Федеральное Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тверской государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской федерации (ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России) Кафедра эндокринологии Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ для самостоятельной работы студентов к клинико-практическим занятиям Тверь 2018 год Разработчики: Белякова Наталья Александровна, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой эндокринологии Милая Наталия Олеговна, ассистент кафедры эндокринологии Рецензенты: Людмила Евгеньевна Смирнова - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой внутренних болезней, Коричкина Любовь Никитична - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии и профессиональных заболеваний. Методические рекомендации: «Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы»/ под ред. Н.А. Беляковой. – Тверь, 2018. - 20 С. Методические рекомендации предназначены для самостоятельной подготовки студентов лечебного факультета, в том числе иностранных студентов к клинико-практическим занятиям по дисциплине «Эндокринология». Данные методические рекомендации помогут студентам в усвоении теоретических знаний и практических навыков на занятиях по модулю «Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы». ОГЛАВЛЕНИЕ Модуль № 3. Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы …. 4-20 с. Тема 1. Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы. Классификация. Методы диагностики. Аденомы гипофиза. Болезнь Иценко-Кушинга. Этиология и патогенез, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз с пубертатно-юношеским диспитуитаризмом, принципы лечения. Акромегалия: клиника, диагностика, принципы лечения. Гиперпролактинемия. Этиология и патогенез. Клиническая картина. Принципы диагностики, дифференциальный диагноз. Принципы лечения. Гипопитуитаризм. Послеродовый гипопитуитаризм (синдром Шихана). Диагностика, дифференциальный диагноз, принципы лечения. Гипофизарный нанизм: классификация, дифференциальный диагноз, принципы лечения. Несахарный диабет: клинические проявления, принципы диагностики и лечения. Синдром неадекватной продукции антидиуретического гормона: понятие …………………………………..5-20 с. МОДУЛЬ № 3. Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы. ТЕМА 1. Методы диагностики заболеваний гипоталамо-гипофизарной системы. Классификация. Аденомы гипофиза. Болезнь Иценко-Кушинга. Акромегалия. Гиперпролактинемия. Гипопитуитаризм. Послеродовый гипопитуитаризм (синдром Шихана). Гипофизарный нанизм. Несахарный диабет. Синдром неадекватной продукции антидиуретического гормона. ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: Формирование и развитие у обучающихся по специальности «лечебное дело» компетенций по диагностике, дифференциальной диагностике, лечению и профилактике заболеваний ГГС, направленных на восстановление и улучшение здоровья взрослого населения путем надлежащего качества оказания медицинской помощи. Для реализации поставленной цели студент должен знать анатомофизиологические особенности гипоталамо-гипофизарной области; патофизиологические процессы в организме; методику обследования пациентов с заболеваниями ГГС; важнейшие методы обследования больных с патологией гипоталамуса и гипофиза. Этиологию, патогенез, диагностику, клиническую картину болезни и синдрома Иценко-Кушинга, акромегалии, гиперпролактинемии гипопитуитаризма, в том числе послеродовго, гипофизарного нанизма, а так же заболеваний, связанных с нарушением выработки антидиуретического гормона. Особенности применения этиотропных и патогенетических медикаментозных средств в лечении больных при заболеваниях ГГС. Особенности проведения реанимационных мероприятий и интенсивной терапии при развитии осложнений и угрожающих жизни состояний в эндокринологии; должен уметь проводить опрос пациента, объективное обследование, в том числе ГГС, наметить план лабораторного и инструментального исследования больного. Оценивать результаты специальных лабораторных методов исследования больных с данной эндокринной патологией, диагностировать болезнь Иценко-Кушинга, акромегалию, гиперпролактинемию, гипопитуитаризм, гипофизарный нанизм, несахарный диабет, синдром неадекватной продукции вазопрессина. Применять заместительную терапию, отработанную совместно со специалистом-эндокринологом, при заболеваниях, указанных выше. Диагностировать состояния, угрожающие жизни пациента, и оказывать неотложную помощь; должен владеть: методикой общего клинического обследования больного с патологией ГГС, оценкой результатов лабораторных и инструментальных методов диагностики при заболеваниях ГГС, оформлением медицинской документации – карта амбулаторного и стационарного больного, алгоритмом постановки предварительного и развернутого клинического диагноза, алгоритмом лечения при патологии ГГС, алгоритмом выполнения основных врачебных лечебных мероприятий по оказанию помощи больным при неотложных состояниях. