ВВЕДЕНИЕ ............................................................................................................................................................................... 2
Раздел I ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ................................................................................................................................... 8
Лекция 1 Фармакокинетика. всасывание и пути введения лекарственных средств................................................................. 8
Лекция 2 Распределение лекарственных средств в организме............................................................................................... 15
Лекция 3 Элиминация лекарственных средств ....................................................................................................................... 20
Лекция 4 Элиминация лекарственных средств (продолжение) .............................................................................................. 28
Лекция 5 Фармакодинамика.................................................................................................................................................... 33
Лекция 6 Фармакодинамика (продолжение)........................................................................................................................... 38
Раздел II ЛЕКАРСТВЕННЫЕСРЕДСТВА,ВЛИЯЮЩИЕНААФФЕРЕНТНУЮИННЕРВАЦИЮ ............................. 46
Лекция 7 Местные анестетики ................................................................................................................................................ 46
Лекция 8 Раздражающие средства .......................................................................................................................................... 52
Раздел III СИНАПТОТРОПНЫЕ (МЕДИАТОРНЫЕ) СРЕДСТВА................................................................................. 54
Лекция 9 Строение и функции синапсов. адренергические синапсы..................................................................................... 54
Лекция 10 Адреномиметики.................................................................................................................................................... 63
Лекция 11 a-Адреноблокаторы............................................................................................................................................... 73
Лекция 12 β–Адреноблокаторы. a, β-адреноблокаторы ......................................................................................................... 76
Лекция 13 Симпатолитики ...................................................................................................................................................... 84
Лекция 14 Лекарственные средства, влияющие на холинергические синапсы. Холиномиметики ....................................... 86
Лекция 15 Антихолинэстеразные средства............................................................................................................................. 93
Лекция 16 М-Холиноблокаторы.............................................................................................................................................. 98
Лекция 17 Ганглиоблокаторы ............................................................................................................................................... 103
Лекция 18 Миорелаксанты (курареподобные средства)....................................................................................................... 106
Раздел IV ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ЦНС..................................................... 112
Лекция 19 Ингаляционные наркозные средства (общие анестетики) .................................................................................. 112
Лекция 20 Неингаляционные наркозные средства ............................................................................................................... 122
Лекция 21 Спирт этиловый ................................................................................................................................................... 125
Лекция 22 Снотворные средства ........................................................................................................................................... 135
Лекция 23 Противоэпилептические средства ....................................................................................................................... 144
Лекция 24 Фармакотерапия дегенеративных заболеваний ЦНС.......................................................................................... 154
Лекция 25 Лекарственные средства для лечения мигрени ................................................................................................... 167
Лекция 26 Седативные средства ........................................................................................................................................... 173
Лекция 27 Наркотические (опиоидные) анальгетики ........................................................................................................... 176
Лекция 28 Ненаркотические анальгетики (нестероидные противовоспалительные средства) ........................................... 187
Лекция 29 Психотропные средства. нейролептики .............................................................................................................. 199
Лекция 30 Транквилизаторы (анксиолитики) ....................................................................................................................... 211
Лекция 31 Антидепрессанты ................................................................................................................................................. 217
Лекция 32 Нормотимические средства (соли лития) ............................................................................................................ 226
Лекция 33 Психостимуляторы .............................................................................................................................................. 229
Лекция 34 Ноотропные средства. Актопротекторы.............................................................................................................. 235
Лекция 35 А налептики (тонизирующие средства)............................................................................................................... 239
Раздел V ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ ............ 243
Лекция 36 Сердечные гликозиды (фармакодинамика и фармакокинетика) ........................................................................ 243
Лекция 37 С ердечные гликозиды (применение и токсикология). Нестероидные кардиотонические средства ................. 251
Лекция 38 Противоаритмические средства (общая характеристика, препараты I класса) .................................................. 258
Лекция 39 Противоаритмические средства (препараты II — V классов)............................................................................. 270
Лекция 40 Мочегонные средства (общая характеристика, ксантины, ингибиторы карбоангидразы, осмотические
диуретики) ........................................................................................................................................................... 276
Лекция 41 Мочегонные средства (сильнодействующие диуретики, тиазиды, тиазидоподобные и калийсберегающие
диуретики) ........................................................................................................................................................... 283
Лекция 42 Вазопрессин ......................................................................................................................................................... 290
Лекция 43 Противоподагрические средства ......................................................................................................................... 295
Лекция 44 Антиангиналыные средства (нитраты, молсидомин, блокаторы кальциевых каналов)..................................... 299
Лекция 45 Антигипертензивные средства ............................................................................................................................ 312
Лекция 46 Антигипертензивные средства (продолжение) ................................................................................................... 320
Лекция 47 Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему ........................................................ 325
Лекция 48 Гиполипидемические средства ............................................................................................................................ 336
Раздел VI ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ................................................. 346
Лекция 49 Антиагреганты ..................................................................................................................................................... 346
Лекция 50 Антикоагулянты................................................................................................................................................... 354
Лекция 51 Лекарственные средства, влияющие на фибринолиз .......................................................................................... 362
Лекция 52 Стимуляторы эритропоэза для лечения макроцитарной анемии (витамин B12, кислота фолиевая) .................. 368
Лекция 53 Препараты железа. гемопоэтические факторы роста .......................................................................................... 373
Лекция 54 Фармакологическая несовместимость................................................................................................................. 382
ВВЕДЕНИЕ
Фармакология — медико-биологическая наука о воздействии лекарственных средств на живые
организмы, судьбе лекарств в организме, принципах создания новых лекарственных препаратов.
Слово «фармакология» происходит от греческих слов pharmacon — лекарство и logos — учение,
слово. Таким образом, дословный перевод: фармакология — наука о лекарственных средствах,
лекарствоведение. Современное лекарствоведение разделяется на фармацию и фармакологию.
Фармацевтические науки (фармацевтическая химия, фармакогнозия, фармацевтическая технология)
изучают физико-химические свойства лекарственных средств, лекарственное сырье растительного и
животного происхождения, технологию изготовления лекарственных препаратов на заводе и в
аптеке. Фармакология изучает изменения в организме, возникающие под влиянием лекарственных
средств (фармакодинамика), а также их всасывание, распределение, биотрансформацию и экскрецию
(фармакокинетика). Механизм действия лекарственных средств рассматривается как влияние на
биологические системы различной сложности — от целого организма до отдельных клеток,
субклеточных образований и циторецепторов.
Лекарственное средство — это одно или несколько веществ, применяемых для лечения и
профилактики заболеваний. Лекарственная форма представляет собой удобную для применения
форму выпуска лекарственного средства (твердые, жидкие, мягкие, экстракционные и максимально
очищенные).
Важной информационной характеристикой лекарственных средств служат их международные
непатентованные названия (МНН). Они, идентифицируя активную фармацевтическую субстанцию (в
мире — около 8000), обеспечивают коммуникации и обмен информацией между специалистами
здравоохранения и учеными разных стран, являются общественным достоянием и присваиваются
Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ). Коммерческие торговые названия получают
готовые одно- или многокомпонентные препараты, выпускаемые в конкретных дозе и лекарственной
форме. Коммерческие названия являются собственностью производителя. В России
в номенклатуре лекарственных средств сохранилось только небольшое количество отечественных
препаратов, которые имеют традиционные национальные названия.
В российский «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств» включены
лекарственные средства, без применения которых прогрессируют угрожающие жизни заболевания и
синдромы, ухудшается их течение, появляются осложнения, может наступить смерть пациента, а
также медикаменты для лечения социально значимых заболеваний. Перечень регулярно
пересматривается и обновляется.
Каждому этапу жизненного цикла лекарственного средства соответствует стандарт «надлежащей
практики» (Good Practice) или кодекс профессиональной деятельности. Стандарты гарантируют
эффективность, безопасность и фармацевтические аспекты качества готовой продукции, защищают
интересы потребителей и способствуют международной торговле путем признания другими
странами результатов работ, проведенных в одной стране (табл. 1).
