bilety konets

9.
1. Кинетика первого порядка: график “концентрация-время” - кривая, чем выше
концентрация в-ва, тем быстрее его метаболизм и экскреция. При увеличении
дозы увеличивается концентрация препарата в плазме, а Т1/2 - const (за равные
промежутки времени выводится одинаковая доля вещества). Большинство
препаратов.
Кинетика нулевого порядка (кинетика насыщения): скорость выведения вещества не
зависит от концентрации препарата. График “концентрация-время” - прямая, скорость
выведения постоянна (за равные промежутки времени выводится равное количество
вещества). Алкоголь, фенитоин, НПВС в высоких дозах.
Т1/2 - период полуэлиминации - время, за которое происходит снижение концентрации
препарата в крови на 50%
Тmax - время, за которое достигается максимальная концентрация
Сmax - максимальная концентрация в плазме крови. Безопасно, если в пределах
терапевтического диапазона
Равновесное состояние - равновесие между поступлением препарата и его
элиминацией
Сss - уровень равновесной концентрации - концентрация, которая установится в
плазме крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью. = 57 Т1/2. Препараты с малым Т1/2 имеют высокую управляемость
AUC - площадь под фармакокинетической кривой
Сmax/AUC - показатель к скорости всасывания
Clt - общий клиренс препарата (скорость выведения препарата из организма)
Абсолютная биодоступность (F) - доля препарата от общей дозы, которая достигла
системного кровотока при внесосудистом применении (AUCвнутрь/AUCв/в)
Относительная биодоступность - параметр для сравнения биодоступности двух
лекарственных форм для внесосудистого введения (AUC1/AUC2)
Общая биодоступность - часть принятой внутрь дозы ЛС, которая достигла
системного кровотока в неизменном виде и в виде метаболитов
Vd (кажущийся объем распределения) - это гипотетический объем жидкости организма,
необходимый для равномерного распределения всей введенной дозы ЛС в концентрации,
аналогичной концентрации в плазме крови (отражает степень захвата ЛС тканями из
плазмы). Если Vd > 40 л - препарат проникает в ткани.
Высокие показатели свидетельствуют о том, что препарат максимально проникает
в ткани и биологические жидкости организма. Благодаря этому показателю можно
рассчитать нагрузочную дозу, необходимую для создания эффективной
концентрации ЛС в крови (чем больше Vd, тем больше нагрузочная доза). Объем
распределения зависит от многих факторов (молекулярная масса
ЛС, степень его ионизации и полярность, растворимость в воде и липофильность).
Возраст, пол, беременность пациентов, общее количество жира в организме также
влияют на величину объема распределения. Объем распределения
изменяется при некоторых патологических состояниях, особенно при
заболеваниях печени, почек и сердечно-сосудистой системы
2. Фармакодинамические эффекты, методы оценки эффективности и безопасности
(нежелательные лекарственные реакции) антиагрегантов, блокирующих
АДФрецепторы тромбоцитов
клопидогрел, тиклопидин
ФД!"#$%&'()*+%"&,%-*'./)"'$0$1)%'2"-"(3$#%4*#3*5%65().")*1("789:8";"1%3(,</)"
(='$=(0*/")'%+&%0*)%>
Оценка эффективности: проводится по большей части клинически: развитие ИМ, в том
числе повторных, тромбоз стентов, ОНМК.
Возможно проведение анализа на оценку агрегации тромбоцитов с адреналином и АДФ,
но анализ дорогостоящий и вряд ли изменит клиническую тактику.
Оценка безопасности (НЛР): кровотечения, в том числе жизнеугрожающие (ФР: язвенная
болезнь, кровотечения в анамнезе, пациенты, принимающие антикоагулянты и
фибринолитики). В большинстве своем это гематомы, носовые кровотечения,
кровотечения из ЖКТ, петехии, кровотечения из мест пункции сосудов. Также возможны
гематотоксические реакции, проявляющиеся тромбоцитопенией, лейкопенией,
нейтропенией вплоть до агранулоцитоза (чаще для тиклопидина)
3. ИБС. Клинико-фармакологические подходы к лечению стабильной стенокардии.
Препараты, улучшающие прогноз
Клинико-фармакологические подходы:
- Модификация ФР (диетотерапия и дозированные физические нагрузки, отказ от
курения, антигипертензивные препараты до достижения целевых <140/90(при
наличии АГ), достижение целевых уровней гликированного гемоглобина, в т.ч.
применение гипогликемических препаратов (при наличии СД), нормализация
липидного профиля)
- Медикаментозное лечение: основные цели: устранение симптомов заболевания и
профилактика ССО
нитроглицерин - для купирования приступов
БАБ в качестве первой линии - ФК I-II и ЧСС>60
БАБ + дигидропиридиновые БМКК (амлодипин, нифедипин) первой линией - ФК III-IV
при неэффективности 1-й линии + ивабрадин - при ЧСС > 70, несмотря на иАПФ, БАБ и
антагонисты минералокортикоидных рецепторов (для снижения риска смертельных ССО)
аспирин в дозе 75-100 мг/сут - для профилактики ССО
при непереносимости аспирина - клопидогрел 75 мг
двойная антиагрегантная терапия показана пациентам, перенесшим ИМ и пациентов с
высоким риском тромботических осложнений
статины в максимально переносимой дозе - для достижения ХсЛПНП < 1,4 или 50% от
исходного, если пациент, несмотря на терапию статинами, перенес повторный ИМ или
ОНМК - ХсЛПНП < 1.0
у пациентов с заболеваниями, влияющими на прогноз развития ССО - иАПФ или сартаны
Препараты, улучшающие прогноз:
- аспирин, клопидогрел
- статины
- БАБ (перенесшим ИМ или с ХСН)
- иАПФ и сартаны
- фибраты
Задача:
Больной С, 32 г, в анамнезе: детские инфекции, ОРВИ, язвенная болезнь 12 ПК,
ремиссия, хр. гастрит. Во время занятий в спортивном зале получил травму коленного
сустава. По заключению травматолога ушиб коленного сустава, без гемартроза.
Больному рекомендовано ношение наколенника, прием диклофенака 100 мг в сутки в
течение 2-х недель, прием хондроитин сульфата 1500 мг в сутки в течение 3 месяцев. На
3-ий день от начала лечения боль в коленном суставе не беспокоила, отечность
уменьшилась, но больной почувствовал дискомфорт в эпигастрии, изжогу и
самостоятельно без обращения к врачу начал принимать Алмагель А по 10 мл (2 мерных
ложки) 2 раза в день, явления диспепсии были купированы. На 10 день от начала лечения
больной отметил слабость, быструю утомляемость, стул черного цвета. С данными
жалобами обратился к врачу. При осмотре состояние удовлетворительное, кожные
покровы, слизистые бледной окраски. Сердце тоны ритмичные ЧСС 100 в мин., АД 100
и70 мм.рт.ст. Живот при пальпации мягкий, незначительно болезненный в эпигастрии. В
клиническом анализе крови: гемоглобин 108 г/л, эритроциты 3,9 х 1012/л, лейкоциты 6,8 х
109 /л, лейкоцитарная формула не изменена, СОЭ 10 мм/ч. В ан. кала проба на наличие
гемоглобина положительная. Больному выставлен диагноз желудочно-кишечного
кровотечения больной госпитализирован для дальнейшего обследования.
Применение диклофенака вызвало желудочно-кишечное кровотечение.
При назначении диклофенака не была учтена язвенная болезнь в анамнезе.
Из любого отдела может возникнуть ЖК кровотечение. В данном случае: из 12-ой кишки.
Тактика: назначение ИПП, замена диклофенака на коксибы или иные НПВС, не
оказывающие мощного ульцирогенного действия (ибупрофен, найз). В дальнейшем при
отсутствии компенсации анемии назначить тардиферон.
22.
1. . Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных. Принципы
фармакотерапии беременных.
Критические периоды беременности:
- начальный - максимальное эмбриотоксическое действие
- период эмбриогенеза (чаще всего врожденные пороки развития,
самопроизвольный выкидыш и смерть плода)
- фетогенез - замедляют рост плода, поражение ЦНС
Принципы фармакотерапии:
- потенциальная польза для матери должна превышать потенциальный риск для
плода
- монотерапия
- ЛС из категории тератогенов не должны назначаться женщинам детородного
возраста без строгих показаний и надежной контрацепции.
-
все ЛС, включая безрецептурные, должны назначаться беременным только
врачом. Следует назначать только те ЛС, которые испытаны многолетней
практикой
- Фармакодинамические эффекты ЛС у беременных и плода могут существенно
различаться.
- Некоторые ЛС могут оказывать отсроченное неблагоприятное действие на плод
- Изменения фармакокинетики ЛС у женщин во время беременности определяют
необходимость проведения соответствующей коррекции разовой дозы, кратности
назначения и пути введения
- Длительность действия ЛС у плода (в т.ч. и нежелательных эффектов)
существенно больше, чем у женщины, что связано с низкой скоростью их
инактивацию и выведение
Особенности всасывания: снижается сократительная и секреторная функция желудка,
снижение моторики кишечника (плохо растворимые препараты всасываются хуже)
Особенности распределения: ?>$,*@$#*$"-%,*@$6)>(">#$-,$)%@#%A"B*3-%6)*C"DEFC"
1%@$@#%=%"-'%>%)%-("*"-,.&%@-%>%A"5*,G)'(0**"."&$'$+$##%AC"(")(-B$"1%6).1,$#*$"HI">"
%'=(#*4+"1,%3("*"(+#*%)*@$6-./"B*3-%6)G"1'*>%3<)"-"6#*B$#*/"-%#0$#)'(0**"#$-%)%'2J"
HI">"1,(4+$"-'%>*"&$'$+$##2JK"L"6#*B$#*$"-%,*@$6)>("(,G&.+*#%>"M6#*B$#*$"
6><42>(#*<"HI"6"&$,-(+*"1,(4+2"-(-"6,$36)>*$NC".>$,*@$#*$"-%#0$#)'(0**"
#$#(62O$##2J"PF";"1%>2Q$#*$"-%#0$#)'(0**"6>%&%3#%A"5'(-0**"HI
Особенности метаболизма: повышается активность CYP3A4 (нифедипин), снижение
активности CYP1А2 и 2CL9 (кофеин, теофиллин), снижения активности CYP2D6 у
«медленных» метаболизаторов (флуоксетин), прогестерон и прегнандиол, концентрация
которых возрастает во время беременности, блокируют изоферменты УДФ-глюкуронил
трансферазы, что приводит к замедлению глюкуронирования II фазы метаболизма ряда
ЛС (например, ламотриджина)
Особенности выведения: .>$,*@$#*$"IFR"*"6#*B$#*<"6><4*"6"&$,-(+*"1,(4+2";"
.6-%'$#*$">2>$3$#*<
2. Антиаритмические препараты 111 класса. Механизм действия и основные
фармакодинамические эффекты. Особенности фармакокинетики, показания и
режим дозирования.
Антиаритмики III класса - блокаторы К-каналов. К ним относятся соталол (также обладает
БАБ эффектами) и амиодарон.
RS!"4("6@$)"&,%-(32"-(,*$>2J"-(#(,%>C"4(+$3,</)")%-"F"*4"-,$)-*";")%'+%4<)"
'$1%,<'*4(0*/";".>$,*@*>(/)"TUV";".3,*#</)"%)#%6*)$,G#2A"'$5'(-)$'#2A"1$'*%3"
M1%&%@-(NK
Удлинение ЭРП сходно с антиаритмиками IA и IC. Таким образом, оказывают эффект при
наджелудочковых и желудочковых аритмиях
Амиодарон - также является блокатором Na-каналов. Оказывает отрицательное ино(сила), батмо-(возбудимость), хроно-(ЧСС), дромотропный (проводимость) эффекты.
Редко развивается желудочковая тахикардия по типу “пируэт”. Имеет в своем составе
йод, поэтому с осторожностью применяют у пациентов с заболеваниями щитовидной
железы. Фотосенсибилизация.
Биодоступность 50%, практически полностью связывается с белками плазмы крови (что
обуславливает длительный период полуэлиминации 30 дн), проникает в ткани,имеет
активные метаболиты, токсичные для печени и легких, выводится через ЖКТ.
Показания: Основное показание к применению амиодарона — профилактика
желудочковых тахиаритмий у больных с высоким риском внезапной смерти (ЖТ у
пациентов с ОКС, остановка сердца + электроимпульсная терапия), купирование
пароксизмов МА. Насыщающие дозы амиодарона обычно составляют 600-800 мг/сут
(редко до 1200 мг/сут) в течение 3—5 дней, затем дозу препарата постепенно снижают.
Обычная поддерживающая доза 200— 400 мг/сут
Соталол - также выступает как БАБ, поэтому его эффекты схожи с таковыми. Вызывает
пируэт чаще. Первая линия при пароксизмальной форме ФП.
Биодоступность у соталола максимальная, он не связывается с белками плазмы крови,
не имеет активных метаболитов, не проникает в ткани, выводится почками, короткий
период полувыведения.
Соталол также эффективен при наджелудочковых аритмиях. В связи с более
выраженной, чем у амиодарона, в-адреноблокирующей активностью соталол применяют
у больных с сопутствующей артериальной гипертензией и ИБС. Соталол вводят в/в
струйно по 1— 1,5 мг/кг (не более 2 мг/кг) и внутрь по 100-600 мг/сут.
3. Клинико-фармакологические подходы к лечению герпеса. Механизм действия
противогерпетических препаратов. Побочные эффекты. Методы оценки
эффективности и безопасности
Противовирусная терапия наиболее эффективна при назначении в первые 72ч от
проявления клинических симптомов.
Применяются местно и системно. Противовирусное средство для местного и наружного
применения – ацикловир, пенцикловир, ганцикловир
Противовирусное средство для системного применения – ацикловир, валацикловир,
интерферон альфа 2b.
Механизм действия: подавляют репликацию вируса за счет подавления синтеза ДНК.
ацикловир и ганцикловир способны подавлять репликацию вируса герпеса всех типов.
ацикловир и валацикловир применяются преимущественно при герпесе 1-2 типа, а при
ЦМВ - ганцикловир и валганцикловир.
Побочные эффекты: тошнота, рвота, фотосенсибилизация, обратимое повышение уровня
трансаминаз, нарушение функции почек, анемии, лейкопении, тромбоцитопении (чаще
изменения со стороны крови при применении ганцикловира и валганцикловира).
Методы оценки эффективности: клинические (обратное развитие симптомов),
определение уровня IgM для вирусов герпеса (оценка IgG целесообразна при ранее
проведенных исследованиях для оценки уровня антител);
Оценка безопасности: ОАК, биохимический анализ крови.
Вероятность развития побочных эффектов повышают быстрое введение препарата,
высокие дозы, обезвоживание, почечная недостаточность, сочетание с другими нейроили нефротоксичными ЛС, интерфероном, метотрексатом
Задача. Пациенту 63 лет в связи с обострением хронического обструктивного бронхита
назначена пролонгированная форма теофиллина 300 мг в сутки, ципрофлоксацин 250 мг
2 раза в сутки, амброксол 30 мг 3 раза в сутки. Через 3 дня после начала терапии у
пациента возникает тошнота, рвота, головная боль, сердцебиение, на ЭКГ- синусовая
тахикардия, уровень теофиллина в плазме крови- 30 мг/л.
при одновременном назначении теофиллина и ципрофлоксацина возможно повышение
концентрации первого, так как ципрофлоксацин является ингибитором изофермента
CYP1A2,
ФК взаимодействие, на уровне метаболизма
Следовало назначить ЦС III поколения (цефтриаксон, цефтазидим, цефиксим), так как
они тоже обладают широким спектром действия (больше в отношении гр- флоры, которая
в данном случае могла и стать причиной обострения).
ЛС, оказывающие схожее взаимодействие: макролиды (эритромицин), аллопуринол,
пероральные контрацептивы, фуросемид.
Тактика ведения: заменить антибиотик на ЦС III поколения/ использовать беродуал
(ипратропия бромид + фенотерол) вместо теофиллина
35.
1. Взаимодействия лекарственных средств с компонентами пищи, компонентами
табачного дыма, алкоголем
Взаимодействие с пищей: на уровне всасывания. Зависит от рН (закисление снижает
абсорбцию эритромицина и полусинтетических антибиотиков, защелачивание снижает
абсорбцию производных имидазола противогрибковых средств),характера пищи (наличие
в пище кальция снижает всасывание тетрациклинов и ципрофлоксацина, наличие жиров
увеличивает всасывание липофильных веществ, н-р, теофиллин). Сок грейпфрута ингибитор CYP3A4 (субстраты: БМКК, циклоспорин, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы,
силденафил, мидазолам), сок белых грейпфрутов более сильный ингибитор.
Индукторами изофермента цитохрома Р450 1А2 считают такие продукты питания, как
брокколи, брюссельская капуста, хорошо прожаренное мясо (гриль), поэтому теофиллин
метаболизируется быстрее.
Прямое фармакодинамическое взаимодействие на уровне специфических молекулмишеней. Непрямые антикоагулянты и продукты, содержащие витамин К (шпинат,
петрушка, брюссельская капуста, редька).
Прямое фармакодинамическое взаимодействие на уровне транспортных медиаторных
систем . Ингибиторы МАО совместно с продуктами, богатыми симпатомиметиком
тирамином (сыр («Камамбер», «Чеддер», «Моцарелла», «Пармезан»), соевый соус,
колбаса «Салями», куриная печень, квашеная капуста, бананы, авокадо, изюм, пиво, вина
«Херес» и «Рислинг»). Непрямое фармакодинамическое взаимодействие: продукты,
содержащие хлорид натрия и антигипертензивные препараты (снижается эффект),
продукты с калием могут вызвать гиперкалиемию при применении иАПФ, спиронолактона,
петлевых диуретиков.
Взаимодействие с алкоголем:
- влияние ЛС на метаболизм алкоголя. Основным путем метаболизма алкоголя
считают окисление в цитоплазме гепатоцитов с помощью алкогольдегидрогеназы
до ацетальдегида, который затем под влиянием ацетальдегиддегидрогеназы
превращается в ацетат, быстро «сгорающий» в цикле Кребса. Некоторые ЛС,
ингибируя ацетальдегиддегидрогеназу, вызывают «синдром ацетальдегида»,
проявляющийся бурными вегетативными реакциями (покраснением, чувством
жара, озноба, ощущением стеснения в груди, затруднением дыхания, шумом в
голове, сердцебиением и т.д.) с возникновением страха смерти (метронидазол,
хлорамфеникол, фуразолидон, антибактериальные препараты
цефалоспоринового ряда (цефамандол, цефоперазон, моксалактам),
противогрибковые ЛС — производные имидазола (клотримазол, кетоконазол)
- влияние алкоголя на метаболизм ЛС. При однократном приеме алкоголя в
больших дозах отмечается неспецифическое ингибирование изоферментов
цитохрома Р450 (варфарин - усиление антикоагулянтного эффекта). С другой
стороны, длительное употребление алкоголя вызывает индукцию изоферментов
цитохрома Р450. При этом индукции могут подвергаться все изоферменты
цитохрома Р450, но наиболее сильно индуцируется изофермент цитохрома Р450
2Е1 (варфарин - снижение антикоагулянтного действия). Гепатотоксическое
действие парацетамола усиливается на фоне хронического употребления
алкоголя. Это объясняется тем, что этанол, вызывая индукцию изофермента
цитохрома Р450 2Е1, увеличивает метаболизм парацетамола по окислительному
пути до гепатотоксичного метаболита N-ацетилбензохинонимина.
- непрямое фармакодинамическое взаимодействие ЛС с алкоголем. Результатом
взаимодействия алкоголя с ЛС на уровне ЦНС (угнетающих) - усиление
угнетающего действия ЛС вплоть до остановки дыхания. АД (клонидин
(Клофелин♠), нифедипин, БАБ, нитраты) - усиление гипотензивного эффекта.
Взаимодействие алкоголя с ЛС на уровне системы гемостаза (ацетилсалициловая
кислота, тиклопидин, клопидогрел) может приводить к потенцированию
антиагрегантного эффекта и к развитию геморрагических осложнений.
Взаимодействие с табачным дымом: W(&(@#2A"32+"61%6%&$#"*4+$#<)G"+$)(&%,*4+"
'<3(",$-('6)>$##2J"1'$1('()%>"4("6@$)"(-)*>*4*'./O$=%">,*<#*<"#("1$@$#%@#2$"
5$'+$#)2"6*6)$+2"0*)%J'%+(C".+$#GQ()G"(&6%'&0*/C"6#*B()G"X55$-)*>#%6)G"'<3("
+%@$=%##2J"*"(#)*(#=*#(,G#2J"1'$1('()%>K"?+$#GQ($)6<"X55$-)*>#%6)G"
(+*)'*1)*,*#(C"(4(5$#(C"*+*1'(+*#(C"3*(4$1(+(C"6$3.-6$#(K"Y$%&J%3*+2"&%,$$"
>26%-*$"3%42"1('(0$)(+%,(K"Z#(1'*,*#C"%-6$1'$#(,%#"["&26)'$$">2>%3<)6<"*4"
%'=(#*4+(K"V%>2Q$#*$"1%)'$&#%6)*">"*#6.,*#$K"L"%'(,G#2$"-%#)'(0$1)*>2";"
.>$,*@$#*$"=$+()%-'*)(";"'*6-*")'%+&%4%>
2. Клинико-фармакологические подходы к выбору бета2-адреномиметиков короткого
действия и антихолинергических средств в лечении бронхиальной астмы.
Особенности фармакокинетики и фармакодинамики, нежелательные реакции.
Методы оценки эффективности и безопасности бета2-адреномиметиков.
Особенности фармакокинетики бета2-агонистов: ингаляционные формы, большая часть
ЛС оседает в орофарингеальной области и, обладая высокой биодоступностью, вызывает
системные эффекты. Согласно микрокинетической диффузионной теории G. Andersen,
продолжительность действия и время наступления бронхолитического эффекта
определяются различной липофильностью β2 - Агонистов (молекула сальбутамола самая
маленькая и гидрофильная - быстрая связь с рецепторами, короткое действие, молекула
формотерола одновременно и гидрофильная, и липофильная, поэтому быстро
связывается с рецепторами, а за счет липофильности - длительное действие до 12 ч).
Формотерол используют при приступах БА в качестве скорой помощи. Салметерол наиболее липофильный, сразу депонируется в мембране клетки, откуда постепенно
выделяется. Действует отложенно. Салметерол и формотерол используются только в
комбо с ИГКС.
Ульдрадлительного действия: олодатерол, индакатерол, вилантерол. Используются в
сочетании с М-ХБДД и ИГКС. Не должны применяться с другими ДДБА или для
купирования приступов.
Особенности фармакодинамики: гидрофильные соединения быстрее связываются с
рецепторами. Липофильные образуют депо. КДБА вызывают быструю десенситизацию
бета2-рецепторов, поэтому их нельзя часто принимать во время приступа, так как при
частом применении становятся неэффективными. Формотерол полный агонист бета2адренорецепторов
НЛР: селективность относительна и дозозависима. Увеличение риска сердечнососудистой смерти. Большинство нежелательных эффектов бета2 -Агонистов
определяются взаимодействием бета2 -АР миокарда (тахикардии и аритмии, удлинение
QT, снижение концентрации ионов калия и магния.
Оценка безопасности: ЭКГ, концентрация ионов калия в крови
Оценка эффективности: купирование приступа
Особенности ФК и ФД м-холиноблокаторов: &,%-*'./)"+\[J%,*#%'$0$1)%'2"#("=,(3-%A"
+.6-.,().'$"&'%#J%>C")$+"6(+2+"6#*B(/)")%#.6"&'%#J%>"*"6#*B(/)"1'%3.-0*/"6,*4*K"
V'*"X)%+">242>(/)"3$6*#6*)*4(0*/"&$)(8[(3'$#%'$0$1)%'%>";"6#*B(/)"X55$-)*>#%6)G"
&$)(8[(=%#*6)%>K"D)>$)"#("+[J%,*#%&,%-()%'2"4(>*6*)"%)")%#.6("1('(6*+1()*@$6-%A"
6*6)$+2K"?"&%,G#2J")<B$,%A"]Z"+[J%,*#%&,%-()%'2"&%,$$"X55$-)*>#2K"1'*"&,%-(3$!"
.+$#GQ($)6<">2'(B$##%6)G"%32Q-*"*"1%>2Q($)6<"1$'$#%6*+%6)G"5*4*@$6-%A"#(='.4-*K"
м2 -холинорецепторы - кардиомиоциты. Ипратропий и атропин обладают примерно
одинаковой селективностью в отношении м2 и м3. Тиотропий - м3 (длительность связи с
рецепторами этого типа поряда 34ч). Препараты способны накапливаться в дыхательных
путях.
Отличаются низкой липофильностью, незначительно абсорбируются в системный
кровоток, а фракция, оставшаяся в полости рта практически не всасывается, объем
распределения небольшой. Тиотропий метаболизируется цитохромом Р450
НЛР: не вызывают системных побочных эффектов, чувствительность рецепторов с
возрастом не снижается, не вызывают вазодилатацию, нет пароксизмального
бронхоспазма, уменьшают секрецию желез носа и бронхов. Но препараты существенно
уступают по активности бета2-агонистам
3. Клинико-фармакологические подходы к выбору антиангинальных лекарственных
средств в лечении стабильной стенокардии, профилактики и купирования
приступов стенокардии
для устранения непосредственно приступов рекомендуется назначение нитроглицерина
(можно применять каждые 5-7 минут, если не купируется в течение 15-20 минут,
возрастает риск ИМ)
при стабильной стенокардии I-II ФК и ЧСС>60 рекомендуется назначить в качестве
препарата первой линии БАБ
при III-IV ФК в качестве первой линии рекомендуется назначить
БАБ+дигидропиридиновые БМКК
при неэффективности препаратов первой линии назначить
ивабрадин/триметазидин/никорандил/пролонгированные нитраты
назначить ивабрадин, если:
синусовый ритм, ФВ<35% и ЧСС покоя 70 при сохранении стенокардии, несмотря на
прием БАБ, иАПФ и антагонистов минералокортикоидных рецепторов для снижения риска
смертности
при непереносимости и противопоказаниях к БАБ и верапамилу
не сочетать: БАБ и верапамил, верапамил и амлодипин/нифедипин из-за суммирования
побочных эффектов
Задача: Пациент В. 72 года, с диагнозом ИБС, атеросклеротический кардиосклероз, НК 2Б
ст. поступил в стационар в связи с декомпенсацией сердечной недостаточности,
распространенным остеохондрозом с вторичным корешковым синдромом. В анамнезе –
язвенная болезнь 12-перстной кишки. Больному начата терапия ХСН (ингибиторы АПФ,
спиронолактон, торасемид, ацетилсалицтловая кислота 100 мг/сутки). В связи с болевым
синдромом на фоне остеохондроза назначены внутримышечные инъекции кеторолака
трометамина, присоединен омепразол 20 мг на ночь. На фоне проводимой терапии
состояние пациента улучшилось: уменьшились отеки и одышка, перестали беспокоить
боли в спине. Однако, через несколько дней больной переведен в реанимационное
отделение (резкая слабость, гипотония АД 70/50 мм.рт.ст, отмечен дегтеобразный стул).
При проведении ЭГДС выявлены множественные кровоточащие эрозии желудка и язва
12-перстной кишки. Начата трансфузионная и гемостатическая терапия, проведена
экстренная операция, ситуация была разрешена положительно.
1. Развитие ЖК-кровотечение связано с назначение аспирина и кеторолака
(производное уксусной кислоты) без учета анамнеза язвенной болезни и поздним
назначением ИПП
2. Факторы: язвенный анамнез и возраст + назначение аспирина. Следовало
провести диагностическую ЭГДС и, в случае кровотечения, эндоскопический
гемостаз
3. Стоило сразу назначить рабепразол, аспирин можно было заменить на
клопидогрел, а для купирования боли на фоне остеохондроза эффективны
коксибы, но в условиях стационара можно оставить кеторолак
48.
1. Распределение лекарственных средств в организме. Факторы, влияющие на
распределение. Примеры.
Распределение ЛС в организме - раздел фармакокинетики, который описывает
обратимый перенос лекарственного средства из одних органов и систем в другие.
Проникновения ЛС в область, где располагаются их рецепторы (или иные точки
приложения)
Факторы:
- состояние ССС (Так, при шоке или сердечной недостаточности кровоснабжение
большинства органов уменьшается, снижается объем распределения ЛС, что
ведет к снижению почечного и печеночного клиренса ЛС. В результате
концентрация ЛС в плазме крови, особенно после внутривенного введения, будет
возрастать)
- состояние специфических капиллярных барьеров (н-р, пеницииллины плохо
проходят через ГЭБ, если нет воспаления)
- Для абсорбции и транспорта ЛС в организме имеют значение растворимость,
химическая структура и молекулярная масса ЛС (липофильные соединения легче
проходят через клеточные мембраны, а гидрофильные - быстрее взаимодействуют
с поверхностными рецепторами)
2. Методы оценки эффективности и безопасности фармакотерапии фторхинолонами
Оценка эффективности:
- клиническая. Клиническое улучшение. Например, при пневмонии ФХ отменяются
на 3-5 день нормальной температуры
- Микробиологическая - оценка возможности:эрадикации возбудителя;
суперинфекции — появления в ходе лечения нового возбудителя; рецидива;
реинфекции — появления нового вида, нового серотипа или нового биотипа
возбудителя после эрадикации первоначального; колонизации — присутствия
микроорганизмов в месте локализации инфекции без признаков активного
инфекционного процесса. Производятся посевы мокроты, мочи, отделяемого из
очагов инфекции кожи и мягких тканей.
Оценка безопасности:
- общий анализ крови для оценки наличия/отсутсвия цитопений, гемолитической
анемии
- дети и подростки ввиду замедления развития хрящевой ткани: задержка роста и
точек окостенения, артриты
- ЭКГ (удлиняют интервал QT, что может привести к желудочковой тахикардии по
типу “пируэт”)
- ЭЭГ или клиническое проявление судорог (так как снижают порог судорожной
активности)в
развитие фотодерматитов. Обязательно предупредить пациента о том, что при
применении ФХ нельзя долго пребывать на солнце
3. Сходства и различия в клинико-фармакологических подходах к лечению
бронхиальной астмы и ХОБЛ.
Сходства:
Цели:
- Устранение симптомов и улучшение качества жизни;
- Уменьшение будущих рисков, т.е. профилактика обострений;
Замедление прогрессирования заболевания;
- Снижение летальности.
Диагноз и контроль за обострениями производится путем оценки функции внешнего
дыхания с нагрузочными пробами.
Лечение:
- отказ от курения
- в качестве купирования приступов применяют короткодействущие бетаагонисты
(КДБА). Правда, в последних рекомендациях GINA для купирования приступов БА
отдается предпочтение ИГКС.
- при БА и ХОБЛ для купирования приступов также можно использовать беродуал
(фиксированная комбинация формотерола и ипратропия бромида)
- для лечения используют ДДБА (формотерол, салметерол). По последним
исследованиям более эффективны их комбинации с ИГКС, поэтому их применяют
только с ИГКС
Различия:
- для лечения БА и контроля за обострениями применяют преимущественно
комбинации ИГКС+ДДБА (будесонид+формотерол). Доп. терапия проводится в
зависимости от ступени и может включать: блокаторы лейкотриеновых
рецепторов, АСИТ и ГИБП. Переход на ступень ниже проводится при контроле
симптомов в течение 2-3 месяцев. Оценивают степень контроля за астмой с
помощью опросников. Следует добиваться хорошего контроля астмы при помощи
наименее интенсивной терапии, возможной у данного пациента
- ХОБЛ: для лечения применяются в основном комбинации ДДБА+ДДХА
(холиноантагонисты) для лучшего бронходилатирующего эффекта. У больных
ХОБЛ увеличено влияние парасимпатической нервной системы на тонус бронхов,
поэтому блок м3-рецепторов дает более выраженный эффект. В отличие от
контроля БА применяются ДДБА ультрадлительного действия. ДДХА принимаются
постоянно. При наличии показаний для назначения ИГКС необходимо отдавать
предпочтение фиксированным комбинациям ИГКС/ДДАХ/ДДБА, доказавшие
преимущества по сравнению с ИГКС/ДДБА. Следует избегать длительного
применения ГКС пероральными, так как это ухудшает отдаленный прогноз. При
обострениях в силу присоединения инфекции назначаются антибиотики
(ципрофлоксацин, моксифлоксоцин). Применяется мукорегуляторная терапия.
Также в доп терапии могут применятся ингибиторы фосфодиэстеразы-4:
рофлумиласт, циломиласт
-
Метилксантины в лечении ХОБЛ и БА являются резервными и, в настоящее время, их
эффективность ставится под сомнения
Задача:
V(0*$#)"IKC"^8"=%3(C"1$#6*%#$'C"1'%5$66*%#(,G#2$">'$3#%6)*"%)'*0($)K"Z#(+#$4"
-.'$#*<"_`"1(@-*a,$)C"#$"-.'*)":"=%3K"P(,%&2!"%32Q-("1'*"#$4#(@*)$,G#%A"5*4*@$6-%A"
#(='.4-$"M1%3b$+"#(":"X)(BN"c"defg"\"&(,,(C"-(Q$,G"6%"6,*4*6)%A"+%-'%)%A"M3%"\h"+,a"
6.)NC"#%@#2$"*".)'$##*$"6*+1)%+2"M-(Q$,GC"%32Q-(NC"1%>2Q$##(<".)%+,<$+%6)GK"
Z#(+#$4!"3,*)$,G#%6)G"-(Q,<"6"+%-'%)%A"i":j",$)C"1%<>,$#*$"%32Q-*i":\",$)C"3*(=#%4"
kD]H"i"^",$)C"Dlm"c"8h:h"=KC'(4>*)*$"%&%6)'$#*A"kD]H!"8c`"'(4(">"=%3K"D6+%)'!"0*(#%4("
*"%)$-%>"#$)C"1%>2Q$##%=%"1*)(#*<C"lmW"c"8^"-=a+8C"nII"c"j`".3Ka"+*#C"ZS"c":8hao_"++"')K"
6)KC"nSS"c"8\">"+*#.).C"32J(#*$"'(>#%+$'#%"%6,(&,$##%$C"$3*#*@#2$"6.J*$"6>*6)<O*$"
J'*12C"pqr8"j:s"M>"1%-%$NK"l#6)'.+$#)(,G#2$"+$)%32"*66,$3%>(#*<!"61*'%+$)'*<!"
DRt:"+$#$$"_hs"M`8sNC"DRt:aRPuH"+$#$$"^hs"M\_sNK"W$6)"6"v[+*#.)#%AJ%3G&%A"*"
3*61#%X!"3*6)(#0*<"\:8"+C"w"p'D8j8s";"o^sC"3*61#%X"xyz{"8";"vC"3*61#%X"defg"\"
&(,,(K"V'*"FW"1'*4#(-*".)%,O$#*$"6)$#%-"&'%#J%>C"+#%B$6)>$##2$"+$,-*$"
>#.)'*3%,G-%>2$"%@(=*"1()%,%=*@$6-*"#*4-%A"1,%)#%6)*MX+5*4$+(NK"TF|!"'.&0%>2$"
*4+$#$#*<"1%6,$"DlmK"H(&%'()%'#2$"*66,$3%>(#*<!"-,*#*@$6-*A"(#(,*4"-'%>*!"
X%4*#%5*,2"-'%>*"`sK"E*)%,%=*<"+%-'%)2!"-,$)-*",$=-*J">"#%'+$K"V%6$>"+%-'%)2!"pK"
q}~•dy}€•~":h`"FDuam,K"D6#%>#%A"3*(=#%4!"kD]H"M6)(3*<"‚rƒ„"8hh^………C"8h::"„NC"kSY"…K"
H$=%@#(<"=*1$')$#4*<K"l]I!"V%6)*#5('-)#2A"-('3*%6-,$'%4"M8hhoNCkIYC"†9‡ˆ"……K"
H$@$#*$!")*%)'%1*<"&'%+*3:o"+-=a3%4(":"'(4a6.)C"*1'()'%1*<"&'%+*3a5$#%)$'%,"SZl"c"
1%"1%)'$&#%6)*C"*4%6%'&*3("+%#%#*)'()"`h"+=":"'(4a6.)C"&*6%1'%,%,("=$+*5.+('()"8C_"+="
:"'(4a6.)C"F'$6)%'"8h"+=:"'(4a6.)C"(0$)*,6(,*0*,%>(<"-*6,%)(a+(=#*<"=*3'%-6*3"^_"+=":"
'a6.)
1. терапия: по потребности - формотерол/ипратропия бромид
базис: ДДБА+ДДХА (Для лечения ХОБЛ рекомендуется использование фиксированных
комбинаций ДДАХ/ДДБА: умеклидиния бромид+вилантерол, гликопиррония
бромид+индакатерол, тиотропия бромид+олодатерол, аклидиния бромид+формотерол)
кларитромицин 500-1000 мг каждые 12 ч (в отношении
пневмакокка)/ципрофлоксацин/моксифлоксацин
ИБС: крестор 20 мг, аспирин 75-100 мг/сут, бисопролол 2,5 мг/сут
в целом, терапия остается без изменений
61.
1. Виды фармакотерапии. Цель и задачи рациональной фармакотерапии.
Этапы рациональной фармакотерапии.
Фармакотерапия — интегральное понятие, обозначающее совокупность методов
лечения, основанных на применении ЛС. Эффективная фармакотерапия опирается, с
одной стороны, на точное представление о диагнозе и знание патогенетических основ
заболевания, а с другой — на данные клинической фармакологии (фармакокинетики и
фармакодинамики ЛС). Выделяют несколько видов фармакотерапии:
Этиотропная — медикаментозное лечение, направленное на коррекцию
или устранение причины заболевания (назначение антибиотиков при инфекционных заболеваниях).
Патогенетическая — воздействие на механизм развития болезни [применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
при АГ].
Симптоматическая — используется тогда, когда не удается воздействовать
на причину или патогенез заболевания (например, назначение наркотических анальгетиков пациентам со злокачественными новообразованиями или жаропонижающих больным гриппом).
Заместительная фармакотерапия при недостаточности естественных биологически
активных веществ [назначение препаратов инсулина больным сахарным диабетом (СД)
или пищеварительных ферментов пациентам с недостаточностью внешнесекреторной
функции поджелудочной железы]. Не устраняя причины заболевания, заместительная
фармакотерапия длительно обеспечивает нормальную жизнедеятельность организма.
Профилактическая [вакцины, сыворотки, назначение ацетилсалициловой кислоты
больным ишемической болезнью сердца (ИБС)].
Основные элементы тактики и технологии рациональной фармакотерапии у конкретного
больного включают решение следующих задач:
• определение показаний к фармакотерапии;
• выбор ЛС или комбинации ЛС;
• выбор путей и способов введения, лекарственных форм;
• определение индивидуальной дозы и режима дозирования ЛС;
• коррекция режимов дозирования ЛС в процессе фармакотерапии;
• выбор критериев, методов, средств и сроков контроля фармакотерапии;
• обоснование сроков и длительности фармакотерапии;
• определение показаний и технологии отмены ЛС.
Принцип рациональности лежит в основе построения тактики фармакотерапии в
конкретной клинической ситуации, анализ которой позволяет обосновать выбор наиболее
адекватных ЛС, лекарственных форм, доз и путей введения препарата, а также
предполагаемую длительность фармакотерапии. Длительность фармакотерапии
определяют с учётом не только предполагаемой динамики болезни, но и ожидаемой
динамики фармакологического эффекта и возможности формирования различных видов
лекарственной зависимости.
Этапы фармакотерапии:
• Постановка диагноза и определение тяжести состояния больного.
• Оценка функционального состояния органов и систем, участвующих в
фармакокинетических и фармакодинамических процессах ЛС.
• Выбор вида фармакотерапии для данного пациента.
• Выбор группы ЛС. Осуществляют по ведущему или основному заболеванию (синдрому),
формулируют цели и задачи лечения конкретного больного, исходя из нозологии или
синдромов, остроты течения и тяжести заболевания, знаний общих принципов лечения
данной патологии, возможных осложнений, предшествующей лекарственной и
нелекарственной терапии.
• Прогноз заболевания, особенности проявления болезни у конкретного больного. Выбор
ЛС в соответствии с индивидуальными особенностями фармакокинетики и
фармакодинамики, соблюдая следующие принципы:
- необходимо знать ферменты биотрансформации и транспортёры, принимающие
участие в фармакокинетических процессах
ЛС;
- необходимо знать информацию о влиянии ЛС на ферменты биотрансформации и
транспортёры (индукция/ингибирование);
- если пациент принимал ЛС, являющиеся индукторами/ингибиторами ферментов
биотрансформации и транспортёров, необходимо оценить их активность;
- если в популяции, к которой относят больного, полиморфизм генов, кодирующих
ферменты биотрансформации и транспортёры, встречается более чем в 5%, то
существует необходимость проведения фармакогенетического тестирования.
2. Фармакодинамические эффекты и нежелательные лекарственные реакции
спиронолактона.
Спиронолактон является специфическим фармакологическим антагонистом
альдостерона, действующим главным образом за счет конкуренции с альдостероном за
связывание с его рецептором, регулирующим обмен натрия и калия в дистальных
извитых почечных канальцах. Спиронолактон вызывает выведение повышенного
количества ионов натрия и воды, в то время как ионы калия задерживаются. Благодаря
этому механизму, спиронолактон действует как мочегонное и гипотензивное средство.
Его можно назначать отдельно или с другими мочегонными средствами, которые
действуют более проксимально в почечных канальцах.
Активность антагониста альдостерона
Повышенные уровни минералокортикоида альдостерона присутствуют в крови при
первичном и вторичном гиперальдостеронизме. Отечные состояния, в которые обычно
вовлечен вторичный альдостеронизм, включают застойную сердечную недостаточность,
цирроз печени и нефротический синдром. Конкурируя с альдостероном за связывание с
рецептором, спиронолактон обеспечивает эффективную терапию отеков и асцита в этих
условиях. Спиронолактон противодействует вторичному альдостеронизму, вызванному
уменьшением ОЦК и связанной с ним потерей натрия, вызванной активной терапией
диуретиками. Спиронолактон эффективен для снижения сАД и дАД у пациентов с
первичным гиперальдостеронизмом. Он также эффективен в большинстве случаев
эссенциальной гипертензии, несмотря на тот факт, что секреция альдостерона может
быть в пределах нормы при доброкачественной эссенциальной гипертензии. Благодаря
своему антагонизму альдостерону, спиронолактон подавляет обмен натрия на калий в
дистальных отделах почечных канальцев и помогает предотвратить потерю калия. Не
было продемонстрировано, что спиронолактон повышает уровень мочевой кислоты в
сыворотке крови, вызывает подагру или изменяет углеводный обмен.
Со стороны ЖКТ: желудочное кровотечение, изъязвление, гастрит, диарея и спазмы,
тошнота, рвота.
Со стороны репродуктивной системы: гинекомастия (см. «Меры предосторожности»),
неспособность достижения или поддержания эрекции, нерегулярные менструации или
аменорея, кровотечение в постменопаузе, боль в молочных железах. Сообщалось о
случаях рака молочной железы у пациенток, принимавших спиронолактон в виде
таблеток для перорального применения, но причинно-следственная связь не была
установлена.
Со стороны крови: лейкопения (включая агранулоцитоз), тромбоцитопения.
Гиперчувствительность: лихорадка, крапивница, пятнистопапулезные или
эритематозные кожные высыпания, анафилактические реакции, васкулит.
Метаболизм: гиперкалиемия, электролитные нарушения (см. «Меры
предосторожности»).
Со стороны скелетно-мышечной системы: судороги в нижних конечностях.
Со стороны нервной системы и нарушения психики: вялость, спутанность сознания,
атаксия, головокружение, головная боль, сонливость.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: при приеме спиронолактона в виде
таблеток для перорального применения сообщалось о нескольких случаях смешанной
холестатической/гепатоцеллюлярной токсичности с одним зарегистрированным
летальным исходом.
Со стороны почек: нарушение функции почек (включая почечную недостаточность).
Со стороны кожи и подкожных тканей: синдром Стивенса-Джонсона, токсический
эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными
симптомами, алопеция, зуд.
3. Выбор лекарственных средств при хронической сердечной недостаточности с позиций
доказательной медицины.
Всем пациентам с ХСН назначаются следующие группы препаратов:
иАПФ/БРА (сартаны)/ юперио (валсартан+сакубитрил). Обладают нефропротективным
действием, замедляют ремоделирование миокарда, что, в свою очередь влияет на
продолжительность жизни.
иАПФ рекомендуются всем пациентам с ХСН, в то время как БРА назначаются в случае,
если пациент плохо переносит иАПФ. Нарушение функции почек, развитие
гиперкалиемии и гипотонии при лечении иАПФ в понятие «непереносимость» не
входит и может наблюдаться у пациентов с ХСН с одинаковой частотой как при
применении иАПФ, так и БРА
Валсартан+сакубитрил рекомендуется применять вместо иАПФ/АРА у пациентов с
симптоматической СН со сниженной ФВЛЖ и сохраняющимися симптомами СН, несмотря
на оптимальную терапию иАПФ/АРА, бета-адреноблокаторами и альдостерона
антагонистами
БАБ- улучшают прогноз заболевания. Бета-адреноблокаторы (β-АБ) дополнительно к
иАПФ рекомендуются всем пациентам со стабильной симптоматической сердечной
недостаточностью
диуретики (при отеках и застойном синдроме): тиазидные, петлевые. при ФК I не
назначают, далее начинают с тиазидных, при их неэффективности - петлевые. При IIБ
стадии по Стражеско-Василенко - тиазидные+петлевые+спиронолактон. Они не улучшают
прогноз, но влияют на качество жизни
антагонисты альдостерона (верошпирон, эпренелон) улучшают прогноз
глифлозины: используются в качестве дополнительной терапии при рефрактерных
отеках
Пациентам с ХСНнФВ с сохраняющимися симптомами СН несмотря на терапию
иАПФ/АРА/валсартан+сакубитрил, бета-адреноблокаторами и альдостерона
антагонистами рекомендован препарат дапаглифлозин
V'*+$#$#*$"*>(&'(3*#("'$-%+$#3.$)6<"1(0*$#)(+")%,G-%"6"6*#.6%>2+"'*)+%+C"Rt"‰"
\_sC"6*+1)%+(+*"kIY"……[…Š"RF"*".'%>#$+"nII"‹"^h">":"+*#KC"%&<4()$,G#%"#(J%3<O*J6<"#("
1%3%&'(##%A")$'(1**"'$-%+$#3%>(##2+*"M*,*"+(-6*+(,G#%"1$'$#%6*+2+*N"3%4(+*"Œ[Z]C"
*ZVRaZUZa">(,6(')(#L6(-.&*)'*,"*"(,G3%6)$'%#("(#)(=%#*6)2
ФК I
БАБ (ивабрадин) + иАПФ
БАБ + иАПФ/БРА
II ФК
БАБ (ивабрадин) + иАПФ +
верошпирон
БАБ + иАПФ/БРА
II ФК (застой) БАБ (ивабрадин) + иАПФ +
верошпирон + диуретик
БАБ + иАПФ/БРА + диуретик
III ФК
БАБ (ивабрадин) + иАПФ +
верошпирон + диуретик (петлевой)
+ диуретик тиазидный/дигоксин
БАБ + иАПФ/БРА + диуретик
петлевой
IV ФК
БАБ (ивабрадин) + иАПФ +
верошпирон + диуретик (петлевой)
+ диуретик тиазидный/дигоксин
БАБ + иАПФ/БРА + диуретик
петлевой
Задача: Пациентка Т., 56 лет. Анамнез: Страдает гипертонической болезнью примерно 10
лет-СД2-го типа. Около двух лет назад диагностирована стенокардия напряжения II Ф.К.
Год назад перенесла ИМ. В течение 6-ти последних лет – симптомы ХСН II Ф.К.
Пациентка Т. Находится на стандартной терапии ХСН, включая иАПФ (эналаприл 10мг 2
раза в день), бетаадреноблокаторы (метропролол сукцинат –эгилок-ЗОК 100мг 1 раз в
день), верошпирон 25 мг 1 раз в день. Пришла на ежегодное плановое обследование к
кардиологу. Жалобы на одышку при физической нагрузке, в течение последнего месяца
отмечает гирсутизм и аменорею. При осмотре состояние стабильное. В легких дыхание
везикулярное, хрипов нет. Периферических отеков нет, печень не увеличена. Гирсутизм.
На рентгенограмме органов грудной клетки признаки венозного застоя отсутствуют,
выявляется увеличение размеров сердца. На ЭхоКГ: левые отделы сердца расширены,
выраженная систолическая дисфункция ЛЖ, ФВ ЛЖ значительно снижена -составляет
28%.
1. терапия неэффективна, несмотря на её доказательность (неэффективность
терапии определяется расширением камер сердца и снижением систолической
функции ЛЖ и снижением его фракции)
2. оптимизация терапии ХСН: заменить эналаприл на юперио
(валсартан+сакубитрил) в связи с его неэффективность и сниженной фракцией
выброса, метопролол 200 мг 1 р в сутки, верошпирон 25 мг (под контролем уровня
калия)
оптимизация терапии ИБС: аспирин 75-100 мг/сут, ривароксабан 2,5мг 2р/сут,
аторвастатин 10 мг/сут под контролем липидного профиля
3. Развитие гиперандрогении - гирсутизм и аменорея. Также это происходит в период
менопаузы (возраст пациентки). Необходимо оценить уровень тестостерона и
ДГЭАС и установить причину гиперандрогении. Кроме того, скорректировать
лечение СД-2 типа с помощью сенситайзеров инсулина. Возможно применение
ципротерона+эстрадиола в качестве ЗГТ при менопаузе и лечения
гиперандрогении
74.
1.
Фармацевтическое и фармакокинетическое (на стадии всасывания)
взаимодействия лекарственных средств: определения, механизмы развития,
примеры.
Под фармакокинетическим взаимодействием понимают влияние одного ЛС на
фармакокинетические процессы (всасывание, распределение, метаболизм, выведение)
другого. Результатом фармакокинетического взаимодействия становится изменение
концентрации ЛС в плазме, а следовательно, и на специфических молекулах-мишенях ЛС
(рецепторах, ферментах, ионных каналах).
Различают и фармацевтическое взаимодействие, когда ЛС взаимодействуют между
собой по физико-химическим механизмам еще до поступления в организм человека и
становятся предметом изучения фармацевтической химии.
Механизмы ФК взаимодействия на уровне всасывания: образованием хелатных
соединений, изменением рН, влиянием на нормальную микрофлору кишечника,
повреждением слизистой оболочки кишечника, изменением моторики ЖКТ и влиянием на
гликопротеин-Р
- хелатные соединения: активированный уголь, смектит диоктаэдрический и
антациды значительно угнетают всасывание практически всех ЛС. Известно, что
совместное применение фторхинолонов (ципрофлоксацина, левофлоксацина) с
антацидами приводит к неэффективности антибактериальной терапии.
Взаимодействий ЛС подобного рода можно избежать, если между приемом
препаратов сделать промежуток не менее 4 ч.
- изменение рН: неионизированные ЛС более липофильны и лучше всасываются в
ЖКТ, чем ионизированные. ЛС (антациды, блокаторы Н2 -рецепторов, ингибиторы
протонной помпы), влияющие на рН желудочного содержимого, могут изменять
всасывание ЛС, назначаемых вместе с ними. Так, кетоконазол и другие
противогрибковые ЛС — производные азола (слабые кислоты), практически не
всасываются, если их принимают вместе с блокаторами Н2 -рецепторов или
ингибиторами протонного насоса. Совместное назначение антацидов с
барбитуратами (слабые кислоты) приводит к полному устранению снотворного
эффекта последних. Увеличение рН желудочного содержимого при приеме
антацидов повышает всасывание метформина (слабое основание) примерно на
25%, что увеличивает вероятность развития гипогликемии. Подобного рода
взаимодействий при всасывании можно избежать, если назначать ЛС с
интервалом не менее 2 ч.
- Изменение состояния нормальной микрофлоры ЖКТ: антибактериальные ЛС,
особенно широкого спектра, влияя на нормальную микрофлору ЖКТ, могут
изменять всасывание этих препаратов. Дигоксин метаболизируется до неактивных
метаболитов с помощью кишечной флоры, поэтому совместное назначение
дигоксина с эритромицином приводит к повышению концентрации дигоксина в
крови
- Повреждение слизистой оболочки кишечника: цитостатики, назначаемые при
лечении злокачественных опухолей, могут повреждать слизистую оболочку
кишечника, что приводит к замедлению всасывания некоторых ЛС. Так,
циклофосфамид, винкристин, прокарбазин могут угнетать всасывание дигоксина
(при этом его эффективность снижается)
- Изменение моторики ЖКТ: увеличение скорости опорожнения желудка в
большинстве случаев увеличивает скорость всасывания ЛС, так как препарат
быстрее достигает большой поверхности всасывания в тонкой кишке (прокинетики
- метоклопрамид, мотилиум, ганатон). Обратное действие наблюдают при
одновременном назначении труднорастворимых ЛС и прокинетиков. .
Противоположное действие — увеличение времени прохождения ЛС по ЖКТ под
действием антихолинергических ЛС, наркотических анальгетиков, блокаторов Н1 рецепторов. При этом всасывание и биодоступность ЛС увеличиваются, а
следовательно, повышается риск возникновения НЛР.
- Влияние ЛС на активность гликопротеина-Р: Верапамил, ингибиторы
ВИЧпротеиназы, кетоконазол Мидазолам, тамоксифен, хинидин Циклоспорин
(ингибиторы)
2. Клиническая фармакология противовирусных ЛС, используемых в терапии СПИД.
АРВТ состоит из комбинации противовирусных препаратов, направленных на нарушение
жизненного цикла вируса. Различают два направления АРВТ. Это лечение ВИЧ-инфекции
и профилактика передачи ВИЧ-инфекции.
Группа
Механизм действия
ЛС
Нуклеозидные
ингибиторы обратной
транскриптазы ВИЧ
Препараты блокируют процесс обратной
транскрипции (синтез вирусной ДНК на
матрице вирусной РНК) ВИЧ.
Представляют собой измененные
молекулы нуклеозидов или нуклеотидов
(отсюда и название — «нуклеозидные
аналоги»), встраивающиеся в
Абакавир, диданозин,
зидовудин, ламивудин,
эмтрицитабин, ставудин,
тенофовир, фосфазид
синтезируемую цепочку ДНК и
прекращающие ее дальнейшую сборку
Ненуклеозидные
ингибиторы обратной
транскриптазы ВИЧ
Препараты блокируют необходимый для
осуществления обратной транскрипции
вирусный фермент — обратную
транскриптазу ВИЧ
Невирапин, этравирин,
эфавиренз, рилпивирин,
элсульфавирин
Ингибиторы протеазы
ВИЧ (ИП)
Препараты блокируют процесс
формирования полноценных белков ВИЧ и
в конечном итоге сборку новых вирусов за
счет препятствия созреванию вирусной
мРНК
Атазанавир, дарунавир,
лопинавир, нелфинавир,
ритонавир, саквинавир,
типранавир, фосам пренавир
Ингибиторы фузии или
слияния и ингибиторы
хемокиновых
рецепторов — CCR5
Препараты, воздействующие на
рецепторы, используемые вирусом для
проникновения ВИЧ в клетку хозяина
Энфувиртид
Ингибиторы интегразы
ВИЧ
Препараты, блокирующие процесс
встраивания противовирусной ДНК в ДНК
человека с помощью фермента ВИЧ —
интегразы
Ралтегравир, долутегравир
Комбинированные
препараты
Абакавир + ламивудин, зидовудин +
ламивудин, абакавир + зидовудин +
ламивудин, зидовудин + ламивудин +
невирапин, ламивудин + фосфазид,
лопинавир + ритонавир, тенофовир +
эмтрицитабин, рилпивирин + тенофовир +
эмтрицитабин, тенофовир + эмтрицитабин
+ эфавиренз, (облегчают режим приема
пожизненной терапии и повышают
приверженность лечению)
Схемы АРВТ:
- Предпочтительные схемы рекомендуется назначать в качестве стартовой терапии
(начала терапии).
- Альтернативные схемы включают препараты с более выраженными побочными
эффектами либо более сложные в дозировании
- Схемы, используемые в особых случаях, — это АРВП, которые имеют возрастные
особенности применения.
НЛР:
- с/м восстановления иммунитета: признаки воспалительной реакции в ответ на
протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции
- аутоиммунные заболевания так же на фоне восстановления иммунитета
- АРВП аналогами нуклеозидов - развитие лактоацидоза и выраженной
гепатомегалии со стеатозом
-
Липоатрофия. При терапии АРВП возможна потеря подкожной жировой клетчатки,
которая наиболее выражена в области лица, конечностей и ягодиц
- остеонекроз
- Сыпь в виде макулопапулезных кожных высыпаний от легкой до средней степени
тяжести обычно может появляться в начале терапии; также возможно развитие
синдрома Стивенса–Джонсона, мультиформной эритемы, лекарственной сыпи с
эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).
- Метаболические параметры. Содержание липидов и глюкозы в крови может
повышаться во время АРВТ, вплоть до развития СД, например при терапии
препаратами ИП ВИЧ.
- Гематологические нарушения. Возможно развитие анемии, нейтропении и
лейкопении у пациентов, получающих зидовудин.
- Панкреатит является тяжелым токсическим эффектом, развивающимся при
применении диданозина
3. Фармакотерапия внебольничной пневмонии. Выбор антибактериальных
препаратов. Методы контроля эффективности и безопасности антибактериальной
терапии
- фармакотерапия внебольничной пневмонии включает в себя этиотропное и
симптоматическое лечение
- этиотропное лечение производится антибиотиками широкого спектра,
действующими на стрептококки, в т.ч. и на пневмококк
- препараты выбора: цетриаксон, цефексим (ЦС III поколения) или левофлоксацин,
моксифлоксацин (ФХ III-IV поколений)
- Контроль эффективности производится клинически в большинстве случаев.
Отменяются на 3-5 день нормальной температуры
- контроль безопасности:
ЦС: аллергические реакции, контроль трансаминаз, соблюдение правил асептики при в/м
ввыдении
ФХ: общий анализ крови для оценки наличия/отсутсвия цитопений, гемолитической
анемии, дети и подростки ввиду замедления развития хрящевой ткани: задержка роста и
закрытия точек окостенения, артриты, ЭКГ (удлиняют интервал QT, что может привести к
желудочковой тахикардии по типу “пируэт”), ЭЭГ или клиническое проявление судорог
(так как снижают порог судорожной активности), развитие фотодерматитов. Обязательно
предупредить пациента о том, что при применении ФХ нельзя долго пребывать на солнце
Задача: участковый врач был вызван на дом к больному 38 лет, у которого накануне
появилась лихорадка до 38,5о , кашель с небольшим количеством мокроты, боли в левом
боку при дыхании и кашле. Заболел остро, в прошлом заболеваний легких не было. Курит
по 10 сигарет в день. В анамнезе аллергия на бензилпенициллин в виде крапивницы. При
обследовании врач обнаружил признаки очаговой пневмонии слева в нижней доле
Частота дыхательных движений 16 в минуту. Пульс – 82 удара в минуту. АД – 120/75 мм
рт. ст. Температура – 37.80 С.
1. Для подтверждения диагноза бактериальной инфекции необходимо:
-
общий анализ крови (лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, ускорение
СОЭ), СРБ
- посев мокроты на определение чувствительности возбудителя к антибиотикам,
определение возбудителя с помощью ПЦР
2. Госпитализация не требуется, состояние пациента стабильное, необходимо начать
АБТ и симптоматическую терапию. Кроме того, есть шанс присоединения
внутрибольничной флоры, что потребует более дорогих/агрессивных
антибактериальных средств
3. цефтриаксон 1 мг каждые 12 ч - если нет перекрестной реакции с пенициллинами
(не появляется крапивница) в/м, смешать с лидокаином/новокаином
азитромицин 500 мг 1 р/сут 3 дня внутрь
при повышении температуры свыше 38,2 - парацетамол
4.
Оценка эффективности:
- клиническая. Клиническое улучшение. Например, при пневмонии цефтриаксон
отменяется на 3-5 день нормальной температуры. Нормализация общего анализа
крови
- Микробиологическая - оценка возможности:эрадикации возбудителя;
суперинфекции — появления в ходе лечения нового возбудителя; рецидива;
реинфекции — появления нового вида, нового серотипа или нового биотипа
возбудителя после эрадикации первоначального; колонизации — присутствия
микроорганизмов в месте локализации инфекции без признаков активного
инфекционного процесса. Производятся посевы мокроты, мочи, отделяемого из
очагов инфекции кожи и мягких тканей
Оценка безопасности:
- ЭКГ (возможно удлинение QT)
- определение АСТ и АЛТ (транзиторное повышение трансаминаз)
- общий анализ крови (цитопении на фоне приема парацетамола)
87.
1. Предмет изучения клинической фармакологии (КФ), ее место среди других
клинических дисциплин. Принципы рационального назначения ЛС.
Клиническая фармакология — наука, занимающаяся изучением лекарственных средств
(ЛС) в применении к человеку. Ее цель — оптимизация лекарственного лечения,
обеспечение его максимальной эффективности и безопасности.
Три основных направления клинической фармакологии:
- Клиническая фармакодинамика изучает воздействие ЛС на организм человека, а
также взаимодействие различных ЛС в организме при их одновременном
назначении.
- Клиническая фармакокинетика рассматривает всасывание, распределение,
метаболизм и экскрецию ЛС
- Терапевтическая оценка заключается в определении терапевтической ценности
ЛС и способа его оптимального применения
- Молекулярная фармакокинетика изучает внутриклеточное распределение ЛС и их
взаимодействие с клеточной стенкой и субклеточными структурами
- Фармакогенетика исследует роль генетических факторов в формировании ответа
организма человека на введение ЛС.
-
Фармакоэкономика оценивает результаты использования и стоимость
фармацевтической продукции для принятия решения о последующем
практическом применении ЛС и определения политики ценообразования.
- Фармакоэпидемиология рассматривает применение ЛС и их эф- фек ты на уровне
популяций или больших групп людей для обеспечения рационального назначения
наиболее эффективных и безопасных ЛС.
Клиническая фармакология выполняет функцию научной базы для проведения
клинических исследований новых ЛС и экспертизы уже существующих препаратов.
Специалисты в области клинической фармакологии участвуют в разработке новых схем и
способов применения препаратов, экспертной оценке качества фармакотерапии,
работают в качестве сотрудников и экспертов в государственных структурах,
регулирующих обращение ЛС.
Принципы рациональной фармакотерапии:
Основные элементы тактики и технологии рациональной фармакотерапии у конкретного
больного включают решение следующих задач:
• определение показаний к фармакотерапии;
• выбор ЛС или комбинации ЛС;
• выбор путей и способов введения, лекарственных форм;
• определение индивидуальной дозы и режима дозирования ЛС;
• коррекция режимов дозирования ЛС в процессе фармакотерапии;
• выбор критериев, методов, средств и сроков контроля фармакотерапии;
• обоснование сроков и длительности фармакотерапии;
• определение показаний и технологии отмены ЛС.
2. Клиническая фармакология БМКК. Фармакодинамика и фармакокинетика.
Классификация БМКК. Побочные эффекты. Методы оценки эффективности и
безопасности блокатора медленных кальциевых каналов.
Классификация БМКК:
А. По химической природе. Фенилалкиламины (верапамил). Бензотиазепины
(дилтиазем). Дигидропиридины (нифедипин, низолдипин, амлодипин).
Дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин).
Б. По длительности действия.
-
Короткодействующие препараты: верапамил, нифедипин, дилтиазем (недостаток высокие суточные колебания)
Длительно действующие препараты: верапамил (Изоптин СР 240♠), дилтиазем
(Алтиазем РР♠), адалат SR, амлодипин.
В клинической практике БМКК подразделяют на:
- дегидропиридиновые (нифедипин, амлодипин) - сосудистые
- недигидропиридиновые (верапамил, дилтиазем) - сердечные
ФК:
- хорошо связываются с белками плазмы крови
- малый объем распределения (не проникают в ткани)
- малый процент экскретируется с мочой
- у недигидропиридиновых есть активные метаболиты
ФД: блокируют L- и T-кальцийпроводящие каналы гладкомышечных клеток и снижают
поступление в них кальция
- снижение сердечного выброса
- уменьшению периферического сопротивления артериол (дигидропиридины) и к
снижению АД.
- не-дигидропиридиновые нейтрализуют стимулирующее влияние катехоламинов на
миокард путем прямого кардиодепрессивного действия
- дигидропиридины (особенно короткого действия) могут привести к тахикардии и
увеличению потребности миокарда в кислороде.
- Расслабление артериол под влиянием БМКК существенно снижает постнагрузку
на сердце.
- обладают кардиопротективными свойствами
- Верапамил и дилтиазем снижают автоматизм синусового АВ-узла и эктопических
очагов, уменьшают проводимость в АВ-узле и увеличивают эффективный
рефрактерный период предсердий.
- БМКК оказывают благоприятное влияние на почки. Они снижают тонус почечных
артерий, улучшают клубочковую фильтрацию и увеличивают выделение почками
натрия, что способствует гипотензивному действию.
- Препараты этой группы угнетают агрегацию тромбоцитов, обладают
антиатерогенными свойствами
НЛР:
- Влияние на сосуды: ГБ, головокружение, приливы у 7–10% пациентов,
сердцебиение, отеки стоп у 5–15% больных, преходящая гипотония (
- Влияние на сердце: снижение проводимости и силы сердечных сокращений
(особенно у верапамила), брадикардия (верапамил и дилтиазем — у 25%
больных).
- Желудочно-кишечные расстройства (запор у 20% больных, диарея, тошнота — у
3%).
Контроль за эффективностью и безопасностью:
- контролировать АД, ЧСС
- контролировать проводимость (дигидропиридины учащают ритм,
фенилалкиламины и бензотиазепины — урежают ритм, снижают проводимость и
удлиняют интервал P–Q), а также сократимость миокарда (ЭхоКГ).
- при применении короткодействующих дигидропиридинов (нифедипина) для
лечения АГ повышается риск смерти или развития ССО
- Следует избегать назначения короткодействующих препаратов больным,
перенесшим ИМ
- Длительный прием БМКК нежелателен при систолической дисфункции ЛЖ,
синдроме слабости синусового узла, АВ-блокаде II–III степени, в начале
беременности и в период лактации.
3. Клинико-фармакологические подходы к терапии отечного синдрома при ХСН в
зависимости от функционального класса.. Фармакодинамические эффекты и
нежелательные лекарственные реакция петлевых диуретиков
Для лечения сердечной недостаточности используют петлевые или тиазидные диуретики,
которые следует назначать только в качестве дополнения к ИАПФ. При скорости
клубочковой фильтрации менее 30 мл / мин не следует назначать тиазидные диуретики,
за исключением их сочетания с петлевыми. Торасемид не только не вызывает активации
РААС, но и обладает антиангиотензиновым и антиальдостероновым действием.
Калийсберегающие диуретики, обладающие свойствами антагонистов альдостерона, —
спиронолактон, эплеренон. ти препараты применяют не только, как калийсберегающие
диуретики, но и как антагонисты нейрогормона альдостерона, блокирующие его
негативное действие. Блокируя рецепторы к альдостерону, калийсберегающие диуретики
оказывают следующее действие:
- препятствуют ремоделированию ЛЖ и стенок сосудов;
- препятствуют нарушению всасывания в тонкой кишке;
- препятствуют дистрофии поперечно-полосатой мускулатуры;
- улучшают прогноз — уменьшение летальности на 25%
Спиронолактон назначают пациентам с ХСН III–IV ФК. Лечение должно проводиться под
регулярным контролем уровня калия и креатинина сыворотки. При использовании
спиронолактона и эплеренона может повыситься риск развития тяжелой гиперкалиемии.
В качестве монотерапии ХСН салуретики, как правило, не используются, так как они не
могут поддерживать стабильное состояние пациентов из-за активации РААС и развития
гипокалиемии и гипомагнезиемии. У пациентов без симптомов перегрузки объемом их не
применяют. Диуретики уменьшают застойные явления, периферические отеки, одышку,
приступы сердечной астмы, повышают переносимость физических нагрузок, улучшая
качество жизни пациентов.
● II ФК с признаками застоя жидкости: применяются петлевые (или тиазидные)
диуретики + спиронолактон 100–150 мг (2 препарата).
● II ФК без клинических признаков застоя: малые дозы торасемида 2,5–5 мг (1
препарат).
● III ФК (декомпенсация): петлевые (лучше торасемид) + тиазидные + спиронолактон
в дозировке 100–300 мг/сутки + ацетазоламид (предупреждает развитие алкалоза)
- (4 препарата).
● III ФК (поддерживающее лечение): петлевые (лучше торасемид) ежедневно в
дозировках, достаточных для баланса диуреза + АМКР (25–50 мг/сутки) +
ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) по 0,25мг 3 раза/сутки 4–5 дней 1 раз
в 2 недели (3 препарата).
● IV ФК (активная разгрузочная терапия должна проводиться постоянно): петлевые
(торасемид однократно или фуросемид 2раза/сутки или внутривенно капельно в
высоких дозах) + тиазидные + АМКР + ацетазоламид 0,25 мг 3 раза/сутки 3–4 дня 1
раз в 2 недели.
● IV ФК при тяжёлых, полостных и рефрактерных отёках: возможна дополнительная
механическая эвакуация жидкости (парацентез (при напряженном асците),
плевральная пункция (при гидротораксе со смещением средостения) или
перикардиоцентез (при гидроперикарде с угрозой тампонады) или изолированная
ультрафильтрация. Всего - 5 препаратов/воздействий
НЛР петлевых диуретиков:
-
самое грозное - гипокалиемия, гипонатриемия
снижение артериального давления, включая ортостатическую гипотензию
(парентеральное введение)
гемоконцентрация, гиповолемия, обезвоживание
-
цитопении, агранулоцитоз
увеличение мочевой кислоты и приступ подагры
повышение концентрации холестерина крови
синдром отмены (чаще у женщин)
ототоксичность при приеме высоких доз
Задача: Больной 50 лет (масса тела 60 кг) страдает бронхоэктатической болезнью.
Частые (3-4 раза в год) обострения. Во время последнего обострения в посеве
мокроты обнаружена P. aeruginosae, принимал цефепим ВВ с положительным
эффектом. Настоящее обострение в течении недели: лихорадка, кашель с густой
гнойной мокротой, одышка. В домашних условиях 4 дня получал инъекции
гентамицина по 40 мг 2 раза вдень ВМ. В связи с неэффективностью этой терапии
был госпитализирован.
1. Эффективность: гентамицин, несмотря на свою антисинейгнойную
активность, оказался неэффективным, возможно, вследствие устойчивости
синегнойной палочки к нему, а также из-за низких дозировок гентамицина
2. Ведение: назначение цефепима, цефтазидима, ципрофлоксацина. При
отсутствии ответа на терапию: колистин ингаляционно.
3. Оценка эффективности:
- клиническая. Клиническое улучшение. Изменение цвета мокроты, стабилизация
температуры. Нормализация общего анализа крови
- Микробиологическая - оценка возможности:эрадикации возбудителя;
суперинфекции — появления в ходе лечения нового возбудителя; рецидива;
реинфекции — появления нового вида, нового серотипа или нового биотипа
возбудителя после эрадикации первоначального; колонизации — присутствия
микроорганизмов в месте локализации инфекции без признаков активного
инфекционного процесса. Посев мокроты.
Оценка безопасности:
- ЭКГ (возможно удлинение QT) - ципрофлоксацин
- ЭЭГ (понижение судорожного порога) -ципрофлоксацин
- ОАК ( гемолитическая анемия) - ципрофлоксацин, колистин
- аллергические реакции на ЦС
- определение АСТ и АЛТ (транзиторное повышение трансаминаз) - цефепим,
цефтазидим
100.
1. Понятие поддерживающей дозы. Лекарственный мониторинг, значение для
оптимизации фармакотерапии. Лекарственные препараты с узким
терапевтическим диапазоном. Примеры.
Поддерживающая доза - доза ЛС, позволяющая установить постоянную адекватную
величину равновесной концентрации
Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) — интервал
концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых
признаков побочных действий.
противосудорожные средства, аминогликозиды, дигоксин и дигитоксин, теофиллин,
циклоспорин, метотрексат, а также многие противоаритмические препараты - с узким
терапевтическим диапазоном
Регулярный контроль равновесной концентрации называют лекарственным
мониторингом. Лекарственный мониторинг особенно необходим при назначении ЛС с
узким терапевтическим диапазоном из-за того, что небольшие нарушения дозы,
изменения фармакокинетики могут вызвать как повышение, так и снижение концентрации
ЛС в организме. При длительном приеме ЛС этой группы необходимо регулярно следить
за равновесной концентрацией, особенно при отсутствии или чрезмерной выраженности
эффекта.
2. Клиническая фармакология карбопенемов: механизм и спектр действия, показания
к применению, нежелательные лекарственные реакции.
Механизм действия: нарушение синтеза клеточной стенки за счет связывания с
пенициллинсвязывающими белками
спектр: сверхширокий. гр +, гр-, аэробы и анаэробы
резервные препараты для лечения инфекций, вызванных полирезистентной
грамотрицательной флорой, в том числе Acinetobacter spp. и P. aeruginosa. Карбапенемы
высокоактивны в отношении пневмококков, в том числе пенициллинорезистентных
штаммов, анаэробов, включая возбудителей интраабдоминальных инфекций.
Показания: монотерапия тяжелых, угрожающих жизни инфекций:
- Нозокомиальные инфекции.
- Тяжелые инфекции полимикробной этиологии (особенно вызванные ассоциациями
аэробов и анаэробов) мягких тканей, костей.
- Инфекции дыхательных путей. Инфекции брюшной полости и малого таза.
- Осложненные инфекции мочевыводящих путей, при невозможности назначения
фторхинолонов.
- Инфекции у пациентов с нейтропениями.
Бактериальный менингит (только меропенем).
- При неэффективной эмпирической терапии тяжелых инфекций у пациентов,
получавших другие антибиотики
НЛР:
- ЖКТ: глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота
- имипенем: судороги, также со стороны ЦНС: тремор, головокружение
местные реакции
- У пациентов с аллергией на β-лактамы возможно развитие перекрестной
аллергической реакции немедленного типа
3. Клинико-фармакологические подходы к лечению бронхиальной астмы:
ступенчатая терапия БА.
-
прежде, чем усилить терапию астмы (перейти выше на 1 ступень), следует
убедиться, что симптомы пациента действительно обусловлены астмой,
отсутствуют модифицируемые факторы риска, пациент приверженнен к лечению и
владеет техникой ингаляций
- в случае, если астма хорошо контролируется текущей терапией на протяжении 2-3
месяцев, следует рассмотреть снижение интенсивности терапии. Следует
добиваться хорошего контроля астмы при помощи наименее интенсивной терапии,
которая возможно у данного пациента
- контроль производится с помощью спирометрии
- уровень контроля за БА оценивается в том числе по опросникам
Задача: Пациент В., 65 лет,был госпитализирован в связи с интенсивными болями за
грудиной, сжимающего характера, без иррадиации. На ЭКГ снятой бригадой СМП
зарегистрированаэлевация сегмента ST. С подозрением на острый инфаркт миокарда
госпитализирован в КРБ, выполнена экстренная коронароангиография, выявлен
гемодинамически значимый стеноз левой коронарной артерии,
установленголометаллическийстент. Из анамнеза также известно, что около 10 лет
отмечается повышение артериального давления, регулярно принимает периндоприл 10
мг в сутки, на этом фоне достигнуты целевые цифры АД - 120/80 ммрт ст. В возрасте 60
лет зарегистрирован пароксизм мерцательной аритмии, купированный с помощью
фармакокардиоверсии, для профилактики дальнейших аритмий назначен соталол 80
мг/сут, на этом фоне пароксизмы не беспокоили. Кроме того был назначен аспирин в дозе
125 мг. После установки стента для дальнейшего приема назначена следующая терапия:
соталол 80 мг/сут, периндоприл 10 мг/сут, аспирин 125 мг, клопидогрел 75 мг,
аторвастатин 40 мг/сут.
1. Данная терапия подобрана рационально в рамках ИБС (оценить целесообразность
данных доз аторвастатина проблематично, так как нет данных по ХсЛПНП и
предыдущему опыту применения оного). Двойная антиагрегантная терапия
показана после стентирования на протяжении года. В рамках ФП соталол также
целесообразен.
2. Для определения необходимости назначения антикоагулянтной терапии
необходимо рассчитать баллы по шкале CHS2DS2-VASC для данного пациента. У
него 3 балла. Постоянный прием пероральных коагулянтов рекомендован при 2 и
более баллов для мужчин.
Есть два варианта антикоагулянтной терапии: 1) варфарин (непрямой оральный
антикоагулянт/антагонист витамина К); 2) прямые оральные антикоагулянты
(ривароксабан, апиксабан, дабигатран). Если назначается варфарин, то необходимо
осуществлять МНО раз в 2 недели после окончательного подбора дозы. В случае ПОАК
контроля за показателями коагулограммы не требуется (хотя имеются данные, что АЧТВ
может повышаться при высоких дозах ПОАК) и осуществляется только клинически. В
последних крупных исследованиях было показано, что на ПОАК у пациентов реже
развивались клинически значимые и жизнеугрожающие кровотечения, чем на
варфарине.
113.
1. Выведение лекарственных средств из организма: основные пути, механизмы.
Факторы, влияющие на экскрецию лекарственных средств почками. Примеры,
значение для оптимизации фармакотерапии.
Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся (экскретируются) из
организма в основном с мочой (почечная экскреция), а также с желчью в просвет
кишечника. Почечная экскреция. Выведение лекарственных веществ и их метаболитов
почками происходит с участием трех основных процессов: клубочковой фильтрации,
активной секреции в проксимальных канальцах и канальцевой реабсорбции.
Клубочковая фильтрация. Лекарственные вещества, растворенные в плазме
крови (за исключением веществ, связанных с плазменными белками и
высокомолекулярных соединений), фильтруются под гидростатическим давлением через
межклеточные промежутки в эндотелии капилляров почечных клубочков и попадают в
просвет канальцев. Если эти вещества не реабсорбируются в почечных канальцах, они
выводятся с мочой.
Активная секреция. Путем активной секреции в просвет канальцев выделяется
большая часть веществ, экскретируемых почками. Вещества секретируются в
проксимальных канальцах с помощью специальных транспортных систем против
градиента концентрации (этот процесс требует затраты энергии). Существуют отдельные
транспортные системы для органических кислот (пенициллины, салицилаты,
сульфаниламиды, тиазидные диуретики, фуросемид и др.) и органических оснований
(морфин, хинин, дофамин, серотонин, амилорид и ряд других веществ). В процессе
выделения органические кислоты (также как органические основания) могут конкурентно
вытеснять друг друга из связи с транспортными белками, вследствие чего экскреция
вытесняемого вещества снижается.
Реабсорбция (обратное всасывание). Через мембраны почечных канальцев
лекарственные вещества реабсорбируются путем пассивной диффузии по градиенту
концентрации. Таким образом, реабсорбируются липофильные неполярные соединения,
так как они легко проникают через мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев.
Гидрофильные полярные вещества (в том числе ионизированные соединения)
практически не реабсорбируются и выводятся из организма. Таким образом, выведение
почками слабых кислот и слабых оснований прямо пропорционально степени их
ионизации и, следовательно, в значительной степени зависит от рН мочи.
Кислая реакция мочи способствует экскреции слабых оснований (например,
алкалоидов никотина, атропина, хинина) и затрудняет выделение слабых кислот
(барбитуратов, ацетилсалициловой кислоты). Чтобы ускорить выведение почками слабых
оснований, следует изменить реакцию мочи в кислую сторону (сни-зить рН мочи). Обычно
в таких случаях назначают хлорид аммония. И наоборот, если необходимо повысить
экскрецию слабых кислот, назначают натрия гидрокарбонат и другие соединения,
сдвигающие реакцию мочи в щелочную сторону (повышают рН мочи). Внутривенное
введение натрия бикарбоната, в частности, используют для ускоренного выведения
барбитуратов или ацетилсалициловой кислоты в случае их передозировки.
Реабсорбция некоторых эндогенных веществ (аминокислоты, глюкоза, мочевая
кислота) осуществляется путем активного транспорта.
Выведение через желудочно-кишечный тракт. Многие лекарственные
вещества (дигоксин, тетрациклины, пенициллины, рифампицин и др.) выделяются с
желчью в просвет кишечника (в неизмененном виде или в виде метаболитов и
конъюгатов) и частично выводятся из организма с экскрементами. Однако часть ве-ществ
может повторно всасываться и при прохождении через печень снова выделяться с
желчью в просвет кишечника и т.д. Этот циклический процесс называется
энтерогепатической (кишечно-печеночной) циркуляцией. Некоторые вещества (морфин,
хлорамфеникол) выделяются с желчью в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой
(глюкуронидов), гидролизующихся в кишечнике с образованием активных веществ,
которые снова подвергаются реабсорбции. Таким образом энтерогепатическая
циркуляция способствует пролонгированию действия лекарственных веществ. Некоторые
лекарственные вещества плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и
полностью выводятся из организма через кишечник. Такие вещества в основном
применяют для лечения или профилактики кишечных инфекций и дисбактериоза
(неомицин, нистатин).
Газообразные и летучие вещества выделяются легкими. Таким образом выводятся
средства для ингаляционного наркоза. Некоторые вещества могут выделять-ся потовыми,
слюнными железами (пенициллины, йодиды), железами желудка (хинин) и кишечника
(слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин), молочными
железами в период лактации (снотворные средства, спирт этиловый, никотин и др.). Во
время кормления лекарственные вещества, которые выделяются молочными железами,
могут вместе с молоком попасть в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям
противопоказано назначение лекарственных препаратов (цитостатиков, наркотических
анальгетиков, хлорамфеникола,, изониазида, диазепама, антитиреоидных средств и др.),
которые могут вызвать серьезные нарушения развития и неблагоприятно воздействовать
на ребенка.
Для характеристики совокупности процессов, в результате которых активное
лекарственное вещество удаляется из организма, вводится понятие элиминация, которое
объединяет два процесса: биотрансформацию и выведение. Количественно процесс
элиминации характеризуется рядом фармакокинетических параметров.
2. Клинико-фармакологические подходы к назначению ингибиторов If- синусового
узла. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты, особенности
фармакокинетики, показания к применению, нежелательные лекарственные реакции.
Методы оценки эффективности и безопасности ивабрадина
Механизм действия: селективный ингибитор управляемых циклическими нуклеотидами
гиперполяризационно активируемых If-каналов, который снижает спонтанную
пейсмекерную активность сердечного синусного узла, что приводит к снижению ЧСС без
влияния на реполяризацию желудочков и сократительную способность миокарда.
ФД:
вызывает дозозависимое снижение ЧСС. Величина эффекта зависит от исходной
ЧСС
- не оказывает отрицательного инотропного действия.
- Ивабрадин увеличивает нескорректированный интервал QT с замедлением ЧСС,
но не влияет на корригированное удлинение интервала QT.
- 6#*B$#*$"'*6-("=%61*)(,*4(0**"1%"1%>%3.".J.3Q$#*<"6$'3$@#%A"#$3%6)()%@#%6)*"
.">4'%6,2J"1(0*$#)%>"6%"6)(&*,G#%A"6*+1)%+()*@$6-%A"kIY"6"5'(-0*$A">2&'%6("
,$>%=%"B$,.3%@-("‰\_sC"6*#.6%>2+"'*)+%+"*"nII">"1%-%$"‹^h".3Ka+*#C"(")(-B$"."
1%,.@(/O*J"+(-6*+(,G#%"1$'$#%6*+2$"3%42"&$)([(3'$#%&,%-()%'%>"*,*"
*+$/O*J"1'%)*>%1%-(4(#*<"-"*J"1'*+$#$#*/
Особенности ФК: пища замедляет всасывание на 1 ч, подвергается пресистемному
метаболизму в печени, хорошо проникает в ткани. ФК линейная, метаболизируется
CYP3A4. Выводится одинаково мочой и калом. У пациентов с ПечН Чайлд-Пью А и В
фармакокинетика сопоставима с пациентами с нормальной функцией печени. ПН
оказывала минимальное воздействие на выведение.
Показания:
- сердечная недостаточность .">4'%6,2J"1(0*$#)%>"M6#*B$#*$"'*6-("
=%61*)(,*4(0**"1%"1%>%3.".J.3Q$#*<"6$'3$@#%A"#$3%6)()%@#%6)*".">4'%6,2J"
1(0*$#)%>"6%"6)(&*,G#%A"6*+1)%+()*@$6-%A"kIY"6"5'(-0*$A">2&'%6(",$>%=%"
B$,.3%@-("‰\_sC"6*#.6%>2+"'*)+%+"*"nII">"1%-%$"‹^h".3Ka+*#C"(")(-B$"."
1%,.@(/O*J"+(-6*+(,G#%"1$'$#%6*+2$"3%42"&$)([(3'$#%&,%-()%'%>"*,*"
-
*+$/O*J"1'%)*>%1%-(4(#*<"-"*J"1'*+$#$#*/N
сердечная недостаточность у детей (лечение стабильной симптоматической
сердечной недостаточности, вызванной дилатационной кардиомиопатией у детей
6 мес и старше с синусовым ритмом и повышенной ЧСС).
ИБС с тахикардией при невозможности применения или неэффективности БАБ
НЛР:
- Нарушение зрения (фосфены)
брадикардия, ФП
- ГБ, головокружение,
- гипертензия, повышение АД
- тошнота, запор,
мышечные спазмы
Оценка эффективности: урежение ЧСС
Оценка безопасности: ЭКГ, осмотр офтальмолога, офисный мониторинг АД
3. Клинико-фармакологические подходы в лечении ХОБЛ в стадии обострения.
Критерии эффективности проводимой терапии.
- Всем пациентам с обострением ХОБЛ рекомендуется назначение ингаляционных
бронходилататоров - КДБА (сальбутамол**, фенотерол) или КДАХ (ипратропия
бромид **), либо фиксированную комбинацию КДБА/КДАХ
- Пациентам с неинфекционным обострением ХОБЛ, потребовавших
госпитализации в стационар, рекомендуется назначение системных или
ингаляционных ГКС
-
Назначение антибактериальной терапии может быть рекомендовано пациентам с
обострением ХОБЛ при наличии усиления одышки, увеличения объема и степени
гнойности мокроты или при наличии двух из трех перечисленных признаков, если
одним из них является наличие гнойной мокроты. Антибактериальная терапия
также рекомендуется пациентам с тяжелым обострением ХОБЛ, нуждающимся в
инвазивной или неинвазивной вентиляции легких. АБТ - Амоксициллин, макролиды
(кларитромицин, азитромицин), Цефалоспорины III (цефподоксим, цефдиторен
цефиксим), «Респираторные» фторхинолоны (моксифлоксацин, левофлоксацин),
Амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам. Продолжительность АБТ 5-7
дней
- кислородотерапия
- мукоактивные препараты применяются при наличии продуктивного кашля –
амброксол, N-ацетилцистеин, эрдостеин, карбоцистеин.
Оценка эффективности:
- Для улучшения диагностики и подходов к терапии обострений ХОБЛ
рекомендуется использование биомаркеров, таких как С-реактивный белок
- обратное развитие симптомов (уменьшение интенсивности кашля, исчезновение
мокроты)
- увеличение уровня сатурации
Задача: Пациент А., 55 лет, страдает артериальной гипертензией с подъемами АД до
190/110 мм.рт.ст. около трех лет, регулярно препараты не принимает. Последние
несколько месяцев – «тяжесть» за грудиной при быстрой ходьбе, подъеме без остановки
на 2 этаж. Курит 20 сигарет в день. Рост пациента 168 см, вес – 103 кг, объем талии 105
см. ЧСС=81 в мин., АД=165/95 мм.рт.ст. На ЭКГ: ритм синусовый, ЧСС=81 уд. в мин.,
признаки гипертрофии левого желудочка. Холестерин общий – 6,81 ммоль/л, ТГ – 3,97
ммоль/л, ХС ЛПВП – 1,23 ммоль/л, ХС ЛПНП – 3,78 ммоль/л, глюкоза – 8,0 ммоль/л,
гликированный гемоглобин – 7,3%.
1. Для коррекции гиперлипидемии пациенту показано назначение: статинов
2. При невозможности достичь целевого уровня ХС ЛПНП у этого пациента к терапии
целесообразно добавить: эзетимиб
3. . С учетом риска сердечнососудистых осложнений целевой уровень ХС ЛПНП при
проведении гиполипидемической терапии у этого пациента составляет: <1,0
ммоль/л
Из-за высокого уровня триглицеридов возможно назначение фибратов
у пациентов со стабильной ИБС при невозможности достижения целевого уровня
ХсЛПНП, несмотря на применение максимальной переносимой дозы статинов в
комбинации с эзетимибом, рекоменудется назначить один из ингибиторов
пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового 9-го типа (PCSK9) (алирокумаб или
эволокумаб) для профиактики развития ССО
Билет № 3
1. Перечислите основные фармакокинетические параметры. Биодоступность и
биоэквивалентность лекарственных средств.
Фармакокинетика – раздел клинической фармакологии, изучающий пути введения, всасывания,
распределения, метаболизма и выведения ЛС в организме человека.
Параметры:
1. Период полувыведения(Т1/2) - время, необходимое для снижения концентрации препарата в
плазме крови на 50% в результате элиминации. Служит для определения промежутка времени,
необходимого для достижения равновесной концентрации (РК) ЛС в крови.
2. Объем распределения(Vd) - объём жидкости организма, необходимый для равномерного
распределения всего количества ЛС. Для подбора нагрузочной дозы.
3. Клиренс(CL) – объем плазмы или крови, который полностью очищается от препарата в единицу
времени, количественно характеризует выведение препарата. Служит для подбора
поддерживающей дозы (зависит от состояния организма).
4. Равновесная концентрация(Css) - концентрация, достигнутая при состоянии, когда в каждом
интервале между приёмом очередных доз количество всасывающегося ЛС равно количеству
элиминируемого, при ней развивается полный клин эффект.
5. Максимальная концентрация(Tmax) - служит для прогнозирования времени развития
максимального фармакологического эффекта ЛС. (х-ет эффективность и безопасность).
6. Биодоступность(F) - часть дозы ЛС (в %), достигшая системного кровотока после
внесосудистого введения-служит для подбора дозы ЛС для внесосудистого приема.
Биоэквивалентность (относительная биодоступность) — соотношение количества ЛС,
поступившего в системное кровообращение при применении его в различных лекарственных
формах или лекарственных препаратах, выпускаемых различными фирмами. Если сравниваемые
ЛС аналогичны (действующее вещество, доза, лекарственная форма), но изготовлены разными
производителями, их называют дженериками, и в этом случае необходимо исследование их
биоэквивалентности. Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они обеспечивают
одинаковую биодоступность ЛС.
2. Классификация пероральных гипогликемических препаратов. Механизм действия и
основные фармакодинамические эффекты препаратов сульфанилмочевины. Оценка
эффективности и безопасности приема препаратов сульфанилмочевины. Лекарственное
взаимодействие.
Классификация:
• Сульфонилмочевины:
- препараты I поколения (толбутамид)
- препараты II поколения (глибенкламид, гликвидон, хлорпропамид, глипизид, гликлазид).
(Обладают высокой активностью и несколько менее токсичны, большинство способно уменьшать
агрегацию тромбоцитов и проницаемость сосудистой стенки, а также с нижать содержание ХС в
крови. К препаратам I и II поколений развивается перекрестная резистентность.
• Бигуаниды
- диметилбигуаниды (метформин)
- бутилбигуаниды (буформин)
• Тиазолидиндоны = глитазоны (пиоглитазон, розиглитазон)
• Глиниды (репаглинид, натеглинид)
• Гликомодуляторы (акарбоза)
Механизм действия и основные ФД эффекты:
• повышают чувствительность рецепторов тканей к инсулину
• увеличивают высвобождение инсулина из в-клеток поджелудочной железы
•
•
•
усиливают поглощение глюкозы клетками мышечной ткани и печени
уменьшают секрецию глюкагона
тормозят липолиз в жировой ткани и глюконеогенез в печени
Методы оценки эффективности:
- лабораторные (снижение уровня глюкозы до целевых значений, общий анализ мочи, липидный
профиль)
-клинические (улучшение самочувствия, уменьшение выраженности жажды, сухости во рту,
полиурии)
Показания:
При II типе СД, когда применение строгой диеты не приводит к компенсации заболевания.
В ряде случаев их можно применять в сочетании с инсулином при обоих типах заболевания.
Противопоказания к назначению
Абсолютные противопоказания к монотерапии производными сульфонилмочевины:
• сахарный диабет 1-го типа;
• тяжёлые формы сахарного диабета;
• состояние прекомы и комы;
• выраженные обменные нарушения со склонностью к кетоаци-дозу;
• почечная и печёночная недостаточность;
• заболевания крови, сопровождающиеся лейкопенией, тромбоци-топенией;
• предоперационная подготовка;
• детский возраст;
• беременность.
Относительно противопоказаны производные сульфонилмочевины при интеркуррентных
заболеваниях, поздних осложнениях сахарного диабета.
Взаимодействие:
Усиливают сахароснижающий эффект производных сульфонилмочевины: салицилаты,
фенилбутазон (бутадион*), противотуберкулёзные препараты, хлорамфеникол (левомицетин*),
тетрациклиновые антибиотики, производные кумарина, циклофосфамид, ингибиторы МАО и Вадреноблокаторы.
Ослабляют сахароснижающий эффект: пероральные контрацептивны, хлорпромазин (аминазин*),
симпато-миметики, глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы, никотиновая кислота.
3. ИБС. Стабильная стенокардия. Принципы выбора антиангинальных лекарственных
препаратов для купирования приступов стенокардии.
Купирование приступа-нитраты короткого действия: нитроглицерин и сублингвальный аэрозоль
изосорбида динитрата. Дейстиве через 2-3 мин.
Препарат принимать сидя, дабы предотвратить выраженное снижение АД, а в положении лёжа —
к ослаблению эффекта.
Если последовательный приём 3 таблеток нитроглицерина (или 3 доз аэрозоля изосорбида
динитрата для сублингвального применения) в течение 15—20 мин не купировал приступ,
необходимы исключение ИМ и проведение соответствующих неотложных мероприятий.
Если нитраты принимать при температуре воздуха выше 24-26 °С, все фармакологические
эффекты усиливаются. Для предупреждения приступа стенокардии нитроглицерин иногда
принимают за 5—10 мин до предполагаемой физической нагрузки.
Ситуационная задача 3
Больная А., 32 года поступила в эндокринологическое отделение больницы с жалобами на
раздражительность, плохой сон сердцебиение и потливость при незначительной физической
нагрузке. За последний год похудела на 7 кг. При осмотре кожные покровы влажные, теплые,
увеличение щитовидной железы IIстепени. ЧСС 108 уд/мин. АД 150/80 мм рт. ст. На ЭКГ
синусовая тахикардия, диффузные изменения миокарда. Диагноз: Гипертиреоз.
1. Клинико-фармакологические подходы к терапии гипертиреоза.
Лечение: Тиамазол (есть еще пропилтиоурацил) Эффект через 3-4 недели
Тактика: Высокая доза на старте (20-40 мг ТМ или 300-400-ПТУ)
Постепенно снижаем дозу до (5-10 мг ТМ или 50-100-ПТУ)
12-18 месяцев.
Лечение АГ - В-АБ (пропанолол) + снизит ЧСС (но они усиливают эффект
тиамазола), диуретик(индапамид).
2. Возможные побочные эффекты проводимой терапии.
Частые: (1-5%) крапивница, полиартриты, лихорадка, тошнота, рвота, медикаментозный
гипотериоз, гипокалиемия.
3. Методы оценки эффективности и безопасности фармакотерапии
Критерии эффективности: нормализация гормонов Т4 и Т3.
Билет №16
1.Особенности клинической фармакологии лекарственных средств у пожилых людей.
Гериатрическая фармакология — раздел клинической фармакологии, изучающий принципы
дозирования и особенности взаимодействия ЛС у людей пожилого возраста, а также пути
повышения устойчивости организма пожилых к нежелательным эффектам ЛС.
Всасывание ЛС
С возрастом прогрессирует гипокинезия желудка и кишечника. Снижение эвакуаторной функции
желудка приводит к более медленному его опорожнению и к более медленному всасыванию в
тонкой кишке. Снижение скорости абсорбции может быть обусловлено также атрофическими
изменениями слизистой оболочки желудка и кишечника, снижением кровотока в ЖКТ,
ахлоргидрией.
Распределение ЛС
При старении распределение большинства ЛС замедляется из-за снижения скорости кровотока,
уменьшения кровоснабжения различных органов и тканей (склерозирование сосудов) и
сердечного выброса. Уменьшается концентрация, и изменяются качественные характеристики
альбуминов, что в свою очередь, снижает связывание ЛС с белками. На распределение ЛС могут
влиять накопление жира, снижение мышечной массы, уменьшение содержания воды.
Метаболизм ЛС
Снижение кровоснабжения печени, ее белковообразовательной и дезинтоксикационной функции
обусловливает меньшую активность ферментов метаболизма ЛС у людей пожилого возраста.
Выведение ЛС
Выделительная функция почек снижается Почечный кровоток у пациентов старше 70 лет в 2 раза
ниже, чем у лиц среднего возраста У людей пожилого возраста даже нормальная концентрация
креатинина в крови не всегда свидетельствует о нормальной выделительной функции почек.
Неполноценность печеночного метаболизма снижение выделительной функции почек заставляют
снижать начальные дозы ЛС на 30—50%.
Особенности фармакодинамики ЛС у людей пожилого возраста.
У людей пожилого возраста наряду с уменьшением количества рецепторов нервной ткани
одновременно отмечаются функциональное истощение и снижение ее реактивности. Это может
вызывать трудно прогнозируемые, нетипичные, неадекватные дозе вводимого ЛС даже
парадоксальные реакции при назачении, например, сердечных гликозидов, глюкокортикоидов,
нитратов, адреномиметиков и адреноблокаторон. Развитию нетипичных реакций на вводимые ЛС
способствуют также сниженная физическая активность, склонность к запорам, витаминная
недостаточность ухудшение кровоснабжения тканей и относительное преобладание процессов
возбуждения в нервной системе. В результате барбитураты, например, зачастую вызывают
нарушение сознания или парадоксальное возбуждение, задержку мочеиспускания, а также
снижение чувствительности к БАБ и и-адреномиметикам. С возрастом меняется чувствительность
к наркотическим анальгетикам — у людей пожилого возраста значительно быстрее, чем у
молодых, наступают угнетение дыхательного и возбуждение рвотного центров.
2. Место дигоксина в фармакотерамии ХСН. Показания к применению, режим дозирования
дигоксина. Гликозидная интоксикация: проявления, способы коррекции.
Дигоксин
Применение: В составе комплексной терапии хронической сердечной недостаточности II (при
наличии клинических проявлений) и III-IV ФК.
Дозирование: Норма до 0,25 мг в сутки (для пациентов с массой тела более 85 кг до 0,375 мг в
сутки). У пожилых пациентов суточная доза дигоксина должна быть снижена до 0,0625-0,125 мг
(1/4; 1/2 таблетки) Терапевтический уровень 0,8-2,0 нг/мл, концентрация более 2 нг/мл является
токсической.
Противопоказания: АВ блокада II степени, преходящая полная блокада, гликозидная
интоксикация, беременность и лактация, индивидуальная непереносимость.
НЛР:
Изменения на ЭКГ («корытообразная» депрессия сегмента ST, укорочение интервала Q-T,
изменения зубца Т)
Гликозидная интоксикация:
•ССС: желудочковая экстрасистолия, узловая тахикардия, синусовая брадикардия, СА блокада,
трепетание и мерцание предсердий, АВ блокады.
• ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли, некроз кишечника.
• Глазные симптомы: окрашивание видимых предметов в жёлто-зеленый цвет, мелькание «мушек»
перед глазами, снижение остроты зрения, восприятие предметов в уменьшенном или увеличенном
виде.
• НС: нарушения сна, головные боли, головокружения, невриты, парестезии.
• Гематологические симптомы: тромбоцитопеническая пурпура, носовые кровотечения, петехии.
Коррекция: отмена Дигоксина.
Взаимодействие (Катехоламины, диуретики, препараты кальция усиливают гликозидную
интоксикацию.)
3. Оценка эффективности и безопасности b-адреноблокаторов при терапии артериальной
гипертензии. Рациональные комбинации b-адреноблокаторов с другими
антигипертензивными препаратами.
β-Адреноблокаторы особенно показаны больным артериальной гипертензиейна фоне
гиперкатехоламинемии и гиперсимпатикотонии. Как правило, у таких пациентов присутствует
тахикардия, повышен ударный и минутный объём. β-Адреноблокаторы применяют у больных с
нормальным или сниженным тонусом резистивных сосудов, нормальным или с корригированным
липидным спектром крови. Если правильно отобрать больных, то эффективность лечения
составляет около 70%. Эффект достигает максимума к концу 3-й нед. На 1-й нед на терапию βадреноблокаторами отвечают около 30% больных, на второй - 65%, поэтому судить об
эффективности антигипертензивной̆ терапии β-адреноблокаторами следует лишь к концу 2-3-й
нед.
• При лечении артериальной гипертонии очень важное значение имеет не только снижение АД, но
и защита органов-мишеней - сердца, почек, головного мозга, периферических сосудов.
Β-Адреноблокаторы наравне с ингибиторами АПФ снижают выраженность гипертрофии миокарда
левого желудочка.
Рациональные комбинации:
Ситуационная задача 16
Больная А., 68 лет, поступила в стационар с жалобами на одышку, возникающую при небольшой
физической нагрузке, сердцебиение, отек ног, общую слабость. Считает себя больной в течение 6
лет, в течение 6 месяцев состояние ухудшилось. В анамнезе: частые пневмонии, заболевание
почек (когда точно, больная не помнит). При обследовании: состояние средней тяжести, при
аускультации дыхание жесткое, сухие, рассеянные хрипы. Границы сердца расширены влево на
1,5 см. Тоны приглушены, ЧСС – 100 уд./мин, ритм правильный, АД 150/90 мм рт.ст. Живот
мягкий, безболезненный. Печень на 2–3 см выступает из-под края реберной дуги. Отеки голеней и
стоп. Мочеиспускание свободное. При биохимическом исследовании крови: азот мочевины 40 мг
%. АЛТ 20 ЕД., АСТ 16ЕД., креатинин 98 мкмоль/л, сахар 6,8 ммоль/л. Больной назначен
дигоксин в суточной дозе 0,5 мг., гидрохлоротиазид 25 мг/сут. На 4-й день приема у больной
появилась резкая слабость, тошнота, ощущение перебоев в работе сердца. На ЭКГ обнаружена
политопная экстрасистолия. Концентрация дигоксина в сыворотке крови 2,2 нг/мл.
Ответьте на вопросы.
• Причиной повышения концентрации дигоксина в организме является:
1. Большая доза препарата.
2. Замедление выведения препарата из организма.
3. Замедление процессов биотрансформации.
4. Повышение всасывания препарата в ЖКТ.
• Тактика ведения больной:
1. Лечение нарушений ритма.
2. Назначить антитела к дигоксину
3. Отмена дигоксина.
4. Лечение донаторами сульфгидрильных групп.
• Тактика дальнейшего лечения данной больной включает назначение: ????
1. Торасемида 10 мг/сут.
2. Юперио (валсартан/сакубитрил) 24/26 мг 2 раза/сут.
3. Бисопролола в начальной дозе 1,25 мг/сут (после компенсации ХСН –
устраненияотечного синдрома).
4. Спиронолактона 25 мг/сут.
1. Перечислите основные фармакокинетические параметры. Период полувыведения и
равновесная концентрация: определения, значение для оптимизации фармакотерапии.
Фармакокинетика – раздел клинической фармакологии, изучающий пути введения, всасывания,
распределения, метаболизма и выведения ЛС в организме человека.
Параметры:
1. Период полувыведения(Т1/2) - время, необходимое для снижения концентрации препарата в
плазме крови на 50% в результате элиминации. Служит для определения промежутка времени,
необходимого для достижения равновесной концентрации (РК) ЛС в крови.
2. Объем распределения(Vd) - объём жидкости организма, необходимый для равномерного
распределения всего количества ЛС. Для подбора нагрузочной дозы.
3. Клиренс(CL) – объем плазмы или крови, который полностью очищается от препарата в единицу
времени, количественно характеризует выведение препарата. Служит для подбора
поддерживающей дозы (зависит от состояния организма).
4. Равновесная концентрация(Css) - концентрация, достигнутая при состоянии, когда в каждом
интервале между приёмом очередных доз количество всасывающегося ЛС равно количеству
элиминируемого, при ней развивается полный клин эффект.
5. Максимальная концентрация(Tmax) - служит для прогнозирования времени развития
максимального фармакологического эффекта ЛС. (х-ет эффективность и безопасность).
6. Биодоступность(F) - часть дозы ЛС (в %), достигшая системного кровотока после
внесосудистого введения-служит для подбора дозы ЛС для внесосудистого приема.
2. Клинико-фармакологические подходы в лечении артериальной гипертензии. Принципы
выбора гипотензивных лекарственных средств в зависимости от пола, возраста и
сопутствующих заболеваний.
Лечение вторичной АГ заключается прежде всего в коррекции основного заболевания, ЛС с
гипотензивным действием выполняют функцию симптоматической терапии.
Тактика лечения эссенциальной АГ зависит от уровня АД и степени риска кардиоваскулярных
осложнений. Основной целью лечения считают максимальное снижение риска развития сердечнососудистых осложнений (ССО) и смерти от них. Основные задачи лечения — нормализация АД,
предупреждение осложнений при отсутствии или минимальном уровне НЛР, коррекция всех
модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия, гипергликемия, ожирение),
предупреждение и замедление темпа прогрессирования и/или уменьшение поражения органовмишеней, а также лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний (ИБС, СД).
При лечении пациентов с АГ необходимо поддерживать АД ниже 140/90 мм рт.ст., что называют
целевым уровнем. При хорошей переносимости назначенного лечения целесообразно снижение
АД до более низких значений. У пациентов с высоким и очень высоким риском ССО необходимо
снизить АД до 140/90 мм рт.ст. и менее за 4 нед. Затем при условии хорошей переносимости
рекомендуют снижение АД до 130/80 мм рт.ст. и менее. У пациентов с ИБС уровень АД
необходимо снижать до целевого значения 130/85 мм рт.ст. У больных СД и/или заболеваниями
почек целевой уровень АД должен составлять менее 130/85 мм рт.ст. При низком риске развития
осложнений лечение начинают с мероприятий, направленных на изменение образа жизни
больного. Изменение образа жизни и питания следует рекомендовать всем пациентам, независимо
от тяжести АГ. Следует попытаться устранить все относительно обратимые факторы, а также
повышенные концентрации ХС и/или глюкозы в крови.
Принципы выбора:
Особенности ГБ
Группа препаратов
Субклиническое поражение органов
Гипертрофия левого
желудочка (ГЛЖ)
ИАПФ (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента),
АК (антагонисты кальция), БРА (блокаторы рецепторов
ангиотензина)
Бессимптомный атеросклероз
АК, ИАПФ
Микроальбуминурия (МАУ)
ИАПФ, БРА
Нарушение функции почек
ИАПФ, БРА
Клинические события
Перенесенный инсульт
Любой снижающий АД препарат
Перенесенный инфаркт
миокарда (ИМ)
БАБ, ИАПФ, БРА
Стенокардия напряжения
БАБ, АК
Хроническая сердечная
недостаточность (ХСН)
Диуретики, БАБ, ИАПФ, БРА, антагонисты альдостерона
Фибрилляция предсердий
БАБ, недигидропиридиновые АК
Хроническая почечная
недостаточность (ХПН)
ИАПФ, БРА, петлевые диуретики
Заболевания периферических
артерий
АК
Состояния
Изолированная систолическая
гипертензия (ИСАГ)
Диуретики, АК
Метаболический синдром
(МС)
ИАПФ, БРА, АК
Сахарный диабет (СД)
ИАПФ, БРА
Беременность
АК, метилдофа, БАБ
3. Клинико-фармакологический подход к терапии язвенной болезни желудка и 12 перстной
кишки.
1. С целью ускорения заживления язв всем пациентам с ЯБ рекомендуется диетотерапия.
Основные принципы диетического питания пациентов с язвенной болезнью включают частое (5-6
раз в сутки), дробного питания, механического термического и химического щажения. Из
пищевого рациона необходимо исключить продукты, способные повышать секрецию
пищеварительных ферментов и соляной кислоты и/или раздражающие слизистую оболочку:
крепкие мясные и рыбные бульоны, жареную и копченую, соленую, маринованную пищу,
продукты содержащие экстрактивные вещества (перец, горчица, приправы, специи, лук, чеснок).
2. Всем пациентам с обострением ЯБ с целью заживления язвенного дефекта рекомендуется
проведение антисекреторной терапии ингибиторами протонного насоса (ИПН)-омепразол,
рабепразол, лансопразол. Если язвенная болезнь ассоциирована с инфекцией Helicobacter pylori
предпочтение следует отдавать эзомепразолу и рабепразолу, поскольку эти препараты имеют
более высокий синергетический эффект с антибиотиками.
3. Эрадикация хеликобактера кларитромицин+амоксициллин. Добавление висмута трикалия
дицитрата (дозировка 8 мг/кг/сут, разделив на 4 приема) к стандартной тройной терапии повышает
её эффективность.
4. Антациды (альмагель, фосфалюгель).
4. Рекомендовано проведение хирургического лечения язвенной болезни желудка при наличии
осложнения болезни: перфорация язвы, декомпенсированный рубцово-язвенный стеноз
привратника, сопровождающийся выраженными эвакуаторными нарушениями; профузные
желудочно-кишечные кровотечения, которые не удается остановить консервативными методами, в
том числе и с применением эндоскопического гемостаза.
Ситуационная задача 29
Больная 28 лет. С детства страдает бронхиальной астмой. Принимает флутиказона пропионат 1000
мкг в сутки. Неделю назад у пациентки внезапно возник озноб, повышение температуры до 38.8 С,
слабость, миалгии, кашель. Периодически возникали хрипы в легких и затруднение дыхания, по
поводу чего больная самостоятельно принимала сальбутамол 200 мкг с положительным эффектом.
Осмотрена врачом поликлиники. Был выставлен диагноз грипп, по поводу чего больной были
рекомендованы:
- арбидол по 200 мкг 4 раза в сутки
- кагоцел по 2 таблетки 3 раза в день
- витамин С 0.5 г в сутки
- аспирин (шипучие таблетки) при повышении температуры
Несмотря на лечение состояние больной продолжало ухудшаться. Три дня назад доставлена в
стационар. Объективно состояние тяжелое. Температура 39. Сознание спутанное, заторможена,
плохо ориентирована в окружающем. ЧДД 28 в минуту, ЧСС 120, АД 96/50 мм Hg. В легких
рассеянные сухие хрипы, одиночные геморрагические высыпания на шее, груди и спине.
Переведена в отделение интенсивной терапии, где больной был назначен осельтамивир, инфузия
кристаллоидных растворов 30 мл/кг, постоянная инфузия норадреналина, кислород через носовые
канюли.При обследовании: лактат 6 ммолль/л, глюкоза 325 мг/л, PaO2 62 мм. В мазке из
ротоглотки выявлены вирусы гриппа. Антитела к туберкулезной палочке отрицательны. Из-за
нарастания загруженности и гипоксии переведена на ИВЛ.
Ответьте на вопросы.
• Оцените эффективность и безопасность амбулаторной терапии. Ваши предложения по коррекции
амбулаторной терапии? Выберите один наиболее правильный ответ, обоснуйте:
а. амбулаторная терапия полностью адекватна.
b, больной не следовало назначать аспирин, остальные назначения адекватны
с. Больной не следовало назначать кагоцел, остальные назначения адекватны
d. больной следовало назначить осельтамивир в первые сутки после повышения температуры
е. больной следовало назначить осельтамивир и высокие дозы витамина С в первые сутки после
повышения температуры
• У больной впервые в жизни обнаружено повышение глюкозы крови. Наиболее вероятная
причина?
Вероятно тяжелое течение гриппа
• Клинико-фармакологические подходы к назначению гипогликемических препаратов.
В первую очередь необходимо определить тип СД, сопутствующие заболевания и факторы риска,
учитывать сопуствующий прием препаратов с целью исключения нежелательных
межлекарственных взаимодействий. ДО начала терапии следует определить уровень глюкозы 2-х
кратно и гликированного гемоглобина. С учетом возраста, наличием сосудистых заболеваний
определить терапевтические цели гликированного гемоглобина.
Билет 42
1. Предмет, основные разделы и задачи клинической фармакологии. Разделы клинической
фармакологии.
Клиническая фармакология — это наука, обосновывающая принципы рационального выбора лек.
Средств для терапии конкретного больного с определенным заболеванием или синдромом и
методы контроля терапевтической эффективности и безопасности применения лекарств. Основной
целью клинической фармакологии является разработка методов наиболее эффективного и
безопасного применения лекарственных средств, на основе изучения их фармакодинамики,
фармакокинетики и фармакогенетики.
Основные задачи клинической фармакологии:
• клинические испытания новых фармакологических средств;
• клинические исследования и переоценка старых препаратов;
• разработка методов эффективного и безопасного применения лекарственных
средств;
• организация информационных служб и консультативная помощь различным
специалистам;
• обучение студентов и врачей.
На практике клинический фармаколог занимается решением следующих вопросов:
• выбор лекарственных средств для лечения конкретного больного;
• определение наиболее подходящих лекарственных форм и режима их применения;
• выбор пути введения препарата;
• наблюдение за действием лекарственного средства;
• предупреждение и устранение побочных реакций и нежелательных последствий
взаимодействия лекарственных веществ.
Немаловажно участие клинических фармакологов в работе экспертных органов, ответственных за
испытание и применение лекарственных средств. Прежде чем назначить лечение, врач должен
ответить себе на следующие вопросы.
Разделы клинической фармакологии
Клиническая фармакодинамика изучает воздействие ЛС на организм человека, а также
взаимодействие различных ЛС при их одновременном назначении. Фармакодинамика изучает
также влияние возраста и различных заболеваний на действие ЛС.
•Клиническая фармакокинетика изучает всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию
ЛС
•Терапевтическая оценка определение терапевтической ценности ЛС и способа его оптимального
применения.
2. Ингибиторы АПФ и блокаторы AT1-рецепторов: классификация, механизм действия,
основные фармакодинамические эффекты, фармакокинетические особенности,
нежелательные лекарственные реакции, противопоказания к назначению. Место ИАПФ и
блокаторов AT1-рецепторов в лечении артериальной гипертензии.
Классификация ингибиторов АПФ:
1) содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл)
2) содержащие карбоксиалкильную группу (эналаприл, лизиноприл, квинаприл, моэксиприл,
периндоприл, рамиприл, трандолаприл, цилазаприл)
3) содержащие фосфинильную группу (фозиноприл)
Фармакокинетика:
Биодоступность
Среди ингибиторов АПФ наиболее низкая биодоступность отмечается у трандолаприла (11%),
лизиноприла (25–29%), моэксиприла (22%) и фозиноприла (32%) . У прочих препаратов
рассматриваемый показатель существенно выше. Так, биодоступность каптоприла и квинаприла
примерно одинакова и составляет 60–65%. Биодоступность эналаприла среди всех ингибиторов
АПФ наиболее высока и достигает 60–70%.
Связывание с белками
Большинство липофильных ингибиторов АПФ в свободном виде в плазме крови почти не
присутствуют и связаны с белками на 80–95% (беназеприл, квинаприл, трандолаприл, моэксиприл,
фозиноприл, зофеноприл).
Скорость наступления фармакологического эффекта у подавляющего большинства ингибиторов
АПФ невелика, что делает нецелесообразным их применение в ургентных ситуациях (например,
для купирования гипертонического криза). Единственным исключением является каптоприл,
который оказывает быстрое гипотензивное действие благодаря высокой биодоступности (препарат
обнаруживается в крови уже через 15 минут и достигает пиковой концентрации через 45–60 минут
после приема внутрь) и наличию собственного фармакологического эффекта. При приеме под
язык действие каптоприла развивается еще быстрее, благодаря чему препарат может эффективно
применяться сублингвально с целью быстро снижения артериального давления.
Выведение
Для всех ингибиторов АПФ характерна почечная элиминация, однако только лизиноприл
выводится исключительно почками и лишь в неизмененном виде. Остальные препараты
элиминируются не только почками, но и печенью, однако доля печеночной экскреции у разных
препаратов различается.
Механизм действия и эффекты:
Основа работы иАПФ - блокирование синтеза ангиотензина II (АТ II), оказывающего сильное
вазоконстрикторное действие и увеличивающего активность симпатоадреналовой системы (САС),
а также стимулирующего образование альдостерона с последующей задержкой воды и натрия.
Помимо этого, иАПФ активируют калликреин-кининовую систему с замедлением инактивации
брадикинина, имеющего мощное сосудорасширяющее действие. Все это приводит к ряду
полезных эффектов иАПФ:
- кардиопротективные: восстановление баланса между потребностью и обеспечением миокарда
кислородом, уменьшение пред- и постнагрузки левого желудочка, его объема и массы, замедление
(реверсия) ремоделирования, снижение симпатической стимуляции, антиаритмическое действие.
- нейрогуморальные: снижение количества АТ II, уровней альдостерона, адреналина,
норадреналина и вазопрессина, компенсаторное повышение концентрации ренина.
- вазопротективные: антиатерогенное, антипролиферативное и антимиграционное действие на
гладкомышечные клетки, нейтрофилы, моноциты, профилактика повреждения
атеросклеротической бляшки, улучшение и/или восстановление функции эндотелия.
- нефропротективные: уменьшение внутриклубочковой гипертензии, повышение скорости
клубочковой фильтрации и диуреза, увеличение натрийуреза и снижение калийуреза, уменьшение
протеинурии6;
- действие на фибринолитическую систему: уменьшение уровня AT II приводит к снижению
образования ингибитора активатора плазминогена 1 и подавлению агрегации тромбоцитов, а
нарушение разрушения брадикинина увеличивает действие активатора тканевого плазминогена,
что нормализует фибринолитическую активность крови.
Побочные эффекты:
Специфические – обычно напрямую связаны с основным механизмом действия: сухой кашель,
артериальная гипотония (особенно эффект первой дозы), нарушение функции почек,
гиперкалиемия и ангионевротический отек.
Неспецифические: нарушение вкусовых ощущений, лейкопения (нейтропения), кожные
высыпания, диспепсия и анемия.
Противопоказания:
– двусторонние стенозы почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
– тяжелый аортальный или митральный стеноз, обструктивная кардиомиопатия;
– исходная гипотензия (АД менее 100/60 мм рт. ст.);
– беременность, лактация.
Классификация блокаторы AT1-рецепторов:
По химическому строению блокаторы АТ1-рецепторов являются производными следующих
соединений:
Бифенилтетразоливые (лозартан, ирбесартан, кандесартан);
Небифенилтетразоливые (эпосартан, телмисартан);
Негетероциклические (вальсартан).
Фармакокинетика:
Биодоступность
Наименьшая биодоступность при приеме внутрь отмечается у эпросартана (13,1%) [68],
валсартана (23–29%) и ольмесартана медоксомила (28,6%), а наибольшая – у ирбесартана (60–
85%).Остальные препараты занимают промежуточноеположение, и их биодоступность варьирует
от 30 до 60%. Следует иметь в виду, что пища на 40–50% уменьшает всысывание валсартана [63],
в связи с чем указанный препарат следует принимать не менее чем за час до еды.
Период полувыведения и длительность действия
К препаратам с малым периодом полувыведения относятся лозартан (1,3–2,5 часов), валсартан (5–
7 часов) и эпросартан (5–7 часов). Более продолжительный период полувыведения характерен для
кандесартана цилексетила (около 9 часов) и ольмесартана медоксомила (10–15 часов). Наиболее
длительный период полувыведения отмечается у тельмисартана (16–24 часа) и ирбесартана (11–20
часов).
Выведение
Для всех блокаторов АТ1–ангиотензиновых рецепторов характерен преимущественно печеночный
путь элиминации. При этом валсартан, тельмисартан и эпросартан почти полностью выводятся из
организма с желчью и калом в неизмененном виде, и лишь крайне незначительная их часть
метаболизируется в печени и выводится почками.
Механизм действия и эффекты:
По механизму действия блокаторы АТ1-рецепторов во многом напоминают ингибиторы АПФ.
Блокаторы АТ1-рецепторов и ингибиторы АПФ подавляют чрезмерную активность РАС, действуя
на различные уровни этой системы. Поэтому фармакологические эффекты АТ1-блокаторов и
ингибиторов АПФ в общем сходны, однако первые, будучи более избирательными ингибиторами
РАС, значительно реже дают побочные эффекты.
Сердечно-сосудистые (и почечные) эффекты:
- системная артериальная вазодилатация (снижение АД, уменьшение общего периферического
сосудистого сопротивления и посленагрузки на левый желудочек);
- коронарная вазодилатация (увеличение коронарного кровотока), улучшение регионарного
кровообращения в почках, головном мозге, скелетной мускулатуре и других органах;
- обратное развитие гипертрофии левого желудочка и миокардиофиброза (кардиопротекция);
- подавление гипертрофии гладкой мускулатуры стенки артерий (ангиопротекция);
- увеличение натрийуреза и диуреза, задержка калия в организме (калийсберегающее действие);
- уменьшение внутриклубочковой гипертензии благодаря преимущественной дилатации
эфферентных (выносящих) артериол клубочков (ренопротекция);
- уменьшение микроальбуминурии (и протеинурии);
- подавление развития нефросклероза.
Побочные действия:
• Гиперчувствительность.
• Ортостатическая артериальная гипотензия (обычно возникает при назначении большой дозы
препаратов, особенно у больных, получающих мочегонные).
• Повышение уровня креатинина и калия плазмы крови (при недиагностированном стенозе
почечных артерий или при хронической почечной недостаточности). Необходимо уменьшить
дозу.
• Ангионевротический отек (крайне редко).
Противопоказания:
• Беременность.
• Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки.
• Индивидуальная непереносимость.
Следует соблюдать осторожность при назначении БРА пациентам со значительно нарушенной
функцией почек, при одновременном назначении с ингибиторами АПФ, антагонистами
альдостерона и препаратами калия.
3. Клинико-фармакологические подходы к лечению гипотиреоза. Методы оценки
эффективности и безопасности используемых лекарственных средств.
Препараты щитовидной железы — основные ЛС для заместительной терапии больных с
гипотиреозом. Они могут быть животного (тиреоидин, получаемый из высушенной ткани
щитовидной железы убойного скота) и синтетического (левотироксин натрий, лиотиронин, а
также их комбинация с калия йодидом) происхождения.
Фармакодинамика:
Механизмы, с помощью которых гормоны щитовидной железы оказывают свое физиологическое
действие, до конца не выяснены, но считается, что их основные эффекты проявляются через
контроль транскрипции ДНК и синтеза белка. Т4 и Т3 транспортируются в клетки пассивными и
активными механизмами. Т3 в цитоплазме клетки и Т3, генерируемый из Т4 внутри клетки,
диффундируют в ядро и связываются с белковыми рецепторами щитовидной железы, которые, повидимому, в основном ассоциированы с ДНК.
Побочные эффекты
Наиболее часто развиваются аллергические реакции на тиреоидин (связаны с наличием йодных и
белковых примесей), тахикардия и повышение АД при неправильном подборе дозы препарата,
иногда диспептические расстройства (боли в животе, тошнота).
Противопоказания
• Некомпенсированный тиреотоксикоз.
• Нелеченая надпочечниковая недостаточность.
• Острый инфаркт миокарда.
Относительные противопоказания
• Нарушения ритма сердца.
• Нестабильная стенокардия. • Миокардиты.
Оценка эффективности лечения гипотиреоза
При передозировке или слишком быстром увеличении дозы наблюдаются симптомы
тиреотоксикоза. У больных ИБС назначение тиреоидных гормонов, особенно лиотиронина, может
вызвать снижение толерантности к физической нагрузке и учащение приступов стенокардии.
Длительная супрессивная терапия тиреоидными гормонами может приводить к снижению
минеральной плотности костной ткани, особенно у женщин в менопаузе.
При первичном гипотиреозе и эндемическом зобе лечение проводят под контролем концентрации
ТТГ, а при вторичном гипотиреозе - под контролем уровня свободного Т4.
Ситуационная задача 42
Больной Н. 60 лет, не курит. По поводу ХОБЛ длительно получает теофиллин с 12-часовой
продолжительностью действия 300 мг/сут. Обострения возникают 1 раз в 3 года. Беспокоит
одышка при ходьбе в медленном темпе. От применения ИГКС и агонистов β2-адренорецепторов
отказывается. Для коррекции дозы теофиллина проведен терапевтический лекарственный
мониторинг. Равновесная концентрация составила 5 мкг/мл.
Выберите один правильный ответ.
1). Суточная доза теофиллина, необходимая для достижения равновесной концентрации 10 мкг/мл
у данного больного, составит:
А. 400 мкг.
Б. 450 мкг.
В. 600 мкг.
Г. 750 мкг.
Д. 900 мкг.
2). После увеличения дозы контроль концентрации необходимо произвести на:
А. 1 день.
Б. 2 день.
В. 3 день.
Г. 6 день.
Д. 10 день.
3). Забор крови для определения равновесной концентрации следует произвести: ??
А. Непосредственно перед введением последующей дозы.
Б. Через 1 час после приема препарата.
В. Через 4 часа после приема препарата.
Г. Непосредственно перед введением последующей дозы и через 4 часа после приема препарата.
Д. Непосредственно перед введением последующей дозы и через 1 час после приема препарата.
Билет № 55
1. Клиническая фармакогенетика. Генетические факторы, влияющие на
фармакодинамику ЛС.
Фармакогенетика - наука, изучающая значение генетических факторов в формировании
фармакологического ответа организма человека на ЛС. Предмет изучения фармакогенетики наследственные различия, выражающиеся в определенном фармакологическом ответе на ЛС.
Фармакогенетику считают дисциплиной, возникшей на стыке фармакологии и генетики.
Генетические факторы, влияющие на фармакодинамику ЛС.
Изменения фармакодинамики ЛС могут происходить вследствие мутации генов белков —
фармакологических мишеней для ЛС. Примерами генетического полиморфизма
фармакологических мишеней могут служить полиморфизм гена в2-адренорецептора и
полиморфизм генов, ответственных за синтез компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой
системы, — АП Ф и ангиотензиногена.
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ В2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА
Мутация гена В2-адренорецептора приводит к замене в аминокислотной последовательности
рецептора в положении 16 аргинина на глицин (мутация ARG16GLY). У гомозигот по этой
мутации в 5, а у гетерозигот — в 2 раза чаще, чем у других людей, не развивается
бронхорасширяющее действие агонистов В2- адренорецепторов короткого действия (например,
сальбутамола). Этот факт связан с предрасположенностью у носителей данной мутации к
снижению плотности В2-адренорецепторов в бронхах при применении их короткодействующих
агонистов. Распространённость гомозигот по этой мутации достигает в европейской популяции
40%, и лечение бронхообструктивного синдрома у таких пациентов представляет собой серьёзную
проблему. Препараты выбора у этих больных — длительно действующие агонисты В2адренорецепторов (салметерол, формотерол), на бронхорасширяющее действие которых
носительство мутации гена В2-адренорецептора ARG16GLY не оказывает влияния.
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ АПФ
Полиморфизм гена АПФ связан с включением (Insertion) или отсутствием (Deletion) 287-й пары
нуклеотидных оснований и получил название I/D полиморфизма. Наибольшая активность АПФ в
плазме крови отмечена у лиц с DD-генотипом, наименьшая — с II-генотипом, лица с IDгенотипом занимают промежуточное положение. В связи с этим у лиц с II-генотипом ингибиторы
АПФ вызывают наибольший антигипертензивный эффект при повышении АД, вызванном
инфузией ангиотензина I, а также более значительное снижение содержания ангиотензина II и
альдостерона. Ингибиторы АПФ не оказывают нефропротекторного действия при
недиабетических поражениях почек у больных с DD- генотипом, но эффективны у больных с IIгенотипом и ID- генотипом.
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ
Причиной изменения фармакодинамики ЛС могут быть также мутации генов ферментов, в
частности глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы, ответственных за защиту от окисления
сульфгидрильных групп белков клеточных мембран некоторыми ЛС. Физиологическая роль этого
фермента заключается в том, что он служит катализатором превращения глюкозо-6-фосфата в
фосфоглюконат при участии кофермента НАДФ, восстанавливающегося в НАДФН. НАДФН
служит донором электронов в реакции превращения окисленного глутатиона в восстановленный
под действием глутатион редуктазы. Восстановленный глутатион — мощный антиоксидант,
защищающий белки клеточных мембран от окисления. При недостаточно с тиглюкозо-6фосфатдегидрогеназы уменьшается образование НАДФН, и, как следствие, — восстановленного
глутатиона; что приводит к гемолизу эритроцитов при применении ЛС, обладающих
окислительными свойствами.
НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ
Наследование мутаций гена глюкозо-6 -фосфатдегидрогеназы, обусловливающих её
недостаточность, сцеплено с полом. Выделяют две формы недостаточности фермента —
«негроидную» и «средиземноморскую».
•«Негроидная» форма характеризуется ускоренным разрушением глюкозо-6фосфатдегидрогеназы, поэтому происходит гемолиз лишь «старых» эритроцитов (старше 55 дней).
Острый гемолиз развивается лишь при первом применении ЛС и длится несколько дней. При
продолжении применения ЛС отмечают лишь хронический, слабо выраженный гемолиз.
•«Средиземноморская» форма характеризуется наличием дефектной глюкозо-6фосфатдегидрогеназы со сниженной активностью, поэтому гемолизу подвергаются как
«молодые», так и «старые» эритроциты. При этой форме отмечают выраженный гемолиз,
возникающий при первом приёме ЛС и продолжающийся в течение всего периода применения.
2. Клиническая фармакология глюкокортикостероидов. Классификация, эффекты,
показания к применению.
По происхождению они подразделяются на:
- природные (гидрокортизон, кортизон);
- синтетические (преднизолон, метилпреднизолон, преднизон, триамцинолон, дексаметазон,
бетаметазон).
По длительности действия глюкокортикоиды для системного применения можно разделить на 3
группы (в скобках — биологический (из тканей) период полувыведения (T1/2 биол.):
- глюкокортикоиды короткого действия (T1/2биол. — 8–12 ч): гидрокортизон, кортизон;
- глюкокортикоиды средней продолжительности действия (T1/2биол. — 18–36 ч): преднизолон,
преднизон, метилпреднизолон;
- глюкокортикоиды длительногодействия (T1/2биол. — 36–54 ч): триамцинолон, дексаметазон,
бетаметазон.
Основные эффекты глюкокортикоидов следующие.
• Влияние на иммунную систему.
— Противовоспалительное действие (преимущественно при аллергической и иммунной формах
воспаления) вследствие нарушения синтеза Пг, ЛТ и цитокинов, уменьшения проницаемости
капилляров, снижения хемотаксиса иммунокомпетентных клеток и подавления активности
фибробластов.
— Подавление клеточного иммунитета, аутоиммунных реакций при трансплантации органов,
снижение активности Т-лимфоцитов, макрофагов, эозинофилов.
• Влияние на водно-электролитный обмен.
— Задержка в организме ионов натрия и воды (увеличение реабсорбции в дистальных отделах
почечных канальцев), активное выведения ионов калия (для препаратов с минералокортикоидной
активностью), увеличение массы тела. По выраженности этого действия ЛС можно расположить в
следующей последовательности: флудрокортизон >> природные глюкокортикоиды >
синтетические глюкокортикоиды >> фторированные глюкокортикоиды.
— Уменьшение всасывания ионов кальция с пищей, уменьшение их содержания в костной ткани
(остеопороз), повышение экскреции с мочой.
• Влияние на обменные процессы.
— На липидный обмен — перераспределение жировой ткани (повышенное отложение жира в
области лица, шеи, плечевого пояса, живота), гиперхолестеринемия.
— На углеводный обмен — стимуляции глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости
мембран клеток для глюкозы (возможно развитие стероидного диабета).
— На белковый обмен — стимуляция анаболизма в печени и катаболических процессов в других
тканях, уменьшение содержания глобулинов в плазме крови.
• Влияние на ССС — повышение АД (стероидная артериальная гипертензия) вследствие задержки
жидкости в организме, увеличения
плотности и чувствительности адренорецепторов в сердце и сосудах, усиления прессорного
действия ангиотензина II.
• Влияние на систему гипоталамус-гипофиз-надпочечники — угнетение вследствие механизма
отрицательной обратной связи.
• Влияние на кровь — лимфоцитопения, моноцитопения и эозинопения, в то же время
глюкокортикоиды стимулируют пролиферацию эритроцитов, увеличивают общее количество
нейтрофилов и тромбоцитов.
Показания
Основными показаниями к применению глюкокортикоидов являются коллагенозы, ревматизм,
ревматоидный артрит, бронхиальная астма, острый лимфобластный и миелобластный лейкоз,
инфекционный мононуклеоз, экзема и другие кожные болезни, различные аллергические
заболевания.
Для терапии атопических, аутоиммунных заболеваний глюкокортикоиды являются базовыми
патогенетическими средствами. Применяют глюкокортикоиды также при гемолитической анемии,
гломерулонефрите, остром панкреатите, вирусном гепатите, ХОБЛ в фазе обострения, пневмонии
тяжелого течения, интерстициальных болезнях легких, остром респираторном дистресс-синдроме
и других заболеваниях.
В связи с противошоковым эффектом глюкокортикоиды назначают для профилактики и лечения
шока (посттравматического, операционного, токсического, анафилактического, ожогового,
кардиогенного и др.).
Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов позволяет использовать их при трансплантации
органов и тканей для подавления реакции отторжения, а также при различных аутоиммунных
заболеваниях.
