1. Определение иммунитета, характеристика антигенов, гаптенов и адьювантов Иммунитет - это способ защиты организма от генетически чужеродной информации. Собственно иммунитетом называются те защитные процессы, которые реализуются с участием лимфоцитов. Остальные защитные механизмы - доиммунные. АГ - патологические факторы, имеющие белковую структуру, представляющие собой крупные молекулы или комплексы. Могут циркулировать в организме, либо быть структурой клетки. Они способны связывать антигенраспознающие рецепторы на Т- или Влимфоцитах. Гаптены - мелкие молекулы, которые приобретают патогенному. Мелкие молекулы коньюгируют с крупными макромолекулами и образуют комплекс, который способны распознавать рецепторы лимфоцитов. Адьюванты - это вещества, способные усиливать реакцию на конкретный антиген. Участвуют в развитии доимунного воспаления. Реакцию лимфоцитарного ответа обеспечивают адьюванты - медиаторы доимунного воспаления, такие как цитокины дендритных клеток, макрофагов, фибробластов, кератиноцитов. Иммунитет = распознавание + деструкция антигена. 2. Механизмы супрессии иммунного ответа В процессе элиминации антигена происходит устранение исходного фактора активации лимфоцитов, то есть новые иммунные клетки становится нечем активировать. Терминально дифференцированные лимфоциты, а также неантигенспецифичные клоны лимфоцитов. погибают путем апоптоза. Активность лимфоцитов тормозится через определенное время после начала иммунного ответа, посредством взаимодействия с CD4-лимфоцитами, которые продуцируют большое количество иммуносупрессионых цитокинов. На В-лимфоцитах имеется ингибирующий рецептор CD-22, а на Тлимфоцитах ингибиторные іТіМ последовательности. Формирование клона T-лимфоцитов-аутокиллеров, которые индуцируют апоптоз активированных Т-лимфоцитов. 3. Характеристика аутоиммунных заболеваний. Различают два типа аутоиммунных заболеваний: органоспецифические и системные. В первом случае патологический процесс ограничен определённым органом или тканью (мозг, щитовидная железа, поджелудочная железа и др.). Во втором — поражает многие органы и ткани. Например, при системной красной волчанке в процесс вовлечены кожа, мозг, почки. Общая характеристика: Это группа гетерогенных заболеваний, характеризующихся системными или локальными поражениями соединительной, сосудистой, хрящевой, костной, мышечной ткани, патогенетически связанными с иммунными нарушениями. В соответствии с МКБ-10 к аутоиммунным болезням относят более 120 патологических состояний, включенных в XIII класс («Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани»), состоящий из следующих блоков: 1. артропатии; 2. системные поражения соединительной ткани; 3. дорсопатии; 4. болезни мягких тканей; 5. остеопатии и хонропатии; 6. другие нарушения костно-мышечной системы и соединительной ткани. К общим признакам всей группы аутоиммунных болезней относят: 1. хронический инфекционный очаг; 2. нарушения иммунного гомеостаза в виде реакций гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, 3. системное поражение соединительной ткани; 4. генерализованный васкулит; 5. хроническое течение процесса с обострениями. Наиболее распространенные аутоиммунные болезни — ревматизм (острая ревматическая лихорадка, хронические ревматические болезни сердца), ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, СКВ, системная склеродермия (прогрессирующий системный склероз), узелковый полиартериит (узелковый периартериит), дерматомиозит и полимиозит, синдром Шегрена. 4. Характеристика ингибирующих рецепторов. Ингибирующие рецепторы, это особые рецепторы, связывание которых с лигандом приводит к подавлению процессов в клетке. Такие рецепторы обнаружены на Т, В и NK лимфоцитах. Отличительной особенностью этих рецепторов является наличие в цитоплазматическом участке тирозинсодержащих ингибирующих последовательностей аминокислот. Известны следующие ингибирующие рецепторы. На В лимфоцитах это особый F. рецептор для тяжелых цепей иммуноглобулинов G; рецептор PiR-B, связанный с ингибирующей фосфатазой и рецептор CD22. На Т лимфоцитах присутствует рецептор CTLA-4, который также связан ингибирующей фосфатазой. На цитоксических Т лимфоцитах и NK- лимфоцитах присутствуют рецепторы KiR 2DL и KiR 3DL. Установлено, что эти рецеп-торы связывают различные молекулы МНС. Теоретически возможно, что экспрессия ингибирующих рецепторов превращает иммунные лимфоциты в пул лимфоцитов памяти. Кроме лимфоцитов ингибирующие рецепторы обнаружены и на других клетках лейкоцитарного ростка, в том числе и клетках миелоидного ряда 5. Классификация аллергических реакций по Кумбсу и Джеллу. Классификая основана на этиопатогенетическом принципе. Варианты развития ГНТ(виды): 1)Реагиновый тип ГНТ-главное звено патогенеза -является иммуноглобулин Е.2)Аутоантительный (Цитотоксический) 3)Имунокомплексныйимунные комплексы так же обладают цитотоксичным эффектом . 4)ГЗТ 5)АЗКЦантителозависимая клеточная цитотоксичность. В настоящие время истинная аллергич.реакцич -реагиновый тип ГНТ. 2 и 3 тип-не относится к истинным реакциям,это под вопросом.Патогенез аллерг. реакций реагинового типа -классич.аллерг.реакции. Этиологический фактор-истинные аллергены . 1)тем или иным путем человек в контакте с аллергеном - такой контакт может произойти например в детстве. 2) этиол.фактор- аллерген попадает в организм и он способен активировать макрофаги и АПК. Если у человека нет предрасположенности то: -это предрасп. скрыта на генет.уровне -у данного человека предрасп.