Химиотерапия

Гиршов Александр Клиника неврологии, травматологии и интенсивной терапии д-­‐ра Сотникова В.В. г. Санкт-­‐Петербург 2015 г. www.spbvet.com www.spbvet.org [email protected]
Химиотерапия
2
• Химиотерапия злокачественных опухолей – это использование с лечебной целью лекарственных средств, тормозящих пролиферацию или необратимо повреждающих опухолевые клетки.
Термин «химиотерапия опухолей» в широком смысле отражает все виды лекарственного лечения злокачественных новообразований, связанного с влиянием фармакологических средств непосредственно на опухоль. • Противоопухолевую терапию гормонами или их синтетическими аналогами и антигормонами обозначают термином «гормонотерапия». •
Однако наиболее полно все аспекты химиотерапии опухолей отражает термин «лекарственная терапия опухолей», подразумевающий применение синтетических препаратов, веществ природного происхождения , антибиотиков, гормонов и других противоопухолевых средств, в том числе модификаторов биологических реакций.
Повышение эффективности химиотерапии:
• Создание новых, более избирательно действующих препаратов • Полихимиотерапия (комбинированное применение двух и более препаратов) • Оптимизация методик применения препаратов (дозирование, режим применения) • Совершенствование химиотерапии как звена или этапа комплексного и комбинированного лечения опухолей. • Применение других лекарственных средств с целью уменьшения побочного действия противоопухолевых препаратов. • Преодоление естественной и приобретенной резистентности опухолевых клеток к цитостатикам ПРИНЦИПЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ХИМИОТЕРАПИИ
• Возможность и целесообразность химиотерапии • Всегда индивидуализировано! • Строго по показаниям! • Учет не только особенностей патологического процесса, но и общего состояния
Не существует универсального средства ! как правило спектр действия цитостатика ограничен одной или несколькими , а иногда только одной опухолью или ее морфологическим вариантом
• Подбор препарата соответственно спектру его противоопухолевого действия. • Выбор оптимальной дозы, режима и способа введения препарата, обеспечивающий лечебный эффект без необратимых побочных явлений. • Учет факторов, требующих коррекции доз и режимов Применяется только после гистологического (цитологического) подтверждения диагноза Лечебный эффект должен оцениваться только по объективным показателям, которые отражают реакцию опухоли на противоопухолевый препарат.
Начало терапии
Кот «Ричард» Медиастинальная лимфома
3 неделя
1 неделя
30
31
32
33
НЕ СЛЕДУЕТ ПРИМЕНЯТЬ ХИМИОТЕРАПИЮ если отсутствуют условия для выявления (диагностики) и лечения возможных побочных эффектов противоопухолевого препарата.
Доза препарата
• Как правило существует прямая зависимость между разовой и суммарной дозой препарата и терапевтическим эффектом. • НО повышение дозы, как правило, ограничивается проявлением токсичности. • Обычно рассчитывается на единицу поверхности тела (мг/м2)
Доза препарата
НЕ ИСПОЛЬЗУЙТЕ «ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ» ПРОТОКОЛЫ (СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ)!!!
М2 = K × (вес в граммах2/3) × 10-4
K = 10.1 собаки 10.0 кошки
Винкристин
Винкристин
Циклофосфан
Доксорубицин
Количество клеток
Нормальные клетки
Опухолевые клетки
1 неделя
2 неделя
3 неделя
4 неделя
Режим применения и метод введения
•
•
•
•
•
Струйно Капельно Длительная инфузия Внутрь Подкожно интервал между введением определяется характером противоопухолевого средства, в частности его цикло-­‐ и фазоспецифичности а также переносимостью.
Характер опухолевого процесса
• Опухоли со значительной фракцией роста (со значительным числом активно делящихся клеток) более чувствительны к традиционным цитостатикам, особенно к фазоспецифичным препаратам. • Эффективность химиотерапии обычно обратно пропорционально массе опухоли (числу опухолевых клеток), при котором начинают лечение. Предшествующее лечение
может заметно изменить (понизить или, реже повысить) чувствительность опухоли.
Общее состояние больного
Является важнейшим прогностическим фактором и определяет возможность химиотерапии В терминальных состояниях с огромной опухолевой массой, со значительным нарушением функции жизненно важных органов – химиотерапия принесет скорее вред чем пользу. Исключение: . . .
