Департамент образования и науки города Москвы Государственное бюджетное профессиональное образовательное учреждение города Москвы Московский государственный образовательный комплекс Специальность 33.02.01 Фармация ПМ.02 "Изготовление лекарственных форм и проведение обязательных видов внутриаптечного контроля" МДК 02.02 "Контроль качества лекарственных средств" Курсовая работа На тему: «Качественный анализ органических лекарственных средств по функциональным группам (карбоксильная группа, сложноэфирная группа, первичная ароматическая аминогруппа)» Выполнил студент группы Ф-221/1д Темнохудова А.А. «____» ______________2022г. Оценка__________ Проверил: Горбатюк Т.В. «____» ______________2022г. Москва 2022 2 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ЛФ - Лекарственная форма ПАВ - Поверхностно-активные вещества ХГБ - Хлоргексидина биглюконат ППК - Паспорт письменного контроля НД - Нормативная документация ФСП - Фармакопейная статья предприятия ОФС - Общая фармакопейная статья ФС - Фармакопейная статья МЗ - Министерство Здравоохранения РФ - Российская Федерация ФЭК - Фотоэлектроколориметр НДО - Норма допустимых отклонений 3 ВВЕДЕНИЕ Соединения органической природы составляют подавляющую часть применяемых в медицинской практике лекарственных веществ (ЛВ). В отличие от анализа неорганических веществ, в котором используются свойства образующих их ионов, в основе анализа органических ЛВ лежат свойства функциональных групп. Функциональные группы (ФГ) – это реакционно-способный атом или группа атомов, связанные с углеводородным радикалом, обуславливающие химические свойства вещества, его фармакологическую активность, а также принадлежность к определенному классу органических соединений. Анализ лекарственных веществ по ФГ позволяет унифицировать методики реакций подлинности и количественного определения; дает возможность прогнозировать способы испытаний по их структуре. Поскольку лекарственные вещества являются, как правило, соединениями полифункциональной природы, то при испытании на подлинность обычно выполняют реакции на несколько функциональных групп, что позволяет надёжно идентифицировать исследуемое соединение. Наличие нескольких функциональных групп оказывает влияние на эффекты некоторых общих реакций и на свойства продуктов, образующихся в результате их протекания. Это придаёт избирательность подобным реакциям, даёт возможность обнаружить в смесях одним реактивом близкие по строению лекарственные вещества. Таким образом, проведение качественных реакций по функциональным группам является эффективным методом идентификации органических лекарственных веществ, который позволяет не только определить наличие определенной функциональной группы, но и различить лекарственные вещества между собой. Поэтому изучение качественных реакций по ФГ остается важной и актуальной темой для фармацевта. Цель работы - рассмотреть качественные реакции по карбоксильной, сложноэфирной и первичной ароматической функциональным аминогруппам. 4 Цель работы предполагает решение следующих задач: 1. Рассмотреть характеристику функциональных групп (карбоксильной, сложноэфирной и первичной ароматической); 2. Изучить методы качественного анализа органических лекарственных веществ по функциональным группам (карбоксильной, сложноэфирной и первичной ароматической). 5 1 КАЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ ОРГАНИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПО ФУНКЦИОНАЛЬНЫМ ГРУППАМ 1.1 Лекарственные вещества, содержащие карбоксильную группу 1.1.1 Описание ЛВ, содержащих карбоксильную группу Карбоксильная группа представляет собой p-р-сопряженную систему, возникающую в результате взаимодействия p-орбитали атома кислорода гидроксильной группы с p-орбиталью атома углерода карбонильной группы: Вследствие выраженного эффекта сопряжения, направленного в сторону атома кислорода карбонильной группы, происходит поляризация О Н связи. Этим объясняется подвижность атома водорода и, следовательно, кислотные свойства карбоновых кислот. Смещение электронной плотности на кислород карбонильной группы приводит к концентрации частичного положительного заряда на атоме углерода Благодаря такому распределению электронной плотности карбоновые кислоты вступают в реакции нуклеофильного замещения. Именно эти два типа реакций (кислотно-основного взаимодействия и нуклеофильного замещения) и используются в анализе лекарственных веществ из класса карбоновых кислот. Карбоксильную группу содержат: ЛВ из группы карбоновых кислот, их соли (калия ацетат, кальция