются. Следовательно, присутствует общая потеря ионов клеткой, что, в свою очередь, ини­ циирует осмос воды из клетки. Когда клетка начинает разбухать, это автома­ тически активирует Na+/K+-Hacoc, обеспечивая удаление из клетки еще большего числа ионов вместе с водой. Таким образом, Na+/K+-Hacoc осуществляет непрерывную регуляцию объема клетки, поддерживая его в нормальных пределах. Глава 4 Электрогенная природа натрий-калиевого насоса. Как из­ вестно, Na+/K+-Hacoc выкачивает 3 иона натрия наружу на каждые 2 иона калия, входящие внутрь. Это означает, что I положительный заряд выводится наружу при каждом цикле работы на­ соса. Создается избыток положительных зарядов на поверхности клетки и дефицит положитель­ ных ионов внутри клетки, т.е. внутренняя часть клетки заряжается отрицательно. В связи с этим Na+/K+-Hacoc называют электрогенным, посколь­ ку он создает трансмембранную разность потен­ циалов, а наличие электрического потенциала яв­ ляется основой для передачи сигналов в нервных и мышечных волокнах (см. главу 5). Первично активны й транспорт ионов кальция Другим важным механизмом первично актив­ ного транспорта является кальциевый насос. В норме ионы кальция во внутриклеточном цито­ золе практически всех клеток содержатся в чрез­ вычайно низкой концентрации — примерно в 10000 раз меньшей, чем во внеклеточной ж ид­ кости. Это обеспечивается главным образом двумя кальциевыми насосами. Один из них на­ ходится в клеточной мембране и выкачивает ионы кальция из клетки. Другой перекачивает ионы кальция в одну или более ячеистых вну­ триклеточных органелл, таких как саркоплазматический ретикулум в мышечных клетках или митохондрии во всех клетках. В каждом из этих случаев белок-переносчик пронизывает мем­ брану насквозь и функционирует как АТФ-аза, имеющая такую же способность расщеплять АТФ, как и АТФ-аза белка-переносчика ионов натрия. Различие заключается в том, что этот белок имеет высокоспецифическое место связи для кальция, а не для натрия. Первично активны й транспорт ионов водорода Первично активный транспорт ионов водорода особенно важен в двух участках тела: (I) в желе­ зах желудка; (2) в концевой части дистальных Глюкоза Участок связывания натрия ш ш ш ш ш д а Na+ * тжт \/ А шшш ж"' V 57 Транспорт веществ через клеточную мембрану ) Глюкоза Рис. 4 -1 2 Гипотетический м ехан изм котранспорта натрия и глюкозы канальцев и кортикальных отделах собиратель­ ных трубочек почек. В железах желудка глубоко расположенные париет альные клет ки имеют самый мощный первично активный механизм для переноса ионов водорода по сравнению с любой другой частью тела. Это является основой для секре­ ции соляной кислоты в желудке. В секретор­ ных концах париетальных клеток желудочных желез концентрация ионов водорода повыша­ ется в миллион раз, затем они выделяются в желудок вместе с ионами хлора, формируя со­ ляную кислоту. В почечных канальцах имеются специальные вставочные клет ки в концевой части дисталь­ ных канальцев и в кортикальных отделах соби­ рательных трубочек, где также происходит пер­ вично активный транспорт ионов водорода. В этом случае большое количество ионов водоро­ да секретируется из крови в мочу с целью уда­ ления избытка этих ионов из жидкостей орга­ низма против градиента концентрации, при­ мерно в 900 раз. Эн ергети ка первично активного транспорта Количество энергии, необходимое для активно­ го переноса вещества через мембрану, определя­ ется степенью концентрации вещества во время переноса. Так, 100-кратное концентрирование требует энергии в 2 раза больше по сравнению с энергией, необходимой для увеличения кон­ центрации вещества в 10 раз, а для 1000-кратно­ го концентрирования энергии нужно в 3 раза больше. Другими словами, необходимая энер­ гия пропорциональна десятичному логарифму степени концентрирования вещества и выража­ ется следующей формулой: Г' Энергия (кал/осм) = 1400 lo g ----- С2 Для концентрирования I осмоля вещества в 10 раз нужно примерно 1400 калорий, а для кон­ центрирования в 100 раз — 2800 калорий. Оче­ видно, что энергия, расходуемая для концен­ трирования веществ в клетках или для удаления веществ из клеток против градиента концентра­ ции, должна быть огромной. Некоторые клетки, например выстилающие почечные канальцы и многие железистые клетки, только на эти цели тратят до 90% своей энергии. В то р и чн о акти вн ы й тр а н сп о р т. К о тр а н сп о р т и к о н тр тр ан сп о р т Когда ионы натрия транспортируются наружу клетки с помощью первично активного транс­ порта, обычно возникает высокий концентра­ ционный градиент ионов натрия: высокая кон- 58 Часть Il Щеточная каемка Физиология мембраны. Нервы и мышцы Основная мембрана Рис. 4 -1 3 Основной механизм активного транспорта через клеточный слой центрация снаружи и очень низкая концентра­ ция внутри клетки. Этот градиент является хра­ нилищем энергии, поскольку избыток натрия снаружи клеточной мембраны всегда пытается диффундировать внутрь клетки. При соответ­ ствующих условиях эта энергия диффузии нат­ рия может перемещать через мембрану вместе с натрием другие вещества. Это явление называ­ ют котранспортоМу оно представляет одну из форм вторично активного транспорта. Для транспорта вместе с ионами натрия дру­ гого вещества необходим механизм сопряже­ ния. Это обеспечивается с помощью еще одно­ го белка-переносчика в клеточной мембране. Переносчик в этом случае служит местом при­ крепления как для иона натрия, так и для транс­ портируемого в этом же направлении другого вещества. Когда они оба прикрепляются к бел­ ку, энергетический градиент иона натрия обес­ печивает совместный перенос иона натрия и другого вещества внутрь клетки. При контртранспорте ионы натрия также пытаются диффундировать внутрь клетки в связи с их высоким градиентом концентрации. Однако на этот раз транспортируемое вещество находится внутри клетки и должно быть выве­ дено наружу. Следовательно, ион натрия связы­ вается с участком белка-переносчика на наруж­ ной стороне мембраны, в то время как транс­ портируемое в обратном направлении вещество связывается с выступающим внутрь клетки участком этого белка. Сразу после их связыва­ ния происходят конформационные изменения, и энергия, освобождаемая при движении иона натрия внутрь, обеспечивает движение другого вещества наружу. Котранспорт глю козы и ам инокислот с ионами натрия Глюкоза и многие аминокислоты транспорти­ руются внутрь большого числа клеток против значительного градиента концентрации; осу­ ществляется это исключительно механизмом котранспорта, как показано на рис. 4-12. Видно, что транспортный белок-переносчик имеет 2 участка связывания на его наружной стороне, I — для натрия и I — для глюкозы. Концентра­ ция ионов натрия очень высокая снаружи клет­ ки и очень низкая внутри, что обеспечивает энергию для транспорта. Транспортный белок обладает специфическим свойством: его конформационное изменение не позволяет натрию двигаться внутрь клетки до тех пор, пока не присоединится молекула глюкозы. Когда при­ крепляются оба вещества, автоматически про­ исходит конформационное изменение белкапереносчика, в результате натрий и глюкоза од­ новременно транспортируются внутрь — это механизм котранспорта нат рия и глюкозы. Котранспорт натрия и аминокислот происхо­ дит так же, как для глюкозы, но используются другие транспортные белки. Установлены 5 бел­ ков для транспорта аминокислот, каждый из ко­ торых способен транспортировать одну группу аминокислот со специфическими молекулярны­ ми характеристиками. Натриевый котранспорт глюкозы и аминоки­ слот особенно характерен для эпителиальных клеток пищеварительного тракта и почечных канальцев и обеспечивает всасывание этих ве­ ществ в кровь, что будет обсуждаться в следую­ щих главах. Другие важные механизмы котранспорта, об­ наруженные в некоторых клетках, включают ко­ транспорт ионов хлора, йода, железа и мочевой кислоты. К онтртранспорт кальция и ионов водорода с натрием Два особенно важных механизма контртранс­ порта (перенос в направлении, противополож­ ном движению первичного иона) представлены нат рий-кальциевым контртранспортом и нат ­ рий-водородным контртранспортом. Натрий-кальциевый контртранспорт осу­ ществляется практически во всех клеточных мембранах, причем ионы натрия движутся внутрь, а ионы кальция — наружу, и оба иона связываются с одним транспортным белком, функционирующим в режиме контртранспор­ та. Этот механизм является дополнительным к первично активному транспорту кальция, кото­ рый происходит в некоторых клетках. В ряде тканей осуществляется натрий-водородный контртранспорт. Наиболее важным примером являются проксимальные канальцы почек, где ионы натрия движутся из просвета канальца внутрь канальцевой клетки, тогда как протоны контртранспортом перемещаются в просвет канальца. В сравнении с первично ак­ тивным транспортом протонов, происходящим Глава 4 Транспорт веществ через клеточную мембрану в более дистальных почечных канальцах, роль контртранспортного механизма в концентриро­ вании ионов водорода не столь значительна. Однако с его помощью может транспортиро­ ваться чрезвычайно большое число ионов водоро­ да, что делает этот механизм ключевым для ре­ гуляции содержания этих ионов в жидкостях организма (см. главу 30). А ктивны й тр а н сп о р т ч е р е з к л ето ч н ы е пласты Во многих частях организма вещества должны транспортироваться не просто через клеточную мембрану, а через слой клеток. Транспорт этого вида осуществляется через: ( I) кишечный эпите­ лий; (2) эпителий почечных канальцев; (3) эпи­ телий экзокринных желез; (4) эпителий желчно­ го пузыря; (5) мембрану хориоидного сплетения мозга и другие мембраны. Основными механизмами транспорта через клеточный слой являются: (I) акт ивный транс­ порт через клеточную мембрану на одной сто­ роне транспортирующих клеток; (2) простая или облегченная диффузия через мембрану на противоположной стороне этих клеток. На рис. 4-13 показан механизм транспорта ионов натрия через эпителиальный слой в ки­ шечнике, желчном пузыре и почечных каналь­ цах. На рисунке видно, что на стороне, обра­ щенной в просвет, эпителиальные клетки плот­ но контактируют друг с другом посредством соединений, называемых легкими прикоснове­ ниями. Щеточная каемка на обращенной в про­ свет поверхности проницаема для ионов натрия и воды. В связи с этим натрий и вода легко ди ф ­ фундируют из просвета внутрь клетки. Затем ионы натрия активно транспортируются через базальную и латеральную клеточные мембраны во внеклеточную жидкость окружающей соеди­ нительной ткани и в кровеносные сосуды. В ре­ зультате создается высокий градиент концен­ трации натрия через эти мембраны, что вызы­ вает также осмос воды. 59 Таким образом, активный перенос ионов нат­ рия через базолатеральную мембрану эпители­ альных клеток является причиной транспорта не только ионов натрия, но и воды. Эти механизмы обеспечивают поступление питательных веществ, ионов и других веществ из кишечника в кровь; таким же путем эти вещества реабсорбируются из клубочкового фильтрата в почечных канальцах. Во всех разделах этой книги имеются множе­ ство примеров видов транспорта, обсуждаемых в этой главе. Л и тер атур а Agre P., Kozono D. Aquaporin water channels: molecular mechanisms for human diseases. FEBS Lett 555:72, 2003. Benos D.J., Stanton B.A. Functional domains within the degenerin/epithelial sodium channel (Deg/ENaC) superfamily of ion channels. J Physiol 520:631, 1999. Caplan M.J. Ion pump sorting in polarized renal epithelial cells. Kidney Int 60:427, 2001. Decoursey T.E. Voltage-gated proton channels and other pro­ ton transfer pathways. Physiol Rev 83:475, 2003. De Weer P. A century of thinking about cell membranes. Annu Rev Physiol 62:919, 2000. Dolphin A.C. G protein modulation of voltage-gated calcium channels. Pharmacol Rev 55:607, 2003. Jentsch T.J., Stein V., Weinreich F., Zdebik A.A. Molecular structure and physiological function of chloride channels. Physiol Rev 82:503, 2002. Kaupp U.B., Seifert R. Cyclic nucleotide-gated ion channels. Physiol Rev 82:769, 2002. Kellenberger S., Schild L. Epithelial sodium channel/degenerin family of ion channels: a variety of functions for a shared structure. Physiol Rev 82:735, 2002. MacKinnon R. Potassium channels. FEBS Lett 555:62, 2003. Peres A., Giovannardi S., Bossi E., Fesce R. Electrophysiological insights into the mechanism of ion-coupled cotransporters. News Physiol Sci 19:80, 2004. Philipson K.D., Nicoll D.A., Ottolia M. et al. The Na+/Ca2+ exchange molecule: an overview. Ann N Y Acad Sci 976:1, 2002 . Rossier B.C., Pradervand S., Schild L., Hummler E. Epithelial sodium channel and the control of sodium balance: interac­ tion between genetic and environmental factors. Annu Rev Physiol 64:877, 2002. Russell J.M. Sodium-potassium-chloride cotransport. Physiol Rev 80:211, 2000. Г Л А В 5 А Мембранные потенциалы и потенциалы действия Мембранные электрические потенциалы су­ ществуют фактически у всех клеток организ­ ма. Некоторые клетки, например нервные и мышечные, способны генерировать быстроизменяюгциеся электрохимические импуль­ сы, которые используются для передачи сиг­ налов вдоль мембран этих клеток. В клетках других типов, например железистых, макрофагах и реснитчатых, ло­ кальные изменения мембранных потенциалов также активируют мно­ гие клеточные функции. В данной главе обсуждаются мембранные по­ тенциалы, генерируемые нервными и мышечными клетками в покое и в активном состоянии. Ф изические основы м ем бранны х потенциалов М ембранные потенциалы , связанны е с диф ф узией Диффузионный потенциал, обусловленный различием ионных концентраций по обеим сторонам мембраны. Ha рис. 5 -1 А концентрация ионов калия внутри нер­ вного волокна — высокая, но снаружи — очень низкая. Предположим, что в этом случае мембрана проницаема для ионов калия, но непро­ ницаема для других ионов. Из-за большого градиента концентрации существует мощная тенденция к диффузии из клетки через мембрану большого числа ионов калия. В процессе диф фузии они выносят на­ ружу положительные электрические заряды, в результате мембрана снаружи заряжается положительно, а внутри — отрицательно, по­ скольку оставшиеся внутри отрицательные анионы не диф фундиру­ ют из клетки вместе с ионами калия. В течение примерно I мсек раз­ ность потенциалов между внутренней и наружной сторонами мембра­ ны, называемая диффузионным потенциалом, становится достаточно большой, чтобы блокировать дальнейшую диф фузию ионов калия наружу, несмотря на их высокий градиент концентрации. В нервных волокнах млекопитающих необходимая для этого разность пот енциа­ лов составляет около 94 мВ с отрицат ельным зарядом внутри волокна. На рис. 5 -1 Б показано то же явление, что и на рис. 5-1 А, но в этом случае присутствует высокая концентрация ионов натрия снаружи во­ локна и низкая — внутри. Эти ионы также имеют положительный за­ ряд, но на этот раз мембрана высокопроницаема для ионов натрия и непроницаема для других ионов. Диффузия положительно заряжен­ ных ионов натрия внутрь волокна создает мембранный потенциал противоположной полярности по сравнению с мембранным потен­ циалом на рис. 5 -1 А — с отрицательным зарядом снаружи и положи­ тельным внутри. Как и в первом случае, мембранный потенциал в те­ чение доли миллисекунды становится достаточным для прекращения диффузии ионов натрия внутрь волокна. В этом случае для нервных волокон млекопитающих потенциал равен примерно 61 мВ с положи­ тельным зарядом внутри волокна. 60 Мембранные потенциалы и потенциалы действия Глава 5 ДИФФУЗИОННЫЕ ПОТЕНЦИАЛЫ Нервное волокно (Анионы)" (Анионы)- г - Ц . Нервное волокно (Анионы)” + (Анионы)- + + + + Na+ - 5 - " - - Na+ ; (-9 4 мВ) + - + - + + (+61 мВ) + + - + - + + + + + + + Рис. 5 -1 А. Установление диффузионного потенциала по обе стороны мембраны нервного волокна в связи с диффузией ионов калия изнутри клетки наружу через мембрану, избирательно прони­ цаемую только для калия. Б. Установление диффузионного по­ тенциала, если мембрана нервного волокна проницаема толь­ ко для ионов натрия. Обратите внимание, что внутренняя сто­ рона мембраны отрицательна, когда диффундируют ионы калия, и положительна, когда диффундируют ионы натрия, изза противоположных градиентов концентрации этих двух ионов Таким образом, разность концентраций ионов через избирательно проницаемую мембрану при соответствующих условиях может созда­ вать мембранный потенциал. В следующ их разделах этой главы мы покажем, что быстрые изменения мембранных потенциалов, наблю­ даемые при передаче нервных и мышечных импульсов, возникают в результате быстрого изменения диффузионны х потенциалов. Связь диффузионного потенциала с разностью концентра­ ций. Потенциал Нернста. Уровень мембранного диф ­ фузионного потенциала, который полностью прекращает общ ую диффузию определенного иона через мембрану, называют потенциалом Нернста для этого иона (см. главу 4). Величина потенциала Нернста определяется отношением концентраций специфического иона по обе сто­ роны мембраны. Чем больше это отношение, тем больше стремление иона диффундировать в одном направлении и, следовательно, выше по­ тенциал Нернста, необходимый для предупреж­ дения общей диффузии. С помощью приведен­ ного далее уравнения Нернста можно вычислить потенциал Нернста для любых одновалентных ионов в условиях нормальной температуры тела (37°С): ЭДС (мВ) = ± 61 log Концентрация внутри > Концентрация снаружи где ЭДС — электродвижущая сила (разность потенциалов). При использовании этой формулы потен­ циал внеклеточной жидкости снаружи мембра­ ны обычно принимают равным нулю, а потен­ 61 циал Нернста представляет потенциал внутри мембраны. Кроме того, знак потенциала поло­ жительный (+), если диффундирующий изну­ три наружу ион является отрицательным, и от­ рицательный (-), если ион — положительный. Следовательно, если концентрация положи­ тельных ионов калия внутри в 10 раз больше, чем снаружи, десятичный логарифм 10 равен I, поэтому потенциал внутри, согласно уравне­ нию Нернста, должен быть равен -61 мВ. Расчет диффузионного потенциала, когда мембрана проницаема для нескольких различных ионов Когда мембрана проницаема для нескольких различных ионов, суммарный диффузионный потенциал зависит от трех факторов: (I) по­ лярности электрического заряда каждого иона; (2) проницаемости мембраны (P) для каждого иона; (3) концентраций (С) соответствующих ионов внутри (i) и снаружи мембраны (о). Фор­ мула, которую называют уравнением Голъдмана, или уравнением Голъдмана-Ходж кина-Катца, позволяет рассчитать мембранный потенциал на внутренней стороне мембраны, если она про­ ницаема для 2 одновалентных положительных ионов (Na+ и K+) и I одновалентного отрица­ тельного иона Cl- . ЭДС (мВ) = —61 • log ^Na+/ ^Na++^K+/ ^К+^С\~о^С\- ^Na+o ^Na++Q-o ^K++Ql-/^C1Рассмотрим это уравнение. Во-первых, ионы натрия, калия и хлора — самые важные ионы, участвующие в генерации мембранных потен­ циалов нервных и мышечных волокон, а также в нейронах нервной системы. Градиент концен­ трации каждого из этих ионов по обе стороны мембраны помогает определить величину мем­ бранного потенциала. Во-вторых, степень вклада каждого из этих ионов в величину мембранного потенциала пропорциональна проницаемости мембраны для этого иона. Так, если мембрана имеет нуле­ вую проницаемость для ионов калия и хлора, мембранный потенциал полностью определя­ ется только градиентом концентрации ионов натрия, и результирующий потенциал равен потенциалу Нернста для натрия. Это справед­ ливо для любого из двух других ионов, если мембрана избирательно проницаема только для одного из них. В-третьих, градиент концентрации положи­ тельного иона, направленный изнутри наружу, ведет к появлению отрицательного заряда вну­ три клетки. Это связано с тем, что при более вы­ сокой концентрации положительных ионов с внутренней стороны мембраны по сравнению с наружной стороной их избыток диффундирует 62 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы Нервное волокно + _ + + — +- + — + + - + + + - - + + — + — + + - + - + - + - + - - I- - + - + - + - + - + + — +- + — + + - + + _ + + — +- + — + + - + + _ + + — +- + — + + - + Рис. 5 -2 Измерение мембранного потенциала нервного волокна с помо­ щью микроэлектрода наружу. При этом положительные заряды выхо­ дят наружу, а не способные к диффузии анионы остаются внутри клетки, создавая электроотри­ цательность с внутренней стороны мембраны. Если существует градиент для отрицательно за­ ряженного аниона, возникает противополож­ ный эффект. Например, избыток анионов хлора снаружи ведет к появлению отрицательного за­ ряда внутри клетки, поскольку отрицательно за­ ряженные ионы хлора диффундируют внутрь клетки, оставляя снаружи не способные к диф ­ фузии положительные ионы. В-четвертых, проницаемость натриевых и ка­ лиевых каналов подвергается быстрым измене­ ниям во время передачи нервных импульсов, тогда как проницаемость хлорных каналов во время этого процесса существенно не меняется. Следовательно, за передачу сигналов в нервных волокнах ответственны главным образом бы­ стрые изменения натриевой и калиевой прони­ цаемости. И зм ер ен и е м е м б р а н н о го п о тен ц и ал а Метод измерения мембранного потенциала тео­ ретически прост, однако его осуществление на практике часто бывает сложным из-за малого размера большинства волокон. На рис. 5-2 пока­ зана маленькая пипетка, заполненная раствором электролита. Клеточную мембрану прокалыва­ ют насквозь пипеткой и вводят ее внутрь волок­ на. Другой электрод, называемый индифферент­ ным, располагают во внеклеточной жидкости, и с помощью соответствующего вольтметра из­ меряют разность потенциалов между внутренней и наружной сторонами мембраны. Вольтметр Рис. 5 - 3 _______________ Распределение положительных и отрицательных ионов во вне­ клеточной жидкости, окружающей нервное волокно, и в жид­ кости внутри волокна. Обратите внимание на выстраивание от­ рицательных зарядов вдоль внутренней поверхности мембра­ ны и положительных зарядов вдоль наружной поверхности. Нижняя часть рисунка демонстрирует резкие изменения мем­ бранного потенциала, которые регистрируются у мембраны с обеих сторон волокна представляет собой весьма сложное электронное устройство, которое позволяет измерять очень малые напряжения, несмотря на чрезвычайно высокое сопротивление электрическому току кончика микропипетки, диаметр которого — ме­ нее I мкм, а сопротивление — более I млн Ом. Для регистрации быстрых изменений мембран­ ного потенциала при передаче нервных импуль­ сов микроэлектрод соединяют с осциллоскопом. Нижняя часть рис. 5-3 демонстрирует величи­ ну электрического потенциала, измеряемого в любой точке внутри нервного волокна или у его мембраны (на рисунке слева направо). Пока элек­ трод находится снаружи мембраны нервного во­ локна, регистрируется нулевой потенциал, соот­ ветствующий потенциалу внеклеточной жидко­ сти. Затем при прохождении регистрирующего электрода через зону изменения напряжения на клеточной мембране (так называемый электриче­ ский диполъный слой) потенциал резко снижается до -90 мВ. Во время движения электрода через центр волокна величина потенциала остается на постоянном уровне -90 мВ, однако возвращается к нулю в момент прохождения электрода через мембрану на противоположную сторону волокна. Чтобы зарядить мембрану отрицательно из­ нутри, нужно транспортировать наружу поло­ жительные ионы в количестве, достаточном лиш ь для развития электрического дипольного слоя на самой мембране. Все остальные ионы внутри нервного волокна могут быть и положи­ тельными, и отрицательными, как показано в верхней части рис. 5-3. Следовательно, для уста- 63 Мембранные потенциалы и потенциалы действия Глава 5 Снаружи 3Na+ 2К+ Na+ К 4 мэкв/л 9999 а э о о K+ 140 мэкв/л /\ I// Г Na+ \ '' ( - 9 4 мВ) (-9 4 мВ) K+ -О Функциональные характеристики Ыа+/К +-насоса и канала К /№ +-утечки новления нормального потенциала покоя вели­ чиной в -90 мВ внутри нервного волокна через мембрану должно перейти очень небольшое чи­ сло ионов, т.е. около 1/3000000 — 1/100000000 об­ щего числа положительных зарядов внутри во­ локна. Соответственно, перемещение столь же небольшого числа положительных ионов снару­ жи внутрь волокна может обеспечить изменение (реверсию) потенциала от -90 мВ до +35 мВ ме­ нее чем за 1/10000 сек. Такие быстрые перемеще­ ния ионов лежат в основе развития нервных сиг­ налов, обсуждаемых далее в этой главе. K+ 14 мэкв/л 140 мэкв/л (+61 мВ) (-9 4 мВ) ( - 8 6 мВ) + + — Ди<^узия . > '" + - ~ ' Ч Na* Ч — --------- N a + Насос + 142 мэкв/л * 14 мэкв/л Диффузия К+А Насос + — 4 мэкв/л + _ Потенциал покоя нервных волокон что все клеточные мембраны организма имеют мощный Na+/K+-Hacoc, постоянно выкачиваю­ щий ионы натрия наружу клетки и закачиваю­ щий внутрь нее ионы калия, как показано слева на рис. 5-4. Это электрогенный насос, поскольку положительных зарядов наружу перекачивается больше, чем внутрь (3 иона натрия на каждые 2 иона калия, соответственно). В результате внутри клетки создается общ ий дефицит поло­ жительных ионов, ведущий к отрицательному потенциалу с внутренней стороны клеточной мембраны. Na+/K+-Hacoc создает также большой O O O O Na+ Рис. 5 -4 Активный транспорт ионов натрия и калия через мембра­ ну. Натрий-калиевый насос. Вспомним (см. главу 4), 4 мэкв/л 142 мэкв/л Внутри Мембранный потенциал покоя крупных нерв­ ных волокон, когда по ним не проводятся нерв­ ные сигналы, составляет около -9 0 мВ. Это зна­ чит, что потенциал внут ри волокна на 90 мВ от­ рицательнее, чем потенциал внеклеточной жидкости снаружи волокна. Далее мы объяс­ ним все факторы, определяющие уровень это­ го потенциала покоя, но прежде необходимо описать транспортные свойства мембраны нерв­ ного волокна для ионов натрия и калия в усло­ виях покоя. K+ Na канал K+/N a+ -утечки (Анионы)” ^K+ 140 мэкв/л + + + — ( - 9 0 мВ) + (Анионы)- _ + + + + + + + + + + + + + + + + + + + Рис. 5 - 5 Формирование мембранных потенциалов в нервных волокнах при трех условиях. А . Мембранный потенциал связан с диффу­ зией только ионов калия. Б. Мембранный потенциал связан с диффузией и ионов натрия, и ионов калия. В. Мембранный по­ тенциал связан с диффузией обоих ионов на фоне активного их транспорта Na+/ K +_HacocoM градиент концентрации для натрия и калия че­ рез мембрану нервного волокна в покое: Na+ (снаружи): 142 мэкв/л Na+ (внутри): 14 мэкв/л K+ (снаружи): 4 мэкв/л K+ (внутри): 140 мэкв/л Соответственно, отношение концентраций двух ионов внутри и снаружи составляет: Na^ внутри / N a +CHapy>KH = ОД К внутри / К снаружи = 3 5 ,0 64 Насть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы Утечка калия и натрия через мембрану нервного волокна. Справа на рис. 5-4 показан канальный белок в мембране нервного волокна, называемый ка­ налом калий-натриевой ут ечки, через который могут проходить ионы калия и натрия. Особен­ но существенна утечка калия, поскольку каналы более проницаемы для ионов калия, чем натрия (в норме примерно в 100 раз). Как обсуждается далее, это различие в проницаемости чрезвы­ чайно важно для определения уровня нормаль­ ного мембранного потенциала покоя. Происхождение нормального мембранного потенциала покоя Ha рис. 5-5 представлены факторы, необходи­ мые для установления нормального мембран­ ного потенциала покоя —90 мВ. Вклад калиевого диффузионного потенциала. Предпо­ ложим, что единственным движением ионов че­ рез мембрану является диффузия ионов калия (рис. 5-5А) с помощью открытых каналов меж­ ду символами калия (K+) внутри и снаружи мембраны. В связи с высоким отношением кон­ центраций ионов калия внутри и снаружи (35 : I) соответствующий этому отношению п о­ тенциал Нернста равен -9 4 мВ (результат умно­ жения логарифма 35, равного 1,54, на -61 мВ). Следовательно, если бы единственным факто­ ром, создающим потенциал покоя, являлись ионы калия, потенциал внутри волокна был бы равен -9 4 мВ, как показано на рисунке. Вклад диффузии натрия через мембрану нерва. Ha рис. 5-5Б ситуация дополнена небольшой проница­ емостью мембраны нервного волокна для ионов натрия, связанной с незначительной диф ф узи­ ей ионов натрия через каналы К+/Ыа+-утечки. Отношение концентраций ионов натрия внутри и снаружи мембраны составляет 0,1, следова­ тельно, расчетный потенциал Нернста внутри мембраны равен +61 мВ. Ho на рис. 5-5Б пока­ зан также потенциал Нернста для диффузии ио­ нов калия, равный -9 4 мВ. Как они взаимодей­ ствуют друг с другом, и каков будет суммарный потенциал? Для ответа нужно использовать урав­ нение Гольдмана, приведенное ранее. Инту­ итивно можно предположить, что если мембра­ на высокопроницаема для ионов калия и лишь слегка проницаема для ионов натрия, то диф ф у­ зия ионов калия вносит гораздо больший вклад в создание мембранного потенциала, чем диф ­ фузия ионов натрия. В норме проницаемость мембраны нервного волокна для ионов калия примерно в 100 раз выше, чем для ионов натрия. Использование этого значения в уравнении Гольдмана дает потенциал внутри мембраны около -8 6 мВ, что весьма близко к величине ка­ лиевого потенциала, показанного на рисунке. Время (мсек) Рис. 5 - 6 _______________ Типичный потенциал действия, зарегистрированный с помо­ щью метода, представленного в верхней части рисунка Вклад натрий-калиевого насоса. Как показано на рис. 5-5В, Na+/K+-Hacoc обеспечивает дополнитель­ ный вклад в величину потенциала покоя за счет постоянного выкачивания 3 ионов натрия нару­ жу в обмен на закачивание внутрь 2 ионов ка­ лия, что является причиной постоянной потери положительных зарядов с внутренней стороны мембраны. Это увеличивает степень электро­ отрицательности внутри мембраны примерно на - 4 мВ в дополнение к создаваемой простой диффузией. Следовательно, как показано на рис. 5-5В, суммарный мембранный потенциал при совместном действии всех факторов соста­ вляет -9 0 мВ. Итак, одни только диффузионные потенциа­ лы, связанные с диффузией ионов калия и нат­ рия, дают величину мембранного потенциала около -8 6 мВ, причем это значение почти пол­ ностью определяется диффузией ионов калия. Кроме того, постоянное функционирование электрогенного Na+/K+-Hacoca вносит дополни­ тельные - 4 мВ, давая суммарный мембранный потенциал, равный -9 0 мВ. Глава 5 65 Мембранные потенциалы и потенциалы действия Потенциал действия нервного волокна В нервных волокнах сигналы передаются с п о ­ мощью пот енциалов действия, которые пред­ ставляют собой быстрые изменения мембран­ ного потенциала, быстро распространяющ ие­ ся вдоль мембраны нервного волокна. Каждый потенциал действия начинается со стреми­ тельного сдвига потенциала покоя от нор­ мального отрицательного значения до поло­ жительной величины, затем он почти так же быстро возвращается к отрицательному п о ­ тенциалу. При проведении нервного сигнала потенциал действия движется вдоль нервного волокна вплоть до его окончания. В верхней части рис. 5-6 показаны изменения, возникающие на мембране во время потенциала действия, с переносом положительных зарядов внутрь волокна вначале и возвращением поло­ жительных зарядов наружу в конце. В нижней части рис. 5-6 графически представлены после­ довательные изменения мембранного потенциа­ ла в течение нескольких 1/10000 сек, иллюстри­ рующие взрывное начало потенциала действия и почти столь же быстрое восстановление. Стадия покоя. Эта стадия представлена мембран­ ным потенциалом покоя, который предшеству­ ет потенциалу действия. Мембрана во время этой стадии поляризована в связи с наличием отрицательного мембранного потенциала, рав­ ного -9 0 мВ. Фаза деполяризации. В это время мембрана внезап­ но становится высокопроницаемой для ионов натрия, позволяя огромному числу положитель­ но заряженных ионов натрия диффундировать внутрь аксона. Нормальное поляризованное со­ стояние в -9 0 мВ немедленно нейтрализуется поступающими внутрь положительно заряжен­ ными ионами натрия, в результате потенциал стремительно нарастает в положительном на­ правлении. Этот процесс называют деполяриза­ цией. В крупных нервных волокнах значитель­ ный избыток входящих внутрь положительных ионов натрия обычно приводит к тому, что мем­ бранный потенциал «проскакивает» за пределы нулевого уровня, становясь слегка положитель­ ным. В некоторых более мелких волокнах, как и в большинстве нейронов центральной нервной системы, потенциал достигает нулевого уровня, не «перескакивая» его. Фаза реполяризации. В течение нескольких долей миллисекунды после резкого повышения про­ ницаемости мембраны для ионов натрия, нат­ риевые каналы начинают закрываться, а кали­ евые — открываться. В результате быстрая ди ф ­ фузия ионов калия наружу восстанавливает нормальный отрицательный мембранный по- Снаружи Активационные ворота Na+ т Ш и ш 1 Na+ ш I ШЩ1 штш т шш ■ш А> Инактивационные ворота Покой ( -9 0 мВ) Активация (от -9 0 до +35 мВ) Инактивация (от +35 до - 9 0 мВ, задержанная) ПО IAX) ША пд ш чДЛЛ/ Внутри Покой ( -9 0 мВ) K+ Медленная активация (от +35 до -9 0 мВ) Рмс. 5 -7 Типичные изменения состояния электроуправляемых натрие­ вых (вверху) и калиевых (внизу) каналов при изменении мем­ бранного потенциала от нормального отрицательного значения до положительных величин. Показана последовательная акти­ вация и инактивация натриевых каналов и задержанная акти­ вация калиевых каналов тенциал покоя. Этот процесс называют реполя­ ризацией мембраны. Для более полного понимания факторов, яв­ ляющихся причиной деполяризации и реполя­ ризации, необходимо изучить особенности двух других типов транспортных каналов в мембра­ не нервного волокна: электроуправляемых нат­ риевых и калиевых каналов. Электроуправляемые натриевые и калиевые каналы Необходимым участником процессов деполя­ ризации и реполяризации во время развития потенциала действия в мембране нервного во­ локна является электроуправляемый натриевый канал. Электроуправляемый калиевый канал так­ же играет важную роль в увеличении скорости реполяризации мембраны. Оба типа электро­ управляемых каналов существуют дополнитель­ но к N a +ZKh -насосу и каналам K h/N a +-утечки. Электроуправляемый натриевый канал. Активация и инактивация кан ал а В верхней части рис. 5-7 показан электроуправ­ ляемый натриевый канал в трех различных со­ стояниях. Этот канал имеет двое ворот: одни — вблизи наружной части канала, которые назы­ вают акт ивационными воротами, другие — у внутренней части канала, которые называют инакт ивационны ми воротами. В верхней левой 66 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы части рисунка изображено состояние этих ворот в покое, когда мембранный потенциал покоя равен -9 0 мВ. В этих условиях активационные ворота закрыты и препятствуют поступлению ионов натрия внутрь волокна. Активация натриевого канала. Когда мембранный потенциал покоя смещается в направлении ме­ нее отрицательных значений, поднимаясь от -9 0 мВ в сторону нуля, на определенном уровне (обычно между -7 0 и -5 0 мВ) происходит вне­ запное конформационное изменение актива­ ционных ворот, в результате они переходят в полностью открытое состояние. Это состояние называют активированным состоянием канала, при котором ионы натрия могут свободно вхо- Рис. 5 -8 Метод фиксации потенциалов для изучения ионных токов че рез специфические каналы г 5 О S о о о 5S Ct о -9 0 мВ I +Ю м В Мембранный потенциал 0 I I 90 м В I 2 I 3 Время (мсек) Рис. 5 -9 Типичные изменения проводимости натриевых и калиевых ионных каналов при внезапном повышении мембранного по­ тенциала от нормального значения в покое -9 0 мВ до уровня + 10 мВ в течение 2 мсек. Видно, что натриевые каналы откры­ ваются (активируются) и затем закрываются (инактивируются) до окончания 2 мсек, в то время как калиевые каналы только открываются (активируются), и скорость их открытия намного медленнее, чем у натриевых каналов дить через него внутрь волокна; при этом нат­ риевая проницаемость мембраны возрастает в диапазоне от 500 до 5000 раз. Инактивация натриевого канала. В верхней правой части рис. 5-7 показано третье состояние нат­ риевого канала. Увеличение потенциала, откры­ вающее активационные ворота, закрывает инактивационные ворота. Однако инактивационные ворота закрываются в течение нескольких деся­ тых долей миллисекунды после открытия акти­ вационных ворот. Это значит, что конформа­ ционное изменение, приводящее к закрытию инактивационных ворот, — процесс более мед­ ленный, чем конформационное изменение, открывающее активационные ворота. В резуль­ тате через несколько десятых долей миллисе­ кунды после открытия натриевого канала инак­ тивационные ворота закрываются, и ионы нат­ рия не могут более проникать внутрь волокна. С этого момента мембранный потенциал начи­ нает возвращаться к уровню покоя, т.е. начина­ ется процесс реполяризации. Существует другая важная характеристикая процесса инактивации натриевого канала: инак­ тивационные ворота не открываются повторно до тех пор, пока мембранный потенциал не вер­ нется к значению, равному или близкому к уровню исходного потенциала покоя. В связи с этим повторное открытие натриевых каналов обычно невозможно без предварительной репо­ ляризации нервного волокна. Электроуправляемый калиевый канал и его активация Нижняя часть рис. 5-7 демонстрирует электро­ управляемый калиевый канал в двух состоя­ ниях: в покое (слева) и в конце потенциала дей­ ствия (справа). В условиях покоя ворота кали­ евого канала закрыты, и это препятствует выходу ионов калия во внешнюю среду. Когда мембранный потенциал смещается от -9 0 мВ в направлении к нулевому уровню, это изменение потенциала вызывает конформационное от­ крытие ворот, что обеспечивает усиленную диффузию ионов калия наружу через канал. Од­ нако поскольку открытие калиевых каналов происходит с некоторой задержкой, большин­ ство из них открываются в то время, когда нат­ риевые каналы начинают закрываться в связи с их инактивацией. Таким образом, уменьшение входа натрия в клетку и одновременное увели­ чение выхода калия из клетки вместе ускоряют процесс реполяризации, приводя к полному восстановлению мембранного потенциала по­ коя в течение нескольких долей миллисекунды. Метод фиксации потенциала, позволяющий исследовать влияние уровня потенциала на открытие и закрытие электроуправляемых каналов. Первое исследование, кото­ рое привело к количественному пониманию ра­ Глава 5 Мембранные потенциалы и потенциалы действия боты натриевых и калиевых каналов, было на­ столько оригинальным, что выполнившие его ученые Ходжкин (Hodgkin) и Хаксли (Huxley) были удостоены Нобелевской премии. Сущность этих исследований показана на рис. 5-8 и 5-9. На рис. 5-8 представлена схема эксперимен­ тальной установки для фиксации напряжения («вольт-кламп»), которую обычно используют для измерения величины ионных токов, проте­ кающих через различные каналы. При использо­ вании этого метода внутрь нервного волокна вводят два электрода. С помощью одного из них измеряют величину мембранного потенциала, а через другой пропускают ток внутрь волокна или из него. Эта систему используют следую­ щим образом. Исследователь решает, какой по­ тенциал нужно установить внутри нервного во­ локна. Электронную часть аппарата настраива­ ют на заданный потенциал, при этом через токовый электрод автоматически вводится поло­ жительный или отрицательный электрический ток такой величины, которая требуется для под­ держания измеряемого другим электродом по­ тенциала на уровне, установленном оператором. Когда мембранный потенциал с помощью этой Время (мсек) Рмс. 5 -1 0 __________ Изменения натриевой и калиевой проводимости в ходе потен­ циала действия. На ранних стадиях развития потенциала дей­ ствия натриевая проводимость возрастает в несколько тысяч раз, тогда как калиевая проводимость увеличивается лишь при­ мерно в 30 раз на поздних стадиях потенциала действия и в те­ чение короткого периода после его завершения. (Эти кривые построены на основании теории Ходжкина и Хаксли, но дан­ ные, полученные на аксоне кальмара, преобразованы с учетом мембранных потенциалов крупных нервных волокон млекопи­ тающих.) 67 системы внезапно повышается с -90 мВ до нуля, электроуправляемые ворота натриевых и кали­ евых каналов открываются, и ионы натрия и ка­ лия текут через каналы. Чтобы противостоять влиянию движения этих ионов на уровень вну­ триклеточного потенциала, через токовый элек­ трод автоматически вводится электрический ток, необходимый для удержания внутриклеточ­ ного потенциала на заданном нулевом уровне. Для достижения этого результата инъецируемый ток должен быть равен суммарному току, проте­ кающему через мембранные каналы, но иметь противоположную полярность. С целью измере­ ния величины тока, протекающего в каждый мо­ мент, токовый электрод соединяется с осцилло­ скопом, который регистрирует протекающий ток (как видно на экране осциллографа, показан­ ного на рис. 5-8). Наконец, исследователь может изменять концентрации ионов относительно нормального уровня внутри или снаружи волок­ на и вновь повторять эксперимент. Это легко сделать при использовании в эксперименте круп­ ных нервных волокон ракообразных, особенно гигантского аксона кальмара, диаметр которого иногда достигает I мм. Когда в растворах внутри и снаружи аксона кальмара единственным ионом, проникающим через мембрану, является натрий, система «вольт-кламп» измеряет ток, протекаю­ щий только через натриевые каналы. Когда единственным проникающим ионом является калий, измеряется ток, протекающий только че­ рез калиевые каналы. Другим способом изучения тока ионов через особый тип каналов является блокирование ка­ налов разных типов. Например, натриевые ка­ налы можно блокировать с помощью так назы­ ваемого тетродотоксина при действии его снаружи клеточной мембраны, где расположены активационные ворота для ионов натрия. И на­ оборот, тетраэтиламмоний блокирует кали­ евые каналы при действии токсина изнутри нерв­ ного волокна. На рис. 5-9 показаны типичные изменения проводимости электроуправляемых натриевых и калиевых каналов при внезапном изменении мембранного потенциала с помощью системы фиксации потенциала от -90 до +10 мВ с после­ дующим (через 2 мсек) возвращением к уровню -90 мВ. Видно, что в ответ на увеличение мем­ бранного потенциала до положительного значе­ ния происходит стремительное (в течение долей миллисекунды) открытие натриевых каналов (фаза активации). Однако в течение примерно следующей миллисекунды натриевые каналы ав­ томатически закрываются (фаза инактивации). Обратите внимание на открытие калиевых ка­ налов. Они открываются медленно и достигают максимального открытия после того, как натрие­ вые каналы почти полностью закрылись. Сразу после открытия калиевые каналы остаются в от­ крытом состоянии во время всего периода под­ держания положительного уровня мембранного потенциала и не закрываются до тех пор, пока мембранный потенциал не вернется к своему от­ рицательному значению. 68 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы Последовательность событий, лежащих в основе потенциала действия Ha рис. 5-10 в обобщ енной форме показаны по­ следовательные события, возникающие во вре­ мя и вскоре после потенциала действия. В ниж­ ней части рисунка показаны изменения прово­ димости мембраны для ионов натрия и калия. В покое до начала потенциала действия прово­ димость мембраны для ионов калия в 50-100 раз выше, чем для ионов натрия. Это связано со зна­ чительно более высокой проницаемостью кана­ лов утечки для ионов калия по сравнению с ионами натрия. Однако при возникновении по­ тенциала действия натриевые каналы мгновен­ но активируются, и проводимость мембраны для ионов натрия возрастает до 5000 раз. Затем в течение долей миллисекунды процесс инакти­ вации закрывает натриевые каналы. Начало раз­ вития потенциала действия также влияет на электроуправляемые калиевые каналы, при этом их более медленное открытие начинается через долю миллисекунды после открытия нат­ риевых каналов. В конце потенциала действия возврат мембранного потенциала к отрицатель­ ному уровню заставляет калиевые каналы опять вернуться к своему исходному закрытому со­ стоянию, но лишь после задержки длительно­ стью в миллисекунду или более. В средней части рис. 5-10 показано соотнош е­ ние проводимости для ионов натрия и калия в каждый момент потенциала действия; выше представлен сам потенциал действия. Во время его начальной части соотношение натрий-калиевой проводимости повышается более чем в 1000 раз. Следовательно, внутрь волокна входят гораздо больше ионов натрия, чем ионов калия выходит наружу. Именно поэтому в начале ге­ нерации потенциала действия мембранный по­ тенциал становится положительным. Затем натриевыё каналы начинают закрываться, а кали­ евые каналы открываются, и отношение проводимости смещается в пользу высокой ка­ лиевой проводимости и низкой натриевой про­ водимости. Это обеспечивает очень быстрый выход ионов калия наружу при фактически ну­ левом токе ионов натрия внутрь. В результате потенциал действия быстро возвращается к ис­ ходному уровню. Непроникающие через мембрану отрицательно заряженные ионы (анионы) внутри аксона. Внутри аксона много отрицательно заряженных ионов, которые не могут проходить через мембранные каналы: анионы белковых молекул и многих органиче­ ских фосфатных, а также сульфатных соеди­ нений и др. Поскольку эти ионы не могут поки­ нуть аксон, любой недостаток положительных ионов внутри клетки приводит к избытку непро­ никающих через мембрану отрицательных ио­ нов. Следовательно, анионы ответственны за от­ рицательный заряд внутри волокна при наличии общего дефицита положительно заряженных ионов калия и других положительных ионов. Ионы кальция. Мембраны почти всех клеток орга­ низма имеют кальциевый насос, подобный нат­ риевому насосу, а в некоторых клетках ионы кальция совместно с ионами натрия (или вместо них) участвуют в развитии потенциала действия. Кальциевый насос, как и натриевый, перекачива­ ет ионы кальция изнутри клеточной мембраны наружу (или внутрь эндоплазматического рети­ кулума клетки), создавая градиент концентра­ ции ионов кальция, равным примерно 10000 раз. При этом внутри клетки концентрация кальция составляет около IO-7 M по сравнению с внешней концентрацией, равной примерно 10_3 М. Кроме того, имеются электроуправляемые кальциевые каналы. Эти каналы несколько про- а +++++++++++++++++++++++I гггггтттттттгггггтгтг^ +++++++ + + + + + + + ++ + + + + +++ + + + + + + + + + + + + — + + + + + + + + I + (2 + + ++++ + ++++ + — + + + + ++++ + а + + + + + + + + + + + + + + Ъ Г 'бЪ -----------------\ У ) -+ + ------------------/УЛ-Л-Л / ++++++++++----++++++++ J Рол ь д р уги х ионов в развитии п о те н ц и а л а действия До сих пор мы рассматривали значение лиш ь ионов натрия и калия в генерации потенциала действия. Следует обсудить, по крайней мере, два других типа ионов: отрицательно заряжен­ ные анионы и ионы кальция. Рис. 5 -1 1 I __ Распространение потенциалов действия в обоих направлениях вдоль проводящего волокна Главе 5 Мембранные потенциалы и потенциалы действия ницаемы как для ионов натрия, так и для ионов кальция. Когда они открыты, оба иона поступа­ ют внутрь волокна, поэтому эти каналы также называют Ca2+ZNa+ -каналами. Кальциевые кана­ лы активируются медленно, на их активацию требуется примерно в 10-20 раз больше времени, чем для натриевых каналов. В связи с этим их на­ зывают медленными каналами (в противополож­ ность натриевым каналам, называемым быстры­ ми каналами). Множество кальциевых каналов представлено в сердечной и гладких мышцах. По существу, в некоторых типах гладких мышц быстрых нат­ риевых каналов почти нет, поэтому потенциалы действия связаны практически полностью с ак­ тивацией медленных кальциевых каналов. Повышенная проницаемость натриевых каналов при недостатке ионов кальция. Концентрация ионов кальция во внеклеточной жидкости также оказывает существенное влияние на уровень по­ тенциала, при котором происходит активация натриевых каналов. В условиях недостатка ионов кальция натриевые каналы активируются при очень небольшом повышении мембранного по­ тенциала от нормы (сильно отрицательного уровня). Следовательно, нервное волокно стано­ вится высоковозбудимым, временами спонтан­ но разряжаясь повторными импульсами без раз­ дражения. В действительности, лиш ь при паде­ нии концентрации ионов кальция на 50% ниже нормы в некоторых периферических нервах по­ являются спонтанные разряды, часто приводя­ щие к мышечной тетании. Иногда это приводит к летальному исходу из-за тетанического сокра­ щения дыхательных мышц. Влияние ионов кальция на натриевые каналы, возможно, объясняется тем, что эти ионы свя­ зываются с внешней частью белковой молеку­ лы натриевого канала. Положительные заряды ионов кальция могут менять электрическое со­ стояние канального белка, в результате умень­ шается уровень потенциала, необходимый для открытия ворот для натрия. Возникновение потенциала действия До сих пор мы обсуждали изменения натриевой и калиевой проницаемости мембраны при раз­ витии потенциала действия, не объясняя, что стимулирует его возникновение. Перейдем к объяснению. Порочный круг положительной обратной связи открывает натриевые каналы. Во-первых, в покое потенциалы действия в мембране нормального нервного во­ локна не возникают. Однако любое воздействие, вызывающее достаточное смещение мембран­ ного потенциала от -9 0 мВ к нулю, ведет к от­ крытию многих электроуправляемых натрие­ вых каналов. Это обеспечивает быстрый вход ионов натрия внутрь волокна и ведет к дальней­ шему подъему мембранного потенциала. В ре- 69 Частота (имп/сек) Рис. 5 -1 2 Теплопродукция в нервном волокне в покое и при постепенном увеличении частоты стимуляции зультате число открытых электроуправляемых натриевых каналов возрастает, что сопровожда­ ется дальнейшим увеличением потока ионов натрия внутрь. Этот процесс представляет со­ бой так называемый порочный круг с положи­ тельной обратной связью, который, если обрат­ ная связь достаточно сильна, продолжается до тех пор, пока не активируются все электроуправляемые натриевые каналы. Затем в течение следующей доли миллисекунды увеличение мембранного потенциала вызывает закрытие натриевых и открытие калиевых каналов, и по­ тенциал действия вскоре завершается. Порог для возникновения потенциала действия. Потен­ циал действия не возникает до тех пор, пока на­ чальный сдвиг мембранного потенциала не ста­ нет достаточным для возникновения порочного круга. Это произойдет, когда число ионов нат­ рия, входящих внутрь волокна, станет больше, чем число ионов калия, выходящих из волокна. Обычно для этого требуется подъем мембран­ ного потенциала на 15-30 мВ. Следовательно, в крупных нервных волокнах внезапный подъем мембранного потенциала от -9 0 мВ до пример­ но -6 5 мВ обычно приводит к взрывному разви­ тию потенциала действия. В этом случае уровень -6 5 мВ называют порогом стимуляции. Распространение потенциала действия В предыдущих разделах мы обсуждали процесс возникновения потенциала действия в одном участке мембраны. Однако потенциал действия, возникший в любом участке возбудимой мем­ браны, обычно возбуждает прилегающие части мембраны, приводя к распространению потен- 70 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы Ритмичные Калиевая потенциалы +60 и проводимость действия Гиперполяризация Порог Время (сек) Время (сек) Рис» 5 -1 3 Потенциал действия волокна Пуркинье сердца с характерным для него плато циала действия по мембране. Этот механизм де­ монстрирует рис. 5-11. На рис. 5 - 1 IA показано нервное волокно в покое, а на рис. 5 -11Б — нер­ вное волокно, возбужденное в средней его ча­ сти, т.е. в середине волокна резко увеличена проницаемость для натрия. Стрелками показа­ ны локальные круговые т оки, протекающие от деполяризованных областей мембраны к при­ легающим невозбужденным ее областям. Эти токи возникают в связи с переносом через де­ поляризованную мембрану положительных электрических зарядов в виде диф фундирую ­ щих внутрь волокна ионов натрия, которые за­ тем распространяются на протяжении несколь­ ких миллиметров в обоих направлениях вдоль оси аксона. В крупных миелинизированных нервных волокнах эти положительные заряды на расстоянии 1-3 мм повышают мембранный потенциал до значений выше пороговых. В ре­ зультате в этих новых областях немедленно от­ крываются натриевые каналы, как показано на рис. 5 -1 IB и Г, что и лежит в основе распро­ странения потенциала действия. Эти вновь деполяризованные области усиливают локаль­ ные круговые токи, текущие дальше вдоль мембраны, постепенно деполяризуя все более отдаленные ее участки. Таким образом, процесс деполяризации распространяется по всей дли­ не волокна. Это проведение деполяризации вдоль нервного или мышечного волокна на­ зывают нервным, или мышечным, импульсом, соответственно. Направление распространения. Как показано на рис. 5-11, потенциал действия распространяется по возбудимой мембране во всех направлениях от места действия стимула, в том числе вдоль всех Рис. 5 -1 4 Ритмичные потенциалы действия, аналогичные потенциалам, регистрируемым в водителе ритма сердца. Очевидна их связь с калиевой проводимостью и гиперполяризацией ветвей нервного волокна до тех пор, пока не де­ поляризуется вся мембрана. Принцип «все или ничего». Сразу после возникнове­ ния потенциала действия в любом участке мем­ браны нормального волокна процесс деполяри­ зации при соответствующих условиях распро­ страняется по всей мембране, и совсем не распространяется, если условия нарушены. Это называют принципом «все или ничего», справед­ ливым для всех возбудимых тканей. Иногда по­ тенциал действия достигает участка мембраны, в котором он не генерирует потенциал, достаточ­ ный для стимуляции соседней области мембра­ ны. В этом случае распространение деполяриза­ ции прекращается. Следовательно, для непре­ рывного распространения импульса отношение амплитуды потенциала действия к порогу воз­ буждения должно быть всегда больше 1. Это необходимое условие для распространения воз­ буждения называют фактором надежности. Полное восстановление градиента концентрации ионов натрия и калия после потенциалов действия. Важ ность энергетического м етаболизм а Проведение каждого потенциала действия вдоль нервного волокна слегка уменьшает раз­ ницу концентраций ионов натрия и калия вну­ три и снаружи мембраны, поскольку ионы нат­ рия диффундируют внутрь во время деполяри­ зации, а ионы калия — наружу во время Глава 5 71 Мембранные потенциалы и потенциалы действия Mиелиновая оболочка Цитоплазма шванновскои Ядро клетки шванновскои клетки Перехват Ранвье Рис. 5 -1 5 Немиелинизированные аксоны Поперечное сечение небольшого нервного ствола, содержаще­ го миелинизированные и немиелинизированные волокна реполяризации. Для одиночного потенциала действия эти изменения столь малы, что их нельзя измерить. Действительно, от 100 тыс. до 50 млн импульсов могут пройти по крупному нервному волокну, прежде чем разности кон­ центраций достигнут уровня, при котором про­ ведение потенциала действия прекращается. Несмотря на это, со временем возникает необходимость восстановить разность концен­ траций для ионов натрия и калия по обе сторо­ ны мембраны. Это обеспечивается работой Ыа+/К+-насоса так же, как было изложено в предыдущей главе для первичного возникнове­ ния потенциала покоя. Это значит, что ионы натрия, вошедшие в клетку во время потенциа­ ла действия, и ионы калия, вышедшие наружу, должны быть возращены Ыа+/К+-насосом в их исходное положение. Поскольку для работы этого насоса необходима энергия, «подзарядка» нервного волокна является активным метабо­ лическим процессом, использующим энергию, доставляемую энергетической системой клетки, синтезирующей аденозинтрифосфат. На рис. 5-12 показано, что при повышении частоты им­ пульсов нервное волокно продуцирует избыток тепла, который является мерой расхода энергии на подзарядку. Особым свойством Na4VK+-Hacoca является резкое усиление уровня его активности при по­ явлении избытка ионов натрия внутри волокна. Действительно, активность насоса повышается пропорционально примерно т рет ьей степе­ ни изменения внутриклеточной концентрации ионов натрия. Это значит, что при повышении внутренней концентрации ионов натрия от 10 до 20 мэкв/л активность насоса не просто удваи- Ядро шванновскои клетки------------ — Цитоплазма шванновскои клетки Рис. 5 -1 6 Значение шванновских клеток для изоляции нервных волокон. А. Накручивание мембраны шванновской клетки на крупный аксон формирует миелиновую оболочку миелинизированного нервного волокна. Б. Частичная закрутка мембраны и цитоплаз­ мы шванновской клетки вокруг множества немиелинизированных нервных волокон (показано в поперечном сечении) [Leeson T.S., Leeson R. Histology. Philadelphia: WB Saunders, 1979] вается, а возрастает примерно в 8 раз. Отсюда легко понять, каким образом процесс «подза­ рядки» нервного волокна может быстро приво­ диться в действие всякий раз, когда разность концентраций ионов натрия и калия начинает «истощаться». П лато в некоторы х потенц иалах действия Иногда возбужденная мембрана не реполяризуется немедленно после деполяризации; вместо этого потенциал остается вблизи пика потен­ циала действия, на уровне плато, в течение мно­ гих миллисекунд, и только после этого начина­ ется реполяризация (рис. 5-13). Отчетливо вид­ но, что плато значительно увеличивает период реполяризации. Такой тип потенциала действия характерен для сердечных мышечных волокон, где длительность плато достигает 0,2-0,3 сек, и возникающее при этом сокращение сердечной мышцы продолжается столь же долго. Причиной плато является комбинация не­ скольких факторов. Во-первых, в сердечной 72 Часть Il Миелиновая оболочка Аксоплазма Физиология мембраны. Нервы и мышцы Перехват Ранвье J r ...........ж " CQ ____.........................._____________ - Y ***...........Ж ........... Ж ............Ж 5 S О) с +60 +40 +20 0 -20 -40 -60 _ Потенциалы действия ^ I ” Локальные - подпороговые потенциалы — I\ Порог 1 I I\ ? --- < I CO I I 2 7 \ г- 3 \ V гЛ Время (мсек) Рис. 5 -1 7 Сальтаторное проведение по миелинизированному аксону. Стрелки указывают направление движения электрического тока от перехвата к перехвату мышце в процессе деполяризации участвуют два типа каналов: (I) обычные электроуправляе­ мые натриевые каналы, называемые быстрыми каналами; (2) электроуправляемые Са2+ЛМа+-каналы, которые открываются медленно, и потому их называют медленными каналами. Открытие быстрых каналов обеспечивает восходящую часть потенциала действия, а медленные, дли­ тельно остающиеся открытыми Са2+/Ыа+-каналы, через которые внутрь волокна входят глав­ ным образом ионы кальция, отвечают за плато потенциала действия. Второй возможный фактор, частично ответ­ ственный за плато: электроуправляемые кали­ евые каналы открываются медленнее, чем обыч­ но, часто практически не открываясь до конца плато. Это задерживает возвращение мембран­ ного потенциала к его нормальному отрица­ тельному значению -8 0 -9 0 мВ. Ритмическая активность некоторы х возбудимых ткан ей . Периодически повторяющийся разряд Периодическое самовозбуждение в норме ха­ рактерно для сердца, большинства гладких мышц и многих нейронов центральной нер­ вной системы. Эти ритмические разряды явля­ ются причиной: (I) ритмического сокращения сердца; (2) ритмической перистальтики кишеч­ ника; (3) таких нервных явлений, как ритм ды­ хания. Кроме того, почти все другие возбудимые тка­ ни могут периодически возбуждаться, если по­ рог стимуляции тканевых клеток в достаточной мере снижается. Например, даже крупные нерв­ ные волокна и волокна скелетной мышцы, которые в обычных условиях высоко стабиль­ ны, периодически возбуждаются при помещ е­ нии их в раствор, содержащий лекарственный Рис. 5 -1 8 Значение увеличения силы стимула для возникновения потен­ циала действия. Развитие локальных подпороговых потенциа­ лов в ответ на стимулы, сила которых ниже порогового значе­ ния, необходимого для появления потенциала действия препарат вератрин, или при падении концен­ трации ионов кальция ниже критического уров­ ня. В обоих случаях повышается натриевая про­ ницаемость мембраны. Процесс повторного самовозбуждения необходим для спон­ танной ритмической активности. Для возникновения спонтанной ритмической активности мембрана даже в ее естественном состоянии должна быть достаточно проницаема для ионов натрия (или для ионов кальция и натрия через медленные Са2+/Ма+-каналы), что позволяет ей автоматиче­ ски деполяризоваться. Так, на рис. 5-14 видно, что уровень мембранного потенциала покоя в клетках водителя ритма сердца составляет лишь -6 0 -7 0 мВ. Это недостаточно отрицательный по­ тенциал для сохранения всех натриевых и каль­ циевых каналов в закрытом состоянии. В связи с этим происходит следующая последователь­ ность событий: (I) часть ионов натрия и кальция поступает внутрь; (2) возникающее при этом смещение мембранного потенциала в положи­ тельном направлении повышает проницаемость мембраны; (3) еще больше ионов поступает внутрь; (4) проницаемость повышается еще больше, и это продолжается до тех пор, пока не генерируется потенциал действия. Затем в конце потенциала действия мембрана реполяризуется. После некоторой задержки длительностью в миллисекунды или секунды спонтанная возбу­ димость приводит к повторной деполяризации, и вновь возникает потенциал действия. Этот цикл повторяется снова и снова, что является причиной самопроизвольного ритмичного воз­ буждения возбудимой ткани. Почему мембрана водителя ритма не деполя­ ризуется немедленно после ее реполяризации, что задерживает этот процесс примерно на се­ Глава 5 Мембранные потенциалы и потенциалы действия мелких волокон. Крупные волокна миелинизированы, мелкие — немиелинизированы. В сред­ нем нервный ствол содержит вдвое больше немиелинизированных (безмякотных) нервных волокон, чем миелинизированных (мякотных). На рис. 5-16 показано типичное миелинизированное волокно. Центральной его частью яв­ ляется аксон, по мембране которого проводится потенциал действия. Аксон заполнен аксоплазмой — вязкой внутриклеточной жидкостью. Ак­ сон окружен миелиновой оболочкой, которая ча­ сто много толще, чем сам аксон. Примерно че­ рез каждые 1-3 мм вдоль миелиновой оболочки имеется перехват Ранвъе. Миелиновая оболочка формируется вокруг ак­ сона шванновскими клетками. Мембрана шван­ новской клетки сначала охватывает аксон, затем шванновская клетка многократно вращается во­ круг аксона, образуя многочисленные мембран­ ные слои, содержащие липидное вещество сфингомиелин. Это вещество является отличным изо­ лятором и снижает ионный ток через мембрану аксона примерно в 5000 раз. Между каждыми двумя последовательно расположенными шван­ новскими клетками по ходу аксона остается ма­ ленькая неизолированная область длиной всего 2-3 мкм, где ионы могут свободно переходить через мембрану аксона из внеклеточной жидко­ сти во внутриклеточную и обратно. Эту область называют перехватом Ранвъе. кунду до возникновения очередного потенциа­ ла действия? Ответ можно найти при внима­ тельном рассмотрении кривой калиевой прово­ димости на рис. 5-14. Видно, что к концу каж­ дого потенциала действия и в течение короткого периода после него мембрана становится высо­ копроницаемой для ионов калия. Избыточный выход ионов калия выносит множество поло­ жительных зарядов наружу мембраны, приводя к значительному увеличению отрицательного заряда внутри волокна. Это продолжается поч­ ти секунду после завершения предшествующе­ го потенциала действия, что приближает мем­ бранный потенциал к уровню потенциала Нернста для калия. Такое изменение потенциа­ ла, называемое гиперполяризацией,, также пока­ зано на рис. 5-14. На фоне этого состояния пов­ торное возбуждение не происходит. Однако, как видно на рисунке, избыточное увеличение кали­ евой проводимости (и состояние гиперполяри­ зации) после каждого потенциала действия по­ степенно исчезает, что позволяет мембранному потенциалу вновь повышаться до порога воз­ буждения. В этот момент возникает новый по­ тенциал действия, и процесс повторяется вновь. О со б ы е х а р а к те р и с ти к и п е р е д а ч и си гн ал о в в н е р в н ы х ств о л а х Сальтаторное проведение в миелиновых волокнах от перех­ вата к перехвату. Ионы практически не могут про­ ходить через толстую миелиновую оболочку мя­ котных волокон, однако они легко диффунди­ руют через перехваты Ранвье. Следовательно, потенциалы действия возникают только в пере­ х вата х и проводятся от перехвата к перехвату (рис. 5-17); это называют сальтаторным (скач­ кообразным)) проведением. В этом случае электри­ ческий ток течет через внеклеточную жидкость Миелинизированные и немиелинизированные нервные во­ локна. Ha рис. 5-15 показан поперечный срез ти­ пичного небольшого нерва, на котором видно много крупных нервных волокон, составляю­ щих большую часть среза. Однако при более внимательном рассмотрении между крупными волокнами можно обнаружить множество очень Регистрируемым потенциал действия 73 Горизонтал ьные пластины Электронная пушка Электронный Разъем Вертикальные пластины Артефакт стимула Электронная система развертки Электронный усилитель Электрическии стимулятор Рмс. 5 -1 9 Катодно-л учевой осциллоскоп для регистрации бы стрых потенциалов действия 74 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы снаружи от миелиновой оболочки, а также через аксоплазму внутри аксона от перехвата к пере­ хвату, последовательно возбуждая один перехват за другим. Таким образом, нервный импульс как будто прыгает по волокну, на основании этого и появился термин «солътаторное проведение». Сальтаторное проведение имеет два преиму­ щества. Во-первых, заставляя процесс деполяри­ зации «прыгать» через большие промежутки вдоль аксона, этот механизм повышает скорость проведения в миелинизированных волокнах в 5-50 раз. Во-вторых, сальтаторное проведение сохраняет энергию для аксона, поскольку депо­ ляризуются только перехваты, что позволяет приблизительно в 100 раз снизить потерю ионов по сравнению с возможными потерями в других условиях. В связи с этим снижаются траты энер­ гии, необходимые для восстановления тран­ смембранной разности концентраций ионов натрия и калия после серии нервных импульсов. Существует другая особенность сальтаторного проведения в крупных миелинизированных волокнах: отличная изоляция, обеспечиваемая миелиновой оболочкой, и 50-кратное снижение мембранной емкости позволяют осуществлять реполяризацию путем перемещения очень не­ значительного числа ионов. Скорость проведения в нервных волокнах. Скорость проведения в нервных волокнах колеблется от 0,25 м/сек в очень тонких немиелинизированных волокнах до 100 м (длина футбольного по­ ля) в I сек в очень толстых миелинизированных волокнах. Возбуждение — процесс возникновения потенциала действия По существу, любой фактор, способный вызвать диффузию достаточного числа ионов натрия че­ рез мембрану внутрь клетки, может «запустить» автоматическое регенеративное открытие нат­ риевых каналов. Это возможно в результате влияний на мембрану механических, химических или электрических раздражителей. Все они ис­ пользуются в разных участках тела для генера­ ции потенциалов действия в нервах или м ы ш ­ цах: механическое давление — для возбуждения чувствительных нервных окончаний в коже, хи­ мические нейромедиаторы — для передачи сиг­ налов от одного нейрона к другому в мозге, электрический ток — для передачи сигналов между прилежащими мышечными клетками в сердце и кишечнике. Чтобы понять процесс воз­ буждения, обсудим принципы электрической стимуляции. Возбуждение нервного волокна отрицательно заряженным металлическим электродом. В условиях эксперимен­ тальной лаборатории обычным способом воз­ буждения нерва или мышцы является электриче­ ское раздражение через размещенные на их по­ верхности два небольших электрода, один из которых — отрицательный, другой — положи­ тельный. В данном случае возбудимая мембрана стимулируется отрицательным электродом. Рассмотрим причины влияния отрицательно­ го электрода. Вспомните, что потенциал дей­ ствия инициируется открытием электроуправ­ ляемых натриевых каналов, а эти каналы, как известно, открываются при понижении нор­ мального потенциала покоя мембраны. Ток от­ рицательного электрода снижает положитель­ ный потенциал на наружной стороне мембраны, приближая его к отрицательному значению по­ тенциала внутри волокна. Это уменьшает тран­ смембранную разность потенциалов и открыва­ ет натриевые каналы, в результате возникает по­ тенциал действия. Напротив, у положительного электрода, где на наружную поверхность мем­ браны нерва попадают положительные заряды, трансмембранная разность потенциалов не умень­ шается, а повышается. Следовательно, здесь воз­ никает гиперполяризация — состояние, снижаю­ щее возбудимость, что не способствует разви­ тию потенциала действия. Порог возбуждения и локальные потенциалы. Слабый от­ рицательный электрический стимул может не возбудить волокно. Однако при усилении стиму­ ла наступает момент, когда возбуждение возника­ ет. На рис. 5-18 показано влияние последователь­ но наносимых стимулов возрастающей силы. Очень слабый стимул в точке А изменяет мем­ бранный потенциал с -90 до -85 мВ, но этого из­ менения недостаточно для развития автоматиче­ ских регенеративных процессов, необходимых для возникновения потенциала действия. В точке Б сила стимула больше, однако интенсивность его все же недостаточна. Тем не менее, каждый из этих слабых стимулов вызывает местное измене­ ние мембранного потенциала длительностью в I мсек и более. Эти местные изменения потенциа­ ла называют локальными потенциалами, но если они не способны вызвать потенциал действия, их называют подпороговыми потенциалами. В точ­ ке В на рис. 5-18 стимул еще сильнее. На этот раз локальный потенциал достиг минимального уровня, необходимого для возникновения потен­ циала действия, называемого пороговым уровнем, но потенциал действия возникает лишь после ко­ роткого латентного периода. В точке Г стимул еще сильнее, амплитуда локального потенциала больше, и потенциал действия возникает после более короткого латентного периода. Следовательно, даже очень слабый стимул вы­ зывает местные изменения мембранного потен­ циала, но интенсивность локального потенциала должна подняться до порогового уровня, преж­ де чем возникнет потенциал действия. Рефрактерный период после потенциала действия, во время которого новый стимул не может вызывать возбуждение В возбудимой ткани невозможно вызвать новый потенциал действия, пока мембрана возбужден­ ного волокна остается деполяризованной в свя­ Глава 5 Мембранные потенциалы и потенциалы действия зи с развитием предыдущего потенциала дей­ ствия. Это связано с тем, что вскоре после возник­ новения потенциала действия натриевые каналы (или кальциевые каналы, или оба типа каналов) инактивируются, и возбуждающий сигнал лю ­ бой силы, действующий на ткань в этот момент, не может открыть инактивационные ворота. Единственным условием для их повторного от­ крытия является возврат мембранного потен­ циала к исходному или близкому к исходному уровню. Затем в течение небольшой доли секун­ ды инактивационные ворота каналов открыва­ ются, и становится возможным развитие нового потенциала действия. Период, в течение которого нельзя вызвать вто­ рой потенциал действия даже сильным стимулом, называют абсолютным рефрактерным периодом. Для крупных миелинизированных нервных воло­ кон этот период составляет примерно 1/2500 сек. Легко рассчитать, что такое волокно может мак­ симально передавать около 2500 имп/сек. Снижение возбудимости. Стабилизаторы и местные анестетики Кроме факторов, повышающих возбудимость нервного волокна, существуют так называемые мембраностабилизирующие факторы, способные снижать возбудимость. Например, высокая кон­ центрация ионов кальция во внеклеточной жид­ кости уменьшает проницаемость мембраны для ионов натрия, снижая возбудимость. В связи с этим ионы кальция называют стабилизатором. Местные анестетики. К наиболее важным стабилиза­ торам относят многие вещества, используемые в клинике в качестве местных анестетиков, в со­ став которых входят прокаин и тетракаин. Большинство из них действуют непосредственно на активационные ворота натриевых каналов, затрудняя их открытие, что сопровождается сни­ жением возбудимости мембран. После снижения возбудимости до уровня, при котором отнош е­ ние амплитуды потенциала действия к порогу возбуждения (называемое фактором надежности) опускается ниже 1,0, импульсы по анестезиро­ ванному нерву не проходят. Р еги стр ац и я м е м б р а н н ы х п о тен ц и ал о в и п о тен ц и ал о в действия Катодный осциллограф. Ранее в этой главе мы отме­ чали, что изменения мембранного потенциала во время генерации потенциала действия проис­ ходят чрезвычайно быстро. Действительно, ра­ звитие большей части комплекса потенциала действия в крупных нервных волокнах занимает менее 1/1000 сек. На некоторых рисунках данной главы показан электроизмерительный прибор, регистрирующий эти изменения потенциалов. Однако ясно, что реакции любого прибора, спо­ собного регистрировать потенциалы действия, 75 должны быть чрезвычайно быстрыми. Для прак­ тических целей единственным широко исполь­ зуемым прибором, способным точно реагиро­ вать на быстрые изменения мембранного потен­ циала, является катодно-лучевой осциллоскоп. На рис. 5-19 показаны основные компоненты катодно-лучевого осциллоскопа. Катодно-лучевая трубка состоит из электронной пушки и флюоресцентного экрана, который «бомбарди­ руется» электронами. При ударе электронов о поверхность экрана флю оресцентный матери­ ал светится. Если луч электронов перемещает­ ся по экрану, вместе с ним движется яркое пят­ но света, оставляя на экране флю оресцирую­ щую линию. Кроме электронной пушки и флюоресцентной поверхности, катодно-лучевая трубка снабжена двумя парами электрически заряженных пла­ стин. Одна пара расположена с обеих сторон от электронного луча, а другая — сверху и снизу. Соответствующие электронные усилители изме­ няют напряжение на этих пластинах таким обра­ зом, что электронный луч отклоняется вверх или вниз в ответ на электрические сигналы, приходя­ щие от регистрирующих электродов. Под влия­ нием внутреннего электронного блока осцилло­ скопа луч электронов перемещается по экрану горизонтально с постоянной скоростью. При этом регистрируется кривая, которую видно на экране катодно-лучевой трубки рисунка, с вре­ менной разверткой по горизонтали и изменения­ ми потенциалов, регистрируемых отводящими электродами, по вертикали. На левом конце кри­ вой виден небольшой ар теф ак т стимула, связан­ ный с электрическим стимулом, который исполь­ зуется для вызова потенциала действия, справа на кривой — сам потенциал действия. Л и тература Alberts В., Johnson A., Lewis J. et al. Molecular Biology of the Cell. New York: Garland Science, 2002. Grillner S. The motor infrastructure: from ion channels to neuronal networks. Nat Rev Neurosci 4:573, 2003. Hodgkin A.L. The Conduction of the Nervous Impulse. Spring­ field, IL: Charles C Thomas, 1963. Hodgkin A.L., Huxley A.F. Quantitative description of mem­ brane current and its application to conduction and excita­ tion in nerve. J Physiol (Lond) 117:500, 1952. Kleber A.G., Rudy Y. Basic mechanisms of cardiac impulse pro­ pagation and associated arrhythmias. Physiol Rev 84:431, 2004. Lu Z. Mechanism of rectification in inward-rectifier K+ chan­ nels. Annu Rev Physiol 66:103, 2004. Matthews G.G. Cellular Physiology of Nerve and Muscle. Mal­ den, MA: Blackwell Science, 1998. Perez-Reyes E. Molecular physiology of low-voltage-activated Ttype calcium channels. Physiol Rev 83:117, 2003. Poliak S., Peles E. The local differentiation of myelinated axons at nodes of Ranvier. Nat Rev Neurosci 12:968, 2003. Pollard T.D., Earnshaw W.C. Cell Biology. Philadelphia: Elsevi­ er Science, 2002. Ruff R.L. Neurophysiology of the neuromuscular junction: overview. Ann N Y Acad Sci 998:1, 2003. Xu-Friedman M.A., Regehr W.G. Structural contributions to short-term synaptic plasticity. Physiol Rev 84:69, 2004. Г Л А В 6 А Сокращение скелетной мышцы Около 40% массы тела человека составляют скелетные мышцы, и, вероятно, 10% прихо­ дится на долю гладких мышц и мышцы серд­ ца. Некоторые из основных принципов со­ кращения являются общ ими для разных ти­ пов мышц. Эта глава посвящена в основном функции скелетных мышц; особые функции гладких мышц обсуждаются в главе 8, а сердечная мышца рассматри­ вается в главе 9. Ф изиологическая анатом ия скелетной мышцы Волокно скелетной мышцы Ha рис. 6-1 показана схема организации скелетной мышцы. Все ске­ летные мышцы содержат множество волокон диаметром от 10 до 80 мкм. На рисунке также показано, что каждое из этих волокон состоит из последовательно соединенных более мелких элементов. В большинстве скелетных мышц каждое волокно вытянуто во всю длину мышцы и, за исключением примерно 2%, обычно иннервиру­ ется лишь одним нервным окончанием вблизи середины волокна. Сарколемма. Сарколеммой называют клеточную мембрану мышечного волокна. Она состоит из собственно мембраны клетки, называемой плазматической мембраной, и наружного покрытия из тонкого слоя полисахаридного материала, который содержит множество тонких коллагеновых нитей. На концах мышечного волокна этот поверх­ ностный слой сарколеммы сливается с сухожильными волокнами. Сухожильные волокна, в свою очередь, собираются в пучки и ф орм и­ руют мышечные сухожилия, вплетающиеся в кости. Миофмбриллы. Нити актина и миозина. Каждое мышечное волокно содержит от нескольких сотен до нескольких тысяч миоф ибрилл, которые пред­ ставлены на поперечном срезе в виде небольших светлых точек (рис. 6-1 В). Каждая миофибрилла (рис. 6 -1 Г и Д) собрана примерно из 1500 смежных нит ей миозина и 3000 нит ей актина, представляющих со­ бой большие полимеризованные белковые молекулы, ответственные за мышечное сокращение. Они видны в продольном сечении на элек­ тронной микрофотографии (рис. 6-2) и представлены схематически на рис. 6-1Д-М . Толстые нити на схемах — миозиновые, тонкие — актиновые. Обратите внимание, что на рис. 6-1Д актиновые и миозиновые ни­ ти частично перекрываются, в связи с чем миофибриллы имеют чере­ дующиеся светлые и темные полоски (рис. 6-2). Светлые полоски со­ держат только актиновые нити, их называют 1-полосками, поскольку они изотропны в поляризованном свете. Темные полоски содержат миозиновые нити, а также концы актиновых нитей, которые частич­ но накладываются на миозиновые нити. Эти полоски называют А-по- 76 Глава 6 77 Сокращение скелетной мышцы СКЕЛЕТНАЯ МЫШЦА Мышца £ Пучок мышечных волокон \ р ,' Мышечное волокно HZАIполоска диск полоска полоска t ' -- I Z Саркомер Z \ \ Миофибрилла Молекулы G-актина н Миофиламенты — Нить F-актина O ^ O O O O g g O O Q O f t f l O O O ftQ O O O 0 o"oooo0»oooo°80eee80ooo I Нить миозина Рис. 6 -1 Организация скелетной мыш­ цы от макроскопического до молекулярного уровня, E Ж 3, И - поперечное сечение на указанном уровне (рис. Sylvia Colard Keene) [Fawcett D.W. Bloom and Fawcett. A Textbook of Histology. Philadelphia: WB Saunders, 1986] лосками, поскольку они анизотропны в поляри­ зованном свете. На рис. 6-1Д и M видны также маленькие выступы по сторонам миозиновых нитей. Это так называемые поперечные мостики. Их взаимодействие с актиновыми нитями ле­ жит в основе сокращения мыщц. На рис. 6 -1 Д показано также, что концы актиновых нитей прикреплены к так называемому Z -диску (Z -мембране). Отсюда актиновые нити распространяются в обе стороны, проходя меж­ ду миозиновыми нитями. Z-диск, состоящий из нитевидных белков, отличающихся от актиновых и миозиновых нитей, проходит в попереч­ ном направлении через миофибриллу, а также через все мышечное волокно, переходя от одной миофибриллы к другой, скрепляя их между со­ I I I Молекула миозина H 4 .о. о;о;о;о olololoro о*о*о*о о 'о 'о о Легкий меромиозин Тяжелый меромиозин бой. В связи с этим целое мышечное волокно, как и отдельные миофибриллы, имеет светлые и темные полоски. Эти полоски придают ске­ летным и сердечной мышцам характерный по­ лосатый вид. Часть миофибриллы (или целого мышечного волокна), расположенную между двумя после­ довательными Z-дисками, называют саркомером. В сокращенном мышечном волокне, пока­ занном в нижней части рис. 6-4, длина саркомера равна примерно 2 мкм. При этой длине актиновые нити полностью перекрывают мио­ зиновые, и кончики актиновых нитей начинают перекрывать друг друга. Мы увидим далее, что при этой длине мышца способна генерировать максимальную силу сокращения. 78 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы Рис. 6 -2 Электронная микрофотография миофибриллы, демонстри­ рующая детальную организацию актиновых и миозиновых ни­ тей. Видны митохондрии, лежащие между миофибриллами [Fawcett D.W. The Cell. Philadelphia: WB Saunders, 1981] Что удерживает актиновые и миозиновые нити на месте? Нитевидные молекулы тайтина. Удержи­ вать актиновые и миозиновые нити рядом до­ вольно трудно. Это обеспечивается с помощью большого числа нитевидных молекул белка, на­ зываемого тайтином. Каждая молекула тайти­ на имеет молекулярную массу около 3000000, что делает ее одной из самых крупных белковых молекул в организме. Кроме того, поскольку молекула тайтина волокнистая, она очень упру­ га. Упругие молекулы тайтина образуют каркас, удерживающий актиновые и миозиновые нити в положении, обеспечивающем нормальную ра­ боту сократительного аппарата саркомера. Это позволяет полагать, что сама молекула тайтина действует как матрица для начального форми­ рования участков сократительных нитей сарко­ мера, особенно миозиновых нитей. Саркоплазма. В каждом мышечном волокне м но­ гочисленные миофибриллы расположены ря­ дом, бок о бок. Пространство между ними заполнено внутриклеточной жидкостью, назы­ ваемой саркоплазмой и содержащей большое ко­ личество калия, магния и фосфатов, а также множество ферментов. Кроме того, имеется огромное число митохондрий, расположенных параллельно миофибриллам. Они снабжают со­ кращающиеся миофибриллы большим количе­ ством энергии в форме аденозинтрифосфата, синтезируемого митохондриями. Саркоплазматический ретикулум. В саркоплазме, окружающей миофибриллы каждого мышеч­ ного волокна, имеется также хорош о развитый ретикулум (рис. 6-3), называемый саркоплазматическим ретикулумом. Он имеет специфиче­ скую организацию, исключительно важную для регуляции мышечного сокращения (см. гла- Рмс. 6 - 3 ___________ Саркоплазматический ретикулум во внутриклеточных простран­ ствах между миофибриллами с системой продольных трубочек, параллельных миофибриллам. Показаны также в поперечном сечении Т-трубочки (стрелки), которые связаны с внеклеточным пространством и отвечают за проведение электрического сигна­ ла в центр мышечного волокна [Fawcett D.W. The Cell. Phila­ delphia: WB Saunders, 1981] ву 7). Саркоплазматический ретикулум особен­ но сильно развит в очень быстро сокращаю­ щихся типах мышечных волокон. О бщ ие м еханизм ы мышечного сокращ ения Выделяют несколько последовательных эта­ пов запуска и осуществления мышечного со­ кращения. 1. Потенциал действия распространяется вдоль двигательного нервного волокна до его окон­ чаний на мышечных волокнах. 2. Каждое нервное окончание секретирует не­ большое количество нейромедиатора ацетил­ холина. 3. Ацетилхолин действует на ограниченную область мембраны мышечного волокна, от­ крывая многочисленные управляемые ацетилхолином каналы, проходящие сквозь бел­ ковые молекулы, встроенные в мембрану. 4. Открытие управляемых ацетилхолином кана­ лов позволяет большому количеству ионов натрия диффундировать внутрь мышечного волокна, что ведет к возникновению на мем­ бране потенциала действия. 5. Потенциал действия проводится вдоль мем­ браны мышечного волокна так же, как и по мембране нервного волокна. 