P ’ c o E X |1
ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЕ ВОПРОСЫ
Вопросы I части билетов
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
М-холиномиметики. Локализация М-холинорецепторов, препараты, их возбуждающие, механизм действия и
фармакологические эффекты, показания и противопоказания к применению отдельных препаратов. Симптомы
отравления мускарином и меры помощи.
Антихолинэстеразные средства. Классификация препаратов по механизму действия. Фармакологические
эффекты. Показания и противопоказания к применению. Симптомы отравления препаратами группы ФОС и меры
помощи.
М-холиноблокаторы (препараты) центрального и периферического действия. Механизм действия и
фармакологические эффекты атропина и других М-холиноблокаторов в сравнении с ним. Противопоказания к
применению. Симптомы отравления атропином и меры помощи.
Н-холиномиметики. Локализация Н-холинорецепторов, препараты, их возбуждающие. Механизм действия и
фармакологические эффекты, показания к применению. Токсикология никотина и продуктов табачного дыма
Миорелаксанты. Классификация препаратов по механизму действия и длительности эффекта. Показания к
применению различных препаратов, условия их применения, меры помощи при передозировке.
Адреномиметики. Локализация адренорецепторов разных видов. Классификация препаратов по влиянию на
разные виды адренорецепторов. Фармакологические эффекты адреналина, показания и противопоказания к его
применению.
Адреномиметики. Классификация препаратов по механизму действия. Механизмы действия препаратов разных
групп, фармакологические эффекты препаратов, влияющие на разные виды адренорецепторов (кроме
адреналина). Показания и противопоказания к применению различных препаратов.
Альфа-адреноблокаторы. Классификация препаратов, механизм действия, основные фармакологические
эффекты. Показания и противопоказания к применению.
Бета-адреноблокаторы. Классификация препаратов, механизм действия, фармакологические эффекты. Показания
и противопоказания к применению. Побочные эффекты.
Симпатолитические средства. Механизмы действия и фармакологические эффекты отдельных препаратов.
Показания к применению, побочные эффекты, противопоказания. Стимуляторы центральных альфа2адренорецепторов, агонисты имидазолиновых рецепторов, фармакологические эффекты, применение, побочные
эффекты.
Наркозные средства. Препараты для ингаляционного наркоза. Роль отечественных ученых (Н.И. Пирогов, Н.П.
Кравков) в изучении и применении наркозных средств. Клиническая характеристика стадий эфирного наркоза.
Сравнительная характеристика с эфиром фторотана и азота закиси.
Наркозные средства неингаляционного типа. Классификация по длительности действия. Достоинства и
недостатки неингаляционного наркоза, показания к применению. Меры помощи при передозировке.
Современные теории механизма действия наркозных средств.
Снотворные средства. Классификация препаратов по химической структуре. Механизмы снотворного эффекта,
влияние на структуру сна. Фармакологические эффекты и сравнительная характеристика препаратов разных
групп. Показания к применению и выбор снотворных при разных видах бессонницы. Симптомы отравления
снотворными средствами и меры помощи.
Наркотические анальгетики (препараты). Механизмы анальгезирующего эффекта. Фармакологические эффекты
морфина и других препаратов группы в сравнении с ним. Показания к применению морфина и других препаратов
группы. Противопоказания. Симптомы острого отравления морфином, меры помощи. Морфинизм
(симптоматика, терапия, профилактика).
Ненаркотические анальгетики, анальгетики-антипиретики. Классификация по химической структуре.
Фармакологические эффекты препаратов и их механизм. Показания к применению препаратов, побочные
эффекты.
Нейролептики. Классификация по химической структуре. Фармакологические эффекты и механизмы действия
аминазина и других нейролептиков в сравнении с ним. Показания к применению препаратов группы, побочные
эффекты, противопоказания.
Транквилизаторы. Классификация по химической структуре. Фармакологические эффекты и их механизмы
действия. Показания к применению, побочные эффекты. Седативные средства. Показания к применению,
побочные эффекты.
P ’ c o E X |2
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
Сердечные гликозиды. Классификация по источникам получения и степени полярности, механизм действия
сердечных гликозидов. Влияние препаратов на функции миокарда и гемодинамику. Показания и
противопоказания. Симптоматика интоксикации сердечными гликозидами и меры помощи.
Антиаритмические средства. Классификация препаратов по Воген-Вильямсу. Механизмы противоаритмические
действия препаратов разных групп и фармакологические эффекты. Показания и противопоказания к применению.
Препараты терапии внутрисердечных блокад.
Антиангинальные средства. Классификация нитратов по длительности действия с указанием на лекарственную
форму. Нитроглицерин (механизм антиангинального действия). Показания и противопоказания к применению,
побочные эффекты.
Антиангинальные средства (β-адреноблокаторы, антагонисты Са++), механизмам противоишемического эффекта,
особенности отдельных препаратов.
Диуретики. Классификация по точкам приложения действия и силе действия. Фармакологические эффекты
отдельных препаратов (быстрота наступления и длительность диуретического эффекта). Механизмы
диуретического действия основных препаратов. Показания к применению и побочные эффекты препаратов.
Характеристика противоподагрических средств.
Антигипертензивные средства. Основные классы гипотензивных средств (ингибиторы АПФ, блокаторы АТ
рецепторов, диуретики, β-адреноблокаторы, антагонисты Са++ и другие средства). Механизмы действия,
фармакологическая характеристика препаратов.
Антибиотики. История получения и применения антибиотиков (исследования А. Флеминга, Г. Флори, Э. Чейна,
З.В. Ермольевой и др.). Классификация антибиотиков по спектру и механизму действия. Принципы рациональной
ан тибиотикотерапии. Фармакологическая характеристика макролидов (препараты, механизм, характер и спектр
противомикробного действия, показания к применению, побочные эффекты).
Антибиотики. Классификация препаратов группы пенициллина. Механизм, спектр и характер противомикробного
действия
пенициллинов.
Фармакокинетические
особенности
природных,
полусинтетических
и
ингибиторозащищенных пенициллинов (длительность действия, частота и способы введения, дозирование.
Показания и противопоказания к применению, побочные эффекты.
Антибиотики. Классификация цефалоспоринов. Механизм, спектр и характер противомикробного действия.
Характеристика отдельных препаратов. Ингибиторозащищенные цефалоспорины. Показания и противопоказания
к применению, побочные эффекты.
Антибиотики. Классификация макролидов. Механизм, спектр и характер противомикробного действия.
Характеристика отдельных препаратов. Показания и противопоказания к применению, побочные эффекты.
Линкозамиды, спектр действия, характер влияния на возбудителей, применение.
Антибиотики. Классификация тетрациклинов. Механизм, спектр и характер противомикробного действия.
Фармакокинетика тетрациклинов. Показания к применению, побочные эффекты и противопоказания к
применению.
Антибиотики. Классификация антибиотиков-аминогликозидов. Механизм, спектр и характер противомикробного
действия. Фармакологическая характеристика препаратов (длительность действия, частота введения, побочные
эффекты). Характеристика линкомицина и ристомицина.
Антибиотики. Группа левомицетина (препараты). Механизм, спектр и характер противомикробного действия.
Фармакологические особенности отдельных препаратов (длительность действия, способы и частота назначения).
Показания и противопоказания к применению, побочные эффекты препаратов. Полимиксины (механизм, спектр
и характер противомикробного действия, применение).
Синтетические антибактериальные средства. Классификация хинолонов противомикробного действия, показания
к применению. Фторхинолоны, спектр, механизм и характер противомикробного действия, показания к
применению. Препараты нитрофуранового ряда, спектр противомикробной активности, характеристика
отдельных препаратов, применение, побочные эффекты.
Противотуберкулезные
средства.
Принципы
терапии
туберкулеза.
Классификация
препаратов.
Фармакологическая характеристика основных препаратов разных групп (механизмы противомикробного
действия, длительность действия). Побочные эффекты отдельных препаратов.
Противовирусные средства. Классификация препаратов по механизму действия и фармакотерапевтическому
применению. Характеристика отдельных препаратов, побочные эффекты.
Противопротозойные средства. Характеристика противоамебных средств и препаратов терапии трихомонадоза,
лямблиоза, балантидиаза, лейшманиоза, токсоплазмоза.
P ’ c o E X |3
35.
36.
37.
Противовоспалительные средства. Классификация нестероидных противовоспалительных средств по химической
структуре. Противовоспалительные средства стероидной структуры. Механизмы антифлогистического действия
препаратов обеих групп. Основные фармакологические эффекты важнейших препаратов. Побочные эффекты и
профилактика, показания и противопоказания к применению.
Противоаллергические средства. Классификация противоаллергических средств по механизму действия.
Фармакологические
эффекты
основных
препаратов,
сравнительная
характеристика
блокаторов
гистаминорецепторов. Препараты терапии аллергических реакций немедленного и замедленного типов.
Побочные эффекты отдельных препаратов.
Препараты, влияющие на иммуногенез. Классификация иммуностимуляторов по химической структуре.
Механизмы иммуностимулирующего эффекта и показания к применению отдельных препаратов.
Иммунодепрессанты разных групп, механизмы действия, показания к применению отдельных препаратов.
Вопросы II части билетов
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
Местные анестетики. Классификация по химической структуре. Механизм анестезирующего действия.
Применение препаратов для разных видов анестезии. Факторы, пролонгирующие анестезирующий эффект.
Сравнительная характеристика препаратов с новокаином. Причины идиосинкразии к новокаину.
Препараты, относящиеся к группе обволакивающих средств. Механизм действия, показания к применению.
Адсорбирующие средства, сущность их действия, показания к применению. Современные энтеросорбенты.
Вяжущие средства. Классификация по источникам получения. Механизм вяжущего действия и эффекты
препаратов (влияние на сосуды, болевую чувствительность, секрецию желез, проницаемость клеточных
мембран, воспали тельную реакцию). Показания к применению вяжущих средств разных групп.
Раздражающие средства. Препараты, относящиеся к этой группе средств. Механизмы раздражающего эффекта
различных препаратов. Показания к применению этих препаратов.
Спирт этиловый. Фармакокинетические особенности (скорость окисления, энергетический потенциал,
элиминация). Фармакодинамические эффекты (влияние на кору головного мозга, ЦНС, передачу импульсов,
микросомальный аппарат печени, анальгезирующее действия, генетический аппарат). Показания к применению в
медицинских целях. Симптомы острого отравления этанолом и меры помощи.
Противоэпилептические средства. Фармакотерапевтическая классификация с указанием препаратов. Механизмы
противосудорожного действия. Фармакологические эффекты отдельных препаратов (анальгезирующий эффект,
влияние на микросомальный аппарат печени и др.). Препараты для купирования эпилептического статуса.
Противопаркинсонические средства. Классификация по механизму действия. Возможность использования при
паркинсонизме центральных и периферических миорелаксантов (препараты). Побочные эффекты отдельных
средств и противопоказания к применению.
Антидепрессанты. Классификация препаратов по механизму действия. Возможные механизмы
антидепрессивного эффекта препаратов разных групп. Тактика назначения ингибиторов МАО. Побочные эффекты
отдельных препаратов.
Психостимулирующие средства. Классификация по химической структуре. Механизмы психостимулирующего
действия и фармакологические эффекты кофеина и характеристика других психостимуляторов в сравнении с ним.
Показания и противопоказания к применению кофеина и других препаратов. Теизм (распространение,
последствия).
Ноотропные средства. Препараты, относящиеся к этой группе средств. Влияние препаратов на функции мозга
(память, ассоциативные процессы, метаболизм и энергообеспечение в ЦНС и др.). Показания к применению.
Препараты, улучшающие мозговое кровоснабжение.
Адаптогены (общетонизируощие средства). Препараты животного и растительного происхождения, относящиеся
к этой группе. Влияние на обмен веществ, иммунную систему, процессы адаптации. Показания и
противопоказания к применению.
Аналептики. Классификация по механизму действия. Фармакологические эффекты препаратов разных групп.
Показания к применению. Принципы терапии отека легких (механизмы воздействия и целесообразность
назначения препаратов разных групп).
Противокашлевые средства. Классификация по механизму действия. Особенности отдельных препаратов.
Отхаркивающие средства прямого и рефлекторного типов действия. Муколитические препараты, механизм
отхаркивающего действия этих средств.
Бронхолитические средства. Классификация по механизму действия. Возможное использование при
бронхоаллергозах антигистаминных средств, глюкокортикостероиды в терапии бронхиальной астмы.
P ’ c o E X |4
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
Средства, влияющие на секреторные железы желудка. Характеристика препаратов, назначаемых для снижения
желудочной секреции (ингибиторы протонового насоса, блокаторы Н2-гистаминорецепторов, М1холиноблокаторы и др.). Характеристика антацидных средств (быстрота наступления эффекта, длительность
действия, эффективность). Принципы эрадикации Helicobacter pylori.
Средства, регулирующие деятельность поджелудочной железы. Характеристика препаратов заместительной
терапии, назначаемых при снижении секреторной функции панкреас, показания к применению. Препараты,
назначаемые для терапии острого панкреатита, принцип действия этих средств.
Рвотные и противорвотные средства. Классификация рвотных средств по механизму действия, применение их в
медицинской практике. Противорвотные средства разных групп, механизмы действия и применение в
зависимости от генеза рвотного акта.
Желчегонные средства. Классификация средств, стимулирующих образование желчи. Показания к их
применению, время назначения в зависимости от приема пищи. Препараты, стимулирующие сокращения
желчного пузыря и способствующие выделению желчи (холеспазмолитики). Препараты - гепатопротекторы,
применение.
Слабительные средства. Классификация слабительных средств по источникам получения. Механизмы
послабляющего эффекта и точки приложения действия препаратов разных групп; показания к применению.
Препараты, назначаемые при спазмах гладкой мускулатуры кишечника, принцип действия. Средства,
назначаемые при атонии кишечника.
Маточные средства. Препараты разных групп, используемые для стимуляции родовой деятельности, механизмы
действия. Токолитические препараты разных групп, применение. Препараты, назначаемые для обезболивания
родов и при спазме шейки матки. Кровоостанавливающие маточные средства разных групп, сущность механизма
действия. Побочные эффекты препаратов спорыньи, противопоказания к их применению.
Антикоагулянты. Классификация по механизму действия. Фармакологические эффекты гепарина, дозирование,
частота назначения. Показания к применению антикоагулянтов разных групп, контроль за их действием.
Антагонисты антикоагулянтов.
Антиагреганты и средства, влияющие на фибринолиз. Основные препараты-антиагреганты, сущность их
механизмов действия, показания к применению. Классификация средств, влияющих на фибринолиз, механизмы
действия, показания к применению.
Средства, повышающие процесс свертывания крови. Классификация по источникам получения, сущность их
гемостатического действия. Коагулянты местного и резорбтивного действия, показания к применению.
Средства терапии анемии. Препараты терапии гипохромной анемии, фармакологическая характеристика
(механизм действия, эффективность); условия, способствующие процессу всасывания препаратов. Препараты
терапии мегалобластической анемии, механизмы действия. Препараты, используемые при макроцитарной и
анапластической анемиях, сущность действия.
Гормональные препараты. Классификация по химической структуре (примеры). Принципы и виды
гормонотерапии. Препараты гормонов передней доли гипофиза, механизмы действия, показания к применению.
Препараты гормонов задней доли гипофиза, механизмы действия, эффекты, показания к применению.
Гормональные препараты. Средства терапии гипотиреоза, механизмы действия, контроль терапевтической
эффективности препаратов. Классификация антитиреоидных средств, сущность их механизмов действия;
контроль при назначении препаратов.
Гормональные препараты. Влияние инсулина на обменные процессы, фармакологические эффекты.
Характеристика препаратов инсулина (длительность действия, принцип дозирования, побочные эффекты,
применение). Классификация синтетических гипогликемических средств по химической структуре, механизмы
действия препаратов разных групп, показания к применению, побочные эффекты.
Гормональные препараты. Принципы терапии глюкокортикостероидами. Глюкокортикостероидные препараты,
механизмы противовоспалительного и противоаллергического эффектов. Влияние глюкокортикостероидных
препаратов на обменные процессы, кроветворение, ЦНС, систему иммуногенеза и др. Показания и
противопоказания к применению, побочные эффекты.
Гормональные препараты. Минералокортикостероидные средства. Механизмы их влияния на водноэлектролитный баланс, тонус мышц, синтез белка; показания к применению, побочные эффекты. Антагонисты
минералокортикоидов, сущность их действия.
Гормональные препараты. Препараты эстрогенного действия, фармакологические эффекты, показания к
применению. Гестагенные гормональные препараты, механизмы действия, эффекты, применение.
Комбинированные пероральные контрацептивные средства.
P ’ c o E X |5
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
Гормональные препараты. Препараты андрогенного типа действия, сущность действия, фармакологические
эффекты, применение. Анаболические стероиды, влияние на обменные процессы, показания к применению,
побочные эффекты.
Витаминные препараты. Классификация по фармакотерапевтическому применению. Жирорастворимые
витаминные препараты, участие каждого в биохимических процессах, фармакологические эффекты, показания к
применению.
Витаминные препараты. Водорастворимые витаминные препараты (В1, В2, В3, В5, B6, В12, В15, фолиевая
кислота), участие каждого в биохимических процессах, фармакологические эффекты, показания к применению.
Участие в биохимических процессах организма витаминов С, U, N, Р, Н, фармакологические эффекты показания к
применению.
Антигельминтные средства. Классификация препаратов по преимущественному действию на различные классы
гельминтов. Сущность механизмов антигельминтного действия, принципы и условия назначения отдельных
препаратов. Побочные эффекты.
Противомикозные средства. Классификация по терапевтическому применению. Сущность механизмов действия
препаратов терапии дерматомикозов.
Антибластомные препараты. Классификация средств по химической структуре (алкилы, атибиотики,
антиметаболиты, алкалоиды, синтетические противобластомные препараты). Основные побочные эффекты
антибластомных средств.
Плазмозамещающие растворы и средства для парентерального питания. Классификация плазмозамещающих
растворов по химической природе, сущность действия, показания к применению. Препараты, применяемые для
коррекции кислотно-щелочного равновесия, применение. Основные средства для парентерального питания,
сущность действия, применение.
Антиатеросклеротические (гиполипидемические) средства. Классификация препаратов по механизму действия,
фармакологические эффекты, показания к применению при разных формах гиперлипидемий.
P ’ c o E X |6
Вопросы III части билетов
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
93.
94.
95.
96.
Содержание фармакологии; ее положение в системе медицинского образования. Значение фармакологии для
врачебного образования. Характеристика основных этапов развития фармакологии. Роль Гиппократа, Галена,
Авиценны, Парацельса в развитии лекарствоведения.
Краткая характеристика развития отечественной фармакологии. Заслуги Н.П. Кравкова в развитии отечественной
фармакологии. Вклад русских физиологов и клиницистов в развитие фармакологии (Н.И. Пирогов, И.М. Сеченов,
З.З. Пеликан, Л.В. Соболев и др.). Работы З.В. Ермольевой, В.В. Закусова и др.
Современные направления развития фармакологии - фармакокинетика, фармакогенетика, молекулярная
фармакология, хронофармакология.
Особенности всасывания и действия лекарственных средств при энтеральном введении: сублингвально, в
желудок). Время развития эффекта, влияние рН среды желудка на всасывание лекарств-кислот и лекарствоснований.
Особенности действия лекарственных средств при парентеральном введении (внутривенно, внутримышечно,
подкожно, внутриартериально). Время развития эффекта, длительность эффекта и время сохранения в крови
активной концентрации. Физико-химические свойства лекарств, исключающие возможность внутривенного,
внутримышечного, подкожного введения.
Особенности всасывания и действия лекарственных веществ при ректальном введении. Химическое строение
лекарственных веществ, не всасывающихся в толстом кишечнике.
Пути выведения лекарственных веществ (примеры). Изменение элиминации лекарств в зависимости от дозы,
возраста, растворимости, полярности, ионизированности и связи с белками, заболеваний печени, почек, ССС.
Основные механизмы всасывания. Виды клеточных мембран и пути транспорта через биомембраны. Влияние
физико-химических свойств лекарственных средств на транспорт лекарств (ионизированность, молекулярная
масса, растворимость в липидах и др.).
Распределение лекарственных веществ в организме; зависимость от массы тела, проницаемости тканей,
состояния гемодинамики, связывания с белками плазмы крови. Депонирование лекарственных веществ
(примеры).
Понятие о биодоступности лекарственных средств. Влияние лекарственной формы на биодоступность. Период
полуэлиминации и его зависимость от связи препарата с белками плазмы крови.
Понятие о дозе. Классификация доз по эффекту и периодичности назначения. Широта терапевтического действия
препаратов (примеры), значение.
Физиологические особенности организма, определяющие необходимость индивидуального дозирования
лекарств. Вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем), меняющие характер действия препаратов.
Особенности детского организма. Всасывание лекарств в ЖКТ у новорожденных и грудных детей с учетом
значения рН желудочного сока, размера пор между клетками кишечного эпителия, темпа процессов пассивной
диффузии и интенсивности активного транспорта лекарств. Принципы дозирования лекарств для детей, варианты
расчета доз.
Превращение лекарственных веществ в организме. Этапы и виды биотрансформации. Индукторы и ингибиторы
микросомального аппарата печени, влияние их на биотрансформацию лекарств (примеры).
Классификация лекарственных форм с указанием разновидностей. Фармакологическая характеристика
микрокапсулированных лекарственных форм и разновидностей таблеток ("ретарды", "дурулы", "дуплексы",
пеллеты, GITS, SR).
Основные виды лекарственной терапии (примеры). Принципы химиотерапии. Виды действия лекарственных
веществ в зависимости от эффекта изменения функции (примеры).
Механизмы действия лекарственных веществ на разных уровнях (клеточный, органный, субклеточный,
системный).
Виды действия лекарственных веществ в зависимости от точек приложения действия (примеры). Основные
разновидности резорбтивного действия лекарств (примеры).
Определение понятий: "побочное действие", "эмбриотоксичность", "канцерогенность", "идиосинкразия".
Механизм развития идиосинкразии при назначении терапевтических доз дитилина, адреналина, нитратов,
Понятие о кумуляции, виды (примеры). Привыкание и тахифилаксия (примеры); возможные причины этих
проявлений.
Понятие о лекарственной зависимости, ее разновидности; препараты, вызывающие лекарственную зависимость.
Профилактика ятрогенной лекарственной зависимости. Понятие о токсикомании.
P ’ c o E X |7
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
Явления, наблюдаемые при фармакодинамическом взаимодействии лекарств (усиление эффекта, разновидности
антагонизма), примеры. Проблемы комбинированной фармакотерапии. Полипрагмазия.
Характеристика фармакокинетических несовместимостей: а) ПАСК и рифампицина; б) аспирина и фенобарбитала;
д) этанола с метронидазолом и левомицетином; е) аспирина и антацидных средств; ж) тетрациклина и
препаратов, содержащих металлы.
Причины несовместимости лекарств-алкалоидов с дубильными веществами, солями тяжелых металлов,
практическое использование этих несовместимостей. Проявления и механизм фармакодинамической
несовместимости: а) аминазина и этанола; б) аминогликозидов с дитилином; в) фторотана и адреналина; г)
сульфаниламидов с новокаином; д) сердечных гликозидов с адреномиметиками, кальция хлоридом, мощными
диуретиками; е) глюкокортикостероидов с аспирином.
Причины и механизмы фармакодинамической несовместимости: а) барбитуратов и димедрола; б) дигоксина и
хинидина; в) хинидина и бета-адреноблокаторов; г) адреналина и инсулина; д) пенициллинов и тетрациклинов.
Основные принципы терапии отравлений. Антидоты при отравлении тяжелыми металлами; ФОС; морфином;
метиловым спиртом; барбитуратами; мускарином.
Принципы гомеопатии, основанные на учении С. Ганемана. Использование гомеопатии и других нетрадиционных
методов терапии в лечении различных заболеваний.
Понятие о побочном действии лекарственных веществ. Классификация основных разновидностей побочного
действия.
Принципы классификации лекарственных средств. Различные виды классификации препаратов на примере
антибиотиков (по источникам получения, механизму и спектру действия, химической структуре и др.).
Сущность приказа МЗ РФ № 110 от 12 января 2007 г. «О порядке назначения и выписывания лекарственных
средств,
изделий
медицинского
назначения
и
специализированных
продуктов
лечебного
питания».Государственная фармакопея, ее назначение. Фармакологический комитет, его функции.
Сущность метода экспериментальной терапии и его роль в фармакологических исследованиях. Современные
принципы поиска новых лекарственных веществ. Схемы исследования новых лекарственных средств (первичный
скрининг, метод плацебо). Международные стандарты GLP, GCP, GMP. Сущность доклинических и клинических
испытаний.
P ’ c o E X |8
ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЕ ВОПРОСЫ
Вопросы I части билетов
1.
М-холиномиметики. Локализация М-холинорецепторов, препараты, их возбуждающие, механизм действия и
фармакологические эффекты, показания и противопоказания к применению отдельных препаратов. Симптомы
отравления мускарином и меры помощи.
Средства, влияющие на м-холинорецепторы (классфикация)
М-холиномиметики (мускариномиметические средства)
Пилокарпина гидрохлорид
Ацеклидин
М-холиноблокаторы (антихолинергические, атропиноподобные средства)
Атропина сульфат
Скополамина гидробромид
Платифиллина гидротартрат
Метацин
Ипотропия бромид
Эффекты
Локализация
Глаз
Бронхи
Сердце и сосуды
ЖКТ
Матка и мочевой пузырь
Обмен в-в
Сердце
-
Эффекты возбуждения
Сужение зрачка(миоз),отток
внутриглазной
жидкости,снижается внутригл.
Давление,хрусталик выпуклый
Сужение-бронхоспазм
Брадикардия,снижается
проводимость
Повышение тонуса
возбуждений,повышение
секреции желез
Повышение тонуса
Повыш. Гликогинолиз,повыш.
Липолиз,повыш. Потребление
кислорода
Эффекты блокады
Расширение
зрачка(мидриаз),повышается
внутригл. Давление, паралич
аккомодации,хрусталик плоский
Расслабление-бронходилятация
Тахикардия,улучшение
проводимости
Снижение и тонуса и секреции
снижение
Умеренный катаболизм
Гладкие мышцы
Брадикардия, остановка сердца
Снижение сократительной функции
Угнетение атриовентрикулярной проводимости
Снижение возбудимости
отрицательное
хроноинобатмои
дронотропное действие
Кровеносные сосуды
Расширение сосудов:
скелетных мышц
слюнных желез
пещеристых тел
Железы Повышение секреции желез:
Сокращение (повышение моторики, тонуса
мышц:
o бронхов
o желудка
o кишечника
o желчного пузыря
o мочевого пузыря
o желчных протоков
o круговой мышцы радужки
Расслабление сфинктеров:
o желудка
o кишечника
o мочевого пузыря
P ’ c o E X |9
ГЛАЗ
Вызывает сужение зрачков (миоз) связано с
опосредованным
возбуждением
мхолинорецепторов круговой мышцы радужки и
ее сокращением.
Снижает внутриглазное давление Последнее
является результатом миоза. Радужка при этом
становится тоньше, в большей степени
Пилокарпина гидрохлорид (Pilocarpini hydrochloridum)
раскрываются углы передней камеры глаза т в
связи с этим улучшается отток внутриглазной
жидкости через фонтановы пространства и
шлеммов канал
Вызывает спазм аккомодации стимулируются
рецепторы реснитчатой мышцы (m.ciliaris), ее
сокращение расслабляет циннову связку, и
увеличивается кривизна хрусталика. Глаз
устанавливается на ближнюю точку видения.
Ацеклидин (Aceclidinum)
Синонимы: Пилокарпин, Пилокар, Офтанпилокарпин.
Синонимы: Глаукостат, Глаудин, Глаунорм
Фармакологическое
действие.
Стимулирует
периферические М-холинореактивные структуры.
Фармакологическое
действие:
Активное
холиномиметическое средство, преимущественно
оказывающее влияние на м-холинорецепторы.
Особенность препарата - сильное мистическое
(сужающее зрачок) действие.
Показания к применению. В офтальмологии как
мистическое (сужающее зрачок) средство для
понижения внутриглазного давления, а также при
тромбозе центральной вены сетчатки, острой
непроходимости артерии, атрофиии зрительного
нерва. Пилокарпин применяют для прекращения
мидриатического действия атропина.
Способ применения и дозы. Обычно применяют 1 и
2% водный раствор пилокарпина 2-4 раза в день.
Перед сном
1-2% пилокарпиновую мазь. Есть
лекарственные формы в виде пленок.
Побочное действие. Редко - головная боль, при
длительном
применении
фолликулярный
конюнктивит.
Форма выпуска. Порошок; 1 и 2% раствор во
флаконах по 5 и 10 мл; 1% раствор в тюбикахкапельницах. Пленки по 2.7 мг №30.
Показания к применению: Для устранения
постоперационной атонии (потери тонуса) ЖКТ и
мочевого пузыря; в офтальмологии для сужения
зрачка и погижения внутриглазного давления при
глаукоме (повышенном внутриглазном давлении).
Способ применения и дозы. Подкожно по 1-2 мл 0.2%
раствора. Высшая разовая доза - 0.004 г, суточная 0.012 г. В офтальмологии применяют 3% и 5% глазную
мазь.
Побочное действие.
потливость, понос.
Возможны
Противопоказания.
Стенокардия,
бронхиальная астма, эпилепсия,
беременность
слюнотечение,
атеросклероз,
гиперкинезы,
Форма выпуска. Ампулы по 1 мл 0.2% раствора в
упаковке по 10 штук; мазь 3% и 5% по 20 г.
Симптомы отравления мускарином и меры помощи
Токсикологическое значение мускарина заключается прежде всего в отравлении грибами, которые его содержат. Для
таких отравлений характерен так называемый мускариновый синдром: гиперсаливация (повышенное слюноотделение),
потоотделение, рвота, понос, брадикардия, лёгкое сужение зрачков, нарушение зрения, усиление перистальтики. В
тяжёлых случаях наступают коллапс, нарушения дыхания, отёк лёгких.[2]
Симптомы отравления возникают через 0,5—2 ч после приёма мускарина или мускариносодержащих грибов.
Смертельная доза мускарина для человека — 0,525 грамма, которые содержатся в 4 килограммах свежих красных
мухоморов.[3] Регулярный приём может вызывать наркотическую зависимость.
Лечение отравления мускарином
Помощь при отравлении мускарином состоит в удалении яда из желудочно-кишечного тракта (путём промывания
желудка и приёма адсорбентов), уменьшении его концентрации в крови (инфузионная терапия). В качестве антидота
используют атропин и другие М-холиноблокаторы. Также могут быть показания к применению адреномиметиков или
глюкокортикоидов.[2]
P ’ c o E X | 10
3.1.1. М-холиномиметики
Различают подтипы М-холинорецепторов — М1-, М2- и М3холинорецепторы.
2) вызывает спазм аккомодации (сокращение ресничной
мышцы ведет к расслаблению цинновой связки; хрусталик
становится более выпуклым, глаз устанавливается на
ближнюю точку видения);
В ЦНС, в энтерохромаффиноподобных клетках желудка
локализованы M1-холинорецепторы; в сердце — М2холинорецепторы, в гладких мышцах внутренних органов,
железах и в эндотелии сосудов — М3-холинорецепторы
3)
повышает тонус гладких мышц внутренних органов
(бронхи, желудочно-кишечный тракт и мочевой пузырь), за
исключением сфинктеров;
Таблица 1. Локализация подтипов М-холинорецепторов
4) увеличивает секрецию бронхиальных, пищеварительных и
потовых желез;
М1, M2 М3
цнс
+
Кардиомиоциты
+
Эндотелий кровеносных сосудов1
+
Гладкие мышцы бронхов, ЖКТ
+
Слюнные, бронхиальные, потовые железы
+
Энтерохромаффиноподобные клетки желудка +
5) снижает тонус кровеносных сосудов (большинство сосудов
не получает парасимпатической иннервации, но содержит
неиннервируемые М3-холинорецепторы; стимуляция М3холинорецепторов
эндотелия
сосудов
ведет
к
высвобождению N0, который расслабляет гладкие мышцы
сосудов).
При возбуждении М,-холинорецепторов и М3холинорецепторов через G -белки активируется фосфолипаза
С; образуется инозитол-1,4,5-трифосфат, который способствует
высвобождению Са2+и из саркоплазматического
(эндоплазматического) ретикулума. Повышается уровень
внутриклеточного Са2+, развиваются возбудительные эффекты.
При стимуляции М2-холинорецепторов сердца через G.-белки
угнетается аденилатциклаза, снижаются уровень цАМФ,
активность протеинкиназы и уровень внутриклеточного Са2+.
Кроме того, при возбуждении М2-холинорецепторов через Gобелки активируются К+-каналы, развивается гиперполяризация
клеточной мембраны. Все это ведет к развитию тормозных
эффектов.
М2-холинорецепторы имеются на окончаниях постганглионарных парасимпатических волокон (на пресинаптической
мембране); при их возбуждении выделение ацетилхолина
уменьшается.
Мускарин стимулирует все подтипы М-холинорецепторов.
Через гематоэнцефалический барьер мускарин не проникает и
поэтому на ЦНС существенного влияния не оказывает.
В
связи
со
стимуляцией
М1-холинорецепторов
энтерохромаффиноподобных клеток желудка мускарин
увеличивает выделение гистамина, который стимулирует
секрецию хлористоводородной кислоты париетальными
клетками.
В связи со стимуляцией М2-холинорецепторов мускарин
урежает сокращения сердца (вызывает брадикардию) и
затрудняет атриовентрикулярную проводимость.
В связи со стимуляцией М3-холинорецепторов мускарин:
1) суживает зрачки (вызывает сокращение круговой мышцы
радужки);
В медицинской практике мускарин не применяется.
Фармакологическое действие мускарина может проявляться
при отравлении мухоморами. Отмечаются сужение зрачков
глаз, сильное слюнотечение и потоотделение, чувство удушья
(усиленная секреция бронхиальных желез и повышение
тонуса бронхов), брадикардия, снижение артериального
давления, спастические боли в животе, рвота, диарея.
В связи с действием других алкалоидов мухоморов,
обладающих М-холиноблокирующими свойствами, возможно
возбуждение ЦНС: беспокойство, бред, галлюцинации,
судороги.
При лечении отравлений мухоморами проводят промывание
желудка, дают солевое слабительное. Для ослабления
действия мускарина вводят М-холиноблокатор атропин. Если
преобладают симптомы возбуждения ЦНС, атропин не
используют. Для уменьшения возбуждения ЦНС применяют
препараты бензодиазепинов (диазепам и др.).
Из М-холиномиметиков в практической медицине используют
пилокарпин, ацеклидин и бетанехол.
Пилокарпин — алкалоид растения, произрастающего в
Южной Америке. Препарат применяют в основном местно в
глазной практике. Пилокарпин суживает зрачки и вызывает
спазм аккомодации (увеличивает кривизну хрусталика).
Сужение зрачков (миоз) наступает в связи с тем, что пилокарпин вызывает сокращение круговой мышцы радужной
оболочки (иннервируется парасимпатическими волокнами).
Пилокарпин увеличивает кривизну хрусталика. Это связано с
тем, что пилокарпин вызывает сокращение ресничной
мышцы, к которой прикрепляется циннова связка,
растягивающая хрусталик. При сокращении ресничной мышцы
циннова связка расслабляется и хрусталик принимает более
выпуклую форму. В связи с увеличением кривизны хрусталика
увеличивается его преломляющая способность, глаз
устанавливается на ближнюю точку видения (человек хорошо
видит близкие предметы и плохо - дальние). Такое явление
P ’ c o E X | 11
называют спазмом аккомодации. При этом возникает макропсия (видение предметов в увеличенном размере)
В офтальмологии пилокарпин в виде глазных капель, глазной
мази, глазных пленок применяют при глаукоме —
заболевании,
которое
проявляется
повышением
внутриглазного давления и может вести к нарушениям зрения.
При закрытоуголъной форме глаукомы пилокарпин снижает
внутриглазное давление за счет сужения зрачков и улучшения
доступа внутриглазной жидкости в угол передней камеры
глаза (между радужкой и роговицей), в котором расположена
гребешковая связка (рис. 12). Через крипты между
трабекулами гребешковой связки (фонтановы пространства )
происходит отток внутриглазной жидкости, которая далее
поступает в венозный синус склеры - шлеммов канал
(трабекуло-каналикулярный
отток);
повышенное
внутриглазное давление снижается. Миоз, вызываемый
пилокарпином, сохраняется 4—8 ч. Пилокарпин в виде
глазных капель применяют 1—3 раза в день.
При открытоугольной форме глаукомы пилокарпин также
может улучшать отток внутриглазной жидкости за счет того,
что при сокращении цилиарной мышцы напряжение
передается на трабекулы гребешковой связки; при этом
происходит растяжение трабекулярной сети, фонтановы
пространства
увеличиваются
и
улучшается
отток
внутриглазной жидкости.
Иногда пилокарпин в малых дозах (5-10 мг) назначают внутрь
для стимуляции секреции слюнных желез при ксеростомии
(сухость рта), вызванной лучевой терапией опухолей головы
или шеи.
Ацеклидин - синтетическое соединение, менее токсичное,
чем пилокарпин. Ацеклидин вводят под кожу при
послеоперационной атонии кишечника или мочевого пузыря.
Бетанехол - синтетический М-холиномиметик, который
применяют при послеоперационной атонии кишечника или
мочевого пузыря.
P ’ c o E X | 12
2.
Антихолинэстеразные средства. Классификация препаратов по механизму действия. Фармакологические
эффекты. Показания и противопоказания к применению. Симптомы отравления препаратами группы ФОС и меры
помощи.
Антихолинестеразные средства (классификация)
Препараты обратимого действия
Физостигмина салицилат
Прозерин
Галантамина гидробромид
Препараты необратимого действия
Фосфокол
Армин
Фармакологические эффекты неостигмина:
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
сужение зрачков (миоз) — сокращение круговой
мышцы радужки;
спазм акккомодации — хрусталик становится
более выпуклым, так как вследствие сокращения
ресничной (цилиарной) мышцы расслабляется
циннова связка (ресничный поясок); глаз
устанавливается на ближнюю точку видения;
брадикардия вследствие усиления тормозного
влияния блуждающего нерва на синоатриальный
узел;
затруднение
атриовентрикулярной
проводимости в связи с усилением тормозного
влияния
блуждающего
нерва
на
атриовентрикулярный узел;
повышение тонуса гладких мышц внутренних
органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт,
мочевой пузырь, матка);
увеличение
секреции
экзокринных
желез
(слюнные, бронхиальные железы, железы
желудка и кишечника, потовые железы);
облегчение нервно-мышечной передачи —
усиление сокращений скелетных мышц.
Показания к применению неостигмина
1.
Миастения - аутоиммунное заболевание, при
котором
образуются
аутоантитела
к
Nмхолинорецепторам скелетных мышц, уменьшается
количество Nм-холинорецепторов и нарушается нервномышечная передача.
Заболевание проявляется слабостью скелетных мышц. В
первую очередь снижается тонус экстраокулярных
мышц, мышц лица, глотки, гортани. Развиваются птоз
(опущение век), диплопия, нарушение жевания, а также
дисфагия и дизартрия. В тяжелых случаях возможно
ослабление сократимости мышц шеи, конечностей; при
миастеническом кризе может быть нарушение дыхания
из-за слабости дыхательных мышц.
Неостигмин
при
миастении
оказывает
симптоматическое действие, восстанавливая на время
нервно-мышечную передачу. Препарат назначают
внутрь, а при миастеническом кризе (сильная мышечная
слабость, нарушение глотания, дыхания) — под кожу
или внутримышечно.
Для
устранения
мускариноподобных
эффектов
неостигмина предварительно вводят М-холиноблокатор
атропин. Не рекомендуют вводить неостигмин и
атропин одновременно, так как атропин сначала может
вызывать брадикардию.
2. В качестве антагониста курареподобных средств
антидеполяри-зующего конкурентного действия.
3.
Послеоперационная атония кишечника или
мочевого пузыря. Препарат вводят под кожу или
внутримышечно.
4. Глаукома; применяют редко.
:
Побочные эффекты неостигмина: миоз, спазм
аккомодации, увеличение секреции слюнных и
бронхиальных желез, бронхоспазм, тошнота, рвота,
диарея, спастические боли в животе, артериальная
гипотензия, аллергические реакции. При передозировке
неостигмина возможно развитие холинергического
криза, который по симптомам сходен с миастеническим
кризом (нарушение нервно-мышечной передачи,
мышечная слабость).
К антихолинэстеразным средствам необратимого
действия относятся фосфорорганические соединения
(ФОС).
В
отличие
от
указанных
выше
антихолинэстеразных веществ ФОС на длительное
время инактивируют ацетилхолинэстеразу. При этом
происходит «старение» фермента и его инактивация
становится практически необратимой.
ФОС отличаются высокой токсичностью. Некоторые из
этих веществ используют в качестве инсектицидных
средств. Так, в качестве инсектицидов применяются
карбофос, тиофос и др. Эти вещества в связи с их
широким применением в быту нередко бывают
причиной отравлений (отравления возможны даже при
попадании этих веществ на кожу, так как они легко
всасываются через кожную поверхность).
Отравления
фосфорорганическими
соединениями
проявляются такими симптомами, как миоз, потливость,
слюнотечение, удушье (бронхоспазм и увеличение
секреции бронхиальных желез), бради-кардия, а затем
P ’ c o E X | 13
тахикардия, снижение, а затем повышение артериального давления, психомоторное возбуждение, рвота,
спастические боли в животе. В более тяжелых случаях
это сопровождается мышечными подергиваниями и
судорогами;
возбуждение
сменяется
заторможенностью,
артериальное
давление
падает,
развивается коматозное состояние; смерть наступает от
паралича дыхательного центра.
Большинство этих симптомов связано с возбуждением
парасимпатической
иннервации.
Поэтому
при
отравлениях фосфорорганическими соединениями
прежде всего назначают вещества, блокирующие
парасимпатическую иннервацию. Обычно применяют
М-холиноблокаторы, чаще всего атропин, который в
этих случаях вводят внутривенно в больших дозах (2—4
мл 0,1% раствора) и при необходимости повторяют
введение. Кроме того, назначают реактиваторы
холинэстеразы, которые при их применении в первые
часы после отравления восстанавливают активность
ингибированной
ацетилхолинэстеразы.
К
таким
препаратам относятся тримедоксим (дипироксим) и
изонитрозин. При отравлениях антихолинэстеразными
средствами обратимого действия (физостигмин,
неостигмин и др.) эти вещества неэффективны.
При повышении артериального давления (может быть
связано с активацией симпатической иннервации и
центральным
действием
ФОС)
применяют
гипотензивные средства. Дополнительными мероприятиями являются дача кислорода и, при
необходимости,
искусственное
дыхание.
При
попадании фосфорорганических соединений на кожу
надо вытереть ее сухим тампоном, а затем вымыть 5—
6% раствором натрия гидрокарбоната и теплой водой с
мылом.
Антихолинэстеразные вещества
Антихолинэстеразные вещества получили свое название в связи со
способностью ингибировать холинэстеразы. Антихолинэстеразные
вещества ингибируют ацетилхолинэстеразу (фермент, гидролизующий
ацетилхолин
в
холинергических
синапсах)
и
бутирилхолинэстеразу
(холинэстераза
плазмы
крови;
псевдохолинэстераза).
Ингибируя
ацетилхолинэстеразу
в
холинергических
синапсах,
антихолинэстеразные
вещества
препятствуют гидролизу ацетилхолина и в связи с этим значительно
усиливают и удлиняют действие ацетилхолина. Непосредственно на
холинорецепторы антихолинэ-стеразные вещества либо совсем не
действуют, либо это действие выражено незначительно.
Таким образом, при введении в организм антихолинэстеразных
веществ все возникающие при этом эффекты обусловлены действием
эндогенного ацетилхолина. При этом отмечаются: сужение зрачков
глаз, спазм аккомодации, брадикардия, повышение тонуса гладких
мышц внутренних органов (бронхов, желудочно-кишечного тракта,
мочевого
пузыря),
увеличение
секреции
бронхиальных,
пищеварительных,
потовых
желез.
Отчетливо
выражено
стимулирующее влияние антихолинэстеразных веществ на нервномышечные синапсы, в связи с чем эти вещества повышают тонус
скелетных мышц. Те антихо-линэстеразные вещества, которые легко
проникают через гематоэн-цефалический барьер, оказывают
возбуждающее действие на ЦНС.
Различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необратимого действия.
К антихолинэстеразным веществам обратимого действия относят
физостигмин, неостигмин, пиридостигмин, эдрофоний, галантамин,
ривастигмин, донепезил. Указанные вещества (за исключением эдрофония) обратимо связываются с анионным и эстеразным центрами
ацетилхолинэстеразы и ингибируют активность фермента в течение
нескольких часов. Эдрофоний взаимодействует только с анионным
центром фермента и действует примерно 10 мин.
Первым антихолинэстеразным веществом, примененным в медицинской практике, был физостигмин - алкалоид калабарских бобов,
произрастающих в Западной Африке. Растворы физостигмина иногда
используют в глазной практике при глаукоме в качестве средства, суживающего зрачки и улучшающего отток внутриглазной жидкости.
Неостигмин (прозерин) — синтетический антихолинэстеразный
препарат; четвертичное аммониевое соединение. Действие неостигмина, как и других антихолинэстеразных веществ, связано с тем, что
он ингибирует ацетилхолинэстеразу и тем самым усиливает и
пролонгирует действие эндогенного ацетилхолина. Так же, как и при
введении ацетилхолина, при этом преобладают эффекты, связанные с
возбуждением парасимпатической иннервации. Кроме того,
облегчается нервно-мышечная передача.
Препарат назначают внутрь и парентерально (под кожу, в вену).
Неостигмин - полярное соединение и плохо всасывается в желудочнокишечном тракте. Поэтому доза неостигмина для приема внутрь
значительно выше, чем для парентерального введения (внутрь 0,015 г,
парентерально 0,0005 г). Длительность действия неостигмина около 4
ч.
Пиридостигмин (местинон) сходен по действию с неостигмином.
Применяется при миастении. Действует более продолжительно —
около 6 ч; мускариноподобные эффекты менее выражены.
Эдрофоний (тензилон) при внутривенном введении действует через
30—60 с; продолжительность действия около 10 мин. Эдрофоний
применяют для диагностики миастении, а также для дифференцировки миастенического и холинергического кризов (холинергический
криз может быть связан с передозировкой антихолинэстеразных
средств и, как и миастенический криз, проявляется слабостью
скелетных мышц). При миастеническом кризе эдрофоний проявляет
терапевтический эффект; при холинергическом кризе нервномышечная передача ухудшается, однако действие эдрофония быстро
проходит.
При мышечных параличах, связанных с нарушениями ЦНС, например,
при параличах после полиомиелита, применяют галантамин
(нивалин), хорошо проникающий через гематоэнцефалический
барьер.
Кроме того, галантамин используют при атонии кишечника и
мочевого пузыря, при миастении, в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного действия.
Галантамин был одним из первых антихолинэстеразных средств,
которые стали применять при болезни Альцгеймера. При этом заболевании применяют также ривастигмин (экселон).
Однако в настоящее время наиболее эффективным препаратом при
болезни Альцгеймера считают донепезил, который избирательно
ингибирует ацетилхолинэстеразу ЦНС, мало влияя на периферическую
ацетилхолинэстеразу.
Противопоказаниями к назначению антихолинэстеразных средств
являются эпилепсия, болезнь Паркинсона, бронхиальная астма,
стенокардия,
нарушения
проводящей
системы
сердца
P ’ c o E X | 14
3.
М-холиноблокаторы (препараты) центрального и периферического действия. Механизм действия и
фармакологические эффекты атропина и других М-холиноблокаторов в сравнении с ним. Противопоказания к
применению. Симптомы отравления атропином и меры помощи.
М-холинолитики (классификация)
Приминение атропина в
Третичные амины (алколоиды белены и дурмана)
Атропина сульфат
Скополамина гидробромид
Платифиллина гидратортрат
Четвертичные амины (синтетические)
Метоциния йодид (метацин)
Пирензепин (гастраципин)
Ипратропия бромид (атровент)
1.
2.
3.
4.
5.
Вещества которые блокируют
мускариночувствительные рецепторы.
М-холиноблокаторы представляют собой сложные
эфиры органического оснавания и ароматической
кислоты. Благодаря эфирной связи в молекул они
эффективно связываются с М-холинорецепторами,
препятствуют их активации.
Все М-холиноблакаторы противопоказаны при
глаукоме!!!!!!!!!!!!!
Отравление Атропином:
Механизм действия- блокирует М-холинорецепторы.
М-холиноблокаторы:
8)
9)
10)
11)
12)
расширяют зрачки глаз;
вызывают паралич аккомодации;
учащают сокращения сердца;
облегчают атриовентрикулярную проводимость;
снижают тонус гладких мышц бронхов,
желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря;
13) уменьшают секрецию слюнных, бронхиальных,
пищеварительных, потовых желез.
Центрального
паркинсонизме)
действия:
Циклодол
1)Офтальмология
(при
иритах,иридоциклитах,для
исследования
глазного дна)
2) Кардиология (при брадиаритмиях и АВ
блокаде)
3)Пульмонология (при БА)
4)Гастроэнтерологии (при ЯБЖ и 12ПК,при
спазмах)
5)Анестезиология
(Премедикация
при
хирургической операции для предупреждения
рефлекторной брадикардии)
(при
Наиболее известным препаратом данной группы
является атропин, поэтому всю группу нередко
называют группой атропина, или атропиноподобными
средствами.
Атропин — алкалоид, который содержится в
белладонне (красавке), дурмане, белене. Препарат
назначают
внутрь,
под
кожу,
внутривенно.
Длительность действия атропина при энтеральном или
парентеральном введении — около 6 ч. При
применении атропина в офтальмологии длительность
действия препарата — несколько суток.
характерны: психическое и двигательное возбуждение,
расширенные зрачки, нарушение ближнего видения,
хриплый голос, нарушение глотания, тахикардия,
сухость и покраснение кожи, нарушение мочеотделения
(необходима катетеризация мочевого пузыря).
При более тяжелом отравлении больные теряют
ориентировку, перестают узнавать окружающих, у них
появляются зрительные и слуховые галлюцинации,
бред. В очень тяжелых случаях возникают судороги,
которые сменяются состоянием угнетения, комой.
Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
М-холиномиметики мало эффективны при отравлениях
атропином. Некоторый терапевтический эффект
оказывает физостигмин, раствор которого вводят
внутримышечно.
В
остальном
лечение
симптоматическое. При приеме атропина внутрь необходимо промывание желудка через зонд с
введением активированного угля, 0,05% раствора
калия перманганата или раствора танина (можно
использовать крепкий чай). Для уменьшения возбуждения
внутривенно
вводят
диазепам.
При
необходимости проводят искусственную вентиляцию
легких. Для удаления яда из крови применяют
гемосорбцию, форсированный диурез.
P ’ c o E X | 15
М-холиноблокаторы
Фармакологические эффекты атропина
1) Расширение зрачков глаз (мидриаз).
Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической
иннервации на круговую мышцу радужки (блок М3-холинорецепторов) — круговая мышца радужки расслабляется, преобладает сокращение радиальной мышцы радужки — зрачок расширяется.
В связи с расширением зрачков атропин может повышать внутриглазное давление и категорически противопоказан при глаукоме!
2) Паралич аккомодации (циклоплегия).
Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической
иннервации на цилиарную (ресничную) мышцу (блок М3холинорецепторов) — цилиарная мышца расслабляется; натягивается
цин-нова связка (ресничный поясок), хрусталик растягивается во все
стороны и становится более плоским; уменьшается преломляющая
способность хрусталика, глаз устанавливается на дальнюю точку
видения (ближние предметы кажутся расплывчатыми); характерна
микропсия (видение предметов в уменьшенном размере).
3) Учащение сокращений сердца (тахикардия).
Атропин устраняет тормозное влияние парасимпатической иннервации
(вагуса)
на
синоатриальный
узел
(блок
М2холинорецепторов); повышается автоматизм синоатриального узла —
сокращения сердца учащаются. В связи с тем, что атропин
стимулирует центры вагуса, тахикардии может предшествовать
брадикардия.
4) Облегчение атриовентрикулярной проводимости.
Атропин устраняет тормозное влияние парасимпатической иннервации (вагуса) на атриовентрикулярный узел (блок М2холинорецепторов); облегчается проводимость атриовентрикулярного
узла.
5) Расслабление гладких мышц бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря.
Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической
иннервации на гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, мочевого пузыря ( блок М3-холинорецепторов) — происходит расслабление гладких мышц указанных органов.
6) Снижение секреции бронхиальных и пищеварительных желез.
Атропин устраняет стимулирующее влияние парасимпатической
иннервации на железы (блок М3-холинорецепторов) — уменьшается
секреция бронхиальных желез, слюнных желез, желез желудка,
поджелудочной железы.
7) Снижение секреции потовых желез.
Атропин блокирует стимулирующее влияние атипичной (холинергической) симпатической иннервации на потовые железы (блок
М3-холинорецепторов) — потоотделение уменьшается.
Кроме того, атропин блокирует М3-холинорецепторы эндотелия
кровеносных сосудов. Так как большая часть кровеносных сосудов не
получает холинергической иннервации, М3-холинорецепторы сосудов
являются неиннервируемыми и при их блокаде атропином тонус
кровеносных сосудов не меняется. В то же время атропин устраняет
сосудорасширяющее действие веществ, которые стимулируют М3холинорецепторы (рис. 14).
Применение атропина
1. Офтальмология.
Атропин применяют при иритах и иридоциклитах, так как при
расширении зрачков уменьшается возможность образования воспалительных спаек между радужкой и капсулой хрусталика.
Атропин можно использовать для исследования глазного дна (расширение зрачков) или определения истинной рефракции глаза (определение преломляющей способности хрусталика при параличе
аккомодации). Однако длительность действия атропина на глаз около
7 сут, поэтому для указанных целей применяют М-холиноблокаторы
более короткого действия, например, тропикамид (действует около 4
ч).
2. Кардиология.
Атропин применяют при брадиаритмиях и атриовентрикуляр-ном
блоке.
3. Пульмонология.
Атропин применяют при бронхиальной астме.
4. Гастроэнтерология.
Атропин применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также при гиперацидном гастрите; используется
способность атропина уменьшать секрецию хлористоводородной
кислоты и устранять болезненные спазмы желудка и двенадцатиперстной кишки.
Атропин
- Атропин уменьшает секрецию НС1, так как блокирует:
— М3холинорецепторы париетальных клеток (уменьшается продукция НС1
);
—
М1-холинорецепторы энтерохромаффиноподобных клеток
(уменьшается выделение гистамина, стимулирующего париетальные
клетки);
— М3-холинорецепторы G-клеток, выделяющих гастрин (уменьшается
продукция гастрина, стимулирующего энтерохромаффино-подобные
клетки);
— М2-холинорецепторы D-клеток желудка, продуцирующих соматостатин (при блокаде М2-холинорецепторов выделение соматостатина усиливается; соматостатин снижает активность энтерохромаффиноподобных клеток; рис. 51.
Атропин эффективен при кишечной колике (болезненные спазмы
кишечника), менее эффективен при печеночной колике и малоэффективен при почечной колике.
5. Анестезиология.
Атропин используют в порядке премедикации при хирургических
операциях для предупреждения рефлекторной брадикардии, а также
для уменьшения избыточной секреции слюнных и бронхиальных
желез.
Побочные эффекты атропина: сухость во рту, фотофобия (боязнь
яркого света), нарушение ближнего видения, тахикардия, констипация, затрудненное мочеиспускание.
Для отравления атропином характерны: психическое и двигательное
возбуждение, расширенные зрачки, нарушение ближнего видения,
хриплый голос, нарушение глотания, тахикардия, сухость и
P ’ c o E X | 16
покраснение кожи (в связи с нарушением теплоотдачи возможно
повышение температуры, особенно у детей), нарушение мочеотделения (необходима катетеризация мочевого пузыря).
При более тяжелом отравлении нарастает двигательное и психическое возбуждение со спутанностью сознания. Больные теряют
ориентировку, перестают узнавать окружающих, у них появляются
зрительные и слуховые галлюцинации, бред. В очень тяжелых случаях
возникают судороги, которые сменяются состоянием угнетения,
комой. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
Атропин обладает высоким аффинитетом к М-холинорецепто-рам.
Поэтому М-холиномиметики мало эффективны при отравлениях
атропином.
Некоторый
терапевтический
эффект
оказывает
физостигмин, раствор которого вводят внутримышечно. В остальном
лечение симптоматическое. При приеме атропина внутрь необходимо
промывание желудка через зонд с введением активиро-ванного угля,
0,05% раствора калия перманганата или раствора танина (можно
использовать крепкий чай). Для уменьшения возбуждения
внутривенно вводят диазепам. При необходимости проводят
искусственную вентиляцию легких. Для удаления яда из крови применяют гемосорбцию, форсированный диурез.
Из лекарственных средств, содержащих атропин, в некоторых случаях
используют препараты белладонны (красавки) - настойку и экстракты
(сухой и густой). Эти препараты назначают внутрь чаще всего при
болях, связанных со спазмами гладких мышц желудочно-кишечного
тракта,
желчевыводящих
протоков
(
при
холецистите,
желчнокаменной болезни). Экстракты белладонны назначают также в
ректальных суппозиториях.
уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез, а также в
качестве спазмолитического средства.
Тропикамид применяют в офтальмологической практике в глазных
каплях для исследования глазного дна и определения истинной
рефракции глаз. Мидриаз и циклоплегия развиваются через 20—30
мин. Длительность действия 2—4 ч.
В офтальмологической практике используют также гоматропин,
циклопентолат, которые действуют около 24 ч.
Ипратропий (атровент) применяют в виде аэрозоля при бронхиальной
астме.
Платифиллин — алкалоид крестовника. Помимо М-холиноблокирующей активности, платифиллину свойственно миотропное спазмолитическое действие, т.е. расслабляющее влияние непосредственно на гладкие мышцы внутренних органов, кровеносных сосудов.
Таким образом, способность платифиллина расслаблять гладкие
мышцы внутренних органов обусловлена М-холиноблокирующей
активностью и миотропными спазмолитическими свойствами.
В связи с миотропным спазмолитическим действием платифиллин в
отличие от других М-холиноблокаторов расширяет кровеносные
сосуды и может несколько снижать артериальное давление.
Применяют платифиллин (назначают внутрь или вводят под кожу) в
основном при спазмах гладких мышц органов брюшной полости,
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астме.
Скополамин — алкалоид, который содержится в тех же растениях, что
и атропин; наиболее высокое его содержание в скополии. По
химическому строению и фармакологическим свойствам скополамин
сходен с атропином. В отличие от атропина скополамин в
терапевтических дозах оказывает отчетливое угнетающее влияние на
ЦНС, действуя как седативное (успокаивающее) средство.
Пирензепин (гастроцепин) блокирует преимущественно М1холинорецепторы. В связи с блокадой М1-холинорецепторов
энтерохромаффиноподобных клеток пирензепин снижает их
способность выделять гистамин. Из-за уменьшения продукции
гистамина снижается секреция хлористоводородной кислоты
желудочного сока париетальными клетками.
В практической медицине используют угнетающее влияние скополамина на вестибулярный аппарат. Скополамин применяют при
вестибулярных расстройствах (головокружение, нарушения равновесия, походки), для профилактики болезни движения (морская и
воздушная болезнь). Скополамин входит в состав таблеток «Аэрон»,
которые принимают перед морскими поездками, полетами на самолетах. Продолжительность действия этих таблеток около 6 ч. При
длительных поездках применяют трансдермальную терапевтическую
систему со скополамином — пластырь, который выделяет скополамин
в течение 72 ч; пластырь наклеивают на здоровую кожу за ухом.
В средних терапевтических дозах пирензепин мало влияет на
величину зрачка, аккомодацию, сокращения сердца и вызывает лишь
некоторую сухость во рту. Применяется при лечении язвенной болезни.
Кроме того, скополамин используют в тех же случаях, что и атропин:
перед наркозом для профилактики рефлекторной брадикар-дии и
Тригексифенидил (циклодол) оказывает выраженное угнетающее
влияние на М-холинорецепторы ЦНС. Применяется при болезни
Паркинсона.
Дарифенацин избирательно блокирует М3-холинорецепторы; может
быть применен в клинике для снижения тонуса мочевого пузыря.
Все М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме!
P ’ c o E X | 17
4.
Н-холиномиметики. Локализация Н-холинорецепторов, препараты, их возбуждающие. Механизм действия и
фармакологические эффекты, показания к применению. Токсикология никотина и продуктов табачного дыма
Локализация Н-холинорецепторов:
1)
2)
3)
4)
5)
1)Мышцы (дых.,скелетные)
2)Клетки симпатич. И парасимпатич. Вегетативных гангилев
3)хромофильные клетки мозгового вещества надпочечников
4)каротидные синусы
5)ЦНС,кора,спинной мозг
Препараты:
1. Лобелин (раст. Лобелия)
угарным газом
2. Цитизин (раст. Термопсис)
3. Цититон
4. Никотин
проникая в ЦНС,стимулируют дыхательный центр /при отравлении
Фармакологические эффекты Н-холиномиметиков:
1)стимуляция автономных ганглиев
2)ССС: тахикардия, коронарный вазоспазм, гипертензия
3)ЖКТ,мочевыделительная система: угнетение активности
4)хемокаротидная зона:стимуляция дыхания
5)ЦНС:низкие дозы:психостимуляция, высокие дозы:рвота,тремор,судороги,кома
Показания к применению:
-
-облегчение отвыкания от курения
-рефлекторная отсановка дыхания
-шоковые и коллапсовые состояния
Противопоказания:
-
-атеросклероз
-повышенное АД
-отек легких
-беремнность
Мех. Действия: Стимул. Н-холинорецепторы, расположены в вегетативных ганглиях, синокаротидной зоне,
мозговом в-ве надпочечников,ЦНС. Оказывают гипертензивное действие.В больших дозах вызывает
аналептический эффект. Аналептическое действие обусловлено рефлекторной стимуляцией дыхательного
центра, усиленными импульсами,поступающих от каротидных клубочков. одновременное возбуждение
симпатическийх ганглиев и надпочечников приводит к повышению АД.Снижают никотиновую
зависимость.Препараты этой группы уменьшаю «вкус» курения на неприятный, уменьшают стремление к
курению.
P ’ c o E X | 18
Никотин чрезвычайно токсичен. Действует как нейротоксин, вызываяпаралич нервной системы (остановка
дыхания, прекращение сердечной деятельности, смерть). Средняя летальная доза для человека — 0,5-1 мг/кг.
Многократное употребление никотина вызывает физическую и психическую зависимости, которые излечимы.
Длительное употребление может вызвать такие заболевания и дисфункции, как гипергликемия, артериальная
гипертония, атеросклероз, тахикардия, аритмия, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, сердечная
недостаточность и инфаркт миокарда[15]. В сочетании со смолами никотин способствует развитию
онкологических заболеваний, в том числе рака лёгких[15][16], языка, гортани. Способствует развитию
гингивита и стоматита.
P ’ c o E X | 19
5.
Миорелаксанты. Классификация препаратов по механизму действия и длительности эффекта. Показания к
применению различных препаратов, условия их применения, меры помощи при передозировке.
Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)
Классификация препаратов по механизму действия
Ганглиоблокирующие
средства
Бензогексоний
Пентамин Гигроний Пирилен Арфонад Курареподобные
средства (миорелаксанты периферического действия)
Тубокурарина хлорид Панкурония бромид Пипекурония
бромид
1. Средства антидеполяризующего (недеполяризующего
действия)
Бисчетвертичные амонийные соединения
Тубокурарина хлорид
Пипекурония бромид
Панкурония бромид
Мелликтин * (третичный амин)
2. Средства деполяризующего действия
Дитилин (суксаметония хлорид)
Антидеполяризующие миорелаксанты экранируют нхолинорецептор и не дают ацетилхолину связаться с
рецептором (при увеличении ацетилхолина (прозерин)
проводимость восстанавливается
- При внутривенном введении расслабление 30-60
мин
- Последовательность расслабления:
- мимические мышцы
o голова, шея
o конечности
o голосовые связки
o дыхательные мышцы
- На ЦНС не действуют кроме мелликтина
- Может снижаться АД
- Эффект потенцируется средствами для наркоза
Показания к применению
- Большие хирургические вмешательства
- столбняк
Деполяризующий миорелаксант Похож по строению на
ацетилхолин
- Связывается с рецептором и
вызывает
деполяризацию
- Действие 5-10 мин
- Расшепляется псевдохолинэстеразой
- Антихолинестеразные вещества - удлиняют его
действие.
Показания к применению дитилина
- Кратковременная миорелаксация
- при интубации трахеи
- вправлении вывихов
- репозиции костей при переломах
- проведение бронхоскопии
Осложнения при применении дитилина
1. Мышечные послеоперационные боли
2. Повышение внутриглазного давления
3. Нарушение сердечного ритма
В зависимости от продолжительности вызываемого ими
нервно-мышечного блока выделяют препараты:
длительного действия (30 мин и более) — тубокурарин,
пипекуроний; средней продолжительности действия
(20—30 мин) - атракурий, векуроний, рокуроний;
короткого действия (10 мин) - мивакурий.
Продолжительность действия курареподобных средств
в основном определяется характером их элиминации.
Наиболее продолжительно действуют вещества,
которые главным образом выделяются почками
(пипекуроний). Вещества средней продолжительности
действия в большей степени выделяются вместе с
жел¬чью в неизмененном виде и в виде метаболитов
(векуроний
и
рокуроний),
или
подвергаются
спонтанному гидролизу в плазме крови (атракурий).
Короткое действие мивакурия связано с тем, что он
быстро разрушается холинэстеразой плаз¬мы крови
(псевдохолинэстераза).
Побочные эффекты некоторых курареподобных средств
(тубокурарин, атра-курий, мивакурий) связаны главным
образом с их способностью высвобождать гистамин. Это
может быть причиной гипотензии, бронхоспазма,
покраснения кожи, а также реже — других
анафилактоидных реакций. В большей степени высвобождению гистамина способствует тубокурарин.
Способность высвобождать
Антагонистами миорелаксантов антидеполяризующего
действия являются антихолинэстеразные средства.
Угнетая
активность
ацетилхолинэстеразы,
они
предотвращают гидролиз ацетилхолина и таким
образом
увеличивают
его
кон-центрацию
в
синаптической щели. Ацетилхолин вытесняет препарат
из связи с Н-холинорецепторами, что приводит к
восстановлению
нервно-мышечной
передачи.
Антихолинэстеразные
средства
(в
частности,
неостигмин) применяют для прерывания нервномышечного блока или устранения остаточных явлений
после введения антидеполяризующих мышечных
релаксантов.
P ’ c o E X | 20
Вводят
Диоксоний является препаратом смешанного типа
действия.
Диоксоний сочетает в себе свойства деполяризующих и
недеполяризующих миорелаксантов. Сначала он
вызывает кратковременную деполяризацию,
кото¬рая сменяется недеполяризующим блоком
диоксоний
внутривенно.
расслабление наступает через
продолжается 20—40 мин.
Мышечное
1-3 мин и
Курареподобные препараты применяются только в
условиях стационара и са-мостоятельное
введение
их
больными
недопустимо.
P ’ c o E X | 21
6.
Адреномиметики. Локализация адренорецепторов разных видов. Классификация препаратов по влиянию на
разные виды адренорецепторов. Фармакологические эффекты адреналина, показания и противопоказания к его
применению.
Локализация R:
α 1:
радиальная мышца радужки(стимуляция привод к
сокращению-мидриаз= расширение зрачков);
кровеносные сосуды сужаются;
капсула селезенки сокращается;
печень-усиливается гликогенолиз, повышается
гликолиз, приводит к гипергликемии.
α 2:
сосуды суживаются
поджелудочная
железа:снижается
секреция
инсулина,что приводит к гипергликемии
ЦНС:тормозные нейроны в области солитарного
тракта-сосудорасширяющий
эффект+седативный
эффект
Адреналин
β 1:
•
Противопоказания
•
β 2:
•
•
•
Сердце:сокращение миокарда,проводящая
система усиливается,повышается
ЧСС,усиливается возбудимость, облегчение
атриовентрикулярной проводимости,
повышение автоматизма волокон проводящей
системы, повышение силы сокращений
Кл.юкстагломерулярного ап.-повышается
секреция ренина
Бронхи:стимуляция-расслабление,снижение
тонуса
Матка:снижение тонуса
Кровен.сосуды:расширение.
Адреномиметические средства
Стимулирующие α - и β-адренорецепторы
Адреналина гидрохлорид (β 1, β 2, α1, α2)
Норадреналина гидротартрат (или гидротартрат) (α1,
α2, β 1)
Стимулирующие преимущественно α-адренорецепторы
Мезатон (α1)
Нафтизин (α2)
Галазолин (α 2)
Стимулирующие преимущественно β -адренорецепторы
Изадрин (β β 2)
Сальбутамол (β 2)
Фенотерол (β 2)
Тербуталин (β 2)
Добутамин (β 1)
Фармакологическое действие - гипергликемическое,
бронхолитическое,
гипертензивное,
противоаллергическое, сосудосуживающее.
Стимулирует альфа- и бета-адренорецепторы.
Показания препарата Адреналин
Анафилактический шок, аллергический отек гортани и
др. аллергические реакции немедленного типа,
бронхиальная
астма
(купирование
приступов),
передозировка инсулина; местно: в комбинации с
местноанестезирующими
препаратами,
остановка
кровотечения.
Гипертония, выраженный атеросклероз, аневризма,
тиреотоксикоз, сахарный диабет, закрытоугольная
глаукома, беременность.
Способ применения и дозы
Парентерально: при анафилактическом шоке и др.
аллергических реакциях, гипогликемии — п/к, реже —
в/м или в/в медленно; взрослым — по 0,2–0,75 мл,
детям — по 0,1–0,5 мл; высшие дозы для взрослых при
п/к введении: разовая — 1 мл, суточная — 5 мл.
При приступе бронхиальной астмы у взрослых — п/к по
0,3–0,7 мл.
При остановке сердца — внутрисердечно 1 мл.
Местно: для остановки кровотечений — тампоны,
смоченные раствором препарата; в раствор местных
анестетиков
добавляют
несколько
капель
непосредственно перед введением.
P ’ c o E X | 22
7.
Адреномиметики. Классификация препаратов по механизму действия. Механизмы действия препаратов разных
групп, фармакологические эффекты препаратов, влияющие на разные виды адренорецепторов (кроме
адреналина). Показания и противопоказания к применению различных препаратов.
Адреномиметические средства
Стимулирующие α - и β-адренорецепторы
Адреналина гидрохлорид (β 1, β 2, α1, α2)
Норадреналина гидротартрат (или гидротартрат) (α1, α2, β 1)
Стимулирующие преимущественно α-адренорецепторы
Мезатон (α1)
Нафтизин (α2)
Галазолин (α 2)
Стимулирующие преимущественно β -адренорецепторы
Изадрин (β β 2)
Сальбутамол (β 2)
Фенотерол (β 2)
Тербуталин (β 2)
Добутамин (β 1)
Альфа-Адреномиметики
1. Альфа1-адреномиметики Мезатон (фенилэфрин).
-
Суживает кровеносные сосуды.
Повышает АД
Применяют для повышения АД при гипотензии
Основные побочные эффекты (брадикардия; головная боль; тошнота)
2. Альфа2-адреномиметики Нафтизин, Галазолин, Клофелин (клонидин)
-
снижает АД, что связано со стимуляцией альфа2-адренорецепторов в центрах фарорецепторного рефлекса.
Применяется при артериальной гипертензии ,при ринитах (капли в нос)
Бета-адреномиметики
1. Бета1-Адреномиметики Добутамин
-
Усиливает и в меньшей степени учащает сокращения сердца
Применяется в качестве кардиотонического средства (редко в остных случаях)
2. Бета2-Адреномиметики Фенотерол; Сальбутамол; Тербуталин Кленбутерол, салметерол, формотерол (до 12 часов)
-
Расслабляют гладкие мышцы бронхов
Снижают тонус и ритмичес кую сократительную активность миометрия. Относительно мало влияют на бета1адренорецепторы сердца.
Показания к применению:
а) для купирования и предупреждения приступов бронхиальнгой астмы;
б)в акушерстве:
при начинающихся преждевременных родах;
при чрезмерно бурной родовой деятельности
Побочные эффекты:
-
тахикардия
головокружение
тремор
P ’ c o E X | 23
Локализация R:
α 1:
радиальная мышца радужки(стимуляция привод к
сокращению-мидриаз= расширение зрачков);
кровеносные сосуды сужаются;
капсула селезенки сокращается;
печень-усиливается гликогенолиз, повышается
гликолиз, приводит к гипергликемии.
α 2:
сосуды суживаются
поджелудочная
железа:снижается
секреция
инсулина,что приводит к гипергликемии
ЦНС:тормозные нейроны в области солитарного
тракта-сосудорасширяющий
эффект+седативный
эффект
Стимуляция бета1 адренорецепторов
β 1:
•
В клетках печени протеинкиназа угнетает
гликогенсинтетазу и активирует фосфорилазу; в
результате повышается гликогенолиз
•
β 2:
•
•
•
Сердце:сокращение миокарда,проводящая
система усиливается,повышается
ЧСС,усиливается возбудимость, облегчение
атриовентрикулярной проводимости,
повышение автоматизма волокон проводящей
системы, повышение силы сокращений
Кл.юкстагломерулярного ап.-повышается
секреция ренина
Бронхи:стимуляция-расслабление,снижение
тонуса
Матка:снижение тонуса
Кровен.сосуды:расширение.
ионы кальция, поступающие через кальциевые каналы,
активируют вход кальция из саркоплазматического
ретикулума кардиомиоцитов.
Связывая тормозной комплекс тропонин-тропомиозин,
ионы кальция способствуют взаимодействию актина и
миозина
Стимуляция бета2 адренорецепторов
В гладких мышцах активация протеинкиназы ведет к
снижению активности киназы легких цепей миозина,
уменьшению фосфорилирования легких цепей миоз ина
- расслаблению гладких мышц.
Стимуляция альфа2 адренорецепторов
При угнетении аденилатциклазы активность киназы
легких цепей миозина повышается, активируется
фосфорилирование легких цепей миозина - сокращение
гладких мышц кровеносных сосудов Основной эффект сужение кровеносных сосудов
Альфа-адренорецепторы Плохо (не нужно) все что
обеспечивают
-
Суживают сосуды кожных покровов
Угнетает деятельность кишечника
вызывает сокращение селезенки
Бета-Адренорецепторы Хорошо все что обеспечивают
-
Стимулируют ЦНС
Усиливает силу сокращений скелетных мышц
Стимулирует деятельность сердца
Расширяет коронарные, мозговые сосуды,
сосуды скелетных мышц
Расширяют бронхи
Усиливает все виды обмена:
o жировой
o белковый
o углеводный (повышает утилизацию
глюкозы)
P ’ c o E X | 24
А. Средства, стимулирующие адренергические синапсы
4.1. Адреномиметики
Адреномиметики делят на:
1) а-адреномиметики, 2) β-адреномиметики, 3) а, β -адреномиметики (возбуждают
одновременно а- и β-адренорецепторы).
4.1.1. а-Адреногииметики
а1-Адреномиметики. При возбуждении а1-адренорецепторов в гладких мышцах через Gq белки активируется фосфолипаза С, повышается уровень инозитол-1,4,5-трифосфата, который
способствует высвобождению ионов Са2+ из саркоплазматического ретикулума. При
взаимодействии Са2+ с
кальмодулином
активируется
киназа легких
цепей
миозина.Фосфорилирование легких цепей миозина и взаимодействие их с актином ведет к
сокращению гладких мышц (рис. 6).
Основные фармакологические эффекты α1-адреномиметиков: 1) расширение зрачков
(сокращение радиальной мышцы радужки), 2) сужение кровеносных сосудов (артерий и вен).
К α1-адреномиметикам относят фенилэфрин (мезатон). При закапывании раствора
фенилэфрина в конъюнктивальный мешок зрачок расширяется без изменения аккомодации.
Это можно использовать при исследовании глазного дна.
Фенилэфрин применяют в качестве сосудосуживающего и прес-сорного средства.
Сосудосуживающее действие фенилэфрина используют в оториноларингологии, в частности,
при ринитах (капли в нос). В ректальных суппозиториях фениэфрин назначают при геморрое.
Иногда раствор фенилэфрина добавляют к растворам местных анестетиков вместо
адреналина.
При внутривенном или подкожном введении (а также при приеме внутрь) фенилэфрин
суживает кровеносные сосуды и в связи с этим повышает артериальное давление. При этом
возникает рефлекторная брадикардия. Продолжительность действия препарата в
зависимости от пути введения 0,5-2 ч. Прессорный эффект фенилэфрина используют при
артериальной гипотензии.
Противопоказания к назначению фенилэфрина: гипертоническая болезнь, атеросклероз,
спазмы сосудов.
α2-Адреномиметики. При возбуждении внесинаптических α2-адренорецепторов гладких
мышц кровеносных сосудов через G1-белки угнетается аденилатциклаза, снижаются уровень
цАМФ и активность протеинкиназы А (рис. 17). Уменьшается угнетающее влияние протеинкиназы А на киназу легких цепей миозина и фосфоламбан. В результате активируется
фосфорилирование легких цепей миозина; фосфоламбан угнетает Са2+-АТФазу
саркоплазматического ретикулума (Са2+-АТФаза транспортирует ионы Са2+ из цитоплазмы в
саркоплаз-матический ретикулум), уровень Са2+ в цитоплазме повышается. Все это
способствует сокращению гладких мышц и сужению сосудов.
К а2-адреномиметикам относят нафазолин, ксилометазолин, оксиметазолин.
Нафазолин (нафтизин) применяют только местно при ринитах. Растворы препарата
закапывают в нос 3 раза в день; при этом суживаются сосуды слизистой оболочки носа и
уменьшается воспалительная реакция. Эмульсию нафазолина — санорин применяют 2 раза в
день.
Ксилометазолин (галазолин) и оксиметазолин (назол) по действию и применению сходны с
нафазолином.
К α2-адреномиметикам относят также клонидин и гуанфацин, которые применяют в качестве
гипотензивных средств.
Клонидин (клофелин, гемитон), так же, как и нафазолин, ксилометазолин, относится к
производным имидазолина и синтезирован в качестве средства для лечения ринитов.
Случайно была обнаружена его выраженная способность снижать артериальное давление,
связанная со стимуляцией а2-адренорецепторов и имидазолиновых I1-рецепторов в
продолговатом мозге.
Клонидин - эффективное гипотензивное средство. Оказывает также седативное,
анальгетическое действие, потенцирует действие этилового спирта, уменьшает абстинентный
синдром при зависимости к опиоидам.
Применяют клонидин в качестве гипотензивного средства, в основном при гипертензивных
кризах. Использование клонидина ограничивается его побочными эффектами (сонливость,
сухость во рту, констипация, импотенция, выраженный синдром отмены).
В форме глазных капель клонидин применяют при глаукоме (снижает продукцию
внутриглазной жидкости). Клонидин может быть эффективен длд профилактики мигрени, для
уменьшения абстиненции при лекарственной зависимости к опиоидам. Клонидин обладает
анальгетическими свойствами.
Тизанидин (сирдалуд) — производное имидазолина. Стимулирует пресинаптические ос2адренорецепторы в синапсах спинного мозга. В связи с этим уменьшает высвобождение
возбуждающих аминокислот, ослабляет полисинаптическую передачу возбуждения и снижает тонус скелетных мышц. Обладает анальгетическими свойствами. Применяют внутрь при
спазмах скелетных мышц.
Гуанфацин (эстулик) в качестве гипотензивного средства отличается от клонидина большей
продолжительностью действия. В отличие от клонидина стимулирует только α2адренорецепторы, не влияя на I1,-рецепторы.
4.1.2. β-Адреномиметики
β 1-Адреномиметики. При возбуждении β 1-адренорецепторов сердца через Gs -белки
активируется аденилатциклаза, из АТФ образуется цАМФ, который активирует протеинкиназу
А. При активации протеинкиназы А фосфорилируются (активируются) Са2+-каналы клеточной
мембраны и увеличивается поступление ионов Са2+ в цитоплазму кардиомиоцитов.
В клетках синоатриального узла вход ионов Са2+ ускоряет 4-ю фазу потенциала действия,
импульсы генерируются чаще, частота сокращений сердца увеличивается.
В волокнах рабочего миокарда ионы Са2+ связываются с тропо-нином С (часть тормозного
комплекса тропонин-тропомиозин) и таким образом устраняется тормозное влияние
тропонин-тропоми-озина на взаимодействие актина и миозина - сокращения сердца
усиливаются (рис. 3).
При возбуждении β 1 -адренорецепторов в клетках атриовентри-кулярного узла ускоряются
фазы 0 и 4 потенциала действия - облегчается атриовентрикулярная проводимость и
повышается автоматизм.
При возбуждении β 1-адренорецепторов повышается автоматизм волокон Пуркинье.
При возбуждении β 1,-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек увеличивается
секреция ренина.
К β 1-адреномиметикам относится добутамин. Увеличивает силу и в меньшей степени частоту
сокращений сердца. Применяется как кардиотоническое средство при острой сердечной
недостаточности.
β2-Адреномиметики. β2-Адренорецепторы локализованы:
1) в сердце (1/3 β-адренорецепторов предсердий, '/4 β-адренорецепторов желудочков
сердца);
2) в цилиарном теле (при возбуждении β2-адренорецепторов увеличивается продукция
внутриглазной жидкости);
3) в гладких мышцах сосудов и внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт,
миометрий); при возбуждении β2-адренорецепторов гладкие мышцы расслабляются.
При возбуждении β2-адренорецепторов через выбелки активируется аденилатциклаза,
повышается уровень цАМФ, активируется протеинкиназа А.
В сердце возбуждение β2-адренорецепторов ведет к тем же эффектам, что и возбуждение β 1
-адренорецепторов
(усиление,
учащение
сокращений
сердца,
облегчение
атриовентрикулярной проводимости).
Иначе проявляется возбуждение β2-адренорецепторов в гладких мышцах сосудов (рис. 17),
бронхов, желудочно-кишечного тракта, миометрия. При стимуляции р2-адренорецепторов
через Gs -белки активируется аденилатциклаза, повышается уровень цАМФ, активируется
протеинкиназа А, которая оказывает угнетающее влияние на киназу легких цепей миозина и
фосфоламбан. В результате нарушается фосфорилирование легких цепей миозина и
снижается уровень Са2+ в цитоплазме (устраняется тормозное влияние фосфо-ламбана на
Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума, которая активирует переход ионов Са2+ из
цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум). Все это способствует расслаблению гладких
мышц сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта, миометрия.
К β 2-адреномиметикам относятся сальбутамол (вентолин), фенотерол (беротек,
партусистен), тербуталин. Снижают тонус бронхов, тонус и сократительную активность
миометрия. Умеренно расширяют кровеносные сосуды. Действуют около 6 ч.
Показания к применению:
1) для купирования приступов бронхиальной астмы (применяют в основном ингаляционно);
2) для прекращения преждевременной родовой деятельности (вводят внутривенно, затем
назначают внутрь);
3) при чрезмерно сильной родовой деятельности.
В акушерской практике в качестве токолитиков (при угрозе преждевременных родов),
помимо указанных выше препаратов, применяют гексопреналин (гинипрал) и ритодрин.
Для систематического предупреждения приступов бронхиальной астмы рекомендуют β 2адреномиметики более длительного действия - кленбутерол, салметерол, формотерол
(действуют около 12 ч).
Побочные эффекты β 2-адреномиметиков: тахикардия, беспокойство, снижение
диастолического давления, головокружение, тремор.
К β 1 β 2адреномиметикам относится изопреналин (изопротеренол, изадрин)
В связи со стимуляцией β 1-адренорецепторов изопреналин облегчает атриовентрикулярное
проведение и применяется при атриовентрикулярном блоке в виде таблеток под язык.
В связи со стимуляцией β 2-адренорецепторов изопреналин устраняет бронхоспазм и может
быть применен ингаляционно при бронхиальной астме.
Побочные эффекты изопреналина: тахикардия, сердечные аритмии, тремор, головная боль.
4.1.3. а, β -Адреномиметики
Норадреналин (норэпинефрин) по химической структуре соответствует естественному
медиатору норадреналину. Возбуждает а1,- и а2-адренорецепторы, а также β 1адренорецепторы. Действие на β 2-адренорецепторы незначительно.
В связи с возбуждением α1- и α1-адренорецепторов норадреналин суживает кровеносные
сосуды и повышает артериальное давление.
Норадреналин стимулирует β 1-адренорецепторы и в экспериментах на изолированном
сердце вызывает тахикардию. Однако в целом организме из-за повышения артериального
давления рефлек-торно активируются тормозные влияния вагуса и обычно развивается
брадикардия. Если блокировать влияния вагуса атропином, норадреналин вызывает
тахикардию (рис. 18).
Вводят норадреналин внутривенно капельно (при приеме внутрь препарат разрушается; при
введении под кожу или в мышцы вследствие резкого сужения сосудов в месте введения
раствора возможен некроз ткани; при однократном введении действие препарата продолжается несколько минут, так как норадреналин быстро захватывается адренергическими
нервными окончаниями).
Основное показание к применению норадреналина - острое снижение артериального
давления.
При применении норадреналина в больших дозах возможны затруднение дыхания, головная
боль, сердечные аритмии. Норадреналин противопоказан при сердечной слабости,
выраженном атеросклерозе, атриовентрикулярном блоке, галотановом наркозе (возможны
сердечные аритмии).
Адреналин (эпинефрин) по химическому строению и действию соответствует естественному
адреналину. Возбуждает все типы ад-ренорецепторов (табл. 3). Вводят под кожу и в вену (при
приеме внутрь неэффективен).
Адреналин:
1)
расширяет зрачки глаз (стимулирует а1,-адренорецепторы радиальной мышцы
радужки);
2)
усиливает и учащает сокращения сердца (стимулирует β 1-адренорецепторы);
3)
облегчает атриовентрикулярную проводимость (стимулирует β 1-адренорецепторы);
P ’ c o E X | 25
4)
повышает автоматизм волокон проводящей системы сердца (стимулирует β 1адренорецепторы);
5)
суживает кровеносные сосуды кожи, слизистых оболочек, внутренних органов
(стимулирует а1- и а2-адренорецепторы);
6)
расширяет кровеносные сосуды скелетных мышц (стимулирует β 2адренорецепторы);
7)
расслабляет гладкие мышцы бронхов, кишечника, матки (стимулирует β 2адренорецепторы);
8)
активирует гликогенолиз и вызывает гипергликемию (стимулирует β 2адренорецепторы).
В связи с возбуждением а1- и а2-адренорецепторов адреналин суживает кровеносные сосуды.
Однако адреналин возбуждает также и β 2-адренорецепторы, поэтому при его действии
возможно расширение сосудов.
β 2-Адренорецепторы сосудов более чувствительны к адреналину и их возбуждение более
продолжительно по сравнению с а-адренорецепторами. При использовании обычных доз
адреналина сначала преобладает его влияние на ос-адренорецепторы - сосуды суживаются.
Но после того, как прекращается возбуждение ос-адренорецепто-ров, действие адреналина
на β 2-адренорецепторы еще сохраняется, поэтому после сужения сосудов происходит их
расширение (рис. 19).
В условиях целого организма адреналин вызывает сужение одних кровеносных сосудов
(сосуды кожи, слизистых оболочек, а при больших дозах — сосуды внутренних органов) и
расширение других сосудов (сосуды сердца, скелетных мышц).
В связи со стимулирующим влиянием на сердце и сосудосуживающим действием адреналин
повышает артериальное давление. )Прессорный эффект особенно выражен при
внутривенном введении адреналина. В этом случае сначала возможна кратковременная
рефлекторная брадикардия, сопровождающаяся некоторым снижением артериального
давления, которое затем вновь повышается.
Прессорное действие адреналина при однократном внутривенном введении кратковременно
(минуты), затем артериальное давление быстро снижается, как правило, ниже исходного
уровня. Эта
последняя фаза действия адреналина связана с его влиянием на β 2 -адренорецепторы
сосудов (сосудорасширяющее действие), которое продолжается некоторое время после того,
как действие на а-адренорецепторы прекратилось. Затем артериальное давление возвращается к исходному уровню (рис. 20). Действие адреналина можно анализировать с
помощью а-адреноблокаторов и β-адренобло-каторов (рис. 21). На фоне действия аадреноблокаторов адреналин снижает артериальное давление; на фоне β-адреноблокаторов
прессорный эффект адреналина увеличивается.
Применение адреналина. Адреналин — средство выбора при анафилактическом шоке
(проявляется падением артериального давления, спазмом бронхов). В этом случае
используют способность адреналина суживать сосуды, повышать артериальное давление и
расслаблять мышцы бронхов. Ампульный раствор адреналина (0,1%) вводят внутримышечно;
при неэффективности ампульный раствор разводят в 10 раз и 5 мл 0,01% раствора вводят
внутривенно медленно.
Адреналин применяют при остановке сердца. В этом случае несколько мл 0,01% раствора
адреналина вводят шприцем с длинной иглой через грудную стенку в полость левого
желудочка. Адреналин значительно повышает эффективность непрямого массажа сердца.
Сосудосуживающий эффект адреналина используют при добавлении его раствора к
растворам местных анестетиков для уменьшения их всасывания и удлинения действия.
В виде глазных капель адреналин применяют при открытоуголь-ной форме глаукомы
(снижает продукцию внутриглазной жидкости). В связи с тем, что адреналин вызывает
мидриаз, препарат не применяют при закрытоугольной форме глаукомы.
При открытоугольной форме глаукомы более эффективен дипивефрин — пролекарство
адреналина, которое значительно легче проникает через роговицу и в тканях глаза
высвобождает адреналин.
При приступах бронхиальной астмы адреналин вводят под кожу. Это обычно приводит к
прекращению приступа (действие адреналина при подкожном введении продолжается около
1 часа). Артериальное давление при этом мало изменяется.
В связи со способностью адреналина повышать содержание глюкозы в крови его можно
использовать при гипогликемии, вызванной большой дозой инсулина.
При передозировке адреналин может вызывать страх, беспокойство, тремор, тахикардию,
нарушения сердечного ритма, тошноту, рвоту, потливость, гипергликемию, головную боль.
Возможны отек легких, кровоизлияние в мозг вследствие резкого повышения артериального
давления.
Адреналин противопоказан при гипертонической болезни, коронарной недостаточности
(резко повышает потребность сердца в кислороде), выраженном атеросклерозе,
беременности, галотано-вом наркозе (вызывает сердечные аритмии)
P ’ c o E X | 26
8.
Альфа-адреноблокаторы. Классификация препаратов, механизм действия, основные фармакологические
эффекты. Показания и противопоказания к применению.
Альфа1-Адреноблокаторы
Празозин(10-12 ч) - вызывает расширение артериальных и
венозных сосудов,
тахикардия
рефлекторная
Теразозин (24 ч)
Доксазозин
Тамсулозин (альфа1а) -расслабление гладких мышц
предстательной железы, шейки
мочевого пузыря, простатической
части уретры.
Альфа2-Адреноблокаторы
Фенетоламин
Альфа1,2-адреноблокаторы
Фентоламин
Тропафен
Дигидроэрготоксин
Локализация R:
α 1:
радиальная мышца радужки(стимуляция привод к
сокращению-мидриаз);
кровеносные сосуды сужаются;
капсула селезенки сокращается;
печень-усиливается гликогенолиз, повышается
гликолиз, приводит к гипергликемии.
α 2:
сосуды суживаются
поджелудочная
железа:снижается
секреция
инсулина,что приводит к гипергликемии
ЦНС:тормозные нейроны в области солитарного
тракта-сосудорасширяющий
эффект+седативный
эффект
Показания к применению
-
-
феохромоцитома (при подготовке к операции,
во время операции, при невозможности
операции)
нарушения периферического кровообращения
(болезнь Рейно, облитерирующий эндартериит)
Основные побочные эффекты A12AБ
-
выраженная тахикардия
ортостатическая гипотензия
головокружение
заложенность носа
тошнота, рвота
понос
Противопоказания:Ортостатическая
гипотензия,
сердечная
недостаточность,
гиперчувствительность.
Влияние фентоламина на сосуды
-
Блокирует альфа1-адренорецепторы
Блокирует альфа2-адренорецепторы
Расширяет артериальные и венозные сосуды
Снижает АД
Влияние фентоламина на сердце
-
-
Блокируя
пресинаптические
альфа2адренорецепторы,
усиливает
влияние
адреналина.
Это уменьшает сосудорасширяющий эффект
фентоламина и увеличивает выраженность
тахикардии, которая развивается рефлекторно,
а также за счет усиленного выделения
норадреналина в сердце.
Основные побочные эффекты A1AБ
-
умеренная тахикардия
ортостатическая гипотензия
головокружение
головная боль
учащенное мочеиспускание
Block both
Post synapse = inact sym ~
Pre synapse a2 = reflex
reduce sym -> stimuli NE to fix -> act @ beta R
a1B only is good ∵ no reflex
Локализация R:
β 1:
• Сердце:сокращение миокарда,проводящая
система усиливается,повышается
чсс,усиливается возбудимость
• Кл.юкстагломерулярного ап.-повышается
секреция ренина
β 2:
• Бронхи:стимуляция-расслабление,снижение
тонуса
• Матка:снижение тонуса
• Кровен.сосуды:расширение.
P ’ c o E X | 27
P ’ c o E X | 28
9.
Бета-адреноблокаторы. Классификация препаратов, механизм
Показания и противопоказания к применению. Побочные эффекты.
Классификация
1. Неселективные
а. Без собственной симпатомиметической
активности –
Пропранолол,
Тимолол,
Надолол,
Соталол
б. С собственной симпатомиметической
активностью –
Окспренолол,
Пиндолол,
Пенбутолол,
Алпренолол
с. С вазодилатирующими свойствами Картеолол,
Карведилол
2. Кардиоселективные iB1
а. Без собственной симпатомиметической
активности –
Атенолол,
Метопролол,
Бетаксолол,
Талинолол
б. С собственной симпатомиметической
активностьюАцебутолол
с. с вазодилатирующими свойствами –
Целипролол,
Бевантолол
3. Новые различного механизма действия
Небиволол,
Флестолол
4. Альфа-бета-адреноблокаторы
Лабеталол,
Проксодолол
Локализация R:
β 1:
• Сердце:сокращение миокарда,проводящая
система усиливается,повышается
чсс,усиливается возбудимость
• Кл.юкстагломерулярного ап.-повышается
секреция ренина
β 2:
• Бронхи:стимуляция-расслабление,снижение
тонуса
• Матка:снижение тонуса
• Кровен.сосуды:расширение.
действия,
фармакологические эффекты.
Блокада Бета1-адренорецепторов
Угнетают деятельность сердца
1. Отрицательное инотропное действие
2. Брадикардия
3. Нарушения AV-проведения
4. Угнетение автоматизма
Уменьшение секреции ренина
Блокада Бета2-адренорецепторов
суживают кровеносные сосуды
повышают тонус бронхов
повышают тонус и сократительную активность
миометрия
снижают толерантность к глюкозе
Бета-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью
При сниженной активности симпатической нервной системы могут проявлять
адреномиметические свойства.
При повышенном тонусе симпатической нервной системы - ослабляют эффекты
адреналина и норадреналина.
В меньшей степени урежают и ослабляют деятельность сердца.
Показания к применению
! СТЕНОКАРДИЯ (уменьшает работу сердца и
потребление миокардом кислорода;
Положения выделенные ! здесь и везде далее
рекомендуется конспектировать.
! АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ (снижает сердечный
выброс, ЧСС, рефлекторные гомеостатические
процессы);
! НАДЖЕЛУДОЧКОВАЯ ТАХИАРИТМИЯ (уменьшает
стимуляцию водителей ритма, хинидиноподобное
действие);
! СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (уменьшает
симпатическую активацию)
! инфаркт миокарда (кардиопротективное действие);
! расслаивании аорты и субарахноидальное кровоизлиянии (снижает скорость и
силу систолического выброса);
! кровотечения при циррозе печени (снижение давления в воротной вене);
! сердечная недостаточность (формы, сопровождающиеся повышением активности
симпатической нервной системы);
! гипертиреоидоз;
! феохромоцитома;
! возбуждении соматического генеза;
! мигрень (профилактика);
! эссенциальный тремор;
! синдром отмены алкоголя и опиатов;
! глаукома (влияют на продукцию и отток жидкости);
! гипертрофическая кардиомиопатия.
Побочные действия b-блокаторов
·
Брадикардия;
·
Артериальная гипотензия;
·
Усиление левожелудочковой недостаточности;
·
Обострение бронхиальной астмы;
·
Атриовентрикулярная блокада различной степени;
·
Усиление синдрома Рейно и перемежающейся
хромоты;
·
Гиперлипидемия;
·
Нарушения толерантности к углеводам;
·
Нарушение половой функции;
Противопоказан: астма, симптомная гипотензия или
брадикардия, тяжелая декомпенсированная СН.
P ’ c o E X | 29
10.
Симпатолитические средства. Механизмы действия и фармакологические эффекты отдельных препаратов.
Показания к применению, побочные эффекты, противопоказания. Стимуляторы центральных альфа2адренорецепторов, агонисты имидазолиновых рецепторов, фармакологические эффекты, применение, побочные
эффекты.
Симпатолитические средства: резерпин и гуанетидин (октадин), орнид.