лактат, натрия цитрат и гидроцитрат, кальция глюконат, кальция пангамат, кальция пантотенат); аминокислоты (кислота глютаминовая, аминалон, цистеин, ацетилцистеин, метионин, тетацин кальция), ароматические кислоты (кислота бензойная, салициловая, их натриевые соли, кислота ацетилсалициловая); производные 6 о-аминобензойной и о- аминофенилуксусной кислоты (кислота мефенамовая и ее натриевая соль, ортофен); производные п-аминосалициловой кислоты (ПАС натрия, бепаск), фталазол, фуросемид, леводопа, метилдопа, трийодтиронин, кислота иопаноевая, фепромарон, кислота никотиновая. На основе свойств карбоксильной группы в анализе ЛВ используют следующие реакции: комплексообразование с солями тяжелых металлов; этерификации (за счет способности гидроксильной группы замещаться на остаток спирта); декарбоксилирование; для солей – выделение кислотной формы с характерной Тплавления. 7 1.1.2 Качественный анализ органических лекарственных средств по карбоксильной группе 2. Взаимодействие с ионами железа (III) или меди (II) с образованием окрашенных простых или комплексных солей. Карбоновые кислоты образуют соли и комплексные соли с ионами тяжелых металлов в виде различно окрашенных растворов или осадков. В качестве реагентов принято использовать серебра нитрат, железа (III) хлорид, кобальта (II) нитрат или хлорид, меди (II) сульфат, свинца (II) ацетат. Реакцией с железа (III) хлоридом идентифицируют кислоту бензойную и натрия бензоат, ацетаты, глюконаты Методика проведения реакции на ацетаты: К 2 мл нейтрального раствора ацетата (20 – 60 мг ацетат-иона) прибавляют 0,2 мл железа(III) хлорида раствора 3 %; появляется красно-бурое окрашивание, исчезающее при прибавлении разведенных минеральных кислот. Методика проведения реакции на бензоаты: К 2 мл нейтрального раствора бензоата (10 – 20 мг бензоат-иона) прибавляют 0,2 мл железа(III) хлорида раствора 3 %; образуется розоватожелтый осадок, растворимый в эфире. Методика проведения реакции на кальция глюконат: 1 г субстанции растворяют в 50 мл воды, прибавляют 0,3 мл 3 % раствора железа(III) хлорида; должно появиться светло-зеленое окрашивание. 8 кальция глюконат светло-зеленое окрашивание Если карбоксильная группа и фенольный гидроксил располагаются рядом, то обе группы могут принять участие в образовании связей с катионом железа(III). Так взаимодействует с раствором железа хлорида(III) салициловая кислота. Методика проведения реакции на салицилаты: К 2 мл нейтрального раствора салицилата (2 – 10 мг салицилат-иона) прибавляют 2 капли железа(III) хлорида раствора 3 %; появляется синефиолетовое или красно-фиолетовое окрашивание, которое сохраняется при прибавлении небольшого количества уксусной кислоты разведенной 30 %, но исчезает при прибавлении хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 %. При этом образуется белый кристаллический осадок. 3. Реакция этерификации Карбоновые кислоты (или их соли) взаимодействуют со спиртами, образуя сложные эфиры. Как правило, образующиеся эфиры доказывают по специфическому запаху. Около 0,02 г лекарственного вещества (калия ацетата, кислоты бензойной, кислоты ацетилсалициловой, кислоты никотиновой) помещают в сухую пробирку, прибавляют 2 капли 95% спирта, 5 капель концентрированной серной кислоты и смесь осторожно нагревают; ощущается запах сложных эфиров. 2CH3COOК + C2H5OH ацетат калия H2SO4к CH3COOC2H5 + K2SO4 + CH3COOH + H2O фруктовый запах этилацетат 9 Реакция декарбоксилирования (для кислот салициловой и никотиновой) 4. При нагревании этих кислот в присутствии натрия карбоната или натрия цитрата выделяется углекислый газ (декарбоксилирование), продукты декарбоксилирования обнаруживают по запаху. Методика проведения реакции на кислоту салициловую. 1,0 г субстанции нагревают с 2 мл серной кислоты концентрированной и выделяющийся газ пропускают через раствор кальция гидроксида; должно появиться помутнение раствора. COOH +СО2 toC OH OH кислота салициловая фенол запах Методика проведения реакции на кислоту никотиновую. Навеску препарата нагревают с натрия гидрокарбонатом кристаллическим. Образуется пиридин, который легко обнаружить по запаху. COOH Na2CO3 +СО2 toC N N кислота никотиновая 5. пиридин запах Реакция выделения кислот Рекомендуется ароматическими ГФ для кислотами. хлористоводородная, азотная) идентификации Сильные солей, минеральные вытесняют более образованных кислоты слабые из их (серная, солей. Образующиеся осадки кислот отделяют и идентифицируют по температуре плавления (натрия бензоат, салицилат). COONa COOH + HNO3 бензоат натрия + NaNO3 