1. Обезболивающие средства. Наркотические анальгетики. Классификация. Препараты. Вещества избирательно подавляющие болевую чувствительность, не угнетая других ее видов. Наркотические анальгетики Анальгетики, обезболивающее действие которых сочетается с влиянием на эмоции, сознание и способностью вызывать пристрастие в форме физической зависимости (наркоманию). Средства и классификация Препараты опия (Высохший на воздухе млечный сок незрелых головок снотворного мака. Содержит фенантреновые алкалоиды, обладающие обезболивающим действием, и изохинолиновые (папаверин), обладающие миотропным спазмолитическим, но не обезболивающим действием) Omnoponum Алкалоиды (фенантреновые) опия Morphini hydrochloridum Применяют чаще всего 1 % раствор в ампулах по 1 мл (п/к, в/м или в/в при болях) Codeinum Синтетические заменители морфина Promedolum (Trimeperidini hudrochloridum) Phentanylum 2. Механизм действия наркотических анальгетиков. Механизм анальгетического действия опиатов обусловлен способностью имитировать действие эндогенных опиоидов: эндорфинов, энкефалинов, динорфина (опиоидергические нейроны являются основными элементами антиноцицептивной системы мозга). Активация опиатных рецепторов (мю-, дельта- и/или каппа типов; мюопиатные рецепторы превалируют) локализованных в терминалях нейронов входа блокирует Са-каналы и, препятствуя поступлению Са2+ внутрь терминали, нарушает процесс высвобождения терминалью медиатора. Активация локализованных на дендритах опиатных рецепторов сопровождается усилением выхода K+ и гиперполяризацией дендрита, что также нарушает передачу ноцицептивных импульсов на уровне спинного и неспецифических структур головного мозга. Действуя на супрасегментарном уровне, опиаты не только нарушают суммацию импульсов в ЦНС, но и устраняют вегетативный (в частности гемодинамический) и эмоциональный компоненты ноцицептивной реакции. 3. Фармакологические эффекты морфина. В ЖКТ морфин всасывается лишь частично, а проходя через печень в значительной степени биотрансформируется. Поэтому морфина гидрохлорид предпочтительнее вводить под кожу. В малых и средних терапевтических дозах (5-10 мг взрослому), в которых он еще не изменяет сознания, морфин оказывает влияние на психику человека. Оказывает обезболивающее действие, подавляя боли почти любого (травматического, ишемического, спастического и воспалительного) происхождения (кроме фантомных). Он подавляет влечения, побуждения, чувство тоски и тревоги, вызывая эмоциональную успокоенность. Может появляться немотивированное чувство радости, "морфинная эйфория", которая служит основой влечения к повторному применению опиатов (действие связывается с растормаживанием ДА-ергических нейронов вентральной покрышки). Находясь под длительным воздействием морфина, нервные клетки мозга постепенно адаптируются к нему, что ведет к развитию привыкания и пристрастия в форме физической зависимости при систематическом применении. Отсутствие введения морфина при наличии зависимости проявляется абстинентным синдромом: тягостное настроение, злобность, агрессивность, истечение из носа, понос, боли в мышцах («ломота во всем теле»), сердечные аритмии, коллаптоидные реакции (снижается частота спайков ДА-ергических нейронов и увеличивается спайковая активность нейронов голубого пятна). Чем больше сродство опиата к мю-ОР (героин, морфин) и чем больше его t1/2, тем более выражено влечение к его повторному введению и скорость развития физической зависимости к опиату. В более высоких дозах (10-20 мг) морфин вызывает сон, который отличается от естественного чуткостью: даже слабые звуковые, тактильные, световые раздражители вызывают пробуждение (т.к. повышается возбудимость корковых отделов слухового, осязательного и зрительного анализатора). Морфин оказывает влияние и на другие структуры ЦНС: - растормаживает парасимпатические центры глазодвигательного нерва и вызывает сужение зрачка, - возбуждая центры блуждающих нервов, урежает ритм сердечных сокращений, - у 85 % людей подавляет рвотный центр; однако, у части лиц он возбуждает пусковую зону рвотного центра и вызывает рвоту, - в продолговатом мозге угнетает кашлевой центр, подавляет кашлевой рефлекс, - на дыхательный центр действует угнетающе и в терапевтических дозах уменьшает частоту и глубину дыхательных движений. В токсических дозах возникает периодическое дыхание Чейн-Стокса. В этих дозах действуя на спинной мозг усиливает спинномозговые рефлексы, например коленный. Своеобразное действие морфин оказывает на гладкие мышцы полых органов. Он угнетает перистальтику кишечника, одновременно повышая тонус его кольцевых мышц, вызывая спазм мышц пилорического сфинктера и баугиниевой заслонки, сфинктера Одди и мочевого пузыря, повышает тонус и сократительную способность мочеточников. В связи с этим замедляется продвижение содержимого по пищеварительному каналу (запирающее, обстипирующее действие), затрудняется поступление желчи в кишечник, задерживается мочеотделение. Эти эффекты обусловлены отчасти возбуждающим влиянием морфина на симпатические центры спинного мозга, отчасти влиянием на интрамуральные ганглии. При отравлении морфином применяют средства, конкурентно блокирующие опиатные рецепторы, например налоксон (Naloxoni hydrochloridum в виде 0,04 % раствора в ампулах по 1 мл). 