есть макрофаги своими TOLL рецепторами способны зафиксировать аллерген Актив.макрофаги далее вырабатывает ИЛ 1 3)дальнейшее развитие -активация В-лимфоцита, далее В-лимфоцит дифференцирует к конкретному аллергену 4) Клон В-лимфоцит актив.-подвергается дифф. далее начинается синтез имунноглобулина Е(в норме незначит.колич. и только после выработке иммуноглобулин А) 7. Доимунные механизмы резистентности, их характеристика Лимфоцитарный иммунный ответ формируется через 7-8 дней после внедрения патологического агента в формуле. В это время работают доиммунные механизмы (дендритные клетки и макрофаги, тучные клетки, эндотелий, фибробласты непосредственно представляют антиген лимфоцитам, а также секретируют цитокиныбиологически активные вещества доимунного воспаления). Рецепторы, распознающие антигены и представляющие их лимфоцитам: Рецепторы I типа (растворимые) - обеспечивают контакт с АГ, передачу информации об АГ. Первыми вступают в контакт с растворимыми АГ («подобное с подобным»). К ним относятся: белок протеолитической системы, глюкозосвязывающий лектин, С-реактивный белок. У них есть 2 хвостика: 1 - фиксирует АГ, 2 - фиксируется с АПК или лимфоцитом. Рецепторы II типа - на клетках АПК. АПК и закрепленные на них рецепторы могут контактировать с АГ, либо получать АГ-информацию от рецепторов I типа. Первым с АГ контактирует макрофаг: он либо уничтожает АГ, либо активирует специфический иммунитет, если АГ имеет специфическую структуру. 8. В-лимфоциты, их роль в формировании иммунного ответа В-лимфоциты были обнаружены в клетках аппендикса. В-лимфоциты дифференцируются из общей лимфоидной клетки-предшественницы, которая, в свою очередь, является потомком стволовой клетки предшественницы. Основные этапы дифференцировки В-лимфоцитов: 1. Экспрессия генов биосинтеза иммуноглобулинов, подстраивание генов под определенный метаболизм. 2. Экспрессия генов, кодирующих молекулы, которые проводят сигнал с иммуноглобулинового рецептора внутрь клетки. 3. Экспрессия генов мембранных молекул, которые необходимы для взаимодействия Влимфоцита с другими клетками. 4. Экспрессия на мембране корецепторов (маркеры CD 19, 20, 21). В лимфопоэзе В2-лимфоцитов выделяют 6 этапов: 1. Формирование ранней про-В-клетки из общей лимфоидной клетки-предшественницы (начинается дифференцировка и пролиферация под действием лейкопоэтинов). 2. Поздняя про-В-клетка (продолжение процесса). 3. Большая пре-В-клетка (экспрессия генов, накопление белков). 4. Малая пре-В-клетка (появляется BCR-клетка для распознавания рецепторами конкретных структур). 5. Незрелая В-клетка (маркеры СD 19, 20, 21). 6. Зрелая неимунная В-клетка, выходит из костного мозга периферическую лимфоидную ткань. 7. Зрелый иммунный В-лимфоцит (синтез иммуноглобулинов). Антитела, синтезируемые В-лимфоцитами, характеризуются низкой вариабельностью антигенсвязывающих участков, но способны связать наиболее распространенные соединения микробных клеточных мембран (быстрая реакция, полиспецифичность). 9. Аллергические реакции реагинового типа, этиология и патогенез. Аллергические реакции реагинового тип-1 тип аллерг. Реакций(атопический) -участие принимают IgE,реже IgG4-антитела.Реагиновый потому что принимают участие антитела-реагины. Патогенез-классические аллергические реакции(1. Иммунологическая стадия:человек контактирует с аллергеном, аллерген попадает в организм и активирует макрофаги с АПК, активируется макрофаг-вырабатывается интерлейкин-1,активация В-лимфоцитов-Влимфоциты дифференциируются к конкретному аллергену, клон В-лимфоцитов активируется-подвергается дифференцировке-начинается синтез IgЕ(в норме небольшое кол-во после выработки IgА). Все это соответствует стадии сенсибилизации(10-14 дней). Хвостики IgE контактирует с антигеном, другие хвостики фиксируются на тучных клетках, базофилах, эндотелиальных клетках слизистых сосудов, ГМВ. Идиосинкразия – прямая активация тучных клеток( вместе с гистамином), а также других медиаторных систем(каликрин-киназная актив). Факторы: яд ос, пчел, шмелей, муравьев.Человек сенсибилизирован,IgE зафиксирован на тучных клетках. Повторная доза аллергена должна быть в 10 раз больше,чтобы вызвать реакцию,первичная-минимум. Активируются ферментативные процессы в мембране клеток. 2. Патохимическая стадия: начинается дегрануляция тучных клеток и выделение гистамина из них. Активный выброс гистамина. Клетка цела и готов к синтезу гистамина(патохимическая р-ция). Выделение гистаминагистаминовые эффекты(гистидин-гистамин). 3. Патофизиологическая стадия (крапивница, отеки, риниты)). Этиология-истинные аллергены 10. Специализированные рецепторы доимунной резистентности Рецепторы, распознающие антигены и представляющие их лимфоцитам: 1. Доиммунные рецепторы: - одинаковы у всех клеток; - кодируются генами, которые не претерпевают перестройки; - зародышевые; - повторяют структуру карбогидратов и липидов; - быстрый ответ; - ответная реакция сопровождается ответом сосудов, выбросом медиаторов, активацией ферментах систем. Второй тип рецепторов - встроены во внешнюю мембрану дендритных клеток и макрофагов (TOLL-рецепторы). Они могут самостоятельно связывать патологические продукты, но их часть обеспечивает проведение сигнала о патогене в клетку. 