Побочные эффекты ГКС (на всякий случай)
Костно-мышечная система: - миопатия - остеопороз
- патологические переломы - компрессионные
переломы позвонков - асептический некроз головки
бедренной кости
Желудочно-кишечный тракт: - стероидные язвы
желудка и кишечника - кровотечения, перфорации ээофагит - диспепсия - панкреатит
Кожа: - кровоизлеяния - угри - стрии - истончение
кожи - атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м
введении (наиболее опасно введение в дельтовидную
мышцу)
Эндокринная система: - задержка полового
созревания - угнетение ГГНС* - замедление роста у
детей - нарушение менструального цикла (вторичная
аменорея) - стероидный диабет, манифестация
латентного диабета
Регенерация: - нарушение заживления ран
Сердечно-сосудистая система: - гипертензия
Центральная нервная система: - неустойчивое
настроение - психоз - синдром псевдо опухоли мозга
Водно-электролитный обмен: - задержка натрия и
воды - гипокалиемия - отеки - гиперосмолярная кома
Глаза: - глаукома - задняя субкапсулярная катаракта экзофтальм
Иммунитет: - "смазывание" клинической картины
инфекций - активизация туберкулеза и иных
инфекций
Метаболические: - гипергликемия - гиперлипидемия
- повышение аппетита - кушингоидный синдром отрицательный азотистый баланс
2. Клинико-фармакологические подходы к терапии артериальной гипертензии у
беременных. Препараты выбора. Оценка эффективности и безопасности терапии.
Выделяют следующие 4 формы АГ у беременных.
• Хроническая АГ (это гипертоническая болезнь или вторичная (симптоматическая)
гипертония, диагностированная до наступления беременности или до 20 нед.).
• Гестационная АГ (повышение уровня АД, впервые зафиксированное после 20 нед.
беременности и не сопровождающееся протеинурией). В большинстве рекомендаций для
уточнения формы АГ и представления о дальнейшем прогнозе предлагается наблюдение
как минимум в течение 12 нед. после родов.
• Преэклампсия/эклампсия (ПЭ) (специфичный для беременности синдром, который
возникает после 20–й нед. беременности, определяется по наличию АГ и протеинурии
(более 300 мг белка в суточной моче). При этом наличие отеков не является
диагностическим критерием ПЭ, т.к. при физиологически протекающей беременности их
частота достигает 60%.
Основные лекарственные средства для лечения АГ в период беременности
1. Центральный α-агонист метилдопа – класс В, препарат первой линии
2. Антагонисты кальция (АК) – нифедипин, класс С, препарат первой или второй линии
3. β-адреноблокаторы (β-АБ) - класс С
4. α-β-адреноблокатор – лабеталол - класс С
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов к
ангиотензину II противопоказаны при беременности в связи с высоким риском развития задержки
внутриутробного развития плода, костных дисплазий с нарушением оссификации свода черепа,
укорочением конечностей, олигогидрамниона, неонатальной почечной несостоятельности
(дисгенезия почек, острая почечная недостаточность у плода или новорожденного), возможна
гибель плода
Препарат первой линии при лечении АГ беременных
Большинство международных и отечественных рекомендаций признают препаратом первой линии
метилдопа, который успешно доказал свою эффективность и безопасность для матери и плода,
его применяют в дозе 500–2000 мг/сут. в 2–3 приема. Несмотря на проникновение через
плацентарный барьер, в многочисленных исследованиях было подтверждено отсутствие
серьезных нежелательных эффектов у детей. В ходе лечения препаратом остаются стабильными
маточно–плацентарный кровоток и гемодинамика плода, снижается перинатальная смертность.
Отмечено, что метилдопа не влияет на величину сердечного выброса и кровоснабжение почек у
матери.
Препараты второй линии
•
•
Антагонисты кальция (АК). Для лечения АГ беременных в случаях, когда АГ рефрактерна
к терапии метилдопой. Наиболее изученным препаратом группы АК является
представитель дигидропиридиновой группы - нифедипин. Накоплен достаточный
клинический опыт, позволяющий считать его относительно безопасным для плода.
Короткодействующий нифедипин (табл. 10 мг) рекомендован в качестве средства для
фармакотерапии тяжелой АГ у беременных.
β-адреноблокаторы. Все β-адреноблокаторы проникают через плаценту, но не оказывают
тератогенного действия при применении в первом триместре. Рекомендуется их отмена за
несколько дней до родов в связи с возможными преждевременными родами. Возможно
ухудшение маточно-плацентарного кровотока. Метопролол является препаратом выбора
при АГ у беременных из группы β-адреноблокаторов.
Препараты третьей линии
Диуретики. Дуретики не должны применяться при АГ беременных в качестве препаратов первого
ряда, не рекомендуются для использования при ПЭ и абсолютно противопоказаны в случае
нарушения маточно-плацентарного кровотока и при задержке развития плода. Однако препараты
этой группы могут быть использованы для контроля АД у беременных с хронической АГ. При
использовании диуретиков в лечении АГ у пациентки до наступления беременности их не
отменяют. Клонидин может использоваться в III триместре беременности в качестве препарата
третьей линии при рефрактерной АГ.
Индикаторы эффективности лечения:
1. Мониторирование АД, достижение целевых уровней АД
2. Мониторинг лабораторных показателей, их нормализация.
3. Предупреждение развития осложнений.
Ситуационная задача 55
Больной В., 58 лет, инженер, 2 ч назад во время работы на дачном участке внезапно возникло
ощущение частого беспорядочного сердцебиения, сопровождавшееся слабостью, неприятными
ощущениями в области сердца. Доставлен в приемное отделение больницы. Подобные ощущения
сердцебиения, чаще во время нагрузки, отмечает в течение последнего года. Данные эпизоды были
кратковременными и проходили самостоятельно в состоянии покоя. При анализе амбулаторной
карты за последние 2 года отмечено неоднократно повышенное содержание холестерина (7,6
ммоль/л – преобладают липопротеиды низкой плотности). Объективно: кожные покровы
несколько бледноваты, гиперстенический тип сложения. В легких дыхание везикулярное, хрипов
нет. Левая граница сердца – по срединно-ключичной линии. АД – 150/100 мм рт. ст. Пульс на
лучевых артериях – частый, аритмичный, частота – 102 уд./мин. Тоны сердца на верхушке имеют
непостоянную звучность, аритмичны, ЧСС – 112 уд./мин. Живот мягкий, безболезненный. Печень
не увеличена.
Результаты дополнительного обследования:
ЭХО-КС – небольшое расширение полостей левого предсердия (-3,8 см). Кровь на холестерин –
7,6 ммоль/л, АСТ – 5 ед/л, АЛТ – 4 ед/л, СРБ – 0, ПТИ – 102%, свертываемость – 8 мин.
Глазное дно – атеросклероз сосудов сетчатки.
Общий анализ мочи – уд. вес – 1020, белка нет, сахара нет, л. – 1–2 в п/зр. Анализ крови на сахар –
глюкоза крови – 4,5 ммоль/л. Анализ крови общий: Нв – 140 г/л, эритроциты – 4,5х1012/л, л. –
6,0х109/л, СОЭ – 6
мм/ч.
Задание:
1. Установить предварительный диагноз. Наметить план обследования больного.
Провести дифференциальную диагностику.
2. Предложите рациональную фармакотерапию в данном случае. Методы оценки ее
эффективности и безопасности.
1.
Предварительный диагноз ИБС, пароксизмальная форма мерцательтной аритмии
тахисистолический вариант. Артериальная гипертензия 11ст, высокий риск.
В план обследования следует включить –ЭКГ, Холтеровское мониторирование, СМАД, УЗДГ
сонных артерий, гормоны щитовидной железы.
2.
В данном случае следует назначить адекватную рациональную терапию ИБС и
артериальной гипертензии. С применением ИАПФ, ацетилсалициловой кислоты, статинов, вблокаторов. Выбор фармакотерапии будет зависить от варианта аритмии. Терапия фибрилляции
предсердий основано на 2 походах :1) купирование пароксизма с последующим поддержанием
синусового ритма. В данном случае эффективна кардиоверсия, пропафенон, амиодарон. Для
профилактики повторных приступов (без органических заболеваний сердца)-пропафенон и
сатолол, препарат резерва-амиодорон. При наличии сердечной недостаточности- препарат выбора
амиодарон.
2) Контроль ЧСС при сохранении фибрилляции-БМКК, БАБ, сердечные гликозиды.
3) Оценка эффективности будет проводиться клинически и по данным ЭКГ, оценка безопасности
терапии с учетом нежелательных реакций на назначаемые препараты.
Билет № 68
1. Пути экскреции ЛС из организма. Механизмы почечной экскреции. Методы оценки
функции почек.
Почкиявляются основным органом, выводящим из организма ЛС и их метаболиты. Основными
механизмами экскреции ЛС в почках служат:
- Клубочковая фильтрация.
- Канальцевая реабсорбция.
- Канальцевая секреция.
При клубочковой фильтрации в клубочках почек фильтруется вода и низкомолекулярные ЛС с
молекулярной массой ниже 50000. Так как молекулярная масса большинства ЛС не превышает
10000, то из организма выводится подавляющая часть ЛС. Фракции лекарств, связанные в крови с
белками, не фильтруются (молекулярная масса белков превышает 65000–70000). Физиологическая
основа фильтрации заключается в разности гидростатического давления между сосудами клубочка
и полостью капсулы почечного клубочка.
Канальцевая реабсорбция происходит в дистальных участках почечных канальцев по принципу
пассивной диффузии, поэтому реабсорбируются только недиссоциированные липидотропные
молекулы слабых кислот и оснований. Степень реабсорбции лекарств зависит от рН мочи (в норме
колеблется от 4 до 8). Отсюда создается реальная возможность корректировать скорость
экскреции лекарств путем изменения рН мочи, что особенно важно при появлении первых
признаков передозировки и при отравлениях. Искусственно подщелачивая мочу приемом натрия
бикарбоната и других щелочных соединений удается резко увеличить скорость выведения
лекарств, являющихся слабыми кислотами. При отравлении лекарствами, являющимися слабыми
основаниями, мочу «подкисляют» назначением хлорида аммония, аскорбиновой кислоты.
Канальцевая секреция представляет собой активный энергозависимый процесс переноса веществ
против градиента концентрации, осуществляемый специальными трансмембранными
транспортными системами в проксимальном отделе почечных канальцев. ЛС, экскретируемые
таким путем, представляют собой слабые органические кислоты (антибиотики группы
пенициллина, мочегонные средства, аминокислоты) и слабые органические основания (гистамин,
дофамин и др.).
2. Фармакодинамические эффекты и нежелательные лекарственные реакции
антиаритмиков II класса. Показания.
Антиаритмические препараты подразделяют на 4 класса.
• I класс — мембраностабилизирующие препараты (блокаторы бы стрых натриевых
каналов).
— 1а — удлиняющие реполяризацию (хинидин, прокаинамид, аймалин).
— 1Ь — укорачивающие реполяризацию (лидокаин, тримекаин, мексилетин).
— 1с — практически не влияющие на реполяризацию (пропафенон,
морацизин, этацизин, аллапинин).
• II класс — (в-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, метопролол, надолол).
• III класс — средства, удлиняющие реполяризацию и действующие
на калиевые каналы (амиодарон, соталол, бретилия тозилат, нибентан).
• IV класс — блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил,
дилтиазем).
Неселективные:
1. Пропранолол
2. Окспренолол
3. Пиндолол
Селективные:
4. Атенолол
5. Метопролол
6. Талинолол
Пропранолол (Индерал, Анаприлин)
Механизм действия: блокирует β-адренорецепторы, устраняя влияние на сердце
адренергической иннервации и циркулирующего в крови адреналина. При этом
подавляется активность синусового узла и эктопических очагов возбуждения. Анаприлин
повышает эффективный рефрактерный период атриовентрикулярного узла, снижает
автоматизм клеток сердца, угнетает проводимость в атриовентрикулярном узле и снижает
возбудимость. Угнетается сократимость миокарда. Оказывает успокаивающее влияние на
центральную нервную систему. Помимо антиаритмического действия пропранолол
обладает антиангинальным и гипотензивным действием.
Применение: как антиаритмическое средство применяется при синусовой и
наджелудочковой тахикардии, экстрасистолии, мерцании предсердий.
Побочные эффекты: брадикардия, бронхоспазм, нарушение периферического
кровообращения, слабость, нарушение сна, диспепсия.
Окспренолол (Тразикор)
По действию близок к анаприлину, но оказывает менее выраженное угнетающее
влияние на силу и частоту сокращений миокарда, так как обладает внутренней
симпатомиметической активностью.
Применение: тахикардия различной этиологии, предсердные и желудочковые
экстрасистолии, нарушение сердечного ритма при передозировке препаратами
наперстянки.
Атенолол (Тенормин)
Механизм действия: блокирует преимущественно β1-адренорецепторы, поэтому может
назначаться больным, склонным к бронхоспазму. Следует учитывать, что препарат иногда
может вызвать сильную брадикардию и атриовентрикулярную блокаду.
Применение: суправентрикулярные и желудочковые тахиаритмии.
Талинолол (Корданум)
Применение: пароксизмальная тахикардия, трепетание и мерцание предсердий,
желудочковая тахикардия, суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолии.
В-Адреноблокаторы блокируют влияние катехоламинов на скорость спонтанной
диастолической деполяризации клеток-водителей ритма синусового узла, в результате чего
снижается ЧСС. В-Адреноблокаторы также уменьшают частоту генерации импульсов
эктопическими водителями ритма. При назначении препаратов данного класса замедляется
проведение импульса и увеличивается рефрактерный период АВ-узла.
В-Адреноблокаторы эффективны при аритмиях, возникающих в отделах сердца, где
существует прямой симпатический контроль (наджелудочковые аритмии).
Антиишемическая активность в-адреноблокаторов, по-видимому, служит одной из
основных причин высокой профилактической эффективности данных ЛС при
желудочковых аритмиях у пациентов с различными формами ИБС. Кроме того,
В-адреноблокаторы активно влияют на базовые патологические процессы структурнофункционального ремоделирования миокарда (способствуют замедлению патологического
ремоделирования миокарда у пациентов с органическим поражением левого желудочка), а
также уменьшают перекисные процессы в миокарде. Некоторые В-адреноблокаторы
(например, карведилол) обладают свойствами антиоксиданта. При использовании Вадреноблокаторов приостанавливается апоптоз кардиомиоцитов, опосредованный
катехоламинами. Таким образом, при назначении антиаритмических препаратов II класса
удаётся модифицировать процессы, влияющие на формирование кругового движения
импульса в миокарде желудочков, а также блокировать механизмы активации этих кругов.
3. Клинико-фармакологические подходы к назначению противогрибковых средств.
Показания, основные фармакодинамические эффекты, режим дозирования.
Оценка эффективности и безопасности терапии.
Клинико-фармакологические подходы к назначению противогрибковых препаратов
включают ряд ключевых стратегий, направленных на эффективное лечение грибковых
инфекций с минимальным риском побочных эффектов. Вот основные аспекты этих
подходов:
1. Точная диагностика:
•Идентификация возбудителя через микробиологические культуры и молекулярногенетические методы помогает выбрать наиболее эффективный противогрибковый
препарат.
•Определение чувствительности возбудителя к противогрибковым препаратам для точного
подбора терапии.
2. Выбор препарата:
•Спектр действия: Выбор препарата в зависимости от идентифицированного возбудителя и
его известной чувствительности к противогрибковым средствам.
•Фармакокинетика и фармакодинамика: Учет фармакокинетических параметров
(абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция) и фармакодинамических эффектов
(механизм действия, терапевтические концентрации) препарата.
•Форма выпуска: Выбор между пероральными, внутривенными или местными формами
препаратов в зависимости от локализации инфекции и общего состояния пациента.
3. Режим дозирования:
•Определение начальной дозы, частоты приема и продолжительности курса на основе типа
инфекции, ее тяжести и характеристик препарата.
•Коррекция дозы для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
4. Мониторинг эффективности и безопасности:
•Регулярный клинический и лабораторный мониторинг для оценки эффективности лечения
и раннего выявления побочных эффектов.
•Адаптация терапии в ответ на клинический ответ и лабораторные данные.
5. Менеджмент побочных эффектов:
•Предупреждение о возможных побочных эффектах и взаимодействиях с другими
препаратами.
•Немедленное принятие мер при возникновении серьезных побочных эффектов, включая
коррекцию дозы или замену препарата.
6. Профилактическое применение:
•Профилактика грибковых инфекций у высокорискованных пациентов, включая
иммуносупрессированных и пациентов в критическом состоянии.
7. Мультидисциплинарный подход:
•Сотрудничество между инфекционистами, фармакологами, микробиологами и другими
специалистами для комплексного подхода к лечению грибковых инфекций.
Классификация
1. Полиены
• Амфотерицин В: Широкий спектр действия, включая большинство системных микозов.
Используется для лечения серьезных грибковых инфекций.
• Нистатин: Преимущественно для местного применения при кандидозе слизистых
оболочек.
2. Азолы
• Имидазолы (например, кетоконазол): Более старое поколение, используемое для лечения
дерматомикозов и кандидозов.
• Триазолы (например, флуконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол): Более новое
поколение с широким спектром действия, включая системные грибковые инфекции.
3. Эхинокандины
Каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин: Ингибируют синтез β-(1,3)-D-глюкана в
клеточной стенке грибов, используются для лечения кандидозов и аспергиллезов.
4. Аллиламины
Тербинафин: Преимущественно используется для лечения дерматомикозов, онихомикозов
за счет ингибирования синтеза эргостерола.
5. Прочие
• Гризеофульвин: Используется в основном для лечения инфекций кожи, вызванных
дерматофитами.
• Флуцитозин: Антиметаболит, используемый в комбинации с амфотерицином В для
лечения криптококковых инфекций и инвазивного кандидоза.
Основные фармакодинамические эффекты:
Противогрибковые препараты действуют, влияя на различные мишени в грибковой клетке:
•Полиены (например, амфотерицин В) связываются с эргостеролом в клеточной мембране
грибов, создавая поры и приводя к гибели клетки.
•Азолы (например, флуконазол, итраконазол) ингибируют синтез эргостерола,
критического компонента мембраны грибков.
•Эхинокандины (например, каспофунгин) ингибируют синтез β-(1,3)-D-глюкана, важного
для целостности клеточной стенки грибов.
•Производные пиримидина (например, флуцитозин) нарушают синтез ДНК и РНК в
грибковой клетке.
•Триазолы (например, итраконазол, вориконазол): Ингибируют синтез эргостерола, снижая
целостность клеточной мембраны грибов.
•Гризеофульвин: Нарушает сборку микротрубочек в клетках грибов, тем самым
останавливая их деление. Используется для лечения дерматомикозов, дозировка составляет
от 500 мг до 1 г внутрь ежедневно.
•Нистатин: Проявляет полиеновое действие, аналогичное амфотерицину В, но
используется в основном для местного лечения кандидоза полости рта или кишечника.
Режимы дозирования:
•Амфотерицин В: Для системного аспергиллеза начинают с дозы 0.7-1.0 мг/кг внутривенно
ежедневно. Дозу можно корректировать в зависимости от клинического ответа и
токсичности.
•Флуконазол: Для лечения орофарингеального кандидоза начальная доза составляет 200 мг
в первый день, затем 100 мг ежедневно на протяжении 7-14 дней. Для инвазивного
кандидоза начальная доза 400 мг, затем 200 мг ежедневно.
•Вориконазол: При лечении аспергиллеза начинают с загрузочной дозы 6 мг/кг каждые 12
часов на первые 24 часа, затем 4 мг/кг каждые 12 часов.
Эффективность противогрибковой терапии оценивается через:
•Клинические признаки: Наблюдение за снижением или исчезновением симптомов
инфекции, таких как лихорадка, местные воспалительные проявления (например,
покраснение, отек), улучшение функциональных показателей (например, дыхание при
легочных инфекциях).
•Лабораторные исследования: Мониторинг количества грибков в культурах, специфических
маркеров инфекции в крови (например, галактоманнана при аспергиллезе), улучшение
общих лабораторных показателей (уровень лейкоцитов, С-реактивный белок).
•Инструментальные методы: Изменения на рентгенограммах, КТ или МРТ, указывающие
на уменьшение или исчезновение очагов инфекции.
Оценка безопасности терапии:
•Отслеживание побочных эффектов: Внимание к наиболее частым и серьезным побочным
эффектам противогрибковых препаратов, таким как нефротоксичность (особенно у
амфотерицина В), гепатотоксичность (азолы), гематологические изменения (флуцитозин), и
аллергические реакции.
•Функциональные тесты: Регулярные анализы функции почек и печени для
своевременного выявления нарушений, вызванных противогрибковыми препаратами. Это
включает в себя измерения уровней креатинина, мочевины, печеночных ферментов (АЛТ,
АСТ, щелочная фосфатаза) и билирубина.
•Мониторинг уровней препаратов в крови: для некоторых противогрибковых средств,
особенно азолов, регулярное измерение концентраций препарата в крови необходимо для
оптимизации дозировки и предотвращения токсичности. Это особенно важно при
длительной терапии, у пациентов с измененной функцией органов или при одновременном
приеме других лекарств, которые могут влиять на метаболизм противогрибковых
препаратов.
Профилактика взаимодействия с другими препаратами
•Лекарственные взаимодействия: Необходимо учитывать потенциальные взаимодействия с
другими препаратами, которые принимает пациент, для избежания увеличения токсичности
или снижения эффективности лечения. Например, многие азолы являются сильными
ингибиторами цитохрома P450, что может усилить действие сопутствующих
лекарственных средств.
Ситуационная задача 68
Больной С., 52 лет, поступил в стационар в плановом порядке с диагнозом ИБС,
стенокардия напряжения 2 ФК. Артериальная гипертензия 2ст, очень высокого риска. НК
1 (2ФК по NYHA) Причина госпитализации – стойкое повышение АД до 170 /100
мм.рт.ст в течение нескольких дней, учащение приступов стенокардии на фоне
повышения АД; адаптирован к 130/80 мм.рт.ст, что удавалось поддерживать утренним
приемом нолипрела А форте (периндоприла аргинин 5 мг + 1,25 индапамида) в сочетании
с бисопрололом 2,5 мг. Больной поступил для подбора адекватной терапии. На момент
осмотра состояние средней тяжести, жалобы на головную боль, одышку при физической
нагрузке, непродуктивный кашель, АД -170/ 105, ЧСС – 90 в мин, дыхание везикулярное
хрипов нет. ЭКГ ритм синусовый, ЧСС – 85 в мин, признаки гипертрофии левого
желудочка, ЭХО-КГ - ФВ – 52%, гиперлипидемии не выявлено. Лечащий врач назначил
валсартан (диован) в дозе 80 мг утро, ацетилсалициловую кислоту 75 мг, торасемид 2,5 мг
утро, прием бисопролола (конкор) был продолжен в дозе 2,5 мг. Через неделю давление
стабилизировалось, АД 130/80 мм.рт.ст., ЧСС – 68 в мин, одышка уменьшилась,
ангинальные боли не возникали.
Задание:
Задание:
•Оцените коррекцию лечения в стационаре, укажите причину кашля
Возможной причиной кашля является приме Периндоприла. Терапия скорректирована
рационально.
•Является ли рациональной комбинация в-блокаторы + сартаны в данной ситуации
Да.
•При уменьшении толерантности к физической нагрузки, какая комбинация
лекарственных препаратов будет являться более рациональной: бисопролол +
валсартан или бисопролол + амлодипин, укажите инструментальный метод оценки
толерантности к физической нагрузке и эффективности антиангинальных средств
Бисопролол + амлодипин, т.к. они оба являются антиангинальными средствами. Тесты с
дозированной физической нагрузкой. Велэргометрия, тредмил-тест, стресс-Эхо.
Билет №81
1.
Основные
фармакокинетические
параметры:
биодоступность,
период
полувыведения, равновесная концентрация; их клиническое значение.
Терапевтический лекарственный мониторинг: его значение.
Фармакокинетика – раздел клинической фармакологии, изучающий пути введения, всасывания,
распределения, метаболизма и выведения ЛС в организме человека.
Параметры:
1. Период полувыведения(Т1/2) - время, необходимое для снижения концентрации препарата в
плазме крови на 50% в результате элиминации. Служит для определения промежутка времени,
необходимого для достижения равновесной концентрации (РК) ЛС в крови.
2. Объем распределения(Vd) - объём жидкости организма, необходимый для равномерного
распределения всего количества ЛС. Для подбора нагрузочной дозы.
3. Клиренс(CL) – объем плазмы или крови, который полностью очищается от препарата в единицу
времени, количественно характеризует выведение препарата. Служит для подбора
поддерживающей дозы (зависит от состояния организма).
4. Равновесная концентрация(Css) - концентрация, достигнутая при состоянии, когда в каждом
интервале между приёмом очередных доз количество всасывающегося ЛС равно количеству
элиминируемого, при ней развивается полный клин эффект.
5. Максимальная концентрация(Tmax) - служит для прогнозирования времени развития
максимального фармакологического эффекта ЛС. (х-ет эффективность и безопасность).
6. Биодоступность(F) - часть дозы ЛС (в %), достигшая системного кровотока после внесосудистого
введения-служит для подбора дозы ЛС для внесосудистого приема.
Лекарственный мониторинг заключается в определении концентрации лекарственного вещества
в плазме крови с целью выбора оптимальной дозы для конкретного пациента.
Глобально суть данного метода заключается в достижении максимального полезного эффекта
лекарственного средства при минимальных побочных действиях и минимальном токсическом
воздействии лекарства.
2.
Гликопептиды. Спектр действия. Механизм действия. Показания. Побочные
эффекты. Методы оценки эффективности и безопасности терапии
гликопептидами.
К гликопептидам относят ванкомицин и тейкопланин, обладающие преимущественно
бактериостатическим действием, связанным с нарушением синтеза клеточной стенки
микроорганизмов, и узким спектром активности.
Ванкомицин — препарат выбора для лечения инфекций, вызванных грамположительными кокками,
устойчивыми к другим антимикробным препаратам.
Механизм действия
Гликопептиды нарушают синтез клеточной стенки бактерий. Оказывают бактерицидное действие,
однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков действуют бактериостатически.
Спектр активности
Гликопептиды активны в отношении грамположительных аэробных и анаэробных
микроорганизмов: стафилококков (включая MRSA, MRSE), стрептококков, пневмококков,
энтерококков, пептострептококков, листерий, коринебактерий, клостридий (включая C.difficile).
Грамотрицательные микроорганизмы устойчивы к гликопептидам!!!
Показания к применению гликопептидов:
при инфекциях, вызванных метициллинрезистентными S. aureus, а также энтерококками,
резистентными к ампициллину и аминогликозидам, гликопептиды являются препаратами выбора.
• Инфекции, вызванные метициллинрезистентными S. aureus.
• Стафилококковые инфекции при аллергии к В-лактамам.
• Тяжёлые инфекции, вызванные Enterococcus spp., C. jeikeium, B. cereus, F. meningosepticum.
• Инфекционный эндокардит, вызванный зеленящими стрептококками и S. bovis при аллергии к Влактамам.
• Инфекционный эндокардит, вызванный E. faecalis (в комбинации с тентамицином).
• Менингит, вызванный S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину.
• Эмпирическая терапия угрожающих жизни инфекций при подозрении на стафилококковую
этиологию:
- инфекционный эндокардит трикуспидального клапана или протезированного клапана (в сочетании
с гентамицином);
-катетер-ассоциированный сепсис;
- посттравматический или послеоперационный менингит (в сочетании с цефалоспоринами третьего
поколения или фторхи-нолонами);
- перитонит при перитонеальном диализе;
- фебрильная нейтропения (при неэффективности стартовой терапии).
• Внутрь при антибиотикоассоциированной диарее, вызванной C. difficile.
Профилактическое применение - периоперационная профилакти-ка при ортопедических и
кардиохирургических операциях с высокой частотой распространения метициллинрезистентных S.
aureus или при аллергии на В-лактамы; профилактика эндокардита у пациентов, относящихся к
группе высокого риска.
Нежелательные реакции
Почки: обратимое нарушение функции почек (увеличение содержания креатинина и мочевины в
крови, анурия)
ЦНС: головокружение, головная боль.
Ототоксичность: понижение слуха, вестибулярные нарушения при использовании ванкомицина (у
больных с нарушенной функцией почек).
Местные реакции: боль, жжение в месте введения, флебит.
Аллергические реакции: сыпь, крапивница, лихорадка, анафилактический шок (редко).
Гематологические реакции: обратимая лейкопения, тромбоцитопения (редко).
ЖКТ: тошнота, рвота, диарея.
Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы.
Для оценки безопасности применения АМП существуют клинические и лабораторные методы
обнаружения НЛР, т.е. любых неблагоприятных событий, возникших в период приема препарата,
независимо от того, связаны они с его приемом или нет.
Планируя проведение клинического контроля за выявлением НЛР, врач может использовать любой
метод (произвольное сообщение больного, вопрос врача о клинических событиях, вопрос о
конкретном ЛС, стандартный опросник). От выбранного метода зависит частота обнаружения НЛР.
Кроме клинического контроля необходимо проводить лабораторный и инструментальный контроль
развития НЛР (аудиограмма при применении препаратов с риском развития ототоксического
действия). При этом выбор методов контроля зависит от имеющихся сведений о потенциальных
НЛР, вызываемых препаратом, и от опыта работы с ним. Например, определение
нефротоксического действия аминогликозидов по повышению уровня креатинина более чем на 50%
от первоначальных данных на фоне применения антибиотика или установление гепатотоксического
действия пефлоксацина при увеличении активности ферментов печени (аланинаминотрансферазы,
аспартатаминотрансферазы) более чем в 2,5-3 раза. В зависимости от вида и тяжести НЛР решается
дальнейшая тактика лечения - отменить препарат или продолжить его применение при проведении
тщательного контроля безопасности.
3.
Клинико-фармакологические подходы к терапии артериальной гипертензии.
Принципы выбора антигипертензивного препарата. Комбинированная
антигипертензивная терапия. Фиксированные комбинации антигипертензивных
средств.
Ключевые принципы выбора комбинации препаратов включают использование лекарственных
средств, действие которых дополняет друг друга, что позволяет добиться лучшего контроля
артериального давления при меньшем количестве побочных эффектов. Вот некоторые из
рациональных комбинаций:
1.Ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) + Диуретики:
•Эта комбинация позволяет блокировать ренин-ангиотензиновую систему (РАС), снижая
артериальное давление и объем циркулирующей крови. Диуретики усиливают антигипертензивный
эффект, способствуя выведению избытка жидкости и натрия.
2.Блокаторы кальциевых каналов + Ингибиторы АПФ или БРА:
•Блокаторы кальциевых каналов расширяют кровеносные сосуды, уменьшая сопротивление
сосудистой стенки, в то время как ингибиторы АПФ или БРА предотвращают вазоконстрикцию,
вызванную ангиотензином II. Эта комбинация хорошо подходит для пациентов с жесткими
артериями.
3.Бета-адреноблокаторы + Диуретики:
•Бета-адреноблокаторы уменьшают частоту сердечных сокращений и силу сердечного выброса, тем
самым снижая артериальное давление. В комбинации с диуретиками, которые снижают объем
крови, достигается эффективное снижение артериального давления.
4.Блокаторы кальциевых каналов + Диуретики:
•Эта комбинация обеспечивает синергетический эффект, сочетая сосудорасширяющие свойства
блокаторов кальциевых каналов с выведением лишней жидкости диуретиками.
Преимущества комбинированной терапии
•Улучшенный контроль АД: Комбинированная терапия позволяет более эффективно
контролировать артериальное давление у большинства пациентов по сравнению с монотерапией.
•Меньше побочных эффектов: Использование низких доз нескольких препаратов может снизить
вероятность побочных эффектов по сравнению с высокими дозами одного препарата.
•Улучшение приверженности к лечению: Современные комбинированные препараты, содержащие
два агента в одной таблетке, могут упростить схему приема лекарств и улучшить приверженность
пациента к лечению.
Пре-гипертензия (высокое нормальное АД: 120-139/80-89 мм рт. ст.)
•Терапия: Обычно рекомендуется изменение образа жизни (ИОЖ), включая снижение веса при
наличии избыточного веса, увеличение физической активности, сокращение потребления соли,
умеренное потребление алкоголя, прекращение курения и поддержание здорового рациона питания.
Стадия 1 АГ (АД: 140-159/90-99 мм рт. ст.)
•Терапия: ИОЖ являются первым и ключевым шагом. При недостаточной эффективности ИОЖ в
течение 3-6 месяцев или при наличии высокого общего кардиоваскулярного риска, рассматривается
начало медикаментозной терапии.
•Медикаментозная терапия: Может включать монотерапию одним из следующих препаратов:
ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов,
диуретики или бета-блокаторы (особенно у молодых пациентов, спортсменов или беременных
женщин).
Стадия 2 АГ (АД ≥160/100 мм рт. ст.)
•Терапия: ИОЖ продолжают играть важную роль, но в этих случаях часто требуется немедленное
начало медикаментозной терапии.
•Медикаментозная терапия: Обычно рекомендуется комбинированная терапия двумя препаратами
из разных фармакологических классов. Наиболее часто используемые комбинации включают
ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II с диуретиком или блокатором
кальциевых каналов. При необходимости для достижения целевого уровня АД могут быть
добавлены дополнительные препараты.
Резистентная гипертензия
•Терапия: Состояние, при котором не достигается целевое АД несмотря на прием трех
антигипертензивных препаратов различных классов, один из которых является диуретиком.
•Медикаментозная терапия: Добавление четвертого препарата, такого как спиронолактон
(антагонист альдостерона), бета-блокатор, если он еще не использовался, или альфа-блокатор.
Важно также переоценить приверженность пациента лечению, образу жизни и возможные
вторичные причины гипертензии.
Фиксированные комбинации антигипертензивных средств.
Поскольку комбинированная терапия стала одним из основных направлений в лечении больных с
АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации антигипертензивных
препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства, что улучшает
психологический настрой больного на лечение и дает возможность снизить риск осложнений и
побочных эффектов. Оптимальное сочетание компонентов подразумевает отсутствие
нежелательной гипотонии, которая может привести, особенно у пожилых пациентов, к повышению
сердечно-сосудистого риска. Рациональный подбор компонентов по фармакокинетическому
профилю создает предпосылки для однократного использования препаратов, которые в режиме
монотерапии требуют двух- или трехкратного применения.
К преимуществам фиксированных (официнальных) комбинаций можно отнести:
-потенциирование антигипертензивного эффекта препаратов;
-простоту назначения и процесса титрования дозы;
-уменьшение частоты побочных эффектов (низкая доза, взаимная нейтрализация НЛР);
-увеличение приверженности пациентов к лечению;
-уменьшение стоимости лечения.
В настоящее время существует достаточно много официнальных комбинированных препаратов:
Капозид (каптоприл + ГХТЗ), Ко-ренитек (эналаприл + ГХТЗ), Нолипрел (периндоприл +
индапамид), Аккузид (квинаприл + ГХТЗ), Ко-диован (валсартан + ГХТЗ).
Ситуационная задача 81
Больная Л., 60 лет, с диагнозом: ИБС, атеросклеротический и постинфарктный кардиосклероз,
артериальная гипертония 2 cт., стенокардия напряжения II функционального класса, хроническая
недостаточность кровообращения II Б ст., постоянно принимала периндоприл (престариум) 2 мг в
сутки, дигоксин 0,25 мг в сутки, атенолол 25 мг в сутки, фуросемид 40 мг 2 раза в неделю.
Обратилась к врачу по поводу головокружения на фоне урежения пульса. На ЭКГ ритм синусовый,
ЧСС 50 в минуту, «корытообразная» депрессия сегмента ST в левых грудных отведениях.
• Клинико-фармакологические подходы к терапии в данном случае.
Ответ: абсорбция дигоксина неполная и характеризуется широкими индивидуальными
колебаниями, что служит одним из факторов риска развития дигиталисной интоксикации. Согласно
рекомендациям Российского кардиологического общества по диагностике и лечению острой
декомпенсированной сердечной недостаточности и ХСН дигоксин может применяться у больных
ХСН с синусовым ритмом, несмотря на лечение ингибиторами АПФ, b-блокаторами и
антагонистами альдостерона, для снижения риска госпитализации как по поводу сердечной
недостаточности, так и других причин. Назначение дигоксина должно быть рассмотрено у больных
ХСН II–IV функционального класса, с ФВ ЛЖ <40% при ФП, с целью урежения и упорядочения
ритма, снижения риска госпитализаций. Рекомендуемая оптимальная концентрация дигоксина в
плазме составляет не более 1,1 нг/мл, что соответствует дозе 0,25 мг/сутки. Однако, ишемия
миокарда ассоциируется с увеличением аритмогенных эффектов дигоксина даже при его низких
плазменных уровнях. Наличие коморбидности определяет необходимость снижения дозировок
дигоксина у лиц пожилого возраста обычно до 0,125 мг.
• Предложите рациональную фармакотерапию, методы оценки ее эффективности
и безопасности
Ответ: рациональная фармакотерапия: при синусовой брадикардии 50 в минуту достаточно
временно отменить дигоксин. С учетом длительного применения периндоприла в стартовой дозе 2
мг возможно повышение дозы до 4 мг.
Методы контроля: ЭКГ, холтеровское мониторирование, контроль АД и мониторинг дигоксина. Так
как пациентка получает петлевой диуретик фуросемид, который снижает концентрацию
электролитов в плазме крови и ингибитор АПФ периндоприл, способный вызывать гиперкалиемию,
необходим контроль натрия и калия. Поскольку дигоксин и атенолол выводятся почками,
необходим контроль СКФ.
После получения результатов обследования возможен подбор адекватных дозировок дигоксина для
предотвращения дигиталисной интоксикации, или ведение пациента без дигоксина. В этом случае
с учетом длительного применения атенолола в стартовой дозе 25 мг возможно повышение дозы.
Также можно включить в терапию спиронолактон.
Билет № 94
1. Нежелательные лекарственные реакции: определение, классификации (по патогенезу,
по характеру возникновения, по локализации, по тяжести клинического течения),
примеры.
Нежелательные лекарственные реакции – вредные и непредвиденные эффекты вследствие
применения лекарственного препарата в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения,
диагностики или изменения физиологической функции человека.
Серьезные неблагоприятные побочные реакции – любые неблагоприятные клинические
проявления, которые вне зависимости от дозы лекарственного средства:
-приводят к смерти;
-требуют госпитализации или ее продления; приводят к стойкой потере трудоспособности
(инвалидности);
-или стойкому снижению трудоспособности; являются врожденной аномалией/пороком развития.
По тяжести клинического течения:
Легкие НПР - отсутствует необходимость в отмене
препарата и в специальном лечении, клинические
проявления исчезают самостоятельно с течением
времени
Умеренные НПР, требующие отмену препарата и
проведение специального лечения, увеличение
сроков госпитализации
Тяжелые - с угрозой для жизни больного и с высоким
риском развития инвалидизации, увеличение сроков
госпитализации
Смертельные
Классификация ВОЗ (по патогенезу и характеру возникновения)
Тип А(прогнозируемые) - предсказуемые, частые реакции, связанные с фармакологической
активностью ЛС. Токсичность, особенно при использовании высоких доз, вторичные,
фармакодинамические НПР, связанные с механизмом действия препарата, и токсичность,
связанная с лекарственным взаимодействием. Эти реакции хорошо описаны, возникновение их
обусловлено фармакологическим действием ЛС (например - повышенная кровоточивость при
приеме антикоагулянтов). Клиническое проявление НПР зависит от основного заболевания.
Усиление терапевтического ответа возможно при изменении функции печени и почек, и наличия
сопутствующей патологии способной генетически детерминировать особенности лекарственного
метаболизма и обменные процессы пациента.
Тип В(непрогнозируемые) - непредсказуемые, независимые от дозы, не связанные с
фармакологическим действием ЛС. НПР этого типа выявляются уже при массовом, широком
клиническом использовании препарата. В основе патогенеза НПР лежит индивидуальная
чувствительность человека - лекарственная непереносимость, идиосинкразия, аллергические и
псевдоаллергические реакции.
Тип С - возникают НПР данного типа при длительном приеме ЛС. Возможно развитие
толерантности, синдрома отмены, лекарственной зависимости, кумулятивные эффекты, эффекты
подавления выработки гормонов.
Тип D - отсроченные эффекты. Канцерогенные, мутагенные, тератогенные реакции,
эмбриотоксическое действие. Диагностировать данные НПР очень сложно из-за длительного
временного промежутка отделяющего прием ЛС и развитие опухоли или хромосомных и
геномных мутаций.
Тип Е – непредсказуемая неэффективность лечения (снижение эффективности контрацептивов для
приема внутрь при одновременном назначении индукторов микросомальных ферментов печени).
По локализации: местные и системные.
Клиническая классификация:
• общие реакции организма - анафилактический шок, отёк Квинке, геморрагический синдром; эг
• поражение кожи и слизистых - синдром Лайелла, синдром Сти-венса-Джонсона, феномен
Артюса;
• поражение дыхательных путей - аллергические реакции, бронхи-альная астма, аллергический
плеврит и пневмония, отёк лёгких;
• поражение сердечно-сосудистой системы - нарушение проводи-мости сердца, токсический
миокардит.
Примеры препаратов:
2. Бета-адреноблокаторы: классификация, механизм действия, основные
фармакодинамические эффекты, фармакокинетические особенности, побочные
эффекты, противопоказания к назначению. Место бета-блокаторов в лечении ХСН.
Классификация:
На основе фармакологических эффектов β-адреноблокаторы принято подразделять на:
• неселективные (неизбирательные), блокирующие β1- и β2-адренорецепторы (окспренолол®,
пропранолол, пиндолол®, тимолол, надолол, соталол);
• кардиоселективные (избирательные), преимущественно блокирующие β1-адренорецепторы
(ацебутолол®, талинолол , атенолол , метопролол)
Гипотензивная и антиангинальная эффективность обычно выше, чем у препаратов без
вазодилатирующих свойств. Вазодилатирующие свойства β-адреноблокаторов могут быть
обусловлены тремя основными механизмами:
• сочетанием β-адреноблокирующей и α-адреноблокирующей активности (карведилол,
проксодолол);
• высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота, обладающего вазодилатирующими
свойствами (небиволол);
• выраженной ВСМА в отношении β2-адренорецепторов сосудов (пиндолол®).
ФД и эффекты:
β-Адреноблокаторы конкурентно (обратимо) и избирательно ингибируют связывание
катехоламинов с β-адренорецепторами. За более чем 40-летний период β-адреноблокаторы заняли
прочную позицию в фармакотерапии, в первую очередь в лечении сердечно-сосудистых
заболеваний. В настоящее время доказана высокая эффективность β-адреноблокаторов при всех
формах ИБС, артериальной̆ гипертензии, ХСН.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Фармакологические эффекты βадреноблокаторов можно подразделить на:
• обусловленные блокадой β1-адренорецепторов;
• обусловленные блокадой β2-адренорецепторов;
• не связанные с блокадой β-адренорецепторов.
Кардиальные фармакологические эффекты β-адреноблокаторов связаны с блокадой̆
преимущественно β1-адренорецепторов сердца.
Уменьшение концентрации ионизированного кальция в клетках проводящей системы сердца
приводит к:
• уменьшению ЧСС (отрицательный хронотропный эффект);
• угнетению проводимости (отрицательный дромотроный эффект), в большей степени в
антеградном
направлении через атриовентрикулярный узел и пучок Кента;
• снижению автоматизма (отрицательный батмотропный эффект), особенно в клетках синусового
и
атриовентрикулярного узла, предсердий, и в меньшей степени желудочков.
Снижение силы сердечных сокращений и ЧСС способствует уменьшению потребления миокардом
кислорода, что обосновывает возможность применения β-адреноблокаторов в качестве
антиангинальных ЛС у больных ИБС.
Блокада β2-адренорецепторов гладкой мускулатуры бронхов также вызывает снижение
активности
аденилатциклазы и замедление синтеза цАМФ.
По аналогичному механизму β-адреноблокаторы повышают тонус матки (стимуляция родовой
деятельности); стимулируют ЖКТ - боль в животе, понос, тошнота, рвота; вызывают некоторое
повышение ОПСС за счёт сужения артериол и венул (вплоть до развития синдрома Рейно).
Блокада β2-адренорецепторов жировой ткани. В результате происходит угнетение распада
триглицеридов в жировой ткани, что препятствует повышению содержания свободных жирных
кислот, при этом возрастает содержание триглицеридов в плазме крови, а концентрация общего
холестерина не изменяется, содержание холестерина в липопротеидах высокой плотности
снижается, уровень холестерина липопротеидов низкойплотности увеличивается. Подобные
изменения приводят к повышению коэффициента атерогенности, и объясняют наличие
атерогенного эффекта у некоторых β-адреноблокаторов.
Побочные эффекты и противопоказания к назначению
Побочные эффекты всех β-адреноблокаторов разделяют на кардиальные (брадикардия,
артериальная гипотензия, развитие атриовентрикулярных блокад) и экстракардиальные
(головокружение, депрессия, ночные кошмары, бессонница, ухудшение памяти, утомляемость,
гипергликемия, гиперлипидемия, мышечная слабость, нарушение потенции).
Противопоказания к назначению β-адреноблокаторов :
• к абсолютным противопоказаниям относят выраженную брадикардию в покое, синдром слабости
синусового узла, АВ-блокаду II и III степени (кроме больных с искусственным водителем ритма),
кардиогенный шок, отёк лёгких, бронхиальную астму, артериальную гипотензию (систолическое
АД ниже 100 мм рт.ст.);
• к относительным противопоказаниям относят сахарный диабет (допускают назначение
селективных β1-адреноблокаторов у больных с сахарным диабетом в стадии декомпенсации, у
которых хорошо подобрана противодиабетическая терапия), хроническая обструктивная болезнь
лёгких (допускают применение селективных β1-адреноблокаторов), нарушения периферического
кровообращения, т.е. при облитерирующих заболеваниях артерий нижних конечностей, синдроме
Рейно (допускают применение селективных β1-адреноблокаторов), депрессивные состояния,
феохромоцитому, беременность и кормление грудью.
Как начинать терапию β-адреноблокаторами у больных ХСН? Как известно, βдреноблокаторы при остройсердечной недостаточности противопоказаны. Перед началом терапии
β-адреноблокаторами больнойдолжен находиться в стабильном состоянии.
Как долго? Опыт большинства исследований предусматривает время от 1 до 3 нед. Стабильность
течения ХСН подразумевает:
• отсутствие необходимости парентерального назначения диуретиков, вазодилататоров и/или
инотропных препаратов;
• неизменность базисной терапии на всем протяжении периода наблюдения;
• отсутствие выраженных лабораторных сдвигов, отражающих функцию почек, печени, водноэлектролитного баланса;
• отсутствие побочных явлений со стороны лекарственных препаратов, входящих в состав
базиснойтерапии;
• ремиссию сопутствующих заболеваний.
Начало терапии обычно должно соответствовать максимальному клиническому эффекту от
проводимого стандартного лечения. Подразумевают, что при этом риск развития побочных
эффектов β-адреноблокаторов уменьшен. В тяжёлых случаях возможно в течение некоторого
времени наблюдать больного в амбулаторных условиях для оценки стабильности состояния
пациента. После чего можно осуществить повторную госпитализацию для начала лечения βадреноблокаторами. Вряд ли это необходимо для больных, у которых функциональный класс ХСН
в результате проведённой терапии снижен до I-II.
Побочные эффекты в этих случаях наблюдают не чаще, чем в начале лечения артериальной
гипертензии β-адреноблокаторами.
Обычно используют следующие схемы назначения: в первый день 5 мг для метопролола и 3,125
мг для карведилола. Во второй день больные получают удвоенную дозу.
Каждые 1-2 нед дозу увеличивают в два раза. Для достижения положительных гемодинамических
и клинических эффектов β-адреноблокаторов, которые рассчитывает получить клиницист,
суточная доза должна составлять 100-200 мг для метопролола и 50 мг для карведилола. Конечно,
после первичной оценки толерантности к препаратам период титрования продолжают в
амбулаторных условиях. Срок титрования строго не определён, но может быть растянут на месяцы
(в исследовании CIBIS-II постепенное повышение дозы бисопролола с 1,25 до 10 мг производили в
течение 6 мес).
3. Клинико-фармакологические подходы к лечению язвенной болезни желудка и 12перстной кишки. Методы оценки эффективности.
1. С целью ускорения заживления язв всем пациентам с ЯБ рекомендуется диетотерапия.
Основные принципы диетического питания пациентов с язвенной болезнью включают
частое (5-6 раз в сутки), дробного питания, механического термического и химического
щажения. Из пищевого рациона необходимо исключить продукты, способные повышать
секрецию пищеварительных ферментов и соляной кислоты и/или раздражающие
слизистую оболочку: крепкие мясные и рыбные бульоны, жареную и копченую, соленую,
маринованную пищу, продукты содержащие экстрактивные вещества (перец, горчица,
приправы, специи, лук, чеснок).
2. Всем пациентам с обострением ЯБ с целью заживления язвенного дефекта
рекомендуется проведение антисекреторной терапии ингибиторами протонного насоса
(ИПН)-омепразол, рабепразол, лансопразол. Если язвенная болезнь ассоциирована с
инфекцией Helicobacter pylori предпочтение следует отдавать эзомепразолу и рабепразолу,
поскольку эти препараты имеют более высокий синергетический эффект с антибиотиками.
3. Эрадикация хеликобактера кларитромицин+амоксициллин. Добавление висмута
трикалия дицитрата (дозировка 8 мг/кг/сут, разделив на 4 приема) к стандартной тройной
терапии повышает её эффективность.
4. Антациды (альмагель, фосфалюгель).
5. Рекомендовано проведение хирургического лечения язвенной болезни желудка при
наличии осложнения болезни: перфорация язвы, декомпенсированный рубцово-язвенный
стеноз привратника, сопровождающийся выраженными эвакуаторными нарушениями;
профузные желудочно-кишечные кровотечения, которые не удается остановить
консервативными методами, в том числе и с применением эндоскопического гемостаза.
Методы оценки эффективности: улучшение самочувствия, ФЭГДС контроль.
Ситуационная задача 94
Пациентку, страдающую ожирением 2 степени, беспокоит изжога, возникающая после
приема пищи и ночью с частотой 1-2 раза в неделю. Сама в течение недели принимает
препарат висмута трикалия дицитрата по 2 таблетке (в пересчете на оксид висмута Вi2О3
— 120 мг в одной таблетке). Симптоматического улучшения вследствие низкой частоты
возникновения жалоб не отметила, однако, причиной обращения в поликлинику стало
появление черного стула.
Задание:
• Каковы наиболее вероятные причины изжоги и черного стула у пациентки? • Отсутствие
каких симптомов позволит исключить наличие желудочно-кишечного кровотечения и каков
будет план обследования данной больной?
• Обосновано ли будет назначение препарата висмута трикалия дицитрата, если наиболее
вероятный диагноз подтвердится, и в желудке у пациентки не будет выявлено эрозивноязвенных изменений?
• Предложите Ваш вариант лечения изжоги в данном случае.
Ответ:
1. Возможная причина изжоги – ГЭРБ; возможная причина черного стула прием висмута
2.Нет. План обследования: ЭГДС, анализ кала на скрытую кровь
3. В случае если диагноз ГЭРБ подтвердится следует заменить висмут на препараты первой
линии – ИПП.
Билет № 107
1. Основные фармакокинетические процессы: всасывание, распределение, метаболизм,
экскреция.
Всасывание — процесс поступления лекарства из места введения в кровеносное русло.
Независимо от пути введения скорость всасывания препарата определяется тремя факторами: а)
лекарственной формой (таб-летки, свечи, аэрозоли); б) растворимостью в тканях; в) крово-током в
месте введения.
Существует ряд последовательных этапов всасывания лекарственных средств через биологические
барьеры:
1) Пассивная диффузия. Таким путем проникают хорошо раство-римые в липоидах лекарственные
вещества. Скорость всасывания определяется разностью его концентрации с внешней и
внутренней стороны мембраны;
2) Активный транспорт. В этом случае перемещение веществ че-рез мембраны происходит с
помощью транспортных систем, содержащихся в самих мембранах;
Фильтрация. Вследствие фильтрации лекарства проникают через поры, имеющиеся в мембранах
(вода, некоторые ионы и мел-кие гидрофильные молекулы лекарственных веществ).
Интенсив-ность фильтрации зависит от гидростатического и осмотического давления;
Пиноцитоз. Процесс транспорта осуществляется посредством образования из структур клеточных
мембран специальных пузырьков, в которых заключены частицы лекарственного вещества.
Пузырьки перемещаются к противоположной стороне мембраны и высвобождают свое
содержимое.
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВСАСЫВАНИЕ
Ниже перечислены некоторые известные факторы, влияющие на всасывание ЛС.
• Форма и характеристики ЛС:
- время расщепления таблетки/капсулы;
- время растворения;
- присутствие эксципиентов (высушивающих веществ) в таблетке или капсуле;
- стабильность в ЖКТ;
- физико-химические свойства ЛС (жирорастворимость, гидрофильность, pKa).
• Характеристики пациента:
- рН просвета ЖКТ;
- скорость опорожнения желудка;
- время прохождения содержимого по тонкой кишке;
- площадь абсорбирующей поверхности ЖКТ;
- наличие заболеваний ЖКТ;
- кровоток в брыжеечных сосудах;
- активность ферментов.
• Присутствие в ЖКТ других веществ:
- взаимодействие с другими ЛС, ионами;
- взаимодействие с пищей.
• Фармакокинетические характеристики ЛС:
- метаболизм в стенке кишки;
- метаболизм под действием кишечной микрофлоры.
Распределение. После введения в кровеносное русло лекарственное вещество распределяется по
всем тканям организма. Распределение лекарственного ве-щества определяется его
растворимостью в липидах, качеством свя-зи с белками плазмы крови, интенсивностью
регионарного крово-тока и другими факторами.
Значительная часть лекарства в первое время после всасывания попадает в те органы и ткани,
которые наи-более активно кровоснабжаются (сердце, печень, легкие, почки).
Многие естественные вещества циркулируют в плазме частично в свободном виде, а частично в
связанном состоянии с белками плазмы. Ле-карственные средства также циркулируют как в
связанном, так и в свободном состоянии. Важно, что фармакологически активна только свободная,
несвязанная фракция препарата, а связанная с протеином представляет собой биологически
неактивное со-единение. Соединение и распад комплекса препарата с белком плазмы происходят
как правило быстро.
Метаболизм (биотрансформация) — это комплекс физико-химических и биохимических
превращений, которым подвергаются лекарственные вещества в организме. В
результате образуются метаболиты (водорастворимые вещества), которые легко выводятся из
организма.
В результате биотрансформации вещества приобретают большой заряд (становятся более
полярными) и как следствие большую гидрофильность, т. е. растворимость в воде. Подобное
изменение химической структуры влечет за собой изменение фармакологических свойств (как
правило, уменьшение активности), скорости выделения из организма.
Это происходит по двум основным направлениям: а) снижение растворимости препаратов в жирах
и б) снижение их биологической активности.
Этапы метаболизма: Гидроксилирование. Диметилирование. Окисление. Образование
сульфоксидов.
Выделяют два типа метаболизма лекарственных препаратов в организме:
Несинтетические реакции метаболизма лекарств, осуществляемые ферментами. К
несинтетическим реакциям относится окисление, восстановление и гидролиз. Они разделяют на
катализируемые ферментами лизосом клеток (микросомальные) и катализируемые ферментами
другой локализации (немикросомальные).
Синтетические реакции, которые реализуются с помощью эндогенных субстратов. В основе этих
реакций лежит конъюгация лекарственных препаратов с эндогенными субстратами (глюкуроновая
кислота, глицин, сульфаты, вода и др.).
Элиминация (лат. eliminatum —удалять) — это удаление лекарственных средств из организма в
результате биотрансформации и экскреции. В результате элиминации вещество теряет активность
(метаболизируется) и выводится из организма.
Скорость выведения лекарственных веществ может зависеть от ряда факторов:
-РН мочи
- Наличие патологии почек / патологии, связанные с системными гемодинамическими и
гидроэлектролитными нарушениями (сердечная недостаточность, цирроз печени)
- Степень связи с белками плазмы крови
-Физико-химические свойства веществ (липофильность и их степень ионизации)
-Возраст больных
- Сочетанное применение лекарственных средств
(осмотические диуретики, фуросемид).
2. Клиническая фармакология антацидов: классификация, механизм действия,
показания к назначению, неблагоприятные побочные реакции.
Антацидные средства – это группа препаратов представляющих собой основания, которые
вступают в химическую реакцию с хлористоводородной кислотой желудочного сока и
нейтрализуют ее.
1. Всасывающиеся антациды:
Натрия гидрокарбонат; Кальция карбонат осажденный; Магния окись; Магния трисиликат;
Магния карбонат основной; Магния гидроокись
2.комбинированные препараты: Ренни; Смесь Гафтера
2. Невсасывающиеся антациды: Алюминия гидроокись
Комбинированные препараты: Протаб; Альмагель А; Альмагель; Фосфолюгель; Гастал;
Компенсан; Алюгастрин; Маалокс; Гелюсил-лак.
Механизм действия:
Натрия гидрокарбонат (сода питьевая) - соединение, хорошо растворимое в воде, быстро
реагирующее в желудке с соляной кислотой. Реакция протекает с образованием хлорида натрия,
воды и углекислого газа. Натрия гидрокарбонат действует практически мгновенно, однако его
эффект кратковременный (10 -15 мин). Образующаяся в ходе реакции углекислота, накапливаясь в
желудке, растягивает его стенки, что приводит к раздражению рецепторов слизистой оболочки и
увеличивается выделение гастрина, что может приводить к вторичному усилению секреции
соляной кислоты (синдром «отдачи» или «вторичной гиперсекреции»).
Кальция карбонат нейтрализует соляную кислоту с образованием кальция хлорида, воды и
углекислого газа. Антацидное действие развивается быстро, т.к. взвесь кальция карбоната
реагирует с кислотой довольно медленно, препарат действует более длительно, чем натрия
гидрокарбонат.
Препараты магния (магния окись, магния трисиликат, магния карбонат, магния гидроокись) при
приеме внутрь не всасываются; нейтрализуют соляную кислоту с образованием магния хлорида.
Выделение углекислоты при взаимодействии препаратов магния (кроме магния карбоната) с
соляной кислотой не происходит, поэтому антацидное действие не сопровождается вторичной
гиперсекрецией. Образовавшийся магния хлорид слабо всасывается в кишечнике и системного
действия обычно не оказывает. Явлений алкалоза не наблюдается. При длительном применении в
больших дозах возможна гипермагниемия. Переходя в кишечник, магния хлорид оказывает
послабляющее действие.
Показания к применению антацидов:
• осенне-весенняя профилактика язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
•
лечение пациентов с язвенной болезнью и гастроэзофагеальным рефлюксом, пептическими
язвами пищевода, неязвенной диспепсией, гастритами с повышенной секрецией,
дуоденитами, симптоматическими пептическими язвами желудка или двенадцатиперстной
кишки;
•
дискомфорт и боли в эпигастрии, изжога, кислая отрыжка после погрешностей в диете,
избыточного употребления алкоголя, приема ЛС;
•
профилактика желудочно-кишечных кровотечений при длительном применении НПВС,
глюкокортикоидов и некоторых другихЛС;
•
устранение синдрома гипертонуса привратника при резком повышении объема
желудочной секреции;
•
профилактика «стрессовых» язв при интенсивной терапии;
•
функциональная диарея.
Побочные эффекты и противопоказания
Препараты кальция и алюминия вызывают запор, соли магния могут оказать послабляющее
действие. При приёме кальция карбоната может развиться гиперкальциемия.
При приёме больших доз антацидов и высоком содержании кальция в пище возможно развитие
«молочно-щелочного синдрома» (сочетание гиперкальциемии и почечной недостаточности с
признаками алкалоза), проявляющегося слабостью, тошнотой, рвотой, головной болью,
увеличением содержания в сыворотке крови кальция, креатинина. В острой форме этот синдром
может развиться через неделю после лечения растворимыми антацидными препаратами. Многие
антацидные препараты содержат ионы натрия и при сердечной или почечной недостаточности
могут вызвать появление отёков.
При приёме препаратов, содержащих алюминий, возможно развитие энцефалопатии. Алюминия
гидроокись (но не алюминия фосфат) может связывать в кишечнике ионы фтора, что служит
одним из факторов развития остеопороза.
Антациды противопоказаны при выраженных нарушениях функций почек, повышенной
чувствительности к компонентам препарата.
3. Клинико-фармакологические подходы к назначению антигипертензивных
препаратов у беременных.
Основные лекарственные средства для лечения АГ в период беременности
1. Центральный α-агонист метилдопа – класс В, препарат первой линии
2. Антагонисты кальция (АК) – нифедипин, класс С, препарат первой или второй линии
3. β-адреноблокаторы (β-АБ) - класс С
4. α-β-адреноблокатор – лабеталол - класс С
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонисты рецепторов к
ангиотензину II противопоказаны при беременности в связи с высоким риском развития задержки
внутриутробного развития плода, костных дисплазий с нарушением оссификации свода черепа,
укорочением конечностей, олигогидрамниона, неонатальной почечной несостоятельности
(дисгенезия почек, острая почечная недостаточность у плода или новорожденного), возможна
гибель плода
Препарат первой линии при лечении АГ беременных
Большинство международных и отечественных рекомендаций признают препаратом первой линии
метилдопа, который успешно доказал свою эффективность и безопасность для матери и плода,
его применяют в дозе 500–2000 мг/сут. в 2–3 приема. Несмотря на проникновение через
плацентарный барьер, в многочисленных исследованиях было подтверждено отсутствие
серьезных нежелательных эффектов у детей. В ходе лечения препаратом остаются стабильными
маточно–плацентарный кровоток и гемодинамика плода, снижается перинатальная смертность.
Отмечено, что метилдопа не влияет на величину сердечного выброса и кровоснабжение почек у
матери.
Препараты второй линии
• Антагонисты кальция (АК). Для лечения АГ беременных в случаях, когда АГ рефрактерна
к терапии метилдопой. Наиболее изученным препаратом группы АК является
представитель дигидропиридиновой группы - нифедипин. Накоплен достаточный
клинический опыт, позволяющий считать его относительно безопасным для плода.
Короткодействующий нифедипин (табл. 10 мг) рекомендован в качестве средства для
фармакотерапии тяжелой АГ у беременных.
• β-адреноблокаторы. Все β-адреноблокаторы проникают через плаценту, но не оказывают
тератогенного действия при применении в первом триместре. Рекомендуется их отмена за
несколько дней до родов в связи с возможными преждевременными родами. Возможно
ухудшение маточно-плацентарного кровотока. Метопролол является препаратом выбора
при АГ у беременных из группы β-адреноблокаторов.
Препараты третьей линии
Диуретики. Дуретики не должны применяться при АГ беременных в качестве препаратов первого
ряда, не рекомендуются для использования при ПЭ и абсолютно противопоказаны в случае
нарушения маточно-плацентарного кровотока и при задержке развития плода. Однако препараты
этой группы могут быть использованы для контроля АД у беременных с хронической АГ. При
использовании диуретиков в лечении АГ у пациентки до наступления беременности их не
отменяют. Клонидин может использоваться в III триместре беременности в качестве препарата
третьей линии при рефрактерной АГ.
Ситуационная задача 107
Пациент М. 78 лет обратился в поликлинику с просьбой о замене клопидогрела на более дешевый
препарат ТромбоАСС. Из анамнеза известно, что 19 месяцев назад перенес инфаркт миокарда и
кардиологом по месту жительства был назначен клопидогрел в дозе 75 мг /сут, с целью
профилактики повторного инфаркта миокарда. Помимо этого, в анамнезе имеет место
«аспириновая» бронхиальная астма и хронический эрозивный гастрит. Отмечает неприятные
ощущения в «подложечной области», по поводу чего также просит назначить обследование и
лечение.
Задание: 1. Обоснуйте назначение пациенту клопидогрела, а не препаратов ацетисалициловой
кислоты.
У пациента имеется аспириновая астма и гастрит, назначение тромбоАСС может усугубить
данные симптомы.
2. Какие методы обследования необходимо провести пациенту для постановки диагноза и
назначения рациональной фармакотерапии
ЭКГ, ЭХО-кг, Каг, биохимический и общий анализ крови.
3. Какой коагулогический параметр необходимо котролировать при применении клопидогрела.
Уровень МНО
4. Какие ингибиторы протонной помпы для лечения гастрита можно применять совместно с
клопидогрелом.
Пантопразол и лансопразол. Обладают наименьшим ингибированием изофермента СYР2С19.
Экзаменационный билет No 60
1. Современные представления о нежелательном действии ЛС: понятие
о побочных эффектах, нежелательных явлениях и нежелательных
реакциях (НЛР). Примеры.
Современные представления о нежелательном действии лекарственных
средств (ЛС) включают дифференциацию понятий побочных эффектов,
нежелательных явлений и нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Эти
термины помогают врачам, фармацевтам и пациентам лучше понять
потенциальные риски, связанные с применением лекарственных средств, и
надлежащим образом реагировать на них.
Побочные эффекты
Побочный эффект — это вторичное, обычно нежелательное явление,
вызванное лекарственным средством при его обычном дозировании.
Побочные эффекты могут быть как вредными, так и полезными. Например,
седативное действие антигистаминных препаратов первого поколения
(например, дифенгидрамина) может рассматриваться как побочный эффект
при лечении аллергии, но оказывается полезным при использовании
вещества в качестве снотворного.
Нежелательные явления
Нежелательное явление — это любое вредное и непреднамеренное
проявление, возникающее при использовании лекарственного средства в
любых дозировках. Нежелательные явления могут быть известными (ранее
описанными) или неизвестными (новыми) и не всегда имеют прямую
причинно-следственную связь с лекарственным средством. Примером может
служить развитие ренальной недостаточности при использовании
нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) из-за снижения
почечного кровотока.
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР)
НЛР — это всякая вредная и непреднамеренная реакция на лекарственное
средство, проявляющаяся при дозах, обычно применяемых у человека для
профилактики, диагностики или лечения заболеваний. НЛР может быть
предсказуемой (тип А), связанной с фармакологическим действием лекарства
(например, кровотечение при приеме антикоагулянтов), или непредсказуемой
(тип B), не связанной напрямую с известным фармакологическим действием
(например, анафилаксия на пенициллины).
Примеры:
•
•
•
Побочные эффекты: Сухость во рту при приеме антидепрессантов
третьего поколения.
Нежелательные явления: Головокружение и гипотония при первом
приеме антигипертензивных препаратов.
НЛР: Стеатогепатит (жировое поражение печени) при длительном
использовании тетрациклинов.
Понимание различий между этими терминами важно для правильной
оценки рисков и принятия обоснованных клинических решений при
назначении и использовании лекарственных средств.
2. Классификация, спектр антибактериальной активности и
нежелательные лекарственные реакции тетрациклинов.
Классификация:
1. Природные (хлортетрациклин, окситетрациклин, тетрациклин). 2.
Полусинтетические (метациклин, миноциклин, доксициклин).
В зависимости от продолжительности действия тетрациклины делятся
на 3 группы:
1. Короткодействующие (тетрациклин, окситетрациклин).
2. Средней продолжительности действия (метациклин).
3. Длительного действия (миноциклин, доксициклин).
Механизм: угнетают синтез белка, связываясь с 30S-субъединицей
бактериальных рибосом.
Общие свойства антибиотиков этой группы:
•
•
бактериостатическое действие;
широкий спектр активности, но высокий уровень вторичной
резистентности многих бактерий;
•
перекрестная устойчивость микроорганизмов ко всем препаратам
группы;
•
высокая частота НЛР
Спектр:
Спектр антимикробной активности включает в себя грамположительные
кокки (в настоящее время отмечается высокая устойчивость пневмококков,
стрептококков и большинства стафилококков); грамположительные палочки
(листерии, возбудители сибирской язвы); грамотрицательные бактерии
(иерсинии, кампилобактеры, бруцеллы, гемофилы, холерный вибрион,
возбудители чумы, туляремии; многие штаммы Е. coli, сальмонелл и шигелл
устойчивы); анаэробы (клостридии, кроме С. diffi cile; фузобактерии);
спирохеты, риккетсии, хламидии, микоплазмы, актиномицеты. Доксициклин
активен в отношении малярийного плазмодия.
НЛР:
•
•
Аллергические реакции.
Общее катаболическое действие, угнетение белкового обмена,
гиперазотемия.
•
•
•
Диспепсические расстройства, эрозии пищевода.
Суперинфекции, включая кандидоз ЖКТ и влагалища.
У детей — нарушение образования костной и зубной ткани:
дисколорация (изменение окраски) зубов, дефекты эмали, замедление
линейного роста костей.
Фотодерматит (чаще при приеме
доксициклина).
•
•
Гепатотоксичность, вплоть до некрозов печени (особенно при
нарушении функций печени и быстром внутривенном введении).
Повышение внутричерепного давления при длительном приеме.
Противопоказания
Возраст до 8 лет, беременность, кормление грудью, тяжелая патология
печени, почечная недостаточность (тетрациклин).
3. Методы оценки эффективности и безопасности фармакотерапии
сахарного диабета 2 типа препаратами сульфонилмочевины.
Методы оценки эффективности:
Клинические методы: Отсутствие симптомов поражения органов- мишеней,
улучшение самочувствия, сохранение или улучшение качества жизни
Лабораторные методы: Определение уровней глюкозы (натощак и после еды)
и HbA1c. Анализы крови общий и биохимический, СКФ Инструментальные
методы: Измерение офисного АД, СМАД, СКАД. Отсутствие отрицательной
динамики на ЭХО-КГ
Методы оценки безопасности:
Клинические методы: Отсутствие таких симптомов как: потемнение в глазах
при резком вставании или разгибании тела, головокружение, слабость,
утомляемость по утрам, потери сознания, обмороки. Отсутствие
диспепсических симптомов.
Инструментальные методы: измерение АД, СМАД
Лабораторные методы: Биохимический анализ крови, общий анализ крови
На всякий механизм - стимуляция секреции инсулина. Связываются с рецепторами к
сульфанилмочевине на мемьране б-клеток - закрывают АТФ зависимые каливые каналы и
деполяризуют кл мембрану - открывавют кальциевые каналы - кальций поступает внутрь
клетки, что приводит к их дегрануляции и выбросу инсулина в кровь.
И тоже на всякий противопоказания и побочки.
Ситуационная задача 60
Пациентка Ш. 73 лет страдает Распространенным остеоартрозом с
преимущественным поражением тазобедренных и коленных суставов 2ст,
ФНС 2 ст. на фоне артериальной гипертонии (АГ) 2ст, 2ст., риск ссо 3.
В течение 5 лет принимает эналаприл по 10 мг 1 раз в день, индапамид 1,5
мг/сут, в связи с обострением остеоартроза для купирования болевого
синдрома в области коленных и тазобедренных суставах, ночных болей в
течение 2-х недель получает индометацин по 50 мг\сут в свечах. На фоне
эмоционального перенапряжения появились жалобы на тошноту, боль в
эпигастральной области, усиливающиеся после приема пищи. При осмотре
обращает на себя внимание болезненность при пальпации в эпигастральной
области. При ЭГДС обнаружен эрозивный гастрит. Кроме того, отмечает
обострение АГ в виде повышения АД до 170/90мм.рт.ст., купирует приемом
рилменидином.
Задание:
1.С чем связано ухудшение состояния больной?
Развилась НЛР на прием НПВП. Основные нежелательные эффекты при
приеме НПВС- эрозии слизистой оболочки, язвообразование, осложненное
желудочно-кишечными кровотечениями.
2. Основная причина развития эрозивного поражения ЖКТ?
Назначение наиболее агрессивного ЛП группы НПВП- индометацина в
лекарственной форме –суппозитории, который обеспечивает максимальную
биодоступность и фармакодинамический эффект, что коррелирует с
развитием побочных эффектов- эрозивно-язвенного поражения жкт.
3.В какой лекарственной форме необходимо назначить НПВП для
профилактики эрозивно-язвенных поражений?
Лекарственная форма не может служить способом профилактики и
устранения НЛР в виде поражения жкт. Нри невозможности отказа от НПВС
следует назначать их в кишечнорастворимых формах, парентератьных
формах. Одновременно с НПВС назначать ингибиторы протоновой помпы.
4.Какой механизм повышения АД необходимо дифференцировать у
пациентки? Какова должна быть тактика лечения этой больной?
Имеется фармакодинамическое взаимодействие НПВП с иАПФ, бетаблокаторами, диуретиками, которое проявляется в повышении АД и
уменьшении эффекта от проводимой антигипертензивной терапии.
При назначении НПВП необходимо проводить мониторинг безопасности:
совместный прием ингибиторов протонной помпы, контроль ЭГДС, АДмониторинг.
Экзаменационный билет No 73
1. Особенности клинической фармакологии лекарственных средств у
пожилых людей.
Рациональная фармакотерапия пациентов этой возрастной группы
затруднена из-за наличия нескольких заболеваний, в связи с чем повышается
риск возникновения НР (у пациентов старше 60 лет их отмечают в 1,5 раза
чаще, чем у молодых). Возникновение НР может быть также связано с тем,
что пациент перепутал ЛС, принял лишнюю дозу и т.д. У пожилых гораздо
чаще, чем в других возрастных группах, наблюдается полипрагмазия.
Обычно пациент пожилого и старческого возраста получает от 1,5 до 7,1 ЛС,
большая часть которых выписывается не по жизненным показаниям (обычно
это седативные средства, гипнотики, анальгетики и слабительные). Кроме
того, возрастные изменения фармакокинетики и фармакодинамики ЛС
пожилых людей диктуют необходимость изменения режима их дозирования.
Особенности фармакокинетики
Всасывание ЛС. Для пожилых людей характерна прогрессирующая
гипокинезия желудка и кишечника. Снижение эвакуаторной функции
желудка приводит к более медленному поступлению ЛС в тонкую кишку.
Снижение скорости всасывания может быть обусловлено также
атрофическими изменениями слизистой оболочки желудка и кишечника,
снижением кровотока в ЖКТ. Уменьшение всасывания ЛС наблюдается и
при внутримышечном введении, что может стать причиной снижения
скорости наступления терапевтического эффекта. Причинами этого могут
быть уменьшение кровотока в скелетных мышцах и снижение физической
активности пожилых пациентов.
Распределение ЛС. Гипоальбуминемия, уменьшение количества
связывающих ЛС белков, снижение мышечной и увеличение жировой массы,
уменьшение воды в тканях — все это изменяет распределение ЛС у пожилых
и влияет на фармакокинетику ЛС. Снижение скорости распределения
большинства ЛС происходит из-за ухудшения скорости кровотока, снижения
кровоснабжения различных органов и тканей из-за склерозирования сосудов
и уменьшения величины сердечного выброса.
Метаболизм ЛС. Снижение кровоснабжения печени, ее белковосинтетической и дезинтоксикационной функций обусловливает меньшую
интенсивность метаболизма ЛС у пожилых.
Выведение ЛС. Выделительная функция почек с возрастом ухудшается. Это
связано со снижением почечного кровотока, клубочковой фильтрации,
канальцевой секреции, а также с уменьшением количества нефронов.
Учитывая неполноценность печеночного метаболизма и снижение
выделительной функции почек, начальные дозы ЛС у пожилых следует
снижать на 30–50%.
Особенности фармакодинамики
У людей пожилого возраста, наряду с уменьшением количества рецепторов
нервной ткани, одновременно отмечаются функциональное истощение и
снижение ее реактивности. Это может вызывать трудно прогнозируемые,
нетипичные, неадекватные дозе вводимого ЛС и даже парадоксальные
реакции (например, сердечных гликозидов, глюкокортикоидов, нитратов, β2 адреномиметиков и БАБ). Развитию нетипичных реакций на вводимые ЛС
способствуют также сниженная физическая активность, склонность к запору,
витаминная недостаточность, ухудшение кровоснабжения тканей и
относительное
преобладание процессов возбуждения в нервной системе. В результате
барбитураты, например, зачастую вызывают нарушение сознания или
парадоксальное возбуждение, задержку мочеиспускания, а также снижение
чувствительности к БАБ и α-адреномиметикам. Также отмечено повышение
чувствительности к нейролептикам, вызывающим спутанность сознания,
артериальную гипотензию и задержку мочеиспускания. Выявлено и
возрастание чувствительности к непрямым антикоагулянтам. С возрастом
меняется чувствительность к наркотическим анальгетикам — у людей
пожилого возраста значительно быстрее, чем у молодых, наступают
угнетение дыхательного и возбуждение рвотного центров. Риск НР
возрастает, когда пациент получает несколько ЛС, а при назначении более 6
наименований ЛС повышается в 14 раз.
2. Клинико-фармакологические подходы к назначению антиагрегантов.
Классификация, фармакодинамические эффекты и нежелательные
лекарственные реакции антиагрегантов.
Дезагреганты влияют на тромбоцитарное звено гемостаза путем угнетения
агрегации тромбоцитов. Это способствует «остановке» роста тромбов и
предотвращает образование новых.
По механизму действия дезагреганты разделяют на четыре группы:
•
•
ингибиторы циклооксигеназы 1: ацетилсалициловая кислота;
блокаторы рецепторов к аденозиндифосфата типа P2Y12:
тиклопидин и клопидогрел;
•
блокаторы гликопротеиновых IIB / IIIA рецепторов: абциксимаб,
тирофибан, эптифибатид;
•
ингибиторы фосфодиэстеразы
Ингибиторы циклооксигеназы 1.
Ацетилсалициловая кислота — наиболее часто применяемый при
лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний
дезагрегант. Антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты
сохраняется в течение 5–7 сут после однократного его приема.
Антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты реализуется при
назначении в дозе 75–375 мг / сут; при ее увеличении возможен даже
проагрегантный эффект, обусловленный подавлением образования
простациклина в эндотелии сосудов.
Блокаторы рецепторов к аденозиндифосфата типа P2Y12.
К блокаторам рецепторов к аденозиндифосфата типа P2Y12 или
производным тиенопиридина относят клопидогрел, тиклопидин, тиногрелор,
просугрел. Они проявляют свои антитромбоцитарные свойства путем
подавления агрегации тромбоцитов, индуцируемой аденозиндифосфатом.
Антиагрегантный эффект клопидогрела и тиклопидина несколько выше по
сравнению с ацетилсалициловой кислотой. Антиагрегантный эффект
проявляется через 2 ч после приема клопидогрела и несколько позже после
приема тиклопидина — через 24– 48 ч. Стабильный антиагрегантный эффект
развивается на 3–7-е сутки приема препаратов.
Блокаторы гликопротеиновых IIB / IIIA рецепторов.
Для данной группы препаратов характерно торможение конечного этапа
агрегации тромбоцитов, а именно процесса построения тромбоцитарного
тромба посредством образования мостиков между соседними
активированными тромбоцитами. В отличие от ацетилсалициловой кислоты,
клопидогрела и тиклопидина, антиагрегантный эффект блокаторов
гликопротеиновых IIb / IIIa рецепторов наступает сразу после их
внутривенного введения. Их применяют только внутривенно (болюсное
введение с последующим капельным), в условиях кардиореанимационных
отделений у больных нестабильной стенокардией или ИМ, после проведения
коронарной ангиопластики (постановки стентов в коронарные артерии). Эти
препараты самые дорогие из антиагрегантов.
Ингибиторы фосфодиэстеразы.
Препараты блокируют фосфодиэстеразу в тромбоцитах, увеличивая в них
концентрацию цАМФ, что приводит к торможению агрегации тромбоцитов и
эритроцитов, а также увеличивает их деформируемость и улучшает
микроциркуляцию крови. Благоприятный эффект пентоксифиллина при
нарушении периферического кровообращения в большей степени связан с
улучшением микроциркуляции. Пентоксифиллин умеренно усиливает
кровоток в почках, что приводит к незначительному увеличению диуреза и
натрийуреза. Дипиридамол, кроме того, усиливает коронарный кровоток.
НЛР.
Все дезагреганты могут вызывать различные кровотечения, в том числе
опасные для жизни (желудочно-кишечные, кровоизлияния в мозг). Наиболее
часто они возникают при применении блокаторов
гликопротеиновых IIb / IIIa рецепторов, реже — ацетилсалициловой кислоты,
клопидогрела и тиклопидина. Группами риска развития кровотечений при
применении дезагрегантов считают больных язвенной болезнью, с
кровотечениями в анамнезе, принимающих другие ЛС, вызывающие
кровотечения (антикоагулянты, фибринолитики). Этим категориям
пациентов рекомендовано совместное применение дезагрегантов с
ингибиторами протонной помпы (омепразол), что снижает риск развития
желудочно-кишечных кровотечений. Однако при применении дезагрегантов
не требуется контролировать параметры коагулограммы из-за отсутствия
достоверных методов оценки активности тромбоцитарного звена гемостаза.
Для ацетилсалициловой кислоты характерны реакции со стороны ЖКТ:
ульцерогенное действие1 (образование язв, эрозий желудка,
двенадцатиперстной кишки), диспепсия. Кроме того, ацетилсалициловая
кислота может вызывать бронхоспазм при применении у больных с
аспириновым вариантом БА.
Для тиклопидина характерно миелотоксическое действие, которое может
проявляться нейропенией (снижение количества нейтрофильных
гранулоцитов в крови), вплоть до агранулоцитоза (исчезновение
нейтрофильных гранулоцитов в крови), что сопровождается
иммунодефицитом, а следовательно, и развитием опасных для жизни
инфекций. Соответственно при применении тиклопидина необходимо 1 раз
проконтролировать общий анализ крови.
Дипиридамол и реже пентоксифиллин у пациентов со стенозирующим
атеросклерозом коронарных артерий могут вызывать «синдром
обкрадывания». При внутривенном введении пентоксифиллина характерны
чувство прилива к голове, жара в голове и конечностях, что может
сопровождаться гиперемией кожи лица и связано с вазодилатирующим
действием пентоксифиллина в отношении сосудов кожи.
3. Клинико-фармакологические подходы к лечению герпеса. Механизм
действия противогерпетических препаратов. Побочные эффекты.
Методы оценки эффективности и безопасности.
• Противовирусное средство для местного и наружного применения –
ацикловир, пенцикловир, ганцикловир, офтальмоферон
• Противовирусное средство для системного применения – ацикловир,
валацикловир, интерферон альфа 2b
• Индуктор интерферона - циклоферон
Ацикловир
Мех-м действия: Ингибитор репликации вирусного генома. Против всех
герпесов
Побочное действие:
Самые частые нежелательные явления: тошнота, рвота, обратимое
повышение активности печеночных ферментов, нарушения со стороны кожи,
в том числе фотосенсибилизация, нарушения функции почек, в том числе
повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови,
почечная колика (связана с образованием кристаллов в моче). Для
предотвращения возникновения данных нарушений необходимо
поддерживать надлежащий уровень гидратации организма; при
внутривенном введении дополнительно могут развиться нарушения со
стороны сосудов — флебит.
Валацикловир
Валацикловир представляет собой L-валиновый сложный эфир ацикловира.
В организме человека валацикловир быстро и практически полностью
превращается в ацикловир и валин под воздействием фермента
валацикловиргидролазы. Дальнейшее противовирусное действие оказывает
ацикловир.
Побочное действие: Аналогичные для ацикловира.
Фамцикловир
Фамцикловир является пролекарством пенцикловира для перорального
применения. После приема внутрь фамцикловир быстро превращается в
пенцикловир, обладающий активностью в отношении вирусов герпеса
человека, включая вирус Varicella-zoster и Herpes simplex 1-го и 2-го типов, а
также вирусов Эпштейна–Барр и ЦМВ in vitro. Пенцикловир попадает в
инфицированные вирусом клетки, где под действием вирусной
тимидинкиназы быстро превращается в монофосфат, который, в свою
очередь, под воздействием клеточных киназ превращается в трифосфат.
Пенцикловира трифосфат подавляет репликацию вирусной ДНК.
Методы оценки эффективности и безопасности.
Критерии: продолжительность рецидива, продолжительность периода
высыпаний, наличие повторных высыпаний элементов поражения в течение
данного рецидива, побочные эффекты.
Лабораторные методы:
•
•
ПЦР для выявления генома вируса в слюне, крови; продолжительности
выделения вируса;
Иммунологический анализ крови, слюны •
Ситуационная задача 73
В отделение пульмонологии поступил пациент 64 лет, страдающий
ХОБЛ тяжелого течения. При осмотре температура 37,8'С, усиление
кашля и обильное выделение гнойной мокроты. Из мокроты высеяна
синегнойная палочка. Амбулаторное лечение амоксициллина
клавуланатом не дало
клинического эффекта. Рентгенологическая картина без признаков очаговых
изменений.
• О каком диагнозе идет речь? Какие возбудители наиболее часто вызывают
обострения у пациентов, страдающих ХОБЛ тяжелого течения
ХОБЛ тяжелой стадии, обострение
Синегнойная палочка, клебсиелла пневмониа, ацинетобактер, гемофильная
палочка, моракселла катаралис
• Какие антибактериальные препараты обладают антисинегнойной
активностью?
Фторхинолоны, карбепенемы, цефалоспорины IV поколения,
карбоксипенициллины, уреидопенициллины, аминогликозиды
• Методы оценки эффективности и безопасности выбранной
фармакотерапии
Клинические: Нормализация температуры, сатурации, регресс одышки,
кашля, экспекторации мокроты;
Лабораторные: креатинин, печеночные трансаминазы, билирубин,
клинический анализ крови.
Экзаменационный билет No 86
1. Пресистемная элиминация лекарственных средств. Примеры,
значение для оптимизации фармакотерапии.
• Пресистемный метаболизм (или метаболизм первого прохождения). Под
этим термином понимают процессы биотрансформации до поступления ЛС в
системный кровоток Реакции пресистемного метаболизма проходят в
просвете кишечника. Некоторые ЛС подвергаются действию
неспецифичсских ферментов кишечного сока (феиоксиметилпенициллин,
аминазин).
• Пример ЛС с высоким пресистемным метаболизмом — нитроглицерин,
который высокоактивен при сублингвальном приеме или внутривенном
введении, однако при приеме внутрь полностью утрачивает свое действие.
• С могут оказывать влияние на ферменты печени и других органов и систем
организма:
1. Угнетать (циметидин, левомицетин). В результате угнетения конкретных
ферментов, эффект препаратов, которые разрушаются этими ферментами,
увеличивается.
2. Индуцировать (стимулировать синтез и активность ферментов).
• Например, фенобарбитал, рифампицин значительно увеличивают
количество микросомальных ферментов, поэтому действие препарата,
разрушаемого этим ферментом уменьшается.
• Некоторые лекарственные средства выделяются из организма в
неизмененном виде, то есть не подвергаются метаболизму. Например,
средства для ингаляционного наркоз.
2. Бетаадреноблокаторы. Классификация. Механизм действия.
Показания. Противопоказания. Побочные эффекты.
Классификация:
I. Препараты, действующие на β1 - и β2 -адренорецепторы, или
неселективные:
а) неселективные без внутренней симпатомиметической активности
(пропранолол, надолол);
б) неселективные с внутренней симпатомиметической активностью
, окспренолол, пиндолол).
(альпренолол
II. Кардиоселективные препараты, действующие на β1 -адренорецепторы:
а) кардиоселективные препараты без внутренней симпатомиметической
активности (атенолол, метопролол, бисопролол);
б) кардиоселективные препараты с внутренней симпатомиметической
активностью (ацебутолол).
III. β-Адреноблокаторы с вазодилатирующим действием:
а) блокада α- и β-адренорецепторов (лабеталол);
б) неселективная β-блокада + блокада α1 -адренорецепторов (карведилол);
в) высокоселективная блокада β1 -рецепторов + прямой вазодилатирующий
эффект, связанный с активацией системы монооксида азота эндотелиального
происхождения (небиволол).
Механизм действия:
Блокада β-адренорецепторов уменьшает активность аденилатциклазы,
благодаря чему снижается внутриклеточная концентрация кальция, клетка
расслабляется, становится менее возбудимой.
Миокард. БАБ — конкурентные антагонисты катехоламинов, снижают
симпатические влияния на сердечно-сосудистую систему, уменьшают АД.
Уменьшается ЧСС, сократимость миокарда, а значит, и потребность
миокарда в кислороде. Это обусловливает антиангинальную активность
препаратов, хотя при их применении увеличиваются время изгнания и объем
ЛЖ, а коронарный кровоток не изменяется или даже снижается. В ответ на
физическую или психоэмоциональную нагрузку БАБ способствуют
стабилизации лизосомальных мембран, повышению устойчивости клеток к
ишемии. Благодаря блокаде β-адренорецепторов уменьшается ток ионов
натрия в фазы 0 и 4, снижается активность синусового узла и эктопических
очагов.
Мембраностабилизирующее действие связано со способностью некоторых
БАБ влиять на мембранные калиевые каналы и стабилизировать содержание
внутриклеточного калия. Однако оно не имеет большого значения и при
приеме терапевтических доз препаратов не выражено.
Почки. При блокаде БАБ юкстагломерулярного аппарата на 60%
уменьшается продукция ренина.
Сосуды. Блокада β2 -адренорецепторов сначала приводит к преобладанию
вазоконстрикторных влияний α-адренорецепторов и повышению тонуса
периферических сосудов. Затем тонус сосудов возвращается к норме или
снижается посредством обратных ауторегуляторных реакций, что также
объясняет механизм более долгосрочного гипотензивного действия БАБ.
Кровь. БАБ угнетают агрегацию тромбоцитов и способствуют тому, что
эритроциты лучше «отдают» кислород ишемизированным клеткам.
ЦНС. Некоторые БАБ устраняют симптомы тревожности. Возможны
развитие депрессивных расстройств, нарушение концентрации внимания,
снижение скорости реакции, сонливость. БАБ также уменьшают тремор.
Матка. Препараты усиливают ритмическую и сократительную активность
миометрия.
Бронхи. БАБ увеличивают тонус бронхов. Кроме того, они повышают тонус
нижнего сфинктера пищевода. Эффект более выражен у неселективных БАБ,
его используют для лечения и профилактики рефлюкс-эзофагита. БАБ
способны также усиливать моторику ЖКТ,
расслаблять мышцу, выталкивающую мочу (нарушение опорожнения
мочевого пузыря). Некоторые БАБ (пропранолол) тормозят образование
активных форм тиреоидных гормонов на уровне периферических тканей.
В целом все БАБ обладают сходными фармакологическими свойствами, и их
различия не всегда значимы. Кардиоселективные препараты оказывают
преимущественное действие на β1 -адренорецепторы. Однако селективность
большинства БАБ относительна, она нивелируется при увеличении доз
препарата. Наиболее выражена кардиоселективность у небиволола.
Показания:
Противопоказания:
•
•
•
•
•
БА.
Инсулинзависимый СД.
Обструктивные заболевания периферических сосудов.
Нарушение сердечной проводимости.
Кормление грудью — относительное противопоказание. Некоторые
БАБ накапливаются в грудном молоке (надолол). Прием БАБ в
адекватной дозе 1–2 раза в сутки, назначение кардиоселективных
препаратов уменьшают риск нежелательных эффектов.
•
Феохромоцитома. Возможно развитие ГК при назначении препаратов
без α-блокирующей активности.
Беременность с появлением высокоселективных БАБ перестала быть
противопоказанием для назначения этой группы препаратов.
Следует учитывать возможность резкого ухудшения течения ИБС и АГ при
внезапном прекращении приема БАБ (синдром отмены). При этом
наблюдаются учащение приступов стенокардии, повышение АД, увеличение
агрегации тромбоцитов. БАБ необходимо отменять постепенно, с
уменьшением дозы на 50% в неделю.
Побочные эффекты:
Обусловленные в основном блокадой β2 -адренорецепторов:
•
•
бронхоспазм;
расстройства периферической сосудистой системы (похолодание
конечностей; обострение синдрома Рейно, перемежающейся
хромоты);
•
ухудшение церебрального кровотока, проявляющееся в ряде случаев
чувством усталости, сонливости;
•
возможность гипогликемического состояния у больных СД (БАБ —
антагонисты адреналина в отношении его гипергликемического
действия, в частности угнетается гликогенолиз в печени). Допустимо
назначение БАБ, особенно кардиоселективных, больным
компенсированным СД;
•
повышение концентрации ХС в крови из-за антагонизма с
адреналином, обладающим липолитическим действием (концентрация
общего ХС не меняется, содержание ХС ЛПВП снижается, ХС ЛПОНП
повышается). Однако эти изменения не обязательно ведут к
атерогенезу.
Обусловленные в основном блокадой β1 -адренорецепторов: • АВблокада.
Обусловленные блокадой β1 - и β2 -адренорецепторов:
•
•
•
прямое влияние на ЦНС (для жирорастворимых препаратов) —
бессонница, тревожные сны, галлюцинации, редко — депрессия;
постуральная гипотензия;
импотенция.
Меньшее значение имеют следующие фармакологические эффекты
БАБ.
• Усиление моторики ЖКТ, что может проявляться болями в животе, рвотой,
диареей, реже — запором.
•
•
Расслабление мышцы, выталкивающей мочу. Это может доставлять
дискомфорт больным гиперплазией предстательной железы, полезно
при лечении недержания мочи, особенно неврогенного характера.
Окуломукокутанный синдром. Возможно снижение секреции слезных
желез (данный эффект может приводить к развитию конъюнктивита
или кератоконъюнктивита, особенно у пациентов, носящих контактные
линзы).
3. Клинико фармакологические подходы к терапии туберкулеза.
Выбор лекарственных препаратов. Схемы терапии. Оценка
эффективности и безопасности длительной терапии туберкулеза.
Фармакотерапия противотуберкулезными лекарственными
препаратами в настоящее время остается одним из ведущих методов
комплексного лечения пациентов с туберкулезом.
Для лечения применяются лекарственные препараты, обладающие
бактериостатическим или бактерицидным действием в отношении
микобактерий туберкулёза:
• аминогликозиды; рифамицины; гидрозид изоникотиновой кислоты и
его производные; полипептиды; ПАСК; пиразинамид; тиамиды;
фторхинолоны; циклосерин; этамбутол.
К основным противотуберкулезным лекарственным средствам (высоко
эффективным при лечении туберкулеза, вызванного лекарственночувствительными штаммами микобактерий туберкулёза) относятся
изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин.
Резервные противотуберкулезные лекарственные средства (канамицин,
амикацин, капреомицин, циклосерин, рифабутин, протионамид,
этионамид, ПАСК и фторхинолоны) применяются у пациентов с
высокой вероятностью или доказанной лекарственной устойчивостью
микобактерий туберкулёза к основным противотуберкулезным
лекарственным средствам.
Основные принципы фармакотерапии:
• начало лечения на ранних стадиях заболевания, непосредственно
после установления диагноза (по возможности);
• одновременное применение нескольких лекарственных средств;
• длительность лечения;
• осуществление медицинского контроля за проведением
фармакотерапии.
Эти принципы обусловлены следующими особенностями туберкулезного
процесса:
• при прогрессирующем заболевании происходит быстрое размножение
микобактерий туберкулёза с последующим их распространением
гематогенным, лимфогенным и бронхогенным путем;
• в очаге специфического воспаления одновременно находятся несколько
популяций микобактерий туберкулёза, различных по локализации и
активности метаболизма:
— при активном процессе преобладают внеклеточные формы микобактерий
туберкулёза с высокой степенью метаболической активности;
— в условиях продолжающегося лечения увеличивается количество
фильтрирующихся и L-форм микобактерий туберкулёза, которые
расположены преимущественно внутриклеточно и обладают очень низкой
метаболической активностью;
• у любого пациента с впервые выявленным туберкулезом имеется
небольшое количество микобактерий туберкулёза, монорезистентных к
определенным противотуберкулезным лекарственным средствам (в
результате спонтанных мутаций). С учетом того, что в каверне диаметром 2
см находится 100 миллионов бактериальных клеток, там имеются МБТ,
устойчивые ко всем противотуберкулезным лекарственным средствам.
Учитывая вышеперечисленные особенности в фармакотерапии туберкулеза,
выделяют 2 периода или фазы лечения.
• Начальная, или интенсивная, фаза лечения направлена на подавление
быстро размножающихся микобактерий туберкулёза с высокой
метаболической активностью (с учетом имеющихся лекарственно-
устойчивых форм) и предотвращение развития вторичной лекарственной
устойчивости.
• В фазе продолжения лечения воздействие направлено на оставшиеся
медленно размножающиеся микобактерии туберкулёза с низкой
метаболической активностью, в большинстве своем расположенные внутриклеточно. На этом этапе главной задачей является предупреждение
размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных
процессов в легких.
Переход к фазе продолжения терапии показан после прекращения
бактериовыделения (по данным микроскопии мокроты) и наступления
положительной клинико-рентгенологической динамики процесса в легких.
В настоящее время разработаны стандартные режимы фармакотерапии
противотуберкулезными лекарственными препаратами, которые
применяются до получения результатов бактериологического исследования
мокроты с уточнением чувствительности МБТ.
Оценка эффективности лечения.
Эффективность лечения оценивается по динамике клинико рентгенологических изменений и данным контрольного
микробиологического исследования мокроты. Возможны следующие
варианты:
• эффективный курс фармакотерапии, подтвержденный клинически,
рентгенологически и микробиологически (у пациентов с МБТ+ до начала
лечения). На фоне адекватного режима фармакотерапии отмечается
положительная клинико-рентгенологическая динамика, подтверждено
отсутствие бактериовыделения (2-кратно на 5-м месяце и по окончании
курса);
• эффективный курс фармакотерапии, подтвержденный клинически и
рентгенологически (у пациентов с МБТ- до начала лечения);
• неэффективный курс фармакотерапии. На 5-м месяце и позднее у пациента
сохраняется или появляется бак-териовыделение, отмечена отрицательная
клинико-рентгенологическая динамика, потребовавшая изменения режима
лечения.
Развитие вторичной лекарственной устойчивости является объективным
клиническим критерием неэффективно проводимой фармакотерапии. О
начале формирования вторичной лекарственной устойчивости МБТ
свидетельствует феномен "падения и подъема" бактериовыделения. При этом
до начала лечения при микроскопии мокроты у больных определяется
большое количество микобактерий туберкулёза. После начала лечения число
микобактерий туберкулёза при микроскопии мокроты начинает снижаться, и
к 2—3-му месяцам результат микроскопии становится отрицательным —
феномен "падения". Однако к 6-му месяцу результат микроскопии мокроты
вновь становится положительным — "подъем". Фактически это происходит в
результате гибели чувствительных микобактерий туберкулёза и размножения
лекарственно- устойчивых штаммов.
Ситуационная задача 86
Больной 75 лет в течение многих лет страдает ХОБЛ, по поводу которого
постоянно принимает: сальбутамол по 200 мкг по требованию, ипратропиум
бромид по 40 мкг 4 раза в день и теопек (пролонгированный теофиллин) по
200 мг 2 раза в день. При подборе дозы теофиллина больному было
проведено измерение равновесной концентрации теофиллина в крови на
фоне приема препарата в суточной дозе 400 мг - 14 нг/мл.
Два дня назад у больного зарегистрировано обострение ХОБЛ, по поводу
чего был назначен эритромицин внутрь. После этого у пациента возникли
жалобы на сердцебиения, тошноту, боли в животе, головную боль.
Объективно - тахикардия с ЧСС до 120, единичные желудочковые
экстрасистолы.
Задание:
• Выскажитесь в отношении возможной причины этих явлений. осложнения
основного заболевания:
1. синдром интоксикации на фоне респираторной инфекции;
2. НЛР теофиллина
3. НЛР эритромицина. • Ваши действия?
1. детоксикационная терапия (инфузии жидкости и низкомолекулярных
декстранов);
2. симптоматическая терапия (НПВС, препараты нормализующие моторику
ЖКТ);
3. замена эритромицина на другой антибиотик;
4. отмена теофиллина;
5. снижение дозы эритромицина;
6. снижение дозы теофиллина;
• Следует ли корригировать у больного нарушения ритма? 1. не следует;
2. можно назначить бета2-блокаторы;
3. можно назначит верапамил;
4. можно назначить дигоксин.
• Какие дополнительные исследования следует провести у больного? 1. посев
мокроты и чувствительность к антибиотикам;
2. повторное определение концентрации теофиллина в крови;
3. спирометрию поток-объем;
4. ЭХО-КГ;
5. холтеровское ЭКГ-мониторирование;
Экзаменационный билет No 99
1. Понятие о тератогенном, эмбриотоксическом и фетотоксическом
действии лекарственных препаратов. Примеры.
Фетотоксическое действие — результат влияния лекарств на зрелый плод,
сказывающийся на жизнеспособности не только плода, но и новорожденного.
Эмбриотоксическое действие возникает в первые 3 нед. после
оплодотворения и заключается в отрицательном влиянии лекарств на зиготу
и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб или в полости
матки (до имплантации) и питающиеся маточным секретом.
Повреждение и, как правило, гибель бластоциста вызывают следующие
вещества: гормоны (эстрогены, прогестагены, соматотропный гормон,
дезоксикортикостерона ацетат), антиметаболиты (меркаптопурин,
фторурацил, цитарабин и др.), ингибиторы углеводного (йодацетат) и
белкового (актиномицин) обмена, салицилаты, барбитураты,
сульфаниламиды, фторсодержащие вещества, антимитотические средства
(колхицин и др.), никотин.
Тератогенное действие может развиться от начала 4-й до конца 8-й недели
беременности и приводит к различным нарушениям нормального развития
плода, возникновению аномалий внутренних органов и систем. Вариант
порока зависит от срока беременности (от того, какие органы закладываются
и интенсивно формируются в период приема лекарственного средства).
Вероятность развития порока зависит не только от назначаемого беременной
женщине препарата, но и от ее возраста (вероятность возрастает, если
беременная моложе 17 и старше 35 лет), от состояния ее здоровья,
функционирования органов элиминации лекарств, дозы препарата,
длительности его назначения, генетической предрасположенности к
развитию того или иного порока.
По степени опасности тератогенные вещества можно разделить на 3
группы:
I группа — наиболее опасна. К ней относятся талидомид, антифолиевые
препараты, андрогены и диэтилстильбэстрол. Последний препарат примерно
у 70 % женских плодов нарушает нормальное развитие репродуктивного
тракта, приводя у взрослых женщин к бесплодию, выкидышам, более
частому мертворождению, развитию злокачественных опухолей в шейке
матки и пр. У мужских плодов также нарушается развитие репродуктивного
тракта, проявляющееся затем в крипторхизме, ненормальном развитии
полового члена, различных поражениях семенников, в том числе
неопластических, появлении кист эпидидимуса, воспалении простаты, чаще
встречающихся олигоспермии, азооспермии, малой подвижности
сперматозоидов и их ненормальности .
Ко II группе относят антиэпилептические средства, включая дифенин,
фенобарбитал, алкилирующие средства (цитостатики), пероральные
антидиабетические средства.
III группа — наименее опасные, но зато более широко применяемые
средства: салицилаты, антибиотики (левомицетин, тетрациклины),
противотуберкулезные средства, фторотан (опасен для служащих
анестезиологических отделений), антагонисты витамина -К, бензодиазепины,
мепротан, нейролептики, мочегонные и пр.
Опасность этих препаратов относительна. Она зависит от срока
беременности (наибольшая опасность от 3 до 10 нед), возраста женщин
(слишком молодых и уже стареющих, когда половая эндокринная система
еще не созрела или уже заканчивает функцию), патологии печени и почек
(приводящих к задержке вещества в организме), от генетических
особенностей плода. Даже талидомид, относящийся к первой группе, вызвал
пороки развития у детей только 20 % женщин, получавших его в наиболее
опасный период беременности.
Cтепень проникновения через плацентарный период зависит от
молекулярного веса, жирорастворимости, времени экспозиции:
•
•
•
лекарственные вещества с низким молекулярным весом (< 600 г/моль)
проходят через плацентарный барьер значительно лучше, чем
препараты с более высоким молекулярным весом. Лекарственные
средства, имеющие молекулярный вес > 1000 г/моль, очень редко
проникают через плаценту. К таким препаратам относятся инсулин и
гепарин, применение которых при беременности практически
безопасно для плода;
жирорастворимые средства значительно лучше проникают через
плаценту, чем водорастворимые. По этому показателю гидрофильному
лоратадину следует отдать предпочтение при назначении беременным
перед жирорастворимым дифенгидрамином (димедролом),
обладающим выраженным седативным эффектом;
вероятность проникновения через плаценту зависит от времени
пребывания препарата в крови, поэтому средства с длительным
периодом полувыведения или лекарственные формы с медленным
высвобождением действующего вещества потенциально более опасны
в отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем быстро
метаболизирующиеся и короткодействующие средства.
2. Клиническая фармакология антимикробных препаратов.
Классификация. Основные принципы антимикробной терапии.
Антимикробная терапия бывает двух видов: этиотропная и
эмпирическая. Этиотропная терапия — целенаправленное применение
антимикробных препаратов против установленного возбудителя
инфекционного процесса. Этот вид лечения считают наиболее
рациональным. Эмпирическая терапия — применение антимикробных
препаратов до получения сведений о возбудителе и его
чувствительности к этим препаратам. В большинстве случаев острой
инфекции врач вынужден прибегать к эмпирической терапии из-за
того, что идентификация возбудителя требует нескольких суток и не
всегда возможна. Выбор препарата для эмпирической терапии
проводят с учетом наиболее вероятных возбудителей данной
инфекции, например, наиболее частый возбудитель пневмонии —
пневмококк.
Общие принципы эмпирической терапии:
• Выбор препарата должен быть основан на точном диагнозе. Знание
диагноза позволяет определить предполагаемого возбудителя.
•
•
•
Следует избегать необоснованного назначения антибактериальных
препаратов, например, при вирусной инфекции.
Предпочтение следует отдавать препаратам с более узким спектром
действия, направленным на предполагаемый возбудитель.
Антибактериальные препараты необходимо назначать с учетом
особенностей их фармакокинетики (биодоступность, распределение,
проникновение через физиологические барьеры, концентрация в
жидкостях и тканях организма, метаболизм, скорость выведения).
Классификация:
В настоящее время препараты, которые применяются для этиотропного
лечения инфекционных заболеваний, называют антимикробными
лекарственными средствами. К ним относятся синтетические
химиотерапевтические препараты и антибиоткики.
Синтетические химиотерапевтические препараты
1. Сульфаниламиды.
2. Хинолоны и фторхинолоны.
3. Производные нитроимидазола.
4. Производные нитрофурана.
5. Производные ГИНК (гидразида изоникотиновой кислоты). 6.
Производные ПАСК (пара-аминосалициловой кислоты).
По объекту воздействия выделяют следующие группы антимикробных
препаратов:
•
•
•
•
•
антибактериальные препараты;
противотуберкулезные препараты;
противогрибковые препараты;
противопротозойные препараты;
противовирусные препараты.
По типу действия различают:
•
•
микробоцидные (бактерицидные, фунгицидные) препараты – это
препараты, вызывающие гибель возбудителей инфекционных
заболеваний;
микробостатические (бактериостатические, фунгистатические)
препараты
Антибиотки
По спектру антимикробного действия выделяют:
•
•
препараты с узким спектром действия;
препараты с широким спектром действия.
В свою очередь, антибиотики узкого спектра действия разделяют на
препараты с преимущественным действием на грамположительные
бактерии (пенициллины, макролиды, линкозамиды) и препараты с
преимущественным действием на грамотрицательные микроорганизмы
(монобактамы, полипептиды).
По способу получения антибиотики подразделяются на 3 группы:
1. Биосинтетические (природные) антибиотики являются продуктами
метаболизма специально селекционированных штаммов
микроорганизмов. Эти антибиотики получают биологическим синтезом
с последующей очисткой от балластных примесей. Например,
природными антибиотиками являются пенициллин, стрептомицин.
Основными продуцентами природных антибиотиков являются
бактерии, актиномицеты, плесневые грибы.
2. Полусинтетические антибиотики на первом этапе получают
биосинтезом, а затем подвергают химической модификации. При этом
к природному антибиотику присоединяют различные химические
радикалы для повышения активности препарата. Полусинтетическими
антибиотиками являются, например, метициллин и оксациллин.
3. Синтетические антибиотики изначально получают химическим
синтезом. Примером синтетических антибиотиков являются
фторхинолоновые препараты; левомицетин.
По механизму действия:
3. Фармакотерапия отечного синдрома. Методы оценки эффективности
и безопасности диуретиков.
В клинике внутренних болезней наиболее частыми причинами отечного
синдрома являются отеки, связанные с хронической сердечной
недостаточностью (ХСН), нефротическим синдромом, нефритическим
синдромом, печеночной недостаточностью и портальной гипертензией.
Несмотря на то, что механизм их возникновения разный, наиболее
частыми средствами медикаментозного воздействия на них являются
диуретики. В клинической практике диуретики применяются не только с
целью борьбы с гипергидратацией, они имеют самостоятельное значение при
проведении антигипертензивной терапии, лечения больных с ХСН
(эплеренон), а также в борьбе с разными формами гиперальдостеронизма
(спиронолактон, эплеренон), при неотложной терапии открытоугольной
формы глаукомы (ацетазоламид).
Отеки при нефротическом синдроме. При данном патологическом состоянии
наиболее эффективны петлевые диуретики. Необходимо помнить о контроле
электролитов крови и угрозе развития гипокалиемии. Также следует
отметить, что при выраженной гипоальбуминемии и высокой протеинурии
эффективность петлевых диуретиков снижается. Это обусловлено двумя
моментами. Во-первых, петлевые диуретики имеют высокую степень
связывания с альбумином в крови, и снижение концентрации альбумина
крови приводит к снижению диуретического эффекта препарата. Во-вторых,
канальцевый альбумин сохраняет способность связывания петлевых
диуретиков, профильтровавшихся через клубочковый фильтр и оказавшихся
в первичной моче. Это также сопровождается снижением эффективности
петлевых диуретиков. Для повышения эффективности диуретиков в условиях
выраженной гипоальбуминемии рекомендуется при уровне альбумина крови
менее 20 г/л сочетать введение фуросемида с внутривенным капельным
введением 10–20% раствора альбумина – «альбумин-фуросемидная
микстура».
Отеки при нефритическом синдроме. Обычно применяются тиазидные или
петлевые диуретики. Продолжительность приема определяется
длительностью отечного и гипертензионного синдромов. Необходимо
контролировать уровень натрия и калия крови.
Отеки при ХСН. Диуретики входят в перечень основных препаратов,
применяемых при лечении ХСН. Петлевые диуретики обычно применяют
при остром ухудшении состояния, сопровождающемся снижением фракции
выброса и развитием гипергидратации/декомпенсации. В случае тяжелого
течения сердечной недостаточности (III–IV функциональный класс)
возникает необходимость в постоянном приеме петлевых диуретиков. В
менее тяжелых ситуациях могут применяться тиазидные диуретики. В
тяжелых случаях возможны комбинации тиазидных, петлевых и Ксберегающих диуретиков.
Отеки при хронической почечной недостаточности. При III стадии
хронической болезни почек (СКФ 30–60 мл/мин/1,73м2) применяются
тиазидные диуретики. Их использование обычно продиктовано
необходимостью борьбы с артериальной гипертензией, в развитии которой
важную роль играет хроническая гипернатриемическая гипергидратация.
При IV, V стадиях хронической болезни почек (СКФ 30 мл/мин/1,73м2 и
ниже) с диуретической и антигипертензивной целью применяются
исключительно петлевые диуретики.
Отеки при острой почечной недостаточности. В связи с развитием
олигурии или анурии при острой почечной недостаточности, приводящей к
острой гипернатриемической гипергидратации, в лечении больных
применяются петлевые диуретики, реже – осмотические диуретики, как
правило, при острой почечной недостаточности, сопровождающейся
нормурией.
Отеки при печеночной недостаточности. При наличии портальной
гипертензии эффективными оказываются К-сберегающие диуретики из
группы блокаторов альдостероновых рецепторов. Возможно применение
петлевых диуретиков, в том числе в сочетании с раствором альбумина –
«альбумин-фуросемидная микстура» при развитии гипоальбуминемии.
Эффективность терапии контролируют по изменению проявлений
сердечной недостаточности и подтверждают измерением массы тела
больного. На этом этапе уменьшение массы тела должно составлять 0,5— 1,5
кг/сут.
Для контроля безопасности проводимого лечения необходимо регулярно
измерять электролитный баланс и АД, в некоторых случаях (при проведении
интенсивной терапии и реанимации) может потребоваться контроль
центрального венозного давления и состояния свертывающей системы крови.
Снижение систолического давления более чем на 15 мм рт.ст. и повышение
ЧСС на 15 в минуту считают признаком гиповолемии.
Содержание К+, креатинина и мочевины в плазме крови при декомпенсации
сердечной недостаточности следует определять через каждые 3—4 дня. При
избыточном темпе диуретической терапии ОЦК снижается и реабсорбция
азота мочевины возрастает, развивается преренальная азотемия.
Гипокалиемия — дозозависимый эффект тиазидных диуретиков, обычно
развивается в течение первого месяца терапии, но может и позже, поэтому
необходим периодический (1 раз в 3—4 мес)
Контроль за содержанием К+в плазме крови — обязательный компонент
оценки безопасности диуретической терапии. Можно назначить
заметительную терапию.
Ситуационная задача 99
35-летняя женщина обращается к врачу общей практики с жалобами на
головокружение, нарушение координации движений, снижение слуха.
Пациентка 4 дня назад выписана из гинекологического стационара, где была
оперирована по поводу гнойного сальпингоофорита, осложненного
перитонитом. В качестве антибактериальной терапии получала
метронидазол, амикацин. При физикальном обследовании: операционная
рана без признаков нагноения. В общем анализе мочи присутствуют
цилиндры. В биохимическом анализе крови: повышение креатинина до 160
мкмоль/л. ЭКГ: Синусовый ритма, патологии не выявлено.
• Оцените фармакотерапию у пациентки.
Метронидазол (нитромидазол) и амикацин (аминогликазид) были назначены
в качестве послеоперационной профилактики, но амикацин тут явно лишний
• С чем связано появление симптомов у данной пациентки?
С развитием НЛР. У метронидазола - нейтротоксичность, гепатотоксичность.
У амикацина - ототоксичность и вестибулотоксичность.
• Каким образом можно было бы предупредить развитие симптомов?
Не назначать амикацин
• Предложите рациональную фармакотерапию
Доксициклина моногидрат (линкозамид) внутрь 100 мг два раза в день +
метронидазол внутрь 500 мг два раза в день до 14 дней после оперативного
вмешательтва.
Экзаменационный билет No 112
1. Что означает объем распределения: как измеряется, для чего его
нужно знать врачу. Какой может быть максимальный объем
распределения.
Объем распределения-объём жидкости организма, необходимый для
равномерного распределения всего количества ЛС-для подбора нагрузочной
дозы.
Объем распределения (Vd) - это теоретический параметр, описывающий
соотношение между общим количеством лекарства в организме и
концентрацией лекарства в плазме крови. Он не отражает реальный
физический объем, а скорее показывает, как лекарство распределяется между
плазмой и другими тканями. Vd может быть выражен в литрах или
миллилитрах и часто превышает фактический объем жидкости в теле.
Значение показателя для оптимизации фармакотерапии:
1. Дозировка: Понимание Vd помогает в расчете начальной дозы (дозы
нагрузки) для быстрого достижения терапевтической концентрации
лекарства в плазме.
2. Интерпретация концентраций лекарств: Помогает в интерпретации
уровней лекарств в плазме и корректировке дозировки для
поддержания эффективной и безопасной терапии.
3. Прогнозирование взаимодействий: Знание Vd позволяет
прогнозировать, как изменения в состоянии пациента или добавление
новых лекарств могут влиять на распределение и эффективность
терапии.
4. Понимание фармакодинамики: Объем распределения помогает понять,
будет ли лекарство действовать в основном в крови или будет
распределяться по тканям, что важно для лечения конкретных
состояний.
После всасывания лекарственных веществ в кровеносную систему они
распределяются во всем объеме крови, составляющем около 7% массы тела
(в среднем 5 литров), разносятся по всему организму и попадают в клетки
органов и тканей. Получается, гипотетически, максимальный объем - 5
литров (тогда как бы лекарственное вещество заменит кровь).
2. Антиаритмики 1 гр. Характеристики с позиций клинической
фармакологии.
Класс I. Блокаторы натриевых каналов
Механизмы действия
Класс IA. Препараты этого класса блокируют натриевые каналы, что
приводит к замедлению скорости деполяризации. Кроме того, эти ЛС
обладают способностью к частичной блокаде калиевых каналов, что
приводит к умеренному удлинению реполяризации.
Изменения ПД под влиянием препаратов IA класса приводят к замедлению
скорости распространения импульса и некоторому увеличению
рефрактерного периода. Эти эффекты реализуются как в предсердной, так и в
желудочковой ткани, следовательно, препараты IA класса имеют
потенциальную эффективность как при предсердных, так и при
желудочковых аритмиях. Эти ЛС представлены хинидином, прокаинамидом
и дизопирамидом.
Класс IB. Препараты этого класса обладают умеренной способностью
блокировать натриевые каналы. Такой эффект при нормальной частоте ритма
почти не проявляется, но существенно возрастает при высокой ЧСС или в
условиях ишемии. Основной электрофизиологический эффект этой группы
препаратов связан со способностью уменьшать продолжительность ПД и
рефрактерного периода. Действие препаратов IB класса реализуется
преимущественно в миокарде желудочков, из-за чего эти ЛС обычно
используют для лечения желудочковых аритмий. Препараты 1В класса
представлены лидокаином, мексилетином и фенотоином.
Класс IC. Препараты этого класса являются активными блокаторами
натриевых каналов, что обеспечивает их выраженное влияние на скорость
деполяризации и проведения импульса. Влияние этих препаратов на
реполяризацию и рефрактерность незначительно. Препараты IC класса
оказывают практически одинаковое влияние на предсердную и
желудочковую ткани и эффективны как при предсердных, так и при
желудочковых аритмиях. Представители этого класса — пропафенон и
морацизин.
Эффекты:
Антиаритмические средства (класс 1)угнетают автоматизм синуснопредсердного узла и эктопического водителя ритма, возбудимость волокон
Пуркинье и миофибрилл, уменьшают скорость проведения импульса через
предсердно-желудочковый узел и волокна Пуркинье. Препараты этой группы
вызывают снижение минутного объема сердца и АД, повышение конечного
диастолического давления левого желудочка.
Хинидин
Это основной представитель IА группы.
Фармакокинетика. Биодоступность хинидина сульфата при приеме внутрь
составляет 70–80%. При приеме препарата до еды его максимальная
концентрация в крови определяется через 1,5 ч, после еды — через 3–6 ч.
При внутримышечном введении биодоступность составляет 85–90%,
максимальная концентрация в крови определяется через 1,5–2 ч. Средняя
терапевтическая концентрация хинидина в крови — 5 мкг/мл. Хинидин на
60–90% связывается с альбуминами крови. Хорошо проникает в ткани, его
концентрация в органах в 20–30 раз выше, чем в крови. Метаболизм
(окисление) препарата происходит в печени. Дозирование хинидина
определяется скоростью его окисления. Неизмененный хинидин выводится с
мочой (20%) и желчью (5%), метаболиты — с мочой.
Фармакодинамика. Хинидин увеличивает продолжительность ПД и
эффективный рефрактерный период. Он снижает скорость проведения в АВузле, угнетает эктопические очаги возбуждения, что приводит к уменьшению
частоты экстрасистолий. Подавляет re-entry, переводя однонаправленную
блокаду проведения в двунаправленную. Препарат обладает
холинолитическим действием, уменьшает влияние на сердце катехоламинов,
оказывает выраженное отрицательное инотропное действие, снижает АД.
Показания. Хинидин применяют для купирования пароксизмальной МА;
пароксизмальной наджелудочковой тахикардии; частой предсердной и
желудочковой экстрасистолии.
НЛР. При интоксикации хинидином отмечаются сердечно-сосудистые
(артериальная гипотензия, ФЖ, АВ-блокада, синусовая брадикардия) и
внесердечные (тошнота, рвота, диарея, нарушения слуха, зрения,
гемолитическая анемия) расстройства.
Прокаинамид
Это близкий по действию к хинидину и один из наиболее эффективных ААП
1А группы.
Показания. Прокаинамид широко применяют при наджелудочковых и
желудочковых тахиаритмиях.
НЛР. Прокаинамид приводит к образованию антиядерных антител у 70%
больных, что у 20% из них вызывает развитие синдрома системной красной
волчанки. Этот лекарственный синдром чаще развивается у «медленных
ацетиляторов». Прокаинамид обладает ганглиоблокирующим действием,
снижая артериальное и венозное давление. При внутривенном введении
может ухудшать сократительную активность миокарда, но в меньшей
степени, чем хинидин. Противопоказан при АВ-блокаде, блокаде ножек
пучка Гиса, декомпенсации ХСН
Лидокаин Группа 1B
Фармакокинетика. При приеме внутрь пресистемная элиминация лидокаина
составляет 90%, из-за этого препарат не назначают внутрь. Основной путь
введения — внутривенный. 20–25% лидокаина связывается
с белками плазмы. Большая часть препарата выводится с мочой в виде
метаболитов и только 3% — в неизмененном виде. При внутривенном
введении T1/2 составляет 1,5 ч. Терапевтическая концентрация сохраняется
недолго — примерно 20 мин. При внутримышечном введении
терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 2 ч.
Фармакодинамика. Препарат в терапевтических дозах практически не влияет
на сократимость миокарда.
Показания. Лидокаин применяют при желудочковой тахиаритмии,
желудочковой экстрасистолии при остром ИМ, для профилактики ФЖ.
Лидокаин особенно эффективен при желудочковых аритмиях,
обусловленных механизмом re-entry.
НЛР. При передозировке возможно развитие судорог, парестезий, тошноты.
Препарат не применяют при выраженной блокаде ножек пучка Гиса,
артериальной гипотензии.
Пропафенон
Группа 1С
Фармакокинетика. Хорошо всасывается из ЖКТ, но биодоступность не
превышает 50%. Латентный период пропафенона — 30 мин, максимум
эффекта достигается через 3 ч, длительность действия — от 4 до 8–10 ч.
Выводится почками в виде метаболитов.
Фармакодинамика. Препарат уменьшает скорость быстрой деполяризации —
фазы 0 преимущественно в волокнах Пуркинье и в сократительных волокнах
желудочков, снижает автоматизм, слабо блокирует β- адренорецепторы.
Показания. Препарат назначают при желудочковых аритмиях (ЖТ, синдроме
Вольфа–Паркинсона–Уайта), ФП.
НЛР. Наблюдаются у 13–17% больных. Чаще всего возникают слабость,
головокружение, рвота. Проаритмические эффекты пропафенона
регистрируют у 5–6% пациентов. Препарат противопоказан при АВ- блокаде,
обструктивных заболеваниях легких.
3. Тактический подход в подборе ЛС в дебюте эссенциальной АГ.
Тактика лечения эссенциальной АГ зависит от уровня АД и степени риска
кардиоваскулярных осложнений. Основной целью лечения считают
максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений
(ССО) и смерти от них. Основные задачи лечения — нормализация АД,
предупреждение осложнений при отсутствии или минимальном уровне НЛР,
коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия,
гипергликемия, ожирение), предупреждение и замедление темпа
прогрессирования и/или уменьшение поражения органов-мишеней, а также
лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний (ИБС, СД).
При лечении пациентов с АГ необходимо поддерживать АД ниже 140/90 мм
рт.ст., что называют целевым уровнем. При хорошей переносимости
назначенного лечения целесообразно снижение АД до более низких
значений. У пациентов с высоким и очень высоким риском ССО необходимо
снизить АД до 140/90 мм рт.ст. и менее за 4 нед. Затем при условии хорошей
переносимости рекомендуют снижение АД до 130/80 мм рт.ст. и менее. У
пациентов с ИБС уровень АД необходимо снижать до целевого значения
130/85 мм рт.ст. У больных СД и/или заболеваниями почек целевой уровень
АД должен составлять менее 130/85 мм рт.ст. При низком риске развития
осложнений лечение начинают с мероприятий, направленных на изменение
образа жизни больного. Изменение образа жизни и питания следует
рекомендовать всем пациентам, независимо от тяжести АГ. Следует
попытаться устранить все относительно обратимые факторы, а также
повышенные концентрации ХС и/или глюкозы в крови.
Среди рекомендаций по изменению образа жизни особенно актуальны
следующие:
•
снижение избыточной массы тела [индекс массы тела (ИМТ) <25 кг/м2
];
•
•
•
•
•
ограничение потребления поваренной соли до 5 г и менее в сутки;
отказ от курения;
снижение потребления алкогольных напитков — <30 г алкоголя в
сутки для мужчин и 20 г для женщин;
регулярные физические упражнения умеренной интенсивности
продолжительностью не менее 30–60 мин на открытом воздухе 3–4
раза в неделю;
изменение режима питания с увеличением потребления растительной
пищи, калия, кальция (содержатся в овощах, фруктах, зерновых) и
магния (содержится в молочных продуктах), а также уменьшением
потребления животных жиров.
Перечисленные меры позволяют, с одной стороны, снизить скорость
прогрессирования заболевания, а с другой — уменьшить дозы
гипотензивных препаратов.
Необходимо разъяснить больному цели лечения и обучить технике
измерения АД (самостоятельно или с помощью близких), научить
принимать правильные решения в конкретных клинических ситуациях
(например, первая помощь при ГК). Больному следует разъяснить
важность немедикаментозных лечебных мероприятий (ограничение
поваренной соли, снижение массы тела и т.д.).
Если у больного с низким риском осложнений эти мероприятия не
позволяют нормализовать уровень АД на протяжении 6–12 мес,
следует переходить к назначению гипотензивных препаратов. У
больных АГ II–III степени, высоким риском развития ССО,
поражением органов-мишеней и наличием сопутствующих
заболеваний медикаментозное лечение начинают незамедлительно и
параллельно проводят немедикаментозное лечение.
Ситуационная задача 112
К врачу обратился мужчина 48 лет с жалобами на эпизоды головных
болей, головокружений. В течение последнего года отмечал
повышение АД до 185 на 110 мм р.с. ( рабочее АД - 150 на 100). Из
анамнеза: аппендэктомия, 2 пневмонии, аденома простаты.
При осмотре: гиперстеник, кожные покровы обычной окраски, отеков
нет. На ЭКГ: гипертрофия ЛЖ, ЧСС - 56.. Поставьте диагноз и
подберите ЛС или комбинацию из следующих групп препаратов:
диуретики, ИАПФ, бетта-блокаторы, БМКК, альфа-1 адреноблокаторы
периферического действия, седативные. Обоснуйте.
Диагноз: АГ III степени, не осложненная
Лечение:
первичная цель - достижение АД <140/90. При условии хорошей
переносимости снижение до 130/80.
Немедикаментозное лечение:
•
•
•
Изменение образа жизни
Нормализация веса
Ограничение поваренной соли
Медикаментозное лечение:
Хотя пациент младше 50 и без осложнений, но III степень, поэтому
назначим комбинацию ИАПФ + диуретик. Вообще, назначаем
ИАПФ/БРА + АК/диуретик, но мы выбираем из того, что в задаче.
Экзаменационный билет № 5
1. Распределение лекарственных средств в организме. Факторы, влияющие на
распределение. Примеры.
Распределение — это переход лекарства из системного кровотока в органы и ткани
организма. Большинство ЛС распределяется неравномерно и лишь незначительная часть
— относительно равномерно (некоторые ингаляционные средства для наркоза).
На характер распределения влияют многие факторы, но наиболее важными являются :
1. Растворимость ЛС в воде и липидах. Гидрофильные ЛС, имеющие малый
молекулярный вес, легко проходят во внеклеточные области, но не могут
проникнуть через мембраны клеток и (или) биологические барьеры. Липофильные
ЛС легко проникают через биологические барьеры и обычно быстро
распространяются по всему организму. Нерастворимые в жирах и воде ЛС могут
проникать через мембраны клеток при наличии особой трансмембранной
энергозависимой транспортной системы.
2. Степень связывания ЛС с белками. Лекарственный препарат, попав в кровь,
находится в ней в двух фракциях: свободной и связанной (ЛС, связанные с белком,
не взаимодействуют с рецепторами, ферментами и не проникают через клеточные
мембраны). Главным образом лекарства связываются с альбуминами. Уменьшение
связанной фракции лекарства на 10–20% приведет к увеличению свободной
фракции на 50–100%, что важно при использовании препаратов с малой широтой
терапевтического диапазона.
3. Особенности регионарного кровотока. Естественно, что после попадания ЛС в
систему циркуляторного русла оно, в первую очередь, достигает наиболее хорошо
кровоснабжаемых органов (сердце, легкие, печень, почки).
4. Наличие биологических барьеров, которые встречаются на пути распространения
ЛС : плазматические мембраны, стенка капилляров (гистогематический барьер),
ГЭБ, плацентарный барьер.
Гистогематический барьер разделяет плазму крови и интерстициальное пространство.
По сравнению с другими барьерами капиллярная стенка наиболее легко проницаема для
лекарств. ЛС проникают через щели, имеющиеся в местах контактов эндотелиальных
клеток, выстилающих капилляры изнутри.
Липидорастворимые вещества очень быстро диффундируют через мембрану,
водорастворимые и ионы — через поры.
Гематоэнцефалический барьер относится к числу сложнейших в анатомическом и
функцональном отношениях. Его проницаемость для лекарств определяет степень их
центрального действия и потому представляет особый интерес для фармакологии.
Собственно ГЭБ — барьер между кровью и интерстициальной жидкостью мозга. ГЭБ
представлен капиллярной стенкой, диффузным основным веществом и выстилающими ее
снаружи клетками и отростками нейроглии — опорной ткани мозга.
В целом ГЭБ ведет себя как типичная липидная мембрана, непроходимая для
ионизированных молекул. При выраженном кислородном голодании, травматическом
шоке, черепно-мозговой травме (ЧМТ), воспалении мозговых оболочек проницаемость
ГЭБ для лекарств вообще и тех, что обычно трудно проникают в мозг, заметно возрастает.
Распределение лекарственного средства в организме с учетом всех факторов, влияющих
на этот процесс, характеризуется фармакокинетическим показателем — объемом
распределения—Vd(Volumofdistribution). Это условный объем жидкости, необходимый
для равномерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого в
терапевтической концентрации в плазме крови после однократного внутривенного
введения, определяемый по формуле
;
где Vd— объем распределения;
D— введенная доза лекарственного вещества,
С0— начальная концентрация в крови.
Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме
крови. Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и
имеющих широкое распределение, характерно высокое значение Vd.. Если вещество в
основном циркулирует в крови,Vdимеет низкие величины. Данный параметр важен для
рационального дозирования веществ.
Если для условного человека с массой тела 70 кг Vd = 3 л (объем плазмы крови), это
означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы
крови и не выходит за пределы кровеносного русла.
Vd = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной
жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей. (Аминогликозидные антибиотики)
Vd = 40 л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество
распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости.
Vd = 400–600–1000 л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и
его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина (трициклический
антидепрессант) Vd = 1600 л. В связи с этим концентрация имипрамина в крови очень
низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ не эффективен.
2. Сахарный диабет: гипергликемическая кома. Проведите выбор лекарственных
средств для фармакотерапии гипергликемической комы. Оценка эффективности и
безопасности фармакотерапии при гипергликемической коме.
• Интенсивная терапия.
Коррекция гипергликемии осуществляется введением инсулина. Предпочтение отдают
инсулину короткого действия. Наиболее эффективно в/в капельное введение с помощью
дозаторов со скоростью 6-10 ЕД в час под постоянным контролем концентрации глюкозы
в крови. В зависимости от уровня гипергликемии первая доза может быть увеличена до 20
ЕД. В дальнейшем её регулируют таким образом, чтобы содержание глюкозы в крови
снижалось на 3-4 ммоль/час. Уровень глюкозы, до которого необходимо проводить
коррекцию, должен быть ниже её почечного порога (8-10 ммоль/л).
• Устранение дегидратации – регидратация – восполнение ОЦК, общего дефицита
жидкости. Проводят постепенно под контролем ЦВД, АД, ОЦК, осмолярности, уровня
глюкозы, натрия. Темп введения жидкостей, их количество и качество зависят от
состояния сердечно-сосудистой системы, функции почек. Рекомендуется следующая
схема:
1-й час вводят 1-2 л жидкости; 2-3-й час – 500 мл; каждый последующий час – по 250 мл.
Общий объём в первые 24 часа составляет около 4-7 л.
• Коррекция дефицита электролитов требует постоянного лабораторного контроля и
мониторинга изменений сердечно-сосудистой системы и функции почек. Обычно вводят
1% раствор калия хлорида при дефиците калия, при дефиците натрия – изотонические и
гипертонические растворы натрия хлорида. Потери магния восстанавливают 25%
раствором магния сульфата и панангином.
• Коррекция метаболического ацидоза должна быть направлена на активацию буферных
систем и нормализацию функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем,
оксигенацию крови, улучшение микроцеркуляции и перфузии органов и тканей.
При полном восстановлении сознания и способности глотать можно переходить на дробное
энтеральное питание с умеренным количеством белков и ограничением углеводов.
3. Артериальная гипертензия. Принципы выбора гипотензивных лекарственных
средств в зависимости от уровня АД и степени риска кардиоваскулярных
осложнений.
АРА=БРА II
Поражение органов мишеней (2 стадия) ГЛЖ (иАПФ, АРА)
Микроальбуминурия (иАПФ, АРА)
Поражения почек (иАПФ, АРА)
Бессимптомный атеросклероз (БCaК, иАПФ)
Кардиоваскулярные осложнения (3 стадия)
Ишемический инсульт, геморрагический инсульт, ТИА(любые препараты)
ИБС: ИМ, стенокардия (В-АБ, БCaК)
Наличие атеросклеротической бляшки ХСН (иАПФ, Б-АБ, диуретики, БРА II)
Заболевание периферических артерий (БCaК, иАПФ)
Фибрилляция предсердий (иАПФ, БРА II, БСаК)
Ф-ры риска: Беременностьь(БСфК, В-АБ, метилдопа)
СД (иАПФ, АРА)
Европейскими экспертами в 2007 г. для лечения АГ рекомендованы только шесть
рациональных комбинаций из пяти основных классов антигипертензивных препаратов:
1) тиазидный диуретик + ингибитор АПФ (ТД + иАПФ);
2) тиазидный диуретик + блокатор рецепторов ангиотензина II (ТД ++ БАР);
3) блокатор кальциевых каналов + ингибитор АПФ (БКК + иАПФ);
4) блокатор кальциевых каналов + блокатор рецепторов ангиотензина II (БКК +
БАР);
5) блокатор кальциевых каналов + тиазидный диуретик (БКК + ТД);
6) β-адреноблокатор + блокатор кальциевых каналов (дигидропиридин) (БАБ +
БКК).
