ГОУ ВО Ульяновский государственный университет Институт медицины, экологии и физической культуры Кафедра госпитальной терапии МАРКОВЦЕВА М.В. Гематологические синдромы в терапевтической практике Учебно-методическое пособие для студентов, интернов, ординаторов Ульяновск, 2012 ББК 54.11 УДК 616-00:616.411 Печатается по решению Ученого совета Института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета Рецензенты: Островский Владислав Казимирович, доктор медицинских наук, профессор Галушина Ирина Александровна, кандидат медицинских наук Гематологические синдромы в терапевтической практике: учебнометодические рекомендации для студентов старших курсов, клинических ординаторов, интернов и врачей / М.В. Марковцева. – Ульяновск: УлГУ, 2012. – 33 с. Учебно-методические рекомендации рассматривают ряд гематологических синдромов, а также типичные изменения в гемограмме, наиболее часто встречающиеся в терапевтической практике. Представлены краткие алгоритмы действий по верификации гематологической патологии в ранние сроки, приведены примеры гемограмм. Предназначено для студентов старших курсов медицинских вузов, интернов, ординаторов, терапевтов, врачей общей практики. ББК 54.11 УДК 616-00:616.411 1 Оглавление Предисловие ....................................................................................................3 Анемический синдром ....................................................................................4 Сидеропенический синдром ........................................................................15 Фуникулярный миелоз .................................................................................16 Гемолитический синдром ............................................................................18 Геморрагический синдром ...........................................................................20 Плеторический синдром...............................................................................22 Гиперпластический синдром .......................................................................24 Спленомегалия ..............................................................................................25 Лимфаденопатия ...........................................................................................26 Интоксикационный синдром .......................................................................27 Синдром иммунологической недостаточности .........................................28 Трансформации лейкоцитарной формулы и количественные изменения лейкоцитов ............................................................................................................29 Лейкоцитоз и сдвиг лейкоцитарной формулы влево ................................29 Сдвиг лейкоцитарной формулы вправо .....................................................31 Лейкемический провал .................................................................................32 Нейтропения. .................................................................................................33 Эозинофилия .................................................................................................33 Эозинопения ..................................................................................................34 Базофилия ......................................................................................................34 Лимфоцитоз. ..................................................................................................34 Лимфопения. ..................................................................................................35 Моноцитоз .....................................................................................................35 Моноцитопения. ............................................................................................36 Модификации морфологии лейкоцитов .....................................................36 Тромбоцитоз ..................................................................................................37 Изменение параметров СОЭ ........................................................................39 Список литературы .......................................................................................41 2 Предисловие Ранняя верификация гематологической патологии на этапе первичной врачебной помощи продолжает оставаться на сегодняшний день проблемой. Прежде всего, это обусловлено особенностями течения болезней крови: развернутые клинические проявления и связанные с ними специфические синдромы нередко появляются лишь при глубоких поражениях системы крови. В связи с этим, в современных условиях часто приходится констатировать факт несвоевременной диагностики гематологической патологии, что существенно влияет на успех в лечении и благоприятный исход заболевания. Именно поэтому следует крайне внимательно относиться к тем неспецифическим симптомам, которые появляются у пациентов в дебюте гематологических заболеваний. Зачастую, при подробном анализе предъявляемых больным неспецифических жалоб, их возможно объединить в ряд гематологических синдромов. Наличие как минимум двух из них является основанием для подозрения у больного заболевания системы крови, прицельной диагностики и, при необходимости, направления к гематологу. В данной работе мы преследуем цель изложения сути гематологических синдромов, наиболее часто встречающихся в терапевтической практике. 3 Анемический синдром Анемический синдром является самым распространенным проявлением гематологической патологии и включает в себя совокупность лабораторных и клинических признаков. К первым относится снижение количества эритроцитов и\или гемоглобина в единице объема крови. Количество эритроцитов менее 3,8*1012/л и гемоглобина менее 115 г/л для женщин, количество эритроцитов менее 4,15*1012/л и гемоглобина менее 130 г/л для мужчин расцениваются на сегодняшний день как анемия. Представленные гендерные различия содержания гемоглобина и эритроцитов обусловлены более высоким уровнем у мужчин андрогенов, которые, как известно, обладают стимулирующим воздействием на эритропоэз. В зависимости от уровня гемоглобина выделяют 3 степени тяжести анемии: - легкая степень – уровень гемоглобина выше 90 г/л; - средняя степень – уровень гемоглобина 70-89 г/л; - тяжелая степень – уровень гемоглобина ниже 70 г/л. По количеству гемоглобина в эритроците анемии подразделяют на: - гиперхромные – цветовой показатель1 более 1,05; МСН2 более 32,0 пг; МСНС3 более 36,0 г/ дл; - нормохромные – цветовой показатель 0,85 – 1,05, МСН 27,0-32,0 пг; МСНС 32,0-36,0 г/ дл; - гипохромные – цветовой показатель менее 0,85; МСН менее 27,0 пг; МСНС менее 32,0 г/ дл. 1 Цветовой показатель (ЦП) - параметр, выражающий относительное содержание гемоглобина в одном эритроците, выраженное во внесистемных единицах. Рассчитывается по формуле: , где Hb – содержание гемоглобина в г/л 2 МСН – среднее содержание гемоглобина в эритроците, пг (пикограмм). Рассчитывается по формуле: , где Hb – содержание гемоглобина в г/л, В – число эритроцитов в 1 л . MCH можно получить при умножении параметра цветового показателя на коэффициент 33,3. 3 МСНС – средняя концентрация гемоглобина в эритроците. Рассчитывается по формуле: , где Hb – содержание гемоглобина в г/л, Ht – гематокрит в %. 4 По размерам эритроцитов анемии подразделяют на: - микроцитарные – размер эритроцита 5,0-6,5 мкм; MCV4 менее 77 фл; - нормоцитарные – размер эритроцита 7-7,55 мкм; MCV 77-95 фл; - макроцитарные – размер эритроцита 8-10 мкм; MCV более 95 фл; - мегалоцитарные – размер эритроцита 11-12 мкм. Регенеративную способность анемий оценивают по количеству ретикулоцитов. При этом выделяют: - арегенераторные – уровень ретикулоцитов менее 0,2%; - гипорегенераторные – уровень ретикулоцитов 0,2-1,2%; - норморегенераторные – уровень ретикулоцитов 1,3-3%; - гиперрегенераторные – уровень ретикулоцитов более 3%. Клинические проявления анемического синдрома связаны прежде всего с ответной реакцией организма на гипоксию и включают в себя, наряду с бледностью кожных покровов и видимых слизистых оболочек, слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности, учащение частоты дыхательных движений и частоты сердечных сокращений, особенно при физической активности. Типичным для анемии является появление при аускультации систолического шума на верхушке сердца, что связано с изменением реологических свойств крови в сторону снижения ее вязкости при анемии средней и тяжелой степени. В некоторых случаях могут появляться признаки сердечной недостаточности, однако это, как правило, возникает на фоне имеющейся кардиологической патологии и, как правило, исчезает при купировании анемического синдрома. Появление анемического синдрома может быть связано как с заболеваниями системы крови, так и сопровождать другие патологические состояния. Для выстраивания адекватной тактики обследования пациента с анемическим синдромом, прежде всего, следует ориентироваться на характеристики гемограммы. Уровень содержания гемоглобина в эритроците и регенеративная способность эритроидного ростка – основные параметры, определяющие патогенетические аспекты имеющегося у больного анемического синдрома. Опираясь на эти данные, можно выделить круг состояний, протекающих с соответствующими изменениями 4 MCV – средний объем эритроцита, фл (фентолитр). Рассчитывается по формуле: , где Ht – гематокрит в %, эритроциты - х*1012/л. 5 указанных показателей. В таблице 1 представлены наиболее часто встречающиеся заболевания, в рамках которых следует проводить дифференциальную диагностику анемического синдрома в зависимости от цветового показателя эритроцитов и количества ретикулоцитов в гемограмме. После определения характеристик имеющейся у пациента анемии и выделения ее в ту или иную группу, для врача остро встает вопрос дифференциальной диагностики анемического синдрома в рамках предполагаемых состояний. Особенно важно это представляется в свете дальнейшей терапевтической тактики: ряд нозологий терапевт сможет купировать самостоятельно, в других случаях – необходимо участие гематолога. Ниже мы приведем несколько диагностических алгоритмов при выявлении различных вариантов анемического синдрома в условиях терапевтической практики. Алгоритм диагностического поиска при выявлении гипохромной гипорегенераторной анемии представлен на схеме 1. Прежде всего, при подобном результате гемограммы следует исследовать параметра обмена железа в организме. Подобный подход объясняется тем, что подавляющее большинство анемий с указанными изменениями в гемограмме являются железодефицитными. Более того, по данным ВОЗ в структуре всех анемий железодефицитная анемия занимает 90%. Все это говорит о том, что при выявлении гипохрмной гипорегенераторной анемии вероятнее всего диагностировать анемию вследствие дефицита железа. При этом снижаются сывороточное железо и железосодержащие белки (трансферрин и ферритин), тогда как общая железосвязывающая способность сыворотки, отражающая резерв сыворотки крови, способный связать железо, повышается. 6 Таблица 1. Распределение некоторых заболеваний в зависимости от цветового показателя и регенеративной способности анемического синдрома Характеристика Гипохромия Нормохромия Гиперхромия цветового ЦП < 0,85; ЦП 0,85 – 1,05; ЦП > 1,05; показателя МСН < 27,0 пг; МСН 27,0-32,0 МСН >3 2,0 пг; эритроцита <32,0 пг; МСНС 32,0- МСНС > 36,0 г/ Характеристика МСНС г/дл 36,0 г/дл дл анемий по регенеративной способности Железодефи Апластиче В12Гипоцитная анемия ская анемия дефицитная регенераторная Железопере Парциальная анемия уровень распределитель красно-клеточная Фолиеводе ретикулоцитов ная анемия аплазия фицитная 0 -1,2%; Сидероахре анемия стическая анемия Наследстве Анемии на Анемия в нная фоне хроничерамках Нормодизэритропоэти ских заболеваний паранеопластирегенераторная -ческая анемия - хроническая ческого уровень Iтип почечная синдрома ретикулоцитов недостаточность (опухоль с 1,3-3%; - хроническая поражением сердечная костного мозга недостаточность и без -эндокринопатии поражения -ревматические костного заболевания мозга) - острые и хронические инфекции Анемия в рамках паранеопластического синдрома (опухоль с поражением костного мозга и без этого) 7 Острая постгеморрагическая анемия Наследственная дизэритропоэтиче ская анемия II и III тип Прием ряда лекарственных средств, воздействие химических агентов Беременность Истощение Глистные инвазии Гиперрегенераторная Талассемия Гемолитиче Гемолитиче уровень ские анемии ские анемии ретикулоцитов Порфирии >3% В случае, если указанные изменения со стороны параметров обмена железа в организме получены, железодефицитную анемию можно считать доказанной. Следующий этап ставит своей целью поиск причины нехватки железа в организме. Для этого необходимо определить пациента в соответствующую группу риска: прежде всего, исключить хронические кровопотери. Для этого тщательно исследуют органы и системы, хронические кровотечения из которых возможны чаще всего. Так, для диагностики патологии желудочно-кишечный тракта применяют ФГДС, исследуют кал на скрытую кровь, при необходимости прибегают к консультациям гастроэнтеролога, проктолога. Тщательно исследуют мочеполовую систему (общий анализ мочи, консультация акушерагинеколога, уролога). Ориентируясь на специфику конкретного больного, спектр диагностического поиска локализации хронических кровопотерь может быть расширен до необходимого уровня. Не следует забывать и о других причинах железодефицита: повышенная потребность железа наблюдается при беременности, в периоды лактации и активного роста организма (см. схему 1). Существуют алиментарные причины, связанные с нехваткой железа в пище (вегетарианство, плохое 8 питание). Изначально низкий уровень железа при рождении может сохраняться длительное время. В случае, если железодефицит доказан, а его причина обнаружена, врач-терапевт может приступать к лечению анемии. Терапевтическая тактика складывается из нескольких моментов. Во-первых, необходимо устранить причину потери железа в организме. Чаще всего это сводится к ликвидации хронической кровопотери. Во-вторых, пациенту рекомендуется специальная диета с повышенным содержанием железа в продуктах. Втретьих, лечение проводится с использованием железосодержащих препаратов. Следует подчеркнуть, что успех при лечении железодефицитной анемии состоит в комплексном использовании указанных терапевтических блоков, ни одним из которых не следует пренебрегать. В тех клинических ситуациях, когда параметры обмена железа в организме не свидетельствуют о железодефиците, а в гемограмме наблюдается гипохромная гипорегенераторная анемия, следует проводить дифференциальную диагностику между сидероахрестической анемией и железоперераспределительной анемией. В первом случае, если наблюдаемое состояние является приобретенным, достаточно исключить интоксикацию свинцом. При предполагаемой железоперераспределительной анемии в первую очередь необходимо исключить острые и хронические инфекционные процессы, а также ревматологические заболевания. Указанные состояния характеризуются тем, что его депо железа в организме, представленное преимущественно ретикулоэндотлиальной системой, не испытывает нехватки этого элемента, однако его выход оттуда и включение в метаболический цикл формирования гема затруднен. Это обусловлено тем, что железо в больших количествах поглощается активным патологическим очагом, тогда как костный мозг на этом фоне оказывается в условиях нехватки железа, что приводит к появлению анемии. Ряд авторов относит железоперераспределитльную анемию к группе анемий, возникающих на фоне хронических заболеваний, однако последние характеризуются по гемограмме нормохромией эритроцитов и нормальной регенераторной способностью. В связи с тем, что железоперераспределительная анемия сопровождается гипохромией эритроцитов и гипорегенарацией, это состояние целесообразно выделить отдельно, подчеркивая тем самым его особые патогенетические механизмы. При неуспешной дифференциальной диагностике гипохромной гипорегенератрной анемии, пациентам с этим стоянием необходимо исследовать кровь на ВИЧ-инфекцию (ш-113\126). В случае, если результат этого исследования отрицательный, требуется консультация гематолога с 9 последующим исследованием костного мозга и рядом других необходимых диагностических мероприятий. Схема 1. Алгоритм диагностического поиска при выявлении гипохромной гипорегенераторной анемии Гипохромная гипорегенераторная анемия снижено ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ снижен снижен повышена сывороточное железо повышено СИДЕРО+ или N АХРЕСТИЧЕСКАЯ Трансферрин повышен АНЕМИЯ + или N Ферритин повышен исключить + или N интоксикацию Общая железосвязывающая свинцом способность сыворотки снижена или N ЖЕЛЕЗОПЕРЕРАСПРЕДЕЛИТЕЛЬНАЯ АНЕМИЯ Выявить фактор риска ЖДА 1. Повышенный расход железа (хронические кровопотери) ФГДС кал на скрытую кровь консультации: гастроэнтеролога хирурга/проктолога гинеколога уролога исключить анемию воспаления (острые и хронические инфекции, в т.ч. с преобладанием иммунокомплексного механизма) 2. Повышенная потребность железа (беременность, лактация, активный рост) 3. Нехватка железа в пище (вегетарианство, плохое питание) 4. Изначально низкий уровень железа при рождении Причина анемии найдена Причина анемии не найдена Устранение причины железодефицита Диета с повышенным содержанием железа Применение железосодержащих препаратов Исследование крови на ВИЧ (ш-113\126) 0 Отрицательный результат Консультация гематолога 10 Схема 2. Алгоритм диагностического нормохромной норморегенераторной анемии Н О Р М О Х Р О М Н А Я поиска при выявлении Н Исключить хронические заболевания внутренних органов: заболевания печени исследовать АЛТ, АСТ, фракции билирубина, ГГТП, ЩФ, общий белок, маркеры вирусных гепатитов, УЗИ органов брюшной полости, КТ, МРТ по показаниям заболевания почек исследовать креатинин, мочевину, эритропоэтин, УЗИ почек, КТ, МРТ по показаниям эндокринопатии прежде всего исследовать сахар крови, а также гормональный профиль и консультация эндокринолога по показаниям ревматические заболевания консультация ревматолога заболевания бронхолегочной системы флюорографическое исследование давностью не более 1 года; рентгенологическое исследование органов грудной клетки в 2 проекциях, КТ, МРТ по показаниям хроническая сердечная недостаточность часто при длительном анамнезе кардиологической патологии острые и хронические инфекции специфические изменения со стороны лейкоцитарной формулы, лейкоцитоз, СОЭ выше нормы Исключить паранеопластический процесс (опухоль любой локализации с поражением костного мозга и без этого) помимо поиска локализации опухоли следует исследовать общий белок и белковые фракции, могут быть повышены уровень ЛДГ, мочевой кислоты, а также СОЭ, часто наблюдается тромбоцитоз Н Н О Р М О Р Е Г Е Н Е Р А Т О Р Н А Я Исключить длительный прием ряда лекарственных средств: антибактериальные, противотуберкулёзные, противогрибковые, противопротозойные, противовирусные химиопрепараты, нестероидный противовоспалительные средства, барбитураты, иммуносупрессоры, цитостатики и др. Исключить острую постгеморрагическую анемию – появляется после купирования гиповолемического шока и стабилизации гемодинамики на 2 -3 день после острой кровопотери и часто сочетается с тромбоцитопенией, лейкоцитозом. Исключить беременность как возможную причину анемии Исключить глистные инвазии Исключить истощение – может быть связано как с патологией желудочно-кишечного тракта, так и с иными причинами – психопатологическими, алиментарными и т.