О роли гидрофильно-липофильного баланса при проведении фотодинамической терапии

ГИДРОФИЛЬНО-ЛИПОФИЛЬНЫЙ БАЛАНС И
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ
В ПРОЦЕССАХ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ И
АНТИМИКРОБНОЙ ФДТ
Д.Б. Березин1, А.В. Кустов1,2, Ф.К. Моршнев1,2, Н.В. Кукушкина1,2,
Н.Л. Смирнова2, Т.Е. Зорина3, В.П. Зорин3, Д.Р. Каримов1, Д.В. Белых4
Институт макрогетероциклов, Ивановский государственный химикотехнологический университет, Иваново, Россия E-mail: berezin@isuct.ru;
2 Институт химии растворов им. Г.А. Крестова РАН, Иваново, Россия
3 Белорусский государственный университет, Минск, Беларусь
4 Институт химии Коми НЦ УрО РАН, Сыктывкар, Россия
1
Л.Г. Томилова
(1947-2021)
Г.В. Пономарев
(1940–2021)
М.А. Каплан
(1940-2022)
О.А. Голубчиков
(1948-2022)
А.Ф. Миронов
Т.С. Куртикян
(1935–2021)
(1946–2021)
ПРИНЦИП И РАЗНОВИДНОСТИ МЕТОДА
ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ
O2
h
NH N
N HN
COO Na
COO Na COO Na
Терапевтическое
окно биологических
тканей
1
2
ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОР КАК ОСНОВНОЙ ЭЛЕМЕНТ
ДЛЯ РЕАЛИЗАЦИИ ФДТ
N
H3C
N
S
N
CH3
CH3 Cl
CH3
Метиленовый синий
O
O
HO
OH
H3C
Терапевтическое
окно биологических
тканей
Каким же по химическому строению должен
быть эффективный фотосенсибилизатор
макрогетероциклического типа?
O
O
Куркумин
CH3
Индоцианиновый зеленый
НАПРАВЛЕННАЯ ХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ
СТРУКТУРЫ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА
3
Влияние амфифильности ФС на фотоиндуцированную
антимикробную активность in vitro
Доза облучения 3.6 Дж/см2
Бактерицидная
эфф-ть (lg)
Концентрация
ФС (мкM)
0.5
3.1
5
5
2.8
5.6
0.5
0.5
G(-): E.coli
Бактерицидная
эфф-ть (lg)
Концентрация
ФС (мкM)
G(+): S.warneri
Y. Liu, R. Qin, S.A.J. Zaat, E. Breukink, M. Heger // J. Clin. Translat. Research. 2015. V. 1. N. 3. P. 140-167.
НАПРАВЛЕННАЯ ХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ
СТРУКТУРЫ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА
Влияние амфифильности ФС на фотоиндуцированную
противоопухолевую активность in vitro
Доза облучения 3.6 Дж/см2
Квантовый выход 1О2 (Py):
 = 0.55-0.64 (соед. 1-5)
Ya.I. Pylina, I.S. Khudyaeva, O.M. Startseva, D.M. Shadrin, O.G. Shevchenko, I.O. Velegzhaninov,
N.V. Kukushkina, D.B. Berezin, D.V. Belykh // Macroheterocycles. 2021. V. 14. N 4. P. 317-322.
4
МЕХАНИЗМЫ ФОТОДИНАМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ФС
5
ГИДРОФИЛЬНО-ЛИПОФИЛЬНЫЙ БАЛАНС
ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА
ПОЧЕМУ ОН ТАК ВАЖЕН ПРИ РЕАЛИЗАЦИИ ФДТ?
Определяет ключевые характеристики ФС – потенциального
фармпрепарата - как ДО его контакта с биологическими тканями, так и
ПОСЛЕ поступления в организм.
ДО:
1. Растворимость в воде и/или водных растворах носителей;
2. Способность к молекулярному комплексообразованию с носителями.
394
0.3
A , отн.ед.
1.2
A , отн.ед.