Также признана целесообразной комбинация тиазидных диуретиков и калийсберегающих
средств (триамтерен, амилорид, спиронолактон), изучается рациональность комбинации
иАПФ и БАР, блокаторов ренина и тиазидных диуретиков. Безусловно эффективная
комбинация тиазидных диуретиков с β-адреноблокаторами, рекомендованная и успешно
использовавшаяся ранее, в настоящее время признана нежелательной из-за усиления
негативных метаболических эффектов. Ее не следует применять у пациентов с риском
сахарного диабета и метаболическим синдромом.
В настоящее время комбинация иАПФ и диуретика - одна из самых широко назначаемых.
Ее применение позволяет достичь целевого уровня АД более чем у 80% больных. В этом
случае:
- происходит потенцирование гипотензивных эффектов препаратов;
- иАПФ снижают активность РААС, повышающуюся при длительном назначении
диуретиков;
- диуретик повышает эффективность иАПФ у больных с нормо- и гипорениновой
формами АГ;
- иАПФ препятствуют развитию гипокалиемии на фоне диуретиков;
- иАПФ не влияют на липидный обмен и снижают гиперурикемию и гипергликемию,
возникающую на фоне приема диуретиков.
Ситуационная задача 5
Больная К., 48 лет, поступила в отделение в бессознательном состоянии. Со слов
родственников известно, что она с детства страдает сахарным диабетом 1 типа. Неделю
назад перенесла грипп. По поводу сахарного диабета получает Инсулин гларгин 30 ЕД в
качестве базисного инсулина и инсулин глулизин по 10 ЕД во время еды 3 раза в сутки.
При осмотре обращает на себя внимание сухость кожных покровов, шумное дыхание,
запах ацетона изо рта. Глюкоза крови 23,0 ммоль/л, в моче 6%, реакция на кетоновые тела
в моче резко положительная. Диагноз: Сахарный диабет 1типа, кетоацидотическая кома.
1. Проведите выбор лекарственных средств для фармакотерапии больной.
Лечение диабетической комы должно начинаться немедленно и включать мероприятия,
направленные на ликвидацию инсулиновой недостаточности, дегидратации и
гиповолемического шока, а также на восстановление баланса электролитов КЩС, запаса
глюкозы в организме и борьбу с причиной, вызвавшей кетоацидоз. Уже на
догоспитальном этапе необходимо производить достаточно энергичную инфузионную
терапию – внутривенное введение изотонического раствора NaCl. Регидратация играет
исключительно важную роль в лечении кетоацидоза. Дефицит жидкости составляет 1025% от массы тела больного, т.е. 6-10 литров, и восполняется физиологическим раствором
или 5% глюкозой.
Инсулинотерапия начинается сразу же, как устанавливается диагноз кетоацидоза, при
этом используются инсулины короткого действия. Доза инсулина в первый час лечения
составляет 10 ЕД внутривенно струйно или 16-20 ЕД внутримышечно. В последующем
каждый час вводится по 5-10 ЕД инсулина внутривенно или внутримышечно капельно
вместе с физиологическим раствором. Для этого 50 ЕД простого инсулина разводят в 500
мл физиологического раствора (или 0,45% раствора) и переливают капельно со скоростью
50-100 мл/ч, т.е. 5-10 ЕД/ч (первые 50мл раствора пропускают через систему - полная
сорбция поверхности трубок инсулина).
В том случае если в течение первых 2-3-х часов от начала терапии уровень гликемии не
снижается, дозу инсулина рекомендуется удвоить При достижении уровня гликемии 13-14
ммоль/л доза вводимого инсулина уменьшается вдвое и составляет 3-5 ЕД/ч.
Рекомендуется не снижать глюкозу крови ниже 10 ммоль/л, так как при этом возрастает
риск гипогликемии и гипоосмолярности.
Если глюкоза крови снижается до 10 ммоль/л и ниже, при сохраняющемся ацидозе,
рекомендуется по-прежнему вводить инсулин каждый час по 2-3 ЕД. При нормализации
КЩС следует перевести больного на подкожное введение инсулина по 6 ЕД каждые 2
часа, затем по 6 ЕД каждые 4 часа.
2. Контроль за эффективностью и безопасностью фармакотерапии кетоацидотической
комы.
2. Тактика ведения пациентки после стабилизации состояния.
На 2-3 сутки лечения при отсутствии кетоацидоза больной может быть переведен на 5-6
разовое введение инсулина короткого действия, а в дальнейшем на обычную
инсулинотерапию. Важным компонентом комплексного лечения кетоацидоза является
восстановление дефицита калия. Целесообразно начинать введение раствора KCl сразу же
или через 20-30 мин после начала инсулинотерапии, т.к. введение жидкости и инсулина
способствует быстрому снижению калия в крови за счет разведения его концентрации и
нормализации усвоения калия клетками.
Доза раствора KCl вводимого внутривенно капельно зависит от концентрации калия в
плазме. При уровне калия ниже 3,0 ммоль/л, необходимо вводить:
1. при 3-4 ммоль/л - 2 г/час
2. при 4-5 ммоль/л - 1, 5 г/час
3. при 5-6 ммоль/л - 0,5 г/час
При достижении уровня калиемии 6,0 ммоль/л введение раствора KCl внутривенно
следует прекратить и затем назначается калий внутрь. Необходимость введения фосфата
калия возникает лишь в том случае, если уровень фосфатов в плазме снижается ниже 1 мг
%.
При снижении рН крови ниже 7,0 возможно введение 4% раствора гидрокарбоната
натрия, который вводится из расчета 2,5 мл/кг фактической массы тела внутривенно
капельно, очень медленно.
При введении гидрокарбоната натрия дополнительно внутривенно капельно вводится
раствор хлорида калия из расчета 1,5-2 KCl (сухого вещества).
Для улучшения реологических свойств и предотвращения ДВС синдрома дважды в
первые сутки лечения рекомендуется вводить по 5000 ЕД гепарина внутривенно и под
контролем коагулограммы. Кроме того, назначаются антибиотики широкого спектра
действия с целью лечения или профилактики воспалительных заболеваний.
При снижении АД и других симптомах шока проводится терапия, направленная на подъем
АД и поддержания сердечной деятельности. После выведения больного из кетоацидоза
назначается диета, богатая углеводами, белками, калием. Жиры из питания исключаются
минимум на неделю.
Экзаменационный билет № 18
1. Прикладные аспекты персонализированной медицины в практике врача.
Фармакогенетическое тестирование, как одна из технологий персонализированной
медицины. Генетические факторы, влияющие на фармакодинамику ЛС.
Важную часть основ персонализированной медицины составляют шесть технологий и
подходов: (I) молекулярная диагностика, в особенности определение полиморфизма по
единичным нуклеотидам (SNP), (II) интеграция диагностики и лечения, (III) мониторинг
лечения, (IV) фармакогенетика, (V) фармакогеномика и (VI) фармакопротеомика.
Первые три составляющие известны хорошо. Но существуют некоторые различия во
мнениях о сути трех последних, которые можно определить следующим образом.
Фармакогенетика– это раздел клинической фармакологии, изучающий влияние
наследственности на фармакокинетику лекарственных препаратов и фармакологический
ответ.
Фармакогенетический тест — это процесс выявления конкретных полиморфизмов генов,
влияющих на фармакологический ответ.
Фарма-когенетический тест, как правило, проводится с помощью полимеразной цепной
реакции (ПЦР) после предварительного выделения ДНК пациен та. При этом в качестве
источника ДНК (т.е. генетического материала) используется или кровь пациента или
соскоб буккального эпителия.
Факторы, влияющие на ФД: Причиной изменения фармакодинамики ЛС могут быть
мутации в генах белков, выполняющих функцию фармакологических мишеней для ЛС
(рецепторы, ферменты, ионные каналы). Наример мутация гена В2-адренорецептора
(часто отсутствует бронхолитический эффект при приеме короткодействующих В2адреномиметиков (сальбутамол). Препараты выбора у таких людейдлительноействующие В-АМ (сальметерол).
2. Принципы фармакотерапия венозных и артериальных тромбозов и эмболий. Оценка
эффективности и безопасности фармакотерапии антикоагулянтами прямого действия.
1. Антикоагулянты прямого действия К лекарственным средствам этой группы относятся
гепарины с молекулярным весом от 10 000 до 16 000 дальтон и полусинтетические
низкомолекулярные гепарины 4000-6000 дальтон (дальтепарин натрия, нодропарин,
парнапарин, ревмпарин, эноксапарин), их производные и антитромбин III. Эффективность
гепарина в терапевтических дозах оценивают по времени свёртывания, активированному
частичному тромбопластиновому времени или тромбоэластограмме. Эффективность
гепарина в профилактических дозах оценивают по коагулограмме, а безопасность — по
времени свёртывания. При применении средних доз пре парата время свёртывания
определяют не реже 2 раз в сутки, а при применении низких доз — 1раз в 3дня на высоте
действия дозы. При дробном введении гепарина при наличии факторов риска возникно
вения кровотечения следует определять время свёртывания перед каждой инъекцией. С
целью обеспечения безопасности применения гепарина необходимо тщательное
наблюдение за возможным появ лением ранних признаков геморрагического синдрома
(определение содержания эритроцитов в моче).
2. Антикоагулянты непрямого действия К препаратам этой группы относят призводные
индандиона (фениндион) и кумарина (варфарин, неодикумарин, аценокумарол). Наиболее
широко применяют варфарин в связи с длительностью и предсказуемостью его действия.
Оценка эффективности и безопасности
Используют величину протромбинового времени по Квику или её производное — ПИ или
МНО. При приёме антикоагулянтов непрямого действия периодически проводят анализ
мочи с целью обнаружения эритроцитов.
3. Фибринолитики - активаторы плазминогена Основные тромболитические препараты —
стрептокиназа, стреп- тодеказа и алтеплаза. Контроль за эффективностью стрептокиназы
нередко затрудни телен, что обусловлено высокой активностью препарата — на высоте
его действия определение времени свёртывания, оценка тромбоэла- стограммы
неинформативны, так как кровь практически не свора чивается. Поэтому необходимо
тщательно наблюдать за состоянием пациента, каждую порцию мочи исследовать на
эритроциты. Крити ческий уровень фибриногена 100—200 мг%.
3. Основные фармакодинамические эффекты нитратов. Показания, режим дозирования
нитратов. Оценка эффективности и безопасности терапии стабильной стенокардии
нитратами.
Механизм действия и основные ФД эффекты.
Расширение венозных сосудов (уменьшают преднагрузку, а артерий — и постнагрузку на
сердце, уменьшение потребности миокарда в кислороде.
Другие эффекты венозных вазодилататоров — расширение сосудов головного мозга и его
оболочек, спазмолитическое действие на ГМК внутренних органов (бронхов,
мочевыводящих путей, матки, ЖКТ).
Молсидомин ингибирует раннюю фазу агрегации тромбоцитов вследствие уменьшения
выделения (или синтеза) серотонина, тромбоксана и других факторов агрегации.
Показания: купирование и профилактика приступов стабильной и нестабильной
стенокардии. Разгрузка сердца при ОСН. Нитраты можно применять также при
гипертензии в малом круге кровообращения, печёночных и почечных коликах Нитраты и
молсидомин применяют также при комплексной терапии ХСН, если иАПФ и АРА
противопоказаны.
Нитраты (1-2 т сублингвально-при необходимости) так же есть мази, р-р для в/в, таблетки
Молсидомин (внутрь 2-4 мг 2-3 р/д)
Купирование приступа-нитраты короткого действия: нитроглицерин и сублингвальный
аэрозоль изосорбида динитрата. Дейстиве через 2-3 мин.
Препарат принимать сидя, дабы предотвратить выраженное снижение АД, а в положении
лёжа — к ослаблению эффекта.
Если последовательный приём 3 таблеток нитроглицерина (или 3 доз аэрозоля изосорбида
динитрата для сублингвального применения) в течение 15—20 мин не купировал приступ,
необходимы исключение ИМ и проведение соответствующих неотложных мероприятий.
Если нитраты принимать при температуре воз духа выше 24-26 °С, все
фармакологические эффекты усиливаются. Для предупреждения приступа стенокардии
нитроглицерин иногда принимают за 5—10 мин до предполагаемой физической нагрузки.
Ситуационная задача 18
Пациент М. 78 лет обратился в поликлинику с просьбой о замене препарата,
«разжижающего кровь». Из анамнеза известно, что больной перенес 19 месяцев назад
инфаркт миокарда и кардиологом по месту жительства был назначен препарат
клопидогрел в дозе 75 мг /сут, при этом врач объяснил, что больному нужно «разжижать
кровь, чтобы не было повторного инфаркта». Также удалось выяснить, что у больного
имеется аспириновая бронхиальная астма и хронический эрозивный гастрит. Пациент
обратился с просьбой о замене дорогого по стоимости клопидогрела, т.к. слышал, что есть
более дешевые препараты «разжижающие» кровь, при этом им был назван препарат
Тромбо АСС (ацетилсалициловая кислота). Кроме того, пациент отмечает неприятные
ощущения в «подложечной области» и также просит назначить обследование и подобрать
ему лечение.
Ответьте на вопросы. 1. Обоснуйте назначение пациенту клопидогрела, а не препараты
ацетисалициловой кислоты.
У больного имеется аспириновый вариант бронхиальной астмы, в связи с этим
применение ацетилсалициловой кислоты противопоказано. Поэтому в качестве препарата
резерва назначен клопидогрел. Врач должен объяснить больному , что у него есть
противопоказания к применению препарата Тромбо АСС (кишечно-растворимая форма
ацетилсалициловой кислоты), что пациенту показано применение клопидогрела и что
имеются дженерики препарата по доступной стоимости.
2. Какие методы обследования необходимо провести пациенту для постановки
диагноза и назначения рациональной фармакотерапии.
Контроль ЭКГ, Эхо-кг, ОАКрови, ОАМочи, ЭГДС
3. Какой коагулогический параметр необходимо котролировать при применении
клопидогрела.
При применении дезагрегантов контроля коагулограммы не требуется.
4. Какие ингибиторы протонной помпы для лечения гастрита можно применять
совместно с клопидогрелом.
Совместно с клопидогрелем можно применять все ИПП , кроме омепразола.
Экзаменационный билет №31
1. Связывание лекарственных средств с белками крови. Факторы, влияющие на
связывание ЛС с белками. Примеры.
Связь с белками крови. Многие лекарственные вещества обладают выраженным физикохимическим сродством к макромолекулам, в связи с чем, попав в кровь или лимфу, они
связываются с белками, и находятся в крови в виде двух фракций: свободной и связанной.
Больше всего лекарств (салицилаты, пенициллины, сульфаниламиды и многие др.)
связываются с основным сывороточным белком – альбумином. В меньшей степени в этом
процессе принимают участие глобулины, кислый альфа1-гликопротеид, липопротеиды,
форменные элементы. Некоторые лекарства связываются одновременно с несколькими
структурами.
Фармакологически активна только свободная, несвязанная фракция лекарства. Лишь она
способна проникать через клеточные мембраны, влиять на специфические мишени,
подвергаться превращениям под влиянием ферментов или экскретироваться из организма.
Связь лекарства с белком достаточно непрочная, образование и распад комплекса
«лекарство-белок» происходит быстро. Благодаря этому свободная и связанная фракции
находятся в равновесии: в связанном виде вещество циркулирует в крови до тех пор, пока
концентрация свободной фракции не снизится, после чего происходит высвобождение его
части, что обеспечивает стабильность плазменной концентрации. Иными словами,
связавшись с белками крови, препарат образует депо.
Связывание с белками приобретает клиническое значение, если оно превышает 80-90%.
Так, уменьшение связанной фракции препарата с 98% до 96% способно увеличить
свободную фракцию с 2% до 4%, то есть в 2 раза, что чревато передозировкой. Это может
развиться при различных физиологических и патологических состояниях, при которых
уменьшается количество белка в крови (например, новорожденные и особенно
недоношенные, лица пожилого возраста, истощенные больные, пациенты с нарушенной
белково-синтетической функцией). Уменьшается связанная фракция при хронической
почечной недостаточности, хронических болезнях печени, сепсисе, ожогах, белковом
голодании не только вследствие гипоальбуминемии, но и в результате накопления
продуктов метаболизма, конкурирующих с лекарством за белок.
В патологических условиях изменения величины связанной фракции могут протекать в
обе стороны. Например, у антиаритмического препарата хинидина этот показатель,
составляющий в норме 87-92%, снижается при застойной сердечной недостаточности до
82%, а при хронической дыхательной недостаточности возрастает до 96%. При инфаркте
миокарда происходит накопление a1-кислого гликопротеина, что способствует
усиленному связыванию лидокаина, хинидина и др. Увеличение уровня белка в крови,
например, при онкологических заболеваниях может уменьшать величину свободной
фракции препарата, в связи с чем его эффект будет снижаться.
2. Фармакодинамические эффекты и нежелательные лекарственные реакции
статинов. Показания к назначению. Комбинированная гиполипедемическая
терапия.
Показанием для назначения статинов являются: ИБС, стенокардия, после сердечнососудистых катастроф: перенесенного инфаркта миокарда, инсульта, после операции
аортокоронарного шунтирования, после стентирования коронарных артерий,
при ожирении, сахарном диабете, лицам старше 40 лет с высоким риском сердечно –
сосудистой патологии.
Согласно рекомендациям NCEP (США), лечение статинами начинают при уровне
ХСЛПНП более 5 ммочь/л и при наличии одного ФР ИБС, ХСЛПНП равен 3,4 ммоль/л и
более и при наличии двух ФР ИБС, ХСЛПНП менее 3,4 ммоль/л на фоне проявлений ИБС
или другого атеросклеротического поражения сосудов.
Фармакодинамика и механизм действия. Гипохолестеринемический эффект при
применении статинов проявляется сравнительно быстро. Они снижают синтез
холестерина и ЛПОНП в печени благодаря угнетению активности фермента З-гидрокси-3метилглутарил-коэнзим А-редуктазы. Это способствует компенсаторному увеличению
липопротеиновых рецепторов печени, что приводит к уменьшению в плазме
концентрации ЛПНП, ЛППП и аполипопроте-ина В вследствие их печеночного
катаболизма. В меньшей степени в крови снижается содержание триглицеридов и
повышается количество ЛПВП.
Статины не только замедляют прогрессирование атеросклероза, но и дают ряд других
эффектов:
• улучшение функционирования эндотелия;
• уменьшение процессов окисления ЛПНП;
• истощение и физико-химическая стабилизация липидного ядра атеро-склеротической
бляшки;
• ингибирование тромбообразования;
• уменьшение тромбогенного ответа;
• противовоспалительный эффект.
Основной целью при лечении статинами является снижение уровня холестерина ЛПНП на 25%. Лечение статинами должно быть многолетним, практически
пожизненным, так как при их отмене клинический эффект быстро исчезает. Препараты
безопасны, в частности, в плане оцкогенности.
НЛР. Статины обычно хорошо переносятся. У 1—2% пациентов наблюдается повышение
печеночных трансаминаз без нарушения функций печени; у 10-11% больных повышается
уровень мышечной креатинкиназы (как правило, не более чем в 3—5 раз), что может
сопровождаться миалгией, редко — миопатией (у 0,1—0,2% больных) и повреждением
мышечной ткани (рабдомиолиз). Кроме того, возможны диспепсические расстройства
(запор, боли в животе, тошнота), головная боль, кожная сыпь.
Статины противопоказаны при активном гепатите и циррозе печени, повышении уровня
трансаминаз, при беременности и кормлении грудью, при индивидуальной
непереносимости.
Лекарственные взаимодействия. Во избежание связывания с анионообменны-ми
смолами статины принимают через 4 ч после приема холестирамина. Циметидин,
ранитидин и омепразол могут повысить биодоступность препаратов.
Один из путей печеночной биотрансформации большинства статинов осуществляется с
помощью микросомального изофермента Р450 CYP 3A4. Флувастатин метаболизируется
на 50—80% с помощью изофермента CYP 2C9. Конкуренция с другими ЛС на уровне
ферментативных реакций может привести к увеличению концентрации статинов в крови и
усилению побочных реакций.
Лекарственные взаимодействия можно представить следующим образом: симвастатин,
аторвастатин, ловастатин — циклоспорин А, эритромицин, карбамазепин, фенитоин,
фенобарбитал, астемизол, лоратидин, терфенадин, верапамил, фелодипин, нифедипин,
амиодарон, хинидин, лидокаин, мидазо-лам, триазолам, имипрамин, флуоксетин,
нефазодон, тербинафин, флуконазол, итраконазол, флувастатин — алпрснолол,
диклофенак, гексобарбитал, диазепам, толбутам ид.
3. Клинико фармакологические подходы к терапии туберкулеза. Выбор
лекарственных препаратов. Схемы терапии. Оценка эффективности и
безопасности длительной терапии туберкулеза.
Фармакотерапия противотуберкулезными лекарственными препаратами в настоящее
время остается одним из ведущих методов комплексного лечения пациентов с
туберкулезом.
Для лечения применяются лекарственные препараты, обладающие бактериостатическим
или бактерицидным действием в отношении микобактерий туберкулёза:
• аминогликозиды; рифамицины; гидрозид изоникотиновой кислоты и его производные;
полипептиды; ПАСК; пиразинамид; тиамиды; фторхинолоны; циклосерин; этамбутол.
К основным противотуберкулезным лекарственным средствам (высоко эффективным при
лечении туберкулеза, вызванного лекарственно-чувствительными штаммами
микобактерий туберкулёза) относятся изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и
стрептомицин.
Резервные противотуберкулезные лекарственные средства (канамицин, амикацин,
капреомицин, циклосерин, рифабутин, протионамид, этионамид, ПАСК и фторхинолоны)
применяются у пациентов с высокой вероятностью или доказанной лекарственной
устойчивостью микобактерий туберкулёза к основным противотуберкулезным
лекарственным средствам.
Основные принципы фармакотерапии:
• начало лечения на ранних стадиях заболевания, непосредственно после установления
диагноза (по возможности);
• одновременное применение нескольких лекарственных средств;
• длительность лечения;
• осуществление медицинского контроля за проведением фармакотерапии.
Эти принципы обусловлены следующими особенностями туберкулезного процесса:
• при прогрессирующем заболевании происходит быстрое размножение микобактерий
туберкулёза с последующим их распространением гематогенным, лимфогенным и
бронхогенным путем;
• в очаге специфического воспаления одновременно находятся несколько популяций
микобактерий туберкулёза, различных по локализации и активности метаболизма:
— при активном процессе преобладают внеклеточные формы микобактерий туберкулёза с
высокой степенью метаболической активности;
— в условиях продолжающегося лечения увеличивается количество фильтрирующихся и
L-форм микобактерий туберкулёза, которые расположены преимущественно
внутриклеточно и обладают очень низкой метаболической активностью;
• у любого пациента с впервые выявленным туберкулезом имеется небольшое количество
микобактерий туберкулёза, монорезистентных к определенным противотуберкулезным
лекарственным средствам (в результате спонтанных мутаций). С учетом того, что в
каверне диаметром 2 см находится 100 миллионов бактериальных клеток, там имеются
МБТ, устойчивые ко всем противотуберкулезным лекарственным средствам.
Учитывая вышеперечисленные особенности в фармакотерапии туберкулеза, выделяют 2
периода или фазы лечения.
• Начальная, или интенсивная, фаза лечения направлена на подавление быстро
размножающихся микобактерий туберкулёза с высокой метаболической активностью (с
учетом имеющихся лекарственно-устойчивых форм) и предотвращение развития
вторичной лекарственной устойчивости.
• В фазе продолжения лечения воздействие направлено на оставшиеся медленно
размножающиеся микобактерии туберкулёза с низкой метаболической активностью, в
большинстве своем расположенные внут-риклеточно. На этом этапе главной задачей
является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция
репаративных процессов в легких.
Переход к фазе продолжения терапии показан после прекращения бактериовыделения (по
данным микроскопии мокроты) и наступления положительной клиникорентгенологической динамики процесса в легких.
В настоящее время разработаны стандартные режимы фармакотерапии
противотуберкулезными лекарственными препаратами, которые применяются до
получения результатов бактериологического исследования мокроты с уточнением
чувствительности МБТ.
Оценка эффективности лечения.
Эффективность лечения оценивается по динамике клинико -рентгенологических
изменений и данным контрольного микробиологического исследования мокроты.
Возможны следующие варианты:
• эффективный курс фармакотерапии, подтвержденный клинически, рентгенологически и
микробиологически (у пациентов с МБТ+ до начала лечения). На фоне адекватного
режима фармакотерапии отмечается положительная клинико-рентгенологическая
динамика, подтверждено отсутствие бактериовыделения (2-кратно на 5-м месяце и по
окончании курса);
• эффективный курс фармакотерапии, подтвержденный клинически и рентгенологически
(у пациентов с МБТ- до начала лечения);
• неэффективный курс фармакотерапии. На 5-м месяце и позднее у пациента сохраняется
или появляется бак-териовыделение, отмечена отрицательная клиникорентгенологическая динамика, потребовавшая изменения режима лечения.
Развитие вторичной лекарственной устойчивости является объективным клиническим
критерием неэффективно проводимой фармакотерапии. О начале формирования
вторичной лекарственной устойчивости МБТ свидетельствует феномен "падения и
подъема" бактериовыделения. При этом до начала лечения при микроскопии мокроты у
больных определяется большое количество микобактерий туберкулёза. После начала
лечения число микобактерий туберкулёза при микроскопии мокроты начинает снижаться,
и к 2—3-му месяцам результат микроскопии становится отрицательным — феномен
"падения". Однако к 6-му месяцу результат микроскопии мокроты вновь становится
положительным — "подъем". Фактически это происходит в результате гибели
чувствительных микобактерий туберкулёза и размножения лекарственно-устойчивых
штаммов.
Ситуационная задача 31
Больной 50 лет (масса тела 60 кг) страдает бронхоэктатической болезнью. Частые (3-4
раза в год) обострения. Во время последнего обострения в посеве мокроты обнаружена P.
aeruginosae, принимал цефепим ВВ с положительным эффектом. Настоящее обострение в
течении недели: лихорадка, кашель с густой гнойной мокротой, одышка. В домашних
условиях 4 дня получал инъекции гентамицина по 40 мг 2 раза вдень ВМ. В связи с
неэффективностью этой терапии был госпитализирован.
Ответьте на вопросы.
• Оцените рациональность и эффективность амбулаторной терапии. Выберите один
наиболее правильный ответ:
1. амбулаторная терапия адекватна диагнозу и индивидуальным особенностям больного;
2. доза генамицина была выбрана неправильно (слишком низкая);
3. гентамицин следовало бы вводить внутривенно;
4. гентамицин вообще не следовало бы назначать этой больной.
• Какие препараты следует использовать для терапии больного в стационаре? Выберите
один наиболее правильный ответ:
1. цефепим - так как это средство ранее уже было эффективным;
2. продолжить терапию гентамицином;
3. респираторные хинолоны;
4. ципрофлоксацин;
5. макролиды;
6. антисинегнойные пенициллины;
• Как долго у больного следует продолжать антибактериальную терапию? Выберите один
наиболее правильный ответ:
1. до нормализации температуры тела;
2. до нормализации температуры тела + 2-3 дня;
3. не менее 3-х недель (при наличии эффективности);
4. до исчезновения в мокротеP.aeruginosae.
• В данной ситуации пациенту также показано (выберите один наиболее правильный
ответ):
1. бромгексин внутрь;
2. низкомолекулярные декстраны;
3. ацетилцистеин;
4. лечебная бронхоскопия с эндобронхиальным введением антибиотиков;
5. бронхолитики
Экзаменационный билет №44
1. Распределение лекарственных средств в организме. Факторы, влияющие на
распределение. Примеры.
Распределение — это переход лекарства из системного кровотока в органы и ткани
организма. Большинство ЛС распределяется неравномерно и лишь незначительная часть
— относительно равномерно (некоторые ингаляционные средства для наркоза).
На характер распределения влияют многие факторы, но наиболее важными являются :
1. Растворимость ЛС в воде и липидах. Гидрофильные ЛС, имеющие малый
молекулярный вес, легко проходят во внеклеточные области, но не могут
проникнуть через мембраны клеток и (или) биологические барьеры. Липофильные
ЛС легко проникают через биологические барьеры и обычно быстро
распространяются по всему организму. Нерастворимые в жирах и воде ЛС могут
проникать через мембраны клеток при наличии особой трансмембранной
энергозависимой транспортной системы.
2. Степень связывания ЛС с белками. Лекарственный препарат, попав в кровь,
находится в ней в двух фракциях: свободной и связанной (ЛС, связанные с белком,
не взаимодействуют с рецепторами, ферментами и не проникают через клеточные
мембраны). Главным образом лекарства связываются с альбуминами. Уменьшение
связанной фракции лекарства на 10–20% приведет к увеличению свободной
фракции на 50–100%, что важно при использовании препаратов с малой широтой
терапевтического диапазона.
3. Особенности регионарного кровотока. Естественно, что после попадания ЛС в
систему циркуляторного русла оно, в первую очередь, достигает наиболее хорошо
кровоснабжаемых органов (сердце, легкие, печень, почки).
4. Наличие биологических барьеров, которые встречаются на пути распространения
ЛС : плазматические мембраны, стенка капилляров (гистогематический барьер),
ГЭБ, плацентарный барьер.
Гистогематический барьер разделяет плазму крови и интерстициальное пространство.
По сравнению с другими барьерами капиллярная стенка наиболее легко проницаема для
лекарств. ЛС проникают через щели, имеющиеся в местах контактов эндотелиальных
клеток, выстилающих капилляры изнутри.
Липидорастворимые вещества очень быстро диффундируют через мембрану,
водорастворимые и ионы — через поры.
Гематоэнцефалический барьер относится к числу сложнейших в анатомическом и
функцональном отношениях. Его проницаемость для лекарств определяет степень их
центрального действия и потому представляет особый интерес для фармакологии.
Собственно ГЭБ — барьер между кровью и интерстициальной жидкостью мозга. ГЭБ
представлен капиллярной стенкой, диффузным основным веществом и выстилающими ее
снаружи клетками и отростками нейроглии — опорной ткани мозга.
В целом ГЭБ ведет себя как типичная липидная мембрана, непроходимая для
ионизированных молекул. При выраженном кислородном голодании, травматическом
шоке, черепно-мозговой травме (ЧМТ), воспалении мозговых оболочек проницаемость
ГЭБ для лекарств вообще и тех, что обычно трудно проникают в мозг, заметно возрастает.
Распределение лекарственного средства в организме с учетом всех факторов, влияющих
на этот процесс, характеризуется фармакокинетическим показателем — объемом
распределения—Vd(Volumofdistribution). Это условный объем жидкости, необходимый
для равномерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого в
терапевтической концентрации в плазме крови после однократного внутривенного
введения, определяемый по формуле
;
где Vd— объем распределения;
D— введенная доза лекарственного вещества,
С0— начальная концентрация в крови.
Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме
крови. Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и
имеющих широкое распределение, характерно высокое значение Vd.. Если вещество в
основном циркулирует в крови,Vdимеет низкие величины. Данный параметр важен для
рационального дозирования веществ.
Если для условного человека с массой тела 70 кг Vd = 3 л (объем плазмы крови), это
означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы
крови и не выходит за пределы кровеносного русла.
Vd = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной
жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей. (Аминогликозидные антибиотики)
Vd = 40 л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество
распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости.
Vd = 400–600–1000 л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и
его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина (трициклический
антидепрессант) Vd = 1600 л. В связи с этим концентрация имипрамина в крови очень
низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ не эффективен.
2. Классификация, спектр антибактериальной активности, нежелательные реакции
пенициллинов. Методы оценки эффективности и безопасности пенициллинов.
В настоящее время группа пенициллинов представлена большим количеством препаратов,
значительно отличающихся по спектру и силе антибактериального действия.
Классификация пенициллинов:
I поколение - это естественные пенициллины (пенициллин и феноксиметилпенициллин
(пенициллин G), бициллины);
II поколение - пенициллиназорезистентные пенициллины, устойчивые к b-лактамазам
(метициллин, оксациллин, клоксациллин, нафциллин, флуклоксациллин);
III поколение - пенициллины широкого спектра действия (ампициллин, амоксициллин,
ампиокс, бакампициллин).
IV поколение - карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин);
V поколение - уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин);
VI поколение - комбинированные пенициллины (ингибиторы b-лактамаз).
I поколение. Природные пенициллины (бензилпенициллин или пенициллин G,
феноксиметилпенициллин или пенициллин V (фау)).
Природный или естественный пенициллин (образуется грибами рода Penicillinum)
является прототипом всех последующих пенициллинов, число которых в настоящее время
составляет несколько десятков. Это первый антибиотик, предложенный в 1940 году и до
сих пор сохранивший свое значение в связи с высокой клинической эффективностью при
ряде распространенных инфекций, его доступностью и дешевизной.
Пенициллин действует бактерицидно на размножающиеся клетки, подавляя синтез
клеточной стенки бактерий.
Пенициллин обладает высокой антибактериальной активностью, но спектр его действия
ограничен, и он относится к антибиотикам узкого спектра действия. Эффективен
преимущественно против грам ”+” кокков (пневмококки, стрептококки, а также
менингококки, гонококки) и некоторых анаэробных бактерий. Практически не действует
на грам ”-” бактерии. Основной фактор ограничивающий антибактериальную активность
пенициллина - это продукция многими видами бактерий b-лактамазы (пенициллиназы),
которая разрушает b-лактамное кольцо молекулы пенициллина.
Пенициллин широко используется в лечении таких распространенных заболеваний, как
пневмония, рожистое воспаление, менингит, а также при газовой гангрене, гонорее,
сифилисе, дифтерии, кожной форме сибирской язвы.
Пенициллин не применяется внутрь, так как плохо всасывается и разрушается в желудке.
Обычная доза пенициллина для взрослого составляет 500 тыс. ЕД в/м. Препарат можно
также вводить в/в в виде болюса или капельно. Быстрое выведение пенициллина почками
вынуждает для поддержания эффективной концентрации в крови к частому введению (4-6
раз в сутки).
Токсических эффектов у пенициллина в обычно применяемых дозах нет. Широта
терапевтического действия эффекта большая. Это позволяет использовать пенициллин в
широких диапазонах доз в зависимости от тяжести состояния для увеличения
эффективности. При очень тяжелых инфекциях суточная доза пенициллина может быть
увеличена до 20-30 млн. ЕД (мега-дозы).
В клинической практике используются следующие препараты - бензилпенициллина
натриевая соль, бензилпенициллина калиевая соль, бензилпеницилина новокаиновая соль,
бициллин-1 и бициллин-5.
3. Клинико-фармакологические подходы в лечении бронхиальной астмы.
Ступенчатая терапия.
Система оказания помощи больным в соответствии с тяжестью проявлений астмы
предусматривает ступенчатый подход к лечению. Выбор препаратов и методика их
применения определяются степенью тяжести течения заболевания, обозначаемой как
соответствующая ступень.
Ступенчатый подход к терапии имеет целью достижение максимального контроля
симптомов бронхиальной астмы путем подбора оптимальных для данного больного
препаратов и их доз, дающих наименьшие побочные эффекты. Схематически этот
подход может быть изложен следующим образом:
1 Ступень - легкое эпизодическое течение.
У больных, относящихся к этой группе, заболевание характеризуется
возникновением редких, как правило, кратковременных, минимально выраженных
астматических симптомов без существенных функциональных нарушений,
возникающих обычно при определенных провоцирующих ситуациях.
Легкую эпизодическую астму следует лечить путем активного выявления
провоцирующих факторов и их устранения. Этот подход, имеющий значение и для
других групп более тяжелых больных, у пациентов с легкой эпизодической астмой в ряде
случаев дает эффект без каких-либо дополнительных лечебных мероприятий.
При недостаточной его эффективности для снятия симптомов могут быть
использованы бетта-2-агонисты короткого действия. Эти же препараты или
кромогликат натрия применяются профилактически перед физической нагрузкой или
контактом с аллергеном. Курс противовоспалительной терапии может быть назначен
в периоды обострений.
2 Ступень - легкое персистирующее течение
Астма характеризуется хотя и легкой, но более отчетливой,
клинически и функционально выраженной персистирующей симптоматикой в
периоде обострения, что свидетельствует о наличии текущего воспаления в
дыхательных путях, требующего активного лечения. Для этой группы больных
препаратом выбора должны являться ингаляционные противовоспалительные
средства / натрия кромогликат или натрия недокромил/, назначаемые на длительный
срок и практически лишенные существенных побочных эффектов.
Кратковременно возникающие ухудшения в виде приступов удушья или затрудненного
дыхания следует купировать применением бетта-2 агонистов короткого действия,
назначаемых по потребности, но не чаще 3-4 раз в сутки. Повышение потребности в
бетта -2-агонистах означает необходимость усиления противовоспалительной терапии.
Участники Международной рабочей группы по риску и безопасности
противоастматической терапии указывают на нецелесообразность использования
ингаляционных ГКС у больных легкой персистирующей астмой из-за возможного
развития побочных эффектов при их длительном применении. В связи с этим
подчеркивается высокая противовоспалительная активность натрия недокромила в
сопоставлении с таковой ингаляционных ГКС / эффективность 16 мг натрия
недокромила сопоставима с эффективностью 400 мкг беклометазона дипропионата/.
3 Ступень- течение средней тяжести.
Эта ступень характеризуется существенной вариабельностью частоты и тяжести
астматических симптомов от относительно легких до значительно выраженных и
лабильностью функциональных показателей / скоростные показатели ОФВ 1 и ПОС
выд. Составляют 60-80% от должных величин, суточный разброс 20-30%/. Поэтому
важно, чтобы терапия больных этой группы была как можно более
индивидуализированной.
В лечении больных бронхиальной астмой средней тяжести течения в различных
комбинациях используется практически весь арсенал противоастматических
средств. С учетом воспалительной природы заболевания основную роль в лечении
играют ингаляционные противовоспалительные препараты / натрия кромогликат,
недокромил, ГКС/, назначаемые, как правило, ежедневно длительно с подбором в
последующем индивидуальных поддерживающих доз.
Начальные дозы этих препаратов определяются степенью выраженности симптомов в
каждой конкретной ситуации и варьируют в широких пределах / от 200 до 800 мкг в сутки
для ингаляционных ГКС/. В целях контроля над симптомами, особенно
ночными, показано использование бронходилятаторов, преимущественно
пролонгированного действия. Вопрос о выборе групп бронходилатирующих препаратов
/ бетта-2-аганисты, метилксантины/ решается индивидуально в зависимости от
получаемого эффекта и переносимости препаратов.
Применение холинолитических препаратов показано при наличии признаков ваготонии,
что нередко имеет место у больных старшей возрастной группы. Для купирования
умеренно выраженных кратковременных нарастаний симптомов больные могут
использовать бетта-2 агонисты короткого действия с соблюдением рекомендованных
ограничений. Остро возникающие или более длительные ухудшения состояния
больных,
включая развитие приступов удушья различной интенсивности и длительности,
требуют для купирования однократного или повторного /в виде курсов/
парентерального введения бронхолитических, а в случаях их недостаточной
эффективности и глюкокортикостероидных препаратов с индивидуальным
подбором доз и длительности курса. Возможно также назначение коротких курсов
пероральных ГКС.
Ситуационная задача 44
Больной Б., 65 лет, вес 60 кг, не курит. Диагноз: ХОБЛ. Принимает теофиллин
замедленного высвобождения по 400 мг/сут Постбронходилатационный ОФВ1 – 70%,
одышка только при быстрой ходьбе. Последние 2 года было по одному обострению
заболевания, лечился амбулаторно антибиотиками. 2 дня назад появился насморк,
усилился кашель, температура – 39°С. Самостоятельно начал прием антигриппина
(парацетамол –500 мг, хлорфенаминмалеат – 10 мг, аскорбиновая кислоты 200 мг) по 1
шипучей таблеткена стакан воды 3 раза в день. Врачом назначен кларитромицин 250 мг 2
раза/сут. Через 5 дней температура нормализовалась, появилась тошнота, тремор,
тахикардия, головная боль.
Выберите один правильный ответ.
1). По классификации ХОБЛ (GOLD 2011) больной относится к группе:
А. Д (высокий риск обострения, много симптомов).
Б. С (высокий риск обострения, мало симптомов).
В. В (низкий риск обострения, много симптомов).
Г. А (низкий риск обострения, мало симптомов).
Д. Трудно определить.
2). Врач расценил симптомы, появившиеся на 5-й день лечения, как проявление НПР
теофиллина. Физиологическими состояниями усиления действия теофиллина могли быть:
А. Повышение чувствительности тканей к действию теофиллина.
Б. Повышение биодоступности теофиллина при гипоксии.
В. Уменьшение связи теофиллина с белками плазмы при гиперкапнии.
Г. Развитие гипокалиемии на фоне теофиллина.
Д. Снижение клиренса теофиллина на фоне высокой температуры и острого
респираторного заболевания.
3). Межлекарственные взаимодействия, которые могли снизить клиренс теофиллина,– это:
МАКРОЛИДЫ!!!!!
А. Высокая доза аскорбиновой кислоты.
Б. Высокая доза хлорфенаминмалеата.
В. Парацетамол и кларитромицин.
Г. Сочетание аскорбиновой кислоты с хлорфенаминоммалеатом.
Д. Сочетание кларитромицина с аскорбиновой кислотой.
4). Врач отменил антигриппин, кларитромицин и теофиллин. Рекомендации по
дальнейшему лечению с учетом спирометрических показателей, частоты обострений и
выраженности симптомов ХОБЛ:
А. Ипратропия бромид по потребности.
Б. ИГКС + длительно действующие β2-агонисты.
В. ИГКС + тиотропия бромид.
Г. Рофлумиласт.
Д. Рофлумиласт+длительно действующие агонисты β2-адренорецепторов
Экзаменационный билет №57
1. Понятие о тератогенном, эмбриотоксическом и фетотоксическом действии ЛС на
плод, значение, примеры.
Эмбриотоксическое действие возникает в первые 3 нед. после оплодотворения и
заключается в отрицательном влиянии лекарств на зиготу и бластоцист, находящиеся в
просвете фаллопиевых труб или в полости матки (до имплантации) и питающиеся
маточным секретом.
Повреждение и, как правило, гибель бластоциста вызывают следующие вещества:
гормоны (эстрогены, прогестагены, соматотропный гормон, дезоксикортикостерона
ацетат), антиметаболиты (меркаптопурин, фторурацил, цитарабин и др.), ингибиторы
углеводного (йодацетат) и белкового (актиномицин) обмена, салицилаты, барбитураты,
сульфаниламиды, фторсодержащие вещества, антимитотические средства (колхицин и
др.), никотин.
Тератогенное действие может развиться от начала 4-й до конца 8-й недели беременности и
приводит к различным нарушениям нормального развития плода, возникновению
аномалий внутренних органов и систем. Вариант порока зависит от срока беременности
(от того, какие органы закладываются и интенсивно формируются в период приема
лекарственного средства).
Вероятность развития порока зависит не только от назначаемого беременной женщине
препарата, но и от ее возраста (вероятность возрастает, если беременная моложе 17 и
старше 35 лет), от состояния ее здоровья, функционирования органов элиминации
лекарств, дозы препарата, длительности его назначения, генетической
предрасположенности к развитию того или иного порока.
По степени опасности тератогенные вещества можно разделить на 3 группы:
I группа — наиболее опасна. К ней относятся талидомид, антифолиевые препараты,
андрогены и диэтилстильбэстрол. Последний препарат примерно у 70 % женских плодов
нарушает нормальное развитие репродуктивного тракта, приводя у взрослых женщин к
бесплодию, выкидышам, более частому мертворождению, развитию злокачественных
опухолей в шейке матки и пр. У мужских плодов также нарушается развитие
репродуктивного тракта, проявляющееся затем в крипторхизме, ненормальном развитии
полового члена, различных поражениях семенников, в том числе неопластических,
появлении кист эпидидимуса, воспалении простаты, чаще встречающихся олигоспермии,
азооспермии, малой подвижности сперматозоидов и их ненормальности .
Ко II группе относят антиэпилептические средства, включая дифенин, фенобарбитал,
алкилирующие средства (цитостатики), пероральные антидиабетические средства.
III группа — наименее опасные, но зато более широко применяемые средства:
салицилаты, антибиотики (левомицетин, тетрациклины), противотуберкулезные средства,
фторотан (опасен для служащих анестезиологических отделений), антагонисты витамина К, бензодиазепины, мепротан, нейролептики, мочегонные и пр.
Опасность этих препаратов относительна. Она зависит от срока беременности
(наибольшая опасность от 3 до 10 нед), возраста женщин (слишком молодых и уже
стареющих, когда половая эндокринная система еще не созрела или уже заканчивает
функцию), патологии печени и почек (приводящих к задержке вещества в организме), от
генетических особенностей плода. Даже талидомид, относящийся к первой группе, вызвал
пороки развития у детей только 20 % женщин, получавших его в наиболее опасный
период беременности.
Cтепень проникновения через плацентарный период зависит от молекулярного веса,
жирорастворимости, времени экспозиции:
• лекарственные вещества с низким молекулярным весом (< 600 г/моль) проходят через
плацентарный барьер значительно лучше, чем препараты с более высоким молекулярным
весом. Лекарственные средства, имеющие молекулярный вес > 1000 г/моль, очень редко
проникают через плаценту. К таким препаратам относятся инсулин и гепарин, применение
которых при беременности практически безопасно для плода;
• жирорастворимые средства значительно лучше проникают через плаценту, чем
водорастворимые. По этому показателю гидрофильному лоратадину следует отдать
предпочтение при назначении беременным перед жирорастворимым дифенгидрамином
(димедролом), обладающим выраженным седативным эффектом;
• вероятность проникновения через плаценту зависит от времени пребывания препарата в
крови, поэтому средства с длительным периодом полувыведения или лекарственные
формы с медленным высвобождением действующего вещества потенциально более
опасны в отношении неблагоприятного воздействия на плод, чем быстро
метаболизирующиеся и короткодействующие средства.
2. Фармакодинамические эффекты, показакия, режим дозирования, нежелательные
лекарственные, лекарственное взаимодействие антиаритмических препаратов 1
класса.
Антиаритмические средства (класс 1)угнетают автоматизм синусно-предсердного узла
и эктопического водителя ритма, возбудимость волокон Пуркинье и миофибрилл,
уменьшают скорость проведения импульса через предсердно-желудочковый узел и
волокна Пуркинье. Препараты этой группы вызывают снижение минутного объема сердца
и АД, повышение конечного диастолического давления левого желудочка.
Хинидин снижает проницаемость клеточной мембраны и нарушает транспорт ионов
калия, натрия и кальция, оказывает антихолинергическое действие и подавляет
стимуляцию сердца катехоламинами.
Биодоступность хинидина составляет 70-80%. При приеме препарата до еды
максимальная концентрация его в крови достигается через 1-3 ч, после еды — через 3-6 ч.
При внутримышечном введении биодоступность препарата составляет 85-90%, время
достижения максимальной концентрации в крови 1,5-2 ч.
При внутривенном введении хинидина конечный объем его распределения равен 2,3±0,18
л/кг, период полувыведения — 7,3±0,3 ч, общий клиренс — 3,85±0,33 мл/мин.кг.
Метаболизируется в печени. В неизмененном виде с мочой выводится 20% хинидина
(почечный клиренс составляет 4,7 мл/мин.кг), с желчью — 5%.
Замедление выведения хинидина наблюдается при застойной сердечной недостаточности,
циррозе печени, гипоальбуминемии, тяжелом поражении почек. У больных с застойной
сердечной недостаточностью всасывание хинидина из мышц замедляется в 2 раза,
уменьшается также биодоступность препарата при приеме внутрь. Рифампицин, дифенин,
фенобарбитал ускоряют биотрансформацию хинидина, в то время как циметидин и
метилдопа угнетают его окисление. При применении хинидина в сочетании с дигоксином
в обычных дозах наблюдается изменение фармакокинетики (элиминации, распределения и
связывания с белками) и повышение его концентрации в крови. Это приводит к развитию
нежелательных побочных и токсических эффектов.
Хинидин показан при мерцательной аритмии, особенно после электроимпульсной терапии
с целью профилактики рецидивов; трепетании предсердий; пароксизмальной
наджелудочковой тахикардии; частой предсердной и желудочковой экстрасистолии;
желудочковой тахикардии.
Препарат нельзя применять при повышенной чувствительности к нему, сердечной
недостаточности, значительной кардиомегалии, шоке, тромбоэмболии, тяжелой почечной
и печеночной недостаточности, интоксикации сердечными гликозидами, предсердножелудочковой блокаде II-III степени и острых блокадах ножек пучка Гиса.
При лечении хинидином могут наблюдаться артериальная гипотония, асистолия,
фибрилляция желудочков, предсердно-желудочковая блокада I-III степени, синусовая
брадикардия, анорексия, тошнота, рвота, понос, нарушения слуха, зрения, лихорадка,
крапивница, тромбоцитопения, пароксизмальная тахикардия при переходе мерцания в
трепетание предсердий с предсердно-желудочковым проведением 1:1.
Существуют препараты хинидина пролонгированного действия: хинидина сульфат (0,3 г),
хинидина глюконат (0,33 г), хинидина полигалактозонат (0,275 г), хинидина бисульфат
или хинидиндурулес (0,25 г). Их назначают по 1-2 таблетки 2-3 раза в сутки. Кинилентин
(хинидина бисульфат) при приеме внутрь почти полностью всасывается в течение часа.
Период полувыведения составляет 10 ч, максимальная концентрация достигается через 1
ч.
Новокаинамид (прокаинамид, пронестил) — одно из наиболее эффективных
антиаритмических средств I группы. Как и хинидин, подавляет автоматизм эктопических
водителей ритма и в меньшей степени синусно-предсердного узла. Новокаинамид
замедляет также проводимость, что выражается в уменьшении скорости нарастания
потенциала действия (фаза 0) и его амплитуды за счет снижения проницаемости мембран
для ионов натрия.
Биодоступность новокаинамида составляет 85%, препарат всасывается из желудка через
15-30 мин, максимальная концентрация его в крови наступает через 1 ч. После
внутримышечного введения концентрация достигает максимума через 15-60 мин.
Эффективная терапевтическая концентрация в крови составляет 4-10 мкг/мл
(потенциально токсическая концентрация — 10 мкг/мл). Эффективность препарата прямо
пропорциональна его концентрации в крови.
До 90% новокаинамида выводится с мочой за счет клубочковой фильтрации и
канальцевой секреции
Фармакокинетика новокаинамида изменяется при нарушении функции почек, сердца,
печени. Период полувыведения увеличивается в 3 раза при снижении клубочковой
фильтрации до 10 мл/мин, в 2 раза — при снижении минутного объема сердца и
поражении печени. У больных сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда
препарат плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, поэтому его следует вводить
парентерально. У лиц пожилого возраста дозу новокаинамида необходимо уменьшить.
Новокаинамид применяют внутрь, внутривенно и внутримышечно. Внутривенно вводят в
5% растворе глюкозы или изотоническом растворе хлорида натрия со скоростью 25-50100 мг/мин или по 100 мг с интервалом 5 мин
Показания к назначению новокаинамида: все виды желудочковых аритмий (за
исключением связанных с интоксикацией дигиталисом),пароксизмы мерцания и
трепетания предсердий.
При внутривенном введении новокаинамида нередко развивается артериальная гипотония
и даже шок, поэтому наготове следует иметь симпатомиметические амины (норадреналин,
допамин, мезатон).
Новокаинамид противопоказан при предсердно-желудочковой блокаде II и III степени,
острой блокаде ножек пучка Гиса, синусно-предсердной блокаде, выраженной сердечной
недостаточности, шоке, повышенной чувствительности к препарату.
3. Клинико-фармакологические подходы к назначению витаминов и коферментных
препаратов.
По клиническому применению витамины можно разделить на группы, представленные в
таблице.
Препарат
Фармакологические свойства
Показания
к применению
Ретинола ацетат
1. Стимулирует процессы роста,
2. Увеличивает выработку
соматотропного гормона
3. Улучшает функциональное состояние
эпителиальной ткани
4. Обостряет сумеречное зрение,
5. Участвует в синтезе родопсина, РНК и
ДНК, белков и ферментов.
6. Стимулирует работу щитовидной
железы, коры надпочечников
1. Профилактика и
устранение
гиповитаминоза.
2.Инфекционные
заболевания (+ вит. С)
3.Рахит (+ вит.D)
4.Гемеролопия (+ вит. В2+
никотиновая кислота)
5.Кожные заболевания
(псориаз, пустулезный
дерматит и др.) - препараты
Тигазон и Роаккутан.
D2-Эргокальциферол
Активные
метаболиты D2:
Кальцидиол
Кальцитриол
Оксидевит
Провитамин D3:
Дегидротаксистерол
Рыбий жир
В 1 мл – 30МЕ
Тресковый жир
В 1 мл – 1000МЕ
1.Ускоряет процесс образования костной
ткани,
2.Увеличивает всасывание ионов кальция
3.Уменьшает выведение фосфатов
почками
4. Стимулирует работу гипофиза,
надпочечников, щитовидной железы
5. Повышает АД
1. Профилактика и лечение рахита
2. При синдроме Фанкони –
кальцитриол
3. Болезнь Прадера кальцидиол
4. Остеомаляциях,
переломах костей
5. Туберкулезе кожи
Токоферола
ацетат
Под влиянием токоферола происходит
синтез следующих белков:
1. Коллагена в подкожной клетчатке и
костях
1. Новорожденным
(особенно недоношенным),
получающим
2. Сократительных белков в скелетных
гладких мышцах и миокарде.
3. Белков слизистых оболочек, плаценты.
4. Ферментов печени.
5. Креатинфосфокиназы.
6. Вазопрессиназы и гонадотропных
гормонов.
Токоферол обладает антиоксидантными
свойствами, предотвращая в клеточных и
субклеточных мембранах перекисное
окисление липидов.
Витамин Е активирует эритропоэз.
кислородотерапию или
препараты железа.
2. При
гипербилирубинемии (с
целью активации
метаболизма билирубина в
печени).
3. При гемолитической (с
целью сохранения
целостности мембран
эритроцитов) или
гиперхромной (с целью
активации синтеза
гемоглобина) анемиях.
4. При склереме и
склередеме (с целью
нормализации жирового
обмена в подкожной
клетчатке и структуры
коллагена в ней).
5. При гипотрофии,
дистрофиях миокарда,
рахите, миопатиях.
6. При бесплодии (с целью
увеличения синтеза
гонадотропиков, белков
плаценты и т.п.)
Водорастворимые витамины
Тиамин
Витамеры:
Фосфотиамин
Бенфотиамин
Кокарбоксилаза
(тиамин дифосфат)
1. Способствует проведению
возбуждения в мионевральных синапсах.
2.Усиливает моторику кишечника
3. Нормализует секрецию желез желудка
4. Обладает кардиотоническим,
седативным действием
Участвует в переносе фосфорных
остатков – важный компонент
фосфорного обмена: улучшает
кровоснабжение миокарда и течение
окислительно-восстановительных
процессов в миокарде, увеличивает его
сократимость
1. Метаболический ацидоз
2. Сердечная
недостаточность (+
кардиотоники), аритмии.
3. Парезы и параличи
скелетных мышц
4. Язвенная болезнь
желудка
5. Лейциноз
6. Тиаминзависимая
мегалобластическая анемия
7. Перемежающаяся
атаксия.
Рибофлавин
Нуклеотиды В2:
1. Обеспечивает нормальное
функционирование бессосудистых
1. Арибофлавиноз:
Мононуклеотид
рибофлавина
Флавинат
(эпиталиальных) тканей, хрусталика,
тканей мозга.
2. Участвуют в образовании и
разрушении моноаминов в ЦНС,
переферических тканях.
3. Способствуют синтезу эритропоэтина.
4. Активизируя пиридоксалькиназу
превращает пиридоксин в
пиридоксальфосфат.
а)нарушение функции
ЦНС: ипохондрия,
депрессия, судороги.
б)себорея, выпадение
волос, поражение
слизистых оболочек,
гемералопия, катаракта.
в)спру-подобные
нарушения
2.Острая гипоксия: (ОСН),
пневмонии, шок
3. Дисбактериоз.
Кислота
никотиновая
Комбинированные:
Никошпан,
Никоверин,
Нигоксин,
Ксантинола
никотинат
1. Регулирует тканевое дыхание: синтез
белков, жиров, распад гликогена.
2. Повышает активность
фибринолитической системы, уменьшает
агрегацию тромбоцитов.
3. Способствует освобождению
гистамина и активации системы кининов.
4. Уменьшает синтез ЛОНП и
увеличивают включение холестерина в
ЛВП.
5. Стимулирует образование
ретикулоцитов и нормохромных
эритроцитов.
1. Пеллагра:
деменция, диарея, дерматит
2. Атеросклероз (Вит. В3в
больших дозах – 3,0 – 9,0 в
сутки).
3. Облитерирующий
эндоартерит, болезнь
Рейно, мигрень, спазмы
желче- и мочевыводящих
путей.
4. Тромбозы
5. Отравления.
6. Острые хронические
заболевания печени.
Кальция
пантотенат
1. Стимулирует образование АКТГ и
соматотропного гормонов,
кортикостероидов
2. Входит в состав КоА
3. Участвует в синтезе ацетилхолина,
углеводном и жировом обмене.
1. Полиневриты, невралгии
2. Трофические язвы,
экзема, ожоги
3. Бронхиты
4. Атония кишечника
5. Жировое перерождение
печени
Пиридоксин
1. Регулирует белковый обмен.
2. Регулирует возбудимость ЦНС.
3. Регулирует связывание железа
сидерофилином в крови и его доставку в
костный мозг и другие ткани.
4. Участвует в жировом обмене.
1.Нарушение белкового
обмена (лучевая,ожоговая болезни)
2. Гипохромная анемия
3. Атеросклероз
4. Беременным с ранним
токсикозом
5. Парезы, параличи,
травмы
6. Гепатиты, холециститы
(усиливает
обезвреживающую
активность печени)
Кислота аскорбиновая
1. Снижает проницаемость сосудистой
стенки.
2. Участвует в синтезе:
гиалуроновой кислоты,
гормонов коры надпочечников,
образовании коллагена.
3. Участвует в процессах обезвреживания
лекарственных веществ и ядов в
микросомах печени.
4. Увеличивает содержание гликогена в
печени.
5. В переводе фолиевой кислоты в
тетрагидрофолиевую.
6. Регулирует углеводный обмен.
7. Повышает фагоцитарную активность
лейкоцитов, выработку антител.
1. Острые и хронические
инфекции
2. Лучевая болезнь, травмы
3. Геморрагичекие диатезы
4. Заболевания сердца,
легких, печени, желудочнокишечного тракта5.
Интоксикации.
Витамины
группы Р
(биофлавоноиды)
Рутин, кверцетин
1. Витамин Р способствует превращению
аскорбиновой кислоты в
дегидроаскорбиновую и препятствует
дальнейшей трансформации последней в
неактивную дикетогулоновую кислоту.
2. Уменьшает экссудацию жидкой части
плазмы и диапедез клеток крови через
сосудистую стенку.
3. Нормализуют функцию щитовидной
железы.
4. Препятствуют образованию язвы
желудка.
5. Уменьшает синтез и освобождение
гистамина.
6. Желчегонный и легкий
антигипертензиный эффекты.
1. Геморрагический диатез
2. Ишемия миокарда,
постишемические
состояния (комплексная
терапия)
3. Аллергические
заболевания
Ситуационная задача 57
Больной находится в отделении с двусторонней внебольничной пневмонией и плевритом
крайне тяжелого течения: температура тела 38,8°С, лейкоциты 14 тыс., 28% - незрелых
форм; ЧСС 120; ЧДД 28; сатурация 84%.
• Клинико-фармакологические подходы к терапии внебольничной пневмонии.
• Эмпирический выбор антибиотиков для терапии данного больного.
Выберите один наиболее правильный ответ:
1. цефтриаксон + эритромицин ВВ;
2. гентамицин + ампициллин;
3. меронем;
4. амикацин;
• Какие дополнительные исследования необходимо провести для подбора адекватной
терапии?
• Методы оценки эффективности и безопасности назначенной фармакотерапии.
Последующая коррекция терапии с учетом данных посева и определения чувствительности
микроорганизмов к антибиртикам. Оценка эффективности проводится с учетом
клинической картины и данных лабораторных и инструментальных анализов. Оценка
безопасности – с учетом нежелательных явлений, которые могут возникать на назначенные
препараты.7
Экзаменационный билет №70
1. Взаимодействие лекарственных средств. Синергизм, антагонизм: определения,
примеры. Виды взаимодействия лекарственных средств.
Одновременное назначение больному нескольких лекарственных препаратов используется,
когда существует несколько проблем одновременно. Однако и при лечении одного
заболевания часто назначают несколько лекарственных средств для увеличения
терапевтического эффекта и (или) для уменьшения побочного действия.
Например, для увеличения анальгетического эффекта фентанила его комбинируют с
дроперидолом.
Для уменьшения гипокалиемии, вызываемой гидрохлортиазидом, назначают панангин
(содержит калия аспарагинат).
Для увеличения терапевтического эффекта и уменьшения побочного действия леводопу
комбинируют с карбидопой.
Вид терапии, когда для лечения заболевания научно необоснованно используется большое
число медикаментов, называют полипрагмазией.
Если в организм поступает одно ЛС, то о его судьбе (фармакокинетие) и о его эффектах
(фармакодинамике) можно сделать вывод примерно в 90–95% случаев; если два ЛС —
лишь в 50% случаев, а если в организм поступает более трех лекарственных препаратов
— до 10%. К этому следует добавить, что и риск возникновения нежелательных реакций
при совместном применении лекарств также возрастает : на 5%, если используется до 5
ЛС, на 20% — до 8 ЛС и на 40% — до 15 ЛС.
Взаимодействие ЛС может быть нежелательным, неблагоприятным. Возможны
ослабление терапевтических свойств ЛС, усиление их побочного действия или
возникновение токсических эффектов. В таких случаях говорят о несовместимости
лекарственных веществ.
Например, пенициллины оказывают бактерицидное действие на растущие
микроорганизмы, а тетрациклины нарушают синтез белков и препятствуют росту
бактерий. В связи с этим тетрациклины ослабляют действие пенициллинов.
Взаимодействие ЛС может быть :
1. Фармацевтическое.
2. Фармакологическое.
Фармацевтическоевзаимодействие при изготовлении и хранении лекарственных веществ
изучают фармацевты. Фармацевтическое взаимодействие возможно при совместном
введении ЛС в одном шприце, одной системе для капельного введения.
Например, нельзя совмещать в одном шприце растворы эуфиллина с растворами
пипольфена или аскорбиновой кислоты, так как в кислой среде действующее начало
эуфиллина — теуфиллин — выпадает в осадок.
Фармакологическоевзаимодействие разделяют на :
•
•
фармакокинетическое;
фармакодинамическое.
Фармакокинетическое взаимодействие связано с изменениями ФК лекарственных
веществ. В результате фармакокинетического взаимодействия изменяется концентрация
активной формы препарата, что и обусловливает искажение его ФД.
Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может проявляться на разных уровнях :
1. Всасывание.
•
•
влияние ЛС на величину рН в ЖКТ — применение антацидов приводит к
повышению рН в желудке, в результате чего уменьшается всасываемость лекарствслабых кислот и, следовательно, эффекты этих веществ.
влияние ЛС на моторику ЖКТ — М-холиноблокаторы и наркотические
анальгетики замедляют моторику ЖКТ, что является причиной более длительного
контакта ЛС со слизистой и может привести к ее раздражению (например, при
использовании аспирина).
2. Распределение.
Взаимодействие ЛС на этом этапе ФК обусловлено способностью ЛС связываться с
белками крови. При этом возможна конкуренция за связь с белком, что приводит к
увеличению фармакологически активной (свободной) формы препарата — участника
комбинации. В этой форме ЛС или скорее подвергается метаболизму и экскреции из
организма, или оказывает более выраженное фармакологическое действие. Например,
амиодарон может активно конкурировать за места связывания на альбуминах с
дигитоксином.
3. Метаболизм.
Проблема взаимодействия лекарственных веществ на этапе метаболических превращений
связана с их способностью оказывать индуцирующее или ингибирующее влияние на
активность микросомальных ферментов печени. Например, индукторы микросомальных
ферментов (барбитураты, рифампицин и др.) могут ускорять метаболизм гормонов,
витаминов и приводить к гиповитаминозам.
4. Экскреция.
Взаимодейстие между ЛС при выведении их из организма связано с изменением степени
реабсорбции слабокислых и слабощелочных ЛС в почечных канальцах. Она зависит от
степени их ионизации: чем выше степень ионизации, тем в меньшей степени протекает
процесс реабсорбции. А ионизация ЛС зависит от рН среды. Так, снижение рН приводит к
ускорению выведения слабощелочных, а повышение — слабокислых ЛС.
Фармакодинамическое взаимодействие— это взаимодействие лекарственных веществ,
когда одно из них изменяет процесс генерации и реализации фармакологического эффекта
другого. Фармакодинамическое взаимодействие может проявляться в двух вариантах :
1. Синергизм.
2. Антагонизм.
Синергизм— это однонаправленные эффекты лекарств при их совместном применении.
Выделяют следующие виды синергизма :
•
•
суммированный — простое сложение эффектов двух или более лекарств
(например, совместное назначение двух мочегонных средств этакриновой кислоты
и фуросемида приводит к суммации их мочегонного действия), такой вид
взаимодействия выражается формулой 1+1=2;
потенцированный — вид взаимодействия, при котором фармакологический эффект
комбинации ЛС больше математической суммы фармакологических эффектов
каждого отдельного из совместно назначенных препаратов (например, при
нейролептаналгезии нейролептик дроперидол значительно усиливает
обезболивающий эффект, вызванный опиоидным анальгетиком фентанилом); такой
вид взаимодействия ЛС выражается формулой 1+1=3.
Использование синергизма позволяет при назначении сравнительно малых доз лекарств
получать фармакологический эффект без побочных реакций, сопутствующих применению
более высоких доз лекарств.
Антагонизм— это противоположное действие одновременно применяемых лекарств,
когда их общий фармакологический эффект в организме меньше суммы эффектов
отдельных лекарств. Существуют следующие виды антагонизма : физический,
основанный на физическом взаимодействии веществ (например, активированный уголь
адсорбирует токсины);
химический, основаный на химическом взаимодействии лекарств
(например, при повышенной кислотности нейтрализация соляной кислоты в
желудке антацидными препаратами);
o конкурентный антагонизм наблюдается, когда вещества схожи по строению
и конкурируют за один и тот же рецептор (например М-холино-блокатор
атропин и М-холиномиметик пилокарпин конкурируют за связь с Мхолинорецепторами);
o неконкурентный антагонизм наблюдается при противоположных эффектах
веществ при действии на разные рецепторы; неконкурентный антагонизм
может быть функциональным, когда вещества действуют на разные
рецепторы одного и того же органа (например, возбуждающее действие
адреналина и тормозящее действие ацетилхолина на функции сердца)
ифизиологическим, когда вещества действуют на разные рецепторы разных
органов (например, альдостерон повышает АД, действуя на почки, а
клофелин снижает АД, действуя на ЦНС).
o
2. Применение и подбор адекватных доз дигоксина в клинической практике.
Факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику сердечных
гликозидов.
Показанием для назначения является наличие или угроза возникновения острой, и
хронической сердечной недостаточности. Однако применение их должно быть строго
обоснованным, нешаблонным и под тщательным врачебным контролем.
Гликозидная терапия включает 2 фазы: насыщения и поддержания.
1. Фаза насыщения преследует цель обеспечить быстрое. создание оптимальной
концентрации гликозида в сердце, т.е. полной терапевтической дозы (ПТД). ПТД для
строфантина составляет 0,6 мг, для дигитоксина — 2 мг, для дигоксина — 3 мг внутрь и 2
мг в/в. Для достижения фазы насыщения используют 3 темпа: а) быстрый — 1-1,5 сутки;
б) средний — 3-5 суток; в) медленный — 5-7 суток. Для быстрого темпа насыщения
используют преимущественно строфантин или коргликон, реже — дигоксин. Ои
применяется при возникновении острой сердечной недостаточности. ПТД вводят в/в в
течение 24-36 ч в 3 приема. При среднем темпе используют дигоксин. реже строфантин
или коргликон, ПТД которых вводят по схеме за 3-5 суток. Медленный темп насыщения
обычно осуществляют дигитоксином или дигоксином, которые назначают внутрь по
схеме в течение 5-7 суток.
2. Фаза поддержания имеет целью стабилизацию достигнутого лечебного эффекта с
помощью поддерживающих доз (ПД). ПД определяют на основании коэффициента
элиминации Основой рациональной терапии является насыщение глнкозидами до уровня
индивидуальной оптимальной потребности. Фазу насыщения необходимо проводить в
стационаре под тщательным контролем, помня, что у разных больных индивидуальная
ПТД может отличаться от ПТД препарата. Поэтому нужно руководствоваться прежде
всего клиническими данными.
Взаимодействие сердечных гликозидов с другими ЛС. Они являются частью
комплексной терапии сердечной недостаточности. Если она развивается на фоне
пневмонии или других тяжелых инфекций, гликозиды сочетают с противомикробными
средствами, витаминотерапией, противогистаминными и др. При наличии миокардита их
применяют совместно со стероидными и нестероидными противоспалительными
средствами. При тяжелых отеках используют диуретики. Кортикостероиды, диуретики (за
исключением калийсберегающих) способствуют выведению калия, что усиливает
токсические эффекты гликозидов. Для устранения дефицита калия назначают препараты
калия (калия хлорид, аспаркам, панангин, калия оротат), пищевые продукты, богатые
калием (печеный картофель, сушеные фрукты и др.). Эффективность гликозидов
повышают анаболические ЛС, усиливающие синтез белка, витамины группы В (тиамин,
пиридоксин, цианокобаламин, фолиевая кислота), витамины А, С, Е, кокарбоксилаза.
стимулирующие белковый, углеводный, липидный обмен, окислительновосстановительные процессы и энергообразование, ингаляция кислорода, уменьшающая
гипоксию миокарда. Интоксикация сердечными гликозидами обычно развивается при
неправильном дозировании, повышенной чувствительности, при комбинировании с
препаратами, вызывающими гипокалиемию, с препаратами кальция. Механизм развития
токсического эффекта связан с резким угнетением транспортной АТФ-азы, результатом
чего является избыточная потеря К+ клетками миокарда и чрезмерное повышение
концентрации Са++. Это приводит к нарушению мембранных процессов (поляризации и
деполяризации), угнетению обмена веществ. Функция миокарда ослабевает и усиливается
сердечная недостаточность. Резко угнетается проводимость, может развиться блокада
сердца. Повышение автоматизма вызывает появление множественных эктопических
очагов возбуждения и нарушений сердечного ритма. Эти эффекты усиливаются
нейротропными влияниями: перевозбуждение вагуса, выделение избыточного количества
катехоламинов.
3. Клинико-фармакологические подходы к назначению противогрибковых средств.
Показания, основные фармакодинамические эффекты, режим дозирования. Оценка
эффективности и безопасности терапии.
1. Точная диагностика:
•
Идентификация возбудителя через микробиологические культуры и
молекулярно-генетические методы помогает выбрать наиболее эффективный
противогрибковый препарат.
•
Определение чувствительности возбудителя к противогрибковым
препаратам для точного подбора терапии.
2. Выбор препарата:
•
Спектр действия: Выбор препарата в зависимости от идентифицированного
возбудителя и его известной чувствительности к противогрибковым средствам.
•
Фармакокинетика и фармакодинамика: Учет фармакокинетических
параметров (абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция) и фармакодинамических
эффектов (механизм действия, терапевтические концентрации) препарата.
•
Форма выпуска: Выбор между пероральными, внутривенными или
местными формами препаратов в зависимости от локализации инфекции и общего
состояния пациента.
3. Режим дозирования:
•
Определение начальной дозы, частоты приема и продолжительности курса
на основе типа инфекции, ее тяжести и характеристик препарата.
•
Коррекция дозы для пациентов с почечной или печеночной
недостаточностью.
4. Мониторинг эффективности и безопасности:
•
Регулярный клинический и лабораторный мониторинг для оценки
эффективности лечения и раннего выявления побочных эффектов.
•
Адаптация терапии в ответ на клинический ответ и лабораторные данные.
5. Менеджмент побочных эффектов:
•
Предупреждение о возможных побочных эффектах и взаимодействиях с
другими препаратами.
•
Немедленное принятие мер при возникновении серьезных побочных
эффектов, включая коррекцию дозы или замену препарата.
6. Профилактическое применение:
•
Профилактика грибковых инфекций у высокорискованных пациентов,
включая иммуносупрессированных и пациентов в критическом состоянии.
7. Мультидисциплинарный подход:
•
Сотрудничество между инфекционистами, фармакологами, микробиологами
и другими специалистами для комплексного подхода к лечению грибковых инфекций.
Классификация
1. Полиены
! Амфотерицин В: Широкий спектр действия, включая большинство системных микозов.
Используется для лечения серьезных грибковых инфекций.
! Нистатин: Преимущественно для местного применения при кандидозе слизистых
оболочек.
2. Азолы
! Имидазолы (например, кетоконазол): Более старое поколение, используемое для лечения
дерматомикозов и кандидозов.
! Триазолы (например, флуконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол): Более новое
поколение с широким спектром действия, включая системные грибковые инфекции.
3. Эхинокандины
Каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин: Ингибируют синтез β-(1,3)-D-глюкана в
клеточной стенке грибов, используются для лечения кандидозов и аспергиллезов.
4. Аллиламины
Тербинафин: Преимущественно используется для лечения дерматомикозов, онихомикозов
за счет ингибирования синтеза эргостерола.
5. Прочие
! Гризеофульвин: Используется в основном для лечения инфекций кожи, вызванных
дерматофитами.
! Флуцитозин: Антиметаболит, используемый в комбинации с амфотерицином В для
лечения криптококковых инфекций и инвазивного кандидоза.
Основные фармакодинамические эффекты:
Противогрибковые препараты действуют, влияя на различные мишени в грибковой
клетке:
•
Полиены (например, амфотерицин В) связываются с эргостеролом в
клеточной мембране грибов, создавая поры и приводя к гибели клетки.
•
Азолы (например, флуконазол, итраконазол) ингибируют синтез
эргостерола, критического компонента мембраны грибков.
•
Эхинокандины (например, каспофунгин) ингибируют синтез β-(1,3)-Dглюкана, важного для целостности клеточной стенки грибов.
•
Производные пиримидина (например, флуцитозин) нарушают синтез ДНК и
РНК в грибковой клетке.
•
Триазолы (например, итраконазол, вориконазол): Ингибируют синтез
эргостерола, снижая целостность клеточной мембраны грибов.
•
Гризеофульвин: Нарушает сборку микротрубочек в клетках грибов, тем
самым останавливая их деление. Используется для лечения дерматомикозов, дозировка
составляет от 500 мг до 1 г внутрь ежедневно.
•
Нистатин: Проявляет полиеновое действие, аналогичное амфотерицину В,
но используется в основном для местного лечения кандидоза полости рта или кишечника.
Режимы дозирования:
•
Амфотерицин В: Для системного аспергиллеза начинают с дозы 0.7-1.0 мг/кг
внутривенно ежедневно. Дозу можно корректировать в зависимости от клинического
ответа и токсичности.
•
Флуконазол: Для лечения орофарингеального кандидоза начальная доза
составляет 200 мг в первый день, затем 100 мг ежедневно на протяжении 7-14 дней. Для
инвазивного кандидоза начальная доза 400 мг, затем 200 мг ежедневно.
•
Вориконазол: При лечении аспергиллеза начинают с загрузочной дозы 6
мг/кг каждые 12 часов на первые 24 часа, затем 4 мг/кг каждые 12 часов.
Эффективность противогрибковой терапии оценивается через:
•
Клинические признаки: Наблюдение за снижением или исчезновением
симптомов инфекции, таких как лихорадка, местные воспалительные проявления
(например, покраснение, отек), улучшение функциональных показателей (например,
дыхание при легочных инфекциях).
•
Лабораторные исследования: Мониторинг количества грибков в культурах,
специфических маркеров инфекции в крови (например, галактоманнана при
аспергиллезе), улучшение общих лабораторных показателей (уровень лейкоцитов, Среактивный белок).
•
Инструментальные методы: Изменения на рентгенограммах, КТ или МРТ,
указывающие на уменьшение или исчезновение очагов инфекции.
Оценка безопасности терапии:
•
Отслеживание побочных эффектов: Внимание к наиболее частым и
серьезным побочным эффектам противогрибковых препаратов, таким как
нефротоксичность (особенно у амфотерицина В), гепатотоксичность (азолы),
гематологические изменения (флуцитозин), и аллергические реакции.
•
Функциональные тесты: Регулярные анализы функции почек и печени для
своевременного выявления нарушений, вызванных противогрибковыми препаратами. Это
включает в себя измерения уровней креатинина, мочевины, печеночных ферментов (АЛТ,
АСТ, щелочная фосфатаза) и билирубина.
•
Мониторинг уровней препаратов в крови: Для некоторых противогрибковых
средств, особенно азолов, регулярное измерение концентраций препарата в крови
необходимо для оптимизации дозировки и предотвращения токсичности. Это особенно
важно при длительной терапии, у пациентов с измененной функцией органов или при
одновременном приеме других лекарств, которые могут влиять на метаболизм
противогрибковых препаратов.
Профилактика взаимодействия с другими препаратами
•
Лекарственные взаимодействия: Необходимо учитывать потенциальные
взаимодействия с другими препаратами, которые принимает пациент, для избежания
увеличения токсичности или снижения эффективности лечения. Например, многие азолы
являются сильными ингибиторами цитохрома P450, что может усилить действие
сопутствующих лекарственных средств.
Ситуационная задача 70
Больной 32 лет, поступил с жалобами на кашель с выделением мокроты ржавого цвета, боли
в правом боку при дыхании, озноб, повышение температуры до 390С, одышку. Заболел
остро, накануне, после охлаждения. При поступлении состояние тяжелое. ЧД – 40 в минуту.
При перкуссии справа спереди ниже IV ребра и сзади от середины лопатки притупление
перкуторного звука, бронхиальное дыхание, усиленная бронхофония. При аускультации в
зоне притупления ослабление везикулярного дыхания, мелкопузырчатые влажные хрипы.
Пульс – 96 ударов в минуту. АД – 90/60 мм рт. ст. Частота дыхательных движений 20 в
минуту. Температура – 38.80С.
• Какой процесс в легких отражают вышеописанные физикальные данные?
Внебольничная плевропневмония справа.
• Какие исследования необходимы для подтверждения диагноза?
КТ органов грудной клетки или Rh
• Предложите тактику антибактериального лечения. Методы оценки эффективности и
безопасности выбранной фармакотерапии.
Учитывая классификацию по СКАТ, рекомендовано назначить левофлоксацин 500 мг 2 раза
в сутки. Основными критериями эффективности АБТ в эти сроки являются снижение
температуры, уменьшение выраженности интоксикационного синдрома и основных
клинических симптомов и признаков ВП. Если у пациента сохраняется лихорадка и
интоксикационный синдром, либо прогрессируют симптомы и признаки ВП или
развиваются осложнения, АБТ следует расценивать как неэффективную. В этом случае,
а также появлении НЛР, требующих отмены АБП системного действия, необходимо
пересмотреть тактику лечения и повторно оценить целесообразность госпитализации
пациента. Оценка безопасности Со стороны пищеварительной системы: тошнота,
рвота, диарея (в т. ч. с кровью), нарушение пищеварения, снижение аппетита, боль в
животе, псевдомембранозный колит; повышение активности "печеночных" трансаминаз,
гипербилирубинемия, гепатит, дисбактериоз. Контроль: Анамнез, сбор жалоб, контроль
АСТ, АЛТ
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления,
сосудистый коллапс, тахикардия, удлинение интервала Q-T, мерцательная аритмия.
Контроль: ЭКГ, Контроль АД, сбор жалоб
Со стороны обмена веществ: гипогликемия (повышение аппетита, повышенное
потоотделение, дрожь, нервозность), гипергликемия. Контроль: гликемия
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, слабость, сонливость,
бессонница, тремор, беспокойство, парестезии, страх, галлюцинации, спутанность
сознания, депрессия, двигательные расстройства, судороги. Контроль сбор анамнеза и
жалоб
Со стороны органов чувств: нарушения зрения, слуха, обоняния, вкусовой и тактильной
чувствительности. Конроль: сбор жалоб, обонятельные тесты Со стороны опорнодвигательного аппарата: артралгия, мышечная слабость, миалгия, разрыв сухожилий,
тендинит, рабдомиолиз. Контроль: сбор жалоб
Со стороны мочевыделительной системы: гиперкреатининемия, интерстициальный
нефрит, острая почечная недостаточность. Контроль: креатинин
Со стороны органов кроветворения: эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкопения,
нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения, геморрагии.
Контроль ОАК, коагулограмма
Аллергические реакции: зуд и гиперемия кожи, отек кожи и слизистых оболочек,
крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона),
токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), бронхоспазм, удушье,
анафилактический шок, аллергический пневмонит, васкулит. Контроль: осмотр, сбор
жалоб
Прочие: фотосенсибилизация, астения, обострение порфирии, стойкая лихорадка,
развитие суперинфекции. Контроль: осмотр, сбор жалоб, контроль ОАК,
прокальцитонина.
Экзаменационный билет №83
1. Перечислите основные фармакокинетические
биоэквивалентность лекарственных средств.
параметры.
Биодоступность
и
Концентрация лекарственного вещества (С) - это ее количество в определенном объеме
крови в конкретный момент времени после введения в организм.
Объем распределения препарата (Vd - volume of distribution) - характеризует степень
захвата лекарственного вещества (ЛВ) тканями из плазмы крови и выражается формулой
Vd = D / Co - это условный объем жидкости, который требуется для равномерного
распределения введенной дозы ЛВ до концентрации, которая определяется в крови в
момент исследования. Различают также понятие удельный объем распределения - это
отношение объема распределения к массе тела, выражается в л/кг. Объем распределения
ЛВ в известной мере определяет степень проникновения его из крови и внеклеточной
жидкости в ткани, а также создание его депо в органах.
Площадь под фармакокинетической кривой "концентрация - время" (AUC - area under
the curve) - площадь фигуры, ограниченная фармакологической кривой и осями координат
(АUC = Co / Kel). Площадь под кривой определяется объемом распределения и общим
клиренсом лекарственного средства.
Биодоступность (F) определяют относительным количеством ЛВ, поступающим в
системный кровоток и взаимодействующим с тканевыми рецепторами. Биодоступность
препарата при внесосудистом введении определяют как соотношение к его лекарственной
форме для внутрисосудистого введения. Если исследуют лекарственные формы для
внесосудистого и внутривенного введения в равных дозах, применяют формулу:
Биоэквивалентность (сравнительная биодоступность) - это соотношение количества ЛВ,
поступающего в кровь при введении его в различных лекарственных формах (или
лекарственных препаратов разных фирм). Если лекарственные препараты демонстрируют
схожую биодоступность, они расцениваются как биоэквивалентны.
Общий клиренс препарата(Cl) - это условный объем крови или ее плазмы, который
очищается от ЛВ за единицу времени. Он характеризует скорость элиминации
лекарственного препарата из организма. Выражают клиренс в литрах в час или
миллилитрах в 1 минуту ирассчитывают по формуле:
где Сl – общий клиренс; D – доза введенного препарата; AUC – площадь под
фармакокинетической кривой.
Элиминация лекарств происходит в почках, печени и других органах (легкие, потовые
железы, молочные железы и т.д.). Поэтому выделяют почечный, печеночный и другие
виды клиренса, в сумме составляющий общий клиренс:
Клиренс в различных органах зависит от скорости кровообращения в органе (Q) и
коэффициента экстракции препарата органом (ER):
Коэффициент экстракции зависит от количества препарата, поступающего в орган с
артериальной кровью (СА) и количества препарата, который выводится из органа с
венозной кровью (СV):
Период полувыведения (Т1/2 или T0,5) - это фармакокинетический показатель времени, в
течение которого количество ЛВ в камере или его концентрация в крови уменьшается на
50% .
,
где Т1/2 – период полувыведения; 0,693 – коэффициент, который является логарифмом от
2; Vd - объем распределения; Сl - общий клиренс.
Константа элиминации (Кel) - процент уменьшения концентрации ЛВ в крови за
единицу времени. Чем больше Кel, тем быстрее ЛВ выводится из крови. Константа
элиминации зависит от периода полувыведения:
Период полуабсорбции (Т1/2а) - время, необходимое для всасывания половины дозы
препарата из места введения в системный кровоток; пропорционален скорости абсорбции
(Т1/2а = 0,693/Ка).
Константа абсорбции (Ка) - характеризует скорость всасывания ЛВ в организме
человека или животного. Константа абсорбции зависит от периода полувыведения:
Кажущаяся начальная концентрация (С0) - концентрация, которая была бы в плазме
крови при внутривенном пути введения и мгновенном распределении по органам и
тканям.
Равновесная концентрация (Сss) - концентрация, которая устанавливается в плазме
крови при поступлении препарата в организм с постоянной скоростью. При прерывистом
введении препарата через одинаковые промежутки времени в одинаковых дозах выделяют
максимальную (Сmax) и минимальную (Сmin) равновесные концентрации.
3. Фармакодинамические эффекты и нежелательные
анатагонистов минералокортикоидных рецепторов.
лекарственные
реакции
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов используют для лечения таких
заболеваний как: первичный альдостеронизм, резистентная артериальной гипертензия,
обструктивное апноэ во время сна, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), с целью
снижения сосудистой смертности у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.
В настоящее время в России используется два блокатора АМР: спиронолактон
и эплеренон.
Спиронолактон неселективный блокатор АМР, получен в 1950 годах. По структуре
сходен с прогестероном и одновременно проявляет антагонизм по отношению
к андрогенным рецепторам и агонизм к прогестероновым рецепторам. С этим связаны
такие нежелательные побочные эффекты спиронолактона как нарушения менструального
цикла у женщин, боли в молочной железе, гинекомастия у мужчин, гирсутизм, снижение
либидо, импотенция. Абсолютная биодоступность спиронолактона неизвестна. При
приеме внутрь всасывается более 80-90% препарата. Спиронолактон подвергается
пресистемному метаболизму в печени с образованием активных метаболитов, основной
из которых канренон. Кроме того, спиронолактон является индуктором микросомального
метаболизма других лекарственных веществ. Связь с белками плазмы спиронолактона —
88%, канренона — 99%. Т1/2 спиронолактона и канренона составляют 1,4 и 16,5 часов
соответственно. Развитие натрийуретического действия происходит постепенно — через
48-72 часа после приема дозы.
Применение:
Спиронолактон в настоящее время используется как мочегонное средство в комбинациях
с другими диуретиками для усиления их действия и сберегания калия (в дозах до 400 мг).
Спиронолактон показан при состояниях, сопровождающихся гиперальдостеронизмом:
лечении эссенциальной артериальной гипертензии (особенно при гипокалиемии,
в комбинированной терапии), ХСН, циррозе печени, нефротическом синдроме. Последнее
время акцент применения спиронолактона смещается в сторону сердечно-сосудистых
патологий. Небольшие дозы, практически не имеющие диуретического эффекта (2550 мг.) преследуют цель снизить миокардиальный и сосудистый фиброз, улучшить
наполнение ЛЖ, предотвратить повреждение сосудистой стенки и назначаются
в дополнение к стандартной терапии ХСН. Как самостоятельный диуретик он может быть
полезен у больных с клинически значимой гиперурикемией, гипокалиемией и при
снижении толерантности к глюкозе. Также спиронолактон применяется в терапии
и диагностике первичного гиперальдостеронизма.
Эплеренон более селективно действующий препарат, производный метаболита
спиронолактона, созданный в 2002 году. Хотя сродство эплеренона к АМР ниже, чем
у спиронолактона, он обладает высокой степенью селективности к этим рецепторам.
Аффинность к рецепторам прогестерона и андрогенов у эплеренона ниже в 500 раз, чем
у спиронолактона. Поскольку эплеренон имеет гораздо меньшее перекрестное сродство
к рецепторам половых гормонов, он не вызывает столь выраженных гендерных побочных
реакций как спиронолактон.
При приеме внутрь в виде таблеток в дозе 100 мг абсолютная биодоступность эплеренона
составляет 69%. Связь с белками плазмы около 50%. Т1/2 эплеренона 3-5 часов.
Максимальная концентрация и AUC на 22% и 45% выше у лиц старше 65 лет
по сравнению с лицами 18-45 лет. Нарушения функций почек приводит к увеличению
AUC на 32%, при печеночной недостаточности максимальная концентрация эплеренона
увеличивается на 42%, а Т1/2 удлиняется до 8,1 часов.
Эплеренон не имеет активных метаболитов и биотрансформируется главным образом
с помощью изофермента CYP3A4, что стоит учитывать при назначении с препаратамиингибиторами CYP3A4 (его концентрация может увеличиваться при совместном
применении с эритромицином, кларитромицином, кетоконазолом, верапамилом).
Эплеренон имеет два официальных показания. Это профилактика сердечно-сосудистой
смертности и заболеваемости у пациентов, перенесших инфаркт миокарда со стабильной
дисфункцией ЛЖ и клиническими признаками сердечной недостаточности и дополнение
к стандартной терапии у пациентов с ХСН II функционального класса для снижения риска
сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.
Противопоказания: Общими противопоказаниями к назначению антагонистов АМР
будут гиперкалиемия, одновременный прием калийсберегающих диуретиков, тяжелая
почечная недостаточность.
Выводы: Понимание патогенетической роли альдостерона в развитии различных
патологических состояний позволяет обоснованно использовать блокаторы МКР
спиронолактон и эплеренон для их коррекции. Показания к применению спиронолактона
более широкие, однако у кардиологических пациентов эплеренон выигрывает благодаря
селективности действия и более низкому риску гендерных побочных эффектов. В целом
по эффективности, а также по основному общему побочному действию — гиперкалиемиипрепараты сопоставимы. Выбор терапии тем или иным препаратом при сходных
показаниях будет зависеть от опыта врача, соотношении стоимость/эффективность и иных
факторов.
3. Клиническая фармакология противовирусных ЛС, используемых в терапии СПИД.
Активные в отношении ВИЧ:
А) Ингибиторы обратной транскриптазы:
а) нуклеозидные: абакавир, диданозин, зальцитабин, зидовудин, ламивудин, ставудин
б) ненуклеозидные: делавердин, ифавиренз, невирапин
Б) Ингибиторы протеазы: ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир/ритонавир,
ритонавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир, фосампренавир
В) Ингибиторы интегразы: ралтегравир
Г) Ингибиторы рецепторов связывания вирусов: маравирокс
Д) Ингибиторы слияния: энфувиртид
Ситуационная задача 83
Пациент В., 65 лет был госпитализирован в связи с интенсивными болями за грудиной,
сжимающего характера, без иррадиации. На ЭКГ снятой бригадой СМП зарегистрирована
элевация сегмента ST. С подозрением на острый инфаркт миокарда госпитализирован в
КРБ, выполнена экстренная коронароангиография, выявлен гемодинамически значимый
стеноз левой коронарной артерии, установлен голометаллический стент. Из анамнеза
также известно, что около 10 лет отмечается повышение артериального давления,
регулярно принимает периндоприл 10 мг в сутки, на этом фоне достигнуты целевые
цифры АД - 120/80 мм рт ст. В возрасте 60 лет зарегистрирован пароксизм мерцательной
аритмии, купированный с помощью фармакокардиоверсии, для профилактики
дальнейших аритмий назначен соталол 80 мг/сут, на этом фоне пароксизмы не
беспокоили. Кроме того был назначен аспирин в дозе 125 мг. После установки стента для
дальнейшего приема назначена следующая терапия: соталол 80 мг/сут, периндоприл 10
мг/сут, аспирин 125 мг, клопидогрел 75 мг, аторвастатин 40 мг/сут.
• Оцените назначенную терапию.
При ЧКВ по поводу ОКС с использованием ГМС и отсутствии высокого риска
геморрагических осложнений рекомендуется двойная антитромбоцитарная терапия,
включающая АСК (75 мг-100мг) и клопидогрел 75 мг (тикагрелор поддерживающая доза
90 мг 2 раза в сутки) до 12 месяцев. Возможно назначение пантопразола или рабепразола
для профилактики кровотечений из ЖКТ.
• Есть ли необходимость приема варфарина для данного пациента?
Нет необходимости в назначении варфарина, пациент ранее не получал антикоагулянтную
терапию.
• Какие показатели биохимического анализа крови необходимо контролировать, учитывая
назначенную терапию.
ОАК, липидный спектр через 4-6 недель, креатинин
Экзаменационный билет №96
1. Нежелательные лекарственные реакции: лекарственные гастропатии. Примеры
лекарственных препаратов, индуцирующих гастропатии. Методы выявления,
профилактики и лечения.
Современные представления о природе развития НПВП-гастропатии базируются на
циклооксигеназной теории. Механизм действия нестероидных препаратов заключается в
ингибировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ), который играет важную роль в синтезе
простагландинов (ПГ) - медиаторов воспаления. Подавление выработки ЦОГ приводит к
уменьшению воспаления. Существуют 2 разновидности фермента: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Первый
влияет на синтез ПГ, которые регулируют целостность слизистой ЖКТ, функцию
тромбоцитов и скорость почечного кровотока. Второй принимает участие в синтезе ПГ
непосредственно в очаге воспаления.
Токсический эффект НПВП связан с неселективным подавлением ПГ. Если снижение
выработки ЦОГ-2 вызывает уменьшение воспаления, то ингибирование ЦОГ-1 приводит к
ухудшению микроциркуляции и питания слизистой, уменьшению защитной функции
преимущественно в антральной части желудка. Нарушение трофики ведет к формированию
изъявлений и эрозий. Системное действие НПВП не зависит от способа употребления
медикаментов (пероральный, парентеральный, ректальный). В первые дни приема
препаратов развивается местное токсическое действие на слизистую желудка. При
пероральном использовании НПВП трансформируются в кислой среде желудка и
проникают в эпителиоциты, вызывая их разрушение. На месте повреждения клеток
образуются микроэрозии.
Диагностика: осмотр гастроэнтерологом, ЭГДС, рентген желудка с контрастированием, при
подозрении на инфицирование хеликобактер назначают тесты на выявление бактерии
(ИФА, ПЦР, исследование биоптатов и др.). Для исключения кровотечения проводят анализ
кала на скрытую кровь. Ph-метрия позволяет определить кислотность желудочного сока и
обнаружить агрессивные факторы риска.
Лечение заболевания направлено на эпителизацию эрозивно-язвенного дефекта, коррекцию
НПВП-терапии, предупреждение осложнений болезни. В первую очередь необходимо
решить вопрос об отмене нестероидного противовоспалительного препарата. Если такая
возможность существует, пациенту показано применение блокаторов Н2-рецепторов
второго и третьего поколений. Если отменить НПВП не представляется возможным,
больному назначаются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Терапия проводится
непрерывно в течение 1-2 месяцев. Для профилактики и лечения используются аналоги
простагландинов Е1, которые обладают цитопротекторным действием, увеличивая
образование слизи в желудке, подавляя ночную и стимулированную (пищей, гистамином)
секрецию. При выявлении хеликобактер пилори проводят эрадикационную терапию
антибактериальными препаратами.
При возникновении осложнений (кровотечение, перфорация) выполняют хирургическое
вмешательство.
Для
прекращения
кровотечения
проводят
эндоскопические
гемостатические мероприятия с одновременным парентеральным введением коагулянтов.
При массивном кровотечении, больших язвенных дефектах, прободении язвы выполняют
иссечение и ушивание дефекта, резекцию желудка, гастроэнтеростомию.
2.Клиническая фармакология аминогликозидов: классификация, механизм и спектр
действия, показания к применению, нежелательные реакции.
Классификация: I поколение: Стрептомицин, Неомицин, Канамицин. II: Гентамицин,
Тобрамицин. III: Амикацин, Сизомицин
Спектр: Наиболее эффективные средства лечения инфекций, вызываемых
грамотрицательными аэробными микроорганизмами. Широкий спектром антимикробного
действия на большинство грамотрицательных и ряд грамположительных
микроорганизмов. Особенно в отношении микобактерий и неферментирующих бактерий
(важнейшими среди которых являются микобактерия туберкулеза и синегнойная палочка).
Эти возбудители высокорезистентны к большинству антибиотиков других групп.
Высокочувствительны энтеробактерии (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter
spp., Serratia spp.), оксациллинчувствительные штаммы стафилококков, энтерококки стрептомицин и гентамицин. Не активны аминогликозиды в отношении анаэробов
(бактероиды, клостридии) и пневмококков.
Механизм д-я: (б/ц) Они необратимо тормозят синтез белка микроорганизмов. На стадии
трансляции белкового синтеза нарушается последовательность включения аминокислот в
полипептидные цепочки микроорганизма. Препараты также нарушают функцию и
структуру цитоплазматической мембраны микроорганизма. Это приводит к выходу из
микробной клетки в окружающую среду аминокислот, нуклеотидов, ионов калия и ее
гибели. Активный транспорт аминогликозидов в клетку является кислородозависимым
процессом и затруднен в анаэробных условиях.
Показания: Эмпирическая терапия сепсиса, инфекционный эндокардит, нозокомиальные
(госпитальных) пневмоний, интраабдоменальных инфекций, инфекций органов малого
таза. Учитывая полимикробную этиологию раневой инфекции, аэробно - анаэробный
состав микробных ассоциаций при различных формах перитонита, аминогликозиды часто
сочетаются для лечения этих заболеваний с бета-лактамными антибиотиками (с
“антипсевдомонадными “ пенициллинами и цефалоспоринами III-IV поколений) и
антианаэробными препаратами (метронидазол, линкосамиды).
Побочные эф-ты: Все препараты группы имеют незначительный диапазон между
эффективным и токсическим уровнями концентрации в крови. К основным проявлениям
относятся: ототоксическое действие, вестибулотоксичность, нефротоксичность, развитие
нейромышечной блокады (при быстром вв введении приводит к угнетению дыхания за
счет ухудшения работы дыхательных мышц).
I поколение: Препараты первого поколения во многом утратили свое клиническое
значение, как средства лечения инфекций, вызванных условно - патогенной флорой, в
силу высокой токсичности. Стрептомицин: Является препаратом первого ряда в схемах
комбинированного лечения различных форм туберкулеза. Применяется и для лечения
особо опасных инфекций (чума, туляремия, бруцеллез). Для комбинированного лечения
инфекционного эндокардита. Доза: Вводится парентерально по 15 мг/кг в сутки (не более
2,0 г/сут.) на 1 - 2 введения. Неомицин. Наиболее токсичный препарат группы. Местно или
для стерилизации кишечника перед операцией. Доза составляет по 0,5 г в сутки 4 раза в
день. Канамицин. Высокая ото- и нефротоксичностью. Противотуберкулезное средство.
Доза: Парентерально из расчета 3-7,5 мг/кг в сутки (до 1,5 г в сутки) на 2 - 4 введения.
II и III поколение: Более высокая активность в отношении микроорганизмов семейства
энтеробактерий и активность (отсутствующая у препаратов I поколения) в отношении
неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). В тоже
время, большинство препаратов этих поколений не действуют на микобактерию
туберкулеза. Гентамицин. Наиболее часто назначаемый представитель группы. Типичный
спектр. Тобрамицин Аналогичен гентамицину. Действует на ряд устойчивых к
гентамицину штаммов P.aeruginosa и других микроорганизмов. Но не эффективен в
отношении энтерококков. Несколько менее нефротоксичен по сравнению с
гентамицином. Сизомицин. Близок по свойствам к гентамицину. Несколько более высокая
активность по отношению к энтеробактериям и некоторым штаммам синегнойной
палочки. Амикацин (амикин). АГ III поколения. Высоко активен в отношении
большинства штаммов грамотрицательных бактерий, включая P. aeruginosa, резистентных
к гентамицину и другим препаратам II поколения. Активен в отношении микобактерий
туберкулеза и входит в схемы его лечения.
3.Клинико-фармакологические подходы к терапии артериальной гипертензии у пациентов
с ХПН. Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов.
Развитие выраженной ХПН (СКФ 30 мл/мин и ниже) требует внесения коррективов в
лечение АГ. При ХПН необходима, как правило, комплексная терапия АГ, включающая
ограничение соли в диете без ограничения жидкости, выведение избытка натрия с
помощью салуретиков и применение эффективных гипотензивных препаратов и их
сочетаний.
Из диуретиков наиболее эффективны петлевые диуретики – фуросемид и этакриновая
кислота, доза которых может увеличиваться соответственно до 300 и 150 мг в сутки. Оба
препарата несколько повышают СКФ и значительно увеличивают экскрецию К. Их
обычно назначают в таблетках, а при ургентных состояниях (отеке легких) вводят
внутривенно. При применении больших доз следует помнить о возможности
ототоксического действия. В связи с тем что одновременно с задержкой натрия при ХПН
нередко развивается гиперкалиемия, калийсберегающие диуретики применяются редко и с
большой осторожностью. Тиазидовые диуретики (гипотиазид, циклометазид, оксодолин и
др.) при ХПН противопоказаны. АК – одна из основных групп гипотензивных препаратов,
применяемых при ХПН. Препараты благоприятно влияют на почечный кровоток, не
вызывают задержки натрия, не активируют РАС, не влияют на липидный обмен. Часто
используют сочетание препаратов с бета-блокаторами, симпатолитиками центрального
действия (например: коринфар + анаприлин+ допегит и др.).
При тяжелой, рефрактерной к лечению и при злокачественной АГ у больных ХПН
назначают ИАКФ (капотен, ренитек, тритаце и др.) в сочетании с салуретиками и бетаблокаторами, но доза препарата должна быть уменьшена с учетом снижения его
выделения по мере прогрессирования ХПН. Необходим постоянный контроль СКФ,
уровня азотемии и К в сыворотке крови, так как при преобладании реноваскулярного
механизма АГ могут резко снижаться фильтрационное давление в клубочках и СКФ.
При неэффективности медикаментозной терапии показано экстракорпоральное
выведение избытка натрия: изолированная ультрафильтрация, гемодиализ (ГД),
гемофильтрация.
В терминальной стадии ХПН после перевода на программный ГД лечение объемнатрийзависимой АГ заключается в соблюдении адекватного режима ГД и
ультрафильтрации и соответствующего водно-солевого режима в междиализный период
для поддержания так называемой "сухой массы". При необходимости дополнительного
антигипертензивного лечения применяют АК или симпатолитики. При выраженном
гиперкинетическом синдроме, помимо лечения анемии и хирургической коррекции
артериовенозной фистулы, полезно применение бета-блокаторов в небольших дозах. В то
же время, поскольку фармакокинетика бета-блокаторов при ХПН не нарушается, а
большие дозы их подавляют секрецию ренина, эти же препараты используют и при
лечении ренинзависимой АГ в сочетании с вазодилататорами и симпатолитиками [6].
Более эффективными при АГ, не контролируемой посредством ГД, нередко оказываются
сочетания нескольких гипотензивных препаратов, например: бета- блокатор + альфаблокатор + АК и особенно ИАКФ, причем необходимо учитывать, что каптоприл активно
выводится во время процедуры ГД (до 40% за 4-часовой ГД). При отсутствии эффекта
антигипертензивной терапии при подготовке больного к пересадке почки прибегают к
двусторонней нефрэктомии для перевода ренинзависимой неконтролируемой АГ в
ренопривную объем-натрийзависимую контролируемую форму.
В лечении АГ, вновь развивающейся у больных на ГД и после трансплантации почки
(ТП), важно выявление и устранение причин: коррекция дозы медикаментов,
способствующих АГ (эритропоэтина, кортикостероидов, сандиммуна), хирургическое
лечение стеноза артерии трансплантата, резекция паращитовидных желез, опухолей и т.д.
В фармакотерапии АГ после ТП в первую очередь применяют АК и ИАКФ, а диуретики
назначают с осторожностью, поскольку они усиливают нарушения липидного обмена и
могут способствовать формированию атеросклероза, ответственного за ряд осложнений
после ТП [7] .
В заключение можно констатировать, что на современном этапе имеются большие
возможности для лечения нефрогенной АГ на всех ее стадиях: при сохранной функции
почек, на стадии хронической и терминальной почечной недостаточности, при лечении
программным ГД и после ТП. Выбор антигипертензивных препаратов должен
основываться на четком представлении о механизмах развития АГ и уточнении ведущего
механизма в каждом конкретном случае.
Ситуационная задача 96
Пациент К., 64 лет страдает гипертонической болезнью II ст. Получает метопролол, на
фоне которого подъемов АД не отмечает. В течение последних 2-х недель стали
беспокоить боли в эпигастральной области, изжога, отрыжка. В связи с обострением
хронического гастрита был назначен фосфолюгель. Через несколько дней у пациента
развился гипертонический криз с подъемом АД до 190/100 мм.рт.ст.
Задание: • С чем связан подъем АД?
Фосфалюгель снижает и замедляет всасывание бета-адреноблокаторов, с чем и связан
гипертонический криз.
• Какое лекарственное взаимодействие возможно в этом случае?
Заменить фосфалюгель на препарат из группы ИПП (Омепразол)
• Предложите дальнейшую врачебную тактику ведения пациента с артериальной
гипертензией и обострением хронического гастрита.
Постельный режим 2-3 суток
Стол №1
При болях спазмолитики – Дротаверин (но-шпа)
Заменить фосфалюгель на препарат из группы ИПП (Омепразол)
Метопролол
Экзаменационный билет №109
1. Понятие о пресистемном метаболизме (эффект «первого прохождения»), его значение,
примеры. Понятие о пролекарстве, примеры.
Эффектом первого прохождения или пресистемным метаболизмом называют процесс
биотрансформации лекарства, который приводит к его инактивации еще до того, как
лекарство попадет в системный кровоток. В пресистемной элиминации при пероральном
введении лекарства участвуют ферментативные системы кишечника, крови воротной вены
и гепатоциты.
Величина пресистемной элиминации может достигать 90-95%, что делает пероральное
введение такого лекарства бессмысленным. Естественно, что при внутривенном введении
пресистемный метаболизм отсутствует.
Для того, чтобы лекарство оказало полезное действие можно увеличить его дозу, что и
выполняют на практике. Например, при пероральном введении доза пропранолола
составляет 40-120 мг, тогда как при внутривенном введении используют дозы от 3 до 5 мг
этого лекарства.
Пролекарства– это фармакологически неактивные вещества, которые при введении в
организм, подвергаются метаболизму и приобретают фармакологическую активность.
Наиболее распространенный способ создания пролекарств – это получение их сложных
эфиров, которые в организме гидролизуются и выделяют активное вещество. Например,
ингибитор АПФ эналаприл является малеиновым эфиром эналаприлата. При введении в
организм, гидролазами печени он расщепляется и выделяет активный эналаприлат,
который блокирует АПФ в 100 раз активнее, чем сам эналаприл.
Как уже было упомянуто выше, конечная цель метаболизма – лишение лекарства
фармакологической активности. Однако, в ряде случаев, метаболизм лекарств приводит к
иным результатам:
•
•
При метаболизме фармакологически активного вещества могут образовываться
фармакологически активные метаболиты. Например, при метаболизме диазепама
образуется транквилизирующее соединение оксазепам, при метаболизме морфина –
весьма активный анальгетик морфин-глюкуронид. Образование фармакологически
активного метаболита способствует продлению фармакологического эффекта
лекарства.
«Суицидальный» метаболизм. Иногда в процессе метаболизма лекарства
образуется метаболит, который оказывает на метаболизирующую клетку
токсическое действие. Классическим примером такого суицидального метаболизма
является метаболизм парацетамола. Основным путем его биотрансформации
является конъюгация (реакция II фазы). Однако, при приеме высоких доз
парацетамола или в том случае, если количество конъюгирующих субстратов
низкое, парацетамол начинает метаболизироваться минорным путем в реакциях I
фазы метаболизма. При этом он окисляется цитохромом Р450 до Nацетилбензохинона, который необратимо повреждает белки и нуклеиновые
кислоты гепатоцитов.
Выведение лекарственных средств из организма
Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся из организма следующими путями:
•
•
•
•
•
через почки (с мочой);
через печень (с желчью);
через легкие (с выдыхаемым воздухом, мокротой);
через кожу и слизистые с секретами расположенных в них желез (сальные,
потовые, слизистые, слюнные);
через молочные железы (с молоком).
Выведение через почки.Почечная экскреция – основной путь выведения для большинства
лекарств. Она представляет собой совокупность 3 процессов – клубочковой фильтрации,
проксимальной канальцевой секреции и дистальной канальцевой реабсорбции.
•
•
Фильтрация – процесс фильтрации лекарства протекает пассивно и зависит только
от наличия градиента гидростатического давления между петлями сосудов
клубочка и капсулой канальца, а также концентрации лекарственного средства.
Процесс фильтрации протекает через специальные поры – фенестры, диаметр
которых составляет 2-4 нм, что в 10 раз больше диаметра пор в обычных
капиллярах. В связи с этим, процессу фильтрации в почках подвергаются
лекарственные вещества с молекулярной массой не более 5.000-10.000 Да.
Фильтруются только не связанные с белком молекулы лекарства, а скорость
экскреции лекарства пропорциональна его несвязанной фракции (fu) и скорости
фильтрации крови в клубочке (СФК=120 мл/мин):СЭ=fu´СФК.
Проксимальная секреция. Клетки проксимального отдела нефрона содержат
особые белки-переносчики, которые имеют низкую субстратную специфичность и
способны транспортировать вещества лишь на основании их принадлежности к
классу слабых кислот или слабых оснований. В настоящее время установлено, что
по меньшей мере имеется 2 типа белков-переносчиков: транспортеры слабых
кислот и и транспортеры слабых оснований. Выделение лекарств путем секреции
не зависит ни от заряда молекулы, ни от ее размера или связи с белками плазмы.
В клинической практике иногда используют вещества, которые блокируют систему
проксимальной секреции лекарств, чтобы замедлить выведение лекарств и продлить их
эффект. Например, пробенецид блокирует систему белков переносчиков для слабых
кислот и замедляет элиминацию пенициллина, продлевая его терапевтический эффект.
•
Дистальная канальцевая реабсорбция. По мере продвижения лекарственного
вещества по канальцу нефрона за счет концентрирования мочи уровень
лекарственного вещества в ней повышается. Как только концентрация лекарства в
моче превысит его уровень в окружающей нефрон ткани, начинается процесс
обратной реабсорбции. Процесс реабсорбции протекает путем липидной диффузии,
т.е. зависит от концентрационного градиента и липофильности молекул лекарства.
Количественно он характеризуется уже рассмотренной выше
зависимостью Henderson-Hasselbachи может регулироваться путем изменения рН
мочи.
Выведение через печень.Экскреция лекарства с желчью протекает в основном в виде
конъюгатов с глюкуроновой кислотой и включает 2 процесса – перенос лекарства из
крови в гепатоцит с его последующей конъюгацией и затем выделение в просвет желчного
капилляра. Перенос лекарства в гепатоцит осуществляется как путем фильтрации, так и
при помощи активного транспорта переносчиками для слабых кислот и оснований
(фактически аналогичными почечным переносчикам).
После конъюгации лекарства выделяется с током желчи в 12-перстную кишку. В
дальнейшем, продвигаясь по кишечнику, конъюгат лекарства может подвергаться
бактериальному гидролизу, с высвобождением активной формы лекарства, которая вновь
способна всасываться и поступать в кровоток. Движение лекарства по циклической
системе: кровоток → печень → желчные пути → кишечник → кровоток называется
энтерогепатической циркуляцией лекарства. Благодаря такой циркуляции эффект
лекарства сохраняется более длительное время. Печеночная элиминация и
энтерогепатическая циркуляция характерны для дигоксина, морфина, хлорамфеникола.
Феномен энтерогепатической циркуляции используют для лечения отравлений. Например,
при передозировке опиоидных анальгетиков (даже при условии их внутривенного
введения), проводят промывание желудка и назначают активированный уголь. Эти
мероприятия позволяют связать ту часть лекарства, которая проходит цикл
энтерогепатической циркуляции и значительно понизить его концентрацию в организме.
Выведение через легкие.Через легкие выделяются, главным образом, пары летучих
жидкостей и газов, которые применяются в анестезиологии. Кроме того, альвеолярным
путем выводятся из организма спирт, соли брома и йода, камфара.
Выведение с грудным молоком. Этот путь элиминации не является, как правило, ведущим
для лекарств (единственным исключением, пожалуй, следует считать соли ртути –
грудное молоко является для соединений ртути основным путем элиминации).
Элиминация веществ с молоком имеет важное значение при использовании у кормящих
матерей лекарств, которые обладают потенциально токсичными для ребенка свойствами.
В таких случаях следует отлучать ребенка от груди и переводить его на искусственное
вскармливание.
Кожная элиминация лекарствможет применяться с фармакотерапевтическими целями.
Например, противогрибковое средство тербинафин концентрируется в сальных железах
кожи и выводится с их секретом, создавая на коже фунгицидные концентрации лекарства.
2. Клиническая фармакология парацетамола: место в классификации НПВС по
селективности, фармакодинамические эффекты, показания к применению,
нежелательные лекарственные реакции. Методы оценки эффективности и
безопасности терапии парацетамолом.
Химическое название
N-(4-Гидроксифенил)ацетамид
Фармакологическая группа вещества Парацетамол
Анилиды
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - анальгезирующее, жаропонижающее.
Характеристика
Белый или белый с кремовым или розовым оттенком кристаллический порошок. Легко
растворим в спирте, нерастворим в воде.
Фармакология
Ингибирует синтез ПГ и снижает возбудимость центра терморегуляции гипоталамуса.
Быстро всасывается из ЖКТ, связывается с белками плазмы. T1/2 из плазмы 1–4 ч.
Метаболизируется в печени с образованием глюкуронида и сульфата парацетамола.
Выводится почками главным образом в виде продуктов конъюгации, менее 5%
экскретируется в неизмененном виде.
Применение вещества Парацетамол
Боли слабой и умеренной интенсивности (головная и зубная боль, мигрень, боль в спине,
артралгия, миалгия, невралгия, меналгия), лихорадочный синдром при простудных
заболеваниях.
Противопоказания
Гиперчувствительность, нарушение функций почек и печени, алкоголизм, детский возраст
(до 6 лет).
Побочные действия вещества Парацетамол
Агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, почечная колика, асептическая пиурия,
интерстициальный гломерулонефрит, аллергические реакции в виде кожных высыпаний.
Взаимодействие
Увеличивает эффект непрямых антикоагулянтов (производных кумарина) и вероятность
поражения печени гепатотоксичными препаратами. Метоклопрамид повышает, а
колестирамин снижает скорость всасывания. Барбитураты уменьшают жаропонижающую
активность.
Передозировка
Симптомы: в первые 24 ч — бледность, тошнота, рвота и боль в абдоминальной области;
через 12–48 ч — повреждения почек и печени с развитием печеночной недостаточности
(энцефалопатия, кома, летальный исход), сердечные аритмии и панкреатит. Поражение
печени возможны при приеме 10 г и более (у взрослых).
Лечение: назначение метионина внутрь или в/в введение N-ацетилцистеина.
Способ применения и дозы
Внутрь и ректально, взрослым и детям старше 12 лет по 0,5–1 г до 4 раз в сутки;
максимальная суточная доза — 4 г, курс лечения — 5–7 дней. Детям 6–12 лет — 240–
480 мг, 1–6 лет — 120–240 мг, от 3 мес до 1 года — 24–120 мг до 4 раз в сутки в течение 3
дней. Растворимые таблетки перед приемом растворяют в 1/2 стакана воды.
Меры предосторожности
Риск передозировки возрастает у больных с алкогольными заболеваниями печени
нецирротического характера.
3. Клинико-фармакологические подходы к назначению препаратов железа.
Клинико-фармакологические подходы к назначению препаратов железа основаны на
необходимости восполнения дефицита железа и лечения железодефицитной анемии,
которая является одним из наиболее распространенных типов анемии. Препараты железа
могут быть назначены в различных формах, включая пероральные и внутривенные
формы, в зависимости от степени дефицита железа, показаний и возможности пациента
усваивать железо.
Основные фармакодинамические эффекты: Препараты железа участвуют в синтезе
гемоглобина, увеличивают уровень гемоглобина и улучшают перенос кислорода к тканям.
Они также способствуют нормализации уровней эритроцитов и улучшению общего
состояния здоровья.
Особенности фармакокинетики: • Пероральные препараты железа: Имеют переменную
биодоступность, которая может уменьшаться при одновременном приеме с пищей,
антацидами или некоторыми другими лекарствами. Лучше всего усваивается железо в
форме железа(II) сульфата на голодный желудок. • Внутривенные препараты железа:
Используются при невозможности перорального приема, неэффективности пероральной
терапии или при наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, препятствующих
усвоению железа. Внутривенное введение обеспечивает быстрое насыщение запасов
железа.
Показания к назначению: • Железодефицитная анемия. • Состояния, сопровождающиеся
дефицитом железа (например, после операций на органах ЖКТ, при хронических
кровопотерях). • Потребность в быстром восполнении дефицита железа.
Режим дозирования: • Пероральные препараты: Дозировка пероральных препаратов
железа обычно начинается с 100-200 мг элементарного железа в день для взрослых в 2-3
приема. Для детей доза рассчитывается индивидуально, исходя из веса и степени
дефицита железа. • Внутривенные препараты: Дозировка и схема введения зависят от
препарата и степени дефицита железа. Внутривенное введение должно проводиться под
медицинским наблюдением с соблюдением всех предосторожностей, чтобы избежать
риска гиперчувствительности и других побочных эффектов.
Важные аспекты: • Мониторинг уровня гемоглобина, серумного ферритина и насыщения
трансферрина до начала терапии и в процессе лечения. • Пероральные препараты железа
могут вызывать желудочно-кишечные побочные эффекты, такие как тошнота, запор или
диарея. Иногда может потребоваться корректировка дозы или смена препарата. •
Внутривенное введение железа ассоциировано с риском развития аллергических реакций,
поэтому перед введением необходимо провести тест на переносимость.
Подход к терапии препаратами железа должен быть комплексным, с учетом
индивидуальных особенностей пациента, степени дефицита железа и наличия
сопутствующих заболеваний.
Ситуационная задача 109
Пациент мужчина, 56 лет. В течение 5 лет – гипертоническая болезнь II стадии, 2 степени.
В настоящее время АД 160/95 мм.рт.ст., пульс – 76 уд/мин, ритмичный. В течение 10 лет –
облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей.
Задание: 1. Назначьте антигипертензивную терапию.
Выгодная комбинация препаратов: (АПФ + АК) Эналаприл 10мг 2 раза в сутки +
Амлодипин 5 мг вечер
2. Данному пациенту показана моно- или комбинированная антигипертензивная терапия?
3. Какую (-ие) группу (-ы) антигипертензивных препаратов данному пациенту показаны в
первую очередь?
4. Лечащий врач назначил пациенту эналаприл по 10 мг 2 раза в сутки. Оцените
правильность назначения данного препарата.
Группа препарата подобрана верно.
5. Показано ли данному пациенту назначение гиполипидемических препаратов?
Да
6. Если да, то какой группы? (выберете препарат и дозу).
Группа статинов - Розувастатин 10 мг вечер
7. Показано ли данному пациенту назначение дезагрегантов? Если да, то выберете
препарат и дозу.
Ацетилсалициловая кислота (ТромбоАсс) 100 мг\сутки вечером.
8. Показано ли данному пациенту назначение антикоагулянтов? Если да, то выберете
препарат и доз.
Нет.
Экзаменационный билет No 6
1. Клиническая фармакогенетика. Генетические факторы, влияющие на
фармакокинетику ЛС.
Фармакогенетика - наука, изучающая роль генетических факторов в формировании
фармакологического ответа организма человека на ЛС.
Генетические факторы, влияющие на фармакокинетику лекарственных средств:
Генетический полиморфизм характерен для генов, кодирующих ферменты как первой
(изоферменты цитохрома Р-450, дигидропиримидин дигидрогеназа,
бутирилхолинэстераза, параоксоназа), так и второй фазы метаболизма (Nацетилтрансфераза, тиопурин S-метил- трансфераза, эпоксид гидролаза).
• «Экстенсивные» метаболизаторы (extensive metabolism, ЕМ) - лица с нормальной
скоростью биотрансформации определённых ЛС. К «экстенсивным» метаболизаторам
принадлежит большинство населения.
• «Медленные» метаболизаторы (poor metabolism, РМ) - лица со сниженной скоростью
биотрансформации определённых ЛС. У этих индивидуумов происходит синтез
«дефектного» фермента либо вообще отсутствует синтез фермента биотрансформации.
В результате ферментативная активность снижается или отсутствует. У этой категории
лиц регистрируются высокие значения отношения концентрации ЛС к концентрации его
метаболита.
• «Сверхактивные», или «быстрые», метаболизаторы (ultraextensivc metabolism, UM) лица с повышенной скоростью биотрансформации определённых ЛС. У этой категории
лиц регистрируют низкие значения отношения концентрации ЛС к концентрации его
метаболита. В результате концентрация ЛС в крови недостаточна для достижения
терапевтического эффекта.
Генетический контроль всасывания, распределения и выведения ЛС изучен недостаточно
хорошо, его клиническое значение требует уточнения. Однако есть данные о роли
генетического полиморфизма гена гликопротеина Р (белок-переносчик ЛС в энтероцитах)
в изменении фармакокинетики некоторых ЛС (дигоксин и др.). Ниже описаны наиболее
клинически значимые генетические полиморфизмы, влияющие на фармакокинетику ЛС.
Другой вариант ответа:
Фармакогенетика - наука, изучающая значение генетических факторов в формировании
фармакологического ответа организма человека на ЛС. Предмет изучения
фармакогенетики - наследственные различия, выражающиеся в определенном
фармакологическом ответе на ЛС.
Генетически детерминированные изменения фармакологического ответа с клинических
позиций можно классифицировать следующим образом:
- приводящие к серьезным НЛР (например, к дефициту глюкозо-6-фосфатдегирогеназы) назначение некоторых препаратов противопоказано;
- приводящие к НЛР, не относящимся к серьезным (например, к носительству
«медленных» аллельных вариантов гена
1 Фармакогеномика - наука, изучающая значение генома в формировании
фармакологического ответа организма человека на ЛС.
CYP2D6, приводящему к фенотипу «медленного метаболизато-ра») - требуют назначения
ЛС в низкой дозе;
- неэффективность ЛС или низкая эффективность (например, дупликация
функциональных аллелей гена CYP2D6, приводящая к фенотипу «быстрого
метаболизатора») - требуют назначения ЛС в высокой дозе.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФАРМАКОДИНАМИКУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ
Причиной изменения фармакодинамики ЛС могут быть мутации в генах белков,
выполняющих функцию фармакологических мишеней для ЛС (рецепторы, ферменты,
ионные каналы).
Хорошо изучена мутация гена Р2-адренорецептора, результатом которой становится
замена аргинина на глицин в 16-м положении. У гомозигот по этой мутации в 5 раз чаще,
а у гетерозигот - в 2 раза чаще отсутствует бронхолитический эффект при приеме
короткодействующих Р2- адреномиметиков (сальбутамол), что обусловлено снижением
плотности Р2-адренорецепторов в бронхах на фоне назначения этих препаратов («dowr^регуляции).
Полиморфизм гена АПФ связан с наличием (вставка, insertion, I) или отсутствием
(выпадение, deletion, D) 287-й пары нуклеотидных оснований и получил название I/D
полиморфизма. Данные о влиянии I/D полиморфизма на антигипертензивное действие
ИАПФ и блокаторов ангиотензивных рецепторов противоречивы. Также противоречивы и
данные о
влиянии I/D полиморфизма на эффективность ИАПФ у больных с ХСН. Однако
существуют данные о том, что ИАПФ не оказывают положительного влияния на функцию
почек (нефропротективный эффект) при недиабетических заболеваниях почек у больных
с DD-генотипом, но эффективны у больных с II генотипом и ID-генотипом. Также
существуют данные о влиянии I/D полиморфизма на эффективность ЛС других групп.
2. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система: роль в патогенезе сердечнососудистых заболеваний. Клинико-фармакологические подходы к регуляции
активности РААС
Существуют пять групп ЛС, регулирующих активность РААС.
• БАБ: блокируют Р1- адренорецепторы юкстагломерулярного аппарата почек, снижают
синтез, выделение ренина и косвенно АТ II.
• ИАПФ: снижают концентрацию АТ II, путем блокады основного фермента,
катализирующего переход АТ I в АТ II.
• БРА: препятствуют взаимодействию АТ II с тканями- мишенями посредством АТ1рецепторов, но при этом АТ II взаимодействует с АТ2- рецепторами.
• Блокаторы альдостероновых рецепторов: препятствуют взаимодействию
альдостерона с тканями- мишенями.
• Селективный ингибитор ренина: связываясь с молекулой ренина, предотвращает
связывание ренина с ангиотензиногеном и тем самым снижает образование АТ II.
3. Фармакотерапия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Про ИПП в вопросе 55 , про хилокобактер пилори в 56 вопросе, про антациды: Маалокс ,
фосфолюгель и тд) + вопрос 58 про Н2-гистаминовые
• Антациды (Al+Mg гидрохлориды)
• Н2-блокаторы (ранитидин, циметидин)
• ИПП(омепразол) (20-40 мг 1р/сут)
• Гастропротекторы (коллоидный висмут, сукральфат, метилурацил
• Эрадикация ХБП
Медикаментозная терапия
• Антацидные средства (альмагель, фосфалюгель, маалокс, рутацид и т.д.).
– не играют роли в лечении ГЭРБ;
– применяются только в качестве симптоматической терапии;
– Кратковременно нормализуют рН;
– Рекомендованы для быстрого купирования симптомов, возникающих после нарушения
диеты или физических упражнений, и лицам с редкими эпизодами изжоги (не более 4-х в
месяц).Алюминийсодержащие антациды образуют в тонкой кишке нерастворимые соли
фосфата алюминия, нарушая абсорбцию фосфатов.
Ситуационная задача
Пациентка А.,53 лет, страдающая ревматоидным артритом, в течение нескольких лет
принимает диклофенак, таблетки пролонгированного действия, 100 мг, кратность приема:
1 таблетка в сутки. В течение трех недель беспокоят боли в эпигастральной области, без
четкой связи с приемом пищи. При ЭГДС выявлена язва на малой кривизне желудка.
Ответьте на вопросы, ответ обоснуйте.
1. Назначьте лекарственные препараты для лечения НПВС-гастропатии.
2. Может ли снизить риск НПВП-гастропатии применение селективных НПВП
(действующих преимущественно на ЦОГ-2)? Порекомендуйте такие лекарственные
препараты.
3. Может ли снизить риск развития НПВП-гастропатии применение НПВП в
лекарственных кишечнорастворимых лекарственных формах?
4. Целесообразно ли у данной больной проведение исследования на наличие инфекции
H. pylori?
Ответы:
1. Омез
2. Может — коксибы
3. Не может
4. Целесообразно
Экзаменационный билет No 19
1. Перечислите основные фармакокинетические параметры. Период
полувыведения и равновесная концентрация: определения, значение этих
показателей для оптимизации
фармакотерапии.
Период полувыведения (T1/2) - время, необходимое для снижения концентрации
препарата в плазме крови на 50%.
Концентрация ЛС увеличивается до тех пор, пока не будет достигнуто равновесие между
поступлением препарата и скоростью его элиминации. Такое состояние (поступление
препарата в организм равно его элиминации) называют равновесным. При назначении
препарата в виде отдельных доз колебания концентрации сохраняются и при
равновесном состоянии, но средняя концентрация остается неизменной.
Для достижения равновесной концентрации требуется время, равное примерно пяти
периодам полуэлиминации. Время достижения равновесной концентрации зависит только
от величины Т1/2 и не зависит ни от дозы ЛС, ни от частоты его назначения. При
применении различных доз одного и того же препарата равновесие наступает в одно и то
же время, хотя равновесные концентрации различаются.
Фармакокинетика – раздел клинической фармакологии, изучающий пути введения,
всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛС в организме человека.
Параметры:
1. ППВ-ремя, необходимое для снижения концентрации препарата в крови на 50% в
результате элиминации. - служит для определения промежутка времени, необходимого
для достижения равновесной концентрации (РК) ЛС в крови.
2. Объем распределения-объём жидкости организма, необходимый для равномерного
распределения всего количества ЛС-для подбора нагрузочной дозы
3. Клиренс-количественно характеризует выведение препарата -для подбора
поддерживающей дозы (зависит от состояния организма)
4. Равновеская концентрация-концентрациярация, достигнутая при состоянии, когда в
каждом интервале между приёмом очередных доз количество всасывающегося ЛС равно
количеству элиминируемого-при ней развивается полный клин эффект5. Максимальная
концентрация-служит для прогнозирования времени развития максимального
фармакологического эффекта ЛС. (х-ет эффективность и безопасность)
6. Биодоступность-часть дозы ЛС (в %), достигшая системного кровотока после
внесосудистого введения- служит для подбора дозы ЛС для внесосудистого приема
2. Механизмы действия и основные фармакодинамические эффекты статинов.
Оценка безопасности назначения.
Ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу(3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза),
статины тормозят превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту - промежуточный
продукт синтеза холестерина в гепатоцитах. При угнетении образования холестерина и,
как следствие, обеднении им печени повышается активность ЛПНПрецепторов
гепатоцитов, осуществляющих захват из крови циркулирующих ЛПНП, и в меньшей
степени - ЛПОНП и ЛППП. В результате отмечают заметное уменьшение концентрации
ЛПНП и холестерина в сыворотке крови, а также умеренное снижение содержания
ЛПОНП и триглицериды. Одновременно снижение активности указанного фермента
приводит к снижению синтеза биологически активных веществ - изопреноидов, что,
вероятно, и лежит в основе так называемых «плейотропных» эффектов статинов, а
именно, противовоспалительного, антипролиферативного и способности улучшать
функцию эндотелия. Эффект развивается медленно (через 1-2 мес после начала
лечения) и проходит после отмены препарата, поэтому, как правило, необходима
длительная (пожизненная) терапия.
Фармакокинетика
Основные различия между статинами внутри группы лежат именно в области
фармакокинетики. Ловастатин, симвастатин - пролекарства, тогда как аторвастатин,
правастатин, флувастатин и розувастатин - исходно активные соединения. Для всех
статинов характерно связывание с белками крови более 95%, исключение - правастатин,
связывающийся с белками крови на 50%. Для большинства препаратов Т1/2 составляет
порядка 2-3 ч, для аторвастатина - 15 ч. Кроме того, каждый из препаратов отличают свои
особенности всасывания, метаболизма и выведения, представленные в таблице 22-5.
Характерной особенностью фармакокинетики статинов выступает выведение их с жѐлчью
на 90% и более.
Область применения (показания)
Статины - препараты выбора для большинства пациентов с гиперлипидемиями,
уступающие фибратам только по влиянию на триглицериды. Показано, что они снижают
суммарный риск летальных исходов от всех кардиоваскулярных причин и должны быть
назначены всем пациентам с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых
заболеваний, в том числе пожилым. Более того, статины применяют как средства
вторичной профилактики при уже имеющейся ИБС (включая стенокардию и
перенесѐнный инфаркт миокарда), облитерирующих заболеваниях периферических
сосудов и при перенесѐнном инсульте. Польза от терапии статинами доказана даже при
исходно нормальном уровне липопротеидов, однако более явный эффект наблюдают у
пациентов с концентрацией холестерина до начала лечения более 5 ммоль/л.
Статины назначают один раз в день во время ужина, благодаря чему угнетение синтеза
холестерина происходит в ночное время, когда этот процесс наиболее активен.
Начальная доза препарата - 20 мг, с последующим поэтапным увеличением, в случае
необходимости, максимум до 80 мг или же снижением до 10 мг в день.
Статины абсолютно противопоказаны при активных заболеваниях печени (при стойком
повышении печѐночных ферментов), у беременных (описано тератогенное действие в
виде нарушения развития ЦНС, аномалии губ в I триместре беременности) и при
кормлении грудным молоком. С особой осторожностью следует применять статины у
пациентов с заболеванием печени в анамнезе или часто принимающих алкоголь. У
пациентов с гипотиреозом перед назначением данных препаратов должно быть
проведено соответствующее лечение. Не следует применять статины при порфирии,
однако показана безопасность розувастатина.
К наиболее важным побочным эффектам статинов относят повышение печѐночных
ферментов, реже - гепатит, миопатию и миозит, крайне редко - рабдомиолиз. Вероятным
механизмом их токсического влияния на мышцы служит угнетение синтеза коэнзима Q в
поперечной мускулатуре. Метод лабораторной оценки повреждения мышц - определение
уровня креатинфосфокиназы.
Методы контроля безопасности лечения.
Оценку активности трансаминаз и креатинфосфокиназы следует провести до лечения,
повторить через 2-3 нед, 2-3 мес и далее каждые 6-12 мес или чаще. Статины отменяют
при стойком повышении аланин аминотрансферазы и/или аспартат аминотрансферазы
более чем в 3 раза, при активности креатинфосфокиназы, более чем в 5 раз
превышающей нормальную, или при тяжѐлых симптомах поражения мышц.