д. Исключить возможные профессиональные вредности Исключить привычные интоксикации, прежде всего – наркотические средства Причина анемии не установлена Исследование крови на ВИЧ (ш-113\126) Отрицательный результат А Консультация гематолога Н Алгоритм диагностического поиска при выявлении нормохромной Е норморегенераторной анемии представлен на схеме 2. Сложность М дифференциальной диагностики анемии этой группы обусловлена И 11 Я 1 достаточно объемным перечнем причин, способных приводит к изменениям подобного рода в гемограмме. Следует подчеркнуть, что практически всегда нормохромная норморегенераторная анемия является вторичной, поэтому при ее обнаружении у больного прежде всего следует исключить хроническую патологию внутренних органов (так называемая анемия хронических заболеваний). Анемия может быть связана как с собственно соматической патологией, так и с миелотоксическим эффектом ряда лекарственных средств, длительно принимаемых пациентом по этому поводу. Также необходимо произвести прицельный онкопоиск и твердо удостовериться в том, что имеющийся анемический синдром не может рассматриваться в рамках паранеопластического процесса. При исключении всех наиболее часто встречающихся причин нормохромной норморегенераторной анемии, которые могут быть выявлены врачомтерапевтом (схема 2), необходимо исследовать кровь на ВИЧ-инфекцию (ш113\126). В случае, если результат этого исследования отрицательный, больной должен быть направлен на консультацию к гематологу, который продолжит диагностический поиск. Алгоритм диагностического поиска при выявлении гиперхромной гипорегенераторной анемии представлен на схеме 3 и сводится в большинстве случаев к дифференциальной диагностике между В12дефицитной и фолиеводефицитной анемией. Следует отметить, что большая часть выявляемых гиперхромных гипорегенераторных анемий возникают вследствие дефицита витамина В12, поэтому в случаях, когда 2 доказать этот диагноз с помощью биохимических параметров не представляется возможным, следует ориентироваться на клиническую картину заболевания. Сочетание гиперхромной гипорегенераторной анемии с фуникулярным миелозом не оставляет сомнений в диагнозе В12дефицитной анемии. Необходимо, однако, помнить, что неврологическая симптоматика в этом случае появляется при анемии средней, либо тяжелой степени. Если у больного имеется гиперхромная гипорегенераторная анемия легкой степени, и нет возможности доказать этот диагноз лабораторно, после выделения соответствующего фактора риска (см. схему 3), лечение ex juvantibus целесообразно начинать с применения препаратов витамина В12. Приведенные алгоритмы диагностического поиска при анемическом синдроме позволяют в условиях терапевтической практики выявить нозологии, лечение которых, в большинстве случаев, является прерогативой врача-терапевта. Если сделать этого не удается, больного следует направить на консультацию к гематологу. Наряду с этим, необходимо особо выделить состояния, требующие консультации гематолога в максимально быстрые сроки. К ним относятся: 12 Все гемолитические анемии Гипохромные норморегенераторные анемии Анемия, сочетающаяся с количественными изменениями других ростков крови (тромбоцитоз, тромбоцитопения, лейкоцитоз, лейкопения), которым трудно дать объяснение в рамках клинического состояния больного Анемия, сочетающаяся с изменениями в лейкоформуле, которым трудно дать объяснение в рамках клинического состояния больного Анемия, сочетающаяся со спленомегалией/гепатоспленомегалией Анемия, резистентная к терапии препаратами железа, витамина В 12 и фолиевой кислоты, назначенным по показаниям. 3 13 Схема 3. Алгоритм диагностического гиперхромной гипорегенераторной анемии поиска при выявлении гиперхромная гипорегенераторная анемия Выделить фактор риска В12-дефицитная анемия - резекция желудка, гастрэктомия - атрофический гастрит - беременность и лактация - хронические заболевания печени - алиментарная недостаточность - конкурентное потребление (инвазия широкого лентеца, дисбиоз кишечника) - врожденной патологии ферментных систем утилизации витамина В12 Фолиеводефицитная анемия - алкоголизм - прием антиметаболитов фолиевой кислоты (метотрексат, противоэпилептические препараты) - алиментарная недостаточность - беременность, лактация, активный рост - патология ферментных систем утилизации фолиевой кислоты Получить подтверждение минимум 1 из следующих параметров - признаки фуникулярного миелоза клинически - снижение уровня вит. В12 в сыворотке - повышение уровня метилмалоновой кислоты в сыворотке крови или в моче - положительная проба Шиллинга - наличие антител к внутреннему фактору Касла Диагноз доказан Лечение препаратами витамина В 12 Диагноз не доказан - снижение уровня фолатов в сыворотке крови - снижение уровня фолиевой кислоты в эритроцитах 4 Диагноз доказан Исследование крови на ВИЧ (ш-113\126) Лечение препаратами фолиевой кислоты Отрицательный результат Консультация гематолога 14 Сидеропенический синдром Сидеропенический синдром отражает дефицит железа в тканях организма. Железо, как известно, является структурным элементом не только гемоглобина, но также клеток ороговевающего эпителия, миоглобина, ряда ферментов (цитохромы, каталаза, пероксидаза и др.). Как следствие этого, при недостатке железа, нарушаются структурнофункциональные параметры кожи и ее производных, мышечного аппарата, обонятельных и вкусовых рецепторов. Эти нарушения манифестируют признаки сидеропении, к которым относят: сухость кожи; ангулярный стоматит; выпадение, сухость волос; койлонихии (ложкообразная деформация ногтевых пластин, их поперечная исчерченность, ломкость); миастения; дисфагия (затруднение глотания, особенно твердой пищи) изменение вкусовых и обонятельных ощущений (патофагия – склонность к употреблению в пищу несъедобного – мел, глина, земля; патоосмия – пристрастие к неприятным запахам – краска, ацетон, ощущение псевдозапахов). Следует отметить, что по уровню снижения запасов железа в организме 5 существует следующая классификация: прелатентный дефицит железа – регистрируется при нормальном уровне гемоглобина и эритроцитов в периферической крови, однако уровень сывороточного железа и показатели, отражающие запасы железа в организме – ферритин, трансферрин стремятся к нижней границе нормы, тогда как общая железосвязывающая способность сыворотки стремится к верхней границе нормы; латентный дефицит железа – уровень гемоглобина, эритроцитов и сывороточного железа в норме, тогда как показатели трансферрина и ферритина снижены, а общая железосвязывающая способность сыворотки повышена; собственно дефицит железа – при этом выражена гипохромная гипорегенераторная анемия, снижены показатели сывороточного железа, трансферрина, ферритина, общая железосвязывающая способность сыворотки повышена. Исходя из представленного выше видно, что на стадии прелатентного дефицита железа клинических проявлений сидеропенического синдрома, как и анемического, увидеть не удается, поскольку на этой стадии тканевые запасы железа еще находятся в пределах нормы, на нижней ее границе. 15 Сидеропенический синдром манифестирует себя при латентном и собственно дефиците железа, что отражает истощение тканевых запасов этого элемента. По результатам исследований феномена дефицита железа без анемического синдрома установлено, что это состояние связано с нарушением когнитивных функций, снижением памяти, количества и чувствительности D2-рецепторов в аксонах, что может способствовать развитию болезни Паркинсона и Альцгеймера, снижать активность лимфоцитов и уровень синтеза интерлейкина 2. Последнее способно привести к иммунодефициту, а также развитию миокардиодистрофии с диастолической дисфункцией миокарда левого желудочка. При латентном дефиците железа наблюдается задержка роста и развития у детей. Все это указывает на необходимость лечения железодефицита даже в отсутствие анемического синдрома. Подобный подход позволяет осуществлять профилактику железодефицитной анемии. Фуникулярный миелоз Фуникулярный миелоз – неврологический симптомокомплекс, развивающийся при дефиците витамина В12 в организме, т.