11. Строение иммуноглобулинов, их функциональные свойства В молекуле иммуноглобулина различают четыре структуры: 1) первичную – это последовательность аминокислот. Она определяет основные последующие структурные особенности; 2) вторичную (определяется конформацией полипептидных цепей); 3) третичную (определяет характер расположения отдельных участков цепи, создающих пространственную картину); 4) четвертичную (из четырех полипептидных цепей возникает биологически активный комплекс) Молекула иммуноглобулина образована четырьмя полипептидными цепями: двумя тяжелыми Н-цепями и двумя легкими L-цепями. Между ними - дисульфидный связи. Нцепь IgG состоит из 450 остатков аминокислот, легкая - 212. Каждая цепь имеет два участка: 1) постоянный. Остается постоянным в последовательности аминокислот и антигенности в пределах данного класса иммуноглобулинов. Эта часть молекулы называется С-областью, а соответствующие домены С-доменами. В тяжелой цепи 3 или 4 С-домена, а в легкой один С-домен. 2) вариабельный. Характеризуется большой непостоянностью последовательности аминокислот; в этой части цепи происходит реакция соединения с антигеном. Fc-фрагмент содержит участки обеих постоянных частей; не обладает свойством антитела, но имеет сродство с комплементом. Fab-фрагмент содержит легкую и часть тяжелой цепи с одним антигенсвязывающим участком; обладает свойством антитела Известно два типа легких цепей иммуноглобулинов: К и Л. Соотношение К и Л строго специфично и составляет у человека 2:1 (иначе - лейкоз). Классы иммуноглобулинов отличаются по тяжелым цепям. Тяжелые цепи обозначают буквами греческого алфавита IgM-µ; IgG-y; IgA-a; IgD-δ. Небольшой участок цельной молекулы антигена, который вступает в химическую связь с активным центром антитела, называется эпитопом. 15. Проведение сигнала с рецепторов 7 членных транспортных гармошек. Эти рецепторы, сигналы, обеспечивающие базисную воспалительную реакцию в тканях. Лигандами для этих рецепторов являются белки, содержашие N-формилметионин, белки системы комплимента C5а, С3а, С4а и другие хемотаксины. Внутри клетки рецепторы 7 членной гармошки передают сигнал на так называемые большие G-протеины. Известно 20 больших G-протеинов , все они являются триммерами , состоят из трёх цепей С1а, С1в, C1Y. Разные G протеины проводят сигналы на различные гены внутри клетки. В неактивном состоянии С1а- цепь находится в комплексе с ГДФ. При образовании комплекса антиген+рецептор ка рецептору фиксируется свой G протеин, а ГДФ замещается ГТФ, при Этом C1a диссоциирует от димера С1в+ С1Y. Активированный G-протеин взаимодействует с аденилатциклазой фасфолипазой, что инициирует образование АМФ, инозитолтрифосфата и диацилглицерола, которые непосредственно участвуют в активации таких наиболее общих процессов, как метаболизм, пролиферация, подвижность, экспрессия генов Проведение сигналов oт рецепторов к цитокинам отличается высокой скоростью, но кратковременным действием и складывается из следующих основных этапов: 1) Цитоплазматические участки молекул рецепторов контактируют с киназами (Janus). 2) Киназы Janus фосфорилируют цитозольные белки семейства STАТ. 3) Эти белки димеризуются с образованием либо гомо, либо гетеродимеров. 4) Димеры SТАТ перемешаютея в ядро где инициируют транскрипцию белков цитокинов с определенных генов. В норме цитокины секретируются в межклеточный синапс, образуемый между двумя клетками. Установлено, что формирование наиболее прочных синапсов происходит вокруг рецепторов лимфоцитов для антигенов, которые связали лиганды на антигенпредставляющих клетках. 16. ВИЧ: этиология, патогенез, осложнения. ВИЧ (вирус иммунодефицита человека) вызывает инфекцию, известную как Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). ВИЧ-инфекция передается через соприкосновение с кровью, спермой, вагинальными выделениями, проникающими в поврежденные слизистые оболочки или кровяной рейтинг. Этиология ВИЧ заключается в наличии вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) или типа 2 (ВИЧ-2) в организме. ВИЧ-1 является наиболее распространенным и агрессивным штаммом. ВИЧ-2 обычно вызывает более медленное прогрессирование заболевания. Патогенез ВИЧ связан с тем, что вирус атакует клетки иммунной системы, в основном Тлимфоциты CD4+. Вирус размножается внутри этих клеток и разрушает их, что приводит к постепенному ослаблению иммунной системы организма. Когда число Т-лимфоцитов CD4+ снижается до критического значения, возникают оппортунистические инфекции и опухоли, которые являются основными признаками СПИДа. Осложнения ВИЧ включают различные медицинские проблемы. Некоторые из них связаны с ослаблением иммунной системы, такие как оппортунистические инфекции (например, пневмония, туберкулез, цитомегаловирусная инфекция) и опухоли (например, лимфомы). Другие осложнения могут быть связаны с воздействием вируса на органы и системы организма, такие как нейрологические осложнения (например, субакутный склерозирующий панэнцефалит), сердечно-сосудистые осложнения (например, кардиомиопатия) и репродуктивные проблемы (например, врожденный ВИЧ и проблемы с беременностью). 