6. Потенциал действия деполяризует мышеч­ ную мембрану, и большая часть возникающе­ го при этом электричества течет через центр мышечного волокна. Это ведет к выделению из саркоплазматического ретикулума боль­ шого количества ионов кальция, которые в нем хранятся. Глава 6 79 Сокращение скелетной мышцы Головка Хвост Расслабленное Актиновые нити / \ Сокращенное Рис. 6 - 4 Миофибрилла в расслабленном и сокращенном состоянии. По­ казано (вверху), что актиновые нити (розовые) вдвинуты в про­ странства между миозиновыми нитями (красные). Сближение Z-дисков друг с другом (внизу) 7. Ионы кальция инициируют силы сцепления между актиновыми и миозиновыми нитями, вызывающие скольжение их относительно друг друга, что и составляет основу процесса сокращения мыщц. 8. Спустя долю секунды с помощью кальциево­ го насоса в мембране саркоплазматического ретикулума ионы кальция закачиваются об­ ратно и сохраняются в ретикулуме до прихода нового потенциала действия. Удаление ионов кальция от миофибрилл ведет к прекращению мышечного сокращения. Далее мы обсудим молекулярные механизмы этого процесса. М олекулярны е м еханизм ы мышечного сокращ ения Механизм скольжения нитей для мышечного сокращения. Ha рис. 6 -4 показан основной механизм мышеч­ ного сокращения. Показано расслабленное со­ стояние саркомера (вверху) и сокращенное со­ стояние (внизу). В расслабленном состоянии концы актиновых нитей, отходящие от двух по­ следовательных Z-дисков, лишь незначительно перекрываются. Наоборот, в сокращенном со­ стоянии актиновые нити втягиваются внутрь между миозиновыми так сильно, что их концы максимально перекрывают друг друга. При этом Z-диски притягиваются актиновыми нитя­ ми к концам миозиновых. Таким образом, мы­ шечное сокращение осуществляется путем ме­ ханизма скольжения нитей. Что заставляет нити актина скользить внутрь среди нитей миозина? Это связано с действием сил, генерируемых при взаимодействии попе­ речных мостиков, исходящих от нитей миози­ на, с нитями актина. В условиях покоя эти силы W r Поперечные мостики r Y ^ Шарниры Тело Миозиновая нить Рис. 6 -5 А. Молекула миозина. Б. Объединение многих молекул миози­ на в одну миозиновую нить. Показаны также тысячи миозино­ вых поперечных мостиков и взаимодействие их головок с при­ лежащими актиновыми нитями не проявляются, однако распространение по­ тенциала действия вдоль мышечного волокна приводит к выделению из саркоплазматическо­ го ретикулума большого количества ионов кальция, которые быстро окружают миофи­ бриллы. В свою очередь, ионы кальция активи­ руют силы взаимодействия между нитями акти­ на и миозина, в результате начинается сокраще­ ние. Для осуществления процесса сокращения необходима энергия. Ее источником являются высокоэнергетические связи молекулы АТФ, которая разрушается до АДФ с высвобождени­ ем энергии. В следующих разделах мы приведем известные детали молекулярных процессов со­ кращения. Молекулярные особенности сократительных нитей Миозиновая нить. Она состоит из множества моле­ кул миозина, молекулярная масса каждой соста­ вляет около 480000. На рис. 6-5А показана от­ дельная молекула; на рис. 6-5Б — объединение многих молекул миозина в миозиновую нить, а также взаимодействие одной стороны этой ни­ ти с концами двух актиновых нитей. В состав молекулы миозина (см. рис. 6-5А) вхо­ дят 6 полипептидных цепей: 2 тяжелые цепи с молекулярной массой около 200000 каждая и 4 легкие цепи с молекулярной массой около 20000 каждая. Две тяжелые цепи спирально за­ кручиваются вокруг друг друга, формируя двойную спираль, которую называют миозиновым хвостом. С одного конца обе цепи изги­ 80 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы баются в противоположных направлениях, формируя глобулярную полипептидную струк­ туру, называемую миозиновой головкой. Таким образом, на одном конце двойной спирали м о­ лекулы миозина образуются 2 свободные голов­ ки; 4 легкие цепи также включены в состав мио­ зиновой головки (по 2 в каждой). Они помога­ ют регулировать функцию головки во время мышечного сокращения. Миозиновая нит ь состоит из 200 или более от­ дельных молекул миозина. Центральная часть одной из этих нитей показана на рис. 6-5Б. Вид­ но, что хвосты молекул миозина объединяются, формируя тело нити, а многочисленные голов­ ки молекул выдаются наружу по сторонам тела. Кроме того, наряду с головкой в сторону высту­ пает часть хвоста каждой миозиновой молеку­ лы, образуя плечо, которое выдвигает головку наружу от тела, как показано на рисунке. Высту­ пающие плечи и головки вместе называют попе­ речными мостиками. Каждый поперечный м о­ стик может сгибаться в двух точках, назы­ ваемых шарнирами. Один из них расположен в месте, где плечо отходит от тела миозиновой нити, а другой — где головка крепится к плечу. Движение плеча позволяет головке или выдви­ гаться далеко наружу от тела миозиновой нити, или приближаться к телу. В свою очередь, пово­ роты головки участвуют в процессе сокраще­ ния, что обсуждается в следующих разделах. Общая длина каждой миозиновой нити оста­ ется постоянной и равна почти 1,6 мкм. В самом центре миозиновой нити на протяжении 0,2 мкм поперечных мостиков нет, поскольку снаб­ женные шарнирами плечи отходят в стороны от центра. Сама миозиновая нить сплетена таким обра­ зом, что каждая последующая пара поперечных мостиков смещена в продольном направлении относительно предыдущей на 120°, что обеспе­ чивает распределение поперечных мостиков во всех направлениях вокруг нити. АТФ-азная активность миозиновой головки. Есть и другая особенность миозиновой головки, необхо- димая для мышечного сокращения: миозиновая головка функционирует как фермент АТФ-аза. Как объясняется далее, это свойство позволяет головке расщеплять АТФ и использовать энергию расще­ пления высокоэнергетической связи для процесса сокращения. Актиновая нить. Актиновая нить состоит из трех белковых компонентов: акт ина, тропомиозина и тропонина. Основой актиновой нити являются две цепи белковой молекулы F-акт ина, представленные двумя светлыми полосками на рис. 6-6. Обе це­ пи закручиваются в спираль так же, как и моле­ кула миозина. Каждая цепь двойной спирали F-актина со­ стоит из полимеризованных молекул G-акт ина с молекулярной массой около 42000. К каждой молекуле G-актина прикреплена I молекула АДФ. Полагают, что эти молекулы АДФ являют­ ся активными участками на актиновых нитях, с которыми взаимодействуют поперечные мости­ ки миозиновых нитей, обеспечивая мышечное сокращение. Активные участки на обеих цепях F-актина двойной спирали расположены со сме­ щением таким образом, что вдоль всей поверх­ ности актиновой нити встречается один актив­ ный участок примерно через каждые 2,7 нм. Длина каждой актиновой нити — около I мкм. Основания актиновых нитей прочно встроены в Z-диски; концы этих нитей выступают в обоих направлениях, располагаясь в пространствах между миозиновыми молекулами, как показано на рис. 6-4. Молекулы тропомиозина. Актиновая нить также содержит другой белок — тропомиозин. Каж­ дая молекула тропомиозина имеет молекуляр­ ную массу 70000 и длину 40 нм. Эти молекулы спирально оплетают спираль из F-актина. В со­ стоянии покоя молекулы тропомиозина распо­ лагаются поверх активных участков актиновых нитей, препятствуя их взаимодействию с м ио­ зиновыми нитями, лежащему в основе сокра­ щения. Тропонин и его роль в мышечном сокращении. По Активные участки F-актин Тропониновыи комплекс Тропомиозин Рис. 6 -6 Актиновая нить, состоящая из двух спиралевидных цепочек мо­ лекул F-актина и двух цепочек молекул тропомиозина, распо­ ложенных в желобках между цепочками актина. К одному кон­ цу каждой молекулы тропомиозина прикреплен тропониновыи комплекс, который запускает сокращение ходу молекул тропомиозина к ним периодиче­ ски прикреплены другие белковые молекулы, называемые тропонином. Они представляют со­ бой комплексы трех слабосвязанных белковых субъединиц, каждая из которых играет специфи­ ческую роль в регуляции мышечного сокраще­ ния. Одна из субъединиц (тропонин I) имеет вы­ сокое сродство к актину, другая (тропонин Т) — к тропомиозину, третья (тропонин С) — к ионам кальция. Считают, что этот комплекс прикре­ пляет тропомиозин к актину. Высокое сродство тропонина к ионам кальция, как полагают, ини­ циирует процесс сокращения, о чем говорится в следующем разделе. Глава 6 < -------------- Движение Активные участки Сокращение скелетной мышцы Актиновая нить Миозиновая нить Рис. 6 - 7 Храповой механизм сокращения мышцы Взаимодействие одной миозиновой нити, двух актиновых нитей и ионов кальция для осуществления сокращения Торможение актиновой нити тропонин-тропомиозиновым комплексом. Активация ионами кальция. Актиновая нить, очищенная от тропонин-тропомиозинового комплекса (в присутствии ионов магния и АТФ), немедленно и прочно связывается с го­ ловками молекул миозина. Однако при добав­ лении к актиновой нити тропонин-тропомиозинового комплекса связывания между акти­ ном и миозином не происходит. В связи с этим считают, что в расслабленной мышце актив­ ные участки нормальной актиновой нити тор­ мозятся или физически закрыты тропонинтропомиозиновым комплексом. В результате эти участки не могут прикрепляться к голов­ кам миозиновых нитей, чтобы вызвать сокра­ щение. Для осуществления сокращения снача­ ла необходимо снять тормозное влияние тропонин-тропомиозинового комплекса. Теперь следует остановиться на роли ионов кальция. В присутствии большого количества ионов кальция тормозное влияние тропонинтропомиозинового комплекса на актиновые ни­ ти устраняется. Механизм этого неизвестен, од­ нако можно предположить следующее. Когда ионы кальция соединяются с тропонином С, каждая молекула которого прочно связывает до 4 ионов кальция, тропониновый комплекс, ве­ роятно, подвергается конформационному изме­ нению. Это сопровождается появлением не­ большого тянущего влияния на молекулу тро­ помиозина, в результате она вдвигается глубже в желобок между двумя нитями актина. В ре­ зультате активные участки актина «открывают­ ся», что позволяет им прикрепляться к головкам миозиновых поперечных мостиков, обеспечи­ вая сокращение. Это гипотетический механизм, но он подчеркивает, что именно ионы кальция изменяют нормальное отношение между тропо­ нин-тропомиозиновым комплексом и актином, создавая новое состояние, приводящее к сокра­ щению. 81 Взаимодействие между активированной актиновой нитью и поперечными мостиками миозина. Теория храпового меха­ низма сокращения. Как только ионы кальция акти­ вируют нить актина, головки поперечных мо­ стиков нитей миозина прикрепляются к актив­ ным участкам этой нити, запуская процесс сокращения. Точный механизм, с помощью ко­ торого это взаимодействие между поперечными мостиками и актином вызывает сокращение, ос­ тается отчасти теоретическим, но одной из ги­ потез, подтверждаемой многочисленными дан­ ными, является теория храпового механизма со­ кращения (или теория зубчатого колеса). Рис. 6-7 иллюстрирует храповой механизм сокращения. На рисунке показаны головки двух поперечных мостиков, которые прикрепляются к активным участкам нити актина и отсоединя­ ются от них. Предполагается, что в момент при­ крепления головки к активному участку проис­ ходят глубокие изменения внутримолекуляр­ ных сил между головкой и плечом поперечного мостика. Новое центрирование сил заставляет головку наклониться к плечу и потянуть за со­ бой актиновую нить. Этот наклон головки на­ зывают рабочим ходом. Сразу после наклона го­ ловка автоматически отсоединяется от активно­ го участка, затем возвращается в выпрямленное положение. В этом положении она соединяется с новым активным участком, расположенным далее вдоль нити актина. Затем головка вновь сгибается, вызывая новый рабочий ход, и акти­ новая нить совершает следующий шаг. Таким образом головки поперечных мостиков, сгиба­ ясь и выпрямляясь, шаг за шагом продвигаются вдоль нити актина, притягивая концы двух со­ седних актиновых нитей к центру миозиновой нити. Предполагается, что каждый из поперечных мостиков работает независимо от других, не­ прерывно повторяя цикл присоединения и при­ тягивания. Следовательно, теоретически, чем больше поперечных мостиков контактируют с нитью актина в данный момент, тем больше си­ ла сокращения. АТФ как источник энергии для сокращения. Химические яв­ ления при движении головок миозина. При сокраще­ нии мышцы выполняется работа и расходуется энергия. Во время процесса сокращения много молекул АТФ расщепляются с формированием АДФ. Чем больше работа, производимая мыш­ цей, тем больше расщепляется АТФ. Это назы­ вают эффектом Фена. При этом, как полагают, происходят следующие явления. I. До начала сокращения головки поперечных мостиков связываются с АТФ. АТФ-азная ак­ тивность головки миозина немедленно рас­ щепляет АТФ, но продукты расщепления (АДФ и фосфатный ион) остаются связанны­ ми с головкой. В этом состоянии конформа- 82 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы Нормальный диапазон сокращения Длина саркомера (мкм) Рис. 6 -8 Кривая «длина-напряжение» для одиночного саркомера в условиях изометрического сокращения. Видно, что максималь­ ная сила сокращения развивается при длине саркомера 2,0-2,2 мкм. Вверху справа показано относительное располо­ жение актиновых и миозиновых нитей при разной длине сар­ комера, соответственно точкам от А до Г [Gordon A.M ., Hux­ ley AR, Julian F.J. The length-tension diagram of single vertebrate striated muscle fibers. J Physiol 171:28R 1964] 2. 3. 4. 5. ция головки такова, что она располагается перпендикулярно нити актина, но еще не прикрепляется к ней. Когда тропонин-тропомиозиновый комплекс связывается с ионами кальция, активные участки нити актина открываются, и миозино­ вые головки соединяются с ними (см. рис. 6-7). Связь между головкой поперечного мостика и активным участком на нити актина вызы­ вает конформационное изменение в головке, заставляющее ее наклониться к плечу попе­ речного мостика. Это обеспечивает рабочий ход для протягивания актиновой нити. Рабо­ чий ход активируется энергией, сохраненной в головке, как во «взведенной» пружине, в ви­ де ее конформационного изменения, проис­ ходящего ранее во время расщепления моле­ кулы АТФ. Наклон головки поперечного мостика позво­ ляет освободить АДФ и фосфатный ион, предварительно соединенные с головкой. К месту, от которого выделилась АДФ, прикре­ пляется новая молекула АТФ, что ведет к от­ соединению головки от актина. После отсоединения головки от актина новая молекула АТФ расщепляется, начиная сле­ дующий цикл, ведущий к новому рабочему ходу. Это значит, что энергия снова «взво­ дит» головку в перпендикулярное положе­ ние, из которого она готова начать новый цикл рабочего хода. Длина Рис. 6 -9 Связь между длиной и напряжением мышцы до мышечного со­ кращения и во время него 6. Когда «взведенная» головка (с запасом энер­ гии, извлеченной из расщепленной АТФ) свя­ зывается с новым активным участком на ни­ ти актина, она «разряжается», обеспечивая новый рабочий ход. Таким образом, процесс повторяется снова и снова до тех пор, пока нити актина не притянут Z-диску вплотную к концам миозиновых нитей или пока нагрузка на мышцу не станет слишком большой для осуществления дальнейшей тяги. Влияние степени перекрытия актиновых и миозиновых нитей на напряжение, развиваемое сокращающейся мышцей Ha рис. 6-8 демонстрируется влияние длины саркомера и степени перекрытия миозиновых и актиновых нитей на активное напряжение, раз­ виваемое сокращающимся мышечным волок­ ном. Справа черными линиями показаны раз­ ные степени перекрытия миозиновых и актино­ вых нитей при разной длине саркомера. В точке Г на кривой актиновая нить по всей длине оття­ нута от конца миозиновой нити, и перекрытие между актином и миозином отсутствует. В этом случае напряжение, развиваемое активирован­ ной мышцей, равно нулю. Затем по мере укоро­ чения саркомера нить актина начинает пере­ крывать миозиновую нить, и напряжение по­ степенно увеличивается до тех пор, пока длина саркомера не уменьшится примерно до 2,2 мкм. В этом случае актиновая нить перекрывает все поперечные мостики миозиновой нити, но еще не достигает ее центра. При дальнейшем уко­ рочении саркомер сохраняет максимальное на- Глава 6 83 Сокращение скелетной мышцы и называемое активным напряжением, снижает­ ся по мере растяжения мышцы за пределы ее нормальной длины (т.е. за пределы длины сар­ комера примерно в 2,2 мкм). Это демонстриру­ ется на рисунке уменьшением длины стрелки при длине мышцы больше нормы. Связь между скоростью сокращения и нагрузкой Сокращение с нагрузкой (кг) Рис. 6 -1 0 Связь между нагрузкой и скоростью сокращения в скелетной мышце с поперечным сечением 1 см2 и длиной 8 см пряжение до тех пор, пока длина саркомера не уменьшится до 2 мкм, что соответствует точке Б на кривой. В этом случае концы двух актино­ вых нитей начинают перекрывать друг друга в дополнение к перекрытию миозиновых нитей. По мере уменьшения длины саркомера от 2 мкм вплоть до 1,65 мкм, как в точке А, сила сокра­ щения быстро уменьшается. В этой точке два Z-диска саркомера примыкают к концам миози­ новых нитей. Если осуществляется сокращение с целью еще большего укорочения саркомера, концы миозиновых нитей изгибаются, и, как видно на рисунке, сила сокращения приближа­ ется к нулю, однако вся мышца теперь сжата до своей минимальной длины. Влияние длины мышцы на силу сокращения в целой интактной мышце. Верхняя кривая на рис. 6-9 подоб­ на кривой на рис. 6-8, но показывает напряже­ ние целой интактной мышцы, а не одиночного мышечного волокна. Целая мышца содержит большое количество соединительной ткани; кроме того, саркомеры в разных частях мышцы не всегда сокращаются с одинаковой силой. В результате данная кривая по сравнению с кри­ вой для отдельного мышечного волокна имеет в определенной степени иные размерности, но демонстрирует ту же основную форму наклона в области нормального диапазона сокращения, отмеченного на рис. 6-9. На рис. 6 -9 видно, что при длине мышцы, со­ ответствующей ее состоянию покоя (т.е. когда длина саркомера около 2 мкм), активация мыш­ цы приводит к ее сокращению, сила которого близка к максимальной. Однако увеличение на­ пряжения, происходящее во время сокращения Без нагрузки скелетная мышца сокращается чрезвычайно быстро, достигая максимума при­ мерно за 0,1 сек для усредненной мышцы. При наличии нагрузки по мере ее возрастания ско­ рость сокращения постепенно снижается (рис. 6-10). Когда нагрузка возрастает до величины, равной максимальной силе, которую способна развить мышца, скорость сокращения становит­ ся нулевой, и в результате укорочения мышцы нет, несмотря на ее активацию. Снижение скорости сокращения при увеличе­ нии нагрузки связано с тем фактом, что нагрузка на сокращающуюся мышцу противостоит силе, развиваемой мышцей при сокращении. Следова­ тельно, общая сила, доступная для развития ско­ рости укорочения, соответственно уменьшается. Энергетика мышечного сокращ ения Производительность во время мышечного сокращения При сокращении против нагрузки мышца вы­ полняет работу. Это значит, что энергия переме­ щается от мышцы к внешней нагрузке, чтобы поднять объект до большей высоты или преодо­ леть сопротивление движению. В математическом выражении работа опреде­ ляется следующим уравнением: W = LxD, где W — производимая работа, L — нагрузка и D — расстояние движения против нагрузки. Источником энергии, необходимой для выпол­ нения работы, являются химические реакции в мышечных клетках во время сокращения, ко­ торые приведены в следующих разделах. Источники энергии для мышечного сокращения Мы уже знаем, что мышечное сокращение зави­ сит от энергии, поставляемой АТФ. Большая часть этой энергии тратится на приведение в действие храпового механизма, с помощью которого поперечные мостики тянут актиновые нити. Однако небольшое количество энергии необходимо: (I) для откачивания ионов каль­ ция из саркоплазмы в саркоплазматический ретикулум после завершения сокращения; (2) на 84 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы активное перемещение ионов натрия и калия через мембрану мышечного волокна с целью поддержания соответствующей ионной среды для распространения потенциалов действия по волокну. Концентрация АТФ в мышечном волокне (примерно 4 ммоль/л) достаточна для поддер­ жания максимального сокращения в течение не более 1-2 сек. АТФ расщепляется с формирова­ нием АДФ и выделением энергии, которая пере­ дается механизму сокращения мышечного во­ локна. В течение следующей доли секунды (см. главу 2) АДФ рефосфорилируется, формируя новую молекулу АТФ, что позволяет мышце продолжать свое сокращение. Существуют не­ сколько источников энергии для восстановле­ ния АТФ. Первым источником энергии, используемым для восстановления АТФ, является креатинфосфат — вещество с высокоэнергетической ф ос­ фатной связью, подобной связям АТФ. Высо­ коэнергетическая фосфатная связь креатинфосфата имеет несколько большее количество свободной энергии, чем каждая связь АТФ (см. главы 67 и 72). Креатинфосфат немедленно рас­ щепляется, и освобожденная энергия вызывает связывание нового фосфата с АДФ, восстанав­ ливая АТФ. Однако общее количество креатинфосфата в мышечном волокне также очень нез­ начительно — примерно в 5 раз больше, чем АТФ. Следовательно, общ ий запас энергии в ви­ де АТФ и креатинфосфата в мышце способен обеспечить максимальное сокращение в течение лишь 5-8 сек. Вторым важным источником энергии, ис­ пользуемым для восстановления как АТФ, так и креатинфосфата, является гликолиз гликогена, предварительно накопленного в мышечных клетках. Быстрое ферментативное разрушение гликогена до пировиноградной кислоты, а затем до молочной кислоты освобождает энергию, ко­ Стимулирующие электроды торая используется для превращения АДФ в АТФ. Затем АТФ может участвовать непосред­ ственно в обеспечении энергией дополнитель­ ного мышечного сокращения, а также в восста­ новлении запасов креатинфосфата. Механизм гликолиза имеет двойное значение. Во-первых, гликолитические реакции могут происходить даже при отсутствии кислорода, и мышечное сокращение может поддерживаться в течение нескольких секунд, а иногда более I мин, даже если доставка кислорода из крови не доступна. Во-вторых, скорость образования АТФ с помощью гликолиза примерно в 2,5 раза выше, чем при образовании АТФ в реакциях пи­ тательных веществ клетки с кислородом. Одна­ ко конечных продуктов гликолиза в мышечных клетках накапливается так много, что примерно через I мин гликолиз также теряет способность поддерживать максимальное мышечное сокра­ щение. Третьим и решающим источником энергии является окислительный метаболизм, т.е. ком­ бинирование кислорода с конечными продукта­ ми гликолиза и различными другими клеточ­ ными питательными веществами с освобож­ дением энергии. Более 95% всей энергии, используемой мышцей для непрерывного дли­ тельного сокращения, извлекается из этого ис­ точника. Потребляемыми питательными веще­ ствами являются углеводы, жиры и белки. Для чрезвычайно длительной максимальной мы­ шечной активности, продолжающейся в тече­ ние многих часов, основная часть энергии полу­ чается из жиров, но при мышечной активности длительностью 2-4 ч до половины энергии мо­ жет получаться из накопленных углеводов. Стимулирующие электроды iT = Кимограф ^ Мышца Разновес Электронный датчик силы ^ Время (мсек) К электронному регистратору ИЗОТОНИЧЕСКАЯ СИСТЕМА ИЗОМЕТРИЧЕСКАЯ СИСТЕМА Pm. 6 -1 1 Изотоническая и изометрическая системы для регистрации мы­ шечного сокращения Рис. 6 -1 2 Длительность изометрических сокращений различных типов скелетных мышц млекопитающих. Показан также латентный пе­ риод между потенциалом действия (деполяризацией) и мы­ шечным сокращением Главе 6 Сокращение скелетной мышцы 85 Подробные механизмы этих энергетических процессов обсуждаются в главах 67-72. Кроме того, значение различных механизмов освобож­ дения энергии при занятиях разными видами спорта обсуждается в главе 84. Эффективность мышечного сокращения. Эффективность двигателя или автомашины рассчитывают как процент потребляемой энергии, которая превра­ щается в работу вместо тепла. В мышцах коли­ чество энергии, способной превращаться в рабо­ ту, даже при наилучших условиях составляет ме­ нее 25% всей энергии, доставляемой к мышце (химической энергии питательных веществ), а остальная энергия превращается в тепло. П ри­ чина этой низкой эффективности связана с тем, что примерно половина энергии питательных веществ теряется во время образования АТФ, и только 40-45% энергии самой АТФ может позд­ нее превратиться в работу. Максимальная эффективность реализуется лиш ь при условии сокращения мыш цы с уме­ ренной скоростью. При медленном сокращении мышцы или без какого-либо ее укорочения во время сокращения освобождается небольшое ко­ личество поддерживающего тепла, хотя работа практически не выполняется, что снижает э ф ­ фективность преобразования до нуля. Напротив, если сокращение слишком быстрое, большая до­ ля энергии используется на преодоление вязко­ го трения внутри самой мышцы, и это также снижает эффективность сокращения. Обычно максимальная эффективность развивается, ког­ да скорость сокращения составляет около 30%. Характеристики сокращения целой мышцы Многие особенности сокращения мыш цы мож ­ но продемонстрировать на примере одиночных мышечных сокращений. Такие сокращения вы зы ­ вают с помощью одиночного электрического возбуждения, иннервирующего мыш цу нерва, или короткого электрического раздражения са­ мой мышцы, что ведет к развитию одиночного сокращения, продолжающегося долю секунды. Изометрическое и изотоническое сокращение. М ышеч­ ное сокращение называют изометрическим, если мышца не укорачивается во время сокращения, и изотоническим — если мышца укорачивается, но ее напряжение на протяжении всего сокраще­ ния остается постоянным. Системы для реги­ страции этих двух типов мышечного сокраще­ ния показаны на рис. 6-11. В изометрической системе мышца сокращает­ ся без уменьшения своей длины (рис. 6-11, спра­ ва), а в изотонической системе мышца укорачи­ вается против фиксированной нагрузки (рис. 6-11, слева): мыш ца поднимает чашу весов с раз­ новесом. Изометрическая система строго реги­ стрирует изменения силы самого мышечного со­ кращения, а параметры изотонического сокра­ щения зависят от нагрузки, против которой мышца сокращается, а также от инерции нагруз- Частота стимуляции (стимулы в секунду) Рис. 6 -1 3 Временная (частотная) суммация и тетанизация ки. В связи с этим при сравнении функциональ­ ных особенностей различных типов мышц чаще всего используют изометрическую систему. Особенности одиночных изометрических сокращений, заре­ гистрированных от разных мышц. В теле человека име­ ются много мышц разного размера — от очень маленькой стременной мышцы в среднем ухе, длиной в несколько миллиметров и диаметром около I мм, до очень большой четырехглавой мышцы, в 500000 раз крупнее стременной. При этом диаметр волокон может быть маленьким (10 мкм) или большим (80 мкм). Наконец, энер­ гетика мышечных сокращений значительно варьирует от одной мыш цы к другой. Поэтому не удивительно, что механические характеристи­ ки сокращений разных мышц различаются. На рис. 6-12 показаны кривые регистрации изометрических сокращений трех типов скелет­ ных мышц: глазной мышцы (длительность изо­ метрического сокращения менее 1/40 сек), икро­ ножной мышцы (длительность сокращения около 1/15 сек) и камбаловидной мышцы (длительность сокращения примерно 1/3 сек). Интересно, что эти длительности сокращений приспособлены к функциям соответствующих мышц. Движения глаз должны быть чрезвычайно быстрыми, что­ бы поддерживать фиксацию глаз на объекте для обеспечения ясного видения. Икроножная мы ш ­ ца должна сокращаться умеренно быстро, чтобы обеспечить скорость движения нижней конечно­ сти, достаточную для бега или прыжков. А кам­ баловидная мышца имеет дело в основном с мед­ ленными сокращениями для непрерывной дли­ тельной поддержки тела против силы тяжести. Быстрые и медленные мышечные волокна. Как обсужда­ ется в главе 84, посвященной спортивной физио­ логии, каждая мышца тела состоит из совокуп­ ности так называемых быстрых и медленных мы­ шечных волокон, а также других волокон с переходными свойствами. В состав быстрореаги- 86 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы рующих мышц входят в основном быстрые во­ локна и лиш ь небольшое число медленных. И наоборот, медленнореагирующие мышцы со­ ставлены главным образом из медленных воло­ кон. Различия между этими двумя типами воло­ кон следующие. Быстрые волокна: (I) крупные волокна, обеспечи­ вающие большую силу сокращения; (2) имеют хорошо развитый саркоплазматический ретику­ лум для быстрого выделения ионов кальция, ини­ циирующих сокращение; (3) содержат большое количество гликолитических ферментов для бы­ строго освобождения энергии путем гликолиза; (4) имеют сравнительно бедное кровоснабжение, поскольку окислительный метаболизм имеет вто­ ростепенное значение; (5) содержат немного ми­ тохондрий также в связи со второстепенностью окислительного метаболизма. Медленные волокна: (I) более мелкие волокна; (2) иннервируются также более мелкими нерв­ ными волокнами; (3) имеют хорош о развитую систему кровеносных сосудов и капилляров для доставки большого количества кислорода; (4) содержат значительно больше митохондрий для обеспечения высоких уровней окислитель­ ного метаболизма; (5) содержат большое коли­ чество миоглобина — железосодержащего бел­ ка, подобного гемоглобину эритроцитов. Миоглобин связывается с кислородом и хранит его до момента, когда в нем возникнет потребность (это также значительно увеличивает скорость транспорта кислорода в митохондрии). Миоглобин придает медленным волокнам красноватый вид, поэтому их называют красными волокнами> а из-за дефицита красного миоглобина в бы­ стрых волокнах их называют белыми волокнами. Механика сокращений скелетных мышц Моторная единица. Каждый мотонейрон, аксон ко­ торого покидает спинной мозг, иннервирует много мышечных волокон, количество которых зависит от типа мышцы. Все мышечные волок­ Рис. 6 -1 4 Рычажная система, активируемая двуглавой мышцей на, иннервируемые одиночным нервным волок­ ном, называют моторной единицей. В целом не­ большие быстрореагирующие мышцы, управле­ ние которыми требует высокой точности, имеют большее количество нервных волокон на мень­ шее число мышечных волокон (например, в не­ которых мышцах гортани на каждую моторную единицу приходится всего 2-3 мышечных во­ локна). Напротив, в крупных мышцах, не тре­ бующих тонкого контроля, например в камбало­ видной мышце, в состав моторной единицы могут входить нескольких сотен мышечных во­ локон. Средний показатель для всех мышц тела: приблизительно 80-100 мышечных волокон на моторную единицу. В мышце волокна каждой моторной единицы не собираются в единый пучок, но частично за­ ходят в другие моторные единицы в виде микро­ пучков из 3-15 волокон. Такое переплетение по­ зволяет отдельным моторным единицам при со­ кращении поддерживать друг друга, а не вести себя как совершенно обособленные сегменты. Мышечные сокращения разной силы. Суммация силы. Суммация означает сложение отдельных одиночных сокращений, ведущее к увеличению интенсив­ ности общего сокращения мышцы. Суммация осуществляется двумя путями: (I) путем увели­ чения числа моторных единиц, сокращающихся одновременно, что называют суммацией сокра­ щений многих волокон; (2) путем увеличения ча­ стоты сокращений, что называют временной (ча­ стотн ой ) суммацией, которая может привести к тетанизации. Суммация сокращений многих волокон. Когда центральная нервная система посылает к мышце слабый сигнал, стимулируются преимуществен­ но более мелкие, а не крупные двигательные еди­ ницы. По мере увеличения силы сигнала начина­ ют возбуждаться все более крупные моторные единицы, вплоть до самых крупных, часто имею­ щих сократительную силу, превышающую до 50 раз силу мельчайших единиц. Этот процесс называют принципом размера. Он важен, по­ скольку во время слабых сокращений мышцы позволяет изменять силу сокращения постепен­ но, «шаг» за «шагом». При необходимости разви­ тия сил большой величины «шаги» постепенно возрастают. Принцип размера основан на том, что более мелкие двигательные единицы упра­ вляются тонкими двигательными нервными во­ локнами, т.е. аксонами небольших мотонейро­ нов спинного мозга, которые по сравнению с крупными мотонейронами более возбудимы и, естественно, возбуждаются первыми. Другое важное свойство суммации сокраще­ ний многих мышечных волокон: разные двига­ тельные единицы управляются спинным мозгом асинхронно, поэтому в сокращение вовлекаются поочередно, одна за другой, что обеспечивает плавное сокращение даже при низких частотах нервных сигналов. Временная (частотная) суммация и тетанизация. Ha рис. 6-13 показаны принципы временной Глава 6 Сокращение скелетной мышцы суммации и тетанизации. Слева видны одиноч­ ные сокращения, возникающие одно за другим при низкой частоте стимуляции. При увеличе­ нии частоты стимуляции наступает момент, ког­ да каждое новое сокращение возникает раньше, чем завершится предшествующее. В результате второе сокращение частично суммируется с пер­ вым, и с увеличением частоты стимуляции об­ щая сила сокращения постепенно возрастает. Когда частота достигает критического уровня, последовательные сокращения становятся таки­ ми быстрыми, что сливаются друг с другом, и со­ кращение целой мышцы выглядит совершенно гладким и непрерывным, как видно на рисунке. Этот процесс называют тетанизацией. При дальнейшем небольшом увеличении частоты си­ ла сокращения достигает своего максимума, и любое дополнительное увеличение частоты за эти пределы больше не ведет к усилению сокра­ щения. Тетанизация происходит в связи с тем, что в саркоплазме мышечных волокон сохраня­ ется достаточное количество кальция даже меж­ ду потенциалами действия, поэтому полное со­ стояние сокращения поддерживается без воз­ можности какого-либо расслабления между потенциалами действия. Максимальная сила сокращения. Максимальная сила тетанического сокращения функционирующей при нормальной длине мышцы в среднем равна 3-4 кг на I см2 мышцы. Поскольку четырехгла­ вая мышца может иметь брюшко размером око­ ло 103 см2, к сухожилию надколенника может быть приложено напряжение величиной около 363 кг. Таким образом, легко понять, почему мо­ гут отрываться сухожилия мышц от мест их кре­ пления к кости. Изменение мышечной силы в начале сокращения. Эффект лестницы (лестница Боудича). Когда мышца начинает сокращаться после длительного периода покоя, сила ее первого сокращения обычно очень сла­ бая и часто составляет всего половину силы со­ кращения, которую она развивает позднее, во время 10-50-го сокращения. Этот феномен по­ степенного увеличения силы сокращения до пла­ то называют эффектом лестницы, или лестни­ цей Боудича. Все возможные причины эффекта лестницы неизвестны, однако полагают, что феномен свя­ зан в основном с увеличением ионов кальция в цитозоле, поскольку все больше ионов осво­ бождаются из саркоплазматического ретикулума с каждым последующим мышечным потенциа­ лом действия, а убрать их из саркоплазмы немед­ ленно не удается. Тонус скелетных мышц. Даже в состоянии покоя в мышцах обычно сохраняется некоторый уро­ вень напряжения. Это явление называют мышеч­ ным тонусом. В норме волокна скелетных мышц не сокращаются без стимулирующих их нерв­ ных импульсов, поэтому тонус является резуль­ татом низкой частоты импульсов, исходящих из спинного мозга. Эти импульсы отчасти регули­ руются сигналами, передаваемыми из головного 87 мозга к соответствующим передним мотонейро­ нам спинного мозга, и частично — сигналами от мышечных веретен, расположенных в самой мышце. И то, и другое обсуждается в главе 54 в связи с функцией мышечных веретен и спинно­ го мозга. Утомление мышц. Длительное и сильное сокраще­ ние мыш цы ведет к хорошо известному состоя­ нию мышечного утомления. Результаты иссле­ дования спортсменов показали, что утомление мыш ц увеличивается практически прямо про­ порционально скорости истощения мышечного гликогена. Следовательно, утомление — ре­ зультат неспособности сократительных и мета­ болических процессов мышечных волокон обеспечивать ту же производительность. Одна­ ко эксперименты показали также, что передача нервного сигнала через нервно-мышечное со­ единение (см. главу 7) может, по крайней мере в небольшой степени, ослабляться после дли­ тельной интенсивной мышечной активности, уменьшая еще больше мышечное сокращение. Нарушение кровотока через сокращающуюся мышцу ведет к практически полному утомле­ нию мыш цы в течение I или 2 мин из-за ухуд­ шения снабжения питательными веществами, особенно кислородом. Рычажные системы тела. М ышцы функционируют путем приложения напряжения к местам их при­ крепления к костям, а кости, в свою очередь, формируют различные типы рычажных систем. На рис. 6-14 показана рычажная система, акти­ вируемая двуглавой мышцей для поднятия предплечья. Если предположить, что большая двуглавая мышца имеет площадь поперечного сечения, равную около 39 см2, максимальная си­ ла сокращения будет равна примерно 136 кг. Когда предплечье находится под прямым углом по отношению к плечу, место прикрепления су­ хожилия двуглавой мышцы расположено при­ мерно на 5 см впереди от точки вращения у лок­ тевого сустава. Общая длина рычага предплечья при этом составляет около 35,5 см. Следователь­ но, грузоподъемность двуглавой мышцы у кисти будет равна лиш ь 1/7 от 136 кг мышечной силы, или около 19,5 кг. Когда рука полностью вытя­ нута, место прикрепления бицепсов оказывается впереди от точки вращения на расстоянии гораз­ до меньше 5 см, и возможная сила действия на кисть также гораздо меньше 19,5 кг. Итак, анализ рычажных систем тела зависит от знания: (I) места прикрепления мышцы; (2) его отдаленности от точки вращения рычага; (3) дли­ ны плеча рычага; (4) положения рычага. Телу нужны много типов движений, некоторые из них нуждаются в большой силе, а другим нужна большая амплитуда движения, поэтому суще­ ствуют много разных типов мышц, некоторые из них длинные и сокращаются на большом рас­ стоянии, а другие — короткие, но имеют боль­ шие площади поперечного сечения и могут обес­ печить чрезвычайную силу сокращения на ко­ ротком расстоянии. Исследование разных типов мышц, рычажных систем и их движений назы­ 88 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы вают кинезиологией (физиологией движений), что является важным разделом физиологической анатомии человека. «Установка» части тела путем сокращения мышц агонистов и антагонистов на противоположных сторонах сустава. Koактивация мышц агонистов и антагонистов. Практически все движения тела связаны с одновременным со­ кращением мышц агонистов и антагонистов на противоположных сторонах суставов, что назы­ вают коактивацией мышц агонистов и антаго­ нистов. Коактивация контролируется двигатель­ ными центрами головного и спинного мозга. Положение каждой части тела, например руки или ноги, определяется относительными степе­ нями сокращения групп мышц агонистов и ан­ тагонистов. Предположим, что рука или нога должны находиться в среднем положении. Для этого мышцы агонисты и антагонисты возбуж­ даются примерно в одинаковой степени. Вспом­ ните, что мышцы при удлинении сокращаются с большей силой, чем при укорочении (см. рис. 6-9): мышца развивает максимальную силу со­ кращения при ее полной функциональной дли­ не и не развивает почти никакой силы при дли­ не, равной половине исходной. Следовательно, удлиненная мышца на одной стороне сустава может сокращаться с гораздо большей силой, чем более короткая мышца на противоположной стороне. По мере того, как рука или нога движут­ ся в направлении своего среднего положения, си­ ла сокращения более длинной мышцы уменьша­ ется, тогда как сила сокращения более короткой мышцы возрастает до тех пор, пока обе силы не станут равны друг другу. В этот момент движе­ ние руки или ноги останавливается. Таким обра­ зом, путем изменения степени активации мышц агонистов и антагонистов нервная система управ­ ляет положением руки или ноги. Мы узнаем в главе 54, что моторная нервная система имеет важные дополнительные механиз­ мы для компенсации различных мышечных на­ грузок при управлении процессом позициони­ рования. Реконструкция мышцы для приведения ее в соответствие с функцией Все мышцы тела постоянно реконструируются, приспосабливаясь к предназначенной им ф унк­ ции. Изменяются их диаметр, длина, развивае­ мая сила, снабжение сосудами и даже типы мы­ шечных волокон (в небольшой степени). Этот процесс реконструкции часто осуществляется довольно быстро — в течение нескольких не­ дель. Эксперименты на животных показали, что в некоторых мелких, активных мышцах сократи­ тельные белки могут замещаться в течение тако­ го небольшого периода как 2 нед. Гипертрофия и атрофия мышц. Увеличение общей мас­ сы мышцы называют мышечной гипертрофией, а уменьшение — мышечной атрофией. Мышечная гипертрофия практически всегда является результатом увеличения количества ак­ тиновых и миозиновых нитей в каждом мышеч­ ном волокне, что ведет к их укрупнению. Это на­ зывают простой гипертрофией волокон. Степень гипертрофии значительно возрастает, если во время сокращения мышца нагружена. Для раз­ вития значительной гипертрофии достаточно лиш ь нескольких сильных сокращений в день в течение 6-10 нед. Механизм, с помощью которого сильное со­ кращение ведет к гипертрофии, не ясен. Извест­ но, однако, что при развитии гипертрофии рез­ ко ускоряется синтез мышечных сократитель­ ных белков. Это способствует постепенному увеличению числа актиновых и миозиновых нитей в миофибриллах, количество которых ча­ сто возрастает до 50%. Отмечено также, что не­ которые миофибриллы в гипертрофированной мыш це сами расщепляются с формированием новых миофибрилл, но важность этого процес­ са при обычной мышечной гипертрофии еще неизвестна. Наряду с увеличением размера миофибрилл также усиливаются ферментные энергообразую­ щие системы. Это особенно выражено у фермен­ тов для гликолиза, который обеспечивает бы­ струю доставку энергии во время мощного крат­ ковременного сокращения мышцы. Если в течение многих недель мышца не ис­ пользуется, скорость распада сократительных белков в ее волокнах становится выше скорости их восстановления. В результате развивается мы­ шечная атрофия. Приспособление длины мышцы. Когда мышцы растягиваются за пределы их нормальной дли­ ны, развивается другой тип гипертрофии. Это ведет к добавлению новых саркомеров на концах мышечных волокон, где они прикрепляются к сухожилиям. Известно, что во вновь развиваю­ щейся мышце новые саркомеры могут добав­ ляться очень быстро — до нескольких саркоме­ ров в минуту, что характеризует возможную скорость развития этого типа гипертрофии. На­ против, если мышца постоянно остается короче нормальной длины, саркомеры на концах мы ­ шечных волокон могут фактически исчезнуть. С помощью этих процессов мыш цы постоянно реконструируются, чтобы иметь соответствую­ щую длину для надлежащего мышечного сокра­ щения. Гиперплазия мышечных волокон. Когда мышца развивает чрезмерную силу сокращения (в ред­ ких случаях), кроме гипертрофии волокон воз­ растает и их абсолютное число. Это увеличение числа волокон называют гиперплазией. Во время этого процесса происходит линейное расщепле­ ние предварительно увеличенных волокон. Эффекты денервации мышц. При нарушении связи мышцы с иннервирующим ее нервом она боль­ ше не получает сигналов к сокращению, что необходимо для поддержания нормального раз­ мера мышцы. Следовательно, практически сразу начинается атрофия. Спустя примерно 2 мес де­ генеративные изменения начинают проявляться Глава 6 Сокращение скелетной мышцы в самих мышечных волокнах. При быстром вос­ становлении иннервации мышцы (в течение примерно 3 мес) возможно полное восстановле­ ние функции, но с этого времени способность к функциональному восстановлению постепенно снижается вплоть до невозможности какого-ли­ бо дальнейшего восстановления функции через 1-2 года. В конечной стадии денервационной атрофии большинство мышечных волокон разрушаются и замещаются фиброзной и жировой тканью. Сохранившиеся волокна состоят из длинной клеточной мембраны мышечной клетки с разли­ чимыми ядрами, но со слабыми сократительны­ ми свойствами или полным их отсутствием. При восстановлении нервного снабжения эти волок­ на практически не способны к регенерации миофибрилл. Фиброзная ткань, замещающая мышечные во­ локна во время денервационной атрофии, тоже проявляет тенденцию к дальнейшему укороче­ нию в течение многих месяцев, что называют кон­ трактурой. Следовательно, одна из наиболее важных проблем в практике физиотерапии состо­ ит в удержании подвергающихся атрофии мышц от развития нарушающих работоспособность и обезображивающих контрактур. Это достигается ежедневным растягиванием мышц или использо­ ванием аппаратов, удерживающих мышцы в рас­ тянутом состоянии во время развития атрофии. Восстановление сокращения мышц при полио­ миелите: развитие макромоторных единиц. Если разрушается часть иннервирующих мышцу нерв­ ных волокон, как обычно бывает при полиоми­ елите, оставшиеся нервные волокна разветвля­ ются, формируя новые аксоны, которые затем иннервируют многие из парализованных мы ­ шечных волокон. Это ведет к формированию крупных двигательных единиц, называемых макромоторными единицами. Число мышечных волокон в них может в 5 раз превышать нор­ мальное количество волокон на каждый мото­ нейрон спинного мозга. Это снижает точность управления больными мышцами, но позволяет им в некоторой степени восстановить силу. Трупное окоченение Через несколько часов после смерти все мышцы тела приходят в состояние контрактуры , называе­ 89 мой трупным окоченением, при котором мышцы сохраняют сокращенное состояние, становясь ри­ гидными даже без потенциалов действия. Ригид­ ность мышц возникает в результате потери АТФ, необходимого для отделения поперечных мости­ ков от актиновых нитей для осуществления рас­ слабления. Мышцы остаются в состоянии окоче­ нения до тех пор, пока (примерно через 15-25 ч) не распадутся мышечные белки, преимуществен­ но в результате аутолиза (самопереваривания) под действием ферментов, выделяющихся из лизосом. Все эти процессы происходят быстрее в условиях повышенной температуры. Л и тер атур а Berchtold M.W., Brinkmeier H., Muntener М. Calcium ion in skeletal muscle: its crucial role for muscle function, plastici­ ty, and disease. Physiol Rev 80:1215, 2000. Brooks S.V. Current topics for teaching skeletal muscle physio­ logy. Adv Physiol Educ 27:171, 2003. Clausen T. Na+-K+ pump regulation and skeletal muscle con­ tractility. Physiol Rev 83:1269, 2003. Glass D.J. Molecular mechanisms modulating muscle mass. Trends Mol Med 8:344, 2003. Glass D.J. Signalling pathways that mediate skeletal muscle hy­ pertrophy and atrophy. Nat Cell Biol 5:87, 2003. Gordon A.M., Homsher E., Regnier M:. Regulation of contrac­ tion in striated muscle. Physiol Rev 80:853, 2000. Gordon A.M., Regnier M., Homsher E. Skeletal and cardiac muscle contractile activation: tropomyosin «rocks and rolls». News Physiol Sci 16:49, 2001. Huxley A.F., Gordon A.M. Striation patterns in active and pas­ sive shortening of muscle. Nature (Lond) 193:280, 1962. Huxley H.E. A personal view of muscle and motility mecha­ nisms. Annu Rev Physiol 58:1, 1996. Jurkat-Rott K., Lerche H., Lehmann-Horn F. Skeletal muscle channelopathies. J Neurol 249:1493, 2002. Kjaer M. Role of extracellular matrix in adaptation of tendon and skeletal muscle to mechanical loading. Physiol Rev 84:649, 2004. Macintosh B.R. Role of calcium sensitivity modulation in ske­ letal muscle performance. News Physiol Sci 18:222, 2003. Matthews G.G. Cellular Physiology of Nerve and Muscle. Mal­ den, MA: Blackwell Science, 1998. Sieck G.C., Regnier M. Plasticity and energetic demands of con­ traction in skeletal and cardiac muscle. J Appl Physiol 90:1158, 2001. Stamler J.S., Meissner G. Physiology of nitric oxide in skeletal muscle. Physiol Rev 81:209, 2001. Szent-Gyorgyi A.G. Regulation of contraction by calcium bin­ ding myosins. Biophys Chem 59:357, 1996. Г Л А В 7 А Возбуждение скелетной мышцы. Нервно-мышечная передача и сопряжение возбуждения и сокращения П ер ед ач а импульсов от нервны х окончаний к волокнам скелетной м ы ш цы . Нервно-мыш ечное соединение Волокна скелетных мышц иннервируются толстыми миелинизированными нервными волокнами, исходящими от крупных мотонейронов передних рогов спинного мозга. Как отме­ чалось в главе 6 , каждое нервное волокно после вхождения в брюшко мышцы ветвится и иннервирует от 3 до нескольких сотен волокон ске­ летной мышцы. Каждое нервное окончание в области средней части мышечного волокна образует синапс, называемый нервно-мышечным соединением. Потенциал действия, возникающий под влиянием нерв­ ного сигнала в мышечном волокне, распространяется в обе стороны к его концам. На каждом мышечном волокне, за исключением пример­ но 2 %, формируется только один синапс. Физиологическая анатомия нервно-мышечного соединения. Двигательная концевая пластинка. Ha рис. 7 -1 А и Б показано нервно-мышечное соединение между толстым миелинизированным нервным волокном и мышеч­ ной клеткой. Нервное волокно формирует совокупность разветвляю­ щихся нервных окончаний, которые погружаются в поверхность мы­ шечного волокна, оставаясь, однако, снаружи его плазматической мембраны. Всю структуру называют двигательной концевой пласт ин­ кой. Она покрыта одной или несколькими шванновскими клетками, которые изолируют пластинку от окружающей жидкости. На рис. 7 -1 В показана схема электронной микрофотографии синап­ са между одиночным окончанием аксона и мембраной мышечного во­ локна. Углубление мышечной мембраны называют синаптическим желобком, или синаптической впадиной, а пространство между мем­ бранами нервного окончания и мышечного волокна — синаптиче­ ским пространством, или синаптической щелью. Ширина этого про­ странства — 20-30 нм. На дне желобка имеется множество более мелких складок мембраны мышечного волокна, называемых субневрстьными углублениями. Их наличие существенно увеличивает пло­ щадь поверхности, на которую может действовать синаптический ме­ диатор. В окончании аксона содержится большое количество митохондрий, поставляющих АТФ — источник энергии, необходимой для синтеза возбуждающего медиатора ацет илхолина, который, в свою очередь, возбуждает мембрану мышечного волокна. Ацетилхолин синтезиру­ ется в цитоплазме окончания и быстро абсорбируется в многочислен- 90 Главо I Возбуждение скелетной мышцы. Нервно-мышечная передача и сопряжение возбуждения и сокращения Миелиновая 91 Аксон - Окончание аксона в синаптическом впадине Синаптические пузырьки Рис. 7 -1 Различные проекции двигатель­ ной концевой пластинки. А. П ро­ дольны й срез через концевую пластинку 6 . Вид концевой пла­ стинки сн аруж и. В. Вид места контакта м еж д у одиночны м о ко н ча н и ем аксона и м ем б ра ной м ы ш ечного волокна на электронной м и кроф отограф ии [Fawcett D W A Textbook of Histo­ logy Philadelphia W B Saunders. 1 9 8 6 , с и зм ен ] Субневральные углубления ные мелкие синаптические везикулы (пузырь­ ки), примерно 300000 которых в норме нахо­ дятся в нервных окончаниях одной концевой пластинки. В синаптической щели много ацетилхолинэстеразы — фермента, разрушающе­ го ацетилхолин в течение нескольких миллисе­ кунд после его выделения из синаптических пу­ зырьков. Места выделения Мембрана нервного волокна Плотная полоска Кальциевые каналы Базальная мембрана и ацетилхолинэстераза Секреция ацетилхолина нервными окончаниями Когда нервный импульс достигает нервно-мы­ шечного соединения, около 125 везикул ацетил­ холина раскрываются из терминалей в синапти­ ческое пространство. Некоторые детали этого механизма можно увидеть на рис. 7-2, где пред­ ставлено увеличенное изображение синаптиче­ ского пространства с мембраной нервного окон­ чания над ним и мышечной мембраной с ее субневральными углублениями под ним. На внутренней поверхности нервной мембра­ ны расположены линейные плотные полоски, поперечный срез которых виден на рис. 7-2. По сторонам каждой плотной полоски расположе­ ны белковые частицы, пронизывающие мем­ брану нервного волокна, — электроуправляемые кальциевые каналы. Когда потенциал действия распространяется по терминали, каналы откры- Ацетилхолиновые рецепторы Субневральное углубление Мембрана мышечного волокна Рис. 7 -2 Выделение ацетилхолина из синаптических пузырьков в пресинаптической мембране нервно-мышечного соединения. Обра­ тите внимание на близость участков освобождения медиатора в пресинаптической мембране к ацетилхолиновым рецепторам мембраны мышечного волокна в устьях субневральных углуб­ лений 92 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы ваю тся, п о зво л я я и о н ам к а л ь ц и я д и ф ф у н д и р о ­ вать из си н ап ти ч еского п ростран ства в н у тр ь нервного око н ч ан и я. И о н ы к ал ьц и я, в свою очередь, как полагаю т, о к азы ваю т особое в л и я ­ ние на ац ети л х о л и н о в ы е вези кул ы , в р езу л ь т а­ те он и п р и тяги в аю тся к м ем б ран е н ервн о го в о ­ л окн а, п р и л еж ащ ей к п л о т н ы м п олоскам . Затем вези кулы сли ваю тся с м е м б р ан о й и вы д ел яю т ац ети л х о л и н в си н ап ти ч еское п р о стр ан ств о п у ­ тем экзоцитоза. Н екоторы е из деталей этого процесса г и п о т е­ ти чн ы , однако то ч н о и звестн о, что д ей ств ен ­ ны м сти м улом , в ы зы в аю щ и м вы делени е ацети л х о ли н а из вези кул, явл яется вход и о н о в кальц и я и что ац ети л х о л и н из вези кул в ы д ел я ­ ется через м ем б ран у н ервн ого волокн а, п р и л е ­ ж ащ ую к п л о т н ы м полоскам . А Рис. 7 -3 Ацетилхолиновый канал. А. Закрытое состояние. Б. После при­ крепления ацетилхолина (AX) и конформационного измене­ ния, открывающего канал, ионы натрия входят внутрь мышеч­ ного волокна, вызывая развитие потенциала концевой пла­ стинки. Обратите внимание, что отрицательные заряды устья канала препятствуют движению отрицательных ионов, напри­ мер ионов хлора Влияние ацетилхолина на постсинаптическую мембрану мышечного волокна, приводящее к открытию ионных ка­ налов. H a рис. 7 -2 п о к азан ы такж е м н о го ч и сл ен ­ н ы е ацетилхолиновые рецепторы в м ем бран е м ы ш е ч н о го во л о кн а, п р ед став л яю щ и е собой управляемые ацет илхолином ионные каналы. П р акти чески все эти каналы р асп ол ож ен ы вб л и зи устьев су б н ев р ал ьн ы х у гл у бл ен и й , л е ­ ж а щ и х н еп о ср ед ствен н о п од м естом л о к а л и за ­ ц и и п л о т н ы х п о ло со к, где ац ети л х о л и н в ы д ел я­ ется в си н ап ти ч еско е п р о стр ан ство . К аж д ы й р ец еп то р п р ед став л яет собой б ел к о ­ в ы й к о м п л ек с с о б щ ей м о л ек у л я р н о й м ассой 275000. К о м п лекс со сто и т и з п яти б ел ковы х су ­ б ъ ед и н и ц , две из к о то р ы х яв л яю тся альфаб ел кам и , а тр и п р ед став л ен ы бета-, дельта- и гялш я-б елкам и . Э ти б ел к о в ы е м о л ек ул ы п р о ­ н и зы в аю т м ем б р ан у н аскво зь, р асп олагаясь б ок о б ок по кругу и ф о р м и р у я тр у б ч а ты й к а­ н ал (рис. 7 -3 ). К анал остается су ж ен н ы м (часть А ), п о ка две м о л ек у л ы ац ети л х о л и н а не п р и ­ к р еп я тся со о тв етс тв у ю щ и м о б р азо м к двум альф а- б ел к о в ы м су б ъ ед и н и ц ам . Э то в ы зы в ает к о н ф о р м а ц и о н н о е и зм ен ен и е, о тк р ы в аю щ ее канал (часть Б). О т к р ы т ы й ац ети л х о л и н о в ы й канал им еет д и ­ ам етр о ко л о 0,65 нм — д о стато ч н о б о л ьш о й , ч то б ы п о зв о л и ть п о л о ж и те л ьн ы м и онам н ат­ ри я, кали я и кальц и я легко дви гаться через отверсти е. Н ап р о ти в , о тр и ц а тел ь н ы е и он ы , н а­ п р и м ер и о н ы хлора, не п р о х о д я т через канал, п о ско л ьку их о ттал к и вает си л ьн ы й о тр и ц а те л ь ­ н ы й зар яд в устье канала. Ф актически через ац ети л х о л и н о в ы е каналы течет гораздо б о л ь ш е и о н о в н атр и я, чем д ругих и о н о в , по двум п р и ч и н ам . В о-первы х, то л ьк о два п о л о ж и те л ьн о зар я ж ен н ы х и она им ею тся в вы со ко й ко н ц ен тр ац и и : и о н ы н атр и я во вн е­ к л ето ч н о й ж и д ко сти и и о н ы кали я во в н у т р и ­ к л ето ч н о й ж и д кости . В о-вторы х, си л ьн ы й о т ­ р и ц а т ел ь н ы й п о тен ц и ал в н у тр и м ы ш еч н о го в о л о кн а (- 8 0 -9 0 мВ) п р и тя ги в ает п о л о ж и те л ь ­ н о зар я ж ен н ы е и о н ы н атр и я вн у тр ь волокна, о д н о в р ем ен н о п ред уп реж д ая утечку п о л о ж и ­ тел ьн о зар я ж ен н ы х и о н о в кали я, когда они п ы ­ таю тся в ы й ти наруж у. К ак п о казан о на рис. 7 -З Б , о сн о вн ой целью о тк р ы т и я у п р ав л яем ы х ац ети л х о л и н о м кан а­ л о в является обесп ечен и е в о зм о ж н ости входа в н у тр ь в о л о кн а б о л ь ш о го коли чества и онов н атр и я, н есущ их с собой п о л о ж и тел ьн ы е за р я ­ ды . П ри это м с в н у тр ен н ей сто р о н ы м ем бран ы м ы ш еч н о го во л о кн а в о зн и кает м естн ы й п о л о ­ ж и тел ь н ы й п о тен ц и ал , н азы ваем ы й пот енциа­ лом концевой пластинки. Э тот п о тен ц и ал , в свою очередь, и н и ц и и р у ет п о тен ц и ал действия, к о то р ы й р асп р о стр ан яется вдоль м ем браны м ы ш е ч н о го во л о кн а, вы зы вая м ы ш еч н о е со ­ кращ ен и е. Глава 7 Возбуждение скелетной мышцы. Нервно-мышечная передача и сопряжение возбуждения и сокращения Время (мсек) Рис. 7 -4 Потенциалы концевой пластинки. А . Низкоамплитудный потен­ циал концевой пластинки, зарегистрированный от кураризированной мышцы и недостаточный для вызова потенциала дей­ ствия. Б. Нормальный потенциал концевой пластинки, вызы­ вающий потенциал действия в мембране мышечного волокна. В. Низкоамплитудный потенциал концевой пластинки, возника­ ющий на фоне действия ботулинового токсина, уменьшающего выделение ацетилхолина. Амплитуда этого потенциала также недостаточна для развития потенциала действия в мембране мышечного волокна Разрушение выделенного ацетилхолина ацетилхолинэстеразой. Ацетилхолиновые рецепторы продолжа­ ют активироваться, пока в синаптическом про­ странстве остается выделившийся в него ацетил холин. Однако он быстро удаляется двумя способами: (I) основная часть ацетилхолина разрушается ферментом ацетилхолинэстеразой, который в основном связан с рыхлым слоем мелкопористой соединительной ткани, запол­ няющей синаптическое пространство между пресинаптическим нервным окончанием и постсинаптической мышечной мембраной; ( 2 ) не­ большое количество ацетилхолина диф ф унди­ рует из синаптического пространства, и он боль­ ше не может воздействовать на мембрану мышечного волокна. Короткий период времени, в течение которо­ го ацетилхолин остается в синаптическом про­ странстве (обычно несколько миллисекунд), в норме достаточен для возбуждения мышечного волокна. Быстрое удаление ацетилхолина пре­ дупреждает непрерывное повторное возбужде­ ние мышечного волокна после того, как оно восстановилось после первичного потенциала действия. Потенциал концевой пластинки и возбуждение волокна скелетной мышцы. Внезапное поступление ионов натрия внутрь мышечного волокна при откры­ тии ацетилхолиновых каналов приводит к сдви­ гу электрического потенциала внутри волокна в локальной области концевой пласт инки в поло­ 93 жительном направлении вплоть до -5 0 -7 5 мВ, создавая местный пот енциал, называемый по­ т енциалом концевой пластинки. Внезапное по­ вышение мембранного потенциала в нервном волокне более чем на 20-30 мВ достаточно для инициации процесса открытия все большего количества натриевых каналов, что сопровож­ дается возникновением потенциала действия на мембране мышечного волокна (см. главу 5). На рис. 7-4 показан принцип, лежащий в ос­ нове развития потенциала действия при воз­ никновении потенциала концевой пластинки. Потенциалы А и В слишком слабы для возбуж­ дения потенциала действия, а потенциал B го­ раздо сильнее и вызывает открытие достаточно­ го числа натриевых каналов, поэтому саморегенеративный эффект входа все большего числа ионов натрия внутрь волокна приводит к по­ явлению потенциала действия. Низкая ампли­ туда потенциала концевой пластинки в точке А обусловлена отравлением мышечного волокна кураре — лекарственным средством, блокирую­ щим действие ацетилхолина на ацетилхолино­ вые каналы в связи с конкуренцией за места свя­ зи ацетилхолиновых рецепторов. Снижение ам­ плитуды потенциала концевой пластинки в точке В является результатом действия ботули­ нового токсина — бактериального яда, снижаю­ щего количество ацетилхолина, выделяемого нервными окончаниями. Фактор надежности проведения возбуждения в нервно-мышечном соединении. Утомление синапса. Обычно каж­ дый импульс, приходящий к нервно-мышечно­ му соединению, примерно в 3 раза больше по­ тенциала концевой пластинки, необходимого для возбуждения мышечного волокна. В связи с этим говорят, что нормальное нервно-мышеч­ ное соединение имеет высокий фактор надежно­ сти. Однако стимуляция нервного волокна с частотой выше 1 0 0 раз в секунду в течение не­ скольких минут часто уменьшает число ацетил­ холиновых везикул настолько, что импульсы перестают передаваться на мышечное волокно. Это явление называют утомлением нервно-мы­ шечного соединения, и такой же эффект приво­ дит к утомлению синапсов центральной нер­ вной системы при их перевозбуждении. При нормальных функциональных состояниях за­ метное утомление нервно-мышечного соедине­ ния возникает редко и лишь при истощающем уровне мышечной активности. Молекулярная биология образования и выделения а цети л хо л ина В связи с достаточно большим размером нервномышечного соединения оно является одним из 94 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы немногих синапсов нервной системы, в котором раскрыты практически все детали химического проведения. Так, известны следующие фазы процесса обра­ зования и выделения ацетилхолина в этом сое­ динении. 1. Маленькие везикулы размером около 40 нм формируются в аппарате Гольджи в теле мо­ тонейрона спинного мозга. Затем эти везику­ лы транспортируются аксоплазмой, которая «течет» внутри аксона на всем его протяжении от тела клетки в спинном мозге до перифери­ ческих нервных окончаний аксона в нервномышечном соединении. Около 300000 этих маленьких пузырьков собираются в нервных окончаниях одиночной концевой пластинки в скелетной мышце. 2. Ацетилхолин синтезируется в цитозоле окон­ чания нервного волокна и сразу же транспор­ тируется через мембраны везикул внутрь, где он хранится в высокой концентрации (около 10000 молекул ацетилхолина в каждой вези­ куле). 3. Прибытие потенциала действия в нервное окончание открывает большое количество электроуправляемых кальциевых каналов в мембране нервного окончания. В результате концентрация ионов кальция с внутренней стороны мембраны окончания повышается более чем в 100 раз, что, в свою очередь, уве­ личивает скорость слияния везикул ацетилхо­ лина с мембраной окончания примерно в 10000 раз. Это слияние приводит к разрыву множества везикул и делает возможным экзоцитоз ацетилхолина в синаптическое про­ странство. В ответ на каждый потенциал дей­ ствия обычно разрываются около 125 везикул. Через несколько миллисекунд ацетилхолин расщепляется ацетилхолинэстеразой на ион ацетата и холин, который активно реабсорбируется внутрь нервного окончания, где ис­ пользуется для формирования нового ацетил­ холина. Эта последовательность событий про­ исходит в течение 5-10 мсек. 4. В нервном окончании количества доступных для использования везикул достаточно для передачи лиш ь нескольких тысяч импульсов с нерва на мышцу. Следовательно, для не­ прерывного функционирования нервно-м ы ­ шечного соединения необходимо быстрое образование новых везикул. В течение не­ скольких секунд после окончания каждого потенциала действия в мембране нервного окончания появляются окаймленные ямки. Их появление связано с функцией сократи­ тельных белков нервного окончания, осо­ бенно белка клатрина , который прикрепля­ ется к мембране в области образования ве­ зикул. В течение примерно 20 сек белки сокращаются, вызывая отрыв ямок от вну­ тренней стороны мембраны с ф орм ировани­ ем новых везикул. Через несколько секунд внутрь этих везикул транспортируется аце­ тилхолин, и везикулы готовы для нового ц и ­ кла выделения ацетилхолина. Лекарственные средства, усиливающие или блокирующие передачу в нервно-мышечном соединении Лекарственные средства, стимулирующие мышечное волокно подобно ацетилхолину. Многие химические соедине­ ния, включая метахолин, карбахол и никотин , оказывают такое же влияние на мышечное волок­ но, как и ацетилхолин. Различие между действи­ ем этих лекарственных веществ и ацетилхолином заключается в том, что лекарства не расщепляют­ ся холинэстеразой или разрушаются так мед­ ленно, что их действие часто продолжается от нескольких минут до нескольких часов. Эти ле­ карственные вещества вызывают локальную де­ поляризацию мембраны мышечного волокна в области двигательной концевой пластинки, где располагаются рецепторы для ацетилхолина. В результате каждый раз после восстановления мы ­ шечного волокна от предыдущего сокращения эти деполяризованные за счет утечки ионов обла­ сти инициируют новый потенциал действия, вы­ зывая состояние мышечного спазма. Лекарственные средства, стимулирующие нервно-мышеч­ ное соединение путем инактивации ацетилхолинэстеразы. Хорошо известны три лекарственных средства ( неостигмин, физостигмин и диизопропилфторфосфат)у которые инактивируют ацетилхолинэстеразу в синапсах, в результате гидролиз ацетилхолина не происходит. С каждым после­ дующим нервным импульсом накапливается дополнительный ацетилхолин, повторно сти­ мулирую щий мышечное волокно. Это вызыва­ ет мышечный спазм даже при незначительном числе нервных импульсов, поступающих к мышце. К сожалению, это может привести к смерти за счет удушья из-за ларингоспазма. Неостигмин и физостигмин, соединяясь с аце­ тилхолинэстеразой, могут тормозить ее действие в течение нескольких часов, затем данные веще­ ства отделяются от ацетилхолинэстеразы, и она вновь становится активной. Напротив, диизопропилфторфосфат, который является боевым отравляющим нервно-паралитическим газом, инактивирует ацетилхолинэстеразу в течение недель, что делает этот газ смертельно опасным. Лекарственные вещества, блокирующие передачу в нервномышечном соединении. Группа лекарственных ве­ ществ, известных как курареподобные вещества, могут предупреждать проведение импульсов с нервного окончания на мышцу. Например, Dтубокурарин блокирует действие ацетилхолина на ацетилхолиновые рецепторы мышечного во­ локна, предупреждая повышение проницаемо­ сти каналов мышечной мембраны до уровня, до­ статочного для возникновения потенциала дей­ ствия. Миастения Миастения (myastheniagravis) встречается пример­ но у I из 20000 людей. При этом заболевании из- Глава 7 Возбуждение скелетной мышцы. Нервно-мышечная передача и сопряжение возбуждения и сокращения 95 Миофибриллы г Сарколемма Терминальные цистерны Триада Z-линия Поперечная трубочка Митохондрия А-полоска Саркоплазматический ретикулум 1-полоска Поперечная трубочка < 17 ' Трубочки саркоплазматического ретикулума за неспособности нервно-мышечных соединений передавать достаточное количество сигналов с нервных волокон на мышечные возникает мы ­ шечный паралич. В крови большинства больных с миастенией обнаружены антитела против белков натриевых каналов, управляемых ацетилхолином. Это позволяет полагать, что миастения является аутоиммунным заболеванием, при котором у больных развивается иммунитет против собствен­ ных управляемых ацетилхолином ионных кана­ лов. Возникающие в мышечных волокнах потен­ циалы концевой пластинки слишком слабы для стимуляции мышечных волокон. При достаточно тяжелом поражении больной умирает от парали­ ча, в частности паралича дыхательных мышц. Обычно состояние можно облегчить на несколько часов путем введения неостигмина или некоторых других антихолинэстеразных средств, позволяю­ щих ацетилхолину накапливаться в синаптиче­ ском пространстве в концентрациях выше нормы. В течение нескольких минут двигательные функ­ ции у некоторых парализованных людей могут стать почти нормальными, но через несколько ча­ сов потребуется новая доза неостигмина. Рис. 7 -5 Система поперечны х T трубочек и саркоплазм атического ретикулу­ ма О братите в ним ани е, что T -тру б о ч ки связаны с н аруж н ой сторо ной клеточной м ем браны и, по гружаясь в мы ш ечное волокно, тесно прилегаю т к конц ам про дольны х трубочек сарко плазм ати ­ ческого ретикулум а, о кр уж аю щ и х со всех сторон сокращ аю щ иеся м иоф ибриллы . На рисунке пред ставлена мы ш ца лягуш ки, в во л окнах которой на каж ды й сарко м ер приходится одна T трубочка, распол ож ен ная на уровне Z -линии А нал оги чная структура обна руж ена в сердечной мышце млеко питаю щ их, но в скелетной мышце м лекопитаю щ их на кажды й сарко м ер приходятся две T трубочки, расположенны е на уровне соеди нений А - и I-полосок (рис. Sylvia Colard Keene) [Bloom W ., Fawcett D W A Textbook of Histology Phila­ delphia W B Saunders, 1 9 8 6 , с и з ­ м ен I П о те н ц и ал действия м ы ш цы Почти все, что изложено в главе 5 о возникно­ вении и проведении потенциалов действия в нервных волокнах, в равной степени касается и волокон скелетной мышцы, за исключением ко­ личественных различий. Некоторые из количе­ ственных аспектов мышечных потенциалов пе­ речислены далее. 1. Мембранный потенциал покоя скелетномы­ шечного волокна, как и у крупных миелини­ зированных нервных волокон, составляет —80—90 мВ. 2. Длительность потенциала действия в скелет­ номышечных волокнах примерно от I до 5 мсек, т.е. в 5 раз больше, чем в крупных ми­ елинизированных нервных волокнах. 3. Скорость проведения потенциала действия в волокнах скелетной мышцы — от 3 до 5 м/сек, т.е. примерно 1/13 скорости его проведения в крупных миелинизированных нервных во­ локнах, возбуждающих скелетную мышцу. 96 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы Потенциал действия ■ Рис. 7 -6 С опряж ение возбуж дения и с о ­ кращ ения в мы шце: ( 1 ) п о тен ­ циал действия, вызываю щ ий выделение ионов кальция из cap коплазматического ретикулум а, ( 2 ) обратны й транспорт ионов кальция кальциевы м насосом -/ Распространение потенциала действия внутрь мышечного волокна по поперечным трубочкам Волокно скелетной мышцы так велико, что по­ тенциал действия, распространяющийся по по­ верхностной мембране, почти не вызывает тока в глубине волокна. Однако для генерации мак­ симального мышечного сокращения ток дол­ жен проникать глубоко в мышечное волокно, подходя как можно ближе к отдельным мио­ фибриллам. Это обеспечивается проведением потенциалов действия по поперечным трубоч­ кам (Т-трубочкам), которые проходят через все мышечное волокно с одной его стороны до дру­ гой (рис. 7-5). Потенциалы действия Т-трубочек ведут к выделению ионов кальция внутри мышечного волокна в непосредственной близо­ сти от миофибрилл, и эти ионы затем вызыва­ ют сокращение. Весь этот процесс называют со­ пряжением возбуждения и сокращения. П роцесс соп ряж ения возбуж дени я и со кр ащ ен и я Система поперечных трубочек и саркоплазматического ретикулума Ha рис. 7-5 показаны миофибриллы, окружен­ ные системой Т-трубочек и саркоплазматиче­ ского ретикулума. Т-трубочки очень маленькие и располагаются относительно миофибрилл по­ перечно. Они начинаются у мембраны клетки и проходят сквозь мышечное волокно от одной его стороны до противоположной. Трубочки разветвляются и формируют сплошные слои из Т-трубочек, расположенные вокруг каждой Актиновые нити Миозиновые нити миофибриллы (на рисунке это не показано). В месте отхождения Т-трубочек от клеточной мембраны они открываются во внеклеточное пространство. Следовательно, Т-трубочки со­ общаются с окружающей мышечное волокно внеклеточной жидкостью, которая содержится также в их просвете. Другими словами, Т-тру­ бочки являются направленными внутрь вырос­ тами клеточной мембраны. В связи с этим при распространении потенциала действия по мем­ бране мышечного волокна изменение потен­ циала распространяется также по Т-трубочкам в глубь мышечного волокна. Электрические токи, возникающие вокруг Т-трубочек, вызывают мышечное сокращение. На рис. 7-5 желтым цветом выделен сарко­ плазматический ретикулум. Он состоит из двух основных частей: (I) больших камер, назы­ ваемых терминальными цистернами, которые прилежат к Т-трубочкам; ( 2 ) длинных продоль­ ных трубочек, со всех сторон окружающих со­ кратительные миофибриллы. Выделение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума Одним из специфических свойств саркоплазма­ тического ретикулума является наличие внутри его везикулярных трубочек с высокой концен­ трацией ионов кальция, множество которых выделяются из каждой везикулы при возник­ новении потенциала действия в прилежащей Т-трубочке. На рис. 7-6 показано, что потенциал действия Т-трубочки ведет к появлению местных токов, проникающих внутрь цистерн саркоплазмати­ ческого ретикулума в местах их примыкания к Глава 7 Возбуждение скелетной мышцы. Нервно-мышечная передача и сопряжение возбуждения и сокращения Т-трубочке. Это, в свою очередь, ведет к бы­ строму открытию большого числа кальциевых каналов в мембранах цистерн и прикрепленных к ним продольных трубочек. Каналы остаются открытыми несколько миллисекунд, в течение которых в саркоплазму, окружающую мио­ фибриллы, выделяется достаточное количество ионов кальция, запускающих сокращение (см. главу 6 ). Кальциевый насос для удаления ионов кальция из миофибриллярной жидкости после сокращения. После того, как ионы кальция выделились из саркоплазматических трубочек и диффундировали в простран­ ство между миофибриллами, мышечное сокра­ щение продолжается до тех пор, пока сохраняет­ ся высокая концентрация ионов кальция. Однако постоянно активный кальциевый насос, распо­ ложенный в стенках саркоплазматического рети­ кулума, удаляет ионы кальция из миофибрилл назад в систему продольных трубочек ретикулу­ ма. Этот насос может увеличивать концентра­ цию ионов кальция внутри трубочек примерно в 10000 раз. Кроме того, внутри ретикулума есть белок колъсеквестрин, способный дополнитель­ но связывать в 40 раз больше кальция. Выброс ионов кальция при возбуждении. В покое нор­ мальная концентрация ионов кальция (менее IO- 7 моль/л) в цитозоле, омывающем м ио­ фибриллы, слишком мала для возникновения сокращения. В связи с этим тропонин-тропомиозиновый комплекс продолжает тормозить актиновые нити, поддерживая расслабленное состояние мышцы. Возбуждение системы Т-трубочек приводит к выделению из саркоплазматического ретикулу­ ма достаточного числа ионов кальция и повы­ шению их концентрации в миофибриллярной жидкости до 2x10 моль/л, т.е. в 500 раз, что примерно в 1 0 раз превышает уровень, необхо­ димый для возникновения максимального мы­ шечного сокращения. Сразу после этого каль­ циевый насос вновь откачивает ионы кальция. Общая продолжительность этого кальциевого выброса в волокне обычной скелетной мышцы составляет примерно 1 / 2 0 сек, хотя в некоторых волокнах она может быть в несколько раз боль­ ше, а в других — в несколько раз меньше. (В сердечной мышце кальциевый выброс может продолжаться примерно 1/3 сек в связи с боль­ шой длительностью потенциала действия воло­ кон сердечной мышцы.) 97 Во время кальциевого выброса происходит мышечное сокращение. Для непрерывного со­ кращения в течение длительного периода вре­ мени необходима серия выбросов кальция, про­ исходящих под действием непрерывной серии повторных потенциалов действия (см. главу 6 ). Литература Allman B.L., Rice C.L. Neuromuscular fatigue and aging: cen­ tral and peripheral factors. Muscle Nerve 25:785, 2002. Amonof M.J. Electromyography in Clinical Practice. New York: Churchill Livingstone, 1998. Brown R.H. Jr. Dystrophin-associated proteins and the muscu­ lar dystrophies. Annu Rev Med 48:457, 1997. Chaudhuri A., Behan P.O. Fatigue in neurological disorders. Lancet 363:978, 2004. Engel A.G., Ohno K., Shen X.M., Sine S.M. Congenital myasthe­ nic syndromes: multiple molecular targets at the neuromus­ cular junction. Ann N Y Acad Sci 998:138, 2003. Haouzi P., Chenuel B., Huszczuk A. Sensing vascular distension in skeletal muscle by slow conducting afferent fibers: neurophysiological basis and implication for respiratory con­ trol. J Appl Physiol 96:407, 2004. Hoch W. Molecular dissection of neuromuscular junction for­ mation. Trends Neurosci 26:335, 2003. Keesey J.C. Clinical evaluation and management of myasthenia gravis. Muscle Nerve 29:484, 2004. Lee C. Conformation, action, and mechanism of action of neuromuscular blocking muscle relaxants. Pharmacol Ther 98:143, 2003. Leite J.F., Rodrigues-Pinguet N., Lester H.A. Insights into chan­ nel function via channel dysfunction. J Clin Invest 111:436, 2003. Payne A.M., Delbono O. Neurogenesis of excitation-contrac­ tion uncoupling in aging skeletal muscle. Exerc Sport Sci Rev 32:36, 2004. Pette D. Historical perspectives: plasticity of mammalian skele­ tal muscle. J Appl Physiol 90:1119, 2001. Rekling J.C., Funk G.D., Bayliss D.A. et al. Synaptic control of motoneuronal excitability. Physiol Rev 80:767, 2000. Schiaffino S., Serrano A. Calcineurin signaling and neural con­ trol of skeletal muscle fiber type and size. Trends Pharmacol Sci 23:569, 2002. Tang W., Sencer S., Hamilton S.L. Calmodulin modulation of proteins involved in excitation-contraction coupling. Front Biosci 7:583, 2002. Toyoshima C., Nomura H., Sugita Y. Structural basis of ion pumping by Ca2+-ATPase of sarcoplasmic reticulum. FEBS Lett 555:106, 2003. Van der Kloot W., Molgo J. Quantal acetylcholine release at the vertebrate neuromuscular junction. Physiol Rev 74:899,1994. Vincent A. Unraveling the pathogenesis of myasthenia gravis. Nat Rev Immunol 10:797, 2002. Vincent A., McConville J., Farrugia M.E. et al. Antibodies in myasthenia gravis and related disorders. Ann N Y Acad Sci 998:324, 2003. C m . такжелитературукг л а в а м5 и6. Г Л А В 8 А Сокращение и возбуждение гладких мышц С о к р а щ е н и е гл а д к и х м ы ш ц В главах 6 и 7 обсуждение касалось скелетных мышц. Теперь обратимся к гладким мышцам, которые состоят из гораздо более мелких во­ локон, диаметром обычно от I до 5 мкм и длиной лишь 20-500 мкм. Волокна скелетных мышц примерно в 30 раз больше в диаметре и в сотни раз длиннее. Многие из основных принципов сокращения применимы как к скелетным, так и к гладким мышцам. Особенно важ­ но, что, по существу, и в скелетных и гладких мышцах сокращение вы­ зывают одни и те же силы притяжения между миозиновыми и акгиновыми нитями, но внутренняя анатомическая структура гладкомы­ шечных волокон иная. Типы гладких мышц Гладкие мышцы каждого органа отличаются от гладких мышц боль­ шинства других органов по нескольким признакам: (I) общим разме­ ром; (2) организацией в пучки или пласты; (3) реакцией на разные ти­ пы стимулов; (4) особенностями иннервации; (5) функцией. С целью упрощения гладкие мышцы можно в целом разделить на два основ­ ных типа (рис. 8 - 1 ): мульт иунит арные и унитарные. Мультиунитарные гладкие мышцы. Мышцы этого типа состоят из отдельных изолированных гладкомышечных волокон. Каждое волокно функци­ онирует независимо от других и часто иннервируется одиночным нер­ вным окончанием, что характерно для скелетномышечных волокон. Более того, наружные поверхности этих волокон, как и волокон ске­ летных мышц, покрыты тонким слоем подобного основной мембра­ не вещества, представляющего собой мелкодисперсную смесь колла­ гена и гликопротеинов, помогающих изолировать отдельные волокна друг от друга. Самая важная особенность мультиунитарных мышечных волокон: каждое из них может сокращаться независимо от других, а регуляция осуществляется главным образом нервными сигналами. И наоборот, большая доля управления унитарной гладкой мышцей осуществляет­ ся не нервными сигналами. Примером мультиунитарных гладких мышц могут служить ресничная мышца, мышца радужной оболочки глаза и мышцы, поднимающие волосы при стимуляции симпатиче­ ской нервной системы. Унитарные гладкие мышцы. Термин «унитарный» подразумевает массу из сотен и тысяч гладкомышечных волокон, которые сокращаются вме­ сте как единое целое. Волокна обычно организованы в пласты или пучки, и их клеточные мембраны плотно прилежат друг к другу во множестве точек, поэтому сила, развиваемая одним мышечным во­ локном, может передаваться следующему. Кроме того, клеточные мембраны соединяются многочисленными щелевыми контактами, 98 99 Сокращение и возбуждение гладких мышц Глава 8 Адвентиция Мышечные волокна средней оболочки Плотные тельца Эндотелий Небольшая артерия Унитарная гладкая мышца Миозиновые нити мышца Рис. 8 -1 Мультиунитарная (А ) и унитарная (Б) глад­ кие мышцы через которые ионы могут свободно перетекать из одной мышечной клетки в другую, и потен­ циалы действия (или просто ионный ток, без потенциалов действия) могут распространяться от одного волокна к следующему, способствуя одновременному сокращению мышечных воло­ кон. Эти гладкие мышцы также называют син­ цит иальными гладкими мыш цами из-за синци­ тиальных взаимосвязей между волокнами, или висцеральными гладкими м ы ш цам и, поскольку они обнаруживаются в стенках большинства внутренних органов тела, включая кишечник, желчные пути, мочеточники, матку и многие кровеносные сосуды. Механизм сокращения гладких мышц Химическая основа сокращения гладких мышц Гладкие мышцы содержат актиновые и м иози­ новые нит и, имеющие химические характери­ стики, подобные актиновым и миозиновым ни­ тям скелетных мышц. Ho в гладких мышцах нет тропонинового комплекса, необходимого для запуска сокращения скелетной мышцы, следо­ вательно, механизм инициации сокращения в них другой. Этот механизм подробно обсуж­ дается далее в этой главе. Химические исследования показали, что акти­ новые и миозиновые нити, извлеченные из гладких мышц, взаимодействуют друг с другом во многом так же, как и в скелетной мышце. Более того, процесс сокращения активируется ионами кальция, а энергия для сокращения обеспечивается разрушением АТФ до АДФ. - Клеточная мембрана Рис. 8 -2 Морфологическая структура гладкой мышцы. В волокне слева вверху видны актиновые нити, исходящие из плотных телец. В волокнах слева внизу и справа на рисунке показано взаимо­ отношение между миозиновыми и актиновыми нитями Существуют, однако, значительные различия в морфологической организации гладких и ске­ летных мышц, а также в сопряжении возбужде­ ния и сокращения, механизме запуска ионами кальция сократительного процесса, длительно­ сти сокращения и количестве энергии, необхо­ димой для сокращения. Морфологическая основа сокращения гладких мышц Гладкие мышцы не имеют такой упорядоченной организации актиновых и миозиновых нитей, которая обнаруживается в скелетных мышцах, придавая им «полосатость». С помощью техни­ 100 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы ки электронной микрофотографии выявляется гистологическая организация, представленная на рис. 8 - 2 . Видно большое число актиновых ни­ тей, прикрепленных к так называемым плотным тельцам. Некоторые из этих телец прикрепля­ ются к клеточной мембране, другие распределя­ ются внутри клетки. Некоторые из мембранных плотных телец соседних клеток связываются вместе мостиками из внутриклеточных белков. Через эти мостики в основном передается сила сокращения от одной клетки к другой. В мышечном волокне среди актиновых нитей разбросаны миозиновые нити. Их диаметр бо­ лее чем в 2 раза превышает диаметр актиновых нитей. На электронных микрофотографиях ак­ тиновых нитей обычно обнаруживают в 5-10 раз больше, чем миозиновых. Справа на рис. 8 - 2 представлена предполага­ емая структура отдельной сократительной еди­ ницы внутри гладкомышечной клетки, где вид­ но большое число актиновых нитей, исходящих от двух плотных телец; концы этих нитей пере­ крывают миозиновую нить, расположенную посередине между плотными тельцами. Эта со­ кратительная единица похожа на сократитель­ ную единицу скелетной мышцы, но без специ­ фической регулярности ее структуры. В сущ но­ сти, плотные тельца гладкой мышцы играют ту же роль, что и Z-диски в скелетной мышце. Существует и другое различие. Большинство миозиновых нитей имеют поперечные мостики с так называемой боковой полярностью. Мости­ ки организованы следующим образом: на одной стороне они шарнирно фиксируются в одном направлении, а на другой — в противополож­ ном направлении. Это позволяет миозину тя­ нуть актиновую нить с одной стороны в одном направлении, одновременно продвигая с другой стороны другую актиновую нить в противопо­ ложном направлении. Такая организация по­ зволяет гладкомышечным клеткам сокращаться с укорочением до 80% их длины вместо укоро­ чения менее чем на 30%, характерного для ске­ летной мышцы. Сравнение сокращений гладкой и скелетной мышц Большинство скелетных мышц сокращаются и расслабляются быстро, но сокращения гладких мышц в основном являются длительными то­ ническими сокращениями, которые иногда про­ должаются в течение нескольких часов или да­ же дней. Следовательно, можно ожидать, что морфологические и химические особенности гладких мышц должны отличаться от соответ­ ствующих характеристик скелетных мышц. Да­ лее обсуждаются некоторые из этих отличий. Медленная циклическая активность миозиновых попереч­ ных мостиков. В гладкой мышце по сравнению со скелетной гораздо меньше скорость цикличе­ ской активности миозиновых поперечных м о­ стиков, т.