е. на фоне В12дефицитной анемии. Клиническими проявлениями фуникулярного миелоза являются: признаки периферической полинейропатии – парастезии, ватные ноги, 6 ощущение зябкости, онемения конечностей, могут присоединяться парезы и параличи, нарушение глубокой чувствительности, нарушение функции тазовых органов, появляется атаксическая походка; трансформация слизистой оболочки языка – язык становится малинового цвета, а в случае атрофии сосочков – приобретает «лакированную» поверхность (глоссит), возникает нарушение вкуса; признаки психических нарушений – эмоциональная лабильность, депрессия, нарушение памяти, ориентации в пространстве, возможно возникновение органических психозов с галлюцинациями. Патогенез развития фуникулярного миелоза связан с токсическим воздействием на нервные клетки метилмалоновой кислоты. Последняя в повышенном количестве образуется при несовершенном процессе метаболизма жирных кислот с нечетным количеством углеродных атомов, где необходим кофермент витамина В 12 – дезоксиаденозилкобаламин. При дефиците этого вещества не происходит перехода метилмалоновой кислоты, являющейся промежуточным соединением процесса распада указанных жирных кислот, в янтарную. В результате, метилмалоновая 16 кислота накапливается и оказывает токсическое действие на нервные клетки. Одновременно с процессом распада страдает и синтез жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов. Поскольку эти соединения входят в состав миелина, то при их нехватке нарушается его структура – происходит демиелинизация нервного волокна. Указанные процессы в совокупности объясняют возникновение периферической неврологической симптоматики в рамках фуникулярного миелоза. Что касается нарушений высшей нервной деятельности при недостатке витамина В 12, то патогенез этих состояний принято связывать не с патологическим обменом жирных кислот, а скорее с глубокой гипоксией головного мозга на этом фоне. Как известно, присоединение признаков фуникулярного миелоза происходит, как правило, при В12-дефицитной анемии средней или тяжелой степени, поэтому следует особо внимательно относиться к жалобам со стороны нервной системы у больных с подозрением на В12дефицитную анемию. Зачастую, узнать об имеющихся признаках фуникулярного миелоза можно только при тщательном, целенаправленном опросе. Это связано с тем, что В12-дефицитная анемия и фуникулярный миелоз развиваются наиболее часто у пациентов пожилого возраста, когда полинейропатия может являться следствием ряда причин, и истинный ее генез бывает трудно выявить. Между тем, верификация фуникулярного миелоза у больных с гиперхромной гипорегенераторной анемией 7 необходима для проведения дифференциальной диагностики В12- и фолиеводефицитной анемии, особенно в тех случаях, когда доказать то или иное заболевание биохимическими методами не представляется возможным. Сочетание гиперхромной гипорегенераторной анемии с фуникулярным миелозом не оставляет сомнений в диагнозе В12дефицитной анемии. 17 Гемолитический синдром Гемолитический синдром – симптомокомплекс, сопровождающий патологический гемолиз – процесс разрушения эритроцитов, превышающий возможности организма компенсировать эти потери. Под гемолитическим синдромом понимают сочетание нормохромной гиперрегенераторной анемии той или иной степени тяжести и гипербилирубинемии за счет непрямой фракции (желтушность при объективном осмотре). Эти два критерия сопровождают любой гемолитический процесс. Причины, вызывающие патологический гемолиз, разнообразны: аномалия клеточной стенки эритроцита, его ферментных систем, гемоглобина, воздействие антител, химических и физических агентов и др. Наиболее остро гемолитический синдром проявляется в форме гемолитического криза – состояния, сопровождающегося быстрым разрушением эритроцитов, что может приводить к формированию тяжелого анемического синдрома в считанные часы. Подобное явление можно наблюдать у больных с любой формой гемолитической анемии. Спровоцировать гемолитический криз способны такие состояния, как переохлаждение, перегревание, бактериальные и вирусные инфекции, эмоциональный стресс, прием ряда лекарственных средств (группа нестероидных противовоспалительных препаратов, антибактериальные препараты, особенно пенициллинового ряда, иммунотропные препараты и др.). Одновременно с этим, в достаточно большом проценте случаев 8 причина гемолитического криза остается неустановленной (идиопатическая). В задачи терапевта (врача общей практики) не входит установление конкретной причины гемолиза, тем не менее, крайне важным представляется верификация самого процесса гемолиза и его локализации. По локализации выделяют внутриклеточный гемолиз (протекает преимущественно в селезенке, а также в других органах ретикулоэндотелиальной системы – печени, лимфатических узлах, макрофагах) и внутрисосудистый гемолиз (реализуется непосредственно в кровяном русле). В схеме 4 представлен алгоритм дифференциальной диагностики внутриклеточного и внутрисосудистого гемолиза. Верификация топики гемолитического процесса необходима, во-первых, для установления его возможной причины, а во-вторых, для выбора наиболее адекватной терапевтической тактики. Верификация гемолитического синдрома (обнаружение нормохромной гиперрегенераторной анемии в сочетании с гипербилирубинемией за счет непрямой фракции) всегда требует консультации врача-гематолога, в задачи которого входит определение типа гемолитического процесса, 18 постановка диагноза, являющегося причиной гемолитического синдрома, а также выбор дальнейшего лечения. Схема 4. Алгоритм дифференциальной диагностики внутриклеточного и внутрисосудистого гемолиза Гемолитический синдром (нормохромная гиперрегенераторная анемия+ гипербилирубинемия за счет непрямой фракции (желтуха)) Внутрисосудистый - высокий уровень свободного гемоглобина в плазме - гемоглобинурия - гемосидеринурия - снижение осмотической резистентности эритроцитов - прямая проба Кумбса положительная Возможные причины - ДВС-синдром - отравление гемолитическими ядами - повреждение эритроцитов искусственными клапанами сердца - гипофосфатемия (при алкогольном абстинентном синдроме, уремии, сахарном диабете, парентеральном питании) - дыхательный алкалоз - ревматологические заболевания - паранеопластический процесс - «маршевый» гемолиз Внутриклеточный - спленомегалия/гепатоспленомегалия - часто холелитиаз - прямая проба Кумбса5 отрицательная Возможные причины - гиперспленизм - патология эритроцита мембранопатии гемоглобинопатии ферментопатии - иммунные гемолитические анемии 9 5 Прямая проба Кумбса - антиглобулиновый тест (агглютинация в геле, позволяет выявить полные двухвалентные антитела), с помощью которого определяют антитела класса IgG и С3-компонент комплемента на поверхности эритроцитов. Проба Кумбса проводится с сывороткой Кумбса, для приготовления которой сенсибилизируют кролика сывороткой человека, против которой в сыворотке кролика образуются антитела. При действии такой сенсибилизированной сыворотки на эритроциты человека наступает их агглютинация, если рецепторы эритроцитов заняты блокирующими антителами. 19 Геморрагический синдром Геморрагический синдром характеризуется повышенной кровоточивостью и может манифестироваться наружными и внутренними кровотечениями (в том числе кожными проявлениями – геморрагической сыпью). Как известно, в процессе гемостаза задействованы 3 взаимосвязанных системы: стенки кровеносных сосудов (интима), тромбоциты, факторы свертывания плазмы крови. Патология любого из этих элементов может привести к развитию геморрагического синдрома. В зависимости от того, какое звено гемостаза повреждено в большей степени различают 5 типов кровоточивости (Баркаган З.С., 1988). Определение типа кровоточивости позволяет выделить круг нозологий для диагностического поиска. Выделяют следующие типы кровоточивости: 1. Гематомный тип – основными геморрагическими проявлениями при этом типе кровоточивости являются гематомы6 и длительные, обильные, отсроченные кровотечения (т.е. возникают через 0,5-2 часа после повреждения). Для возникновения геморрагического синдрома при гематомном типе кровоточивости достаточно незначительного по силе воздействия, при этом геморрагический синдром носит рецидивирующий характер с последующим формированием ортопедической инвалидизации (рецидивирующие гемартрозы, кровоизлияния в мышцы с развитием контрактур и др.). В основе гематомного типа кровоточивости лежит патология 0 свертывающей системы крови (гемофилии и др.). При исследовании у такой больной пробы Дьюка, Айви, а также количества тромбоцитов патологии, как правило, не выявляется. 2. Микроциркуляторный (петехиально-синячковый) тип – характеризуется появлением петехий7 и экхимозов8 небольших размеров, также возможны наружные кровотечения (меноррагии, носовые кровотечения, гематурия и др.). Первоначально геморрагическая сыпь при микроциркуляторном типе кровоточивости возникает на коже нижних конечностей, далее распространяются вверх по телу, при надавливании не исчезает. Факт обнаружения геморрагических явлений на коже дает основание предполагать их возможное возникновение и на слизистых внутренних органов, 6 Гематома – отграниченное скопление излившейся крови в мягких тканях организма - в мышцах, субфасциально, во внутренних органах, либо в естественных полостях – в суставах, забрюшинном пространстве, брюшной полости и т.д. 7 Петехии – мелкоточечные кровоизлияния в кожу и слизистые размером не более 2 мм., морфологически обусловленные пропотеванием эритроцитов сквозь стенку капилляров. 8 Экхимоз – кровоизлияние в кожу, реже - в слизистые оболочки, неправильной формы, размером от 10 мм. 20 серозных оболочках. При этом, чем ближе геморрагии к голове, тем выше риск кровоизлияний в конъюнктивы, глазное дно, головной мозг. Указанный тип кровоточивости возникает при патологии тромбоцитарного гемостаза и возникает на фоне тромбоцитопении, тромбоцитопатии, болезни Виллебранда, в случаях передозировки антикоагулянтов, ингибиторов тромбоцитарного гемостаза. При этом проба на ломкость микрососудов положительная, отмечается увеличение времени и объема кровотечения при пробах Дьюка, Айви, нередко регистрируется тромбоцитопения. 