АННОТАЦИЯ Тема данной магистерской диссертации – «Полиморфизмы генов серотониновой и дофаминовой систем и психологические особенности здоровых лиц». В последнее время большое внимание уделяется изучению индивидуальнопсихологических особенностей личности, которые вносят значительный вклад в развитие тех или иных психических и поведенческих расстройств и даже некоторых соматических заболеваний. Изучение психологической индивидуальности человека представляет собой актуальные социальные и медицинские проблемы современности. Магистерская диссертация содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты и их обсуждение, выводы, список литературы. Работа изложена на 50 страницах, иллюстрирована 3 рисунками и содержит 35 таблиц, список использованной литературы включает 91 источник. Практическая значимость магистерской диссертации заключается в том, что выявленный комплекс генетических маркеров может послужить основой для разработки панели оценки психологической индивидуальности человека, которая в перспективе может быть использована для тестирования людей особо опасных профессий, где преобладают стрессовые виды деятельности с высоким темпом возникновения разных задач. Количественная оценка различных психологических характеристик (уровня и типов агрессии, депрессии, выраженности личностных акцентуаций) позволит определить различные параметры личностного профиля. Использование теста Шмишека-Леонгарда позволит выявить личностные характеристики, тест Бека – оценить уровень депрессии и тест Басса-Дарки – уровень и тип агрессии. Последние две методики предлагают метрическую оценку агрессии и депрессии, однако они отражают состояние психики на момент исследования, поэтому применение личностного опросника Шмишека-Леонгарда призвано дополнить общую картину более стабильными психическими характеристиками-акцентуациями. В результате исследования выявлены ассоциации полиморфных вариантов генов HTR1A (rs6295), HTR2C (rs6318), DRD3 (rs6280), DRD4 (rs11246226, rs3758653), COMT (rs4680) и MAOA (rs6323) с психологическими особенностями личности, установленными с использованием опросников Бека, Басса-Дарки и Шмишека-Леонгарда. СОДЕРЖАНИЕ СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ ...................................................................................3 ВВЕДЕНИЕ ....................................................................................................................................4 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.........................................................................................................7 1.1 Проблема депрессии в современной психологии и медицине ........................................7 1.2 Современные представления об агрессии и агрессивном поведении ............................9 1.3 Серотонинергическая система ..........................................................................................12 1.4 Дофаминергическая система ............................................................................................15 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ........................................................................................................20 2.1 Материал исследования.....................................................................................................20 2.2 Метод выделения ДНК ......................................................................................................20 2.3 ПЦР в режиме реального времени ...................................................................................22 2.4 Методы психологического тестирования ........................................................................22 2.5 Статистическая обработка результатов ............................................................................23 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ ...........................................................................................24 ВЫВОДЫ .....................................................................................................................................41 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ....................................................................43 Приложение 1...............................................................................................................................50 2 СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота ПЦР – полимеразная цепная реакция т.п.н. – тысяч пар нуклеотидов ЦНС – центральная нервная система ЭДТА – этилендиаминтетрауксусная кислота COMT – катехол-О-метилтрансфераза DRD3 – дофаминовый рецептор D3 DRD4 – дофаминовый рецептор D4 HTR1A – серотониновый рецептор 1А HTR2A – серотониновый рецептор 2А HTR2C – серотониновый рецептор 2С МАОB – моноаминоксидаза B МАОА – моноаминоксидаза А HWE – равновесие Харди-Вайнберга SLC6A4 – ген переносчика серотонина SNP – однонуклеотидный полиморфизм (Single nucleotide polymorphism) SPSS – статистический пакет для социальных наук (Statistical Package for the Social Sciences) 3 ВВЕДЕНИЕ Проблема индивидуальных различий имеет очень длительную историю, еще в древние времена появилось интуитивное понимание того, что люди психологически не одинаковы. Начало научного изучения индивидуальности связывают с именами Ф. Гальтона и В. Штерна, которые одними из первых сделали индивидуальные различия между людьми специальным предметом научного исследования [Равич-Щербо И. В. и др., 2008]. К настоящему времени в отечественной и зарубежной психологии накоплены многочисленные доказательства важности не только психологических и психосоциальных, но и наследственных факторов для формирования психологической индивидуальности человека. Поэтому исследования природы индивидуальных различий ведутся в рамках парадигмы «наследственное-средовое» [Александров А. А., 2010]. Многие индивидуально-психологические особенности личности рассматриваются как значимые факторы предрасположенности к развитию тех или иных психических и поведенческих расстройств и даже некоторых соматических заболеваний. Особое значение в данном аспекте имеют психологические черты, определяющие возможность адаптации человека к тем или иным стрессовым ситуациям, а именно особенности копинг-стратегий, эмоциональная стабильность и способность к саморегуляции эмоционального состояния, особенности межличностного взаимодействия, а также социальные установки и представления [Репина Н. В. и др., 2003]. В свою очередь, важно отметить, что основой формирования психологической индивидуальности являются наследственно обусловленные особенности функционирования нервной системы, составляющие основу темперамента. Известно, что процессы возбуждения и торможения опосредованы скоростью нервных процессов, которые в свою очередь определяются особенностями деятельности нейромедиаторных систем мозга [Суходольская Е. М., 2016]. В последнее время большое внимание уделяется изучению серотониновой и дофаминовой систем мозга, которые вносят значительный вклад в формирование психологической индивидуальности человека, определяя особенности его эмоционального состояния, склонности к развитию девиантных форм поведения и психических расстройств [Иззати-Заде К. Ф. и др., 2004; Mann J. J., 2013]. Повышенный уровень серотонина в коре головного мозга вызывает ощущение подъема настроения, а недостаток его, напротив, сопровождается психическими нарушениями, выражающимися в агрессивности, попытках суицида и росте тревоги [Siegel А. et al., 1999]. Система клеток, в которой работает дофамин, связана с системой подкрепления и чувством удовольствия. С дисфункцией дофаминовой системы связывают такие заболевания, как синдром дефицита внимания и гиперактивности, биполярное 4 расстройство, синдром Тауретта, депрессию и целый ряд соматических заболеваний [Aperia A. C., 2000; Iversen S. D., 2007]. В последние годы значительный прогресс достигнут в изучении ассоциации генетических полиморфизмов с психическими расстройствами, использование методов молекулярной генетики позволило выявить ряд полиморфизмов генов, кодирующих основные компоненты серотониновой и дофаминовой систем, которые ассоциированы с теми или иными формами психических и поведенческих расстройств [Gonzalez-Castro T. B. et al., 2014; Zhao L. et al., 2015]. Однако эти данные не так просто экстраполировать в область нормальной физиологии высшей нервной деятельности. В связи с этим изучение взаимосвязи генетических маркеров с выраженностью психологических характеристик у психически здоровых лиц представляет собой особый интерес. Количественная оценка различных психологических характеристик (уровня и типов агрессии, депрессии, выраженности личностных акцентуаций) позволит определить различные параметры личностного профиля. Использование теста Шмишека-Леонгарда позволит выявить личностные характеристики, тест Бека – оценить уровень депрессии и тест Басса-Дарки – уровень и тип агрессии. Последние две методики предлагают метрическую оценку агрессии и депрессии, однако они отражают состояние психики на момент исследования, поэтому применение личностного опросника Шмишека-Леонгарда призвано дополнить общую картину более стабильными психическими характеристиками-акцентуациями. Исходя из уже имеющихся в литературе данных, можно предположить, что дальнейшие исследования в этом направлении могут способствовать более эффективной реализации профилактических и коррекционных программ, что сделает возможным превентивный генетический скрининг развития тех или иных отклонений в поведении. В связи с этим целью настоящей работы является выявление ассоциаций полиморфных вариантов генов серотониновой и дофаминовой систем с психологическими особенностями здоровых людей. Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи: 1. Изучить индивидуальные психологические особенности личности здоровых лиц, установленные с использованием опросников Бека, Басса-Дарки и ШмишекаЛеонгарда. 2. Провести генотипирование образцов ДНК психически здоровых лиц по полиморфным вариантам генов серотониновых рецепторов HTR1A (rs6295) и HTR2C (rs6318). 5 3. Генотипирование образцов ДНК по полиморфным вариантам генов дофаминовых рецепторов DRD3 (rs6280), DRD4 (rs11246226, rs3758653) и генов ферментов метаболизма дофамина COMT (rs4680), MAOA (rs6323). 4. Оценить возможность ассоциации изучаемых полиморфных вариантов генов серотонинергической и дофаминергической систем с исследуемыми психологическими особенностями личности. Работа выполнена на базе НИИ психического здоровья ТНИМЦ под руководством канд. биол. наук, снс лаборатории молекулярной генетики и биохимии Левчук Людмилы Александровны. Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ № 17-29-02205 офи_м «Разработка молекулярно-генетической панели депрессивных расстройств на основе полиморфизмов генов нейрональных киназ, нейротрофических белков и генов серотонинергической системы». Автор выражает глубокую признательность за поддержку и помощь в написании магистерской диссертации научным сотрудникам лаборатории молекулярной генетики и биохимии НИИ психического здоровья ТНИМЦ Османовой Диане Закировне и Пожидаеву Ивану Вячеславовичу. 6 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1 Проблема депрессии в современной психологии и медицине В настоящее время, как в нашей стране, так и за рубежом, все большее внимание привлекается к проблемам, связанным с депрессивными состояниями. По мнению ряда авторитетных специалистов, среди всех видов психической патологии наибольшую опасность представляет собой именно депрессия. Всемирная организация здравоохранения определила депрессию как «эпидемию XXI века». По прогнозу ВОЗ, к 2020 году депрессия выйдет на первое место в мире по трудопотерям среди всех заболеваний, обогнав лидирующие сегодня по этому показателю сердечно-сосудистые и инфекционные болезни [Сердюк О. В. и др., 2010]. В медицине термин «депрессия» используют для обозначения, как отдельного симптома, так и синдрома или заболевания. Наиболее часто этот термин используют для обозначения синдрома, включающего психологические, эмоциональные, соматоневрологические и иные клинические проявления заболевания [Михайлов Б. В., 2003; Смулевич А. Б., 2007]. Психотерапевты определяют депрессию как состояние, которое обычно включает в себя чувство безнадежности, проявляющееся в пессимальном поведении, например переедании или недоедании, бессоннице или постоянной сонливости, отсутствии интереса к жизни и, как результат, желание избежать страданий, что может привести к суицидальным мыслям или действиям [Пэрриш Д., 2014]. Для депрессии характерен негативный эмоциональный фон, который сопровождает триада когнитивных расстройств, включающая отрицательную оценку собственной личности, отрицательную оценку внешнего мира и будущего [Менделевич В. Д., 2001; Карвасарский Б. Д., 2011]. При этом необходимо отметить, что природа депрессии гораздо сложнее, нежели нарушения только эмоциональной сферы. Феноменология ее клинических проявлений включает наряду с эмоциональными и когнитивными нарушениями ряд общефизиологических, соматических, поведенческих изменений и, практически неизменно, мотивационно-волевую составляющую депрессивного синдрома, преимущественно в форме снижения мотивации к деятельности. Последнее оказывает существенное влияние на когнитивные функции, особенно на регуляторно-исполнительные [Михайлов Б. В., 2003; Краснов В. Н. и др., 2013]. Причины депрессий окончательно не выяснены. Некоторые эмоциональные нарушения проявляются как наследственные, что дает основание думать об определенной роли генетических факторов. Наряду с этим развитие депрессивных симптомов может сопровождать соматические заболевания, усиливая тяжесть их течения. С другой стороны де7 прессии могут быть следствием так называемого экологического стресса, под которым понимают совокупное влияние экологических, психосоциальных и социально- экологических факторов, вызывающих напряжение регуляторных механизмов и нарушение равновесия в работе физиологических систем организма. Также отмечается заметная корреляция между социальным неблагополучием, социальным стрессом, социальной изолированностью и депрессивным состоянием [Мосолов С. Н., 2007]. В целом, анализ причин депрессии показывает, что в каждом случае, как правило, имеется как биологическая причина, предрасположенность, так и неблагоприятное воздействие окружающей среды, однако соотношение этих факторов в каждом случае различно [Елисеев Ю. Ю., 2003; Коган Б. М., Дроздов А. З., 2013]. Согласно общепринятой на сегодня концепции, одной из популярных моделей развития депрессии является трехчастная модель, которая в качестве базовых механизмов депрессии рассматривает дефицит трех основных моноаминергических нейромедиаторных систем мозга (Рисунок 1). Дефицит серотонина 5-HT Дефицит норадреналина NA тревога утомляемость приступы паники нарушения внимания тахикардия беспокойство тахипноэ напряженность сухость слизистых двигательная затормо женность нарушения пищеваре ния Рисунок 1 – Трехчастная модель депрессии Дефицит дофамина D меланхолия пессимизм апатия ангедония утомляемость нарушения внимания [Clark L. A., Watson D., 1991]. К настоящему времени для выявления и диагностики депрессивных расстройств было разработано большое количество скрининговых и оценочных инструментов. Скрининговые инструменты выявляют возможное наличие депрессивного расстройства, тогда как оценочные инструменты в основном используются для оценки его тяжести. В качестве скрининговых методик, разработанных специально для выявления депрессии, можно 8 назвать Шкалу Цунга (Зунга) и Шкалу депрессии Бека. Примерами оценочных инструментов, используемых для оценки тяжести депрессии и регистрации депрессивных симптомов, могут служить Шкала депрессии Гамильтона или Гериатрическая шкала депрессии. Все эти методики представляют собой опросники для самостоятельного заполнения пациентами [Краснов В. Н., 2010]. Шкала депрессии Бека впервые была предложена А. Т. Беком и его коллегами в 1961 году. Основой для ее разработки послужили многочисленные клинические наблюдения авторов, на основе которых они выделили ограниченный набор наиболее релевантных и значимых симптомов депрессии, а также наиболее часто предъявляемых пациентами жалоб [Beck A. T. et al., 1961]. На базе этих симптомов и жалоб был разработан опросник. Первоначально опросник заполнялся при участии квалифицированного эксперта, однако в настоящее время он заполняется пациентом самостоятельно [Краснов В. Н., 2010]. Шкала Цунга (Зунга) представляет собой тест для самооценки депрессии, разработанный в Университете Дьюка психиатром доктором У. Цунгом [Zung W. W., 1961]. В России тест адаптирован Т. И. Балашовой в отделении наркологии НИИ им. Бехтерева. Тест позволяет оценить уровень депрессии пациентов и определить степень депрессивного расстройства. Тест состоит из десяти позитивно и десяти негативно сформулированных вопросов и учитывает 20 факторов, определяющих четыре уровня депрессии. Тест может использоваться пациентом самостоятельно, а полная процедура тестирования с обработкой занимает 20-30 минут [Краснов В. Н., 2010]. 