е. скорость их прикрепления к актину, отсоединение от актина и повторное прикре­ пление для осуществления следующего цикла. Фактически частота циклов составляет лишь от 1/10 до 1/300 этого показателя в скелетной мышце. Однако, как считают, в гладкой мышце значительно больше относительное количе­ ство времени, в течение которого поперечные мостики остаются прикрепленными к актиновым нитям, что является главным фактором, определяющим силу сокращения. Возможной причиной медленного циклирования является гораздо меньшая по сравнению со скелетной мышцей АТФ-азная активность головок по­ перечных мостиков, в связи с чем скорость разрушения АТФ — источника энергии для движения головок поперечных мостиков — значительно снижена с соответствующим за­ медлением скорости их циклов. Энергия, необходимая для поддержания сокращения глад­ кой мышцы. При сокращении гладкой мышцы требуется лишь 1/10-1/300 энергии, потребляе­ мой скелетной мышцей для поддержания той же степени напряжения. Полагают, что это то­ же результат медленных циклов прикрепления и открепления поперечных мостиков, посколь­ ку на каждый цикл независимо от его длитель­ ности требуется только I молекула АТФ. Такое малое потребление энергии гладкой мышцей чрезвычайно важно для экономии об­ щей энергии организма, поскольку гладкие мышцы таких органов, как кишечник, мочевой пузырь, желчный пузырь и других практически постоянно находятся в состоянии тонического сокращения. Замедленность начала сокращения и расслабления всей гладкомышечной ткани. Типичная гладкомышечная ткань начинает сокращаться спустя 50-100 мсек после возбуждения и примерно через 0,5 сек до­ стигает максимального сокращения, затем сни­ жает силу сокращения в течение следующих 1 - 2 сек, что дает общее время сокращения 1-3 сек. Это примерно в 30 раз больше продолжитель­ ности одиночного сокращения обычного волок­ на скелетной мышцы. Существуют очень много типов гладких мышц, поэтому сокращения не­ которых из них могут быть как короткими ( 0 , 2 сек), так и длительными (30 сек). Медленное начало сокращения гладкой мыш­ цы, как и продолжительность сокращения, свя­ заны с замедленностью прикрепления к актиновым нитям и открепления от них поперечных мостиков. Кроме того, запуск сокращения в от­ вет на ионы кальция осуществляется гораздо медленнее, чем в скелетной мышце, что обсуж ­ дается далее. Глава 8 Сокращение и возбуждение гладких мышц Сила мышечного сокращения. Несмотря на относи­ тельно небольшое количество миозиновых ни­ тей и замедленность циклов поперечных мости­ ков в гладких мышцах, максимальная сила их сокращения часто выше, чем сила сокращения скелетных мышц, а именно 4 -6 кг/см 2 площади поперечного сечения для гладкой мышцы по сравнению с 3 -4 кг для скелетной мышцы. Эта большая сила сокращения гладких мышц явля­ ется результатом длительного периода прикре­ пления миозиновых поперечных мостиков к ни­ тям актина. Механизм «защелки» для длительного удерживания глад­ кой мышцы в сокращенном состоянии. Сразу после раз­ вития гладкой мышцей полной силы сокраще­ ния количество продолжающегося возбуждения обычно снижается до уровня, гораздо ниже ис­ ходного, однако мышца сохраняет полную силу своего сокращения. Более того, для сохранения полной силы сокращения часто потребляется очень небольшое количество энергии (иногда около 1/300 энергии, необходимой для сопоста­ вимого по длительности сокращения скелетной мышцы). Это называют механизмом «защелки». Важность этого механизма в том, что с его по­ мощью можно поддерживать длительное тони­ ческое сокращение гладкой мышцы в течение нескольких часов при использовании незначи­ тельного количества энергии. От нервных воло­ кон или гормональных источников требуется лишь слабый непрерывный возбуждающий сигнал. Релаксация напряжения гладкой мышцы. Другой важной особенностью гладкой мышцы (особен­ но унитарных висцеральных гладких мышц многих полых органов) является их способ­ ность возвращаться практически к своей перво­ начальной силе сокращения через секунды или минуты после удлинения или укорочения. На­ пример, растяжение гладкой мышцы стенки м о­ чевого пузыря при внезапном увеличении объе­ ма жидкости в нем сразу ведет к значительному подъему давления в пузыре. Однако вслед за эт­ им в течение периода от 15 сек до примерно I мин, несмотря на продолжающееся растяже­ ние стенки пузыря, давление возвращается практически к исходному уровню. Затем когда объем увеличивается еще на один шаг, тот же эффект повторяется вновь. И наоборот, когда объем внезапно уменьша­ ется, давление сначала падает до очень низких значений, но затем в течение следующих не­ скольких секунд или минут возвращается назад к исходному или близкому к нему уровню. Эти явления называют релаксацией напряжения и об­ ратной релаксацией напряжения. Значение этих явлений состоит в том, что, за исключением ко­ ротких периодов времени, они позволяют поло­ 101 му органу поддерживать в его просвете пример­ но одно и то же давление, несмотря на долговре­ менные, значительные по величине изменения объема. Регуляция сокращ ения ионами кальция Как и в скелетной мышце, пусковым стимулом для сокращения большинства гладких мышц яв­ ляется увеличение количества внутриклеточных ионов кальция. В разных типах гладких мышц это увеличение может быть вызвано нервной стимуляцией, гормональной стимуляцией, ра­ стяжением волокна или даже изменением хими­ ческого состава окружающей волокно среды. Однако в гладких мышцах нет тропонина (ре­ гуляторного белка, который активируется каль­ цием). Сокращение гладкой мышцы активиру­ ется совершенно другим механизмом, изложен­ ным далее. Соединение ионов кальция с кальмодулином. Активация миозинкиназы и фосфорилирование головки миозина. Вместо тропонина гладкомышечные клетки со­ держат большое количество другого регулятор­ ного белка, называемого кальмодулином. Хотя этот белок похож на тропонин, он отличается способом запуска сокращения. Кальмодулин де­ лает это путем активации миозиновых попереч­ ных мостиков. Активация и сокращение осу­ ществляются в следующей последовательности. 1. Ионы кальция связываются с кальмодули­ ном. 2 . Комплекс кальмодулин-кальций соединяется с фосфорилирующ им ферментом миозинкиназой и активирует ее. 3. Одна из легких цепочек каждой головки мио­ зина, называемая регуляторной цепочкой, фосфорилируется под действием миозинки­ назы. Когда эта цепочка не фосфорилирована, циклического прикрепления и отделения миозиновой головки по отношению к акти­ новой нити не происходит. Ho при фосфорилировании регуляторной цепочки головка приобретает способность к повторному свя­ зыванию с актиновой нитью и осуществле­ нию всего циклического процесса периодиче­ ских «подтягиваний», лежащих в основе со­ кращения, как и в скелетной мышце. Прекращение сокращения. Роль миозинфосфатазы. Ког­ да концентрация ионов кальция падает ниже критического уровня, изложенные процессы ав­ томатически развиваются в обратном направле­ нии, кроме фосфорилирования головки миози­ на. Для обратного развития этого состояния нужен другой фермент — миозинфосфатаза, который локализуется в жидкостях гладкомы­ шечной клетки и отщепляет фосфатазу от регу- 102 Часть Il Висцеральная Физиология мембраны. Нервы и мышцы Мультиунитарная Рис. 8 -3 Иннервация гладких мышц ляторной легкой цепочки. После этого цикличе­ ская активность, а значит и сокращение, прекра­ щается. Следовательно, время, необходимое для расслабления мышцы, в большой степени опре­ деляется количеством активной миозинфосфатазы в клетке. Возможный механизм регуляции механизма «защелки» В связи с важностью механизма «защелки» в функции гладких мышц предпринимаются по­ пытки объяснить это явление, поскольку оно делает возможным долговременное поддержа­ ние тонуса гладких мышц многих органов без значительных энергетических затрат. Среди многих предложенных механизмов приводим один из простейших. Когда сильно активированы и миозинкиназа, и миозинфосфатаза, частота циклов миозино­ вых головок и скорость сокращения высокие. Затем, когда активация ферментов снижается, частота циклов уменьшается, но в то же время деактивация этих ферментов позволяет миозиновым головкам оставаться прикрепленными к актиновым нитям в течение все более длитель­ ной части цикла. Следовательно, число головок, прикрепленных к актиновой нити в любой дан­ ный момент времени, остается большим. П о­ скольку число прикрепленных к актину головок определяет статическую силу сокращения, на­ пряжение удерживается, или «защелкивается». Однако энергии при этом используется мало, поскольку расщепления АТФ до АДФ не проис­ ходит, за исключением тех редких случаев, ког­ да какая-нибудь головка отсоединяется. Нервная и гум оральная регуляция сокращ ений гладких мышц Волокна скелетной мышцы стимулируются ис­ ключительно нервными сигналами, но сокра­ щения гладкой мышцы могут вызываться мно­ жеством типов сигналов: нервными, гормо­ нальными, растяжением мышцы и некоторыми другими. Основная причина различий состоит в том, что гладкомышечная мембрана содержит много типов рецепторных белков, способных запустить сократительный процесс. Кроме того, есть и другие рецепторные белки, тормозящие сокращение гладкой мышцы, что также отлича­ ет ее от скелетной мышцы. Обсудим сначала нервную регуляцию гладкомышечного сокра­ щения, а затем гормональный контроль и дру­ гие способы управления. Нервно-мышечные соединения в гладких мышцах Физиологическая анатомия нервно-мышечных соединений гладких мышц. Сложно организованные нервно- мышечные соединения, обнаруживаемые на во­ локнах скелетных мышц, в гладких мышцах не встречаются. Вместо этого вегетативные нерв­ ные волокна, иннервирующие гладкие мышцы, обычно диф фузно разветвляются на наружной поверхности пласта мышечных волокон (рис. 8-3). В большинстве случаев эти волокна не входят в непосредственный контакт с клеточны­ ми мембранами гладкомышечных волокон, а формируют так называемые диффузные соедине­ ния, которые секретируют медиаторы в ма­ трикс, покрывающий гладкую мышцу, часто на расстоянии от нескольких нанометров до нес­ кольких микрометров от мышечных клеток; за­ тем медиатор диффундирует к клеткам. Более того, при наличии многих слоев мышечных клеток нервные волокна часто иннервируют только наружный слой, и возбуждение распро­ страняется от этого наружного слоя к внутрен­ ним слоям путем проведения потенциалов дей­ ствия по мышечной массе или путем дополни­ тельной диффузии медиатора. Аксоны, иннервирующие гладкомышечные волокна, не имеют типичных ветвящихся окон­ чаний, характерных для двигательной концевой пластинки волокон скелетной мышцы. Вместо этого большинство тонких концевых частей ак­ сонов имеют множество варикозных расшире­ ний (варикозов), распределенных вдоль их осей. В этих местах связь между шванновскими клет ­ ками, окутывающими аксоны, прерывается, и медиатор может секретироваться через стенки варикозов. В варикозах находятся везикулы, ко­ торые подобно везикулам в концевой пластин­ ке скелетных мышц содержат медиатор. Ho в противоположность везикулам в соединениях скелетных мышц, которые всегда содержат ацетилхолин, везикулы окончаний вегетативных нервных волокон содержат ацет илхолин в од­ них волокнах и норадреналин — в других, а иногда и другие вещества. Глава 8 Время (мсек) Сокращение и возбуждение гладких мышц Время (сек) CO 103 мозит его. И наоборот, если ацетилхолин тор­ мозит волокно, норадреналин, как правило, его возбуждает. Ho почему возникают такие разные реакции? Ответ заключается в том, что ацетилхолин и нор­ адреналин возбуждают или тормозят гладкую мышцу, связываясь сначала с рецепторным бел­ ком на поверхности мембраны мышечной клет­ ки. Некоторые из этих рецепторных белков яв­ ляются возбуждающими рецепторами, тогда как другие — тормозящими рецепторами. Следова­ тельно, тип рецептора определяет, как будет ре­ агировать гладкая мышца — торможением или возбуждением, а также какой из двух медиато­ ров (ацетилхолин или норадреналин) будет проявлять возбуждающее или тормозящее дей­ ствие. Эти рецепторы подробнее обсуждаются в главе 60 в связи с функцией автономной нерв­ ной системы. Мембранные потенциалы и потенциалы действия в гладких мышцах Мембранные потенциалы в гладких мышцах. Величина о Время (сек) Рис. 8 - 4 A. Типичный потенциал действия гладкой мышцы (спайковый потенциал), вызванный внешним стимулом. Б. Повторные спайковые потенциалы, возбуждаемые медленными ритмич­ ными волновыми изменениями мембранного потенциала, ко­ торые возникают спонтанно в гладкой мышце кишечной стенки. B. Потенциал действия с плато, зарегистрированный от гладко­ мышечного волокна матки В некоторых случаях, особенно в гладких мышцах мультиунитарного типа, варикозы от­ далены от мембраны мышечных клеток на 20-30 нм, что равно ширине синаптической щ е­ ли в соединении скелетной мышцы. Такие со­ единения называют конт акт ны ми, и они функ­ ционируют во многом так же, как нервно-мы­ шечные соединения скелетных мышц. Скорость сокращения этих гладкомышечных волокон значительно больше, чем у волокон, стимули­ руемых диффузными соединениями. Возбуждающие и тормозящие медиаторы, секретируемые в нервно-мышечных соединениях гладких мышц. Самы­ ми важными медиаторами, которые секретируются вегетативными нервами, иннервирующи­ ми гладкие мышцы, являются ацет илхолин и норадреналин, однако они никогда не выделяют­ ся одними и теми же нервными волокнами. Ацетилхолин для гладких мышц одних органов является возбуждающим медиатором, а на глад­ кие мышцы других органов действует как тор­ мозящий агент. Если ацетилхолин возбуждает мышечное волокно, норадреналин обычно тор­ мембранного потенциала гладкомышечного во­ локна зависит от состояния мышцы в данный момент. В норме в состоянии покоя внутрикле­ точный потенциал обычно составляет около -5 0 -6 0 мВ, т.е. он примерно на 30 мВ менее от­ рицателен, чем в скелетной мышце. Потенциалы действия в унитарных гладких мышцах. В гладких унитарных мышцах (например, во вну­ тренних органах) потенциалы действия осу­ ществляются тем же путем, как и в скелетных мышцах. В норме они не возникают во многих, если не в большинстве гладких мышц мультиу­ нитарного типа, что обсуждается в следующем разделе. Существуют две формы потенциалов действия висцеральных гладких мышц: (I) спай­ ковые потенциалы; (2 ) потенциалы действия с плато. Спайковые потенциалы. В большинстве типов унитарных гладких мышц возникают типичные спайковые потенциалы, подобные тем, которые характерны для скелетных мышц. Длительность этих потенциалов действия составляет 10-50 мсек (рис. 8 -4 А). Потенциалы действия этого типа могут возбуждаться многими путями, на­ пример при электрической стимуляции, дей­ ствии гормонов на гладкую мышцу под влияни­ ем медиаторов, выделяющихся из нервных во­ локон, при растяжении или в результате спонтанной генерации в самом мышечном во­ локне, что обсуждается далее. Потенциалы действия с плато. Ha рис. 8-4В пока­ зан потенциал действия с плато гладкой мыш­ цы. Начало этого потенциала действия подобно 104 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы началу типичного спайкового потенциала. Од­ нако реполяризация задерживается на период от нескольких сотен до 1000 мсек (I сек). Наличие плато важно для поддержания длительного со­ кращения, характерного для некоторых типов гладких мышц, например мочеточника, матки в определенных условиях и некоторых крове­ носных сосудов. (Этот тип потенциала действия свойствен также волокнам сердечной мышцы, которые имеют длительный период сокраще­ ния, что обсуждается в главах 9 и 10.) Значение кальциевых каналов в генерации потен­ циала действия гладких мышц. Мембрана гладко­ мышечных клеток содержит гораздо больше кальциевых электроуправляемых каналов, чем мембрана волокон скелетных мышц, и незначи­ тельное количество электроуправляемых нат­ риевых каналов. В связи с этим участие натрия в генерации потенциала действия в больш ин­ стве гладких мышц незначительно. Вместо это­ го за развитие потенциала действия главным об­ разом отвечает ток ионов кальция внутрь во­ локна. Это происходит по тому же принципу саморегенерации, как и при использовании нат­ риевых каналов в нервных волокнах и волокнах скелетных мышц. Однако кальциевые каналы открываются во много раз медленнее, чем нат­ риевые каналы, и остаются открытыми гораздо дольше. Именно с этим главным образом связа­ но длительное плато потенциалов действия не­ которых гладкомышечных волокон. Другой важной особенностью входа ионов кальция в клетки во время развития потенциа­ ла действия является их непосредственное влия­ ние на сократительный механизм гладкой мыш­ цы, в результате которого возникает сокраще­ ние. Следовательно, кальций одновременно решает две задачи. Медленноволновые потенциалы в унитарных гладких мышцах и спонтанная генерация потенциалов действия. Некоторые гладкие мышцы самовозбуждаются. Это означает, что потенциалы действия в глад­ комышечных клетках возникают сами, без внеш­ него стимула. Часто это сочетается с основным медленноволновым ритмом колебаний мембран­ ного потенциала. Типичные медленные волны в висцеральной гладкой мышце кишечника пока­ заны на рис. 8-4Б. Сама медленная волна — не потенциал действия, т. е. она не связана с про­ цессом саморегенерации, который способен распространяться по мембране мышечного во­ локна. Медленные волны являются отличитель­ ной особенностью гладкомышечных волокон, составляющих мышечную массу. Причина медленноволнового ритма неизвест­ на. Одно предположение связывает существова­ ние медленных волн с усилением и ослаблением выкачивания положительных ионов (преиму­ щественно ионов натрия) наружу через мембра­ ну мышечного волокна, т.е. мембранный потен­ циал становится более отрицательным, когда натрий выкачивается быстро, и менее отрица­ тельным, когда натриевый насос становится ме­ нее активным. Другое предположение связывает это явление с ритмическим увеличением и сни­ жением проводимости ионных каналов. Значение медленных волн состоит в том, что при достаточной амплитуде они могут иници­ ировать потенциалы действия. Сами медлен­ ные волны не могут вызвать мышечное сокра­ щение, но когда пик отрицательного медленно­ волнового потенциала с внутренней стороны мембраны поднимается в положительном на­ правлении от -6 0 до примерно -3 5 мВ (пример­ ный порог для возбуждения в большинстве висцеральных гладких мышц), потенциал дей­ ствия развивается и распространяется по мы­ шечной массе. В этом случае действительно возникает сокращение. На рис. 8-4Б показан этот эффект: на каждом пике медленной волны возникают потенциалы действия — один или более. Повторные последовательности потен­ циалов действия вызывают ритмическое сокра­ щение гладкомышечной массы, поэтому мед­ ленные волны называют пейсмекерными вол­ нами. В главе 62 мы увидим, что этот тип пейсмекерной активности регулирует ритмиче­ ские сокращения кишечника. Возбуждение висцеральных гладких мышц при их растя­ жении. При достаточной степени растяжения висцеральной (унитарной) гладкой мышцы обычно генерируются спонтанные потенциалы действия. Они возникают в результате комбина­ ции: (I) нормальных медленноволновых потен­ циалов; ( 2 ) снижения общей отрицательности мембранного потенциала, связанного с самим растяжением. Это позволяет кишечной стенке при чрезмерном растяжении автоматически и ритмически сокращаться. Например, когда ки­ шечник переполняется, местные автоматиче­ ские сокращения часто вызывают перистальти­ ческие волны, которые перемещают содер­ жимое из переполненной кишки обычно в направлении ануса. Деполяризация мультиунитарных гладких мышц без развития потенциалов действия Гладкомышечные волокна мультиунитарных гладких мышц (например, мышца радужной оболочки глаза или мышца, поднимающая волос) в норме сокращаются в основном в ответ на нервные стимулы. В одних мультиунитар­ ных гладких мышцах нервные окончания секретируют ацетилхолин, в других — норадреналин. В обоих случаях медиатор вызывает деполяризацию мембраны гладкомышечных Глава 8 Сокращение и возбуждение гладких мышц 105 волокон, а это, в свою очередь, ведет к их сокра­ щению. Потенциалы действия обычно не разви­ ваются в связи с тем, что эти волокна слишком малы для генерации потенциала действия. (Для возникновения самораспространяющегося п о­ тенциала действия в висцеральной (унитарной) гладкой мыш це должны деполяризоваться одно­ временно 30-40 гладкомышечных волокон.) Однако в маленьких гладкомышечных клетках даже без потенциала действия локальная депо­ ляризация (называемая также синаптическим потенциалом), возникающая под действием нейромедиатора, сама распространяется элек­ тротонически по всему волокну, что вполне до­ статочно для мышечного сокращения. Влияние местных тканевых факторов и гормонов, вызывающее сокращение гладких мышц без потенциалов действия Вероятно, половина всех гладкомышечных со­ кращений инициируется стимулирующими факторами, действующими непосредственно на сократительный аппарат гладкой мышцы без потенциалов действия. Часто вовлекаются два типа стимулирующих факторов, действие ко­ торых не связано с нервными влияниями или развитием потенциалов действия, а именно: (1) местные тканевые химические факторы; (2 ) различные гормоны. Реакция гладких мышц на действие местных тканевых хи­ мических факторов. В главе 17 обсуждается сокра­ щение артериол, метартериол и прекапиллярных сфинктеров. Мельчайшие из этих сосудов не имеют или почти не имеют нервного снабже­ ния. Однако гладкая мышца обладает высокой сократимостью, быстро реагируя на изменения местных химических условий в окружающей интерстициальной жидкости. В норме в состоянии покоя многие из этих мелких кровеносных сосудов остаются сужен­ ными. Ho когда необходим дополнительный приток крови к ткани, множество факторов м о­ гут расслабить сосудистую стенку, способствуя увеличению кровотока. Так мощная местная контролирующая система обратной связи регу­ лирует кровоток через локальную тканевую область. Далее перечислен ряд специфических регулирующих факторов, вызывающих расши­ рение сосудов (вазодилатацию). 1. Недостаток кислорода в тканях, вызыва­ ющий расслабление гладкой мышцы. 2. Избыток углекислого газа. 3. Увеличение концентрации ионов водорода. Аденозин, молочная кислота, увеличение ко­ личества ионов калия, снижение концентрации ионов кальция и увеличение температуры тела могут вызвать местное расширение сосудов. Рис. 8 -5 Трубочки саркоплазматического ретикулума в крупном гладко­ мышечном волокне. Показана связь трубочек с инвагинациями клеточной мембраны, которые называют кавеолами Влияние гормонов на сокращение гладких мышц. Боль­ шинство циркулирующих в крови гормонов влияют на сократительную активность гладких мышц в определенной степени, а некоторые из них оказывают мощ ное влияние. К наиболее важным относят норадреналин, адреналин, аце­ тилхолину ангиотензин, эндотелии, вазопрессин, оксит оцин, серотонин и гистамин. Гормон вызывает сокращение гладкой мыш­ цы, если мембрана мышечной клетки содержит возбуждающие рецепторы, управляемые соот­ ветствующим гормоном. И наоборот, гормон вызывает торможение, если мембрана содержит тормозные рецепторы для данного гормона. Механизмы возбуждения или торможения гладких мышц под влиянием гормонов или местных тканевых факторов. Некоторые гормональные рецепторы в мембра­ не гладкомышечных волокон открывают нат­ риевые или кальциевые ионные каналы и депо­ ляризуют мембрану так же, как после нервной стимуляции. Иногда в результате развивается потенциал действия или, если потенциалы дей­ ствия уже возникли, может усилиться импульс­ ная активность. В других случаях возникающая деполяризация без развития потенциалов дей­ ствия позволяет ионам кальция войти в клетку, способствуя ее сокращению. Напротив, торможение возникает, когда гор­ мон (или другой тканевой фактор) закрывает натриевые или кальциевые канальи предупреж­ дая вход в клетку ионов Na+ и Ca . Торможе­ ние происходит также, если открываются в норме закрытые калиевые каналы, что позволя­ ет положительным калиевым ионам диф фун­ 106 Часть Il Физиология мембраны. Нервы и мышцы дировать из клетки. Оба эти действия увеличи­ вают степень отрицательности внутри мышеч­ ной клетки, вызывая состояние, называемое ги­ перполяризацией, которое мощно тормозит мы­ шечное сокращение. Иногда гладкомышечное сокращение или его торможение инициируются гормонами, не вы­ зывающими непосредственно каких-либо изме­ нений мембранного потенциала. В этих случаях гормон может активировать мембранный ре­ цептор, который не открывает никаких ионных каналов, а вместо этого вызывает внутреннее изменение в мышечном волокне, например вы­ деление ионов кальция из внутриклеточного саркоплазматического ретикулума; затем каль­ ций вызывает сокращение. Для торможения сокращения известны дру­ гие рецепторные механизмы, которые активи­ руют ферменты аденилат циклазу или гуанилат циклазу в клеточной мембране. Погружен­ ные внутрь клетки части рецепторов сопряжены с этими ферментами, и их активация вызывает формирование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) или циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) — так называемых вт орич­ ных посредников. цАМФ и цГМФ имеют много эффектов, одним из которых является измене­ ние степени фосфорилирования некоторых ферментов, опосредованно тормозящих сокра­ щение. Активируется насос, удаляющий ионы кальция из саркоплазмы в саркоплазматический ретикулум, а также насос клеточной мембраны, удаляющий кальций из самой клетки; это сни­ жает концентрацию ионов кальция в саркоплаз­ ме, тормозя сокращение. Ответная реакция гладких мышц на действие различных гормонов, нейромедиаторов или других веществ отличается большим разнооб­ разием. В некоторых случаях одно и то же веще­ ство может вызывать либо сокращение, либо расслабление в гладких мышцах разной локали­ зации. Например, норадреналин тормозит со­ кращение гладкой мышцы кишечника, но сти­ мулирует сокращение гладких мышц кровенос­ ных сосудов. Источники ионов кальция, вызывающих сокращ ен и е: внеклеточная ж идкость (через клеточную м ем брану) и саркоплазм атический ретикулум В гладкой мышце, как и в скелетной, сократи­ тельный процесс активируется ионами кальция, однако источники этих ионов различны. Разли­ чие заключается в том, что саркоплазматиче­ ский ретикулум, обеспечивающий практически все количество ионов кальция для сокращения скелетной мышцы, в большинстве гладких мышц очень слабо развит. Вместо этого почти все ионы кальция, вызывающие сокращение, входят в мышечную клетку из внеклеточной жидкости во время потенциала действия или под влиянием другого стимула. Поскольку кон­ центрация ионов кальция во внеклеточной жидкости выше IO- 3 М, а внутри гладкомышеч­ ной клетки — менее IO- 7 М, открытие кальцие­ вых каналов вызывает быструю диффузию ио­ нов кальция в клетку. Время, необходимое для осуществления этой диффузии, в среднем соста­ вляет 200-300 мсек. Его называют лат ентным периодом процесса сокращения. Для гладкой мышцы латентный период примерно в 50 раз больше, чем для скелетной мышцы. Роль саркоплазматического ретикулума гладкомышеч­ ных волокон. Ha рис. 8-5 показаны немногочи­ сленные слаборазвитые трубочки саркоплаз­ матического ретикулума, которые лежат около клеточной мембраны в некоторых более круп­ ных гладкомышечных клетках. К этим трубоч­ кам примыкают небольш ие инвагинации кле­ точной мембраны, называемые кавеолами. Кавеолы представляют собой рудиментарный аналог системы поперечных трубочек скелет­ ной мышцы. Появление потенциала действия в мембране кавеол, как полагают, ведет к вы­ делению ионов кальция из примыкающих саркоплазматических трубочек так же, как в ске­ летных мышцах потенциалы действия в обла­ сти Т-трубочек вызывают выделение ионов кальция из цистерн саркоплазматического ре­ тикулума. В целом, чем больше развит сарко­ плазматический ретикулум в волокне гладкой мышцы, тем быстрее оно сокращается. Влияние на сокращение гладких мышц изменений внекле­ точной концентрации ионов кальция. Изменение кон­ центрации ионов кальция во внеклеточной жидкости практически не влияет на силу сокра­ щения скелетных мышц, однако для большин­ ства гладких мышц это не так. При снижении концентрации кальция во внеклеточной жидко­ сти примерно до 1/3-1/10 нормы сокращения гладких мышц обычно прекращаются. Следова­ тельно, сила сокращения гладкой мышцы в вы­ сокой степени зависит от концентрации ионов кальция во внеклеточной жидкости. Для расслабления гладкой мышцы необходим кальциевый насос. Для расслабления гладкой мышцы после ее сокращения необходимо удалить ионы каль­ ция из внутриклеточной жидкости. Это удале­ ние осуществляется с помощью кальциевого на­ соса, который выкачивает ионы кальция из глад­ комышечного волокна назад во внеклеточной жидкости или саркоплазматический ретикулум (при его наличии). По сравнению с быстродей­ ствующим насосом саркоплазматического рети­ кулума скелетной мышцы кальциевый насос Глава 8 Сокращение и возбуждение гладких мышц гладкомышечного волокна действует медленно. В связи с этим одиночное сокращение гладкой мышцы часто продолжается в течение секунд, а не сотые или десятые доли секунды, что харак­ терно для скелетной мышцы. Л итер атур а Blaustein М.P., Lederer W.J. Sodium/calcium exchange: its phys­ iological implications. Physiol Rev 79:763, 1999. Davis M.J., Hill M.A. Signaling mechanisms underlying the vas­ cular myogenic response. Physiol Rev 79:387, 1999. Harnett K.M., Biancani P. Calcium-dependent and calcium-independent contractions in smooth muscles. Am J Med 115(Suppl 3A):24S, 2003. Horowitz A., Menice C.B., Laporte R., Morgan K.G. Mechanisms of smooth muscle contraction. Physiol Rev 76:967, 1996. Kamm K.E., Stull J.T. Regulation of smooth muscle contractile ele­ 107 ments by second messengers. Annu Rev Physiol 51:299, 1989. Kuriyama H., Kitamura K., Itoh T., Inoue R. Physiological fea­ tures of visceral smooth muscle cells, with special reference to receptors and ion channels. Physiol Rev 78:811, 1998. Lee C.H., Poburko D., Kuo K.H. et al. Ca2+ oscillations, gradi­ ents, and homeostasis in vascular smooth muscle. Am J Phys­ iol Heart Circ Physiol 282:H1571, 2002. Rybalkin S.D., Yan C., Bornfeldt K.E., Beavo J.A. Cyclic GMP phosphodiesterases and regulation of smooth muscle fun­ ction. Circ Res 93:280, 2003. Somlyo A.P., Somlyo A.V. Ca2+ sensitivity of smooth muscle and nonmuscle myosin II: modulated by G proteins, kinases, and myosin phosphatase. Physiol Rev 83:1325, 2003. Stephens N.L. Airway smooth muscle. Lung 179:333, 2001. Walker J.S., Wingard C.J., Murphy R.A. Energetics of crossbrid­ ge phosphorylation and contraction in vascular smooth mus­ cle. Hypertension 23:1106, 1994. Webb R.C. Smooth muscle contraction and relaxation. Adv Physiol Educ 27:201, 2003. C m . такжелитературукг л а в а м5 и6. Ч А С Т Г Л А В 9 А Сердечная мышца. Сердце как насос. Функция клапанов сердца * В этой главе мы начинаем обсуждение функ­ ций сердца и системы кровообращения. Серд­ це, как показано на рис. 9-1 , представляет со­ бой два отдельных насоса: ( I) правая половина сердца (правое сердце), которое прокачивает кровь через легкие, ( 2 ) левая половина сердца (левое сердце), которое прокачивает кровь че­ рез периферические органы. Оба насоса, в свою очередь, состоят из двух пульсирующих камер: предсердия и желудочка. Каждое предсер­ дие является довольно слабым насосом, продвигающим кровь в желу­ дочек. Главную насосную функцию выполняют желудочки, благодаря чему кровь из правого желудочка поступает в малый (легочный) круг кровообращения, а из левого — в большой (системный) круг крово­ обращения. Специальные механизмы в сердце обеспечивают его регулярную со­ кратительную деятельность благодаря возникновению возбуждения и распространению его по миокарду. В этой главе мы обсудим работу сердца как насоса, начиная с особенностей сердечной мышцы. Меха­ низм формирования сердечного ритма будет объяснен в главе 1 0 . Ф изиология сердечной мышцы Сердце состоит из трех основных типов мышечной ткани: миокарда предсердий, миокарда желудочков и атипического миокарда проводящей системы сердца. Сокращение миокарда предсердий и желудочков име­ ет тот же механизм, что и сокращение скелетных мышц, но отличает­ ся большей продолжительностью. Волокна проводящей системы со­ держат мало миофибрилл и сокращаются слабо. Основной функцией этих волокон является автоматическая генерация импульсов и прове­ дение их к сократительному миокарду предсердий и желудочков, что обеспечивает контроль над ритмом сердечных сокращений. Структурно-функциональные особенности сердечной мышцы Ha рис. 9-2 показано гистологическое строение миокарда. Видно, что волокна сердечной мышцы образуют сеть благодаря разветвлению во­ локон, которые затем сливаются и разветвляются вновь. Видно также, что волокна сердечной мышцы имеют такую же поперечную исчерченность, что и волокна скелетных мышц. Более того, они содержат ти­ пичные миофибриллы, состоящие из акт иновых и миозиновых филаментов. Так же, как и в волокнах скелетных мышц, эти филаменты располагаются параллельно и скользят относительно друг друга в про­ цессе сокращения (см. главу 6 ). Однако сердечная мышца имеет ряд существенных отличий от скелетной мышцы. 111 112 Часть III Сердце К ГОЛОВЕ И ВЕРХНИМ КОНЕЧНОСТЯМ , Плато Аорта +20 0 Верхняя полая вена -20 -40 -60 5“ — 80 - -too Правое предсердие Клапаны легочной артерии Трехстворчатый клапан Правый желудочек Нижняя полая вена вена Левое предсердие Митральный клапан Клапаны аорты Левый желудочек +20 0 -20 -40 -60 -80 -10 0 Мышечное волокно желудочка ------ 1------2 Время (сек) К ТУЛОВИЩУ И НИЖНИМ КОНЕЧНОСТЯМ Рис. 9 - 3 Рис. 9 -1 Строение сердца, направление д в и ж е н и я крови в полостях сердца и крупных сосудах, сердечны е клапаны UJ )JJWWWJ. 1^3^ 11i Iя Ht •I Jfjfiiiii1" Iiiinfnfll 1 1 1 1 1 1 1 / 1 1 1 1 i l l 11 ш I ) ! ( i n ....... ......................... ::: ,,м ш щ Ш )/, I .............. •■IInub, , , , ) i J J i f I I i i t t . ••• • ч и н и т / _____________ ____________________________ Потенциалы действия волокон Пуркинье и мышечных волокон желудочков, зарегистрированные с помощью внутриклеточных микроэлектродов I* ^ W шмшМШМММШ InHji I ______________ J f r f i l l I UUJU и %■r iiiillllli I I I l ‘ I " И * * i 111 ‘ ‘ ‘ ч п т ц Щ Ш I t n i n i H I I п / и / , , . I S V rt*.. " I I i i l l 11 V -J u l ’ . cz? I t U i u J J f r n i j I. л. IJiTTJiill l l l l l l l lIt n i i i i i i 11 i n I *• Jl frrSii шШВВЯщ it»» , J Рис. 9 -2 Синцитиальное строение миокарда Сердечная мышца как синцитий. Темные зоны, пере­ секающие волокна сердечной мышцы на рис. 9-2, называют вставочными дисками. Они пред­ ставляют собой клеточные мембраны, которые отделяют клетки сердечной мышцы друг от дру­ га. Таким образом, волокна миокарда состоят из большого количества отдельных кардиомиоцитов, которые соединены между собой последо­ вательно и параллельно. В области вставочных дисков мембраны кле­ ток сливаются друг с другом таким образом, что формируются высокопроницаемые щелевые контакты (gap junctions), через которые сво­ бодно диффундируют ионы. Следовательно, важной функциональной особенностью мио­ карда является свободное движение ионов во внутриклеточной жидкости вдоль миокарди­ ального волокна, что обеспечивает беспрепят­ ственное распространение потенциалов дей­ f *ствия от одной мышечной клетки к другой че­ рез вставочные диски. Таким образом, миокард представляет собой функциональное объедине­ ние (синцит ий) большого количества клеток, настолько тесно взаимосвязанных между собой, что возбуждение только одной клетки приводит к распространению потенциала действия ко всем клеткам миокардиального синцития. Сердце состоит из двух функциональных синцитиев: предсердного синцит ия, представленно­ го мышечной стенкой обоих предсердий, и же­ лудочкового синцит ия, представленного мышеч­ ной стенкой обоих желудочков. Предсердия отделены от желудочков фиброзной перегород­ кой, в которой имеются атриовентрикулярные отверстия, снабженные клапанами. Возбужде­ ние не может пройти от предсердного синцития к желудочковому непосредственно через ф и­ брозную ткань. Оно передается только с помо­ щью специального атриовентрикулярного пуч­ ка диаметром в несколько миллиметров, со­ стоящего из волокон проводящей системы сердца (см. главу 1 0 ). Наличие в сердце двух функциональных син­ цитиальных систем позволяет предсердиям со­ Глава 9 Сердечная мышца. Сердце как насос. Функция клапанов сердца кращаться раньше, чем начнется сокращение желудочков. Это очень важно для эффективной насосной функции сердца. Потенциал действия сердечной мышцы П от енциал действия, зарегистрированный в мышечном волокне желудочка сердца, представ­ лен на рис. 9-3. Потенциал действия формиру­ ется от уровня -8 5 мВ (потенциал покоя) до зна­ чения +20 мВ (пик потенциала). За пиком по­ тенциала следует фаза плат о, в течение которой мембрана остается деполяризованной пример­ но 0 , 2 сек. Затем развивается быстрая реполяри­ зация. Наличие фазы плато способствует увели­ чению продолжительности периода сокраще­ ния желудочков в 15 раз по сравнению со скелетной мышцей. Что является причиной большой длительности потенциала действия и фазы плато? Мы вправе задать вопрос: почему потенциал действия сердечной мышцы такой продолжительный и почему он имеет фа­ зу плато в отличие от скелетной мышцы? Био­ физический механизм генерации потенциала действия подробно изложен в главе 5, однако следует обратиться к этому материалу еще раз. В основе длительного потенциала действия и фазы плато кардиомиоцитов лежат два главных различия в свойствах мембраны волокон сер­ дечной и скелетной мышц. Во-первых, пот ен­ циал действия скелетной мыш цы вызван актива­ цией так называемых быстрых натриевых кана­ лов, по которым огромное количество ионов натрия входит из внеклеточной жидкости внутрь мышечного волокна. Эти каналы назы­ вают быстрыми, т.к. они остаются открытыми лишь несколько тысячных долей секунды, а по­ том мгновенно закрываются. С этого момента развивается реполяризация, и в следующую ты­ сячную долю секунды потенциал действия за­ вершается. П от енциал действия сердечной мышцы вы­ зван активацией двух типов ионных каналов: (I) быстрых натриевых каналов, как и в скелет­ ных мышцах; ( 2 ) медленных кальциевых кана­ лов, которые также называют кальций-нат риевыми каналами. Второй тип каналов отличается тем, что они медленно открываются и, что осо­ бенно важно, долго остаются открытыми (в те­ чение несколько десятых долей секунды). Все это время ионы кальция и натрия диф фунди­ руют внутрь сердечных волокон и поддержива­ ют длительную деполяризацию мембраны, или фазу плат о потенциала действия. Более того, ионы кальция, входящие в сердечные волокна во время фазы плато, участвуют в процессе мы­ шечного сокращения, в то время как ионы кальция, необходимые для сокращения скелет­ ных мышц, поступают в саркоплазму только из внутриклеточного саркоплазматического рети­ кулума. Второе важное функциональное различие меж­ ду волокнами сердечной и скелетной мышц: сра­ зу после начала потенциала действия проница­ емость мембраны кардиомиоцитов для ионов ка­ ли я уменьшается примерно в 5 раз (такое явление в волокнах скелетных мышц отсутствует). Уме­ ньшение калиевой проницаемости, возможно, происходит за счет избыточного притока в клет­ ку ионов кальция через кальциевые каналы. В лю­ бом случае снижение проницаемости мембраны для калия существенно уменьшает выход этих положительных ионов из клетки во время фазы плато и, следовательно, препятствует слишком быстрому возвращению мембранного потенциа­ ла к уровню покоя. Когда же к концу 0,2-0,3 сек медленные кальциевые каналы закрываются и Рис. 9 -4 Сила со кращ ени я, п р о д о л ж и ­ тельность реф рактерного и отн о ­ сительного реф рактерного п е ­ риодов, внеочередное с о кр а щ е­ ние, отсутствие сум м ац ии при раннем внеочередном с о кр а щ е ­ нии 113 Время (сек) 114 Часть III входящий ток ионов кальция и натрия прекраща­ ется, проницаемость мембраны для ионов калия быстро возрастает, поэтому выходящий кали­ евый ток немедленно возвращает мембранный потенциал к уровню покоя, и потенциал действия завершается. Скорость проведения импульса в сердечной мышце. Ско­ рость проведения потенциала действия по мы­ шечным волокнам как предсердий, так и желу­ дочков составляет 0,3-0,5 м/сек (что в 250 раз меньше скорости проведения в толстых нерв­ ных волокнах и в 1 0 раз меньше скорости про­ ведения в волокнах скелетных мышц). С другой стороны, скорость проведения возбуждения в волокнах проводящей системы сердца (волокнах Пуркинье) достигает 4 м/сек, что обеспечивает быстрый охват возбуждением миокарда желу­ дочков (см. главу 1 0 ). Рефрактерный период сердечной мышцы. Сердечная мышца, как и все возбудимые ткани, невоспри­ имчива к действию повторных стимулов, по­ ступающих к ней во время потенциала дей­ ствия (т.е. обладает рефрактерностью). Рефрак­ терный период сердца (как показано в левой части рис. 9-4) — это интервал времени, в те­ чение которого новый сердечный импульс не может вызвать повторную генерацию потен­ циала действия во все еще возбужденных мы­ шечных волокнах. В норме рефрактерный пе­ риод желудочков продолжается 0,25-0,30 сек и почти полностью совпадает с длительностью фазы плато потенциала действия. За ним следу­ ет относительный рефрактерный период про­ должительностью около 0,05 сек. Во время от­ носительной рефрактерности миокард может возбуждаться, но только под действием очень сильного раздражителя. Это приводит к разви­ тию раннего внеочередного сокращения (как показано в средней части рис. 9-4). Рефрактер­ ный период миокарда предсердий значительно короче и продолжается примерно 0,15 сек. Связь между возбуждением и сокращением. Роль ионов кальция и поперечных трубочек Термин «электромеханическое сопряжение» от­ носится к механизму, благодаря которому по­ тенциал действия приводит к сокращению миофибрилл в мышечных волокнах. Этот механизм изложен для скелетных мышц в главе 7. Однако существенные отличия механизма электромеха­ нического сопряжения в сердечной мышце, имеют для функции миокарда особое значение. Так же, как и в скелетных мышцах, потенциал действия распространяется вдоль клеточной мембраны, проходя в глубь сердечных волокон по поперечным Т-трубочкам. Возбуждение мем­ браны в области Т-трубочек, в свою очередь, Сердце приводит к выходу ионов кальция из продоль­ ных трубочек саркоплазматического ретикулума в саркоплазму. В тысячные доли секунды ионы кальция достигают миофибрилл и активируют химические реакции, лежащие в основе мышеч­ ного сокращения. Особенностью электромеханического сопря­ жения в сердечной мышце является то, что при возбуждении миокарда ионы кальция посту­ пают в саркоплазму не только из цистерн сар­ коплазматического ретикулума, но также из Т-трубочек. Без этого дополнительного источ­ ника ионов кальция сокращение сердечной мышцы было бы недостаточно сильным. Дело в том, что в отличие от скелетной мышцы саркоплазматический ретикулум в кардиомиоцитах развит слабее. Что касается системы Т-трубочек, то они являются мощным депо кальция. Их ди­ аметр в 5 раз, а объем жидкости в них в 25 раз больше, чем в волокнах скелетных мышц. Кро­ ме того, в Т-трубочках имеется большое коли­ чество мукополисахаридов, несущих на поверх­ ности отрицательный заряд. Связываясь с иона­ ми кальция, они создают значительный запас этих ионов, способных немедленно диф фунди­ ровать в саркоплазму при возбуждении. В отличие от скелетных мышц сила сокраще­ ния миокарда в значительной степени зависит от концентрации кальция во внеклеточной жидкости. Дело в том, что хорош о развитая си­ стема Т-трубочек, открываясь в окружающее внеклеточное пространство, заполнена внекле­ точной (интерстициальной) жидкостью с высо­ ким содержанием кальция. Таким образом, вне­ клеточная жидкость проникает глубоко внутрь волокон по системе Т-трубочек и служит необходимым источником ионов кальция для развития мышечного сокращения. (Сила сокра­ щения скелетных мышц практически не зави­ сит от изменений концентрации кальция во внеклеточной жидкости. Сокращение скелет­ ных мышц полностью обеспечивается ионами кальция, поступающими в саркоплазму из ци­ стерн саркоплазматического ретикулума, т.е. из внут риклет очны х источников.) В конце фазы плато потенциала действия вход ионов кальция в кардиомиоцит прекращается. Из саркоплазмы ионы кальция быстро удаляют­ ся как обратно в саркоплазматический ретику­ лум, так и во внеклеточную жидкость Т-трубо­ чек. В результате цикл сокращения в миокарде завершается вплоть до поступления нового по­ тенциала действия. Сокращение сердечной мышцы начинается через несколько миллисе­ кунд после начала потенциала действия и закан­ чивается через несколько миллисекунд после за­ вершения потенциала действия. Таким образом, длительность сокращения миокарда зависит от Длительность сокращения. Глава 9 Сердечная мышца. Сердце как насос. Функция клапанов сердца 115 Изоволюмическое расслабление Рис. 9 -5 Сердечный цикл левого желудочка: изменение давления в левом предсердии, левом желудочке, аорте; изменение объема желудоч­ ка; электрокардиограмма; фонокардиограмма длительности потенциала действия, включая ф а­ зу плато, и составляет 0,2 сек в миокарде пред­ сердий и 0,3 сек в миокарде желудочков. Сердечны й цикл Сердечный цикл — это совокупность процессов, происходящих в сердце от начала одного сер­ дечного сокращения до начала следующего со­ кращения. Каждый цикл начинается за счет спонтанной генерации потенциала действия в клетках синусного узла (см. главу 1 0 ). Синусный узел расположен в верхней части боковой стен­ ки правого предсердия вблизи устья верхней по­ лой вены. Отсюда возбуждение быстро распро­ страняется по миокарду предсердий, а затем, пройдя по атриовентрикулярному пучку, до­ стигает миокарда желудочков. Особенностью проводящей системы сердца является задержка проведения возбуждения в области A-B узла (более чем на 0,1 сек). Благодаря этому предсер­ дия сокращаются раньше, и кровь из предсер­ дий поступает в желудочки до того, как начнет­ ся мощ ное сокращение желудочков. Диастола и систола Сердечный цикл состоит из периода расслабле­ ния (диастола), в течение которого происходит наполнение сердца кровью, и периода сокраще­ ния (систола). На рис. 9-5 показаны изменения, происходя­ щие в левых отделах сердца в течение одного сердечного цикла. Три верхние кривые демон­ стрируют изменение давления в аорте, левом желудочке и левом предсердии. Четвертая кри­ вая отражает изменения объема левого желу­ дочка. Пятая кривая представляет собой элек­ трокардиограмму, а шестая — фонокардио­ грамму, т.е. запись тонов сердца, возникающих в сердце во время захлопывания клапанов. (Внимательно рассмотрите рисунок, чтобы по­ нять причины возникших изменений сердечной деятельности.) 116 Часть III Связь электрокардиограм м ы с циклом сердечной деятельности Ha рис. 9-5 представлена электрокардиограмма, записанная с поверхности тела, на которой вид­ ны зубцы Py Qy R y S и Т. Зубцы ЭКГ отражают изменения разности потенциалов в сердце во время полного цикла возбуждения (подробно см. главы 11, 12 и 13). Зубец P отражает процесс деполяризации пред­ сердий. Как правило, он сопровождается сокра­ щением предсердий, что приводит к небольшо­ му подъему давления в левом предсердии сразу после зубца Р. Через 0,16 сек от начала зубца P появляется комплекс зубцов QRS. Этот комплекс отражает процесс деполяризации желудочков. Деполяри­ зация приводит к сокращению желудочков; внутрижелудочковое давление растет, что также видно на соответствующей кривой (рис. 9-5). Таким образом, начало комплекса QRS всегда опережает начало систолы желудочков. Последним на ЭКГ появляется зубец Т. Он отражает процесс реполяризации желудочков и сопровождается их расслаблением. Таким обра­ зом, зубец T появляется несколько раньше, чем закончится сокращение и начнется расслабле­ ние желудочков. Насосная функция предсердий Кровь непрерывно течет к предсердиям по круп­ ным венам. Около 80% притекающей крови п о­ ступает из предсердий в желудочки раньше, чем начнется систола предсердий. И только 20% объема притекающей крови дополнительно по­ ступает в желудочки за счет сокращения пред­ сердий. Следовательно, систола предсердий уве­ личивает эффективность насосной функции желудочков всего на 20%. Более того, в ряде слу­ чаев сердце работает нормально даже без этих дополнительных 2 0 %, т.к. желудочки способны перекачивать на 300-400% крови больше, чем требуется организму в условиях покоя. В связи с этим нарушения насосной функции предсер­ дий остаются незамеченными, пока больной на­ ходится в покое, и проявляются рядом симпто­ мов только при физической нагрузке. Изменение давления в предсердиях: а -, с- и v-волны. Ha кривой предсердного давления (рис. 9-5) имеются три небольших волны: а, с и v. а-волна возникает во время систолы предсердий. Обычно в правом предсердии давление увеличива­ ется до 4-6 мм рт. ст., а в левом — до 7-8 мм рт. ст. с-волна возникает в начале систолы желудоч­ ков. Это отчасти связано с незначительным об­ ратным током крови из желудочков в предсер­ дия, однако главной причиной появления волны является смещение A-B перегородки в сторону предсердий за счет резкого повышения давления в желудочках. Сердце v-волна возникает в конце систолы желудоч­ ков. В это время кровь из вен продолжает посту­ пать в предсердия при закрытых A-B клапанах и наполняет предсердия. Когда систола желудоч­ ков заканчивается и A-B клапаны открываются, кровь из предсердий быстро поступает в желу­ дочки, а v-волна на кривой исчезает. Насосная функция ж елудочков Наполнение желудочков. Во время систолы желу­ дочков, пока A-B клапаны закрыты, большой объем крови накапливается в предсердиях. Как только систола заканчивается и давление в же­ лудочках падает до очень низкого диастоличе­ ского уровня, A-B клапаны открываются. Кровь быстро поступает в желудочки из предсердий, где давление в это время несколько выше. Этот период называют периодом быстрого наполнения желудочков. На рис. 9-5 мы видим подъем на кривой изменения объема левого желудочка, что связано с наполнением желудочков кровью. Период быстрого наполнения продолжается в первую треть диастолы желудочков. В течение средней трети диастолы в желудочки поступает сравнительно небольшой объем крови. Это кровь, которая продолжает изливаться из вен в предсердия, а из предсердий — непосредствен­ но в желудочки. Во время заключительной трети диастолы же­ лудочков происходит сокращение предсердий. Они создают дополнительное усилие для поступ­ ления в желудочки еще 2 0 % общего объема притекающей крови. Выброс крови из желудочков во время систолы Период изоволюмического (изометрического) со­ кращения. В самом начале систолы желудочков давление в них резко возрастает (см. рис. 9-5), и A-B клапаны закрываются. Следующие 0,02-0,03 сек необходимы для того, чтобы давление в же­ лудочках увеличилось до уровня, достаточного для открытия полулунных клапанов аорты и ле­ гочной артерии. В течение этого времени сокра­ щение развивается при закрытых атриовентри­ кулярных и полулунных клапанах, выброса крови из желудочков не происходит, и объем крови в них остается неизменным, поэтому этот период называют периодом изоволюмического (или изометрического) сокращения. Период изгнания. Когда давление в левом желу­ дочке превысит 80 мм рт. ст. (а в правом желу­ дочке — 8 мм рт. ст.), полулунные клапаны от­ крываются. Кровь из желудочков начинает по­ ступать в аорту и легочную артерию, причем 70% объема крови поступает в сосуды в течение пер­ вой трети периода изгнания (период быстрого из­ гнания), а остальные 30% — в течение следую­ щих двух третей (период медленного изгнания). Глава 9 Сердечная мышца. Сердце как насос. Функция клапанов сердца Период изоволюмического (изометрического) расслабле­ ния. Расслабление ж елуд оч ков начин ается в н е ­ зап н о. Внутрижелудочковое давление бы стр о ум еньш ается, в то врем я как в кр у п н ы х а р т е ­ риях, д о п о л н и тел ьн о растян уты х кровью во врем я и згн ан и я ее из ж елуд оч ков, давл ен и е о с­ тается вы соки м . К ровь из артери й устрем ляется назад в ж елуд очки , ч то п р и в о д и т к за х л о п ы в а ­ нию п о л у л у н н ы х клап ан ов. В п осл ед у ю щ и е 0,03-0,06 сек ж елудочки п ро д о л ж аю т р ассл аб ­ ляться при зак р ы ты х п о л у л у н н ы х и а т р и о в е н ­ тр и к у л яр н ы х клап ан ах и их объем остается н е­ и зм ен н ы м . Э то т к о р о тк и й п ери од н оси т н а зв а ­ ние изоволюмического (и ли изометрического) расслабления. За это врем я в н у тр и ж ел у д о ч ко в о е давлен ие б ы стро ум ен ьш ается до д и а сто л и ч е­ ского ур о вн я, а когда A-B кл ап ан ы о т к р ы в а ю т ­ ся, начин ается н о вы й п ери од н ап о л н е н и я ж е л у ­ дочков кровы о. Конечно-диастолический объем, конечно-систолический объем, ударный объем. Во врем я диастолы объем крови в каж дом ж елудочке сердца увеличивается до 110-120 мл (конечно-диастолический объем). Затем во врем я си столы (в п ери од и згн ан и я) из ж елуд оч ков в артери и п оступ ает п р и м ер н о 70 мл крови . Э тот об ъем н оси т н азван и е ударно­ го (или систолического) объема. О став ш и й ся в ж елудочках объем составляет 4 0 -5 0 мл кр о ви (конечно-систолический объем). Ч асть к о н еч н о ­ д иастоли ческого о б ъ ем а крови , к оторая и зго н я - 117 ется в сосуды во врем я си столы , н азы ваю т фрак­ цией выброса. О б ы ч н о она равн а 60%. Если сердце со кращ ается сильнее, кон еч н о­ си сто л и чески й объем м ож ет ум ен ьш и ться до 10-20 мл. С другой сто р о н ы , при увеличении п р и то к а крови в ж елудочки ко н еч н о -д и асто л и ­ ческий объем м ож ет у вел и чи ться до 150-180 мл. Т аким о б р азо м , за счет увел и чен и я ко н еч н о -д и ­ астолического об ъем а и у м ен ьш ен и я кон еч н о­ си столи ческого о б ъем а крови ударн ы й объем сердца м ож ет возрасти более чем в 2 раза. Ф ункция клапано в сердца Атриовентрикулярные клапаны. A-B клапаны (т рех­ створчатый и митральный) п реп ятствую т о б ­ р атн о м у току крови из ж елудочков в п редсер­ ди я во врем я си столы . Полулунные клапаны (аортальный и легочный) п реп ятствую т о б р ат­ н о м у то ку крови из ао р ты и л егочной артерии в ж елуд оч ки сердца во вр ем я д иастолы . К лапаны зак р ы в аю тся и о ткр ы в аю тся пассивно (рис. 9 -6 ). Э то зн ач и т, что кл ап ан ы закры ваю тся, когда гради ен т д авл ен и я способствует о б р атн ом у т о ­ ку кр о ви , и откр ы ваю тся, когда градиент д авл е­ н и я обесп ечи вает то к к р о ви в н уж н ом н ап равл е­ нии . И н тересн о о тм ети ть, что то н ки е створки A-B кл ап ан о в п о чти не тр еб у ю т о б р атн ого тока кр о в и для зах л о п ы ван и я, в то врем я как зах л о ­ п ы в ан и е м асси вны х п о л у л у н н ы х клап ан ов тр е­ бует б ы стр о го и си л ьн о го о б р атн о го тока крови в течен и е н ескольки х м и ллисекун д. Функция папиллярных мышц. H a рис. 9 -6 п оказа­ МИТРАЛЬНЫЙК Л А П А Н --------С т в о р к ак л а п а н а ---------------- Сухожильные нити Папиллярные мышцы i< «К ар ма н»к л а п а н а аортальныйклапан Рис. 9 -6 Митральный и аортальный клапаны (клапаны левого желудочка) ны п ап и л л яр н ы е м ы ш ц ы , ко то р ы е п р и к р еп л е­ ны к ство р кам A-B кл ап ан о в с п о м о щ ь ю д л и н ­ н ы х сухожильных нитей. П а п и л л яр н ы е м ы ш ц ы со к р ащ аю тся о д н о в р ем ен н о с сокращ ени ем стенки ж елудочков, но п р о ти в всяких ож и дан ий он и н икак не способствуют зах л о п ы ван и ю кл а­ пан ов. Н ао бо р о т, он и т ян у т створки клапанов по н ап р авл ен и ю к ж елудочкам и п реп ятствую т вы б у х ан и ю их в сто р о н у предсердий во врем я систолы . П о вр еж ден и е су х о ж и л ьн ы х нитей или п ар ал и ч п ап и л л яр н ы х м ы ш ц п р и в о д и т к н ар у ­ ш ен и ю ф у н к ц и и ство р ч аты х клапанов и р а зв и ­ ти ю сердечн ой н ед остаточн ости . Клапаны аорты и легочной артерии. У словия, в к о то ­ ры х ф у н к ц и о н и р у ю т п о лу л у н н ы е и A-B кл ап а­ н ы , р азл и ч н ы . В о-первы х, вы сокое давление в ар тер и ях в кон ц е си столы заставляет п о л у л у н ­ н ы е кл ап ан ы резко и гр о м ко зах л о п ы ваться, в то в р ем я как A-B кл ап ан ы зак р ы ваю тся мягче и т и ­ ше. В о-вторы х, и з-за м ен ьш его диам етра о тв ер ­ сти й ск орость д ви ж ен и я к р о ви в области п о л у ­ л у н н ы х кл ап ан о в в п ер и о д и згн ан и я очень в ы ­ сокая. И н ао б о р о т, скорость д ви ж ен и я крови через д о во л ь н о ш и р о к и е A-B отверсти я в п е­ ри о д н ап о л н ен и я зн ач и тел ь н о ниж е. Так, б лаго­ даря б ы стр о м у зах л о п ы ван и ю и б ы стром у и з­ 118 Часть III Сердце гнанию крови края полулунных клапанов под­ вергаются гораздо большему механическому воздействию, чем створки A-B клапанов. И на­ конец, A-B клапаны поддерживаются с помо­ щью сухожильных нитей, которых нет у полу­ лунных клапанов. Следовательно, структурной основой полулунных клапанов должна быть особо прочная и гибкая фиброзная ткань, спо­ собная противостоять значительным физиче­ ским нагрузкам. Кривая аортального давления Во время систолы левого желудочка давление в нем стремительно растет вплоть до открытия аортальных клапанов. После открытия клапа­ нов давление в желудочке увеличивается не так быстро (см. рис. 9-5). Это связано с тем, что в период изгнания кровь из желудочка быстро оттекает в аорту и далее — в систему распреде­ лительных артерий. Поступление крови в артерии приводит к ра­ стяжению их стенки и увеличению давления до 1 2 0 мм рт. ст. (систолическое давление). После окончания систолы, когда поступление крови в аорту прекращается и аортальные кла­ паны закрываются, эластические стенки арте­ рий поддерживают высокий уровень давления в артериальной системе в течение диастолы. В момент захлопывания аортальных клапанов на кривой аортального давления появляется так называемая инцизура. Дело в том, что непосред­ ственно перед захлопыванием клапанов в аорте возникает кратковременный обратный ток кро­ ви, который затем резко прекращается. В течение диастолы давление в аорте посте­ пенно снижается, т.к. кровь из крупных арте­ рий непрерывно оттекает в периферические сосуды и далее — в вены. К началу следующей систолы желудочка давление в аорте обычно снижается до 80 мм рт. ст. (диастолическое да­ вление), что составляет 2/3 величины систоли­ ческого давления. Кривые давления в правом желудочке и легоч­ ной артерии аналогичны кривым давления в аорте. Однако величина давления составляет только 1 / 6 величины аортального давления, что подробно обсуждается в главе 14. Тоны сердца и насосная функция сердца При выслушивании сердца стетоскопом мы не можем отметить момент открытия клапанов, по­ тому что в норме это сравнительно медленный и беззвучный процесс. Однако когда клапаны за­ крываются, их края вибрируют из-за резких из­ менений давления; при этом возникают звуки, которые распространяются в грудной клетке во всех направлениях. О 50/ 100 Период наполнения 150 200 250 Объем левого желудочка (мл) Рис. 9 - 7 Связь между объемом левого желудочка и внутрижелудочко вым давлением во время диастолы и систолы. Красными стрел ками показана рабочая диаграмма «объем-давление» (изме нение внутрижелудочкового объема и давления в течение сер дечного цикла). BP - внешняя работа Во время сокращения желудочков первым воз­ никает звук, связанный с закрытием A-B клапа­ нов. Этот звук, низкочастотный и продолжи­ тельный, называют первым тоном сердца. Когда в конце систолы закрываются полулунные кла­ паны аорты и легочной артерии, слышен гром­ кий хлопок. Этот звук, высокочастотный и ко­ роткий, называют вторым тоном сердца (подроб­ но см. главу 23). Работа сердца в качестве насоса Работа сердца в течение одного сердечного цик­ л а — это количество энергии, которое сердце преобразует в полезную работу, перекачивая ударный объем крови в артерии. Чтобы рассчи­ тать работу сердца за минуту, необходимо рабо­ ту, произведенную за один сердечный цикл, ум­ ножить на частоту сердечных сокращений. Сердце совершает два вида работы: (I) боль­ шая часть энергии затрачивается на продвижение крови из венозной системы с низким давлением в артериальную систему с высоким давлением (так называемая внешняя работа); (2) меньшая часть энергии затрачивается на сообщение уско­ рения кровотоку в аорте и легочной артерии во время изгнания крови из желудочков (так на­ зываемая кинетическая составляющая работы сердца). Внешняя работа правого желудочка в норме составляет 1/6 работы левого желудочка, что свя­ зано с шестикратной разницей уровней систо­ лического давления левого и правого желудоч­ ков. Кинетическая составляющая работы каж­ Глава 9Сердечная мышца . Сердце как насос. Функция клапанов сердца дого желудочка пропорциональна массе изгнан­ ной крови, умноженной на квадрат скорости ее изгнания. Обычно кинетическая составляющая работы левого желудочка не превышает 1% общих зат­ рат и не учитывается при расчетах. Ho в ряде па­ тологических случаев, например при аортальном стенозе, когда скорость кровотока через стенозированные клапаны резко возрастает, более 50% общих энергозатрат расходуется на этот вид ра­ боты. Графический анализ насосной функции желудочков Ha рис. 9-7 представлена диаграмма, которая по­ могает понять механизм насосной функции ле­ вого желудочка. Особое значение имеют две кри­ вые с обозначениями «диастолическое давление» и «систолическое давление». Это так называемые кривые «объем-давление». Диастолическое давление измеряется перед са­ мым началом сокращения желудочка, каждый раз в условиях все большего объема крови, на­ полняющей сердце. Этот показатель называют конечно-диастолическим давлением желудочка. Систолическое давление регистрируется во время сокращения желудочков также при раз­ ном уровне наполнения его кровью. При увеличении объема желудочка до 150 мл диастолическое давление существенно не меня­ ется. Это значит, что наполнение желудочка кро­ вью происходит легко, не встречая существенно­ го сопротивления. Наполнение желудочка объе­ мом крови большим, чем 150 мл, приводит ко все большему увеличению диастолического дав­ ления. Это связано с ограниченной возможно­ стью желудочка растягиваться: с одной стороны, в состав стенки желудочка входит малорастяжи­ мая фиброзная ткань, а с другой — сердце окру­ жено перикардом, заполненным несжимаемой жидкостью. Во время сокращения желудочка систоличе­ ское давление растет даже при незначительном увеличении объема крови и достигает макси­ мальной величины при объеме 150-170 мл. Даль­ нейшее увеличение объема крови в желудочке приводит к снижению систолического давления, как показано на рис. 9-7. Это связано с перерастяжением миокарда, при котором нити актина и миозина в миофибриллах расходятся слишком далеко и взаимодействуют слишком слабо. Интересно, что максимальный уровень систо­ лического давления в левом желудочке сердца здорового человека лежит между 250 и 300 мм рт. ст. (рис. 9-7). Этот уровень широко варьирует у разных людей и, кроме того, зависит от нервных влияний. В правом желудочке максимальный уро­ вень систолического давления лежит между 60 и 80 мм рт. ст. Диаграмма «объем-давление» в течение сердечного цикла. Работа сердца. Красные стрелки на рис. 9-7 ф орм и­ руют петлю, которую называют рабочей диаграм­ мой «объем-давление» во время сердечного цикла. 119 Диаграмма характеризует нормальную насосную функцию левого желудочка и может быть разде­ лена на 4 фазы. Фаза I. Период наполнения. На диаграмме эта ф а­ за начинается от уровня наполнения желудоч­ ка 45 мл и диастолического давления 0 мм рт. ст.; 45 мл — это объем крови, оставшийся в желудочке после предыдущего сокращения, который называют конечно-систолическим объемом. За счет притока крови из предсердия объем желудочка увеличивается на 70 мл и до­ стигает 115 мл. Это так называемый конечно­ диастолический объем. Таким образом, диа­ грамма «объем-давление» во время фазы I соответствует красной стрелке «I», показывая увеличение объема крови в левом желудочке до 115 мл и диастолического давления — до 5 мм рт. ст. Фаза II. Период изоволюмического сокращения. Во время этой фазы объем крови в желудоч­ ке не меняется, поскольку все клапаны закрыты. Однако внутрижелудочковое давление уве­ личивается до уровня давления в аорте, т.е. до 80 мм рт. ст., на что указывает красная стрелка «II». Фаза III. Период изгнания. Во время изгнания си­ столическое давление растет, т.к. сокращение желудочка продолжается. В то же время объем желудочка уменьшается, поскольку аорталь­ ные клапаны открыты и кровь из желудочка поступает в аорту. Стрелка «III» на диаграмме отражает эти изменения. Фаза IV. Период изоволюмического расслабления. В конце периода изгнания аортальные клапа­ ны закрываются и давление в желудочке пада­ ет до уровня диастолического. Стрелка «IV» на диаграмме отражает снижение давления в же­ лудочке без каких-либо изменений его объе­ ма. Итак, левый желудочек вернулся к своему начальному состоянию с объемом крови 45 мл и давлением 0 мм рт. ст. Читатель, хорошо знакомый с законами физики, без труда поймет, что площадь, ограниченная стрелками диаграммы, отражает внешнюю рабо­ ту левого желудочка в течение одного цикла со­ кращения. В условиях эксперимента диаграмма «объем-давление» позволяет рассчитать внеш­ нюю работу, выполняемую сердцем. Когда сердце перекачивает большой объем крови, рабочая площадь диаграммы увеличива­ ется. Она увеличивается вправо, потому что же­ лудочек заполняется большим объемом крови в диастолу; она увеличивается вверх, потому что желудочек, сокращаясь сильнее, создает более высокое давление; наконец, площадь диаграммы увеличивается влево, потому что желудочек, со­ кращаясь сильнее, оставляет меньший конечно­ систолический объем крови, особенно под влия­ нием симпатических нервов. Представление о преднагрузке и постнагрузке. Оценивая сократительные свойства мышцы, очень важно определить степень напряжения мышцы перед началом сокращения (так называемую преднагрузку)у а также нагрузку, которую мышце пред­ 120 Часть III стоит преодолеть, развивая сокращение (так на­ зываемую постнагрузку). Для сердца преднагрузка определяется величи­ ной конечно-диастолического давления, когда наполнение желудочков кровью завершилось. Постнагрузка желудочка определяется величи­ ной давления в артерии, берущей начало от дан­ ного желудочка. На рис. 9-7 это соответствует систолическому давлению во время фазы III диа­ граммы «объем-давление». (Иногда постнагруз­ ка несколько вольно определяется как сосуди­ стое сопротивление, а не давление в сосудах.) Понятия преднагрузки и постнагрузки име­ ют большое практическое значение: нарушение функции сердечно-сосудистой системы может протекать с резкими изменениями как предна­ грузки или постнагрузки, так и обоих этих ф ак­ торов одновременно. Химическая энергия, необходимая для сердечных сокращений. Потребление кислорода сердцем Сердечная мышца, так же как и скелетная м ы ш ­ ца, использует химическую энергию для сокра­ тительной деятельности. Энергия освобождается главным образом при окислении жирных кислот и в меньшей степени — при окислении других субстратов, таких как лактат и глюкоза. Таким образом, уровень потребления кислорода сер­ дечной мышцей является основным показателем энергетического обеспечения деятельности серд­ ца (подробно см. главы 67 и 68). Эффективность сердечных сокращений. В процессе со­ кращения сердечной мыш цы большая часть освободившейся химической энергии превра­ щается в тепло, а меньшая часть энергии затра­ Работа левого Сердце чивается на совершение работы. Отношение ра­ бочих энерготрат к общему количеству выде­ ленной энергии характеризует эффективность сердечных сокращений, или коэффициент полез­ ного действия сердца. КПД сердца здоровых лю ­ дей составляет примерно 20-25%. В случае сер­ дечной недостаточности этот показатель может уменьшаться до 5-10%. Регуляция насосной функции сердца В условиях покоя сердце перекачивает от 4 до 6 л крови в минуту. При тяжелой физической на­ грузке сердцу необходимо перекачивать в 4-7 раз больше крови, чем в покое. Такому уси­ лению сердечной деятельности способствуют: (I) внутрисердечные механизмы, регулирую­ щие насосную функцию в зависимости от объе­ ма притекающей к сердцу крови; ( 2 ) централь­ ные нервные механизмы, контролирующие ча­ стоту и силу сердечных сокращений с участием автономной (вегетативной) нервной системы. Внутрисердечная регуляция деятельности сердца. Механизм Ф ранка-Старлинга Из главы 20 нам станет известно, что в разных ситуациях объем крови, который сердце перека­ чивает за минуту, почти полностью определяет­ ся венозным возвратом, т.е. объемом крови, по­ ступающим в сердце из вен. Это можно объяс­ нить следующим образом: кровоток каждого отдельного органа контролируется местными механизмами в зависимости от метаболических потребностей данного органа; кровь, оттекаю- Работа правого желудочка (г/м) Г ----- '------ 1------ 1-------1— Среднее давление в левом предсердии (мм рт. ст.) 10 20 Среднее давление в правом предсердии (мм рт. ст.) Давление в предсердиях (мм рт. ст.) Рис. 9 -8 Рабочие кривые левого и правого желудочков сердца, получен­ ные в опытах на собаках. Показана зависимость работы желу­ дочка во время отдельного сердечного цикла от величины сред­ него давления в предсердии [Sarnoff SJ. Myocardial contractility as described by ventricular function curves. Physiol Rev 35:107, 1955] Рис. 9 -9 Примерные кривые изменений минутного объема правого и левого желудочков сердца в покое (по данным, полученным в опытах на собаках и при клинических исследованиях у здоро­ вых испытуемых) Глава 9 121 Сердечная мышца. Сердце как насос. Функция клапанов сердца Р и н п атш i/л/-4Lr I i n р т п л m I 25-1 Максимальная симпатическая стимуляция 20 - 3 15- 10- Нормальная симпатическая стимуляция Отсутствие симпатическои стимуляции (Парасимпатическая стимуляция) 5- Рис. 9 -1 0 "Г -4 0 +4 +8 Давление в правом предсердии (мм рт. ст.) Симпатические и парасимпатические нервы сердца (блуждаю­ щие нервы являются парасимпатическими) щая от отдельных органов, сливается в общ ую венозную систему и поступает к сердцу; сердце, в свою очередь, автоматически перекачивает всю поступившую к нему кровь в артериальное русло, снабжая периферические органы, и т.д. Способность сердца адаптироваться к увели­ чению объема поступающей к нему крови на­ зывают внутрисердечным механизмом Фран­ ка-Старлингау названным в честь выдающихся физиологов прошлого века. Суть механизма в следующем: чем больше степень растяжения миокарда объемом притекающей крови, тем больше сила сокращения сердечной мышцы и, следовательно, тем больше объем крови, кото­ рый сердце перекачивает в аорту. Другими сло­ вами, в физиологических пределах сердце перека­ чивает всю кровь, которая возвращается к нему по венам. Как объяснить механизм Франка-Старлинга? Когда из­ быточный объем крови поступает в желудочки, волокна сердечной мышцы растягиваются. Н и­ ти актина и миозина в миофибриллах занима­ ют положение, близкое к оптимальному для развития большей силы сокращения. Таким об­ разом, желудочки автоматически перекачивают избыточный объем крови в артерии. Способность мышечных волокон, растянутых до оптимальной длины, сокращаться с большей эффективностью характерна для всех попереч­ нополосатых мышц, а не только для миокарда (см. главу 6 ). Усиление насосной функции сердца при уве­ личении венозного возврата происходит и по другой причине. Растяжение стенки правого предсердия приводит к увеличению частоты сердечных сокращений на 1 0 - 2 0 %, что тоже Рис. 9 -1 1 Влияние на минутный объем сердца симпатической и парасим­ патической стимуляции вносит вклад в увеличение выброса крови из же­ лудочков в артерии. Диаграммы работы желудочков Группа кривых, которые отражают функцио­ нальную способность желудочков перекачивать кровь, представлены на рис. 9-8 и 9-9. На рис. 9-8 показана зависимость работы желудочков во время систолы от среднего давления в предсер­ диях. По мере роста давления в каждом предсер­ дии работа желудочков увеличивается, пока не достигнет предельной величины. На рис. 9-9 показана зависимость минутного объема желудочков от среднего давления в пред­ сердиях. По мере роста давления в правом и ле­ вом предсердиях минутный объем соответ­ ствующего желудочка также увеличивается. Обратите внимание, что обе группы кривых также демонстрируют механизм Франка-Стар­ линга: наполнение желудочков кровью при бо­ лее высоком предсердном давлении приводит к увеличению объема каждого желудочка, увели­ чению силы его сокращения и, следовательно, увеличению объема крови, поступающей из же­ лудочков в артерии. Контроль сократительной функции сердца симпатическими и парасимпатическими нервами Насосная функция сердца контролируется сим­ патическими и парасимпатическими нервами, которые обильно иннервируют сердце (рис. 122 Часть III Сердце 9-10). За счет стимуляции симпатических нер­ вов объем крови, который сердце перекачивает за минуту (сердечный выброс) может увеличить­ ся более чем на 100%. И наоборот, сердечный выброс может уменьшиться до нуля за счет сти­ муляции блуждающих (парасимпатических) нервов. Физиологическиеграницы Стимулирующее влияние симпатических нервов на сердце. Симпатическая стимуляция может увеличить частоту сердечных сокращений у здорового м о­ лодого человека от 70 до 180-200 уд/мин, а иног­ да даже до 250 уд/мин. Кроме того, симпатиче­ ские нервы увеличивают силу сердечных сокра­ щений примерно в 2 раза, что приводит к увеличению ударного объема и систолического давления. Таким образом, симпатическая сти­ муляция способна увеличить сердечный выброс в 2-3 раза (дополнительно к изложенному меха­ низму Франка-Старлинга). С другой стороны, торможение симпатиче­ ских нервов сердца слабо влияет на его насос­ ную функцию. Снижение сердечного выброса происходит не более чем на 30%. Это объясня­ ется низкой частотой постоянной тонической импульсации, идущей по симпатическим нер­ вам к сердцу. Влияние парасимпатических нервов на сердце. Стиму­ ляция парасимпатических волокон в составе блуждающего нерва способна остановить серд­ цебиение на несколько минут; затем сердце «ускользает» из-под влияния блуждающих нер­ вов и сокращается с частотой 20-40 уд/мин все время, пока продолжается стимуляция нервов. Кроме того, блуждающие нервы уменьшают си­ лу сокращений сердца на 20-30%. Волокна блуждающего нерва в основном иннервируют предсердия, но не желудочки. Этот факт объяс­ няет значительное влияние вагусной стимуля­ ции на частоту сердечных сокращений и слабое ее влияние на силу сокращений. Тем не менее, суммарный эффект этих влияний выражается в снижении сердечного выброса на 50% и более. Влияние симпатических и парасимпатических нервов на кривые рабочей активности сердца. Ha рис. 9-11 пред­ ставлены четыре кривые, отражающие насос­ ную функцию сердца, а не отдельного желудоч­ ка, как на рис. 9-9. Эти кривые показывают связь между давлением на входе в правые отде­ лы сердца (т.е. в правом предсердии) и сердеч­ ным выбросом (из левого желудочка в аорту). На рис. 9-11 видно, что при любом уровне да­ вления в правом предсердии сердечный выброс увеличивается под влиянием симпатических нервов и уменьшается под влиянием парасимпа­ тических нервов. Изменение величины сердеч­ ного выброса каждый раз происходит как за счет изменения частоты сердечных сокращений, так и за счет изменения силы сердечных сокращений. 50 100 150 200 250 Артериальное давление (мм рт. ст.) Рис. 9 -1 2 Минутный объем сердца при увеличении артериального давле­ ния до 160 мм рт. ст. не меняется. Если артериальное давление превышает эту предельную величину, минутный объем сердца резко снижается Влияние ионов калия и кальция на функцию сердца В главе 5 мы подчеркивали важную роль ионов калия в формировании мембранных потенциа­ лов; в главе 6 отмечали участие ионов кальция в процессе мышечного сокращения. He удиви­ тельно, что концентрация этих ионов во внекле­ точной жидкости влияет и на насосную функ­ цию сердца. Влияние ионов калия. Избыток ионов калия во внеклеточной жидкости приводит к слабости сердечной мышцы, уменьш ению частоты сер­ дечных сокращений и может вызвать также блокаду проведения импульсов от предсердий к желудочкам. Механизм этих влияний сле­ дующий: увеличение содержания ионов калия во внеклеточной жидкости вызывает умень­ шение как потенциала покоя, так и потенциа­ ла действия (см. главу 5). При этом сила сокра­ щения миокарда прогрессивно снижается. Увеличение концентрации ионов калия в кро­ ви до 8-12 ммоль/л (что в 2-3 раза выше нор­ мы) является смертельно опасным. Влияние ионов кальция. Ионы кальция являются инициаторами мышечного сокращения, поэто­ му избыток ионов кальция увеличивает силу со­ кращения миокарда вплоть до формирования сокращений спастического характера. И наобо­ рот, недостаток ионов кальция ведет к развитию сердечной слабости. К счастью, концентрация ионов кальция в крови поддерживается на по­ стоянном уровне регуляторными механизмами, и нарушения сердечной деятельности, связан­ ные с недостатком или избытком ионов каль­ ция, встречаются крайне редко. Глава 9 Сердечная мышца. Сердце как насос. Функция клапанов сердца Влияние тем пературы на ф ункцию сердца Повышение температуры тела, например при лихорадке, приводит к значительному увеличе­ нию частоты сердечных сокращений, иногда да­ же в 2 раза. Это объясняется, прежде всего, уве­ личением проницаемости клеточных мембран для ионов, участвующих в генерации импуль­ сов пейсмекерными клетками сердца. Снижение температуры тела до 15-20°С, приводящее к смерти, уменьшает частоту сердечных сокраще­ ний буквально до нескольких ударов в минуту. Сила сокращения сердца увеличивается при непродолжительном повышении температуры тела, например во время выполнения физиче­ ской нагрузки. Слишком длительная гипертер­ мия истощает метаболические системы м ио­ карда и служит причиной сердечной слабости. Следовательно, оптимальная функция сердца в значительной степени зависит от регуляции постоянства температуры тела нервными цен­ трами (см. главу 73). Повышение артериального давления (в ф изиологических пределах) не приводит к ум еньш ению сердечного выброса Ha рис. 9-12 видно, что повышение давления в аорте не оказывает влияния на сердечный вы­ брос, пока среднее артериальное давление не превысит 160 мм рт. ст. Другими словами, в норме (при систолическом давлении от 80 до 140 мм рт. ст.) сердечный выброс целиком и полностью зависит от местного кровотока во всех периферических органах и тканях, опреде­ ляющего величину венозного возврата крови к сердцу (подробно см. главу 2 0 ). 123 Л и тер атур а Bers D.M. Cardiac excitation-contraction coupling. Nature 415:198, 2002. Brette F., Orchard С. T-tubule function in mammalian cardiac myocytes. Circ Res 92:1182, 2003. Brutsaert D.L. Cardiac endothelial-myocardial signaling: its ro­ le in cardiac growth, contractile performance, and rhythmicity. Physiol Rev 83:59, 2003. Clancy CE., Kass R.S. Defective cardiac ion channels: from mu­ tations to clinical syndromes. J Clin Invest 110:1075, 2002. Fozzard H.A. Cardiac sodium and calcium channels: a history of excitatory currents. Cardiovasc Res 55:1, 2002. Fuchs F., Smith S.H. Calcium, cross-bridges, and the FrankStarling relationship. News Physiol Sci 16:5, 2001. Guyton A.C. Determination of cardiac output by equating ve­ nous return curves with cardiac response curves. Physiol Rev 35:123, 1955. Guyton A.C., Jones C.E., Coleman T.G. Circulatory Physiolo­ gy: Cardiac Output and Its Regulation, 2nd ed. Philadelphia: WB Saunders, 1973. Herring N., Danson E.J., Paterson D.J. Cholinergic control of heart rate by nitric oxide is site specific. News Physiol Sci 17:202, 2002. Korzick D.H. Regulation of cardiac excitation-contraction cou­ pling: a cellular update. Adv Physiol Educ 27:192, 2003. Olson E.N. A decade of discoveries in cardiac biology. Nat Med 10:467, 2004. Page E., Fozzard H.A., Solaro J.R. Handbook of Physiology, sec 2: The Cardiovascular System, vol. I: The Heart. New York: Oxford University Press, 2002. Rudy Y. From genome to physiome: integrative models of car­ diac excitation. Ann Biomed Eng 28:945, 2000. Sarnoff S.J. Myocardial contractility as described by ventricular function curves. Physiol Rev 35:107, 1955. Starling E.H. The Linacre Lecture on the Law of the Heart. Lon­ don: Longmans Green, 1918. Sussman M.A., Anversa P. Myocardial aging and senescence: where have the stem cells gone? Annu Rev Physiol 66:29, 2004. Zucker I.H., Schultz H.D., Li Y.F. et al. The origin of sympathet­ ic outflow in heart failure: the roles of angiotensin II and nitric oxide. Prog Biophys Mol Biol 84:217, 2004. Г Л А В А 1 0 Ритмическое возбуждение сердца В сердце имеется специальная проводящая си­ стема, функциями которой являются: (I) рит­ мическая генерация импульсов, вызывающих ритмическое сокращение сердечной мышцы; (2 ) проведение этих импульсов по сердцу. Благодаря проводящей системе предсердия и желудочки сокращаются последовательно: предсердия сокращаются на 1 / 6 сек раньше желудочков, что способ­ ствует полному наполнению желудочков кровыо до начала их систо­ лы. С другой стороны, проводящая система сердца обеспечивает од­ новременное сокращение всех участков желудочков для мощного подъема давления в них во время систолы. Функции проводящей системы могут нарушаться при различных заболеваниях сердца, например связанных со снижением коронарно­ го кровотока и развитием ишемии сердечной мышцы. Возникающие при этом нарушения сердечного ритма или последовательности со ­ кращений предсердии и желудочков могут быть настолько выражен­ ными, что приводят к смерти. Проводящ ая система сердца Ha рис. 10-1 ноказана схема проводящей системы сердца. В ее состав входяг: (I) синусный узел (который также называют синоатриальным или С А узлом), где и происходит ритмическая генерация импульсов; ( 2 ) предсердные межузловые пучки, по которым импульсы проводятся от синусного узла к атриовентрикулярному узлу; (3) ат риовент рику­ лярны й узел, в котором происходит задержка проведения импульсов от предсердии к желудочкам; (4) атриовент рикулярный пучок, по ко­ торому импульсы проводятся к желудочкам; (5) левая и правая ножки A-B пучка, состоящие из волокон Пуркинье, благодаря которым им­ пульсы достигают сократительного миокарда. Синусный узел Синусный (синоатриальный) узел представляет собой небольшую эл­ липсовидную пластинку шириной 3 мм, длиной 15 мм и толщиной I мм, состоящую из атипических кардиомиоцитов. C-A узел располо­ жен в верхней части заднебоковой стенки правого предсердия у места впадения в него верхней полой вены. Клетки, входящие в состав C-A узла, практически не содержат сократительных филаментов; их диа метр всего лишь 3-5 мкм (в отличие от предсердных сократительных волокон, диаметр которых 10-15 мкм). Клетки синусного узла непо­ средственно связаны с сократительными мышечными волокнами, по­ этому потенциал действия, возникший в синусном узле, немедленно распространяется на миокард предсердий. 