10 бензойная кислота Лекарственные вещества, содержащие сложноэфирную группу 1.2 1.2.1 Описание ЛВ, содержащих сложноэфирную группу R C O R O Сложноэфирная группа включает остаток кислоты и спирта (или фенола). Её содержат: производные салициловой кислоты (фенилсалицилат, кислота ацетилсалициловая), п-аминобензойной кислоты (анестезин, новокаин, дикаин), стероидных гормонов (дезоксикортикостерона ацетат, кортизона ацетат, эстрадиола дипропионат), производные тропана (атропина сульфат, гоматропина гидробромид, тропацин, тропафен, кокаина гидрохлорид), хинуклидина (ацеклидин, оксилидин), нитроглицерин На основе химических свойств этой ФГ в анализе ЛВ её содержащих используются следующие реакции: гидролитического разложения; O O R HCl R C C O + HO R1 O R C ONa гидроксамовая реакция O NaOH R1 R C O FeCl3 O NH2OH C O HO R1 R1 NaOH R + OH + NHOH гидроксамовая кислота 11 HO R1 HCl R C Fe NH O гидроксамат железа - 3 1.2.2 Качественный анализ органических лекарственных средств по сложноэфирной группе 1. Гидролитическое разложение в присутствии кислоты или щёлочи. Образующиеся продукты гидролиза идентифицируют известными реакциями (или другими способами). Методика проведения реакции на салицилаты. К 20 мг субстанции прибавляют 3-4 капли серной кислоты концентрированной и 1-2 капли воды. Затем добавляют 1-2 капли формалина. Появляется розовое окрашивание. O OH O C COOH НОН + OH OH кислота салициловая фенилсалицилат фенол запах Методика проведения реакции на бензокаин: 0,01 г бензокаина нагревают с 5 мл раствора натрия гидроксида 2-3 минуты, прибавляют 0,1 н раствор йода до желтого окрашивания. Через 2-3 минуты ощущается запах йодоформа. бензокаин Реакция щелочного гидролиза используется ГФ как предварительная обработка и лекарственного в анализе вещества ацетилсалициловой с раствором кислоты. натрия При гидроксида кипячении происходит гидролитическое разложение сложноэфирной группы. Методика проведения реакции на кислоту ацетилсалициловую. 12 0,5 г субстанции кипятят в течение 3 мин с 5 мл раствора натрия гидроксида, охлаждают, нейтрализуют серной кислотой разведенной 16%; образуется белый кристаллический осадок. К осадку прибавляют 0,1 мл раствора железа(III) хлорида; должно появиться фиолетовое окрашивание. COONa COOH 2 NaOH + СH3COONa O O C OH CH3 кислота ацетилсалициловая салицилат натрия ацетат натрия Салицилат натрия идентифицируют после подкисления по образованию белого кристаллического осадка салициловой кислоты. COONa 2 COOH + H2SO4 2 + Na2SO4 OH OH кислота салициловая салицилат натрия 2. Гидроксамовая реакция Основана на взаимодействии сложных эфиров с гидроксиламином в щелочной среде с образованием гидроксамовых кислот и спиртов. Гидроксамовые кислоты с ионами меди или железа в кислой среде образуют окрашенные комплексные соли – гидроксаматы. Гидроксаматы железа – красное или вишнево-красное окрашивание, гидроксаматы меди – зеленый осадок. Щелочная среда и избыток гидроксиламина способствуют быстрому и полному протеканию реакции, даже при комнатной температуре. Если реакция гидроксиламинолиза протекает медленно, особенно в случае пространственно затрудненных эфиров, то допускается кратковременное нагревание. 13 В кислой среде натрия гидроксамат превращается в гидроксамовую кислоту: При последующем добавлении избытка соли железа(ІІІ) образуется гидроксамат железа, окрашенный в красновато-коричневый, вишнево-красный или красно-фиолетовый цвет в зависимости от pH среды: Гидроксаматный комплекс железа(III) характеризуется высокой устойчивостью, даже в сильнокислой среде при рН 1–3. Гидроксамовую реакцию можно использовать для обнаружения сложноэфирной группы в таких лекарственных веществах, как атропина сульфат, кортизона ацетат, тестостерона пропионат, бензокаин, прокаина гидрохлорид, метилсалицилат,ацетилсалициловая кислота и др. Сложные эфиры н-аминобензойной кислоты тоже вступают в гидроксамовую реакцию. Методика проведения реакции на сложноэфирную группу. 0,01 г бензокаина растворяют в 5 мл воды, прибавляют 0,5 мл 1 М раствора гидроксиламина гидрохлорида, 0,5 мл 30 % раствора натрия гидроксида и нагревают. После охлаждения к раствору прибавляют 2 мл кислоты хлористоводородной разведенной, 0,5 мл раствора железа (III) хлорида, появляется красно-бурое окрашивание: 14 бензокаин Метилсалицилат образует гидроксаматный комплекс, окрашенный в интенсивный красно-фиолетовый цвет . метилсалицилат Реакция является фармакопейной для ацеклидина, оксилидина, кортизона ацетата. 