Симпатолитические средства — вещества, которые угнетают передачу возбуждения на уровне окончаний симпатических
(адренергических) нервов. В отличие от адренолитических средств, симпатолитические средства не только не устраняют
действие адреналина и норадреналина, но даже несколько усиливают его.
Механизм действия
Под воздействием симпатолитиков происходит ускоренный выход катехоламинов из гранулярных депо
пресинаптических нервных окончаний симпатической нервной системы, вследствие чего снижается количество
нейромедиаторов на уровне окончаний постганглионарных адренергических волокон. Высвобожденные катехоламины
подвергаются дальнейшему разрушению моноаминооксидазой (МАО).
-
Guanethidine - replace NE (accumulate in nerve end) via the samme uptake process. = false transmitters
Reserpine - block NE uptake -> NE was destroy by MAO -> less NE @nerve end - no more to work
Под влиянием симпатолитических средств снижается артериальное давление, урежается пульс, усиливается
перистальтика кишечника.
Симпатолитические средства применяют главным образом для снижения артериального давления при гипертонии.
При применении симпатолитических средств, особенно октадина и орнида, может наблюдаться
гипотония.
ортостатическая
Основное применение находят в лечении артериальной гипертензии: как первичной, так и вторичной. Кроме того до
открытия современных нейролептиков некоторые из симпатолитиков применялись при лечении психозов, в связи с
наличием некоторой нейролептической активности в ЦНС.
Показания к применению
Уменьшение симпатических влияний на внутренние органы и кровеносные сосуды и активизация парасимпатических
приводят к следующим клиническим эффектам:
-
расширение сосудов
снижение артериального давления
уменьшение частоты сердечных сокращений
в больших дозах возможно нейролептическое действие
-
усиление перистальтики кишечника
повышение секреции экзокриных желез
P ’ c o E X | 30
11.
Наркозные средства. Препараты для ингаляционного наркоза. Роль отечественных ученых (Н.И. Пирогов, Н.П.
Кравков) в изучении и применении наркозных средств. Клиническая характеристика стадий эфирного наркоза.
Сравнительная характеристика с эфиром фторотана и азота закиси.
Средства для ингаляционного наркоза
Жидкие летучие вещества
Фторотан,
Энфлуран,
Изофлуран,
Эфир для наркоза
Газообразные вещества
Азота закись,
Циклопропан,
Этилен
Ингаляционный наркоз
Ингаляционные наркотики поступают в организм через дыхательные пути и поэтому к ним относятся различные летучие
жидкости и газы.
Общий механизм нейрофизиологического действия средств для ингаляционного наркоза заключается в повышении
порогового возбуждения нервных клеток, что снижает их активность. Наряду с этим все средства для ингаляционного
наркоза снижают скорость возрастания потенциала действия, препятствуя току ионов натрия в клетку.
Влияние на ССС.
Влияние на функции ЦНС.
Фторотан и эфир для наркоза не оказывают прямого
выраженного влияния на АД и сердечный выброс.
Однако эфир и циклопропан
из-за своего
симпатомиметического действия могут повышать АД.
Все средства для ингаляционного наркоза снижают
скорость метаболических
процессов в
мозге.
Большинство из них повышает церебральный кровоток,
угнеиают биоэлектрическую активность мозга.
Фторотан может выызвать брадикардию.
Влияние на почки.
Закась азота может
повышать АД вследствие
стимуляции симпатической нервной системы и
устранять кардиодепрессивные эффекты других
анестетиков
Все средства для наркоза в той или иной степени
снижают скорость гломерулярной фильтрации и
скорость
почечного
кровотока,
повышают
сопротивление почечных сосудов.
Влияние на дыхательную систему. Все средства для
наркоза, за исключениме эфира и закиси азота снижают
обьем дыхания и его частоту.. Они могут использоваться
как бронходилятаторы при астматическом статусе.
Влияние на печень.
Все средства ингаляционного наркоза уменьшают
скорость печеночного кровотока в среднем на 15- 45%
по сравнению с исходным уровнем до анестезии.
Побочные эффекты.Фторотан в редких случаях может вызывать некроз клеток печени.
P ’ c o E X | 31
Препараты этой группы (пары летучих жидкостей или газообразные
вещества) вводят в организм путем вдыхания (ингаляционно).
Ингаляционный наркоз проводят обычно с помощью специальных
наркозных аппаратов, позволяющих точно дозировать ингаляционные
вещества. Пары летучих жидкостей или газообразные вещества
поступают в дыхательные пути через специальную инту-бационную
трубку, введенную в трахею через голосовую щель.
Ингаляционный наркоз легко управляем, так как наркотические
вещества быстро всасываются и выделяются через дыхательные пути.
Скорость наступления наркоза зависит от растворимости наркотического вещества в крови: чем лучше вещество растворимо в крови,
тем медленнее достигается наркотическая концентрация в ЦНС и
медленнее развивается наркотический эффект.
Механизм действия средств для ингаляционного наркоза связан с их
высокой липофильностью. Так как клеточные мембраны состоят в
основном из липидов, средства для наркоза накапливаются в
клеточных мембранах. При этом изменяются свойства мембран:
объем, текучесть, свойства мембранных белков, ионных каналов и в
целом нарушается проницаемость мембран.
Средства для ингаляционного наркоза оказывают неспецифическое
угнетающее влияние на клетки любых тканей. Однако в первую
очередь проявляется действие этих веществ на ЦНС. Это связано с
высокой
липофильностью,
хорошим
кровоснабжением
и
относительно небольшим объемом тканей мозга.
Для всех ингаляционных наркотических веществ характерны те же
стадии действия, что и для диэтилового эфира. В первую очередь
угнетаются тормозные системы ЦНС, с этим связана стадия
возбуждения. В последнюю очередь угнетаются жизненно важные
центры — дыхательный и сосудодвигательный.
5.1.1. Жидкие летучие средства для наркоза
Галотан (фторотан, флуотан) — летучая негорючая жидкость. Высокоактивное средство для наркоза: МАК - 0,8%. Применяют с помощью специального испарителя. Наркоз наступает через 3—5 мин.
Стадия возбуждения кратковременна, без выраженного двигательного беспокойства. Не раздражает дыхательные пути. Оказывает
брон-хорасширяющее действие. Наркотическая широта достаточная.
Пробуждение наступает быстрее, чем после эфирного наркоза.
гепатотоксическим действием галотан не рекомендуют применять
при заболеваниях печени; нежелательно повторное применение
галотана.
При сочетании с суксаметонием галотан может иногда вызывать
злокачественную гипертермию (повышение температуры до 42—43
°С, тоническое сокращение скелетных мышц), связанную с
повышением уровня Са2+ в цитоплазме мышечных волокон. В этом
случае следует внутривенно вводить дантролен, который препятствует
выходу Са2+ из саркоплазматического ретикулума и таким образом
снижает уровень Са2+ в цитоплазме.
Энфлуран (этран) сходен по свойствам с галотаном; менее активен
(МАК — 1,6%). Менее растворим в крови и поэтому действует
быстрее. В меньшей степени сенсибилизирует миокард к адреналину
и норадреналину. В печени метаболизируется только 2% энфлурана, в
связи с чем препарат не оказывает существенного гепато-токсического
действия. Энфлуран обладает бронхорасширяющими свойствами.
При применении энфлурана отмечают некоторое снижение артериального давления; возможны судорожные реакции.
Изофлуран (форан) по сравнению с энфлураном действует быстрее,
более активен (МАК —1,2%), менее токсичен (в печени метаболизируется 0,2% изофлурана). Практически не сенсибилизирует
миокард к адреналину и норадреналину. Может вызывать снижение
артериального давления и рефлекторную тахикардию. Обладает
бронхорасширяющими свойствами, но в то же время может раздражать дыхательные пути и вызывать кашель, ларингоспазм.
Севофлуран - один из наиболее современных препаратов для
ингаляционного наркоза. Мало растворим в крови, поэтому вход и
выход из наркоза происходят быстро. МАК севофлурана - 2%. Не
раздражает дыхательные пути. Мало влияет на сердечно-сосудистую
систему (может вызывать некоторое снижение артериального
давления без рефлекторной тахикардии). В печени метаболизируется
3% севофлурана.
5.1.2. Газообразные средства для наркоза
Закись азота (N2O) — газ с малой наркотической активностью. В
небольших концентрациях вызывает состояние, нагййшнающее
опьянение, поэтому раньше закись азота называли «веселящим газом».
Анальгезия и миорелаксация при применении галотана выражены
меньше, чем при эфирном наркозе. Поэтому галотан обычно
комбинируют с закисью азота, наркотическими анальгетиками, курареподобными средствами.
В концентрации 50% закись азота вызывает выраженную анальгезию,
в концентрации 80% — поверхностный наркоз. Для предупреждения
гипоксии анестезиологи применяют смесь с кислородом, содержащую
70% закиси азота.
Побочные эффекты галотана: снижение сократимости миокарда,
брадикардия, снижение артериального давления, сенсибилизация
миокарда к действию адреналина и норадреналина (возможны
сердечные аритмии; противопоказан при феохромоцитоме), снижение тонуса и сократительной активности миометрия.
Закись азота мало растворима в крови. Наркоз наступает быстро, без
выраженной стадии возбуждения, и отличается хорошей управляемостью, но небольшой глубиной и отсутствием миорелаксации.
Пробуждение наступает в первые минуты после прекращения ингаляции. Последействие практически отсутствует. Побочные эффекты не
наблюдаются. В связи с малой наркотической активностью закись
азота обычно комбинируют с более активными средствами для
наркоза, например, с галотаном.
Примерно 20% галотана метаболизируется в печени с образованием
токсичных соединений (трихлорэтанол и др.). В связи с возможным
P ’ c o E X | 32
12.
Наркозные средства неингаляционного типа. Классификация по длительности действия. Достоинства и
недостатки неингаляционного наркоза, показания к применению. Меры помощи при передозировке.
Современные теории механизма действия наркозных средств.
Средства для неингаляционного наркоза
1. Кратковременного действия (продолжительность наркоза при внутривенном введении до 15 мин)
Пропанидид
Пропофол
Кетамин;
2. Средней продолжительности действия (продолжительность наркоза 20- 30 мин)
Тиопентал-натрий,
Гексенал;
3. Длительного действия (продолжительность наркоза 60 мин и более) –
Натрия оксибутират.
Преимущества
-
не выызвает стадии возбуждения, наркоз наступает быстро без неприятных ощущений
не оказывает неприятных ощущений на слизистые оболочки дыхательных путей и легочную ткань
дает возможность выполнять операции на области головы, верхних дыхательных путей и т.д.
наркоз можно получить в палате, что предохраняет от психологической травмы
относительно реже дает осложнения (тошнота, рвота в постоперационном периоде).
Недостатком является
-
- плохая “управляемость” (в случае осложнений его сложно прервать).
Тиопентал-натрий выпускается во флаконах в виде
сухого вещества, которое разводят перед введением.
После внутривенного введения утрата сознания
наступает через 10-30 с. Наркоз развивается без стадии
возбуждения
и
продолжается
10—20
мин.
Пробуждение сменяется посленаркозным сном.
В больших дозах тиопентал вызывает дозозависимое
снижение АД, сердечного выброса и сократимости. Это
есть следствие прямого угнетающего действия на
миокард.
Препарат как и другие барбитураты угнетает
дыхательный центр снижая его чувствительность к
углекислоте.
После внутривенного введения тиопентал проникает
через гематоэнцефалический барьер и, если его доза
достаточна, вызвает сон длительностью равного
времени одной полной циркуляции крови. Препарат
быстро перераспределяется из тканей мозга в мышцы и
жировую ткань. Именно этим и определяется
кратковременность
его
действия.
Метаболизм
препарата значительно медленнее и у человека при
однократном введении составляет 12-16% в час.
Препарат особенно пригоден для вводного наркоза, т.е.
введения в состояние наркоза без стадии возбуждения
перед применением ингаляционных наркотических
средств. Возможно использование тиопен-тала-натрия
для кратковременных хирургических вмешательств, а
также для купирования судорожных состояний.
Тиопентал-натрий противопоказан при нарушениях
функции печени и почек.
Побочные эффекты тиопентала-натрия: кашель,
ларингоспазм, икота, аллергические реакции; при
быстром введении - артериальная гипотензия.
Гексобарбитал (гексенал) применяют внутривенно для
вводного наркоза. Длительность действия около 20
мин. Возможно угнетающее влияние на сердечнососудистую систему и дыхание.
В основе наркотического действия гексенала лежат
угнетение коры , блокада холино- и других
медиаторных структур, стабилизация мембран и т.д.
После внутривенного введения гексенал связывается
белками плазмы на 60-70 %. Метаболизируется в
печени путем окисления.
Метогекситал
(бревитал)
после
внутривенного
введения действует 5—7 мин. Восстановление после
наркоза быстрое. Применяется для вводного наркоза и
кратковременных хирургических или диагностических
процедур с минимальным болевым раздражением.
Пропанидид
(сомбревин)
—
средство
для
«сверхкороткого» внутривенного наркоза. Выпускается
в виде раствора в ампулах. После внутривенного
P ’ c o E X | 33
введения наркоз наступает через 20—40 с без стадии
возбуждения и продолжается 3—5 мин, так как
пропанидид быстро гидролизуется холинэстеразой
плазмы крови. Пробуждение наступает через 2 мин
после окончания хирургической стадии наркоза, полное
восстановление — через 20-30 мин.
Пропанидид используют для кратковременного наркоза
при биопсии, вправлении вывихов, удалении зубов, а
также для вводного наркоза.
Пропанидид вызвает анестезию примерно с той же
скоростью. что и тиопентал. Восстановление после
наркоза более полное, а кумуляция при использовании
пропаниадида менее вероятна, чем при использовании
тиопентала, поскольку он более быстро разрушается
псевдохолинестеразой до неактивных метаболитов.
Пропанидид вызывает гипотензию в основном из-за
расширения периферических сосудов и отрицательного
инотропного влияния на сердце. На сегодня это
препарат
выбора
при
малых
(амбулаторных)
оперативных вмешательствах.
Однако зарегистрированы и побочные эффекты:
судорожные припадки, кожные высыпания, гипотензия.
Пропофол (диприван) вводят в вену дробно или
капельно. Действие наступает через 30 с и быстро
(через 3—5 мин) прекращается после окончания
инфузии. Пропофол не вызывает анальгезии и поэтому
препарат применяют совместно с опиоидными
анальгетиками.
Используют пропофол для вводного наркоза,
проведения
кратковременных
операций
или
манипуляций.
Кетамин (кеталар, калипсол) относят к средствам для
наркоза лишь условно. Через 30-60 с после
внутривенного введения препарата развиваются
выраженное общее обезболивание и частичная утрата
созна-ния, но не наркоз. Тонус скелетных мышц не
снижается. Такое состояние обозначают термином
«диссоциативная анестезия». Длительность -действия
кетамина в зависимости от дозы 5—20 мин. Препарат
можно вводить внутримышечно; в этом случае действие
продолжается 15—25 мин. Кетамин применяют в
основном для кратковременного обезболивания при
обработке ожогов, перевязках, в зубоврачебной
практике,
при
болезненных
диагностических
манипуляциях.
Кетамин вызывает “диссоциативную анестезию”,
которая характеризуется специфической триадой:
-
кататонией
амнезией
анестезией.
Несмотря на свои прекрасные свойства он не лишен
недостатков:
-
вызывает потерю ориентации
галлюцинации с потерей «восприятия”
сны наяву во время анестезии
Эти недостатки частично снимаются предварительным
введением диазепама.
Наряду со способностью вызывать анестезию он
стимулирует сердечную деятельность.
Побочные эффекты кетамина: тахикардия, аритмии,
повышение артериального давления. По окончании
действия
препарата
возможны
психомоторное
возбуждение, нерациональное поведение, галлюцинации.
P ’ c o E X | 34
13.
Снотворные средства. Классификация препаратов по химической структуре. Механизмы снотворного эффекта,
влияние на структуру сна. Фармакологические эффекты и сравнительная характеристика препаратов разных
групп. Показания к применению и выбор снотворных при разных видах бессонницы. Симптомы отравления
снотворными средствами и меры помощи.
Классификация препаратов по химической структуре.
5. Бензодиазепины.
Препараты этого класса взаимодействуют с ГАМКрецепторами ЦНС. В качестве снотворных средств
назначают бензодиазепины с наиболее выраженным
снотворным компонентом:
-
бротизолам, мидазолам, триазолам (ТЅ 1-8 ч);
нитразепам, оксазепам, темазепам (ТЅ 5-15 ч);
флунитразепам, флуразепам (ТЅ 20-50 часов).
Бензодиазепины
препараты
избирательного
рецепторного действия с широким терапевтическим
интервалом и низкой токсичностью.
Наиболее
опасными
побочными
эффектами
бензодиазепинов являются антероградная амнезия,
привыкание и связанные с ним зависимость и синдром
отмены по окончании терапии, дневная сонливость (за
исключением препаратов короткого действия).
1. Бромоуреиды. Из-за отщепленния брома и его
медленного выведения из организма (ТЅ 12 дней)
препараты этой группы способны вызывать так
называемый «бромизм» - синдром, характеризующийся
апатией, атаксией и депрессией, а также, довольно
часто - делирий и пурпуру.
2. Бромизовал не рекомендован к применению в
Великобритании, США и ряде других развитых стран.
Данных о механизме его действия и влиянии на
структуру сна не обнаружено
3. Барбитураты.
Характеризуются высокой вероятностью психической и
физической зависимости по алкогольному типу и
наличием опасных побочных эффектов.
Ускоряют микросомальный метаболизм самих себя и
сопутствующих
лекарств,
что
приводит
к
непредсказуемым взаимодействиям.
Противопоказаны при заболеваниях печени и почек.
Медленное выведение (ТЅ 20-40 ч) является причиной
выраженного дневного последействия барбитуратов.
4. Хиназолины
Достаточно известен метаквалон,
который не нарушает структуру сна, но в остальном
похож на барбитураты (ТЅ 20-40 ч).
6. Этаноламины. К этой группе относится доксиламин,
являющийся
антагонистом
H1-гистаминовых
рецепторов.
Под торговым наименованием Донормил выпускается в
виде шипучих, растворимых таблеток, содержащих 15
мг субстанции.
ТЅ доксиламина составляет 11-12 ч; он обладает
дневным
последействием.
По
эффективности
доксиламин сравним с бензодиазепинами.
7. Циклопирролоны.
Единственный представитель – зопиклон (ТЅ 5-6 часов).
Взаимодействует с ГАМК-комплексом,
только с рецепторами ЦНС.
связывается
Оптимальная терапевтическая доза - 7,5 мг,
передозировка зопиклона относительно безопасна [20].
8. Имидазопиридины.
К этой группе относится золпидем, который является
селективным блокатором w1-рецепторов ГАМКкомплекса. Не вызывает привыкания, антероградной
амнезии и дневного последействия.
P ’ c o E X | 35
Снотворными средствами называют лекарственные вещества, которые вызывают у
человека состояние, близкое к естественному (физиологическому) сну. При
бессоннице с их помощью можно ускорить наступление сна, увеличить его
продолжительность и глубину. В малых дозах снотворные средства оказывают
седативное (успокаивающее) действие.
Различают
14)
15)
снотворные средства с ненаркотическим типом действия (бензодиазепины
и др.),
снотворные средства с наркотическим типом действия (барбитураты,
хлоралгидрат).
7.1. Снотворные средства с ненаркотическим типом
действия
К этой группе веществ относятся препараты из группы бензоди-азепинов,
небензодиазепиновые стимуляторы бензодиазепиновых рецепторов, блокаторы
Н1-рецепторов, мелатонин.
Бензодиазепины - большая группа веществ, препараты которой используют в
качестве
снотворных,
анксиолитических,
противоэпи-лептических,
миорелаксирующих средств.
Эти соединения стимулируют в мембранах нейронов ЦНС бензодиазепиновые
рецепторы, которые аллостерически связаны с ГАМК А-рецепторами. При
стимуляции бензодиазепиновых рецепторов повышается чувствительность ГАМКАрецепторов к ГАМК (тормозный медиатор). При возбуждении ГАМК А-рецепторов
открываются С1-каналы; ионы С1~ входят в нервные клетки, это ведет к
гиперполяризации клеточной мембраны. При действии бензодиазепинов
увеличивается частота открытия С1-каналов. Таким образом, бензодиазепины
усиливают процессы торможения в ЦНС.
Бензодиазепины (БД) стимулируют бензодиазепиновые рецепторы и таким
образом повышают чувствительность ГАМК a-рецепторов к ГАМК. При действии
ГАМК открываются Cl- каналы и развивается гиперполяризация мембраны
нейрона.
Фармакологические эффекты бензодиазепинов:
1)
2)
3)
4)
5)
6)
анксиолитический (устранение чувства тревоги, страха, напряжения);
седативный;
снотворный;
миорелаксирующий;
противосудорожный;
амнестический (в высоких дозах бензодиазепины вызывают
антероградную амнезию примерно на 6 ч, что может быть использовано для премедикации перед хирургическими операциями).
При бессоннице бензодиазепины способствуют наступлению сна, увеличивают его
продолжительность. Однако при этом несколько изменяется структура сна:
уменьшается длительность REM-фаз сна (быстрый сон, парадоксальный сон:
периоды по 20—25 мин, которые повторяются в течение сна несколько раз,
сопровождаются сновидениями и быстрыми движениями глазных яблок - Rapid
Eye Movements).
Эффективности бензодиазепинов в качестве снотворных средств, несомненно,
способствуют
их
анксиолитические
свойства:
уменьшаются
тревога,
напряженность, чрезмерная реакция на окружающие раздражители.
Нитразепам (радедорм, эуноктин) назначают внутрь за 30—40 мин до сна.
Препарат уменьшает чрезмерные реакции на посторонние раздражители,
способствует наступлению сна и обеспечивает сон в течение 6—8 ч.
При систематическом применении нитразепама могут проявиться его побочные
эффекты: вялость, сонливость, снижение внимания, замедленные реакции;
возможны диплопия, нистагм, кожный зуд, сыпь.
Из других бензодиазепинов при нарушениях сна применяют флунитразепам
(рогипнол), диазепам (седуксен), мидазолам (дормикум), эстазолам, флуразепам,
темазепам, триазолам.
При систематическом применении бензодиазепинов к ним развивается
психическая и физическая лекарственная зависимость. Характерен выраженный
синдром отмены: тревога, бессонница, ночные кошмары, спутанность сознания,
тремор. В связи с мы-шечно-расслабляющим действием бензодиазепины
противопоказаны при миастении.
Бензодиазепины в целом малотоксичны, но в больших дозах могут вызывать
угнетение ЦНС с нарушением дыхания. В этих случаях внутривенно вводят
специфический антагонист бензодиазепино-вых рецепторов флумазенил.
Небензодиазепиновые стимуляторы бензодиазепиновых рецепторов золпидем
(ивадал) и зопиклон (имован) мало влияют на структуру сна, не оказывают
выраженного миорелаксирующего и проти-восудорожного действия, не вызывают
синдрома отмены и в связи с этим лучше переносятся больными.
Блокаторы H1-рецепторов. Снотворными свойствами обладают блокаторы
гистаминовых H1-рецепторов, проникающие в ЦНС. Выраженное снотворное
действие оказывает, например, дифенгидра-мин (димедрол), который, однако,
чаще применяют как противоаллергическое средство.
Из блокаторов H1-рецепторов только в качестве снотворного средства используют
доксиламин (донормил) — препарат, практически не влияющий на структуру сна.
Мелатонин - синтетический аналог гормона эпифиза, участвующего в обеспечении
циркадианных ритмов смены бодрствования и сна. Лекарственный препарат
применяют в качестве снотворного средства, особенно при расстройствах
циркадианных ритмов сна, связанных с переездом в другой часовой пояс.
7.2. Снотворные средства с наркотическим типом
действия
К этой группе относятся производные барбитуровой кислоты — пентобарбитал,
циклобарбитал, фенобарбитал, а также хлоралгидрат. В больших дозах эти
вещества способны оказывать наркотическое действие.
Барбитураты — высокоэффективные снотворные средства; способствуют
наступлению сна, предупреждают частые пробуждения, увеличивают общую
продолжительность сна. Механизм их снотворного действия связывают с
потенцированием тормозного действия ГАМК. Барбитураты повышают
чувствительность ГАМКА-рецепто-ров и таким образом активируют С1 -каналы и
вызывают гиперполяризацию мембраны нейронов. Кроме того, барбитураты
оказывают непосредственное угнетающее влияние на проницаемость мембраны
нейронов.
Барбитураты существенно нарушают структуру сна: укорачивают периоды быстрого
(парадоксального) сна (REM-фазы).
Постоянное применение барбитуратов может привести к нарушениям высшей
нервной деятельности. Резкое прекращение систематического приема
барбитуратов проявляется в виде синдрома отмены (синдрома «отдачи»), при
котором длительность быстрого сна чрезмерно увеличивается, что сопровождается
ночными кошмарами. При систематическом применении барбитуратов к ним
развивается физическая лекарственная зависимость.
Пентобарбитал (этаминал-натрий, нембутал) принимают внутрь за 30 мин до сна;
длительность действия 6—8 ч. После пробуждения возможна сонливость.
Циклобарбитал оказывает более короткое действие - около 4 ч. Последействие
менее выражено. Применяется в основном при нарушениях засыпания.
Фенобарбитал (люминал) действует более медленно и продолжительно - около 8
ч; оказывает выраженное последействие (сонливость). В настоящее время в
качестве снотворного средства применяется редко. Препарат используют для
лечения эпилепсии. Острое отравление барбитуратами проявляется коматозным
состоянием, угнетением дыхания. Специфических антагонистов барбитуратов не
существует. Аналептики при тяжелых отравлениях барбитуратами не
восстанавливают дыхания, но повышают потребность мозга в кислороде кислородная недостаточность усугубляется.
Основными мероприятиями при отравлениях барбитуратами считают методы
ускоренного выведения барбитуратов из организма. Наилучшим методом является
гемосорбция. При отравлении диа-лизирующимися веществами применяют
гемодиализ, при отравлении препаратами, которые выводятся почками хотя бы
частично в неизмененном виде, - форсированный диурез.
К снотворным средствам с наркотическим типом действия относится также
алифатическое соединение хлоралгидрат. Не нарушает структуру сна, но в
качестве снотворного средства применяется редко, так как обладает
раздражающими свойствами. Иногда хлоралгидрат применяют в лекарственных
клизмах для прекращения психомоторного возбуждения.
P ’ c o E X | 36
14.
Наркотические анальгетики (препараты). Механизмы анальгезирующего эффекта. Фармакологические эффекты
морфина и других препаратов группы в сравнении с ним. Показания к применению морфина и других препаратов
группы. Противопоказания. Симптомы острого отравления морфином, меры помощи. Морфинизм
(симптоматика, терапия, профилактика).
Классификация лекарственных средств с анальгетической активностью
1. Вещества центрального действия:
а) опиоидные (наркотические) анальгетики;
б) неопиоидные средства с анальгетической активностью;
в) препараты смешанного действия.
2. НПВС (ненаркотические анальгетики).
По действию на опиат-рецепторы опиоды делятся на три группы:
•
•
•
чистые агонисты (морфин, кодеин, фентанил, трамадол);
агонисты-частичные антагонисты (бупренорфин);
агонисты-антагонисты (морадол-стадол, нубаин-налбуфин).
Агонисты
Умеренные
агонисты
АгонистыАнтагонисты
Антагонисты
Алколоиды опия
Морфин
Гидроксиморфон
Оксиморфон
Кодеин
Оксикодон
Гидрокодон
Налбуфин
Бупренорфин
Налоксон
Налорфин
Налтрексон
Синтетические
соединения
Морфин
Гидроксиморфо
н
Оксиморфон
Налбуфин
Бупренорфин
Налоксон
Налорфин
Налтрексон
Кодеин
Оксикодон
Гидрокодон
Морфин — высокоэффективный анальгетик. Вводят под
кожу, внутримышечно, в тяжелых случаях - внутривенно.
При назначении внутрь менее эффективен в связи с низкой
биодоступностью (24%). Морфин мало липофилен и плохо
проникает
через
гематоэнцефали-ческий
барьер.
Длительность действия морфина — 4—5 ч. Существуют
препараты морфина пролонгированного действия (12—24
ч).
Фармакологические эффекты морфина
Морфин нарушает передачу болевых импульсов с
первичных терминалей (окончания аксонов биполярных
клеток спинальных ганглиев, по которым болевые
импульсы поступают в спинной мозг) на вставочные
нейроны задних рогов спинного мозга.
В этих синапсах морфин стимулирует пресинаптические
опиоидные рецепторы, в связи с чем блокируются Са2+каналы
и
уменьшается
выделение
медиаторов,
передающих болевые импульсы (субстанция Р, глутамат).
1) Анальгезия. Связана в основном с возбуждением црецепторов и в меньшей степени с возбуждением крецепторов и 8-рецепторов. При возбуждении опиоидных
рецепторов через Gj-белки ингибируется аденилатциклаза
и в связи с этим снижается активность Са2+-каналов. Кроме
того,
при
возбуждении
опиоидных
рецепторов
активируются К+-каналы, что ведет к гиперполяризации
мембраны нейронов.
Стимулируя постсинаптические опиоидные рецепторы,
морфин
активирует
К+-каналы,
вызывает
гиперполяризацию постсинаптичес-кой мембраны и таким
образом препятствует действию медиаторов.
Механизм анальгетического действия морфина:
1. Нарушение проведения болевых импульсов в
афферентных путях ЦНС;
2. Усиление нисходящих тормозных влияний на
проведение болевых импульсов в афферентных путях
ЦНС;
3. Изменение эмоционального отношения к боли.
Морфин стимулирует опиоидные рецепторы в нейронах
серого околоводопроводного вещества, в большом ядре
шва, в парагиган-токлеточном ядре. При этом снижается
активность тормозных ГАМК-ергических нейронов и
вследствие этого усиливаются нисходящие тормозные
влияния на проведение болевых импульсов по афферентным путям спинного мозга. Эти тормозные влияния опос-
Морфин нарушает передачу болевых импульсов не только
в спинном мозге, но и в высших отделах ЦНС, в частности, в
неспецифических ядрах таламуса.
P ’ c o E X | 37
редованы
через
норадреналина.
высвобождение
серотонина
и
Действуя на высшие отделы ЦНС, морфин снижает
эмоциональное восприятие боли, уменьшает тревогу,
которая сопровождает боль; даже если боль устраняется
не полностью, она меньше беспокоит больного.
Морфин высокоэффективен при постоянной, тупой боли и
менее эффективен при острой кратковременной боли.
2)
Эйфория связана с возбуждением д-рецепторов.
Характеризуется
чувством
комфорта,
отсутствием
неприятных ощущений и переживаний. Устраняются не
только болевые ощущения, но и чувство недомогания,
страх, тревога, голод, жажда и т.п. Кроме того,
рассеивается внимание, усиливается воображение.
Субъективно это переживается как состояние общего
благополучия. Эйфория является важнейшим фактором,
способствующим развитию лекарственной зависимости
(пристрастия) к морфину — морфинизма.
Эйфория чаще возникает при применении морфина для
устранения боли. У здорового человека морфин может
вызывать дисфорию (тошноту, беспокойство, апатию).
3) Седативное действие. По мере углубления действия
морфина развивается состояние покоя, безразличия к
окружающему, сонливость. Вслед за этим обычно
наступает поверхностный сон.
4) Миоз (сужение зрачков) связан с тем, что морфин
стимулирует
центры
глазодвигательных
нервов;
устраняется атропином. Точечные зрачки — характерный
признак систематического применения морфина.
5) Брадикардия связана со стимуляцией морфином
центров блуждающих нервов.
6)
Угнетение дыхания определяется в основном
возбуждением
ц-рецепторов.
Морфин
снижает
чувствительность дыхательного центра к СО2. В
терапевтических дозах морфин мало уменьшает объем
дыхания, так как дыхание становится более редким, но
более глубоким.
7)
Противокашлевое действие. Морфин оказывает
угнетающее влияние на кашлевой центр.
8) Тошнота, рвота. Морфин может вызвать тошноту и
рвоту, так как стимулирует рецепторы триггерзоны
(пусковая зона) рвотного центра, которая расположена в
дне IV желудочка мозга. Непосредственно на рвотный
центр морфин оказывает угнетающее действие. Поэтому
при повторных введениях морфина рвота обычно не возникает.
9) Снижение моторики желудочно-кишечного тракта.
Морфин
замедляет
перистальтику
(усиливает
сегментарные сокращения и ослабляет пропульсивные
сокращения кишечника); повышает тонус сфинктеров и
уменьшает секрецию желез желудочно-кишечного тракта.
Систематическое применение морфина сопровождается
констипацией. Морфин повышает тонус сфинктера Одди.
10) Влияние на мочевыводящие пути. Морфин повышает
тонус мочеточников (может провоцировать приступ
почечной колики) и сфинктеров мочевого пузыря и уретры
(может вызывать задержку мочеиспускания).
И) Гистаминогенное действие. Морфин увеличивает
высвобождение активного гистамина, что может вести к
аллергическим реакциям (крапивница и др.). В связи с
этим, а также в связи с тем, что морфин повышает тонус
бронхов, у больных бронхиальной астмой препарат может
вызывать бронхоспазм.
12) Влияние на продукцию гормонов. Морфин снижает
продукцию гипоталамического гонадотропин-рилизинг
гормона
и
поэтому
уменьшает
уровни
фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормона.
Снижается продукция гипоталамического кортикотропинрилизинг гормона и поэтому уменьшаются уровни АКТТ,
гидрокортизона.
Секреция
пролактина
и
антидиуретического гормона увеличивается.
Показания к применению. Морфин применяют как
анальгетическое средство при травмах, ожогах, различных
заболеваниях, которые сопровождаются сильными болями
(инфаркт миокарда, зло-качественные опухоли и др.), при
подготовке больных к хирургическим операциям и в
послеоперационном периоде. Применением морфина при
сильных болях достигается профилактика болевого шока.
Вводят морфин обычно под кожу, в тяжелых случаях —
внутривенно. Препарат можно назначать внутрь.
Биодоступность морфина - 24%.
При болях, связанных со спазмами гладких мышц
внутренних органов (например, при кишечной, почечной
коликах), морфин используют в комбинации со
спазмолитическими
средствами
—
атропином,
дротаверином (но-шпа), папаверином и др., чтобы воспрепятствовать стимулирующему влиянию морфина на
гладкие мышцы.
Морфин применяют при остром отеке легких.
Побочные
эффекты
морфина:
миоз,
эйфория,
головокружение, головная боль, сухость во рту,
сонливость, брадикардия, урежение дыхания, тошнота,
рвота, констипация, спазм гладких мышц моче-выводящих
и желчевыводящих путей, задержка мочеиспускания. В
связи с повышением уровня СО2 возможно расширение
P ’ c o E X | 38
сосудов головного мозга и повышение внутричерепного
давления.
В месте подкожной инъекции морфина возможны зуд, крапивница
(гистаминогенное действие). После введения морфина может развиться
гиперемия
лица,
шеи,
рук,
верхней
половины
туловища.
Сосудорасширяющий эффект морфина связан как с центральным
действием, так и с высвобождением гистамина. При внутривенном
введении морфин вызывает артериальную гипотензию. Возможна
ортостатическая гипотензия.
При повторных применениях морфин может вызывать
тяжелую лекарственную зависимость (морфинизм).
Стремление к приемам морфина связано с вызываемой
морфином эйфорией, а также с тем, что при отмене
морфина развиваются выраженные явления абстиненции:
сначала - слезотечение, насморк, потливость, «гусиная
кожа», затем беспокойство, тахикардия, тремор, тошнота,
рвота, диарея, сильные боли в животе, спине, конечностях
и др.
Морфин проникает через плацентарный барьер, поэтому у
женщин, которые систематически принимали морфин во
время беременности, рождаются дети с лекарственной
зависимостью к морфину.
При повторном применении морфина возможно
относительно быстрое развитие привыкания к морфину и
веществам сходного действия (перекрестное привыкание).
Ослабляются анальгетическое действие, эйфория (мало
изменяется способность морфина вызывать миоз и
констипацию) и для получения прежнего эффекта
приходится увеличивать дозу.
В связи с развитием привыкания к морфину эйфоризирующее действие препарата,
несмотря на повышение дозы, почти полностью исчезает, но прекратить введение
морфина человек не может из-за выраженных симптомов абстиненции.
При систематическом применении
морфина
повышается
устойчивость
(толерантность) к его токсическому действию. Поэтому морфинисты могут вводить
себе морфин в дозах, превышающих смертельные дозы для обычного человека.
После прекращения приема морфина (например, при лечении в стационаре)
толерантность к морфину быстро проходит, и привычная для наркомана доза морфина может оказаться смертельной.
.
Морфин не рекомендуют применять для обезболивания
родов из-за возможного угнетения дыхательного центра у
плода. Морфин не назначают детям в возрасте до 2 лет, так
как дети очень чувствительны к этому препарату. Нельзя
назначать морфин кормящим матерям, так как с молоком
матери он попадает в организм ребенка и может вызвать
тяжелое отравление.
Морфин противопоказан при артериальной гипотензии,
бронхиальной астме, повышении внутричерепного
давления, гипертрофии предстательной железы.
Острое
отравление
морфином
характеризуется
развитием коматозного состояния, поверхностным редким
дыханием, резким сужением зрачков (при асфиксии зрачки
расширяются), брадикардией, снижением артериального
давления. У детей возможны судорожные реакции.
Тяжелое отравление морфином может привести к летальному исходу вследствие остановки дыхания.
Для устранения угнетающего влияния морфина на дыхание
вводят внутривенно или внутримышечно антагонист
опиоидных рецепторов налоксон. Длительность действия
налоксона около 2 ч. У лиц с лекарственной зависимостью
к опиоидным анальгетикам налоксон вызывает явления
абстиненции.
Кроме того, проводят промывание желудка 0,05%
раствором калия перманганата (для окисления морфина) и
теплой водой с взвесью активированного угля (для
адсорбции яда). После промывания желудка больному
дают внутрь активированный уголь и солевое слабительное, препятствующие всасыванию морфина из
кишечника.
В случае глубокого угнетения дыхания прибегают к
искусственной вентиляции легких.
Для ускоренного выведения морфина из организма
применяют форсированный диурез или перитонеальный
диализ
P ’ c o E X | 39
15.
Ненаркотические анальгетики, анальгетики-антипиретики. Классификация по химической структуре.
Фармакологические эффекты препаратов и их механизм. Показания к применению препаратов, побочные
эффекты.
Болеутоляющие (анальгезирующие) средства
I. Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики центрального действия (производные парааминофенола)
Парацетамол (ацетаминофен, панадол, тайленол, эффералган)
II. Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия
-
Α2-адреномиметик: клофелин
Трициклические антидепрессанты: амитриптилина, имизина
Азота закиси
Фенциклидиновое производное: кетамин
Противоэпилептических средств, блокирующих натриевые каналы - карбамазепин, натрия вальпроат,
дифенин, ламотриджин, габапентин
Противогистаминным средствам, блокирующим гистаминовые н1- рецепторы: димедрол
Агонистов гамк-рецепторов: баклофен
Гормоны: соматостатина и кальцитонина.
Выраженными анальгетическими свойствами обладает закись азота, которую применяют ингаляционно для
уменьшения боли при инфаркте миокарда, в послеоперационном периоде, для обезболивания родов.
Анальгетическое действие, достаточное для проведения кратковременных хирургических операций, оказывает кетамин
(кеталар), блокирующий рецепторы возбуждающих аминокислот (NMDA-pe-цепторы).
a2-Адреномиметик клонидин (клофелин) уменьшает боль, по-видимому, за счет стимуляции а2-адренорецепторов и
усиления нисходящих тормозных влияний на проведение болевых импульсов в афферентных путях спинного мозга.
Нисходящее тормозное влияние на проведение болевых импульсов в афферентных путях ЦНС усиливают имипрамин,
амитриптилин за счет нарушения нейронального захвата норадреналина и серотонина и активации норадренергической
и серотонинергической передачи.
Амитриптилин применяют при пояснично-крестцовом радикулите, постгерпетической невралгии, диабетической
нейропатии.
При невралгии тройничного нерва, которая обычно сопровождается приступами сильных болей, эффективны блокаторы
натриевых каналов карбамазепин (тегретол, финлепсин) и фенитоин (ди-фенин), а также агонист ГАМКв-рецепторов
баклофен (оказывает угнетающее влияние на выделение медиаторов из первичных аф-ферентов). Баклофен эффективен
также при фантомных болях.
При головной боли, мигрени, невралгии, артралгии, миалгии, альгодисменорее применяют
(ацетаминофен, панадол), который уменьшает боль в связи с ингибированием циклооксигеназы в ЦНС.
парацетамол
Высшая суточная доза парацетамола — 4 г. При передозировке парацетамола возможно тяжелое поражение печени
(некроз) из-за действия токсичного метаболита парацетамола — N-ацетил-п-бен-зохинонимина (при терапевтических
дозах парацетамола этот метаболит быстро инактивируется глутатионом). Для уменьшения токсического действия этого
соединения применяют ацетилцистеин (внутривенно или внутрь), метионин (внутрь).
P ’ c o E X | 40
16.
Нейролептики. Классификация по химической структуре. Фармакологические эффекты и механизмы действия
аминазина и других нейролептиков в сравнении с ним. Показания к применению препаратов группы, побочные
эффекты, противопоказания.
Нейролептические средства = Антипсихотические средства
Классификация по химическому строению
Основные группы
Производные фенотиазина
Левомепромазин (тизерцин)
Перициазин (неулептил)
Тиоридазин(сонапакс)
Трифлуоперазин (трифтазин)
Флуфеназин (фторфеназин)
Хлорпромазин (аминазин)
Производные бутирофенона
Галоперидол
Дропернидол
Производные тиоксантена
Хлорпротексен
Бензамиды
Сульпирид (эглонил)
Прочие препараты
Рисперидон(рисполепт)
Кветиаптин (сероквель)
Группа 1. = выраженное седативное действие
умеренно выраженные антимускариновые
и экстрапирамидные побочные эффекты.
Хлорпромазин (Аминазин) (chlorpromazine),
Метотримепразин (methotrimeprazine)
Промазин (promazine).
Группа 2. = умеренно выраженное седативное действие
выраженные антимускариновые
менее выраженные экстрапирамидные
побочные эффекты.
Перициазин (Неулептил) (pericyazine),
пипотиазин (pipothiazine)
тиоридазин (Сонапакс) (thioridazine).
Группа 3. = менее выраженное седативное действие,
менее выраженные антимускариновые,
более выраженные экстрапирамидные
побочные эффекты.
Флуфеназин (Фторфеназин) (fluphenazine),
Перфеназин (perphenazine),
Прохлорперазин (prochlorperazine)
Трифлуоперазин (trifluoperazine),
По химической структуре среди типичных нейролептиков
выделяют фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены.
12.1.1. Производные фенотиазина
Фенотиазины - большая группа соединений, которые
обладают способностью блокировать дофаминовые D2рецепторы, гистаминовые H1-рецепторы, а также Мхолинорецепторы, α1-адреноре-цепторы, серотониновые
5-НТ2-рецепторы.
-
-
С блокадой D2-рецепторов связаны антипсихотическое
действие, лекарственный паркинсонизм, увеличение
секреции пролактина;
С блокадой H1-рецепторов — седативное действие;
С блокадой а1,-адренорецепторов — снижение
артериального давления,
С блокадой М-холинорецепторов — циклоплегия,
сухость
во
рту,
констипация,
затрудненное
мочеиспускание.
Хлорпромазин (аминазин, ларгактил) — алифатическое
производное фенотиазина — был первым из применяемых
нейролептиков и до сих пор остается препаратом
сравнения в данной группе.
Фармакологические эффекты хлорпромазина
1) Антипсихотическое действие. Хлорпромазин у больных шизофренией и другими психозами устраняет бред и галлюцинации.
Это связано со способностью хлорпромазина блокировать
дофаминовые О2-рецепторы в мезолимбических отделах
головного мозга.
2) Седативное и анксиолитическое действие. Хлорпромазин
оказывает
выраженное
успокаивающее
действие
при
эмоциональном, психическом и двигательном возбуждении у
больных психическими заболеваниями; устраняет агрессию,
беспокойство,
страх,
тревогу,
вызывает
состояние
эмоционального безразличия. В связи с седативным действием
хлорпромазин потенцирует действие средств для наркоза,
снотворных средств, наркотических анальгетиков.
P ’ c o E X | 41
Седативное действие хлорпромазина связывают с блокадой
гистаминовых H1-рецепторов в ЦНС.
•
•
3)
Центральное
мышечно-расслабляющее
действие.
Хлорпромазин снижает тонус скелетных мышц в результате
влияния на центры, регулирующие мышечный тонус.
4) Противорвотное действие. Хлорпромазин блокирует D2рецепторы триггерзоны (пусковая зона) рвотного центра, которая
расположена на дне IV желудочка мозга.
5) Гипотермическое действие. Хлорпромазин угнетает центры
терморегуляции в гипоталамусе и способствует гипотермии при
снижении температуры окружающей среды.
6) Влияние на секрецию гормонов гипофиза. Хлорпромазин
блокирует D2-рецепторы и таким образом устраняет тормозное
влияние дофамина на продукцию пролактина в передней доле
гипофиза — уровень пролактина повышается. Пролактин
стимулирует развитие молочных желез, лактацию, а также
угнетает
продукцию
гонадотропных
гормонов
(фолликулостимулирующего и лютеинизирующего).
7) а-Адреноблокирующее действие. Хлорпромазин блокирует аадренорецепторы, что ведет к расширению кровеносных сосудов
и снижению артериального давления. Как и другие аадреноблокаторы,
хлорпромазин
может
вызывать
ортостатическую гипотензию.
8) М-холиноблокирующее действие. Хлорпромазин блокирует
М-холинорецепторы
и
может
уменьшать
секрецию
бронхиальных, пищеварительных желез, ослаблять моторику
желудочно-кишечного тракта.
Показания к применению хлорпромазина: шизофрения и
другие психозы, острые галлюцинаторно-бредовые
синдромы, для купирования острого психомоторного
возбуждения,
при
выраженных
тревоге,
страхе,
эмоциональном напряжении.
При шизофрении хлопромазин эффективно уменьшает продуктивную симптоматику
— бред, галлюцинации и мало влияет на негативные симптомы — снижение
интеллектуального уровня и эмоционального реагирования, сужение социальных
контактов и интересов.
Кроме того, хлорпромазин применяют в
противорвотного и противоикотного средства.
качестве
Препарат назначают внутрь или вводят внутримышечно в
2-5 мл 0,5% раствора прокаина (хлорпромазин обладает
раздражающими свойствами).
Побочные эффекты хлорпромазина:
•
•
экстрапирамидные
расстройства
(лекарственный
паркинсонизм); связаны с блокадой D2-рецепторов в
neostriatum;
острая дистония (дискинезия) — спастические сокращения
мышц и необычные движения языка, лица, шеи;
•
•
акатизия — двигательное беспокойство;
тардивная (задержанная) дискинезия — непроизвольные
хорееподобные движения лица, губ, тела, конечностей
(появляется через годы лечения); тардивная дискинезия
связана с повышением чувствительности D2-рецепторов
стриатума;
злокачественный
нейролептический
синдром
—
повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия,
колебания
артериального
давления,
тахикардия,
спутанность сознания;
другие побочные эффекты: апатия, аэмоциональность,
сонливость, дезориентация, нарушения аккомодации, сухость во
рту,
задержка
мочеиспускания,
констипация,
снижение
артериального давления, головокружение, ортостатическая
гипотензия, нарушения функции печени, галакторея, аменорея,
импотенция, фотосенсибилизация кожи, контактный дерматит,
увеличение массы тела; возможны нарушения системы крови:
лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
Трифлуоперазин (трифтазин) отличается от хлорпромазина большей
антипсихотической активностью, менее выраженным седатив-ным
действием; вызывает более выраженный лекарственный паркинсонизм.
Тиоридазин (сонапакс) по сравнению с хлорпромазином менее активен
как антипсихотическое и седативное средство; в меньшей степени
вызывает экстрапирамидные расстройства.
12.1.2. Производные бутирофенона
Галоперидол
эффективное
антипсихотическое,
седативное и противорвотное средство. В отличие от
фенотиазинов
практически
не
обладает
Мхолиноблокирующими свойствами; в меньшей степени
выражены a-адреноблокирующие свойства.
Основное показание к применению — шизофрения.
Побочные эффекты галоперидола: паркинсонизм,
акатизия, тардивная дискинезия, сонливость, галакторея,
нарушения менструального цикла; возможны аритмии,
злокачественный нейролептический синдром.
Дроперидол
применяют
обычно
с
фентанилом
(комбинированный
препарат
таламонал)
для
нейролептанальгезии.
12.1.3. Производные тиоксантена
Хлорпротиксен (труксал) блокирует D2-рецепторы, 5-НТ2рецепторы, а1-адренорецепторы, гистаминовые Н1рецепторы. Помимо антипсихотического и седативного
эффектов, оказывает умеренное антидепрессивное
действие
К
производным
тиоксантена
флупентиксол, зук-лопентиксол.
относятся
также
P ’ c o E X | 42
17.
Транквилизаторы. Классификация по химической структуре. Фармакологические эффекты и их механизмы
действия. Показания к применению, побочные эффекты. Седативные средства. Показания к применению,
побочные эффекты.
Транквилизаторы По химической структуре
Препараты бензодиазепинового ряда
Диазепам (сибазон, седуксен, реланиум)
Лоразепам
Оксазепам (нозепам, тазепам)
Медазепам (мезапам, рудотель)
Хлордиазепоксид (элениум)
алпразолам бромазепам
клобазам
дикалий клоразепат
празепам
темазепам
тофизопам
феназепам
эстазолам
Производное карбамата
Мепробамат
Препараты разных групп
Бензоклидин (оксилидин)
Мебикар
Фенибут
гидроксизин
лонетил
триметозин
По механизму действия
1.
2.
3.
Агонисты бензодиазепиновых рецепторов
(диазепам, феназепам и др.).
Агонисты серотониновых рецепторов
(буспирон).
Вещества разного типа действия (амизил и др.).
По длительности
1.
2.
3.
Длительного действия (t1/2 = 24-48 ч)
Феназепам
Диазепам (сибазон, седуксен, валиум)
Хлордиазепоксид (хлозепид, элениум)
Средней продолжительности действия (t1/2 = 6-24 ч)
Нозепам (оксазепам, тазепам)
Лоразепам Альпразолам
Короткого действия (t1/2 < 6 ч)
Мидазолам (дормикум)
Транквилизаторы (от лат. tranquillius - спокойный) - вещества, применяемые для лечения пограничных состояний,
неврозов, уменьшающих страх, тревогу напряжение, в настоящее время их называют анксиолитиками иногда
атарактики, антиневротические средства.
Как правило, обладают:
центральным миорелаксантным
противосудорожнымым эффектами.
В отличие от нейролептиков:
не имеют антипсихотической активности,
практически не влияют на вегетативную нервную
систему (кроме амизила),
не дают экстрапирамидных расстройств.
Анксиолитики - лекарственные средства, которые уменьшают выраженность тревоги и страха, устраняют беспокойство,
эмоциональную напряженность.
Производные бензодиазепина — большая группа соединений, которые стимулируют бензодиазепиновые рецепторы и
за счет этого повышают чувствительность ГАМКА-рецепторов к действию ГАМК.
Основной механизм действия - взаимодействие с бензодиазепиновыми рецепторами, которые
сопряжены с ГАМК-рецепторами.
Выделено несколько типов
активностью:
бензодиазепиновых рецепторов, поэтому
Основные эффекты бензодиазепинов:
1.
2.
3.
4.
5.
анксиолитической
седативной
гипнотической
миорелаксантной
противосудорожной
в свою очередь
бензодиазепины обладают разносторонней
P ’ c o E X | 43
Анксиолитическое действие связано в основном с влиянием препаратов на бензодиазепиновые рецепторы
миндалевидного комплекса лимбической системы.
анксиолитический — устранение тревоги, страха, напряженности (в связи с успокоением, устранением напряженности
могут повышаться активность, общительность);
Этот эффект присущ всем препаратам, но особенно - феназепаму, диазепаму (сибазон, седуксен), хлордиазепоксиду
(хлозепид, элениум).
Седативный (успокаивающий) эффект связан с действием препаратов на другой тип бензодиазепиновых рецепторов,
локализованных в ретикулярной формации ствола мозга, неспецифических ядрах таламуса.
седативный (может проявляться в психомоторной заторможенности, сонливости, снижении концентрации внимания и
скорости реакций, потенцировании действия этилового спирта и других веществ, угнетающих ЦНС)
Наиболее выражен этот эффект у феназепама, диазепама, лоразепама, но мало проявляется у мезапама, мидазолама.
Седация усиливается с увеличением дозы препаратов и при длительном лечении
Противосудорожный эффект Тип рецепторов, локализованных в гиппокампе, обеспечивает
эффект бензодиазепинов.
противосудорожный
Диазепам, клоназепам, нитразепам являются ведущими средствами противосудорожной терапии.
Миорелаксантные свойства: Через свои рецепторы вставочных нейронов спинного мозга бензодиазепины снижают
тонус скелетной мускулатуры, их относят к центральным миорелаксантам
Умеренное миорелаксантное действие бензодиазепинов является положительным свойством, так как снижает
настороженность, тревогу, помогает снять нервное беспокойство, как правило, сопровождающееся мышечным
напряжением.
Миорелаксация хорошо выражена у диазепама (сибазона, седуксена), слабо проявляется у оксазепама, медазепама.
Гипнотический эффект обусловливает быстрое наступление сна, увеличивает его продолжительность и удлиняет
действие средств, угнетающих центральную нервную систему.
Наиболее выраженным снотворным эффектом обладают нитразепам, диазепам, феназепам.
Применение транквилизаторов:
16) Неврозы и неврозоподобные состояния, психосоматические нарушения (при гипертонической болезни,
стенокардии, аритмиях, язвенной болезни, кожных заболеваниях), сопровождающиеся раздражительностью,
зудом и т.д.;
17) премедикация и атаральгезия (в сочетании с наркотическими анальгетиками и другими средствами) в
анестезиологии;
18) предупреждение и снятие судорожного статуса - диазепам, клоназепам, феназепам, нитразепам;
19) спастические состояния скелетной мускулатуры (при поражениях головного и спинного мозга), гиперкинезиях;
20) абстиненция при алкоголизме инаркомании.
Побочные эффекты: сонливость, замедленные двигательные реакции, нарушение памяти, слабость, диплопия,
головная боль, тошнота, нарушение менструального цикла, снижение половой потенции, кожные высыпания.
P ’ c o E X | 44
Седативные средства
К этой группе препаратов относят лекарственные средства, которые оказывают успокаивающее (седативное) действие и ослабляют некоторые
проявления неврозов (уменьшают раздражительность, нормализуют сон). По сравнению с анксиолитиками они менее эффективны.
К седативным средствам относят
Бромиды,
Препараты валерианы,
Пустырника.
Другие седативные
Монокомпонентные препараты:
сибарбал
Комбинированные препараты:
* фенобарбитал + этилбромизовалерианат
* барбитурат + алкалоиды красавки + дигидрированный алкалоид
спорыньи
* фенобарбитал + этилбромизовалерат + масло мяты перечной
* фенобарбитал + этилбромизовалерат + масло мяты перечной +
масло хмеля
Седативные средства
- Нормализуют состояние нервной системы, снижая в ней процессы возбуждения или повышая уровень торможения.
- Препараты, обладая успокаивающим эффектом, потенцируют и пролонгируют действие других средств, угнетающих ЦНС (снотворных, анальгетиков
и др.).
- Седативные средства ускоряют засыпание, углубляя и увеличивая продолжительность сна, снижают число ночных пробуждений.
Бромиды (натрия бромид, калия бромид) усиливают тормозные процессы в центральной нервной системе, восстанавливая равновесие между
процессами возбуждения и торможения.
Препараты в больших дозах обладают противосудорожным эффектом.
Хорошо и быстро всасываются, выделяются медленно почками, частично слюной, потовыми железами и слизистой желудка (в виде
бромистоводородной кислоты). Бромиды медленно выводятся из организма и при систематическом приеме могут кумулировать. В этом случае
развивается хроническое отравление — бромизм. Появляются апатия, сонливость, ослабление памяти, кожные сыпи, характерны конъюнктивит, насморк, кашель. При появлении симптомов бромизма для ускоренного выведения бромидов из организма назначают диету с большим содержанием
натрия хлорида (до 10—20 г/сут) и обильное питье.
Бромизм
- кожная сыпь,
- воспаление слизистых оболочек (насморк, кашель, гастроэнтероколит, конъюнктивит),
- общая слабость, вялость, сонливость, ослабление памяти.
В этих случаях препараты отменяют и назначают натрия хлорид в больших дозах (10-20 г в сутки) с большим количество
воды (3-5 л в сутки).
Для профилактики осложнений необходимы частые полоскания полости рта, обработка кожи и регуляторное опорожнение кишечника.
Бромиды принимают при истерии, неврозах, бессоннице.
Для усиления терапевтического эффекта ограничивают потребление натрия хлорида.
Валериана и пустырник- (настой, настойка, экстракт) снижают возбудимость центральной нервной системы, усиливают действие снотворных,
обладают спазмолитическим эффектом.
Корневище с корнями валерианы содержат эфирное масло, состоящее из сложного эфира борнеола и изовалериановой кислоты, свободную
валериановую кислоту, борнеол, органические кислоты, алкалоиды, дубильные вещества, сахара.
Трава пустырника содержит эфирное масло, сапонины, дубильные вещества, алкалоиды.
Действуют они слабее транквилизаторов, но малотоксичны, легко переносятся больными, не дают привыкания и лекарственной зависимости
Применяют препараты валерианы при неврозах, в частности, при неврозах с нарушениями сердечно-сосудистой системы, спазмами гладких мышц
внутренних органов. В этих случаях применяют также валокордин (корвалол) — комбинированный препарат, содержащий фенобарбитал, этиловый
эфир ос-бромизовалериановой кислоты и мятное масло. Валокордин оказывает седативное, умеренное сосудорасширяющее и спазмолитическое
действие.
P ’ c o E X | 45
18.
Сердечные гликозиды. Классификация по источникам получения и степени полярности, механизм действия
сердечных гликозидов. Влияние препаратов на функции миокарда и гемодинамику. Показания и
противопоказания. Симптоматика интоксикации сердечными гликозидами и меры помощи.
Сердечные гликозиды — вещества растительного происхождения; выделены из наперстянки, строфанта (африканская
лиана), ландыша и ряда других растений.
Классификация
По происхождению
Наперстянки пурпурной
Дигитоксин
Наперстянки шерстистой
Дигоксин
Целанид
Строфанта Комбе
Строфантин К
Ландыша
Когликон
Горицвета
Настой травы горицвета
По длительности действия
Длительного действия через 8-12ч/до 10 ч и более
Дигитоксин (14-21 день)
Ацетилдигитоксин
Средней продолжительности 5-6ч/2-3д
Целанид (5-8 дней)
Дигоксин (5-8 дней)
Короткого действия 7-10мин/12-24ч
Строфантин (2-3 дня)
Коргликон
Конвалеетоксин
Сердечные гликозиды, действуя на сердце:
21)
22)
23)
24)
усиливают сокращения,
урежают сокращения,
затрудняют атриовентрикулярную проводимость,
повышают автоматизм волокон Пуркинье.
СГ нормализуют все функции сердца, что способствует повышению ударного объема, увеличению переносимости
физических нагрузок и снижению риска развития декомпенсации СН. СГ ослабляют чрезмерную симпатическую
активность и восстанавливают чувствительность кардиопульмональных рефлексов.
Механизм действия:
СГ являютcя мощными ингибиторами Na+/K+-АТФазы – фермента, обеспечивающего перенос ионов натрия и калия через
мембрану кардиомиоцита. Блокада работы натриевого насоса приводит к повышению содержания внутриклеточного
натрия и снижению натриевого трансмембранного градиента, который в норме создает электродвижущую силу для
переноса внутриклеточного кальция через клеточную мембрану во время реполяризации миоцита. Возникающее при
этом накопление ионов кальция вызывает усиление сократимости миокардиальных волокон, что и определяет
положительное инотропное действие ЛС. СГ в равной степени повышают сократимость миокарда как при СН, так и в ее
отсутствие.
Сердечные гликозиды затрудняют атриовентрикулярную проводимость и в больших дозах могут вызывать
атриовентрикулярный блок.
При передозировке сердечных гликозидов возможны также: тошнота, рвота, диарея, нарушения зрения, беспокойство,
психотические реакции.
Меры помощи при передозировке:
1. Отмена препарата (правильное дозирование)быстрое насыщение
2. Введение препаратов калия и магния . Растворы калия хлорида вводят внутривенно. .Панангин, аспаркам
назначают внутрь и внутривенно.
3. Связывание ионов Са
Унитиол (SH группы) связывают Са и выводят его из организма
4. Диета богатя К (картофель,абрикосы(курага))
P ’ c o E X | 46
19.
Антиаритмические средства. Классификация препаратов по Воген-Вильямсу. Механизмы противоаритмические
действия препаратов разных групп и фармакологические эффекты. Показания и противопоказания к применению.
Препараты терапии внутрисердечных блокад.
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СР-ВА
Классификация
I класс Блокаторы Na каналов (тормозят скорость деполяризации)
II класс β –Адреноблокаторы (снижают автоматизм, проводимость, секрецию ренина)
III класс Средства, замедляющие реполяризацию; блокаторы калиевых каналов
IV класс Блокаторы кальциевых каналов
I. Ср-ва, преимущественно блокирующие ионные каналы кардиомиоцитов
1. Ср-ва, блокирующие натриевые каналы (1 ГРУППА!)
a) Подгруппа 1А (удлиняющие реполяризацию)
Хинидин
Прокаинамид
Аймалин
Дизопирамид
b) Подгруппа 1В (укорачивающие реполяризацию)
Лидокаин Мексилетин
Тримекаин Дифенин-противоэпилептическое
Токаинид
c) Подгруппа 1С (не влияющие на реполяризацию)
Пропафенон Флекаинид
Энкаинид
Этмоизин
Этацизин
2. Ср-ва, блокирующие кальциевые каналы (4 ГРУППА!)
Верапамил
Дилтиазем
3. Ср-ва, блокирующие калиевые каналы (3 ГРУППА!)
Амиодарон
Сотадол
Орнид
Ибутилид
Дофетилид
Нибентан
Сематилид
Азимилид
II. Ср-ва, влияющие преимущественно на рецепторы эфферентной иннервации
1. Ср-ва, ослабляющие адренергические влияния (2 ГРУППА!) При тахиаритмиях
a) β-адреноблокаторы
анаприлин
надолол
соталол
атенолол
ацебуталол
окспренолон
2. Ср-ва, усиливающие адренергические влияния При брадиаритмиях
a) В-адреномиметики
Изадрин
b) Симпатомиметики
Эфедрин
3. Ср-ва, ослабляющие холинергические влияния
a) М-холиноблокаторы
атропин
III. Разные ср-ва, обладающие антиаритмической активностью
1. СГ (дигоксин, строфантин)
2. Аденозин
3. Электролиты (р-ры калия и магния)
4. Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл, трандолаприл)
5. Мидронат, куэксим Ку-10
P ’ c o E X | 47
Противоаритмические средства — лекарственные
средства, применяемые при нарушениях ритма
(аритмиях) сокращений сердца: экстрасистолии,
тахиаритмиях (синусовая тахикардия, пароксизмальная
тахикардия, мерцательная аритмия, трепетание),
брадиаритмиях и блокадах сердца.
В волокнах Пуркинье лидокаин замедляет скорость
быстрой деполяризации в меньшей степени, чем
хинидин.
Лидокаин
снижает
возбудимость
и
проводимость (меньше, чем хинидин), снижает
автоматизм и уменьшает ЭРП волокон Пуркинье (отношение ЭРП к длительности потенциала действия
увеличивается).
Классификация препаратов по Воген-Вильямсу:
I класс Блокаторы Na каналов (тормозят скорость
деполяризации)
IА-Хинидн,Новокаинмаид,Аймалин
IВ- Лидокаин, Дифенин
IС- Пропафенон, Аллопенин
прежде всего используют для купирования
фибрилляции предсердий (ФП) и профилактики ее
рецидивов, лечения трепетания предсердий
(малоэффективны), пароксизмальной наджелудочковой
тахикардии
Хинидин — (алкалоид коры хинного дерева). Действуя
на кардиомиоциты, хинидин блокирует натриевые
каналы и поэтому замедляет процессы деполяризации.
Кроме того, хинидин блокирует калиевые каналы и
поэтому замедляет реполяризацию.
Побочные эффекты хинидина: снижение силы
сокращений
сердца,
снижение
артериального
давления,
головокружение,
нарушение
атриовентрикулярной проводимости, цинхонизм (звон в
ушах, снижение слуха, головокружение, головная боль,
нарушения зрения, дезориентация), тошнота, рвота,
диарея, тромбоцитопения, аллергические реакции.
Хинидин, как и многие другие противоаритмические
средства, у части больных (в среднем у 5%) может
вызывать сердечные аритмии — аритмогенное
(проаритмическое) действие.
новокаинамид в отличие от хинидина меньше влияет
на сократимость миокарда. Побочные эффекты
прокаинамида: артериальная гипотензия (связана с
ганглиоблокирующими свойствами прокаинамида), гиперемия лица, шеи, нарушения атриовентрикулярной
проводимости, тошнота, рвота, головная боль,
бессонница. При длительном применении
прокаинамида возможны гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, развитие синдрома системной
красной волчанки
Лидокаин — местный анестетик и одновременно
эффективное противоаритмическое средство. В связи с
низкой биодоступностью препарат вводят внутривенно.
Действие лидокаина кратковременно (t1/2 1,5-2 ч ),
поэтому обычно растворы лидо-каина вводят
внутривенно капельно.
Побочные эффекты лидокаина: умеренное угнетение
атриовентрикулярной проводимости (противопоказан
при атриовентрикулярном блоке II—III степени),
повышенная
возбудимость,
головокружение,
парестезии, тремор.
При передозировке лидокаина возможны сонливость,
дезориентация, брадикардия, атриовентрикулярный
блок, артериальная гипотензия, угнетение дыхания,
кома, остановка сердца.
дифенин - противоэпилептическое средство, которое
обладает также противоаритмическими свойствами,
сходными со свойствами лидокаина особенно
эффективен при аритмиях, вызванных сердечными
гликозидами.
пропафенон— значительно замедляют скорость
быстрой деполяризации, замедляют спонтанную
медленную деполяризацию и мало влияют на
реполяризацию
волокон Пуркинье. Препараты
эффективны при суправентрикулярных аритмиях, при
желудочковых экстрасистолах и тахиаритмиях, но
обладают выраженными аритмогенными свойствами
(могут вызывать аритмии у 10-15% больных), снижают
сократимость миокарда. Поэтому их применяют только
при неэффективности других противоаритмических
средств. Назначают внутрь и внутривенно.
II класс β –Адреноблокаторы (снижают автоматизм,
проводимость, секрецию ренина)
-Атенолол
-Метапролол
-Надолол
-Ацебуталол
Пропранолол и другие β-блокаторы используют
прежде всего для лечения наджелудочковой
экстрасистолии и тахикардии, а также синусовой
тахикардии при гипертиреозе или гиперкинетическом
синдроме.
Побочные эффекты β -адреноблокаторов: сердечная
недостаточность,
брадикардия,
нарушение
атриовентрикулярной
проводимости,
повышенная
утомляемость, повышение тонуса бронхов (противопоказаны при бронхиальной астме), сужение
периферических
сосудов,
усиление
действия
P ’ c o E X | 48
гипогликемических
средств
(устранение
гипергликемического действия адреналина).
III класс Средства, замедляющие реполяризацию;
блокаторы калиевых каналов
-Амиодарон
-Соталол
-Ибутилид
-Дофетилид
являются наиболее эффективными средствами для
лечения желудочковых нарушений ритма, в том числе
опасных для жизни.
Амиодарон — йодсодержащее соединение (сходен по
строению
с
тиреоидными
гормонами).
Высокоэффективен при разных. Препарат назначают
внутрь, реже — внутривенно капельно.
Амиодарон блокирует К+-каналы и замедляет
реполяризацию в волокнах проводящей системы
сердца и в волокнах рабочего миокарда. В связи с этим
увеличивается длительность потенциала действия и
ЭРП.
Амиодарон
обладает
неконкурентными
аадреноблокирующими свойствами и расширяет
кровеносные сосуды.
При
длительном
систематическом
применении
амиодарона отмечают светло-коричневые отложения
по периметру роговицы (обычно не нарушают зрения), а
также отложения в коже, в связи с чем кожа
приобретает серо-голубой оттенок и становится
высокочувствительной к ультрафиолетовым лучам.
Другие побочные эффекты амиодарона:
брадикардия;
снижение сократимости миокарда; ;
повышение тонуса бронхов;:
тремор, атаксия, парестезии;
гиперфункция щитовидной железы или
гипофункция щитовидной железы;
нарушения функции печени;
интерстициальный пневмонит
тошнота, рвота
IV класс Блокаторы кальциевых каналов
-Верапамил
-Амладепин
-Нифедипин
Эти ЛС чаще всего используют при наджелудочковых
тахикардии и экстрасистолии. Верапамил снижает
автоматизм синоатриального узла и поэтому урежает
сокращения сердца. Верапамил снижает проводимость
и автоматизм атриовентрику-лярного узла. Верапамил
ослабляет" сокращения сердца, расширяет коронарные
и периферические артериальные сосуды; артериальное
давление снижается
Побочные эффекты верапамила: брадикардия,
снижение сократимости миокарда, затруднение
атриовентрикулярной проводимости, артериальная
гипотензия, головокружение, констатация,
периферические отеки.
Средства, применяемые
блокадах сердца
при
брадиаритмиях
и
Блокадами сердца называют нарушение проводимости
проводящей системы сердца. Наиболее частой формой
блокады сердца является атриовентрикулярный блок.
Для повышения атриовентрикулярной проводимости
применяют атропин (устраняет тормозное влияние
вагуса на атриовентрикулярный узел), а при недостаточной эффективности — изопреналин (облегчает
атриовентрикулярную
проводимость
за
счет
стимуляции β -адренорецепторов).
P ’ c o E X | 49
20.
Антиангинальные средства. Классификация нитратов по длительности действия с указанием на лекарственную
форму. Нитроглицерин (механизм антиангинального действия). Показания и противопоказания к применению,
побочные эффекты.
Антиангинальные средства — лекарственные средства, применяемые для купирования и предупреждения приступов
стенокардии и лечения других проявлений коронарной недостаточности при ишемической болезни сердца, включая
безболевую форму. Лечебный эффект этих средств обусловлен их противоишемическим, а не аналгезирующим
действием.
Цель:X ИБС ->Cтенокардии
1)
2)
Уменьшение работа сердца = уменьшение потребности кислорода
Увеличение доставки кислорода
Классификация нитратов по длительности действия
Короткий действие
Нитроглицерин
действует через 1—2 мин и продолжается около 30 мин.
Длитиельный действие
Нитросорбид
через 30 мин/ эфф до 1-4 ч
Эринит
через 30 мин/ эфф до 1-4 ч
Проогированный действие – постипенное всасывание
Тринитролонг
через 10-15 мин/ эфф до 3-4 ч
Сустак
через 10-15 мин/ эфф до 4 ч
Нитронг
через 10-15 мин/ эфф до 7-8 ч
Нитроглицерин - бесцветная густая жидкость, обладающая сильными взрывчатыми свойствами. Препараты
нитроглицерина, применяемые в медицинской практике, не являются взрывоопасными.
All nitrate -- толареность
Механизм действия. Нитроглицерин — спазмолитик миотропного действия. Расслабляет гладкие мышцы кровеносных
сосудов, бронхов, кишечника, желчевыводящих путей, мочеточников.
Антиангинальное действие нитроглицерина определяется его сосудорасширяющими свойствами. Нитроглицерин
расширяет венозные сосуды и в меньшей степени – артериальные. Сосудорасширяющее действие нитроглицерина
связано с тем, что при метаболизме нитроглицерина под влиянием тиоловых ферментов высвобождается оксид азота
(NO), идентичный эндотелиальному релаксирующему фактору. NO стимулирует гуанилатциклазу; образуется цГМФ,
который активирует протеинкиназу G; снижении концентрации Са2+ в цитоплазме гладких мышц сосудов; наступает
расслабление гладких мышц, сосуды расширяются.
P ’ c o E X | 50
Антиангинальное действие нитроглицерина объясняют следующим образом.
1. Нитроглицерин расширяет венозные сосуды и снижает венозное давление — снижается приток венозной крови к
сердцу (уменьшается преднагрузка на сердце). Вследствие этого снижается работа сердца, снижается потребность
сердца в кислороде. Так как при уменьшении кровенаполнения камер сердца снижается напряженность его стенок,
уменьшается экстравазальная компрессия коронарных сосудов и улучшается коронарный кровоток.
2. Нитроглицерин расширяет артериальные сосуды и снижает артериальное давление - снижается постнагрузка на
сердце, снижается работа сердца, снижается потребность сердца в кислороде.
Снижение артериального давления полезно лишь до определенной степени, потому что при снижении артериального
давления уменьшается поступление крови в коронарные сосуды.
3. Нитроглицерин расширяет крупные коронарные сосуды и улучшает коллатеральное кровообращение (увеличивает
доставку кислорода). В частности, расширяются коллатеральные сосуды. Общий коронарный кровоток при этом мало
меняется. Происходит перераспределение коронарной крови в пользу ишемизированного участка.
Помимо стенокардии, нитроглицерин применяют (вводят внутривенно) при остром инфаркте миокарда, при острой
сердечной недостаточности.
Побочные эффекты нитроглицерина связаны с его сосудорасширяющим действием. Так, при приеме нитроглицерина
под язык возможны гиперемия лица, шеи, ощущение жара. Из-за расширения и пульсации сосудов головного мозга
может возникнуть пульсирующая головная боль, иногда очень сильная. Препарат нельзя применять при повышении
внутричерепного давления.
Снижение артериального давления может сопровождаться тахикардией, головокружением, шумом в ушах; возможна
ортостатическая гипотензия. При передозировке нитроглицерина возможны сосудистый коллапс (резкое падение
артериального давления) и обморок.
Органические нитраты длительного действия
Соединения этой группы сходны по строению и действию с нитроглицерином. Отличаются большей биодоступностью и
поэтому их назначают внутрь. В меньшей степени снижают артериальное давление и реже вызывают головную боль.
Нельзя резко прекращать приемы нитроглицерина, потому что может развиться синдром отмены — усиливаются
приступы стенокардии, возможен инфаркт миокарда.
Изосорбида динитрат (нитросорбид) при приеме внутрь (биодоступность 22%) действует 4-6 ч (таблетки-ретард - 12 ч).
Существуют лекарственные формы изосорбида динитрата для сублингвального, накожного и внутривенного
применения.
P ’ c o E X | 51
Изосорбида мононитрат — препарат активного метаболита изосорбида динитрата. При приеме внутрь (биодоступность
около 100%) длительность действия до 12 ч. При инфаркте миокарда вводят внутривенно.
Органические нитраты длительного действия применяют в основном для профилактики приступов стенокардии.
P ’ c o E X | 52
21.
Антиангинальные средства (β-адреноблокаторы, антагонисты Са++), механизмам противоишемического
эффекта, особенности отдельных препаратов.
Антиангинальные средства — лекарственные средства, применяемые для купирования и предупреждения приступов
стенокардии и лечения других проявлений коронарной недостаточности при ишемической болезни сердца, включая
безболевую форму. Лечебный эффект этих средств обусловлен их противоишемическим, а не аналгезирующим
действием.
Цель:X ИБС ->Cтенокардии
3)
4)
Уменьшение работа сердца = уменьшение потребности кислорода
Увеличение доставки кислорода
Классификация
1. Средства, понижающие потребность миокарда в
кислороде
β-адреноблокаторы.
Пропранолол
Ацебуталол
Окпренолол
Целипролол
Пиндолол
Карведилол
Атенолол
Небивалол
Метопролол
Бевантолол
Брадикардические препараты
Ивабрадин (прокоралан),
Алинидин,
Фалипамил
2. Средства, повышающие доставку кислорода к
миокарду
а) Коронарорасширяющие средства миотропного
действия
Дипиридамол (курантил)
б) Средства рефлекторного действия, устраняющие
коронароспазм
Валидол
4. Кардиопротекторные препараты
Триметазидин (предуктал) Нонаклазик
Милронат
Карбокранем
Мексикол
Куэнзим Q10
Аспаркам
3. Средства, понижающие потребность миокарда в
кислороде и улучшающие его кровоснабжение
а) Органические нитраты
Нитроглицерин
Нитросорбид
Эринит
Тринитролонг Сустак Нитронг
б) Средства, блокирующие кальциевые каналы
(антагонисты кальция)
Верапамил,
Дилтиазем,
Нифедипин (фенигидин)
Амлодипин (нормодипин)
в) Активаторы калиевых каналов
Пинацидил,
Никорандил
г) Разные средства, обладающие антиангинальной
активностью
Амиодорон
Ср-ва, препядствующие тромбообразованию
a) Антиагреганты
Аспирин
Кардиомагнил
Аспирин-кардио
ТромбоАСС
Клопидогрел
Кардиаск
Тиклопидин
b) Антикоагулянты
Гепарин
Варфарин
c) Фибринолитики
Стрептокиназа
Урокиназа
Альтеплаза
β -Адреноблокаторы — атенолол, метопролол, бисопралол, пропранолол и др., ослабляя и урежая сокращения сердца,
снижают потребность сердца в кислороде.
Применяют β -адреноблокаторы при стенокардии напряжения. β -Адреноблокаторы предупреждают приступы
стенокардии напряжения, снижают их тяжесть и частоту.
При вазоспастической стенокардии р-адреноблокаторы могут ухудшать состояние больных, так как, блокируя β 2адренорецепторы, вызывают сужение коронарных сосудов. Побочные эффекты β -адреноблокаторов: брадикардия,
сердечная недостаточность, нарушения атриовентрикулярной проводимости, повышение тонуса бронхов, сужение
P ’ c o E X | 53
периферических сосудов. Для β -адреноблокаторов характерен выраженный синдром отмены: при резком прекращении
приема препарата усиливаются приступы стенокардии, возможен инфаркт миокарда. Поэтому препараты отменяют
постепенно.
β -Адреноблокаторы противопоказаны при бронхиальной астме и других обструктивных заболеваниях дыхательных
путей, при неконтролируемой сердечной недостаточности, стенокардии Принцметала, выраженной брадикардии,
атриовентрикулярном блоке II—III степени.
Триметазидин (предуктал) уменьшает потребность сердца в кислороде в связи с благоприятным влиянием на
использование энергетического потенциала АТФ.
Основное количество молекул АТФ образуется при окислении жирных кислот, меньшее — при гликолизе. Однако для
образования равного количества АТФ окисление глюкозы требует меньших затрат кислорода по сравнению с
окислением жирных кислот.
При ишемии миокарда вследствие недостатка кислорода нарушается окисление жирных кислот и накопление
недоокисленных жирных кислот оказывает повреждающее действие на клеточные мембраны. Нарушается
окислительное декарбоксилирование пи-рувата; накопление лактата ведет к тканевому ацидозу.
Триметазидин избирательно нарушает окисление жирных кислот. В условиях ишемии это ведет к перераспределению
кислорода в пользу окисления глюкозы и уменьшает повреждение миокарда.
Назначают триметазидин при стенокардии напряжения внутрь ■<3 раза в день.
Блокаторы кальциевых каналов из групп фенилалкиламинов уменьшают работу сердца и расширяют артериальные
сосуды.
Верапамил, Нифедипин, Амлодипин, Дилтиазем, Дипиридомол (Курантил) уменьшают потребность сердца в
кислороде и увеличивают доставку кислорода к миокарду.
В качестве антиангинального средства чаще применяют верапамил. Препарат ослабляет и урежает сокращения сердца и
расширяет коронарные сосуды. Применяется в основном при вазоспастической стенокардии. Может быть эффективен
при стенокардии напряжения, однако у части больных ухудшает состояние за счет «синдрома обкрадывания».
Дипиридомол (Курантил) обладает
кровоток,является хорошим агрегантом.
эффектом
заклинивания,
еадекватно
перераспределяет
кронарный
P ’ c o E X | 54
22.
Диуретики. Классификация по точкам приложения действия и силе действия. Фармакологические эффекты
отдельных препаратов (быстрота наступления и длительность диуретического эффекта). Механизмы
диуретического действия основных препаратов. Показания к применению и побочные эффекты препаратов.
Характеристика противоподагрических средств.
Диуретики
По точкам приложения
По природе
1. Ср-ва, действующие на проксимальные почечен.
Канальцы
Эуфиллин
Кофеин
2. Ср-ва, действующие на толстый сегмент восходящей
части петли Генле («петлевые»)
Фуросемид
Торасимид (диувер)
Кислота этакриновая
Этакринол
2. Ср-ва, действующие на начальную часть дистальных
почечных канальце
Дихлортиазид
Циклометиазид
Клопамид
Оксодолин
3. Ср-ва, действующие на конечную часть дистальных
почечных канальцев («калийсберегающие»)
Тиамптерен
Амилорид
Спиронолактон
4. Ср-ва, действующие на протяжении всех почечных
канальцев
Манит
Мочевина
I. ДУ, оказывающие прямое влияние на функцию
эпителия почечн. канальцев
1. В-ва, содержащие сульфаниламидную группу
a) Тиазиды
Дихлортиазид
Циклометиазид
b) Соединения разной структуры
Фуросемид
Клопамид
Индапамид
Оксадолин
2. Производные дихлорфеноксиуксусной кислоты
Кислота этакриновая
3. Ксантины
Эуфиллин
4. Производные птеридина
Триамптерен
5. Производные пиразиноилгуанидтина
Амилорид
II. Антагонисты альдостерона
Спиронолактон
III. Осмотические ДУ
Манит
Мочевина
Противоподагрические ср-ва
1. Тормозящие обратное всасывание мочевой кислоты в почках
Этамид
Пробенецид
Сульфинпиразон
Нормоурат
2. Препятствующие образованию камней мочевой кислоты
Аллопуринол
Уродан
Цистенал
Уралит
Цистон
Блемарен
3. Способствующие выведению мочевых камней из организма
Фитолизин
Уролесан
Леспенефрил
Спазмоцистенал
4. Классические спазмолитики (папаверин/дротаверин)
P ’ c o E X | 55
1. Средства, нарушающие функцию эпителия почечных канальцев
Производные бензотиадиазина (тиазиды) и тиазидоподобные диуретики нарушают реабсорбцию ионов Na+ и СI- в
начальном отделе дистальных канальцев («разводящий сегмент»). В связи с выведением NaCl- такие вещества называют
салуретиками (от англ. sal — соль).
При нарушении реабсорбции Na+ в начале дистальных канальцев больше Na+ поступает в конечный отдел дистальных
канальцев, где происходит обмен Na+ на К+ и Mg2+ (увеличиваются реабсорбция Na+ и секреция К+ и Mg2+ ). Ионы К+ и
Mg2+ выводятся. Вместе с ионами Na+ , СI-, К+, Mg2+ выводится вода.
Увеличивается реабсорбция ионов Са2+ (механизм недостаточно ясен) и поэтому снижается содержание ионов Са2+ в
фильтрате; уменьшается выведение Са2+.
Задерживается также выведение мочевой кислоты. Тиазиды и тиазидоподобные диуретики, как и мочевая кислота,
путем активного транспорта секретируются в проксимальных канальцах с помощью одних и тех же транспортных систем.
При секреции диуретиков секреция мочевой кислоты уменьшается; увеличивается концентрация мочевой кислоты в
крови (гиперурикемия); это может приводить к обострению подагры.
Препараты этой группы угнетают транспортные системы эпителия почечных канальцев, нарушают
реабсорбцию ионов Na+ и других ионов, и таким образом способствуют их выведению из
организма. Вместе с ионами выводится вода. Задерживается также выведение мочевой кислоты.
Побочные эффекты гидрохлоротиазида:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
сонливость, головная боль, слабость;
сухость во рту, жажда, тошнота, рвота, диарея;
нарушение ионного баланса - гипокалиемия (аритмии, мышечная слабость), гипомагниемия (аритмии, спазмы
скелетных мышц), гиперкальциемия, гипохлоремический алкалоз;
гиперурикемия (возможно обострение подагры);
гипергликемия;
повышение уровня ЛПНП в плазме крови;
нейтропения;
снижение сексуальной активности у мужчин;
аллергические реакции.
Клопамид (бринальдикс) действует 12—24 ч, хлорталидон (оксодолин, гигротон ) — до 3 сут.
Индапамид (арифон) отличается от других диуретиков тем, что, помимо диуретического действия, непосредственно
расширяет кровеносные сосуды, снижает общее периферическое сопротивление сосудов и артериальное давление.
Назначают при гипертонической болезни внутрь 1 раз в сутки
«Петлевые диуретики» превосходят по эффективности тиазиды и тиазидоподобные соединения. Действуют в толстом
сегменте восходящей части петли Генле, нарушая совместную реабсорбцию Na+, K+, 2СI-, а также реабсорбцию Са2+ и
Mg2+. Указанные ионы вместе с водой выводятся из организма. Выведение мочевой кислоты задерживается.
Фуросемид (лазикс) — один из наиболее эффективных диуретиков и натри йуретиков быстрого и короткого действия.
Выводит около 20% Na+ фильтрата. Точка приложения: Петля. При приеме внутрь действует примерно через 30 мин в
течение 4—6 ч. При внутривенном введении действие начинается через 10 мин и продолжается 2—3 ч.
Показания к применению:
1)
2)
3)
4)
острый отек легких при левожелудочковой недостаточности (внутривенное введение);
периферические отеки, связанные с сердечной недостаточностью, заболеваниями почек; при резистентных
отеках фуросемид сочетают с тиазидами (разная локализация действия);
артериальная гипертензия;
для выведения токсичных веществ из организма (метод форсированного диуреза).
P ’ c o E X | 56
Побочные эффекты фуросемида: учащенное мочеиспускание, слабость, головокружение, сухость во рту, тошнота,
гипокалиемия (меньше, чем при применении тиазидов), гипомагниемия, гипокальциемия, гиперкальциурия
(противопоказан при уролитиазе), гиперурикемия, гипергликемия, снижение слуха (изменяет ионный состав эндолимфы), парестезии, фотосенсибилизация кожи, кожные высыпания.
Торасемид назначают внутрь и внутривенно. Длительность действия 12—24 ч.
Этакриновая кислота (урегит) сходна с фуросемидом по действию и эффективности. Действует несколько
продолжительнее (при приеме внутрь 6—8 ч). В большей степени нарушает слух; обладает раздражающими свойствами.
2. Калийсберегающие диуретики
Препараты этой группы - амилорид, триамтерен, спиронолактон действуют в конечной части дистальных канальцев и в
корковом отделе собирательных трубок. препараты этой группы увеличивают выведение из организма Na+ и
задерживают выведение К+ и Mg2+.
Амилорид и триамтерен — слабые диуретики; назначают внутрь; амилорид действует 24 ч, триамтерен 12 ч.
Применяют в комбинациях с диуретиками, которые способствуют выведению К + и Mg2+ из организма (тиазиды,
тиазидоподобные диуретики, петлевые диуретики).
Побочные эффекты: тошнота, головная боль, гиперкалиемия, гипермагниемия, брадикардия, парестезии, судороги ног.
Спиронолактон (верошпирон, альдактон) препятствует действию альдостерона и таким образом увеличивает выведение
Na+ и задерживает выведение К+; уменьшается также экскреция Mg2+.Точка приложения: Дистальные канальцы.
Величина диуретического эффекта повышается при повышении уровня альдостерона. Диуретический эффект
спиронолактона развивается в течение 2—3 дней и сохраняется 2—3 дня после прекращения лечения.
Показания к применению: первичный гиперальдостеронизм, отеки, артериальная гипертензия, застойная сердечная
недостаточность, а также в качестве корректора диуретиков, которые вызывают гипокалиемию и гипомагниемию.
Побочные эффекты спиронолактона: тошнота, рвота, диарея, головная боль, гиперкалиемия, спазмы скелетных мышц,
гирсутизм, импотенция, гинекомастия, нарушения менструального цикла, кожные сыпи.
3. Осмотические диуретики
Маннитол — соединение, которое почти не проникает через биологические мембраны. Точка приложения:на всем
протяжении является осмотическим. Вводится внутривенно в виде инфузии 10—20% раствора. Повышает осмотическое
давление плазмы крови, в связи с чем происходит дегидратация тканей мозга, глаз (маннитол не проникает через
гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры). Таким образом, маннитол оказывает дегидратирующее
действие. Маннитол снижает внутричерепное давление и внутриглазное давление через 15 мин от начала инфузии;
эффект сохраняется 3—6 ч после окончания инфузии.
Маннитол — высокоэффективный диуретик.
Показания к применению маннитола: отек мозга, тяжелые приступы глаукомы, операции по поводу глаукомы, олигурия
при травмах, ожогах.
Маннитол можно использовать при отравлениях веществами, которые выводятся через почки, в качестве препарата для
форсированного диуреза. Однако в связи с увеличением объема плазмы крови маннитол повышает нагрузку на сердце.
Это ограничивает применение маннитола, так как многие отравления сопровождаются сердечной недостаточностью.
Побочные эффекты маннитола: сухость во рту, жажда, мышечная слабость, судорожные реакции.
P ’ c o E X | 57
23.
Антигипертензивные средства. Основные классы гипотензивных средств (ингибиторы АПФ, блокаторы АТ
рецепторов, диуретики, β-адреноблокаторы, антагонисты Са++ и другие средства). Механизмы действия,
фармакологическая характеристика препаратов.
Антигипертензивные средства (гипотензивные средства) — лекарственные средства разных фармакологических классов,
обладающие общим свойством снижать повышенное системное артериальное давление и нашедшие применение для
лечения артериальной гипертензии.
Гипотензивные средства
I. Средства, уменьшающие стимулирующее влияние
адренергической иннервации на сердечно-сосудистую
систему (нейротропные средства)
1. Средства, понижающие тонус вазомоторных центров
Клофелин
Гуанфацин
Метилдофа
Моксонидин
2. Средства, блокирующие вегетативные ганглии
(ганглиоблокаторы)
Пентамин
Гигроний
3. Средства, угнетающие адренергические нейроны на
уровне пресинаптических окончаний (симпатолитики)
Резерпин
4. Средства, блокирующие адренорецепторы
(адреноблокаторы)
А. α-Адреноблокаторы
а) Блокирующие пост- и пресинаптические αадренорецепторы
Фентоламин
Тропафен
б) Блокирующие постсинаптические а1адренорецепторы
Празозин
Б. β-Адреноблокаторы
а) Блокирующие β1- и β2-адренорецепторы
Анаприлин
б) Блокирующие преимущественно β1адренорецепторы
Атенолол
Талинолол
Метопролол
В. β-, α-Адреноблокаторы
Лабеталол
IV. Средства, влияющие на водно-солевой обмен
(диуретики)
Дихлотиазид
Фуросемид
Спиронолактон
Гипотиазид
Индапамид
Ксипамид
Триамптерен
II. Средства, влияющие на системную гуморальную
регуляцию артериального давления
1. Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую
систему
Ингибиторы АПФ
Каптоприл
Хинаприл
Эналаприл
Моэксиприл
Лизиноприл
Цилазаприл
Рамиприл
Беназеприл
Периндоприл
Зофеноприл
Трандолаприл
Фозиноприл
Блокаторы рецепторов АГII//Антагонисты
ангиотензина-II
Лазартан
вальзартан
Ирбесартан
кандесартан
Телмисартан
эпросартан
3. Ингибиторы вазопептидаз - > inhibit образованию
вазопрессорного соединения ангиотензина II
Омапатрилат
III. Препараты миотропного действия (миотропные
средства)
1. Средства, влияющие на ионные каналы
Средства, блокирующие кальциевые каналы
Верапамил Нифедипин
Дилтиазем Амлодипин
Лацидипин
Активаторы калиевых каналов
Диазоксид
2. Донаторы окиси азота
Натрия нитропруссид - activ gluanylacyclase ->
↑цгмф -> ↓Ca2+ -> relax smooth muscle
3. Разные миотропные препараты
Апрессин - средствам, расширяющим
преимущественно резистивные сосуды
(артериолы и мелкие артерии)
Дибазол - спазмолитическое действие.
Расширяет сосуды. Снижает артериальное
давление
магния сульфат - угнетает передачу
возбуждения в вегетативных ганглиях =
успокаивающим, противосудорожным
P ’ c o E X | 58
24.
Антибиотики. История получения и применения антибиотиков (исследования А. Флеминга, Г. Флори, Э. Чейна,
З.В. Ермольевой и др.). Классификация антибиотиков по спектру и механизму действия. Принципы рациональной
ан тибиотикотерапии. Фармакологическая характеристика макролидов (препараты, механизм, характер и спектр
противомикробного действия, показания к применению, побочные эффекты).
История получения и применения антибиотиков
Пенициллины
В 1929 г. A. Fleming (Великобритания) обнаружил противомикробные свойства зеленой плесени (Penicillium), а
в 1940 г. его соотечественники H.W. Florey и Е.В. Chain получили пенициллин. За открытие пенициллина и его
терапевтического действия все эти исследователи
в 1945 г. получили Нобелевскую премию.
В 1942 г. пенициллин был получен в Советском Союзе З.В. Ермольевой.
Fleming กำลังทำกำรทดลองเชื้อแบคทีเรีย สเตปฟิโลคอกคัส (Staphylococcus)
ที่ทำให้เกิดโรคเซฟติซีเมีย (Septicemia)
หรือภำวกำรณ์ติดเชื้อในกระแสเลือด เขำได้เพำะเชื้อแบคทีเรียใส่พืชทะเลลงบนจำนทดลอง และปิดฝำให้สนิท เก็บไว้ในอุณหภูมิ 37
องศำเซลเซียส
บริเวณรอบ
ๆ
แต่แล้ววันหนึ่งผู้ช่วยของเขำได้ลืมปิดฝำจำนทดลอง
เชื้อรำนี้กลำยเป็นวงใส
ๆ
ทำให้พบว่ำมีเชื้อรำสีเขียวชนิดหนึ่งขึ้นที่จำนเต็มไปหมด
และแบคทีเรียสเตปฟิโลคอกคัสถูกฆ่ำเป็นวงกว้ำง
ซึ่งต่อมำพบว่ำรำเหล่ำนี้ก็คือ
รำเพนนิซิลเลียม (Pennicillium family)
Антибиотики - это химические соединения биологического
повреждающее или губительное действие на микроорганизмы.
происхождения,
оказывающие
избирательное
К антибиотикам, которые действуют в основном бактерицидно, относят, в частности, пенициллины, цефалоспорины,
аминогликозиды, полимиксины. Преимущественно бактериостатически действуют тетрациклины, хлорамфеникол,
макролиды, линкозамиды. Один и тот же антибиотик может действовать бактерицидно на одни бактерии и
бактериостатически — на другие.
Классификация антибиотиков по спектру и механизму действия *Bacteriacial = kill *Bacteriostatic = reduce reproduction
Существуют антибиотики с антибактериальным, противогрибковым и противоопухолевым действием.
По спектру противобактериального действия среди антибиотиков выделяют:
25) средства,
действующие
преимущественно
на
грамположительные
микроорганизмы
(например,
бензилпенициллины);
26) средства, действующие преимущественно на грамотрицательные микроорганизмы (например, полимиксины);
27) антибиотики широкого спектра действия (например, тетрациклины, аминогликозиды).
По механизмам противобактериалъного действия выделяют антибиотики, которые нарушают у бактерий:
1)
2)
3)
4)
I.
II.
клеточную стенку;
синтез белка;
проницаемость цитоплазматической мембраны;
синтез РНК.
Interfere w/ cell wall synthesis or maintenance
Inhibit bacterial cell wall synthesis
Beta-lactam (Pennicilins, Cephalosporins, Carbapenems, Monobactams)
Vancomycin
Daptomycin
@cell memb. – bind to phospholipid -> alter struc. -> more permeable = disrupt osmotic balance/ leakage => cell death
Polypeptide//Polymycin?
Interfere w/nucleic acis synthesis
P ’ c o E X | 59
Quinolones inhibit DNA gyrase, topoisomerase
Sulfanylamides
inhibit folate sys (in human don't syn)
Nitrofurans create free radical
Refamzepine
Interfere w/ protein synthesis - @ribosome
@50s
Macrolides
Clindamycin
Lyncozamides
Chloramphenicols
@30s
Aminoglycosides
Tetracyclines
III.
По хим струк
1.
Антибиотики, имеющие в структуре β-лактамное кольцо
a. Пенициллины
b. Цефалоспорины
c. Карбапенемы
d. Монобактамы
2. Макролиды - антибиотики, структура которых включает макроциклическое лактонное кольцо (эритромицин
и др.), и азалиды(азитромицин)
3. Тетрациклины - антибиотики, структурной основой которых являются 4 конденсированных 6-членных
цикла (тетрациклин и др.)
4. Производные диоксиаминофенилпропана (левомицетин)
5. Аминогликозиды - антибиотики, содержащие в молекуле аминосахара (стреп томицин, гентамицин и др.)
6. Антибиотики из группы циклических полипептидов (полимиксины)
7. Линкозамиды (клиндамицин)
8. Гликопептиды (ванкомицин и др.)
9. Фузидиевая кислота
10. Антибиотики для местного применения Фюзафюнжин и др.
Принципы рациональной антибиотикотерапии.
