Современные методы преодоления антибиотикорезистентности бактерий Двойнина Екатерина Владиславовна

СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ПРЕОДОЛЕНИЯ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ
БАКТЕРИЙ
Двойнина Е.В., Сарагашев М.В., Соболева О.М.
ФГБОУ ВО Кемеровский государственный медицинский университет, г. Кемерово, Россия
Аннотация. Необоснованно широкое назначение антибиотиков в медицине,
приобретение и их использование пациентами без рецепта, широкое применение кормовых
антибиотиков в сельском хозяйстве и аквакультуре способствуют развитию и
распространению устойчивости к антибиотикам. Острота проблемы с годами только
нарастает. В связи с этим разработка современных методов преодоления
антибиотикорезистентности бактерий является весьма актуальным направлением в
фундаментальной и практической медицине.
Ключевые
слова:
антибиотикорезистентность,
профилактика, наночастицы.
антимикробные
препараты,
По данным отчёта ВОЗ на апрель 2019, ежегодно от антибиотикорезистентных
инфекций погибает 700 тысяч человек по всему миру, а если не принимать никаких мер, то к
2050-му
году
будет
погибать
около
10
млн.
человек
ежегодно
[1].
Антибиотикорезистентность – это развитие у бактерий способности противостоять
препаратам, которые были созданы для борьбы с ними [2]. Медицинскими причинами
развития резистентности являются: необоснованное назначение антибактериальных
препаратов, назначение антибактериальных препаратов при вирусных инфекциях, ошибки
при выборе антибиотиков, ошибки в выборе дозирования антимикробных препаратов
(АМП), неверный выбор длительности бактериальной терапии [3].
На сегодня устойчивость к противомикробным препаратам (УПП) остается одной из
основных глобальных проблем, требующих решения, и только глобальные усилия могут
помочь найти решение. По масштабам экономические последствия УПП сравнимы с
последствиями глобального изменения климата в 2030 г. Хотя антибиотики по-прежнему
необходимы для лечения множества бактериальных и сочетанных инфекций,
антибактериальная терапия будет играть важную роль в ограничении роста устойчивых к
антибиотикам микроорганизмов [4].
Все вышеперечисленные факторы могут стать причиной будущей бесполезности
антимикробных препаратов. Таким образом, мы рискуем вернуться в начало ХХ века, когда
многие бактериальные инфекции могли привести к смерти. Именно поэтому перед нами
стоит задача: исследовать эту область и понять, как можно предотвратить рост или же
побороть бактерий с устойчивостью.
Ассоциированная пневмония – третья по распространенности причина инфекций
кровотока. P.aeruginosa была впервые выделена из гнойного отделяемого в 1882 году. Она
оказалась условно-патогенным микроорганизмом у пациентов с ослабленным иммунитетом,
который может выжить на сухих поверхностях больничной среды, таких как респираторное
оборудование и диализные трубки. β-лактамные антибиотики, такие как пенициллин,
цефалоспорин и карбапенем, ингибируют синтез пептидогликана клеточных стенок
бактерий. Цефалоспорины третьего и четвертого поколения, такие как цефтазидим и
цефепим, соответственно, являются наиболее эффективными β-лактамы, используемые при
лечении P. aeruginosa. Устойчивость к этим антибиотикам опосредована бета-лактамазами,
которые разрушают амидную связь β-лактамного кольца и делают антибиотики
неэффективными. Так, у P. aeruginosa выявлены следующие основные классы β-лактамаз:
классы A, C и D. Эндогенная β-лактамаза, такая как β-лактамаза AmpC, может
индуцироваться несколькими β-лактамами, такими как бензилпенициллин и имипенем. P.
aeruginosa может приобретать резистентность в результате генной мутации, которая
приводит к сверхэкспрессии β-лактамазы AmpC [5]. Внутрибольничные инфекции,
вызванные грамотрицательными бактериями, являются сложной проблемой для
медицинских работников из-за устойчивости к антибиотикам [6].