124 Глава 10 Ритмическое возбуждение сердца 125 ритм сердечных сокращений, как мы увидим далее. А сейчас обсудим механизм автоматии. Механизм автоматии синусного узла. Ha рис. 10-2 A-B узел Синусный узел A-B пучок Левая ножка Межузловые пучки Правая ножка Рис. 1 0 -1 _________ Синусный узел и система Пуркинье. Показаны также A-B узел, предсердные межузловые пучки, ножки A-B пучка Время (сек) Рис. 1 0 -2 Потенциалы действия клетки синусного узла в сравнении с по­ тенциалом действия кардиомиоцита желудочка Автоматия синусного узла Автоматия — это способность некоторых сер­ дечных волокон самостоятельно возбуждаться и вызывать ритмические сокращения сердца. Спо­ собностью к автоматии обладают клетки прово­ дящей системы сердца, в том числе клетки си­ нусного узла. Именно C-A узел контролирует представлены потенциалы действия клетки си­ нусного узла, записанные на протяжении трех сердечных циклов, и для сравнения — одиноч­ ный потенциал действия кардиомиоцита желу­ дочка. Необходимо отметить, что потенциал покоя клетки синусного узла имеет меньшую величину (от -5 5 до -6 0 мВ) в отличие от типич­ ного кардиомиоцита (от -8 5 до -9 0 мВ). Это раз­ личие объясняется тем, что мембрана узловой клетки в большей степени проницаема для ионов натрия и кальция. Вход этих катионов в клетку нейтрализует часть внутриклеточных от­ рицательных зарядов и уменьшает величину потенциала покоя. Прежде чем перейти к механизму автоматии, необходимо вспомнить (см. главы 5 и 9), что в мембране кардиомиоцитов существуют три типа ионных каналов, которые играют важную роль в генерации потенциала действия: (I) быстрые натриевые каналы, (2 ) медленные N a +/Ca2+-кана­ лы, (3) калиевые каналы,. В клетках миокарда же­ лудочков кратковременное открытие быстрых натриевых каналов (на несколько десятитысяч­ ных долей секунды) и вход ионов натрия в клет­ ку приводит к быстрой деполяризации и переза­ рядке мембраны кардиомиоцита. Фаза плато по­ тенциала действия, которая продолжается 0,3 сек, формируется за счет открытия медленных Na+/Ca -каналов. Затем открываются калиевые каналы, происходит диффузия ионов калия из клетки — и мембранный потенциал возвраща­ ется к исходному уровню. В клетках синусного узла потенциал покоя меньше, чем в клетках сократительного миокар­ да (-55 мВ вместо -9 0 мВ). В этих условиях ион­ ные каналы функционируют по-другому. Бы­ стрые натриевые каналы инактивированы и не могут участвовать в генерации импульса. Дело в том, что любое уменьшение мембранного по­ тенциала до -5 5 мВ на срок больший, чем не­ сколько миллисекунд, приводит к закрытию инактивационных ворот во внутренней части быстрых натриевых каналов. Большая часть этих каналов оказывается полностью блокиро­ вана. В этих условиях могут открыться только медленные Ка+/Са 2 +-каналы, и поэтому именно их активация становится причиной возникнове­ ния потенциала действия. Кроме того, актива­ ция медленных Na+/Ca 2 "^-каналов обусловлива­ ет сравнительно медленное развитие процессов деполяризации и реполяризации в клетках си­ нусного узла в отличие от волокон сократитель­ ного миокарда желудочков. Самовозбуждение клеток синусного узла. Благо­ даря высокой концентрации ионов натрия во 126 Часть III внеклеточной жидкости, а также некоторому ко­ личеству натриевых каналов, открытых в покое, ионы натрия из внеклеточной жидкости прони­ кают внутрь клетки. Вход в клетку положитель­ но заряженных ионов натрия во время диасто­ лы приводит к медленному смещению мем­ бранного потенциала от уровня покоя в положительную сторону. Поэтому, как показа­ но на рис. 1 0 - 2 , каждый раз в период между дву­ мя сердечными сокращениями потенциал по­ коя уменьшается (красная линия на графике идет вверх). Когда потенциал мембраны дости­ гает пороговой величины, т.е. примерно -4 0 мВ, Na-lVCa -каналы активируются, что и приводит к генерации импульса. Таким образом, утечка ионов натрия и кальция через мембрану, прису­ щая клеткам синусного узла, является главной причиной самовозбуждения. Почему же утечка ионов натрия и кальция не удерживает постоянный уровень деполяриза­ ции мембраны? По меньшей мере, две причи­ ны препятствуют этому. Во-первых, Na+/Ca2+каналы инактивируются (т.е. закрываются) примерно через 100-150 мсек после их откры­ тия, а во-вторых, к этому времени происходит активация калиевых каналов. Следовательно, вход в клетку положительных ионов натрия и кальция уменьшается, в то время как большое количество положительных ионов калия ди ф ­ фундирует из клетки во внеклеточную ж ид­ кость. Благодаря этим двум эффектам внутри­ клеточный мембранный потенциал возвраща­ ется к исходному отрицательному уровню, и потенциал действия завершается. Более того, калиевые каналы остаются открытыми в тече­ ние еще нескольких десятых долей секунды, и продолжающийся выход ионов калия из клет­ ки приводит к увеличению внутреннего от ри­ цательного заряда мембраны, т.е. к гиперполя­ ризации . Гиперполяризация способствует бы­ строму прекращению потенциала действия и возвращению мембранного потенциала к уров­ ню покоя (-5 5 -6 0 мВ). Наконец, мы должны объяснить, почему это новое состояние гиперполяризации не стано­ вится постоянным. Причина кроется в том, что в течение нескольких десятых долей секунды после окончания потенциала действия все боль­ ше и больше калиевых каналов закрывается. Утечка ионов натрия и кальция в клетку опять начинает превышать выход ионов калия из клетки; вновь начинается медленная деполяри­ зация. При достижении порогового уровня потенциала (примерно -4 0 мВ) весь процесс по­ вторяется еще раз: самовозбуждение и генера­ ция потенциала действия, возвращение мем­ бранного потенциала к исходному уровню и ги­ перполяризация, смещение потенциала покоя до пороговой величины — и новый, следующий Сердце М е ж у з л о в ы е пучки Волокна переходной зоны A-B узел Атриовентрикулярная фиброзная перегородка Прободающая часть A-B пучка Дистальная часть A-B пучка Правая ножка A-B пучка (0 . 16) Левая ножка A-B пучка Межжелудочковая перегородка Рис. 10-3 Структура A-B узла. Числовые значения показывают интервал времени от начала генерации импульса в синусном узле и соот­ ветствуют сердцу человека цикл возбуждения. Этот процесс продолжается непрерывно в течение всей жизни. Межузловые пучки и проведение импульса по предсердиям Волокна синусного узла непосредственно кон­ тактируют с близлежащими сократительными волокнами предсердий, поэтому потенциал действия, возникший в синусном узле, распро­ страняется по миокарду предсердий во всех на­ правлениях и достигает A-B узла. Скорость про­ ведения потенциала действия в сократительных волокнах составляет в среднем 0,3 м/сек, однако в некоторых небольших пучках предсердных волокон скорость значительно больш е— до I м/сек. Один из них, так называемый передний межпредсердный пучок, проходит влево по пе­ редней стенке предсердий (от правого предсер­ дия к левому). Три других пучка направляются к A-B узлу по передней, боковой и задней стен­ ке предсердия (рис. 10-1 и 10-3). Их называют соответственно передним, средними задниммежузловыми пучками. Высокая скорость проведе­ ния в предсердных пучках объясняется тем, что они состоят из волокон специализированной проводящей системы. Эти волокна сходны с во­ локнами Пуркинье желудочков, о чем пойдет речь далее. Глава 10 Ритмическое возбуждение сердца Атриовентрикулярны й узел и зад ер ж ка проведения импульса от предсердий к ж елудочкам Проводящая система сердца организована та­ ким образом, что сердечный импульс от пред­ сердий к желудочкам переходит не слишком быстро. Эта задержка позволяет предсердиям перекачать кровь в желудочки до того, как нач­ нется систола желудочков. Именно в A-B узле и прилежащих к нему проводящих волокнах проис­ ходит задержка проведения возбуждения к же­ лудочкам. A-B узел расположен в задней стенке правого предсердия сразу же позади трехстворчатого клапана (рис. 1 0 - 1 ). На рис. 10-3 представлена схема A-B узла, а также его связи с подходящим к нему предсердным межузловым пучком и отхо­ дящим от него A-B пучком. На схеме указаны также промежутки времени (в долях секунды) между началом генерации сердечного импульса в синусном узле и последовательным его по­ явлением в структурах A-B узла. Обратите вни­ мание, что импульс, быстро пройдя по предсер­ дным межузловым пучкам, достигает A-B узла через 0,03 сек после его возникновения в синус­ ном узле. Затем следует задержка проведения в A-B узле на 0,09 сек, прежде чем импульс отпра­ вится к желудочкам по участку A-B пучка, про­ бодающему A-B перегородку. Дальнейшая за­ держка еще на 0,04 сек происходит в этом про­ бодающем участке A-B пучка, который состоит из множества тонких пучочков, проникающих через фиброзную A-B перегородку. Таким образом, общая продолжительность задержки проведения в системе A-B узла и A-B пучка составляет 0,13 сек. Добавив первые 0,03 сек (время проведения импульса от синусного узла к A-B узлу), мы получим 0,16 сек — весь пе­ риод времени, который требуется на проведе­ ние возбуждения к сократительным волокнам желудочков. Причина медленного проведения. Медленное проведе­ ние в переходном, узловом и прободающем участках A-B проводящей системы связано глав­ ным образом со значительно меньшим числом щелевых контактов между клетками этого про­ водящего пути по сравнению с клетками сокра­ тительного миокарда и, следовательно, со значи­ тельным увеличением сопротивления ионным токам, вызывающим генерацию потенциала действия. Быстрое проведение в системе Пуркинье ж елудочков Специфические волокна Пуркинье следуют от A-B узла к желудочкам в составе A-B пучка. За исключением начальной части пучка, который 127 проникает через A-B перегородку, волокна Пуркинье имеют свойства, прямо противопо­ ложные свойствам узловых волокон. Они пред­ ставляют собой крупные волокна (даже более крупные, чем волокна сократительного мио­ карда желудочков) и проводят возбуждение со скоростью от 1,5 до 4 м/сек. Эта скорость в 6 раз больше скорости проведения в миокарде желу­ дочков и в 150 раз больше, чем скорость про­ ведения в волокнах A-B узла. Такая высокая скорость проведения сердечных импульсов об­ условливает практически одномоментный ох­ ват возбуждением всей массы миокарда желу­ дочков. Полагают, что быстрое проведение импуль­ сов по волокнам Пуркинье связано с высокой проницаемостью щелевых контактов в области вставочных дисков, расположенных между со­ седними клетками этих проводящих волокон. Это облегчает движение ионов от одной клетки к другой и резко увеличивает скорость проведе­ ния возбуждения. Еще одной особенностью во­ локон Пуркинье является то, что они содержат очень мало миофибрилл и крайне слабо сокра­ щаются в процессе передачи возбуждения. Одностороннее проведение через A-B пучок. Особой ха­ рактеристикой A-B пучка является его полная неспособность (за исключением некоторых па­ тологических состояний) проводить потенциа­ лы действия в обратном направлении — от желудочков к предсердиям, что делает невоз­ можным обратный ход сердечных импульсов (re-entry) от желудочков к предсердиям по этим же проводящим волокнам. Следует напомнить, что всюду, помимо A-B пучка, миокард предсердий отделен от миокар­ да желудочков непрерывной фиброзной перего­ родкой (часть которой показана на рис. 10-3). Фиброзная ткань является надежным барьером для распространения импульсов от предсердий к желудочкам по любым другим путям, кроме A-B узла. (В случае редкой патологии дополни­ тельный мышечный мостик проходит через A-B перегородку. По нему сердечный импульс возвращается от желудочков к предсердиям и становится причиной тяжелой сердечной арит­ мии.) Распределение волокон Пуркинье в желудочках - левая и правая ножки A-B пучка. После прохождения через фиброзный барьер дистальная часть A-B пучка следует вдоль межжелудочковой перегородки на 5-15 мм по направлению к верхушке сердца (рис. 1 0 - 1 и 10-3). Затем пучок делится на левую и правую ветви (ножки), которые лежат под эн ­ докардом по обе стороны межжелудочковой пе­ регородки. Каждая ножка направляется к вер­ хушке сердца, разветвляясь на многочисленные мелкие веточки, состоящие из волокон Пурки- 128 Часть III нье. Эти веточки затем следуют по стенке желу­ дочка вверх, от верхушки к основанию сердца. Волокна Пуркинье пронизывают примерно 1/3 толщины стенки желудочков и, в конце концов, контактируют с сократительными миокарди­ альными волокнами. От момента, когда сердечный импульс по ножкам A-B пучка поступает к межжелудочко­ вой перегородке, до момента, когда он достига­ ет конечных волокон Пуркинье, проходит всего 0,03 сек. Следовательно, как только импульс по­ падает в проводящую систему желудочков (си­ стему Пуркинье), он немедленно распространя­ ется на всю массу миокарда желудочков. Распространение сердечного импульса в миокарде желудочков Пройдя до конечных волокон Пуркинье, им­ пульс распространяется сначала на ближайшие сократительные волокна, а затем — по миокар­ ду желудочков от клетки к клетке. Скорость рас­ пространения возбуждения в миокарде 0,3-0,5 м/сек, что составляет 1 / 6 часть скорости прове­ дения в системе Пуркинье. Мышца стенки желудочков представляет собой двойную спираль с тонкой фиброзной прослойкой между слоями миокардиальных во­ локон. Следовательно, возбуждение не может распространяться от внутренних (субэндокар- Сердце диальных) к наружным (субэпикардиальным) мышечным волокнам прямым кратчайшим пу­ тем, а только по ходу спирали. На это также затрачивается 0,03 сек — примерно столько же времени, сколько тратится на распространение возбуждения вдоль всей системы Пуркинье же­ лудочков. Таким образом, полное время прове­ дения сердечного импульса по ножкам A-B пуч­ ка до всех без исключения кардиомиоцитов же­ лудочков в норме составляет 0,06 сек. Общая картина распространения возбуждения по сердцу Рис. 10-4 представляет общ ую картину распро­ странения сердечного импульса в сердце чело­ века. Числовые значения на рисунке показыва­ ют интервал времени (в долях секунды), кото­ рый проходит от момента возникновения импульса в синусном узле до его появления в определенном участке сердечной мышцы. Об­ ратите внимание, что по предсердиям импульс распространяется с большой скоростью. Затем происходит задержка проведения в области A-B узла (более чем на 0 , 1 сек), и только после это­ го импульс появляется в ножках A-B пучка. По волокнам Пуркинье импульс быстро распро­ страняется на всю эндокардиальную поверх­ ность желудочков и, медленно пройдя через толщу миокарда, оказывается на эпикардиальной поверхности желудочков. Очень важно, чтобы студенты хорош о уясни­ ли направление распространения сердечного им­ пульса в сердце и точное время появления его в каждом отдельно взятом участке миокарда. Де­ тальное знание этого процесса необходимо для понимания электрокардиографического метода (подробно см. главы 11, 12 и 13). Контроль н ад возбуж дением и проведением в сердце Синусный узел — водитель ритма сердца Рис. 1 0 -4 Проведение сердечного импульса по сердцу. Указано время по­ явления импульса в различных участках миокарда (в долях се­ кунды от начала генерации импульса в синоатриальном узле) Обсуждая механизмы генерации и проведения сердечного импульса по сердцу, мы отметили, что в норме импульс возникает в синусном у з­ ле. Однако в некоторых случаях и другие струк­ туры сердца могут проявить собственную спо­ собность к автоматии. Это, прежде всего, каса­ ется A-B узла и волокон Пуркинье. Если клетки A-B узла не получают сигналов извне, они сами могут генерировать импульсы с частотой от 40 до 60 имп/мин. Частота генера­ ции импульсов волокнами Пуркинье еще ниже: от 15 до 40 имп/мин. (Для сравнения напомним, что нормальный синусовый ритм в покое — 70-80 имп/мин.) Глава 10 Ритмическое возбуждение сердца Мы вправе задать следующий вопрос: почему синусный узел контролирует ритм сердечных сокращений, а не другие центры автоматии? Де­ ло в том, что клетки синусного узла генерируют потенциалы действия с большей частотой, чем клетки A-B узла или системы Пуркинье. И м­ пульс, возникший в синусном узле, проводится к A-B узлу и волокнам Пуркинье и возбуждает их. Каждый следующий импульс возникает в синусном узле раньше, чем проявится собствен­ ная автоматия клеток A-B узла или волокон Пуркинье. Значит, возбуждение всех клеток проводящей системы сердца происходит только под действием импульса, поступившего из си­ нусного узла, поэтому синусный узел контро­ лирует частоту сердечных сокращений и явля­ ется истинным водителем рит ма сердца (или пейсмекером). Эктопические водители ритма. Иногда другие струк­ туры в сердце проявляют автоматическую рит­ мическую деятельность с частотой большей, чем синусный узел, например A-B узел или во­ локна Пуркинье желудочков. В этом случае во­ дителем ритма сердца становится или A-B узел, или волокна Пуркинье. Еще реже водителями ритма сердца могут стать сократительные мы­ шечные волокна предсердий или желудочков, если по той или иной причине повысится их возбудимость. Источник сердечных импульсов, расположен­ ный в любом месте помимо синусного узла, на­ зывают эктопическим водителем ритма. П о­ явление эктопического очага возбуждения мо­ жет нарушить правильную последовательность сокращений разных отделов сердца и его насос­ ную функцию. Другой причиной появления эктопических водителей ритма может быть блокада проведе­ ния возбуждения от синусного узла к другим отделам сердца. Чаще всего новым водителем ритма для желудочков становится A-B узел или прободающая часть A-B пучка. Когда развивается атриовентрикулярная бло­ када (нарушение проведения импульса от пред­ сердий к желудочкам через A-B проводящую си­ стему), предсердия продолжают сокращаться в нормальном синусовом ритме, в то время как новый, эктопический водитель ритма, возник­ ший в волокнах Пуркинье желудочков, навязы­ вает желудочкам замедленный ритм сокраще­ ний (от 15 до 40 уд/мин). В случае внезапной A-B блокады автоматия волокон Пуркинье про­ является не сразу, а только через 5-20 сек. Эта преавтоматическая пауза объясняется тем, что в норме самостоятельная активность волокон Пуркинье подавляется частой импульсацией, поступающей из синусного узла. Во время пау­ зы в течение 5-20 сек желудочки не сокращают­ ся, кровь к головному мозгу не поступает, и че­ 129 ловек теряет сознание уже через 4-5 сек. Такое явление получило название синдрома Адам­ са-Стокса. Если подобная асистолия затягива­ ется, она может привести к смерти. Роль системы Пуркинье в синхронизации сокращ ений ж елудочков Роль системы Пуркинье заключается в том, что благодаря ей сердечный импульс поступает ко всем кардиомиоцитам желудочков почти одно­ временно. Первые мышечные волокна возбуж­ даются всего на 0,03-0,06 сек раньше, чем волок­ на, к которым возбуждение доходит в послед­ нюю очередь, поэтому все миокардиальные волокна обоих желудочков начинают сокра­ щаться практически в одно и то же время, их синхронное сокращение продолжается 0,3 сек. Эффективная насосная функция обоих желу­ дочков требует как раз такого синхронного ти­ па сокращений. Если возбуждение в желудочках будет распространяться медленно, одна часть мышечных волокон будет сокращаться раньше, а другая — позже. При этом общий сократи­ тельный эффект значительно понизится. И дей­ ствительно, в ряде патологических случаев (часть которых изложена в главах 12 и 13), ког­ да проведение импульса замедляется, эффек­ тивность сокращений желудочков уменьшается на 20-30%. Нервный контроль над частотой сердечны х сокращ ений и проведением импульса. Сим патические и парасим патические нервы сердца Сердце иннервируется как симпатическими, так и парасимпатическими нервами, как показано на рис. 9-10 (см. главу 9). Окончания парасим­ патических нервов (пп. vagi) распределяются в основном в области C-A и A-B узлов, в меньшей степени — в миокарде предсердий, и совсем ма­ ло их в миокарде желудочков. Напротив, симпа­ тические нервы, иннервирующие все отделы сердца, так же плотно представлены в миокарде желудочков, как и в других отделах. Стимуляция парасимпатических нервов способна замед­ лить и даже блокировать сердечный ритм и проведение возбуждения - «ускользание» желудочков. Стимуля­ ция парасимпатических нервов сердца приво­ дит к выделению медиатора ацетилхолина из нервных окончаний. Этот медиатор оказывает два основных влияния на сердце: (I) замедление синусового ритма; ( 2 ) уменьшение возбудимо­ сти волокон A-B проводящей системы, располо­ женных между узловыми волокнами и сократи­ тельными волокнами желудочков. Последнее 130 Часть III вызывает замедление передачи сердечного им­ пульса от предсердий к желудочкам. Слабая и средней силы стимуляция блужда­ ющих нервов уменьшает частоту сердечных со­ кращений примерно наполовину. Сильная сти­ муляция блуждающих нервов способна полно­ стью прекратить ритмическое возбуждение синусного узла или полностью блокировать проведение сердечного импульса от предсердий к желудочкам через A-B узел. В обоих случаях ритмические возбуждающие сигналы к желу­ дочкам поступать не будут. Сокращения желу­ дочков прекратятся на срок от 5 до 20 сек, а за­ тем в каком-либо участке системы Пуркинье (обычно это A-B пучок в области межжелудочковой перегородки) проявится собственная ав­ томатия, и сокращения желудочков с частотой 15-40 уд/мин возобновятся. Это явление полу­ чило название «ускользания» желудочков из-под влияния блуждающих нервов. М еханизм влияний блуждающего нерва на серд­ це. Ацетилхолин, который выделяется из окон­ чаний блуждающего нерва, увеличивает прони­ цаемость клеточных мембран для ионов калия. Ионы калия диффундируют из проводящих во­ локон во внеклеточную жидкость, что приводит к увеличению отрицательного заряда на вну­ тренней поверхности клеточных мембран, т.е. к гиперполяризации. В этих условиях возбуди­ мость проводящих волокон понижается (см. главу 5). В клетках синусного узла гиперполяризация приводит к изменению мембранного потенциа­ ла покоя с -5 5 -6 0 мВ до более отрицательной ве­ личины, а именно до -6 5 -7 5 мВ. Следовательно, требуется гораздо больше времени, чтобы мем­ бранный потенциал от этого нового исходного уровня достиг пороговой величины за счет вхо­ да в клетку ионов натрия и кальция. Это резко уменьшает частоту генерации импульсов в клетках синусного узла. При достаточно силь­ ной стимуляции блуждающих нервов автома­ тия синусного узла полностью подавляется. В A-B проводящей системе гиперполяризация затрудняет генерацию потенциалов действия в мелких клетках предсердной переходной зоны, а также замедляет их передачу на узловые во­ локна. Следовательно, фактор надежности про­ ведения импульсов от клеток переходной зоны непосредственно к A-B узлу уменьшается. Это приводит к задержке проведения возбуждения от предсердий к желудочкам, а при значитель­ ном снижении фактора надежности развивается полная A-B блокада. Влияния симпатических нервов на сердечный ритм и про­ ведение. Симпатическая стимуляция вызывает противоположное влияние на сердце по сравне­ нию с влиянием блуждающих нервов: (I) про­ Сердце исходит увеличение частоты генерации импуль­ сов в клетках синусного узла; ( 2 ) увеличивается скорость проведения импульсов во всех отделах сердца, что связано с общим увеличением воз­ будимости клеток; (3) значительно увеличива­ ется сила сокращения миокарда предсердий и желудочков (см. главу 9). Таким образом симпа­ тические нервы стимулируют сердечную дея­ тельность. Максимальная их стимуляция при­ водит к увеличению частоты сердечных сокра­ щений в 3 раза и увеличению силы сердечных сокращений более чем в 2 раза. М еханизм влияния симпатических нервов на серд­ це. Из симпатических нервных окончаний при их стимуляции выделяется медиатор норадреналин. Механизм действия этого медиатора на сер­ дечную мышцу в настоящее время не совсем ясен, однако полагают, что он увеличивает про­ ницаемость клеточных мембран для ионов нат­ рия и кальция. В синусном узле увеличение натрий-кальциевой проницаемости приводит к сдвигу потенциала покоя к менее отрицатель­ ным значениям. В связи с этим скорость диасто­ лической деполяризации, необходимой для до­ стижения порогового уровня, увеличивается; способность клеток синусного узла к автоматии возрастает, что и приводит к увеличению часто­ ты сердечных сокращений. В A-B проводящей системе увеличение натрий-кальциевой проницаемости облегчает гене­ рацию потенциала действия и последовательное проведение импульса по проводящим волокнам. Это приводит к уменьшению времени проведе­ ния возбуждения от предсердий к желудочкам. Увеличение проницаемости клеточных мем­ бран для кальция и увеличение притока ионов кальция в кардиомиоциты способствует усиле­ нию сердечных сокращений, т.к. ионы кальция играют важнейшую роль в развитии сократи­ тельного процесса. Л и тература Blatter L.A., Kockskamper J., Sheehan К.А. et al. Local calcium gradients during excitation-contraction coupling and alternans in atrial myocytes. J Physiol 546:19, 2003. Ferrier G.R., Howlett S.E. Cardiac excitation-contraction cou­ pling: role of membrane potential in regulation of contrac­ tion. Am J Physiol Heart Circ Physiol 280:H1928, 2001. Gentlesk P.J., Markwood T.T., Atwood J.E. Chronotropic in­ competence in a young adult: case report and literature revi­ ew. Chest 125:297, 2004. Huikuri H.V., Castellanos A., Myerburg R.J. Sudden death due to cardiac arrhythmias. N Engl J Med 345:1473, 2001. Hume J.R., Duan D., Collier M.L. et al. Anion transport in he­ art. Physiol Rev 80:31, 2000. James T.N. Structure and function of the sinus node, AV node and His bundle of the human heart: part I—structure. Prog Cardiovasc Dis 45:235, 2002. James T.N. Structure and function of the sinus node, AV node and His bundle of the human heart: part II—function. Prog Cardiovasc Dis 45:327, 2003. Глава 10 Ритмическое возбуждение сердца Kaupp U.B., Seifert R. Molecular diversity of pacemaker ion channels. Annu Rev Physiol 63:235, 2001. Kleber A.G., Rudy Y. Basic mechanisms of cardiac impulse pro­ pagation and associated arrhythmias. Physiol Rev 84:431, 2004. Leclercq C., Hare J.M. Ventricular resynchronization: current state of the art. Circulation 109:296, 2004. Mazgalev T.N., Ho S.Y., Anderson R.H. Anatomic-electrophysiological correlations concerning the pathways for atrioven­ tricular conduction. Circulation 103:2660, 2001. Page E., Fozzard H.A., Solaro J.R. Handbook of Physiology, sec 2: The Cardiovascular System, vol. I: The Heart. New York: Oxford University Press, 2002. Petrashevskaya N.N., Koch S.E., Bodi I., Schwartz A. Calcium cy­ cling, historic overview and perspectives: role for autonomic nervous system regulation. J Mol Cell Cardiol 34:885, 2002. 131 Priori S.G. Inherited arrhythmogenic diseases: the complexity beyond monogenic disorders. Circ Res 94:140, 2004. Roden D.M., Balser J.R., George A.L. Jr., Anderson M.E. Cardi­ ac ion channels. Annu Rev Physiol 64:431, 2002. Schram G., Pourrier M., Melnyk P., Nattel S. Differential di­ stribution of cardiac ion channel expression as a basis for re­ gional specialization in electrical function. Circ Res 90:939, 2002 . Surawicz B. Electrophysiologic Basis of ECG and Cardiac Arrhythmias. Baltimore: Williams & Wilkins, 1995. Waldo A.L. Mechanisms of atrial fibrillation. J Cardiovasc Elec­ trophysiol 14 (12 Suppl):S267, 2003. Yasuma F., Hayano J. Respiratory sinus arrhythmia: why does the heartbeat synchronize with respiratory rhythm? Chest 125:683, 2004. Г Л А В А 1 1 Нормальная электрокардиограмма Во время распространения возбуждения в миокарде сердце становится источником электрического тока, который проводится в окружающие ткани. Слабые токи проводятся также и на поверхность тела. Если поместить электроды на кожу в точках, расположенных по обе стороны от сердца, можно зарегистри­ ровать разность потенциалов, связанную с проведением сердечного импульса, т.е. электрокардиограмму. Нормальная электрокардио­ грамма, соответствующая двум сердечным циклам, представлена на рис. 1 1 - 1 . Х ар актер и сти ка норм альной электрокардиограм м ы Нормальная электрокардиограмма (рис. 11-1) состоит из зубца Р, ком­ плекса QRS и зубца Т. Комплекс QRS, в свою очередь, состоит из от­ дельных зубцов Q, R н S. Зубец P возникает при деполяризации предсердий, предшествую щей их сокращению. Комплекс QRS связан с распространением вол­ ны деполяризации в миокарде желудочков, происходящим перед их сокращением. Таким образом, и зубец Р, и зубцы комплекса QRS яв­ ляются отражением процессов деполяризации в сердце. Зубец T возникает после деполяризации, г.е. во время восстановле­ ния потенциала покоя кардиомиоцитов желудочков. Этот процесс продолжается от 0,25 до 0,35 сек после деполяризации. Таким образом, зубец T является отражением процессов реполяризации в миокарде же­ лудочков. Следовательно, зубцы электрокардиограммы характеризуют как де­ поляризацию, так и реполяризацию, происходящу ю в сердце (подроб но см. главу 5). Однако различия между этими явлениями настолько важны для понимания электрокардиографии, что необходимо дат ь не которые пояснения. Волны деполяризации и волны реполяризации Ha рис. 11-2 мы видим четыре стадии развития деполяризации и репо ляризацип в одиночном миокардиальном волокне. Вследствие деполя ризацип и инверсии мембранного потенциала отрицательно заряжен ная внутренняя поверхность мембраны становится положительно за­ ряженной, а наружная поверхность — отрицательно заряженной. На рис. 11-2А волна деполяризации (положительные заряды внутри и отрицательные заряды снаружи волокна обозначены красным нве том) распространяется слева направо. Начальная часть волокна уже деполяризована, а остальная часть волокна еще сохраняет потенциал покоя. Следовательно, левый электрод расположен вблизи волокна в отрицательно заряженной зоне, а правый — в положи гслыю заряжен­ ной зоне. Справа на рисунке показано изменение разницы потенциа132 Глава 11 Нормальная электрокардиограмма лов, зарегистрированное между двумя электро­ дами. Обратите внимание, что в момент, когда волна деполяризации проходит половину межэлектродного расстояния, разность потенциа­ лов между электродами достигает максимума. На рис. 11-2Б деполяризация охватила все миокардиальное волокно. Кривая в правой ча- Предсердия Желудочки Время (сек) Рис. 1 1 -1 Нормальная электрокардиограмма 133 сти рисунка вернулась к исходному нулевому уровню, т.к. в это время оба электрода располо­ жены в зоне одинаково отрицательного заряда. Таким образом, смещение кривой в положи­ тельную сторону от нулевого уровня представ­ ляет собой волну деполяризации и отражает ско­ рость распространения деполяризации вдоль мембраны мышечного волокна. На рис. 1 1 - 2 В волна реполяризации (отрица­ тельные заряды внутри и положительные заря­ ды снаружи волокна обозначены черным цве­ том) распространяется слева направо. В это вре­ мя левый электрод расположен в положительно заряженной зоне, а правый— в отрицательно заряженной зоне. Поскольку полярность элек­ тродов по сравнению с рис. 11-2А изменилась, мы наблюдаем смещение кривой в отрицатель­ ную сторону от нулевого уровня. На рис. 1 1 - 2 Г волокно миокарда полностью реполяризовано. Оба электрода расположены в зоне положительного заряда, разность потен­ циалов между ними отсутствует, поэтому кри­ вая в правой части рисунка вернулась к исходно­ му нулевому уровню. Таким образом, смещение кривой в отрицательную сторону представляет собой волну реполяризации и отражает скорость распространения реполяризации вдоль мембра­ ны мышечного волокна. деполяризации « „ +"+"V+ +*+*+ + + + + + * I _____________________ ) CD ■+++++++++ + ++-i А P+++++++++ ..... ) с5“ ++++++++++++++++ + Волна реполяризации Рис. 1 1 -2 0,3 сек Распространение волны деполяризации (А и Б) и волны реполяризации (В и Г) вдоль одиночно го миокардиального волокна 134 Часть III CR S OE S CS Cl S Q. К п ге I S CX CX сС 1 о с ф о . CL С С и с IR U ----------- /\ т J QP IS Рис. 1 1 -3 Верхняя кривая: монофазный потенциал действия кардиомиоци­ та желудочков. За быстрой деполяризацией следует сначала мед­ ленная реполяризация (плато), а затем быстрая реполяризация Связь между монофазным потенциалом действия кардио­ миоцита желудочков и волнами QRS и Т-стандартной элек­ трокардиограммы. Монофазный потенциал дей­ ствия миокардиального волокна желудочков, изложенный в главе 1 0 , обычно продолжается от 0,25 до 0,35 сек. В верхней части рис. 11-3 представлен такой потенциал, зарегистрирован­ ный с помощью микроэлектрода, введенного внутрь волокна. Скачок потенциала вызван де­ поляризацией мембраны, а возврат потенциала к исходному уровню вызван ее реполяризацией. В нижней части рисунка показана электрокар­ диограмма, записанная одновременно с потен­ циалами действия в том же желудочке сердца. Обратите внимание, что комплекс QRS и моно­ фазный потенциал действия начинаются одно­ временно, а зубец T появляется в конце потен­ циала действия во время реполяризации. Особо отметьте, что изменений потенциала на элек­ трокардиограмме нет и при отсутствии деполя­ ризации миокарда, и при полностью деполяризо­ ванном миокарде желудочков. Только частичная поляризация или деполяризация миокарда ста­ новится причиной появления ионных токов, идущих от одного участка миокарда к другому. Именно это приводит к появлению электриче­ ских потенциалов на поверхности тела и ф ор­ мированию электрокардиограммы. Связь между зубцами электрокардиограммы и сокращением предсердий и желудочков Прежде чем начнется сокращение мышцы, долж­ на произойти деполяризация мышечных воло­ Сердце кон, которая запускает химические процессы взаимодействия сократительных белков. Обра­ тимся вновь к рис. 11-1, на котором зубец P по­ является в самом начале сокращения предсердий, а комплекс зубцов QRS — в начале сокращения же­ лудочков. Сокращение желудочков продолжает­ ся до тех пор, пока не закончится реполяризация кардиомиоцитов, т.е. до завершения зубца Т. Реполяризация предсердий происходит через 0,15- 0 , 2 сек после окончания зубца Р. Она сов­ падает с появлением комплекса QRS на электро­ кардиограмме, поэтому предсердная волна ре­ поляризации (или предсердный зубец Т) очень редко видна на электрокардиографической кри­ вой. Обычно она полностью маскируется более мощным комплексом QRS. Желудочковый зубец T является нормальным элементом электрокардиограммы. Обычно в отдельных волокнах желудочков реполяриза­ ция начинается через 0 , 2 сек после начала депо­ ляризации (т.е. начала комплекса QRS), но в большей части волокон — только через 0,35 сек. Следовательно, весь период реполяризации рас ­ тягивается примерно на 0,15 сек, поэтому зубец T в норме является довольно продолжитель­ ным, однако его амплитуда (вольтаж) по срав­ нению с комплексом QRS значительно меньше. Калибровка амплитуды и длительности на электрокардиограмме Запись электрокардиограммы производится на специальной калиброванной бумаге с верти­ кальными и горизонтальными линиями размет­ ки. Линии разметки могут быть нанесены зара­ нее (при использовании чернильнопишущих приборов) или же появляются в момент реги­ страции электрокардиограммы (при использо­ вании приборов с фотозаписью). Как показано на рис. 11-1, горизонтальные ли­ нии размечены таким образом, что 1 0 мм вверх или вниз от нулевого уровня соответствуют от­ клонению в I мВ (с положительным значени­ е м — вверх от нулевого уровня или с отрица­ тельным значением — вниз от нулевого уровня). Вертикальные линии являются калибровоч­ ными линиями времени. Каждые 25 мм соот­ ветствуют интервалу времени, равному I сек, 5 мм — интервалу времени, равному 0,2 сек, а I мм (самое маленькое деление) — 0,04 сек. Нормальный вольтаж зубцов электрокардиограммы. Воль­ таж зубцов электрокардиограммы зависит от способа наложения электродов на кожу, а также от того, насколько близко они находятся от сердца. Если один электрод расположен непо­ средственно над желудочками сердца, а другой электрод помещен вдали от сердца, вольтаж комплекса QRS может быть примерно 3-4 мВ. Глава 11 Нормальная электрокардиограмма 135 Даже эта величина слишком мала по сравнению с величиной монофазного потенциала дей­ ствия, который регистрируется на мембране мышечного волокна (110 мВ). Если же электро­ кардиограмма регистрируется с помощью элек­ тродов, расположенных на конечностях, то вольтаж комплекса QRS обычно равен 1-1,5 мВ (от вершины зубца R до основания зубца S); вольтаж зубца P — 0,1-0,3 мВ; вольтаж зубца T — 0,2-0,3 мВ. Интервалы P-Q и P-R. Интервал между началом зубца P и началом комплекса QRS представля­ ет собой промежуток времени от начала воз­ буждения предсердий до начала возбуждения желудочков. Этот период называют интерва­ лом P-Q. В норме интервал P-Q составляет при­ мерно 0,16 сек (нередко этот период называют интервалом P-R, потому что зубец Q часто отсут­ ствует). Интервал Q-T. Сокращение желудочков почти полностью совпадает с возбуждением, которое продолжается от начала зубца Q (или R, если зу­ бец Q отсутствует) и до конца зубца Т. Этот пе­ риод времени называют интервалом Q-T, и он продолжается примерно 0,35 сек. Определение частоты сердечных сокращений с помощью электрокардиограммы. С помощью электрокардио­ граммы можно легко рассчитать частоту сер­ дечных сокращений. Для этого необходимо определить промежуток времени между двумя последующими комплексами QRS. Если этот промежуток времени равен I сек, частота сер­ дечных сокращений составляет 60 уд/мин. У здорового взрослого человека интервал меж­ ду двумя комплексами QRS равен примерно 0,83 сек. Следовательно, в этом случае частота сердечных сокращений окажется 60/0,83 или 72 уд/мин. М етоды регистрации электрокардиограм м ы Ионные токи, возникающие в определенные фазы возбуждения, вызывают быстрые измене­ ния электрических потенциалов и поляризации миокарда. Продолжительность этих изменений оказывается менее 0,01 сек. Следовательно, электрокардиографы должны регистрировать такие быстротекущие процессы. Чернильнопиш ущ ие приборы Современные клинические электрокардиографы оснащены компьютерными системами и диспле­ ем, однако до сих пор широко используют чер­ нильнопишущие приборы. В этом случае запись электрокардиограммы производится на движу­ щейся бумажной ленте с помощью писчика, за- Рмс. 1 1 -4 Регистрация потенциалов, возникших на поверхности миокар­ да, деполяризованного в центральной части полненного чернилами. Писчик представляет со­ бой тонкую трубочку, один конец которой свя­ зан с чернильницей, а другой (свободный) конец совершает быстрые движения под управлением якоря электромагнитного гальванометра. На гальванометр подаются многократно усиленные электрические сигналы от электродов, располо­ женных на поверхности тела пациента. В некоторых электрокардиографах осущест­ вляется тепловая запись электрокардиограммы, не требующая чернил. В этих приборах писчик нагревается под действием электрического тока и оставляет черный след на специальной бума­ ге. В электрокардиографах другого типа бумага становится черной, когда электрический ток от кончика пера проходит через бумагу к электро­ ду, расположенному под ней. При этом на бу­ маге остается черная линия в том месте, где ее касался писчик. Распространение электрического тока вокруг сердца во время сердечного цикла Регистрация электрических потенциалов от частично деполяризованного миокардиального синцития Ha рис. 11-4 показан фрагмент миокардиально­ го синцития, центральная часть которого воз­ буждена в результате стимуляции. (Ионные ме­ ханизмы возбуждения подробно изложены в 136 Часть III Сердце отведение I Рис* 1 1 -5 отведение Il отведение Ill Распространение электрического тока в грудной клетке вокруг сердца главе 5.) Перед стимуляцией наружная поверх­ ность клеточных мембран всех кардиомиоцитов была заряжена положительно, а внутренняя — отрицательно. Как только под действием стиму­ ла началась деполяризация клеточных мембран, ионные токи вызвали появление отрицатель­ ных зарядов на наружной поверхности мокардиальных волокон, как показано на рис. 11-4 знаками «минус». Остальная, невозбужденная поверхность миокарда отмечена знаками «плюс». В правой части рисунка видим, что из­ мерительный прибор, отрицательный вход ко­ торого связан с возбужденной областью мио­ карда («минус»), а положительный вход — с невозбужденной («плюс»), зафиксировал от­ клонение в положительную сторону. На рис. 11-4 представлены также два других варианта расположения электродов и регистра­ ции разности потенциалов измерительным прибором. Внимательно изучит е их и дайте объяснение самостоятельно. Поскольку возбуж­ дение быстро распространяется по миокарду во всех направлениях, разность потенциалов, по­ казанная на рис. 11-4, существует только не­ сколько тысячных долей секунды. Следователь­ но, произвести точное измерение величины этой разности потенциалов может только высо­ кочувствительный малоинерционный прибор. Рис. 1 1 -6 Общая схема наложения электродов для регистрации стандарт­ ных отведений электрокардиограммы. Треугольник Эйнтховена (проекция на грудную клетку) Распространение электрических токов в грудной клетке вокруг сердца Ha рис. 11-5 показан миокард желудочков, рас­ положенный в грудной клетке. Даже легкие, почти полностью наполненные воздухом, про­ водят электричество с поразительной легко­ стью, а жидкости и ткани, окружающие сердце, отличаются еще большей проводимостью. Сле­ довательно, сердце расположено в электропро­ водящей среде. Когда одна часть миокарда же­ лудочков деполяризуется и становится электро­ отрицательной по сравнению с другой частью, электрический ток направляется по концентри­ ческим силовым линиям, отмеченным на ри­ сунке красным цветом. Из материалов главы 10, где изложена систе­ ма Пуркинье, следует, что сердечный импульс появляется, прежде всего, в межжелудочковой Глава 11 Нормальная электрокардиограмма перегородке и быстро распространяется к вну­ тренней поверхности желудочков. На рис. 11-5 возбуждение межжелудочковой перегородки показано красным цветом и отмечено знаками «минус». Итак, отрицательные заряды появля­ ются на поверхности внутренних структур желудочков, в то время как стенка желудочков, куда возбуждение еще не распространилось, остается электроположительной. Если алгебра­ ически усреднить все силовые линии, отме­ ченные на рисунке красными стрелками, то ока­ жется, что электрический ток направлен от основания сердца («минус») к верхушке сердца («плюс»). Большую часть остального периода деполяри­ зации, пока возбуждение распространяется от эндокардиальной поверхности миокарда к эпикардиальной, сохраняется то же направление то­ ка. Затем перед самым завершением деполяриза­ ции желудочков направление тока меняется на противоположное: от верхушки сердца к осно­ ванию. Дело в том, что в последнюю очередь возбуждаются те части стенки желудочков, кото­ рые расположены вблизи основания сердца. Итак, в норме электрические токи, возника­ ющие при возбуждении желудочков, большую часть всего периода деполяризации направлены от отрицательно заряженного основания сердца к положительно заряженной верхушке сердца, за исключением самых последних 0,01 сек. И если электроды на поверхности тела размещены так, как показано на рис. 11-5, то электрод, рас­ положенный ближе к основанию сердца, будет отрицательным, электрод, расположенный бли­ же к верхушке сердца, будет положительным, и измерительный прибор зафиксирует на элек­ трокардиограмме положительный зубец. 137 кардиограф. На рис. 11-6 в каждом отведении представлен простой электроизмерительный прибор, хотя на самом деле электрокардиограф является высокочувствительным аппаратом, снабженным лентопротяжным механизмом. Стандартное отведение I. Для регистрации стандарт­ ного отведения I отрицат ельный вход электро­ кардиографа соединен с правой рукой, а положи­ тельный вход — с левой рукой. Таким образом, когда точка прикрепления правой руки к груд­ ной клетке становится электроотрицательной по сравнению с точкой прикрепления левой ру­ ки, электрокардиограф регистрирует отклоне­ ние в положительную сторону, т.е. выше нуле­ вой (изоэлектрической) линии. И наоборот, когда точка прикрепления правой руки к груд­ ной клетке становится электроположительной по сравнению с точкой прикрепления левой ру­ ки, электрокардиограф регистрирует отклоне­ ние в отрицательную сторону, т.е. ниже нулевой линии. Стандартное отведение II. Для регистрации стан­ дартного отведения II отрицательный вход электрокардиографа соединен с правой рукой, а положительный вход— с левой ногой. Следова­ тельно, когда правая рука оказывается электро­ отрицательной по сравнению с левой ногой, электрокардиограф регистрирует положитель­ ное отклонение от нулевой линии. Электрокардиограф ические отведения Три двуполю сны х отведения от конечностей Ha рис. 1 1 - 6 показана электрическая связь меж­ ду конечностями пациента и электрокардиогра­ фом, необходимая для регистрации так назы­ ваемых стандартных двуполюсных отведений от конечностей. Термин «двуполюсное отведе­ ние» означает, что электрокардиограмма реги­ стрируется с помощью двух электродов, распо­ ложенных по обе стороны от сердца, например на конечностях. Следовательно, отведением не может быть один-единственный электрод и провод, соединяющий его с электрокардиогра­ фом. Отведением является сочетание двух элек­ тродов, провода от которых идут к прибору. В этом случае образуется полный замкнутый контур, включающий тело пациента и электро­ Рис. 1 1 -7 Запись нормальной электрокардиограммы в трех стандартных отведениях 138 Часть III Сердце t 2 * W *3456 • ••• V, V2 V3 V4 V5 V6 Рис. 1 1 -9 Запись норм альной эл ектрокардиограм м ы в ш ести станд арт­ ных грудны х отведениях Mfl [■"•{••■•j—~rj—H aVR aVL aVF Рис. 1 1 -8 Схема регистрации грудных отведений электрокардиограммы. JlP - левая рука, ПР - правая рука Рис. 1 1 -1 0 Стандартное отведение III. Для регистрации стан­ дартного отведения III отрицат ельный вход электрокардиографа соединен с левой рукой, а по­ ложительный вход — елевой ногой. Следователь­ но, электрокардиограф регистрирует положи­ тельное отклонение, если левая рука оказывает­ ся электроотрицательной по сравнению с левой ногой. Треугольник Эйнтховена. Ha рис. 11-6 вокруг место­ положения сердца изображен треугольник, ко­ торый называют треугольником Эйнтховена. Эта схема показывает, что обе руки и левая н о­ га образуют вершины треугольника, окружаю­ щего сердце. Две вершины в верхней части треу­ гольника представляют собой точки, откуда электрические токи по электропроводящим средам организма распространяются к верхним конечностям. Нижняя вершина — это точка, от­ куда идет распространение токов к левой ноге. Закон Эйнтховена. Закон Эйнтховена гласит: если в данный момент известна величина элек­ трических потенциалов в двух стандартных от­ ведениях из трех, то величину потенциалов третьего отведения можно определить матема­ тически, путем простого сложения первых двух. Запись нормальной электрокардиограммы в трех усиленных однополюсных отведениях от конечностей (При сложении необходимо учитывать знаки «плюс» и «минус».) Например, предположим, что в данный мо­ мент потенциал правой руки -0 ,2 мВ (от рица­ тельный), потенциал левой руки +0,3 мВ (поло­ ж ительный), а потенциал левой ноги +1,0 мВ (положительный), как показано на рис. 1 1 - 6 . Учитывая показания измерительных приборов, можно видеть, что в отведении I в данный м о­ мент регистрируется положительный потен­ циал +0,5 мВ, т.к. это и есть разница между -0 ,2 мВ правой руки и +0,3 мВ левой руки. В от­ ведении III регистрируется положительный потенциал +0,7 мВ, а во отведении II — положи­ тельный потенциал +1,2 мВ, т.к. это и есть моментная разность потенциалов между соответ­ ствующими парами конечностей. Обратите внимание, что сумма потенциалов отведений I и I I I равна величине потенциала, за­ регистрированного в отведении II (т.е. 0,5 плюс 0,7 равно 1 ,2 ). Этот математический принцип, названный законом Эйнтховена, справедлив в любой данный момент регистрации трех стан­ Глава 11 Нормальная электрокардиограмма дартных двуполюсных отведений электрокар­ диограммы. Нормальная электрокардиограмма, записанная в трех стан­ дартных отведениях. Ha рис. 11-7 представлены электрокардиографические кривые, записанные в стандартных отведениях I, II и III от конечно­ стей. Все три электрокардиограммы похожи друг на друга. На каждой кривой имеются поло­ жительные зубцы P и Т. Большая часть комплек­ са QRS на всех кривых также положительна. Анализ трех электрокардиограмм с тщатель­ ным измерением всех зубцов и учетом полярно­ сти отведений доказывает справедливость зако­ на Эйнтховена. Действительно, в каждый дан­ ный момент времени сумма потенциалов отведений I и III равна величине потенциала, за­ регистрированного в отведении II. Поскольку электрокардиограммы, записан­ ные в двуполюсных стандартных отведениях, похожи друг на друга, не имеет значения, какое из отведений используется для диагностики сер­ дечных аритмий. Такая диагностика базируется на оценке временных интервалов между раз­ личными зубцами электрокардиографической кривой в течение сердечного цикла. Однако для выявления повреждений миокарда предсердий, желудочков или проводящей системы Пурки­ нье это имеет огромное значение. Дело в том, что нарушения ф ункций сократительного м ио­ карда или проводящей системы вызывают резкие изменения картины электрокардиограммы в од­ них отведениях и никак не отражаются на дру­ гих (подробно см. главы 12 и 13). Грудные (прекордиальны е) отведения Нередко электрокардиограмму регистрируют с помощью электрода, помещенного на перед­ нюю поверхность грудной клетки непосред­ ственно над сердцем в одной из точек, пока­ занных на рис. 11-8. Этот электрод связан с положительным входом электрокардиографа. Второй (отрицательный) электрод, который на­ зывают индифферентным, через дополнитель­ ное электрическое сопротивление связан с пра­ вой рукой, левой рукой и левой ногой одновре­ менно (как изображено на рис. 1 1 - 8 ). Обычно регистрируют 6 грудных отведений, одно за другим. При этом грудной электрод последова­ тельно перемещается в каждую из шести точек, обозначенных на схеме. Эти отведения извест­ ны, как Vi, V 2 , Уз, V4, V 5 и V 6 . На рис. 11-9 представлена запись грудных от­ ведений электрокардиограммы здорового серд­ ца. Поскольку сердце расположено вблизи груд­ ной стенки, в каждом грудном отведении реги­ стрируется электрический потенциал участка 139 миокарда, расположенного непосредственно под электродом. Малейшие изменения состоя­ ния сердца, особенно передней стенки желудоч­ ков, отчетливо проявляются в соответствующих отдельных грудных отведениях электрокардио­ граммы. В отведениях Vi и V 2 комплекс QRS нормаль­ ного сердца главным образом отрицательный. Как показано на рис. 11-8, грудной электрод в этих отведениях расположен ближе к основа­ нию сердца, чем к верхушке, а миокард основа­ ния желудочков остается электроотрицатель­ ным большую часть периода деполяризации. Наоборот, комплекс QRS в отведениях V 4 , V 5 и V 6 , как правило, положительный. Грудной электрод в этих отведениях расположен ближе к верхушке сердца, чем к основанию, а миокард в области верхушки остается электроположи­ тельным большую часть периода деполяриза­ ции. Усиленны е однополю сны е отведения от конечностей Другая широко распространенная система отве­ дений представляет собой усиленные однополю­ сные отведения от конечностей. В этих отведе­ ниях две конечности через дополнительное электрическое сопротивление соединены с от­ рицательным входом электрокардиографа, а электрод, расположенный на третьей конечно­ сти, связан с положительным входом. Если положительный электрод находится на правой руке, регистрируется отведение aVR, если электрод находится на левой руке, реги­ стрируется отведение aVL, если же электрод на­ ходится на левой ноге, регистрируется отведе­ ние aVF. На рис. 11-10 приведена запись нормальной электрокардиограммы в трех усиленных отве­ дениях от конечностей. Она похожа на запись электрокардиограммы в стандартных отведе­ ниях, и только в отведении aVR зубцы на кри­ вой электрокардиограммы в основном отрица­ тельные. (Почему это так? Внимательно оцени­ те полярность электродов данного отведения и объясните это явление самостоятельно.) Л и тер атур а Al-Khatib S.M., LaPointe N.M., Kramer J.M., Califf R.M. What clinicians should know about the QT interval. JAMA 289:2120, 2003. Armoundas A.A., Tomaselli G.F., Esperer H.D. Pathophysiolo­ gical basis and clinical application of T-wave alternans. J Am Coll Cardiol 40:207, 2002. Bigi R., Cortigiani L., Desideri A. Exercise electrocardiography after acute coronary syndromes: still the first testing moda­ lity? Clin Cardiol 8:390, 2003. Cheitlin M.D., Armstrong W.F., Aurigemma G.P. et al. ACC/AHA/ASE 2003 Guideline update for the clinical appli­ 140 Часть III cation of echocardiography: summary article. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/ASE Commit­ tee to Update the 1997 Guidelines for the Clinical Application of Echocardiography). J Am Soc Echocardiogr 16:1091, 2003. Cohn P.F., Fox K.M., Daly C. Silent myocardial ischemia. Cir­ culation 108:1263, 2003. Falk R.H. Atrial fibrillation. N Engl J Med 344:1067, 2001. Frenneaux M.P. Assessing the risk of sudden cardiac death in a pa­ tient with hypertrophic cardiomyopathy. Heart 90:570, 2004. Greenland P., Gaziano J.M. Clinical practice: selecting asympto­ matic patients for coronary computed tomography or elec­ trocardiographic exercise testing. N Engl J Med 349:465,2003. Hurst J.W. Current status of clinical electrocardiography with suggestions for the improvement of the interpretive process. Am J Cardiol 92:1072, 2003. Jalife J. Ventricular fibrillation: mechanisms of initiation and maintenance. Annu Rev Physiol 62:25, 2000. Lee Т.Н., Boucher C.A. Clinical practice: noninvasive tests in patients with stable coronary artery disease. N Engl J Med 344:1840, 2001. Lehmann M.H., Morady F. QT interval: metric for cardiac prog­ nosis? Am J Med 115:732, 2003. Levy S. Pharmacologic management of atrial fibrillation: current therapeutic strategies. Am Heart J 141(2 Suppl):S15, 2001. Сердце Marban E. ТЬё surprising role of vascular K(ATP) channels in vasospastic angina. J Clin Invest 110:153, 2002. Maron B.J. Sudden death in young athletes. N Engl J Med 349:1064, 2003. Nattel S. New ideas about atrial fibrillation 50 years on. Nature 415:219, 2002. Roden D.M. Drug-induced prolongation of the QT interval. N EnglJMed 350:1013, 2004. Swynghedauw B., Baillard C., Milliez P. The long QT interval is not only inherited but is also linked to cardiac hypertrophy. JMol Med 81:336, 2003. Topol E.J. A guide to therapeutic decision-making in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 41(4 Suppl S):S123, 2003. Wang K., Asinger R.W., Marriott H.J. ST-segment elevation in conditions other than acute myocardial infarction. N Engl J Med 349:2128, 2003. Yan G.X., Lankipalli R.S., Burke J.F. et al. Ventricular repolari­ zation components on the electrocardiogram: cellular basis and clinical significance. J Am Coll Cardiol 42:401, 2003. Zimetbaum P.J., Josephson M.E. Use of the electrocardiogram in acute myocardial infarction. N Engl J Med 348:933, 2003. Zipes D.P., Jalife J. Cardiac Electrophysiology, 3rd ed. Phila­ delphia: WB Saunders, 1999. Электрокардиограмма при нарушениях функций сердечной мышцы и коронарных сосудов. Векторный анализ Из главы 10 о проведении возбуждения по сердцу очевидно, что любое изменение направ ления и скорости проведения электрических потенциалов в сердечной мышце (и в тканях, окружающих сердце) приводит к изменению картины электрокардиографической кривой, поэтому анализ электрокардиограммы, запи санной в различных отведениях, имеет важное значение в диагноста ке почти всех нарушений деятельности сердца. Принцип векторного а н а л и з а электрона р д иограм м ы Применение вектора для изображ ения электрических потенциалов Чтобы понять, каким образом нарушения сердечной деятельности отражаются на электрокардиографической кривой, мы должны позна комиться с понятиями вектор и векторный анализ применительно к электрическим потенциалам сердца и окружающих тканей. В главе 11 мы не раз подчеркивали, что электрические токи распро­ страняются в сердце в определенном направлении в каждый момент сердечного цикла. Вектор представляет собой стрелку, которая харак­ теризует величину и направление разности электрических потенциа­ лов. Стрелка всегда направлена от минуса к плюсу, т.е. в положитель­ ную сторону. Кроме того, принято изображать длину стрелки пропор­ ционально величине разности потенциалов. Результирующий вектор сердца в каждый данный момент. Ha рис. 12-1 выделе­ на красным цветом и отмечена знаками «минус» деполяризация межжелудочковои перегородки и миокарда желудочков, расположенного под эндокардом в области верхушки сердца. В этот момент электри ческие токи, идущие от возбужденных внутренних структур желудоч­ ков к невозбужденным наружным, обозначены на схеме длинными красными стрелками. Красными стрелками показаны токи, идущие внутри сердечных камер непосредственно от электроотрицательных к электроположительным участкам миокарда. В целом токи, идущие вниз от основания желудочков к верхушке сердца, оказываются более мощными, чем токи, идущие в обратном направлении. Следователь­ но, суммарный вектор, отражающий разность потенциалов в данный момент, направлен от основания к верхушке сердца. Его называют средним моментным вектором. На схеме средний моментный вектор обозначен длинной черной стрелкой, проходящей через центр желу­ дочков в направлении от основания к верхушке сердца. Поскольку 141 142 Часть NI Сердце Средний вектор частично деполяризованных желудочков Рис. 1 2 -3 Оси трех стандартных (двуполюсных) и трех усиленных (одно­ полюсных) отведений от конечностей -90 +270° шкала отсчета. Так, если вектор расположен перпендикулярно вниз, его направление соот­ ветствует +90°. Если вектор расположен гори­ зонтально и указывает направо, его направле­ ние соответствует +180°. Если вектор располо­ жен перпендикулярно вверх, его направление соответствует -90° (или +270°). Усредненное направление вектора во время распространения волны деполяризации по мио­ карду желудочков называют средним QRS-вектором. В норме его направление равно пример­ но +59°, как показано на рис. 12-2, где изображен вектор А, проходящий через центр окружности под углом +59°. Это значит, что большую часть времени распространения деполяризации вер­ хушка сердца остается электроположительной по отношению к основанию желудочков. Рис. 12 -2 Векторы, представляющие потенциалы нескольких разных сердец (направление осей выражено в градусах для каждого сердца) суммарные токи имеют большую величину, а разность потенциалов велика — изображен век­ тор большой длины. Направление вектора обозначается в угловых градусах Если вектор расположен строго горизонтально и указывает налево, его направление соответ­ ствует 0° (как показано на рис. 1 2 - 2 ). От этой нулевой точки по часовой стрелке и начинается Оси стандартных двуполюсных отведений и усиленных однополюсных отведений от конечностей В главе 11 приведены три стандартных двуполюс­ ных отведения электрокардиограммы, а также три усиленных однополюсных отведения от ко­ нечностей. Каждое отведение представляет со­ бой пару электродов, размещенных на поверх­ ности тела по обе стороны от сердца. Линию, связывающую пару электродов и направленную от отрицательного электрода к положительно­ му, называют осью отведения. Отведение I реги­ стрируется от электродов, расположенных на Глава 12 Электрокардиограмма при нарушениях ф ункций сердечной мышцы и коронарных сосудов. Векторный анализ двух верхних конечностях. Поскольку электро­ ды расположены в горизонтальном направле­ нии и положительный электрод находится сле­ ва, ось отведения I соответствует 0°. Во время регистрации отведения II электроды расположены на правой руке и левой ноге. Сле­ довательно, ось отведения проходит сверху вниз и справа налево, что соответствует при­ мерно +60°. Простейший анализ показывает, что ось отве­ дения III соответствует +120°; ось отведения aVR +210°; ось отведения aVF +90°; и наконец, ось от­ ведения aVL соответствует -30°. Направление осей всех отведений от конечностей показано на рис. 12-3 в виде так называемой объединенной шестиосевой системы координат. Полярность электродов на схеме обозначена знаками «плюс» и «минус». Необходимо выучить направление осей и их полярность, особенно для стандартных отведений, чтобы понять материал, изложен­ ный в этой главе далее. 143 части рисунка вектор А показан относительно оси отведения I (направление оси 0°). Чтобы определить, какую величину будет иметь вектор А на кривой электрокардиограммы в отведении I, необходимо провести перпендикуляр от кон­ ца вектора А на ось отведения I и получить про­ екцию вектора на ось отведения. Проекция век­ тора, показанная на схеме в виде стрелки В, направлена к положительному полюсу оси от­ ведения I. Следовательно, на кривой электро­ кардиограммы возникнет отклонение в поло- Векторный анализ потенциалов, зарегистрированных в различных отведениях Итак, во-первых, электрические потенциалы сердца характеризуются величиной и направле­ нием результирующего вектора в каждый дан­ ный момент сердечного цикла; во-вторых, направление и полярность осей электрокардио­ графических отведений можно использовать для определения моментного потенциала, ко­ торый будет зарегистрирован в каждом отведе­ нии. На рис. 12-4 изображен частично деполяризо­ ванный миокард желудочков. Вектор А являет­ ся моментным результирующим вектором. В данном случае направление вектора равно +55°, а величина потенциала в соответствии с длиной вектора составляет 2 мВ. На графике в нижней Рис. 1 2 -4 Моментный вектор желудочков (А) и его проекция (В) на ось стандартного отведения I Рис. 1 2 -5 Моментный вектор желудочков (А) и его проекция (В) на ось стандартного отведения I Рис. 1 2 -6 Моментный вектор желудочков (А) и его проекция на ось отве­ дения I (В), отведения Il (С) и отведения III (D) 144 Часть III жительную сторону, а величина его будет равна В/А = 2 мВ, т.е. около I мВ. На рис. 12-5 представлен другой пример векторного анализа. В этом случае деполяри­ зация левых отделов сердца происходит гораз­ до быстрее, чем деполяризация правых отде­ лов, поэтому моментный вектор А имеет дру­ гое направление, а именно + 1 0 0 °, в то время как величина потенциала равна также 2 мВ. Опустив перпендикуляр от конца вектора А на ось отведения I, получаем проекцию вектора на оси отведения. Проекция вектора, обозна­ ченная стрелкой В, имеет малую длину и на­ правлена к отрицательному полюсу оси отве­ дения. Следовательно, в этом случае на кривой электрокардиограммы возникнет отклонение в отрицательную сторону (т.е. вниз от нулевой линии), а величина его будет примерно -0 ,3 мВ. Обратите внимание, что проекция век­ тора, направленного почт и перпендикулярно оси отведения, очень мала, и амплитуда откло­ нения на кривой электрокардиограммы очень низ­ кая. С другой стороны, если направление вектора почт и совпадает с направлением оси отведения, длина проекции на оси отведения (и вольтаж от клонения на кривой) приближаются к м акси­ мальной величине. Векторный анализ потенциалов в трех стандартных бипо­ лярных отведениях. Ha рис. 12-6 вектор А отражает моментный электрический потенциал частично деполяризованной сердечной мышцы. Чтобы оценить величину моментного потенциала, за­ регистрированного в каждом из трех стандарт­ ных отведений, опустим перпендикуляры от вершины вектора А на оси отведений I, II и III (как показано на схеме пунктирными линиями). Проекция вектора В дает представление о вели­ чине потенциала, зарегистрированного в отведе­ нии I; проекция С дает представление о величи­ не потенциала, зарегистрированного в отведе­ нии II; проекция D дает представление о величине потенциала, зарегистрированного в отведении III. Во всех отведениях это отклоне­ ние положительное (т.е. вверх от нулевой ли­ нии), т.к. все проекции векторов направлены к положительному полюсу осей отведения. В от­ ведении I величина отклонения (вектор В) соста­ вляет примерно половину от реальной величи­ ны потенциала сердца (вектора А); в отведении II величина отклонения (вектор С) почти равна реальному потенциалу сердца; в отведении III (вектор D) — составляет примерно 1/3 реальной величины. Аналогичный анализ можно провести для оценки потенциалов, зарегистрированных в усиленных (однополюсных) отведениях от ко­ нечностей. Для этого на рис. 12-6 оси стандарт­ ных отведений надо поменять на оси усиленных отведений (см. рис. 12-3). Сердце Векторны й ан а л и з нормальной электрокардиограм м ы Векторы , которые последовательно формируются в процессе деполяризации ж елудочков. Ком плекс QRS Когда сердечный импульс по атриовентрику­ лярному пучку проходит к желудочкам, левая часть межжелудочковой перегородки становит­ ся первым участком миокарда, который деполя­ ризуется. Затем деполяризация быстро распро­ страняется и на правую часть перегородки (как показано на рис. 12-7А). После этого деполяри­ зация распространяется вдоль эндокардиальной поверхности стенки обоих желудочков (рис. 12-7Б и В). И наконец, деполяризация распро­ страняется к наружной поверхности желудоч­ ков (рис. 12-7В, Г и Д). Для каждой стадии этого процесса на рис. 12-7 (от А до Д) моментный результирующий вектор показан красной стрелкой на схематиче­ ском изображении желудочков. Проведен век­ торный анализ (методом, изложенным ранее) для оценки вольтажа тех отклонений, которые регистрируются в трех стандартных отведениях в каждый момент времени. В правой части каж­ дого фрагмента рис. 12-7 показано формирова­ ние комплекса в каждом отведении электрокар­ диограммы. Помните, что положительный век­ тор регистрируется на электрокардиограмме как отклонение вверх от нулевой линии, а от ри­ цательный — как отклонение вниз от нулевой линии. Прежде чем продолжить векторный анализ, очень важно понять последовательность ф ор­ мирования моментных векторов в нормальном сердце, представленную на рис. 12-7. На рис. 1 2 -7 А показано начало деполяриза­ ции желудочков и формирование начального моментного вектора через 0 , 0 1 сек после нача­ ла деполяризации. В это время вектор корот­ кий, т.к. деполяризована только часть межже­ лудочковой перегородки. Следовательно, реги­ стрируется небольшое отклонение во всех трех отведениях (в правой части рисунка). Величи­ на отклонения в отведении II больше, чем в от­ ведениях I и III, потому что направление век­ тора почти совпадает с направлением оси отве­ дения II. На рис. 12-7Б показано формирование м о­ ментного вектора сердца через 0 , 0 2 сек после на­ чала деполяризации желудочков. Вектор длин­ ный, т.к. значительная масса миокарда деполя­ ризована. Следовательно, вольтаж отклонения во всех трех отведениях увеличился. На рис. 12-7В показано формирование мо­ ментного вектора сердца через 0,035 сек после Глава 12 Электрокардиограмма при нарушениях ф ункций сердечной мышцы и коронарных сосудов. Векторный анализ 145 Рис. 12-7 Темноокрашенные области желудочков деполяризованы ( - ) ; светлоокрашенные области поляризованы в состоянии покоя (+). Же­ лудочковый вектор и комплекс QRS: через 0,01 сек после начала деполяризации желудочков ( А ) ; через 0,02 сек после начала депо­ ляризации ( Б ) ; через 0,035 сек после начала деполяризации ( В ); через 0,05 сек после начала деполяризации (Г ) ; через 0,06 сек после начала деполяризации, когда деполяризация полностью завершена (Д ) начала деполяризации желудочков. Вектор стал короче, следовательно, вольтаж отклонения во всех трех отведениях уменьшился. Дело в том, что наружная поверхность желудочков в обла­ сти верхушки стала электроотрицательной, а положительных зарядов на эпикардиальной по­ верхности сердца стало значительно меньше. Кроме того, вектор начал смещаться влево, т.к. деполяризация левого желудочка протекает медленнее, чем правого. В связи с этим вольтаж отклонения в отведении I увеличился по сравне­ нию с отведением III. На рис. 12-7Г через 0,05 сек после начала де­ поляризации желудочков вектор сердца корот­ кий и направлен к основанию левого желудоч­ ка. В это время только небольшая часть миокар­ да осталась электроположительной. Поскольку вектор изменил направление, в отведениях II и III регистрируется отрицательное отклонение (т.е. вниз от нулевой линии), а в отведении I — все еще положительное. На рис. 12-7Д через 0,06 сек после начала де­ поляризации желудочков вся масса миокарда деполяризована, электрические токи в сердце и окружающих тканях отсутствуют. При этом вектор сердца равен нулю; на электрокардио­ грамме регистрируется нулевая линия. Итак, комплекс QRS в трех стандартных би­ полярных отведениях приобретает закончен­ ный вид. 146 Часть III / / • f А Г^ Г Сердце ГX / V Л «•"V Рис. 12-8 Формирование зубца T во время реполяризации желудочков. Векторный анализ начальной стадии реполяризации. Полный период от начала зубца T до его конца примерно 0,1 5 сек Нередко комплекс QRS в одном или несколь­ ких отведениях начинается с небольшого отри­ цательного отклонения. Это так называемый зу­ бец Q, который отсутствует на рис. 12-7. Его по­ явление объясняется тем, что левая сторона межжелудочковой перегородки деполяризуется раньше, чем правая. При этом формируется сла­ бый моментный вектор, направленный слева на­ право. Происходит это на доли секунды раньше, чем направление вектора изменится на обыч­ ное — от основания к верхушке сердца — и по­ явится главный положительный зубец R. За­ ключительным отрицательным отклонением является зубец S. Электрокардиограм м а во время реполяризации — зубец T После того как миокард желудочков полностью деполяризуется, через 0,15 сек начинается про­ цесс реполяризации, который продолжается 0,35 сек. Реполяризация приводит к появлению зубца T на электрокардиограмме. Поскольку перегородка и другие эндокардиальные слои миокарда деполяризуются первы­ ми, следовало ожидать, что эти участки будут и реполяризоваться первыми. Однако это не так. Именно у этих кардиомиоцитов и потенциал действия, и период сокращения являются более продолжительными, чем у кардиомиоцитов на­ ружных слоев желудочков. Таким образом, в первую очередь реполяризуется значит ельная часть миокарда наружных слоев желудочков в области верхушки сердца. Эндокардиальные слои реполяризуются в последнюю очередь. Ta- Рис. 1 2 -9 Деполяризация предсердий и формирование зубца Р. Проекция предсердного вектора на оси трех стандартных отведений. В правой части рисунка - предсердные зубцы P и T (C-A - си­ ноатриальный узел) кую последовательность процесса реполяриза­ ции можно объяснить влиянием высокого кро­ вяного давления в полостях желудочков во вре­ мя их сокращения. Коронарный кровоток в эндокардиальных структурах при этом суще­ ственно снижается, и реполяризация развивает­ ся медленно. Поскольку наружные слои миокарда в обла­ сти верхушки реполяризуются раньше, чем вну­ тренние, результирующий вектор во время ре­ поляризации направлен в сторону верхушки сердца (от «минуса» к «плюсу»). В результате зубец T во всех стандартных биполярных отведе­ ниях является положительным, как и зубец R нормального желудочкового комплекса QRS. На рис. 1 2 - 8 показаны пять стадий процесса реполяризации желудочков. Видно, как увели­ чивается масса реполяризованного миокарда (светлоокрашенная область на схеме). Во время каждой стадии вектор направлен от основания к верхушке сердца. Сначала вектор имеет малую длину, т.к. реполяризованная область миокарда мала. Затем вектор становится длиннее в связи с широким распространением реполяризации. И наконец, длина вектора опять уменьшается, потому что деполяризованная область миокар­ да становится все меньше. Следует подчеркнуть, что вектор наибольшей длины формируется в тот момент, когда половина миокарда деполя­ ризована, а другая половина — реполяризована. В нижней части рис. 12-8 показано поэтапное формирование зубца T в трех стандартных от­ ведениях, связанное с распространением волны реполяризации. Весь период реполяризации продолжается 0,15 сек, что совпадает с длитель­ ностью зубца Т. Глава 12 Электрокардиограмма при нарушениях ф ункций сердечной мышцы и коронарных сосудов. Векторный анализ QRS 147 T Рис. 1 2 -1 0 QRS- и Т-векторкардиограммы Рис. 1 2 -1 1 Д еполяризация предсердий — зубец P Построение средней электрической оси желудочков по стан­ дартным отведениям I и IN Деполяризация предсердий начинается в области синусного узла и распространяется по миокарду во всех направлениях. Таким образом, электро­ отрицательная зона появляется в предсердиях вблизи места впадения верхней полой вены в правое предсердие, где расположен синусный узел. Направление начального вектора деполяри­ зации предсердий показано черной стрелкой на рис. 12-9. Вектор сохраняет это направление в те­ чение всего периода деполяризации. Поскольку во всех трех стандартных биполярных отведе­ ниях проекция вектора направлена в сторону по­ ложительного полюса оси отведения, на электро­ кардиограмме регистрируется положительный зубец. Он отражает процесс деполяризации пред­ сердий и обозначается буквой Р. появляется через 0,15 сек после зубца Р. Чаще все­ го этот зубец отрицательный во всех трех стан­ дартных биполярных отведениях. В норме предсердный зубец T формируется в то же время, что и желудочковый комплекс QRS, поэтому он всегда полностью маскируется мощ ­ ным желудочковым комплексом QRS и только в особо патологических случаях может появиться на электрокардиографической кривой. Реполяризация предсердий - предсердный зубец Т. Рас­ пространение деполяризации по миокарду пред­ сердий происходит медленнее, чем в желудочках, потому что в предсердиях нет волокон Пуркинье, необходимых для быстрой передачи импульсов. Следовательно, миокард вблизи синусного узла деполяризуется гораздо раньше, чем произой­ дет деполяризация дистальных отделов предсер­ дий, поэтому первыми реполяризуются участ ки миокарда около синусного узла, т.е. те, которые деполяризуются первыми. Когда реполяризация начинается, область предсердий вокруг синусно­ го узла становится электроположительной по сравнению с дистальными отделами предсердий. Значит, предсердный вектор во время реполяри­ зации имеет направление, противоположное век­ тору деполяризации (в отличие от желудочков, где направление векторов деполяризации и репо­ ляризации совпадает). На рис. 12-9 можно видеть так называемый предсердный зубец Т, который Векторкардиограм м а Как было сказано раньше, результирующий электрический вектор сердца быстро меняется по мере распространения импульса по миокар­ ду. Этими изменениями являются: (I) увеличе­ ние или уменьшение длины вектора в связи с изменением величины разности потенциалов в сердце; (2 ) изменение направления вектора в связи с особенностями распространения волн деполяризации и реполяризации. Так называе­ мая векторкардиограмма фиксирует эти измене­ ния в каждый данный момент сердечного цикла, как показано на рис. 1 2 - 1 0 . На большой векторкардиограмме точка 5 яв­ ляется нулевой точкой отсчета., где находится отрицательный конец всех моментных векторов сердца. В состоянии электрического покоя (между циклами возбуждения) положительный конец вектора также находится в нулевой точке, т.к. разность потенциалов в сердце отсутствует. Однако как только начинается деполяризация миокарда, положительный конец вектора поки­ дает нулевую точку отсчета. Во время деполяризации межжелудочковой перегородки вектор направлен вниз к верхушке сердца и имеет относительно небольшую длину. 148 Часть III Положительный конец вектора I формирует начальную часть желудочковой векторкардиограммы. Поскольку все большая масса миокар­ да становится деполяризованной, длина вектора увеличивается, а сам он смещается в сторону. Так, вектор 2 на рис. 12-10 отражает деполяри­ зацию желудочков через 0 , 0 2 сек после вектора I. Через следующие 0 , 0 2 сек формируется век­ тор 3, а еще через 0,01 сек — вектор 4. Наконец, когда желудочки полностью деполяризуются, вектор опять становится нулевым, т.