Доклинические фармакологические исследования проводят на лабораторных животных
(интактных и с моделями болезней человека), в культуре клеток и их органоидов. Эти исследования
должны обеспечивать доказательность и надежность данных при соблюдении принципов гуманного
обращения с лабораторными животными. Используют следующие экспериментальные методы:
· скрининг (англ. to screen — просеивать) — стандартные методы оценки активности химических
соединений в сравнении с действием известных лекарственных средств (эффективность скрининга
невелика — в среднем, на один препарат, доводимый до стадии клинических испытаний,
приходится 5 — 10 тыс. предварительно проверенных соединений);
· углубленное изучение механизма действия с помощью физиологических, биохимических,
биофизических, морфогистохимических, электронно-микроскопических методов, методов
молекулярной биологии;
· исследование фармакокинетики;
· определение острой и хронической токсичности;
· выявление специфических видов токсичности (иммунотоксический, аллергизирующий,
мутагенный, канцерогенный, эмбриотоксический, тератогенный, фетотоксический эффекты,
способность вызывать лекарственную зависимость).
Клиническая фармакология изучает воздействие лекарственных средств на организм больного
человека — фармакодинамику и фармакокинетику в клинических условиях. Задачи клинической
фармакологии — клинические испытания новых лекарственных средств, переоценка известных
препаратов, разработка методов эффективного и безопасного применения лекарств, устранение
нежелательных последствий их взаимодействия, проведение фармакокинетических исследований,
организация информационной службы.
Таблица 1. Стандарты надлежащей фармацевтической практики
Этап жизненного цикла
лекарственного средства
Доклинические
исследования
Клинические испытания
Производство
Оптовая торговля
Розничная торговля и работа
аптек
Стандарт
Правила доклинических исследований безопасности и эффективности
лекарственных средств {Good Laboratory Practice, GLP)
Надлежащая клиническая практика, включающая планирование, проведение,
завершение, проверку, анализ результатов клинических испытаний, составление
отчетов (Good Clinical Practice, GCP)
Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств
(Good ManufacturinG Practice, GMP)
Правила оптовой торговли (Good Distribution Practice, GDP)
Правила фармацевтической (аптечной) практики (Good Pharmacy Practice, GPP)
Клинические испытания новых лекарственных средств I — IV фаз (табл. 2) проводят в сравнении с
действием эталонных препаратов данной фармакологической группы или плацебо. Плацебо (лат.
placebo — понравлюсь) представляет собой лекарственную форму, не содержащую лекарственного
средства, имеет такой же внешний вид, запах, вкус, как и настоящий лекарственный препарат.
Эффект плацебо особенно имеет значение при внутренних заболеваниях с эмоциональными
нарушениями (артериальная гипертензия, стенокардия, бронхиальная астма, язвенная болезнь),
неврозе, психических расстройствах, болевых синдромах.
Больные экспериментальной и контрольной групп должны быть одинаковыми по возрасту, форме
и стадии заболевания, исходному фоновому лечению. Группы формируют случайным
распределением пациентов (рандомизация).
Таблица 2. Фазы клинических испытаний
I фаза
II фаза
III фаза
IV фаза
Пострегистрационный
надзор (V фаза)
На основании результатов доклинических исследований эффективности и безопасности
изучают действие лекарственного средства в различных дозах у здоровых добровольцев (5
— 10 человек), чтобы оценить переносимость препарата; определяют параметры
фармакокинетики при однократном и повторном приеме, взаимодействие с пищей
Эффективность и безопасность лекарственного средства в сравнительном плане (плацебо,
эталонное средство) изучают у ограниченного контингента пациентов (100 — 200) с
заболеванием, для лечения которого препарат предназначен; определяют диапазон его
терапевтических доз
Сравнительное исследование лекарственного средства в установленных терапевтических
дозах и конкретных лекарственных формах проводят у большого числа больных разного
возраста, включая пациентов с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой
системы, почек и печени; выявляют взаимодействие с другими препаратами, оценивают
фармакоэкономические аспекты. На основании результатов этой фазы испытаний
принимают решение о регистрации препарата
Фаза начинается еще в ходе регистрации лекарственного средства и продолжается после
его появления на рынке. Ее задачи: решение дополнительных вопросов по применению
препарата, расширение показаний к его назначению, приобретение врачами опыта его
использования, позиционирование препарата на фармацевтическом рынке
Сбор и анализ сообщений о побочных эффектах лекарственного средства, подготовка
обзоров о его безопасности на основании изучения применения препарата у десятков тысяч
больных, анализ влияния на выживаемость
В процессе клинических испытаний используют открытый, «простой слепой» и «двойной слепой»
методы. При «простом слепом» методе больному не сообщают, что он принял — испытуемое
лекарственное средство, эталонный препарат или плацебо. Об этом знают врач и заказчик
исследования. При «двойном слепом» методе информацией не располагают ни больной, ни лечащий
врач. О том, как проводится клинический эксперимент, информирован только заказчик исследования.
Применяют клинические, инструментальные, лабораторные и морфологические методы.
Научная ценность результатов, получаемых в ходе клинических исследований, не должна
противоречить этическим нормам, направленным на защиту здоровья и прав пациентов. Пациенты
включаются в клиническое исследование только при условии их добровольного информированного
согласия и на основании положительного заключения независимого этического комитета.
Создание нового лекарственного средства является чрезвычайно дорогим, сложным и длительным
процессом. Лишь одно из 10 000 исследуемых веществ доходит до регистрации и становится
лекарственным средством. Длительность сбора данных о создаваемом препарате достигает 8 — 12
лет.
Лекарствоведение возникло в глубокой древности. Еще первобытные люди, занимаясь поиском
пищевых растений, случайно открывали их целебные свойства. Английское слово drug — лекарство
происходит от старо-французского drogue — сухая трава. В клинописных табличках Шумера (в
Месопотамии) IV тыс. до н. э. упоминается опий. Слово «опий» обозначено двумя клинописными
знаками: hul — веселье, gil — растение. В папирусе Эберса из Древнего Египта (XVI в. до н. э.)
описываются опий, белена, мята, клещевина.
Швейцарский врач Теофраст Парацельс (1493 — 1541), предложив использовать пары ртути для
лечения сифилиса, стал основателем ятрохимии (греч. iatros — врач). Это направление в медицине
рассматривало процессы в организме как чисто химические явления, а болезни как нарушение
химического равновесия. Парацельс утверждал: «Все есть яд, ничто не лишено ядовитости, и все есть
лекарство — одна только доза делает вещество ядом или лекарством».
В 1785 г. английский терапевт Уильям Уитеринг открыл лечебный эффект настоя листьев
наперстянки пурпуровой при застойной сердечной недостаточности. В 1806 г. ганноверский
провизор Вильгельм Сертюрнер выделил из опия алкалоид морфин. Несмотря на эти значительные
достижения, в учении о лекарственных средствах было больше предрассудков, противоречивых
мнений и взглядов, чем убеждений и доказательств.
Фармакология как самостоятельная наука сформировалась только в середине Х1Хв., когда
появились экспериментальные методы исследования. Основоположники экспериментальной
фармакологии — Франсуа Мажанди (исследовал эффекты стрихнина) и Клод Бернар (установил
механизм влияния кураре на нервно-мышечную передачу).
В 1849 г. профессор Дерптского университета (современный Тарту в Эстонии) Рудольф Бухгейм
(1820 — 1879) в собственной квартире создал первую в мире лабораторию экспериментальной
фармакологии. Ученик Бухгейма выдающийся ученый Освальд Шмидеберг (1838 — 1921) руководил
кафедрой фармакологии в Немецком институте г. Страсбурга. Он открыл, что камфора выводится из
организма в виде глюкуронида. Это стало первым свидетельством химических превращений
лекарственных средств в организме. В 1869 г. Шмидеберг совместно с Р. Коппе выделил из мухомора
мускарин и установил сходство действия этого яда и эффектов возбуждения блуждающего нерва.
Шмидеберг был автором учебника по фармакологии, в котором фармакодинамика описывается на
основании экспериментальных данных. Заслугой Шмидеберга является также издание с 1873 г.