Основные принципы химиотерапии:
1)
2)
3)
4)
5)
6)
определение возбудителя инфекционного заболевания;
определение чувствительности данного возбудителя к химиотерапевтическим средствам и выбор наиболее
эффективных и безопасных лекарственных препаратов;
возможно более раннее начало лечения (при угрожающем состоянии больного, не дожидаясь определения
возбудителя, назначают химиотерапевтические средства широкого спектра действия);
применение достаточно высоких доз химиотерапевтических средств (первая доза, как правило, удваивается —
ударная доза);
проведение полного курса лечения (преждевременное прекращение лечения способствует образованию
устойчивых форм возбудителя);
при необходимости — комбинированное применение химиотерапевтических средств для повышения их
эффективности и предупреждения развития устойчивых форм возбудителя.
P ’ c o E X | 60
Фармакологическая характеристика макролидов (препараты, механизм, характер и спектр противомикробного
действия, показания к применению, побочные эффекты)
Макролиды
Классификация макролидов
1 поколение – природные
Эритромицин
Олеандомицин
2 поколние – полусинтетические
Азитромицин
Кларитромицин
Рокситромицин
Спирамицин
Джозамицин
-
-
bacteriostatic - binding reversibly to the P site on the subunit 50S of the
bacterial ribosome
rapid orally absorbtion
acid sensitive – use coated tab.
treat infections caused by Gram-positive (e.g., Streptococcus pneumoniae)
and limited Gram-negative (e.g., Bordetella pertussis, Haemophilus
influenzae) bacteria, and some respiratory tract and soft-tissue infections.
effective against Legionella pneumophila, mycoplasma, mycobacteria, some
rickettsia, and chlamydia.
common substitute for patients with a penicillin allergy
protein synthesis inhibitors. preventing peptidyltransferase from adding
the growing peptide attached to tRNA to the next amino acid[4] (similarly
to chloramphenicol[5]) as well as inhibiting ribosomal translation.[4]
Another potential mechanism is premature dissociation of the peptidyltRNA from the ribosome.[6]
Препарат назначают внутрь 4 раза в сутки; в тяжелых случаях
вводят внутривенно. В виде глазной мази применяют при
блефарите, конъюнктивите.
Рокситромицин (рулид) и кларитромицин, помимо этого,
назначают
при
язвенной
болезни
желудка
и
двенадцатиперстной кишки для эрадикации Н. pylori.
Азитромицин (сумамед) высокоэффективен при уретральном
хламидиозе.
Рокситромицин и кларитромицин назначают внутрь 2 раза в
сутки, азитромицин — 1 раз в сутки.
К макролидам относятся также мидекамицин (макропен),
джоса-мицин, спирамицин (ровамицин).
Побочные эффекты макролидов: тошнота, обратимое
снижение слуха, нарушение функций печени, аллергические
реакции.
Линкозамиды
-
bacteriostatic drugs and antagonists of macrolides and
streptogramins.
prevent bacteria replicating by interfering with the synthesis of
proteins. They bind to the 23s portion of the 50S subunit of
bacterial ribosomes and cause premature dissociation of the
peptidyl-tRNA from the ribosome.
Макролиды — эритромицин, кларитромицин, рокситромицин
и азитромицин (относится к азалидам) действуют на 50S
субъединицу рибосом и нарушают транслокацию — конечный
этап синтеза белков на рибосомах бактерий.
Линкозамиды сходны по механизму действия с макролидами.
Эффективны в отношении стафилококков, стрептококков,
пневмококков, хламидий, а также в отношении анаэробной
флоры (бактероиды). Хорошо проникают в костную ткань.
На большую часть чувствительных микроорганизмов
макролиды
действуют
бактериостатически.
Хорошо
проникают в клетки организма, зараженные бактериями.
Эффективны
в
отношении
ряда
внутриклеточных
возбудителей инфекций (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, легионеллы). Действуют на кокки, гемофильную
палочку, палочки дифтерии и сибирской язвы, бледную
трепонему, Н. pylori.
Клиндамицин назначают внутрь 4 раза в сутки при
инфекционных заболеваниях ЛОР-органов, костной ткани,
зубов, суставов, органов брюшной полости, вызванных
чувствительными микроорганизмами. При септицемии,
перитоните
препарат
вводят
внутримышечно
или
внутривенно. Местно применяют в виде геля, вагинального
крема.
Применяют макролиды при инфекциях ЛОР-органов,
дыхательных и мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.
Эритромицин применяют при фарингитах, дифтерии,
пневмонии,
простатите,
вызванном
хламидиями,
уреаплазмой, при сифилисе, если нельзя применить
бензилпенициллины, для профилактики коклюша.
Линкомицин менее активен и чаще вызывает побочные
эффекты.
Побочные эффекты линкозамидов: тошнота, рвота, диарея,
нарушения
функции
печени,
кожные
высыпания,
нейтропения,
тромбоцитопения.
Возможен
псевдомембранозный колит, связанный с подавлением
нормальной микрофлоры кишечника (сильные спастические
боли в животе, диарея, кровавый стул). Поэтому при
начинающейся диарее прием препарата следует прекратить.
P ’ c o E X | 61
25.
Антибиотики. Классификация препаратов группы пенициллина. Механизм, спектр и характер
противомикробного действия пенициллинов. Фармакокинетические особенности природных, полусинтетических
и ингибиторозащищенных пенициллинов (длительность действия, частота и способы введения, дозирование.
Показания и противопоказания к применению, побочные эффекты.
Классификация препаратов группы пенициллина
I. Биосинтетические пенициллины
Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка)
а) Непродолжительного действия
Бензилпенициллина натриевая соль
Бензилпенициллина калиевая соль
б) Продолжительного действия
Бензилпенициллина новокаиновая соль
Бициллин-1
Бициллин-5
Для энтерального введения (кислотоустойчивы)
Феноксиметилпенициллин
II. Полусинтетические пенициллины
Для парентерального и энтерального введения (кислотоустойчивы)
а) Устойчивые к действию пенициллиназы
Оксациллина натриевая соль
Нафциллин
б) Широкого спектра действия
Ампициллин
Амоксициллин
Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка) Широкого спектра действия, включая
синегнойную палочку
Карбенициллина динатриевая соль
Тикарциллин
Азлоциллин
Для энтерального введения (кислотоустойчивы)
Карбенициллин инданил натрий
Карфециллин
Пенициллин
bactericial - ruin syn peptidoglycan layer of bact cell wall// irreversible inhibiting enz
ไม่ค่อยทนต่อกรดการใช้ยากลุ่มนี้ควรเลือกรับประทาน
1-2
สองชั่วโมง
ก่อนหรือหลังอาหาร
เนื่องจากตอนที่ทาอาหารจะมีหลั่งน้้าย่อยซึ่งเป็นกรดออกมาจึงเกิดการท้าลายยาได้
Several enhanced penicillin families also exist, which are effective against additional bacteria: these include the
antistaphylococcal penicillins, aminopenicillins and the antipseudomonal penicillins.
1st (natural). Strep Enterococcus Anaerobes
2nd (Amoxicillin ,Amplicilin) like 1st but also G-neg
3rd (Nefcilin, Dicloxacilin) only MSSA, Strep
4th (Pineracilin+tazobactam) like 2nd + Pseudomonas
Adverse effects: Common adverse drug reactions (≥ 1% of people) associated with use of the penicillins include diarrhoea,
hypersensitivity, nausea, rash, neurotoxicity, urticaria, and superinfection (including candidiasis). Infrequent adverse effects
(0.1–1% of patients) include fever, vomiting, erythema, dermatitis, angioedema, seizures (especially in people with epilepsy),
and pseudomembranous colitis.
P ’ c o E X | 62
Механизм действия: бактерицидный Все β-лактамные антибиотики являются структурными аналогами D-аланил-Dаланила и по конкурентному механизму блокируют фермент транспептидазу, которая в обычных условиях, используя Dаланил-D-аланил, образует поперечные сшивки между цепочками пептидогликана, как следствие образуется дефектная
клеточная стенка, клетка становится осмотически неустойчивой и возникает гибель бактерий
Связываются с мембранными пенициллин-связывающими белками, как следствие выброс лизосомальных ферментов и
гибель бактерии
Побочные эффекты
Пенициллины малотоксичны, однако чаще, чем другие антибиотики, вызывают реакции гиперчувствительности:
крапивницу, ан-гионевротический отек; возможны повышение температуры, арт-ралгии, поражения почек,
анафилактический шок.
Антибиотики
Спектр действия
Кислотоустойчивость
1 поколение – природные
Бициллин 1 и 5
Бензилпенициллина Na-ая
соль
Бензилпенициллина K-ая
соль
Бензилпенициллина
новокаиновая соль
Феноксиметилпенициллин
Экстенциллин
2 поколение –
полусинтетические
Оксациллин
Клоксациллин
Диклоксациллин
Флуклоксациллин
Метициллин
3 поколение
Амоксициллин
Ампициллин
Карбенициллин
Тикарциллин
- узкий,
преимущественно гр
+ микроорганизмы,
из гр – гонококки и
менингококки, а
также спирохеты и
актиномицеты
- кислотонеустой чивы,
поэтому
вводятся парентерально
(исключение –
Феноксиметилпенициллин)
- широкий, у
последних 2-х
включая
синегнойную
палочку
Устойчивость к
β-лактамазам
- ферменты,
вырабатывающиеся
бактериями, которые
разрушают β-лактамные
антибиотики
- не устойчивы
Применение
- кислотоустойчивы (кроме
Метициллин)
- устойчивы
- инфекционные заболевания,
вызванные бактериями
продуцирующими βлактамазы – золотистый
стафилакокк
- кислотоустой чивы
- не устойчивы
- инфекционные заболевания
- для придания им
дыхательных путей, ЖКТ, кожи
устойчивости их
и мягких тканей, почек и мвп,
комбинируют:
челюстно-лицевой области,
1) с препаратами 2-го
инфекционные заболевания у
поколения ампиокс =
беременных
ампициллин + оксациллин
Карбенициллин и
2) с ингибиторами β-лактамаз (клавулановая
Тикарциллинк-та,
– применяют при
сульбактам тазобактам)
внутрибольничных инфекциях
Комбинированные
пенициллины – при
- они структурно похожи на
инфекционных заболеваниях
β-лактамные антибиотики,
вызванных золотистым
но не обладают
стафилакокком
антибактериальной
активностью и связываясь с
β-лактамазами – блокируют
эти ферменты
- инфекционные заболевания
дыхательных путей, кожи и
мягких тканей, почек и мвп,
менингококковый менингит,
гонорея, актиномикоз,
профилактика ревматизма,
лечение сифилиса
амоксиклав = амоксициллин
+ клавулановая кислота
4 поколение
Азлоциллин
Мезлоциллин
Пипероциллин
- широкий, болльше
гр - , включая
синегнойную
палочку
- кислотонеустой чивы
- не устойчивы
Показания
Аминопенициллины и ингибиторозащищенные аминопенициллины
Инфекции ВДП и НДП: ОСО, синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония.
Внебольничные инфекции МВП: острый цистит, пиелонефрит.
Менингит, вызванный H.influenzae или L.monocytogenes (ампициллин).
Эндокардит (ампициллин в сочетании с гентамицином или стрептомицином).
Кишечные инфекции: шигеллез, сальмонеллез (ампициллин).
Эрадикация H.pylori при язвенной болезни (амоксициллин).
Профилактика эндокардита.
инфекции кожи и мягких тканей;интраабдоминальные инфекции; периоперационная профилактика.
- нозакамиальные инфекции
(внутрибольничные)
P ’ c o E X | 63
Пенициллины
29.1.1.1.1.3. Полусинтетические пенициллины, устойчивые к пенициллиназе
(антистафиллококковые пенициллины; изоксазолиловые пенициллины)
В 1929 г. A. Fleming (Великобритания) обнаружил противомик-робные свойства зеленой плесени
(Penicillium), а в 1940 г. его соотечественники H.W. Florey и Е.В. Chain получили пенициллин. За
открытие пенициллина и его терапевтического действия все эти исследователи в 1945 г.
получили Нобелевскую премию.
В 1942 г. пенициллин был получен в Советском Союзе З.В. Ермольевой.
Различают биосинтетические и полусинтетические пеницилли-ны. К биосинтетическим
пенициллинам относятся препараты бензилпенициллина и феноксиметилпенициллин.
Полусинтетические пенициллины делят на 1) пенициллины, устойчивые к пенициллиназе, 2)
пенициллины широкого спектра действия.
Первым препаратом этой группы был метициллин. В настоящее время применяют
клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, оксациллин. Эти препараты
по спектру противомикробного действия сходны с бензилпенициллинами, но
менее эффективны. Практически неэффективны в отношении бледной трепонемы.
Существенным их отличием от бензилпенициллинов является эффективность в
отношении стафилококков, вырабатывающих пенициллиназу (бета-лактамазу-1).
29.1.1.1.1.1. Бензилпенициллины
Основным показанием к назначению указанных препаратов являются инфекции,
вызванные стафилококками, устойчивыми к бен-зилпенициллинам.
Бензилпенициллины нарушают связи между цепями пептидогликана клеточной стенки бактерий
— снижают активность транс-пептидазы, которая способствует образованию пептидных
мостиков, соединяющих цепи пептидогликана (рис. 64), а также снижают активность ферментов,
которые ингибируют муреингидралазу. 1 В результате нарушается прочность клеточной стенки
бактерий, что проявляется бактерицидным эффектом.
Бензилпенициллины
микроорганизмы.
действуют
в
основном
на
Препараты назначают внутрь; клоксациллин и оксациллин, кроме того, вводят
парентерально.
Штаммы стафилококков, устойчивые к данным препаратам, называют метициллинрезистентными стафилококками.
грамположитель-ные
Бензилпенициллины высоко эффективны (являются препаратами выбора) в
отношении стрептококков, пневмококков, бледной трепонемы, палочки сибирской
язвы, палочки дифтерии, возбудителей газовой гангрены и столбняка, болезни
Лайма, актиномице-тов. Несколько менее чувствительны к бензилпенициллинам
гонококки и менингококки.
Большинство
штаммов
стафилококков
приобрели
устойчивость
к
бензилпенициллинам, так как стафилококки этих штаммов вырабатывают
пенициллиназу (бета-лактамазу-1) — фермент, который разрушает молекулы
бензилпенициллинов.
В медицинской практике применяют в основном бензилпени-циллин (натриевая
соль
бензилпенициллина),
прокаина
бензилпе-нициллин,
бензатина
бензилпенициллин. Указанные препараты выпускают во флаконах в виде сухого
вещества, которое разводят перед введением и вводят внутримышечно (при
назначении внутрь эти препараты неэффективны, так как разрушаются НС1
желудочного сока). Бензилпенициллин, кроме того, можно вводить внутривенно.
Дозируют препараты бензилпенициллина в ЕД или долях грамма (1 миллион ЕД =
600 мг).
При внутримышечном введении препараты различаются по скорости наступления
эффекта, концентрации в крови, длительности действия.
После внутримышечного введения бензилпенициллина (натриевая соль бензилпенициллина;
пенициллин G) в крови быстро создается высокая концентрация препарата, которая
удерживается около 4 ч. Препарат особенно показан при острых бактериальных инфекциях —
острых стрептококковых инфекциях, круппозной пневмонии (вызывается пневмококками), ЛОРинфекциях (фарингит, средний отит), болезни Лайма у детей, сибирской язве, сифилисе,
актиномикозе, газовой гангрене и других инфекциях, вызванных чувствительными к
бензилпенициллину микроорганизмами. Внутривенно медленно или капельно препарат вводят
при стрептококковом эндокардите, менингококковом менингите.
Прокаина бензилпенициллин (новокаиновая соль бензилпенициллина) после
внутримышечного введения всасывается медленно; концентрация в крови ниже,
чем при введении натриевой соли, но продолжительность действия значительно
больше — до 12 ч.
Применяют препарат при сифилисе, сибирской язве, дифтерии, инфекциях ротовой
полости, в основном при хроническом течении заболеваний.
Бензатина бензилпенициллин (бициллин-1) после внутримышечного введения
всасывается очень медленно; концентрация в крови невысокая; длительность
действия препарата составляет в зависимости от дозы 1—2 нед. Применяется для
лечения сифилиса, при
стрептококковом фарингите, дифтерии, для профилактики сезонных обострений
ревматизма.
Бензилпенициллины в целом мало токсичны, но могут вызывать реакции
гиперчувствительности — крапивницу, гипертермию, боли в суставах, сыпи,
ангионевротический отек, анафилактический шок. Возможны гемолитическая
анемия, интерстициальный нефрит, нейтропения, тромбоцитопения. В больших
дозах или при тяжелой почечной недостаточности бензилпенициллины могут
вызывать энцефалопатию, судороги, кому.
29.1.1.1.1.2. Феноксиметилпенициллин
По спектру противомикробного действия феноксиметилпенициллин сходен с
бензилпенициллинами, но менее эффективен. В отличие от бензилпенициллинов
устойчив к действию НС1 желудочного сока.
Препарат назначают внутрь 4 раза в сутки для профилактики сезонных обострений
ревматизма, при хроническом стрептококковом фарингите, среднем отите,
инфекциях ротовой полости.
29.1.1.1.1.4. Пенициллины широкого спектра действия
В
этой
группе
пенициллинов
выделяют
боксипенициллины, уреидопенициллины.
аминопенициллины,
кар-
Аминопенициллины — амоксициллин, ампициллин действуют на те же
возбудители, что и бензилпенициллины (за исключением бледной трепонемы), а
также на ряд грамотрицательных возбудителей — сальмонеллы, шигеллы,
кишечную палочку.
Амоксициллин лучше всасывается в кишечнике. Препарат назначают внутрь
каждые 8 ч. При этом создаются достаточно высокие концентрации препарата в
крови.
Применяют амоксициллин при синуситах, среднем отите, инфекциях верхних
дыхательных путей и бронхов, пневмониях, инфекциях в зубоврачебной практике,
инфекциях желчевыводящих путей (холецистит, холангит), мочеполовой системы
(пиелонефрит,
простатит,
цистит,
уретрит),
остеомиелите,
гонорее,
гинекологических инфекциях (аднексит, эндометрит), болезни Лайма у детей, для
эрадикации Н. pylori.
Побочные эффекты амоксициллина: тошнота, рвота, глоссит, стоматит, диарея,
сыпи, реакции гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек,
анафилактические реакции, гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит),
при больших дозах или почечной недостаточности — судорожные реакции.
Ампициллин хуже всасывается и при приеме внутрь более эффективен при
инфекциях желудочно-кишечного тракта. Частично выделяется с желчью
(энтерогепатическая циркуляция). В качестве резервного препарата может
применяться при бациллярной дизентерии, брюшном тифе.
При парентеральном введении (внутримышечно, внутривенно медленно или
капельно) ампициллин может быть эффективен при септицемии, менингите,
эндокардите, перитоните, холецистите, остром пиелонефрите, гинекологических
инфекциях,
остеомиелите,
вызванных
чувствительными
к
препарату
микроорганизмами.
Аминопенициллины не действуют на микроорганизмы, которые вырабатывают
бета-лактамазы (в частности, пенициллиназу). Поэтому аминопенициллины
целесообразно назначать вместе с ингибиторами бета-лактамаз —
клавулановой кислотой или сульбакта-мом. Применяют комбинированные
препараты — амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), уназин
(ампициллин + сульбактам).
Амоксиклав (аугментин) эффективен в отношении кокков, гемо-фильной палочки,
кишечной палочки, шигелл, легионелл, сальмонелл, протея, клебсиелл,
анаэробных возбудителей, в том числе Bacteroides fragilis и ряда других
микроорганизмов. Препарат назначают внутрь 3 раза в день при остром среднем
отите, инфекциях ротовой полости (пародонтиты, абсцессы и др.), дыхательных и
мочевыводящих путей, костной ткани, суставов, кожи, мягких тканей. В тяжелых
случаях препарат вводят внутривенно.
Карбоксипенициллины — карбенициллин (вводят внутримышечно) и
карфециллин (назначают внутрь) сходны по спектру действия с
аминопенициллинами. В отличие от аминопенициллинов действуют на
синегнойную палочку.
Уреидопенициллины — азлоциллин, пиперациллин — антибиотики широкого
спектра действия. Эффективны в отношении штаммов синегнойной палочки,
устойчивых к карбоксипенициллинам.
Карбоксипенициллины и уреидопенициллины называют анти-синегнойными
пенициллинами и пременяют в основном при заболеваниях, вызванных
синегнойной палочкой.
P ’ c o E X | 64
26.
Антибиотики. Классификация цефалоспоринов. Механизм, спектр и характер противомикробного действия.
Характеристика отдельных препаратов. Ингибиторозащищенные цефалоспорины. Показания и противопоказания
к применению, побочные эффекты.
Классификация цефалоспоринов below line are for enteral use
1 поколения
2 поколения
โซล่ำกับเล็กซี่ลำทีไพรี
ร็อกซี่แมนด้อลและนิสต
ิ ไททัน/ฟู
цефазолин (цефамезин)
цефалотин
цефапирин
ร้อกปร้อกซิล
цефалексин (цефаклен,
цефалексин)
цефадроксил
цефрадин
цефюроксим (аксетин,
кетоцеф, цефурабол)
цефамандол
(цефамабол)
цефотентан
цефаницид
цефокситин
цефметазол
цефаклор (цефаклор
штада)
цефуроксим
цефпрозил
3 поколения
สำมคนนั่งแท็กซี่พีรำซอนใส่ถุงเท้ำ/ลูกหมามีเคราลูก
ฟิกล้วนแต่เก๊กซิม
цефтриаксон (терцеф,
цефтриабол, цефаксон)
цефтазидим (фортум)
цефотаксим (клафоран,
цефабол, цефотаксим)
цефоперазон (цефобид,
цефоперабол)
цефтизоксим
цефрирамид
4 поколения
พิมพิรมณ์
цефепим
цефпиром
цефиксим (супракс)
цефродоксим
цефтибутен
цефодизим
โซล่ากับเล็กซี่ลาทีไพรี * ร็อกซี่แมนด้อลและนิสิตไททัน/ฟูร้อกปร้อกซิล *
สามคนนั่งแท็กซี่พีราซอนใส่ถุงเท้า/ลูกหมามีเคราลูกฟิกล้วนแต่เก๊กซิม * พิมพิรมณ์
Цефалоспорин
Характер а/м действия бактерицидный
-
Спектр действия:
bactericidal - disrupt the synthesis of the peptidoglycan
layer forming the bacterial cell wall.
1st gen => G-pos, successive gen => more against Gneg
1st G+ (expt. MRSA)
2nd Anaerobes
// G+ (expt. MRSA), G- (expt.
Pseudomonas)
3rd G// G+ (expt. MRSA)
4th Pseudomonas
// G+ (expt. MRSA), G5th Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
***
Ceftobiprole, ceftaroline, ceftolozane
No one cover enterococcus
Механизм: Цефалоспорины оказывают бактерицидное
действие, которое связано с нарушением образования
клеточной стенки бактерий. Все β-лактамные
антибиотики являются структурными аналогами Dаланил-D-аланила и по конкурентному механизму
блокируют фермент транспептидазу, которая в обычных
условиях, используя D-аланил-D-аланил, образует
поперечные сшивки между цепочками пептидогликана,
как следствие образуется дефектная клеточная стенка,
клетка становится осмотически неустойчивой и
возникает гибель бактерий
Связываются с мембранными пенициллинсвязывающими белками, как следствие выброс
лизосомальных ферментов и гибель бактерии
1пок - узкий, преимущественно гр + микроорганизмы,
из гр – гонококки и менингококки, а также спирохеты и
актиномицеты.
2-4пок. - широкий, причем у 4 поколения больше на гр –
флору.
Применение:
1пок - инфекционные заболевания дыхательных путей,
кожи и мягких тканей, почек и мвп, менингококковый
менингит, гонорея, актиномикоз
2-4пок. - инфекционные заболевания дыхательных
путей, ЖКТ, кожи и мягких тканей, почек и мвп,
челюстно-лицевой области, инфекционные заболевания
у беременных.
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к цефалоспоринам,
пенициллинам, первый триместр беременности,
грудное вскармливание (на время лечения
прекращают), печеночно-почечная недостаточность.
Осложнения: специфические: кровотечения (за счет
прямого действия на костный мозг, особенно пепаратов
из 3 поколения, реакции на путях введения,
аллергические реакции редко.
P ’ c o E X | 65
27.
Антибиотики. Классификация макролидов. Механизм, спектр и характер противомикробного действия.
Характеристика отдельных препаратов. Показания и противопоказания к применению, побочные эффекты.
Линкозамиды, спектр действия, характер влияния на возбудителей, применение.
Классификация макролидов
1 поколение – природные
Эритромицин
Олеандомицин
2 поколние – полусинтетические
Азитромицин
Кларитромицин
Рокситромицин
Спирамицин
Джозамицин
Макролиды
-
-
bacteriostatic - binding reversibly to the P site on the subunit 50S of the
bacterial ribosome
rapid orally absorbtion
acid sensitive – use coated tab.
treat infections caused by Gram-positive (e.g., Streptococcus pneumoniae)
and limited Gram-negative (e.g., Bordetella pertussis, Haemophilus
influenzae) bacteria, and some respiratory tract and soft-tissue infections.
effective against Legionella pneumophila, mycoplasma, mycobacteria, some
rickettsia, and chlamydia.
common substitute for patients with a penicillin allergy
protein synthesis inhibitors. preventing peptidyltransferase from adding the
growing peptide attached to tRNA to the next amino acid[4] (similarly to
chloramphenicol[5]) as well as inhibiting ribosomal translation.[4] Another
potential mechanism is premature dissociation of the peptidyl-tRNA from the
ribosome.[6]
Препарат назначают внутрь 4 раза в сутки; в тяжелых случаях
вводят внутривенно. В виде глазной мази применяют при
блефарите, конъюнктивите.
Рокситромицин (рулид) и кларитромицин, помимо этого,
назначают
при
язвенной
болезни
желудка
и
двенадцатиперстной кишки для эрадикации Н. pylori.
Азитромицин (сумамед) высокоэффективен при уретральном
хламидиозе.
Рокситромицин и кларитромицин назначают внутрь 2 раза в
сутки, азитромицин — 1 раз в сутки.
К макролидам относятся также мидекамицин (макропен),
джоса-мицин, спирамицин (ровамицин).
Побочные эффекты макролидов: тошнота, обратимое
снижение слуха, нарушение функций печени, аллергические
реакции.
Линкозамиды
-
bacteriostatic drugs and antagonists of macrolides and
streptogramins.
prevent bacteria replicating by interfering with the synthesis of
proteins. They bind to the 23s portion of the 50S subunit of
bacterial ribosomes and cause premature dissociation of the
peptidyl-tRNA from the ribosome.
Макролиды — эритромицин, кларитромицин, рокситромицин
и азитромицин (относится к азалидам) действуют на 50S
субъединицу рибосом и нарушают транслокацию — конечный
этап синтеза белков на рибосомах бактерий.
Линкозамиды сходны по механизму действия с макролидами.
Эффективны в отношении стафилококков, стрептококков,
пневмококков, хламидий, а также в отношении анаэробной
флоры (бактероиды). Хорошо проникают в костную ткань.
На большую часть чувствительных микроорганизмов
макролиды действуют бактериостатически. Хорошо проникают
в клетки организма, зараженные бактериями. Эффективны в
отношении ряда внутриклеточных возбудителей инфекций
(хламидии, микоплазмы, уре-аплазмы, легионеллы). Действуют
на кокки, гемофильную палочку, палочки дифтерии и
сибирской язвы, бледную трепонему, Н. pylori.
Клиндамицин назначают внутрь 4 раза в сутки при
инфекционных заболеваниях ЛОР-органов, костной ткани,
зубов, суставов, органов брюшной полости, вызванных
чувствительными микроорганизмами. При септицемии,
перитоните препарат вводят внутримышечно или внутривенно.
Местно применяют в виде геля, вагинального крема.
Применяют макролиды при инфекциях ЛОР-органов,
дыхательных и мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.
Эритромицин применяют при фарингитах, дифтерии,
пневмонии, простатите, вызванном хламидиями, уреаплазмой,
при сифилисе, если нельзя применить бензилпенициллины,
для профилактики коклюша.
Линкомицин менее активен и чаще вызывает побочные
эффекты.
Побочные эффекты линкозамидов: тошнота, рвота, диарея,
нарушения функции печени, кожные высыпания, нейтропения,
тромбоцитопения. Возможен псевдомембранозный колит,
связанный с подавлением нормальной микрофлоры
кишечника (сильные спастические боли в животе, диарея,
кровавый стул). Поэтому при начинающейся диарее прием
препарата следует прекратить.
P ’ c o E X | 66
28.
Антибиотики. Классификация тетрациклинов. Механизм, спектр и характер противомикробного действия.
Фармакокинетика тетрациклинов. Показания к применению, побочные эффекты и противопоказания к
применению.
Классификация тетрациклинов.
1 поколение - природные
Тетрациклин
Хлортетрациклин
Окситетрациклин
2 поколние – полусинтетические
Доксициклин = Вибрамицин
Метациклин
Миноциклин
Тетрациклины
therapy for rocky mountain spotted fever (Rickettsia), Lyme disease (B. burgdorferi), Q fever (Coxiella), psittacosis and
lymphogranuloma venereum (Chlamydia), mycoplasma pneumoniae and to eradicate nasal carriage of meningococci.
bacteriostatic activity against almost all medically relevant aerobic and anaerobic bacterial genera, both Gram-positive
and Gram-negative, with a few exceptions, such as Pseudomonas aeruginosa and Proteus spp.
Тетрациклины — антибиотики широкого спектра действия. Нарушают синтез белков на рибосомах бактерий. Действуют
на 30S субъединицу рибосом; препятствуют элонгации — присоединению в месте А транспортной РНК (тРНК) с
очередной аминокислотой. Действие тетрациклинов бактериостатическое.
Тетрациклины хорошо проникают внутрь клеток и действуют на внутриклеточные микроорганизмы — хламидии,
легионеллы, ми-коплазмы, риккетсии.
Тетрациклины (чаще всего доксициклин) — препараты выбора при сыпном тифе, бруцеллезе (совместно с гентамицином
или ри-фампицином), холере, хламидиозе легких и мочеполовой системы, инфекциях, вызванных микоплазмой или
уреаплазмой. Эффективны в отношении кокков, гемофильной палочки, клебсиелл, легио-нелл, боррелий, бледной
трепонемы, кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, палочек чумы, туляремии, сибирской язвы.
Не действуют на синегнойную палочку, бактероиды, протей.
Доксициклин (вибрамицин) назначают внутрь при риккетсиозах (сыпной тиф и др.), бруцеллезе (вместе с
рифампицином), чуме, холере, хламидиозах, инфекциях дыхательных путей (острый бронхит, пневмонии),
мочевыводящих путей, простатите, а также при сибирской язве, сифилисе (при аллергии к бензилпенициллинам),
болезни Лайма, малярии.
В кишечнике всасывается почти полностью (около 90%). Длительность действия 12 ч (назначают 2 раза в сутки).
Сходными с доксициклином свойствами обладает метациклин (рондомицин).
Тетрациклин всасывается в кишечнике не полностью (около 60%). Длительность действия 6 ч.
Препарат назначают внутрь по тем же показаниям, что и доксициклин. В глазной практике при конъюнктивите, кератите,
блефарите используют глазную мазь с тетрациклином.
Побочные эффекты тетрациклинов: тошнота, рвота, глоссит, кандидамикоз кишечника (связан с подавлением
нормальной микрофлоры кишечника), диарея, нарушения функции печени, анемия, нейтропения, кожные высыпания,
аллергические реакции. Тетрациклины депонируются в костной ткани, поэтому в раннем возрасте возможны нарушения
развития костной ткани и зубов; тетрациклины не рекомендуют назначать детям до 8 лет, беременным и кормящим
матерям.
P ’ c o E X | 67
29.
Антибиотики. Классификация антибиотиков-аминогликозидов. Механизм, спектр и характер противомикробного
действия. Фармакологическая характеристика препаратов (длительность действия, частота введения, побочные
эффекты). Характеристика линкомицина и ристомицина.
Классификация аминогликозидов
1 поколение
Стрептомицин
Неомицин
Канамицин
2 поколение
Гентамицин
Тобрамицин
3 поколение
Амикацин
Сизомицин
Метилмецин
Аминогликозиды
-
concentration-dependent bactericidal activity against "most gram-negative aerobic and facultative anaerobic bacilli"
against tuberculosis
inhibition of protein synthesis - bind to 30S Rb -> interrupt TL
not absorbed in GI
extract from Streptomyces = end w/ -mycin, from micromonospora = end -w/ -micin
ear toxicity
Аминогликозиды — антибиотики широкого спектра действия. Полярные соединения. Практически не всасываются в желудочнокишечном тракте, поэтому их вводят парентерально.
Аминогликозиды плохо проникают через клеточную стенку бактерий. Через цитоплазматическую мембрану бактерий проникают
путем кислород-зависимого активного транспорта (поэтому неэффективны в отношении анаэробных бактерий).
Аминогликозиды действуют на 30S субъединицу рибосом. Нарушают начальные этапы синтеза белка на рибосомах бактерий:
образование полисом и правильное считывание мРНК. В результате в месте А присоединяются другие аминокислоты и образуются
«неправильные» (нефункциональные) белки. Кроме того, при действии аминогликозидов нарушается проницаемость
цитоплазматической мембраны бактерий. Действие аминогликозидов бактерицидно.
Выделяют 3 поколения аминогликозидов:
I поколение — стрептомицин, канамицин, неомицин;
II поколение — гентамицин, тобрамицин;
III поколение — амикацин, нетилмицин.
Стрептомицин — антибиотик широкого спектра действия. Эффективен в отношении микобактерий туберкулеза. За открытие
стрептомицина — первого антибиотика, эффективного при туберкулезе, S.A. Waksman (США) в 1952 г. получил Нобелевскую премию.
Стрептомицин эффективен в отношении кокков, гемофильной палочки, клебсиелл, возбудителей туляремии, чумы, бруцеллеза,
шигелл, сальмонелл.
Применяют стрептомицин при туберкулезе, туляремии, чуме (вместе с доксициклином), бруцеллезе. Вводят внутримышечно.
Канамицин применяют при устойчивости микобактерий туберкулеза к стрептомицину.
Неомицин более токсичен; применяется только местно. Препарат не всасывается в желудочно-кишечном тракте, его можно назначать
внутрь при энтеритах, а также для подавления микробной флоры кишечника перед хирургическими операциями.
Из аминогликозидов II поколения наиболее часто применяют гентамицин, эффективный в отношении стафилококков, кишечной
палочки, шигелл, сальмонелл, клебсиелл, протея, бруцелл и др. В отличие от препаратов I поколения гентамицин действует на синегнойную палочку. Вводят препарат внутримышечно или внутривенно (медленно или капельно).
P ’ c o E X | 68
Применяют гентамицин при пневмониях, септицемии, менингите, перитоните, эндокардите, холецистите, остром пиелонефрите,
цистите, простатите, гнойных инфекциях кожи, мягких тканей, костей, суставов, при ожоговых инфекциях, вызванных чувствительными
к аминогликозидам микроорганизмами. Препарат применяют также при бруцеллезе (вместе с доксициклином), чуме, туляремии.
Наружно в виде мази гентамицин применяют при пиодермиях, инфицированных ранах; в глазной практике (в виде глазных капель,
мази) — при блефарите, конъюнктивите, кератите.
К аминогликозидам II поколения относится также тобрамицин, сходный по свойствам и применению с гентамицином.
Аминогликозиды III поколения амикацин, нетилмицин сходны по спектру действия с гентамицином и тобрамицином; отличаются
эффективностью в отношении бактерий, устойчивых к аминогликозидам I и II поколений. Вводят внутримышечно или внутривенно
капельно.
Применяют аминогликозиды в основном при тяжелых инфекциях, вызванных чувствительными к аминогликозидам
микроорганизмами (сепсис, перитонит, инфекции мочевыводящих путей, пневмонии, раневые и ожоговые инфекции).
Побочные эффекты аминогликозидов: ототоксическое действие — снижение слуха (необходима периодическая аудиометрия), вестибулярные
нарушения. Возможны нарушения функции почек, аллергические реакции. Аминогликозиды могут ухудшать нервно-мышечную передачу и усиливать
действие антидеполяризующих миорелаксантов. Противопоказаны при миастении.
Сходен по строению с аминогликозидами аминоциклитол спектиномицин. Препарат применяют в основном при лечении гонореи. Неосложненная
гонорея излечивается после 1 внутримышечной инъекции спектиномицина; диссеминированную гонорею лечат 7 дней.
Линкозамиды
-
bacteriostatic drugs and antagonists of macrolides and streptogramins.
prevent bacteria replicating by interfering with the synthesis of proteins. They bind to the 23s portion of the 50S
subunit of bacterial ribosomes and cause premature dissociation of the peptidyl-tRNA from the ribosome.
Линкозамиды сходны по механизму действия с макролидами. Эффективны в отношении стафилококков, стрептококков,
пневмококков, хламидий, а также в отношении анаэробной флоры (бактероиды). Хорошо проникают в костную ткань.
Клиндамицин назначают внутрь 4 раза в сутки при инфекционных заболеваниях ЛОР-органов, костной ткани, зубов,
суставов, органов брюшной полости, вызванных чувствительными микроорганизмами. При септицемии, перитоните
препарат вводят внутримышечно или внутривенно. Местно применяют в виде геля, вагинального крема.
Линкомицин менее активен и чаще вызывает побочные эффекты.
Побочные эффекты линкозамидов: тошнота, рвота, диарея, нарушения функции печени, кожные высыпания,
нейтропения, тромбоцитопения. Возможен псевдомембранозный колит, связанный с подавлением нормальной
микрофлоры кишечника (сильные спастические боли в животе, диарея, кровавый стул). Поэтому при начинающейся
диарее прием препарата следует прекратить.
Средства, нарушающие синтез РНК
Рифампицин ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов (но не человека). Обладает широким
спектром противомикробного действия. Действует на микобактерии туберкулеза (с. 329), кокки, бруцеллы, хламидий,
риккетсии, клостридии. К рифампицину быстро развивается устойчивость микроорганизмов.
Рифампицин назначают внутрь и внутривенно в основном в качестве противотуберкулезного средства I ряда, а также при
лечении бруцеллеза и других заболеваний, вызванных чувствительными к рифампицину микроорганизмами
(пневмонии, пиелонефрит, остеомиелит).
Побочные эффекты рифампицина: гриппоподобный синдром, нарушения функции печени и почек, атаксия, нарушения
зрения, нарушения менструального цикла, кожные реакции, красно-коричневое окрашивание слезной жидкости, пота,
мочи.
P ’ c o E X | 69
30.
Антибиотики. Группа левомицетина (препараты). Механизм, спектр и характер противомикробного действия.
Фармакологические особенности отдельных препаратов (длительность действия, способы и частота назначения).
Показания и противопоказания к применению, побочные эффекты препаратов. Полимиксины (механизм, спектр
и характер противомикробного действия, применение).
Хлорамфеникол (левомицетин, линтомицина линимент)
-
Bacteriostatic - inhibiting protein synthesis. Prevents protein chain elongation by inhibiting the peptidyl transferase
activity of the bacterial ribosome.
Wide variety of g-pos&neg + most anaerobic organisms+tetracycline-resistant m.o.
Typhoid (salmonella typhi), cholera, meningitis: neisseria meningitidis, streptococcus pneumoniae, and haemophilus
influenzae
Excellent bbb penetration
Bone marrow toxicity/Aplastic anemia/Bone marrow suppression/Leukemia
29.1.2.3. Хлорамфеникол (левомицетин)
Антибиотик широкого спектра действия. Нарушает синтез белков на рибосомах бактерий. Действует на 50S субъединицу
рибосом; ингибирует пептидилтрансферазу и таким образом препятствует транспептидации - переносу пептидной цепи
из места Р в место А для присоединения к новой аминокислоте. На большинство чувствительных микроорганизмов
действует бактериостатически.
Хорошо всасывается в кишечнике. Проникает через гематоэнцефалический барьер; концентрация препарата в
спинномозговой жидкости составляет примерно 60% концентрации в плазме крови.
Высокоэффективен (действует бактерицидно) в отношении гемофильной палочки, менингококков. Хлорамфеникол
применяют при менингитах, вызванных менингококками или гемофильной палочкой (если нельзя применить
цефалоспорины III поколения). Препарат резерва при брюшном тифе, риккетсиозах, холере, чуме, туляремии,
бруцеллезе, хламидиозе. Действует на В. fragilis, протей. Не действует на синегнойную палочку.
Хлорамфеникол назначают внутрь; в тяжелых случаях вводят внутривенно. При инфекционных заболеваниях глаз
(конъюнктивит, кератит, блефарит) хлорамфеникол применяют в виде глазных капель или мази.
Применение хлорамфеникола ограничено его угнетающим влиянием на кроветворение (возможны лейкопения,
агранулоцитоз, ап-ластическая анемия). Другие побочные эффекты: стоматит, глоссит, тошнота, рвота, диарея, сыпи,
неврит зрительного нерва, энцефалопатия.
Противопоказан новорожденным детям (может вызывать «серый синдром» - рвота, диарея, вздутие живота,
гипотермия, сосудистый коллапс, нерегулярное дыхание, пепельно-серый цвет кожи; смертность — 40%).
Хлорамфеникол ингибирует синтез микросомальных ферментов печени и поэтому может усиливать действие
лекарственных веществ, которые инактивируются этими ферментами.
Полимиксины
-
disrupt the structure of the bacterial cell membrane by interacting with its phospholipids
less effect on G-pos
relatively neurotoxic and nephrotoxic
not absorbed from GI => parenteral (i/v), inhalation
Полимиксины взаимодействуют с фосфолипидами цитоплазматической мембраны микроорганизмов и нарушают ее
проницаемость. Действуют на грамотрицательные бактерии: кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, синегнойную
палочку, клебсиеллы, темофильную палочку, а также на холерный вибрион.
Полимиксины, в частности полимиксин В, могут оказывать нейротоксическое и нефротоксическое действие. Поэтому их
применяют в основном местно при инфекциях глаз, ушей, кожи. Так как полимиксины мало всасываются в желудочнокишечном тракте, их назначают внутрь для санации кишечника перед хирургическими 'операциями.
P ’ c o E X | 70
31.
Синтетические антибактериальные средства. Классификация хинолонов противомикробного действия, показания
к применению. Фторхинолоны, спектр, механизм и характер противомикробного действия, показания к
применению. Препараты нитрофуранового ряда, спектр противомикробной активности, характеристика
отдельных препаратов, применение, побочные эффекты.
Классификация хинолонов/Фторхинолоны
I поколение:
Налидиксовая кислота
Оксолиновая кислота
Пипемидовая кислота
II поколение:
Ломефлоксацин
Норфлоксацин
Офлоксацин
Пефлоксацин
Ципрофлоксацин
III поколение:
Левофлоксацин
Спарфлоксацин
IV поколение:
Моксифлоксацин
Нитрофураны
системного примения
в просвете кишечника
для нуружного применения
фуразолидон
нифуроксазид (эрцефурил)
фурацилин
Фторхинолоны
-
inhibit DNA-gyrase&topoisomerase – bactericidal (can’t produce DNA)
most G-neg, enterobacter, E. coli, some G-pos
Good oral absorbtaion
Can bind w/ Ca2+ Mg2+ (reduce effective) not treat wi antacid, milk
Poor BBB penetration
Moxi has less renal clearance than Cipro and Levo // not used in UTI
Предшественниками фторхинолонов были налидиксовая кислота (нефам; производное нафтиридина) и оксолиниевая
кислота (производное хинолона). Эти препараты действуют на грамотрицательные бактерии и применяются при
инфекциях мочевыводящих путей.
Введение фтора в хинолоновый цикл расширило спектр противомикробного действия соединений. Фторхинолоны
действуют бактерицидно на грамотрицательные и грамположительные бактерии; эффективны в отношении синегнойной
палочки.
Механизм действия фторхинолонов объясняют их способностью ингибировать ДНК-гиразу микроорганизмов (фермент,
способствующий суперспирализации ДНК).
Различают:
монофторхинолоны — ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин;
дифторхинолоны — спарфлоксацин, ломефлоксацин;
трифторхинолоны - флероксацин.
Препараты различаются по преимущественному влиянию на определенные виды бактерий, а также по длительности
действия.
Ципрофлоксацин (ципринон, цифран) действует на кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, гонококки,
менингококки, хламидии, клебсиеллы, гемофильную палочку, синегнойную палочку, стафилококки, холерный вибрион.
Малоэффективен в отношении стрептококков, пневмококков.
Не чувствительны к ципрофлоксацину большинство анаэробных возбудителей (бактероиды, Clostridium difficile),
трепонемы, грибы, вирусы.
P ’ c o E X | 71
Ципрофлоксацин - препарат выбора при брюшном тифе, бациллярной дизентерии. Применяется также при холере,
непневмококковой пневмониии, бронхите, инфекционных заболеваниях ЦНС, ЛОР-органов, костной ткани, мочеполовой
системы (пиелонефрит, цистит, простатит, гонорея), кожи и мягких тканей (инфицированные язвы, раны, ожоги,
абсцессы). Препарат назначают внутрь 2 раза в сутки; в тяжелых случаях (менингит, септицемия, перитонит) вводят
внутривенно.
В глазных каплях ципрофлоксацин применяют при кератите, конъюнктивите, блефарите. В виде ушных капель препарат
используют при наружном отите.
Побочные эффекты ципрофлоксацина: тошнота, рвота, метеоризм, диарея, нарушения функций печени, головная боль,
аллергические реакции. Как и другие фторхинолоны, ципрофлоксацин противопоказан детям до 18 лет, беременным и
кормящим матерям в связи с возможным неблагоприятным влиянием на развитие хрящевой ткани в период роста
ребенка.
Офлоксацин (таривид) сходен по свойствам с ципрофлоксаци-ном; несколько эффективнее в отношении
грамположительных бактерий. Назначают 1 раз в сутки.
Спарфлоксацин особенно эффективен при инфекциях дыхательных путей (бронхиты, пневмонии), ЛОР-органов,
мочеполовой системы, гонорее, сальмонеллезе, шигеллезе. Назначают внутрь 1 раз в сутки.
Норфлоксацин назначают внутрь при острых и хронических инфекциях мочевыводящих путей, гонорее, инфекциях
желудочно-кишечного тракта, кожи и мягких тканей. В офтальмологической практике и при заболеваниях уха применяют
соответственно в глазных и ушных каплях.
Ломефлоксацин применяют при инфекциях дыхательных путей, мочеполового тракта, кожи и мягких тканей, костей и
суставов, энтероколите и холецистите. Препарат эффективен в отношении Mycobacterium tuberculosis и применяется при
туберкулезе легких. Назначают внутрь 1 раз в сутки.
Из других фторхинолонов используют моксифлоксацин, левофлоксацин, пефлоксацин.
Нитрофураны
-
undergo chemical reduction -> production of superoxide and other toxic oxygen compounds -> oxidize essential
components of the cell -> nonfunctional.
Bacteriostatic -> Bacteriocial (high dose)
Ckamydia, some protozoa (Trichomonas, lambrios)
No parenteral form = oral only
Accumulates in urine, it is used in the treatment of urinary tract infections
Противомикробные средства широкого спектра действия. Оказывают повреждающее действие на ДНК и ферментные
системы микрорганизмов.
Действуют на кокки, кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы, энтерококки, клебсиеллы, холерный вибрион,
хламидии. Помимо бактерий, действуют на трихомонады, лямблии.
К нитрофуранам устойчивы многие штаммы синегнойной палочки и протея.
Фуразолидон применяют в основном при кишечных инфекциях (бактериальная дизентерия, лямблиоз), а также при
трихомонад-ном кольпите.
Нитрофурантоин (фурадонин) при назначении внутрь выделяется в основном почками. При этом в мочевыводящих
путях создаются достаточно высокие противомикробные концентрации препарата.
Применяют нитрофурантоин внутрь 2-4 раза в сутки при пиелонефрите, цистите, уретрите.
Фуразидин (фурагин) назначают при острых и хронических инфекциях мочевыводящих путей, предстательной железы.
P ’ c o E X | 72
Побочные эффекты нитрофуранов: тошнота, рвота, диарея, ано-рексия, головная боль, нарушения функции печени; при
длительном применении возможны интерстициальный пневмонит (боль в груди, кашель, температура, озноб, одышка;
иногда развитие фиброза легких), периферические нейропатии, лейкопения, анемия, кожные высыпания.
P ’ c o E X | 73
32.
Противотуберкулезные
средства.
Принципы
терапии
туберкулеза.
Классификация
препаратов.
Фармакологическая характеристика основных препаратов разных групп (механизмы противомикробного
действия, длительность действия). Побочные эффекты отдельных препаратов.
Классификация (лекция)
Классификация (учебник)
Классификация (по тетради):
I группа (высокой эффективности):
Изониазид,
Рифампаицин.
Ii группа (средней эффективности):
Стрептомицин,
Канамицин,
Виомицин,
Циклосерин,
Этамбутол,
Этионамид,
Протионамид,
Пиразинамид.
Iii группа (низкой эффективности):
ПАСК, Натрия парааминосалицилат
Тиоацетизон.
А. Синтетические средства
Изониазид
Этионамид
Этамбутол
Протионамид
ПАСК
Пиразинамид
Бепаск
Тиоацетазон
Б. Антибиотики
Рифампицин
Циклосерин
Стрептомицина сульфат
Канамицина сульфат
1 ряда Основные
ГИНК Гидрозиды изоникотиновой кислоты
Изониазид
Фтивазид
Рифампицин
Этамбутол
Стрептомицин
2 ряда Резервные:
Этионамид
Циклосерин
Каприомицин
Канамицин
Левофлоксацин
Пиразинамид
ПАСК
Принципы применения противотуберкулезных средств:
1.
2.
Не используются как монотерапия (повышение процента устойчивых штамов)
Комбинированная терапия→снижение возможности образования устойчивых штамов
Длительная химиотерапия (12-18 месяцев при первичном туберкулёзе, затем – противорецидивная терапия два раза в год)
Возможно 3-х месячное использование фторхинолонов
29.3. Противотуберкулезные средства
Различают противотуберкулезные средства I и II ряда.
К противотуберкулезным средствам I ряда относят изониазид, рифампицин, этамбутол. Их применяют комбинированно
в течение длительного времени. Это повышает эффективность лечения и предупреждает развитие устойчивых форм
микобактерий туберкулеза.
При недостаточной эффективности средств I ряда дополнительно назначают противотуберкулезные средства II ряда —
пиразинамид, стрептомицин, циклосерин, тиацетазон, ло-мефлоксацин и др.
P ’ c o E X | 74
Изониазид - синтетическое соединение; гидразид
изоникотиновой кислоты (ГИНК; к этой же группе
относятся фтивазид, метазид).
Этамбутол — синтетическое противотуберкулезное
средство. Действует туберкулостатически. Устойчивость
микобактерий к этамбу-толу развивается медленно.
Препарат назначают внутрь.
Действует избирательно на микобактерий туберкулеза
(нарушает синтез миколиевых кислот в клеточной
стенке). Оказывает бактерицидное действие на
делящиеся микобактерий и бактериостатическое - на
покоящиеся микобактерий.
Побочные эффекты: тошнота, головная боль, неврит
зрительного нерва (нарушается цветовое зрение),
артралгии, кожные сыпи.
Эффективен в отношении микобактерий, которые
находятся не только внеклеточно, но и внутри клеток
(например, в макрофагах), а также в казеозных очагах.
Препарат назначают внутрь или внутримышечно.
Лечение туберкулеза проводят курсами в течение 6 или
8 мес. В первые 2 мес назначают совместно изониазид,
рифампицин, пиразинамид; при необходимости
добавляют
стрептомицин
или
этамбутол.
В
последующем продолжают применять изониазид и
рифампицин.
Побочные эффекты изониазида: периферические
невриты (нарушает обмен пиридоксина), неврит
зрительного
нерва,
бессонница,
возбуждение,
психотические реакции, нарушения функции печени,
реакции гиперчувствительности.
Рифампицин - антибиотик широкого спектра действия.
На микобактерий туберкулеза действует бактерицидно,
нарушая синтез РНК. Эффективен в отношении
внутриклеточных форм бактерий и микобактерий в
казеозных очагах. Препарат назначают внутрь или
внутривенно.
К рифампицину быстро развивается устойчивость
микобактерий. Поэтому препарат назначают только в
комбинациях с другими противотуберкулезными
средствами.
Побочные
эффекты
рифампицина:
тошнота,
головокружение, атаксия, нарушения функции печени,
аллергические реакции, окрашивание слюны, пота,
мочи в красновато-коричневый цвет. Ри-фампицин индуктор микросомальных ферментов печени, поэтому
при одновременном назначении других лекарственных
средств эффективность этих средств может снижаться.
Стрептомицин
поколения.
Антибиотик-аминогликозид
Бактерицидное
действие
только
размножающиеся
популяции
локализующиеся вне клеток.
1
на
быстро
микобактерий,
Вводится парентерально по 12-18 мг/кг в сутки (не
более 2 г/сут) на 1-2 введения, ежедневно или по 2 раза
в неделю.
Побочные эффекты
Возможен нефротоксический эффект. Нарушения слуха
и вестибулярного аппарата.
Противопоказан при беременности (частая глухота у
ребенка). Из других аминогликозидов вместо
стрептомицина
могут
применяться
канамицин,
амикацин, а также флоримицин и капреомицин.
В ряде случаев микобактерии, устойчивые к
стрептомицину, сохраняют чувствительность к этим
антибиотикам.
P ’ c o E X | 75
33.
Противовирусные средства. Классификация препаратов по механизму действия и фармакотерапевтическому
применению. Характеристика отдельных препаратов, побочные эффекты.
Классификация противовирусных препаратов
По механизму действия
По фармакотерапевтическому применению
I. Ингибиторы адсорбции и проникновения вирусов в
клетки.
Подгруппа амантадина.
Амантадин;
Римантадин.
Оксолин (0.25% мазь назальная)
Иммуноглобулины.
Иммуноглобулин антирабический;
Иммуноглобулин против гепатита В человека;
Иммуноглобулин против цитомегаловируса.
II. Ингибиторы транскрипции вирусного генома
1. Ингибиторы ДНК-полимеразы.
Ацикловир;
Ганцикловир;
Идоксуридин
Рибавирин
Валацикловир;
Фамцикловир;
Трибавирин;
2. ингибиторы обратной транскриптазы.
Диданозин (ddI);
Ламивудин;
Ставудин;
Зидовудин;
Залцитабин.
III. Ингибиторы посттрансляционных процессов
(ингибиторы протеазы).
Инданавир;
Саквинавир;
Ритонавир;
Нелфинавир.
IV Иммуномодуляторы (интерфероны)
Интерферон α;
Интерферон β.
Угнетает сборку вириона:
Метисазон
Средства повышающие резистентность к вирусам
Полудан
I Противоретровирусные препараты, эффективные при
ВИЧ-инфекции,.
1. Ингибиторы обратной транскриптазы
А. Нуклеозиды
Зидовудин Диданозин Зальцитабин Ставудин
Б. Ненуклеозидные соединения
Невирапин Делавирдин Эфавиренц
2. Ингибиторы ВИЧ-протеаз
Индинавир Ритонавир Саквинавир Нельфинавир
II Противогриппозных средств.
1. Ингибиторы вирусного белка М2
Ремантадин
Мидантан (амантадин)
2. Ингибиторы вирусного фермента нейраминидазы
Занамивир
Осельтамивир
3. Ингибиторы вирусной РНК-полимеразы
Рибавирин
4. Разные препараты
Арбидол - обладает интерфероногенной
активностью/стимулирует клеточный и
гуморальный иммунитет
Оксолин - оказывает вирулицидное действие
III Противогерпетические средства - производные нуклеозидов
Ацикловир;
Пенцикловир
Валацикловир;
Фамцикловир;
Видарабин
Фоскарнет
Трифлуридин
Полудан
Идосуридин
Тримантидин
IV При цитомегаловирусной инфекции
Ганцикловир - угнетает синтез вирусной ДНК
Фоскарнет. - ингибирует ДНК-полимеразу вирусов
V Против пикорнавирусов, в частности риновирусов
Плеконарил (ингибитор функции капсида)
VI Против вируса оспы
Метисазон (марборан) - нарушает процесс сборки
вирионов, угнетая синтез
вирусного структурного
белка
ДНК-содержащие вирусы (вирусы герпеса, папиллом, аденовирусы)
РНК-содержащие вирусы (вирусы гриппа, вирусного гепатита, полиомиелита, бешенства).
P ’ c o E X | 76
Направленность действия противовирусных средств может быть различной и касается разных стадий взаимодействия
вируса с клеткой. Так, известны вещества, которые угнетают:
1)
2)
3)
4)
5)
6)
адсорбцию вируса на клетке и(или) проникновение его в клетку (энфувиртин, γ-глобулин);
процесс высвобождения («депротеинизации») вирусного генома (мидантан, ремантадин);
синтез «ранних» вирусных белков-ферментов (гуанидин);
синтез нуклеиновых кислот (зидовудин, ацикловир, видарабин, идоксуридин и другие аналоги нуклеозидов);
синтез «поздних» вирусных белков (саквинавир);
«сборку» вирионов (метисазон).
Амантадин; Римантадин.
Механизм действия: Мембранный белок М2, действующий как ионный канал, принимает участие в двух этапах
репликации вируса:
а) слияние капсида с цитоплазматической мембраной клетки;
б) сборка и высвобождение вирусных частиц. Данные препараты, блокируя этот канал, ингибируют данные процессы.
Применение:
1.
2.
3.
профилактика гриппа А
лечение гриппа А в начальных стадиях
грипп В с целью уменьшения явлений интоксикации.
Противопоказания: гиперчувствителъность; беременность, заболевания печени и почек, тиреотоксикоз
Осложнения: нервная система: депрессия, сонливость, тремор, повышенная возбудимость. ЖКТ: диспепсия, боли в
эпигастрии. Аллергические реакции
Ацикловир.
Механизм действия: переводится в монофосфатную форму ферментом тимидинкиназой которая в дальнейшем при
участии киназ клетки-хозяина переводится в трифосфат. Именно в этом виде ацекловир ингибирует вирусную ДНКполимеразу, включаясь вместо дезоксигуанозина ДНК- вирусов, тем самым, подавляя их репликацию.
Применение:
лечение опоясывающего лишая: перорально у людей с нормальным иммунным статусом и внутривенно у больных
с иммунодефицитом
лечение заболеваний, вызванных Herpes simplex: генитальный герпес, герпетические поражения кожи и слизистых
оболочек, герпетический энцефалит
лечение ветряной оспы у больных с иммунодефицитом
профилактически у пациентов, принимающих иммунодепрессанты или лучевую терапию, имеющих высокий риск
инфекций герпес-вирусом (реактивация латентных вирусов)
профилактически у лиц, страдающих частыми и курабелъными эпизодами генитального вируса.
Противопоказания к применению: гиперчувствительность к препарату
Осложнения: нарушение функции почек при внутривенном введении препарата; медленная внутривенная инфузия
снижает риск возникновения данного осложнения, флебиты на месте внутривенных инъекций, тошнота , головная боль,
энцефалопатия (редко).
Оксалин- вирусные заболевания глаз, кожи, вирусный ренит, профилактика гриппа, противоаденовирусный эффект.
Идоксуридин – ингибирует ДНК-полимеразу, местно при герпетической инфекции глаз.
Ганцикловир – цитомегаловирус
P ’ c o E X | 77
Метисазон – нарушает сборку вирионов оспы. Для профилактики натуральной оспы или лечения осложнений
вакцинации.
Интерферон – получают из питательной жидкости в которой культивируют лейкоциты или фибробласты человека в ответ
на воздействие вируса. Повышают иммунитет.
Глава 31. Противовирусные средства
Выделяют
ДНК-содержащие вирусы (вирусы герпеса, папиллом,
аденовирусы) и
РНК-содержащие вирусы (вирусы гриппа, вирусного гепатита,
полиомиелита, бешенства).
Особую разновидность составляют РНК-ретровирусы, к которым
относятся вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ). Обратная
транскриптаза этих вирусов на основе РНК образует ДНК, которая может
годами храниться в геноме человека, а затем стать источником синтеза
РНК
вируса.
Это
проявляется
синдромом
приобретенного
иммунодефицита (СПИД).
Вирусы поражают клетки организма и размножаются, используя
резервы этих клеток. В развитии вирусов выделяют следующие фазы:
28)
29)
30)
31)
32)
33)
адсорбция (фиксация) вируса на мембране клетки хозяина;
проникновение (пенетрация) вируса в клетку;
депротеинизация (утрата белковой оболочки вируса);
репликация (размножение);
сборка вирионов;
выход вирионов из клетки.
31.1. Иммунизация
Для предупреждения вирусных заболеваний проводят активную и
Пассивную иммунизацию. Для активной иммунизации используют
вакцины. Пассивную иммунизацию проводят с помощью препаратов
иммуноглобулинов.
Нормальный иммуноглобулин человека содержит IgG из крови не
менее 1000 здоровых доноров. Антитела, которые содержатся в
препарате, нейтрализуют вирусы и препятствуют присоединению
вирусов к клеткам.
Препарат вводят внутривенно для профилактики гриппа, вирусного
гепатита, кори, полиомиелита, бешенства и др.
31.2. Средства, нарушающие проникновение вирусов в клетки
Римантадин — производное адамантана; сходен с амантадином
(мидантаном), но превосходит его по противовирусному действию и не
проникает в ЦНС. Препятствует проникновению в клетки вируса гриппа
А2 и используется в основном для профилактики этого заболевания.
Препарат назначают внутрь 2—3 раза в день.
31.3. Аналоги нуклеотидов (аномальные нуклеотиды)
К этой группе соединений относятся синтетические производные
нуклеотидов (гуанина, аденина, тимидина), нарушающие синтез ДНК
или РНК вирусов.
Ацикловир (зовиракс) — синтетический аналог гуанина. Эффективен в
отношении вирусов Herpes simplex (простой герпес) и Herpes zoster
(опоясывающий лишай; ветряная оспа).
Ацикловир проникает в клетки, зараженные вирусом, при участии
тимидинкиназы вируса. Под влиянием тимидинкиназы вируса
происходит фосфорилирование ацикловира — образуется ацикло-вира
монофосфат.
Ферменты
клетки
производят
дальнейшее
фосфорилирование с образованием ацикловира трифосфата, который: I)
ингибирует ДНК-полимеразу вируса, 2) инкорпорируется в ДНК вируса. В
результате синтез ДНК прекращается, нарушается репликация вируса
(рис. 68).
Применяют ацикловир при простом герпесе 1 и 2 (орофациальный и
генитальный герпес) и опоясывающем лишае. При герпетическом
кератоконъюнктивите используют глазную мазь, при поражениях кожи и
слизистых оболочек — крем, который наносят 4-5 раз в день. Кроме
того, препарат назначают внутрь (биодоступность 15—30%) и
внутривенно капельно (при герпетических поражениях легких,
герпетическом энцефалите).
Побочные эффекты ацикловира: головная боль, головокружение,
тошнота, рвота, диарея, кожные сыпи, нарушения функции печени,
гиперурикемия, нарушения системы крови; при внутривенном введении
- дезориентация, возбуждение, галлюцинации, тремор.
Валацикловир — пролекарство. По сравнению с ацикловиром обладает
более высокой биодоступностью — 70%. В организме превращается в
ацикловир. Препарат назначают внутрь 2—3 раза в день при
опоясывающем лишае, герпесе глаз, губ, гениталий.
Ганцикловир — синтетический аналог ацикловира, значительно более
эффективный при цитомегаловирусной инфекции (ретинит, пневмония).
Препарат может оказывать угнетающее действие на костный мозг и
вызывать нейтропению, тромбоцитопению, а также нарушать функции
печени, почек, тестикул. Назначается внутривенно и внутрь по
жизненным показаниям.
Видарабин - синтетический аналог аденина. В форме видараби-на
трифосфата ингибирует ДНК-полимеразу, встраивается в ДНК и
блокирует ее элонгацию.
Применяют при простом герпесе, опоясывающем лишае. Эффективен в
отношении цитомегаловирусов и вируса Эпштейна— Барр (вирус
инфекционного мононуклеоза).
Идоксуридин — синтетический аналог тимидина. Препарат токсичен,
поэтому применяется только местно при герпетических поражениях глаз
в виде глазных капель (каждые 2 ч).
Рибавирин (рибамидил) — синтетический аналог гуанозина. Ингибирует
синтез вирусных ДНК и РНК. Эффективен при герпесе, вирусном гепатите
С, гриппе А и В. Рибавирин — препарат выбора в отношении
респираторно-синцитиального вируса, вызывающего поражения
дыхательных путей чаще всего у детей раннего возраста (тяжелые
пневмонии у новорожденных). Препарат назначают внутрь; в детской
практике применяют ингаляционно в виде аэрозоля.
31.4. Ингибиторы нейраминидаз
Нейраминидазы выделяются вирусами гриппа и инактивируют избыток
рецепторов для вирусов на клеточных мембранах, в частности, на
мембранах эпителиальных клеток дыхательных путей. Это способствует
распространению вирусов по дыхательным путям. При ингибировании
нейраминидаз вирусы в больших количествах задерживаются на клетках
и не распространяются на другие клетки.
P ’ c o E X | 78
Ингибиторы нейраминидаз — осельтамивир (тамифлю), занами-вир
эффективны при гриппе А и В. Назначают внутрь.
31.5. Средства, применяемые при СПИДе
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) относится к РНК-содер-жащим
вирусам. Под влиянием обратной транскриптазы (реверта-зы) на основе
РНК вируса синтезируется ДНК, которая проникает в ядро клетки, где
может находиться в латентном состоянии в течение ряда лет и затем
стать источником образования вирусной РНК.
ВИЧ поражает ThCD4+ (Т-хелперы, взаимодействующие с анти-генпрезентирующими клетками) и в связи с этим значительно снижает
иммунную защиту организма. Это ведет к развитию СПИДа (синдром
приобретенного иммунодефицита), который проявляется в виде
различных бактериальных, грибковых и вирусных инфекций.
Характерные осложнения СПИДа: кандидоз, криптококкозный менингит,
герпес, цитомегаловирусный ретинит, пневмоцистная пневмония,
токсоплазмозный энцефалит, сальмонеллез, бактериальный сепсис,
саркома Капоши.
Для воздействия на ВИЧ применяют: 1) аналоги нуклеотидов, 2)
ингибиторы протеаз.
Аналоги нуклеотидов. Зидовудин (азидотимидин) — синтетический
аналог тимидина. Зидовудина трифосфат ингибирует обратную
транскриптазу и инкорпорируется в растущую ДНК, прерывая ее рост.
Назначают препарат внутрь 6 раз в сутки.
Побочные эффекты зидовудина: головная боль, бессонница, тошнота,
гранулоцитопения, анемия, нарушения функции печени, миал-гии.
Вместе с зидовудином назначают аналоги других нуклеотидов —
зальцитабин, диданозин, ламивудин. Эти препараты могут на 1—1,5
года замедлять развитие СПИДа, снижать частоту сопутствующих
инфекций.
Невирапин (вирамун) — ненуклеозидный ингибитор обратной
транскриптазы. Применяют для лечения больных, зараженных ВИЧ, и
профилактики передачи ВИЧ от матери к новорожденному ребенку.
Ингибиторы протеаз — индинавир, саквинавир снижают активность
протеаз, которые расщепляют полипротеин вируса, образуя
функционально активные белки (ферменты) и структурные белки.
Назначают совместно с аномальными нуклеотидами. Применение
препаратов ограничивается в связи с выраженными кожными
реакциями (сыпи, синдром Стивенса—Джонсона).
Средства, применяемые при инфекциях, сопутствующих СПИДу. В связи с
нарушением
иммунных
реакций
СПИД
сопровождается
бактериальными, грибковыми, вирусными, протозойными инфекциями.
Поэтому при лечении СПИДа наряду с препаратами, действующими на
ВИЧ, назначают другие противовирусные средства, а также
противобактериальные,
противогрибковые,
противо-протозойные
препараты.
Так, препаратом выбора при кандидамикозе и криптококкозном
менингите считают флуконазол, при герпетической инфекции —
ацикловир, при цитомегаловирусном ретините — ганцикловир, при
пневмоцистной пневмонии — ко-тримоксазол, при токсоплазмоз-ном
энцефалите — фансидар.
При саркоме Капоши применяют препараты интерферонов, доксорубицин, блеомицин.
31.6. Препараты интерферонов
Различают интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма. Все
интерфероны обладают противовирусными, противоопухолевыми и
иммуностимулирующими свойствами.
Противовирусные свойства наиболее выражены у интерферона-альфа.
Под влиянием интерферона-альфа затрудняется проникновение вирусов
в клетки, активируется синтез противовирусных клеточных ферментов,
нарушаются сборка вирионов и их выход из клетки.
Препараты интерферона-альфа применяют при гриппе, вирусном
гепатите, кондиломах, а также при опухолевых заболеваниях.
Интерферон-альфа
(интерферон
человеческий
лейкоцитарный)
получают из крови доноров. Применяют интраназально для
профилактики и лечения гриппа и других острых респираторных
вирусных инфекций (ОРВИ). Парентерально препарат вводят при
вирусном гепатите В и С, при остроконечных кондиломах, а также при
некоторых опухолевых заболеваниях.
Интерферон-альфа-2а
(роферон-А)
—
препарат,
идентичный
аналогичному интерферону человека. Вводят внутримышечно или под
кожу. Применяют при вирусном гепатите, вирусных менингоэнцефалитах, вирусных заболеваниях глаз (конъюнктивит, кератит), а также
при некоторых опухолевых заболеваниях.
Интерферон-альфа-2Ь (интрон-А) — рекомбинантный препарат
соответствующего интерферона человека. Вводят внутримышечно.
Применяют при вирусном гепатите, а также при опухолевых
заболеваниях.
P ’ c o E X | 79
34.
Противопротозойные средства. Характеристика противоамебных средств и препаратов терапии трихомонадоза,
лямблиоза, балантидиаза, лейшманиоза, токсоплазмоза.
Противопротозойных средств:
Противомалярийные средства,
Противоамебные средства,
Для профилактики и купирования приступа:
Хингамин (Хлорохим)
Хинин –алкалойд коры хинного дерева
Хлорохим (Делагил) - действует на эритроцитарную
форму плазмодия.
Мефлохин
Гидроксихлорохин (Плаквенил)
Фансидар
Хлоридин (пириметацин)
Примахин –действует на гомунты и
преэритроцитарные формы
Профилактика рецидивов:
Хлоридин
Хиниофон
Тетрациклин (подавляет нормальную микрофлору
кишечника, нарушает условия жизни
амеб).
В стенке кишечника и печени:
Эмитан – алколойд ипипекоаны
Хлорохим (делагил)/Хингамин – амебы в печени
При любой локализации:
Метронидазол.
При трихомониазе,
Метронидазол
Тенидазол
Трихомонацид
Фурозалидон
(таб, вагинальные суппозитории)
При лямблиозе,
Метронидазол
Тенидазол
Фуразалидон
Аминохинол
Акрикин
При токсоплазмозе,
При лейшманиозе.
Хлоридин
Сульфаниламиды
Фансидар
Метронидазол
Солюсурьмин
Натрия стибоглюконат
Метронидазол - Противопротозойный и противомикробный препарат, производное 5-нитроимидазола. Механизм
действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы внутриклеточными транспортными протеинами
анаэробных микроорганизмов и простейших, восстановленная 5-нитрогруппа взаимодействует с
дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет
к гибели бактерий.
Показания к применению:
Протозойные инфекции: внекишечный амебиаз, включая амебный абсцесс
дизентерия), трихомониаз,
гиардиазис, балантидиаз, лямблиоз,
маниоз,трихомонадный вагинит, трихомонадный уретрит.
печени,
кишечный амебиаз(амебная
кожный
лейш-
Побочные действия:
Со стороны пищеварительной системы: диарея, анорексия, тошнота, рвота, кишечная колика, запоры,
«металлический» привкус во рту, сухость во рту, глоссит, стоматит, панкреатит.
Со стороны нервной системы: головокружение, нарушение координации движений, атаксия, спутанность сознания,
раздражительность, депрессия, повышенная возбудимость, слабость, бессонница, головная
боль, судороги, галлюцинации, периферическая нейропатия.
Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, гиперемия кожи, заложенность носа, лихорадка,артралгии.
Со стороны мочеполовой системы: дизурия, цистит, полиурия, недержание мочи, кандидоз, окрашивание мочи в
красно-коричневый цвет.
Хлорохим (Делагил)
Фармакологическое действие:Противомалярийное и амебицидное средство, являющееся производным 4 –
аминохинолина. Препарат для базовой терапии ревматоидного артрита. Делагил тормозит синтез ДНК, оказывая
влияние на активность ферментов и скорость иммунологических процессов. Антималярийное действие основано на
быстром разрушении бесполых форм плазмодиев различных типов (Plasmodium malariae, Plasmodium falciparum,
P ’ c o E X | 80
Plasmodium vivax). За счет ингибирования синтеза нуклеиновых кислот Делагил обладает неспецифическим
противовоспалительным и иммунодепрессивным действием.
Показания к применению:
Терапия и профилактика малярии, амебный абсцесс печени, внекишечный амебиаз, подострая и хроническая формы
системной красной волчанки, равматоидный артрит, системная склеродермия, порфирия, фотодерматоз.
Побочные действия:
- Со стороны нервной системы: головокружение, психомоторное возбуждение, головная боль, бессонница,
психозы, невропатии, судорожные припадки.
- Со стороны опорно-двигательного аппарата: миопатии.
- Со стороны чувствительных анализаторов: нарушение слуха, шум в ушах, ослабление зрительного восприятия,
помутнение роговицы, ретинопатия, нарушение аккомодации, обратимая кератопатия.
- Со стороны органов пищеварения: тошнота, рвота, диарея, анорексия, боли в животе спастического характера,
снижение массы тела, гепатотоксичность.
- Со стороны сосудистой системы: возможно развитие артериальной гипотензии, кардиомиопатии.
- Кожные проявления: дерматиты, кожный зуд, сыпь, фотосенсибилизация, нарушение пигментации кожи,
выпадение волос.
32.1. Противомалярийные средства
Различают
трехдневную малярию (вызывается Plasmodium vivax,
Plasmodium ovale; приступы развиваются через 48 ч),
четырехдневную малярию (вызывается Plasmodium
malariae; приступы развиваются через 72 ч) и
тропическую малярию (наиболее тяжелая форма малярии;
вызывается Plasmodium falciparum; приступы развиваются
через 36-72 ч).
Укус комара зараженного плазмодием – спорозойды в крови – через
30 минут печень- преэритроцитарные формы – выход из печени –
эритроцитарные формы – эритроцитарные циклы – разрушение
эритроцитов – лихорадка, озноб. Часть эритроцитарных форм
образуют половые формы (гомунты), здоровый комар при укусе
заражается гомунтами, которые в теле комара превращаются в
спорозойды.
Для
предупреждения
заболевания
малярией
(личная
химиопрофилактика) используют средства, которые действуют на
преэритроцитарные формы плазмодиев; для предупреждения
приступов малярии — средства, действующие на эритроцитарные
формы плазмодия.
Чтобы предупредить распространение малярии, больным малярией
назначают препараты, действующие на гамонты (общественная
химиопрофилактика).
Хлорохим (Делагил) таб по 250мг. Эффекты: противомалярийный,
противоамебный, иммунодепрессивный, СКВ,
противовоспалительный, действует на эритроцитарную форму
плазмодия.
Хлорохин (хингамин, делагил) - производное 4-аминохинолина;
противомалярийное, противоамебное, иммуносупрессивное и
противовоспалительное средство.
Действует на эритроцитарные формы плазмодиев. Ингибирует полимеразу плазмодия, необходимую для превращения токсичного
гема (образуется при поглощении плазмодием гемоглобина) в
нетоксичный гемозоин. К хлорохину чувствительны P. malariae, P.
ovale. Во многих регионах P. falciparum устойчив к действию
хлорохина. Есть районы с резистентностью к хлорохину P. vivax. ,
Курс
лечения
тропической
малярии
при
сохраненной
чувствительности P. falciparum к хлорохину составляет 3 дня. *t При
трехдневной малярии после применения хлорохина в течение 3 дней
проводят 14-дневный курс лечения примахином (уничтожение
параэритроцитарных форм плазмодия).
В качестве противомалярийного средства хлорохин назначают для
купирования и предупреждения приступов малярии. Применяют
внутрь, вводят внутривенно (медленная инфузия), внутримышечно и
под кожу.
Побочные эффекты хлорохина: головная боль, нарушение атриовентрикулярной проводимости, диспепсия, нарушения зрения,
кожный зуд, сыпи, депигментация волос, алопеция, судороги,
угнетение кроветворения.
Сходными свойствами обладает гидроксихлорохин ( плаквенил ).
В случаях устойчивости плазмодиев к хлорохину применяют мефлохин, хинин, фансидар, доксициклин.
Мефлохин действует на эритроцитарные формы плазмодия;
особенно эффективен в отношении P. falciparum (резистентность
встречается реже, чем к хлорохину). Назначают внутрь.
Побочные эффекты мефлохина: тошнота, рвота, диарея, головная
боль, головокружение, расстройства зрения, нейропатия, тремор,
атаксия, депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения
атриовентрикулярной проводимости, миалгии, артралгии, сыпи,
алопеция, лейкопения, тромбоцитопения.
Хинин (алкалоид коры хинного дерева — род Cinchona ) эффективен в
отношении эритроцитарных форм плазмодиев малярии. Препарат
назначают внутрь.
Побочные эффекты хинина: цинхонизм (звон в ушах, головная боль,
расплывчатое видение, снижение остроты слуха, дезориентация,
тошнота, диарея, гиперемия кожи, сыпи), нарушения функции
сердечно-сосудистой системы, почек, системы крови.
Пириметамин (хлоридин) — производное диаминопиримидина,
нарушает обмен фолиевой кислоты плазмодиев (ингибитор
дигидрофолатредуктазы). Эффективен в отношении преэритроцитарных, эритроцитарных форм плазмодиев и гамонтов. Применяют в
основном для индивидуальной химиопрофилактики в районах, где
распространена малярия.
P ’ c o E X | 81
Эффективность пириметамина повышается в сочетании с
сульфаниламидами. Фансидар - комбинированный препарат
пириметамина и сульфадоксина назначают при резистентности
плазмодиев к хлорохину.
Прогуанил (бигумаль) — производное бигуанида. В организме
превращается в активный метаболит циклогуанил, который ингибирует дигидрофолатредуктазу.
Прогуанил эффективен в отношении преэритроцитарных форм
(особенно P. falciparum) и в меньшей степени эритроцитарных форм
плазмодия; оказывает угнетающее действие на гамонты. Применяют в
основном для профилактики тропической малярии совместно с
хлорохином.
К прогуанилу быстро развивается устойчивость плазмодия и в
настоящее
время
во
многих
регионах
прогуанил
как
противомалярийное средство мало эффективен.
Побочные эффекты прогуанила: стоматит, язвы рта, диарея, кожные
реакции, алопеция.
При неэффективности других противомалярийных средств в
отношении эритроцитарных форм плазмодиев, особенно при лечении
тропической малярии, назначают доксициклин (антибиотик из группы
тетрациклинов;), артемизинин (алкалоид полыни) или его
производные — артеметер, артесунат.
Примахин — производное 8-аминохинолина. Действует на параэритроцитарные формы плазмодиев трехдневной малярии, а также на
гамонты. Применяется для профилактики рецидивов трехдневной
малярии и для общественной химиопрофилактики заболевания.
Назначают курсом в течение 14 дней после применения средств,
действующих на эритроцитарные формы плазмодия (хлорохин,
мефлохин, хинин).
Побочные эффекты примахина: тошнота, рвота, боли в животе, острая
гемолитическая анемия (при дефиците глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы). Препарат противопоказан при беременности и в
период грудного вскармливания ребенка.
32.2. Противоамебные средства
Различают 2 формы дизентерийной амебы: трофозоиты, которые
могут находиться в просвете кишечника, в стенке кишечника и в
печени; цисты, которые могут существовать вне организма.
На амебы в просвете кишечника действуют дилоксанид, хиниофон
(ятрен). Кроме того, непрямое действие оказывают тетрациклины
(подавляя нормальную микрофлору кишечника, тетрациклины
нарушают условия существования дизентерийных амеб).
На амебы в стенке кишечника и в печени действует эметин (алкалоид
ипекакуаны; вводят под кожу или внутримышечно), на амебы в
печени - хлорохин.
Универсальное действие на амебы любой локализации (за
исключением цист) оказывает производное нитроимидазола
метронидазол. Вместо метронидазола можно применить тинидазол,
орнидазол.
32.3. Средства, применяемые при трихомониазе
Эффективными противотрихомонадными средствами являются
нитроимидазолы — метронидазол (трихопол), тинидазол, аминитрозол (нитазол) и др. Эти средства применяют в виде таблеток и
вагинальных суппозиториев.
Кроме того, при трихомониазе используют нитрофураны, в частности,
фуразолидон.
32.4. Средства, применяемые при лямблиозе
При лямблиозе эффективны нитроимидазолы — метронидазол,
тинидазол, нитрофураны - фуразолидон; производное акридина мепакрин (акрихин).
32.5. Средства, применяемые при токсоплазмозе
При токсоплазмозе применяют пириметамин (хлоридин) и
сульфаниламиды, а также комбинированные препараты - фансидар
(пириметамин + сульфадоксин), метакельфин (пириметамин +
сульфален).
32.6. Средства, применяемые при лейшманиозе
Различают висцеральный лейшманиоз (вызывается Leishmania
donovani) и кожный лейшманиоз (вызывается L. tropica). При обеих
формах лейшманиоза применяют препараты сурьмы — натрия
стибоглюконат (солюсурьмин; вводят внутривенно), меглумин и пентамидин (вводят внутримышечно).
Побочные эффекты препаратов сурьмы: тошнота, рвота, боли в
животе, нарушения функций печени, почек, миалгии, кашель, боли за
грудиной.
При кожном лейшманиозе местно применяют мепакрин (акрихин),
внутримышечно и местно - мономицин.
P ’ c o E X | 82
35.
Противовоспалительные средства. Классификация нестероидных противовоспалительных средств по
химической
структуре.
Противовоспалительные
средства
стероидной
структуры.
Механизмы
антифлогистического действия препаратов обеих групп. Основные фармакологические эффекты важнейших
препаратов. Побочные эффекты и профилактика, показания и противопоказания к применению.
С точки зрения создания противовоспалительных средств большой интерес представляют вещества, влияющие на образование биологически активных веществ из
фосфолипидов клеточных мембран клеток, принимающих участие в воспалительном процессе. Основная направленность действия таких веществ сводится к следующему:
1. Ингибирование фосфолипазы А2, контролирующей образование простаноидов (простагландинов, тромбоксана), лейкотриенов и ФАТ; по такому принципу действуют
глюкокортикоиды.
2. Ингибирование циклооксигеназы, регулирующей биосинтез простаноидов (НПВС)Парацетамол .
3. Блокада простаноидных рецепторов (например, антагонист тромбоксана сулотробан).
4. Блокада 5-липоксигеназы, участвующей в образовании лейкотриенов (зилеутон).
5. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (для JITD4 зафирлукаст).
6. Блокада рецепторов, с которыми взаимодействует ФАТ (аналоги ФАТ, алпразолам).
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Классификация по химическому строению
*I группа - НПВС с выраженной противовоспалительной активностью: кислоты/некислоты
*2 группа - НПВС со (слабо)противовоспалительной активностью
обладает довольно слабыми противовоспалительными свойствами (и поэтому не имеет связанных с ними побочных эффектов,
характерных для НПВП)
Неизбирательные ингибиторы ЦОГ1 и ЦОГ2
I. Производные салициловой кислоты
Ацетилсалициловая кислота (аспирин, аскофен,
цитрамон)
II. Производные антраниловой кислоты ?????
Мефенамовая кислота Нифлумовая кислота
Флуфенамовая кислота Этофенамат;
III. Производные индолукусной кислоты
Индометацин
IV. Производные фенилукусной кислоты
Диклофенак натрия (ортофен, вольтарен);
Диклофенак калия (вольтарен – рапид);
V. Производные пропионовой кислоты
Ибупрофен
Кетопрофен (кетонал)
VI Пиразолидины
Фенилбутазон (бутадион)
Производные анилина (парааминофенола)
Парацетамол (ринза, панадол, эффералган)
Фенацетин
Производные гетероарилуксусной кислоты
Кеторолак
Селективные ингибиторы ЦОГ2
VII. Оксикамы
Пироксикам (хотемин, эразон)
Лорноксисам
Мелоксикам (мовалис)
Коксибы
Целекоксиб
Парекоксиб (династат)
Алканоны
Набуметон (релифекс).
Производные сульфонвнида
Нимесулид
Пиразолоны
Метамизол (анальгин, дипирон)*
Пропифеназон
Баралгин (Анальгин+питофенон+фенпиверин) *
P ’ c o E X | 83
Стероидные противовоспалительные средства (глюкокортикоиды).
Классификация.
1.
2.
Природные: Гидрокортизон, Кортизон.
Синтетические: Преднизолон, Метилпреднизолон, Дексаметазон. Триамцинолон.
Препараты для местного применения: мази - Преднизолоновая, «Ледекорт», «Фторокорт» (Триамцинолон), «Синафлан»
(Флуоцинолона ацетонид), «Лоринден»; выпускаемые в виде аэрозолей для ингаляций Беклометазона дипропионат
(«Бекотид», «Беклазон»), Ингакорт, Будезонид, Флутиказон.
НПВС
Все НПВС подавляют только 2-е фазы воспаления:
экссудацию и пролиферацию, на альтерацию не действуют
(исключением является производные индолуксусной
кислоты, которые, стабилизируя клеточные и
лизосомальные мембраны, тормозят альтерацию.
– периферический: образующиеся в очаге воспаления
ПГЕ1 через спинномозговую жидкость достигает центра
терморегуляции в гипоталамусе, где снижают
теплоотдачу.
– центральный: в центре терморегуляции синтезируются
ПГ, снижающие теплоотдачу.
– действие на экссудацию: образуемые в очаге воспаления
Таким образом, НПВС, тормозя образование ПГ,
ПГ вызывают расширение артериол и спазм венул →
увеличивают теплоотдачу → снижают повышенную
развивается стаз крови; активируя фермент гиалуронидазу
температуру тела, на нормальную – не влияют, т.к. не
ПГ, повышают проницаемость сосудистой стенки; ПГ
влияют на процессы теплообразования.
способствуют высвобождению медиаторов воспаления из
Десенсибилизирующий (иммунотропный)
тучных клеток; ТхА2 вызывая агрегацию тромбоцитов –
стимулирует микротромбообразование. Таким образом,
Развивается через несколько месяцев постоянного
НПВС, нарушая синтез ПГ и ТхА2, оказывают
приёма препаратов.
антиэкссудативное действие.
– действие на пролиферацию: образуемые в очаге
воспаления ПГЕ2 активируют фибробласты, увеличивается
синтез соединительной ткани. Таким образом, НПВС,
угнетая образование ПГЕ2, тормозят пролиферацию.
Анальгетический
Боль при воспалении формируется по центральному и
периферическому механизмам:
– периферический: ПГ повышают чувствительность
болевых рецепторов к медиаторам боли, а также
увеличивается содержание эндогенных альгогенов в
очаге воспаления.
– центральный: ПГ принимают участие в проведении
болевого импульса от периферии к центру.
Таким образом, НПВС, угнетая образование ПГ,
оказывают периферическое и центральное
анальгетическое действие, а также, уменьшая
воспалительный отёк, снижают механическое
раздражение болевых рецепторов и способствуют
выработке в ЦНС эндорфинов и энкефалинов
Жаропонижающий
Лихорадка при воспалении формируется по
периферическому и центральному механизмам:
ПГ принимают участие в делении и дифференцировке Ти В-лимфоцитов и способствуют переходу В-лимфоцитов
в плазмоциты.
Таким образом, НПВС, блокируя образование ПГ,
оказывают десенсибилизирующее действие.
Антиагрегационный
Характерен для всех препаратов, но в качестве
антиагреганта используется только Ацетилсалициловая
кислота в дозе 0,325, т.к. именно в этой дозе она
тормозит синтез ТхА2 (эндогенного проагреганта). На
этом фоне увеличивается количество ПГI2 (простациклин)
– эдогенного антиагреганта.
Применение: Для всех групп:
Головная боль, зубная боль, дисальгоменорея
Артриты, артрозы, миалгии, бурситы,
тендовагиниты, люмбишалгия, нефриты, невралгии
Коллагенозы (ревматизм, ревматоидный артрит,
системная красная волчанка, болезнь Бехтерева)
Лихорадка
Только для ацетилсалициловой кислоты:
Флебиты, тромбофлебиты, варикозное расширение
вен
ИБС
P ’ c o E X | 84
Профилактика инсульта
Осложнения: НПВС
СПВС противовоспалительный эффект
Противовоспалительное действие. Проявляется угнетением
альтерации, экссудации и пролиферации.
Гастропатия (ульцерогенное действие)
Альтерация.
– ПГ отвечают за выработку защитной слизи в
желудке и микроциркуляцию в стенке желудка
Индуцируется синтез липокортинов, и, в частности,
– для профилактики данного осложнения препараты
липомодулина,
подавляющего
активность
назначают после еды, для лечения применяют
фосфолипазы
А
2.
синтетический аналог ПГЕ1 – мизопростол
Стабилизируются мембраны клеток и органелл
Отёки
(лизосом).
– ПГ принимают участие в выведении Na и Н2О из
организма
Экссудация.
Бронхоспазм
– из-за блокады ЦОГ начинает превалировать
Угнетается высвобождение арахидоновой кислоты
липооксигеназный путь распада арахидоновой
из фосфолипидов клеточных мембран и снижается
кислоты, в результате которого под действием ЛОГ,
ее метаболизм и образование простагландинов,
образуются лейкотриены (С4, D4, E4) в совокупности
тромбоксанов, лейкотриенов.
представляющие собой МРСА (медленно
Ингибируется
гиалуронидаза,
расщепляющая
реагирующую субстанцию анафилаксии)
основное вещество соединительной ткани.
Кровотечение (обусловлено антиагрегационным
Нарушается
деление
тучных
клеток
и
действием)
стабилизируются их мембраны (уменьшается
выброс медиаторов воспаления).
Противопоказания: Гиперчувствительность. Сердечная
Тормозится синтез фактора активации тромбоцитов
недостаточность. Язвенная болезнь желудка и 12-персной
(ФАТ)
и,
как
следствие,
улучшается
кишки. Тромбоцитопения. Беременность
микроциркуляция
(в
связи
с
отсутствием
тромбоцитарных микротромбов).
NSAIDs
4 Properties: analgesic, antypyretic, antiinflam, anticoagulant
Пролиферация.
Adverse RxN
GI irritation
Уменьшается
продукция
Рg
Е2
(падает
Acid-Base electrolyte disturbances ~ stimulate hyperventilation
концентрация арахидоновой кислоты) - снижается
Blood dyscrasis & anemia
функция фибробластов (стимулируются Рg Е2).
Allergic RxN
Paracetamol VS NSAIDs
+Advantages
little GI irritation and ulceration
lower incidence of hypersensivity RxN
no interaction w/ anticoagulants
-Disadvantages
less antiinflamatory action
Adverse RxN
methglobinemia
liver and kidney damage
leukopenia
Замедляется синтез коллагена и формирование
соединительной ткани.
P ’ c o E X | 85
36.
Противоаллергические средства. Классификация противоаллергических средств по механизму действия.
Фармакологические
эффекты
основных
препаратов,
сравнительная
характеристика
блокаторов
гистаминорецепторов. Препараты терапии аллергических реакций немедленного и замедленного типов.
Побочные эффекты отдельных препаратов.
При действии на организм антигенов активируется система гуморального иммунитета и образуются антитела класса Е,
которые фиксируются на тучных клетках.
При повторном поступлении в организм антиген взаимодействует с антителами. Это ведет к дегрануляции тучных клеток,
выделению из них медиаторов аллергии ( гистамин и др.) и развитию аллергических реакций.
По тяжести течения аллергические реакции делят на:
34) легкие - крапивница, зуд, сенная лихорадка;
35) средней тяжести - ангионевротический отек, сывороточная болезнь;
36) тяжелые - анафилактический шок.
Классификация
1) Антигистаминные
рецепторы;
средства,
блокирующие
Н 1-
1-е поколение (седативный)
Дифенгидрамин=Димедрол
Прометазин=Дипразин
Хлоропирамин=Супрастин
Клемастин=Тавегил
2-е поколение (неседативный)
Азеластин
Левокабастин
Фенкарол
Диазолин
пролонгированные
Астемизол=Гисманал
Лоратидин=Кларитин
Цетиризин=Зиртек
3-е поколение
Фексофенадин=Телфаст
Цетиризин
2) Средства, препятствующие дегрануляции тучных
клеток;
(средства, стабилизирующие мембраны тучных
клеток)
Недокромил
Кромоглициевая кислота (кромолин, интал)
Кетотифен (задитен)
3) Глюкокортикоиды; (Преднизолон, Дексаметазон)
4) Симптоматические средства. (Адреналин, β2адреномиметики, ксантины (эуфиллин))
Н 2 - ГИСТАМИНОБЛОКАТОРЫ
1-е поколение
Циметидин
2-е поколение
Ранитидин меньше проникают через ГЭБ
3-е поколение
Фамотидин
Низатидин
КСАНТИНЫ
I поколение:
Короткого действия:
Эуфиллин
Теуфиллин
Теубромин
II поколение:
Длительного действия:
Теопек
Теотард
Теодур
БЛОКАТОРЫ ЛЕЙКОТРИЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Зафирлукаст (Аколат)
Монтелукаст
P ’ c o E X | 86
26.1. Антигистаминные
рецепторы
средства,
блокирующие
Н 1-
Гистамин - биогенное вещество, которое принимает участие в
развитии аллергии, воспаления; стимулирует секрецию НС1.
Гистамин расширяет кровеносные сосуды, повышает их
проницаемость, снижает артериальное давление, повышает
тонус бронхов. Эти эффекты связаны в основном с
возбуждением гистаминовых Н1-рецепторов.
Лекарственные средства, блокирующие Н1-рецепторы,
применяют при аллергических реакциях — крапивнице,
кожном
зуде,
аллергическом
конъюнктивите,
ангионевротическом отеке (отек Квинке), вазомоторном
рините и др. Блокаторы Н1-рецепторов, проникающие в ЦНС,
оказывают седативное действие.
Дифенгидрамин (димедрол) блокирует центральные и
периферические Н1-рецепторы; эффективно ослабляет
аллергические реакции. Действует 4—6 ч. В качестве
противоаллергического средства дифенгидрамин назначают
чаще всего внутрь 1—3 раза в день. Возможно
внутримышечное или внутривенное капельное введение
препарата. Под кожу дифенгидрамин не вводят в связи с
раздражающим действием.
В
связи
с
блокадой
центральных
Н1-рецепторов
дифенгидрамин оказывает седативное, снотворное действие,
снижает возбудимость центральных звеньев вестибулярного
аппарата. Препарат применяют в качестве снотворного
средства, а также для профилактики болезни движения
(морская и воздушная болезни).+противорвотное действие
Побочные эффекты дифенгидрамина: кратковременное
онемение слизистой оболочки рта, сонливость, слабость.
Хлоропирамин (супрастин) помимо противоаллергических
свойств,
обладает
М-холиноблокирующими,
спазмолитическими свойствами. Оказывает умеренное
угнетающее влияние на ЦНС. Длительность действия 4—6 ч.
В связи с тем, что седативное и снотворное действие
указанных препаратов не всегда желательно, были
синтезированы антигистаминные средства II поколения —
астемизол, терфенадин, а затем — III поколения — азеластин,
лоратадин (кларитин). В отличие от антигистаминных средств I
поколения эти препараты практически не угнетают ЦНС и
отличаются более продолжительным противоаллергическим
действием. Так, астемизол и лоратадин назначают 1 раз в
сутки.
26.2.
Средства, препятствующие дегрануляции тучных
клеток (средства, стабилизирующие мембраны тучных
клеток)
Препараты этой группы препятствуют высвобождению из
тучных клеток медиаторов аллергии и применяются для
предупреждения приступов бронхиальной астмы.
Недокромил применяют ингаляционно в виде дозированного
аэрозоля по 2 дозы (4 мг) 2-4 раза в сутки.
Кромоглициевая кислота (кромолин, интал) назначают
ингаляционно в виде аэрозоля или порошка для ингаляций
4—6 раз в сутки.
Кетотифен стабилизирует мембраны тучных клеток и
блокирует ги-стаминовые Н α -рецепторы. Назначают внутрь 2
раза в день.
26.3. Глюкокортикоиды
При аллергических реакциях применяют клемастин (тавегил),
который
отличается
от
дифенгидрамина
более
продолжительным действием (около 12 ч).
Глюкокортикоиды обладают противовоспалительными и
иммуносупрессивными свойствами. Угнетают продукцию
антител. Кроме того, глюкокортикоиды препятствуют
дегрануляции тучных клеток.
Прометазин (дипразин, пипольфен) - производное фенотиазина (с. 140). Высокоэффективное противоаллергическое
средство. Оказывает также седативное, противорвотное
действие; потенцирует действие средств для наркоза,
снотворных и анальгетичес-ких веществ. Как и другие
фенотиазины, обладает М-холино-блокирующими и аадреноблокирующими свойствами. Действует 4-5 ч.
В связи с этим глюкокортикоиды эффективны при различных
аллергических реакциях. Применяют глюкокортикоиды в
основном при тяжелых и средней тяжести проявлениях
аллергии (анафилактический шок, отек Квинке, сывороточная
болезнь
и
др.).