3. Микроциркуляторно-гематомный (смешанный) тип кровоточивости – сочетает в себе признаки петехиально-синячкового и гематомного типов кровоточивости, при этом возникают петехии, экхимозы, гематомы и наружные отсроченные кровотечения. Смешанный тип кровоточивости возможен при патологии на уровне тромбоцитарного звена гемостаза и факторов свертывания плазмы крови. Подобное состояние характерно для ДВС-синдрома, болезни Виилебранда III типа, передозировке антикоагулянтов, тромболитиков. Проба на ломкость микрососудов положительная, время и объем кровотечения при пробах Дьюка, Айви увеличены. 4. Васкулитно-пурпурный тип кровоточивости – характеризуется геморрагическими высыпаниями на коже нижних конечностей и 1 туловище в виде пурпуры9, располагающиеся симметрично, имеющие воспалительную основу (синюшно-коричневая пигментация вокруг геморрагий), не исчезающие при надавливании. Элементы геморрагической сыпи могут сливаться, изъязвляться, появляться субсерозно. Указанный тип кровоточивости обусловлен развитием воспалительной инфильтрации и некроза стенок кровеносных сосудов и наблюдается при различных васкулитах (болезнь Шенлейн-Геноха, ряд инфекционных васкулитов с выраженным иммунным компонентом и др.). 5. Ангиоматозный тип кровоточивости характеризуется появлением на коже или слизистых сосудистых узелков, петель или «паучков», исчезающих при надавливании. Геморрагические элементы в этом случае обусловлены телеангиоэктазией – стойким расширением поверхностных сосудов (преимущественно капилляров) кожи и 9 Пурпура – геморрагические высыпания на коже размером от 2 мм до 10 мм. 21 слизистых оболочек (десен, носа и др.). Это состояние может быть первичным или вторичным, однако вне зависимости от генеза имеет способность давать кровотечения, трудно поддающиеся купированию. Как правило, в таких случаях прибегают к хирургическому удалению телеангиоэктазий (иссечение, склерозирование). Учитывая, что данный тип кровоточивости не затрагивает тромбоцитарное звено гемостаза и факторы свертывания плазмы, диагностические тесты, направленные на поиск патологии в этих системах, остаются нормальными. При обнаружении у пациента в условиях терапевтической практики любых проявлений геморрагического синдрома следует купировать их в максимально короткие сроки. Для поиска причины этого состояния необходимо: исключить наследственную патологию гемостаза; выяснить сопутствующую патологию, способную привести к геморрагическому синдрому (гепатит, токсические поражения, цирроз печени, гиперспленизм, системные заболевания соединительной ткани и т.д.) выяснить, перечень лекарственных средств, принимаемых пациентом, и оценить их возможное влияние на развитие геморрагического синдрома. При выявлении гематомного, микроциркуляторного либо смешанного 2 типов кровоточивости (т.е. при патологии тромбоцитарного звена гемостаза и факторов свертывания плазмы крови), требуется консультация гематолога. Плеторический синдром Плеторический синдром возникает при повышении вязкости крови, обусловленной увеличением периферического цитоза (т.е. на фоне эритроцитоза, тромбоцитоза и лейкоцитоза). Клиническое разнообразие симптомов плеторического синдрома напрямую зависит от уровня вязкости крови. Наиболее высоких значений этот параметр достигает в случае трехросткового увеличения в гемограмме, т.е. в случае эритремии (истинной полицитемии). Изолированное увеличение одного из ростков гемопоэза не сопровождается плеторическим синдромом. Основные клинические проявления плеторического синдрома связаны с увеличением количества эритроцитов, при этом наблюдается гиперемия кожных покровов, они приобретают красно-вишнёвый оттенок, возникает жар в теле, инъецированность склер – «симптом кроличьих глаз», симптом Купермана (визуально определяется четкая граница между твердым и 22 мягким небом за счет гиперемии последнего). Одновременно с этим происходит замедление тока крови, в результате чего эритроциты не проникают в мельчайшие капилляры и неадекватно выполняют свою кислородтранспортную функцию. В результате при плеторическом синдроме возникает ряд симптомов, связанных с гипоксией: слабость, снижение работоспособности, боли в сердце по типу стенокардии напряжения (связаны с физической нагрузкой, купируются приемом нитроглицерина), эритроцианоз (синюшный язык, носогубный треугольник на фоне гиперемии лица). Факт замедления тока крови ввиду ее высокой вязкости и тромбоцитоз способствуют образованию тромбозов. Наиболее частая локализация тромбозов при этом – нижние конечности, кисти рук, что проявляется эритромелалгией – жгучей болью в кончиках пальцев рук и ног, сопровождающейся покраснением кожи и появлением багровоцианотичных пятен. Нередки тромботические осложнения в форме инсультов головного мозга и инфарктов (в т.ч. селезенки, миокарда и др.). В результате микротромбозов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки возможно образование в них язв. Нередко при плеторическом синдроме тромбозы сменяются кровотечениями, что может способствовать развитию ДВС-синдрома. Достаточно ярким симптомом плеторического синдрома является зуд кожи, усиливающийся после принятия теплых ванн. Зуд связан с высвобождением на фоне расширения сосудов гистамина, серотонина и 3 простагландинов и купируется приемом антигистаминных средств. У больных с плеторическим синдромом возникает артериальная гипертензия, которая обусловлена повышением периферического сосудистого сопротивления в ответ на увеличение вязкости крови. Возникает ряд неспецифическим жалоб - головная боль, головокружение, шум в ушах, чувство прилива крови к голове, мелькание мушек в глазах, нарушение зрения. В целом, поражение сердечно-сосудистой системы при плеторическом синдроме способно привести к развитию сердечной недостаточности. Особо следует сказать о формировании на фоне плеторического синдрома гепато-/спленомегалии, что связано, во-первых, с чрезмерным кровенаполнением, а во-вторых, с активацией миелопролиферативного процесса в органах. Пациенты с симптомами плеторического синдрома и любым увеличением гемопоэтических ростков по результатам лабораторных исследований требуют консультации гематолога. 23 Гиперпластический синдром Гиперпластический (пролиферативный) синдром – наблюдается при активизации процессов пролиферации онкологически трансформированных клеточных элементов крови (прежде всего лейкоцитов), которые способны инфильтрировать различные органы и формировать экстрамедуллярные очаги кроветворения. Как следствие указанных процессов появляется лимфаденопатия, спленомегалия, гепатоспленомегалия, гиперплазия десен, лейкозные инфильтраты в коже (лейкемиды), легких, мозговых оболочках, слизистой оболочки желудка, кишечника и др. Таким образом, о гиперпластическом синдроме можно говорить в случае наличия лейкоцитоза, часто с патологически измененной формулой (бластоз, лимфоцитоз) в сочетании с одним или несколькими перечисленными признаками увеличения внутренних органов. Гиперпластический синдром характерен для ряда онкогематологических патологий, прежде всего лейкозов, миелопролиферативных опухолей, лимфом. При верификации гиперпластического синдрома требуется срочная консультация гематолога. Ниже мы рассмотрим спленомегалию и лимфаденопатию как симптомы, наиболее часто встречающиеся в рамках гиперпластического синдрома. 4 24 Спленомегалия Спленомегалия – симптом увеличения размеров селезенки. При перкуссии размеры селезенки 4-6см. х 6-8см. считаются нормальными. При пальпации селезенка в норме не обнаруживается. Если пальпаторно селезенка определяется на уровне левой реберной дуги, то такое состояние соответствует увеличению органа на 2-4 см. Существует достаточно большое количество причин, в том числе и негематологических, способных вызвать спленомегалию. В таблице 2 представлен перечень состояний, способных привести к спленомегалии. Таблица 2. Основные причины спленомегалии Причины Группы заболеваний Гематологические Лейкозы, миелопролиферативные и лимфопролиферативные опухоли, гемолитические анемии с внутриклеточным гемолизом Инфекционные Острые и хронические генерализованные инфекции, абсцессы различной локализации, в т.ч. инфекционный эндокардит, СПИД, вирусные гепатиты, туберкулез и др. Аутоиммунные Ревматологические заболевания (системная красная волчанка, узелковый периартериит, ревматоидный артрит и др.), гистиоцитоз Эндокринные Гипертиреоз Инфильтративные Болезни накопления (диабетическая липемия, амилоидоз, болезнь Гоше и т.д.) Реактивные Заболевания печени (цирроз с портальной гипертензией, асцитом, тромбоз портальных вен), застойная сердечно-сосудистая недостаточность и т.д. Неопластические Образование кист, метастазов и т.д. Отдельно выделяют так называемый симптом гиперспленизма, включающий в себя сочетание спленомегалии и цитопении (за счет повышенной секвестрации клеток крови в ткани селезенки), а также гипоспленизм – противоположное гиперспленизму состояние, включающее уменьшение размеров органа и снижение его функции (часто панцитопения). При значимой спленомегалии возникают боли в области левого подреберья, возможно чувство раннего насыщения пищей, нередки тяжелые осложнения в форме инфарктов селезенки. 