На шестьдесят восьмой сессии Всемирная ассамблея здравоохранения в мае 2015 года
одобрила глобальный план по борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам. Его
цель в том, чтобы обеспечить на как можно более длительный срок стабильность
профилактики инфекционных заболеваний при помощи эффективных средств с
гарантированным качеством, которые используются ответственно и которые доступны для
тех, кто в них нуждается. Странам было рекомендовано разработать национальные планы
действий и выполнить задачи глобального плана. К настоящему времени национальные
планы имеются у 79 стран и еще 49 стран находятся в процессе их разработки [7].
По данным о потреблении антимикробных препаратов за 2010-2019 год по странам
ЕС/ЕЭЗ, в среднем отмечается незначительное увеличение потребления β-лактамных
препаратов на 0,6%, уменьшение потребления на 0,9% тетрациклина, потребление других
антимикробных препаратов увеличилось на 2,6% [8]. Из полимиксинов большое внимание
уделяется колистину, который на сегодняшний день является одним из наиболее мощных и
эффективных препаратов [9]. С ним связывалось много надежд, но в октябре 2019 года в
Германии при лечении колистином вспышки инфекций, вызванных бактерией вида Klebsiella
pneumoniae, он показал низкую эффективность. Причиной этого факта явились генетические
особенности выделенного штамма K. pneumoniae ST307, который несет маркеры
вирулентности, связанные с повышенной контагиозностью и, помимо этого, имеет
обширную устойчивость к противомикробным препаратам [10].
Разработка новых противомикробных препаратов необходима в срочном порядке и
рассматривается в качестве первоочередной задачи. Последние разработки в настоящее
время сосредоточены на возвращении скрининга натуральных источников для поиска новых
терапевтических средств для борьбы с устойчивыми патогенами. Ниже мы приводим
некоторые новые методы лечения и возможные методы профилактики, которые появились в
результате программ исследований и разработок для использования против устойчивых
грамотрицательных и грамположительных бактерий [11].
Для решения этих проблем прежде всего нужно заниматься профилактикой развития
антибиотикорезистентности.
Минздравом
России
была
разработана
стратегия
предупреждения распространения антимикробной резистентности на период до 2020 года.
Уже есть некоторые результаты данного плана, были утверждены клинические
рекомендации по чувствительности к антимикробным препаратам (в соответствиями с
Европейскими рекомендациями), был утвержден центр сотрудничества ВОЗ по вопросам
контроля антибиотикорезистентности и началась подготовка национальной стратегии
сдерживания антибиотикорезистентности. Был создан проект AMRmap – онлайн-платформа,
которая представляет последние данные исследования антибиотикорезистентности,
полученные НИИ антимикробной химиотерапии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России [12].
Эта онлайн-платформа предоставляет возможность отслеживать резистентность по всем
регионам России. Данный Интернет-ресурс позволяет получить интерактивный доступ к
данным по эпидемиологии, лекарственной устойчивости и впоследствии поможет выбрать
более эффективный антибактериальный препарат в борьбе с бактериями [13].
Одной из главных целей должно стать сведение к минимуму антимикробных
препаратов – тем самым мы будем уменьшать риски появления новых супербактерий.
Например, при ОРВИ назначение антибиотиков не оправдано, но способствует развитию
антибиотикорезистентности микроорганизмов, находящихся пока в «спящем» состоянии.
Антибиотики могут спровоцировать ослабление иммунитета, что в свою очередь вызовет
размножение бактериальной инфекции, запрятавшейся внутри организма или попавшей в
него извне.