К препаратам, повышающим риск побочных эффектов, относят фибраты, никотиновую
кислоту (в дозах, применяемых для гиполипидемической терапии), циклоспорин и другие
цитостатики, а также мощные ингибиторы CYP3A4: эритромицин, кларитромицин,
азоловые антимикотики. При совместном использовании указанных препаратов со
статинами необходим тщательный контроль активности креатинфосфокиназы
3. Клинико-фармакологические подходы к применению антагонистов рецепторов
Ангиотензина 11. Механизм действия, основные фармакодинамические
эффекты.
Оценка эффективности и безопасности при терапии АГ
БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II
Существуют два основных подтипа рецепторов ангиотензина II — АТ 1 и АТ2. За счет
стимуляции рецепторов АТ 1 реализуются основные эффекты ангиотензина II (сужение
сосудов, повышение артериального давления, увеличение секреции альдостерона,
задержка натрия и т.д.). В связи с этим в клинической практике используются блокаторы
АТ1: валсартан, лозартан, кандесартан, ирбесартан, телми- сартан и др.
Фармакодинамика. Блокаторы АТ1 рецепторов наиболее полно блокируют ренин—
ангиотензин—альдостероновую систему, так как существуют другие, независимые от
АПФ, пути образования ангиотензина II с помощью химаз, катепсина, тонина и др. В
отличие от ингибиторов АПФ не увеличивают содержание брадикинина, поэтому не
вызывают сухого кашля, характерного для ингибиторов АПФ.
Все блокаторы рецепторов ангиотензина II обладают длительным действием и
принимаются 1 раз в сутки. Для блокаторов рецепторов ангиотензина II доказано
положительное влияние на состояние органов-мишеней и снижение риска всех сердечнососудистых осложнений.
Показания к применению. Блокаторы рецепторов ангиотензина IIприменяются для
лечения артериальной гипертонии, хронической сердечной недостаточности, инфаркта
миокарда, диабетической и недиабетической нефропатий. Кроме того, они могут быть
альтернативой для пациентов, которые прекратили прием ингибиторов АПФ из-за кашля.
Нежелательные лекарственные реакции. Являются одними из наиболее безопасных
лекарственных средств. Побочные эффекты сходны с ингибиторами АПФ, но блокаторы
рецепторов ангиотензина II не вызывают сухого кашля, так как не влияют на
уровень брадикинина.
Противопоказания, контроль безопасности применения. Сходны с ингибиторами АПФ.
К этой группе препаратов
относят лозартан, эпросартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Идентифицировано два основных подтипа рецепторов ангиотензина II — типа 1 и типа 2.
Физиологические эффекты ангиотензина II, реализующиеся через стимуляцию рецепторов
типа 1, — сужение сосудов и повышение АД, увеличение реабсорбции Na+ в почечных
канальцах, секреции альдостерона, адреналина, ренина, ремодели-рование сосудистой
стенки и миокарда, активация симпатической нервной системы и др. Избирательная
блокада рецепторов типа 1 не только ослабляет тонус сосудов при артериальной
гипертензии, но и способствует регрессу гипертрофии миокарда и
улучшению диасто- лическойфункции сердца. Рецепторы типа 2 представлены в головном
мозге, миокарде, мозговом слое надпочечников, почках, матке и яичниках, они участвуют,
в частности, в сосудорасширяющем эффекте, ингибировании клеточного роста, регуляции
апоптоза.
Классификация антагонистов рецепторов типа 1 ангиотезина II
В клинической практике применяют селективные блокаторы рецепторов типа
1 ангиотезина II. Это непептидные соединения, по химической структуре подразделяемые
на следующие основные
группы: бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан), небифе
ниловые нететразоловыесоединения
(эпросартан), небифениловые тетразолы (телмисартан) и негетероциклические соединения
(валсартан).
Фармакокинетика
Различают активные лекарственные препараты
(эпросартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан) и пролекарства (кандесартан).
Блокаторы рецепторов типа 1 и их активные метаболиты способны блокировать
рецепторы конкурентно (лозартан, эпросартан) или не- конкурентно
(валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартани активный метаболит лозартана ЕХР3174). Некоторые показатели фар-макокинетики препаратов этой группы представлены в
табл. 12-31.
Показания и режим дозирования
Препараты этой группы назначают при артериальной гипертен-зии. Как и ингибиторы
АПФ, они особенно показаны при сочетании артериальной гипертензии с диабетической
нефропатией, сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда. Их также применяют
для лечения хронической сердечной недостаточности, если ингибиторы АПФ вызывают
кашель.
Побочное действие и противопоказания
Блокаторы рецепторов типа 1 очень редко вызывают побочные эффекты. Все
нижеперечисленные побочные эффекты отмечают лишь в единичных случаях.
• Со стороны ССС — ортостатические реакции, сердцебиение.
• Со стороны ЖКТ — диарея, диспепсия, тошнота.
• Со стороны ЦНС — головная боль, головокружение, астения, депрессии, судороги
• Со стороны крови — нейтропения, снижение содержания гемоглобина.
• Со стороны органов дыхания — фарингит, бронхит.
• Аллергические реакции.
• Со стороны костно-мышечной системы — миалгии, боли в спине, артралгии.
• Гиперкалиемия, повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ).
Препараты этой группы противопоказаны при беременности, ги-перкалиемии,
индивидуальной непереносимости. Телмисартантакже противопоказан больным с
обструкцией желчевыводящих путей.
Лекарственное взаимодействие
Нежелательно сочетание препаратов этой группы с препаратами калия и
калийсберегающими диуретиками.
Ситуационная задача 19
Мужчина 84 лет, имеющий в анамнезе рак простаты и гиперхолистеринемию, был
доставлен в стационар с жалобами на общую слабость. Он получал симвастатин в дозе
40мг в день и кетоконазол. Кетоконозол был назначен за неделю до поступления в
качестве антиандрогенного средства в лечении рака предстательной железы. Несмотря
на повышенный уровень ферментов печени, пациент получал ацетоминофен
(парацетамол) и циклобензоприн, после чего был выписан домой. Через два дня он снова
поступил в стационар с жалобами на слабость и боль в нижних конечностях. Общий
осмотр, кроме слабости и болезненности мышц нижних конечностей, не выявил других
патологических изменений. В анализах крови наблюдался подъем уровней азота
мочевины до 50мг/дл, креатинина 2,4 мг/дл, общей КФК- 18,042 U/l, АСТ- 844, АЛТ- 450,
фосфатов 4,6 мг/дл. Уровни гормонов щитовидной железы, калия и магния были
нормальными. В анализах мочи – цвет темно-красный, реакция на кровь +++.
Был диагностирован лекарственный рабдомиолиз и пациент направлен в палату
интенсивной терапии. Назначены форсированный диурез и бикарбонат натрия
внутривенно для предотвращения миоглобинурии и последующей за ней острой почечной
недостаточности. За время лечения уровень КФК максимально поднимался до 52, 165 U/l,
а затем постепенно снизился до области нормальных значений. Функции почек и печени
также нормализовались. По МРТ было исключено поражение спинного мозга как причины
мышечной слабости, диагностирован отек аддукторов бедра и мышц в подколенной
области. Пациента перевели в терапевтический стационар для физиотерапевтического
лечения и дальнейшей реабилитации.
Ответьте на вопросы.
1. Оцените фармакотерапию у пациента до поступления в стационар.
2. Почему у пациента развился рабдомиолиз?
3. Предложите тактику ведения пациента.
Экзаменационный билет No 32
1.Нежелательные лекарственные реакции, классификация ВОЗ. Приведите
примеры реакций типа А, В, С, Д. Что понимается под серьезной реакцией? Что
такое фармаконадзор?
Серьезная нежелательная реакция — нежелательная реакция организма, связанная с
применением лекарственного препарата, приведшая к смерти, врожденным аномалиям
или порокам развития либо представляющая собой угрозу жизни, требующая
госпитализации или приведшая к стойкой утрате трудоспособности и (или) инвалидности.
Фармаконадзор – это вид деятельности, направленный на выявление, оценку,
понимание и предотвращение нежелательных последствий применения лекарственных
препаратов
2. Нитраты: классификация, механизм действия, основные фармакодинамические
эффекты, фармакокинетические особенности, побочные эффекты,
противопоказания к назначению. Применение при различных формах ИБС.
Классификация ЛС:
I. ЛС группы нитроглицерина:
1. короткого действия: нитроглицерин, нитролингвал спрей и др.;
2. пролонгированного действия: нитронг, сустак, нитродерм, тринитролонг, нитрогранулонг, мазь
«Нитро» и др.;
3. для в/в введения: нитростат, нитропол, перлинганит.
II. ЛС группы изосорбида мононитрата:
1. короткого действия: моно мак, эфокс, оликард и др.;
2. пролонгированного действия: моно мак депо, эфокс лонг, оликард ретард и др.;
III. ЛС группы изосорбида динитрата:
1. короткого действия: изодинит, изо мак спрей, нитросорбид и др.;
2. пролонгированного действия: динитросорбилонг, изокет ретард, кардикет, изо мак ретард и др.;
3. для в/в введения: изосорбид динитрат.
IV. Вазодилататоры нитроподобного действия: молсидомин и др.
V. Периферические вазодилататоры смешанного типа действия: нитропруссид
натрия.
Фармакодинамика:
1. влияние на гемодинамику: - расслабление гладкой мускулатуры практически всех сосудов, но
преимущественно вен, вследствие взаимодействия с «нитратными» рецепторами в эндотелии
сосудов и образования оксида азота, который активируя фермент гуанилатциклазу, усиливает
синтез цГМФ в мышцах, а цГМФ, уменьшая внутриклеточное содержание ионов кальция,
расслабляет мышцы; - вследствие расслабления вен кровь перемещается в ѐмкостные сосуды и
снижается преднагрузка на миокард из-за уменьшения АД и притока крови к сердцу; - вследствие
уменьшения педнагрузки уменьшается наполнение левого желудочка в диастолу и снижается
его объѐм, что приводит к уменьшению работы сердца; - уменьшение работы сердца,
затрачиваемой им при выбросе крови из левого желудочка в аорту, приводит к снижению
потребности миокарда в кислороде; - уменьшение преднагрузки на миокард способствует
меньшему сдавлению интрамуральных сосудов сердца и улучшению кровоснабжения
субэндокардиальных слоѐв миокарда; - вследствие понижения системного АД
и определѐнного расслабления крупных артерий уменьшается также постнагрузка на миокард; стимулирование синтеза простациклина в стенках сосудов приводит к улучшению
микроциркуляции;
2. влияние на коронарное кровообращение: - расширение коронарных
сосудов эпикардиального слоя миокарда, преимущественно мелких артерий, не вызывая синдрома
«обкрадывания»; - расширение стенозированных участков коронарной артерии; - увеличение
коллатерального кровотока из-за снижения давления в системе коронарных вен;
3. влияние на центральные механизмы регуляции кровообращения: - увеличение активности
специальных нейронов мозга, тормозящих активность симпатической нервной системы;
4. влияние на реологию крови: - уменьшение агрегации тромбоцитов за счѐт снижения
синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах (при в/в введении ограничивают зону ишемии при ОИМ);
5. влияние на другие органы и ткани организма: - уменьшение тонуса гладкой мускулатуры
бронхов, ЖКТ, мочеточников, матки.
Показания к применению:
1. Профилактика и купирование болевого синдрома у пациентов с хронической ИБС;
2. Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда;
3. Купирование острой левожелудочковой недостаточности;
4. Разгрузка сердца при недостаточности кровообращения;
5. Управляемая гипотония (при проведении хирургической операции);
6. Купирование гипертензии малого круга кровообращения;
7. Лечение почечной или печѐночной колики;
8. Оценка функционального состояния ССС (проба с нитроглицерином).
Для купирования болевого синдрома при ХИБС назначают нитраты короткого действия
(капли, сублингвальные таблетки, буккальныеплѐнки, аэрозоли). Следует предупредить
пациентов, которым впервые назначен нитроглицерин, чтобы они принимали препарат лѐжа или
полусидя, так как возможно резкое падение АД. В дальнейшем при
отсутствии коллаптоидной реакции на нитроглицерин поза пациента во время приѐма не имеет
существенного значения. Если через 5 минут после приѐма первой дозы не наступает облегчение,
то следует принять ещѐ одну дозу. При отсутствии эффекта в течение 30 минут следует или
перейти к более интенсивным способам лечения, или убедиться в правильности поставленного
диагноза.
Препараты нитроглицерина следует хранить в герметичной упаковке, т.к. они очень нестойки на
свету и легко окисляются. Спиртовой раствор нитроглицерина (3 капли = 1 таблетке) следует
капать только на сахар (при попадании на хлеб, нитроглицерин инактивируется).
Лечение пролонгированными формами органических нитратов следует начинать с малых доз
препарата, постепенно подбирая оптимальную дозу для каждого конкретного больного (возможно
появление резких головных болей). Схему приѐма (дозу, время, связь с физической и психической
нагрузкой) подбирают индивидуально. При необходимости прекращения
курсового приѐма органических нитратов дозу следует понижать медленно (обычно на 1 /4 дозы
каждые 7 дней), т.к. возможно развитие синдрома отмены.
Побочные эффекты:
1. Артериальная гипотония;
2. Рефлекторная тахикардия (для профилактики назначают β-адреноблокаторы);
3. Парадоксальная брадикардия (редко, для лечения назначают малые дозы атропина);
4. Головная боль вследствие развития синдрома «обкрадывания» мозга и его гипоксии из-за
большего расширения поверхностных сосудов мозга, нежели глубоких (для профилактики
назначают совместно с нитратами препараты с ментолом);
5. Синдром коронарного «обкрадывания» у пациентов с выраженным стенозом коронарных
артерий;
6. Повышение внутричерепного и внутриглазного давления;
7. Тошнота, изжога вследствие расслабления кардиального сфинктера пищевода и попадания в
него кислого содержимого желудка;
8. Местнораздражающее действие при применении трансдермальных лф;
9. Толерантность (устойчивость) к нитросодержащим прапаратамиз-за снижения запаса
сульфгидрильных групп в эндотелии сосудов, необходимых для образования оксида азота
(развивается у 50 – 60% пациентов и прямо пропорциональна дозе).
Для профилактики толерантности рекомендуется:
Ø комбинировать приѐм нитратов с донаторами сульфгидрильных групп (метионином,
ацетилсалициловой кислотой, антагонистами ионов кальция, ингибиторами АПФ, мочегонными
ЛС;
Ø использовать прерывистую схему приѐма препаратов (делать 1 – 2-дневные перерывы в
их приѐме каждые 7 дней);
Ø отменить органические нитраты на 2 – 4 недели, заменив их другими ЛС (βадреноблокаторами,
антагонистами ионов кальция, периферическими вазодилататорами).
Противопоказания:
1.кровоизлияние в мозг;
2.резкая гипотензия;
3.повышенное внутричерепное давление;
4.закрытоугольная глаукома;
5.выраженный стеноз аортального клапана;
6.тампонада сердца;
7.констриктивный перикардит. Взаимодействие с ЛС других групп:
8. Нельзя назначать совместно с сублингвальными и буккальнымиЛФ нитратов Мхолинолитики,
т.к. Они резко снижают выделение слюны и препятствуют
всасыванию нитросодержащих препаратов;
9.Требуется коррекция дозы нитроглицерина при комбинации с фенобарбиталом, ускоряющим его
метаболизм в печени;
10.Ацетилсалициловая кислота повышает концентрацию нитроглицерина в крови и усиливает его
эффект;
11.Не рекомендуются комбинации органических нитратов: Ø с вазопрессином, α1- и α2адреностимуляторами (адреналин, норадреналин, мезатон и др.) – антагонисты нитратов в
отношении их влияния на тонус сосудов; Ø с сосудорасширяющими средствами и этанолом –
усиление опасности развития гипотензии и ортостатического коллапса.
3.Клинико-фармакологические подходы в лечении хронического гастрита,
обусловленного H.pylori.
Эрадикация Нр не приводит к излечению рефлюкс эзофагита;
Hр может вызывать как усиление, так и снижение секреторной функции желудка;
При применении НПВП риск развития НПВП-гастропатий выше у пациентов с Н. pylori (+),
чем у больных с Н. pylori (–);
Если планируется назначение НПВП, то пациенты предварительно должны быть
тестированы на наличие Н. pylori, и в случае позитивного результата им следует
назначить эрадикационную терапию для предупреждения возникновения язвы и/или
кровотечения;
Эрадикация Н. pylori снижает риск развития НПВП-гастропатий;
При повышенном риске образования язв и/или кровотечения недостаточно проводить
только эрадикацию Н. pylori. Таким больным рекомендуется назначение ингибиторов
протонной помпы. Схемы эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori:
Ситуационная задача 32
Больной К., 52 года поступил в стационар с жалобами на перебои в работе сердца,
периодически возникающие приступы сердцебиения, которые провоцируются физической
нагрузкой. Из анамнеза известно, что в течение последних 3 лет беспокоят приступы
стенокардии напряжения и покоя. Одышка при нагрузке, периодические отеки ног. Тоны
сердца несколько приглушены, аритмичны -экстрасистолия (10 в минуту). ЧСС -72 в
минуту. АД -140/80 мм рт. ст. ЭКГ: ритм синусовый, ЧСС 74 в минуту.PQ – 0,18 сек. QT –
0,4 сек. Частая желудочковая экстрасистолия. При холтеровском мониторировании ЭКГ,
кроме частой желудочковой экстрасистолии, выявлены два коротких пароксизма
мерцательной аритмии.
На ЭХО КГ ФВ левого желудочка 35%.
Оцените коррекцию лечение и почему кашель
1. Учитывая диагноз и жалобы пациента, принято правильное решение – проведение
антиагрегантной терапии (кадиомагнил) и диуретической (торасемид), кашель был связан с
приемом ингибитора АПФ – периндоприла, переход на валсартан устранил кашель и
стабилизировал АД, на фоне которого ангинальных болей не возникало
Является ли рациональной комбинация б-блокаторы и статины
2. Да, учитывая возникновение ангинальных болей при повышении артериального давления и
наличие сердечной недостаточности
При уменьшении толерантности к физ нагрузкам какая комбинация препаратов будет являться
более рациональной
3. Бисопролол + амлодипин, но возможно и увеличение дозы конкора до 5 -10 мг + валсартан в
дозе 40 мг (риск ортостатической гипотензии) с оценкой толерантности к физ. нагрузке методом
велоэргометрии, под контролем Эхо-КГ- ФВ
Экзаменационный билет No 45
1. Фармакологические эффекты лекарственных средств. Понятие аффинитета.
Агонисты, антагонисты, частичные агонисты рецепторов, антагонисты с
собственной активностью. Препараты, оказывающие неспецифическое,
специфическое, селективное действие.
Примеры. Фармакодинамические эффекты
Внутренняя активность - способность вещества при взаимодействии с рецептором
стимулировать его и таким образом вызывать определенные эффекты.
Аффинитет — это сродство и прочность соединения между лекарством и объектом его
действия.
В зависимости от наличия внутренней активности ЛВ подразделяют на aгонисты и
aнтагонисты рецепторов:
• Агонисты или миметики - вещества, обладающие аффинитетом и внутренней
активностью. При взаимодействии со специфическими рецепторами они стимулируют их.
• Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный
эффект (обладают максимальной внутренней активностью).
• Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторам вызывают эффект, меньший
максимального (не обладают максимальной внутренней активностью).
• Антагонисты (от греч. antagonisma - соперничество, anti - против, agon - борьба) вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Связываясь
с рецепторами, они препятствуют действию на эти рецепторы эндогенных агонистов
(нейромедиаторов, гормонов).
• Если антагонисты занимают те же места связывания, что и агонисты, они могут
вытеснять друг друга из связи с рецепторами. Подобный вид антагонизма обозначают как
конкурентный антагонизм.
• Частичные антагонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места
связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частичные агонисты
уменьшают их эффекты и поэтому в клинической практике могут быть использованы
вместо антагонистов. Например, частичные агонисты β-адренорецепторов (пиндолол) так
же, как антагонисты этих рецепторов (пропранолол, атенолол) применяют при лечении
гипертонической болезни.
• Неконкурентный антагонизм развивается, когда антагонист занимает так называемые
аллостерические места связывания на рецепторах (участки макромолекулы, не
являющиеся местами связывания агониста, но регулирующие активность рецепторов).
Неконкурентные антагонисты изменяют конформацию рецепторов таким образом, что они
теряют способность взаимодействовать с агонистами.
• Некоторые ЛВ сочетают способность стимулировать один подтип рецепторов и
блокировать другой. Такие вещества обозначают как агонистыантагонисты (например,
буторфанол - антагонист μ и агонист κ опиоидных рецепторов).
2. Клиническая фармакология системных глюкокортикоидов. Классификация,
фармакодинамические эффекты, особенности фармакокинетики, нежелательные
реакции. Методы оценки эффективности и безопасности длительной
фармакотерапии системными
глюкокортикоидами.
Лекарственные препараты этой группы подразделяют на природ ные глюкокортикоиды
(кортизон — пролекарство, образующее ак тивный метаболит гидрокортизон, и
гидрокортизон) и синтетичес кие (например, преднизолон, дексаметазон) препараты.
ФД: стимулирует образование и-РН К , что обусловливает синтез ряда регуляторных
белков.
Эффекы:
• Влияние на иммунную систему.
—Противовоспалительное действие (преимущественно при аллергической и иммунной
формах воспаления) вследствие нарушения синтеза Пг, ЛТ и цитокинов, уменьшения
проницаемости ка- пилляров
—Подавление клеточного иммунитета, аутоиммунных реакций при трансплантации
органов, снижение активности Т-лимфоцитов, макрофагов, эозинофилов.
• Влияние на водно-электролитный обмен.
—Задержка в организме ионов натрия и воды (увеличение реабсорбции в дистальных
отделах почечных канальцев
—Уменьшение всасывания ионов кальция с пищей, уменьшение их содержания в костной
ткани (остеопороз), повышение экскреции с мочой.
• Влияние на обменные процессы.
— На липидный обмен — перераспределение жировой ткани (по вышенное отложение
жира в области лица, шеи, плечевого по яса, живота), гиперхолестеринемия.
— На углеводный обмен — стимуляции глюконеогенеза в печени, уменьшение
проницаемости мембран клеток для глюкозы (воз можно развитие стероидного диабета).
— На белковый обмен — стимуляция анаболизма в печени и ката- болических процессов
в других тканях, уменьшение содержания глобулинов в плазме крови.
• Влияние на ССС — повышение АД (стероидная артериальная ги пертензия) вследствие
задержки жидкости в организме, увеличения плотности и чувствительности
адренорецепторов в сердце и сосу дах, усиления прессорного действия ангиотензина II.
• Влияние на систему гипоталамус-гипофиз-надпочечники — угнетение вследствие
механизма отрицательной обратной связи.
• Влияние на кровь — лимфоцитопения, моноцитопения и эозино- пения, в то же время
глюкокортикоиды стимулируют пролифера цию эритроцитов
• антитоксический эффект, основанный на мембраностабилизирующем действии,
препятствующем, в частности, высвобождению лизосомальных ферментов; он
обусловлен еще и способностью синтетических глюкокортикоидов непосредственно
связываться с эндотоксином; • психотропное действие, заключающееся в повышении
активности и настроения вплоть до эйфории (иногда возникает агрессия), улучшении
аппетита; изменения в психоэмоциональной сфере могут создавать иллюзию
положительных сдвигов в клиническом течении болезни;
• противорвотное действие, складывающееся из антитоксического и психотропного
эффектов; ФК:
Всасывание
Глюкокортикоиды для системного применения плохо раствори мы в воде, хорошо — в
жирах и других органических растворителях. Они циркулируют в крови преимущественно
в связанном с белками (неактивном) состоянии.
Распределение
Все синтетические глюкокортикоиды по сравнению с гидрокор тизоном в меньшей
степени связываются с белками плазмы крови (на 60—70%) и практически полностью
распределяются в ткани, по этому эффективны в меньших дозах.
Метаболизм
Глюкокортикоиды метаболизируются в печени путём окисления, восстановления и
конъюгирования и выделяются почками в виде сульфатов и глюкуронидов.
НЛР: Наиболее часто развиваются инфекционные осложнения (бакте риальные,
вирусные, грибковые, паразитарные), в том числе тубер кулёз (противопоказание к
назначению глюкокортикоидов), остео- пороз, патологические переломы костей,
компрессионные переломы позвонков, асептический некроз головки бедренной кости,
кровоиз лияния, угри, атрофия кожи и подкожной клетчатки, отёки, артери альная
гипертензия, стероидный диабет, задержка роста и полового созревания у детей,
неустойчивое настроение, психозы (при приёме высоких доз), глаукома (с возможным
экзофтальмом), гиперглике мия, гиперлипидемия, повышение аппетита, синдром
Кушинга, сте роидные язвы желудка и кишечника, кровотечения из ЖКТ, эзофа гит,
панкреатит, вторичная надпочечниковая недостаточность (при отмене ГКС после их
длительного применения).
Пульс-терапия
Пульс-терапия заключается в кратковременном назначении сверхвысоких доз
глюкокортикоидов. Минимальное минералокортикоид-ное действие метилпреднизолона,
более слабое, чем у преднизолона, влияние на ЖКТ и ЦНС делают его препаратом
выбора при проведении пульс- терапии. Обычно метилпреднизолон вводят в дозе 1-2
г/сут внутривенно капельно 1 раз в сутки в течение 3-5 дней.
Показания к проведению пульс-терапии - тяжелые и опасные для жизни заболевания,
прежде всего системные коллагенозы (систем-ная красная волчанка, васкулиты, тяжелый
ревматоидный артрит с висцеральными поражениями, тяжелый анкилозирующий
спондилит). Пульс-терапию применяют также при тромбоцитопенической пурпуре, острой
травме спинного мозга, рассеянном склерозе.У больных с наиболее тяжелыми формами
ревматических заболеваний (волчаночный нефрит, волчаночное поражение ЦНС,
ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты) пульс-терапию следует
обязательно сочетать с применением цитостатиков (циклофосфамид).
Противопоказания к пульс-терапии для назначения глюкокортикоидов относительные, их
нужно принимать во внимание при планировании длительного лечения:
- СД (особенно опасны фторированные глюкокортикоиды);
- психические заболевания, эпилепсия;
- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки; - выраженный остеопороз;
- тяжелая АГ.
В неотложных ситуациях глюкокортикоиды вводят без учета противопоказаний. Глюкокортикоиды
хорошо проникают через плаценту. Природные и нефторированные полусинтетические
препараты в целом безопасны для плода, не ведут к внутриутробному развитию синдрома
Кушинга и угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Фторированные
глюкокортикоиды при длительном приеме могут вызывать нежелательные реакции, в том числе и
уродства.
Глюкокортикоиды применяют для профилактики синдрома дыхательных расстройств у
недоношенных детей. Как правило, назначают препараты длительного действия, чаще
дексаметазон. Его вводят внутримышечно матери при сроке беременности до 34 нед за 24-48 ч до
ожидаемых родов.Роженице, принимавшей глюкокортикоиды в течение последних 1,5-2 лет, для
предупреждения острой надпочечниковой недостаточности следует дополнительно ввести
гидрокортизона гемисукцинат* по 100 мг каждые 6 ч.При кормлении грудью низкие дозы
глюкокортикоидов, эквивалентные 5 мг преднизолона, не представляют опасности для
ребенка,благодаря плохому проникновению в грудное молоко. Более высокие дозы препаратов и
их длительный прием могут вызвать задержку роста и угнетение гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы ребенка.
Принципы длительного лечения
Назначение глюкокортикоидов рекомендовано только при неэффективности других препаратов.
Исключения - надпочечниковая недостаточность, адреногенитальный синдром, опасные для
жизни состояния.Предпочтительно применение глюкокортикоидов средней продолжительности
действия.
Необходим индивидуальный подбор дозы, больше в зависимости от характера заболевания,
реакции больного на лечение, чем от возраста или массы тела.
Дозу снижают постепенно, до минимальной, обеспечивающей клиническую стабильность после
получения желаемого эффекта.
Учет физиологического циркадианного ритма выделения глю-кокортикоидов: в большинстве
случаев препараты следует назначать в виде одной утренней дозы, возможно назначение 2/3-3/4
дозы утром, а оставшейся части - около полудня. Такая схема приема снижает опасность
угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, поскольку утром эта система
наименее чувствительна к супрессивному действию экзогенных глюкокорти-коидов.
Перевод больного на альтернирующую терапию возможен только при стабилизации состояния.
Альтернирующая терапия
Альтернирующая терапия заключается в назначении глюкокорти-коида через день в виде 1 дозы,
которая должна быть в 2 раза больше той, которую вводили до перевода на альтернирующую
терапию.
Главное преимущество этого метода заключается в меньшем подавлении гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы и, следовательно, снижении риска развития
надпочечниковой недостаточности.
Больного переводят на альтернирующую терапию постепенно и только после стабилизации
состояния. Для такого режима назначения пригодны только глюкокортикоиды средней
продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон, преднизон), после приема 1
дозы которых гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система подавляется на 12-36 ч. Нельзя
применять препараты длительного действия (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон), так как
при их назначении даже через день риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой
системы не уменьшается. Альтернирующая терапия недостаточно эффективна при лечении
гематологических заболеваний, язвенного колита, злокачественных опухолей, при тяжелых
состояниях.
Местное применение глюкокортикоидов
Местное применение глюкокортикоидов позволяет создать в патологическом очаге высокую
концентрацию препарата и значительно снизить риск развития нежелательных системных
реакций. Варианты местного применения:
- ингаляционное (в легкие или полость носа);
- внутрисуставное, околосуставное;
- внутрикожное (в рубцы);
- эпидуральное;
- внутриполостное (внутриперикардиальное, внутриплевраль-ное);
- ректальное;
- наружное (кожа, глаза, уши).
Внутрисуставное введение. Для внутри- и околосуставного введения используют
водонерастворимые инъекционные препараты. При этом создается высокая концентрация
глюкокортикоидов в синовиальной оболочке и синовиальной жидкости, обеспечивается
максимальное местное противовоспалительное действие с минимумом вероятности системных
эффектов.
Показания к внутрисуставному введению. Ревматоидный артрит, псо-риатический артрит,
анкилозирующий спондилит, болезнь Рейтера. Внутрисуставное введение применяют при
моноили олигоартри-те, а в случае полиартрита - при выраженном воспалении одного или
нескольких суставов.
Длительность эффекта зависит от вида используемого препарата и составляет от 1 до 3 нед. Во
многих случаях лечебный эффект может зависеть от индивидуальной реакции пациента и
сохраняться до нескольких месяцев.
Противопоказания. Инфекционный артрит, выраженная деструкция сустава, значительный
остеопороз, внутрисуставной перелом, периартикулярный целлюлит, остеомиелит,
бактериальный эндокардит, сепсис, патология свертывания крови.
Околосуставное введение глюкокортикоидов предпочтительно при упорных, не поддающихся
лечению другими препаратами воспалительных заболеваниях околосуставных тканей с болевым
синдромом и нарушением функции суставов.
Показания. Капсулит, тендовагинит, бурсит, эпикондилит, подошвенный фасциит, предплечный
туннельный синдром.
Для периартикулярного введения желательно применять гидрокортизона ацетат* (5-25 мг),
поскольку его действие короче и отри-цательное влияние на метаболизм соединительной ткани
(нарушение синтеза белка) менее выражено, чем у других препаратов.
НЛР. Боль, временное обострение воспалительного процесса, инфицирование, локальная атрофия
и депигментация кожи, дегенеративные изменения в суставе, асептический некроз кости,
образование свищевых ходов (если по ходу иглы остаются кристаллы препарата), повреждение
сухожилий или нервных стволов.
Профилактика НЛР. Строгое соблюдение асептики и антисептики, использование тонкой иглы,
местных анестетиков, покой для сустава в течение 1-2 сут после процедуры, одновременное
введение не более чем в 3 сустава, как можно более длительные интервалы между инъекциями в
один и тот же сустав.
3. Клинико-фармакологические подходы в лечении хронического гастрита,
обусловленного инфекцией H.pylori.
Эрадикация Нр не приводит к излечению рефлюкс эзофагита;
Hр может вызывать как усиление, так и снижение секреторной функции желудка;
При применении НПВП риск развития НПВП-гастропатий выше у пациентов с Н. pylori (+), чем у
больных с Н. pylori (–);
Если планируется назначение НПВП, то пациенты предварительно должны быть тестированы на
наличие Н. pylori, и в случае позитивного результата им следует
назначить эрадикационнуютерапию для предупреждения возникновения язвы и/или кровотечения;
Эрадикация Н. pylori снижает риск развития НПВП-гастропатий;
При повышенном риске образования язв и/или кровотечения недостаточно проводить только
эрадикацию Н. pylori. Таким больным рекомендуется назначение ингибиторов протонной помпы.
Схемы эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori:
Ситуационная задача 45
Больной В., 18 лет, страдает атопической БА. Приступы 1–2 раза/мес, купируются
сальбутамолом в ингаляциях 200 мкг. В связи с учащением приступов после острого
респираторного заболевания до 3–4 раз/нед и появлением ночных эпизодов свистящих
хрипов врачом назначен беклометазон 100 мкг 4 раз в день. Через 2 недели приступы
исчезли, появились признаки кандидоза ротоглотки.
Ответьте на вопросы.
• Верными рекомендациями лечащего врача по данному поводу являются:
1. Использовать спейсер.
2. Полоскать полость рта после ингаляций водой.
3. Уменьшить число ингаляций при тех же суточных дозах беклометазона (по 200
мкг 2 раза/сут).
4. Добавить противогрибковые средства.
• Через 2 недели кандидоз сохраняется. Рационален переход на:
1. Пероральный прием преднизолона в дозе 60 мг/сут.
2. Формотерол.
3. Циклесонид в дозе 160–320 мкг.
4. Циклесонид в дозе 80–160 мкг.
Экзаменационный билет No 58
1. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики ЛС у плода. Влияние на плод
наиболее часто назначаемых беременным жаропонижающих: парацетамол,
аспирин.
ФК:
Особенности всасывания. ЛС, поступившие в амниотическую жидкость, могут всосаться в ЖКТ
плода, количество всосавшегося ЛС будет зависить от объёма поглощаемой амниотической
жидкости. Через кожу плода происходят абсорбция и экскреция водорастворимых ЛС.
Особенности распределения.
•
•
— Гидрофильные ЛС имеют больший объём распределения, а липофильные ЛС
накапливаются в основном в последний триместр
—ЛС в меньшей степени связываются с белками плазмы крови, так 4 как в плазме крови
плода содержание белков меньше, чем в крови беременной и новорождённого. Кроме того,
снижение белко- восвязывающей способности плазмы крови беременной ведёт к
увеличению содержания свободной фракции ЛС и повышает риск поражения плода,
усугубляемый особенностями его кровообращения.
Особенности метаболизма. Метаболизм ЛС у плода протекает медленнее, чем у взрослых.
Особенности выведения.
•
•
•
—Главный экскреторный орган для большинства продуктов обмена плода и ЛС —
плацента, при этом важный фактор
—Второй по значению экскреторный орган — почки. К концу беременности моча
содержит в 2—5 раз больше мочевины, креатини на и мочевой кислоты, чем
амниотическая жидкость.
—Из амниотической жидкости ЛС могут попасть в ЖКТ плода и реабсорбироваться в
кишечнике.
ФД: Вопрос о чувствительности рецепторов организма плода к ЛС изучен недостаточно.
Выраженность действия ЛС на плод определяется скоростью трансплацентарного движения
ЛС, сроком беременности, особенностями метаболизма в организме беременной, плода и в плаценте.
Ацетилсалициловая кислота проникает через плацентарный барьер.
Экспериментальные данные показывают тератогенное действие ацетилсалициловой кислоты.
Применение больших доз салицилатов в Ⅰ триместре беременности ассоциируется с
повышенной частотой дефектов развития плода (расщепление нёба, пороки сердца).
В Ⅲ триместре — вызывает торможение родовой деятельности (ингибирование синтеза
простагландинов), преждевременное закрытие артериального протока у плода, гиперплазию
лёгочных сосудов и гипертензию в малом круге кровообращения.
Во Ⅱ триместре беременности возможен разовый приём ацетилсалициловой кислоты по строгим
показаниям.
В экспериментальных исследованиях не установлено эмбриотоксическое, тератогенное и
мутагенное действие парацетамола.
При необходимости применения парацетамола при беременности следует тщательно взвесить
ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода или ребёнк
На основании результатов клинического применения и экспериментальных исследований
по степени риска для плода ЛС подразделяют на категории от А (безопасные) до D
(противопоказанные в период беременности), выделяют также категорию X (абсолютно
про-тивопоказанные беременным) (табл. 6-1)
ЛС, относимые к категории D, оказывают необходимое терапевтическое действие, но
предпочтение в определѐнных ситуациях следует отдавать ЛС с такими же
фармакологическими свойствами (но не входящим в категорию D) и лишь по жизненным
показаниям их можно назначить беременным (табл. 6-3).
Во внутриутробном развитии выделяют следующие критические периоды, отличающиеся
повышенной чувствительностью к различным факторам внешней среды, в т.ч. и
воздействию ЛС.
1. Период предимплантационного развития бластоцисты (1-ая нед беременности). В этом
периоде наблюдают максимальный риск токсического действия ЛС, проявляющегося
чаще всего в гибели зародыша до установления факта беременности.
2. Стадия эмбриогенеза (обычно заканчивается к 8-й нед беременности) — ЛС может
оказать эмбриотоксическое и тератогенное действия. В период органогенеза наиболее
чувствительны первые 3—6 нед после зачатия. Тератогенного действия ЛС в этот период
практически не отмечается.
3. Период, непосредственно предшествующий родам, — ЛС, назначаемые роженице,
могут изменить течение родов и снизить адаптацию новорождѐнного к новым условиям
существования
2. Классификация, спектр антибактериальной активности и нежелательные
лекарственные реакции цефалоспоринов.
Механизм действия: ингибиторы синтеза клеточной стенки, бактерицидное действие. Низкая
токсичность. Широкий диапазон дозировок.
Побочное и токсическое действие:
• аллергические реакции (в том числе перекрестная аллегрия с пенициллинами);
• раздражающее действие;
• диспепсия;
• гепато- и нефротоксичность;
• гематологические реакции (лейкопения, гипотромбопения и др.), особенно 3-е поколение;
• дисбактериоз;
• синергизм с аминогликозидами;
• гематологические реакции: в редких случаях – лейкопения, эозинофилия;
• ингибирует алкогольдегидрогеназу.
• повышают активность трансаминаз.
Цефалоспорины I поколения обладают широким спектром действия с преимущественным
влиянием на грамположительную флору и сопоставимы по спектру и силе действия
с аминопенициллинами.
Основная особенность препаратов этого поколения - их высокая антистафилококковая
активность, в том числе против β-лактамазообразующих штаммов, действуют на
некоторые грамотрицательные бактерии (кишечную палочку и клебсиеллы), но
разрушаются β-лактамазами грамотрицательных микроорганизмов.
Применяют при тонзиллофарингите, инфекциях кожи и мягких тканей, а также для
профилактики послеоперационных осложнений.
Цефалоспорины II поколения отличаются более высокой активностью в отношении
грамотрицательных микроорганизмов (кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл).
Препараты этого поколения более устойчивы к действию β-лактамазграмотрицательных
бактерий.
Применяют при бактериальных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей,
инфекциях мочевыводящих путей, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, а
также для периоперационной антибиотикопрофилактики в хирургии(анаэробная
активность).
Цефалоспорины III поколения отличаются высокой активностью в отношении
большинства грамотрицательных бактерий, в том числе резистентных к другим
антибиотикам. Некоторые из цефалоспоринов III поколения
(цефтазидим, цефоперазон) действуют на синегнойную палочку. Хуже действуют на
стафилококки, стрептококки и другие грамположительные бактерии по сравнению с
препаратам I-II поколений. Все цефалоспорины этого поколения устойчивы к действию βлактамазграмотрицательных микроорганизмов.
Показания: инфекции разной локализации - верхних и нижних дыхательных путей,
мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, кишечные инфекции, сепсис, гонорея,
менингит.
У цефалоспоринов IV поколения еще более широкий спектр антимикробного действия,
чем у препаратов III поколения. Они более эффективны в отношении грамположительных
кокков. Для них характерна более высокая устойчивость к действию β-лактамаз.
Применяют при тяжелых инфекциях, вызванных полирезистентноймикрофлорой, а также
для лечения инфекций у пациентов с иммунодефицитом.
Нежелательные лекарственные реакции
В целом цефалоспорины хорошо переносятся. Наиболее частая НЛР цефалоспоринов аллергия
(крапивница, кореподобная сыпь, лекарственная лихорадка, эозинофилия, сывороточная
болезнь,
анафилактический шок). Возможна перекрестная аллергия между цефа-лоспоринами и
пенициллинами.
При приеме цефалоспоринов возможны гематологические реакции (лейкопения,
гемолитическая
анемия). Цефоперазон может вызывать гипопротромбинемию со склонностью к
кровотечениям и
дисульфирамоподобный синдром (повышение чувствительности к алкоголю).
Со стороны ЖКТ могут отмечаться боли в животе, тошнота, рвота, диарея, описаны
случаи
развития псевдомембранозного колита, со стороны печени возможно обратимое
повышение
активности трансаминаз, возникновение холестаза и псевдохолелитиаза (при применении
цефтриаксона).
При назначении цефалоспоринов парентерально могут возникать местные реакции:
болезненность и инфильтраты при внутримышечном, флебиты - при внутривенном
введении.
3. Клиническая фармакология витаминов. Группы витаминов, механизм действия и
основные фармакодинамические эффекты. Показания и режим дозирования.
Витамины и коферментные препараты играют важную роль в поддержании здоровья и
нормального функционирования организма. Они участвуют в широком спектре
биохимических процессов, включая метаболизм, регенерацию тканей, и иммунную
функцию.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
1.Витамины являются органическими соединениями, необходимыми в малых
количествах для поддержания жизнедеятельности. Они обеспечивают катализаторы
биохимических реакций и могут действовать как кофакторы для ферментов, участвуя в
метаболизме углеводов, белков, жиров и синтезе ДНК.
2.Коферментные препараты содержат активные формы витаминов или их производные,
которые непосредственно участвуют в качестве кофакторов в ферментативных реакциях.
Например, никотинамид адениндинуклеотид (NAD) и флавинадениндинуклеотид (FAD),
производные ниацина (витамин B3) и рибофлавина (витамин B2) соответственно, играют
ключевую роль в окислительно-восстановительных реакциях.
Оценка эффективности витаминотерапии
Эффективность витаминотерапии оценивается по улучшению клинических симптомов,
связанных
с дефицитом витаминов, и нормализации соответствующих биохимических показателей.
Например, улучшение гематологических параметров при лечении анемии, вызванной
дефицитом
витамина B12 или фолиевой кислоты, может служить показателем эффективности
терапии.
Оценка безопасности витаминотерапии
Безопасность витаминной терапии во многом зависит от дозировки и соблюдения
рекомендаций
по приему. Хотя витамины считаются безопасными при употреблении в рекомендуемых
дозах, избыточное потребление некоторых витаминов, особенно жирорастворимых (A, D,
E, K), может привести к гипервитаминозу и серьезным побочным эффектам.
Водорастворимые витамины (группы B и C) считаются безопаснее в плане риска
гипервитаминоза, поскольку избыток обычно выводится с мочой.
Практические аспекты
•Дефицит и избыток: При назначении витаминной терапии важно учитывать возможный
дефицит у пациента и избегать неоправданного избытка.
•Индивидуальный подход: Рекомендации по приему витаминов должны учитывать
индивидуальные потребности, возраст, состояние здоровья, беременность и другие
факторы.
•Клиническое наблюдение: Регулярное клиническое наблюдение и лабораторный
контроль позволяют оценить эффективность и безопасность витаминотерапии, а также
корректировать дозировку при необходимости.
Витаминотерапия – это важный аспект поддержания здоровья и лечения некоторых
заболеваний, но она требует внимательного подхода к дозировке и мониторингу, чтобы
обеспечить ее эффективность и безопасность.
Витамин A (Ретинол)
•Механизм действия: Регулирует экспрессию генов, участвующих в росте клеток, зрении,
и иммунной функции.
•Применение в клинике: Лечение и профилактика ночной слепоты, поддержка здоровья
кожи и слизистых оболочек.
•Нежелательные эффекты: Гипервитаминоз A может вызвать токсические эффекты,
включая поражение печени, головную боль, увеличение внутричерепного давления.
2.Витамин D
•Механизм действия: Регулирует уровни кальция и фосфора в крови, способствуя их
абсорбции из кишечника и реабсорбции в почках.
•Применение в клинике: Профилактика и лечение остеопороза, рахита у детей,
поддержка иммунной функции.
•Нежелательные эффекты: Избыток витамина D может привести к гиперкальциемии,
нарушению функции почек, ухудшению аппетита.
3.Витамин E (Токоферол)
•Механизм действия: Антиоксидант, защищает клеточные мембраны от повреждения
свободными радикалами.
•Применение в клинике: Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, поддержка
здоровья кожи, замедление процессов старения.
•Нежелательные эффекты: В высоких дозах может взаимодействовать с витамином K,
повышая риск кровотечений.
4.Витамин C (Аскорбиновая кислота)
•Механизм действия: Участвует в синтезе коллагена, является антиоксидантом,
способствует усвоению железа.
•Применение в клинике: Профилактика и лечение цинги, укрепление иммунной системы,
поддержка заживления ран.
•Нежелательные эффекты: В больших дозах может вызвать желудочно-кишечные
расстройства, камни в почках.
5.Витамины группы B
•B1 (Тиамин): необходим для метаболизма углеводов, поддержания нервной системы.
Применяется при бери-бери, невритах, энцефалопатии Вернике.
•B2 (Рибофлавин): важен для энергетического метаболизма, здоровья кожи и слизистых
оболочек. Используется при лечении мигрени, анемии.
•B3 (Ниацин): участвует в метаболизме энергии, синтезе жирных кислот и холестерина.
Применяется для снижения уровня холестерина, профилактики пеллагры.
•B6 (Пиридоксин): необходим для синтеза нейромедиаторов, метаболизма аминокислот.
Применяется при анемии, невропатиях, предменструальном синдроме.
•B12 (Кобаламин): важен для синтеза ДНК, нормального кроветворения. Используется
при лечении мегалобластной анемии, профилактике дефицита B12.
Витамин K относится к группе жирорастворимых витаминов и играет критически важную
роль в процессе свертывания крови, а также в метаболизме костей и других тканей. Его
основные формы – K1 (филлохинон), который находится в зеленых листовых овощах, и
K2 (менахинон), который производится микрофлорой кишечника.
Механизм действия:
Витамин K необходим для активации определенных белков, участвующих в процессе
свертывания крови (таких как факторы II, VII, IX, X) и регуляции связывания кальция в
костях и других тканях (например, остеокальцин). Он действует как кофактор для
фермента γ-глутамилкарбоксилазы, который катализирует карбоксилирование остатков
глутаминовой кислоты в этих белках, делая их активными и способными связывать ионы
кальция.
Применение в клинике:
•Профилактика и лечение геморрагической болезни новорожденных: Новорожденным
часто вводят витамин K для предотвращения этого состояния, связанного с
недостаточной активностью факторов свертывания.
•Лечение и профилактика дефицита витамина K: Дефицит может возникать у лиц с
нарушением всасывания жиров из-за заболеваний печени, желчного пузыря, кишечника
или при длительном приеме антибиотиков.
•Поддержка здоровья костей: Используется для профилактики и лечения остеопороза,
поскольку витамин K способствует укреплению костной ткани.
Нежелательные эффекты:
Витамин K считается безопасным при умеренном потреблении с пищей или как часть
витаминных добавок. Однако в высоких дозах или при введении его инъекциями может
возникнуть риск гиперкоагуляции, особенно у лиц, принимающих антикоагулянты, такие
как варфарин. Избыток витамина K может уменьшить эффективность этих препаратов,
повышая риск тромбоза. Также в редких случаях возможны аллергические реакции на
добавки витамина K.
Ситуационная задача 58
Больной С. 19 лет поступил в хирургическое отделение по скорой помощи с жалобами на
слабость, озноб, повышение Т до 39,6 С, боли, покраснение и отечность правой голени. С
8 лет болен гематогенным остеомиелитом большеберцовой кости правой голени.
Последний раз оперирован (секвестрэктомия) 1 год назад. В посеве из раны был выделен
стафилококк, чувствительный к метициллину. В послеоперационном терапии
проводилась иммуностимулирующее лечение. Препараты не знает.
Настоящее ухудшение наступило 3 дня назад после переохлаждения. Появился
потрясающий озноб, головная боль, на следующий день появились нарастающие боль,
краснота и отек правой голени. В последующие дни температура носила гектический
характер, подъемы ее сопровождались ознобом.
При поступлении состояние средней тяжести, отмечается бледность кожных покровов,
одутловатость лица, умеренно выраженный интоксикационный синдром. Правая голень
резко увеличена в объеме в нижней и средней трети за счет отека, гиперемия кожи,
резкая болезненность при пальпации, по заднебоковой поверхности голени определяется
участок флюктуации.
Ан крови: Нв 96 г/л, эритр 2500, Л 3.4, эоз 0, пал.-яд 5, сегм.-яд. 58, лмф. 33, мон 4, СОЭ
18 мм/час.
• Предположительный диагноз?
Обострение гематогенного остеомиелита.
• Предложите рациональную фармакотнрапию. Дополнительные методы
диагностики, позволяющие оптимизировать фармакотерапию
В плане диагностики следует проводить обший анализ крови, мочи, БХ крови, посев
раневого отделяемого с определением чуствительности микрофлоры к АБ,
рентгенография и КТ сустава для выявления патологических костных образований,
полостей, секвестров, УЗ для оценки качество кровотока в зоне поражения.
Рассмотреть вопрос о хирургическом лечении, секвестрэктомии с санацией раны,
дренированием полости.
Консервативная терапия заключается в назначении антибиотиков с учетом
чувствительности выявленного возбудителя.
В случае стафилококка , чувствительного к метициллину- можно назначать оксациллин,
цефазолин, цефтриаксон в/в. В случае стафилококка MRSA-ванкомицин, рифампицин,
линезолид, дапромицин.
• Методы оценки эффективности и безопасности выбранной терапии.
Оценка эффективности проводится с учетом клинической картины и данных лабораторных
и инструментальных анализов. Оценка безопасности – с учетом нежелательных явлений,
которые могут возникать на назначенные препараты.
Экзаменационный билет No 71
1. Понятие о пресистемном метаболизме (эффект "первого прохождения"), его значение,
примеры. Понятие о пролекарстве, примеры.
Эффектом первого прохождения или пресистемнымметаболизмом называют
процесс биотрансформациилекарства, который приводит к его инактивации еще до того,
как лекарство попадет в системный кровоток. В пресистемной элиминации при
пероральном введении лекарства участвуют ферментативные системы кишечника, крови
воротной вены и гепатоциты.
Величина пресистемной элиминации может достигать 90-95%, что делает пероральное
введение такого лекарства бессмысленным. Естественно, что при внутривенном
введении пресистемный метаболизм отсутствует.
Для того, чтобы лекарство оказало полезное действие можно увеличить его дозу, что и
выполняют на практике. Например, при пероральном введении
доза пропранололасоставляет 40-120 мг, тогда как при внутривенном введении
используют дозы от 3 до 5 мг этого лекарства.
Пролекарства– это фармакологически неактивные вещества, которые при введении в
организм, подвергаются метаболизму и приобретают фармакологическую активность.
Наиболее распространенный способ создания пролекарств – это получение их сложных
эфиров, которые в организме гидролизуются и выделяют активное вещество. Например,
ингибитор АПФ эналаприл является малеиновым эфиром эналаприлата. При введении в
организм, гидролазами печени он расщепляется и выделяет активный эналаприлат,
который блокирует АПФ в 100 раз активнее, чем сам эналаприл.
Как уже было упомянуто выше, конечная цель метаболизма – лишение лекарства
фармакологической активности. Однако, в ряде случаев, метаболизм лекарств приводит к
иным результатам:
При метаболизме фармакологически активного вещества могут образовываться
фармакологически активные метаболиты. Например, при метаболизме диазепама
образуется транквилизирующее соединение оксазепам, при метаболизме морфина –
весьма активный анальгетик морфин-глюкуронид. Образование фармакологически
активного метаболита способствует продлению фармакологического эффекта лекарства.
«Суицидальный» метаболизм. Иногда в процессе метаболизма лекарства образуется
метаболит, который оказывает на метаболизирующую клетку токсическое действие.
Классическим примером такого суицидального метаболизма является метаболизм
парацетамола. Основным путем его биотрансформацииявляется конъюгация (реакция II
фазы). Однако, при приеме высоких доз парацетамола или в том случае, если количество
конъюгирующих субстратов низкое, парацетамол
начинает метаболизироваться минорным путем в реакциях I фазы метаболизма. При
этом он окисляется цитохромом Р450 до N-ацетилбензохинона, который необратимо
повреждает белки и нуклеиновые кислоты гепатоцитов.
Выведение лекарственных средств из организма
Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся из организма следующими путями:
через почки (с мочой);
через печень (с желчью);
через легкие (с выдыхаемым воздухом, мокротой);
через кожу и слизистые с секретами расположенных в них желез (сальные, потовые,
слизистые, слюнные);
через молочные железы (с молоком).
Выведение через почки.Почечная экскреция – основной путь выведения для большинства
лекарств. Она представляет собой совокупность 3 процессов – клубочковой фильтрации,
проксимальной канальцевойсекреции и дистальной канальцевой реабсорбции.
Фильтрация – процесс фильтрации лекарства протекает пассивно и зависит только от
наличия градиента гидростатического давления между петлями сосудов клубочка и
капсулой канальца, а также концентрации лекарственного средства. Процесс фильтрации
протекает через специальные поры – фенестры, диаметр которых составляет 2-4 нм, что
в 10 раз больше диаметра пор в обычных капиллярах. В связи с этим, процессу
фильтрации в почках подвергаются лекарственные вещества с молекулярной массой не
более 5.000-10.000 Да. Фильтруются только не связанные с белком молекулы лекарства,
а скорость экскреции лекарства пропорциональна его несвязанной фракции (fu) и
скорости фильтрации крови в клубочке (СФК=120 мл/мин):СЭ=fu´СФК.
Проксимальная секреция. Клетки проксимального отдела нефрона содержат особые
белки-переносчики, которые имеют низкую субстратную специфичность и способны
транспортировать вещества лишь на основании их принадлежности к классу слабых
кислот или слабых оснований. В настоящее время установлено, что по меньшей мере
имеется 2 типа белков-переносчиков: транспортеры слабых кислот и итранспортеры
слабых оснований. Выделение лекарств путем секреции не зависит ни от заряда
молекулы, ни от ее размера или связи с белками плазмы.
В клинической практике иногда используют вещества, которые блокируют систему
проксимальной секреции лекарств, чтобы замедлить выведение лекарств и продлить их
эффект. Например, пробенецид блокирует систему белков переносчиков для слабых
кислот и замедляет элиминацию пенициллина, продлевая его терапевтический эффект.
Дистальная канальцевая реабсорбция. По мере продвижения лекарственного вещества
по канальцу нефрона за счет концентрирования мочи уровень лекарственного вещества в
ней повышается. Как только концентрация лекарства в моче превысит его уровень в
окружающей нефрон ткани, начинается процесс обратной реабсорбции. Процесс
реабсорбции протекает путем липидной диффузии, т.е. зависит от концентрационного
градиента и липофильностимолекул лекарства. Количественно он характеризуется уже
рассмотренной выше зависимостью Henderson-Hasselbachи может регулироваться путем
изменения рН мочи.
Выведение через печень.Экскреция лекарства с желчью протекает в основном в
виде конъюгатов с глюкуроновойкислотой и включает 2 процесса – перенос лекарства из
крови в гепатоцит с его последующей конъюгацией и затем выделение в просвет
желчного капилляра. Перенос лекарства в гепатоцит осуществляется как путем
фильтрации, так и при помощи активного транспорта переносчиками для слабых кислот и
оснований (фактически аналогичными почечным переносчикам).
После конъюгации лекарства выделяется с током желчи в 12-перстную кишку. В
дальнейшем, продвигаясь по кишечнику, конъюгат лекарства может подвергаться
бактериальному гидролизу, с высвобождением активной формы лекарства, которая вновь
способна всасываться и поступать в кровоток. Движение лекарства по циклической
системе: кровоток → печень → желчные пути → кишечник → кровоток называется
энтерогепатической циркуляцией лекарства. Благодаря такой циркуляции эффект
лекарства сохраняется более длительное время. Печеночная элиминация и
энтерогепатическая циркуляция характерны для дигоксина, морфина, хлорамфеникола.
Феномен энтерогепатической циркуляции используют для лечения отравлений.
Например, при передозировке опиоидных анальгетиков (даже при условии их
внутривенного введения), проводят промывание желудка и назначают активированный
уголь. Эти мероприятия позволяют связать ту часть лекарства, которая проходит цикл
энтерогепатической циркуляции и значительно понизить его концентрацию в организме.
Выведение через легкие.Через легкие выделяются, главным образом, пары летучих
жидкостей и газов, которые применяются в анестезиологии. Кроме того, альвеолярным
путем выводятся из организма спирт, соли брома и йода, камфара.
Выведение с грудным молоком. Этот путь элиминации не является, как правило, ведущим
для лекарств (единственным исключением, пожалуй, следует считать соли ртути –
грудное молоко является для соединений ртути основным путем элиминации).
Элиминация веществ с молоком имеет важное значение при использовании у кормящих
матерей лекарств, которые обладают потенциально токсичными для ребенка свойствами.
В таких случаях следует отлучать ребенка от груди и переводить его на искусственное
вскармливание.
Кожная элиминация лекарствможет применяться с фармакотерапевтическими целями.
Например, противогрибковое средство тербинафин концентрируется в сальных железах
кожи и выводится с их секретом, создавая на коже фунгицидные концентрации лекарства.
2. Клинико-фармакологические подходы к назначению препаратов, применяемых
при
диарее. Показания, основные фармакодинамические эффекты, режим
дозирования.
Оценка эффективности и безопасности терапии
Диарея (понос) — частое или однократное опо рожнение кишеч- ника с выделением
жидких каловых масс более 250 г/сут.
Любая диарея — клиническое проявление нарушения всасывания воды и электролитов в
кишечнике. В патогенезе диареи участвуют 4 механизма — кишечная гиперсекреция,
повышение осмотического дав ления в полости кишки, ускорение перистальтики
кишечника и кишечная гиперэкссудация.
Диарею считают острой , если она длится не более 2— 3 нед, а хронической — при её
продс лжительности 4— 6 нед и более.
Тактика применения ЛС при диарее зависит от выраженности ос- новного и
сопутствующих заболеваний. При лечении диареи применяют следующие основные
группы ЛС.
• Антибактериальные препараты (например, интет рикс, нифурокса- зид) применяют
при диарее бактериальной этиологии.
• Бактериальные препараты (например, бактисубтцл, энтерол, хилак форте).
Бактисубтил представляет собой культуру бактерий 1Р-5832, хилак форте —
беззародышевый водный субстра' ■продуктов обме- на веществ нормальной
микрофлоры кишечника, энтерол содержит лиофилизат бактерий Засскаготусез
Ьои1агс1И.
• Адсорбирующие средства — смекта, аттапулгит.
—Смекта содержит активное вещество — диокта эдрическии смек тит, обладающий
выраженными адсорбирующими свойствами. Препарат стабилизирует слизистобикарбонатный барьер, обра зует поливалентные связи с гликопротеинами сл изи и
препятствует её разрушению пищеварительными ферментами. Смектазащи щает
слизистую оболочку желудка и кишечника от неблагопри ятного действия ионов
водорода, жёлчных солей, микроорганиз мов и их токсинов, а также других
раздражителей.
—Аттапулгит представляет собой природный очищенный коллоид ный алюминиевомагниевый силикат, обладающий противодиа- рейной, адсорбирующей и
обволакивающей активностью. В ки шечнике аттапульгит образует плёнку, адсорбирует
токсины, некоторые бактерии, способствует нормализации кишечной мик рофлоры,
уменьшает выраженность воспалительной реакции сли зистой оболочки кишечника.
Аттапулгит не всасывается в ЖКТ. Не показано его применение детям до 6 лет, при
гиперчувстви тельности к нему, а также при амёбной дизентерии. Препарат может
нарушать всасывание других ЛС.
Регуляторы двигательной активности желудка и кишечника — ло- перамид,
октреотид. —Лоперамид связывается с опиодными рецепторами в кишечнике, тормозит
выделение ацетилхолина и простагландинов, тем самым снижая тонус и моторику
мышечной оболочки кишечника. В ки шечнике всасывается около 40% дозы, препарат
связывается с белками плазмы крови (95%). Максимальная концентрация лоперамида в крови достигается через 5 ч. Препарат не проникает через ГЭБ,
метаболизируется в печени; его метаболиты выделя ются с жёлчью в просвет кишечника
и выводятся с калом. Т 1/2 составляет 9—14 ч. Противопоказания — кишечная непрохо
димость, повышенная чувствительность к препарату, I триместр беременности. Может
вызвать головную боль, чувство усталос ти, запоры.
—Октреотид — синтетический аналог соматостатина, обладающий сходными с ним
фармакологическими эффектами и значительно большей продолжительностью действия.
Препарат, в частности, способствует уменьшению секреции и двигательной активности
кишечника. Октреотид после подкожного введения быстро вса сывается, пик
концентрации (5,2 мг/мл) при введении в дозе
100 мкг достигается в течение 25—30 мин; 65% введённой дозы связывается в плазме с
липопротеинами и в меньшей степени — с альбуминами; выводится почками (32% в
неизменённом виде). Т )/2 равен 100 мин, длительность действия — около 12 ч. Проти
вопоказан при беременности.
• Лекарственные растения — анис обыкновенный, бессмертник пес чаный, девясил
высокий, душица обыкновенная, зверобой обык новенный, кориандр посевной, коровяк
лекарственный, лапчатка прямостоящая, мать-и-мачеха обыкновенная, мелисса
лекарствен ная, ромашка лекарственная, солодка голая, сушеница топяная, ты
сячелистник обыкновенный, черника, черёмуха обыкновенная и др.
3. Клинико-фармакологические подходы к терапии бронхиальной астмы.
Нежелательные лекарственные реакции ингаляционных глюкокортикостероидов и
их профилактика.
Бронхиальная астма - это хроническое воспалительное заболевание дыхательных
путей, в котором играют роль многие клеточные элементы. Хроническое воспаление
вызывает сопутствующее повышение гиперреактивности дыхательных путей,
приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в
груди и кашля, связанные с распространенной бронхообструкцией, которая является
обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения.
В связи с этим основная цель лечения бронхиальной астмы - достижение
контроля воспаления и симптомов заболевания. А также устранение действия
факторов внешней среды.
Базисная терапия БА:
•
•
•
•
•
•
•
Ингаляционные глюкокортикостероиды
(ИГКС),
Длительнодействующие бета2-агонисты,
Метилксантины (длительного действия),
Кромоны,
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов,
Системные глюкокортикоиды,
Моноклональные антитела.
Лечение обострений:
Назначить короткий курс системных ГК и начать ингаляционную терапию (высокие дозы
ИГКС или средние дозы ИГКС и ДДБА, затем шаг назад)
2ой вариант:
БА:
Легкая степень – Б-АМ по требованию (Сальбутамол, Фенотерол)
Легкая персистирующая – иГКС в низких дозах (Беклометазон,
Будесонид)/антилейкотриеновый
препарат (Монтелукаст, Зафирлукаст)
Средней тяжести – иГКС в низких дозах + Б-АМ длительного действия (Салметерол,
Формотерол)/иГКС в высоких дозах/иГКС в низких дозах + антилейкотриеновый
препарат/иГКС
+ Теофиллины медленного высвобождения (Эуфилонг)
Тяжелая – иГКС в средних или высоких дозах + Б-АМ длительного действия/+
антилейкотриены/+
Теофиллины
Неконтролируемая – иГКС max + min пероральные стероиды (Преднизолон) + антиIgEтерапия +
антихолинергические препараты короткого действия (Ипратропия бромид) при
обострениях
НЛР
Риск появления и выраженность НЛР пропорциональны дозе глюкокортикоидов и
продолжительности лечения.
•
•
- орофарингеальный кандидоз,
изменение тембра голоса (дисфония),
•
•
•
•
•
•
угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (угнетение синтеза
кортизола и острая надпочечниковая недостаточность при внезапной отмене
глюкокортикоидов),
различные проявления синдрома Кушинга,
снижение плотности костей у взрослых,
развитие катаракты (у пожилых) и глаукомы,
возникновение капилляропатий и
истончений кожного покрова.
Профилактика
Дисфония (охриплость голоса) встречается в той или иной степени почти у половины
больных, принимающих ингаляционные глюкокортикоиды в виде дозированного аэрозоля.
Причина дисфонии заключается в миопатии мышц гортани. Применение спейсера не
уменьшает риск развития этого нежелательного явления, однако после отмены
глюкокортикоидов дисфония исчезает.
Другой частый нежелательный эффект глюкокортикоидов - развитие орофарингеального
кандидоза (риск кандидоза носит дозозависимый характер). Ингаляции через спейсер и
полоскание полости рта после ингаляции достоверно снижают риск этой инфекции.
Другие НЛР встречаются существенно реже.
Особенно остро стоит вопрос о безопасности ингаляционных глюкокортикоидов у детей.
Особые споры вызывает проблема задержки роста у детей, принимавших ингаляционные
глюкокортикоиды. По данным современных исследований, влияние ингаляционных
глюкокортикоидов на рост может колебаться от слабого замедления роста в течение
первого года лечения до отсутствия долгосрочного влияния на рост во взрослом
состоянии.
Ситуационная задача 71
Пациент мужчина 64 лет, курильщик, с гипертонической болезньюIIIстадии, 2 степени,
очень высокий риск развития осложнений. Выписался из стационара после
перенесенного инфаркта миокарда 3 недели назад (стентирование правой коронарной
артерии). Жалобы на слабость, головную боль. Болей за грудиной нет.
Согласно рекомендациям врачей стационара принимает бисопролол 5 мг в сутки,
периндоприл 10 мг в сутки, аторвастатин 20 мг в сутки, ацетилсалициловую кислоту в
дозе 50 мг в сутки на ночь, клопидогрель в дозе 75 мг.
На приеме – АД 160/100 мм рт.ст., пульс – 62 уд/мин. На ЭКГ, снятом за день до
настоящего визита, появилась атрио-вентрикулярная блокада Iстепени, которой не было
на ЭКГ в стационаре.
В связи с недостижениемцелевого АД пациент нуждается в коррекции
антигипертензивной терапии.
Задание:
Показано ли изменение дозы бета-блокатора? Если да, то какое?
Повышать дозу нельзя (пульс 62 уд/мин и на ЭКГ появилась атриовентрикулярная блокада I
степени), снижать дозу и тем более его отменять не надо (при атриовентрикулярной блокаде I
степени можно назначать бета-блокаторы) в случае, если на холтеровскоммониторировании ЭКГ не
будет эпизодов атриовентрикулярной блокады более тяжелых степеней. Однако, данному
требуется более частый контроль ЭКГ.
Есть ли необходимость в повышении дозы периндоприла?
Пациент получает максимальную дозу, поэтому ответ «нет»
Есть ли необходимость в назначении третьего антигипертензивного препарата?
Если да, то какой? Ответ обоснуйте.
Правильный ответ – дигидропиридиновые антагонисты кальция 2б или 3 поколения (например,
амлодипин или фелодипин). У них есть дополнительный антиатеросклеротический эффект, поэтому
они имеют преимущества перед диуретиками. БРА назначать нельзя (их комбинация с иАПФ
запрещена с 2013 года).
Правильно ли подобрана доза аторвастатина? Ответ обоснуйте.
Ответ – нет, пациент относится к группе очень высокого риска развития осложнений, поскольку
перенес инфаркт миокарда, ему показана высокая доза статинов (аторвастатин в дозе 40-80 мг).
Каким(-и) методом (-ами) необходимо оценивать безопасность назначения
статинов?
Опрос больного на предмет мышечной слабости, биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ,
КФК).
Экзаменационный билет No 84
1. Абсорбция лекарственных средств: определение, механизмы. Факторы, влияющие на
абсорбцию при парентеральном введении лекарственных средств. Примеры.
Всасывание (абсорбция) - процесс поступления ЛС в кровеносную или лимфатическую систему
из места его введения. Всасывание зависит от пути введения, растворимости ЛС в тканях в месте
его поступления и кровотока в них, лекарственной формы и физико-химических свойств ЛС.
От пути введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность, а в
отдельных случаях и характер действия ЛС. Всасывание при энтеральном и парентеральном пути
введения ЛС различно. При внутривенном и внутриартериальном введении о всасывании говорить
не приходится - ЛС сразу и полностью попадает в кровоток.
Всасывание при энтеральном введении:
Самый распространённый путь введения ЛС - через рот (per os). Это наиболее доступный,
удобный и простой путь введения.
Существуют четыре механизма всасывания ЛС при энтеральномвведении:
• пассивная диффузия;
• активный транспорт;
• фильтрация через поры;
• пиноцитоз.
Пассивная диффузия - наиболее важный процесс. Жирорастворимые ЛС всасываются быстрее,
чем водорастворимые, и между двумя ЛС сходного химического состава не будет наблюдаться
конкуренции за всасывание. Всасывание ЛС будет зависеть от физико-химических свойств
вещества, в особенности от степени его ионизации в просвете ЖКТ. Диффузии подвергаются
электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии.
Стоит заметить, что ЛС, абсорбированные путём пассивной диффузии, хорошо всасываются не
только в тонкой, но и в толстой и прямой кишке. Этот факт - основа для разработки многих ЛС с
замедленным выделением действующего вещества и ЛС для ректального применения.
Термин «активный транспорт» обусловливает транспорт таких природных веществ, как
аминокислоты, сахара и некоторые витамины. Активный транспорт обеспечивает всасывание
гидрофильных полярных молекул, некоторых неорганических ионов, пиримидинов.
Например, метилдопа, леводопа всасываются путём активного транспорта с участием
аминокислот-переносчиков. В настоящее время хорошо изучено всасывание по механизму
активного транспорта в кишечнике ЛС, в химической структуре которых имеются «остатки»
аминокислот.
Всасывание некоторых ЛС (ингибиторы АПФ, валацикловир) осуществляется путём работы
транспортёров - олигопептидовPEPT1 и PEPT2, что обеспечивает высокую биодоступность ЛС.
В течение долгого времени считали, что поры между клетками так малы, что путём фильтрации
через них могут быть абсорбированы только ЛС с молекулярной массой менее 100 Д. Однако
новейшие исследования указывают на то, что данный путь всасывания имеет гораздо большее
значение. ЛС, использующие этот путь, часто обладают так называемым «окном всасывания» в
тонкой кишке. В этот период скорость всасывания ЛС резко падает, что ведёт к неполному
всасыванию. К таким ЛС относят фуросемид и атенолол. Эти ЛС не подходят для выпуска в виде
форм с замедленным высвобождением.
Пиноцитоз - механизм всасывания, в процессе которого микроскопические частицы поглощаются
клеточной мембраной, не играет серьёзной роли во всасывании ЛС, хотя может иметь
определённое отношение к захвату макромолекул.
Факторы, влияющие на абсорбцию:
• Характер кинетики препарата. При кинетике первого порядка скорость пассивной диффузии
пропорциональна количеству остающегося в ЖКТ ЛС (характерно для препаратов, вводимых
внутримышечно, подкожно и ректально). При этом период полувыведения (время, в течение
которого концентрация вещества уменьшается наполовину) не зависит от концентрации препарата
в крови.
При кинетике нулевого порядка скорость прохождения ЛС не зависит от концентрации лекарства
в ЖКТ.
• Особенности ЛФ для приёма внутрь: быстрорастворимые ЛС (например, водные растворы)
абсорбируются быстрее, а растворимые (масляные растворы или твёрдые ЛФ) - медленнее.
• Поверхность абсорбции и способ введения.
• Присутствие в ЖКТ ряда других препаратов или пищевых продуктов, влияющих на
абсорбцию ЛС.
• Моторика различных отделов ЖКТ, объём и состав пищи, количество принимаемой жидкости,
интервал времени между приёмом пищи и препаратов.
2. Клиническая фармакология ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.
Классификация, эффекты, показания к применению.
В основу классификации ИАПФ положен фармакокинетический принцип: различают
группу
активных препаратов (каптоприл и лизиноприл) и пролекарств (остальные ИАПФ), из
которых в
печени образуются активные метаболиты, оказывающие лечебные эффекты
Классификация ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента по Opie (1999)
• Класс I Липофильные препараты: каптоприл, алацеприл, фентиаприл
• Класс II Липофильные пролекарства
Подкласс IIA Препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно
через почки: эналаприл, периндоприл
Подкласс IIB Препараты, активные метаболиты которых имеют два основных пути
элиминации: моэксиприл, рамиприл, трандолаприл, фозиноприл
• Класс III Гидрофильные лекарства: лизиноприл
Клиническое применение
К основным показаниям к назначению ИАПФ относят следующие:
1. АГ любой этиологии (в качестве монотерапии и в комбинации с диуретиками и
антигипертензивными средствами других групп);
2. купирование ГК (для каптоприла);
3. ХСН;
4. систолическую и диастолическую дисфункцию левого желудочка (ЛЖ);
5. ИБС (для уменьшения инфарктной зоны, дилатации коронарных сосудов и снижения
дисфункции при реперфузии, снижения риска развития повторного ИМ);
6. диабетическую ангиопатию (в частности, для замедления прогрессирования
диабетической нефропатии);
7. диагностику реноваскулярной гипертензии и первичного альдостеронизма (однократный
прием каптоприла).
Эффекты
• Сердечно-сосудистая система - Антигипертензивное действие: связано с
блокадой образования АТ II и альдостерона, активацией синтеза
эндотелийрелаксирующего
фактора, снижением степени гипертрофии сосудистой стенки и миокарда; регрессия
гипертрофии миокарда при сердечной недостаточности; антиангинальное действие:
связано с уменьшением пре- и постнагрузки и с коронарной вазодилатацией
• Почки - Нефропротективное действие: нормализация внутриклубочковой
гемодинамики
и снижение протеинурии при гломерулонефрите
• Эндокринная система - Снижение тканевой резистентности к инсулину,
предупреждение
диабетических нефро- и ангиопатий
• Обменные процессы - Антиатеросклеротическое действие путем снижения
проницаемости эндотелия артерий и их инфильтрации липопротеинами; урикозурическое
действие
• Прочее Повышение фибринолитической активности крови; цитопротекторное
действие
Контроль за эффективностью и безопасностью назначения
Эффективность лечения ИАПФ при АГ определяется динамикой АД. Для контроля за
безопасностью лечения необходимо также измерять АД для исключения возможной
гипотонии. Гипотония развивается чаще у больных ХСН, почечной недостаточностью,
стенозом почечных артерий, из-за чего прием первой дозы препарата необходимо
проводить
сидя или лежа. Развитие гипотонии требует снижения дозы препарата с последующей
титрацией под контролем уровня АД.
Для исключения роста уратных камней у больных мочекаменной болезнью необходимо
определять концентрацию уратов в моче, а для исключения гипогликемии у больных СД
—
контролировать концентрацию глюкозы в крови.
3. Клинико-фармакологические подходы к лечению внебольничной пневмонии
средней тяжести.
Для повышения эффективности эмпирической терапии следует придерживаться
определенных принципов применения антибактериальных препаратов. Выбор препарата
должен быть основан на точном диагнозе.
Знание диагноза позволяет определить предполагаемого возбудителя. Следует избегать
необоснованного назначения антибактериальных препаратов, например, при вирусной
инфекции. Предпочтение следует отдавать препаратам с более узким спектром действия,
направленным на предполагаемый возбудитель.
Антибактериальные препараты необходимо назначать с учетом особенностей их
фармакокинетики
(биодоступность, распределение, проникновение через физиологические барьеры,
концентрация в
жидкостях и тканях организма, метаболизм, скорость выведения).
В случае нетяжелого течения ВП, при возрасте больного до50 лет, без выраженных
нарушений иммунитета и без сопутствующих заболеваний лечение следует проводить
амбулаторно.
При отсутствии в анамнезе приема АМП более 3мес. препаратом выбора следует считать
β-лактамный аминопенициллин— амоксициллин внутрь 0,5 г3 р./сут или 1,0 г2 р./сут.
Препаратами альтернативы при аллергии на β-лактамы являются современные
макролиды: кларитромицин внутрь 0,5 г2 р./сут, азитромицин внутрь 0,5 г1 р./сут или
джозамицин внутрь 1,0 г2 р./сут.
Длительность терапии— 7 дней, для азитромицина— 3 дня.
Альтернативной терапией (препаратами резерва) служат ингибиторозащищенный βлактам амоксициллин / клавулановая кислота (внутрь 0,625 г3 р./сут или 1,0 г2 р./сут)
и респираторные фторхинолоны (левофлоксацин 0,5 г1 р./сут, моксифлоксацин 0,4 г1
р./сут, гемифлоксацин 0,32 г1 р./сут).
При инфекции H. influenzae показаны цефалоспорины III поколения (цефотаксим,
цефтриаксон).
Высокой эффективностью в отношении S. pneumoniae (в т. ч.пенициллино резистентного)
обладают ванкомицин илинезолид [3–9].
В случае нетяжелого течения ВП у пациентов с факторами риска появления
антибиотикорезистентных пневмококков или грамотрицательной микрофлоры (возраст 65
лет
и старше, сердечно-сосудистые или бронхолегочные заболевания, терапия АМП в
течение
предшествующих 3мес. идр.) основными возбудителями являются S. pneumoniae, H.
influenzae,
C. pneumoniae, S. аureus иEnterobacteriaceae. Препаратом выбора стоит считать
ингибиторозащищенный амоксициллин / клавулановую кислоту внутрь 0,625 г3 р./сут или
1,0 г2
р./сут (или амоксициллин/сульбактам). При неэффективности стартовой терапии
препаратами
первой линии к лечению следует добавить макролид (джозамицин внутрь 1,0 г2 р./сут,
азитромицин внутрь 0,5 г1 р./сут, кларитромицин внутрь 0,5 г2 р./сут). Альтернативной
терапией
является монотерапия фторхинолоном III–IV поколения (левофлоксацин внутрь 0,5 г1
р./сут,
моксифлоксацин внутрь 0,4 г1 р./сут) или цефуроксим аксетил внутрь 0,5 г2 р./сут.
В рекомендациях отмечено, что распространенную в некоторых регионах практику
широкого
использования аминогликозидов (гентамицин идр.), цефазолина иципрофлоксацина при
лечении
ВП следует признать ошибочной, т. к. они неактивны в отношении ключевых
возбудителей
ВП[3–9].
Общая продолжительность лечения, как правило, составляет 7–10 дней (отменяется
препарат
через несколько дней после нормализации температуры тела), однако при наличии
микоплазменной или легионеллезной пневмонии продолжительность лечения составляет
2–3 нед.
Более длительного лечения требуют больные, у которых развились осложнения
пневмонии.
Помимо антибактериальных ЛС при лечении пневмонии применяют инфузионную
терапию
(восполнение дефицита жидкости) и симптоматические средства (нестероидные
противовоспалительные препараты, муколитики и др.) [1, 2].
Оценку эффективности лечения следует проводить через 48 ч после его начала. При
этом
снижение температуры тела и уменьшение выраженности симптомов заболевания
позволяют
считать лечение эффективным. Спустя 10–14 сут от начала лечения следует оценить
эффективность терапии поданным рентгенологического исследования (уменьшение
инфильтрации или восстановление прозрачности легочных полей). Дополнительно
оценить
эффективность лечения можно, опираясь на результаты повторного бактериологического
исследования, динамику лабораторных показателей [1–3, 6].
Рекомендуемыми препаратами в случае лечения тяжелой ВП следует считать в/в
цефалоспорины
III поколения, ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин / клавулановая
кислота) или
карбапенемы без антисинегнойной активности (эртапенем) вкомбинации смакролидами
для в/в введения (эритромицин, кларитромицин, спирамицин, азитромицин). При наличии
факторов риска Pseudomonasаeruginosa-инфекции (бронхоэктазы, прием системных
глюкокортикоидов, терапия антибиотиками широкого спектра действия более 7 дней в
течение
последнего месяца, истощение) препаратами выбора являются цефтазидим, цефепим,
цефоперазон/сульбактам, тикарциллин / клавулановая кислота,
пиперациллин/тазобактам,
карбапенемы (меропенем, имипенем), ципрофлоксацин. Все вышеуказанные препараты
можно
применять в монотерапии или комбинации с аминогликозидами II–III поколения. При
подозрении
на аспирацию целесообразно использовать амоксициллин / клавулановую кислоту,
цефоперазон/
сульбактам, тикарциллин / клавулановую кислоту, пиперациллин/тазобактам,
карбапенемы
(меропенем, имипенем). Назначение антибиотиков должно быть неотложным; отсрочка
В ихназначении наиболее существенно ухудшает прогноз [6,
Ситуационная задача 84
В клинику поступил больной 65 лет с жалобами на лихорадку, одышку в покое, кашель с
отделением гнойной мокроты. Курит в течении 45 лет в среднем по 1 пачке в день.
Последние 15 лет ежедневно отмечает кашель, позднее появилась одышка при
физической нагрузке, которую больной ранее адекватно выполнял. Настоящее
ухудшение состояния в течении 2-х суток. В домашних условиях принимал сальбутамол
(по потребности - постоянно принимает сальбутамол в течении последних 5-ти лет),
бромгексин по 16 мг 2 раза в день и бисептол (ко-тримоксазол) по 480 мг 2 раза в день.
Объективно: состояние тяжелое, легкий цианоз, в легких сухие хрипы на фоне диффузно
ослабленного дыхания. Температура тела 38Д°С, лейкоциты 10,2 тыс. ЧДД=26 мин1,
ОФВ1 = 35% от должного. На рентгенограмме грудной клетки признаки эмфиземы легких,
очаговых и инфильтративных изменений нет.
Задание:
• Какие клинические и лабораторные данные следует учитывать в первую очередь при
назначении этому больному антибактериальных препаратов?
1. только наличие лихорадки;
2. наличие лейкоцитоза, гнойной мокроты, лихорадки;
3. тип обострения ХОБЛ по Антониссену;
4. только наличие гнойной мокроты.
• Следует ли назначить антибиотики этому больному?
1. нет, не следует;
2. да, следует;
3. да, следует, но только после получения данных микробиологического
анализа мокроты.
• Если Вы считаете, что больной должен получать антибиотики, какие препараты Вы ему
назначите?
1. продолжить прием бисептола;
2. пенициллин;
3. ампициллин/клавулановая кислота;
4. ципрофлоксацин;
5. респираторные хинолоны.
• Как Вы будете оценивать эффективность лечения?
1. клинически (динамика одышки, лихорадки, кашля); --- возможно только этот
ответ
2. по характеру и количеству мокроты;
3. микробиологически (данные повторного посева мокроты);
4. по величине лейкоцитов и СОЭ.
Экзаменационный билет No 97
1. Минимальная и средняя терапевтическая концентрации, терапевтический
диапазон, широта терапевтического действия, терапевтический индекс
лекарственного средства.
Минимальная терапевтическая концентрация ЛС — концентрация препарата в крови, вызывающая
эффект, равныи6 50% максимального (ЕС50).
Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) — интервал концентрации6
от минимальнои6 терапевтическои6 до вызывающеи6 появление первых признаков побочных деи6 ствии6 .
Терапевтическая широта ЛС — отношение верхнеи6 границы терапевтического диапазона к нижнеи6 .
Средняя терапевтическая концентрация — промежуточное (среднее) значение терапевтического
диапазона.
Другим показателем безопасности ЛС считают терапевтический индекс (определяемыи6 при
исследовании препарата на животных), которыи6 представляет собои6 отношение среднеи6 летальнои6
дозы к среднеи6 терапевтическои6 дозе (LD50 / ED50). Чем выше терапевтическии6 индекс, тем
безопаснее ЛС.
Принципы дозирования лекарств
Доза — это количество ЛС, вводимого в организм и вызывающего какой-либо
фармакологический эффект.
Обычно дозы выражают в единицах массы, объема (граммы, миллилитры). В единицах
действия (ЕД) дозируются некоторые лекарства биологического происхождения с
непостоянной активностью (гормоны, антибиотики, гепарин и др.).
Классификация доз
1. По времени введения :
•
•
•
разовая;
суточная;
курсовая.
2. По силе действия :
o
o
лечебная или терапевтическая (минимальная, средняя, высшая);
токсическая (минимальная, средняя, летальная).
3. Насыщающая доза — доза, с помощью которой удается создать в тканях необходимые
концентрации ЛС (например, при лечении сердечными гликозидами).
4. Поддерживающая доза — доза, с помощью которой можно поддерживать плазменную
и тканевую концентрацию ЛС, восполняя убыль препарата в процессе элиминации
(например, дигитализиция).
5. Ударная доза — доза, позволяющая создать оптимальные концентрации препарата,
необходимые для его конкуренции с определенным эндогенным субстратом
(например, ударная доза сульфаниламидов, необходимая для конкуренции с
парааминобензойной кислотой (ПАБК) за место в структуре молекулы фолиевой
кислоты на этапе ее синтеза).
Как правило, лекарства назначают в средних терапевтических дозах, которые у большинства
больных оказывают оптимальный лечебный эффект без токсических проявлений. Обычно
такая доза составляет 1/2 или 1/3 от максимальной терапевтической.
О безопасности лекарственного вещества судят по широте терапевтического действия или по
терапевтическому индексу.
Диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической
называют широтой терапевтического действия (ШТД).Чем больше широта
терапевтического действия, тем безопаснее ЛС (рис. 16).
ШТД
Широта терапевтического действия
1 — минимальная терапевтическая доза, 2 — средняя терапевтическая доза,
3 — максимальная терапевтическая доза, 4 — минимальная токсическая доза
Терапевтический индекс (ТИ) — это отношение токсической дозы к средней
терапевтической, определяемое по формуле :
,
где ТД50— доза, вызывающая отравление у 50% пациентов;
ЕД50— средняя терапевтическая доза, т. е. доза, которая вызывает лечебный эффект у 50%
пациентов.
Чем больше ТИ, тем безопаснее ЛС. Для того, чтобы препарат был безопасен, его ТИ должен
быть более 3.
У детей и людей старческого возраста дозирование ЛС имеет свои особенности, что связано
с физиологическими отличиями этих групп.
Особенности детского организма :
•
•
•
•
•
•
•
несостоятельность метаболизирующей функции печени (поэтому лекарства более
токсичны);
кожа и слизистые оболочки обильно васкуляризированы (поэтому ЛС всасываются
лучше, чем у взрослых);
ГЭБ более проницаем (это создает сравнительно большие концентрации лекарств в
мозге);
высокое содержание воды в тканях;
меньшее количество жировой ткани;
ЛС в меньшей степени связываются с белками плазмы (это может привести к
токсическим реакциям, так как увеличивается свободная (активная) фракция);
снижена выделительная функция почек (это приводит к более длительному действию
ЛС).
Таким образом, незавершенность развития организма новорожденных приводит к тому, что у
них риск появления побочных эффектов на прием ЛС в существенной мере выше, чем у
взрослых.
Ввиду наличия достаточно существенных различий в фармакодинамике и фармакокинетике
ЛС у детей и взрослых простое пропорциональное возрасту уменьшение дозы взрослых при
расчете дозы ЛС для ребенка недопустимо, т.к. может привести к непредсказуемым
последствиям.
Дозу у детей рассчитывают на 1 килограмм массы тела, на год жизни, на площадь
поверхности тела. Например :
Доза ребенка = Взрослая доза × масса ребенка/70 кг
Физиологические особенности людей старческого возраста :
•
•
•
•
•
нарушение метаболизма ЛС в печени в результате атрофических и дистрофических
изменений;
низкое содержание воды в организме и большее содержание жировой ткани;
снижение белков в плазме (это ведет к увеличению свободной фракции ЛС);
прогрессивное снижение выделительной функции почек;
ЦНС и сердечно-сосудистая система более чувствительны к действию лекарственных
веществ.
Учитывая неполноценный метаболизм лекарственных средств в печени и замедление
экскреторной функции почек у пожилых людей, следует уменьшать начальные дозы
препаратов до 1/2–2/3 от дозы, обычно рекомендуемой больным более молодого возраста.
2. Клиническая фармакология противоаллергических лекарственных средств:
классификация, механизмы действия, показания к применению.
БЛОКАТОРЫ Н1-РЕЦЕПТОРОВ
•
•
•
•
расширение артериол, снижение АД (в тяжелых случаях — шок), увеличение проницаемости
сосудистои6 стенки, выход плазмы из сосудистого русла, отек тканеи6 ;
местное покраснение кожи (расширение сосудов), появление волдыреи6 (отек), зуд;
выраженное сужение бронхов, усиление секреции бронхиальных желез;
стимуляция высвобождения катехоламинов клетками надпочечников.
Механизмы действия: Блокада Н1-рецепторов гистамина в этих клетках препятству- ет увеличению
внутриклеточного уровня кальция, в итоге замедляя активацию фосфолипазы А2, что препятствует
развитию отека и эритемы.
Классификация
I поколения – супрастин, димедрол, диазолин
II- Зиртек, лоратодин, эриус…
Показания: Аллергические реакции немедленного типа (крапивница, аллергический
ринит, ангионевротический отек, нейродермит) Комплексное лечение бронхиальной
астмы, анафилактического шока. Предупреждение эффектов гистамина,
высвобождающегося при использовании лекарственных средств (морфин, тубокурарин).
При обширных травмах кожи и мягких тканей. Для потенцирования действия неопиоидных
анальгетиков при болевом синдроме в послеоперационном периоде.
Побочные эф-ты: Связаны с М-холинолитическими свойствами: сухость во рту,
тахикардия, нарушения зрения. С седативным действием: сонливость, ухудшение
внимания, работоспособности.
ТОПИЧЕСКИХ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ (преимущественно преднизолон) подавляют реакцию клеток на
лимфокины, ограничивая тем самым клон сенсибилизированных клеток; уменьшают
инфильтрирование тканей моноцитами, стабилизируют мембраны клеток, снижают число
Т-клеток, снижают кооперацию Т- и В-клеток и образование иммуноглобулинов.
Используют при диффузных заболеваниях соединительной ткани - СКВ, склеродермия,
РА и др.
ФАРМАКОЛОГИЯ ДЕКОНГЕСТАНТОВ
Деконгестанты — сосудосуживающие средства, применяемые для симпто- матического лечения
заложенности носа у больных ринитами, синуситами и гриппом.
Лекарственные формы, предназначенные для приема внутрь (фенилэф- рин, фенилпропаноламин,
эфедрин, псевдоэфедрин), часто выпускают в со- четании с НПВС, последние обеспечивают
уменьшение болевого синдрома и лихорадки у больных гриппом и простудными заболеваниями.
Показания. Сосудосуживающие препараты назначают в период обострении6 АР и синусита, а также
пациентам с вирусными инфекциями носоглотки — острым ринитом, гриппом. Деконгестанты также
применяют для лечения среднего отита (уменьшение отека слизистои6 оболочки носоглотки) и при
подготовке больного к диагностическим манипуляциям в носовых ходах
АНТАГОНИСТЫ ЛЕЙКОТРИЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Антагонисты леи6 котриеновых рецепторов (АЛП) за счет специфического связывания с цистеиниллеи6 котриеновыми рецепторами подавляют воспа- ление слизистои6 оболочки носа и бронхов,
спровоцированное аллергеном и неспецифическими триггерами; уступают по эффективности ГКС.
Могут при- меняться как в качестве монотерапии, так и в комплекснои6 терапии АР. Реко- мендуется
использовать при сочетании АР с БА
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ СТАБИЛИЗАТОРОВ МЕМБРАН
ТУЧНЫХ КЛЕТОК
Стабилизаторы мембран тучных клеток назначают только для профилакти- ки обострения АР,
благодаря большому латентному периоду. Эти препараты способны предупреждать развитие
аллергического ответа, но неэффективны при уже развившеи6 ся аллергии.
Показания. АР, поллиноз.
НЛР. Раздражение или жжение слизистои6 оболочки носа, редко — носовые кровотечения, кожная
сыпь, частое чиханье, кашель, неприятные вкусовые ощущения, ГБ, повышенное выделение секрета
из носа.
3. Клинико-фармакологические подходы к терапии железодефицитной анемии.
Железо - необходимый компонент гемоглобина. Его недостаток ворганизме приводит к снижению
концентрации гемоглобина в эритроцитах и развитию анемии (общее количество эритроцитов при
этом часто не изменяется).
Общее содержание железа в организме ограничено примерно 4-5 г. Около 2/3 железа в организме
находится в эритроцитах в составе гемоглобина, запасы железа имеются в печени, мышцах и
костном мозге. Около 30 мг железа постоянно циркулирует в плазме, где оно частично связано с
белками-переносчиками1.
Средняя суточная потребность человека в железе составляет 15 мг для женщин и 10 мг
для мужчин.
• Препараты: фербитол (в/м, ферум лек в/в)
Лечение не следует начинать до установления диагноза.
• Для лечения железодефицитной анемии применяют препараты железа, диета с высоким
содержанием железа при этом заболевании не обеспечивает желаемого эффекта.
Лечение должно быть длительным (месяцы) и продолжаться даже после нормализации
концентрации гемоглобина (в течение 2-3 мес). Это обусловлено тем, что одной из целей лечения
является восполнение запасов железа в организме.
Терапевтическая доза железа составляет 100-120 мг железа в сутки.
Предпочтение при выборе препаратов отдают ЛС для приема внутрь.
• Фармакокинетика. Пища и антацидные вещества существенно снижают всасывание железа.
Назначение препаратов пролонгированного действия и препаратов для растворения в кишечнике
требует дальнейшего исследования. Это обусловлено тем, что железо всасывается
преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тонкой кишки.
• Фармакодинамика. Применяют для лечения железодефицитной анемии и ее профилактики у
лиц с повышенной потребностью в железе (дети, беременные, доноры, лица,
перенесшие гастрэктомию, женщины с обильными менструациями). Эффекты этих ЛС связаны с
восполнением дефицита железа и увеличением синтеза гемоглобина.
Механизмы восстановления концентрации гемоглобина не зависят от путей введения железа.
Эффект препаратов железа, при приеме в терапевтических дозах, начинает проявляться спустя
несколько недель лечения и становится максимальным через 2-3 мес.
• НЛР. На фоне приема препаратов железа приблизительно у 25% больных возникают
желудочно- кишечные нарушения - запор, спазмы кишечника, диарея, тошнота. Побочные
действия можно уменьшить, назначая эти ЛС в начале лечения 1 раз в сутки во время еды.
При использовании микстур железо может образовывать комплексы с сульфидными ионами в
полости рта, в результате чего чернеют зубы. Этого можно избежать, если пить микстуру через
соломинку.
Лечение препаратами железа сопровождается окрашиванием кала в черный цвет, что не имеет
клинического значения, но может затруднить постановку диагноза желудочно-кишечного
кровотечения
НЛР при парентеральном введении железа заключаются в местной болезненности, коричневом
окрашивании тканей в месте инъекции, головной боли, головокружении, боли в спине, лихорадке,
артралгии, тошноте, рвоте, крапивнице, бронхоспазме. Крайне редко развиваются
анафилактические реакции.
Основным показателем эффективности считают восстановление нормальной концентрации
гемоглобина в крови и величине общей железосвязывающей способности сыворотки крови.
Реакцию на лечение при приеме препаратов железа внутрь
считают удовлетворительной,если концентрация гемоглобина повышается на 1% в сутки
(метод Сали) и на 10% (15 г/л) в
течение 3 нед.
Клинико-фармакологические подходы к терапии железодефицитной анемии:
• Лечение не следует начинать до установления диагноза.
• Для лечения железодефицитной анемии применяют препараты
железа, диета с высоким содержанием железа при этом заболевании
не обеспечивает желаемого эффекта.
• Лечение должно быть длительным (месяцы) и продолжаться даже
после нормализации концентрации гемоглобина (в течение 2-3 мес). Это обусловлено
тем, что одной из целей лечения является восполнение запасов железа в организме.
• Терапевтическая доза железа составляет 100-120 мг железа в сутки.
• Предпочтение при выборе препаратов отдают ЛС для приема
внутрь.
• ЛС для парентерального применения назначают при заболеваниях,
приводящих к нарушению всасывания железа и при необходимости срочного устранения
анемии (например, подготовка больного к хирургической операции или родам).
Оценка безопасности терапии анемии препаратами железа.
При приеме препаратов железа следует помнить о частых аллергических реакциях при
парентеральном назначении этих ЛС и опасности их передозировки (чаще у детей). Для
профилактики этого осложнения можно использовать повторные исследования общей
железосвязывающей способности сыворотки крови.
НЛР. На фоне приема препаратов железа приблизительно у 25% больных возникают
желудочно-кишечные нарушения — запор, спазмы кишечника, диарея, тошнота.
Побочные действия можно уменьшить, назначая эти ЛС в начале лечения 1 раз в сутки во
время еды. При использовании микстур железо может образовывать комплексы с
сульфидными ионами в полости рта, в результате чего чернеют зубы. Этого можно
избежать, если пить микстуру через соломинку. Лечение препаратами железа
сопровождается окрашиванием кала в черный цвет, что не имеет клинического значения,
но может затруднить постановку диагноза «желудочно-кишечное кровотечение». НЛР при
парентеральном введении железа заключаются в местной болезненности, коричневом
окрашивании тканей в месте инъекции, ГБ, головокружении, боли в спине, лихорадке,
артралгии, тошноте, рвоте, крапивнице, бронхоспазме. Крайне редко развиваются
анафилактические реакции.
ДРУГОЙ ВАРИАНТ ОТВЕТА
Диагностика:
• Гемоглобин,
• Сывороточное железо,
• Ферритин,
• По возможности –
растворимые рецепторы к трансферрину.
Фармакокинетика оральных препаратов железа:
Физиологическое всасывание Fe2+ происходит главным образом в двенадцатиперстной кишке и в
верхнем отделе тощей кишки за счёт ферритинового механизма. Содержащийся в слизистой
оболочке ЖКТ белок апоферритин связывает часть всасывающегося Fe2+, образуя комплекс Fe2+ферритин. После прохождения кишечного барьера Fe2+ вступает в плазме крови в связь с β1глобулином - трансферрином. Связанное с трансферрином Fe2+ поступает в различные ткани, где
вновь освобождается. В тканевых депо Fe2+ также находится в связанном состоянии (в виде
ферритина или гемосидерина).
Пассивная абсорбция происходит на протяжении всего кишечника, но её интенсивность
ослабевает по направлению к толстой кишке. Под воздействием соляной кислоты происходит
ионизация молекулярного Fe, что увеличивает его всасывание. Однако указанный механизм
практически не влияет на абсорбцию лекарственного Fe2+. Всасывание Fe3+ улучшается в
присутствии веществ, обладающих свойствами восстановителей (аминокислоты, пептиды,
фруктоза, аскорбиновая, янтарная кислота и др.) , переводящих его в двухвалентную форму.
Серин (α-аминокислота) способствует более эффективному всасыванию железа и его поступлению
в системный кровоток.
Абсорбция Fe2+ зависит от дозы препарата: по мере увеличения разовой дозы с 40 до 400 мг его
всасывание снижается с 30-35% до 5-7%.
Кроме того, отмечают дозозависимое снижение абсорбции препарата в течение 4-6 ч после приёма
предшествующей дозы. Всасывание препаратов железа лучше происходит натощак.
Фармакокинетика парентеральных препаратов железа:
Внутривенное введение. Применяют стабильный комплекс FeOH3 с высокомолекулярным
декстраном. Связь железа с декстраном отличается большой устойчивостью, поэтому
ионизированное железо в плазму почти не поступает и практически не происходит насыщения
трансферрина.
Внутримышечное введение. Используют комплекс FeOH3 с частично гидролизованным
декстраном низкого молекулярного веса. После введения препарата происходит медленная его
абсорбция из мышечной ткани, преимущественно путём лимфатического дренажа. Так, при
введении FeOH3 декстрана (КосмоФер*) за 72 ч в организм попадает около 50% препарата, до
25% его остаётся в месте инъекции до 3 нед, а 5-10% - дольше.
При внутримышечном введении Fe-сорбитолового комплекса за первые 12 ч происходит
всасывание около 85% препарата. Максимум концентрации Fe2+ (с почти полным насыщением
трансферрина) определяют через 2-8 ч, а через 12-24 ч его первые порции уже обнаруживают в
эритроцитах. До 30-40% препарата выводится за 24 ч с мочой в неизменённом виде. В течение
10 сутпрепарат выводится полностью.
После внутримышечного введения железо-сорбитоловогокомплекса (фербитол*) за 12 ч
происходит всасывание до 85% препарата, 20- 30% выводится почками в неизменённом виде.
Полностью препарат выводится за 20 сут.
Внутривенное введение. Используют сахарат Fe3+ (феррум лек*, фер- ковен*) - организм
усваивает 90% введённого вещества, остальное выводится из организма с мочой.
После применения парентеральных препаратов железа уже через 12-24 ч первые его порции
обнаруживают в эритроцитах. Однако большая часть железа для синтеза гемоглобина поступает
из ферритинового комплекса (Fe2+-апоферритин) ЭПР печени, селезёнки и костного мозга, где
оно депонируется после поглощения макрофагами из кровяного русла.
Ситуационная задача 97
Пациент А. 23 лет поступил в стационар с жалобами на кашель с трудноотделяемой
светло-желтой мокротой, повышение температуры тела до 37,8 С. Жалобы появились
около 2 дней назад, к врачу не обращался, лечился «домашними» средствами, принимал
жаропонижающие с непродолжительным эффектом. За последние сутки присоединилась
боль в правом боку при дыхании. В связи с сохраняющимися жалобами обратился к
участковому терапевту, заподозрена пневмония, госпитализирован.
При поступлении в стационар выполнена рентгенография органов грудной клетки –
выявлено затемнение в нижней доле правого легкого. При поступлении состояние
средней степени тяжести, отмечалось учащение частоты дыханий до 18 в минуту,
частоты сердцебиения до 110 в минуту, при сохранении правильного ритма. При
перкуссии легких отмечалось притупление перкуторного звука в нижних отделах правого
легкого, там же отмечалось ослабленное везикулярное дыхание и шум трения плевры. В
общем анализе крови отмечался лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево,
повышение СОЭ.
После обследования установлен диагноз внебольничной пневмонии в нижней доле
правого легкого, нетяжелого течения, ДН1. Назначена антибиотикотерапия
ампициллином 1 г 4 раза в день в/м. Учитывая поступление больного в стационар в
вечернее время., анализ мокроты на посев сдан после двукратного введения
антибиотика. Через два дня отметилось незначительное улучшение самочувствия, однако
сохраняется кашель и вечерние подъемы температуры тела до 37, 6 С.
Задание:
•
Какова дальнейшая тактика антибиотикотерапии?
Ответ: продолжение терапии ампициллином с учетом положительной динамики у пациента
молодого возраста без сопутствующей патологии.
• Адекватно ли назначение ампициллина в качестве эмпирической
терапии?
Ответ: согласно рекомендациям возможно применение эмпирической терапии препаратом
пенициллинового ряда. Так как были нарушены правила забора биоматериала и не был
проведен скрининг чувствительности S. pneumoniae к бензилпенициллину, невозможно
определить МПК в начале терапии.
• Методы
оценки
эффективности
и
безопасности
предложенной
фармакотерапии.
Ответ: методы оценки эффективности в сроки купирования симптомов пневмонии
(интоксикация 24-48 час., отрицательная гемокультура 24-42 час., лихорадка 2-5 дней,
лейкоцитоз 5-10 дней, хрипы в легких 1-3 нед, сухой кашель 2-8 нед., инфильтрация на
рентгенограмме 2-8 нед). Контроль НР в виде аллергической реакции немедленного типа,
цитотоксических реакций форменных элементов крови (ОАК), диареи.
• Рационально ли назначение дополнительной терапии, кроме антибиотиков?
Экзаменационный билет No 110
1. Особенности назначения препаратов при нарушении элиминирующей функции
печени и почек. Режим дозирования препаратов при хронической почечной
недостаточности.
Оценка выделительной функции почек
Основным методом выделительнои6 функции почек является количественная оценка СКФ.
Нормальные показатели СКФ и креатинина крови зависят от пола и возраста (табл. 15.1).
Для диагностики ХБП наряду с определением СКФ проводят оценку концентрационнои6 функции
почек (пробу Зимницкого), микроальбуминурии, инструментальные исследования (УЗИ почек, ультразвуковая допплерография почечных артерии6 ). Выделяют экстраренальные факторы, влияющие
на концентрацию креатинина, в том числе пол, возраст, расу, объем мускулатуры, массу тела.
При тяжелых заболеваниях почек происходит задержка воды и наблюдает- ся развитие отеков.
Отечная жидкость может быть дополнительным «депо» для препаратов, увеличивая период их
полувыведения из организма.
Определение скорости клубочковой фильтрации
В клиническои6 практике индивидуальныи6 режим дозирования препаратов у больных ХПН
осуществляется после оценки СКФ по клиренсу эндогенного креатинина, которое основано на
определении концентрации креатинина в плазме крови (P) и в моче (U), а также минутного диуреза
(V). СКФ вычисля- ется по формуле:
СКФ =
U
× V. P
Проба Реберга–Тареева требует сбора мочи 24 ч. Определение СКФ дан- ным способом связано с
погрешностью при сборе суточнои6 мочи, так как эндогенныи6 креатинин может после фильтрации
подвергаться в канальцах частичнои6 реабсорбции либо секреции. Данныи6 метод не имеет
преимуществ перед расчетом по формулам, но исключением является определение СКФ у пациентов
при изменении диеты, при различнои6 мышечнои6 массе, если СКФ быстро меняется.
Расчетные методы оценки СКФ используют разработанные специальные формулы (Cockroft–Gault,
MDRD и др.), по которым с учетом массы тела, воз- раста и пола пациента можно рассчитать КК у
взрослых пациентов. Наиболее известнои6 является формула Кокрофта и Голта. Данная формула была
создана для определения клиренса КК, а не для СКФ, поскольку КК всегда выше СКФ.
Для расчета КК требуется показатель креатинина в сыворотке крови, определяемыи6 в мкмоль/л
(Cockroft D.W., Gault M.N. Prediction of creatinine clereance from serum creatinine. Nephron, 1976; 16:31–
41), результат получается в мл/мин:
КК =
88 × (140 – возраст, годы) × масса тела, кг
(1).
72 × креатинин (мкмоль/л)
Для женщин результат умножается на поправочный коэффициент 0,85.
В случае определения креатинина в сыворотке крови в ммоль/л показатель рассчитывают по
формуле:
КК =
(140 – возраст, годы) × масса тела, кг
. (2)
креатинин плазмы (мкмоль/л) × 50 000
Для женщин полученное значение также умножается на 0,85. Расчетная ве- личина КК получается в
единицах (мл/с), затем проводится перерасчет в дру- гие единицы измерения (мл/мин).
Вычисление формулы Кокрофта–Голта у лиц с дефицитом массы тела и нормальнои6 функциеи6 почек
с использованием истиннои6 массы тела занижает КК. Для лиц с избыточнои6 массои6 тела — завышает
КК. Кроме того, формула Кокрофта–Голта завышает КК при СКФ <60 мл/мин. Следовательно, данныи6
способ расчета может давать погрешности при нормальных или незначительно сниженных
значениях СКФ.
В отличие от формулы MDRD, результаты расчетов по формуле Кокрофта– Голта завышают СКФ на
23%.
Формула MDRD (мл/мин/1,73 м2) проводит расчет СКФ:
СКФ = 186 × (креатинин в сыворотке крови, мг/дл)–1,154 × (возраст, годы)–0,203.
Для женщин умножают на 0,742, для негроидной расы — на 1,21.
Формула MDRD используется для расчета в Интернете на калькуляторах.
htpp://www.kidney.org/professionals/KDOQI/gfr_calculator.cfm., htpp://www.nkdep.
nih.gov/professionals/gfr_calculators. Формула MDRD валидизирована, т.е. СКФ, полученная с помощью
даннои6 формулы, соответствует золотому стандарту — значению почечного клиренса, полученного с
помощью радионуклидного метода. Однако у взрослых здоровых лиц с нормальным ИМТ при расчете
по формуле MDRD возможно занижение СКФ на 10%.
Для каждого способа расчета СКФ существуют группы пациентов, для кото- рых определяемыи6
показатель приближается к истинным значениям выдели- тельнои6 функции почек. Выбор формулы
определяется нозологиеи6 пациента, чтобы не пропустить феномен гиперфильтрации, а также
степень завышения или занижения СКФ.
Формула Кокрофта–Голта более информативна у лиц моложе 60 лет, при СД 2-го типа с
абдоминальным ожирением, при МС. У больных ожирением КК рассчитывается по тем же формулам,
но вместо фактическои6 массы ис- пользуется должная масса тела.
Формула MDRD может быть использована для пациентов среднего возрас- та, страдающих
хроническои6 болезнью почек при СКФ, — 40 мл/мин/1,73 м2. Однако данную формулу не следует
использовать у беременных, лиц старше 70 лет, а также у людеи6 с нормальнои6 функциеи6 почек.
Проба Реберга–Тареева может обеспечить лучшую оценку СКФ при бере- менности, при краи6 них
размерах тела, для лиц пожилого возраста, при вегета- рианскои6 диете и заболеваниях скелетных
мышц. Данныи6 способ определения СКФ рекомендуют при контроле влияния на функцию почек
нефротоксичных препаратов, при быстро меняющеи6 ся функции почек.
Методы расчета режима дозирования препаратов при хронической почечной
недостаточности
Определение режима дозирования препаратов при нарушении функции почек представлен в
клинических примерах (1–2), для чего учитываются информация из инструкции к препарату и
индивидуальныи6 расчет КК.
2. Клиническая фармакология сульфаниламидов: классификация, механизм и
спектр действия, показания к применению, нежелательные лекарственные реакции.
Механизм действия
Бактериостатический эффект сульфаниламидов основан на структурном сходстве с
парааминобензойной кислотой (ПАБК), которая необходима для жизнедеятельности
микроорганизмов. В средах, где имеется много ПАБК (гной, очаг тканевого распада),
сульфаниламиды малоэффективны. По этой же причине они слабо действуют в
присутствии прокаина (новокаина) и бензокаина (анестезина), гидролизующихся с
образованием ПАБК.
Спектр активности
Изначально были чувствительны многие грамположительные и грамотрицательные
кокки, грамотрицательные палочки (Е.соli, P.mirabilis и др.), однако в настоящее время
они приобрели устойчивость.
Сульфаниламиды сохраняют активность против нокардий, токсоплазм, малярийных
плазмодиев.
Природная устойчивость характерна для энтерококков, синегнойной палочки и
анаэробов.
Фармакокинетика
Хорошо всасываются в ЖКТ (кроме неабсорбируемых), особенно при приеме натощак в
измельченном виде. Хорошо распределяются в организме, проникают через ГЭБ (лучше
всех сульфазин). Наибольшую концентрацию в крови создают препараты короткой и
средней продолжительности действия. Метаболизируются в печени. Выводятся с мочой
и желчью.
Нежелательные реакции
•
Аллергические реакции. В тяжелых случаях возможен анафилактический шок,
синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.
•
Диспептические явления.
•
Кристаллурия при кислой реакции мочи.
Меры профилактики: запивать щелочной минеральной водой или содовым
раствором.
•
Гематотоксичность: гемолитическая анемия, тромбоцитопения.
•
Гепатотоксичность.
Лекарственные взаимодействия
Сульфаниламиды усиливают действие непрямых антикоагулянтов и пероральных
антидиабетических препаратов за счет вытеснения их из связи с белками плазмы.
Показания
•
Нокардиоз.
•
Токсоплазмоз (чаще сульфадиазин в сочетании с пириметамином).
•
Тропическая малярия, устойчивая к хлорохину (в сочетании с пириметамином).
Противопоказания
•
Возраст до 2 месяцев, так как сульфаниламиды вытесняют билирубин из связи с
белками плазмы и могут вызывать ядерную желтуху (исключение - врожденный
токсоплазмоз).
•
Тяжёлые нарушения функции печени.
•
Почечная недостаточность.
3. Клинико-фармакологические подходы к назначению противотуберкулезных
препаратов. Оценка эффективности и безопасности длительной терапии
туберкулеза.
Фармакотерапия противотуберкулезными лекарственными препаратами в настоящее
время остается одним из ведущих методов комплексного лечения пациентов с
туберкулезом
.
Для лечения применяются лекарственные препараты, обладающие бактериостатическим
или бактерицидным действием в отношении микобактерий туберкулёза:
• аминогликозиды; рифамицины; гидрозид изоникотиновой кислоты и его производные;
полипептиды; ПАСК; пиразинамид; тиамиды; фторхинолоны; циклосерин; этамбутол.
К основным противотуберкулезным лекарственным средствам (высоко эффективным
при
лечении туберкулеза, вызванного лекарственно-чувствительными штаммами
микобактерий туберкулёза) относятся изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и
стрептомицин.
Резервные противотуберкулезные лекарственные средства (канамицин, амикацин,
капреомицин, циклосерин, рифабутин, протионамид, этионамид, ПАСК и фторхинолоны)
применяются у пациентов с высокой вероятностью или доказанной лекарственной
устойчивостью микобактерий туберкулёза к основным противотуберкулезным
лекарственным средствам.
Основные принципы фармакотерапии:
• начало лечения на ранних стадиях заболевания, непосредственно после установления
диагноза (по возможности);
• одновременное применение нескольких лекарственных средств;
• длительность лечения;
• осуществление медицинского контроля за проведением фармакотерапии.
Эти принципы обусловлены следующими особенностями туберкулезного процесса:
• при прогрессирующем заболевании происходит быстрое размножение микобактерий
туберкулёза с последующим их распространением гематогенным, лимфогенным и
бронхогенным путем;
• в очаге специфического воспаления одновременно находятся несколько популяций
микобактерий туберкулёза, различных по локализации и активности метаболизма:
— при активном процессе преобладают внеклеточные формы микобактерий туберкулёза
с высокой степенью метаболической активности;
— в условиях продолжающегося лечения увеличивается количество фильтрирующихся и
L-форм микобактерий туберкулёза, которые расположены преимущественно
внутриклеточно и обладают очень низкой метаболической активностью;
• у любого пациента с впервые выявленным туберкулезом имеется небольшое
количество микобактерий туберкулёза, монорезистентных к определенным
противотуберкулезным лекарственным средствам (в результате спонтанных мутаций). С
учетом того, что в каверне диаметром 2 см находится 100 миллионов бактериальных
клеток, там имеются МБТ, устойчивые ко всем противотуберкулезным лекарственным
средствам.
Учитывая вышеперечисленные особенности в фармакотерапии туберкулеза, выделяют 2
периода или фазы лечения.
• Начальная, или интенсивная, фаза лечения направлена на подавление быстро
размножающихся микобактерий туберкулёза с высокой метаболической активностью (с
учетом имеющихся лекарственно-устойчивых форм) и предотвращение развития
вторичной лекарственной устойчивости.
• В фазе продолжения лечения воздействие направлено на оставшиеся медленно
размножающиеся микобактерии туберкулёза с низкой метаболической активностью, в
большинстве своем расположенные внут-риклеточно. На этом этапе главной задачей
является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция
репаративных процессов в легких.
Переход к фазе продолжения терапии показан после прекращения бактериовыделения
(по
данным микроскопии мокроты) и наступления положительной клиникорентгенологической динамики процесса в легких.
В настоящее время разработаны стандартные режимы фармакотерапии
противотуберкулезными лекарственными препаратами, которые применяются до
получения результатов бактериологического исследования мокроты с уточнением
чувствительности МБТ.
Оценка эффективности лечения.
Эффективность лечения оценивается по динамике клинико -рентгенологических
изменений и данным контрольного микробиологического исследования мокроты.
Возможны следующие варианты:
• эффективный курс фармакотерапии, подтвержденный клинически, рентгенологически и
микробиологически (у пациентов с МБТ+ до начала лечения). На фоне адекватного
режима фармакотерапии отмечается положительная клинико-рентгенологическая
динамика, подтверждено отсутствие бактериовыделения (2-кратно на 5-м месяце и по
окончании курса);
• эффективный курс фармакотерапии, подтвержденный клинически и рентгенологически
(у пациентов с МБТ- до начала лечения);
• неэффективный курс фармакотерапии. На 5-м месяце и позднее у пациента
сохраняется или появляется бактериовыделение, отмечена отрицательная клиникорентгенологическая динамика, потребовавшая изменения режима лечения.
Развитие вторичной лекарственной устойчивости является объективным клиническим
критерием неэффективно проводимой фармакотерапии. О начале формирования
вторичной лекарственной устойчивости МБТ свидетельствует феномен "падения и
подъема" бактериовыделения. При этом до начала лечения при микроскопии мокроты у
больных определяется большое количество микобактерий туберкулёза. После начала
лечения число микобактерий туберкулёза при микроскопии мокроты начинает снижаться,
и к 2—3-му месяцам результат микроскопии становится отрицательным — феномен
"падения". Однако к 6-му месяцу результат микроскопии мокроты вновь становится
положительным — "подъем". Фактически это происходит в результате гибели
чувствительных микобактерий туберкулёза и размножения лекарственно-устойчивых
штаммов.
Ситуационная задача 110
Больной 40 лет, поступил с жалобами на кашель с выделением гнойно-кровянистой
мокроты, одышкой, повышением температуры до 390С. Заболел остро 5 дней назад.
Объективно: состояние тяжелое. ЧД – 32 в минуту. В легких справа в задненижних
отделах укорочение перкуторного звука, звонкие мелкопузырчатые влажные хрипы.
На рентгенограмме затемнение справа соответственно нижней доле несколько полостей
с уровнем. Лейкоциты крови – 18х109 /л со сдвигом влево. Предварительный
диагноз «Абсцедирующая пневмония в нижней доле справа. недостаточность III
степени».
Задание:
1. Как можно выявить вероятного возбудителя патологического процесса?
• Бак посев, мокроты и крови, посев лаважа при бронхоскопии, ПЦР,
микроскопия
2. Что следует контролировать в процессе лечения?
• Физикальные параметры: температуру, сатурацию
• Лаб показатели: ОАК, прокальцитонин, СРБ
• Повторный рентген
3. Предложите тактику антибактериального лечения.
• Цефалоспорины 3 поколения
• Фторхинолоны «респираторные»
• Макролиды (азитромицин)
4. На третьи сутки при получении результатов микробиологического анализа
высеян метициллин-резистентный золотистый стафилококк. Ваши действия в
отношении продолжения антибактериальной терапии?
• В анализах – стафиллококк ->меняем на ванкомицин (гликопептиц), линезолид 600 мг 2
раза в день
5. Какова длительность применения антибактериальных препаратов в данном
случае.
• 7-14 дней
• Оптимальная продолжительность применения АБП системного действия у
госпитализированных пациентов с ВП до настоящего времени не определена.
Метаанализы, оценивавшие исходы лечения ВП относительно коротким (<6 дней) и
более длительным (>7 дней) курсом АБТ не выявили различий между группами с точки
зрения клинической эффективности, в том числе среди субпопуляции больных с ТВП.
•
По мнению экспертов, длительные курсы АБТ (до 10-14 дней и более) можно использовать
при развитии осложнений заболевания (эмпиема, абсцесс),
Экзаменационный билет 7
1.Виды фармакокинетического взаимодействия ЛС
Под фармакокинетическим взаимодействием понимают влияние одного ЛС на
фармакокинетические процессы (всасывание, распределение, метаболизм, выведение)
другого. Результатом фармакокинетического взаимодействия становится изменение
концентрации ЛС в плазме, а следовательно, и на специфических молекулах-мишенях ЛС
(рецепторах, ферментах, ионных каналах). Под фармакодинамическим взаимодействием
понимают влияние одного ЛС на фармакологическую активность другого, при этом
концентрация ЛС в плазме не изменяется. Как правило, при фармакодинамическом
взаимодействии одно ЛС изменяет действие другого.
Фармакокинетическое взаимодействие ЛС может происходить при их всасывании, распределении,
метаболизме и выведении продуктов метаболизма.
Взаимодействие лекарственных средств при всасывании
Суть этого механизма заключается в том, что при взаимодействии ЛС в ЖКТ могут
образовываться невсасывающиеся комплексы и хелатные соединения. Так, активированный уголь
и антациды значительно угнетают всасывание практически всех ЛС. Поэтому назначение
активированного угля - неотъемлемый компонент терапии отравлений лекарственными
препаратами (барбитуратами, бензодиазепинами и др.). Известно, что совместное применение
фторхинолонов (ципрофлоксацина, левофлоксацина и др.) с антацидами и гастропротектором
сукральфатом приводит к неэффективности антибактериальной терапии. Это происходит
вследствие образования в ЖКТ невсасывающихся хелатных соединений фторхинолонов с
магнием, алюминием, кальцием, сукральфатом. Тетрациклин образует в ЖКТ невсасывающиеся
хелатные соединения с алюминием, кальцием, цинком, магнием, солями висмута, железа и других
металлов, со всеми двух- и трёхвалентными катионами. Поэтому интенсивность всасывания
тетрациклина снижается при его совместном применении с антацидами, препаратами висмута, а
также с богатыми кальцием продуктами питания (молоко и молочные продукты), а вследствие
этого терапия данным антибиотиком становится менее эффективной.
Взаимодействие лекарственных средств при распределении
После всасывания ЛС током крови разносятся по органам и тканям организма, где локализованы
их фармакологические мишени. Распределение ЛС зависит от состояния гемодинамики в органах
и тканях. Так, при уменьшении сердечного выброса у больных с ХСН снижается почечная
перфузия, и петлевые диуретики оказывают недостаточное мочегонное действие, так как не
достигают точки своего приложения (восходящего колена петли Генле). Если с помощью ЛС с
положительным инторопным эффектом (сердечные гликозиды, добутамин и др.) увеличить
сердечный выброс и почечную перфузию, то мочегонный эффект петлевых диуретиков возрастёт.
Взаимодействие лекарственных средств при биотрансформации
Индукция ведёт к ускорению биотрансформации ЛС - субстратов соответствующих ферментов и,
как правило, к снижению их фармакологической активности. Среди индукторов ферментов
биотрансформации ЛС наиболее широко в клинической практике применяют рифампицин
(индуктор изоферментов цитохрома Р-450 1А2, 2С9, 2С19, 3A4, 3А5-7) и барбитураты (индукторы
изоферментов цитохрома Р-450 1A2, 2В6, 2C8, 2С9, 2С19, 3A4, 3А5-7). В отличие от
барбитуратов, для развития индуцирующего эффекта которых требуется несколько недель,
рифампицин действует быстро (индукцию ферментов биотрансформации при его назначении
можно обнаружить уже через 2-4 дня), а своего максимума эффект достигает через 6-10 дней.
Индукция ферментов, вызванная рифампицином и барбитуратами, может приводить к снижению
фармакологической эффективности непрямых антикоагулянтов (варфарина, аценокумарола,
фениндиона), циклоспорина, глюкокортикоидов, кетоконазола, теофиллина, хинидина,
дигитоксина и верапамила, что требует коррекции режима дозирования данных ЛС (увеличение
дозы).
Взаимодействие лекарственных средств при выведении
Например, снижение СКФ при приёме фуросемида приводит к угнетению фильтрации
аминогликозидных антибиотиков, повышению их концентрации в крови и увеличению
нефротоксичности. В то же время сами нефротоксичные ЛС (например, аминогликозиды) могут
уменьшать количество функционирующих клубочков и снижать СКФ, что приводит к накоплению
в организме совместно применяющихся с ними ЛС, например дигоксина.
2. Венозные вазодилататоры. Механизм действия, основные фармакодинамические эффекты,
показания и режим дозирования.
Механизм действия и основнае ФД эффекты
!Расширение венозных сосудов (уменьшают преднагрузку, а артерий — и постнагрузку на сердце,
уменьшение потребности миокарда в кислороде.
Другие эффекты венозных вазодилататоров — расширение сосудов головного мозга и его
оболочек, спазмолитическое действие на ГМК внутренних органов (бронхов, мочевыводящих
путей, матки, ЖКТ). Молсидомин ингибирует раннюю фазу агрегации тромбоцитов вследствие
уменьшения выделения (или синтеза) серотонина, тромбоксана и других факторов агрегации.
Показания: купирование и профилактика приступов стабильной и нестабиль ной стенокардии.
Разгрузка сердца при ОСН. Нитраты можно применять также при гипертензии в малом круге
кровообращения, печёночных и почечных коликах
Нитраты и молсидомин применяют также при комплексной терапии ХСН, если иАПФ и АРА
противопоказаны.
Нитраты (1-2 т сублингвально-при необходимости) так же есть мази, р-р для в/в, таблетки
Молсидомин (внутрь 2-4 мг 2-3 р/д)
3. Принципы выбора гипогликемических препаратов для лечения сахарного диабета I и
сахарного диабета II типов.
Ситуационная задача 7
Пациент 58 лет, наблюдается по поводу ХСН 3 функционального класса по NYHA, развившейся
вследствие дилатационной кардиомипатии. ЧСС 90 в 1 мин., АД 120/70 мм рт. ст.
На ЭКГ ритм синусовый. В анамнезе тромбоэмболия левой лучевой артерии. По назначению
участкового терапевта больной получает эналаприл 20 мг/сут, фуросемид 40 мг/сут, верошпирон
25 мг/сут, варфарин 5 мг/сут. На фоне подобранной терапии состояние стабильное. МНО 2,5.
Кроме того, больной страдает бронхиальной астмой, регулярно принимает ингаляционные ГКС, 23 раза в сутки сальбутамол. По данным ЭХОКГ фракция выброса левого желудочка 25%,
расширение полостей сердца. Врач решает добавить дигоксин для улучшения самочувствия
пациента.
Ответьте на вопросы.
1.
2.
Целесообразно ли назначить дигоксин данному больному? Ответ обоснуйте.
Оцените показания и противопоказания для назначения данному пациенту бетаандреноблокаторов. Укажите рекомендуемые для лечения ХСН бета-адреноблокаторы.
3. Предложите программу контроля эффективности и безопасности при проведении терапии
данному пациенту.
Ответ:
1. целесообразно, так как по-поводу синусовой тахикардии нельзя назначать бетаадреноблокаторы,
так ка у пациентки бронхиальная астма.
2. Противопоказание бронхиальная астма. Рекомендуемые для лечения ХСН бетаареноблокаторы:
метопролола сукцинат, бисопролол, карведилол, небивалол.
3. ЭКГ, Холтеровское мониторировае, определение концентрации дигоксина в крови.
Экзаменационный билет N 20
1. Основные фармакокинетические процессы. Выведение лекарственных средств из организма
почками. Факторы, влияющие на почечный клиренс ЛС.
Фармакокинетика — раздел клинической фармакологии, изучающий пути введения,
биотрансформацию, связь с белками крови, распределение и выведение лекарственных средств
Почечный клиренс - это мера объема плазмы крови, которая очищается от лекарственного
вещества в единицу времени почками: Cl (мл/мин) = U × V/P, где U - концентрация ЛС в мл мочи,
V – объем мочи, выделяемой в мин и P = концентрация ЛС в мл плазмы.
Механизмы почечного клиренса и их характеристика:
• Фильтрация: ЛС, выделяемое только фильтрацией {инсулин} будет иметь клиренс, равный СКФ
(125-130 мл/мин).
Определяется: почечным кровотоком, несвязанной фракцией ЛС и фильтрационной способностью
почек.
Большинство препаратов имеет низкие молекулярные массы и поэтому свободно фильтруется от
плазмы в клубочке.
• Активная секреция: ЛС, выделяемое фильтрацией и полной секрецией {парааминогиппуриевая
кислота}, будет иметь клиренс, равный почечному плазменному клиренсу (650 мл/мин).
Почечный каналец содержит две транспортных системы, которые могут выделить препараты в
ультрафильтрат, одна для органических кислот и другая для органических оснований. Эти
системы требуют энергии для активного транспорта против градиента концентраций; они – место
конкуренции за переносчика одних лекарственных веществ с другими.
Определяется: максимальной скоростью секреции, объемом мочи.
• Реабсорбция: значения клиренса между 130 и 650 мл/мин предполагают, что ЛС фильтруется,
выделяется, и частично повторно реабсорбируется.
Реабсорбция происходит на протяжении всего почечного канала и зависит от полярности ЛС,
реабсорбируются неполярные, липофильные.
Определяется: величиной рН первичной и ионизацией ЛС.
Ряд таких показателей как возраст, совместное употребление нескольких лекарственных
препаратов, болезни значительно влияют на почечный клиренс: почечная недостаточность
(уменьшение клиренса ЛС, высокий уровень ЛС в крови), гломерулонефрит (потеря
сывороточного белка, который обычно был доступен и связывал ЛС, увеличение уровня
свободной фракции ЛС в плазме).
Факторы, влияющие на почечный Cl:
а) гломерулярная фильтрация,
б) скорость почечного кровотока,
в) максимальная скорость секреции, г) объём мочи,
д) фракция несвязанная в крови.
Зависимость почечного клиренса от физико-химических свойств ЛВ:
• полярные ЛС не реабсорбируются, неполярные – реабсорбируются,
• ионные ЛС секретируются, не ионные – не секретируются.
• Неполярные неионогенные вещества: фильтруются только в несвязанных формах, не
секретируются, реабсорбируются. Почечный клиренс мал и определяется: фракцией ЛС,
несвязанной в крови, объемом мочи.
• Полярные неионогенные вещества: фильтруются в несвязанной форме, не секретируют, не
реабсорбируются. Почечный клиренс высокий, определяется: фракцией ЛС, несвязанной в крови,
скоростью гломерулярной фильтрации.
• Ионизированные в моче неполярные в неионной форме: фильтруются, активно секретируются,
неполярные реабсорбируются. Почечный клиренс определяется: фракцией ЛС, несвязанной в
крови, фракцией ЛС, ионизированной в моче, объемом мочи.
• Ионизированные в моче полярные в неионизированном виде: фильтруются, активно
секретируются, не реабсорбируются. Почечный клиренс определяется: почечным кровотоком и
скоростью гломерулярной фильтрации, максимальной скоростью секреции.
2. Антикоагулянты непрямого действия. Классификация, особенности фармакодинамики и
фармакокинетики, показания к применению. Методы оценки эффективности и
1. К препаратам этой группы относят призводные индандиона (фениндион) и кумарина
(варфарин, неодикумарин, аценокумарол). Наиболее широко применяют варфарин в связи с
длительностью и предсказуемостью его действия.
ФД: антагонисты витамина К, участвующего в синтезе II, VII, IX и X факторов
свёртывания крови в печени.
Кроме антикоагулянтного эффекта, непрямые антикоагулянты тормозят процессы
окислительного фосфорилирования в тканях, снижают в них содержание калия,
увеличивают содержание натрия, расслабляют гладкие мышцы сосудов, устраняют
спазм гладкой мускулатуры кишечника, бронхов и жёлчных путей, увеличивают
активность в крови ЛДГ и трансаминаз, проявляют седативные и аналгезирующие
свойства.
Антикоагулянты непрямого действия блокируют канальцевую реабсорбцию мочевой
кислоты и оказывают урикозурическое действие, снижают концентрацию в крови
свободных жирных кис лот, ХС, активность панкреатической липазы и амилазы,
несколько угнетают функции щитовидной железы. Большие их дозы подавляют
иммунную систему, увеличивают сосудистую проницаемость.
Применяют для профилактики и лечения тромбофлебитов, венозных и артериальных
тромбозов и эмболий, при инфаркте миокарда. Их можно использовать для
профилактики тромбозов и эмболий в послеоперационном периоде, а также у больных с
противопоказаниями к применению гепарина.
Оценка эффективности и безопасности
Используют величину протромбинового времени по Квику или её производное — ПИ или
МНО. При приёме антикоагулянтов непрямого действия периодически проводят анализ
мочи с целью обнаружения эритроцитов.
3. Фармакотерапия гипертонического криза.
Неосложненный (per os, сублингвально): нифедипин, каптоприл (12,5-25), моксонидин, клонидин
(0,75-0,15), пропанолол
Осложненный:
1. Вазодилататоры:
Эналаприлат (острая ЛЖ недост)
Нитроглицерин (ОКС, ОЛЖН)
Нитропруссид Na (острая энцефалопатия)
2. В-АБ: Метопролол(расслаивающая аневризма аорты, ОКС)
3. Антиадренергические ср-ва: фентоламин (феохромоцитома) 4. Диуретики: фуроссемид
(ОЛЖН)
5. Нейролептики: дроперидол
6. Ганглиоблокаторы: пентамин
Для купирования неосложненного гипер- тонического криза применяют:
- клонидин по 0,075–0,15 мг внутрь; - каптоприл по 6,25–50 мг внутрь;
- нифедипин (не следует применять в качестве гипотензивного средства для
длительной терапии, а также для лечения церебрально- ишемического криза) под
язык.
При всех видах кризов можно использовать парентеральную форму эналаприла в
дозе 1,25–5 мг внутривенно (начало действия через 15–30 мин, продолжительность
действия до 6 ч).
Во многих случаях, если нет резко выра- женной сердечной недостаточности и АBбло- кады, можно применять
-адреноблокаторы: - эсмолол в дозе 250–500 мкг/кг внутривен- но в течение 1 мин,
затем 50–100 мкг/кг в мин в течение 4 мин (начало действия 1–2 мин, продолжительность действия 10–20 мин);
- метопролол в дозе 2–5 мг внутривенно; в случае отсутствия эффекта инъекцию
можно повторить через 5 минут (максимальная одно- кратная доза 15–20 мг).