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ (ПЛАН ИЗУЧЕИЯ ТЕМЫ) 1. Анатомия гипофиза. Гормоны гипофиза, их биологическое действие, механизм регуляции функции гипоталамуса, гипофиза и периферических эндокринных желез. 2. Болезнь Иценко-Кушинга: этиология, патогенез. Клиническая картина. 3. Дифференциальная диагностика синдрома гиперкортицизма. 4. Методы диагностики болезни Иценко-Кушинга. 5. Лечение болезни Иценко-Кушинга. 6. Акромегалия: этиология, патогенез, клиническая картина. 7. Методы диагностики акромегалии. Диагностические пробы. 8. Принципы лечения акромегалии. 9. Синдром галактореи-аменореи: этиология, патогенез, клинические проявления. 10. Дифференциальная диагностика физиологической и патологической гиперпролактинемии. 11. Лечение гиперпролактинемии. 12. Гипопитуитаризм: этиология, патогенез, клинические проявления. 13. Диагностические пробы при подозрении на гипопитуитаризм. 14. Послеродовый гипопитуитаризм. 15. Принципы заместительной терапии при гипопитуитаризме. 16. Несахарный диабет: классификая, этиология, патогенез, клинические проявления. 17. Дифференциальная диагностика несахарного диабета. 18. Принципы терапии несахарного диабета. 19. Синдром Пархона: этиология, патогенез, клиническая картина. 20. Методы диагностики и лечения неадекватной выработки . 1. Анатомия и физиология гипоталамо-гипофизарной системы Гипоталамус – отдел промежуточного мозга – высший вегетативный центр: регулирует обмен веществ и энергии, температуру, деятельность сердечно-сосудистой, пищеварительной, дыхательной, выделительной и эндокринной систем. В гипоталамусе вырабатываются гормоны, регулирующие работу гипофиза: усиливающие (рилизинг-гормоны, либерины) и тормозящие (статины) выделение соответствующих тропных гормонов гипофиза. Пролактин не имеет своего рилизинг-гормона и статина и его секреция связана с тиреотропин-рилизинг-гормоном (стимулятор) и дофамином (ингибитор). В гипоталамусе также вырабатываются два гормона: вазопрессин (АДГ) и окситоцин, которые затем накапливаются в задней доле гипофиза. Вазопрессин – усиление реабсорбции воды. Стимуляторы секреции – гиперосмолярность крови, гиповолемия, гипотония. Окситоцин увеличивает силу сокращений матки. Стимуляторы секреции – кормление грудью, растяжение половых путей, эстрогены, а подавляет - алкоголь Гипофиз – железа внутренней секреции, расположенная в гипофизарной ямке седла клиновидной кости (турецкое седло). В гипофизе различают две доли: передняя (аденогипофиз) и заднюю (нейрогипофиз). В аденогипофизе различают следующие клетки: ацидофидьные (эозинофильные), базофильные (хромофильные и хромофобные). Хромофобные клетки (гормонально неактивные) – предшественники хромофильных. Эозинофильные клетки: соматотрофы (СТГ или гормон роста) и лактотрофы (пролактин). Базофильные клетки: тиреотрофы (ТТГ), кортикотрофы (АКТГ), гонадотрофы (ФСГ и ЛГ). В основе нарушений синтеза и секреции гормонов гипофиза лежит действие следующих патогенетических механизмов: Нарушение соотношений нейромедиаторов в ЦНС Местные нарушения синтеза гормонов, изменения их свойств и реакции клеток на действие гормонов в гипоталамусе и гипофизе Патологические изменения рецепторов гормонов клеток гипофиза Расстройства функций периферических желез внутренней секреции и их рецепторов Патологическая резистентность клеток-мишеней к действию гормонов. Таблица 1. Последствия первичного нарушения секреции гормонов передней доли гипофиза Гормон СТГ Пролактин АКТГ ТТГ ЛГ/ФСГ Избыток Акромегалия Гигантизм Аменорея Бесплодие Галакторея Болезнь ИценкоКушинга Гипертиреоз (очень редко) Преждевременное половое развитие Недостаток Наносомия Отсутствие физиологической лактации Вторичный гипокортицизм Вторичный гипотиреоз Вторичный гипогонадизм Наиболее частой причиной гипоталамо-гипофизарных заболеваний являются опухоли гипофиза (10% от всех внутричерепных