13. Характеристика Т лимфоцитов, механизмы проведения сигналов внутрь клетки Дифференцировка Т-лимфоцитов заключается в экспрессии антигенраспознающих рецепторов и дополнительных сервисных молекул, которые обеспечивают взаимодействие Т-лимфоцита с другими клетками организма. Антигенраспознающие рецепторы (TCR) кодируются генами из суперсемейства иммуноглобулинов. Молекула TCR представляет собой аналог одного Fab-фрагмента, то есть ¼ молекулы иммуноглобулина и состоит из двух полипептидных цепей. Известно две пары разновидностей цепей: в одной паре цепи обозначают αβ, в другой паре цепи ϒδ. Каждый Т -лимфоцит несет один из вариантов рецепторов, либо αβ, либо ϒδ. TCR являются исключительно трансмембранными молекулами, и они не способны связывать растворимые антигены. Т - лимфоциты предназначены для распознавания поверхностных структур собственных клеток организма. Если на поверхности собственных клеток появляются патогенные агенты, то Т - лимфоциты направленно уничтожают эти клетки. Т-лимфоциты распознают комплексы МНС I или МНС II с некими пептидами, которые и являются в данном случае антигенами. При этом один участок молекулы TCR вступает в химическую связь с МНС 1 или МНС II, а второй участок в то же время вступает в химическую связь с антигеном. Этот феномен был открыт в 1996 г. Цинкернагелем и получил название двойного распознавания. TCR имеют короткий цитоплазматический участок, поэтому для проведения сигнала с TCR служат еще 6 одинаковых для всех Т-лимфоцитов полипептидных цепей. Каждый конкретный Т-лимфоцит предназначен для работы с молекулами либо МНС 1, либо МНС ІІ. В связь с МНС вступают вариабельные участки α и β цепей. Но на мембране Т, есть еще молекулы, которые вступают в связь с МНС. Эти молекулы получили обозначение CD4 и CD8 и присутствуют строго каждая на «своем» лимфоците. CD4 вступает в химическую связь только с МНС II, а CD только с МНС І. Эти молекулы получили название корецепторных молекул. При отсутствии этих молекул требуется большее количество антигена, чтобы активировать Т-лимфоциты. 17. Реакции отторжения транспорта, РТПХА, проблемы в современной транплантологии В основе неудач по приживлению алло- и ксенотрансплантатов — распознавание «своего» и «чужого» — основополагающий принцип функционирования иммунной системы. Узнавание «своих» клеток обеспечивает система мембранных гликопротеиновых рецепторов, присутствующих на поверхности всех клеток организма. Эти гликопротеины составляют главный комплекс гистосовместимости — МНС [от англ. major histocompatibility complex]. Несовпадение этих гликопротеинов между трансплантатами и клетками организма-реципиента приводит к развитию иммунного ответа, то есть молекулы МНС проявляют свойства Аг. Поэтому их называют Аг гистосовместимости, а кодирующие их гены — генами гистосовместимости. Система МНС обеспечивает биологическую индивидуальность каждого организма и строго контролируется генами гистосовместимости. 18. Проведение сигналов с TOLL TLR-2 который связывает продукты грамм-положительных бактерий и TLR-4, в клеточной мембране ассоциирован с рецептором CD4. Этот комплекс связывает ЛПС грамм-отрицательных микроорганизмов. Такой же внутриклеточный механизм проведения сигналов существующий для iL-I. Молекулы TOLL-подобных рецепторов и iL содержат TOLL-домены, которые представлены характерными последовательностями аминокислот (TiR-домены). TiR-домен связывает особый адаптерный протеин МуD88. Адаптерный протеин MyD88 имеет на своей молекуле еще один активный центр, который назвали «доменом смерти», он связывает серин-треониновую киназу, а она, в свою очередь, активирует две другие киназы ікка и іккВ. Эти киназы образуют димер, который фосфорилирует ингибиторный протеин, блокирующий фактор транскрипции NFkB. После диссоциации ингибиторного протеина NFkB перемещается в ядро, где связывается с промоторами и запускает транскрипцию генов, которые кодируют синтез провоспалительных цитокинов и костимуляторных молекул в дендритных клетках. Таким образом, сигналы с TOLL-подобных рецепторов создают условия для начала лимфоцитарного иммунного ответа. 19. Механизмы проведения сигналов внутрь клетки. В настоящее время известно несколько внутриклеточных реакций, которые участвуют в проведении сигналов. Эти реакции считаются универсальными, они во многом одинаковы для разных комплексов между рецептором и лигандой. Внутриклеточные молекулы, проводящие сигналы называются вторичными мессенджерами. Установлено, что существуют вторичные мессенджеры относительно TCR в Т лимфоцитах и BCR в В лимфоцитах, также известны вторичные мессенджеры «для антигена», «для цитокинов» и «Для медиаторов воспаления». Для рецепторов TCR и BCR описаны следующие закономерности проведения сигналов в клетку. 1) Кластеризация рецепторов в мембране, характеризуется тем, что лиганды связывают несколько одноименных рецепторов в кластеры. 2)Подавляющее большинство биологических реакций проведения сигналов представляют собой фосфорилирование белков по остатку тирозина под действием протеин-тирозин киназ фосфорилирование белков под действием фосфатаз, что приводит к активации либо инактивации молекулы белка. 3)Наличие в цитоплазматических участках рецепторов определенных последовательностей аминокислот, содержащих остатки тирозина, которые являются тирозинсодержащими активационными последовательностями аминокислот в иммунорецепторах (iNAM). Эти последовательности содержат два остатка тирозина разделенных 9-12 аминокислотами. Выявлены іTAM подавляющих активность клетки сигналов и ITАМ для активирующих клетку сигналов. Ферментативная активность самих киназ, зависит от фосфорилированности киназного домена, а так же посредством их ковалентного связывания с убиквитином через адаптерный механизм. После процесса фосфорилирования іТАМ начинают взаимодействовать тирозинкиназы следующего этапа. На следующем этапе активируются киназы Тес, которые встречаются в лимфоцитах. В В-лимфоцитах это киназы Брутона, а в Т- лимфоцитах киназа itk. Киназы Тес являются активаторами следующего участка проведения сигнала, который представлен фосфолинозой С-у. Активная С-у начинает