25 5 Лимфаденопатия Лимфаденопатия – патологическое изменение размера и/или консистенции лимфатических узлов. Принципиально выделяют две группы причин этого состояния: 1. Доброкачественные (воспалительные): за счет увеличения синтеза нормальных лимфоцитов и макрофагов в рамках реализации иммунологической защиты организма в ответ на антиген; за счет инфильтрации лимфатических узлов инфекционными агентами 2. Злокачественные (онкологические) за счет пролиферации в лимфатических узлах онкологически трансформированных лимфоидных клеток за счет инфильтрации лимфатических узлов опухолевыми клетками На схеме 5 представлен алгоритм дифференциальной диагностики доброкачественной и злокачественной лимфоаденопатии. Схема 5. Алгоритм дифференциальной диагностики доброкачественной и злокачественной лимфаденопатии Увеличение лимфатического узла более 1х1 см. Имеется регионарный воспалительный очаг ДА Лимфатический узел теплый, мягкоэластической консистенции, болезненный, кожа над ним может быть гиперемирована НЕТ Лимфатический узел плотноэластической консистенции, нередко спаян с окружающими тканями, безболезненный, кожа над ним не изменена ДА 6 Доброкачественная лимфаденопатия острый лимфаденит острый лимфаденит с первичным аффектом регионарная воспалительная лимфоаденопатия с бубонами (лимфоузлы более 3-5 см. в диаметре) хронический лимфаденит ДА Злокачественная лимфаденопатия (паранеопластический синдром) Учитывая, что ряд симптомов, встречающихся в рамках паранеопластического синдрома, являются универсальными и могут наблюдаться не только при гематологических заболеваниях, в задачи врача терапевтической практики входит установление истинной причины этого состояния. Выявление изменений со стороны внутренних органов, которые могут рассматриваться в рамках гиперпластического синдрома (например, 26 лимфоаденопатия, спленомегалия и т.д.) в сочетании с изменениями в гемограмме требуют консультации гематолога. любыми Интоксикационный синдром Интоксикационный синдром характеризует группу онкогематологических заболеваний и возникает как следствие токсического воздействия продуктов метаболизма опухолевых клеток на организм. Наиболее частыми признаками интоксикационного синдрома являются: снижение аппетита, быстрая потеря массы тела вплоть до кахексии (в среднем 3-5 кг. в течение месяца), тошнота, изменение вкусовых и обонятельных ощущений, повышение температуры тела, потливость. Лихорадка часто носит неправильный характер – регистрируется в разное время суток (к вечеру, ночью, в течение дня), при этом температурная кривая способна достигать как субфебрильных, так и фебрильных цифр. Это состояние часто сопровождается ознобами, сменяется проливными потами. Патогенез приведенных симптомов в рамках интоксикационного синдрома связан, во-первых, с прямым токсическим воздействием недоокисленных продуктов обмена (молочная кислота, кетоны) и продуктов распада опухоли на головной мозг (пищевой центр, центр терморегуляции и т.д.). С другой стороны, в условиях интоксикационного синдрома развиваются серьезные дисметаболические нарушения, 7 способные привести к ацидозу, электролитным нарушениям, почечной, печеночной недостаточности. Эти явления возникают на фоне гиперурикемии (повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови), гиперкалиемии, гиперфосфатемии, гипокальцемии, которые формируются как следствие патологического метаболизма опухолевой ткани. В результате нарастает эндогенная интоксикация – в крови увеличивается содержание аммония, трансаминаз, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы. В то же время, в связи с угнетением синтеза альбуминов в печени, снижается их концентрация в крови. При рассмотрении группы онкогематологических заболеваний следует отметить, что степень выраженности эндогенной интоксикации находится в прямой зависимости от таких клинических характеристик больного, как наличие органомегалии, экстрамедуллярных очагов кроветворения, высокого уровня периферического цитоза и/или патологических клеток (бластоза). Одновременно с этим, выраженность интоксикационного синдрома всегда усиливается при проведении цитостатической терапии, при этом может развиться так называемый «синдром лизиса опухоли», что является частным случаем интоксикационного синдрома на фоне лечения. 27 При обнаружении интоксикационного синдрома у больного в первую очередь следует оценить соответствие выраженности наблюдаемых симптомов и предполагаемого генеза этого состояния. Отсутствие объективной причины для наблюдаемой интоксикации (инфекционные заболевания, эндогенная интоксикация при хронической патологии внутренних органов и др.), а также достаточно длительно протекающий по времени интоксикационный синдром, в особенности без значимой положительной динамики, требуют исключения паранеопластического синдрома. При этом поиск онкогематологического заболевания целесообразен в случае обнаружения в гемограмме изменений более, чем одного кроветворного ростка. Синдром иммунологической недостаточности Синдром иммунологической недостаточности возникает на фоне снижения количества лейкоцитов и/или их отдельных фракций, что сочетается с нарушением функции иммунокомпетентных клеток. У гематологических больных подобные изменения наблюдаются преимущественно при лейкозах, миелопролиферативных и лимфопролиферативных заболеваниях, что сопровождается признаками вторичного иммунодефицита. Прежде всего, вторичный иммунодефицит проявляется следующим: рецидивирующие инфекции кожи и слизистых, а также дыхательной 8 системы и мочеполового тракта более 4 раз в год; отмечается особый спектр возбудителей инфекционных процессов – условнопатогенная бактериальная флора, вирусные инфекции (герпес, цитомегаловирус и др.), грибковые, протозойные инфекции. атипичная температурная реакция при инфекционных заболеваниях («беспричинные» лихорадка, субфебрилитет более 10 дней, возможно отсутствие температурной реакции на фоне текущего инфекционного процесса). Появление признаков вторичного иммунодефицита у больных с любыми изменениями в гемограмме требуют исключения гематологической патологии. 28 Трансформации лейкоцитарной изменения лейкоцитов формулы и количественные Количество лейкоцитов и структура лейкоцитарной формулы являются базовыми характеристиками гемограммы. Отличный от нормы качественный и количественный состав лейкоцитов формируется в случае значимых изменений внутренней среды организма и направлен на их устранение. Таким образом, по характеру изменений в картине лейкоцитов периферической крови можно судить о генезе текущих в организме патологических процессов, их стадии, динамике. В норме лейкоцитарная формула периферической крови включает в себя только зрелые элементы – гранулоциты (палочкоядерные и сегментоядерные нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) и агранулоциты (лимфоциты и моноциты). Особенностью большинства клеток лейкоцитарного ряда является их способность к фагоцитозу, при этом нейтрофильные гранулоциты способны поглощать микробные тела, агранулоциты – продукты распада клеток и инородные вещества. Выделение эозинофилами и базофилами специфических хемотаксических факторов, влияющих на запуск процесса фагоцитоза, является неотъемлемой частью любой иммунологической реакции. Эти клетки выделяют также ряд веществ, оказывающих непосредственное токсическое действие на чужеродный агент, реализуя антипаразитарную защиту, 9 реакцию гиперчувствительности немедленного типа и др. Обнаружение в периферической крови незрелых форм лейкоцитарного ряда не может рассматриваться как вариант нормы и требует выявления причины этого состояния. Ниже мы рассмотрим классические нарушения лейкоцитарной формулы и количественных изменений лейкоцитов, встречающиеся в практике наиболее часто. Лейкоцитоз и сдвиг лейкоцитарной формулы влево (палочкоядерный сдвиг) характеризуется увеличением общего числа лейкоцитов и количества молодых и незрелых форм нейтрофилов в лейкоцитарной формуле. Выделяют следующие варианты сдвига лейкоцитарной формулы влево: Гипорегенераторный сдвиг влево характеризуется увеличением содержания палочкоядерных нейтрофилов выше нормы (более 6%) и умеренным лейкоцитозом. Гипорегенераторный сдвиг лейкоцитарной формулы влево встречается наиболее часто на фоне хронических инфекционных процессов бактериального генеза, при аутоиммунных заболеваниях, а также на фоне спленэктомии. 