опухолей) - аденомы. Классификация аденом 1. В соответствии с размером - микроаденомы (до 1 см) - макроаденомы (более 1 см) 2. В зависимости от распространения - эндоселлярный рост (из полости турецкого седла) с супраселлярным распространением (со сдавлением зрительных нервов) - эндоселлярный рост с параселлярным распространением (прорастание в кавернозные синусы) - эндоселлярный рост с инфраселлярным распространением (прорастание в пазуху основной кости) Акромегалия и гигантизм Акромегалия – заболевание, обусловленное хронической гиперпродукцией гормона роста у взрослых. Гигантизм встречается в детском и подростковом возрасте и характеризуется аномалией роста конечностей. Этиология и патогенез идентичны акромегалии. Этиология: в 95% случаев аденомы гипофиза. Соматотропиномы часто дистигают больших размеров и распространяются супра- , пара- и инфраселлярно. Патогенез: избыток СТГ индуцирует повышенную секрецию ростовых факторов (ИРФ -1 или соматомедин С). Под их воздействием в мягких тканях происходит отложение мукополисахаридов повышается продукция коллагена, пролиферация хрящей. Клиника: Изменение внешности (укрупнение носа, губ, языка, утолщение кожи, надбровных дуг, диастема (расширение межзубных промежутков), прогнатизм (выстояние нижней части лица), увеличение в размерах конечностей: кисти, стопы); Изменение кожи (жирная себорея, повышенная потливость, akne vulgaris); Изменения в периферических нервах (парестезии, снижение чувствительности, рефлексов); Проксимальная миопатия; Артропатии; Низкий голос (утолщение голосовых складок); Эндокринные нарушения: у женщин – гирсутизм, лакторея, нарушение менстр. цикла, у мужчин – снижение либидо и потенции; Изменения внутренних органов: АГ, спланхномегалия, ночные апноэ, рестриктивные лёгочные заболевания; Метаболические нарушения: гипергликемия, гипертриглицеридемия, гиперфосфатемия, гиперкальциемия; Головная боль (давление опухоли на окружающие ткани), нарушение остроты зрения, офтальмоплегия, птоз и др. Диагностика акромегалии: (СТГ секретирующая опухоль). 1. Определение уровня ИРФ-1 (соматомедина С) Однократно производится забор крови из вены. Пребывание натощак не обязательно, При акромегалии в активной стадии заболевания — превышение данного показателя выше нормы для данного возраста и пола. Возможно ложное снижение данного показателя при недостаточности питания любого происхождения, голодании, тяжелых заболеваниях печени. 2. Оральный глюкозо-толерантный тест (ОГТТ) Техника проведения (этапы): Натощак забор крови из вены для определения уровня СТГ. Прием внутрь 75 граммов глюкозы, разведенных в 200 мл воды. Забор крови из вены для определения уровня СТГ через 30 минут после приема глюкозы. Повторные заборы крови соответственно через 60, 90 и 120 минут от момента приема глюкозы для определения уровня СТГ. Тест считается положительным, если отсутствует снижение уровня СТГ ниже 1 нг/мл (2,7 мЕд/л). У 30% лиц в активной стадии заболевания возможен парадоксальный подъем уровня СТГ в ответ на гипергликемию. 3. МРТ гипофиза с/без контрастирования. КТ (при наличии противопоказаний – пэйсмейкер, металлические импланты). 4. Осмотр офтальмолога с проведением периметрии. 5. Дополнительное обследование: пролактин с целью исключения смешанной секреции опухоли. АКТГ, кортизол, ТТГ, Т4св, ЛГ, ФСГ, тестостерон, эстрадиол, осмоляльность плазмы и мочи – с целью исключения гипопитуитаризма, особенно при маккроаденомах. Критерии исключения акромегалии: случайный уровень СТГ < 0,4 нг/мл (1,08 мЕд/л); нормальный уровень ИРФ-1; минимальный уровень СТГ в ходе ОГТТ < 1 нг/мл (2,7 мЕ/л); Средний интегрированный уровень СТГ за сутки <2,5 нг/мл Методы лечения: 1. Хирургическое лечение (транссфеноидальный доступ). 2. Лучевая терапия (протоновый пучок или гамма лучи) – самостоятельный метод или дополнительный к хирургическому. 