. . . Когда тяжесть состояния обусловлена механическим сдавлением жизненно важных органов опухолью, высокочувствительной к химиотерапевтическим воздействиям Паллиативная химиотерапия
-­‐ нерадикальное применение химиотерапии. Когда специфическое лечение проводится заведомо инкурабельному пациенту с заведомо нерадикальной целью, либо для купирования каких-­‐либо осложнений и улучшения качества оставшейся жизни, либо в надежде хотя бы на временную стабилизацию опухолевого процесса.
Адъювантная (Вспомогательная )
Терапия
— лечение цитотоксическими лекарственными препаратами, назначаемыми после хирургического удаления или радиотерапии первичной опухоли, когда в будущем высока вероятность рецидива ее развития из имеющихся в организме микрометастазов …
Способ (путь) введения
• Системная химиотерапия внутрь, п/к, в/м, в/в • Регионарная химиотерапия воздействие в повышенных концентрациях с ограничением его поступления в другие органы путем введения в сосуды питающие новообразование • Локальная химиотерапия Мази, растворы на поверхностные опухолевые очаги (кожные язвы), Введение в серозные полости при выпотах (асцит, плеврит), Интратекально (в спиномозговой канал), Внутрипузырно (н/о мочевого пузыря)
Монохимиотерапия и комбинированная терапия (полихимиотерапия)
Полихимиотерапия («цитостатик + цитостатик») Совпадающие по противоопухолевой активности, но различающиеся по механизму действия и обладающие разной токсичностью.
«цитостатик + антидот» Метотрексат + фолинат кальция («Лейковорин»)
«антиметаболит + модификатор его биохимического действия» Фторурацил, тегафур + фолинат кальция
Телофаза
а
фаз
Ана
аза
т аф
Ме
Пр
о
ме
та
фа
за
Пр
оф
аза
G2 Синтез РНК и белка
Неделящ
иеся кле
тки
G1 Синтез РНК и белка
S Синтез ДНК, РНК и белка
G0 покоящиеся клетки
Выживание
Пролиферация
Ингибиторы сигнальной трансдукции
G1 Фаза роста
Антимикротубулярные агенты (Ингибиторы митоза)
Антиметаболиты
Алкилирующие агенты
M митоз S Репликация ДНК
«Сшивающие» агенты»
Ингибиторы топоизомеразы
G2 Фаза роста
51
•
Фазоспецифические Антиметаболиты, Ингибиторы топоизомеразы I и II, Таксаны, Винкаалкалоиды •
Циклоспецифические ( действуют в течении всего цикла ) Алкилирующие агенты, антрациклины •
Циклонеспецифические ( действуют на клетки в фазе покоя G0 ) Производные Нитрозмочевины
Критерии эффекта (шкала ВОЗ) при солидных опухолях
Полный эффект – исчезновение всех поражений на срок не менее 4 недель. • Частичный эффект – большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов • Стабилизация (без изменений), уменьшение менее чем на 50% или увеличение менее чем на 25% при отсутствии новых очагов поражения • Прогрессирование – увеличение размеров одной или более опухолей более 25% либо появление новых очагов поражения.
•
Критерии эффекта по шкале RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) c 2000.
• Полный ответ – исчезновение всех поражений на срок не менее 4 нед. • Частичный ответ – уменьшение измеряемых очагов на 30% или более Прогрессирование – увеличение на 20% наименьшей суммы •
очагов поражения, зарегистрированных за время наблюдения, или появление новых очагов • Стабилизация – нет уменьшения, достаточного для оценки как частичного эффекта, или увеличения, которое можно оценить как прогрессирования. Переходящее уменьшение размеров опухоли не расценивается как эффект
Критерии ремиссии при гемобластозах
Полная ремиссия (CR) – нет признаков болезни, нормализация картины крови, костного мозга, исчезновение экстрамедуллярных очагов поражения. (не менее 4 недель) Частичная ремиссия (PR) – уменьшение всех признаков (бластоз •
костного мозга и крови, уменьшение размеров лимфатических узлов, увеличенных органов) не менее чем на 50%. (не менее 4 недель)
•
Общая выживаемость -­‐ % больных переживших определенный срок Безрецидивная выживаемость -­‐ % •
больных переживших определенный срок без признаков рецидива болезни •
Как правило приводятся медианы общей и безрецидивной выживаемости Субъективный эффект
• Изменение статуса • Уменьшение и исчезновение болей и изменение массы тела. 0 -­‐ нет симптомов 1 – умеренные симптомы 2 – средней выраженности 3 – тяжелые 4-­‐ особенно тяжелые, угрожающие жизни
АЛКИЛИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ
Препарат
Циклофосфамид («ЭндоксанTM», «Циклофосфан»)
Хлорамбуцил
(«Лейкеран»)
Дакарбазин Ломустин
(«ССNUTM»)
Кармустин
(«BiСNUTM»)
Показания
Дозы
Лифома, Лейкемия, Множественная миелома, Плазмацитомы, Карциномы, Саркомы
Иммуносупрессия.