I (CH3)3N
0.4
N(CH3)3 I
NH N
N HN
H
CO2CH3 CO CH
2
3
C N
O
N(CH3)3 I
0.8
0.2
0.1
0.0
0
20
40 60 80
 (H2O), %
0.4
0.0
300
100
659
400
500 600
, нм
700
800
Рис. Агрегация ФС в системе «этанол –вода»
6
ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ФС С НОСИТЕЛЯМИ ДЛЯ
СЕЛЕКТИВНОЙ ДОСТАВКИ ПРЕПАРАТА В КЛЕТКИ-МИШЕНИ
Способы оценки степени взаимодействия ФС и его локализации в
структуре наноносителя
1,2
Absorbance
1,0
0,8
0,6
1
4
11
10
9
8
7
0,2
6
5
4
3
2
5
0,4
(1)
(2)
(3)
12
F0/F
D.B. Berezin, A.V. Kustov,
M.A. Krestyaninov, D.V.
Batov, N.V. Kukushkina,
O.V. Shukhto // J. Mol. Liq.
2019. Vol. 283. P. 532536.
1,4
7
3
2
1
0
0,0
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
C(KI), m
300
400
500
600
700
Тушение флуоресценции мицеллярных
форм ФС в водных растворах
йодистого калия
800
Wavelength (nm)
Электронные спектры (ЭСП) водных растворов
ФС в присутствии мицеллярных и полимерных
ПАВ (1-4)
12
m = 0.789
m = 0.879
10
8
Intensity (%)
D.B. Berezin, Makarov
V.V., S.A. Znoyko, V.E.
Mayzlish, A.V. Kustov //
Mend. Commun. 2020.
Vol. 30. N 5. P. 621-623
6
4
2
0
1
10
100
1000
10000
Diameter (nm)
Химический сдвиг сигналов протонов в спектрах ядерного
магнитного резонанса (ЯМР) в водных растворах ПАВ
Спектры динамического светорассеяния (ДРС) в водных
растворах ПАВ (максимумы отражают размеры частиц)
8
ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ФС С НОСИТЕЛЯМИ ДЛЯ
СЕЛЕКТИВНОЙ ДОСТАВКИ ПРЕПАРАТА В КЛЕТКИ-МИШЕНИ
Применение метода поляризации флуоресценции
Таблица. Величины степени поляризации хлоринов 1,2 и коррола 3 в растворах
Раствор
Монокатионный
хлорин
Р, %
λex,
λem,
нм
нм
Диоксидил-хлорин
Коррол
λex,
нм
λem,
нм
Р,%
λex,
нм
λem,
нм
Р,%
Сыворотка
Крови
422
669
17,6
423
669
19,5
426
640
17,8
БСА
421
669
14,6
419
669
13,5
426
640
26,3
Липосомы
423
668
18,9
421
669
20,3
425
640
20,2
Этанол
421
665
1,7
422
666
2,4
425
641
2,5
F
БСА – бычий
сывороточный
F
F
F
F
NH N
NH N
N HN
N HN
альбумин
H
CO2CH3 CO CH
2
3
I
1
C N
O
C O
CO2CH3 NHCH3
O C
O O
N(CH3)3 I
O
2
OH
NH H N
OCH3
N
N
N
NH
F
OH
F
F
F
F
3
ГИДРОФИЛЬНО-ЛИПОФИЛЬНЫЙ БАЛАНС
ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА
ПОЧЕМУ ОН ТАК ВАЖЕН ПРИ РЕАЛИЗАЦИИ ФДТ?
Определяет ключевые характеристики ФС – потенциального
фармпрепарата - как до его контакта с биологическими тканями, так и
после поступления в организм.
ДО:
1. Растворимость в воде и/или водных растворах носителей;
2. Способность к молекулярному комплексообразованию с
носителями.
1.
2.
3.
4.
ПОСЛЕ:
Эффективность и механизм генерации активных форм кислорода
(АФК);
Эффективный транспорт ФС в таргетные клетки;
Сродство ФС к мембранам клеток опухоли и/или патогенов;
Способность к накоплению в атипичной клетке и скорость процесса
накопления.
Эффективная реализация перечисленных пунктов повышает
эффективность процедуры ФДТ.