29 Пример: Количество лейкоцитов 10,5*109/л Палочкоядерные нейтрофилы (норма 1-6%) 10% Сегментоядерные нейтрофилы (норма 47-72%) 62% Базофилы (норма 0-1%) 0% Эозинофилы (норма 0,5-5%) 1% Лимфоциты (норма 18-37%) 23% Моноциты (норма 3-11%) 4% Регенераторный сдвиг влево характеризуется увеличением процентного содержания палочкоядерных нейтрофилов, появлением в периферической крови более молодых форм (метамиелоцитов), а также лейкоцитозом. Регенераторный сдвиг лейкоцитарной формулы влево типичен для острых инфекционных процессов бактериального генеза, также может встречаться при инфаркте миокарда, терапии глюкокортикостероидными средствами и гемопоэтическими ростовыми факторами, стрессе, на фоне солидных опухолей, после гемолитических кризов, острых кровотечений. Пример: Количество лейкоцитов 17,5*109/л Метамиелоциты (норма -) 5% Палочкоядерные нейтрофилы (норма 1-6%) 10% Сегментоядерные нейтрофилы (норма 47-72%) 62% Базофилы (норма 0-1%) 0% Эозинофилы (норма 0,5-5%) 1% Лимфоциты (норма 18-37%) 18% Моноциты (норма 3-11%) 4% 0 Гиперрегенераторный сдвиг влево характеризуется существенным увеличением содержания палочкоядерных нейтрофилов, наличием в периферической крови незрелых форм лейкоцитов, нередко вплоть до бластов, при этом общее количество лейкоцитов может быть увеличенным, нормальным или сниженным. Гиперрегенераторный сдвиг лейкоцитарной формулы влево встречается при лейкемоидных реакциях миелоидного типа, а также при ряде онкогематологических состояний (острые и хронические лейкозы, миелофиброз). Пример: Количество лейкоцитов 35,2*109/л Бласты (норма -) 1% Миелоциты (норма -) 5% Метамиелоциты (норма -) 7% 30 Палочкоядерные нейтрофилы (норма 1-6%) 12% Сегментоядерные нейтрофилы (норма 47-72%) 48% Базофилы (норма 0-1%) 1% Эозинофилы (норма 0,5-5%) 2% Лимфоциты (норма 18-37%) 20% Моноциты (норма 3-11%) 4% Регенераторно-дегенераторный сдвиг влево характеризуется более или менее выраженным увеличением уровня палочкоядерных нейтрофилов, появлением молодых форм (метамиелоцитов и миелоцитов). При этом, как правило, снижается число сегментоядерных нейтрофилов, появляются признаки дегенеративных изменений их цитолеммы, цитоплазмы и ядра. Общее количество лейкоцитов увеличивается. Регенераторно-дегенераторный сдвиг лейкоцитарной формулы влево возникает на фоне хронических гнойных процессов, протекающих со значительной интоксикацией. Пример: Количество лейкоцитов 16,7*109/л Миелоциты (норма -) 3% Метамиелоциты (норма -) 6% Палочкоядерные нейтрофилы (норма 1-6%) 7% Сегментоядерные нейтрофилы (норма 47-72%) 35% Базофилы (норма 0-1%) 1% Эозинофилы (норма 0,5-5%) 3% Лимфоциты (норма 18-37%) 36% Моноциты (норма 3-11%) 9% 1 Сдвиг лейкоцитарной формулы вправо характеризуется уменьшением количества палочкоядерных нейтрофилов в сочетании с увеличением числа гиперсегментированных сегментоядерных форм (дегенеративный сдвиг вправо). Это состояние может протекать при различном количестве лейкоцитов (лейкоцитоз, лейкопения, нормальное количество лейкоцитов). В случае лейкопении, сдвиг лейкоцитарной формулы вправо свидетельствует о подавлении гранулопоэза и возможно при лучевой болезни, В12-дефицитной анемии, фолиеводефицитной анемии, при лейкоцитозе и нормальном количестве лейкоцитов – может сопровождать хронические заболевания печени, почек, возникать после гемотрансфузий. Пример: Количество лейкоцитов 11,7*109/л Палочкоядерные нейтрофилы (норма 1-6%) 0% Сегментоядерные нейтрофилы (норма 47-72%) 77% 31 Базофилы (норма 0-1%) 1% Эозинофилы (норма 0,5-5%) 1% Лимфоциты (норма 18-37%) 18% Моноциты (норма 3-11%) 3% Указанные изменения в рамках сдвига лейкоцитарной формулы влево и вправо могут быть оценены количественно — путём расчёта индекса ядерного сдвига. Этот параметр отражает отношение процентного содержания суммы всех молодых форм нейтрофилов (палочкоядерных, метамиелоцитов, миелоцитов, промиелоцитов) к их зрелым формам. У взрослых людей в норме индекс ядерного сдвига колеблется в диапазоне от 0,05 до 0,10. При увеличении индекс ядерного сдвига более 0,1 говорят о ядерном сдвиге нейтрофилов влево, при уменьшении менее 0,05 — о сдвиге вправо. Перераспределительные и гемоконцентрационные (ложные) лейкоцитозы не сопровождаются изменением лейкоцитарной формулы. Лейкемический провал (hiatus leucemicus) – отсутствие переходных созревающих форм лейкоцитов гранулоцитарного ряда в лейкоцитарной формуле при наличии в ней молодых клеток (например, бласты) и зрелых клеток (например, сегментоядерные нейтрофилы). Наличие лейкемического провала является 2 признаком острого лейкоза. Что касается общего числа лейкоцитов, то может отмечаться лейкоцитоз, лейкопения, либо нормальное количество лейкоцитов. Пример: Количество лейкоцитов 15,2*109/л Бласты (норма -) 10% Миелоциты (норма -) Метамиелоциты (норма -) Палочкоядерные нейтрофилы (норма 1-6%) 6% Сегментоядерные нейтрофилы (норма 47-72%) 48% Базофилы (норма 0-1%) 1% Эозинофилы (норма 0,5-5%) 2% Лимфоциты (норма 18-37%) 29% Моноциты (норма 3-11%) 4% 32 Нейтропения. В случае снижения количества нейтрофилов менее 2,0*109/л говорят о нейтропении. Выделяют легкую степень нейтропении (уровень нейтрофилов 1-2*109/л); среднетяжелую (уровень нейтрофилов 0,5-1*109/л) и тяжелую (уровень нейтрофилов менее 0,5*109/л). Среди причин нейтропении выделяют: Прием ряда лекарственных средств (цитостатики, противосудорожные препараты, антитиреоидные средства, антибиотики, сульфаниламиды) Сепсис Вирусные инфекции (грипп, ВИЧ, гепатит и др.) Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Фелти, аутоиммунная нейтропения) В12-дефицитная и фолиеводефицитная анемии Терминальные стадии онкогематологических заболеваний Апластическая анемия Хронические интоксикации Гематогенно-диссеминированный туберкулез Малярия Эозинофилия характеризуется увеличением количества эозинофилов более 0,35*109/л. 3 Выделяют незначительную эозинофилию (15-20% эозинофилов в лейкоцитарной формуле), умеренную эозинофилию (20-50% эозинофилов в лейкоцитарной формуле), и выраженную эозинофилию (более 50% эозинофилов в лейкоцитарной формуле). Среди причин эозинофилии выделяют: Аллергические заболевания Паразитарные инвазии Инфекционные состояния (скарлатина, инфекционный мононуклеоз, бруцеллез, аспаргиллез) Лимфомы Лейкозы Заболевания коди (эксфолиативный дерматит, псориаз, пузырчатка) Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, узелковый периартериит, саркоидоз) Реакция «трансплантат против хозяина», врожденные иммунодефициты Идиопатический гиперэозинофильный синдром Синдром эозинофильных инфильтратов в легких Цирроз печени 33 Ионизирующее излучение Патология эндокринной системы Эозинопения характеризуется снижением количества эозинофилов менее 0,02*10 9/л. Подобное состояние может наблюдаться при апластической анемии, В12дефицитная анемия, в остром периоде инфекционных заболеваний. Базофилия характеризуется увеличением количества базофилов более 0,065*109/л. В норме в лейкоцитарной формуле количество базофилов определяется в промежутке 0-1% (0,0-0,065*109/л). Среди причин базофилии выделяют: Миелопролиферативные заболевания – хронический миелолейкоз, эритремия, сублейкемический миелоз, эссенциальная тромбоцитемия. Базофильный лейкоз Ионизирующее излучение Неспецифический язвенный колит Прием эстрогенов Железодефицит Гиперлипидемия 4 Аллергические реакции Лимфоцитоз. В случае преобладания в лейкоцитарной формуле лимфоцитов, говорят о лимфоцитозе. Выделяют абсолютный лимфоцитоз (наблюдается на фоне нормального, либо повышенного количества лейкоцитов, при этом общее количество лимфоцитов определяется более 4,5*109/л) и относительный лимфоцитоз (наблюдается при сниженном количестве общего числа лейкоцитов). Среди причин лимфоцитоза выделяют: Вирусные инфекции, в т.ч. лейкемоидные реакции лимфоидного типа Повреждение мышечных волокон (инфаркт миокарда, травмы, физическое перенапряжение) Спленэктомия Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, саркоидоз) Хронические интоксикации, в частности курение, прием наркотических средств Онкогематологические состояния (хронический лимфолейкоз, неходжкинские лимфомы) Гематогенно-диссеминированный туберкулез 34 В12-дефицитная анемия Голодание и алиментарная дистрофия Хроническая лучевая болезнь Патология эндокринной системы (тиреотоксикоз, микседема) Пример абсолютного лимфоцитоза: Количество лейкоцитов 14,7*109/л Палочкоядерные нейтрофилы (норма 1-6%) 1% Сегментоядерные нейтрофилы (норма 47-72%) 47% Базофилы (норма 0-1%) 1% Эозинофилы (норма 0,5-5%) 1% Лимфоциты (норма 18-37%) 47% Моноциты (норма 3-11%) 3% Пример относительного лимфоцитоза: Количество лейкоцитов 6,7*109/л Палочкоядерные нейтрофилы (норма 1-6%) 1% Сегментоядерные нейтрофилы (норма 47-72%) 47% Базофилы (норма 0-1%) 1% Эозинофилы (норма 0,5-5%) 1% Лимфоциты (норма 18-37%) 47% Моноциты (норма 3-11%) 3% Лимфопения. 9 При снижении общего количества лимфоцитов менее 1,5*10 /л говорят о лимфопении. Причинами этого состояния являются: Онкогематологические состояния (множественная миелома, острый миелобластный лейкоз, хронический миелолейкоз и др.) Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка) Первичные иммунодефициты и СПИД Ионизирующее излучение Прием ГКС, антилимфоцитарного глобулина Дренаж грудного молока Кишечный дренаж Моноцитоз характеризуется увеличением количества моноцитов более 0,8*109/л. В норме в лейкоцитарной формуле количество моноцитов определяется в промежутке 3-11% (0,2-0,8*109/л). Среди причин этого состояния выделяют: Инфекционные заболевания (краснуха, скарлатина, эпидемический паротит, септические и туберкулезные процессы, инфекционный мононуклеоз, инфекционный эндокардит, малярия) 35 5 Лимфома Ходжкина Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток Алкогольный цирроз печени Лейкозы (хронический моноцитарный лейкоз, острый монобластный лейкоз) Миелодиспластический синдром (ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз). Моноцитопения. При снижении количества моноцитов менее 0,2*109/л говорят о моноцитопении. Приводить к этому состоянию способны: Волосатоклеточный лейкоз Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит) Частые инфекции Циклическая нейтропения Модификации морфологии лейкоцитов В практической работе врача встречаются ситуации, когда при морфологическом исследовании клеток крови обнаруживаются разнообразные нарушения в структуре лейкоцитов: нейтрофилы с ядром в 6 виде пенсне, гири, земляного ореха, токсическая зернистость, вакуолизация цитоплазмы нейтрофилов, их полисегментоядерность и т.