Собаки: 200-­‐250мг/м2
Кошки: 10 мг/кг
Хронический лимфолейкоз, множественная миелома, Лимфома (поддержка), Polycythaemia vera, Иммуносупрессия Лимфома
Путь введения
Внутрь Внутривенно
Табл. 50мг №.50 (1750-­‐2050 руб)
Флак. 200мг (80-­‐210 руб)
Миелосупрессия (умеренная),
Стерильный геморрагический цистит, Аллопеции.
Внутрь
Табл. 2мг №25 (170-­‐550 руб)
Миелосупрессия (умеренная)
Флак. 200мг (300 руб)
Миелосупрессия, Рвота при введении, Гепатотоксичность, Анорексия, Алопеция, Анафилаксия. внутрь
Табл. 40мг №20 (2000-­‐4500 руб)
Миелосупрессия, Гепатотоксичность.
внутривенно
Флак. 100 мг
Миелосупрессия, Тошнота, Рвота.
Собаки: 200-­‐250 мг/м2 1р/день 5 дней каждые 3-­‐4 внутривенно
недели или 100 мг/
м2 1 раз в 7 дней
Лимфома, Собаки: 60-­‐90 мг/
Мастоцитома, Опухоли м2 мозга (глиомы). Кошки: 50 мг/м2
Гистиоцитарные Каждые 3-­‐6 саркомы в комбинации недель.
с радиотерапией
Опухоли мозга (глиомы).
Токсичность
2-­‐10 мг/м2.
Собаки: 0,1-­‐0,2 мг/
кг
Кошки: 2мг
Форма выпуска
Собаки 50 мг/м2 каждые 3-­‐6 недель
Циклофосфамид таблетки желательно не делить «округлить» дозу до целой таблетки. АНТИМЕТАБОЛИТЫ
Препарат
Показания
Путь введения
Дозы
Лимфома, Лейкемия, ТВС, Сертолиома, 0,5-­‐0,8 мг/кг.
Саркомы мягких тканей 1-­‐3 мг/м2 (внутрь) и остеосаркома
Внутрь, внутривенно
5-­‐Фторурацил
Карциномы (особенно ОМЖ), Базально-­‐, сквамозноклеточная карцинома кожи (местно). Внутривенно
Наружно
Цитарабин/
Цитозин арабинозид («ЦитозарТМ») Собаки: 600мг/м2 п/к в 2 приема с интервалом 24 часа или инфузия 100 мг/м2 1р/сут. 3-­‐4 Лимфома (особенно дня
ЦНС, Гранулематозный Внутривенно
2 менинго энцефалит Кошки 100 мг/м п/
Подкожно
к каждые 6-­‐8 часов (ГМЭ). 3-­‐4 инъекции через 6-­‐9 дней или 10 мг/
м2 п/к каждые 12 часов. Метотрексат
Гемцитабин («Гемзар»)
Собаки: 150-­‐200 мг/м2
1 р/неделю
Кошки: НЕЛЬЗЯ
Карцинома желудка,
Рак мочевого пузыря.
Собаки: 400 мг/м2 1р/3 недели
Форма выпуска
Токсичность
Миелосупрессия (6-­‐9 день), Мукозит, Табл. 2,5мг №10,20,30,50 Денудация эпителия кишечника, рвота, (39-­‐150 руб)
анорексия, Флак. 50мг (150-­‐800)
гепатотоксичность, нефротоксичность, алопеция.
Неврологическая токсичность – Флак. 250мг (80-­‐260 руб)
мозжечковая атаксия и судороги
Внутривенно (инфузия)
Флак 1г (700-­‐900 руб), 0,5 Лейкопения, Анемия, г (530-­‐650 руб)
Рвота, Диарея.
Флак 0,2г (1400 руб)
1,0г (4500-­‐7000-­‐11000)
Миелосупрессия, ЖКТ токсичность
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ АНТИБИОТИКИ
Препарат
Показания
Дозы
Доксорубицин
(Адриамицин)
Лимфома, Лейкемия
Саркомы мягких тканей, Гемангиосаркома, Карцинмы (МЖ). Остеогенная саркома (Карциномы) и др.