15 16 1.3 Лекарственные вещества, содержащие первичную ароматическую аминогруппу 1.3.1 Описание ЛВ, содержащих первичную ароматическую аминогруппу Первичная ароматическая аминогруппа (ПАА) – это группа – NH2, связанная с ароматическим радикалом. Её содержат производные п-аминобензойной кислоты (анестезин, новокаин, новокаинамид), этакридина лактат, сульфаниламиды (стрептоцид, сульфацил-натрий, норсульфазол и др.), производные п-аминосалициловой кислоты (натрия п-аминосалицилат). Ряд лекарственных веществ образуют соединения гидролитическом разложении, это бепаск, производные с ПАА при п-аминофенола (фенацетин, парацетамол), бензодиазепина (нозепам, феназепам, нитразепам). Электронная пара азота первичной аминогруппы находится в сопряжении с π-электронами ароматической системы, что приводит к перераспределению электронной плотности и активизации ароматического кольца в о- и пположениях. Смещение электронной плотности с атома азота приводит к снижению его основности: как правило, ЛВ из группы первичных ароматических аминов являются слабыми основаниями. На основе свойств ПАА и связанного с ней ароматического радикала в анализе используют следующие реакции: реакция диазотирования с последующим азосочетанием; окисления; конденсации; 17 1.3.2 Качественный анализ органических лекарственных средств по первичной ароматической аминогруппе 2. Реакция диазотирования с последующим азосочетанием (реакция образования азокрасителя) В основе реакции лежит взаимодействие соединений, содержащих незамещённую ПАА, с нитритом натрия в кислой среде. В результате образуются бесцветные или слабо-жёлтого цвета соли диазония. Методика проведения реакции на сульфаниламиды. Около 50 мг лекарственного средства растворяют в 1 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 %, нагревают при необходимости, охлаждают во льду, прибавляют 2 мл натрия нитрита раствора 1 %; полученный раствор прибавляют к 1 мл щелочного раствора β-нафтола, содержащего 0,5 г натрия ацетата; образуется осадок от желто-оранжевого до оранжево-красного цвета. NH2 + N N + NaNO2 + 2HCl SO2NH 2 стрептоцид Cl - + NaCl + 2H2O SO2NH 2 соль диазония Исключение составляет этакридина лактат, в результате диазотирования которого по аминогруппе образуется диазосоединение, имеющее вишнёвокрасную окраску 18 NH2 . OC2H5 OH . H3C COOH + NaNO2 + 2HCl HC N H2N этакридина лактат NH2 OH OC2H5 Cl N + - + H3C COOH + NaCl + 2H2O CH N N Ацильные производные диазотирования после ароматических предварительного аминов дают гидролитического реакцию разложения (парацетамол, фенацетин, тримекаин, фталазол, нозепам и др.). Полученные диазосоединения сочетают с фенолами или ароматическими аминами: β-нафтолом (нозепам, тримекаин, новокаин, сульфаниламидные препараты), резорцином (феназепам), N-(1-нафтил)-этилендиамином (нитразепам). N + R N Cl- HN CH2 CH2 NH2 NH OH бета-нафтил-фениламин - + H+ OH H бета-нафтол N N R R N N-(1-нафтил)-этилендиамин HN CH2 CH2 NH2 N OH NH N N R азокраситель азокраситель Азосочетание с фенолами и нафтолами наиболее благоприятно проходит в слабощелочной среде, а с аминами в слабокислой. При этом образуются азокрасители вишнёво- или красно-оранжевого цвета. 19 Реакция диазотирования с последующим азосочетанием включена в раздел «Общие реакции на подлинность» ГФ ХI и широко используется во внутриаптечном контроле. Реакции окисления 3. Лекарственные вещества, содержащие ПАА, легко окисляются даже кислородом воздуха с образованием окрашенных продуктов. Появление окраски может быть обусловлено не только продуктами окисления, но и веществами, образующимися в результате последующей их конденсацией с избытком амина. Методика проведения реакции: К субстанции прибавляют кислоту хлористоводородную, нагревают до кипения, прибавляют воду и охлаждают; не должен образовываться осадок. Прибавляют раствор калия дихромата; появляется фиолетовое окрашивание, не переходящее в красное. OH OH O OH HCl, toC K2Cr2O7 -CH3COOH H+ C парацетамол CH3 -H2O NH NH2 п-аминофенол O NH2 O HN N хинонимин NH2 индоаминовый краситель вишнево-красное окрашивание Эта реакция является официальной для фенацетина и парацетамола. В случае парацетамола появляется фиолетовое окрашивание, фенацетина – фиолетовое, переходящее в вишнёво-красное. Реакции окисления рекомендуются ГФ при идентификации анестезина и новокаина. Методика проведения реакции окисления анестезина: 0,01 г бензокаина растворяют в 1 мл раствора натрия гидроксида разведенного. К полученному раствору прибавляют 6-8 капель 5 % хлорамина и 6 капель 1 % раствора фенола. При нагревании на кипящей водяной бане 20 появляется окрашивание (синее, сине-зеленое, желто-зеленое, желтое, желтооранжевое) Методика проведения реакции окисления новокаина: 1 мл 0,25 % раствора новокаина прибавляют 3 капли кислоты сер-ной разведенной и 1 мл 0,1 M раствора калия перманганата, фиолетовая окраска раствора калия перманганата моментально исчезает. 