журнала «Архив экспериментальной патологии и фармакологии» (современное название — «NaunynSchmiedeberg's Archiv fur experimentelle Pathologie and Pharmakologie»).
В XIX в. создание новых лекарственных средств стало основным двигателем прогресса медицины.
Так, появление средств для ингаляционного наркоза — азота закиси (Хорас Уэллс, 1844), эфира
(Уильям Мортон, 1846), хлороформа (Джеймс Симпсон, 1847), а также антисептиков — хлорной
извести (Игнац Филипп Земмельвейс, 1847) и фенола (Джозеф Листер, 1867) стимулировало
интенсивное развитие хирургии. В 1857 г. в английском медицинском журнале «Ланцет» была
опубликована статья врача Томаса Брунтона о лечебном эффекте паров амилнитрита при
загрудинной боли. В 1879 г. английский терапевт Уильям Мэррил впервые назначил таблетки
нитроглицерина под язык для купирования приступа стенокардии.
Лауреат Нобелевской премии 1908г. Пауль Эрлих (1854 — 1915), еще будучи студентом, изучал
факторы, влияющие на распределение и фиксацию химических веществ в организме. Он высказал
идею, что избирательное действие лекарственных средств зависит от специфического сродства к
циторецепторам. В 1899 г. Эрлих возглавил Институт экспериментальной терапии во Франкфуртена-Майне (ныне — Институт имени Пауля Эрлиха). Эрлих внес большой вклад в гематологию,
иммунологию, онкологию, биохимию, лабораторную диагностику. Впервые описал тучные клетки,
доказал существование гематоэнцефалического барьера, разработал оригинальные методы
бактериологических и гистологических исследований. Начиная с 1891г. П. Эрлих предложил новые
методы фармакотерапии инфекционных болезней, основанные на избирательном действии
химиотерапевтических средств на патогенных возбудителей. В медицинскую практику были введены
метиленовый синий для лечения четырехдневной малярии, трипановый красный при трипаносомозе.
Мировую известность Эрлиху принесли работы по лечению спирохетозов (сифилис, возвратный тиф,
фрамбезия) органическими препаратами мышьяка. Ученый первым в мировой фармакологии провел
скрининг химических соединений для создания лекарственных средств. В 1907г. применен
сальварсан (препарат 606), спустя несколько лет — менее токсичный неосальварсан (препарат 914).
Все эти лекарственные средства имеют в настоящее время только историческое значение, но не
утратила актуальность идея П. Эрлиха о том, что «химотерапия ставит себе задачу найти такие
вещества, которые при большом влиянии на паразитов принесли бы возможно менее вреда
организму».
В ХХв. началась революция в фармакологии, охарактеризовавшаяся крупными
фундаментальными
и
прикладными
исследованиями,
быстрым
ростом
количества
высокоэффективных лекарственных средств и созданием принципиально новых фармакологических
групп. Были заложены основы клинической фармакологии и сформировались подходы к разработке
лекарственных средств, обеспечивающие приемлемое соотношение риска и пользы для пациентов.
Столетие началось с безраздельного господства эмпирически созданных эликсиров, отваров, настоек
и экстрактов с недоказанными лечебными свойствами и закончилось эпохой целенаправленного
научного планирования, чистого химического синтеза и взрывного развития биотехнологии,
направленных на получение лекарственных средств, иногда способных принципиально улучшить
течение болезни и обеспечить выздоровление. Выдающимися достижениями фармакологии стали:
· создание медиаторной теории передачи нервных импульсов английским фармакологом Генри
Дейлом (1910 — 1936) и австрийским физиологом Отто Леве (1921 — 1936);
· установление роли дефицита витаминов в патогенезе заболеваний нидерландским врачом
Христианом Эйкманом (1890 — 1898) и выделение первого витамина — витамина В (тиамин)
польским
биохими
ком Казимиром Функом (1911);
· открытие противосвертывающих средств для профилактики и лечения тромбоэмболических
заболеваний — гепарина американскимифизиологами Уильямом Генри Хауэллом и Джеем МакЛеном (1916) и антикоагулянтов непрямого действия врачом К. Линком (1939);
· создание противоаритмического средства хинидина немецким кардиологом Карлом Фридрихом
Венкебахом (1918);
· выделение и применение инсулина для лечения сахарного диабета канадскими физиологами
Фредериком Бентингом и Чарльзом Бестом и шотландским физиологом Джоном Маклеодом (1921
— 1922);
· открытие пенициллина английским микробиологом Александром Флемингом (1929) и
сульфаниламидных средств немецким врачом Герхардом Домагком (1935);
· внедрение бензилпенициллина в медицинскую практику в Великобритании Говардом Флори и
Эрнстом Чейном (1940) и в СССР Зинаидой Виссарионовной Ермольевой (1942);
· применение миорелаксанта d-тубокурарина в хирургии канадскими анестезиологами Гарольдом
Гриффитом и Джорджем Джонсоном (1942);
· открытие гипогликемического действия производных сульфонилмочевины Марселем Жанбоном и
Огюстом Лубатье во Франции(1942 — 1947);
· выделение и установление структуры кортизона швейцарским химиком Тадеушем Райхштейном,
получение тироксина и ряда глюкокортикоидов американским биохимиком Эдвардом Кенделлом,
применение кортизона при ревматоидном артрите американским врачом Филиппом Хенчем (1943
— 1949);
· открытие противотуберкулезного антибиотика стрептомицина американским микробиологом
Зельманом Ваксманом (1944);
· исследование первого психотропного средства — нейролептика хлорпромазина (аминазин) и
применение его в практике психиатрии во Франции Анри Лабори, Жаном Делеем и Пьером
Деникером (1950 — 1952);
· создание β-адреноблокатора пропранолола (анаприлин) для лечения кардиологических
заболеваний и средства терапии язвенной болезни — блокатора гистаминовых H2-рецепторов
циметидина английским фармакологом Джеймсом Блэком (1960-е гг.).
В 1980 — 2004 гг. были открыты изоферменты цитохрома P-450, новые циторецепторы и их
эндогенные лиганды, нейромодуляторы, вторичные мессенджеры (передатчики). Больших успехов
достигли клеточная инженерия (гибридомная технология) и генная инженерия (метод
рекомбинантных ДНК). Разработаны принципы и методы создания лекарственных средств на
основании данных о строении циторецепторов и ферментов. Осуществлен направленный транспорт
лекарственных средств с помощью моноклональных антител, распознающих клетки-мишени.
Внедряется генная терапия для регуляции функции генов, этиопатогенетическая роль которых
доказана. Основные принципы генной терапии сводятся к изменению или выключению экспрессии
генов и замене мутантных генов клонированными цепями с заданной последовательностью
нуклеотидов.
При проведении клинических испытаний возросли интенсивность общения и кооперация
специалистов в области фундаментальной и клинической фармакологии, токсикологии, клинической
медицины, фармакокинетики, генетики, молекулярной биологии, химии и биотехнологии.
Фармакокинетические и фармакодинамические параметры стали определять как на этапе
доклинических фармакологических и токсикологических исследований, так и на стадии клинических
испытаний. Выбор доз стал базироваться на оценке концентраций лекарственных средств и их
метаболитов в организме. В арсенал токсикологии вошли исследования in vitro и эксперименты на
трансгенных животных, позволившие приблизить модели заболеваний к реально существующим
болезням человека. Оценку эффективности и безопасности лекарственных средств проводят с
использованием биомаркеров заболеваний. Делаются попытки компьютерной имитации
экспериментов на животных и даже клинических исследований.