Путь введения Форма выпуска
Собаки ≥10 кг: Митоксантрон
«Онкотрон»
Гиперчувствительнос
30мг/м2 ть
Флак. 10мг <10кг: 1мг/кг. Периваскуляная Внутривенно (200-­‐300 руб); 50 1р/2-­‐3 недели.
реакция, капельно.
мг (800-­‐1000 Кошки 1 мг/кг Кардиотоксичность,
руб).
каждые 3 Нефротоксичность недели.
(кошки), Алопеции
Собаки: Плоскоклеточный рак, 5,0-­‐5,5 мг/м2 1 Лимфома, р/3 недели Внутривенно Переходноклеточная Кошки: 5,0-­‐6,5 капельно.
карцинома мг/м2 1р/3-­‐4 недели
Актиномицин D Лимфопролиферативн
ые заболевания.
дактиномицин
Токсичность
0,5 -­‐ 0,75 мг/
м2 1р/3 недели.
Внутривенно
Флак. 20 мг. (1500-­‐4700)
Миелосупрессия (7-­‐10 день)
Флак. 500 мкг
Миелосупрессия, ЖКТ токсичность (тошнота, рвота). Алопеция, Периваскулярная реакция.
Доксорубицин и его метоболиты выделяются с мочой. Беременные не должны контактировать с мочой в течение 72 часов после терапии.
ВИНКА АЛКАЛОИДЫ
Препарат
Показания
Дозы
Путь введения
Форма выпуска
Токсичность
Лимфома, Собаки: Лейкемия, 0,5-­‐0,75 некоторые Перефирическа
мг/м2 1р/ Внутривен
солидные я нейропатия. Флак. 1 г. неделю. карциномы и но Кишечная Винкристин
(200-­‐350 Кошки: саркомы, (медленно непроходимост
руб.)
0,025 м
г/
Мастоцитома, струйно).
ь, Запоры. Трансмиссивная кг или 0,75 Алопеция. мг/м2
венерическая саркома.
ПРЕПАРАТЫ ПЛАТИНЫ
Препарат
Цисплатин
Показания
Дозы
Путь введения
Форма выпуска
Остеосаркома, Мезотелиома, Собаки: 50-­‐70 Карциномы. мг/м2 1р/3-­‐4 Плоскоклеточный Флак. 45 мг недели. рак (420-­‐650 руб).
Кошки: Радиосенсибилиза
НЕЛЬЗЯ!
ция опухолей носа.
Внутривенн
Токсичность
Нефротоксичность, Тошнота/Рвота, Миелосупрессия, Ототоксичность, Периферическая нейропатия, Гиперчувствительность, Судороги.
о капельно
Собаки: 300 Остеосаркома, мг/м2 1р/3-­‐4 Плоскоклеточный Карбоплатин недели рак (полости). «Параплатин»
Кошки:
Радиосенсибилиза
180-­‐260 мг/м2 ция
1р/3 недели
Флак. 50,150, 450, 600 мг
Миелосупрессия,Тошнота/
Рвота, Возможна нефропатия.
ДРУГИЕ
Препарат
Показания
Дозы
Путь введения
Форма выпуска
Собаки: 400 МЕ/кг или Флак. 5тысМЕ, Внутри-­‐
L-­‐аспарагиназа Лимфома 10000-­‐40000 МЕ/м2 10тысМЕ. мышечно
Кошки: 400 IU/кг
(3500руб)
Доцетаксел «Таксотер»
РМЖ
30 мг/м2
Внутри-­‐
Флак. 20, 40 мг.