При кардиальном кризе с самого начала показана следующая терапия. Капельное
введение нитроглицерина (пре- парат для внутривенного введения разводят в 250
мл изотонического раствора натрия хло- рида, начинают введение с 5 мкг/мин,
далее скорость инфузии титруют по эффекту, то есть по уровню снижения АД;
можно использовать автоматический инжектор). В отсутствие воз- можности
начать капельное введение препа- рата его можно давать под язык в виде табле- ток
или в виде аэрозоля. При кризе с отеком легких введение на догоспитальном
этапе:
- дроперидола в дозе 2 мл 0,25%-го раствора внутривенно болюсно; - фуросемид в
дозе 20–120 мг внутривенно болюсно (начало действия через 5 мин, продолжительность действия 2 ч);
- нитроглицерина (дают сублингвально или проводят внутривенную инфузию); использование в условиях стационара нит- ропруссида натрия в дозе 0,25–10
мкг/(кгмин) внутривенно капельно (начало действия – немед- ленно,
продолжительность действия 1–2 мин), который позволяет добиться управляемой
ги- потонии (препарат кратковременного действия; дозу титруют по эффекту –
снижению АД).
При ангиогипотоническом гипертони- ческом кризе:
- внутривенно медленно вводят 10 мг диазепама; - внутривенно медленно вводят 6–
8 мл 1%-го раствора бендазола;
- можно использовать клонидин по 0,075– 0,15 мг под язык или внутривенно;
- в целях оптимизации мозгового кровооб- ращения показано подкожное введение
0,5–1 мл 20%-го раствора кофеина (считают, что кофеин нельзя вводить при
выраженном атероск- лерозе) или внутривенно медленное введение аминофиллина
по 5–10 мл 2,4%-го раствора желательно капельное.
Прицелебрально-ишемическом кризе показано применение:
- диазепама (10 мг внутривенно);
- клонидина;
- аминофиллина (капельное введение).
Ситуационная задача 20
Больная Н., 43 лет, в течение 18 лет страдает хроническим гломерулонефритом смешанной
формы. Несмотря на то, что в течение 6 месяцев принимала в амбулаторных условиях
спиронолактон, дигоксин, моксонидин, фуросемид, состояние больной в последнее время еще
больше ухудшилось: увеличились отеки на лице, ногах, появились общая и мышечная слабость,
зуд кожи, дискомфорт в области живота, металлический привкус, ригидность и парастезии в руках
и ногах. ЧСС – 64/мин, АД– 190/120 мм рт. ст. ЭКГ – высокий зубец Тв V3-6, РQ – 0,16 с, QRS –
0,14 с, диффузные изменения миокарда. Проба Реберга– 60 мл/мин. Калий плазмы – 6,2 ммоль/л,
натрий – 120 ммоль/л. Креатинин в крови –208 мкмоль/л.
Ответьте на вопросы.
• Что является причиной ухудшения состояния больной:
1.Прогрессирование ХПН. 2.Гиперкалиемия и гипонатриемия. 3.Теч-е заб-я. 4.Гипокалиемия и
гипернатриемия.
• Перечисленные симптомы могут быть проявлением НПР следующих препаратов:
1. Моксонидина 2. Дигоксина. 3. Фуросемида. 4. Спиронолактона
• Выберите эффективные ЛС для курсового лечения больнои
1.
2.
3.
4.
Фуросемид
Гидрохлоротиазид (Гипотиазид)
Амлодипин
Спиронолактон
Экзаменационный билет N 33
1. Особенности фармакокинетики лекарственных средств у пожилых людей. Принципы
фармакотерапии пожилых.
Гериатрическая фармакология — раздела клинической фармакологии, изучающего принципы
дозирования и особенности взаимодействия ЛС у людей пожилого возраста, а также пути
повышения устойчивости организма пожилых к нежелательным эффектам ЛС.
Всасывание ЛС
С возрастом прогрессирует гипокинезия желудка и кишечника. Снижение эвакуаторнои функции
желудка приводит к более медленному его опорожнению и к более медленному всасыванию в
тонкой кишке. Снижение скорости абсорбции может быть обусловлено также атрофическими
изменениями слизистой оболочки желудка и кишечника, снижением кровотока в ЖКТ,
ахлоргидрией.
Распределение ЛС.
При старении распределение большинства ЛС замедляется из-за снижения скорости кровотока,
уменьшения кровоснабжения различных органов и тканей ( склерозирование сосудов) и
сердечного выброса. Уменьшается концентрация, и изменяются качественные характеристики
альбуминов, что. в свою очередь, снижает связывание ЛС с белками .На распределение ЛС могут
влиять накопление жира, снижение мышечной массы, уменьшение содержания воды в тканях но
сравнению с лицами среднего возраста
Метаболизм ЛС
Снижение кровоснабжения печени, ее белковообразовательной и дезинтоксикационной функции
обусловливает меньшую активность ферментов метаболизма ЛС у людей пожилого возраста.
Выведение ЛС.
Выделительная функция почек снижается Почечный кровоток у пациентов старше 70 лег в 2 раза
ниже, чем у лиц среднего возраста У людей пожилого возраста даже нормальная концентрация
креатинина в крови не всегда свидетельсгвует о нормальной выделительной функции почек.
Неполноценность печеночного метаболизма снижение выделительной функции почек заставляют
снижать начальные дозы ЛС на 30—50%. Особенности фармакодинамики ЛС у людей пожилого
возраста. У людей пожилого возраста наряду с уменьшением количества рецепторов нервной
ткани одновременно отмечаются функциональное истощение и снижение ее реактивности. Это
может вызывать трудпопрогнозируемые, нетипичные, неадекватные дозе вводимого ЛС даже
парадоксальные реакции при назачении, например, сердечных гликозидов, глюкокортикоидов,
нитратов, адреномиметиков и адреноблокаторон. Развитию нетипичных реакций на вводимые ЛС
способствуют также сниженная физическая активность, склонность к запорам, витаминная
недостаточность ухудшение кровоснабжения тканей и относительное преобладание процессов
возбуждения в нервной системе. В результате барбитураты, например, зачастую вызывают
нарушение сознания или парадоксальное возбуждение, задержку мочеиспускания а также
снижение чувствительности к БАБ и и-адреномиметикам. С возрастом меняется чувствительность
к наркотическим анальгетикам — у людей пожилого возраста значительно быстрее, чем у
молодых, наступают угнетение дыхательного и возбуждение рвотного центров
Принципы фармакотерапии у людей пожилого возраста. То или иное ЛС назначают только после
всестороннего анализа ею воздействия на организм пожилого пациента, руководствуясь
следующими принципам и.
•Следует учитывать повышенную чувствительность пожилого человека к ЛС (особенно к
сердечным гликозидам, гипотензивным средствам, транквилизаторам, антидепрессантам), а также
состояние психики и условия, в которых он живет. ‘
•Строго индивидуализировать режим дозирования лс и в самом начале лечения препараты
назначают в дозах, уменьшенных при мерно в 2 раза по сравнению с таковыми для больных
среднего возраста. Постепенно повышая дозу определяют' индивидуальную переносимость ЛС По
достижении лечебного эффекта дозу уменьшают до поддерживающей, которая как правило, также
ниже лозы, назначаемой пациентам среднего возраста.
•Способ приема ЛС должен быть как можно проще для пациента. По возможности следует
избегать назначения жидких лекарственных форм .Из-за ослабленного зрения и дрожания рук
пожилые больные испытывают затруднения при их дозировке. Кроме того, негерметичное
закрытие флакона может привести к изменению концентрации препарата, его загрязнению или
порче
•В стационаре медицинский персонал должен уделять особое внимание контролю своевременного
приема назначенных ЛС, так как люди пожилого возраста часто забывают принять препарат
вовремя или, наоборот, принимают его повторно, не дожидаясь назначенного часа.
•Пожилой возраст считают фактором риска опасных взаимодействий ЛС, комбинировать ЛС у
таких больных следует с особой осторожностью и тщательностью
2. Клинико-фармакологические подходы к назначению ингибиторов протонной помпы,
особенности фармакодинамики и фармакокинетики, нежелательные лекарственные реакции.
Методы оценки эффективности и безопасности данной группы ЛС.
Ингибиторы Н+/К+-АТФазы - производные бензимидазола.
Препараты в щелочной нейтральной среде фармакологически неактивны (пролекарства),
представляют собой липофильные слабые основания, плохо растворимые в воде. В кислой среде
они неустойчивы, поэтому коммерческие лекарственные формы представляют собой
кишечнорастворимые таблетки или гранулы в желатиновых капсулах (чем выше рН среды, тем
больше процент высвобождения вещества из гранул или таблеток).
Препараты всасываются в тонкой кишке. Будучи слабыми основаниями, ингибиторы протонного
насоса легко проникают из плазмы в кислую среду секреторного канальца, где образуют
сульфеновую кислоту и катионный сульфенамид тетрациклической структуры, который
ковалентно взаимодействует с SH-группами на внеклеточном, люминальном домене Н+/К+АТФазы. При связывании двух молекул ингибитора с одной молекулой энзима образуется
практически необратимый блок, так как катионный сульфенамид плохо диссоциирует от
рецептора. Восстановление активности молекулярной помпы обусловлено, в основном, её
синтезом de novo.
Поскольку ингибиторы протонного насоса превращаются в фармакологически активное вещество
только при низких значениях рН, встречаемых в секреторных канальцах париетальных клеток,
считается, что это и обусловливает их высокую селективность и безопасность. Однако возможна
активация препаратов в умеренно кислых тканях с ингибированием почечной Na+/К+-АТФазы и
образованием активных форм кислорода нейтрофилами, угнетение Т-киллеров и хемотаксиса
полиморфноядерных клеток.
Блокаторы Н+/К+-АТФазы потенцируют синтез слизи и бикарбонатов в антральном отделе
желудка и в двенадцатиперстной кишке.
Препараты:
Омепразол, 20 мг/сут Лансопразол, 30 мг/сут Пантопразол, 40 мг/сут Рабепразол, 20 мг/сут
Эзомепразол, 20-40 мг/сут
Фармакокинетика
Фармакокинетика ингибиторов протонного насоса зависит от применяемой дозы. Это связано с их
свойством, таким как высокая лабильность в кислой среде. Они способны блокировать
внутрижелудочную кислотопродукцию, увеличивать собственную биодоступность (более
характерно для омепразола, эзомепразола и лансопразола; биодоступность пантопразола и
рабепразола при длительном применении практически не изменяется).
Для ингибиторов протонного насоса характерен эффект функциональной кумуляции, то есть
происходит накапливание антисекреторного эффекта, а не препарата. Таким образом, при
достаточно низком периоде полувыведения, учитывая, что активная форма препарата навсегда
блокирует функциональную активность Н+/К+-АТФазы и секреция соляной кислоты
восстанавливается лишь при появлении новых молекул протонного насоса, продолжительность
основного фармакодинамического эффекта намного превышает время нахождения препарата в
крови.
Показания к применению:
• неязвенная диспепсия;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
Побочные эффекты и противопоказания к назначению:
Частые жалобы пациентов, длительно получающих ингибиторы протонного насоса, - головная
боль, головокружение, сухость во рту, тошнота, диарея, запор, общая слабость, аллергические
реакции, различные варианты кожной сыпи, редко - импотенция, гинекомастия. При длительном
непрерывном применении ингибиторов протонного насоса возможно снижение продукции
защитного гексозаминсодержащего муцина желудка.
Вследствие ахлоргидрии могут произойти заселение микроорганизмами прежде практически
стерильной слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; гипергастринемия,
гиперплазия ECL- клеток, возможно, увеличивается риск развития ECL-клеточной карциномы.
Возможны активизация препарата в умеренно кислых тканях с ингибированием почечной Na+/К+АТФазы и образованием активных форм кислорода нейтрофилами, угнетение Т-киллеров и
хемотаксиса полиморфноядерных клеток, нейтропения, агранулоцитоз. При длительном
применении омепразола появляются гипонатриемия, дефицит витамина В12. Редко встречаются
кандидозы (как следствие иммунодефицита), аутоиммунные нарушения. Описаны случаи
гемолиза, острого гепатита, острого интерстициального нефрита, острой почечной
недостаточности. Недостаточно изученной остается проблема возможного влияния препарата на
плод.
Взаимодействие:
Омепразол замедляет элиминацию лекарственных средств, метаболизирующихся в печени, путём
микросомального окисления изоферментами цитохрома Р-450 CYP2C9, CYP3A4, диазепама,
фенитоина, непрямых антикоагулянтов.
Омепразол снижает на 10% клиренс теофиллина. Ингибиторы протонового насоса изменяют рНзависимую абсорбцию лекарственных средств, относящихся к группам слабых кислот
(замедление) и оснований (ускорение). Сукральфат снижает биодоступность омепразола на 30%, в
связи с чем необходимо соблюдать интервал между приемом этих препаратов в 30-40 мин.
Антациды замедляют и снижают абсорбцию ингибиторов протонного насоса, поэтому их следует
назначать за 1 ч до или через 1-2 ч после приема ланзопразола.
Омепразол - пролекарство, приобретающиее фармакологическую активность в кислой среде в
париетальной клетке.
ФК: относительно неустойчивы в кислой среде, поэтому их выпускают в виде капсул, таблеток,
покрытых обо очкой, или порошка для приготовления раствора для инфузий.
Характерно накопление антисекреторного эффекта
Показания: ЯБЖ и ДПК в стадии обострения, хронический гастрит, при необходимости
эрадикации ХБП (в составе комбинированных схем), рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера—
Эллисона.
При обострении ЯБЖ 20-40 мг/сут, 1р/д, 4 недели
3. Клинико-фармакологические подходы в лечении гиперлипидемий. Комбинированная терапия.
Целевой уровень общего холестерина у пациентов с ИБС < 4,5 ммоль/л (175 мг%), холестерина
ЛНП < 2,5 ммоль/л (100 мг%);
Медикаментозное лечение начинают при ХС ЛНП > 3,0 ммоль/л (115 мг%);
Препараты выбора – статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы)
Прочие гиполипидемические средства: фибраты, никотиновая кислота, эзетимиб, анионообменные
смолы, полиненасыщенные ЖК (рыбий жир).
Комбинированная гиполипидемическая терапия
В Российской Федерации ситуация с частотой назначения терапии статинами, одного их основных
классов препаратов для лечения атеросклероза, и ее эффективностью, далека от оптимальной. В
связи с этим, повышение распространенности и эффективности гиполипидемической терапии за
счет использования рациональных комбинаций представляется весьма актуальным.
Обычно комбинированная гиполипидемическая терапия проводится при выраженных
гиперлипидемиях, когда монотерапияне позволяет достичь целевых значений уровня ХС-ЛНП или
Тг.
При использовании рациональных комбинаций можно ожидать:
1) Оптимизации текущей гиполипидемической монотерапии для получения дальнейшего эффекта
в снижении уровня общего ХС и уровня ХС-ЛНП;
2) Усиление эффекта по снижению триглицеридов у лиц с комбинированной ГЛП и
выраженной гипертриглицеридемией I, IV и V типов;
3) Уменьшение или устранение степени выраженности побочных эффектов, которые возникают
при монотерапиейгиполипидемическими препаратами в высоких дозах.
4) Оптимизация гиполипидемической терапии по категории стоимость/ эффективность.
При недостаточной эффективности сочетания двух гиполипидемических препаратов в наиболее
тяжелых, рефракторных случаях приходится прибегать к комбинации трех препаратов,
например, статинов с секвестрантами желчных кислот и никотиновой кислотой. Такая тактика
может обеспечить успех, например, у больных с гетерозиготной семейной ГЛП.
Терапия статинами в сочетании с фибратами связана с риском развития миопатии, а совместный
прием статинов и никотиновой кислоты - с увеличением риска миопатии и поражений печени.
В гиполипидемической терапии обосновано использование следующих комбинаций:
1. Статины + фибраты
2. Статины + эзетимиб
3. Статины + ниацин
4. Статины + секвестранты желчных кислот 5. Фибраты + эзетимиб
6. Фибраты + ниацин
7. Ниацин + секвестранты желчных кислот 8. Статины + урсодезоксихолевая кислота?
Комбинация статины + фибраты
Комбинированная терапия статинами и фибратами – одна из наиболее эффективных мер контроля
липидов при выраженной гипертриглицеридемии. Наиболее часто данная комбинация
используется в терапии гипериглицеридемии III, IV, V типов для предупреждения приступов
острого панкреатита (Miller M, 2000) и при комбинированной ГЛП.
Для успешного проведения комбинированной терапии статинов с фибратами важно учитывать
следующие практические моменты:
1) Монотерапия статинами неэффективна, если уровень Тгпревышает 5.6 ммоль/л.
2) Во избежание возникновения тяжелых побочных эффектов (миопатии и рабдомиолиз) не
рекомендовано сочетание гемфиброзила со статинами, катаболизирующимися через цитохром
P450 3A4: ловастатин, симвастатин, аторвастатин.
3) Препараты выбора для комбинированной терапии с точки зрения высокая
эффективность/безопасность являются правастатин, флувастатин и розувастатин.
4) С точки зрения фармакокинетики, наиболее выгодными препаратами для комбинированной
терапии являются безафибрат и фенофибрат, невыгодными – гемфиброзил и ципрофибрат.
Статины + ниацин
Никотиновая кислота и ее производные как в монотерапии, так и в комбинации со статинами –
весьма хороший способ эффективного контроля всех «липидной триады» -снижение уровней
ОХС, ХС-ЛНП, ТГ и повышение уровня «хорошего» ХС. Однако использование этой комбинации
препаратов также связано с повышенным риском миопатий и рабдомиолиза.
Статины + эзетимиб
В ряде клинических исследований была доказана способность
комбинации эзетимиба со статинами значительно повышать
эффективность гиполипидемической терапии и достижение целевых значений ХСЛПНП. Однако
несмотря на выраженное снижение уровня атерогенных липопротеидов, эзетимиб ни в
виде монотерапии, ни в комбинации со статинами не снижал риск развития ССО и смертность от
них.
Таким образом, эзетимиб может быть рекомендован в монотерапиидля лечения больных с
семейной гетерозиготной ГЛП у пациентов, которые не переносят лечение статинами или имели в
анамнезе побочные эффекты при их применении, а так же в комбинированной терапии со
статинами у больных с семейной гетерозиготной ГЛП если уровень ХС-ЛНП остается высоким
(более 2,0 ммоль/л) на фоне максимальных доз статинов высоких доз статинов (симвастатин,
аторвастатин 80 мг/сут.) или отмечается плохая переносимость высоких доз статинов.
Статины + секвестранты желчных кислот
Комбинация статинов с секвестрантами желчных кислот являлась стандартом в лечении больных с
семейными гиперлипидемиями в 80-90е годы прошлого века, поскольку в ряде исследований была
доказана способность данной комбинации замедлять развитие коронарного атеросклероза. В
среднем за 2 года интенсивной комбинированной терапии удалось добиться регрессии
атеросклероза в коронарных артериях у 18% пациентов, в то время как в контрольных группах
регрессия встречалась в два раза реже.
В настоящее время комбинация секвестранты ЖК со статинамиприменяется все реже (в
комбинации со статинами у больных с высокой ГЛП (ОХС >7-8 ммоль/л). В РФ секвестранты ЖК
не зарегистрированы, и после появления ингибитора кишечной абсорбции ХС эзетимиба
перспективы применения секвестрантовЖК в комбинированной терапии ГЛП представляются
сомнительными.
Фибраты + эзетимиб
К настоящему времени данных по эффективности и безопасности эзетимиба в комбинации с
фибратами пока не достаточно.
Фибраты + ниацин
Используется редко из-за повышенного риска развития миопатии, побочного эффекта,
характерного для обеих групп препаратов.
Ниацин + секвестранты желчных кислот
Классическое сочетание никотиновой кислоты с анионообменными смолами весьма эффективно,
но характеризуется, как и монотерапия данными препаратами, достаточно высокой частотой
побочных явлений, в частности диспепсии.
Фибраты + секвестранты желчных кислот
Данная комбинация используется в настоящее время редко из-за проблем с переносимостью.
Статины + урсодезоксихолевая кислота
Как обсуждалось выше, лечение пациентов высокого и очень высокого риска развития ССО со
«скомпрометированной» печенью (сопутствующими заболеваниями печени и
умеренной гиперферментемией) представляет собой непростую задачу, поскольку врачи
ограничены как в выборе гиполипидемическихпрепаратов, так и в используемых дозах. В таких
случаях может быть рекомендована комбинированная гиполипидемическаятерапия с
урсодезоксихолевой кислотой, позволяющая достичь большего гиполипидемического эффекта и
улучшить переносимость лечения.
Ситуационная задача 33
Больная А., 47 лет, поступила в плановом порядке с диагнозом ревматизм, неактивная фаза,
ревматический порок сердца с преобладанием митрального стеноза, частая желудочковая
экстрасистолия, НК 2Б ст. На момент осмотра состояние средней тяжести, одышка,
периферические отеки, ЧСС- 100 в мин, тоны сердца аритмичные, АД 110/70 мм.рт.ст. ЭКГ-ритм
синусовый, групповая желудочковая экстрасистолия, по данным ЭХО-КГ ФВ – 48%. В
стационаре, на фоне проводимой терапии – фуросемид 60 -80 мг перорально, спиронолоктон 50
мг, эналаприл 2,5мг, пропафенон в качестве антиаритмика – состояние больной улучшилось. По
данным ЭКГ-мониторирования по Холтеру экстрасистолия не зарегистрирована, ритм синусовый,
ЧСС-72 в мин, уменьшились признаки сердечной недостаточности. Однако, при уменьшение
кратности приема фуросемида вновь появились периферические отеки, усилилась одышка.
Ответьте на вопросы.
1.Укажите причину декомпенсации состояния на фоне проводимой терапии
2. Какой антиаритмический препарат является препаратом выбора для купирования групповой
желудочковой экстрасистолии у данного пациента?
3. Укажите методы оценки эффективности и безопасности выбранного антиаритмика
Ответ:
1. Снижение кратности приема фуросемида
2. В качестве средств антиаритмического лечения ЖЭ у пациентов со структурной патологией
сердца / дисфункцией ЛЖ рекомендовано назначение бета-адреноблокаторов, соталола**,
амиодарона**, либо комбинации бета-адреноблокаторов и амиодарона
3. ЭКГ, ОАК, ЭХО КГ, Холтеровское монитрорирование, контроль ЧСС
Экзаменационный билет N 46
1.Абсорбция лекарственных средств: определение, механизмы. Факторы, влияющие на абсорбцию
при пероральном введении лекарственных средств. Примеры.
Всасывание (абсорбция) - процесс поступления ЛС в кровеносную или лимфатическую систему
из места его введения. Всасывание зависит от пути введения, растворимости ЛС в тканях в месте
его поступления и кровотока в них, лекарственной формы и физико-химических свойств ЛС.
От пути введения зависят скорость развития эффекта, его выраженность и продолжительность, а в
отдельных случаях и характер действия ЛС. Всасывание при энтеральном и парентеральном пути
введения ЛС различно. При внутривенном и внутриартериальном введении о всасывании говорить
не приходится - ЛС сразу и полностью попадает в кровоток.
Всасывание при энтеральном введении:
Самый распространённый путь введения ЛС - через рот (per os). Это наиболее доступный,
удобный и простой путь введения.
Существуют четыре механизма всасывания ЛС при энтеральном введении: • пассивная
диффузия;
• активный транспорт;
• фильтрация через поры;
• пиноцитоз.
Пассивная диффузия - наиболее важный процесс. Жирорастворимые ЛС всасываются быстрее,
чем водорастворимые, и между двумя ЛС сходного химического состава не будет наблюдаться
конкуренции за всасывание. Всасывание ЛС будет зависеть от физико-химических свойств
вещества, в особенности от степени его ионизации в просвете ЖКТ. Диффузии подвергаются
электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии.
Стоит заметить, что ЛС, абсорбированные путём пассивной диффузии, хорошо всасываются не
только в тонкой, но и в толстой и прямой кишке. Этот факт - основа для разработки многих ЛС с
замедленным выделением действующего вещества и ЛС для ректального применения.
Термин «активный транспорт» обусловливает транспорт таких природных веществ, как
аминокислоты, сахара и некоторые витамины. Активный транспорт обеспечивает всасывание
гидрофильных полярных молекул, некоторых неорганических ионов, пиримидинов. Например,
метилдопа, леводопа всасываются путём активного транспорта с участием аминокислотпереносчиков. В настоящее время хорошо изучено всасывание по механизму активного
транспорта в кишечнике ЛС, в химической структуре которых имеются «остатки» аминокислот.
Всасывание некоторых ЛС (ингибиторы АПФ, валацикловир) осуществляется путём работы
транспортёров - олигопептидов PEPT1 и PEPT2, что обеспечивает высокую биодоступность ЛС.
В течение долгого времени считали, что поры между клетками так малы, что путём фильтрации
через них могут быть абсорбированы только ЛС с молекулярной массой менее 100 Д. Однако
новейшие исследования указывают на то, что данный путь всасывания имеет гораздо большее
значение. ЛС, использующие этот путь, часто обладают так называемым «окном всасывания» в
тонкой кишке. В этот период скорость всасывания ЛС резко падает, что ведёт к неполному
всасыванию. К таким ЛС относят фуросемид и атенолол. Эти ЛС не подходят для выпуска в виде
форм с замедленным высвобождением.
Пиноцитоз - механизм всасывания, в процессе которого микроскопические частицы поглощаются
клеточной мембраной, не играет серьёзной роли во всасывании ЛС, хотя может иметь
определённое отношение к захвату макромолекул.
Факторы, влияющие на абсорбцию:
• Характер кинетики препарата. При кинетике первого порядка скорость пассивной диффузии
пропорциональна количеству остающегося в ЖКТ ЛС (характерно для препаратов, вводимых
внутримышечно, подкожно и ректально). При этом период полувыведения (время, в течение
которого концентрация вещества уменьшается наполовину) не зависит от концентрации препарата
в крови.
При кинетике нулевого порядка скорость прохождения ЛС не зависит от концентрации лекарства
в ЖКТ.
• Особенности ЛФ для приёма внутрь: быстрорастворимые ЛС (например, водные растворы)
абсорбируются быстрее, а растворимые (масляные растворы или твёрдые ЛФ) - медленнее.
• Поверхность абсорбции и способ введения.
• Присутствие в ЖКТ ряда других препаратов или пищевых продуктов, влияющих на абсорбцию
ЛС.
• Моторика различных отделов ЖКТ, объём и состав пищи, количество принимаемой жидкости,
интервал времени между приёмом пищи и препаратов.
2. Клинико-фармакологические подходы к назначению диуретических средств при ХСН. Методы
оценки эффективности и безопасности петлевых диуретиков.
Общим механизмом действия препаратов данной группы служит блокада реабсорбции натрия и
хлора в дистальных канальцах нефрона, где происходит активная реабсорбция натрия и хлора, а
ионы калия и водорода секретируются в просвет нефрона по электрохимическому градиенту.
Осмолярность фильтрата при этом уменьшается. В этой части нефрона протекает активный обмен
кальция.
Диуретическое лечение при ХСН имеет две фазы: активную (при декомпенсации ХСН) и
поддерживающую (при стабильном состоянии пациента).
В активной фазе превышение количества выделенной мочи над количеством принятой жидкостью
должно составлять 1-2 л/сут, но при этом снижении массы тела ежедневно не должно превышать 1
кг. Более агрессивное лечение может спровоцировать гиперактивацию ренинангиотензинальдостероновой системы (РААС) и симпатико-адреналовой системы и привести к «рикошетной»
задержке жидкости.
В поддерживающей фазе диурез должен быть сбалансированным, а масса тела стабильной при
ежедневном приеме диуретиков («ударный» диурез - 1-2 раза в неделю при дискретном приеме
диуретиков недопустим).
Российское ОССН предлагает следующий алгоритм назначения диуретиков в зависимости от
тяжести ХСН:
I ФК - не лечить мочегонными;
II ФК (без застоя) - не лечить мочегонными;
II ФК (застой) - тиазидные диуретики, только при их неэффективности можно назначать петлевые
мочегонные;
III ФК (декомпенсация) - петлевые (тиазидные) + антагонисты альдостерона;
III ФК (поддерживающее лечение) - тиазидные (петлевые) + спиронолактон (малые дозы +
ацетазоламид (по 0,25 мг 3 раза в сутки в течение 3-4 дней, неделя перерыв);
IV ФК - петлевые + тиазидные (иногда сочетание двух петлевых диуретиков, фуросемида и
этакриновой кислоты) + антагонисты альдостерона + ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид
по 0,25 мг 3 раза в сутки в течение 3-4 дней, неделя перерыв).
Основные принципы диуретического воздействия при ХСН сводятся к следующим:
1) нельзя назначать ударные дозы раз в 3-4-5-7 дней, так как это приводит не только к ухудшению
качества жизни, но и повышает риск развития нарушений ритма;
2) диуретики назначают только при наличии клинических признаков застоя ( IIА стадия, II ФК по
классификации ОССН);
3) используется «ступенчатое» назначение диуретиков - от слабейшего из возможно эффективных
у конкретного больного до комбинаций диуретиков (от тиазидных диуретиков (гидрохлоротиазид)
к мощным «петлевым» диуретикам: фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, торасемид) и от
приема внутрь к парентеральному введению;
4) лечение начинают с малых доз диуретиков.
Типичное последствие применения диуретиков при ХСН - гиперактивация РААС,
сопровождающаяся рикошетной задержкой жидкости, поэтому при лечении тиазидными и
петлевыми диуретиками необходимо подавлять гиперактивацию РААС ИАПФ, АРА и
антагонистами альдостерона. Кроме того, негативные электролитные сдвиги при использовании
диуретиков менее выражены, когда они применяются вместе с ИАПФ и антагонистами
альдостерона.
Наиболее сложная клиническая проблема при лечении ХСН диуретиками связана с развитием
рефрактерности к ним. Выделяют раннюю (развивается в первые часы или дни после назначения
диуретиков и обусловлена гиперактивацией РААС) и позднюю рефрактерность (развивается
спустя недели и месяцы постоянного диуретического воздействия и имеет «мозаичную»
этиологию). Для преодоления ранней рефрактерности необходима полноценная блокада РААС
комбинацией ИАПФ и спиронолактона. Для преодоления поздней рефрактерности можно
использовать торасемид.
Критерии эффективности и безопасности применения диуретиков: Клинические:
-увеличение суточного диуреза, но не более, чем в 2 раза, иначе опасность гиперкоагуляции крови;
-снижение АД или его постоянство;
-снижение массы тела, но не более, чем на 1 кг/сут.; при
поддерживающей дозе МТ= const;
-ликвидация отеков, в т. ч. отѐка лѐгких.
Лабораторные:
-нормализация плазменных величин K+, Na +, Mg2,+ Cl-, Ca2+, мочевой кислоты, глюкозы,
холестерина крови, гематокрита, кислотно-основного со-стояния.
Инструментальные:
-ЭКГ: нормализация ширины QRS,длительности QT, Т (высокие Т- при гиперкалиемии,
отрицательные Т и уширенные QRS –при гипокалиемии).
3.Клинико-фармакологичекие подходы в лечении аллергических заболеваний: крапивница,
ангионевротический отек, поллиноз, анафилактический шок.
Ситуационная задача 46
Больной Г.,75 лет, страдает ХОБЛ. Пост бронходилатационный ОФВ1 – 40% от должного, на
улицу не выходит, испытывает одышку при переодевании. Жалуется на ежедневный кашель с
отделением мокроты. Последние 3 года обострения до 3–4 раз в год. Получает салметерол 50 мкг 2
раза/сут и флутиказон 250 мкг 2 раза/сут. В связи с появлением отеков и удушья в ночное время,
лечащим врачом назначен теофиллин замедленного высвобождения 200 мг на ночь и фуросемид
40 мг/сут. Через 5 дней больной отметил появление коротких эпизодов тахикардии, однократно
отмечалось синкопальное состояние. При обследовании: калий крови – 3,6 ммоль/л, на ЭКГ: ритм
синусовый. ЧСС – 76 уд./мин, QTc – 480 ms, при холтеровском мониторировании ЭКГ: эпизодов
тахикардии и пауз в работе сердца в момент регистрации нет.
Ответьте на вопросы.
•
•
•
Вероятными причинами удлинения QTc ЭКГ являются:
1. Отек легких.
2. Гиперкапния.
3. Гипоксия.
4. Гипокалиемия.
Удлинение интервала QT на ЭКГ повышает риск развития:
1. Асистолии.
2. Мерцательной аритмии.
3. АV-блокады.
4. Полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Препаратами, повышающими риск удлинения QT ЭКГ у данного больного,
являются:
1. Салметерол. 2. Флутиказон. 3. Теофиллин. 4. Фуросемид.
•
Коррекция терапии данного больного может включать:
1. Замену фуросемида на торасемид.
2. Замену салметерола на тиотропия бромид.
3. Замену флутиказона на рофлумиласт.
4. Назначение соталола.
Экзаменационный билет N 59
1. Средства доставки ЛС при ингаляционном применении. Методы оценки эффективности и
безопасности стабилизаторов мембран тучных клеток и антагонистов лейкотриеновых рецепторов.
2. Классификация, спектр антибактериальной активности и нежелательные лекарственные реакции
цефалоспоринов.
Механизм действия: ингибиторы синтеза клеточной стенки, бактерицидное действие. Низкая
токсичность. Широкий диапазон дозировок.
Побочное и токсическое действие:
• аллергические реакции (в том числе перекрестная аллегрия с пенициллинами);
• раздражающее действие;
• диспепсия;
• гепато- и нефротоксичность;
• гематологические реакции (лейкопения, гипотромбопения и др.), особенно 3-е поколение;
• дисбактериоз;
• синергизм с аминогликозидами;
• гематологические реакции: в редких случаях –
лейкопения, эозинофилия;
• ингибирует алкогольдегидрогеназу.
• повышают активность трансаминаз.
Цефалоспорины I поколения обладают широким спектром действия с преимущественным
влиянием на грамположительную флору и сопоставимы по спектру и силе действия с
аминопенициллинами.
Основная особенность препаратов этого поколения - их высокая антистафилококковая активность,
в том числе против β-лактамазообразующих штаммов, действуют на некоторые
грамотрицательные бактерии (кишечную палочку и клебсиеллы), но разрушаются β-лактамазами
грамотрицательных микроорганизмов.
Применяют при тонзиллофарингите, инфекциях кожи и мягких тканей, а также для профилактики
послеоперационных осложнений.
Цефалоспорины II поколения отличаются более высокой активностью в отношении
грамотрицательных микроорганизмов (кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл).
Препараты этого поколения более устойчивы к действию β-лактамаз грамотрицательных
бактерий.
Применяют при бактериальных инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, инфекциях
мочевыводящих путей, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, а также для
периоперационной антибиотикопрофилактики в хирургии (анаэробная активность).
Цефалоспорины III поколения отличаются высокой активностью в отношении большинства
грамотрицательных бактерий, в том числе резистентных к другим антибиотикам. Некоторые из
цефалоспоринов III поколения (цефтазидим, цефоперазон) действуют на синегнойную палочку.
Хуже действуют на стафилококки, стрептококки и другие грамположительные бактерии по
сравнению с препаратам I-II поколений. Все цефалоспорины этого поколения устойчивы к
действию β-лактамаз грамотрицательных микроорганизмов.
Показания: инфекции разной локализации - верхних и нижних дыхательных путей,
мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, кишечные инфекции, сепсис, гонорея, менингит.
У цефалоспоринов IV поколения еще более широкий спектр антимикробного действия, чем у
препаратов III поколения. Они более эффективны в отношении грамположительных кокков. Для
них характерна более высокая устойчивость к действию β-лактамаз.
Применяют при тяжелых инфекциях, вызванных полирезистентной микрофлорой, а также для
лечения инфекций у пациентов с иммунодефицитом.
Нежелательные лекарственные реакции
В целом цефалоспорины хорошо переносятся. Наиболее частая НЛР цефалоспоринов - аллергия
(крапивница, кореподобная сыпь, лекарственная лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь,
анафилактический шок). Возможна перекрестная аллергия между цефа-лоспоринами и
пенициллинами.
При приеме цефалоспоринов возможны гематологические реакции (лейкопения, гемолитическая
анемия). Цефоперазон может вызывать гипопротромбинемию со склонностью к кровотечениям и
дисульфирамоподобный синдром (повышение чувствительности к алкоголю).
Со стороны ЖКТ могут отмечаться боли в животе, тошнота, рвота, диарея, описаны случаи
развития псевдомембранозного колита, со стороны печени возможно обратимое повышение
активности трансаминаз, возникновение холестаза и псевдохолелитиаза (при применении
цефтриаксона).
При назначении цефалоспоринов парентерально могут возникать местные реакции:
болезненность и инфильтраты при внутримышечном, флебиты - при внутривенном введении.
3. Клиникофармакологические подходы к лечению гриппа. Механизм действия препаратов для
лечения гриппа. Побочные эффекты. Методы оценки эффективности и безопасности.
Противогриппозные препараты:
Блокаторы М2-каналов:
В результате блокирования особых ионных М2-каналов вируса гриппа нарушается его
способность проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Тем самым ингибируется
важнейшая стадия репликации вирусов. Амантадин и ремантадин, относящиеся к блокаторам М2каналов, действуют только на вирус гриппа А.
Амантадин, являвшийся первым противогриппозным препаратом с доказанной клинической
эффективностью, в России в настоящее время как противовирусное средство не используется.
Иногда его применяют при болезни Паркинсона, так как он обладает дофаминергической
активностью.
Ремантадин - отечественный препарат, разработанный на основе амантадина. Широко
используется и в других странах мира. Хорошо всасывается в ЖКТ. Высокие концентрации
создаются в тканях и секретах, которые первично контактируют с вирусом (слизь носовых ходов,
слюна, слёзная жидкость). Проникает через ГЭБ. Примерно на 75% метаболизируется в печени,
выводится почками. T1/2 составляет от 1 до 1,5 сут.
Ремантадин применяют для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом А. С лечебной
целью его начинают принимать не позднее чем через 18-24 ч после появления первых симптомов
гриппа. Профилактический приём необходим только тем лицам, которым не проводилась
противогриппозная вакцинация или у которых с момента вакцинации прошло менее 2 нед
(эффективность составляет 70-90%).
Препарат обычно хорошо переносится. Иногда отмечают головную боль, головокружение,
раздражительность, нарушение концентрации внимания.
Ингибиторы нейраминидазы:
Нейраминидаза является одним из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов
гриппа. При её ингибировании нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки и
снижается их устойчивость к инактивирующему действию слизистого секрета дыхательных путей.
В отличие от блокаторов М2-каналов ингибиторы нейраминидазы активны в отношении вирусов
гриппа А и В.
Занамивир - первый представитель ингибиторов вирусной нейраминидазы. В связи с низкой
биодоступностью при приёме внутрь используется ингаляционно. При этом 10-20% препарата
проникает в трахеобронхиальное дерево и лёгкие. Выводится почками. T1/2 составляет 2,5-5 ч,
при почечной недостаточности возрастает до 18 ч. Применяется для лечения гриппа, вызванного
вирусами А и В. У некоторых пациентов отмечаются головная боль, головокружение, синусит. У
больных бронхиальной астмой или обструктивным бронхитом возможен бронхоспазм.
Осельтамивир - ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа для приёма внутрь. Представляет
собой пролекарство. В ЖКТ и печени превращается в активный метаболит - озельтамивира
карбоксилат.
Его биодоступность составляет 75-80% и не зависит от пищи. Создаёт высокие концентрации в
дыхательных путях. Выделяется преимущественно с мочой. T1/2 составляет 7-8 ч. Используется
как для лечения, так и для профилактики гриппа, вызванного вирусами А и В. Иногда вызывает
побочные эффекты со стороны ЖКТ (боли, тошнота, рвота, диарея), ЦНС (головная боль,
головокружение), а также заложенность носа, боли в горле, кашель.
Следует отметить, что применение для лечения и профилактики гриппа многих других
препаратов, таких, как дибазол, оксолиновая мазь, теброфен, флореналь, интерферон в виде
носовых капель, не имеет достаточных оснований с точки зрения доказательной медицины,
поскольку их эффективность не изучалась в рандомизированных клинических исследованиях.
Препараты с расширенным спектром активности
Рибавирин, являясь структурным аналогом нуклеозида гуанозина, нарушает синтез
рибонуклеопротеидов, информационной РНК, ингибирует РНК-полимеразу, что ведёт к
угнетению ранних этапов вирусной транскрипции. Действует на многие вирусы.
Фармакокинетика
Биодоступность при приёме внутрь составляет 35-45%. При ингаляционном введении отмечаются
высокие концентрации в дыхательных путях. Проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени.
Выделяется преимущественно с мочой. T1/2 составляет 30-60 ч, что обусловлено медленной
элиминацией из эритроцитов.
Побочные эффекты
Обладает высокой токсичностью и довольно часто вызывает побочные эффекты. При
ингаляционном введении возможны местные реакции в виде сыпи, зуда, раздражения кожи,
слизистых оболочек глаз и дыхательных путей, бронхоспазма. Эти реакции могут отмечаться
также у медперсонала при ингаляции рибавирина, поэтому ингаляционное введение допускается
только с использованием специального небулайзера. Возможны проявления гематотоксичности
(анемия, лимфоцитопения), нейротоксичности (головные боли, чувство усталости,
раздражительность, бессонница), симптомов со стороны ЖКТ (металлический привкус во рту,
боли в животе, тошнота, метеоризм). Рибавирин обладает тератогенным действием.
Показания к применению
Длительная ингаляция применяется для лечения лабораторно подтверждённой респираторносинцитиальной инфекции у ново- рождённых и детей раннего возраста, которая клинически
проявляется тяжёлым бронхиолитом или пневмонией. Внутрь назначают при гепатите С (в
сочетании с интерфероном альфа). Внутривенно вводится при лихорадке Ласса и геморрагической
лихорадке с почечным синдромом.
Противопоказания
Беременность, терминальная почечная недостаточность, анемия, тяжёлая сердечная
недостаточность.
Ламивудин является синтетическим аналогом нуклеозида дезоксицитидина. В клетках,
поражённых вирусом, активируется, превращаясь в ламивудин трифосфат, который ингибирует
ДНК-полимеразу вируса гепатита В и обратную транскриптазу ВИЧ. При монотерапии к
препарату может быстро развиваться резистентность.
Биодоступность при приёме внутрь составляет 86-88%, существенно не зависит от пищи.
Частично метаболизируется, выводится почками. T1/2 составляет 5-7 ч, возрастает при почечной
недостаточности.
Применяется при хроническом гепатите В и ВИЧ-инфекции (обязательно в комбинации с
другими антиретровирусными ЛС).
Иногда при приёме ламивудина отмечаются диспепсические расстройства, возможны проявления
гепатотоксичности (повышение активности трансаминаз, гепатомегалия со стеатозом),
панкреотоксичности, нейротоксичности (утомляемость, головная боль, бессонница,
периферические нейропатии), гематотоксичности (нейтропения, анемия).
ИНТЕРФЕРОНЫ
α-, β- и γ-Интерфероны (ИФ) - биологически активные белки, синтезируемые клеткой в процессе
защитной реакции, которые действуют на другие клетки, повышая устойчивость к
внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь к вирусам. По структуре и биологическим
свойствам ИФ подразделяются на три вида: альфа, бета и гамма. По способу получения выделяют
лейкоцитарные, лимфобластоидные и рекомбинантные ИФ.
В качестве противовирусных ЛС наиболее широко используются рекомбинантные
интерфероны альфа. Основной механизм противовирусного действия ИФ заключается в
подавлении синтеза вирусных белков. Альфа-ИФ не обладают специфичностью и подавляют
репликацию различных вирусов. Основное клиническое значение имеет активность в отношении
вирусов гепатита В, С и D. В последние годы разработаны пегилированные ИФ (пег-ИФ),
получаемые путём присоединения к интерферону молекул полиэтиленгликоля. Они обладают
более длительным периодом полувыведения и улучшенной клинической эффективностью.
Лейкоцитарные ИФ в настоящее время практически не применяются в связи с нестабильностью
состава и невозможностью полного исключения риска их контаминирования вирусами,
передающимися через кровь. Интраназальное применение лейкоцитарных ИФ не оправдано в
связи с отсутствием доказательств их эффективности при ОРВИ или гриппе.
Фармакокинетика
Являясь белками, интерфероны разрушаются в ЖКТ, поэтому их применяют только
парентерально. При внутримышечном и подкожном введении биодоступность составляет 80%.
Отмечены низкие концентрации ИФ в секретах дыхательных путей, тканях глаза, ЦНС.
Подвергаются быстрой инактивации в почках, в меньшей степени - в печени. T1/2 - 2-4 ч, при
почечной недостаточности не изменяется. Максимальная концентрация в крови пег-ИФ в 10 раз
выше, чем обычного альфа-ИФ. T1/2 составляет 40 ч.
Нежелательные лекарственные реакции
Побочные эффекты являются дозозависимыми, условно подразделяют на ранние, возникающие
чаще на 1-й неделе лечения, и поздние, развивающиеся на 2-6-й неделе. К ранним относится
гриппоподобный синдром в виде лихорадки, миалгии, болезненности глазных яблок. Его можно
предотвратить или ослабить приёмом ацетаминофена (парацетамол) перед введением ИФ.
Поздние побочные эффекты (анемия, агранулоцитоз, депрессия и др.), как правило, бывают более
серьёзными и нередко являются причиной отмены препарата.
Лекарственные взаимодействия
Альфа-ИФ ингибирует цитохром Р-450, поэтому он может нарушать метаболизм многих
препаратов (теофиллина и др.), повышая их концентрацию в крови. В связи с риском
возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС следует с особой осторожностью применять
одновременно с альфа-ИФ алкоголь, наркотические, снотворные и седативные ЛС.
Показания к применению
Единственной формой острого гепатита, при которой применяется ИФ, является острый гепатит С.
Наиболее часто ИФ используют при хроническом гепатите В, С (монотерапия или в сочетании с
рибавирином) и D.
Противопоказания
Психоз (в том числе в анамнезе), тяжёлая депрессия, нейтропения или тромбоцитопения,
декомпенсированные заболевания сердечнососудистой системы, декомпенсированный цирроз
печени, неконтролируемые судороги, трансплантация органов (кроме печени), беременность,
цирроз печени (кроме пег-ИФ).
Ситуационная задача 59
Больной С., 52 лет, поступил в стационар в плановом порядке с диагнозом ИБС,
стенокардия напряжения 2 ФК. Артериальная гипертензия 2 ст, очень высокого риска. НК
1 (2ФК по NYHA)
Причина госпитализации – стойкое повышение АД до 170 /100 мм.рт.ст в течение
нескольких дней, учащение приступов стенокардии на фоне повышения АД; адаптирован
к 130/80 мм.рт.ст, что удавалось поддерживать утренним приемом нолипрела А форте
(периндоприла аргинин 5 мг + 1,25 индапамида) в сочетании с бисопрололом 2,5 мг.
Больной поступил для подбора адекватной терапии.
На момент осмотра состояние средней тяжести, жалобы на головную боль, одышку при
физической нагрузке, непродуктивный кашель, АД -170/ 105, ЧСС – 90 в мин, дыхание
везикулярное хрипов нет. ЭКГ ритм синусовый, ЧСС – 85 в мин, признаки гипертрофии
левого желудочка, ЭХО-КГ - ФВ – 52%, гиперлипидемиии не выявлено. Лечащий врач
назначил валсартан (диован) в дозе 80 мг утро, ацетилсалициловую кислоту 75 мг,
торасемид 2,5 мг утро, прием бисопролола (конкор) был продолжен в дозе 2,5 мг. Через
неделю давление стабилизировалось, АД 130/80 мм.рт.ст., ЧСС – 68 в мин, одышка
уменьшилась, ангинальные боли не возникали.
Задание:
•
•
•
Оцените коррекцию лечения в стационаре, укажите причину кашля
Является ли рациональной комбинация в-блокаторы + сартаны в данной ситуации
При уменьшении толерантности к физической нагрузки, какая комбинация
лекарственных препаратов будет являться более рациональной: бисопролол +
валсартан или бисопролол + амлодипин, укажите инструментальный метод оценки
толерантности к физической нагрузке и эффективности антиангинальных средств
Ответ:
Назначенная терапия корректна, рациональна. Отмечается положительное влияние не только на
симптоматику, цифры АД, но и на прогноз заболевания. Кашель может быть связан приемом
ингибиторов АПФ. Выбранная комбинация адекватна, т.к валсартан является препаратом выбора
при ХСН. Велэргометрия, тредмил-тест, стресс-Эхо.
Экзаменационный билет N 72
1. Пути экскреции ЛС из организма. Механизмы почечной экскреции. Методы оценки функции
почек.
• ЛС выводятся из организма как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов. Большинство ЛС
выводятся из организма почками, в меньшей степени — легкими, а также с грудным молоком,
через потовые железы, печень
• Далее не из учебника подробно про все пути.
Процесс экскреции, наряду с метаболизмом и распределением в тканях, определяет
продолжительность действия и скорость элиминации ЛС. Почки, гепатобилиарная система, лѐгкие
и кишечник - основные органы, участвующие в процессе выведения ЛС.
ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ
Почечная экскреция ЛС определяется тремя основными процессами, происходящими на уровне
нефрона: клубочковой фильтрацией, канальцевой секрецией и реабсорбцией (в основном, путѐм
пассивной диффузии).
Клубочковая фильтрация. Процесс клубочковой фильтрации носит избирательный характер; это
предотвращает фильтрацию белков плазмы (в том числе альбумина) и способствует поддержанию
осмотического градиента плазмы. Форму и размер молекулы, а также еѐ электрический заряд
относят к факторам, ограничивающим клубочковую фильтрацию. Приблизительно 130 мл плазмы
ежеминутно подвергается клубочковой фильтрации (190 л в день); это и определяет
основополагающую роль почек в процессе выведения ЛС.
Любые лекарственные вещества, не связанные с белками плазмы или форменными элементами,
подвергаются клубочковой фильтрации. Молекулы с радиусом более 20 ангстрем (Α) могут иметь
ограничения в процессе ультрафильтрации, крупные молекулы с радиусом более 42 Α не будут
фильтроваться клубочками (Bennett P.N., 1988). Скорость клубочковой фильтрации заряженных
молекул обычно ниже, чем нейтральных, даже при сопоставимой молекулярной массе.
Наибольшие ограничения в процессе фильтрации имеют отрицательно заряженные молекулы
(анионы); это, возможно, обусловлено электростатическим взаимодействием между молекулами
фильтрата и отрицательно заряженными стенками клубочковых капилляров
Преимущественно за счѐт клубочковой фильтрации происходит удаление из организма таких
лекарственных веществ, как дигоксин, гентамицин, прокаинамид (новокаинамид*) и метотрексат.
Скорость клубочковой фильтрации оценивают по величине клиренса креатинина.
• Формула расчѐта клиренса лекарственных веществ
Клиренс препаратов (Cl), которые элиминируются из организма только благодаря клубочковой
фильтрации, рассчитывают как произведение скорости клубочковой фильтрации и количества ЛС,
содержа егося в плазме крови в несвязанном виде ( f):
Факторы, определяющие скорость клубочковой фильтрации, могут изменять клиренс ЛС.
Например, воспаление клубочковых капилляров приводит к ускорению процессов
ультрафильтрации и, таким образом, к увеличению клиренса ЛС. Поскольку большинство ЛС хотя
бы частично связаны с белками плазмы, то скорость их ультрафильтрации будет ниже
теоретической скорости клубочковой фильтрации. Чем прочнее связь ЛС с белками плазмы, тем
значительнее удлинение периода полувыведения
Пассивная диффузия
Важное звено почечной экскреции ЛС (особенно слабых электролитов) - процесс обратной
диффузии через канальцевые мембраны в микроциркуляторное русло. В целом, движение ЛС
обратно в кровь определяется градиентом их концентрации.
На скорость пассивной обратной диффузии может значительно влиять рН мочи. Процесс обратной
диффузии осуществляется в основном в дистальных канальцах и собирательных трубочках, где
происходит подкисление мочи. Так как неионизированные молекулы лекарственных веществ
диффундируют из просвета канальцев обратно в кровь, то процесс подкисления будет повышать
реабсорбцию (снижать элиминацию) слабых кислот, таких, как салицилаты, и снижать
реабсорбцию (повышать элиминацию) слабых оснований, таких, как амфетамины. Однако
изменение рН мочи практически не оказывает влияния на элиминацию неионизированных форм
ЛС, не растворимых в жирах.
Возможность изменения рН мочи и влияния на скорость элиминации лекарственных веществ
используют в медицинской практике при лечении отравлений. Например, для ускорения
выведения барбитуратов (слабых кислот) необходимо назначить пациенту гидрокарбонат натрия.
Экскрецию оснований можно повысить путѐм подкисления мочи, используя кислые соли.
Активная канальцевая секреция
Большинство ЛС служат субстратами для двух активных систем секреции в клетках
проксимальных канальцев. Эти системы обеспечивают транспорт лекарственных веществ из крови
в просвет канальцев и друг от друга не зависят. Первая система секретирует органические анионы
- транспортѐры органических анионов: ОАТР и ОАТ. Вторая система секретирует органические
катионы - транспортѐры органических катионов: ОСТ. Некоторые ЛС конкурируют с другими
одноимѐнно заряженными ЛС, что, в свою очередь, снижает общую скорость элиминации каждого
субстрата. Увеличение секреторной способности обеих систем наблюдают при высоких
концентрациях ЛС в плазме крови. Каждое лекарственное вещество имеет свой «собственный»
максимальный уровень секреции, называемый «транспортный максимум» и обозначаемый как Tm
(Tamai and Tsuji, 2000; Kusuhara and Sugiyama, 2005).
Такие транспортѐры, как гликопротеин-P и ассоциированный с развитием лекарственной
резистентности протеин 2 типа (MRP2), расположенные на апикальной поверхности канальцевого
эпителия, отвечают за секрецию части конъюгированных метаболитов молекул ЛС (глюкурониды,
сульфаты, коньюгаты глутатиона). Поскольку конъюгаты, как правило, не обладают
фармакологической активностью, увеличение скорости их элиминации путѐм активной секреции
не будет оказывать выраженного эффекта на общую продолжительность действия ЛС
• ЛС, выделяемые путѐм активного транспорта в канальцах аспирин, метотрексат,
спиринолактон, аминазин
Активная канальцевая реабсорция
Часть молекул ЛС, прошедших процесс клубочковой фильтрации, подвергаются реабсорбции в
проксимальных канальцах. Процесс активной реабсорбции имеет особенное значение для
эндогенных веществ (например, глюкозы* и аминокислот). Лишь небольшое количество ЛС
подлежит активной реабсорбции. Большинство ЛС замедляют процессы активного транспорта.
Так, ЛС, способствующие снижению концентрации мочевой кислоты (пробеницидp и некоторые
другие препараты), ингибируют активную реабсорбцию уратов, в то время как пиразинамид,
снижающий экскрецию уратов, может блокировать активную секрецию мочевой кислоты.
Некоторые ЛС обладают способностью ингибировать процессы активной реабсорбции (при
введении одних доз) и активную секрецию (при введении других, часто меньших, доз препарата).
Например, при введении небольшого количества салицилатов отмечают уменьшение выведения
уратов, а при использовании больших доз данных препаратов, напротив, регистрируют
урикозурический эффект. Данный пример объясняет парадоксальное влияние различных доз
лекарственных веществ на общую скорость элиминации компонентов, выделяющихся путѐм
активного транспорта.
Клиническое значение почечного пути выведения
Скорость почечной экскреции ЛС зависит от объѐма распределения и степени связывания с
белками плазмы крови.
Факторы, определяющие скорость почечной экскреции
• Скорость клубочковой фильтрации.
• рН канальцевой жидкости.
• Величина обратной диффузии неионизированных форм.
• Величина активной канальцевой секреции компонентов.
• Величина активной канальцевой реабсорбции.
Нарушение одного из этих процессов может привести к существенным изменениям клинических
эффектов того или иного лекарственного вещества. В итоге, количество ЛС, содержащегося в
моче,
представляет баланс между ультрафильтрацией, реабсорбцией (пассивной или активной) и
секрецией. Продолжительность действия и выраженность фармакологического эффекта
большинства препаратов определяет функциональный статус почек, так как именно они играют
ключевую роль в процессе выведения лекарственных веществ. Нарушение функционирования
почек влечѐт за собой необходимость корректирования режима дозирования ЛС, с учѐтом степени
почечной дисфункции.
Большое влияние на скорость почечной экскреции оказывает возраст больного. Так, у пожилых
людей обнаруживают заметное снижение количества ЛС, активно выделяемых в канальцевом
аппарате почек, по сравнению с молодыми. Отмечают также снижение скорости клубочковой
фильтрации некоторых ЛС (прокаинамид, клофибрат, пенициллины, метилдопа, СГ). У детей,
особенно на первом году жизни, выведение ЛС почками также снижено (по сравнению со
взрослыми людьми). Эти особенности необходимо учитывать при выборе препаратов и подборе
режима дозирования.
Большое значение придают применению ЛС при нарушении функции почек (табл. 6-4, 65). При лечении больных, страдающих почечной недостаточностью, дозы многих лекарственных
веществ необходимо снижать.
Причины коррекции доз препаратов, используемьх при лечении больных с почечной
недостаточностью:
• Снижение клубочковой фильтрации, нарушение процессов секреции и реабсорбции приводят к
задержке выведения ЛС и их метаболитов, а также к повышению концентрации препаратов в
плазме крови.
• Токсичность ЛС или их метаболитов возрастает у больных почечной недостаточностью
вследствие нарушения функционального состояния основных систем.
1. Экскреция лекарственных средств из организма: основные пути, механизмы. Факторы,
влияющие на экскрецию лекарственных средств почками. Примеры, значение для оптимизации
фармакотерапии.
• При почечной недостаточности нередко происходит нарушение метаболизма ЛС, в результате
снижается также скорость элиминации.
У этой группы больных количество лекарственного вещества, связанного с белком плазмы крови,
уменьшается. Это приводит к увеличению свободной фракции ЛС. Указанные причины (в том
числе при их комбинации) приводят к увеличению числа побочных эффектов ЛС у больных с
почечной недостаточностью.
На практике для коррекции режима дозирования ЛС при почечной недостаточности используют
специальные номограммы. По этим номограммам, учитывая уровень креатинина в сыворотке
крови пациентов, их массу тела и рост, определяют клиренс креатинина - показатель скорости
клубочковой фильтрации. Зная клиренс креатинина, можно прогнозировать почечный клиренс ЛС
и корректировать его дозу для каждого конкретного больного.
Именно поэтому при снижении креатининового клиренса необходимо уменьшить дозу ЛС таким
образом, чтобы равновесная концентрация используемого препарата в плазме крови больного с
почечной недостаточностью стала такой же, как у пациента с нормальной функцией почек.
Метаболиты этих ЛС накапливаются при почечной недостаточности и вызывают побочные
эффекты.
аллопуринол - кожная сыпь, угнетение ксантиноксидазы клофибрат - миопатии
метилдопа - артериальная гипотензия
нитропруссид натрия - тканевая гипоксия и мет. ацидоз прокаинамид - сердечные аритмии
сульфаниламиды - снижение АБ активности, повышение токсичности
Пенициллины-это в-лактамные антибиотики,бактериоцидные АБ , нарушают синтез
пептидогликана клеточной стенки(ингибируют транспептидазу пептидогликана и ингибируют
эндогенный ингибитор муреингидроолазы->она расщипляет пептидогликан)
Природные:
Бензилпенициллин (пенициллин), натриевая и калиевая соли Бензилпенициллин прокаин
(новокаиновая соль пенициллина)
Бензатин бензилпенициллин Феноксиметилпенициллин
Полусинтетические: изоксазолилпенициллины
Оксациллин
аминопенициллины
Ампициллин Амоксициллин карбоксипенициллины Карбенициллин Тикарциллин
уреидопенициллины
Азлоциллин Пиперациллин ингибиторозащищенные пенициллины
Амоксициллин/клавуланат Ампициллин/сульбактам Тикарциллин/клавуланат
Пиперациллин/тазобактам
1)Аллерг р-ции(крапивница,сыпь,отек Квинке,бронхоспазм,анафилакт шок) 2)Неврологические
симптомы:цефалгия,тремор,судороги(дети,пациенты с ХПН)
3)ЖКТ:боли,тошнота,рвота,диария,псевдомембранозный колит
4)ГиперКемия при приеме бензилпенициллина К соли(при сочетании с Ксберег.диуретиками,ИАПФ)->остановка сердца при К больше 8
5)ГиперNемия при приеме бензилпенициллин Na соли->отеки,СН и повышение АД 6)местные рции при парент введении:болезненность,инфильтрат,флебит(при в/в)
На основании результатов клинического применения и экспериментальных исследований по
степени риска для плода ЛС подразделяют на категории от А (безопасные) до D
(противопоказанные в период беременности), выделяют также категорию X (абсолютно противопоказанные беременным) (табл. 6-1)
Защищенные пенициллины(комбинированные):амоксиклав,уназин!!!! Нежелательные
лекарственные реакции пенициллинов:
1)Аллерг р-ции(крапивница,сыпь,отек Квинке,бронхоспазм,анафилакт шок) 2)Неврологические
симптомы:цефалгия,тремор,судороги(дети,пациенты с ХПН)
3)ЖКТ:боли,тошнота,рвота,диария,псевдомембранозный колит
4)ГиперКемия при приеме бензилпенициллина К соли(при сочетании с Ксберег.диуретиками,ИАПФ)->остановка сердца при К больше 8
5)ГиперNемия при приеме бензилпенициллин Na соли->отеки,СН и повышение АД 6)местные рции при парент введении:болезненность,инфильтрат,флебит(при в/в)
2. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных препаратов. Классификация,
эффекты, показания к применению.
Классификация НПВС:
1. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы:
- Производные салициловой кислоты (салицилаты): ацетилсалициловая кислота, салицилат
натрия, дифлунизал, сульфасалазин, олсалазин
- Производные парааминофена: парацетамол
- Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак
- Производные арилуксусных кислот: диклофкнак, толметин, кеторолак
2. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы:
- Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, кетопрофен,
фенопрофен, оксапрозин
- Производные антраниловой кислоты (фенаматы): мефенамовая кислота, меклофенамовая
кислота
- Производные енолов (оксикамы): пироксикам, мелоксикам
- Нафтилалкалоны: набуметон
3. Ингибиторы циклооксигеназы-2:
- Производные дифенилфуранона: рофекоксиб
- Производные дифенилпиразола: целекоксиб
- Производные индолуксусной кислоты: этодолак - Сульфонанилиды: нимесулид
ФД эффекты:
1. Противовоспалительный 2. Анальгезирующий
3. Жаропонижающий
ФД эффекты обусловлены ингибированием ЦОГ 2(патолог), тогда как побочные действия
(ульцерогенное, развитие геморрагического син дрома, бронхоспазма и др.) обусловлены
ингибированием ЦОГ 1(физиолог).
Элемент механизма действия НПВС — угнетение синтеза простагландинов, обусловленное
торможением активности ЦОГ, основного фермента, участвующего в метаболизме арахидоновой
кислоты.
Критерии оценки эффективности и безопасности применения НПВП :
1. Лабораторные : определение СОЭ, ревматоидного фактора, С-реактивного белка, серотонина,
иммуноглобулинов, общего титра комплемента, клинический анализ крови и мочи, анализ кала на
скрытую кровь, определение почечного клиренса креатинина и функциональных проб печени и
почек, определение кислотности желудочного сока (фракционное зондирование, рН-метрия),
определение показателей гемостаза.
2. Параклинические: ФЭГДС (ульцерогенный эффект->язвы), спирометрия(бронхозпазм,
аспирин-мб вызывать БА).
3. Клинические: измерение индекса отечности области суставов; определение силы сжатия кисти
с помощью специального прибора или манжеты тонометра, наполненной воздухом до 50 мм рт. ст.
(пациент производит каждой рукой по три сжатия, при этом учитывают среднее значение);
регистрация времени, за которое пациент проходит определенное расстояние (тест применяют при
поражении суставов ног); функциональный тест, оценивающий объем движения в суставах;
оценка больным интенсивности боли в суставах (определяют по четырехбалльной системе);
продолжительность утренней скованности (определяют в часах с момента пробуждения);
суставной счет — количество суставов, в которых выявлена болезненность при пальпации;
наблюдение за появлением отеков, возникших в результате поражения почек; измерение АД.
Для того,чтобы не снизить эффективность терапии,не назначают одновременно с едой (хотя бы
2 час промежутка между приемами ЛС)-Алюминийсодержащие антациды-образуют
нерастворимые,хелатные комплексы
Для того чтобы предотвратить развитие ПР при использовании НПВП, необходимо в течение
приема контролировать состояние органов и систем организма, риск поражения которых высок, а
также принимать НПВП после еды:
Контроль и профилактика осложнений со стороны ЖКТ: язвы, ЖКК контроль функций почек
(более токсичный нпвс- индометацин ,фактор риска-прием диуретиков)
1)угнетение синтеза цог-1,угнетает синтез ПГЕ2->сужение сосудов и ухудшение почечного
кровотока->ишемические изменения->нарушение функции почек: -гиперNa и К-емия->отеки,
повышение АД,нарушение
сердечного ритма -повышение концентрации креатинина -снижение СКФ
2)прямое токс действие на паренхиму почек с развитием тяжелой почечной недостаточности или
интерстициального нефрита-анальгетическая нефропатия контроль функций печени: -мб
лекарственный гепатит аллергическая непереносимость-асипириновая триада: -полипоз
носа или придаточных пазус -БА -полная непереносимость аспирина гематотоксичность(особенно
фенилбутазон)-апластическая анемия и агранулоцитоз.
Также,апластическую анемию может вызвать кеторолак при применеии более 5 суток подряд
нейротоксичность(наиболее хар-на для индометацина) синдром Рея(при назначении детям до 12
лет аспирина
Контроль органов и систем, а также принимать НПВП после еды
1. Контроль ЖКТ: язвы, ЖКК (целикоксиб)
2. Контроль функций почек (Индометацин) Фактор риска-прием диуретиков. Нарушении
функции почек из-за сужения сосудов и ишемии, повышение NA и К—отеки. Из-за накопления
НПВС-нефропатия
3. Контролль функций печени -мб лекарственный гепатит (парацетамол)
4. Алергическая непереносимость-асипириновая триада: -полипоз носа или придаточных пазух,
БА, полная непереносимость аспирина
5. Гематотоксичность(фенилбутазон)-апластическая анемия и агранулоцитоз, апластическая
анемия(кеторолак более 5 суток)
6. Нейротоксичность(индометацина)
7. Синдром Рея- при назначении детям до 12 лет аспирина
3. Клинико-фармакологические подходы к терапии хронического гастрита. Нежелательные
лекарственные реакции несистемных антацидных лекарственных средств. Оценка эффективности
и безопасности терапии.
Ситуационная задача 72
Больной 32 лет, поступил с жалобами на кашель с выделением мокроты ржавого цвета,
боли в правом боку при дыхании, озноб, повышение температуры до 390С, одышку.
Заболел остро после охлаждения.
При поступлении состояние тяжелое. ЧД – 40 в минуту. При перкуссии справа спереди
ниже IV ребра и сзади от середины лопатки притупление перкуторного звука,
бронхиальное дыхание, усиленная бронхофония. При аускультации в зоне притупления
ослабление везикулярного дыхания, мелкопузырчатые влажные хрипы. Пульс – 96 ударов
в минуту. АД – 90/60 мм рт. ст. Частота дыхательных движений 20 в минуту. Температура
– 38.80С.
Задание:
•
Какой процесс в легких отражают вышеописанные физикальные
данные?
•
Внебольничная плевропневмония справа
Какие исследования необходимы для подтверждения диагноза?
КТ органов грудной клетки или рентгенография
•
Предложите тактику антибактериального лечения.
Учитывая классификацию по СКАТ, рекомендовано назначить левофлоксацин 500 мг 2
раза в сутки.
•
Методы оценки эффективности и безопасности назначенной фармакотерапии.
Основными критериями эффективности АБТ в эти сроки являются снижение
температуры, уменьшение выраженности интоксикационного синдрома и основных
клинических симптомов и признаков ВП. Если у пациента сохраняется лихорадка и
интоксикационный синдром, либо прогрессируют симптомы и признаки ВП или
развиваются осложнения, АБТ следует расценивать как неэффективную. В этом случае,
а также появлении НЛР, требующих отмены АБП системного действия, необходимо
пересмотреть тактику лечения и повторно оценить целесообразность
госпитализации пациента.
Оценка безопасности
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея (в т. ч. с кровью),
нарушение пищеварения, снижение аппетита, боль в животе, псевдомембранозный
колит; повышение активности "печеночных" трансаминаз, гипербилирубинемия,
гепатит, дисбактериоз.
Контроль: Анамнез, сбор жалоб, контроль АСТ, АЛТ
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления,
сосудистый коллапс, тахикардия, удлинение интервала Q-T, мерцательная аритмия.
Контроль: ЭКГ, Контроль АД, сбор жалоб
Со стороны обмена веществ: гипогликемия (повышение аппетита, повышенное
потоотделение, дрожь, нервозность), гипергликемия.
Контроль: гликемия
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, слабость, сонливость,
бессонница, тремор, беспокойство, парестезии, страх, галлюцинации, спутанность
сознания, депрессия, двигательные расстройства, судороги.
Контроль сбор анамнеза и жалоб
Со стороны органов чувств: нарушения зрения, слуха, обоняния, вкусовой и тактильной
чувствительности.
Конроль: сбор жалоб, обонятельные тесты
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, мышечная слабость, миалгия,
разрыв сухожилий, тендинит, рабдомиолиз.
Контроль: сбор жалоб
Со стороны мочевыделительной системы: гиперкреатининемия, интерстициальный
нефрит, острая почечная недостаточность.
Контроль: креатинин
Со стороны органов кроветворения: эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкопения,
нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения, геморрагии.
Контроль ОАК, коагулограмма
Аллергические реакции: зуд и гиперемия кожи, отек кожи и слизистых оболочек,
крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона),
токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), бронхоспазм, удушье,
анафилактический шок, аллергический пневмонит, васкулит.
Контроль: осмотр, сбор жалоб
Прочие: фотосенсибилизация, астения, обострение порфирии, стойкая лихорадка,
развитие суперинфекции.
Контроль: осмотр, сбор жалоб, контроль ОАК, прокальцитонина.
Экзаменационный билет N 85
1. Фармакодинамика (ФД) и фармакокинетика (ФК), их содержание. Факторы, от которых они
зависят. Клиническое значение.
2. Тиреостатики. Побочные эффекты. Методы оценки эффективности и безопасности.
Тиамазол – 1) угнетает процессы йодирования тиронина с образованием Т3 и Т4, 2) снижает
секрецию Т4, 3) повышает выведение из щитовидной железы йодидов. Т1/2 – 3-6 часов; выводится
почками, действует 24ч, проникает через плацентарный барьер, с осторожностью во время
беременности.
Пропилтиоурацил- угнетает превращение ионизированного йода в активную форму
Об эффективности лечения можно судить по степени исчезновения симптомов гипертиреоза и
нормализации концентрации Т3 и Т4 в крови.
Нежелательные явления: проявляются аллергическими реакциями, лимфаденопатией,
лейкопенией вплоть до агранулоцитоза, апластической анемией.
Методы контроля эффективности:
Регулярное исследование уровня тиреоидных гормонов позволяет оценить адекватность
проводимого лечения тиреостатиками и избежать медикаментозного гипотиреоза. В течение
первых нескольких месяцев лечения целесообразно определять уровни свободных Т4 и Т3.
Угнетение продукции ТТГ гипофизом может сохраняться в течение нескольких месяцев после
нормализации содержания тиреоидных гормонов в крови.
3. Клиникофармакологические подходы к лечению гриппа. Механизм действия препаратов для
лечения гриппа. Побочные эффекты. Методы оценки эффективности и безопасности.
Противогриппозные препараты:
Блокаторы М2-каналов:
В результате блокирования особых ионных М2-каналов вируса гриппа нарушается его
способность проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Тем самым ингибируется
важнейшая стадия репликации вирусов. Амантадин и ремантадин, относящиеся к блокаторам М2каналов, действуют только на вирус гриппа А.
Амантадин, являвшийся первым противогриппозным препаратом с доказанной клинической
эффективностью, в России в настоящее время как противовирусное средство не используется.
Иногда его применяют при болезни Паркинсона, так как он обладает дофаминергической
активностью.
Ремантадин - отечественный препарат, разработанный на основе амантадина. Широко
используется и в других странах мира. Хорошо всасывается в ЖКТ. Высокие концентрации
создаются в тканях и секретах, которые первично контактируют с вирусом (слизь носовых ходов,
слюна, слёзная жидкость). Проникает через ГЭБ. Примерно на 75% метаболизируется в печени,
выводится почками. T1/2 составляет от 1 до 1,5 сут.
Ремантадин применяют для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом А. С лечебной
целью его начинают принимать не позднее чем через 18-24 ч после появления первых симптомов
гриппа. Профилактический приём необходим только тем лицам, которым не проводилась
противогриппозная вакцинация или у которых с момента вакцинации прошло менее 2 нед
(эффективность составляет 70-90%).
Препарат обычно хорошо переносится. Иногда отмечают головную боль, головокружение,
раздражительность, нарушение концентрации внимания.
Ингибиторы нейраминидазы:
Нейраминидаза является одним из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов
гриппа. При её ингибировании нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки и
снижается их устойчивость к инактивирующему действию слизистого секрета дыхательных путей.
В отличие от блокаторов М2-каналов ингибиторы нейраминидазы активны в отношении вирусов
гриппа А и В.
Занамивир - первый представитель ингибиторов вирусной нейраминидазы. В связи с низкой
биодоступностью при приёме внутрь используется ингаляционно. При этом 10-20% препарата
проникает в трахеобронхиальное дерево и лёгкие. Выводится почками. T1/2 составляет 2,5-5 ч,
при почечной недостаточности возрастает до 18 ч. Применяется для лечения гриппа, вызванного
вирусами А и В. У некоторых пациентов отмечаются головная боль, головокружение, синусит. У
больных бронхиальной астмой или обструктивным бронхитом возможен бронхоспазм.
Осельтамивир - ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа для приёма внутрь. Представляет
собой пролекарство. В ЖКТ и печени превращается в активный метаболит - озельтамивира
карбоксилат.
Его биодоступность составляет 75-80% и не зависит от пищи. Создаёт высокие концентрации в
дыхательных путях. Выделяется преимущественно с мочой. T1/2 составляет 7-8 ч. Используется
как для лечения, так и для профилактики гриппа, вызванного вирусами А и В. Иногда вызывает
побочные эффекты со стороны ЖКТ (боли, тошнота, рвота, диарея), ЦНС (головная боль,
головокружение), а также заложенность носа, боли в горле, кашель.
Следует отметить, что применение для лечения и профилактики гриппа многих других
препаратов, таких, как дибазол, оксолиновая мазь, теброфен, флореналь, интерферон в виде
носовых капель, не имеет достаточных оснований с точки зрения доказательной медицины,
поскольку их эффективность не изучалась в рандомизированных клинических исследованиях.
Препараты с расширенным спектром активности
Рибавирин, являясь структурным аналогом нуклеозида гуанозина, нарушает синтез
рибонуклеопротеидов, информационной РНК, ингибирует РНК-полимеразу, что ведёт к
угнетению ранних этапов вирусной транскрипции. Действует на многие вирусы.
Фармакокинетика
Биодоступность при приёме внутрь составляет 35-45%. При ингаляционном введении отмечаются
высокие концентрации в дыхательных путях. Проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени.
Выделяется преимущественно с мочой. T1/2 составляет 30-60 ч, что обусловлено медленной
элиминацией из эритроцитов.
Побочные эффекты
Обладает высокой токсичностью и довольно часто вызывает побочные эффекты. При
ингаляционном введении возможны местные реакции в виде сыпи, зуда, раздражения кожи,
слизистых оболочек глаз и дыхательных путей, бронхоспазма. Эти реакции могут отмечаться
также у медперсонала при ингаляции рибавирина, поэтому ингаляционное введение допускается
только с использованием специального небулайзера. Возможны проявления гематотоксичности
(анемия, лимфоцитопения), нейротоксичности (головные боли, чувство усталости,
раздражительность, бессонница), симптомов со стороны ЖКТ (металлический привкус во рту,
боли в животе, тошнота, метеоризм). Рибавирин обладает тератогенным действием.
Показания к применению
Длительная ингаляция применяется для лечения лабораторно подтверждённой респираторносинцитиальной инфекции у ново- рождённых и детей раннего возраста, которая клинически
проявляется тяжёлым бронхиолитом или пневмонией. Внутрь назначают при гепатите С (в
сочетании с интерфероном альфа). Внутривенно вводится при лихорадке Ласса и геморрагической
лихорадке с почечным синдромом.
Противопоказания
Беременность, терминальная почечная недостаточность, анемия, тяжёлая сердечная
недостаточность.
Ламивудин является синтетическим аналогом нуклеозида дезоксицитидина. В клетках,
поражённых вирусом, активируется, превращаясь в ламивудин трифосфат, который ингибирует
ДНК-полимеразу вируса гепатита В и обратную транскриптазу ВИЧ. При монотерапии к
препарату может быстро развиваться резистентность.
Биодоступность при приёме внутрь составляет 86-88%, существенно не зависит от пищи.
Частично метаболизируется, выводится почками. T1/2 составляет 5-7 ч, возрастает при почечной
недостаточности.
Применяется при хроническом гепатите В и ВИЧ-инфекции (обязательно в комбинации с
другими антиретровирусными ЛС).
Иногда при приёме ламивудина отмечаются диспепсические расстройства, возможны проявления
гепатотоксичности (повышение активности трансаминаз, гепатомегалия со стеатозом),
панкреотоксичности, нейротоксичности (утомляемость, головная боль, бессонница,
периферические нейропатии), гематотоксичности (нейтропения, анемия).
ИНТЕРФЕРОНЫ
α-, β- и γ-Интерфероны (ИФ) - биологически активные белки, синтезируемые клеткой в процессе
защитной реакции, которые действуют на другие клетки, повышая устойчивость к
внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь к вирусам. По структуре и биологическим
свойствам ИФ подразделяются на три вида: альфа, бета и гамма. По способу получения выделяют
лейкоцитарные, лимфобластоидные и рекомбинантные ИФ.
В качестве противовирусных ЛС наиболее широко используются рекомбинантные
интерфероны альфа. Основной механизм противовирусного действия ИФ заключается в
подавлении синтеза вирусных белков. Альфа-ИФ не обладают специфичностью и подавляют
репликацию различных вирусов. Основное клиническое значение имеет активность в отношении
вирусов гепатита В, С и D. В последние годы разработаны пегилированные ИФ (пег-ИФ),
получаемые путём присоединения к интерферону молекул полиэтиленгликоля. Они обладают
более длительным периодом полувыведения и улучшенной клинической эффективностью.
Лейкоцитарные ИФ в настоящее время практически не применяются в связи с нестабильностью
состава и невозможностью полного исключения риска их контаминирования вирусами,
передающимися через кровь. Интраназальное применение лейкоцитарных ИФ не оправдано в
связи с отсутствием доказательств их эффективности при ОРВИ или гриппе.
Фармакокинетика
Являясь белками, интерфероны разрушаются в ЖКТ, поэтому их применяют только
парентерально. При внутримышечном и подкожном введении биодоступность составляет 80%.
Отмечены низкие концентрации ИФ в секретах дыхательных путей, тканях глаза, ЦНС.
Подвергаются быстрой инактивации в почках, в меньшей степени - в печени. T1/2 - 2-4 ч, при
почечной недостаточности не изменяется. Максимальная концентрация в крови пег-ИФ в 10 раз
выше, чем обычного альфа-ИФ. T1/2 составляет 40 ч.
Нежелательные лекарственные реакции
Побочные эффекты являются дозозависимыми, условно подразделяют на ранние, возникающие
чаще на 1-й неделе лечения, и поздние, развивающиеся на 2-6-й неделе. К ранним относится
гриппоподобный синдром в виде лихорадки, миалгии, болезненности глазных яблок. Его можно
предотвратить или ослабить приёмом ацетаминофена (парацетамол) перед введением ИФ.
Поздние побочные эффекты (анемия, агранулоцитоз, депрессия и др.), как правило, бывают более
серьёзными и нередко являются причиной отмены препарата.
Лекарственные взаимодействия
Альфа-ИФ ингибирует цитохром Р-450, поэтому он может нарушать метаболизм многих
препаратов (теофиллина и др.), повышая их концентрацию в крови. В связи с риском
возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС следует с особой осторожностью применять
одновременно с альфа-ИФ алкоголь, наркотические, снотворные и седативные ЛС.
Показания к применению
Единственной формой острого гепатита, при которой применяется ИФ, является острый гепатит С.
Наиболее часто ИФ используют при хроническом гепатите В, С (монотерапия или в сочетании с
рибавирином) и D.
Противопоказания
Психоз (в том числе в анамнезе), тяжёлая депрессия, нейтропения или тромбоцитопения,
декомпенсированные заболевания сердечнососудистой системы, декомпенсированный цирроз
печени, неконтролируемые судороги, трансплантация органов (кроме печени), беременность,
цирроз печени (кроме пег-ИФ).
Ситуационная задача 85
Больная 28 лет. С детства страдает бронхиальной астмой. Принимает флутиказон пропионат 1000
мкг в сутки. Неделю назад у пациентки внезапно возник озноб, повышение температуры до 38.8 С,
слабость, миалгии, кашель. Периодически возникали хрипы в легких и затруднение дыхания, по
поводу чего больная самостоятельно
принимала сальбутамол 200 мкг с положительным эффектом. Осмотрена врачом поликлиники.
Был выставлен диагноз грипп, по поводу чего больной были рекомендованы:
- арбидол (умифеновир) по 200 мкг 4 раза в сутки
- кагоцел по 2 таблетки 3 раза в день
- витамин С 0.5 г в сутки
- аспирин (шипучие таблетки) при повышении температуры
Несмотря на лечение состояние больной продолжало ухудшаться. Три дня назад доставлена в
стационар. Объективно состояние тяжелое. Температура 39. Сознание спутанное, заторможена,
плохо ориентирована в окружающем. ЧДД 28 в минуту, ЧСС 120, АД 96/50 мм Hg. В легких
рассеянные сухие хрипы, одиночные геморрагические высыпания на шее, груди и спине.
Переведена в отделение интенсивной терапии, где больной был назначен осельтамивир, инфузия
кристаллоидных растворов 30 мл/кг, постоянная инфузия норадреналина, кислород через носовые
канюли.
При обследовании: лактат 6 ммолль/л, глюкоза 325 мг/л, PaO2 62 мм. В мазке из ротоглотки
выявлены вирусы гриппа. Антитела к туберкулезной палочке отрицательны. Из-за нарастания
загруженности и гипоксии переведена на ИВЛ.
Задание:
•
Оцените фармакотерапию, назначенную амбулаторно.
арбидол и кагоцел не обладают доказательной базой при гриппе. Необходимо было
назначить осельтамивир в первые 2 суток заболевания.
•
Внесите предложения по ведению пациента и коррекции фармакотерапии
у пациентки на фоне гриппа отмечается гипергликемия 18 ммоль/л (коэффициент
пересчета мг/л=18). Необходимо введение инсулина, физраствора, далее 10%
глюкозы в соответствии с рекомендациями ведения гипергликемической
кетоацидотической комы
•
Методы оценки эффективности и безопасности выбранной фармакотерапии.
Глюкоза крови, К, лактат, кетоны.
Экзаменационный билет N 98
1. Метаболизм лекарственных средств. Реакции биотрансформации I и II фазы.
2. Механизмы действия и основные фармакодинамические эффекты статинов. Оценка
безопасности назначения.
Ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу(3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза),
статины тормозят превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту - промежуточный продукт
синтеза холестерина в гепатоцитах. При угнетении образования холестерина и, как следствие,
обеднении им печени повышается активность ЛПНПрецепторов гепатоцитов,
осуществляющих захват из крови циркулирующих ЛПНП, и в меньшей степени - ЛПОНП и
ЛППП. В результате отмечают заметное уменьшение концентрации ЛПНП и холестерина в
сыворотке крови, а также умеренное снижение содержания ЛПОНП и триглицериды.
Одновременно снижение активности указанного фермента приводит к снижению синтеза
биологически активных веществ - изопреноидов, что, вероятно, и лежит в основе так
называемых «плейотропных» эффектов статинов, а именно, противовоспалительного,
антипролиферативного и способности улучшать функцию эндотелия. Эффект развивается
медленно (через 1-2 мес после начала лечения) и проходит после отмены препарата, поэтому,
как правило, необходима длительная (пожизненная) терапия.
Фармакокинетика
Основные различия между статинами внутри группы лежат именно в области фармакокинетики.
Ловастатин, симвастатин - пролекарства, тогда как аторвастатин, правастатин, флувастатин и
розувастатин - исходно активные соединения. Для всех статинов характерно связывание с белками
крови более 95%, исключение - правастатин, связывающийся с белками крови на 50%. Для
большинства препаратов Т1/2 составляет порядка 2-3 ч, для аторвастатина - 15 ч. Кроме того,
каждый из препаратов отличают свои особенности всасывания, метаболизма и выведения,
представленные в таблице 22-5. Характерной особенностью фармакокинетики статинов выступает
выведение их с жѐлчью на 90% и более.
Область применения (показания)
Статины - препараты выбора для большинства пациентов с гиперлипидемиями, уступающие
фибратам только по влиянию на триглицериды. Показано, что они снижают суммарный риск
летальных исходов от всех кардиоваскулярных причин и должны быть назначены всем пациентам
с высоким риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе пожилым. Более
того, статины применяют как средства вторичной профилактики при уже имеющейся ИБС
(включая стенокардию и перенесѐнный инфаркт миокарда), облитерирующих заболеваниях
периферических сосудов и при перенесѐнном инсульте. Польза от терапии статинами доказана
даже при исходно нормальном уровне липопротеидов, однако более явный эффект наблюдают у
пациентов с концентрацией холестерина до начала лечения более 5 ммоль/л.
Статины назначают один раз в день во время ужина, благодаря чему угнетение синтеза
холестерина происходит в ночное время, когда этот процесс наиболее активен. Начальная доза
препарата - 20 мг, с последующим поэтапным увеличением, в случае необходимости, максимум до
80 мг или же снижением до 10 мг в день.
Статины абсолютно противопоказаны при активных заболеваниях печени (при стойком
повышении печѐночных ферментов), у беременных (описано тератогенное действие в виде
нарушения развития ЦНС, аномалии губ в I триместре беременности) и при кормлении грудным
молоком. С особой осторожностью следует применять статины у пациентов с заболеванием
печени в анамнезе или часто принимающих алкоголь. У пациентов с гипотиреозом перед
назначением данных препаратов должно быть проведено соответствующее лечение. Не следует
применять статины при порфирии, однако показана безопасность розувастатина.
К наиболее важным побочным эффектам статинов относят повышение печѐночных ферментов,
реже - гепатит, миопатию и миозит, крайне редко - рабдомиолиз. Вероятным механизмом их
токсического влияния на мышцы служит угнетение синтеза коэнзима Q в поперечной
мускулатуре. Метод лабораторной оценки повреждения мышц - определение уровня
креатинфосфокиназы.
Методы контроля безопасности лечения.
Оценку активности трансаминаз и креатинфосфокиназы следует провести до лечения, повторить
через 2-3 нед, 2-3 мес и далее каждые 6-12 мес или чаще. Статины отменяют при стойком
повышении аланин аминотрансферазы и/или аспартат аминотрансферазы более чем в 3 раза, при
активности креатинфосфокиназы, более чем в 5 раз превышающей нормальную, или при тяжѐлых
симптомах поражения мышц.
К препаратам, повышающим риск побочных эффектов, относят фибраты, никотиновую кислоту (в
дозах, применяемых для гиполипидемической терапии), циклоспорин и другие цитостатики, а
также мощные ингибиторы CYP3A4: эритромицин, кларитромицин, азоловые антимикотики. При
совместном использовании указанных препаратов со статинами необходим тщательный контроль
активности креатинфосфокиназы
3.
4.
3.Клинико-фармакологические подходы к лечению герпеса. Механизм действия
противогерпетических препаратов. Побочные эффекты. Методы оценки эффективности
и безопасности
Противогерпетические препараты:
Фармакодинамика: исходно неактивен. Противовирусным действием обладает
метаболизированная форма - ацикловир трифосфат, который образуется преимущественно в
клетках, поражённых герпетическими вирусами и отчасти цитомегаловирусом. Ингибируя
ДНКполимеразу, ацикловир трифосфат приостанавливает синтез вирусной ДНК. Незначительное
образование ацикловира трифосфата в интактных клетках (где его концентрации в 40-100 раз
ниже, чем в клетках, поражённых вирусами) и его избирательность в отношении вирусной ДНК
предопределяют минимальную токсичность препарата. Наиболее чувствительны вирусы простого
герпеса (Herpes symplex) типа I и II, в 10 раз менее чувствителен вирус Varicella zoster,
малочувствителен цитомегаловирус.
Фармакокинетика. Биодоступность при приёме внутрь низкая (15- 20%), концентрация в крови
нестабильна. Проникает в различные ткани и органы, включая ЦНС. Незначительно всасывается
через кожу и слизистые оболочки. Экскретируется преимущественно почками, на 60-90% в
неизменённом виде. T1/2 составляет 2-3 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 20
ч.
Побочные эффекты. Ацикловир очень хорошо переносится. Побочные эффекты чаще
развиваются при внутривенном введении. Со стороны ЖКТ возможны тошнота, диарея. Иногда
отмечаются симптомы нейротоксичности (сонливость, тремор, судороги, психические
расстройства) и нефротоксичности (кристаллурия, обструктивная нефропатия). Факторами риска
побочных эффектов являются быстрое введение, высокие дозы, обезвоживание, почечная
недостаточность, сопутствующее применение других нейротоксичных или нефротоксичных ЛС,
интерферона, метотрексата.
Показания к применению. Инфекции, вызванные H. simplex, - генитальный герпес, слизистокожный герпес, герпетический энцефалит, неонатальный герпес; инфекции, вызванные вирусом
Varicella zoster (опоясывающий лишай, ветряная оспа, пневмония, энцефалит).
Следует учитывать, что при местном применении ацикловир менее эффективен, чем при
системном, не предупреждает рецидивы (поэтому не следует использовать при рецидивирующем
течении инфекции).
Валацикловир - валиновый эфир ацикловира, предназначенный для приёма внутрь. В ЖКТ и
печени гидролизуется с высвобождением свободного ацикловира. Основным отличием
валацикловира является более высокая биодоступность (более 50%). Применяется при инфекциях,
вызванных H. simplex (генитальный герпес, слизисто-кожный герпес), при опоясывающем лишае
(H. zoster) у лиц с сохранённым иммунитетом, а также для профилактики цитомегаловирусной
инфекции после трансплантации почек.
Пенцикловир по химической структуре и спектру активности близок к ацикловиру. В
поражённых вирусом клетках активируется, превращаясь в пенцикловир трифосфат, который
нарушает синтез вирусной ДНК. По сравнению с ацикловиром более эффективен в поздних
стадиях Herpes labialis (папула, везикула), имеет более длительный внутриклеточный T1/2 (до 20
ч), что обеспечивает более стойкий противовирусный эффект. Применяется только местно при
герпетическом поражении кожи и слизистых оболочек, вызванном H. simplex, у лиц с
сохранённым иммунитетом.
Ситуационная задача 98
Больная 58 лет, страдающая сахарным диабетом 2-го типа по совету провизора применяла
мазь, содержащую хрорамфеникол под торговым названием Левомиколь в связи с
трофическими язвами голеней.
Ранее у больной отмечалась крапивница после однократного приема внутрь
таблетированного препарата хлорамфеникола в связи с «желудочно-кишечными
расстройствами».Через 20 минут после нанесения мази на язвы голеней больная отметила
покраснение кожи лица, появление отечности шеи, лица, области глазниц, затрудненное
дыхание. По этому поводу больная вызвала скорую медицинскую помощь, начата
интенсивная терапия, больная госпитализирована в реанимационное отделение в котором
интенсивная терапия была продолжена. На 2 день после поступления в стационар все
выше описанные явления были купированы.
Задание:
•
•
•
•
Предположительный диагноз?
К какому типу относится данная НЛР?
Нужно ли оповещать органы фармаконадзора о развитии данной НЛР?
Каковы должны были быть действия для предотвращения данной НЛР?
Экзаменационный билет N 111
1.Классификация ВОЗ НЛР. Приведите примеры реакций типа А, В, С и Д, в чем отличие НЛР
типа А и В. Что понимается под серьезной НЛР? Что такое фармаконадзор?
НЛР—любая реакция на лек/с, вредная и нежелательная для организма, которая возникает при его
использовании для лечения, диагностики и профилактики заболевания ОРГАНИЗМ
Отличать от побочного действия – любая нецелевая реакция, которая мб и положительной
(доксазозин кроме гипотензивного действия (основного) из-за блокады альфа 1 рецепторов, влияет
и на альфа 1А рецепторы в простатической части уретры, повышается её тонус, что улучшает
прохождение мочи у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты) и отрицательной
(рефлекторная тахикардия у доксазозина) ПРЕПАРАТ
НЛР ПО ВОЗ
Тип А- НЛР, обусловлены фармакодинамикой ЛС или их токсическим действие Тип Валлергические НЛР
Тип С- эффекты длительного применения (например зависимость)
Тип D- отсроченные НЛР
Тип Е – непредсказуемая неэффективность лечения
Тип А - предсказуемые, частые реакции, связанные с фармакологической активностью ЛС.
Токсичность, особенно при использовании высоких доз.
При назначении м-холиноблокаторов (атропиноподобные ЛС) в качестве спазмолитиков, помимо
снижения тонуса гладкой мускулатуры ЖКТ, наступают также нарушения функций сердца
(тахикардия), глаза (паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления) и другие,
которые в данном случае по своей значимости имеют характер нежелательного действия. Иногда
НЛР типа А возникают из-за отсутствия у ЛС избирательности действия на определенные типы
рецепторов. Например, пропранолол оказывает противоаритмический и антиангинальный
эффекты путем блокады β-адренорецепторов сердца и одновременно с этим может вызывать
бронхоспазм (блокада β-адренорецепторов бронхов).
Тип В - непредсказуемые, независимые от дозы, несвязанные с фармакологическим действием ЛС.
НПР этого типа выявляются уже при массовом, широком клиническом использовании препарата.
К НЛР типа А относятся аллергические реакции всех типов (I, II, III, IV), возникающие при
применении ЛС. Однако чаще всего НЛР типа В представлены аллергическими реакциями I типа
(гиперчувствительность немедленного типа или анафилактические реакции): крапивницей,
ангионевротическим отеком, анафилактическим шоком. Наиболее аллергогенными ЛС считают
бета- лактамные антибактериальные препараты, местные анестетики, фитопрепараты. Особый вид
НЛР типа В - редкие, но опасные для жизни синдром Лайелла и Стивенса-Джонсона, которые
относят к реакциям гиперчувствительности замедленного типа.
Тип С – возникают НПР данного типа при длительном приеме ЛС.
Часто они проявляются развитием толерантности, лекарственной зависимости, синдромом
отмены. Особым видом НЛР типа С считают лекарственную зависимость. Широко известно
развитие зависимости к психостимуляторам, наркотическим анальгетикам, барбитуратам и другим
средствам с психотропными свойствами. Лекарственная зависимость приводит к появлению у
пациентов эмоциональных расстройств, изменяет их социальную адекватность и сопровождается
органными поражениями и нарушениями хромосомного аппарата. Потенциальный риск развития
лекарственной зависимости, по крайней мере психической, существует не только при приеме
психотропных средств, но и при лечении холиноблокаторами, ненаркотическими анальгетиками
(парацетамолом, фенацетином). Еще один вариант реакции типа С - синдром отмены, как правило,
возникающий при внезапном прекращении приема ЛС. Так, подобная отмена клофелина может
привести к гипертоническому кризу (ГК), хинидина - к тяжелым аритмиям, антиангинальных
препаратов - к приступу стенокардии, антикоагулянтов - к тромбоэмболии.
Тип D – отсроченные эффекты. Канцерогенные, мутагенные, тератогенные реакции,
эмбриотоксическое действие.
В их основе лежит мутагенность, канцерогенность, нарушения репродуктивной функции,
тератогенность, обусловленные предшествующим приемом ЛС. Влияние некоторых препаратов на
генетический аппарат потенциально может иметь значение в патогенезе канцерогенеза. Однако
пока эта проблема остается неразрешенной, хотя мутагенные свойства обнаружены у многих ЛС
(андрогены, хлороформ, глюкокортикоиды, цитостатики, эпинефрин, эстрогены, нитриты,
нитрофураны, витамины).
Тип Е - лекарственная устойчивость, часто встречающаяся во врачебной практике, хотя иногда
бывает трудно провести границу между устойчивостью и сниженной чувствительностью к
препарату. Лекарственную устойчивость следует считать НЛР только в том случае, когда
отсутствие эффекта от препарата не преодолевается увеличением дозы или эффект проявляется
только в дозе, вызывающей НЛР. В большинстве случаев речь идет не об устойчивости, а о
снижении индивидуальной чувствительности к препарату.
Под серьезной нежелательной реакцией следует понимать нежелательную реакцию организма,
которая может вызвать смерть пациента.
Другой вариант ответа:
Тип А- НЛР, обусловлены фармакодинамикой ЛС или их токсическим действие
-Дозозависимые предсказуемые НЛР!!!
-90% всех НЛР
- В основе НЛР, лежат «неспецифические» механизмы такие как повреждение клеточных
мембран, нарушение клеточного дыхания, угнетение синтеза белков, нарушение
функционирования клеточного цикла и т.д.
-В некоторых случаях токсичность молекулы ЛС селективна по отношению к определенным
органам (органотоксичность), а в других случаях возникает полиорганное поражение
Тяжесть группы А
-Генетические факторы (фармакогенетика)
-Пол и возраст
-Тяжесть течения основного заболевания
-Увеличение концентрации препарата плазме выше терапевтического диапазона -Длительность
применения
-Способ введения ЛС
Примеры:
НПВС – жаропонижающее, п/воспалительное, обезболивающее. НЛР: язвы, кровотечения
Метортрексат - двусторонние инфильтраты в лёгких (пульмонотоксичность)
БАБ: снижение АД НЛР-синдром Рейно
При старте лечения АГ лучше без БАБ
Гепатотоксичность Кумарины, тетрациклины, рифампицин, нейролептики
Нефротоксичность Аминогликозиды (нефроототоксичность, вспомни гентамицин), циклоспорин
Миелотоксичность Хлорамфеникол, НПВС из группы пирозалона
Нейротоксичность Изониазид
Тип В- аллергические НЛР (РГ)
РГ 1 типа (РГНТ)
IgE+Тучные клетки +Медиаторы: ГИСТАМИН, Серитонин, Лейкотриены -Непредсказуемое
действие (тип А предсказуем)
-Не зависит от дозы (Тип А дозозависим)
-Часто имеют серьезные последствия
-Обычно требуется прекращение приема ЛС
Что вызывают
Анафилактического шок, отек Квинке, крапивница, бронхоспазм, кожные сыпи, конъюктивит
Вызываются антибиотиками, сульфаниламидами, НПВС и др.
Примеры:
1. Крапивница при применении амоксициллина2. Крапивница при применении новокаинамида у
больной, в анамнезе которой отмечался
анафилактический шок на местные анестетики
3. Крапивница при применении индапамида
4. Отек Квинке, развившийся при приеме ампициллина
NB!!!!!!!Чаще всего аллергические реакции возникают у бета-лактамов, такие дела
РГ 2 типа цитотоксические реакции
-Связаны с активацией системы комплемента
-Вызываются сульфаниламидами, производными пирозолона, фенотиазина, барбитуратами Проявляются гемолитической анемией, агранулоцитозом, тромбоцитопенией
Пример для препода:
Капилляротоксикоз после в\в морфоциклина.
РГ 3 типа иммунокомплексные
-Обусловлены образованием IgG и иммунных комплексов
-Сопровождаются поражением различных тканей (артриты, нефрит, васкулит, миокардит, гепатит)
медик-кун, кароч, куда ИК приплыл, там и реакция
-Проявляется волчаночноподобным синдромом при применении новокаинамида и др.
Пример для препода:
Воспаление шейных вен при приёме бисептола
РГ 4 типа (РГЗТ) токсикоаллергические
Как правило говорят о двух синдромах
1. Синдром Лайела
2. Синдром Стивенса-Джонсона
-Дионисий, чем один отличается от другого? -В клинпрактике могут и ничем
На самом деле оба характеризуются тяжёлыми поражениями кожи (СИНДРОМ ОШПАРЕННОЙ
КОЖИ), куски отслоившейся кожи, эритемы, буллы , сипмтом Никольского –потирание здоровой
кожи вызывает её отслаивание и показ на белый свет всю подноготную ЗАГУГЛИ В ИНТЕРНЕТЕ
КАРТИНКИ
Но! Синдром Лайела поражение менее 10% телаСиндром Стивенса-Джонсона более 30% тела
Когда такие ужасы возникают?
Хлорпротиксен, сульфаниламиды (вообще гаденький класс), доксициклин, индопамид
КАК ИЗБЕЖАТЬ ТИП В???
Решений 2: Тщательный сбор фармакологического анамнеза в т.ч. и аллергологический (учитывая
перекрестную аллергию, например между пеницилинами и цефалоспоринами!!)
+
Генетика, мать вашу, дайте работу клинфармакологам!!!!!!!!!Изучить наследственные факторы в
т.ч. и этнические
Тип С- долго применяем
-Долго применяем барбитуру как снотворное – зависимость
Долго применяем ГКС – надпочечниковая недостаточность (зачем работать надпочечникам, если
мы вводим экзогенно)
Тип D- отсроченные НЛР
Женщина во время беременности применяла тетрациклин – у ребёнка синдром чёрных зубов
Расскажите вашему преподавателю о талидомидовой трагедии, это их любимая кафедральная
байка
Беременные тётки применяли талидомид как снотворное, а потом у них родились дети с
фокомелией – недоразвитые конечности ПОГУГЛИ КАРТИНКИ
+В ЭТУ ЖЕ ГРУППУ ВКЛЮЧАЮТ СИНДРОМ ОТМЕНЫ - реакция организма после отмены ЛС
проявляющаяся резким восстановлением симптомов на что и был направлен препарат плюс какието новые симптомы (психологические, физические например тяга к этому препарату)
Тип Е – непредсказуемая неэффективность лечения
Снижение эффективности пероральных контрацептивов при одновременном назначении
индукторов микросомальных ферментов печени
СУПЕРИНФЕКЦИЯ- антибиотиками протравили нормальную микрофлору в кишечнике, на
безрыбье возникли новые колонисты (условно-патогенные), которые устойчивы к этому ЛС.
Суперинфекция бывает экзогенной и эндогенной ИДИОСИНКРАЗИЯ- генетически
обусловленные патореакции на лекарственное средство
Например: гемолиз эритроцитов при дефиците Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах
при назначении сульфаниламидов
ТАХИФИЛАКСИЯ-при повторном приёме препарата резкое снижение эффективности
2. Ингибиторы протонной помпы: особенности фармакодинамики и фармакокинетики препаратов,
показания и противопоказания.
Основной класс препаратов для лечение ГЭРБ; Но и против ЯБ желудка и 12ПК, пептических,
стрессовых язвах, СИНДРОМ ЗОЛЛИНГЕРА-ЭЛЛИСОНА (энто гастринома, много гастрина
выделяется), и наш друг ХЕЛИКОБАКТЕР (Саня вышел из документа)
А ТАКЖЕ ВНИМАНИЕ ON DEMAND (ПО ТРЕБОВАНИЮ) при проявлениях
непродолжительной диспепсии при ГЭРБе
Механизм
Блокируют АТФ-азы протонного насоса, причём необратимо, поэтому чтоб восстановить помпы,
нужно заново её синтезировать. Сильно, старина?
Лучше чем Н2 блокаторы, так как, доктора, влияют на протонную помпу, а не на один из трёх
механизмов стимуляции секреции НCl как блокатор Н2 .
Обладают эффектом ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ КУМУЛЯЦИИ – то бишь накапливается
а/секреторный эффект, а не препарат.
ВСЕ СВЯЗЫВАЮТСЯ С БЕЛКАМИ БОЛЬШЕ ЧЕМ 95%
САМАЯ ЛУЧШАЯ БИОДОСТОПНОСТЬ У ЛАНСОПРАЗОЛА И ЭЗОМЕПРАЗОЛА БОЛЬШЕ
80%
НЛР:
1. Гол/б, слабость, головокружение (в общем как у всех ЛС, назови любой препарат с этими НЛР и
не ошибёшься бро)
2. Сухость во рту
3. С.диспепсии – тошнота диарея запор (констипация по научному)
4. РГ – аллергореакции кароч
5. остеопороз
6. ДЕЛАЙ ПЕРЕРЫВ УВАЖАЕМЫЙ
Назнчаем на более чем 8 недель – снижение секреции HCl –появление инфекций на фоне
ахлоргидрии+снижение всасывания B12+дефицит Mg., Fe, Zn-депрессия-КАСКАД
НАЗНАЧЕНИЙ В КАНТЕМИРОВСКОЙ ДИВИЗИИ ЖОРА ПОДУМАЙ
Дозы:
Почти все 20-40 мг
Кроме лансопразола 30-60 мг
Взаимодействие
Коллеги Клопидогрель с омезом не назначаем. Одновременный прием омепразола (ингибитор
CYP2C19) и клопидогрела, метаболизирующегося до своего активного метаболита при участии
CYP2C19, приводит к тому что профилактики тромбозов нет и тромбы появляются.
2. Клиническая фармакология глюкокортикостероидов. Классификация, эффекты, показания к
применению. Нежелательные лекарственные реакции глюкокортикостероидов.
3. Клинико-фармакологические подходы к лечению герпеса. Механизм действия
противогерпетических препаратов. Побочные эффекты. Методы оценки эффективности и
безопасности
Противогерпетические препараты:
Фармакодинамика: исходно неактивен. Противовирусным действием обладает
метаболизированная форма - ацикловир трифосфат, который образуется преимущественно в
клетках, поражённых герпетическими вирусами и отчасти цитомегаловирусом. Ингибируя
ДНКполимеразу, ацикловир трифосфат приостанавливает синтез вирусной ДНК. Незначительное
образование ацикловира трифосфата в интактных клетках (где его концентрации в 40-100 раз
ниже, чем в клетках, поражённых вирусами) и его избирательность в отношении вирусной ДНК
предопределяют минимальную токсичность препарата. Наиболее чувствительны вирусы простого
герпеса (Herpes symplex) типа I и II, в 10 раз менее чувствителен вирус Varicella zoster,
малочувствителен цитомегаловирус.
Фармакокинетика. Биодоступность при приёме внутрь низкая (15- 20%), концентрация в крови
нестабильна. Проникает в различные ткани и органы, включая ЦНС. Незначительно всасывается
через кожу и слизистые оболочки. Экскретируется преимущественно почками, на 60-90% в
неизменённом виде. T1/2 составляет 2-3 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 20
ч.
Побочные эффекты. Ацикловир очень хорошо переносится. Побочные эффекты чаще
развиваются при внутривенном введении. Со стороны ЖКТ возможны тошнота, диарея. Иногда
отмечаются симптомы нейротоксичности (сонливость, тремор, судороги, психические
расстройства) и нефротоксичности (кристаллурия, обструктивная нефропатия). Факторами риска
побочных эффектов являются быстрое введение, высокие дозы, обезвоживание, почечная
недостаточность, сопутствующее применение других нейротоксичных или нефротоксичных ЛС,
интерферона, метотрексата.
Показания к применению. Инфекции, вызванные H. simplex, - генитальный герпес, слизистокожный герпес, герпетический энцефалит, неонатальный герпес; инфекции, вызванные вирусом
Varicella zoster (опоясывающий лишай, ветряная оспа, пневмония, энцефалит).
Следует учитывать, что при местном применении ацикловир менее эффективен, чем при
системном, не предупреждает рецидивы (поэтому не следует использовать при рецидивирующем
течении инфекции).
Валацикловир - валиновый эфир ацикловира, предназначенный для приёма внутрь. В ЖКТ и
печени гидролизуется с высвобождением свободного ацикловира. Основным отличием
валацикловира является более высокая биодоступность (более 50%). Применяется при инфекциях,
вызванных H. simplex (генитальный герпес, слизисто-кожный герпес), при опоясывающем лишае
(H. zoster) у лиц с сохранённым иммунитетом, а также для профилактики цитомегаловирусной
инфекции после трансплантации почек.
Пенцикловир по химической структуре и спектру активности близок к ацикловиру. В
поражённых вирусом клетках активируется, превращаясь в пенцикловир трифосфат, который
нарушает синтез вирусной ДНК. По сравнению с ацикловиром более эффективен в поздних
стадиях Herpes labialis (папула, везикула), имеет более длительный внутриклеточный T1/2 (до 20
ч), что обеспечивает более стойкий противовирусный эффект. Применяется только местно при
герпетическом поражении кожи и слизистых оболочек, вызванном H. simplex, у лиц с
сохранённым иммунитетом.
Ситуационная задача 111
Больная 68 лет, с постоянной формой мерцательной тахиартмии с ЧСС 98 в 1 минуту, ХСН III ФК
по NYHA, фракция выброса левого желудочка 32 %, отеки нижних конечностей, одышка при
незначительной физической нагрузке, АД 140/90 мм рт. ст. СКФ 71,9 мл/мин/1,73 м2. Участковым
терапевтом назначено лечение: эналаприл
5 мг 2 раза в сутки с последующим увеличением дозы до 10 мг 2 раза в сутки (под контролем АД),
бисопролол 1,25 мг в сутки с последующим титрованием доз под контролем ЧСС до 5 мг в сутки,
верошпирон 25 мг 2 раза в сутки, дабигатран 150 мг
2 раза в сутки, торасемид 10 мг 1 раз в сутки через день. Состояние улучшилось. Отеки, одышка
уменьшились. ЧСС 70-75 в 1 мин. АД 120/80 мм рт. ст.
В связи с выявленным повышением концентрации глюкозы в крови натощак 14,5 ммоль/л, 13,5
мкмоль/л больному была рекомендована диета с ограничением быстро усваиваемых углеводов.
Концентрация глюкозы натощак уменьшилась до 11,2 мкмоль/л
1) Выберите гипогликемический препарат для лечения данной больной, ответ обоснуйте.
1.
2.
3.
4.
Дапаглифлозин
Метформин
Глимепирид
Инсулин гларгин
2. 2) Укажите методы оценки эффективности и безопасности применения
гипогликемического препарата.
3. 3) Укажите методы оценки безопасности лечения данной больной дабигатраном.
Экзаменационный билет № 12
1 Основные фармакокинетические процессы. Распределение лекарственных средств в
организме. Связывание с белками крови. Факторы, влияющие на связывание ЛС с белками
крови.
Основные фармакокинетические процессы включают абсорбцию, распределение, метаболизм и
экскрецию лекарственных средств (ЛС). Эти процессы определяют скорость и степень, с которой
активное вещество доставляется к месту действия, преобразуется и удаляется из организма.
Распределение лекарственных средств
Распределение – это процесс переноса ЛС из кровотока в ткани и органы организма. Этот процесс
определяется несколькими факторами, включая растворимость вещества, кровоток к органам,
объем распределения и степень связывания с белками крови.
Связывание с белками крови
Лекарства могут связываться с белками плазмы крови, такими как альбумин и глобулины. Это
связывание является обратимым и играет важную роль в распределении, эффективности и
выведении лекарства. Свободная (несвязанная) фракция ЛС является фармакологически активной,
поскольку только она может проникать через клеточные мембраны и действовать на мишень.
Факторы, влияющие на связывание с белками крови
1. Концентрация лекарства: При низких концентрациях связывание может быть высоким, но по
мере увеличения концентрации насыщается, что приводит к увеличению доли свободной фракции.
Например, фенитоин – препарат для лечения эпилепсии, связывание которого с белками плазмы
насыщается при повышении его концентрации в крови. Это означает, что при увеличении дозы
фенитоина уровень свободной (активной) формы лекарства может расти непропорционально
быстрее, чем общая концентрация, увеличивая риск токсического эффекта.
2. Конкуренция за места связывания: Разные лекарства могут конкурировать за одни и те же
места связывания на белках, что может уменьшать связывание одного из них и увеличивать его
фармакологическую активность.Варфарин и аспирин могут конкурировать за связывание с
альбумином плазмы крови. Когда аспирин принимается вместе с варфарином, он может вытеснять
варфарин из связи с альбумином, увеличивая долю свободного варфарина в крови и риск
кровотечений.
3. Изменения в концентрации белков: Состояния, сопровождающиеся изменением уровней
белков плазмы (например, беременность, заболевания печени), могут изменять степень
связывания лекарств.При заболеваниях печени, таких как цирроз, может наблюдаться снижение
общего уровня белков плазмы, включая альбумин. Это снижение может привести к увеличению
доли свободного лекарства в крови. Например, при циррозе печени эффект лекарств, сильно
связывающихся с белками, таких как диазепам, может быть более выраженным и длительным.
4. Физико-химические свойства лекарства:Липофильность и степень ионизации могут влиять
на связывание с белками. Липофильные лекарства, такие как диазепам, имеют высокую степень
связывания с белками плазмы из-за их способности легко взаимодействовать с гидрофобными
участками белков. Это связывание влияет на их распределение в организме и длительность
действия.
5. pH плазмы:Изменения pH могут влиять на степень ионизации лекарства и, следовательно, на
его способность связываться с белками. Сульфонамиды могут демонстрировать различную
степень связывания с белками в зависимости от pH плазмы. При алкалозе (повышении pH)
увеличивается степень ионизации сульфонамидов, что снижает их способность связываться с
белками плазмы и увеличивает риск токсических реакций из-за большего количества свободной
формы лекарства.
Связывание с белками играет ключевую роль в определении распределения лекарства в организме,
его биодоступности и выведения. Понимание этих процессов имеет важное значение для
корректного дозирования и предотвращения лекарственных взаимодействий.
2. Витамины и коферментные препараты. Механизм действия, основные
фармакодинамические эффекты. Оценка эффективности и безопасности витаминотерапии.
Витамины и коферментные препараты играют важную роль в поддержании здоровья и
нормального функционирования организма. Они участвуют в широком спектре биохимических
процессов, включая метаболизм, регенерацию тканей, и иммунную функцию.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
1.
Витамины являются органическими соединениями, необходимыми в малых
количествах для поддержания жизнедеятельности. Они обеспечивают катализаторы
биохимических реакций и могут действовать как кофакторы для ферментов, участвуя в
метаболизме углеводов, белков, жиров и синтезе ДНК.
2.
Коферментные препараты содержат активные формы витаминов или их
производные, которые непосредственно участвуют в качестве кофакторов в ферментативных
реакциях. Например, никотинамид адениндинуклеотид (NAD) и флавинадениндинуклеотид
(FAD), производные ниацина (витамин B3) и рибофлавина (витамин B2) соответственно, играют
ключевую роль в окислительно-восстановительных реакциях.
Оценка эффективности витаминотерапии
Эффективность витаминотерапии оценивается по улучшению клинических симптомов, связанных
с дефицитом витаминов, и нормализации соответствующих биохимических показателей.
Например, улучшение гематологических параметров при лечении анемии, вызванной дефицитом
витамина B12 или фолиевой кислоты, может служить показателем эффективности терапии.
Оценка безопасности витаминотерапии
Безопасность витаминной терапии во многом зависит от дозировки и соблюдения рекомендаций
по приему. Хотя витамины считаются безопасными при употреблении в рекомендуемых дозах,
избыточное потребление некоторых витаминов, особенно жирорастворимых (A, D, E, K), может
привести к гипервитаминозу и серьезным побочным эффектам. Водорастворимые витамины
(группы B и C) считаются безопаснее в плане риска гипервитаминоза, поскольку избыток обычно
выводится с мочой.
Практические аспекты
•
Дефицит и избыток: При назначении витаминной терапии важно учитывать
возможный дефицит у пациента и избегать неоправданного избытка.
•
Индивидуальный подход: Рекомендации по приему витаминов должны учитывать
индивидуальные потребности, возраст, состояние здоровья, беременность и другие факторы.
•
Клиническое наблюдение: Регулярное клиническое наблюдение и лабораторный
контроль позволяют оценить эффективность и безопасность витаминотерапии, а также
корректировать дозировку при необходимости.
Витаминотерапия – это важный аспект поддержания здоровья и лечения некоторых заболеваний,
но она требует внимательного подхода к дозировке и мониторингу, чтобы обеспечить ее
эффективность и безопасность.
1.
Витамин A (Ретинол)
•
Механизм действия: Регулирует экспрессию генов, участвующих в росте клеток,
зрении, и иммунной функции.
•
Применение в клинике: Лечение и профилактика ночной слепоты, поддержка
здоровья кожи и слизистых оболочек.
•
Нежелательные эффекты: Гипервитаминоз A может вызвать токсические эффекты,
включая поражение печени, головную боль, увеличение внутричерепного давления.
2.
Витамин D
•
Механизм действия: Регулирует уровни кальция и фосфора в крови, способствуя их
абсорбции из кишечника и реабсорбции в почках.
•
Применение в клинике: Профилактика и лечение остеопороза, рахита у детей,
поддержка иммунной функции.
•
Нежелательные эффекты: Избыток витамина D может привести к
гиперкальциемии, нарушению функции почек, ухудшению аппетита.
3.
Витамин E (Токоферол)
•
Механизм действия: Антиоксидант, защищает клеточные мембраны от
повреждения свободными радикалами.
•
Применение в клинике: Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний,
поддержка здоровья кожи, замедление процессов старения.
•
Нежелательные эффекты: В высоких дозах может взаимодействовать с витамином
K, повышая риск кровотечений.
4.
Витамин C (Аскорбиновая кислота)
•
Механизм действия: Участвует в синтезе коллагена, является антиоксидантом,
способствует усвоению железа.
•
Применение в клинике: Профилактика и лечение цинги, укрепление иммунной
системы, поддержка заживления ран.
•
Нежелательные эффекты: В больших дозах может вызвать желудочно-кишечные
расстройства, камни в почках.
5.
Витамины группы B
•
B1 (Тиамин): необходим для метаболизма углеводов, поддержания нервной
системы. Применяется при бери-бери, невритах, энцефалопатии Вернике.
•
B2 (Рибофлавин): важен для энергетического метаболизма, здоровья кожи и
слизистых оболочек. Используется при лечении мигрени, анемии.
•
B3 (Ниацин): участвует в метаболизме энергии, синтезе жирных кислот и
холестерина. Применяется для снижения уровня холестерина, профилактики пеллагры.
•
B6 (Пиридоксин): необходим для синтеза нейромедиаторов, метаболизма
аминокислот. Применяется при анемии, невропатиях, предменструальном синдроме.
•
B12 (Кобаламин): важен для синтеза ДНК, нормального кроветворения.
Используется при лечении мегалобластной анемии, профилактике дефицита B12.
Витамин K относится к группе жирорастворимых витаминов и играет критически важную роль в
процессе свертывания крови, а также в метаболизме костей и других тканей. Его основные формы
– K1 (филлохинон), который находится в зеленых листовых овощах, и K2 (менахинон), который
производится микрофлорой кишечника.
Механизм действия:
Витамин K необходим для активации определенных белков, участвующих в процессе свертывания
крови (таких как факторы II, VII, IX, X) и регуляции связывания кальция в костях и других тканях
(например, остеокальцин). Он действует как кофактор для фермента γ-глутамилкарбоксилазы,
который катализирует карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты в этих белках, делая их
активными и способными связывать ионы кальция.
Применение в клинике:
•
Профилактика и лечение геморрагической болезни новорожденных:
Новорожденным часто вводят витамин K для предотвращения этого состояния, связанного с
недостаточной активностью факторов свертывания.
•
Лечение и профилактика дефицита витамина K: Дефицит может возникать у лиц с
нарушением всасывания жиров из-за заболеваний печени, желчного пузыря, кишечника или при
длительном приеме антибиотиков.
•
Поддержка здоровья костей: Используется для профилактики и лечения
остеопороза, поскольку витамин K способствует укреплению костной ткани.
Нежелательные эффекты:
Витамин K считается безопасным при умеренном потреблении с пищей или как часть витаминных
добавок. Однако в высоких дозах или при введении его инъекциями может возникнуть риск
гиперкоагуляции, особенно у лиц, принимающих антикоагулянты, такие как варфарин. Избыток
витамина K может уменьшить эффективность этих препаратов, повышая риск тромбоза. Также в
редких случаях возможны аллергические реакции на добавки витамина K.
3. Основные клинико-фармакологические подходы к лечению ХСН. Применение дигоксина
в клинической практике у больных с ХСН.
Лечение ХСН направлено на улучшение качества жизни пациентов, замедление прогрессирования
заболевания и снижение риска госпитализации и смерти.
Основные группы ЛС:
1.
Ингибиторы АПФ (Энвлаприл, Лизиноприл): Улучшают выживаемость путем
снижения нагрузки на сердце, предотвращения ремоделирования сердечной мышцы и снижения
артериального давления.
2.
БРА (Валсартан, Лозартан): Применяются у пациентов, не переносящих ИАПФ, и
имеют аналогичные эффекты.
3.
Бета-адреноблокаторы (Биспоролол, Метопролол, Карведилол): Снижают частоту
сердечных сокращений и артериальное давление, уменьшая потребность миокарда в кислороде.
Показаны для улучшения выживаемости и снижения симптомов у пациентов с ХСН.
4.
Диуретики (петлевые - Фуросемид, тиазидные - Индапамид): Уменьшают объем
циркулирующей крови и венозное возвращение к сердцу, снижая отеки и облегчая симптомы
застоя.
5.
Антагонисты альдостерона (Спиронолактон): Предотвращают ремоделирование
сердца и снижают фиброз, улучшая выживаемость и уменьшая симптомы.
6.
Ингибиторы непептидилпептидазы (ИНПП) / Сакубитрил/валсартан: Сочетание,
которое улучшает выживаемость и качество жизни, снижая риск госпитализации.
Применение дигоксина в клинической практике у больных с ХСН:
Дигоксин — это кардиотонический гликозид, который увеличивает силу и уменьшает частоту
сердечных сокращений, улучшая таким образом симптомы ХСН и увеличивая толерантность к
физической нагрузке. Однако дигоксин не демонстрирует выживаемость у больных с ХСН, за
исключением определенных подгрупп пациентов.
Механизм действия: Дигоксин ингибирует мембранную Na+/K+-АТФазу, что приводит к
увеличению внутриклеточного натрия и, как следствие, увеличению внутриклеточного кальция,
обеспечивая увеличение сократительной способности миокарда.
Антидот дигоксина - Фаб фрагменты антител к дигоксину (Digoxin Immune Fab, Digibind
или DigiFab)
Показания:
•
предсердий.
•
ХСН с низкой фракцией выброса, особенно в сочетании с фибрилляцией
Управление частотой сердечных сокращений при фибрилляции предсердий.
Нежелательные эффекты: Дигоксин имеет узкий терапевтический диапазон, и его прием может
сопровождаться развитием токсических эффектов, таких как аритмии, гастроинтестинальные
нарушения, ухудшение зрения и другие. Поэтому необходим тщательный мониторинг уровня
дигоксина в крови, функции почек и электролитного баланса.
Клиническая практика: Назначение дигоксина рекомендуется после оценки всех рисков и
преимуществ, с учетом других лекарственных средств, принимаемых пациентом, и его
клинического состояния.
Лечение хронической сердечной недостаточности зависит от стадии заболевания, которая
определяется симптомами, степенью функционального нарушения и структурными изменениями
сердца.
Стадия A (предболезнь)
•
Цель: Предотвращение развития ХСН у пациентов с высоким риском (гипертония,
диабет, ожирение, коронарная болезнь сердца без симптомов ХСН).
•
Терапия: Контроль АД, липидного профиля, коррекция образа жизни (отказ от
курения, контроль веса, увеличение физической активности).
Стадия B (бессимптомная ХСН)
•
Цель: Замедление прогрессирования заболевания у пациентов со структурными
изменениями сердца, но без симптомов ХСН.
•
Терапия:
•
Ингибиторы АПФ или БРА для всех пациентов с сокращением фракции выброса
(ФВ) <40%.
•
Бета-адреноблокаторы для пациентов с прошедшим инфарктом миокарда или ФВ
<40%.
•
Антагонисты альдостерона при наличии диабета или ФВ <35% при толерантности к
ИАПФ/БРА и бета-адреноблокаторам.
Стадия C (симптоматическая ХСН)
•
Цель: Уменьшение симптомов, улучшение качества жизни, предотвращение
госпитализации, улучшение выживаемости.
•
Терапия:
•
Ингибиторы АПФ или БРА (или АРА II для тех, кто не переносит ИАПФ).
•
Бета-адреноблокаторы для всех пациентов, если нет противопоказаний.
•
Диуретики для контроля застойных симптомов.
•
Антагонисты альдостерона при ФВ <35%, для снижения риска смертности от
сердечно-сосудистых причин.
•
Дигоксин для улучшения симптомов и уменьшения госпитализаций, особенно при
фибрилляции предсердий.
•
Сакубитрил/валсартан вместо ИАПФ или БРА для дополнительного улучшения
выживаемости у пациентов с ФВ ≤40%, NYHA II–IV, кто не переносит ИАПФ или БРА.
Стадия D (рефрактерная ХСН)
•
Цель: Улучшение качества жизни, паллиативная поддержка, рассмотрение
возможности трансплантации сердца или установки вспомогательных устройств кровообращения.
•
Терапия:
•
Оптимизация доз лекарственных средств стадии C.
•
Интенсивное диуретическое лечение, возможно, внутривенное.
•
Рассмотрение возможности индивидуального использования инотропных
препаратов для улучшения симптоматики.
•
Паллиативная поддержка и управление симптомами.
Контроль эффективности:
1.
Мониторинг клинических симптомов и качества жизни:
•
Регулярная оценка симптомов ХСН, таких как одышка, утомляемость, и отеки, а
также влияние этих симптомов на повседневную активность и качество жизни пациента.
2.
Функциональные тесты:
•
Использование шкалы классов NYHA для оценки ограничений физической
активности и изменений в функциональном статусе.
•
Прохождение теста на 6-минутную ходьбу для оценки физической выносливости и
ответа на лечение.
3.
Лабораторный мониторинг:
•
Контроль уровней натрия, калия, креатинина, и мочевины в крови для оценки
функции почек и риска электролитных нарушений.
•
Определение уровня натрийуретических пептидов (NT-proBNP или BNP) может
помочь оценить тяжесть заболевания и мониторить ответ на лечение.
4.
Эхокардиография:
•
Периодическое выполнение эхокардиографии для оценки структурных изменений
сердца, фракции выброса и давления в легочной артерии.
Контроль безопасности:
1.
Мониторинг функции почек и электролитов:
•
Регулярное измерение уровней креатинина и электролитов, особенно при начале
терапии ингибиторами АПФ, БРА, антагонистами альдостерона и при изменении дозировки.
2.
Наблюдение за артериальным давлением:
•
Контроль АД для предотвращения его чрезмерного понижения, что может
ухудшить перфузию важных органов.
3.
Отслеживание побочных эффектов:
•
Внимательное наблюдение за возможными побочными эффектами лекарств,
включая кашель (ингибиторы АПФ), ангиоотек (ИАПФ и БРА), гиперкалиемию (ингибиторы
АПФ, БРА, антагонисты альдостерона) и почечную дисфункцию.
4.
Мониторинг приема лекарств:
•
Обеспечение адекватного обучения пациентов правильному приему лекарств,
регулярное подтверждение их соблюдения рекомендаций по лечению и оценка потребности в
корректировке дозировок.
Ситуационная задача 12
Больной А. 60 лет поступил в стационар с жалобами на одышку, возникающую при
небольшой физической нагрузке, сердцебиение, отеки стоп и голеней, общую слабость.
Считает себя больным в течение 6 лет, в течение последних 6 месяцев состояние
ухудшилось. В анамнезе частые пневмонии, заболевания почек (когда больной точно не
помнит).
При обследовании состояние средней тяжести, при аускультации дыхание жесткое,
сухие рассеянные хрипы. Границы сердца расширены влево на 1,5 см. Тоны приглушены,
ЧСС 100 в уд/мин, ритм правильный, АД 150/90 мм рт. ст. Живот мягкий безболезненный
Мочеиспускание свободное. При биохимическом исследовании крови азот мочевины
40 мг%, АЛТ 20 ЕД, АСТ 16 ЕД, креатинин 98 мкмоль/л, скорость клубочковой
фильтрации 71,9 мл/мин/1,73 м2, концентрация глюкозы крови натощак 6,8 ммоль/л.
Больному назначен дигоксин в суточной дозе 0,5 мг. Гидрохлоротиазид 25 мг/сут. На 4-й
день приема у больного появилась резкая слабость, тошнота, ощущение перебоев в
работе сердца. На ЭКГ обнаружена политопная экстрасистолия. Концентрация дигоксина
в крови 2,2 нг/мл.
Ответьте на вопросы.
• Причиной повышения концентрации дигоксина в крови является:
1. Большая доза препарата
2. Замедление выведения препарата из организма - Данный пациент имеет признаки почечной
недостаточности (креатинин 98 мкмоль/л, сниженная скорость клубочковой фильтрации), что
может замедлять выведение дигоксина из организма и приводить к его накоплению и
повышению концентрации в крови выше терапевтического уровня.
3. Замедление процесса биотрансформации
4. Повышение всасывания препарата в ЖКТ
• Тактика ведения больной:
1. Лечение нарушений ритма
2. Внутривенное введение поляризующей смеси
3. Отмена дигоксина - Симптомы токсичности дигоксина (слабость, тошнота, аритмии) и
повышенная концентрация препарата в крови требуют немедленной отмены дигоксина.
4. Лечение донатором сульфгидрильных групп (унитиолом)
• Тактика дальнейшего лечения данного больного включает назначение:
1.
Торасемида 10 мг в/сут: Эффективен для контроля объема жидкости и снижения отеков.
2.
Эналаприла 5 мг 2 раза в сутки (начальная доза): Ингибиторы АПФ помогают
контролировать артериальное давление и снижают нагрузку на сердце, улучшая прогноз и
качество жизни пациентов с ХСН.
3.
Бисопролол в начальной дозе 1,25 мг/сут: Бета-блокаторы замедляют частоту
сердечных сокращений, уменьшают потребность миокарда в кислороде и предотвращают
аритмии. Их применение после стабилизации состояния пациента может улучшить выживаемость.
4.
Спиронолактона 25 мг 2 раза в сутки: Антагонисты альдостерона предотвращают
ремоделирование сердца и уменьшают смертность у пациентов с ХСН, а также помогают
контролировать артериальное давление и уменьшать отеки.
Экзаменационный билет № 25
1.Фармакодинамика, как раздел клинической фармакологии. Характер, сила и
длительность действия лекарственных средств.
Фармакодинамика является ключевым разделом клинической фармакологии, изучающим
механизмы действия лекарственных средств на организм и их влияние на физиологические и
биохимические функции. Этот раздел фокусируется на том, как препараты взаимодействуют с
молекулярными мишенями (например, рецепторами, ферментами, ионными каналами), чтобы
вызвать свои терапевтические эффекты или побочные действия. Фармакодинамические
исследования важны для разработки новых лекарственных средств, определения их оптимальных
дозировок и режимов приема. Такие исследования также помогают в понимании механизмов
развития побочных действий и взаимодействий между различными препаратами, что критически
важно для обеспечения безопасности и эффективности лекарственной терапии
Характер действия лекарственных средств
Описывает качественные аспекты воздействия препарата на организм. Это может включать
стимуляцию или ингибирование определенных физиологических процессов, изменение
биохимических путей или воздействие на конкретные клеточные структуры. Характер действия
определяется молекулярной структурой лекарства и его способностью взаимодействовать с
целевыми молекулами в организме.
Сила действия лекарственных средств
Относится к количественной мере способности препарата вызывать определенный эффект. Сила
действия часто измеряется как концентрация или доза препарата, необходимая для достижения
50% максимального эффекта (EC50 или ED50). Препараты с более низкой ED50 считаются более
мощными, так как требуют меньшей дозы для проявления терапевтического эффекта.
Длительность действия лекарственных средств
Определяет временной интервал, в течение которого препарат оказывает свое фармакологическое
действие после однократного приема или введения. Длительность действия зависит от нескольких
факторов, включая фармакокинетические свойства препарата (абсорбция, распределение,
метаболизм, и выведение), а также его способность поддерживать взаимодействие с целевой
молекулой. Препараты с продолжительным действием предпочтительны в лечении хронических
состояний, так как они обеспечивают более удобный режим дозирования и стабильный
терапевтический эффект.
Например, ацетилсалициловая кислота
•
Характер действия: Аспирин действует как антиагрегант, предотвращая склеивание
тромбоцитов и образование тромбов. Это достигается за счет необратимого ингибирования
фермента циклооксигеназы (COX), что приводит к снижению синтеза тромбоксана А2 в
тромбоцитах.
•
Сила действия: Низкие дозы аспирина (75-100 мг в сутки) эффективны для
предотвращения тромбозов, что делает его мощным средством для профилактики инфарктов
миокарда и инсультов у лиц с высоким риском.
•
Длительность действия: Длительность антиагрегантного эффекта аспирина
составляет 7-10 дней, что соответствует жизненному циклу тромбоцита. Это позволяет принимать
аспирин один раз в день.
2. Клинико-фармакологические подходы к терапии артериальной гипертензии.
Комбинированная антигипертензивная терапия. Рациональные комбинации
антигипертензивных препаратов.
Рациональные комбинации антигипертензивных препаратов
Ключевые принципы выбора комбинации препаратов включают использование лекарственных
средств, действие которых дополняет друг друга, что позволяет добиться лучшего контроля
артериального давления при меньшем количестве побочных эффектов. Вот некоторые из
рациональных комбинаций:
1.
Ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) + Диуретики:
•
Эта комбинация позволяет блокировать ренин-ангиотензиновую систему (РАС),
снижая артериальное давление и объем циркулирующей крови. Диуретики усиливают
антигипертензивный эффект, способствуя выведению избытка жидкости и натрия.
2.
Блокаторы кальциевых каналов + Ингибиторы АПФ или БРА:
•
Блокаторы кальциевых каналов расширяют кровеносные сосуды, уменьшая
сопротивление сосудистой стенки, в то время как ингибиторы АПФ или БРА предотвращают
вазоконстрикцию, вызванную ангиотензином II. Эта комбинация хорошо подходит для пациентов
с жесткими артериями.