В развитие фармакологии большой вклад внесли отечественные ученые. Иван Петрович Павлов
(1849 — 1936) руководил экспериментальной лабораторией в клинике С. П. Боткина (1879 — 1890),
заведовал кафедрой фармакологии в Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга (1890 —
1895). До этого, в 1890г., он был избран заведующим кафедрой фармакологии в Императорском
Томском университете. Деятельность И. П. Павлова как фармаколога отличалась широким научным
размахом, блестящей постановкой экспериментов и глубоким физиологическим анализом
фармакологических данных. Физиологические методы, созданные И. П. Павловым, позволили
исследовать лечебное действие сердечных гликозидов (ландыш, горицвет, морозник) на сердце и
кровообращение, установить механизм жаропонижающего эффекта антипирина, изучить влияние
алкалоидов (пилокарпин, никотин, атропин, морфин), кислот, щелочей и горечей на пищеварение.
Гениальным завершением научного творчества И. П. Павлова стали работы по физиологии и
фармакологии высшей нервной деятельности. С помощью метода условных рефлексов впервые был
открыт механизм действия на ЦНС спирта этилового, бромидов, кофеина. В 1904 г. исследования И.
П. Павлова были удостоены Нобелевской премии.
Николай Павлович Кравков (1865 — 1924) — общепризнанный основоположник современного
этапа развития отечественной фармакологии, создатель большой научной школы, руководитель
кафедры в Военно-медицинской академии (1899 — 1924). Он открыл новое экспериментальнопатологическое направление в фармакологии, внедрил в экспериментальную практику метод
изолированных органов, предложил и совместно с хирургом С. П. Федоровым осуществил в клинике
внутривенный наркоз гедоналом. Н. П. Кравков является основателем отечественной промышленной
токсикологии, эволюционной и сравнительной фармакологии, впервые изучал действие
лекарственных средств на эндокринную систему. Двухтомное руководство Н. П. Кравкова "Основы
фармакологии" издавалось 14 раз. В 1926 г. ему была присуждена Ленинская премия (посмертно). В
память о выдающемся ученом учреждены премия и медаль за работы, которые внесли значительный
вклад в развитие фармакологии.
Ученики Н. П. Кравкова Сергей Викторович Аничков (1892 — 1981) и Василий Васильевич
Закусов (1903 — 1986) провели фундаментальные исследования синаптотропных средств и
препаратов, регулирующих функции ЦНС.
Прогрессивные направления в фармакологии создали М. П. Николаев (исследовал действие
лекарственных средств при заболеваниях сердечно-сосудистой системы), В. И. Скворцов (изучал
фармакологию синаптотропных и снотворных средств), Н. В. Вершинин (предложил для
медицинской практики препараты сибирских лекарственных растений и полусинтетическую
левовращающую камфору), А. И. Черкес (автор фундаментальных работ по токсикологии и
биохимической фармакологии сердечных гликозидов), Н.В.Лазарев (разработал модели заболеваний
для оценки действия лекарственных средств, крупный специалист в области промышленной
токсикологии), А. В. Вальдман (создатель эффективных психотропных препаратов), М.Д.
Машковский (создатель оригинальных антидепрессантов, автор популярного руководства по
фармакотерапии для врачей), Е. М. Думенова (создала эффективные средства для лечения
эпилепсии), А. С. Саратиков (предложил для клиники препараты камфоры, психостимуляторыадаптогены, гепатотропные средства, индукторы интерферона).
В настоящее время крупными учеными и педагогами-фармакологами являются Д. А. Харкевич, П.
В. Сергеев, С. Б. Середенин, Ю. Д. Игнатов, В. И. Петров, В. Г. Кукес.
В настоящем курсе лекций рассмотрены вопросы общей фармакокинетики и фармакодинамики,
фармакологические свойства и применение в медицинской практике нейротропных средств и
препаратов, влияющих на сердечно-сосудистую систему и кровь. В большинстве лекций частного
курса действие лекарственных средств представлено в сравнительном плане, приведены новые
данные о фармакодинамике и фармакокинетике, сведения о препаратах, использование которых в
медицинской практике началось в последнее время, описаны отравления лекарственными
средствами.
Жирным шрифтом выделены названия лекарственных средств, принятые в России, курсивом
помечены международные непатентованные названия, если они не совпадают с национальными. Все
остальные названия относятся к готовым коммерческим препаратам, выпускаемым
фармацевтическими фирмами разных стран.
Третье издание лекций значительно переработано и дополнено новыми данными, разделами и
современными лекарственными средствами.
Издание рассчитано на студентов, врачей и провизоров, желающих изучить проблемы
фундаментальной и клинической фармакологии, изложенные на основании результатов современной
доказательной медицины.
Раздел I
ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Общая фармакология изучает общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики.
Фармакокинетика — судьба лекарственных средств в организме: всасывание, распределение,
биотрансформация (метаболизм) и экскреция (греч. pharmacon — лекарство, kineo — двигать).
Фармакодинамика — биологические эффекты, локализация и механизм действия лекарственных
средств (греч. pharmacon — лекарство, dynamis — сила).
Лекция 1
ФАРМАКОКИНЕТИКА. ВСАСЫВАНИЕ И ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Изучение фармакокинетики стало возможным благодаря внедрению в медицинскую практику
высокочувствительных методов определения концентрации лекарственных средств в биологических
средах — газожидкостной хроматографии, радиоиммунных и ферментохимических методов.
Созданы математические модели фармакокинетических процессов. На основании данных о
фармакокинетике определяют дозы, оптимальные пути введения, режим и длительность назначения
препаратов. Мониторинг (постоянное наблюдение) содержания лекарственных средств в
биологических средах организма позволяет осуществлять своевременную коррекцию
фармакотерапии, что особенно важно для больных с заболеваниями печени и почек, при
комбинированном применении лекарств, неясных причинах неэффективности или плохой
переносимости лечения.
Фармакокинетика существенно отличается у лекарственных средств — эндобиотиков — аналогов
естественных метаболитов организма (витаминные, гормональные средства, коферменты,
норадреналин, аминокислоты, глюкоза, простагландины) и у ксенобиотиков (греч. xenos — чужой,
bios — жизнь) — природных и синтетических чужеродных соединений. Эндобиотики используют
системы транспорта и метаболизма их эндогенных прототипов, ксенобиотики вступают в
неспецифические реакции.
ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Процесс всасывания представляет собой преодоление лекарственными средствами
липопротеиновой плазматической мембраны клеток. В кишечнике — это один слой эпителия, при
всасывании с поверхности кожи — несколько клеточных слоев. Различают следующие виды
транспорта через мембраны: пассивную диффузию, активный транспорт и пиноцитоз.
Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации лекарственных средств — из зоны
с большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией, не требует затрат энергии макроэргов.
Выделяют простую диффузию и фильтрацию через поры.
При простой диффузии лекарственные средства растворяются в липидном бислое мембран.
Липидорастворимостью независимо от условий среды обладают лишь немногие вещества —
ингаляционные наркозные средства, спирт этиловый. Большинство же лекарственных средств
являются слабыми кислотами или слабыми основаниями и образуют как липидорастворимые
нейтральные молекулы, так и водорастворимые ионы. Соотношение нейтральных молекул и ионов
зависит от физико-химических свойств лекарственных средств и водородного показателя (рН) среды,
в которой происходит всасывание.
У слабой кислоты с рКa1=4,4 содержание нейтральных молекул в желудочном соке (рН =1,4) в
1000 раз больше, чем в крови (рН=7,4), напротив, количество ионов в 1000 раз больше в крови, чем в
желудочном соке. У слабого основания с таким же рКa соотношение нейтральных молекул и ионов
составляет в крови 1000:1, в желудочном соке — 1:1000.
Условия всасывания лекарственных средств — слабых кислот и оснований — различные.
1
рКa —водородный показатель среды, когда половина молекул нейтральна, а другая половина диссоциирована на ионы.
Противовоспалительное средство ацетилсалициловая кислота имеет рКа=3,6. В кислой среде
желудочного сока она присутствует в виде липидорастворимых нейтральных молекул, в щелочной
среде кишечника (рН=6,8 — 7,2) — в виде водорастворимых ионов. В крови при рН=7,4 кислота
ацетилсалициловая находится в ионизированной форме, поэтому плохо проникает в ткани. В очаге
воспаления (ацидоз) преобладают ее нейтральные молекулы. Свойствами слабых кислот обладают
также
противосудорожные
препараты
фенобарбитал,
дифенин;
нестероидные
противовоспалительные средства бутадион, индометацин, диклофенак; мочегонный препарат
фуросемид; антикоагулянты непрямого действия; гипогликемическое средство бутамид;
сульфаниламиды, пенициллины, цефалоспорины, тетрациклин.