д. При бессимптомном течении наблюдаемые структурные особенности лейкоцитов чаще всего бывают связаны с наследуемыми мутациями и не требуют какого-либо терапевтического вмешательства (наследственная гиперсегментированность нейтрофилов, наследственные гигантские нейтрофилы и др.). Ряд специфических аномалий лейкоцитов может сопровождать инфекционную патологию, доброкачественные анемии (токсическая зернистость, гиперсегменитрованность ядер). Наличие соответствующей клинической картины позволяет интерпретировать подобные находки в рамках основного заболевания. В случае сочетания структурных аномалий лейкоцитов с клиническими гематологическими синдромами, а также при патологических изменениях других ростков крови по гемограмме, вероятность гематологического заболевания возрастает, и такая ситуация требует консультации гематолога. Наиболее часто встречающиеся комбинации морфологических аномалий лейкоцитов и характерные для этого нозологии приведены в таблице 3. 36 Таблица 3. Основные причины морфологических аномалий лейкоцитов Морфологическая аномалия Соответствующая нозология лейкоцитов Врожденные нарушения Нейтрофилы с ядром в виде пенсне, гири, земляного ореха. Количество Аномалия Пельгера-Хюэта сегментов менее 2. Приобретенные нарушения Токсическая зернистость, вакуолизаИнфекционные процессы, ция цитоплазмы нейтрофилов ожоги, применение цитостатиков Гипер- и гипогрануляция нейтрофилов Тельца Ауэра в бластах – крупные удлиненные азурофильные гранулы Миелодиспластический синдром Миелоидные формы острых лейкозов Макроцитарные нейтрофилы с гиперсегментацией ядер В12 – дефицитная анемия, фолиеводефицитная анемия Полисегментоядерные нейтрофилы Лучевая болезнь, тяжелая пневмония, туберкулез Тромбоцитоз Повышение уровня тромбоцитов в периферической крови более 7 400*109/л называется тромбоцитозом. Часто подобное состояние сопровождает ряд патологических процессов, среди которых наиболее часто выделяют следующие: Воспалительный процесс любого генеза, в том числе аутоиммунные состояния, туберкулез, хронические воспалительные заболевания кишечника и легких Железодефицитная и гемолитическая анемии на фоне лечения Паранеопластический синдром Острая кровопотеря Тяжелая физическая нагрузка Состояние после спленэктомии (аспления) Лечение цитостатиками (в частности – винкристином) Восстановление числа тромбоцитов после тромбоцитопении Существуют случаи так называемого семейного тромбоцитоза, связанные, по-видимому, с рядом мутаций, приводящих к раздражению мегакариоцитарного ростка костного мозга. При этом тромбоцитоз наблюдается с детства и расценивается в этом случае как вариант нормы. 37 Тромбоцитоз как самостоятельное заболевание рассматривается в рамках эссенциальной тромбоцитемии – клональном заболевании с гиперплазией мегакариоцитарного ростка в костном мозге из группы миелопролиферативных заболеваний. Для постановки указанного диагноза в качестве предварительного требуется с максимально высокой вероятностью исключить причины развития реактивных тромбоцитозов уже на этапе первичной врачебной помощи, и лишь после этого направлять пациента на консультацию к гематологу. Следует также отметить, что «беспричинное» стойкое повышение количества тромбоцитов более 400*109/л требует постоянного наблюдения гематолога даже в отсутствие жалоб и клинических проявлений заболевания. Клиническая картина тромбоцитоза любой этиологии может протекать бессимптомно, либо проявляться сменяющими друг друга эпизодами кровотечений и тромбозов. Интенсивность указанных симптомов находится в прямой зависимости от количества тромбоцитов в периферической крови. Количество тромбоцитов при реактивных тромбоцитозах существенно ниже такового при эссенциальной тромбоцитемии. В связи с этим, клинические проявления при симптоматическом тромбоцитозе чаще всего отсутствуют, либо минимальны. Наиболее существенные признаки, характерные для реактивных тромбоцитозов и эссенциальной тромбоцитемии представлены в таблице 4. Пользуясь представленной таблицей в типичных случаях можно достаточно успешно провести дифференциальную диагностику между 8 эссенциальной тромбоцитемией и реактивными тромбоцитозами в условиях терапевтической практики, что позволит выстроить адекватную диагностическую и лечебную тактику пациента. 38 Таблица 4. Дифференциальная диагностика реактивных тромбоцитозов и эссенциальной тромбоцитемии Клинический признак Реактивные Эссенциальная тромбоцитозы тромбоцитемия Ведущее фоновое Есть Нет состояние, способное вызвать тромбоцитоз Количество Чаще 400-600*109\л, В среднем 10009 тромбоцитов редко до 1000*10 \л 5000*109\л Уровень Чаще снижен В основном в норме, сывороточного снижение наблюдается железа и ферритина лишь при частых кровотечениях Тромбозы и Крайне редко Характерны кровотечения Спленомегалия нет Лишь у 40% больных Мазок Морфология Тромбоцитарные периферической тромбоцитов не агрегаты, гигантские крови изменена формы тромбоцитов Исследование Увеличенное Гиперплазия костного мозга количество мегакариоцитарного (проводится врачоммегакариоцитов с ростка проявляется 9 гематологом) нормальной гигантскими формами морфологией клеток Изменение параметров СОЭ Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) – неспецифический лабораторный показатель, основанный на способности эритроцитов оседать под действием силы тяжести в крови, смешанной с цитратом натрия (т.е. лишённой возможности свёртываться). В норме СОЭ составляет 2 – 10 мм/час у мужчин, и 2 – 15 мм/час у женщин. Феномен СОЭ базируется на превышении удельной массы эритроцитов над удельной массой плазмы. В результате, эритроциты медленно оседают на дно пробирки при постановке исследования СОЭ. Скорость, с которой происходит оседание эритроцитов, определяется степенью их агрегации. При образовании агрегатов уменьшается отношение площади поверхности частиц к их объёму, сопротивление агрегатов эритроцитов трению оказывается меньше, чем суммарное сопротивление отдельных эритроцитов, поэтому скорость их оседания увеличивается. В свою очередь агрегация эритроцитов определяется их электрическими свойствами и белковым составом плазмы крови. В норме 39 эритроциты несут отрицательный заряд и отталкиваются друг от друга. Степень агрегации (а значит и СОЭ) повышается при снижении отрицательного заряда эритроцитов, а также при патологическом составе белковых фракций плазмы крови, что наиболее часто можно наблюдать при: Увеличении в крови фибриногена, а-глобулинов, g-глобулинов (острое или хроническое воспаление, инсульты, инфаркты, операционные вмешательства и др.) Парапротеинемия (миеломная болезнь, болезнь Вальденстрема и др.) Гиперлипидемии (сахарный диабет, атеросклероз, хронические заболевания почек, алкоголизм, гипотиреоз и др.) Злокачественных новообразованиях Аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, ревматизм и др.) Беременности, особенно на поздних сроках Приеме ряда лекарственных средств (салицилаты, оральные контрацептивы) Гипоальбуминемии (нарушение функции печени, нефритический синдром, ожоговая болезнь, энтеропатия с потерей белка, истощение, паранеопластический синдром) Уменьшении вязкости крови, т.е. при разжижении крови, в том числе при снижении количества эритроцитов (анемии) Увеличении рН крови, т.е. при алкалозе СОЭ может уменьшаться в случае: Гиперальбуминемии (обезвоживание, прием высоких доз витамина А) Увеличения желчных пигментов и желчных кислот в крови (патология желчевыводящих путей, низкокалорийная диета, голодание, гемолитические анемии) Снижения рН крови, т.е. при ацидозе Увеличения вязкости крови (плеторический синдром) Изменения формы эритроцитов (врожденные гемолитические анемии). Таким образом, определение СОЭ остается до настоящего времени доступным, высокоинформативным, неспецифическим показателем нарушений гомеостаза организма. Наличие у больного патологического СОЭ требует от врача первичного звена прицельного диагностического поиска. Подобная ситуация не должна оставаться без внимания, поскольку позволяет диагностировать ряд серьезных патологий в ранние сроки. 40 0 Список литературы 1. Павлов, А.Д. Эритропоэз, эритропоэтин, железо. Молекулярные и клинические аспекты / А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова, А.Г. Румянце. – М.: Гэотар-медиа, 2011. - 304 с.: ил. 2. Рэфтэри, Т.Э. Дифференциальный диагноз / Т.Э. Рэфтэри, Эрик Лим. Перевод с англ. - 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 512 с. 3. Хили, П.М. Дифференциальный диагноз внутренних болезней. Алгоритмический подход / П.М. Хили, Э.Дж. Джекобсон. – М.: Бином, 2010. - 280 с. 4. Болезни крови в амбулаторной практике / И.Л. Давыдкин, И.В. Куртов, Р.К. Хайретдинов [и др.]; под ред. И.Л. Давыдкина. – М.: Гэотар-Медиа, 2011. – 192 с. 5. Кровь и экология / Г.И. Козинец, В.В. Высоцкий, В.В. Захаров, С.А. Оприщенко [и др.]. – М.: Практическая медицина, 2007. - 432 с. 6. Наглядная гематология: учебное пособие. Перевод с англ. / Под ред. В.И. Ершова, Хоффбрэнд А. 2-е изд. – М.: Гэотар-медиа, 2008. - 116 с. 7. Практическая и лабораторная гематология: руководство / С.М. Льюис, Б. Бэйн, И. Бэйтс. Перевод с англ.; под ред. А.Г. Румянцева. – М.: Гэотар –Медиа, 2009. – 672 с.: ил. 8. Рациональная фармакотерапия заболеваний системы крови: руководство для практикующих врачей / А.И. Воробьев, Л.С. АльРади, Н.Е. Андреева, Т.В. Балакирева [и др.]; под общ. ред. А.И. 1 Воробьева. – М.: Литтера, 2009. - 688 с. 9. Уроки дифференциального диагноза / Эрик Р. Бек [и др.] / пер. с англ. под ред. Л.В. Козловской. – М.: Гэотар-Медиа, 2008. - 304 с. 41