1.2 Современные представления об агрессии и агрессивном поведении Понятие «агрессия» объединяет все виды напористого, доминирующего, атакующего и вредоносного поведения. Оно объединяет такие различные поведенческие акты, как злые шутки, сплетни, враждебные фантазии, деструктивные формы поведения, вплоть до убийств и самоубийств. Сегодня все больше утверждается представление об агрессии как о мотивированных внешних действиях, которые нарушают нормы и правила сосуществования в социуме, наносят вред, причиняют боль и страдания людям [Ениколопов С. Н., 2001; Цибульский Н. П., 2008]. Автор О. А. Исаенко выделяет следующие основные направления исследований агрессии, представленные в современной научной литературе [Исаенко О. А., 2004]: - физиологические исследования – определение физиологических процессов, которые задействованы в проявлении агрессии, и их анатомических субстратов; - психоаналитические направления – наблюдение и интерпретация агрессивных импульсов на фоне динамики бессознательного; 9 - бихевиоральные исследования – социальное научение агрессии; - исследования в рамках когнитивных теорий – анализ когнитивных механизмов как промежуточного элемента, который запускает агрессивное поведение; - этологические исследования – изучение агрессивного поведения у животных, а также различных форм невербальной агрессии у человека. Автор Х. Хеккаузен выделяет три основные группы теорий агрессии – теории влечения или инстинкта, фрустрационная теория агрессии и теории социального научения [Хеккаузен X., 1986; Wilson E. O., 2000]. В теориях влечения, агрессия рассматривается как устойчивая диспозиция индивида. В психоаналитической теории З. Фрейда, агрессия трактовалась как составная часть так называемого «Я-влечения». З. Фрейд указывал на инстинктивные основы человеческого стремления к разрушению, расценивая попытки остановить этот процесс как бесплодные. Аналогичного понимания агрессии придерживался основоположник этологии К. Лоренц. Теории влечения в современной психологии считаются устаревшими, однако их критики соглашаются с тем, что человеческая агрессия имеет свои эволюционные и физиологические корни [Хеккаузен X., 1986]. Фрустрационная теория агрессии положила начало интенсивным экспериментальным исследованиям агрессии. Согласно этой теории, агрессия – это не автоматически возникающее в недрах организма влечение, а следствие фрустрации, то есть препятствий, которые возникают на пути целенаправленных действий субъекта, или же не наступления целевого состояния, к которому он стремился. Фрустрационная теория утверждает, что агрессия всегда есть следствие фрустрации, и фрустрация всегда влечет за собой агрессию. Как было показано позже, нe всякая агрессия возникает вследствие фрустрации, также не всякая фрустрация повышает уровень стремления к агрессии [Хеккаузен X., 1986]. Концепции агрессии, разработанные в русле теорий социального научения, ведут свое происхождение от теоретических представлений о системе «стимул – реакция». Автор Л. Берковитц отказался от постулата, что фрустрация всегда ведет к агрессии, и ввел две промежуточные переменные, одна из которых относилась к побуждению (гнев), а другая к направленности поведения (запускающие или вызывающие реакцию ключевые признаки). Таким образом, основополагающей для Л. Берковитца является концепция поведения как следствия некоего толчка, что вписывается в парадигму классического обусловливания. Другой автор А. Бандура был больше ориентирован на парадигму инструментального обусловливания, при этом центральное место он отводил научению путем наблюдения за образцом. Эмоция гнева не является, по его мнению, ни необходимым, ни 10 достаточным условием агрессии. Теоретическая позиция А. Бандуры представляет собой синтез традиций теории научения и когнитивных теорий мотивации [Хеккаузен X., 1986]. Что касается нейробиологических механизмов, то ключевой мозговой структурой, запускающей агрессию, является миндалина. В роли модуляторов нервных цепей миндалины выступают моноамины (дофамин, норадреналин, серотонин). Их способность изменять выраженность агрессии позволяет предположить, что нейронные системы, в которых они являются нейромедиаторами, играют ключевую роль в формировании индивидуальных особенностей агрессивности [Gregg T. R. et al., 2001; Davidson R. J. et al., 2000]. Кроме того, было показано, что у человека, импульсивная агрессия, по-видимому, определяется в большей мере серотонинергической системой, в то время как преднамеренная агрессия – дофаминергической системой [Skuse D. H. et al., 2009; Trainor B. C. et al., 2009]. Необходимо отметить, что эмпирические исследования агрессивного поведения у людей связаны с рядом методических трудностей, поскольку агрессивное поведение может быть опасным. Поэтому чаще в исследованиях подобного рода используются неэкспериментальные и неманипулятивные подходы [Archer J., 2006; Ениколопов С. Н. и др., 2007]. Для исследования агрессивного поведения широко используются различные опросники, в том числе и в экспериментальных исследованиях. Например, Р. Джин использовал оценочные эпитеты как меру вербальной агрессии в эксперименте. В ходе эксперимента ассистент должен был попытаться разозлить испытуемых, затем им было продемонстрировано несколько фильмов, после чего предлагалось оценить успехи ассистента в решении задач. Список прилагательных включал «тупой», «беспомощный» и «торопливый». По мнению Р. Джина, степень негативности данной оценки отражает степень враждебности со стороны испытуемого [Бэрон Р., Ричардсон Д., 2001]. Одной из наиболее популярных методик для исследования агрессии является опросник Басса-Дарки, основанный на представлении об агрессии как о распространенном способе решения проблем, которые возникают в случае фрустрирующих ситуаций, вызывающих психическую напряженность. Опросник позволяет дифференцировать проявления агрессии и враждебности, а в его основе лежит выделение авторами таких видов реакции, как физическая агрессия, косвенная агрессия, раздражение, негативизм, обида, подозрительность, вербальная агрессия и чувство вины [Прохоров О. А., 2004]. В исследованиях агрессии также широкое применение находят проективные методики. Два наиболее часто используемых проективных метода: Тест тематической апперцепции (ТАТ) и Тест чернильных пятен Роршаха применяются как в исследовательском, так и в клиническом контексте для изучения разнообразных форм поведения и мотивов. Тест тематической апперцепции состоит из серии картинок, о которых испытуемый пишет 11 или рассказывает истории – что происходит и что предшествовало событиям на картинке. В случае теста Роршаха исследователь показывает испытуемому серию карточек с чернильными пятнами и просит сказать, на что они похожи или о чем ему напоминают [Майерс Д., 2007]. Также были разработаны разнообразные методы для исследования агрессии в лабораторных условиях, большая часть которых может быть классифицирована на четыре основные группы: 1) «игровые» меры; 2) вербальное нападение на других; 3) «безопасное», не приносящее вреда нападение на живого человека; 4) «якобы причиняющее вред» нападение [Бэрон Р., Ричардсон Д., 2001]. Таким образом, агрессия и депрессия представляют собой актуальные социальные и медицинские проблемы современности. Несмотря на то, что в процессе формирования как агрессивного поведения, так и депрессивных состояний большое значение имеют социальные факторы, в последние годы все больше внимания уделяется нейробиологическим механизмам агрессии и депрессии. 1.3 Серотонинергическая система Серотонинергическая система мозга представлена совокупностью серотониновых нейронов – специализированных нервных клеток, синтезирующих и секретирующих серотонин, и использующих его, как медиатор. Серотониновые нейроны локализованы в дорсальном и медиальном ядрах шва ствола головного мозга, откуда они дают шесть основных восходящих проекций к переднему мозгу: две – в пределах среднего пучка переднего мозга и четыре – вне его пределов. Проекции серотонинергических нейронов иннервируют кору, гипоталамус, таламус, базальные ганглии, черную субстанцию, хвостатое ядро и гиппокамп. Отростки серотонинергических нейронов в достаточной степени разветвлены, что дает возможность одновременного регулирующего влияния в различных областях ЦНС [Кост Н. В., 2007; Deneris E. S., Wyler S. C., 2012; Olivier B., 2015]. Серотонин синтезируется из незаменимой аминокислоты L-триптофана. Ключевым ферментом синтеза серотонина в мозге является триптофангидроксилаза-2, катализирующая реакцию гидроксилирования L-триптофана [Морозова А. Ю., 2016]. Важное место в системе серотонинергической регуляции занимают рецепторы к серотонину, которые локализуются как на пост-, так и на пресинаптическом уровне [Adnot S. et al., 2013; Donaldson Z. R. et al., 2013; Шур В. Ю. и др., 2014]. К настоящему времени охарактеризовано около 15 видов серотониновых рецепторов, при этом не все они локализованы на нейронах головного мозга человека. В ЦНС млекопитающих и человека выявлены нейроны с серотониновыми рецепторами 5-НТ1, которые имеют пять подтипов – А, В, D, E, F. Все эти рецепторы представляют собой белки, которые состоят из 365 – 422 12 аминокислотных остатков. Данные рецепторы посредством ингибиторных G-белков сопряжены с аденилатциклазой и ингибируют ее активность при своей активации [Давыдова С. М., 2007; Шпаков А. О., 2009]. Наиболее широко распространен в ЦНС подтип рецепторов 5-НТ1А, плотность которых особенно высока в структурах лимбической системы (в гиппокампе, миндалинах и перегородке). Именно этот вид рецепторов вовлечен в реализацию антидепрессивного эффекта препаратов – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [Popova N. K., Naumenko V. S., 2013; Adnot S. et al., 2013]. Кроме того, в ЦНС человека выявлены нейроны с 5-НТ2-рецепторами, семейство которых включает три подтипа – 5-НТ2А, 5-НТ2В и 5-НТ2С. Наибольшая концентрация рецепторов данного типа характерна для пирамидных нейронов передней коры головного мозга, нейронов скорлупы и базальных ганглиев, то есть для нервных структур, связанных с когнитивными и эмоциональными процессами [Науменко В. С. и др., 2012]. Рецепторы серотонина являются интегральными белками мембран нейронов. Первые четыре типа рецепторов к серотонину имеют семь трансмембранных доменов, а рецепторы пятого типа – четыре трансмембранных домена. Соответственно первые четыре типа рецепторов сопряжены с G-белками, а рецептор 5-НТ3 активирует катионные каналы без участия ГТФ-зависимых белков [Saudou F., Hen R., 1994]. Рецепторы 5-НТ1A и 5НТ1D ингибируют аденилатциклазу, а 5-НТ1C и 5-НТ2 – стимулируют фосфоинозитидный обмен [Шпаков А. О., 2009]. На сегодняшний день не подлежит сомнению, что в основе развития депрессии лежит нарушение серотонинергической системы. Как известно, именно серотониновая система является основной мишенью для действия большинства современных антидепрессантов. Хотя практически все тела серотониновых нейронов локализованы в области ядер шва среднего мозга, однако их аксоны принимают участие в иннервации большого количества структур головного мозга, участвующих в регуляции эмоций, аппетита, реализации когнитивных функций, агрессивного и суицидального поведения, то есть всех тех функций, которые нарушаются при депрессии [Jans L. A. et al., 2007; Mann J. J., 2013]. В экспериментальных условиях показано, что выключение гена HTR1A серотонинового рецептора 1A приводит к возникновению у лабораторных мышей анксиогенного поведения, что рассматривается как аналог депрессии у людей [Toth M., 2003]. Для гена HTR1A хорошо изучен полиморфизм G1019C (rs6295), находящийся в промоторной области гена и влияющий на степень экспрессии гена. В молекулярно-генетических исследованиях было выявлено, что полиморфный вариант rs6295 ассоциирован с повышенной частотой встречаемости депрессии, суицидальных попыток и отсутствием ответа на антидепрессанты [Donaldson Z. R. et al., 2016]. 13 Ген 5-HTR2A располагается на 13-й хромосоме в области q14-21, состоит из трех экзонов, разделенных двумя интронами и имеет протяженность свыше 20 т.п.н. [Chek K. et al., 1992]. К настоящему времени описано более 255 различных полиморфных вариантов данного гена. В ряде исследований, проведенных в разных популяциях, была показана связь между полиморфизмами A1438G (rs6311), T102C (rs6313) гена HTR2A и различными психическими расстройствами [Якупов Э. З. и др., 2006; Nomura M. et al., 2006]. В частности, обнаружены ассоциации с алкоголизмом, суицидальным поведением, паническими расстройствами и поздними дискинезиями [Christiansen L. et al., 2007; Niesler B. et al., 2008]. Ген HTR2C, кодирующий рецептор к серотонину класса 2C, расположен на длинном плече Х-хромосомы в позиции Xq24-q28. Этот ген имеет 5 интронов и 6 экзонов. Его мРНК может подвергаться альтернативному сплайсингу, благодаря чему возможно существование нескольких изоформ данного рецептора. Для гена HTR2C описано более 1000 полиморфизмов, связанных с заменой одного нуклеотида [Gonzalez-Castro T. B. et al., 2014]. В многочисленных работах показана корреляция между полиморфным вариантом rs6318 гена HTR2C и рядом психических расстройств, в том числе с алкоголизмом и опийной наркоманией, а также с риском суицидального поведения [Фасхутдинова Г. Г., 2010; Zubenko G. S. et al., 2004]. В частности, данный однонуклеотидный полиморфизм связан с изменением уровня кортизола, высвобождаемого при действии стрессовых факторов, а следовательно, с индивидуальными особенностями краткосрочных стрессовых реакций [Brummett B. H. et al., 2014]. Важной функциональной составляющей серотонинергической системы также является мембранный транспортер серотонина. У человека транспортер серотонина кодируется геном SLC6A4, который располагается на 17 хромосоме в области q11.1-12 [Ramamoorthy S. et al., 1993]. В промоторе данного гена обнаружен полиморфный участок (5HTTLPR), вариабельность которого определяет качественные и количественные характеристики передачи сигналов через серотонинергические синапсы. Накапливаются данные о том, что полиморфизмы гена переносчика серотонина могут быть ассоциированы с некоторыми особенностями поведения человека, такими как тревожность и нейротизм [Beitchman J. H. et al., 2006]. Таким образом, существование большого числа видов серотониновых рецепторов определяет чрезвычайно широкий спектр биологических эффектов этого нейромедиатора. Разнообразие серотониновых рецепторов увеличивается также за счет аллельного полиморфизма их генов, а также генов белков, участвующих в транспорте и метаболизме серотонина. Аллельный полиморфизм генов серотониновых рецепторов в последнее 14 время активно изучается в связи с рядом социально значимых психических и поведенческих расстройств. 