Лекарственные средства группы слабых оснований образуют нейтральные молекулы в кишечнике,
крови и клетках. Представителями слабых оснований являются алкалоиды (морфин, кодеин,
папаверин, кофеин, атропин, хинин и многие другие) и синтетические азотсодержащие средства
(лидокаин, анаприлин, димедрол, хлорохин).
Знание особенностей всасывания лекарственных средств с различными физико-химическими
свойствами имеет большое медицинское значение.
При отравлен ии произ в одны ми барб итуровой ки слоты для ускорения их э лимин ации из орг анизм а
проводя т форс ированны й диур ез — влив ают в ве ну моч ег онны е сред ства и изот онич еские раств ор ы
гл юкоз ы и натрия хлорид а с д обавлени ем натри я гидрок арбонат а . Последн ий созд ает в пер вичн ой
моч е щелочную среду, в котор ой ускоряе тся дисс оциац ия барб итурат ов на ионы , не под вергаю щиеся
реабсорб ции в п очечн ых каналь цах .
При отравл ении морфином и некот о рым и друг ими алкало идами , в веденны ми парен тера льно ,
пром ываю т желудок ра створами слабы х к ислот — уксу сной или лимонн ой, так как около 10% молек ул
алкалоидо в п ростой диффуз ией п о г радиенту конц ентрац ии п роникают из к рови в прос вет желудка , гд е
в условиях кисл ой среды диссоции руют на ионы Ионы мог ут пост упат ь в кишеч ник и вновь
образ овывать способн ые к всасыван ию нейтраль ные молекулы . Промы вание желудка направлен о на
повы шен ие д иссоциац ии и удален ие н ейтрал ьны х мол екул алкалоидо в .
Липофильные и гидрофильные свойства нейтральных молекул лекарственных средств зависят от
присутствия в их структуре полярных групп. Полярные вещества плохо растворяются в липидах и
менее способны к всасыванию простой диффузией.
Фильтрация лекарственных средств через поры клеточной мембраны происходит с током воды в
зависимости от гидростатического и осмотического давлений. Она возможна только для
нейтральных молекул, имеющих массу не более 100 — 200 Да. Это обусловлено размером пор (0,35
— 0,4 нм) и присутствием в них фиксированных зарядов. Фильтрации подвергаются мочевина,
тиомочевина, глюкоза.
Активный транспорт лекарственных средств происходит против градиента концентрации (в
сторону большей концентрации) с затратой энергии макроэргов и при участии белков-переносчиков.
С помощью активного транспорта переносятся лекарственные средства-эндобиотики — аналоги
метаболитов организма, использующие еcтественные системы переноса. Известно, что йод поступает
в фолликулы щитовидной железы против пятидесятикратного градиента концентрации:
норадреналин подвергается нейрональному захвату нервными окончаниями против двухсоткратного
градиента.
Возможна конкуренция лекарственных средств за связь с белками-переносчиками в процессе
активного транспорта. Например, пробенецид используют для пролонгирования действия
бензилпенициллина. Этот антибиотик подвергается секреции в почечных канальцах при участии
белка-переносчика, высоким аффинитетом (сродством) к которому обладает пробенецид.
Лекарственные средства могут нарушать функцию ферментов активного транспорта (сердечные
гликозиды блокируют мембранную Na+, К+-АТФ-азу).
Пиноцитоз: происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая
мигрирует к противоположной стороне мембраны. Таким образом всасываются полипептиды и
другие высокомолекулярные соединения (витамин В12 в комплексе с гликопротеином — внутренним
фактором Касла).
Биодоступность лекарственных средств
Важнейшим показателем фармакокинетики является биодоступность — часть дозы лекарственных
средств, поступающая в кровь и биофазу циторецепторов. Биодоступность зависит от физикохимических особенностей лекарств, лекарственной формы и технологии ее приготовления, пути
введения, интенсивности кровотока, площади всасывающей поверхности (наибольшая — в альвеолах
легких и слизистой оболочке кишечника). При внутривенной инъекции транспорт лекарственных
средств в ткани происходит через поры эндотелия и по широким межклеточным щелям, поэтому
биодоступность достигает 100%. При других путях введения она меньше. В случае приема
лекарственных средств внутрь большое значение имеют лекарственные формы (лучше всасывание из
растворов, мелкодисперсных взвесей, микрогранул, хуже — из таблеток, драже, капсул), а также
присутствие пищи, состояние пищеварительного тракта и сердечно-сосудистой системы,
интенсивность метаболизма в слизистой оболочке кишечника и печени.
Биодост упност ь лекарственны х ср едств зави сит от возраста боль ног о . В педиат рической практ и ке
необходим о сч итат ься с особенност ям и всасы вани я у дет ей :
· желудочн ый сок имеет нейтра льную реакцию (с р азу после рождения рН = 6 — 8) и приоб ретает
такую ж е, как у вз рослых , кислотност ь толь ко ко 2-му год у ж изни ребенк а;
· 8 — 19 % новорожденны х ст радают г ипохлорг идри ей;
· эвакуаторная деят ельность ж елудка нерегуля рна в течение первы х 6 мес. жизни (мат ерин ско е
молоко усиливает м оторную деят ельность ж елудка );
· в кишечнике сниже на микробн ая обсемененн ость , повы шена активность β-глюк урон идазы
микроорг анизм ов;
· умен ьш ены синтез и выдел ение желчн ых кисло т , чт о наруш ает всасывание жирор аствор имы х
веществ, нап ример , витам инов.
Из мен ение биодост упн ости л екар ственны х ср едств у пож илых люде й обусл овлено физ иол ог ически м
старением орг анов и ткан ей и наличием заб оле ваний . В пож илом возраст е снижают ся секреция и
кислотность желудочн ого сока, что приводит к у скоренному опорожнен ию желудка с пост уплени е м
приня ты х внутрь лекарственных средств к осн овному месту всасывания — в тонкий кишечн ик.
Характ ерны е для пож илых людей зап оры способ ствуют увел ичению полн оты всасыван ия
лекарственны х сред ств. Вмест е с тем , пове рхность сл изистой оболочки тонког о к ишечни ка
сокращает ся на 20%. В результ ате всасывание лекарственны х сре дств у пож илых людей мож ет
оказа ть ся вариабель ны м и н епред сказуем ым .
У женщин эст рогены торм озя т перисталь тик у ки шечн ика , прог естерон в малы х концент рация х ее
стим улирует , в боль ших конц ентр ация х — угн етае т . Оп орожнение желудка и тонк ой киш ки прои сход ит
медл еннее , чем у мужч ин. При эт ом ускоря ется всасывание анта го нисто в Н 1 -рецеп торо в гист амин а,
ацет илсалицило вой к ислоты , средства терап и и м игре ни залм итрип тана .
При берем енности знач ительн ое влияние на би од оступ ность оказы вают ослабление пер истальт ик и
желудка и уменьш ение об ъем а желудоч ной секрец ии, давление ув еличенной в р азм ерах м атки на ве ны
таз а и нижнюю п олую вену, увеличение подк ожной ж ировой просло йки.
ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В ОРГАНИЗМ
Различают энтеральные пути введения через пищеварительный тракт и парентеральные пути,
минуя пищеварительный тракт.
Энтеральные пути введения
1. Прием внутрь (оральный путь)
При характеристике всасывания лекарственных средств из пищеварительного тракта необходимо
учитывать, что слизистая оболочка желудка имеет большую толщину, малую всасывающую
поверхность, высокое электрическое сопротивление и покрыта слизью. Эпителий кишечника тонкий,
с низким электрическим сопротивлением, формирует значительную всасывающую поверхность (120
м2). Лекарственные средства даже в виде ионов быстрее всасываются из кишечника.