4. Реакция конденсации с альдегидами При взаимодействии в кислой среде с ароматическими альдегидами (п- диметиламинобензальдегид, ванилин и др.) первичные ароматические амины образуют окрашенные в жёлтый или оранжевый цвет основания Шиффа. Методика проведения реакции: К 1 мл 0,25 % раствора новокаина прибавляют 0,5 мл 1 М раствора пдиметиламинбензальдегида и 2-3 капли кислоты серной концентрированной. Появляется желто-оранжевое окрашивание. CH3 N NH2 O + N CH3 CH3 C H CH N CH3 п-диметиламинобензальдегид SO2NH 2 стрептоцид 21 SO2NH 2 основание Шиффа 2 АНАЛИЗ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ВНУТРИАПТЕЧНОГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ ПО ФУНКЦИОНАЛЬНЫМ ГРУППАМ ПРОПИСЬ 1. Rp.: Solutionis Zinci sulfatis 0,5 % - 10,0 мл Novocaini 0,2 Resorcini 0,05 1. Органолептический контроль: На анализ поступила бесцветная, прозрачная жидкость, с характерным запахом, механические включения отсутствуют. Удовлетворительно. 2. Физический контроль 𝑉ф = 9,8 мл 𝑉т = 10 мл НДО: ± 10%. 10 мл – 100% Х мл – 10% Х = ± 1 мл [9 мл – 11 мл] Удовлетворительно. 3. Определение подлинности: Новокаин и резорцин. К 0,3 мл лекарственной формы прибавляем по 0,2 мл кислоты хлороводородной разведённой и 0,1 моль/л раствора натрия нитрита, перемешиваем. 22 Наблюдаем оранжевое окрашивание. Цинка сульфат. К 0,1 мл лекарственной формы прибавляем 0,1 мл раствора калия гексацианоферрата (II). Выпадает белый студенистый осадок. К 0,1 м л лекарственной формы прибавляем 0,1 мл раствора бария хлорида. Выпадает белый осадок. 4. Количественное определение: Цинка сульфат. Комлексонометрия. Метод основан на образовании устойчивого комплекса трилона Б с ионами Zn2+ . Титрант – Трилон Б. Индикатор – Кислотный хром тёмно-синий. Условия: в присутствии аммиачного буферного раствора. К 1 мл лекарственной формы прибавляем 3 мл воды, 3-4 мл аммиачнобуферного раствора и 0,05 г индикаторной смеси кислотного хром тёмно-синего. Титруем 0,02 моль/л раствором трилона Б до синего окрашивания. 23 𝑚т = 0,05 г. НДО: ± 15%. 0, 05 г – 100% Х мл – 15% Х = ± 0,0075 г. [0,0425 г – 0,0575 г] Т = 0,005752 𝑉𝑚𝑖𝑛 = 𝑚∗𝑎 0,0425 ∗ 1 = = 0, 74 мл. 𝐾∗𝑇∗𝑃 1 ∗ 0,005752 ∗ 10 𝑉𝑚𝑎𝑥 = 𝑚∗𝑎 0,0575 ∗ 1 = = 0, 99 мл. 𝐾∗𝑇∗𝑃 1 ∗ 0,005752 ∗ 10 V = 0,9 мл. 𝑉∗𝐾∗𝑇∗𝑃 0,9 ∗ 1 ∗ 0,005752 ∗ 10 = = 0, 0518г. 𝑎 1 Удовлетворительно. 𝑚= Новокаин. Нитритометрия. Натрия нитрит в солянокислой среде образует с новокаином соль диазония. Титрант - натрия нитрит. Индикатор - нейтральный красный или тропеолин 00 в смеси с метиленовым синим. Условия: солянокислая среда. 24 К 1 мл лекарственной формы прибавляем 4 мл воды, 1 мл кислоты хлороводородной разведённой, 0,2 г порошка калия бромида, смесь индикаторов (0,2 мл тропеолина 00 и 0,1 мл метиленового синего) и титруем 0,1 моль/л раствором натрия нитрита до синего окрашивания. 1 мл 0,1 моль/л раствора натрия нитрита соответствует 0,02728 г новокаина. Титруем до синего окрашивания. 𝑚т = 0,2 г. НДО: ± 10%. 0, 2 г – 100% Х мл – 10% Х = ± 0, 02 г. [0, 18 г – 0, 22 г] 𝑉𝑚𝑖𝑛 = 𝑚∗𝑎 0, 18 ∗ 1 = = 0, 66 мл. 𝐾∗𝑇∗𝑃 1 ∗ 0,02728 ∗ 10 𝑉𝑚𝑎𝑥 = 𝑚∗𝑎 0, 22 ∗ 1 = = 0, 81 мл. 𝐾∗𝑇∗𝑃 1 ∗ 0,02728 ∗ 10 V = 0,7 мл. 𝑚= 𝑉∗𝐾∗𝑇∗𝑃 0,7 ∗ 1 ∗ 0, 02728 ∗ 10 = = 0, 19г. 𝑎 1 Удовлетворительно. 25 Резорцин. Метод броматометрии (обратная). Основан на реакции восстановления бромат-иона. Титрант – натрия тиосульфат. Индикатор – крахмал. Условия: слабокислая среда. К 0,5 мл лекарственной формы прибавляем 5 мл 0,1 моль/л раствора калия бромата и 0,25 г калия бромида, подкисляем 1 мл кислоты хлороводородной разведённой и оставляем на 10 мин. После этого к смеси прибавляем 10 мл 10% раствора калия йодида, взбалтываем, оставляем на 5 мин, и выделившийся йод титруем 0,1моль/л раствором натрия тиосульфата (индикатор крахмал) до обесцвечивания. 1 мл 0,1 моль/л раствора калия бромата соответствует 0,00183 г резорцина. 𝑚т = 0,05г. НДО: ± 15%. 0, 05 г – 100% Х мл – 15% Х = ± 0,0075 г. [0,0425 г – 0,0575 г] 𝑉𝑚𝑖𝑛 = 𝑚∗𝑎 0,0425 ∗ 0,5 = = 1,16 мл. 𝐾∗𝑇∗𝑃 1 ∗ 0,00183 ∗ 10 26 𝑉𝑚𝑎𝑥 = 𝑚∗𝑎 0,0575 ∗ 0,5 = = 1,57 мл. 𝐾∗𝑇∗𝑃 1 ∗ 0,00183 ∗ 10 V = 1,5 мл. 𝑚= 𝑉∗𝐾∗𝑇∗𝑃 1,5 ∗ 1 ∗ 0,00183 ∗ 10 = = 0, 055г. 