3.
Бета-адреноблокаторы + Диуретики:
•
Бета-адреноблокаторы уменьшают частоту сердечных сокращений и силу
сердечного выброса, тем самым снижая артериальное давление. В комбинации с диуретиками,
которые снижают объем крови, достигается эффективное снижение артериального давления.
4.
Блокаторы кальциевых каналов + Диуретики:
•
Эта комбинация обеспечивает синергетический эффект, сочетая
сосудорасширяющие свойства блокаторов кальциевых каналов с выведением лишней жидкости
диуретиками.
Преимущества комбинированной терапии
•
Улучшенный контроль АД: Комбинированная терапия позволяет более эффективно
контролировать артериальное давление у большинства пациентов по сравнению с монотерапией.
•
Меньше побочных эффектов: Использование низких доз нескольких препаратов
может снизить вероятность побочных эффектов по сравнению с высокими дозами одного
препарата.
•
Улучшение приверженности к лечению: Современные комбинированные
препараты, содержащие два агента в одной таблетке, могут упростить схему приема лекарств и
улучшить приверженность пациента к лечению.
Пре-гипертензия (высокое нормальное АД: 120-139/80-89 мм рт. ст.)
•
Терапия: Обычно рекомендуется изменение образа жизни (ИОЖ), включая
снижение веса при наличии избыточного веса, увеличение физической активности, сокращение
потребления соли, умеренное потребление алкоголя, прекращение курения и поддержание
здорового рациона питания.
Стадия 1 АГ (АД: 140-159/90-99 мм рт. ст.)
•
Терапия: ИОЖ являются первым и ключевым шагом. При недостаточной
эффективности ИОЖ в течение 3-6 месяцев или при наличии высокого общего
кардиоваскулярного риска, рассматривается начало медикаментозной терапии.
•
Медикаментозная терапия: Может включать монотерапию одним из следующих
препаратов: ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых
каналов, диуретики или бета-блокаторы (особенно у молодых пациентов, спортсменов или
беременных женщин).
Стадия 2 АГ (АД ≥160/100 мм рт. ст.)
•
Терапия: ИОЖ продолжают играть важную роль, но в этих случаях часто требуется
немедленное начало медикаментозной терапии.
•
Медикаментозная терапия: Обычно рекомендуется комбинированная терапия
двумя препаратами из разных фармакологических классов. Наиболее часто используемые
комбинации включают ингибитор АПФ или блокатор рецепторов ангиотензина II с диуретиком
или блокатором кальциевых каналов. При необходимости для достижения целевого уровня АД
могут быть добавлены дополнительные препараты.
Резистентная гипертензия
•
Терапия: Состояние, при котором не достигается целевое АД несмотря на прием
трех антигипертензивных препаратов различных классов, один из которых является диуретиком.
•
Медикаментозная терапия: Добавление четвертого препарата, такого как
спиронолактон (антагонист альдостерона), бета-блокатор, если он еще не использовался, или
альфа-блокатор. Важно также переоценить приверженность пациента лечению, образу жизни и
возможные вторичные причины гипертензии.
3. Клинико-фармакологические подходы к назначению витаминов и
коферментных препаратов.
Клинико-фармакологические подходы к назначению витаминов и коферментных препаратов
обусловлены необходимостью коррекции дефицита этих веществ, оптимизации метаболических
процессов, улучшения функционального состояния организма и предотвращения развития
различных заболеваний.Основные принципы:
1. Оценка состояния пациента и диагностика дефицита
Перед назначением витаминов и коферментов важно точно определить, есть ли дефицит этих
веществ у пациента, и определить его причины. Это может потребовать проведения лабораторных
исследований (например, уровней витаминов в крови, маркеров дефицита железа при анемии и
т.д.) и оценки клинических симптомов.
2. Индивидуализация подхода
Выбор конкретных препаратов, их дозировки и продолжительности курса должны учитывать
индивидуальные особенности пациента, включая возраст, пол, наличие сопутствующих
заболеваний, текущее питание и образ жизни.
3. Коррекция дефицита и поддержание нормального уровня
Назначение витаминов и коферментных препаратов может быть направлено на коррекцию
существующего дефицита или на поддержание оптимального уровня этих веществ в организме,
особенно у лиц с повышенным риском их дефицита.
4. Сочетание с изменением образа жизни
Для достижения лучшего эффекта витаминотерапия часто сочетается с рекомендациями по
изменению образа жизни, включая диету, физическую активность и отказ от вредных привычек.
5. Профилактика и лечение
Витамины и коферментные препараты могут назначаться как для профилактики, так и для лечения
различных состояний – от авитаминозов и метаболических нарушений до поддержки организма
при хронических заболеваниях и в период восстановления.
6. Комбинированное применение
Часто для достижения максимального эффекта требуется комбинирование различных витаминов и
коферментных препаратов, что позволяет усилить их взаимодействие и достигнуть комплексного
воздействия на метаболические процессы в организме.
7. Мониторинг и оценка эффективности
Важно регулярно оценивать эффективность терапии, контролировать состояние пациента и при
необходимости корректировать лечение на основе полученных результатов и изменений в
состоянии здоровья.
8. Осторожность при использовании
Необходимо учитывать возможные побочные эффекты и взаимодействия витаминов и
коферментных препаратов с другими лекарствами, особенно при их длительном применении и в
больших дозах.
Примеры:
1. Дефицит витамина D и остеопороз
•
Подход: При диагностировании остеопороза или высоком риске его развития, а
также при наличии низкого уровня витамина D в крови, назначают добавки витамина D и кальция.
•
Пример: Кальциферол (витамин D3) в дозе 800-2000 МЕ в сутки в комбинации с
кальцием в дозе 500-1200 мг в сутки.
2. Анемия и дефицит витамина B12
•
Подход: При диагностике мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом
витамина B12, назначают инъекции цианокобаламина.
•
Пример: Цианокобаламин внутримышечно, начиная с дозы 1000 мкг в день в
течение первой недели, затем переходят на поддерживающую терапию в дозе 1000 мкг один раз в
месяц.
3. Диабетическая нейропатия и альфа-липоевая кислота
•
Подход: Альфа-липоевая кислота (тиоктовая кислота) применяется для лечения и
профилактики диабетической нейропатии благодаря своим антиоксидантным свойствам и
способности улучшать нервную проводимость.
•
Пример: Альфа-липоевая кислота в дозе 600 мг в сутки.
4. Реабилитация после инфаркта миокарда и витамин E
•
Подход: Витамин E (альфа-токоферол) в некоторых исследованиях показал эффект
в снижении окислительного стресса у пациентов после инфаркта миокарда, однако его назначение
должно быть осторожным и взвешенным из-за смешанных данных о пользе и вреде.
•
Пример: Витамин E в низких дозах (не более 400 МЕ в сутки), если нет
противопоказаний.
Ситуационная задача 25
Пациент 69 лет с диагнозом ИБС, стенокардия напряжения III функционального
класса, постинфарктный кардиосклероз, НК III функционального класса (по NYHA),
постоянно принимает ацетилсалициловую кислоту 125 мг 1 раз в сутки (днем), эналаприл
10 мг 2 раза в сутки (утром и вечером), карведилол 12, 5 мг 2 раза в сутки (утром и
вечером), спиронолактон 25 мг 1 раз в сутки (утром), фуросемид 40 мг 2 раза в неделю
(утром натощак). В связи с суставным синдромом назначен напроксен 500 мг 2 раза в
сутки (утром и вечером). Через 1 месяц после начала приема напроксена,
госпитализирован в связи с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности.
Ответьте на вопросы.
1. Наиболее вероятная причина развития декомпенсации хронической сердечной недостаточности:
Добавление напроксена к терапии. Напроксен — это нестероидный противовоспалительный
препарат, который может ухудшить функцию почек, повысить артериальное давление и
уменьшить эффективность некоторых сердечно-сосудистых лекарств, в частности, диуретиков,
ингибиторов АПФ и бета-блокаторов, что может привести к декомпенсации хронической
сердечной недостаточности.
2. Тип, уровень и механизм возможного межлекарственного взаимодействия:
Тип и уровень взаимодействия: Фармакодинамическое взаимодействие, потенциально высокого
уровня риска.
Механизм взаимодействия: НСПВП, включая напроксен, могут снижать эффективность
антигипертензивных лекарств и диуретиков посредством ингибирования синтеза простагландинов,
что приводит к снижению почечного кровотока и, как следствие, уменьшению диуретического и
антигипертензивного эффекта. Кроме того, НСПВП могут способствовать задержке натрия и воды
в организме, что усугубляет сердечную недостаточность.
3. Как можно было бы избежать данного межлекарственного взаимодействия:
•
Пересмотр терапии суставного синдрома: Рассмотрение альтернативных методов
облегчения симптомов, включая использование парацетамола, который имеет меньше побочных
эффектов на сердечно-сосудистую систему и почки по сравнению с НСПВП. Парацетамол обычно
считается безопаснее для пациентов с сердечной недостаточностью, если он применяется в
пределах рекомендуемых доз.
•
Использование топических форм НСПВП: Если НСПВП необходимы для контроля
боли, можно рассмотреть возможность применения топических форм (например, гели, мази),
которые могут иметь меньшее системное воздействие.
•
Тщательный мониторинг: Если альтернативы напроксену недоступны и его прием
необходим, следует тщательно мониторить состояние пациента, включая функцию почек,
артериальное давление и признаки декомпенсации сердечной недостаточности, с возможным
корректированием дозировок сердечно-сосудистых лекарств.
•
Образование пациента: Информирование пациента о возможных рисках и
признаках ухудшения состояния при использовании НСПВП и о необходимости немедленного
обращения за медицинской помощью в случае их возникновения.
Экзаменационный билет № 38
1. Терапевтический лекарственный мониторинг, значение для оптимизации
фармакотерапии. Лекарственные средства с узкой широтой терапевтического действия.
Примеры.
Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) — это процесс измерения концентраций
лекарственных средств в биологических жидкостях (как правило, в крови) с целью поддержания
их концентрации в пределах определенного терапевтического диапазона. Этот процесс позволяет
индивидуализировать дозировку для оптимизации эффективности лечения и минимизации риска
побочных эффектов. Особенно важен ТЛМ для лекарств с узкой терапевтической широтой, у
которых небольшое увеличение концентрации в крови может привести к токсичности, а
уменьшение — к снижению эффективности.
Значение ТЛМ:
•
лекарства.
Оптимизация дозы: Помогает в определении индивидуально подходящей дозы
•
Контроль эффективности: Позволяет оценить, достигнут ли терапевтический
уровень лекарства для максимальной эффективности.
•
Минимизация побочных эффектов: Предотвращает токсичность за счет
поддержания концентрации лекарства в безопасном диапазоне.
•
Управление взаимодействиями: Помогает в обнаружении и корректировке
медикаментозных взаимодействий, которые могут изменить уровни лекарств в крови.
•
Регулирование при изменениях состояния здоровья: Необходим при изменении
метаболического статуса пациента, например, при почечной или печеночной недостаточности.
Узкая терапевтическая широта относится к свойству лекарственных средств, при котором
разница между минимальной эффективной концентрацией препарата, необходимой для
достижения желаемого терапевтического эффекта, и минимальной токсической концентрацией,
при которой начинают проявляться токсические эффекты, очень мала. Иными словами, препараты
с узкой терапевтической широтой имеют очень ограниченный диапазон безопасных и
эффективных концентраций в крови.
Лекарственные средства с узкой широтой терапевтического действия: Примеры
1.
Дигоксин — используется для лечения сердечной недостаточности и аритмий.
Имеет узкую терапевтическую широту, а токсичность может проявляться в виде аритмии,
тошноты, рвоты и зрительных нарушений.
2.
Литий — применяется для лечения биполярного расстройства. Токсические
эффекты включают тремор, гастроинтестинальные расстройства, седативный эффект, а при более
высоких уровнях — почечную и щитовидную токсичность.
3.
Варфарин — антикоагулянт для профилактики и лечения тромбозов. Требует
тщательного мониторинга международного нормализованного отношения (МНО) для
минимизации риска кровотечений или тромбозов.
4.
Фенитоин — противоэпилептическое средство. Токсические эффекты включают
атаксию, нарушения речи, нистагм. Требует мониторинга уровней в плазме для предотвращения
токсичности и обеспечения эффективности.
5.
Теофиллин — используется для лечения астмы и ХОБЛ. Токсичность может
проявляться в виде головокружения, рвоты, тахикардии и судорог.
2. Клинико-фармакологические подходы к назначению теофиллина, фармакодинамика,
особенности фармакокинетики, нежелательные реакции. Методы оценки эффективности и
безопасности теофиллина.
Теофиллин используется в терапии заболеваний дыхательных путей, включая астму и ХОБЛ.
Подходы к назначению теофиллина включают строгое соблюдение рекомендованных дозировок,
мониторинг уровней препарата в плазме крови для минимизации риска токсических реакций и
адаптацию дозы в зависимости от клинического ответа и побочных эффектов.
Фармакодинамика
Теофиллин является бронходилататором и оказывает свое действие за счет нескольких
механизмов:
•
Ингибирование фосфодиэстеразы, что приводит к увеличению уровней цАМФ в
гладких мышцах и тем самым к их расслаблению.
•
Блокировка аденозиновых рецепторов, что также способствует расслаблению
гладких мышц бронхов.
•
Уменьшение воспалительного ответа в дыхательных путях.
Особенности фармакокинетики
•
Абсорбция: Теофиллин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.
Наличие пищи может замедлить скорость абсорбции, но не влияет на степень ее полноты.
•
Распределение: Препарат равномерно распределяется в тканях организма,
проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.
•
Метаболизм: Метаболизируется в печени с образованием метаболитов, меньшей
части которых обладают фармакологической активностью.
•
Выведение: Выводится почками в виде метаболитов.
Нежелательные реакции
К нежелательным реакциям относятся головная боль, бессонница, гастроинтестинальные
нарушения (тошнота, рвота, диарея), тахикардия, учащенное сердцебиение, повышенная
возбудимость, и в редких случаях — судороги.
Методы оценки эффективности и безопасности теофиллина
•
Мониторинг уровней теофиллина в крови: Регулярное измерение концентрации
теофиллина в плазме крови необходимо для предотвращения токсических эффектов и обеспечения
эффективности лечения. Терапевтический диапазон обычно составляет 5-15 мкг/мл.
•
Клинический мониторинг: Включает оценку симптомов бронхиальной обструкции,
частоты и тяжести приступов астмы, функции внешнего дыхания (спирометрия) и общего
состояния пациента.
•
Оценка побочных эффектов: Регулярное наблюдение за возможными побочными
эффектами и корректировка дозировки при их появлении.
1. Взаимодействия, влияющие на метаболизм теофиллина:
•
Повышают уровень теофиллина в крови: ципрофлоксацин, эритромицин,
кларитромицин, флуконазол, итраконазол, верапамил и другие.
•
Снижают уровень теофиллина в крови: фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, и
некоторые другие. .
2. Взаимодействия, влияющие на эффекты других препаратов:
•
Теофиллин может усиливать эффекты стимуляторов центральной нервной системы
и симпатомиметиков, что увеличивает риск нежелательных кардиостимулирующих и нервозных
эффектов.
•
Совместный прием с бета-блокаторами может привести к взаимному ослаблению
эффектов, поскольку теофиллин является бронходилататором, а бета-блокаторы могут вызывать
бронхоспазм.
3. Взаимодействия, влияющие на абсорбцию:
•
Антациды, содержащие алюминий или магний, могут замедлять абсорбцию
теофиллина, если принимаются одновременно, что потенциально снижает его эффективность.
3. Клинико-фармакологические подходы в лечении тиреотоксикоза. Критерии оценки
эффективности терапии.
Клинико-фармакологические подходы в лечении тиреотоксикоза, состояния, вызванного
избыточной секрецией тиреоидных гормонов щитовидной железой, включают использование
антитиреоидных препаратов, бета-блокаторов, йодсодержащих средств, а в некоторых случаях —
радиоактивного йода или хирургического вмешательства. Выбор метода лечения зависит от
причины тиреотоксикоза, степени его выраженности, возраста пациента, наличия сопутствующих
заболеваний и индивидуальных особенностей.
Антитиреоидные препараты:
•
Тиамазол (метимазол) и пропилтиоурацил (ПТУ) являются основой лечения
большинства случаев тиреотоксикоза. Эти препараты ингибируют синтез тиреоидных гормонов в
щитовидной железе.
•
Пропилтиоурацил также блокирует периферическое превращение тироксина (Т4) в
более активный трийодтиронин (Т3).
Бета-блокаторы:
•
Пропранолол или другие бета-блокаторы могут быть назначены для контроля
сердечных симптомов (тахикардии, трепетания сердца), вызванных тиреотоксикозом, до
нормализации уровня тиреоидных гормонов.
Йодсодержащие средства:
•
Калия йодид используется для быстрого снижения секреции тиреоидных гормонов
перед тиреоидэктомией или в качестве лечения тиреотоксического криза.
Радиоактивный йод (I-131):
•
Применяется для разрушения тиреоидной ткани у пациентов с тиреотоксикозом,
особенно при Грейвсовой болезни, когда антитиреоидные препараты неэффективны или
противопоказаны.
Хирургическое лечение:
•
Тиреоидэктомия рассматривается в случаях, когда медикаментозное лечение не
приносит результатов, при наличии больших узлов в щитовидной железе или если радиоактивный
йод неприемлем по медицинским показаниям.
Комбинированная терапия тиреотоксикоза может включать использование нескольких
лекарственных средств и методов лечения одновременно или последовательно, в зависимости от
нескольких ключевых факторов:
От чего зависит комбинированная терапия:
1.
Причина тиреотоксикоза: Различные причины тиреотоксикоза, такие как болезнь
Грейвса, токсический аденома щитовидной железы или тиреоидит, могут потребовать разных
подходов к лечению.
2.
Тяжесть заболевания: Степень выраженности симптомов и уровни гормонов
влияют на выбор лекарств и их дозировки.
3.
Возраст пациента и наличие сопутствующих заболеваний: Младший возраст,
беременность, наличие сердечно-сосудистых заболеваний или остеопороза могут ограничивать
использование некоторых препаратов и предпочтение отдавать более безопасным комбинациям.
4.
Реакция на предыдущее лечение: Неэффективность или развитие побочных
эффектов от одного метода лечения может потребовать его изменения или добавления других
препаратов.
Примеры комбинированной терапии тиреотоксикоза:
1. Причина тиреотоксикоза:
•
Болезнь Грейвса: Может потребоваться комбинация антитиреоидных препаратов
(например, тиамазол) и бета-блокаторов (например, пропранолол) для контроля как секреции
тиреоидных гормонов, так и симптомов гипертиреоза. В некоторых случаях может быть
рекомендован радиоактивный йод для долгосрочной ремиссии.
2. Тяжесть заболевания:
•
Легкая форма тиреотоксикоза: Может быть достаточно монотерапии
антитиреоидными препаратами с регулярным мониторингом функции щитовидной железы.
•
Тяжелая форма тиреотоксикоза или тиреотоксический криз: Требует агрессивной
комбинированной терапии, включая антитиреоидные препараты, бета-блокаторы,
кортикостероиды (для уменьшения воспаления) и иногда йодсодержащие препараты для быстрого
снижения синтеза гормонов.
3. Возраст пациента и наличие сопутствующих заболеваний:
•
Пожилые пациенты и пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями: Бетаблокаторы должны применяться с осторожностью, особенно у тех, кто страдает хронической
обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) или сердечной недостаточностью. Может потребоваться
корректировка дозы антитиреоидных препаратов.
4. Реакция на предыдущее лечение:
•
Недостаточный ответ на антитиреоидные препараты: Если пациент не достигает
эутиреоидного состояния, может быть рассмотрен переход на лечение радиоактивным йодом или
хирургическое вмешательство.
Примеры избегания нежелательных межлекарственных взаимодействий:
•
Избегание совместного применения антитиреоидных препаратов с препаратами,
влияющими на их метаболизм: Например, у пациента, принимающего тиамазол, следует избегать
назначения препаратов, которые могут усилить его токсическое действие, таких как амиодарон
или некоторые антибиотики.
•
Мониторинг и корректировка дозы при добавлении или отмене бета-блокаторов у
пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: Необходимо учитывать влияние этих
препаратов на сердечный ритм и артериальное давление.
Критерии оценки эффективности терапии:
1.
Клинические критерии: Уменьшение или исчезновение симптомов тиреотоксикоза,
таких как тахикардия, потливость, нервозность, тремор, потеря веса.
2.
Лабораторные показатели: Нормализация уровней свободного Т3 и Т4, а также ТТГ
(тиреотропного гормона) в крови.
3.
Снижение размеров щитовидной железы: Уменьшение объема железы при
пальпации или с использованием ультразвукового исследования.
4.
Отсутствие побочных эффектов: Минимизация или отсутствие нежелательных
реакций от лечения.
5.
Улучшение качества жизни: Восстановление нормальной активности и
работоспособности пациента.
Ситуационная задача 38
Мужчина 55 лет последние 3 года страдает язвенной болезнью 12-перстной кишки с
частыми рецидивами. На терапию Н2-гистаминблокаторами реакция положительная.
Поступил с кровоточащей язвой. Сделано переливание крови. За 4 недели терапии
ранитидином язва зарубцевалась.
Выберите один правильный ответ.
1) Выбрать лечебную тактику:
Б. Поддерживающая терапия Н2-гистаминблокаторами.
После успешной терапии и заживления кровоточащей язвы 12-перстной кишки поддерживающая
терапия Н2-гистаминблокаторами может быть эффективной для предотвращения рецидивов,
учитывая положительный ответ пациента на этот класс препаратов в прошлом. Хирургическое
вмешательство обычно рассматривается при неэффективности консервативной терапии, риске
осложнений или при наличии опухолевого процесса.
2) Выбрать средства, которые обладают цитопротективным действием в отношении слизистой
оболочки желудка и 12-перстной кишки:
Г. Сукральфат - обладает выраженным цитопротективным действием, образуя защитную пленку
на поверхности язвы, что способствует её заживлению и защите от агрессивного воздействия
кислоты и пепсина. Облепиховое масло, алгелдрат + магния гидрохлорид и солкосерил также
могут оказывать цитопротективное действие, но сукральфат специально предназначен для лечения
и защиты язвенных поражений желудочно-кишечного тракта.
3) С учетом лекарственного взаимодействие при сочетании ИПП и клопидогрела показан:
Г. Пантопразол - среди ИПП считается более предпочтительным при сочетании с клопидогрелом
из-за меньшей вероятности клинически значимого взаимодействия, которое может снизить
антитромботический эффект клопидогрела. В некоторых исследованиях пантопразол
демонстрировал меньшее взаимодействие с клопидогрелом по сравнению с омепразолом и
эзомепразолом, что делает его более безопасным вариантом для комбинированного применения.
Экзаменационный билет № 51
1. Перечислите основные фармакокинетические параметры. Объем распределения:
определение, влияющие на параметр факторы, значение показателя для
оптимизации фармакотерапии.
Основные фармакокинетические параметры:
1. Абсорбция
Биодоступность: Определяет долю препарата, которая достигает системного кровотока в активной
форме после его введения. Биодоступность важна для оценки того, как различные способы
введения (оральный, внутривенный, подкожный и т.д.) влияют на эффективность лекарства.
•
Пример: Метформин, принимаемый перорально, имеет биодоступность около 50-60%. Это
означает, что только примерно половина принятой дозы метформина достигает системного
кровотока в активной форме.
2. Распределение
Объем распределения (Vd): Указывает на то, как лекарство распределяется в тканях по сравнению
с концентрацией в крови. Пример: Лидокаин, применяемый в качестве местного анестетика, имеет
большой Vd (около 1-2 л/кг), указывая на то, что он хорошо распределяется в жировой ткани и
других тканях организма, а не ограничивается только кровью или плазмой.
3. Метаболизм
Метаболический путь: Описывает, как лекарство преобразуется в организме, включая активацию
или инактивацию и формирование метаболитов, например, Печеночный метаболизм: Способность
печени метаболизировать лекарства, что может быть особенно важно для препаратов с высоким
первичным прохождением через печень.Пример: Варфарин метаболизируется в печени с участием
цитохрома P450. Ингибиторы этой системы, такие как амидарон, могут замедлять метаболизм
варфарина, увеличивая его эффект и риск кровотечения.
4. Выведение
- Клиренс: Общая скорость удаления лекарства из крови, которая может происходить через почки
(почечный клиренс), печень (билиарный клиренс) и другие пути.Пример: Креатинин является
маркером почечной функции и выделяется почками. Повышенный уровень креатинина в крови
может указывать на снижение почечного клиренса, что важно учитывать при дозировке лекарств,
выводимых почками, например, гентамицина.
- Полупериод выведения (T½): Время, необходимое для уменьшения концентрации лекарства в
крови вдвое. Этот параметр важен для определения интервалов дозирования.Пример:
Аторвастатин имеет время полувыведения около 14 часов, что позволяет принимать его один раз в
сутки для поддержания постоянной терапевтической концентрации в крови.
5. Динамика концентрации лекарства во времени
- Пиковая концентрация (Cmax) и время достижения пиковой концентрации (Tmax):
Максимальная концентрация лекарства в крови и время, необходимое для достижения этой
концентрации после его введения.
6. Скорость абсорбции - Определяет, насколько быстро лекарственное средство абсорбируется из
места его введения в системный кровоток. Этот параметр влияет на то, как быстро начнет
действовать лекарство.
7. Степень абсорбции - Показывает, какая часть дозы лекарственного средства абсорбируется и
становится доступной для действия в организме. Это важно для определения эффективной дозы
препарата.
8. Общий объем распределения (Vt) - Для лекарственных средств, способных проникать во все
ткани и жидкости организма, включая жировую ткань, используется понятие общего объема
распределения.
9. Степень связывания с белками плазмы - Влияет на фармакодинамику и фармакокинетику
многих лекарств. Лекарства, сильно связанные с белками плазмы, могут иметь длительный
полупериод выведения и меньшую биодоступность в месте действия.Пример: Варфарин на 99%
связывается с белками плазмы, что ограничивает его распределение и взаимодействие с клетками
цели. Изменения в степени связывания могут влиять на его эффективность и риск побочных
эффектов.
10. Первичный метаболизм (эффект "первого прохода") - Метаболизм лекарственного средства в
печени сразу после его абсорбции, до того как оно достигнет системного кровотока. Это важно для
орально принимаемых лекарств и может значительно уменьшить их биодоступность.Пример:
Нитроглицерин, принимаемый под язык для лечения стенокардии, избегает эффекта первого
прохода через печень, обеспечивая быстрое наступление действия.
11. Линейная/нелинейная кинетика - Описывает, изменяется ли клиренс лекарства
пропорционально его концентрации. Линейная кинетика означает, что скорость метаболизма и
выведения постоянна, в то время как нелинейная кинетика может приводить к непредсказуемым
изменениям в концентрации лекарства при изменении дозы.Пример: Фенитоин демонстрирует
нелинейную кинетику, что означает, что небольшое увеличение дозы может привести к
значительному и непредсказуемому увеличению концентрации в крови, увеличивая риск
побочных эффектов.
Объем распределения (Vd) - это теоретический параметр, описывающий соотношение между
общим количеством лекарства в организме и концентрацией лекарства в плазме крови. Он не
отражает реальный физический объем, а скорее показывает, как лекарство распределяется между
плазмой и другими тканями. Vd может быть выражен в литрах или миллилитрах и часто
превышает фактический объем жидкости в теле.
Факторы, влияющие на объем распределения:
1.
Физико-химические свойства лекарства: Липофильные вещества склонны
распределяться в жировой ткани, что увеличивает Vd, в то время как гидрофильные вещества в
основном остаются в водных компартментах тела, таких как кровь и внеклеточная жидкость.
НАПРИМЕР •Дигоксин: Это гидрофильное вещество, которое в основном остается в
водных компартментах тела, таких как кровь и внеклеточная жидкость. У дигоксина относительно
низкий Vd (около 7-8 л/кг у взрослых), что указывает на то, что он не склонен сильно
распределяться в жировых тканях. •Амиодарон: Липофильное вещество с очень высоким Vd
(около 60 л/кг и выше), что свидетельствует о его широком распределении по тканям, включая
жировую ткань. Это объясняет длительный период полувыведения амиодарона.
2.
Связывание с белками плазмы: Лекарства, интенсивно связывающиеся с белками
плазмы, имеют меньший Vd, поскольку они ограничены кровотоком. Варфарин: Сильно
связывается с белками плазмы крови (на 99%), что ограничивает его распределение в ткани и
приводит к относительно низкому Vd.
3.
Барьеры в организме: Например, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры
могут ограничивать распределение некоторых лекарств, влияя на их Vd. Леводопа: Проникает
через гематоэнцефалический барьер, что критически важно для его эффективности при лечении
болезни Паркинсона. Однако большинство лекарств не преодолевают этот барьер, что
ограничивает их Vd в отношении центральной нервной системы.
4.
Состояние пациента: Обезвоживание, ожирение, заболевания печени и почек могут
влиять на распределение лекарств и, следовательно, на их Vd.
Значение показателя для оптимизации фармакотерапии:
1.
Дозировка: Понимание Vd помогает в расчете начальной дозы (дозы нагрузки) для
быстрого достижения терапевтической концентрации лекарства в плазме.
2.
Интерпретация концентраций лекарств: Помогает в интерпретации уровней
лекарств в плазме и корректировке дозировки для поддержания эффективной и безопасной
терапии.
3.
Прогнозирование взаимодействий: Знание Vd позволяет прогнозировать, как
изменения в состоянии пациента или добавление новых лекарств могут влиять на распределение и
эффективность терапии.
4.
Понимание фармакодинамики: Объем распределения помогает понять, будет ли
лекарство действовать в основном в крови или будет распределяться по тканям, что важно для
лечения конкретных состояний.
2. Базисные противовоспалительные препараты. Классификация, эффекты, НЛР,
показания к применению.
Базисные противовоспалительные препараты (противоревматические) (Disease-Modifying
Antirheumatic Drugs, DMARDs) являются ключевым элементом в лечении ревматических
заболеваний, таких как ревматоидный артрит (РА), псориатический артрит, анкилозирующий
спондилит и другие. Эти препараты могут замедлять или изменять течение заболевания, уменьшая
воспаление и предотвращая повреждение тканей.
Классификация
1.
•
•
•
•
2.
•
•
•
3.
•
Традиционные синтетические DMARDs (csDMARDs):
Метотрексат
Лефлуномид
Сульфасалазин
Гидроксихлорохин
Биологические DMARDs (bDMARDs):
TNF-ингибиторы (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб)
Ингибиторы интерлейкина (анакинра, тоцилизумаб, секукинумаб)
B-клеточные терапии (ритуксимаб)
Целенаправленные синтетические DMARDs (tsDMARDs):
Ингибиторы Янус-киназ (тофацитиниб, барицитиниб)
Эффекты
•
Уменьшение воспаления: Снижение клинических проявлений воспаления, таких
как отек, боль, покраснение.
•
Замедление прогрессирования заболевания: Предотвращение или замедление
разрушения суставов и ухудшения функции.
•
Улучшение функционального состояния: Повышение качества жизни пациентов за
счет улучшения подвижности и снижения утомляемости.
Нежелательные реакции (НЛР)
•
Гастроинтестинальные расстройства: Особенно для метотрексата и лефлуномида.
•
Повышенный риск инфекций: Особенно для bDMARDs и tsDMARDs из-за их
влияния на иммунную систему.
•
Гепатотоксичность: Возможно при использовании метотрексата, лефлуномида.
•
Миелосупрессия: Угнетение костного мозга, особенно при использовании
метотрексата.
Показания к применению
•
•
•
•
•
Ревматоидный артрит
Псориатический артрит
Анкилозирующий спондилит
Системная красная волчанка (в некоторых случаях)
Ювенильный идиопатический артрит
Лекарственные взаимодействия
•
С другими DMARDs: Комбинирование разных классов DMARDs может усилить
эффективность лечения, но также и риск НЛР.
•
С НПВС и глюкокортикостероидами: Часто используются совместно для усиления
противовоспалительного действия, но могут увеличить риск гастроинтестинальных осложнений.
•
С вакцинами: Некоторые живые вакцины могут быть противопоказаны при приеме
bDMARDs и tsDMARDs из-за подавления иммунной системы.
•
С алкоголем: Особенно опасно сочетание с метотрексатом, увеличивающее риск
гепатотоксичности.
3. Методы оценки эффективности и безопасности фармакотерапии ингибиторами
ангиотензин-превращающего фермента при артриальной гипертензии.
Методы оценки эффективности:
1.
Измерение артериального давления: Регулярное мониторинг артериального
давления (АД) является основным методом оценки эффективности ИАПФ. Это включает
измерение АД в начале лечения и после его начала на регулярной основе, чтобы оценить
достижение целевых показателей АД согласно клиническим рекомендациям.
2.
Домашний мониторинг АД: Пациенты могут проводить самостоятельные
измерения давления дома для мониторинга эффективности терапии и её влияния на суточный
профиль АД.
3.
Суточный мониторинг АД (СМАД): Этот метод позволяет оценить колебания АД в
течение суток, включая ночное АД, что особенно важно для оценки риска сердечно-сосудистых
осложнений.
4.
Оценка целевых органов: Исследование состояния органов, наиболее
подверженных риску при гипертонии (сердце, почки, глазное дно), может помочь оценить
долгосрочную эффективность ИАПФ.
Методы оценки безопасности:
1.
Клинический мониторинг: Регулярное наблюдение за побочными эффектами, такими как
кашель, ангионевротический отек, гиперкалиемия и изменения в функции почек.
2.
Лабораторный мониторинг: Включает контроль уровней калия в крови, функции
почек (креатинин, скорость клубочковой фильтрации) и других показателей, которые могут быть
затронуты ИАПФ.
3.
Анализ частоты сердечно-сосудистых событий: Оценка снижения частоты
сердечно-сосудистых осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, и смертность, может
служить индикатором долгосрочной безопасности и эффективности ИАПФ.
4.
Оценка качества жизни: Использование опросников для оценки влияния лечения на
общее самочувствие пациента, его физическую активность и качество жизни.
Специфические аспекты оценки:
•
Адгеренция к терапии (приверженность к лечению): Оценка регулярности приема
препаратов пациентами, поскольку низкая адгеренция может снижать эффективность лечения.
•
Лекарственные взаимодействия: Мониторинг и коррекция комбинации ИАПФ с другими
препаратами, чтобы избежать потенциально опасных взаимодействий.
Побочные эффекты ИАПФ:
1.
Кашель: Сухой раздражающий кашель является одним из самых частых побочных
эффектов, который может потребовать отмены препарата.
2.
Гиперкалиемия: Повышенный уровень калия в крови из-за уменьшения его
выведения почками, что может быть опасно.
3.
Снижение артериального давления: Особенно при первом приеме препарата, может
вызвать головокружение и обмороки.
4.
Ангионевротический отек: Редкий, но серьезный побочный эффект,
характеризующийся отеком лица, губ, языка и горла, что может привести к затруднению дыхания.
5.
Почечная дисфункция: Особенно у пациентов с существующими заболеваниями
почек, ИАПФ могут ухудшить функцию почек.
6.
Тератогенность: ИАПФ противопоказаны во время беременности, поскольку они
могут нанести вред развивающемуся плоду.
Лекарственные взаимодействия:
1.
Диуретики: Комбинация ИАПФ с диуретиками может привести к чрезмерному
снижению артериального давления, особенно при начале лечения.
2.
Препараты калия и калийсберегающие диуретики: Могут увеличивать риск
гиперкалиемии при одновременном использовании с ИАПФ.
3.
Неcтероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Могут уменьшать
гипотензивный эффект ИАПФ и увеличивать риск развития почечной недостаточности.
4.
Литий: ИАПФ могут повышать уровень лития в крови, что увеличивает риск
токсического действия лития.
5.
Препараты для лечения диабета: ИАПФ могут усиливать гипогликемический
эффект инсулина и других препаратов для лечения диабета, что увеличивает риск гипогликемии.
Ситуационная задача 51
Пациентке 49 лет с гипертонической болезнью IIстадии, высокого риска развития
осложнений (наличие микроальбуминурии), абдоминальным ожирением, гипергликемией
натощак, 1,5 месяца назад лечащий врач назначил в качестве антигипертензивной терапии
комбинацию рамиприла 5 мг и гидрохлортиазида 25 мг. На фоне данной схемы лечения
через 3 недели АД нормализовалось.
Оцените рациональность фармакотерапии.
1. Рациональность комбинированной антигипертензивной терапии
Комбинация рамиприла (ингибитора ангиотензин-превращающего фермента, ИАПФ) и
гидрохлортиазида (тиазидного диуретика) является рациональной с точки зрения клинических
рекомендаций для лечения гипертонии. Эта комбинация позволяет действовать на разные
механизмы регуляции артериального давления: рамиприл расширяет кровеносные сосуды,
уменьшая сопротивление сосудов, а гидрохлортиазид уменьшает объем циркулирующей жидкости
и снижает нагрузку на сосуды. Комбинация эффективно снижает АД, что подтверждается
нормализацией АД у пациентки. Кроме того, комбинированная терапия часто используется для
пациентов высокого риска, чтобы достичь целевых показателей АД и снизить риск сердечнососудистых осложнений.
2. Выбор класса ИАПФ и конкретно рамиприла
Назначение ИАПФ, и в частности рамиприла, рационально в данной клинической ситуации.
ИАПФ особенно показаны пациентам с гипертонией и сопутствующими состояниями, такими как
микроальбуминурия (признак поражения почек, часто встречающийся при диабете), поскольку
они оказывают нефропротективное действие, замедляя прогрессирование почечной
недостаточности. Рамиприл, как и другие ИАПФ, способен улучшать прогноз у пациентов с
сердечно-сосудистыми заболеваниями и предотвращать развитие диабета нового типа у лиц с
нарушением толерантности к глюкозе, что делает его подходящим выбором для данной пациентки
с абдоминальным ожирением и гипергликемией.
3. Выбор класса тиазидных диуретиков и конкретно гидрохлортиазида
Тиазидные диуретики, включая гидрохлортиазид, являются основой лечения большинства форм
артериальной гипертензии и особенно эффективны у пациентов с абдоминальным ожирением.
Они снижают объем циркулирующей жидкости и обладают непосредственным расслабляющим
действием на гладкие мышцы сосудов. Гидрохлортиазид может увеличивать уровень глюкозы в
крови, однако при легкой гипергликемии и под контролем уровня глюкозы его преимущества для
контроля АД могут перевешивать потенциальные риски. Важно регулярно мониторить уровень
глюкозы в крови и при необходимости корректировать терапию.
Вывод
Назначенная комбинация рамиприла и гидрохлортиазида является рациональной с учетом
клинической картины пациентки и сопутствующих факторов риска. Однако важно внимательно
наблюдать за возможными изменениями в уровне глюкозы крови из-за потенциального влияния
гидрохлортиазида и регулярно мониторить функцию почек и уровень калия в связи с применением
ИАПФ.
Экзаменационный билет № 64
1. Особенности клинической фармакологии лекарственных средств у новорожденных
и детей.
Клиническая фармакология лекарственных средств у новорожденных и детей имеет ряд
особенностей, которые отличаются от фармакологии взрослых из-за физиологических и
метаболических различий. Важно учитывать эти различия при назначении лекарств детям, чтобы
обеспечить эффективность лечения и минимизировать риск побочных эффектов. Вот ключевые
аспекты, которые следует учитывать:
1. Абсорбция
Оральная абсорбция может быть непредсказуемой у новорожденных из-за незрелости желудочнокишечного тракта. Например, антибиотик амоксициллин у новорожденных абсорбируется
медленнее и менее полно, чем у взрослых, что требует коррекции дозы и интервалов между
приемами.
Кожная абсорбция у младенцев выше, что может привести к повышенной системной экспозиции
лекарств. Например, использование перкутанных препаратов, таких как стероидные кремы,
требует особой осторожности из-за риска системных побочных эффектов.
2. Распределение
Объем распределения некоторых препаратов может быть больше у новорожденных из-за более
высокой доли воды в организме. Например, гентамицин (антибиотик аминогликозидного ряда)
имеет больший объем распределения у новорожденных, что требует коррекции дозировки для
достижения терапевтической концентрации.
3. Метаболизм
Замедленный печеночный метаболизм у новорожденных влияет на обработку многих лекарств.
Например, метаболизм препарата парацетамола (ацетаминофена) замедлен у новорожденных из-за
недостаточной активности ферментов печени, что увеличивает риск токсичности при стандартных
дозах.
4. Выведение
Почечная функция у новорожденных замедлена, что влияет на выведение лекарств, очищаемых
почками. Дигоксин, используемый для лечения сердечной недостаточности, имеет длительное
время выведения у новорожденных, требуя осторожности в дозировке и мониторинга уровней в
крови.
Примеры:
•
Амоксициллин: Новорожденным и младенцам может потребоваться более низкая
доза на килограмм веса тела по сравнению с детьми постарше из-за различий в абсорбции и
метаболизме.
•
Гентамицин: Из-за большего объема распределения и замедленного выведения у
новорожденных требуется корректировка дозировки и интервалов между дозами для избежания
токсичности.
•
Парацетамол: Требуется осторожность при назначении новорожденным и
младенцам из-за замедленного метаболизма и риска накопления токсичных метаболитов.
Мониторинг и коррекция терапии:
При назначении лекарств новорожденным и детям важно регулярно проводить мониторинг
эффективности и безопасности терапии, корректировать дозы в зависимости от возраста, веса,
функции почек и печени, и быть готовыми к быстрой адаптации лечения при появлении побочных
эффектов или изменении клинического состояния пациента.
Некоторые лекарственные средства категорически противопоказаны новорожденным из-за их
потенциальной токсичности или из-за недостаточной зрелости органов и систем, необходимых для
метаболизма и выведения этих веществ. Вот примеры таких препаратов и возможные
альтернативы:
1. Тетрациклины (например, доксициклин)
•
Противопоказания: Препараты этой группы могут приводить к нарушениям
развития костей и зубов, а также вызывать необратимое окрашивание зубной эмали.
•
Альтернативы: В зависимости от инфекции могут быть использованы пенициллины
(например, амоксициллин) или макролиды (например, азитромицин) при отсутствии аллергии.
2. Фторхинолоны (например, ципрофлоксацин)
•
Противопоказания: Ассоциированы с риском развития тендинита и разрывов
сухожилий, а также могут негативно влиять на развитие суставного хряща.
•
Альтернативы: Для лечения бактериальных инфекций могут быть выбраны
цефалоспорины третьего поколения (например, цефтриаксон) или аминогликозиды (например,
гентамицин) под строгим контролем.
3. Сульфонамиды (например, сульфаметоксазол)
•
Противопоказания: В первые месяцы жизни могут вызвать ядерную желтуху из-за
конкуренции с билирубином за связывание с альбумином.
•
Альтернативы: В качестве альтернативы для лечения инфекций можно
использовать пенициллины или макролиды в зависимости от возбудителя.
4. Аспирин (ацетилсалициловая кислота)
•
Противопоказания: Связан с риском развития синдрома Рея, редкого, но тяжелого
состояния, поражающего мозг и печень.
•
Альтернативы: Для снижения температуры и облегчения боли рекомендуется
использовать парацетамол (ацетаминофен).
5. Клорамфеникол
•
Противопоказания: Может вызвать “серый синдром” у новорожденных, состояние,
характеризующееся серьезными нарушениями сердечно-сосудистой и нервной систем.
•
Альтернативы: Для лечения серьезных бактериальных инфекций могут быть
использованы альтернативные антибиотики, такие как аминогликозиды или цефалоспорины, в
зависимости от чувствительности возбудителя.
При выборе лекарственных средств для новорожденных важно тщательно оценивать риск-пользу
и предпочитать препараты с доказанной безопасностью и эффективностью для этой возрастной
группы. Всегда консультируйтесь с педиатром или неонатологом перед началом лечения.
2. Классификация, спектр химиотерапевтической активности и нежелательные
лекарственные реакции гликопептидов. Показания к применению.
Гликопептиды — это класс антибактериальных препаратов, эффективных преимущественно
против грамположительных бактерий, включая те, что устойчивы к другим антибиотикам. Они
ингибируют синтез клеточной стенки бактерий, что приводит к их гибели.
Классификация гликопептидов
1.
класса.
Ванкомицин: Наиболее известный и широко используемый представитель этого
2.
3.
4.
5.
Тейкопланин: Часто используется как альтернатива ванкомицину.
Далбаванцин: Относительно новый препарат с удлиненным действием.
Оритаванцин: Еще один новый агент с длительным действием.
Телаванцин: Используется для лечения определенных типов инфекций.
Спектр химиотерапевтической активности
Гликопептиды активны против широкого спектра грамположительных бактерий, включая:
•
•
•
•
Staphylococcus aureus, включая метициллин-резистентные штаммы (MRSA).
Streptococcus spp.
Enterococcus spp., включая ванкомицин-резистентные штаммы (VRE).
Clostridium difficile, особенно ванкомицин, используемый перорально для лечения
колита.
Механизм действия:
Гликопептиды специфически связываются с D-аланил-D-аланиновым терминусом муреиновых
предшественников, которые необходимы для синтеза пептидогликана — основного компонента
клеточной стенки грамположительных бактерий. Это связывание предотвращает дальнейшее
добавление муреиновых мономеров к растущей цепи пептидогликана.
Нежелательные лекарственные реакции
•
Нефротоксичность и ототоксичность, особенно при высоких концентрациях ванкомицина
и при сочетании с другими нефро- или ототоксичными препаратами.
•
“Синдром красного человека” при быстром введении ванкомицина.
•
Флебит на месте инъекции.
•
Аллергические реакции, хотя они встречаются относительно редко.
•
Тромбоцитопения и нейтропения могут развиваться при длительном
использовании.
Показания к применению
•
Тяжелых инфекций, вызванных грамположительными бактериями, в том числе MRSA и
VRE.
•
Инфекций кожи и мягких тканей.
•
Бактериального эндокардита.
•
Остеомиелита.
•
Пневмонии.
•
Колита, ассоциированного с Clostridium difficile, особенно при пероральном
применении ванкомицина.
Лекарственные взаимодействия
•
Сочетание с нефротоксичными препаратами (например, аминогликозидами,
цисплатином) увеличивает риск развития почечной недостаточности.
•
Анестетики могут усиливать гипотензивный эффект, особенно при быстром
введении ванкомицина.
•
Сочетание с другими ототоксичными препаратами (гентамицин,амикацин)
увеличивает риск потери слуха.
Важно мониторить функцию почек и уровни лекарственного средства в крови при использовании
гликопептидов, особенно ванкомицина, для предотвращения токсических эффектов. Также
следует избегать быстрого внутривенного введения для предотвращения “синдрома красного
человека»
3. Клинико-фармакологические подходы к терапии гипертиреоза.
Терапия гипертиреоза, состояния, характеризующегося избыточной секрецией тиреоидных
гормонов щитовидной железой, требует комплексного подхода, учитывающего как симптомы, так
и первопричину заболевания. Клинико-фармакологические подходы к лечению включают
применение нескольких групп препаратов и стратегий:
1. Тиреостатические средства (антитиреоидные препараты)
Эти препараты подавляют синтез тиреоидных гормонов щитовидной железой. К ним относятся:
•
Тиамазол (Метимазол): Ингибирует синтез тиреоидных гормонов, не влияя на уже
синтезированные гормоны.
•
Пропилтиоурацил (ПТУ): Блокирует синтез тиреоидных гормонов и
периферическое превращение тироксина (Т4) в более активный трийодтиронин (Т3). Используется
в первом триместре беременности, так как меньше проходит через плаценту по сравнению с
тиамазолом.
Оба препарата могут вызывать побочные эффекты, включая агранулоцитоз (резкое снижение
количества гранулоцитов в крови) и печеночную токсичность, особенно ПТУ.
2. Бета-адреноблокаторы
Хотя бета-адреноблокаторы не влияют непосредственно на синтез или высвобождение
тиреоидных гормонов, они могут быстро устранять симптомы гипертиреоза, такие как тахикардия,
дрожь, тревожность. Примеры включают:
•
Пропранолол: Эффективен в контроле сердечно-сосудистых симптомов.
•
Атенолол и метопролол: Могут использоваться у пациентов с противопоказаниями
к пропранололу.
3. Радиоактивный йод (I-131)
Этот подход используется для уничтожения части ткани щитовидной железы, производящей
избыток гормонов. Лечение радиоактивным йодом предпочтительно для взрослых и пациентов с
рецидивирующим гипертиреозом после других видов терапии. Основной побочный эффект —
риск развития гипотиреоза, который затем требует пожизненной заместительной терапии
тироксином.
4. Хирургическое лечение
Тиреоидэктомия — удаление части или всей щитовидной железы — может быть рекомендована
при некоторых формах гипертиреоза, особенно при наличии больших узлов или если другие
методы лечения неэффективны или противопоказаны.
Показания к применению
•
Тиреостатические средства и бета-адреноблокаторы обычно являются первой
линией терапии для контроля гипертиреоза.
•
Радиоактивный йод и хирургическое лечение рассматриваются при
непереносимости тиреостатических препаратов, рецидивах заболевания или при наличии
узловатой гиперплазии.
Лекарственные взаимодействия
•
Тиреостатические средства могут взаимодействовать с другими препаратами, влияя
на их метаболизм в печени.
•
Прием бета-адреноблокаторов вместе с другими препаратами, влияющими на
сердце и кровообращение, требует осторожности.
Противопоказания
•
Антитиреоидные препараты противопоказаны при индивидуальной
непереносимости, агранулоцитозе в анамнезе и серьезных нарушениях функции печени.
•
Бета-адреноблокаторы не рекомендуются пациентам с астмой, хроническим
обструктивным заболеванием легких, брадикардией, серьезной сердечной недостаточностью.
•
Радиоактивный йод противопоказан беременным и кормящим женщинам из-за
риска воздействия на плод и новорожденного.
•
Хирургическое лечение имеет типичные хирургические противопоказания,
включая плохой общий статус пациента и высокий анестезиологический риск.
Ситуационная задача 64
Пациентка В., 55 лет поступила в терапевтическое отделение, в плановом порядке, с
диагнозом ИБС, атеросклероз аорты, коронарных артерий. Постоянная фибрилляции
предсердий, тахисистолическая форма. Артериальная гипертензия 2 ст., очень высокого
риска, НК 2Б ст. В анамнезе - язвенная болезнь 12-перстной кишки. Поводом для
госпитализации явились: усиление сердцебиения, слабости, одышки при физической
нагрузке. На момент осмотра состояние средней тяжести, умеренные периферические
отеки, АД – 160/80 мм.рт.ст, ЧСС – 105 в мин, частота пульса 95 в мин, тоны сердца
аритмичные. По данным ЭХО-КГ- Атеросклероз аорты, аортального клапана, ФВ-50%,
ЭКГ – фибрилляция предсердий, гипертрофия левого желудочка. Пациентка амбулаторно
принимала варфарин 1,5 тб (1тб – 2,5 мг), дигоксин 1/2тб утро, метопролол (эгилок) 12,5
мг утро, эналаприл 10 мг утро. При поступлении в стационар дигоксин был отменен,
увеличена доза эгилока - 12,5 мг (утро, вечер) и эналаприла – 10 мг (утро, вечер),
назначен спиронолактон 25 мг в сутки, В связи с показателями МНО (1,79) дозу
варфарина увеличили до 2 тб (5 мг). На фоне проводимой терапии АД стабилизировалось,
дефицит пульса отсутствует, ЧСС – 78, сохраняется мерцательная аритмия, одышка и
периферические отеки сохраняются, но появилась кровоточивость десен при очищении
зубной поверхности. Оцените назначенную терапию в стационаре.
Задание:
• Обязательным ли была отмена сердечных гликозидов, увеличение дозы эгилока до
25 мг? •
Отмена дигоксина: В данном случае отмена дигоксина могла быть связана с риском
развития побочных эффектов, таких как аритмии, особенно при наличии низкого уровня калия в
крови из-за диуретической терапии. Однако учитывая мерцательную аритмию, сердечные
гликозиды могут быть полезными для контроля ЧСС, если нет противопоказаний. Решение об
отмене должно базироваться на тщательном взвешивании рисков и пользы.
•
Увеличение дозы эгилока: Увеличение дозы метопролола до 25 мг два раза в день
может быть оправдано для более эффективного контроля ЧСС при фибрилляции предсердий и
улучшения симптомов НК. Метопролол также будет полезен для управления высоким кровяным
давлением.
• Почему была увеличена доза варфарина, необходим ли срочный контроль МНО и
проведение других методов оценки его безопасности у данного больного. Какие
лекарственные средства можно предложить в качестве альтернативы, необходим
ли больному постоянный прием антикоагулянтов? •
Увеличение дозы варфарина было
направлено на достижение целевого уровня МНО (Международное Нормализованное Отношение)
для антикоагулянтной терапии при фибрилляции предсердий, чтобы минимизировать риск
тромбоэмболических осложнений. Целевой диапазон МНО обычно составляет 2,0-3,0 для
большинства состояний, включая фибрилляцию предсердий. Кровоточивость десен может быть
признаком избыточной антикоагуляции, что подчеркивает необходимость срочного контроля
МНО и возможной коррекции дозы варфарина.
•
Альтернативы варфарину: В качестве альтернативы можно рассмотреть новые
оральные антикоагулянты (НОАК), такие как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан,
которые имеют преимущества в виде фиксированных дозировок и меньшего числа лекарственных
взаимодействий. Однако выбор должен учитывать почечную функцию, возможные
взаимодействия с другими препаратами и стоимость лечения.
• С учетом сохраняющихся признаков недостаточности, проведите коррекцию
диуретической терапии в стационаре. •
Спиронолактон уже назначен, что является разумным
выбором при лечении сердечной недостаточности с сохраненной функцией левого желудочка,
поскольку это антагонист альдостерона, который может предотвращать ремоделирование сердца.
Однако, учитывая сохраняющиеся периферические отеки, может потребоваться коррекция или
добавление петлевого диуретика (например, фуросемида) для усиления диуретического эффекта.
Важно мониторить функцию почек и уровни электролитов, особенно калия, при коррекции
диуретической терапии.
Экзаменационный билет № 77
1. Понятие о лекарственном взаимодействии. Виды взаимодействия:
фармацевтическое, фармакокинетическое, фармакодинамическое. Примеры.
Лекарственное взаимодействие возникает, когда одно лекарство влияет на активность,
эффективность или токсичность другого при их совместном применении. Эти взаимодействия
могут изменять ожидаемый эффект лекарств, что иногда приводит к нежелательным последствиям
или повышает терапевтическую эффективность. Лекарственные взаимодействия
классифицируются на фармацевтические, фармакокинетические и фармакодинамические.
Фармацевтическое взаимодействие
Этот тип взаимодействия происходит до того, как лекарство попадает в организм, часто
вследствие смешивания препаратов в одном контейнере или шприце.
Пример: Смешивание нитроглицерина и гепарина в одном инфузионном растворе может привести
к инактивации нитроглицерина из-за адсорбции его на поверхность пластикового контейнера
инфузии. Результатом такого взаимодействия является снижение эффективности нитроглицерина,
который используется для облегчения симптомов стенокардии.
Фармакокинетическое взаимодействие
Фармакокинетические взаимодействия происходят на этапе абсорбции, распределения,
метаболизма или выведения лекарственного вещества, изменяя его концентрацию в организме.
•
Абсорбция: Антациды, содержащие магний гидроксид или алюминий гидроксид,
могут снижать абсорбцию тетрациклинов, что уменьшает их антибактериальную эффективность.
Это связано с образованием нерастворимых комплексов между антацидами и тетрациклинами в
желудочно-кишечном тракте.
•
Распределение: Варфарин и аспирин оба связываются с белками плазмы крови. При
одновременном приеме аспирин может вытеснять варфарин из связи с белками, увеличивая его
активную фракцию и риск кровотечения.
•
Метаболизм: Ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин или кетоконазол, могут
замедлять метаболизм лекарств, метаболизируемых этим ферментом (например, статинов), что
увеличивает риск их побочных эффектов, включая миопатию.
•
Экскреция: Лекарства, снижающие кислотность мочи, например, витамин С
(аскорбиновая кислота), могут замедлять выведение амфетаминов, увеличивая их стимулирующее
действие и токсичность.
Фармакодинамическое взаимодействие
Фармакодинамические взаимодействия происходят, когда два лекарства влияют на одни и те же
или взаимосвязанные фармакологические цели, усиливая или ослабляя действие друг друга.
•
Синергия: Комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты (Аугментин)
усиливает антибактериальное действие за счет того, что клавулановая кислота ингибирует беталактамазы, ферменты бактерий, разрушающие амоксициллин.
•
Антагонизм: Сочетание бактериостатического антибиотика (например,
тетрациклин) с бактерицидным (например, пенициллин) может снижать эффективность
последнего, поскольку бактерицидное действие зависит от активного деления бактерий, что
подавляется бактериостатическим агентом.
•
Увеличение токсичности: Одновременное применение КОК (комбинированных
оральных контрацептивов) и табачного дыма (курение) увеличивает риск тромбозов и сердечнососудистых осложнений.
2. Фармакодинамические эффекты, классификация и нежелательные
лекарственные реакции блокаторов медленных кальциевых каналов
дигидропиридинового ряда.
Блокаторы медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда (ДГП-БМКК) — это
группа лекарственных средств, которые используются для лечения гипертонии, стенокардии и
некоторых других состояний, связанных с сердечно-сосудистой системой. Они действуют,
блокируя кальциевые каналы типа L на клеточных мембранах, что приводит к снижению притока
ионов кальция в клетки, расслаблению гладких мышц сосудов и, как следствие, к снижению
артериального давления.
Фармакодинамические эффекты
•
Вазодилатация: Расслабление гладких мышц сосудов, особенно артериол, что
снижает периферическое сосудистое сопротивление и артериальное давление.
•
Снижение нагрузки на сердце: Уменьшение артериального давления приводит к
снижению послесердечной нагрузки на сердце, что полезно при стенокардии и сердечной
недостаточности.
•
Уменьшение потребности миокарда в кислороде: За счет вазодилатации и
снижения нагрузки на сердце улучшается баланс между потребностью миокарда в кислороде и его
поступлением.
Классификация
Первое поколение
•
Нифедипин: Один из первых представителей класса с коротким полупериодом
действия, что требует частого приема в течение дня. Использование нифедипина в
быстродействующих формах может приводить к резким колебаниям артериального давления и
рефлекторной тахикардии.
Второе поколение
•
Амлодипин: Обладает более длительным периодом действия и лучшей
переносимостью, что позволяет принимать его один раз в день. Меньше влияет на сердечный ритм
по сравнению с представителями первого поколения.
•
Фелодипин
•
Израдипин
•
Никардипин
•
Нисолдипин
Эти препараты обладают улучшенной селективностью в отношении сосудов и меньшим риском
нежелательных кардиологических эффектов.
Третье поколение
•
•
•
•
Лерканидипин
Манидипин
Барнидипин
Клептидипин
Препараты третьего поколения характеризуются ещё более высокой селективностью к сосудистым
кальциевым каналам, ещё более длительным действием и улучшенным профилем безопасности.
Эти свойства делают их предпочтительными для длительного контроля артериального давления,
минимизируя риск побочных эффектов и улучшая соблюдение режима лечения пациентами.
Лекарственные взаимодействия
•
С бета-блокаторами: Могут усилить гипотензивный эффект, но прием бетаблокаторов вместе с нифедипином требует осторожности из-за риска развития тахикардии.
•
С препаратами, метаболизирующимися через CYP3A4: Нифедипин может
увеличивать концентрации лекарственных средств, метаболизируемых с помощью фермента
CYP3A4 (например, статинов), что повышает риск их побочных эффектов.
•
С грейпфрутом и его соком: Грейпфрутовый сок может увеличивать
биодоступность некоторых ДГП-БМКК, усиливая их эффект и риск побочных действий.
Противопоказания
•
Тяжелая гипотензия: Использование ДГП-БМКК противопоказано при
существенно пониженном артериальном давлении.
•
Нестабильная стенокардия: Некоторые ДГП-БМКК, особенно нифедипин в
быстродействующих формах, могут усугубить симптомы.
•
Беременность и лактация: Применение ДГП-БМКК во время беременности и
кормления грудью требует осторожности и должно осуществляться только по строгим
показаниям.
Нежелательные лекарственные реакции
•
Отеки нижних конечностей: Обусловлены вазодилатацией периферических
сосудов.
•
Головная боль, покраснение лица из-за расширения сосудов.
•
Учащенное сердцебиение (тахикардия) как реакция на вазодилатацию и снижение
АД.
•
Запор, особенно у пожилых пациентов, принимающих некоторые виды ДГПБМКК, например, верапамил.
При назначении блокаторов медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда важно
учитывать потенциальные лекарственные взаимодействия, противопоказания и возможные
побочные эффекты, чтобы максимизировать пользу от терапии и минимизировать риски.
3. Клинико-фармакологические подходы к назначению витаминов и
коферментных препаратов.
Клинико-фармакологические подходы к назначению витаминов и коферментных препаратов
обусловлены необходимостью коррекции дефицита этих веществ, оптимизации метаболических
процессов, улучшения функционального состояния организма и предотвращения развития
различных заболеваний.Основные принципы:
1. Оценка состояния пациента и диагностика дефицита
Перед назначением витаминов и коферментов важно точно определить, есть ли дефицит этих
веществ у пациента, и определить его причины. Это может потребовать проведения лабораторных
исследований (например, уровней витаминов в крови, маркеров дефицита железа при анемии и
т.д.) и оценки клинических симптомов.
2. Индивидуализация подхода
Выбор конкретных препаратов, их дозировки и продолжительности курса должны учитывать
индивидуальные особенности пациента, включая возраст, пол, наличие сопутствующих
заболеваний, текущее питание и образ жизни.
3. Коррекция дефицита и поддержание нормального уровня
Назначение витаминов и коферментных препаратов может быть направлено на коррекцию
существующего дефицита или на поддержание оптимального уровня этих веществ в организме,
особенно у лиц с повышенным риском их дефицита.
4. Сочетание с изменением образа жизни
Для достижения лучшего эффекта витаминотерапия часто сочетается с рекомендациями по
изменению образа жизни, включая диету, физическую активность и отказ от вредных привычек.
5. Профилактика и лечение
Витамины и коферментные препараты могут назначаться как для профилактики, так и для лечения
различных состояний – от авитаминозов и метаболических нарушений до поддержки организма
при хронических заболеваниях и в период восстановления.
6. Комбинированное применение
Часто для достижения максимального эффекта требуется комбинирование различных витаминов и
коферментных препаратов, что позволяет усилить их взаимодействие и достигнуть комплексного
воздействия на метаболические процессы в организме.
7. Мониторинг и оценка эффективности
Важно регулярно оценивать эффективность терапии, контролировать состояние пациента и при
необходимости корректировать лечение на основе полученных результатов и изменений в
состоянии здоровья.
8. Осторожность при использовании
Необходимо учитывать возможные побочные эффекты и взаимодействия витаминов и
коферментных препаратов с другими лекарствами, особенно при их длительном применении и в
больших дозах.
Примеры:
1. Дефицит витамина D и остеопороз
•
Подход: При диагностировании остеопороза или высоком риске его развития, а
также при наличии низкого уровня витамина D в крови, назначают добавки витамина D и кальция.
•
Пример: Кальциферол (витамин D3) в дозе 800-2000 МЕ в сутки в комбинации с
кальцием в дозе 500-1200 мг в сутки.
2. Анемия и дефицит витамина B12
•
Подход: При диагностике мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом
витамина B12, назначают инъекции цианокобаламина.
•
Пример: Цианокобаламин внутримышечно, начиная с дозы 1000 мкг в день в
течение первой недели, затем переходят на поддерживающую терапию в дозе 1000 мкг один раз в
месяц.
3. Диабетическая нейропатия и альфа-липоевая кислота
•
Подход: Альфа-липоевая кислота (тиоктовая кислота) применяется для лечения и
профилактики диабетической нейропатии благодаря своим антиоксидантным свойствам и
способности улучшать нервную проводимость.
•
Пример: Альфа-липоевая кислота в дозе 600 мг в сутки.
4. Реабилитация после инфаркта миокарда и витамин E
•
Подход: Витамин E (альфа-токоферол) в некоторых исследованиях показал эффект
в снижении окислительного стресса у пациентов после инфаркта миокарда, однако его назначение
должно быть осторожным и взвешенным из-за смешанных данных о пользе и вреде.
•
Пример: Витамин E в низких дозах (не более 400 МЕ в сутки), если нет
противопоказаний.
Ситуационная задача 77
Больной К., 54 лет, курильщик, длительно страдает хроническим бронхитом. В течение
последней недели после переохлаждения усилился кашель, по утрам отделяется до 50 мл
слизисто-гнойной мокроты, субфебрильная лихорадка. В анамнезе: язвенная болезнь,
аллергический шок на пенициллин. Анализ крови: НЬ-120 г/л, лейкоциты 9,6х109/л, СОЭ 25 мм/ч.
Из мокроты высеян зеленящий стафилококк, чувствительный к ампициллину, цефотаксиму,
гентамицину, карбенициллину, диклоксациллину, цефаперазону, оксациллину.
Диагноз: Хронический бронхит в фазе обострения.
• Клинико-фармакологические подходы к терапии в данном случае.
1.Антибиотикотерапия: Исходя из чувствительности зеленящего стафилококка, рациональным
выбором будут цефалоспорины второго (цефотаксим) или третьего поколения (цефаперазон), а
также аминогликозиды (гентамицин). Однако гентамицин из-за своей ототоксичности и
нефротоксичности обычно используется в стационарных условиях и при тяжелых инфекциях.
2.
Облегчение симптомов: Для уменьшения кашля и улучшения отхождения мокроты могут
быть назначены муколитики (например, амброксол) и отхаркивающие средства.
3.
Поддержание функции дыхания: Бронходилататоры (например, сальбутамол) могут быть
использованы для облегчения дыхания, если у пациента наблюдаются бронхоспазмы или одышка.
• Предложите рациональную фармакотерапию.
1.
Антибиотик: Цефотаксим или цефаперазон, учитывая широкий спектр действия и
хорошую переносимость. Цефотаксим может быть предпочтительнее из-за меньшего риска
дисбактериоза и других побочных эффектов. Дозировка подбирается индивидуально в
зависимости от тяжести состояния.
2.
Муколитик: Амброксол 30 мг 3 раза в день для улучшения отхождения мокроты.
3.
Бронходилататор: Сальбутамол в виде ингаляций при появлении признаков обструкции
бронхов.
• Эффективность и безопасность предложенной антибиотикотерапии.
1. Эффективность: Цефотаксим или цефаперазон эффективны против зеленящего стафилококка,
что подтверждено результатами антибиограммы. Правильный выбор антибиотика должен
привести к быстрому улучшению клинических симптомов.
2. Безопасность: Цефалоспорины, в целом, хорошо переносятся. Однако у пациентов с аллергией
на пенициллины может существовать перекрестная аллергия на цефалоспорины, хотя риск
невелик, особенно с цефалоспоринами второго и третьего поколений. Важно тщательно
мониторить состояние пациента на предмет развития аллергических реакций. Гентамицин изза своей потенциальной нефро- и ототоксичности следует использовать с осторожностью,
особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями почек.
Экзаменационный билет № 90
1. Связывание лекарственных средств с белками крови. Факторы, влияющие на
связывание. Примеры.
Связывание лекарственных средств с белками плазмы крови является важным фактором,
влияющим на их фармакокинетику, включая распределение, метаболизм и экскрецию. Связанные
с белками молекулы лекарства остаются в кровотоке, тогда как несвязанные (свободные)
молекулы могут проникать в ткани, подвергаться метаболизму и выводиться из организма.
Факторы, влияющие на связывание лекарств с белками крови:
1.
Концентрация белка: Уменьшение количества белков плазмы, например, при
гипопротеинемии, может снижать общее связывание лекарственного средства, увеличивая его
свободную фракцию.
2.
Конкуренция за связывающие сайты: Если два лекарства связываются с одними и
теми же белками плазмы, они могут конкурировать за связывание, увеличивая свободную
фракцию одного или обоих препаратов, что может привести к усилению их эффектов или
повышению токсичности.
3.
Изменения в структуре белка: Некоторые заболевания могут изменять структуру
или функцию белков плазмы, влияя на их способность связывать лекарства.
4.
Физико-химические свойства лекарства: Липофильность, заряд, молекулярный
размер и конфигурация молекулы лекарства могут влиять на ее способность связываться с
белками.
Примеры:
1.
Варфарин: Высоко связывается с альбумином плазмы крови (более 97%).
Конкурентное вытеснение другими лекарствами, такими как фенитоин или аспирин, может
значительно увеличить его свободную фракцию, риск кровотечений.
2.
Диазепам: Также высоко связывается с белками плазмы. У пациентов с
пониженным уровнем альбумина, например, при хронической печеночной недостаточности,
может наблюдаться повышенная концентрация свободного диазепама и более выраженный
эффект.
3.
Фенитоин: Его связывание с белками изменяется при наличии других лекарств,
конкурирующих за связывание с белками плазмы, что требует тщательного мониторинга уровней
фенитоина в крови, чтобы избежать токсичности.
2. ГКС. Фармакодинамика и фармакокинетика. Показания и противопоказания.
Нежелательные лекарственные реакции при системной глюкокортикостероидной
терапии.
Глюкокортикостероиды (ГКС) — это класс стероидных гормонов, которые имеют широкий спектр
действия на метаболизм, иммунную систему и воспалительные процессы. ГКС используются в
медицине как для системного, так и для местного применения, обладая мощным
противовоспалительным и иммунодепрессивным действием.
Фармакодинамика
ГКС действуют на целевые клетки путем проникновения через клеточные мембраны и связывания
с глюкокортикоидными рецепторами в цитоплазме. Комплекс гормон-рецептор перемещается в
ядро клетки и влияет на транскрипцию определенных генов, что приводит к:
•
Уменьшению выработки воспалительных медиаторов (цитокинов,
простагландинов).
•
Подавлению функции лейкоцитов и тканевых макрофагов.
•
Снижению проницаемости капилляров и отека тканей.
•
Ингибированию функции лимфоцитов и иммунного ответа.
Фармакокинетика
ГКС хорошо абсорбируются при пероральном приеме. Их метаболизм происходит в печени, а
выводятся они в основном почками. Различные препараты ГКС имеют разный полупериод
действия, что влияет на их дозировку и частоту приема.
Классификация
ГКС классифицируются по продолжительности действия на:
•
Краткодействующие: гидрокортизон, кортизон.
•
Средней продолжительности действия: преднизолон, метилпреднизолон,
триамцинолон.
•
Длительного действия: дексаметазон, бетаметазон.
Показания
•
Системные заболевания соединительной ткани (например, системная красная
волчанка).
•
Тяжелые аллергические реакции и ангионевротический отек.
•
Аутоиммунные заболевания (например, ревматоидный артрит).
•
Острые и хронические воспалительные заболевания ЖКТ (например, болезнь
Крона, язвенный колит).
•
Профилактика и лечение отторжения трансплантата.
•
Заместительная терапия при адренокортикальной недостаточности.
Противопоказания
•
Системные грибковые инфекции.
•
Непосредственный период после вакцинации живыми вакцинами.
•
Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
•
С осторожностью при сахарном диабете, остеопорозе, гипертонии, язвенной
болезни ЖКТ, тяжелых формах психических расстройств.
Лекарственные взаимодействия
•
Усиление действия ГКС при сочетании с НПВП может увеличить риск язвенных
поражений ЖКТ.
•
ГКС могут уменьшать эффективность гипогликемических препаратов,
антигипертензивных средств.
•
Применение ГКС с диуретиками может усилить выведение калия из организма.
Нежелательные лекарственные реакции при системной глюкокортикостероидной терапии
•
•
•
•
•
•
•
Повышение артериального давления, задержка жидкости в организме.
Увеличение риска инфекций.
Сахарный диабет, остеопороз.
Повышенная утомляемость, бессонница, изменения настроения.
Синдром Кушинга при длительной терапии.
Мышечная слабость, атрофия мышц.
Повышение массы тела, перераспределение жировых отложений.
Оценка эффективности ГКС
1.
Улучшение клинических симптомов: Это может включать снижение боли,
улучшение функции пораженных органов (например, улучшение дыхания при астме), уменьшение
отеков и других признаков воспаления.
2.
Лабораторные показатели: Уменьшение уровней воспалительных маркеров в крови,
таких как С-реактивный белок (СРБ) и скорость оседания эритроцитов (СОЭ), может указывать на
снижение активности воспалительного процесса.
3.
Инструментальные исследования: Улучшение результатов рентгеновских снимков,
МРТ или других образовательных исследований может свидетельствовать об уменьшении
воспаления или улучшении состояния тканей.
Оценка безопасности ГКС
1.
Побочные эффекты: Регулярный мониторинг на наличие побочных эффектов, таких
как повышение артериального давления, увеличение массы тела, изменения настроения, сахарный
диабет, остеопороз и другие, помогает вовремя корректировать дозу или схему приема ГКС.
2.
Профилактика осложнений: Назначение добавок кальция и витамина D, а также
бисфосфонатов для профилактики остеопороза у пациентов на длительной терапии ГКС;
использование препаратов для защиты желудочно-кишечного тракта, если есть риск развития
язвенной болезни.
3.
Лабораторный мониторинг: Регулярное измерение уровней глюкозы в крови,
липидного профиля, артериального давления и других показателей для своевременного выявления
метаболических нарушений.
4.
Дозировка и длительность терапии: Стремление к использованию минимально
эффективной дозы на как можно более короткий период для уменьшения риска побочных
эффектов.
Особые меры предосторожности
•
Вакцинация: Избегать живых вакцин у пациентов на ГКС из-за подавленного
иммунного ответа.
•
Инфекционные заболевания: Быть бдительными к возможному маскированию
симптомов инфекций и задержке восстановления из-за иммуносупрессивного действия ГКС.
3. Клинико-фармакологические подходы лечения гастроэзофагеальной рефлюксной
болезни. Выбор лекарственных средств. Оценка эффективности и безопасности
терапии.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — это состояние, при котором содержимое
желудка регулярно попадает обратно в пищевод, вызывая симптомы, такие как изжога,
регургитация и дискомфорт в верхней части живота. Лечение ГЭРБ направлено на снижение
кислотности желудочного сока, улучшение моторики ЖКТ и защиту слизистой оболочки
пищевода.
Клинико-фармакологические подходы к лечению ГЭРБ
1.
Изменение образа жизни: Снижение веса, избегание пищи и напитков, которые
могут усугублять симптомы (например, жирная пища, кофе, алкоголь), отказ от курения,
избегание приема пищи перед сном.
2.
Антациды: Нейтрализуют желудочную кислоту и обеспечивают быстрое, но
кратковременное облегчение симптомов. Примеры включают магния гидроксид и алюминия
гидроксид.
3.
Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов (H2-блокаторы): Снижают выработку
желудочной кислоты. Примеры: ранитидин, фамотидин. Однако в некоторых странах ранитидин
был отозван из-за потенциальных проблем безопасности.
4.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП): Эффективны в уменьшении выработки
желудочной кислоты и используются как основа лечения ГЭРБ. Примеры включают омепразол,
эзомепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол.
5.
Прокинетики: Улучшают моторику ЖКТ и ускоряют опорожнение желудка.
Пример: домперидон.
Выбор лекарственных средств
Легкая ГЭРБ
Симптомы: Эпизодическая изжога и регургитация, не влияющие значительно на качество жизни
пациента.
1.
Изменения образа жизни и диеты: Избегание продуктов и обстоятельств,
провоцирующих симптомы (жирная пища, кофе, алкоголь, курение, плотный прием пищи перед
сном).
2.
Антациды: Нейтрализуют желудочную кислоту и обеспечивают быстрое
облегчение симптомов. Например, препараты на основе магния гидроксида или алюминия
гидроксида.
3.
Блокаторы H2-рецепторов: При неэффективности антацидов или при
необходимости более длительного контроля симптомов. Например, фамотидин или ранитидин.
Умеренная ГЭРБ
Симптомы: Частые эпизоды изжоги и регургитации, влияющие на качество жизни, возможно
наличие легкого эзофагита.
1.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП): Являются золотым стандартом лечения
ГЭРБ благодаря их высокой эффективности в снижении кислотности желудочного содержимого.
Назначаются на курс от 4 до 8 недель. Примеры включают омепразол, лансопразол, эзомепразол,
пантопразол и рабепразол. ИПП предпочтительнее всего для пациентов с умеренными и тяжелыми
формами ГЭРБ.
2.
Продолжение изменений образа жизни.
Тяжелая ГЭРБ
Симптомы: Постоянная изжога и регургитация, наличие эрозивного эзофагита, симптомы
внезапного дыхания, такие как хронический кашель, астма, вызванные рефлюксом.
1.
ИПП в высоких дозах: Могут быть назначены в двойной дозе для управления
тяжелыми симптомами или эрозивным эзофагитом.
2.
Прокинетические средства: В некоторых случаях могут добавляться для улучшения
моторики ЖКТ и ускорения опорожнения желудка. Например, домперидон или метоклопрамид.
3.
Алгинаты (например, Гевискон): Образуют защитный барьер на поверхности
желудочного содержимого, предотвращая его рефлюкс в пищевод.
4.
Хирургическое лечение: В случаях, когда консервативное лечение неэффективно,
может быть рассмотрена антирефлюксная хирургия, такая как фундопликация по Ниссену.
Лекарственные взаимодействия
•
ИПП и другие лекарства: ИПП могут влиять на метаболизм лекарств,
метаболизируемых через систему цитохрома P450, особенно CYP2C19. Например, омепразол
может повышать уровни варфарина, циклоспорина, фенитоина и других препаратов, увеличивая
риск их токсичности.
•
Блокаторы H2-рецепторов: Ранитидин и фамотидин могут взаимодействовать с
некоторыми препаратами, метаболизируемыми в печени, хотя это менее выражено по сравнению с
ИПП.
•
Антациды: Могут уменьшать абсорбцию ряда других лекарственных средств, таких
как тетрациклины, фторхинолоны, и железосодержащие препараты, из-за физического
взаимодействия в желудочно-кишечном тракте.
Противопоказания
•
ИПП и блокаторы H2-рецепторов: Не рекомендуется применение у пациентов с
известной гиперчувствительностью к этим препаратам. Также следует с осторожностью
применять у пациентов с тяжелыми печеночными нарушениями.
•
Антациды: Не рекомендуются при значительном почечном нарушении, особенно
содержащие магний, которые могут вызвать гипермагниемию.
Побочные эффекты
•
ИПП: Долгосрочное применение ассоциировано с повышенным риском костных
переломов, дефицита витамина B12, магния, кальция, развитием пневмонии и кишечных
инфекций, включая Clostridium difficile.
•
Блокаторы H2-рецепторов: Могут вызывать головные боли, запоры или диарею,
усталость, но эти эффекты встречаются относительно редко.
•
Антациды: Длительное использование может привести к нарушениям баланса
электролитов, особенно при почечной недостаточности; алюминийсодержащие антациды могут
вызывать запор, а магнийсодержащие — диарею.
Оценка эффективности и безопасности терапии
Эффективность оценивается по уменьшению или исчезновению симптомов ГЭРБ, улучшению
качества жизни пациента и заживлению эрозий слизистой оболочки пищевода, если они были.
Безопасность терапии включает мониторинг на наличие побочных эффектов:
•
Антациды могут вызывать диарею или запоры и влиять на абсорбцию других
лекарственных средств.
•
Длительное использование H2-блокаторов и ИПП связано с повышенным риском
инфекций ЖКТ, дефицитом витамина B12, магния, кальция, и возможно, увеличением риска
переломов костей.
•
ИПП также могут взаимодействовать с другими препаратами, метаболизируемыми
с помощью системы цитохрома P450.
Ситуационная задача 90
Больной Г., 48 лет, бригадир химзавода, обратился к врачу поликлиники с жалобами
на резкие сжимающие боли за грудиной, которые распространяются в левое плечо и
эпигастральную область. Подобные боли возникли впервые, по дороге на работу. Больной
обратился к врачу. В прошлом болел пневмонией. Курит, спиртными напитками не
злоупотребляет.
Объективно: кожные покровы бледные, влажные. Цианоз губ. В легких дыхание
везикулярное, хрипов нет. Пульс 92 уд./мин., ритмичный, удовлетворительного
наполнения. АД – 155/80 мм рт. ст. Границы сердца: правая – по правому краю грудины,
левая – на 1 см кнаружи от левой срединно-ключичной линии. Тоны сердца приглушены,
шумов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не пальпируются.
Результаты дополнительного обследования: ЭКГ: картина острого инфаркта миокарда.
Общий анализ крови: эритроциты – 4,5х1012, лейкоциты – 10,5х109, э. – 0, п. – 6, сегм. –
65, л. – 22, м. – 7, СОЭ – 10 мм/ч. Свертываемость крови – 3 мин. ПТИ – 100%. СРБ+,
КФК – 2,4 ммоль/гл, АСТ – 26 Е/л, АЛТ – 18 Е/л.
Задание:
1. Предположительный диагноз. Провести дифференциальную
диагностику. Наметить план обследования.
Предположительный диагноз: Острый инфаркт миокарда (ОИМ).
Дифференциальная диагностика должна включать:
•
Стенокардия: Хотя симптомы могут быть похожи, для стенокардии характерно
быстрое облегчение боли после приема нитроглицерина и отсутствие изменений на ЭКГ,
указывающих на ОИМ.
•
Перикардит: Воспаление перикарда может вызывать боль в груди, однако ЭКГизменения и клиническая картина обычно отличаются.
•
Пульмонологические заболевания: Такие как пневмония и плеврит, могут вызывать
боль в груди, но обычно сопровождаются другими симптомами (например, лихорадкой, кашлем) и
характерными изменениями на рентгене грудной клетки.
План обследования:
•
Повторная ЭКГ: Для отслеживания динамики изменений, характерных для ОИМ.
•
Эхокардиография: Для оценки функции миокарда и наличия зон сниженной
подвижности стенок.
•
Коронарография: Для оценки проходимости коронарных артерий.
•
Анализы крови: Повторные измерения уровней кардиоспецифических ферментов
(тропонинов, КФК-МВ) для подтверждения диагноза ОИМ и оценки его масштабов.
•
Тесты на свертываемость крови: Важны для пациентов, которым планируется
терапия антитромботическими препаратами.
2. Предложите фармакотерапию. Методы оценки эффективности и
безопасности назначенной фармакотерапии.
Фармакотерапия ОИМ должна начинаться как можно скорее и включать:
•
Антитромботическая терапия: Аспирин (нагрузочная доза - 162-325 мг, затем
поддерживающая - 75-100 мг) и клопидогрель или тикагрелор в качестве антиагрегантной
терапии.
•
Антикоагулянты: Гепарин или низкомолекулярные гепарины для предотвращения
образования новых тромбов.
•
Бета-блокаторы: Для снижения потребности миокарда в кислороде, снижения
частоты сердечных сокращений и артериального давления.
•
Ингибиторы АПФ или сартаны: Для снижения послесердечной нагрузки и
профилактики ремоделирования сердца после ОИМ.
•
Статины: Для управления уровнем липидов и стабилизации атеросклеротических
бляшек.
•
Нитраты: Для облегчения стенокардической боли, если она присутствует.
Методы оценки эффективности и безопасности фармакотерапии
Оценка эффективности:
•
•
ферментов.
•
Уменьшение или исчезновение боли за грудиной.
Улучшение показателей ЭКГ и нормализация уровней кардиоспецифических
Отсутствие признаков прогрессирования сердечной недостаточности.
Оценка безопасности:
•
Мониторинг побочных эффектов, включая кровотечения (особенно при
использовании антикоагулянтов и антиагрегантов), гипотензию, брадикардию (при использовании
бета-блокаторов) и изменения лабораторных показателей (функция печени, свертываемость
крови).
•
Регулярное наблюдение за динамикой артериального давления, частоты сердечных
сокращений и общего состояния пациента.
Важно подчеркнуть, что лечение ОИМ требует комплексного подхода, включая не только
фармакотерапию, но и потенциальное инвазивное вмешательство (например, чрескожное
коронарное вмешательство), а также постоянное мониторинг состояния пациента.
Экзаменационный билет № 103
1. Взаимодействие лекарственных препаратов с рецепторами. Понятие аффинитета.
Агонисты, антагонисты, частичные агонисты рецепторов, антагонисты с собственной
активностью. Примеры.
Фармакологические эффекты лекарственных средств
Фармакологические эффекты лекарственных средств — это конкретные изменения в физиологии
организма, вызванные лекарствами. Они могут включать терапевтические эффекты,
предназначенные для лечения или профилактики заболеваний, а также побочные эффекты.
Понятие аффинитета
Аффинитет — это способность лекарственного средства связываться с рецептором. Высокий
аффинитет означает, что лекарство может эффективно связываться с рецепторами даже при
низких концентрациях.
Агонисты
Агонисты — это вещества, которые связываются с рецепторами и активируют их, вызывая
биологический ответ.
•
Пример: Морфин — агонист опиоидных рецепторов, обеспечивающий
обезболивающий эффект.
Антагонисты
Антагонисты — это вещества, которые связываются с рецепторами, но не активируют их, тем
самым блокируя действие агонистов.
•
Пример: Налоксон блокирует опиоидные рецепторы, обращая вспять эффекты
опиоидов, таких как морфин.
Частичные агонисты
Частичные агонисты — это вещества, которые связываются с рецепторами и частично активируют
их, не вызывая полный ответ, как полные агонисты.
•
Пример: Бупренорфин — частичный агонист опиоидных рецепторов,
используемый для лечения боли и зависимости от опиоидов.
Антагонисты с собственной активностью
Антагонисты с собственной активностью (иногда называемые инверсными агонистами) — это
вещества, которые связываются с рецепторами и активируют их в обратном направлении, чем
обычные агонисты, часто приводя к противоположному эффекту.
•
Пример: Флумазенил является антагонистом бензодиазепиновых рецепторов и
используется для обращения вспять седативные эффекты бензодиазепинов.
Понимание этих понятий помогает разработчикам лекарств выбирать молекулы с желаемым
профилем действия для лечения различных состояний и расстройств. Это также важно для
клиницистов при выборе лекарственной терапии, чтобы максимизировать терапевтический эффект
и минимизировать риски побочных действий.
2. Классификация противовирусных препаратов. Механизмы действия. Показания к
применению.
Классификация противовирусных препаратов основана на их механизме действия и вирусах,
против которых они наиболее эффективны. Эти лекарства играют ключевую роль в лечении и
профилактике вирусных инфекций, включая грипп, ВИЧ, гепатит и другие.
Классификация и механизмы действия:
1.
Ингибиторы нуклеозидной и ненуклеозидной обратной транскриптазы (ННОТ и
ННИОТ):
•
Механизм действия: Блокируют активность обратной транскриптазы ВИЧ,
предотвращая превращение РНК вируса в ДНК.
•
Показания: Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции.
•
Примеры: Зидовудин (ННОТ), Эфавиренц (ННИОТ).
2.
Ингибиторы протеазы:
•
Механизм действия: Блокируют вирусную протеазу, фермент, необходимый для
сборки и созревания вирусных частиц.
•
Показания: Лечение ВИЧ-инфекции.
•
Примеры: Лопинавир, Ритонавир.
3.
Прямодействующие противовирусные препараты против гепатита С (ПДПП):
•
Механизм действия: Напрямую блокируют различные этапы жизненного цикла
вируса гепатита С.
•
Показания: Лечение хронического гепатита С.
•
Примеры: Софосбувир, Ледипасвир.
4.
Ингибиторы нейраминидазы:
•
Механизм действия: Блокируют фермент нейраминидазу, что препятствует выходу
новых вирусных частиц из инфицированных клеток.
•
Показания: Лечение и профилактика гриппа типов A и B.
•
Примеры: Осельтамивир, Занамивир.
5.
Ингибиторы вирусного входа и слияния:
•
Механизм действия: Препятствуют проникновению вируса в клетку или его
слиянию с клеточной мембраной.
•
Показания: Лечение ВИЧ-инфекции.
•
Примеры: Энфувиртид (блокирует слияние), Маравирок (ингибитор входа).
6.
Интерфероны:
•
Механизм действия: Стимулируют иммунную систему для борьбы с вирусом,
увеличивая антивирусный ответ.
•
Показания: Лечение гепатита B и C, рассеянного склероза.
•
Примеры: Интерферон альфа-2а, Интерферон альфа-2b.
7.
Противовирусные препараты против герпеса:
•
Механизм действия: Ингибируют ДНК-полимеразу вируса герпеса, препятствуя
тем самым репликации вирусной ДНК.
•
Показания: Лечение и профилактика инфекций, вызванных вирусами герпеса,
включая герпес простого типа 1 и 2, вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса, а также
цитомегаловирус.
•
Примеры: Ацикловир, Валацикловир, Фамцикловир, Ганцикловир.
8.
Блокаторы М2-каналов гриппа А:
•
Механизм действия: Блокируют ионные каналы М2 вируса гриппа типа А, что
препятствует разрыву вирусной оболочки и выходу вирусного РНК в клетку хозяина,
необходимых для репликации вируса.
•
Показания: Профилактика и лечение гриппа типа А.
•
Примеры: Амантадин, Римантадин.
9.
Интерфероногены:
•
Механизм действия: Интерфероногены стимулируют организм к производству
интерферонов — белков, имеющих противовирусную активность, участвующих в модуляции
иммунного ответа. Эти препараты активируют естественные механизмы защиты организма,
усиливая его способность бороться с вирусной инфекцией.
•
Показания: Применяются для лечения и профилактики различных вирусных
заболеваний, включая гепатиты, некоторые формы рака, вирусные инфекции дыхательных путей.
Также могут использоваться в комплексной терапии хронических вирусных инфекций и для
повышения неспецифической резистентности организма к вирусным инфекциям.
•
Примеры: Рибавирин (иногда классифицируется как интерфероноген из-за его
способности индуцировать интерферон), Тилорон (Амиксин).
Значение для оптимизации фармакотерапии:
Разнообразие механизмов действия противовирусных препаратов позволяет целенаправленно
подходить к лечению различных вирусных инфекций, оптимизируя терапевтические режимы с
минимальным риском побочных эффектов и развитием резистентности. Понимание специфики
противовирусных препаратов позволяет врачам подбирать наиболее эффективные схемы лечения,
учитывая тип вируса, стадию заболевания и индивидуальные особенности пациента.
3. Клинико-фармакологические подходы к терапии внутрибольничной пневмонии.
Внутрибольничная пневмония (ВБП) — это тип пневмонии, возникающий у пациентов в больнице
обычно спустя 48 часов или более после госпитализации. Терапия ВБП требует комплексного
подхода из-за высокого риска инфекции устойчивыми к антибиотикам микроорганизмами.
Клинико-фармакологические подходы к терапии:
1.
Оценка риска устойчивых инфекций:
•
Принимается во внимание вероятность инфекции мультирезистентными
организмами (МРО), история антибиотикотерапии, продолжительность пребывания в больнице и
наличие инвазивных процедур.
2.
Эмпирическая антибиотикотерапия:
•
Начальное лечение обычно включает антибиотики широкого спектра действия для
покрытия возможных возбудителей, включая пневмококки, стафилококки, грамотрицательные
бактерии и атипичные патогены.
•
Возможные режимы включают комбинацию бета-лактамных антибиотиков
(например, цефалоспорины третьего поколения, карбапенемы) и макролидов или фторхинолонов.
3.
Дезэскалация терапии:
•
После получения результатов микробиологических исследований и определения
чувствительности возбудителя, антибиотикотерапию корректируют с целью сужения спектра
действия и минимизации риска развития резистентности.
4.
Длительность лечения:
•
Обычно антибиотикотерапия длится от 7 до 14 дней, в зависимости от тяжести
заболевания, возбудителя и клинического ответа пациента на лечение. Прекращение АБ-терапии
- 5 сутки нормальной температуры.
5.
Поддержка жизненно важных функций:
•
Кислородотерапия, гидратация, поддержка дыхания при необходимости (вплоть до
ИВЛ), а также симптоматическая терапия.
6.
Профилактика и контроль инфекций:
•
Соблюдение мер контроля инфекций в больнице, чтобы минимизировать риск
передачи инфекции.
7.
Рассмотрение адъювантной терапии:
•
В некоторых случаях могут быть рассмотрены кортикостероиды или другие
адъювантные методы лечения для снижения системного воспаления.
Важность индивидуального подхода:
•
Учитывается возраст пациента, сопутствующие заболевания, иммунный статус, а
также риск аспирации и другие факторы риска.
•
Важно регулярное мониторинг состояния пациента и адаптация лечения в
соответствии с динамикой клинического состояния.
Время начала терапии:
Срочное начало антибиотикотерапии критически важно при лечении внутрибольничной
пневмонии. Рекомендуется начать лечение как можно скорее, идеально — в течение первых часов
после постановки диагноза, чтобы минимизировать риски осложнений и смертности.
Примеры антибиотиков и на какие группы бактерий они действуют:
1.
Бета-лактамные антибиотики:
•
Цефалоспорины третьего поколения (например, цефтриаксон, цефотаксим):
Эффективны против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий,
включая пневмококки и многие штаммы Enterobacteriaceae.
•
Карбапенемы (например, имипенем, меропенем): Используются для лечения
инфекций, вызванных широким спектром грамположительных и грамотрицательных бактерий,
включая многие мультирезистентные штаммы.
2.
Макролиды (например, азитромицин, кларитромицин):
•
Эффективны против атипичных патогенов, таких как Mycoplasma pneumoniae и
Chlamydophila pneumoniae, а также имеют активность против ряда грамположительных кокков,
включая Streptococcus pneumoniae.
3.
Фторхинолоны (например, левофлоксацин, моксифлоксацин):
•
Имеют широкий спектр действия, включая грамположительные,
грамотрицательные бактерии и атипичные патогены. Фторхинолоны особенно полезны при
подозрении на участие грамотрицательных бактерий.
Соответствующие комбинации:
Комбинации антибиотиков могут выбираться для обеспечения более широкого покрытия
возбудителей и снижения риска развития резистентности. Например:
•
Комбинация цефтриаксона (цефалоспорин третьего поколения) с азитромицином
(макролид) может быть использована для лечения внутрибольничной пневмонии с учетом
покрытия как типичных, так и атипичных патогенов.
•
В случаях, когда есть высокий риск инфекции МРО, может быть рассмотрена
комбинация карбапенема с антибиотиком, активным против мультирезистентных
грамотрицательных бактерий, например, с амикацином (аминогликозид) или колистином.
Ситуационная задача 103
Больной 75 лет в течение многих лет страдает ХОБЛ, по поводу которого
постоянно принимает: сальбутамол по 200 мкг по требованию, ипратропиум бромид по 40
мкг 4 раза в день и теопек (пролонгированный теофиллин) по 200 мг 2 раза в день. При
подборе дозы теофиллина больному было проведено измерение равновесной
концентрации теофиллина в крови на фоне приема препарата в суточной дозе 400 мг - 14
нг/мл.
Два дня назад у больного зарегистрировано обострение ХОБЛ, по поводу чего был
назначен эритромицин внутрь. После этого у пациента возникли жалобы на сердцебиения,
тошноту, боли в животе, головную боль. Объективно - тахикардия с ЧСС до 120,
единичные желудочковые экстросистолы.
Задание:
• Каковы возможные причины этих нежелательных явлений?
Выберите один наиболее правильный ответ:
1. Осложнения основного заболевания;
2. Синдром интоксикации на фоне респираторной инфекеции;
3. НЛР теофиллина - Эритромицин ингибирует метаболизм теофиллина, что может привести
к повышению его уровня в крови и развитию симптомов теофиллиновой интоксикации,
включая тошноту, боли в животе, головную боль, тахикардию и аритмии.
4. НЛР эритромицина.
• Дальнейшая тактика действия?
Выберите один наиболее правильный ответ:
1. Детоксикационная терапия (инфузии жидкости и низкомолекулярных
декстранов);
2. Симптоматическая терапия (НПВС, препараты нормализующие
моторику ЖКТ);
3. Отмена эритромицина на другой антибиотик;
4. Отмена теофиллина - Учитывая высокий риск серьезных нежелательных реакций и
интоксикации теофиллином на фоне приема эритромицина, целесообразно временно
прекратить прием теофиллина и рассмотреть возможность его замены на другой
бронходилататор или коррекцию дозы после оценки уровня теофиллина в крови.
Альтернатива - Ингаляционные кортикостероиды (ИКС): Эффективны для уменьшения
воспаления в дыхательных путях. Примеры включают флутиказон и будесонид. Эти
препараты могут быть особенно полезны для пациентов с частыми обострениями ХОБЛ.
Длительно действующие бета-2-агонисты (ЛАБА): Такие как сальметерол и формотерол,
которые расслабляют мышцы бронхов и улучшают проходимость дыхательных путей.
Могут использоваться в комбинации с ИКС для улучшения контроля симптомов.
5. Снижение дозы эритромицина;
6. Снижение дозы теофиллина;
• Следует ли корригировать у больного нарушения ритма?
Выберите один наиболее правильный ответ:
1. Не следует - Бета-блокаторы противопоказаны при ХОБЛ из-за риска усиления
бронхоспазма. Верапамил и дигоксин могут быть не лучшим выбором из-за их
потенциального взаимодействия с теофиллином и влияния на сердечный ритм. Вместо этого
следует сосредоточиться на коррекции уровня теофиллина и мониторинге состояния
пациента.
2. Можно назначить бета2-блокаторы;
3. Можно назначит верапамил*;
4. Можно назначить дигоксин.
• Какие дополнительные исследования следует провести у больного для
оценки эффективности и безопасности проводимой терапии?
Выберите один наиболее правильный ответ:
1. Посев мокроты и чувствительность к антибиотикам;
2. Повторное определение концентрации теофиллина в крови - Повторное измерение уровня
теофиллина в крови является критически важным для определения его концентрации и
предотвращения токсичности, особенно после начала лечения эритромицином, который
может замедлять его метаболизм и повышать уровни теофиллина в крови.
3. Спирометрию поток-объем;
4. ЭХО-КГ;
5. Холтеровское ЭКГ-мониторирование;
Экзаменационный билет № 116
1. Перечислите основные фармакокинетические параметры. Объем распределения:
определение, влияющие на параметр факторы, значение показателя для оптимизации
фармакотерапии.
1. Абсорбция
•
Биодоступность (F): Процент или доля дозы лекарственного средства, которая
достигает системного кровотока. Например, если 500 мг орального ибупрофена имеет
биодоступность 80%, это означает, что 400 мг активного вещества достигнет кровотока.
•
Cmax (максимальная концентрация в плазме): Максимальная концентрация
лекарственного средства в крови. После приема оральной дозы антибиотика амоксициллина Cmax
достигается через 1-2 часа.
•
Tmax (время до достижения максимальной концентрации): Время, необходимое для
достижения Cmax после приема дозы.
2. Распределение
•
Объем распределения (Vd): Объем, в котором лекарство распределяется по тканям
и жидкостям организма. Например, если у лекарства большой Vd, это указывает на его широкое
распределение в тканях, как у хлорохина, который накапливается в тканях и имеет большой Vd.
•
Связывание с белками плазмы: Процент лекарства, связывающегося с белками
крови, такими как альбумин. Варфарин связывается с белками плазмы более чем на 99%, что
ограничивает его доступность для взаимодействия с тканями.
3. Метаболизм
•
Клиренс (CL): Скорость, с которой лекарство удаляется из организма. Метаболизм
большинства лекарств происходит в печени с участием цитохрома P450. Например, если клиренс
метопролола снижен у пациентов с нарушением функции печени, это может требовать коррекции
дозы.
•
Пути метаболизма: Ферменты, участвующие в метаболизме лекарства. Лекарства,
метаболизируемые CYP2D6, как кодеин, могут иметь разную эффективность и риск побочных
эффектов у людей с различной активностью этого фермента.
4. Выведение
•
Полупериод выведения (T1/2): Время, за которое концентрация лекарства в крови
снижается на 50%. Для дигоксина полупериод выведения составляет около 36-48 часов, что важно
учитывать при назначении дозы для избежания накопления.
•
Основной путь выведения: Почки (урин) или печень (желчь). Ацетаминофен в
основном выводится почками в виде метаболитов, и при нарушении функции почек может
потребоваться коррекция дозы.
5. Площадь под кривой (AUC) - интегральный показатель, отражающий общее количество
лекарственного средства, которое было абсорбировано в системный кровоток за время. Например,
AUC для орального и внутривенного введения морфина будет различаться из-за разной
биодоступности этих форм.
Объем распределения (Vd) — это теоретический параметр, который описывает распределение
лекарственного средства между кровью и остальными тканями организма. Он рассчитывается как
отношение общего количества лекарства в организме к его концентрации в плазме крови. Vd не
является физическим объемом, а скорее отражает степень, с которой лекарство распределяется в
тканях по сравнению с кровью.
Факторы, влияющие на объем распределения:
1.
Липидорастворимость: Вещества с высокой липидорастворимостью имеют
тенденцию к более широкому распределению в жировых тканях, что приводит к большему Vd.
Примером вещества с высокой липидорастворимостью является диазепам, который обладает
большим объемом распределения из-за способности проникать в жировые ткани.
2.
Связывание с белками плазмы: Лекарства, в значительной степени связывающиеся
с белками плазмы, имеют меньший Vd, поскольку они остаются в кровеносном русле. Варфарин
является примером лекарства, которое в значительной степени связывается с белками плазмы, что
приводит к относительно меньшему объему распределения, так как большая его часть остается в
кровеносном русле.
3.
Размер молекулы: Большие молекулы лекарственных средств могут иметь
ограниченное распределение и меньший Vd. Инсулин представляет собой пример большой
молекулы лекарства, которая имеет ограниченное распределение вне кровеносного русла, что
объясняет его относительно меньший объем распределения.
4.
Ионизация: Сильно ионизированные вещества плохо проникают через клеточные
мембраны и, как правило, имеют меньший Vd. Лития карбонат, препарат, используемый для
лечения биполярного расстройства, при нормальном pH крови находится в ионизированной форме
и, следовательно, плохо проникает через клеточные мембраны, что приводит к меньшему объему
распределения.
5.
Физиологический pH и кровоток: Эти факторы могут влиять на то, насколько
хорошо лекарство распределяется в различных органах и тканях. Пропранолол может служить
примером влияния этих факторов на распределение, так как он хорошо распределяется в органах с
высоким кровотоком, таких как печень и легкие, но его распределение может меняться в
зависимости от изменений в физиологии и кровотоке.
Значение показателя для оптимизации фармакотерапии:
•
Дозировка: Понимание Vd помогает в расчете начальной (нагрузочной) дозы
лекарства для быстрого достижения терапевтической концентрации в плазме.
•
Понимание фармакокинетики: Vd важен для понимания, как лекарство будет
распределяться и как долго оно будет оставаться в организме, что критически важно для
определения режима дозирования.
•
Индивидуализация лечения: Учет индивидуальных различий в Vd (например, из-за
различий в жировой массе тела) может потребоваться для адаптации дозировки к конкретному
пациенту, особенно в случаях, когда стандартная дозировка может быть неэффективной или
опасной.
2. Клиническая фармакология иАПФ. Классификация. Фармакодинамика и
фармакокинетика. Показания. Противопоказания. Побочные эффекты. Методы оценки
эффективности и безопасности фармакотерапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) — это класс лекарственных средств,
используемых в основном для лечения высокого кровяного давления, сердечной недостаточности,
и для защиты почек при сахарном диабете.
Классификация:
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) можно классифицировать по наличию
активного вещества, принимая во внимание их химическую структуру и поколение:
1. Сульфгидрильная группа
•
Каптоприл — первый ингибитор АПФ, введенный в клиническую практику.
Отличается быстрым началом действия, но требует приема несколько раз в день из-за короткого
периода полувыведения.
2. Карбоксильная группа
•
Эналаприл (превращается в эналаприлат в организме) — представитель второго
поколения ингибиторов АПФ с более длительным действием, позволяющим снизить частоту
приема до одного-двух раз в день.
•
Лизиноприл — действует напрямую, без необходимости метаболизма в активную
форму, что упрощает дозировку и управление эффектами.
•
Рамиприл, Квинаприл, Периндоприл, и Трандолаприл — другие препараты этой
группы, каждый из которых имеет свои особенности фармакокинетики и фармакодинамики,
позволяя индивидуально подобрать терапию.
3. Фосфорильная группа
•
На данный момент ингибиторы АПФ, содержащие фосфорильную группу, не
являются широко распространенными или одобренными для клинического использования.
Фармакодинамика ингибиторов АПФ
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента оказывают комплексное воздействие на
сердечно-сосудистую систему, приводя к снижению артериального давления и улучшению
функции сердца:
•
Вазодилатация: Блокировка превращения ангиотензина I в ангиотензин II снижает
сосудистое сопротивление благодаря уменьшению выработки последнего, что прямо влияет на
снижение артериального давления.
•
Снижение нагрузки на сердце: Уменьшение объема циркулирующей крови и
снижение сосудистого сопротивления приводят к снижению нагрузки на сердце (преднагрузки и
посленагрузки), что улучшает сердечный выброс и облегчает работу сердца при сердечной
недостаточности.
•
Противовоспалительные и антифибротические эффекты: Ингибиторы АПФ
уменьшают разрушение брадикинина, способствуя вазодилатации и обладая
противовоспалительными свойствами. Также они могут снижать фиброз миокарда, улучшая тем
самым функцию сердца.
•
Защита почек: Особенно важны при сахарном диабете и хронических заболеваниях
почек, поскольку могут замедлять прогрессирование почечной недостаточности за счет снижения
внутрипочечного давления.
Фармакокинетика ингибиторов АПФ
•
Абсорбция: Большинство ингибиторов АПФ хорошо абсорбируются из желудочнокишечного тракта, но их биодоступность может существенно различаться. Например,
биодоступность каптоприла составляет около 70%, в то время как у эналаприла — около 40% из-за
его превращения в активную форму (эналаприлат) в печени.
•
Распределение: Ингибиторы АПФ распределяются в организме, проникая в стенки
сосудов, сердце и почки, где они наиболее эффективны. Связывание с белками плазмы
варьируется от низкого у каптоприла до высокого у некоторых других представителей класса.
•
Метаболизм: Некоторые ингибиторы АПФ, такие как эналаприл, являются
пролекарствами и активируются в печени. Другие, например лизиноприл и каптоприл, активны в
исходной форме.
•
Экскреция: Ингибиторы АПФ в основном выводятся почками, либо в
неизмененном виде, либо в виде метаболитов. Период полувыведения варьируется от нескольких
часов у каптоприла до более длительного у таких препаратов, как рамиприл.
Показания
•
•
•
•
заболеваний
Артериальная гипертензия
Сердечная недостаточность
Хроническая болезнь почек
Профилактика осложнений у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых
Противопоказания
•
Беременность и период лактации
•
Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущим приемом
ингибиторов АПФ
•
Двусторонний стеноз почечных артерий
•
Гиперкалиемия
Побочные эффекты
•
•
•
•
•
•
Кашель
Головокружение и головная боль
Гиперкалиемия
Понижение артериального давления
Почечная дисфункция
Ангионевротический отек
Методы оценки эффективности и безопасности фармакотерапии
•
Регулярное мониторинг артериального давления для оценки эффективности
терапии.
•
Анализы крови для контроля уровней калия и функции почек (креатинин, скорость
клубочковой фильтрации).
•
Клинический мониторинг для выявления возможных побочных эффектов, таких
как кашель или признаки ангионевротического отека.
•
ЭКГ и, при необходимости, ЭхоКГ для оценки влияния на сердечную функцию у
пациентов с сердечной недостаточностью.
3. Клинико-фармакологические подходы к назначению противогрибковых средств.
Показания, основные фармакодинамические эффекты, режим дозирования. Оценка
эффективности и безопасности терапии
Клинико-фармакологические подходы к назначению противогрибковых препаратов включают ряд
ключевых стратегий, направленных на эффективное лечение грибковых инфекций с минимальным
риском побочных эффектов. Вот основные аспекты этих подходов:
1. Точная диагностика:
•
Идентификация возбудителя через микробиологические культуры и молекулярногенетические методы помогает выбрать наиболее эффективный противогрибковый препарат.
•
Определение чувствительности возбудителя к противогрибковым препаратам для
точного подбора терапии.
2. Выбор препарата:
•
Спектр действия: Выбор препарата в зависимости от идентифицированного
возбудителя и его известной чувствительности к противогрибковым средствам.
•
Фармакокинетика и фармакодинамика: Учет фармакокинетических параметров
(абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция) и фармакодинамических эффектов (механизм
действия, терапевтические концентрации) препарата.
•
Форма выпуска: Выбор между пероральными, внутривенными или местными
формами препаратов в зависимости от локализации инфекции и общего состояния пациента.
3. Режим дозирования:
•
Определение начальной дозы, частоты приема и продолжительности курса на
основе типа инфекции, ее тяжести и характеристик препарата.
•
Коррекция дозы для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
4. Мониторинг эффективности и безопасности:
•
Регулярный клинический и лабораторный мониторинг для оценки эффективности
лечения и раннего выявления побочных эффектов.
•
Адаптация терапии в ответ на клинический ответ и лабораторные данные.
5. Менеджмент побочных эффектов:
•
Предупреждение о возможных побочных эффектах и взаимодействиях с другими
препаратами.
•
Немедленное принятие мер при возникновении серьезных побочных эффектов,
включая коррекцию дозы или замену препарата.
6. Профилактическое применение:
•
Профилактика грибковых инфекций у высокорискованных пациентов, включая
иммуносупрессированных и пациентов в критическом состоянии.
7. Мультидисциплинарный подход:
•
Сотрудничество между инфекционистами, фармакологами, микробиологами и
другими специалистами для комплексного подхода к лечению грибковых инфекций.
Классификация
1. Полиены
• Амфотерицин В: Широкий спектр действия, включая большинство системных микозов.
Используется для лечения серьезных грибковых инфекций.
• Нистатин: Преимущественно для местного применения при кандидозе слизистых оболочек.
2. Азолы
• Имидазолы (например, кетоконазол): Более старое поколение, используемое для лечения
дерматомикозов и кандидозов.
• Триазолы (например, флуконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол): Более новое
поколение с широким спектром действия, включая системные грибковые инфекции.
3. Эхинокандины
Каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин: Ингибируют синтез β-(1,3)-D-глюкана в клеточной
стенке грибов, используются для лечения кандидозов и аспергиллезов.
4. Аллиламины
Тербинафин: Преимущественно используется для лечения дерматомикозов, онихомикозов за счет
ингибирования синтеза эргостерола.
5. Прочие
• Гризеофульвин: Используется в основном для лечения инфекций кожи, вызванных
дерматофитами.
• Флуцитозин: Антиметаболит, используемый в комбинации с амфотерицином В для лечения
криптококковых инфекций и инвазивного кандидоза.
Основные фармакодинамические эффекты:
Противогрибковые препараты действуют, влияя на различные мишени в грибковой клетке:
•
Полиены (например, амфотерицин В) связываются с эргостеролом в клеточной
мембране грибов, создавая поры и приводя к гибели клетки.
•
Азолы (например, флуконазол, итраконазол) ингибируют синтез эргостерола,
критического компонента мембраны грибков.
•
Эхинокандины (например, каспофунгин) ингибируют синтез β-(1,3)-D-глюкана,
важного для целостности клеточной стенки грибов.
•
Производные пиримидина (например, флуцитозин) нарушают синтез ДНК и РНК в
грибковой клетке.
•
Триазолы (например, итраконазол, вориконазол): Ингибируют синтез эргостерола,
снижая целостность клеточной мембраны грибов.
•
Гризеофульвин: Нарушает сборку микротрубочек в клетках грибов, тем самым
останавливая их деление. Используется для лечения дерматомикозов, дозировка составляет от 500
мг до 1 г внутрь ежедневно.
•
Нистатин: Проявляет полиеновое действие, аналогичное амфотерицину В, но
используется в основном для местного лечения кандидоза полости рта или кишечника.
Режимы дозирования:
•
Амфотерицин В: Для системного аспергиллеза начинают с дозы 0.7-1.0 мг/кг
внутривенно ежедневно. Дозу можно корректировать в зависимости от клинического ответа и
токсичности.
•
Флуконазол: Для лечения орофарингеального кандидоза начальная доза составляет
200 мг в первый день, затем 100 мг ежедневно на протяжении 7-14 дней. Для инвазивного
кандидоза начальная доза 400 мг, затем 200 мг ежедневно.
•
Вориконазол: При лечении аспергиллеза начинают с загрузочной дозы 6 мг/кг
каждые 12 часов на первые 24 часа, затем 4 мг/кг каждые 12 часов.
Эффективность противогрибковой терапии оценивается через:
•
Клинические признаки: Наблюдение за снижением или исчезновением симптомов
инфекции, таких как лихорадка, местные воспалительные проявления (например, покраснение,
отек), улучшение функциональных показателей (например, дыхание при легочных инфекциях).
•
Лабораторные исследования: Мониторинг количества грибков в культурах,
специфических маркеров инфекции в крови (например, галактоманнана при аспергиллезе),
улучшение общих лабораторных показателей (уровень лейкоцитов, С-реактивный белок).
•
Инструментальные методы: Изменения на рентгенограммах, КТ или МРТ,
указывающие на уменьшение или исчезновение очагов инфекции.
Оценка безопасности терапии:
•
Отслеживание побочных эффектов: Внимание к наиболее частым и серьезным
побочным эффектам противогрибковых препаратов, таким как нефротоксичность (особенно у
амфотерицина В), гепатотоксичность (азолы), гематологические изменения (флуцитозин), и
аллергические реакции.
•
Функциональные тесты: Регулярные анализы функции почек и печени для
своевременного выявления нарушений, вызванных противогрибковыми препаратами. Это
включает в себя измерения уровней креатинина, мочевины, печеночных ферментов (АЛТ, АСТ,
щелочная фосфатаза) и билирубина.
•
Мониторинг уровней препаратов в крови: Для некоторых противогрибковых
средств, особенно азолов, регулярное измерение концентраций препарата в крови необходимо для
оптимизации дозировки и предотвращения токсичности. Это особенно важно при длительной
терапии, у пациентов с измененной функцией органов или при одновременном приеме других
лекарств, которые могут влиять на метаболизм противогрибковых препаратов.
Профилактика взаимодействия с другими препаратами
•
Лекарственные взаимодействия: Необходимо учитывать потенциальные
взаимодействия с другими препаратами, которые принимает пациент, для избежания увеличения
токсичности или снижения эффективности лечения. Например, многие азолы являются сильными
ингибиторами цитохрома P450, что может усилить действие сопутствующих лекарственных
средств.
Ситуационная задача 116
Пациент А., 40 лет.
Анамнез: Длительное время (в течение 5 лет) наблюдается в кардиологическом
диспансере, после перенесенного миокардита, на фоне которого было отмечено
прогрессивное увеличение полостей сердца. Признаки сердечной недостаточности. С
этого времени получал адекватную стандартную терапию ХСН.
Обратился с жалобами на одышку при незначительной физической нагрузке, которая
прогрессировала за последние 2 недели, отеки нижних конечностей, слабость. При
расспросе больного выяснилось, что около месяца назад
Пациент самостоятельно прекратил прием спироналактона из-за увеличения и болей в
области грудных желез.
При осмотре: состояние тяжелое, акроцианоз. Одышка в покое: ЧДД 26 в минуту. АД
96/60 мм РТ. ст. ЧСС 107 ударов в минуту, систолический шум на верхушке сердца. В
легких дыхание жесткое, над нижними отделами выслушиваются влажные хрипы. Печень
на 5 см выступает из-под края реберной дуги. Отеки голеней и стоп. Гинекомастия
На рентгенограмме органов грудной клетки выявлены признаки венозного легочного
застоя II степени, увеличение размеров сердца больше за счет левых отделов.
По данным ЭхоКГ выявлена дилатация левых и правых отделов сердца., ФВ ЛЖ снижена
-25% (норма 55% и больше)
Помимо стандартной терапии ХСН иАПФ, бета-адреноблокаторы, дигоксин (престариум,
конкор) проводилась активная диуретическая терапия.
Является ли больной А. кандидатом для назначения эплеренона? Выберите правильные
ответы:
1.
Наличие тяжелой ХСН III-IV Ф.К.: Да, это один из показаний к добавлению
антагониста альдостерона к терапии, поскольку эплеренон показал снижение смертности и
госпитализаций у пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной фракцией выброса.
2.
Получает стандартную терапию по поводу ХСН: Да, пациент уже получает
стандартную терапию ХСН, включая ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы и дигоксин, что
укрепляет позицию в пользу добавления эплеренона для оптимизации лечения.
3.
Симптомы гинекомастии или иного нежелательного явления, связанного с
приемом неселективного антагониста альдостерона: Да, наличие нежелательных эффектов от
спироналактона является прямым показанием к замене его на более селективный эплеренон,
который имеет меньший риск таких побочных эффектов.
4.
Какой антагонист альдостерона необходимо добавить к лечению, в дозе,
рекомендованной для антагонистов альдостерона при декомпенсации симптомов ХСН:
Эплеренон является подходящим выбором в данной ситуации. Начальная доза эплеренона для
пациентов с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ обычно составляет 25 мг один раз в день, с последующей
коррекцией дозы в зависимости от уровня калия в крови и клинического ответа. Важно регулярно
мониторить уровень калия и функцию почек после начала терапии.
Экзаменационный билет No 8
1. Клиническая фармакология и доказательная медицина. Стандарты
лечения. Этические аспекты клинической фармакологии.
• Клиническая фармакология - это наука, основной целью клинической
фармакологии является разработка методов наиболее эффективного и
безопасного применения лекарственных средств, на основе изучения их
фармакодинамики, фармакокинетики и фармакогенетики.
• Доказательная медицина основана на доказательствах, подразумевает
добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов
клинических исследований для выбора лечения конкретного больного.
Подобный подход позволяет уменьшить частоту врачебных ошибок,
облегчить процесс принятия решения для практических врачей,
администрации лечебных учреждений и юристов, а также снизить расходы на
здравоохранение.
Концепцию доказательной медицины широко используют при выборе ЛС в
конкретных клинических ситуациях. Современные руководства по
клинической практике, предлагая те или иные рекомендации, снабжают их
рейтингом доказательности.
Уровни доказательности:
Уровень I (А) — хорошо разработанные, крупные исследования.
Уровень II (В) — небольшие рандомизированные и контролируемые
исследования
Уровень III (С) — исследования «случай—контроль»
Уровень IV (D) — сведения, содержащиеся в отчётах экспертных групп или
консенсусах специалистов
Гарантии прав регламентированы документами, гарантом соблюдения прав
пациентов служит Комитет по этике, одобрение которого необходимо
получить до начала клинических испытаний. Участие в испытаниях
добровольное и важно соблюдение конфиденциальности пациента.
2. Фармакодинамические эффекты и нежелательные лекарственные
реакции Новых пероральных антикоагулянтов. Противопоказания к
применению. Методы оценки эффективности и безопасности при
применении дабигатрана этексилата.
Общим свойством применяемых в настоящее время прямых антикоагулянтов
считают их способность тормозить ферментативную активность тромбина
(или фактора IIа), который имеет большое значение в тромбообразовании.
Следовательно, по основному механизму антитромботического действия все
прямые антикоагулянты можно рассматривать как ингибиторы тромбина.
Препараты этой группы, так же как и дезагреганты, останавливают рост
тромбов и предотвращают образование новых. В настоящее время появились
антикоагулянты прямого действия для приема внутрь: ингибиторы Хфактора (ривороксабан, апексабан), II фактора (дабигатран).
Применяют для лечения тромбоза глубоких вен, ТЭЛА и профилактики
тромбоэмболий
Эффекты:
•
•
Удлиняют ПВ, MHO и АЧТВ
Угнетают активность тромбина, приводят к снижению
коагуляционных свойств крови и препятствует образованию тромбов
Противопоказания:
•
•
снижение СКФ менее 15 мл/мин (для ривароксабана)
наличие в анамнезе печеночной недостаточности (класс С по ЧайлдПью)
•
•
•
наличие в анамнезе гиперчувствительности
двухкратное увеличение АЛТ/АСТ (для апиксабана)
прием риваро-/апиксабана вместе с сильными
ингибиторами/индукторами цитохрома p450.
НЛР: кровотечения , слабость, гемор.сыпь, аллергия
Методы оценки эффективности при применении дабигатрана этексилата:
Клинические методы: отсутствие боли и изменения цвета кожи нижних
конечностей
Лабораторные методы: Коагулограмма(АЧТВ), МНО (при рецидивах
тромбозов глубоких вен, у больных после АКШ, ангиопластики и
имплантации искусственных клапанов следует достичь МНО 3,0–4,0)
Инструментальные методы: флебография
Методы оценки безопасности при применении дабигатрана этексилата:
Клинические методы: контроль за симптомами кровотечения: из мест
инъекций, появление кровоизлияний, кровоточивость десен, изменение цвета
кала и мочи.
Лабораторные методы: контроль МНО
3. ИБС. Стабильная стенокардия. Принципы выбора антиангинальных
лекарственных средств для предупреждения приступов стенокардии.
Купирование приступа-нитраты короткого действия: нитроглицерин и
сублингвальный аэрозоль изосорбида динитрата. Дейстиве через 2-3 мин.
Препарат принимать сидя, дабы предотвратить выраженное снижение АД, а в
положении лёжа — к ослаблению эффекта.
Если последовательный приём 3 таблеток нитроглицерина (или 3 доз аэро
золя изосорбида динитрата для сублингвального применения) в течение 15—
20 мин не купировал приступ, необходимы исключение ИМ и проведение
соответствующих неотложных мероприятий.
Если нитраты принимать при температуре воз духа выше 24-26 °С, все
фармакологические эффекты усиливаются. Для предупреждения приступа
стенокардии нитроглицерин иногда принимают за 5—10 мин до
предполагаемой физической нагрузки.
Для снижения частоты приступов - в-блокаторы. При этом целевое ЧСС 5560, тк при этой частоте достигается наибольшее снижение потребности
миокарда в кислороде и обеспечивается прирост коронарного кровотока.
При наличии противопоказаний к ББ (например, ав - блокада) - препарат
второй линии Ивабардин или нитраты длительного действия - нитросорбид и
изосорбида динитрат
Профилактика осложнений: ацетилсалициловая кислота 75-100 мг
Ситуационная задача 8
Больной С, 58 лет наблюдается с диагнозом: Цирроз печени, алиментарного
генеза. Класс В по классификации Чайлд - Пью. Портальная гипертензия.
Варикозно-расширенные вены пищевода 1 ст.
Обратился с жалобами на боль, увеличение в объеме правого бедра.
При осмотре отмечается варикозное расширение вен нижних конечностей,
правое бедро увеличено в объеме, гипертермии кожи нет, болезненность при
пальпации, пульсация на бедренной артерии и артериях стопы сохранена.
При ультразвуковом исследовании вен нижних конечностей выявлен хр.
тромбофлебит вен нижних конечностей не оклюзивный пристеночный тромб
бедренной артерии без признаков флотации. В общем ан. крови: гемоглобин
132 г/л, эритроциты 4,6 х 1012/л, тромбоциты 200х109 /л, лейкоциты 6,1 х
1019/л, лейкоцитарная формула не изменена, СОЭ 24мм\ч. В биохимическом
анализе крови: общий белок 63 г/л, альбумин 27 г/л, билирубин 36мкмоль/л
(непрямой 30 мкмоль/л, прямой 6,0 мкмоль/л), АЛТ 18 МЕ/л, АСТ 35 МЕ\л,
ЩФ 120 МЕ\л, мочевина 6,1 ммоль/л, креатинин 91 мкмоль/л, скорость
клубочковой фильтрации 79,75 мл/мин./1,73 м2, гемокоагулограмма:
протромбин 67%, МНО 1,5, АЧТВ 32 сек, фибриноген 4,9 г/л, D-димер 900
нг/мл (норма до 300 нг/мл). Решается вопрос о проведении антикоагулянтной
терапии.
Выберите правильный ответ.
• Какой из препаратов целесообразно назначить данному больному: 1.
Ривароксабан
2. Варфарин
3. Клопидогрель
4. Дабигатран
• Какие показатели будут учитываться при назначении Ривароксабана: 1. Пол
и возраст больного
2. Скорость клубочковый фильтрации
4. Степень печеночной недостаточности
• Какие показатели будут учитываться при назначении Дабигатрана: 1. Пол и
возраст больного
2. Скорость клубочковый фильтрации
3. Скорость клубочковой фильтрации и степень печеночной недостаточности
3. Скорость клубочковой фильтрации и степень печеночной
недостаточности
4. Степень печеночной недостаточности
• Какой из нижеперечисленных препаратов не применяется одновременно с
ривароксорбаном и дибигатраном в связи с выраженным неблагоприятным
влиянием на фармакокинетику данных препаратов:
1. Флуканазол
2. Метопролол 3. Кетоконазол 4. Фенобарбитал
Экзаменационный билет No 21
1. Пресистемная элиминация лекарственных средств. Примеры,
значение для оптимизации фармакотерапии.
• Пресистемный метаболизм (или метаболизм первого прохождения). Под
этим термином понимают процессы биотрансформации до поступления ЛС в
системный кровоток Реакции пресистемного метаболизма проходят в
просвете кишечника. Некоторые ЛС подвергаются действию
неспецифичсских ферментов кишечного сока (феиоксиметилпенициллин,
аминазин).
• Пример ЛС с высоким пресистемным метаболизмом — нитроглицерин,
который высокоактивен при сублингвальном приеме или внутривенном
введении, однако при приеме внутрь полностью утрачивает свое действие.
• С могут оказывать влияние на ферменты печени и других органов и систем
организма:
1. Угнетать (циметидин, левомицетин). В результате угнетения конкретных
ферментов, эффект препаратов, которые разрушаются этими ферментами,
увеличивается.
2. Индуцировать (стимулировать синтез и активность ферментов).
• Например, фенобарбитал, рифампицин значительно увеличивают
количество микросомальных ферментов, поэтому действие препарата,
разрушаемого этим ферментом уменьшается.
• Некоторые лекарственные средства выделяются из организма в
неизмененном виде, то есть не подвергаются метаболизму. Например,
средства для ингаляционного наркоз.
2. Клинико-фармакологические подходы к диуретической терапии ХСН.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
спиронолактона.
Диуретики — важный компонент комп лексного лечения пациентов с ХСН.
Эти препараты быстро устраняют одышку, снижают давление в легочных
капиллярах и давление наполнения левого желудочка. Увеличивая экскрецию
натрия, они уменьшают ОЦК и реактивность сосудистой стенки; усиливают
действие вазодилататоров и ИАПФ. У больных с резко выраженной
дилатацией полостей сердца под влиянием диуретиков уменьшается объем
камер сердца и относительная клапанная недостаточность, что приводит к
увеличению сердечного выброса.
Для лечения сердечной недостаточности используют петлевые или
тиазидные диуретики, которые следует назначать только в качестве
дополнения к ИАПФ. При скорости клубочковой фильтрации менее 30 мл/
мин не следует назначать тиазидные диуретики, за исключением их
сочетания с петлевыми (для обеспечения синергизма действия).
Спиронолактон
Является конкурентным антагонистом альдостерона по влиянию на
дистальные отделы нефрона ↑ выведение Na+, Cl- и воды и ↓ выведение K+ и
мочевины, ↓ титруемую кислотность мочи.
↑ диуреза вызывает гипотензивный эффект. Также:
•
•
препятствуют ремоделированию ЛЖ и стенок сосудов;
препятствуют нарушению всасывания в тонкой кишке;
препятствуют дистрофии поперечнополосатой мускулатуры;
•
•
улучшают прогноз — уменьшение летальности на 25%.
↓вероятность развития ОНМК.
Спиронолактон назначают пациентам с ХСН III–IV ФК. Лечение должно
проводиться под регулярным контролем уровня калия и креатинина
сыворотки.
3. Клинико-фармакологические подходы к терапии железодефицитной
анемии. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики
препаратов железа. Оценка эффективности и безопасности терапии
анемии препаратами железа.
Клинико-фармакологические подходы к терапии железодефицитной анемии:
•
•
Лечение не следует начинать до установления диагноза.
Для лечения железодефицитной анемии применяют препараты
железа, диета с высоким содержанием железа при этом заболевании
не обеспечивает желаемого эффекта.
•
Лечение должно быть длительным (месяцы) и продолжаться даже
после нормализации концентрации гемоглобина (в течение 2-3 мес).
Это обусловлено тем, что одной из целей лечения является
восполнение запасов железа в организме.
•
•
Терапевтическая доза железа составляет 100-120 мг железа в сутки.
Предпочтение при выборе препаратов отдают ЛС для приема
внутрь.
•
ЛС для парентерального применения назначают при заболеваниях,
приводящих к нарушению всасывания железа и при необходимости
срочного устранения анемии (например, подготовка больного к
хирургической операции или родам).
Фармакокинетика.
Пища и антацидные вещества существенно снижают всасывание
железа. Назначение препаратов пролонгированного действия и
препаратов для растворения в кишечнике требует дальнейшего
исследования. Это обусловлено тем, что железо всасывается
преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальном
отделе тонкой кишки.
Фармакодинамика.
Применяют для лечения железодефицитной анемии и ее профилактики
у лиц с повышенной потребностью в железе (дети, беременные,
доноры, лица, перенесшие гастрэктомию, женщины с обильными
менструациями). Эффекты этих ЛС связаны с восполнением дефицита
железа и увеличением синтеза гемоглобина. Механизмы
восстановления
концентрации гемоглобина не зависят от путей введения железа. Эффект
препаратов железа, при приеме в терапевтических дозах, начинает
проявляться спустя несколько недель лечения и становится максимальным
через 2-3 мес.
Оценка эффективности терапии анемии препаратами железа.
Контроль эффективности проводимого лечения заключается в оценке
симптомов заболевания (при успешном лечении симптомы быстро исчезают,
например больные с В12-дефицитной анемией отмечают улучшение
самочувствия уже через несколько дней лечения), но основным показателем
эффективности считают восстановление нормальной концентрации
гемоглобина в крови. Реакцию на лечение при приеме препаратов железа
внутрь считают удовлетворительной, если концентрация гемоглобина
повышается на 1% в сутки (метод Сали) и на 10% (15 г/л) в течение 3 нед.
При лечении В12-дефицитной анемии на 5–8- е сутки лечения отмечается
резкое увеличение количества ретикулоцитов в крови, что свидетельствует о
правильном диагнозе и эффективности лечения. Дополнительную оценку
эффективности лечения железодефицитных анемий проводят, основываясь
на концентрации железа в крови и величине общей железосвязывающей
способности сыворотки крови
Оценка безопасности терапии анемии препаратами железа.
При приеме препаратов железа следует помнить о частых аллергических
реакциях при парентеральном назначении этих ЛС и опасности их
передозировки (чаще у детей). Для профилактики этого осложнения можно
использовать повторные исследования общей железосвязывающей
способности сыворотки крови.
НЛР. На фоне приема препаратов железа приблизительно у 25% больных
возникают желудочно-кишечные нарушения — запор, спазмы кишечника,
диарея, тошнота. Побочные действия можно уменьшить, назначая эти ЛС в
начале лечения 1 раз в сутки во время еды. При использовании микстур
железо может образовывать комплексы с сульфидными ионами в полости
рта, в результате чего чернеют зубы. Этого можно избежать, если пить
микстуру через соломинку. Лечение препаратами железа сопровождается
окрашиванием кала в черный цвет, что не имеет клинического значения, но
может затруднить постановку диагноза «желудочно-кишечное
кровотечение». НЛР при парентеральном введении железа заключаются в
местной болезненности, коричневом окрашивании тканей в месте
инъекции, ГБ, головокружении, боли в спине, лихорадке, артралгии,
тошноте, рвоте, крапивнице, бронхоспазме. Крайне редко развиваются
анафилактические реакции.
Ситуационная задача 21
Больной Д., 50 лет, находится в стационаре с диагнозом: ИБС,
постинфарктный кардиосклероз, хронический диффузный гломерулонефрит,
симптоматическая АГ, ХСН III ст., почечная недостаточность. В качестве
диуретической терапии назначены фуросемид 120 мг и спиронолактон 300 мг
внутрь ежедневно. Суточный диурез составлял 1,0–1,1 л в первые 3 дня
лечения (количество выпиваемой ежедневно жидкости – 1,0 л). АД180/120
мм рт. ст.). Концентрация калия в плазме крови – 6,0 ммоль/л, натрия –154
ммоль/л, белка – 60 г/л. Скорость клубочковой фильтрации – 56 мл/мин.
• Оцените адекватность и рациональность назначенной фармакотерапии.
Выбор фуросемида правильный, спиронолактона – неправильный.
Назначение спиронолактона повысило риск развития гиперкалиемиии.
Монотерапии было бы достаточно.
• Укажите возможные причины развития рефрактерности к диуретикам:
1. Гипокалиемия.
2. Гиперкалиемия.
3. Гипонатриемия.
4. Гипоальбуминемия
• Оценка эффективности и безопасности диуретической терапии при ХСН.
Эффективность терапии контролируют по изменению проявлений сердечной
недостаточности и подтверждают измерением массы тела больного. На этом
этапе уменьшение массы тела должно составлять 0,5— 1,5 кг/сут.
Для контроля безопасности проводимого лечения необходимо регулярно
измерять электролитный баланс и АД, в некоторых случаях (при проведении
интенсивной терапии и реанимации) может потребоваться контроль
центрального венозного давления и состояния свертывающей
системы крови. Снижение систолического давления более чем на 15 мм рт.ст.
и повышение ЧСС на 15 в минуту считают признаком гиповолемии.
Содержание К+, креатинина и мочевины в плазме крови при декомпенсации
сердечной недостаточности следует определять через каждые 3—4 дня. При
избыточном темпе диуретической терапии ОЦК снижается и реабсорбция
азота мочевины возрастает, развивается преренальная азотемия.
Гипокалиемия — дозозависимый эффект тиазидных диуретиков, обычно
развивается в течение первого месяца терапии, но может и позже, поэтому
необходим периодический (1 раз в 3—4 мес)
Контроль за содержанием К+в плазме крови — обязательный компонент
оценки безопасности диуретической терапии. Можно назначить
заметительную терапию.