биологической мембраны, a расщеплять фосфолипиды конкретно фосфатидилинозитолдифосфат и диацилглицерол. Процесс протекает при участии ионов Са2+. Диацилглицерол активирует в мембране протеин-киназу С (серин- трианиновая киназа), которая B очередь активирует фактор транскрипции NFkB. Этот фактор считается одним из самых древних в процессе эволюции. На следующем этапе в процесс включаются малые С1 — протеины, они способны связываться с ГТФ и являются непосредственными участниками клеточного деления. Причем этот биохимический феномен присутствует не только прокариотических, но и в эукариотических клетках. В активации фактора транскрипции NFkB участвуют вещества иммунофилины и кальцийневрин. Они обеспечивают проведение сигналов с рецепторов для iL-2, iL-4 и iL-6. По химической природе иммунофилины являются ферментами пептидил-пролил - cis-trans - изомеразами. Значение иммунофилинов стало понятно после изучения механизмов действия циклоспорина A и неакролимуса, которые блокируют иммунофилины и таким образом препятствуют развитию процессов пролиферации в клетках 21. Взаимодействие Т и В лимфоцитов Для вступления в контакт с Т-лимфоцитами В-лимфоциты мигрируют в Т зависимые зоны. При этом антигенраспознающие рецепторы В- и Т-лимфоцитов связывают разные эпитопы молекулы антигена. Т-лимфоцит должен быть активирован другой АПК, тогда в иммунный ответ будут вовлекаться рядом расположенные В-лимфоциты. 2 варианта взаимодействия Т и В - лимфоцитов. При первом варианте TCR Tлимфоцита связывают антиген на поверхности В-лимфоцита, который выступает как АПК. При втором варианте В-лимфоцит распознает свой антиген, если рядом находится уже активированный Т-лимфоцит. При вторичном иммунном ответе обязательно происходит взаимодействие мембранной молекулы В-лимфоцита CD-40 с мембранной молекулой Т-лимфоцита CD40L. Кроме Т-лимфоцитов, молекулы CD-40L есть только на тучных клетках, Для пролиферации клона В-лимфоцитов достаточно двух воздействий со стороны Тлимфоцитов: CD-40L-CD-40 и iL-4-iL-4R. iL-4 продуцируют Th2 (субпопуляция CD4*), именно эти Т-лимфоциты отвечают характеристике классических Т-хелперов для Влимфоцитов. Какие молекулы и взаимодействия определяют формирование популяции Тлимфоцитов памяти в настоящее время не известно. 23. Главный комплекс гистосовместимости и его характеристика MHC занимает значительную часть в ДНК человека. Он представляет собой кластер генов, которые играют решающую роль в межклеточном распознавании и различении своих и чужих. Находятся в 6 хромосоме. Полигенность и полиморфизм (структурная вариабельность) определяют антигенную индивидуальность особей данного вида. Полиморфизм классических генов МНС I и МНС II означает наличие в популяции множества аллелей, то есть одноименных вариантов гена у разных особей. Функции МНС: - отторжение тканей трансплантата; - презентация антигена Т-лимфоцитам. В комплексе МНС выделяют два класса: МНС I и МНС ІІ. Продукты генов локуса МНС І - это мембранные белки, экспрессированные на всех ядросодержащих клетках, кроме сперматозоидов. Больше всего этих молекул содержится на мембране лимфоцитов и других представителях клеток лейкоцитарного ряда. МНС II тоже являются мембранными белками, но экспрессированы не на всех клетках. Они выявлены на дендритных клетках, В-лимфоцитах, макрофагах, эндотелии сосудов. Bce эти клетки относятся к АПК. Структура: Молекулы MHC класса I имеют два домена, состоящие из двух параллельных α-спиралей на вершине β-складчатой листовой платформы. Общая структура напоминает расщелину с α-спиралями, образующими стороны, и β-слоем, образующим дно. Эта структура обеспечивает сайт связывания пептидных антигенов. Молекулы МНС I представляют для распознавания Т-лимфоцитам пептидные антигены, синтезированные внутриклеточно. Этот механизм работает применительно к вирусным и цитозольным бактериальным инфекциям. CD8 T-лимфоциты рассчитаны на обеспечение противовирусной защиты, так как только они распознают антигенные пептиды в комплексе с MHC I. Комплексы МНС II с антигеном распознают только CD4 Т лимфоциты. Они осуществляют защиту от внеклеточных и везикулярных инфекций. МНС III - это область генома внутри комплекса МНС, между I и II в которой картированы гены, кодирующие следующие белки: 1. Компоненты системы комплемента C4A, С4В, С2. 2. Цитокины: фактор некроза опухолей и лимфотоксин (LT). 3. Гены 21-гидроксилазы, фермента, участвующего в биосинтезе стероидных гормонов. 24. Система комплимента, его характеристика Белки системы комплемента обозначают буквой "С". Активный мембраной комплекс С3, 5, 6, 7, 8, 9. Если С1q- не активируются, то это не означает, что белки системы комплемента не активируются. Активация идёт очень быстро, по альтернативному пути. Иногда называют первичный и вторичный пути активации. Вторичный путь активации, начинается с С3, С5, С6, С7, С8, С9. В настоящее время известно 20 типов белков комплиментов. Известно,что не все белки системы комплементов активируются протеазами. Функции белков системы комплемента: 1)Связывают микроорганизмы с мембранами клеток 2) Медиаторы воспаления участвуют в дегрануляции тучных клеток Также белки системы комплементов- могут быть рецепторами (С1q), а на мембраной есть рецепторные структуры, которые предназначены для связывание тех или иных белковых комплементов. Наряду с протеолитическими белками системы комплемента в настоящее время выявлено наличие комплементрегулирующих белков, которые ингибируют активацию. 