1.4 Дофаминергическая система Тела дофаминергических нейронов расположены в черной субстанции и вентральной покрышке среднего мозга, обонятельных луковицах, гипоталамусе и продолговатом мозге. Проекции дофаминергических нейронов из черной субстанции идут в неостриатум и базальные ганглии, из вентральной покрышки – в лимбическую систему, в частности, в гиппокамп и ядра миндалины, из аркуатного ядра гипоталамуса – в срединное возвышение. Нейроанатомия дофаминергической системы, по мнению многих авторов, свидетельствует об ее причастности к регуляции эмоциональной сферы и, в частности, уровня тревожности [Кост Н. В., 2007]. Всего в дофаминергической системе мозга различают семь отдельных подсистем (первые три являются основными): нигростриатная, мезокортикальная, мезолимбическая, тубероинфундибулярная, инцертогипоталамическая, диенцефалоспинальная и ретинальная (Рисунок 2). Рисунок 2 – Основные подсистемы дофаминергической системы мозга: 1 – дорсальный стриатум, 2 – черная субстанция, 3 – прилежащее ядро, 4 – гипоталамус, 5 – вентральная покрышка [Колотилова О. И., Коренюк И. И. и др., 2014]. Синтез дофамина происходит внутри нейрона и состоит из двух этапов. Исходным веществом для синтеза дофамина и других катехоламинов является аминокислота – тирозин. Тирозин, подвергаясь гидроксилированию при участии тирозингидроксилазы, образует L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-ДОФА). Синтез дофамина из L-ДОФА катализируется ДОФА-декарбоксилазой [Abhveninen J. et al., 2002]. 15 В настоящее время описано 5 типов дофаминовых рецепторов (D1-D5). Все они относятся к классу метаботропных и, в зависимости от сопряжения с разными семействами G-белков, делятся на 2 группы (Рисунок 3). Рисунок 3 – Типы дофаминовых рецепторов [Beaulieu J. M. et al., 2015]. D1-подобные дофаминовые рецепторы (D1 и D5) сопряжены с Gs-белками, стимулирующими аденилатциклазу. Они локализованы преимущественно в стриатуме и обнаружены только на постсинаптических мембранах клеток-мишеней. Остальные типы дофаминовых рецепторов (D2, D3, D4) относят к группе D2-подобных. Они связаны с Giбелками, ингибирующими аденилатциклазу и активирующими К +-каналы. Распространенность D2-подобных рецепторов более широка, к тому же показано, что они могут быть локализованы как пост-, так и пресинаптически на самих дофаминергических нейронах [Аляутдин Р. Н., 2008; Undieh A. S., 2010]. Дофаминергическая система головного мозга играет важную роль в формировании различных поведенческих реакций, так как дофамин действует на процессы, контролирующие движение, эмоции, способность испытывать удовольствие и боль. В частности, было показано участие дофаминовой системы в контроле агрессивного поведения, где ключевую роль при этом играют D2-рецепторы [Ferrari P. F. et al., 2003; De Almeida R. M. et al., 2005]. Также экспериментальные исследования свидетельствуют об участии данной системы в регуляции тревожности. Так выключение гена D3-рецепторов приводит к повышению спонтанной двигательной активности и снижению тревожности мышей. Прямо противоположное действие на локомоторную активность оказывает ингибирование гена D2-рецепторов. Возможно, что в регуляции тревожности эти рецепторы опосредуют разнонаправленные эффекты [Суходольская Е. М., 2016]. На сегодняшний день хорошо известно, что мозговые процессы с участием дофамина в значительной степени нарушаются при развитии депрессии [Civelli O. et al., 1993]. Обнаружено, что активация D1/D5-рецепторов в гиппокампе устраняет длительную де16 прессию. Вероятно, что такие изменения в нейронных сетях являются одним из ключевых механизмов обеспечения условно-рефлекторной деятельности мозга. Показано, что дофамин в префронтальной коре крысы может приводить к трансформации длительной депрессии в длительную потенциацию, и этот эффект требует активации как D1, так и D2рецепторов [Civelli O. et al., 1993]. У людей, проявлявших симптомы обширной депрессии, наблюдается усиленное химическое взаимодействие между рецепторами D1 и D2 нейромедиатора дофамина в головном мозге. С дисфункцией дофаминергической системы прежде всего связывают развитие паркинсонизма, шизофрении, а также синдрома дефицита внимания и гиперактивности у детей и подростков [Abhveninen J. et al., 2002]. Дополнительным подтверждением участия дофаминергической системы в регуляции тревожности является ее тесное взаимодействие с другими системами, роль которых в этом процессе не вызывает сомнений. Так, например, существуют многочисленные данные о взаиморегуляции и функциональном антагонизме между серотониновой и дофаминовой системами мозга. Как и в случае с серотонинергической системой, важное функциональное значение имеют полиморфизмы генов, продукты которых задействованы в метаболизме дофамина и дофаминергической синаптической передаче [Кост Н. В., 2007]. Большое внимание в этом плане уделяется изучению гена рецептора дофамина 3-го типа, DRD3, локализованному на 3-й хромосоме в районе 3q13.3. Этот ген экспрессируется на относительно высоком уровне в мезолимбических регионах мозга, связанных с эмоциями, системами подкрепления и познавательными процессами [Savitz J. et al., 2013]. Замена серина на глицин в 9-м положении в молекуле этого дофаминового рецептора (Ser9Gly) ассоциирована с тревожными расстройствами. Этот полиморфизм Ser9Gly (rs6280) является одним из наиболее изученных вариантов гена DRD3. Показано, что данная аминокислотная замена приводит к значительному возрастанию аффинности рецептора к дофамину [Barr C. L. et al., 2000]. Ген DRD4 является одним из самых вариабельных генов в геноме человека, находится в 11-й хромосоме в районе p15.5. Данный ген привлекает внимание исследователей в связи с его ассоциацией с различными формами поведения и психическими заболеваниями [Rogers G. et al., 2004; Kustanovich V. et al., 2004]. Например, ряд исследований подтверждает существенный вклад полиморфизма rs11246226 гена DRD4 в развитие шизофрении, а полиморфизм rs3758653 в промоторной области данного гена связан с биполярной депрессией [Molnar S. et al., 2010; Zhao L. et al., 2015]. Кроме того, обнаружена корреляция полиморфного варианта rs1800955 с повышенной тягой и чувствительностью к поиску новизны, с любопытством и тягой к экстремальным видам спорта [Белянкин А., 2017]. Для гена DRD4 число повторов может варьировать от 2 до 11. По-видимому, более 17 «длинные» варианты рецептора имеют меньшую аффинность к дофамину. Чаще всего в популяции встречается вариант с четырьмя повторами (4R), который является исходным (предковым) вариантом данного гена у человека. Немного реже встречаются аллели 2R и 7R. Аллель 7R в последние годы привлекает особое внимание исследователей. Его иногда называют «геном авантюризма», так как его носители характеризуются достоверно более выраженным стремлением к поиску новых ощущений, также для них характерна повышенная импульсивность [Bobb A. J. et al., 2006; Eisenberg T. A. et al., 2007; Schoots O., 2003]. Деградация дофамина может осуществляться несколькими путями, в которых ведущую роль играют такие ферменты как моноаминооксидаза (МАО) и катехол-Ометилтрансфераза (COMT). Моноаминооксидаза играет главную роль в процессе разрушения экзогенных и эндогенных аминов. Существуют две изоформы этого фермента – МАОА и МАОВ, гены которых расположены на X-хромосоме. В экспериментах показано, что выключение гена МАОА повышает тревожность мышей в тесте с выработкой условного рефлекса на негативный раздражитель, но в то же время повышает их агрессивность, что косвенно свидетельствует о снижении тревожности [Кост Н. В., 2007]. Следует отметить, что описана ассоциация полиморфных вариантов гена МАОА с чертами тревожного ряда, такими как невротизм и негативный аффект. Изменения последовательности нуклеотидов в области промотора гена MAOA ассоциировано со сниженным уровнем экспрессии этого гена и может быть связано с повышенным уровнем агрессии и импульсивности, по сравнению с типичным вариантом промотора MAOA, определяющего нормальный уровень экспрессии [Manuck S. B. et al., 2000]. Фермент катехол-О-метилтрансфераза играет важную роль в распаде катехоламинов, в частности дофамина, адреналина и норадреналина. Ген COMT расположен на 22 хромосоме в области q11.1-11.2 [Grossman M. H. et al., 1992]. В гене COMT обнаружен функционально значимый полиморфизм rs4680 который определяет замену валина на метионин в положении 158 (Val158Met) в молекуле энзима, разрушающего дофамин [Lachman H. M. et al., 1996]. Как показывают результаты многочисленных клинических наблюдений, полиморфизм rs4680 может быть связан с различными нарушениями в эмоциональной сфере, а также с некоторыми другими психическими расстройствами, в том числе с шизофренией. По-видимому, это связано с тем, что молекула COMT, содержащая валин, имеет более высокую энзиматическую активность, чем молекула, содержащая метионин [Tunbridge E. M. et al., 2006]. Как следствие, носители разных аллелей различаются по уровню дофамина в ЦНС: для генотипа А/А характерен очень высокий уровень дофамина, для генотипа G/G – самый 18 низкий. Носителей генотипа G/G по полиморфизму rs4680 в научно-популярной литературе образно называют «воинами». Люди с таким вариантом лучше приспосабливаются к стрессовым ситуациям, они открыты к общению, у них лучше память. Однако в результате низкого уровня дофамина они получают меньше удовольствия от жизни и более склонны к депрессии. Напротив, носители генотипа A/A очень плохо переносят стрессовые ситуации, склонны к панике, плохо переносят боль, но при этом имеют хорошо развитую мелкую моторику и высокие интеллектуальные способности. Иными словами, такие люди лучше думают, чем действуют, они имеют достаточно высокий уровень дофамина в префронтальной коре. Большинство людей имеет гетерозиготный генотип G/A и для них характерно сбалансированное сочетание описанных выше поведенческих особенностей [Гайсина Д. А. и др., 2008; Kulikova M. A. et al., 2008] (Таблица 1). Таблица 1 – Сравнение носителей разных генотипов гена COMT G/G A/A В ферменте COMT присутствует валин В ферменте COMT присутствует метионин Обратный захват дофамина происходит очень быстро В нормальных условиях имеют низкий уровень дофамина Успешное преодоление стресса даже при отсутствии опыта Способность переключаться с одной задачи на другую Высокий уровень быстрой приспособляемости Посттравматический синдром возникает только после нескольких травмирующих событий Обратный захват дофамина происходит очень медленно В нормальных условиях имеют высокий уровень дофамина Успешное преодоление конкретных факторов стресса только при наличии опыта Хорошая кратковременная память Низкий уровень быстрой приспособляемости Посттравматический синдром возникает после одного травмирующего события Таким образом, серотонинергическая и дофаминергическая системы мозга вносят значительный вклад в формирование психологической индивидуальности человека, определяя особенности его эмоциональной и когнитивной сферы, поведения в стрессовых ситуациях, склонности к развитию девиантных форм поведения и психических расстройств. Индивидуальные особенности функционирования серотониновой и дофаминовой систем во многом обусловлены вариабельностью генов, кодирующих основные компоненты метаболизма серотонина и дофамина, а также рецепторы к этим нейромедиаторам. 19 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ 2.1 Материал исследования Работа выполнена на базе НИИ психического здоровья ТНИМЦ в лаборатории молекулярной генетики и биохимии (руководитель лаборатории – доктор медицинских наук, профессор С. А. Иванова) под руководством кандидата биологических наук старшего научного сотрудника Л. А. Левчук. Исследование проводилось в соответствии с этическими принципами ведения исследований человека согласно протоколу, утвержденному комитетом по Биомедицинской этике НИИ психического здоровья ТНИМЦ. Обследовано 170 психически здоровых лиц Томска и Томской области в возрасте от 19 до 56 лет: 118 женщин и 52 мужчины, не имеющих хронических заболеваний и не состоящих на диспансерном учете, без признаков перенесенных острых инфекционных заболеваний на момент обследования, и которые, по определению Р. В. Петрова и А. А. Михайленко (1987), «на момент обследования выполняли полный объем своих профессиональных обязанностей и вели привычный образ жизни» (Приложение 1). Материалом для исследования послужила ДНК, выделенная из венозной крови здоровых лиц. Венозную кровь брали из локтевой вены в период с 8.00 до 9.00 натощак в пробирки фирмы BD Vacutainer с антикоагулянтом ЭДТА. 2.2 Метод выделения ДНК ДНК выделяли из лейкоцитов цельной периферической крови индивидов. Для выделения ДНК использовался стандартный фенол-хлороформный Обязательным условием являлась предварительная заморозка крови. Состав растворов: I. SLR 10 мл 2М TRIS (pH 7,6) 10 мл 1M MgCl2 6,6 мл 3M NaCl Довести объем дистиллированной водой до 2 литров. II. SLB 10 мл 2M TRIS (pH 7,6) 50 мл 0,4M EDTA (pH 8,0) 34 мл 3M NaCl Довести объем дистиллированной водой до 2 литров. Ход работы: 20 микрометод. 1. Размороженную кровь аккуратно перемешать. 2. 0,5 мл крови перенести в эппендорф на 1,5 мл и добавить 0,5 мл SLR. Перемешать на вортексе, центрифугировать при +4 оС 6 минут при 10000 об/мин, после чего осторожно слить супернатант. 3. Добавить 1 мл (до верха эппендорфа) SLR. Осадок разбить на вортексе. Центрифугировать 3 мин при 5000 об/мин при +4 оС. 4. Слить супернатант и последнюю каплю снять фильтровальной бумагой. 5. Повторить пункты 4-5 пока осадок не приобретёт белый или бледно-розовый цвет (для относительно свежей крови), или грязно-красный цвет (для крови, подвергшейся длительному хранению). Три раза по 3 мин при 5000 об/мин. 6. К осадку добавить 400 мкл SLB, тщательно разбить. Добавить по 40 мкл 10 % SDS и 8 мкл протеиназы К. Аккуратно перемешать, переворачивая пробирку. 7. Инкубировать 3 часа при 56 оС. Для лучшего растворения время инкубации можно увеличить до 5 часов. 8. После инкубации пробирки остудить и внести в них по 200 мкл 6М NaCl и 500 мкл фенол/хлороформ/изоамиловый спирт смеси (25/24/1) и перемешивать в течение 8-10 мин. Это приводит к отделению ДНК от белков. 9. Центрифугировать 15 мин при 10000 об/мин. В результате образуется интерфаза, состоящая из белков. 10. Переместить водную фазу – раствор, содержащий ДНК, в чистый эппендорф. 11. К супернатанту в чистом эппендорфе добавить 0,5 мл охлажденного 96 % спирта и центрифугировать 5 мин при 10000 об/мин. 12. Вращательными движениями накручиваем ДНК саму на себя. 13. Центрифугировать (чтобы ДНК осела на дно эппендорфа), спирт слить. 14. К осадку ДНК добавить 1 мл 70 % спирта, перемешать и центрифугировать 30 с. при 12000 об/мин. 15. Слить спирт, последнюю каплю снять фильтровальной бумагой, подсушить ДНК на воздухе 5-10 мин (до исчезновения запаха спирта). 16. Добавить 50 мкл H2O и оставить на ночь при комнатной температуре для полного растворения ДНК. Полученные образцы хранятся в морозильной камере при t = -20 оC. Из них готовится рабочий раствор ДНК с концентрацией 50-100 нг/мкл. 21 2.3 ПЦР в режиме реального времени Генотипирование по генам HTR1A, HTR2C, DRD3, DRD4, COMT и MAOA проводили методом Real-Time ПЦР с помощью флуоресцентных Taq-man зондов с использованием наборов реагентов TaqMan® SNP Genotyping Assay фирмы Applied Biosystems (США). Амплификацию ДНК проводили в объеме реакционной смеси, равной 15 мкл, содержащей 1 мкл ДНК матрицы и 14 мкл реакционной смеси набора в следующем режиме: первичный прогрев и регистрация флуоресцентных сигналов – 30 с при 60°С; начальная денатурация – 10 мин при 95°С; затем 45 циклов: денатурация – 15 с при 95°С; отжиг – 15 с при 60°С для пар праймеров; элонгация – 45 с при 60ºС; регистрация флуоресцентных сигналов – 15 с при 60°С; после чего конечная элонгация и регистрация флуоресцентных сигналов в конечной точке – 30 с при 60°С. Амплификация и анализ результатов были осуществлены с помощью прибора «StepOnePlus» фирмы Applied Biosystems (США). 