Кроме профилактики роста антибиотикорезистентности необходима борьба и с уже
имеющимися резистентными бактериями. Одним из возможных лекарств могут являться
бактериофаги - это вирусы, избирательно поражающие бактериальные клетки. Именно
вирулентные бактериофаги могут убивать клетки бактерий, они адсорбируются на
поверхности бактерии, растворяют оболочку, внедряют свою ДНК или реже РНК, которая
перестраивает геном и метаболизм бактерии, тем самым заставляя бактерию производить
новых бактериофагов. Когда количество бактериофагов становится критическим они
лизируют бактерию и выходят наружу. Новые бактериофаги начинают поиск следующих
мишеней для дальнейшего их заражения. Казалось бы, вот оно, идеальное лекарство и
панацея от всех бактерий на свете, но на самом деле бактериофаги имеют огромное
количество ограничений, самым главным из них является их специфичность. Специфичность
бактериофагов заключается в их белках, которые находятся в хвосте бактериофага, они
выступают в роли ключа к рецепторам, находящимся на бактериальной оболочке, если
бактериофаг не прикрепится к бактерии с помощью этих белков, то он просто не сможет
впрыснуть свою ДНК/РНК внутрь. Из-за такой высокой специфичности крайне тяжело
подобрать необходимый бактериофаг к конкретной бактерии, т.к. это требует её точной
идентификации вплоть до фаготипа. Такая специфичность делает применение природных
бактериофагов крайне затруднительным. Однако генно-модифицированные бактериофаги
уже испытывают в виде экспериментального лечения [14]. Для лечения больной с
хронической инфекцией Mycobacterium abscessus применили смесь из трех фагов. В течении
шести месяцев после терапии бактериофагами состояние пациентки стало заметно лучше,
это первый случай лечения микобактерий у человека бактериофагами. Так что у
бактериофагов есть перспективы в будущем [15].
Полимерные наночастицы (ПНЧ) стали многообещающей альтернативой, главным
образом, благодаря полимерной структуре. Полимерные материалы показали, что обладают
антибиотическим действием. Среди их эффектов выделяется способность накапливаться на
клеточных мембранах, что в конечном итоге способствует разрушению всей бактериальной
клетки. Эти полимерные эффекты вместе с антибактериальными свойствами загруженных
лекарств дают этим наносистемам много преимуществ в качестве многоцелевого подхода
против различных инфекций [16]. В частности, было продемонстрировано, что современные
полимерные наночастицы обладают оптимальными физико-химическими характеристиками,
чтобы стать революционным терапевтическим средством против бактериальных инфекций
человека. Доказано, что наноносители этого типа безопасны, биоразлагаемы,
биосовместимы, легко удаляются и нетоксичны для тканей и органов, что дает много
преимуществ для доступных в настоящее время молекул. Более того, нацеливание на
конкретный орган, снижение побочных эффектов многих антибиотиков и длительное
накопление с течением времени в зараженной области. Кроме того, сами полимеры показали
свою эффективность против множества устойчивых к антибиотикам бактерий. Таким
образом, комбинация загруженных лекарств вместе с полимерными матрицами может
предложить синергетический подход с инновационными результатами и может представлять
собой следующий шаг в лечении бактериальных инфекций [17].
Относительно новым оружием в борьбе против бактерий стали пептиды. До того, как
появился адаптивный иммунитет, в начале эволюции основной защитой являлись катионные
пептиды. Эти пептиды были мощной защитой против бактерий [18]. Человеческие
антимикробные пептиды, такие как дефензины и кателицидин (LL-37), находятся в
лейкоцитах, а также синтезируются эпителием кожи и слизистых оболочек, помимо функции
защиты они так же служат сигнальными молекулами при воспалении и необходимы для
заживления ран [19]. Первыми пептидами, проявившими антимикробное действие, стали
цикропины. В 1981 году Ханс Боман и его коллеги выделили их из покоящихся куколок
Hyalophora cecropia [20]. Сейчас описано более 2700 пептидов противомикробного действия.
Но механизм действия пептидов на бактериальную клетку еще не полностью изучен. Нам
известны только несколько механизмов, один из которых называется «ковёр»; при этом типе
пептиды накапливаются на мембране, а после достижения критической концентрации
расщепляют их липидный слой [21]. Также есть механизм «тонущего плота», во время
которого пептиды связываются с липидами биологических мембран и при проникновении
создают щель в мембране [22]. Пептиды имеют эффект стимулирования иммунной системы,
они активируют действие цитокинов, способствуют выделению гистамина и могут являться
маркерами для моноцитов. Например, человеческий кателицидин LL37, локализующийся в
желудочно-кишечном, дыхательном, урогенитальном трактах, усиливает синтез IgG и
макрофагов [23]. Пептид ампидацин активирует T-клетки посредством CD 80 [24]. Таким
образом, действие пептидов достаточно эффективно.