22. Первичные иммунодефициты, характеристика основных заболеваний. Это генетически детерминированые заболевания, которые обусловлены обусловленгы нарушением дифференцировки и созревания Т и В лимфоцитов. В настоящее время существует более 70 ПИ. Несмотря на то, что встречаются довольно редко, но например наследственные варианты по иммуноглобулину Адостаточно распространненый. ПИ диагностируется в раннем возрасте, как и все делятся на: Т-клеточные, Вклеточные, комбинированые. Т-клеточный ПИ затрагивает как Т так и В- систему. Если клеточная система заблокирована , то ---------- также будет функционировать недостаточно. Иммунодефициты связанные с Т- клеточным звеном характеризуются нарушением дифференцировки этих клеток. Т- клеточные иммунодефициты являются следствием генетических дефектов тимуса, либо они могут быть обусловлены, морфо-функциональным нарушениями, как таковых Т- лимфоцитов изучения крови, системы гистосовместимости, формирование иммунодефицитов – очень актуально сейчас. 25. Сравнение доиммунных рецепторов и рецепторов лимфоцитов Доиммунные рецепторы: - одинаковы у всех клеток; - кодируются генами, которые не претерпевают перестройки; - зародышевые; - повторяют структуру карбогидратов и липидов; - быстрый ответ; - ответная реакция сопровождается ответом сосудов, выбросом медиаторов, активацией ферментах систем. Рецепторы лимфоцитов: - клональны (у каждого клона - неповторимый рецептор); - кодируются генами, которые претерпевают перестройку в ДНК в процессе лимфопоэза; - строго специфичны; - связываются со структурами, в которых есть аминокислотные составляющие; - долгая дифференцировка (7 дней) по отношению к АГ; - более эффективны. 26. Белки острой фазы: С-реактивный белок, маннансвязывающий лектин,сурфактант "Белки острой фазы"-это обобщенное название нескольких белков в сыворотке крови, концентрация которых резко возрастает при патологических процессах. К белками острой фазы относят следующие компоненты плазмы крови: 1)С-реактивный белок. С-реактивный белок, получивший название вследствие способности связываться с фосфорилхолином (С-полисахаридом) пневмококков. Образование комплекса С-реактивный белок- фосфорилхолин способствует фагоцитозу бактерий, активирует классический путь комплемента. Концентрация белка быстро нарастает в ответ на интерлейкин-б; 2)маннозосвязывающий лектин активирует комплемент по лектиновому пути, является одним из представителей сывороточных белков-коллектинов, распознающих углеводные остатки и действующих как опсонины. Синтезируется в печени 3) белки сурфактанта легких также принадлежат к семейству коллектинов. Обладают опсоническим свойством, особенно в отношении одноклеточного гриба Pneumocystis carinii; Все эти белки синтезируются в печени. Установлено, что для активации белков острой фазы является появление в крови цитокинов. 29. Биохимические свойства иммуноглобулинов (?) Молекулы иммуноглобулинов одной и той же специфичности по антигену присутствуют в двух физических состояниях: в растворе и на мембране клеток, а также в трех формах: 1) В растворимой форме в крови и других биологических жидкостях. 2) На мембране В лимфоцита, в составе рецептора В лимфоцитов для антител (BCR). 3) Связанные с клетками, посредством контакта с Fc-рецептором клетки. В свободном варианте, такой контакт возможен только с IgE, другие: IgA, IgM, IgG способны фиксироваться на клетках только в комплексе антиген+антитело, через Fe фрагмент на макрофагах, нейтрофилах, эозинофилах. Установлено, что трансмембранная и секретируемая формы Ig кодируются разными экзонами. Трансмембранная и свободные формы иммуноглобулинов синтезируются в дифференцирующихся лимфоцитах, а плазматические клетки синтезируют только свободные иммуноглобулины. В иммунологии у человека различают 9 изотипов иммуноглобулинов: M, C11, C12, C13, C14, A1, A2, E, D. Аллотип - это разновидность изотипов у одной особи. Идиотип антитела - это уникальный антигенсвязывающий участок молекулы иммуноглобулина. 30. Дифференцировка Т-лимфоцитов Дифференцировка Т-лимфоцитов заключается в экспрессии антигенраспознающих рецепторов и дополнительных сервисных молекул. которые обеспечивают взаимодействие Т-лимфоцита с другими клетками организма. Антигенраспознающие рецепторы (TCR) кодируются генами из суперсемейства иммуноглобулинов. Молекула TCR представляет собой аналог одного Fab-фрагмента, то есть ¼ молекулы иммуноглобулина и состоит из двух полипептидных цепей. Известно две пары разновидностей цепей: в одной паре цепи обозначают αβ, в другой паре цепи ϒδ. Каждый Т-лимфоцит несет один из вариантов рецепторов, либо αβ, либо ϒδ. TCR являются исключительно трансмембранными молекулами и они не способны связывать растворимые антигены. 34. Антигенпредставляющие клетки, ДС-клетки АПК рассматривают как клетки специфического иммунитета. Они презентируют чужеродный антиген в комплексе с молекулами МНС на своей поверхности. T-клетки могут распознавать такие комплексы при помощи Т-клеточных рецепторов. Обычно перед экспонированием антигена антигенпрезентирующие клетки осуществляют его процессинг, включающий фрагментацию и другие превращения. 1. Дендритные клетки происходят из костного мозга, имеют звёздчатую форму и в состоянии покоя несут на поверхности относительно небольшое количество молекул МНС. Они более активны и в отличие от других АПК могут представлять антиген покоящимся Тлимфоцитам. Захват антигена дендритными клетками чаще всего происходит вне лимфоидных органов, куда они мигрируют после этого, где контактируют с Тлимфоцитами. 