2.4 Методы психологического тестирования Проведение и анализ результатов психологического тестирования осуществляли с помощью опросников Бека (оценка уровня депрессии), Басса-Дарки (оценка типов и уровня агрессии) и Шмишека-Леонгарда (количественная оценка личностных характеристик). Шкала депрессии Бека была разработана на основе клинических наблюдений авторов, позволивших выявить ограниченный набор наиболее релевантных и значимых симптомов депрессии и наиболее часто предъявляемых пациентами жалоб [Beck A. T. et al., 1961]. Данный опросник включает в себя 21 категорию симптомов и жалоб. Каждая категория состоит из 4-5 утверждений. Эти утверждения ранжированы по мере увеличения удельного вклада симптома в общую степень тяжести депрессии. В соответствии со степенью выраженности симптома, каждому пункту присвоены значения от 0 (симптом отсутствует, или выражен минимально) до 3 (максимальная выраженность симптома) [Краснов В. Н., 2010]. Опросник Басса-Дарки позволяет дифференцировать проявления агрессии и враждебности. В его основе лежат такие виды реакции, как физическая агрессия, косвенная агрессия, раздражение, негативизм, обида, подозрительность, вербальная агрессия и чувство вины [Прохоров О. А., 2004; Buss A. H., Durkee A., 1957]. Опросник Шмишека-Леонгарда разработан для диагностики типа акцентуации характера и темперамента личности. Согласно теории «акцентуированных личностей» существуют черты личности, которые сами по себе еще не являются патологическими, 22 однако могут при определенных условиях развиваться в положительном или отрицательном направлении. Черты эти являются как бы заострением некоторых, присущих каждому человеку, индивидуальных свойств. У людей с психическими и поведенческими расстройствами эти черты достигают особо большой выраженности. Данный опросник включает в себя 10 типов акцентуированных личностей, разделенных на две группы: акцентуации характера (демонстративный, педантичный, застревающий, возбудимый) и акцентуации темперамента (гипертимический дистимический, тревожнобоязливый, циклотимический, аффективный, эмотивный) [Личко А. Е., 1983; Леонгард К., 2000]. Шкала Бека и методика Басса-Дарки отражают состояние психики на момент обследования, призвано поэтому дополнить применение общую личностного картину более опросника Шмишека-Леонгарда стабильными психическими характеристиками-акцентуациями. 2.5 Статистическая обработка результатов Статистическая обработка результатов проводилась при помощи программы SPSS 20.0 (Statistical Package for the Social Sciences). Распределение частот генотипов по исследованным полиморфным вариантам генов проверяли на соответствие равновесию ХардиВайнберга с помощью критерия 2. Сравнение частот генотипов в исследуемых группах проводили по критерию 2. Различия считались статистически значимыми при уровне значимости р < 0,05 [Гланц С., 1999]. Проверку нормальности распределения количественных показателей проводили с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Для независимых выборок при распределении, отличающемся от нормального, статистически значимые различия определяли по критерию Краскела-Уоллиса с вычислением медианы и квартилей. 23 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ В ходе исследования были определены частоты генотипов полиморфных вариантов rs6295, rs6318, rs6280, rs11246226, rs3758653, rs4680 и rs6323 психически здоровых лиц. При анализе полиморфного варианта rs6295 гена HTR1А распределение генотипов в группе здоровых лиц соответствовало равновесию Харди-Вайнберга. В результате исследования rs6295 наиболее часто встречаемым генотипом оказался гетерозиготный генотип C/G, он составил 52,9 %, а менее встречаемыми являлись гомозиготные генотипы G/G и C/C, они встречались в 23,5 % случаев (Таблица 2). Таблица 2 – Результаты молекулярно-генетического анализа SNP rs6295 гена HTR1А и тестирования выборки здоровых индивидов на соответствие HWE SNP Генотипы rs6295 C/C C/G G/G Здоровые лица число % 40 23,5 90 52,9 40 23,5 χ2 (p) 0,59 (> 0,05) Анализ полиморфного варианта rs6318 гена серотонинового рецептора HTR2C показал, что наблюдаемое распределение частот генотипов не соответствует ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга (Таблица 3). Таблица 3 – Результаты молекулярно-генетического анализа SNP rs6318 гена HTR2С и тестирования выборки здоровых индивидов на соответствие HWE SNP rs6318 Генотипы Здоровые лица число % С/С 6 3,7 C/G 20 12,2 G/G 138 84,1 χ2 (p) 15,50 (<0,05) Полученные данные можно объяснить тем, что ген HTR2С локализован в Ххромосоме и его наследование сцеплено с полом, то есть мужчины являются гемизиготами, у них присутствует только один аллель данного гена. В связи с этим дальнейший статистический анализ будет проведен отдельно в группе мужчин и женщин. Для полиморфного варианта rs6280 гена DRD3 распределение частот генотипов соответствовало равновесию Харди-Вайнберга. Распределение показало, что наиболее часто 24 встречаемым оказался гомозиготный генотип T/T, составив 61,6 %, а менее встречаемыми явились генотипы C/C и C/T (Таблица 4). Таблица 4 – Результаты молекулярно-генетического анализа SNP rs6280 гена DRD3 и тестирования выборки здоровых индивидов на соответствие HWE Здоровые лица Генотипы SNP число 2 54 90 C/C C/T T/T rs6280 % 1,4 37,0 61,6 χ2 (p) 3,82 (> 0,05) В ходе исследования полиморфных вариантов rs11246226 и rs3758653 гена DRD4 наблюдаемое распределение частот генотипов соответствовало равновесию ХардиВайнберга. Среди носителей разных генотипов полиморфного варианта rs11246226 гетерозиготный генотип A/C встречался чаще (54,1 % случаев). А при анализе полиморфного варианта rs3758653 наиболее часто встречались носители гомозиготного генотипа T/T, составляя 70,6 % случаев (Таблицы 5 и 6). Таблица 5 – Результаты молекулярно-генетического анализа SNP rs11246226 гена DRD4 и тестирования выборки здоровых индивидов на соответствие HWE Генотипы SNP A/A A/C C/C rs11246226 Здоровые лица число 44 92 34 % 25,9 54,1 20,0 χ2 (p) 1,24 (> 0,05) Таблица 6 – Результаты молекулярно-генетического анализа SNP rs3758653 гена DRD4 и тестирования выборки здоровых индивидов на соответствие HWE Генотипы SNP rs3758653 На основании C/C T/C T/T результатов Здоровые лица число 6 44 120 полиморфного % 3,5 25,9 70,6 варианта χ2 (p) 0,60 (> 0,05) rs4680 гена COMT распределение в группе здоровых индивидов соответствовало равновесию ХардиВайнберга. Анализ данного варианта у здоровых лиц показал, что наиболее часто 25 встречаемым оказался гетерозиготный генотип A/G (47,9 % случаев), генотипы A/A и G/G встречались реже и составили по 26 % случаев (Таблица 7). Таблица 7 – Результаты молекулярно-генетического анализа SNP rs4680 гена COMT и тестирования выборки здоровых индивидов на соответствие HWE SNP rs4680 Генотипы A/A A/G G/G Здоровые лица число 38 70 38 % 26,0 47,9 26,0 χ2 (p) 0,25 (> 0,05) Для полиморфного варианта rs6323 гена MAOA распределение не соответствовало равновесию Харди-Вайнберга поскольку данный ген расположен в Х-хромосоме (Таблица 8). Дальнейший статистический анализ будет проведен отдельно в группе мужчин и женщин. Таблица 8 – Результаты молекулярно-генетического анализа SNP rs6323 гена MAOA и тестирования выборки здоровых индивидов на соответствие HWE SNP rs6323 Генотипы Здоровые лица число % G/G 26 16,0 G/T 42 25,9 T/T 94 58,0 χ2 (p) 22,25 (<0,05) Далее мы анализировали ассоциации полиморфных вариантов генов серотониновой и дофаминовой систем с психологическими особенностями здоровых людей. В связи с тем, что распределение результатов не соответствовало нормальному распределению, результаты представлены в виде медианы, 25 % и 75 % квартилей. Исследование выраженности депрессии у носителей разных генотипов полиморфного варианта rs6295 не выявило статистически значимых различий (Таблица 9). 26 Таблица 9 – Уровень депрессии по опроснику Бека у носителей разных генотипов полиморфного варианта rs6295 гена HTR1A (Me (25 %Q–75 %Q)) C/C G/C G/G р по критерию КраскелаУоллиса 5,00 (2,00-10,00) 7,00 (4,00-10,00) 6,50 (4,00-9,00) 0,169 Генотипы полиморфного варианта rs6295 гена HTR1A Опросник Бека Уровень депрессии Результаты, касающиеся склонности к агрессии, полученные с помощью опросника Басса-Дарки, показали ассоциацию полиморфного варианта rs6295 гена HTR1A с такими чертами, как раздражение (p = 0,001), подозрительность (p = 0,004) и чувство вины (p = 0,032) (Таблица 10). Таблица 10 – Индивидуальные психологические особенности личности по опроснику Басса-Дарки у лиц с разными генотипами rs6295 гена HTR1A (Me (25 %Q–75 %Q)) C/C G/C G/G Физическая агрессия 4,00 (2,00-5,00) 4,50 (3,00-6,00) 3,00 (2,00-5,00) p по критерию КраскелаУоллиса 0,050 Косвенная агрессия 4,00 (3,00-5,00) 5,00 (4,00-6,00) 4,00 (3,00-5,00) 0,121 Раздражение 2,00 (1,00-5,00) 4,00 (3,00-6,00) 3,00 (2,00-4,00) 0,001* Негативизм 1,00 (1,00-2,00) 1,00 (1,00-2,00) 1,00 (1,00-2,00) 0,879 1,00 (0-2,00) 2,00 (1,00-3,00) 2,00 (1,00-2,00) 0,144 Подозрительность 2,00 (1,00-3,00) 3,00 (2,00-4,00) 2,00 (1,00-3,00) 0,004* Вербальная агрессия 6,00 (4,00-9,00) 5,50 (4,00-7,00) 5,50 (4,00-7,00) 0,458 Чувство вины 3,00 (2,00-4,00) Примечание: * уровень значимости p < 0,05 4,50 (3,00-6,00) 4,00 (2,00-5,00) 0,032* Психологические особенности Обида Генотипы полиморфного варианта rs6295 гена HTR1A На основании результатов исследования типа акцентуации характера и темперамента личности у носителей разных генотипов, полиморфный вариант rs6295 вносит вклад в формирование такой психологической черты, как застревание (р = 0,045) (Таблица 11). Таблица 11 – Индивидуальные психологические особенности личности по опроснику Шмишека-Леонгарда у лиц с разными генотипами rs6295 гена HTR1A (Me (25 %Q–75 %Q)) Психологические особенности Гипертимность Генотипы полиморфного варианта rs6295 гена HTR1A C/C G/C G/G 15,00 (9,00-18,00) 12,00 (9,00-18,00) 12,00 (6,00-18,00) 27 p по критерию КраскелаУоллиса 0,663 Продолжение Таблицы 11 C/C G/C G/G Дистимность 6,00 (3,00-12,00) 9,00 (3,00-12,00) 7,50 (3,00-9,00) p по критерию КраскелаУоллиса 0,217 Циклотимность 9,00 (9,00-12,00) 12,00 (9,00-12,00) 10,50 (6,00-12,00) 0,777 Возбудимость 9,00 (6,00-12,00) 9,00 (6,00-12,00) 7,50 (6,00-12,00) 0,270 Застревание 14,00 (10,00-16,00) 12,00 (10,00-16,00) 10,00 (8,00-14,00) 0,045* Эмотивность 15,00 (12,00-18,00) 15,00 (12,00-18,00) 15,00 (12,00-18,00) 0,498 Экзальтированность 12,00 (6,00-12,00) 12,00 (6,00-12,00) 12,00 (6,00-12,00) 0,666 6,00 (0-6,00) 3,00 (0-9,00) 4,50 (0-9,00) 0,940 6,00 (4,00-14,00) 8,00 (6,00-14,00) 6,00 (2,00-10,00) 0,171 14,00 (10,00-16,00) 16,00 (12,00-16,00) 0,523 Психологические особенности Тревожность Педантичность Генотипы полиморфного варианта rs6295 гена HTR1A Демонстративность 14,00 (10,00-16,00) Примечание: * уровень значимости p < 0,05 Далее был проведен анализ ассоциаций полиморфного варианта rs6318 гена HTR2C с психологическими особенностями. Поскольку данный ген расположен в Х-хромосоме, то группы мужчин и женщин анализировались отдельно (Таблицы 12 и 13). Таблица 12 – Уровень депрессии по опроснику Бека у мужчин по аллелям полиморфного варианта rs6318 гена HTR2C (Me (25 %Q–75 %Q)) Опросник Бека Уровень депрессии C G р по критерию КраскелаУоллиса 14,00 (11,00-40,00) 6,00 (2,25-7,75) 0,001 Аллели полиморфного варианта rs6318 гена HTR2C Таблица 13 – Уровень депрессии по опроснику Бека у женщин с разными генотипами полиморфного варианта rs6318 гена HTR2C (Me (25 %Q–75 %Q)) Опросник Бека Уровень депрессии G/C G/G р по критерию КраскелаУоллиса 8,00 (4,00-12,00) 6,50 (4,00-10,00) 0,640 Генотипы полиморфного варианта rs6318 гена HTR2C У мужчин выявлены статистически значимые различия по уровню депрессии между носителями разных аллелей исследуемого полиморфного варианта rs6318 (p = 0,001). Так, для мужчин, носителей аллеля С характерен наибольший уровень депрессии. Иссле- 28 дование выраженности депрессии у женщин не выявило статистически значимых отклонений. Результаты, полученные с помощью опросника Басса-Дарки у мужчин, показали ассоциацию полиморфного варианта rs6318 с такими чертами, как раздражение (p = 0,001), обида (p = 0,001), подозрительность (p = 0,001), вербальная агрессия (p = 0,008) и чувство вины (p = 0,001) (Таблица 14). Таблица 14 – Индивидуальные психологические особенности личности по опроснику Басса-Дарки у мужчин по аллелям rs6318 гена HTR2C (Me (25 %Q–75 %Q)) C G p по критерию КраскелаУоллиса Физическая агрессия 6,00 (5,00-7,00) 5,00 (4,00-6,00) 0,205 Косвенная агрессия 4,00 (3,00-7,00) 5,00 (3,00-5,75) 0,947 Раздражение 9,00 (6,00-10,00) 3,00 (1,25-5,00) 0,001* Негативизм 3,00 (1,00-4,00) 2,00 (1,00-3,00) 0,140 Обида 6,00 (5,00-6,00) 2,00 (0,25-2,00) 0,001* Подозрительность 6,00 (4,00-8,00) 2,00 (1,25-3,00) 0,001* Вербальная агрессия 9,00 (7,00-10,00) 6,50 (5,00-7,75) 0,008* Чувство вины 8,00 (7,00-8,00) Примечание: * уровень значимости p < 0,05 4,00 (3,00-5,00) 0,001* Психологические особенности Аллели полиморфного варианта rs6318 гена HTR2C В группе женщин изученный полиморфный вариант ассоциирован с чертами раздражение (p = 0,031), обида (p = 0,012) и подозрительность (p = 0,002) (Таблица 15). Таблица 15 – Индивидуальные психологические особенности личности по опроснику Басса-Дарки у женщин с разными генотипами rs6318 гена HTR2C (Me (25 %Q–75 %Q)) G/C G/G p по критерию КраскелаУоллиса Физическая агрессия 4,00 (1,00-4,00) 3,00 (2,00-5,00) 0,595 Косвенная агрессия 4,00 (3,00-6,00) 4,00 (3,00-5,00) 0,701 Раздражение 3,00 (1,00-5,00) 4,00 (3,00-6,00) 0,031* Негативизм 1,00 (0-1,00) 1,00 (1,00-2,00) 0,065 3,00 (2,00-3,00) 1,00 (1,00-2,00) 0,012* 1,00 (0-3,00) 2,00 (1,00-4,00) 0,002* 4,00 (4,00-6,00) 5,00 (4,00-7,00) 0,077 Психологические особенности Обида Подозрительность Вербальная агрессия Генотипы полиморфного варианта rs6318 гена HTR2C 29 Продолжение Таблицы 15 Психологические особенности G/G p по критерию КраскелаУоллиса 4,00 (2,00-5,00) 0,865 Генотипы полиморфного варианта rs6318 гена HTR2C G/C Чувство вины 3,00 (3,00-5,00) Примечание: * уровень значимости p < 0,05 Анализ результатов, полученных с помощью опросника Шмишека-Леонгарда, показал, что полиморфный вариант rs6318 гена HTR2C у мужчин вносит вклад в формирование таких психологических черт, как гипертимность (p = 0,020), дистимность (р = 0,012), циклотимность (р = 0,004), застревание (р = 0,040), экзальтированность (р = 0,042), тревожность (р = 0,007), демонстративность (р = 0,008) (Таблица 16). Таблица 16 – Индивидуальные психологические особенности личности по опроснику Шмишека-Леонгарда у мужчин по аллелям rs6318 гена HTR2C (Me (25 %Q–75 %Q)) C G p по критерию КраскелаУоллиса 3,00 (0-18,00) 12,00 (9,75-21,00) 0,020* Дистимность 12,00 (12,00-24,00) 9,00 (3,75-12,00) 0,012* Циклотимность 12,00 (12,00-18,00) 9,00 (6,75-12,00) 0,004* Возбудимость 12,00 (6,00-18,00) 7,50 (6,00-12,00) 0,118 Застревание 14,00 (12,00-20,00) 11,00 (10,00-14,00) 0,040* Эмотивность 15,00 (12,00-15,00) 12,00 (9,00-15,00) 0,317 Экзальтированность 18,00 (6,00-24,00) 12,00 (6,00-12,00) 0,042* Тревожность 6,00 (3,00-12,00) 3,00 (0-3,00) 0,007* Педантичность 10,00 (8,00-16,00) 6,00 (4,00-12,00) 0,056 14,00 (12,00-16,00) 0,008* Психологические особенности Гипертимность Аллели полиморфного варианта rs6318 гена HTR2C Демонстративность 10,00 (6,00-12,00) Примечание: * уровень значимости p < 0,05 У женщин полиморфный вариант rs6318 ассоциирован с психологическими чертами циклотимность (р = 0,045), застревание (р = 0,048), эмотивность (р = 0,025), экзальтированность (р = 0,036) и демонстративность (р = 0,028) (Таблица 17). 