е. возвра­ щается в точку 5. Эллиптическую фигуру, которую вычерчивает положительный конец желудочкового вектора, называют QRS-векторкардиограммой. Векторкардиограмму можно регистрировать с помо­ щью осциллоскопа. Потенциалы от электродов, расположенных в области шеи и нижней части живота, подаются на вертикальные пластины ос­ циллоскопа. На горизонтальные пластины ос­ циллоскопа подаются потенциалы от электро­ дов, расположенных на грудной клетке по обе стороны от сердца. Когда вектор перемещается, светящаяся точка на экране осциллоскопа повто­ ряет ход положительного конца вектора и вос­ производит векторкардиограмму. Электрическая ось сердца (желудочковый Q R S -вектор) и ее значение Нормальная векторкардиограмма, полученная во время деполяризации желудочков (QRS-векторкардиограмма), показана на рис. 12-10. П од­ черкнем, что желудочковые векторы во время деполяризации направлены преимущественно в сторону верхушки сердца. Это значит, что боль­ шую часть периода деполяризации электриче­ ские токи направлены от основания желудочков к верхушке сердца (от «минуса» к «плюсу»). Это основное направление токов во время деполя­ ризации называют усредненной электрической осью желудочков. Усредненная электрическая ось желудочков в норме имеет направление +59°. В разных случаях сердечной патологии направле­ ние электрической оси существенно меняется. Полярность электрической оси даже может из­ мениться на противоположную. Сердце граммы). Рис. 12-11 объясняет принцип данной методики. Определяется вольтаж и полярность зубцов QRS в стандартных отведениях I и III. В отведении I (рис. 12-11) зарегистрирован по­ ложительный зубец; в отведении III — положи­ тельный зубец большой амплитуды и отрица­ тельный зубец малой амплитуды. В этом случае амплитуду меньшего отрицательного зубца вы­ читаем из амплитуды большего положительного зубца, чтобы получить алгебраическую сумму зубцов QRS. Именно эта величина отмечена красной стрелкой на положительной полуоси отведения III в правой части рис. 12-11. На оси отведения I величина положительного зубца также отмечена красной стрелкой. (Если бы алгебраическая сумма зубцов QRS в отведе­ нии I или III оказалась отрицательной, ее вели­ чину следовало бы отложить на отрицательной части оси соответствующего отведения.) После этого через точки, соответствующие вершинам проекции вектора на оси отведений I и III, проводим перпендикуляры (пунктирные линии на рис. 1 2 - 1 1 ). Точка пересечения двух перпендикуляров, по правилам векторного ана­ лиза, является вершиной усредненного QRS-вектора. Другим концом QRS-вектора является точка пересечения осей отведений I и III. Соеди­ нив эти две точки, получим графическое изо­ бражение QRS-вектора, направление которого и представляет собой направление электрической оси сердца (в норме +59°, как показано на рис. 1 2 - 1 1 ). XXI Определение направления электрической оси с помощью стандартных отведений электрокардиограммы В клинической практике электрическая ось сердца чаще всего определяется с помощью стандартных биполярных отведений электро­ кардиограммы (а не с помощью векторкардио- Рис. 1 2 -1 2 Отклонение электрической оси влево при гипертрофии левого желудочка (обратите внимание на слегка расширенный ком­ плекс QRS) Глава 12 Электрокардиограмма при нарушениях ф ункций сердечной мышцы и коронарных сосудов. Векторный анализ л Уц К 149 г 1 I +1 +I Рис. 1 2 -1 4 Рис. 1 2 -1 3 Высокоамплитудная электрокардиограмма при врожденном стенозе клапанов легочной артерии и гипертрофии правого же­ лудочка. Значительное отклонение электрической оси вправо; слегка расширенный комплекс QRS Отклонение электрической оси сердца и его причины Обычное направление электрической оси серд­ ца соответствует +59°. Однако даже для здоро­ вого сердца возможно положение электриче­ ской оси в диапазоне от +20° до +100°. При­ чиной этого чаще являются анатомические различия в распределении волокон Пуркинье в миокарде желудочков. Отклонение электриче­ ской оси сердца в допустимых пределах может быть и по другим причинам, что изложено в следующих разделах этой главы. Изменение положения сердца в грудной клетке. Если по­ ложение сердца в грудной клетке смещено вле­ во, то электрическая ось сердца также отклоня­ ется влево. Подобные смещения сердца проис­ ходят: (I) в конце глубокого выдоха; ( 2 ) при переходе в горизонтальное положение — за счет давления брюшных внутренностей на диафраг­ му 5 (3) у невысоких плотных людей (гиперсте­ ников) — за счет постоянно высокого стояния диафрагмы. Точно также смещение сердца в грудной клет­ ке вправо приводит к отклонению электриче­ Отклонение электрической оси влево при блокаде левой нож­ ки A-B пучка (обратите внимание на продолжительный ком­ плекс QRS) ской оси сердца вправо. Это происходит: (I) в конце глубокого вдоха; ( 2 ) при переходе в вер­ тикальное положение; (3) у высоких, худоща­ вых людей (астеников) с вертикальным поло­ жением сердца в грудной клетке. Гипертрофия одного из желудочков. Если один из же­ лудочков гипертрофирован, электрическая ось сердца отклоняется в сторону гипертрофиро­ ванного желудочка по двум причинам. Вопервых, в гипертрофированном желудочке воз­ буждается дополнительная масса волокон миокарда, и его электрический потенциал воз­ растает. Во-вторых, требуется больше времени на проведение возбуждения в гипертрофиро­ ванном желудочке по сравнению с нормой. Следовательно, нормальный желудочек деполя­ ризуется значительно раньше, чем гипер­ трофированный желудочек, который остается электроположительным. За счет этого форми­ руется мощный вектор, направленный в сторо­ ну гипертрофированного желудочка, и проис­ ходит отклонение электрической оси сердца в сторону гипертрофированного желудочка. Векторный анализ отклонения электрической оси сердца влево, связанного с гипертрофией левого желудочка. Ha рис. 1 2 - 1 2 представлены элек­ трокардиограммы, полученные в трех стандарт­ 150 Часть III ных биполярных отведениях. Векторный ана­ лиз позволяет сделать заключение об отклоне­ нии электрической оси сердца влево до -15°. Эти электрокардиографические проявления ха­ рактерны для увеличения массы левого желу­ дочка. В данном случае отклонение электриче­ ской оси вызвано гипертензией (высоким арте­ риальным давлением). По этой причине левый желудочек гипертрофирован, поскольку ему приходится перекачивать кровь против высоко­ го давления в аорте. Кроме того, гипертрофия левого желудочка (и отклонение электрической оси сердца влево) возникает при стенозе аор­ тальных клапанов, недостаточности аорталь­ ных клапанов, при некоторых врожденных поро­ ках сердца — в случаях, когда левый желудочек увеличивается по сравнению с правым. Векторный анализ отклонения электрической оси сердца вправо, связанного с гипертрофией право­ го желудочка. Ha электрокардиограммах, пред­ ставленных на рис. 12-13, отклонение электри­ ческой оси сердца достигает +170°, что на 111° отличается от нормального положения желу­ дочкового QRS-вектора (+59°). В данном случае отклонение электрической оси сердца вызвано гипертрофией правого желудочка, развившейся при врожденном стенозе клапанов легочной ар­ терии. Гипертрофия правого желудочка (и от­ клонение электрической оси сердца вправо) возникает и при других врожденных пороках сердца, таких как тетрада Фалло и дефект межжелудочковой перегородки. Блокада ножки атриовентрикулярного пучка и отклонение электрической оси сердца. Обычно боковые стенки обоих желудочков деполяризуются одновре­ менно, потому что обе ножки A-B пучка прово­ п ц T rrJiil- - I , I Векторный анализ отклонения электрической оси сердца при блокаде левой ножки A-B пучка. При блокаде левой ножки A-B пучка деполяризация правого желудочка протекает в 2-3 раза бы­ стрее, чем деполяризация левого желудочка. Следовательно, значительная часть миокарда левого желудочка остается невозбужденной в течение 0 , 1 сек после полной деполяризации правого желудочка. Другими словами, правый желудочек становится электроотрицательным, в то время как левый желудочек остается в ос­ новном электроположительным. Формируется мощный вектор, направленный справа налево, что приводит к отклонению электрической оси сердца влево до -50°. Анализ такого случая показан на рис. 12-14. Следует добавить, что медленная деполяризация пораженной части сердца приводит не только к отклонению элек­ трической оси влево, но и к увеличению про­ должительности комплекса QRS, что также вид­ но на рис. 12-14. Значительное расширение комплекса QRS на электрокардиограмме явля- I IJl4I I 1 /I I/ 1 /' I ^ , I Г I I I! Шп I Ill дят сердечный импульс к миокарду желудочков в одно и то же время. В результате потенциалы, возникающие в обоих желудочках (в двух про­ тивоположных сторонах сердца), нейтрализуют друг друга. Блокада одной из ножек пучка при­ водит к тому, что сердечный импульс начинает распространяться в нормальном желудочке за­ долго до того, как начнется его распространение в другом желудочке. Таким образом, деполяри­ зация двух желудочков развивается не одновре­ менно, и возникающие потенциалы не могут нейтрализовать друг друга, поэтому происхо­ дит отклонение электрической оси сердца. - I II Сердце I A in Y. t ' Рис. I12-15 Рис. 1 2 -1 6 Отклонение электрической оси вправо при блокаде правой ножки A-B пучка (обратите внимание на продолжительный комплекс QRS) Низкоамплитудная электрокардиограмма при кардиомиопатии после перенесенного мелкоочагового инфаркта Глава 12 Электрокардиограмма при нарушениях функций сердечной мышцы и коронарных сосудов. Векторный анализ ется важным признаком, помогающим отли­ чить блокаду одной из ножек A-B пучка от ги­ пертрофии одного из желудочков. Векторный анализ отклонения электрической оси сердца при блокаде правой ножки A-B пучка. При блокаде правой ножки A-B пучка левый желу­ дочек деполяризуется гораздо быстрее, чем правый желудочек, поэтому левый желудочек становится электроотрицательным на 0 ,1 сек раньше, чем правый. Это приводит к формиро­ ванию мощного вектора, направленного слева направо (от электроотрицательного левого же­ лудочка к электроположительному правому). Происходит отклонение электрической оси сердца вправо, как показано на рис. 12-15, где положение электрической оси соответствует + 105° (вместо обычного +59°). Обращает на се­ бя внимание также увеличение продолжитель­ ности комплекса QRS, связанное с замедленным проведением. Причины изменения вольтаж а комплекса Q R S Увеличение вольтаж а в стандартны х биполярны х отведениях В трех стандартных отведениях вольтаж, изме­ ренный от вершины зубца R до вершины зубца S, составляет от 0,5 до 2,0 мВ. Наименьшая ам­ плитуда зубцов отмечается в стандартном отве­ дении III, а наибольшая — в отведении II. Одна­ ко это соотношение даже в норме может варьи­ ровать. В общем, если сумма вольтажа всех зубцов комплекса QRS во всех трех отведениях больше 4 мВ, считается, что у пациента высоко­ амплитудная электрокардиограмма. Причиной высокого вольтажа комплекса QRS чаще всего бывает увеличение мышечной мас­ сы сердца, связанное с гипертрофией того или иного отдела сердца в ответ на повышение на­ грузки. Например, гипертрофия правого желу­ дочка развивается при стенозе клапанов легоч­ ной артерии, а гипертрофия левого желудоч­ ка — у пациентов с высоким артериальным давлением. Увеличение мышечной массы серд­ ца способствует возникновению более сильных токов в сердце и окружающих тканях. В резуль­ тате электрические потенциалы, зарегистриро­ ванные в электрокардиографических отведе­ ниях, имеют большую величину, чем в норме (рис. 12-12 и 12-13). Уменьшение вольтаж а электрокардиограммы Уменьшение вольтажа, вызванное кардиомиопатией. Наиболее распространенной причиной сниже­ 151 ния вольтажа зубцов комплекса QRS является уменьш ение мышечной массы сердца, вызванное повторными инф аркт ами миокарда. Это при­ водит также к замедлению распространения волны деполяризации, по этой причине деполя­ ризация возникает в миокарде не одновремен­ но, поэтому наряду с уменьшением амплитуды зубцов увеличивается продолжительность ком­ плекса QRS. На рис. 12-16 показана низкоам­ плитудная электрокардиограмма с расширен­ ным комплексом QRS, типичная для множе­ ственных мелкоочаговых инфарктов миокарда. При этом уменьшение мышечной массы желу­ дочков сердца привело к локальной задержке проведения импульса и снижению амплитуды зубцов электрокардиограммы. Уменьшение вольтажа, вызванное другими причинами. Скопление жидкости в полости перикарда явля­ ется одной из важнейших причин уменьшения амплитуды электрокардиографических зубцов. Поскольку внеклеточная жидкость отличается высокой электропроводностью, значительная часть электрических токов отводится от одной части сердца к другой через перикардиальную жидкость. Происходит «короткое замыкание» электрических потенциалов сердца, и с поверх­ ности тела регистрируются низкоамплитудные зубцы. Скопление плевральной жидкости в меньшей степени, но тоже способствует «корот­ кому замыканию» электрических токов в обла­ сти сердца, поэтому вольтаж электрокардиогра­ фических зубцов также снижается. Эмфизема легких может приводить к сниже­ нию электрокардиографических потенциалов, но совсем по другим причинам. При эмфиземе из-за избытка воздуха в легких значительно снижается электропроводность легочной ткани. Кроме того, увеличивается объем грудной поло­ сти, и между сердцем и стенкой грудной клетки оказывается больший, чем в норме, слой легоч­ ной паренхимы. Таким образом, легкие играют роль электроизолирующего материала, а в ре­ зультате электрокардиографические потенциа­ лы во всех отведениях уменьшаются. Р езко измененный и продолж ительный ком плекс Q R S Продолжительный комплекс QRS в результате гипертрофии или дилатации сердца Комплекс QRS продолжается все время, пока волна деполяризации распространяется по мио­ карду желудочков. Следовательно, увеличение продолжительности проведения импульса в же­ лудочках приводит к увеличению продолжи- 152 Часть III Сердце П о в р е ж д е н н а я Ток повреждения - jv\ { — = tX— \ — А ~1ч'Л-г> \ - - 1 ^ "I тельности комплекса QRS. Это происходит, если один или оба желудочка сердца гипертрофиро­ ваны или расширены. В этих случаях путь, по которому проходит сердечный импульс в желу­ дочках, удлиняется. В норме продолжитель­ ность комплекса QRS равна 0,06-0,08 сек; при гипертрофии или дилатации это время может увеличиться до 0,09 и даже до 0,12 сек. Продолжительный комплекс QRS в результате блокады системы Пуркинье В результате блокады системы Пуркинье сер­ дечный импульс в желудочках проводится не по проводящим волокнам, а по сократительному миокарду, поэтому скорость проведения умень­ шается примерно в 3 раза по сравнению с нор­ мой. В этой связи блокада одной из ножек A-B пучка приводит к увеличению продолжитель­ ности комплекса QRS до 0,14 сек и более. В целом комплекс QRS считается аномаль­ ным, если его продолжительность превышает 0,09 сек. Если же его продолжительность превы­ шает 0 , 1 2 сек, то это практически всегда обуслов­ лено блокадой какого-либо участка желудочко­ вой проводящей системы, как показано на рис. 12-14 и 12-15. Причины резкого изменения рисунка комплекса QRS Чаще всего причинами резкого изменения ри­ сунка комплекса QRS являются: (I) формирова­ ->v Ток повреждения Рис. 1 2 -1 7 Л ^ Л г у Влияние токов повреж дения на э л ектро кард ио грам м у ние соединительнотканного рубца на месте быв­ шего инфаркта миокарда; (2 ) многочисленные нарушения проведения импульсов в различных участках системы Пуркинье. В результате прове­ дение импульса становится беспорядочным, воз­ никают быстрые изменения величины потен­ циалов и направления электрической оси серд­ ца. Часто появляется удвоение и даже утроение зубца R желудочкового комплекса в некоторых отведениях, как показано на рис. 12-14. Токи повреждения Многочисленные причины, особенно такие, как повреждение сердечной мышцы, приводят к формированию очага, постоянно деполяризован­ ного (частично или полностью). Если это случа­ ется, между патологически деполяризованным очагом и остальным миокардом возникают то­ ки, которые сохраняется постоянно, даже в про­ межутке между сердечными циклами. Эти токи называют токами повреждения. Важно запом­ нить, что поврежденный участок миокарда я в­ ляется электроот рицательным, тогда как остальной миокард — электронейтральным или электроположительным. Причинами повреждения могут быть: (I) ме­ ханическая травма, приводящая к увеличению проницаемости клеточных мембран, вследствие этого полная реполяризация становится невоз­ можной; ( 2 ) инфекционные процессы, вызываю­ щие повреждение мембран; (3) ишемия отдель­ ных участков миокарда, вызванная закупоркой ко­ Главе 12 Электрокардиограмма при нарушениях ф ункций сердечной мышцы и коронарных сосудов. Векторный анализ ронарных артерий, которая и является главной причиной формирования токов повреждения в сердце. Дело в том, что снижение коронарного кровотока и недостаточное снабжение кардио­ миоцитов питательными веществами приводит к нарушению механизмов, поддерживающих нормальный уровень мембранных потенциалов. Влияние токов повреждения на комплекс QRS Ha рис. 12-17 в небольшом участке миокарда у основания левого желудочка возник инфаркт вследствие острого нарушения коронарного кровотока. В результате во время интервала T-P, когда желудочки обычно находятся в состоянии электрического покоя, между инфарктной зо ­ ной и остальной массой миокарда циркулируют аномальные токи. Вектор этих токов поврежде­ ния, как показано на первой схеме сердца на рис. 12-17, имеет направление +125°, т.е. от основа­ ния левого желудочка вправо («минус») и вниз («плюс»). Ниже схемы сердца показана проек­ ция этого вектора на оси трех стандартных от­ ведений. Видно, что еще до начала желудочко­ вого комплекса QRS в отведении I регистриру­ ется смещение вниз от нулевой ли н и и , т.к. проекция вектора направлена к отрицательному полюсу оси отведения I. В отведении II реги­ 153 стрируется смещение вверх от нулевой линии, т.к. проекция вектора направлена к положи­ тельному полюсу оси отведения II. В отведении III регистрируется также положительное сме­ щение. Оно имеет большую величину, чем в от­ ведениях I и II, потому что направление векто­ ра совпадает с направлением оси отведения III. Когда в желудочках начинается обычный процесс деполяризации, первой деполяризуется межжелудочковая перегородка; затем деполя­ ризация распространяется на верхушку сердца, а от верхушки — к основанию желудочков. Участком миокарда, который деполяризуется в последнюю очередь, оказывается основание правого желудочка (поскольку основание лево­ го желудочка постоянно деполяризовано). П о­ следовательность формирования электрокар­ диограммы, отражающей процесс деполяриза­ ции желудочков, может быть воспроизведена графически, как показано в нижней части рис. 12-17 (с применением векторного анализа). Когда желудочки сердца оказываются полно­ стью деполяризованными (что показано на пред­ последней схеме сердца на рис. 12-17), разность потенциалов в миокарде (и на электрокардио- S fi +1 V2 Рис. 1 2 -1 8 J-точка соответствует нулевому уровню потенциала в отведениях I и NI электрокардиограммы. В нижней части рисунка - направление оси потенциала повреждения Рис. 1 2 -1 9 Токи повреждения в острой стадии инфаркта передней стенки (обратите внимание на выраженный потенциал повреждения в грудном отведении У 2 ) 154 Часть NI графических электродах) отсутствует, т.к. и поврежденный участок миокарда, и остальная масса миокарда электроотрицательны. В результате реполяризуются все отделы серд­ ца, кроме постоянно деполяризованной ин­ фарктной зоны у основания левого желудочка. Таким образом, во всех трех стандартных отве­ дениях опять проявляются токи повреждения, как показано в правой части рис. 12-17. J-точка — нулевая точка отсчета для анализа токов повреждения Если читатель думает, что электрокардиограф может четко зафиксировать отсутствие элек­ трических токов в сердце (так называемый нуле­ вой уровень пот енциала), то он ошибается. В ор­ ганизме существуют множество посторонних токов, например кожные потенциалы или по­ тенциалы, возникающие из-за разной концен­ трации ионов в различных жидких средах орга­ низма. Следовательно, при наложении электро­ дов на две конечности посторонние токи подобного рода не дают возможности четко за­ фиксировать нулевой (изоэлектрический) уро­ вень на электрокардиограмме. По этой причине для определения нулевого уровня потенциала необходимо выполнить следующую процедуру: прежде всего найти на электрокардиограмме точку, которая соответствует полному завер­ шению деполяризации желудочков, т.е. заверше­ Il I нию комплекса QRS. С этого момента все отде­ лы желудочков деполяризованы, включая по­ врежденные и нормально функционирующие участки миокарда; электрические токи в сердце и окружающих тканях отсутствуют; на электро­ кардиограмме в этот момент регистрируется ну­ левой потенциал. Эта точка известна как J-точ­ ка электрокардиограммы и показана на рис. 12-18. J-точка используется для анализа потенциа­ лов повреждения и вызванных ими токов по­ вреждения. Для этого на электрокардиограмме в каждом отведении проводится горизонталь­ ная линия, проходящая через J-точку. Эта гори­ зонтальная линия обозначает нулевой уровень пот енциала, отклонение от которого, связанное с появлением токов повреждения, может быть измерено. Использование J-точки для построения вектора потенциа­ ла повреждения. Ha рис. 12-18 представлены элек­ трокардиограммы (отведения I и III) патологи­ чески измененного сердца. В обоих отведениях видны потенциалы повреждения. Другими сло­ вами, уровень расположения J-точки на пред­ ставленных электрокардиограммах не совпада­ ет с уровнем сегмента T-P. Горизонтальная ли­ ния, проходящая через J-точку, представляет собой нулевой уровень потенциала сердца. П о­ тенциал повреждения в каждом отведении — это разница между нулевым уровнем и началом зубца Р, выраженная в милливольтах. В отведе­ нии I регистрируется положительный потен­ циал повреждения, т.к. смещение сегмента T-P происходит вверх от нулевого уровня. В отведе­ нии III регистрируется отрицательный потен­ циал повреждения, т.к. смещение сегмента T-P происходит вниз от нулевого уровня. V2 III N Сердце NI П е р в ы йд е н ь и н ф а р к т а Iн е д е л я 2н е д е л и Iг о д Рис. 12-21 I Рис. 12-20 _______ Токи повреждения в острой стадии инфаркта задней стенки в области верхушки сердца Восстановление миокарда после инфаркта задней стенки сред­ ней тяжести (видно исчезновение потенциала повреждения, который имеет большую величину в первый день после ин­ фаркта и слабо выражен через неделю после инфаркта) Глава 12 Электрокардиограмма при нарушениях ф ункций сердечной мышцы и коронарных сосудов. Векторный анализ В нижней части рис. 12-18 величина потен­ циала повреждения отложена на соответствую­ щей полуоси отведений I и III. Затем по прави­ лам векторного анализа, изложенным ранее, определен результирующий вектор потенциала повреждения желудочков. В данном случае ре­ зультирующий вектор направлен справа налево и вверх. Его направление определяется углом -30°. Если мысленно поместить найденный век­ тор на поверхность желудочков сердца, его от ­ рицат ельный конец укажет на локализацию по­ стоянно деполяризованной поврежденной зоны миокарда. В данном случае это боковая стенка правого желудочка. Безусловно, такой анализ — сложная проце­ дура. Однако чрезвычайно важно, чтобы сту­ дент полностью понял материал этой главы. Потенциал повреждения при нарушениях коронарного кровообращ ения Недостаточное кровоснабжение сердечной мышцы приводит к снижению уровня метабо­ лизма по трем причинам: (I) снижение достав­ ки кислорода; (2 ) накопление избытка углеки­ слого газа; (3) снижение доставки питательных веществ. В этих условиях клетки часто выжива­ ют, но процесс реполяризации клеточных мем­ бран нарушается. Все время, пока продолжает­ ся ишемия, ток повреждения продолжает течь в диастолический период (сегмент T-P) каждого сердечного цикла. Тяжелая ишемия миокарда, которая развива­ ется в результате окклюзии коронарных арте­ рий, приводит к формированию мощных токов повреждения между пораженной зоной и остальной массой миокарда во время интервала T-P, как показано на рис. 12-19 и 1 2 - 2 0 . Следо­ вательно, одним из важнейших электрокардио­ графических признаков острого коронарного П е р е д н я я Задняя Ill Рис. 12-22 Электрокардиограмма через 1 год после перенесенного ин­ фаркта передней стенки и задней стенки. Обратите внимание на зубец Q в отведении I (инфаркт передней стенки) и зубец Q в отведении NI (инфаркт задней стенки) 155 тромбоза является выраженный потенциал по­ вреждения. Острая аадия инфаркта передней стенки. Ha рис. 12-19 представлена электрокардиограмма в трех стан­ дартных отведениях и в одном грудном отведе­ нии (V 2 ), полученная у пациента с острым инфарктом передней стенки. Главным диагно­ стическим признаком инфаркта на электрокар­ диограмме является выраженный потенциал повреждения в грудном отведении У 2- Если про­ вести горизонтальную линию через J-точку (т.е. обозначить уровень нулевого потенциала), то обнаруживается мощный отрицательный по­ тенциал повреждения во время интервала Т-Р. Это значит, что грудной электрод находится на передней грудной стенке прямо над поврежден­ ной зоной миокарда, имеющей сильный отри­ цательный потенциал. Другими словами, токи повреждения, источником которых является пе­ редняя стенка желудочков, являются диагности­ ческим признаком инфаркта передней стенки. Анализируя потенциалы повреждения в отве­ дениях I и III, мы обнаруживаем отрицательный потенциал повреждения в отведении I и поло­ жительный потенциал повреждения в отведе­ нии III. Это значит, что результирующий век­ тор повреждения имеет направление +150°, причем отрицательный конец вектора указыва­ ет на левый желудочек, а положительный — на правый желудочек. Следовательно, в этом кон­ кретном случае источником токов повреждения является левый желудочек, а точнее — его пе­ редняя стенка. Необходимо добавить, что ин­ фаркт передней стенки почти всегда развивает­ ся в результате тромбоза передней нисходящей ветви левой коронарной артерии. Инфаркт задней стенки. Ha рис. 12-20 представлена электрокардиограмма в трех стандартных отве­ дениях и в одном грудном отведении (V2 ), полученная у пациента с острым инфарктом задней стенки. Главным диагностическим при­ знаком инфаркта являются изменения электро­ кардиограммы в грудном отведении V 2 . Если провести нулевую линию через J-точку, то об­ наруживается положительный потенциал по­ вреждения во время интервала Т-Р. Это значит, что вектор повреждения направлен от задней поверхности желудочков («минус») к передней стенке грудной клетки («плюс»), где располо­ жен грудной электрод V 2 . Анализ электрокардиограммы в отведениях II и III на рис. 12-20 показывает, что потенциалы повреждения в обоих отведениях отрицатель­ ные. Векторный анализ, представленный в ниж­ ней части рисунка, позволяет установить, что направление результирующего вектора соответ­ ствует -95°, причем отрицательный конец векто­ ра обращен вниз, а положительный — вверх. 156 Насть III Сердце Рис. 12-23 Изменение полярности зубца T при умеренной ишемии верхуш­ ки сердца Рис. 12-24 Следовательно, инфаркт локализуется в задней стенке желудочков, как показывает грудное от­ ведение, а точнее — в задней стенке левого же­ лудочка в области верхушки сердца, как показы­ вает анализ потенциалов повреждения в отведе­ ниях II и III. Инфаркт других отделов сердца. Подобный анализ потенциалов повреждения на электрокардио­ графических кривых позволяет определить на­ личие в сердце инфарктной зоны, а также уста­ новить, какой отдел сердца вовлечен в патоло­ гический процесс. При проведении векторного анализа необходимо помнить, что положитель­ ный конец вектора повреждения направлен в сто­ рону здорового миокарда, а отрицат ельный — в сторону очага повреждения, который является источником токов повреждения. Восстановление после острого коронарного тромбоза. Ha рис. 1 2 - 2 1 представлена электрокардиограмма в грудном отведении V 3 , записанная у пациента с острым инфарктом задней стенки в день ин­ фаркта, а также через I нед, 3 нед и, наконец, че­ рез I год после перенесенного инфаркта. На электрокардиограмме, записанной в день ин­ фаркта, можно видеть выраженный потенциал повреждения (сегмент T-P смещен в положи­ тельную сторону относительно сегмента S-T). Однако через I нед потенциал повреждения за­ метно уменьшился, а через 3 нед исчез. После этого электрокардиограмма в течение года су­ щественно не менялась. Это обычная картина восстановления после острого инфаркта м ио­ карда средней тяжести. Она показывает, что ра­ звитие коллатерального коронарного кровотока оказалось достаточным для восстановления аде­ кватного питания инфарктной зоны. Однако у некоторых больных адекватное кро­ воснабжение инфарктной зоны не восстанавли­ вается и происходит некроз сердечной мышцы. Если же некроз не произошел, потенциалы по­ вреждения наблюдаются в сердечной мышце все время, пока длится ишемия, особенно при физической нагрузке. I ____ __________ Двуфазный зубец T под влиянием токсической дозы дигиталиса Перенесенный в прошлом инфаркт миокарда. Ha рис. 1 2 - 2 2 представлены электрокардиограммы в от­ ведениях I и III, зарегистрированные у больных с инфарктом передней стенки и с инфарктом задней стенки через I год после перенесенного заболевания. Конфигурацию комплекса QRS можно назвать типичной для обоих клиниче­ ских случаев. Обычно зубец Q комплекса по­ является в отведении I при поражении передней стенки и уменьшении мышечной массы перед­ ней стенки левого желудочка. При поражении задней стенки зубец Q выражен в отведении III из-за уменьшения мышечной массы задней околоверхушечной области желудочков. Конечно, не во всех случаях после перенесен­ ного инфаркта электрокардиограмма выглядит именно так. Очаговые рубцовые изменения миокарда, а также очаговые нарушения прово­ димости вызывают самые разные и необычные изменения комплекса QRS (например, появле­ ние слишком глубокого зубца Q), уменьшение амплитуды зубцов, увеличение продолжитель­ ности QRS. Стенокардия («грудная жаба») проявляется в виде приступов боли в сердце, которую больные ощущают в верхней части грудной клетки, за грудиной. Воз­ никшая боль часто иррадиирует в область шеи и левую руку. Такие приступы вызваны умерен­ ной ишемией миокарда. Обычно в состоянии покоя болевых ощущений нет, но как только нагрузка на сердце возрастает, появляется при­ ступообразная боль. Иногда во время приступа стенокардии на электрокардиограмме появляется потенциал повреждения, т.к. коронарный кровоток оказы­ вается недостаточным, чтобы обеспечить аде­ кватную реполяризацию клеток в ишеминизированных зонах миокарда. Токи повреждения при стенокардии. Глава 12 Электрокардиограмма при нарушениях функций сердечной мышцы и коронарных сосудов. Векторный анализ Изменения зубц а T Как подчеркивалось ранее, зубец T в норме по­ ложительный во всех трех стандартных бипо­ лярных отведениях. Его появление на электро­ кардиограмме связано с тем, что верхушка и наружная поверхность желудочков реполяризуется раньше, чем внутрижелудочковая поверх­ ность. Следовательно, изменения зубца T воз­ никают при нарушении нормальной последова­ тельности процесса реполяризации. Это может произойти по разным причинам. Влияние м едленного распространения волны деполяризации на характеристи ки зубца T Обратимся опять к рис. 12-14, где продолжи­ тельность комплекса QRS электрокардиограм­ мы увеличена. Причиной этого является задерж­ ка проведения возбуждения в левом желудочке, связанная с блокадой левой ножки A-B пучка. Блокада левой ножки приводит к тому, что ле­ вый желудочек деполяризуется на 0,08 сек поз­ же, чем правый. Благодаря этому QRS-вектор смещается влево. Если учесть, что длительность рефрактерного периода правого и левого желу­ дочков примерно одинакова, становится ясно, что в правом желудочке процесс реполяризации начинается раньше, чем в левом. Это приводит к тому, что во время формирования зубца T пра­ вый желудочек уже становится электроположи­ тельным, в то время как левый желудочек оста­ ется электроотрицательным. Другими словами, результирующий вектор T смещается вправо — в направлении, противоположном QRS-вектору, поэтому при значительной задержке проведения возбуждения в желудочках зубец T направлен в противоположную сторону по сравнению с ком­ плексом QRS. Укорочение периода деполяризации в отдельны х областях ж елудочков вызывает изменение зубц а T Если период деполяризации в области основа­ ния желудочков укорачивается (т.е. уменьшает­ ся продолжительность потенциала действия), 157 реполяризация желудочков начинается не с вер­ хушки, как это обычно происходит, а с основа­ ния. Поскольку основание желудочков реполяризуется раньше, чем верхушка сердца, вектор реполяризации направлен от верхушки («ми­ нус») к основанию («плюс»). При этом направ­ ление вектора T меняется на противополож­ н о е — и во всех трех стандартных отведениях регистрируется отрицательный зубец T вместо положительного. Таким образом, одно только укорочение потенциала действия в клетках ос­ нования желудочков приводит к выраженному изменению зубца T (вплоть до изменения его полярности, как показано на рис. 12-23). Наиболее частой причиной укорочения пе­ риода деполяризации является умеренная ише­ м ия, которая возникает при острой или хрони­ ческой закупорке коронарных артерий, а также при относительной коронарной недостаточно­ сти во время физической нагрузки. Ишемия приводит к усилению тока ионов через кали­ евые каналы, в результате возникают изменения зубца Т. Для выявления начальных стадий коронарной недостаточности больному предлагают выпол­ нить серию физических упражнений, во время которых регистрируют электрокардиограмму и отмечают изменения зубца Т. Эти изменения неспецифические, т.е. возникают всякий раз, когда в каком-либо участке желудочков период деполяризации становится короче, чем в осталь­ ной массе миокарда. Влияние дигиталиса на зубец Т. Дигиталис — это пре­ парат, который применяют при коронарной не­ достаточности для того, чтобы увеличить силу сердечных сокращений (см. главу 22). Превы­ шение дозы дигиталиса приводит к тому, что период деполяризации в одних участках желу­ дочков увеличивается по сравнению с другими. В результате неспецифические признаки, такие как изменение полярности или появление дву­ фазного зубца Т, могут возникнуть в одном или нескольких отведениях электрокардиограммы (рис. 12-24) и стать самыми ранними проявле­ ниями передозировки. Л и тература Cm . главу 11. Г Л А В А 1 3 Сердечные аритмии и их электрокардиографические проявления Часто дисфункции сердца скязлпы не с повреж­ дением самой сердечной мышцы, а с нарушения­ ми ритма сердечных сокращений. Например, со­ кращения предсердии и сокращения желудочков могут быть нескоординированы, поэтому пред­ сердия перестают выполнять насосную функцию по отношеншо к желудочкам сердца. В данной главе изложены общие проблемы возникновения сердечных аритмий, их влияния на насосную функцию сердца, а также диагностики аритмий с помощью электрокардиографии. Причиной сердечных аритмий обычно бывают следующие нарушения функции проводящей системы сердца или их комбинация. 1. Нарушение автоматии основного водителя ритма. 2. Проявление автоматии эктопических центров. 3. Влокада проведения импульса в различных участках сердца. 4. Появление аномальных путей распространения импульса в сердце. 5. Спонтанная генерация импульсов в любом участке сердца. Нарушение ритма синусного узла Тахикардия Термин «тахикардия»означает увеличениечастотысердечныхсокраще­ нийвыше 100 уд/мнп. Электрокардиограмма, зарегистрированная у па­ циента с тахикардией, представлена на рис. 13-1. Все электрокардио­ графические показатели нормальные за исключением частоты генера­ ции импульсов. Оценивая интервалы между комплексами QRS, можно сказать, что синусовый ригм в данном случае ранен 150 уд/мин вместо 72 уд/мин. Частыми причинами развития тахикардии является повышениетемпе­ ратурытела, стимуляциясердцасимпатическиминервами, действиеток­ синовнасе р д ц е . При повышении температуры тела до 40,5°С частота сердечных сокра­ щении возрастает на 18 ударов на каждый градус по шкале Цельсия. Ли­ хорадка вызывает тахикардию вследствие усиления метаболизма в клет­ ках синусного узла, что приводит к повышению возбудимости и увели­ чивает частоту генерации импульсов. При дальнейшем повышении температуры тела частота сердечных сокращений может уменьшаться, т.к. развивается прогрессирующая слабость сердечной мышцы. Самые разные факторы усиливают влияние симпатических нервов на сердце, о чем неоднократно упоминается на страницах учебника. Напри­ мер, тяжелая кровопотеря и шок приводят к рефлекторному увеличению частоты сердечных сокращений до 150-180 уд/мин. Уменьшение силы сердечных сокращений также приводит к рефлек торному ускорению ритма сокращении для обеспечения нормальной на­ сосной функции сердца. Брадикардия Термин «брадикардия»означает уменьшениечастотысердечныхсокраще­ нийниже 60 уд/мин. Электрокардиограмма при брадикардии представле­ на на рис. 13-2. 158 Глава 13 159 Сердечные аритмии и их электрокардиографические проявления j P 1I ■C-A блокада • ff — >~ L —У Рис. 1 3 -4 Рис. 13-1 Синоатриальная узловая блокада с атриовентрикулярным узло­ вым ритмом, установившимся во время блокады (отведение IN) Синусовая тахикардия (отведение I) флекс настолько сильный, что происходит оста­ новка сердца на 5-10 сек. Г. (I 7- -H а JL Рис. 1 3 -2 Синусовая брадикардия (отведение III) 5 о. 60-1 Рис. 1 3 -3 Синусовая аритмия, зарегистрированная с помощью кардиота­ хометра. В левой части - запись на фоне спокойного дыхания; в правой части - запись на фоне глубокого дыхания Брадикардия у спортсменов. Сердце спортсмена боль­ ше и сильнее, чем у обычного человека. Это поз­ воляет сердцу перекачивать большой ударный объем крови даже в состоянии покоя. Избыточ­ ное количество крови, которое поступает в арте­ риальную систему с каждым ударом сердца, вы ­ зывает брадикардию по принципу рефлектор­ ной обратной связи. Вагусная стимуляция служит причиной брадикардии. Ре­ флекторная стимуляция центров блуждающих нервов приводит к выделению ацетилхолина из нервных окончаний вагуса в сердце. Возможно, самый яркий пример этого влияния можно наблюдать у больных с синокаротидным синдро­ мом. У этих больных резко увеличена чувстви­ тельность барорецепторов, расположенных в синокаротидной зоне, к изменениям артериально­ го давления в сонной артерии, поэтому даже слабое внешнее давление на шею приводит к ра­ звитию мощного барорецепторного рефлекса. При этом из окончаний блуждающего нерва в сердце выделяется большое количество ацетил­ холина, и развивается брадикардия. Иногда ре­ Синусовая аритмия Ha рис. 13-3 представлена регистрация сердечно­ го ритма с помощью кардиотахометра. В левой части рисунка запись произведена на фоне спо­ койного, а в правой части — на фоне глубокого дыхания. Кардиотахометр — это аппарат, кото­ рый регистрирует последовательные спайковые потенциалы, амплитуда которых соответствует интервалу времени между соседними комплекса­ ми QRS и отражает продолжительность сердеч­ ного цикла. Обратите внимание, что сердечный ритм при спокойном дыхании ускоряется или замедляется не более чем на 5%. На фоне глубо­ кого дыхания изменения сердечного ритма во время дыхательного цикла достигают 30%. Синусовая аритмия возникает при различных изменениях гемодинамики за счет влияния сим­ патических и парасимпатических нервов на си­ нусный узел. Причиной дыхательной аритмии является иррадиация возбуждения от дыхатель­ ного центра продолговатого мозга к рядом расположенному сосудодвигательному центру. Поскольку частота импульсов меняется в зави­ симости от фаз дыхательного цикла, влияние симпатических и парасимпатических нервов на сердце также меняется. Нарушения ритма, связанные с блокадой проведения сигналов по проводящей системе сердца Синоатриальная блокада В редких случаях происходит блокада проведе­ ния импульса от синусного узла к миокарду предсердий. Это явление иллюстрирует рис. 13-4, на котором наблюдается внезапное исчез­ новение зубца P электрокардиограммы, что со­ провождается остановкой предсердий. Желудоч­ ки в это время возбуждаются и сокращаются в новом, атриовентрикулярном ритме, поэтому на электрокардиограмме желудочковые комплексы QRS-T появляются с меньшей частотой, но кон­ фигурация их не изменена. 160 Часть III Сердце ВыпадениекомплексаQRS-T Рмс. 1 3-5 § ______ ___________________________ Удлинение интервала P-R во время A-B блокады первой степе­ ни (отведение II) Атриовентрикулярная блокада Существует только один путь для передачи им ­ пульсов от предсердий к желудочкам — атрио­ вентрикулярный пучок, который известен также как пучок Гиса. Причины, по которым происхо­ дит уменьшение проводимости или полная бло­ када проведения импульсов по пучку Гиса, сле­ дующие. 1. Ишемия A -B узла или A-B пучка часто замедля­ ет и даже блокирует проведение от предсер­ дий к желудочкам. Недостаточность коронар­ ного кровообращения вызывает ишемию A-B проводящей системы так же, как ишемию миокарда. 2. Сдавление A-B пучка рубцовой тканью или кальцификатами может блокировать проведе­ ние от предсердий к желудочкам. 3. Воспалительный процесс в области A-B узла или A-B пучка может блокировать проведение от предсердий к желудочкам, например при миокардитах, вызванных дифтерией или рев­ матизмом. 4. Слишком сильное тормозное влияние блужда­ ющих нервов на сердце может вызвать блокаду проведения импульсов через A-B узел, напри­ мер у больных с синокаротидным синдромом, упомянутым ранее в связи с синусовой брадикардией. Неполная атриовентрикулярная блокада A-B блокада первой степени - удлинение P-R (или P-Q) ин­ тервала. Обычно промежуток времени от начала зубца P до начала комплекса QRS составляет 0,16 сек. Этот интервал уменьшается при учащении сердцебиений и увеличивается при замедлении ритма сердцебиений. Если продолжительность интервала P-R становится более 0,2 сек, у боль­ ного диагностируют неполную A-B блокаду первой степени. На рис. 13-5 представлена электрокардиограм­ ма с увеличенным интервалом P-R, продолжи­ тельность которого равна 0,3 сек вместо нор­ мальных 0,2 сек и менее. Следовательно, призна­ ком A-B блокады первой степени является только задержка проведения от предсердий к же­ лудочкам, а не истинная блокада проведения. Продолжительность интервала P-R редко увели­ чивается сверх 0,35-0,45 сек, т.к. еще большее снижение проводимости приводит к прекраще­ нию передачи сигнала вообще. Полагают, что Рис. 1 3 -6 _____ Выпадение желудочкового комплекса во время A B блокады второй степени (грудное отведение V 3) Рис. 1 3 -7 Полная A-B блокада (отведение II) оценка тяжести ряда сердечных заболеваний (на­ пример, острого ревмокардита) основывается на измерении интервала P-R. A-B блокада второй степени. Если проведение им­ пульса по A-B пучку замедлилось настолько, что интервал P-R увеличился до 0,25-0,45 сек, дале­ ко не каждый импульс может пройти к желудоч­ кам. В этом случае предсердный зубец P на элек­ трокардиограмме появляется, а желудочковый комплекс QRS-T отсутствует. Происходит «вы­ падение» желудочковых комплексов, что харак­ терно для A-B блокады второй степени. На рис. 13-6 интервалы P-R имеют продолжи­ тельность 0,3 сек. Видно выпадение желудочко­ вого комплекса в результате нарушения проведе­ ния импульса от предсердий к желудочкам. В одних случаях выпадает каждое второе со­ кращение желудочков и формируется ритм 2 :1 , при котором на каждые два сокращения предсер­ дий приходится одно сокращение желудочков. В других случаях формируется ритм 3 : 2 или 3 :1 . A-B блокада третьей степени (полная A-B блокада). Когда проведение импульса от предсердий к желудоч­ кам полностью прекращается, развивается пол­ ная A-B блокада. В этом случае в желудочках спонтанно возни­ кает их собственная импульсация. Обычно ис­ точник импульсов локализуется в A-B узле или A-B пучке. Таким образом, зубцы P на электро­ кардиограмме появляются независимо от ком­ плексов QRS-T, как показано на рис. 13-7. Обра­ тите внимание, что предсердные зубцы появляют­ ся с частотой 100 уд/мин, в то время как желудочковые комплексы имеют частоту мень­ Глава 13 Сердечные аритмии и их электрокардиографические проявления шую, чем 40 уд/мин, т.е. никакой связи между предсердным и желудочковым ритмами нет. Ж е­ лудочки «ускользают» из-под влияния синусно­ го узла и сокращаются под действием импуль­ сов, возникающих в A-B узле или A-B пучке. Синдром Адамса-Стокса - «ускользание» желудочков. У некоторых больных с A-B блокадой полный блок проведения внезапно возникает и внезапно про­ ходит. Какой-то период времени импульсы от предсердий к желудочкам проводятся, а затем проведение прекращается. Проходит несколько секунд, минут, часов и даже недель, прежде чем проведение импульса восстановится вновь. Та­ кие приступы чаще возникают у больных с иш е­ мией в области проводящей системы сердца. Когда A-B проведение прекращается, обычно проходит от 5 до 30 сек, прежде чем желудочки начинают собственную активность. Такая за­ держка является проявлением феномена подавле­ ния нижележащих водителей ритма вышележа­ щими. Это значит, что первоначально с развити­ ем A-B блокады автоматия желудочков не проявляется, поскольку в норме она была подав­ лена более частой импульсацией, поступающей из предсердий. Затем через несколько секунд в какой-либо части системы Пуркинье ниже места блокады (обычно в дистальной части A-B узла или в A-B пучке) начинается ритмическая импульсация с частотой от 15 до 40 имп/мин. Этот участок становится водителем ритма для желу­ дочков, и они начинают сокращаться с той же ча­ стотой. Это явление называют «ускользанием» желудочков. Поскольку мозг при отсутствии кровоснабже­ ния сохраняет функциональную активность не более 4-7 сек, большинство больных теряют соз­ нание, если остановка сердца длится 5-30 сек. Обморок продолжается до тех пор, пока не про­ изойдет «ускользание» желудочков. Редкий ритм сокращения желудочков после «ускользания» оказывается достаточным, чтобы вернуть боль­ ному сознание. Эти периодические кратковре­ менные обмороки известны как синдром АдамсаСтокса. К сожалению, остановка сердца в начале пол­ ной A-B блокады может быть слишком долгой. В этих случаях асистолия становится опасной и может привести к смерти больного, поэтому большинство таких пациентов снабжают искус­ ственными водителями ритма (вживленными под кожу миниатюрными электростимулятора­ ми, питающимися от батарейки). Электростиму­ лятор генерирует ритмические импульсы, кото­ рые подаются на электроды в области правого желудочка и контролируют частоту сокращения желудочков. Неполная внутрижелудочковая блокада (электрическая альтернация) Te же факторы, которые вызывают A-B блокаду, могут привести к блокаде проведения импульса в периферических отделах системы Пуркинье желудочков. На рис. 13-8 показано состояние, известное как электрическая альтернация, свя­ занное с неполной внутрижелудочковой блока­ дой проведения каждого второго сердечного им­ пульса. На электрокардиограмме заметна также тахикардия (учащение сердечного ритма), кото­ рая, очевидно, и является причиной блокады: если частота сердечных сокращений слишком высокая, отдельные участки системы Пуркинье не могут выходить из рефрактерного состояния достаточно быстро, чтобы участвовать в прове­ дении каждого последующего импульса. Кроме того, к неполной внутрижелудочковой блокаде и электрической альтернации могут привести та­ кие факторы, как ишемия, миокардиты, токсиче­ ское влияние дигиталиса. В н е о ч е р е д н ы е со к р а щ ен и я (экстрасистоли я) Внеочередное сокращение сердца возникает рань­ ше, чем ожидалось нормальное очередное сокра­ щение. Такое преждевременное сокращение на­ зывают также экстрасистолой, или эктопиче­ ским сокращением. Причины экстрасистолии. Чаще всего внеочередные сокращения возникают в результате активности эктопического очага, которая проявляется в лю­ бой момент на фоне основного сердечного рит- Экстрасистола I Рис. 1 3 -8 Рмс. 1 3 -9 Частичная внутрижелудочковая блокада - электрическая аль­ тернация (отведение NI) 161 Предсердная экстрасистола (отведение I) 162 Часть III Сердце Предсердные экстрасистолы Экстрасистола p I t P I T P I / T I PT P I T Рис. 1 3 -1 0 Экстрасистола из A B узла (отведение NI) .аД,—jlJL—aJL—A-A Ha рис. 13-9 показана единичная предсердная эк­ страсистола. Зубец P внеочередного комплекса возникает раньше времени в цикле сердца. И н­ тервал P-R укорочен, указывая на то, что эктопи­ ческий очаг расположен в предсердии вблизи AB узла. Интервал между внеочередным комплек­ сом и следующим очередным слегка удлинен. Это так называемая компенсаторная пауза. Одна из причин появления компенсаторной паузы следующая: внеочередной импульс возникает на некотором удалении от синусного узла, распро­ страняется к нему по миокарду предсердия и вы ­ зывает его возбуждение. Следовательно, во вне­ очередном цикле синусный узел возбуждается позднее, поэтому следующее очередное возбуж­ дение также возникнет позднее. Предсердные экстрасистолы часто возникают у практически здоровых людей. В частности, они встречаются у спортсменов, чьи сердца находят­ ся в отличном состоянии. Способствуют появле­ нию экстрасистол такие факторы, как курение, недосыпание, потребление большого количества кофе, алкоголя, а также прием различных лекар­ ственных препаратов. Дефицит пульса. Если сердце сокращается прежде­ i - y- A^— — f —К — временно и желудочки не успевают наполниться кровью, ударный объем во время внеочередного сокращения уменьшен или даже почти отсут­ ствует. В этом случае пульсовая волна, проходя­ щая по периферическим артериям, настолько слаба, что пульс на лучевой артерии не пальпи­ руется. Частота пульса оказывается меньше, чем частота сердечных сокращений. Экстрасистолы, возникающие за счет A-B узла или A-B пучка Рис. 1 3 - 1 J Желудочковая экстрасистола в виде измененного высокоам­ плитудного комплекса QRS-T (отведения Il и NI). Ось внеоче­ редного комплекса, построенная в соответствии с правилами векторного анализа (см. главу 12). Направление оси указывает на локализацию источника экстрасистолы в области основания желудочков ма. Причины, способствующие формированию эктопических очагов, следующие: (I) локальные зоны ишемии; (2) небольшие кальцификаты, ко­ торые механически раздражают близлежащие миокардиальные волокна; (3) раздражающее действие токсинов на клетки A-B узла, системы Пуркинье или миокардиальные волокна (напри­ мер, никотин, кофеин, ряд лекарственных пре­ паратов). Экстрасистолы часто возникают при катетеризации сердца, особенно правого желу­ дочка, за счет механического раздражения эндо­ карда. Ha рис. 13-10 показано внеочередное возбужде­ ние желудочков за счет импульса, возникшего в A-B узле или A-B пучке. Зубец P на его привы­ чном месте отсутствует. На электрокардиограм­ ме видно, что он накладывается на комплекс QRS-T. Дело в том, что импульс из эктопическо­ го очага распространяется одновременно и в сто­ рону предсердий, и в сторону желудочков, по­ этому зубец P вызывает некоторое искажение комплекса QRS-T, хотя сам как таковой не выяв­ ляется. В общем, этот тип экстрасистол имеет те же причины и такое же значение, что и предсерд­ ные экстрасистолы. Желудочковые экстрасистолы Ha рис. 13-11 представлена электрокардиограм­ ма, на которой желудочковые экстрасистолы пе­ ремежаются с нормальными циклами возбужде­ ния. Желудочковые экстрасистолы характеризу­ ются следующими электрокардиографическими признаками. I. Комплекс QRS обычно удлинен, т.к. импульс распространяется по сократительным волок­ нам, скорость проведения в которых меньше, чем в волокнах Пуркинье. Глава 13 Сердечные аритмии и их электрокардиографические проявления 163 Рис. 1 3 -1 2 Предсердная пароксизмальная тахикардия - начало в средней части записи (отведение I) рИС 13-13 Желудочковая пароксизмальная тахикардия (отведение IN) 2. Комплекс QRS имеет высокую амплитуду. Это объясняется следующим образом: в норме возбуждение распространяется в обоих желу­ дочках практически одновременно. Следова­ тельно, волны деполяризации в двух частях сердца — противоположной полярности по отношению друг к другу — частично нейтра­ лизуют друг друга на электрокардиограмме. При появлении желудочковой экстрасистолы волна деполяризации почти всегда распро­ страняется только в одном направлении (один желудочек деполяризуется раньше другого); эффект нейтрализации не возникает; реги­ стрируются высокоамплитудные потенциалы, как показано на рис. 13—11. 3. Зубец T желудочковой экстрасистолы практи­ чески всегда имеет полярность, противопо­ ложную комплексу QRS. Медленное распро­ странение импульса по миокарду приводит к тому, что участки сердечной мышцы, которые деполяризовались первыми, первыми же на­ чинают реполяризоваться. В этом случае век­ тор реполяризации направлен в сторону, про­ тивоположную вектору деполяризации. В ряде случаев желудочковые экстрасистолы не оказывают существенное влияние на насосную функцию сердца. Они могут возникнуть при ку­ рении и других видах легкой интоксикации, упо­ треблении кофе, нарушениях сна и даже эмоцио­ нальном возбуждении. Опасность представляют собой желудочковые экстрасистолы, которые возникают за счет импульсации и циркуляции сигналов вокруг ишемических и инфарктных зон. В этих случаях, как показывает статистика, у больных наблюдается высокая вероятность развития спонтанной фибрилляции желудочков, приводящей к летальному исходу. Иногда одна только желудочковая экстрасистола может вы ­ звать фибрилляцию желудочков и смерть. Это касается, прежде всего, экстрасистол, возника­ ющих в так называемый уязвимый период — во время зубца, когда идет восстановление кардио­ миоцитов после рефрактерности (что объясня­ ется в этой главе далее). Векторный анализ происхождения источника желудочковой экстрасистолы. Принципы векторного анализа из­ ложены в главе 12. Используя эти принципы, по электрокардиограмме, представленной на рис. 13—11, можно определить источник внеочеред­ ного возбуждения желудочков. Прежде всего, обращаем внимание, что экстрасистолические потенциалы в отведениях II и III положитель­ ные. Отложим величину этих потенциалов на оси отведений II и III и построим результирую­ щий QRS-вектор. На схеме в нижней части рис. 13-11 видно, что отрицательный конец QRS-вектора экстрасистолического комплекса соответ­ ствует основанию сердца, а положительный конец направлен в сторону верхушки сердца. Следовательно, деполяризация во время экстра­ систолы начиналась в миокарде основания желу­ дочков — и именно там находится очаг эктопи­ ческого возбуждения. П ар окси зм ал ьная та х и к а р д и я Нарушения, возникшие в различных участках сердца, включая предсердия, желудочки, систему Пуркинье, могут привести к возникновению ча­ стой ритмической импульсации, которая затем распространяется по сердцу во всех направле­ ниях. Полагают, что эта импульсация чаще ф ор­ мируется за счет повторяющегося кругового движения волны возбуждения в каком-либо участке сердца — по механизму повторного входа (re-entry). Термин «пароксизмальная тахикардия» озна­ чает внезапное увеличение частоты сердечных сокращений, и этот пароксизм продолжается несколько секунд, минут, часов и более. Затем это состояние прекращается так же внезапно, как и началось, и вновь устанавливается нормаль­ ный синусовый ритм. Приступ пароксизмальной тахикардии можно остановить, вызвав вагусный рефлекс. Так, на­ пример, давление на шею в области каротидно­ го синуса может вызвать вагусное торможение сердца и прекратить пароксизм. Применяются и различные лекарственные препараты, чаще квинидин и лидокаин, которые уменьшают прони­ цаемость клеточных мембран для ионов натрия во время генерации потенциалов действия кардиомиоцитами. Это способствует прекращению очаговой ритмической активности, вызываю­ щей приступ тахикардии. 164 Часть III Сердце Предсердная пароксизмальная тахикардия Желудочковая пароксизмальная тахикардия является серьезным нарушением сердечного ритма по двум причинам. Во-первых, этот тип тахикардии развивается на фоне ишемического повреждения миокарда желудочков. Во-вторых, желудочковая тахикардия очень часто вызывает возникновение фибрилляции желудочков, что бу­ дет обсуждаться в следующем разделе. Иногда токсическое действие дигиталиса (сер­ дечного гликозида, который используется для лечения ряда сердечных заболеваний) приводит к формированию эктопических очагов возбуж­ дения и, как следствие — к желудочковой тахи­ кардии. Квинидину наоборот, вызывая увеличе­ ние продолжительности рефрактерного периода и порога возбуждения сердечной мышцы, бло­ кирует эктопические очаги и нормализует сер­ дечный ритм. Ha рис. 13-12 представлена электрокардиограм­ ма, в средней части которой происходит внезап­ ное учащение сердечного ритма с 95 до 150 уд/мин. При внимательном рассмотрении вид­ но, что во время тахикардии комплексу QRS-T предшествует отрицательный зубец Р, который частично накладывается на зубец T предыдуще­ го комплекса. Все это указывает, что источник пароксизмальной тахикардии находится в пред­ сердии, но вдали от синусного узла, поскольку полярность зубца P изменена. Пароксизмальная тахикардия из A-B узла. Причиной па­ роксизмальной тахикардии может быть ано­ мальный ритм, возникающий в области A-B уз­ ла. При этом комплексы QRS-T практически не изменены, а зубец P отсутствует или выражен слабо. Предсердная и атриовентрикулярная формы пароксизмальной тахикардии, называемые так­ же наджелудочковой тахикардией, обычно встре­ чаются у молодых, практически здоровых лиц, у которых эта предрасположенность с возрастом проходит. Наджелудочковая тахикардия сопро­ вождается чувством страха, вызывает приступ слабости, но очень редко наносит существенный вред здоровью. Ф ибрилляция ж елудочков Самым тяжелым нарушением сердечного ритма является фибрилляция желудочков. Если она про­ должается дольше 1-3 мин, то летальный исход неизбежен. Причиной фибрилляции желудочков становятся сердечные импульсы, которые возни­ кают повсеместно в мышечной массе желудоч­ ков, вызывая возбуждение в одном участке мио­ карда, затем в другом, в третьем и т.д. — и в результате возвращаются к начальному участку, возбуждая его повторно. Таким образом, им­ пульсы хаотично циркулируют, возбуждая уча­ сток сердечной мышцы снова и снова. Создают­ ся множество мелких очагов в миокарде, которые сокращаются, в то время как множество других мелких очагов находятся в состоянии расслабле­ ния. Координированное, синхронное сокраще­ ние всех кардиомиоцитов, так необходимое для нормальной насосной функции сердца, стано­ вится невозможным. Несмотря на непрерывную циркуляцию возбуждения в миокарде, желудоч- Желудочковая пароксизмальная тахикардия Ha рис. 13-13 показан типичный кратковремен­ ный пароксизм желудочковой тахикардии. На электрокардиограмме видна серия желудочко­ вых экстрасистол, следующих одна за другой практически без перерыва. НОРМАЛЬНЫЙ ПУТЬ Место стимуляции Абсолютная ДЛИННЫЙ ПУТЬ А Рис. 1 3 -1 4 Круговое движение возбуждения. В верхней части - однократ­ ное проведение импульса по короткому пути. В нижней части повторный вход и циркуляция импульса по длинному пути Б Рис. 1 3 -1 5 А. Начало развития фибрилляции (отдельные участки миокар­ да в состоянии рефрактерности). Б. Беспорядочное проведение импульсов в желудочках во время фибрилляции Глава 13 Сердечные аритмии и их электрокардиографические проявления ки не увеличиваются и не уменьшаются в объе­ ме, а пребывают в состоянии некоторого частич­ ного сокращения, потеряв способность перекачи­ вать кровь в артерии. Уже через 4-5 сек после на­ чала фибрилляции человек теряет сознание, а буквально через несколько минут в организме начинается необратимая гибель клеток. Внезапное начало фибрилляции желудочков может спровоцировать множество факторов. Ритм сердечных сокращений может быть совер­ шенно нормальным, а через секунду желудочки сердца оказываются в состоянии фибрилляции. Факторами, которые с большой долей вероятно­ сти вызывают фибрилляцию желудочков, явля­ ются: (I) внезапный электрошок; (2) ишемия миокарда. Феномен re-entry — круговое движение возбуждения как механизм развития фибрилляции Когда нормальный сердечный импульс распро­ страняется в здоровом сердце, весь миокард же­ лудочков приходит в состояние рефрактерности, и дальнейшее распространение импульса пре­ кращается. Только следующий потенциал дей­ ствия, возникающий в синусном узле, может вы ­ звать новую волну возбуждения в сердце. Однако в некоторых случаях нормальный процесс распространения возбуждения наруш а­ ется. Попробуем выяснить основные причины, приводящие к круговому движению возбужде­ ния в миокарде, которое ведет к развитию ф и ­ брилляции. На рис. 13-14 показаны несколько фрагментов сердечной мыш цы в виде срезов кольцевой ф ор­ мы. Предположим, действие стимула произо­ шло в точке, соответствующей 12 часам, импульс распространяется только в одном направлении по часовой стрелке, пока вновь не дойдет до этой же точки. Если начальный участок миокарда в это время все еще возбужден и находится в ре­ фрактерном состоянии, дальнейшее проведение импульса прекращается, т.к. миокард в состоя­ нии рефрактерности не может генерировать им­ пульсы повторно. Однако существуют три усло­ вия, в которых импульс может циркулировать по кругу, осуществляя повторный вход (re-entгу), многократно возбуждая все тот же фрагмент миокарда. Во-первых, если круговой путь оказывается слишком длинным, то к тому времени как импульс вернется в точку 12 часов, рефрактерный период начального участка миокарда уже закончится и станет возможной повторная генерация импульса. Во-вторых, если длина пути не меняется, но скорость проведения импульса уменьшается, боль­ ше времени требуется на возвращение импульса в точку 12 часов. За это время рефрактерный пе­ риод начального участка миокарда уже закончит­ ся и станет возможной повторная генерация им­ пульса. В-третьих, если произойдет существенное уко­ рочение рефрактерного периода сердечной мыш­ цыу то станет возможной также повторная гене- 165 Рис. 1 3 -1 6 Фибрилляция желудочков (отведение II) рация импульса и круговое движение волны воз­ буждения в миокарде. Все эти условия возникают в различных патоло­ гических состояниях сердца человека, а именно: (1) удлинение пути при дилатации сердца; (2) уменьшение скорости проведения при: (а) бло­ каде системы Пуркинье, (б) ишемии миокарда, (в) гиперкалиемии, (г) действии многих других факторов; (3) укорочение рефрактерного перио­ да может возникнуть под действием различных веществ (например, норадреналина) или в ре­ зультате ритмической электростимуляции сер­ дечной мышцы. Таким образом, при различных нарушениях сердечной деятельности механизм re-entry может вызвать патологические измене­ ния сократительной функции желудочков, а так­ же ритма их сокращений. Цепная реакция как механизм развития фибрилляции Во время фибрилляции желудочков можно ви­ деть беспорядочное распространение отдельных мелких волн сокращения миокарда. Однако они вызваны не единичными импульсами, идущими по кругу, как показано на рис. 13-14. Многочи­ сленные эктопические очаги генерируют серии импульсов с высокой частотой, и формирование фронта волны сокращения напоминает цепную реакцию. Чтобы лучше понять механизм разви­ тия фибрилляции, рассмотрим действие на серд­ це переменного тока частотой 60 Гц. Фибрилляция, вызванная переменным током частотой 60 Гц. Центральная часть желудочков на рис. 13-15А подверглась действию переменного тока часто­ той 60 Гц через стимулирующие электроды. Пер­ вый раздражающий стимул вызвал волну депо­ ляризации, которая распространяется во всех на­ правлениях, оставляя кардиомиоциты в области электродов в рефрактерном состоянии. Пример­ но через 0,25 сек часть кардиомиоцитов начала выходить из состояния рефрактерности. На рис. 13-15А участки миокарда, возбуди­ мость которых восстановилась после рефрактер­ ного периода, показаны светлой окраской, в то время как темноокрашенные зоны — это все еще рефрактерные участки миокарда. Следователь­ но, продолжающаяся стимуляция желудочков переменным током в месте наложения электро­ дов вызывает импульсацию, которая распро­ страняется теперь не во всех направлениях, а 166 Часть III только в возбудимых участках миокарда (светло­ окрашенные зоны). На границе с рефрактерны ­ ми зонами проведение импульсов блокируется. Затем ряд событий, стремительно развиваю ­ щихся в определенной последовательности, приводят в итоге к фибрилляции. Во-первых, блокада проведения импульсов в одних направлениях на фоне нормального про­ ведения в других направлениях создает условия для повторного входа сигналов и кругового дви­ жения волны деполяризации по сердцу, но только по одному и тому же «проторенному» пути. Во-вторых, высокая частота стимуляции серд­ ца вызывает два важных изменения состояния миокарда, каждое из которых способствует кру­ говому движению импульсов: (I) уменьшение скорости проведения, что увеличивает время про­ хождения импульса по сердцу; (2) укорочение ре­ фрактерного периода, что способствует быстрой повторной генерации импульса в одном и том же участке миокарда. В-третьих, одна из наиболее важных особенно­ стей фибрилляции — ответвление импульсов, как показано на рис. 13-15А. Когда волна депо­ ляризации достигает зоны рефрактерности, она с двух сторон огибает рефрактерную зону и та­ ким образом разветвляется. Вместо одного им ­ пульса возникают два. Затем, когда каждый из них достигает другой рефрактерной зоны, он в свою очередь тоже разветвляется, генерируя два импульса, и т.д. Таким образом, в миокарде не­ прерывно возникают новые многочисленные фронты деполяризации по принципу цепной ре­ акции, пока, наконец, весь миокард желудочков не будет представлять собой структуру, в кото­ рой многочисленные мелкие волны деполяриза­ ции распространяются в разных направлениях одновременно. Эта нерегулярная электрическая активность и разветвление импульсов приводит Несколько тысяч вольт в течение нескольких миллисекунд Э л е к т р о д Рис. 1 3 -1 7 Пропускание электрического тока через грудную клетку для прекращения фибрилляции Сердце к увеличению длины проводящих маршрутов, что является одним из факторов, поддерживающих фибрилляцию. Кроме того, нерегулярным оказы­ вается и непрерывное формирование многочи­ сленных мелких рефрактерных зон в миокарде. Итак, мы проанализировали механизм замы­ кания порочного круга: все больше импульсов возникает в миокарде, что приводит к формиро­ ванию все большего числа рефрактерных зон, благодаря которым возникает все больше воз­ можностей для ответвления импульсов и увели­ чения их числа. В итоге как только какой-нибудь участок миокарда выходит из состояния рефрак­ терности, сразу происходит повторный вход воз­ буждающих импульсов в этот же участок мио­ карда. На рис. 13-15Б показан финальный этап раз­ вития фибрилляции. Можно видеть многочи­ сленные пути распространения импульсов, сле­ дующие во всех направлениях; разветвление и умножение числа импульсов в одних участках миокарда и блокаду проведения импульсов на границе рефрактерных зон. И действительно, оказывается достаточно одного-единственного удара электрическим током во время «уязвимо­ го периода» в сердце, чтобы запустить цепной механизм развития фибрилляции. Электрокардиограмма во время фибрилляции желудочков Электрокардиограмма во время фибрилляции желудочков представлена на рис. 13-16. Видны частые, но нерегулярные волны, отличающиеся друг от друга формой и амплитудой. В течение первых нескольких секунд от начала фибрилля­ ции, когда сравнительно большие массы мио­ карда сокращаются еще одновременно, на элек­ трокардиограмме видны нерегулярные волны с амплитудой примерно 0,5 мВ. Еще через не­ сколько секунд крупные волны электрической активности исчезают и появляются низкоампли­ тудные частые колебания, также нерегулярные. В это время в желудочках сокращается от 30 до 50 мелких участков миокарда одновременно; элек­ трокардиографический потенциал постоянно и резко меняется, т.к. электрические токи в сердце текут то в одном, то в другом направлении, не повторяясь в виде специфических циклов. JJLMJJUXiXРис. 1 3 -1 8 Фибрилляция предсердий (отведение I). Видны только желу­ дочковые комплексы QRS-T Глава 13 Сердечные аритмии и их электрокардиографические проявления 167 Рис. 1 3-20 Трепетание предсердии Фибрилляция предсердий Трепетание предсердий (отведение I). Соотношение предсерд­ ного и желудочкового ритмов 2 : 1 и 3 : 1 Рис. 1 3 -1 9 Пути распространения импульсов во время трепетания пред­ сердий и фибрилляции предсердий Через 20-30 сек вольтаж колебаний на электро­ кардиограмме составляет от 0,2 до 0,3 мВ; в тече­ ние 10 мин могут регистрироваться потенциалы величиной всего 0,1 мВ и ниже. Как уже было сказано, прекращение насосной функции желу­ дочков во время фибрилляции приводит к смер­ ти, и только интенсивная терапия, такая как не­ медленная дефибрилляция, может остановить этот патологический процесс. Электрошоковая дефибрилляция желудочков При непосредственном действии переменного тока на сердце практически всегда развивается фибрилляция желудочков. Однако переменный ток высокого напряжения, в течение долей се­ кунды проходя через сердце, прекращает ф и ­ брилляцию, ввергая весь миокард желудочков в рефрактерное состояние одновременно. Это происходит при пропускании высоковольтного разряда через электроды большой площади, рас­ положенные на грудной клетке с двух сторон от сердца. Электрический ток проникает к миокар­ диальным волокнам желудочков, стимулирует все участки миокарда одновременно, приводя их в состояние рефрактерности. Все потенциалы действия прекращаются, и сердце остается в со­ стоянии полного покоя в течение 3-5 сек. После этого появляются сердцебиения, но уже под влиянием единого водителя ритма, чаще всего — синусного узла. Однако эктопический очаг, ко­ торый вызвал развитие фибрилляции по меха­ низму повторного входа, может сохраниться. В этом случае фибрилляция желудочков немед­ ленно возобновляется. Фибрилляция желудочков обычно прекраща­ ется, если через электроды, расположенные на грудной клетке по обе стороны от сердца, прохо­ дит переменный ток частотой 60 Гц и напряже­ нием П О В в течение 0,1 сек. Такой же эффект да­ ет постоянный ток напряжением 1000 В, дей­ ствующий в течение нескольких тысячных долей секунды. Наложив электроды на поверхность грудной клетки, как показано на рис. 13-17, сна­ чала заряжают электрический конденсатор боль­ шой емкости до нескольких тысяч вольт. Затем в течение нескольких тысячных долей секунды конденсатор разряжается, и ток, проходя через электроды, поступает к сердцу. В нашей лабора­ тории наркотизированную собаку подвергали дефибрилляции через грудную стенку 130 раз, и после этого животное выживало и находилось в совершенно нормальном состоянии. Ручной массаж сердца (сердечно-легочная реанимация) в помощь дефибрилляции Если через I мин после начала фибрилляции же­ лудочков дефибрилляция не произведена, серд­ це оказывается слишком слабым, чтобы подвер­ гаться дефибрилляции, т.к. все это время мио­ кард был лишен кровоснабжения и притока питательных веществ. Однако восстановить сер­ дечную деятельность еще можно. Для этого необходимо предварительно сделать ручной массаж сердца (ритмическое сдавливание сердца рукой), а затем производить дефибрилляцию. Во время ручного массажа сердца небольшие объе­ мы крови поступают в аорту, и коронарный кро­ воток возобновляется. После нескольких минут ручного массажа дефибрилляция часто бывает успешной. Известны случаи, когда ручной мас­ саж сердца продолжался 90 мин, затем дефи­ брилляция привела к полному восстановлению сердечной деятельности. Массаж сердца можно производить, не вскры­ вая грудную клетку. Техника закрытого массажа сердца проста: на фоне искусственного дыхания производится периодическое сильное давление на грудную клетку. Закрытый массаж сердца и дефибрилляция являются первейшими способа­ ми сердечно-легочной реанимации. Прекращение кровоснабжения головного мозга на срок более 5-8 мин обычно приводит к необра­ тимому нарушению мозговой деятельности и повреждению ткани мозга. Даже если сердечная деятельность будет восстановлена, больной мо­ жет умереть или продолжит жить с необратимы­ ми нарушениями корковых функций. Ф и б р и л л я ц и я п р е д сер д и й Напомним, что за исключением проводящего пу­ ти, которым является A-B пучок, миокард пред­ 168 Часть IN сердий отделен от миокарда желудочков фиброз­ ной перегородкой, поэтому фибрилляция желу­ дочков не всегда сопровождается фибрилляцией предсердий. Точно так же фибрилляция предсер­ дий часто развивается без сопутствующей ф и ­ брилляции желудочков, как показано в правой части рис. 13-19. Механизм развития фибрилляции предсер­ дий — такой же, как и механизм развития ф и ­ брилляции желудочков. Частой причиной ф и ­ брилляции предсердий является их растяжение, связанное или с повреждением A-B клапанов, или с развитием желудочковой недостаточности. И то, и другое приводит к растяжению предсердий избыточным объемом крови. При этом удлиня­ ется путь проведения импульсов по миокарду предсердий и уменьшается скорость проведения, что способствует развитию фибрилляции. Характеристика насосной функции предсердий во время фи­ брилляции. Во время фибрилляции предсердий на­ рушается их насосная функция так же, как нару­ шается насосная функция желудочков во время фибрилляции желудочков. Предсердия переста­ ют служить наполняющим насосом для желу­ дочков. Ho поскольку кровь из предсердий пас­ сивно наполняет желудочки, эффективность на­ сосной функции желудочков уменьшается всего на 20-30%. Таким образом, в отличие от ф и ­ брилляции желудочков, которая приводит к ле­ тальному исходу, больные с фибрилляцией предсердий могут жить в течение многих меся­ цев и даже лет, несмотря на снижение эф ф ектив­ ности сердца как насоса. Электрокардиограмма при фибрилляции предсердий. Ha рис. 13-18 представлена электрокардиограмма, зарегистрированная во время фибрилляции предсердий. Многочисленные мелкие волны де­ поляризации распространяются во всех направ­ лениях по миокарду предсердий. Поскольку эти волны слабые и многие из них имеют противо­ положную полярность, обычно они почти пол­ ностью нейтрализуют друг друга, поэтому на электрокардиограмме вместо зубцов P можно видеть только высокочастотные низкоамплитуд­ ные предсердные волны. И наоборот, комплексы QRS-T не изменены (если только нет серьезной патологии желудочков), но появляются они не­ регулярно, о чем будет сказано далее. Нерегулярный желудочковый ритм во время фибрилляции предсердий. Во время фибрилляции импульсы от предсердий поступают к A-B узлу нерегулярно. Поскольку A-B узел не может пропускать после­ дующий импульс ранее, чем через 0,35 сек после предыдущего, интервал между сокращениями желудочков должен быть не менее 0,35 сек. Затем проходит дополнительный и непо­ стоянный интервал от 0 до 0,6 сек, прежде чем очередной предсердный импульс достигнет A-B узла. Таким образом, промежуток времени меж­ ду сокращениями желудочков варьирует от м и­ нимального 0,35 сек до максимального 0,95 сек. Такие сердцебиения, возникающие крайне нере­ гулярно, являются одним из клинических при­ Сердце знаков фибрилляции предсердий. Кроме того, поскольку фибрилляторные импульсы в пред­ сердиях возникают с большой частотой, желу­ дочки также возбуждаются в частом ритме — обычно от 125 до 150 имп/мин. Лечение фибрилляции предсердий с помощью электрошока. Фибрилляцию предсердий, так же как и фибрил­ ляцию желудочков, можно прервать действием электрошока. Выполняют этот прием так же, как и при фибрилляции желудочков: одиночный сильный электрический разряд пропускают че­ рез сердце. При этом сердечная мышца на не­ сколько секунд переходит в рефрактерное со­ стояние, затем часто устанавливается нормаль­ ный ритм сердечных сокращений. Т р е п е та н и е п р е д сер д и й Трепетание предсердий — еще одно патологиче­ ское состояние, вызванное круговым движением импульсов в миокарде предсердий. Оно отлича­ ется от фибрилляции тем, что электрические им­ пульсы циркулируют в миокарде предсердий ритмично, по одному и тому же довольно длин­ ному пути, как показано на схеме в левой части рис. 13-19. Трепетание предсердий становится причиной слишком частых сокращений пред­ сердий — обычно от 200 до 350 уд/мин. Однако поскольку одна стенка предсердий сокращается, а другая одновременно расслабляется, предсер­ дия перекачивают незначительный объем крови. Более того, импульсы поступают к A-B узлу с ча­ стотой гораздо большей, чем узел может пропу­ стить к желудочкам, поэтому благодаря длитель­ ному рефрактерному периоду A-B узла и A-B пучка к желудочкам проходит только часть пред­ сердных импульсов. Наблюдается следующее со­ отношение предсердного и желудочкового рит­ ма: 2 : I или 3 :1 . На рис. 13-20 представлена электрокардио­ грамма, типичная для трепетания предсердий. Зубцы P четко выражены, поскольку примерно половина мышечной массы предсердий сокра­ щается одновременно. Однако только каждый второй или каждый третий зубец P сопровожда­ ется комплексом QRS-T, демонстрируя ритм 2 : I или 3 :1 . О с та н о в к а се р д ц а Самым серьезным последствием нарушения функций проводящей системы является о с т а ­ новка сердца. Это происходит в результате пол­ ного прекращения генерации электрических им­ пульсов в сердце. Остановка сердца особенно часто происходит при глубоком наркозе, когда у больного развива­ ется тяжелая гипоксия из-за недостаточной вен­ тиляции легких. Гипоксия приводит к наруше­ нию механизмов, поддерживающих ионные электрохимические градиенты в мышечных во­ локнах и волокнах проводящей системы. Возбу­ димость их снижается настолько, что происхо­ дит полное подавление автоматии сердца. Глава 13 Сердечные аритмии и их электрокардиографические проявления В этих случаях продолжительная сердечно-ле­ гочная реанимация (в течение многих минут и даже часов) бывает успешной и завершается вос­ становлением нормального сердечного ритма. Если же остановка сердца вызвана тяжелыми на­ рушениями функций сердечной мышцы, она может привести к смерти. Однако ритмическая стимуляция сердца с помощью имплантирован­ ного искусственного водителя р и тм а может под­ держивать жизнь таких больных в течение не­ скольких месяцев или лет. Литература Al-Khatib S.M., LaPointe N.M., Kramer J.M., Califf R.M. What clinicians should know about the QT interval. JAMA 289:2120, 2003. Armoundas A.A., Tomaselli G.F., Esperer H.D. Pathophysiolo­ gical basis and clinical application of T-wave alternans. J Am Coll Cardiol 40:207, 2002. Bigi R., Cortigiani L., Desideri A. Exercise electrocardiography after acute coronary syndromes: still the first testing moda­ lity? Clin Cardiol 8:390, 2003. Cheitlin M.D., Armstrong W.F., Aurigemma G.P. et al. ACC/AHA/ASE 2003 Guideline update for the clinical appli­ cation of echocardiography: summary article. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/ASE Commit­ tee to Update the 1997 Guidelines for the Clinical Application of Echocardiography). J Am Soc Echocardiogr 16:1091, 2003. Cohn P.F., Fox K.M., Daly C. Silent myocardial ischemia. Cir­ culation 108:1263, 2003. Falk R.H. Atrial fibrillation. N Engl J Med 344:1067, 2001. Frenneaux M.P. Assessing the risk of sudden cardiac death in a patient with hypertrophic cardiomyopathy. Heart 90:570, 2004. Greenland P., Gaziano J.M. Clinical practice: selecting asympto­ 169 matic patients for coronary computed tomography or elec­ trocardiographic exercise testing. N Engl J Med 349:465,2003. Hurst J.W. Current status of clinical electrocardiography with suggestions for the improvement of the interpretive process. AmJCardiol 92:1072, 2003. Jalife J. Ventricular fibrillation: mechanisms of initiation and maintenance. Annu Rev Physiol 62:25, 2000. Lee Т.Н., Boucher C.A. Clinical practice: noninvasive tests in patients with stable coronary artery disease. N Engl J Med 344:1840, 2001. Lehmann M.H., Morady F. QT interval: metric for cardiac prog­ nosis? Am J Med 115:732, 2003. Levy S. Pharmacologic management of atrial fibrillation: current therapeutic strategies. Am Heart J 141(2 Suppl): S15, 2001. Marban E. The surprising role of vascular K(ATP) channels in vasospastic angina. J Clin Invest 110:153, 2002. Maron B.J. Sudden death in young athletes. N Engl J Med 349:1064, 2003. Nattel S. New ideas about atrial fibrillation 50 years on. Nature 415:219, 2002. Roden D.M. Drug-induced prolongation of the QT interval. N EnglJMed 350:1013, 2004. Swynghedauw B., Baillard C., Milliez P. The long QT interval is not only inherited but is also linked to cardiac hypertrophy. J Mol Med 81:336, 2003. Topol E.J. A guide to therapeutic decision-making in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 41(4 Suppl S):S123, 2003. Wang K., Asinger R.W., Marriott H.J. ST-segment elevation in conditions other than acute myocardial infarction. NEnglJMed 349:2128, 2003. Yan G.X., Lankipalli R.S., Burke J.F. et al. Ventricular repolari­ zation components on the electrocardiogram: cellular basis and clinical significance. J Am Coll Cardiol 42:401, 2003. Zimetbaum P.J., Josephson M.E. Use of the electrocardiogram in acute myocardial infarction. N Engl J Med 348:933, 2003. Zipes D.P., Jalife J. Cardiac Electrophysiology, 3rd ed. Phila­ delphia: WB Saunders, 1999. Ч А С Т Кровообращение 14. Общий обзор системы кровообращения. Биофизические основы давления, объемного кровотока и сопротивления 15. Растяжимость сосудов и функции артериальной и венозной систем 16. Микроциркуляция и лимфатическая система: обмен воды в капиллярах, тканевая жидкость и отток лимфы 17. Местная и гуморальная регуляция тканевого кровотока 18. Нервная регуляция кровообращения. Быстрые механизмы регуляции артериального давления 19. Ведущая роль почек в долговременной регуляции артериального давления и развитии гипертонии. Объединенная система регуляции давления 20. Сердечный выброс, венозный возврат и их регуляция 21. Кровоток в скелетных мышцах и сердечный выброс во время физической нагрузки. Коронарный кровоток и ишемическая болезнь сердца 22. Сердечная недостаточность 23. Клапаны сердца и тоны сердца. Пороки клапанов и врожденные пороки сердца 24. Циркуляторный шок. Физиологические основы лечения Г Л А В А 1 4 Общий обзор системы кровообращения. Биофизические основы давления, объемного кровотока и сопротивления Функцией кровообращения является обеспе­ чение всех потребностей тканей: транспорт питательных веществ к тканям, транспорт ко­ нечных продуктов метаболизма от тканей, пе­ ренос гормонов от одних тканей к другим. Другими словами, постоянство состава ткане­ вой жидкости, необходимое для оптимально­ го существования и функционирования клеток организма, поддержи­ вается за счет кровообращения. Объемный кровоток в большинстве тканей контролируется в соот­ ветствии с их метаболическими потребностями. Сердечная деятель­ ность и системное кровообращение, в свою очередь, должны обеспе­ чивать необходимый сердечный выброс и уровень артериального да­ вления, чтобы поддерживать адекватный кровоток в тканях. Каковы же механизмы регуляции объемного кровотока и как они соотносят­ ся с другими функциями кровообращения? Эти вопросы обсуждают­ ся в данной главе. Ф изические характери стики кровообращ ения Как показано на рис. 14-1, вся система кровообращения делится на си­ стемное кровообращение и легочное кровообращение. Поскольку си­ стемное кровообращение снабжает кровью все ткани организма, кро­ ме легких, его называют также большим, или периферическим, кругом кровообращения. Функциональные участки системы кровообращения. Прежде чем приступить к обсуждению функции системы кровообращения, очень важно понять функциональное значение отдельных ее участков. Функцией артерий является подача крови к тканям под большим давлением. Поскольку кровь течет в артериях с большой скоростью, артерии имеют прочную сосудистую стенку. Артериолы являются мелкими концевыми ветвями артериального русла и контролируют поступление крови в капилляры. Артериолы имеют сравнительно толстую гладкомышечную стенку, при сокраще­ нии которой просвет артериол может полностью закрываться. При расслаблении артериол их просвет увеличивается в несколько раз, что позволяет существенно увеличить объем крови, поступающей в сосу­ дистое русло различных тканей в соответствии с их потребностями. Функцией капилляров является осуществление обмена воды, пита­ тельных веществ, электролитов, гормонов и других веществ между кровью и тканевой жидкостью, поэтому стенка капилляров тонкая, имеет множество капиллярны х пор, проницаемых для воды и других низкомолекулярных веществ. 173 174 Часть IV Кровообращение Больше всего удивляет факт, что в капиллярах находится так мало крови. Ведь именно в капил­ лярах осуществляется наиболее важная функция сосудистой системы — диффузия и обмен ве­ ществ между кровью и тканями (см. главу 16). Площадь поперечного сечения и скорость кровотока. Если сосуды большого круга кровообращения располо­ жить параллельно друг другу и определить сум­ марную площадь поперечного сечения сосудов каждого типа, то получим следующую картину: Сосуды Аорта Мелкие артерии Артериолы Капилляры Венулы Мелкие вены Полые вены Рис. 14-1 Распределение крови (% общего объема) в различных отделах сердечно-сосудистой системы Венулы собирают кровь из капилляров и, сли­ ваясь, образуют более крупные венозные сосуды. По венам кровь направляется к сердцу. Ве­ ны — емкий резервуар, куда вмещается допол­ нительный объем крови. Стенка вен тонкая, по­ скольку давление в венозных сосудах очень низ­ кое, однако в ней достаточно мышечных элементов, чтобы сокращаться или расслаблять­ ся. Итак, вены представляют собой контролиру­ емую емкость, способную вмещать больший или меньший объем крови в зависимости от по­ требностей системы кровообращения. Объем крови в различных участках сосудистой системы. Ha рис. 14-1 представлена схема сердечно-сосуди­ стой системы и указано, какая часть общего объема крови находится в том или ином участ­ ке системы кровообращения. Например, около 84% общего объема крови находится в большом круге кровообращения, а 16% — в сердце и лег­ ких. Из того объема крови, который находится в большом круге кровообращения, 64% нахо­ дится в венах, 13% — в артериях и 7% — в артериолах и капиллярах. Сердце вмещает 7%, легкие — 9% общего объема крови. Суммарная площадь поперечного сечения (см2) 2,5 20 40 2500 250 80 8 Площадь поперечного сечения вен почти в 4 раза больше, чем площадь поперечного сече­ ния соответствующих артерий, поэтому веноз­ ная система вмещает больший объем крови, чем артериальная система. Скорость движения крови находится в обрат­ ной зависимости от суммарной площади попе­ речного сечения сосудов, поскольку один и тот же объем крови должен протекать через каждый участок сосудистой системы за минуту. Так, в состоянии покоя скорость движения крови в аорте в среднем равна 33 см/сек, тогда как в ка­ пиллярах она составляет всего 1 / 1 0 0 0 скорости движения крови в аорте, т.е. около 0,3 мм/сек. Однако кровь находится в капилляре в течение 1-3 сек, поскольку длина капилляра только 0,3-1 мм. Удивительно, что за такое короткое время через стенку капилляра успевает про­ изойти диффузия питательных веществ и элек­ тролитов. Давление крови в различных участках сосудистой системы. Среднее давление в аорте поддерживается на высоком уровне (примерно 1 0 0 мм рт. ст.), по­ скольку сердце непрестанно перекачивает кровь в аорту. С другой стороны, артериальное давле­ ние меняется от систолического уровня 1 2 0 мм рт. ст. до диастолического уровня 80 мм рт. ст., поскольку сердце перекачивает кровь в аорту периодически, только во время систолы. Эти из­ менения давления показаны на рис. 14-2. По мере продвижения крови в большом круге кровообращения среднее давление неуклонно снижается, и в месте впадения полых вен в пра­ вое предсердие оно составляет 0 мм рт. ст. Давление в капиллярах большого круга кро­ вообращения снижается от 35 мм рт. ст. в арте­ риальном конце капилляра до 1 0 мм рт. ст. в ве­ Глава 14 Общий обзор системы кровообращения. Биофизические основы давления, объемного кровотока и сопротивления 175 Рис* 14 -2 Давление крови в различных отделах сосудистой системы у человека, находящегося в горизонтальном положении нозном конце капилляра. В среднем «функцио­ нальное» давление в большинстве капиллярных сетей составляет 17 мм рт. ст. Этого давления достаточно для перехода небольшого количе­ ства плазмы через мелкие поры в капиллярной стенке, в то время как питательные вещества легко диффундируют через эти поры к клеткам близлежащих тканей. В правой части рис. 14-2 показано изменение давления в различных участках малого (легоч­ ного) круга кровообращения. В легочных арте­ риях видны пульсовые изменения давления, как и в аорте, однако уровень давления значи­ тельно ниже: систолическое давление в легочной артерии — в среднем 25 мм рт. ст., а диаст оли­ ческое — 8 мм рт. ст. Таким образом, среднее давление в легочной артерии составляет всего 16 мм рт. ст., а среднее давление в легочных ка­ пиллярах равно примерно 7 мм рт. ст. В то же время общ ий объем крови, проходящ ий через легкие за минуту, — такой же, как и в большом круге кровообращения. Низкое давление в си­ стеме легочных капилляров необходимо для выполнения газообменной функции легких. Теоретические основы кровообращ ения Несмотря на то, что объяснение многих меха­ низмов кровообращения довольно сложное и неоднозначное, можно выделить три основных принципа, которые определяют все функции системы кровообращения. 1. Объемный кровоток в органах и тканях поч­ ти всегда регулируется в зависимости от ме­ таболических потребностей тканей. Когда клетки активно функционируют, они нужда­ ются в усиленном снабжении питательными веществами и, следовательно, в усиленном кровоснабжении — иногда в 20-30 раз боль­ шем, чем в состоянии покоя. Однако сердеч­ ный выброс не может увеличиться более чем в 4-7 раз. Значит, невозможно просто увели­ чить кровоток в организме, чтобы удовлетво­ рить потребность какой-либо ткани в усилен­ ном кровоснабжении. Вместо этого сосуды микроциркуляторного русла в каждом орга­ не и ткани немедленно реагируют на любое изменение уровня метаболизма, а именно: на потребление тканями кислорода и питатель­ ных веществ, накопление углекислого газа и других метаболитов. Все эти сдвиги непо­ средственно влияют на мелкие сосуды, вызы­ вая их расширение или сужение, и таким образом контролируют местный кровоток в зависимости от уровня метаболизма. 2. Сердечный выброс контролируется главным образом суммой всех местных тканевых кровотоков. Из капиллярных сетей перифе­ рических органов и тканей кровь по венам сразу возвращается к сердцу. Сердце автома­ тически реагирует на возросший приток кро­ ви, начиная немедленно перекачивать больше крови в артерии. Таким образом, работа серд­ ца зависит от потребностей тканей в крово­ снабжении. Этому способствуют и специфиче­ 176 Часть IV Кровообращение ские нервные сигналы, поступающие к сердцу и регулирующие его насосную функцию рефлекторно. 