2. Макрофаги способны к активному захвату и перевариванию бактерий, остатков погибших клеток и других чужеродных или токсичных для организма частиц. К макрофагам относят моноциты крови, гистиоциты соединительной ткани, эндотелиальные клетки капилляров кроветворных органов, купферовские клетки печени, лёгочные и перитонеальные макрофаги. Макрофаги «обрабатывают» антигены и представляют их B- и T-лимфоцитам в необходимой форме. Участие макрофага в иммунном ответе состоит в том, что эта клетка фагоцитирует антиген-содержащие частицы, дезинтегрирует их, превращая белки в антигенные пептидные фрагменты. Последние в комплексе с собственными антигенами МНС II класса макрофаг передает Т-лимфоциту при прямом контакте с ним. 3. В-лимфоциты обуславливают формирование иммуноглобулинов и действуют как АПК. В представлении антигена участвуют не все В-лимфоциты, а только те, которые попадают рецепторами к данному антигену. Процесс присоединения антигена к В-лимфоциту длится несколько минут, после чего антиген подвергается эндоцитозу, а через несколько часов вновь экспрессируется на мембране клетки в комплексе с молекулами МНС II класса. Далее В-лимфоцит вступает в прямой контакт с Т-клеткой и служит сигналом ее активации. Контакту и активации клеток способствуют дополнительные молекулы на их поверхности, а также продуцируемые ими цитокины. 33. Иммунологическая толерантность Иммунологическая толерантность - это отсутствие активации лимфоцитов при наличии в доступном им пространстве специфического антигена (явление, противоположное иммунному ответу и иммунологической памяти). Предполагает изначальную ареактивность иммунокомпетентных клеток к определенному антигену. Иммунологическую толерантность вызывают антигены, которые получили название толерогены. Ими могут быть практически все вещества, однако наибольшей толерогенностью обладают полисахариды. Иммунологическая толерантность бывает врожденной и приобретенной. Примером врожденной толерантности является отсутствие реакции иммунной системы на свои собственные антигены. Приобретенную толерантность можно создать, вводя в организм вещества, подавляющие иммунитет (иммунодепрессанты), или же путем введения антигена в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения индивидуума. Приобретенная толерантность может быть активной и пассивной. Активная толерантность создается путем введения в организм толерогена, который формирует специфическую толерантность. Пассивную толерантность можно вызвать веществами, тормозящими биосинтетическую или пролиферативную активность иммунокомпетентных клеток (антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики и пр.). Иммунологическая толерантность отличается специфичностью — она направлена к строго определенным антигенам. По степени распространенности различают поливалентную и расщепленную толерантность. Поливалентная толерантность возникает одновременно на все антигенные детерминанты, входящие в состав конкретного антигена. Для расщепленной, или моновалентной, толерантности характерна избирательная невосприимчивость каких-то отдельных антигенных детерминант. Выделяют три наиболее вероятные причины развития иммунологической толерантности: 1. Элиминация из организма антигенспецифических клонов лимфоцитов. 2. Блокада биологической активности иммунокомпетентных клеток. 3. Быстрая нейтрализация антигена антителами. 35. Иммунологическая память При повторной встрече с антигеном организм формирует более активную и быструю иммунную реакцию — вторичный иммунный ответ. Этот феномен получил название иммунологической памяти. Иммунологическая память имеет высокую специфичность к конкретному антигену, распространяется как на гуморальное, так и клеточное звено иммунитета и обусловлена Ви Т-лимфоцитами. Она образуется практически всегда и сохраняется годами и даже десятилетиями. Благодаря ей наш организм надежно защищен от повторных антигенных интервенций. На сегодняшний день рассматривают два наиболее вероятных механизма формирования иммунологической памяти. Один из них предполагает длительное сохранение антигена в организме. Этому имеется множество примеров: инкапсулированный возбудитель туберкулеза, персистирующие вирусы кори, полиомиелита, ветряной оспы и некоторые другие патогены длительное время, иногда всю жизнь, сохраняются в организме, поддерживая в напряжении иммунную систему. Вероятно также наличие долгоживущих дендритных АПК, способных длительно сохранять и презентировать антиген. Другой механизм предусматривает, что в процессе развития в организме продуктивного иммунного ответа часть антигенореактивных Т- или В-лимфоцитов дифференцируется в малые покоящиеся клетки, или клетки иммунологической памяти. Эти клетки отличаются высокой специфичностью к конкретной антигенной детерминанте и большой продолжительностью жизни (до 10 лет и более). Они активно рециркулируют в организме, распределяясь в тканях и органах, но постоянно возвращаются в места своего происхождения за счет хоминговых рецепторов. Это обеспечивает постоянную готовность иммунной системы реагировать на повторный контакт с антигеном по вторичному типу. Феномен иммунологической памяти широко используется в практике вакцинации людей для создания напряженного иммунитета и поддержания его длительное время на защитном уровне. Осуществляют это 2—3-кратными приатаками при первичной вакцинации и периодическими повторными введениями вакцинного препарата — ревакцинациями. Однако феномен иммунологической памяти имеет и отрицательные стороны. Например, повторная попытка трансплантировать уже однажды отторгнутую ткань вызывает быструю и бурную реакцию — криз отторжения. 