венно
Токсичность
Снижение синтеза протеина, Панкреатит, Анафилаксия, Анафилаксия. 71
Прогностические факторы и показания к адъювантной химиотерапии у собак с РМЖ основанные на уровне доказательности Размер опухоли
Вовлечение лимфатических узлов
Гистопатологическ
ий тип
Показания к Химиотерапии
Уровень доказательности
< 3 см
-­‐
Карцинома
-­‐ (*)
1
> 3 см
-­‐
Карцинома
+ (**)
1,2,4,5
Любой
+
Карцинома
+
3,2,5
Любой
+/-­‐
Остеосаркома
+
3
+/-­‐
Воспалительная карцинома
+
3
Любой
1 -­‐ Проспективное рандомизированное исследование (PPT) 2 -­‐ Проспективное нерандомизированное исследование (PT) 3 -­‐ Ретроспективное исследование (RT) 4 -­‐ Клинические случаи (CR Case reports) 5 -­‐ Экстраполяции из исследований РМЖ у людей (EH)
* -­‐ химиотерапия возможно при неблагоприятных гистологических критериях (низкая дифференцировка или инвазия в сосуды) ** -­‐ Включая собак со стадией III (>5 см +/-­‐ л/
у) WHO staging
72
Прогностические факторы и показания к адъювантной химиотерапии у кошек с РМЖ основанные на уровне доказательности Размер опухоли
< 2 см / 8 см3
Вовлечение Гистопатологиче
лимфатических ский тип
узлов
-­‐
Показания к Химиотерапии
Уровень доказательности
Карцинома
-­‐ + (*)
1 3
3 3
2 -­‐ 3 см / 8 -­‐ 27 см3
-­‐
Карцинома
-­‐ + (*)
> 3см / 27 см3
-­‐
Карцинома
+
1, 2, 3
Любой
+
Карцинома
+
2, 3, 5
1 -­‐ Проспективное рандомизированное исследование (PPT) 2 -­‐ Проспективное нерандомизированное исследование (PT) 3 -­‐ Ретроспективное исследование (RT) 4 -­‐ Клинические случаи (CR Case reports) 5 -­‐ Экстраполяции из исследований РМЖ у людей (EH)
* -­‐ химиотерапия возможно при неблагоприятных гистологических критериях (низкая дифференцировка или инвазия в сосуды) 73
ПРОТОКОЛЫ ХИМИОТЕРАПИИ
ЛИМФОМ
COP
•
•
•
•
•
Относительно недорогой
Относительно нетоксичный
Циклофосфамид, Винкристин, Преднизолон
Полная ремиссия у 70 % собак
Средняя выживаемость 130 дней
COP (цикл 21 день)
1
2
3
4
5
6
День 1 День 10 День 21 День 28
Винкристин
0,75 мг/м2 в/в струйно
Циклофосфан
200-250 мг/м2 внутрь (на 2-5
дней)
Преднизолон
1 мг/кг внутрь 1 р/день
21-дневный цикл.
Среднее время ремиси 7-9 мес.
Длительность терапии - 1 год.
Через год отмена преднизолона
•
•
•
•
•
•
•
7
День 49
•
•
•
•
•
•
•
1 р/2
дня
Chemotherapy Protocols for Treatment of Neoplastic Diseases In
Small Animals
Victoria S. Larson, DVM, DACVO Michael Henson, DVM Maria
Crowley
CНOP (цикл 21 день)
1
Винкристин
0,7 мг/м2 в/в струйно
Циклофосфан
200 мг/м2 внутрь
Доксорубицин
30 мг/м2
Преднизолон
20 мг/м2 внутрь
2
3
4
дни
5
6
7
10
•
15
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Rescue Treatment of Canine Lymphoma
MVZ Francisco Alvarez Berger
Department of Veterinary Clinical Sciences, The Ohio State University.
