ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗДОРОВЬЕ ДЕТЕЙ
И
ЕГО СВЯЗЬ С ЗАГРЯЗНЕНИЕМ
АТМОСФЕРЫ В ПРОМЫШЛЕННЫХ ГОРОДАХ
Ингель Ф.И., Кривцова Е.К., Легостаева Т.Б.,
Юрцева Н.А. Юрченко В.В.
ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления
медико-биологическими рисками здоровью» МЗ и СР РФ, Москва
ФГБОУ ВО «Магнитогорский государственный технический
университет им.Г.И.Носова», Магнитогорск
Ничего законченного я не обещаю,
потому что дело рук человеческих,
объявленное законченным, тем
самым уже является делом гиблым.
Г. Мелвилл.
«Моби Дик»
Рак является одной из основных причин смерти во всем
мире: в 2004 году отмечено 7,4 миллиона случаев
смерти от рака (около 13% всех случаев смерти).
По прогнозам, число случаев смерти от рака в мире
будет продолжать расти - в 2030 году ожидается до 30
миллионов случаев смерти от рака
В 2007 году 72% всех случаев смерти от рака
зафиксировано в странах с низким и средним уровнем
дохода, что – по мнению экспертов - позволяет
включить в список причин рака бедность как
социальное явление и связанные с ней образ и условия
жизни.
ВОЗ (2005,2009)
Генетические структуры ребенка чувствительнее,
чем у взрослых к действию генотоксических
факторов среды (Neri et al, 2005)
Генетические повреждения, возникшие в детском
возрасте, связывают с развитием многих болезней,
включая рак, у взрослых людей (Bonassiet al, 2004).
Ежегодно в России
раком заболевают 3,5-5 тысяч детей,
на диспансерном онкологическом наблюдении
находятся около 30 тысяч детей
(http://www.newsru.com/russia)
Цель
Разработка экспериментального подхода
для выбора генотоксических соединений,
подлежащих учету и/или гигиенической
регламентации, среди присутствующих в
атмосферном воздухе промышленного
города
Доказательство
присутствия
канцерогенов
Нестабильность и
чувствительность
генома здоровых
жителей
Анализ
корреляций
и факторный
анализ
Состав
загрязнения
атмосферы
Анализ литературы о биологической
активности веществ, содержание которых
коррелирует с показателями генетической
нестабильности
Выбор потенциальных
канцерогенов для углубленного
изучения свойств и нормирования
Магнитогорск, Челябинская область
442 000 жителей
Магнитогорский металлургический комбинат (ММК)
3-й в России по объему выпуска продукции
• Частота врожденных пороков развития у детей
за 1980-2001 гг увеличилась с 0,28 до 2,29 на 1000
человек
• Частота новообразований за тот же период выросла с
0,22 до 0,63 на 1000 человек
• Средний душевой доход в 2005 г – ок 3 500 руб/мес
На проведение исследования получено разрешение родителей всех
детей, а также начальников горздравотдела и главного педиатра города
Культура
венозной крови
детей,
микроядерный
тест
Дрозофила,
доминантные
летальные мутации
в половых
клетках
Анализ
корреляций
и факторный
анализ
Суммарные
пробы снега с
крыш беседок
детских садов
2003-2006гг
9 баз данных, 549 публикаций
о составе, мутагенной и канцерогенной
активности веществ, присутствующих в
атмосферных выбросах
металлургической промышленности
Выбор веществ для углубленного
изучения свойств
С
20,00
СЗ
15,00
СВ
10,00
Правый
берег
Левый
берег
36
5,00
З
0,00
ЮЗ
В
ЮВ
2,6
3,7
Магнитогорск
Магнитогорск
Ю
КХП ММК
6,3
4,3
35
34
Стационарный пост
Росгидромет
Детский
сад
33
Расстояние от
детских садов до
коксохимического
производства (КХП)
Кратность превышения
Индукция доминантных летальных мутаций в половых
клетках Drosophila melanogaster суммарными пробами снега,
собранными в 2003-2006гг с крыш беседок на
территориях обследованных детских садов
5,0
4,0
д/с
д/с
№126 №18
3,0
2,0
*
**
*
д/с
№179
д/c
№122
д/с
№141
Поздние эмбриональные летали –
Генотоксические эффекты
**
*
1,0
д/c
№163
**
*
* *
*
*
*
*
*
**
0,0
2,6
3,7
4,3
4, 5
6,3
Расстояние от коксохимического производства ( км)
6,6
Связь частот доминантных летальных мутаций в половых
клетках Drosophila melanogaster
(кратность превышения над контролем)
со значениями индекса загрязнения атмосферы (ИЗА)
по данным Росгидромет
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
40
35
30
25
20
*
15
10
Левобережный район (ММК)
5
Правобережный район
Индекс загрязнения атмосферы0
2003
2004
2005
2006
Поздние эмбриональные летали
(мутагенность)
6 муниципальных детских садов из 2 районов города
(централизованное питание, единый режим дня)
1364 ребенка 5-7 лет, с рождения проживали в
данном районе и посещающие детский сад рядом с
домом. Из них по следующим критериям:
1. родители до рождения ребенка не работали на
коксохимическом производстве ММК;
2. группа здоровья 1 или 2;
3. нормальный уровень тревоги, определенный по
тесту Люшера;
4. дети в течение 2 месяцев до начала обследования
не болели, не получали лекарственной и других
видов терапии,
рентгенографии, флюорографии
и/или хирургических вмешательств.