30 Таблица 17 – Индивидуальные психологические особенности личности по опроснику Шмишека-Леонгарда у женщин с разными генотипами rs6318 гена HTR2C (Me (25 %Q–75 %Q)) G/C G/G p по критерию КраскелаУоллиса Гипертимность 6,00 (3,00-18,00) 12,00 (9,00-18,00) 0,064 Дистимность 9,00 (3,00-12,00) 6,00 (3,00-9,00) 0,249 12,00 (12,00-12,00) 9,00 (6,00-12,00) 0,045* 6,00 (6,00-9,00) 9,00 (6,00-12,00) 0,102 Застревание 10,00 (6,00-14,00) 14,00 (10,00-16,00) 0,048* Эмотивность 15,00 (15,00-21,00) 15,00 (12,00-18,00) 0,025* Экзальтированность 6,00 (6,00-12,00) 12,00 (6,00-12,00) 0,036* Тревожность 3,00 (3,00-9,00) 6,00 (0-12,00) 0,607 6,00 (0-8,00) 8,00 (4,00-14,00) 0,066 14,00 (10,00-16,00) 0,028* Генотипы полиморфного варианта rs6318 гена HTR2C Психологические особенности Циклотимность Возбудимость Педантичность Демонстративность 12,00 (8,00-16,00) Примечание: * уровень значимости p < 0,05 В результате исследования полиморфного варианта rs6280 гена DRD3 статистически значимых различий по уровню депрессии у носителей разных генотипов не выявлено (Таблица 18). Таблица 18 – Уровень депрессии по опроснику Бека у носителей разных генотипов полиморфного варианта rs6280 гена DRD3 (Me (25 %Q–75 %Q)) Генотипы полиморфного варианта rs6280 гена DRD3 Опросник Бека Уровень депрессии C/С C/T T/T 7,00 (6,75-7,00) 6,00 (3,00-10,00) 7,00 (4,00-10,00) Результаты, касающиеся склонности к агрессии, показали р по критерию КраскелаУоллиса 0,509 ассоциацию полиморфного варианта rs6280 с такими психологическими чертами, как физическая агрессия (р = 0,001), раздражение (р = 0,022), негативизм (р = 0,009), подозрительность (р = 0,003) и вербальная агрессия (р = 0,003) (Таблица 19). 31 Таблица 19 – Индивидуальные психологические особенности личности по опроснику Басса-Дарки у лиц с разными генотипами rs6280 гена DRD3 (Me (25 %Q–75 %Q)) Психологические особенности Генотипы полиморфного варианта rs6280 гена DRD3 p по критерию КраскелаУоллиса C/C C/T T/T Физическая агрессия 7,00 (6,75-7,00) 3,00 (2,00-4,00) 4,00 (3,00-6,00) 0,001* Косвенная агрессия 5,00 (4,75-5,00) 4,00 (3,00-5,00) 4,00 (3,00-5,00) 0,391 Раздражение 5,00 (4,75-5,00) 3,00 (2,00-5,00) 4,00 (3,00-6,00) 0,022* Негативизм 2,00 (1,75-2,00) 1,00 (0-1,00) 1,00 (1,00-3,00) 0,009* Обида 2,00 (1,75-2,00) 2,00 (0-2,00) 2,00 (1,00-3,00) 0,109 Подозрительность 2,00 (1,75-2,00) 2,00 (1,00-3,00) 3,00 (2,00-4,00) 0,003* Вербальная агрессия 8,00 (7,75-8,00) 5,00 (4,00-6,00) 7,00 (5,00-9,00) 0,003* Чувство вины 4,00 (3,75-4,00) Примечание: * уровень значимости p < 0,05 4,00 (2,00-5,00) 4,00 (3,00-5,00) 0,108 В ходе анализа типа акцентуации личности у носителей разных генотипов изученный полиморфный вариант rs6280 ассоциирован с психологическими чертами гипертимность (р = 0,003), дистимность (р = 0,038), циклотимность (р = 0,008), застревание (р = 0,027) и педантичность (р = 0,012) (Таблица 20). Таблица 20 – Индивидуальные психологические особенности личности по опроснику Шмишека-Леонгарда у лиц с разными генотипами rs6280 гена DRD3 (Me (25 %Q–75 %Q)) Психологические особенности Генотипы полиморфного варианта rs6280 гена DRD3 p по критерию КраскелаУоллиса C/C C/T T/T Гипертимность 12,00 (11,75-12,00) 12,00 (9,00-15,00) 18,00 (9,00-21,00) 0,003* Дистимность 15,00 (14,75-15,00) 9,00 (3,00-12,00) 6,00 (3,00-12,00) 0,038* Циклотимность 9,00 (8,75-9,00) 9,00 (6,00-12,00) 12,00 (9,00-12,00) 0,008* Возбудимость 6,00 (5,75-6,00) 9,00 (6,00-9,00) 9,00 (6,00-12,00) 0,061 Застревание 8,00 (7,75-8,00) 12,00 (8,00-14,00) 14,00 (10,00-16,00) 0,027* Эмотивность 21,00 (20,75-21,00) 15,00 (12,00-18,00) 15,00 (12,00-18,00) 0,068 Экзальтированность 12,00 (11,75-12,00) 6,00 (6,00-12,00) 12,00 (6,00-12,00) 0,160 Тревожность 3,00 (2,75-3,00) 3,00 (0-9,00) 3,00 (0-9,00) 0,923 Педантичность 8,00 (7,75-8,00) 6,00 (2,00-10,00) 8,00 (6,00-14,00) 0,012* 32 Продолжение Таблицы 20 Генотипы полиморфного варианта rs6280 гена DRD3 Психологические особенности C/C Демонстративность 10,00 (9,75-10,00) Примечание: * уровень значимости p < 0,05 C/T T/T 14,00 (12,00-16,00) 14,00 (10,00-16,00) p по критерию КраскелаУоллиса 0,340 Статистически значимых различий по уровню депрессии у лиц с разными генотипами по полиморфным вариантам rs11246226 и rs3758653 гена дофаминового рецептора DRD4 не обнаружено (Таблицы 21 и 22). Таблица 21 – Уровень депрессии по опроснику Бека у носителей разных генотипов полиморфного варианта rs11246226 гена DRD4 (Me (25 %Q–75 %Q)) Опросник Бека Уровень депрессии A/A C/A C/C р по критерию КраскелаУоллиса 7,00 (4,75-14,00) 6,00 (4,00-9,25) 7,00 (3,00-9,25) 0,224 Генотипы полиморфного варианта rs11246226 гена DRD4 Таблица 22 – Уровень депрессии по опроснику Бека у носителей разных генотипов полиморфного варианта rs3758653 гена DRD4 (Me (25 %Q–75 %Q)) Опросник Бека C/C T/C T/T р по критерию КраскелаУоллиса 4,00 (2,00-7,00) 8,50 (5,00-10,00) 6,00 (4,00-10,00) 0,152 Генотипы полиморфного варианта rs3758653 гена DRD4 Уровень депрессии Анализ результатов, полученных с помощью опросника Басса-Дарки, показал, что полиморфный вариант rs11246226 принимает участие в развитии косвенной агрессии (р = 0,022) и раздражения (р = 0,001) (Таблица 23). Таблица 23 – Индивидуальные психологические особенности личности по опроснику Басса-Дарки у лиц с разными генотипами rs11246226 гена DRD4 (Me (25 %Q–75 %Q)) A/A C/A C/C Физическая агрессия 4,00 (3,00-6,00) 4,00 (2,75-5,00) 4,00 (2,00-6,00) p по критерию КраскелаУоллиса 0,131 Косвенная агрессия 5,00 (4,00-6,00) 4,00 (3,75-5,00) 3,00 (3,00-5,00) 0,022* Раздражение 5,00 (3,00-7,00) 3,00 (2,00-5,00) 3,00 (2,00-4,25) 0,001* Психологические особенности Генотипы полиморфного варианта rs11246226 гена DRD4 33 Продолжение Таблицы 23 A/A C/A C/C Негативизм 1,00 (0,75-2,00) 1,00 (1,00-2,00) 1,00 (1,00-2,25) p по критерию КраскелаУоллиса 0,275 Обида 2,00 (1,00-3,25) 2,00 (1,00-3,00) 1,00 (0,75-2,00) 0,286 Подозрительность 3,00 (2,00-4,25) 2,00 (1,00-3,00) 2,00 (1,00-4,00) 0,091 Вербальная агрессия 6,00 (5,00-8,25) 5,00 (4,00-7,00) 6,00 (3,75-7,00) 0,232 Чувство вины 4,00 (3,00-5,25) Примечание: * уровень значимости p < 0,05 4,00 (2,75-5,25) 3,00 (2,50-4,25) 0,088 Психологические особенности Генотипы полиморфного варианта rs11246226 гена DRD4 Для полиморфного варианта rs3758653 гена DRD4 у лиц с разными генотипами показана тенденция к ассоциации с чертой раздражение (р = 0,054) (Таблица 24). Таблица 24 – Индивидуальные психологические особенности личности по опроснику Басса-Дарки у лиц с разными генотипами rs3758653 гена DRD4 (Me (25 %Q–75 %Q)) C/C T/C T/T Физическая агрессия 5,00 (3,00-6,00) 3,50 (2,00-7,00) 4,00 (3,00-5,00) p по критерию КраскелаУоллиса 0,551 Косвенная агрессия 0 (0-0) 4,00 (3,00-5,00) 4,00 (3,00-5,00) 0,321 Раздражение 2,00 (1,00-3,00) 3,00 (2,00-6,00) 4,00 (2,00-6,00) 0,054* Негативизм 1,00 (1,00-3,00) 1,00 (1,00-1,00) 1,00 (1,00-2,00) 0,606 0 (0-2,00) 2,00 (1,00-3,00) 2,00 (1,00-3,00) 0,085 Подозрительность 1,00 (1,00-2,00) 2,50 (1,00-4,00) 2,00 (1,00-4,00) 0,162 Вербальная агрессия 5,00 (4,00-9,00) 6,00 (5,00-7,00) 6,00 (4,00-7,00) 0,740 4,50 (3,00-6,00) 4,00 (2,00-5,00) 0,090 Психологические особенности Обида Генотипы полиморфного варианта rs3758653 гена DRD4 Чувство вины 0 (0-0) Примечание: * уровень значимости p < 0,05 Изученный полиморфный вариант rs11246226 гена DRD4 по опроснику ШмишекаЛеонгарда вносит вклад в формирование таких психологических черт, как циклотимность (р = 0,026), возбудимость (р = 0,005), тревожность (р = 0,001) (Таблица 25). 34 Таблица 25 – Индивидуальные психологические особенности личности по опроснику Шмишека-Леонгарда у лиц с разными генотипами rs11246226 гена DRD4 (Me (25 %Q–75 %Q)) Генотипы полиморфного варианта rs11246226 гена DRD4 Психологические особенности p по критерию КраскелаУоллиса A/A C/A C/C Гипертимность 12,00 (8,25-15,75) 12,00 (6,00-18,00) 12,00 (12,00-18,00) 0,093 Дистимность 9,00 (3,00-12,00) 6,00 (3,00-9,00) 9,00 (5,25-12,00) 0,323 Циклотимность 12,00 (9,00-12,00) 9,00 (6,00-12,00) 9,00 (8,25-12,00) 0,026* Возбудимость 9,00 (6,00-12,00) 9,00 (6,00-12,00) 6,00 (6,00-9,00) 0,005* Застревание 12,00 (10,00-16,00) 12,00 (10,00-16,00) 12,00 (8,00-14,00) 0,162 Эмотивность 15,00 (12,00-18,75) 15,00 (12,00-18,00) 12,00 (9,00-15,75) 0,053 Экзальтированность 12,00 (6,00-18,00) 12,00 (6,00-12,00) 6,00 (6,00-12,00) 0,116 Тревожность 9,00 (3,00-12,00) 3,00 (0-6,00) 3,00 (0-9,00) 0,001* Педантичность 8,00 (6,00-14,00) 6,00 (4,00-12,00) 8,00 (2,00-12,50) 0,521 14,00 (12,00-16,00) 14,00 (9,50-16,00) 0,104 Демонстративность 12,00 (9,50-16,00) Примечание: *уровень значимости p < 0,05 Показана ассоциация полиморфного варианта rs3758653 гена DRD4 с психологической чертой циклотимность (р = 0,047) (Таблица 26). Таблица 26 – Индивидуальные психологические особенности личности по опроснику Шмишека-Леонгарда у лиц с разными генотипами rs3758653 гена DRD4 (Me (25 %Q–75 %Q)) C/C T/C T/T Гипертимность 12,00 (9,00-15,00) 12,00 (9,00-18,00) 12,00 (9,00-18,00) p по критерию КраскелаУоллиса 0,914 Дистимность 6,00 (3,00-12,00) 9,00 (6,00-12,00) 6,00 (3,00-12,00) 0,379 Циклотимность 9,00 (6,00-12,00) 9,00 (9,00-12,00) 12,00 (9,00-12,00) 0,047* Возбудимость 9,00 (3,00-12,00) 9,00 (6,00-12,00) 9,00 (6,00-12,00) 0,837 Застревание 14,00 (12,00-14,00) 12,00 (8,00-16,00) 12,00 (10,00-16,00) 0,356 Эмотивность 15,00 (12,00-15,00) 18,00 (12,00-21,00) 15,00 (12,00-18,00) 0,067 Экзальтированность 12,00 (6,00-12,00) 12,00 (6,00-12,00) 12,00 (6,00-12,00) 0,918 6,00 (3,00-6,00) 3,00 (0-9,00) 3,00 (0-9,00) 0,608 10,00 (4,00-12,00) 8,00 (4,00-14,00) 7,00 (4,00-12,00) 0,859 Психологические особенности Тревожность Педантичность Генотипы полиморфного варианта rs3758653 гена DRD4 35 Продолжение Таблицы 26 Генотипы полиморфного варианта rs3758653 гена DRD4 Психологические особенности C/C Демонстративность 12,00 (8,00-14,00) Примечание: *уровень значимости p < 0,05 T/C T/T 14,00 (10,00-18,00) 14,00 (12,00-16,00) p по критерию КраскелаУоллиса 0,269 Исследование выраженности депрессии у носителей разных генотипов полиморфного варианта rs4680 гена COMT не выявило статистически значимых различий (Таблица 27). Таблица 27 – Уровень депрессии по опроснику Бека у носителей разных генотипов полиморфного варианта rs4680 гена COMT (Me (25 %Q–75 %Q)) A/A A/G G/G р по критерию КраскелаУоллиса 7,00 (3,00-10,75) 6,00 (4,00-9,00) 7,00 (5,00-10,00) 0,385 Генотипы полиморфного варианта rs6280 гена DRD3 Опросник Бека Уровень депрессии Результаты, полученные с помощью опросника Басса-Дарки, показали ассоциацию данного полиморфизма с такими чертами, как физическая агрессия (р = 0,003), косвенная агрессия (р = 0,014), негативизм (p = 0,012), подозрительность (р = 0,004) и чувство вины (p = 0,035) (Таблица 28). Таблица 28 – Индивидуальные психологические особенности личности по опроснику Басса-Дарки у лиц с разными генотипами rs4680 гена COMT (Me (25 %Q–75 %Q)) A/A A/G G/G Физическая агрессия 5,00 (3,00-6,25) 4,00 (3,00-6,00) 3,00 (2,00-4,00) p по критерию КраскелаУоллиса 0,003* Косвенная агрессия 5,00 (4,00-6,00) 4,00 (3,00-5,00) 4,00 (3,00-5,00) 0,014* Раздражение 5,00 (2,75-6,25) 3,00 (2,00-5,00) 3,00 (2,00-5,00) 0,072 Негативизм 1,00 (1,00-2,00) 1,00 (1,00-3,00) 1,00 (0-1,00) 0,012* Обида 2,00 (1,00-5,00) 2,00 (1,00-2,00) 2,00 (0-3,00) 0,491 Подозрительность 3,00 (2,00-5,00) 2,00 (1,00-4,00) 2,00 (2,00-3,00) 0,004* Вербальная агрессия 5,00 (4,00-9,00) 6,00 (5,00-7,00) 5,00 (3,00-7,00) 0,533 Чувство вины 5,00 (3,00-6,00) Примечание: *уровень значимости p < 0,05 4,00 (3,00-5,00) 3,00 (2,00-4,00) 0,035* Психологические особенности Генотипы полиморфного варианта rs4680 гена COMT 36 Для полиморфного варианта rs4680 гена COMT выявлены ассоциации с такими личностными особенностями, как гипертимность (р = 0,001), возбудимость (р = 0,002), застревание (р = 0,047) и демонстративность (р = 0,001) (Таблица 29). Таблица 29 – Индивидуальные психологические особенности личности по опроснику Шмишека-Леонгарда у лиц с разными генотипами rs4680 гена COMT (Me (25 %Q–75 %Q)) Психологические особенности p по критерию КраскелаУоллиса Генотипы полиморфного варианта rs4680 гена COMT A/A A/G G/G 15,00 (12,00-21,00) 15,00 (9,00-18,00) 9,00 (6,00-15,00) 0,001* Дистимность 6,00 (3,00-12,00) 9,00 (3,00-9,00) 9,00 (6,00-12,00) 0,315 Циклотимность 9,00 (8,25-12,75) 12,00 (9,00-12,00) 9,00 (6,00-12,00) 0,703 Возбудимость 12,00 (9,00-15,00) 6,00 (6,00-9,00) 9,00 (6,00-9,00) 0,002* Застревание 14,00 (11,50-16,00) 12,00 (10,00-16,00) 12,00 (6,00-14,00) 0,047* Эмотивность 15,00 (12,00-18,00) 15,00 (9,00-18,00) 15,00 (12,00-18,00) 0,488 Экзальтированность 12,00 (6,00-12,00) 12,00 (6,00-12,00) 12,00 (6,00-12,00) 0,363 Тревожность 3,00 (1,00-12,00) 3,00 (1,00-9,00) 6,00 (3,00-12,00) 0,112 Педантичность 10,00 (5,50-14,00) 8,00 (6,00-12,00) 4,00 (2,00-12,00) 0,092 Демонстративность 16,00 (14,00-18,00) 14,00 (10,00-16,00) 12,00 (10,00-14,00) 0,001* Гипертимность Примечание: *уровень значимости p < 0,05 Далее был проведен анализ ассоциаций полиморфного варианта rs6323 гена MAOA. Так как ген фермента метаболизма дофамина MAOA локализован в Х-хромосоме, распределение частот генотипов данного варианта среди мужчин и женщин анализировали отдельно. Исследование выраженности депрессии у мужчин и женщин с разными аллелями и генотипами полиморфного варианта rs6323 не выявило статистически значимых различий (Таблицы 30 и 31). Таблица 30 – Уровень депрессии по опроснику Бека у мужчин по аллелям полиморфного варианта rs6323 гена MAOA (Me (25 %Q–75 %Q)) Опросник Бека Уровень депрессии G T р по критерию КраскелаУоллиса 8,00 (3,75-10,00) 6,00 (1,50-7,75) 0,215 Аллели полиморфного варианта rs6323 гена MAOA 37 Таблица 31 – Уровень депрессии по опроснику Бека у женщин с разными генотипами полиморфного варианта rs6323 гена MAOA (Me (25 %Q–75 %Q)) G/G G/T T/T р по критерию КраскелаУоллиса 6,00 (4,25-15,75) 6,00 (5,00-11,50) 7,00 (3,75-9,00) 0,327 Генотипы полиморфного варианта rs6323 гена MAOA Опросник Бека Уровень депрессии Для полиморфного варианта rs6323 показана тенденция к ассоциации с чертой физическая агрессия у мужчин (р = 0,051) (Таблица 32). Таблица 32 – Индивидуальные психологические особенности личности по опроснику Басса-Дарки у мужчин по аллелям rs6323 гена MAOA (Me (25 %Q–75 %Q)) G T p по критерию КраскелаУоллиса Физическая агрессия 6,00 (5,00-6,25) 5,00 (4,00-6,00) 0,051* Косвенная агрессия 5,00 (4,25-7,50) 4,00 (3,00-5,00) 0,085 Раздражение 3,00 (3,00-4,00) 2,00 (1,00-6,00) 0,214 Негативизм 2,00 (1,75-3,25) 1,00 (1,00-3,00) 0,164 Обида 2,00 (1,50-2,25) 2,00 (0,75-3,25) 0,818 Подозрительность 3,00 (2,00-4,00) 2,00 (1,00-3,25) 0,171 Вербальная агрессия 7,00 (4,75-7,25) 7,00 (5,75-8,25) 0,459 Чувство вины 4,00 (2,75-4,50) Примечание: *уровень значимости p < 0,05 4,00 (3,00-6,25) 0,395 Психологические особенности Аллели полиморфного варианта rs6323 гена MAOA В группе женщин данный полиморфный вариант принимает участие в развитии таких черт, как негативизм (p = 0,001), обида (p = 0,001), подозрительность (p = 0,001) (Таблица 33). Таблица 33 – Индивидуальные психологические особенности личности по опроснику Басса-Дарки у женщин с разными генотипами rs6323 гена MAOA (Me (25 %Q–75 %Q)) G/G G/T T/T Физическая агрессия 3,50 (2,00-5,75) 3,00 (2,00-5,25) 3,00 (2,00-4,00) p по критерию КраскелаУоллиса 0,746 Косвенная агрессия 4,00 (3,00-5,75) 4,00 (3,75-5,00) 4,00 (3,00-5,00) 0,899 Раздражение 3,00 (2,25-4,75) 4,00 (2,00-6,00) 4,00 (2,75-5,00) 0,414 Психологические особенности Генотипы полиморфного варианта rs6323 гена MAOA 38 Продолжение Таблицы 33 G/G G/T T/T Негативизм 2,00 (1,00-2,00) 1,00 (0-1,00) 1,00 (0,75-1,00) p по критерию КраскелаУоллиса 0,001* Обида 1,00 (0,25-2,00) 2,00 (1,75-4,25) 1,00 (0,75-2,00) 0,001* Подозрительность 1,00 (0,25-3,00) 3,00 (2,00-5,00) 2,00 (1,00-3,00) 0,001* Вербальная агрессия 5,50 (3,50-8,75) 5,00 (3,75-7,25) 5,00 (4,00-6,25) 0,762 Чувство вины 4,00 (2,25-6,75) Примечание: *уровень значимости p < 0,05 4,00 (2,00-5,25) 3,00 (3,00-5,00) 0,644 Психологические особенности Генотипы полиморфного варианта rs6323 гена MAOA Анализ результатов, полученных с помощью опросника Шмишека-Леонгарда, показал, что изученный полиморфный вариант rs6323 гена MAOA в группе мужчин вносит вклад в формирование таких психологических черт, как гипертимность (р = 0,005), дистимность (р = 0,030) и возбудимость (р = 0,047) (Таблица 34). Таблица 34 – Индивидуальные психологические особенности личности по опроснику Шмишека-Леонгарда у мужчин по аллелям rs6323 гена MAOA (Me (25 %Q–75 %Q)) G T 18,00 (16,50-24,00) 12,00 (9,00-18,00) p по критерию КраскелаУоллиса 0,005 * 6,00 (2,25-9,00) 9,00 (5,25-12,00) 0,030 * Циклотимность 12,00 (8,25-12,75) 9,00 (8,25-12,00) 0,408 Возбудимость 9,00 (8,25-13,50) 6,00 (6,00-9,75) 0,047 * Застревание 10,00 (9,50-13,00) 12,00 (10,00-14,00) 0,646 Эмотивность 12,00 (7,50-15,75) 12,00 (9,00-15,00) 1,000 Экзальтированность 12,00 (6,00-12,00) 12,00 (6,00-12,00) 0,951 Тревожность 3,00 (1,00-4,50) 3,00 (1,00-6,00) 0,858 Педантичность 6,00 (6,00-14,00) 6,00 (2,00-12,00) 0,192 14,00 (12,00-16,00) 0,863 Психологические особенности Гипертимность Дистимность Аллели полиморфного варианта rs6323 гена MAOA Демонстративность 16,00 (8,00-16,00) Примечание: *уровень значимости p < 0,05 У женщин полиморфный вариант rs6323 ассоциирован с психологическими чертами застревание (р = 0,038) и эмотивность (р = 0,004) (Таблица 35). 