3. В целом системное артериальное давление контролируется независимо от регуляции местного тканевого кровотока и сердечного выброса. В сердечно-сосудистой системе су­ ществуют эффективные механизмы регуля­ ции артериального давления. Например, каж­ дый раз, когда давление оказывается ниже нормального уровня ( 1 0 0 мм рт. ст.), в течение секунд рефлекторные механизмы вызывают изменения деятельности сердца и состояния сосудов, направленные на возвращение арте­ риального давления к нормальному уровню. Нервные сигналы способствуют: (а) увеличе­ нию силы сердечных сокращений; (б) суже­ нию венозных сосудов и перемещению крови из емкого венозного русла к сердцу; (в) суже­ нию артериол в большинстве периферических органов и тканей, что затрудняет отток крови из крупных артерий и поддерживает в них вы­ сокий уровень давления. Кроме того, в течение более длительного периода времени (от не­ скольких часов до нескольких дней) окажет влияние важная функция почек, связанная с секрецией гормонов, контролирующих арте­ риальное давление, и с регуляцией объема циркулирующей крови. Итак, потребности отдельных органов и тканей в кровоснабжении обеспечиваются разными механизмами, регулирующими деятельность сердца и состояние сосудов. Далее в этой главе мы подробно проанализируем основные меха­ низмы регуляции местного кровотока, сердеч­ ного выброса и артериального давления. Взаимосвязь м еж ду д авлени ем , объемным кровотоком и периферическим сопротивлением Объем крови, протекающей по кровеносному сосуду, определяется двумя факторами: ( I ) раз­ ницей давления между двумя концами кровенос­ ного сосуда (так называемым градиентом давле- Градиент давления Ч I Сопротивление Р2 Объемный кровоток *\ Рис. 14 -3 Взаимосвязь между давлением, сопротивлением и объемным кровотоком ния), которая является движущей силой крово­ тока; (2 ) силами, препятствующими движению крови по сосуду, которые в совокупности назы­ вают сосудистым сопротивлением. На рис. 14-3 показано влияние этих факторов на кровоток в отрезке сосуда, взятого из любого участка сосу­ дистой системы. Pi представляет собой давление в начальной части сосуда; давление на другом конце сосуда обозначено Р2 . Сопротивление кровотоку воз­ никает в результате трения между движущейся кровью и эндотелием стенки кровеносного со­ суда на всем его протяжении. Объем протекаю­ щей крови можно рассчитать, пользуясь ф ор­ мулой, выражающей закон Ома: F = ^ , R где F — объемный кровоток, AP — разница дав­ лений (Pi - Р2 ), R — сопротивление кровотоку. Из данной формулы следует, что величина объемного кровотока прямо пропорциональна разнице давлений и обратно пропорциональна сопротивлению. Обратите внимание, что разница давлений между двумя концами кровеносного сосуда, ко­ торая обеспечивает движение крови по сосуду, не является абсолютной величиной давления в сосуде. Например, если давление на обоих кон­ цах сосуда равно 1 0 0 мм рт. ст. и нет разницы давления между двумя концами сосуда, то дви­ жение крови по сосуду не происходит, несмотря на высокий уровень давления в нем. Закон Ома является основным законом гемо­ динамики. В связи с этим мы должны ознако­ миться и с другими уравнениями, вытекающи­ ми из этого закона: AP = F х R , R= AP Объемный кровоток Объемный кровоток — это объем крови, проте­ кающий через данный участок сосудистой си­ стемы за данный период времени. Обычно объ­ емный кровоток измеряется в м иллилит рах за м инут у или в лит рах за минуту, но может быть выражен также в миллилитрах за секунду и в ка­ ких-либо других единицах. Общий объемный кровоток в сосудистой си­ стеме взрослого человека в покое составляет около 5000 мл/мин. Это так называемый сердеч­ ный выброс, т.е. количество крови, которое серд­ це перекачивает в аорту за минуту. Методы измерения объемного кровотока. Для измерения объема протекающей крови механические или механоэлектрические датчики разных типов мо- Глава 14 Общий обзор системы кровообращения. Биофизические основы давления, объемного кровотока и сопротивления 177 Рис. 1 4 -4 Флоуметр электромагнитного ти­ па Генерация электрического то­ ка в металлическом проводнике, движущемся в электромагнит­ ном поле (А ). Генерация элек­ трического тока между электро­ дами, расположенными вблизи кровеносного сосуда, по сосуду, помещенному в мощное магнит­ ное поле, протекает кровь (Б). Датчик электромагнитного флоуметра (В) (датчик, охватываю­ щий кровеносный сосуд, вжив­ ляется для проведения хрониче­ ского эксперимента) волна Рис. 1 4 -6 Рис. 1 4 -5 Ультразвуковой флоуметр, основанный на эффекте Допплера гут быть расположены вдоль кровеносного сосу­ да или внутри него, или снаружи. Их называют флоуметр ами. Электромагнитный флоуметр. Наиболее важное значе­ ние имеет метод определения объемного крово­ тока, который не требует повреждения кровенос­ ного сосуда. Таким методом является электромаг­ нитная флоуметрия. На рис. 14-4А показан генератор электродвижущей силы (электриче­ ского напряжения) в металлическом проводнике, который быстро движется в магнитном поле в поперечном направлении. Это хорошо извест­ ный принцип работы электрического генератора. На рис. 14-4Б показан тот же принцип, однако ге­ нерация электродвижущей силы происходит в крови, движущейся в магнитном поле. Для этого кровеносный сосуд помещается между полюсами мощного магнита, а регистрирующие электроды находятся с двух сторон от сосуда перпендику­ А. две жидкости ^одна окрашена в красный цвет, другая - бес­ цветная) перед началом движения. Б. Эти же жидкости через 1 сек после начала движения. В. Турбулентное течение, харак­ теризующееся беспорядочным движением частиц жидкости лярно по отношению к силовым линиям магни­ та. Когда кровь течет по сосуду, между двумя электродами возникает электрическое напряже­ ние, которое измеряют с помощью вольтметра или регистрируют электронным устройством. Это напряжение пропорционально скорости кро­ вотока. На рис. 14-4В показан датчик, который накладывают на крупный кровеносный сосуд для регистрации объемного кровотока. Такой датчик состоит из сильного магнита и пары электродов. Преимуществом электромагнитного флоуметра является то, что он может улавливать изме­ нения кровотока на величину меньшую, чем 1/100 в секунду, а значит, регистрировать не только постоянный уровень, но и пульсовые ко­ лебания кровотока. Ультразвуковой флоуметр. Другим прибором, кото­ рый имеет те же преимущества, что и электро­ 178 Часть IV магнитный флоуметр, является ультразвуковой флоуметр, действие которого основано на эф­ фекте Допплера. На рис. 14-5 показан м ини­ атюрный пьезоэлектрический кристалл, с одно­ го конца вмонтированный в флоуметрический датчик. Кристалл, подключенный к соответ­ ствующему электронному аппарату, генерирует ультразвуковые волны частотой несколько сотен тысяч герц. Ультразвуковая волна распространя­ ется вдоль сосуда с током крови. При этом часть звука отражается от эритроцитов текущей крови и возвращается к пьезоэлектрическому кристал­ лу. Отраженные волны имеют меньшую частоту, чем основная волна, потому что эритроциты движутся в направлении от кристалла. Этот эффект и называют эффектом Допплера. (Это тот же эффект, который можно заметить, когда прибывающий поезд, проходя мимо станции, издает гудок. Когда поезд удаляется, частота зву­ ка резко снижается по сравнению с частотой зву­ ка прибывающего поезда. По этой же причине гудок удаляющегося от вас поезда воспринима­ ется как звук гораздо более низкий, чем гудок приближающегося поезда.) Что касается ультразвукового флоуметра, по­ казанного на рис. 14-5, то звуковая волна высо­ кой частоты в какой-то момент прерывается, затем отраженная волна меньшей частоты по­ ступает обратно к пьезокристаллу и усиливается с помощью электронного устройства. Другая часть аппарата сравнивает частоту основной зву­ ковой волны и отраженной, определяя скорость движения крови. Ультразвуковой флоуметр способен регистри­ ровать быстрые пульсовые колебания кровотока в кровеносных сосудах так же, как и электромаг­ нитный прибор. Ламинарное течение крови в сосудах. Если кровь с по­ стоянной скоростью течет вдоль длинного сосу­ да, имеющего гладкую внутреннюю поверхность, характер течения крови — слоистый, причем каждый слой крови при движении находится на одном и том же расстоянии от стенки сосуда. Та­ ким образом, центральная порция крови всегда протекает в центре кровеносного сосуда вдоль его продольной оси. Такой тип движения крови на­ зывают ламинарным (или слоистым) течением в противоположность турбулентному течению, во время которого кровь движется в сосуде во всех направлениях, постоянно перемешиваясь (об этом будет сказано далее). Параболический профиль распределения скоростей во вре­ мя ламинарного течения. Во время ламинарного тече­ ния крови скорость ее движения в центре сосуда оказывается гораздо большей, чем скорость дви­ жения вблизи стенки сосуда. Эта особенность ла­ минарного течения показана на рис. 14-6. В со­ суде на рис. 14-6А содержится две жидкости: одна окрашена в красный цвет, другая— бес­ цветная. Если жидкости начинают течь, то через I сек между ними образуется параболическая граница, как показано на рис. 14-6Б. При этом слой жидкости, прилежащий к стенке сосуда, почти неподвижен; следующий слой жидкости Кровообращение Давление 100мм рт.ст. Регистрация артериального давления с помощью ртутного ма­ нометра (метод, применявшийся в течение длительного перио­ да развития физиологии) продвигается на малое расстояние; порция жид­ кости, находящаяся в центральной части сосуда, продвигается на большое расстояние. Таким об­ разом, формируется параболический профиль распределения скоростей. Причина такого распределения скоростей сле­ дующая: молекулы жидкости, прикасаясь к стен­ ке сосуда, едва движутся, т.к. они «прилипают» к сосудистой стенке. Следующий слой молекул «прилипает» к предыдущему, третий слой — ко второму, четвертый — к третьему и т.д. Следо­ вательно, жидкость в центральной части сосуда может двигаться с большой скоростью, потому что между ней и сосудистой стенкой находятся много слоев молекул, скользящих относительно друг друга. При этом каждый слой жидкости, расположенный ближе к центру, движется с большей скоростью, чем наружный слой, распо­ ложенный ближе к стенке. Турбулентное течение крови в определенных условиях. В некоторых случаях течение крови в сосудах ста­ новится турбулентным. Это происходит, если скорость кровотока становится слишком боль­ шой или в сосудах появляется препятствие току крови, или сосуд делает резкий изгиб, или вну­ тренняя поверхность сосуда становится грубой и неровной. Турбулентное течение крови показано на рис. 14-6В. На схеме видно, что кровь течет не только вдоль сосуда, но и поперек, и даже в об­ ратном направлении, образуя так называемые вихревые токи. Если во время движения крови появляются вихревые токи, сопротивление существенно уве­ личивается по сравнению с ламинарным течени­ ем, т.к. завихрения резко увеличивают внутрен­ нее трение в потоке жидкости. Вероятность турбулентного движения крови в сосудах увеличивается прямо пропорционально Глава 14 Общий обзор системы кровообращения. Биофизические основы давления, объемного кровотока и сопротивления 179 лентное течение крови. В проксимальной части аорты и в легочной артерии число Рейнольдса может увеличиваться до нескольких тысяч во время фазы быстрого изгнания крови из желу­ дочков. Это приводит к развитию турбулентно­ сти в проксимальной части аорты и в легочной артерии, где для этого существуют благоприят­ ные условия: (I) высокая скорость кровотока; (2) пульсирующий характер кровотока; (3) резкое изменение диаметра сосуда; (4) большой диа­ метр сосуда. Однако в мелких сосудах число Рей­ нольдса практически никогда не бывает доста­ точно высоким, чтобы вызвать турбулентность. А Б Д авление крови Рис. 1 4 - 8 _____________________________ Электронные датчики (преобразователи) трех разных типов для регистрации быстрых изменений кровяного давления (объяс­ нение в тексте) скорости кровотока, диаметру кровеносного со­ суда и плотности крови и обратно пропорцио­ нально вязкости крови. Эта сложная зависи­ мость выражается следующим уравнением: где Re — число Рейнольдса, показывающее тенден­ цию к турбулентному течению крови, v — сред­ няя скорость движения крови (см/сек), d — диа­ метр сосуда (см), р — плотность крови и Tj — вяз­ кость крови (пуазейль). Вязкость крови в норме равна примерно 1/30 пуазейля, а плотность — лиш ь немного больше I. Если число Рейнольдса становится больше 200-400, турбулентные потоки возникают в ме­ стах разветвления и исчезают на прямых участ­ ках сосудов. Если же число Рейнольдса увеличи­ вается до 2000, турбулентность возникает даже в прямых, не ветвящихся сосудах. В сосудистой системе число Рейнольдса даже в норме может увеличиваться до 200-400 в кру­ пных артериях, поэтому в местах разветвления этих сосудов почти всегда наблюдается турбу­ Единицы измерения давления. Давление крови до сих пор измеряют в м иллим ет рах ртутного столба (mm Hg), т.к. с давних времен для измерения да­ вления использовали ртутный манометр (см. рис. 14-7). В действительности давление кро­ ви — это сила, с которой кровь воздействует на единицу площади поверхности сосудистой стен­ ки. Когда давление в сосудах составляет 50 мм рт. ст., это означает, что сила воздействия сдви­ гает столбик ртути в поле тяготения на 50 мм выше прежнего уровня. Если давление равно 1 0 0 мм рт. ст., сила сдвинет столбик ртути на 1 0 0 мм выше прежнего уровня. Иногда давление измеряют в сантиметрах водного столба (cm Н 2 О). Давления в 10 см вод. ст. достаточно, чтобы поднять столбик воды на 1 0 см. I мм рт. ст. соответствует 1У 36 см вод. cm., т.к. плотность ртути в 13,6 раз больше плот­ ности воды, а I см в 1 0 раз больше, чем I мм. Современные методы измерения кровяного давления. Ртуть в ртутном манометре обладает большой инертностью и не может быстро подниматься и опускаться. По этой причине ртутные маноме­ тры, пригодные для измерения постоянного уровня давления, не способны реагировать на изменения давления, происходящие чаще, чем I цикл за 2-3 сек. Для регистрации быстрых из­ менений давления требуются измерительные приборы другого типа. На рис. 14-8 изображе­ ны три принципиально разных электронных преобразователя — датчика, преобразующего колебания давления в электрические сигналы. Регистрация этих сигналов производится с по­ мощ ью малоинерционных пиш ущих систем. В каждом из датчиков используется тонкая, легко деформирующаяся металлическая мембрана, представляющая собой одну из стенок миниа­ тюрной камеры, заполненной жидкостью. Каме­ ра соединена с кровеносным сосудом с помо­ щью иглы или катетера. Когда давление крови в сосуде увеличивается, металлическая мембрана слегка выгибается; когда давление крови умень­ шается, мембрана возвращается в первоначаль­ ное положение. На рис. 14-8А над мембраной датчика распо­ ложена еще одна металлическая пластина. Их разделяет несколько десятых долей миллиметра. 180 Часть IV Кровообращение тивление составляет I единицу периферического сопротивления (ЕПС). Сопротивление, выраженное в единицах системы СГС. Иногда для выражения единиц перифери­ ческого сопротивления используют единицы си­ стемы СГС (сантиметры, граммы, секунды). В этом случае единицей сопротивления будет ди­ на сек/см5. Сопротивление в этих единицах мо­ жет быть рассчитано по следующей формуле: ( дина • сек IV Крупный сосуд Рис. 1 4 -9 А. Влияние диаметра сосуда на объемный кровоток. Б. Концен­ трические слои крови, текущие вдоль сосуда с разной скоро­ стью; поток тем быстрее, чем дальше от стенки сосуда Когда мембрана выгибается, она приближается к металлической пластине. Это приводит к увели­ чению электрической емкости между ними. И з­ менение емкости может быть зарегистрировано электронным прибором. На рис. 14-8Б на мембране датчика имеется не­ большой железный стержень, который располо­ жен внутри миниатюрной индуктивной катуш­ ки. Колебания стержня приводят к изменению индуктивности катушки, что может быть заре­ гистрировано электронным прибором. И наконец, на рис. 14-8В к мембране датчика прикреплен тонкий натянутый проводок с высо­ ким электрическим сопротивлением. Если про­ водок растягивается, его сопротивление увели­ чивается; если же натяжение проводка слабеет, его сопротивление уменьшается. Эти изменения также могут быть зарегистрированы электрон­ ным прибором. С помощью этих преобразующих устройств можно регистрировать колебания давления с ча­ стотой до 500 Гц, причем с большой точностью. Обычно применяют приборы, регистрирующие изменения давления с частотой от 20 до 100 Гц. За­ пись производится на бумажной ленте, как пока­ зано на рис. 14-8В. Сопротивление кровотоку Единицы сопротивления. Сопротивление предста­ вляет собой препятствие кровотоку, которое возникает в кровеносных сосудах. Сопротивле­ ние не может быть измерено никаким прямым методом. Оно может быть рассчитано с исполь­ зованием данных о величине кровотока и раз­ ницы давления на обоих концах кровеносного сосуда. Если разница давления равна I мм рт. ст., а объемный кровоток равен I мл/сек, сопро­ см 5 - 1333 х мм рт. ст. мл/сек Общее периферическое сосудистое сопротивление и об­ щее легочное сосудистое сопротивление. Объемная скорость кровотока в системе кровообращения соответствует сердечному выбросу, т.е. тому объему крови, которое сердце перекачивает за единицу времени. У взрослого человека это со­ ставляет примерно 100 мл/сек. Разница давле­ ния между системными артериями и системны­ ми венами равна примерно 100 мм рт. ст. Сле­ довательно, сопротивление всего системного (большого) круга кровообращения или, иными словами, общее периферическое сопротивление соответствует 1 0 0 / 1 0 0 или I ЕПС. В условиях, когда все кровеносные сосуды ор­ ганизма резко сужены, общее периферическое сопротивление может возрасти до 4 ЕПС. И на­ оборот, если все сосуды окажутся расширенны­ ми, сопротивление может упасть до 0 , 2 ЕПС. В сосудистой системе легких артериальное да­ вление в среднем равно 16 мм рт. ст., а среднее давление в левом предсердии — 2 мм рт. ст. Сле­ довательно, общее легочное сосудистое сопротив­ ление составит 0,14 ЕПС (примерно 1/7 общего периферического сопротивления) при обычном сердечном выбросе, равном 1 0 0 мл/сек. Проводимость сосудистой системы для крови и ее взаимо­ связь с сопротивлением. Проводимость определяет­ ся объемом крови, протекающим по сосудам, за счет данной разницы давления. Проводимость выражается в миллилитрах за секунду на мил­ лиметр ртутного столба, но может быть выра­ жена также в литрах за секунду на миллиметр ртутного столба или в каких-либо других еди­ ницах объемного кровотока и давления. Очевидно, что проводимость — это величина, обратная сопротивлению: Проводимость = ------------------------ • Сопротивление Незначительные изменения диаметра сосудов могут привести к существенным изменениям их проводимости. В условиях ламинарного течения крови незначительные из­ менения диаметра сосудов могут резко изменить величину объемного кровотока (или проводи­ мость кровеносных сосудов). На рис. 14-9А пока- Глава 14 181 Общий обзор системы кровообращения. Биофизические основы давления, объемного кровотока и сопротивления — R3 100 — 100 — 90 — 90 — 80 — 80 — 70 — 70 — 60 60 — 50 50 40 — 40 40 30 — 30 30 20 — 20 20 10 10 о 0 r4 Рис. 1 4 -1 0 Сосудистое сопротивление при последовательном (А ) и парал­ лельном (Б) соединении сосудов заны три сосуда, диаметры которых соотносятся как I, 2 и 4, а разница давления между концами каждого сосуда одинакова — 100 мм рт. ст. Ско­ рость объемного кровотока в сосудах равна I, 16 и 256 мл/мин, соответственно. Обратите внима­ ние, что при увеличении диаметра сосуда толь­ ко в 4 раза объемный кровоток увеличился в нем в 256 раз. Таким образом, проводимость со­ суда увеличивается пропорционально четвертой степени диаметра в соответствии с формулой: Проводимость ~ Диаметр4 . Закон Пуазейля. Причину такого значительного возрастания объемного кровотока при увеличе­ нии диаметра сосуда можно объяснить с помо­ щью схемы, представленной на рис. 14-9Б. На схеме показано поперечное сечение крупного и мелкого кровеносных сосудов. Концентрические слои внутри сосудов указывают на то, что ско­ рость движения каждого слоя отличается от ско­ рости соседних слоев, т.к. происходит ламинар­ ное течение крови (см. ранее в данной главе). Де­ ло в том, что слой крови, прилежащий к стенке сосуда, едва движется благодаря взаимодей­ ствию крови и эндотелия сосудистой стенки. Следующий слой крови скользит относительно пристеночного слоя и поэтому движется бы­ стрее. Третий, четвертый, пятый и шестой слои также текут с нарастающей скоростью. Таким об­ разом, пристеночный слой крови движется чрез­ вычайно медленно, в то время как по продоль­ ной оси сосуда кровь движется с наибольшей скоростью. В мелких сосудах практически вся кровь оказы­ вается вблизи сосудистой стенки, поэтому бы­ стротекущего центрального потока крови просто не существует. Сложив скорости всех концентри­ ческих слоев текущей крови, умноженные на пло­ щади поперечного сечения каждого слоя, можно вывести формулу, известную как закон Пуазейля: лДРг4 F = -----г- ’ 8Г|1 10 Норма I Анемия Полицитемия Рис. 1 4-11 Гематокрит у здорового человека и у больных с анемией и полицитемией где F — скорость кровотока, AP — разница давле­ ния на концах сосуда, г — радиус сосуда, I — дли­ на сосуда и Tj — вязкость крови. Обратите внимание, что в этом уравнении ско­ рость кровотока прямо пропорциональна чет­ вертой степени радиуса сосуда. Это еще раз по­ казывает, что среди всех факторов, определяю­ щих скорость кровотока, диаметр кровеносного сосуда, равный двум радиусам, имеет первосте­ пенное значение. Влияние диаметра артериол на их сопротивление (закон четвертой степени). В большом круге кровообраще­ ния почти 2/3 общего периферического сопро­ тивления приходится на мелкие артериолы. Внутренний диаметр артериол имеет величину от 4 до 25 мкм. Однако мощная мышечная стен­ ка артериол позволяет существенно менять вну­ тренний диаметр, часто более чем в 4 раза. Ис­ ходя из закона четвертой степени, который определяет зависимость объемного кровотока от диаметра сосудов, четырехкратное увеличе­ ние диаметра приводит к возрастанию объемно­ го кровотока, по меньшей мере, в 256 раз. Таким образом, незначительные изменения диаметра артериол в ответ на нервные сигналы или дей­ ствие местных гуморальных факторов может привести или к почти полному прекращению кровотока в тканях, или — в других экстре­ мальных ситуациях — резко увеличить крово­ ток. И действительно, в отдельных сосудистых 182 Часть IV Кровообращение ■Торможение ' Вязкость цельной крови Вязкость плазмы Вязкость воды Нормальная кровь 20 40 60 А ртериальное давление (м м рт. ст.) Гематокрит Рис. 1 4 -1 3 Рис. 1 4 -1 2 Влияние гематокрита на вязкость крови (вязкость воды = 1) Влияние артериального давления на объемный кровоток в кро­ веносных сосудах с разным уровнем сосудистого тонуса. Изме нение тонуса вызвано увеличением или уменьшением симпати­ ческой стимуляции сосудов областях регистрируется увеличение местного кровотока в 1 0 0 раз при переходе артериол из состояния максимального сужения к состоянию их максимального расширения. Для параллельно соединенных сосудов (рис. 14-10Б) общ ее сопротивление рассчитывается следующ им образом: Сопротивление сосудов, соединенных между собой после­ довательно и параллельно. Кровь, которая посту­ I 1 1 1 1 ----------—------- 1------- 1------- 1----- • • • Ro6iijee Rl R2 R3 R 4 пает в большой круг кровообращения из серд­ ца, движется из области с высоким давлением (аорта) в область с низким давлением крови (полые вены). Кровь течет через обширную со­ судистую сеть, в которой многочисленные сосу­ ды соединены между собой последовательно и параллельно. Артерии, артериолы, капилляры, венулы и вены в целом являются системой последовательно соединенных сосудов. Общее сопротивление такой системы представляет со­ бой сумму сопротивлений каждого отдельного сосуда: К о 6 щ е е ~ R j -I" ^3 ^4 Следовательно, общее периферическое со­ противление равно сумме сопротивлений арте­ рий, артериол, капилляров, венул и вен. На примере, приведенном на рис. 14-1OA, общее сосудистое сопротивление равно сумме сопро­ тивлений Ri и R2. Благодаря разветвлению сосудов формируют­ ся параллельные сосудистые сети, снабжающие кровью многочисленные органы и ткани орга­ низма. Формирование параллельных сосуди­ стых сетей позволяет каждому органу и даже участку органа в большой степени регулировать собственный местный кровоток независимо от других органов и тканей. Очевидно, что при одном и том же градиенте давления гораздо больший объем крови будет протекать через систему параллельных сосудов, чем через любой отдельно взятый сосуд. Таким образом, общее сопротивление системы парал­ лельных сосудов оказывается гораздо меньше, чем сопротивление любого отдельного сосуда. Кровоток через каждый из параллельных сосу­ дов на рис. 14-10Б зависит от градиента давле­ ния и сопротивления данного сосуда, а не со­ противления всей системы. Однако увеличение сопротивления одного из сосудов параллельной системы приведет к увеличению сопротивления всей системы. Кажется парадоксальным, что дополнитель­ ное увеличение количества сосудов в параллель­ ной системе приводит к уменьшению общего сосудистого сопротивления. Дело в том, что множество параллельных сосудов облегчает протекание крови через сосудистую сеть, т.к. каждый параллельный сосуд обеспечивает до­ полнительный путь кровотоку, увеличивая так называемую проводимость системы для крови. Итак, общая проводимость системы парал­ лельных сосудов ( С о б щ а я ) представляет собой сумму проводимостей каждого отдельного со­ суда: Глава 14 Общий обзор системы кровообращения. Биофизические основы давления, объемного кровотока и сопротивления С 0 6щ ее Cj + С 2+ С 3 С 4. . . + Например, сосуды головного мозга, почек, мышц, желудочно-кишечного тракта, кожи, сердца представляют собой отдельные, парал­ лельно соединенные системы, каждая из кото­ рых вносит свой вклад в общ ую проводимость большого круга кровообращения. Объемный кровоток каждого органа является частью общ е­ го кровотока (сердечного выброса) и зависит от сопротивления кровотоку (или проводимости) органа так же, как и от градиента давления. Сле­ довательно, ампутация конечности или хирур­ гическое удаление почки приводит к удалению одной из параллельных сосудистых систем большого круга кровообращения и уменьшает общую сосудистую проводимость и объемный кровоток (т.е. сердечный выброс), в то время как общее периферическое сопротивление уве­ личивается. Влияние гематокрита и вязкости крови на сосудистое сопротивление и объемный кровоток Обратите внимание, что другим немаловажным фактором в уравнении Пуазейля является вяз­ кость крови. При прочих равных условиях, чем больше вязкость крови, тем меньше величина объемного кровотока в сосуде. Помните, что вязкость крови в норме больше вязкости воды примерно в 3 раза. Что же делает кровь такой вязкой? Прежде все­ го, огромное количество эритроцитов, взвешен­ ных в плазме, которые создают трение, взаимо­ действуя между собой и со стенкой сосуда. Гематокрит. Часть объема цельной крови, кото­ рую занимают клетки, выраженная в процентах, называют гематокритом. Так, если гематокрит равен 40, это означает, что клетки крови зани­ мают 40% объема крови, а остальной объем — чистая плазма. Показатель гематокрита у муж­ чин в среднем 42%, а у женщин — 38%. Этот по­ казатель широко варьирует в зависимости от степени анемии, уровня физической активности человека, высоты над уровнем моря (подробно см. главу 32). Гематокрит определяют путем центрифуги­ рования крови в градуированном стеклянном капилляре, как показано на рис. 14-11. Шкала, нанесенная на капилляр, позволяет определить процентное соотношение объемов плазмы и форменных элементов крови. Влияние гематокрита на вязкость крови. Вязкость кро­ ви существенно увеличивается, если показатель гематокрита повышается. Эта зависимость по­ казана на рис. 14-12. При нормальном гемато- 183 критном показателе вязкость цельной крови равна 3 единицам. Это означает, что требуется в 3 раза большее давление на продвижение цель­ ной крови вдоль кровеносного сосуда по срав­ нению с водой. Если гематокрит увеличивается до 60-70, что часто бывает при полицит емии> вязкость крови становится в 1 0 раз большей, чем вязкость воды, и ее движение в сосудах су­ щественно замедляется. Другими факторами, влияющими на вязкость крови, являются концентрация белков плазмы крови, а также соотношение разных типов бел­ ков плазмы. Однако это влияние незначительно и не имеет практического значения. Вязкость плазмы крови примерно в 1,5 раза больше, чем вязкость воды. Влияние давления на сосудистое сопротивление и кровоток в тканях Учитывая изложенное ранее, следует ожидать, что увеличение артериального давления приве­ дет к пропорциональному увеличению объе­ много кровотока в тканях организма. Однако в действительности влияние давления на крово­ ток выражено значительно больше (см. рис. 14-13). Причина в том, что артериальное давле­ ние — это не только сила, проталкивающая кровь по сосуду, но также и сила, растягивающая кровеносный сосуд и, следовательно, умень­ шающая сосудистое сопротивление. Таким об­ разом, увеличение давления приводит к увели­ чению объемного кровотока за счет не одного, а двух факторов. В большинстве тканей давление 100 мм рт. ст. обеспечивает кровоток в 4 -6 раз больший, чем давление 50 мм рт. ст., вместо двукратного увеличения кровотока (если бы увеличение дав­ ления не приводило к увеличению диаметра сосуда). На рис. 14-13 показано также, что увеличение и уменьшение симпатической стимуляции пе­ риферических кровеносных сосудов приводит к значительному изменению кровотока в тканях. Так, торможение симпатических влияний вызы­ вает существенное расширение сосудов и спо­ собно увеличить объемный кровоток в 2 раза и более. И наоборот, мощное симпатическое влияние может привести к настолько сильному сужению сосудов, что иногда кровоток на не­ сколько секунд падает до нуля, несмотря на вы­ сокое артериальное давление. Л и тер атур а Cm. литературу к главе 15. Г Л А В А 1 5 Растяжимость сосудов и функции артериальной и венозной систем Растяж имость сосудов Важной характеристикой! сосудистой системы является растяжимость сосудов. Из главы 14 мы уже знаем, что увеличение давления кро­ ви приводит к расширению сосудов и, следо­ вательно, к уменьшению их сопротивления. В результате объемный кровоток увеличивает­ ся в гораздо большей степени, чем можно было ожидать, потому что он растет за счет не только увеличения давления, но и уменьшения со ­ судистого сопротивления. Растяжимость сосудов имеет и другое важное значение. Например, растяжимость артерий позволяет им приспосабливаться к пульсирую­ щему характеру кровотока и сглаживать периодические систоличе­ ские колебания давления. Это обеспечивает постоянный и непрерыв­ ный ток крови в мельчайших сосудах периферических тканей. Наиболее растяжимыми из всех сосудов являются вены. Даже не­ большое увеличение венозного давления позволяет венам вмещать дополнительно от 0,5 до I л крови. Таким образом, вены выполняют емкостную (резсрвуарную) функцию. Они способны депонировать большое количество крови и выбрасывать ее в общий кровоток в лю бои момент, как только потребуется. Единицы растяжимости сосудов. Обычно способность сосудов растягиваться характеризуется как степень увеличения объема сосуда при повыше­ нии давления на I мм рт. ст. в соответствии со следующей формулой: Увеличение объема Растяжимость сосуда = --------------------------------------------------------Увеличение давления х Исходный обьем Например, если сосуд исходно содержит 10 мл крови, а при увеличе­ нии давления на I мм рт. ст. объем крови увеличивается на I мл, то растяжимость сосуда оценивается как 0 , 1 на I мм рт. ст. или 1 0 % на I мм рт. ст. Различия в растяжимости артерий и вен. Благодаря анатомическому стро­ ению стенки унруюсть артерий гораздо выше, чем упругость вен, по­ этому артерии примерно в 8 раз менее растяжимы, чем вены. Это о з­ начает, что рост давления вызывает увеличение объема крови в венах в 8 раз большее, чем в артериях соответствующего калибра. В малом круге кровообращения легочные вены имеют такую же растяжимость, как и вены больш ого круга. Что касается легочных артерий, то давление в них обычно составляет 1 / 6 величины систем­ ного артериального давления, и растяжимость их, соответственно, в 6 раз выше, чем растяжимость артерий больш ого круга кровообра­ щения. 184 Глава 15 Растяжимость сосудов и ф ункции артериальной и венозной систем Емкость сосудов При исследовании гемодинамики иногда гораз­ до важнее знать общий объем крови, который мо­ жет дополнительно вместиться в тот или иной отдел сосудистой системы при увеличении дав­ ления на I мм рт. ст., чем растяжимость отдель­ ных сосудов. Способность сосуда, растягиваясь, вмещать дополнительный объем крови, можно назвать резервной емкостью сосуда (или подат­ ливостью сосудистой стенки). Резервная ем­ кость выражается следующей формулой: Резервная емкость = Увеличение объема Увеличение давления «Резервная емкость» и «растяжимость» — раз­ ные понятия. Хорош о растяжимый сосуд, на­ полненный небольшим объемом крови, имеет гораздо меньшую резервную емкость, чем ме­ нее растяжимый сосуд, наполненный большим объемом крови, т.к. резервная емкость равна растяжимости, умноженной на объем. Резервная емкость вены большого круга кро­ вообращения в 24 раза больше, чем резервная емкость соответствующей артерии, потому что вена в 8 раз более растяжима и объем вены в 3 раза больше, чем объем соответствующей арте­ рии ( 8 x 3 = 24). Кривые «объ ем -давление» артериальны х и венозны х сосудов В настоящее время взаимосвязь между давлени­ ем и объемом в кровеносном сосуде или в ка­ Симпатическая стимуляция Устранение симпатических влиян^ Нормальный объем Артериальная система Венозная система 1000 1500 2000 2500 3000 185 ком-либо отделе сердечно-сосудистой системы выражается в виде так называемых кривых «объем-давление». Сплошными линиями крас­ ного и синего цвета на рис. 15-1 показаны кри­ вые «объем-давление», характерные для арте­ риальной и венозной систем, соответственно. На кривой красного цвета можно видеть, что при наполнении артериальной системы взро­ слого человека (включая крупные сосуды, мел­ кие артерии и артериолы) 700 мл крови среднее артериальное давление равно 1 0 0 мм рт. ст. Од­ нако если наполнение уменьшится до 400 мл крови, давление падает до нуля. В системе венозных сосудов в норме содер­ жится от 2000 до 3500 мл крови. Потребуется дополнительно вместить несколько сотен мил­ лилитров крови, чтобы изменить венозное дав­ ление только на 3-5 мм рт. ст. Этот факт объяс­ няет, почему здоровому человеку можно ввести внутривенно 500 мл крови всего за несколько минут и без существенных изменений гемоди­ намики. Усиление и ослабление симпатической стимуляции влия­ ет на объем и давление крови как в артериальной, так и в венозной системе. Ha рис. 15-1 показано влия­ ние симпатических нервов сердца на кривые «объем-давление». Совершенно очевидно, что увеличение тонуса гладких мышц сосудистой стенки, вызванное симпатической стимуляци­ ей, приводит к увеличению давления при лю­ бом уровне наполнения артерий и вен. Умень­ шение симпатической стимуляции, в свою оче­ редь, вызывает снижение давления при любом уровне наполнения артерий и вен. Таким обра­ зом, контроль над тонусом сосудов с пом о­ щью симпатических нервов позволяет умень­ шать объем одних сосудистых областей, пере­ мещая кровь в другие сосудистые области. Так, например, увеличение тонуса сосудов больш о­ го круга кровообращения приводит к переме­ щ ению значительного объема крови к сердцу. Это является основным механизмом усиления сердечной деятельности. Симпатический контроль над емкостью сосу­ дистого русла особенно важен во время крово­ течения. Увеличение симпатического тонуса и уменьшение просвета сосудов, особенно вен, позволяет сосудистой системе нормально функ­ ционировать даже в том случае, если кровопотеря достигает 25% общего объема крови. 3500 Объем (мл) Рис. 15 -1 Кривые «объем-давление» артерий и вен большого круга кро­ вообращения. Показано влияние стимуляции и торможения симпатических нервов на систему кровообращения Медленно развивающаяся податливость сосудистой стенки (релаксация напряжения) Термин «медленно развивающаяся податливость сосудистой стенки» означает, что первоначально в ответ на увеличение объема в кровеносном со­ суде резко возрастает давление; но затем медлен- 186 Часть IV Кровообращение 14 и ~ j .0 а. 5 8 ф 6 хО А с; Медленно развивающаяся податливость сосудистой стенки 12 ! CO Л ;I X Уменьшение объема ч 4 S го Cl 2 CO Медленное повышение Диастолическое снижение давления (возможно влияние отраженной волны) о- I 20 I— Медленно развиваю­ щаяся податливость сосудистой стенки 40 г 80 Время (м ин) Рмс. 1 5 - 2 Время (сек) _________________ Влияние на внутрисосудистое давление введения дополнитель­ ного объема крови в отрезок вены, а затем удаления избытка крови. Демонстрируется медленно развивающаяся податливость сосудистой стенки Рмс. T5 -3 Рисунок пульсового колебания давления в восходящ ей части аорты [O pdyke D.F. Fed Proc 1 1 :7 3 4 , 1 9 5 2 ) ное, постепенное растяжение гладких мыш ц со­ судистой стенки возвращает давление к нор­ мальному уровню. Время, которое требуется для этого, исчисляется минутами и даже часами. На рис. 15-2 отражено изменение давления в не­ большом отрезке вены, изолированном с двух концов. Дополнительный объем крови, быстро введенный в отрезок вены, вызвал повышение давления с 5 до 12 мм рт. ст. Несмотря на то, что кровь из вены не оттекала, давление сразу нача­ ло уменьшаться и через несколько минут пони­ зилось до 9 мм рт. ст. Другими словами, введе­ ние дополнительного объема крови вызвало раз­ витие упругого напряжения в стенке вены, но затем гладкомышечные волокна начали растяги­ ваться до большей длины, и их напряжение на­ чало уменьшаться. Этот эффект, характерный для гладкомышечной ткани, называют релакса­ цией напряжения (см. главу 8). Медленно развивающаяся податливость сосу­ дистой стенки является важным механизмом, с помощью которого сосудистая система может вмещать большой дополнительный объем кро­ ви, когда это необходимо. Обратный процесс по­ степенного увеличения напряжения сосудистой стенки в ответ на внезапное уменьшение внутрисосудистого объема позволяет сосудистой систе­ ме в течение нескольких минут или часов автома­ тически приспосабливаться к уменьшению объе­ ма крови вследствие значительной кровопотери. Пульсовые колебания артериального давления С каждым ударом сердца новая порция крови поступает в артерии. Если бы не упругая растя­ жимость артериальной системы, эта кровь про- Незаращение артериального протока Недостаточность аортальных клапанов Рис. 1 5 -4 Рисунок пульсового колебания давления в аорте при атеро­ склерозе, аортальном стенозе и недостаточности аортальных клапанов текала бы по периферическим сосудам только во время систолы, а во время диастолы крово­ ток бы прекращался. Способность артерий вме­ щать дополнительный объем крови приводит к уменьшению пульсовых колебаний кровотока вплоть до полного их исчезновения к тому вре­ мени, как кровь достигнет капиллярного русла. Таким образом, тканевой кровоток осуществля­ Глава 15 187 Растяжимость сосудов и ф ункции артериальной и венозной систем ется непрерывно, с ничтожно малыми пульсо­ выми колебаниями. На рис. 15-3 представлена запись пульсовых колебаний артериального давления в начальной части аорты. У здоровых молодых людей макси­ мальное, или систолическое, давление равно примерно 1 2 0 мм рт. ст., а минимальное, или диастолическое, давление — примерно 80 мм рт. ст. Разницу между систолическим и диастоличе­ ским давлением (около 40 мм рт. ст.) называют пульсовым давлением. На величину пульсового давления влияют два основных фактора: (I) ударный объем сердца; ( 2 ) податливость (растя­ жимость) артериальной системы. Третий, менее важный фактор — это характер изгнания крови из сердца во время систолы. В общем, чем больше величина ударного объема, тем большее количество крови должно вместиться в артериальные сосуды во время каждого сердечного сокращения, следователь­ но, тем значительнее будет систолическое повы­ шение и диастолическое понижение давления, что приведет к увеличению пульсового давле­ ния. И наоборот, чем меньше податливость ар­ териальной стенки (т.е. резервная емкость арте­ риальной системы), тем большим окажется по­ дъем давления при одном и том же ударном объеме крови, поступающем в артерии. В сред­ ней части верхней кривой на рис. 15-4 показа­ но, что пульсовое давление в пожилом возрасте может увеличиваться более чем в 2 раза по срав­ нению с нормой, т.к. артерии становятся жестче в результате атеросклероза и емкость их сущ е­ ственно уменьшается. Можно сказать, что пульсовое давление опре­ деляется отношением величины ударного объема к резервной емкости артериальной системы. Лю­ бые изменения гемодинамики, которые влияют на эти два фактора, влияют также на величину пульсового давления. Патологические изменения рисунка пульсового колебания давления Многие нарушения гемодинамики вызывают не только изменение величины пульсового давле­ ния, но и рисунка пульсового колебания давления. Особенно значимыми нарушениями являются аортальный стеноз, незаращение артериального протока, недостаточность аортального клапана. Запись артериального давления во всех этих случаях приведена на рис. 15-4. При аортальном стенозе диаметр отверстия при открытых аортальных клапанах существен­ но уменьшается по сравнению с нормой. Пуль­ совое давление в аорте при этом также умень­ шается, поскольку происходит снижение крово­ тока через стенозированные клапаны. При незаращении артериального (боталлова) протока примерно половина ударного объема Фронт волны Рис. 1 5 -5 Последовательные стадии распространения пульсовой волны вдоль аорты I I I I Систола Диастола I I I I Инцизура Проксимальная аорта • | Бедренная артерия Лучевая артерия I I !Капилляр I I I J _________ L I Время (сек) Рис. 1 5 -6 Изменение рисунка пульсового колебания давления в сосудах по мере распространения пульсовой волны на периферию 188 Часть IV Кровообращение крови, который из левого желудочка должен поступить в аорту, по широко открытому про­ току сразу же поступает в легочную артерию и систему легочных сосудов. Это сопровождается значительным падением диастолического дав­ ления перед каждым следующим сердечным со­ кращением. При недостаточности аортальных клапанов отсутствуют или не полностью закрываются клапаны аорты. Следовательно, после каждого сердцебиения кровь, попавшая в аорту, тут же возвращается в левый желудочек. В результате аортальное давление во время диастолы падает до нуля. Кроме того, на кривой аортального дав­ ления отсутствует инцизура, т.к. аортальные клапаны не закрываются. Распространение пульсовой волны по периферическим артериям Когда сердце во время систолы перекачивает кровь в аорту, в первый момент растягивается только начальная часть аорты, т.к. инерция крови, находящейся в аорте, предупреждает не­ медленный отток крови на периферию. Одна­ ко возросшее давление в начальной части аор­ ты преодолевает инерцию, и фронт волны, рас­ тягивающей стенку сосуда, распространяется дальше вдоль аорты, как показано на рис. 15-5. Это явление называют распространением пуль­ совой волны в артериях. Скорость распространения пульсовой волны в аорте в норме составляет от 3 до 5 м/сек, в кру­ пных артериальных ветвях — от 7 до 10 м/сек, а в мелких артериях — от 15 до 35 м/сек. В це- Тоны Короткова J ___ I___ I___ I___ I___ I_______I______ I 120 100 I 80 лом, чем больше емкость того или иного участ­ ка сосудистой системы, тем меньше скорость распространения пульсовой волны, поэтому скорость распространения пульсовой волны в аорте гораздо ниже, чем в дистальных отделах артериальной системы, где мелкие артерии от­ личаются меньшей податливостью сосудистой стенки и меньшей резервной емкостью. В аорте скорость распространения пульсовой волны в 15 раз меньше, чем скорость кровотока, т.к. рас­ пространение пульсовой волны представляет собой особый процесс, лишь незначительно влияющий на продвижение всей массы крови вдоль сосуда. Сглаживание пульсовых колебаний давления в мелких ар­ териях, артериолах и капиллярах. Ha рис. 15-6 пока­ заны типичные изменения рисунка пульсового колебания по мере того, как пульсовая волна проходит по периферическим сосудам. Особое внимание следует обратить на три нижние кри­ вые, где интенсивность пульсаций становится все меньше в мелких артериях, артериолах и, наконец, в капиллярах. В действительности, пульсовые колебания стенки капилляров на­ блюдаются, если резко увеличены пульсации в аорте или предельно расслаблены артериолы. Снижение амплитуды пульсаций в перифе­ рических сосудах называют сглаживанием (или демпфированием) пульсовых колебаний. К это­ му приводят две основные причины: (I) сосу­ дистое сопротивление кровотоку; (2 ) податли­ вость сосудистой стенки. Сосудистое сопротив­ ление способствует сглаживанию пульсовых колебаний стенки сосудов, потому что все мень­ ший объем крови продвигается вслед за фрон­ том пульсовой волны. Чем больше сосудистое сопротивление, тем больше препятствий для объемного кровотока (и меньше его величина). Податливость сосудистой стенки также способ­ ствует сглаживанию пульсовых колебаний: чем больше резервная емкость сосуда, тем больший объем крови необходим, чтобы вызвать пуль­ сацию во время прохождения фронта пуль­ совой волны. Таким образом, можно сказать, что степень сглаживания пульсовых колебаний прямо пропорциональна произведению сопротивления сосуда на его резервную емкость (или податли­ вость сосудистой стенки). Клинические методы измерения систолического и диастолического давления Рмс. 15 -7 Аускультативный метод измерения систолического и диасто­ лического артериального давления Совсем не обязательно вводить иглу в артерию пациента для измерения артериального давле­ ния при обычном клиническом обследовании, хотя в ряде случаев применяют прямые методы измерения давления. Вместо этого используют непрямые методы, чаще всего аускультатив- Глава 15 Растяжимость сосудов и ф ункции артериальной и венозной систем В озраст (лет) Рмс. 1 5 -8 Изменение систолического, диастолического и среднего артери­ ального давления с возрастом ный метод определения величины систоличе­ ского и диастолического давления. Аускультативный метод. Ha рис. 15-7 представлен аускультативный метод определения величины систолического и диастолического давления. Стетоскоп располагается в области локтевого сгиба над лучевой артерией. На плечо наклады­ вается резиновая манжетка для нагнетания воз­ духа. Все время, пока давление в манжетке оста­ ется ниже, чем в плечевой артерии, стетоскоп не улавливает никаких звуков. Однако когда дав­ ление в манжетке увеличивается до уровня, д о ­ статочного для перекрытия кровотока в плече­ вой артерии, но только во время диастолическо­ го снижения давления в ней, можно услышать звуки, сопровождающие каждую пульсацию. Эти звуки известны как тоны Короткова. Истинную причину тонов Короткова все еще обсуждают, однако главной причиной их по­ явления, бесспорно, является то, что отдельным порциям крови приходится прорываться через частично перекрытый сосуд. При этом в сосуде, расположенном ниже места наложения манжет­ ки, ток крови становится турбулентным и вы­ зывает вибрацию, что является причиной по­ явления звуков, слышимых при помощ и стето­ скопа. Для измерения артериального давления аус­ культативным методом давление в манжетке сначала поднимают выше уровня систолическо­ го давления. Плечевая артерия при этом пере­ жата таким образом, что кровоток в ней полно­ стью отсутствует и тоны Короткова не слышны. Затем давление в манжетке постепенно понижа­ ют. Как только давление в манжетке становится ниже систолического уровня, кровь начинает 189 прорываться через сдавленный участок артерии во время систолического подъема давления. В это время в стетоскопе слышны звуки, похо­ жие на стук, возникающие синхронно с сердце­ биениями. Давление в манжетке во время по­ явления первого звука принято считать равным систолическому давлению в артерии. По мере того, как давление в манжетке про­ должает снижаться, характер тонов Короткова меняется: они становятся более грубыми и громкими. Наконец, когда давление в манжетке падает до уровня диастолического, артерия под манжеткой во время диастолы остается непережатой. Условия, необходимые для формирова­ ния звуков (прорыв отдельных порций крови через суженную артерию), исчезают. В связи с этим звуки внезапно становятся приглушенны­ ми, и после снижения давления в манжетке еще на 5-10 мм рт. ст. полностью прекращаются. Дав­ ление в манжетке во время изменения характе­ ра звука принято считать равным диастоличе­ скому давлению в артерии. Аускультативный метод измерения систолического и диастоличе­ ского давления не является абсолютно точным. Ошибка может составить 10% по сравнению с прямым измерением давления в артерии с по­ мощью катетера. Нормальный уровень артериального давления, измерен­ ный аускультативным методом. Ha рис. 15-8 показаны нормальные уровни систолического и диастоли­ ческого артериального давления в зависимости от возраста. Постепенное увеличение давления с возрастом объясняют возрастными изменения­ ми регуляторных механизмов, контролирую­ щих кровяное давление. В первую очередь поч­ ки ответственны за долговременную регуляцию артериального давления (см. главу 19). Как из­ вестно, функция почек заметно меняется с воз­ растом, особенно у людей старше 50 лет. Заметное повышение систолического давле­ ния происходит у людей старше 60 лет. Дело в том, что артерии к этому времени становятся жесткими в результате развития атеросклероза. Кроме того, повышение систолического давле­ ния при атеросклерозе сочетается с увеличени­ ем пульсового давления, как объяснялось ранее. Среднее артериальное давление. Среднее артериаль­ ное давление — это средняя величина давления, измеренного в течение определенного проме­ жутка времени. Оно не равно среднему арифме­ тическому значению между систолическим и диастолическим давлением, потому что в тече­ ние большей части сердечного цикла артериаль­ ное давление остается ближе к диастолическому уровню, чем к систолическому. По этой причи­ не среднее артериальное давление на 60% опре­ деляется уровнем диастолического давления и на 40% — уровнем систолического давления. 190 Чость IV Кровообращение Рис. 1 5 -9 Участки сдавления вен перед вхождением их в грудную полость Обратите внимание, что на рис. 15-8 среднее ар­ териальное давление (сплошная зеленая линия) у людей всех возрастных групп находится бли­ же к диастолическому уровню. Вены и функции вен Многие годы вены рассматривались только как пути продвижения крови по направлению к сердцу, но, как выяснилось, они выполняют и другие специальные функции, необходимые для нормального кровообращения. Особенно важной является их способность к сокращению и расширению. Это позволяет венозным сосу­ дам депонировать большее или меньшее коли­ чество крови в зависимости от потребностей ге­ модинамики. Периферические вены способ­ ствуют движению крови к сердцу благодаря так называемому венозному насосу и, таким обра­ зом, принимают участие в регуляции сердечно­ го выброса (подробно см. главу 2 0 ). Венозное давление — давление в правом предсердии (центральное венозное давление) и давление в периферических венах Чтобы понять разнообразные функции вен, необходимо, прежде всего, составить представ­ ление о венозном давлении и факторах, его определяющих. Из вен большого круга кровообращения кровь поступает в правое предсердие. Давление в пра­ вом предсердии называют центральным веноз­ ным давлением. Рис. 1 5 -1 0 Влияние гравитационных сил на венозное давление верти­ кально стоящего человека Давление в правом предсердии регулируется соотношением двух факторов: (I) способности сердца перекачивать кровь из правого предсердия и правого желудочка в малый круг кровообраще­ ния; ( 2 ) поступления крови из периферических вен в правое предсердие. Если сокращения пра­ вых отделов сердца усиливаются, давление в правом предсердии уменьшается. С другой сто­ роны, любые факторы, которые ускоряют при­ ток крови в правое предсердие из перифериче­ ских вен, вызывают повышение давления в пра­ вом предсердии. Такими факторами могут быть: (I) увеличение общего объема крови; (2 ) увели­ чение тонуса крупных вен всех сосудистых областей организма и повышение перифериче­ ского венозного давления; (3) расширение арте­ риол, которое приводит к понижению перифе­ рического сопротивления и обеспечивает бы­ стрый отток крови из артерий в вены. Все факторы, которые регулируют давление в правом предсердии, регулируют также и сер­ дечный выброс, т.к. количество крови, которое перекачивает сердце, зависит как от сократи­ Глава 15 Растяжимость сосудов и функции артериальной и венозной систем тельной функции сердца, так и от поступления крови к сердцу из периферических вен, поэто­ му мы подробно обсуждаем регуляцию давле­ ния в правом предсердии в главе 2 0 , которая по­ священа регуляции сердечного выброса. В норме давление в правом предсердии равно 0 мм рт. ст. (т.е. равно атмосферному давлению). В патологических случаях оно может увеличи­ ваться до 20-30 мм рт. ст., например: (I) при сер­ дечной недостаточности; (2 ) в результате мас­ сивного переливания крови, которое приводит к увеличению общего объема крови в организме и к избыточному поступлению крови к сердцу из периферических вен. Нижний предел давления в правом предсер­ дии — примерно от - 3 до - 5 мм рт. ст., что ни­ же уровня атмосферного давления. Таким же отрицательным является давление в грудной полости вокруг сердца. Давление в правом предсердии достигает такого низкого уровня, когда сердце усиленно перекачивает кровь, или когда приток крови к сердцу уменьшен в ре­ зультате большой кровопотери. Сопротивление венозных сосудов и периферическое венозное давление Крупные вены, особенно, когда они раст янут ы, отличаются таким низким сопротивлением кровотоку, что им можно пренебречь. Однако, как показано на рис. 15-9, большинство круп­ ных вен при подходе к грудной полости во многих участках сдавлены окружающими тка­ нями, поэтому кровоток в этих участках за­ труднен. Например, вены, идущ ие от верхних конечностей, сдавлены в месте их крутого изги­ ба поверх первого ребра. В венах шеи давление часто оказывается настолько низким, что на­ ружное атмосферное давление сдавливает эти вены. И наконец, вены, проходящие через брюшную полость, часто сдавливаются не только внутрибрюшным давлением, но и раз­ ными органами, поэтому имеют овальный или щелевидный просвет. По этим причинам кру­ пные вены всетаки оказывают сопротивление кровотоку, и давление в мелких перифериче­ ских венах у человека, лежащего горизонталь­ но, обычно на 4 -6 мм рт. ст. выше, чем давле­ ние в правом предсердии. Влияние высокого давления в правом предсердии на пе­ риферическое венозное давление. Когда давление в правом предсердии становится выше нормаль­ ного нулевого уровня, начинается движение крови обратно из предсердия в крупные вены. Вены при этом растягиваются. Даже в участках, где они были сдавлены, вены полностью откры­ ваются, если давление в правом предсердии ока­ зывается выше на 4 -6 мм рт. ст. Если давление в правом предсердии продолжает расти, допол­ нительное повышение давления наблюдается и 191 Глубокая вена Рис. 15—11 Клапаны вен нижних конечностей во всех периферических венах. Однако при сер­ дечной недостаточности увеличение давления в правом предсердии выше на 4 -6 мм рт. ст. вы­ звано резким ослаблением сердечной деятель­ ности. В этом случае заметного увеличения пе­ риферического венозного давления не отмеча­ ется даже на ранних стадиях развития сердечной недостаточности. Влияние внутрибрюшного давления на венозное давление в нижних конечностях. Давление в брюшной поло­ сти вертикально стоящего человека в среднем равно + 6 мм рт. ст. Оно может увеличиваться до + 15 и +30 мм рт. ст. при беременности, больших опухолях, накоплении асцитической жидкости. Если внутрибрюшное давление увеличивается, давление в венах нижних конечностей должно увеличиться еще больше, чтобы открыть абдо­ минальные вены и обеспечить кровоток от ниж­ них конечностей к сердцу, поэтому если давле­ ние в брюшной полости равно + 2 0 мм рт. ст., давление в бедренных венах должно быть не ме­ нее + 2 0 мм рт. ст. Влияние гравитационных сил на венозное давление Если сосуд, наполненный водой, контактирует с воздухом, то давление на поверхности воды равно атмосферному давлению. Однако при по­ гружении в воду давление увеличивается на I мм рт. ст. через каждые 13,6 мм расстояния. Дополнительное давление возникает за счет ве­ са воды, и его называют гравитационным, или гидростатическим, давлением. 192 Часть IV Кровообращение Гравитационное давление возникает и в сосу­ дистой системе человека благодаря весу крови, как показано на рис. 15-10. У вертикально стоя­ щего человека давление в правом предсердии остается равным 0 мм рт. ст., т.к. сердце перека­ чивает всю кровь, поступающую по венам, и накопления крови в правом предсердии не про­ исходит. Однако у взрослого человека, стояще­ го неподвижно, давление в венах стопы равно +90 мм рт. ст. благодаря весу крови, находя­ щейся в венах между стопой и сердцем. При этом венозное давление в других участках сосу­ дистой системы устанавливается пропорцио­ нально уровню между 0 и 90 мм рт. ст. В венах верхних конечностей давление на уровне первого ребра обычно равно + 6 мм рт. ст., потому что подключичная вена, проходя по­ верх ребра, частично сдавливается. Гравитаци­ онное давление в венах опущенной руки опре­ деляется расстоянием от данной точки до пер­ вого ребра. Так, разница гравитационного давления между ребром и кистью руки состав­ ляет +29 мм рт. ст. Это давление нужно доба­ вить к + 6 мм рт. ст., что соответствует венозно­ му давлению на уровне первого ребра, и сумма +35 мм рт. ст. покажет реальную величину дав­ ления в венах кисти. Вены шеи вертикально стоящего человека почти полностью спадаются под действием ат­ мосферного давления. Спадение вен приводит к тому, что давление в них на всем протяжении до черепа остается равным нулю. Дело в том, что любое увеличение давления в венах шеи отно­ сительно нулевого уровня приводит к откры­ тию спавшихся вен, кровь оттекает, и вновь устанавливается нулевой уровень давления. И наоборот, любое уменьшение давления в ве­ нах шеи относительно нулевого уровня приво­ дит к еще большему спадению вен, в результате сопротивление венозных сосудов возрастает, и Правый желудочек Точка отсчета Рмс. 1 5 -1 2 Точка отсчета для измерения давления в системе кровообра­ щения (расположена вблизи трехстворчатого клапана) давление вновь устанавливается на нулевом уровне. Внутричерепные вены находятся в костной черепной коробке и поэтому не могут спадать­ ся. Следовательно, в венозных синусах твердой мозговой оболочки давление отрицательное. В вертикальном положении венозное давление в верхней точке сагиттального синуса равно - 1 0 мм рт. ст., поскольку действует гидростати­ ческая «присасывающая» сила между венами свода черепа и основания черепа. Это значит, что если сагиттальный синус вскрыть во время хирургической операции, в венозную систему немедленно попадет воздух, что может приве­ сти к смерти от воздушной эмболии сердца. Влияние гравитационных сил на артериальное давление. Гравитационный фактор влияет не только на венозное давление, но также на давление в пе­ риферических артериях и капиллярах. Напри­ мер, если у вертикально стоящего человека среднее артериальное давление на уровне серд­ ца равно 1 0 0 мм рт. ст., то давление в артериях стопы равно 190 мм рт. ст. Следовательно, ког­ да мы утверждаем, что среднее артериальное давление в норме равно 1 0 0 мм рт. ст., это соот­ ветствует только гравитационному уровню сердца, но не другому участку артериальной си­ стемы. К лапаны вен и венозный насос* Их влияние на венозное давление Если бы не клапаны вен, давление в венах сто­ пы под действием гравитационных сил у верти­ кально стоящего человека было бы постоянно на уровне +90 мм рт. ст. Ho каждый раз при дви­ жении, когда сокращаются мышцы нижних ко­ нечностей, они сдавливают вены, проходящие между мышцами или в самих мышцах. Кровь из сдавленных участков вен перетекает в соседние участки. Ho клапаны вен организованы таким образом, что кровь может течь только по направ­ лению к сердцу. (Клапаны вен показаны на рис. 15-11.) Следовательно, каждый раз, когда про­ исходит движение или хотя бы напряжение мышц конечностей, некоторое количество ве­ нозной крови проталкивается по направлению к сердцу. Эта насосная система известна как веноз­ ный насос, или мышечный насос. Его эффектив­ ность настолько велика, что в обычных усло­ виях у идущего человека давление крови в венах стопы не превышает + 2 0 мм рт. ст. Если же человек стоит неподвижно, то веноз­ ный насос не работает, и венозное давление в со­ судах нижних конечностей за 30 сек увеличива­ ется до полной гравитационной величины +90 мм рт. ст. Давление в капиллярах при этом то­ же существенно увеличивается, что приводит к выходу воды из сосудистого русла в окружаю­ щие ткани. В результате нижние конечности Глава 15 Растяжимость сосудов и функции артериальной и венозной систем Пульпа Капилляры Венозные синусы Вены Артерии Рмс. 1 5 -1 3 Функциональные структуры селезенки (предоставлено Don W. Fawcett, Montana) отекают, а объем крови в сосудистой системе уменьшается. При неподвижном стоянии за 15-30 мин объем крови может уменьшиться на 1 0 - 2 0 %, что часто происходит у солдат, которые вынуждены стоять по команде «смирно». Несостоятельность венозных клапанов приводит к варикоз­ ному расширению вен. Клапаны венозных сосудов часто становятся несостоятельными, а иногда даже разрушаются. Особенно часто это проис­ ходит, если перерастяжение вен под действием повышенного венозного давления продолжает­ ся в течение недель и месяцев. Например, это бывает при беременности, или в том случае, ког­ да человек большую часть времени вынужден стоять. Растяжение вен приводит к увеличению площади поперечного сечения, но лепестки кла­ панов при этом не увеличиваются и не могут полностью перекрывать просвет сосудов. Если возникает подобная ситуация, венозный насос оказывается неэффективным и давление в венах нижних конечностей увеличивается еще боль­ ше. Это приводит к еще большему растяжению вен, в результате функция клапанов полностью нарушается. Таким образом, у человека развива­ ется варикозное расширение вен, при котором под кожей нижней конечности видны большие выбухающие венозные узлы. Если человеку с варикозным расширением вен приходится стоять дольше, чем несколько минут, давление в венах и капиллярах становит­ ся слишком высоким. Это приводит к выходу воды через сосудистую стенку в ткани и разви­ тию постоянного отека конечности. Отек, в свою очередь, препятствует нормальной диф ­ фузии питательных веществ из капилляров к мышечным волокнам и клеткам кожи. Поэтому мышцы становятся болезненными и слабыми, а кожа — гангренозной и изъязвленной. Клинические методы оценки венозного давления. Очень часто уровень венозного давления можно оце­ 193 нить путем простого наблюдения за степенью расширения периферических вен — особенно вен шеи. Например, у спокойно сидящего чело­ века вены шеи в норме никогда не бывают рас­ ширенными, наполненными кровью. Если же давление в правом предсердии увеличено до +10 мм рт. ст., начинают выбухать вены, располо­ женные в нижней части шеи, а при увеличении давления до +15 мм рт. ст. все вены шеи без ис­ ключения переполнены кровью и выбухают. Прямые методы измерения венозного давления и давления в правом предсердии. Венозное давление может быть измерено с помощью иглы, введенной не­ посредственно в вену и соединенной с маноме­ тром. Единственным методом, позволяющим измерить давление в правом предсердии с боль­ шой точностью, является катетеризация право­ го предсердия через периферические вены. В на­ стоящее время измерение давления с помощью центрального венозного катетера проводят у больных кардиологических отделений для не­ прерывного наблюдения за состоянием насос­ ной функции сердца. Точка отсчета для измерения венозного давления и давле­ ния в других участках сосудистой системы. Ранее мы ча­ сто упоминали, что давление в правом предсер­ дии равно 0 мм рт. ст., а артериальное давле­ н и е — 100 мм рт. ст. Однако следует уточнить, какому гравитационному уровню сосудистой системы соответствует это давление. В системе кровообращения имеется точка, в которой гра­ витационные силы, связанные с изменением по­ ложения тела в пространстве, существенно не влияют на уровень кровяного давления. Изме­ нение давления в этой точке не превышает 1-2 мм рт. ст. Данная точка находится на уровне трехстворчатого клапана, как показано на рис. 15-12. Таким образом, все величины кровяного давления, упомянутые в тексте учебника, соот­ носятся с уровнем давления в этой точке, кото­ рую называют точкой отсчета для измерения давления. Отсутствие влияния гравитационных сил на давление крови в области трехстворчатого кла­ пана можно объяснить тем, что сердце автома­ тически предупреждает любое изменение давле­ ния в этой точке. Происходит это следующим образом. Если давление крови в области трехстворча­ того клапана увеличивается по сравнению с нор­ мой, правый желудочек наполняется избыточ­ ным объемом крови. При этом сердце перекачи­ вает кровь быстрее, чем обычно, и давление крови в области трехстворчатого клапана воз­ вращается к нормальному среднему уровню. И наоборот, если давление падает, наполнение правого желудочка уменьшается. При этом на­ сосная функция сердца снижается, и кровь за­ держивается в венозной системе до тех пор, по­ ка давление в области трехстворчатого клапана на вернется на прежний уровень. Другими сло­ вами, сердце осуществляет непрерывную регуля­ цию давления в области трехстворчатого клапа­ на по принципу обратной связи. 194 Часть IV Кровообращение У человека, лежащего на спине, трехстворча­ тый клапан располагается ближе к передней по­ верхности грудной клетки (примерно на рас­ стоянии 40% от передней и 60% от задней по­ верхности грудной клетки по сагиттальной оси). Это и есть нулевая тонка о т с ч е та для из­ мерения давления у горизонтально лежащего человека. Емкостная функция вен Более 60% общего объема крови находится в ве­ нозном отделе сосудистой системы (см. главу 14). Вены имеют возможность вмещать допол­ нительный объем крови, поэтому можно ска­ зать, что венозный отдел в системе кровообра­ щения выполняет емкостную (резервуарную) ф ункцию . Если артериальное давление падает в резуль­ тате кровопотери, начинается генерация нерв­ ных импульсов в каротидном синусе и других рецепторных зонах, чувствительных к измене­ нию кровяного давления (см. главу 18). Это, в свою очередь, приводит к ответной генерации импульсов, идущих от головного и спинного мозга к венам главным образом по симпатиче­ ским нервам. Происходит сужение вен, что спо­ собствует преодолению многих опасных по­ следствий кровопотери. Так, даже после потери 2 0 % общего объема крови система кровообра­ щения может выполнять свои основные функ­ ции благодаря вовлечению резервной емкости венозного русла. Депо крови. Некоторые отделы сосудистой систе­ мы являются настолько емкими и вместитель­ ными, что имеют даже специальное название — депо крови. Это такие органы и сосудистые обла­ сти, как: (I) селезенка,, способная резко умень­ шиться в размерах и выделить в сосудистую си­ стему до 1 0 0 мл крови; ( 2 ) печень, синусы кото­ рой могут выделить сотни миллилитров крови; (3) крупные внутрибрюшные вены, вклад кото­ рых в общий кровоток может составить 300 мл крови; (4) подкожные венозные сплетения, также способные добавить сотни миллилитров крови в общий кровоток. Сердце и легкие, хотя и не яв­ ляются частью венозной емкостной системы, но тоже должны рассматриваться как депо крови. Сердце, например, под действием симпатиче­ ской стимуляции резко уменьшается в размерах и выбрасывает дополнительно 50-100 мл крови в общий кровоток. Вклад легких в поддержание объема циркулирующей крови достигает 1 0 0 - 2 0 0 мл в ответ на снижение давления в си­ стеме легочных сосудов. Селезенка — депо эритроцитов. Ha рис. 15-13 видно, что в селезенке имеется две отдельные области, где может накапливаться кровь: веноз­ ные синусы и пульпа. Синусы могут увеличи­ ваться в объеме, как и любые другие части ве­ нозной системы, и депонировать цельную кровь. В пульпе селезенки капилляры высокопрони­ цаемы для всех компонентов крови, в том числе и для эритроцитов. Кровь, проникая через стен­ ку капилляров в трабекулярную сеть, формиру­ ет красную пульпу. Эритроциты задерживаются трабекулами, в то время как плазма поступает в венозные синусы, а затем в общий кровоток. Таким образом, красная пульпа селезенки явля­ ется специфическим резервуаром, содержащим большое количество эритроцитов. Они могут попасть в общий кровоток за счет возбуждения симпатических нервов, вызывающих резкое со­ кращение селезенки и ее сосудов. По меньшей мере, 50 мл эритроцитарной массы может ока­ заться в циркулирующей крови, повысив гема­ токрит на 1 - 2 %. В других участках селезенки имеются остров­ ки белой пульпы, представляющие собой скопле­ ния лейкоцитов. Здесь, как и в лимфатических узлах, продуцируются лимфоидные клетки. Бе­ лая пульпа селезенки является частью общей иммунной системы организма (см. главу 34). Обновление крови - удаление селезенкой старых эритроци­ тов. Прежде чем пройти из пульпы селезенки в венозные синусы, клетки крови должны бу­ квально протиснуться через узкие щелевидные пространства. Очевидно, что хрупкие мембраны старых эритроцитов не могут выдержать подоб­ ного воздействия. Именно поэтому большая часть эритроцитов, которые разрушаются в ор­ ганизме, находят свою гибель в селезенке. После их разрушения остатки клеток и гемоглобин по­ глощаются и перевариваются ретикулоэндотелиальными клетками селезенки и используются организмом как питательные вещества. Ретикулоэндотелиальные клетки селезенки. В пульпе се­ лезенки имеются много ретикулоэндотелиальных клеток, которые являются макрофагами. Стенка венозных синусов тоже выстлана подоб­ ными клетками. Макрофаги действуют как часть системы, очищающей кровь так же, как и ретикулоэндотелиальная система венозных синусов печени. Когда в кровь попадают различные ин­ фекционные агенты, селезенка быстро удаляет бактерии, паразитов, остатки разрушенных кле­ ток и др., поэтому при хронических инфекцион­ ных заболеваниях селезенка увеличивается, как и лимфатические узлы, осуществляя функцию очищения крови. Л и тер атур а Badeer H.S. Hemodynamics for medical students. Am J Phys­ iol (Adv Physiol Educ) 25:44, 2001. Benetos A., Waeber B., Izzo J., Mitchell G. et al. Influence of age, risk factors, and cardiovascular and renal disease on arterial stiffness: clinical applications. Am J Hypertens 15:1101, 2002. Gimbrone M.A. Jr., Topper J.N., Nagel T. et al. Endothelial dys­ Глава 15 Растяжимость сосудов и функции артериальной и венозной систем function, hemodynamic forces, and atherogenesis. Ann N Y Acad Sci 902:230, 2000. Guyton A.C. Arterial Pressure and Hypertension. Philadelphia: WB Saunders Co, 1980. Guyton A.C., Jones C.E. Central venous pressure: physiological significance and clinical implications. Am Heart J 86:431, 1973. Guyton A.C., Jones CE., Coleman T.G. Circulatory Physiology: Cardiac Output and Its Regulation. Philadelphia: WB Saun­ ders Co, 1973. Hall J. Integration and regulation of cardiovascular function. Am J Physiol (Adv Physiol Educ) 22:sl74, 1999. Hicks J.W., Badeer H.S. Gravity and the circulation: “open” vs. “closed” systems. Am J Physiol 262:R725-R732, 1992. Jones D.W., Appel L.J., Sheps S.G. et al. Measuring blood pres­ sure accurately: New and persistent challenges. JAMA 289:1027, 2003. Lakatta E.G., Levy D. Arterial and cardiac aging: major sharehol­ ders in cardiovascular disease enterprises. Part I: Aging arteri­ 195 es: a “set up” for vascular disease. Circulation 107:139, 2003. McAlister F.A., Straus S.E. Evidence based treatment of hyper­ tension. Measurement of blood pressure: an evidence based review. BMJ 322:908, 2001. O’Brien E., Asmar R., Beilin L. et al. European Society of Hyper­ tension recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measurement. J Hypertens 21:821, 2003. Perloff D., Grim C., Flack J. et al. Human blood pressure deter­ mination by sphygmomanometry. Circulation 88:2460, 1993. Rothe C.F., Gersting J.M. Cardiovascular interactions: an inte­ ractive tutorial and mathematical model. Am J Physiol (Adv Physiol Educ) 26:98, 2002. Safar M.E., Levy B.I., Struijker-Boudier H. Current perspecti­ ves on arterial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular diseases. Circulation 107:2864, 2003. Verdecchia P., Angeli F., Gattobigio R. Clinical usefulness of ambulatory blood pressure monitoring. J Am Soc Nephrol 15 (Suppl I):S30, 2004. Г Л А В А 1 6 Микроциркуляция и лимфатическая система: обмен воды в капиллярах, тканевая жидкость и отток лимфы Главное целевое назначение системы кровообращения — это транспорт пит ат ельны х веществ к т каням и удаление клет очны х м е­ таболитов, которое осуществляется в микроциркулягорном русле. Мелкие артерио­ лы контролируют кровоток в каждом участ­ ке тканевой капиллярной сети, а местный уровень метаболизма в тканях, в свою очередь, контролирует диа­ метр артериол. Таким образом, каждая ткань в большинстве случаев регулирует свой собственный кровоток в зависимости от индивиду­ альных потребностей. Механизмы местной регуляции кровотока п о­ дробно изложены в главе 17. Стенка капилляров очень тонкая. Она состоит из одного слоя эн до­ телиальных клеток и характеризуется высокой проницаемостью, по этому обмен воды, питательных веществ, метаболитов между тканя ми и протекающей кровью происходит быстро и легко. В периферическом отделе сосудистой системы насчитывается около 10 млн капилляров с общей обменной площадью от 500 до 700 м“ (поч ти 1 /8 площади футбольного поля), поэтому каждая клетка организма располагается не далее чем в 20-30 мкм от кровеносного капилляра. ' Tj t tjtjt t t С тр о ен и е м и к р о ц и р к у л я то р н о го и к а п и л л я р н о го р у с л а Микроциркуляторное русло каждого opiaHa имеет специфическое стро енпе и соответствует потребностям органа. Общим является то, что каж дая питающая артерия, входя в орган, разветвляется 6-8 раз, прежде чем образуются мелкие пртсриолы с внутренним диаметром 10 15 мкм. За тем разветвляются артериолы (от 2 до 5 раз), в результате их диаметр уме­ ньшается до 5-9 мкм. Артериолы имеют сравнительно толстую гладкомышечную стенку, и их диаметр может меняться в широких пределах. В стенке метартериол (терминальных артериол) уже нет непрерывного мышечного слоя. Коль­ цевой гладкомышечный слон встречается только в отдельных участках сосуда, как показано черными точками на рис. 16 I. Там, где от метартериолы отходят истинные капилляры, гладкомышеч ные волокна окружают начальный участок капилляра. Это так называ емыи прекаттлярный сфинктер. Сфинктер может открывать и закры вать вход в капилляр. Венулы обычно крупнее артериол, но имеют более тонкий и слабый мышечный слой. Несмотря на это венулы могут развивать значительное сокращение, т.к. давление в венулах гораздо ниже, чем в артериолах. Такая типичная организация капиллярного русла встречается далеко не во всех частях сосудистой системы организма. Тем не менее, имеются об­ щие особенности, связанные с выполнением одних и тех же функций. Са­ мым важным является то, что метартериолы и прекапиллярные сфинк­ теры находятся в тесном контакте с окружающими тканями. Следова 196 Глава 16 Микроциркуляция и лимфатическая система: обмен воды в капиллярах, тканевая жидкость и отток лимфы Pm. 16-1 Строение мезентериального капиллярного русла [Zweifach В W Factors Regulating Blood Pressure. New York: Josiah Mасу, Jr., Foun­ dation, 1950] Эндотелиальная клетка \ Межклеточный промежуток Базальная мембрана Рис. 16 -2 Строение стенки капилляра. Обратите особое внимание на меж­ клеточный промежуток между соседними эндотелиальными клетками. Полагают, что большинство водорастворимых ве­ ществ диффундируют через стенку капилляра по межклеточным промежуткам тельно, уровень метаболизма в тканях посред­ ством изменения таких показателей, как концен­ трация питательных веществ, конечных продук­ тов метаболизма, ионов водорода и др., может оказывать прямое воздействие на сосуды и кон­ тролировать местный кровоток в каждом от­ дельно взятом участке тканей. Строение стенки капилляров. Ha рис. 16-2 показано ультрамикроскопическое строение типичных эндотелиальных клеток капиллярной стенки, которое характерно для большинства органов, но особенно для мышечной и соединительной ткани. Обратите внимание, что стенка капилля­ ра состоит из одного слоя эндотелиальных кле­ ток, расположенных на очень тонкой базальной мембране. Толщина стенки — всего 0,5 мкм. Внутренний диаметр капилляра (от 4 до 9 мкм) — достаточно широкий для продвижения по нему эритроцитов и других клеток крови. Поры в мембране капилляра. Ha рис. 16-2 можно ви­ деть, что в стенке капилляра имеются два типа микроскопических каналов, соединяющих внут­ ренний просвет капилляра с окружающим про­ 197 странством. Один из них представляет собой межклеточный промежуток — узкую изогнутую щель между соседними эндотелиальными клет­ ками. В каждом межклеточном промежутке име­ ются отдельные белковые мостики, соединяю­ щие эндотелиальные клетки между собой, что, однако, не мешает свободному перемещению жидкости в этом пространстве. Ширина межкле­ точных промежутков в норме равна 6-7 нм (60-70 ангстрем), т.е. чуть меньше, чем диаметр молекулы альбумина. Поскольку межклеточные промежутки распо­ ложены только между эндотелиальными клетка­ ми, в сумме они составляют всего 1 / 1 0 0 0 общей площади поверхности капиллярной стенки. Тем не менее, скорость теплового движения молекул воды, а также ионов и низкомолекулярных ве­ ществ, растворимых в воде, настолько велика, что они легко диффундируют между просветом капилляра и окружающим пространством по этим щелевидным межклеточным промежуткам. Кроме того, в эндотелиальных клетках имеется множество микропиноцитозных везикул. Они формируются на одной поверхности клетки как впячивания плазмолеммы, заполненные плазмой или тканевой жидкостью, и медленно движутся через эндотелиальную клетку. Установлено, что отдельные везикулы могут сливаться, образуя ве­ зикулярные каналы, пронизывающие эндотели­ альную клетку, как показано в правой части рис. 16-2. Однако тщательные исследования, прове­ денные на лабораторных животных, доказывают, что в количественном отношении везикулярный транспорт не имеет большого значения. Поры специального типа, обнаруженные в капиллярах не­ которых органов. Поры в капиллярах некоторых ор­ ганов имеют следующие особенности, связанные со специфическими потребностями органа. 1. В капиллярах головного мозга между эндотели­ альными клетками имеются главным образом «плотные» контакты, по которым к тканям или от тканей мозга могут проходить только самые маленькие молекулы, такие как вода, кислород, углекислый газ. 2. В капиллярах печени наоборот: межклеточные промежутки между эндотелиальными клетка­ ми настолько велики, что все компоненты плазмы крови, включая белки, могут выхо­ дить из капиллярного русла в ткани. 3. В капиллярах желудочно-кишечного тракта размеры пор имеют среднюю величину по сравнению с капиллярами мыш ц и печени. 4. В эндотелиальных клетках капилляров почеч­ ного клубочка имеется большое количество маленьких овальных окошечек, которые назы­ вают фенестрами. Сквозь них фильтруется огромное количество низкомолекулярных ве­ ществ и ионов (за исключением крупномоле­ кулярных белков плазмы). Таким образом, фильтрация происходит прямо через клетки эндотелия, минуя межклеточные промежутки. 