В
дерматологической
практике
глюкокортикоиды используют при аллергических поражениях
кожи.
Применяют прометазин при аллергических реакциях (в том
числе при контактном дерматите, нейродермите), при
нарушениях вестибулярного аппарата, при подготовке к
хирургическим операциям.
Препарат назначают внутрь 3—4 раза в день, а также вводят
внутримышечно или внутривенно.
Побочные эффекты прометазина: онемение слизистой
оболочки рта, сухость во рту, сонливость, артериальная
гипотензия, констатация; при внутримышечном введении
возможны инфильтраты.
P ’ c o E X | 87
26.4. Симптоматические противоаллергические средства
Адреналин — средство выбора для купирования
анафилактического шока (смертельно опасная аллергическая
реакция, которая сопровождается падением артериального
давления, бронхоспазмом, отеком гортани).
В связи со стимуляцией β 2-адренорецепторов адреналин
расслабляет гладкие мышцы бронхов и устраняет
бронхоспазм; в связи с активацией а-адренорецепторов —
повышает артериальное давление.
Адреналин вводят внутримышечно (0,5 мл 0,1% раствора), а в
тяжелых случаях — внутривенно в изотоническом растворе
натрия хлорида (5 мл 0,01% раствора в течение 5 мин). Кроме
адреналина, при анафилактическом шоке проводят
ингаляцию кислорода, внутривенно вводят глюкокортикоиды.
Для купирования бронхоспазма ингаляционно применяют β 2адреномиметики - сальбутамол, тербуталин, фенотерол, а
также внутривенно водят аминофиллин (эуфиллин).
Действующее начало аминофиллина — теофиллин относится к
диметилксантинам
и
обладает
миотропными
спазмолитическими свойствами.
Помимо
симптоматического
эффекта,
средства,
стимулирующие β 2-адренорецепторы, и ксантины могут
оказывать и этиотропное действие. Вещества этих групп
повышают уровень цАМФ в цитоплазме тучных клеток (β 2адреномиметики активируют аденилатциклазу; ксантины
ингибируют фосфодиэстеразу). В связи с этим Са2+
депонируется
в
эндоплазматическом
ретикулуме,
уменьшается содержание Са2+ в цитоплазме, поэтому
уменьшается выделение медиаторов аллергии.
P ’ c o E X | 88
37.
Препараты, влияющие на иммуногенез. Классификация иммуностимуляторов по химической структуре.
Механизмы иммуностимулирующего эффекта и показания к применению отдельных препаратов.
Иммунодепрессанты разных групп, механизмы действия, показания к применению отдельных препаратов.
Препараты, влияющие на иммуногенез.
Иммуномодуляторы - это лекарственные препараты, восстанавливающие при применении в терапевтических дозах
функции иммунной системы.
Классификация (лекция):
•
1. Стимулаторы фагоцитарного имуннитета
Микробные
1пок:
вакцина БЦЖ
Пирогенал
Продидиозан( куски ЛПС мембран Гр-)
2пок:
лизаты бактерий
Бронхомунал
ИРС-19
Иммудон
3 пок:
Муранилдипептид
Микопид
Ликапид
•
2. Тимические//Стимулирующие Т-ЛФ,
1пок:
Т-активин
Тималин
Тимастимулин
2 и 3 пок: синтетические аналоги гормонов тимуса:
Тимазин
Тимапоэтин
Тимапентин
Иммунофан
•
3. костно-мозговые, Стимулирующие В-ЛФ +Т
Миелопид
Серамил
Бивален
•
4. Цитокины, Стимулирующие эндогенного
имуннитета
лейкинферон
Суперлимф
Беталейкин
Ройколейкин
Лейкомакс
•
5. нуклеиновые кислоты
•
6. химически чистые. //синтетические
Низкомолекулярные:
Левамизол (декарис)
Галавит
Алаферон
Гепон
Глутоксин
Высокомолекулярные:
Полиоксидоний
Классификация (тетрадь):
1 производные пиремидинов:
Метилурацил
Пентоксил
Стимулируют синтез нуклеиновых кислот и белков, повышают
активность макрофагов, лизоцима, интерферона, ускоряют
регенерацию.
2 производные имидозалина:
Ливамизол (декарис)
Дибазол (спазмолитик)
Повышают неспецифическую резистентность организма,активируют Тлимфоциты, моноциты, макрофаги, нейтрофилы.
3 Липополисахариды:
Продигиозан
Пирогенал
Активируют В-лимфоциты
4 Гормоны тимуса
Т-активин
Тималин
Тимоген
Активир сист Тлимфоцитов, усил. Фагоцитоз
5 Миелопид – стимулирует синтез Влимфоцитов
6Препараты нуклеиновых кислот:
Натриянуклеат стимулирует лейкопоэз, процессы
регенерации, миграцию Т и В лимфоцитов.
7Адаптогены
8Витамины
9Эубиотики
Иммунодепрессанты
1) Цитотоксические ср.
Алкилирующими средствами:
Циклофосфамид,,
Нитрозометилмочевина,
Ломустин,
Антиметаболитами,
Азатиоприн,
Метотрексат,
2) Глюкокортикоиды;
Преднизолон,
Дексаметазон
3) Средства, ингибирующие образование или действие ИЛ-2
//Calcineurin inhibitor;
Циклоспорин,
Такролимус,
Рапамицин
4) Препараты поликлональных антител;
Муромонаб CD3,
Базиликсимаб,
Даклизумаб
5) Препараты моноклональных антител.
Трастузумаб,
Ритуксимаб,
Бевацизумаб
P ’ c o E X | 89
Иммуностимуляторы применяют:
1)
2)
3)
при иммунодефицитах,
для активации иммунной системы при хронических рецидивирующих инфекциях (в дополнение к
противомикробным средствам),
при опухолевых заболеваниях.
Иммунодепрессанты разных групп
Азатиоприн –снижает количество Т-лимфоцитов, нарушает синтез иммуноглобулинов. Показ:пересадка почек, СКВ.
Циклоспорин – антибиотик, снижает синтез Т-лимфоцитов Показания: профилактика отторжения, ревматойдный артрит, СКВ, псориаз.
Иммунодепрессанты – средства, подавляющие иммунный ответ (лекарственные препараты, обладающие
иммунотропностью или неспецифического действия и другие различные агенты биологической или химической
природы, угнетающие иммунные процессы).
Иммуносупрессоры применяют:
37) при аутоиммунных заболеваниях, /ревматоидные заб
38) для предупреждения реакции отторжения трансплантата при пересадке органов и тканей.
Выделяют следующие группы иммуносупрессоров:
1)
2)
3)
4)
5)
Цитостатики;//Цитотоксические ср.
Алкилирующими средствами: Циклоспорин, циклофосфамид,, циклофосфан, нитрозометилмочевина,
ломустин, дакарбазин, цисплатин
Антиметаболитами, Азатиоприн, метотрексат, меркаптопурин, фторурацил
Глюкокортикоиды; (преднизолон, дексаметазон)
Средства, ингибирующие образование или действие ИЛ-2 //Calcineurin inhibitor; (Циклоспорин, Такролимус,
Рапамицин)
Препараты поликлональных антител; (Муромонаб CD3, Базиликсимаб, даклизумаб)
Препараты моноклональных антител. (трастузумаб, ритуксимаб, бевацизумаб )
27.1.1. Цитостатики
Цитостатики
особенно
эффективно
подавляют
деление
быстроделящихся клеток: клеток костного мозга, эпителия ЖКТ,
клеток половых желез, опухолевых клеток. Применяют цитостатики в
основном при опухолевых заболеваниях (с. 347), некоторые — в
качестве иммуносупрессоров.
Цитостатики, применяемые в качестве иммуносупрессоров,
представлены 1) алкилирующими средствами и 2) антиметаболитами.
Алкилирующие средства образуют ковалентную алкильную связь
(сшивку) между нитями ДНК и таким образом нарушают деление
клеток.
Из препаратов этой группы в качестве иммуносупрессора применяют
циклофосфамид (циклофосфан). Препарат назначают внутривенно.
Активный метаболит циклофосфамида угнетает лимфо-идное и
миелоидное кроветворение. Подавляется пролиферация В- и Тлимфоцитов и их предшественников.
Применяют циклофосфамид при аутоиммунных заболеваниях
(ревматоидный артрит, системная красная волчанка и др.).
За счет угнетения клеточного иммунитета циклофосфамид
эффективно предупреждает реакцию отторжения трансплантата при
пересадке органов и тканей. Однако, подавляя миелоидное
кроветворение и гуморальный иммунитет, циклофосфамид может
вызывать лейкопению, анемию, тромбоцитопению. Значительно
снижает сопротивляемость организма к инфекциям.
В качестве противоопухолевого средства циклофосфамид применяют
при раке легких, молочной железы, лимфогранулематозе,
лимфоцитарных лейкозах.
Побочные эффекты циклофосфамида: угнетение костного мозга
(лейкопения, анемия, тромбоцитопения), интерстициальный фиброз
легких, геморрагический цистит, аменорея, азооспермия, тошнота,
рвота, алопеция.
К антиметаболитам относятся азатиоприн и метотрексат. Азатиоприн
в организме превращается в 6-меркаптопурин, который нарушает
обмен пуринов и таким образом препятствует синтезу ДНК. Так как это
превращение происходит в значительной степени в лимфоидной
системе, препарат больше угнетает лимфоидное кроветворение и
меньше миелоидное. При действии азатиоприна клеточный
иммунитет угнетается в большей степени, чем гуморальный. Помимо
иммуносупрессорных
свойств,
азатиоприн
обладает
противовоспалительными свойствами.
Для профилактики реакции отторжения трансплантата препарат
вводят внутривенно, а затем продолжают назначать внутрь.
Азатиоприн применяют также при аутоиммунных заболеваниях
(ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит,
миастения).
Побочные эффекты азатиоприна: лейкопения, тромбоцитопения,
снижение сопротивляемости к инфекциям, диспепсия, нарушения
функции печени, кожные высыпания.
Метотрексат вмешивается в обмен фолиевой кислоты (ингибирует
дигидрофолатредуктазу) и нарушает образование пуриновых и
P ’ c o E X | 90
пиримидиновых оснований и соответственно синтез ДНК. Обладает
иммуносупрессорными,
противовоспалительными
и
противобластомными свойствами. Применяется при ревматоидном
артрите и опухолевых заболеваниях.
27.1.2. Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды — гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон и
Др. ингибируют экспрессию генов цитокинов. Основная «мишень»
иммуносупрессорного действия глюкокортикоидов — макрофаги.
Глюкокортикоиды снижают фагоцитарную активность макрофагов, их
способность обрабатывать и презентировать антиген, продукцию ИЛ-1
и ИЛ-2, ФНО-a, интерферона-у, снижают активность Th, нарушают
пролиферацию Т- и В-лимфоцитов.
В качестве иммуносупрессоров глюкокортикоиды применяют при
аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная
красная волчанка, дерматомиозит, болезнь Бехтерева, экземы), а
также как вспомогательные средства при пересадке органов и тканей.
Основные побочные эффекты глюкокортикоидов: ульцероген-ное
действие, остеопороз, вторичные инфекции (бактериальные,
вирусные, грибковые), катаракта и др.
27.1.3. Средства,
интерлейкина-2
ингибирующие
экспрессию
или
действие
Интерлейкин-2
(ИЛ-2)
продуцируется
ТЫ
и
стимулирует
пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов. Увеличивается
образование Тс-лимфоцитов, которые подавляют жизнедеятельность
клеток, зараженных вирусами, опухолевых клеток и клеток
пересаженной чужеродной ткани. Угнетение образования или
действия ИЛ-2 снижает клеточный иммунитет и, в частности,
препятствует реакции отторжения пересаженной ткани. При этом
миелоидное кроветворение практически не изменяется, гуморальный
иммунитет угнетается мало и не возникает проблем со вторичными
инфекциями.
Циклоспорин (сандиммун) взаимодействует с внутриклеточным
белком Тh1 циклофиллином. Комплекс циклоспорин-циклофил-лин
ингибирует фермент кальцинейрин, активирующий продукцию ИЛ-2.
В результате угнетается пролиферация Т-лимфоцитов и образование
Тс-лимфоцитов.
Препарат вводят внутривенно, а затем назначают внутрь для
профилактики реакции отторжения трансплантата при пересадке
почек, сердца, печени. Кроме того, циклоспорин применяют при
Иммуностимуляторы можно разделить на:
39) естественные иммуностимуляторы экзогенного происхождения,
40) препараты эндогенных иммуностимуляторов,
41) синтетические иммуностимуляторы.
аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный
миастения, язвенный колит и др.).
артрит,
псориаз,
Побочные эффекты циклоспорина: выраженные нарушения функции
почек
при
незначительном
превышении
терапевтической
концентрации циклоспорина в плазме крови (необходим постоянный
мониторинг концентрации препарата), нарушения функции печени,
повышение артериального давления, гиперкалиемия, гиперурикемия, диспепсия, анорексия и др.
Такролимус (FK-506) взаимодействует с FK-связывающим белком Тh1
и снижает активность кальцинейрина. В результате уменьшается
образование ИЛ-2 и соответственно пролиферация Т-лимфоцитов.
Препарат применяют при трансплантации печени, сердца, почек.
Побочные эффекты сходны с побочными эффектами циклоспорина.
Рапамицин (сиролимус) нарушает действие ИЛ-2. Относительно мало
влияет на функцию почек и артериальное давление. Применяется при
трансплантации органов и тканей.
27.1.4. Препараты поликлональных антител Антитимоцитарные
иммуноглобулины (IgG) получают путем иммунизации лошадей или
кроликов Т-лимфоцитами человека. При действии таких препаратов
снижается активность Т-лимфоцитов и таким образов избирательно
угнетается клеточный иммунитет. Препараты вводят внутривенно или
внутримышечно для профилактики реакции отторжения при
трансплантации сердца, почек, печени. Побочные эффекты:
аллергические реакции, нейтропения, тромбоцитопения.
27.1.5. Препараты моноклональных антител
Муромонаб CD3 — препарат мышиных моноклональных антител по
отношению к комплексу CD3, ответственному за взаимодействие
макрофага, антигена и ThCD4+.
Муромонаб CD3 вводят внутривенно для профилактики реакции
отторжения трансплантата при пересадке почек, сердца, печени.
Через 10—14 дней применения активность препарата значительно
снижается, так как образуются Ig по отношению к моноклональ-ным
антителам.
Побочные эффекты муромонаба CD3: анафилактические реакции,
тремор, нефропатия, тахикардия, повышение артериального
давления, тошнота, рвота, диарея.
Базиликсимаб (симулект) и даклизумаб — препараты химерных
мышино-человеческих моноклональных антител по отношению к
рецепторам ИЛ-2.Вводят внутривенно для профилактики
Устойчивость к инфекционным заболеваниям повышают также
препараты лизатов бактерий, в частности, ИРС-19 и бронхо-мунал.
1. Естественные иммуностимуляторы экзогенного происхождения
ИРС-19 - суспензия, содержащая лизаты бактерий, которые особенно
часто вызывают поражения дыхательных путей — пневмококков,
стрептококков, стафилококков, гемофильной палочки, клеб-сиелл,
моракселл.
К этой группе лекарственных средств относятся вакцины, препараты
лизатов бактерий, препараты рибосом бактерий, иммуностимуляторы
растительного происхождения.
Применяют ИРС-19 путем интраназального вспрыскивания для
профилактики и лечения инфекционных заболеваний ЛОР-органов и
органов дыхания (ринит, фарингит, ларингит, тонзиллит, бронхит).
Для профилактики и лечения инфекционых заболеваний применяют
вакцины (ослабленные, убитые, рекомбинантные).
Бронхомунал выпускается в капсулах. По составу и применению сходен
с ИРС-19. Назначают внутрь по 1 капсуле в день.
P ’ c o E X | 91
Препараты рибосом бактерий. По сравнению с целыми микробными
клетками рибосомы более иммуногенны. Рибомунил содержит
рибосомы возбудителей инфекций ЛОР-органов и дыхательных путей
(клебсиеллы, гемофильная палочка, пневмококки, стрептококки).
Рибомунил назначают внутрь для профилактики и лечения хронических
инфекционных заболеваний ЛОР-органов (ангина, фарингит, ларингит,
отит, ринит) и дыхательных путей ( хронический бронхит, трахеит).
Из иммуностимуляторов растительного происхождения используют
препараты эхинацеи, которые обладают иммуностимулирующими и
противовоспалительными свойствами. При приеме внутрь эти
препараты повышают фагоцитарную активность макрофагов и
нейтрофилов, стимулируют продукцию интерлейкина-1, активность Тхелперов, дифференцировку В-лимфоцитов.
Применяют препараты эхинацеи при иммунодефицитах и хронических
воспалительных заболеваниях. В частности, иммунал назначают внутрь
в каплях для профилактики и лечения острых респираторных инфекций,
а также совместно с антибактериальными средствами при инфекциях
кожи, дыхательных и мочевыводящих путей.
2.Препараты эндогенных иммуностимуляторов
К этой группе относятся препараты тимических пептидов, цито-кинов,
иммуноглобулинов.
Препараты
тимических
пептидов.
Пептидные
соединения,
вырабатываемые вилочковой железой, стимулируют созревание Тлимфоцитов.
Препараты пептидов из тимуса крупного рогатого скота тималин,
тимостимулин вводят внутримышечно, а тактивин, тимоптин —под
кожу в основном при недостаточности клеточного иммунитета: при Тиммунодефицитах, вирусных инфекциях, для профилактики инфекций
при лучевой терапии и химиотерапии опухолей.
Препараты цитокинов. Получены рекомбинантные препараты ряда
цитокинов (интерлейкины, фактор некроза опухолей, интер-фероны);
некоторые из них применяют в клинике.
Рекомбинантный препарат интерлейкина-1 β беталейкин вводят под
кожу или внутривенно при гнойных процессах с иммунодефицитом, при
лейкопении в результате химиотерапии.
Ронколейкин — рекомбинантный препарат интерлейкина-2 — вводят
внутривенно при сепсисе с иммунодефицитом, а также при раке почки.
Альдезлейкин — рекомбинантный препарат интерлейкина-2 применяют
при метастазирующей карциноме почки (с. 350).
Интерфероны. Различают α-, β- и у-интерфероны. Все они обладают
противовирусными, противоопухолевыми и иммуностимулирующими
свойствами. Наиболее выражено иммуностимулирующее действие у уинтерферона.
Рекомбинантный препарат - интерферон гамма активирует макрофаги,
пролиферацию и дифференцировку В- и Т-лимфоцитов, повышает
активность цитотоксических Т-лимфоцитов.
Препарат вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно при
некоторых инфекционных заболеваниях (лейшманиоз, лепра),
ревматоидном артрите, псориазе, экземах.
Побочные эффекты интерферона гамма: повышение температуры,
озноб, миалгия, артралгия, нарушения функции печени, нейтропения.
Существуют лекарственные препараты, стимулирующие образование
интерферонов — индукторы интерферонов. Тилорон (амиксин)
стимулирует образование α-, β- и γ-интерферонов. Применяют при
герпесных инфекциях, вирусных гепатитах А, В и С, гриппе,
респираторном и урогенитальном хламидиозе. Назначают внутрь в
таблетках 1 раз в день.
Препараты
иммуноглобулинов.
Нормальный
иммуноглобулин
человека (сандоглобулин) получают из крови доноров. Содержит в
основном
(95%)
IgG.
Вводят
внутривенно
капельно
при
иммунодефицитах, связанных с недостатком IgG, при тяжелых
бактериальных и вирусных инфекциях, для профилактики инфекций при
терапии иммуносупрессорами.
Благодаря содержанию антител к аутоиммунным Ig препарат может
быть эффективен при аутоиммунных заболеваниях (системная красная
волчанка, дерматомиозит, миастения и др.).
Побочные эффекты препарата: повышение температуры, озноб,
тошнота, рвота, снижение артериального давления, чувство сдавле-ния в
груди (особенно выражены при первом введении препарата).
3. Синтетические иммуностимуляторы
Левамизол (декарис) применяют в качестве иммуностимулятора, а
также в качестве противоглистного средства при аскаридозе.
Иммуностимулирующие свойства левамизола связывают с повышением
активности макрофагов и Т-лимфоцитов.
Левамизол назначают внутрь при рецидивирующих герпетических
инфекциях,
хроническом
вирусном
гепатите,
аутоиммунных
заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка,
болезнь Крона). Препарат применяют также при опухолях толстого
кишечника после хирургической, лучевой или лекарственной терапии
опухолей.
Изопринозин — препарат, содержащий инозин. Стимулирует активность
макрофагов, продукцию интерлейкинов, пролиферацию Т-лимфоцитов.
Назначают внутрь при вирусных инфекциях, хронических инфекциях
дыхательных и мочевыводящих путей, иммунодефицитах.
P ’ c o E X | 92
Вопросы II части билетов
38.
Местные анестетики. Классификация по химической структуре. Механизм анестезирующего действия.
Применение препаратов для разных видов анестезии. Факторы, пролонгирующие анестезирующий эффект.
Сравнительная характеристика препаратов с новокаином. Причины идиосинкразии к новокаину.
Классификация химическая
1.
2.
Сложные эфиры ароматических кислот:
Пр. Бензойной к-ты
Кокаин
Пр. Парааминобензойной к-ты
Новокаин
Дикаин
Анестезин
Замещенные амиды кислот:
Пр. Кселидина:
Лидокаин
Тримекаин
Пр. Пиперидина:
Пиромекаин
Бупивакаин
Пр. Бензофурана:
Бензофурокаин
Пр. Тиофенолов:
Артикаин=ультракаин
Анестезирующие средства (местные анестетики)
Средства, применяемые для поверхностной анестезии
Кокаин
Дикаин
Анестезин
Пиромекаин
Средства, применяемые примущественно для инфильтрацонной и проводниковой анестезии
Новакаин
Тримекаин
Средства, применяемые для всех видов анестезии
Лидокаин
Местные анестетики — вещества, которые способны временно, обратимо блокировать чувствительные рецепторы. В
первую очередь блокируются болевые рецепторы, а затем температурные, тактильные.
Кроме того, местные анестетики нарушают проведение возбуждения по нервным волокнам. Прежде всего, нарушается
проведение по чувствительным нервным волокнам; однако в более высоких концентрациях местные анестетики
способны блокировать и двигательные волокна.
Механизм действия местных анестетиков обусловлен блокадой Na+-каналов в мембранах нервных окончаний и
волокон. В связи с блокадой Na+-каналов нарушаются процессы деполяризации мембраны нервных окончаний и
волокон, возникновение и распространение потенциалов действия.
Местные анестетики — слабые основания. Неионизированная (непротонированная) часть молекул вещества проникает
внутрь нервных волокон, где образуется ионизированная форма анестетика, которая воздействует на
цитоплазматическую (внутриклеточную) часть Na+-каналов. В кислой среде местные анестетики значительно
ионизируются и не проникают в нервные волокна. Поэтому в кислой среде, в частности, при воспалении тканей действие
местных анестетиков ослабляется.
P ’ c o E X | 93
При резорбтивном действии местных анестетиков может проявиться их влияние на ЦНС. В этом случае местные
анестетики могут вызывать беспокойство, тремор, судороги (угнетение тормозных нейронов), а в более высоких дозах
оказывать угнетающее влияние на дыхательный и сосудодвигательный центры.
Местные анестетики угнетают сократимость миокарда, расширяют кровеносные сосуды (прямое действие, связанное с
блокадой Na+-каналов, а также угнетающее влияние на симпатическую иннервацию), снижают артериальное давление.
Исключение составляет кокаин, который усиливает и учащает сокращения сердца, суживает сосуды, повышает
артериальное давление.
Наиболее ценным свойством местных анестетиков является их способность блокировать болевые рецепторы и
чувствительные нервные волокна. В связи с этим их используют для местного обезболивания (местной анестезии), в
частности, при хирургических операциях.
Виды анестезии.
Терминальная анестезия.
Плохо растворимые вещества (анестезин) применяются в качестве присыпок, мазей (при лечении ожогов, ран и др.),
легко растворимые – в виде растворов и аэрозолей.
Инфильтрационная анестезия.
Обеспечивается путем прямого воздействия на окончания нервных волокон анестетика, которым инфильтрируют
подкожную жировую клетчатку. Чаще всего используют 0,25 – 0,5% растворы новокаина и лидокаина. Для пролонгации
эффекта их смешивают с адреналином в концентрации 1:200 000 до 1:250 000.
Проводниковая (регионарная) анестезия.
Препарат вводят в околоневральное пространство, чтобы вызвать прекращение проводимости импульса. При этом
происходит утрата чувствительности иннервируемой области.
Эпидуральная (перидуральная) анестезия.
Является разновидностью проводниковой анестезии, при этом анестетик вводят в пространство между наружным и
внутренним листками твердой оболочки спинного мозга. Анестетик воздействует на передние и задние корешки
спинного мозга, включая иннервацию нижней половины туловища.
Спиномозговая анестезия.
Разновидность проводниковой анестезии – препарат вводят в субарахноидальное пространство. Чаще других при этом
виде анестезии используют новокаин и лидокаин. При выполнении анестезии блокируются симпатический отдел
нервной системы, что приводит к расширению артериол, снижению венозного тонуса. Сердечный выброс и АД
снижаются. При спиномозговой анестезии лидокаином вызывается и миорелаксационный эффект, поэтому эти средства
нельзя применять при операциях в областях расположенных выше диафрагмы.
Кроме того, местные анестетики используются путем внутривенного введения для купирования болевого синдрома при
злокачественных новообразованиях, при остром панкреатите и в других случаях.
Поверхностная анестезия (терминальная анестезия) — в основном
анестезия слизистых оболочек (глаз, носа, носоглотки и т.д.). При нанесении
анестетика на слизистую оболочку она утрачивает чувствительность, так как
анестетик блокирует чувствительные нервные окончания (терминали) в
слизистой оболочке.
Предупреждение всасывания анестетиков не только уменьшает их токсичность,
но и удлиняет их действие.
Поверхностная анестезия используется в глазной практике (например, при
удалении инородных тел из роговицы), в оториноларингологии (при операциях
на слизистой оболочке носа, носоглотки), а также при интубации, введении
бронхоскопов, эзофагоскопов и др.
Проводниковая анестезия (регионарная анестезия). Если раствор местного
анестетика ввести в ткань, окружающую нерв, который содержит
чувствительные волокна, то в месте введения анестетика происходит блокада
чувствительных нервных волокон. В связи с этим вся область, иннервируемая
данным нервом, утрачивает чувствительность. Такой вид местного
обезболивания носит название проводниковой анестезии (блокада нервных
проводников).
При нанесении анестетиков на слизистые оболочки возможно частичное
всасывание веществ и проявление резорбтивного токсического действия. Для
уменьшения всасывания анестетиков к их растворам добавляют
сосудосуживающие вещества, например, адреналин.
Так как при этом виде анестезии местный анестетик вводится в ткани и частично
попадает в общий кровоток, возможно его резорбтивное действие. Поэтому для
проводниковой анестезии нельзя использовать токсичные анестетики
(например, тетракаин). Для уменьшения всасывания и удлинения действия
P ’ c o E X | 94
местных анестетиков к их растворам добавляют сосудосуживающие вещества
(адреналин и др.). Проводниковая анестезия используется для проведения
хирургических операций на конечностях, в зубоврачебной практике и т.д.
Разновидностью
проводниковой
анестезии
является
эпидуральная
(перидуральная) анестезия. Раствор анестетика вводят в эпидуральное
пространство (между твердой оболочкой спинного мозга и внутренней
поверхностью спинномозгового канала). При этом происходит блокада
корешков спинномозговых нервов. Эпидуральную анестезию используют при
операциях на нижних конечностях, органах малого таза. В частности,
эпидуральную анестезию используют при кесаревом сечении.
Субарахноидальная анестезия (спинальная анестезия, спинномозговая
анестезия). Раствор анестетика вводят в субарахноидальное пространство (в
спинномозговую жидкость) на уровне поясничного отдела спинного мозга. При
этом происходит блокада чувствительных волокон, поступающих в поясничнокрестцовый отдел спинного мозга, и развивается анестезия нижних конечностей
и нижней половины туловища, включая внутренние органы. Субарахноидальная
анестезия используется обычно при операциях на органах малого таза и нижних
конечностях. Из-за блокады симпатических волокон при субарахноидальной
анестезии может снижаться артериальное давление; для предупреждения
артериальной гипотензии вводят эфедрин.
Инфильтрационная анестезия. Раствор местного анестетика невысокой
концентрации (0,25-0,5%), но в больших количествах (200-500 мл) под
давлением вводят в ткани (кожа, подкожная клетчатка, мышцы, ткани
внутренних органов). Происходит «пропитывание» (инфильтрирование) тканей
раствором анестетика. При этом блокируются чувствительные нервные
окончания и чувствительные нервные волокна, которые находятся в зоне
действия анестетика.
Инфильтрационную анестезию используют при многих хирургических
операциях, в том числе при операциях на внутренних органах. Так же, как и для
проводниковой анестезии, для инфильтрационной анестезии нельзя применять
токсичные анестетики, так как они могут попадать в общий кровоток и
оказывать резорбтивное . токсическое действие.
Растворяют анестетики для инфильтрационной анестезии обычно в
гипотоническом (0,6%) или изотоническом (0,9%) растворе натрия хлорида. Для
уменьшения всасывания анестетиков и удлинения их действия к их растворам
обычно добавляют адреналин.
Разумеется, для проводниковой, эпидуральной, субарахноидальной и
инфильтрационной анестезии используют только стерильные растворы
анестетиков.
Факторы, пролонгирующие анестезирующий эффект.
Механизм блокирующего действия определяется анестезиоформной или фармакоформной группой. Эта группа, которая
определяет фармакологическую активность соединений. Химическая структура имеет три основных фрагмента:
1.
2.
3.
Ароматическое кольцо.
Промежуточную цепь.
Аминогруппу.
Ароматическая группа обладает липофильностыо и отвечает за:
42) силу и избирательность местно-анетсезирующегно действия;
43) липоидотропность;
44) взаимодействие с мембранами.
Ароматическую группу называют анестезийоформной группой, поскольку именно она проникает через клеточную
мембрану нервного волокна и определяет наличие местноанестезирующего эффекта веществ.
Промежуточная группа отвечает за:
1) стойкость; 2) продолжительность действия местного анестетика (чем меньше радикалов, тем длительнее действие
местного анестетика).
Эфирные связи крайне нестабильны и все эфирные анестетики легко гидролизуются и в растворе, и во время инъекции, и
в плазме. Так как этот процесс протекает достаточно быстро, эфирные анестетики отличаются низкой токсичностью, но и
слабым кратковременным эффектом. В отличие от амидных анестетиков, которые гораздо более стабильны.
Аминогруппа отвечает за гидрофильность (растворимость в воде) местного анестетика:
Вазоконстрикторы: адреналин, мезатон, норадреналин, левонорнефрин, вазопрессин, фелипресин.
Положительные свойства вазоконстрикторов: снижают токсичность действия анестетика, способствуют его
депонированию, пролонгируют действие анестетика, меньшее кол-во препарата применяется, минимальное
кровотечение в месте анестезии, снижает аллергизацию.
Отрицательные свойства вазоконстрикторов: уменьшение питания тканей, возможность вторичного кровотечения,
повышение артериального давления, тахикардия, аритмии, вызывают бронхоспазм, могут вызвать аллергическую
реакцию.
Сравнительная характеристика препаратов с новокаином.
Сульфаниламиды тоже производные ПАБК, т.е. конкурируют с новокаином.
P ’ c o E X | 95
В очаге воспаления кислая среда – новокаин не диссоциирует.
Препарат
Новокаин
Кокаин
Дикаин
Тримекаин
Ксикаин
(лидокаин)
препараты
анестезин
Новокаин
Дикаин
Лидокаин
Ропивакаин
Бупивакаин
Ультракаин
Активность при анестезии
терминальная Инфильтрацианест.
онная анест.
проводниковая
анест.
(кокаин-1)
0, 1
1
10
0, 4
0, 5
(новокаин-1)
1
1, 9
10—15
2, 3—3, 5
2—3
терминальная
++++
++++
++++
(новокаин-1)
1
3, 5
10—15
3
2—4
Токсичность
инфильт
проводник
спиномозг
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
++++
1
5
20
1, 3—1, 4
1, 5—2
Увеличение длительности действия при применении адреналина в комбинации с местным анестетиком связанно, с
сужением сосудов и увеличением времени всасывания.
Токсичность анестетиков
• ЦНС
– кокаинизм
– судороги
• Периферическая нервная система (нейротоксичность)
– остаточные токсические эффекты на ткань нерва (хлорпрокаин)
• Сердечно-сосудистая нервная система
• коллапс (наиболее токсичен бупивакаин)
• Кровь
–
метгемоглобинемия
• Аллергические реакции
– особенно опасен новокаин
Причины идиосинкразии к новокаину
Идиосинкразия – это генетически обусловленное, своеобразное реагирование на определенное лекарство при первом
приеме. Причиной идиосинкразии является недостаточное количество или низкая активность ферментов.
Хотя новокаин несравненно более безопасен, чем кокаин, однако и при анестезии новокаином могут наблюдаться
токсические явления. Обычно это бывает связано с повышенной индивидуальной чувствительностью к новокаину
(идиосинкразия).
Токсическое действие новокаина характеризуется явлениями возбуждения
переходящими в параличи, и напоми­нает токсические эффекты кокаина.
центральной
нервной
системы,
При повышенной чувствительности к новокаину указанные явления могут возникнуть и при обычных дозах препарата.
Редко встречающаяся идиосинкразия к новокаину обусловливает дерматит, шелушение кожи, крапивницу при
попадании его на кожу.
P ’ c o E X | 96
39.
Препараты, относящиеся к группе обволакивающих средств. Механизм действия, показания к применению.
Адсорбирующие средства, сущность их действия, показания к применению. Современные энтеросорбенты.
Обволакивающие
средства— лекарственные.препараты, способные при определенных температурных условиях
образовывать с водой эмульсии или коллоиды.
Крахмальная слизь
Семя льна
Смекта
Де-нол (препарат висмута)
Фармакологические эффекты. Препараты защищают чувствительные нервные окончания от различных раздражений
слоем коллоида, в связи с чем обладают слабым противоболевым, противовоспалительным действием. Замедляют
всасывание лекарств и ядов, проявляя детоксицирующее действие.
Механизм действия
Обволакивающий эффект связан со способностью препаратов образовывать защитную пленку, из коллоида.
Применение
1.
2.
3.
При воспалительных и язвенных поражениях слизистой желудка и кишечника (внутрь)
При введении веществ, обладающих раздражающим действием.
При отравлениях едкими жидкостями.
Адсорбирующие средства — лекарственные препараты, поглощающие на своей поверхности различные вещества из
жидкостей и газов. = сорбенты
Белая глин
Тальк
Крахмал
Активированный уголь
Полифепан
Энтеросорбент
комбинированные препараты
Алмагель
Нео интестопан
Механизм действия
Фармакологические эффекты. Препараты защищают чувствительные нервные окончания в тканях от действия
различных раздражителей слоем тонкодисперсного порошка, что обусловливает некоторое противоболевое и
противовоспалительное действие. Кроме того, они ограничивают всасывание лекарств, ядов, токсинов, попавших в
организм, а также адсорбируют в желудочно-кишечном тракте газы, образующиеся в результате усиленного процесса
брожения или гниения.
Механизм действия. Адсорбция .газов, алкалоидов, металлов (тяжелых), токсинов и других веществ обусловлена
высокой поверхностной активностью, свойственной препаратам этой группы.
Применение
1. Местно, как подсушивающие, защищающие средства.
2. Комплексная терапия язвенной болезни.
3. Лечение пищевых отравлений. Лечение диареи, метеоризма. Пищевые аллергии.
4. Уменьшение интоксикации при инфекционных заболеваниях.
5. Кожные заболевания (псориаз) - для уменьшения аллергических и токсических компонентов.
6. Рассеянный склероз - для уменьшения самоинтоксикации.
Белая глина, тальк, крахмал Применяют местно как подсушивающие, защищающие средства.
В стоматологии: При хейлитах, язвенных гингивитах, афтозных и язвенных стоматитах.
P ’ c o E X | 97
Способ применения: в виде присыпок и пудр с окисью цинка, тальком.
К адсорбирующим средствам относят уголь активированный (уголь растительного или животного происхождения,
специально измельченный и обладающий поэтому большой адсорбирующей поверхностью). Препарат назначают внутрь
в виде взвеси в воде при отравлении алкалоидами, солями тяжелых металлов, при пищевых интоксикациях. Адсорбируя
токсичные вещества, уголь активированный препятствует их всасыванию в желудочно-кишечном тракте и проявлению
резорбтивного токсического действия.
Таблетки активированного угля назначают внутрь при метеоризме по 1-2 таблетки 3—4 раза в день.
Современные энтеросорбенты
Классификация и виды энтеросорбентов
Современные энтеросорбенты должны соответствовать следующим основным медицинским требованиям: не обладать токсическими
свойствами; быть нетравматичными для слизистых оболочек; хорошо эвакуироваться из кишечника; иметь хорошие функциональные
(сорбционные) свойства; не вызывать дисбактериозов; иметь удобную лекарственную форму.
Энтеросорбенты имеют различные свойства и могут различаться по ряду признаков.
По лекарственной форме и физическим свойствам: гранулы, порошки, таблетки, пасты, гели, взвеси, коллоиды, инкапсулированные
материалы, пищевые добавки.
По механизмам сорбции: адсорбенты, абсорбенты, ионообменные материалы, сорбенты с сочетанным механизмом действия,
сорбенты с каталитическими свойствами.
По селективности: неселективные, селективные монофункциональные, селективные, би- и полифункциональные.
По механизмам воздействия:
Первая группа включает поглощение в кишечнике энтеросорбентами экзотоксинов, ксенобиотиков, бактерий, бактериальных
токсинов и других токсических продуктов, образующихся в кишечнике (фенол, скатол, ароматические аминокислоты и др.), а также
потенциальных аллергенов. Наличие указанных свойств энтеросорбентов позволяет использовать их в лечении острых и хронических
отравлений, острых и хронических инфекционных заболеваний ЖКТ, предупреждении проникновения в организм пищевых
аллергенов и др.
Вторая группа механизмов действия энтеросорбентов связана с контактным воздействием препаратов на структуры ЖКТ. Это
действие наиболее значимо при лечении нарушений пищеварения неинфекционной этиологии, хронических заболеваний ЖКТ,
сопровождающихся повышенной функциональной активностью.
Третья группа механизмов действия энтеросорбентов определяется способностью препаратов значительно усиливать выведение в
полость кишечника эндотоксинов из внутренних сред организма.
Четвертая группа механизмов действия включает в себя опосредованное усиление метаболизма и выведения эндотоксинов
естественными органами детоксикации, что непосредственно связано и зависит от реализации 1-й и 3-й групп описанных выше
механизмов лечебного действия.
По химической структуре энтеросорбенты можно разделить на несколько групп:
углеродные энтеросорбенты (карболонг, карбовит, карбосфер, сферический карбонит насыщенный — СКН, массфрактальные углеродные сорбенты, антрален и др.);
энтеросорбенты на основе природных и синтетических смол, синтетических полимеров и неперевариваемых липидов
(холестирамин, холестипол, холезивилам и др.);
кремнийсодержащие энтеросорбенты (энтеросгель, полисорб, силлард, белая глина, смекта и др.);
природные органические на основе пищевых волокон, гидролизного лигнина, хитина, пектинов и альгинатов
(микрокристаллическая целлюлоза – МКЦ, полифепан, мультисорб, экстралакт, альгисорб, зостерин, микотон и др.);
комбинированные энтеросорбенты, имеющие в составе два и более типов вышеуказанных сорбентов (углеродминеральный энтеросорбент СУМС, ультрасорб и др.).
P ’ c o E X | 98
40.
Вяжущие средства. Классификация по источникам получения. Механизм вяжущего действия и эффекты
препаратов (влияние на сосуды, болевую чувствительность, секрецию желез, проницаемость клеточных
мембран, воспали тельную реакцию). Показания к применению вяжущих средств разных групп. ยาสมานแผล
Вяжущие средства
Органические
Неорганические
Танин
Отвар коры дуба
Свинца ацетат
Висмута нитрат основной
Квасцы
Цинка окись
Цинка сульфат
Меди сульфат
Серебра нитрат
Де-нол???
Вяжущие средства при нанесении на воспаленные слизистые оболочки вызывают уплотнение (свертывание) белков
слизи. Образовавшаяся белковая пленка защищает клетки слизистой оболочки и чувствительные нервные окончания от
действия различных раздражающих веществ. При этом уменьшаются боль, отек и гиперемия слизистой оболочки. Таким
образом, вяжущие вещества действуют как местные противовоспалительные средства.
Вяжущие средства — лекарственные препараты, которые при местном применении уплотняют ткаии (кожу, слизистые, раневые поверхности) и тем
самым защищают чувствительные нервные окончания от различных раздражений и уменьшают болевые ощущения.
Фармакологические эффекты обусловлены уплотнением тканей и клеточных мембран и проявляются местным
противоболевым, противовоспалительным, сосудосуживающим, антисекреторным действием. Кроме того, вяжущие
замедляют всасывание различных химических веществ со слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и с этой точки
зрения обладают детоксицирующим действием. С увеличением концентрации препаратов вяжущий эффект сменяется
раздражающем и прижигающим (некротизирующим), которые оцениваются как нежелательные.
Механизм действия связан со способностью препаратов этой группы вызывать дегидратацию или частичную
коагуляцию, белков тканей, слизи или раневого экссудата, что приводит к образованию пленки, защищающей от
раздражения чувствительные нервные окончания подлежащих тканей. Уменьшение боли, местное сужение сосудов,
ограничение экссудации и уплотнение клеточных мембран способствуют уменьшению воспалительной реакции.
К органическим вяжущим средствам относятся танин, отвар коры дуба, настои листьев шалфея, цветков ромашки,
травы зверобоя, плодов черники и др. Эти средства применяют в виде полосканий, смазывания при воспалении
слизистой оболочки рта, горла. Настои зверобоя, черники назначают внутрь при воспалительных заболеваниях
желудочно-кишечного тракта.
Кроме того, растворы танина, отвар коры дуба используют при лечении ожогов, язв. Танин иногда применяют при
отравлении алкалоидами, солями тяжелых металлов, с которыми танин образует малорастворимые нестойкие
соединения.
Неорганические вяжущие средства — висмута нитрат основной, дерматол, ксероформ, свинца ацетат, квасцы, цинка
сульфат оказывают в небольших концентрациях вяжущее и противомикробное действие.
Как вяжущие средства их применяют при воспалительных заболеваниях слизистых оболочек и кожи: висмута нитрат
основной, дерматол и ксероформ в виде мазей, свинца ацетат и квасцы в виде промываний и примочек, цинка сульфат в
виде глазных капель при конъюнктивитах и в виде промываний при уретритах, вагинитах.
Висмута нитрат основной в таблетках «Викаир», «Викалин» назначают внутрь при язвенной болезни желудка и
двенадцатиперстной кишки, при гастритах.
P ’ c o E X | 99
41.
Раздражающие средства. Препараты, относящиеся к этой группе средств. Механизмы раздражающего эффекта
различных препаратов. Показания к применению этих препаратов.
Лекарственные средства, стимулирующие окончания афферентных нервов
Раздражающие средства
Горчичная бумага
Масло терпентинное очищенное
Ментол
Раствор амниака
К раздражающим средствам относятся: раствор аммиака, горчичное эфирное масло, 20—40% этиловый спирт, ментол,
перцовый пластырь, мазь «Финалгон» и др.
Раздражающие средства — лекарственные препараты, которые возбуждают окончания чувствительных (афферентных)
нервов или повышают их чувствительность к естественным возбудителям, проявляя местное раздражающее действие на
кожу и слизистые.
Фармакологические эффекты имеют разный характер в зависимости от специфичности и локализации раздражаемых
чувствительных рецепторов, а также лекарственной формы и способа применения препаратов. Скипидар, камфорное
масло и камфорный спирт в линиментах для растирания вызывают противоболевое действие, ментол в растворе,
применяемый наружно, ослабляет зуд, а в каплях внутрь оказывает противотошнотное и противорвотное действие. Все
раздражающие средства улучшают трофику тканей и органов, обладают противовоспалительным действием.
Нашатырный спирт при вдыхании усиливает дыхание, повышает артериальное давление и обладает «пробуждающим»
действием.
Механизм действия рефлекторный, связан с возникновением рефлекторных реакций при раздражении препаратами
экстеро- и интерорецепторов чувствительных нервов. Особое значение в фармакотерапии раздражающих средств имеют
такие рефлекторные реакции, как аксон-рефлекс, перестройка болевой доминанты («отвлекающее» действие),
трофические рефлексы, улучшающие функциональное состояние внутренних органов на основе сегментарной
иннервации, рефлекторное возбуждение жизненно важных органов и восходящих путей активирующей ретикулярной
формации среднего мозга.
Раздражающие средства, возбуждая чувствительные рецепторы, способны вызывать рефлекторные реакции. Так, при
выдыхании паров аммиака раздражаются рецепторы верхних дыхательных путей и рефлекторно (через чувствительные
нервные волокна) возбуждается цнс.
Раствор аммиака (нашатырный спирт) используют при обмороках. Вату, смоченную раствором аммиака, подносят к носу
больнoто; вдохнув пары аммиака, больной обычно приходит в сознание. Однако большие количества паров аммиака
могут вызывать и нежелательные рефлексы, например, резкое урежение сокращений сердца, остановку дыхания.
Другим полезным эффектом раздражающих средств является их отвлекающее действие. При воздействии на
рецепторы кожи раздражающие вещества оказывают благоприятное действие на внутренние органы, мышцы, суставы,
имеющие сопряженную иннервацию с данным участком кожи. Отвлекающий эффект проявляется в том, что при
воспалительных заболеваниях внутренних органов, мышц, нервов, суставов раздражающие вещества, воздействуя на
рецепторы кожи, уменьшают болевые ощущения и улучшают функциональное состояние пораженных органов или
тканей.
Примером использования отвлекающего действия может быть применение горчичников при воспалительных
заболеваниях легких, миозитах, невралгиях и т.п. Наложение горчичников на соответствующие участки кожи уменьшает
боль и способствует более быстрому выздоровлению. Раздражающим веществом в данном случае является горчичное
эфирное масло, выделяемое при применении горчичников.
Горчичники перед употреблением помещают на короткое время в теплую воду (примерно 38 °С). Если поместить
горчичник в очень горячую или, наоборот, холодную воду, его действие может не проявиться. Это связано с тем, что
горчичное эфирное масло выделяется в результате ферментативной реакции, которая протекает лишь при помещении
горчичников в теплую воду.
P ’ c o E X | 100
Для получения отвлекающего эффекта вместо горчичников можно воспользоваться спиртовыми компрессами. Для
компрессов применяют 40% этиловый спирт, так как именно в этой концентрации этиловый спирт оказывает
выраженное раздражающее действие (в детской практике используют меньшую концентрацию спирта — 20%).
В качестве отвлекающих средств при артритах, миозитах применяют мази, содержащие ментол, а также перцовый
пластырь, мазь «Финалгон».
,
Препараты раздражают : слизистые оболочки дыхательных путей ,
рта, ЖКТ, рецепторы кожи и подкожных образований (включая
мышечные ткани)
Оказывают: рефлекторное действие, общее гуморальное
МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Раздражение рецепторов слизистой, кожи и подкожных образований
сопровождается стимуляцией образования и высвобождения
энкефалинов, эндорфинов (играющих роль в регуляции болевых
ощущений) кининов, гистамина, простагландинов (влияющих на
иммунологические процессы, трофику тканей)
С ЦЕЛЬЮ РЕФЛЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ
Раздражающие применяют на участок кожи, который получает
иннервацию из того же сегмента спинного мозга.
Воспалительный очаг в каком-либо органе является источником
патологических (в частности болевых) раздражений, которые
непрерывно поступают в соответствующий сегмент спинного мозга, а
оттуда - в высшие отделы ЦНС. Создается стойкий доминантный очаг
возбуждения
При нанесении дополнительного раздражения возникает новый поток
импульсов в нервные центры.
Временно в ЦНС создается новый доминантный очаг возбуждения, а
старый угасает.
МЕСТНОЕ И РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ сопровождается:
1. расширением сосудов улучшением трофики тканей
2. усилением тех же функций в сегментарно расположенных
внутренних органах и мышцах 3. разрешающее действие на патологические процессы
4. ослабление болевых ощущений, исходящих из тех же
органов - отвлекающее действие
ПРИМЕНЕНИЕ
Применяют в качестве «отвлекающих», болеутоляющих,
противовоспалительных средств при различных патологических
процессах.
P ’ c o E X | 101
42.
Спирт этиловый. Фармакокинетические особенности (скорость окисления, энергетический потенциал,
элиминация). Фармакодинамические эффекты (влияние на кору головного мозга, ЦНС, передачу импульсов,
микросомальный аппарат печени, анальгезирующее действия, генетический аппарат). Показания к применению в
медицинских целях. Симптомы острого отравления этанолом и меры помощи.
Фармакокинетические особенности
При приеме внутрь этиловый спирт быстро всасывается (20% в желудке, 80% в кишечнике). Примерно 90% этилового
спирта метаболизируется в печени под влиянием алкогольдегидрогеназы; около 2% подвергается действию
микросомальных ферментов печени. Образуемый ацетальдегид окисляется альдегиддегидрогеназой; 5—10% этилового
спирта выводятся в неизмененном виде легкими, почками, с секретами потовых, слезных, слюнных желез.
Фармакодинамические эффекты
Спирт этиловый обладает местным, рефлекторным и резорбтивным эффектами.
МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ СПИРТА ЭТИЛОВОГО
•
•
Вяжущее действие - результат дегидратации белков эпителия кожи (96% спирт этиловый применяют для
профилактики пролежней и предупреждения образования пузырей при ожогах).
Раздражающее действие - возбуждение чувствительных нервных окончаний липофильными молекулами спирта,
способными быстро проникать в глубокие слои кожи, проявляется жжением, гиперемией (20-40% спирт этиловый
используют для согревающих компрессов, растирания при отморожении),
При местном применении этиловый спирт оказывает раздражающее действие. В концентрации 40% (для
детей 20% ) этиловый спирт используют для компрессов при воспалительных заболеваниях внутренних
органов, мышц, суставов. Спиртовые компрессы накладывают на здоровые участки кожи, имеющие
сопряженную иннервацию с пораженными органами, тканями. Как и другие раздражающие средства
(например, горчичники), такие компрессы уменьшают боль и улучшают трофику пораженных органов и
тканей.
•
•
Местное анестезирующее действие - потеря чувствительности после раздражения (применяется при ожогах;
96% спирт этиловый вводят в нервные стволы и симпатические ганглии при невралгии тройничного нерва,
неоперабельных опухолях).
Бактерицидное действие - следствие дегидратации и денатурации белков бактерий.
Особенно часто в практической медицине этиловый спирт применяют в качестве антисептического
(противомикробного) средства. Противомикробное действие этилового спирта обусловлено его
способностью вызывать денатурацию (свертывание) белков микроорганизмов и усиливается с повышением
концентрации. Таким образом, наибольшей противомикробной эффективностью обладает 95% этиловый
спирт. В этой концентрации препарат применяют для обработки хирургического инструмента, катетеров и
т.п. Для обработки рук хирурга и операционного поля чаще используют 70% этиловый спирт. В более
высокой концентрации этиловый спирт интенсивно свертывает белковые вещества и плохо проникает в глубокие слои кожи.
РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ СПИРТА ЭТИЛОВОГО
Спирт этиловый, раздражая чувствительные окончания кожи, вызывает сегментарные трофические рефлексы и
отвлекающее-обезболивающее действие. В концентрации 20-40% его применяют для согревающих компрессов при
бронхите, радикулите, а также в виде капель в ухо при отите.
При приеме внутрь спирта этилового в слабых концентрациях возникают учащение дыхания, тахикардия, колебания АД.
В крепких концентрациях он вызывает угнетение дыхания, брадикардию, артериальную гипотензию, рвоту,
пилороспазм.
РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ СПИРТА ЭТИЛОВОГО
P ’ c o E X | 102
Резорбтивные эффекты спирта этилового зависят от его концентрации в крови и, следовательно, от токсикокинетики.
По характеру действия на ЦНС этиловый спирт (этанол; С2Н5ОН) может быть отнесен к средствам для наркоза. Действует
на ЦНС сходно с диэтиловым эфиром: вызывает анальгезию, выраженную стадию возбуждения, а в больших дозах —
наркоз и атональную стадию. Однако в отличие от диэтилового эфира наркотическая широта у этилового спирта
практически отсутствует: в дозах, вызывающих наркоз, этиловый спирт угнетает центр дыхания. Поэтому для
хирургического наркоза этиловый спирт не пригоден.
Влияние спирта этилового на ЦНС
1. Легкое опьянение (1-1,5 г/л)
Состояние расслабления и успокоения, быстро сменяемое эйфорией, самонадеянностью, болтливостью, чрезмерным оживлением,
ростом двигательной активности, расстройством координации движений. Снижаются интуиция, самоконтроль, критическое отношение к
себе и окружающим, возникает переоценка собственных возможностей, ухудшаются умственная и физическая работоспособность,
цветощущение, пространственное видение и способность оценивать расстояние до предметов, падает острота зрения. Усиливается
торможение коры больших полушарий, из-под ее влияния освобождаются подкорковые центры.
2. Средняя степень опьянения (1,5-3 г/л)
Бессвязная речь, шаткая походка и диплопия, так как нарушаются функции коры больших полушарий, базальных ганглиев,
мозжечка, центра глазодвигательного нерва в среднем мозге, спинного мозга.
3. Тяжелое опьянение (3-5 г/л)
Сопорозное состояние, затем кома с нарушением функции теплового центра гипоталамуса и жизненно важных центров
продолговатого мозга: судороги, гипотермия. угнетение дыхания, сердечной деятельности, падение АД, гиповолемия, отек мозга и легких.
Вначале нарушается внешнее дыхание из-за обтурационно-аспирационных осложнений, при глубокой коме происходит угнетение
дыхательного центра. Необходим дифференциальный диагноз с диабетической и гипогликемичес-кой комами, кардиоваскулярной
катастрофой, переломом черепа.
Этиловый спирт угнетает продукцию антидиуретического гормона и поэтому может увеличивать диурез.
Снижает секрецию окситоцина и оказывает прямое угнетающее влияние на сокращения миометрия; поэтому может
задерживать наступление родов (токолитическое действие).
Уменьшает секрецию тестостерона; при систематическом употреблении может вызывать атрофию тестикул, снижение
сперматогенеза, феминизацию, гинекомастию.
Расширяет кровеносные сосуды (влияние на ЦНС и прямое сосудорасширяющее действие).
В медицинской практике может быть использована I стадия наркотического действия этилового спирта - стадия
анальгезии. В частности, этиловый спирт применяют для профилактики болевого шока при травмах, ранениях (возможно
внутривенное введение 5% этилового спирта).
При отеке легких используют противовспенивающее действие паров этилового спирта. Больной дышит воздухом,
который пропускают через этиловый спирт. Пары этилового спирта снижают поверхностное натяжение экссудата и
предупреждают его вспенивание.
Этиловый спирт применяют при отравлениях метиловым спиртом. Метиловый спирт (метанол), так же, как и этиловый
спирт, подвергается действию алкогольдегидрогеназы. Образуется формальдегид (более токсичный, чем ацетальдегид),
который превращается в другой токсичный продукт - муравьиную кислоту. Накопление муравьиной кислоты (не
утилизируется в цикле трикарбоновых кислот) ведет к развитию ацидоза. При приеме метилового спирта внутрь
опьяняющее действие выражено меньше, чем при приеме этилового спирта. Токсическое действие развивается
постепенно в течение 8—10 ч. Характерно необратимое нарушение зрения. В тяжелых случаях развиваются судороги,
кома, угнетение дыхания.
Алкогольдегидрогеназа проявляет значительно больший аффинитет к этиловому спирту по сравнению с метиловым
спиртом. При отравлении метиловым спиртом назначают внутрь 200-400 мл 20% этилового спирта или вводят 5%
этиловый спирт внутривенно в 5% растворе глюкозы. Метаболизм метилового спирта замедляется, это препятствует
развитию токсических эффектов.
P ’ c o E X | 103
При бытовом употреблении этилового спирта в составе алкогольных напитков быстро развивается стадия возбуждения
(опьянение), для которой характерны снижение критического отношения к собственным поступкам, расстройства
мышления и памяти.
Этиловый спирт оказывает выраженное влияние на теплорегуляцию. Вследствие расширения кровеносных сосудов кожи
при опьянении увеличивается теплоотдача (субъективно это воспринимается как ощущение тепла) и снижается
температура тела. Лица, находящиеся в опьянении, в условиях низкой температуры замерзают быстрее, чем трезвые.
При увеличении дозы этилового спирта стадия возбуждения сменяется явлениями угнетения ЦНС, нарушением
координации движений, спутанностью, а затем потерей сознания. Появляются признаки угнетения дыхательного и
сосудодвигательного центров, ослабление дыхания и падение артериального давления. Тяжелые отравления этиловым
спиртом могут приводить к смерти вследствие паралича жизненно важных центров.
Острое отравление этиловым спиртом (алкоголем) характеризуется признаками глубокого угнетения функций ЦНС. При
тяжелом отравлении алкоголем наступают полная потеря сознания и разных видов чувствительности, расслабление
мышц, угнетение рефлексов. Наблюдаются симптомы угнетения жизненно важных функций — дыхания и деятельности
сердца, снижение артериального давления.
Первая помощь при остром отравлении алкоголем сводится прежде всего к промыванию желудка через зонд для
предупреждения всасывания спирта. Для ускорения инактивации алкоголя внутривенно вводят 20% раствор глюкозы, а
для коррекции метаболического ацидоза — 4% раствор натрия гидрокарбоната. При глубоком коматозном состоянии
для ускоренного выведения этилового спирта из организма применяют гемодиализ, метод форсированного диуреза.
Хроническое отравление алкоголем (алкоголизм) развивается при систематическом употреблении спиртных напитков.
Проявляется различными расстройствами деятельности ЦНС, функций органов кровообращения, дыхания, пищеварения.
Так, при алкоголизме наступает снижение памяти, интеллекта, умственной и физической работоспособности,
неустойчивость настроения. На почве алкоголизма нередко возникают серьезные психические нарушения (алкогольные
психозы). Употребление алкоголя во время беременности может приводить к развитию «алкогольного синдрома плода», который характеризуется внешними проявлениями (низкий лоб, широко расставленные глаза, уменьшение
окружности черепа), а в дальнейшем у таких детей отмечают задержку умственного и физического развития,
асоциальное поведение.
При резком прекращении систематического приема алкоголя примерно через 8 ч развиваются симптомы абстиненции тремор, тошнота, потливость, а в дальнейшем могут быть клонические судороги, галлюцинации. В тяжелых случаях
развивается состояние, обозначаемое термином delirium tremens («белая горячка»): спутанность сознания, возбуждение,
агрессивность, тяжелые галлюцинации. Для уменьшения симптомов абстиненции рекомендуют применять
бензодиазепины (диазепам), для уменьшения симптомов симпатической активации — пропранолол.
Алкоголизм, как правило, приводит к моральной и физической деградации личности. Этому способствуют поражения
ЦНС и заболевания внутренних органов при хроническом отравлении алкоголем. Развиваются дистрофия миокарда,
хроническое поражение желудка (гастрит) и кишечника (колит), заболевания печени и почек. Алкоголизм нередко
сопровождается упадком питания, истощением, снижением сопротивляемости к инфекционным заболеваниям. При
алкоголизме у мужчин и женщин существенно нарушаются функции половой системы. Установлена связь между
алкоголизмом родителей и некоторыми врожденными дефектами умственного и физического развития потомства
(врожденное слабоумие, задержка роста и др.).
Больных алкоголизмом лечат в специализированных наркологических отделениях лечебных учреждений. Большинство
современных способов лечения алкоголизма направлено на то, чтобы вызывать у больного отвращение к алкоголю. В
основе методов лечения лежит выработка отрицательных условных рефлексов на алкоголь. Например, сочетают прием
небольших количеств алкоголя с введением апоморфина (рвотное средство). В результате один только вид или запах
алкоголя вызывает у пациентов тошноту и рвоту.
Сходный принцип используют при лечении алкоголизма, применяя дисульфирам (тетурам, антабус). Этиловый спирт
под влиянием алкогольдегидрогеназы превращается в ацетальдегид, который значительно превосходит этиловый спирт
по токсичности. Обычно ацетальдегид быстро окисляется ацетальдегиддегидрогеназой. Дисульфирам ингибирует
ацетальдегиддегидрогеназу и задерживает окисление этилового спирта на стадии ацетальдегида.
P ’ c o E X | 104
В специализированном стационаре больным алкоголизмом систематически назначают таблетки дисульфирама. В
определенные дни лечения пациенты получают небольшие количества алкоголя (40-50 мл водки). Образующийся
ацетальдегид вызывает «антабусную реакцию» - гиперемию лица, пульсирующую головную боль, артериальную
гипотензию, головокружение, сердцебиение, затруднение дыхания, мышечную дрожь, чувство тревоги, потливость,
жажду, тошноту, рвоту. Таким путем у больных постепенно вырабатывается отрицательный условный рефлекс
(отвращение) к спиртным напиткам.
Следует иметь в виду, что на фоне лечения дисульфирамом интоксикация при приеме алкоголя может протекать очень
тяжело и сопровождаться сосудистым коллапсом, угнетением дыхания, потерей сознания, судорогами. Поэтому лечение
дисульфирамом можно проводить только под строгим врачебным контролем.
Пролонгированная лекарственная форма дисульфирама в виде имплантационных таблеток выпускается под названием
«Эспераль».
Таблетки вшивают в подкожную клетчатку; их постепенное рассасывание обеспечивает длительную циркуляцию
дисульфирама в крови. Больных строго предупреждают о недопустимости, опасности приема алкоголя в течение срока
действия препарата.
Акампрозат - агонист рецепторов ГАМК; снижает влечение к этиловому спирту. Назначают длительно после курса
лечения алкоголизма.
P ’ c o E X | 105
43.
Противоэпилептические средства. Фармакотерапевтическая классификация с указанием препаратов. Механизмы
противосудорожного действия. Фармакологические эффекты отдельных препаратов (анальгезирующий эффект,
влияние на микросомальный аппарат печени и др.). Препараты для купирования эпилептического статуса.
При определленых формах эпилепсии
I. Генерализованные формы эпилепсии
Большие судорожные
Эпилептический статус
припадки (grand mal; тоникоДиазепам
клонические судороги)
Клоназепам
Натрия вальпроат
Дифенин-натрий
Ламотриджин
Лоразепам
Дифенин
Фенобарбитал-натрий
Топирамат
Средства для наркоза
Карбамазепин
Фенобарбитал
Гексамидин
Малые приступы эпилепсии Миоклонус-эпилепсия
(petit mal; absense epilepsia)
Клоназепам
Этосуксимид
Натрия вальпроат
Клоназепам
Ламотриджин
Триметин
Натрия вальпроат
Ламотриджин
II. Фокальные (парциальные) формы эпилепсии
Карбамазепин
Ламотриджин
Клоназепам
иагабин
Натрия вальпроат
Фенобарбитал
Топирамат
Вигабатрин
Дифенин
Гексамидин
Габапентин
По принципам их действия:
I. Средства, блокирующие натриевые каналы
Дифенин
Ламотриджин
Топирамат
Карбамазепин
Натрия вальпроат
II. Средства, блокирующие кальциевые каналы Т-типа
Этосуксимид
Триметин
Натрия вальпроат
IV. Средства, понижающие активность
глутаматергической системы
1. Средства, уменьшающие высвобождение
глутамата из пресинаптических окончаний
Ламотриджин
2. Средства, блокирующие глутаматные (АМPА)
рецепторы
Топирамат
р
III. Средства, активирующие ГАМК-ергическую систему
1. Средства, повышающие аффинитет ГАМК к ГАМКАрецепторам
Топирамат
Бензодиазепины (диазепам, лоразепам,
клоназепам)
Фенобарбитал
2. Средства, способствующие образованию ГАМК и
препятствующие ее инактивации
Натрия вальпроат
3. Средства, препятствующие инактивации ГАМК
Вигабатрин
4. Средства, блокирующие нейрональный и глиальный
захват ГАМК
Тиагабин
P ’ c o E X | 106
Эпилепсия — хроническое заболевание ЦНС, которое
проявляется периодически возникающими приступами
(припадками) с нарушениями сознания, с судорожными
проявлениями или без них.
Различают парциальные (фокальные, очаговые) судороги и
генерализованные судороги.
Парциальные судороги связаны с возникновением
отдельных очагов возбуждения в моторной или
сенсомоторной коре головного мозга. Парциальные
судороги могут проявляться кратковременными (30—60 с)
мышечными сокращениями ограниченной локализации
без потери сознания (простые парциальные судороги) или
с нарушениями сознания (сложные парциальные
судороги).
При генерализованных судорогах возбуждение охватывает
оба полушария головного мозга и проявляется на ЭЭГ
высокоамплитудными разрядами. Генерализованные
припадки могут проявляться в форме тонико-клонических
судорог, абсансов или миоклонических судорог.
Припадок
тонико-клонических
судорог
(большой
судорожный припадок, grand mal) характеризуется
генерализованными
(охватывающими
все
тело)
судорогами, протекающими на фоне потери сознания.
Включает тоническую фазу (напряжение мышц тела с
падением)
и
клоническую
фазу
(подергивание
конечностей). Припадок продолжается обычно несколько
минут, может сопровождаться остановкой дыхания,
непроизвольным мочеиспусканием и заканчивается
переходом в глубокий сон.
Абсансы (малые приступы; petit mal) проявляются
кратковременной (5—15 с) потерей сознания, с застывшим
взглядом, как правило, без заметных судорог, после чего
продолжается обычное поведение.
Миоклонические судороги проявляются внезапными
кратковременными симметричными подергиваниями
конечностей,
вздрагиваниями,
которые
могут
сопровождаться нарушением сознания.
Наиболее
тяжелое
проявление
эпилепсии
—
эпилептический статус, при котором большие
судорожные припадки следуют один за другим так часто,
что больной обычно не приходит в сознание; возможен
летальный исход вследствие нарушения дыхания.
Противоэпилептические средства назначают внутрь
систематически в течение длительного времени для
предупреждения приступов эпилепсии (только при
эпилептическом статусе лекарственные препараты вводят
внутривенно для прекращения судорог). В связи с
длительным
применением
противоэпилептических
средств особое значение приобретают их побочные
эффекты.
Действие противоэпилептических средств направлено на
предупреждение возникновения и распространения
патологической импульсации в головном мозге. С этой
целью используют препараты, которые подавляют
возбудительные процессы или усиливают тормозные
процессы.
Для подавления возбудительных процессов применяют
лекарственные вещества, которые блокируют №+-каналы
(фенитоин, карбамазепин), Са2+-каналы (этосуксимид),
уменьшают высвобождение возбуждающих аминокислот
(ламотриджин).
Для активации тормозных процессов применяют вещества,
которые усиливают действие тормозного медиатора ЦНС ГАМК (фенобарбитал, диазепам, клоназепам, габапентин).
Для предупреждения парциальных судорог используют
фенитоин, карбамазепин, вальпроат, а также габапентин,
ламотриджин, клоназепам, топирамат.
Для предупреждения тонико-клонических судорог
применяют фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин,
вальпроат, примидон, а также ламотриджин.
Для предупреждения абсансов назначают этосуксимид,
вальпроат.
При миоклонических судорогах применяют вальпроат,
клоназепам, а также ламотриджин.
Для
купирования
(прекращения)
эпилептического
статуса внуривенно вводят диазепам, фенитоин-натрий,
а в более тяжелых случаях - тиопентал-натрий.
Фенобарбитал
(люминал)
—
один
из
первых
противоэпилептических препаратов. При постоянном
применении в умеренных дозах предупреждает
возникновение больших судорожных припадков, не
оказывая снотворного действия. Механизм действия
фенобарбитала связан с потенцированием действия ГАМК
(повышает чувствительность ГАМКА-рецепторов) и с
прямым угнетающим действием на проницаемость
клеточных мембран.
Побочные эффекты фенобарбитала: седативное действие,
сонливость, нистагм, атаксия, кожные высыпания.
Примидон (гексамидин) по химической структуре
незначительно отличается от фенобарбитала. В меньшей
степени оказывает седативное действие.
P ’ c o E X | 107
Фенитоин (дифенин) эффективен при парциальных и
тонико-клонических судорогах (но не при абсансах).
Обычно фенитоин назначают внутрь для профилактики
эпилептических припадков. При эпилептическом статусе
натриевую соль фенитоина вводят внутривенно.
Механизм действия фенитоина связывают с его
способностью
блокировать
Na+-каналы
(фенитоин
замедляет восстановление Na+-каналов после их
инактивации).
При
этом
нарушается
процесс
деполяризации, подавляются повторные разряды и
распространение импульсов.
Вальпроевая кислота (конвулекс) или вальпроат натрия
(депакин) блокируют Na+-каналы и отчасти Са2+-каналы Ттипа; in vitro активируют глутаматдекарбоксилазу
(увеличивается образование ГАМК из глутаминовой
кислоты ) и ингибируют ГАМК-трансаминазу. Эффективны
для профилактики всех указанных типов эпилептиформных припадков.
Побочные эффекты: седативное действие, атаксия,
тремор, тошнота, боли в области желудка, нарушения
функции
печени,
тром-боцитопения,
нейтропения,
алопеция.
В связи с блокадой Na +-каналов кардиомиоцитов
фенитоин оказывает противоаритмическое действие.
Из других противоэпилептических средств применяют
габапентин, ламотриджин, клоназепам.
Побочные эффекты фенитоина: головная боль, тошнота,
нистагм, диплопия, атаксия, тремор, кожные сыпи, зуд,
гиперплазия десен, гирсутизм; возможны остеомаляция,
мегалобластическая
анемия.
Фенитоин
обладает
тератогенными свойствами.
Габапентин по химическому строению имеет сходство с
ГАМК. Стимулирует высвобождение ГАМК. Эффективен
при парциальных судорогах.
Карбамазепин (тегретол, финлепсин) — блокатор Na+каналов. Эффективен при парциальных и тоникоклонических судорогах. Кроме того, карбамазепин — один
из самых употребительных обезболивающих препаратов
при невралгии тройничного нерва.
Побочные эффекты карбамазепина: тошнота, головная
боль, диплопия, атаксия, анемия, лейкопения (возможен
агранулоцитоз).
При
применении
карбамазепина
необходимы систематические анализы крови.
Этосуксимид — основное средство для профилактики
абсансов. Абсансы связывают с активацией Са2+-каналов Ттипа в таламусе, снижением порога потенциалов действия
и ритмическими разрядами нейронов таламуса.
Этосуксимид блокирует Са2+-каналы Т-типа в клеточных
мембранах нейронов таламуса.
Побочные эффекты этосуксимида: тошнота, рвота,
анорексия, сонливость, головная боль, фотофобия,
лейкопения, тромбоцито-пения, крапивница.
Ламотриджин блокирует Na+-каналы пресинаптической
мембраны в глутаматергических синапсах и уменьшает
высвобождение глутаминовой кислоты. Применяют для
предупреждения парциальных и тонико-клонических
судорог.
Топирамат (топамакс) блокирует Na+-каналы, усиливает
действие ГАМК. Применяют в основном при парциальных
судорогах.
Клоназепам (антелепсин) — препарат из группы
бензодиазепинов (повышает чувствительность ГАМКАрецепторов). Применяют при эпилепсии у детей; у
взрослых чаще при парциальных судорогах.
Купирование эпилептического статуса:
Противосудорожные мероприятия начинаются с
применения диазепама (седуксена, валиума).
Внутривенно вводят (20 мг) 2 ампулы — 4 мл 0,5% раствора
седуксена вместе с 16 мл 40% раствора глюкозы (вводить
медленно!). Если внутривенное вливание затруднено, то
седуксен вводят внутримышечно. Внутримышечно
делается также инъекция литической смеси: промедол—1
мл 2% раствора, анальгин — 2 мл 25% или 50% раствора,
димедрол — 2 мл 1% раствора, новокаин — 2 мл 0,5%
раствора.
P ’ c o E X | 108
44.
Противопаркинсонические средства. Классификация по механизму действия. Возможность использования при
паркинсонизме центральных и периферических миорелаксантов (препараты). Побочные эффекты отдельных
средств и противопоказания к применению. -
Классификация противопаркинсонических средств Goal = to make dopamine work
I. Вещества, активирующие дофаминергические влияния
1. Предшественник дофамина
Леводопа
2. Средства, стимулирующие дофаминовые рецепторы (дофаминомиметики) – agonist D
Бромокриптин
Ропинирол
3. Ингибиторы моноаминоксидазы В
Селегилин
II. Вещества, угнетающие глутаматергические влияния
Мидантан
III. Вещества, угнетающие холинергические влияния
Циклодол
Леводопа (левовращающий изомер ДОФА) - один из наиболее эффективных противопаркинсонических препаратов.
Назначают внутрь. Небольшое количество леводопы (около 1%) путем активного транспорта проникает через
гематоэнцефалический барьер в ЦНС и под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин (препарат
дофамина при болезни Паркинсона неэффективен, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер).
Леводопа уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор.
Леводопа значительно улучшает качество жизни больных при болезни Паркинсона, но не замедляет развития
заболевания (продолжается уменьшение количества дофаминергических нейронов в черной субстанции).
Примерно через 4—5 лет эффективность леводопы существенно снижается. В связи с нарушением способности
дофаминергических нейронов депонировать дофамин после приема леводопы состояние больного быстро улучшается,
но через 2-3 ч внезапно появляются брадикинезия, мышечная ригидность (синдром «on-off»). Назначение леводопы в
более высоких дозах устраняет брадикинезию и ригидность, но вызывает дискинезию (непроизвольные движения лица,
конечностей), напоминающую дискинезию при хорее Гентингтона. Для ослабления синдрома «on-off» пробуют применять препараты леводопы пролонгированного действия или комбинируют леводопу с другими препаратами,
улучшающими дофа-минергическую передачу.
Побочные эффекты леводопы: тошнота, рвота (возбуждение D2-рецепторов триггер-зоны рвотного центра), нарушение
аппетита, ажитация, тревога, бессонница, ночные кошмары, дезориентация, галлюцинации, дискинезии. Кроме того,
возможны сердечные аритмии, ортостатическая гипотензия, которые связаны с действием дофамина, образуемого из
леводопы на периферии (дофамин стимулирует β 1-адренорецепторы сердца, а за счет стимуляции D1-рецепторов
расширяет кровеносные сосуды). Для уменьшения этих побочных эффектов леводопу применяют вместе с ингибиторами
ДОФА-декарбоксилазы, которые не проникают в ЦНС, — карбидопой или бенсеразидом. При этом уменьшается
превращение леводопы в дофамин на периферии и большее количество леводопы поступает в ЦНС, что позволяет
снизить терапевтическую дозу леводопы.
Комбинированные препараты леводопы с карбидопой — наком, а с бенсеразидом — мадопар назначают 2 раза в день.
Побочные эффекты: постуральная гипотензия, тахикардия, аритмии, дезориентация, депрессия, галлюцинации.
Противопоказаны при закры-тоугольной глаукоме.
Инактивацию леводопы на периферии уменьшает энтакапон, который ингибирует КОМТ и таким образом препятствует
О-метилированию леводопы.
Селегилин (депренил) ингибирует МАО-В, которая в окончаниях дофаминергических волокон инактивирует дофамин; в
результате выделение дофамина увеличивается. Селегилин увеличивает эффективность и длительность действия
леводопы.
P ’ c o E X | 109
Амантадин (мидантан) способствует высвобождению дофамина из окончаний дофаминергических волокон, а также
препятствует стимулирующему влиянию глутаминовой кислоты на холинерги-ческие нейроны neostriatum (блокирует
NMDA-рецепторы).
Бромокриптин (парлодел) стимулирует дофаминовые D2-рецепторы.
Из других агонистов D2-рецепторов при болезни Паркинсона применяют лизурид, перголид.
Из холиноблокаторов при болезни Паркинсона и паркинсонизме применяют тригексифенидил (циклодол), бипериден,
которые блокируют М-холинорецепторы neostriatum и препятствуют стимулирующему влиянию холинергических
нейронов. Рекомендуют больным с преобладанием тремора.
Возможность использования при паркинсонизме центральных и периферических миорелаксантов
При совместном применении препаратов левопы и недеполяризующих миорелаксантов (например,
тубокураринхлорида) возможно развитие гипотензии (снижения артериального давления), а при совместном
применении с деполяризующим миорелаксантом дитилином возможно развитие нарушений ритма сердца. Поэтому при
совместном применении этих препаратов следует соблюдать осторожность.
При сочетанном применении морфина и антидеполяризующих и деполяризующих миорелаксантов наблюдается резкое
угнетение дыхания, которое, с одной стороны, обусловлено угнетающим влиянием морфина на дыхательный центр, а с
другой стороны, - парализующим действием миорелаксантов на дыхательные мышцы,
Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) и сходное с ней состояние,
обозначаемое термином «паркинсонизм», характеризуются такими
симптомами, как:
Паркинсона и паркинсонизма необходимо либо усиливать дофаминергические
влияния, либо снижать влияние холинергических нейронов.
тремор (дрожание) головы, рук;
мышечная ригидность (резко повышенный тонус скелетных мышц);
брадикинезия (затрудненность, замедленность движений).
характерны также постуральная неустойчивость, семенящая походка;
больные с трудом меняют направление движения.
Указанные симптомы связаны с нарушением дофаминергической передачи в
базальных ядрах головного мозга – в neostriatum, в частности в хвостатом ядре.
Аксоны дофаминергических нейронов чёрной субстанции оканчиваются в
neostriatum и выделяют в качестве тормозного медиатора дофамин, который,
действуя на D2-рецепторы, оказывает тормозное влияние на холинергические
нейроны neostriatum (рис. 37).
При болезни Паркинсона происходит разрушение значительной части
дофаминергических нейронов чёрной субстанции, и, соответственно,
ослабляется их тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum.
Повышение активности холинергических нейронов ведёт к развитию указанных
проявлений болезни Паркинсона. Таким образом, для терапии болезни
Рис. 37. Механизм развития ригидности при болезни Паркинсона. При болезни
Паркинсона происходит дегенерация дофаминергических нейронов Substantia
nigra. Снижается тормозное влияние дофамина на холинергические нейроны
neostriatum. Изменяется активность ГАМК-ергических нейронов. Повышается
выделение глутамата; развивается ригидность. P. comp. – Pars compacta; P. retie.
– Pars reticulata.
P ’ c o E X | 110
45.
Антидепрессанты. Классификация препаратов по механизму действия. Возможные механизмы
антидепрессивного эффекта препаратов разных групп. Тактика назначения ингибиторов МАО. Побочные эффекты
отдельных препаратов.
Антидепрессантами называют вещества, применяемые для лечения депрессий
1° поколения - неселективные
I. Средства, блокирующие нейрональный захват моноаминов = (ТЦА)
1. Неизбирательного действия, блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина (ИОЗСиН)
Имизин Амитриптилин
2. Избирательного действия
А. Блокирующие нейрональный захват серотонина (ИОЗС) Флуоксетин
Б. Блокирующие нейрональный захват норадреналина (ИОЗН) Мапротилин
II. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)
1. Неизбирательного действия (ингибиторы МАО-A и МАО-B) Ниаламид Трансамин
2. Избирательного действия (ингибиторы МАО-A) Моклобемид
К первому поколению относятся
ТЦА (амитриптилин, мелипрамин и анафранил) и
необратимые ИМАО, которые сейчас не используются.
Второе поколение антидепрессантов составляет неоднородную группу. Эти препараты слабее по антидепрессивному
эффекту, чем первое поколение но лучше переносятся.Наиболее часто используются
ТЦА (лудиомил), миансерин (леривон) и
обратимые ИМАО: пирлиндол (пиразидол) и моклобемид (аурорис).
Третье поколение – это селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). На сегодняшний день пожалуй
самая популярная группа. Применяются следующие препараты: флюоксетин (прозак, продеп, профлюзак, портал),
циталопрам (ципрамил), циталопрам (ципралекс), пароксетин (рексетин, паксил), флювоксамин (феварин), сертралин
(золофт, стимулотон). Препараты третьего поколения по выраженности антидепрессивного эффекта мощнее препаратов
второго поколения, но слабее, чем трициклические антидепрессанты.
Антидепрессанты четвёртого поколения избирательно действуют как на обратный захват серотонина, так и
норадреналина – селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН). За счет чего по
своей эффективности они приближаются к трициклическим антидепрессантам, а по уровню побочных эффектов не
отличаются от СИОЗС. Препараты этой группы: миртазапин (ремерон), дулоксетин (симбалта), милнаципран (иксел),
венлафаксин (велаксин).
типа моноаминоксидазы:
МАО-А (фермент, вызывающий дезаминирование серотонина, норадреналина, частично дофамина) и
МАО-Б (дезаминирование β-фенилэтиламина, дофамина и тирамина, поступающего в организм с пищей)
1° неселективные
Влияющие на механизм
Смешанные
ингибиторы
обратного
захвата НА/5-НТ (амитриптилин)
Ингибиторы
обратного
захвата
преимущественно 5-НТ (кломипрамин)
Ингибиторы
обратного
захвата
преимущественно
НА
(мапротилин,
дезипрамин)
Влияющие на механизм и субстрат
Ингибиторы обратного захвата 5НТ/блокаторы рецепторов (тразодон,
нефазодон)
Влияющие на субстрат
Антагонисты рецепторов (миансерин)
Необратимые ИМАО (ипраниазил)
2° селективные
Влияющие на механизм
Селективные ингибиторы обратного
захвата 5-НТ (SSRI) (флуоксетин, сертралин)
Селективные стимуляторы обратного
захвата 5-НТ (тианептин)
Селективные ингибиторы обратного
захвата ДА (SDRI) (бупропион)
Селективные ингибиторы обратного
захвата 5-НТ-НА (SNRI) (венлафаксин)
Селективные ингибиторы обратного
захвата НА (NRI) (ребоксетин)
Влияющие на механизм и субстрат
НА/специфические
5-НТ
(NaSSA)
(миртазапин)
Влияющие на субстрат
Обратимые ИМАО (моклобемид)
3°Двойное действие
Влияющие на механизм
Селективные ингибиторы обратного
захвата 5-НТ-НА (SNRI) (милнаципран,
венлафаксин)
Влияющие на механизм и субстрат
НА/специфические
5-НТ
(NaSSa)
(Миртазапин)
P ’ c o E X | 111
Ингибиторы нейронального захвата блокируют транспорт серотонина и норадреналина через
пресинаптическую мембрану, либо избирательно подавляют транспорт серотонина. (1пок) Дополнительные
эффекты этой группы антидепрессантов - психостимулирующий и седативный.
Психостимулирующее действие направлено на оживление психомоторики. восстановление мотиваций,
инициативы, повышение умственной и физической работоспособности. Оно развивается спустя 5-7 дней после
начала терапии. Психостимуляция вызвана блокадой нейронального захвата норадреналина.
Противотревожное и седативное влияние проявляется уменьшением страха, тревоги и беспокойства в
результате блокады М-холинорецепторов, Н1-рецепторов гистамина и пресинаптических 2адренорецепторов в ретикулярной формации.
Антидепрессанты обладают также анальгетическим, гипотермическим и противорвотным действием.
В развитии анальгезии участвуют антиноцицептивные серотонинергические и адренергические системы
мозга. Антидепрессанты используют в течение 6 недель при хронических болевых синдромах,
сопровождающихся депрессией (мигрень, кардиалгия, боль в спине).
Dopamine
Pleasure, pain avoidance, sense of reality
*hallucination, reward deficiency, addiction
Novelty seeking
*Aggressive risk taking
Satisfaction, normal sexual
respone
*Aggression, loss of appetite
Mood stability
Energy, socialization,
concentration
Imbalance-ADHD, OCD,
depression
Norepinephrine
Active
socialization
*Anxiety
irrability
Cognitive impulse control,
relaxation
*negative self-talk,
rumination
Serotonin
12.2.1. Средства, угнетающие обратный нейрональный захват моноаминов
Развитие депрессии связывают с нарушением серотонинергичес-кой и норадренергической передачи в синапсах головного мозга. Моноамины
серотонин и норадреналин выделяются из пресинап-тических окончаний, действуют на специфические рецепторы и подвергаются обратному
нейрональному захвату. Одним из способов увеличить содержание моноаминов в синапсах является затруднение их нейронального захвата.
Выделяют:
45) средства, нарушающие нейрональный захват серотонина и норадреналина,
46) средства, избирательно нарушающие нейрональный захват серотонина,
47) средства, избирательно нарушающие нейрональный захват норадреналина.
1. Средства, нарушающие нейрональный захват серотонина и норадреналина
Имипрамин (имизин, мелипрамин) и амитриптилин относят к трициклическим антидепрессантам. Эти лекарственные средства нарушают обратный
нейрональный захват серотонина и норадреналина. Обладают антидепрессивными и седативными (особенно амитриптилин) свойствами. Седативное
действие связывают с блокадой гистаминовых H1-рецепторов головного мозга.
Амитриптилин применяют преимущественно при депрессиях с выраженной тревогой, ажитацией.
Имипрамин на фоне угнетенного состояния может оказывать психостимулирующее действие и применяется при депрессиях с психомоторной
заторможенностью.
Антидепрессивное действие трициклических антидепрессантов при систематическом приеме проявляется в среднем через 2 нед.
Имипрамин и амитриптилин обладают анальгетическими свойствами.
Трициклические антидепрессанты проявляют также М-холиноблокирующие и a1-адреноблокирующие свойства (могут вызывать мидриаз, нарушения
аккомодации, сухость во рту, тахикардию, задержку мочеиспускания, снижение артериального давления, ортостатическую гипотензию). При
применении трициклических антидепрессантов возможны проявления кардиотоксического действия: фибрилляция желудочков, внезапная остановка
сердца. В связи с М-холиноблокирующими свойствами трициклические антидепрессанты противопоказаны при глаукоме.
P ’ c o E X | 112
Трициклические антидепрессанты нельзя назначать одновременно с ингибиторами МАО: возможно развитие артериальной гипертензии,
гиперпирексии, судорог, комы. При необходимости смены антидепрессантов интервал между назначением трициклических антидепрессантов и
ингибиторов МАО должен быть не менее 3 нед.
Больные в состоянии депрессии нередко принимают большие дозы трициклических антидепрессантов с суицидальными целями. Отравление этими
препаратами сходно с отравлением М-холиноблокаторами - нарушение аккомодации, сухость во рту, тахикардия, задержка мочеиспускания,
возбуждение, бред, судороги, а затем кома и угнетение дыхания. Некоторую помощь может оказать внутримышечное введение физостигмина. Для
уменьшения возбуждения ЦНС внутривенно вводят диазепам. Так как объем распределения имипрамина и амитриптилина превышает 1000 л,
гемодиализ и гемосорбция при таких отравлениях неэффективны.
К трициклическим антидепрессантам с выраженными седативными и анксиолитическими свойствами относятся тримипрамин и доксепин,
эффективные при депрессиях, сопровождаемых тревогой, ажитацией. Из других трициклических антидепрессантов применяют кломипрамин,
дезипрамин.
2. Средства, избирательно нарушающие нейрональный захват серотонина
Флуоксетин (прозак) избирательно нарушает обратный нейрональный захват серотонина. В отличие от трициклических антидепрессантов флуоксетин
не оказывает седативного действия (может проявляться даже некоторое психостимулирующее действие), не обладает М-холиноблокирующими и aадреноблокирующими свойствами, не проявляет кардиотоксического действия.
Препарат оказывает умеренное антидепрессивное действие. Кроме того, эффективен при обсессивно-компульсивных расстройствах, которые обычно
бывают у детей и проявляются непроизвольными стремлениями и действиями.
Путем активации серотонинергической передачи флуоксетин стимулирует центр насыщения в вентромедиальном гипоталамусе и оказывает
умеренное анорексигенное действие; это можно использовать для снижения избыточной массы тела.
Побочные эффекты флуоксетина: тошнота, анорексия, бессонница, нарушение половой функции. Нельзя применять одновременно с флуоксетином
ингибиторы МАО (возможность развития «серотони-нового синдрома» — психомоторное возбуждение, спутанность сознания, диарея, тремор, озноб,
гипертермия, коллапс). Интервал между назначением этих антидепрессантов должен быть не менее 2 нед.
К избирательным ингибиторам обратного захвата серотонина относятся также флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам.
3. Средства, избирательно нарушающие нейрональный захват норадреналина
Мапротилин (людиомил) - тетрациклический антидепрессант; избирательно нарушает обратный нейрональный захват норадреналина. По
фармакологическим свойствам и применению сходен с имипрамином, однако побочные эффекты (М-холиноблокирующее действие,
кардиотоксичность) выражены в меньшей степени.
12.2.2. Ингибиторы моноаминоксидазы (ингибиторы МАО)
I, Моноаминоксидаза (МАО) — фермент, который производит инактивацию (окислительное дезаминирование) норадреналина, серотонина,
дофамина. МАО-А действует преимущественно на норад-реналин и серотонин, а МАО-В - на дофамин.
К неизбирательным ингибиторам МАО относятся необратимый ингибитор МАО ниаламид, а также обратимые ингибиторы МАО фенелзин, паргилин,
транилципромин (трансамин). Эти препараты оказывают антидепрессивное и психостимулирующее действие. Поэтому они особенно показаны при
депрессиях, которые сопровождаются угнетенным состоянием, заторможенностью. При систематическом их приеме антидепрессивный эффект
проявляется примерно через 2 нед.
Побочные эффекты ингибиторов МАО: бессонница, беспокойство, нарушения функции печени, постуральная гипотензия.
При лечении неизбирательными ингибиторами МАО нельзя употреблять в пищу продукты, содержащие тирамин (сыр, копчености, красное вино, пиво,
маринованную сельдь, соевые бобы и др.). Это может привести к развитию гипертензивного криза, так как тира-мин, который обычно инактивируется
МАО в стенке кишечника, в этом случае не инактивируется и действует как симпатомиметик.
Ингибиторы МАО нельзя применять совместно с трицикличес-кими антидепрессантами (см. выше).
Препараты этой группы в связи с их способностью ингибиро-вать микросомальные ферменты печени усиливают действие барбитуратов, анальгетиков.
К преимущественным ингибиторам МАО-А относят моклобемид. В отличие от неизбирательных ингибиторов МАО моклобемид менее токсичен и, в
частности, при сочетании с пищевыми продуктами, содержащими тирамин, практически не повышает артериальное давление.
12.2.3. «Атипичные» антидепрессанты
Миртазапин в норадренергических и серотонинергических синапсах блокирует пресинаптические а2-адренорецепторы и увеличивает высвобождение
серотонина и норадреналина.
Номифешин снижает обратный захват норадреналина и дофамина.
Венлафаксин нарушает обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина, но в отличие от трициклических антидепрессантов не блокирует
М-холинорецепторы, а1-адренорецепторы, ги-стаминовые Н1-рецепторы.
P ’ c o E X | 113
Нефазодон умеренно нарушает обратный нейрональный захват серотонина, блокирует пресинаптические 5-НT1 -рецепторы и поэтому увеличивает
высвобождение серотонина.
P ’ c o E X | 114
46.
Психостимулирующие средства. Классификация по химической структуре. Механизмы психостимулирующего
действия и фармакологические эффекты кофеина и характеристика других психостимуляторов в сравнении с ним.
Показания и противопоказания к применению кофеина и других препаратов. Теизм (распространение,
последствия).
Классификация
Фенилалкиламины
Фепранон (амфепрамон)
Дезопимон (хлорфентермина гидрохлорид)
Фенамин (амфетамина сульфат)
Производные пиперидина
Пиридрол (пипрадол)
Меридил (метилфенидата гидрохлорид)
Производные сиднонимина
Сиднокарб
Мезокарб
Метилксантины
Кофеин
Теофиллин
Психостимуляторами называют вещества, которые временно повышают умственную активность, концентрацию
внимания, работоспособность. При применении психостимуляторов появляется ощущение прилива сил, бодрости,
уменьшается потребность во сне.
Высокоэффективным психостимулятором является амфетамин (фенамин), усиливающий выделение норадреналина и
дофамина в синапсах ЦНС. Помимо психостимулирующего действия, амфетамин вызывает тахикардию, повышение
артериального давления, что обусловлено его симпатомиметическим действием. При применении амфетамина
возможно развитие лекарственной зависимости. Характерными побочными эффектами амфетамина являются бессонница, тремор. В настоящее время использование амфетамина ограничено.
В современной практике в качестве психостимулятора применяют мезокарб (сиднокарб). Этот препарат увеличивает
высвобождение норадреналина; менее эффективен, чем фенамин, не оказывает значительного влияния на сердечнососудистую систему, не вызывает лекарственной зависимости.
Мезокарб применяют при заболеваниях, сопровождающихся сонливостью (в частности, при нарколепсии), вялостью,
апатией, повышенной утомляемостью.
Побочные эффекты мезокарба: беспокойство, бессонница (не следует назначать на ночь), тошнота, снижение аппетита,
сухость во рту, констипация; возможно некоторое повышение артериального давления.
Психостимулирующими свойствами обладает кофеин.
Кофеин (Caffeine; Coffeinum) – алкалоид; содержится в листьях чая, семенах кофе, какао, орехах кола. По
химической структуре является триметилксантином. Кофеин обладает не только аналептическими, но и
психостимулирующими свойствами. Оказывает кардиотоническое действие.
Малые дозы кофеина способствуют концентрации внимания.
Большие дозы (особенно у людей со слабым типом нервной системы) могут привести к противоположному эффекту
Кофеин является антагонистом препаратов, угнетающих центральную нервную систему (снотворных, успокаивающих,
наркозных средств).
В качестве аналептика кофеин вводят под кожу. Аналептическое действие кофеина проявляется стимуляцией
дыхания и кровообращения. Возбуждая дыхательный центр, кофеин увеличивает частоту и объём дыхания.
Кофеин стимулирует сосудодвигательный центр (центр симпатической нервной системы, оказывающий
стимулирующее влияние на сердце и кровеносные сосуды); оказывает прямое стимулирующее действие на
P ’ c o E X | 115
сердце, увеличивает частоту и силу сердечных сокращений; расширяет кровеносные сосуды сердца, почек,
скелетных мышц.
Влияние кофеина на артериальное давление зависит от уровня артериального давления. При значительном
его снижении (шок, коллапс) кофеин повышает давление, при нормальном давлении – не изменяет. Это
связано с тем, что кофеин стимулирует сосудодвигательный центр, но оказывает прямое сосудорасширяющее
действие.
Психостимулирующие свойства кофеина проявляются в том, что кофеин повышает умственную и
физическую работоспособность, уменьшает чувство усталости и потребность во сне. Действие кофеина
зависит от типа нервной деятельности; у некоторых людей кофеин в больших дозах усиливает процессы
торможения.
Кофеин расслабляет гладкие мышцы бронхов, желчевыводящих путей; снижает агрегацию тромбоцитов,
стимулирует секрецию желез желудка, обладает слабыми диуретическими свойствами.
Механизм действия кофеина связывают с его способностью ингибировать фосфодиэстеразы и блокировать
рецепторы аденозина. Так, в связи с ингибированием цАМФ-зависимой и цГМФ-зависимой фосфодиэстераз
кофеин повышает уровни цАМФ и цГМФ. Этим объясняют кардиотоническое и сосудорасширяющее действия
кофеина.
Применяют кофеин при состояниях, сопровождающихся угнетением дыхания, кровообращения, при
снижении умственной и физической работоспособности, при сонливости. В комбинации с ненаркотическими
анальгетиками (например, в составе таблеток кофетамин, пенталгин и др.) кофеин применяют при головных
болях.
Кофеин малотоксичен, однако в больших дозах может вызывать возбуждение, бессонницу, тошноту.
Систематическое употребление кофеина, а также чая, кофе в больших количествах, может привести к нервнопсихическим расстройствам; возможно развитие зависимости к кофеину.
Развивается психическая зависимость (теизм).
Кофеин не следует назначать лицам, страдающим бессонницей, повышенной психической возбудимостью.
Он противопоказан при артериальной гипертензии, атеросклерозе, заболеваниях сердца, глаукоме.
Влияние на метаболические процессы:
Влияние на другие органы и системы:
Действие кофеина также обусловлено угнетением фосфодиэстеразы,
что ведет к накоплению циклического АМФ, который способствует
усилению гликогенолиза и повышает метаболические процессы в
мышцах, органах и центральной нервной системе.
Препарат повышает диурез (подавляет реабсорбцию натрия в
почечных канальцах, расширяет сосуды почек, увеличивая
фильтрацию в клубочках),
Расслабляет гладкую мускулатуру бронхов,
Аналептическое
действие:
возбуждает
дыхательный
и
сосудодвигательный центры продолговатого мозга, применяется при
гипотонии, шоковых состояниях.
Повышает возбудимость спинного мозга.
Показания к применению
Действие на сердце:
прямое стимулирующее с выраженной тахикардией
опосредованное через возбуждение ядер блуждающего нерва в
продолговатом мозге с брадикардией.
Влияние на сосуды
Прямой контакт препарата с гладкой мускулатурой сосудов приводит
к их расширению (сосуды кожи, скелетной мускулатуры, почек,
сердца).
Несколько тонизирует сосуды (венотоническое действие) головного
мозга, снимая отек тканей, гипоксию, застойные явления, и расширяет
артериолы, поэтому применяется при мигрени.