9
НАПРАВЛЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ МОДИФИКАЦИИ ХЛОРИНОВ
ПРИРОДНОГО ПРОИСХОЖДЕНИ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ИХ
ГИДРОФИЛЬНОСТИ
1. Внедрение ионных групп
- Анионные ФС;
- Катионные ФС.
2. Внедрение групп неэлектролитного типа
- Конъюгаты с биомолекулами, интенсивно поглощаемыми
опухолевой тканью (сахара, аинокислоты);
- Конъюгаты с фрагментами препаратов антимикробного или
противоопухолевого действия (препараты двойного действия);
- Гликольные производные хлоринов.
10
НАПРАВЛЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ МОДИФИКАЦИИ ХЛОРИНОВ
11
Фотосенсибилизаторы электролитного типа: анионные ФС
SO3-Na+
HOOC
COOH
N
NH N
N
N
Zn
N
N HN
COO Na COO Na
N
N
+
Na-O3S
N
N
COO Na
NH
SO3-Na+
N
HN
N
HOOC
COOH
SO3-Na+
Большинство препаратов для ФДТ – фотосенсибилизаторы
анионного или неэлектролитного типа
НАПРАВЛЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ МОДИФИКАЦИИ ХЛОРИНОВ
12
Фотосенсибилизаторы электролитного типа: катионные ФС
(CH3)2N
NH N
NH N
NH N
i
N HN
N HN
H
N(CH3)3 I
C N
CO2CH3 CO CH O
2
3
O
CO2CH3
CO2CH3
NH N
ii
N HN
N HN
C O
CO2CH3 CO CH NHCH3
2
3
C O
CO2CH3 CO CH NHCH3
2
3
v
iv
iii
(CH3)2N
I (CH3)3N
N(CH3)2
(CH3)2N
v
NH N
NH N
ii
NH N
NH N
N HN
N HN
H
C N
CO2CH3 CO CH O
2
3
H
N(CH3)2
N HN
N(CH3)2
C N
CO2CH3 CO CH O
2
3
N HN
C O
CO2CH3 CO CH NHCH3
2
3
C O
CO2CH3 CO CH NHCH3
2
3
iv
v
v
I (CH3)3N
(CH3)2N
NH N
v
N HN
H
1.
I (CH3)3N
NH N
N HN
C N
CO2CH3 CO CH O
2
3
N(CH3)2
CO2CH3 CO CH
2
3
I (CH3)3N
NH N
C N
O
N HN
H
N(CH3)2
CO2CH3 CO CH
2
3
N(CH3)3 I
NH N
N HN
H
N(CH3)3 I
N(CH3)3 I
C N
O
N(CH3)3 I
C O
CO2CH3 CO CH NHCH3
2
3
A.V. Kustov, D.V. Belykh, T.V. Kudayarova, S.O. Kruchin, N.L. Smirnova, E.A. Venediktov, I.S.
Khudyaeva, D.B. Berezin // Dyes Pigm. 2018. V. 149. P. 553-559.
2. C. Giancola, M. Caterino, F. D'Aria, A.V Kustov, D.V. Belykh, I.S. Khudyaeva, O.M. Starseva, D.B.
Berezin, Y.I. Pylina, T. Usacheva, J. Amato // Intern. J. Biol. Macromol. 2020. V. 145. P. 244-251.
3. A.V. Kustov, Ph.K. Morshnev, N.V. Kukushkina, M.A. Krestyaninov, N.L. Smirnova, D.B. Berezin, G.N.
Kokurina, D.V. Belykh // Comptes Rendus Chimie. 2022. V. 25. P. 97-102.
13
КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГИДРОФИЛЬНОЛИПОФИЛЬНОГО БАЛАНСА ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ
Моделирование взаимодействия ФС с клеточными мембранами.