3. Медикаментозное лечение: аналоги соматостатина: окреотид (100 мкг 3 раза в день п/к), сандостатинЛАР (30 мг 2-3 раза в месяц в/м), ланреотид аутожель 60, 90, 120 мг 1 раз в 28-56 дней, агонисты допамина: норпролак (0,15-0,3 мг 2 раза в день), достинекс (13,5 мг в неделю или 0,5 мг ежедневно), агонисты рецепторов СТГ: пегвисомант (по 10-30 мг п/к ежедневно). Болезнь Иценко-Кушинга или АКТГ- зависимая форма синдрома Кушинга Болезнь И-К - заболевание, связанное с избыточной секрецией АКТГ гипофизарного происхождения, приводящее к развитию гиперкортицизма. Этиология – в 80% случаев аденомы гипофиза. Кортикотропиномы как правило являются микроаденомами. Патогенез – избыток АКТГ повышает активность коры надпочечников с гиперпродукцией кортизола, альдостерона и дегидроэпиандростерона, что приводит к нарушению всех видов обмена веществ, иммунодефициту, повышению АД, нарушениям в половой сфере. Наряду с повышением АКТГ часто повышен пролактин, а другие тропные гормоны (СТГ, ЛГ и ФСГ) снижены. Клиника гиперкортицизма Диспластическое ожирение (увеличение жировой ткани на щёках, в надключичных областях, верхней половине туловища, животе при сравнительно тонких конечностях)- за счёт преобладания липогенеза над липолизом; Трофические изменения – атрофия мышц приводит к тонким конечностям, а истончение кожи к стриям (багрово-синюшные полосы) – за счёт усиления катаболизма белков; Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (АГ и стероидная кардиопатия); Системный остеопороз (подавление функции остеобластов, ускорение резорбции костей, подавление образования костного белкового матрикса); Стероидный сахарный диабет (усиление процессов глюконеогенеза, гиперинсулинизм и инсулинорезистентность); Стероидный иммунодефицит (угнетение клеточного иммунитета и снижение Ig G); Нарушения со стороны нервной системы (эмоционально-личностные нарушения, изменения со стороны вегетативной нервной системы); Изменения в половой сфере – задержка полового развития и симптомы гиперпролактинемии. Диагностика гиперкортицизма 1. При наличии клинических симптомов гиперкортицизма – исключить прием экзогенных ГКС. 2. Для подтверждения эндогенного гиперкортицизма (ЭГ) оправдано применение двух тестов первой линии: исследование уровня кортизола в слюне в 23.00 исследование уровня кортизола в плазме крови в утренние часы после приема 1 мг дексаметазона (малая дексаметазоновая проба). если показатели первых двух тестов расходятся, показано исследование суточной экскреции свободного кортизола с мочой (норма 60—413 нмоль/сут., в пересчете на 1 г креатинина — 11—300 мкг/г/сут). Малая проба с дексаметазоном: пациент принимает 1 мг дексаметазона вечером в 23.00. На следующий день в 8.00 исследуют уровень кортизола в плазме крови. При приеме 1 мг дексаметазона у здоровых людей кортизол крови снижается менее 50 нмоль/л – положительная проба. В случае ЭГ подавления не происходит – проба отрицательная. 3.При лабораторном подтверждении ЭГ (два теста) показано определение уровня АКТГ в крови. При уровне АКТГ >10 пг/мл необходимо провести МРТ гипофиза с контрастированием для визуализации аденомы. 4. При визуализации аденомы гипофиза размером более 6 мм диагностируется болезнь Иценко-Кушинга (БИК). 5. При отсутствии визуализации аденомы или при размере менее 6 мм показано проведение большого дексаметазонового теста для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма. Большая проба с дексаметазоном проводится для дифференциальной диагностики между болезнью Иценко—Кушинга, синдромом Иценко— Кушинга и АКТГ-эктопированным синдромом. Проба может проводиться в двух вариантах: а) определение исходного уровня кортизола в крови в 6 часов утра, прием 8 мг дексаметазона в 23 часа и повторное определение кортизола в 8 часов утра следующего дня; б) определение исходной экскреции свободного кортизола в суточной моче, затем прием по 2 мг дексаметазона каждые 6 часов в течение 2 суток и определение свободного кортизола в моче на вторые сутки приема дексаметазона. Интерпретация пробы — при болезни Иценко—Кушинга после приема дексаметазона уровень кортизола в крови снижается на 60% и более, при синдроме Иценко—Кушинга и АКТГ-эктопическом синдроме проба отрицательная, то есть снижения кортизола на 60% не происходит 6. При нормальном или подавленном уровне АКТГ показано проведение КТ надпочечников. 