𝑎 0,5 Удовлетворительно. Вывод: ЛФ приготовлена удовлетворительно. Виды внутриаптечного контроля: Обязательные: 1) Письменный 2) Органолептический 3) Контроль при отпуске Выборочные: 1) Физический 2) Химический 3) Опросный Контроль при отпуске: 1) соответствие доз возрасту больного 2) соответствие упаковки ЛС физико-химическим свойствам 3) соответствие реквизитов: фамилии больного на квитанции, этикетке и рецепте или его копии, номера на рецепте и его копии 4) соответствие оформления ЛС действующим требованиям (этикетка – наружное, номер анализа, дата и срок хранения, предупредительные надписи - "Хранить в защищенном от света месте") 27 Пропись 2: Rp. Sol. Sulfacyli Natrii 30% - 10ml D.S. По 3 капли в правый глаз. 1. Органолептический контроль: На анализ поступила бесцветная, прозрачная жидкость, без запаха, механические включения отсутствуют. Удовлетворительно 2. Физический контроль 𝑉ф = 9, 8 мл 𝑉т = 10 мл НДО: ± 10%. 10 мл – 100% Х мл – 10% Х = ± 1 мл [9 мл – 11 мл] Удовлетворительно. 3. Определение подлинности: 1) Реакция на первичные амины: К 2-3 каплям раствора прибавляем 5-6 капель разведенной соляной кислоты и 2-3 капли 0,1 моль/л раствора натрия нитрита. 1 каплю полученной соли диазония прибавляем к 1 мл щелочного раствора β – нафтола. Появляется вишнёво – красное окрашивание. 28 2) Реакция с сульфатом меди 0,1 г препарата растворяют в 3 мл воды и прибавляют 1 мл раствора сульфата меди; образуется осадок голубовато-зеленоватого цвета, который не изменяется при стоянии (отличие от других сульфамидных препаратов). 3) На катион натрия: Графитовую палочку смачиваем в исследуемом растворе и вносим в бесцветное пламя горелки. Наблюдается окрашивание пламени в жёлтый цвет.[8] 4) На тиосульфат – ион: К 2-3 каплям раствора добавляем по каплям (3-4 капли) 0,02 моль/л раствора йода. Раствор йода обесцвечивается. 4. Количественное определение: Нитритометрия. Этот метод рекомендован НД для количественного определения сульфаниламидов, являющихся первичными 29 ароматическими аминами. Определение основано на способности первичных ароматических аминов образовывать в кислой среде диазосоединения. [2][4] Титрант - нитрит натрия. Индикатор - внутренний индикатор (тропеолин 00, нейтральный красный, смесь тропеолина 00 с метиленовым синим); Условия: титруют в присутствии бромида-калия при 18-200С или при 0100С. Бромид калия катализирует процесс диазотирования, а охлаждение реакционной смеси позволяет избежать потерь азотистой кислоты и предотвратить разложение соли диазония. В мерную колбу на 50 мл, помещаем 1 мл исследуемого раствора, доводим водой до метки, перемешиваем. 10 мл этого разведения помещаем в коническую колбу, добавляем 1мл разведенной соляной кислоты, 0,2 калия бромида, 2 капли смешанного индикатора. Титруем раствором нитрита натрия до перехода красно – фиолетового окрашивания в голубое. T = 0, 02542 г/мл. 𝑚т = 3 г. НДО: ± 4%. 3 г – 100% Х мл – 4% Х = ± 0,12 г. [2, 88 г – 3, 12 г] 𝑉𝑚𝑖𝑛 = 𝑚 ∗ 𝑎1 ∗ 𝑎2 2,88 ∗ 1 ∗ 10 = = 2,26 мл. 𝐾 ∗ 𝑇 ∗ 𝑃 ∗ 𝑉мк 1 ∗ 0, 02542 ∗ 10 ∗ 50 30 𝑉𝑚𝑎𝑥 = 𝑚 ∗ 𝑎1 ∗ 𝑎2 3,12 ∗ 1 ∗ 10 = = 2,45 мл. 𝐾 ∗ 𝑇 ∗ 𝑃 ∗ 𝑉мк 1 ∗ 0, 02542 ∗ 10 ∗ 50 V = 2,3 мл. 𝑚= 𝑉 ∗ 𝐾 ∗ 𝑇 ∗ 𝑃 ∗ 𝑉мк 2,3 ∗ 1 ∗ 0, 02542 ∗ 10 ∗ 50 = = 2,92 г. 𝑎1 ∗ 𝑎2 1 ∗ 10 Вывод: ЛФ приготовлена удовлетворительно. Виды внутриаптечного контроля: Обязательные: 1) Письменный 2) Органолептический 3) Контроль при отпуске 4) Химический 5) Физический Выборочные: 1) Опросный Контроль при отпуске: 1) соответствие доз возрасту больного 2) соответствие упаковки ЛС физико-химическим свойствам 3) соответствие реквизитов: фамилии больного на квитанции, этикетке и рецепте или его копии, номера на рецепте и его копии 4) соответствие оформления ЛС действующим требованиям (этикетка – глазные капли (розовая), номер анализа, дата и срок хранения, предупредительные надписи - "Хранить в прохладном и защищенном от света месте") 31 Пропись 3. Rp.: Acidi acetylsalicylici 0,3 Coffeini natrii bezoatis 0,1 Da tales doses №10 Signa: по 1 порошку 2 раза в день 1. Органолептический контроль: Однородный белый порошок, без запаха, слабого кисло-горького вкуса. Удовлетворительно 2. Физический контроль 𝑀общ = 4,0 𝑝теор = 0,4 𝑝практ = 0,4 НДО: ± 5%. 0,4 – 100% Х мл – 5% Х = ± 0,02 [0,38 – 0,42] Удовлетворительно. 3. Определение подлинности: 1) Кислота ацетилсалициловая. К 0,02-0,03 г порошка прибавляют 0,2 мл реактива Марки и слегка нагревают, образуется ауриновый краситель (красное окрашивание). 32 2) Кофеин в кофеине - бензоате натрия. В фарфоровую чашку помещают 0,01-0,02 г порошка, прибавляют 0,5 мл кислоты хлористоводородной разведѐнной, 0,5 мл раствора водорода пероксида или раствора хлорамина и выпаривают на водяной бане досуха. Остаток охлаждают и смачивают 0,1 мл раствора аммиака; появляется пурпурно-красное окрашивание. 