Антибиотикорезистентность начала развиваться настолько быстро, что ученые и
исследователи всего мира ищут альтернативу антибиотикам или механизм сдерживания
развития размножения бактерий. В поле зрения ученых появилась хищная бактерия
Bdellovibrio bacteriovorus. Ее жертвой являются в большинстве случаев грамотрицательные
бактерии, такие как сальмонеллы, кишечная палочка и несколько других бактерий.
Bdellovibrio bacteriovorus является многообещающим кандидатом для борьбы с
антибиотикоустойчивыми бактериями и, возможно, в будущем именно она сможет стать
достойной заменой антибиотикам и помочь бороться с бактериальной инфекцией как людям,
так и животным [25].
Подводя итоги нашего исследования, мы хотели бы ответить на главный вопрос
«Существуют
ли
на
данный
момент
методы
решения
проблемы
антибиотикорезистентности?», и наш ответ определенно «ДА». Сколько человечеству
понадобится времени на внедрение конкретных результатов в практическое
здравоохранение, неизвестно, однако мы смотрим в будущее с надеждой. Новые открытия
дают нам возможность надеяться, что человечество будет спасено.
Библиографический список
1.
No Time to Wait: Securing the future from drug-resistant infections.
2.
Central of disease control and prevention Abaut antimicrobical resistance // 2021
[Электронный ресурс]. URL: https://www.cdc.gov/drugresistance/about.html (Дата обращения:
01.10.2022).
3.
Biocides and pharmacologically active drugs as residues and in the environment: Is
there a correlation with antibiotic resistance? AD Russell, DSc, FRCPath.
4.
Rosini R, Nicchi S, Pizza M, Rappuoli R. Vaccines Against Antimicrobial
Resistance. Front Immunol. (2020 Jun 3);11:1048. doi: 10.3389/fimmu.2020.01048. Erratum in:
Front Immunol. 2020 Jul 21;11:1578.
5.
to Current Antibacterial Agents and Approaches to Resolve It. Molecules. (2020 Mar
16);25(6):1340. doi: 10.3390/molecules25061340. PMID: 32187986; PMCID: PMC7144564.
6.
Oliveira, J.; Reygaert, W.C. Gram Negative Bacteria; StatPearls Publishing:
Treasure Island, FL, USA, (2019).
7.
ВОЗ Шестьдесят восьмая сессия ассамблеи здравоохранения // 2015
[Электронный
ресурс].
URL:
https://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA68REC1/A68_2015_REC1-ru.pdf?ua=1 (Дата обращения: 01.10.2022).
8.
European centre of disease prevention and control
Downloadable tables:
Antimicrobial consumption - Annual Epidemiological Report // 2020 [Электронный ресурс].
URL:
https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/downloadable-tables-antimicrobialconsumption-annual-epidemiological-report-2019 (Дата обращения: 01.10.2022).
9.
European centre of disease prevention and control Antimicrobial resistance and
consumption remains high in the EU/EEA and the UK, according to new ECDC data // 2020
[Электронный
ресурс].
URL:
https://www.ecdc.europa.eu/en/news-events/antimicrobialresistance-and-consumption-remains-high-press-release (Дата обращения: 01.10.2022).
10.
European centre of disease prevention and control Outbreak of carbapenemaseproducing (NDM-1 and OXA-48) and colistin-resistant Klebsiella pneumoniae ST307, north-east
Germany, 2019 // 2019 [Электронный ресурс]. URL: https://www.ecdc.europa.eu/en/publicationsdata/outbreak-Klebsiella-pneumoniae-Germany (Дата обращения: 01.10.2022)
11.