7. МРТ легких и средостения при подозрении на АКТГ-эктопированый синдром. Лечение Хирургическое лечение (должно быть рекомендовано всем больным с впервые установленным диагнозом) в условиях высокоспециализированного центра: аденомэктомия (транссфеноидальный доступ при микроаденомах и трансфронтальный при макроаденоме) при БИК, адреналэктомия (односторонняя или двусторонняя) при СИК Медикаментозное лечение: - мультилигандный аналог соматостатина – пасиреотид (начальная доза 300 мкг с титрацией 1 раз в 3 месяца, рабочая 900 мкг 2 раза в сутки) агонисты допамина – каберголин, как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами, препараты, влияющие на стероидогенез в надпочечниках для контроля клинических проявлений и в качестве подготовки к нейрохирургическому лечению, - мифепристон. Лучевая терапия. Синдром гиперпролактинемии. Гиперпролактинемия – симптомокомплекс, обусловленный избыточным содержанием пролактина в сыворотке крови, основным проявлением которого являются нарушения в репродуктивной сфере Секреция пролактина находится под сложным нейроэндокринным контролем, в котором участвуют различные по своей природе факторы: нейромедиаторы, гормоны периферических эндокринных желез. В большей мере пролактин синтезируется и секретируется клетками гипофиза — лактотрофами. Дофамин, вырабатываемый в гипоталамусе и поступающий в гипофиз по портальному кровеносному гипоталамо-гипофизарному тракту, тормозит секрецию пролактина путем связывания с D2-рецепторами лактотрофов. Этиология. Физиологические состояния: — коитус — физическая нагрузка — лактация — беременность — сон — стресс Патологические состояния: — нарушения гипоталамо-гипофизарной системы — гранулематозные процессы — инфильтративные процессы — облучение — киста кармана Ратке — травмы: разрыв ножки мозга, хирургические вмешательства в области турецкого седла — опухоли: краниофарингиома, герминома, метастатическое поражение, менингиома, разрастание опухоли, расположенной над турецким седлом Поражение гипофиза: — акромегалия — идиопатическая форма гиперпролактинемии — лимфоцитарный гипофизит или опухоли, расположенные вблизи турецкого седла — макроаденома (компрессионная) — плюригормональная аденома — пролактинома — хирургические вмешательства — травмы Системные нарушения: — грудная клетка — травмы грудной стенки, опоясывающий лишай — хроническая почечная недостаточность — цирроз печени — эпилептический приступ — синдром поликистозных яичников — синдром ложной беременности Применение фармакологических препаратов: — анестетики — антиконвульсанты — антидепрессанты — антигистамины — антигипертензивные препараты — агонисты ацетилхолина — наркотические препараты — стимуляторы высвобождения катехоламинов — блокаторы дофаминовых рецепторов — ингибиторы синтеза дофамина — эстрогены: оральные контрацептивы и их отмена — нейролептики/антипсихотические средства — нейропептиды — опиаты и антагонисты опиатных рецепторов Клиника - вялость, слабость, головные боли, нарушения зрения - галакторея - аменорея, сухость влагалища, диспареуния у женщин - нарушение либидо, нарушение эрекции у мужчин - прибавка в весе - бесплодие Диагностика 1. Анализ крови на пролактин. 2. Исследование уровня макропролактина. 3. Анализ крови на ТТГ. 4. МРТ гипофиза с контрастированием. 5. Осмотр офтальмолога с оценкой остроты зрения и периметрией. Лечение 1. Медикаментозное каберголин (препарат выбора) в начальной дозе 0,5 мг в неделю (на два приема), с титрацией дозы по уровню пролактина 1 раз в месяц. Максимальная доза 4,5 мг. Так же можно использовать бромокриптин. 2. Хирургическое лечение при неэффективности медикаментозной терапии (трансназальная аденомэктомия). 3. Лучевая терапия Гипоталамо-гипофизарный несахарный диабет Гипоталамо-гипофизарный или центральный несахарный диабет клинический синдром, обусловленный снижением способности почек концентрировать мочу, в связи с дефицитом АДГ. Этиология – в 30% случаев – идиопатический несахарный диабет и в 70% - симптоматический. Причинами которого являются опухоль (краниофарингеома), метастатическое поражение гипоталамуса или гипофиза, хирургические вмешательства на гипофизе и др. Патогенез – дефицит АДГ приводит к нарушению концентрации мочи на уровне дистальных канальцев нейрона, в результате чего выделяется значительный объём мочи с низкой относительной плотностью. Клиника Полиурия (выделение мочи от 4-6 л до 24 л в сутки); Жажда – гипотоническая полиурия вызывает повышение осмолярности крови стимуляция центра жажды и полидипсия (до 10 л жидкости); Симптомы со стороны ЦНС (за счёт гиперосмолярности) – головная боль, бессонница, раздражительность, психическая заторможенность, атаксия, гипертермия, а в тяжёлых случаях кома; Похудание, а при гипоталамическом синдроме – ожирение; Сухость кожных покровов и слизистых, уменьшение слюноотделения; Симптомы со стороны ЖКТ – гипоацидный гастрит, колит (запоры), опущение желудка. Диагностика 1. Общий анализ мочи. 2. Анализ мочи по Зиминицкому. 