Прием лекарственных средств внутрь наиболее прост, удобен для больного, не требует
стерилизации и участия медицинского персонала. Эффект наступает через 15 — 40 мин, дозы в 2 — 3
раза выше, чем при парентеральном введении. Вместе с тем, прием внутрь имеет ряд ограничений:
· лекарственные средства могут инактивироваться соляной кислотой желудочного сока
·
·
·
·
·
·
·
(бензилпенициллин, эритромицин, адреналин), протеазами (белковые препараты — инсулин,
кортикотропин), ферментами бактерий толстого кишечника (дигоксин); образовывать
невсасывающиеся продукты при взаимодействии с муцином слизи (холиноблокаторы) и желчью;
способность к всасыванию отсутствует у высокополярных соединений (миорелаксанты,
стрептомицин);
пища, как правило, замедляет всасывание лекарственных средств, так как после еды изменяется
рН пищеварительных соков, ускоряется перистальтика кишечника, исключение составляют
жирорастворимые соединения — витамины, противогрибковый антибиотик гризеофульвин,
мочегонный препарат спиронолактон, которые более интенсивно всасываются под влиянием
желчи и жиров пищи;
лекарственные средства образуют с компонентами пищи не всасывающиеся комплексы: например,
антибиотики групп тетрацикли на и левомицетина, сульфаниламиды, кислота ацетилсалициловая
связываются с ионами кальция и железа; алкалоиды осаждаются танином чая, кофе и фруктовых
соков (большинство лекарственных средств рекомендуют принимать за 30 — 40 мин до еды или
через 1,5 — 2 ч после еды, слабые основания запивают щелочной минеральной водой, раствором
натрия гидрокарбоната) (табл. 3);
лекарственные средства могут оказывать раздражающее влияние на желудок и кишечник
(нестероидные противовоспалительные средства, соли калия и брома, резерпин, нейролептик
аминазин), такие препараты принимают после еды;
лекарственные средства подвергаются пресистемному метаболизму — инактивации ферментами
слизистой оболочки тонкого кишечника и печени при первом пассаже, до поступления в
артериальный кровоток (a-адреноблокаторы, нитроглицерин, противоаритмическое средство
этмозин, блокатор кальциевых каналов верапамил);
при приеме лекарственных средств в положении лежа возможна их задержка в пищеводе с
развитием изъязвлений;
прием внутрь невозможен при резекции кишечника, синдроме мальабсорбции (ухудшение
всасывания) у пациентов с тяжелыми заболеваниями органов пищеварения и сердечно-сосудистой
системы, а также при рвоте, оказании неотложной помощи, бессознательном состоянии пациента,
в раннем детском возрасте.
Таблица 3. Примеры взаимодействия лекарственных средств с пищей
Лекарственные средства
Тетрациклины, левомицетин, ампициллин,
сульфаниламиды, фторхинолоны, кислота
ацетилсалициловая, индометацин
Кодеин, кофеин, платифиллин, папаверин,
хинидин и другие алкалоиды
Леводопа, препараты железа, пеницил-лины,
эритромицин, тетрациклины
Кетоконазол
Спиронолактон, ловастатин, гризеофульвин,
итраконазол, саквинавир, албендазол,
мебендазол, препараты жирорастворимых
витаминов
Ниаламид
Антикоагулянты непрямого действия
Леводопа
Взаимодействие с пищей
Образование невсасывающихся хелатных комплексов с ионами кальция
(молоко) и железа (фрукты, овощи, соки)
Образование невсасывающихся комплексов с танином чая и кофе
Снижение биодоступности под влиянием углеводов
Повышение биодоступности под влиянием кислых продуктов, соков,
кока-колы, пепси-колы
Повышение биодоступности под влиянием жиров
Развитие токсической реакции («сырный криз», тираминовый синдром)
при приме совместно с продуктами, богатыми тирамином (авокадо,
бананы, бобы, вина, изюм, инжир, йогурт, кофе, лосось, копченая сельдь,
копченое мясо, печень, пиво, сметана, соя, сыр, шоколад)
Уменьшение терапевтического действия при приеме совместно с
продуктами, богатыми витамином К (брокколи, брюссельская и цветная
капуста, салат, кабачки, соя, шпинат, грецкие орехи, зеленый чай,
печень, растительные масла)
Интенсивное превращение в дофамин в периферических тканях с
ослаблением противопаркинсонического действия при совместном
приеме с продуктами, богатыми витамином В6 (авокадо, бобы, печень,
горох, тунец)
Внутрь назначают лекарственные средства, предназначенные для местного действия в просвете
кишечника (антибиотики — полимиксин, неомицин; препараты ферментов).
2. Сублингвальный (рассасывание под языком) и трансбуккальный (рассасывание за щекой) пути
Рассасывание в полости рта обеспечивает быстрое поступление лекарственных средств в систему
верхней полой вены, при этом отсутствует действие пищеварительных соков и ферментов печени.
Сублингвально принимают только лекарственные средства с высокой растворимостью в липидах —
нитроглицерин для купирования приступа стенокардии, антигипертензивные препараты (клофелин,
нифедипин) при гипертоническом кризе, стероидные гормоны (метилтестостерон, прегнин,
анаболические препараты).
3. Ректальный путь
Ректальный путь используют при невозможности приема лекарственных средств внутрь (рвота,
бессознательное состояние). Из прямой кишки 50 % дозы всасывается в систему нижней полой вены,
минуя печень, 50 % — поступает в воротную вену и частично инактивируется в печени.
Ограничения ректального введения — высокая чувствительность слизистой оболочки прямой
кишки к раздражающим воздействиям (опасность проктита), малая всасывающая поверхность,
короткий контакт лекарственных средств со слизистой оболочкой, небольшой объем растворов для
лечебных клизм (50 — 100 мл), неудобство проведения процедур на работе, в путешествии.
Парентеральные пути введения
1. Введение под кожу
Вводят стерильные, изотонические водные и масляные растворы лекарственных средств в объеме
1 — 2 мл. Растворы имеют физиологические значения рН. Препараты не должны оказывать
раздражающего действия (подкожная жировая клетчатка богата болевыми окончаниями) и вызывать
спазм сосудов. Фармакологический эффект возникает через 15 — 20 мин после инъекции. При
введении под кожу растворов раздражающего вещества кальция хлорида и сильного
сосудосуживающего средства норадреналина возникает некроз.
2. Введение в мышцы
Вводят стерильные изотонические водные и масляные растворы и взвеси. Максимальный объем
внутримышечной инъекции — 10 мл. Эффект большинства лекарственных средств развивается
быстрее, чем при инъекции под кожу, — через 10 — 15 мин, так как мышцы имеют обильное
кровоснабжение. Медленно всасываются дифенин, бутадион, сибазон, образующие прочную связь с
белками мышечной ткани.
При введении в мышцы масляных растворов и взвесей получают депо лекарственных средств,
обеспечивающее их длительное поступление в кровь и пролонгированное действие (ретаболил,
препараты инсулина, бензилпенициллина).
3. Введение в вену
Применяют стерильные водные растворы или жировые ультраэмульсии заводского
приготовления. Допустимо введение гипертонических растворов и средств со слабыми
раздражающими свойствами (во избежание флебита вены промывают физиологическими растворами
глюкозы или натрия хлорида). Эффект после вливания в вену в 5 — 10 раз сильнее по сравнению с
активностью при приеме препаратов внутрь, наступает быстро. Например, наркозные средства
гексенал и тиопентал-натрий вызывают потерю сознания через несколько секунд после введения («на
конце иглы»). Внутривенные инъекции проводят медленно, чтобы в органах с богатым
кровоснабжением (головной мозг, сердце, легкие, почки, печень) не создавались токсические
концентрации.
Только 60% детей в возрасте 3 — 12 лет имеют удовлетворительные для инъекций вены
(лекарственные средства приходится вводить в вену пальмарного сплетения руки, что увеличивает
болевую реакцию).