World Small Animal Veterinary Association World Congress Proceedings, 2005
•
Первая ремиссия
COPA
Canine Lymphoma: Protocols For 2004
Gregory K. Ogilvie, DVM, DACVIM (Internal Medicine, Oncology) CVS Angel Care Cancer Center
San Marcos, CA, USA 2004
Модифицированный 19-недельный протокол терапии
лимфом у собак университета Висконсин-Мэдисон
1
L-аспарагиназа
400ЕД п/к
•
Винкристин
0,7 мг/м2 в/в
струйно
•
Циклофосфан
250 мг/м2 внутрь
2
3
•
Преднизолон
1,5 мг/кг р/д
Преднизолон
1 мг/кг р/д
Преднизолон
0,5 мг/кг р/д
5
6
7
•
•
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
•
•
•
Доксорубицин
30 мг/м2 в/в
капельно
Преднизолон
2 мг/кг внутрь 1 р/д
4
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Morgan Rutley, Valerie MacDonald CVJ / VOL 48 / SEPTEMBER 2007 977-979
•
•
•
•
Модифицированный протокол терапии лимфом у кошек
университета Висконсин-Мэдисон
1
L-аспарагиназа
450ЕД п/к
•
Винкристин
0,03 мг/кг в/в струйно
•
Циклофосфан
10 мг/кг внутрь
2
3
4
5
6
7
•
10
•
•
•
11
12
•
•
13
14
15
•
•
17
19
21
23
• •
Преднизолон
2 мг/кг р/д
Преднизолон
1 мг/кг р/д
1 неделя Винкристин 0,025 мг/кг
3 неделя Доксорубицин 1,0 мг/кг
• •
• •
•
•
•
•
•
•
•
•
Метотрексат
0,8 мг/кг
Преднизолон
3 мг/кг р/д
9
•
Доксорубицин
1,1 мг/кг в/в капельно
Преднизолон
4 мг/кг внутрь 1 р/д
8
•
82
Canine Lymphoma Treatment Protocol
“PACO”
1
L-аспарагиназа
10000 U/м2 п/к
•
Циклофосфан
50 мг/м2 внутрь 3,4,5,6
день
Доксорубицин
30 мг/м2 в/в капельно
Хлорамбуцил
4 мг/м2 внутрь 1 р/2 дня
3
4
5
6
7
8
•
•
•
•
•
9
10 11 12
Поддержка
•
Винкристин
0,65 мг/м2 в/в струйно
Преднизолон
40 мг/м2 внутрь 1 р/день
2
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
1 р/3
недели
•
1 р/2 дня
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Doxorubicin Protocol for Canine Lymphoma
1
Доксорубицин
30 мг/м2 в/в капельно
•
•
•
•
•
2
3
•
4
5
•
6
7
•
Избегайте экстравазации! Используйте катетер.
Аллергическая реакция!
Вводить в течение более 20 минут.
Кардиотоксичность! Кумулятивная доза не более 150 мг/
м2
Контроль ЭхоКГ, ЭКГ.
• Анорексия, рвота и/или диарея 2-5 день.
(от умеренной до тяжелой степени)
• Нейтропения! Контроль ОАК в течение 7 дней после
введения и
перед последующими введениями.
Нейтрофилы <1000/µl (без симптомов) отмена или редукция
дозы на 10%
Если есть симптомы – редукция дозы на 25%
8
9
•
«Ломустин» (ССNU)
•
90 мг/м2 внутрь каждые 3 недели – 3
цикла,
затем каждые 4-6 недель
(Moore, London et al. 1999)
•
90 мг/м2 внутрь каждые 3 недели
(Valerius 1999)
Контроль ОАК (Тромбоциты!) через 1 неделю после и за 1
неделю до.
Если тромбоциты менее 200,000/mcl – приостановка терапии
до восстановления тромбоцитов.
Гепатотоксичность! (тест функции печени до терапии и
каждые 3-4 недели)
Расстройства ЖКТ (анорексия, рвота, диарея),стоматит, алопеция, деэпителизация
роговицы, … реже нефротоксичность, инфильтрация легких и пульмонарный
фиброз.
Миелосупрессия (анемия, тромбоцитопения, лейкопения).
Надир чаще в 1-3 неделю (в теч. 1 недели).
Перекрестная резистентность с кармустином может быть.
VELCAP-S, VELCAP-L
CHOP-MA lymphoma protocol
Фаза
поддержка
Фаза индукции
1
L-аспарагиназа
400 ЕД п/к
Винкристин
0,7 мг/м2 в/в струйно
Циклофосфамид
200 мг/м2 в/в
Доксорубицин
30 мг/м2 в/в
Митоксантрон
6,0 мг/м2 в/в
Преднизолон
30 мг/м2 внутрь
Преднизолон
20 мг/м2 внутрь
Преднизолон
10 мг/м2 внутрь
2
3
4
5
6
8
Консолидация
10 12 14 16 18 21 24 27 30 57 58 59 60
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
×3
до 57 недели
1 раз в 3
недели
(+2 цикла)
Фуросемид 1 мг/кг внутривенно перед
циклофосфамидом
Димедрол 30 мг/м2 внутривенно перед
доксорубицином
•
Сравнение различных протоколов терапии
лимфом у собак
Количество собак
Характеристика
популяции
VELCAP-L
MadisonWisconsin
VELCAP-S
VELCAP-SC
VELCAP-HDC
98
55
82
95
13
типичная
типичная
типичная
Высокий риск
типичная
% CR (полная ремиссия)
69
84
68
70
100
Длительность протокола
(недель)
75
19
15
21
12
55
36
44
24
54
53
43
36
54
25
25
12
31
Средняя
продолжительность
ремиссии (недель)
СR % 1 год
CR % 2 год
Antony Moore, CRITICAL ADVANCES FOR THE MANAGEMENT OF CANINE LYMPHOMA 2006 World
Congress WSAVA/FECAVA/CSAVA
Эффект DHA
Effect of Fish Oil, Arginine, and
Doxorubicin Chemotherapy on
Remission and Survival Time for
Dogs with Lymphoma
A Double-Blind, Randomized
Placebo-Controlled Study Cancer
2000;88:1916–28. © 2000
American Cancer Society.