Расчет коэффициентов межфазного распределения Р в системе
1-октанол – фосфатный буфер, 298К
N(CH3)3 I
I (CH3)3N
NH N
NH N
N HN
H
CO2CH3 CO CH
2
3
H2C CH
H3C
CH3
NH
C2H5
N
C O
CO2CH3 CO CH NHCH3
2
3
H2C
8.6 ± 0.2
CH3
CH3
H
HN
H2C
H2C
H3COOC
N
CH3
H3C
N
H
N(CH3)3 I
NH N
HN
CH3
H3C
H
1.04 ± 0.02
I (CH3)3N
H3C
NH
N
N HN
N(CH3)3 I
C N
O
O
СH3OOC
210.1 ± 6.0
N HN
H
O
+
Na-O
+
Na-O
O
O-Na+
O
1.88 ± 0.09
CO2CH3 CO CH
2
3
C N
O
N(CH3)3 I
0.97 ± 0.07
1. A.V. Kustov, Ph.K. Morshnev, N.V. Kukushkina, M.A. Krestyaninov, N.L. Smirnova, D.B. Berezin, G.N.
Kokurina, D.V. Belykh // Comp. Rend. Chim. 2022. V. 25. P. 97-102.
2. A.V. Kustov, N.L. Smirnova, Ph.K. Morshnev, O.A. Privalov, T.M. Moryganova, A.I. Strelnikov, O.I.
Koifman, A.V. Lubimtsev, T.V. Kustova, D.B. Berezin // J. Clin. Med. 2022. V. 11. №1. P. 233.
3. A.V. Kustov, D.V. Belykh, T.V. Kudayarova, S.O. Kruchin, N.L. Smirnova, E.A. Venediktov, I.S.
Khudyaeva, D.B. Berezin // Dyes Pigm. 2018. V. 149. P. 553-559.
НАПРАВЛЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ МОДИФИКАЦИИ ХЛОРИНОВ
14
Фотосенсибилизаторы неэлектролитного типа: конъюгаты с
фрагментами молекул фармпрепаратов
A.V. Kustov, D.V. Belykh, N.L. Smirnova, I.S. Khudyaeva, D.B. Berezin // J. Chem. Therm. 2017. V. 115. P. 302-306.
НАПРАВЛЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ МОДИФИКАЦИИ ХЛОРИНОВ
Фотосенсибилизаторы неэлектролитного типа: конъюгаты с
фрагментами молекул фармпрепаратов
N(CH3)3 I
I (CH3)3N
NH N
N HN
H
CO2CH3
C N
CO2CH3 O
O CO
A.V. Kustov, D.V. Belykh, N.L. Smirnova, I.S. Khudyaeva, D.B. Berezin // Dyes Pigm.
2020. V. 173. 107948.
15
НАПРАВЛЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ МОДИФИКАЦИИ ХЛОРИНОВ
16
Фотосенсибилизаторы неэлектролитного типа: конъюгаты с биомолекулами
OH
O
O
O
O
NH N
NH N
i
N HN
O
OCH3
O
O
NH N
O
O
O
O
OCH3
O
O
OCH3
O
O
O
O
O
O
N HN
NHCH3
O
O
HO
O
O
O
O
OCH3
O
OH
HO
O
i: HCl(H2O-ацетон), комн.
темп., 16 ч, выход 70 %;
NH N
iv
N HN
O
O
OH
O
OCH3
NH N
iii, CH3NH2
N HN
O
ii
N HN
O
O
O
O
OH
NHCH3
ii: CMPI, DMAP, CH2Cl2,
кипячение, выход 60 %;
iii:
CH3NH2
(H2O-ТГФ),
комн. темп. 12 ч, выход 75 %;
iv: ТФК-Н2О, комн. темп.
A.V. Kustov, P.K. Morshnev, N.V. Kukushkina, N.L. Smirnova, D.B. Berezin, D.R. Karimov, O.V. Shukhto,
T.V. Kustova, D.V. Belykh, M.V. Mal’shakova, V.P. Zorin, T.E. Zorina // Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 23. 5294.
НАПРАВЛЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ МОДИФИКАЦИИ ХЛОРИНОВ
17
Фотосенсибилизаторы неэлектролитного типа: конъюгаты с биомолекулами
H2C HC
H3C
CH3
NH
N
H2C HC
CH2 CH3
H3C
CH3
NH
N
H3C
33% CH3NH2 (водн. р-р)
H3C
H
H2C
H2C
N
HN
CH3
H
H2C HC
CH2 CH3
Me2CO : HCl = 3:2 об.