4. Фармакология других наркотических анальгетиков. Омнопон - суммарный препарат алкалоидов опия. Содержит 50 % морфина и 35 % папаверина. По свойствам близок к морфину, но за счёт папаверина может снижать тонус гладких мышц полых органов. Кодеин по обезболивающей активности уступает морфину (в 5 раз), но может применяться в составе обезболивающих комбинированных средств. В терапевтических дозах он не угнетает дыхательного и рвотного центров, но в достаточной степени угнетает кашлевой центр. Поскольку пристрастие к кодеину развивается значительно медленнее, чем к морфину, его применяют в качестве противокашлевого средства. Промедол также менее активен, чем морфин, и действует менее продолжительно (до 4-х часов, морфин – до 6). Он слабо действует на дыхательный центр, что позволяет применять его для обезболивания родов. Промедол не повышает тонуса гладких мышц и не вызывает спазма сфинктеров, а напротив, обладает прямым спазмолитическим действием. Поэтому его предпочтительно перед другими опиатами назначают при спастических болях. Фентанил по обезболивающей активности превосходит морфин в 100 раз. Эффект наступает через 3-5 мин., но продолжается не более 30 мин. В связи с этим его применяют с целью купирования острого приступа боли, например, ишемической боли при стенокардии. Даже в терапевтических дозах он сильно угнетает дыхание и может вызвать паралич дыхательного центра. Находит применение большое количество и других синтетических заменителей морфина: пентазоцин, трамадол, бутарфонол и др. 5. Показания к назначению. Наркотические анальгетики являются эффективными средствами обезболивания при болях: травматических, ишемических и в меньшей степени спастических. Применяются для профилактики болевого шока. Также используются с целью облегчения душевных и физических страданий у тяжело больных и умирающих. Могут использоваться для потенцирования наркоза. Фентанил совместно с дроперидолом используется для нейролептанальгезии, при хирургических вмешательствах. 6. Ненаркотические анальгетики. Классификация. Препараты. Это вещества, обезболивающие действие которых сочетается с жаропонижающим и часто с противовоспалительным действием; они не влияют на эмоции и сознание, к ним не развивается пристрастие. Средства и классификация Производные анилина Paracetamolum Производные пиразолона Analginum (Metamizolum-natrium). Применяют в таблетках по 0,25, 0,5 (2-3 раза в день) и 50 % растворе в ампулах по 1 и 2 мл (в/м или в/в по 1-2 мл при гиперпирексии, болях) Butadionum (Phenylbutazonum) Салицилаты Acidum acetylsalicylicum Применяют в таблетках по 0,25 и 0,5 (3-4 раза в день) 7. Механизм действия ненаркотических анальгетиков. Механизм действия ненаркотических анальгетиков связан с угнетением синтеза простагландинов (ПГ). ПГ являются локальными регуляторами в разных органах. В частности, они ослабляют глицинергическое торможение нейронов спинного, продолговатого мозга и облегчают релейную функцию синапсов, проводящих болевые импульсы. В гипоталамической области участвуют в терморегуляции, угнетая функцию центра теплоотдачи и обеспечивая развитие лихорадки при инфекционных заболеваниях. В очагах воспаления ПГ участвуют в развития воспаления, особенно экссудации. Повышая возбудимость окончаний высокопороговых афферентов (ПГЕ2) или прямо возбуждая их (ПГИ2), обусловливают возникновение воспалительных болей. Ненаркотические анальгетики ингибируют циклооксигеназу (ЦОГ) - фермент, синтезирующий простагландины из арахидоновой кислоты, что обеспечивает угнетение проведения болевых импульсов на уровне спинного мозга, усиление теплоотдачи при лихорадке. 8. Фармакологические эффекты ненаркотических анальгетиков. Ненаркотические анальгетики, повышают порог болевой чувствительности, уменьшают перцептивный (чувственный) компонент боли, не влияя на другие (вегетативный, эмоциональный). Поэтому мало эффективны при болях травматического происхождения, послеоперационных, ишемической природы (при стенокардии, эндартериите). Резистентна к действию ненаркотических анальгетиков головная боль при мигрени. Продолжительность обезболивающего действия составляет от 2-3 (парацетамол) до 6-8 (бутадион) часов. Им присуще жаропонижающее действие, понижение повышенной температуры при инфекционных заболеваниях. Усиление теплоотдачи достигается вследствие расширения сосудов кожи, усилений потоотделения и дыхания. Ацетилсалициловая кислота и бутадион, в отличие от парацетамола, угнетают не только конститутивную ЦОГ-1 в ЦНС, но и ЦОГ-2, синтез которой индуцируется эндотоксинами, цитоксинами, факторами роста макрофагов, фибробластов и т.д. в очагах воспаления. Поэтому их обезболивающее действие имеет не только центральный, но и периферический компонент. Им присуще противовоспалительное действие. 9. Показания к назначению. 1. Головные боли и боли воспалительной природы: артралгии, обусловленные воспалением суставов, миалгии, невралгии (в том числе зубная боль). 2. Гиперпирексия (избыточное повышение температуры тела до 39° С и более). 3. При болях спастического происхождения (почечной и печеночной колике) ненаркотические анальгетики уменьшают болевой синдром лишь при совместном применении со спазмолитиками. 10. Побочные эффекты. Толерантность и лекарственная зависимость к ненаркотическим анальгетикам не развивается, но при длительном применении они могут вызывать ряд осложнений. Применение салицилатов и пиразолонов часто сопровождается диспепсическими нарушениями (тошнота, рвота). Салицилаты уменьшают щелочные резервы крови (компенсированный ацидоз), пиразолоны угнетают лейкопоэз, вызывая агранулоцитоз. Нарушая синтез ПГ в слизистой оболочке желудка, они могу вызвать ее изъязвление. При длительном приеме парацетамола возможно повреждение печени, почек. Салицилаты, уменьшая агрегацию тромбоцитов и понижая свертываемость крови, вызывают кровоточивость.