Применяют кофеин при гипотонии, отравлениях средствами,
угнетающими центральную нервную систему, при головной боли
(вместе с ненаркотическими анальгетиками), для повышения
психической и физической работоспособности, для устранения
сонливости.
P ’ c o E X | 116
Показатель
Локализация действия
Повышение работоспособности умст.
Физич
Стимул. Сердечной деятельности
Изменение АД
Диурез
Повышение глюкозы в крови
Секреция НСl
Пробуждающий эффект при наркозе
Лекарственная зависимость
Кофеин
Кора мозга
++
+
++
Повышает низкое до нормы
+
++
+
+
+
Сиднокарб
Ретикулярная фармация ствола ГМ
+++
++
+
+
Кофеин увеличивает выделение нейромедиаторов. Усиление передачи в дофаминергических синапсах сопровождается
психостимулирующим эффектом, в холинергических синапсах коры больших полушарий - активацией умственной
деятельности, в холинергических синапсах продолговатого мозга - тонизированием дыхательного центра, в
адренергических синапсах гипоталамуса и продолговатого мозга - повышением тонуса сосудодвигательного центра.
P ’ c o E X | 117
47.
Ноотропные средства. Препараты, относящиеся к этой группе средств. Влияние препаратов на функции мозга
(память, ассоциативные процессы, метаболизм и энергообеспечение в ЦНС и др.). Показания к применению.
Препараты, улучшающие мозговое кровоснабжение.
Ноотропные средства (нейрометаболические стимуляторы)
Ноотропные препараты повышают интегративную деятельность мозга (память, мышление, восприятие), являются
метаболическими стимуляторами нервных клеток, облегчают связи между полушариями мозга, улучшают
энергетические и другие обменные процессы в нем, обладают антигипоксическим действием, стимулируют
кровоснабжение центральной нервной системы.
К этой группе лекарственных средств относятся пирацетам (но-отропил), гамма-аминомасляная кислота (аминалон,
гаммалон), пиритинол (энцефабол). Эти вещества стимулируют нейрометаболические процессы, оказывают
антигипоксическое действие.
У больных с умственной недостаточностью, после травм мозга, инсультов ноотропные средства улучшают память,
способность к обучению, повышают устойчивость мозга к гипоксии. Механизм действия недостаточно изучен. На
здоровых людей ноотропные средства существенного влияния не оказывают.
Дифференциация новых ноотропов по активностям
Классификация
С психостимулирующей
-Пирацетам (ноотропил)
фенотропил
-Кавентон (винпоцетин)
-Пиридитол (вит гр В6)
ацефен
-Аминолон
бифемелан
-Фенибут
Тимолептической
-Холин
S-аденозилметионин
-Кортексин
Меклофеноксат
Адаптогенной
Синтетические тиролиберины
Транквилизирующей
Фенибут
Мексидол
Дипептиды пирролидинкарбоновых кислот
Гидрилизатор мозга
Церабрализин
Кортиксан
Антагонисты Ca2+
Кавентон (винпоцетин)
Ценалицин
Произ. пептиды
Ноопреп
Пирацетам (ноотропил)
Финилпироцетам
Прочие
Цитиколин
Цирпксон
Семаг
Препараты, улучшающие мозговое кровоснабжение
a) Блокаторы кальциевых каналов
нимодипин
циннаризин
флунаризин
b) Производные алкалоидов барвинка
Винпоцетин (кавинтон)
c) Производные алкалоидов спорыньи
Ницерголин
d) Проивоздные никотиновой кислоты
Ксантинола никотинат
e) ГАМК и её проиводные
Аминалон
Пикамилон
f) Производные пуриновых алкалоидов
Пентоксифиллин
g) Алкалоид опия
Папаверина гидротартат
h) Ноотропы
Пирацетам Пантогам
Аминолон
Фенибут
Микседол
P ’ c o E X | 118
Механизм действия ноотропов
Ускорение проникновения глюкозы через гематоэнцефалический барьер и повышение ее усвояемости клетками
различных отделов мозга, особенно коры, полосатого тела, гипоталамуса и мозжечка.
Улучшение обмена нуклеиновых кислот в нервных клетках.
Усиление церебральной холинергической проводимости.
Увеличение синтеза фосфолипидов и белков в нервных клетках и эритроцитах (стабилизация клеточных
мембран), нормализация жидкостных свойств мембран (этот эффект значительно более выражен у пожилых
пациентов).
Ингибирование лизосомальных ферментов и удаление свободных радикалов (защита клеточных мембран).
Улучшение интегративной деятельности мозг
Улучшение биоэнергетики головного мозга
Ноотропные средства увеличивают синтез АТФ и цАМФ, утилизацию глюкозы, интенсифицируют гликолиз и аэробное дыхание,
способствуют росту активности аденилатциклазы.
Ноотропные средства, имеющие структуру ГАМК, оказывают противогипоксический эффект, модифицируя биохимические реакции ГАМКшунта.
Это уменьшает токсическое действие лактата на ферментные системы клеток, препятствует накоплению аммиака. Корреляция
противогипоксического и мнемотропного действия ноотропных средств отсутствует.
Повышение синтеза и выделения нейромедиаторов
Ноотропные средства активируют синтез, освобождение и оборот дофамина, норадреналина, ацетилхолина, ингибируют МАО, увеличивают
образование -адренорецепторов, холинорецепторов и нейро-нальный захват холина. В механизме освобождения нейромедиаторов имеет значение
блокада калиевых каналов, что облегчает деполяризацию мембран.
Повышение синтеза белка и мембранных фосфолипидов
Ноотропные средства улучшают регенерацию нейронов, активируют их геном и повышают синтез информационных нейропептидов,
интенсифицируют обмен фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина.
Улучшение мозгового кровотока и гемореологических показателей
Ноотропные средства расширяют мозговые сосуды, улучшают кровоток в зонах ишемии мозга, препятствуют развитию его отека, блокируют
агрегацию тромбоцитов, тромбообразование. улучшают эластичность эритроцитов и микроциркуляцию.
Антиоксидантное действие
Ноотропные средства, ингибируя свободнорадикальное перекисное окисление, защищают от деструкции фосфолипиды мембран нейронов.
что облегчает фиксацию следов памяти. Липопероксидация усиливается в головном мозге при органических заболеваниях, старении и стрессе.
Потенцирование мнемотропных эффектов нейропептидов памяти
Пирацетам, пирролидоновое кольцо которого на раскрывается с образованием линейной молекулы ГАМК, является агонистом рецепторов,
воспринимающих сигналы от нейропептидов памяти (фрагменты АКТГ, вазопрессина, субстанции Р). По химическому строению пи-рацетам сходен с
циклической формой концевой аминокислоты нейропептидов памяти - пироглутаматом и влияет на рецепторы как экзогенный лиганд.
Ноотропные препараты смешанного типа с широким спектром эффектов ("Нейропротекторы")
Активаторы метаболизма мозга (ацетил-L-карнитин, карнитин, фосфатидилсерин, эфиры гомопантотеновой кислоты, ксантиновые производные пентоксифиллина, пропентофиллин,
тетрагидрохинолины и др.).
Церебральные вазодилятаторы (винкамин, винпоцетин, ницерголин, винконат, виндебумол и др.).
Антагонисты кальция (нимодипин, циннаризин, флунаризин и др.).
Антиоксиданты (мексидол, дибунол, эксифон, пиритинол, тирилазид месилат, меклофеноксат, атеровит, а-токоферол, меклофеноксат и др.).
Вещества, влияющие на систему ГАМК (гаммалон, пантогам, пикамилон, лигам, никотинамид, фенибут, фенотропил, натрия оксибутират, нейробутал и др.).
Вещества из разных групп (этимизол, оротовая кислота, метилглюкооротат, оксиметацил, беглимин, нафтидрофурил, цереброкраст, женьшень, лимонник и др.).
Ноотролил® (пирацетам) является препаратом ноотропного действия, который прямым воздействием на мозг стимулирует когнитивные
(познавательные) процессы, такие как способность к обучению, память, внимание и сознание без развития седативного и психостимулирующего
эффекта.Ноотропил® оказывает влияние на центральную нервную систему различными путями:
изменением скорости распространения возбуждения в мозге,
улучшая нейрональною пластичность и нейрометаболизм,
улучшая микроциркуляцию,
ингибирует агрегацию активированных тромбоцитов.
Показания к применению
расстройства функций головного мозга у пожилых лиц вследствие дегенеративных или сосудистых нарушений;
цереброваскулярные заболевания / последствия инсульта;
посттравматические острые и хронические поражения функций головного мозга;
нарушения функций головного мозга при алкоголизме;
расстройства функций головного мозга у детей с минимальной мозговой дисфункцией; профилактика церебральных нарушений у
новорожденных из групп повышенного риска.
нарушения памяти, головокружение, снижение концентрации внимания, эмоциональная лабильность.
болезнь Альцгеймера в пожилом возрасте;
коматозные состояния сосудистого, травматического или токсического генеза.
P ’ c o E X | 119
นูโทรปิกส์ (อังกฤษ: nootropics) เป็นกลุ่มสำรอธิบำยฤทธิ์ทำงเภสัชวิยำ คำว่ำนูโทรปิกส์ เป็นคำที่มำจำกภำษำกรีก คือ noos และ
tropein
บำงครั้งนูโทรปิกอำจมีชื่อเรียกว่ำ
สมำร์ท
ดรั๊กส์
แรกเริ่มนั้นคำนี้ใช้อธิบำยฤทธิ์ทำงเภสัชวิทยำของยำที่ชื่อไพรำซีแตม(piracetam)
drugs)
(smart
ต่อมำนิยมใช้คำนี้แพร่หลำยมำกขึ้น
ทำงำนโดยเพิ่มปริมำณสำรเคมีในสมอง (neurochemicals) ไม่ว่ำจะเป็นสำรสื่อประสำท(neurotransmitters) เอนไซม์ (enzymes)
และฮอร์โมน (hormones)เป็นต้น
คุณสมบัติ โดยทั่วไปแล้วนูโทรปิกหมายถึงกลุ่มสารที่มีคุณสมบัติดังต่อไปนี้
1. เพิ่มการท้างานด้านคอคนิทิฟ (cognitive function) เช่น กระบวนการเรียนรู้และการจดจ้า เป็นต้น
2. ช่วยปกป้องสมองจากปัจจัยรบกวนต่างๆ เช่น สารพิษ อนุมูลอิสระ เป็นต้น
3. ต้องไม่มีคุณสมบัติเป็นสารกระตุ้น
(classical
excitants)
ยาสงบระงับ
(tranquilizers)
หรือ
ยารักษาอาการทางจิต
(antipsychotics)
4. มีผลไม่พึงประสงค์ต่้ามากๆ
กลไกการท้างาน
ตัวอย่างสารนูโทรปิกส์ซึ่งมีกลไกการท้างานทางทฤษฎีดังต่อนี้
1. สารสกัดจากใบแปะก๊วย (Ginkgo biloba) ซึ่งมีสารออกฤทธิ์ คือ ฟลาโวนอย ไกลโคไซด์ (flavonoid glycosides) และ
กิงโกลาย
(ginkgolides)
สารดังกล่าวนี้มีฤทธิ์เพิ่มประมาณเลือดไปเลี้ยงสมอง
ช่วยปกป้องเซลล์ประสาทจากสารพิษ
อนุมูลอิสระ นอกจากนี้ยังพบว่ายับยั้งฤทธิ์ของสารพีเอเอฟ (PAF) ที่ท้าให้เกล็ดเลือดรวมตัวกัน
2. ฟอสฟาไทดิลเซอรีน
(Phosphatidylserine)ช่วยรักษาโครงสร้างเยื่อหุ้มเซลล์ประสาท
เพิ่มจ้านวนตัวรับสารสื่อประสาทและกระตุ้นให้ใยประสาทส่วนเดนไดรต์
(dendrite)แตกกิ่งก้านมากขึ้น
และยังกระตุ้นการหลั่งสารสื่อประสาทอีกด้วย
3. ซิตโิ คลีน
(citicoline)
ช่วยรักษาโครงสร้างเยื่อหุ้มเซลล์
เพิ่มปริมาณสารสื่อประสาทอะซีติลโคลีน
(acetylcholine)
ส่งเสริมการท้างานของระบบประสาทโดปามีน (dopaminergic system)
4. ไพราซีแตม
(Piracetam)
ส่งเสริมการท้างานของระบบประสาทโคลิเนอจิก,
ระบบประสาทนอร์อดรีเนอจิก
และ
ระบบประสาทโดปามีน ช่วยรักษาสภาพตัวรับสารสื่อประสาท โดยเฉพาะตัวรับประเภท เอ็นเอ็มดีเอ (NMDA receptors)
และโคลิเนอจิก และยังช่วยปกป้องเซลล์ประสาทจากสารพิษ อนุมูลอิสระ
5. วิโนซีตน
ิ
(Vinpocetine)ท้างานโดยเพิ่มประมาณเลือดไปเลี้ยงสมอง
เพิ่มการขนส่งและการล้าเลียงกลูโคสเข้าสู่สมอง
และเพิ่มปริมาณสารสื่อประสาทอะซีติลโคลีน
6. อะซิติลแอลคาร์นท
ิ ีน (Acetyl-L-carnitine)ช่วยเพิ่มการผลิตพลังงานในสมอง ปกป้องเซลล์ประสาทจากสารพิษ อนุมูลอิสระ
และช่วยรักษาสภาพตัวรับสารสื่อประสาท
7. สารต้านอนุมูลอิสระ (Antioxidants) เช่น วิตามินอี และ วิตามินซีทา้ งานโดยปกป้องเซลล์ประสาทจากสารพิษ อนุมูลอิสระ
P ’ c o E X | 120
48.
Адаптогены (общетонизируощие средства). Препараты животного и растительного происхождения, относящиеся
к этой группе. Влияние на обмен веществ, иммунную систему, процессы адаптации. Показания и
противопоказания к применению.
Адаптогены
Растительные:
-Жень-Шень
-Алоэ
-Китайский лимонник
-Эллеотерококк
-Эхиноцея
-Аралия
-Родиола розовая
-Заманиха
Животного происхождения:
-Панты
- Пантокрин
Синтезированные:
-Актовегин
-Солкосерил
-Церуллолизин
-Милдронат
Эффекты: тонизируют ЦНС, повышают гуморальный и клеточный иммунитет, повышает энергетические процессы,
слабое анаболическое действие, улучшает микроциркулляцию.
Фармакодинамика адаптогенов.
48) тонизируют ЦНС, улучшают процессы освоения новых навыков и всю условно-рефлекторную деятельность, ускоряют
процессы синаптических передач в симпатических и парасимпатических волокнах периферической нервной
системы;
49) оптимизируют функции эндокринной системы организма, за счет баланса анаболических и катаболических функций;
50) контролируют процесс образования и расхода энергии в исполнительных органах (мышцы, печень, почки, мозг и
пр.);
51) улучшают гуморальный и клеточный иммунитет за счет иммуномодулирующих свойств, обеспечивая
восстановление реакций иммунитета после тяжелых тренировок и соревнований;
52) обладают антиоксидантным действием, предотвращая токсические эффекты свободно радикального окисления
ненасыщенных жирных кислот, активизирующихся при предельных и истощающих нагрузках;
53) предотвращают эффекты гипоксии;
54) обладают анаболизирующими эффектами, что особенно важно при проведении тренировок в фазе
недовосстановления и в период преобладания катаболических процессов; за счет этого эффекта предупреждают
снижения массы тела при интенсивных тренировках; улучшают микроциркуляцию в сосудах ЦНС и работающих
мышцах за счет воздействия на реологические свойства крови таких компонентов как витамины Е и С, кумариновых
производных, экдистена.
Механизм действия
Механизмы адаптогенного действия обусловлены ослаблением биохимических и функциональных сдвигов в стресслимитирующих системах и активацией адаптивного синтеза РНК и белков, приводящей к улучшению энергетического
обмена и восстановительных процессов.
Для развития значимого эффекта требуется регулярный прием и достаточная экспозиция.
Терапевтический эффект максимально проявляется, в среднем для большинства препаратов, через 4-6 недель при
ежедневном приеме.
Применяют длительно,систематически.
Показания: повышенная утомляемость, стрессы, анорексия, гипофункция половых желёз. Применяются и для
облегчения процесса акклиматизации, для профилактики простудных заболеваний, а также для ускорения процесса
выздоровления после прохождения острой фазы болезни.
Побочные эффекты: аллергия, бессонница, повышения тонуса миометрия. Следует отметить, что спиртовые вытяжки
необходимо применять в первой половине дня, поскольку адаптогены способны вызывать бессонницу.
Противопоказания: гипертоническая болезнь, бессонница, беременность.
P ’ c o E X | 121
49.
Аналептики. Классификация по механизму действия. Фармакологические эффекты препаратов разных групп.
Показания к применению. Принципы терапии отека легких (механизмы воздействия и целесообразность
назначения препаратов разных групп).
Стимуляторы дыхания
1. Ср-ва, непосредственно активирующие ц. Дыхания
(прямая стимуляция дыхательного центра ++++, Стимуляция дых центра рефлекторно -)
Бемегрид
Кофеин
Этимизол
2. Ср-ва, S дыхание рефлекторно
(прямая стимуляция дыхательного центра -, Стимуляция дых центра рефлекторно ++++)
Цититон
Лобелина гидрохлорид
3. Ср-ва смешанного типа
(прямая стимуляция дыхательного центра ++, Стимуляция дых центра рефлекторно ++)
Кордиамин
Углекислота
Аналептики
Под аналептическими средствами подразумевают группу лекарственных средств, возбуждающих, в первую очередь,
жизненно важные центры продолговатого мозга - сосудодвигательный и дыхательный. В больших дозах эти средства
могут возбуждать моторные зоны головного мозга и вызывать судороги.
Применение В терапевтических дозах аналептики используют при ослаблении сосудистого тонуса, при угнетении
дыхания, при инфекционных заболеваниях, в после операционном периоде и пр.
Противопоказания. Психозы, психомоторное возбуждение,
склонности к судорожным реакциям, Тяжелые
органические поражения сердечно-сосудистой системы, остановка дыхания в результате прогрессирующего истощения
дыхательного центра.
Аналептики тонизируют дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.
Аналептики учащают и углубляют дыхание, побуждая угнетенный дыхательный центр к работе. Они повышают
чувствительность нейронов к углекислому газу, ионам водорода, а также к рефлекторным стимулам с каротидных
клубочков, хеморецепторов сосудов и болевых окончаний кожи.
БЕМЕГРИД (Bemegridum; в амп. по 10 мл 0, 5% раствора) является специфическим антагонистом барбитуратов и
оказывает "оживляющий" эффект при интоксикации, вызванной препаратами этой группы. Препарат снижает
токсичность барбитуратов, угнетение ими дыхания и кровообращения. Препарат также стимулирует ЦНС, поэтому
эффективен не только при отравлении барбитуратами, но и другими средствами, тотально угнетающими функции ЦНС.
Бемегрид применяют при острых отравлениях барбитуратами, для восстановления дыхания на выходе из наркоза
(эфир, фторотан и др.), для выведения больного из тяжелого гипоксического состояния. Вводят препарат внутривенно,
медленно до восстановления дыхания, АД, пульса.
Побочные эффекты: тошнота, рвота, судороги.
В ряду аналептиков прямого действия особое место занимает препарат этимизол.
ЭТИМИЗОЛ (Aethimizolum; в табл. по 0, 1; в амп. по 3 и 5 мл 1% раствора). Препарат активирует ретикулярную формацию
ствола мозга, повышает активность нейронов дыхательного центра, усиливает адренокортикотропную функцию
гипофиза. Последнее приводит к выбросу дополнительных порций глюкокортикоидов.
Вместе с тем, от бемегрида препарат отличается легким угнетающим влиянием на кору головного мозга (седативный
эффект), улучшает краткосрочную память, способствует умственной работоспособности. В силу того, что препарат
способствует выбросу глюкокортикоидных гормонов, он вторично оказывает противовоспалительное и
бронхорасширяющее действие.
P ’ c o E X | 122
Показания к применению: этимизол используют как аналептик, стимулятор дыхания при отравлении морфином,
ненаркотическими анальгетиками, в восстановительном периоде после наркоза, при ателектазе легкого. В психиатрии
используют его седативное действие при состояниях тревоги. Учитывая противовоспалительное влияние препарата,
назначают его при лечении больных с полиартритами и бронхиальной астмой, а также как противоаллергическое
средство.
Побочные эффекты: тошнота, диспепсия.
Рефлекторно действующими стимуляторами являются Н-холиномиметики ЦИТИТОН и ЛОБЕЛИН. Они возбуждают Нхолинорецепторы синокаротидной зоны, откуда афферентные импульсы поступают в продолговатый мозг, повышая тем
самым активность нейронов дыхательного центра. Эти средства действуют кратковременно, в течение нескольких минут.
Клинически происходит учащение и углубление дыхания, повышение АД. Препараты вводят только внутривенно.
Используют по единственному показанию - при отравлении угарным газом.
У средств смешанного типа действия (III подгруппа) центральный эффект (непосредственное возбуждение дыхательного
центра) дополняется стимулирующим влиянием на хеморецепторы каротидного клубочка (рефлекторный компонент).
Это, как указано выше, КОРДИАМИН и УГЛЕКИСЛЫЙ ГАЗ. В медицинской практике используется Карбоген: смесь газов углекислого (5-7%) и кислорода (93-95%). Назначают в виде ингаляций, которые увеличивают объем дыхания в 5-8 раз.
Карбоген используют при передозировке общих анестетиков, отравлениях угарным
новорожденных.
газом, при асфиксии
В качестве стимулятора дыхания используют препарат КОРДИАМИН - неогаленовый препарат (выписывается как
официнальный, но представляет собой 25% раствор диэтиламида никотиновой кислоты). Действие препарата
реализуется стимуляцией дыхательного и сосудистого центров, что скажется углублением дыхания и улучшением
кровообращения, подъемом АД.
Назначают при сердечной недостаточности, при шоке, асфиксии, интоксикациях (внутривенный или внутримышечный
пути введения), при сердечной слабости, обморочных состояниях (капли в рот).
P ’ c o E X | 123
50.
Противокашлевые средства. Классификация по механизму действия. Особенности отдельных препаратов.
Отхаркивающие средства прямого и рефлекторного типов действия. Муколитические препараты, механизм
отхаркивающего действия этих средств.
Противокашлевые средства
Отхаркивающие средства
1. Ср-ва центрального действия
a) Наркотического типа
Кодеин
Этилморфина гидрохлорид
b) Ненаркотические препараты
Глауцина гидрохлорид
Тусупрекс
Бутамират
Коделак нео
2. Ср-ва переферического действия
Либексин
1. Ср., стимулирующие отхаркивания
Рефлекторного действия
Препараты ипекакуаны
Препараты багульника
Препараты термопсиса
Прямого резорбтивного действия
Калия йодид
Натрия гидрокарбонат
2. Прямого действия (муколитические ср-ва)
Неферментные:
Ацетилцистеин
Карбоцистеин
Амброксол
Гвайфинизин
Бромгексил
Ферментные:
Трипсин/химотрипсин
ДНК-аза
Противокашлевые средства
Кашель — сложный рефлекторный акт, возникающий в ответ на раздражение верхних дыхательных путей, трахеи,
бронхов. Кашле-вой рефлекс осуществляется при участии кашлевого центра, расположенного в продолговатом мозге.
Противокашлевые средства делят на вещества центрального и периферического действия.
К противокашлевым средствам центрального действия относят вещества из группы наркотических анальгетиков, в
частности, кодеин, а также препараты ненаркотического действия - глауцин, окселадин. Эти препараты угнетают
кашлевой центр.
Кодеин - алкалоид опия фенантренового ряда. По химической структуре — метилморфин. По сравнению с морфином
примерно в 10 раз менее эффективен как анальгетик. В то же время высокоэффективен как противокашлевое средство.
Назначают внутрь в таблетках, сиропе, порошках для ослабления непродуктивного кашля. Может вызывать
констипацию, лекарственную зависимость. В больших дозах угнетает дыхательный центр.
Глауцин и окселадин (тусупрекс) не угнетают дыхательный центр, не вызывают лекарственной зависимости, не снижают
моторику кишечника.
Препараты назначают внутрь при сильном мучительном кашле, который может сопровождать заболевания дыхательных
путей (трахеиты, бронхиты и др.).
Из противокашлевых средств периферического действия внутрь назначают преноксдиазин (либексин), который снижает
чувствительность рецепторов дыхательных путей, действуя, таким образом, на периферическое звено кашлевого
рефлекса. Препарат не оказывает существенного влияния на ЦНС.
Отхаркивающие средства
Отхаркивающие средства прямого(резорбтивного) действия после приема внутрь всасываются, попадают в кровь и
доставляются к бронхам, где выделяются слизистой оболочкой, стимулируют секрецию бронхиальных желез, попадая в
мокроту, разжижают и облегчают ее отделение. Усиливают перистальтику бронхов. Препараты хлорида аммония,
гидрокарбоната натрия подщелачивают содержимое бронхов, что способствует разжижению и лучшему отхождению
мокроты.
P ’ c o E X | 124
Содержащиеся в растительных препаратах рефлекторного действия алкалоиды (в термопсисе - сапонины) при
введении внутрь вызывают раздражение рецепторов слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. При этом
рефлекторно (по блуждающему нерву) усиливается секреция бронхиальных желез. Повышается перистальтика бронхов,
повышается активность мерцательного эпителия (происходит стимуляция мукоцилиарного транспорта). Мокрота
становится более обильной, жидкой, с меньшим содержанием белка, ее отделение с кашлем облегчается.
Муколитики: Особенностью механизма действия муколитиков является способность разжижать мокроту, практически
не увеличивая ее объем, за счет нарушения целостности дисульфидных связей кислых мукополисахаридов и геля
мокроты.
Муколитики химически разрушают молекулы гликопротеидов (мукополисахаридов) мокроты,
деполимеризацию. Они подразделяются на ферментные и неферментные лекарственные средства.
Протеолитические ферменты разрушают пептидные связи в молекуле белка, а также расщепляют
высокомолекулярные продукты распада белков (полипептиды) или нуклеиновые кислоты (ДНК, РНК).
Они назначаются ингаляционно или внутримышечно при тяжелых трахеобронхитах, бронхоэктазии,
ателектазах, муковисцидозе.
Неферментные муколитики разрывают дисульфидные связи между белковыми молекулами мокроты.
вызывая
их
P ’ c o E X | 125
51.
Бронхолитические средства. Классификация по механизму действия. Возможное использование при
бронхоаллергозах антигистаминных средств, глюкокортикостероиды в терапии бронхиальной астмы.
Ср-ва, применяемые при бронхоспазмах
I.
Ср-ва, расширябщие бронхи (Бронхолитические ср)
1. В-ва, стимулирующие β2-адренорецепторы
Тербуталин
Сальметерол
Сальбатамол
Формотерол
Фенотерол
Эфедрин
Изадрин
Орцеприналина сульфат
Адреналина гидрохлорид
2. М-холиноблокаторы
Атропина сульфат
Метацин
Платифилин
Ипротропия бромид
Тиотропия бромид
Окситропия бромид
3. Спазмолитики миотропного действия
Теофиллин
Эуфиллин
II.
Ср-ва, обладающие противовоспалительной и
бронхолитической активностью
1. СПВС
Гидрокортизон – в/в
Дексаметазон – внутрь и системно
Триамцинолон – внутрь и системно
Беклометазон- аэрозоль
Флунизамид- аэрозоль
Блудосамид – аэрозоль
2. Противоаллергические ср-ва
Кромонил натрий
Недокромил натрий
Кетотифен (антигистаминные)
3. Ср-ва, влияющие на систему лейкотриенов
a) Ингибиторы 5-липоксигеназы
Зилеутон
b) Ингибиторы лейкотриеновых
рецепторов
Зафирлукаст
Монтелукаст
Бронхоспазм:
Бета-2 адренорецепторы.
Их активация приводит к расширению бронхов.
М3-холинорецепторы.
Их активация приводит к бронхоспазму.
Рецепторы медиаторов аллергии и воспаления (гистамин, серотонин, пептидолейкотриены)
Бронхиальная астма может рассматриваться как вариант воспаления с аллергическим компонентом.
Гистаминовые Н1-рецепторы.
Их активация приводит к спазму бронхов.
Серотониновые рецепторы.
Их активация приводит к брохоспазму и отеку слизистой бронхов.
Лейкотриеновые рецепторы.
Их активация приводит к брохоспазму и отеку слизистой бронхов.
Аденозиновые рецепторы (пуриновые рецепторы).
Их активация приводит к брохоспазму.
Антигистаминные: Эти препараты не обладают непосредственным бронхорасширяющим действием. Они уменьшают
выход биологически активных веществ в кровь из «депо».
Применение:
Только для профилактики приступов бронхоспазма, систематического лечения бронхиальной астмы в основном
аллергической природы.
Препараты этой группы предупреждают развитие
аллергической реакции немедленного типа (обусловленной выделением медиаторов анафилаксии
в результате контакта сенсибилизорованной тучной клетки с аллергеном)
P ’ c o E X | 126
поздней иммунологиеской реакции.
Глюкокортикоиды
Все бронходилататоры эффективны при легких и средней тяжести формах бронхиальной астмы, но часто
малоэффективны при тяжелом ее течении.
В этих случаях назначают гормональные глюкокортикоидные препараты.
Глюкокортикоидная недостаточность может быть одной из причин развития или обострения аллергического воспаления
в бронхах и легких.
Основными эффектами глюкокортикоидов, используемыми для коррекции бронхообструктивного синдрома, являются
противовоспалительное, иммуносупрессивное действие.
Противовоспалительное действие глюкокортикоидов заключается в подавлении всех фаз воспаления, в особенности
фазы пролиферации.
Подавление воспаления обеспечивается стабилизацией клеточных и субклеточных мембран.
Глюкокортикоиды уменьшают выход протеолитических ферментов из лизосомы, тормозят образование свободных
радикалов и нормализуют перекисное окисление липидов в мембранах. Глюкокортикоиды подавляют высвобождение
медиаторов воспаления.
Ограничивая попадание моноцитов в очаг, глюкокортикоиды препятствуют их участию в пролиферативной фазе
воспаления.
Иммунодепрессивное действие.Заключается в снижении количества Т-лимфоцитов в крови, чем ограничивается влияние
Т-хелперов на В-лимфоциты и продукцию иммуноглобулинов класса Е.
Снижают чувствительность тканей к гистамину, стабилизируют мембраны тучных клеток, предотвращая клетки от
дегрануляции, снижают образование иммунных комплексов.
P ’ c o E X | 127
52.
Средства, влияющие на секреторные железы желудка. Характеристика препаратов, назначаемых для снижения
желудочной секреции (ингибиторы протонового насоса, блокаторы Н2-гистаминорецепторов, М1холиноблокаторы и др.). Характеристика антацидных средств (быстрота наступления эффекта, длительность
действия, эффективность). Принципы эрадикации Helicobacter pylori.
Ср-ва, понижающие секрецию желез желудка
1. Ингибиторы протонного насоса
омепразол
пантопразол
лансопразол
рабепразол
2. Ср-ва, блокирующие гистаминовые Н2-рецепторы
Ранитидин
Фамотидин
Циметидин
Низатидин
3. Ср-ва, блокирующие холинорецепторы
a) М-холиноблокаторы неизбирательные
Атропина сульфат
b) Блокирующие преимущественно М1холинорецепторы
Пирензепин
4. Простагландины и их синтетические производные
Мизопростол
Эпипростенол
5. Блокаторы гастриновых рецепторов
Проглумид
6. Ганглиолокаторы
Бензогексоний,пентамин, пирилен
7. Транквилизаторы:
Диазепам
Ср-ва, усиливающие секрецию желез желудка
1. С диагностической целью
Гастрин
Экстрактивные в-ва
Гистамин
2. Лечебные ср-ва
Углекислые минеральные соли
3. Ср-ва заместительной терапии
Натуральный желудочный сок
Искусственный желудочный сок
Пепсин
HCl разведенная
Антацидные ср-ва
1. Содержащие Мg: Мg-карбонат, Мg-оксид, Мg-гидроокись
2. Содержащие Са: Карбонат Са
3. Содержащие Al: Al гидроокись, Al фосфат
4. Комбинированные:
- Альмагель (Al (OH)3 + MgO)
-Маолокс
-Фосфолюгель
Гастропротекторы
1. Препараты, создающие механическую защиту
слизистой оболочки
Сукралфат
Висмута трикалия дицитрат
2. Препараты, повышающие защитную функцию
слизистого барьера
Карбеноксолон
Мизопростол
Из М-холинолитиков наиболее эффективным является селективный М1-холинолитик пирензепин, который блокирует М1-холинорецепторы на уровне
интрамуральных ганглиев и, таким образом, тормозит стимулирующего влияние блуждающего нерва на секрецию соляной кислоты и пепсина, не
оказывая ингибирующего воздействия на М-холинорецепторы слюнных желез, сердца и других органов.
H2-блокаторы конкурентным образом воздействуют на гистаминовые Н2-рецепторы, блокируя, тем самым, стимулирующее действие гистамина..
Ингибиторы протонного насоса, встраиваясь в Н+/К±АТФазу, блокируют транспортировку ею ионов водорода Н+ в просвет желудка.
Антацидные препараты не всасываются в кровь, действуют медленно, не вызывают вторичной гиперсекреции. Побочные: Al-запоры, Mg-слабит,
NaHCO3 – всасывается в кровь и нарушает КОС, действует быстро, но приводит к вторичной гиперсекреции при образовании CO2.
Принципы эрадикации Helicobacter pylori
Лечение хеликобактерной инфекции называется - "эрадикационная терапия". Основным принципом терапии заболеваний слизистой оболочки
гастродуоденальной зоны, ассоциированных с Н.pylori-инфекцией, является принцип эрадикации Н.pylori. Определение понятия "эрадикация", как
полного уничтожения вегетативных и кокковых форм Н.pylori в желудке и двенадцатиперстной кишке человека было дано в "Рекомендациях по
диагностике и лечению инфекции Н.pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки", разработанных Российской
группой по изучению Н.pylori, в апреле 1997 года.
Для ведущих научных центров эрадикация в 80-90% случаев инфекции является отличным показателем эффективности терапии.
Классический подход к эрадикации Helicobacter pylori, заключающийся в том, что для эрадикации необходимо использование «тройной терапии»,
включающей ингибитор протонного насоса и два антибиотика. Омепразол+метронидазол+амоксицилин.
P ’ c o E X | 128
53.
Средства, регулирующие деятельность поджелудочной железы. Характеристика препаратов заместительной
терапии, назначаемых при снижении секреторной функции панкреас, показания к применению. Препараты,
назначаемые для терапии острого панкреатита, принцип действия этих средств.
Средства, регулирующие деятельность
поджелудочной железы.
1.
2.
3.
4.
5.
Диагностические средства секретин, холецистокинин.
Средства, усиливающие секрецию кислота хлористоводородная разведенная.
Средства заместительной терапии панкреатин, панзинорм, фестал.
Средства, угнетающие секрецию М-холиноблокаторы, антацидные средства.
Ингибиторы протеолитических ферментов апротинин.
Ср.,
применяющие при нарушениях функции
панкреаса
При скинженой функции –> stimulator
Сокринин
Холецистокинин
Панкреатин
Фестал
Мексаза
Панзинорм
При повышенной функции –> must reduce work
Контрикал
Тордокс
Венгрия
15.10. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НАРУШЕНИЯХ ЭКСКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Секрецию поджелудочной железы стимулируют гормоны кишечника секретин (пептид, состоящий из остатков 27
аминокислот) и в меньшей степени холецистокинин. Секретин (как и холецистокинин) получают из слизистой оболочки
двенадцатиперстной кишки свиней и синтетическим путем. Применяют с диагностической целью. Вводят внутривенно.
При недостаточности функции поджелудочной железы для заместительной терапии можно воспользоваться
панкреатином (представляет собой порошок из высушенных поджелудочных желез убойного скота). Он является
ферментным препаратом, содержащим преимущественно трипсин и амилазу. Применяют панкреатин при хроническом
панкреатите, энтероколите. Назначают его перед едой внутрь (препарат целесообразно запивать щелочной водой боржомом и т.д.)1.
При некоторых состояниях используют средства, угнетающие секрецию поджелудочной железы (м-холиноблокаторы),
например при остром панкреатите.
Вещества, усиливающие секрецию поджелудочной железы
К этим группам относятся диагностические и лечебные средства, включая средства заместительной терапии.
С диагностической целью назначают гастрин, гистамин, экстрактивные вещества. Если причиной пониженной секреции
являются функциональные нарушения, указанные вещества существенно увеличивают отделение желудочного сока.
При недостаточности функции поджелудочной для заместительной терапии используют панкреатин. Это - порошок из
высушенных поджелудочных желёз убойного скота. Ферментный препарат, содержит трипсин и амилазу. Применяется
при хронических панкреатитах, энтероколитах. Назначают перед едой внутрь (запивать щелочной водой – боржоми).
При некоторых состояниях используют средства, угнетающие секрецию поджелудочной железы, например при остром
панкреатите.
Вещества, ослабляющие секрецию поджелудочной железы
1.
2.
3.
4.
Средства, блокирующие гистаминовые Н2-рецепторы: ранитидин, фамотидин, циметидин.
Ингибиторы протонового насоса: омепразол.
Блокирующие холинорецепторы:
а) м-холиноблокаторы неизбирательного действия (атропина сульфат);
б) средства, блокирующие м1-ХР: пирензепин;
в) ганглиоблокаторы (пирилен, бензогексоний).
Простагландины: мизопростол.
ПАНКРЕАТИН (Раncreatinum).
P ’ c o E X | 129
Применяют при ахилии, хронических панкреатитах с недостаточной функцией поджелудочной железы, при
расстройствах пищеварения, связанных с заболеваниями печени и поджелудочной железы, анацидном и гипацидном
гастрите, хронических энтероколитах.
Назначают внутрь в виде порошка или таблеток 3 - 4 раза в день. Порошок принимают перед приемами пищи и запивают
щелочным раствором (боржомом или раствором натрия гидрокарбоната).
Таблетки принимают во время еды или сразу же после нее, не раскусывая.
Лечение острого панкреатита. Необходимо снизить секрецию железы, ингибиторы протеолитических ферментов:
Контрикал
Октреатид
Хронический панкреатит:
-Мезим форте
-Фестал
-Дигистал
-Крион Д
P ’ c o E X | 130
54.
Рвотные и противорвотные средства. Классификация рвотных средств по механизму действия, применение их в
медицинской практике. Противорвотные средства разных групп, механизмы действия и применение в
зависимости от генеза рвотного акта.
Рвотные средства
Противорвотные ср-ва
1. Препараты, влияющие на пусковую зону
Апоморфина гидрохлорид
Препараты наперстянки
Морфин
Препараты термопсиса и ипекакуаны
2. Оказывающие переферическое действие
Меди сульфат
Цинка сульфат
3. S узловые ганглии блуждающего нерва
Алкалоиды вератрума
1. Блокаторы м-холинорецепторов
Скополамина гидрохлорид
Таблетки «Аэрон»
2. Блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов
Дипразин
Димедрол
3. Блокаторы дофаминовых D2-рецепторов
a) Производные бензамида
Метоклопромид
b) Производные фенотиазина
Аминазин
Трифтазин
Этаперазин
c) Производные бутировенона
Галоперидол
4. Блокаторы серотониновых 5-НТ-рецепторов
Ондансентрон (при химиотерапии)
Применения ворвотных: при отравлениях, когда яд введен внутрь, или выделяется из крови в желудок.
Применения противорвотных: при выраженной не купируемой другими средствами рвоте.: при химиотерапии, лучевой терапии.
При морской и воздушной болезни
ПРИ ПСИХОГЕННОЙ РВОТЕ
Седативные
Транквилизаторы
ПРИ РВОТЕ, ВЫЗВАННОЙ РАЗДРАЖЕНИЕМ ЦЕНТРАЛЬНЫХ ХЕМОРЕЦЕПТОРОВ
Нейролептики (Галоперидол, Дроперидол, Этаперазин)
Пр. бензамида (метоклопрамид)
ПРИ РВОТЕ, ВЫЗВАННОЙ РАЗДРАЖЕНИЕМ ВЕСТИБУЛЯРНОГО АППАРАТА
Блокаторы Н1-гистаминорецепторов: Димедрол, Дипразин
Производные ГАМК: Фенибут
М-холинолитики: Скополамин, Аэрон
ПРИ РВОТЕ, ВЫЗВАННОЙ РАЗДРАЖЕНИЕМ СЛИЗИСТОЙ ЖЕЛУДКА
Местные анестетики
Рвота – сложный рефлекторный акт, возникающий вследствие Стимулируют моторику кишечника, открывают
возбуждения рвотного центра,
пилорический сфинктр, быстро эвакуирурют содержимое
В результате которого содержимое желудка начальных отделов кишечника желудка в 12п кишку
Применение: При нарушении диеты. При наркозе. Рвотая,
вызванная антибиотиками, цитостатиками. Тошнота и рвота у
тяжелых кардиологических больных.
извергается через рот наружу.
Рвотный центр находится в продолговатом мозге. Возбуждается импульсами
от коры головного мозга (неприятный вид, запах), при раздражении
рецепторов вестибулярного аппарата (болезнь движения), рецепторов глотки,
желудка (серотониновые 5-НТ3-рецепторы на окончаниях афферентных
волокон вагуса). Кроме того, рвотный центр возбуждается при стимуляции
рецепторов триггер-зоны рвотного центра (расположена в дне 4-го желудочка
мозга; лишь частично защищена гематоэнцефалическим барьером).
Рвота вызывается сокращениями брюшных мышц и диафрагмы на фоне
сокращения пилорического сфинктера, расслабления мышц желудка,
расслабления нижнего сфинктера пищевода.
Нейролептики блокируют D2-рецепторы в триггерной зоне.
Антигстаминные препараты
Применение - при выраженной не купируемой другими
средствами рвоте.: при химиотерапии, лучевой терапии.
Действуют на рвотный центр и вестибулярный аппарат.
Антагонисты 5-НТ3-серотониновых рецепторов:
Конкурентное ингибирование хеморецепторов триггерной зоны
головного мозга и периферических 5-НТ3-серотониновых
рецепторов
Применение В абдоминальной хирургии. При проведении
химиотерапии
Блокаторы D 2 –дофаминовых рецепторов и 5-НТ3серотониновых рецепторов: Снижает двигательную активность
начального отрезка тонкой кишки и способствует устранению
дуоденогастрального рефлюкса. Улучшает эвакуацию пищи из
желудка, благодаря повышению фазовой активности антрального
отдела
Применение: При лечении лучевой болезни. При морской и
воздушной болезни
При рвоте беременных. Для профилактики рвоты после операций
на среднем ухе
Холинолитики
Применение:В схемах премедикации. При морской болезни
Местные анестетики(анестезин) Блокируют чувствительные
рецепторы корня языка и /или слизистой оболочки желудка.
Применение: Препятствуют возникновению рефлекторной рвоты
при бронхоскопии или раздражении рецепторов слизистой
желудка. Профилактика рвоты при общей анестезии
P ’ c o E X | 131
55.
Желчегонные средства. Классификация средств, стимулирующих образование желчи. Показания к их
применению, время назначения в зависимости от приема пищи. Препараты, стимулирующие сокращения
желчного пузыря и способствующие выделению желчи (холеспазмолитики). Препараты - гепатопротекторы,
применение.
Желчегонные средства.
В качестве желчегонных средств используют:
1.
2.
3.
вещества, увеличивающие секрецию желчи (холеретики, холесекретики);
средства, расслабляющие гладкие мышцы желчевыводящих протоков и увеличивающие отток желчи (холагога);
средства, которые и увеличивают секрецию, и облегчают отток желчи.
1. Ср-ва, S образование желчи+ Холесекретики:
a) Препараты желчи
Таб. «Холензим»
Аллохол
b) Препараты растительного происхождения
Холосас
Олахол
кукурузные рыльца
холосас (препарат шиповника)
пижма
c) Синтетические препараты
Оксафенамид
Никодин
Циклавон
2. Ср-ва, способствующие выведению желчи
Холекинетики (повышают тонус желчного пузыря, расслабляют желчные пути)
Магния сульфат
Ксилит
Сорбит
Припараты барбириса
Многоатомные спирты
Холеспазмолитики:
атропина сульфат
платифилин
экстракт белладонны
папаверин
дротаверин (Но-шла)
мебеверин
Холелитолитики(разрыхляют камни):
Хенодезоксихолевая к-то хенофальк
Урсодезоксихолевая к-та-урсосан
ПОКАЗАНИЯ
хронический реактивный гепатит;
холангит;
холецистит;
дискинезия желчевыводящих путей;
атонические запоры;
постхолецистэктомический синдром.
P ’ c o E X | 132
Препараты, стимулирующие сокращения желчного пузыря и способствующие выделению желчи (холеспазмолитики)
Холеспазмолитики:
атропина сульфат
платифилин
экстракт белладонны
папаверин
дротаверин (Но-шла)
мебеверин
Холекинетики (повышают тонус желчного пузыря, расслабляют желчные пути)
Магния сульфат
Ксилит
Сорбит
Припараты барбириса
Многоатомные спирты
Препараты – гепатопротекторы
Легалон
Дигидросукцината натриевая соль
Липоевая к-та
Эссенциале
Адеметионин (гептрал)
Фосфоглиф
Лив-52
1. Препараты расторопши пятнистой
Карсил
Силибор
2. Препараты, содержащие сумму «эссенциальных»
фосфолипидов, витаминов, аминокислот
Эссенциале
Гепатобионт
Гепатофальк
Лив-52
Резалют
Эссливер
3. Препараты, содержащие экстракт и продукты
гидролиза печени
Витогепат
Сирепар
4 . Препараты лактулозы
Дюфалак
Порталак
Показания: жировая дегенерация печени различной этиологии, в первую очередь алкогольная, цирроз печени,
радиационный синдром, токсемия во время беременности, отравления, профилактика преждевременного старения.
Гепатопротекторные средства
Адеметионин (Ademetionin; гептрал) – биогенное вещество; предшественник цистеина,
глутатиона; участвует в процессах трансметилирования. Предшественник полиаминов:
путресцина, который стимулирует регенерацию клеток, пролиферацию гепатоцитов,
спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом. Оказывает детоксикационное,
регенерирующее, антиоксидантное, антифиброзирующее, гепатопротекторное и
нейропротекторное действие. Препарат назначают внутрь, вводят внутримышечно или
внутривенно при циррозе печени, токсических поражениях печени.
Метионин (Methionine) – незаменимая аминокислота; липотропное и гепатопротекторное
средство. Назначают внутрь.
Тиоктовая кислота (Thioctic acid; α-липоевая кислота) – кофермент окислительного
декарбоксилирования α-кетокилот. Обладает гепатопротекторными, гиполипидемическими,
антиоксидантными свойствами. Назначают тиоктовую кислоту внутрь или внутривенно при
заболеваниях печени, атеросклерозе коронарных сосудов, а также при диабетической и
алкогольной нейропатии.
Урсодезоксихолевая кислота (Ursodeoxycholic acid; урсофальк) – препарат естественной
желчной кислоты. Гепатопротекторное средство. Встраивается в мембраны гепатоцитов и
защищает их от повреждения (цитопротекторное действие).
Желчегонное средство. Стимулирует выделение желчи и ингибирует всасывание желчи в
кишечнике.
Холелитолитическое средство. Снижает синтез холестерина в печени. Образует с
холестерином жидкие кристаллы и таким образом способствует растворению
холестериновых камней и препятствует образованию новых конкрементов.
Назначают урсодезоксихолевую кислоту внутрь 1 раз в сутки при холестериновых камнях в
желчном пузыре, хроническом холангите, токсических поражениях печени.
Хенодеоксихолевая кислота (Chenodeoxycholic acid; хенофальк) сходна с урсодезоксихолевой
кислотой по свойствам и применению.
Эссенциале Н (Essentiale N) – препарат эссенциальных фосфолипидов; гепатопротектор.
Применяют эссенциале Н при токсических поражениях печени, хронических гепатитах,
циррозе печени. Вводят внутривенно капельно, а затем продолжают назначать препарат
внутрь.
Глутамил-цистинил-глицин динатрия (Glutamil-cystinil-glycine disodium; глутоксим) –
гепатопротектор, иммуностимулятор. Вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно при
токсических поражениях печени, вирусном гепатите В и С.
P ’ c o E X | 133
Расторопши пятнистой плоды (fructus Silybi mariani) содержат флаволигнаны – силибилин,
силимарин и обладают гепатопротекторпыми свойствами. Стабилизируют клеточные и
лизосомальные мембраны, ингибируют перекисное окисление липидов, стимулируют синтез
белков и фосфолипидов в гепатоцитах, ускоряют процессы регенерации и детоксикации в
печени. Кроме того, препараты расторопши обладают уратолитическим, а также слабым
желчегонным и мочегонным свойствами. Применяют препараты расторопши при
хронических гепатитах, холециститах, а также при нефролитиазе, уратурии.
Силибинин (Silibinin; легалон, карсил) – гепатопротектор. Содержит силимарин –
действующее начало расторопши пятнистой, который активирует синтез белков и
фосфолипидов в гепатоцитах, препятствует повреждению мембран и проникновению
токсинов в гепатоциты. Назначают силибинин внутрь при хроническом гепатите, циррозе
печени, токсических поражениях печени.
Побочные эффекты силибинина:
– диарея;
– аллергические реакции.
Силимар (Siltmar) – сухой экстракт из плодов расторопши пятнистой, содержит флаволигнаны.
Стабилизирует клеточные мембраны гепатоцитов, препятствует проникновению в гепатоциты
токсинов. Оказывает гепатопротекторное, детоксицирующее, антиоксидантное,
спазмолитическое и слабое противовоспалительное действие. Уменьшает жировую
дегенерацию клеток печени. При дискинезии желчевыводящих путей улучшает
сократительную способность желчного пузыря. Назначают силимар внутрь в таблетках при
токсических поражениях печени (лекарственных, алкогольных, отравлениях
галогеносодержащими соединениями). Силибор (Siliborum) – таблетки, содержащие сумму
алкалоидов из плодов расторопши пятнистой. Применяют внутрь при гепатитах и циррозе
печени.
Тыквеол (Tycveolum) – масляный экстракт из семян тыквы. Содержит комплекс биологически
активных веществ (каротиноиды, эссенциальные фосфолипиды, флавоноиды, витамины и
др.). Оказывает антиоксидантное, противовоспалительное, гепатопротекторное действие,
нормализует состав желчи. Применяют тыквеол внутрь при гепатитах, токсических
поражениях печени, холециститах, энтероколите; наружно – при ожогах, кожных
заболеваниях, кольпитах.
P ’ c o E X | 134
56.
Слабительные средства. Классификация слабительных средств по источникам получения. Механизмы
послабляющего эффекта и точки приложения действия препаратов разных групп; показания к применению.
Препараты, назначаемые при спазмах гладкой мускулатуры кишечника, принцип действия. Средства,
назначаемые при атонии кишечника.
Слабительные средства.
Слабительные средства назначают при констипации (запорах); солевые слабительные, кроме того, – при
отравлениях, для уменьшения всасывания токсических веществ и удаления их из кишечника.
Действие большинства слабительных средств связано с их способностью прямо или опосредованно
стимулировать рецепторы слизистой оболочки кишечника и вызывать рефлекторное усиление перистальтики.
По источникам получения
1.
2.
Неорганические в-ва
Магния сульфат
Натрия сульфат
Органические фр-ва
a) Растительного происхождения
- Растительные масла
Масло касторовое
- Препараты, содержащие антрагликозиды
Экстракт крушины
Таблетки ревеня
Настой листьев сены
b) Синтетические ср-ва
Фенолфталеин
Изадрин
По локализации действия вещества этой группы делят на:
1. слабительные средства, действующие на протяжении всего кишечника, – макрогол, солевые
слабительные (натрия сульфат, магния сульфат), касторовое масло; действуя на тонкий кишечник, эти
вещества при систематическом применении могут нарушать всасывание питательных веществ;
2. слабительные средства, действующие избирательно на толстый кишечник, – лактулоза, натрия
пикосульфат, бисакодил, препараты, содержащие антрагликозиды; эти препараты могут применяться
систематически при хронической констипации.
По механизму действия слабительные средства делят на:
1. вещества, непосредственно раздражающие рецепторы слизистой оболочки кишечника, – натрия
пикосульфат, бисакодил, препараты, содержащие антрагликозиды (препараты сенны, крушины,
ревеня, алоэ), касторовое масло, глицерин;
2. вещества, увеличивающие объём содержимого кишечника и вызывающие рефлекторную стимуляцию
моторики кишечника, – ламинария;
3. вещества, повышающие осмотическое давление в кишечнике и в связи с этим увеличивающие объём
содержимого кишечника (осмотические слабительные средства), – макрогол, солевые слабительные
(натрия сульфат, магния сульфат), лактулоза, мукофальк;
4. вещества, изменяющие консистенцию содержимого кишечника, – жидкий парафин (вазелиновое
масло).
P ’ c o E X | 135
Ср-ва, влияющие на моторику кишечника
1. Понижающие тонус при спазмах гладкой мускулатуры кишечника
a) М-холиноблокаторы
Гр. Атропина
b) ганглиоблокаторы
Пирилен
Бензогексоний
c) Спазмолитики миотропного действия
Папаверин
Но-шпа
2. S моторику кишечника при атонии кишечника
a) Холиномиметики
Прозерин
Ацеклидин
b) Агонисты серотониновых 5-НТ4-рецепторов
Цизаприд
c) Агонисты мотилиновых рецепторов
Эритромицин
Олеандомицин
d) Миотропные препараты
Вазопрессин
Слабительные ср-ва
Средства, снижающие моторику кишечника
В практической медицине для снижения моторики кишечника используют в основном М-холиноблокаторы,
спазмолитики миотропного действия, препараты опиоидов. Отдельно выделяют карминативные (ветрогонные) средства.
М-холиноблокаторы блокируют стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на гладкие мышцы ЖКТ и в
связи с этим устраняют спазмы желудка, кишечника, желчевыводящих протоков.
Спазмолитическое действие связывают с ингибированием фосфодиэстеразы и повышением уровня цАМФ.
P ’ c o E X | 136
57.
Маточные средства. Препараты разных групп, используемые для стимуляции родовой деятельности, механизмы
действия. Токолитические препараты разных групп, применение. Препараты, назначаемые для обезболивания
родов и при спазме шейки матки. Кровоостанавливающие маточные средства разных групп, сущность
механизма действия. Побочные эффекты препаратов спорыньи, противопоказания к их применению.
Маточные средства
I.
Ср-ва, влияющие на сократительную активность миометрия
1.
Усиливающие сократительную активность
a)
Гормоны
Окситоцин
Питуитрин
b)
препараты простагландинов
Динопрост (ПГF2a)
Динопростон (E2)
2.
Ослабляющие сократительную активность (токолитические средства)
a)
Стимулирующие преимущественно β2-адренорецепторы
Фенотерол
Сальбутамол
b)
Средства для наркоза
Натрия оксибутират
c)
Разные средства
Магния сульфат
II.
Ср-ва, повышающие тонус миометрия
1.
2.
III.
Препараты растительного происхождения
a) Группа эрготамина
Эрготамин
Эргозин
Эрготаминин
Эргозинин
b) Группа эрготоксина
Эргокристин
Эргокорнин
Эргокриптин
Эргокристинин Эргокорнинин Эргокриптинин
c) Группа эргометрина
Эргометрин
Эргометринин
Синтетические средства
Котарнина хлорид
Ср-ва, понижающие тонус шейки матки
Атропин
Динопрост
Динопростон
Препараты снижающие тонус и ритмические сокращения (токолитики). В матке В2-адренорецепрторы, которые
стимулируются В2-адреномиметиками.
Партусистен
Сальбутамол
Тербуталин
Гексопреналин (Генипрал)
Показания: предупреждение преждевременных родов. Побочный: сильная тахикардия.
Препараты снижающие тонус матки и обезболивание родов:
Атропина сульфат
Дротаверин
P ’ c o E X | 137
Сульфат Мg
Промедол
Механизм действия простагландинов на матку заключается в возбуждении специфических структур клеточных мембран
миометрия. Как антагонисты прогестерона, простагландины растормаживают моторную функцию гладкой мускулатуры
матки. Они вызывают сокращение миометрия, которое потом усиливают еще и эндогенным окситоцитом.
Препараты группы окситоцина избирательно возбуждают окситоциновые рецепторы на мемранах клеток гладкой
мускулатуры матки. В связи с этим усиливается проницаемость клеточных мембран,- повышается концентрация
свободного Са++ в клетках и повышается возбудимость миометрия (ионы Са++ связывают структурный белок тропонин и
блокирует его тормозящее влияние на взаимодействие актина и миозина).
Механизм действия токолитиков основан на их способности возбуждать бета2 — адренорецепторы матки. Активация
бета2 — адренорецепторов ведет к повышению активности аденилатциклазы, а это в свою очередь вызывает
уменьшение концентрации свободноциркулирующих ионов Са++, снижение их концентрации приводит к расслаблению
миометрия. Кроме этого, бета2 — адреномиметики повышают выработку прогестерона плацентою беременной матки,
что также обеспечивает угнетающее влияние на сократительную деятельность мускулатуры матки.
Механизм действия. Механизм стимулирующего действия на мускулатуру матки препаратов спорыньи связан с их
способностью возбуждать адренорецепторы миометрия.
Препараты спорыньи:
Побочные действия :
Головная боль, головокружение, шум в ушах, боль в животе, тошнота, рвота, понос, боли в груди, тахикардия
или брадикардия (учащение или урежение сердечных сокращений), одышка.
Противопоказания:
Беременность, I и II период родов, сепсис, нарушения функции печени и почек, тиреотоксикоз (заболевание
щитовидной железы). ИБС, облитерирующие или спастические заболевания периферических сосудов, артериальная
гипертензия, выраженный атеросклероз.
Спорынья (маточные рожки - Secale cornutum) представляет собой покоящуюся стадию гриба
Claviceps purpurea, паразитирующего на ржи. Содержит алкалоиды, являющиеся
производными лизергиновой кислоты.
спорыньи, например экстракт спорыньи густой, смесь алкалоидов - эрготал, применяют для
устранения маточных кровотечений. Кроме того, их назначают для ускорения обратного
развития (инволюции) матки в послеродовом периоде. Эрготамин эффективен при мигрени
(уменьшает пульсовые колебания мозговых сосудов).
Не следует использовать алкалоиды спорыньи для ускорения родоразрешения, так как они не
усиливают физиологические ритмические сокращения миометрия, а резко повышают его
тонус и могут быть причиной асфиксии плода.
побочные эффекты: тошноту, рвоту, диарею, головную боль.
Алкалоиды спорыньи повышают тонус миометрия, а также гладких мышц внутренних органов
и сосудов (табл. 17.1). Кроме того, у алкалоидов группы эрготамина и эрготоксина имеются αадреноблокирующие свойства.
Особенно выражено тонизирующее влияние на мышцу матки у эргометрина, а также у
эрготамина. После введения препаратов этих алкалоидов наступает длительное тоническое
сокращение миометрия. Эргометрин выгодно отличается от других алкалоидов
эффективностью при приеме внутрь и отсутствием α-адреноблокирующей активности.
При длительном применении или введении в больших дозах алкалоиды спорыньи вызывают
спазм сосудов и повреждение эндотелия. Спазм сосудов связан с наличием αадреномиметических свойств и, возможно, с прямым миотропным действием этих
алкалоидов. У эргометрина это отрицательное свойство выражено в меньшей степени, чем у
эрготоксина и эрготамина.
Алкалоиды спорыньи оказывают определенное влияние и на ЦНС. Это проявляется
успокаивающим эффектом, угнетением сосудодвигательного центра, подавлением
сосудосуживающих рефлексов, стимуляцией центров блуждающих нервов и пусковой зоны
рвотного центра.
Как уже отмечалось, препараты индивидуальных алкалоидов спорыньи - эргометрина
малеат, метилэргометрин, эрготамина гидротартрат, галеновы и новогаленовы препараты
При остром отравлении препаратами спорыньи (чаще это связано с попыткой вызвать аборт)
возникают двигательное возбуждение, судороги, тошнота, рвота, диарея, боли в
эпигастральной области, тахикардия, расстройство чувствительности.
Длительное применение этих препаратов может приводить к хроническому отравлению
(эрготизму). Раньше отравления нередко возникали в связи с употреблением в пищу муки,
изготовленной из зерна, не очищенного от спорыньи.
Проявляется эрготизм в двух формах. Одна из них, получившая название гангренозной
(«антонов огонь»), связана со спазмом периферических сосудов и повреждением их
эндотелия, приводящими к некрозу тканей (особенно конечностей). Вторая форма эрготизма
- судорожная, или конвульсивная («злая корча»). Она обусловлена влиянием препаратов на
ЦНС.
К синтетическим средствам, применяемым для повышения тонуса миометрия, относится
котарнина хлорид (стиптицин). По структуре он является производным дигидроизохинолина.
Применяют при маточных кровотечениях. Назначают внутрь и парентерально.
Противопоказания
Гиперчувствительность, эклампсия и преэклампсия, окклюзионные заболевания коронарных
и периферических сосудов, тяжелый синдром Рейно, беременность, роды (I–II периоды).
P ’ c o E X | 138
58.
Антикоагулянты. Классификация по механизму действия. Фармакологические эффекты гепарина, дозирование,
частота назначения. Показания к применению антикоагулянтов разных групп, контроль за их действием.
Антагонисты антикоагулянтов.
I. Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбоза
1.
2.
3.
Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)
Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)
Фибринолитические средства (тромболитические средства)
Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)
1. Прямого действия (влияющие на факторы )
Гепарин
Фраксипарин
Эноксапарин
Надропарин
Дайвтепарин
Лепирудин
Гирудин
2. Непрямого действия (угнитающие синтез фактор в
печени)
Прои. оксикумарина
Неодикумарин
Синкумар
Варфарин
Фенилин
Прои.Фенилиндандиона
Фепромарон
Омафин
Антагонисты антикоагулянтов
a) Антагонисты гепарина
Протамина сульфат
Протамина хлорид
b) Антагонисты непрямого действия:
Викасол
Витамин К
Гепарин (Heparin) – естественный антикоагулянт, который получают из тканей животных; сульфатированный
мукополисахарид; молекулярная масса 15ꞌ000.
Гепарин действует как ко-фактор антитромбина III. Антитромбин III инактивирует тромбин (фактор свёртывания крови IIа;
протеаза плазмы крови, которая превращает растворимый фибриноген в нерастворимый фибрин), а также факторы
свёртывания крови IXa, Ха, ХIа, ХIIа. Действие антитромбина III относительно медленное.
Гепарин образует комплекс с тромбином и антитромбином III. При этом действие антитромбина III на тромбин
ускоряется примерно в 1000 раз; активность тромбина быстро снижается, уменьшается образование нерастворимых
нитей фибрина.
В комплексе с антитромбином III гепарин ингибирует также факторы свёртывания крови IXa, Ха, ХIа, ХIIа. Таким образом,
при действии гепарина снижается активность тромбина и нарушается образование тромбина из протромбина. Гепарин
не действует на тромбин, связанный с фибрином (в этом соединении тромбин сохраняет ферментную активность).
Лекарственный препарат гепарина дозируют в ЕД и вводят обычно внутривенно капельно, реже – под кожу
(внутримышечно не вводят из-за опасности гематом). Длительность действия после однократного введения – 4–12 ч (в
зависимости от дозы и способа введения).
После прекращения действия гепарина свёртываемость крови повышается. Под кожу гепарин следует вводить каждые
8–12 ч.
Выпускают препарат гепарина во флаконах по 5 мл с содержанием 5000 ЕД в 1 мл.
Применяют гепарин:
1) для профилактики и лечения тромбозов глубоких вен;
2) при тромбоэмболии легочной артерии;
P ’ c o E X | 139
3) при нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда;
4) при ангиопластике коронарных сосудов;
5) при острой тромботической окклюзии периферических артерий;
6) для предупреждения тромбозов периферических артерий;
7) для профилактики тромбообразования при фибрилляции предсердий.
Местно применяют гепариновую мазь.
Так как гепарин связывается с белками плазмы, клетками эндотелия, выраженность антикоагулянтного эффекта может
варьировать. Поэтому при длительном применении гепарина необходим мониторинг свёртываемости крови.
Побочные эффекты гепарина:
геморрагии;
реакции гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отёк, анафилаксия);
тромбоцитопения;
гиперкалиемия (не следует применять совместно с ингибиторами АПФ);
остеопороз при длительном применении.
Противопоказан гепарин при нарушениях свёртывания крови, геморрагических диатезах, тромбоцитопении, язвенной
болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, мочекаменной болезни, маточных и геморроидальных кровотечениях,
тяжёлой артериальной гипертензии, после тяжёлых травм и оперативных вмешательств.
1.
Антикоагулянты прямого типа действия
2.
Антикоагулянты непрямого типа действия
Классификация:
Гепарин
Низкомолекулярный гепарин (Эпокспарин, Далтепарин)
Гирудин (из пиявок)
Цитрат Na (используется только в лабораторной практике)
Как фармакологический препарат гепарин выпускается в виде
натриевой или кальциевой соли (Кальципарин) с активностью
5000, 10000 и 20000 МЕ в 1 мл
Классификация:
1) Производные 4-оксикумарина
Варпарин
Синкумар
Неодекумарин
Папаронад
2) Производные индандиола
Фенилин
Механизм действия гепарина:
1) Гепарин, являясь отрицательно заряженной молекулой,
сообщает свой заряд эндотелию сосудов, что ведет к
торможению адгезии тромбоцитов
2) Гепарин обладает собственными антиагрегационными
свойствами
3) Гепарин, являясь кофактором антитромбина III, ускоряет
переход тромбина в неактивную форму (меттромбин)
4) Гепарин инактивирует X плазменный фактор свертывания крови
5) Гепарин ускоряет переход плазминогена в плазмин
Механизм действия:
являются антагонистами витамина К и блокируют реакцию
карбоксилирования витамин-К-зависимых факторов
свертывания крови (II, V, VII, IX, X), следовательно в печени
образуются дефектные и функционально неактивные факторы
свертывания крови
Применение:
1) ИМ в подострый период
2) Вторичная профилактика ИМ
3) Тромбозы глубоких вен
4) Тромбофлебиты
5) Мерцательная аритмия
6) У больных с протезированными клапанами сердца и протезами
сосудов
Эффекты:
1) Антикоагулянтный
2) Противовоспалительный и противоаллергический
является антагонистом медиаторов воспаления (серотонина и
гистамина)
блокирует фермент гиалуронидазу
снижает активность системы комплемента
нарушает взаимодействие Т и В лимфоцитов и тормозит переход
В-лимфоцитов в плазмоциты
3) Антиатеросклеротический
снижает концентрацию в плазме крови холестерина, ТАГ и
ЛПОНП и повышает концентрацию ЛПВП
Лечение передозировки:
Время свертывания в N = 5-7 мин, при приеме гепарина допускается
время свертывания до 12 минут, выше – передозировка
используется протамина сульфат, молекулы которого обладают
положительным зарядом и инактивирует отрицательно
заряженный гепарин
Лечение передозировки:
Исследуется в крови протромбиновый индекс (в N = 85-110%)
На фоне лечения препаратами допускается его снижение до 50-55%
При передозировке используется витамин К или его водорастворимая
форма – викасол
P ’ c o E X | 140
P ’ c o E X | 141
59.
Антиагреганты и средства, влияющие на фибринолиз. Основные препараты-антиагреганты, сущность их
механизмов действия, показания к применению. Классификация средств, влияющих на фибринолиз, механизмы
действия, показания к применению.
Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)
I. Угнетение активности тромбоксановой системы
1. Снижение синтеза тромбоксана
a) Ингибиторы ЦОГ
Кислота ацетилсалициловая
Ибупрофен
Аспирин-кардио
b) Ингибиторы тромбоксансинтетазы
Дазоксибен
2. Блок тромбоксановых рецепторов
Дальтробан
3. Смешанного действия
Ридогрел
II. Повышение активности простациклиновой системы
3. Стимуляторы простациклиновых рецепторов
Эпопростенол
III. В-ва, угнетающие связывание фибриногена с тромбоцитарными рецепторами
1. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов
Абциксимад
Тирофибан
Эптифибатид
2. Ср-ва, блокирующие пуриновые рецепторы тромбоцитов (антагонисты АДФ)
Тиклопидин
Клопидогрел
IV. Разного типа действия
Дипиридамол
Антуран
Агрегация тромбоцитов – начальный этап образования тромба. При поверхностном повреждении эндотелия артериальных сосудов (в частности, на поверхности
атеросклеротической бляшки при её разрушении) происходит адгезия тромбоцитов, которые в виде монослоя защищают место повреждения.
Тромбоксан А2, действуя на специфические тромбоксановые рецепторы – ТРα-рецепторы, через Gq-белки активирует фосфолипазу С, которая способствует образованию
инозитолтрифосфата, высвобождающего ионы Са2+, депонированные во внутриклеточных плотных тубулах (в тромбоцитах плотные тубулы – dens tubules – выполняют роль
эндоплазматического ретикулума). Уровень Са2+ в цитоплазме повышается.
Кроме того, тромбоксан А2 суживает кровеносные сосуды, повышает тонус бронхов.
АДФ, стимулируя один из подтипов пуринергических Р2Y-рецепторов мембраны тромбоцитов, через Gi-белки угнетает аденилатциклазу. Снижается уровень цАМФ и,
соответственно, активность протеинкиназы. При снижение активности протеинкиназы уменьшается транспорт Са2+ из цитоплазмы во в нутриклеточные плотные тубулы,
уменьшается депонирование (секвестрация) Са2+ в плотных тубулах. Уровень Са2+ в цитоплазме повышается.
Повышение уровня Са2+ в цитоплазме тромбоцитов ведёт к изменению конформации гликопротеинов IIb/IIIa мембраны тромбоцитов и повышению аффинитета этих
гликопротеинов к фибриногену – происходит объединение тромбоцитов
Эндогенный антиагрегант – простациклин (простагландин I2) действует на простациклиновые рецепторы – IP-рецепторы мембраны тромбоцитов и через Gs-белки
активирует аденилатциклазу. При этом повышается уровень цАМФ, который стимулирует протеинкиназу. Под влиянием протеинкиназы активируется транспорт Са2+ из
цитоплазмы в плотные тубулы. Уровень цитоплазматического Са2+ снижается; это препятствует агрегации тромбоцитов.
Кроме того, простациклин расширяет кровеносные сосуды, снижает тонус бронхов.
Агреганты:
АДФ → Р2Y-рец → Gi → АЦ → ↓цАМФ → ↑Са2+.
Тромбоксан А2 → ТР-рец → Gq → ФЛС → ↑ИΦ3 → ↑Са2+.
Простациклин (ПГ I2):
ПГ I2 → ΙΡ-рец → G → АЦ → ↑цАМФ → ↓Са2+.
P ’ c o E X | 142
Фибринолитические средства (тромболитические средства)
1 поколения – системные тромболитики
Стрептокиназа
Урокиназа
2 поколения – фибриноселективные тромболитики
Альтеплаза
3 поколения – усовершенствованный rt-PA
Тенектеплаза
Метаплаза
Ретеплаза
Ланотеплаза
4 поколения – композиции тромболитиков
Алтеплаза+урокиназа
Естественным фибринолитиком является фибринолизин (плазмин) - фермент, разрушающий нити фибрина.
Фибринолизин образуется из профибринолизина (плазминогена) под
профибринолизина, активность которого повышается в присутствии фибрина.
влиянием
тканевого
активатора
В качестве фибринолитических средств используются вещества, стимулирующие превращение профибринолизина в
фибринолизин — алтеплаза, стрептокиназа, анистреплаза, урокиназа. Вводятся внутривенно.
Алтеплаза (активаза, актилизе) - рекомбинантный препарат тканевого активатора профибринолизина. Действует только
в области тромба (в присутствии фибрина); способствует растворению тромба.
Алтеплазу вводят внутривенно в первые часы при инфаркте миокарда, ишемическом инсульте, при острой
тромбоэмболии легочной артерии.
При применении препарата возможны кровотечения, связанные с растворением физиологических тромбов.
Стрептокиназа - фибринолитик, выделенный из культуры гемолитического стрептококка. С профибринолизином
образует комплекс, который способствует превращению профибринолизина в фибринолизин в области тромба и в
плазме крови. Фибринолизин, образованный в плазме крови, разрушает фибриноген, поэтому уменьшается агрегация
тромбоцитов. Продукты превращения фибриногена снижают свертываемость крови.
Стрептокиназу вводят внутривенно капельно при остром инфаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе
глубоких вен.
Побочные эффекты: кровотечения, реакции гиперчувствительности (крапивница; иногда анафилактический шок),
брадикардия, снижение артериального давления, нейропатия.
Анистреплаза - комплекс стрептокиназы с профибринолизином. Вводят внутривенно. Длительность действия 4—6 ч.
Урокиназа - препарат естественного фибринолитика, получаемый из культуры клеток почек человека. Способствует
превращению профибринолизина в фибринолизин в области тромба и в плазме крови. Вводят внутривенно капельно
при тромбоэмболии легочной артерии, остром инфаркте миокарда (при инфаркте миокарда более эффективно
внутрикоронарное введение), тромбозе периферических артерий.
Основные побочные эффекты фибринолитических средств - кровотечения. Препараты противопоказаны при
геморрагических диатезах, язвенной болезни, опухолях мозга, тяжелых заболеваниях печени, при недавних травмах, в
течение 10 дней после хирургических операций.
P ’ c o E X | 143
60.
Средства, повышающие процесс свертывания крови. Классификация по источникам получения, сущность их
гемостатического действия. Коагулянты местного и резорбтивного действия, показания к применению.
Коагуляционный ферментативный гемостаз протекает в три фазы :
ФАЗА I Формирование протромбиназы (запускается тканевым тромбопластином с последующим образованием
кровяной (тромбоцитарная и эритроцитарная) протромбиназы).
ФАЗА II Появление протромбиназы означает начало второй фазы свертывания крови - образования тромбина
(процесс идет мгновенно - 2-5 секунд).
ФАЗА III Под влиянием тромбина в третьей фазе происходит превращение фибриногена в фибрин. Образование
фибрина и завершает образование кровяного тромба.
Средства повышающие свертываемость крови
1.
2.
Коагулянты
Ингибиторы фибринолиза
I. ГЕМОСТАТИКИ
1. Коагулянты (средства, стимулирующие образование фибринных тромбов) :
а) прямого действия (тромбин, фибриноген);
б) непрямого действия (викасол, Витамин К = фитоменадион).
a) Препараты крови человека
Донорская кровь
Нативная плазма
Тромбоцитарная масса
Фибриноген
Тромбин
b) Животного происхождения
Желатин
Губка гемостатическая
c) Растительного происхождения
Листы крапивы
2. Антагонисты антикоагулянтов
c) Антагонисты гепарина
Протамина сульфат
Протамина хлорид
d) Антагонисты непрямого действия:
Викасол
Витамин К
3, Стимуляторы агрегации тромбоцитов (серотонина адипинат, хлористый кальций).
а.) Тромбоцитарные проагреганты: Дицинон, Эзелин
б.) Стимуляторы действия вазопрессина: Реместин
в.) Препарат гормона роста: Соматостатин
г.) Антагонист серотонина: Диваксан
4. Ингибиторы фибринолиза :
а.) синтетического происхождения (аминокапроновая и транексамовая кислоты, амбен);
б.) животного происхождения (апротинин, контрикал, пантрипин, гордокс "Гедеон Рихтер", Венгрия);
6. Антифибринолитические средства
a) ингибиторы плазмина
гордокс
контрикал
b) ингибиторы перехода плазминогена в плазмин
амбен
гумбикс
7. Средства, понижающие проницаемость сосудов :
а) синтетические (адроксон, этамзилат, ипразохром)
б) препараты витаминов (аскорбиновая кислота, рутин, кверцетин).
в) препараты растительного происхождения (крапивы, тысячелистника, калины, водяного перца, арники и др. )
P ’ c o E X | 144
19.2. СРЕДСТВА, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ОСТАНОВКЕ КРОВОТЕЧЕНИЙ (ГЕМОСТАТИКИ)
19.2.1. СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ (Коагулянты)
Средства этой группы применяют для остановки кровотечений местно или путем резорбтивного действия.
Местно для остановки кровотечений используют тромбин (препарат естественного тромбина), губки гемостатические.
К препаратам резорбтивного действия относятся витамины К1, К3 и синтетический заменитель витамина К3 викасол.
Указанные витамины необходимы для синтеза в печени протромбина и ряда других факторов свертывания крови.
Назначают препараты при гипопротромбинемии.
Для гемостатического действия используют также желатин, фибриноген и др.
19.2.2. АНТИФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
При определенных состояниях активность системы фибринолиза повышается в значительной степени, что может стать
причиной кровотечений. Это отмечается иногда после травм, хирургических вмешательств, при циррозе печени,
передозировке фибринолитических веществ, маточных кровотечениях. В этих случаях необходимо применять
антифибринолитические средства. Наиболее широко используют синтетический препарат кислоту аминокапроновую
(эпсилон-аминокапроновая кислота). Она тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин (по-видимому, за
счет угнетения активатора этого процесса), а также оказывает прямое угнетающее влияние на фибринолизин. Хорошо
всасывается из желудочно-кишечного тракта. При этом пути введения максимальная концентрация в крови создается
через 2-3 ч. За сутки выделяется 60% вещества. При внутривенном введении элиминация идет быстрее (за 12 ч - более
80%). При этом пути введения t1/2 ~ 77 мин. Выводится почками, главным образом в неизмененном виде. Токсичность
препарата низкая. Вводят его внутрь и внутривенно. Применение кислоты аминокапроновой требует контроля
фибринолитической активности крови и содержания фибриногена. Возможны и побочные эффекты (головокружение,
тошнота, диарея).
Антифибринолитической активностью обладает кислота транексамовая (циклокапрон). Она угнетает активацию
профибринолизина. Эффективнее кислоты аминокапроновой и действует более продолжительно. Вводят энтерально и
внутривенно. При введении внутрь биодоступность соответствует 30-50%. Незначительно связывается с белками плазмы
(около 3%). При внутривенном введении t1/2 ~ 2 ч. Выводится почками.
Аналогичными с кислотой аминокапроновой механизмом действия и свойствами обладает препарат амбен (памба).
К средствам, угнетающим фибринолиз, относится также контрикал. Он ингибирует непосредственно фибринолизин, как
и ряд других протеолитических ферментов (трипсин, химотрипсин, калликреин).
P ’ c o E X | 145
61.
Средства терапии анемии. Препараты терапии гипохромной анемии, фармакологическая характеристика
(механизм действия, эффективность); условия, способствующие процессу всасывания препаратов. Препараты
терапии мегалобластической анемии, механизмы действия. Препараты, используемые при макроцитарной и
анапластической анемиях, сущность действия.
1. Средства для лечения гипохромных анемий
А. При железодефицитной анемии
а) Препараты железа
Железа закисного сульфат
Феррум Лек Ферковен
б) Препараты кобальта
Коамид
Б. При анемии, возникающей при некоторых хронических заболеваниях
Эпоэтин альфа
2. Применяемые при гиперхромной анемии
Цианокобаламин
Кислота фолиевая
К стимуляторам эритропоэза относятся эпоэтины, цианокобаламин, фолиевая кислота, препараты железа.
Эпоэтин альфа (Epoetin alfa) и эпоэтин бета (Epoetin beta; эритростим, рекормон) – рекомбинантные
препараты эритропоэтина человека. Применяют при анемиях, связанных с поражением костного мозга,
хронической почечной недостаточностью. Вводят под кожу или внутривенно.
Цианокобаламин (витамин В12) применяют при пернициозной (злокачественной) анемии, связанной с
отсутствием в желудке внутреннего фактора Касла, который способствует всасыванию цианокобаламина.
Препарат вводят под кожу, внутримышечно или внутривенно.
Фолиевая кислота (витамин Вс) эффективна при макроцитарной (фолиеводефицитной) анемии. Препарат
назначают внутрь.
Препараты железа применяют для лечения железодефицитных гипохромных анемий, то есть анемий, при
которых в эритроцитах снижается содержание гемоглобина. Гипохромные анемии обычно связаны с
недостаточным усвоением железа, которое входит в состав гемоглобина.
Железа глюконат (Ferrous gluconate), железа лактат (Ferrous lactate), железа сульфат (Ferrous sulfate), железа
фумарат (Ferrous fumarate) назначают внутрь. Железа глюконат, кроме того, вводят внутривенно.
Побочные эффекты препаратов железа:
•
•
•
•
констипация или диарея;
темный стул;
тошнота;
боли в эпигастрии.
P ’ c o E X | 146
СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЯХ
СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ГЕРПОХРОМНЫХ АНЕМИЯХ
Чаще всего гипохромные анемии - железодефицитного генеза.
Дефицит железа может быть следствием:
Цианокобаламин синтезируется в организме микрофлорой
кишечника, а также поступает вместе с мясной и молочной пищей. В
печени витамин В12 превращается в коэнзим кобамамид, который
входит в состав различных восстанавливающих ферментов, в
частности в редуктазу, которая переводит неактивную фолиевую
кислоту в биологически активную фолиниевую кислоту.
•
•
•
•
недостаточного поступления железа в организм плода и
ребенка;
плохого всасывания из кишечника (синдром мальабсорбции,
воспалительные
заболевания
кишечника,
прием
тетрациклинов и других антибиотиков);
избыточные кровопотери (глистная инвазия, носовые и
геморроидальные кровотечения);
повышенного расхода железа (интенсивный рост, инфекции).
Железо является важнейшим компонентом ряда ферментов как
геминовой, так и негиминовой структуры.
Геминовые ферменты : - гемо- и миоглобин;
•
•
•
- цитохромы (Р-450);
- пероксидазы;
- каталазы.
Негеминовые ферменты : - сукцинатдегидрогеназа;
•
•
- ацетил-КоА-дегидрогеназа;
- НАДН-дегидрогеназа др.
При недостатке железа снижается содержание гемоглобина (цветовой
показатель меньше единицы), а также активность дыхательных
ферментов в тканях (гипотрофия).
Железо всасывается в двенадцатиперстной кишке, а также в других
отделах тонкой кишки. Двухвалентное железо всасывается хорошо.
Поступившее с пищей трехвалентное железо под влиянием соляной
кислоты желудка переходит в двухвалентное. Кальций, фосфаты,
содержащиеся в молоке, особенно коровьем, фитиновая кислота,
тетрациклины препятствуют всасыванию железа. Максимальное
количество железа (двухвалентного, которое может поступить в
организм за сутки, равно 100 мг).
Железо всасывается в два этапа:
I этап : железо захватывается клетками слизистой.
Поддерживается этот процесс фолиевой кислотой.
II этап : транспортировка железа через клетку слизистой и отдача его в
кровь. В крови железо окисляется до трехвалентного, связывается с
трансферрином.
Чем тяжелее железодефицитная анемия, тем менее насыщен этот
белок и тем больше его емкость и способность связывать железо.
Трансферрин транспортирует железо в органы кроветворения
(костный мозг) или депонирования (печень, селезенка).
Для лечения больных с гипохромной анемией используют препараты,
назначаемые как внутрь, так и в инъекциях.
Внутрь применяют преимущественно препараты двухвалентного
железа, так как оно лучше всасывается и меньше раздражает
слизистую.
Тем самым витамин В12 :
55) активизирует процессы кроветворения;
56) активизирует регенерацию тканей;
Кобамамид в свою очередь
дезоксирибозы и способствует :
необходим
для
образования
57) синтезу ДНК;
58) завершению синтеза эритроцитов;
59) поддержанию активности сульфгидрильных групп
глутатионе, защищающем эритроциты от гемолиза;
60) улучшению синтеза миелина.
в
Для усвоения поступающего с пищей витамина В12 нужен в желудке
внутренний фактор Кастла. При его отсутствии в крови появляются
незрелые эритроциты - мегалобласты.
Препарат витамина В12 ЦИАНОКОБАЛАМИН (Сianocobalaminum; вып.
в амп. по 1 мл 0, 003%, 0, 01%, 0, 02% и 0, 05% раствора) - средство
заместительной терапии, вводят его парентерально. В своей структуре
препарат имеет группы циана и кобальта.
Показания:
- при злокачественных мегалобластических анемиях АддисонаБирмера и после резекции желудка, кишечника;
- при дифилоботриозе у детей;
- при терминальном илеите;
- при дивертикулезе, спру, целиакии;
- при длительных кишечных инфекциях;
- при лечении гипотрофий недоношенных детей;
- при радикулитах (улучшает синтез миелина);
- при гепатитах, интоксикациях (способствует образованию холина,
препятствующего образованию жира в гепатоцитах);
- при невритах, параличах.
Фолиевая кислота (витамин Вс). Основной ее источник - микрофлора
кишечника. Поступает и с пищей (бобы, шпинат, спаржа, салат;
яичный белок, дрожжи, печень). В организме она превращается в
тетрагидрофолиевую (фолиниевую) кислоту, необходимую для
синтеза нуклеиновых кислот и белков. Это превращение происходит
под влиянием редуктаз, активируемых витамином В12, аскорбиновой
кислотой и биотином.
Особенно важно влияние фолиниевой кислоты на деление клеток
быстро пролиферирующих тканей - кроветворной и слизистой
оболочки ЖКТ. Фолиниевая кислота необходима для синтеза
гемопротеидов, в частности гемоглобина. Она стимулирует эритро-,
лейко- и тромбоцитопоэз. При хронической недостаточности
фолиевой кислоты развивается макроцитарная анемия, при острой агранулоцитоз и алейкия.
Препараты железа
Показания к применению :
Препараты железа закисного (Fe2+) для приема внутрь
короткого действия
Железа закисного сульфат
Железа глюконат
Железа фумарат
Ферроплекс
(железа сульфат, аскорбиновая кислота)
Актиферрин
(железа сульфат, глюкоза, фруктоза)
длительного действия
Ферроградумет (железа сульфат на синтетическом носителе)
Тардиферон
железа
сульфат,
аскорбиновая
кислота,
мукопротеоза)
Препараты железа закисного (Fe3+) для внутримышечного введения
Ферковен
(железа сахарат, кобальта глюконат, раствор углеводов)
Феррум лек
(трехосновное железо в виде комплекса с мальтозой)
Препараты железа закисного (Fe3+) для внутривенного введения
Феррум ле
(железа сахарат,
- обязательно вместе с цианокобаламином при мегалобластической
анемии Аддисона-Бирмера;
- при беременности и лактации;
- при лечении больных с железодефицитными анемиями, так как
фолиевая кислота необходима для нормального всасывания железа и
включения его в гемоглобин;
- при ненаследственных лейкопениях, агранулоцитозах, некоторых
тромбоцитопениях;
- при назначении больным средств, которые угнетают кишечную
флору, синтезирующую этот витамин (антибиотики, сульфаниламиды),
а также средств, стимулирующих обезвреживающую функцию печени
(противоэпилептические средства : дифенин, фенобарбитал);
- детям при лечении гипотрофий (белоксинтезирующая функция);
- при лечении больных язвенной болезнью (регенераторная функция).
P ’ c o E X | 147
62.
Гормональные препараты. Классификация по химической структуре (примеры). Принципы и виды
гормонотерапии. Препараты гормонов передней доли гипофиза, механизмы действия, показания к
применению. Препараты гормонов задней доли гипофиза, механизмы действия, эффекты, показания к
применению.
Гормонами называют биологически активные вещества, которые секретируются эндокринными клетками
непосредственно в кровь. и разносятся по всему организму в норме вызывая определенный биологический эффект.
Они действуют на ткани и органы, удаленные от эндокринных желез. Кроме того, выделяют так называемую
паракринную секрецию. В этом случае клетки продуцируют так называемые локальные гормоны (или аутокоиды),
воздействующие на близлежащие клетки (например, гистамин, выделяемый тучными клетками). Предложен также
термин «аутокринная секреция», при которой продуцируются активные вещества, воздействующие на ту же клетку, где
осуществляется их биосинтез (это типично для многих цитокинов). Однако такое подразделение не является
абсолютным. Нередко вещества относятся не только к одной группе (например, NO может вызывать как аутокринный,
так и паракринный эффект).
Гормоны и гормональные препараты применяются для 2-х видов терапии:
•
•
Заместительнойпри недостаточности желез внутренней секреции/ замещение недостающей функции
эндокринной железы при ее первичном нарушении
Стимулирующей - стимуляция деятельности железы тройными гормонами, если патология является
следствием нарушения регуляторных влияний
По химическому строению гормональные препараты относятся к следующим группам:
61) вещества белкового и пептидного строения - препараты гормонов гипотала- муса, гипофиза, паращитовидной и
поджелудочной желез, кальцитонин;
62) производные аминокислот - препараты гормонов щитовидной железы, препараты гормонов эпифиза;
63) стероидные соединения - препараты гормонов коры надпочечников и половых желез.
Препараты гормонов передней доли гипофиза,
Передняя доля гипофиза выделяет:
1) соматотропный гормон (гормон роста);
2) пролактин (лактогенный гормон); стимулирует секрецию молочных желез; угнетает продукцию
гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов);
3) фолликулостимулирующий гормон (у женщин стимулирует развитие фолликулов яичников, у мужчин
– сперматогенез);
4) лютеинизирующий гормон (гормон, стимулирующий интерстициальные клетки семенников); у
женщин вызывает овуляцию, у мужчин стимулирует продукцию тестостерона;
P ’ c o E X | 148
5) тиреотропный гормон (тиротропин); стимулирует образование и выделение гормонов щитовидной
железы;
6) адренокортикотропный гормон (АКТГ); стимулирует продукцию гормонов коры надпочечников.
Соматропин (Somatropin; генотропин; сайзен) – рекомбинантный препарат гормона роста человека.
Дозируют в ME. Применяют при задержке роста у детей (гипофизарный нанизм). Вводят под кожу.
Фоллитропин-бета (Follitropin beta; пурегон) – рекомбинантный препарат фолликулостимулирующего
гормона. Дозируют в ME. Применяют для стимуляции развития фолликулов яичников при ановуляторндм
бесплодии. Вводят внутримышечно или под кожу.
Фоллитропин-альфа (Follitropin alfa) при бесплодии вводят под кожу или внутривенно.
Урофоллитропин (Urofollitropin), получаемый из мочи женщин в менопаузе, сходен по действию и
применению с препаратами фоллитропина. Содержит фолликулостимулирующий гормон и небольшие
количества лютеинизирующего гормона. Дозируют в ME. Вводят внутримышечно при бесплодии.
Гонадотропин хорионический (Chopionic gonadotropin; прегнил, хорагон) – препарат гормона плаценты,
имеющего то же название. Получают из мочи беременных женщин. По действию сходен с лютеинизирующим
гормоном. Применяют у женщин при бесплодии, связанном с отсутствием овуляции (ановуляторный цикл); у
мужчин при недостаточной продукции тестостерона (гипогонадизм). Дозируют в ME. Вводят внутримышечно.
Тетракозактид (Tetracosactide; синактен-депо) – синтетический аналог АКТГ (содержит меньшее количество
аминокислот; действует более продолжительно). Стимулирует продукцию кортикостероидов (в основном –
глюкокортикоидов). Применяют тетракозактид с диагностическим целями (при первичной недостаточности
надпочечников малоэффективен), при болезнях соединительной ткани у больных, которым нельзя назначать
глюкокортикоиды, а также при рассеянном склерозе. Вводят внутримышечно.
Препараты гормонов задней доли гипофиза
Гормоны задней доли гипофиза окситоцин и вазопрессин (антидиуретический гормон) являются пептидами. Получены
синтетическим путем.
Основной эффект окситоцина - его стимулирующее влияние на миометрий (см. главу 17); особенно чувствителен
миометрий к окситоцину в последний период беременности и в течение нескольких дней после родов. Инактивируется в
организме окситоциназой (аминопептидазой). Применяют лекарственный препарат окситоцин для стимуляции родов и
остановки послеродовых кровотечений, а также для стимуляции лактации. Окситоцин выпускается в чистом виде
(дозируют в единицах действия - ЕД, вводят внутримышечно и внутривенно), а также содержится в препарате
питуитрине (водный экстракт задней доли гипофиза).
Синтетическим производным окситоцина является дезаминоокситоцин (сандопарт, демокситоцин). В отличие от
окситоцина он устойчив к действию ферментов и оказывает более длительный эффект. Применяют трансбуккально.
Вазопрессин (антидиуретический гормон) обладает двумя основными свойствами:
1)
регулирует реабсорбцию воды в дистальной части нефрона;
P ’ c o E X | 149
2)
оказывает стимулирующее влияние на гладкую мускулатуру.
Основной его эффект - влияние на обмен воды. Увеличивая проницаемость дистальных канальцев и собирательных
трубок (за счет взаимодействия с V2-рецепторами), вазопрессин способствует реабсорбции воды и, следовательно,
уменьшению (нормализации) повышенного диуреза.
В больших дозах вазопрессин оказывает стимулирующее воздействие на гладкие мышцы кишечника и повышает
сократительную активность миометрия. Небеременная матка и матка в ранние сроки беременности более
чувствительны к вазопрессину, чем к окситоцину. С увеличением срока беременности наблюдаются обратные
соотношения: повышается эффективность окситоцина и падает - вазопрессина.
Показано, что вазопрессин в ЦНС играет роль нейромедиатора и нейромодулятора. Способствует высвобождению из
передней доли гипофиза кортикотропина (путем стимуляции V1b-рецепторов).
Кроме того, вазопрессин стимулирует агрегацию тромбоцитов (влияние на V1-рецепторы) и повышает концентрацию VIII
фактора свертывания крови.
Основное показание к применению - несахарный диабет. С этой целью используют вазопрессин (подкожно,
внутримышечно; дозируют в единицах действия - ЕД), питуитрин и адиурекрин (сухой питуитрин; вводят интраназально),
а также новые препараты типа десмопрессина.
P ’ c o E X | 150
63.
Гормональные препараты. Средства терапии гипотиреоза, механизмы действия, контроль терапевтической
эффективности препаратов. Классификация антитиреоидных средств, сущность их механизмов действия;
контроль при назначении препаратов.
Препараты фолликулярных гормонов щитовидной железы
Под влиянием тиреотропного гормона аденогипофиза фолликулярными клетками щитовидной железы (ЩЖ)
вырабатываются и поступают в кровь два основных йодсодержащих гормона: тироксин (Т4); трийодтиронин
(Т3).
В интерстициальных клетках щитовидной железы вырабатывается гормон тирокальцитонин (кальцитонин). В молекуле тироксина содержится четыре
атома йода, а в молекуле трийодтиронина - три. Т4 и Т3 находятся в плазме, частично, в связанном с белками и частично, в свободном состояниях.
Содержание в плазме крови Т4 отражается количеством связанного с белками плазмы йода. Свободные гормоны являются физиологически
активными, в то время как связанная фракция служит в качестве резерва. Несмотря на то, что в щитовидной железе тироксин синтезируется в большем
количестве, чем трийодтиронин, последний обладает большей (в пять раз) активностью в отношении большинства тканей организма. В
периферических тканях около 30% Т4 переходит в Т3.
Т3 и Т4 секретируются в кровь; на периферии значительная часть Т4 под влиянием дейодиназы превращается в Т3, который примерно в 5 раз активнее,
чем Т4.
В жизни этих гормонов выделяют три основных этапа, которые контролируются ТТГ аденогипофиза:
1.
2.
3.
Захват железой йодидов.
Соединение йода с аминокислотой тирозином, которая содержится в молекуле тиреоглобулина, с образованием последовательно моно- и
дийодтирозина.
При соединении двух молекул дийодтирозина образуется тироксин (Т4), а при соединении монойодтирозина и дийодтирозина образуется
трийодтиронин (Т3).
Эффекты:
Тиреоидные гормоны (в основном Т3) действуют на мембранные, митохондриальные и ядерные рецепторы
клеток различных тканей. При этом активируется углеводный, белковый, жировой обмен; повышаются
частота и сила сокращений сердца, увеличивается теплопродукция.
1. Влияние на терморегуляцию: - повышение потребления кислорода и продукции тепла всеми тканями, за
исключением головного мозга, половых органов и лимфоидной ткани.
2. Влияние на рост и дифференцировку тканей.
3. Влияние на процессы метаболизма:
помимо того, что данные гормоны способствуют росту, они также способствуют синтезу белков (анаболический
эффект);
в высоких дозах катаболический эффект;
увеличивается скорость катаболизма холестерина;
оказывается влияние на водно-электролитный обмен, например при гипофункции ЩЖ - задержка воды и
электролитов).
4. Влияние на сердечно-сосудистую систему: - происходит стимуляция скорости и силы сокращений миокарда, усиление
сердечного выброса.
5. Влияние на ЦНС : - повышается миелинизация нервных волокон.
6. Влияние на кровь : - при гипофункции щитовидной железы развивается анемия.
В клинике могут встречаться состояния гипо- и гиперфункции щитовидной железы.
При гипофункции ЩЖ (гипотиреоидизм) отмечаются три формы патологии:
64) микседема (у взрослых);
65) кретинизм (у детей);
66) эндемический простой зоб (первичный гипотиреоз).
P ’ c o E X | 151
Средства терапии гипотиреоза
Тироксин
Трийодтиронина гидрохлорид
Тиреоидин
Препараты йода
L-Тироксина натриевую соль назначают обычно внутрь, реже - внутривенно. Действие тироксина развивается постепенно
и достигает максимума через 8-10 дней. Продолжительность эффекта - несколько недель. Так, повышение основного
обмена наблюдается в течение 2-4 нед после однократного введения тироксина.