3) Бензоат-ион. 0,05 г порошка растворяют в 1 мл воды и прибавляют 0,2 мл раствора железа (III) хлорида образуется осадок буровато-розоватого цвета. 5. Количественное определение: Кофеин бензоат натрия. 33 Метод ацидиметрии по натрия бензоату. 0,1 г навески растворяют в 5 мл воды, прибавляют 5-6 мл диэтилового эфира, 0,2 мл раствора метилового оранжевого и 0,1 мл метиленового синего и титруют 0,1 моль/л раствором кислоты хлористоводородной до перехода зелѐного окрашивания в лиловое. 1 мл 0,1 моль/л раствора кислоты хлористоводородной соответствует 0,01441г натрия бензоата. 𝑉𝑚𝑖𝑛 = 𝑚∗𝑎 0, 18 ∗ 0,1 = = 0, 66 мл. 𝐾∗𝑇∗𝑃 1 ∗ 0,02728 ∗ 10 𝑉𝑚𝑎𝑥 = 𝑚∗𝑎 0, 22 ∗ 0,1 = = 0, 81 мл. 𝐾∗𝑇∗𝑃 1 ∗ 0,02728 ∗ 10 V = 0,7 мл. 𝑚= 𝑉∗𝐾∗𝑇∗𝑃 0,7 ∗ 1 ∗ 0, 02728 ∗ 10 = = 0, 19г. 𝑎 1 Кислота ацетилсалициловая. Метод алкалиметрии. 0,1 г навески порошка растворяют в 5 мл этанола (можно изопропанола), нейтрализованного по фенолфталеину, и титруют 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида до розового окрашивания (индикатор фенолфталеин). 1 мл 0,1 моль/л раствора натрия гидроксида соответствует 0,01802 г 𝑉𝑚𝑖𝑛 = 𝑚∗𝑎 0, 18 ∗ 0,1 = = 0, 66 мл. 𝐾∗𝑇∗𝑃 1 ∗ 0,02728 ∗ 10 34 𝑉𝑚𝑎𝑥 = 𝑚∗𝑎 0, 22 ∗ 0,1 = = 0, 81 мл. 𝐾∗𝑇∗𝑃 1 ∗ 0,02728 ∗ 10 V = 0,7 мл. 𝑚= 𝑉∗𝐾∗𝑇∗𝑃 0,7 ∗ 1 ∗ 0, 02728 ∗ 10 = = 0, 19г. 𝑎 1 Удовлетворительно. 35 Вывод: ЛФ приготовлена удовлетворительно. Виды внутриаптечного контроля: Обязательные: 4) Письменный 5) Органолептический 6) Контроль при отпуске Выборочные: 4) Физический 5) Химический 6) Опросный Контроль при отпуске: 5) соответствие доз возрасту больного 6) соответствие упаковки ЛС физико-химическим свойствам 7) соответствие реквизитов: фамилии больного на квитанции, этикетке и рецепте или его копии, номера на рецепте и его копии 8) соответствие оформления ЛС действующим требованиям (этикетка – наружное, номер анализа, дата и срок хранения, предупредительные надписи - "Хранить в защищенном от света месте") 36 Rp.: Solutionis Laevomicethini 0,25% - 10 ml Natrii Chloridi 0,09 1. Органолептический контроль: На анализ поступила бесцветная, прозрачная жидкость, без запаха, механические включения отсутствуют. Удовлетворительно 𝑉ф = 9,5 мл 𝑉т = 10 мл НДО: ± 10%. 10 мл – 100% Х мл – 10% Х = ± 1 мл [9 мл – 11 мл] Удовлетворительно. 2. Определение подлинности: Левомицетин: а) К 0,5 мл раствора прибавляли 1-2 мл кислоты серной разведенной, 0,03 г цинковой пыли и нагревали на водяной бане 2-3 минуты. После охлаждения раствор фильтровали. К фильтрату добавляли 2-3 капли 0,1 М раствора натрия нитрита и 0,3-0,5 мл полученной смеси вливали в 1-2 мл 1% раствора в-нафтола приготовленного на 10% растворе натрия гидроксида. Появлялось красно-розовое окрашивание. [10] 37 б) К 0,5 мл раствора прибавляют 5 капель 10% раствора натрия гидроксида; при нагревании появляется окрашивание. Натрия хлорид: а) Графитовую палочку смачивают анализируемым раствором и вносят в бесцветное пламя. Пламя окрашивается в желтый цвет. б) К 2 мл раствора прибавляют по 3 капли воды, разведенной кислоты азотной и серебра нитрата - образуется белый творожистый осадок. NaCl +AgNO3 = AgCl +NaNO3 3. Количественное определение: Нитритометрия. Титрант – нитрит натрия. Индикатор - тропеолин 00 и метиленовый синий. Условия: слабокислая среда. Левомицетин. а) 2 мл раствора помещают в пробирку, прибавляют 1 мл разведенной кислоты хлороводородной, 0,05 г цинковой пыли, затем добавляют еще 1 мл разведенной кислоты хлороводородной, смывая со стенок пробирки остатки цинковой пыли, и оставляют на 5 мин. Далее жидкость фильтруют через небольшой ватный тампон. Пробирку и воронку с ватным тампоном промывают 3-4 раза водой порциями по 1,5 мл, присоединяя их к основному фильтрату. К фильтрату добавляют 0,05 г калия бромида, 2 капли раствора тропеолина 00 и 1 каплю раствора метиленового синего, титруют 0,02 М раствором натрия нитрита, добавляя его вначале по 3 капли через 1 мин, а в конце титрования (за 0,02 мл до эквивалентного количества) - по 1 капле через 1 минуту до перехода краснофиолетовой окраски в голубую. [10] 1 мл раствора 0,02 М натрия нитрита соответствует 0,0064626 г левомицетина. 38 𝑚т = 0, 025 г. ДНО: ± 15%. 0,025 г – 100% Х мл – 15% Х = ± 0, 00375 г. [0, 021 г – 0, 029 г] 𝑉= 𝑚∗𝑎 𝐾∗𝑇∗𝑃∗𝑉мк = 0,025∗1 1∗0,0064626∗10 = 0, 4 мл. V = 0,5 мл. 𝑚= 𝑉 ∗ 𝐾 ∗ 𝑇 ∗ 𝑃 ∗ 𝑉мк 0,5 ∗ 1 ∗ 0, 0064626 ∗ 10 = = 0,032г. 