Xu, W.-C.; Silverman, M.H.; Yu, X.Y.; Wright, G.; Brown, N. Discovery and
development of DNA polymerase IIIC inhibitors to treat Gram-positive infections. Bioorganic Med.
Chem. (2019), 27, 3209–3217.
12.
Кузьменков А.Ю., Виноградова А.Г., Трушин И.В., Эйдельштейн М.В.,
Авраменко А.А., Дехнич А.В., Козлов Р.С. AMRmap – система мониторинга
антибиотикорезистентности в России. Клиническая микробиология и антимикробная
химиотерапия. – 2021. – Т.23, №2. – С. 198-204. DOI: 10.36488/cmac.2021.2.198-204
13.
Министерство здравоохранения России Об утверждении Стратегии
предупреждения распространения антимикробной резистентности // 2017 [Электронный
ресурс]. URL: https://minzdrav.gov.ru/news/2017/09/01/6039-minzdrav-rossii-razrabotal-i-vnes-vpravitelstvo-rossiyskoy-federatsii-strategiyu-preduprezhdeniya-rasprostraneniya-antimikrobnoyrezistentnosti-v-rossiyskoy-federatsii-na-period-do-2030-goda (Дата обращения: 29.09.2022).
14.
BRED: A Simple and Powerful Tool for Constructing Mutant and Recombinant
Bacteriophage Genomes
15.
Dedrick, R.M., Guerrero-Bustamante, C.A., Garlena, R.A. et al. Engineered
bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium
abscessus. Nat Med 25, 730–733 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0437-z
16.
Aminov RI. A brief history of the antibiotic era : lessons learned and challenges for
the future. Front Mocrobiol. (2010);1:134.
17.
Cano, A., Ettcheto, M., Espina, M. et al. State-of-the-art polymeric nanoparticles as
promising therapeutic tools against human bacterial infections. J Nanobiotechnol 18, 156
(2020). https://doi.org/10.1186/s12951-020-00714-2
18.
Kaufmann H, Medzhitov R, Gordon S, eds. The Innate Immune Response To
Infection Washington, DC: ASM Press; 2004:465
19.
Ganz T. Defensins: antimicrobial peptides of innate immunity. Nat Rev Immunol.
2003;3:710–720.
20.
Pütsep K., Faye I. Hans G. Boman (1924–2008): pioneer in peptide-mediated innate
immune defence. Scand. J. Immunol., 2009, vol. 70 (3), pp. 317–326. doi: 10.1111/j.13653083.2009.02293.x
21.
Oren Z., Shai Y. Mode of action of linear amphipathic alpha-helical antimicrobial
peptides. Biopolymers, 1998, vol. 47, pp. 451–463. doi: 10.1002/(SICI)10970282(1998)47:6<451::AID-BIP4>3.0.CO;2-F
22.
Toke O. Antimicrobial peptides: new candidates in the fight against bacterial
infections. Curr. Trends Pept. Sci., 2005, vol. 80 (6),pp. 717–735. doi: 10.1002/bip.20286
23.
Wan M., van der Does A.M., Tang X., Lindbom L., Agerberth B., Haeggström J.Z.
Antimicrobial peptide LL-37 promotes bacterial phagocytosis by human macrophages. J. Leukoc.
Biol., 2014, vol. 95 (6), pp. 971–981. doi: 10.1189/jlb.0513304
24.
Tavano R., Sega, D., Gobbo M., Papini E. The honeybee antimicrobial peptide
apidaecin differentially immunomodulates human macrophages, monocytes and dendritic cells. J.
Innate Immun., 2011, vol. 3, pp. 614–622.
25.
Hossein Jashnsaz, Mohammed Al Juboori, Corey Weistuch, Nicholas Miller, Tyler
Nguyen, Viktoria Meyerhoff, Bryan McCoy, Stephanie Perkins, Ross Wallgren, Bruce D. Ray,
Konstantinos Tsekouras, Gregory G. Anderson, Steve Pressé. «Hydrodynamic Hunters»,
Biophysical Journal 2017. Vol. 112,Pages 1282-1289