198 Часть IV Кровообращение Кровоток в кап и л л яр ах . Вазомоция Артериальный конец Кровеносный капилляр Обычно в капиллярах не бывает непрерывного тока крови. Наоборот, кровоток в капиллярах имеет перемежающийся характер:. каждые не­ сколько секунд или минут он появляется и пре­ кращается. Причиной этого является так назы­ ваемая вазомоция. Это явление связано с тем, что метартериолы и прекапиллярные сфинкте­ ры (а иногда даже мелкие артериолы) сокраща­ ются и расслабляются попеременно. Регуляция вазомоции. Главный фактор, который влияет на степень открытия и закрытия метартериол и прекапиллярных сфинктеров, — это концентрация кислорода в тканях. Когда степень потребления кислорода тканями возрастает и концентрация кислорода снижается по сравне­ нию с нормой, ток крови в капиллярах возобнов­ ляется чаще, а сама продолжительность крово­ тока удлиняется. Это позволяет снабжать ткани большим количеством кислорода (а также пита­ тельных веществ) из протекающей по капилля­ рам крови. Действие этого фактора, а также многих других, контролирующих местный тка­ невой кровоток, обсуждается в главе 17. Общие функции капиллярной системы Несмотря на то, что кровоток в капиллярах носит перемежающийся характер, количество капилляров в тканях настолько велико, что в це­ лом все показатели капиллярного кровообраще­ ния усредняются. Это значит, что в капилляр­ ном русле каждого органа наблюдается средняя скорость кровотока, среднее капиллярное давле­ ние и средняя скорость обмена веществ между кровью и окружающей тканевой жидкостью. Да­ лее в этой главе мы еще не раз вернемся к усред­ нению, но необходимо помнить, что усреднен­ ные показатели в действительности являются ре­ зультатом функции миллионов отдельных капилляров, в каждом из которых кровоток пе­ риодически меняется в зависимости от потреб­ ностей окружающих тканей. Обмен воды , питательны х веществ и других компонентов м еж ду кровью и тканевой жидкостью Диффузия через капиллярную стенку Наиболее важным механизмом обмена веществ между плазмой и тканевой жидкостью является диффузия. На рис. 16-3 изображен этот процесс: Венозный конец 1H1Ii 1 1Z ' / н Лимфатический капилляр Рис. 1 6 -3 Диффузия молекул жидкости и растворенных в ней веществ между капилляром и интерстициальным пространством пока кровь протекает вдоль капилляра, огром­ ное количество молекул воды и растворенных в ней частиц диффундирует в ту и другую сторо­ ну через стенку капилляра, обеспечивая по­ стоянное перемешивание тканевой жидкости и плазмы. В основе диффузии лежит тепловое дви­ жение молекул воды и растворенных в ней ве­ ществу во время которого молекулы и ионы ха­ отично движутся то в одном направлении, то в другом, случайно сталкиваясь и соударяясь друг с другом. Жирорастворимые вещеава могут диффундировать непо­ средственно через клеточные мембраны эндотелиальных клеток. Если вещества растворимы в жирах, они могут диффундировать прямо через клеточные мембраны, независимо от наличия или отсут­ ствия специальных пор или каналов. Такими ве­ ществами являются кислород и углекислый газ. Поскольку эти вещества могут беспрепятствен­ но проникать через капиллярные стенки всех со­ судистых областей, транспорт их осуществляет­ ся во много раз быстрее, чем транспорт веществ, не растворимых в жирах (например, ионов нат­ рия, глюкозы), которые могут проходить только через специальные поры. Водорастворимые (нерастворимые в жирах) вещества диф­ фундируют только через межклеточные поры в стенке ка­ пилляров. Многие вещества, необходимые тка­ ням, растворимы в воде и не могут проходить через липидные мембраны эндотелиальных кле­ ток. Такими молекулами являются, прежде все­ го, молекулы воды, а также ионы натрия, ионы хлора, молекулы глюкозы. Несмотря на то, что межклеточные промежутки в эндотелиальной Глава 16 Микроциркуляция и лимфатическая система: обмен воды в капиллярах, тканевая жидкость и отток лимфы Табл. 16-1 Относительная проницаемость капилляров скелетных мышц для молекул разной величины1 Вещество Вода NaCl Мочевина Глюкоза Сахароза Инулин Миоглобин Гемоглобин Альбумин Молекулярная масса 18 58,5 60 180 342 5000 17600 68000 69000 а 199 Везикулы свободной жидкости Проницаемость Ручейки свободной жидкости 1,00 0,96 0,8 0,6 0,4 0,2 0,03 0,01 0,001 1 Pappenheimer J.R. Passage of molecules through capillary walls. Phys­ iol rev 133:387, 1953. Капилляр стенке составляют не более 1 / 1 0 0 0 общей пло­ щади поверхности капилляров, скорость тепло­ вого движения молекул в этих узких простран­ ствах настолько велика, что даже такой неболь­ шой площади оказывается достаточно, чтобы через нее происходила массивная диффузия во­ ды и водорастворимых веществ. Чтобы дать представление о скорости диффузии этих ве­ ществ, скажем, что скорость диффузии молекул воды через стенку капилляра примерно в 80 раз больше, чем скорость движения самой плазмы вдоль капилляра. Размеры молекул влияют на скорость диффузии. Ширина межклеточных промежутков в стенке капилляров составляет от 6 до 7 нм, что пример­ но в 2 0 раз больше молекулы воды, которая яв­ ляется наименьшей из молекул, в норме прохо­ дящих через капиллярные поры. И наоборот, раз­ меры молекул белков плазмы несколько больше, чем ширина пор. Другие вещества (ионы натрия, ионы хлора, глюкоза, мочевина) имеют проме­ жуточные размеры. Таким образом, проница­ емость капилляров для разных веществ разная и зависит от размера их молекул. В табл. 16-1 приведены данные об относитель­ ной проницаемости капиллярных пор в скелет­ ных мышцах для наиболее часто встречающих­ ся веществ. Так, например, проницаемость для молекул глюкозы равна 0 , 6 по сравнению с про­ ницаемостью для молекул воды, в то время как проницаемость для молекул альбуминов очень низкая, всего 0 , 0 0 1 по сравнению с проницаемо­ стью капилляров для молекул воды. Однако следует учитывать, что проница­ емость капилляров в разных тканях имеет су­ щественные различия. Например, синусоидаль­ ные капилляры печени проницаемы даже для белков плазмы, которые проходят через стенку капилляра так же легко, как вода и другие веще­ ства. Проницаемость капилляров почечных клубочков для воды и электролитов в 500 раз Пучки коллагеновых волокон Филаменты протеингликана Рис. 16- 4 Структура интерстиция. Все пространство между пучками колла­ геновых волокон заполнено филаментами протеингликана. Встречаются везикулы и небольшие ручейки свободной жидкости выше, чем проницаемость капилляров скелет­ ных мышц. Однако это не относится к белкам плазмы, для которых клубочковые капилляры так же мало проницаемы, как и капилляры дру­ гих органов и тканей. Когда мы будем изучать функцию различных органов в других разделах учебника, станет ясно, почему некоторым орга­ нам, например печени, необходима высокая проницаемость капилляров для интенсивного обмена питательных веществ между кровью и клетками паренхимы печени, или почкам — для фильтрации большого объема жидкости и фор­ мирования мочи. Разность концентраций влияет на скорость диффузии через стенку капилляра. Скорость диффузии вещества через любую мембрану пропорциональна раз­ ности концент раций данного вещества по обе стороны мембраны. Значит, чем больше раз­ ность концентраций данного вещества по обе стороны мембраны, тем интенсивнее движение вещества через мембрану преимущественно в одном направлении. Так, например, концентра­ ция кислорода в крови, протекающей по капил­ лярам, обычно выше, чем в тканевой жидкости, поэтому большое количество кислорода дви­ жется из крови в ткани. И наоборот, концентра­ ция углекислого газа в тканях выше, чем в кро­ ви, поэтому избыток углекислого газа движется в кровь, и таким образом удаляется из тканей. Скорость диффузии важнейших веществ че­ рез стенку капилляра настолько велика, что не­ большой разницы в концентрации достаточно для адекватного обмена между плазмой и ткане­ вой жидкостью. Например, концентрация ки- 200 Часть IV Кровообращение слорода в тканевой жидкости у наружной по­ верхности капилляра лишь на несколько про­ центов отличается от его концентрации в плаз­ ме крови. Этой небольшой разницы достаточно, чтобы кислород переходил из крови в межкле­ точное пространство, удовлетворяя метаболиче­ ские потребности тканей, которые в условиях ак­ тивной деятельности организма составляют не­ сколько литров кислорода за минуту. Интерстиций и интерстициальная жидкость Примерно 1 / 6 общего объема тела приходится на межклеточные пространства. Они имеют об­ щее название «интерстиции». Жидкость, запол­ няющую это пространство, называют инт ер­ стициальной ( тканевой) жидкостью. Структура интерстициального пространства показана на рис. 16-4. Оно содержит плотные компоненты: (I) пучки коллагеновых волокон; (2) филаменты протеингликана. Пучки колла­ геновых волокон имеют большую длину. Они являются особо прочными и обеспечивают зна­ чительную часть упругости тканей. Филаменты протеингликана представляют собой очень тон­ кие свернутые или перекрученные молекулы, со­ стоящие на 98% из гиалуроновой кислоты и на 2 % из белка. Эти молекулы настолько тонкие, что никогда не видны в световой микроскоп и с трудом определяются даже при электронной ми­ кроскопии. Тем не менее, они формируют плот­ ную мелкоячеистую сеть, похожую на войлок. Гель в интерстициальном пространстве. Жидкость ин­ терстициального пространства образуется пу­ тем фильтрации и диффузии из просвета ка­ пилляров. Она содержит все компоненты плаз­ мы, кроме белков, поскольку белки в основном не могут выходить из капилляров. Интерсти­ циальная жидкость задерживается главным об­ разом в микроскопических пространствах меж­ ду молекулами протеингликана. Совокупность этих молекул и жидкости, захваченной ими, имеет свойства геля, и поэтому ее называют тканевым гелем. Из-за большого количества молекул протеин­ гликана жидкость с трудом протекает через тканевой гель. Вместо этого она диффундирует через гель. Это означает, что жидкость благода­ ря тепловому движению перемещается из одной точки в другую буквально молекула за молеку­ лой, а не течет общим потоком, в котором уча­ ствует сразу большое количество молекул. Скорость диффузии через гель составляет 95-99% скорости диффузии в свободной жид­ кости. Поскольку расстояние между капилляра­ ми и клетками тканей очень короткое, диф ф у­ зия обеспечивает быстрый транспорт не только Капиллярное давление Коллоидно-осмотическое давление плазмы (Рк) (РкОпл) \ Давление интерстициальной жидкости (Риж) t \ Коллоидно-осмотическое давление интерстициальной жидкости (РкОиж) Рис. 1 6 -5 Капиллярное давление жидкости и коллоидно-осмотическое давление - силы, вызывающие движение жидкости через стен­ ку капилляра в разных направлениях воды, но также электролитов, низкомолекуляр­ ных питательных веществ, метаболитов, угле­ кислого газа и др. Свободная жидкость в интерстиции. Несмотря на то, что почти вся жидкость в интерстиции захваче­ на тканевым гелем, существуют отдельные ма­ ленькие ручейки свободной жидкости и везикулы,, содержащие свободную жидкость. Эта жидкость не связана с молекулами протеингликана и по­ этому течет свободно. Если в циркулирующую кровь ввести краску, можно видеть, как она протекает в интерстиции маленькими ручейка­ ми, чаще всего вдоль коллагеновых волокон или клеточных мембран. Количество свободной жидкости в тканях обычно невелико — не более 1%. И наоборот, когда в тканях развивается отек, количество ве­ зикул и потоков свободной жидкости значит ель­ но увеличивается. В этом случае более полови­ ны объема жидкости в тканях представляет со­ бой свободно текущую жидкость, не связанную с протеингликанами. Ф ильтрация жидкости через стенку к ап и л л яр а зависит от гидростатического и коллоидно-осмотического д ав лен и я, а так ж е от коэф фициента фильтрации Гидростатическое давление в капиллярах спо­ собствует выходу воды и растворенных в ней веществ через стенку капилляров в интерсти­ циальное пространство. И наоборот, осмотиче­ ское давление, создаваемое белками плазмы (так называемое коллоидно-осмотическое, или окотическову давление) способствует движению жидкости из интерстициального пространства в кровь. Другими словами, коллоидно-осмоти­ ческое давление белков предотвращает умень­ Глава 16 Микроциркуляция и лимфатическая система: обмен воды в капиллярах, тканевая жидкость и отток лимфы 201 шение объема внутрисосудистой жидкости, т.к. препятствует выходу ее в интерстициальное пространство. Особое значение имеет лимфатическая систе­ ма, которая возвращает в кровоток небольшое количество жидкости и белков, которые попали из крови в интерстиций. Далее в этой главе мы обсудим механизмы, которые контролируют как процесс фильтрации в капиллярах, так и лимфоотток, и таким образом регулируют соот­ ношение объема плазмы и объема интерсти­ циальной жидкости. Четыре основных фактора определяют движение жидкости через стенку капилляра - гидростатические и коллоидно­ осмотические силы. Ha рис. 16-5 показано действие четырех основных сил, которые определяют, будет ли жидкость переходить из крови в интер­ стиций или, наоборот, из интерстиция в кровь. Эти силы назвали силами Старлинга в честь ф и ­ зиолога, который первым подчеркнул их важ­ ное значение. 1. Давление в капиллярах (Рк)> которое способ­ ствует выходу жидкости из капилляров в меж­ клеточное пространство. 2. Давление интерстициальной жидкости (Риж)> которое способствует входу жидкости в капил­ ляр, если оно положительное, и выходу жидко­ сти из капилляра, если оно отрицательное. 3. Коллоидно-осмотическое давление плазмы в ка­ пилляре (Ркопл)> которое способствует входу жидкости в капилляр. 4. Коллоидно-осмотическое давление интерсти­ циальной жидкости (Ркоиж)> которое спо­ собствует выходу жидкости из капилляров в межклеточное пространство. Если сумма этих сил, создающих фильтра­ ционное давление, положительная, то происхо­ дит фильтрация жидкости через стенку капил­ ляров. Если сумма сил Старлинга отрицатель­ ная, то происходит реабсорбция жидкости из интерстициального пространства в капилляры. Величину фильтрационного давления (Рф) рас­ считывают следующим образом: Рф = Рк - Р и ж - Ркопл + РкоижКак будет сказано далее, фильтрационное дав­ ление в нормальных условиях имеет неболь­ шую положительную величину, поэтому в большинстве органов происходит фильтрация жидкости через стенку капилляров в интерсти­ циальное пространство. Кроме того, скорость фильтрации в тканях зависит от количества и размеров пор в стенке капилляров, а также от количества действующих капилляров. Все пере­ численные факторы учитываются в виде коэф­ фициента фильтрации (Кф). К оэф фициент фильтрации определяет способность капил­ лярной стенки фильтровать жидкость при А ртериальное давление - венозное давление Рис. 1 6 -6 Изогравиметрический метод измерения капиллярного давления данной величине фильтрационного давления и выражается обычно в мл/мин на I мм рт. ст. фильтрационного давления. Скорость фильтрации жидкости в капиллярах рассчитывают следующим образом: Фильтрация = Кф х Рф. В следующем разделе мы подробно обсудим каждый из факторов, влияющих на скорость фильтрации. Гидростатическое давление в кап ил лярах Существуют два метода, позволяющих оценить величину гидростатического давления в капил­ лярах: (I) прямое канюлирование капилляра с по­ мощью микропипетки, которое определяет среднее давление в капиллярах как 25 мм рт. ст.; (2) непрямое функциональное измерение давле- 202 Часть IV Кровообращение ним, которое определяет среднее давление в ка­ пиллярах как 17 мм рт. ст. Измерение давления в капиллярах методом микроканюлирования. Для измерения давления в капиллярах путем канюлирования стеклянную микропипет­ ку вводят непосредственно в капилляр. Давле­ ние измеряют с помощью специальной микроманометрической системы. Таким методом бы­ ло измерено капиллярное давление в некоторых тканях животных, а также в крупных капилляр­ ных петлях ногтевого ложа человека. Эти из­ мерения показали, что в артериальном конце капилляров давление крови равно 30-40 мм рт. ст., в венозном конце капилляров — 10-15 мм рт. ст., а в средней части капилляров — около 25 мм рт. ст. Изогравиметрический метод непрямого измерения функ­ ционального давления в капиллярах. Рис. 16—6 демон­ стрирует изогравиметрический метод непрямого измерения капиллярного давления. На рисунке показан фрагмент кишечника, закрепленный в специальном устройстве и подвешенный к одно­ му плечу аптекарских весов. Кровеносные сосу­ ды кишечной стенки перфузируются кровью. Когда артериальное давление снижается, снижа­ ется и давление в капиллярах. Это приводит к абсорбции жидкости из кишечной стенки в кровь— и вес кишки уменьшается. В связи с этим немедленно происходит смещение чаши весов. Чтобы предотвратить уменьшение веса кишки, венозное давление повышают на величи­ ну, достаточную, чтобы преодолеть действие сниженного артериального давления (т.е. урав­ новесить чаши весов). Другими словами, давле­ ние в капиллярах поддерживается на постоян­ ном уровне за счет одновременного (I) умень­ шения артериального давления и (2 ) повышения венозного давления. На графике в нижней части рисунка видно, что изменения артериального и венозного давления устранили всякое изменение веса перфузируемого органа. График артериального давления совпал с графиком венозного давления на уров­ не 17 мм рт. ст. Следовательно, давление в капил­ лярах также остается на этом уровне, иначе бу­ дет происходить или фильтрация, или абсорб­ ция жидкости. Так, в соответствии с принципом «качелей» измеренное функциональное давле­ ние в капиллярах равно примерно 17 мм рт. ст. Почему функциональное давление в капиллярах ниже ве­ личины давления, измеренного методом микроканюлирования? Очевидно, что два вышеупомянутых ме­ тода не дают одинакового результата измерения капиллярного давления. Однако изогравиме­ трический метод определяет величину капил­ лярного давления, которая в точности уравнове­ шивает все силы, вызывающие вход жидкости в капилляр или выход жидкости из капилляра. Поскольку такое равновесие сил является нор­ мальным состоянием, среднее функциональное давление в капиллярах должно быть ближе все­ го к величине, измеренной изогравиметрическим методом, т.е. около 17 мм рт. ст. Легко объяснить, почему метод канюлирова­ ния капилляров дал более высокие результаты. Дело в том, что эти измерения проводили в ка­ пиллярах, артериальный конец которых от­ крыт, и кровь активно протекает через капил­ лярное русло. Однако из прежних рассуждений о вазомоции мы знаем, что в норме большую часть вазомоторного цикла метартериолы и прекапиллярные сфинктеры закрыты. Когда они закрыты, капиллярное давление должно быть почти равным давлению в венозном кон­ це капилляров, т.е. около 10 мм рт. ст. Таким об­ разом, большую часть времени функциональное среднее давление в капиллярах ближе к уровню венозного, чем к уровню артериального конца капилляра. Существуют еще две причины того, что функциональное капиллярное давление оказы­ вается ниже, чем давление, измеренное мето­ дом микроканюлирования. Во-первых, гораздо больше капилляров находятся вблизи венул, и меньше — вблизи артериол. Во-вторых, прони­ цаемость закрытых («венозных») капилляров в несколько раз больше, чем проницаемость от­ крытых («артериальных») капилляров. Оба эти обстоятельства приводят к существенному по­ нижению функционального давления капил­ ляров. Гидростатическое давлен ие интерстициальной жидкости Существуют несколько методов измерения дав­ ления интерстициальной жидкости, которые также дают разные результаты. Однако все они показывают, что давление в интерстиции на несколько миллиметров ртутного столба мень­ ше атмосферного давления. Это позволяет го­ ворить об отрицательном давлении интерсти­ циальной жидкости. Измерение давления интерстициальной жидкости с помо­ щью микропипетки. Такой же тип микропипетки, который применяется для измерения капилляр­ ного давления, можно использовать для измере­ ния давления интерстициальной жидкости. Кон­ чик микропипетки имеет диаметр около I мкм, однако это, по меньшей мере, в 20 раз больше, чем размеры промежутков между молекулами протеингликанов в интерстиции. Следователь­ но, давление может быть измерено в довольно крупной ячейке интерстиция, содержащей сво­ бодную жидкость. Первые измерения с применением микропи­ петки показали, что давление в интерстиции имеет величину от - I до +2 мм рт. ст., т.е. слег­ Глава 16 Микроциркуляция и лимфатическая система: обмен воды в капиллярах, тканевая жидкость и отток лимфы ка положительное. Однако по мере усовершен­ ствования метода и накопления опыта исследо­ ваний оказалось, что в таких довольно рыхлых тканях, как кожа, давление в среднем равно -2 мм рт. ст., что несколько меньше атмосферно­ го давления. Измерение давления свободной интерстициальной жидкости с помощью вживленной перфорированной полой капсулы. Давление свободной жидкости в интерстициаль­ ном пространстве рыхлой подкожной ткани, из­ меренное с помощью капсулы диаметром 2 см, оказалось равным -6 мм рт. ст. Однако примене­ ние капсул меньшего диаметра показало, что в этом случае величина интерстициального давле­ ния не слишком отличается от результата -2 мм рт. ст., полученного с использованием микропи­ петки (рис. 16-7). Измерение давления свободной интерстициальной жидкости с помощью хлопчатобумажного фитилька. Еще один ме­ тод измерения заключается во введении в ткани небольшой тефлоновой трубочки, в просвете ко­ торой находятся примерно 8 хлопчатобумажных нитей. Этот хлопчатобумажный фитилек непо­ средственно контактирует с тканевой жидкостью и передает давление интерстициальной жидкости в тефлоновую трубочку, которое затем измеряют обычным манометрическим методом. Исследова­ ния с применением этой методики показали, что в рыхлой подкожной ткани интерстициальное давление имеет величину от - I до -3 мм рт. ст., т.е. является отрицательным. Давление интерстициальной жидкости в плотных тканях Некоторые ткани организма со всех сторон плотно окружены компактными структурами. Например, головной мозг помещен в черепную коробку; почки заключены в прочную ф иброз­ ную капсулу; скелетные мышцы разделены ф и ­ брозными фасциями; ткани глазного яблока окружены плотной склерой. В большинстве та­ ких тканей давление интерстициальной жидко­ сти, измеренное различными методами, оказы­ вается положительным. Однако во всех случаях интерстициальное давление оказывается все же меньше, чем давление среды, окружающей тка­ ни внутри капсулы или костной полости. На­ пример, давление цереброспинальной жидко­ сти у животного, лежащего на боку, в среднем равно + 1 0 мм рт. ст., в то время как давление ин­ терстициальной жидкости в т канях головного мозга составляет от +4 до + 6 мм рт. ст. В почках давление под капсулой, окружающей почку, равно примерно +13 мм рт. ст., в то время как давление инт ерст ициальной жидкости в т канях почки — в среднем + 6 мм рт. ст. Действительно ли давление интерстициальной жидкости в рыхлых тканях ниже атмосферного? Представление о том, что давление интерсти­ циальной жидкости во многих, если не во всех, 203 тканях организма ниже атмосферного, возни­ кло на основе клинических наблюдений, кото­ рые невозможно было объяснить, исходя из прежних представлений о том, что интерсти­ циальное давление всегда положительное. К та­ ким наблюдениям относятся следующие. 1. Когда кожный лоскут помещают на вогну­ тую поверхность тела (например, в области глазницы после удаления глазного яблока), прежде чем кожа приживется на месте по­ вреждения, под ней начинает накапливаться жидкость; кожный лоскут укорачивается, возникает опасность удаления его из глазной впадины. В дальнейшем отрицательное дав­ ление под кожным лоскутом способствует абсорбции жидкости и буквально присасы­ вает его к вогнутой поверхности глазницы. 2. Для введения больших объемов жидкости в рыхлые подкожные ткани, например в про­ странство под нижним веком («мешки» под глазами), подмышечную впадину или в область мошонки, требуется незначительное положительное давление величиной менее 1 мм рт. ст. Подсчитано также, что объем жидкости в этих пространствах может увели­ читься в 1 0 0 раз по сравнению с нормой, если положительное давление возрастет только до 2 мм рт. ст. Известно, что в этих рыхлых тка­ нях отсутствуют прочные волокна, способ­ ные предотвратить накопление больших объемов жидкости. Следовательно, должны быть другие механизмы, например отрица­ тельное давление в интерстициальном про­ странстве, чтобы препятствовать накопле­ нию воды в рыхлых тканях. 3. В большинстве естественных полостей орга­ низма, где свободная жидкость находится в динамическом равновесии с интерстициаль­ ной жидкостью окружающих тканей, изме­ ренное давление имеет отрицательную вели­ чину. Например: Плевральное пространство Синовиальное пространство суставов Эпидуральное пространство -8 мм рт. ст. от -4 до -6 мм рт. ст. от -4 до -6 мм рт. ст. 4. Для регистрации динамических изменений величины интерстициального давления ис­ пользуют имплантированные капсулы. По­ лученные при измерении данные почти пол­ ностью совпадают с расчетными данными во всех случаях, когда: (I) происходит увеличе­ ние или уменьшение артериального давле­ ния; ( 2 ) вводится жидкость в окружающие ткани; (3) вводится в кровь коллоидно-осмо­ тический агент в высокой концентрации, спо­ собный абсорбировать тканевую жидкость. Маловероятно, чтобы происходило такое 204 Часть IV Кровообращение совпадение данных, если давление в капсуле не отражает истинное интерстициальное дав­ ление. Средняя величина отрицательного интерстициального да­ вления в рыхлых подкожных тканях. Несмотря на то, что разные методы измерения дают несколько разные результаты, общее мнение большинства физиологов сводится к тому, что истинное дав­ ление интерстициальной жидкости в рыхлы х подкожных тканях ниже атмосферного и в среднем составляет -3 мм рт. ст. Насосная функция лимфатической системы является основной причиной отрицательного давления в интерстиции Лимфатическая система подробно обсуждается в этой главе далее, однако сейчас необходимо понять, что именно эта система играет основ­ ную роль в создании отрицательного давления интерстициальной жидкости. Лимфатическая система является тем «дворником», который удаляет избыток воды и белковых молекул, продукты разрушения клеток и другие частицы из межклеточных пространств. Обычно когда жидкость поступает в терминальные лимфати­ ческие капилляры, стенка лимфатических сосу­ дов в течение нескольких секунд автоматически сокращается и перекачивает лимфу в систему кровообращения. Благодаря этому создается отрицательное давление, которое может быть измерено в жидкости интерстициального про­ странства. Коллоидно-осмотическое давление плазмы Белки плазмы создают коллоидно-осмотическое давле­ ние. В главе 4 дана основная характеристика ос­ мотического давления. Там подчеркивалось, что только те молекулы и ионы, которые не проходят через поры полупроницаемых мем­ бран, участвуют в создании осмотического давления. Поскольку белки являются раство­ ренными в плазме и тканевой жидкости компо­ нентами, которые не проходят через поры ка­ пиллярной стенки, именно они ответственны за величину осмотического давления по обе сто­ роны стенки капилляров. Чтобы отличать ос­ мотическое давление, которое существует по обе стороны клеточной мембраны, от осмоти­ ческого давления, которое существует по обе стороны стенки капилляра, последнее стали на­ зывать коллоидно-осмотическим давлением, или онкотическим давлением. Термин «коллоидно­ осмотическое давление» исторически возник из представления о том, что раствор белков явля­ ется коллоидным раствором, хотя в действи­ тельности он является истинным молекуляр­ ным раствором. Нормальная величина коллоидно-осмотического давления. Коллоидно-осмотическое (онкотическое) давле­ ние плазмы крови здорового человека в среднем равно 28 мм рт. ст. Из них 19 мм рт. ст. создается молекулами растворенных белков, а 9 мм рт. ст. — благодаря эффекту Доннана за счет осмоти­ ческого давления натрия, калия и других катио­ нов, связанных с белками плазмы. Влияние различных белков плазмы на коллоидно-осмоти­ ческое давление. Белки плазмы представляют собой смесь, содержащую альбумины (молекулярная масса которых составляет в среднем 69000), гло­ булины (молекулярная масса 140000), фибрино­ ген (молекулярная масса 400000). Таким обра­ зом, I г глобулина содержит только половину числа молекул, которые составляют I г альбуми­ на, a i r фибриногена содержит всего 1 /6 числа молекул, составляющих I г альбумина. Величи­ на осмотического давления зависит от числа моле­ кул, растворенных в жидкости, а не от их массы (см. главу 4). Далее в таблице приведены как кон­ центрации разных белков в плазме крови (г/дл), так и вклад белка каждого типа в общее колло­ идно-осмотическое давление плазмы (Ркопл)г/дл Альбумин Глобулины Фибриноген ИТОГО 4,5 2,5 0,3 7,3 Ркопл (мм рт. Cl.) 21,8 6,0 0,2 28,0 Из таблицы видно, что около 80% общего коллоидно-осмотического давления плазмы создается альбуминами, 2 0 % — глобулинами и ничтожно малая часть — фибриногеном. Та­ ким образом, для поддержания динамического равновесия между жидкостью в капиллярах и тканях наиболее важное значение имеют альбу­ мины. Коллоидно-осм отическое давление интерстициальной жидкости Обычно размеры пор капиллярной стенки мень­ ше, чем размеры белковых молекул, однако это справедливо не для всех пор, поэтому небольшое количество белков плазмы может проходить че­ рез стенку капилляра в интерстициальное про­ странство. Общее содержание белков в 12 л интерсти­ циальной жидкости организма немного боль­ ше, чем общее количество белков плазмы, но поскольку этот объем в 4 раза больше объема плазмы, концентрация белков интерстициаль­ ной жидкости составляет только 40% концен­ трации белков плазмы, т.е. примерно 3 г/дл. Легко рассчитать, что эта концентрация белков соответствует коллоидно-осмотическому (онкотическому) давлению 8 мм рт. ст. Глава 16 Микроциркуляция и лимфатическая система: обмен воды в капиллярах, тканевая жидкость и отток лимфы Обмен ж идкости через стенку капилляра мм рт. ст. Теперь, когда известны основные факторы, обес­ печивающие движение жидкости через стенку капилляра, выясним, каким образом поддержи­ вается нормальное распределение объемов жид­ кости между плазмой крови и интерстицием. В среднем давление крови в артериальном конце капилляра на 15-25 мм рт. ст. выше, чем в венозном конце. Благодаря этой разнице ж ид­ кость в артериальном конце из капилляра филь­ труется, а в венозном конце реабсорбируется обратно в капилляр. Таким образом, небольшое количество жидкости действительно «течет» че­ рез ткани из артериального конца капилляров к венозному концу капилляров. Далее представ­ лена динамика этого процесса. Анализ сил, вызывающих фильтрацию в артериальном кон­ це капилляра. Средняя величина сил, действую­ щих в артериальном конце капилляра и вызы­ вающих движение жидкости через стенку капил­ ляра, следующая. MM Силы, способствующие выходу жидкости из капилляра Капиллярное давление (артериальный конец капилляра) Отрицательное давление интерстициальной жидкости Коллоидно-осмотическое давление интерстициальной жидкости ИТОГО Силы, способствующие входу жидкости в капилляр Коллоидно-осмотическое давление плазмы ИТОГО Суммарный эффект Силы, способствующие выходу жидкости из капилляра Силы, способствующие входу жидкости в капилляр СИЛЫ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ ФИЛЬТРАЦИЮ (В АРТЕРИАЛЬНОМ КОНЦЕ КАПИЛЛЯРА) 205 рт. ст. 30 3 8 41 28 28 Силы, способствующие входу жидкости в капилляр Коллоидно-осмотическое давление плазмы ИТОГО Силы, способствующие выходу жидкости из капилляра Капиллярное давление (венозный конец капилляра) Отрицательное давление интерстициальной жидкости Коллоидно-осмотическое давление интерстициальной жидкости ИТОГО Суммарный эффект Силы, способствующие входу жидкости в капилляр Силы, способствующие выходу жидкости из капилляра СИЛЫ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ (В ВЕНОЗНОМ КОНЦЕ КАПИЛЛЯРА) Кожа 28 13 Анализ сил, вызывающих реабсорбцию в венозном конце ка­ пилляра. Низкое давление крови в венозном конце капилляра меняет соотношение сил в пользу ре­ абсорбции, что видно из следующей таблицы. 10 3 8 21 28 21 7 Таким образом, сила, вызывающая движение жидкости в капилляр (28 мм рт. ст.), оказывает­ ся больше, чем сила, противодействующая ре­ абсорбции ( 2 1 мм рт. ст.). Разница в I мм рт. ст. представляет собой так называемое эффектив­ ное реабсорбционное давление, действующее в ве­ нозном конце капилляра. Реабсорбционное дав­ ление заметно ниже, чем фильтрационное дав­ ление. Однако следует помнить, что закрытых («венозных») капилляров гораздо больше и проницаемость их выше, чем открытых («арте­ риальных») капилляров, поэтому меньшего реабсорбционного давления оказывается доста­ точно, чтобы обеспечить движение жидкости обратно в капиллярное русло. 41 Таким образом, за счет сил, действующих в артериальном конце капилляра, создается э ф ­ фективное ф ильт рационное давление величи­ ной 13 мм рт. ст., которое обеспечивает выход жидкости через капиллярные поры в интерстиций. За время протекания крови через капилля­ ры примерно 1 / 2 0 0 часть плазмы фильтруется из артериального конца капилляров в интерсти­ циальное пространство. 28 28 Вживленная капсула Кровеносные сосуды // I Для измерения давления Полость, заполненная жидкостью Рис. 1 6 -7 Измерение давления интерстициальной жидкости с помощью перфорированной капсулы 206 Часть IV Кровообращение Шейные узлы Надключичный (сторожевой) узел Подключичная вена ------------- Правый лимфатический проток Грудной проток------Подмышечные узлы Лимфатическая цистерна ------------- Брюшные узлы Паховые узлы Периферические лимфатические сосуды Рмс. 16-8 Лимфатическая система В венозном конце капилляров реабсорбируется примерно 9/10 объема жидкости, которая профильтровалась в артериальном конце. Остав­ шаяся 1 / 1 0 часть оттекает по лимфатическим сосудам и также возвращается в циркулирую­ щую кровь. Равновесие Старлинга для обм ена жидкости в кап и л лярах Старлинг (Е.Н. Starling) более 1 0 0 лет назад по­ казал, что в нормальных условиях жидкость по обе стороны капиллярной стенки находится в состоянии, близком к равновесному. Это зна­ чит, что количество жидкости, которое филь­ труется в артериальном конце капилляра, поч­ ти полностью соответствует количеству жидко­ сти, которое затем возвращается в кровоток путем реабсорбции. Небольшое несоответствие объясняется тем, что некий объем жидкости Рис. 1 6 -9 Специальные структуры лимфатических капилляров, благодаря которым высокомолекулярные вещества поступают в лимфу Глава 16 Микроциркуляция и лимфатическая система: обмен воды в капиллярах , тканевая жидкость и отток лимфы 207 возвращается в кровоток по лимфатическим со­ судам. Далее приведена таблица, которая демонстри­ рует принцип равновесия Старлинга. В этой та­ блице для расчета используют среднее ф ункцио­ нальное капиллярное давление, величина которо­ го по всей длине капилляра равна 17,3 мм рт. ст. мм рт. ст. Среднее значение сил, способствующих выходу жидкости из капилляра Среднее капиллярное давление Отрицательное давление интерстициальной жидкости Коллоидно-осмотическое давление интерстициальной жидкости ИТОГО Среднее значение сил, способствующих входу жидкости в капилляр Коллоидно-осмотическое давление плазмы ИТОГО Суммарный эффект действия средних сил Силы, способствующие выходу жидкости из капилляра Силы, способствующие входу жидкости в капилляр СИЛЫ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ ВЫХОД ЖИДКОСТИ ИЗ КАПИЛЛЯРА (ЭФФЕКТИВНУЮ ФИЛЬТРАЦИЮ) 17,3 3,0 8,0 28,3 Риж (мм Pt- с т .) 28 28 28,3 28 0,3 Итак, для всей капиллярной системы кровооб­ ращения мы обнаруживаем состояние почти полного равновесия между силами, обеспечи­ вающими выход жидкости (28,3 мм рт. ст.), и си­ лами, обеспечивающими вход жидкости в ка­ пилляры (28,0 мм рт. ст.). Небольшое несоответ­ ствие сил, составляющее 0,3 мм рт. ст., приводит к более интенсивной фильтрации жидкости в интерстициальное пространство по сравнению с реабсорбцией. Легкий избыток фильтрации, на­ зываемый эффективной ф ильт рацией, в норме составляет всего 2 мл/мин для целого организма. Этот небольшой объем жидкости возвращается в кровоток по лимфатическим сосудам. Коэффициент фильтрации. В приведенном ранее при­ мере небольшое несоответствие сил, вызываю­ щих движение жидкости через стенку капилля­ ров, равное 0,3 мм рт. ст., вызывает избыточную фильтрацию, составляющую 2 мл/мин для цело­ го организма. Рассчитав этот показатель на I мм рт. ст., получим так называемый коэффициент ф ильт рации, который равен 6,67 мл/мин на I мм рт. ст. Это показатель скорости эфф ект ив­ ной ф ильт рации для целого организма. Коэффициент фильтрации можно также рас­ считать для отдельных органов и тканей, выра­ зив его в миллилитрах фильтрата за минуту на миллиметр ртутного столба, приходящегося на 1 0 0 г ткани. Так, коэффициент фильтрации в среднем равен 0 , 0 1 мл/мин/мм рт. ст . / 1 0 0 г тка- Рмс. 1 6 - 1 0 ________________ Взаимосвязь между давлением интерстициальной жидкости и лимфооттоком в нижней конечности собаки. Обратите внима­ ние, что лимфоотток достигает максимальной величины, когда давление интерстициальной жидкости (Риж) становится выше атмосферного давления (0 мм рт. ст.) (предоставлено Harry Gibson и Aubrey Taylor) ни. Поскольку существуют огромные различия в проницаемости капиллярных сосудов, этот ко­ эффициент варьирует более чем в 1 0 0 раз для разных тканей организма. Коэффициент фильт­ рации очень низок в тканях головного мозга и в мышечной ткани, несколько выше — в подкож­ ных тканях, довольно высокий — в кишечнике и чрезвычайно высок — в печени и почечных клубочках, где капиллярные поры или имеются в огромном количестве, или широко открыты. Кроме того, широко варьирует и проницаемость капиллярной стенки для белков. Так, концентра­ ция белков в интерстициальной жидкости мы­ шечной ткани составляет около 1,5 г/дл, в под­ кожной ткани — 2 г/дл, в кишечнике — 4 г/дл, а в печени — 6 г/дл. Нарушение равновесия сил, действующих на стенку капилляра Если среднее давление в капиллярах растет вы­ ше 17 мм рт. ст., сила, способствующая фильт­ рации жидкости в межклеточное пространство, также растет. Так, увеличение среднего капил­ лярного давления на 2 0 мм рт. ст. приводит к преобладанию фильтрационных сил над сила­ ми реабсорции с 0,3 до 20,3 мм рт. ст. В резуль­ тате эффективная фильтрация жидкости в ин­ терстициальное пространство увеличивается в 6 8 раз. Такая избыточная фильтрация жидкости требует увеличения лимфооттока в 6 8 раз, а это 208 Часть IV Кровообращение Поры Рмс. 16-11 Jv ^ / Собирательный сосуд Строение лимф атических кап и л ­ ляров и собирательны х л и м ф а­ тических сосудов (показаны к л а ­ паны) в 2-5 раз превышает возможности лимфатиче­ ской системы. Следовательно, жидкость начи­ нает накапливаться в интерстициальном про­ странстве и развивается отек. И наоборот, если давление в капиллярах пада­ ет, реабсорбция жидкости в капилляры начина­ ет преобладать над фильтрацией жидкости из капилляров. В результате объем крови в сосудах увеличивается за счет уменьшения объема ин­ терстициальной жидкости. Различные вариан­ ты нарушения распределения объемов жидко­ сти и развитие отеков разного типа подробно обсуждаются в главе 25. Л им ф атическая система Лимфатическая система представляет собой до­ полнительный путь, по которому жидкость из интерстициального пространства поступает в кровь. Следует особо отметить, что только лим­ фатическая система способна выводить из тка­ невых пространств белки и другие высокомоле­ кулярные вещества, которые не могут реабсорбироваться непосредственно в кровеносные капилляры. Возвращение белков в кровь из ин­ терстициального пространства является важ­ нейшей функцией, при нарушении которой че­ ловек может умереть через 24 ч. Лимфатические сосуды организма Почти все ткани организма имеют специальную систему лимфатических сосудов, которые отво­ дят избыток жидкости непосредственно из ин­ терстициального пространства. Исключением являются наружные слои кожи, центральная нервная система, эндомизиум мыш ц и кости. Однако даже в этих тканях имеются мельчайшие интерстициальные канальцы, называемые прелимфатическими, по которым интерстициаль­ ная жидкость оттекает либо в лимфатическую систему, либо (из тканей головного мозга) в це­ реброспинальную жидкость, а затем непосред­ ственно в кровь. Необходимо отметить, что лим ­ фатические сосуды нижних конечностей и ни­ жней части туловища формируют общий груд­ ной проток, который затем впадает в венозную систему на уровне слияния левой внутренней яремной вены с левой подключичной веной, как показано на рис. 16-8. Лимфа от левой половины головы, левой руки и части грудной клетки также поступает в груд­ ной проток, а затем в венозную систему. Лимфа от правой половины головы, правой руки и правой части грудной клетки оттекает в правый лимфатический проток (который суще­ ственно меньше, чем грудной проток). Правый лимфатический проток впадает в венозную си­ стему на уровне слияния правой внутренней яремной вены с правой подключичной веной. Концевые лимфатические капилляры и их проницаемость. Большая часть жидкости, которая фильтруется из артериального конца кровеносных капилляров, протекает в межклеточном пространстве и за­ тем реабсорбируется в венозном конце кровенос­ ных капилляров. Однако примерно 1/10 часть фильтрата поступает в лимфатические капилля­ ры и возвращается в кровь по лимфатическим сосудам. Общий объем лимфы, образующийся в организме, составляет не более 2-3 л в сутки. Жидкость, которая возвращается в систему кровообращения по лимфатическим сосудам, имеет исключительно важное значение. Дело в том, что такие высокомолекулярные вещества, как белки, не могут абсорбироваться из тканей никаким другим способом. В то же время в лим­ фатические капилляры они поступают практи­ чески беспрепятственно. Причиной этого явля­ ется специфическое строение лимфатических капилляров, показанное на рис. 16-9. На ри­ сунке видно, что эндотелиальные клетки лим­ фатических капилляров прикреплены к окружа­ ющей соединительной ткани с помощью фик­ сированных, или заякоренных, филаментов. В месте контакта соседних эндотелиальных кле­ ток их края перекрываются таким образом, что образуют своеобразные створки, способные свободно открываться внутрь лимфатического Глава 16 Микроциркуляция и лимфатическая система: обмен воды в капиллярах, тканевая жидкость и отток лимфы капилляра и таким образом выполнять функ­ цию миниатюрных клапанов. Интерстициаль­ ная жидкость вместе с находящимися в ней кру­ пными частицами открывает клапаны и посту­ пает прямо в лимфатический капилляр. Однако жидкость не может покинуть капилляр, т.к. о б ­ ратный ток жидкости закрывает клапаны, плот­ но прижимая края клеток друг к другу. Таким образом, клапаны в лимфатической системе имеются как в мельчайших конечных капилля­ рах, так и в более крупных лимфатических со­ судах на всем их протяжении до места впадения в венозную систему. О бразование лимфы Лимфа образуется из интерстициальной жидко­ сти, которая поступает в лимфатические капил­ ляры. Следовательно, первоначально лимфа имеет такой же состав, что и интерстициальная жидкость. Концентрация белков в интерстициальной жидкости большинства тканей составляет при­ мерно 2 г/дл, поэтому концентрация белков в лимфе, оттекающей от этих тканей, соответ­ ствует этой величине. Лимфа, образующаяся в печени, имеет более высокую концентрацию белков — около 6 г/дл, а лимфа кишечника — от 3 до 4 г/дл. Поскольку 2/3 объема лимфы об­ разуется именно в печени и кишечнике, концен­ трация белков в лимфе общего грудного прото­ ка достигает 3-5 г/дл. Лимфатическая система является также одним из главных путей оттока питательных веществ, особенно жиров, которые всасываются в желу­ дочно-кишечном тракте (см. главу 65). Действи­ тельно, после приема пищи с высоким содержа­ нием жиров их концентрация в лимфе грудного протока увеличивается иногда до 1 - 2 %. И наконец, даже такие крупные частицы, как бактерии, проникают между эндотелиальными клетками лимфатических капилляров и таким путем попадают в лимфу. Во время прохожде­ ния лимфы через лимфатические узлы эти ча­ стицы практически полностью удаляются и раз­ рушаются (см. главу 33). Скорость движ ения лимфы Через грудной проток человека в состоянии покоя лимфа протекает со скоростью около 1 0 0 мл/ч. Еще 2 0 мл лимфы поступает в систему кровооб­ ращения по другим лимфатическим сосудам. В целом объемная скорость движения лимфы со­ ставляет 120 мл/ч, или от 2 до 3 л в сутки. Влияние интерстициального давления на движение лим­ фы. Ha рис. 16-10 показано влияние давления интерстициальной жидкости на ток лимфы, из­ меренный в нижней конечности собаки. Обра­ тите внимание на очень низкий уровень лим- 209 фооттока при более отрицательном давлении интерстициальной жидкости по сравнению с нормой: - 6 мм рт. ст. Затем по мере увеличения давления до 0 мм рт. ст. (атмосферное давление) отток лимфы увеличивается более чем в 2 0 раз. Итак, любые факторы, которые увеличивают давление интерстициальной жидкости, увели­ чивают также и отток лимфы, если лимфатиче­ ские сосуды функционируют нормально. Таки­ ми факторами являются: - увеличение давления в капиллярах; - уменьшение коллоидно-осмотического дав­ ления плазмы; - увеличение коллоидно-осмотического дав­ ления интерстициальной жидкости; - увеличение проницаемости капилляров. Все эти факторы приводят к сдвигу равнове­ сия, вызывая выход жидкости из капилляров в интерстиций. При этом происходит увеличение объема интерстициальной жидкости, увеличе­ ние давления интерстициальной жидкости, а также увеличение лимфооттока. На рис. 16-10 показано, что при увеличении давления интерстициальной жидкости до 1 - 2 мм рт. ст. (т.е. выше нулевого уровня) дальней­ шее увеличение лимфооттока прекращается да­ же несмотря на продолжающийся рост давле­ ния. Дело в том, что увеличение давления ин­ терстициальной жидкости вызывает не только поступление жидкости в лимфатические капил­ ляры, но также и сдавление лимфатических со­ судов, затрудняя отток лимфы. При высоком давлении эти два фактора почти полностью уравновешивают друг друга. Лимфатический ток при этом достигает максимальной величи­ ны, что отражается в виде плато в верхней части кривой на рис. 16-10. Лимфатический насос увеличивает ток лимфы. Во всех лимфатических сосудах имеются клапаны. На рис. 16-11 показано типичное строение клапанов в собирательном лимфатическом сосуде, в кото­ ром открываются лимфатические капилляры. Киносъемка лимфатических сосудов как у ж и­ вотных, так и у человека показала, что наполне­ ние жидкостью и растяжение собирательных или более крупных лимфатических сосудов приводит к автоматическому сокращению глад­ комышечной стенки сосудов. Более того, каж­ дый сегмент лимфатического сосуда между по­ следовательно расположенными клапанами действует как отдельный автоматический насос (помпа). Даже небольшое наполнение сегмента сосуда приводит к его сокращению, за счет этого жидкость, открывая клапаны, переходит в следующий сегмент сосуда. Наполнение сле­ дующего сегмента несколькими секундами позд­ нее приводит к его сокращению — и процесс со­ кращения продолжается вдоль всех лимфатиче­ ских сосудов, пока, наконец, лимфа не вольется 210 Часть IV Кровообращение в кровеносную систему. В крупных лимфатиче­ ских сосудах, таких как грудной проток, лимфа­ тический насос может создавать давление до 50 и даже до 1 0 0 мм рт. ст. Насосная функция, создаваемая периодическим сдавливанием лимфатических сосудов извне. В дополнение к периодическому сокращению сте­ нок самих лимфатических сосудов внешние факторы, вызывающие периодическое сдавли­ вание лимфатических сосудов, тоже способ­ ствуют насосной функции. Перечислим основ­ ные факторы в порядке их значимости: - сокращение окружающих скелетных мышц; - движение различных частей тела; - пульсация артерий, расположенных вблизи лимфатических сосудов; - периодическое сдавление тканей организма извне (например, массаж). Лимфатический насос становится очень э ф ­ фективным во время физических упражнений. Лимфоотток при этом может увеличиваться в 10—30 раз. И наоборот, в состоянии покоя и мы­ шечного расслабления лимфоотток становится медленным, почти нулевым. Насосная функция лимфатических капилляров. Конце­ вые лимфатические капилляры также осуществ­ ляют насосную функцию в дополнение к насос­ ной функции крупных лимфатических сосудов. Как объяснялось в данной главе ранее, стенка лимфатических капилляров прочно связана с клетками окружающих тканей с помощью зая­ коренных филаментов. Каждый раз, когда в тка­ нях появляется избыток жидкости и начинается отек, филаменты растягивают стенку лимфати­ ческих капилляров, и жидкость поступает в кон­ цевые отделы капилляров через промежутки между эндотелиальными клетками. Затем, ког­ да ткани сдавливаются внешними силами, дав­ ление в капиллярах увеличивается, приводя к плотному смыканию перекрывающихся краев эндотелиальных клеток, что похоже на закры­ тие клапанов. В результате лимфа из капилля­ ров продвигается в собирательные лимфатиче­ ские сосуды, вместо того чтобы возвращаться обратно в интерстиций через межклеточные промежутки. Эндотелиальные клетки в лимфатических ка­ пиллярах также содержат несколько сократи­ тельных актомиозиновых филаментов. В тка­ нях некоторых животных (например, в крыльях летучих мышей) такие филаменты обеспечива­ ют ритмические сокращения лимфатических капилляров наряду с ритмическими сокраще­ ниями мелких кровеносных и более крупных лимфатических сосудов. Таким образом, впол­ не возможно, что лимфатические капилляры вносят свой вклад в общую насосную функцию лимфатической системы. Общая характеристика факторов, определяющих лимфо­ отток. Все изложенное ранее позволяет сделать вывод, что движение лимфы определяют два главных фактора: (I) давление интерстициаль­ ной жидкости; ( 2 ) активность лимфатического насоса. Следовательно, можно сказать, что ско­ рость лимфоот т ока является результатом ум ­ ножения величины интерстициального давления на активность лимфатического насоса. Роль лимф атической системы в регуляции содерж ания белков в интерстициальной ж идкости, а такж е объема и давления интерстициальной жидкости Итак, лимфатическая система функционирует как водосливный механизм, который возвраща­ ет в систему кровообращения избыток жидко­ сти и белков из межклеточных пространств. Следовательно, лимфатическая система играет центральную роль в регуляции: (I) содержания белков в интерстициальной жидкости; ( 2 ) объ­ ема интерстициальной жидкости; (3) давления интерстициальной жидкости. Попытаемся объяс­ нить, как взаимодействуют эти факторы. Во-первых, вспомним, что небольшое коли­ чество белков постоянно проникает через стен­ ку кровеносных капилляров в интерстиций. Это незначительное количество белков не может вернуться в кровь в венозном конце капилляров и накапливается в интерстициальной жидкости. Накопление белков, в свою очередь, приводит к повышению коллоидно-осмотического давле­ ния интерстициальной жидкости. Во-вторых, увеличение коллоидно-осмотического давления интерстициальной жидкости сдвигает равновесие сил, действующих на стенку кровеносного капилляра, в пользу фильтрации жидкости из плазмы в интерстиций. Следова­ тельно, благодаря осмотическому действию бел­ ков жидкость перемещается в интерстициальное пространство и вызывает увеличение объема и давления интерстициальной жидкости. В-третьих, увеличение давления интерсти­ циальной жидкости существенно увеличивает скорость образования и движения лимфы. Это приводит к удалению избыточного объема ин­ терстициальной жидкости и белков, накопив­ шихся в интерстициальном пространстве. Поскольку повышение концентрации белков приводит к увеличению объема и давления ин­ терстициальной жидкости, возвращение избыт­ ка белков и жидкости в кровоток с участием лимфатической системы становится достаточ­ ным, чтобы уравновесить скорость поступления этих веществ из кровеносных капилляров в ин­ терстиций. Таким образом, количественные по­ казатели всех действующих факторов приходят Глава 16 Микроциркуляция и лимфатическая система: обмен воды в капиллярах, тканевая жидкость и отток лимфы в состояние устойчивого равновесия. Они оста­ ются в устойчивом, сбалансированном состоя­ нии, пока что-нибудь не приведет к новому из­ менению скорости выхода белков и жидкости из кровеносных капилляров. Значение отрицательного давления интерстициальной жидкости к ак ф актора, удерживающего ткани организма в компактном состоянии Существует устоявшееся представление, что ткани организма удерживаются вместе за счет волокон соединительной ткани. Однако во мно­ гих участках тела волокна соединительной тка­ ни или слабо выражены, или отсутствуют. Это наблюдается в тех областях, где происходит скольжение одних тканей относительно других. Примером могут служить участки кожи на тыльной поверхности кисти или на лице. Ho да­ же в этих участках ткани удерживаются вместе благодаря отрицательному давлению интерсти­ циальной жидкости, которое в действительно­ сти представляет собой частичный вакуум. Если отрицательное давление в тканях исчезает, в ин­ терстициальных пространствах накапливается жидкость и развивается отек. Механизмы разви­ тия отека изложены в главе 25. Л итература Aukland К., Reed R.K. Interstitial-lymphatic mechanisms in the control of extracellular fluid volume. Physiol Rev 73:1, 1993. D’Amico G., Bazzi C. Pathophysiology of proteinuria. Kidney Int 63:809, 2003. 211 Dejana E. Endothelial cell-cell junctions: happy together. Nat Rev Mol Cell Biol 5:261, 2004. Frank P.G., Woodman S.E., Park D.S., Lisanti M.P. Caveolin, caveolae, and endothelial cell function. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23:1161, 2003. Gashev A.A. Physiologic aspects of lymphatic contractile fun­ ction: current perspectives. Ann N Y Acad Sci 979:178, 2002. Guyton A.C. Concept of negative interstitial pressure based on pressures in implanted perforated capsules. Circ Res 12:399, 1963. Guyton A.C. Interstitial fluid pressure: II. Pressure-volume cur­ ves of interstitial space. Circ Res 16:452, 1965. Guyton A.C., Granger H.J., Taylor A.E. Interstitial fluid pressu­ re. Physiol Rev 51:527, 1971. Guyton A.C., Prather J., Scheel K., McGehee J. Interstitial fluid pressure: IV. Its effect on fluid movement through the capil­ lary wall. Circ Res 19:1022, 1966. Guyton A.C., Scheel K., Murphree D. Interstitial fluid pressure: III. Its effect on resistance to tissue fluid mobility. Circ Res 19:412, 1966. Guyton A.C., Taylor A.E., Granger H.J. Circulatory Physiology II. Dynamics and Control of the Body Fluids. Philadelphia: WB Saunders Co, 1975. Michel C.C., Curry F.E. Microvascular permeability. Physiol Rev 79:703, 1999. Miyasaka M., Tanaka T. Lymphocyte trafficking across high en­ dothelial venules: dogmas and enigmas. Nat Rev Immunol 4:360, 2004. Oliver G. Lymphatic vasculature development. Nat Rev Immu­ nol 4:35, 2004. Rippe B., Rosengren B.I., Carlsson O., Venturoli D. Transendothelial transport: the vesicle controversy. J Vasc Res 39:375, 2002. Taylor A.E., Granger D.N. Exchange of macromolecules across the microcirculation. In: Renkin EM, Michel CC (eds): Hand­ book of Physiology. Sec. 2, Vol. IV. Bethesda: American Physiological Society, 1984, p. 467. Г Л А В А 1 7 Местная и гуморальная регуляция тканевого кровотока М естная регуляция кровотока в зависимости от потребностей ткани Одним из основных принципов регуляции кровообращения является способность тка ней контролировать местный кровоток в за висимости от метаболических потребностей. Какие специфические потребности тканей обеспечивает кровоток? Ответ: многие, в том числе следующие. 1. Доставка тканям кислорода. 2. Доставка питательных веществ, таких как глюкоза, аминокисло­ ты и жирные кислоты. 3. Удаление из тканей углекислого газа. 4. Удаление из тканей водородных ионов. 5. Поддержание в тканях оптимальной концентрации других ионов. 6 . Доставка к различным тканям гормонов и других веществ. Кроме того, ряд органов имеет специфические потребности. Напри­ мер, кожный кровоток способствует теплоотдаче и участвует таким образом в регуляции постоянства температуры тела. В другом случае адекватное кровоснабжение почек обеспечивает экскрецию из орга­ низма конечных продуктов метаболизма. Далее увидим, что большинство из перечисленных факторов оказы­ вают важное регулирующее влияние на местный кровоток. Различия в кровоснабжении разных органов и тканей. В табл. 17-1 обращает на себя внимание очень высокий уровень кровотока в некоторых орга­ нах: например, несколько сотен миллилитров в минуту на 1 0 0 г ткани щитовидной железы и надпочечников или 95 мл/мин/100 г ткани пе­ чени при общем уровне кровотока через печень 1350 мл/мин. Чрезвычайно высоким является кровоток в почках — 1100 мл/мин. Это обусловлено жизненно важной функцией почек: очищение крови и удаление из организма конечных продуктов метаболизма. И наоборот, удивляет низкий уровень кровотока в скелетных мыш­ цах в состоянии расслабления — всего 750 мл/мин в мускулатуре, ко­ торая составляет от 30 до 40% массы тела. В покое уровень метаболиз­ ма в скелетных мышцах очень низкий, поэтому и уровень кровотока низкий, примерно 4 мл/мин / 1 0 0 г ткани. Однако во время тяжелой ф и ­ зической нагрузки уровень метаболизма увеличивается более чем в 60 раз, что приводит к увеличению объемного кровотока до 16000 мл/мин (или 80 мл/мин / 1 0 0 г ткани), т.е. более чем в 2 0 раз. Значение местной регуляции кровотока в зависимости от потребностей ткани. М ож­ но задать простой вопрос: почему бы не обеспечить постоянно высо­ кий уровень кровоснабжения всех тканей, независимо от степени их активности? Ответ на эгот вопрос также прост: для этого необходим гораздо больший объем крови, чем может перекачать сердце. 212 Глава 17 213 Местная и гуморальная регуляция тканевого кровотока Экспериментальные исследования показали, что кровоток в тканях обычно устанавливается на минимальном уровне, необходимом для обеспечения потребностей — ни большем, ни меньшем. Например, в тканях, у которых глав­ ной потребностью является снабжение кислоро­ дом, кровоток всегда устанавливается на уров­ не, слегка превышающем полную оксигенацию тканей, но не большем. Благодаря такому точ­ ному контролю местного кровотока ткани прак­ тически никогда не страдают от недостатка ки­ слорода, в то время как нагрузка на сердце ока­ зывается минимальной. М еханизм ы регуляции кровотока Регуляция местного кровотока может быть раз­ делена на две фазы: (I) краткосрочная (кратко­ временная) регуляция; (2) долгосрочная (долго­ временная) регуляция. Краткосрочная регуляция развивается за счет быстрого местного расширения (вазодилатации) или сужения (вазоконстрикции) артериол, метартериол и прекапиллярных сфинктеров, которое происходит в течение нескольких се­ кунд или минут и обеспечивает необходимые изменения тканевого кровотока. Долгосрочнаярегуляция развивается медленно, в течение нескольких дней, недель и даже меся­ цев. В целом долговременные изменения обес­ печивают даже лучшую регуляцию кровотока в зависимости от потребностей ткани. Они связа­ ны в основном с увеличением или уменьшени­ ем числа кровеносных сосудов, снабжающих ткани кровью. Краткосрочная регуляция местного кровотока Влияние уровня метаболизма в тканях на местный крово­ ток. Ha рис. 17-1 показано влияние на кровоток возросшего уровня метаболизма в тканях на примере скелетной мышцы. Обратите внима­ ние, что увеличение уровня метаболизма в 8 раз приводит к увеличению кровотока в 4 раза. Быстрая регуляция местного кровотока при изменении по­ требности в кислороде. Одной из самых главных по­ требностей тканей является потребность в кисло­ роде. Каждый раз, когда она не удовлетворяется полностью, например: (I) высоко в горах; (2) при пневмонии; (3) отравлении угарным газом (ко­ торый нарушает способность гемоглобина свя­ зывать кислород); (4) отравлении цианидами (которые нарушают способность тканей исполь­ зовать кислород для окисления), кровоток в тка­ нях существенно увеличивается. На рис. 17-2 по­ казано, что при снижении насыщения крови кислородом до 25% по сравнению с нормой кро- Тобл. 17-1 Кровоток в различных органах и тканях в состоянии покоя1 % Головной мозг 14 Сердце 4 Бронхи 2 Почки 22 Печень 27 портальная система (21) артериальная система (6) Мышцы (неактивное состояние) 15 Кости 5 Кожа (прохладная погода) 6 Щитовидная железа I Надпочечники 0,5 Другие ткани 3,5 ИТОГО 100,0 мл/мин 700 200 100 1100 1350 1050 300 750 250 300 50 25 175 5000 мл/мин/100 г 50 70 25 360 95 4 3 3 160 300 1,3 1 По данным L.A. Sapirstein. Уровень м етаболизм а (кратное норм е) Рмс. 17-1 Влияние уровня метаболизма на местный тканевой кровоток воток в изолированной конечности животного увеличивается примерно в 3 раза. Это значит, что кровоток увеличивается до уровня, достаточного для компенсации недостатка кислорода. Таким образом, снабжение тканей кислородом поддер­ живается почти на постоянном уровне. Полное прекращение использования тканями кислорода при отравлении цианидами приво­ дит к увеличению местного кровотока в I раз, что демонстрирует исключительно эффектив­ ное влияние кислородной недостаточности на тканевой кровоток. Существуют две основные теории, объясняю­ щие механизм регуляции местного кровотока как при изменении уровня метаболизма, так и при нарушении доставки кислорода клеткам: (I) теория расширения сосудов (вазодилататор- 214 Часть IV Кровообращение Прекапиллярныи сфинктер Насы щ ение артериальной крови кислородом (% ) Рис. 17-2 Влияние насыщения артериальной крови кислородом на кро­ воток в изолированной конечности собаки ная); (2) теория недостатка кислорода (гипоксическая). Вазодилататорная теория краткосрочной регуля­ ции местного кровотока — возможная роль аденозина. В соответствии с этой теорией усиление метаболизма или дефицит кислорода (или пи­ тательных веществ) в тканях приводит к уси­ ленному образованию сосудорасширяющих ве­ ществ клетками тканей. Полагают, что сосудо­ расширяющие вещества диффундируют к прекапиллярным сфинктерам, метартериолам и артериолам и вызывают их расширение. Таки­ ми сосудорасширяющими веществами предпо­ ложительно являются аденозину углекислый газу аденозинфосфатЫу гистамину ионы калия и ионы водорода. Авторы большинства вазодилататорных тео­ рий считают, что сосудорасширяющие веще­ ства выделяются клетками тканей в ответ на не­ достаток кислорода. Так, эксперименты показа­ ли, что недостаток кислорода приводит к высвобождению в межклеточные пространства как аденозина, так и молочной кислоты (содер­ жащей ионы водорода). Эти вещества вызыва­ ют расширение сосудов и, таким образом, явля­ ются частично или полностью ответственными за регуляцию местного кровотока. Многие физиологи полагают, что аденозин как сосудорасширяющий фактор оказывает первостепенное влияние на местный кровоток. Так, например, при резком снижении коронар­ ного кровотока из кардиомиоцитов выделяется небольшое количество аденозина — и этого оказывается достаточно, чтобы кровоток в сер­ дечной мышце вернулся к нормальному уров­ ню за счет расширения коронарных сосудов. Кроме того, во всех случаях, когда сердечная деятельность усиливается и уровень метаболиз- Рис. 1 7 -3 Схема краткосрочной регуляции местного кровотока по прин­ ципу обратной связи. Показана метартериола, снабжающая кровью небольшой участок ткани, и отходящий от нее боковой капилляр с прекапиллярным сфинктером, регулирующим ка­ пиллярный кровоток ма в сердце увеличивается, это приводит к по­ вышенной утилизации кислорода, что сопро­ вождается (I) уменьшением концентрации ки­ слорода в кардиомиоцитах с (2) последующим расщеплением аденозинтрифосфата, что при­ водит к (3) образованию аденозина. Полагают, что большая часть аденозина выделяется из кар­ диомиоцитов, вызывая расширение коронар­ ных сосудов и увеличение коронарного крово­ тока, — для удовлетворения возросших потреб­ ностей активно работающего сердца. Многие физиологи полагают, что тот же ме­ ханизм с участием аденозина является главным в регуляции кровотока не только в сердечной мышце, но и в скелетных мышцах и многих других тканях. Проблема, с которой сталкива­ ются физиологи, заключается в следующем: не­ возможно привести доказательства того, что ка­ кое-либо одно сосудорасширяющее вещество, образующееся в тканях, вызывает увеличение кровотока. Однако комбинация различных вазодилататоров, несомненно, является причиной такого увеличения. Гипоксическая теория регуляции местного крово­ тока. Несмотря на то, что вазодилататорная тео­ рия является общепризнанной, ряд физиологов, опираясь на имеющиеся факты, придерживает­ ся так называемой гипоксической теории (а точ­ нее, нутриент-дефицитной теории, т.к. наряду с недостатком кислорода ткани испытывают не­ достаток и питательных веществ). Кислород (и питательные вещества) необходимы гладко­ мышечным клеткам сосудистой стенки для со­ Глава 17 Местная и гуморальная регуляция тканевого кровотока кращения. Следовательно, недостаток этих ве­ ществ приводит к тому, что гладкие мышцы расслабляются, а сосуды расширяются. Кроме того, увеличение потребления кислорода тканя­ ми при активации их метаболизма теоретически может привести к снижению концентрации ки­ слорода в гладкомышечных клетках сосудов, а также вызвать местное расширение сосудов. Механизм вазодилатации на основе гипоксической теории проиллюстрирован на рис. 17-3. На рисунке показан участок ткани, получаю­ щий кровоснабжение из метартериолы по одно­ му отходящему от нее боковому капилляру. В начальной части капилляра показан прекапиллярный сфинктер, а также гладкомышечные во­ локна, расположенные в отдельных участках метартериолы. Наблюдая подобную структуру в микроскоп (например, в крыле летучей мы­ ши), можно видеть, что прекапиллярный сфинктер в норме то полностью открыт, то пол­ ностью закрыт. Число прекапиллярных сфинк­ теров, открытых в данный момент, пропорцио­ нально метаболическим потребностям ткани. Прекапиллярный сфинктер и метартериола открываются и закрываются периодически, несколько раз в минуту. Продолжительность пребывания их в открытом состоянии также пропорциональна уровню метаболизма. Перио­ дическое открывание и закрывание мелких со­ судов получило название вазомоции (или вазо­ моторики). Попробуем объяснить, каким образом кон­ центрация кислорода в тканях может регулиро­ вать уровень местного кровотока. Гладкой мышце для сокращения требуется кислород, по­ этому можно предположить, что сила сокраще­ ния сфинктера будет увеличиваться при увели­ чении концентрации кислорода. Если концен­ трация кислорода в тканях окажется выше определенного уровня, сфинктеры метартериол, по-видимому, останутся закрытыми до тех пор, пока клетки не используют избыток ки­ слорода. Когда же концентрация кислорода по­ низится, сфинктеры откроются, и весь цикл начнется сначала. Таким образом, опираясь на имеющиеся дан­ ные, и вазодилататорная, и гипоксическая тео­ рии способны объяснить краткосрочную регу­ ляцию местного кровотока в ответ на изменение метаболических потребностей тканей. В основе регуляции, по-видимому, лежит сочетание этих двух механизмов. Возможное участие питательных веществ (помимо кислоро­ да) в регуляции местного кровотока. В специальных исследованиях было показано, что недостаток глюкозы в крови, питающей ткани, может вы­ зывать местное расширение сосудов. Возможно, такой же эффект возникает при недостатке и других питательных веществ, таких как амино­ 215 кислоты или жирные кислоты, хотя изучение этого влияния не проводилось. Кроме того, рас­ ширение сосудов возникает при болезни берибери>вызванной недостатком тиамина, ниацина (никотиновой кислоты) и рибофлавина. При данном заболевании периферический кровоток во всех участках тела увеличивается в 2-3 раза. Поскольку эти витамины необходимы для оки­ слительного фосфорилирования, в результате которого в клетках образуется АТФ, можно по­ нять, каким образом дефицит этих витаминов приводит к снижению сократительной способ­ ности гладких мышц и местному расширению сосудов. Характерны е примеры краткосрочной метаболической регуляции местного кровотока Механизмы регуляции местного кровотока, из­ ложенные ранее, называют метаболическими механизмами, т.к. они развиваются в ответ на из­ менение метаболических потребностей тканей. Существуют два вида метаболического контро­ ля над местным кровотоком: реакт ивная гипер­ емия и активная гиперемия. Реактивная гиперемия. Если кровоснабжение ткани прекращается на срок от нескольких секунд до нескольких часов, а затем восстанавливается, то сразу после восстановления кровоток в ткани увеличивается в 4 -7 раз по сравнению с нормой. Это увеличение кровотока продолжается в тече­ ние нескольких секунд, если он был выключен только на несколько секунд, и продолжается в Артериальное давление (мм рт. ст.) Рис. 1 7 -4 Влияние артериального давления на кровоток в скелетной мышце. Сплошной красной кривой показано изменение крово­ тока при быстром повышении артериального давления в тече­ ние нескольких минут. Пунктирной зеленой кривой показано изменение кровотока при медленном повышении артериально­ го давления в течение нескольких недель 216 Часть IV Кровообращение течение многих часов, если кровоток был вы­ ключен на час или больше. Это явление получи­ ло название реактивной гиперемии . Реактивная гиперемия является проявлением местного метаболического контроля над крово­ током. Это значит, что прекращение кровотока вызывает накопление тех факторов, которые приводят к расширению сосудов. После кратко­ временной окклюзии сосудов усиленный кро­ воток во время реактивной гиперемии практи­ чески полностью компенсирует дефицит кисло­ рода, который возникает при окклюзии. Этот механизм подчеркивает тесную связь между ре­ гуляцией местного кровотока и доставкой ки­ слорода и питательных веществ тканям. Активная гиперемия. Если какая-либо ткань перехо­ дит в активное состояние (например, сокраще­ ние мышц, усиленная секреция пищеваритель­ ных желез или интенсивная умственная деятель­ ность), кровоток в ткани возрастает. И в этих случаях, вспомнив основной принцип регуля­ ции местного кровотока, можно без труда объяс­ нить механизм активной гиперемии. Увеличение уровня метаболизма заставляет клетки усиленно поглощать питательные вещества и кислород, доставляемые кровью, и выделять большое ко­ личество сосудорасширяющих факторов. В ре­ зультате кровеносные сосуды расширяются, и местный кровоток увеличивается. Таким обра­ зом, активно функционирующие ткани получа­ ют дополнительно питательные субстраты для поддержания нового, более высокого уровня ме­ таболизма. Как говорилось ранее, активная ги­ перемия в скелетных мышцах во время интен­ сивной физической нагрузки приводит к увели­ чению местного кровотока примерно в 20 раз. Ауторегуляция кровотока при изменении артериального давления. Метаболический и миогенный механизмы Во всех тканях организма резкое повышение ар­ териального давления немедленно вызывает уве­ личение кровотока. Однако менее чем за минуту кровоток в большинстве тканей возвращается к нормальному уровню, даже если давление оста­ ется повышенным. Такое возвращение кровото­ ка к нормальному уровню называют ауторегуля­ цией кровотока. Зависимость местного кровото­ ка от артериального давления в большинстве тканей организма выражается сплошной кри­ вой красного цвета (рис. 17-4). Обратите внима­ ние, что при увеличении артериального давления с 70 мм рт. ст. до 175 мм рт. ст. кровоток увели­ чивается только на 30%, в то время как арте­ риальное давление увеличилось на 150%. В течение почти 100 лет существовали две точки зрения на механизм подобной кратко­ срочной ауторегуляции: (I) метаболическая теория; (2) миогенная теория. Метаболическую теорию можно легко объяс­ нить, вспомнив основной принцип регуляции местного кровотока, который не раз обсуждал­ ся в предыдущих разделах данной главы. Если артериальное давление растет, избыточный кровоток доставляет тканям слишком много ки­ слорода и питательных веществ. Это (особенно избыток кислорода) приводит к сужению крове­ носных сосудов, и кровоток возвращается к нормальному уровню, несмотря на повышен­ ное артериальное давление. М иогенная теория, однако, предполагает су­ ществование другого механизма ауторегуля­ ции, не связанного с изменением уровня мета­ болизма. В ее основе лежат наблюдения, свиде­ тельствующие о том, что внезапное растяжение мелких кровеносных сосудов вызывает сокра­ щение гладкомышечной стенки сосудов в тече­ ние нескольких секунд. Следовательно, когда высокое артериальное давление растягивает со­ суд, возникает ответное его сужение — и крово­ ток уменьшается почти до нормального уровня. И наоборот, при падении давления степень рас­ тяжения сосуда снижается, гладкомышечные клетки расслабляются, что приводит к увеличе­ нию кровотока. Такой миогенный ответ является неотъемле­ мым свойством гладких мышц и проявляется без участия нервных или гуморальных влияний. Наиболее выражен он в артериолах, но наблю­ дается также в артериях, венулах, венах и даже лимфатических сосудах. При растяжении глад­ ких мышц сосудов возникает деполяризация, за счет которой быстро нарастает кальциевый ток, направленный из внеклеточной жидкости в клетку. Ионы кальция, поступая в клетки, спо­ собствуют их сокращению. Изменение внутрисосудистого давления может вызвать открытие или закрытие и других ионных каналов, влия­ ющих на сокращение сосудистой стенки. Точ­ ный механизм влияния внутрисосудистого дав­ ления на состояние ионных каналов пока не­ известен, но вполне вероятно, что в этом участвует механическое действие давления на внеклеточные белки, которые связаны с элемен­ тами цитоскелета сосудистой стенки или непо­ средственно с ионными каналами. Миогенный механизм, возможно, предупреж­ дает чрезмерное растяжение кровеносных сосу­ дов при повышении артериального давления. Тем не менее, значение миогенного механизма в регуляции кровотока окончательно не ясно, т.к. этот механизм, чувствительный к изменениям давления, не может непосредственно отслежи­ вать изменения кровотока в тканях. Несомнен­ но, накопление продуктов метаболизма пре­ обладает над миогенной регуляцией в случаях, когда метаболические потребности тканей зна­ чительно возрастают. Например, при тяжелой Глава 17 Местная и гуморальная регуляция тканевого кровотока физической нагрузке накопление метаболитов вызывает многократное увеличение кровотока в скелетных мышцах на фоне повышения систем­ ного артериального давления. Особые механизмы краткосрочной регуляции кровотока в тканях, выполняющих специфическую функцию Несмотря на то, что общие механизмы контро­ ля над местным кровотоком одинаковы во всех тканях организма, в сосудистых областях неко­ торых специфических органов действуют осо­ бые механизмы регуляции. Все они подробно изложены в разделах, по­ священных функциям этих органов. Однако нужно выделить два наиболее значимых меха­ низма. 1. В почках регуляция кровотока происходит главным образом по принципу канальцевоклубочковой (гломерулотубулярной) обратной связи. Состав мочи в начальной части ди­ стального канальца оценивается эпителиаль­ ной структурой самого дистального канальца, называемым плотным пятном ( macula densa). Оно расположено в той части нефрона, где дистальный каналец вплотную прилегает к приносящей и выносящей артериолам почеч­ ного клубочка. Эту область называют юкстагломерулярным аппаратом. Когда слишком много жидкости, профильтровавш ейся в клу­ бочке, поступает в канальцевую систему, со­ ответствующие сигналы обратной связи от плотного пятна вызывают сужение принося­ щей артериолы. Таким образом, и почечный кровоток, и скорость клубочковой ф ильтра­ ции уменьшаются до уровня, близкого к нор­ мальному. Подробности этого механизма из­ ложены в главе 26. 2. В головном мозге наряду с концентрацией ки­ слорода в регуляции кровотока принимают ве­ дущее участие такие факторы, как концентра­ ция углекислого газа и ионов водорода. При увеличении концентрации углекислого газа или ионов водорода происходит расширение мозговых сосудов, что обеспечивает быстрое вымывание углекислого газа и ионов водорода из тканей мозга. Это чрезвычайно важно, по­ тому что возбудимость нейронов в значитель­ ной степени зависит о т концентрации как углекислого газау т а к и ионов водорода. Специ­ фические механизмы регуляции мозгового кровотока подробно изложены в главе 61. Механизм расширения мелких приносящих артерий при увеличении кровотока в микроциркуляторном русле* Эндотелиальный сосудорасширяющий фактор (оксид азота) Местные механизмы регуляции тканевого кро­ вотока способны расширять только мельчай­ шие артерии и артериолы, поскольку ни клеточ­ ные сосудорасширяющие метаболиты, ни деф и­ цит кислорода в тканях не могут воздействовать 217 на более крупные артерии, расположенные вверх по течению крови. В связи с этим увели­ чение кровотока в микроциркуляторном отделе сосудистого русла включает другие механизмы регуляции, способные расширять более кру­ пные артерии. Эти механизмы следующие. Эндотелиальные клетки артериол и мелких артерий синтезируют вещества, выделение ко­ торых приводит к расслаблению или сокраще­ нию сосудистой стенки. Наиболее значимым из них является эндотелиальный сосудорасширяю­ щ ий фактора который представляет собой оксид азотау период полураспада которого в крови со­ ставляет всего 6 сек. Быстрый ток крови через артерии и артериолы увеличивает напряжение сдвига в эндотелиальных клетках, которое воз­ никает в результате трения между кровью и со­ судистой стенкой. Напряжение сдвига вызывает деформацию эндотелиальных клеток, что и приводит к выделению оксида азота, расширяю­ щего кровеносные сосуды. Это целесообразная реакция, благодаря которой диаметр вышерасположенных сосудов увеличивается каждый раз, когда возрастает кровоток в нижерасполо­ женных сосудах микроциркуляторного русла. Без такой реакции эффективность механизмов, регулирующих местный кровоток, была бы крайне низкой из-за высокого сопротивления мелких подводящих артерий. Долговременная регуляция местного кровотока Итак, механизмы регуляции местного кровото­ ка в основном срабатывают в течение несколь­ ких секунд или нескольких минут после того, как изменится функциональное состояние тка­ ней. Однако усиление кровотока даже при мак­ симальной активации этих механизмов способ­ но удовлетворить возросшие потребности тка­ ней только на 75%. Например, при внезапном увеличении артериального давления со 100 до 150 мм рт. ст. кровоток увеличивается на 100% практически мгновенно. Затем за период време­ ни от 30 сек до 2 мин кровоток уменьшается, но остается выше исходного уровня на 15%. Этот пример демонстрирует высокую эффектив­ ность краткосрочных механизмов регуляции и в то же время показывает, что регуляция оказы­ вается неполной, т.к. кровоток на 15% остается избыточным. Однако в течение часов, дней и недель в допол­ нение к быстродействующим механизмам раз­ виваются механизмы долговременной регуля­ ции местного кровотока, благодаря которым ре­ гуляция кровотока оказывается полной. Так, в приведенном случае артериальное давление мо­ жет оставаться на уровне 150 мм рт. ст. в течение длительного времени. Тем не менее, за несколь­ 218 Часть IV Кровообращение ко недель кровоток в тканях постепенно возвра­ щается к нормальному уровню. На рис. 17-4 пунктирной зеленой кривой показана высокая эффективность долговременной регуляции. Об­ ратите внимание, что за счет долговременных механизмов регуляции местный кровоток изме­ няется незначительно, в то время как артериаль­ ное давление меняется от 50 до 250 мм рт. ст. Особенно важное значение долговременная регуляция приобретает тогда, когда метаболи­ ческие потребности тканей повышаются на дол­ гий срок. В случаях длительной повышенной активности органов усиленная доставка кисло­ рода и питательных веществ тканям осущест­ вляется за счет увеличения количества и разме­ ров артериол и капилляров, которое происхо­ дит в течение нескольких недель (если только сосудистая система не подвержена патологиче­ ским или возрастным изменениям). Механизм долговременной регуляции — изменение васкуляризации тканей Основным механизмом долговременной регу­ ляции местного кровотока является изменение количества кровеносных сосудов в тканях. Так, длительная активизация метаболических про­ цессов в данной ткани вызывает усиленную васкуляризацию ткани; если же уровень метабо­ лизма снижается, количество кровеносных сосу­ дов в ткани уменьшается. Так происходит изменение васкуляризации тканей в зависимости от их метаболических по­ требностей. Эта реконструкция сосудистой си­ стемы развивается быстро (через несколько дней) у очень молодых животных, а также в бы­ строрастущих тканях зрелого организма (на­ пример, в рубцовой ткани или в растущей опу­ холи). И наоборот, в зрелых, высокодиффе­ ренцированных тканях подобный процесс протекает медленно. Таким образом, на долго­ временную регуляцию кровотока требуется все­ го несколько дней у новорожденных, и более месяца — у лиц старшего возраста. Кроме того, результат перестройки сосудистого русла ока­ зывается гораздо лучшим в молодых тканях. Так, у новорожденных сосудистая сеть способна практически полностью удовлетворять возрос­ шие потребности тканей, в то время как в зре­ лых тканях васкуляризация зачастую намного отстает от потребностей ткани. Роль кислорода в долговременной регуляции. Кислород имеет большое значение не только в быстрой краткосрочной регуляции местного кровотока, но и в долговременной регуляции. Одним из примеров является усиленная васкуляризация тканей у животных, обитающих на больших высотах, где содержание кислорода в атмосфере низкое. Другим примером может быть наблю­ дение за куриными зародышами, развивающи­ мися в условиях гипоксии, у которых число кро­ веносных сосудов в 2 раза превышает нормаль­ ную плотность сосудов в тканях. Подобный эф ­ фект может иметь самые неблагоприятные по­ следствия у недоношенных детей, помещенных в кислородную палатку с лечебными целями. Избыток кислорода немедленно прекращает рост сосудов сетчатки глаза у недоношенного ребенка и даже вызывает дегенерацию уже имеющихся сосудов. Затем, когда ребенка из­ влекают из кислородной палатки, начинается бурный рост сосудов в тканях глазного яблока, и кровеносные сосуды прорастают в стекловид­ ное тело глаза, что приводит к слепоте. Такое яв­ ление называют ретроленталъной фиброплазией. Значение эндотелиального фактора роста для формирования новых кровеносных сосудов Обнаружены более 10 факторов, которые уси­ ливают рост новых кровеносных сосудов. Поч­ ти все они являются короткими пептидами, из них 3 фактора изучены лучше других: сосуди­ стый эндотелиальный фактор роста , фактор роста фибробластов и ангиогенин. Каждый из них был выделен из тканей с неадекватно низ­ ким кровоснабжением. По-видимому, дефицит кислорода или питательных веществ (или и то­ го, и другого) приводит к образованию сосуди­ стых факторов роста (так называемых ангиогенных факторов). В сущности, все ангиогенные факторы вызы­ вают рост новых сосудов одинаковым спосо­ бом: они способствуют появлению новых сосу­ дов путем разрастания и ветвления старых сосу­ дов. Первым этапом этого процесса является растворение базальной мембраны эндотелия в точке ветвления. Затем начинается быстрое образование новых эндотелиальных клеток, ко­ торые мигрируют через сосудистую стенку, об­ разуя сосудистый росток, направленный к ис­ точнику ангиогенных факторов. Клетки про­ должают быстро делиться и свертываются в трубку. Трубка соединяется с другой такой же, формирующейся от другого сосуда (артериолы или венулы), — и появляется капиллярная пет­ ля, в которой начинается кровоток. Если крово­ ток достаточно велик, в стенку нового сосуда пе­ реселяются гладкомышечные клетки, сосуд ста­ новится артериолой или венулой, а иногда и более крупным сосудом. Так, ангиогенез объяс­ няет механизм, с помощью которого метаболи­ ческие факторы тканей способствуют росту но­ вых сосудов. Ряд других веществ, таких как некоторые сте­ роидные гормоны, оказывают на мелкие крове­ носные сосуды противоположное действие. При этом происходит разрушение сосудистых кле­ ток и исчезновение сосудов. Следовательно, ко­ Глава 17 Местная и гуморальная регуляция тканевого кровотока личество кровеносных сосудов может умень­ шаться, когда необходимость в них отпадает. Васкуляризация зависит от максимальной потребности тка­ ней в кровоснабжении, а не от среднего уровня кровоснаб­ жения. Исключительно важной характеристикой долговременной регуляции кровоснабжения яв­ ляется то, что васкуляризация тканей обуслов­ лена главным образом максимальным уровнем кровотока, необходимого тканям, а не средним уровнем их потребностей. Необходимость в та­ ком максимальном кровотоке может возникать не более чем на несколько минут в день. Тем не менее, даже такой кратковременной предельной нагрузки достаточно для выделения эндотели­ альных факторов роста в мышечной ткани, что­ бы усилить ее васкуляризацию. Если этого не происходит, каждый раз, когда человеку прихо­ дится выполнять тяжелую физическую нагруз­ ку, его мышцы не могут развить необходимую силу сокращения, т.