𝑎 1 Неудовлетворительно. a) Натрия хлорида: Метод аргентометрии. Титрант – нитрат серебра. Индикатор – бром- феноловый синий. К I мл pаствора прибавляют 1 каплю бромфеполового синего и по каплям разведенную уксусную кислоту. Титруют по каплям 0,05 моль/л раствором нитрата серебра нитратом до фиолетового окрашивания. NaCl + AgNO3 = NaNO3 + AgCl I мл 0,05 молв/л раствора нитрата серебра соответствует 0,002922 г натрия хлорида. 𝑚т = 0, 09 г. ДНО: ± 15%. 0,09 г – 100% Х мл – 15% Х = ± 0, 0135 г. 39 [0, 0765 г – 0, 1035 г] 𝑉= 𝑚∗𝑎 𝐾∗𝑇∗𝑃∗𝑉мк = 0,09∗1 1∗0,002922∗10 = 3,1 мл. V = 2, 9 мл. 𝑚= 𝑉 ∗ 𝐾 ∗ 𝑇 ∗ 𝑃 ∗ 𝑉мк 2,9 ∗ 1 ∗ 0, 002922 ∗ 10 = = 0,08г. 𝑎 1 Удовлетворительно. Вывод: ЛФ приготовлена неудовлетворительно. Занижено содержание левомицетина. 40 Кофеин-бензоат натрия 41 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Функциональный анализ является одной из основ в фармацевтическом анализе. Качественный анализ по функциональным группам широко используется для идентификации органических лекарственных веществ. Данный метод определения подлинности веществ позволяет не только идентифицировать по функциональной группе класс органического вещества, но и различить лекарственные вещества между собой. Многие из них содержат не одну, а несколько функциональных групп. Взаимное влияние функциональных групп и углеводородного радикала на реакционную способность вещества повышает избирательность некоторых аналитических реакций. Это позволяет подобрать комплекс аналитических реакций, который обеспечивает возможность качественного анализа органических веществ по функциональным группам. Также стоит отметить, что химические методы, основанные на аналитических реакциях, отличаются простотой выполнения. Они не требуют дорогостоящих приборов и аппаратуры, установления сложных условий протекания реакций. Еще одним преимуществом титриметрических методов анализа является их высокая точность. Таким образом, изучение реакционной способности органических веществ и методов их анализа по функциональным группам имеет важное значение в контроле качества лекарственных средств. А значит, знание данных методов, особенностей и условий протекания реакций необходимо каждому фармацевту. 42 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ Нормативно-правовые документы: Государственная фармакопея РФ. XIV издание – 2018. 1. Литературные источники: 1. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие: в 2 ч. / В. Г. Беликов. – М.: МЕДпресс-информ, 2019. – 616 с. 2. Моисеев Д.В. Фармакопейный анализ. Химические методы анализа лекарственных средств: учеб. пособие / Д.В. Моисеев. – Витебск: ВГМУ, 2011. – 137 с. 3. Плетенёва Т.В. Контроль качества лекарственных средств: учеб. для ссузов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 4. Постраш И.Ю., Соболева Ю.Г. Фармацевтическая химия важнейших групп лекарственных средств: учеб.- метод. пособие / И. Ю. Постраш, Ю. Г. Соболева. - Витебск: ВГАВМ, 2017. - 84 с. 5. Сливкин А.И., Тринеева О.В., Логвинова Е.Е. Качественный и количественный фармацевтический анализ: учеб.- метод. пособие / А.И. Сливкин, О.В. Тринеева, Е.Е. Логвинова, А.С. Чистякова. - Воронеж: ВГУ, 2015. - 64 с. 6. Тыжигирова В.В., Илларионова Е.А. Функциональный анализ лекарственных веществ, содержащих амино- и карбоксильную группы: учеб. пособие / В.В. Тыжигирова, Е.А. Илларионова. – Иркутск: ИГМУ, 2020. – 106 с. 7. Тыжигирова В.В., Илларионова Е.А. Функциональный анализ лекарственных веществ, содержащих сложноэфирную и амидную группы: учеб. пособие / В.В. Тыжигирова, Е.А. Илларионова. – Иркутск: ИГМУ, 2013. – 88 с. 8. Тыжигирова В.В., Анализ органических соединений из класса аминов: учеб. пособие / В.В. Тыжигирова. – Иркутск: ИГМУ, 2017. – 34 с. 9. Фомин А.Н., Каджоян Л.В., Каменецкая Л.А. Оптические методы анализа: учебное пособие для студентов / А.Н. Фомин, Л.В. Ка6джоян, Л.А. Каменецкая. – Я.: ЯГМА, 2013. – 91 с. 43 Интернет – источники: 1. Производные пара-аминофенола, аминокислот ароматического ряда. [Электронный ресурс]. - Электронные данные - 2019. - Режим доступа: https://studfile.net/preview/8945608/. 2. Аминопроизводные ароматических кислот аминобензойные кислоты и их производные. Производные п-аминобензойной кислоты. [Электронный ресурс]. - Электронные данные - 2019. - Режим доступа: https://studfile.net/preview/6199117/ 3. Сложноэфирная и амидная группы. [Электронный ресурс]. - Электронные данные - 2016. - Режим доступа: https://studfile.net/preview/6050849/page:2/ 4. Карбоксильная группа. [Электронный ресурс]. - Электронные данные - 2016. - Режим доступа: https://studfile.net/preview/6050849/ 44