Левотироксин (L-тироксин, эутирокс)
левотироксин + лиотиронин (новотирал, тиреонорм)
левотироксин + лиотиронин + калия иодид (тиренокомб)
левотироксин + калия иодид (иодтирокс)
лиотиронин (трииодтиронин)
Трийодтиронина гидрохлорид (лиотиронин), как и тироксин, является синтетическим аналогом гормона щитовидной
железы. Действие его развивается быстрее, чем у тироксина (максимум отмечается в интервале 24-48 ч), и сохраняется
несколько дней. На обмен веществ он влияет в 3-5 раз сильнее, чем тироксин. Назначают трийодтиронина гидрохлорид
внутрь.
Тиреоидин представляет собой препарат высушенных щитовидных желез убойного скота. Содержит смесь тиреоидных
гормонов. Активность препарата недостаточно постоянна, так как стандартизация его несовершенна (производится
химическим путем по содержанию йода).
Препараты йода: Калия йодид (Potassium iodide) и натрия йодид (Sodium iodide) назначают внутрь для профилактики
эндемического зоба в дозах 100–200 мкг 1 раз в сутки. Для лечения эндемического зоба калия йодид применяют
ежедневно в дозах 200–600 мкг. В качестве радиопротекторного средства калия йодид назначают ежедневно в дозе
0,125 г. // При гипотиреоидизме, связанном с недостаточностью йода в пище (при так называемом простом или
эндемическом зобе), лечение сводится к добавлению в пищу (обычно к поваренной соли) йодидов.
Антитиреойдные:
При гиперфункции щитовидной железы (гипертиреоидизм, базедова болезнь) применяют препараты
следующей направленности действия.
а) Угнетающие продукцию тиреотропного гормона передней доли гипофиза
Йод
Дийодтирозин
б) Угнетающие синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе
Мерказолил
Пропилтиоурацил
в) Нарушающие поглощение йода щитовидной железой
Калия перхлорат
г) Разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы
Радиоактивный йод
Мерказолил. - уменьшает синтез тироксина и трийодтиронина, нарушает йодирование на стадии моно- и
дийодтирозина, уменьшение захвата и окисления йода (перехода из ионизированной формы в
молекулярную).
Препарат вызывает снижение синтеза тироксина в железе путем подавления фермента оксидазы. Снижается
основной обмен. Препарат долго накапливается в железе, а поэтому имеет длительный латентный период, и
клинический эффект развивается через 1-2 недели, а максимальный эффект - в течение 4-8 недель. Поэтому
P ’ c o E X | 152
препарат обычно назначается на длительный период - в среднем на один год и более, так как на меньший
срок препарат назначать просто нельзя.
Побочные эффекты:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Угнетение кроветворения (лейкопения, анемия, агранулоцитоз).
Кожная сыпь (препарат влияет на нуклеиновый обмен).
Лимфоаденопатия.
Препарат проникает через плаценту, вызывая угнетение развития плода.
Легко проникает в грудное молоко матери.
Зобогенный эффект (гиперплазия щитовидной железы в ответ на активный синтез ТТГ
аденогипофизом - реализация эффекта обратной связи : мерказолил вызывает снижение синтеза
гормонов железы, в результате чего увеличивается синтез релизинг-гормонов, что влечет за собой
увеличение выброса ТТГ и, как следствие, разрастание щитовидной железы.
Йодиды: Йодид калия, натрия, раствор Люголя. При приеме возникает избыток йода:
1. Уменьшение выработки тиреотропного гормона (ТТГ) и релизинг-факторов гипоталамуса.
2. Нарушение прохождения оптимальных количеств йода в клетки железы.
Побочные эффекты йодидов:
– головная боль;
– слезотечение, конъюнктивит;
– боль в области слюнных желез;
– ларингит;
– кожные сыпи.
Дийодтиронин Неактивен, но уменьшает продукцию тиреотропного гормона - применяется только в
сочетании с Мерказолилом.
Перхлорат калия. Уменьшает захват йода и превращения ионизированного йода в молекулярный. На синтез
гормонов не действует.
P ’ c o E X | 153
64.
Гормональные препараты. Влияние инсулина на обменные процессы, фармакологические эффекты.
Характеристика препаратов инсулина (длительность действия, принцип дозирования, побочные эффекты,
применение). Классификация синтетических гипогликемических средств по химической структуре, механизмы
действия препаратов разных групп, показания к применению, побочные эффекты.
Прекурзор инсулина – проинсулин синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме β-клеток островков Лангерганса и в
секреторных гранулах превращается в инсулин. Гранулы с инсулином выделяются из β-клеток путём экзоцитоза.
Различают базальную (постоянную) секрецию инсулина (примерно 1 ЕД в час) и секрецию инсулина, стимулированную
повышением уровня глюкозы в плазме крови при приёме пищи (1,5 ЕД на 10 г углеводов).
В норме при стимулированной секреции инсулина его уровень в плазме крови повышается практически параллельно
повышению уровня глюкозы.
По времени действия выделяют препараты инсулина:
67) короткого и ультракороткого действия; Действие начинается через 15–30 мин, длительность действия – 6–8 ч.
68) средней продолжительности действия; Действие начинается через 1,5– 2 ч, длительность действия – 18–20 ч.
69) длительного действия. Действие начинается через 4 ч,, длительность действия – 28 ч.
Инсулины человеческого происхождения:
Инсулины человеческие быстрого действия: актрапид НМ, актрапид НМ пендфилл, бринсулрапи, инсуман
рапид ГТ, пенсулин ЧР, новорапид пенфилл
Инсулины средней продолжительности действия: Бринсулмиди Ч 40 ЕД/мл, монотард НМ
Инсулины средней продолжительности действия в комбинации с инсулинами короткого действия: Инсуман
комб 25 ГТ, микстард 30 НМ, микстард НЬ Пенфил
Инсулины длительного действия: Левемир
Инсулины животного происхождения:
Инсулины короткого действия: актрапид МС
Инсулины средней продолжительности действия: монотард МС
P ’ c o E X | 154
Эффект: Инсулин влияет на все виды обмена. Влияние на обмены:
Влияние на углеводный обмен
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Уменьшение содержания сахара в плазме
Увеличение проникновения глюкозы через мембраны
Увеличение активности гекса- и глюкокиназы в печени
Снижает тормозящее действие глюкокортикоидов и кортикотропина на гекса- и глюкокиназу.
Увеличивает количество глюкозы, поступающей в пентозный цикл
Активирует гликогенсинтетазу, угнетает фосфорилазу (особенно в печени).
Резко угнетает глюконеогенез из пирувата
Влияние на белковый обмен
1.
2.
3.
Усиление поглощения аминокислот тканями, особенно мышцами
Усиление синтеза белка
Уменьшение окисления аминокислот
Влияние на жировой обмен
1.
2.
3.
4.
Усиление синтеза жирных кислот в печени
Увеличение скорости поглощения триглицеридов
Угнетение липолиза (ингибирование липаз)
Увеличение общего количества жировой клетчатки в организме
Пероральные гипогликемические средства
I. Стимулирующие секрецию эндогенного инсулина (препараты сульфонилмочевины)
1. Ср продожительности
бутамид
2. Дл.
хлорпропамид (диабинез, катанил и др ),карбутамид
глибенкламид (манинил, орамид и др.);гликазид
II. Влияющие на метаболизм и всасывание глюкозы (бигуаниды):
(Угнитает глюконеогеза и способсвует потуплению глюкозы в ткани)
а) буформин (глибутид, адебит, силубин ретард, диметил бигуанид);
б) метформин (глиформин).
III. Замедляющие всасывание глюкозы :
а) глюкобай (акарбоза); (ингибиторы глюкозидаза)
б) гуарем (гуаровая смола).
IV. Ср.,увеличающие чувстельности ткани к инсулину
Тиазолидиндионы (розиглитазон, пиоглитазон
Бигуаниды: метформин (дианормет, сиофор, формин) увеличивают количество и чувствительность инсулиновых
рецепторов, при длительном использовании ↓ массы тела
Тиазолидиндионы: пиоглитазон Тиазолидиндионы увеличивают чувствительность к инсулину путем действия на
жировую ткань, мышцы и печень, где они увеличивают утилизацию глюкозы и снижают её синтез
Ингибиторы альфа-глюкозидазы: акарбозе (глюкобай) Блокируют фермент ά-глюкозидазу, которая расщепляет
углеводы ↓ всасывания ГЛЮ в ЖКТ.
Прочие: натеглинид, репаглинид
Комбинированные: глибенкламид + метформин (глибомет)
P ’ c o E X | 155
65.
Гормональные препараты. Принципы терапии глюкокортикостероидами. Глюкокортикостероидные препараты,
механизмы противовоспалительного и противоаллергического эффектов. Влияние глюкокортикостероидных
препаратов на обменные процессы, кроветворение, ЦНС, систему иммуногенеза и др. Показания и
противопоказания к применению, побочные эффекты.
Глюкокортикоиды – высоколипофильные вещества; легко проникают через клеточную мембрану и в
цитоплазме клеток связываются с глюкокортикоидными рецепторами. Комплекс глюкокортикоид-рецептор
транспортируется в ядро клетки, где глюкокортикоиды влияют на экспрессию различных генов, стимулируя
образование одних белков и нарушая образование других.
Наибольший уровень глюкокортикоидов в плазме крови отмечают в 8 ч утра.
Препараты глюкокортикоидов рекомендуют назначать в 8 ч утра; при этом в меньшей степени угнетается
продукция АКТГ. После окончания курса лечения отмену глюкокортикоидов проводят поэтапно, постепенно
уменьшая дозу.
Применяют глюкокортикоиды при аутоиммунных и аллергических заболеваниях, которые сопровождаются
выраженными воспалительными проявлениями //при болезни Аддисона.при поражениях соединительной
ткани – коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и др.), ревматоидном артрите,
бронхиальной астме, иридоциклите, экземах, язвенном колите. Глюкокортикоиды применяют при лейкозах и
лимфомах. В качестве противошоковых средств глюкокортикоиды применяют при анафилактическом,
ожоговом, травматическом шоке.
ПРЕПАРАТЫ ЕСТЕСТВЕННЫХ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ:
Кортизона ацетат
Гидрокортизон (инъекции)
Гидрокортизона ацетат
Гидрокортизона гемисукцинат
СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ
Преднизолон (перорально, инъекции)
Метилпреднизолон
Дексаметазон (перорально, инъекции)
Триамцинолон (перорально, инъекции)
По выраженности минералокортикоидного действия препараты располагаются:
гидрокортизон > преднизолон > дексаметазон.
Эффекты:
I. Влияние глюкокортикоидов на углеводный обмен :
в периферических тканях, например в мышцах, ингибируется синтез белка из аминокислот
(антиметаболическое действие), уровень аминокислот в крови значительно возрастает;
в печени стимулируется синтез глюкозы из аминокислот (глюконеогенез), синтез белка в печени и
почках уменьшается;
снижается поглощение, усвоение и утилизация глюкозы тканями, что ведет к повышению уровня
глюкозы в крови (гипергликемия), снижается резорбция углеводов в ЖКТ.
II. Влияние глюкокортикоидов на белковый обмен :
угнетают синтез белков и способствуют их распаду (катаболическое действие). Это действие
проявляется в лимфоидной ткани,
в соединительной ткани (снижается активность фибробластов, уменьшается образование коллагена),
в скелетных мышцах, в костной ткани (вызывать уменьшение мышечной массы, остеопороз). У детей
глюкокортикоидные препараты вызывают задержку роста.
III. Влияние глюкокортикоидов на жировой обмен :
P ’ c o E X | 156
Играют "разрешающую" роль в мобилизации жиров из депо (что происходит также под действием
адреналина и гормона роста). При длительном применении гормонов происходит перераспределение жира:
увеличивается отложение жира на лице, шее, верхней части спины, груди, животе и уменьшается жировой
слой на конечностях. (верхняя часть туловища, лицо - "лунообразное лицо", шея - "горб буйвола"). В одних
тканях происходит усиление процессов липолиза (конечности), при этом возрастает количество свободных
жирных кислот в плазме крови, а в других тканях происходит усиление процессов липогенеза В крови
возникает гиперхолестеринемия.
IV. Влияние глюкокортикоидов на водно - электролитный обмен :
Оказывают слабое натрий-задерживающее, а также кальций- и калий-выводящее действие.
Значительно чаще глюкокортикоиды применяют в дозах, превышающих физиологические, в качестве
противовоспалительных, иммуносупрессорных, противоаллергических и противошоковых средств.
V. Противовоспалительное действие глюкокортикоидов связано с ингибированием фосфолипазы А2. При этом
нарушается образование арахидоновой кислоты и продуктов её превращения. В частности, уменьшается
образование веществ, которые способствуют развитию воспаления – простагландинов Е2 и I2, лекотриенов,
ФАТ. Глюкокортикоиды снижают миграцию лейкоцитов в очаг воспаления. Стабилизируют мембраны
лизосом. Снижают проницаемость капилляров.
VI Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов связано с их способностью уменьшать количество В- и Тлимфоцитов, снижать активность макрофагов, уменьшать продукцию гамма-интерферона, ингибировать
экспрессию генов, ответственных за синтез цитокинов (в частности, интерлейкинов-1, -2, -4 и др.) и таким
образом снижать клеточный и гуморальный иммунитет.
VII Противоаллергическое действие глюкокортикоидов связано с тем, что глюкокортикоиды препятствуют
дегрануляции тучных клеток и выделению из тучных клеток медиаторов аллергии (гистамин, лейкотриены и
др.).
VIII Противошоковое действие глюкокортикоидов обусловлено их стимулирующим влиянием на сократимость
сердца и способностью повышать артериальное давление.
Кроме того, глюкокортикоиды повышают аппетит, повышают внутриглазное и внутричерепное
давление, вызывают гипокалиемию, повышают свёртываемость крови, снижают содержание в крови
лимфоцитов, эозинофилов, но повышают уровень нейтрофилов, нарушают рост у детей (ускоряют закрытие
эпифизов). При длительном местном применении могут вызывать атрофические изменения кожи.
Побочные эффекты глюкокортикоидов:
остеопороз (глюкокортикоиды угнетают активность остеобластов; нарушается образование белкового
матрикса костной ткани); возможны переломы бедренной кости, деформации позвоночника;
изъязвления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (нарушение продукции
гастропротекторных простагландинов Е2 и I2; катаболическое действие);
снижение сопротивляемости к инфекционным заболеваниям (иммуносупрессорное действие);
гипергликемия, глюкозурия (стероидный диабет);
отёки (минералокортикоидное действие);
артериальная гипертензия;
задняя субкапсулярная катаракта;
нарушение жирового обмена («лунообразное лицо», «горб бизона»);
уменьшение мышечной массы конечностей;
расстройства высшей нервной деятельности (эйфория, паранойя, депрессии с суицидальными
попытками).
P ’ c o E X | 157
66.
Гормональные препараты. Минералокортикостероидные средства. Механизмы их влияния на водноэлектролитный баланс, тонус мышц, синтез белка; показания к применению, побочные эффекты. Антагонисты
минералокортикоидов, сущность их действия.
Минералокортикоиды – гормоны коры надпочечников, влияющие на минеральный обмен, главным образом
на обмен натрия и калия. Эти гормоны способствуют реабсорбции ионов Na+ и секреции ионов K+ в
дистальных отделах дистальных почечных канальцев и корковом отделе собирательных трубок. Таким
образом, под влиянием минералокортикоидов в организме задерживается Na+ и увеличивается выведение из
организма ионов K+. Повышают тонус и работоспособность мышц.
При избыточной продукции минералокортикоидов возникают:
отёки, связанные с увеличением в организме количества натрия и задержкой воды;
повышение артериального давления;
гипокалиемия, которая обычно сопровождается сердечными аритмиями и слабостью.
При недостатке минералокортикоидов (например, при болезни Аддисона) увеличивается выделение натрия
и воды почками, что приводит к обезвоживанию организма.
Естественными минералокортикойдами являются альдостерон и 11-дезоксикортикостерон.
Препараты:
1. 1.Дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА)
2. Дезоксикортикостерона триметилацетат
Показания: хроническая недостаточность коры надпочечников (б. Аддисона), миастения, адинамия.
Побочные: отеки, пастозность, асцит, повышение АД, может быть левожелудочковая недостаточность и отек
легких.
Антагонисты минералокортикойдов:
Метирапон –нарушает их синтез и угнетает синтез глюкокортикойдов.
Спироналактон – устраняет эффекты минералокортикойдов на почечные канальцы.
P ’ c o E X | 158
67.
Гормональные препараты. Препараты эстрогенного действия, фармакологические эффекты, показания к
применению. Гестагенные гормональные препараты, механизмы действия, эффекты, применение.
Комбинированные пероральные контрацептивные средства.
Женские половые гормоны вырабатываются яичниками. Фолликулы яичников продуцируют эстрогенные гормоны, с
активностью которых связано развитие вторичных половых признаков и пролиферативная фаза в первой половине
менструального цикла.
Развитие фолликулов и секреция эстрогенов стимулируются фолликулостимулирующим гормоном передней доли
гипофиза. По принципу обратной отрицательной связи эстрогены угнетают продукцию фолликулостимулирующего
гормона и гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса.
В середине цикла регистрируют повышение уровня лютеинизирующего гормона, под влиянием которого происходит
овуляция: из созревшего фолликула выделяется яйцеклетка и через маточные (фаллопиевы) трубы попадает в полость
матки.
На месте разрушенного фолликула образуется желтое тело, которое начинает продуцировать гестагенные гормоны. При
этом выработка эстрогенов уменьшается; развивается секреторная фаза цикла. Начало секреторной фазы можно
определить по повышению ректальной температуры на 0,5 °С.
Если происходит оплодотворение яйцеклетки и возникает беременность, желтое тело развивается и продолжает
выделять в кровь гестагенные гормоны, способствующие сохранению беременности. По принципу обратной
отрицательной связи гестагены угнетают продукцию лютеинизирующего гормона передней доли гипофиза и
гонадотропин-рилизинг-гормона гипоталамуса.
Если оплодотворение яйцеклетки не произошло, жёлтое тело атрофируется и уровень гестагенов в крови снижается.
В конце цикла повышается уровень эстрогенов, что способствует началу менструации.
ЭСТРОГЕНЫ:
Природные
эстрадиол
эстрон (фолликулин)эстриол
Полусинтетические
этинилэстрадиол
метилэстрадиол
эстрадиола дипропионат
эстрадиола бензоат
местранол
Синтетические нестероидной структуры
диэтилстильбэстрол
синэстрол
октэстрол
димэстрол
гексэстрол
Эффекты эстрогенов в репродуктивном периоде
В 1–й фазе месячного цикла – стимулирует рост
и развитие фолликулов в яичниках и
железистого эпителия в матке
При беременности стимулирует рост протоков
молочной
железы,
увеличение
массы
миометрия
Анаболическое действие
Показания к применению:
Заместительная терапия при гипофункции
яичников
Дисменорея и аменорея
Остеопороз у женщин в климактерическом
периоде
Дисфункциональные маточные кровотечения
Пероральная контрацепция (в комбинации с
гестагенами)
Лечение андрогензависимого рака
предстательной железы
P ’ c o E X | 159
ГЕСТАГЕНЫ:
Природные
прогестерон
Синтетические
оксипрогестерона капронат
прегнин
норколут
Депо гестагенов (контрацептивы)
депо-провера
норплант
Показания к применению:
Угрожающий или привычный выкидыш на
ранних сроках
беременности
Дисменорея
Предменструальный синдром
Контрацепция
Дисфункциональные маточные
кровотечения
Некоторые виды бесплодия
Эффекты геcтагенов
В репродуктивном периодеВо второй фазе цикла
обеспечивает:
разрыв фолликула,
переход пролиферативной фазы развития
эндометрия в секреторную
При беременности:
подавляет сократительную активность
миометрия,
предупреждает выкидыш,
стимулирует развитие железистых
элементов молочной железы,
стимулирует образование плаценты,
препятствует дальнейшей овуляции
Комбинированные контрацептивы:
1. Монофазные: эугинон, ло–феменал, микрогинон, ригевидон, силест
2. двухфазные (21 активная таблетка, две различные комбинации Э/П – 10/11) Антеовин
3. трёхфазные (21 активная таблетка , три различные комбинации Э/П – 6/5/10).
три–регол, тризистон, триквилар, тринордиол
4. КИК (комбинированные инъкционные контрацептивы): циклофем, мезижин содержащие 25 мг
прогестинового и 5 мг эстрогенного компонентов. Инъекция производится глубоко внутримышечно 1
раз в 30 дней.
Основные побочные эффекты - появление нерегулярного менструального цикла и межменструальных кровянистых
выделений. Иногда возникают тошнота, головная боль, депрессия и др. Однако в целом побочные эффекты значительно
менее выражены, чем при использовании эстроген-гестагенных контрацептивов.
P ’ c o E X | 160
68.
Гормональные препараты. Препараты андрогенного типа действия, сущность действия, фармакологические
эффекты, применение. Анаболические стероиды, влияние на обменные процессы, показания к применению,
побочные эффекты.
Мужской половой гормон – тестостерон – образуется в семенниках. Под влиянием 5α-редуктазы тестостерон
превращается в более активный дигидротестостерон и в период становления организма способствует развитию
первичных и вторичных мужских половых признаков, контролируется сперматогенез., оказывает анаболическое
действие( способствуя синтезу белка); в частности, стимулирует увеличение мышечной массы , увеличивает
реабсорбцию в почечных канальцах воды, ионов кальция, натрия, хлора и др.
В печени из тестостерона образуется андростерон (в 10 раз менее активен), обнаруживаемый в моче. В плазме крови
примерно 65% циркулирующего тестостерона связано со специфическим глобулином
Андрогены
Эфиры тестостерона
тестостерона пропионат
тэстэнат
Синтетические андрогены
метилтестостерон
Анаболические стероиды
1 раз в 2 дня
1 раз в 3-4 недели
метандростенолон=неробол
метандростендиол
ретаболил
нандролона фенилпропионат=нероболил
силаболин
Показания к применению
АНДРОГЕНОВ
• Первичный гипогонадизм
• Некоторые формы импотенции
• Гормон-зависимые опухоли у женщин
(рак молочной железы, яичников, матки)
• Дисменореи
• Климактерические расстройства
АНАБОЛИЧЕСКИХ СТЕРОИДОВ
• Истощение, дистрофия
• Остеопороз
• Вяло заживающие раны, переломы, язвы
• Астения
• После лучевой терапии
• После длительной терапии глюкокортикоидами
Свободно проникает внутрь клетки, где связывается со специальными стероидными рецепторами
расположенными в ядре (клеток мишеней внутренних и внешних половых органов).
Воздействует гормон на эти рецепторы, 2 субъединицы связывается с определённым участком молекулы ДНК
инициируя синтез определённой м-РНК ↑ синтез структуры белка и ферментов.
Рецептор состоит из 2-х субъединиц:
1. Отвечает за связывание с гормоном.
2. Связывается с определённым участком ДНК
1. Андрогенный: ускоряет рост и созревание половых органов, активация процессов сперматогенеза,
формирование фигуры по мужскому типу.
2. Анаболический: ↑ всасывания АМК из ЖКТ, ↑ их утилизации тканями, ↓ выведение из организма с мочой
реализуется "+" нормальный баланс, он реализуется при адекватном поступлении белка в организм с пищей и
проявляется ↑ массы тела, ускорение процессов обусловленные ↑ всасыванием АМК из ЖКТ.
3. Антианемический: обусловлен активацией процессов деления и дифференцировки в косном мозге.
4. Влияние на минеральный обмен: гипокальциемию, способность отложения Ca2+, а у детей замедление роста.
Отставание в половом развитии у мальчиков.
Ожоговая болезнь.
Последствия обширных травм и оперативных вмешательств.
Гипо- и апластическая анемия.
Неоперабельный рак груди у мужчин и женщин.
Применяют андрогенные препараты в порядке заместительной терапии при снижении функции мужских половых желез,
недостаточном половом развитии; при импотенции, связанной с недостаточной продукцией андрогенов, мужском
бесплодии.
Препараты андрогенов назначают строго по показаниям, так как их применение ведёт к уменьшению продукции
естественного андрогенного гормона. При длительном применении андрогенов наступает атрофия клеток, которые
вырабатывают тестостерон.
P ’ c o E X | 161
при раке молочной железы.
Андрогенные препараты они способствуют кальцификации костной ткани.
Побочные эффекты андрогенных препаратов:
задержка натрия и воды, отеки;
гиперкальциемия;
тошнота;
холестатическая желтуха;
депрессия;
парестезии;
у женщин – маскулинизирующее действие (рост волос на лице, огрубление голоса).
При назначении андрогенных препаратов мальчикам с недостаточным половым развитием ускоряется закрытие
эпифизов длинных костей и замедляется рост.
Андрогенные препараты противопоказаны при раке предстательной железы.
Однако в качестве антагонистов андрогенов наибольшее внимание привлекли две группы веществ:
1)
2)
блокаторы андрогенных рецепторов (ципротерона ацетат, флутамид);
ингибиторы 5α-редуктазы, угнетающие превращение тестостерона в дигидротестостерон (финастерид).
Анаболические стероиды – соединения, сходные по химической структуре с андрогенами. Так же, как андрогены,
стимулируют синтез белков и кальцификацию костной ткани. В то же время специфическое андрогенное действие у этих
веществ выражено в меньшей степени. Препараты назначают при нарушениях белкового обмена, кахексии, состояниях
после тяжёлых заболеваний, травм, для стимуляции реконвалесценции при костных переломах.
Побочные эффекты анаболических стероидов:
1) у детей:
– ускорение заращивания эпифизарных пластин;
– преждевременная остеофикация;
– задержка роста;
– раннее половое созревание;
– вирилизация;
2) у женщин:
– маскулинизация;
– понижение голоса;
– нарушения овуляции;
– гирсутизм лица и тела;
– алопеция по мужскому типу;
– акне;
– тератогенное действие
– при беременности;
3) у мужчин:
– раздражительность, повышение
агрессивности;
– колебания настроения, депрессия;
– повышение, а затем снижение либидо;
– снижение продукции тестостерона, атрофия
тестикул, стерильность (угнетение
сперматогенеза; восстановление через
несколько месяцев).
При применении анаболических стероидов возможны повышение артериального давления (задержка Na +), нарушения
функции печени, повышение риска коронарной недостаточности.
P ’ c o E X | 162
69.
Витаминные препараты. Классификация по фармакотерапевтическому применению. Жирорастворимые
витаминные препараты, участие каждого в биохимических процессах, фармакологические эффекты, показания к
применению.
Витамины являются коферментами или входят в их состав. Большинство витаминов не синтезируются в организме человека и
поступают с пищей. При недостаточном содержании витаминов в пище развивается гиповитаминоз или авитаминоз. В этих случаях
назначают витаминные препараты.
Большинство витаминов, являясь коферментами различных энзимов, участвуют в регуляции углеводного, белкового, жирового и
минерального обмена, а также в поддержании клеточной структуры.
Проявляя высокую биологическую активность в очень малых дозах, витамины, необходимы для:
•
•
•
•
•
•
нормального клеточного метаболизма и трофики тканей
пластического обмена
трансформации энергии
поддержания таких жизненно важных функций, как репродукция, рост и регенерация тканей
иммунологической реактивности организма
нормальной работоспособности всех органов и тканей.
Витаминные препараты делят на:
70) препараты водорастворимых витаминов,
71) препараты жирорастворимых витаминов.
Классификация по терапевтическому эффекту:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Повышаюшие общую реактивность организма: В1, В2, РР, В6, В15, А и С
Регулируют функциональное состояние центральной нервной системы, обмен веществ и трофику тканей
Антиинфекционные: С, А и группы В
Повышают устойчивость организма к инфек-вают фагоцитоз, защитные свойства эпителия, нейтрализуют токсическое
действие
Антианемические: В12, фолиевая кислота, С, В6
Нормализуют и стимулируют кроветворение
Антигеморрагические: С, Р и К
Обеспечивают нормальную проницаемость и резистентность кровеносных сосудов, повышают свертываемость крови
Антитоксические: В15, В6, С
Способствуют снабжению тканей кислородом (снижающие гипоксию тканей)
Антисклеротические и липотропные: F, холин, В5, В6, В15
Противоязвенные: U, С, Р и А
Регулирующие зрение: A, В2 и C
Обеспечивают адаптацию глаза к темноте, усиливают остроту зрения, расширяют поля цветного зрения
Защищающие кожные покровы и волосы: А, В2, В5, РР, В6, Н и H1
Жирорастворимые:
А (ретинол)
Д (кальциферол)
Е (токоферол)
К *(менадион, фитоменадион)
Ретинол (Retinol) – препарат витамина А, который активирует окислительно-восстановительные процессы, стимулирует синтез
пуриновых и пиримидиновых оснований. Участвует в синтезе зрительного пурпура. Стимулирует эпителизацию и предотвращает
избыточное ороговение эпителия. Повышает синтез белка в хрящевой и костной ткани.
При недостатке витамина А развивается гемералопия, ксерофтальмия (сухость роговицы); в тяжёлых случаях возможна кератомаляция
(некротические изменения роговицы); поражаются слизистые облочки дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, а также
кожные покровы.
Применяют ретинол при недостатке витамина А, гемералопии, ксерофтальмии, при кожных заболеваниях, ожогах, ранах, эрозиях,
язвах, болезнях лёгких и желудочно-кишечного тракта. Препарат назначают внутрь внутримышечно или наружно в виде масляных
растворов. При передозировке препарата возможно развитие гипервитаминоза – вялость, сонливость, головная боль, тошнота, рвота,
шелушение кожи, выпадение волос.
P ’ c o E X | 163
Эргокальциферол (Ergocalciferol) – препарат витамина D2, который участвует в обмене кальция и фосфата; способствует всасыванию
кальция и фосфата в кишечнике, кальцификации костной ткани. При недостатке витамина D2 у детей развивается рахит. Назначают
препараты эргокальциферола (драже, масляный раствор, спиртовый раствор) внутрь для профилактики и лечения рахита. При
передозировке эргокальциферола возможно развитие гипервитаминоза – отсутствие аппетита, тошнота, слабость, лихорадка,
отложение кальция в почках, лёгких, кровеносных сосудах.
Дигидротахистерол (Dihydrotachysterol) – аналог витамина D2. Назначают внутрь при гипокальциемии (при гипопаратиреозе, тетании),
а также при остеопорозе.
Кальцитриол (Calcitriol; остеотриол) – активный метаболит витамина D3, превосходящий его по биологической активности. Повышает
всасывание кальция в кишечнике и реабсорбцию кальция в почечных канальцах. Способствует минерализации костной ткани.
Назначают кальцитриол внутрь при рахите, постменопаузном, сенильном, стероидном остеопорозе, при остеодистрофии, связанной с
хронической почечной недостаточностью.
Токоферол (Tocopherol) – препарат витамина Е, который обладает антиоксидантными свойствами. При недостаточности витамина Е
нарушаются половые функции, возможна дистрофия миокарда и скелетных мышц. Препарат назначают внутрь или внутримышечно в
виде масляного раствора при заболеваниях нервно-мышечной системы, миокардиодистрофии, нарушениях сперматогенеза и
потенции, угрозе выкидыша.
При передозировке токоферола возможны:
– тошнота, рвота, диарея;
– боли в животе (кишечная колика);
– миалгии, артралгии;
– депрессия;
– атаксия;
– гиперкальциемия;
– нарушения функции почек.
Витамин K участвует в синтезе в печени факторов свёртывания – II (протромбин), VII, IX и X. Различают витамин K1 – филлохинон
(содержится в растениях), витамин K2 – менахинон (вырабатывается микрофлорой кишечника) и витамин K3 – менадион
(предшественник витамина K1).
Фитоменадион (Phytomenadione) – рацемическая форма витамина Κ1. Назначают фитоменадион внутрь при гемморагическом
синдроме, при геморрагиях, связанных с передозировкой антикоагулянтов непрямого действия. Противопоказан фитоменадион при
повышенной свёртываемости крови и тромбоэмболии.
Менадион (Menadione) – синтетический аналог витамина K3. Применяют внутрь или внутримышечно при геморрагическом синдроме,
связанном с гипопротромбинемией, при гиповитаминозе K, при кровотечениях, связанных с передозировкой непрямых
антикоагулянтов.
Менадиона натрия бисульфит (Menadione sodium bisulfite; викасол) – водорастворимое производное менадиона. Назначают
менадиона натрия бисульфит внутрь и внутримышечно при кровотечениях, связанных с гипопротромбинемией. При передозировке
непрямых антикоагулянтов малоэффективен.
Подобного рода препараты используют с учетом различных показаний. Так, гептавит рекомендуют при глазных и кожных
заболеваниях, декамевит, ундевит – в пожилом возрасте, гендевит – в периоды беременности и кормления.
ВИТАМИН А (РЕТИНОЛ)
Препараты: Ретинола ацетат, Ретинола пальмитат, Роаккутан (изотретиноин)
Фармакологические эффекты
1. Участие в образовании зрительного пигмента (родопсина).
• Под влиянием света родопсин расщепляется на белок и ретинен,
• это приводит к возбуждению элемента сетчатки и возникновению
нервного импульса,
• который направляется в зрительную зону коры мозга.
• Родопсин содержится в палочках сетчатки, обеспечивающих
адаптацию глаза к темноте.
• При дефиците витамина А страдает способность видеть в
сумерках.
2. Участвует в процессах роста и дифференцировки эптелиальных
покровов.
• При недостатке развивается метаплазия эпителиальных клеток
органов
• (превращение специализированных клеток в более примитивные).
• Затем – превращение в многослойный плоский эпителий
(гиперкератоз).
•
3.
Слизистые оболочки и кожа становятся сухими, разрыхляются,
барьерная функция ослабевает.
• Происходит внедрение инфекции, развиваются воспалительные
процессы (дерматиты, бронхиты, конъюнктивиты).
• Сухость роговой оболочки глаза приводит к ороговению клеток и
возможному размягчению.
• Изменение слизистых оболочек желче- и мочевыводящих путей,
что приводит к развитию воспалительного процесса и способствует
образованию камней.
Участвует в синтезе половых гормонов, интерферона, лизоцима.
Применение
1.
При нарушениях сумеречного зрения (вместе с рибофлавином и
никотиновой кислотой)
2.
В виде масляного раствора при вяло заживающих ранах, ожогах (для
глаз – капли).
3.
Специальный препарат для лечения заболеваний кожи Роаккутан
(изотретиноин).
4.
Профилактика и устранение гиповитаминоза.
5.
Инфекционные заболевания (вместе с витамином С).
6.
Кожные заболевания (псориаз, пустулезный дерматит и др.)
P ’ c o E X | 164
ВИТАМИН Е (ТОКОФЕРОЛ)
Препараты: Токоферола ацетат
Фармакологические эффекты
1.
2.
3.
4.
Синтез белков:
• -коллагена в подкожной клетчатке и костях
• -сократительных белков в скелетных, гладких мышцах и миокарде
• -белков слизистых оболочек
• -белков плаценты
• -ферментов печени
• -гонадотропных гормонов
Синтез:
• -гема
• -миозиновой АТФ-азы
Активация эритропоэза
Предотвращает в мембранах перекисное окисление липидов –
антиоксидант.
Применение
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Новорожденным, получающим кислородотерапию (она стимулирует
образование свободных радикалов) или препараты железа (уменьшают
всасывание вит. Е).
При гипербилирубинемии (с целью активации метаболизма билирубина
в печени).
При гемолитической анемии (с целью сохранения целостности мембран
эритроцитов).
При гипохромной анемии ( с целью активации синтеза гемоглобина).
При склереме и склередеме (с целью нормализации жирового обмена в
подкожной клетчатке и структуры коллагена в ней).
При гипотрофии, дистрофиях миокарда, рахите, миопатиях (с целью
повышения синтеза коллагена, сократительных и др. белков).
При бесплодии (с целью увеличения синтеза гонадотропинов, белков
плаценты).
При привычных выкидышах, нарушениях питания плода.
При дерматозах
ВИТАМИН Д
Препараты
• Эргокальциферол (Д2) – Драже, Масляный раствор, Спиртовой раствор
• Холекальциферол (Д3) - Масляный раствор
Фармакологические эффекты
Витамины Д2 и Д3 фармакологически неактивны, в организме работают их
метаболиты, образующиеся в почках, 1,25 (ОН)2 D , 24, 25 (ОН)2 D.
Витамин Д3 всасывается в кишечнике несколько лучше витамина Д2.
Для всасывания необходима желчь.
Хранится в печени (связан со специальным белком).
Биотрансформация:
В печени образуется 25-гидроксихолекальциферол (кальцидиол). Это в
основном транспортная форма.
В плазме крови циркулирует в связи с белком альфа-глобулином,
защищающим его от инактивации в печени и от выведения с мочой.
В проксимальных канальцах почек под влиянием α1-гидроксилазы
синтезируется 1, 25-дигидроксихолекальциферол (кальцитриол). Он в 100-1000
раз активнее кальцидиола. Это «рабочая» форма витамина Д.
В крови она связывается со специальным глобулином, транспортирующим
данную активную форму в органы-мишени. Этот глобулин образуется в печени.
Метаболиты попадают в клетки органов-мишеней, проникают в ядро, где
депрессируют гены, инициируя синтез специфических и неспецифических
белков. Таким образом, через регуляцию белкового обмена они влияют на
фосфорно-кальциевый гомеостаз.
В клетках эпителия слизистой оболочки тонкой кишки :
-увеличивается синтез щелочной фосфатазы, осуществляющей захват
кальция из просвета кишечника.
-увеличивается синтез кальбидинов, осуществляющих связывание избытка
кальция и защищающих клетки от его повреждающего действия.
-облегчение связывания кальция в тонком кишечнике.
В костях:
-увеличивается синтез остеокальцина, белка, служащего матрицей для
оссификации.
-увеличивается синтез «незрелого» коллагена, в который происходит
отложение фосфорно- кальциевых солей.
Физиологические дозы витамина D мобилизуют кальций из кости, а большие
дозы вызывают избыточный процесс ремоделирования кости
В клетках эпителия канальцев почек:
-увеличивается синтез щелочной фосфатазы,
осуществляющей захват кальция из просвета канальцев.
-уменьшение почечной экскреции кальция.
Продукция витамина Д определяется потребностью в кальции.
Снижение кальция плазмы вызывает секрецию паратгормона.
Паратгормон стимулирует образование кальцитриола.
Кальцитриол способствует уменьшению выработки паратгормона.
Показания к применению препаратов витамина D:
1. Профилактика гиповитаминоза. Проводится у всех детей до 1 года
(учитывая время года, употребление ребенком детских смесей во
избежание гипервитаминоза)
2. С лечебной целью
при рахите. Рахит возникает при недостаточной инсоляции, дефиците
пищевого витамина Д. Потребность в витамине – 400 ЕД в сутки. 1
ЕД=0,025 мкг вит. Д3. Лечебная суточная доза – 1000 ЕД.
при остеопорозе Препараты вит. Д –подавляют костную резорбцию, улучшают качество кости, -увеличивают мышечную силу, подвижность
суставов
при гипокальциемии.
при остемаляциях, переломах костей
при туберкулезе кожи
при гипопаратиреоидизме.
ВИТАМИН К. Препараты Викасол
Витамин К играет существенную роль в биосинтезе протромбина, факторов VII,
IX, X.
Механизм действия
Коагулянт непрямого действия
Усиление биосинтеза протромбина и факторов VII, IX, X.
Действие ориентировано на стадию синтеза полипептидной цепи,
(транскрипция на рибосомах), являющейся предшественником
коагуляционных белков.
Применение
1.
2.
3.
Профилактика кровотечений при заболеваниях печени и
желчевыводящих путей.
Лечение геморрагических диатезов.
Остановка паренхиматозных и капиллярных кровотечений.
P ’ c o E X | 165
70.
Витаминные препараты. Водорастворимые витаминные препараты (В1, В2, В3, В5, B6, В12, В15, фолиевая
кислота), участие каждого в биохимических процессах, фармакологические эффекты, показания к применению.
Участие в биохимических процессах организма витаминов С, U, N, Р, Н, фармакологические эффекты показания к
применению.
Препараты водорастворимых витаминов
К водорастворимым витаминам относятся
тиамин (витамин Β1),
рибофлавин (витамин В2),
никотиновая кислота (витамин РР),
пантотеновая кислота (витамин В5),
пиридоксин (витамин В6),
цианокобаламин (витамин В12),
пангамовая кислота (витамин В15),
фолиевая кислота (витамин Вс),
аскорбиновая кислота (витамин С).
Тиамин (Thiamine) – препарат витамина В1 который в организме превращается в тиаминпирофосфат и в качестве кофермента
участвует в окислительном декарбоксилировании кетокиcлот. При недостатке витамина развиваются полиневриты, мышечная
слабость. Авитаминоз проявляется в виде заболевания Бери-бери с тяжёлыми нарушениями нервной и сердечно-сосудистой систем.
Применяют тиамин при гиповитаминозе В1 при невритах, невралгиях, радикулите, периферических параличах, парезах, а также при
заболеваниях сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, кожи. Препарат назначают внутрь и внутримышечно.
Рибофлавин (Riboflavin) – препарат витамина В2, который после фосфорилирования превращается в флавинадениндинуклеотид (ФАД)
и флавинмононуклеотид (ФМН), участвующие в окислительно-восстановительных процессах. При недостаточности рибофлавина
развиваются гемералопия (снижение сумеречного зрения – «куриная слепота»), кератит, глоссит; характерен хейлоз (трещины в углах
рта). Применяют рибофлавин при гемералопии, конъюнктивитах, кератитах, иритах, поражениях кожи, кишечника, гепатитах, лучевой
болезни. Препарат назначается местно (в глазных каплях) и внутрь.
Никотиновая кислота (Nicotinic acid; ниацин, витамин РР, витамин В3) в организме превращается в никотинамид, который входит в
состав НАД и НАДФ и таким образом участвует в окислительных процессах. При недостаточности никотиновой кислоты развивается
пеллагра – заболевание, которое сопровождается диареей, дерматитом, деменцией. Применяют никотиновую кислоту при пеллагре,
заболеваниях печени, гастритах с пониженной кислотностью, колитах, плохо заживающих язвах, ранах. /Никотиновая кислота, в
отличие от никотинамида, оказывает выраженное сосудорасширяющее действие, а в больших дозах применяется в качестве
противоатеросклеротического средства. В связи с этим никотиновую кислоту применяют при спазмах кровеносных сосудов и
атеросклерозе. Препарат назначают внутрь и внутривенно.
Кальция пантотенат (Calcium pantothenate) – кальциевая соль пантотеновой кислоты (витамин В5), которая входит в состав
кофермента А (субстратный стимулятор синтеза кофермента А), принимающего участие в окислении жирных кислот,
декарбоксилировании кетокислот, образовании ацетилхолина, процессах регенерации. Назначают внутрь при полиневритах,
невралгиях, хроническом гепатите, панкреатите, трофических язвах, ожогах, послеоперационной атонии кишечника.
Пиридоксин (Piridoxine) – препарат витамина В6, который превращается в пиридоксальфосфат, участвующий в декарбоксилировании и
переаминировании аминокислот. Применяют пиридоксин при заболеваниях ЦНС (в частности, при паркинсонизме), невритах,
невралгиях, кожных болезнях. Препарат назначают внутрь, под кожу, внутримышечно, внутривенно. Пиридоксин активирует ДОФАдекарбоксидазу и поэтому ослабляет действие леводопы. На действие комбинированных препаратов леводопы с ингибиторами
ДОФА-декарбоксилазы пиридоксин не влияет.
Цианокобаламин (Cyanocobalamin; витамин В12) участвует в обмене белков и нуклеиновых кислот, способствует созреванию
эритроцитов, образованию эпителиальных клеток, миелина нервных волокон, благоприятно влияет на функции ЦНС, печени. Для
всасывания цианокобаламина (внешний фактор Касла) в кишечнике необходим гликопротеин (внутренний фактор Касла), который
вырабатывается в слизистой оболочке желудка. При заболеваниях желудка возможна недостаточность внутреннего фактора Касла и
нарушение всасывания цианокобаламина. При этом развиается гиперхромная пернициозная (злокачественная) анемия (анемия
Аддисона–Бирмера).
Применяют цианокобаламин (вводят под кожу или внутримышечно) при пернициозной анемии. При заболеваниях ЦНС,
полиневритах, болезнях кожи (псориаз, нейродермиты и др.) цианокобаламин назначают не только парентерально, но и внутрь.
Кальция пангамат (Calcium pangamate) – кальциевая соль пангамовой кислоты (витамин В15), которая активирует липидный обмен,
стимулирует усвоение кислорода. Назначают кальция пангамат внутрь при атеросклерозе, хронических гепатитах, алкогольной
интоксикации, кожных заболеваниях.
P ’ c o E X | 166
Фолиевая кислота (Folic acid; витамин Вс) восстанавливается до дигидрофолиевой кислоты, а затем тетрагидрофолиевой кислоты,
которая участвует в образовании нуклеиновых кислот и некоторых аминокислот. Недостаток фолиевой кислоты проявляется в форме
гиперхромной макроцитарной (фолиеводефицитной) анемии. Применяют фолиевую кислоту при макроцитарной и
мегалобластической анемиях (при пернициозной анемии – вместе с цианокобаламином). Препарат назначают внутрь.
Левокарнитин (Levocarnitine; L–карнитин; витамин Вт – витамин роста) относится к группе витаминов В. Стимулирует жировой обмен и
обладает анаболическими, антигипоксическими и антитиреоидными свойствами. Способствует проникновению через мембрану
митохондрий длинноцепочечных жирных кислот с образованием ацетил-КоА и АТФ. При этом снижается анаэробный гликолиз и
образование кетокислот. Повышает содержание гликогена в печени и мышцах и способствует более экономному его расходованию.
Повышает двигательную активность и переносимость физических нагрузок. Стимулирует секрецию желудочного сока. Длительность
действия при назначении внутрь – 9 ч, при внутривенном введении – 3 ч. Назначают левокарнитин внутрь при снижении аппетита и
массы тела, при физическом истощении или интенсивных физических нагрузках, при ишемической болезни сердца, гипацидных
гастритах, хроническом панкреатите.
Аскорбиновая кислота (Ascorbinic acid; витамин С) участвует в окислительно-восстановительных реакциях, углеводном обмене,
синтезе кортикостероидов, коллагена. Уменьшает проницаемость кровеносных сосудов. При авитаминозе развивается цинга,
снижается сопротивляемость к инфекциям. Применяют аскорбиновую кислоту при гипо- и авитаминозе С, в восстановительном
периоде после заболеваний, при переломах костей, незаживающих ранах, кровотечениях, заболеваниях печени, болезни Аддисона,
повышенных физических и психических нагрузках. Препарат назначают внутрь, внутримышечно, внутривенно. При длительном
применении в больших дозах аскорбиновая кислота может вызывать нарушения функции почек и поджелудочной железы,
способствует развитию уролитиаза и гипергликемии.
ВИТАМИН С
Препараты Аскорбиновая кислота, Аскорутин (аскорбиновая кислота + рутин)
ВИТАМИН В12 (ЦИАНКОБАЛАМИН)
Препараты Цианкобаламин, Оксикобаламин, Кобамамид, Витогепат
Фармакологические эффекты
Фармакологические эффекты:
Аскорбиновая кислота вместе с образующейся из нее дегидроаскорбиновой
кислотой составляют окислительно-восстановительную систему, которая
переносит водород.
За счет этого витамин С участвует во многих биохимических процессах в
организме.
1. Повышает активность металлоэнзимов, способствует:
-превращению кальцидиола в кальцитриол
-гидроксилированию пролина и лизина в процессе синтеза
коллагена
-гидроксилированию метионина в процессе синтеза карнитина,
обеспечивающего
утилизацию жирных кислот в качестве источника энергии
-синтезу гиалуроновой кислоты, норадреналина, стероидных
гормонов, интерферона,
лизоцима, иммуноглобулинов, цитохромов
2. Облегчает биоусвоение железа из ЖКТ и его включение в гем.
3. Оказывает антиоксидантный эффект
1. Нормализация процессов деления эритроцитов по нормобластическому
пути.
2. Предупреждение гемолиза эритроцитов при пернциозной анемии.
3. Обеспечение миелинизации нервных волокон.
4. препятствует жировому перерождению клеток и тканей паренхиматозных
органов.
В 12 - дефицитная анемия развивается при нарушении всасывания витамина.
Показания к применению
При дефиците фолиевой кислоты в первую очередь страдает клеточное деление
и созревание клеток кроветворной системы (быстропролиферирующие ткани)и
развивается
-макроцитарная анемия,
-лейкопения,
-нарушаются регенерация слизистой желудка и кишечника.
-нарушаются процессы всасывания (в том числе - железа),
-могут развиваться глубокие дистрофические изменения слизистых.
Дефицит фолиевой кислоты является причиной мегалобластной анемии
Во время беременности может приводить к уродствам плода.
1. С профилактической целью –
-во время беременности, кормлении грудью,
-инфекциях (вирусной и бактериальной),
-заболеваниях ЖКТ
2. С лечебной целью –
-при гипоксии,
-метаболическом и дыхательном ацидозе
(из-за заболеваний сердечно-сосудистой и дыхательной систем),
-при тяжелых инфекционных заболеваниях,
-при цинге.
Нельзя вводить в одном шприце вместе с витамином В2 ,В12, анальгином, т.к.
вступают в химическое взаимодействие.
ВИТАМИН Р
Препараты Рутин, Аскорутин
Фармакологические эффекты
1. Большинство эффектов опосредовано через витамин С
2. Собственные эффекты:
-уменьшение экссудации жидкой части плазмы через сосудистую
стенку
-желчегонный
Показания к применению
1. Ликвидация повышенной проницаемости сосудов
2. Интенсивная транссудация жидкой части плазмы, приводящая к отечности
нижних конечностей
3. Холестаз
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА
Препараты Фолиевая кислота, Кальция фолинат, Кислота фолиевая с
цианкобаламином
Фолиевая кислота в форме тетрагидрофолиевой кислоты выполняет важнейшую
роль в:
-процессах физиологической и репаративной регенерации,
-в синтезе белков, оснований нуклеиновых кислот и макроэргов,
Применение
-макроцитарная, мегалобластная, гипохромная и гипопластическая
анемия
-лейкопения, агранулоцитоз
-плохо заживающие раны
-энтериты, дефекты слизистых оболочек
P ’ c o E X | 167
ВИТАМИН В1
Препараты: Тиамин бромид, Тиамин хлорид
ВИТАМИН В5
Препараты: Пантотеновая кислота Входит в состав коэнзима А.
Витамин В1 является кофактором следующих ферментных систем:
1.Дегидрогеназы пировиноградной кислоты,
необходимой для образования ацетата, который идет на синтез ацетилКоА,
стероидных гормонов, ацетилхолина и жирных кислот.
2. Дегидрогеназы α-кетоглутаровой кислоты, фермента цикла трикарбоновых
кислот, в котором образуются молекулы АТФ для биоснтетических процессов,
ионных насосов.
3. Транскетолазы, ключевого фермента пентозного цикла, необходимого для
образования никотинамидных нуклеотидов, жирных кислот, ацетилхолина,
нуклеиновых к-т, белка.
Фармакологически эффекты
Фармакологические эффекты
Регуляция углеводного и др. видов обмена, ликвидация метаболического
ацидоза.
Применение
1. Кокарбоксилазу применяют при лечении аритмий, сердечной
недостаточности, метаболическом ацидозе, парезах и параличах скелетных
мышц.
2. Кокарбоксилазу применяют при наследственной энцефалопатии.
3. Тиамин применяют
при гиповитаминозе:
-бери-бери (резко выраженный дефицит)
у взрослых: периферические невриты, мышечные атрофии
(следствие демиелинизации в ЦНС) или застойная сердечная
недостаточность с высоким выбросом,
у детей: только застойная сердечная недостаточность с высоким
выбросом
Сопровождается анорексией, гипотрофией, диареей, склонностью к
рвоте, апатии, мышечной гипотонией, охриплостью голоса, яркостью
слизистых оболочек).
-лейциноз (наследственное заболевание)
-тиаминзависимая мегалобластическая анемия
-перемежающаяся атаксия
При гиповитаминозе у кормящей женщины в молоке появляется
кардиотоксический метаболит, нарушающий у новорожденного
деятельность сердца вплоть до остановки.
ВИТАМИН В2
Препараты: Рибофлавин, Рибофлавин мононуклеотид.
Фармакологические эффекты
Активные формы: флавинмононуклеотид, флавинадениндинуклеотид
(выполняют функции коферментов таких энзимов, как сукцинатдегидрогеназа,
цитохромредуктаза.).
1. Участвуя в тканевом дыхании обеспечивает нормальное функционирование
бессосудистых (эпителиальных тканей), хрусталика,
тканей, наиболее чувствительных к недостатку кислорода (мозг).
2. Необходим для образования и разрушения моноаминов как в ЦНС, так и в
периферических тканях.
3. Способствует синтезу эритропоэтина, через образование которого нервная
и эндокринная системы регулируют кроветворение.
4. Обладает свойством трансформировать короткие синие лучи светового
спектра в более длинные зеленые, к которым чувствительна сетчатая
оболочка глаза .
1.
2.
3.
4.
Регулирует жировой и др. виды обмена.
Обеспечивает нормальную структуру клеточных мембран.
Способствует передаче нервных импульсов в холинергических синапсах.
Регулирует синтез глюкокортикоидов, половых гормонов и
минералкортикоидов.
Применение
1. При гиповитаминозе (редко).
2. С лечебной целью - при жировом перерождении печени, слабости,
нарушении нервно-мышечной передачи, ослаблении перистальтики
гладкомышечных органов, полиневритах.
ВИТАМИН В 3 (РР)
Препараты: Кислота никотиновая
Входит в состав НАД и НАДФ, которые являются коферментами нескольких сот
дегидрогеназ, участвующих в дыхании тканей и метаболических процессах.
Фармакологические эффекты
1. Регуляция тканевого дыхания, синтез белков и жиров, распад гликогена.
2. Участвует в синтезе родопсина.
3. 3.Уменьшает агрегацию тромбоцитов (за счет уменьшения образования
тромбоксана А2)
4. Способствует высвобождению гистамина.
5. Увеличивает включение холестерина в липопротеиды высокой плотности.
6. Стимулирует образование ретикулоцитов и нормохромных эритроцитов.
Применение
1. Пеллагра (дефицит никотиновой кислоты) симптомокомплекс,
включающий:
-дерматит и пигментация кожи
-анорексия
-стоматит
-нарушения ЦНС (слабость, онемение, дрожание, неврозы, нарушение
памяти), через 2-3 года – слуховые и обонятельные галлюцинации,
деменция.
-диарея или атонические запоры, метеоризм, рвота
2. Атеросклероз Никотиновая кислота в очень больших дозах (3-9 г в сутки).
3. Облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно, мигрень спазмы желче- и
мочевыводящих путей.
4. Тромбозы.
ВИТАМИН В6
Препараты: Пиридоксина гидрохлорид
Входит в состав ферментов, участвующих в регуляции белкового и др. видов
обмена.
Способствует транспорту аминокислот из кишечника в кровь и из
кровяного русла в ткани.
Активирует процессы переаминирования, дезаминирования и
декарбоксилирования аминокислот.
Стимулирует синтез: сидерофилина (белка, транспортирующего
железо в крови),
Пуриновых и пиримидиновых оснований.
Применение
Фармакологические эффекты
1. Арибофлавиноз. Симптомокомплекс, включающий
-нарушения функции ЦНС: депрессия, боли в ногах, судороги, паралич
-себорея, выпадение волос, поражение слизистых оболочек, катаракта.
-неоформленный обильный стул
2. Гипохромная или гиперхромная анемия.
3. Острая гипоксия (острая сердечная недостаточность, пневмонии,
обезвоживание, шок).
4. Дисбактериоз.
1. Регуляция белкового и др. видов обмена
2. Регулирует доставку железа в костный мозг и др. ткани.
3. Регулирует возбудимость ЦНС.
Применение
1. У беременных с ранним токсикозом.
2. Новорожденным (с сухостью и шелушением кожных покровов,
гипотрофией, сниженной резистентностью к инфекциям, повышенной
возбудимостью, фебрильными судорогами)
3. Больным с сердечной недостаточностью
4. Для стимуляции синтетической и обезвоживающей активности печени.
5. Новорожденным с врожденным пиридоксинзависимым судорожным
синдромом (нарушено декарбоксилирование глютаминовой кислоты в
гаммааминомасляную кислоту). У таких детей судороги возникают через
2-4 часа после рождения.
Обычные противосудорожные средства неэффективны!
P ’ c o E X | 168
71.
Антигельминтные средства. Классификация препаратов по преимущественному действию на различные классы
гельминтов. Сущность механизмов антигельминтного действия, принципы и условия назначения отдельных
препаратов. Побочные эффекты.
Различают кишечные и виекишечные нематодозы, цестодозы и трематодозы. В европейских странах встречаются в основном кишечные нематодозы и
цестодозы, а также трематодозы печени.
К нематодам (круглым гельминтам) кишечника относят:
72)
73)
74)
75)
76)
аскариды (Ascaris lumbricoides),
острицы (Enterobius vermicularis),
анкилостомы (Ancylostoma duodenale),
власоглав (Trichocephalus trichiurus),
кишечные угрицы (Strongyloides stercoralis).
К цестодам (ленточным гельминтам) относят:
1)
2)
3)
4)
бычий
(невооруженный)
и
свиной
(вооруженный) цепни (Taenia saginata и
Т.solium),
широкий лентец (Diphyllobotrium latum),
карликовый цепень (Hymenolepis папа),
эхинококк
(Echinococcus
granulosis,
E.multilocularis).
К трематоз относят:
1)
2)
3)
4)
5)
Шистомоз
Фасциолез
Описторхоз
Клонорхоз
Парагонимоз
Классификация
1.
2.
3.
4.
Широкого спектра: Мебендазол, Празиквантел
Угнетают углеводный обмен гельминтов.
Антинематодные (аскарида, власоглав): Левамидол (Декарис) паралич мускулатуры червя,+иммуномодулятор.
Пиперазина адипинат, Пирантел.
Антицистодозные (лентец, цепень): Феносал +слабительное.,
Антитрематодозные (сосальщики): Хлоксил угнетает углеводный обмен сосальщика, возбуждает его
мускулатуру, а затем обездвиживает. , четыреххлористый этилен (перхлорэтилен), сурьмы антимонила натрия
тартрат (винносурьмянонатриевая соль)
Сущность механизмов антигельминтного действия, принципы и условия назначения отдельных препаратов.
Мебендазол нарушается образование микротубул и происходит разрушение уже образованных микротубул, вследствие
чего нарушается питание гельминтов.
Празиквантел повышает проницаемость мембраны мышечных волокон гельминтов для Са2+. В результате развивается
спастический паралич гельминтов.
Пирантел стимулирует Ν-холинорецепторы мышц гельминтов и ингибирует ацетилхолинэстеразу. Вызывает вначале
сокращения, а затем паралич мышц гельминтов.
Левамизол стимулирует Ν-холинорецепторы мышц гельминтов и вызывает их спастический паралич.
Пиперазина адипинат агонист ГАМК-рецепторов, связанных с Cl–-каналами в нервно-мышечных синапсах гельминтов. В
связи с активацией Cl–-каналов пиперазин вызывает гиперполяризацию мембраны мышц гельминтов, в результате чего
развивается вялый паралич мышц и обездвиживание гельминтов.
Феносал разобщает процессы анаэробного фосфорилирования в митохондриях и таким образом нарушает образование
АТФ.
Побочные: тошнота, рвота, понос. Головокружение, абдоминальные боли. При применении в высоких дозах в течение длительного времени:, головная
боль, аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек)
P ’ c o E X | 169
72.
Противомикозные средства. Классификация по терапевтическому применению. Сущность механизмов действия
препаратов терапии дерматомикозов.
В отличие от бактерий цитоплазматическая мембрана грибов содержит эргостерол, синтез или функции которого нарушают
противогрибковые средства. В качестве противогрибковых средств применяют некоторые антибиотики, а также синтетические
средства.
Классификация по терапевтическому применению
I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами
1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз, криптококкоз, бластомикоз)
Антибиотики - амфотерицин В, микогептин
Производные имидазола - миконазол, кетоконазол
Производные триазола - итраконазол, флуконазол
2. При эпидермомикозах (дерматомикозах)
Антибиотики – гризеофульвин
Производные N-метилнафталина - тербинафин (ламизил, тербизил)
Производные нитрофенола - нитрофунгин
Препараты йода - раствор йода спиртовой, калия йодид
II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например, при кандидамикозе)
Антибиотики - нистатин, леворин, амфотерицин В
Производные имидазола - миконазол, клотримазол
Бис-четвертичные аммониевые соли – декамин
Сущность механизмов действия препаратов терапии дерматомикозов.
Гризеофульвин- механизм: нарушение микротрубочного аппарата→снижение синтеза РНК
Батрофен - Повреждает клеточную стенку гриба, блокируя транспорт ионов калия, фосфатов, аминокислот. Нарушает структуру
митохондрий и рибосом гриба.
Тербинафин- Нарушает биосинтез стеринов в клеточной мембране грибов. Оказывает фунгицидное действие. Менее токсичен по
сравнению с азолами.
Iodine reacts with one or both of two amino acids, “tyrosine” and “histidine.” The reaction between the iodine and the amino acids alters the
natural structure of proteins that contain the amino acids (that is, the reaction “denatures” the proteins). If the altered proteins are part of the
cell wall of bacteria and viruses, or is a crucial enzyme within them, then altering the proteins kills the germs.
Имидазолы – кетоконазол, миконазол, клотримазол, эконазол, изоконазол, бифоназол, оксиконазол – нарушают синтез эргостерола клеточной
мембраны возбудителей системных микозов, дерматомицетов и грибов Candida.
Триазолы (флуконазол, итраконазол), по сравнению с имидазолами, действуют на 14-деметилазу грибов более избирательно; в целом более
эффективны (действуют фунгицидно) и менее токсичны (не влияют существенно на эндокринные функции).
Препараты выбора при грибковых заболеваниях:
системные микозы:
аспергиллез – итраконазол;
криптококкоз – амфотерицин В + флуцитозин, флуконазол,
итраконазол;
бластомикоз – итраконазол;
гистоплазмоз – амфотерицин В, итраконазол, флуконазол;
кокцидиоидомикоз – флуконазол, итраконазол;
кандидамикоз – амфотерицин В + флуцитозин, флуконазол;
дерматомикозы:
голова – гризеофульвин;
тело – азолы, гризеофульвин;
стопы – азолы (местно);
ногти – тербинафин, аморолфин, циклопирокс;
кандидамикоз поверхностный:
кожа – азолы (местно);
слизистая оболочка рта – нистатин, флуконазол (внутрь);
половые органы – миконазол (местно), флуконазол
(внутрь).
P ’ c o E X | 170
73.
Антибластомные препараты. Классификация средств по химической структуре (алкилы, атибиотики,
антиметаболиты, алкалоиды, синтетические противобластомные препараты). Основные побочные эффекты
антибластомных средств.
Классификация химиопрепаратов
I. Синтетические противоопухолевыесредства: //+Цитотоксическое св-во
1. Алкилирующие препараты:
1. Хлорэтиламины - эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, циклофосфан, ифосфамид, проспидин
2. Этиленимины - тиофосфамид
3. Производное метанеульфоновой кислоты - миелосан
4. Производные нитрозомочевины - нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, нимустин
5. Триазины и метилгидразины - дакарбазин, прокарбазин, темозоламид
6. Соединения платины - цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин
2. Антиметаболиты:
1. Антагонисты фолиевой кислоты - метотрексат, пеметрексид
2. Антагонисты пурина - меркаптопурин, кладрибин, флударабин
3. Антагонисты пиримидина - фторурацил, фторафур, цитарабин, капецитабин, гемцитабин
3. Антибиотики (Даунорубицин, блеомицин, дактиномицин, доксорубицин, брунеомицин, митомицин)
4. Средства растительного происхождения:
1. Алкалоиды барвинка розового - винбластин, винкристин, винорельбин
2. Алкалоиды тисового дерева (таксаны) - паклитаксел (таксол), таксотер
3. Подофиллотоксины, выделяемые из подофилла щитовидного, - этопозид, тенипозид
4. Ингибиторы топоизомеразы I - иринотекан
5. Алкалоиды безвременника великолепного - колхамин
II. Природные противоопухолевые препараты:
5. Ферменты (краснитин или L-аспарагиназа).
III. Гормональные препараты и их антагонисты:
6. Гормоны:
1. Андрогены - тестостерона пропионат, медротестрона пропионат, тетрастерон
2. Эстрогены - диэтилстильбэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол
3. Гестагены - оксипрогестерона капронат, медроксипрогестерона ацетат
4. Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены) - тамоксифен, торемифен, фульвестрант
5. Антагонисты андрогенов (антиандрогены) - флутамид, андрокур
6. Агонисты гипоталамического гормона, стимулирующего высвобождение гонадотропных
гормонов, - госерелин, лейпрорелин
7. Ингибиторы ароматазы - аминоглютетимид, летрозол
8. Глюкокортикоиды - преднизолон, дексаметазон
IV. Иммунологические препараты:
7. Цитокины (интерфероны, интерлейкиныи др. )
8.Моноклональные антитела: (трастузумаб, ритуксимаб, бевацизумаб )
9. Ингибиторы тирозин киназ: Иматинаб, гифетиниб
P ’ c o E X | 171
Чаще всего, химиопреараты оказывают действие на клетки, находящиеся в фазе пресинтеза, реже - в другие
Алкилирующие средства образуют ковалентную алкильную связь (сшивку) между нитями ДНК и таким образом
нарушают деление клеток.
Побочные эффекты циклофосфамида: угнетение костного мозга (лейкопения, анемия, тромбоцитопения),
интерстициальный фиброз легких, геморрагический цистит, аменорея, азооспермия, тошнота, рвота, алопеция.
Антиметаболиты делают клетки нежиснеспособными, включаясь в состав нуклеиновых кислот вместо сходных с ними
по структуре клеточных метаболитов. Механизм действия антибиотиков, расттельных и гормональных препаратов
многообразен и не всегде полностью и достаточным образом изучен.
Побочное действие. Различают местное и общее токсическое влияние химиопрепаратов.
Местное побочное действие:
некроз мягких тканей при попадании препаратов под кожу;
флеботромбоз, тромбофлебит.
Необходимо помнить о том, что введение химиопрепаратов является врачебной манипуляцией.
Общее токсическое действие:
таковое чаще всего оказывается на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения);
очень выраженна реакция эпителия ЖКТ (тошнота, рвота, понос);
возможно поражение кожи и репродуктивных органов;
реже возникают осложнения со стороны сердца, печени, легких
Обычно степень выраженности и специфичность побочных эффектов связана с особенностями используемых
средств:
для адриамицина характерна кардиотоксичность; - блеомицин, производные нитрозомочевины могут
вызвать пневмониты и легочный фиброз;
при применении 5-фторурацила возможны изъязвления слизистой
ЖКТ и ЖКТ-кровотечения;
лечение винбластином и винкристином может явиться причиной токсических полиневритов;
платидиам отличается нефротоксичностью; - для метотрексата, карминомицина характерна гепатотоксичность;
проспидин может вызвать головокружение, парестезии. Степень выраженности побочных эффектов зависит от
дозы препарата, но варьирует у отдельных больных.
Большинство противобластомных средств вызывает ряд побочных эффектов, лимитирующих их применение. Чтобы в
какой-то степени нивелировать эти осложнения или предупредить их, используется целый комплекс вспомогательных
средств, применяемых при химиотерапии опухолевых заболеваний. К ним относятся следующие группы:
I. Средства, стимулирующие кроветворение, - колониестимулирующие факторы
1. Стимуляторы лейкопоэза - молграмостим, филграстим
2. Стимуляторы эритропоэза - эритропоэтин
II. Противорвотные средства - ондансетрон, трописетрон, метоклопрамид
III. Средства, повышающие иммунную защиту организма - интерфероны, интерлейкины, препараты тимуса, левамизол
IV. Средства, подавляющие проявления карциноидного синдрома, при злокачественных нейроэндокринных опухолях
- октреотид
V. Средства, препятствующие остеопорозу при метастазах опухолей в кости - бисфосфонаты (памидронат, клодронат,
золедронат1 и др.)
P ’ c o E X | 172
74.
Плазмозамещающие растворы и средства для парентерального питания. Классификация плазмозамещающих
растворов по химической природе, сущность действия, показания к применению. Препараты, применяемые для
коррекции кислотно-щелочного равновесия, применение. Основные средства для парентерального питания,
сущность действия, применение.
Плазмозамещающие растворы
Плазмозамещающие (инфузионные) растворы - растворы, близкие по составу к плазме крови, вводимые в
больших количествах. Эти растворы способны некоторое время поддерживать жизнедеятельность организма
или изолированных органов, не вызывая физиологических сдвигов.
Классификация по основным функциям крови//показание к
применение:
1. Регуляторы водно-солевого баланса и кислотно-основного
равновесия: солевые растворы, осмодиуретики. Растворы
осуществляют коррекцию состава крови при обезвоживании,
вызванном диареей, отеках мозга, токсикозах (происходит
увеличение почечной гемодинамики): «Трисоль», «Ацесоль»,
«Дисоль», «Хлосоль», «Квартасоль».
2. Гемодинамические (противошоковые) растворы.
Предназначены для лечения шока различного происхождения
и восстановления нарушений гемодинамики, в том числе
микроциркуляции, при использовании аппаратов
искусственного кровообращения, для разведения крови во
время операций: натрия хлорида изотонический, глюкозы 5%,
10%, реополиглюкин и др.
3. Дезинтоксикационные растворы. Способствуют выведению
токсинов при интоксикациях различной этиологии: гемодез и
т.п.
4. Препараты для парентерального питания. Служат для
обеспечения энергетических ресурсов организма, доставки
питательных веществ к органам и тканям (полиамин;
аминостерил КЕ 10%, инфезол и др.).
5. Переносчики кислорода. Восстанавливают дыхательную
функцию крови, например раствор модифицированного
гемоглобина (геленпол), эмульсия перфторуглеводорода
(перфторан) и др.
Классификация по химической природе
1. препараты на основе декстрана: //
антиагрегантов
-полиглюкин
-реополиглюкин
-реоглюман
-рондекс
-реомакродекс
-полифер
2. производные поливинилпирролидона:
-гемодез
-неогемодез
-глюконеодез
-энтеродез
3. препараты на основе желатина –Желатиноль
Крахмала –Волекам
Альбумина- Лактопротеин
4. Солевые растворы:
-изотонический раствор натрия хлорида
-р-р Рингера-Локка
-р-ры «Дисоль», «Трисоль», «Ацесоль»,
«Хлосоль», «Квартасоль».
-р-р «Лактасоль»
-санасол
6. Комплексные (полифункциональные) растворы. Обладают
широким диапазоном действия, могут комбинировать
несколько вышеперечисленных групп плазмозамещающих
растворов.
В качестве антиагрегантов также используют плазмозамещающие препараты на основе декстрана, то есть
низкомолекулярные декстраны (полимеры глюкозы). Это, прежде всего, растворы среднемолекулярной
фракции декстрана : 6% раствор полиглюкина, 10% раствор реополиглюкина (особенно этот препарат), а
также реоглюман, рондекс. Эти средства "разводят" кровь, снижают ее вязкость, обволакивают тромбоциты и
эритроциты, что способствует их антиагрегантному эффекту, улучшают перемещение жидкости из тканей в
сосуды, повышают АД, оказывают дезинтоксикационный эффект.
Показания к применению : шок, тромбоз, тромбофлебит, эндартериит, перитонит и пр. (с целью улучшения
капиллярного кровотока).
P ’ c o E X | 173
Средства для парентерального питания.
Парентеральное питание решает следующие основные цели:
Обеспечение организма энергией и питательными веществами (белки, жиры, углеводы);
Поддержание количества белка в организме и предотвращение его распада;
Восстановление потерь организма за время болезни
При проведении полного парентерального питания (больной получает все питательные вещества только
внутривенно) обязательно используют одновременное введение аминокислот, жировых эмульсий, глюкозы,
витаминов и микроэлементов (селен, цинк, марганец и др.). В зависимости от состояния пациента, используются
различные схемы введения, дозы энергетических и пластических субстратов, что отражено в рекомендациях Европейского Общества
Парентерального и Энтерального Питания. Особое внимание уделяется аминокислоте Глутамин в форме дипептида Глутамина.
Дополнение парентерального питания этим компонентом усиливает иммунитет, восстанавливает работу органов и систем (особенно,
желудочно-кишечного тракта), что сокращает время пребывания больных в отделениях интенсивной терапии, снижает количество
осложнений, ускоряет восстановление пациента и экономит средства больниц на лечение пациентов .
Виды углеводов.
1. Глюкоза.
2. Фруктоза.
3. Сорбит.
4. Ксилитол.
5. Этанол.
Виды жировых эмульсий.
Различают три поколения эмульсий,отличающиеся
триглицеридным составом.
I поколение – длинноцепочечные жировые
эмульсии (Интралипид, Липовеноз,
Липофундин S, Липозан).
II поколение – эмульсии, содержащие
среднецепочечные триглицериды (которые
более полно окисляются и представляют
собой предпочтительный источник
энергии).
III поколение – структурированные липиды
и эмульсии с преобладанием омега-3жирных кислот.
Виды аминокислотных препаратов.
1. Стандартные растворы. Содержат
незаменимые и некоторые заменимые
аминокислоты в пропорциях близких к
обычным потребностям (Аминостерил КЕ,
Аминоплазмаль E, Вамин).
2. Специализированные растворы.
2.1. Растворы с повышенным
содержанием аминокислот с
разветвленной цепью и
пониженным содержанием
ароматических аминокислот
(Аминостерил N-Гепа,
Аминоплазмаль Гепа).
2.2. Растворы, содержащие
преимущественно незаменимые
аминокислоты (Аминостерил КЕ
Нефро).
Витамины и минеральные вещества.
P ’ c o E X | 174
Препараты коррекции КОС
Внутреннюю среду организма как единого целого характеризуют физические и биохимические константы:
реакция рН, отражающая КОС;
стандартный бикарбонат (SB) – обменный фактор, который служит для нейтрализации поступающих в
кровь кислот (мэкв/л);
остаток кислот (BE) – показатель, по которому оценивается степень метаболического ацидоза
(мэкв/л);
рС02 – дыхательный фактор, служит мерой оценки первичных нарушений и вторичных
компенсаторных реакций.
За норму приняты следующие величины показателей КОС:
рН 7,36-7,42;
SB 21,3-25,7;
BE –2,4 … +2,4;
pC02 35,0-45,0.
Классификация
1. Щелочи, антиацидотические средства и
кислоты
2. Препараты кальция
3. Препараты калия
4. Препараты содержащие магний
5. Препараты, содержащие железо
6.
7.
8.
9.
10.
Препараты, содержащие йод
Препараты, содержащие фосфор
Препараты, содержащие фтор
Препараты, содержащие кобальт
Препараты, содержащие мышьяк
P ’ c o E X | 175
75.
Антиатеросклеротические (гиполипидемические) средства. Классификация препаратов по механизму действия,
фармакологические эффекты, показания к применению при разных формах гиперлипидемий.
Антиатеросклеротические – средства, препятствующие образованию атеросклеротической бляшки.
Гиполипидемические –средства, регулирующие повышенный уровень липидов (липопротеидов) крови. Это основная
группа антиатеросклеротических средств.
Гиполипидемические ср.
I.
Ср. понижающие содержание в крови преимущественно холестерина (ЛПНП)
1. Ингибиторы ситеза холестерина = ингибиторы ГМГ-КоА-редуктаза: СТАТИНЫ
Ловастатин Липтонорм
Симвастатин Аторис
Аторфастатин Вазилип
Розувастатин Троакат
Правастотин Симвоп
Флувастатин
2. Ср., повыщающие выделение из орг холестерина и желчных кислот: Анионообменные смолы
Холестирамин
Колестипол
3. Антиоксиданты липопротеидов: препятствуют окислению ЛПНП
Пробукол
4. Ср., снижающие всасывание Хс в кишечнике: Ингибитор кишечной абсорбции холестерина
Эзетимид
Ср. понижающие содержание в крови преимущественно триглицеридов (ЛПОНП): ФИБРАТЫ
повышение активности липопротеидлипазы
Клофибрат
Ципрофибрат
Безафибрат
Фенофибрат
Ср. понижающие содержание в кровитриглицеридов и холестерина
Никотиновая кислота
II.
III.
В то же время для унификации выделяют следующие типы гиперлипопротеинемий: I – ХМ; IIа – ЛПНП; IIb – ЛПНП +
ЛПОНП; III – ЛППП; IV – ЛПОНП; V – ХМ + ЛПОНП.
Из средств, снижающих уровень атерогенных липопротеинов, выделяют:
статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А редуктазы);
секвестранты желчных кислот;
средства, нарушающие всасывание холестерина;
никотиновую кислоту (ниацин);
фибраты (производные фиброевой кислоты).
Статины нарушают начальный этап синтеза холестерина в печени (ингибируют 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоАредуктазу). Это ведёт к снижению уровня холестерина в печени.
Для получения необходимого холестерина гепатоциты синтезируют рецепторы ЛПНП, увеличивается рецепторзависимый эндоцитоз ЛПНП, уровень ЛПНП в плазме крови снижается.
При систематическом применении могут снижать уровень холестерина ЛПНП на 40%. Применяются в основном при IIа
типе гиперлипопротеинемии.
Назначают их внутрь 1 раз в сутки на ночь, так как ночью активируется синтез холестерина.
P ’ c o E X | 176
Побочные эффекты статинов: тошнота, диарея, головная боль, нарушения функции печени, кожные высыпания.
Секвестранты желчных кислот — анионообменные смолы, которые при назначении внутрь связывают желчные кислоты
в кишечнике. Т.к. желчные кислоты образуются в печени из холестерина (to duodenum and reabsopb). При связывании
желчных кислот в кишечнике нарушается их реабсорбция. В качестве реакции на это увеличивается образование
желчных кислот в печени из холестерина. это ведет к снижению уровня холестерина в печени. В ответ на это в
гепатоцитах синтезируются рецепторы ЛПНП, увеличивается рецептор-зависимый эндоцитоз циркулирующих ЛПНП,
уровень ЛПНП в плазме крови снижается. При этом уровни ЛПОНП и ЛППП (предшественники ЛПНП) временно
повышаются.
Назначают внутрь при при IIа типе -кожный зуд при частичной закупорке желчных путей
Побочные эффекты секвестрантов желчных кислот: тошнота, констипация, метеоризм, нарушение всасывания в
кишечнике лекарственных средств (другие препараты следует назначать за 1 ч до или через 4 ч после секвестрантов
желчных кислот).
Никотиновая кислота уменьшает образование жирных кислот из триглицеридов. Уменьшается поступление жирных
кислот в печень, снижается образование триглицеридов в печени, нарушается синтез ЛПОНП. В плазме крови снижаются
уровни ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП. Уровень ЛПВП никотиновая кислота повышает.
Оказывает выраженное противоатероскле-ротическое действие лишь в больших дозах — 1,5—3 г в сутки. Можно
применять при II—V типах
Побочные эффекты никотиновой кислоты: гиперемия кожи лица, рук, кожный зуд, сердечные аритмии, нарушения
функции печени, снижение толерантности к глюкозе, гиперурикемия.
Фибраты стимулируют липопротеинлипазу и ускоряют превращение ЛПОНП в ЛППП; ускоряется также катаболизм ЛППП
- содержание ЛПОНП и ЛППП в плазме крови снижается. Уровень ЛПНП может несколько снижаться, но может и
повышаться.
Назначают внутрь систематически в основном при III и IV типах гиперлипопротеинемии.
Побочные эффекты: тошнота, анорексия, боль в мышцах, нарушения функции печени.
P ’ c o E X | 177
P ’ c o E X | 178
Вопросы III части билетов
76.
Содержание фармакологии; ее положение в системе медицинского образования. Значение фармакологии для
врачебного образования. Характеристика основных этапов развития фармакологии. Роль Гиппократа, Галена,
Авиценны, Парацельса в развитии лекарствоведения.
Содержание фармакологии; ее положение в системе медицинского образования.
Фармакология – это наука, изучающая взаимодействие лекарственных веществ с организмом человека.
Фармакология – это наука о взаимодействии химических соединений с живыми организмами. В основном
фармакология изучает лекарственные средства, применяемые для лечения и профилактики различных заболеваний и
патологических состояний. Одна из важнейших задач фармакологии заключается в изыскании новых эффективных
лекарственных средств
Основными разделами фармакологии являются:
1.
2.
фармакодинамика – изучает биологические эффекты лекарств в организме;
фармакокинетика – изучает процессы всасывания, распределения, метаболизма и экскреции лекарственных
веществ.
Фармакология подразделяется на общую и частную.
Общая Фармакология рассматривает механизмы действия лекарственных веществ (первичные фармакологические
реакции, влияние на ферменты, биологические мембраны, электрические потенциалы, рецепторные механизмы);
изучает общие закономерности их действия на организм в зависимости от характера распределения, биотрансформации
(окисление, восстановление, гидролиз, дезаминирование, ацетилирование и т. п.), путей введения (внутрь, подкожно,
внутривенно, ингаляционной т. д.), выделения (почками, кишечником). = P’coKi
Кроме того, она характеризует принципы действия лекарственных веществ (местное, рефлекторное, резорбтивное);
условия, определяющие их действие в организме (химическое строение, физико-химические свойства, дозы и
концентрации, время воздействия, повторность применения лекарств; пол, возраст, масса, генетические особенности,
функциональное состояние организма); принципы комбинированной лекарственной терапии, вопросы стандартизации,
классификации, изыскания лекарственных веществ и др. =P’coDy
Предмет частной фармакологии — это отдельные лекарственные вещества, систематизированные по признаку их
главного эффекта в несколько групп: анестезирующие, снотворные, нейролептические, противосудорожные,
раздражающие, сердечно-сосудистые, противобактериальные, противопаразитарные, противоопухолевые и др.
Лекарство = производным французского слова DROGUE (сухая трава) и под термином "лекарство" подразумевают любое
вещество, которое может быть использовано с целью:
1)
2)
3)
4)
диагностики,
профилактики,
облегчения или лечения заболеваний человека или животных,
регуляции рождаемости.
По определению ВОЗ, лекарственным является любое вещество или продукт, который может быть использован или
используется для исследования изменения физиологических систем или патологических процессов с пользой для
реципиента.
Значение фармакологии для врачебного образования.
Фармакология тесно связана с другими дисциплинами, изучающими лекарственные вещества, прежде всего с
фармацевтической химией — наукой об их синтезе, строении и химических свойствах, фармакогнозией и фармацией в
целом, токсикологией. Общий — экспериментальный — метод сближает фармакологию с физиологией и патологией.
Она непосредственно связана также с биохимией и биологией.
P ’ c o E X | 179
Значение для современной медицины
Сейчас уже получение медицинского образования немыслимо без знаний основ фармакологии, так как только
надлежащее знакомство с данной дисциплиной позволяет проводить больному рациональную терапию.
Прогресс фармакологии неизбежно сказывается на клинических дисциплинах. По-видимому, Вам хорошо известно,
какое значение для хирургии имело появление средств для наркоза, местных анестетиков, миорелаксантов,
ганглиоблокаторов.
Выделение и синтез гормональных средств существенно изменили результаты лечения больных с эндокринной
патологией.
Качественно новый этап в развитии психиатрии связан с открытием психотропных средств, в частности, лечение больных
с психозами немыслимо без нейролептиков (аминозин и др. ).
Эффективное лечение бактериальных инфекций стало возможным только после получения антибиотиков,
сульфаниламидных препаратов и других химиотерапевтических средств.
Трансплантацию органов удалось осуществить прежде всего в связи с созданием мощных иммунодепрессивных средств
(глюкокортикоиды, циклоспорин А, цитостатики). Перечисленные примеры свидетельствуют о первостепенной роли
фармакологии в современной медицине.
Характеристика основных этапов развития фармакологии. Роль Гиппократа, Галена, Авиценны, Парацельса в развитии
лекарствоведения.
Самые ранние источники Восточной медицины обнаружены в Египте и королевствах Ассирии и Вавилонии. В древних
египетских папирусах, в частности папирусе Эберса, которые были написаны около 3000-4000 лет назад, упоминается
почти о 700 лекарственных препаратах растительного происхождения, в том числе имеются сведения об опии и
касторовом масле.
Первая систематизация имеющегося опыта лечения больных лекарственными средствами была сделана в IY веке до
нашей эры, когда древнегреческий врач и мыслитель Гиппократ собрал воедино медицинские наблюдения и сделал
попытку дать им философское обоснование. Так как Гиппократ не был сторонником широкого применения
лекарственных средств, он рекомендовал лишь логически оправданное применение простых и эффективных средств.
Дальнейшее развитие фармакология получила в трудах Галена, крупнейшего представителя Римской медицины II века
нашей эры. В отличие от Гиппократа, считавшего, что в природе даны лекарства в готовом виде, Гален ввел в практику
извлечение из природных материалов, чаще всего из растений, полезных начал. Такие препараты до сих пор носят
название галеновых.
Дальнейшее развитие о лекарствах наука получила в трудах Авиценны (Х век нашей эры). Ученый оставил
замечательный труд "Канон врачебного искусства" в 5 книгах, причем вторая книга "Канона" посвящена изучению
простых лекарственных средств с точки зрения практического врача.
Современная же фармакология как отрасль науки сформировалась сравнительно недавно; она развилась благодаря
экспериментам на животных, впервые проведенным Francois Magendi/Франсуа Мажанди (1783-1855) и Сlaude
Bernard/Клод Бернар (1813-1878).
Ученик Бухгейма - Освальд Шмидеберг, назначенный в 1872 году заведующим первой из когда-либо созданных кафедр
фармакологии в Страсбургском университете (Германия), считается основателем современной экспериментальной
фармакологии.
Основоположником Российской фармакологоии является Николай Павлович Кравков (1865-1924)
Растения, минералы, части животных организмов, воды природных источников и другие вещества использовались для исцеления задолго до появления письменности.
Первые упоминания о лекарствах содержатся в египетских иероглифах, на статуе бога Тота; систематизированные сведения о лекарствах приведены в папирусе Эберса (17 в.
до н. э.).
Античное время
Около 300 лекарственных растений упоминается в трудах Гиппократа, их подробные описания даны древнегреческими врачами Теофрастом (372—287 до н. э.) и
Диоскоридом (1 в. н. э.). Сочинение последнего «Materia medica» («Врачебное веществословие») до 19 в. служило синонимом науки о лекарствах.
Гиппократ обобщил знания, накопленные к периоду расцвета греческой рабовладельческой демократии.
Фармакология в Греции после Гиппократа
P ’ c o E X | 180
Важнейшая часть фармакологии — сведения о лекарственных растениях — содержащиеся в сочинениях Галена. Гален следовал учению Гиппократа о гуморальной
патологии, но внёс в эту концепцию существенные изменения. На практике главным можно считать идеи Галена о методах приготовления лекарств. В отличие от
Гиппократа, Гален не считал необходимым сохранять первозданную и неделимую «жизненную силу» из неизменных растений — он утверждал, что в них есть как полезные,
так и бесполезные, или даже вредные компоненты; различными методами можно отделить первые от вторых. Врач должен распознавать эти начала, использовать
измельчение, растирание, настаивание, отваривание в вине, уксусе, воде. Галеновы и неогаленовые препараты до сих пор являются широко используемыми
лекарственными средствами.
Средние века и эпоха Возрождения
Фундамент современной фармакологии был заложен в Средние века, в трудах Ибн Сины и Парацельса.
Самые древние письменные источники по фармакологии или лечению больных обнаружены на территориях Индии и Китая. Некоторым книгам, содержащим сведения о препаратах растительного происхождения, а также препаратах,
приготовленных на основе металлов, средств животного происхождения (жабьи веки, кости слона, тигра, рога, плавники и т. д. ) уже около 3000 лет. Самые ранние источники Восточной медицины обнаружены в Египте и королевствах Ассирии
и Вавилонии. Первая систематизация имеющегося опыта лечения больных лекарственными средствами была сделана в IY веке до нашей эры, когда древнегреческий врач и мыслитель Гиппократ собрал воедино медицинские наблюдения и
сделал попытку дать им философское обоснование. Дальнейшее развитие фармакология получила в трудах Галена, крупнейшего представителя Римской медицины II века нашей эры. В отличие от Гиппократа, считавшего, что в природе даны
лекарства в готовом виде, Гален ввел в практику извлечение из природных материалов, чаще всего из растений, полезных начал. Такие препараты до сих пор носят название галеновых. Дальнейшее развитие о лекарствах наука получила в
трудах Авиценны (Х век нашей эры). Ученый оставил замечательный труд "Канон врачебного искусства" в 5 книгах, причем вторая книга "Канона" посвящена изучению простых лекарственных средств с точки зрения практического врача.
В XYI веке, в эпоху Возрождения, против учения Гиппократа-Галена выступил крупнейший мыслитель Парацельс (Теофраст Гогенгейм). Этот врач явился основателем ятрохимии. Он дал начало химическому направлению фармакологии.
Современная же фармакология как отрасль науки сформировалась сравнительно недавно; она развилась благодаря экспериментам на животных, впервые проведенным Francois Magendi/Франсуа Мажанди (1783-1855) и Сlaude Bernard/Клод
Бернар (1813-1878).
Известностью пользовались труды Галена. В трудах, посвященных фармакологии, он писал о том, что целительную силу имеют не сами лекарства, а какие-то неизвестные вещества, которые в них содержатся. Они способны переходить в воду,
но лишь после того, как растения предварительно высушивают. Сборы, настои, отвары, экстракты, сиропы из лекарственных трав носят название «Галеновы препараты». Гален ввел понятие о балластных и действующих веществах в составе
лекарств и начал извлекать действующие вещества путем настаивания растительных и минеральных препаратов на вине, уксусах и маслах. Отметим в заключение, что Гален, как и греческие врачи, придавал большое значение профилактике
болезней. Он подробно писал о действии на организм воздуха и продуктов питания, о значении сна, диеты и гигиены, а также — движения и душевного равновесия.
Заслугой Галена, которого традиционно считают основателем экспериментальной физиологии, является создание законченной системы медицинских знаний о строении и функциях организма. Им были написаны фундаментальные труды по
анатомии и физиологии — науке о процессах, протекающих в органах и тканях организма. В книгах Галена содержится полная энциклопедия медицинских знаний его времени. Его анатомические труды в течение четырнадцати столетий
служили руководством для врачей. Сохранилось около 120 подлинных сочинений Галена, а по названиям известно более 350. Большинство из них было посвящено медицине.
ประวัติศำสตร์เภสัชกรรม มีวิวัฒนำกำรไปพร้อมกับประวัติศำสตร์ของมนุษยชำติ เนื่องจำกยำเป็นหนึ่งในปัจจัยสี่
และเภสัชกรรมเป็นส่วนหนึ่งของวิวัฒนำกำรทำงกำรแพทย์ ทั้งแผนตะวันตกและตะวันออกมำช้ำนำน โดย "กำรแพทย์"
สำมำรถแบ่งออกเป็นหลำยสำขำ ได้แก่ เวชกรรม เภสัชกรรม พยำบำล ทันตกรรม เป็นต้น โดยในระยะเริ่มแรก
กำรแพทย์ของทั้งฝั่งตะวันตกและตะวันออกจะอยู่ในรูปองค์รวม โดยมี "แพทย์" เป็นผู้รับผิดชอบทั้งกำรรักษำ กำรปรุงยำ กำรดูแล
จนกระทั่งเมื่อวิทยำกำรทำงกำรแพทย์มีควำมก้ำวหน้ำ ได้มก
ี ำรจำแนกวิชำชีพออกตำมควำมชำนำญมำกขึ้น
เพื่อฝึกหัดให้เกิดควำมชำนำญเฉพำะด้ำนแต่ละสำขำ
ระบบกำรแพทย์ในสมัยโบรำณมักผูกพันกับอำนำจลี้ลับ เทพเจ้ำและสิ่งศักดิ์สิทธิ์ ผสมผสำนกับกำรสังเกต ทดลอง วิเครำะห์ และหำควำมเชื่อมโยง
รวมถึงกำรสังเกตพฤติกรรมสัตว์ในกำรบริบำลตนเองเมื่อเจ็บป่วย และได้นำมำดัดแปลงตำมควำมเหมำะสม เกิดแนวคิดและถ่ำยทอดสู่รุ่นลูกหลำน
และพัฒนำขึ้นเป็นระบบ และเป็นเอกลักษณ์ที่โดดเด่นในแต่ละภูมิภำค
ในสมัยโบรำณ กำรจัดทำเภสัชตำรับขึ้นครั้งแรกเกิดขึ้นในดินแดนเมโสโปเตเมีย ซึ่งมีกำรบันทึกโดยใช้อักษรคูนิฟอร์ม
นับเป็นเภสัชตำรับฉบับแรกของโลก[1] และเริ่มมีกำรแบ่งสำยวิชำชีพเภสัชกรรมออกจำกวิชำชีพเวชกรรมในสมัยพระเจ้ำฮัมมูรำบี ส่วนในจีน
กำรแพทย์มก
ั มีควำมผูกพันกับธรรมชำติ และใช้ปรัชญำของจีนร่วมในกำรรักษำ ในอียิปต์เริ่มมีกำรจดบันทึกเภสัชตำรับเมื่อประมำณ 1500
ปีก่อนคริสต์ศักรำช หรือที่รู้จก
ั กันในชื่อว่ำ "ปำปิรุสอีเบอร์" ตลอดจนบูชำเทพเจ้ำในกำรบำบัดโรคกว่ำ 10 องค์
ในสมัยกรีกโบรำณ ชำวกรีกได้บช
ู ำเทพแอสคลีปิอุส ซึ่งได้ชื่อว่ำเป็นเทพแห่งกำรแพทย์ เช่นเดียวกับพระธิดำ คือ เทพีไฮเจีย เทพีแห่งสุขอนำมัย
โดยพระองค์จะถือถ้วยยำและงูไว้ งูเป็นสัญลักษณ์ในกำรดูดพิษของชำวกรีกโบรำณ จนกระทั่งเป็นสัญลักษณ์ของวิชำชีพเภสัชกรรมในปัจจุบัน
กรีกมีนักปรำชญ์มำกมำย จึงใช้ปรัชญำและทฤษฎีในกำรบำบัดรักษำโรคทั่วไป ส่วนในยุคโรมัน ซึ่งได้รบ
ั วิทยำกำรถ่ำยทอดจำกกรีก
ได้ใช้ปรัชญำจำกนักปรำชญ์ในกำรบริบำลผู้ป่วยสืบต่อมำ สมัยจักรวรรดิโรมัน กำเลนนับเป็นบุคคลสำคัญในกำรบริบำลผู้ป่วย
โดยกำเลนจะปรุงยำด้วยตนเองเสมอจนถือว่ำกำเลนเป็น "บิดำแห่งเภสัชกรรม"[2]
ในสมัยกลำง เมื่อโรมันเสื่อมอำนำจลง วิทยำกำรด้ำนกำรแพทย์เสื่อมถอยลง
แต่วิทยำกำรทำงกำรแพทย์ตะวันตกยังคงได้รับกำรถ่ำยทอดจำกชำวอำหรับที่มำค้ำขำยด้วย ในสมัยสมเด็จพระจักรพรรดิฟรีดริชที่ 2
แห่งโรมันอันศักดิ์สิทธิ์ พระองค์ทรงประกำศกฎหมำยเกี่ยวกับวิชำชีพเภสัชกรรม (Magna Charta of the Profession of Pharmacy) เมื่อ ค.ศ. 1240
ห้ำมมิให้ดำเนินกำรตั้งร้ำนยำหรือธุรกิจเกี่ยวกับกำรขำยยำ ยกเว้นแต่ได้รับใบอนุญำตจำกรัฐ
และให้แยกวิชำชีพเภสัชกรรมออกจำกวิชำชีพเวชกรรมอย่ำงเด็ดขำดเป็นครั้งแรก[3]
เมื่อโคลัมบัสค้นพบทวีปอเมริกำ วิทยำกำรทำงกำรแพทย์ได้เกิดขึ้นอย่ำงมำกมำยในดินแดนทวีปแห่งนี้ ประกอบกับเป็นช่วงที่มก
ี ำรปฏิวัติอุตสำหกรรม
ทำให้มีกำรค้นพบตัวยำใหม่ ๆ และกำรนำยำเข้ำสู่ระบบอุตสำหกรรม เกิดกำรเปลี่ยนแปลงบทบำทและหน้ำที่ของเภสัชกร จำกเดิมคือผู้ปรุงยำ
แต่ปัจจุบันเป็นผู้บริหำรและควบคุมระบบยำ พร้อมกันนั้นยังมีหน้ำทีใ
่ ห้ควำมรู้แก่ประชำชนในกำรใช้ยำ ตลอดจนคุ้มครองสิทธิผู้ป่วย
The origins of clinical pharmacology date back to the Middle Ages in Avicenna's The Canon of Medicine, Peter of Spain's Commentary on Isaac,
and John of St Amand's Commentary on the Antedotary of Nicholas.[2] Clinical pharmacology owes much of its foundation to the work of
William Withering.[3] Pharmacology as a scientific discipline did not further advance until the mid-19th century amid the great biomedical
resurgence of that period.[4] Before the second half of the nineteenth century, the remarkable potency and specificity of the actions of drugs
such as morphine, quinine and digitalis were explained vaguely and with reference to extraordinary chemical powers and affinities to certain
organs or tissues.[5] The first pharmacology department was set up by Rudolf Buchheim in 1847, in recognition of the need to understand how
therapeutic drugs and poisons produced their effects.[4]
Early pharmacologists focused on natural substances, mainly plant extracts. Pharmacology developed in the 19th century as a biomedical
science that applied the principles of scientific experimentation to therapeutic contexts.[6] Today Pharmacologists harness the power of
genetics, molecular biology, chemistry, and other advanced tools to transform information about molecular mechanisms and targets into
P ’ c o E X | 181
therapies directed against disease, defects or pathogens, and create methods for preventative care, diagnostics, and ultimately personalized
medicine.