Экзаменационный билет No 34
1. Предмет, основные разделы и задачи клинической фармакологии,
разделы клинической фармакологии.
Клиническая фармакология — наука, занимающаяся изучением
лекарственных средств (ЛС) в применении к человеку. Ее цель —
оптимизация лекарственного лечения, обеспечение его максимальной
эффективности и безопасности.
Клиническая фармакология как раздел медицинской науки состоит из нескольких основных
разделов, в рамках которых изучает следующие проблемы:
1. Влияние ЛС на организм больного или здорового человека. Этот раздел клинической
фармакологии получил название фармакодинамика и включает в себя изучение
механизмов действия ЛС, принципы их дозирования, избирательность действия ЛС;
2. Процессы всасывания, распределения, биотрансформации (пути химических превращений
ЛС в организме) и выделении ЛС. Этот раздел называется фармакокинетика;
3. Основы генетической чувствительности организма человека к ЛС рассматривает
фармакогенетика, изучающая влияние наследственных факторов на реализацию
фармакологического эффекта ЛС;
4. Побочное действие ЛС;
5. Особенности взаимодействия ЛС между собой, т.е. их совместимость;
6. Особенности влияния различных факторов на фармакологический эффект ЛС. В этом
разделе клинической фармакологии изучают особенности фармакодинамики и
фармакокинетики ЛС у женщин в период беременности и кормления, лиц пожилого и
старческого возраста, а также влияние пищи, алкоголя и курения на фармакологический
эффект ЛС.
Основные задачи:
•
•
•
клинические испытания новых фармакологических средств;
клинические исследования и переоценка старых препаратов;
разработка методов эффективного и безопасного применения
лекарственных средств;
•
организация информационных служб и консультативная помощь
различным специалистам;
•
обучение студентов и врачей.
Разделы:
•
•
•
•
•
•
клиническая фармакодинамика — изучает воздействие ЛС на организм
человека, а также взаимодействие различных ЛС при их
одновременном назначении. Фармакодинамика изучает также влияние
возраста и различных заболеваний на действие ЛС.
клиническая фармакокинетика – изучает всасывание, распределение,
метаболизм и экскрецию ЛС.
терапевтическая оценка – определение терапевтической ценности ЛС и
способа его оптимального применения.
молекулярная фармакокинетика – изучает распределение ЛС в клетках
и их взаимодействие с клеточной стенкой и субклеточными
структурами.
фармакогенетика – изучает роль генетических факторов в
формировании фармакологического ответа организма человека на ЛС.
фармакоэкономика – оценивает результаты использования и стоимость
фармацевтической продукции для принятия решения о последующем
их практическом применении и определения политики
ценообразования.
•
фармакоэпидемиология – изучает применение ЛС и их эффекты на
уровне популяций или больших групп людей с целью обеспечения
рационального применения наиболее эффективных и безопасных ЛС.
2.Клиническая фармакология бигуанидов. Особенности
фармакодинамики и фармакокинетики, показания к применению.
Методы оценки эффективности и безопасности фармакотерапии
сахарного диабета 2 типа бигуанидами.
Бигуаниды
•
•
диметилбигуаниды (метформин)
бутилбигуаниды (буформин)
Улучшение связывания инсулина с инсулиновыми рецепторами, что
приводит к восстановлению эффектов инсулина: утилизация глюкозы
периферическими тканями; торможение глюконеогенеза в печени
Основные механизмы действия:
а) восстановление чувствительности инсулиновых рецепторов
(возвращается способность рецепторов связываться с инсулином), что
способствует усвоению и утилизации глюкозы тканями и уменьшению
ее продукции печенью (торможение глюконеогенеза);
б) ингибирование инсулиназы, что приводит к торможению
инактивации инсулина и дополнительному усилению его эффектов;
в) снижение всасывания глюкозы в кишечнике.
Фармакокинетика.
Абсорбция метформина из ЖКТ — процесс насыщаемый и неполный:
она носит нелинейный характер, а после ее завершения, наблюдаемого
через 6 ч, в просвете кишечника остаются не менее 20–30% принятой
дозы. Биодоступность у здоровых людей при дозах 500–850 мг
составляет 50– 60%. Cmax при этих дозах обычно не превышает 2
мкг/мл и достигается через 2–2,5 ч после приема. Одновременный
прием пищи снижает степень абсорбции метформина и несколько
уменьшает ее скорость: при приеме 850 мг метформина во время еды
AUC снижается на 25%, Cmax — на 40%, а Tmax — на 35 мин.
Пролонгированная лекарственная форма (таблетки, покрытые
оболочкой, с замедленным высвобождением) обеспечивает
поддержание терапевтической концентрации в течение суток.
Метформин быстро распределяется в организме, глубоко проникает в
ткани, выводится медленно. Накапливается в эритроцитах, слюнных
железах, двенадцатиперстной кишке, печени и почках. Vd колеблется
от 63 до 276 л. Связь с белками плазмы незначительна.
Биотрансформация. Не метаболизируется. Элиминация. Выделяется
почками в неизмененном виде (клубочковая фильтрация и канальцевая
секреция). Почечный клиренс составляет 350–550 м и коррелирует с
КК. T1/2 — 6,2 ч (начальный — от 1,5 до 4,5 ч, терминальный — от 8,9
до 19 ч). Полностью выводится в течение 8–20 ч после однократного
приема.
Основные ФД эффекты:
•
•
•
•
•
Повышают поглощение глюкозы мышечными клетками за счёт
активации анаэробного гликолиза, поэтому под влиянием бигуанидов
возрастают образование лактата и пирувата, коэффицент
лактат/пируват в крови.
Тормозят неоглюкогенез и гли- когенолиз в печени, замедляют
всасывание глюкозы в ЖКТ.
Снижают содержание ТГ, ЛПНП, ЛПОНП.
Способствуют нормализации массы тела.
Активируя фибринолиз, бигуаниды уменьшают риск
тромбоэмболических осложнений.
•
Бигуаниды эффективны только тогда, когда у пациента
вырабатывается собственный инсулин.
Показания: Монотерапию бигуанидами проводят только при лёгкой
форме сахарного диабета. В сочетании с препаратами
сульфонилмочевины их применяют при сахарном диабете II типа при
среднетяжёлом его течении или у больных с повышенной массой тела.
Сочетают с инсулином при диабете I типа для уменьшения дозы
инсулина или предупреждения увеличения массы тела. Метформин
показан больным СД 2-го типа с избыточной массой тела и ожирением.
Дополнительным показанием к назначению препаратов этой группы
служит нарушенная толерантность к глюкозе, при которой главная
цель их назначения — предупреждение развития СД 2-го типа.
НЛР: желудочно-кишечный дискомфорт, риск развития лактат-ацидоза
(редко), риск развития дефицита витамина В12 при длительном
применении, молочнокислый ацидоз (нельзя назначать при ХПН).
Запрещено при ХПН, детям до 10 лет, при беременности и лактации
Методы оценки эффективности:
Клинические методы: Отсутствие симптомов поражения органовмишеней, улучшение самочувствия, сохранение или улучшение
качества жизни
Лабораторные методы: Определение уровней глюкозы (натощак и
после еды) и HbA1c. Анализы крови общий и биохимический, СКФ
Инструментальные методы: Измерение офисного АД, СМАД, СКАД.
Отсутствие отрицательной динамики на ЭХО-КГ
Методы оценки безопасности:
Клинические методы: Отсутствие таких симптомов как: потемнение в глазах
при резком вставании или разгибании тела, головокружение, слабость,
утомляемость по утрам, потери сознания, обмороки. Отсутствие
диспепсических симптомов.
Инструментальные методы: измерение АД, СМАД
Лабораторные методы: Биохимический анализ крови, общий анализ крови
3. Клинико-фармакологические подходы в лечении артериальной
гипертензии. Принципы выбора гипотензивных лекарственных средств
в зависимости от пола, возраста и сопутствующих заболеваний.
Лечение вторичной АГ заключается прежде всего в коррекции основного
заболевания, ЛС с гипотензивным действием выполняют функцию
симптоматической терапии.
Тактика лечения эссенциальной АГ зависит от уровня АД и степени риска
кардиоваскулярных осложнений. Основной целью лечения считают
максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений
(ССО) и смерти от них. Основные задачи лечения — нормализация АД,
предупреждение осложнений при отсутствии или минимальном уровне НЛР,
коррекция всех модифицируемых факторов риска (курение, дислипидемия,
гипергликемия, ожирение), предупреждение и замедление темпа
прогрессирования и/или уменьшение поражения органов-мишеней, а также
лечение ассоциированных и сопутствующих заболеваний (ИБС, СД).
При лечении пациентов с АГ необходимо поддерживать АД ниже 140/90 мм
рт.ст., что называют целевым уровнем. При хорошей переносимости
назначенного лечения целесообразно снижение АД до более низких
значений. У пациентов с высоким и очень высоким риском ССО необходимо
снизить АД до 140/90 мм рт.ст. и менее за 4 нед. Затем при условии хорошей
переносимости рекомендуют снижение АД до 130/80 мм рт.ст. и менее. У
пациентов с ИБС уровень АД необходимо снижать до целевого значения
130/85 мм рт.ст. У больных СД и/или заболеваниями почек целевой уровень
АД должен составлять менее 130/85 мм рт.ст. При низком риске развития
осложнений лечение начинают с мероприятий, направленных на изменение
образа жизни больного. Изменение образа жизни и питания следует
рекомендовать всем пациентам, независимо от
тяжести АГ. Следует попытаться устранить все относительно обратимые
факторы, а также повышенные концентрации ХС и/или глюкозы в крови.
Далее из конспектов для аккреда, но просто тут кратко, чтоб было что
сказать
Ситуационная задача 34
Больной в течение года принимал варфарин. В связи с предполагаемым
переездом на дачу на 4 месяца, где нет возможности периодического
определения МНО, больной по рекомендации лечащего врача решил перейти
на постоянный прием ривароксабана. Больному было определено МНО,
результат получен в тот же день.
Выберите один правильный ответ.
1). Если МНО составляет 1,9, тактика перевода с варфарина на НПОАК
должна быть следующей:
А. Отмена варфарина и прием ривароксабана в тот же день.
Б. Отмена варфарина и прием ривароксабанана следующий день.
В. Отмена варфарина, повторное определение МНО в момент,
соответствующий периодуполувыведения варфарина (36–42 часа).
Г. Отмена варфарина и прием 2 доз ривароксабана в этот же день, а затем
прием 1 стандартной дозы ривароксабана длительно.
Д. Отмена варфарина и прием 3 доз ривароксабана в этот же день, а затем
прием 1 стандартной дозы ривароксабана длительно.
2). Если МНО составляет 2,9, тактика перевода с варфарина на НПОАК
должна быть следующей:
А. Прием ривароксабана в тот же день.
Б. Прием ривароксабана на следующий день.
Г. Прием 2 доз ривароксабана в этот же день, азатем прием 1 стандартной
дозы ривароксабана длительно.
Д. Отмена варфарина и прием 3 доз ривароксабана в этот же день, а затем
прием 1 стандартной дозы ривароксабана длительно.
3). Если МНО 2,0 тактика перевода с варфарина на НПОАК должна быть
следующей:
А. Прием ривароксабана в тот же день.
Б. Прием ривароксабана на следующий день.
В. Отмена варфарина, повторное определение МНО в момент,
соответствующий периоду полувыведения варфарина (36–42 часа).
Г. Прием 2 доз ривароксабана в этот же день, азатем прием 1 стандартной
дозы ривароксабана длительно.
Д. Отмена варфарина и прием 3 доз ривароксабана в этот же день, а затем
прием 1 стандартной дозы ривароксабана длительно.
Комментарий: терапевтический уровень МНО (1-3), поэтому проводим
контроль и уменьшаем/увеличиваем/отменяем варфарин.
Экзаменационный билет No 47
В. Отмена варфарина, повторное определение МНО в момент,
соответствующий периоду полувыведения варфарина (36–42 часа).
1. Перечислите фармакокинетические параметры. Период
полувыведения и равновесная концентрация: определение, клиническое
значение. Примеры.
Параметры:
1. Период полувыведения - время, необходимое для снижения
концентрации препарата в крови на 50% в результате элиминации. служит для определения промежутка времени, необходимого для
достижения равновесной концентрации (РК) ЛС в крови.
2. Объем распределения-объём жидкости организма, необходимый для
равномерного распределения всего количества ЛС-для подбора
нагрузочной дозы
3. Клиренс-количественно характеризует выведение препарата -для
подбора поддерживающей дозы (зависит от состояния организма)
4. Равновеская концентрация - концентрация, достигнутая при состоянии,
когда в каждом интервале между приёмом очередных доз количество
всасывающегося ЛС равно количеству элиминируемого- при ней
развивается полный клин эффект.
5. Максимальная концентрация-служит для прогнозирования времени
развития максимального фармакологического эффекта ЛС. (х-ет
эффективность и безопасность)
6. Биодоступность-часть дозы ЛС (в %), достигшая системного кровотока
после внесосудистого введения-служит для подбора дозы ЛС для
внесосудистого приема
Для достижения равновесной концентрации требуется время, равное
примерно пяти периодам полуэлиминации. Время достижения равновесной
концентрации зависит только от величины T1/2 и не зависит ни от дозы ЛС,
ни от частоты его назначения. При применении различных доз одного и того
же препарата равновесие наступает в одно и то же время, хотя равновесные
концентрации различаются.
Равновесная концентрация ЛС имеет большое практическое значение, она
обеспечивает постоянство фармакологического эффекта ЛС. Зная величину
T1/2, можно не только рассчитать время наступления равновесного
состояния, но и предсказать снижение концентрации препарата в плазме
после прекращения его введения. Препараты с малым T1/2 (несколько минут)
имеют высокую управляемость: уже спустя 10 мин после отмены добутамина
или лидокаина их концентрация в плазме становится ничтожной, и действие
прекращается. Очевидно, что назначать эти ЛС можно только в виде
постоянных внутривенных инфузий.
Препараты с длительным периодом полуэлиминации (фенобарбитал — 85 ч,
дигитоксин — 150 ч, амиодарон — 700 ч) сохраняют свои эффекты даже
через несколько суток после прекращения введения, что следует учитывать
при их назначении. В частности, после отмены барбитуратов или
бензодиазепинов несколько суток сохраняются снижение внимания и
сонливость, соответственно, в этот период больные должны отказаться от
управления автомобилем и от выполнения работы, требующей повышенного
внимания.
Можно не говорить
Если после достижения равновесного состояния потребовалось увеличить или уменьшить дозу
ЛС, равновесие нарушается. Концентрация препарата в плазме изменяется (уменьшается или
увеличивается) до тех пор, пока равновесие не будет достигнуто вновь, но уже на другом уровне
концентрации. Для достижения нового равновесия также требуется время, равное пяти периодам
полуэлиминации препарата. Естественно, что быстрая реакция организма больного на увеличение
или уменьшение дозы возможна только при коротком периоде полуэлиминации ЛС (хорошо
управляемые препараты).
Иногда равновесная концентрация может изменяться, даже если режим дозирования ЛС не был
изменен. В частности, при применении аминогликозидных антибактериальных препаратов
возможно развитие почечной недостаточности (побочный эффект ЛС этой группы), при этом
скорость элиминации ЛС уменьшается, а их концентрация в плазме возрастает (как и токсическое
действие). Известны ЛС, которые вызывают индукцию (усиление активности) или ингибирование
(подавление активности) ферментов микросомального окисления в печени. Например, на фоне
применения циметидина или эритромицина (ингибиторы цитохрома Р450) концентрация
теофиллина в плазме может существенно увеличиваться.
Показатель T1/2 — один из важнейших фармакокинетических параметров.
Основываясь на величине T1/2, можно рассчитать время наступления
равновесного состояния, время полной элиминации препарата или
предсказать концентрацию ЛС в любой момент (если препарат обладает
кинетикой первого порядка).
В большинстве случаев для поддержания терапевтической концентрации ЛС
в крови режим дозирования ориентируют на период полувыведения ЛС из
плазмы.
Однако кратность введения некоторых ЛС не зависит от периода полувыведения препарата из
плазмы. Это может быть обусловлено различными причинами.
Быстро покидая плазму, препарат может значительно дольше задерживаться в тканях. Например, в
зависимости от периода полувыведения все НПВС разделяют на быстровыводимые, имеющие T1 /
2 не более 4 ч, и медленновыводимые, у которых этот показатель составляет 12 ч и более. Однако
фармакокинетические параметры НПВС в синовиальной жидкости и тканях могут существенно
отличаться от сывороточных, и различия НПВС по T1 / 2 в полости сустава становятся менее
существенными, чем в кровеносном русле. Синовиальная концентрация медленновыводимых
препаратов коррелирует с концентрацией в сыворотке, а у быстровыводимых она сначала низкая,
а затем существенно нарастает и может превышать сывороточную. Это позволяет объяснить
длительно сохраняющуюся противовоспалительную и анальгетическую активность
быстровыводимых НПВС. В частности, при ревматоидном артрите назначение ибупрофена 2 раза
в сутки так же эффективно, как и прием препарата 4 раза в сутки, несмотря на очень короткий T1 /
2 ибупрофена из плазмы (2,1 ч).
Другой причиной можно считать то, что некоторые ЛС, быстро покидая плазму, могут вступать с
рецепторами в сильную и прочную связь, продолжительность которой превышает период их
циркуляции в крови.
Третьим фактором, нередко осложняющим подбор доз для установления терапевтического
диапазона, считают образование активных метаболитов. В таких случаях необходимо
дополнительно определять в плазме крови их концентрации. Если активность метаболита равна
таковой исходного ЛС, достаточно просто суммировать их концентрации. Однако эффекты
метаболитов обычно отличаются от эффектов исходного препарата, что осложняет определение
терапевтического диапазона.
Если Т1 / 2 у пациента существенно меньше, чем в популяции, для
эффективности лечения следует назначать препарат через меньший интервал
времени, так как иначе эффективная концентрация ЛС не будет достигнута.
Например, у курильщиков ускоряется метаболизм теофиллина и
соответственно уменьшается его T1 / 2. Для курильщиков приходится
увеличивать или разовые дозы препарата, или кратность его введения для
удержания концентрации теофиллина в терапевтическом диапазоне.
2. Клиническая фармакология бигуанидов. Особенности
фармакодинамики и фармакокинетики, показания к применению.
Методы оценки эффективности и безопасности фармакотерапии
сахарного диабета 2 типа бигуанидами.
Бигуаниды
•
•
диметилбигуаниды (метформин)
бутилбигуаниды (буформин)
Улучшение связывания инсулина с инсулиновыми рецепторами, что
приводит к восстановлению эффектов инсулина: утилизация глюкозы
периферическими тканями; торможение глюконеогенеза в печени
Основные механизмы действия:
а) восстановление чувствительности инсулиновых рецепторов (возвращается
способность рецепторов связываться с инсулином), что способствует
усвоению и утилизации глюкозы тканями и уменьшению ее продукции
печенью (торможение глюконеогенеза);
б) ингибирование инсулиназы, что приводит к торможению инактивации
инсулина и дополнительному усилению его эффектов;
в) снижение всасывания глюкозы в кишечнике.
Фармакокинетика.
Абсорбция метформина из ЖКТ — процесс насыщаемый и неполный: она
носит нелинейный характер, а после ее завершения, наблюдаемого через 6 ч,
в просвете кишечника остаются не менее 20–30% принятой дозы.
Биодоступность у здоровых людей при дозах 500–850 мг составляет 50– 60%.
Cmax при этих дозах обычно не превышает 2 мкг/мл и достигается через 2–
2,5 ч после приема. Одновременный прием пищи снижает степень абсорбции
метформина и несколько уменьшает ее скорость: при приеме 850 мг
метформина во время еды AUC снижается на 25%, Cmax — на 40%, а Tmax
— на 35 мин. Пролонгированная лекарственная форма (таблетки, покрытые
оболочкой, с замедленным высвобождением) обеспечивает поддержание
терапевтической концентрации в течение суток.
Метформин быстро распределяется в организме, глубоко проникает в ткани,
выводится медленно. Накапливается в эритроцитах, слюнных железах,
двенадцатиперстной кишке, печени и почках. Vd колеблется от 63 до 276 л.
Связь с белками плазмы незначительна. Биотрансформация. Не
метаболизируется. Элиминация. Выделяется почками в неизмененном виде
(клубочковая фильтрация и канальцевая секреция). Почечный клиренс
составляет 350–550 м и коррелирует с КК. T1/2 — 6,2 ч (начальный — от 1,5
до 4,5 ч, терминальный — от 8,9 до 19 ч). Полностью выводится в течение 8–
20 ч после однократного приема.
Основные ФД эффекты:
•
•
•
•
•
Повышают поглощение глюкозы мышечными клетками за счёт
активации анаэробного гликолиза, поэтому под влиянием бигуанидов
возрастают образование лактата и пирувата, коэффицент
лактат/пируват в крови.
Тормозят неоглюкогенез и гли- когенолиз в печени, замедляют
всасывание глюкозы в ЖКТ.
Снижают содержание ТГ, ЛПНП, ЛПОНП.
Способствуют нормализации массы тела.
Активируя фибринолиз, бигуаниды уменьшают риск
тромбоэмболических осложнений.
•
Бигуаниды эффективны только тогда, когда у пациента
вырабатывается собственный инсулин.
Показания: Монотерапию бигуанидами проводят только при лёгкой
форме сахарного диабета. В сочетании с препаратами
сульфонилмочевины их применяют при сахарном диабете II типа при
среднетяжёлом его течении или у больных с повышенной массой тела.
Сочетают с инсулином при диабете I типа для уменьшения дозы
инсулина или предупреждения увеличения массы тела. Метформин
показан больным СД 2-го типа с избыточной массой тела и ожирением.
Дополнительным показанием к назначению препаратов этой группы
служит нарушенная толерантность к глюкозе, при которой главная
цель их назначения — предупреждение развития СД 2-го типа.
НЛР: желудочно-кишечный дискомфорт, риск развития лактат-ацидоза
(редко), риск развития дефицита витамина В12 при длительном
применении, молочнокислый ацидоз (нельзя назначать при ХПН).
Запрещено при ХПН, детям до 10 лет, при беременности и лактации
Методы оценки эффективности:
Клинические методы: Отсутствие симптомов поражения органовмишеней, улучшение самочувствия, сохранение или улучшение
качества жизни
Лабораторные методы: Определение уровней глюкозы (натощак и
после еды) и HbA1c. Анализы крови общий и биохимический, СКФ
Инструментальные методы: Измерение офисного АД, СМАД, СКАД.
Отсутствие отрицательной динамики на ЭХО-КГ
Методы оценки безопасности:
Клинические методы: Отсутствие таких симптомов как: потемнение в глазах
при резком вставании или разгибании тела, головокружение, слабость,
утомляемость по утрам, потери сознания, обмороки. Отсутствие
диспепсических симптомов.
Инструментальные методы: измерение АД, СМАД
Лабораторные методы: Биохимический анализ крови, общий анализ крови
3. Клинико-фармакологические подходы к лечению железодефицитной
анемии. Оценка эффективности терапии препаратами железа.
Клинико-фармакологические подходы к терапии железодефицитной анемии:
•
•
Лечение не следует начинать до установления диагноза.
Для лечения железодефицитной анемии применяют препараты
железа, диета с высоким содержанием железа при этом заболевании
не обеспечивает желаемого эффекта.
•
Лечение должно быть длительным (месяцы) и продолжаться даже
после нормализации концентрации гемоглобина (в течение 2-3 мес).
Это обусловлено тем, что одной из целей лечения является
восполнение запасов железа в организме.
•
•
Терапевтическая доза железа составляет 100-120 мг железа в сутки.
Предпочтение при выборе препаратов отдают ЛС для приема
внутрь.
•
ЛС для парентерального применения назначают при заболеваниях,
приводящих к нарушению всасывания железа и при необходимости
срочного устранения анемии (например, подготовка больного к
хирургической операции или родам).
Оценка эффективности терапии анемии препаратами железа.
Контроль эффективности проводимого лечения заключается в оценке
симптомов заболевания (при успешном лечении симптомы быстро
исчезают, например больные с В12-дефицитной анемией отмечают
улучшение самочувствия уже через несколько дней лечения), но
основным показателем эффективности считают восстановление
нормальной концентрации гемоглобина в крови. Реакцию на лечение
при приеме препаратов железа внутрь считают удовлетворительной,
если концентрация гемоглобина повышается на 1% в сутки (метод
Сали) и на 10% (15 г/л) в течение 3 нед. При лечении В12-дефицитной
анемии на 5–8-
е сутки лечения отмечается резкое увеличение количества ретикулоцитов в
крови, что свидетельствует о правильном диагнозе и эффективности лечения.
Дополнительную оценку эффективности лечения железодефицитных анемий
проводят, основываясь на концентрации железа в крови и величине общей
железосвязывающей способности сыворотки крови
Оценка безопасности терапии анемии препаратами железа.
При приеме препаратов железа следует помнить о частых аллергических
реакциях при парентеральном назначении этих ЛС и опасности их
передозировки (чаще у детей). Для профилактики этого осложнения можно
использовать повторные исследования общей железосвязывающей
способности сыворотки крови.
НЛР. На фоне приема препаратов железа приблизительно у 25% больных
возникают желудочно-кишечные нарушения — запор, спазмы кишечника,
диарея, тошнота. Побочные действия можно уменьшить, назначая эти ЛС в
начале лечения 1 раз в сутки во время еды. При использовании микстур
железо может образовывать комплексы с сульфидными ионами в полости
рта, в результате чего чернеют зубы. Этого можно избежать, если пить
микстуру через соломинку. Лечение препаратами железа сопровождается
окрашиванием кала в черный цвет, что не имеет клинического значения, но
может затруднить постановку диагноза «желудочно-кишечное
кровотечение». НЛР при парентеральном введении железа заключаются в
местной болезненности, коричневом окрашивании тканей в месте инъекции,
ГБ, головокружении, боли в спине, лихорадке, артралгии, тошноте, рвоте,
крапивнице, бронхоспазме. Крайне редко развиваются анафилактические
реакции.
Ситуационная задача 47
Пациентка В., 49 лет. Жалобы: кашель, одышка, приступы удушья,
возникающие ежедневно при минимальной физической нагрузке, смене
температуры воздуха, иногда– без видимой причины, заложенность носа,
чихание по утрам. Страдает аллергическим ринитом, БА. Реакция на
животных – заложенность носа, удушье. Перенесла обострение БА в 2013 г.,
выписана по собственному желанию с назначенной терапией: преднизолон 8
табл./сут, ипратропия бромид + фенотерол 20 капель через небулайзер 2 раза
в день, будесонид/формотерол 2 дозы 160/4,5мкг – 2 раза в день. В течение 3
лет к врачам не обращалась. Самостоятельно
отменила преднизолон (в течение 2 недель), продолжала
будесонид/формотерол в рекомендованной дозе. В поликлинике по месту
жительства терапию заменили на беклометазон 500мкг/сут, сальбутамол – по
потребности. В настоящий момент принимает беклометазон 500 мкг/сут,
сальбутамол – по потребности (потребность в сальбутамоле 6–8 раз/сут).
Укажите рациональную терапевтическую тактику Выберите один
правильный ответ.
Б. Беклометазон 1000 мкг/сут, сальбутамол –по потребности.
В. Беклометазон 500 мкг/сут, монтелукаст 10 мкгна ночь, сальбутамол – по
потребности.
Г. Беклометазон 1000 мкг/сут иипратропия бромид по потребности.
Д. Беклометазон 1000 мкг/ сут, фенотерол по потребности, лоратадин 10
мг/сут.
Клинико-фармакологические подходы к терапии бронхиальной астмы.
Немедикаментозное лечение: ограничение контакта с аллергенами,
вызывающими приступы.
Медикаментозное лечение. Оптимальный путь введения большинства
средств для лечения БА — ингаляционный. При этом происходит усиление
местного (лечебного) эффекта ЛС и уменьшается их системное (как правило,
неблагоприятное) действие.
Препараты для лечения больных БА принято подразделять на две категории:
•
•
препараты для контроля течения БА — ингаляционные
глюкокортикоиды, β2 -адреномиметики длительного действия,
антагонисты лейкотриеновых рецепторов, М-ХБ длительного действия,
теофиллины, моноклональные АТ против IgE;
препараты для купирования симптомов БА — β2 -адреномиметики
короткого действия, возможно в комбинации с М-ХБ короткого
действия.
А. Будесонид/формотерол 160/4,5 мкг 2 дозы 2 раза в день +
будесонид/формотерол 160/4,5 мкг по потребности (SMART), мометазон
эндоназально по 2 дозы 2 раза в день, элиминационные мероприятия
(бытовые аллергены), ведение дневника больного БА.
Препараты для контроля течения БА назначают всем больным, кроме
пациентов с очень легким течением БА (несколько приступов в год), при
этом предпочтение отдают ингаляционным глюкокортикоидам. Если
постоянный прием ингаляционных глюкокортикоидов не позволяет
контролировать течение заболевания, дозу этих препаратов последовательно
повышают и/или добавляют дополнительные ЛС для базисной терапии: β2 адреномиметики длительного действия, антилейкотриеновые средства и
теофиллин. Одновременно с базовой терапией для купирования симптомов
БА больным назначают β2 - адреномиметики короткого действия в режиме
«по требованию».
Обострение БА в условиях стационара лечат с применением коротких курсов
глюкокортикоидов для приема внутрь и высоких доз бронхолитиков.
Наличие тяжелой бронхообструкции может потребовать дополнительного
проведения ингаляций кислорода.
1. Фармакодинамическое взаимодействие: определение, механизмы
развития,примеры
Фармакодинамическое взаимодействие между лекарственными средствами (ЛС)
возникает, когда одно лекарство изменяет фармакологический ответ организма на другое
лекарство. Этот тип взаимодействия связан с изменением фармакологической активности
без изменения концентрации препарата в крови и на молекулах-мишенях, таких как
рецепторы, ферменты, ионные каналы.
Антагонизм
Антагонизм описывает взаимодействие лекарств, приводящее к уменьшению или
полному устранению фармакологических эффектов одного или нескольких препаратов.
Примером антагонизма является влияние нестероидных противовоспалительных средств
(НПВС) на эффективность антигипертензивных лекарств. НПВС могут угнетать
гипотензивный эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ),
диуретиков и бета- адреноблокаторов (БАБ). Кроме того, назначение НПВС больным с
хронической сердечной недостаточностью (ХСН) увеличивает частоту декомпенсаций за
счет снижения эффективности диуретиков и ИАПФ.
Синергизм
Синергизм характеризуется усилением фармакологического эффекта при сочетании
лекарственных средств, превышающим эффект каждого из них в отдельности.
Существуют различные виды синергизма:
•
•
•
•
Сенситизирующее взаимодействие: фармакологический эффект одного препарата
усиливается другим, не обладающим данным фармакологическим эффектом.
Аддитивное действие: фармакологический эффект сочетания препаратов больше,
чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их
суммы.
Суммация действия: фармакологический эффект сочетания препаратов примерно
равен сумме эффектов каждого из них.
Потенцирование: конечный фармакологический эффект сочетания препаратов
значительно превышает сумму эффектов каждого компонента.
Пример потенциально опасного синергизма — сочетание бета-адреноблокатора
пропранолола и блокатора кальциевых каналов верапамила. Оба препарата
уменьшают сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект),
уменьшают частоту сердечных сокращений (отрицательный хронотропный
эффект) и угнетают атриовентрикулярную проводимость. Совместное применение
этих препаратов усиливает данные фармакологические эффекты, что считается
потенциально опасным из-за риска развития сердечной недостаточности,
брадикардии и атриовентрикулярной блокады.
2. Сходства и различия в клинико-фармакологических подходах к
лечению
бронхиальной астмы и ХОБЛ. Средства доставки ингаляционных
лекарственных средств
Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) являются двумя
распространенными респираторными заболеваниями, характеризующимися обструкцией
дыхательных путей. Несмотря на некоторые сходства в клинических проявлениях, такие
как одышка, кашель и ограничение воздушного потока, подходы к лечению этих состояний
имеют как общие, так и различные аспекты, основанные на их разной этиологии и
патофизиологии.
Сходства в лечении:
1. Использование бронходилататоров:
•
Астма и ХОБЛ: Оба заболевания лечатся с помощью короткодействующих бета-2агонистов
(например, сальбутамол) для облегчения острых симптомов.
•
ХОБЛ: Дополнительно используются длительно действующие бета-2-агонисты
(например,
салметерол, формотерол) и антимускариновые препараты (например, тиотропиум,
ипратропиум) для длительного контроля симптомов. 2. Противовоспалительные
средства:
•
•
Астма: Ингаляционные глюкокортикостероиды (например, флутиказон, будесонид)
являются основой терапии для контроля воспаления и предотвращения обострений.
ХОБЛ: Ингаляционные глюкокортикостероиды используются в комбинации с
бронходилататорами для лечения умеренных и тяжелых форм ХОБЛ, особенно при частых
обострениях.
Различия в лечении:
1. Цели лечения:
•
Астма: Основная цель – контроль воспаления дыхательных путей и предотвращение
обострений.
•
ХОБЛ: Цели включают облегчение симптомов, улучшение качества жизни и
предотвращение
прогрессирования заболевания и обострений. 2. Роль антилейкотриеновых препаратов:
•
Астма: Антилейкотриеновые препараты (например, монтелукаст) могут использоваться
как
дополнение к ингаляционным глюкокортикостероидам для улучшения контроля над
астмой.
•
ХОБЛ: Антилейкотриеновые препараты обычно не используются в лечении ХОБЛ. 3.
Применение теофиллина:
•
Астма: Теофиллин используется реже из-за широкого спектра побочных эффектов и
наличия
более безопасных и эффективных альтернатив.
•
ХОБЛ: Теофиллин может использоваться в качестве дополнительного бронходилататора,
особенно в ресурсоограниченных условиях, хотя его роль уменьшается в пользу более
новых
агентов.
4. Роль антибиотиков:
•
•
Астма: Антибиотики не являются стандартным лечением, за исключением случаев, когда
присутствует бактериальная инфекция.
ХОБЛ: Антибиотики могут использоваться для лечения обострений ХОБЛ, связанных с
бактериальной инфекцией.
5. Вакцинация:
• Астма и ХОБЛ: Пациентам с обоими заболеваниями рекомендуется вакцинация против гриппа
и пневмококковой инфекции для снижения риска обострений
Средства доставки :
Небулайзеры
• Преобразуют жидкое лекарство в аэрозоль
• Доставляют лекарство глубоко в легкие
• Используются для лечения астмы, ХОБЛ и других респираторных заболеваний
Типы небулайзеров:
• Джет-небулайзеры: Используют струи воздуха для создания аэрозоля
• Ультразвуковые небулайзеры: Используют ультразвуковые волны для создания
аэрозоля
• Меш-небулайзеры: Ионизируют лекарство, создавая аэрозоль
Ингаляторы
• Доставляют лекарство в легкие в виде аэрозоля или порошка
• Используются для лечения астмы, ХОБЛ и других респираторных заболеваний
Типы ингаляторов:
• Дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ): Аэрозольные баллончики,
высвобождающие лекарство при нажатии
• Сухие порошковые ингаляторы (СПИ): Устройства, высвобождающие
порошковое лекарство при вдохе
• Мягкие ингаляторы (МИ): Устройства, высвобождающие лекарство в виде
аэрозоля при встряхивании и вдохе Другие средства доставки
• Спектры: Устройства, которые распыляют лекарство в форме порошка или тумана
• Трансдермальные системы: Пластыри, которые высвобождают лекарство через кожу
• Инъекции: Вводятся непосредственно в дыхательные пути
3. Принципы выбора гипотензивных лекарственных средств в
зависимости от уровня АД и степени риска кардиоваскулярных
осложнений.
Лечение артериальной гипертензии (АГ) направлено на снижение артериального давления (АД) до
целевых значений для минимизации риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти.
Основными задачами являются нормализация АД, предупреждение осложнений, коррекция
факторов риска (курение, высокий холестерин, сахарный диабет, ожирение) и лечение
сопутствующих заболеваний (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет).
Целевые значения АД:
•
•
Для большинства пациентов цель составляет АД ниже 140/90 мм рт.ст.
У пациентов с высоким и очень высоким риском ССО, а также у больных с сахарным
диабетом или заболеваниями почек, цель — снизить АД до 130/80 мм рт.ст. и ниже.
•
У пациентов с ишемической болезнью сердца целевое АД — 130/85 мм рт.ст.
Немедикаментозное лечение:
Включает изменение образа жизни, такое как снижение веса, уменьшение потребления
соли до 5 г в сутки, отказ от курения, умеренное потребление алкоголя, регулярные
физические упражнения, а также изменение рациона с увеличением потребления овощей,
фруктов и снижением животных жиров.
Медикаментозное лечение:
Применяются следующие основные классы антигипертензивных препаратов:
•
•
•
•
•
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ): каптоприл, эналаприл и др.
Блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА): валсартан, лозартан и др.
Блокаторы кальциевых каналов (БКК): амлодипин, нифедипин.
Бета-адреноблокаторы (БАБ): метопролол, бисопролол и др.
Диуретики: гидрохлоротиазид, индапамид.
Пациентам с АГ рекомендуется начать лечение с одного препарата в минимальной дозе,
постепенно увеличивая дозу или добавляя другие препараты для достижения целевого АД.
У больных с высоким риском ССО или при наличии сопутствующих заболеваний лечение
начинают сразу с комбинации двух препаратов.
Комбинированная терапия:
Имеет преимущества, такие как усиление антигипертензивного эффекта и уменьшение
частоты побочных эффектов за счет меньших доз и взаимного усиления действия
препаратов. Рациональные комбинации включают:
•
•
•
•
•
ИАПФ + диуретик
БРА + диуретик
ИАПФ + БКК
БРА + БКК
БКК + БАБ
Выбор антигипертензивного препарата зависит от индивидуальных особенностей
пациента, включая возраст, пол, наличие сопутствующих заболеваний и риск развития
побочных эффектов. При неэффективности одного препарата или его плохой
переносимости следует перейти к другому классу препаратов или добавить второй
препарат для достижения целевого уровня А
Антигипертензивная терапия у беременных требует аккуратного подхода с целью контроля
артериального давления и минимизации рисков для матери и плода. Вот основные моменты:
Рекомендуемые препараты:
•
•
Метилдопа и лабеталол считаются безопасными и являются препаратами первого выбора.
Нифедипин (блокатор кальциевых каналов) может использоваться как альтернатива.
Противопоказанные препараты:
• ИАПФ и БРА из-за риска врожденных дефектов и нарушений развития плода.
Цели лечения:
• Целевое артериальное давление обычно составляет <140/90 мм рт. ст.
Ситуационная задача 11
Больная Л, 63 лет. страдает артериальной гипертензией, П. стадии П степени риск ССО
средний. Сопутствующие заболевания: остеоартрит коленных суставов, желчнокаменная
болезнь.
На проводимой гипотензивной терапии эланаприл 10 мг 2 раза в день, метопролол 25 мг 2
раза в день АД стабилизировалось на значения 130 и 80 мм.рт.ст. Обратилась к
ревматологу в связи с обострением остеоартрита коленных суставов, жалуется на боль в
правом коленном суставе усиливающуюся при ходьбе, «стартовые боли», припухлость
правого коленного сустава.
Был установлен диагноз: остеоартрит с преимущественным поражением коленных
суставов. Вторичный синовит правого коленного сустава.
Больной назначена терапия: лорноксикам 10 мг 2 раза в день, глюкозамин 1550 мг в день,
зинаксин по 1 т. 2 раза в день, пиаскледин по 1 таблетке в день. На фоне проводимой
терапии у больной уменьшились боли, увеличился объем движений в суставе. При
ежедневном контроле АД больная отметила повышение уровня АД до 160 и 90 мм. рт.ст.,
170 и 100 мм.рт.ст. и обратилась к врачу для коррекции гипотензивной терапии.
Ответьте на вопросы.
• Назначение какого препарата способствовало обострению артериальной гипертензии:
1. Лорноксикам (НПВП)
2. Глюкозамин (корректор метаболизма костной и хрящевой ткани)
3. Зинаксин (Фитопрепарат с противовоспалительным действием)
4. Пиаскледин (Препарата растительного происхождения, регулирующий
процессы обмена в хрящевой ткани)
• Какой механизм повышения АД при приеме данного препарата:
1. Снижение эффективности ингибиторов АПФ и бета блокаторов
2. Задержка натрия и повышение объема циркулирующей крови
3. Ингибирование ЦОГ-1
4. Все вышеперечисленные
• Какие еще осложнения со стороны сердечнососудистой системы могут развиться при
применении данного препарата:
1. Фибрилляция предсердий
2. Ухудшение течения ХСН
3. Нарушение AV проводимости
4. Брадикардия
• Тактика ведения больной:
1. Увеличить дозу эналаприла
2. Увеличить дозу метопролола
3. Назначить дополнительно терапию антагонистами кальция
дигидропиридинового ряда
4. Назначить другой препарат из группы ингибиторов АПФ Х
Билет 24
1. Перечислите основные фармакокинетические параметры. Биодоступность и
биоэквивалентность лекарственных средств.
Фармакокинетика – раздел клинической фармакологии, изучающий пути введения, всасывания,
распределения, метаболизма и выведения ЛС в организме человека.
Параметры:
1. ППВ-время, необходимое для снижения концентрации препарата в крови на 50% в результате
элиминации. -служит для определения промежутка времени, необходимого для достижения
равновесной концентрации (РК) ЛС в крови.
2. 6. Биодоступность-часть дозы ЛС (в %), достигшая системного кровотока после
внесосудистого введения-служит для подбора дозы ЛС для внесосудистого приема
Биоэквивалентность (относительная биодоступность) — соотношение количества ЛС,
поступившего в системное кровообращение при применении его в различных лекарственных
формах или лекарственных препаратах, выпускаемых различными фирмами. Если сравниваемые
ЛС аналогичны (действующее вещество, доза, лекарственная форма), но изготовлены разными
производителями, их называют дженериками, и в этом случае необходимо исследование их
биоэквивалентности.
Основные фармакокинетические параметры включают:
•
•
•
•
•
Абсорбция (Всасывание): Скорость и степень, с которой активное вещество лекарственного
средства абсорбируется из лекарственной формы и становится доступным в месте действия или в
системном кровотоке.
Распределение: Процесс распространения лекарственного вещества по различным тканям и
жидкостям организма. Включает объем распределения, который отражает степень распространения
препарата в организме.
Метаболизм (Биотрансформация): Химические превращения лекарственного вещества в организме,
обычно происходящие в печени, что ведет к образованию метаболитов.
Экскреция (Выведение): Удаление лекарственного вещества или его метаболитов из организма,
осуществляемое в основном почками через мочу, а также через желчь, кал, выдыхаемый воздух и
пот.
Период полувыведения (Т1/2): Время, необходимое для снижения концентрации лекарственного
средства в плазме крови на 50%. Показывает, как быстро препарат удаляется из организма.
Объем распределения-объём жидкости организма, необходимый для равномерного распределения
всего количества ЛС-для подбора нагрузочной дозы
Клиренс-количественно характеризует выведение препарата -для подбора поддерживающей дозы
(зависит от состояния организма)
Равновеская концентрация-концентрациярация, достигнутая при состоянии, когда в каждом
интервале между приёмом очередных доз количество всасывающегося ЛС равно количеству
элиминируемого-при ней развивается полный клин эффект)
•
•
Биодоступность: Процент или доля дозы лекарственного вещества, достигающего системного
кровотока в неизмененном виде и скорость, с которой это происходит. Биодоступность важна для
оценки эффективности пероральных форм лекарств.
Максимальная концентрация (Cmax) и время достижения максимальной концентрации (Tmax):
Показатели, характеризующие скорость и степень абсорбции лекарственного средства.
Биоэквивалентность:
Биоэквивалентностью называют степень совпадения биодоступности двух лекарственных
препаратов (обычно оригинального препарата и его дженерика), которые содержат одинаковое
количество идентичного активного вещества, при введении в одинаковой дозировке. Два препарата
считаются биоэквивалентными, если их биодоступности находятся в определенных пределах
статистической вариабельности. Это означает, что они оказывают идентичное терапевтическое
действие при применении в равных дозах. Оценка биоэквивалентности особенно важна при замене
одного препарата на другой для обеспечения одинаковой эффективности и безопасности лечения.
2.. Базисные, медленно действующие противовоспалительные препараты.
Классификация, основные фармакодинамические эффекты, показания к
применению, НЛР.
Классификация:
Условно они могут быть разделены на две подгруппы.
1. Противовоспалительные ЛС медленного действия с неспецифическими
иммуномодулирующими эффектами:
—препараты золота — ауротиопрол, ауранофин;
— пеницилламин;
— производные хинолина — хлорохин, гидроксихлорохин.
2. Иммунотропные ЛС, опосредованно купирующие воспалительные изменения соединительной
ткани:
—иммунодепрессанты — циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, циклоспорин; —
сульфаниламидные препараты — сульфасалазин, месалазин.
Общими фармакологическими эффектами, объединяющими эти препараты, считают следующие:
• способность тормозить развитие костных эрозий и деструкцию хрящей суставов при развитии
неспецифических воспалительных реакций;
• преимущественное непрямое влияние большинства препаратов на местный воспалительный
процесс, опосредованное через патоге нетические факторы иммунного звена воспаления;
• медленное развитие терапевтического эффекта с латентным пе риодом для многих препаратов не
менее 10—12 нед;
• сохранение признаков улучшения и даже ремиссии в течение нескольких месяцев после отмены.
Препараты этой группы применяют при иммунопатологических воспалительных заболеваниях.
(СКВ, ревматоидный артрит, дерматомиозит, псориатический артрит)
НЛР:
Базисные препараты обладают множеством побочных эффектов, в том числе и тяжёлых.
НЛР препаратов золота: наблюдают у 11-50% пациентов. Наиболее частые — кожный зуд,
дерматит, крапивница, иногда в сочетании со стоматитом и конъюнктивитом
При тяжёлом дерматите и лихорадке к лечению добавляют унитиол и глюкокортикоиды. Нередко
появляется протеинурия и препарат отменяется, чтобы избежать ХПН Гематологические
осложнения бывают редко, но могут приводить к апластичекой анемии и приводить к летальному
исходу
НЛР пеницилламина: наблюдают в 20—25% случаев. Чаще всего возникают нарушения
кроветворения, наиболее тяжёлые из которых —лейкопения тромбоцитопения, апластическая
анемия — требуют отмены пеницилламина. Возможно развитие аутоиммунных синдромов:
миастении, пузырчатки, СКВ-подобного синдрома, синд рома Гудпасчера, полимиозита,
тиреоидита. В этих случаях следует отменить пеницилламин, при необходимости назначить
глюкокор тикоиды, иммунодепрессанты.
НЛР иммуносупрессантов:
Наиболее грозгым осложнением от приема циклофосфамида считается геморрагический цистит с
исходом в фиброз, а иногда рак мочевого пузыря. Возникает в 10% случаев. Необходима отмена
препарата даже при явлениях дизурии. Алопецию, дистрофические изменения волос и ногтей
отмечают в основном при приёме циклофосфамида, они носят обрагимый характер
При назначении любого иммундепрессанта возможны тромбоцитопения, лейкопения,
панцитопения, обычно развевающиеся медленно и регрессирующие после отмены препарата,
Токсические осложнения в виде интерстициального лёгочного фиброза в ответ на приём
циклофосфамида и метотрексата. Последний обу ловливает такое редкое осложнение, как цирроз
печени.
3. Клиническая фармакология противовирусных ЛС, используемых в терапии СПИД и
гепатитов.
.
Препараты для лечения ВИЧ (СПИД):
•••••
Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидные (NRTIs): Зидовудин (Retrovir)
Ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозидные (NNRTIs): Эфавиренц (Sustiva)
Невирапин (Viramune)
••
••
Этравирин (Intelence)
Ингибиторы протеазы (PIs):
Лопинавир с ритонавиром (Kaletra) Ингибиторы интегразы:
Ингибиторы взаимодействия и фузии: Энфувиртид (Fuzeon) – ингибитор фузии
Ралтегравир (Isentress) Долутегравир (Tivicay)
•
•
•
•
Препараты для лечения гепатита B:
••
••
Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги (НА): Ламивудин (Epivir-HBV)
Аденофовир (Hepsera) Интерфероны:
Пегилированный интерферон альфа-2а (Pegasys)
•
•
Препараты для лечения гепатита C:
Интерферон альфа-2b (Intron A)
Гепатит C обычно лечится комбинациями прямых противовирусных препаратов (Directacting antivirals, DAAs), которые направлены на различные стадии жизненного цикла
вируса:
••
••
••
•
Ингибиторы NS3/4A протеазы: Симепревир (Olysio)
Паритапревир (в составе Viekira Pak) Ингибиторы NS5A:
Ледипасвир (в составе Harvoni) Ингибиторы NS5B полимеразы:
Софосбувир (Sovaldi)
Гепатит B:
Ламивудин (Epivir-HBV):
•
Фармакокинетика: Быстро абсорбируется из ЖКТ, с максимальной концентрацией
в
плазме, достигаемой через 0.5-2 часа после приема. Биодоступность составляет
около
86%. Препарат метаболизируется минимально и выводится в основном с мочой.
•
Нежелательные реакции: Головокружение, усталость, тошнота, рвота, диарея.
Существует риск развития лекарственной резистентности при длительном
применении. Аденофовир (Hepsera):
•
Фармакокинетика: Абсорбция варьирует; биодоступность увеличивается при
приеме с едой. Выводится в неизмененном виде почками.
•
Нежелательные реакции: Почечная недостаточность, гипофосфатемия, слабость,
головная боль, тошнота.
Тенофовир (Viread):
•
Фармакокинетика: После перорального приема тенофовир быстро преобразуется в
активную форму. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1 час.
Препарат выводится в основном через почки.
•
Нежелательные реакции: Почечная токсичность, остеопороз, головная боль,
тошнота,
рвота, диарея.
Гепатит C:
Софосбувир (Sovaldi):
•
•
Фармакокинетика: Высокая биодоступность после перорального приема.
Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Выводится
через кишечник и почки.
Нежелательные реакции: Усталость, головная боль, тошнота, бессонница, анемия
(особенно при сочетании с рибавирином).
Ледипасвир/Софосбувир (Harvoni):
•
Фармакокинетика: Комбинация обеспечивает синергетический эффект, позволяя
достичь высоких концентраций в плазме. Выведение происходит через кишечник и
почки.
•
Нежелательные реакции: Усталость, головная боль, диарея, тошнота, инсомния.
Даклатасвир (Daklinza):
•
Фармакокинетика: Высокая биодоступность, достигает максимальной
концентрации в
плазме крови в течение 1-2 часов после приема. В основном метаболизируется в
печени.
•
Нежелательные реакции: Головная боль, усталость, тошнота, анемия.
Эти препараты значительно улучшили прогнозы для пациентов с гепатитами B и C,
но требуют тщательного мониторинга на предмет нежелательных реакций и
возможного взаимодействия с другими лекарственными средствами. Особенно
важно учитывать риск почечной и печеночной токсичности, а также потенциальное
взаимодействие с препаратами, влияющими на функцию этих органов.
Фармакокинетика ВИЧ
Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидные (NRTIs)
Зидовудин (Retrovir)
•
Фармакокинетика: Быстро абсорбируется из ЖКТ, максимальная концентрация
достигается
через 0.5-1.5 часов. Метаболизируется в печени и выводится почками.
•
Нежелательные реакции: Анемия, нейтропения, миалгия, усталость, головные боли,
тошнота,
рвота. Ламивудин (Epivir)
•
•
Фармакокинетика: Высокая биодоступность при пероральном приеме, метаболизируется
минимально, выводится в основном с мочой.
Нежелательные реакции: Головные боли, усталость, кашель, диарея. Ингибиторы
обратной транскриптазы ненуклеозидные (NNRTIs)
Эфавиренц (Sustiva)
•
Фармакокинетика: Быстрая абсорбция, максимальная концентрация достигается через 3-5
часов. Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов. Выводится в
основном с мочой и калом.
•
Нежелательные реакции: Сыпь, головокружение, нарушения сна, усталость, повышенная
концентрация триглицеридов и холестерина.
Ингибиторы протеазы (PIs)
Лопинавир с ритонавиром (Kaletra)
•
Фармакокинетика: Ритонавир увеличивает биодоступность лопинавира, благодаря
ингибированию его метаболизма. Метаболизируется в печени.
•
Нежелательные реакции: Диарея, тошнота, рвота, гиперлипидемия,
инсулинорезистентность. Ингибиторы интегразы
Долутегравир (Tivicay)
•
Фармакокинетика: Быстро абсорбируется, максимальная концентрация достигается через
2-3
часа. Метаболизируется в печени. Выводится в основном через кал.
•
Нежелательные реакции: Головные боли, усталость, диарея, бессонница. Ингибиторы
взаимодействия и фузии
Маравирок (Selzentry)
• Фармакокинетика: Биодоступность увеличивается при приеме с едой. Метаболизируется в
печени. Выводится с калом и мочой.
• Нежелательные реакции: Кашель, пирексия, верхние респираторные инфекции,
гепатотоксичность.
Ситуационная задача 24
Больная Г., 55 лет, обратилась к участковому терапевту с жалобами на отеки стоп и голеней,
отечность лица, головные боли. Считает себя больной в течение последних 2-х лет, и состояние
прогрессивно ухудшается. Принимает фуросемид по 60 мг через день без положительного
эффекта. В анамнезе: ревматоидный полиартрит, по поводу которого длительное время принимает
индометацин (75 мг/сут). При объективном обследовании: со стороны органов дыхания и ЖКТ
патологии не выявлено. ЧСС – 80, АД 170/100 мм рт.ст. Печень увеличена на 5 см.
Периферические отеки стоп и голеней. Мочеиспускание свободное. Клиренс креатинина 25
мл/мин. ЭКГ – ритм синусовый, ST V 3– 6 сглажен.
Ответьте на вопросы.
• Оцените фармакотерапию в данном случае. Эффективность и
безопасность.
• Укажите причины данного состояния больной и неэффективности
гипотензивной терапии:
1. Недостаточность кровообращения.
2. Прием индометацина.
3. Нарушение выделительной функции почек.
4. Недостаточные дозы мочегонных препаратов. (индометацин снижает
активность диуретиков)
• Выберите из перечисленных ниже эффективные ЛС для курсового лечения больной:
1. Фуросемид в увеличенной дозе или торасемид
2. АРНИ (вальсартан/сакубитрил) в начальной дозе
3. Спиронолактон.
4. Эналаприл в начальной дозе
Билет 37
1. Клиническая фармакогенетика, как один из основных механизмов, реализующих
принципы персонализированной медицины. Генетические факторы, влияющие на
фармакодинамику.
• Фармакогенетика - наука, изучающая значение генетических факторов в формировании
фармакологического ответа организма человека на ЛС. Предмет изучения
фармакогенетики - наследственные различия, выражающиеся в определенном
фармакологическом ответе на ЛС. • Факторы, влияющие на ФК:
Генетический полиморфизм ферментов метаболизма ЛС (например, изоферментов
цитохрома Р450 и тд) в результате скорость метаболизма ЛС уменьшается или
увеличивается.
В зависимости от скорости метаболизма ЛС в популяции населения выделяют следующие
группы.
• •Активные метаболизаторы — люди, у которых активность ферментов, участвующих в
метаболизме ЛС, не изменена (большинство населения).
• «Медленные» метаболизаторы — носители мутаций гена того или иного фермента
метаболизма ЛС, приводящих либо к синтезу «дефектного» (с низкой активностью)
фермента, либо полному прекращению его синтеза. Это приводит к кумуляции ЛС в
организме, по этому пациентам этой группы ЛС следует назначать в меньшей дозе.
• «Сверхактивные», или «быстрые», метаболизаторы — носители мутаций гена того или
иного фермента метаболизма, приводящих к синтезу фермента с высокой активностью,
что приводит к более выраженному снижению концентрации ЛС в крови. Следовательно,
для пациентов этой группы назначаемая доза ЛС должна быть выше
среднетерапевтической.
• Фактор, влияющие на ФД:
Причиной изменения фармакодинамики ЛС могут быть мутации в генах белков,
выполняющих функцию фармакологических мишеней для ЛС (рецепторы, ферменты,
ионные каналы).
Наример мутация гена В2-адренорецептора (часто отсутствует бронхолитический эффект
при приеме короткодействующих В2- адреномиметиков (сальбутамол). Препараты выбора
у таких людей- длительноействующие В-АМ (сальметерол)
2. Классификация, спектр антибактериальной активности и нежелательные лекарственные реакции
пенициллинов.
Основные фармакокинетические свойства пенициллинов следующие:
• сохраняют активность в очаге воспаления (при низком рН, концентрации
О2, высокой концентрации белка, большом количестве лейкоцитов);
•плохо проникают в моноциты и через ГЭБ при отсутствии воспалительного процесса.
Пенициллины безопасны при беременности.
1. Натуральные пенициллины
•
•
Примеры: Бензилпенициллин (Пенициллин G), Феноксиметилпенициллин (Пенициллин
V).
Спектр действия: Эффективны против грамположительных кокков (например,
Streptococcus
spp., некоторых штаммов Staphylococcus aureus), грамположительных бацилл (например,
Bacillus anthracis, Clostridium spp.), а также некоторых грамотрицательных бактерий
(например, Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae) и спирохет (например, Treponema
pallidum, вызывающая сифилис).
2. Пенициллиназоустойчивые пенициллины
•
•
Примеры: Метициллин (уже не используется из-за токсичности), Оксациллин, Нафциллин.
Спектр действия: Разработаны для лечения инфекций, вызванных
пенициллиназообразующими
штаммами Staphylococcus aureus (MRSA), но неактивны против грамотрицательных
бактерий.
3. Аминопенициллины
•
•
Примеры: Амоксициллин, Ампициллин.
Спектр действия: Имеют расширенный спектр действия, включая больше
грамотрицательных
бактерий, таких как Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., а также
сохраняют активность против грамположительных организмов.
4. Карбоксипенициллины и уреидопенициллины
•
•
Примеры: Тикарциллин, Пиперациллин.
Спектр действия: Эти классы пенициллинов имеют еще более широкий спектр действия,
включая псевдомонады (Pseudomonas aeruginosa) и другие трудноизлечимые
грамотрицательные бактерии, но могут быть подвержены действию бета-лактамаз.
5. Ингибиторозащищенные пенициллины
• Примеры: Амоксициллин/клавулановая кислота (Аугментин), Ампициллин/сульбактам.
• Спектр действия: Сочетание пенициллина с ингибитором бета-лактамазы расширяет спектр
действия, позволяя противостоять бактериям, продуцирующим бета-лактамазы, и делает эти
препараты эффективными против широкого спектра грамположительных грамотрицательных
организмов.
Нежелательные лекарственные реакции
Наиболее частыми НЛР пенициллинов считают аллергические реакции: крапивницу, сыпь, отек
Квинке, лихорадку, эозинофилию, бронхоспазм, анафилактический шок (чаще при нициллина).
Аллергия имеет перекрестный характер ко всем антибиотикам пенициллиновой группы. У
некоторых пациентов с ал- лергией на ЦС может отмечаться аллергия и на пенициллины.
При применении аминопенициллинов иногда отмечается неаллергическая «ампициллиновая»
макулопапулезная сыпь, которая не сопровождается зудом и может исчезнуть без отмены
препарата. «Ампициллиновая» сыпь отмечается у 75–100% пациентов с инфекционным
мононуклеозом, получающих амино- пенициллины.
Неврологические симптомы: ГБ, тремор, судороги (чаще у детей и у пациентов с почечной
недостаточностью при применении карбени- циллина или очень высоких доз бензилпенициллина);
психические расстрой- ства [при введении высоких доз бензилпенициллина )].
При применении высоких доз калиевой соли бензилпенициллина у паци- ентов с почечной
недостаточностью, а также при ее сочетании с калийсберегающими диуретиками, препаратами
калия или ИАПФ может развиваться гиперкалиемия. ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ,
Псевдомембранный колит
Интерстициальныц нефрит
Гепатотоксичность
Гематологические реакции: анемия, нейтропения (чаще при вве- дении оксациллина);
нарушение агрегации тромбоцитов, иногда — тромбоци- топения (при применении
карбенициллина, реже — уреидопенициллинов).
Очень редко отмечается транзиторная гематурия (оксациллин); интерсти- циальный нефрит.
Нельзя смешивать в одном шприце с аминогликозидами,аллопуринолом
При сочетании с калийсберегабщими диуретиками,препаратами калия и иАПФ может развиться
гиперкалиемия
3. Сходства и различия в клинико-фармакологических подходах в лечении бронхиальной астмы и
хобл.
Бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) являются двумя
распространенными респираторными заболеваниями, характеризующимися обструкцией
дыхательных путей. Несмотря на некоторые сходства в клинических проявлениях, такие как
одышка, кашель и ограничение воздушного потока, подходы к лечению этих состояний имеют как
общие, так и различные аспекты, основанные на их разной этиологии и патофизиологии.
Сходства в лечении:
1. Использование бронходилататоров:
•
Астма и ХОБЛ: Оба заболевания лечатся с помощью короткодействующих бета-2агонистов
(например, сальбутамол) для облегчения острых симптомов.
•
ХОБЛ: Дополнительно используются длительно действующие бета-2-агонисты (например,
салметерол, формотерол) и антимускариновые препараты (например, тиотропиум,
ипратропиум) для длительного контроля симптомов. 2. Противовоспалительные средства:
•
Астма: Ингаляционные глюкокортикостероиды (например, флутиказон, будесонид)
являются
основой терапии для контроля воспаления и предотвращения обострений.
•
ХОБЛ: Ингаляционные глюкокортикостероиды используются в комбинации с
бронходилататорами для лечения умеренных и тяжелых форм ХОБЛ, особенно при частых
обострениях.
Различия в лечении:
1. Цели лечения:
•
Астма: Основная цель – контроль воспаления дыхательных путей и предотвращение
обострений.
•
ХОБЛ: Цели включают облегчение симптомов, улучшение качества жизни и
предотвращение
прогрессирования заболевания и обострений. 2. Роль антилейкотриеновых препаратов:
•
Астма: Антилейкотриеновые препараты (например, монтелукаст) могут использоваться
как
дополнение к ингаляционным глюкокортикостероидам для улучшения контроля над
астмой.
•
ХОБЛ: Антилейкотриеновые препараты обычно не используются в лечении ХОБЛ. 3.
Применение теофиллина:
•
Астма: Теофиллин используется реже из-за широкого спектра побочных эффектов и
наличия
более безопасных и эффективных альтернатив.
•
ХОБЛ: Теофиллин может использоваться в качестве дополнительного бронходилататора,
особенно в ресурсоограниченных условиях, хотя его роль уменьшается в пользу более
новых
агентов.
4. Роль антибиотиков:
•
•
Астма: Антибиотики не являются стандартным лечением, за исключением случаев, когда
присутствует бактериальная инфекция.
ХОБЛ: Антибиотики могут использоваться для лечения обострений ХОБЛ, связанных с
бактериальной инфекцией.
5. Вакцинация:
• Астма и ХОБЛ: Пациентам с обоими заболеваниями рекомендуется вакцинация против гриппа
и пневмококковой инфекции для снижения риска обострений
Билет 50
1.Экскреция лекарственных средств из организма: основные пути, механизмы. Факторы,
влияющие на экскрецию лекарственных средств почками. Примеры, значение для
оптимизации фармакотерапии.
Экскреция лекарственных средств из организма — это процесс, посредством которого лекарства и их
метаболиты удаляются из организма. Этот процесс критически важен, поскольку он помогает предотвратить
накопление лекарственных средств до токсических уровней. Экскреция может происходить через несколько
основных путей и включает в себя различные механизмы: Основные пути экскреции:
1. Почки (уринаный путь)
•
•
Самый важный путь экскреции для большинства лекарственных средств.
Процесс включает в себя фильтрацию в клубочках, активное и пассивное тубулярное
секрецирование, а также реабсорбцию в тубулах.
•
Водорастворимые соединения и их метаболиты обычно легко удаляются почками. 2. Желудочнокишечный тракт (билиарный путь)
•
Лекарственные средства и метаболиты могут выделяться с желчью в кишечник и затем
выводиться с фекалиями.
•
Некоторые вещества подвергаются круговороту энтерогепатической рециркуляции, которая
может замедлять их окончательное удаление из организма. 3. Легкие
•
•
В основном для газообразных анестетиков и летучих соединений.
Экскреция происходит путем выдыхания и зависит от растворимости вещества в крови и
скорости вентиляции легких. 4. Кожа и потовые железы
• Минимальный путь экскреции для большинства лекарств, хотя некоторые вещества и их
метаболиты могут выделяться с потом. 5. Слюна и слезы
• Ограниченный путь экскреции, но некоторые лекарства могут выделяться через слюну и слезы, что иногда
используется в диагностических целях.
Механизмы экскреции: Фильтрация
• Процесс, происходящий в клубочках почек, где водорастворимые и маленькие молекулы лекарств
пассивно фильтруются из крови в просвет канальцев.
Активное секрецирование
• Активный транспорт определенных лекарственных средств и метаболитов из крови в просвет
почечных канальцев.
Пассивная реабсорбция
• После фильтрации некоторые вещества могут пассивно реабсорбироваться обратно в
кровоток через клеточные мембраны тубулов почек, особенно если они липофильны. Энтерогепатическая
рециркуляция
• Процесс, при котором вещества после выведения с желчью в кишечник могут вновь
всасываться через кишечную стенку обратно в кровь, замедляя их окончательную экскрецию. Эти
механизмы и пути экскреции определяют скорость и эффективность удаления лекарственных средств из
организма, что важно для оптимизации дозировки и минимизации риска нежелательных реакций.
К основным факторам относятся:
1. Физико-химические свойства лекарственного средства
•
•
Растворимость: Водорастворимые вещества легче фильтруются через клубочки и плохо
реабсорбируются, в то время как липофильные вещества могут быть реабсорбированы обратно в
кровоток.
Молекулярный вес: Молекулы с молекулярным весом менее 5000 Дальтон обычно хорошо
фильтруются клубочками.
2. Физиологические факторы
•
Функция почек: Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) замедляет экскрецию
лекарств, что может потребовать коррекции дозы.
•
•
•
Уровень рН мочи: Изменения рН мочи могут влиять на степень ионизации некоторых лекарств,
изменяя их реабсорбцию. Например, кислая моча способствует выведению слабых оснований, а
щелочная моча - слабых кислот.
Возраст: У пожилых людей СКФ может быть снижена, что требует коррекции дозировки.
Гидратация и кровоток: Обезвоживание и снижение кровотока через почки могут замедлить
экскрецию лекарств.
3. Взаимодействие лекарственных средств
•
•
Конкуренция за тубулярную секрецию: Некоторые лекарства могут конкурировать за один и тот же
транспортный механизм, что приводит к уменьшению экскреции каждого из них.
Изменение рН мочи: Препараты, влияющие на рН мочи, могут изменять экскрецию других
лекарственных средств.
4. Патологические состояния
•
•
Хроническая почечная недостаточность: Значительно снижает способность почек к экскреции,
требуя значительной коррекции дозы.
Диабет, гипертония: Могут приводить к снижению почечной функции. 5. Пищевые факторы
• Пища и жидкости: Определенные продукты и жидкости могут влиять на уровень гидратации, рН мочи и
почечный кровоток, тем самым влияя на экскрецию лекарств.
6. Генетические факторы
• Вариации в генах: Ответственные за кодирование транспортеров и энзимов, участвующих в метаболизме и
экскреции лекарств, могут влиять на скорость и объем экскреции.
Примеры, значение для оптимизации фармакотерапии
Оптимизация фармакотерапии — это процесс индивидуализации лечения с целью максимизации его
эффективности и минимизации риска нежелательных реакций. Этот процесс включает в себя выбор
наиболее подходящего лекарственного средства, дозировки, способа введения и продолжительности
лечения для каждого конкретного пациента.
Пример 1: Индивидуализация терапии при хронической почечной недостаточности
•
Ситуация: Пациенты с хронической почечной недостаточностью имеют сниженную
способность к экскреции многих лекарственных средств.
•
Оптимизация: Адаптация дозы и интервалов между приемами лекарств для избежания
токсичности. Например, дозировка антибиотика цефалоспоринового ряда должна быть
скорректирована в зависимости от уровня скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
Пример 2: Учет взаимодействий между лекарственными средствами при полипрагмазии у
пожилых
•
Ситуация: Пожилые пациенты часто получают множество лекарственных средств, что увеличивает
риск фармакологических взаимодействий.
•
Оптимизация: Тщательный отбор лекарств с минимальным риском взаимодействий и мониторинг
состояния пациента для своевременной коррекции терапии.
Пример 3: Подбор препарата для лечения артериальной гипертонии с учетом сопутствующих
заболеваний
•
•
Ситуация: Пациент с артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2-го типа.
Оптимизация: Выбор ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина II, которые
не только эффективны для контроля артериального давления, но и оказывают защитное действие на
почки в условиях диабета.
2. Фармакодинамические эффекты и нежелательные лекарственные реакции
антиаритмиков IV класса.
Антиаритмические препараты 4 класса, или блокаторы кальциевых каналов, воздействуют
на фазу 0 потенциала действия сердечных клеток за счет модуляции медленных
кальциевых каналов. Это влияние приводит к уменьшению входа ионов кальция в клетки
во время фазы деполяризации. Препараты этого класса включают верапамил,нифедипин и
дилтиазем, которые имеют ряд специфических фармакодинамических эффектов на
сердечно-сосудистую систему:
1. Уменьшение автоматизма синусового узла
Блокаторы кальциевых каналов замедляют спонтанную деполяризацию клеток синусового
узла, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений (брадикардия). Этот
эффект особенно полезен в лечении синусовой тахикардии и других состояний, связанных
с повышенной частотой сердечных сокращений.
2. Замедление проведения через AV-узел
Препараты замедляют проведение импульса через атриовентрикулярный (AV) узел,
увеличивая интервал PR на ЭКГ. Это полезно в лечении и профилактике
суправентрикулярных тахиаритмий, таких как пароксизмальная суправентрикулярная
тахикардия (ПСВТ), поскольку увеличивает время восстановления AV-узла, предотвращая
рециркуляцию импульсов и уменьшая частоту вентрикулярных сокращений.
3. Уменьшение силы сердечных сокращений
Блокаторы кальциевых каналов уменьшают вход Ca2+ в кардиомиоциты во время систолы,
что приводит к снижению силы сердечных сокращений (инотропный эффект). Это может
быть полезно в лечении некоторых видов ишемической болезни сердца, поскольку
уменьшает потребность миокарда в кислороде.
4. Вазодилатация
Дилтиазем и верапамил вызывают расширение коронарных артерий и периферических
сосудов, что приводит к снижению артериального давления и улучшению кровоснабжения
миокарда. Это особенно полезно для пациентов с гипертонией и ишемической болезнью
сердца.
5. Антиишемический эффект
Уменьшение потребности миокарда в кислороде и улучшение его кровоснабжения
помогают контролировать симптомы ишемии, такие как стенокардия.
Побочные эффекты
гипотензия, брадикардия, запоры (особенно верапамил), отеки нижних конечностей и,
редко, сердечную недостаточность.
Противопоказания:
•
•••
Сердечная недостаточность с систолической дисфункцией: Блокаторы кальциевых каналов могут
усугубить состояние из-за их отрицательного инотропного
действия.
Тяжелая брадикардия: Препараты могут дополнительно замедлить частоту сердечных
сокращений.
Атриовентрикулярная блокада II и III степени: Верапамил и дилтиазем могут усиливать AVблокаду.
Синдром слабости синусового узла (без установленного водителя ритма): Из-за риска
возникновения значительной брадикардии или остановки сердца.
• Артериальная гипотензия: Препараты могут дополнительно снижать артериальное давление.
• Острой инфаркт миокарда с осложнениями: Например, гипотензия, сердечная недостаточность,
блокады сердца.
Взаимодействие с другими препаратами:(нельзя совмещать)
•
Бета-блокаторы: Совместный прием с верапамилом или дилтиаземом может привести к
чрезмерному
замедлению сердечного ритма, усилению AV-блокады и снижению артериального давления.
•
Дигоксин: Верапамил и дилтиазем увеличивают концентрацию дигоксина в плазме крови, что
увеличивает
риск развития токсического действия дигоксина.
•
Статины, метаболизируемые CYP3A4: Верапамил и дилтиазем ингибируют CYP3A4, что может
привести к повышению уровней статинов в крови и увеличению риска их побочных эффектов, включая
миопатию.
•
Препараты, удлиняющие QT интервал: Сочетание с верапамилом или дилтиаземом может
усилить риск развития желудочковых аритмий типа "пируэт".
•
Ингибиторы CYP3A4: Такие как кетоконазол, эритромицин, могут увеличивать
концентрацию верапамила и дилтиазема в плазме, усиливая их эффекты и риск
побочных реакций.
3. Методы оценки эффективности и безопасности гиполипидемических средств.
Классификация препаратов, комбинированная терапия.
Оценка эффективности и безопасности гиполипидемических средств включает в себя
комплексный подход, который сочетает лабораторные исследования, клинические
испытания, мониторинг пациента и долгосрочное наблюдение за состоянием
здоровья. Вот ключевые методы оценки:
1. Лабораторные показатели
•
•
Уровни липидов в крови: Измеряются уровни общего холестерина, ЛПНП,
ЛПВП, триглицеридов.
Биохимические анализы: Для оценки функции печени (уровни АЛТ, АСТ,
билирубина) и почек (креатинин, мочевина), поскольку гиполипидемические
средства могут оказывать воздействие на эти органы.
2. Клинические испытания
•
•
Рандомизированные контролируемые исследования: Сравнение
гиполипидемических средств с плацебо или другими препаратами позволяет
определить их эффективность в снижении уровня липидов, а также влияние
на снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Мета-анализы и обзоры: Позволяют синтезировать данные из множества
исследований, уточняя эффективность и профиль безопасности препаратов.
3. Мониторинг пациентов
•
•
Оценка побочных эффектов: Регулярный мониторинг на предмет возможных
побочных эффектов, таких как мышечные боли или повышение уровня
ферментов печени, особенно важен для оценки безопасности препарата.
Придерживаемость к лечению: Оценка, насколько хорошо пациенты следуют
предписанной терапии, что является важным фактором эффективности
любого лечения.
4. Использование маркеров воспаления и оксидативного стресса
• С-реактивный белок (СРБ), интерлейкины и маркеры оксидативного стресса могут
использоваться для оценки влияния гиполипидемических средств на воспаление и оксидативный
стресс, которые играют роль в развитии атеросклероза.
5. Долгосрочное наблюдение
• Коэффициенты заболеваемости и смертности: Долгосрочные исследования позволяют оценить,
как применение гиполипидемических средств влияет на реальные клинические исходы, включая
заболеваемость и смертность от сердечно- сосудистых заболеваний.
6. Оценка качества жизни
• Опросники и шкалы оценки качества жизни: Могут использоваться для оценки влияния
гиполипидемической терапии на общее самочувствие и функционирование пациентов.
Классификация гиполипидемических средств организована по механизму действия и их
основному влиянию на липидный спектр крови.
1. Статины (ингибиторы HMG-CoA редуктазы)Аторвастатин, Симвастатин, Розувастатин.
• Механизм действия: Снижают синтез холестерина в печени, увеличивая экспрессию рецепторов
ЛПНП и способствуя более эффективному удалению холестерина ЛПНП из крови
2. Фибраты Фенофибрат, Гемфиброзил.
• Механизм действия: Стимулируют окисление жирных кислот в печени и мышцах, снижая
уровень триглицеридов и незначительно повышая уровень ЛПВП.
3. Производные желчных кислот (секвестранты желчных кислот). Холестирамин,
Колестипол.
• Механизм действия: Связывают желчные кислоты в кишечнике, предотвращая их реабсорбцию и
стимулируя дополнительное использование холестерина для синтеза желчных кислот
4. Никотиновая кислота (ниацин)Ниацин в различных формах.
• Механизм действия: Снижает липолиз в жировой ткани, уменьшает синтез триглицеридов и
ВЛПЛ (вирионов липопротеинов очень низкой плотности) в печени.
5. Ингибиторы абсорбции холестерина. Эзетимиб
• Механизм действия: Блокируют всасывание холестерина в кишечнике, что приводит к его
снижению в крови
6. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты Препараты на основе рыбьего жира,
содержащие ЭПК и ДГК.(эйкозопентаеновая и докозагексаеновая кислоты)
• Механизм действия: Снижают синтез триглицеридов в печени, влияют на уровень триглицеридов
в крови
8. Бемпедоевая кислота
• Механизм действия: Ингибирует АТФ-цитрат лиазу, фермент, участвующий в ранней стадии
синтеза холестерина, действуя дополнительно к механизму статинов
Комбинированная терапия в контексте снижения уровня липидов в крови предполагает
использование двух или более гиполипидемических средств с различным механизмом действия
для достижения целевых уровней липидов, улучшения контроля над атеросклерозом и снижения
риска сердечно-сосудистых событий. Этот подход может быть особенно полезен для пациентов,
которые не могут достичь целевых показателей липидного профиля с помощью монотерапии, а
также для тех, кто имеет высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний. Примеры
комбинированной терапии включают:
1. Статины и ингибиторы абсорбции холестерина (например, Эзетимиб)
• Механизм: Статины снижают синтез холестерина в печени, а эзетимиб блокирует его всасывание
в кишечнике. Эта комбинация позволяет более эффективно снижать уровень ЛПНП..
2. Статины и фибраты (например, Фенофибрат)
•
•
Механизм: Фибраты снижают уровень триглицеридов и незначительно повышают уровень
ЛПВП, в то время как статины снижают уровень ЛПНП. Это сочетание может быть
полезно для пациентов с комбинированной гиперлипидемией.
Особенности: Необходимо соблюдать осторожность из-за повышенного риска миопатии.
3. Статины и Омега-3 жирные кислоты
• Механизм: Омега-3 жирные кислоты снижают уровень триглицеридов, статины контролируют
уровень ЛПНП.
4.Статины и бемпедоевая кислота
• Механизм: Бемпедоевая кислота действует на ранней стадии синтеза холестерина в печени,
дополняя эффект статинов.
Ситуационная задача 50
Пациент мужчина 64 лет, курильщик, с гипертонической болезнью III стадии, 2 степени,
очень высокий риск развития осложнений. Выписался из стационара после перенесенного
инфаркта миокарда 3 недели назад (стентирование правой коронарной артерии). Жалобы на
слабость, головную боль. Болей за грудиной нет. Согласно рекомендациям врачей
стационара принимает бисопролол 5 мг в сутки, периндоприл 10 мг в сутки, аторвастатин 20
мг в сутки, ацетилсалициловую кислоту в дозе 50 мг в сутки на ночь, клопидогрель в дозе 75
мг.
На приеме – АД 160/100 мм рт.ст., пульс – 62 уд/мин. На ЭКГ, снятом за день до настоящего
визита, появилась атриовентрикулярная блокада Iстепени, которой не было на ЭКГ в
стационаре.
В связи с недостижением целевого АД пациент нуждается в коррекции антигипертензивной
терапии.
Ответьте на вопросы.
• Показано ли изменение дозы бета-блокатора? Если да, то, какое?
В данной ситуации, если цель терапии - контроль артериального давления и частоты
сердечных сокращений, важно учитывать, что бисопролол уже оказывает своё влияние
(пульс 62 уд/мин, что находится в пределах нормы). Поэтому, вместо увеличения дозы
бисопролола, может быть целесообразно рассмотреть другие стратегии для контроля
артериального давления, особенно если текущая доза бисопролола является адекватной
для управления частотой сердечных сокращений, но недостаточной для достижения
целевых показателей артериального давления.
• Есть ли необходимость в повышении дозы периндоприла? Есть ли необходимость в
назначении третьего антигипертензивного препарата? Если да,
то какой? Ответ обоснуйте.
Периндоприл уже используется в достаточно высокой дозе. Учитывая очень высокий риск
развития осложнений и недостижение целевого уровня АД, добавление третьего
антигипертензивного препарата целесообразно. В качестве третьего препарата можно рассмотреть
добавление антагониста кальциевых каналов (например, амлодипин), который эффективен для
снижения АД и обладает хорошим профилем безопасности, особенно у пациентов с ишемической
болезнью сердца.
• Правильно ли подобрана доза аторвастатина? Ответ обоснуйте.
Доза аторвастатина 20 мг в сутки является адекватной для пациентов с высоким риском сердечнососудистых заболеваний, как в данном случае после перенесенного инфаркта миокарда.
• Каким(-и) методом (-ами) необходимо оценивать безопасность назначения статинов?
Регулярный мониторинг лимитного спектра крови,так же мониторинг уровней ферментов
печени(АЛТ,АСТ) и креатинкиназы для раннего выявления гепатотоксичности и миопатии •
Правильно ли подобрана доза ацетилсалициловой кислоты?
Доза ацетилсалициловой кислоты 50 мг в сутки на ночь является нестандартной; обычно для
профилактики сердечно-сосудистых событий используют дозу 75-100 мг в сутки.
• Правильно ли подобрана доза клопидогреля?
Доза клопидогреля 75 мг в сутки является стандартной и подходит для данного пациента после
стентирования коронарной артерии.
• Можно ли уже отменить один из дезагрегантов? Нуждается ли такой пациент в назначении
гастропротекторов?
Двойная антитромбоцитарная терапия с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем обычно
рекомендуется в течение 6-12 месяцев после стентирования, особенно при
использовании лекарственно-покрытых стентов, для предотвращения тромбоза стента. В данном
случае отменять дезагрегант раньше срока не рекомендуется. Да, пациенту показаны
гастропротекторы для защиты желудочно-кишечного тракта от нежелательных эффектов ДАТ,
особенно при учете возраста и комбинации препаратов.
• Если да, то назовите группу и конкретный препарат.
Ингибиторы протонного насоса (ИПН), например, омепразол или пантопразол.
• Нуждается ли пациент в назначении гепатопротекторов? Если да, то назовите группу и
конкретный препарат.
Назначение гепатопротекторов обычно не требуется всем пациентам, принимающим статины, и
должно основываться на индивидуальных показаниях, таких как наличие хронических
заболеваний печени
Билет 63
1. Категории разделения ЛС по степени тератогенности, примеры. ЛС, относящиеся к
категории Д
Категории разделения лекарственных средств (ЛС) по степени тератогенности были разработаны
Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для оценки потенциального
риска, который лекарственные средства могут представлять для плода при их использовании во
время беременности. Система классификации включает пять категорий, обозначенных буквами от
A до X:
Категория A
Лекарственные средства, для которых контролируемые исследования на беременных женщинах не
выявили риска для плода в первом триместре (и нет никаких признаков риска в последующие
триместры). Примеры препаратов из этой категории встречаются редко. Категория B
Лекарственные средства, для которых исследования на животных не выявили риска для плода, но
контролируемые исследования на беременных женщинах не проводились; или исследования на
животных выявили некоторый риск, который не был подтвержден в исследованиях на беременных
женщинах. Примеры: некоторые антибиотики, как амоксициллин.
Категория C
Лекарственные средства, для которых исследования на животных выявили некоторый риск для
плода, но контролируемые исследования на беременных женщинах не проводились; или
исследования не проводились ни на животных, ни на беременных женщинах. Препараты могут
быть назначены, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Примеры: большинство новых лекарственных средств. Категория D
Лекарственные средства, для которых существует положительное свидетельство риска для плода
на основании данных из исследований или практики, но польза от их применения может
оправдывать риск в определенных случаях, если нет более безопасных альтернатив. Примеры:
фенитоин, вальпроевая кислота.
Категория X
Лекарственные средства, для которых исследования на животных или людях показали аномалии
плода, и риски использования препарата во время беременности явно превышают возможную
пользу. Препараты из этой категории противопоказаны беременным женщинам. Примеры:
изотретиноин, талидомид.
Изотретиноин (Аккутан и другие)
•
•
Использование: Лечение тяжелых форм акне.
Риск: Высокий риск врожденных дефектов, включая умственную отсталость,
аномалии сердца и лица.
Талидомид
•
Использование: Лечение лепры, множественной миеломы и некоторых серьезных кожных
заболеваний.
•
Риск: Вызывает тяжелые врожденные дефекты, такие как фокомелия (отсутствие или
крайне короткие конечности).
Диэтилстилбестрол (ДЭС)
•
•
Использование: Ранее использовался для предотвращения выкидышей.
Риск: Врожденные аномалии репродуктивной системы у детей женщин,
принимавших ДЭС, а также повышенный риск развития рака влагалища у дочерей.
Варфарин (во время беременности)
•
•
Использование: Антикоагулянт, предотвращает тромбоз.
Риск: Варфариновый синдром у плода, включающий дефекты развития, такие как
гипоплазия носа и нарушения развития костей.
Финастерид (Простар, Пропеция)
•
•
Использование: Лечение увеличенной простаты и мужского облысения.
Риск: Риск развития врожденных аномалий половых органов у мужских плодов.
Примеры лекарственных средств, относящихся к категории D:
Фенитоин
•
•
Использование: Антиконвульсант, используемый для лечения эпилепсии.
Риск: Может вызвать дефекты рождения, такие как расщелина губы или неба,
дефекты сердца, микроцефалию и другие аномалии развития.
Вальпроевая кислота
•
•
Использование: Антиконвульсант/стабилизатор настроения.
Риск: Ассоциирована с высоким риском врожденных дефектов, включая
нейротрубковые дефекты, аномалии черепа и лица, конечностей и сердца.
Литий
•
•
Использование: Используется для лечения биполярного расстройства.
Риск: Может вызвать аномалии сердца у новорожденных, особенно эбштейнову
аномалию.
Тетрациклины
•
•
Использование: Антибиотики широкого спектра действия.
Риск: Могут вызвать окрашивание зубов и нарушение развития костей у плода при
приеме во втором и третьем триместрах беременности.
Варфарин
•
•
Использование: Антикоагулянт, используемый для предотвращения тромбозов.
Риск: Может вызвать варфариновый синдром у плода, включающий дефекты
развития, такие как гипоплазия носа, нарушение минерализации костей, деформации
конечностей.
При назначении этих и подобных препаратов беременным женщинам врачи должны
тщательно взвешивать потенциальные риски и преимущества, обсуждать возможные
альтернативы и при необходимости предпринимать меры для минимизации рисков для
плода.
2. Классификация, спектр антибактериальной активности и нежелательные
лекарственные реакции сульфаниламидов.
Сульфаниламиды — это группа синтетических антибактериальных препаратов, которые
были одними из первых химиотерапевтических средств, использованных для лечения
бактериальных инфекций. Они действуют, подавляя синтез фолиевой кислоты в
бактериальных клетках, что важно для их роста и размножения. Сульфаниламиды
классифицируются в зависимости от их спектра действия, фармакокинетических
характеристик и клинического применения. Вот общая классификация сульфаниламидов:
1. По спектру действия и применению:
•
Широкого спектра действия: Используются для лечения широкого спектра бактериальных
инфекций.
Примеры: Сульфаметоксазол (в комбинации с триметопримом часто используется
для создания ко-тримоксазола).
•
Специализированные сульфаниламиды: Имеют более узкое применение, например, в
лечении специфических инфекций.
•
Примеры: Сульфасалазин, используемый в основном для лечения воспалительных
заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона и язвенный колит.
2. По растворимости и пути введения:
•
Водорастворимые сульфаниламиды: Применяются в основном внутривенно.
Примеры: Сульфацин.
•
Жирорастворимые сульфаниламиды: Могут проникать через биологические
мембраны, используются для орального приема.
Примеры: Сульфаметоксазол, Сульфадиазин.
3. По продолжительности действия:
•
Краткодействующие: Используются для частого приема.
Примеры: Сульфацин.
•
Среднедействующие: Обладают промежуточной продолжительностью действия.
Примеры: Сульфаметоксазол.
•
Длительного действия: Требуют реже приема, используются для поддерживающей
терапии.
Примеры: Сульфадоксин (часто в комбинации с пириметамином для лечения малярии).
4. По механизму действия:
Все сульфаниламиды действуют, подавляя синтез фолиевой кислоты у бактерий, но их
эффективность и конкретные мишени могут варьироваться.
Спектр АБ активности
Грамположительные бактерии:
•
•
Стрептококки: Сульфонамиды могут быть эффективны против некоторых видов
стрептококков, но многие штаммы, включая Streptococcus pneumoniae (пневмококк),
развили устойчивость.
Стапилококки: Включая Staphylococcus aureus, хотя многие штаммы также стали
устойчивы к сульфонамидам.
Грамотрицательные бактерии:
•
•
Escherichia coli: Сульфонамиды эффективны против многих штаммов E. coli, что делает их
полезными для лечения некоторых инфекций мочевыводящих путей.
Шигеллы: Используются для лечения шигеллеза, хотя появление устойчивости
является проблемой.
•
Сальмонеллы: Включая возбудителей сальмонеллеза и тифа, хотя устойчивость
также распространена.
•
Haemophilus influenzae и Neisseria meningitidis: Сульфонамиды были одними из
первых препаратов для лечения инфекций, вызванных этими патогенами, но в
настоящее время их использование ограничено из-за развития устойчивости.
Противопоказания:
• Бактерии, продуцирующие фолат: Такие как многие анаэробы, нечувствительны к
сульфонамидам, поскольку они не зависят от внешнего источника фолиевой кислоты.
Протозойные инфекции:
•
•
Toxoplasma gondii: В комбинации с пириметамином сульфонамиды используются для
лечения токсоплазмоза.
Plasmodium: Комбинация сульфадоксина и пириметамина применяется для профилактики
и лечения малярии.
Важно отметить, что эффективность сульфонамидов может значительно варьироваться в
зависимости от географического региона и местных штаммов из-за различной степени
устойчивости. Современное применение сульфонамидов часто включает их использование
в комбинации с другими антибактериальными агентами, например, с триметопримом (как
в ко-тримоксазоле), для улучшения спектра действия и уменьшения риска развития
устойчивости.
Нлр сульфаниламидов
Аллергические реакции :Сыпь и кожный зуд,Стевенса-Джонсона синдром и
токсический эпидермальный некролиз: Редкие, но серьезные реакции,
•
•
•
•
•
•
характеризующиеся обширным отслоением кожи и поражением слизистых
оболочек;Анафилаксия:
Гематологические нарушения
• Агранулоцитоз, лейкопения и тромбоцитопения,Гемолитическая анемия:
Гастроинтестинальные нарушения Тошнота, рвота, диарея: Частые жалобы, связанные с
приемом сульфонамидов.
Гепатотоксичность
• Повышение уровня печеночных ферментов;Желтуха и тяжелое повреждение печени: Редко, но
возможно при приеме сульфонамидов.
Поражение почек
• Кристаллурия;Интерстициальный нефрит: Фотосенсибилизация
Гиперкалиемия: Особенно при использовании ко-тримоксазола (сульфаметоксазол и
триметоприм), так как триметоприм может способствовать повышению уровня калия в крови.
3. Клинико-фармакологические подходы к терапии сахарного диабета Iтипа.
Терапия сахарного диабета 1 типа (СД1) требует комплексного подхода, включающего как
медикаментозное лечение, так и модификацию образа жизни. Основой терапии СД1 является
введение инсулина, поскольку поджелудочная железа не производит достаточное количество
этого гормона. Клинико-фармакологические подходы к лечению СД1 включают:
1. Инсулинотерапия
•
•
•
Базальный инсулин (длительного действия): Гларгин, детемир или деглудек. Обеспечивает
необходимый уровень инсулина на протяжении всего дня и ночи.
Болюсный инсулин (короткого или ультракороткого действия): Лизпро, аспарт, глулизин.
Вводится перед приемом пищи для контроля постпрандиального повышения глюкозы в
крови.
Насосная инсулинотерапия: Постоянная подача инсулина с помощью насоса может быть
альтернативой многократным инъекциям, позволяя точнее контролировать уровень
глюкозы.
2. Мониторинг уровня глюкозы
•
•
Самоконтроль: Регулярное измерение уровня глюкозы в крови с помощью глюкометра.
Системы непрерывного мониторинга глюкозы (CGM): Обеспечивают непрерывный
мониторинг уровня глюкозы, что помогает в принятии решений о коррекции дозы
инсулина.
3. Подсчет углеводов и планирование питания
•
•
Подсчет углеводов: Важен для определения дозы болюсного инсулина перед едой.
Сбалансированное питание: Содержание достаточного количества фруктов, овощей,
цельнозерновых продуктов и нежирных белков.
4. Физическая активность
• Регулярные физические упражнения помогают улучшить контроль уровня глюкозы в крови и
общее состояние здоровья.
5. Образование и поддержка
•
•
Обучение пациента: Умение управлять своим заболеванием, знание принципов
инсулинотерапии, подсчета углеводов и самоконтроля.
Психологическая поддержка: Важна для адаптации к жизни с хроническим заболеванием.
6. Профилактика и лечение осложнений
• Регулярный скрининг на ранние признаки осложнений диабета, таких как диабетическая
ретинопатия, нефропатия и невропатия, и их своевременное лечение.
7. Инновационные терапии
• Исследуются новые методы лечения, включая трансплантацию бета-клеток и разработку
"умных" инсулинов, которые активируются в ответ на повышение уровня глюкозы в крови.
Управление СД1 требует индивидуализированного подхода и тесного взаимодействия между
пациентом и медицинским персоналом для оптимизации лечения и минимизации риска
осложнений
1. Современные представления о нежелательном действии ЛС: понятие о побочных эффектах,
нежелательных явлениях и нежелательных реакциях (НЛР). Примеры.
Современные представления о нежелательном действии лекарственных средств (ЛС) включают
дифференциацию понятий побочных эффектов, нежелательных явлений и нежелательных
лекарственных реакций (НЛР). Эти термины помогают врачам, фармацевтам и пациентам лучше
понять потенциальные риски, связанные с применением лекарственных средств, и надлежащим
образом реагировать на них.
Побочные эффекты
Побочный эффект — это вторичное, обычно нежелательное явление, вызванное лекарственным
средством при его обычном дозировании. Побочные эффекты могут быть как вредными, так и
полезными. Например, седативное действие антигистаминных препаратов первого поколения
(например, дифенгидрамина) может рассматриваться как побочный эффект при лечении аллергии,
но оказывается полезным при использовании вещества в качестве снотворного.
Нежелательные явления
Нежелательное явление — это любое вредное и непреднамеренное проявление, возникающее при
использовании лекарственного средства в любых дозировках. Нежелательные явления могут быть
известными (ранее описанными) или неизвестными (новыми) и не всегда имеют прямую
причинно-следственную связь с лекарственным средством. Примером может служить развитие
ренальной недостаточности при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов
(НПВП) из-за снижения почечного кровотока.
Нежелательные лекарственные реакции (НЛР)
НЛР — это всякая вредная и непреднамеренная реакция на лекарственное средство,
проявляющаяся при дозах, обычно применяемых у человека для профилактики, диагностики или
лечения заболеваний. НЛР может быть предсказуемой (тип А), связанной с фармакологическим
действием лекарства (например, кровотечение при приеме антикоагулянтов), или непредсказуемой
(тип B), не связанной напрямую с известным фармакологическим действием (например,
анафилаксия на пенициллины).
Примеры:
•
•
•
Побочные эффекты: Сухость во рту при приеме антидепрессантов третьего поколения.
Нежелательные явления: Головокружение и гипотония при первом приеме
антигипертензивных препаратов.
НЛР: Стеатогепатит (жировое поражение печени) при длительном использовании
тетрациклинов.
Понимание различий между этими терминами важно для правильной оценки рисков и
принятия обоснованных клинических решений при назначении и использовании
лекарственных средств.
2. Клинико-фармакологические подходы к назначению препаратов железа. Основные
фармакодинамические эффекты, особенности фармакокинетики, показания, режим дозирования.
Клинико-фармакологические подходы к назначению препаратов железа основаны на
необходимости восполнения дефицита железа и лечения железодефицитной анемии, которая
является одним из наиболее распространенных типов анемии. Препараты железа могут быть
назначены в различных формах, включая пероральные и внутривенные формы, в зависимости от
степени дефицита железа, показаний и возможности пациента усваивать железо.
Основные фармакодинамические эффекты:
Препараты железа участвуют в синтезе гемоглобина, увеличивают уровень гемоглобина и
улучшают перенос кислорода к тканям. Они также способствуют нормализации уровней
эритроцитов и улучшению общего состояния здоровья.
Особенности фармакокинетики:
•
•
Пероральные препараты железа: Имеют переменную биодоступность, которая может
уменьшаться при одновременном приеме с пищей, антацидами или некоторыми другими
лекарствами. Лучше всего усваивается железо в форме железа(II) сульфата на голодный
желудок.
Внутривенные препараты железа: Используются при невозможности перорального приема,
неэффективности пероральной терапии или при наличии заболеваний желудочнокишечного тракта, препятствующих усвоению железа. Внутривенное введение
обеспечивает быстрое насыщение запасов железа.
Показания к назначению:
•
•
Железодефицитная анемия.
Состояния, сопровождающиеся дефицитом железа (например, после операций на
органах ЖКТ, при хронических кровопотерях).
•
Потребность в быстром восполнении дефицита железа.
Режим дозирования:
•
•
Пероральные препараты: Дозировка пероральных препаратов железа обычно начинается с
100-200 мг элементарного железа в день для взрослых в 2-3 приема. Для детей доза
рассчитывается индивидуально, исходя из веса и степени дефицита железа.
Внутривенные препараты: Дозировка и схема введения зависят от препарата и степени
дефицита железа. Внутривенное введение должно проводиться под медицинским
наблюдением с соблюдением всех предосторожностей, чтобы избежать риска
гиперчувствительности и других побочных эффектов.
Важные аспекты:
•
•
•
Мониторинг уровня гемоглобина, серумного ферритина и насыщения трансферрина до
начала терапии и в процессе лечения.
Пероральные препараты железа могут вызывать желудочно-кишечные побочные эффекты,
такие как тошнота, запор или диарея. Иногда может потребоваться корректировка дозы
или смена препарата.
Внутривенное введение железа ассоциировано с риском развития аллергических реакций,
поэтому перед введением необходимо провести тест на переносимость.
Подход к терапии препаратами железа должен быть комплексным, с учетом
индивидуальных особенностей пациента, степени дефицита железа и наличия
сопутствующих заболеваний.
3. Методы оценки эффективности и безопасности фармакотерапии препаратами
щитовидной железы.
Оценка эффективности и безопасности фармакотерапии препаратами щитовидной железы
включает в себя ряд лабораторных и клинических методов. Эти методы помогают врачам
корректировать дозировку, определять оптимальные схемы лечения и предотвращать возможные
побочные эффекты. Основные подходы к оценке:
1. Лабораторные исследования:
•
•
•
Уровни тиреотропного гормона (ТТГ): Представляет собой основной показатель для
оценки функции щитовидной железы. Повышенный уровень ТТГ указывает на гипотиреоз,
в то время как пониженный — на гипертиреоз.
Уровни тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3): Измерение свободных фракций Т4 и Т3
позволяет более точно оценить функцию щитовидной железы, особенно при лечении
гипотиреоза.
Антитела к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО), Антитела к тиреоглобулину (АТ-ТГ) и
Антитела к рецептору ТТГ (АТ к рТТГ): Помогают диагностировать аутоиммунные
заболевания щитовидной железы, такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный тиреоидит.
2. Оценка клинических симптомов:
•
•
Изменение веса, уровень энергии, состояние кожи и волос, частота сердечных сокращений,
артериальное давление и другие показатели помогают оценить как эффективность, так и
безопасность терапии.
Мониторинг психоэмоционального состояния: Улучшение или ухудшение симптомов
депрессии и анксиозности может быть индикатором эффективности лечения.
3. Специализированные тесты
Сцинтиграфия щитовидной железы и ультразвуковое исследование (УЗИ): Могут
применяться для оценки морфологических изменений в щитовидной железе в процессе
лечения, особенно при подозрении на образование узлов или опухолей.
4. Мониторинг побочных эффектов:
•
•
Кардиологический мониторинг: Особенно важен при лечении гипертиреоза и
тиреотоксикоза, так как препараты могут усиливать сердцебиение и вызывать аритмии.
Оценка уровня кальция и костной плотности: Длительная терапия высокими дозами
гормонов щитовидной железы может способствовать развитию остеопороза.
5. Фармакогенетические тесты:
• Могут быть полезны для определения индивидуальной реакции на лекарственные средства,
включая препараты щитовидной железы, особенно в случаях необычного ответа на стандартные
дозы лекарств.
Оценка эффективности и безопасности фармакотерапии препаратами щитовидной железы должна
проводиться регулярно, что позволит своевременно адаптировать терапевтический план с учетом
текущего состояния пациента и минимизировать риск развития побочных эффектов.
Ситуационная задача 76
Больная С. 58 лет. доставлена в клинику с сильными болями за грудиной давящего характера,
жжение в левой половине грудной клетки с иррадиацией в левую руку, одышкой до 26 в 1 мин;
пульс трудно сосчитать, АД 90/60 мм рт. ст. На ЭКГ - пароксизмальная желудочковая тахикардия,
признаки острого инфаркта миокарда заднебоковой стенки.
Диагноз: крупноочаговый инфаркт миокарда, нарушение сердечного ритма (пароксизм
желудочковой тахикардии).
• Клинико-фармакологические подходы к терапии в данном клиническом случае.
• Предложите рациональную фармакотерапию.
• Какой антиаритмический препарат будет наиболее эффективным и безопасным?
В данном клиническом случае пациентка с крупноочаговым инфарктом миокарда и
пароксизмальной желудочковой тахикардией требует немедленного медицинского вмешательства
для стабилизации состояния, устранения болевого синдрома, восстановления коронарного
кровотока и коррекции нарушений ритма.
Клинико-фармакологические подходы к терапии:
•
Срочная стабилизация состояния: Введение кислорода для облегчения одышки и
улучшения насыщения кислорода, мониторинг жизненно важных показателей.
•
•
•
•
•
•
Анальгезия: Назначение опиоидных анальгетиков, например, морфина, для облегчения
боли за грудиной.
Антитромботическая терапия: Введение ацетилсалициловой кислоты (АСК) и
клопидогреля или тикагрелора для предотвращения дальнейшего тромбообразования.
Антикоагулянтная терапия: Введение низкомолекулярных гепаринов (например,
эноксапарина) для профилактики тромбоэмболических осложнений.
Бета-блокаторы: Могут быть назначены для снижения нагрузки на сердце и уменьшения
риска рецидивов желудочковой тахикардии, если нет противопоказаний.
Ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина II для снижения артериального
давления и облегчения работы сердца.
Статины: Для контроля уровня холестерина и минимизации риска дальнейшего
атеросклероза.
Антиаритмическая терапия:
Для коррекции пароксизмальной желудочковой тахикардии в условиях инфаркта миокарда
важно выбрать наиболее эффективный и безопасный антиаритмический препарат. В таких
случаях часто используются:
Амиодарон: Обладает широким спектром антиаритмического действия, эффективен для
лечения желудочковых тахикардий. Амиодарон вводят внутривенно под строгим
медицинским наблюдением с учетом потенциальных побочных эффектов и
взаимодействий с другими препаратами.
Лидокаин: Может быть альтернативой при непереносимости или противопоказаниях к
амиодарону, хотя используется реже в современной практике из-за более узкого спектра
антиаритмического действия.
Билет 89
1. Абсорбция лекарственных средств: определение, механизмы. Факторы, влияющие на
абсорбцию при парентеральном введении лекарственных средств. Примеры.
Абсорбция лекарственных средств: Определение и механизмы
Абсорбция лекарственных средств — это процесс, посредством которого лекарственные вещества
переходят из места их введения в системный кровоток. Этот процесс критически важен для
обеспечения терапевтического эффекта, поскольку только лекарство, достигшее кровотока, может
быть распределено к органам-мишеням.
Механизмы абсорбции лекарственных средств зависят от многих факторов, включая химические и
физические свойства самого лекарства, способ его введения и состояние организма пациента.
Основные механизмы включают:
•
•
Пассивная диффузия: Большинство лекарств абсорбируются через биологические
мембраны путем пассивной диффузии, которая зависит от градиента концентрации
лекарства по обе стороны мембраны.
Активный транспорт: Некоторые вещества переносятся через мембраны с помощью
специфических транспортеров против градиента концентрации, что требует энергии.
•
•
Фасилитированная диффузия: Это процесс, похожий на активный транспорт, но не
требующий энергии. Вещество переносится через мембрану с помощью специфического
носителя.
Эндоцитоз и экзоцитоз: Абсорбция крупных молекул и частиц путем их обволакивания и
переноса через клеточную мембрану.
Факторы, влияющие на абсорбцию при парентеральном введении лекарственных средств
Парентеральное введение предполагает введение лекарственных средств обходным путем,
минуя желудочно-кишечный тракт, например, через инъекции внутримышечно (в/м),
подкожно (п/к) или внутривенно (в/в). На абсорбцию при парентеральном введении могут
влиять следующие факторы:
•
•
•
•
•
Место инъекции: Различные ткани имеют разную кровоснабжаемость, что влияет на
скорость и объем абсорбции. Например, в/в инъекции обеспечивают немедленную
абсорбцию, в то время как в/м и п/к инъекции могут иметь более медленную и
продолжительную абсорбцию.
Кровоснабжение: Области с высокой степенью кровоснабжения обеспечивают более
быструю абсорбцию лекарственных средств.
Физико-химические свойства лекарства: Растворимость лекарства, его размер молекул и
формула влияют на скорость абсорбции.
Присутствие вспомогательных веществ: Некоторые добавки могут изменять местный
кровоток или способствовать более быстрой абсорбции лекарства.
Температура тела и состояние кровеносных сосудов: Например, воспаление может как
ускорить, так и замедлить абсорбцию.
Примеры
•••
Инсулин: Подкожное введение инсулина используется для управления уровнем глюкозы в крови у
пациентов с диабетом. Скорость абсорбции может варьироваться в зависимости от места
инъекции, температуры тела и физической активности. Антибиотики: Некоторые антибиотики,
такие как цефтриаксон, могут вводиться в/м или в/в для обеспечения быстрого достижения
терапевтической концентрации в крови, особенно при тяжелых инфекциях.
Вакцины: Большинство вакцин вводятся в/м для обеспечения эффективного иммунного ответа.
Скорость абсорбции и индуцирование иммунного ответа могут
зависеть от состава вакцины и места инъекции.
2. Базисные противовоспалительные препараты. Классификация, эффекты, НЛР,
показания к применению.
Базисные противовоспалительные препараты, также известные как модифицирующие течение
ревматических заболеваний средства, играют ключевую роль в лечении ревматоидного артрита и
других системных заболеваний соединительной ткани. Эти препараты не только снижают
воспаление и болевые симптомы, но и могут замедлять или даже останавливать прогрессирование
заболевания.
Классификация
Базисные противовоспалительные препараты классифицируются на синтетические и
биологические:
Синтетические:
•
•
Традиционные синтетические: Метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин,
гидроксихлорохин.
Целенаправленные синтетические: Ингибиторы Янус-киназ, такие как тофацитиниб и
барицитиниб.
Биологические:
•
•
Препараты против фактора некроза опухоли: Инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб.
Препараты, действующие на другие цели: Абатацепт (ингибитор ко-стимуляции Тклеток), ритуксимаб (против CD20), тосилизумаб и сарилумаб (ингибиторы интерлейкина6).
Эффекты
Базисные противовоспалительные препараты могут:
•
•
•
•
Снижать или устранять воспаление и болевые симптомы.
Замедлять или предотвращать разрушение суставов.
Улучшать функцию суставов и общее качество жизни пациентов.
Снижать риск долгосрочных осложнений, связанных с активным воспалением.
Нежелательные лекарственные реакции
•
•
•
•
•
Метотрексат: Токсичность для печени, миелосупрессия, стоматит.
Лефлуномид: Диарея, повышение печеночных ферментов, алопеция.
Гидроксихлорохин: Ретинопатия, гастроинтестинальные расстройства.
Ингибиторы Янус-киназ: Инфекции, повышение уровня холестерина, гипертензия.
Препараты против фактора некроза опухоли: Инфекции, включая туберкулез,
реакции гиперчувствительности, демиелинизирующие заболевания.
•
Ритуксимаб: Инфузионные реакции, инфекции, миелосупрессия.
Показания к применению
•
•
Ревматоидный артрит: Все базисные препараты являются основой терапии.
Псориатический артрит: Метотрексат, ингибиторы Янус-киназ, препараты против
фактора некроза опухоли.
•
•
Системная красная волчанка: Гидроксихлорохин является стандартом терапии.
Анкилозирующий спондилоартрит: Препараты против фактора некроза опухоли и
ингибиторы Янус-киназ при недостаточном ответе на нестероидные
противовоспалительные препараты.
Выбор конкретного базисного противовоспалительного препарата зависит от клинического
состояния пациента, активности заболевания, сопутствующих заболеваний и
потенциального риска нежелательных лекарственных реакций. Эффективность и
безопасность терапии регулярно оцениваются для обеспечения наилучшего возможного
исхода для пациента
3. Клинико-фармакологические подходы к лечению гастрита с повышенной
секрецией. Методы оценки эффективности и безопасности.
Лечение гастрита с повышенной секрецией включает комплексный подход, направленный
на уменьшение производства желудочной кислоты, защиту слизистой оболочки желудка и,
при необходимости, эрадикацию Helicobacter pylori, если инфекция присутствует.
Эффективность и безопасность лечения оцениваются через комплекс клинических и
лабораторных показателей.
Клинико-фармакологические подходы к лечению:
•
Ингибиторы протонной помпы (ИПП):
Препараты первого выбора для снижения кислотности желудочного сока. Примеры
включают омепразол, пантопразол, лансопразол.
Обычно назначаются на курс от 4 до 8 недель, в зависимости от тяжести состояния.
•
Антагонисты H2-гистаминовых рецепторов:
Альтернатива ИПП, менее мощные, но все еще эффективные в снижении кислотности.
Примеры включают ранитидин (в некоторых странах его использование ограничено),
фамотидин.
•
Антациды:
Для быстрого купирования симптомов изжоги, могут использоваться в качестве
дополнения к основному лечению.(магния гидроксид,кальция карбонат,пищевая сода)
•
•
•
•
•
Препараты, защищающие слизистую оболочку желудка (препараты с адсорбирующим и
обволакивающим действием):
Сукральфат может использоваться для защиты слизистой оболочки желудка
от агрессивного воздействия кислоты.
•
Эрадикация Helicobacter pylori:
При подтверждении инфекции Helicobacter pylori назначается комбинированная
антибиотикотерапия с ИПП для эрадикации бактерии.( Трехкомпонентное лечениеамоксициллин 1000+кларитромицин500+ИПП Четырехкомпонентное(если есть
резистентность к кларитромицину или неэффективность лечения )-Бисмута
субсалицилат120мг+ метронидазол500+ тетрациклин500+ИПП
Методы оценки эффективности:
•
Клиническая оценка симптомов:
Уменьшение или исчезновение симптомов гастрита, таких как боли в животе,
изжога, отрыжка.
•
Фиброгастроскопия (ФГДС):
Оценка состояния слизистой оболочки желудка до и после курса лечения для
подтверждения эффективности терапии.
•
Измерение уровня кислотности желудочного сока:
Для оценки эффективности ИПП и антагонистов H2-гистаминовых рецепторов.
•
Тесты на Helicobacter pylori:
Повторное тестирование после курса эрадикационной терапии для
подтверждения эрадикации инфекции. Методы оценки безопасности:
•
Мониторинг побочных эффектов:
Оценка наличия побочных эффектов лечения, включая диарею,
головокружение, головную боль, аллергические реакции.
•
Лабораторные анализы:
Контроль функции печени и почек, особенно при длительном использовании
ИПП и антибиотиков.
•
Консультации и последующее наблюдение:
Регулярные визиты к врачу для мониторинга эффективности и безопасности
лечения.
Эффективное лечение гастрита требует индивидуализированного подхода, учитывающего
особенности заболевания у каждого пациента, и тщательного мониторинга для
обеспечения лучших клинических исходов и минимизации рисков.
Ситуационная задача 89
Больная 28 лет. С детства страдает бронхиальной астмой. Принимает флутиказон
пропионат 1000 мкг в сутки. Неделю назад у пациентки внезапно возник озноб, повышение
температуры до 38.8 С, слабость, миалгии, кашель. Периодически возникали хрипы в
легких и затруднение дыхания, по поводу чего больная самостоятельно принимала
сальбутамол 200 мкг с положительным эффектом. Осмотрена врачом поликлиники. Был
выставлен диагноз грипп, по поводу чего больной были рекомендованы:
- арбидол (умифеновир) по 200 мкг 4 раза в сутки
- кагоцел по 2 таблетки 3 раза в день
- витамин С 0.5 г в сутки
- аспирин (шипучие таблетки) при повышении температуры
Несмотря на лечение состояние больной продолжало ухудшаться. Три дня назад
доставлена в стационар. Объективно состояние тяжелое. Температура 39. Сознание
спутанное, заторможена, плохо ориентирована в окружающем. ЧДД 28 в минуту, ЧСС 120,
АД 96/50 мм Hg. В легких рассеянные сухие хрипы, одиночные геморрагические
высыпания на шее, груди и спине. Переведена в отделение интенсивной терапии, где
больной был назначен осельтамивир, инфузия кристаллоидных растворов 30 мл/кг,
постоянная инфузия норадреналина, кислород через носовые канюли.
При обследовании: лактат 6 ммолль/л, глюкоза 325 мг/л, PaO2 62 мм. В мазке из
ротоглотки выявлены вирусы гриппа. Антитела к туберкулезной палочке отрицательны.
Из- за нарастания загруженности и гипоксии переведена на ИВЛ.
•
•
••
•
•
••
•
•
•
Задание:
• Оцените фармакотерапию, назначенную амбулаторно.
• Внесите предложения по ведению пациента и коррекции фармакотерапии
• Методы оценки эффективности и безопасности выбранной фармакотерапии.
Оценка амбулаторно назначенной фармакотерапии пациентке с гриппом и бронхиальной астмой:
•
•
•
Арбидол (умифеновир) и кагоцел - противовирусные препараты, имеющие ограниченные
доказательства эффективности в лечении гриппа. Назначение этих препаратов может быть
рассмотрено в качестве части комплексной терапии, однако основной акцент следует
делать на препаратах с подтвержденной эффективностью против вируса гриппа.
Витамин С - может использоваться в качестве поддерживающей терапии для укрепления
иммунитета, но не является специфическим лечением гриппа.
Аспирин - не рекомендуется для лечения лихорадки у пациентов с гриппом из-за риска
развития синдрома Рея, особенно у детей и подростков. Для снижения температуры и
облегчения боли предпочтительнее использовать парацетамол или ибупрофен, особенно у
пациентов с бронхиальной астмой.
Предложения по ведению пациента и коррекции фармакотерапии:
•
•
•
•
•
Осельтамивир - правильное назначение для лечения гриппа, особенно при тяжелом
течении заболевания. Важно начать прием как можно раньше, предпочтительно в течение
первых 48 часов после появления симптомов.
Продолжение терапии флутиказоном - необходимо для контроля бронхиальной астмы, но
следует рассмотреть возможность временного увеличения дозы при обострении астмы на
фоне гриппа под контролем врача.
Кислородная терапия и инфузия кристаллоидов - важные компоненты лечения тяжелого
гриппа и поддержания гемодинамики.
Норадреналин - для поддержания артериального давления в случае развития септического
шока.
Исключение аспирина из схемы лечения из-за риска осложнений, особенно при наличии
вирусной инфекции.
Методы оценки эффективности и безопасности выбранной фармакотерапии:
•
•
•
•
•
•
Мониторинг жизненно важных показателей: Температура, ЧДД, ЧСС, АД должны
стабилизироваться как признак эффективности терапии.
Лабораторные исследования: Уровни лактата и глюкозы в крови должны нормализоваться;
следует также мониторить функцию печени и почек для оценки безопасности препаратов.
Пульсоксиметрия и артериальные кровяные газы: Для мониторинга эффективности
кислородной терапии и ИВЛ.
Динамика клинических симптомов: Уменьшение кашля, одышки, улучшение общего
состояния и сознания пациента.
Рентгенограмма грудной клетки: Для оценки состояния легких и динамики пневмонии,
если таковая имеется.
Мониторинг побочных эффектов препаратов, включая проверку на возможные
аллергические реакции, гипотензию (для норадреналина), и другие специфические
побочные действия.
Подход к лечению должен быть комплексным и адаптированным к меняющемуся
клиническому состоянию пациента, с регулярным пересмотром лечебной стратегии на
основе текущих данных о состоянии здоровья пациента.
Билет 102
1. Пути введения лекарственных средств.
Пути введения лекарственных средств разнообразны и выбираются на основе нескольких
факторов, включая характеристики лекарственного препарата, желаемую скорость наступления
эффекта, продолжительность действия, а также состояние и удобство для пациента. Вот основные
пути введения лекарственных средств:
1. Оральный (пероральный)-Препарат принимается через рот и абсорбируется в желудочнокишечном тракте. (Таблетки, капсулы, сиропы) Широко используется для лечения многих
заболеваний из-за удобства приема.
2. Парентеральный- Препарат вводится в обход желудочно-кишечного тракта.
•
•
•
•
•
Внутримышечно (ИМ): Введение прямо в мышцу.
Внутривенно (ВВ): Введение непосредственно в вену.
Подкожно (П/К): Введение под кожу.
Внутриартериально: Введение в артерию.
Используется для быстрого эффекта, при необходимости миновать
печеночный метаболизм или при невозможности орального приема. 3. РектальныйВведение лекарства через прямую кишку.( Свечи, микроклизмы.)
Используется при тошноте, рвоте, или если пациент без сознания.
4. Топический -Применение непосредственно на кожу или слизистые оболочки.(Мази,
кремы, гели, спреи.)
Для локального лечения, минимизации системных эффектов.
5. Ингаляционный - Вдыхание лекарств через респираторный тракт.( Аэрозоли, пары,
газы.)-Лечение заболеваний дыхательных путей, быстрое достижение системного эффекта.
6. Сублингвальный и Буккальный-Рассасывание под языком (сублингвально) или в
полости рта (буккально).Обеспечивает быструю абсорбцию через слизистые оболочки, минуя печеночный
метаболизм.
7. Интраназальный- Введение через носовые проходы.( Спреи, капли.)
Используется для местного и системного действия, например, при аллергии или для
доставки некоторых нейроактивных веществ.
8. Офтальмологический-Применение в глаза.(Капли, мази.)-Лечение заболеваний глаз.
Выбор пути введения лекарственного средства зависит от множества факторов, включая
цели лечения, состояние пациента и фармакокинетику препарата.
2. Клиническая фармакология метилксантинов: классификация, механизм действия,
фармакокинетика, показания к применению, побочные действия, нежелательные
лекарственные взаимодействия.
Метилксантины представляют собой класс лекарственных средств, включающих в себя
теофиллин, теобромин и кофеин. Они широко используются в медицине, особенно для
лечения респираторных заболеваний, таких как астма и ХОБЛ, а также для стимуляции
дыхательного и центрального нервного систем. Вот краткий обзор клинической
фармакологии метилксантинов:
Классификация
Метилксантины можно классифицировать на основе их основного применения:
•
•
Теофиллин: используется в основном для лечения астмы и ХОБЛ.
Кофеин: применяется как стимулятор ЦНС и для лечения апноэ у недоношенных
новорожденных.
• Теобромин: имеет более узкое применение, часто встречается в пищевых продуктах (шоколад) и
используется в некоторых медицинских препаратах.
Механизм действия
Метилксантины оказывают своё действие через несколько механизмов:
•
•
•
Ингибирование фосфодиэстеразы (ФДЭ): Это приводит к увеличению уровней цАМФ в
клетках, что способствует расслаблению гладкой мускулатуры (например, в бронхах) и
улучшению бронхиальной проходимости.
Антагонизм аденозиновых рецепторов: Метилксантины блокируют аденозиновые
рецепторы, что может уменьшить бронхоконстрикцию и оказать стимулирующее
воздействие на ЦНС.
Усиление диуреза: Особенно кофеин может усиливать выведение мочи, действуя как
диуретик.
Фармакокинетика
•
•
•
•
Абсорбция: Метилксантины хорошо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта.
Распределение: Они широко распределяются по тканям организма.
Метаболизм: Преимущественно метаболизируются в печени.
Выведение: Выводятся почками в виде метаболитов.
Показания к применению
•
•
Респираторные заболевания: Астма, ХОБЛ.
Стимуляция ЦНС: Умеренное потребление кофеина может улучшать концентрацию
внимания и бдительность.
•
Недоношенные новорожденные: Кофеин для лечения апноэ.
Побочные действия
Метилксантины могут вызывать ряд побочных эффектов, особенно при высоких дозах:
•
•
•
•
Тревожность, бессонница.
Головная боль.
Тахикардия, аритмии.
Гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота. • Диурез.
Нежелательные лекарственные взаимодействия
•
Взаимодействие с другими лекарственными средствами, метаболизируемыми в
печени, может изменять их эффекты и/или токсичность.
•
•
Курение ускоряет метаболизм теофиллина, потенциально снижая его эффективность.
Ингибиторы ФДЭ и другие бронходилататоры могут усиливать эффекты
метилксантинов.
Важно учитывать индивидуальные особенности пациента при назначении метилксантинов,
включая возраст, сопутствующие заболевания, и другие принимаемые лекарственные
средства, чтобы оптимизировать терапевтический эффект и минимизировать риск
побочных эффектов и нежелательных лекарственных взаимодействий.
3. Показания к применению, оценка эффективности и безопасности антибактериальной
терапии ванкомицином.
Ванкомицин является гликопептидным антибиотиком, используемым для лечения
серьёзных бактериальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами.
Механизм действия
Ванкомицин действует, связываясь с D-ала-D-ала (диаминокислотным) концом
пептидогликановых цепей в клеточной стенке бактерий. Это связывание препятствует
синтезу клеточной стенки, что особенно важно для роста и жизнеспособности бактерий. В
итоге, это приводит к лизису и гибели бактериальной клетки. Ванкомицин активен в
основном против грамположительных бактерий, поскольку грамотрицательные бактерии
имеют внешнюю мембрану, которая препятствует проникновению молекулы ванкомицина
к месту его действия.
Показания к применению
Ванкомицин применяется для лечения:
•
•
•
Серьёзных инфекций, вызванных метициллин-резистентным Staphylococcus aureus
(MRSA).
Инфекций кожи и мягких тканей.
Костно-суставных инфекций.
•
•
Инфекций эндокарда и сепсиса.
Менингита, когда предполагается или подтверждена чувствительность возбудителя к
ванкомицину.
•
Клостридиоидес difficile инфекции кишечника (обычно для орального применения в
данном контексте, хотя эффективность может варьироваться).
Оценка эффективности
Эффективность ванкомицина обычно оценивается на основе клинического ответа на
лечение, который включает улучшение или исчезновение симптомов инфекции и
нормализацию лабораторных показателей (например, уровня лейкоцитов, С-реактивного
белка). Для некоторых инфекций, таких как бактериемия или эндокардит, может
потребоваться документирование стерилизации крови или других биологических
жидкостей с помощью культуральных исследований.
Оценка безопасности
При использовании ванкомицина необходимо учитывать риск развития побочных
эффектов, включая:
•
•
•
•
Нефротоксичность, особенно при высоких концентрациях в плазме крови или при
сочетании с другими нефротоксичными препаратами.
Ототоксичность, хотя это реже встречается и обычно связано с длительным лечением или
повышенными концентрациями препарата.
"Синдром красного человека", который является неаллергической реакцией,
проявляющейся покраснением кожи, зудом и, в редких случаях, гипотензией. Этот
синдром чаще всего возникает из-за слишком быстрого введения препарата.
Тромбофлебит при внутривенном введении.
Для минимизации рисков, связанных с токсичностью, рекомендуется мониторинг
концентраций ванкомицина в плазме, особенно у пациентов с нарушением функции почек
или при длительной терапии.
Таким образом, ванкомицин является мощным инструментом в лечении серьёзных
грамположительных инфекций, но его использование требует тщательного мониторинга
для обеспечения эффективности и минимизации рисков
Ситуационная задача 102
В клинику поступил больной 65 лет с жалобами на лихорадку, одышку в покое,
кашель с отделением гнойной мокроты. Курит в течении 45 лет в среднем по 1 пачке в
день. Последние 15 лет ежедневно отмечает кашель, позднее появилась одышка при
физической нагрузке, которую больной ранее адекватно выполнял. Настоящее ухудшение
состояния в течении 2-х суток. В домашних условиях принимал сальбутамол (по
потребности - постоянно принимает сальбутамол в течении последних 5-ти лет),
бромгексин по 16 мг 2 раза в день и бисептол по 480 мг 2 раза в день.
Объективно: состояние тяжелое, легкий цианоз, в легких сухие хрипы на фоне диффузно
ослабленного дыхания. Температура тела 38Д°С, лейкоциты 10,2 тыс. ЧДД=26 мин1,
ОФВ1 = 35% от должного. На рентгенограмме грудной клетки признаки эмфиземы легких,
очаговых и инфильтративных изменений нет.
Задание:
• Предположительный диагноз?
• Оцените фармакотерапию, назначенную амбулаторно.
• Внесите предложения по ведению пациента и коррекции
фармакотерапии
• Методы оценки эффективности и безопасности выбранной
фармакотерапии.
Предположительный диагноз
На основе предоставленной информации предположительный диагноз может быть
обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Долгосрочное курение,
хронический продуктивный кашель, прогрессирующая одышка при физической нагрузке,
и ухудшение симптомов, включая лихорадку и увеличение количества гнойной мокроты,
указывают на это. Рентгеновская картина с признаками эмфиземы легких и отсутствие
очаговых и инфильтративных изменений подтверждает хронический характер процесса с
обострением.
Оценка фармакотерапии, назначенной амбулаторно
•
•
•
Сальбутамол - бета-2-агонист короткого действия, используется для купирования
симптомов и облегчения дыхания при ХОБЛ. Назначение по потребности адекватно, но
постоянная потребность в сальбутамоле последние 5 лет указывает на недостаточный
контроль над ХОБЛ.
Бромгексин - муколитическое средство, облегчает отхождение мокроты. Его
использование может быть полезным для облегчения кашля и улучшения очищения
дыхательных путей.
Бисептол (сульфаметоксазол/триметоприм) - антибиотик широкого спектра действия. Его
назначение без подтверждения бактериальной инфекции может быть неоправданным,
особенно учитывая риск развития резистентности.
Предложения по ведению пациента и коррекции фармакотерапии
•
Добавить ингаляционные кортикостероиды (ИКС) для контроля воспаления в
дыхательных путях.
•
Переоценить необходимость длительного приема Бисептола. При подозрении на
бактериальное обострение ХОБЛ предпочтительнее использовать антибиотики,
подобранные на основе антибиограммы или руководств по лечению ХОБЛ.
•
Рассмотреть назначение ингаляционных бронходилататоров длительного действия
(ИБДД), например, тиотропиума или салметерола, для улучшения контроля
симптомов.
•
Проведение вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции для снижения
риска обострений.
•
Образовательная программа для пациента по технике ингаляций, отказу от курения,
упражнениям дыхательной гимнастики.
Методы оценки эффективности и безопасности выбранной фармакотерапии
•
•
•
•
•
Оценка функции внешнего дыхания (ФВД): Измерение показателей, таких как ОФВ1
(объем форсированного выдоха за первую секунду), для мониторинга функции легких и
эффективности терапии.
Клинические симптомы: Улучшение или ухудшение кашля, одышки, частоты и характера
мокроты, а также общего состояния здоровья и качества жизни пациента.
Лабораторные показатели: Мониторинг лейкоцитов и температуры тела для оценки
воспалительного процесса.
Мониторинг побочных эффектов: Внимание к возможным побочным эффектам, особенно
при использовании ИКС (риск развития орального кандидоза, голосовых нарушений) и
антибиотиков.
Рентгенография грудной клетки: Повторное исследование для оценки структурных
изменений в легких и исключения других патологий.
Адекватный контроль над ХОБЛ требует комплексного подхода, включая коррекцию
фармакотерапии, образ жизни и регулярный мониторинг состояния пациента.
Билет 115
1. Принципы доказательной медицины. Классы рекомендаций и уровни доказанности.
Доказательная медицина (Evidence-Based Medicine, EBM) представляет собой подход к
медицинской практике, при котором клинические решения принимаются на основе самых
надежных данных из научных исследований. Основные принципы доказательной медицины
включают интеграцию клинического опыта врача с лучшей доступной внешней клинической
информацией из систематических исследований и учет предпочтений пациента.
Классы рекомендаций
Классы рекомендаций указывают на силу и значимость рекомендаций на основе доступных
доказательств:
• Класс I: Данные указывают на то, что процедура или лечение является полезным и эффективным.
Класс II: Существует разногласие относительно эффективности/применимости процедуры или
лечения.
•
•
Класс IIa: Доказательства лучше поддерживают "пользу" процедуры или лечения.
Класс IIb: Преимущества процедуры или лечения менее ясны.
•
• Класс III: Данные указывают на отсутствие пользы от процедуры или лечения, или
даже на возможный вред.
Уровни доказанности
Уровни доказанности отражают иерархию качества научных исследований, на основе которых
делаются клинические рекомендации:
•
•
•
Уровень A: Высокий уровень доказанности, основанный на данных из многочисленных
рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или мета- анализах.
Уровень B: Средний уровень доказанности, основанный на данных из ограниченного числа
РКИ, одного крупного РКИ или нерандомизированных исследований.
Уровень C: Низкий уровень доказанности, основанный на консенсусе экспертов, мнениях,
кейс-стади или стандартной клинической практике, в условиях отсутствия качественных
РКИ.
Применение принципов доказательной медицины
•
Формулирование клинического вопроса: Определение конкретного клинического
вопроса, который требует ответа.
•
Поиск лучших доказательств: Использование медицинских баз данных и ресурсов
для поиска научных исследований, отвечающих на поставленный вопрос.
•
Критическая оценка найденных доказательств: Анализ качества и применимости
исследований к конкретной клинической ситуации.
•
Принятие клинического решения: Интеграция доказательств с личным клиническим
опытом врача и учетом предпочтений пациента.
•
Оценка эффективности и безопасности лечения: Мониторинг пациента для
определения эффективности и безопасности применяемого лечения, адаптация
подхода при необходимости.
Применение принципов доказательной медицины позволяет повысить качество и
эффективность медицинской помощи, сделав лечение более научно обоснованным и
индивидуализированным.
2. Классификация противогрибковых лекарственных средств для местного и
системного применения.
Препараты для местного применения
• Азолы:
Клотримазол
Миконазол
Кетоконазол
Эконазол
Оксиконазол
Эти препараты ингибируют синтез эргостерола, важного компонента грибковой клеточной
мембраны, что приводит к повреждению клеточной мембраны и гибели грибка.
• Полиены:
Нистатин (в основном используется местно для лечения инфекций полости рта и
кишечника, вызванных Candida).
Полиены связываются с эргостеролом, создавая поры в клеточной мембране грибов, что
приводит к утечке клеточного содержимого и гибели клетки.
• Аллиламины:
Тербинафин (применяется в форме кремов или спреев для лечения кожных инфекций).
Аллиламины ингибируют синтез эргостерола на ранней стадии, что приводит к
накоплению токсичных веществ в клетке и её гибели.
• Другие:
Циклопирокс (широкий спектр действия, применяется в виде лака для ногтей, кремов и
шампуней).
••••••
•
•
•
•
•
Препараты для системного применения • Триазолы:
Флуконазол
Итраконазол
Вориконазол
Посаконазол
Триазолы ингибируют синтез эргостерола, обладают широким спектром действия и используются
для лечения серьезных системных грибковых инфекций.
• Эхинокандины:
Каспофунгин
Аниконазол
Микафунгин
Эхинокандины ингибируют синтез β-(1,3)-D-глюкана, компонента клеточной стенки грибов, что
ведет к их гибели. Они особенно эффективны против Candida и Aspergillus.
• Полиены:
Амфотерицин Б (используется для лечения серьезных системных инфекций, обладает широким
спектром действия).
Амфотерицин Б обладает высокой токсичностью и используется в основном при тяжелых
инфекциях из-за его способности связываться с эргостеролом и формировать поры в клеточной
мембране.
• Аллиламины:
Тербинафин (также используется системно для лечения онхомикозов и других серьезных
грибковых инфекций кожи и ногтей).
Аллиламины для системного применения ингибируют синтез эргостерола на ранней стадии.
Применение противогрибковых препаратов зависит от типа и тяжести грибковой инфекции, а
также от состояния иммунной системы пациента. Выбор конкретного препарата должен
основываться на чувствительности возбудителя, фармакокинетических и фармакодинамических
свойствах препарата, а также на потенциальных побочных эффектах и взаимодействиях с другими
лекарствами
3. Клинико-фармакологические подходы к терапии нозокомиальной пневмонии.
При лечении нозокомиальной пневмонии (НП) (48часов после госпитализации)важно учитывать
местные эпидемиологические данные о распространённости и устойчивости возбудителей, а также
индивидуальные факторы риска пациента. Ниже представлены общие принципы выбора
препаратов для лечения НП, включая примеры конкретных медикаментов:
Эмпирическая терапия
Эмпирическая терапия начинается до получения результатов микробиологических
исследований и основывается на знании наиболее вероятных возбудителей НП в данной
медицинской установке и их антибиотикорезистентности. Выбор антибиотиков должен учитывать
локальную эпидемиологию и паттерны резистентности, тяжесть заболевания, наличие факторов
риска устойчивых инфекций и риск побочных эффектов.
Препараты для лечения НП
Антибиотики широкого спектра действия
•
•
•
Цефалоспорины 3-го и 4-го поколения, такие как цефтазидим и цефепим, для различных
бактериальных инфекций.
Карбапенемы (имипенем, меропенем) применяются при тяжёлых инфекциях, вызванных
мультирезистентными организмами.
Пиперациллин/тазобактам обладает широким спектром действия, включая псевдомонады.