N
H3C
ТГФ, 1.5 ч, комн. t
H
H2C
H2C
O
CH
COOCH3
H3COOC
HN
CH2 CH3
NH
N
N
HN
3 ч, комн. t
CH3
H
CH3
H3C
CH2 CO NH CH3
COOCH3
H
H2C
H2C
H3COOC
CH3
H
CH2 CO NH CH3
COOCH3
HOOC
O
OH
N
O
CHCl3 - ТГФ (8:1 об.), 24 ч, комн. t
DCC
-H2O
H2C HC
H2C HC
H3C
CH3
NH
N
N
HN
H3C
CH2 CH3
CH3
H
H
H2C
CH2 CO NH CH3
H2C
COOCH3
C
O O
O
N
O
H2N
H
N
NH2
H3C
COOH
NH. HCl
ДМСО, Et3N
- Et3N. HCl; - NHS
H2N
H3C
H
N
CH3
NH
N
N
HN
CH2 CH3
CH3
H
H
H2C
CH2 CO NH CH3
H2C
COOCH3
C
O NH
COOH
NH
A.V. Kustov, P.K. Morshnev, N.V. Kukushkina, N.L. Smirnova, D.B. Berezin, D.R. Karimov, O.V. Shukhto,
T.V. Kustova, D.V. Belykh, M.V. Mal’shakova, V.P. Zorin, T.E. Zorina // Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 23. 5294.
НАПРАВЛЕНИЯ ХИМИЧЕСКОЙ МОДИФИКАЦИИ ХЛОРИНОВ
18
Фотосенсибилизаторы неэлектролитного типа: конъюгаты с
фрагментами гидрофильных молекул
NH N
NH N
i
NH N
ii
N HN
N HN
N HN
H
O
O
OCH3 OCH3
O
O
O
OCH3 O
O
OH
O
i: CMPI, DMAP, толуол, кипячение 2 ч, выход 42 %;n
ii: CH3NH2 (H2O-диоксан), комн. темп. 2 ч, 68 %.
n = 1, 4
O
O
O
OCH3
O
N
CH3
OH
O
n
1. A.V. Kustov, D.V. Belykh, O.M. Startseva, S.O. Kruchin, E.A. Venediktov, D.B. Berezin // Pharm.
Anal. Acta. 2016. V. 7. N 5. P. 480-484.
2. D.B. Berezin, D.V. Belykh, O.M. Startseva, N.G. Manin, M.A. Krest’yaninov, A.V. Kustov //
Macroheterocycles. 2017. V. 10. N 1. P. 72-76.
КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГИДРОФИЛЬНОЛИПОФИЛЬНОГО БАЛАНСА ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ
Моделироние взаимодействия ФС с клеточными мембранами.
Расчет коэффициентов межфазного распределения Р в системе
1-октанол – фосфатный буфер, 298К
H2C
CH
H3C
CH3
C2H5
N
NH
NH N
NH N
N HN
N
H
HN
CH3
H3C
H
O
O
CH2
O
O
OCH3 OCH3
210.1 ± 6.0
19
C
H2C CH
H3C
CH3
H
N
H3C
H2C
H
O
O
CO2CH3
OH
32.6 ± 1.6
N HN
CH3
H
MeO OC
O
H
O
O
O
O
O
OCH3
C
O
N(CH3)3 I
NH N
HN
H2C
H
C N
CO2CH3 O
8.6 ± 0.2
C2H5
N
NH
O
NHCH3
O
C
OCH3
C
N HN
O
N
CH3
O
O
O
O
OH
OH
77.7 ± 4.0
1. A.V. Kustov, D.V. Belykh, O.M. Startseva, S.O. Kruchin, E.A. Venediktov, D.B. Berezin // Pharm.
Anal. Acta. 2016. V. 7. N 5. P. 480-484.
2. A.V. Kustov, D.V. Belykh, T.V. Kudayarova, S.O. Kruchin, N.L. Smirnova, E.A. Venediktov, I.S.
Khudyaeva, D.B. Berezin // Dyes Pigm. 2018. V. 149. P. 553-559.
КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГИДРОФИЛЬНОЛИПОФИЛЬНОГО БАЛАНСА ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ
Моделироние взаимодействия ФС с клеточными мембранами.
Расчет коэффициентов межфазного распределения Р в системе
1-октанол – фосфатный буфер, 298К
H2C HC
H3C
NH N
CH3
NH
N
N
HN
CH2 CH3
NH N
N HN
H3C
O
O
OCH3 OCH3
32.6 ± 1.60
H2C
CH
H3C
CH3
NH
N
H
N
H
N(CH3)3 I
8.6 ± 0.2
COOH
NH N
16.8 ± 0.80
N HN
HN
CH2
COOCH3
H2C
C
NH
O
CH3
O
O
C
HO
O
N
N
CO2CH3
H
C N
CO2CH3 O
CH3
H2C
O
H2N
C2H5
H3C
O
N HN
CH3
H
H
H2C
CH2 CO NH CH3
H2C
COOCH3
C
O
NH
O
19
32.6 ± 1.60
O
O
OCH3
NHCH3
O
OH
HO
OH
21.1 ± 0.9
OH
O
A.V. Kustov, P.K. Morshnev, N.V. Kukushkina, N.L. Smirnova, D.B. Berezin, D.R. Karimov, O.V. Shukhto,
T.V. Kustova, D.V. Belykh, M.V. Mal’shakova, V.P. Zorin, T.E. Zorina // Int. J. Mol. Sci. 2022. V. 23. 5294.
КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГИДРОФИЛЬНО20
ЛИПОФИЛЬНОГО БАЛАНСА ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ
Моделироние взаимодействия ФС с клеточными мембранами.
Расчет коэффициентов межфазного распределения Р в системе
1-октанол – фосфатный буфер
1.
2.
A.V. Kustov, D.V. Belykh, O.M. Startseva, S.O. Kruchin, E.A. Venediktov, D.B. Berezin // Pharm. Anal.
Acta. 2016. V. 7. N 5. P. 480-484.
A.V. Kustov, D.V. Belykh, N.L. Smirnova, I.S. Khudyaeva, D.B. Berezin // J. Chem. Therm. 2017. V. 115.
P. 302-306.
КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГИДРОФИЛЬНО21
ЛИПОФИЛЬНОГО БАЛАНСА ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ
Моделироние взаимодействия ФС с клеточными мембранами.
Расчет коэффициентов межфазного распределения Р в системе
1-октанол – фосфатный буфер
1
1
4
5
3
5
2
6
7
8
H2C
H2C CH
H3C
CH3
NH
CH
H3C
NH
C2H5
N
CH3
N
H
H3C
CH3
H
CH3
H3C
H2C
H2C
H3COOC
H
O
O
2.
O
СH3OOC
OH
H2C
CH
CH3
C2H5
N
NH
N(CH3)3 I
I (CH3)3N
H3C
C2H5
N
NH
I (CH3)3N
N(CH3)3 I
C
O
H
NH
N
HN
3C
H2C
H
CH3
CH3 H
H
H2C
H
MeO OC
O
O
N HN
CH2
OH
C
O
C
O
O
H
NHCH3
O
C
OCH3
NH N
NH N
N HN
N HN
CH3
H
O
O
NH N
HN
H3C
O
C
N
OH
CO2CH3 CO CH
2
3
C N
O
N(CH3)3 I
H
C O
CO2CH3 CO CH NHCH3
2
3
CO2CH3 CO CH
2
3
C N
O
N(CH3)3 I
1
8
3
5
4
6
2
7
A.V. Kustov, D.V. Belykh, N.L. Smirnova, I.S. Khudyaeva, D.B. Berezin // J. Chem. Therm. 2017. Vol.
115. P. 302-306.
A.V. Kustov, D.V. Belykh, T.V. Kudayarova, S.O. Kruchin, N.L. Smirnova, E.A. Venediktov, I.S.
Khudyaeva, D.B. Berezin // Dyes and pigments. 2018. Vol. 149. P. 553-559.