3. Проба с сухоедением. Методика проведения пробы: Взять кровь на осмоляльность и натрий. Собрать мочу для определения объема и осмоляльности. Взвесить больного. Измерить АД и пульс. В дальнейшем через равные промежутки времени в зависимости от состояния больного через 1 или 2 часа повторять пункты 1—4. На пробе: больному не разрешается пить, желательно также ограничение пищи, по крайней мере, в течение первых 8 часов проведения пробы; при кормлении пища не должна содержать много воды и легкоусвояемые углеводы (вареные яйца, зерновой хлеб, нежирные сорта мяса, рыбы). Проба прекращается при: потере более 3—5% массы тела; невыносимой жажде; при объективно тяжелом состоянии пациента; повышении натрия и осмоляльности крови выше границ нормы; повышении осмоляльности мочи более 300 мОсм/л. 4. Десмопрессиновый тест. Методика проведения теста: попросить больного полностью опорожнить мочевой пузырь; ввести 2 мкг десмопрессина в/в, в/м, или п/к, или 5 мкг интраназально, или 0,2 мг таблетированного десмопрессина рer os. пациенту разрешается есть и пить (объем выпиваемой жидкости не должен превышать объема выделенной мочи во время фазы дегидратации); через 2 и 4 часа собрать мочу для определения объема и осмоляльности; 5.Гормональный анализ крови для оценки функции передней доли гипофиза. 6.МРТ головного мозга для исключения объемного образования гипоталамогипофизарной области. Лечение 1. препарат вазопрессина (десмопрессин - минирин) 0,1-0,2 мг 3 раза в сутки) под контролем диуреза и плотности мочи. Синдром неадекватной продукции АДГ (СНПВ) Синдром неадекватной продукции вазопрессина (синдром Пархона) клинический синдром, характеризующийся гиперсекрецией АДГ с формированием гипонатриемической (гипоосмолярной) гипергидратации. Этиология: ортотопическая гиперсекреция (заболевания цнс, приём лекарств (нейролептики, антидепрессанты и т.д.), гипотиреоз, надпочечниковая и гипофизарная недостаточность, хпн и др.); эктопическая гиперсекреция (рак лёгких, поджелудочной железы, лимфосаркома и др.); ортоэктопическая гиперсекреция (заболевания лёгких: туберкулёз, саркоидоз, абсцесс лёгкого, пневмония). Патогенез – избыток АДГ приводит к антидиурезу, повышению концентрации мочи, гипонатриемии, гиперволемии и гипоосмолярности. Клиника Недостаточное мочеиспускание; Нарастание массы тела; Симптомы водной интоксикации (вялость, адинамия, головные боли, головокружение, анорексия, тошнота, нарушение сна, тремор, мышечные судороги). Диагностика 1. Снижение уровня натрия крови (Симптомы интоксикации при натрии ниже 125 ммоль/л). 2. Гипоосмоляльность плазмы. 3. Гиперосмолярность мочи. 4. Проба с водной нагрузкой Методика проведения пробы: проводится в утренние часы, натощак, положение больного лежачее или полулежачее. В начале пробы определяют осмоляльность мочи, осмоляльность и уровень натрия крови, АД, масса тела, отсутствие/выраженность отеков, общее самочувствие. Далее в течение 15-20 минут больной выпивает объем жидкости (простой воды) из расчета 20 мл/кг массы тела, но не более 1,5 литров, или данный объем жидкости вводится в/в в виде изотонического раствора хлорида натрия. В течение последующих 5 часов каждый час измеряется объем и осмоляльность выделенной мочи, АД, масса тела, отеки и самочувствие. На пятом часу проведения пробы дополнительно берется кровь на осмоляльность и натрий. Критерии диагностики СНСАВП по данным пробы: отсутствие снижения осмоляльности мочи менее 100 мОсм/кг на втором часу пробы выделение менее 65 % выпитой жидкости на 4 часу пробы выделение менее 80 % выпитой жидкости на 5 часу развитие гипонатриемии и снижение осмоляльности крови ниже нормы на 5 часу пробы 5. Лечение Ограничение потребления жидкости до 800-1000 мл Антагонисты V2 рецепторов. Гипопитуитаризм Гипопитуитаризм — синдром, обусловленный полным или частичным выпадением функции передней доли гипофиза в результате заболеваний гипофиза, гипоталамуса или параселлярных поражений, а также возникающий после черепно-мозговой травмы, хирургических вмешательств. Клинически может проявляться симптомами гипогонадотропного гипогонадизма, центрального гипотиреоза, вторичной надпочечниковой недостаточности, дефицита гормона роста. Иногда встречается недостаточность продукции одного из гормонов гипофиза. Причины первичного гипопитуитаризма Опухоли области турецкого седла и зрительного перекрёста; Ишемический или геморрагический некроз гипофиза; Последствия облучения области