36. Апоптоз и его характеристики Апоптоз – это программированная клеточная смерть, которая играет важную роль в регуляции жизненного цикла клеток. Он является естественным и физиологическим процессом, при котором клетка умирает и разлагается без вреда для окружающих тканей. Характерные черты апоптоза включают следующие особенности: 1. Формирование апоптотического тела: при апоптозе образуется апоптотическое тело, которое состоит из плотно упакованных клеточных органелл и ДНК. Это помогает предотвратить утечку содержимого клетки и минимизировать воспалительный ответ. 2. Конденсация хроматина: во время апоптоза хроматин, обычно равномерно распределенный в ядре, конденсируется и уплотняется. Это является основным морфологическим признаком апоптоза. 3. Сегментация ядра: ядро клетки при апоптозе часто разрывается на несколько фрагментов. Это происходит благодаря активации эндонуклеаз, которые разрушают ДНК внутри ядра. 4. Фагоцитоз апоптотических клеток: апоптотические клетки обычно активно фагоцитируются макрофагами и другими фагоцитами без вызывания воспалительного ответа. Это предотвращает распространение клеточных компонентов и помогает поддерживать гомеостаз в организме. Апоптоз является важным процессом в иммунологии, поскольку он играет роль в регуляции иммунного отклика, контроле развития и функций иммунных клеток, а также в элиминации поврежденных или потенциально опасных клеток, таких как клетки опухоли или клетки, инфицированные вирусом. В патологических условиях дисрегуляция апоптоза может приводить к развитию различных заболеваний, включая рак, аутоиммунные и невоспалительные заболевания. 37. Гены иммуноглобулинов Гены иммуноглобулинов аутосомны, кодоминантны. Структурное разнообразие иммуноглобулинов определяется последовательностью аминокислот. В биологии существовал принцип «один ген — одна полипептидная цепь», а также утверждалась неизменность генома в онтогенезе организма. Однако в случае Ig видно, что несколько генов кодируют одну полипептидную цепь. Иммуноглобулины отличаются от других белков выраженным полиморфизмом, который проявляется в наличии различных изотипов, аллотипов и идиотипов Ig. Изотипы. Классы и подклассы иммуноглобулинов иначе называют изотипами (приставка «изо» означает то, что у всех представителей данного вида они одинаковы). Аллотипы. Индивидуальные аллельные варианты иммуноглобулинов в пределах одного изотипа называются аллотипами. Идиотипы. Идиотипические детерминанты находятся в активных центрах (антигенсвязывающих участках) антител, т.е. соединены с V-доменами, и служат маркерами индивидуальньгх антител. Иммуноглобулины контролируются тремя семействами генов, расположенными в разных хромосомах. Одно семейство кодирует синтез всех классов тяжелых цепей (Н), другое — синтез легких к-цепей, третье — синтез легких Х-цепей. 1. Зародышевые гены иммуноглобулинов. У здорового человека В-лимфоциты в течение жизни создают несколько миллионов вариантов антител, связывающих разные антигены. Никакой геном физически не несёт столько различных структурных генов. Количество наследуемого от родителей генетического материала, определяющего биосинтез антител - около 120 структурных генов. 2. Гены вариабельных доменов Во всех соматических клетках, включая СКК, гены иммуноглобулинов находятся именно в зародышевой конфигурации, где гены V-участков представлены в виде отдельных сегментов, расположенных друг относительно друга на значительном расстоянии и сгруппированных в несколько кластеров: собственно V (вариабельный), J (связующий), а у тяжёлых цепей также D (от англ. Diversity - разнообразие). Формирование разнообразия генов для миллионов вариантов V-участков молекул иммуноглобулинов продолжается в течение всей жизни. Оно происходит в процессе дифференцировки B-лимфоцитов и является запрограммированно случайным. В его основе лежат сразу несколько механизмов, свойственных только генам антигенсвязывающих молекул (иммуноглобулин, TCR): рекомбинация зародышевых сегментов, неточность связей между V-, D- и J-сегментами, соматический гипермутагенез, комбинаторика тяжёлых и лёгких цепей в случае Влимфоцитов или разных цепей TCR. 3. Гены константных доменов Структурные гены константных доменов полипептидных цепей иммуноглобулинов расположены в тех же хромосомах, что и V-, D- и J-гены, к 3'-концу от J-сегментов. Лёгкая цепь. Для лёгких к-цепей существует один C-ген - Ск, а для λ-цепей (на рисунке не показаны) - 4 или 5 - Сλ1,2,3,6,7. «Стыковка» нуклеотидного кода для V- и Cдоменов лёгких цепей происходит на уровне не ДНК, а РНК - по механизму сплайсинга первичного транскрипта РНК. Тяжёлая цепь каждого изотипа иммуноглобулинов также кодируется отдельным C-геном. У человека такие гены расположены в следующем порядке, считая от J-сегмента к З'-концу: Сμ, Сδ, СγЗ, Сγ1, ψСε (псевдоген ε-цепи), Cα1, Cγ2, Cγ4, Сε, Сα2. Завершившие лимфопоэз B-лимфоциты, независимо от специфичности их BCR, экспрессируют иммуноглобулины только классов IgM и IgD. При этом мРНК транскрибируется в виде непрерывного первичного транскрипта с перестроенных генов VDJ и Сμ/Cδ. ДНК C-генов других изотипов остаётся нетронутой. В результате альтернативного сплайсинга первичного транскрипта образуются мРНК отдельно для тяжёлых цепей IgM и IgD, которые и транслируются в белок. Этим процессом заканчивается полноценный лимфопоэз B-клеток.