39 Таблица 35 – Индивидуальные психологические особенности личности по опроснику Шмишека-Леонгарда у женщин с разными генотипами rs6323 гена MAOA (Me (25 %Q–75 %Q)) Психологические особенности Генотипы полиморфного варианта rs6323 гена MAOA p по критерию КраскелаУоллиса G/G G/T T/T 12,00 (12,00-17,25) 15,00 (8,25-21,00) 12,00 (6,00-15,00) 0,118 6,00 (3,75-8,25) 9,00 (3,00-12,00) 9,00 (3,00-9,00) 0,490 12,00 (6,75-12,00) 12,00 (9,00-12,75) 9,00 (6,00-12,00) 0,158 7,50 (6,00-9,00) 9,00 (6,00-12,75) 9,00 (6,00-12,00) 0,410 Застревание 10,00 (6,50-13,50) 14,00 (11,50-16,00) 12,00 (10,00-16,00) 0,038 * Эмотивность 18,00 (15,00-21,00) 12,00 (12,00-15,75) 15,00 (14,25-18,00) 0,004 * Экзальтированность 9,00 (6,00-12,00) 12,00 (6,00-18,00) 12,00 (6,00-12,00) 0,681 Тревожность 9,00 (2,25-9,00) 6,00 (3,00-9,75) 3,00 (1,00-12,00) 0,285 Педантичность 7,00 (6,00-15,00) 6,00 (2,00-14,00) 8,00 (5,50-12,00) 0,622 16,00 (10,00-16,50) 14,00 (10,00-16,00) 0,492 Гипертимность Дистимность Циклотимность Возбудимость Демонстративность 16,00 (9,50-16,00) Примечание: *уровень значимости p < 0,05 Исходя из полученных результатов исследования, можно заключить, что наши данные, указывающие на существование взаимосвязи изученных полиморфных вариантов генов серотониновой и дофаминовой систем с психологическими особенностями здоровых людей, представляют интерес для понимания молекулярно-генетических основ в развитии тех или иных психических и поведенческих отклонений. С помощью выявленных генетических маркеров можно сформировать «группы риска» для оказания адекватной и своевременной помощи лицам, склонным к депрессивному или агрессивному поведению. Также изученные нами генетические маркеры могут быть полезны в контексте создания панелей для оценки психологической индивидуальности человека, которые в перспективе могут быть использованы для тестирования людей особо опасных профессий, где преобладают стрессовые виды деятельности с высоким темпом возникновения разных задач. 40 ВЫВОДЫ 1. Выявлены статистически значимые ассоциации полиморфных вариантов генов серотониновых рецепторов HTR1A (rs6295), HTR2C (rs6318) с индивидуальными психологическими особенностями личности. Полиморфный вариант rs6295 гена HTR1A статистически значимо ассоциирован с такими чертами, как раздражение (p = 0,001), подозрительность (p = 0,004) и чувство вины (p = 0,032), а также вносит вклад в формирование черты застревания (р = 0,045). Статистически значимые ассоциации в группе мужчин для полиморфного варианта rs6318 гена HTR2C были выявлены в отношении уровня депрессии (p = 0,001), раздражения (p = 0,001), обиды (p = 0,001), подозрительности (p = 0,001), вербальной агрессии (p = 0,008) и чувства вины (p = 0,001), а также вносит вклад в формирование таких психологических черт, как гипертимность (p = 0,020), дистимность (р = 0,012), циклотимность (р = 0,004), застревание (р = 0,040), экзальтированность (р = 0,042), тревожность (р = 0,007), демонстративность (р = 0,008). В группе женщин данный полиморфный вариант показал статистически значимые ассоциации с такими чертами как раздражение (p = 0,031), обида (p = 0,012), подозрительность (p = 0,002), циклотимность (р = 0,045), застревание (р = 0,048), эмотивность (р = 0,025), экзальтированность (р = 0,036) и демонстративность (р = 0,028). 2. Статистически значимые ассоциации с индивидуальными психологическими особенностями личности выявлены для полиморфных вариантов генов дофаминовых рецепторов DRD3 (rs6280), DRD4 (rs11246226, rs3758653). Полиморфный вариант rs6280 гена DRD3 статистически значимо ассоциирован с такими чертами, как физическая агрессия (р = 0,001), раздражение (р = 0,022), негативизм (р = 0,009), подозрительность (р = 0,003), вербальная агрессия (р = 0,003), гипертимность (р = 0,003), дистимность (р = 0,038), циклотимность (р = 0,008), застревание (р = 0,027) и педантичность (р = 0,012). Для полиморфного варианта rs11246226 гена DRD4 были выявлены статистически значимые ассоциации с такими чертами, как косвенная агрессия (р = 0,022), раздражение (р = 0,001), циклотимность (р = 0,026), возбудимость (р = 0,005) и тревожность (р = 0,001), а полиморфный вариант rs3758653 гена DRD4 вносит вклад в формирование циклотимности (р = 0,047). 3. Выявлены статистически значимые ассоциации для полиморфного варианта rs4680 гена фермента метаболизма дофамина COMT с такими чертами, как физическая агрессия (р = 0,003), косвенная агрессия (р = 0,014), негативизм (p = 0,012), подозрительность (р = 0,004), чувство вины (p = 0,035), гипертимность (р = 0,001), возбудимость (р = 0,002), застревание (р = 0,047) и демонстративность (р = 0,001). 41 4. Статистически значимые ассоциации в группе мужчин для полиморфного варианта rs6323 гена фермента метаболизма дофамина MAOA выявлены в отношении гипертимности (р = 0,005), дистимности (р = 0,030) и возбудимости (р = 0,047). В группе женщин данный полиморфный вариант показал статистически значимые ассоциации с такими чертами, как негативизм (p = 0,001), обида (p = 0,001), подозрительность (p = 0,001), застревание (р = 0,038) и эмотивность (р = 0,004). 42 СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 1. Александров А. А. Психогенетика. – СПб. : Питер, 2010. – 192 с. 2. Аляутдин Р. Н. Фармакология. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 832 с. 3. Белянкин А. Дофаминовая психогенетика [Электронный ресурс]. – URL: http://www.beloveshkin.com/feeds/ (дата обращения 12.05.2017) 4. Бэрон Р., Ричардсон Д. Агрессия. – СПб. : Питер, 2001. – 352 с. 5. Гайсина Д. А. Генетические факторы риска суицидального поведения / Д. А. Гайсина, З. Л. Халилова, Э. К. Хуснутдинова // Журнал неврологии и психиатрии. – 2008. – Т. 108. – № 1. – С. 87-91. 6. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц – М. : Практика, 1999. – 459 с. 7. Давыдова С. М. Серотониновые пре- и постсинаптические 5-НТ1A и 5-НТ2A рецепторы в механизмах психонейроиммуномодуляции : дис. … канд. биол. наук : 03.00.13. – Новосибирск, 2007. – 23 с. 8. Елисеев Ю. Ю. Психосоматические заболевания. – Издательство: ACT, 2003. – 311 с. 9. Ениколопов С. Н. Понятие агрессии в современной психологии / С. Н. Ениколопов // Прикладная психология. – 2001. – № 1. – С. 60-72. 10. Ениколопов С. Н. Психометрический анализ русскоязычной версии опросника диагностики агрессии А. Басса и М. Перри / С. Н. Ениколопов, Н. П. Цибульский // Психологический журнал. – 2007. – Т. 28. – № 1. – С. 115-124. 11. Иззати-Заде К. Ф. Нарушения обмена серотонина в патогенезе заболеваний нервной системы / А. В. Баша, Н. Д. Демчук // Журнал неврологии и психиатрии. – 2004. – Т. 9. – С. 62-70. 12. Исаенко О. А. Современные исследования агрессии: проблема метапозиции и метаязыка / О. А. Исаенко // Журнал «Наука i освiта». – 2004. – № 8-9. – С. 90-93. 13. Карвасарский Б. Д. Клиническая психология. – СПб. : Питер, 2011. – 864 с. 14. Коган Б. М. Патогенетические механизмы развития депрессивных расстройств / Б. М. Коган, А. З. Дроздов // Системная психология и социология. – 2013. – № 7. – С. 46-50. 15. Колотилова О. И. Дофаминергическая система мозга / И. И. Коренюк, Д. Р. Хусаинов, И. В. Черетаев // Вестник Брянского государственного университета. – 2014. - № 4. – С. 97-106. 16. Кост Н. В. Опиоидергические механизмы тревожных расстройств и эффектов анксиолитических препаратов. – М., 2007. – 48 с. 17. Краснов В. Н. Взаимосвязи когнитивных и эмоциональных нарушений при депрессиях / В. Н. Краснов, М. В. Алфимова, Т. С. Мельникова, А. М. Фролов // Доктор.Ру. – 2013. – № 5. – С. 70-76. 43 18. Краснов В. Н. Образовательная программа по депрессивным расстройствам. – М., 2010. – 119 с. 19. Леонгард К. Акцентуированные личности / К. Леонгард – Ростов н/Д. : Феникс, 2000. – 544 с. 20. Личко А. Е. Психопатии и акцентуации характера у подростков / А. Е. Личко – Л. : Медицина, 1983. 21. Майерс Д. Социальная психология. – СПб. : Питер, 2007. – 794 с. 22. Менделевич В. Д. Клиническая и медицинская психология. – М. : МЕДпресс, 2001. – 592 с. 23. Михайлов Б. В. Проблема депрессий в общесоматической практике / Международный медицинский журнал. – 2003. – № 3. – С. 22-27. 24. Морозова А. Ю. Количественный анализ компонентов серотонинергической системы крыс при депрессивно-подобных состояниях, вызванных ультразвуковым воздействием : дис. … канд. мед. наук : 03.01.04. – М. – 2016. – 107 с. 25. Мосолов С. Н. Тревожные и депрессивные расстройства. – М. : Артинфо Паблишинг, 2007. – 64 с. 26. Науменко В. С. Участие 5-НТ2-рецепторов в генетических механизмах ауторегуляции серотониновой системы мозга / В. С. Науменко [и др.] // Молекулярная биология. – 2012. – Т. 46. – № 3. – С. 416. 27. Прохоров О. А. Практикум по психологии состояний. – СПб. : Речь, 2004. – 480 с. 28. Пэрриш Д. Взгляд на тревогу и депрессию с позиции психолога-психотерапевта / Вестник Московского государственного областного университета. – 2014. – № 1. – С. 13-23. 29. Равич-Щербо И. В. Психогенетика / Т. М. Марютина, Е. Л. Григоренко. – М. : Аспект Пресс, 2008. – 448 с. 30. Репина Н. В. Основы клинической психологии / Н. В. Репина, Д. В. Воронцов, И. И. Юматова. – Ростов-на-Дону: Феникс, 2003. – 480 с. 31. Сердюк О. В. К проблеме оказания помощи больным депрессиям в России / М. Ю. Дробижев, О. Ю. Ширяев. // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. – 2010. – № 39. – С. 67-84. 32. Смулевич А. Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. – М. : МИА, 2007. – 432 с. 33. Суходольская Е. М. Изучение аллельного полиморфизма генов нейромедиаторных систем, ассоциированных с поведенческими реакциями. – М., 2016. – 146 с. 44 34. Фасхутдинова Г. Г. Молекулярно-генетическое изучение зависимости от психоактивных веществ : дис. ... канд. биол. наук : 03.02.07. – Уфа, 2010. – 24 с. 35. Хекхаузен Х. Агрессия / Мотивация и деятельность. – М., 1986. – Т. 1. – С. 365-405. 36. Цибульский Н. П. Изучение взаимосвязи легитимизации насилия и склонности к агрессивным формам поведения / Н. П. Цибульский, С. Н. Ениколопов // Психологическая наука и образование. – 2008. – № 1. – С. 90-98. 37. Шпаков А. О. Структурно-функциональная характеристика нейрональных серотониновых рецепторов и молекулярные механизмы их сопряжения с G-белками / А. О. Шпаков // Нейрохимия. – 2009. – Т. 26. – № 1. – С. 5-18. 38. Шур В. Ю. Серотонин: биологические свойства и перспективы клинического применения / В. Ю. Шур [и др.] // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 7-3. – С. 621-629. 39. Якупов Э. З. Роль биохимических и генетических факторов в патогенезе вегетативных кризов / М. Ф. Исмагилов, Д. Р. Хасанова, А. К. Аглиуллина, Ю. В. Житкова // Неврол. вестник. – 2006. – Т. 38. – С. 83-88. 40. Abhveninen J. Tryptophan depletion effects on EEG and MEG responses suggest serotonergic modulation of auditory involuntary attention in humans / S. Kahkonen, S. Pennanen // Neuroimage. – 2002. – Vol. 16. – P. 1052-1061. 41. Adnot S. Serotonin transporter and serotonin receptors / S. Adnot, A. Houssaini, S. Abid, E. Marcos, V. Amsellem // Handb. Exp. Pharmacol. – 2013. – Vol. 218. – P. 365-380. 42. Aperia A. C. Intrarenal dopamine: a key signal in the interactive regulation of sodium metabolism / A. C. Aperia // Annu Rev Physiol – 2000. – Vol. 62. – P. 621-647. 43. Archer J. Testosterone and human aggression: an evaluation of the challenge hypothesis / Neuroscience & Biobehavioral Reviews. – 2006. – Т. 30. – № 3. – С. 319-345. 44. Barr C. L. Linkage study of two polymorphisms at the dopamine D3 receptor gene and attention-deficithyperactivity disorder / C. L. Barr, K. G. Wigg, J. Wu // Am. J. Med. Genet. – 2000. – Vol. 96. – P. 114-117. 45. Beaulieu J. M. Dopamine receptors / J. M. Beaulieu, S. Espinoza, R. R. Gainetdinov // Br. J. Pharmacol – 2015. – Vol. 172. – P. 1-23. 46. Beck A. T. An inventory for measuring depression / A. T. Beck, C. H. Ward, M. Mendelson, J. Mock, J. Erbauch // Arch. Gen. Psychiatry. – 1961. – Vol. 4. – P. 561-571. 47. Beitchman J. H. Serotonin transporter polymorphisms and persistent, pervasive childhood aggression / L. Baldassarra, H. Mik, N. King, D. Bender, S. Ehtesham, J. L. Kennedy // Am. J. Psychiatry. – 2006. – Vol. 163. – № 6. – P. 1103-1105. 45 48. Bobb A. J. Molecular genetic studies of ADHD: 1991 to 2004 / A. J. Bobb, F. X. Castellanos, A. M. Addington // American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. – 2006. – Vol. 141. – № 6. – P. 551-565. 49. Brummett B. H. A putatively functional polymorphism in the HTR2C gene is associated with depressive symptoms in white females reporting significant life stress / M. A. Babyak, R. B. Williams, K. M. Harris, R. Jiang, W. E. Kraus // PLoS One. – 2014. – Vol. 9. – P. 475481. 50. Buss A. H. An inventory for assessing different kinds of hostility / A. H. Buss, A. Durkee // Journal of consulting psychology. – 1957. – Vol. 21. – № 4. – P. 343-349. 51. Chek K. The human 5-HT 2 receptor is encoded by a multiple intron-exon gene / K. Chek, W. Yang, Y. Grimsby // Molecular brain research. – 1992. – Vol. 14. – № 1. – P. 20-26. 52. Christiansen L. Candidate gene polymorphisms in the serotonergic pathway: influence on depression symptomatology in an elderly population / Q. Tan, M. Iachina, L. Bathum, T. A. Kruse, K. Christensen // Biol. Psychiatry. – 2007. – Vol. 61. – P. 223-230. 53. Civelli O. Molecular diversity of the dopamine receptors / О. Civelli, R. J. Bunzow, D. K. Grandy // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. – 1993. – Vol. 32. – Р. 281-307. 54. Clark L. A. Tripartite model of anxiety and depression: psychometric evidence and taxonomic implications / L. A. Clark, D. Watson // J. Abnorm. Psychol. – 1991. – Vol. 100. – P. 316-336. 55. Davidson R. J. Dysfunction in the neural circuitry of emotion regulation – a possible prelude to violence / R. J. Davidson, K. M. Putnam, C. L. Larson // Science. – 2000. – Т. 289. – № 5479. – С. 591-594. 56. De Almeida R. M. Escalated aggressive behavior: dopamine, serotonin and GABA / R. M. De Almeida, P. M. Ferrari, S. Parmigiani // European journal of pharmacology. – 2005. – Vol. 526. – № 1. – P. 51-64. 