Противогрибковые препараты
• Флуконазол или эхинокандины (каспофунгин, микафунгин) при подозрении на
грибковую НП. Антибиотики для лечения MRSA
•••••
••••
••
•
•
• Ванкомицин и линезолид эффективны против MRSA.
Антибиотики для лечения Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка)
• Цефтазидим/авибактам и колистин используются для мультирезистентных штаммов
P. aeruginosa.
Узкоспециализированная терапия
После получения результатов микробиологических исследований эмпирическая терапия должна
быть скорректирована с учетом выявленного возбудителя и его чувствительности к антибиотикам,
что позволяет перейти к узкоспециализированной терапии. Продолжительность терапии
Обычно составляет 7-14 дней, но может варьироваться в зависимости от клинического ответа и
наличия осложнений.
Комбинированная терапия
Может потребоваться при тяжелой НП, вызванной мультирезистентными организмами, для
обеспечения адекватного покрытия.
Подход к лечению НП
Требует комплексного и индивидуализированного подхода, учитывающего множество факторов,
включая характеристики пациента, микробиологические данные и динамику клинического
состояния. Важно обеспечить адекватные фармакокинетические и фармакодинамические
параметры антибиотиков, проводить регулярную переоценку состояния пациента и
эффективности антибиотикотерапии, а также соблюдать меры контроля инфекции в больнице.
Ситуационная задача 115
Пациент К. 45 лет обратился к врачу-терапевту с впервые возникшим приступом сердцебиения,
слабостью и небольшой одышкой в покое. Приступ возник около 2 часов назад при сильном
эмоциональном стрессе. До настоящего приступа считал себя здоровым, на диспансерном учете в
поликлинике по месту работы не состоял. АД было всегда в пределах нормы. На ранее снятых
ЭКГ без патологических изменений. Весьма значительные физические нагрузки переносит
хорошо.
При осмотре: сознание ясное. Температура тела 36,90С. Кожные покровы обычной окраски и
влажности. Астенического телосложения, пониженного питания. Незначительный тремор рук. В
лѐгких везикулярное дыхание, ЧДД - 18 в минуту. Границы относительной сердечной тупости в
пределах нормы. Тоны сердца аритмичные, шумов нет, ЧСС - 144 удара в минуту, пульс - 108 в
минуту. АД - 130/80 мм рт. ст. Печень не увеличена. Периферических отѐков не выявлено.На ЭКГ
документирован нерегулярный ритм, отсутствие зубцов Р, волны f. Заключение:
фибрилляция предсердий, тахисистолическая форма
Задание:
Выберите препарат для купирования пароксизма аритмии. Ответ обоснуйте.
А. Амиодарон
Б. Пропафенон
В. Новокаинамид
Г. Соталол
Амиодарон является предпочтительным вариантом при наличии сердечной недостаточности или
структурных изменений сердца, так как обладает меньшим риском противоаритмической
токсичности по сравнению с другими препаратами.
Антикоагулянтная терапия в данной ситуации:
А. Должна быть назначена
Б. Может быть назначена
В. Нетребуется
Должна быть назначена для профилактики тромбоэмболических осложнений, которые могут
возникнуть на фоне фибрилляции предсердий, особенно если она длится более 48 часов или есть
другие факторы риска тромбообразования.
2. Какие инструментальные и лабораторные исследования необходимо провести для выявления
причины нарушения сердечного ритма.
• Полный анализ крови и биохимический анализ крови: для выявления признаков воспаления,
анемии, нарушений электролитного баланса и функции почек.
•
•
•
•
•
•
Исследование функции щитовидной железы (уровни ТТГ, Т4 свободного):
гипертиреоз может быть причиной фибрилляции предсердий.
Эхокардиография (ЭхоКГ): для оценки структуры и функции сердца, включая размеры
предсердий, наличие клапанных пороков или других структурных аномалий, которые
могут способствовать развитию фибрилляции предсердий.
Суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру: для оценки характера аритмии в течение
длительного времени, выявления пароксизмальных нарушений ритма, которые могут не
зафиксироваться во время стандартной ЭКГ.
Исследование электролитов крови (калий, магний): для выявления электролитных
нарушений, которые могут способствовать развитию аритмии.
Тесты на инфекционные заболевания (в зависимости от клинической картины): для
исключения инфекционного эндокардита или других инфекционных причин аритмии.
Коронарография (при наличии подозрений на ишемическую болезнь сердца): для
оценки состояния коронарных артерий.
Билет 2
1)Виды фармакотерапии. Цели и задачи рациональной фармакотерапии. Этапы
рациональной фармакотерапии.
Виды:
1. Этиотропная (устранение причины заболевания).
2. Патогенетическая (влияющая на механизм развития забол ния).
3. Заместительная (компенсация недостатка в организме жизненно важных веществ).
4. Симптоматическая (устранение отдельных синдромов или симптомов заболевания).
5. Профилактическая (предупреждение развития острого процесса или обострения
хронического).
Задачи:
• определение показаний к фармакотерапии и её цели;
• выбор ЛС или комбинации ЛС;
• выбор путей и способов введения, а также форм выпуска ЛС;
• определение индивидуальной дозы и режима дозирования ЛС;
• коррекция режимов дозирования ЛС в процессе лечения;
• выбор критериев, методов, средств и сроков контроля фармакотерапии;
• обоснование сроков и длительности фармакотерапии;
• определение показаний и технологии отмены ЛС.
Цели:
• Излечение полное
• Профилактика развития заболевания
• Замедление развития или купирование обострения
• Устранение тягостных и прогностически неблагоприятных симптомов
При невозможности излечения , поддержание состояния и максимальное сохранение
качества жизни
Этапы:
1. Постановка диагноза и определение тяжести состояния
2. Оценка функционального состояния органов и систем, учавствующих в ФК и ФД
процессах
3. Выбор ЛС
4. Коррекция терапиии ввиду ее неэффективности или коррекция состояния и устранение
НЛР
2) Клиническая фармакология ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента
(иАПФ) . Классификация, эффекты, показания к применению. Методы оценки
эффективности и безопасности фармакотерапии ингибиторами
ангиотензинпревращающего фермента.
В основу классификации ИАПФ положен фармакокинетический принцип: различают
группу активных препаратов (каптоприл и лизиноприл) и пролекарств (остальные ИАПФ),
из которых в печени образуются активные метаболиты, оказывающие лечебные эффекты
Классификация ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента по Opie (1999)
Класс I Липофильные препараты: каптоприл, алацеприл, фентиаприл
Класс II Липофильные пролекарства
Подкласс IIA Препараты, активные метаболиты которых выводятся преимущественно
через почки: эналаприл, периндоприл
Подкласс IIB Препараты, активные метаболиты которых имеют два основных пути
элиминации: моэксиприл, рамиприл, трандолаприл, фозиноприл
Класс III Гидрофильные лекарства: лизиноприл
Клиническое применение
К основным показаниям к назначению ИАПФ относят следующие:
1. АГ любой этиологии (в качестве монотерапии и в комбинации с диуретиками и
антигипертензивными средствами других групп);
2. купирование ГК (для каптоприла);
3. ХСН;
4. систолическую и диастолическую дисфункцию левого желудочка (ЛЖ);
5.
ИБС (для уменьшения инфарктной зоны, дилатации коронарных сосудов и снижения
дисфункции при реперфузии, снижения риска развития повторного ИМ);
6. диабетическую ангиопатию (в частности, для замедления прогрессирования
диабетической нефропатии);
7. диагностику реноваскулярной гипертензии и первичного альдостеронизма (однократный
прием каптоприла).
Эффекты
• Сердечно-сосудистая система - Антигипертензивное действие: связано с блокадой
образования АТ II и альдостерона, активацией синтеза эндотелийрелаксирующего
фактора, снижением степени гипертрофии сосудистой стенки и миокарда; регрессия
гипертрофии миокарда при сердечной недостаточности; антиангинальное действие:
связано с уменьшением пре- и постнагрузки и с коронарной вазодилатацией
• Почки - Нефропротективное действие: нормализация внутриклубочковой гемодинамики
и снижение протеинурии при гломерулонефрите
• Эндокринная система - Снижение тканевой резистентности к инсулину, предупреждение
диабетических нефро- и ангиопатий
• Обменные процессы - Антиатеросклеротическое действие путем снижения
проницаемости эндотелия артерий и их инфильтрации липопротеинами; урикозурическое
действие
• Прочее Повышение фибринолитической активности крови; цитопротекторное действие
Контроль за эффективностью и безопасностью назначения
Эффективность лечения ИАПФ при АГ определяется динамикой АД. Для контроля за
безопасностью лечения необходимо также измерять АД для исключения возможной
гипотонии. Гипотония развивается чаще у больных ХСН, почечной недостаточностью,
стенозом почечных артерий, из-за чего прием первой дозы препарата необходимо
проводить сидя или лежа. Развитие гипотонии требует снижения дозы препарата с
последующей титрацией под контролем уровня АД.
Для исключения роста уратных камней у больных мочекаменной болезнью
необходимо определять концентрацию уратов в моче, а для исключения
гипогликемии у больных СД — контролировать концентрацию глюкозы в крови.
3)Нарушения сердечного ритма и проводимости. Тахиаритмии. Показания к
применению антиаритмических препаратов. Принципы выбора
антиаритмического препарата.
Классификация:
1. I класс —блокаторы натриевых каналов (хинидин, лидокаин, прокаинамид,
пропафенон) а)Класс IA. Препараты этого класса блокируют натриевые каналы, что
приводит к замедлению скорости деполяризации. Кроме того, эти ЛС обладают
способностью к частичной блокаде калиевых каналов, что приводит к умеренному
удлинению реполяризации препараты IA класса имеют потенциальную эффективность
как при предсердных, так и при желудочковых аритмиях. Эти ЛС представлены
хинидином, прокаинамидом и дизопирамидом. Б) Класс 1В Препараты этого класса
обладают умеренной способностью блокировать натриевые каналы. Такой эффект при
нормальной частоте ритма почти не проявляется, но существенно возрастает при
высокой ЧСС или в условиях ишемии. Чаще исп при желудочковых аритмиях.
Препараты ( лидокаином и фенотоином). С) Класс 1С Препараты этого класса являются
активными блокаторами натриевых каналов, что обеспечивает их выраженное
влияние на скорость деполяризации и проведения импульса. Влияние этих препаратов
на реполяризацию и рефрактерность незначительно (см. рис. 13.5). Препараты IC
класса оказывают практически одинаковое влияние на предсердную и желудочковую
ткани и эффективны как при предсердных, так и при желудочковых аритмиях.
Представители этого класса — пропафенон и морацизин.
2. II класс — в-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, метопролол).
БАБ эффективны при аритмиях, возникающих в отделах сердца, находящихся под
прямым симпатическим контролем, и наджелудочковых аритмиях. Препараты этого
класса также уменьшают частоту генерации импульсов эктопическими водителями
ритма. БАБ чаще всего применяют для лечения ЖТ.
3. III класс — Блокаторы калиевых каналов (амиодарон, соталол, нибентан, бертилия
тозилат).
Препараты этого класса эффективны как при суправентрикулярных, так и при
желудочковых аритмиях. Представители: амиодарон, соталол и дронедарон
4. IV класс — блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, нифедипин,
амлодипин). Так же антиаритмическим действием обладают иАПФ(каптоприл и тд),
сердечные гликозиды(дигоксин), мХБ(атропин), аденозин
Эти ЛС особенно эффективны при суправентрикулярных re-entry аритмиях, когда
круг циркуляции импульса включает в себя ткани АВ-узла. Патологические
кальциевые токи могут показывать развитие следовых деполяризаций и аритмий,
обусловленных триггерным механизмом. Этот факт определяет успешное
применение БМКК для лечения этих аритмий, в частности триггерных ЖТ.
Принципы выбора антиаритмических препаратов и лечение некоторых наиболее
распространенных аритмий
Выбор ААП, как правило, основан на балансе между эффективностью и
безопасностью. Если у пациентов диагностирована аритмия, угрожающая жизни,
предпочтение отдают препаратам с доказанной эффективностью. При лечении
аритмий, снижающих качество жизни, но не приводящих к смерти, лучше назначать
препараты с максимальной безопасностью, которые не вызывают проаритмий и
обладают низкой токсичностью. Кроме того, ААП выбиратеся исходя из локализации
аритмии и ее патогенезу. При выборе ААП необходимо учитывать наличие
стандартных противопоказаний. Кроме того, принимают во внимание необходимость
приема других препаратов, которые могут способствовать развитию проаритмий при
совместном назначении с ААП. Ниже представлены современные рекомендации по
лечению наиболее распространенных аритмий
Задача
Проанализируйте случай из клинической практики. Пациентка В., 87 лет, наблюдается
у участкового терапевта по поводу ХСН, распространенного остеохондроза
позвоночника с вторичным корешковым синдромом. В анамнезе язвенная болезнь
желудка, однако, на момент поступления клинической картины обострения не
отмечалось. Больной были назначены петлевые диуретики, спиронолактон,
ацетилсалициловая кислота в кишечнорастворимой форме 100 мг/сут, триметазидин,
и в связи с болевым синдромом – внутримышечные инъекции кеторолака
трометамина. При обследовании у пациентки выявлена гипохромная анемия
(гемоглобин 80 г/л); эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) проведена не была, анализ
кала на скрытую кровь дал положительный результат. К лечению дополнительно был
назначен омепразол 20 мг на ночь, остальная терапия продолжена. Через 1 неделю
после начала терапии кеторолака трометамином у больной резко усилилась
слабость, выявлена гипотония (АД 70/50 мм рт.ст.), отмечен дегтеобразный стул.
Пациентка была госпитализирована в реанимационное отделение в связи с
подозрением на желудочно-кишечное кровотечение. На ЭГДС выявлены
множественные кровоточащие язвы и эрозии желудка, при этом эндоскопически
адекватного гемостаза достичь не удалось, начата трансфузионная и
гемостатическая терапия, принято решение об экстренной операции, однако провести
ее хирурги не успели из-за развившегося геморрагического шока, от которого больная
скончалась.
Выберите правильный ответ.
1) Препараты, которые наиболее вероятно могли стать причиной развития
кровоточащих эрозий и желудочно-кишечного кровотечения в данном случае: А.
иАПФ. Б. Петлевые диуретики. В. Ацетилсалициловая кислота (с осторожностью при
ЯБЖ) Г. Кеторолака трометамин (противопокзан при ЯБЖ) Имеет самый высокий риск
со стороны ЖКТ, лучше уж назначить ибупрофен вместе с омепразолом Д.
Спиронолактон. Е. Триметазидин.
2) Желудочно-кишечное кровотечение, индуцированное ЛС, в данном случае
относится к НПР: А. Типа А. (прогнозируемый эффект-тк собственно побочный эфект)
Б. Типа В ( непрогнозируемый, аллерг) . В. Типа С (нлр вслед длительной терапии,
лекарств зависимость). Г. Типа D (отсроченные реакции) . Д. Типа Е.
3) Какие терапевтические и диагностические мероприятия не были проведены
пациентке при обнаружении у нее анемии и следов крови в кале А. Не отменен
аспирин Б. Не отменен кеторолака трометамин В. Не увеличена доза омепразола до
20 мг 2 раза в сутки (нет необходимости. 1 р/сут достаточно) Г. Не проведена срочная
ЭГДС Д. Не отменены петлевые диуретики Е. Не отметен спиронолактон
Билет 16
1)Классификация лекарственных средств по риску развития эмбриотоксического и
тератогенного действия. Критические периоды во внутриутробном развитии.
Критические периоды – периоды, в которые имеются общие и специфические
черты в характере ответных реакций эмбриона и плода на патогенное
воздейстивие. Они характеризуются преобладанием процессов активной
клеточной и тканевой дифференцировки и значительным повышением обменных
процессов.
1-ый критический период от 0 до 8 дней. Считается с момента оплодотворения
яйцеклетки до внедрения блатоцисты в децидуальну оболочку. В этот период нет
связи эмбриона с материнским организмом. Повреждающие факторы или не
вызывают гибели плод, а или эмбрион погибает (принцип «все или ничего»).
Характерной чертой периода является отсутствие возникновения пороков
развития даже под воздействием факторов внешней среды, обладающих
выраженным тератогенным действием. Питание зародыша аутотропное – за счет
веществ, содержащихся в яйцеклетке, а затем за счет жидкого секрета
трофобласта в полости бластоцисты.
2-ой критический период от 8 дней до 8 недель. В этот период происходит
формирование органов и систем, вследствие чего характерно возникновение
множественных пороков развития. Наиболее чувтсвительной фазой являются
первые 6 недель: возможны пороки ЦНС, слуха, глаз. Под влиянием
повреждающих факторов первоначально происходят торможение и остановка
развития, затем беспорядочная пролиферация одних и дистрофия других
зачатков органов и тканей. Значение в повреждении имеет не столько срок
гестации, сколько длительность воздействия неблагоприятного фактора.
3-ий критический период - 3-8 нед развития. Наряду с органогенезом происходит
формирование плаценты и хориона. При воздейстивии повреждающего фактора
нарушаетяся развитие аллантоиса, который очень чувствителен к повреждению:
происходит гибель сосудов, в результате чего прекращается васкуляризация
хориона с возникновением первичной плацентарной недостаточности.
4-ый критический период - 12-14. Относится к фетальному развитию. Опасность
связана с формированием наружных половых органов у плодов женского пола с
формированием ложного мужского гермафродитизма.
5-ый критический период - 18-22 недели. В этот период происходит завершение
формирования нервной системы, отмечается биоэлектрическая активность
головного мозга, изменения в гемопоэзе, продукции некоторых гормонов.
2. Клиническая фармакология антикоагулянтов прямого действия: механизмы
действия, основные фармакодинамические эффекты, показания и режим
дозирования.
Мех-мы действия:
Антикоагулянтный эффект гепарина натрия обусловлен связыванием с антитромбином III и
образованием комплекса, который в первую очередь инактивирует тромбин (фактор IIа). Препарат
подавляет также Xa, IXa, VIIa и другие факторы свертывания крови. Ингибирование тромбина
сопровождается гипокоагуляцией (подавляется переход фибриногена в фибрин и увеличивается
АЧТВ). Ингибирование протромбиназы (фактор Ха) в основном проявляется антитромботическим
действием. Ингибируя медиаторы воспаления (гистамин, серотонин, калликреин), гепарин натрия
оказывает противовоспалительное действие.
В настоящее время появились антикоагулянты прямого действия для приема внутрь:
ингибиторы Х-фактора (ривороксабан, апексабан), II фактора (дабигатран).
Эффекты
Антикоагулянтная активность гепарина проявляется при наличии кофакторов, среди
которых наиболее важным является белок антитромбин III, обеспечивающий 80%
естественной антикоагулянтной активности крови.
Кроме угнетающего влияния на свертываемость крови гепарин тормозит активность
гиалуронидазы, уменьшения вследствие этого проницаемость сосудов. Однако
проницаемость сосудов головного мозга и почек под влиянием гепарина возрастает.
Гепарин уменьшает агрегацию тромбоцитов, несколько повышает фибринолитические
свойства крови. Гепарин ускоряет коронарный и почечный кровоток, обладает
гипотензивным действием, способностью снижать содержание холестерина и bлипопротеинов. Гиполипидемическое действие гепарина связано с повышением
активности липопротеиновой липазы. Подавляя кооперативное взаимодействие T- и Bлимфоцитов, гепарин оказывает иммунодепрессивное действие. Под влиянием гепарина
повышается диурез, увеличивается выделение из организма мочевой кислоты и ионов
натрия. При внутривенном введении антикоагуляционный эффект гепарина натрия
развивается быстро (в течение нескольких минут) и продолжается 4—5 ч (в зависимости
от дозы). При подкожном введении этого препарата эффект наступает через 40—60 мин,
достигает максимума через 3—4 ч и продолжается 8—12 ч.
Низкомолекулярные гепарины по сравнению со стандартным гепарином в большей
степени угнетают Xa фактор свертывания крови и в меньшей — тромбин, слабее влияют
на проницаемость сосудов. Антиагрегационное действие препаратов этой группы
незначительное, за исключением эноксапарина натрия, у которого антиагрегационная
активность выражена сильнее, чем антикоагулянтная. Антитромбин III угнетает
активность тромбина и других факторов свертывания крови — IXa, Ха, XIa, XIIa. Натрия
гидроцитрат, используемый только для консервирования крови, связывает свободные
ионы кальция, которые участвуют в образовании тромбопластина и в процессе перехода
протромбина в тромбин.
Общее показание к применению
ТЭЛА,нестаб стенокардия,тромбоз глубоких вен,ИМ, ангиопластика,
послеоперационная профилактик тромбозов, можно при берем , тк не проникает
через плаценту
А. — склонность к тромбообразованию. В частности, среднемолекулярные гепарины
используют при остром инфаркте миокарда для предотвращения или ограничения
тромбообразования, при тромбозах и эмболиях магистральных вен и артерий, сосудов
головного мозга, глаза, при ДВС-синдроме, переливании крови в послеоперационном
периоде у больных с тромбоэмболией в анамнезе, при операциях на сердце и сосудах,
для предупреждения свертывания крови в аппаратах искусственного кровообращения.
Низкомолекулярные гепарины применяют главным образом для профилактики и
лечения тромбоза глубоких вен. Антитромбин III показан для лечения и профилактики
тромбоэмболических осложнений при врожденной и приобретенной недостаточности
этого фактора, в т.ч. при проведении гемодиализа.
Антитромбин III (кибернин) — лиофилизированное сухое вещество для инъекций во
флаконах (500 МЕ и 1000 МЕ) в комплекте с растворителем (1 мл готового раствора
содержит 50 МЕ действующего вещества). Вводится парентерально, дозы определяются
индивидуально в зависимости от недостаточности или расхода (при гемодиализе)
антитромбина III. При введении препарата в дозе 1 МЕ/кг активность антитромбина III в
крови пациента повышается примерно на 1% нормального уровня этого фактора. В
профилактических целях препарат вводят по 1000—2000 МЕ в день. При лечении
начальная доза препарата составляет 1000—2000 МЕ, последующая — 2000—3000 МЕ.
Препарат вводят по 500 МЕ через каждые 4—6 ч либо путем длительной капельной
инфузии. Применение препарата проводится под контролем уровня антитромбина III в
плазме. При беременности препарат вводят по строгим показаниям. Безопасность и
эффективность применения антитромбина III у детей не установлена.
Гепарин натрий (гепарин, тромбофоб и др.) — раствор для инъекций в ампулах по
0,25 мл и 5 мл (5000 МЕ в 1 мл); раствор для внутримышечного и внутривенного введения
в ампулах по 1 мл (5000 МЕ в 1 мл); раствор во флаконах по 5 мл (5000, 10000 и
20000 МЕ в 1 мл). При парентеральном применении дозы препарата подбирают
индивидуально с учетом клинической ситуации, возраста пациента, используемой
лекарственной формы.
При тромбозах периферических сосудов гепарин натрий внутривенно вводят вначале
20000—30000 МЕ, затем 60000—80000 МЕ/сут. При остром инфаркте миокарда вначале
вводят внутривенно 15000—20000 МЕ, в последующие 5—6 дней — внутримышечно в
суточной дозе до 40000 МЕ/сут (по 5000—10000 МЕ через каждые 4 ч.). Начиная с 3—4-го
дня в дополнение к гепарину назначают антикоагулянты непрямого действия. За 1—2 дня
до отмены гепарина его дозу уменьшают постепенно (на 5000—2500 МЕ при каждой
инъекции). При тяжелых тромбозах легочной артерии гепарин вводят вначале
внутривенно капельно по 40000—60000 МЕ в течение 4—6 ч, в дальнейшем —
внутривенно в суточной дозе 40000 МЕ. Для предупреждения тромбозов гепарин натрий
вводят под кожу живота по 5000 МЕ 2 раза в сут.
Гепарин натрий входит в состав гепариновой мази, мази и геля «Тромбофоб», которые
применяются наружно при поверхностном тромбофлебите конечностей, тромбозе
геморроидальных вен.
Гепарин кальций (кальципарин) — раствор для инъекций в ампулах по 0,2 и
0,5 мл (25000 МЕ в 1 мл) в комплекте с градуированными шприцами. Вводят под кожу
живота с интервалом 12 ч. При назначении с профилактической целью начальная доза
составляет 1250 МЕ/10 кг, с лечебной целью — 2500 МЕ/10 кг, последующие дозы
определяются в зависимости от показателей коагуляции.
Дальтепарин натрий (фрагмин) — раствор для инъекций в ампулах по 1 мл (10000 МЕ
в 1 мл) и в шприцах-тюбиках по 0,2 мл (2500 МЕ и 5000 МЕ в 1 шприце). Применяется при
длительном гемодиализе у больных с острой и хронической почечной недостаточностью,
в пред- и послеоперационном периодах для профилактики тромбоэмболии,
при тромбозах глубоких вен, тромбоэмболии легочных артерий. Вводят внутривенно
(струйно или капельно) или подкожно. Дозу устанавливают индивидуально. С
профилактической целью в пред- и послеоперационном периодах препарат вводят
подкожно обычно по 2500 МЕ 1 раз в день в течение 5—7 дней; с лечебной целью —
внутривенно капельно или подкожно обычно в дозе 100—120 МЕ/кг каждые 12 ч.
Надропарин кальций (фраксипарин) — раствор для инъекций в градуированных
шприцах по 0,3 мл (2850 МЕ), 0,6 мл (5700 МЕ) и 1 мл (9500 МЕ). Применяется для
профилактики и лечения тромбоза глубоких вен. Вводится в подкожную клетчатку живота
по 5000—15000 МЕ 1 раз в сутки.
Парнапарин натрий (флуксум) — раствор для инъекций в шприцах по 0,
3 мл (3200 МЕ); 0,4 мл (4250 МЕ); 0,6 мл (6400 МЕ) и 1,2 мл (12800 МЕ). Используется для
профилактики и лечения глубоких тромбозов. Вводится подкожно в ягодичную область в
дозе 3200—6400 МЕ 1 раз в сутки.
Ревипарин натрий (кливарин) — раствор для инъекций в шприцах по
0,25 мл (1750 анти-Xa МЕ в 1 шприце). Применяется с целью профилактики тромбозов и
эмболий при хирургических вмешательствах. Вводится подкожно по 1750 МЕ/сут в
течение 7—10 дней и более. Дополнительные побочные эффекты: вторичный
гипоальдостеронизм с ацидозом, гиперкалиемия (как правило, наблюдается у пациентов
с почечной недостаточностью и сахарным диабетом). Дополнительные протипопоказания:
I триместр беременности, угрожающий выкидыш, лактация. С осторожностью препарат
следует применять при гипертонической болезни.
Эноксапарин натрий (клексан) — раствор для инъекций в шприцах по 0,2; 0,4; 0,6; 0,8 и
1 мл (100 мг в 1 мл). Показан для профилактики тромбоэмболий, особенно в
ортопедической и общехирургической практике, лечения тромбозов глубоких вен, при
гемодиализе. Вводят подкожно в передне- или заднебоковую область брюшной стенки на
уровне пояса, для профилактики тромбоэмболий по 20—40 мг 1 раз в сутки, для лечения
тромбозов глубоких вен — по 1 мг/кг каждые 12 ч, при гемодиализе — по 0,5—1 мг/кг. Не
рекомендуется применять во время беременности, лактации.
3) Классификация анемий. Фармакотерапия железодефицитной анемии.
Принципы лечения железодефицитной анемии
} Лечение не следует начинать до установления диагноза.
} Для лечения железодефицитной анемии применяют препараты железа, диета с
высоким содержанием железа при этом заболевании не обеспечивает желаемого
эффекта.
} Лечение должно быть длительным (месяцы) и продолжаться даже после нормализации
концентрации гемоглобина (в течение 2–3 мес). Это обусловлено тем, что одной из целей
лечения является восполнение запасов железа в организме.
} Терапевтическая доза железа составляет 100–120 мг железа в сутки.
} Предпочтение при выборе препаратов отдают ЛС для приема внутрь.
} ЛС для парентерального применения назначают при заболеваниях, приводящих к
нарушению всасывания железа и при необходимости срочного устранения анемии
Задача
Больной 55 лет. По поводу ХСН III ФК по NYHA получает фозиноприл в дозе 20 мг/сут,
индапамид 1,5 мг/сут, Тромбо АСС (ацетилсалициловая кислотая) 100 мг/сут. Через 2 дня
после назначения фозиноприла развился ангионевротический отек. Ответьте на вопросы.
1.Оцените рациональность фармакотерапии.
2.Клинико-фармакологические подходы к тепапии АГ у пациента с ХСН. Рациональные
комбинации антигипертензивных препаратов в данном клиническом случае.
4. Выберите один правильный ответ.
Тактика врача у пациента: А. Уменьшение дозы фозиноприла до 10 мг/сут. Б.
Уменьшение дозы фозиноприла до 5 мг/сут. В. Замена фозиноприла на эналаприл. Г.
Замена фозиноприла на периндоприл. Д. Отмена фозиноприла и полный отказ от
применения любых иАПФ и антагонистов ангиотензиновых рецепторов.
Билет 28
1)Связь фармакодинамики и фармакокинетики. Определение величины
фармакологического эффекта. Терапевтический эффект, терапевтический
диапазон и терапевтическая широта лекарственного средства. Поддерживающая
доза.
Связь между фармакодинамикой и фармакокинетикой крайне важна для понимания
эффективности и безопасности лекарственных препаратов. Фармакодинамика
помогает определить, воздействует ли препарат на нужные рецепторы или мишени, и
как это влияет на организм. Фармакокинетика же позволяет оценить, как быстро и
насыщается ли организм лекарственным препаратом, как долго он остаётся в
организме и как его концентрация влияет на фармакологический эффект.
Взаимодействие между фармакодинамикой и фармакокинетикой значительно влияет
на эффективность и безопасность использования лекарственных препаратов.
Например, изменение фармакокинетических параметров может привести к
недостаточной концентрации препарата в органе-мишени или, наоборот, к его
накоплению в токсических концентрациях. Это может привести к уменьшению или
усилению фармакологического действия и возникновению побочных эффектов.
Фармакологические эффекты лекарственного вещества — это изменения в
деятельности органов и систем организма, которые вызывает данное вещество.
• Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) — интервал
концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых
признаков побочного действия.
• Терапевтическая широта ЛС — отношение верхней границы терапевтического
диапазона к его нижней границе, промежуточное значение терапевтического диапазона —
средняя терапевтическая концентрация. Чем больше эти величины, тем реже
развиваются побочные эффекты и больше возможностей подобрать оптимальную дозу
ЛС (например, фуросемида, бензилпенициллина).
Терапевтический эффект – это желаемый результат, достигаемый при применении
лекарственного средства
Поддерживающая доза – количество ЛС, необходимое для поддержания
терапевтического эффекта (обычно в 2–5 раз меньше терапевтических).
2. Антиаритмические препараты III класса: механизм действия, основные
фармакодинамические эффекты, показания к назначению, побочные эффекты.
Возможные изменения ЭКГ на фоне приёма препаратов III класса.
Антиаритмические препараты III класса удлиняют потенциал действия путем блокирования
калиевых каналов, опосредующих реполяризацию, и увеличивают таким образом
рефрактерные периоды сердечной ткани.
Препараты этого класса эффективны как при суправентрикулярных, так и при
желудочковых аритмиях.
4. Клинико-фармакологические подходы к назначению желчегонных и
гепатопротективных препаратов. Методы оценки эффективности и безопасности.
Желчегонные средства
I. Препараты, стимулирующие желчеобразование — холеретики
А. Увеличивающие секрецию желчи и образование желчных кислот (истинные холеретики):
1) препараты, содержащие желчные кислоты: Аллохол, Холензим, Вигератин, дегидрохолевая
кислота (Хологон*) и натриевая соль дегидрохолевой кислоты (Дехолин*), Лиобил* и др.;
2) синтетические препараты: гидроксиметилникотинамид (Никодин), осалмид (Оксафенамид),
цикловалон (Циквалон), гимекромон (Одестон, Холонертон*, Холестил*);
3) препараты растительного происхождения: цветки бессмертника песчаного, кукурузные рыльца,
пижма обыкновенная (Танацехол), плоды шиповника (Холосас), Берберина бисульфат, почки
березы, цветки василька синего, трава душицы, масло аирное, масло терпентинное, масло мяты
перечной, листья скумпии (Флакумин), трава ландыша дальневосточного (Конвафлавин), корень
куркумы (Фебихол*), крушина и др.
Б. Препараты, увеличивающие секрецию желчи за счет водного компонента (гидрохолеретики):
минеральные воды, салицилат натрия, препараты валерианы.
II. Препараты, стимулирующие желчевыделение
А. Холекинетики — повышают тонус желчного пузыря и снижают тонус желчных путей:
холецистокинин*, магния сульфат, питуитрин*, холеритин*, препараты барбариса, сорбитол,
маннитол, ксилит.
Их действие связано с повышением тонуса жёлчного пузыря и снижением тонуса жёлчных путей и сфинктера
Одди. Большинство холекинетиков обладает также холесекреторной и противовоспали тельной активностью
и противовоспалительным эффектом.
Б. Холеспазмолитики — вызывают расслабление желчных путей: атропин, платифиллин, метоциния
йодид (Метацин), экстракт белладонны, папаверин, дротаверин (Но-шпа), мебеверин (Дюспаталин),
аминофиллин (Эуфиллин), Олиметин.
Они угнетают активность фосфодиэстеразы, а также блокируют аде- нозиновые
рецепторы. В результате развивается спазмолитическое действие.
Показаниями к назначению холеретиков являются хронические воспалительные заболевания
печени и желчевыводящих путей, в т.ч. хронический холецистит и холангит, применяют их при
дискинезии желчевыводящих путей, при лечении запоров. При необходимости холеретики
комбинируют с антибиотиками, анальгетиками и спазмолитиками, со слабительными средствами.
В отличие от других желчегонных ЛС, препараты, содержащие желчные кислоты и желчь, являются
средствами заместительной терапии при эндогенной недостаточности желчных кислот.
Холекинетики вызывают повышение тонуса желчного пузыря и расслабление сфинктера Одди,
поэтому их назначают в основном при гипотонической форме дискинезии желчевыводящих путей.
Показаниями к их применению являются атония желчного пузыря с застоем желчи при дискинезии,
хроническом холецистите, хроническом гепатите, при анацидных и сильных гипоацидных
состояниях. Их используют также при проведении дуоденального зондирования.
Холеспазмолитики назначают при гиперкинетической форме дискинезии желчевыводящих путей и
при желчно-каменной болезни. Их применяют для купирования болевого синдрома умеренной
интенсивности, часто сопровождающего патологию желчевыводящих путей.
Критерии оценки эффективности и безопасности применения препаратов,
используемых при нарушении желчеотделения:
Лабораторные: определение желчных кислот в крови и пузырной желчи (при патологии
количество ЖК в крови увеличивается, а в желчи — снижается, изменяется соотношение
между тремя их основными формами — холевой, хенодеоксихолевой, деоксихолевой — и
глициновыми и тауриновыми конъюгатами), анализ крови (повышение ЖК в крови приводит
к гемолизу, лейкопении, нарушает процессы свертывания крови), определение в крови
непрямого и прямого билирубина, АЛТ, АСТ, желчных пигментов и др.
Параклинические, в т.ч. дуоденальное зондирование, контрастная холецистография, УЗИ.
Клинические: высокие концентрации холатов в крови вызывают брадикардию,
артериальную гипертензию, кожный зуд, желтуху; появляются симптомы невроза; боль в
правом подреберье или эпигастрии, увеличение размеров печени.
Гепатопротективные средства
В эту группу включены ЛС, повышающие устойчивость гепатоци- тов к неблагоприятному
воздействию различных факторов и усили вающие их детоксицирующие функции.
К гепатопротективным средствам относят:
- ингибиторы перикисного окисления липидов: тиоктовая кислота;
Показания : Заболевания печени (вирусный гепатит А легкой и средней тяжести, цирроз печени),
полинейропатия (диабетическая, алкогольная), отравления солями тяжелых металлов и другие
интоксикации. Профилактика и лечение коронарного атеросклероза в составе комбинированного
лечения.
- препараты, улучшающие печеночный метаболизм: адеметионин;
Хронический холецистит, холангит, внутрипеченочный холестаз, токсические поражения печени, в
том числе алкогольного, вирусного и лекарственного происхождения, жировая дистрофия печени,
хронический гепатит, цирроз печени, энцефалопатия, депрессия, абстинентный синдром
- эссенциальные фосфолипиды: эссенциале форте Н*;
Показания
В составе комплексного воздействия показан для лечения гепатита (острого и хронического),
жировой дистрофии печени различного генеза (сахарный диабет, хронические инфекции),
токсического и алкогольного гепатита, цирроза печени, печеночной комы, токсикоза беременных,
лучевой болезни, псориаза, лекарственной интоксикации, нарушения функций печени при других
соматических заболеваниях.
- препараты растительного и природного происхождения: расторопши пятнистой плодов экстракт
(силибинин*), прополис;
Показания
Токсические повреждения печени (алкоголизм, интоксикация галогенсодержащими
углеводородами, соединениями тяжелых металлов, лекарственные поражения печени) и их
профилактика. Хронический гепатит, цирроз печени (в составе комплексного лечения). Состояния
после инфекционного и токсического гепатитов, дистрофия и жировая инфильтрация печени.
Коррекция нарушений липидного обмена.
- препараты желчных кислот: урсодезоксихолевая кислота.
Используется для лечения первичного биллиарного цирроза, первичного склерозирующего
холангита, токсических поражений печени, алкогольного и неалкогольного стеатогепатита.
Благодаря холелитолитической активности применяют для растворения камней в желчном пузыре.
Критерии оценки безопасности и эф гептопротекторов
Лабораторные: определение содержания в крови билирубина, активности аминотрансаминаз
(АсТ, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогиназы, определение в крови уровня альбуминов,
протромбина.
Инструментальные: УЗИ|, морфологическое исследование.
Клинические: динамика гепатомегалии, болевого синдрома, тяжести|тягар| в правом
подреберье, кожного зуда|сверблячка,зуд|, желтухи, рвоты, анорексии.|
Больная, 64 лет, наблюдается с диагнозом – ИБС: постинфарктный кардиосклероз. ХСН
III ФК по NYHA. АГ. По поводу недостаточности кровообращения получает дигоксин
0,375 мг/сут, фуросемид 40 мг/сут, спиронолактон 50 мг/сут, индапамид 1,5 мг, Эфокслонг
(изосорбит мононитрат) 50 мг/сут, Кардиомагнил 75 мг/сут, эналаприл 20 мг/сут. В связи с
появлением желудочковой экстрасистолии (высокой градации) и усилением одышки
назначен кордарон 400 мг/сут. Через10 дней пациентка отметила увеличение одышки,
отеков ног и появление тошноты. При осмотре: ЧСС – 56 уд./мин, на ЭКГ – бигеминия,
PQ – 0,28 с.
Ответьте на вопросы.
• Оцените эффективность и безопасность проводимой терапии.
Терапия ХСН и ИБС подобрана некорректно( нет базисных препаратов: БАБ и тд)
• Выберите один правильный ответ.
1). Причина ухудшения состояния больной: А. Гликозидная интоксикация. Б.
Декомпенсация ХСН. В. Развитие брадикардии. Г. Обострение ИБС. Д. Ухудшение АГ.
2). В чем причина ухудшения состояния: А. Недостаточные дозы диуретиков. Б.
Недостаточные дозы иАПФ. В. Увеличением концентрации дигоксина в крови. Г.
Развитием брадикардии. Д. Недостаточные доза антиагрегантов.
Предложите дальнейшую тактику ведения пациента.
Отмена дигоксина , пересмотр терапии в рамках Хсн и ИБС (б-блокаторы, АРНИ
(ангиотензивных рецепторов и неприлизина ингибиторы-комби препарат (И-Апф
+ингибитор неприлизина (например,сакубитрил), ингибиторы натрий-глюкозного
транспортера 2 (дапаглифлозин (форсига)),для снижения риска ССО у пациентов с ХСН)
Билет 41
1.Клиническая фармакогенетика. Генетические факторы, влияющие на
фармакодинамику ЛС.
Фармакогенетика - наука, изучающая значение генетических факторов в формировании
фармакологического ответа организма человека на ЛС.
Причиной изменения фармакодинамики ЛС могут быть мутации генов белков,
являющихся фармакологическими мишенями для ЛС (рецепторы, ферменты, ионные
каналы и др.), а также других белков, тем или иным образом связанных с
фармакодинамикой ЛС.
VKORC1 — ген трансмембранного белка, основного фермента цикла витамина К,
который служит фармакологической мишенью для варфарина [37]. Фермент VKORC1
превращает неактивный эпоксид витамина K в активный витамин K, который необходим
для синтеза нескольких факторов свертывания крови, включая VII, IX и X. Замена 1639G>A снижает активность промотора гена VKORC1 и экспрессию белка VKORC1.
Таким образом, пациенты с генотипом 1639AA имеют более высокий риск развития НР,
ассоциированных с приемом варфарина, и им следует назначать более низкие
поддерживающие дозы препарата. Особенно это касается пациентов со сниженной
ферментативной активностью CYP2C9 (носители аллелей *2 и *3) [6].
Большинство провоспалительных эффектов брадикинина реализуются через В2 брадикининовые рецепторы. Генетический полиморфизм в промоторной области -58С/Т
гена, кодирующего В2 -брадикининовые рецепторы, может влиять на развитие сухого
кашля, индуцированного применением ингибиторов ангиотензинпревращающего
фермента (иАПФ) [7].
Применение некоторых ЛС вызывает удлинение интервала QT на электрокардиограмме
(ЭКГ) [38], а у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT — повышает риск
возникновения опасных для жизни аритмий, поэтому
2. Клинико-фармакологические подходы к назначению антиаритмических
препаратов 11 класса (b-адреноблокаторов). Методы оценки эффективности и
безопасности данных лекарственных средств
ЛС этой группы блокируют влияние симпатомиметических веществ на развитие ПД. Они
уменьшают Na+-ток в 4-ю и 0-ю фазу ПД, снижают активность синусового узла и
эктопических очагов. Большинство БАБ замедляют ЧСС, снижают СА- и АВпроводимость, увеличивают рефрактерность АВ-узла. Препараты оказывают
отрицательное инотропное действие. БАБ отличаются по кардиоселективности (действие
на β1 -адренорецепторы сердца), наличию внутренней симпатомиметической и
мембраностабилизирующей активности. При назначении БАБ в небольших дозах
возникает антиаритмический эффект, при увеличении дозы развиваются
антиангинальный и гипотензивный эффекты. Наиболее выраженной антиаритмической
активностью обладают препараты без внутренней симпатомиметической активности. К
БАБ, которые применяют в качестве ААП, относят как неселективные препараты:
пропранолол, окспренолол, пиндолол, так и кардиоселективные: атенолол, талинолол.
Все перечисленные БАБ показаны при синусовой тахикардии любого генеза (кроме
интоксикации сердечными гликозидами), при предсердной пароксизмальной тахикардии,
мерцании и трепетании предсердий, синдроме Вольфа–Паркинсона–Уайта. При наличии
у больного экстрасистол в ранний период после ИМ применение БАБ может
предупредить внезапную смерть больного от нарушений сердечного ритма. Кроме того,
БАБ являются препаратами выбора при аритмиях, провоцируемых физическими
нагрузками. Основные НЛР БАБ — выраженная брадикардия, АВ-блокада, артериальная
гипотензия, бронхоспазм. Выраженность НЛР зависит от селективности препарата.
Кардиоселективные БАБ реже вызывают НЛР. Противопоказания к назначению БАБ —
нарушения АВ-проводим
Критерии эффективности и безопасности
} Клинические: ● ЧСС в покое должна быть около 60 в минуту (не менее 50); при
умеренной физической нагрузке (при приседании, велоэргометрии) ЧСС не должна
возрастать выше 100–120 в минуту; ● снижение АД; ● отсутствие нарастания признаков
сердечной недостаточности. }Лабораторные, функциональные: ● определение
концентрации БАБ в крови не имеет практического значения из-за индивидуальной
вариабельности ответа на препарат и скорости биотрансформации; ● ЭКГ: увеличение
интервала P–Q на ЭКГ более чем на 25% считают опасным; ● исследование функции
внешнего дыхания при склонности к бронхоспазму; ● контроль концентрации глюкозы в
крови и липидного спектра [ЛПНП и ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), а также ЛП
высокой плотности (ЛПВП)].
3. Клинико-фармакологические подходы в лечении внебольничной пневмонии.
Выбор антибактериальных лекарственных средств.
Для повышения эффективности эмпирической терапии следует придерживаться определенных
принципов при менения антибактериальных препаратов. } Выбор препарата должен быть основан
на точном диагнозе. Знание диагноза позволяет определить предполагаемого возбудителя. }
Следует избегать необоснованного назначения антибактериальных препаратов, например, при
вирусной инфекции. } Предпочтение следует отдавать препаратам с более узким спектром
действия, направленным на предполагаемый возбудитель. } Антибактериальные препараты
необходимо назначать с учетом особенностей их фармакокинетики (биодоступность,
распределение, проникновение через физиологические барьеры, концентрация в жидкостях и
тканях организма, метаболизм, скорость выведения).
В случае нетяжелого течения ВП, при возрасте больного до 50 лет, без выраженных нарушений
иммунитета и без сопутствующих заболеваний лечение следует проводить амбулаторно. При
отсутствии в анамнезе приема АМП более 3 мес. препаратом выбора следует считать βлактамный аминопенициллин — амоксициллин внутрь 0,5 г 3 р./сут или 1,0 г 2 р./сут. Препаратами
альтернативы при аллергии на β-лактамы являются современные макролиды: кларитромицин
внутрь 0,5 г 2 р./сут, азитромицин внутрь 0,5 г 1 р./сут или джозамицин внутрь 1,0 г 2 р./сут.
Длительность терапии — 7 дней, для азитромицина — 3 дня. Альтернативной терапией
(препаратами резерва) служат ингибиторозащищенный β-лактам амоксициллин / клавулановая
кислота (внутрь 0,625 г 3 р./сут или 1,0 г 2 р./сут) и респираторные фторхинолоны (левофлоксацин
0,5 г 1 р./сут, моксифлоксацин 0,4 г 1 р./сут, гемифлоксацин 0,32 г 1 р./сут). При инфекции H.
influenzae показаны цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон). Высокой
эффективностью в отношении S. pneumoniae (в т. ч. пенициллинорезистентного) обладают
ванкомицин и линезолид [3–9].
В случае нетяжелого течения ВП у пациентов с факторами риска появления
антибиотикорезистентных пневмококков или грамотрицательной микрофлоры (возраст 65 лет
и старше, сердечно-сосудистые или бронхолегочные заболевания, терапия АМП в течение
предшествующих 3 мес. и др.) основными возбудителями являются S. pneumoniae, H. influenzae,
C. pneumoniae, S. аureus и Enterobacteriaceae. Препаратом выбора стоит считать
ингибиторозащищенный амоксициллин / клавулановую кислоту внутрь 0,625 г 3 р./сут или 1,0 г 2
р./сут (или амоксициллин/сульбактам). При неэффективности стартовой терапии препаратами
первой линии к лечению следует добавить макролид (джозамицин внутрь 1,0 г 2 р./сут,
азитромицин внутрь 0,5 г 1 р./сут, кларитромицин внутрь 0,5 г 2 р./сут). Альтернативной терапией
является монотерапия фторхинолоном III–IV поколения (левофлоксацин внутрь 0,5 г 1 р./сут,
моксифлоксацин внутрь 0,4 г 1 р./сут) или цефуроксим аксетил внутрь 0,5 г 2 р./сут.
В рекомендациях отмечено, что распространенную в некоторых регионах практику широкого
использования аминогликозидов (гентамицин и др.), цефазолина и ципрофлоксацина при лечении
ВП следует признать ошибочной, т. к. они не активны в отношении ключевых возбудителей ВП [3–
9].
Общая продолжительность лечения, как правило, составляет 7–10 дней (отменяется препарат
через несколько дней после нормализации температуры тела), однако при наличии
микоплазменной или легионеллезной пневмонии продолжительность лечения составляет 2–3 нед.
Более длительного лечения требуют больные, у которых развились осложнения пневмонии.
Помимо антибактериальных ЛС при лечении пневмонии применяют инфузионную терапию
(восполнение дефицита жидкости) и симптоматические средства (нестероидные
противовоспалительные препараты, муколитики и др.) [1, 2].
Оценку эффективности лечения следует проводить через 48 ч после его начала. При этом
снижение температуры тела и уменьшение выраженности симптомов заболевания позволяют
считать лечение эффективным. Спустя 10–14 сут от начала лечения следует оценить
эффективность терапии по данным рентгенологического исследования (уменьшение
инфильтрации или восстановление прозрачности легочных полей). Дополнительно оценить
эффективность лечения можно, опираясь на результаты повторного бактериологического
исследования, динамику лабораторных показателей [1–3, 6].
Рекомендуемыми препаратами в случае лечения тяжелой ВП следует считать в/в цефалоспорины
III поколения, ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин / клавулановая кислота) или
карбапенемы без антисинегнойной активности (эртапенем) в комбинации с макролидами
для в/в введения (эритромицин, кларитромицин, спирамицин, азитромицин). При наличии
факторов риска Pseudomonas аeruginosa-инфекции (бронхоэктазы, прием системных
глюкокортикоидов, терапия антибиотиками широкого спектра действия более 7 дней в течение
последнего месяца, истощение) препаратами выбора являются цефтазидим, цефепим,
цефоперазон/сульбактам, тикарциллин / клавулановая кислота, пиперациллин/тазобактам,
карбапенемы (меропенем, имипенем), ципрофлоксацин. Все вышеуказанные препараты можно
применять в монотерапии или комбинации с аминогликозидами II–III поколения. При подозрении
на аспирацию целесообразно использовать амоксициллин / клавулановую кислоту, цефоперазон/
сульбактам, тикарциллин / клавулановую кислоту, пиперациллин/тазобактам, карбапенемы
(меропенем, имипенем). Назначение антибиотиков должно быть неотложным; отсрочка
в их назначении на 4 ч и более существенно ухудшает прогноз [6, 7].
Больная А.,74 лет, в анамнезе в течение 15 лет подъемы АД до 210/110 мм рт. ст,
обычное АД140/80 мм рт. ст. Боли за грудиной при минимальной физической нагрузке
(подъем на 1этаж) беспокоят в течение 3 лет. Боли купировались в покое или после
приема нитроглицерина. Поводом для вызова бригады скорой медицинской помощи
(БСМП) стала непрерывная давящая боль за грудиной, не прошедшая после повторного
приема нитроглицерина. БСМП прибыла к больной через 4,5 часа после начала болей.
Боли за грудиной сохраняются. ЧСС 78 уд./мин, АД 150/90 мм рт. ст. На ЭКГ: синусовый
ритм с ЧСС 78 уд./мин. Подъем сегмента ST в отведениях II, III, aVF, депрессия сегмента
ST в I и aVL отведениях. Введен морфин и гепарин натрия в дозе 5000 ЕД.
Госпитализирована через 1,5 часа после вызова БСМП с сохраняющимися болями в
стационар, не обладающий возможностью выполнения инвазивных вмешательств на
коронарных артериях. Лечение в стационаре: морфин, нагрузочная доза
ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела, тромболитическая терапия алтеплазой в
сочетании с внутривенной инфузией гепарина натрия. Через 15 минут тромболитической
терапии на ЭКГ желудочковая экстрасистолия, через 40 минут фибрилляция желудочков,
купированная дефибрилляцией. Внутривенная инфузия гепарина натрия прекращена
через 1,5 суток. Через 10 часов возник ангинозный приступ, купированный
нитроглицерином. К лечению добавлен эноксапарин натрия.
Выберите один правильный ответ.
1). Возможности на догоспитальном этапе: нагрузочная доза клопидогрела: А. 300 мг. Б.
75 мг. В. 125 мг. Г. 150 мг. Д. 225 мг.
2). Возможности на до госпитальном этапе: нагрузочная доза ацетилсалициловой
кислоты: А. 50 мг. Б. 75 мг. В. 100 мг. Г. 250 мг. Д. 500 мг.
3). Ошибки и упущенные возможности на до госпитальном этапе: А.Отказ от
тромболитической терапии. Б.Неадекватное обезболивание. В.Не назначены
дезагреганты в нагрузочных дозах. Г.Болюсное однократное введение гепарина натрия
без последующего начала постоянной внутривенной инфузии антикоагулянта.
4). Другие возможные препараты для тромболитической терапии: А.Стрептокиназа 1,5
млн ед. в течение 30–60 минутв/в. Предыдущее введение СК или анистреплазы.
Б.Ретеплаза (рекомбинантный активатор плазминогена). В.Тенектеплаза. Г.Антагонист
витамина К.
5). Возможная причина возникновения ангинозных болей: А.Краткосрочное введение
гепарина натрия. Б.Передозировка антикоагулянов. В.Нерациональный выбор
антикоагулянтной терапии с учетом тромболитической терапии. Г.Длительное введение
гепарина натрия.
Больная А.,74 лет, в анамнезе в течение 15 лет подъемы АД до 210/110 мм рт. ст,
обычное АД140/80 мм рт. ст. Боли за грудиной при минимальной физической нагрузке
(подъем на 1этаж) беспокоят в течение 3 лет. Боли купировались в покое или после
приема нитроглицерина. Поводом для вызова бригады скорой медицинской помощи
(БСМП) стала непрерывная давящая боль за грудиной, не прошедшая после повторного
приема нитроглицерина. БСМП прибыла к больной через 4,5 часа после начала болей.
Боли за грудиной сохраняются. ЧСС 78 уд./мин, АД 150/90 мм рт. ст. На ЭКГ: синусовый
ритм с ЧСС 78 уд./мин. Подъем сегмента ST в отведениях II, III, aVF, депрессия сегмента
ST в I и aVL отведениях. Введен морфин и гепарин натрия в дозе 5000 ЕД.
Госпитализирована через 1,5 часа после вызова БСМП с сохраняющимися болями в
стационар, не обладающий возможностью выполнения инвазивных вмешательств на
коронарных артериях. Лечение в стационаре: морфин, нагрузочная доза
ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела, тромболитическая терапия алтеплазой в
сочетании с внутривенной инфузией гепарина натрия. Через 15 минут тромболитической
терапии на ЭКГ желудочковая экстрасистолия, через 40 минут фибрилляция желудочков,
купированная дефибрилляцией. Внутривенная инфузия гепарина натрия прекращена
через 1,5 суток. Через 10 часов возник ангинозный приступ, купированный
нитроглицерином. К лечению добавлен эноксапарин натрия. Выберите один правильный
ответ. 1). Возможности на догоспитальном этапе: нагрузочная доза клопидогрела: А. 300
мг. Б. 75 мг. В. 125 мг. Г. 150 мг. Д. 225 мг.
2). Возможности на до госпитальном этапе: нагрузочная доза ацетилсалициловой
кислоты: А. 50 мг. Б. 75 мг. В. 100 мг. Г. 250 мг. Д. 500 мг.
3). Ошибки и упущенные возможности на до госпитальном этапе: А.Отказ от
тромболитической терапии. Б.Неадекватное обезболивание. В.Не назначены
дезагреганты в нагрузочных дозах. Г.Болюсное однократное введение гепарина натрия
без последующего начала постоянной внутривенной инфузии антикоагулянта.
4). Другие возможные препараты для тромболитической терапии: А.Стрептокиназа 1,5
млн ед. в течение 30–60 минутв/в. Предыдущее введение СК или анистреплазы.
Б.Ретеплаза (рекомбинантный активатор плазминогена). В.Тенектеплаза. Г.Антагонист
витамина К.
5). Возможная причина возникновения ангинозных болей: А.Краткосрочное введение
гепарина натрия. Б.Передозировка антикоагулянов. В.Нерациональный выбор
антикоагулянтной терапии с учетом тромболитической терапии. Г.Длительное введение
гепарина натрия.
Билет 67
1. Сопутствующие нежелательные фармакологические эффекты лекарственных средств:
механизмы развития, примеры. Синдром обкрадывания. Идиосинкразия.
Среди механизмов развития нежелательных побочных эффектов можно выделить
4 основных.
• Прямое токсическое действие препарата, повреждающее клетки и ткани
организма, имеющее дозозависимый характер (например, повреждающее действие
НПВС на слизистую оболочку ЖКТ).
• Фармакокинетический механизм - большую роль играют факторы, изменяющие
фармакокинетику препаратов, способствующие кумуляции ЛС в организме и/или
замедляющие их распад до неактивных метаболитов. (Например, дигиталисная
интоксикация возникает сравнительно редко, но у больных с нарушением
метаболизма и экскреции дигоксина риск интоксикации увеличивается в несколько
раз.)
•
Фармакодинамический механизм реализуется через рецепторы или мишени,
расположенные в различных органах и системах. К примеру, ингибируя
циклооксигеназу, НПВС, с одной стороны, уменьшают выраженность
воспалительного процесса (прямое действие), а с другой - препятствуют экскреции
натрия и воды в почках (фармакодинамический нежелательный эффект), приводя к
развитию сердечной недостаточности.
На фармакодинамический механизм может оказывать влияние состояние организма
больного: например у пожилых пациентов снижается чувствительность к действию βадреноблокаторов и β2- адреномиметиков в результате снижения количества βадренорецепторов и их аффинности с возрастом.
• Нежелательные эффекты, возникающие при лекарственном взаимодействии: в
частности, при одновременном назначении терфенадина и эритромицина у больного
на электрокардиограмме удлиняется интервал Q-T, что может привести к нарушению
сердечного ритма. Причина данного феномена - замедление метаболизма
терфенадина в печени под воздействием эритромицина.
Стоит отметить важную роль фармакогенетических механизмов в формировании
нежелательных побочных эффектов ЛС. Различные наследуемые изменения в генах
(аллельные варианты) могут приводить к нарушениям фармакокинетики и/или
фармакодинамики ЛС. В результате изменяется и фармакологический ответ, в том
числе могут развиться нежелательные побочные эффекты.
«Синдром обкрадывания» — состояние перераспределения кровотока в мио карде:
при расширении неповрежденных сосудов испытывают недостаток кровоснабжения
участки миокарда, которые снабжаются поврежденными атеросклерозом артериями.
Идиосинкразия - генетически обусловленный, фармакологически извращённый ответ
на первое введение ЛС.
2. Клинико-фармакологические подходы к назначению непрямых антикоагулянтов.
Классификация. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики. Побочные
эффекты.
Все антикоагулянты непрямого действия подразделяются на три основные группы:
монокумарины – варфарин, маркумар, синкумар; дикумарины – дикумарин, тромексан;
индандионы – фенилин, дипаксин, омефин. Препараты третьей группы вышли из
употребления во всем мире в связи с нестабильностью их действия, токсичностью и
рядом серьезных побочных эффектов.
Антикоагулянтами непрямого действия (непрямые антикоагулянты) называют
антитромботические препараты, нарушающие образование в печени активной формы
витамина К, необходимого для синтеза предшественников протромбина и некоторых
других факторов свертывания (факторы VII, IX, X). Непрямые антикоагулянты —
конкурентные антагонисты витамина К1. Основными преимуществами этих
препаратов считают возможность приема внутрь, что делает удобным их длительное
применение как с лечебной целью, так и для профилактики тромбозов. К непрямым
антикоагулянтам относят варфарин, аценокумарол (синкумарª) и фениндион
(фенилин).
Непрямые антикоагулянты блокируют в гепатоцитах конечный этап образования
витамин К-зависимых факторов свертывания (факторов VII, X, IX, II) —
карбоксилирование путем блокады фермента витамин К экпоксидредуктазы. В
результате этого возникает гипокоагуляция, препятствующая появлению и
прогрессированию тромбозов. Таким образом, непрямые антикоагулянты, так же, как
дезагреганты и прямые антикоагулянты, останавливают рост тромбов и
предотвращают образование новых. Антикоагулянтный эффект достигает максимума
к 3–4-м суткам (аценокумарол) и к 5–6-м суткам (варфарин). При назначении
варфарина и аценокумарола отмечают более стабильный антикоагулянтный эффект,
чем при применении фениндиона. При приеме непрямых антикоагулянтов в
коагулограмме удлиняется протромбиновое время и повышается показатель МНО.
Именно МНО считают основным показателем для индивидуального подбора дозы,
контроля эффективности и безопасности непрямых антикоагулянтов. Считают, что
непрямые антикоагулянты эффективно предотвращают образование тромбов при
значениях МНО 2–3 (для больных с протезированными клапанами сердца — 2,5–4).
Контроль МНО обязателен при применении непрямых антикоагулянтов, и, если он
невозможен, препараты не назначают. В настоящее время появилась возможность
контроля МНО в домашних условиях с помощью портативного прибора «Коагучек».
НЛР. При применении непрямых антикоагулянтов достаточно часто развиваются
кровотечения (до 25% в год), включая опасные для жизни, такие как желудочнокишечные и кровоизлияния в мозг. Риск кровотечений увеличивается при значениях
МНО выше 4. Следовательно, основным методом профилактики кровотечений при
применении непрямых антикоагулянтов можно считать только строгий контроль МНО.
Индивидуальный выбор начальной дозы варфарина можно сделать на основе
результатов фармакогенетического тестирования (см. гл. 9), что снижает риск
кровотечений. Непрямые антикоагулянты снижают активность не только факторов
свертывания крови VII, IX, X II, но и двух важнейших физиологических антикоагулянтов
— протеина С и S, что может стать причиной развития некрозов кожи в первые дни
приема препаратов
3. Фармакодинамические эффекты и нежелательные лекарственные реакции
антиаритмиков I класса. Показания к назначению препаратов этой группы.
Класс I. Блокаторы натриевых каналов
Класс IA. Препараты этого класса блокируют натриевые каналы, что приводит к
замедлению скорости деполяризации. Кроме того, эти ЛС обладают способностью к
частичной блокаде калиевых каналов, что приводит к умеренному удлинению
реполяризации Изменения ПД под влиянием препаратов IA класса приводят к
замедлению скорости распространения импульса и некоторому увеличению
рефрактерного периода. Эти эффекты реализуются как в предсердной, так и в
желудочковой ткани, следовательно, препараты IA класса имеют потенциальную
эффективность как при предсердных, так и при желудочковых аритмиях. Эти ЛС
представлены хинидином, прокаинамидом и дизопирамидом.
Класс IB. Препараты этого класса обладают умеренной способностью блокировать
натриевые каналы. Такой эффект при нормальной частоте ритма почти не
проявляется, но существенно возрастает при высокой ЧСС или в условиях ишемии.
Основной электрофизиологический эффект этой группы препаратов связан со
способностью уменьшать продолжительность ПД и рефрактерного периода. Действие
препаратов IB класса реализуется преимущественно в миокарде желудочков, из-за
чего эти ЛС обычно используют для лечения желудочковых аритмий. Препараты 1В
класса представлены лидокаином, мексилетином и фенотоином.
Класс IC. Препараты этого класса являются активными блокаторами натриевых
каналов, что обеспечивает их выраженное влияние на скорость деполяризации и
проведения импульса. Влияние этих препаратов на реполяризацию и рефрактерность
незначительно (см. рис. 13.5). Препараты IC класса оказывают практически
одинаковое влияние на предсердную и желудочковую ткани и эффективны как при
предсердных, так и при желудочковых аритмиях. Представители этого класса —
пропафенон и морацизин.
Ситуационная задача 67 Больной А., находится в стационаре с диагнозом ИБС,
атеросклеротический и постинфарктный кардиосклероз, стенокардия напряжения 3
ФК, пароксизмальная мерцательная аритмия, тахиситолический вариант, НК 2Б ст.
Поступил в связи с сердечной декомпенсацией. На момент осмотра состояние
средней тяжести, одышка в покое, усиливающаяся при незначительной физической
нагрузке, выраженные отеки голеней и стоп, увеличение печени +2 см, дыхание
везикулярное, единичные влажные хрипы в легких, тоны сердца ритмичные, ЧСС 65 в
мин, дефицит пульса отсутствует, АД 110/70 мм.рт.ст. При проведении суточного ЭКГмониторирования ритм синусовый, ЧСС 55 – 68 в мин,. ЭХО-КГ-ФВ 48%. Амбулаторно
принимает амиодарон 200 мг в течение года, спиронолактон 25 мг, варфарин 5 мг (2
тб), торасемид 2,5 мг утро. В стационаре была усилена диуретическая терапия лазикс 80 мг в/м, спиронолактон 50 мг (прирост суточного диуреза составил 1-1,5л);
одышка, периферические отеки уменьшились, хрипов в легких нет. В связи с
гиперлипидемией назначен аторвастатин в дозе 40 мг, через несколько дней
появились боли в мышцах.
Задание:
• Какие методы оценки эффективности и безопасности необходимо провести с учетом
приема варфарина, амиодарона
• Почему у больного появились сильные мышечные боли (известно, что амиодарон
блокирует изофермент цитохрома Р-450 - СУР 3А4), какие Ваши действия
• Является ли амиодарон у данного пациента препаратом выбора для профилактики
фибрилляции предсердий. При учащении приступов стенокардии, что можно
предложить пациенту
Ответ: 1. Мониторинг состояния пациента(кровотечения, синяки, рвота, изменения
цвета стула или мочи, головная боль, головокружение или слабость), ПВ, МНО
2. Побочный эффект симвастатина вследствие снижения клиренс препарата. Cмена
на розувастатин
3. Да. Бета-адреноблокаторы
Билет 54
1. Фармакодинамика (ФД) и фармакокинетика (ФК), их содержание. Факторы, от
которых они зависят. Клиническое значение.
Фармакокинетика- раздел фармакологии, изучающий всасывание, распределние в
организме, депонирование, метаболизм и выведение веществ. Ведь, как известно,
эффект ЛС является результатом его взаимодействия с организмом.
Фармакодинамика- изучает совокупность эффектов лекарственных средств и механизм
их действия.
I. Виды фармакологического действия лекарств (местное, резорбтивное, прямое и
косвенное, рефлекторное, обратимое, необратимое, преимущественное, избирательное,
специфическое действие).II. Типовые механизмы действия лекарственных
веществ (миметическое, литическое, аллостерическое, изменение проницаемости
мембран, освобождение метаболита от связи с белками и др.). III. Фармакологические
эффекты – прямые и косвенные. IV. Виды фармакотерапевтического
действия (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое, главное и побочное).
Факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику
I. Внешние факторы
1. Окружающая среда:
•сезон (летом после приема тетрациклина возможны солнечные ожоги (препарат повышает
чувствительность кожи к ультрафиолету));
•температура окружающей среды (в жаркую погоду проявляется более сильное действие лекарств,
угнетающих ЦНС);
•парциальное давление О2 (вызываемая эпинефрином (адреналином) тахикардия лучше переносится
при высоком парциальном давлении О2).
37
2. Свойства лекарств:
•растворимость (растворимый Ва2СО3 ядовит, а нерастворимый Ва2SО4 не ядовит);
•радикалы (замещение СН3- группы при атоме азота в молекуле морфина на -СН2-СН=СН2- группу
(налоксон) приводит к появлению у вещества антагонистических к морфину свойств);
•изомерия
(левовращающий
изомер
пропранолола
(анаприлина)
в
40–
60
раз
более
сильнодействующий, чем правовращающий);
•полярность (полярные молекулы обычно плохо растворимы в липидах мембран, поэтому плохо
всасываются и плохо проникают через мембраны клеток).
3. Поступление лекарств в организм:
•лекарственная форма (лекарство в жидкой форме обладает большей биодоступностью, эффект
начинается быстрее, и он более выражен);
•путь введения (при внутривенном введении ЛС действует быстрее и сильнее, чем при приеме через
рот, длительность его действия короче);
•доза (с увеличением дозы (до определенного предела) возрастает сила действия лекарств);
•комбинация лекарств (возможно ослабление, суммирование, усиление действия комбинируемых
лекарств, а иногда усиление одних и ослабление других эффектов лекарств);
•длительность введения (при длительном применении барбитуратов их эффект снижается, так как
ускоряется их метаболизм в печени).
II. Внутренние факторы
1. Биологический объект:
•видовые особенности (кролики легко переносят смертельные для человек дозы атропина);
•этнические
особенности
(у
лиц
монголоидной
расы
чаще
встречается
недостаточность
алкогольдегидрогеназы и, как следствие, их чувствительность к этанолу выше, чем у европейцев);
•возраст (у новорожденных и детей раннего возраста низка способность печени метаболизировать ЛС,
не полностью функционируют почки и содержание жидкости в организме больше, чем у взрослых; у лиц
старческого возрастаметаболизмЛСснижен, свозрастомснижаетсятакжефункцияпочек);
•пол (элиминация многих лекарств у мужчин происходит быстрее, чем у женщин, так как считается,
что мужские половые гормоны активируют ферменты печени);
•генотип (у людей с дефектной (малоактивной) псевдохолинэстеразой остановка дыхания после
введения им миорелаксанта суксаметония (дитилина) длится не 2–3 мин, как у большинства больных, а 2–3 ч
и более из-за резкого снижения скорости разрушения суксаметония (идиосинкразия));
38
•фенотип (у тучных людей липофильные лекарства (фенобарбитал и др.) кумулируются в большей
степени, чем у худощавых).
2. Физиология организма:
•питание (продукты питания могут оказывать значительное влияние на фармакокинетику препарата,
чаще всего замедляют и уменьшают всасывание ЛС);
•беременность (многие препараты, проникающие через плацентарный барьер, могут влиять на развитие
плода);
•лактация (антибиотики, применяемые матерью, с молоком получает
иребенок, что может, например, вызвать у него дисбактериоз);
•стресс (возбужденные люди наиболее чувствительны к веществам возбуждающего действия);
•циркадные ритмы (сульфаниламиды медленнее выводятся почками ночью, когда снижается рН мочи).
3. Патологические состояния:
•заболевания (у больных с циррозом печени такие препараты, как барбитураты и аминазин, могут
вызывать необычно длительный эффект);
•алкоголизм (спирт этиловый усиливает действие на ЦНС анксиолитиков, противосудорожных средств
и антидепрессантов);
•курение (биотрансформация многих лекарств в организме курильщиков осуществляются быстрее
(снижение эффективности комбинированных оральных контрацептивов у курящих женщин)).
Клиническое значение заключается в минимизации НЛР и повышения уровня эффективности и безопасности
фармакотерапии
2)Спектр химиотерапевтической активности, механизм действия и нежелательные
лекарственные реакции метронидазола. Оценка эффективности и безопасности
терапии метронидазолом.
Противопротозойный и противомикробный препарат, производное 5-нитроимидазола. Механизм
действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы внутриклеточными
транспортными протеинами анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5нитрогруппа взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых
кислот, что ведет к гибели бактерий.
итроимидазолы избирательно воздействуют на микроорганизмы, ферментные системы
которых способны восстанавливать нитрогруппу. Активные восстановленные формы
препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке, ингибируют
тканевое дыхание.
Показания препарата Метронидазол
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
протозойные инфекции: внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс печени,
кишечный амебиаз (амебная дизентерия), трихомониаз, гиардиазис, балантидиаз, кожный
лейшманиоз, трихомонадный вагинит, трихомонадный уретрит;
инфекции, вызываемые Bacteroides spp. (в т.ч. В. fragilis, В. distasonis, В. ovatus, В.
thetaiotaomicron, В. vulgalus): инфекции костей и суставов, инфекции ЦНС (в т.ч. менингит,
абсцесс мозга), бактериальный эндокардит, пневмония, эмпиема и абсцесс легких;
инфекции, вызываемые видами Bacteroides, включая группу В. fragilis, видами Clostridium,
Peptococcus и Peptostreptococcus: инфекции брюшной полости (перитонит, абсцесс
печени), инфекции органов таза (эндометрит, эндомиометрит, абсцесс фаллопиевых труб
и яичников, инфекции свода влагалища после хирургических операций), инфекции кожи и
мягких тканей;
инфекции, вызываемые видами Bacteroides, включая группу В. fragilis и видами Clostridium:
сепсис;
псевдомембранозный колит (связанный с применением антибиотиков);
гастрит или язва двенадцатиперстной кишки, связанные с Helicobacter pylori;
алкоголизм;
профилактика послеоперационных осложнений (особенно вмешательства на ободочной
кишке, околоректальной области, аппендэктомия, гинекологические операции);
лучевая терапия больных с опухолями - в качестве радиосенсибилизирующего средства, в
случаях, когда резистентность опухоли обусловлена гипоксией в клетках опухоли.
Показания к применению } Анаэробные или смешанные аэробно-анаэробные
инфекции различной локализации: ● кожи, мягких тканей, костей, суставов; ●
верхних и нижних дыхательных путей (синусит, аспирационная пневмония,
эмпиема, абсцесс легкого); ● ЦНС (менингит, абсцесс мозга); ●
интраабдоминальные, включая инфекции органов малого таза; ●
псевдомембранозный колит Протозойные инфекции: трихомониаз, лямблиоз,
балантидиаз, амебная дизентерия и внекишечный амебиаз (амебный гепатит,
абсцесс печени, абсцесс мозга). } Эрадикация Н. pylori. } Периоперационная
профилактика при интраабдоминальных и гинекологических вмешательствах.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: диарея, анорексия, тошнота, рвота, кишечная колика,
запоры, металлический привкус во рту, сухость во рту, глоссит, стоматит, панкреатит.
Со стороны нервной системы: головокружение, нарушение координации движений, атаксия,
спутанность сознания, раздражительность, депрессия, повышенная возбудимость, слабость,
бессонница, головная боль, судороги, галлюцинации, периферическая невропатия.
Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, гиперемия кожи, заложенность носа,
лихорадка, артралгии.
Со стороны мочеполовой системы: дизурия, цистит, полиурия, недержание мочи, кандидоз,
окрашивание мочи в красно-коричневый цвет.
Прочие: нейтропения, лейкопения, уплощение зубца Т на ЭКГ.
3. Клинико фармакологические подходы к терапии туберкулеза. Выбор
лекарственных препаратов. Схемы терапии. Оценка эффективности и
безопасности длительной терапии туберкулеза.
Классификация Международного союза борьбы с туберкулезом основана на
распределении препаратов по эффективности:
} препараты высокой эффективности — изониазид, рифампицин;
} препараты средней эффективности — стрептомицин, канамицин, виомицин,
этионамид, пиразинамид;
} препараты низкой эффективности — аминосалициловая кислота (ПАСК♠).
Лечение туберкулеза — длительный процесс, продолжающийся не менее 6 мес и
требующий назначения нескольких препаратов. Основными принципами лечения
туберкулеза считают: } длительную поддерживающую терапию; } назначение как
минимум двух ПТП высокой эффективности; } обеспечение регулярного приема
препаратов. Пренебрежение этими принципами приводит к развитию
полирезистентных форм туберкулез
Для лечения впервые выявленного туберкулеза применяют изониазид и рифампицин,
а сочетание с ними еще трех препаратов — пиразинамида, стрептомицина и
этамбутола — позволяет добиться излечения большинства пациентов. Созданы
комбинированные ПТП, представляющие собой различные сочетания препаратов
первого ряда. Препараты второго ряда, или резервные, применяют для лечения
полирезистентного туберкулеза. Форма туберкулеза, тяжесть его течения, характер
предыдущего лечения, чувствительность М. tuberculosis и переносимость ПТП
пациентами определяют выбор препаратов и длительность их применения
На основании рекомендованных ВОЗ протоколов применения курсов краткосрочной
химиотерапии, имеющих две фазы лечения — начальную и фазу продолжения, были
предложены комбинированные препараты. Они включают в себя различные сочетания
препаратов первого ряда: рифампицина, изониазида, пиразинамида. Наиболее
оптимальны эти препараты при амбулаторном лечении и для пациентов с низкой
комплаентностью. Целесообразность сочетания рифампицина, изониазида и
пиразинамида объясняется обеспечением бактерицидного и стерилизующего эффекта в
зоне туберкулезного воспаления пораженного органа в начальной фазе краткосрочной
химиотерапии. При приеме комбинированных ПТП необходимо помнить о возможности
суммирования НР. Комбинированные ПТП следует с осторожностью назначать
пациентам с заболеваниями печени, подагрой, СД, пожилым людям. В процессе лечения
необходим контроль функций печени и зрения, концентрации мочевой кислоты в плазме
крови.
Больной К., 40 лет, на амбулаторном приеме у участкового врача поликлиники жаловался
на повышение температуры до 38°С по вечерам, постоянный кашель со слизисто-гнойной
мокротой, одышку при физической нагрузке, общую слабость, повышенную потливость.
Считает себя больным в течение 1 нед., когда усилился кашель, появились одышка при
ходьбе, температура во второй половине дня. Из перенесенных заболеваний отмечает
острую пневмонию 2 года назад, хронический гастрит в течение 10 лет. Курит до полутора
пачек в день, алкоголь употребляет. Месяц назад вернулся из заключения, не работает.
При объективном обследовании общее состояние – удовлетворительное. Пониженного
питания. Кожные покровы влажные, на левой щеке румянец. Температура 37,3°С.
Пальпируются подмышечные лимфоузлы, подвижные, безболезненные, 0,5х1,0 см. ЧДД –
20/мин. Отмечается укорочение перкуторного звука над левой верхушкой, там же
дыхание с бронхиальным оттенком, единичные сухие хрипы. Над остальной
поверхностью дыхание смешанное, хрипов нет. Тоны сердца учащены, ритмичны. Пульс
– 100 уд./мин, ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения. АД – 130/80
мм рт. ст. Язык обложен сероватым налетом. Живот мягкий, безболезненный. Печень и
селезенка не пальпируются.
Задание: 1. Составьте перечень заболеваний для дифференциального диагноза.
2. Предложите рациональную фармакотерапию. Методы оценки ее эффективности и
безопасности.
1. Туберкулез, внебольничная пневмония, обострение хронического обструктивного
бронхита.
2. Провести диагностику с целью постановки диагноза. Учитывая данные анамнеза,
жалоб, обследования можно предположить диагноз туберкулеза. После постановки
диагноза начать длительную регулярную специфичекую терапию с назначением как
минимум 2 птотивотуберкулезных препаратов высокой эффективности. Препараты
первого ряда-изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол.
Препараты второго ряда- этионамид, каприомицин. Оценка эффективности терапии будет
определяться клиническими данными, стойким прекращением бактериовыделения,
регрессом рентгенологических проявления заболевания. Оценку безопасности проводим
с учетом нежелательных реакций на назначаемые препараты- клиническая
картина,контроль уровня трансаминаз, контроль АД и тд.
Билет 80
1. Фармакокинетика. Фармакокинетическая кривая. Площадь под фармакокинетической
кривой. Максимальная концентрация. Контроль концентрации ЛС в клинической
практике.
клиническая фармакокинетика (от греч. pharmakon - лекарственное вещество
и kinein - движение) - раздел клинической фармакологии, изучающий пути
поступления, биотрансформацию, связь с белками плазмы и других тканей организма,
распределение и выведение ЛС.
Проведя серию измерений концентрации ЛС в плазме крови через определенные
промежутки времени, можно построить график «концентрация - время», получивший
название фармакокинетической кривой.
Площадь под фармакокинетической кривой (AUC - area under curve) - интегральный
параметр, пропорциональный общему количеству лекарственного вещества в
системном кровотоке.
Максимальная концентрация (Cmax) характеризует эффективность и безопасность
лекарственного средства, ее значения не должны выходить за границы
терапевтического диапазона.
Контроль концентрации лекарственных средств (ЛС) в клинической
практике проводится в следующих случаях:
1. Когда концентрация в плазме чётко коррелирует с клиническим эффектом
ЛС, но его эффективность трудно оценить клинически.
2. Когда трудно отличить клиническое и нежелательное действие одного и
того же препарата.
3. При наличии у препарата потенциально опасных побочных эффектов.
4. При отравлениях и передозировке ЛС (для оценки тяжести и выбора
тактики лечения).
5. При нарушениях, связанных с метаболизмом или элиминацией ЛС
(печёночная или хроническая почечная недостаточность).
2. Клинико-фармакологические подходы к назначению нитратов. Фармакодинамические
эффекты и нежелательные лекарственные реакции нитратов.
Фармакодинамические эффекты
Важнейшим свойством нитратов считают способность вызывать периферическую
вазодилатацию и уменьшать венозный тонус. Этот эффект связан с прямым
расслабляющим эффектом на гладкую мускулатуру сосудов и с центральным
действием на симпатические отделы ЦНС. Прямое действие нитратов на стенку
сосудов объясняется их взаимодействием с сульфгидрильными группами эндогенных
«нитратных рецепторов», в результате чего уменьшается содержание
сульфгидрильных групп на клеточной мембране гладких мышц сосудов. Кроме того,
молекула нитрата отщепляет группу NO2 , превращающуюся в КО, — оксид азота,
который активирует цитозольную гуанилатциклазу. Под влиянием этого фермента
увеличивается концентрация циклической гуанозинмонофосфодиэстеразы (цГМФ) и
снижается концентрация свободного кальция в цитоплазме мышечных клеток сосудов.
Промежуточный метаболит нитратов S-нитрозотиол также способен активировать
гуанилатциклазу и вызывать вазодилатацию. Нитраты снижают преднагрузку1 ,
расширяют коронарные артерии (преимущественно мелкого калибра, особенно в
местах их спазма), улучшают коллатеральный кровоток, очень умеренно снижают
постнагрузку2 . Препараты этой группы обладают антитромбоцитарной и
антитромботической активностью. Такой эффект может быть объяснен
опосредованным действием нитратов через цГМФ на связывание фибриногена с
поверхностью тромбоцитов. Они обладают также небольшим фибринолитическим
действием путем высвобождения тканевого активатора плазминогена из сосудистой
стенки.
Нежелательные лекарственные реакции
Чаще всего проявляются ГБ, которая носит давящий, распирающий характер,
сопровождается головокружением, шумом в ушах, ощущением прилива крови к лицу и
наблюдается обычно в начале лечения. Это связано с расширением сосудов кожи
лица и головы, уменьшением кровоснабжения мозга, повышением внутричерепного
давления при расширении вен. Повышение внутричерепного давления может
ухудшить течение глаукомы. Препараты, содержащие ментол [в частности,
левоментола раствор в ментилизовалерате (Валидол♠)], сужают сосуды и уменьшают
ГБ. Существуют также специальные прописи, облегчающие переносимость
нитроглицерина. Б.Е. Вотчалом предложено сочетание 1% раствора нитроглицерина с
3% спиртовым раствором ментола из расчета 1:9 или 2:8 (с увеличением до 3:7).
Прием БАБ за 30 мин до нитроглицерина также уменьшает ГБ. Длительный прием
нитратов может привести к метгемоглобинемии. Однако перечисленные НЛР
исчезают при уменьшении дозы или при отмене препарата. При назначении нитратов
возможны резкое снижение АД, тахикардия.
3. Клиникофармакологические подходы к лечению внутрибольничной пневмонии.
Задача
Ситуационная задача 80 Больной Г., 64 лет, страдает ИБС: стенокардией II
функционального класса. Сопутствующее заболевание: неатопическая форма
бронхиальной астмы легкого интермиттирующего течения. За сутки больной
принимает 4-6 таблеток нитроглицерина. ЧСС 70 в мин, АД 160/90 мм рт. ст. Больному
был назначен нифедипин (коринфар) по 20 мг 3 раза в сутки. В первые 3 дня лечения
приступы загрудиных болей не беспокоили. На 4-5-й день лечения приступы
стенокардии стали возникать опять; ЧСС 100 в мин, АД 140/80 мм рт. ст. • Клиникофармакологические подходы к терапии в данном случае. • Предложите рациональную
фармакотерапию, методы оценки ее эффективности и безопасности. • С чем может
быть связано возобновление приступов стенокардии на фоне лечения коринфаром? •
Какие антиангинальные средства можно назначить дополнительно?
Ответы:
Клинико-фармакологические подходы к терапии в данном случае, рациональная
фармакотерапия:.
-Замена коринфара на пролонгированные формы и отказ от него -нитраты –
пролонгированные с уменьшением дозы (!при сочетании с коринфаром может быть
учеличение тахикардии - переход к ингибиторам АПФ (возможен брадикининовый
кашель) - Тахикардию купировать малыми дозами бета-адреноблокаторов или
верапамилом (или дилтиаземом) При развитии признаков увеличения выраженности
НК и падения сократимости – сердечные гликозиды.
С чем может быть связано возобновление приступов стенокардии на фоне лечения
коринфаром?
Тахикардия увеличивает потребность миокарда в кислороде. Возобновление
приступов и изменение характера болей расценивать как нестабильную стенокардию
с отменой коринфара и экстренной госпитализацией
Какие антиангинальные средства можно назначить дополнительно?
Нитраты, активаторы к+каналов (никорандил) кардиопротектор (триметазидин ) –
последние два обладают антиангинальным и т.д. действием.
Билет 93
1. Экскреция лекарственных средств из организма: основные пути, механизмы. Факторы,
влияющие на экскрецию лекарственных средств почками. Примеры, значение для
оптимизации фармакотерапии.
Процесс экскреции, наряду с метаболизмом и распределением в тканях, определяет
продолжительность действия и скорость элиминации ЛС. Почки, гепатобилиарная
система, лёгкие и кишечник - основные органы, участвующие в процессе выведения
ЛС.
Факторы, определяющие скорость почечной экскреции
• Скорость клубочковой фильтрации.
• рН канальцевой жидкости.
• Величина обратной диффузии неионизированных форм.
• Величина активной канальцевой секреции компонентов.
• Величина активной канальцевой реабсорбции.
Нарушение одного из этих процессов может привести к существенным изменениям
клинических эффектов того или иного лекарственноговещества. В итоге, количество ЛС,
содержащегося в моче, представляет баланс между ультрафильтрацией, реабсорбцией
(пассивной или активной) и секрецией. Продолжительность действия и выраженность
фармакологического эффекта большинства препаратов определяет функциональный
статус почек, так как именно они играют ключевую роль в процессе выведения
лекарственных веществ. Нарушение функционирования почек влечёт за собой
необходимость корректирования режима дозирования ЛС, с учётом степени почечной
дисфункции.
Большое влияние на скорость почечной экскреции оказывает возраст больного. Так, у
пожилых людей обнаруживают заметное снижение количества ЛС, активно выделяемых в
канальцевом аппарате почек, по сравнению с молодыми. Отмечают также снижение
скорости клубочковой фильтрации некоторых ЛС (прокаинамид, клофибрат,
пенициллины, метилдопа, СГ). У детей, особенно на первом году жизни, выведение ЛС
почками также снижено (по сравнению со взрослыми людьми). Эти особенности
необходимо учитывать при выборе препаратов и подборе режима дозирования.При
лечении больных, страдающих почечной недостаточностью, дозы многих лекарственных
веществ необходимо снижать. Скорость клубочковой фильтрации оценивают по величине
клиренса креатинина. На практике для коррекции режима дозирования ЛС при почечной
недостаточности используют специальные номограммы. По этим номограммам, учитывая
уровень креатинина в сыворотке крови пациентов, их массу тела и рост, определяют
клиренс креатинина - показатель скорости клубочковой фильтрации. Зная клиренс
креатинина, можно прогнозировать почечный клиренс ЛС и корректировать его дозу для
каждого конкретного больного. Именно поэтому при снижении креатининового клиренса
необходимо уменьшить дозу ЛС таким образом, чтобы равновесная концентрация
используемого препарата в плазме крови больного с почечной недостаточностью стала
такой же, как у пациента с нормальной функцией почек.
2. Блокаторы альфа1-адренорецепторов и препараты центрального действия
(центральные альфа2-симпатомиметики, агонисты I 1 -имидазолиновых
рецепторов): классификация, основные фармакодинамические эффекты,
побочные эффекты, показания и противопоказания к назначению при АГ.
Средства, уменьшающие стимулирующее влияние адренергической иннервации
на сердечно-сосудистую систему:
1. Агонисты имидазолиновых I1-рецепторов.
2. Центральные a2-адреномиметики.
3. Ганглиоблокаторы.
4. Симпатолитики.
5. Блокаторы рецепторов:
•
•
•
a-адреноблокаторы;
β-адреноблокаторы;
a, β-адреноблокаторы.
Селективные α1 -адреноблокаторы: празозин, доксазозин, теразозин. В настоящее
время при АГ назначают селективные α1 -адреноблокаторы, которые при длительном
применении по гипотензивному действию сопоставимы с тиазидными диуретиками,
БАБ, БМКК и ИАПФ. Препараты, блокируя α1 -адренорецепторы, снижают системное
сосудистое сопротивление, вызывают обратное развитие гипертрофии ЛЖ, улучшают
липидный состав крови. Они существенно снижают концентрацию в крови общего ХС
за счет ЛПНП и одновременно повышают концентрацию ЛПВП. Препараты повышают
чувствительность тканей к инсулину и вызывают небольшое снижение концентрации
глюкозы. Наличие большого количества α1 –адренорецепторов в гладкой мускулатуре
предстательной железы и шейке мочевого пузыря позволяет назначать препараты
больным с аденомой предстательной железы для улучшения мочеиспускания.
Празозин — селективный α1 -адреноблокатор короткого действия, ч. подвергается
биотрансформации в печени. Кратность приема — 2–3 раза в сутки. Для празозина
характерен эффект «первой дозы» — резкое снижение АД после приема первой дозы
препарата, из-за этого его принимают лежа, особенно первый раз, а лечение
начинают с малых доз (0,5–1 мг). Препарат вызывает постуральную гипотензию,
слабость, сонливость, головокружение, ГБ. Из-за малой продолжительности действия
и НЛР празозин не получил широкого распространения для лечения гипертонической
болезни. Доксазозин — длительно действующий α1 -адреноблокатор, не вызывает
эффекта «первой дозы». Доксазозин почти полностью всасывается в ЖКТ. Доксазозин
назначают 1 раз в сутки. При приеме препарата на ночь максимальный эффект
наступает в период утреннего подъема АД, который связывают с циркадной
активацией симпатико-адреналовой системы. По данным многолетних клинических
наблюдений, монотерапия доксазозином эффективна у 66% больных. Доксазозин
вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ, снижает повышенный риск развития
ССО у больных АГ. Препарат облегчает отхождение мочи у больных с аденомой
предстательной железы. Для доксазозина характерны следующие НЛР:
головокружение, слабость, сонливость, артериальная гипотензия. При недостаточной
эффективности доксазозин комбинируют с БМКК, БАБ, ИАПФ, мочегонными
средствами. Фентоламин — неселективный α-адреноблокатор. В основном показан
при лечении ГК, связанных с гиперпродукцией катехоламинов, например, у боль ных
феохромоцитомой. Кроме того, фентоламин назначают с диагностической целью при
подозрении на феохромоцитому. Фентоламин и другие неселективные αадреноблокаторы в настоящее время не применяют для лечения АГ из-за частого
развития ортостатической гипотензии, тахикардии, головокружения, слабость
Побочки – умеренная тахикардия,ортостатическая гипотензия,головокр,головная
боль,учащенное мочеисп
•
Основные группы антигипертензивных препаратов центрального действия:
•
Препараты первого поколения - стимуляторы центральных альфа-2-адренорецепторов: метилдопа, гуанфацин, клонидин.
Препараты второго поколения — стимуляторы I-1 -имидазолиновых рецеп
торов: моксонидин, рилменидин.
•
•
•
Механизмы гипотензивных эффектов препаратов центрального действия:
уменьшение секреции катехоламинов хромаффинными клетками надпочечников; снижение активности СНС; повышение тонуса блуждающего нерва.
Все это приводит к снижению ОПСС, ЧСС, сердечного выброса и системного АД.
Побочные эффекты стимуляторов центральных альфа-2адренорецепторов: сухость во рту, седативный эффект, депрессия,
заложенность носа, задержка жидкости и нарушение половой функции;
гинекомастия у мужчин. Побочные эффекты у стимуляторов 1-1имидазолиновых рецепторов: сухость во рту, головная боль и слабость,
сонливость, астения.
Основным показанием к назначению гипотензивных препаратов центрального
механизма действия является артериальная гипертония; клонидин и гуанфацин
используются в качестве дополнительных средств при первичной
открытоугольной глаукоме.
3. Клинико-фармакологические подходы к назначению ферментных препаратов (препараты,
содержащие ферменты слизистой оболочки желудка и поджелудочной железы).
Ферментные препараты - это группа фармакологических средств, способствующих
улучшению процесса пищеварения. Нарушения процесса пищеварения различной
степени выраженности встречаются практически при всех заболеваниях желудочнокишечного тракта. Состав ферментных препаратов:
1. Экстракты слизистой оболочки желудка, основным действующим веществом которых
является пепсин (абомин, ацидинпепсин).
2. Панкреатические энзимы, представленные амилазой, липазой и трипсином (панкреатин,
панцитрат, мезим-форте, креон).
3. Комбинированные ферменты, содержащие панкреатин в комбинации с компонентами
желчи, гемицеллюлозой и прочими дополнительными компонентами (дигестал, фестал,
панзинорм-форте, энзистал).
4. Растительные энзимы, представленные папаином, грибковой амилазой, протеазой,
липазой и др. ферментами (пепфиз, ораза).
5. Комбинированные ферменты, содержащие панкреатин в сочетании с растительными
энзимами, витаминами (вобэнзим).
6. Дисахаридазы (тилактаза).
Механизмы действия ферментов поджелудочной железы:
Липолитические: липаза - Эфирные связи в положениях 1 и 3 триглицеридов
Протеолитические: трипсин химотрипсин эластаза - Внутренние пептидные связи
междуостатками: основных аминокислот ароматических аминокислот гидрофобных
аминокислот в эластине
Амилолитические: альфа-амилаза - альфа-1,4-гликозидные связи в полимерах глюкозы
Входящая в комплекс амилаза разлагает крахмал и пектины до простых сахаров - сахарозы
и мальтозы. Амилаза расщепляет преимущественно внеклеточные полисахариды (крахмал,
гликоген) и практически не участвует в гидролизе растительной клетчатки. Протеазы в
ферментных препаратах представлены преимущественно химотрипсином и трипсином.
Последний, наряду с протеолитической активностью, способен инактивировать
холецистокинин-рилизинг-фактор, в результате чего снижаются содержание
холецистокинина в крови и панкреатическая секреция по принципу обратной связи. Кроме
того, трипсин является важным фактором, регулирующим моторику кишки. Это
осуществляется в результате взаимодействия с РАП-2-рецепторами энтероцитов. Липаза
участвует в гидролизе нейтрального жира в тонкой кишке. Комбинированные
препараты наряду с панкреатином содержат желчные кислоты, гемицеллюлазу, симетикон,
растительные желчегонные (куркума) и др.
Ферментные препараты растительного происхождения содержат папаин или грибковую
амилазу, протеазу, липазу (пепфиз, ораза). Папаин и протеазы гидролизируют белки,
грибковая амилаза - углеводы, липаза, соответственно, - жиры.
Краткая фармакологическая характеристика
Ацидин-пепсин - препарат, содержащий протеолитический фермент. Получают из слизистой
оболочки желудка свиней. Таблетки по 0,5 и 0,25 г содержат 1 часть пепсина, 4 части
ацидина (бетаина гидрохлорида). Назначаются при гипо- и анацидных гастритах по 0,5 г 3-4
раза в сутки во время еды. Таблетки предварительно растворяются в ? стакана
воды. Вобэнзим - комбинированный препарат, содержащий высокоактивные ферменты
растительного и животного происхождения. Кроме панкреатина содержит папаин (из
растения Carica Papaya), бромелаин (из ананаса обыкновенного) и рутозид (группа
витамина Р). Занимает особое место в ряду ферментных препаратов, т.к. наряду с
выраженными ферментативными свойствами обладает противовоспалительным,
противоотечным, фибринолитическим и вторичноанальгезирующим действием. Спектр
применения очень широк. Используется при панкреатите, язвенном колите, болезни Крона,
травмах, аутоиммунных онкологических, урологических, гинекологических заболеваниях.
Доза устанавливается индивидуально и составляет от 5 до 10 драже 3 раза в
сутки. Дигестал - содержит панкреатин, экстракт желчи крупного рогатого скота и
гемицеллюлазу. Препарат назначается по 1-2 драже 3 раза в день во время или после еды.
Креон - препарат, в желатиновой капсуле которого содержится большое количество
панкреатина в устойчивых к соляной кислоте гранулах. Препарат характеризуется быстрым
(в течение 4-5 мин) растворением желатиновых капсул в желудке, высвобождением и
равномерным распределением устойчивых к желудочному соку гранул по всему химусу.
Гранулы беспрепятственно проходят через пилорический сфинктер одновременно с
химусом в двенадцатиперстную кишку, полностью защищают ферменты панкреатина при
пассаже через кислую среду желудка, и характеризуются быстрым высвобождением
ферментов при поступлении препарата в двенадцатиперстную кишку. Мезим-форте - чаще
назначается для коррекции кратковременных и незначительных дисфункций
поджелудочной железы. Драже мезим-форте покрыто специальной глазурной оболочкой,
защищающей компоненты препарата от агрессивного воздействия кислой среды желудка.
Применяется по 1-3 драже 3 раза в день перед едой. Панзинорм - препарат, состоит из
экстракта слизистой оболочки желудка, экстракта желчи, панкреатина, аминокислот.
Экстракт слизистой оболочки желудка содержит пепсин и катепсин с высокой
протеолитической активностью, а также пептиды, которые содействуют высвобождению
гастрина, последующей стимуляции желез желудка и выделению хлористоводородной
кислоты. Панзинорм является двухслойным препаратом. Наружный слой содержит пепсин,
катепсин, аминокислоты. Этот слой растворяется в желудке. Внутренний слой является
кислотоустойчивым, растворяется в кишечнике, содержит панкреатин и экстракт желчи.
Панзинорм обладает заместительным и стимулирующим пищеварение действием.
Препарат принимается по 1-2 драже во время еды 3-4 раза в день. Панкреатин - препарат
поджелудочной железы крупного рогатого скота, содержащий ферменты. Суточная доза
панкреатина составляет 5-10 г. Панкреатин принимают по 1 г 3-6 раз в день перед
едой. Панцитрат - препарат нового поколения с высоким содержанием панкреатина.
Имеет фармакодинамику сходную с креоном. Желатиновые капсулы содержат
микротаблетки в специальной энтеросолюбильной оболочке, резистентной к желудочному
соку, что гарантирует освобождение всех ферментов в кишечнике. Назначается по 1
капсуле 3 раза в день. Пепфиз - содержит растительные ферменты (папаин, диастазу) и
симетикон. В отличие от других ферментных препаратов пепфиз выпускается в виде
шипучих растворимых таблеток с апельсиновым вкусом, которые при растворении в воде,
высвобождают цитрат натрия и калия. Они нейтрализуют соляную кислоту в желудке и
уменьшают изжогу. Препарат применяется при синдроме похмелья, переедании, обильном
употреблении пива, кофе, кваса, газосодержащих напитков, пищи, богатой углеводами,
резкой перемене характера питания. Применяют по 1 таблетке 2-3 раза в день после еды.
Фестал, энзистал, панзистал - комбинированные ферментные препараты, содержащие
основные компоненты поджелудочной железы, желчи и гемицеллюлазу. Применяются по 13 драже во время еды 3 раза в день.
Основными противопоказаниями для назначения ферментных препаратов,
содержащих компоненты желчи, являются острый и хронический панкреатиты,
острые и тяжелые хронические заболевания печени, диарея, воспалительные
заболевания кишечника, аллергические реакции в анамнезе на свинину или
говядину.
Пациентка А.,53 лет, страдающая ревматоидным артритом, в течение нескольких лет
принимает диклофенак, таблетки пролонгированного действия, 100 мг, кратность приема:
1 таблетка в сутки. В течение трех недель беспокоят боли в эпигастральной области, без
четкой связи с приемом пищи. При ЭГДС выявлена язва на малой кривизне желудка.
Задание: • Может ли снизить риск НПВП-гастропатии применение неселективных НПВП
пролонгированного действия? • Может ли предотвратить развитие НПВП-гастропатии
применение НПВП в лекарственных формах с кишечнорастворимыми препаратами? •
Предложите тактику лечения данной пациентки.
Ответы
1)Нет
2)Не может
Провести исследоввание на наличие хеликобактер,применять селективные НПВП
(действующие на цог-2 (коксибы)) ,чтобы снизить риск нпвп гастропатии
Билет 1
1.Фармакокинетика как раздел клинической фармакологии. Основные
фармакокинетические параметры. Фармакокинетическая кривая
концентрация-время. Площадь под фармакокинетической кривой
концентрация-время. Максимальная концентрация. Контроль концентрации
ЛС в клинической практике.
Фармакокинетика- раздел клинической фармакологии, изучающий пути поступления,
биотрансформацию, связь с белками плазмы и других тканей организма, распределение и
выведение ЛС
Параметры:
1. Абсорбция: это процесс поглощения лекарственного препарата из места его введения
(обычно из желудочно-кишечного тракта) в системный кровоток. Фармакокинетические
параметры, связанные с абсорбцией, включают время до достижения пика
концентрации препарата в крови (Tmax) и общую степень абсорбции (AUC).
2. Распределение: это процесс, в результате которого препарат распределяется по
органам и тканям организма. Фармакокинетические параметры, связанные с
распределением, включают объем распределения (Vd) и связывание препарата с
белками плазмы крови.
3. Метаболизм: это процесс превращения лекарственного препарата в биологически
неактивные метаболиты с целью их выведения из организма. Фармакокинетические
параметры, связанные с метаболизмом, включают клиренс (CL) и полужизнь (t1/2)
препарата.
4. Выведение: это процесс удаления лекарственного препарата из организма.
Фармакокинетические параметры, связанные с выведением, включают клиренс почек
(CLcr) и клиренс печени (CLh).
5.Объем распределения (Vd): это мера того, как препарат распределяется в организме.
Величина Vd показывает, насколько препарат равномерно или сосредоточено
распределен в органах и тканях. Низкое значение Vd указывает на ограниченную
дисперсию препарата в организме, в то время как высокое значение может указывать
на интенсивное оседание препарата в тканях.
6.Клиренс-количественно характеризует выведение препарата -для подбора
поддерживающей дозы (зависит от состояния организма)
7. Равновеская концентрация-концентрация, достигнутая при состоянии, когда в каждом
интервале между приёмом очередных доз количество всасывающегося ЛС равно
количеству элиминируемого-при ней развивается полный клин эффект
8. Максимальная концентрация-служит для прогнозирования времени развития
максимального фармакологического эффекта ЛС. (х-ет эффективность и безопасность) 6.
Биодоступность-часть дозы ЛС (в %), достигшая системного кровотока после
внесосудистого введения-служит для подбора дозы ЛС для внесосудистого приема
9. Период полувыведения -время, необходимое для снижения концентрации препарата в
крови на 50% в результате элиминации. -служит для определения промежутка времени,
необходимого для достижения равновесной концентрации (РК) ЛС в крови.
Кривая-зависимость концентрации препарата от времени после введения ЛС
Площадь под ФК кривой (AUC)- суммарная концентрация ЛС в плазме крови в течении
всего времени наблюдения. Прямо пропорциональна однократной дозе ЛС, введенной в/в, и
обратно пропорц. общему клиренсу препарата
2. Современная клиническая классификация НПВП. Их основные
фармакодинамические эффекты. Методы оценки эффективности и безопасности
длительной фармакотерапии НПВП.
ФД эффекты:
1. Противовоспалительный
2. Анальгезирующий
3. . Жаропонижающий
Главным и общим элементом механизма действия НПВС считают угнетение синтеза
простагландинов из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента
циклооксигеназы
В настоящее время выделены два изофермента циклооксигеназы, которые ингибируют
НПВС. Первый (ЦОГ-1) контролирует выработку простагландинов, регулирующих
целостность слизистой оболочки ЖКТ, функцию тромбоцитов и почечный кровоток.
Второй (ЦОГ-2), участвующий в синтезе простагландинов при воспалении, усиленно
образуется под действием ряда тканевых факторов, инициирующих воспалительную
реакцию (цитокины). Считают, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено
ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции — ингибированием ЦОГ-1, причем
препараты различаются по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы,
что позволяет судить об их сравнительной активности и токсичности
1)Селективные к ЦОГ1: АСК в малых дозах
2)Преимущественно инг ЦОГ1: кеторолак, кетопрофен, индометацин, АСК (0,5-1 мг),
напроксен
3)Неселективно ЦОГ1 и 2 : диклофенак и ибупрофен
4) Преимущественно ЦОГ 2 : ниымесулид, мелоксикам
5)Селективно ЦОГ 2: целекоксиб, эторикоксиб
Критерии оценки эффективности и безопасности применения НПВП - определяет
заболевание, при котором их применяют. 1. Лабораторные : определение СОЭ,
ревматоидного фактора, СРБ, ИГ, ОАК, ОАМ, анализ кала на скрытую кровь, определение
почечного клиренса креатинина и функциональных проб печени и почек, определение
кислотности желудочного сока (фракционное зондирование, рН-метрия), определение
показателей гемостаза. 2. Параклинические: ФЭГДС (ульцерогенный эффект->язвы),
спирометрия(бронхозпазм, аспирин-мб вызывать БА). 3. Клинические: измерение индекса
отечности области суставов; определение силы сжатия кисти с помощью специального
прибора; регистрация времени, за которое пациент проходит определенное расстояние (тест
применяют при поражении суставов ног); функциональный тест, оценивающий объем
движения в суставах; оценка больным интенсивности боли в суставах (определяют по
четырехбалльной системе); продолжительность утренней скованности (определяют в часах
с момента пробуждения); суставной счет — количество суставов, в которых выявлена
болезненность при пальпации; наблюдение за появлением отеков, возникших в результате
поражения почек; измерение АД.
3.Фармакотерапия гипертонического криза.
ГК — это остро возникшее выраженное повышение АД, сопровождающееся клиническими
симптомами, требующее немедленного контролируемого снижения АД для
предупреждения или ограничения поражения органов-мишеней. ГК подразделяют на две
большие группы — осложненные (жизнеугрожающие например ОНМК , ОКС, эклампсия,
феохромацитома) и неосложненные (нежизнеугрожающие).
При неосложненном ГК:
Лечение необходимо начинать немедленно, скорость снижения АД не должна превышать
25% за первые 2 ч, с последующим достижением целевого АД в течение нескольких часов
(не более 24–48 ч) от начала лечения. Вводят препараты с относительно быстрым и
коротким действием внутрь или сублингвально: каптоприл (25–50 мг), карведилол (12,5–25
мг), клонидин (0,1–0,2 мг), нифедипин (10–20 мг) и нитроглицерин (0,5 мг). Прием этих ЛС
больной может осуществлять самостоятельно, используя инструкции лечащего врача.
Однако следует помнить, что при сублингвальном приеме клонидина, нифедипина,
каптоприла возможны резкое снижение АД и ухудшение мозгового кровообращения,
особенно у пожилых больных. Можно применять в/в энаприлат.
При осложненном ГК:
проводят в отделении неотложной кардиологии или палате интенсивной терапии
кардиологического, неврологического или терапевтического отделения. Применяют
следующие препараты для лечения ГК.
Вазодилататоры: эналаприл (предпочтителен при острой недостаточности ЛЖ);
нитроглицерин в дозе 5–100 мкг/мин (предпочтителен при ОКС и острой недостаточности
ЛЖ); натрия нитропруссид 0,5–10 мкг/кг в минуту (препарат выбора при гипертонической
энцефалопатии, но следует учесть, что он может повышать внутричерепное давление).
БАБ эсмолол в/в.
Антиадренергические средства (фентоламин при подозрении на феохромоцитому).
Диуретики (фуросемид при острой недостаточности ЛЖ).
Нейролептики (дроперидол).
Ганглиоблокаторы [азаметония бромид (Пентамин)].
Ситуационная задача 1
Перед Вами двое больных, наблюдающихся у кардиолога по поводу разных
кардиологических заболеваний. Первый больной, 62 лет, принимает варфарин 5 мг в сут. в
течение 1 года. Второй больной, 59 лет, принимает клопидогрел 75 мг в сутки в течение 5
месяцев. Обоих пациентов беспокоят боли в эпигастральной области, возникающие после
еды, купирующиеся приемом антацидов; у обоих выявлены при ЭГДС эрозии с
геморрагическим налетом в антральном отделе желудка и признаки железодефицитной
анемии.
1.Какие нежелательные побочные реакции характерны и для варфарина и для
клопидогрела?
НЛР клопидогрел: кровотечения, тробоцитопения, нейтропения, тромбоцитопеничсекая
пурпура.
НЛР варфарин: кровотечения (МНО выходит за пределы 4), тератогенное д-е, некроз кожи
(тромбозы на фоне приема), аллергические реакции. Антидот – витамин К
2. Какому из двух больных Вы можете назначить любой ингибитор протоновой помпы, а
какому только пантопразол или лантопразол. Почему? Тот, который лечится
варфарином, может получать любые ИПП Клопидогрем нельзя назначать с омепразолом ,
так как их взаимодействие приводит к снижению его концентрации среднем на 40 %
3. Желудочно-кишечное кровотечение, индуцированное ЛС, в данном случае относится к
НПР: Типа С. Реакции при длительном применении.
4. Клинико-фармакологические подходы к терапии железодефицитной анемии. • Лечение
не следует начинать до установления диагноза. • Для лечения ЖДА применяют препараты
железа, диета с высоким содержанием железа(красное мясо) В данном случае (ЯБЖ в
обострении(геморрагический налетпарентеральное введение) • Препараты: фербитол,
ферум лек, ферковен • Далее моно перейти на per os (ферроплекс) • Лечение должно быть
2-6 для нормализации слизистой желудка • Терапевтическая доза железа составляет 100120 мг железа в сутки.
Билет 14
1. Основные фармакокинетические процессы. Выведение лекарственных средств из
организма.
Фармакокинетика — раздел клинической фармакологии, изучающий пути введения,
биотрансформацию, связь с белками крови, распределение и выведение лекарственных
средств
Выведение лекарственного средства из организма является завершающим этапом и имеет
важное значение для определения продолжительности и интенсивности его действия.
Выведение лекарственных средств происходит преимущественно через почки, а также
через печень, кишечник, легкие и другие органы. Процесс выведения включает несколько
этапов.
Первый этап - фильтрация. Когда лекарственное средство попадает в почки, оно
фильтруется через клубочки почек. Молекулы лекарственного средства, имеющие
небольшой молекулярный вес и неполярность, проходят через фильтрующие структуры и
попадают в мочу.
Второй этап - реабсорбция. Однако не все лекарственные средства полностью выводятся с
мочой. Во время реабсорбции некоторые молекулы лекарственных средств могут быть
реабсорбированы обратно в кровь через тубулярные клетки. Этот процесс зависит от
различных факторов, включая рН окружающей среды и электрохимический градиент.
Третий этап - секреция. некоторые лекарственные средства могут быть активно
выделяемыми из крови в просвет почечных канальцев путем активной транспортировки
через тубулярные клетки. Это позволяет организму удалить большую часть лекарственных
средств, сохраняя их концентрацию в крови на определенном уровне.
Дополнительно, выведение лекарственных средств также может происходить через печень,
где они могут подвергаться метаболическим процессам преобразования. Это называется
метаболическим клиренсом. Продукты метаболизма лекарственных средств могут быть
после этого выведены из организма либо через почки, либо через желчь и кишечник.
Выведение лекарственных средств также может зависеть от их фармакокинетических
свойств, таких как молекулярный вес, растворимость в воде, степень связывания с белками
плазмы и скорость метаболизма. Каждое лекарство может иметь свои особенности в
процессе выведения, что важно учитывать при их применении.
2. Клиническая фармакология антиагрегантов: классификация, механизм действия,
показания и противопоказания к назначению.
Антиагреганты представлены следующими группами ЛС.
• Ингибиторы фосфодиэстеразы (например, пентоксифиллин, дипиридамол).
• • Ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота).
• • Блокаторы рецепторов АДФ (тиклопидин, клопидогрел).
• • Ингибиторы рецепторов гликопротеинов IIб/Ша (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид)
Механизмы
• Ингибиторы фосфодиэстеразы- .блокируют фосфодиэстеразу в тромбоцитах,
увеличивая в них концентрацию цАМФ, что приводит к торможению агрегации
тромбоцитов
• Ингибиторы циклооксигеназы- Ингибирование ЦОГ 1 – снижение синтеза тромбоксана
А2 – в р-те не изменяется конформация гликопротеина.
• Блокаторы рецепторов АДФ - Блокирование пуриновых рецепторов тромбоцитов.
• Ингибиторы рецепторов гликопротеинов IIб/Ша - Блокирование гликопротеиновых
рецепторов – препятствие связывание с тромбоцитом фибриногена и других соединений.
- эффект появляется сразу
СТИМУЛЯТОРЫ АГРЕГАЦИИ: коллаген сосудистой стенки, тромбин, АДФ, серотонин,
PGE2 ИНГИБИТОРЫ АГРЕГАЦИИ: PGE1, PGD, NO, гепарин, АМФ, аденозин
Фарм эффекты:
• Угнетение агрегации тромбоцитов (Тромбоксан А2)
• Вазодилатация (угнетение синтеза тромбоксана А2/простациклин);
• Снижение АД (простациклин);
• Угнетение адгезии тромбоцитов к субэндотелиальному слою стенки сосудов
(препятствие их взаимодействию с коллагеном.
Применение: при функциональных и органических ишемических нарушениях
кровообращения в конечностях (болезнь Рейно, Бюргера, , атеросклероз, диабетическая
ангиопатия, эритремия). Препараты эффективны при трофических язвах, на поздних
стадиях периферического атеросклероз, лечении и профилактике некоторых форм
тромбозов и эмболий (в сочетании с другими ЛС). Пентоксифиллин можно использовать
при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения ишемического типа,диа
бетической нефропатии.
Противопоказания: гиперчувствительность, геморрагический диатез, тяжелая почечная и
печеночная недостаточность, активное кровотечение, ЯБЖ и ДПК в стадии обострения
НЛР. Все дезагреганты могут вызывать различные кровотечения, в том числе опасные для
жизни (желудочно-кишечные, кровоизлияния в мозг). Наиболее часто они возникают при
применении блокаторов гликопротеиновых IIb / IIIa рецепторов, реже —
ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и тиклопидина
3. Артериальная гипертензия. Принципы выбора гипотензивных лекарственных средств
в зависимости от пола, возраста и сопутствующих заболеваний.
Ситуационная задача 14
Больной 70 лет. По поводу ХСН II ФК по NYHA получает эналаприл 10 мг/сут,
гидрохлортиазид 25 мг/сут, ТромбоАСС (ацетилсалициловая кислота) 100 мг/сут. В
течение недели отмечал повышение АД до160–170/90–95 мм рт. ст. ЧСС 80 в 1 мин.
Лечащим врачом была увеличена доза эналаприла до 20 мг/сут. Через 3 дня после
увеличения дозы эналаприла появился приступообразный сухой кашель. Ответьте на
вопросы.
1.Оцените рациональность фармакотерапии.
Сухой кашель- побочная реакция от иАПФ
Рационально выбрать другие лекарства
2.Клинико-фармакологические подходы к тепапии АГ у пациента с ХСН. Рациональные
комбинации антигипертензивных препаратов в данном клиническом случае
Препараты выбора при ХСН II Ингибиторы АПФ, в-Адреноблокаторы, Диуретики,
Дигоксин При АГ при ХСН рекомендовано применение: диуретики, иАПФ (эналаприл), ВАБ, антагонисты альдостерона Рациональные комбинации: диуретики(спиронолактон)+ВАБ(метопролол), Эналаприл отменяем из-за кашля, меняем на сартан
3.Выберите один правильный ответ. • Тактика врача у пациента: А. Уменьшение дозы
эналаприла до 10 мг/сут. Б. Замена эналаприла на каптоприл. В. Замена эналаприла на
изосорбида динитрата в сочетании с гидралазином. Г. Отмена эналаприла и назначение
блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) (например, валсартана). Д. Отмена
эналаприла и назначение периндоприла 5 мг + небиволола 5 мг
Билет 27
1.Метаболизм лекарственных средств. Реакции биотрансформации. Факторы,
влияющие на метаболизм. Примеры.
Метаболизм ЛС может протекать по следующим сценариям.
Фармакологически активное вещество инактивируется.
Фармакологически активное вещество превращается в другой фармакологически
активный метаболит (кодеин–морфин).
Фармакологически неактивное вещество или пролекарство превращается в
фармакологически активное (преднизон–преднизолон). Одна из целей создания
пролекарств заключается в улучшении фармакокинетических свойств, что увеличивает и
ускоряет их всасывание.
I фаза метаболизма. Основными реакциями первой фазы метаболизма (несинтетическими)
являются: окисление, восстановление и гидролиз. Окисление — наиболее частый вид
биотрансформации, он включает в себя гидроксилирование, дезаминирование моно- и
диаминов, N-, O-, и S-дезалкилирование, формирование сульфоксида
II фаза метаболизма. Посредством реакций II фазы (синтетических) формируются
ковалентные связи между функциональными группами «родительского» соединения (или
метаболита I фазы) и эндогенно выработанной глюкуроновой кислотой, глутатионом и т.д.
Основной реакцией этой фазы является конъюгация — биосинтетический процесс
соединения с полярным водорастворимым соединением, неактивным, который быстро
выводится из организма. Для вступления в реакцию II фазы молекула должна обладать
химически активным радикалом, к которому присоединяется конъюгирующая молекула.
Если активные радикалы имеются в молекуле изначально, то тогда реак ция конъюгации
может осуществляться, минуя реакции первой фазы. Наиболее часто встречаются
следующие реакции второй фазы: глюкуронирование, ацетилирование, метилирование,
сульфатирование, водная конъюгация.
Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных средств
На активность ферментов метаболизма ЛС могут влиять:
генетические факторы; («Экстенсивные» метаболизаторы- норм
метаболизм,«Медленные» метаболизаторы, «Быстрые» или «сверхактивные»
метаболизаторы)
тяжесть заболевания;
ЛС, которые могу быть индукторами и ингибиторами. («Фенобарбиталовый» тип
индукции, «Этаноловый» тип, Прямая инактивация изоферментов цитохрома Р450)
2. Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов:
классификация, механизм действия, основные фармакодинамические эффекты,
фармакокинетические особенности, побочные эффекты, противопоказания к
назначению.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
БМКК блокируют L- и T-кальцийпроводящие каналы гладкомышечных клеток и снижают
поступление в них кальция. Этот механизм приводит к снижению сердечного выброса
(фенилалкиламины и бензотиазепины), уменьшению периферического сопротивления
артериол (дигидропиридины) и к снижению АД. Препараты этой группы снижают тонус
коронарных сосудов и увеличивают коронарный кровоток. Расслабление артериол под
влиянием БМКК существенно снижает постнагрузку на сердце. Перечисленные эффекты
создают щадящие условия для сердечной деятельности и увеличивают доставку кислорода
к миокарду.
БМКК оказывают благоприятное влияние на почки. Они снижают тонус почечных
артерий, улучшают клубочковую фильтрацию и увеличивают выделение почками натрия,
что способствует гипотензивному действию. Препараты этой группы угнетают агрегацию
тромбоцитов, обладают антиатерогенными свойствами. БМКК назначают при АГ, ИБС,
аритмиях, гипертрофической кардиомиопатии, нарушениях мозгового кровообращения.
КАРДИОСЕЛЕКТИВНЫЕ- Верапамил Дилтиазем
Кардиотропные эффекты 1. ↓сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект), 2. ↓
ЧСС (отрицательный хронотропный эффект), 3. ↓ замедление атриовентрикулярного проведения
(отрицательный дромотропный эффект). 4. Антиаритмическое действие (IV класс антиаритмиков).
ВАЗОСЕЛЕКТИВНЫЕ Производные дигидропиридина расширяют сосуды Резкое расширение
системных артерий → рефлекторной активации САС → ↑ЧСС
Гиполипидемическое действие Производных фенилалкиламина. Антиагрегантное действие:
угнетении синтеза проагрегантного соединения тромбоксана А2, стимуляция синтеза эндотелием
простациклина и эндотелиального релаксирующего фактора (оксида азота). Производные
дигидропиридина II поколения: избирательно расширяют аа. головного мозга Нимодипин.
НЛР
Существенные НЛР при назначении БМКК в терапевтических дозах отмечают редко.
Основные НЛР разделяют на три группы. Влияние на сосуды: ГБ, головокружение,
приливы у 7–10% пациентов, сердцебиение, отеки стоп у 5–15% больных, преходящая
гипотония (дигидропиридины). Влияние на сердце: снижение проводимости и силы
сердечных сокращений (особенно у верапамила), брадикардия (верапамил и дилтиазем — у
25% больных). Желудочно-кишечные расстройства (запор у 20% больных, диарея,
тошнота — у 3%)
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
ВЕРАПАМИЛ, ДИЛТИАЗЕМ — стенокардия нарпяжения, вазоспастическая стенокардия, АГ,
суправентрикулярная тахикардия.
АМЛОДИПИН, НИФЕДИПИН— вазоспастическая стенокардия, АГ
3. Клинико-фармакологические подходы к терапии железодефицитной анемии.
Фармакокинетика.
Пища и антацидные вещества существенно снижают всасывание железа. Назначение
препаратов пролонгированного действия и препаратов для растворения в кишечнике
требует дальнейшего исследования. Это обусловлено тем, что железо всасывается
преимущественно в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тонкой кишки.
Фармакодинамика.
Препараты этой группы применяют для лечения железодефицитной анемии и ее
профилактики у лиц с повышенной 540 Глава 25. Анемии потребностью в железе (дети,
беременные, доноры, лица, перенесшие гастрэктомию, женщины с обильными
менструациями). Эффекты этих ЛС связаны с восполнением дефицита железа и
увеличением синтеза гемоглобина. Механизмы восстановления концентрации гемоглобина
не зависят от путей введения железа. Эффект препаратов железа при приеме в
терапевтических дозах начинает проявляться спустя несколько недель лечения и
становится максимальным через 2–3 мес.
НЛР.
На фоне приема препаратов железа приблизительно у 25% больных возникают желудочнокишечные нарушения — запор, спазмы кишечника, диарея, тошнота. Побочные действия
можно уменьшить, назначая эти ЛС в начале лечения 1 раз в сутки во время еды. При
использовании микстур железо может образовывать комплексы с сульфидными ионами в
полости рта, в результате чего чернеют зубы. Этого можно избежать, если пить микстуру
через соломинку. Лечение препаратами железа сопровождается окрашиванием кала в
черный цвет, что не имеет клинического значения, но может затруднить постановку
диагноза «желудочно-кишечное кровотечение»
НЛР при парентеральном введении железа заключаются в местной болезненности,
коричневом окрашивании тканей в месте инъекции, ГБ, головокружении, боли в спине,
лихорадке, артралгии, тошноте, рвоте, крапивнице, бронхоспазме. Крайне редко
развиваются анафилактические реакции
Ситуационная задача 27
Больной 53 лет в течение 18 лет страдает СД. 3 года назад перенес инфаркт миокарда. В
последние месяцы появились отеки на ногах, одышка. Анализ крови: эритроциты – 4,6
тысяч, лейкоциты – 7,2 г/л, СОЭ – 9 мм/ч, креатинин – 92ммоль/л, сахар – 7,2 ммоль/л.
Лечащим врачом диагностирована недостаточность кровообращения II-Б ст.(II Ф.К. по
NYHA)/ Было назначено следующее лечение: эналаприл 10 мг 2 раза в день, бисопролол 5
мг 1 раз в день, спиронолактон 25 мг 1 раз в день, фуросемид 40 мг ежедневно. После
переохлаждения у пациента: появился сухой кашель, повышение температуры до 38,
единичные влажные мелкопузырчатые хрипы в легких справа в нижних отделах. На
рентгенограмме диагностирована (внебольничная) очаговая правосторонняя пневмония. В
связи с непереносимостью многих антибактериальных ЛС (группу пенициллина,
макролиды, сульфаниламиды) начато в/м введение гентамицина 80 мг 2 раза/сут. Через 2
дня в анализе мочи найдены свежие эритроциты до 5–8 в п/зрения, цилиндры, эпителий,
белок до 0,003%; анализ крови: СОЭ – 27 мм/ч, L – 8600, Hb – 13,62%; сахар –12,2
ммоль/л. Ответьте на вопросы.
1. Оцените эффективность и безопасность проводимой терапии.
Фармакотерапия внебольничной пневмонии препаратами из группы аминогликозидов
нерациональна, т.к. наиболее часта причина – пневмококки, которые характеризуются
природной устойчивостью к антибиотикам данной группы
2. Возможные причины изменений в моче и гипергликемии состоят в:
Вероятно за счет нефротоксического воздействия гентамицина совместно с приёмом
фуросемида, гентамицин снижает канальцевую секрецию
Ухудшение течения СД на фоне присоединения бактериальных инфекций.
3. Возможно проявление НПР при применении мочегонного препарата.
4. Возможно проявление НПР при применении антибиотика.
.
5. Предложите дальнейшую тактику ведения пациента.
С учетом непереносимости многих АБ-препаратов, вероятным возбудителем
внебольничной пневмонии в качестве АБ-терапии рассмотреть препараты из группы
респираторных фторхинолонов (левофлоксацин или моксифлоксацин), пересмотреть
терапию в рамках ХСН (возможно увеличить дозировку спиронолактона, заменить
эналаприл на препараты из группы АРНИ, с учетом добавить ингибиторы SGLT2)
Билет 40
1.Пресистемная элиминация лекарственных средств. Примеры, значение для оптимизации
фармакотерапии.
Пресистемная элиминация (первый проход) означает, что часть лекарственного средства
может быть метаболизирована или выведена из организма до того, как достигнет общего
кровотока. Этот процесс происходит в печени, где большинство лекарственных средств
подвергаются метаболическим реакциям.
Пресистемная элиминация имеет важное значение для оптимизации фармакотерапии по
нескольким причинам. Во-первых, она может привести к снижению биодоступности
лекарственного средства, то есть к снижению количества лекарственного средства,
которое достигает системного кровотока. Это может влиять на эффективность
лекарственного средства и требовать дополнительных доз или изменения способа
применения.
Примеры лекарственных средств, подверженных пресистемной элиминации, включают
некоторые препараты с высокой субстратной активностью по отношению к печеночным
ферментам, таким как циклопропан, прокарбазин и этанол. В этих случаях, значительная
часть дозы лекарственного средства может быть метаболизирована или выведена из
организма до его полного всасывания в кровь
Оптимизация фармакотерапии в случаях пресистемной элиминации может включать
следующие подходы:
1. Использование препаратов с более высокой биодоступностью или альтернативных
формулировок, которые обеспечивают более высокую степень абсорбции при
минимальной деградации в печени.
2. Применение препаратов с меньшей активностью по отношению к печеночным
ферментам или с низкой первой портоцентрической проходимостью (например,
прогуаргил, который обладает большей устойчивостью к печеночному метаболизму).
3. Комбинирование лекарственных средств с ингибиторами печеночных ферментов или
другими препаратами, которые могут снизить метаболическую активность в печени.
4. Разработка систем доставки лекарственных средств с целью минимизации пресистемной
элиминации, таких как использование лекарственных форм, обладающих защитными
свойствами от печеночного метаболизма или выбор альтернативных путей введения
(например, трансдермального путя).
Все эти подходы помогают улучшить биодоступность и эффективность лекарственного
средства, учитывая его метаболические и выведению через печень особенности.
2. Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов.
Классификация, основные фамакодинамические эффекты, особенности фармакокинетики,
нежелательные лекарственные реакции. Методы оценки эффективности и безопасности
дигидропиридинов.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
БМКК блокируют L- и T-кальций проводящие каналы гладкомышечных клеток и снижают
поступление в них кальция. Этот механизм приводит к снижению сердечного выброса
(фенилалкиламины и бензотиазепины), уменьшению периферического сопротивления
артериол (дигидропиридины) и к снижению АД. Препараты этой группы снижают тонус
коронарных сосудов и увеличивают коронарный кровоток. Расслабление артериол под
влиянием БМКК существенно снижает постнагрузку на сердце. Перечисленные эффекты
создают щадящие условия для сердечной деятельности и увеличивают доставку кислорода
к миокарду.
БМКК оказывают благоприятное влияние на почки. Они снижают тонус почечных
артерий, улучшают клубочковую фильтрацию и увеличивают выделение почками натрия,
что способствует гипотензивному действию. Препараты этой группы угнетают агрегацию
тромбоцитов, обладают антиатерогенными свойствами. БМКК назначают при АГ, ИБС,
аритмиях, гипертрофической кардиомиопатии, нарушениях мозгового кровообращения.
КАРДИОСЕЛЕКТИВНЫЕ- Верапамил Дилтиазем
Кардиотропные эффекты 1. ↓сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект), 2. ↓
ЧСС (отрицательный хронотропный эффект), 3. ↓ замедление атриовентрикулярного проведения
(отрицательный дромотропный эффект). 4. Антиаритмическое действие (IV класс антиаритмиков).
ВАЗОСЕЛЕКТИВНЫЕ Производные дигидропиридина расширяют сосуды Резкое расширение
системных артерий → рефлекторной активации САС → ↑ЧСС
Гиполипидемическое действие Производных фенилалкиламина. Антиагрегантное действие:
угнетении синтеза проагрегантного соединения тромбоксана А2, стимуляция синтеза эндотелием
простациклина и эндотелиального релаксирующего фактора (оксида азота). Производные
дигидропиридина II поколения: избирательно расширяют аа. головного мозга Нимодипин.
НЛР
Существенные НЛР при назначении БМКК в терапевтических дозах отмечают редко.
Основные НЛР разделяют на три группы. Влияние на сосуды: ГБ, головокружение,
приливы у 7–10% пациентов, сердцебиение, отеки стоп у 5–15% больных, преходящая
гипотония (дигидропиридины). Влияние на сердце: снижение проводимости и силы
сердечных сокращений (особенно у верапамила), брадикардия (верапамил и дилтиазем — у
25% больных). Желудочно-кишечные расстройства (запор у 20% больных, диарея,
тошнота — у 3%)
Контроль за эффективностью и безопасностью
При назначении БМКК необходимо контролировать АД, ЧСС, проводимость
(дигидропиридины учащают ритм, фенилалкиламины и бензотиазепины — урежают ритм,
снижают проводимость и удлиняют интервал P–Q), а также сократимость миокарда
(ЭхоКГ). Кроме того, необходимо учесть, что при применении короткодействующих
дигидропиридинов (нифедипина) для лечения АГ повышается риск смерти или развития
ССО. Следует избегать назначения короткодействующих препаратов больным, перенесшим
ИМ. Длительно действующие формы верапамила, дилтиазема, нифедипина переносятся
лучше. Длительный прием БМКК нежелателен при систолической дисфункции ЛЖ,
синдроме слабости синусового узла, АВ-блокаде II–III степени, в начале беременности и в
период лактации.
2. Клинико-фармакологические подходы к выбору антиангинальных лекарственных
при стабильной стенокардии, профилактики и купирования приступов стенокардии.
3.
Лекарственные препараты, улучшающие прогноз у больных стенокардией
Ситуационная задача 40
У больного 65 лет, течении ряда лет на ЭКГ регистрировался синдром WPW . В последнее
время больной отмечает приступы сердцебиения, при этом возникают неприятные
ощущения в области сердца, головокружение, головные боли, слабость, тошноту.за
последние 3 дня приступы участились до 5-6 раз в день. Больной обратился к врачу в
поликлинику. Из анмнеза у больного ХНК II Ф.К. NYHA, по поводу чего принимает
эналаприл, бисопролол, верошпирон, торасемид. На ЭКГ пароксизмальная
суправентрикулярная тахикардия на фоне синдрома WPW.
Ответьте на вопросы.
• Чем Вы будете купировать приступ? 1. кордарон 2. верапамил 3. лидокаин 4.
новокаинамид • Вы назначили больному кордарон.
• Укажите каким образом Вы будете его вводить? 1. перорально 2. внутримышечно 3.
внутривенно 4. внутривенно, а затем перорально по схеме
• Укажите какие возможные побочные действия при фармакотерапии кордароном: 1.
нарушение AV проводимости 2. выраженные холиномиметические эффекты 3. тошнота,
запоры 4. ортостатическая гипотония 5. гипотиреоз
• Как изменится Ваша терапия, 1. продолжится лечение кордароном в прежней дозе 2.
отмена кордарона и перевод на другой антиаритмический препарат 3. уменьшение дозы
кордарона 4. добавить к лечению кордароном L тироксин
Билет 53
1.Метаболизм лекарственных средств. Лекарственные средства с высоким и низким
печеночным клиренсом. Фазы метаболизма лекарственных средств.
Метаболизм лекарственных средств представляет собой процесс их превращения в
организме с целью облегчения их выведения и устранения из организма. Метаболизм
происходит в основном в печени, но также может происходить в других органах, таких как
кишечник или легкие.
В процессе метаболизма лекарственные средства могут быть преобразованы в более
активные или менее активные соединения. Некоторые лекарственные средства могут быть
метаболизированы до инактивных метаболитов, которые затем выводятся из организма
через почки или желчь. Другие метаболиты могут иметь биологическую активность и
продолжать оказывать терапевтический эффект или иметь токсические свойства.
Печеночный клиренс — это мера скорости, с которой лекарственные средства
метаболизируются и удаляются из крови через печень.
Лекарственные средства с высоким печеночным клиренсом метаболизируются быстро и
быстро выводятся из организма. Это может быть связано с высокой активностью
ферментов в печени или с высокой скоростью их поступления в печень. Такие
лекарственные средства обычно имеют короткое время полувыведения, то есть время, за
которое концентрация препарата в крови уменьшается в два раза.
Некоторые лекарственные средства с высоким печеночным клиренсом могут иметь
необходимость в регулярном приеме для поддержания эффективной концентрации в
организме. Примеры лекарств с высоким печеночным клиренсом включают фенитоин,
карбамазепин и фенобарбитал.
Лекарственные средства с низким печеночным клиренсом метаболизируются медленно и
могут задерживаться в организме на более продолжительное время. Это может быть
связано с низкой активностью ферментов в печени или с низкой скоростью их поступления
в печень. У таких лекарственных средств обычно длительное время полувыведения, то есть
время, за которое концентрация препарата в крови уменьшается в два раза.
Лекарственные средства с низким печеночным клиренсом могут потребовать дозировки с
учетом ограничений печени или применения осторожности при приеме пациентами с
нарушениями печеночной функции. Примеры лекарств с низким печеночным к