Что дальше?
Ответ на химиотерапию у собак с рецидивом лимфомы
Ответ, %
Длительность
ответа,
Комментарий
Актиномицин D
0-83
0-42
Вариабельность данных в разных
иследованиях
Митоксантрон
21-47
42-126
VP-16
(Этопозид)
16
8-90
CCNU
26
86
Тромбоцитопения
Аспарагиназа / CCNU
87
63
111 дней при CR
Таксол (пацитаксел)
33
-
Доксорубицин
42
145
DOX/DTIC
Дакарбазин
74
30-106
Цисплатин / Цитозар
30
30-108
65
47-63
Тяжелая миелосупрессия
80
28-86
12 недель при CR
МОРР
Mustargen, vincristine, prednisone
procarbazine
D-MAC
Дексаметазон, Мелфалан,
Актиномицин, Цитозар
Вариабельность данных в разных
иследованиях
Тяжелый прурит у 85%
Гиперчувствительность
Canine Sarcoma and Carcinoma Treatment Protocol “AC” Показания: карциномы ЩЖ, МЖ у собак как первичная терапия для нерезектабельных н/о или как адъювантная терапия после хиругрического День 1 Доксорубицин 30 мг/м2 внутривенно День 7 ОАК День 22 Карбоплатин 300 мг/м2 внутривенно (через 3 недели после доксорубицина) День 44 ОАК. Доксорубицин 30 мг/м2 внутривенно (через 3 недели после доксорубицина) … Повтор каждые 21 день ( Всего 3 раза Докс., 3 раза Карб. )
VCP Protocol For Canine Mast Cell Tumors -­‐
-­‐
-­‐
-­‐
-­‐
1 неделя Преднизолон 1мг/кг внутрь (в течение всего курса) 2
Винбластин 2 мг/м внутривенно 2 неделя 2 Циклофосфамид 200-­‐250 мг/м внутрь (за 2-­‐4 дня) 2 Винкристин 0,65 мг/м внутривенно 3 неделя 2
Винбластин 2 мг/м внутривенно 6-­‐8 мес. Средняя длительность ответа
Препарат
Кол-­‐во собак
Преднизолон
25
4
16
20
н/д
Винкристин
27
0
7
7
н/д
Ломустин
21
6
38
44
79
Винбласти+Преднизолон
41
33
13
47
154
21
0
78
78
н/д
17
23
35
59
53
Винбластин + Преднизолон + Циклофосфамид
COP-­‐HU
CR % PR % ORR %
CR % Полный ответ; PR % Частичный ответ; ORR % Объективная частота ответа; COP-­‐HU Циклофосфамид, Винкристин, Преднизолон, Гидроксимочевина, н/д нет данных
98
Masitinib
(Masivet;
Kinavet)
• Grade II -­‐ III • Нерезектабельные н/о • Резистентные к ХТ • 12.5 мг/кг
(с диапазоном дозы 11–14 мг/кг)
один раз в день
99
Сanine Osteogenic Sarcoma Adjuvant Protocol • Показания: после ампутации конечности День 1 Доксорубицин 2
30 мг/м внутривенно День 22 Карбоплатин 2 300 мг/м внутрь 3,4,5,6 день Повтор каждые 21 день ( 3 раза каждого препарата ).