к. они не получают доста­ точного количества кислорода и питательных веществ. Однако если избыточная васкуляризация про­ изошла, большая часть кровеносных сосудов обычно пребывает в состоянии сужения. Они открываются только под действием местных факторов, таких как недостаток кислорода, влияние сосудорасширяющих нервов и других факторов, свидетельствующих о необходимо­ сти резко увеличить кровоток. Развитие коллатерального кровообращения — проявление долговременной регуляции местного кровотока Если в любой ткани организма артерия или ве­ на окажутся заблокированными, развиваются обходные сосудистые каналы для восстановле­ ния нарушенного кровоснабжения. Первой ста­ дией этого процесса является расширение мел­ ких сосудистых коллатералей, связывающих со­ суды, расположенные выше и ниже места блокады. Расширение сосудов происходит в первые 1-2 мин, что свидетельствует о нейро­ генном или метаболическом механизме их рас­ ширения. В результате начального открытия имеющихся коллатеральных сосудов потребно­ сти тканей в кровоснабжении обеспечиваются не более чем на 25%. Однако дальнейшее усиле­ ние коллатерального кровоснабжения через I сут обеспечивает уже половину потребностей тканей, а через несколько суток — полностью компенсирует нарушенный кровоток. Рост коллатеральных сосудов продолжается еще в течение многих месяцев, причем, как пра­ вило, формируются многочисленные мелкие коллатерали, а не один крупный коллатераль­ 219 ный сосуд. В результате кровоток в тканях воз­ вращается к нормальному уровню, характерно­ му для состояния покоя. Однако коллатераль­ ные сосуды редко бывают достаточно крупны­ ми, чтобы обеспечить интенсивный кровоток в условиях повышенной функциональной актив­ ности тканей. Таким образом, в развитии колла­ терального кровообращения принимают уча­ стие как краткосрочные механизмы регуляции (быстрая нейрогенная и метаболическая вазодилатация), так и долговременные механизмы, связанные с ростом многочисленных новых со­ судов на протяжении недель и месяцев. Характерным примером является развитие коллатеральных сосудов после тромбоза одной из коронарных артерий сердца. Почти все люди в возрасте 60 лет и старше имеют, по крайней мере, одну затромбированную ветвь коронар­ ной артерии. Однако большинство людей даже не подозревают об этом, потому что быстро раз­ вившиеся коллатерали предотвращают повреж­ дение миокарда. И только в тех случаях, когда тяжелая форма коронарной недостаточности возникает слишком быстро для развития колла­ терального кровотока, появляются серьезные нарушения сердечной деятельности. Гум оральная регуляция кровообращ ения Гуморальная регуляция основана на поступле­ нии в жидкие среды организма биологически активных веществ, таких как гормоны и ионы. Некоторые из этих веществ секретируются спе­ циальными железами и разносятся кровью по всему организму. Другие образуются в ограни­ ченных участках тканей и вызывают местные изменения кровообращения. Наиболее важны­ ми гуморальными факторами, участвующими в регуляции кровообращения, являются сле­ дующие. Сосудосуживающие факторы Адреналин и норадреналин. Норадреналин обладает мощным сосудосуживающим действием; ад­ реналин оказывает менее выраженное сосудо­ суживающее действие, а в некоторых тканях вы­ зывает даже умеренное расширение сосудов. (Например, специфическим влиянием адрена­ лина является расширение коронарных артерий при усилении сердечной деятельности.) В состоянии стресса или физической нагруз­ ки, когда возбуждаются симпатические нервные центры, из окончаний симпатических нервов в различных органах и тканях выделяется норад­ реналин, который стимулирует сердечную дея­ тельность и вызывает сужение вен и артериол. Кроме того, под влиянием симпатических нер- 220 Часть IV Кровообращение мозговое вещество надпочечников секретирует в кровь адреналин и норадреналин. Эти гормоны поступают ко всем органам и тканям, где оказывают в основном такое же влияние, как и прямая симпатическая стимуляция. Таким образом, над функциями сердечно-сосудистой системы осуществляется двойной контроль: (I) прямая нервная стимуляция; (2) непрямое влияние гормонов, циркулирующих в крови. bob Ангиотензин II. Ангиотензин II обладает мощным сосудосуживающим действием. Всего одна м и л­ лионная часть грамма этого вещества способна увеличить артериальное давление в организме человека на 50 мм рт. ст. и более. Сосудосуживающее влияние ангиотензина II особенно сильно сказывается на мелких артериолах. Благодаря этому в изолированном участке ткани кровоток резко снижается. Одна­ ко физиологическое значение ангиотензина II заключается в том, что сужение артериол во всех участках сосудистой системы приводит к повы­ шению общего периферического сопротивления и, следовательно, к повышению артериального давления. Таким образом, этот гормон играет важную интегративную роль в регуляции арте­ риального давления (подробно см. главу 19). Вазопрессин. Вазопрессин, или так называемый ан- тидиуретический гормон, также является сосу­ досуживающим гормоном — даже более э ф ­ фективным, чем ангиотензин II. Он образуется в головном мозге, в нервных клетках гипотала­ муса (см. главу 75), затем по аксонам нервных клеток транспортируется в заднюю долю гипо­ физа, где в результате секретируется в кровь. Очевидно, что вазопрессин мог бы оказывать значительное влияние на функции кровообра­ щения. Однако в норме секретируется очень не­ большое количество вазопрессина, поэтому большинство физиологов полагают, что вазо­ прессин не играет существенной роли в регуля­ ции кровообращения. Тем не менее, экспери­ ментальные исследования показали, что кон­ центрация вазопрессина в крови после тяжелой кровопотери возрастает настолько, что вызыва­ ет увеличение артериального давления на 60 мм рт. ст. и практически возвращает его к нормальному уровню. Важной функцией вазопрессина является уси­ ление реабсорбции воды из почечных каналь­ цев в кровоток (см. главу 28) или, другими сло­ вами, регуляция объема жидкости в организме, поэтому гормон имеет второе название — антидиуретический гормон. Эндотелии - мощный сосудосуживающий фактор в повреж­ денных кровеносных сосудах. Наряду с ангиотензином и вазопрессином обнаружен еще один эффек­ тивный сосудосуживающий фактор — эндоте­ лии. Это пептид, состоящий из 21 аминокислоты, небольшое количество которого (несколько на­ нограммов) вызывает мощное сосудосуживаю­ щее действие. Этот пептид присутствует в эндотелиальных клетках практически всех кровеносных сосудов. Однако он выделяется только при повреждении эндотелия, вызванного травмой или инъекцией повреждающих агентов в кровь. Местное вы­ свобождение эндотелина и последующая вазоконстрикция предотвращают кровотечение из артерий диаметром до 5 мм при травматиче­ ском разрыве сосудов. Сосудорасширяющие факторы Брадикинин. Группа веществ, называемых киии- нами, вызывает значительное расширение сосу­ дов при поступлении в кровь или тканевую жидкость ряда органов и тканей. Кинины представляют собой короткие поли­ пептиды, которые появляются в крови или тка­ невой жидкости в результате расщепления альфа2-глобулинов протеолитическими фермента­ ми. Важнейшим протеолитическим ферментом в данном случае является калликреин, присут­ ствующий в крови и тканевой жидкости в неак­ тивной форме. Он активируется при изменении нормального состава крови, развитии воспали­ тельного процесса в тканях, а также под дей­ ствием других химических или физических факторов. Активный калликреин воздействует на альфа2-глобулины и вызывает появление кинина, называемого коллидином, который затем под действием тканевых ферментов превраща­ ется в брадикинин. Брадикинин действует толь­ ко в течение нескольких минут. Его инактива­ ция происходит при участии фермента карбоксипептидазы, называемой также превращающим ферментом. Интересно отметить, что этот же фермент играет исключительно важную роль в активации ангиотензина (см. главу 19). Затем активный калликреин разрушается под дей­ ствием ингибитора калликреина, также присут­ ствующего во всех жидкостях организма. Брадикинин вызывает как значительное расши­ рение артериол, так и увеличение проницаемости капилляров. Так, например, инъекция I мкг брадикинина в плечевую артерию человека вызывает увеличение кровотока в верхней конечности по меньшей мере в 6 раз. Еще меньшее количество брадикинина, введенное в ткани местно, вызыва­ ет местную гиперемию и отек, т.к. происходит увеличение проницаемости капиллярной стенки. Полагают, что именно кинины играют специ­ фическую роль в регуляции кровотока и выхода жидкости из капиллярного русла в очаге воспа­ ления. Полагают также, что брадикинин являет­ ся естественным фактором, который участвует в регуляции кровотока в сосудистой системе ко­ Глава 17 Местная и гуморальная регуляция тканевого кровотока жи, а также слюнных желез и желез желудочнокишечного тракта. Гистамин. Гистамин высвобождается во всех без исключения тканях организма при поврежде­ нии, воспалении и развитии аллергических ре­ акций. Большая часть гистамина образуется в тучных клет ках тканей и базофилах крови. Гистамин вызывает значительное расшире­ ние артериол и подобно брадикинину увеличи­ вает порозность капиллярной стенки, что спо­ собствует выходу белков и жидкости в ткани. Во многих патологических случаях расширение ар­ териол и увеличение проницаемости капилля­ ров приводит к выходу большого количества жидкости из сосудистого русла в ткани, вызы­ вая развитие отеков. Местная вазодилатация и отек, вызванные гистамином, являются специ­ фическим проявлением аллергических реакций (подробно см. главу 34). Влияние ионов и д р уги х химических ф акторов на сосуды Различные ионы и другие химические факторы могут вызывать местное расширение или суже­ ние сосудов. Большинство из них не принима­ ют заметного участия в регуляции системной гемодинамики, однако вызывают местные спе­ цифические эффекты. 1. Увеличение концентрации ионов кальция вы­ зывает сужение сосудов. Механизм участия кальция в сокращении гладких мышц изло­ жен в главе 8. 2. Увеличение концентрации ионов калия вызы­ вает расширение сосудов, т.к. ионы калия тор­ мозят сокращение гладких мышц. 3. Увеличение концентрации ионов магния вы­ зывает значительное расширение сосудов, т.к. ионы магния тормозят сокращение гладких мышц. 4. Увеличение концентрации ионов водорода (уменьшение pH) вызывает расширение ар­ териол; и наоборот, небольшое снижение кон­ цент рации ионов водорода вызывает сужение артериол. 5. Анионами, которые оказывают заметное влияние на кровеносные сосуды, являются ацетат и цит рат , которые вызывают уме­ ренное расширение сосудов. 6. Увеличение концент рации углекислого газа вызывает выраженное расширение сосудов в большинстве тканей, особенно в тканях го­ ловного мозга. Кроме того, от концентрации 221 углекислого газа зависит состояние сосудо­ двигательного центра головного мозга. Это непрямое влияние углекислого газа, опосре­ дованное симпатической сосудосуживающей нервной системой, приводит к повсеместно­ му сужению сосудов во всех сосудистых обла­ стях организма. Литература Adair Т.Н., Gay W.J., Montani J.P. Growth regulation of the vascular system: evidence for a metabolic hypothesis. Am J Physiol 259:R393, 1990. Campbell W.B., Gauthier K.M. What is new in endotheliumderived hyperpolarizing factors? Curr Opin Nephrol Hypertens 11:177, 2002. Chang L., Kaipainen A., Folkman J. Lymphangiogenesis new mechanisms. Ann N Y Acad Sci 979:111, 2002. Cowley A.W. Jr., Mori T., Mattson D., Zou A.P. Role of renal NO production in the regulation of medullary blood flow. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 284:R1355, 2003. Davis M.J., Hill M.A. Signaling mechanisms underlying the vas­ cular myogenic response. Physiol Rev 79:387, 1999. Erdos E.G., Marcic B.M. Kinins, receptors, kininases and inhi­ bitors—where did they lead us? Biol Chem 382:43, 2001. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 9:669, 2003. Granger H.J., Guyton A.C. Autoregulation of the total systemic circulation following destruction of the central nervous sy­ stem in the dog. Circ Res 25:379, 1969. Guyton A.C., Coleman T.G., Granger H.J. Circulation: overall regulation. Annu Rev Physiol 34:13, 1972. Hall J.E., Brands M.W., Henegar J.R. Angiotensin II and long­ term arterial pressure regulation: the overriding dominance of the kidney. J Am Soc Nephrol 10 (Suppl 12):S258, 1999. Harder D.R., Zhang C., Gebremedhin D. Astrocytes function in matching blood flow to metabolic activity. News Physiol Sci 17:27, 2002. Hester R.L., Hammer L.W. Venular-arteriolar communication in the regulation of blood flow. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 282:R1280, 2002. Iglarz M., Schiffrin E.L. Role of endothelin-1 in hypertension. Curr Hypertens Rep 5:144, 2003. Kerbel R., Folkman J. Clinical translation of angiogenesis inhi­ bitors. Nat Rev Cancer 2:727, 2002. Losordo D.W., Dimmeler S. Therapeutic angiogenesis and vasculogenesis for ischemic disease: Part I: angiogenic cytokines. Circulation 109:2487, 2004. Renkin E.M. Control of microcirculation and blood-tissue exchange. In: Renkin E.M., Michel C.C. (eds): Handbook of Physiology, Sec. 2, Vol. IV. Bethesda: American Physiological Society, 1984, p. 627. Rich S., McLaughlin V.V. Endothelin receptor blockers in car­ diovascular disease. Circulation 108:2184, 2003. Roman R.J. P-450 metabolites of arachidonic acid in the con­ trol of cardiovascular function. Physiol Rev 82:131, 2002. Schnermann J., Levine D.Z. Paracrine factors in tubuloglomerular feedback: adenosine, ATP, and nitric oxide. Annu Rev Physiol 65:501, 2003. Г Л А В А 1 8 Нервная регуляция кровообращения. Быстрые механизмы регуляции артериального давления Н ервная регуляция кровообращ ения Как обсуждалось в главе 17, регуляцию ткане­ вого кровотока в зависимости от метаболиче­ ских потребностей тканей осуществляют местные механизмы самих тканей. В данной главе увидим, что нервные механизмы регуляции гемодинамики вы­ полняют такие общ ие функции, как перераспределение кровотока между разными органами и тканями, усиление или торможение насо­ сной функции сердца и, что особенно важно, быстрый контроль над уровнем системного артериального давления. В регуляции кровообращения принимает участие автономная (веге­ тативная) нервная система (подробно см. главу 60). Здесь мы дадим только краткий обзор анатомических и функциональных особенно­ стей автономной нервной системы, необходимых для предстоящего изложения механизмов нервной регуляции. Автономная нервная система Важную роль в регуляции кровообращения играет симпатическая нерв­ ная система. Парасимпатическая нервная система также участвует в регуляции кровообращения, главным образом в регуляции деятельно­ сти сердца. Симпатическая нервная система. Ha рис. 18-1 представлена схема симпати­ ческой регуляции системы кровообращения. Симпатические сосудо­ двигательные волокна в составе спинномозговых нервов отходят от грудных и верхних поясничных сегментов спинного мозга. Они сле­ дуют к ганглиям симпатического ствола, который располагается по обе стороны от позвоночника. Затем симпатические волокна идут в двух направлениях: (I) в составе специфических симпатических нер­ вов, которые иннервируют кровеносные сосуды внутренних органов и сердце, как показано в правой части рис. 18-1; (2) в составе перифери­ ческих спинномозговых нервов, которые иннервируют кровеносные со­ суды головы, туловища и конечностей. Подробное анатомическое описание центральных и периферических отделов симпатической си­ стемы дано в главе 60. Симпатическая иннервация кровеносных сосудов. Ha рис. 18—2 показано, что в большинстве тканей все сосуды (за исключением капилляров, прекапиллярных сфинктеров и метартериол) иннервируются симпатиче­ скими нервными волокнами (симпатическими вазоконсгрикторами). Стимуляция симпатических нервов м елких apntepuu и артериол приводит к увеличению сосудистого сопротивления и, следовательно, к уменьшению кровотока в тканях. 222 Глава 18 223 Нервная регуляция кровообращения. Быстрые механизмы регуляции артериального давления Сосудодвигательный центр Кровеносные сосуды Блуждающий нерв Сердце Сосудосуживающий центр Ядро блуждающего нерва Сосудорасширяющий центр Кровеносные сосуды Рмс. 18-1 Анатомия симпатической регуля­ ции кровообращения. Пунктирной красной линией показан блуж­ дающий нерв, несущий парасим­ патические сигналы к сердцу Стимуляция симпатических нервов крупных кровеносных сосудов, особенно вен, приводит к уменьшению объема этих сосудов. Это способ­ ствует продвижению крови по направлению к сердцу и, следовательно, играет важную роль в регуляции сердечной деятельности, о чем будет сказано в следующих главах. Артерии Симпатические нервные волокна сердца. Симпа­ тические нервные волокна иннервируют и кро­ веносные сосуды, и сердце, как показано на рис. 18-1 и изложено в главе 9. Симпатическая сти­ муляция приводит к усилению сердечной дея­ тельности за счет увеличения частоты и силы сердечных сокращений. Парасимпатическая регуляция сердечной деятельности (особенно частоты сердечных сокращений). Хотя роль парасимпатической нервной системы в регуля­ ции многих автономных функций (например, многочисленных функций пищеварительного Рис. 1 8 -2 Симпатическая иннервация сосудов большого круга кровооб­ ращения 224 Часть IV Кровообращение тракта) чрезвычайно велика, она играет относи­ тельно малую роль в регуляции кровообраще­ ния. Самая значимая — регуляция частоты сер­ дечных сокращений с помощью парасимпати­ ческих нервных волокон, идущих к сердцу в составе блуждающих нервов. На рис. 18-1 крас­ ной пунктирной линией показан путь парасим­ патических нервов от продолговатого мозга к сердцу. Результат воздействия парасимпатических нервов на сердце подробно изложен в главе 9. Скажем только, что стимуляция парасимпати­ ческих нервов вызывает существенное уменьше­ ние частоты сердечных сокращений и незначи­ тельное снижение силы сокращений. Симпатическая сосудосуживающая система находится под контролем центральной нервной системы В составе симпатических нервов проходит огромное количество сосудосуживающих нервных волокон и совсем немного — сосудорасширяю­ щих волокон. Сосудосуживающие волокна ин­ нервируют все отделы сосудистой системы, но плотность распределения их в разных тканях раз­ лична. Симпатическое сосудосуживающее влия­ ние особенно выражено в почках, тонком кишечР е т и к у л я р н а я нике, селезенке и коже, но гораздо меньше — в скелетных мышцах и головном мозге. Сосудодвигательный центр головного мозга контролиру­ ет сосудосуживающую систему. Сосудодвигательный цент р показан на рис. 18-1 и 18-З.Он располо­ жен билатерально в ретикулярной формации продолговатого мозга и нижней трети моста. Сосудодвигательный центр направляет пара­ симпатические импульсы по блуждающим нер­ вам к сердцу, а также симпатические импульсы через спинной мозг и периферические симпати­ ческие нервы практически ко всем артериям, артериолам и венам организма. Хотя детальные подробности организации со­ судодвигательного центра пока не ясны, экспе­ риментальные данные позволяют выделить в нем следующие важные функциональные зоны. 1. Сосудосуживающая зона, расположенная би­ латерально в верхней переднебоковой части продолговатого мозга. Аксоны нервных кле­ ток, расположенных в этой зоне, проходят в спинной мозг, где возбуждают преганглионарные нейроны симпатической сосудосужи­ вающей системы. 2. Сосудорасширяющая зона, расположенная би­ латерально в нижней переднебоковой части продолговатого мозга. Аксоны нервных кле­ ток, расположенных в этой зоне, направля­ ются к сосудосуживающей зоне. Они тормо­ зят активность нейронов сосудосуживающей зоны и таким образом способствуют расши­ рению сосудов. 3. Сенсорная зонау расположенная билатерально в пучке одиночного т ракт а в заднебоковой части продолговатого мозга и моста. Нейро­ ны этой зоны получают сигналы, идущие по чувствительным нервным волокнам от сер­ дечно-сосудистой системы главным образом в составе блуждающего и языкоглоточного нервов. Сигналы, выходящие из сенсорной зоны, контролируют активность как сосудо­ суживающей, так и сосудорасширяющей зон сосудодвигательного центра. Так осущест­ вляется рефлекторный контроль над систе­ мой кровообращения. Примером может слу­ жить барорецепторный рефлекс, контроли­ рующий уровень артериального давления (см. далее в этой главе). Постоянное частичное сужение сосудов вызвано тонусом симпатической сосудосуживающей системы. В норме Рис. 1 8 -3 Области головного мозга, которые играют важную роль в регуля­ ции кровообращения. Пунктирными линиями обозначены тор­ мозные пути сосудосуживающая зона сосудодвигательного центра непрерывно посылает сигналы по симпа­ тическим сосудосуживающим нервам с частотой 0,5-2 имп/сек ко всем отделам сосудистой систе­ мы. Эту постоянную импульсацию называют симпатическим сосудосуживающим тонусом. Бла­ годаря тонусу симпатических сосудосуживаю­ щих нервов кровеносные сосуды постоянно на­ Глава 18 Нервная регуляция кровообращения. Быстрые механизмы регуляции артериального давления 225 Рис. 18 -4 Влияние спинномозговой ане­ стезии на артериальное давле ние Показано уменьшение дав ления в результате исчезновения сосудодвигательного тонуса ходятся в состоянии частичного сокращения, ко­ торое называют сосудистым тонусом. На рис. 18-4 показано значение сосудосужи­ вающего тонуса. В эксперименте у животного произведена спинномозговая анестезия, кото­ рая блокировала проведение импульсов по сим­ патическим нервам от спинного мозга на пери­ ферию. В результате артериальное давление упало со 100 до 50 мм рт. ст., т.к. во всех отде­ лах сосудистой системы исчез постоянный сосу­ досуживающий тонус. Через несколько минут в кровоток введено небольшое количество норадреналина, который выделяется надпочечника­ ми, а также нервными окончаниями симпатиче­ ских сосудосуживающих нервов. Норадреналин вновь вызывает сужение сосудов, и артериаль­ ное давление на 1-3 мин повышается до уровня даже большего, чем исходный. Затем норадре­ налин разрушается, и давление опять падает. Влияние сосудодвигательного центра на сердечную деятель­ ность. Сосудодвигательный центр контролирует не только состояние сосудов, но и сердечную дея­ тельность. Латеральная часть сосудодвигатель­ ного центра посылает импульсы, возбуждающие симпатические нервы сердца, что вызывает уве­ личение частоты и силы сердечных сокращений. И наоборот, медиальная часть сосудодвигатель­ ного центра способствует уменьшению частоты и силы сердечных сокращений, т.к. посылает сиг­ налы к дорсальным двигательным ядрам блужда­ ющих нервов, которые иннервируют сердце. Таким образом, сосудо двигательный центр может как усиливать, так и тормозить сердеч­ ную деятельность. Обычно частота и сила сер­ Время (сек) дечных сокращений увеличивается, когда про­ исходит сужение сосудов, и уменьшается одно­ временно с расширением сосудов. Сосудодвигательный центр находится под контролем выше­ лежащих нервных центров. Большое количество мел­ ких нейронов, расположенных в ретикулярной формации моста, среднего мозга, а также центры промежуточного мозга способны возбуждать или тормозить сосудодвигательный центр. Ретику­ лярные структуры показаны на рис. 18—3 в обла­ сти, окрашенной розовым цветом. В целом ней­ роны, расположенные в латеральной и верхней части ретикулярной формации, вызывают воз­ буждение, а нейроны, расположенные в ее сре­ динной и нижней части, вызывают торможение сосудодвигательного центра. Гипоталамус играет специфическую роль в регуляции сосудосуживающей системы, по­ скольку может вызывать мощное возбуждение или торможение сосудодвигательного центра. Заднелатеральная часть гипоталамуса в основ­ ном вызывает возбуждение, в то время как пе­ редняя часть может умеренно возбуждать или тормозить сосудодвигательный центр в зависи­ мости от того, какой участок переднего гипота­ ламуса подвергается стимуляции. Многие отделы коры большого мозга также мо­ гут возбуждать или тормозить сосудодвигатель­ ный центр. Стимуляция двигательной коры, на­ пример, вызывает возбуждение сосудодвига­ тельного центра, т.к. импульсы по нисходящим путям поступают в гипоталамус, а затем к сосу­ додвигательному центру. Стимуляция передней части височной доли, орбитальных областей лоб­ 226 Часть IV Кровообращение ной коры, передней части поясной извилины, м и н ­ далины,, перегородки и гиппокампа также способ­ ствует или возбуждению, или торможению со­ судодвигательного центра в зависимости от ло­ кализации и интенсивности стимулирующего воздействия. Так разнообразные структуры ос­ нования мозга участвуют в регуляции сердечно­ сосудистой системы. Норадреналин - медиатор симпатических сосудосуживаю­ щих нервов. Окончания сосудосуживающих нер­ вов секретируют в качестве медиатора главным образом норадреналин. Норадреналин непо­ средственно взаимодействует с альфа-адренорецепторами гладкомышечных клеток сосуди­ стой стенки и вызывает сужение сосудов (см. главу 60). Мозговое вещество надпочечников и взаимодействие его с симпатической сосудосуживающей системой. Симпати­ ческие импульсы поступают не только к крове­ носным сосудам, но и к клеткам мозгового ве­ щества надпочечников. Благодаря этому мозго­ вое вещество надпочечников секретирует в кровь адреналин и норадреналин. Эти два гормо­ на током крови транспортируются ко всем ор­ ганам и тканям организма, где воздействуют не­ посредственно на кровеносные сосуды. Обычно они вызывают сужение сосудов, однако в неко­ торых тканях адреналин может привести к рас­ ширению сосудов, т.к. взаимодействует с бетаадренорецепторами гладкомышечных клеток этих сосудистых областей. Это влияние адрена­ лина изложено в главе 60. Симпатическая сосудорасширяющая система. Влияние ЦНС на симпатическую сосудорасширяющую систему. Сим­ патические нервы скелетных мышц наряду с сосудосуживающими волокнами содержат симпатические сосудорасширяющие волокна. У некоторых млекопитающих, например у кошек, эти сосудорасширяющие волокна выделяют аце­ тилхолин (а не норадреналин). У приматов, как полагают, сосудорасширяющий эффект оказы­ вает адреналин, взаимодействующий с бета-адренорецепторами сосудов скелетных мышц. Нисходящие пути, благодаря которым цен­ тральная нервная система контролирует сосудо­ расширяющие влияния, показаны пунктирной линией на рис. 18-3. Основной областью голов­ ного мозга, осуществляющей этот контроль, яв­ ляется передний гипоталамус. Возможно, симпатическая сосудорасширяющая система не имеет большого функционального значения. Сомнитель­ но, чтобы симпатическая сосудорасширяющая система играла заметную роль в регуляции кро­ вообращения у человека. Полная блокада симпа­ тических нервов скелетных мышц практически не влияет на способность этих тканей к саморе­ гуляции кровотока в зависимости от метаболи­ ческих потребностей. С другой стороны, экспе­ риментальные исследования показывают, что в самом начале физической нагрузки именно сим­ патическое расширение сосудов скелетных мышц, возможно, приводит к опережающему уве­ личению кровотока еще до того, как потребность скелетных мышц в кислороде и питательных ве­ ществах возрастет. Эмоциональная слабость - вазовагальный обморок. Свое­ образная сосудорасширяющая реакция возникает у людей, испытывающих сильное эмоциональное потрясение, вызывающее потерю сознания. В этом случае активируется сосудорасширяющая система скелетных мышц, и в то же время возбуж­ дение центров блуждающих нервов приводит к резкому уменьшению частоты сердечных сокра­ щений. Артериальное давление внезапно падает; происходит уменьшение мозгового кровотока, в результате человек теряет сознание. Это явление получило название вазовагального обморока. Ра­ звитие его начинается с появления тревожных мыслей в коре большого мозга. Дальнейший путь проведения сигналов, очевидно, лежит в перед­ ний гипоталамус, затем — в продолговатый мозг к центрам блуждающих нервов, а также в спин­ ной мозг к симпатическим сосудорасширяющим центрам сосудов скелетных мышц. Р о л ь нервной систем ы в бы строй р егул яц и и а р те р и а л ь н о го д а в л е н и я Пожалуй, самым главным назначением нервной регуляции кровообращения является способ­ ность нервных механизмов быстро повышать ар­ териальное давление. В этом случае в организме одновременно развивается общая сосудосужива­ ющая реакция и резкое учащение сердечных со­ кращений, вызванное возбуждением симпатиче­ ских нервных центров. В то же время происходит реципрокное торможение ядер блуждающих нервов, посылающих к сердцу тормозные сигна­ лы. Таким образом, включаются три основных механизма, каждый из которых приводит к уве­ личению артериального давления. 1. Сужаются практически все артериолы боль­ шого круга кровообращения. Это приводит к увеличению общего периферического сопро­ тивления и, следовательно, к увеличению ар­ териального давления. 2. Происходит значительное сужение вен (и дру­ гих крупных сосудов большого круга кровообра­ щения). Это приводит к перемещению боль­ шого объема крови из периферических крове­ носных сосудов к сердцу. Увеличение объема крови в полостях сердца вызывает их растя­ жение. В результате растет сила сердечных со­ кращений и увеличивается систолический выброс крови, что тоже приводит к увеличе­ нию артериального давления. 3. Наконец, происходит усиление сердечной дея­ тельности за счет прямого стимулирующего Глава 18 Нервная регуляция кровообращения. Быстрые механизмы регуляции артериального давления 227 влияния симпатической нервной системы. Так, увеличивается частота сердечных сокраще­ ний (иногда в 3 раза по сравнению с состоя­ нием покоя); увеличивается сила сердечных сокращений, благодаря чему сердце начинает перекачивать больший объем крови. При максимальной симпатической стимуляции сердце может перекачивать в 2 раза больше крови, чем в условиях покоя. Это тоже спо­ собствует быстрому повышению артериаль­ ного давления. Эффективность нервной регуляции артериального давле­ ния. Особо важной характеристикой нервных механизмов регуляции артериального давления является скорость развития ответной реакции, которая начинается уже через несколько секунд. Очень часто всего за 5-10 сек давление может увеличиться в 2 раза по сравнению с состояни­ ем покоя. И наоборот, внезапное торможение нервной стимуляции сердца и сосудов может уменьшить артериальное давление на 50% в те­ чение 10-40 сек. Таким образом, нервная регу­ ляция артериального давления является наибо­ лее быстрой из всех существующих механизмов регуляции. Увеличение артериального давления при физической нагрузке и стрессе Наглядным примером способности нервной системы быстро увеличивать артериальное дав­ ление является его рост при физической на­ грузке. Физический труд требует существенно­ го увеличения кровотока в скелетных мышцах. Увеличение кровотока отчасти происходит под действием местных сосудорасширяющих фак­ торов, которые появляются при усилении мета­ болизма в сокращающихся мышечных волок­ нах (см. главу 17). Кроме того, подъем арте­ риального давления происходит вследствие симпатической стимуляции всей системы кро­ вообращения, связанной с выполнением ф и зи­ ческой нагрузки. При очень тяжелой нагрузке артериальное давление увеличивается пример­ но на 30-40%, что приводит к увеличению кро­ вотока почти в 2 раза. Увеличение артериального давления во время физической нагрузки происходит следующим образом: при возбуждении двигательных цен­ тров головного мозга возбуждается также и акти­ вирующая часть стволовой ретикулярной ф ор­ мации, где в процесс возбуждения вовлекаются сосудосуживающая зона сосудодвигательного центра, а также латеральная его зона, стимули­ рующая симпатические влияния на сердечный ритм. Это приводит к увеличению артериально­ го давления параллельно с усилением двигатель­ ной активности. Рис. 1 8 -5 Барорецепторная система регуляции артериального давления Артериальное давление (мм рт. ст.) Рис. 1 8 -6 Активация барорецепторов при изменении артериального дав­ ления. Al — изменение импульсации в синокаротидном нерве (имп/сек); AP - изменение артериального давления (мм рт. ст.) 228 Часть IV Кровообращение Во время стресса, вызванного другими причи­ нами, также происходит рост артериального дав­ ления. Например, в состоянии сильнейшего страха артериальное давление может увели­ читься в 2 раза по сравнению с состоянием по­ коя всего за несколько секунд. Развивается так называемая реакция тревоги, благодаря которой рост артериального давления способен резко увеличить кровоток в скелетных мышцах, со­ кращение которых может понадобиться для не­ медленного бегства от опасности. Рефлекторные механизмы поддержания нормального уровня артериального давления Помимо значительного подъема артериального давления во время физической нагрузки и стресса автономная нервная система обеспечи­ вает непрерывный контроль над уровнем арте­ риального давления с помощью многочислен­ ных рефлекторных механизмов. Почти все они действуют по принципу отрицат ельной обрат­ ной связи, который подробно обсуждается в сле­ дующем разделе. Барорецепторная система регуляции артериального давления — барорецепторный рефлекс Наиболее изученным нервным механизмом контроля над артериальным давлением являет­ ся барорецепторный рефлекс. Барорецептор­ ный рефлекс возникает в ответ на раздражение рецепторов растяжения, которые называют так- 150- 5 100ш о С д а в л е н и ео б е и х с о н н ы ха р т е р и й В о с с т а н о в л е н и еп р о с в е т а с о н н ы ха р т е р и й 50 - “ I----- 1----- Г" 10 12 14 Время (мин) Рмс. 1 8 -7 Типичный синокаротидный рефлекс: изменение аортального давления при двустороннем сдавлении сонных артерий (после перерезки обоих блуждающих нервов) же барорецепторами или прессорецепторами. Эти рецепторы расположены в стенке некото­ рых крупных артерий большого круга кровооб­ ращения. Увеличение артериального давления приводит к растяжению барорецепторов, сигна­ лы от которых поступают в центральную нерв­ ную систему. Затем сигналы обратной связи на­ правляются к центрам автономной нервной си­ стемы, а от них — к сосудам. В результате давление понижается до нормального уровня. Структурно-функциональная характеристика барорецепто­ ров и их иннервация. Барорецепторы представляют собой разветвленные нервные окончания, рас­ положенные в стенке артерий. Они возбужда­ ются при растяжении. Некоторое количество барорецепторов имеется в стенке почти каждой крупной артерии в области груди и шеи. Одна­ ко, как показано на рис. 18-5, особенно много барорецепторов находятся: (I) в стенке внут­ ренней сонной артерии вблизи бифуркации (в так называемом каротидном синусе); (2) в стенке дуги аорты. На рис. 18-5 показано, что сигналы от каротид­ ных барорецепторов проводятся по очень тон­ ким нервам Геринга к языкоглоточному нерву в верхней части шеи, а затем по пучку одиночного тракт а в медуллярную часть ствола мозга. Сиг­ налы от аортальных барорецепторов, располо­ женных в дуге аорты, также передаются по во­ локнам блуждающего нерва к пучку одиночного тракта продолговатого мозга. Реакция барорецепторов на изменение давления. Ha рис. 18-6 показано влияние различных уровней артериального давления на частоту импульсов, проходящих по синокаротидному нерву Герин­ га. Обратите внимание, что синокаротидные ба­ рорецепторы вообще не возбуждаются, если дав­ ление имеет величину от 0 до 50-60 мм рт. ст. При изменении давления выше этого уровня импульсация в нервных волокнах прогрессивно нарастает и достигает максимальной частоты при давлении 180 мм рт. ст. Аортальные баро­ рецепторы формируют аналогичный ответ, но начинают возбуждаться на уровне давления 30 мм рт. ст. и выше. Обратите особое внимание, что малейшее от­ клонение артериального давления от нормально­ го уровня (100 мм рт. ст.) сопровождается резким изменением импульсации в волокнах синокаротидного нерва, что необходимо для возвращения артериального давления к нормальному уровню. Таким образом, барорецепторный механизм об­ ратной связи наиболее эффективен в том диапа­ зоне давлений, в котором он необходим. Барорецепторы чрезвычайно быстро реагиру­ ют на изменения артериального давления. Ча­ стота генерации импульсов в доли секунды уве­ личивается во время каждой систолы и умень- Глава 18 Нервная регуляция кровообращения. Быстрые механизмы регуляции артериального давления 229 ИНТАКТНАЯ 2 0 0 -. 100- а. S 2 Oj 24 ДЕНЕРВИРОВАННАЯ 200-1 Среднее артериальное давление (мм рт. ст.) V JNi Iii;• rlbn 100- Рис. 1 8 -9 Oj Время (мин) 24 Рис. 1 8 -8 Двухчасовая запись артериального давления у интактной соба­ ки (верхняя кривая) и через несколько недель после денерва­ ции барорецепторов у этой же собаки (нижняя кривая) [Cowley A.W. Jr., Liard J.F., Guyton A.C. Role of baroreceptor reflex in daily control of arterial blood pressure and other variables in dogs. Circ Res 32:564, 1973] (предоставлено American Heart Association, Inc.) шается во время диастолы. Более того, бароре­ цепторы оказываются более чувствительными к быстрым изменениям артериального давления, чем к стационарному уровню давления. Так, на­ пример, если среднее артериальное давление установилось на уровне 150 мм рт. ст. и от это­ го уровня резко возрастает, то частота импуль­ сов при этом может увеличиться в 2 раза по сравнению с импульсацией, характерной для стационарного уровня 150 мм рт. ст. Сосудистые рефлексы, возникающие при раздражении ба­ рорецепторов. Когда импульсы от барорецепторов достигают пучка одиночного тракта, в продол­ говатом мозге происходит торможение сосудо­ суживающего центра и возбуждение парасимпа­ тических центров блуждающего нерва. В резуль­ тате происходит: (I) расширение вен и артериол в периферических отделах большого круга кро­ вообращения; (2) уменьшение частоты и силы сердечных сокращений. Таким образом, возбуж­ дение барорецепторов при повышении давле­ Кривая распределения частот значений артериального давле­ ния за сутки у интактной собаки и через несколько недель по­ сле денервации барорецепторов у этой же собаки [Cowley A.W. Jr., Liard J.F., Guyton A.C. Role of baroreceptor reflex in daily control of arterial blood pressure and other variables in dogs. Circ Res 32:564, 1973] (предоставлено American Heart Association, Inc.) ния в артериях вызывает рефлекторное сниже­ ние артериального давления как за счет умень­ шения периферического сопротивления, так и за счет уменьшения сердечного выброса. И нао­ борот, при снижении артериального давления возникает противоположная реакция, направ­ ленная на повышение артериального давления до нормального уровня. На рис. 18-7 показано рефлекторное измене­ ние артериального давления, вызванное окклю­ зией обеих общих сонных артерий. При этом происходит уменьшение давления в каротид­ ном синусе, в результате барорецепторы этих зон не активируются и не оказывают тормозно­ го влияния на сосудодвигательный центр. Ак­ тивность сосудодвигательного центра становит­ ся намного выше обычной, что приводит к стойкому повышению аортального давления в течение 10 мин, т.е. в течение всего периода ок­ клюзии сонных артерий. Прекращение окклю­ зии вызывает подъем давления в каротидном синусе — и барорецепторный рефлекс немед­ ленно снижает аортальное давление даже ниже нормы (в качестве гиперкомпенсации). Еще че­ рез минуту давление устанавливается на нор­ мальном уровне. Функция барорецепторов при изменении положе­ ния тела в пространстве. Способность барорецеп­ торов поддерживать относительно постоянное 230 Часть IV Кровообращение артериальное давление в верхней части тулови­ ща особенно важно, когда человек встает после длительного нахождения в горизонтальном по­ ложении. Сразу после вставания артериальное давление в сосудах головы и верхней части туло­ вища снижается, что могло бы привести к поте­ ре сознания. Однако снижение давления в обла­ сти барорецепторов немедленно вызывает сим­ патическую рефлекторную реакцию, которая предотвращает снижение артериального давле­ ния в сосудах головы и верхней части туловища. Буферная функция барорецепторной системы регуляции артериального давления. Поскольку барорецепторная система противостоит как по­ вышению, так и понижению артериального да­ вления, ее называют буферной системой, кон­ тролирующей давление, а нервы, идущие от ба­ рорецепторов, называют буферными нервами. На рис. 18-8 показано значение буферной функции барорецепторов. Верхняя часть рисун­ ка представляет собой запись артериального дав­ ления у собаки в течение 2 ч; нижняя часть — запись артериального давления у собаки, бу­ ферные нервы которой, идущие от синокаротидных и аортальных барорецепторов, перереза­ ны. Обратите внимание на резкие изменения да­ вления у денервированной собаки в течение дня, когда животное совершает обычные дей­ ствия: встает, ложится, принимает пищу, при­ ходит в состояние возбуждения и др. На рис. 18-9 показано распределение частот значений среднего артериального давления, за­ писанного в течение 24 ч у интактной собаки и денервированной собаки. Обратите внимание, что у собаки с сохраненным барорецепторным механизмом среднее артериальное давление ме­ няется мало: оно остается в пределах от 85 до 115 мм рт. ст. и большую часть суток соответствует нормальному уровню 100 мм рт. ст. И наоборот, после денервации барорецепторов распределе­ ние частот выражается низкой кривой с ш иро­ ким основанием, т.к. давление меняется в ш и­ роких пределах (в 2,5 раза), часто снижаясь до 50 мм рт. ст. и повышаясь до 160 мм рт. ст. Итак, мы видим чрезвычайную вариабельность давле­ ния при отсутствии артериальной барорецеп­ торной буферной системы. В заключение можно сказать, что главная зада­ ча артериальной барорецепторной системы — непрерывное, поминутное уменьшение колеба­ ний артериального давления примерно на 1/3 по сравнению с теми колебаниями, которые проис­ ходят при отсутствии барорецепторного меха­ низма. Какова роль барорецепторов в долговременной регуля­ ции артериального давления? Несмотря на то, что артериальные барорецепторы осуществляют непрерывный контроль над артериальным дав­ лением, их значение для долговременной регу­ ляции давления остается спорным. Причиной того, что многие физиологи считают этот меха­ низм неэффективным для длительной регуля­ ции артериального давления, является способ­ ность барорецепторов через 1-2 сут перестраи­ ваться и привыкать к новому уровню давления. Так, если артериальное давление увеличивается от нормального уровня 100 мм рт. ст. до 160 мм рт. ст., частота импульсов, идущих от бароре­ цепторов, первоначально увеличивается. В те­ чение следующих нескольких минут частота генерации импульсов заметно уменьшается; за­ тем постепенное снижение частоты продолжа­ ется еще 1-2 сут, и к концу этого срока частота генерации импульсов практически возвращает­ ся к первоначальному нормальному уровню, несмотря на то, что величина среднего арте­ риального давления все еще остается равной 160 мм рт. ст. И наоборот, если давление падает до очень низкого уровня, первоначально импульсация от барорецепторов исчезает, но затем по­ степенно, в течение 1-2 сут, частота импульсов, идущих от барорецепторов, возвращается к ис­ ходному уровню. Эта «перенастройка» рецепторов, очевидно, и делает барорецепторный механизм неспособным корректировать изменения артериального давле­ ния, если они сохраняются более чем несколько дней. Экспериментальные исследования, однако, позволяют предполагать, что полной перена­ стройки барорецепторов не происходит, и они могут участвовать в долговременной регуляции артериального давления в основном за счет влия­ ния на активность симпатических нервов почек. Например, при длительном увеличении арте­ риального давления барорецепторные рефлексы могут уменьшать активность симпатических нервов почек, что приводит к усиленной секре­ ции натрия и воды почками. Это, в свою очередь, способствует уменьшению объема крови и воз­ вращению артериального давления к нормаль­ ному уровню. Таким образом, долговременная регуляция среднего артериального давления с участием барорецепторов происходит при взаи­ модействии этого механизма с системой почеч­ ного контроля над давлением и количеством жидкости в организме (включающего специаль­ ные нервные и гуморальные механизмы). Это подробно обсуждается в главах 19 и 29. Регуляция артериального давления с помощью каротидных и аортальных хеморецепторов. Влияние гипоксии на арте­ риальное давление. С барорецепторной системой регуляции давления тесно связаны хеморецепторные рефлексы. Влияние этих двух систем сходны, однако хеморецепторы реагируют не на растяжение, а на изменение состава крови. Хеморецепторы представляют собой клетки, чувствительные к недостатку кислорода, избыт­ ку углекислого газа и ионов водорода. Хеморе- Глава 18 Нервная регуляция кровообращения. Быстрые механизмы регуляции артериального давления 231 % Регистратор Артериальное давление Нулевое давление Повышение давления ЦСЖ Снижение давления ЦСЖ Рис. 1 8 -1 0 Реакция Куш инга: быстрый подъем артериального давления в ответ на повышение давления цереброспи нальной жидкости (Ц С Ж ) Канюля Напорный сосуд в пространстве цепторы находятся в маленьких хеморецептивных органах размером примерно 2 мм: в двух ка­ ротидных тельцах в области бифуркации общей сонной артерии и в двух-трех аортальных тель­ цах, расположенных вблизи аорты. Импульсы от хеморецепторов проводятся по волокнам блуж­ дающих нервов и нервов Геринга (совместно с барорецепторными волокнами) к сосудодвига­ тельному центру ствола головного мозга. Каждое каротидное и аортальное тельце обильно снабжается кровью через небольшую питающую артерию, поэтому хеморецепторы находятся в постоянном контакте с артериальной кровью. Когда артериальное давление падает ни­ же определенного критического уровня, хеморе­ цепторы возбуждаются, потому что уменьшение кровотока приводит к недостатку кислорода и на­ коплению углекислого газа и ионов водорода в хемочувствительных тельцах. Сигналы от хеморецепторов возбуждают сосу­ додвигательный центр — и артериальное давле­ ние возвращается к нормальному уровню. Одна­ ко хеморецепторный рефлекс включается в регу­ ляцию артериального давления только после падения давления до 80 мм рт. ст. и ниже и, сле­ довательно, не может предотвратить снижение давления. Функция хеморецепторов подробно изложена в главе 41, т.к. они в большей степени участвуют в регуляции дыхания, чем в регуляции артериаль­ ного давления. Предсердные рефлексы и рефлексы легочной артерии, ко­ торые принимают участие в регуляции артериального да­ вления и других показателей гемодинамики. В стенке предсердий и легочной артерии имеются рецеп­ торы растяжения, которые называют рецептора­ ми низкого давления. Их функция сходна с ф унк­ цией барорецепторов крупных артерий больш о­ го круга кровообращения. Рецепторы низкого давления играют важную роль в устранении ко­ лебаний артериального давления, связанных с изменением объема крови. Например, если 300 мл крови быстро вводят собаке с интактными ре­ цепторами, артериальное давление у нее повы­ шается только на 15 мм рт. ст. После денервации Датчик артериального давления артериальных барорецепторов рост давления происходит на 40 мм рт. ст. Если же денервированы рецепторы низкого давления, артериальное давление возрастает на 100 мм рт. ст. Таким образом, даже если рецепторы низкого давления в предсердиях и легочной артерии не могут оценить величину системного артериаль­ ного давления, они в состоянии оценить давле­ ние крови в области низкого давления и его из­ менение при увеличении объема крови. При этом возникают рефлексы, которые параллельно с барорецепторными рефлексами делают систе­ му регуляции артериального давления более со­ вершенной. Предсердные рефлексы, активирующие функции почек. Регуляция объема. Растяжение предсердий приво­ дит к значительному рефлекторному расшире­ нию приносящих артериол в почечных клубоч­ ках. Кроме того, сигналы, которые от предсердий одновременно поступают и в гипоталамус, вы­ зывают снижение секреции антидиуретического гормона (АДГ). Уменьшение сопротивления приносящих артериол способствует увеличению давления в капиллярах почечных клубочков, что, в свою очередь, увеличивает фильтрацию жидкости и поступление ее в систему почечных канальцев. Результатом этих двух эффектов (увеличения клубочковой фильтрации и умень­ шения канальцевой реабсорбции) является уси­ ление выведения жидкости почками и уменьше­ ние объема циркулирующей крови до нормаль­ ного уровня. (В главе 19 мы также увидим, что растяжение предсердий избыточным объемом крови оказывает гуморальное воздействие на почки: выделяется предсердный натрийуретиче­ ский пептид, который стимулирует выделение натрия и воды почками и способствует возвра­ щению объема крови к нормальному уровню.) Все механизмы, которые возвращают объем крови к нормальной величине, являются в то же время механизмами регуляции системного арте­ риального давления, т.к. избыточный объем кро­ ви ведет к увеличению сердечного выброса, а увеличение сердечного выброса, в свою очередь, ведет к повышению артериального давления. 232 Часть IY Кровообращение Механизм рефлекторной регуляции объема обсудим в главе 29 наряду с другими механизма­ ми контроля объема циркулирующей крови. Предсердные рефлексы, влияющие на сердечный ритм (ре­ флексы Бейнбриджа). Увеличение предсердного да­ вления приводит также к увеличению частоты сердечных сокращений, причем более чем на 75%. Часть этого эффекта обусловлена прямым растяжением области синусного узла. В главе 10 сказано, что растяжение клеток синусного узла увеличивает частоту генерации импульсов при­ мерно на 15%. Остальные 40-60% ускорения ритма связаны с развитием рефлекторного отве­ та — так называемого рефлекса Бейнбриджа. Ре­ цепторы растяжения предсердий посылают сиг­ налы по чувствительным волокнам блуждающе­ го нерва в продолговатый мозг. Из головного мозга эфферентные сигналы передаются по блуждающим и симпатическим нервам к сердцу, в результате увеличиваются частота и сила сер­ дечных сокращений. Этот рефлекс препятствует накоплению и застою крови в венах, предсердиях и малом круге кровообращения. Реакция центральной нервной системы на ишемию — влияние сосудодвигательного центра на системное артериальное давление в условиях уменьшения мозгового кровотока Нервная регуляция артериального давления в основном обеспечивается рефлексами, возника­ ющими при раздражении барорецепторов, хемо­ рецепторов и рецепторов низкого давления, ко­ торые находятся в периферических сосудах вне головного мозга. Однако когда кровоснабжение сосудодвигательного центра, расположенного в нижней части мозгового ствола, снижается на­ столько, что возникает недостаток кислорода и питательных веществ (т.е. развивается ишемия мозга) у нейроны сосудодвигательного центра ре­ агируют на ишемию чрезвычайно сильным воз­ буждением. В результате системное артериаль­ ное давление увеличивается до максимального уровня, какое только может обеспечить насосная деятельность сердца. Полагают, что такая реак­ ция развивается из-за того, что слишком медлен­ ный ток крови не способен удалять углекислый газ из тканей мозга, в том числе из стволовой области. Накопление углекислого газа в этой области мозга приводит к мощной стимуляции сосудодвигательного центра, а также симпатиче­ ских центров иннервации сердца и сосудов. Возможно, в стимуляции сосудодвигательного центра участвуют и другие метаболиты, такие как молочная кислота и другие кислоты. Резкое повы­ шение артериального давления в ответ на ише­ мию мозга известно как реакция ЦНС на ишемию. Выраженность ишемической реакции сосудо­ двигательного центра чрезвычайно велика: этот механизм способен за 10 мин увеличить среднее артериальное давление до 250 мм рт. ст. Степень 200 Ч 160 120 8040 ттттпт HHHH бо- 0 Рис. 18-11 А . Сосудодвигательные волны, вызванные колебаниями ише мической реакции ЦНС. Б. Сосудодвигательные волны, вызван ные колебаниями активности барорецепторного механизма симпатического сосудосуживающего влияния, вы­ званного ишемией мозга, настолько велика, что просвет многих периферических сосудов полно­ стью или почти полностью перекрывается. В этом случае, например, почки практически пере­ стают выделять мочу, потому что почечные ар­ териолы сужаются под влиянием симпатических импульсов. Таким образом, в основе реакции ЦНС на ишемию лежит максимальная активация симпатической сосудосуживающей системы. Значение реакции ЦНС на ишемию для регуляции арте­ риального давления. Несмотря на мощный меха­ низм ишемической реакции ЦНС, он не имеет решающего значения, пока артериальное давле­ ние не упадет до 60 мм рт. ст. и ниже (т.е. гораз­ до ниже нормального уровня). Пик симпатиче­ ской стимуляции наблюдается при величине дав­ ления 15-20 мм рт. ст. Таким образом, эту реакцию нельзя назвать нормальным физиоло­ гическим механизмом регуляции артериального давления. Наоборот, особенность этой реакции заключается в том, что она является экстренной, аварийной системой регуляции давления, кото­ рая действует очень быстро и сильно, предотвра­ щая дальнейшее падение давления и мозгового кровотока до уровня, близкого к летальному. Не­ даром ишемическую реакцию ЦНС называют последней «линией обороны». Реакция Кушинга. Реакция Кушинга представляет собой специфический тип реакции ЦНС на ише­ мию. В этом случае ишемия мозга развивается в результате повышения давления цереброспи­ нальной жидкости, окружающей мозг в череп­ ной коробке. Например, когда внутричерепное давление увеличивается и становится равным ар­ териальному давлению, происходит сдавлива­ ние мозга и его артерий. Это обусловливает уме­ ньшение кровоснабжения мозга, и начинается ишемическая реакция ЦНС, которая приводит к повышению артериального давления. Как толь­ ко артериальное давление становится выше вну­ тричерепного давления, мозговой кровоток во­ Глава 18 Нервная регуляция кровообращения. Быстрые механизмы регуляции артериального давления зобновляется, и ишемия мозга частично преодо­ левается. Таким образом происходит переход ар­ териального давления на новый уровень, кото­ рый должен быть несколько выше внутричереп­ ного давления, чтобы кровь могла протекать через ткани мозга. На рис. 18-10 показана типич­ ная реакция Кушинга, возникшая у подопытно­ го животного в результате введения жидкости под давлением в полость черепа. Реакция Ку­ шинга предохраняет жизненно важные центры головного мозга от гипоксии и нарушений мета­ болизма даже в тех случаях, когда высокое вну­ тричерепное давление способно сдавить мозго­ вые артерии. Особые механизмы нервной регуляции артериального давления Роль соматических нервов и скелетных мышц в увеличении сердечного выброса и артериального давления Быстрая нервная регуляция системы кровообра­ щения осуществляется автономной нервной си­ стемой, но существуют, по меньшей мере, две ситуации, в которых соматические нервы и ске­ летные мышцы играют важную роль в регуля­ ции гемодинамики. Брюшной компрессионный рефлекс. Когда возникают барорецепторные и хеморецепторные рефлек­ сы, нервные импульсы поступают не только к сердцу и сосудам, но и к скелетным мышцам по соматическим двигательным нервам. Особую роль играют мыш цы брюшной стенки. Их со­ кращение приводит к сдавлению (компрессии) всех внутрибрюшных венозных резервуаров, что способствует перемещению крови из внутрибрюшной венозной системы к сердцу. В ре­ зультате увеличивается приток венозной крови к сердцу, а следовательно, и сердечный выброс. Этот механизм называют брюшным компресси­ онным рефлексом. Влияние этого рефлекса на гемодинамику такое же, как и влияние симпати­ ческой сосудосуживающей импульсации, вы зы ­ вающей сужение вен: увеличение и сердечного выброса, и артериального давления. Брюшной компрессионный рефлекс, возможно, имеет большее значение, чем считалось ранее. Хорошо известно, например, что люди, скелетные м ы ш ­ цы которых парализованы, склонны к гипотен­ зивным кризам в отличие от людей с нормаль­ но функционирующей мускулатурой. Увеличение сердечного выброса и артериального давления, вызванные сокращениями скелетных мышц при физической нагрузке. При физической нагрузке, когда скелет­ ные мышцы сокращаются, происходит сдавле­ ние кровеносных сосудов. Даже напряжение, предшествующее нагрузке, сдавливает сосуды мышц и брюшной полости. В результате проис­ ходит перемещение крови из периферических сосудов к сердцу и легким, а следовательно, уве­ 233 личение сердечного выброса. Этот механизм мо­ жет вызвать увеличение сердечного выброса в 5-7 раз, что иногда наблюдается при тяжелой физической нагрузке. Увеличение сердечного выброса, в свою очередь, приводит к увеличе­ нию артериального давления от нормального уровня 100 мм рт. ст. до 130 и даже 160 мм рт. ст. Дыхательные волны артериального давления Во время дыхательного цикла артериальное да­ вление волнообразно повышается и понижается на 4-6 мм рт. ст. Это так называемые дыхатель­ ные волны артериального давления. Дыхатель­ ные волны появляются в результате нескольких совершенно разных причин. 1. Импульсы, которые возникают в дыхатель­ ном центре продолговатого мозга, во время каждого дыхательного цикла иррадиируют к нейронам сосудодвигательного центра. 2. Каждый раз, когда человек делает вдох, давле­ ние в грудной полости становится более отри­ цательным, чем обычно. Это приводит к ра­ стяжению кровеносных сосудов органов груд­ ной клетки. По этой причине объем крови, поступающий в левые отделы сердца, времен­ но уменьшается, а следовательно, уменьшаются и сердечный выброс, и артериальное давление. 3. Изменение давления во внутригрудных сосу­ дах, связанное с дыхательными движениями, вызывает возбуждение предсердных и сосуди­ стых рецепторов растяжения. Взаимодействие перечисленных факторов, вы­ зывающих формирование дыхательных волн ар­ териального давления, с трудом поддается ана­ лизу, тем не менее, факты свидетельствуют о том, что обычно давление увеличивается в нача­ ле выдоха и уменьшается в течение остальной части дыхательного цикла. При глубоком ф ор­ сированном дыхании давление может изменить­ ся на 20 мм рт. ст. в течение дыхательного цикла. Сосудодвигательные волны артериального давления — колебание активности рефлекторных механизмов, контролирующих давление Во время регистрации артериального давления у животных, кроме небольших дыхательных волн, нередко появляются более выраженные волны амплитудой от 10 до 40 мм рт. ст., которые нара­ стают и опускаются гораздо медленнее, чем ды­ хательные волны. Продолжительность такого цикла у наркотизированных собак достигает 26 сек, в то время как у ненаркотизированного че­ ловека она может быть 7-10 сек. Эти волны называют сосудодвигательными волнами, или волнами Мэйера. Регистрация такого рода волн показана на рис. 18-11. Причиной появления со­ судодвигательных волн является колебание ак­ тивности одного или более регуляторных меха­ низмов, контролирующих давление. Такими ме­ ханизмами могут быть следующие. 234 Часть IV Колебание активности барорецепторных и хеморецепторных рефлекторных механизмов. Сосудодвигательные вол­ ны на рис. 18-11Б часто регистрируются в экспе­ риментальных исследованиях, хотя обычно они имеют меньшую амплитуду. Они возникают главным образом из-за колебания активности ба­ рорецепторных механизмов. При этом высокое артериальное давление возбуждает барорецепто­ ры, что приводит к торможению симпатических нервных центров и снижению давления через несколько секунд. Снижение давления, в свою очередь, уменьшает стимуляцию барорецепто­ ров — и активность сосудодвигательного центра возрастает, что опять ведет к повышению арте­ риального давления, причем не мгновенно, а че­ рез несколько секунд. С повышением давления начинается новый цикл формирования медлен­ ной волны давления. Активность хеморецепторных механизмов так­ же претерпевает колебания, чаще всего парал­ лельно с колебаниями активности барорецеп­ торных механизмов. Возможно, именно это становится причиной появления сосудодвига­ тельных волн на фоне низкого артериального давления (от 40 до 80 мм рт. ст.), когда хеморецепторный контроль над гемодинамикой стано­ вится ведущим, в то время как барорецепторный контроль существенно слабеет. Колебания ишемической реакции ЦНС. Ha рис. 18-1IA медленные волны на кривой артериального да­ вления возникли благодаря колебаниям актив­ ности центральных механизмов, ответственных за ишемическую реакцию ЦНС. В данном экспе­ рименте давление цереброспинальной жидкости увеличилось до 160 мм рт. ст., что привело к сда­ влению мозговых сосудов и вызвало подъем ар­ териального давления до 200 мм рт. ст. Посколь­ ку кровоток в мозговых сосудах возобновился и проявления ишемии уменьшились, активность симпатической нервной системы снизилась. Это привело к быстрому снижению артериального давления, прекращению мозгового кровотока и развитию ишемии головного мозга. Ишемия мозга спровоцировала новый подъем артериаль­ ного давления, и начался новый цикл данного колебательного процесса, который продолжался все время, пока внутричерепное давление остава­ лось высоким. Таким образом, любой рефлекторный меха­ низм регуляции артериального давления может проявлять колебания активности, если интенсив­ ность сигналов обратной связи окажется доста­ точно сильной, а ответная реакция на изменение возбуждения рецепторов будет запаздывающей, отставленной во времени. Формирование сосудо­ двигательных волн имеет важное теоретическое значение. Оно показывает, что рефлекторные ме­ ханизмы регуляции артериального давления под­ чиняются тем же законам, которые действуют в механических и электрических контролирующих системах. Например, если сигналы обратной свя­ зи в механизме автопилота самолета окажутся слишком сильными, а время выполнения коман­ Кровообращение ды задержанным, самолет начнет «рыскать» из стороны в сторону, а не лететь по прямому курсу. Л и тер атур а Antunes-Rodrigues J., De Castro М., Elias L.L.K. et al. Neuro­ endocrine control of body fluid metabolism. Physiol Rev 84: 169, 2004. Cao W.H., Fan W., Morrison S.F. Medullary pathways mediating specific sympathetic responses to activation of dorsomedial hy­ pothalamus. Neuroscience 126:229, 2004. Cowley A.W. Jr., Guyton A.C. Baroreceptor reflex contribution in angiotensin II-induced hypertension. Circulation 50:61, 1974. DiBona G.F. Peripheral and central interactions between the renin-angiotensin system and the renal sympathetic nerves in control of renal function. Ann N Y Acad Sci 940:395, 2001. DiCarlo S.E., Bishop V.S. Central baroreflex resetting as a me­ ans of increasing and decreasing sympathetic outflow and ar­ terial pressure. Ann N Y Acad Sci 940:324, 2001. Esler M., Lambert G., Brunner-La Rocca H.P. et al. Sympathet­ ic nerve activity and neurotransmitter release in humans: translation from pathophysiology into clinical practice. Acta Physiol Scand 177:275, 2003. Felder R.B., Francis J., Zhang Z.H. et al. Heart failure and the brain: new perspectives. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 284:R259, 2003. Floras J.S. Arterial baroreceptor and cardiopulmonary reflex control of sympathetic outflow in human heart failure. Ann N Y Acad Sci 940:500, 2001. Goldstein D.S., Robertson D., Esler M. et al. Dysautonomias: cli­ nical disorders of the autonomic nervous system. Ann Intern Med 137:753, 2002. Guyton A.C. Arterial Pressure and Hypertension. Philadelphia: WB Saunders Co, 1980. Hall J.E., Hildebrandt D.A., Kuo J. Obesity hypertension: role of leptin and sympathetic nervous system. Am J Hypertens 14:103S, 2001. Ketch T., Biaggioni I., Robertson R., Robertson D. Four faces of baroreflex failure: hypertensive crisis, volatile hypertension, orthostatic tachycardia, and malignant vagotonia. Circulation 105:2518, 2002. Krieger E.M., Da Silva G.J., Negrao C.E. Effects of exercise trai­ ning on baroreflex control of the cardiovascular system. Ann NYAcad Sci 940:338, 2001. Lohmeier T.E., Lohmeier J.R., Warren S. et al. Sustained activa­ tion of the central baroreceptor pathway in angiotensin hy­ pertension. Hypertension 39:550, 2002. Lohmeier T.E. The sympathetic nervous system and long-term blood pressure regulation. Am J Hypertens 14:147S, 2001. Malpas S.C. What sets the long-term level of sympathetic nerve activity: is there a role for arterial baroreceptors? Am J Phys­ iol Regul Integr Comp Physiol 286:R1, 2004. Mifflin S.W. What does the brain know about blood pressure? News Physiol Sci 16:266, 2001. Morrison S.F. Differential control of sympathetic outflow. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 281:R683, 2001. Sved A.F., Ito S., Sved J.C. Brainstem mechanisms of hyperten­ sion: role of the rostral ventrolateral medulla. Curr Hypertens Rep 5:262, 2003. Thrasher T.N. Unloading arterial baroreceptors causes neuroge­ nic hypertension. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 282:R1044, 2002. Zucker I.H., Wang W., Pliquett R.U. et al. The regulation of sympathetic outflow in heart failure. The roles of angio­ tensin II, nitric oxide, and exercise training. Ann N Y Acad Sci 940:431, 2001. Г Л А В А 1 9 Ведущая роль почек в долговременной регуляции артериального давления и развитии гипертонии. Объединенная система регуляции давления Краткосрочная регуляция артериального дав­ ления осуществляется за счет влияния симпа­ тической нервной системы на общее перифе­ рическое сопротивление и емкость сосудов, а также на сердечную деятельность (см. главу 18). В организме, однако, существует мощный механизм регуляции артериального давления, эффективность которого проявляется в течение недель и даже меся­ цев. Этот долговременный контроль над артериальным давлением тесно связан с поддержанием постоянства объема жидкости в организ­ ме, который, в свою очередь, определяется соотношением между по­ ступлением жидкости в организм и выделением жидкости из организ­ ма. Для нормальной жизнедеятельности необходимо, чтобы приход и расход жидкости были строго сбалансированы. Эту задачу выполняег система нервной и гуморальной регуляции, в том числе и местные по­ чечные механизмы, регулирующие выведение воды и соли. В этой гла­ ве обсуждается ведущая роль долговременной регуляции кровяного давления с участием почечных механизмов. Почечная система регуляции объем а жидкости в организм е контролирует артериальное д авлени е Почечная система регуляции объема жидкости в организме, контроли­ рующая артериальное давление, в сущности, проста: когда в организ­ ме увеличивается объем внеклеточной жидкости, происходит увеличе­ ние объема крови и артериального давления. При увеличении арте­ риального давления почки выводят избыток жидкости из организма — и давление возвращается к нормальному уровню. В процессе филогенетического развития животных прямой почеч­ ный механизм регуляции артериального давления является простей­ шим, а у низших позвоночных — единственным (например, у миксин). У этих низших морских животных класса круглоротых уровень арте­ риального давления низкий (лишь 8-14 мм рт. ст.) и меняется прямо пропорционально объему крови. Миксины постоянно потребляют морскую воду, которая абсорбируется в кровь, повышая и объем, и дав­ ление крови. Однако, как только давление оказывается слишком высо­ ким, почки выделяют избыток жидкости с мочой и нормализуют дав­ ление. При низком уровне давления почки выделяют жидкости мень- 235 236 Часть IV Кровообращение U 4000-1 о CL \о CO s 3000’5 5 iDt'—■ 2000C С* C шX О 1000-' со о C L«___ 4-. >■ >х 5 Ii о; *—’ T о Артериальное давление (мм рт. ст.) Рмс. 19-1 Зависимость объема мочи, выделяемого изолированной поч­ кой, от величины артериального давления. Показано увеличе­ ние диуреза при повышении артериального давления Cl 03 X Z OJ CO—. S H Cl о О) §Ь ГО 5 S Qш ёI ICl < з21- о! 225-1 200175150125IOOo 7550 J Период инфузии- 0 10 20 30 40 50 60 ше, чем поглощает животное. В этом случае не­ прерывное потребление воды приводит к увели­ чению объема внеклеточной жидкости, объема крови и давления до более высокого уровня. В процессе эволюции этот простейший меха­ низм регуляции артериального давления сохра­ нился и у человека. Почки у человека так же вы­ деляют больше или меньше воды и соли в зави­ симости от величины артериального давления, как и у миксин. Например, повышение арте­ риального давления у человека лишь на не­ сколько миллиметров ртутного столба способ­ но увеличить выделение воды в 2 раза (так на­ зываемый гипертензивныйу или прессорный, диурез) и выделение соли также в 2 раза (гипертензивный натрийурез). У человека, как и у низших животных, почеч­ ная система регуляции объема жидкости в орга­ низме является основным механизмом долго­ временного контроля артериального давления. Однако в процессе эволюции неоднократно происходило усовершенствование этого меха­ низма для более точного контроля над давлени­ ем. Особо важным усовершенствованием, как мы увидим позже, оказалось развитие ренинангиотензиновой системы. Количественная оценка гипертензивного диуреза, лежащего в основе регуляции артериального давления Ha рис. 19-1 показано влияние уровня арте­ риального давления на мочеотделение изолиро­ ванной почки: по мере роста артериального дав­ ления объем выделяемой мочи увеличивается. Время (м ин) Рис. 19“ 2 Увеличение сердечного выброса, объема выделяемой мочи и артериального давления в ответ на увеличение объема крови у собак с заблокированными механизмами рефлекторной регу­ ляции артериального давления. Показано возвращение арте­ риального давления к нормальному уровню благодаря усилен­ ному диурезу в течение 1 ч (предоставлено W. Dobbs) Это явление получило название гипертензивно­ го диуреза. Кривую, представленную на рисунке, называют кривой диуреза, или ф ункциональной почечной кривой. У человека при уровне арте­ риального давления 50 мм рт. ст. моча не обра­ зуется, при уровне давления 100 мм рт. ст. диу­ рез в норме, а при уровне 200 мм рт. ст. диурез увеличивается в 6-8 раз по сравнению с нормой. Кроме того, происходит увеличение не только объема выделяемой мочи, но и выведения нат­ рия, т.е. гипертензивный натрийурез. Эксперимент, показывающий значение почечных механиз­ мов регуляции объема жидкости в организме для контроля над артериальным давлением. Ha рис. 19-2 представ­ лены результаты экспериментальных исследо­ ваний, в которых все рефлекторные механизмы регуляции артериального давления у собак бы­ ли заблокированы. Артериальное давление у та­ ких животных повысили путем быстрого вну­ тривенного вливания 400 мл крови. Это приве­ ло к увеличению сердечного выброса примерно в 2 раза и увеличению среднего артериального давления до 205 мм рт. ст. (т.е. на 115 мм рт. ст. выше нормального уровня в покое). На средней кривой показано влияние возросшего арте- Глава 19 Ведущая роль почек в долговременной регуляции артериального давления и развитии гипертонии. Объединенная система регуляции давления 237 ' Выведение воды и соли почками Поступление воды и соли Рис. 19 -3 Анализ механизмов регуляции артериального давления путем совмещения кривой «выведение воды и соли почками» и кри­ вой «поступление воды и соли». Равновесная точка указывает на уровень, к которому артериальное давление возвращается регуляторными механизмами. (Небольшое количество соли и воды, которое выделяется помимо почек, не учитывается в этом и других рисунках данной главы.) О 50 Артериальное давление (м м рт. ст.) Рис. 1 9 -4 риального давления на объем выделенной мочи: диурез увеличился в 12 раз. Благодаря усилен­ ному выведению жидкости с мочой сердечный выброс и артериальное давление в течение I ч вернулись к нормальному уровню. На этом примере наглядно видна исключительная спо­ собность почек снижать артериальное давление до нормы путем выведения из организма боль­ шого объема жидкости. Графический анализ регуляции артериального давления почечным механизмом контроля над объемом жидкости, организованным по принципу обратной связи (с неограни­ ченным временем действия). Ha рис. 19-3 показан графический метод, который использован для анализа регуляции артериального давления по­ чечным механизмом контроля над объемом жидкости в организме. Анализ проводится с по­ мощью двух пересекающихся кривых: (I) кри­ вая, которая отражает выведение воды и соли почками в зависимости от величины артериаль­ ного давления (та же, что на рис. 19—1); (2) кри­ вая (вернее, прямая), которая отражает поступ­ ление в организм воды и соли. В норме выведение воды и соли почками дол­ жно быть равно поступлению воды и соли в ор­ ганизм. Обратите внимание, что только в точке пересечения двух кривых на рис. 19-3 выведе­ ние воды и соли соответствует поступлению их в организм. Это так называемая равновесная точка. Давайте проследим, что случится, если Два пути, благодаря которым возможно повышение артериаль­ ного давления. А . За счет сдвига кривой почечного диуреза вправо, к более высокому уровню давления. Б. За счет увеличе­ ния поступления в организм воды и соли артериальное давление изменится по сравнению с уровнем давления, соответствующим равно­ весной точке. Предположим, что артериальное давление увеличилось до 150 мм рт. ст. На графике видно, что при этом выведение воды и соли почками увеличилось в 3 раза по сравнению с поступле­ нием их в организм. Это значит, что организм теряет жидкость, объем крови уменьшается, и артериальное давление снижается. Такой «отри­ цательный баланс» жидкости сохраняется все время, пока давление не вернется точно к равно­ весному уровню. Даже если артериальное давле­ ние всего на I мм рт. ст. выше равновесного уровня, потери жидкости превышают их посту­ пление в организм и давление продолжает пони­ жаться. Если артериальное давление окажется ниже равновесной точки, поступление воды и соли в организм начинает превышать потери воды и соли почками. Таким образом, объем жидкости в организме увеличивается, артериальное давле­ ние растет, пока не вернется точно к равновес­ ному уровню. Возвращение артериального дав­ ления всегда к одному и тому же постоянному уровню (соответствующему равновесной точке) 238 Часть IV Кровообращение и является главной задачей почечного регуля­ торного механизма, организованного по прин­ ципу обратной связи с неограниченным временем действия. Два фактора определяют постоянный уровень артериаль­ ного давления. Ha рис. 19-3 можно видеть, что два основных длительно действующих фактора определяют стабильный уровень артериального давления. Это можно объяснить следующим об­ разом. Все время, пока обе кривые, отражающие ( I) вы­ ведение воды и соли почками и (2) поступление воды и соли в организм, остаются такими, каки­ ми они показаны на рис. 19-3, среднее арте­ риальное давление поддерживается на постоян­ ном уровне 100 мм рт. ст. Этот уровень давления на графике соответствует равновесной точке. Существуют только два способа изменить давле­ ние относительно уровня 100 мм рт. ст. Один из них — сдвиг кривой почечного диуреза (напри­ мер, вправо, как показано на рисунке). Другой — изменение поступления воды и соли в организм. Другими словами, два основных фактора, опре­ деляющих постоянный уровень артериального давления, следующие. 1. Степень колебания величины почечного ди­ уреза. 2. Уровень поступления воды и соли в орга­ низм. Участие этих двух факторов в регуляции ар­ териального давления отражено на рис. 19-4. На рис. 19-4А патологические изменения функции почек привели к сдвигу кривой почечного диу­ реза по оси давления вправо на 50 мм рт. ст. О б­ ратите внимание, что равновесная точка также сместилась на 50 мм рт. ст. выше нормы. Таким образом, сдвиг кривой почечного диуреза к но­ вому уровню давления буквально через не­ сколько дней приводит к стойкому изменению артериального давления, соответствующему этому новому уровню. На рис. 19-4Б показано, что изменение уров­ ня поступления воды и соли в организм также приводит к изменению артериального давле­ ния. В данном случае поступление воды и соли в организм увеличилось в 4 раза — и равновес­ ная точка сместилась к уровню давления 160 мм рт. ст., что на 60 мм рт. ст. выше нормы. И на­ оборот, снижение потребления воды и соли сни­ жает артериальное давление. Таким образом, невозможно изменить по­ стоянный уровень среднего артериального давле­ ния, не изменив одного или обоих основных факторов, определяющих уровень артериально­ го давления: (I) уровень потребления соли и во­ ды или (2) почечную функциональную кривую вдоль оси давления. Однако если любой из этих факторов изменится, артериальное давление впоследствии будет удерживаться на новом (% нормы) Рис. 1 9 -5 Влияние общего периферического сопротивления на уровень артериального давления и величину сердечного выброса в раз­ личных клинических условиях. Во всех случаях почки функцио­ нируют нормально. Обратите внимание, что изменение общего периферического сопротивления приводит к тем или иным из­ менениям сердечного выброса, однако во всех случаях не влия­ ет на уровень артериального давления [Guyton A.C. Arterial Pres­ sure and Hypertention. Philadelphia: WB Saunders Co, 1980] уровне — уровне давления, соответствующего точке пересечения измененных кривых. При неизменном поступлении жидкости в организм и нормальной функции почек увеличение общего периферического сопротивления не может привести к стойкому повышению системного артериального давления Сейчас читателю представится возможность проверить, понимает ли он, как почечный ме­ ханизм контроля над объемом жидкости в ор­ ганизме участвует в регуляции артериального давления. Вспомним основное уравнение, ха­ рактеризующее артериальное давление: арте­ риальное давление равно сердечному выбросу, ум­ ноженному на общее периферическое сопротив­ ление. Становится ясно, что увеличение общего периферического сопротивления должно при­ водить к повышению артериального давления. И действительно, когда общее периферическое сопротивление внезапно увеличивается, арте­ риальное давление немедленно повышается. Однако если почки функционируют нормаль­ но, высокий уровень артериального давления поддерживается недолго. Давление возвраща­ ется к нормальному уровню примерно через день. Почему? Ведущая роль почек в долговременной регуляции артериального давления и развитии гипертонии. Объединенная система регуляции давления Глава 19 Увеличение обьема внеклеточной жидкости I Увеличение объема крови * * I Повышение среднего давления наполнения Увеличение венозного возврата крови к сердцу Увеличение сердечного выброса IN Ауторегуляция \ Увеличение общего пери ферического сопротивления / Повышение артериального давления Рмс. 19 -6 Последовательные этапы механизма, благодаря которому уве­ личение объема внеклеточной жидкости приводит к повыше­ нию артериального давления. Обратите особое внимание на то, что увеличение сердечного выброса оказывает как прямое влия­ ние на уровень артериального давления, так и непрямое влия­ ние, увеличивая сначала общее периферическое сопротивление Ответ на этот вопрос следующий: увеличение сопротивления всех сосудистых областей орга­ низма, а не только почек, не приводит к смещ е­ нию равновесной точки и уровня давления, кон­ тролируемого почками (см. рис. 19-3 и 19-4). Наоборот, почки немедленно начинают реаги­ ровать на рост артериального давления усилен­ ным выведением натрия и воды. Через несколь­ ко часов большое количество воды и соли поки­ дают организм, и это продолжается до тех пор, пока артериальное давление не вернется к уров­ ню, соответствующему равновесной точке. Чтобы убедиться, что изменение общего пе­ риферического сопротивления не может вы­ звать длительного сдвига уровня артериального давления, изучите рис. 19-5. На рисунке показа­ ны величины сердечного выброса и артериаль­ ного давления в различных клинических усло­ виях, при которых общее периферическое сопро­ тивление на длительный срок уменьшается или увеличивается по сравнению с нормой, в то вре­ мя как экскреция воды и соли почками остается нормальной. Обратите внимание, что во всех этих случаях артериальное давление остается практически нормальным. 239 Довольно часто, однако, увеличение общего периферического сопротивления приводит к увеличению сопротивления почечных сосудов, что меняет функции почек и может стать причиной гипертензии за счет сдвига почечной функцио­ нальной кривой в сторону более высокого давле­ ния, как показано на рис. 19-4А. Подобный при­ мер мы увидим далее в этой главе, когда будем обсуждать развитие гипертензии, вызванной со­ судосуживающими механизмами. При этом важно, что причиной гипертензии является уве­ личение почечного сосудистого сопротивления, а не общего периферического сопротивления! Увеличение объема жидкости может привести к подъему артериального давления за счет увеличения сердечного выброса или общего периферического сопротивления Общий механизм, благодаря которому увеличе­ ние объема внеклеточной жидкости приводит к подъему артериального давления, дан на рис. 19-6. Последовательные этапы этого механизма следующие: (I) увеличение объема внеклеточной жидкости приводит к (2) увеличению объема крови, что (3) вызывает повышение среднего дав­ ления наполнения в системе кровообращения, а следовательно, (4) увеличивает венозный воз­ врат крови к сердцу, что, в свою очередь, ведет к (5) увеличению сердечного выброса, благодаря чему (6) увеличивается артериальное давление. Обратите особое внимание на то, что в данной схеме имеются два пути повышения артериаль­ ного давления при увеличении сердечного вы­ броса. Один из них связан с прямым влиянием величины сердечного выброса на артериальное давление. Другой путь является непрямым. Он связан с увеличением общего периферического сопротивления, которое происходит благодаря механизмам ауторегуляции кровотока. Этот второй эффект нуждается в дополнительном объяснении. Вспомним, что каждый раз, когда увеличива­ ется кровоток в тканях, происходит местное су­ жение сосудов (см. главу 17). При этом тканевой кровоток уменьшается, возвращаясь к прежнему уровню. Это явление получило название ауто­ регуляции, т.е. регуляции местного кровотока са­ мими тканями. Когда избыточный объем крови приводит к увеличению сердечного выброса и кровоток увеличивается во всех органах и тка­ нях, механизм ауторегуляции вызывает сужение кровеносных сосудов повсеместно, во всех орга­ нах и тканях. Это и приводит к увеличению об­ щего периферического сопротивления. И наконец, поскольку артериальное давление равно сердечному выбросу, умноженному на об­ щее периферическое сопротивление, такое вто­ ричное увеличение общего периферического 240 Часть IV Кровообращение 0,9% NaCI Пресная 0,9% NaCI оs 0Z —m 2 Z CD Ш * а. S 1 оI SI Cl " о О) * 5о. “ о 40 60 Время (сут) Рис. 1 9 -7 Влияние на артериальное давление употребления 0 ,9 -процентного солевого раствора вместо пресной воды у четырех собак, у кото­ рых было удалено 70% массы почечной ткани [Langston J.B., Guyton А.С., Douglas В.H., Dorsett RE. Circ Res 12:508, 1963] (предоста­ влено American Heart Association, Inc.) сопротивления в результате ауторегуляции при­ водит к значительному повышению артериаль­ ного давления. Например, увеличение сердечно­ го выброса только на 5—10% способно повысить среднее артериальное давление от нормального уровня 100 мм рт. ст. до 150 мм рт. ст. (В дей­ ствительности незначительное повышение сер­ дечного выброса часто вообще не поддается из­ мерению, но тем не менее приводит к повыше­ нию давления.) Значение NaCI в регуляции артериального давления с участием почечного контроля над объемом жидкости в организме До сих пор мы подчеркивали значение объема жидкости в регуляции артериального давления, однако экспериментальные исследования пока­ зывают, что увеличение потребления соли, веро­ ятно, влияет на уровень давления еще в большей степени, чем увеличение потребления воды. Причиной этого является быстрая экскреция чи­ стой воды почками, в то время как соль не может выводиться почками так же легко. Накопление соли в организме, в свою очередь, способствует увеличению объема внеклеточной жидкости. Для этого существуют две основные причины. I. Избыток соли во внеклеточной жидкости уве­ личивает ее осмоляльность. Это стимулирует центр жажды головного мозга и увеличивает потребление воды, что необходимо для воз­ вращения концентрации соли к нормальной величине. При этом объем внеклеточной жидкости увеличивается. 2. Увеличение осмоляльности при избытке соли во внеклеточной жидкости стимулирует гипоталамо-гипофизарный механизм секреции антидиуретического гормона (см. главу 28). Антидиуретический гормон приводит к уси­ ленной реабсорбции воды в почечных ка­ нальцах. При этом уменьшается объем выде­ ляемой мочи, но увеличивается объем вне­ клеточной жидкости. Таким образом, благодаря этим механизмам накопление соли в организме и определяет объем внеклеточной жидкости. Поскольку незначитель­ ное увеличение объема внеклеточной жидкости и объема крови способно существенно повысить артериальное давление, даже небольшое избы­ точное количество соли в организме приводит к заметному повышению артериального давления. Хроническая гипертензия (высокое кровяное давл ен ие), вы званная н аруш ен ием экскреторной ф ункции почек Когда говорят, что у больного хроническая ги­ перт ензия (или высокое кровяное давление), это значит, что среднее артериальное давление больного выше верхней границы нормального показателя. Среднее артериальное давление вы­ ше 110 мм рт. ст. (нормальный показатель око- Ведущая роль почек в долговременной регуляции артериального давления и развитии гипертонии . Объединенная система регуляции давления Глава 19 241 20I S) О VD О а> о 5 5 SI 1918171615 4% Рис. 1 9 -8 И зм ен е н и е в аж н е й ш и х показателей гем одина м и ки в течение первых нескольких недель раз вития ги пер тен зи и , вызванной избыточным объ ем ом ж и д ко сти в о р ган и зм е О братите в ни ­ м ан и е на увел ичение сердечного выброса как на основную при чи ну гипертен зии . Впоследствии м ехан изм ауторегуляции возвращ ает сердечны й выброс к норм альной величине, вызывая вместе с тем увеличение о б щ его периф ерического со противления [G uyton А С A rterial Pressure and H ypertention Philadelphia W B Saunders Co, 1 9 8 0 , с и зм ен ] ло 90 мм рт. ст.) расценивается как гипертен­ зия. (Такой уровень среднего артериального да­ вления бывает, когда диастолическое давление оказывается выше 90 мм рт. ст., а систолическое давление — выше 135 мм рт. ст.) При тяжелой гипертензии среднее артериальное давление д о­ стигает 150-170 мм рт. ст. с диастолическим уровнем 130 мм рт. ст. и систолическим уровнем до 250 мм рт. ст. Даже умеренное повышение артериального давления ведет к уменьшению продолжитель­ ности жизни. При выраженном увеличении да­ вления (среднее артериальное давление на 50% превышает нормальный уровень) можно ожи­ дать, что больной проживет всего несколько лет, если не получит адекватного лечения. Ле­ тальный исход при гипертензии происходит главным образом по трем причинам. 1. Увеличение нагрузки на сердце приводит к ра­ звитию ранней сердечной недостаточности и коронарной болезни, в результате во время сердечного приступа может наступить смерть. 2. Высокое давление часто приводит к поврежде­ нию сосудов головного мозга, что сопровож­ дается некрозом мозговой ткани. Развивается так называемый мозговой инфаркт. В клинике это состояние называют «удар» (или инсульт). В зависимости от того, какая часть мозга пора­ жена, инсульт может приводить к параличам, деменции, слепоте и многим другим тяжелым нарушениям мозговой деятельности. 3. Высокое давление практически всегда приво­ дит к повреждению почек, вызывая дестр