4. Введение в артерии
Для введения в артерии, а также внутрисердечно, в губчатое вещество костей, субарахноидальное
и эпидуральное пространства, используют только стерильные изотонические водные растворы
лекарственных средств.
В артерии пораженных органов вводят антибиотики и противоопухолевые средства в высоких
концентрациях. При эндартериите и отморожении в артерии конечностей вливают
сосудорасширяющее средство ацетилхолин. Доступ к артериям хирургический, создают
артериовенозный шунт, чтобы исключить попадание токсических лекарственных средств в
системный кровоток.
5. Внутрисердечный путь
Единственным показанием для этого пути служит остановка здорового сердца при травмах. В
полость левого желудочка вводят адреналин.
6. Внутрикостный путь
Этот путь введения лекарственных средств обеспечивает такую же скорость наступления эффекта,
как и внутривенные инъекции. В губчатое вещество пяточной кости вливают местные анестетики
(лидокаин) при операциях на конечностях.
7. Субарахноидальный и эпидуральный пути
В субарахновдальное или эпидуральное пространства спинного мозга вводят местные анестетики
для спинномозговой анестезии, наркотические анальгетики с целью лечебной анальгезии,
антибиотики при менингите. Инъекцию проводят на уровне нижних грудных — верхних поясничных
позвонков атравматической иглой диаметром менее 0,4 мм с конусовидным концом типа
«pencilpoint». Это необходимо потому, что отверстие в твердой мозговой оболочке плохо
затягивается. Через него сочится ликвор, вызывая перепады внутричерепного давления и тяжелую
головную боль. При объеме инъекции более 1 мл удаляют соответствующее количество ликвора.
8. Ингаляционный путь
Ингаляции позволяют получить быстрый резорбтивный эффект лекарственных средств в связи с
большой площадью контакта альвеол и капилляров (150 — 200 м2). Ингаляционно вводят наркозные
средства — летучие жидкости и газы, а также с целью местного действия применяют аэрозоли
бронхолитических средств, глюкокортикоидов, местных анестетиков, антибиотиков, порошок
противогистаминного препарата кромолина-натрия (интал).
Глубина проникновения аэрозолей в дыхательные пути зависит от размеров частиц. Частицы
величиной 60 мкм оседают в глотке и попадают в желудок, частицы величиной 20мкм проникают в
терминальные бронхиолы, размером 2мкм — в предальвеолярный жом, 1 мкм — в альвеолы.
Следует учитывать сложность дозирования лекарственных средств для ингаляционного
применения, их раздражающее влияние на легкие, опасность воздействия пропеллентов на
медицинский персонал, возможность поступления аллергенов. Многие пациенты не способны
правильно использовать дозированные ингаляторы, не умея координировать вдох и нажатие
баллончика. Даже при правильном применении ингалятора в легкие поступает только 10 — 20 %
дозы. Добавление к ингалятору спейсера позволяет уменьшить проблемы координации, хотя
количество лекарственного средства, направляемого в легкие, значительно варьирует.
Аэрозоли с особо мелкодисперсными частицами распыляют с помощью ингалятора-небулайзера
(лат. nebula — туман). Он позволяет быстро доставлять терапевтическую дозу препарата в
аэрозольной форме, пригоден для применения с первых месяцев жизни ребенка.
9. Накожный путь
Применяют лекарственные средства в форме мазей, паст, растворов, эмульсий, суспензий,
лосьонов для местного воздействия при заболеваниях кожи, ранах, ожогах или с целью получения
рефлекторных ответов со стороны внутренних органов. Следует учитывать возможность всасывания
липидорастворимых лекарственных средств в кровь, особенно при повреждении кожи, воспалении и
у детей.
У детей тонкий роговой слой кожи, повышено содержание воды в подкожнойжировой клетчатке,
увеличено по сравнению с показателем взрослых отношение площади поверхности к массе тела. У
недоношенных детей, кроме того, отсутствуют врожденные барьерные свойства кожи. Описаны
отравления гидрокортизоном, борной кислотой, нанесенными на кожу детей, даже со смертельным
исходом. Пожилой возраст также вносит коррективы в биодоступность лекарственных средств при
накожном применении. Старение кожи начинается с 40 лет. К 60 годам все слои кожи истончаются, в
ней уменьшается количество капилляров, возникают нарушения микроциркуляции в виде стаза и
микротромбозов.
В последн ее время стал и и споль зоват ь тран с дермаль ны е терап евтичес кие систем ы (775). Они
предст авляю т собой ф орму в ведения л ипофи льны х лекарствен ны х сред ств в боль шой кр уг
кровообращ ения через неповрежденны й кожны й покров по заданной прог рамм е. Лекарст венн ое
средство нах одится в резерву аре в форме су спен зии или ге ля , скорость всасыван ия рег улирует ся
прон ицаем ость ю мем бран ы из микро порист ог о пол имера или д иффуз ией из пол имерн о й мат рицы .
Количест во пост упаю щего в орган изм активног о вещества можн о регулироват ь площадь ю и
конструкц ией наклеи ваемой систем ы , эффект и вн ость действ ия повы шает ся за сч ет равн омерног о
пост упления дозы в кровоток , поб очны е эффекты снижаются . После удаления TTS всасывание
лекарственног о сре дства прекращ ается ч ерез 20 — 30 с.
В состав TTS вводят преп араты для профил актик и или длите льног о лечения хронич ески х
заб олеваний, с редства зам естит ельной терап и и . Все лек арственны е средст ва в TTS д олж ны
оказы вать действие в малы х дозах , не выз ыват ь раздражен ия и воспален ия кожи . В настоя щее вре мя
в медиц инской практ ике прим еняю т TTS, содержащие скополам ин (про филактик а укачиван и я ),
нитрог лицерин ( курсо вое леч ение стенок арди и), клофе лин (при артер иальной гип ертен зи и) ,
теофиллин (к урсо вая терап ия брон хиальной астм ы ), 17-β -эстрад иол ( в п ериод м енопауз ы у ж енщин).
Лекарственные средства назначают также в виде капель в глаз, нос, ухо, наносят на слизистую
оболочку носа, вводят в уздечку языка.
Лекция 2
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХСРЕДСТВ В ОРГАНИЗМЕ
После всасывания в кровь или непосредственного введения в кровоток лекарственные средства
распределяются в водной фазе организма, включающей кровь, внеклеточную и внутриклеточную
воду (70 % массы тела). У детей в связи с большим, чем у взрослых, содержанием воды в организме,
возрастает объем распределения сердечного гликозида дигоксина, холиноблокатора атропина,
антибиотиков-аминогликозидов. Эти препараты назначают в дозе, увеличенной на 1 кг массы по
сравнению с дозой у взрослых. В пожилом возрасте количество воды снижается на 10 — 15 %. При
патологическом обезвоживании объем распределения лекарственных средств уменьшается с ростом
их концентрации и усилением фармакологических эффектов.
При внутривенном вливании наибольшая концентрация лекарственных средств вначале создается
в органах с обильным кровоснабжением — головном мозге, сердце, печени, почках, легких,
эндокринных железах, получающих 2/3 минутного объема крови. Спустя 6 — 10 мин лекарства
перераспределяются в органы с меньшим кровоснабжением — скелетные мышцы и жировую ткань.
При введении внутрь, в мышцы и под кожу, всасывание и распределение происходят параллельно.
Кровь и хор ошо перфузиру емы е орган ы относя т к цент ральной камере ; мы шц ы, кожу и жировые де по
— к периферичес кой камере . Поня тие камеры условно, так как за ним не стоя т анатом ические
образ ования , эт о фарм акокинет ическая м одель .