выбрали 166 детей - группы по 20-30 человек обоего
пола в каждом детском саду
Нестабильность генома – термин,
используемый для описания совокупности
изменений, необходимых для трансформации
стабильного генома нормальной клетки
в нестабильный, характерный для опухоли
Smith LE, Nagar S, Kim GJ, Morgan WF.
Radiation-induced genomic instability:
radiation quality and dose response.
Health Phys. 2003 Jul;85(1):23-9.
Принцип учета микроядер в лимфоцитах крови человека
ФГА
П ов ре ж денн ы й г еном
Н ор ма
Блок расхождения
дочерних клеток
Ускоренное деление
Ускоренное деление
Ускоренная
пролиферация
Ингель Ф.И., 2006
Ядерность отражает
скорость
пролиферации
клеток
Апоптоз
Частота двуяде рных кле ток с
микроядрами
4,0
179
3,5
6,00
163
163
3,0
126
2,5
122
2,0
141+146
1,5
18+170
1,0
4,00
126
122
3,00
141
2,00
18
1,00
0,5
0,0
0
10
20
Ранг
0,00
30
0
10
Ранг
20
14
80
12
д/с 18
10
д/с 122
8
д/с 141
6
д/с 163
4
д/с 179
2
д/с 126
0
% делящихся клеток
16
90
70
60
179
163
50
126
40
122
141+146
30
18+170
20
0
5
10
15
20
Ранг
25
30
Пролифе ративный пул
3-ядерные клетки (% )
3-ядкрные клетки (%)
179
5,00
Апоптоз (%)
Двуядерных клеток с МЯ
(%)
Культура лимфоцитов крови
Спонтанные уровни нестабильности генома
детей из обследованных детских садов
30
35
0
10
Ранг20
30
Чувствительность генома детей к действию
стандартного мутагена
N-метил-N-нитро-N-нитрозогуанидина (МННГ)
in vitro (кратность превышения фона)
Инде кс ре пликации яде р
Частота 2-яде рных кле ток с
повре ж де ниями
14
12
10
1,30
163
1,20
126
126
1,10
122
1,00
141+146
0,90
18+170
122
8
141+146
6
18+170
4
163
0,80
0,70
2
0,60
0
0
10
Ранг
20
0,50
30
0
2,00
179
1,80
163
1,60
126
1,40
122
1,20
141+146
1,00
18+170
10
Ранг
20
30
Частота ускоре нно де лящихся кле ток
МННГ/Фон
Пролифе ративный пул
% делящихся клеток
(МННГ/Фон)
179
179
МННГ/Фон
Частота 2-ядерных клеток
(МННГ/Фон)
16
1,40
0,80
0,60
1,60
179
1,40
163
1,20
126
1,00
122
141+146
0,80
18+170
0,60
0,40
0,40
0,20
0,20
0,00
0,00
0
10
Ранг
20
30
0
10
Ранг
20
30
В пробах снега:
293 органических соединения,
ионы 33 химических элементов:
5 неметаллов (бор, бром, кремний, сера, мышьяк,),
и 30 металлов (в т.ч. железо, медь, калий, кальций, хром,
марганец, молибден, свинец, никель, кобальт, и пр.)