гипофиза; Последствия нейрохирургического вмешательства Лимфоцитарный гипофизит; Синдром «пустого турецкого седла»; Тромбоз пещеристого синуса; Прочие (гемосидероз, инфекционные и инфильтративные заболевания и др.) Причины вторичного гипопитуитаризма Разрушение ножки гипофиза; Последствия облучения области гипоталамуса; Последствия нейрохирургического вмешательства; Опухоли ЦНС, локализующиеся в гипоталамусе; Прочие (поражение гипоталамуса токсического, инфильтративного, инфекционного или иного генеза) Клиника Дефицит гормона роста Повышение доли жировой ткани и относительное снижение мышечной массы; Снижение минеральной плотности костной ткани и повышение риска переломов; Снижение сократительной способности миокарда; Уменьшение силы и выносливости; Увеличение холестерина; Снижение основного обмена; Истончение и сухость кожи, уменьшение потоотделения; Нарушение сна; Психологические нарушения (апатия, депрессия) Гонадотропная недостаточность (вторичный гипогонадизм) У женщин: Аменорея; Атрофические изменения слизистой влагалища; Урогенитальные расстройства; Уменьшение полового оволосения; Атрофия молочных желёз; Снижение или отсутствие полового влечения; Нарушение памяти и интеллектуальной активности. У мужчин: Снижение или отсутствие полового влечения, эрекций; Ослабление или утрата оргазма, семяизвержения; Уменьшение оволосения и истончение волос; Снижение эластичности и плотности яичек, пигментации мошонки. Тиреотропная недостаточность (вторичный гипотиреоз) Сонливость, вялость, снижение умственной и физической активности; Сухость и бледность кожных покровов; Брадикардия, снижение АД; Увеличение массы тела; Атония ЖКТ, запоры. Недостаточность АКТГ (вторичная надпочечниковая недостаточность) Общая слабость, утомляемость; Снижение массы тела; Склонность к гипогликемии; Ортостатическая гипотония; Тошнота, рвота; Нарушения аппетита, боли в животе. Диагностика 1. Антропометрия. 2. Половое развитие 3. Определение уровней гормонов в крови (ТТГ, св. Т4, АКТГ, кортизола, ЛГ, ФСГ, эстрадиола или тестостерона, глобулина, связывающего половые стероиды). 4. Рентгенография турецкого седла 5. Рентгенографии кистей рук 6. Консультация и обследование офтальмолога. 7. Консультация и обследование гинеколога — для женщин, андролога — для мужчин. 8. МРТ головного мозга для исключения объемного образования в гипоталамо-гипофизарной области как причины гипопитуитаризма. 9. УЗИ и другие необходимые методики визуализации органов-мишеней гормонов гипофиза (щитовидной железы, брюшной полости, малого таза и др.). 10. Специфические пробы А) Проба с инсулином. Вводят в/в инсулин в дозе 0,1-0,15 ед/кг, уровень глюкозы снижается ниже 2 ммоль/л в течение 2 часов. Определяют СТГ, АКТГ, кортизол исходно и каждые 15 минут в течение 2 часов. При положительной пробе (норма) СТГ выше 10 нг/мл обычно на 60-90 минуте, значительно повышаются АКТГ (до 150 пг/мл и более) и кортизол (выше 550 нмоль/л). В) Тест с клофеллином. 0,15 мг/м2 внутрь. Определяют СТГ исходно и каждые 15 минут в течение 2 часов. При положительной пробе (норма) СТГ выше 10 нг/мл обычно на 60-90 минуте, значительно повышаются АКТГ (до 150 пг/мл и более) и кортизол (выше 550 нмоль/л). С) Тест с в/в введением ГнРГ: аналог ГнРГ (диферелин) – в дозе 100 мкг, далее производится забор крови для определения концентраций ЛГ и ФСГ производится 0-15-30-45-60-90-120 минут. При сохранных гипофизарных резервах отмечается превышение базального уровня ЛГ более чем на 100% и ФСГ более чем на 30%. Тест используется у женщин. D) У мужчин диагностически значимым является снижение тестостерона менее 12 ммоль/л. Е) Тест с тиролиберином. Тиролиберин вводится в/в в дозе 500 мкг. Забор крови на 0-15-30-60-120 минуте. У здоровых людей пик выброса ТТГ регистрируется примерно на 30 мин, при этом его концентрация превышает исходную более чем в 2 раза. Лечение Лечение направлено на восстановление гормонального дефицита: препараты гормона роста, препараты половых стероидов, препараты гонадотропинов, аналоги ГнРГ, препараты гормонов щитовидной железы, препараты гормонов коры надпочечников). ТЕСТОВЫЙ КОНТРОЛЬ К ТЕМЕ 1 КАКИЕ ГОРМОНЫ ВЫРАБАТЫВАЮТСЯ В АДЕНОГИПОФИЗЕ: А) ТТГ Б) вазопрессин В) ФСГ Г) ЛГ Д) АКТГ Е) окситоцин 2. ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ АКРОМЕГАЛИИ ИСПОЛЬЗУЮТ: А) ОГТТ Б) маршевую пробу В) «малую» дексаметазоновую пробу Г) «большую» дексаметазоновую пробу Д) уровень ИРФ-1 3. «МАЛАЯ» ДЕКСАМЕТАЗОНОВАЯ ПРОБА ПРОВОДИТСЯ С ЦЕЛЬЮ: А) диагностики эндогенного гиперкортицизма Б) дифференциальной диагностики между болезнью Иценко—Кушинга и синдромом Иценко—Кушинга В) дифференциальной диагностики между болезнью Иценко—Кушинга и АКТГ-эктопическим синдромом Г) дифференциальной диагностики между синдромом Иценко—Кушинга и АКТГ-эктопическим синдромом 1. ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ НЕСАХАРНОГО ДИАБЕТА ИСПОЛЬЗУЮТ: А) проба Зиминицкого Б) маршевая проба В) «малая» дексаметазоновая проба Г) проба с сухоедением Д) проба с десмопрессином 2. В НОРМЕ ИНСУЛИН ВЫЗЫВАЕТ: А) повышение АКТГ Б) повышение СТГ В) повышение кортизола Г) снижение АКТГ Д) снижение СТГ Е) снижение кортизола Эталоны ответов: 1 – А, В, Г, Д 2 – А, Д 3–А 4 – А, Г, Д 5 – А, Б, В ПРАКТИЧЕСКИЕ НАВЫКИ К ТЕМЕ 1 1. Дайте заключение по результатам гормонального исследования крови и опрделите тактику ведения: ТТГ – 0,02 мМЕ/л (норма 0,2-3,2), Т4 свободный – 5,2 пмоль/л (норма 10,0-27,0), Т3 свободный – 3,5 пмоль/л (норма 4,4-9,3). Эталон ответа: вторичный (центральный) гипотиреоз, левотироксин натрия. 2. Дайте заключение по результатам гормонального исследования крови и опредилите тактику ведения: АКТГ – 0,2 пмоль/л (норма 4,0-22,0), Кортизол – 1,7 нг/дл (норма 2,27-30,23). Эталон ответа: вторичный гипокортицизм, гидрокортизон. 3. Дайте заключение по результатам гормонального исследования крови. Женщина 65 лет: СТГ – 8,5 нг/мл, ИРФ – 450 нг/мл (норма 94 - 269) Эталон ответа: соматостатина. акромегалия, хирургическое лечение, аналоги ПРИМЕРЫ СИТУАЦИОННЫХ ЗАДАЧ К ТЕМЕ 1 Задача 1 У больного 46 лет выявлены центрипитальное ожирение II степени, умеренная гиперпигментация кожи, широкие багрово-цианотичные стрии на коже передней брюшной стенки, бедрах. Артериальное давление 180/100 мм рт.ст., гликемия натощак – 6,7 ммоль/л, повышение кортизола крови, нарушение его суточного ритма. На рентгенограмме поясничного отдела позвоночника признаки диффузного остеопороза. При проведении магнитнорезонансной томографии диагностирована микроаденома гипофиза. 1. Поставьте предварительный диагноз. 2. Наметьте план обследования для подтверждения диагноза. 3. Определите тактику ведения больного. Эталон ответа (1) 1. Болезнь Иценко-Кушинга. 2. Исследование уровня кортизола в слюне в 23.00, исследование уровня кортизола в плазме крови в утренние часы после приема 1 мг дексаметазона (малая дексаметазоновая проба). Определение уровня АКТГ в крови. МРТ гипофиза с контрастированием. Проведение большого дексаметазонового теста. 3. Хирургическое лечение – трансназальная аденомэктомия. Задача 2 Больной 18 лет после ЧМТ год назад стал предъявлять жалобы на обильное учащенное мочеиспускание до 15 л/сут, жажду (выпивает 15-20 л/сут), похудание на 10 кг, общую слабость. Гликемия натощак 4,1 ммоль/л, относительная плотность мочи 1000, глюкозурии нет. i. Поставьте предварительный диагноз. ii. Наметьте план обследования. iii. Определите тактику ведения. Эталон ответа: 1. Несахарный диабет, центральная форма. 2. Проба Зиминицкого, ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ, МРТ гипофиза, проба с сухоедением, проба с десмопрессином. 3. Прием синтетического вазопрессина (Минирин). РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА к МОДУЛЮ № 2 (ТЕМЫ 1,2) I. Обязательная к изучению учебная литература 1. Дедов, И.И. Эндокринология [Текст]: учебник / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев. – М.: Литтерра, 2015. – 412 с. II. Дополнительная литература 1. Доказательная эндокринология / Пер. с англ. – 2-ое изд., М.: ГЭОТАР – Медиа, 2008 . - 640 с. 2. Клинические рекомендации «Эндокринология», ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - М.: ГЭОТАР – Медиа, 2016. - 592 с. 3. Эндокринология: национальное руководство [Текст]/ под ред. И. И. Дедов [и др.]. - М.: ГЭОТАР – Медиа, 2016. - 1142 с. III. Учебные и учебно-методические пособия, подготовленные сотрудниками кафедры, представленные в библиотеке университета 4. Белякова, Н.А. Заболевания щитовидной железы: учебное пособие, изд.3-е, дополненное /Н.А. Белякова, Д.В. Килейников, М.Б. Лясникова. – Тверь, редакционно-издательский центр ТГМА, 2012. - 99 с. 5. Белякова, Н.А. Основы электрокардиографии: учебное пособие., изд., 6е, исправленное и дополненное /Н.А. Белякова, Л.С. Жухоров, А.В. Ларева – Тверь, редакционно-издательский центр ТГМА, 2013. - 160 с.