57. Deneris E. S. Serotonergic transcriptional networks and potential importance to mental health / E. S. Deneris, S. C. Wyler // Nat. Neurosci. – 2012. – Vol. 15. – P. 519-527. 58. Donaldson Z. R. Genetic approaches for understanding the role of serotonin receptors in mood and behavior / Z. R. Donaldson, K. M. Nautiyal, S. E. Ahmari, R. Hen // Curr. Opin. Neurobiol. – 2013. – Vol. 23. – P. 399-406. 59. Donaldson Z. R. The functional serotonin 1a receptor promoter polymorphism, rs6295, is associated with psychiatric illness and differences in transcription / T. L. Santos, L. M. Almli, M. Boldrini, F. A. Champagne, V. Arango, J. J. Mann // Transl. Psychiatry. – 2016. – Vol. 6. – P. 415-425. 46 60. Eisenberg T. A. Examining impulsivity as an endophenotype using a behavioral approach: a DRD2 TaqI A and DRD4 48-bp VNTR association study / T. A. Eisenberg, J. MacKillop, M. Modi // Behavioral and Brain Functions. – 2007. – Vol. 3. – № 2. – P. 229. 61. Ferrari P. F. Accumbal dopamine and serotonin in anticipation of the next aggressive episode in rats / P. F. Ferrari, W. Tornatzky // European Journal of Neuroscience. – 2003. – Vol. 17. – № 2. – P. 371-378. 62. Gonzalez-Castro T. B. Association between HTR2C gene variants and suicidal behaviour: a protocol for the systematic review and meta-analysis of genetic studies / I. Juarez-Rojop, A. Genis, M. L. Lopez-Narvaez, C. A. Tovilla-Zarate // BMJ Open. – 2014. – Vol. 47 – P. 1665-1672. 63. Gregg T. R. Brain structures and neurotansmitters regulating aggression in cats: implications for human aggression / T. R. Gregg, A. Siegel // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. – 2001. – Т. 25. – № 1. – С. 91-140. 64. Grossman M. H. Chromosomal mapping of the human catechol-O-methyltransferase gene / M. H. Grossman, B. S. Emanuel, M. L. Budarf // Genomics. – 1992. – Vol. 12. – № 4. – P. 822-825. 65. Iversen S. D. Dopamine: 50 years in perspective / S. D. Iversen, L. L. Iversen // Trends Neurosci. – 2007. – Vol. 30. – P. 188-193. 66. Jans L. A. Serotonergic vulnerability and depression: assumptions, experimental evidence and implications / L. A. Jans, W. J. Riedel, C. R. Markus, A. Blokland // Mol. Psychiatry. – 2007. – Vol. 12. – P. 522-543. 67. Kulikova M. A. Effect of functional catechol-O-methyltransferase Val158Met polymorphism on physical aggression / M. A. Kulikova, N. V. Maluchenko, M. A. Timofeeva // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. – 2008. – Vol. 145. – № 1. – P. 62-64. 68. Kustanovich V. Transmission disequilibrium testing of dopamine-related candidate gene polymorphisms in ADHD: confirmation of association of ADHD with DRD4 and DRD5 / V. Kustanovich, J. Ishii, L. Crawford // Molecular psychiatry. – 2004. – Vol. 9. – № 7. – P. 711-717. 69. Lachman H. M. Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders / H. M. Lachman, D. F. Papolos, T. Saito // Pharmacogenetics and Genomics. – 1996. – Vol. 6. – № 3. – P. 243-250. 70. Mann J. J. The serotonergic system in mood disorders and suicidal behaviour / Philos. Trans. R. Soc. Lond. Biol Sci. – 2013. – Vol. 368. – P. 1615. 47 71. Manuck S. B. A regulatory polymorphism of the monoamine oxidase A gene may be associated with variability in aggression, impulsivity, and central nervous system serotonergic responsivity / J. D. Flory, R. E. Ferrell, J. J. Mann, M. F. Muldoon // Psychiatry Res. – 2000. – Vol. 95. – P. 9-23. 72. Molnar S. Comparative study on gene tags of the neurotransmission system in schizophrenic and suicidal subjects / S. Molnar, M. Mihanović, M. Grah, S. Kezić, P. Filaković, D. Degmecić // Coll. Antropol. – 2010. – Vol. 34. – P. 1427-1432. 73. Niesler B. Serotonin type 3 receptor genes: HTR3A, B, C, D, E / B. Niesler, J. Kapeller, C. Hammer, G. Rappold // Pharmacogenomics. – 2008. – Vol. 9. – P. 501-504. 74. Nomura M. Psychological, Neuroimaging, and Biochemical Studies on Functional Association between Impulsive Behavior and the 5‐HT2A Receptor Gene Polymorphism in Humans / M. Nomura M, Y. Nomura // Annals of the New York Academy of Sciences. – 2006. – Т. 1086. – № 1. – С. 134-143. 75. Olivier B. Serotonin: a never-ending story / B. Olivier // Eur. J. Pharmacol. – 2015. – Vol. 753. – P. 2-18. 76. Popova N. K. 5-HT1A receptor as a key player in the brain 5-HT system / N. K. Popova, V. S. Naumenko // Rev. Neurosci. – 2013. – Vol. 24. – P. 191-204. 77. Ramamoorthy S. Antidepressant and cocaine sensitive human serotonin transporter: molecular cloning, expression, and chromosomal localization / A. L. Bauman, K. R. Moore // Proceedings of the National Academy of Sciences. –1993. – Vol. 90. – № 6. – P. 2542-2546. 78. Rogers G. Association of a duplicated repeat polymorphism in the 5′‐untranslated region of the DRD4 gene with novelty seeking / G. Rogers, P. Joyce, R. Mulder // American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. – 2004. – Vol. 126. – № 1. – P. 9598. 79. Saudou F. 5-Hydroxytryptamine receptor subtypes: molecular and functional diversity / F. Saudou, R. Hen // Adv. Pharmacol. – 1994. – Vol. 30. – P. 327-380. 80. Savitz J. The functional DRD3 Ser9Gly polymorphism (rs6280) is pleiotropic, affecting reward as well as movement / J. Savitz J, C. A. Hodgkinson, C. Martin-Soelch // PLoS One. – 2013. – Vol. 8. – P. 108. 81. Schoots O. The human dopamine D4 receptor repeat sequences modulate expression / O. Schoots, H. H. Van Tol // The pharmacogenomics journal. – 2003. – Vol. 3. – № 6. – P. 343-348. 82. Siegel A. Neuropharmacology of brain-stimulation-evoked aggression / A. Siegel, T. A. Roeling, T. R. Gregg // Neuroscience & Biobehavioral Reviews. – 1999. – Vol. 23. – № 3. – P. 359-389. 48 83. Skuse D. H. Dopaminergic-neuropeptide interactions in the social brain / D. H. Skuse, L. Gallagher // Trends in cognitive sciences. – 2009. – Vol. 13. – P. 27-35. 84. Toth M. 5-HT1A receptor knockout mouse as a genetic model of anxiety / Eur. J. Pharmacol. – 2003. – Vol. 463. – P. 177-184. 85. Trainor B. C. Hormones and the development and expression of aggressive behavior / B. C. Trainor, C. L. Sisk, R. J. Nelson // Hormones, brain and behavior. – 2009. – Vol. 1. – P. 167-203. 86. Tunbridge E. M. Catechol-o-methyl-transferase, cognition, and psychosis: Val158Met and beyond / E. M. Tunbridge, P. J. Harrison, D. R. Weinberger // Biol. Psychiatry. – 2006. – Vol. 60. – P. 141-151. 87. Undieh A. S. Pharmacology of signaling induced by dopamine D1-like receptor activation / Pharmacol. & Ther. – 2010. – Vol. 128. – P. 37-60. 88. Wilson E. O. Sociobiology / E. O. Wilson // Harvard University Press, – 2000. 89. Zhao L. Association study of dopamine receptor genes polymorphism with cognitive functions in bipolar I disorder patients / L. Zhao, Y. Lin, G. Lao, Y. Wang, L. Guan // J. Affect. Disord. – 2015. – Vol. 170. – P. 85-90. 90. Zubenko G. S. Genome-wide linkage survey for genetic loci that affect the risk of suicide attempts in families with recurrent, early-onset, major depression / G. S. Zubenko, B. S. Maher, H. B. Hughes // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. – 2004. – № 129 (1). – P. 47-54. 91. Zung W. W. A self-rating depression scale / W. W. Zung // Arch. Gen. Psychiatry. – 1961. – Vol. 12. – P. 63-70. 49 Приложение 1 ИНДИВИДУАЛЬНАЯ РЕГИСТРАЦИОННАЯ КАРТА №___________________________ 50 I. Социодемографическая карта и анкета истории соматической патологии 1. ФИО: _____________________________________________________________________________ 2. Год рождения ______________ 3. Возраст в годах __________________ 4. Пол: М/Ж 5. Рост (см) ____________ 6. Вес (кг) _____________ 7. Обхват талии (см) _____________ 8. Артериальное Давление: ___________________ 9. Национальность: ___________________________________________________________________ 10. Место рождения (регион, населенный пункт): __________________________________________ 11. Образование: _____________________________________________________________________ 12.Место жительства (регион, населенный пункт): _________________________________________ 13. Место работы (учебы): _____________________________________________________________ 14. Профессия: _______________________________________________________________________ 15. Семейный статус: __________________________________________________________________ 16. Сопутствующие соматические расстройства: Нет/Да, указать диагнозы: ____________________ _____________________________________________________________________________________ 17. Ранее перенесенные психические, неврологические заболевания, травмы, сотрясения головного мозга: ____________________________________________________________________________ 18. Перенесенные за последние 3 месяца инфекции ________________________________________ 19. Наличие у близких родственников психических, неврологических и наследственных заболеваний: Нет/Да, указать диагнозы и степень родства __________________________________________ _____________________________________________________________________________________ 20.Дополнительная информация, которую вы считаете нужным указать _____________________________________________________________________________________ II. Информированное согласие Настоящим я даю согласие на участие в качестве волонтера в научном исследовании по выявлению биомаркеров и генетических особенностей психических и нейродегенеративных заболеваний, проводимом в лаборатории молекулярной генетики и биохимии Научно-исследовательского института психического здоровья Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук (руководитель лаборатории – проф. Иванова С.А.). Адрес места проведения исследования: Научно-исследовательский институт психического здоровья Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук, г. Томск, Сосновый бор, ул. Алеутская,4. Телефон исследователя: 72-38-32. Я был(а) осведомлен(а) о следующем: * проводимое исследование носит научный характер * о целях данного исследования * о методике проведения данного исследования * потенциальной пользе и риске, а также о возможном дискомфорте, которое может принести участие в исследовании * о взятии 30 мл крови из вены * в опубликованных работах (статьях, монографиях) в иллюстрированных материалах не будут указаны мои паспортные данные. Мною была получена вышеназванная информация и ответы на все мои вопросы. Я даю согласие на просмотр моей анкеты исследователем при условии сохранения им профессиональной конфиденциальности. Мною были получены гарантии того, что я имею право прекратить участие в испытании. Я даю согласие на то, чтобы данные обо мне были занесены в компьютерный файл, обеспечивающий гарантию защиты лицам, определенным законодательством. Я имею право обращаться к этим данным и при необходимости исправлять их через исследователя. Ф. И. О. волонтера ________________________________________________ Дата _________________ Подпись ______________ 51 ОПРОСНИК №1 Инструкция: Тест состоит из ряда утверждений, касающихся некоторых жизненных ситуаций. Вам нужно ответить "да" или "нет" на каждый вопрос. Старайтесь отвечать правдиво и искренне. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. Временами я не могу справиться с желанием причинить вред другим. иногда я сплетничаю о людях, которых не люблю. Я легко раздражаюсь, но быстро успокаиваюсь. Если меня не просят по – хорошему, я не выполняю просьбы. Я не всегда получаю то, что мне положено. Я знаю, что люди говорят обо мне за моей спиной. Если я не одобряю друзей, я даю им это почувствовать. Когда мне случалось обмануть кого-нибудь, я испытывал мучительные угрызения совести. Мне кажется, что я не способен ударить человека. Я никогда не раздражаюсь настолько, чтобы кидаться предметами. Я всегда снисходителен к чужим недостаткам. Если мне не нравится установленное правило, мне хочется нарушить его. Другие умеют почти всегда пользоваться благоприятными обстоятельствами. Я держусь настороженно с людьми, которые относятся ко мне несколько дружественно, чем я ожидал. Я часто бываю не согласен с людьми. Иногда мне на ум приходят мысли, которых я стыжусь. Если кто-нибудь первым ударит меня, я не отвечу ему. Когда я раздражаюсь, я хлопаю дверьми. Я гораздо более раздражителен, чем кажется. Если кто-нибудь воображает из себя начальника, я всегда поступаю ему наперекор. Меня немного огорчает моя судьба. Я думаю, что многие люди не любят меня. Я не могу удержаться от спора, если люди не согласны со мной. Люди, увиливающие от работы, должны испытывать чувство вины. Тот, кто оскорбляет меня или мою семью, напрашивается на драку. Я не способен на грубые шутки. Меня охватывает ярость, когда надо мной насмехаются. Когда люди строят из себя начальников, я делаю все, чтобы они не зазнавались. Почти каждую неделю я вижу кого-нибудь, кто мне не нравится. Довольно многие люди завидуют мне. Я требую, чтобы люди уважали меня. Меня угнетает то, что я мало делаю для своих родителей. Люди, которые постоянно изводят вас, заслуживают, чтобы их «щелкнули по носу». Я никогда не бываю мрачен от злости. Если ко мне относятся хуже, чем я того заслуживаю, я не расстраиваюсь. Если кто – то выводит меня из себя, я не обращаю внимания. Хотя я не показываю этого, но иногда меня гложет зависть. Иногда мне кажется, что надо мной смеются. Даже если я злюсь, я не прибегаю к «сильным» выражениям. Мне хочется, чтобы мои грехи были прощены. Я редко сдаю сдачи, даже если кто-нибудь ударит меня. Когда получается не по - моему, я иногда обижаюсь. Иногда люди раздражают меня одним своим присутствием. Нет людей, которых бы я по – настоящему ненавидел. Мой принцип: «Никогда не доверяй чужакам». Если кто-нибудь раздражает меня, я готов сказать все, что о нем думаю. Я делаю много такого, о чем впоследствии сожалею. Если я разозлюсь, я могу ударить кого-нибудь. С детства я никогда не проявлял вспышек гнева. Я часто чувствую себя, как пороховая бочка, готовая взорваться. Если бы все знали, что я чувствую, меня бы считали человеком, с которым нелегко ладить. 52 52. Я всегда думаю о том, какие тайные причины заставляют людей делать что-нибудь приятное для меня. 53. Когда на меня кричат, я начинаю кричать в ответ. 54. Неудачи огорчают меня. 55. Я дерусь не реже и не чаще, чем другие. 56. Я не помню случаи, когда я был настолько зол, что хватал попавшуюся под руку вещь и ломал ее. 57. Иногда я чувствую, что первым готов начать драку. 58. Иногда я чувствую, что жизнь поступает со мной несправедливо. 59. Раньше я думал, что большинство людей говорит правду, но теперь я в это не верю. 60. Я ругаюсь только со злости. 61. Когда я поступаю неправильно, меня мучает совесть. 62. Если для защиты своих прав надо применить физическую силу, я применяю ее. 63. Иногда я выражаю свой гнев в том, что стучу кулаком по столу. 64. Я бываю грубоват по отношению к людям, которые мне не нравятся. 65. У меня нет врагов, которые хотели бы мне навредить. 66. Я не умею поставить человека на место, даже если он того заслуживает. 67. Я часто думаю, что жил неправильно. 68. Я знаю людей, способных довести меня до драки. 69. Я не огорчаюсь из-за мелочей. 70. Мне редко приходит в голову, что люди пытаются разозлить или оскорбить меня. 71. Я часто только угрожаю людям, хотя и не собираюсь приводить угрозы в исполнение. 72. В последнее время я стал занудой. 73. В споре я часто повышаю голос. 74. Я стараюсь обычно скрывать плохое отношение к людям. 75. Я лучше соглашусь с чем либо, чем стану спорить. ОПРОСНИК. №2 Инструкция: «В каждом блоке из 4-х утверждений выберете то, которое наиболее точно определяет Ваше самочувствие на данный момент». 1. а) Я чувствую себя хорошо. б) Мне плохо. в) Мне все время грустно, и я ничего не могу с собой поделать. г) Мне так скучно и грустно, что я не в силах больше терпеть. 2 а) Будущее не пугает меня. б) Я боюсь будущего. в) Меня ничего не радует. г) Мое будущее беспросветно. 