Нет различий между пробами
из разных районов по
составу загрязнений
Связь интегральных показателей нестабильности
генома детей с загрязнением проб снега
R=0,974, p=0,0048
Показатель
Делящиеся клетки c
повреждениями (%)
Пролиферативный пул
Спонтанный
уровень
Ускоренно делящиеся
клетки (%)
Индекс пролиферации
клеток
Индекс репликации
ядер
Апоптоз (%)
Митоз ( %)
Органическое
Ион
соединение
металла
2-метилМолибден
2-Циклопентен-1- , свинец
он
2-Метилфенол
2-Метилфенол
2-Метилфенол
Никель
2-Метилфенол
Никель
Медь
7HБенз[de]антрацен
-7-он
Дибенз[a,h]антрацен
Связь интегральных показателей
чувствительности генома детей
с загрязнением проб снега
R=0,974, p=0,0048
Показатель
Индекс
токсичности
Чувствительность генома к
действию
МННГ in vitro
Частота клеток с
Органическое
соединение
Метилфенантрен
(%)
5-гептилдигидро2(3H)фуранон
Апоптоз (%)
Аценафтен
повреждениями
Ион
металла
Генотоксическая (мутагенная) активность
Вещество
Человек
Млекопита
-ющие
Дрозофила
Метилфенантрен
Тест
Эймса
Исследования
in vitro
Прочие
объекты
+
+
+
Miyuki Sakai
et al., 1985
Staal
et al, 2007
Bauder
et al., 2005
+
2-Метил-2циклопентен1-он
You et al., 2010
+
7H-Бенз[de]
антрацен7-он
TaramuraEnya
et al., 2006
Свинец
–
–
+
+
Sun,
et al, 2002
Sun,
et al, 2002
Sun,
et al, 2002
Knecht,
Humpf, 2006
+
+
+
Celik,
Ogenler,
2005
Barale
et al., 1994
Pasha Shaik,
et al., 2006
+
2(3H) -Фуранон, 5-гептилдигидро-
Sun, Handel
2008
+
MéndezGómez
et al,
2008
Генотоксическая (мутагенная) активность
Вещество
Никель
Молибден
2Метилфенол
Дибенз[a,h]
антрацен
Аценафтен
Медь
Человек
Млекопитаю
щие
Дрозо
фила
Тест
Эймса
Исследования in vitro
+
+
+
Caicedo
et al, 2008
Kiseleva,
et al., 1989
Chakrabarti,
2005
+
+
Caicedo
et al, 2008
Titenko-Holland
et al. 1998
Прочие
объекты
+
–
+/ –
Boutwell, Bosch,
1959
NTP, 2008
Cheng,
Kligerman, 1984
+
–
+
Whong, 1994
Phillipson,
1989
Oh, Chung, 2006
+
+/ –
+
Izzotti
et al., 1996
Jian Yan
et al., 2004
Final ..
2003
+
–
+
+
Corona-Rivera
et al., 2007
Massaro,
2002
Massaro,
2002
Temenoyga
et al., 2001
Гигиеническая характеристика веществ, концентрации которых
коррелировали с интегральными цитогенетическими показателями
в культуре крови обследованных детей
Вещество
Норматив в
атмосферном
воздухе
Класс
опасности
Лимитирующий
показатель
вредности
Группа
канцероген
ности
(МАИР)
2-Метил-2-циклопентен-1-он
Метилфенантрен
3
2-Метилфенол
RFC
7H-Бенз[de]антрацен-7-он
ОБУВ
5-Гептилдигидро-2(3H)фуранон
ОБУВ
3
Аценафтен
ОБУВ
3
Дибенз[a,h]антрацен
ПДКсс, RFC
1
Рез
Медь
ПДКсс
2
Рез
2
Рез
2В
1
Рез
2А
3
Рез
Никель
Свинец
Молибден
ПДКсс, RFC
ПДКсс, RFC
ПДКсс
2А
Результаты апробации метода
продемонстрировали, что:
в
Магнитогорске,
- в состав загрязнения проб снега, собранных в
разных районах города, входят 293 органических
соединения и ионы 30 металлов;
для
углубленного
изучения
с
целью
регламентации по содержанию в атмосферном
воздухе Магнитогорска рекомендованы
2-метил-2-циклопентен-1-он и метилфенантрен
-
-
для уточнения имеющихся нормативов с учетом
генотоксической активности:
2-метилфенол , 5-гептилдигидро-2(3H)-фуранон,
7H-бенз[de]антрацен-7-он и аценафтен.
Благодарим
д.м.н., профессора,
заслуженного деятеля науки,
заведующего лабораторией гигиены
атмосферного воздуха
ФГБУ «НИИ ЭЧ и ГОС им А.Н.Сысина» МЗСР РФ
Мигмара Александровича Пинигина
и
д.м.н., Лидию Анатольевну Тепикину
за полезные обсуждения и консультации.
Спасибо
за внимание !
fainaingel@mail.ru