O
1.
C
N
N
CH2
COOCH3
H2C
O
H
H
H2C
HN
CH3
HN
H3C
N
H2C CH
C2H5
N
ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ФС С
КОМПОНЕНТАМИ БИОЖИДКОСТЕЙ
H2C
22
Сродство ФС к различным фракциям белка сыворотки крови
(определение транспорт-ответственных белков)
CH3
CH3
ЛНП
H3C
NH
Альбумин
N
HN
N
CH3
H3C
O
ЛВП
-
+
Na-O
+
Na-O
O
O Na+
O
2
NH N
N HN
H
CO2CH3 CO CH
2
3
C N
O
N(CH3)3 I
3
Гель-хроматографическое разделение образцов сыворотки, окрашенной
хлорином е6 2 и монокатионным хлорином 3 (1 – общий белок; ЛНП и ЛВП –
липопротеины низкой и высокой плотности (малополярные фракции)).
23
ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ФС С
КОМПОНЕНТАМИ БИОЖИДКОСТЕЙ
Сродство ФС к различным фракциям белка сыворотки крови
(определение транспорт-ответственных белков)
Таблица. Распределение производных хлорина е6 и коррола между
белками сыворотки крови, полученное методом гель-хроматографии (%)
Пигмент
ЛНП
ЛВП
Тяжелые белки
Хлорин е6 1
5
34
61
Хлорин е6 дмэ
38
44
18
57
33
10
39
49
Монокатионный
хлорин 2
Коррол 3
12
F
H2C
CH3
F
F
F
F
CH3
H3C
NH
NH N
N
I
N
NH
N
HN
N HN
H
O
+
Na-O
+
Na-O
OH
CH3
H3C
O
O
1
O-Na+
CO2CH3 CO CH
2
3
2
C N
O
NH H N
OCH3
N(CH3)3 I
F
F
F
F
F
3
24
ОСОБЕННОСТИ ГИДРОФИЛЬНО-ЛИПОФИЛЬНОГО
БАЛАНСА ФС И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФДТ
NH N
NH N
N HN
N HN
N(CH3)3 I
NH N
NH N
O
O
N HN
COO Na
COO Na COO Na
I (CH3)3N
HO
O
O
OCH3
OH
OH
O
N H
O
HO
O
NHCH3
HO
O
OCH3
N HN
H
H
N
O
NHCH3
NH2
CO2CH3 CO CH
2
3
C N
O
N
N(CH3)3 I
ФС
1
2
3
4
Коэффициент распределения ФС в системе
«1-OctOH - PBS» (Р)
0.97 ± 0.03
1.88 ± 0.06 20.1 ± 0.9 16.8 ± 0.8
H
Накопление ФС в клетках опухоли K-562
1.4 (контр)
23.0
89.2
70.2
Процент фотоинактивированных клеток
2.1
9.1
31.4
22.2
15.9 5
2
(0.44 Дж/см )
3.46
14.2
39.8
39.2
2
(0.66 Дж/см )
25
Таким образом:
1. Регулирование и количественная оценка ГЛБ
фотосенсибилизаторов
является
первостепенной задачей;
2.
Знание
количественного
ГЛБ
позволяет
предсказывать тип транспортных молекул для
переноса ФС в организме и эффективность
процедуры ФДТ.
Авторы выражают благодарность коллегам, принимавшим
участие в работе:
- д.х.н., в.н.с. Александрийскому В.В. (ИГХТУ, Иваново);
- д.х.н., в.н.с. Батову Д.В. (ИХР РАН, Иваново);
- к.х.н. Худяевой И.С. (Институт Химии Коми НЦ УрО РАН, Сыктывкар);
- к.х.н. Старцевой О.М. (Институт Химии Коми НЦ УрО РАН, Сыктывкар);
- к.х.н. Мальшаковой М.В. (Институт Химии Коми НЦ УрО РАН, Сыктывкар);
- к.х.н., доц. Шухто О.В. (ИГХТУ, Иваново);
- студентам ИГХТУ
а также Российскому Научному Фонду за финансовую поддержку
исследований (проект № 21-13-00398).