P ’ c o E X | 182
77.
Краткая характеристика развития отечественной фармакологии. Заслуги Н.П. Кравкова в развитии
отечественной фармакологии. Вклад русских физиологов и клиницистов в развитие фармакологии (Н.И. Пирогов,
И.М. Сеченов, З.З. Пеликан, Л.В. Соболев и др.). Работы З.В. Ермольевой, В.В. Закусова и др.
В Древней Руси главными исцелителями были волхвы, монахи, странники, знахари. Но их знания не были научными и
доказанными, т.к. они что видели, то и применяли на практике. В основном это были растения, отвары из растений,
какие-то лечебные травы. Со временем накопление знаний росло и монахи начали собирать и систематизировать
имевшиеся сведения о лечебных травах. Постепенно появляются рукописные труды по лекарствоведению, например
травник "Изборник Святослава"(1073г.) "В России того времени рукописные книги, в которых описывались
лекарственные средства, главным образом растения, назывались "травниками" или зелейниками, а также
"вертоградами"
В 1581г. по указу царя Ивана IV была открыта первая аптека, которая обслуживала только царя и его придворных. Аптека
была основана в Москве. Через некоторое время аптеки открываются во многих городах России. В 1581г. был учрежден
Аптекарский приказ.
В конце XVIII - начале XIX в. стала развиваться научная фармакология. Большая заслуга в становлении отечественной
фармакологии принадлежит профессорам Р. Бухгейму, А.П. Нелюбину, А.А. Иовскому, А.А. Соколовскому, В.И.
Дыбковскому, О.В. Забелину, Е.В. Пеликану, И.М. Догелю и др. Благодаря им экспериментальные методы стали
использовать как в научной работе, так и в преподавании фармакологии.
Значительное влияние на развитие отечественной фармакологии оказал И.П. Павлов. Он начал свою деятельность в
области фармакологии в клинике С.П. Боткина, где руководил экспериментальной лабораторией в течение 11 лет (18791890). Здесь под руководством И.П. Павлова изучались сердечные гликозиды, жаропонижающие средства, ряд ионов и
др.
С 1890 по 1895 г. И.П. Павлов возглавлял кафедру фармакологии Военно-медицинской академии в Санкт-Петербурге.
Таким образом, он работал в области экспериментальной фармакологии в течение 16 лет. Многие из его учеников стали
известными фармакологами: В.В. Савич, И.С. Цитович, Д.А. Каменский и др. Интерес к фармакологии И.П. Павлов
сохранил в течение всей жизни. Он по праву считается одним из основоположников психофармакологии. Впервые в
истории науки И.П. Павлов и его сотрудники изучали влияние веществ (бромидов, кофеина) на высшую нервную
деятельность у здоровых животных и при экспериментально вызванных неврозах. Высокой оценки заслуживают работы
школы И.П. Павлова, посвященные исследованию воздействия разнообразных веществ - кислот, щелочей, спирта
этилового, горечей - на пищеварение.
Яркой личностью в истории фармакологии был Н.П. Кравков (1865-1924). Он был избран заведующим кафедры
фармакологии Военно-медицинской академии вскоре после И.П. Павлова (в 1899 г.) и руководил ею в течение 25 лет, до
последних дней своей жизни. Н.П. Кравков отличался необычайно широким научным диапазоном. Это был выдающийся
ученый, хорошо чувствовавший новые, прогрессивные направления развития науки. Большое внимание Н.П. Кравков
уделял проблемам общей фармакологии: выяснению зависимости биологического эффекта от дозы и концентрации
веществ, комбинированному действию фармакологических средств и др. Значительный интерес представляют его
работы по изучению зависимости между структурой соединений (в том числе их пространственной конфигурацией) и их
физиологической активностью. Н.П. Кравков положил начало исследованиям в области «патологической фармакологии»
- изучению фармакодинамики и фармакокинетики веществ на фоне экспериментально вызванных патологических
состояний (например, атеросклероза, воспаления). Кроме того, в лаборатории Н.П. Кравкова исследовалось действие
веществ на изолированное сердце, почку, селезенку людей, умерших от различных заболеваний (инфекционных и др.).
Многие исследования были посвящены фармакологии сердечнососудистой системы, эндокринных желез, обмена
веществ. Несомненный интерес представляют работы Н.П. Кравкова по токсикологии (изучение кавказских бензинов,
некоторых боевых отравляющих веществ).
Характерной чертой деятельности Н.П. Кравкова являлось его постоянное стремление приблизить данные
экспериментальной фармакологии к практической медицине. Так, он впервые предложил препарат для внутривенного
наркоза (гедонал). Ему принадлежит также идея комбинированного наркоза (гедонал с хлороформом). Н.П. Кравков
создал большую школу фармакологов (С.В. Аничков, В.В. Закусов, М.П. Николаев, Г.Л. Шкавера и др.). Научная
P ’ c o E X | 183
деятельность Н.П. Кравкова была высоко оценена советским правительством. В 1926 г. ему присуждена (посмертно)
премия им. В.И. Ленина. Н.П. Кравков по праву считается основоположником отечественной фармакологии.
Важную роль в развитии советской фармакологии сыграл ученик Н.П. Кравкова В.В. Закусов (1903-1986). На протяжении
многих лет он работал на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, заведовал кафедрами
фармакологии в I и III Ленинградских медицинских институтах. Основные его работы посвящены исследованию влияния
фармакологических средств на синаптическую передачу возбуждения в ЦНС. Большое внимание В.В. Закусов уделял
фармакологии коронарного кровообращения. В.В. Закусовым и его сотрудниками предложен ряд новых психотропных
препаратов, анестетиков, миорелаксантов, ганглиоблокирующих, антиангинальных и противоаритмических средств. В.В.
Закусов был крупным организатором науки. Он создал Институт фармакологии АМН СССР, названный его именем; был
одним из инициаторов и активных участников образования Всесоюзного научного общества фармакологов (являлся его
первым председателем) и Международного союза фарма- кологов. Многие годы В.В. Закусов был представителем СССР
в комиссии по наркотикам при Организации Объединенных Наций, экспертом Всемирной организации
здравоохранения, членом Исполкома Международного союза фармакологов.
В развитии химиотерапии инфекций заметную роль сыграли исследования З.В. Ермольевой (1898-1974). В тяжелые годы
Великой Отечественной войны З.В. Ермольева получила пенициллин. Широко известны ее работы по интерферону,
экмолину, многим антибиотикам. З.В. Ермольева является автором ряда монографий по фармакологии этих препаратов.
1847г.
1865г.
1900 -1901гг.
Широкое использование эфира в военно-полевой хирургии
Установление специфического действия препаратов строфанта на
сердце
Сформулированы принципы получения инсулина
Пирогов
Пеликан
Соболев
Новое время
Начало современной экспериментальной фармакологии положено Р. Бухгеймом (Дерпт) в середине 19 в. Её
развитию способствовали О. Шмидеберг, Г. Мейер, В. Штрауб, П. Тренделенбург, К. Шмидт (Германия), А.
Кешни, А. Кларк (Великобритания), Д. Бове (Франция), К. Гейманс (Бельгия), О. Леви (Австрия) и др.
В России в 16-18 вв. уже существовали «аптекарские огороды», а сведения о лекарственных растениях
записывались в «травниках» и «зелейниках». В 1778 вышла первая русская фармакопея «Pharmacopoea
Rossica».
XX век
Экспериментальная фармакология конца XIX — начала XX века (В. И, Дыбковский, А. А. Соколовский, И. П.
Павлов, Н. П. Кравков и др.) дала новый импульс отечественной науке.
P ’ c o E X | 184
78.
Современные направления развития фармакологии - фармакокинетика, фармакогенетика, молекулярная
фармакология, хронофармакология.
Современные направления развития фармакологии
1.
2.
3.
4.
5.
Фармакокинетика – раздел фармакологи о всасывании, распределении в организме, депонировании,
метаболизме и экскреции веществ.
Фармакодинамика – разде фармакологии о биологических эффектах веществ, их локализации и
механизмах действия.
Фармакогенетика – раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий характер реакции
организма на ЛС в зависимости от наследственных факторов.
Молекулярная фармакология – изучает поведение молекул ЛС внутри клетки, транспорт этих молекул
через мембрану и т.д.
Хронофармакология – способы применения ЛС с учетом зависимости их действия от фаз биологических
ритмов, фуонкционирования организмов и состояния его временной организации, изменяющейся при
развитии болезни
Современный этап развития фармакологии начался в конце XIX в. К его основным достижениям можно отнести:
- создание средств для наркоза;
- открытие противовоспалительных лекарств;
- открытие и выделение анальгетиков группы морфина;
- открытие противосифилитических препаратов;
- начало применения антисептиков и дезинфицирующих средств и т.д.
В XX в. фармакология стремительно развивается. В ней появляются основополагающие научные теории (теория
синаптической передачи, принципы молекулярной фармакологии, фармакология пептидов и т. д.), определяющие не
только практическое, но и теоретическое развитие фармакологии. К наиболее значимым открытиях этого периода
можно отнести:
- создание противомикробных и противопаразитарных средств;
- создание гормональных препаратов;
- открытие нервной медиации и создание синаптотропных средств;
- создание препаратов на основе простагландинов;
- создание психотропных средств и др.
Следует отметить, что до настоящего времени большинство современных лекарств получается путем очистки из
лекарственных растений, тканей животных и человека, продуктов жизнедеятельности микроорганизмов, путем
химического синтеза или генноинженерных разработок. При этом нужно помнить, что деление веществ на яды, которые
изучает токсикология, и лекарства весьма условно. Каждый яд может быть лекарством и каждое лекарство может стать
ядом - все зависит от дозы.
Что век грядущий нам готовит?
Возвращаясь к названию статьи, еще раз зададим себе вопрос: какие достижения фармакологов возможны в XXI веке?
Чтобы ответить на него, обратимся к результатам научных достижений, озвученных на прошедших в последние годы
крупных научных конгрессах: конгрессе европейских фармакологических обществ (Лион, Франция, 2001), Всероссийской
конференции "Нейрофармакология в XXI веке" (С.-Петербург, 2002), II Всероссийском съезде фармакологов (Москва,
2003). Ниже, в табл. 2 суммированы направления развития фармакологической науки в XXI в., которые, на наш взгляд,
смогут внести значительный вклад в ее реальный прогресс.
Остановимся более подробно на этих перспективных достижениях.
1. Новые достижения в сфере медицинской генетики. Исходя из докладов академика РАМН Н.П.Бочкова (Институт
общей генетики РАМН) и академика РАМН С.Б.Середенина (Институт фармакологии РАМН), генетическое картирование
генома человека позволит создать средства индивидуального лечения многих заболеваний человека. Более того,
изучение механизмов действия лекарственных средств на клеточный геном уже сейчас позволяет выделять, изучать и
направленно применять такие группы лекарственных средств, как стероидные гормоны, репаративные средства,
P ’ c o E X | 185
ноотропы и др. С помощью генно-инженерных разработок можно получать высокоэффективные биологические
препараты, например, интерфероны, цитокины и др.
2. Развитие фармакологии малых, средних и больших доз. В настоящее время более терпимое отношение к
исследованиям фармакологии малых доз (в том числе гомеопатии) позволило сделать ряд принципиальных открытий в
области эффективности лекарственных препаратов на основе пептидов, белков, антител и др. Созданы достаточно
активные лекарственные препараты с гомеопатизированным типом действия, такие как Пропротен-100 (антитела к
мозгоспецифическому белку S-100) для лечения алкогольной зависимости, Импаза для лечения эректильной
дисфункции, Анаферон для профилактики и лечения респираторных вирусных инфекций и др.
С другой стороны, фармакология экстремальных состояний часто требует применения высоких и сверхвысоких доз
лекарственных средств как естественного и часто единственного способа лечения критических состояний организма
(тяжелая травма, шок, коллапс, отравления и др.). В качестве примера можно привести использование
глюкокортикоидных гормонов (преднизолон, гидрокортизон) при шоковых состояниях в больших или сверхбольших
дозах, в 100-500 раз превышающих обычные. Однократное или непродолжительное введение этих средств является
адекватной мерой для спасения тяжелобольных или тяжелораненных пациентов. Или другой пример. Для лечения
бесплодия используют гестагены, активность которых в 20-100 раз превышает физиологические уровни гормонов
(А.И.Тапильская, 2002).
3. Развитие фармакологии биорегуляторов. В первую очередь - это фармакология пептидов. Исследования, начатые в
середине 1960-х гг., завершились созданием эффективных лекарственных препаратов на основе природных
полипептидов. Еще единичные в 1970-80-х гг., в настоящее время они получили широкое распространение. Среди
отечественных пептидных лекарственных средств следует назвать Даларгин, Вазопрессин, Дельтаран, Семакс, Ноопепт и
др., которые прочно заняли свое место в терапии различных заболеваний, включая последствия инсульта, болезнь
Альцгеймера, нарушения памяти травматического генеза и т.д. Сюда же входят пептидные препараты, полученные путем
специальной обработки отдельных органов и тканей и получившие название цитомедины (Кортексин, Кардиалин,
Эпиталамин и др.). Это направление активно развивается в Институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН (С.Петербург) под руководством чл.-корр. РАМН В.Х.Хавинсона.
Нельзя обойти вниманием средства гормональной терапии, когда гормоны применяются в естественных дозировках.
Целое направление, связанное с регуляцией естественного уровня гормональной активности, развх (поддерживающих)
доз гормонов при лечении бесплодия, коллагенозов, бронхиальной астмы и т.д. Кроме того, представляется очевидным,
что фармакология производных простагландинов получит дальнейшее развитие, особенно в части поиска активных
противовоспалительных средств, избирательных блокаторов циклооксигеназы, а также лейкотриеновых рецепторов.
4. Развитие фундаментальных направлений в фармакологии. Их достаточно много и часть из этих направлений была
рассмотрена выше. В дополнение к сказанному назовем некоторые из наиболее важных. Перспективным является
развитие иммунофармакологии, получение лекарственных препаратов на основе естественных биологических молекул ферментов, белков, интерферонов, интерлейкинов и других цитокинов. Не менее многообещающим является создание
лекарственных средств, воздействующих на первичные механизмы патогенеза, например, ингибиторов рецепторов
кортикотропин-рилизинг гормона (высокоэффективных анксиолитиков), рецепторов NMDA (противосудорожных
средств), рецепторов ангиотензина (антигипертензивных препаратов). Жизненно важным остается создание
высокоэффективных противовирусных средств, например, для лечения ВИЧ-инфекции, вирусных гепатитов,
герпетической инфекции и др. В этом отношении показательно создание за последние 20 лет антивирусных средств,
угнетающих обратную транскриптазу (нуклеозидные и ненуклеозидные), ВИЧ-протеазу, нейраминидазу, вирусную РНКполимеразу и т.д. Только с помощью современных средств можно остановить эпидемии тяжелых вирусных инфекций,
какими являются атипичная пневмония (Китай, 2003), ВИЧ-инфекция и другие, представляющие угрозу жизни и
здоровью населения планеты.
5. Развитие профилактического направления в фармакологии. В первую очередь, это создание протекторных
(защищающих от болезни) средств, например, нейропротекторов, гепатопротекторов, кардиопротекторов, то есть
лекарств, прием которых позволит приостановить течение многих неизлечимых или трудноизлечимых заболеваний.
Всемирной организацией здравоохранения прошедшее десятилетие было объявлено десятилетием изучения мозга.
Одним из результатов исследований функций мозга стало открытие и применение нейропротекторов, активных при
таких заболеваниях, как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм, последствия инсульта и черепно-мозговых травм
(Т.А.Воронина, 2003).
Второе направление предусматривает разработку фармакологического воздействия на здорового человека в
определенных условиях, например, для профилактики нарушений деятельности организма в неблагоприятных условиях
среды, в том числе экстремальных (выраженный стресс, психическая травма, гипоксия, перегревание, переохлаждение и
т.д.). Высокие темпы жизни, освоение новых жизненных пространств, высокие и сверхвысокие нагрузки - все это диктует
P ’ c o E X | 186
необходимость применения специальных фармакологических средств с целью нормализации функциональных
отклонений в организме.
6. Создание новых перспективных лекарственных форм. К настоящему времени уже имеется достаточное число
перспективных лекарственных форм: ингаляции, спреи, аппликации, безынъекционные парентеральные формы и т.д.
Безусловно, все они будут совершенствоваться. Кроме того, важным направлением является создание пролекарств,
неактивных вне организма, но активирующихся при попадании в организм. Эти формы будут перспективны для лечения
заболеваний центральной нервной системы (доставка в мозг активных веществ), миокарда, почек и других важнейших
органов. Сюда же примыкает разработка носителей для доставки активных веществ в заданную область или орган,
например, с кардиотропным действием, с избирательным влиянием на железы внутренней секреции, на костную и
хрящевую ткани и т.д.
7. Содружество фармакологии с биокибернетикой. Данный подход позволит с помощью технических средств управлять
рядом функций организма, например, при нарушениях ритма сердца с помощью чипа управления посылать заданные
импульсы для поддержания функции миокарда, либо при протезировании органа частично заменять его функцию.
Представляется невозможным и недопустимым использование с лечебной целью только технических средств без
фармакологического вмешательства. Тлько в союзе с фармакологами возможен реальный прогресс в этой области.
Выше были перечислены направления, которые, по мнению автора, будут перспективно развиваться в ближайшее или
средне-отдаленное время. Однако фармакологи часто мыслят более конкретными категориями, основанными на
достижениях современной биологии. Так, профессор Т.А.Воронина из Института фармакологии РАМН (Москва) в своей
актовой речи на научных чтениях имени академика АМН СССР В.В.Закусова (апрель 2003 г.) так определяет
перспективные направления исследований в области создания и изучения нейропсихотропных средств:
- традиционное направление поиска веществ, связанное с воздействием на системы нейромедиаторов, с их
прямым воздействием на основные типы рецепторов;
- создание веществ, избирательно влияющих на отдельные подтипы рецепторов;
- поиск веществ, оказывающих прямое или непрямое модулирующее воздействие на рецепторы и ионные
каналы по механизму мембранно-рецепторного взаимодействия с влиянием на физико-химические свойства и
липидный компонент мембраны;
- создание новых структур с использованием приемов комбинаторной химии на основе нейропептидов,
нейромедиаторов, гормонов;
- создание веществ, воздействующих на систему нейротрофинов;
- создание веществ, влияющих на нейроспецифические белки, участвующие в возникновении дегенеративных
процессов в мозге, такие как ?-амилоид, ?-протеин, ?-синуклеин и др.;
- поиск веществ на основе мозгоспецифических белков, структурных элементов мозга;
- избирательная регуляция систем, опосредующих эффекты первичных и вторичных мессенджеров, G-белков,
киназных систем;
- поиск веществ, модулирующих свободнорадикальные процессы, воздействующих на окислительный стресс;
поиск новых веществ с психотропным действием среди антител к нейромедиаторам, пептидам, структурным
элементам мозга по типу антител к белку S-100 и ?-амилоиду.
Таким образом, даются конкретные точки приложения действия лекарственных веществ, основанные на современных
знаниях. При этом основное внимание уделяется синаптотропному подходу в создании лекарственных веществ, то есть
автор главным местом воздействия видит синаптические контакты между нейронами и исполнительными клетками.
Меньшее, вернее, менее значимое место, отводится разработке альтернативных путей воздействия на организм,
например, через систему антител, модуляции свободнорадикальных процессов, воздействие на нейроспецифические
белки и т.д.
За последние 20-30 лет были сформулированы подходы, согласно которым на функцию клетки или системы клеток
можно воздействовать не только посредством влияния на синаптическую передачу. Точкой приложения стали
рассматривать ионные каналы, отдельные элементы систем вторичных внутриклеточных посредников, ядерные
механизмы во всем их многообразии. Воздействие на любой из этих механизмов в конечном итоге может активировать
клетку или снизить ее активность без вмешательства синаптических механизмов. Таким образом, сформировались
устойчивые представления о внесинаптических механизмах действия лекарственных веществ. Они не исключают
синаптических механизмов, не являются только дополнением к ним, они принципиально иные. Естественно, что и на эти
внесинаптические механизмы будет направлена активность научных исследований в ближайшие десятилетия.
Возможно, они дадут новый толчок к достижениям современной фармакологической науки.
P ’ c o E X | 187
79.
Особенности всасывания и действия лекарственных средств при энтеральном введении: сублингвально, в
желудок). Время развития эффекта, влияние рН среды желудка на всасывание лекарств-кислот и лекарствоснований.
1. Введение ЛС через рот (перорально) - самый простой и удобный способ, он не требует стерильности препарата и
специально обученного персонала.
Всасывание ЛВ, имеющих кислый характер начинается уже в желудке (барбитуратов, кислоты ацетилсалициловой и
др.), но большинство лекарственных веществ всасывается в кровь в тонком кишечнике, где имеется большая
всасывающая поверхность и интенсивное кровоснабжение.
Механизмы всасывания:
1.
2.
3.
4.
5.
Диффузия (чем выше липофильность, тем легче ЛС проникает через мембрану)
Облегченная диффузия
Фильтрация через поры
Активный транспорт (сахара, аминокислоты)
Пиноцитоз
Всасывание в тонкой кишке относительно медленное, зависит от функционального состояния слизистой, моторики, pH,
качества и характера содержимого кишечника. Затем ЛС поступает в печень (часть инактивируется и экскретируется с
желчью). Далее в общий кровоток. Исходя из этого некоторые ЛС при энтеральном применении не эффективны, так как
разрушаются влиянием ферментов, либо определенного состояния рН. Такие препараты могут использоваться в
капсулах и в виде драже.
Адсорбция веществ регулируется специальным мембранным транспортером Р-гликопротеином. Он способствует
выведению веществ в просвет кишечника и препятствует их реабсорбции. Его ингибуруют: циклоспорин А, хинидин,
верапомил и др.
Биодоступность – отражает количество неизмененного вещества, которое достигло крови, относительно исходной дозы.
При введении под язык всасывание начинается быстро, препараты оказывают общее действе, минуя печеночный
барьер и не контактируя с ферментами и рН.
«Кислые лекарственные вещества – лучше всасываются в кислой среде желудка»
Приём внутрь зависим от многих факторов:
- приём пищи;
- одновременный приём других препаратов, усиливающих перистальтику;
- разрушение препарата в кишечнике;
- задержка препарата в пищеводе.
Лучше всего принимать препараты внутрь - в положении сидя и запивая 3-4 глотками воды.
Пероральный путь введения недоступен:
- при нарушении акта глотания,
- при упорной рвоте,
- в бессознательном состоянии,
- в раннем детском возрасте,
- при отказе больного принимать лекарства и т.д.
В этих случаях введение лекарственных средств и/или питательных растворов осуществляется по тонкому желудочному
зонду через носовые ходы или через рот в желудок и/или в 12-перстную кишку.
Ограничения для приема внутрь
P ’ c o E X | 188
Воздействие пищеварительных соков и ферментов, которые могут его разрушить. Поэтому препараты белковой
структуры перорально не принимаются.
Чтобы избежать разрушающего действия хлористоводородной кислоты, лекарственные формы для
перорального применения (таблетки, капсулы) имеют специальные кислоторезистентные покрытия.
Они проходят через желудок и растворяются только в тонком кишечнике (кишечно-растворимые формы).
К энтеральным путям относятся введение через рот, сублингвальное, трансбуккальное, в 12-перстную кишку,
ректальное.
Самый распространенный через рот. Стерильность не обязательна. Всасывание ряда веществ (барбитуратов) проходит
частично из желудка, но большинство ЛС всасывается в тонкой кишке.
2. Введение на язык (лингвально), под язык (сублингвально) и за щеку (трансбуккально) - также просты и доступны
для больного.
Вследствие богатого кровоснабжения слизистой оболочки полости рта, всасывание лекарственных веществ
происходит довольно быстро.
Препараты, назначенные таким путем, не подвергаются воздействию пищеварительных ферментов и хлористоводородной кислоты.
После всасывания в кровь они поступают в общий кровоток, минуя печень.
Действие лекарственных веществ при таком пути введения развивается очень быстро (иногда через 1-2 минуты),
что позволяет использовать его при неотложных состояниях.
Таким путем вводят некоторые анальгетики (Нимулид ЛТ), средства от поноса, и сердечно-сосудистые
препараты (Нитроглицерин).
Из-за ограниченной поверхности всасывания эффективно использовать этот путь введения можно только для
веществ с высокой способностью к быстрому и полному проникновению через клеточные мембраны.
Факторы влияющие на всасывание препаратов в ЖКТ
I. Характеристики препарата
~
~
~
~
Время дезинтеграции таблетки
Время растворения
Наличие примесей в составе таблетки или оболочки
Метаболизм препарата кишечной микрофлорой
II. Характеристики пациента
~
~
~
~
~
~
рН в просвете желудка и кишечника
Время опорожнения желудка
Время прохождения пищи через кишечник
Площадь поверхности ЖКТ
заболевания ЖКТ
кровоток в кишечнике
III. Присутствие в ЖКТ других субстанций
~
~
~
др препараты
ионы
пища
Влияние рН желудка на всасывание
Слабые кислоты
↑ рН (щелочная среда) = ↓
↑ Степень ионизации = ↓
↓ Липофильность = ↓
↓ Всасывание = ↓
Слабые основания
↓ рН (кислая среда) = ↓
↑ Степень ионизации = ↓
↓ Липофильность = ↓
↓ Всасывание = ↓
ЛС, всасывание которых ухудшается при изменении рН в желудке
↑рН
Салицилаты
P ’ c o E X | 189
Фенилбутазон
Сульфаниламиды
Барбитураты
Кодеин
Хинидин
Рифампицин
Эритромицин
↓рН
ЛС, которые принимают внутрь во время еды
~
~
~
~
~
Гипотиазид
Гризеофульвин
Пропроналол
Метопролол
Цефуроксим аксетил
Препараты, которые принимают внутрь за 1 час до еды
Разрушаются при ↓ рН:
~
~
Связываются с пищей рН:
~
~
~
~
~
~
Ампициллин
Эритромицин
Тетрациклин
Эритромицин
Фузидин
Сульфаниламиды
Каптоприл
Препараты Fe
ЛС, которые принимают внутрь после еды
~
~
~
~
~
НПВС (курсовой прием)
Глюкокортикоиды
Резерпин, раунатин
Теофиллин, аминофиллин
Препараты калия
Путь введения
Пероральный
(ТЛФ, ЖЛФ, МЛФ)
Характеристика
Наиболее простой, удобный, и частый для
получения системного эффекта. Не требует
стерильности ЛВ. Удобен и безопасен для
получения эффекта в кишечнике, когда ЛВ
(п/глистное) не должно всасываться в кровь.
Пути всасывания в ЖКТ:
- пассивная диффузия через мембрану (4Ǻ)
клеток, определяется градиентом концен-трации
веществ – легко всасываются липо-фильные
(неполярные) вещества;
- фильтрация через поры мембран клеток, зависит
от гидростатического и осмотичес-кого давления –
диффундируют вода, неко-торые ионы, мелкие
гидрофильные молеку-лы;
- активный транспорт, при участии транс-портных
систем клеточных мембран изби-рательных к
определенным соединениям, характеризуется
насыщаемостью, конку-ренцией двух веществ за
один транспорт-ный механизм, возможностью
транспорта против градиента концентрации,
затратой энергии (метаболические яды угнетают
транспорт) – всасываются гидрофильные,
полярные молекулы, ряд неорганических ионов,
сахаров, аминокислот, пиримиди-нов;
- пиноцитоз – инвагинация клеточной мембраны
с образованием вакуоли, заполненной
жидкостью с крупными молекулами веществ,
Недостатки
Непостоянное и непредсказуемое
всасывание (ускоренное или замедленное), изъязвление пищевода при
приеме лежа ТЛФ не запивая, раздражающее действие на слизистую
оболочку (АСК, препараты железа),
недостаточное всасывание некото-рых ЛС
(строфантин, стрептоми-цин).
Неприемлем при нарушении акта
глотания, упорной рвоте, в бессознательном состоянии, в раннем детском
возрасте.
Эффект развивается медленнее, чем при
п/э, сублингвальном или суббуккальном
введении.
Биодоступность меньше, чем при п/э
введении. Дозы должны быть больше в 23 раза. Некоторые вещества разрушаются
в ЖКТ (гормоны-белки,
бензилпенициллин) пищеварительными
соками. Некоторые ЛВ взаимодействуют с
пищей: продукты с ↑ содержанием жира ↓ всасывание ампициллина и
окасациллина, СА, фенобарбитала; ионы
Са++ в молочных продуктах – образуют
P ’ c o E X | 190
Биодоступность –
количество
неизмененного
вещества в плазме
крови относительно
исходной дозы
препарата (при в/в
введении = 100%).
миграция через цитоплазму и экзоцитоз
содержимого пузырька с противоположной
стороны клетки.
плохо всасывающиеся комплексы с
тетрациклинами, кофеином, препаратами
железа.
Механизм энтерогепатической циркуляции –
повторное всасывание ЛВ (дигиталис, морфин) из
кишечника после того, как ЛВ в виде коньюгатов,
образовавшихся в пече-ни экскретируются в
просвет кишечника. Поддерживает эффект
длительное время.
Характерен эффект «первого
прохождения» (до системной
циркуляции): частичный или полный
метаболизм ЛВ при прохождении через
слизистую оболочку кишечника (морфин)
и/или печень и образование неактивных
метаболитов.
Механизмы энтерогепатической
циркуляции – повышают риск
материальной кумуляции ЛВ.
Сублингвальный
Буккальный
(ТЛФ, МЛФ, ЖЛФ)
табл., гранулы, пленки,
капли, капсулы, аэрозоли
С целью системного действия. Эффект наступает
быстро, т.к. слизистые оболочки рта обильно
кровоснабжаются системным кровотоком. ЛВ не
разрушаются кислым желудочным соком. Нет
эффекта «первого прохождения» - высокая
биодоступность. Действие ЛВ можно прервать
выплюнув или проглотив таблетку (принятый
внутрь нитроглицерин – метаболизируется
печенью при первом прохождении).
С целью местного действия.
Трансдуоденальный
При частом применении - раздражение
слизистой оболочки.
Обильная саливация способствует
заглатыванию препарата.
В некоторых случаях слишком быстрое
развитие эффекта (↓ АД) может быть
нежелательным и опасным (препарат не
поступает в венозную кровь портальной
системы и в печень и не подвергается
пресистемному метаболизму).
Быстро создает высокую концентрацию в
кишечнике (MgSO4 – желчегонный эффект).
Возможно всасывание ЛВ в кровь и
резорбтивное действие (resorbeo –
поглощаю, лат.).
С целью системного эффекта. Применяется в
случаях, когда невозможно применение через рот
(рвота), нарушении акта глотания (у детей),
раздражении желудка (индометацин).
Всасывание ЛВ через геморроидальные вены
нижнего отдела прямой кишки без эффекта
«перво-го прохождения». В общую венозную
систему, минуя печень, быстро поступает 50% ЛС.
Сила действия ЛВ на 25-30% больше, чем при
приеме per os (т.к. ЛВ не подвергаются
воздействию пищеваритель-ных ферментов). При
всасывании в верх-них отделах прямой кишки ЛВ
попадают в воротную вену и печень. Всасываются
простой диффузией низкомолекулярные
аминокислоты, полипептиды, вода, глюко-за,
соли. Дозы должны быть те же, что и при приеме
внутрь или несколько больше.
Трудно предсказать путь всасывания ЛВ.
через зонд
(ЖЛФ)
Ректальный
(свечи, капсулы,
растворы)
(МЛФ, ТЛФ, ЖЛФ)
клизмы:
лечебная ≈ 50мл;
питательная ≈ 1-1,5л (при
раке желудка, лучевой
болезни…)
Можно назначать вещества для местного
действия (при проктитах, колитах и.д.).
При повторных введениях –
раздражение и воспаление слизистой
оболочки (нужны слизи).
Фекальные массы в прямой кишке
замедляют всасывание.
В толстом кишечнике не всасываются
вещества белковой, жировой структуры и
полисахариды.
Психологически не нравится больным.
P ’ c o E X | 191
80.
Особенности действия лекарственных средств при парентеральном введении (внутривенно, внутримышечно,
подкожно, внутриартериально). Время развития эффекта, длительность эффекта и время сохранения в крови
активной концентрации. Физико-химические свойства лекарств, исключающие возможность внутривенного,
внутримышечного, подкожного введения.
К парентеральным путям введения относится:
Местно - на кожу, слизистые и зубы (кроме ЖКТ)
Ингаляционно - в дыхательные пути
Инъекционно 1. В мягкие и твердые ткани.
2. В сосудистые системы (вены, артерии, ЛУ).
3. Внутрикожно и подкожно.
4. Около/над/под твердую и мягкую. оболочки мозга и оболочку нервов.
5. В естественные и патологические полости.
Электро-, и фонофорез
Внутривенный, а также внутриартериальный способ применяют при введении препаратов, не всасывающихся в кишечнике или
обладающих сильным раздражающим свойством на его слизистую; препараты, быстро разрушающиеся, которые можно вводить
длительно путем инфузии, обеспечивая тем самым их стабильную концентрацию в крови.
Таким способом достигается немедленный эффект; причем 100% введенного лекарства, попадая в системное кровообращение,
достигает тканей и рецепторов.
1. Внутривенный способ позволяет дозировать поступление лекарства, облегчает введение больших объёмов и раздражающих
слизистую веществ, если они растворимы в воде и не оказывают повреждающего действия на эндотелий сосудов.
Однако при таком способе введения лекарств увеличен риск побочных эффектов.
Такой способ введения непригоден для масляных или нерастворимых в воде лекарств.
Во избежание токсического эффекта или аллергических реакций, введение лекарственных веществ в вену следует производить
медленно - до 1-5 мл/мин (часто после предварительного разведения препарата раствором натрия хлорида или глюкозы).
Однако, если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в крови, его вводят быстро, струйно.
Такое введение в большой (стартовой) дозе называется болюсным.
Обычно введение осуществляют в два этапа: вначале вводится пробная доза (примерно 0,1 мл) и, лишь убедившись в достаточной
переносимости препарата, через 2-3 мин вводят остальное количество, общим объемом до 20 мл.
Внутривенное введение растворов больших объемов осуществляют капельным (инфузионным) способом.
В этих случаях используются специальные системы с капельницами, позволяющие регулировать скорость введения. Последняя
обычно составляет 20-60 капель в минуту, что соответствует примерно 1-3 мл раствора.
Из-за риска закупорки сосудов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, суспензий, водных растворов с
пузырьками газа.
Введение в просвет вены раздражающих веществ (спирт-новокаиновой смеси) приводит к склерозирующему сращению стенок вены,
например - при варикозном их расширении.
Внутривенный путь введения обычно используется при оказании неотложной медицинской помощи, но может применяться планово
и для курсового лечения в условиях стационара и амбулаторно. Этот путь введения часто осложняется попаданием крови за стенку
сосуда и образованием гематом.
2. Внутриартериальный путь. Введение лекарственного вещества в артерию, питающую кровью определенный орган, дает
возможность создать в нем высокую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентгеноконтрастные и
противоопухолевые препараты, а также антибиотики.
3. Внутримышечный путь. Лекарственные вещества вводят в верхне-наружную область ягодичной мышцы, а также в мышцы передненаружной поверхности бедра, задней поверхности плеча, прямые мышцы живота и в подлопаточную область. Мышечная ткань имеет
P ’ c o E X | 192
хорошее кровоснабжение и поэтому всасывание лекарственных веществ в кровь происходит довольно быстро, что позволяет через 510 мин создать достаточно высокую концентрацию лекарственного вещества в крови. Внутримышечно вводят водные растворы (до 10
мл), а для обеспечения длительного эффекта – эмульсии и суспензии.
4. Подкожный путь. Из подкожной клетчатки лекарственные вещества в кровь всасываются несколько медленнее, чем из мышечной
ткани, поскольку кровоснабжение в подкожной клетчатке несколько меньше.
Подкожно вводят водные растворы (быстро – до 2 мл, медленно - до нескольких литров в сутки), газы (кислород), эмульсии,
суспензии. Обычно для инъекции используется околопупочная область.
В подкожную клетчатку имплантируются силиконовые контейнеры; таблетированные стерильные твердые лекарственные формы
имплантируются в межлопаточную область.
Подкожно нельзя вводить вещества с раздражающим действием и гипертонические растворы, поскольку в подкожной клетчатке
находится большое количество чувствительных рецепторов.
Внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное и подкожное введение требуют стерильных лекарственных форм и
осуществляются квалифицированным медицин-ским персоналом
5. Ингаляционный путь (от лат. inhalare – вдыхать).
Таким путем вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли, и воздушные взвеси мелкодисперсных
твердых веществ.
Всасывание лекарственных веществ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро. Этот путь введения широко
применяют в анестезиологии.
6. Трансдермальный путь. В этом случае лекарственные вещества в форме гелей, мазей или пластырей наносятся на кожу,
всасываются с ее поверхности в кровь и оказывают местное или резорбтивное действие.
С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно поддерживать постоянную концентрацию лекарственного
вещества в крови (нитроглицерин - 12-14 часов).
Для улучшения всасывания может использоваться фонофорез или электрофорез.
7. Введение лекарственных веществ под оболочки мозга используется для специальных видов обезболивания (перидуральная
спинномозговая анестезия) и введения антибиотиков при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга.
Здесь особенно важно соблюдать стерильность и применять препараты, полностью лишенные раздражающих свойств.
Лекарственные вещества можно вводить так же:
8. Внутрибрюшинно,
9. Внутриплеврально,
10. В тело и в просвет органа (введение стимуляторов мускулатуры матки в тело матки, кардиотонических средств в сердце),
11. На слизистую оболочку носа.
12. На слизистую оболочку глаза.
13. В полость суставной сумки (например, введение гидрокортизона при ревматоидном артрите).
P ’ c o E X | 193
Путь введения
Характеристика
Недостатки
Внутривенный
Быстрое наступление эффекта. Быстрая доставка с кровью ЛВ в
органы с обильным кровоснабжением (мозг, печень, сердце, легкие,
почки). Сила действия ЛВ больше в 5-10 раз, чем при введении per os.
Можно вводить только водные растворы, гипертонические растворы
и препараты, которые плохо всасываются и/или разрушаются в ЖКТ:
в/в струйно (инфузия, болюс), медленно, дробно или капельно.
Нельзя вводить нерастворимые сое-динения, вещества,
повышающие свертываемость крови или гемолиз. Вещества
раздражающего действия (диазепам) вызывают тромбозы,
флебиты. Обязательны стериль-ность и апирогенность.
Возможно инфицирование катетера при дли-тельных
инфузиях. Быстрое введе-ние может вызвать значительное
увеличение концентрации ЛВ (т.к. механизмы
распределения и элими-нации не успевают адаптироваться).
(ЖЛФ)
Точное дозирование.
100% биодоступность.
Внутримышечный
(ЖЛФ)
Можно вводить только изотонические растворы, раздражающие
вещества, депо-препараты (суспензии, масляные раство-ры). Сила
действия ЛС больше в 2-3 раза, чем при введении per os. Кровоток в
мышцах живота и рук выше, чем в мышцах бедра и ягодиц и
повышается при физических нагрузках и в условиях гипертермии
(ускорение всасывания препарата).
При введении гипертонических растворов может быть
некроз.
Раздражающие вещества могут вы-звать болезненность и
образование инфильтрата. Риск инфицирования и
абсцессирования. Обязательны сте-рильность и
апирогенность. Необхо-димо участие мед. персонала.
Биодоступность приближается к 100%.
Выпадение ЛВ (дифенин, диазепам) из раствора в осадок,
связывание в тканях – замедляет всасывание ЛВ.
Внутриартериаль-ный
(ЖЛФ)
Подкожный
Позволяет создать в области, которая кро-воснабжается данной
артерией, высокие концентрации ЛВ (диагностических, противоопухолевых). Возможно уменьшение общего токсического
действия ЛВ путем пережатия вен.
Необходимо участие квалифицированного мед.
персонала.
Можно вводить только изотонические препараты в т.ч.
самостоятельно.
Вещества раздражающего действия вызывают боль. Низкое
всасывание при недостаточном периферическом
кровообращении. Риск инфицирова-ния (обязательны
стерильность и апирогенность). При частых инъек-циях –
атрофия жировой ткани и колебания всасывания ЛВ
(инсулин).
Всасывание ЛВ медленнее, чем при в/м и в/в введении.
(ЖЛФ, ТЛФ)
Возможно введение депо-препаратов, имплантантов.
Интрастернальный
При невозможности в/в введения у детей и/или пожилых пациентов.
Стерильность, апирогенность.
Необходимо участие квалифициро-ванного персонала,
стерильность, апирогенность.
(ЖЛФ)
Внутрибрюшинный
Во время брюшнополостных операций введение антибиотиков.
(ЖЛФ)
Внутриплевральный
При операциях, лечении легочных, онкологических заболеваний.
(ЖЛФ)
Субарахноидальный,
субокципитальный, субдуральный
(ЖЛФ)
Ингаляционный
(газы, летучие жидкости, аэрозоли –
частицы, взвешенные в газовой
системе – жидкие (пар) или твердые
(дым) или мелкодисперсные
порошки, ТЛФ)
Накожный
(аппликации, ионофорез,
ТТС, МЛФ, ТЛФ)
В коньюнктивальный мешок.
В наружный слуховой проход.
В носовые ходы.
Внутриполостной
(ТЛФ, МЛФ, ЖЛФ)
Введение под оболочки мозга ЛВ, плохо проникающих через ГЭБ
(антибиотики, местные анестетики).
Быстро (через несколько сек) всасываются в кровь с дыхательных путей
(наркотики, летучие анестетики, изадрин) и оказывают резорбтивное
действие. Адсорбционная зона легких ≈ 100м2, обильное
кровоснабжение.
Для получения местного (бронхолити-ческого,
противовоспалительного) дейст-вия. Важен размер частиц (пара,
дыма, порошка), взвешенных в газовой системе, и скорость
воздушного потока. Возможно самостоятельное применение
больным.
Необходимо специальное устрой-ство.
Бронхи должны быть проходимы (слизистые пробки при
бронхиаль-ной астме).
Не должны оказывать раздражаю-щего действия.
С осторожностью применять у детей (выше проницаемость
сли-зистых барьеров, возможны гипере-мия, гиперсекреция
и ателектазы).
Для местного лечения ран, язв, ожогов, воспалений. Возможно
самостоятельное применение больным. Аппликации обес-печивают
большую концентрацию ЛВ в месте действия. Некоторые ЛВ всасываются и оказывают резорбтивное действие (нитроглицерин,
метилсалицилат). Ионно-форез обеспечивает всасывание ЛВ с помощью слабого электрического поля (элек-трофорез). Трансдермальные
терапевтичес-кие системы (ТТС) в форме пластырей высвобождают ЛВ и
доставляют с постоян-ной скоростью их через кожу в системный
кровоток (клонидин, скополамин, нитроглицерин) длительно.
Отсутствует эффект первого прохождения.
Всасывание при нарушении
целостности кожных покровов
(ГКС, неомицин). Некоторые
присыпки (с борной кислотой,
с анилином) вызывают тяжелые
отравления детей, вплоть до
смертельного исхода.
ТТС могут незаметно отклеиваться. Возможно местное
раздражающее действие.
Закапывание или закладывание мазей, мембранул, капель для
лечения и профилактики заболеваний. Аппликации и промывания
полостей рта, носа, уха, мочевого пузыря, прямой кишки, матки,
влагалища при воспалении. Обеспечивает ↑ концентрацию ЛВ в
месте действия.
Возможно резорбтивное действие ЛВ (ГКС, неомицин,
атропин), особенно при нарушении целостности слизистых
оболочек, при попадании в глотку.
P ’ c o E X | 194
81.
Особенности всасывания и действия лекарственных веществ при ректальном введении. Химическое строение
лекарственных веществ, не всасывающихся в толстом кишечнике.
Некоторые лекарственные средства вводят ректально (в прямую кишку) в виде ректальных суппозиториев (свечей) или
лекарственных клизм. При этом 50% вещества после всасывания попадает в кровь, минуя печень.
++ = use in patient w/ consciousness or or vomiting or who cannot take drug orally + child
-- = irritate epithelium/ drug absoption concentration is not certain
Goal: local treatment//or sometime systemic
Введение в прямую кишку (ректально) используется:
- когда недоступен пероральный путь,
- лекарственное вещество обладает неприятным вкусом и запахом ,
- ЛВ разрушается в желудке и верхних отделах кишечника.
Очень часто ректальный путь введения используется в педиатрии и проктологии.
Из прямой кишки лекарственные вещества всасываются медленно, зато поступают в общий кровоток, частично минуя
печень.
Ректально лекарственные вещества назначаются в форме суппозиториев или в лекарственных клизмах, объемом до 50
мл.
ЛВ, раздражающие слизистую оболочку прямой кишки предварительно смешивают со слизями и подогревают до
температуры тела для лучшего всасывания.
Для очистительных клизм используется холодная вода.
Ректальный путь не используется для введения высокомолекулярных лекарственных веществ белковой, жировой и
полисахаридной структуры (не всасываются из толстого кишечника).
P ’ c o E X | 195
82.
Пути выведения лекарственных веществ (примеры). Изменение элиминации лекарств в зависимости от дозы,
возраста, растворимости, полярности, ионизированности и связи с белками, заболеваний печени, почек, ССС.
При большинстве путей введения лекарственные вещества, прежде чем они попадут в кровь, проходят процесс
всасывания.
Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (помимо пищеварительного тракта) пути
введения лекарственных веществ.
Энтеральные пути введения — введение веществ под язык, внутрь, ректально. При этих путях введения вещества
всасываются в ос­новном путем пассивной диффузии. Поэтому хорошо всасываются липофильные неполярные вещества
и плохо - гидрофильные по­лярные соединения.
При введении веществ под язык (сублингвально) всасывание происходит быстро и вещества попадают в кровь, минуя
печень. Однако всасывающая поверхность невелика и таким путем можно вводить только высокоактивные вещества,
назначаемые в малых дозах. Например, сублингвально применяют таблетки нит­роглицерина, содержащие 0,0005 г
нитроглицерина; действие на­ступает через 1—2 мин.
Введение на язык (лингвально), под язык (сублингвально) и за щеку (трансбуккально) - также просты и доступны для больного.
Вследствие богатого кровоснабжения слизистой оболочки полости рта, всасывание лекарственных веществ происходит довольно быстро.
Препараты, назначенные таким путем, не подвергаются воздействию пищеварительных ферментов и хлористо-водородной кислоты.
После всасывания в кровь они поступают в общий кровоток, минуя печень.
Действие лекарственных веществ при таком пути введения развивается очень быстро (иногда через 1-2 минуты), что позволяет использовать
его при неотложных состояниях.
Таким путем вводят некоторые анальгетики (Нимулид ЛТ), средства от поноса, и сердечно-сосудистые препараты (Нитроглицерин).
Из-за ограниченной поверхности всасывания эффективно использовать этот путь введения можно только для веществ с высокой
способностью к быстрому и полному проникновению через клеточные мембраны.
При назначении веществ внутрь (per os) лекарственные средства (таблетки, драже, микстуры и др.) проглатывают;
всасывание веществ происходит в основном в тонком кишечнике.
Приём внутрь зависим от многих факторов:
- приём пищи;
- одновременный приём других препаратов, усиливающих перистальтику;
- разрушение препарата в кишечнике;
- задержка препарата в пищеводе.
Лучше всего принимать препараты внутрь - в положении сидя и запивая 3-4 глотками воды.
Пероральный путь введения недоступен:
- при нарушении акта глотания,
- при упорной рвоте,
- в бессознательном состоянии,
- в раннем детском возрасте,
- при отказе больного принимать лекарства и т.д.
В этих случаях введение лекарственных средств и/или питательных растворов осуществляется по тонкому желудочному зонду через носовые
ходы или через рот в желудок и/или в 12-перстную кишку.
Ограничения для приема внутрь
Воздействие пищеварительных соков и ферментов, которые могут его разрушить. Поэтому препараты белковой структуры перорально не
принимаются.
Чтобы избежать разрушающего действия хлористоводородной кислоты, лекарственные формы для перорального применения (таблетки,
капсулы) имеют специальные кислоторезистентные покрытия.
Они проходят через желудок и растворяются только в тонком кишечнике (кишечно-растворимые формы).
Из тонкого кишечника вещества через систему воротной вены попадают в печень и только затем - в общий кровоток. В
печени многие вещества подвергаются превращениям (биотрансформация); некоторые вещества выделяются из печени
с желчью. В связи с этим в кровь может попасть лишь часть вводимого вещества; остальная часть подвергается
элиминации при первом прохождении (пассаже) через печень.
Лекарственные вещества могут неполностью всасываться в кишечнике, подвергаться метаболизму в стенке кишечника.
Поэтому часто используют более общий термин — «пресистемная элиминация».
Количество неизмененного вещества, попавшего в общий кровоток, в процентном отношении к введенному количеству
обозначают термином «биодоступность». Например, биодоступность про-пранолола 30%. Это означает, что при приеме
внутрь в дозе 0,01 г (10 мг) только 0,003 г (3 мг) неизмененного пропранолола попадает в кровь.
Некоторые лекарственные средства вводят ректально (в прямую кишку) в виде ректальных суппозиториев (свечей) или
лекарственных клизм. При этом 50% вещества после всасывания попадает в кровь, минуя печень.
P ’ c o E X | 196
Парентеральные пути введения — введение веществ, минуя пищеварительный тракт. Наиболее употребительные
парентеральные пути введения - в вену, под кожу, в мышцы.
При внутривенном введении лекарственное вещество сразу попадает в кровь; действие вещества развивается очень
быстро, обычно в течение 1—2 мин. Чтобы не создавать в крови слишком высокой концентрации вещества, большинство
лекарственных средств перед внутривенным введением разводят в 10—20 мл изотонического (0,9%) раствора натрия
хлорида или изотонического (5%) раствора глюкозы и вводят медленно — в течение нескольких минут. Нередко
лекарственные вещества в 250—500 мл изотоническо­го раствора водят в вену капельно, иногда в течение многих часов.
В вену нельзя вводить масляные растворы и взвеси (суспензии) в связи с опасностью закупорки сосудов (эмболии).
Однако внутривенно иногда вводят небольшие количества гипертонических растворов (например, 10—20 мл 40%
раствора глюкозы), которые быстро разводятся кровью.
При внутримышечном введении (чаще всего в мышцы яго­дицы) вещества могут всасываться путем пассивной диффузии
и путем фильтрации ( через межклеточные промежутки в эндотелии кровеносных сосудов). Таким образом,
внутримышечно можно вводить и липофильные неполярные, и гидрофильные полярные соединения.
В мышцы нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества. В то же время, в мышцы вводят
масляные растворы и взвеси (суспензии). При введении взвеси в мышце создается депо препарата, из которого
лекарственное вещество может медленно и длительно всасываться в кровь.
При подкожном введении (в подкожную жировую клетчатку) вещества всасываются так же, как и при внутримышечном
введении, но более медленно, так как кровоснабжение подкожной клетчатки меньше, чем кровоснабжение скелетных
мышц. Под кожу иногда вводят масляные растворы и взвеси. Однако по сравнению с введением в мышцы масляные
растворы и взвеси медленнее всасываются и могут образовывать инфильтраты.
Из других путей введения лекарственных средств в клинической практике используют ингаляционное введение
(вдыхание газообразных веществ, паров летучих жидкостей, аэрозолей), введение веществ под оболочки мозга,
внутриартериальное введение и некоторые другие.
Внутриартериальное введение позволяет создать в области, которая кровоснабжается данной артерией, высокие
концентрации вещества. Таким путем иногда вводят противоопухолевые средства. Для уменьшения их общего
токсического действия отток крови может быть искусственно затруднен (путем пережатия вен). Внутриартериально
вводят также рентгеноконтрастные препараты, что позволяет точно определить локализацию опухоли, тромба, сужения
сосудов, аневризмы.
Eyes
transdermal
P ’ c o E X | 197
83.
Основные механизмы всасывания. Виды клеточных мембран и пути транспорта через биомембраны. Влияние
физико-химических свойств лекарственных средств на транспорт лекарств (ионизированность, молекулярная
масса, растворимость в липидах и др.).
Всасывание (абсорбция) – процесс движения лекарственного вещества из места введения в системный кровоток
Механизмы
~
~
~
~
Пассивная диффузия
Активный транспорт
Фильтрация через поры
Пиноцитоз
Известны следующие основные механизмы всасывания:
~
~
~
~
~
Пассивная диффузия через мембрану клеток. Определяется градиентом концентрации веществ. Таким путем легко всасываются липофильные (главным
образом неполярные) вещества. Чем выше липофильность веществ, тем легче они проникают через клеточную мембрану.
Выделяют так называемую облегченную диффузию. В ней участвуют транспортные системы, функционирующие без затраты энергии.
Фильтрация через поры мембран. Диаметр пор в мембране эпителия кишечника невелик (примерно 0,4 нм1, или 4 Ǻ). Поэтому через них диффундируют вода,
некоторые ионы, а также мелкие гидрофильные молекулы (например, мочевина).
Активный транспорт (в этом процессе участвуют транспортные системы клеточных мембран) характеризуется избирательностью к определенным
соединениям, возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм, насыщаемостью (при высоких концентрациях вещества),
возможностью транспорта против градиента концентрации и затратой энергии (метаболические яды угнетают активный транспорт). Активный транспорт
обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов.
При пиноцитозе происходит инвагинация клеточной мембраны (энгоцитоз) с последующим образованием пузырька (вакуоли). Последний заполнен жидкостью
с захваченными крупными молекулами веществ. Пузырек мигрирует по цитоплазме к противоположной стороне клетки, где путем экзоцитоза содержимое
пузырька выводится наружу.
Факторы влияющие на всасывание препаратов в ЖКТ
I. Характеристики препарата
~
~
~
~
Время дезинтеграции таблетки
Время растворения
Наличие примесей в составе таблетки или оболочки
Метаболизм препарата кишечной микрофлорой
II. Характеристики пациента
~
~
~
~
~
~
рН в просвете желудка и кишечника
Время опорожнения желудка
Время прохождения пищи через кишечник
Площадь поверхности ЖКТ
заболевания ЖКТ
кровоток в кишечнике
III. Присутствие в ЖКТ других субстанций
~
~
~
др препараты
ионы
пища
Влияние рН желудка на всасывание
Слабые кислоты
↑ рН (щелочная среда) = ↓
↑ Степень ионизации = ↓
↓ Липофильность = ↓
↓ Всасывание = ↓
Слабые основания
↓ рН (кислая среда) = ↓
↑ Степень ионизации = ↓
↓ Липофильность = ↓
↓ Всасывание = ↓
P ’ c o E X | 198
ЛС, всасывание которых ухудшается при изменении рН в желудке
↑рН
Салицилаты
Фенилбутазон
Сульфаниламиды
Барбитураты
↓рН
Кодеин
Хинидин
Рифампицин
Эритромицин
ЛС, которые принимают внутрь во время еды
~
~
~
~
~
Гипотиазид
Гризеофульвин
Пропроналол
Метопролол
Цефуроксим аксетил
Препараты, которые принимают внутрь за 1 час до еды
Разрушаются при ↓ рН:
~
~
Ампициллин
Эритромицин
ЛС, которые принимают внутрь после еды
~
~
~
~
~
НПВС (курсовой прием)
Глюкокортикоиды
Резерпин, раунатин
Теофиллин, аминофиллин
Препараты калия
Barrier
~
~
~
~
Skin
Capillary
Epithelial cell@ GI, lung
Placenta
Aquos sol. Is absopbed faster than oil and solid form
Связываются с пищей рН:
~
~
~
~
~
~
Тетрациклин
Эритромицин
Фузидин
Сульфаниламиды
Каптоприл
Препараты Fe
P ’ c o E X | 199
84.
Распределение лекарственных веществ в организме; зависимость от массы тела, проницаемости тканей,
состояния гемодинамики, связывания с белками плазмы крови. Депонирование лекарственных веществ
(примеры).
Распределение
1 фаза Зависит от кровотока: поступление в органы с хорошим кровоснабжением (сердце, печень, мышцы)
2 фаза Зависит от связывания с белками
~ - альбумины (ЛС - кислоты)
~ - альфа 1 - кислый гликопротеин (ЛС - основания)
Факторы, влияющие на распределение
I.
II.
III.
Свойства организма – барьеры +blood flow
Гематоэнцефалический
Гематоофтальмический
Капсула предстательной железы
Клеточные мембраны
Свойства препарата
растворимость в жирах
Доза препарата
При попадании в общий кровоток липофильные неполярные вещества распределяются в организме относительно
равномерно, а гидрофильные полярные вещества — неравномерно, Препятствиями для распределения гидрофильных
полярных веществ являются, в частности, гисто-гемагпические барьеры, т.е. барьеры, отделяющие некоторые ткани от
крови. К таким барьерам относятся гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.
Гематоэнцефалический барьер образован слоем эндотелиальных клеток капилляров мозга, в котором отсутствуют межклеточные
промежутки. Гематоэнцефалический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани мозга. При
воспалении мозговых оболочек проницаемость гематоэнцефа-лического барьера повышается.
Гематоофтальмический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани глаз.
Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению ряда веществ из организма матери в организм плода.
Большинство лекарственных средств в первую очередь попадают в интенсивно кровоснабжаемые органы и ткани
(печень, почки, головной мозг). Поступление препарата в другие внутренние органы, мышцы, кожу и жировую ткань
происходит медленнее: для установления равновесия между концентрациями лекарственного средства в сыворотке и
тканях требуется от нескольких минут до нескольких часов.
Определенное значение имеет также интенсивность кровоснабжения органа или ткани. Следует учитывать, что
значительные количества веществ могут накапливаться на путях их выведения.
Лекарственные средства, циркулирующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо.
Некоторые препараты (в частности, акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо.
Связывание их в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов и фосфолипидов. Жировые депо представляют
особый интерес, так как в них могут задерживаться липофильные соединения (в частности, некоторые средства для
наркоза).
К экстрацеллюлярным депо могут быть отнесены белки плазмы (особенно альбумины). Многие вещества связываются с
ними весьма интенсивно (более чем на 90%). Вещества могут накапливаться в соединительной ткани (некоторые
полярные соединения, в том числе четвертичные аммониевые соли), в костной ткани (тетрациклины).
Многие вещества депонируются в крови, связываясь с белками плазмы крови. В соединении с белками плазмы вещества
не проявляют фармакологической активности. Однако часть вещества высвобождается из связи с белками и оказывает
фармакологическое действие. Вещества, которые более прочно связываются с белками, могут вытеснять вещества с
меньшей прочностью связывания. Действие вытесненного вещества при этом усиливается, так как увеличивается
концентрация в плазме крови его свободной (активной) формы. Например, сульфаниламиды, салицилаты могут таким
P ’ c o E X | 200
образом усиливать действие назначаемых одновременно непрямых антикоагулянтов. При этом свертываемость крови
может чрезмер­но снижаться, что ведет к кровотечениям.
Депонируются лекарственные средства, как правило, за счет обратимых связей. Продолжительность их нахождения в
тканевых депо варьирует в широких пределах. Так, некоторые сульфаниламиды (сульфадиметоксин и др.) образуют
стойкие комплексы с белками плазмы, с чем частично связана значительная продолжительность их действия. Очень
длительно задерживаются в организме ионы тяжелых металлов.
Для характеристики распределения лекарственного вещества используют кажущийся объем распределения Vd (Volume of distribution). Он отражает предположительный объем жидкости, в котором распределяется вещество
(условно принимается, что концентрация вещества в плазме и других жидких средах организма одинакова).
Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови. Для липофильных
соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение (в плазме,
интерстициальной жидкости, во внутриклеточной жидкости2 ), характерно высокое значение Vd. Если вещество в
основном циркулирует в крови, Vd имеет низкие величины. Данный параметр важен для рационального дозирования
веществ, а также для определения константы скорости элиминации (Kelim) и «периода полужизни» вещества (t1/2).
P ’ c o E X | 201
85.
Понятие о биодоступности лекарственных средств. Влияние лекарственной формы на биодоступность. Период
полуэлиминации и его зависимость от связи препарата с белками плазмы крови.
Биодоступность – количество препарата по отношению к его введенной дозе, поступившее в системную циркуляцию.
Факторы, влияющие на биодоступность
Фармацевтические
Количество ЛВ,
Лекарственная форма (ЛФ) –
Лекарственное вещество должно
высвобождаться из таблеток разных
фирм с одинаковой скоростью.
Высвобождение из лекарственной
формы
Биологические
Пресистемная элиминация
Разрушение лекарственного вещества
кислым желудочным соком,
Некоторые ЛВ легко всасываются, но
метаболизируются при первом
прохождении через стенку кишечника
и печень. При любом пути введения
20% вещества метаболизируется в
печени при каждом прохождении
через нее (т.к. именно это количество
крови попадает в печень во время
сердечного выброса).
Нарушение всасывания в результате
усиления перистальтики кишечника,
Связывание вещества с пищей и
другими ЛВ.
Скорость: Раствор > Суспензия > Капсула >
Таблетка > Таблетка с оболочкой > Таблетка с
контролируемым высвобождением
При в/в введении - 100% ЛВ достигает рецепторов и тканей – биодоступность и эффект выше.
При введении той же дозы внутрь - не все количество ЛВ попадает в систему воротной вены, а за тем в системный
кровоток, т.е. биодоступность ниже.
Многие ЛВ полностью метаболизируются в печени, но с малой скоростью (их пресистемная элиминация невелика) –
сибазон, левомицетин, дифенин, теофиллин, хинин, клиндамицин.
Она снижается при циррозе печени, развитии шунтирования – повышается системная доступность ЛВ и выраженность
побочных эффектов.
Печеночный клиренс
Объем распределения
Феномен первого прохождения
Степень метаболизма ЛВ при первом
прохождении через печень
Степень связывания препарата с
тканевыми структурами
Быстрый метаболизм ЛВ в печени при
первом прохождении
Период полуэлиминации и его зависимость от связи препарата с белками плазмы крови.
Биотрансформация и экскреция лекарственных веществ объе­диняются термином «элиминация». Для характеристики
элиминации используют константу элиминации — ке1 (ке) и период полуэлиминации - t1/2.
Константа элиминации показывает, какая часть вещества эли­минируется в единицу времени. Например, внутривенно
введено вещество А в дозе 10 мг; ке1 = 0,1/ч. Через 1 ч в плазме крови останется 9 мг, через 2 ч - 8,1 мг.
Период полуэлиминации — t1/2 — время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину. В
основное время элиминации t1/2 не зависит от дозы вещества и одинаков в разное
Только несвязанные фракции препарата подвергается метаболизму в печени и других органах. Чем больше препарата
переходит в свободную форму, тем больше он подвергается метаболизму. ∴ w/ albumin = longer t1/2 ∵ biotrans slower
Общий (total) клиренс определяется по формуле Clt = Vd * ke[. Другими словами, Clt показывает, какая часть объема
распределения освобождается от вещества в единицу времени.
P ’ c o E X | 202
Выведение (экскреция)
Большинство лекарственных веществ выводится из организма через почки в неизмененном виде или в виде продуктов
биотрансформации. В почечные канальцы вещества могут поступать при фильтрации плазмы крови в почечных
клубочках. Многие вещества секретируются в просвет проксимальных канальцев. Транспортные системы, которые
обеспечивают эту секрецию, малоспецифичны, поэтому разные вещества могут конкурировать за связывание с
транспортными системами. При этом одно вещество может задерживать сек­рецию другого вещества и таким образом
задерживать его выведение из организма. Например, хинидин замедляет секрецию дигоксина, концентрация дигоксина
в плазме крови повышается, возможно проявление токсического действия дигоксина (аритмии и др.).
Липофильные неполярные вещества в канальцах подвергаются обратному всасыванию (реабсорбции) путем пассивной
диффузии. Гидрофильные полярные соединения мало реабсорбируются и выводятся почками.
Выведение (экскреция) слабых электролитов прямо пропорционально степени их ионизации (ионизированные
соединения мало реабсорбируются). Поэтому для ускоренного выведения кислых соединений (например, производных
барбитуровой кислоты, салицилатов) реакцию мочи следует изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований
— в кислую.
Кроме того, лекарственные вещества могут выделяться через желудочно-кишечный тракт (выделение с желчью), с
секретами потовых, слюнных, бронхиальных и других желез. Летучие лекарственные вещества выделяются из организма
через легкие с выдыхаемым воздухом.
У женщин в период кормления грудью лекарственные вещества могут выделяться молочными железами и с молоком
попадать в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям не следует назначать лекарства, которые могут
неблагоприятно воздействовать на ребенка.
Биотрансформация и экскреция лекарственных веществ объединяются термином «элиминация». Для характеристики
элимина­ции используют константу элиминации — ке1 (ке) и период полуэли­минации - t1/2.
P ’ c o E X | 203
86.
Понятие о дозе. Классификация доз по эффекту и периодичности назначения. Широта терапевтического действия
препаратов (примеры), значение.
Доза - количество вводимого в организм лекарственного средства, которое вызывает фармакологический эффект,
выраженное весовым, объемным способом или в единицах биологической активности.
В медицинской практике используют терапевтические (лечебные дозы) и профилактические.
Терапевтические дозы разделяют на минимальные (пороговые), средние и высшие (максимальные). Кроме того, терапевтические дозы бывают разовые, суточные,
курсовые, ударные, насыщающие, поддерживающие и другие. Широта терапевтического действия препарата — это диапазон между минимальной терапевтической и
минимальной токсической дозой.
В эксперименте используют токсические дозы: минимальная смертельная — ДЛ16 (вызывающая гибель 16 % животных), средняя смертельная — ДЛ50 (вызывающая гибель
50 % экспериментальных животных), абсолютно смертельная (вызывающая гибель 99 % экспериментальных животных). В эксперименте показателем безопасности считается
терапевтический индекс, который является отношением дозы, вызывающей летальный эффект у 50 % животных, к дозе, вызывающей специфический эффект у 50 %
животных.
Классификация доз по эффекту
Терапевтическая (min, med, max)
Лечебная доза - вызывает в
организме физиологические
изменения, оказывает лечебный
эффект.
Токсическая (min, max)
Летальная (min, LD-50, abs)
Отравляющая доза - ЕД99 обусловливает признаки отравления,
приводит к появлению токсических
эффектов.
Минимальная (min.) - ЕД5 – дает
минимальные лечебные проявления
(пороговая доза).
Смертельная доза - от действия
которой наступает смерть.
DL5 – (min.) – вызывает гибель 10%
животных;
DL50 - (media) - вызывает гибель 50%
животных;
DL100 - (abs.) - вызывает гибель 100%
животных.
Средняя (med.) - ЕД50 – стандартная
доза, которая дает выраженный
терапевтический эффект у
большинства животных.
Максимальная (max.) – высшая доза,
ДВР, ДВС, предел терапевтического
действия ЛВ.
Лекарство
Яд
Классификация доз по периодичности назначения
Разовая
1) Полная – доза на
одномоментный прием.
Суточная
Количество лекарственного
средства (доза),
применяемое больным за
2) Дробная – уменьшенная
полная доза, разделенная на день/сутки.
отдельные порции.
3) Ударная – доза,
превышающая последующие
в 2 раза.
Курсовая
Доза лекарственного
вещества, необходимая для
проведения всего курса
лечения.
Цикловая
Доза лекарственного
средства, назначаемая с
перерывами
(Диакарб - 3 дня прием
препарата, следующие 3
дня – перерыв).
P ’ c o E X | 204
Широта терапевтического действия (ШТД) препарата.
Терапевтический индекс (ТИ) препарата
Широта терапевтического действия - диапазон
между min терапевтической (действующей) и min
токсической дозой препарата.
Чем больше ШТД ЛВ, тем легче дозировать ЛВ, тем
оно безопасней.
ШТД – признак безопасности препарата
Терапевтический индекс – отношение LD50/ED50,
т.е. отношение дозы, вызывающей гибель 50%
животных к дозе, дающей фармакологический
эффект в половине наблюдений. Характеризует
активность и безопасность.
ТИ пенициллина = 100
ТИ дигиталиса = 11,5-20
ШТД эфира = 140-200мг%
ШТД хлороформа = 40-55мг%
Концентрация — степень разведения лекарственного средства в определенном объеме растворителя лекарственной
формы или биологической жидкости (кровь, моча, слюна, лимфа и др.).
Дозы измеряются в граммах или в долях грамма. В зависимоти от дозы меняются скорость развития эффекта, длительность, выраженность, его
характер.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Разовая – количество вещества на1 прием
Суточная – количество вещества на сутки
Минимальная – доза в которой препарат оказывает начальный эффект (пороговая доа).
Средняя терапевтическая – доза в которой препарат оказывает необходимое фармакологическое действие.
Высшая терапевтическая – максимальная доза, не вызывающая опасных эффектов.
Курсовая доза – на курс лечения.
Удараня доза – при необходимости быстрого создания высокой концентрации вещества в организме. Первая доза превышает
последующие (ударная).
Токсическая – вызывает токсические эффекты.
Смертельная.
Широта терапевтического действия поределяется разницей между минимальной активной и минимальной токсической дозой.
P ’ c o E X | 205
87.
Физиологические особенности организма, определяющие необходимость индивидуального дозирования
лекарств. Вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем), меняющие характер действия препаратов.
Возраст. Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим в качестве
самостоятельной дисциплины выделилась перинатальная фармакология, исследующая особенности влияния
лекарственных средств на плод (за 24 недели до родов и до 4 недель после рождения). Раздел фармакологии,
изучающий особенности действия лекарственных препаратов на детский организм, называется педиатрической
фармакологией.
Для лекарственных веществ (кроме ядовитых и сильнодействующих) существует упрощенное правило расчета веществ
для детей разного возраста, исходящее из того, что на каждый год ребенка требуется 1/20 дозы взрослого.
В пожилом и старческом возрасте замедляется всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает их
метаболизм, снижается скорость экскреции препаратов почками. Выяснением особенностей действия и применения
лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста занимается гериатрическая фармакология.
От возраста: у детей и у пожилых чувствительность к ЛС повышена (т. к. у детей существует недостаточность многих ферментов, функции почек, повышенная проницаемость
ГЭБ, в пожилом возрасте замедлено всасывание ЛС, менее эффективно протекает метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками):
Дети
1. У новорожденных снижена чувствительность к сердечным гликозидам, т. к. у них на единицу площади
кардиомиоцита больше Na+/K+-АТФаз (мишеней действия гликозидов).
2. У детей ниже чувствительность к сукцинилхолину и атракурию, но повышена чувствительность ко всем другим
миорелаксантам.
3. Психотропные средства могут вызвать у детей аномальные реакции: психостимуляторы – могут повышать
концентрацию внимания и снижать моторную гиперактивность, транквилизаторы – напротив, способны вызвать т.
н. атипичное возбуждение.
Пожилые
1. Резко возрастает чувствительность к сердечным
гликозидам в связи со снижением числа Na+/K+-АТФаз.
2. Снижается чувствительность к b-адреноблокаторам.
3. Повышается чувствительность к блокаторам
кальциевых каналов, т. к. ослабляется барорефлекс.
4. Отмечается атипичная реакция на психотропные
лекарственные средства, подобная реакции детей.
Пол. К ряду веществ (никотин, стрихнин) мужские особи менее чувствительны, чем женские.
От пола:
1) гипотензивные средства – клонидин, b-адреноблокаторы, диуретики могут вызывать нарушение сексуальных функций у мужчин, но не влияют на работу репродуктивной
системы женщин.
2) анаболические стероиды вызывают бóльший эффект в организме женщин, чем в организме мужчин.
Генетические факторы. Чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена генетически. Например,
при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко
возрастает и может достигать 6-8 ч (в нормальных условиях - 5-7 мин.).
Известны примеры атипичных реакций на вещества (идиосинкразия). Например, противомалярийные средства из
группы 8-аминохинолина (примахин) у лиц с генетической энзимопатией могут вызвать гемолиз. Известны и другие
вещества с потенциальным гемолитическим действием: сульфаниламиды (стрептоцид, сульфацил-натрий), нитрофураны
(фуразолидон, фурадонин), ненаркотические анальгетики (спирин, фенацетин).
От индивидуальных особенностей организма: дефицит или избыток тех или иных ферментов метаболизма ЛС приводит к увеличению или
уменьшению их действия (дефицит псевдохолинэстеразы крови – аномально длительная миорелаксация при применении сукцинилхолина)
Состояние организма. Жаропонижающие средства действуют только при лихорадке (при нормотермии они
неэффективны), а сердечные гликозиды - только на фоне сердечной недостаточности. Заболевания, сопровождающиеся
нарушением функции печени и почек, изменяют биотрансформацию и экскрецию веществ. Фармакокинетика
лекарственных средств также изменяется при беременности и ожирении.
Значение суточных ритмов. Исследование зависимости фармакологического эффекта лекарственных препаратов от
суточного периодизма является одной из основных задач хронофармакологии. В большинстве случаев наиболее
выраженный эффект веществ отмечается в период максимальной активности. Так, у человека действие морфина более
выражено в начале второй половины дня, чем утром или ночью.
От суточных ритмов: изменение действия ЛС на организм количественно и качественно в зависимости от времени суток (максимальное действие при
максимальной активности).
Фармакокинетические параметры тоже зависят от суточных ритмов. Наибольшее всасывание гризеофульвина
происходит примерно в 12 ч дня. В течение суток существенно меняются интенсивность метаболизма веществ, функция
почек и их способность экскретировать фармакологические вещества.
P ’ c o E X | 206
Вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем), меняющие характер действия препаратов
Взаимодействие ЛС с алкоголем
1.
2.
Индукция печеночных ферментов (снижение эффекта средств для наркоза)
Насыщение метаболизирующих ферментов (повышение токсичности парацетамола)
Курение: Полициклические углеводороды -> активация цитохрома Р-450 -> ↑ метаболизм ЛС
Курение снижает эффективность некоторых анальгезирующих средств (например, пропоксифена) и некоторых лекарств,
используемых для лечения болезней легких (например, эуфиллина).
Алкоголь взаимодействует почти со всеми лекарственными препаратами, и в подавляющем большинстве случаев это
наносит огромный вред организму, вплоть до летального исхода.
+effect on liver
1.ВОЗРАСТ.
В связи с различной чувствительностью к препаратам у детей и плода появилась перинатальная и педиатрическая
фармакология. Чувствительность у детей отличается из за недостаточности многих ферментов, функций почек,
повышенной проницаемости барьеров, недоразвития ЦНС. Рецепторы обладают иной чувствительностью к ЛС. Пример:
новорожденные более чувствительны к веществам, влияющим на ЦНС. Очень токсичен левомицетин (вплоть до
смертельного исхода). Объясняется тем, что в печени нет необходимых ферментов для детоксикации. Не следует
назначать препараты, усиливающие серкрецию желез (нарушение дыхания при гиперсекреции слизистых дыхательных
путей).
В пожилом возрасте замедлено всасывание лекарственных веществ, менее эффективно протекает их метаболизм,
понижена скорость экскреции. Чувствительность к ЛС повышена, сопротивление токсическому действию ослаблена.
Изучает гриатрическая фармакология.
2. ПОЛ
Мужчины менее чувствительны к ряду веществ (стрихнин, никотин). Имеются различии в метаболизме. Клиренс
парацетамола у мужчин быстрее. У женщин в период менопаузы задерживается абсорбция ионов калия в кишечнике.
Биодостаточность веропомила у женщин выше, окисление диазепама быстрее.
3. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ.
При генетической недостаточности холиноэстеразы плазмы крови резко возрастает длительность действия дитилина.
Известны примеры атипичной реакции (идиосинкразия). Изучает фармакогенетика.
4. СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА.
Жаропонижающие действуют только при лихорадке, влияние сердечных гликозидов проявляется только при сердечной
недостаточности. При нарушении функции почек нарушается экскреция. Изменяется фармакокинетика при
беременности, ожирении.
P ’ c o E X | 207
88.
Особенности детского организма. Всасывание лекарств в ЖКТ у новорожденных и грудных детей с учетом
значения рН желудочного сока, размера пор между клетками кишечного эпителия, темпа процессов пассивной
диффузии и интенсивности активного транспорта лекарств. Принципы дозирования лекарств для детей, варианты
расчета доз.
Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. В связи с этим выделилась так
называемая перинатальная фармакология, исследующая особенности влияния лекарственных средств на плод от 24
нед до родов и на новорожденного (до 4 нед жизни).
По чувствительности к лекарственным веществам плод в последний триместр и новорожденные в первый месяц жизни
существенно отличаются от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, функций почек, повышенной
проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС.
Рецепторы в этот период жизни также обладают иной чувствительностью к лекарственным средствам. Например,
новорожденные более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень
токсичен для них левомицетин, который может вызвать даже смертельный исход. Это объясняется тем, что в печени у
новорожденных нет необходимых ферментов для его детоксикации. Детям младшего возраста не следует назначать
вещества, усиливающие секрецию желез (бронхиальных, слизистой оболочки носа и др.), так как это может нарушить
процесс дыхания и явиться причиной патологии органов дыхания.
Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия веществ на детский организм, называется
педиатрической фармакологией.
Дети и подростки до 14 лет. Одним из факторов, влияющих на изменение дозировок препаратов, назначаемых детям,
является постоянное изменение массы тела быстро растущего организма. Для остальных веществ расчет можно
упростить, приняв, что на каждый год жизни ребенка требуется 1/20 дозы для взрослого.
Помимо массы тела, по мере взросления у детей значительно изменяются и особенности протекания физиологических
процессов, которые определяют фармакокинетику лекарств. Этот фактор играет особенно существенную роль в первые
несколько месяцев жизни. Период развития плода от 28 недель до родов и по 7-е сутки жизни ребенка называют
перинатальным периодом. В этот период влияние лекарств на организм ребенка особенно велико. Это связано с
недостаточностью ферментов, незрелостью многих систем, в том числе центральной нервной системы. Некоторые из
этих особенностей остаются и на протяжении всего первого года жизни.
Всасывание лекарств у детей происходит по тем же законам, что и у взрослых, однако имеет некоторые особенности.
Например, из-за малой мышечной массы и недостаточности периферического кровообращения трудно предсказать,
какие результаты могут дать внутримышечное и подкожное введение лекарств. Препарат может оставаться в мышце и
всасываться медленнее, чем ожидалось. Но в какой-то момент возможна активация кровообращения (использование
грелки, физические упражнения), и тогда в общий кровоток быстро и неожиданно поступает большое количество
лекарства. Это может привести к созданию высоких и даже токсических концентраций лекарственного вещества в
организме. Примерами препаратов, наиболее опасных в таких ситуациях, являются: сердечные гликозиды, антибиотики
аминогликозидного ряда и противосудорожные средства.
В первые годы жизни большие изменения происходят в желудочно-кишечном тракте ребенка. Увеличивается выделение
(секреция) желудочного сока, меняются скорость удаления содержимого из кишечника, активность ферментов,
концентрация желчных кислот и другие факторы, определяющие скорость и полноту всасывания лекарства из
желудочно-кишечного тракта. Интенсивность перистальтики и, следовательно, время прохождения пищи по кишечнику
трудно предсказать, поэтому, если перистальтика ослаблена, то всасывание лекарственных средств в тонком кишечнике
увеличивается, и стандартная доза может оказаться токсичной. При поносе, сопровождающемся усилением
перистальтики, время прохождения пищи, следовательно, и лекарственных средств по кишечнику сокращается, это
ведет к уменьшению всасывания. Пониженная активность пищеварительных ферментов и желчных кислот уменьшает
всасывание жирорастворимых лекарств.
!!!! У новорожденных (до 4 недель) и грудных детей (до 1 года) наблюдается повышенная проницаемость кожи, поэтому
местное применение лекарств или их случайное попадание на тело ребенка могут вызвать системные и токсические
эффекты из-за всасывания препарата прямо через кожные покровы.
P ’ c o E X | 208
Свои особенности у детей, в том числе раннего возраста, имеет и распределение лекарств. Детский организм отличается
повышенным содержанием воды.
У новорожденного вода составляет 70-75% массы тела, в то время как у взрослых этот показатель равен лишь 50-55%.
Межтканевой жидкости у детей также больше – 40% массы тела, по сравнению с 20% у взрослых.
Это следует учитывать при определении дозировок. В меньшей степени это относится к жирорастворимым лекарствам,
хотя и содержание жира в организме меняется с возрастом.
Другим фактором, влияющим на распределение лекарств, является их связывание с белками плазмы крови. Как правило,
у новорожденных связывание с белками ослаблено, поэтому концентрация свободного препарата в плазме повышается.
Поскольку именно свободное (несвязанное) вещество оказывает фармакологическое действие, это может привести к
усилению действия лекарства или даже к проявлениям токсичности. Например, если назначить диазепам в рассчитанной
в соответствии с массой тела дозе, но не учитывать низкого связывания его с белками плазмы, то можно получить
концентрацию свободного препарата, которая в пять раз превысит концентрацию у взрослых при той же суммарной
(связанный плюс несвязанный препарат) концентрации в крови. Такая доза может с самого начала оказаться токсичной.
Биотрансформация большинства лекарств происходит в печени. У новорожденных и детей до 4 лет активность
ферментов печени, ускоряющих и облегчающих превращение лекарств, более низкая, чем у взрослых, поэтому многие
препараты медленно разрушаются и долго циркулируют в организме. Период полувыведения, который характеризует
время нахождения лекарства в организме, у детей раннего возраста в 2-3 раза выше, чем у взрослых. Особенно это
касается фенитоина, анальгетиков, сердечных гликозидов, барбитуратов.
Например, у новорожденных теофиллин выводится из крови крайне медленно, достигая уровня выведения у взрослых
только через несколько месяцев жизни ребенка. А вот к 1-2 годам этот показатель начинает даже превышать взрослый,
но к школьному возрасту нормализуется. Поэтому для поддержания концентрации теофиллина в крови на
терапевтическом уровне новорожденному нужна очень низкая доза, а детям от 4 месяцев до 6 лет – более высокая, чем
даже для взрослых (в пересчете на массу тела).
Выведение лекарств из организма происходит главным образом с участием почек. Мочевыделительная система у
новорожденных детей развита недостаточно, ее функция достигает значений, характерных для взрослых (из расчета на
единицу площади поверхности тела), только к концу первого года жизни. Поэтому выведение лекарств почками у
грудничков происходит медленнее, чем у детей постарше и у взрослых, что также учитывается при подборе дозы.
Другой особенностью раннего детского возраста является незрелость гематоэнцефалического барьера, защищающего
центральную нервную систему, что создает опасность проникновения лекарств из крови через этот барьер и,
соответственно, повышает вероятность токсического воздействия на центральную нервную систему, которая и так еще
не до конца сформировалась. Например, по этой причине детям до 5 лет противопоказано применение морфина.
Как видно из приведенных выше примеров, число факторов, влияющих на выбор препаратов и их дозировку для детей,
чрезвычайно велико. Поэтому не следует пытаться самостоятельно решить такую сложную проблему.
Нет никаких универсальных правил расчета дозы, которые могли бы гарантировать эффективность и безопасность
применения лекарств у детей, особенно новорожденных, и правильно назначить препарат может только врач-педиатр.
Рациональный подход заключается в расчете дозировки на основе знаний фармакокинетики детского организма с
поправкой на ожидаемую ответную реакцию и индивидуальные особенности каждого ребенка. Такими знаниями и
опытом располагает врач-педиатр, поэтому родителям не следует подменять его и пытаться самостоятельно назначать
лечение ребенку. Это может привести к печальным последствиям.
у детей и у пожилых чувствительность к ЛС повышена (т. к. у детей существует недостаточность многих ферментов, функции почек, повышенная проницаемость ГЭБ, в
пожилом возрасте замедлено всасывание ЛС, менее эффективно протекает метаболизм, понижена скорость экскреции препаратов почками):
The pH of an infant’s stomach ranges approximately from 2 to 5. Initially the pH of the stomach is less acidic, but the presence of
microbes, such as Streptococcus and Lactobacillus, and their metabolic activities create a more acidic environment.
P ’ c o E X | 209
89.
Превращение лекарственных веществ в организме. Этапы и виды биотрансформации. Индукторы и ингибиторы
микросомального аппарата печени, влияние их на биотрансформацию лекарств (примеры).
Большинство лекарственных веществ в организме подвергается превращениям (биотрансформации). Различают метаболическую
трансформацию (окисление, восстановление, гидролиз) и конъюгацию (ацетилирование, метилирование, образование соединений с
глюкуроновой кислотой и др.).
Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации, а затем конъюгации. Метаболиты,
как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее)
исход­ных веществ. Конъюгаты обычно малоактивны.
Реакции I типа (несинтетические, метаболическая трансформация):
окисление
микросомы (имизин, эфедрин, аминазин, гистамин, кодеин)
восстановление
печени (хлоралгидрат, левомицетин, нитразепам и др.)
гидролиз (новокаин, атропин, ацетилхолин, дитилин, кислота ацетилсалициловая)
комбинация процессов
Реакции II типа (синтетические, конъюгации)
Глюкуронизация - микросомы печени (морфин, оксазепам)
C глутатионом (парацетамол)
Аминоконьюгация
Ацетилирование (сульфаниламиды)
Сульфоконьюгация (левомицетин, фенол)
Метилирование (гистамин, катехоламины)
Большинство лекарственных веществ подвергается биотрансформации в печени под влиянием ферментов, локализованных в
эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и называемых микросомальными ферментами (в основном изоферменты цитохрома
Р-450).
Эти ферменты действуют на липофильные неполярные вещества, превращая их в гидрофильные полярные соединения, которые легче
выводятся из организма. Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых
лекарственных средств.
Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколько выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется
мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устойчивы к действию многих фармакологических веществ.
У новорожденных система микросомальных ферментов несовершенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например,
хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием.
Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому многие лекарственные препараты ли­цам
старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с ли­цами среднего возраста.
При заболеваниях печени активность микросомальных ферментов может снижаться, замедляется биотрансформация лекарственных
средств, усиливается и удлиняется их действие.
Пресистемный метаболизм (эффект «первого прохождения»)
Метаболизм ЛС в стенке тонкого кишечника и печени после всасывания из ЖКТ до попадания в системный кровоток
Позволяет оценить интенсивность метаболизма ЛС в стенке кишечника, печени и подобрать его дозу в зависимости от функции
печени
Индукторы и ингибиторы микросомального аппарата печени, влияние их на биотрансформацию лекарств
Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез микросомальных ферментов печени, например, фенобарбитал,
гризеофульвин, рифампицин. Индукция синтеза микросомальных ферментов при применении указанных лекарственных веществ
развивается постепенно (примерно в течение 2 нед). При одновременном назначении с ними других препаратов (например,
глюкокортикоидов, противозачаточных средств для приема внутрь) действие последних может ослабляться.
Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол и др.) снижают активность микросомальных ферментов печени и
поэтому могут усиливать действие других препаратов. ////Factor: genetic environment, phydiological (sex, age, disease), ot drug
P ’ c o E X | 210
90.
Классификация лекарственных форм с указанием разновидностей. Фармакологическая характеристика
микрокапсулированных лекарственных форм и разновидностей таблеток ("ретарды", "дурулы", "дуплексы",
пеллеты, GITS, SR).
По консистенции
Лекарственные формы – лекарственные средства, обладающие определенными физико-химическими свойствами и
обеспечивающие оптимальное лечебное действие.
Можно выделить следующие группы классификации лекарственных форм:
1.
2.
3.
Классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию.
Классификация лекарственных форм в зависимости от способа применения или метода дозирования.
Классификация лекарственных форм в зависимости от способа введения в организм.
I. Классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию.
Твердые: сборы, карандаши лекарственные, порошки, гранулы, брикеты, капсулы (в т. ч., спансулы, пеллеты),
таблетки (в т. ч., драже, глоссеты), пилюли, медицинская жевательная резинка, мармелад и т.д.), карамели,
пастилки (троше), плёнки глазные.
Мягкие: мази, (в т. ч., пасты, кремы, гели, линименты), суппозитории (в т. ч., палочки, пессарии, шарики, свечи),
пластыри (в т. ч., ТТС).
Жидкие: настои, отвары, настойки, эликсиры, сиропы, растворы (в т. ч., капли), суспензии (взвеси), эмульсии,
микстуры.
Газообразные: аэрозоли (в т. ч., спреи).
1. Твердые лекарственные формы.
таблетки – дозированная лекарственная форма, получаемая путем прессования или формирования
лекарственного средства, лекарственных смесей и вспомогательных веществ;
драже – дозированная лекарственная форма округлой формы, получаемая путем многократного наслаивания
лекарственных средств и вспомогательных веществ в гранулы;
гранулы – однородные частицы (крупинки, зернышки) лекарственных средств округлой, цилиндрической или
неправильной формы размером 0,2 – 0,3 мм.;
порошки (Pulv.)– лекарственные формы, обладающие сыпучестью; различают порошки простые
(однокомпонентные) и сложные (из двух и более компонентов), разделенные на отдельные дозы и
неразделенные;
сборы – смесь нескольких видов изрезанного, истолченного в крупный порошок или цельного лекарственного
сырья растений - иногда с добавлением других лекарственных средств;
капсулы – дозированные порошкообразные, гранулированные, иногда жидкие лекарственные средства,
заключенные в оболочку из желатина, крахмала, иного биополимера;
спансулы – капсулы, в которых содержимым является определенное количество гранул или микрокапсул;
карандаши лекарственные (медицинские) – цилиндрические палочки толщиной 4-8 мм и длиной до 10 см с
заостренным или закругленным концом;
пленки лекарственные – лекарственная форма в виде полимерной пленки.
2. Мягкие лекарственные формы.
мази (Ung)– лекарственные формы мягкой консистенции для наружного применения; при содержании в мази
порошкообразного вещества 25%-65% мази называют пастами;
пластыри – лекарственная форма для наружного применения в виде пластичной массы, обладающей
способностью после размягчения при температуре тела прилипать к коже; пластыри наносятся на плоскую
поверхность тела;
суппозитории (свечи) – твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся при температуре тела
дозированные лекарственные формы, предназначенные для введения в полости тела (ректальные, вагинальные
свечи); суппозитории могут иметь форму шарика, конуса, цилиндра, сигары и т.д.
P ’ c o E X | 211
пилюли – дозированная лекарственная форма в виде шарика весом от 0,1 до 0,5 г, приготовленная из
однородной пластической массы, содержащей лекарственные средства и вспомогательные вещества; пилюля
весом более 0,5 г называется болюсом.
3. Жидкие лекарственные формы.
растворы – лекарственные формы, полученные путем растворения одного или нескольких лекарственных
средств;
суспензии (взвеси) - системы, в которых твердое вещество взвешено в жидком и размер частиц колеблется от
0,1 до 10 мкм;
эмульсии – лекарственные формы, образованные нерастворимыми друг в друге жидкостями;
настои и отвары (Infusum et Decotum)– водяные вытяжки из лекарственного растительного сырья или водные
растворы экстрактов; Inf от лисьев, цветков; Dec. От корней, коры.
слизи – лекарственные формы высокой вязкости, а также приготовленные с применением крахмала из водной
вытяжки растительного сырья;
линименты – густые жидкости или студнеобразные массы;
пластыри жидкие – при нанесении на кожу оставляют эластичную пленку;
сиропы лекарственные – раствор лекарственного вещества в густом растворе сахара;
настойки (Tinctura) – спиртовое, водно-спиртовое или спирто-эфирное прозрачные извлечения из
лекарственного растительного сырья, полученные без нагревания и удаления экстрактов;
экстракты – концентрированные извлечения из лекарственного растительного сырья; различают жидкие, густые,
сухие и другие виды экстрактов.
4. Газообразные лекарственные формы.
аэрозоль – лекарственная форма в специальной упаковке, в которой твердые или жидкие лекарственные
средства находятся в газе или газообразном веществе;
II. Классификация лекарственных форм в зависимости от способа применения или метода дозирования.
Капли.
Микстуры.
Таблетки.
Примочки.
Припарки.
Промывания.
Пудры.
Присыпки.
Полоскания.
Капли - жидкие лекарственные формы, предназначенные для приема в виде капель в полость рта, в глаза, уши и т.д.
Микстуры - жидкие лекарственные формы для внутреннего применения, дозируемые столовой, десертной или чайной
ложками.
Некоторые лекарственные формы называют полосканиями, примочками, припарками, промываниями, пудрами,
присыпками.
III. Классификация лекарственных форм в зависимости от способа введения в организм.
Энтеральные.
Парентеральные.
Энтеральные - формы, вводимые в организм через желудочно-кишечный тракт (через рот, прямую кишку).
P ’ c o E X | 212
Парентеральные - формы, вводимые, минуя желудочно-кишечный тракт, путем нанесения на кожу и слизистые
оболочки организма; путем инъекций в сосудистое русло (артерию, вену), под кожу или мышцу; путем вдыхания,
ингаляций.
Фармакологическая характеристика микрокапсулированных лекарственных форм
Микрокапсулирование - это процесс заключения в оболочку микроскопических частиц твердых, жидких или
газообразных лекарственных веществ.
Микрокапсулы — капсулы, состоящие из тонкой оболочки из полимерного или другого материала, шарообразной или
неправильной формы, размером от 1 мкм до 2 мм, содержащей твердые или жидкие активные действующие вещества с
добавлением или без добавления вспомогательных веществ.
Размер заключенных в микрокапсулу частиц может колебаться в широких пределах: от 1 до 6500 мкм, т. е. до размера
мелких гранул или капсул (6,5 мм). Наиболее широкое применение в медицине нашли микрокапсулы размером от 100
до 500 мкм.
Большинство фармацевтических препаратов производят в микрокапсулированном виде с целью увеличения
продолжительности терапевтического действия при пероральном введении в организм с одновременным снижением
максимального уровня концентрации препарата в организме. Этим способом удается сократить по крайней мере вдвое
число приемов препарата и ликвидировать раздражающее действие на ткани, вызываемое прилипанием таблеток к
стенкам желудка.
Микрокапсулированные препараты лучше хранить и удобнее дозировать. Гастролабильные препараты заключают в
оболочки, устойчивые в кислых средах и разрушающиеся в слабощелочных и нейтральных средах кишечника.
Важная область применения микрокапсулирования в фармацевтике — совмещение в общей дозировке лекарственных
веществ, несовместимых при смешении в свободном виде.
Фармакологическая характеристика разновидностей таблеток ("ретарды", "дурулы", "дуплексы", пеллеты, GITS, SR).
Виды таблеток
Среди таблеток различают:
собственно таблетки (прессованные)
таблетки тритурационные (формованные; микротаблетки)
непокрытые, покрытые
шипучие
желудочно-резистентные (кишечнорастворимые)
с модифицированным высвобождением
для использования в полости рта
для приготовления раствора или суспензии и др.
Таблетки ретард — таблетки с пролонгированным (периодическим) высвобождением лекарственного вещества из
запаса. Обычно представляют собой микрогранулы с лекарственным веществом, окруженные биополимерной матрицей
(основой); послойно растворяются основа или микрогранулы, высвобождая очередную порцию лекарственного
вещества.
Дурулы = Таблетки каркасные – это таблетки с непрерывным, равномерно продлённым высвобождением и
поддерживающим действием ЛВ.
Дуплексы = драже двуслойные //К лекарственным формам с периодическим высвобождением относятся таблетки
двуслойные и драже двуслойные («дуплекс»), таблетки многослойные.
Пеллеты = A small rod-shaped or ovoid dosage form that is sterile and is composed essentially of pure steroid hormones in
compressed form, intended for subcutaneous implantation in body tissues; serves as a depot providing for the slow release of
the hormone over an extended period of time.
P ’ c o E X | 213
GITS - Gastrointestinal Therapeutic System = Желудочно-кишечные терапевтическая система
SR - sustained release = с замедленным высвобождением
Таблетки делимые — таблетки диаметром более 9 мм, имеющие одну или две перпендикулярные друг другу риски (насечки), что позволяет разделить таблетку на две или
четыре части и таким образом варьировать дозировку лекарственного средства.
Таблетки измельчаемые — таблетки для приготовления раствора или суспензии, требующие предварительного измельчения.
Покрытые и непокрытые — содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет программировать скорость или
место высвобождения лекарственного вещества.
Таблетки покрытые — таблетки покрытые оболочкой из одного или нескольких слоев вспомогательных веществ природного или синтетического происхождения, иногда с
добавлением к веществам, образующим покрытие лекарственных или поверхностно-активных веществ. В зависимости от состава и способа нанесения различают покрытия:
дражированные, пленочные, прессованные; в зависимости от среды, в которой должно раствориться покрытие: гастросолюбильные (ра створимые в желудке) и
энтеросолюбильные (кишечнорастворимые).
Таблетки кишечнорастворимые (таблетки желудочно-резистентные) — таблетки, устойчивые в желудочном соке и высвобождающие лекарственное вещество или вещества
в кишечном соке. Получают путем покрытия таблеток желудочно-резистентной оболочкой (кишечно­растворимые таблетки) или прессованием гранул и частиц,
предварительно покрытых желудочно-резистентной оболочкой или прессованием лекарственных веществ в смеси с желудочно-резистентным наполнителем (дурулы).