3. а) В жизни мне большей частью везло. б) Неудач и провалов у меня было больше, чем у кого-либо другого. в) Я ничего не добился в жизни. г) Я потерпел полное фиаско – как родитель, партнер, ребенок, на профессиональном уровне – словом, всюду. 4. а) Не могу сказать, что я не удовлетворен. б) Как правило, я скучаю. в) Что бы я ни делал, ничто меня не радует, я как заведенная машина. г) Меня не удовлетворяет абсолютно все. 5. а) У меня нет ощущения, будто я кого0то обидел. б) Может, я и обидел кого-то, сам того не желая, но мне об этом ничего не известно. в) У меня такое чувство, будто я всем приношу только несчастья. г) Я плохой человек, слишком часто я обижал других людей. 6. а) Я доволен собой. б) Иногда я чувствую себя несносным. в) Порой я испытываю комплекс неполноценности. 53 г) Я совершенно никчемный человек. 7. а) У меня не складывается впечатление, будто я совершил нечто такое, что заслуживает наказания. б) Я чувствую, что наказан или буду наказан справедливо. в) Я знаю, что заслуживаю наказания. г) Я хочу, чтобы жизнь меня наказала. 8. а) Я никогда не разочаровывался в себе. б) Я много раз испытывал разочарование в самом себе. в) Я не люблю себя. г) Я себя ненавижу. 9. а) Я ничем не хуже других. б) Порой я допускаю ошибки. в) Просто ужасно, как мне не везет. г) Я сею вокруг одни несчастья. 10. а) Я люблю и не обижаю себя. б) Порой мне свойственно ошибаться. в) Мне не везет постоянно. г) Из-за меня все вокруг несчастны. 11. а) У меня нет причин плакать. б) Бывает, что я поплачу. в) Я плачу теперь постоянно, так что не могу выплакаться. г) Раньше я плакал, а теперь как-то не выходит, даже когда хочется. 12. а) Я спокоен. б) Я легко раздражаюсь. в) Я нахожусь в постоянном напряжении, готовый взорваться как паровой котел. г) Мне теперь все безразлично; вещи, которые раньше раздражали меня, ныне будто бы меня не касаются. 13. а) Принятие решения не доставляет мне особых проблем. б) Иногда я откладываю решение не потом. в) Принимать решение для меня проблематично. г) Я вообще никогда ничего не решаю. 14. а) Мне не кажется, будто я выгляжу плохо или хуже, чем прежде. б) Меня волнует, что я неважно выгляжу. в) Дела идут чем дальше, тем хуже, я выгляжу плохо. г) Я безобразен, у меня просто отталкивающая внешность. 15. а) Совершить поступок – для меня не проблема. б) Мне приходится заставлять себя, чтобы сделать какой-либо шаг. в) Чтобы решиться на что-либо, я должен очень много поработать над собой. г) Я вообще не способен что-либо реализовать. 16. а) Я сплю спокойно и хорошо высыпаюсь. б) По утрам я просыпаюсь более утомленным, чем был до того, как заснул. в) Я просыпаюсь рано и чувствую себя не выспавшимся. г) Я настолько устал, что не могу ничего делать. 17. а) У меня сохранилась прежняя работоспособность. б) Я быстро устаю. в) Я чувствую себя уставшим, даже если почти ничего не делаю. г) Я страшно устал. 18. а) Аппетит у меня такой же, каким был всегда. б) У меня пропал аппетит. в) Аппетит у меня гораздо хуже, чем прежде. г) У меня вообще нет аппетита. 19. а) Бывать на людях для меня так же приятно, как раньше. б) Мне приходится заставлять себя встречаться с людьми. в) У меня нет никакого желания бывать в обществе. г) Я нигде не бываю, люди не интересуют меня, меня вообще не волнует ничто постороннее. 20. а) Мои эротико-сексуальные интересы сохранились на прежнем уровне. 54 б) Секс уже не интересует меня так, как прежде. в) Сейчас я мог бы спокойно обходиться без секса. г) Секс вообще не интересует меня, я совершенно потерял к нему влечение. 21. а) Я чувствую себя вполне здоровым и забочусь о своем здоровье так же, как раньше. б) У меня постоянно что-то болит, я живу на одной воде, у меня то понос, то запор – это создает много проблем. в) Со здоровьем дело обстоит серьезно, я все время об этом думаю. г) Мое физическое самочувствие ужасно, боли просто изводят меня. ОПРОСНИК №3 Вам предложены утверждения, касающиеся вашего характера. Отвечайте, долго не раздумывая, вам нужно написать один из двух ответов: «да» или «нет» на каждый вопрос, других вариантов ответов нет. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. У Вас чаще веселое и беззаботное настроение? Вы чувствительны к оскорблениям? Бывает ли так, что у вас на глаза навертываются слезы в кино, театре, беседе? Сделав что–то, вы сомневаетесь, все ли сделано правильно, и не успокаиваетесь до тех пор, пока не убедитесь еще раз в том, что все сделано правильно? В детстве вы были таким же смелым, как все ваши сверстники? Часто ли у вас резко меняется настроение от состояния безграничного ликования до отвращения к жизни, к себе? Являетесь ли вы обычно центром внимания в обществе, компании? Бывает ли так, что вы беспричинно находитесь в таком ворчливом настроении, что с вами лучше не разговаривать? Вы серьезный человек? Способны ли вы восторгаться, восхищаться чем-нибудь? Предприимчивы ли вы? Вы быстро забываете, если вас кто-то обидит? Мягкосердечны ли вы? Опуская письмо в почтовый ящик, проверяете ли вы, проводя рукой по щели ящика, что письмо полностью упало в него? Стремитесь ли вы всегда считаться в числе лучших работников? Бывало ли вам страшно в детстве во время грозы или при встрече с незнакомой собакой (а может быть, такое чувство бывает и теперь, в зрелом возрасте)? Стремитесь ли вы во всем и всюду соблюдать порядок? Зависит ли ваше настроение от внешних обстоятельств? Любят ли вас ваши знакомые? Часто ли у вас бывает чувство внутреннего беспокойства, ощущение возможной беды, неприятности? У вас часто несколько подавленное настроение? Бывали ли у вас хотя бы один раз истерика или нервный срыв? Трудно ли вам долго усидеть на одном месте? Если по отношению к вам несправедливо поступили, энергично ли вы отстаиваете свои интересы? Можете ли вы зарезать курицу или овцу? Раздражает ли вас, если дома занавес или скатерть висят неровно, и вы сразу же стараетесь поправить их? Вы в детстве боялись оставаться один в доме? Часто ли у вас бывают колебания настроения без причины? Всегда ли вы стремитесь быть достаточно сильным работником в своей профессии? Быстро ли вы начинаете сердиться или впадать в гнев? Можете ли вы быть абсолютно беззаботно веселым? Бывает ли так, что ощущение полного счастья буквально пронизывает вас? Как вы думаете, получился бы из вас ведущий в юмористическом спектакле? 55 34. Вы обычно высказываете свое мнение людям достаточно откровенно, прямо и недвусмысленно? 35. Вам трудно переносить вид крови и это вызывает у вас неприятные ощущения? 36. Любите ли вы работу с высокой личной ответственностью? 37. Склонны ли вы выступать в защиту лиц, по отношению к которым несправедливо поступают? 38. В темный подвал вам трудно, страшно спускаться? 39. Предпочитаете ли вы работу такую, где действовать надо быстро, но требованию к качеству выполнения невысоки? 40. Общительны ли вы? 41. В школе вы охотно декламировали стихи? 42. Убегали ли вы в детстве из дома? 43. Кажется ли вам жизнь трудной? 44. Бывает ли так, что после конфликта, обиды вы были до того расстроены, что идти на работу казалось просто невыносимым? 45. Можно ли сказать, что при неудаче вы не теряете чувства юмора? 46. Предприняли бы вы первые шаги к примирению, если вас кто-то обидел? 47. Вы очень любите животных? 48. Возвращаетесь ли вы, чтобы убедиться, что оставили дом или рабочее место в таком состоянии, что там ничего не случилось? 49. Преследует ли вас иногда неясная мысль, что с вами или вашими близкими может случиться что-то страшное? 50. Считаете ли вы, что ваше настроение очень изменчиво? 51. Трудно ли вам докладывать (выступать на сцене) перед большим количеством людей? 52. Вы можете ударить обидчика, если он вас оскорбит? 53. У вас очень велика потребность в общении с другими людьми? 54. Вы относитесь к тем, кто при каких-либо разочарованиях впадает в глубокое отчаяние? 55. Вам нравится работа, требующая энергичной организации деятельности? 56. Настойчиво ли вы добиваетесь намеченной цели, если на пути к ней приходится преодолевать массу препятствий? 57. Может ли трагический фильм взволновать вас так, что на глазах выступают слезы? 58. Часто ли бывает вам трудно уснуть из-за того, что проблемы прожитого дня или будущего все время крутятся в ваших мыслях? 59. В школе вы иногда подсказывали своим товарищам или давали списывать? 60. Потребуется ли вам большое напряжение воли, чтобы пройти одному через кладбище? 61. Тщательно ли вы следите за тем, чтобы каждая вещь в вашей квартире была только на одном и том же месте? 62. Бывает ли так, что, будучи перед сном в хорошем настроении, вы на следующий день встаете в подавленном состоянии, длящемся несколько часов? 63. Легко ли вы привыкаете к новым ситуациям? 64. Бывают ли у вас головные боли? 65. Вы часто смеетесь? 66. Можете ли вы быть приветливым даже с тем, кого вы явно не цените, не любите, не уважаете? 67. Вы подвижный человек? 68. Вы очень переживаете из-за несправедливости? 69. Вы настолько любите природу, что можете назвать ее другом? 70. Уходя из дома или ложась спать, проверяете ли вы, закрыт ли газ, погашен свет, заперты ли двери? 71. Вы очень боязливы? 72. Изменяется ли ваше настроение при приеме алкоголя? 73. В вашей молодости вы охотно участвовали в кружке художественной самодеятельности? 74. Вы расцениваете жизнь только пессимистически, без ожидания радости? 75. Часто ли вас тянет путешествовать? 76. Может ли ваше настроение измениться так резко, что ваше состояние радости вдруг сменяется угрюмым и подавленным? 77. Легко ли вам удается поднять настроение друзей в компании? 56 78. Долго ли вы переживаете обиду? 79. Переживаете ли вы долгое время горести других людей? 80. Часто ли будучи школьником, вы переписывали страницу в вашей тетради, если случайно ставили на ней кляксу? 81. Относитесь ли вы к людям скорее с недоверием и осторожностью, чем с доверчивостью? 82. Часто ли вы видите страшные сны? 83. Бывает ли, что вы остерегаетесь того, что броситесь под колеса проходящего поезда или, стоя у окна многоэтажного дома, остерегаетесь того, что можете внезапно выпасть из окна? 84. В веселой компании вы обычно веселы? 85. Способны ли вы отвлечься от трудных проблем, требующих решения? 86. Вы становитесь менее сдержанным и чувствуете себя более свободно, приняв алкоголь? 87. В беседе вы скудны на слова? 88. Если бы вам необходимо было играть на сцене, вы могли бы войти в роль, чтобы позабыть о том, что это только игра? 57 13.06.2018 Exactus Like - поиск текстовых заимствований (/index.php/ru/) (/index.php) (/index.php/en/) Поиск заимствований в научных текстахβ Введите текст: ...или загрузите файл: Выбрать файл... Файл не выбран... Укажите год публикации: 2018 Выберите коллекции Все Рефераты Википедия Российские журналы Авторефераты Российские конференции Энциклопедии Иностранные конференции Иностранные журналы Англоязычная википедия PubMed Анализировать Проверить по расширенному списку коллекций системы Руконтекст (http://text.rucont.ru/like) Год публикации: 2018. Оценка оригинальности документа - 94.19% 5.81% Процент условно корректных заимствований - 0.0% Процент некорректных заимствований - 5.81% Просмотр заимствований в документе 94.19% Время выполнения: 11 с. Документы из базы Источники Источники заимствования В списке литературы Заимствования 1. Дофаминергическая система мозга (http://cyberleninka.ru/article/n/dofaminergicheskaya-sistema-mozga) Авторы: КОЛОТИЛОВА О.И., КОРЕНЮК И.И., ХУСАИНОВ Д.Р., ЧЕРЕТАЕВ И.В.. Год публикации: 2014. Тип публикации: статья научного журнала. http://cyberleninka.ru/article/n/dofaminergicheskaya-sistema-mozga (http://cyberleninka.ru/article/n/dofaminergicheskaya-sistema-mozga) Показать заимствования (11) 2.59% 2. Изучение ассоциации полиморфизмов гена PIP5K2A с депрессивными расстройствами (http://cyberleninka.ru/article/n/izuchenie-assotsiatsiipolimorfizmov-gena-pip5k2a-s-depressivnymi-rasstroystvami) Авторы: Вялова Н. М., Федоренко О. Ю., Лосенков И. С.. Год публикации: 2013. Тип публикации: статья научного журнала. http://cyberleninka.ru/article/n/izuchenie-assotsiatsii-polimorfizmov-gena-pip5k2a-s-depressivnymirasstroystvami (http://cyberleninka.ru/article/n/izuchenie-assotsiatsii-polimorfizmov-gena-pip5k2a-sdepressivnymi-rasstroystvami) Показать заимствования (4) http://like.exactus.ru/index.php/ru/?controller=process&view=report 1.42% 1/2 13.06.2018 Exactus Like - поиск текстовых заимствований 3. Полиморфизм гена фермента глутатион-S-трансферазы и двигательные нарушения у больных шизофренией (http://cyberleninka.ru/article/n/polimorfizm-gena-fermenta-glutation-stransferazy-i-dvigatelnye-narusheniya-u-bolnyh-shizofreniey) Авторы: Иванова С. А., Бойко А. С., Федоренко О. Ю.. Год публикации: 2013. Тип публикации: статья научного журнала. http://cyberleninka.ru/article/n/polimorfizm-gena-fermenta-glutation-s-transferazy-i-dvigatelnyenarusheniya-u-bolnyh-shizofreniey (http://cyberleninka.ru/article/n/polimorfizm-gena-fermentaglutation-s-transferazy-i-dvigatelnye-narusheniya-u-bolnyh-shizofreniey) Показать заимствования (3) 4. Клинико-патофизиологические особенности функционирования киназы гликогенсинтазы 3β при аффективных расстройствах (клиникоэкспериментальное исследование (http://vak2.ed.gov.ru/idcUploadAutoref/renderFile/177512) Авторы: Лосенков Иннокентий Сергеевич. Год публикации: 2014. Тип публикации: автореферат диссертации. http://vak2.ed.gov.ru/idcUploadAutoref/renderFile/177512 (http://vak2.ed.gov.ru/idcUploadAutoref/renderFile/177512) Показать заимствования (4) 5. Клинико-патофизиологические особенности функционирования киназы гликогенсинтазы 3β при аффективных расстройствах (клиникоэкспериментальное исследование (http://vak2.ed.gov.ru/idcUploadAutoref/renderFile/177514) Авторы: Лосенков Иннокентий Сергеевич. Год публикации: 2014. Тип публикации: автореферат диссертации. http://vak2.ed.gov.ru/idcUploadAutoref/renderFile/177514 (http://vak2.ed.gov.ru/idcUploadAutoref/renderFile/177514) Показать заимствования (4) 6. Клинико-патофизиологические особенности функционирования киназы гликогенсинтазы 3β при аффективных расстройствах (клиникоэкспериментальное исследование) (http://vak.ed.gov.ru/az/server/php/filer.php? table=att_case&fld=autoref&key[]=206499) Авторы: Лосенков Иннокентий Сергеевич. Год публикации: 2015. Тип публикации: автореферат диссертации. http://vak.ed.gov.ru/az/server/php/filer.php?table=att_case&fld=autoref&key[]=206499 (http://vak.ed.gov.ru/az/server/php/filer.php?table=att_case&fld=autoref&key[]=206499) Показать заимствования (4) 1.19% 0.89% 0.89% 0.89% 7. Адаптация фрайбургского опросника исследования факторов агрессии (FAF) (http://cyberleninka.ru/article/n/adaptatsiya-frayburgskogo-oprosnikaissledovaniya-faktorov-agressii-faf) Авторы: Шамшикова О. А., Белашина Т. В.. Год публикации: 2010. Тип публикации: статья научного журнала. http://cyberleninka.ru/article/n/adaptatsiya-frayburgskogo-oprosnika-issledovaniya-faktorov-agressiifaf (http://cyberleninka.ru/article/n/adaptatsiya-frayburgskogo-oprosnika-issledovaniya-faktorovagressii-faf) Показать заимствования (3) 0.86% 8. Клинико-патофизиологические особенности функционирования нейрогуморальных факторов у больных аффективными расстройствами (http://vak2.ed.gov.ru/idcUploadAutoref/renderFile/119028) Авторы: Шмиголь Мария Викторовна. Год публикации: 2013. Тип публикации: автореферат диссертации. http://vak2.ed.gov.ru/idcUploadAutoref/renderFile/119028 (http://vak2.ed.gov.ru/idcUploadAutoref/renderFile/119028) Показать заимствования (3) 0.75% Дополнительно Общеизвестные фрагменты Значимые оригинальные фрагменты Библиографические ссылки Искать в Интернете © 2015 2018 Институт системного анализа Российской академии наук (http://www.isa.ru/index.php?lang=ru) http://like.exactus.ru/index.php/ru/?controller=process&view=report 2/2