101
Гемангиосаркома
VAC AC День 1 Доксорубицин 30 мг/м2 в/в Циклофосфамид 100-­‐150 мг/м2 в/в (или 150-­‐200 мг/м2 внутрь (3-­‐4 дня) День 8 и 15 Винкристин 0,75 мг/м2 в/в День 22 Повтор цикла 4-­‐6 раз День 1 Доксорубицин 30 мг/м2 в/в Циклофосфамид 100-­‐150 мг/м2 в/в (или 150-­‐200 мг/м2 внутрь (3-­‐4 дня) День 22 Повтор цикла 4-­‐6 раз DOX Доксорубицин 30 мг/м2 в/в (25 мг/м2 или 1 мг/кг при весе менее 10 кг) Каждые 2-­‐3 недели Повтор 5 раз Выживаемость при спленической гемангиосаркоме у собак
Терапия
Медиана выживаемости, дни
Спленэктомия (ст. 1 или 2)
86
Спленэктомия + VAC
164
Спленэктомия + AC
179
Спленэктомия + DOX
60 /172
Decision Making in Small Animal Oncology David J. Argyle Malcolm J. Brearley, Michelle M. Turek 2008 Wiley-­‐Blackwell TCC (переходно-­‐клеточная карцинома мочевого пузыря)
105
TCC (переходно-­‐клеточная карцинома)
Протокол
Кол-­‐во Тип собак исслед-­‐я
RR %
MST (дней)
Цисплатин 50 мг/м2 1 р/4 недели 60 мг /м2 1р/3 недели
15 18
R P
20 16
132 130
Карбоплатин 300 мг /м2 1р/3 недели 14
P
0
132
Пироксикам 0,3 мг/кг /день 34
P
18
181
Карбоплатин 300 мг /м2 1р/3 недели Пироксикам 0,3 мг/кг /день 31
P
38
161
Доксорубицин 30 мг /м2 1р/3 недели Циклофосфамид 50-­‐100 мг /м2 1р/день 3-­‐6 день после доксорубицина
11
R
-­‐
259
Митоксантрон 5 мг /м2 1р/3 недели х4 Пироксикам 0,3 мг/кг /день Примечание Увеличение дозы не приводит к увеличению частоты ответа
Нет нефротоксичности, но ЖКТ-­‐
токсичность в 74% и миелосупрессия в 35%
75% собак имели клинические улучшения при отсутствии видимой ремиссии
49
P
35
350
Лазерная абляция Митоксантрон 5 мг /м2 1р/3 недели х4 Пироксикам 0,3 мг/кг /день 8
P
100
299
Цисплатин 60 мг /м2 1р/3 недели Пироксикам 0,3 мг/кг /день 14
P
71
246
Нефротоксичность у 12/14 собак
309
Низкая RR, но улучшает выживаемость больше чем одновременное применение цисплатина и пироксикама
307
ЖКТ и Нейротоксичность наблюдалась при обеих дозах цисплатина
Цисплатин 60 мг /м2 1р/3 недели затем Пироксикам 0,3 мг/кг /день (не одновременно)
Цисплатин 40-­‐50 мг /м2 1р/3 недели Пироксикам 0,3 мг/кг /день 8
14
P
P
0 затем 25%
7
TCC (переходно-­‐клеточная карцинома мочевого пузыря)
DERACOXIB (3 мг/кг/день) PR 17% SD 71% PD 13% Время до прогрессии 133 дня 107
Antitumor effects of deracoxib treatment in 26 dogs with transitional cell carcinoma of the urinary bladder Sarah K. McMillan, Pedro Boria, George E.Moore, William R.Widmer, Patty L.Bonney, Deborah W.Knapp
Обнаружение*новообразования*поддающееся*терапии*
Индукция*
(химиотерапия,*лучевая,*
хирургия)*
Частичная*ремиссия**
Или*отсутствие*ремиссии*
Полная*ремиссия*
+/F*поддерживающая*
терапия*
Рецидив*
Rescure*терапия*
Реиндукция*
Нет*ответа*
ремиссии*
Эутаназия*при*
невозможности*
удовлетворительного*
качества*жизни*
Интенсификация*
терапии*
Частичная*ремиссия**
Или*отсутствие*ремиссии*
Вопросы ???
[email protected] www.spbvet.com
Список литературы
1. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И.Переводчиковой.-­‐2-­‐е изд., доп. – М.: Практическая медицина, 2005. 2. «Small Animal Oncology» J.Morris & J.Dobson. Blackwell Science, 2001. 3. «Withrow and MacEwen’s Small Animal Clinical Oncology». Saunders/ Elsevier, 2007, 2013. 4. «Intoduction to Small Animal Oncology». S.North, T.Banks. Saunders/ Elsevier, 2009. 5. «Decision Making in Small Animal Oncology» David J. Argyle, Malcolm J. Brearley, Michelle M. Turek. Wiley-­‐Blackwell 2008. 6. «Сancer Management in Small Animal Practice» Carolyn J. Henry, Mary Lynn Higginbotham. Saunders / Elsevier, Inc. 2010