Таблетки с покрытием пленочным — таблетки, покрытые тонкой оболочкой (пленочной), составляющей менее 10 % от массы таблетки. Покрытия пленочные могут быть
растворимыми в воде (из растворов природной целлюлозы, полиэтиленгликолей, желатина и гуммиарабика и др.) и нерастворимыми в воде, или лаками (из некоторых
высокомолекулярных соединений)
Таблетки с модифицированным высвобождением — покрытые или непокрытые таблетки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по
особой технологии, что позволяет программировать скорость или место высвобождения лекарственного вещества. Термин используется для обозначения таблеток с
контролируемым высвобождением, таблеток с замедленным высвобождением, таблеток с постепенным высвобождением и др. Термин не используется для наименования
таблеток, обозначаемых как таблетки депо, таблетки имплантируемые, таблетки ретард, таблетки рапид ретард.
Таблетки ретард — таблетки с пролонгированным (периодическим) высвобождением лекарственного вещества из запаса. Обычно представляют собой микрогранулы с
лекарственным веществом, окруженные биополимерной матрицей (основой); послойно растворяются основа или микрогранулы, высвобождая очередную порцию
лекарственного вещества.
Таблетки рапид ретард — таблетки с двухфазным высвобождением, содержащие смесь микрогранул с быстрым и с пролонгированным высвобождением лекарственного
вещества.
В зависимости от дозировки лекарственного вещества выделяют:
Таблетки мите — таблетки с минимальной дозировкой и минимально выраженным действием лекарственного вещества.
Таблетки семи — таблетки со средней дозировкой и средне выраженным действием лекарственного вещества.
Таблетки форте — таблетки с высокой дозировкой и сильно выраженным действием лекарственного вещества.
В зависимости от назначения и способа применения таблетки разделяются на следующие виды:
Таблетки и флакон йода в аптечке
Таблетки оромукозальные — таблетки для использования в полости рта, обычно непокрытые таблетки, полученные по специальной технологии с целью
высвобождения лекарственного вещества или веществ в полости рта и обеспечения местного или общерезорбтивного действия (таблетки защечные,
сублингвальные и др.). Таблетки, обычно непокрытые, в которых содержатся лекарственные вещества, предназначенные для всасывания через слизистую рта.
Указывается конкретный путь или способ введения.
Таблетки буккальные (защечные) — таблетки, применяемые в полости рта для введения лекарственного вещества через слизистую щеки.
Таблетки для рассасывания — таблетки для применения в полости рта, медленно растворяющиеся в слюнной жидкости. Обычно содержат вкусовые добавки.
Таблетки жевательные — таблетки для разжевывания перед глотанием, содержащие лекарственные вещества, которые оказывают действие на слизистую рта
или желудочно-кишечного тракта. Обычно содержат вкусовые добавки.
Таблетки, диспергируемые в полости рта - быстрорастворимые таблетки, не требующие рассасывания.
Таблетки сублингвальные — таблетки для применения под язык.
Таблетки вагинальные (суппозитории вагинальные прессованные) — таблетки для введения во влагалище, получаемые прессованием гранулированного
порошка, который представляет собой переработанную жировую суппозиторную массу. Для лучшего введения могут иметь тонкую жировую оболочку. Кроме
вагинальных нашли применение и прессованные уретральные и ректальные лекарственные формы.
Таблетки имплантируемые (таблетки депо, имплантат) — стерильные таблетки с пролонгированным высвобождением, в виде очень маленького диска или
цилиндра для имплантации под кожу.
Таблетки шипучие — непокрытые таблетки, обычно содержащие кислотные вещества и карбонаты или гидрокарбонаты, которые быстро реагируют в воде с
выделением двуокиси углерода; они предназначены для растворения или диспергирования лекарственного средства в воде непосредственно перед приемом.
Таблетки гомеопатические — таблетки пероральные, получаемые прессованием тритураций гомеопатических, масса которых в одной таблетке составляет, как
правило, от 0,1 до 0,25 г.
Таблетки для капель — таблетки для приготовления капель.
Таблетки для пасты — таблетки для приготовления пасты.
Таблетки для раствора (таблетки растворимые) — таблетки для приготовления раствора. Указывается конкретный путь введения. Таблетки для приготовления
раствора инъекционного должны быть стерильными.
Таблетки педиатрические — таблетки сладкого вкуса, применяемые в детской практике.
По способу приготовления таблетки подразделяются на два типа: таблетки прессованные и таблетки тритурационные.
P ’ c o E X | 214
91.
Основные виды лекарственной терапии (примеры). Принципы химиотерапии. Виды действия лекарственных
веществ в зависимости от эффекта изменения функции (примеры).
Основные виды терапия включают в себя:
1.
2.
3.
4.
5.
Профилактическая – применение ЛС с целью предупреждения заболевания. (дезинфицирующие,
химеотерапевтические в-ва).
Этиотропная (казуальная) – направлена на устранение причины заболевания, когда лекарственные вещества
уничтожают возбудителя болезни. (антибиотики).
Патогенетическая— направлена на устранение механизма развития заболевания. Например, Антигипертензивные
средства, сердечные гликозиды, антиаритмические, противовоспалительные, психотропные и многие другие
лекарственные препараты оказывают терапевтическое действие путем подавления соответствующих механизмов
развития заболевания.
Симптоматическая – направлена на устранение нежелательных симптомов (боль).
Заместительная – при дефиците естественных биогенных веществ , образующихся в нем (гормоны, ферменты,
витамины) и принимающих участие в регуляции физиологических функций.
От фармакотерапии следует отличать химиотерапию. Если фармакотерапия имеет дело с двумя участниками
патологического процесса, а именно — лекарством и макроорганизмом, то при химиотерапии имеется уже 3 участника:
лекарство, макроорганизм (больной) и возбудитель болезни. Лекарственное средство воздействует на причину
заболевания (лечение инфекционных заболеваний антибиотиками; отравлений — специфическими антидотами и т. д.
Виды действия лекарственных веществ в зависимости от эффекта изменения функции
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Тонизирующее – восстановление функции или процесса до физиологической нормы или близко к ней. //
повышающее физическую и умственную работоспособность – кофеин
Возбуждающее – усиление той или иной функции, процесса после применения ЛС по сравнению с исходным
состоянием./b-АМ
Стимулирующее – активизация функциональной деятельности или каких либо процессов в пределах
физиологической нормы. /immunostimulator
Успокаивающее (седативное) – Доведение процесса до нижних физиологических границ.
Угнетение – ослабление функции по сравнению с исходным состоянием. М-ХБ
Парализующее (наркоз) – функциональный паралич, резкое угнетение, приводящее к временному выключению
функции организма
P ’ c o E X | 215
92.
Механизмы действия лекарственных веществ на разных уровнях (клеточный, органный, субклеточный,
системный).
Лекарственные средства действуют на четырех разных уровнях:
молекулярном, на котором белковые молекулы являются непосредственными мишенями для большинства
лекарств. Эффекты на данном уровне определяют действие лекарств на следующем уровне;
клеточном, на котором биохимические и другие компоненты клетки участвуют в процессах трансдукции;
тканевом, на котором происходит изменение функций сердца, кожи, легких и др.;
системном, на котором происходит изменение функций сердечно-сосудистой и нервной систем, желудочнокишечного тракта и др.
В качестве примера можно привести препарат пропранолол — β-адреноблокатор, используемый для лечения некоторых
заболеваний, в том числе стенокардии, сердечной недостаточности из-за локальной ишемии (т.е. недостаточного
кровотока) в сердце:
на молекулярном уровне пропранолол — конкурентный обратимый антагонист адреналина и норадреналина за
действие на β-адренорецепторы;
на клеточном уровне пропранолол предотвращает β-адренозависимое увеличение внутриклеточного
циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), инициирующего фосфорилирование белков, мобилизацию ионов
кальция и окислительный метаболизм;
на тканевом уровне пропранолол предотвращает β-адренозависимое увеличение силы и частоты сердечных
сокращений, т.е. оказывает отрицательные инотропный и хронотропный эффекты;
на системном уровне пропранолол улучшает функцию сердечно-сосудистой системы. Он снижает βадренозависимый ответ сердца на активность симпатической нервной системы, уменьшая тем самым
потребность тканей сердца в кровотоке, что целесообразно при ограниченном притоке крови (например, при
ишемии коронарных артерий).
Механизм действия лекарственных средств на четырех уровнях также можно показать на примере рифампицина, хотя
этот препарат действует больше на бактерии, чем на ткани человека.
Рифампицин — это эффективный препарат для лечения туберкулеза:
на молекулярном уровне рифампицин связывает (и блокирует активность) полимеразы рибонуклеиновой
кислоты (РНК) в микобактерии, которая вызывает туберкулез;
на клеточном уровне рифампицин ингибирует синтез РНК в микобактерии и таким образом убивает ее;
на тканевом уровне рифампицин предотвращает повреждение ткани легких, возникающее вследствие
инфекции микобактерии;
на системном уровне рифампицин предотвращает недостаточность легочной функции, вызванную инфекцией
микобактерии.
P ’ c o E X | 216
93.
Виды действия лекарственных веществ в зависимости от точек приложения действия (примеры). Основные
разновидности резорбтивного действия лекарств (примеры).
Виды действия ЛС:
1.
2.
Местное – действие, которое оказывает препарат на месте аппликации.
Резорбтивное действие – действие которое оказывает препарат после всасывания в кровь и прохождения через
гистогематические барьеры.
1.
Прямое действие – непосредственное действие препарата на определенный орган ( тахикардия при
использовании адреналина)
Косвенное – изменение функции органа за счет воздействия на другой орган или систему.
Рефлекторное – разновидность косвенного действия. Раздражение экстеро- или интерорецепторов вызывает
проведение импульса в ЦНС, а оттуда к исполнительным органам, изменяя их активность (горчичники)
2.
3.
1.
2.
Обратимое – изменение функции на определенно короткий период времени.
Необратимое – изменение функции органа за счет нарушения его структуры. Данные препараты высоко
токсичны и используются только местно (зеленка)
1.
2.
Избирательное действие – изменение функции определенного органа или системы.
Неизбирательное – воздействие на большинство органов или систем.
1.
2.
Основное действие – то действие, ради которого назначают препарат.
Побочное – все эффекты препарата кроме основного, которые в данном случае не нужны.
Различают следующие виды действия: местное и резорбтивное, рефлекторное, прямое и косвенное, основное и
побочное и некоторые другие.
Местное действие лекарственное вещество оказывает при контакте с тканями в месте его нанесения (обычно это кожа
или слизистые оболочки). Например, при поверхностной анестезии местный анестетик действует на окончания
чувствительных нервов только в месте нанесения на слизистую оболочку. Для оказания местного действия
лекарственные вещества назначают в форме мазей, примочек, полосканий, пластырей. При назначении некоторых
лекарственных веществ в виде глазных или ушных капель также рассчитывают на их местное действие. Однако какое то
количество лекарственного вещества обычно всасывается с места нанесения в кровь и оказывает общее (резорбтивное)
действие. При местном нанесении лекарственных веществ возможно также рефлекторное действие.
Резорбтивное действие (от лат. resorbeo — поглощаю) — это эффекты, которые лекарственное вещество вызывает после
всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток и распределения в организме. При резорбтивном
действии так же, как при местном вещество может возбуждать чувствительные рецепторы и вызывать рефлекторные
реакции. Выделяют несколько разновидностей резорбтивного действия. Оно может быть прямым и косвенным.
Прямое (первичное) действие – изменение лекарствами функции органов в результате действия на клетки этих органов (усиление сердечных
сокращений сердечными гликозидами вследствие блокады Na+, K+ - АТФ-азы мышечных клеток миокарда; повышение мочеобразования при действии
мочегонных средств на реабсорбцию ионов и воды в почечных канальцах).
Косвенное (вторичное) действие - изменение лекарствами функции органов и клеток в результате действия на другие органы и клетки, функционально
связанные с первыми (сердечные гликозиды оказывают мочегонное влияние, так как усиливают сердечные сокращения ® улучшают кровоток в почках
® повышают фильтрацию и образование мочи). Частным случаем косвенного действия является рефлекторное.
При местном и резорбтивном действии лекарственные средства оказывают либо прямое, либо рефлекторное влияние.
Пермое реализуется на месте непосредственного контакта вещества с тканью.
Рефлекторное действие. Некоторые лекарственные вещества способны возбуждать окончания чувствительных нервов
кожи, слизистых оболочек (экстерорецепторы), хеморецепторы сосудов (интерорецепторы) и вызывать рефлекторные
реакции со стороны органов, расположенных в удалении от места непосредственного контакта вещества с
чувствительными рецепторами и эффект проявляется изменением состояния либо соответствующих нервных центров,
либо исполнительных органов..
P ’ c o E X | 217
Так, использование горчичников при патологии органов дыхания рефлекторно улучшает их трофику (эфирное горчичное
масло стимулирует экстероцепторы кожи). Препарат лобелин, вводимый внутривенно, оказывает возбуждающее
влияние на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и
частоту дыхания.
Избирательное (элективное) действие. При резорбтивном действии некоторые ткани организма могут проявлять высокую чувствительность к лекарственному средству. Это
связано с высоким сродством лекарственного средства к биохимическим процессам данного органа (например, йод интенсивно поступает только в щитовидную железу). В
таких случаях говорят, что лекарственное средство оказывает избирательное действие на данный орган. Лекарственные средства с избирательным действием оказывают
направленное действие, они, как правило, изменяют функции только одного органа. Лекарственные средства с избирательным действием обладают узкой широтой спектра
действия. Если же вещество действует на многие органы, то говорят, что данное вещество действует малоизбирательно или обладает большой широтой спектра действия.
Понятно, что лекарственные средства с узким спектром фармакологического действия более предпочтительны и более безопасны. К сожалению, пока лишь немногие
лекарства способны оказывать прицельное действие на патологически измененный орган.
Главное действие – совокупность изменений в организме, для достижения которых лекарства применяют в клинике.
Побочное действие – дополнительные, нежелательные эффекты лекарств. Различные фармакологические эффекты одного и того же средства могут оказаться главными при
различных заболеваниях. Так, при лечении бронхиальной астмы главным действием адреналина является расширение бронхов, при гипогликемической коме – усиление
гликогенолиза и повышение содержания глюкозы в крови.
Обратимое действие обусловлено установлением непрочных физико-химических связей с циторецепторами, характерно для большинства лекарственных средств.
Необратимое действие возникает в результате ковалентных связей с циторецепторами, характерно для немногих препаратов, как правило, обладающих высо кой
токсичностью.
P ’ c o E X | 218
94.
Определение понятий: "побочное действие", "эмбриотоксичность", "канцерогенность", "идиосинкразия".
Механизм развития идиосинкразии при назначении терапевтических доз дитилина, адреналина, нитратов,
На ряду с желательным эффектом практически все вещества оказывают неблагоприятное действие, к которым относится
отрицательное побочное действие, не аллергической природы, аллергические реакции, токсический и прочие эффекты.
1.Побочное действие – эффекты, которые возникают при применении ЛС в терапевтических дозах и составляют спектр
их фармакологического действия. Обезболивающие могут вызвать эйфорию, повышению тонуса сфинктеров ЖКТ и т.д.
Может быть первичным и вторичным.
Первичное – прямое следствие действия препарата на определенный субстрат.
Вторичное – косвенно возникающее влияние (гиповитаминоз при подавлении кишечной флоры
антибиотиками)
2. Идиосинкразия – неспецифическая реакция на терапевтические дозы препарата.
Идиосинкразия - болезненная реакция, возникающая у некоторых людей в ответ на определённые неспецифические (в
отличие от аллергии) раздражители. В основе идиосинкразии лежит врождённая повышенная реактивность и
чувствительность к определённым раздражителям или реакция, возникающая в организме в результате повторных
слабых воздействий некоторых веществ и не сопровождающаяся выработкой антител.
Идиосинкразия – это генетически обусловленное, своеобразное реагирование на определенное лекарство при первом
приеме. Причиной идиосинкразии является недостаточное количество или низкая активность ферментов (например,
недостаток фермента глюкозофосфат ДГ в ответ на прием некоторых лекарств хинидина, СА препаратов, аспирина,
пиразалонов, антибиотиков приводит к развитию гемолитической анемии).
idiosyncrasy = an abnormal reaction of an individual to specific foods, drugs, or other agents. = type B reactions, are drug reactions that occur rarely and unpredictably amongst the population. They frequently occur
with exposure to new drugs, as they have not been fully tested and the full range of possible side-effects have not been discovered;
denotes a non-immunological hypersensitivity to a substance. Idiosyncratic stresses here the fact that other individuals would react differently, or not at all, and that the reaction is an individual one based on a
specific condition of the one who suffers it. Most commonly, this is caused by an enzymopathy, congenital or acquired, so that the triggering substance cannot be processed properly in the organism and causes
symptoms by accumulating or blocking other substances to be processed. An idiosyncrasy causing symptoms like an allergy is also called pseudoanaphylaxis.
Mechanism:
The proposed mechanism of most idiosyncratic drug reactions is immune-mediated toxicity. To create an immune response, a foreign molecule must be present that antibodies can bind to (i.e. the antigen) and
cellular damage must exist. Very often, drugs will not be immunogenic because they are too small to induce immune response. However, a drug can cause an immune response if the drug binds a larger molecule.
Some unaltered drugs, such as penicillin, will bind avidly to proteins. Others must be bioactivated into a toxic compound that will in turn bind to proteins. The second criterion of cellular damage can come either
from a toxic drug/drug metabolite, or from an injury or infection. These will sensitize the immune system to the drug and cause a response. Idiosyncratic reactions fall conventionally under toxicology.
3. Эмбриотоксическое действие – неблагоприятное воздействие на эмбрион и плод, не связанное с нарушением
органогенеза. Если такие эффекты возникают после 12 недели, то эти эффекты называют фетотоксическими.
4. Канцерогенность – способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей.
P ’ c o E X | 219
95.
Понятие о кумуляции, виды (примеры). Привыкание и тахифилаксия (примеры); возможные причины этих
проявлений.
Кумуляция (накопление) – накопление биологически активного вещества (материальная кумуляция) или вызываемых
им эффектов (функциональная кумуляция) при повторных воздействиях лекарственных веществ и ядов на организм.
Положительный момент – пролонгированное действие препарата (снижение кратности приема).
Отрицательный – повышение риска возникновения симптомов интоксикации и отравления препаратом.
Бывает материальная (накопление препарата) и функциональное (накопление эффекта).
Материальная кумуляция (синоним — аккумуляция) количественно характеризуется при исследовании
фармакокинетики, токсикокинетики.
Это типично для длительно действующих препаратов, которые медленно выделяются или стойко связываются в
организме (например, некоторые сердечные гликозиды из группы наперстянки). Накопление вещества при повторных
его назначениях может быть причиной токсических эффектов. В связи с этим дозировать такие препараты нужно с учетом
кумуляции, постепенно уменьшая дозу или увеличивая интервалы между приемами препарата.
Функциональная кумуляция выявляется при «накапливается» эффект, а не вещество. Так, при алкоголизме
нарастающие изменения функции ЦНС могут приводить к развитию белой горячки. В данном случае вещество (спирт
этиловый) быстро окисляется и в тканях не задерживается. Суммируются лишь его нейротропные эффекты.
Функциональная кумуляция происходит также при применении ингибиторов МАО.
Привыкание к лекарственным средствам (толерантность к лекарственным средствам) — ослабление эффектов
(снижение эффективности) ЛС при их повторном применении.
Бывает врожденная и приобретенная.
Тахифилаксия – особый вид привыкания, отличающийся быстрым развитием (возможен после первого приема)
Быстрое привыкание к лекарствам (после 2—4 введений) обозначают термином «тахифилаксия». Привыкание к
лекарственным средствам может иметь фармакокинетическую и (или) фармакодинамическую природу.
Причины приобретенного:
1.
Фармакокинетика:
нарушение всасывания.
индукция ферментов
Основой фармакокинетических устройств развития привыкания является понижение концентрации фармацевтических
средств в области чувствительных к ним рецепторов вследствие конфигурации при повторных введениях каких-то
характеристик фармакокинетики препаратов, к примеру их всасывания, распределения, понижения биодоступности за
счет усиления биотрансформации, ускорения печеночного, почечного и остальных видов клиренса.
Фармакокинетические механизмы имеют преимущественное значение в развитии привыкания к продуктам из группы
производных барбитуровой кислоты, транквилизаторам бензодиазепинового ряда и неким иным фармацевтическим
средствам.
2. Фармакодинамические:
десинтезация
временная утрата чувствительности рецептора
снижение количества рецепторов, при
длительном использовании антагонистов;
наблюдается снижение количества рецепторов
на поверхности мембраны.
снижение выбора нейромедиаторов
трата чувствительности рецепторов
При фармакодинамическом типе привыкания к фармацевтическим средствам их концентрация в области
соответственных специфичных рецепторов не меняются, но происходит понижение чувствительности органов и тканей к
продуктам. Причинами такового рода адаптивной реакции организма на лекарства являются уменьшение плотности
специфичных рецепторов, понижение их чувствительности к фармацевтическим средствам и изменение процесса
сопряжения функции рецепторов их внутриклеточных посредников и эффекторных молекулярных систем.
Фармакодинамические механизмы характерны для привыкания к наркотическим анальгетикам, адреномиметикам,
симпатомиметикам, адреноблокирующим средствам и др.
P ’ c o E X | 220
96.
Понятие о лекарственной зависимости, ее разновидности; препараты, вызывающие лекарственную зависимость.
Профилактика ятрогенной лекарственной зависимости. Понятие о токсикомании.
Лекарственная зависимость – непреодолимое желание больного принять данный препарат. Возникает на ЛС,
изменяющие психоэмоциональное состояние больного.
Она проявляется непреодолимым стремлением к приему вещества, обычно с целью повышения настроения, улучшения
самочувствия, устранения неприятных переживаний и ощущений, в том числе возникающих при отмене веществ,
вызывающих лекарственную зависимость. Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.
1. Психическая зависимость – вызывают вещества, создающие ощущения психического комфорта. Отказ от них
вызывает ощущение дискомфорта и психического напряжения. Стремление избавиться от этих ощущений заставляет
вновь принимать ЛС в нарастающих дозах. например, кокаина, галлюциногенов
2. Физическая – более выраженная зависимость. Отмена препарата вызывает тяжелое состояние, которое кроме
психических изменений, проявляется вегетативно-соматическими нарушениями и неврологическими расстройствами
(синдром абстиненции). например, морфин, героин.
ลงแดง
-
อดสิ่งเสพติดแล้วอาเจียนและถ่ายเป็นเลือด
เพราะการขาดสิ่งเสพติดท้าให้เกิดอาการปวดท้อง
กล้ามเนื้อเกร็ง
ล้าไส้บีบตัวจนท้าให้มีเลือดออกในทางเดินอาหาร
Профилактика и лечение лекарственной зависимости являются серьезной медицинской и социальной проблемой.
Профилактика ятрогенной лекарственной зависимости
Ятрогении — это все болезни и травмы, которые возникают у пациентов и медицинских работников в результате
ока­зания любых видов медицинской помощи.
Профилактика лекарственной зависимости заключается в грамотном подборе комплекса и дозировки лекарственных
средств, которые должны приниматься исключительно по показанию врача и под медицинским контролем.
Токсикомания – это злоупотребление различными химическими, биологическими и лечебными препаратами, не
входящими в перечень наркотических. Однако токсикомания и наркомания — общие понятия. Клеи, лаки, ацетон,
бензин, растворители, топливо и другая химия могут вызвать привыкание и зависимость так же, как наркотики.
При токсикомании развивается, в основном, психическая зависимость, реже – физическая. Наблюдаются психические и
соматические расстройства и перемена личности.
Intoxicative inhalants are a broad range of intoxicative drugs whose volatile vapors or gases are taken in via the nose and
trachea. They are taken by room temperature volatilization or from a pressurized container (e.g., nitrous oxide), and do not
include drugs that are sniffed after burning or heating. For example, amyl nitrite and toluene are considered inhalants, but
tobacco, cannabis, and crack are not, even though the latter are also inhaled (as smoke).
P ’ c o E X | 221
97.
Явления, наблюдаемые при фармакодинамическом взаимодействии лекарств (усиление эффекта,
разновидности антагонизма), примеры. Проблемы комбинированной фармакотерапии. Полипрагмазия.
Фармакодинамический тип Н. л. с. обусловлен особенностями фармакодинамики совместно назначаемых препаратов,
т. е. локализацией и механизмами действия, а также их основными эффектами. Так, фармакодинамическая Н. л. с. может
возникнуть в результате взаимодействия на уровне рецепторов при одновременном назначении агонистов и
антагонистов одного типа рецепторов (напр., м-холиноблокаторы предупреждают или ослабляют эффекты мхолиномиметиков). В нек-рых случаях Н. л. с. является результатом влияния на разные этапы синаптической передачи,
что может приводить к нежелательному ее усилению, напр, при взаимодействии ингибиторов моноаминоксидазы
(ниаламида и др.) с симпатомиметиком эфедрином.
Основными «мишенями» действия лекарственных веществ являются:
5)
6)
7)
8)
специфические рецепторы;
ферменты;
ионные каналы;
транспортные системы.
Взаимодействие лекарственных веществ на уровне специфических рецепторов. При отравлении наркотическими
анальгетиками (агонисты опиоидных рецепторов) применяют блокатор опиоидных рецепторов – налоксон.
Налтрексон также блокирует опиоидные рецепторы, но действует медленнее и продолжительнее по сравнению с
налоксоном. Налтрексон используют при лечении морфинизма (на фоне налтрексона морфин не вызывает эйфории).
Миорелаксанты векуроний и суксаметоний действуют на одни и те же рецепторы – NN-xoлинорецепторы скелетных
мышц. Векуроний блокирует эти рецепторы, а суксаметоний возбуждает (вызывает стойкую деполяризацию). Векуроний
уменьшает мышечные фасцикуляции в начале действия суксаметония.
Возможно взаимодействие при влиянии веществ на разные рецепторы. Так, М-холиноблокатор ипратропий и β2–
адреномиметик салбутамол способны расслаблять гладкие мышцы бронхов и в качестве бронхорасширяющих средств
действуют как синергисты (комбинированный препарат Беродуал применяют при бронхиальной астме).
Взаимодействие лекарственных веществ на уровне ферментов. Фосфорорганические соединения (ФОС) ковалентно
связывают холинэстеразы, в частности ацетилхолинэстеразу. В первые часы при отравлении ФОС могут быть эффективны
реактиваторы холинэстеразы – (тримедоксим), которые соединяются с ФОС и высвобождают ацетилхолинэстеразу из
соединения с ФОС.
Взаимодействие лекарственных веществ на уровне ионных каналов. Активатор K+-каналов миноксидил, действуя на
артериолы, вызывает гиперполяризацию мембраны мышечных волокон; на фоне гиперполяризации не открываются
потенциал-зависимые Са2+-каналы.
Нифедипин – блокатор потенциал-зависимых Са2+-каналов. Оба препарата расширяют в основном артериальные сосуды.
Нифедипин усиливает сосудорасширяющее действие миноксидила, однако при этом увеличивается рефлекторная
тахикардия.
Взаимодействие лекарственных веществ на уровне транспортных систем. На фоне трициклических антидепрессантов
(имипрамин, амитриптилин) значительно ослабляется гипотензивное действие гуанетидина, так как трициклические
антидепрессанты нарушают нейрональный захват гуанетидина и таким образом препятствуют его симпатолитическому
действию.
При взаимодействии ЛС возможно развитие следующих состояний:
а.) усиление эффектов комбинации ЛС
б.) ослабление эффектов комбинации ЛС
в.) лекарственная несовместимость
Усиление эффектов комбинации ЛС реализуется в трех вариантах:
P ’ c o E X | 222
1) Суммирование эффектов или аддитивное взаимодействие – вид лекарственного взаимодействия при котором
эффект комбинации равен простой сумме эффектов каждого из ЛС в отдельности. Т. е. 1+1=2.
Характерен для ЛС из одной фармакологической группы, которые имеют общую мишень действия (например,
сочетанное назначение фуросемида и тиазидов, нитроглицерина с β-адреноблокаторами при ИБС, βадреностимуляторов и теофиллина при БА).
2) синергизм – однонаправленное действие двух и более ЛС, обеспечивающее более выраженный фармакологический
эффект, чем действие каждого ЛС в отдельности. Т. е. 1+1=3.
Синергизм может касаться как желаемых (терапевтических), так и нежелательных эффектов лекарств.
Сочетанное введение тиазидного диуретика дихлотиазида и ингибитора АПФ эналаприла приводит к усилению
гипотензивного действия каждого из средств, что применяется при лечении АГ. Однако одновременное назначение
аминогликозидных антибиотиков (гентамицина) и петлевого диуретика фуросемида вызывает резкое возрастание риска
ототоксического действия и развития глухоты.
3) потенцирование – вид лекарственного взаимодействия, при котором одно из ЛС, которое само по себе не оказывает
данного эффекта, может приводить к резкому усилению действия другого лекарственного средства. Т. е. 1+0=3
Потенцирование - конечный эффект комбинации ЛС по выраженности больше суммы эффектов каждого компонента
(преднизолон и норадреналин при шоке, преднизолон и эуфиллин при астматическом статусе, каптоприл, βадреноблокатор и нифедипин при ренальной артериальной гипертензии ).
Сенситизируюшее действие характеризуется тем, что один ЛП по различным причинам, не вмешиваясь в механизм
действия, усиливает эффекты другого (инсулин и глюкоза стимулируют проникновение калия в клетку, витамин С при
одновременном назначении с препаратами железа увеличивает концентрацию последнего в плазме крови и т.д.).
Ослабление эффектов ЛС при их совместном применении называют антагонизмом:
Физико-химический (фармацевтическая несовместимость)
o Конкурентный
o Физический
o Химический
Физиологический (фармакологическая несовместимость)
o Прямой
o Косвенный
1) Химический антагонизм или антидотизм – химическое взаимодействие веществ между собой с образованием
неактивных продуктов {химический антагонист ионов железа дефероксамин, который связывает их в неактивные
комплексы; протамина сульфат, молекула которого имеет избыточный положительный заряд - химический антагонист
гепарина, молекула которого имеет избыточный отрицательный заряд}. Химический антагонизм лежит в основе
действия антидотов (противоядий).
2) Фармакологический (прямой) антагонизм – антагонизм, вызванный разнонаправленным действием 2 лекарственных
веществ на одни и те же рецепторы в тканях. Фармакологический антагонизм может быть конкурентным (обратимым) и
неконкурентным (необратимым):
Конкурентный антагонист
Похож по строению на агонист
Связывается с активным центром рецептора
Смещает кривую «доза-эффект» вправо
Антагонист снижает чувствительность ткани к агонисту
(ЕС50), но не влияет на максимальный эффект (Еmax),
который может быть достигнут при более высокой
концентрации.
Действие антагониста может быть устранено высокой дозой
агониста
Эффект антагониста зависит от соотношения доз агониста и
антагониста
Неконкурентный антагонист
По строению отличается от агониста
Связывается с аллостерическим участком рецептора
Смещает кривую «доза-эффект» по вертикали
Антагонист не изменяет чувствительность ткани к
агонисту (ЕС50), но уменьшает внутреннюю активность
агониста и максимальную реакцию ткани на него (Еmax).
Действие антагониста не может быть устранено высокой
дозой агониста.
Эффект антагониста зависит только от его дозы.
P ’ c o E X | 223
А) конкурентный антагонизм: конкурентный антагонист обратимо связывается с активным центром рецептора,
т. е. экранирует его от действия агониста. Т. к. степень связывания вещества с рецептором пропорциональна
концентрации этого вещества, то действие конкурентного антагониста можно преодолеть если увеличить
концентрацию агониста. Он будет вытеснять антагонист из активного центра рецептора и вызовет ответную
реакцию ткани в полном объеме. Т. о. конкурентный антагонист не изменяет максимальный эффект агониста, но
для взаимодействия агониста с рецептором требуется его более высокая концентрация. Конкурентный
антагонист Сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста вправо относительно исходных значений и увеличивает
ЕС50 для агониста, не влияя на величину ЕMax. (more agonist -> compete antagonist)
В медицинской практике достаточно часто используют конкурентный антагонизм. Поскольку эффект
конкурентного антагониста может быть преодолен, если его концентрация упадет ниже уровня агониста, при
лечении конкурентными антагонистами необходимо постоянно поддерживать его уровень достаточно высоким.
Иными словами, клинический эффект конкурентного антагониста будет зависеть от периода его
полуэлиминации и концентрации полного агониста.
Б) неконкурентный антагонизм: неконкурентный антагонист связывается практически необратимо с активным
центром рецептора или же взаимодействует вообще с его аллостерическим центром. Поэтому, как бы ни
повышалась концентрация агониста – он не в состоянии вытеснить антагонист из связи с рецептором. Поскольку,
часть рецепторов, которая связана с неконкурентным антагонистом уже не способна активироваться, значение
ЕMax понижается, сродство же рецептора к агонисту не изменяется, поэтому значение ЕС50 остается прежним.
На кривой зависимости «доза-эффект» действие неконкурентного антагониста проявляется в виде сжатия
кривой относительно вертикальной оси без ее смещения вправо.
Схема 9. Виды антагонизма. А – конкурентный антагонист смещает кривую «доза-эффект» вправо, т. е. снижает
чувствительность ткани к агонисту, не изменяя его эффект. В – неконкурентный антагонист снижает величину ответа ткани
(эффект), но не влияет на ее чувствительность к агонисту. С – вариант применения парциального агониста на фоне полного агониста.
По мере повышения концентрации парциальный агонист вытесняет полный из рецепторов и в итоге ответ ткани снижается от
максимального ответа на полный агонист, до максимального ответа на агонист парциальный.
Неконкурентные антагонисты применяются в медицинской практике реже. С одной стороны они имеют
несомненное преимущество, т. к. действие их не может быть преодолено после связывания с рецептором, а
значит не зависит ни от периода полуэлиминации антагониста, ни от уровня агониста в организме. Эффект
неконкурентного антагониста будет определяться лишь скоростью синтеза новых рецепторов. Но с другой
стороны, если происходит передозировка данного лекарства, устранить его эффект будет чрезвычайно сложно.
Конкурентным антагонистом в отношении АТ1-рецепторов ангиотензина является лозартан, он нарушает
взаимодействие ангиотензина II с рецепторами и способствует снижению артериального давления. Действие
лозартана можно преодолеть, если ввести высокую дозу ангиотензина II. Неконкурентным антагонистом в
P ’ c o E X | 224
отношении этих же АТ1-рецепторов является валсартан. Его действие нельзя преодолеть даже при введении
высоких доз ангиотензина II.
Интересным является взаимодействие, которое имеет место между полным и парциальным агонистами
рецепторов. Если концентрация полного агониста превышает уровень парциального, то в ткани наблюдается
максимальный ответ. Если уровень парциального агониста начинает повышаться, он вытесняет полный агонист
из связи с рецептором и ответ ткани начинает уменьшаться от максимального для полного агониста, до
максимального для парциального агониста (т. е. такого уровня, при котором он займет все рецепторы).
3) Физиологический (непрямой) антагонизм – антагонизм, связанный с влиянием 2 лекарственных веществ на
различные рецепторы (мишени) в тканях, что приводит к взаимному ослаблению их эффекта. Например,
физиологический антагонизм наблюдается между инсулином и адреналином. Инсулин активирует инсулиновые
рецепторы в результате чего увеличивается транспорт глюкозы в клетку и уровень гликемии понижается. Адреналин
активирует b2-адренорецепторы печени, скелетных мышц и стимулирует распад гликогена, что в итоге приводит к
повышению уровня глюкозы. Данный вид антагонизма часто используется при оказании неотложной помощи пациентам
с передозировкой инсулина, которая привела к гипогликемической коме. ЕMax и ЕС50 понижаются
Km เป็นค่ำคงที่ของเอนไซม์ โดยมีค่ำเท่ำกับควำมเข้มข้นของ substrate ที่ทำให้เอนไซม์ทำงำนได้เร็วเป็นครึ่งหนึ่งของควำมเร็วสูงสุด
(mass action law)
ตัวยับยัง้ แบบแข่งขัน
(competitive
มักจะมีโครงสร้ำงคล้ำยคลึงกับซับสเตรต
inhibitor)
จึงอำจสำมำรถจับกับบริเวณเร่งของเอนไซม์ได้เช่นเดียวกับซับสเตรต
ดังนั้นซับสเตรตและตัวยับยั้งชนิดนี้จึงเป็นคู่แข่งขันแย่งกันจับกับเอนไซม์
แต่ตัวยับยั้งไม่สำมำรถทำปฏิกิริยำต่อไปได้ดังเช่นซับสเตรตหรือทำปฏิกิริยำ
ต่อไปได้เพียงช้ำๆ
ตัวยับยั้งแบบแข่งขันอำจจับกับเอนไซม์ที่บริเวณอื่นๆ
แล้วทำให้เอนไซม์
นอกจำกบริเวณที่ตัวเข้ำทำปฏิกิริยำจับ
เปลี่ยนแปลงโครงร่ำงไปจนไม่สำมำรถจับกับตัวเข้ำทำปฏิกิริยำได้อีกก็ได้
ถ้ำมีซับสเตรตมำกๆ
ตัวยับยั้งแบบนี้ก็จะแย่งจับกับเอนไซม์ได้น้อยลง จึงลดผลของกำรยั้บยั้งได้ กำรยับยั้งแบบนี้ค่ำ Vmax ไม่เปลี่ยนแปลง แต่ค่ำ Km
เพิ่มขึ้น
ตัวยับยัง้ แบบไม่แข่งขัน
(non-competitive
inhibitor)
ลำดับในกำรเข้ำจับนั้นอำจเป็นแบบตัวยับยั้งจับกับเอนไซม์อิสระ
ซับสเตรตก็ได้
เมื่อเกิดเป็น
จะเข้ำจับกับเอนไซม์บริเวณอื่นที่ไม่ใช่บริเวณเร่ง
หรือเอนไซม์ที่อยู่ในรูปของสำรประกอบเชิงซ้อนของเอนไซม์-
สำรประกอบเชิงซ้อนของเอนไซม์-ซับสเตรต-ตัวยับยั้ง
(ESI)
แล้ว
จะไม่เกิดผลิตภัณฑ์ขึ้น
กำรที่มีเอนไซม์มำกๆ ก็ไม่สำมำรถลดผลของกำรยั้บยั้งนี้ได้ กำรยับยั้งแบบนี้จะมีค่ำ Vmax ลดลง แต่ค่ำ Kmไม่เปลี่ยนแปลง
ตัวยับยัง้ แบบไม่สำมำรถแข่งขันได้โดยตรง (uncompetitive inhibitor) ตัวยับยั้งแบบนี้จะเข้ำจับกับ สำรประกอบเชิงซ้อนของเอนไซม์ซับสเตรต(ES)
เท่ำนั้น
แล้วไม่เปลี่ยนแปลงต่อไปเพื่อให้ได้ผลิตภัณฑ์
กำรยับยั้งแบบนี้ทำให้ค่ำ Vmax และ Km ลดลง
Проблемы комбинированной фармакотерапии
ได้เป็นสำรประกอบเชิงซ้อนของเอนไซม์-ซับสเตรต-ตัวยับยั้ง
กำรมีซับสเตรตมำกๆ
(ESI)
ก็ไม่ได้เป็นกำรลดผลของกำรยับยั้งแบบนี้
P ’ c o E X | 225
Ослабление терапевтического действия происходит при комбинировании бензилпенициллин + доксициклин (доксициклин
нарушает синтез белков бактерий и замедляет рост бактерий; бензилпенициллин действует в основном на растущие
бактерии, поэтому доксициклин ослабляет его действие).
Потеря терапевтических свойств происходит при комбинировании гуанетидин + имипрамин (для проявления
симпатолитического действия гуанетидин должен подвергнуться нейрональному захвату; имипрамин нарушает
нейрональный захват гуанетидина).
Изменение терапевтических свойств происходит при комбинировании ниаламид + резерпин (на фоне ингибитора МАО
ниаламида резерпин не снижает, а повышает артериальное давление, вызывает не седативный, а возбуждающий эффект).
Усиление побочного действия происходит при комбинировании эналаприл + спиронолактон (оба препарата вызывают
гиперкалиемию; при совместном их применении гиперкалиемия увеличивается, возможны аритмии).
Появление токсических эффектов может быть при комбинировании дигоксин + гидрохлоротиазид (гирохлоротиазид
вызывает гипокалиемию и гипомагниемию, на фоне которых активность дигоксина повышается и проявляется его
токсическое аритмогенное действие).
Полипрагмазия.
Полипрагмазия — одновременное (нередко необоснованное) употребление нескольких, а иногда и нескольких
десятков (!) выписанных лекарств, чаще всего назначенных несколькими врачами. Это явление наблюдается у людей,
которые часто меняют врача и самовольно присоединяют новые лекарственные препараты к уже выписанным ранее, не
информируя об этом лечащего врача. Как правило, этим страдают пожилые люди, которые лечатся от нескольких
различных болезней, обусловленных возрастом и вызванных процессом старения организма.
Употребление большого количества лекарств одновременно может стать причиной вредных побочных эффектов.
Лечение будет успешным только тогда, когда применяется как можно меньше лекарств и строго по назначению врача.
Наблюдения показали, что у старых людей, у которых не отмечены выраженные проявления каких-либо заболеваний,
при отмене всех лекарственных препаратов происходит значительное улучшение общего состояния и самочувствия.
P ’ c o E X | 226
98.
Характеристика фармакокинетических несовместимостей: а) ПАСК и рифампицина; б) аспирина и
фенобарбитала; д) этанола с метронидазолом и левомицетином; е) аспирина и антацидных средств; ж)
тетрациклина и препаратов, содержащих металлы.
Фармакокинетический тип взаимодействия может быть связан с нарушением всасывания, биотрансформации,
транспорта, депонирования и выведения одного из веществ.
Изменения всасывания при фармакологической Н. л. с. происходят по разным причинам. Так, при одновременном
приеме внутрь адсорбирующих средств с препаратами других групп лекарственных средств (сердечными гликозидами,
снотворными средствами и др.) действие последних ослабляется вследствие их связывания адсорбирующими
веществами в жел.-киш. тракте. Антибиотики группы тетрациклина при совместном приеме внутрь с препаратами
железа, кальция, магния и алюминия инактивируются, т. к. эти антибиотики с ионами двух- и трехвалентных металлов
образуют неактивные комплексы (хелаты).
Скорость и степень всасывания слабокислых и слабощелочных соединений из жел.-киш. тракта зависят от величины рН
среды. По этой причине антацидные средства уменьшают всасывание из жел.-киш. тракта витамина А, хинидина,
антикоагулянтов непрямого действия и нек-рых других лекарственных средств.
Изменение перистальтики жел.-киш. тракта также сказывается на скорости всасывания лекарственных веществ. Так,
ускорение опорожнения желудка под влиянием метоклопрамида повышает скорость всасывания дигитоксина и других
хорошо всасывающихся в кишечнике веществ. Стимуляция перистальтики кишечника антихолинэстеразными,
холиномиметическими или слабительными средствами сопровождается уменьшением всасывания большинства
лекарственных средств, и в первую очередь - медленно всасывающихся из кишечника (кортикостероидов, дигоксина и
др.). Угнетение перистальтики кишечника (напр., под влиянием м-холиноблокаторов), напротив, может способствовать
улучшению всасывания таких лекарственных средств. Примером нежелательного взаимодействия лекарственных
веществ в процессе их транспорта через слизистую оболочку кишечника является уменьшение всасывания
гризеофульвина под влиянием барбитуратов (фенобарбитала и др.).
На этапе транспорта лекарственных средств с кровью и лимфой Н. л. с. чаще всего обусловлена конкурентным
вытеснением одного лекарственного препарата другим из комплексов с транспортными белками плазмы крови, что
приводит к повышению концентрации свободной (активной) фракции вытесняемого препарата и вследствие этого - к
усилению его эффектов. Такого рода фармакокинетическая Н. л. с. обычно имеет место при комбинированном
применении препаратов, к-рые почти полностью связываются с транспортными белками, напр, при применении
антикоагулянтов непрямого действия с сульфаниламидными препаратами длительного действия, синтетических
противодиабетических средств с бутадионом, клофибратом или производными салициловой кислоты, и т. д.
Причиной Н. л. с. может быть взаимодействие препаратов в процессе их биотрансформации, гл. обр. в печени. Известно,
что нек-рые препараты (напр., барбитураты, карбамазепин, гризеофульвин и др.) повышают (индуцируют) активность
микросомальных ферментов печени. В результате биотрансформация этих препаратов, протекающая при участии
указанных ферментов, усиливается, что сопровождается снижением продолжительности и выраженности эффекта таких
препаратов. Одновременно с этим усиливается биотрансформация и других препаратов, к-рые метаболизируются
микросомальными ферментами печени (напр., глюкокортикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, гризеофульвина,
рифампицина, салицилатов и др.), что приводит к ослаблению их эффектов.
Противоположное явление, т. е. ослабление биотрансформации и соответственно этому неблагоприятное усиление
фармакол, эффектов ряда лекарственных препаратов, может иметь место при их совместном назначении со
специфическими ингибиторами ферментов, напр, с ингибиторами моноаминоксидазы (ниаламидом и др.), ингибитором
ксантиноксидазы аллопуринолом, а также с препаратами, оказывающими неспецифическое угнетающее влияние на
систему микросомальных ферментов печени (напр., с левомицетином, метронидазолом, фуразолидоном и др.).
На этапе выведения фармакокинетический тип Н. л. с. чаще всего является следствием изменения реабсорбции
слабокислых и слабощелочных препаратов в почечных канальцах, т. к. реабсорбция таких препаратов зависит от
значения рН первичной мочи. Так, при сдвиге рН мочи в кислую сторону, напр, под влиянием аммония хлорида или
больших доз аскорбиновой к-ты, ускоряется выведение с мочой слабощелочных препаратов (хинидина, аймалина и др.),
в связи с чем их фармакол, действие укорачивается. Сдвиг рН мочи в щелочную сторону, напр, при приеме натрия
гидрокарбоната или диакарба, приводит к противоположным эффектам: реабсорбция и фармакол, действие
слабощелочных препаратов удлиняются.
P ’ c o E X | 227
а) ПАСК и рифампицина;
Препараты ПАСК, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат), и антациды при одновременном приеме нарушают
всасывание рифампицина. Ослабление противомикробного действия рифампицина, Задержка парааминосалициловой
кислотой всасывания рифампицина из желудочно-кишечного тракта
б) аспирина и фенобарбитала;
Усиление биотрансформации салицилатов в печени. Ослабление противовоспалительного, анальгезирующего,
антипиретического и других видов фармакологического действия салицилатов
д) этанола с метронидазолом и левомицетином (противомикробное, противопаразитарное действие);
Вследствие нарушения окисления этанола может происходить накопление ацетальдегида. В результате возможно
развитие антабусоподобных реакций.
Метронидазол происходит угнетение фермента альдегиддегидрогеназы (изменяется метаболизм алкоголя в организме),
из-за чего происходят такие же явления, как при использовании эспераль от алкоголизма : покраснение лица, удушье,
дрожь, сердцебиение, страх, повышение температуры — т.е. непереносимость алкоголя на фоне приема препарата.
е) аспирина и антацидных средств;
Алюминийсодержащие антациды (альмагель, маалокс и другие) и холестирамин ослабляют всасывание НПВС в
желудочно-кишечном тракте. Поэтому сопутствующее назначение таких антацидов может потребовать увеличения дозы
НПВС, а между приемами холестирамина и НПВС необходимы интервалы не менее 4 часов;
ж) тетрациклина и препаратов, содержащих металлы.
Препараты, содержащие ионы металлов (антациды, препараты, содержащие железо, магний, кальций), образуют с
тетрациклином неактивные хелаты, в связи с чем необходимо избегать их одновременного назначения.
Они обладают амфотерными свойствами, на чём основана способность этих антибиотиков образовывать соли с
органическими и неорганическими кислотами, щелочными и щелочноземельными металлами. Образуют
нерастворимые комплексы с катионами многовалентных металлов, борной кислотой, солями α-оксикарбоновых кислот
(глюконовая, яблочная, лимонная и др.). , снижают их активность.
P ’ c o E X | 228
99.
Причины несовместимости лекарств-алкалоидов с дубильными веществами, солями тяжелых металлов,
практическое использование этих несовместимостей. Проявления и механизм фармакодинамической
несовместимости: а) аминазина и этанола; б) аминогликозидов с дитилином; в) фторотана и адреналина; г)
сульфаниламидов с новокаином; д) сердечных гликозидов с адреномиметиками, кальция хлоридом, мощными
диуретиками; е) глюкокортикостероидов с аспирином.
Причины несовместимости лекарств-алкалоидов с дубильными веществами, солями тяжелых металлов, практическое
использование этих несовместимостей.
Образование нерастворимых осадков в жидких лекарственных формах встречается наиболее часто. Осадки ядовитых
или сильнодействующих веществ могут выпадать при назначении солей алкалоидов одновременно с основаниями,
дубильными веществами, раствором йода в йодиде калия, а также при назначении солей тяжелых металлов с солями
щелочных металлов или дубильными веществами и т. п. Большинство солей алкалоидов растворимо в воде, наоборот,
алкалоиды-основания (за исключением кофеина кодеина, пилокарпина и некоторых других) плохо растворяются в воде
и поэтому выпадают в осадок при назначении в растворах солей алкалоидов с основаниями или щелочно реагирующими
веществами. Дубильные вещества образуют с алкалоидами трудно растворимые в воде танаты, а раствор йода с
йодидом калия осаждает алкалоиды из растворов в виде перйодидов. Соли тяжелых металлов осаждаются
карбонатами, фосфатами и другими солями щелочных металлов. С дубильными веществами многие соли тяжелых
металлов также образуют нерастворимые соединения.
Проявления и механизм фармакодинамической несовместимости
а) аминазина и этанола;
При одновременном применении аминазина с противосудорожными препаратами усиливается действие последних; с
другими препаратами, подавляющими влияние на ЦНС, а также с этанолом и препаратами, которые содержат этанол,
возможно усиление депрессии ЦНС, а также угнетение дыхания. Этанол и аминазин, способны усилить друг друга. //
усиливает действие спиртного на организм
б) аминогликозидов с дитилином;
Деполяризующие и недеполяризующие мышечные релаксанты (дитилин, тубокурарин и др.) + Анестетики общие
(метоксифлуран, фторотан, циклопропан, эфир для наркоза), аминогликозиды, линкомицин, полимиксин В, соли магния,
хинидин => Усиление мышечной релаксации, задержка восстановления произвольного дыхания. Суммирование или
потенцирование угнетающего влияния средств обеих групп на передачу возбуждения в нервно-мышечных синапсах
Аминогликозиды усиливают и пролонгируют миорелаксирующее действие дитилина
в) фторотана и адреналина;
Взаимодействие может проявляться изменением чувствительности специфических рецепторов вследствие прямого
(например, повышение чувствительности миокарда к адреналину во время фторотанового или циклопропанового
наркоза)
г) сульфаниламидов с новокаином;
Ослабление противомикробного действия сульфаниламидов. Образование при гидролизе новокаина и анестезина
парааминобеизойной кислоты, являющейся фактором роста бактерий. Новокаин могут оказывать выраженное
антисульфаниламидное действие.
д) сердечных гликозидов с адреномиметиками, кальция хлоридом, мощными диуретиками;
Нарушение хронотропной и дромотропной функций миокарда (Нарушение сердечного ритма: брадикардия,
экстрасистолия), возможен летальный исход , усиление токсического действия сердечных гликозидов
е) глюкокортикостероидов с аспирином.
Глюкокортикостероиды, алкоголь и этанолсодержащие препараты увеличивают повреждающее действие на слизистую
оболочку ЖКТ, повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений.
P ’ c o E X | 229
100.
Причины и механизмы фармакодинамической несовместимости: а) барбитуратов и димедрола; б) дигоксина и
хинидина; в) хинидина и бета-адреноблокаторов; г) адреналина и инсулина; д) пенициллинов и тетрациклинов.
Несовместимость лекарственных средств проявляется несовместимость ослаблением, полной утратой или изменением
характера фармакотерапевтического эффекта либо усилением побочного или токсического действия (так называемая
фармакологическая несовместимость).
Различают относительную и абсолютную несовместимость.
Примером относительной несовместимости может быть сочетание морфин + хлорпромазин (хлорпромазин потенцирует угнетающее действие морфина на центр дыхания; однако сходную комбинацию
– фентанил + дроперидол – используют для нейролептанальгезии).
Примерами абсолютной несовместимости могут быть сочетания:
ингибиторы МАО + трициклические антидепрессанты (развиваются гиперпирексия, тремор, судороги, кома);
ниаламид + эфедрин или леводопа (развивается гипертензивный криз);
галотан + адреналин или норадреналин (развиваются тяжёлые аритмии);
гентамицин + фуросемид (гентамицин повреждает волосковые клетки слухового и вестибулярного аппаратов; фуросемид изменяет электролитный состав эндолимфы улитки и
полукружных каналов; совместно эти препараты могут вызывать необратимую глухоту и вестибулярные расстройства).
Различают два вида несовместимости лекарственных средств:
9)
10)
фармацевтическую несовместимость и
фармакологическую несовместимость.
Фармацевтическая несовместимость лекарственных средств — полная или частичная потеря терапевтического действия лекарства, происходящая при его изготовлении или хранении в результате
взаимодействия ингредиентов, входящих в состав лекарства. К фармацевтической несовместимости лекарственных средств относят также явления, приводящие к утрате фармакопейного вида
лекарства, затрудняющие или делающие невозможной точную дозировку его действующих веществ (отсыревание порошков, образование грубодисперсных осадков в микстурах и т. д.)
Фармацевтическое взаимодействие может быть при совместном введении лекарственных средств в одном шприце, одной системе для капельного введения. При этом возможна фармацевтическая
несовместимость лекарственных веществ. Например, нельзя совмещать в одном шприце растворы аминофиллина (эуфиллина) с растворами прометазина (дипразин, пипольфен; слабокислое
соединение) или аскорбиновой кислоты, так как в кислой среде действующее начало аминофиллина – теофиллин – выпадает в осадок. Фармацевтическую несовместимость делят на физическую и
химическую.
Физическая несовместимость лекарственных средств обусловливается физическими свойствами ингредиентов, входящих в состав лекарства. Она может вызываться нерастворимостью,
отсыреванием ингредиентов и другими процессами.
Химическая несовместимость лекарственных средств обусловлена химическим взаимодействием компонентов лекарства, приводящим, как правило, к снижению или полной утрате
терапевтической активности лекарства. Это взаимодействие сопровождается изменениями внешнего вида лекарств, легко доступными наблюдению (появление или изменение окраски,
помутнение или выпадение осадка, выделение газообразных продуктов, воспламенение
Фармакологическая несовместимость. // усилением побочного или токсического действия
Фармакологическое взаимодействие разделяют на фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие.
1.
Фармакокинетический тип взаимодействия может быть связан с нарушением всасывания, биотрансформации, транспорта, депонирования и выведения одного из веществ.
Группа комбинируемых препаратов
I
II
Антикоагулянты непрямого
Алмагель
действия (варфарин, неодикумарин
и др.)
Антикоагулянты непрямого
Холестирамин
действия (варфарин, неодикумарин
и др.)
Салицилаты (кислота
Фенобарбитал
ацетилсалициловая и др.)
Опиоидные анальгетики (морфин и
др.)
Неизбирательные
ингибиторы МАО
Синтетические
противодиабетические средства
(хлорпропамид и др.)
Салицилаты (кислота
ацетилсалициловая)
Бутадион
2.
Антацидные
средства,
оказывающие
системное
действие
Результат взаимодействия препаратов I и II групп
эффект
механизм
Ослабление противосвертывающего
Алмагель затрудняет всасывание веществ I группы в желудочнодействия веществ I группы
кишечном тракте
Ослабление противосвертывающего
действия веществ I группы
Холестирамин связывает в просвете кишечника вещества I группы
и уменьшает их всасывание
Ослабление
действия
салицилатов
Усиление и пролонгирование действия
веществ I группы с возможным угнетением
дыхания
Усиление гипогликемического эффекта
вплоть до комы
Фенобарбитал усиливает биотрансформацию салицилатов в
печени
Некоторое ослабление действия салицилатов
Антацидные средства уменьшают реабсорбцию салицилатов в
почках (в щелочной среде), повышая их выведение с мочой.
Концентрация салицилатов в крови при этом снижается
Неизбирательные ингибиторы МАО угнетают инактивацию в
печени веществ I группы
Бутадион вытесняет вещества I группы из связи с белками плазмы
крови, повышая их концентрацию в крови
Фармакодинамический тип взаимодействия является результатом прямого или косвенного взаимодействия веществ на уровне
рецепторов, ионных каналов, клеток, ферментов, органов или физиологических систем. При этом основной эффект может
изменяться количественно (усиливаться, ослабляться) или качественно.
К фармакодинамическому взаимодействию относят изменения реакции организма больного на лекарственный препарат.
Фармакодинамический тип Н. л. с. обусловлен особенностями фармакодинамики совместно назначаемых препаратов, т. е.
локализацией и механизмами действия, а также их основными эффектами. Так, фармакодинамическая Н. л. с. может возникнуть в
результате взаимодействия на уровне рецепторов при одновременном назначении агонистов и антагонистов одного типа рецепторов
(напр., м-холиноблокаторы предупреждают или ослабляют эффекты м-холиномиметиков). В нек-рых случаях Н. л. с. является
результатом влияния на разные этапы синаптической передачи, что может приводить к нежелательному ее усилению, напр, при
взаимодействии ингибиторов моноаминоксидазы (ниаламида и др.) с симпатомиметиком эфедрином.
P ’ c o E X | 230
Ослабление терапевтического действия происходит при комбинировании бензилпенициллин + доксициклин (доксициклин
нарушает синтез белков бактерий и замедляет рост бактерий; бензилпенициллин действует в основном на растущие
бактерии, поэтому доксициклин ослабляет его действие).
Потеря терапевтических свойств происходит при комбинировании гуанетидин + имипрамин (для проявления
симпатолитического действия гуанетидин должен подвергнуться нейрональному захвату; имипрамин нарушает
нейрональный захват гуанетидина).
Изменение терапевтических свойств происходит при комбинировании ниаламид + резерпин (на фоне ингибитора МАО
ниаламида резерпин не снижает, а повышает артериальное давление, вызывает не седативный, а возбуждающий эффект).
Усиление побочного действия происходит при комбинировании эналаприл + спиронолактон (оба препарата вызывают
гиперкалиемию; при совместном их применении гиперкалиемия увеличивается, возможны аритмии).
Появление токсических эффектов может быть при комбинировании дигоксин + гидрохлоротиазид (гирохлоротиазид
вызывает гипокалиемию и гипомагниемию, на фоне которых активность дигоксина повышается и проявляется его
токсическое аритмогенное действие).
а) барбитуратов и димедрола;
При взаимодействии антигистаминных препаратов со снотворными и седативными лекарственными препаратами в
первое время их действие усиливается, однако в дальнейшем, особенно при комбинации димедрола и барбитуратов,
ввиду ускорения их инактивации (разрушения) в печени - эффекты уменьшаются. Усиление снотворного действия вплоть
до токсического
б) дигоксина и хинидина (антиаритмическое средство/block Na+);
Совместное применение хинидина и сердечного гликозида дигоксина приводит к резкому возрастанию концентрации
дигоксина в крови вследствие замедления его выведения из организма почками. Дозу дигоксина целесообразно
уменьшить.
в) хинидина и бета-адреноблокаторов;
Совместное применение хинидина и бета-адреноблокаторов приводит к усилению их антиаритмического эффекта,
однако при этом возможно развитие резкой брадикардии (урежение сердечных сокращений), замедление
предсердножелудочковой проводимости (проведения возбуждения по проводящей системе сердца), снижение силы
сердечных сокращений.
г) адреналина и инсулина (гипогликемического эффекта);
Адреналин - стимулирует распад гликогена, тормозит секрецию инсулина.
физиологический антагонизм наблюдается между инсулином и адреналином. Инсулин активирует инсулиновые
рецепторы в результате чего увеличивается транспорт глюкозы в клетку и уровень гликемии понижается. Адреналин
активирует b2-адренорецепторы печени, скелетных мышц и стимулирует распад гликогена, что в итоге приводит к
повышению уровня глюкозы.
P ’ c o E X | 231
д) пенициллинов и тетрациклинов.
Ослабление противомикробного действия
Подавление лекарственными средствами II группы, обладающими бактериостатическим действием, роста
микроорганизмов, что препятствует проявлению химиотерапевтической активности средств I группы, обладающих
бактерицидным действием, которое проявляется в фазе роста микроорганизмов
P ’ c o E X | 232
101.
Основные принципы терапии отравлений. Антидоты при отравлении тяжелыми металлами; ФОС; морфином;
метиловым спиртом; барбитуратами; мускарином.
Принципы детоксикации заключаются в следующем. Прежде всего, необходимо задержать всасывание вещества пути
введения. Если вещество частично или полностью всосалось, следует ускорить его выведение из организма, а так же
воспользоваться антидотом для его обезвреживания и устранения неблягоприятных эффектов.
1. ЗАДЕРЖКА ВСАСЫВАНИЯ:
При приеме вещества внутрь – очищение желудка (рвота, прием концентрированных растворов хлорида натрия,
рвотные средства). При отравлении веществами травмирующими слизистую нельзя вызывать рвоту. Необходимо
промыть желудок с помощью зонда до полного очищения (несколько раз через 3-4 ч).
Для задержки всасывания из кишечника применяют слабительные и адсорбирующие препараты, а так же промывания.
При нанесении на кожу и слизистые – промыть проточной водой.
При попадании через легкие следует прекратить ингаляцию.
При подкожном введении местно вводится адреналин + охлаждение данной области, если возможно – жгут.
2.УДАЛЕНИЕ ИЗ ОРГАНИЗМА Применяются:
а) форсированный диурез (противопоказан при нарушении функции почек, сердечнососудистой
недостаточности, опасности развития отека мозга и легких)
б) гемодиализ (при гипотонии и сниженном АД противопоказан)
в) перитонеальный диализ
г) гемосорбция
д) замещение крови (противопоказания – нарушения кровообращения, тромбофлебит)
е) плазмоферез
ж) удаление лимфы, лимфодиализ, лимфосорбция.
з) гипервентиляция легких
3.ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ ВЕЩЕСТВА АНТИДОТОМ:
а) при отровлении солями тяжелых металлов применяют противоядие при отравлении металлами по прописи
Стрижевского (antidotum metallorum)
б) при отравлении ФОС – реактиваторы холиноэстеразы, обратимые ингибиторы холиноэстеразы
в) при отравлении морфином – налоксон (по 0.01 мг/кг в/в, каждые 20-30 минут по необходимости)
г) при отравлении метиловым спиртом – этиловый спирт, этанол (1-2 г 96 градусов на 1 кг в 24 ч в течении 3-4
суток).
д) при отравлении мухомором – атропина сульфат (в/в по 0.1 мг/кг)
P ’ c o E X | 233
Лекарственные средства в больших дозах могут быть причиной отравления. Отравления лекарственными средствами
могут быть случайными или преднамеренными (например, с целью самоубийства). Особенно часто отравляются
лекарствами дети до 3 лет, если их родители небрежно хранят лекарства.
Основные принципы терапии острых отравлений: // Майский В. В.
1)
2)
3)
4)
5)
прекращение всасывания яда на путях его введения;
инактивация всосавшегося яда; (Антидозы)
нейтрализация фармакологического действия яда;
ускоренное выведение яда;
симптоматическая терапия.
Принципы детоксикации заключаются в следующем. Прежде всего необходимо задержать всасывание вещества на путях
введения. Если вещество частично или полностью всосалось, следует ускорить его выведение из организма, а также
воспользоваться антидотами для его обезвреживания и устранения неблагоприятных эффектов.//Харкевич Д. А.
А) ЗАДЕРЖКА ВСАСЫВАНИЯ ТОКСИЧНОГО ВЕЩЕСТВА В КРОВЬ
Промывание желудка с помощью зонда, одновременно применяют средства, которые могут инактивировать яд (Уголь
активированный при алкалоиды (морфин, атропин), барбитураты, фенотиазины, трициклические антидепрессанты,
HПBC;KМnO4 при алкалоиды);
Вызывание рвоты: рефлекторно, раздражая заднюю стенку глотки; реже под кожу вводят апоморфин.
Промывание @на кожа или слизистые оболочки
При подкожном введении: инъекциями р-ра адреналина вокруг места введения, охлаждением этой области, жгут
Б) УДАЛЕНИЕ ТОКСИЧНОГО ВЕЩЕСТВА ИЗ ОРГАНИЗМА
Форсированный диурез+диуретик: для ускоренного выведения токсических веществ, которые выводятся
почками хотя бы частично в неизменённом виде. (cause electrolyte imbalance-forbid for ♥ disease)
Гемодиализ (искусственная почка): для не связанных с белками токсичных веществ (при отравлениях этанолом,
метанолом, этиленгликолем, барбитуратами, НПВС, сульфаниламидами, аминогликозидами, солями лития,
хинином, хлорамфениколом и др.)
Перитонеальный диализ: промывании полости брюшины раствором электролитов
Детоксикационная гемосорбция: кровь пропускают через колонки со специально обработанным
активированным углем. Эффективна при отравлениях свободные токсические вещества и вещества, связанные с
белками плазмы (бензодиазепины, фенотиазины).
Замещение крови: при отравлениях гемолитическими ядами, метгемоглобинобразующими соединениями, ФОС.
В) УСТРАНЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ ВСОСАВШЕГОСЯ ТОКСИЧНОГО ВЕЩЕСТВА
Антидоты
инактивируют яды посредством химического или физического взаимодействия: при отравлении тяжелыми металлами
применяют соединения, которые образуют с ними нетоксичные комплексы (унитиол при Hg, As, Bi,Zn; D-Пеницилламин
при Сu, Pb, Bi, As; Натрия кальция эдетат при Pb, Сu, Zn; Дефероксамин при Fe;)
вступают в реакцию с веществом и высвобождают субстрат: Метилтиониния хлорид, натрия нитрита при
CN/метгемоглобинобразующие яды(нитриты, производные анилина)
Нейтрализация -> Антагонисты: взаимодействуют с теми же рецепторами, что и вещества, вызвавшие отравление.
(атропин при O антихолинэстеразными средствами/мускарином, налоксон при O морфином, флумазенил при O
бензодиазепинамии; реактиватор холинэстераз тримедоксим при ФОС, которые ингибируют холинэстеразы//act.
parasym.)
Г) СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ
P ’ c o E X | 234
Симптоматическая терапия отравлений включает следующие мероприятия:
контроль жизненно важных функций (ЦНС, дыхание, сердечно-сосудистая система);
профилактика застойных поражений лёгких (применение антибиотиков и др.);
профилактика нарушений печени (введение глюкозы, витаминов В1 В6, В12, B15, Е);
коррекция кислотно-щелочного равновесия;
коррекция водно-электролитного баланса;
купирование болевого синдрома.
Антидоты при отравлении
тяжелыми металлами; => унитиол, тетацин-кальций, пентацин, тетоксации
ФОС; => атропин или другой аналогичный м-холинолитик, реактиваторов холинэстеразы: Дипироксим, Изонитрозин.
морфином; => налоксон
метиловым спиртом; => Этиловый спирт
барбитуратами; => бемегрида
мускарином. => атропин
Некоторые антидоты
В качестве противоядий используют те или иные вещества или смеси, в зависимости от характера яда (токсина):
этанол может быть использован при отравлении метиловым спиртом
атропин — используют при отравлении M-холиномиметиками (мускарин и ингибиторами ацетилхолинэстеразы (фосфорорганические яды).
глюкоза — вспомогательный антидот при многих видах отравлений, вводится внутривенно или перорально. Способна связывать синильную кислот у.
Нейтрализует действие цианистого калия, образуя в соединении с ним нетоксичное соединение — циангидрид глюкозы.
налоксон — используют при отравлении и передозировке опиоидами (морфин)
Антидоты, наиболее часто используемые при острых отравлениях
Унитиол — низкомолекулярный донатор SH-групп, универсальный антидот. Обладает широким терапевтическим действием, малотоксичен. Применяется как
антидот при острых отравлениях люизитом, солями тяжелых металлов (ртуть, медь, свинец), при передозировке сердечных гликозидо в, отравлении
хлорированными углеводородами.
ЭДТА-тетацин-кальций, Купренил — относится к комплексонам (хелатообразователям). Образует легко растворимые низкомолекулярные комплексы с
металлами, которые быстро выводятся из организма через почки. Применяется при острых отравлениях тяжелыми металлами (свинец, медь).
Оксимы (аллоксим, дипироксим) — реактиваторы холинэстераз. Используются при отравлениях антихолинэстеразными ядами, такими как ФОВ. Наиболее
эффективны в первые 24 часа.
Атропина сульфат — антагонист ацетилхолина. Применяется при острых отравлениях ФОВ, когда в избытке накапливается ацетилхолин. При передозировке
пилокарпина, прозерина, гликозидов, клофелина, бета-блокаторов; а также при отравлении ядами, вызывающими брадикардию и бронхорею.
Этиловый спирт — антидот при отравлении метиловым спиртом, этиленгликолем.
Витамин В6 — антидот при отравлении противотуберкулезными препаратами (изониазид, фтивазид); гидразином.
Ацетилцистеин — антидот при отравлении дихлорэтаном. Ускоряет дехлорирование дихлорэтана, обезвреживает его токсичные метаболиты. Применяется
также при отравлении парацетамолом.
Налорфин — антидот при отравлении морфином, омнопоном, бенздиазепинами.
Цитохром-С — эффективен при отравлении окисью углерода.
Липоевая кислота — применяется при отравлении бледной поганкой как антидот аманитина.
Протаминсульфат — антагонист гепарина.
Аскорбиновая кислота — антидот при отравлении перманганатом калия. Используется для детоксикационной неспецифической терапии при всех видах
отравлений.
Тиосульфат натрия — антидот при отравлении солями тяжелых металлов и цианидами.
Противозмеиная сыворотка — используется при укусах змей.
Флумазенил- при передозировке бензодиазепинов (антиконвульсантов).
P ’ c o E X | 235
102.
Принципы гомеопатии, основанные на учении С. Ганемана. Использование гомеопатии и других
нетрадиционных методов терапии в лечении различных заболеваний.
Гомеопатия – это форма лекарственной регулирующей терапии, которая стимулирует и нормализует защитные силы
самого организма (Келер).
Гомеопатия — вид альтернативной медицины, предполагающий использование сильно разведённых препаратов,
которые, предположительно, вызывают у здоровых людей симптомы, подобные симптомам болезни пациента.
Homeopathy is a form of alternative medicine based on his doctrine of like cures like, whereby a substance that causes the
symptoms of a disease in healthy people will cure similar symptoms in sick people.
Сущность принципа подобия заключается в том, что симптомы, возникающие у больного человека, должны быть
подобны болезненным проявлениям, вызываемым гомеопатическим лекарством у здорового, имеющего подходящий
конституциональный тип.
At that time, mainstream medicine used methods like bloodletting and purging, and administered complex mixtures. These
treatments often worsened symptoms and sometimes proved fatal. Hahnemann rejected them, instead, he advocated the use
of single drugs at lower doses and promoted an immaterial, vitalistic view of how living organisms function, believing that
diseases have spiritual, as well as physical causes. เขำเริ่มมีควำมคิดที่ไม่ลงรอยกับกำรแพทย์แผนปัจจุบันในยุคนั้นมำกขึ้นเรื่อย ๆ
ทั้งในเรื่องของกำรกรีดเลือดออก (Blood - letting) กำรใช้ยำอันตรำยในขนำดที่สูง ๆ
ซึ่งก่อให้เกิดผลอันไม่พึงประสงค์ตำมมำมำกมำย เป็นต้น ฮำห์เนมำนน์จึงหันมำให้ควำมสำคัญกับเรื่องของควำมสะอำด
กำรกินอำหำรที่ดี อำกำศที่บริสุทธิ์และกำรออกกำลังกำยมำกขึ้น
ฮำห์เนมำนน์เริ่มทำกำรทดลองชิ้นแรกจำกเปลือกต้นเปรูเวียน (Peruvian Bark) หรือ ต้นซิงโคนำ เนื่องจำกในหนังสือของ Cullen
กล่ำวว่ำ “ควินิน (สำรที่สกัดได้จำกต้นซิงโคนำ) สำมำรถรักษำโรคมำลำเรียได้เนื่องจำกคุณสมบัติฝำดสมำน (astringent)”
ฮำห์เนมำนน์สงสัยและเริ่มตั้งคำถำมเนื่องจำกคุณสมบัติฝำดสมำนไม่น่ำจะเกี่ยวข้องกับโรคมำลำเรียได้
ดังนั้นเขำจึงเริ่มสังเกตกำรณ์โดยกำรกินควินินหลำยขนำดด้วยตัวเองและเริ่มบันทึกอำกำรที่เกิดขึ้น เขำพบว่ำ
ตัวเองมีอำกำรเหมือนกับเป็นไข้มำลำเรีย. Subsequent scientific work shows that cinchona cures malaria because it contains
quinine, which kills the Plasmodium falciparum parasite that causes the disease; the mechanism of action is unrelated to
Hahnemann's ideas.
Homeopathy became popular because it was created at a time when medicine did not work very well and could make people
sicker.[10] Back then, taking homeopathy, might have kept people from getting hurt by bad doctors.
Принципы:
1.
2.
3.
4.
Принцип подобия (подобное лечится подобным)
принцип использования малых доз
Индивидуализация лечения
Потенцирование лекарств
Принципов этих несколько, но 2 из них являются основными:
1) Это закон подобия. Для достижения стойкого исцеления следует назначать лекарства, симптомы действия которых на
здоровых испытателей подобны симптомам болезни пациента (« подобное лечится подобным »).
2) Второй принцип - лечить супермалыми дозами. Для того чтобы лекарственная болезнь не подрывала ослабленные
силы больного, а ответная реакция организма носила предсказуемый характер следует назначать минимальную дозу
специальным образом разведенного и динамизированного лекарства, подобранного в соответствии с законом подобия
(Similia minimus).
Law of Minimum Dose// เนื่องจำกวัตถุดิบที่นำมำเตรียมเป็นยำแบบโฮมีโอพำธีนั้นโดยส่วนใหญ่แล้วเป็นสำรพิษ
ดังนั้นกำรนำมำใช้จึงต้องมีกำรทำละลำยให้เจือจำงเพื่อลดควำมเป็นพิษของสำรลง/// “กำรเพิ่มควำมแรง”
(Potentisation/Potentization) นั่นคือยิ่งทำให้เจือจำงมำกเท่ำไหร่ควำมแรงของยำจะยิ่งเพิ่มมำกขึ้นเท่ำนั้น
P ’ c o E X | 236
3) Single Remedy หมายถึง การบ้าบัดผู้ป่วยนั้นห้ามให้ยาหลาย ๆ ต้ารับ พร้อม ๆ กันเนื่องจากการให้ยาหลาย ๆ
ต้ารับพร้อมกันอาจก่อโรคหรืออาการใหม่ ๆ ขึ้นได้
Например, идея вакцинации похожа на принцип «подобия». В то же время, многие гомеопаты не считают, что
вакцинация близка к гомеопатии, полагая её весьма опасной процедурой , отдалённые последствия которой вызывают
многие серьёзные заболевания .
Нетрадиционное лечение - лучший помощник при хронических заболеваниях, когда нужно укрепить организм,
предупредить развитие болезни, появление обострений или осложнений, когда сиюминутной опасности для жизни или
тяжести заболевания нет. Травяные чаи, лечение медом, закаливание, грязелечение, ароматерапия и др. - лучшие
способы профилактики заболеваний и укрепления здоровья.
Нетрадиционное лечение ( нетрадиционная медицина, альтернативная медицина ) основано на опыте, накопленном в
течение нескольких тысячелетий разными народами.
Нетрадиционное лечение - методы
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
Азонотерапия.
Акупунктура (иглоукалывание, иглотерапия) – метод лечения многих заболеваний уколами (специальными иглами) в
определенные точки тела.
Апитерапия – лечение продуктами пчеловодства, применение пчелиного яда и его препаратов с лечебной целью.
Ароматерапия- нетрадиционное лечение эфирными маслами.
Аутогенная тренировка - воздействие на физическое и психическое состояние при помощи самовнушения.
Аэрозольтерапия - вдыхание аэрозолей лекарственных веществ с целью профилактики и лечения заболеваний органов
дыхания.
Аэроионотерапия - лечение ионизированным воздухом воспалительных заболеваний дыхательных путей.
Бальнеология - раздел курортологии, изучающий минеральные воды и их лечебно-профилактическое применение.
Баротерапия – нетрадиционное лечение повышенным или пониженным давлением воздуха.
Биоэнерготерапия - лечение при помощи биологической энергии.
Вибротерапия - метод лечения заболеваний с помощью создаваемой специальными аппаратами вибрации.
Водолечение ( гидротерапия ) - применение с профилактической и лечебной целью воды в виде местных и общих ванн,
обтираний, душей, обертываний, компрессов, обливаний.
Гелиотерапия - лечение солнечными ваннами.
Гирудотерапия – лечение пиявками.
Голодание лечебное - метод лечения ожирения и ряда других заболеваний временным ограничением или полным
прекращением приема пищи.
Гомеопатия - применение минимальных доз веществ, вызывающих в больших дозах явления, которые похожи на признаки
болезни.
Грязелечение - метод термотерапии грязями минерально-органического происхождения, а также грязеподобными
веществами (торф, глина и др.). Применяют в форме общих или местных грязевых ванн, аппликаций, тампонов.
Диатермия - глубокое прогревание тканей токами высокой частоты и большой силы, получаемыми от специального
аппарата.
Нетрадиционное лечение керосином.
Лечение перекисью водорода.
Лечение синим йодом.
Лечение дыханием.
Литотерапия – нетрадиционное лечение камнями.
Магнитотерапия - лечение постоянными и импульсными магнитными полями.
Мануальная терапия - комплекс биомеханических приемов, выполняемых руками направленных на устранение боли и
восстановление подвижности позвоночника и суставов.
Металлотерапия - прикладывание к телу пластинок из различного металла.
Натуротерапия - лечение лекарственными средствами природного, минерального, растительного или животного
происхождения.
Нафталанолечение - лечебное применение нафталанской нефти в виде ванн парового или солнечного нагрева.
Остеопатия.
Парафинолечение - применение расплавленного парафина в виде аппликаций, наслаивания или ванн.
Скипидарные ванны.
Стоун-терапия - техника массажа с использованием различных природных камней.
Талассотерапия – лечение морской водой, морскими водорослями, солями и грязями.
P ’ c o E X | 237
34. Торфолечение - вид грязелечения: аппликации из торфа, соответствующего определенным требованиям, подогретого до
температуры 42-52 °С.
35. Уринотерапия - наружное или внутреннее применение мочи человека или животных с лечебной целью. Традиционная
медицина относится к ней крайне негативно.
36. Ультразвуковая волновая терапия.
37. Фитотерапия - лечение лекарственными травами.
38. Фунготерапия – нетрадиционное лечение грибами.
P ’ c o E X | 238
103.
Понятие о побочном действии лекарственных веществ. Классификация основных разновидностей побочного
действия.
Побочное действие – нежелательное действие ЛС при их применении в терапевтических дозах
Побочное действие может быть первичным и вторичным.
Первичное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат (например,
тошнота, рвота при раздражающем действии веществ на слизистую оболочку желудка). Вторичное побочное действие
относится к косвенно возникающим неблагоприятным влияниям (например, гиповитаминоз при подавлении кишечной
флоры антибиотиками).
Неблагоприятные эффекты веществ весьма разнообразны по характеру, бывают разной выраженности и
продолжительности. Различают побочные эффекты неаллергической и аллергической природы.
Побочное действие может быть направлено на нервную систему, кровь и кроветворение, органы кровообращения,
дыхания, пищеварения, почки, эндокринные железы и т.д. Одни побочные эффекты переносятся относительно легко
(умеренная тошнота, головная боль и др.), другие могут быть тяжелыми и даже угрожающими жизни (поражение
печени, лейкопения, апластическая анемия).
К отрицательным явлениям так же относят аллергические реакции, частота которых довольно велика. Возникают они не
зависимо от дозы вводимого вещества.
По тяжести течения аллергические реакции делят на легкие(кожныйзуд,крапивница), средней тяжести (отек Квинке,
сывороточная болезнь) и тяжелые (анафилактический шок).
Тип 1 (немедленные) Тип гиперчувствительности связан с вовлечением в реакцию IgЕ-антител. Проявляется : крапивнице, сосудистым
отеком, ринитом, бронхоспазмом, анафилактическим шоком
Такие реакции возможны при применении пенициллинов, сульфаниламидов и др.
Тип 2 Вовлечены IgG и IgМ-антитела, активируя систему комплемента. Взаимодействуют с циркулирующими клетками крови, вызывают
их лизис.
Так, метилдофа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин - тромбоцитопеническую пурпуру, ряд препаратов (например, анальгин)
иногда являются причиной развития агранулоцитоза.
Тип 3 Вовлечены IgG, IgМ-антитела и IgЕ-антитела (+ комплемент). Комплекс «антиген-антитело-комплемент» взаимодействует с
сосудистым эндотелием и повреждает его. Возникает так называемая сывороточная болезнь. Проявляется: крапивницей, артралгией
артритом, лимфаденопатией, лихорадкой.
пенициллин, сульфаниламиды, йодиды и другие препараты.
Тип 4 Через клеточные механизмы иммунитета, включающие сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги. Возникает при местном
нанесении вещества. Проявляется контактным дерматитом,
2. Идиосинкразия – неспецифическая реакция на терапевтические дозы препарата.
4. Канцерогенность – способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей.
3. Эмбриотоксическое действие – неблагоприятное воздействие на эмбрион и плод, не связанное с нарушением органогенеза. Если такие эффекты
возникают после 12 недели, то эти эффекты называют фетотоксическими.
Особыми видами побочного действия являются нарушения развития эмбриона или плода при назначении
лекарственных средств беременным женщинам. Некоторые лекарственные средства при назначении в первые 12 нед
беременности способны вызывать нарушения развития эмбриона, которые проявляются затем в форме врожденных
уродств - тератогенное действие. Нежелательное действие на эмбрион, не приводящее к развитию уродств,
обозначают как эмбриотоксическое действие. В более поздние сроки беременности возможно неблагоприятное
влияние на плод — фетотоксическое действие.
Beware of drugs that pass through placenta -> causing effect on fetus
teratogenic - capable of interfering with the development of a fetus, causing birth defects.
fetotoxic - poisonous to a fetus.
P ’ c o E X | 239
+ drugs excrete w/ milk -> causing effect on baby
Синдром отмены – функциональная недостаточность органа после резкой отмены препарата, угнетающего его
функции.
При использовании противомикробных препаратов – дисбактериоз, гиповитаминоз, возможны аллергии.
При применении препаратов в дозах превышающие терапевтические проявляются токсические эффекты, которые
проявляются в виде серьезных нарушений функций органов и систем. К причинам превышения доз относится:
передозировка, накопление токсических концентраций, патологии печени и замедленном выведении.
P ’ c o E X | 240
104.
Принципы классификации лекарственных средств. Различные виды классификации препаратов на примере
антибиотиков (по источникам получения, механизму и спектру действия, химической структуре и др.).
Все современные лекарственные средства группируются по следующим принципам:
1.
2.
3.
4.
Терапевтическому применению. Например, препараты для лечения чего: опухолей, снижения артериального
давления, противомикробные.
Фармакологическому действию, т.е. вызываемому эффекту (вазодилататоры — расширяющие сосуды,
спазмолитики — устраняющие спазм сосудов, анальгетики — снижающие болевое раздражение).
Химическому строению. Группы лекарственных препаратов, сходных по своему строению. Таковы все
салицилаты, полученные на основе ацетилсалициловой кислоты — аспирин, салициламид, метилсалицилат и
т.д.
Нозологическому принципу. Ряд различныхлекарств, применяемых для лечения строго определенной болезни
(например, средства для лечения инфаркта миокарда, бронхиальной астмы и т.д.).
ЛС главным образом классифицируют на группы в зависимости от:
Влияния на органы и системы организма:
1.
2.
Ср-ва, регулирующие функции нервной системы (ЦНС и ПНС)
Ср-ва, регулирующие функции исполнительных органов и их систем (органы дыхания, кровообращения,
систему крови, пищеварения)
Терапевтической направленности действия:
Ср-ва, регулирующие обмен веществ. (витаминные средства, гормональные средства);
Препараты, действующие на патологические процессы (воспаления и аллергии, атеросклероз)
Средства влияющие на иммунитет.
Химиотерапевтические средства (по механизму и спектру действия: антибактериальные, противовирусные,
противопаразитарные, противогрибковые, противоглистные);
Для внутригруппового подразделения средства из I и II классов подразделяют в зависимости от:
Характера молекулярного взаимодействия с мишенью:
o агонисты (стимуляторы) рецепторов,
o антагонисты (блокаторы) рецепторов,
o ингибиторы ферментов;
Клеточной локализации действия:
o петлевые диуретики,
o ингибиторы обратного нейронального захвата;
Химической структуры: гликозиды, стероиды, тетрациклины, оксикамы.
По источникам происхождения:
1.
2.
3.
Природные материалы минерального, животного и растительного происхождения.
Синтетические
Полусинтетические
По продожительности действия: короткой, средней, длительной
По покалениям:
P ’ c o E X | 241
105.
Сущность приказа МЗ РФ № 110 от 12 января 2007 г. «О порядке назначения и выписывания лекарственных средств,
изделий медицинского назначения и специализированных продуктов лечебного питания». Государственная фармакопея, ее
назначение. Фармакологический комитет, его функции.
Сущность приказа МЗ РФ № 110
Утвердить Форму «Рецептурный бланк» для разных ЛС (ех: наркотик)// правильно писать рецепты и указывается инфо о
б/н и врача, контроль за соблюдением порядка назначения для детей-инвалидов.
Вместе с "Инструкцией по заполнению формы "Специальный рецептурный бланк на наркотическое средство и психотропное вещество", "Инструкцией
по заполнению формы N 148-1/у-88 "Рецептурный бланк", "Инструкцией по заполнению формы N 107-1/у "Рецептурный бланк", "Инструкцией по
заполнению формы N 148-1/у-04 (л) "Рецепт" и формы N 148-1/у-06 (л) "Рецепт", "Инструкцией о порядке назначения лекарственных средств",
"Инструкцией о порядке выписывания лекарственных средств и оформления рецептов и требований-накладных", "Инструкцией о порядке назначения
и выписывания изделий медицинского назначения и специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов" и "Инструкцией о
порядке хранения рецептурных бланков") инструкция о порядке хранения рецептурных бланков
Фармакопея — сборник официальных документов (свод стандартов и положений), устанавливающих нормы качества
лекарственного сырья (медицинских субстанций, вспомогательных веществ, диагностических и лекарственных средств и
изготовленных из них препаратов), с указанием способов изготовления, правил отпуска по рецептам врачей, высших доз,
правил хранения и т.п.; может также содержать тексты нормативных актов относительно обращения лекарств, другие
информационно-справочные материалы.
Pharmacopoeia is a book containing directions for the identification of compound medicines, and published by the authority of a
government or a medical or pharmaceutical society.
Фармакопеи содержит:
описания методов химических, физико-химических и биологических анализов лекарственных средств;
сведения о необходимых для этого реактивах и индикаторах;
статьи об отдельных лекарственных субстанциях и лекарственных препаратах;
списки ядовитых (список А) и сильнодействующих (список Б) лекарств;
таблицы высших (максимально допустимых) разовых и суточных доз для взрослых и детей.
Государственная фармакопея (ГФ) — фармакопея, находящаяся под государственным надзором и имеющая
юридическую силу. Требования ГФ обязательны к исполнению для всех организаций данного государства,
занимающихся изготовлением, хранением и применением лекарственных средств, в том числе и средств растительного
происхождения.
Фармакопейный VS Фармакологический комитеты Основной задачей Фармакопейного комитета является подготовка к изданию Государственной фармакопеи РФ.
Основной задачей Фармакологического комитета является рассмотрение вопросов эффективности и безопасности лекарственных средств.
Фармакологический комитет является экспертным органом Минздрава России и работает под руководством
Департамента государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской
техники (далее - Департамент).
Исходя из основной задачи на Фармакологический комитет возлагаются следующие функции:
экспертиза документации на новые лекарственные средства;
экспертиза документации на лекарственные средства по внесению изменений в инструкции по медицинскому
применению;
экспертиза документации на лекарственные средства, исключаемые из Государственного реестра
лекарственных средств;
проведение клинической экспертизы специфической активности и безопасности лекарственных средств;
совершенствование Правил проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации.
1) организация экспертизы документации на новые препараты;
2) научная экспертиза препаратов;
3) исследова­ния побочных действий лекарств;
4) подготовка экспертных заключений и т.д.
P ’ c o E X | 242
106.
Сущность метода экспериментальной терапии и его роль в фармакологических исследованиях. Современные
принципы поиска новых лекарственных веществ. Схемы исследования новых лекарственных средств (первичный
скрининг, метод плацебо). Международные стандарты GLP, GCP, GMP. Сущность доклинических и клинических
испытаний.
Экспериментальный метод изучения фармакологических веществ осуществляется на лабораторных животных разных
видов, смотря по задачам исследования.
Программа обычно строится по следующей схеме.
Во-первых, определяется так называемый спектр фармакологического действия, т. е. прежде всего выясняется, на какие физиологические функции они
оказывают влияние.
Во-вторых, устанавливается острая и хроническая токсичность препарата, причем она должна быть выражена в точных величинах, достоверность которых
проверяется статистическими методами.
В-третьих, изучение новых средств, особенно химиотерапевтических, проводится в условиях патологии, т. е. на больных животных.
В-четвертых, рекомендуется проверять терапевтическую ценность новых средств в плане экспериментальной терапии.
В этом случае испытания проводятся на животных, у которых искусственным путем вызываются заболевания, имеющие сходство с боле знями у людей. Другими словами,
испытания проводятся на «моделях».
После получения достаточно полной информации о фармакологических свойствах изучаемых веществ в результате экспериментальных исследований их передают для
испытания в клинику при условии, конечно, что они проявляют отчетливо выраженную фар макотерапевтическую активность. Клинические испытания новых препаратов
имеют решающее значение для их окончательной оценки.
Предмет экспериментальной фармакологии составляет моделирование механизмов взаимодействия ЛС с биологическими системами
(организм человека или экспериментального животного) на различных уровнях (субклеточный, тканевой, органный, системный) и
изучение возникающих при этом эффектов.
В экспериментальной фармакологии, можно выделить три основных методических подхода: биохимический; физиологический;
морфологический.
Используя биохимический подход, фармакология изучает природу реакций взаимодействия между лекарственным веществом и
биомолекулами. Используя физиологический и морфологический подходы, фармакология анализирует изменения функции и
строения органов и систем, вызываемых фармакологическим воздействием.
Поиск новых лекарственных средств
Создание лекарств начинается с исследований химиков и фармакологов, поиск новых средств развивается по
нескольким направлениям.
I. Химический синтез препаратов
А. Направленный синтез:
1)
воспроизведение биогенных веществ;
2)
создание антиметаболитов;
3)
модификация молекул соединений с известной биологической активностью;
4)
изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарственное средство;
5)
сочетание фрагментов структур двух соединений с необходимыми свойствами;
6)
синтез, основанный на изучении химических превращений веществ в организме (пролекарства; средства, влияющие на механизмы
биотрансформации веществ).
Б. Эмпирический путь: 1)случайные находки; 2) скрининг. // empirical = depending upon experience or observation alone, without using scientific method or theory
II. Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ:
1)
2)
3)
животного происхождения;
растительного происхождения;
из минералов.
III. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов;
биотехнология (клеточная и генная инженерия)
Основным путем является ХИМИЧЕСКИЙ синтез препаратов, который может реализоваться в виде
НАПРАВЛЕННОГО синтеза или иметь ЭМПИРИЧЕСКИЙ путь.
Направленный синтез связан с воспроизведением биогенных веществ (инсулин, адреналин, норадреналин),
созданием антиметаболитов (ПАБК-сульфаниламиды), и т. д., то эмпирический путь состоит или из случайных находок,
P ’ c o E X | 243
либо поиска путем скрининга, то есть просеивания различных химических соединений на фармакологическую
активность.
Одним из примеров эмпирических находок может быть приведен случай обнаружения гипогликемического
эффекта при использовании сульфаниламидов, что впоследствии привело к созданию сульфаниламидных синтетических
противодиабетических средств (бутамид, хлорпропамид).
Весьма трудоемок и другой вариант эмпирического пути создания лекарств - МЕТОД СКРИНИНГА.
Новое лекарственное средство, пройдя через все эти "сита" (исследование фармактивности, фармакодинамики,
фармакокинетики, изучение побочных эффектов, токсичности и т. д.) допускается на клинические испытания.
Схемы исследования новых лекарственных средств
Краткая характеристика основных этапов при разработке новых лекарств.
Этап
Доклинические испытания
(»4 года)
После завершения материалы
передаются для экспертизы в
Фармакологический комитет,
который санкционирует
проведение клинических
испытаний.
Клинические испытания
(»8-9 лет)
Включают 3 фазы. Экспертиза
документации Фармакологическим
комитетом проводится после
завершения каждой фазы.
Лекарство может быть отозвано на
любом этапе.
Краткая характеристика
Исследование in vitro и создание лекарственной субстанции;
Исследования на животных (не менее чем на 2 видах, один из которых – не
грызуны). Программа исследований:
o
Фармакологический профиль лекарства (механизм действия,
фармакологические эффекты и их селективность);
o
o
o
o
Острая и хроническая токсичность лекарства;
Тератогенное действие (ненаследуемые дефекты в потомстве);
Мутагенное действие (наследуемые дефекты в потомстве);
Канцерогенное действие (опухолевая трансформация клетки).
ФАЗА I. ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ВЕЩЕСТВО БЕЗОПАСНЫМ? Исследуют фармакокинетику и
зависимость эффекта лекарства от его дозы на небольшом числе (20-50 человек)
здоровых добровольцев.
ФАЗА II. ОКАЗЫВАЕТ ЛИ ВЕЩЕСТВО ДЕЙСТВИЕ В ОРГАНИЗМЕ ПАЦИЕНТА?
Выполняют на ограниченном числе пациентов (100-300 человек). Определяют
переносимость терапевтических доз больным человеком и ожидаемые
нежелательные эффекты.
ФАЗА III. ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ВЕЩЕСТВО ЭФФЕКТИВНЫМ? Выполняют на большом числе
пациентов (не менее 1.000-5.000 человек). Определяют степень выраженности
эффекта, уточняют нежелательные эффекты.
После завершения III фазы клинических испытаний документация вновь поступает в Фармакологический комитет (объем
полного досье может составлять до 1 млн. страниц) и в течение 1-2 лет регистрируется в Государственном реестре
лекарственных средств и изделий медицинского назначения. Только после этого фармакологический концерн имеет
право начать промышленный выпуск лекарственного средства и его распространение через аптечную сеть.
IV фаза клинических испытаний (постмаркетинговые исследования). Цель этой фазы – выявить редко
встречающиеся, но потенциально опасные нежелательные эффекты лекарства.
При организации и проведении клинических испытаний должны выполняться следующие требования:
Исследование должно быть рандомизированным, контролируемым – т.е. параллельно с группой принимающей
исследуемое лекарство, должна быть набрана группа, которая получает стандартный препарат сравнения (позитивный
контроль) или неактивный препарат, который внешне имитирует изучаемое лекарство (плацебо контроль).
P ’ c o E X | 244
Здесь используется метод "слепого контроля", эффект плацебо, метод двойного "слепого контроля", когда ни
врач, ни больной не знает, когда это плацебо используется. Знает только специальная комиссия. Клинические испытания
проводятся на людях, и во многих странах это осуществляется на добровольцах. Здесь, безусловно, возникает масса
юридических, деонтологических, нравственных аспектов проблемы, которые требуют своей четкой разработки,
регламентации и утверждения законов на данный счет.
Международные стандарты GLP, GCP, GMP
С целью повышения качества медицинской помощи была разработана серия надлежащих практик GxP. Система GxP
охватывает все этапы жизненного цикла лекарственного средства, от фармацевтической разработки до конечного
потребителя, а именно:
Доклинические (лабораторные) исследования, которые регулируются правилами GLP (Good Laboratory Practice,
Надлежащая лабораторная практика),
Клинические испытания, которые регулируются правилами GCP (Good Clinical Practice, Надлежащая клиническая
практика),
Производство, которое регулируется правилами GMP (Good Manufacturing Practice, Надлежащая
производственная практика),
GCP – надлежащая клиническая практика (Good Clinical Practice). Стандарт для клинических испытаний,
охватывающий планирование, проведение, завершение, проверку, анализ результатов, составление отчетов и ведение
документации, обеспечивающий научную значимость исследований, этическую приемлемость и полную
документированность клинических характеристик терапевтического (диагностического, профилактического) продукта.
GLP – надлежащая лабораторная практика (Good Laboratory Practice). Набор критериев, соблюдение которых
необходимо в качестве основы оценки результатов и выводов лабораторных исследований.
GMP – надлежащая производственная практика (Good Manifacturing Practice). Часть системы обеспечения
качества, которая гарантирует, что продукция постоянно производится и контролируется по стандартам качества,
соответствующим её назначению и требуемым торговой лицензией.
Хранение, которое регулируется правилами GSP (Good Service
Practice, Надлежащая практика обслуживания, хранения),
Оптовая торговля, которая регулируется правилами GDP (Good
Distribution Practice, Надлежащая практика оптовой продажи),
Розничная торговля, которая регулируется правилами GPP
(Good Participatory Practice, Надлежащая практика розничной
продажи).