Ист инны й объ ем распределен ия — объ ем жидких сред орган изм а, в которы х раств орен о
лекарственно е средств о. Очевидны й объ ем распределен ия явля ется абст рактн ым понятием . Он
включает ист инны й об ъ ем распределен ия и об ъ ем распределен ия части д озы , депон ированной в с вяз и
с белкам и кро ви и в жиро вой ткан и. Другим и с лов ами , — эт о объ ем жидких сред орган изм а , в котор ых
мог ла бы распределит ься вся введенная доза , чтоб ы создат ь конц ентрац ию , равную конц ентрац ии в
пл азм е крови. Об ъ ем распред еления зависит от физико- химическ их св ойств лек арственн ых с редс тв
(молекуля рная масса , раствор имост ь в воде и липида х, степ ень диссоциац ии ), возраст а, пол а
боль ног о, массы жировых деп о, функцион альног о состоя ния печ ени , поч ек и сердечно -со суди стой
систем ы .
ГИСТОГЕМАТИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ
Из крови лекарственные средства поступают в органы, преодолевая гистогематические барьеры —
капиллярную стенку, гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.
Капиллярная стенка
Капилляры легко проницаемы для лекарственных средств. Липидорастворимые препараты
диффундируют через эндотелий и базальную мембрану, водорастворимые — через цементирующее
вещество (гиалуроновая кислота) или широкие поры, занимающие 0,2 % поверхности капиллярной
стенки. Транспорт по капиллярным порам возможен для соединений с молекулярной массой, не
больше массы инсулина (5 — 6 кДа). При лучевой болезни и воспалении активируется
гиалуронидаза, что увеличивает проницаемость капилляров.
Гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) состоит из двухмембранного слоя эндотелиоцитов,
базальной мембраны (волокна, перициты) и астроцитарной муфты. Капилляры образуют
межэндотелиальную связь без пор и фенестров. Прочность межэндотелиальных контактов
поддерживается высокомолекулярными белками — кадгеринами. Эндотелий капилляров мозга не
способен к пиноцитозу.
Перициты как аналоги гладких мышц поддерживают тонус базальной мембраны и выполняют
сократительную функцию. Аминопептидаза этих клеток расщепляет нейромедиаторы пептидной
структуры. Перициты, синтезируя фактор роста, стимулируют регенерацию эндотелия.
Астроцитарная муфта образована отростками астроцитов и покрывает 85 — 90 % поверхности
ГЭБ. Пресинаптическая мембрана астроцитов контактирует с эндотелием и базальной мембраной.
Астроциты обладают многофункциональностью. Они регулируют обмен нейромедиаторов и
иммунный ответ мозга, участвуют в синтезе миелина, активном транспорте ионов. В астроцитах
продуцируется растворимый пептидный фактор, необходимый для формирования плотных контактов
эндотелия.
Такое строение ГЭБ характерно для всех отделов головного мозга, кроме гипоталамогипофизарной области, где базальная мембрана имеет перикапиллярные пространства, а сам барьер
обильно фенестрирован.
Ограничение диффузии в направлении кровь → мозг обусловлено особенностями
морфофункциональных систем ГЭБ. Основное значение имеют:
· микроанатомическая организация;
· высокая электрическая резистентность эндотелия, препятствующая транспорту гидрофильных
соединений;
· низкая активность пиноцитоза;
· специфичность рецепторов и ферментов барьера.
Через ГЭБ проникают не связанные с белками молекулы размером менее 10 — 15 нм. Типы
транспорта — простая диффузия липофильных веществ, облегченная диффузия глюкозы,
аминокислот, ионов кальция, магния, йода, активная диффузия.
Осмотически активные средства (маннит), повреждая ГЭБ, усиливают отек мозга и способствуют
поступлению в него эндогенных токсических веществ (билирубин).
При менингите, арахноидите, гипоксии, черепно-мозговых травмах, шоке проницаемость ГЭБ
возрастает. У больных тяжелым менингококковым менингитом концентрация антибиотика
рифампицина в головном мозге составляет 26% от концентрации в крови, при менингите средней
тяжести — 14,3 %, при легком менингите — 5,2 %.
Удаление лекарственных средств из мозга происходит при участии сосудистого сплетения
желудочков по типу секреции веществ в почечных канальцах или с током спинномозговой жидкости
через ворсинки паутинной оболочки.
Гематоофтальмический барьер находится между кровью капилляров и внутриглазной
жидкостью в камерах глаза. В среды глаза хорошо проникают липидорастворимые препараты.
Плацентарн ый барьер разделя ет кров ообращени е м атери и п лода . Проникн овение ч ерез эт от барье р
зависит от физико -х имич еских св ойств лека рственн ых ср едств , и х конц ент раци и в кро ви,
морфофункциона льног о состоян ия плац енты в раз ные сроки берем енност и , плац ентарног о кровоток а.
К пло ду пост упаю т не связ анны е с белк ами , липидор аст воримы е лека рственны е с редства с
молек улярной массой менее 1 к Да, не про никают четверт ичны е азот исты е соединен ия и
высоком олекуля рны е вещ ества (пла зм озам енител и, ге парин , инсулин ). Типы трансп орта через
плац енту — прост ая диффузия , активны й п еренос и пиноц итоз .
Прониц аемост ь плац ентарн ого барьера знач итель но повы шает ся с 32 — 35 нед. берем енности . В
эт от срок истонч ается пла цент а ( с 25 до 2 мкм ), увелич ивается кол ичество ворс ин, расширя ют ся
спираль ны е арт ерии, растет п ерфузионно е д авлен ие в межворсинчат ом прост ранстве .
Особ енности
крово обращения
плод а
у велич ивают
опасност ь
повреждаю щ его
действи я
лекарст венны х средст в. После про хождения ч ер ез пла цент у лекар ства поп адают в пуп очную ве ну ,
зат ем 60 — 80 % к рови направля ется в печ ен ь через в оротную вену , а остальн ые 2 0 — 40 %
пуп овинного кров отока чер ез шунт пост упаю т в нижнюю полую вен у и систем ны й кр овоток б ез
деток сикации в п ечени .
Некот орые лекарст в енны е сред ства — серд ечн ый гл икозид диг итокс ин, прот ивотуб ерк улезн ый
преп арат фтивазид — накап лив ают ся в ткан ях пло да , создавая конц ентрац ии в 1,5 — 2 раза боль ши е,
чем в крови мат ери. Другие преп араты — антиб иотики , кофеин, витам ин Е — обнаруживаю тся в кро ви
плод а в мень ших (на 50 — 70%) количест вах, чем у мат ери. Лек арственны е средства мог ут выз ывать
сужение артери й пла цент ы и наруш ать доставку кислорода и пит атель ны х вещест в пло ду , ухудшат ь
ег о кровоснаб жен ие вс ледстви е сильног о сокращ ения мускулат уры мат ки и пер ежат ия кровен осн ых
сосудов, распол ож енны х м ежду мы шеч ными слоя ми.
В связ и с опасн ость ю эм бриолет альног о , эм бриотоксическог о, терат ог енног о и фетот оксиче ског о
эффект ов мног ие ле карственны е средст ва прот ив опоказ аны при берем енности . Из вестно, что ч асто та
врожденны х уро дств в поп уляц ии равна 2 — 3% , при эт ом 60% аномал ий выз ваны неизвестн ым и
прич инами , 25 % — ген етичес кими ф акторам и, 5 % — д ефектам и хромосом , 10 % — фактора ми
окружаю щей среды ( сомат ическое заб олевани е и ли инфекция мат ери , ин фекция пл ода, химиче ск ое
воздейст ви е, радиация , прием л екарств енны х ср едств ). Лек ар ственны е ср едства упот ребля ют 90 %
берем енны х ж енщин, что обусловливает 1 % врожденной пат олог ии.
С точк и зрения пот енциаль ной опасност и лекарств енног о воздейст вия на эм брион и плод выделя ют
5
·
·
·
·
·
критич еских пери одов:
пред шест вующий з ачат ию ;
с м омент а з ачатия д о 11 дня ;
с 1 1 д ня д о 3 н ед. ;
с 4 п о 9 н ед. ;
с 9 нед. до родов.
В период , пред шест вующий зач атию , особен но опасн о прин имат ь кумул ирующие лекар ственны е
средства, так к ак они продол жают циркул ирова ть в орган изм е в пери од орган оген еза у плод а .
Нап ример , описаны врожденны е у родства у дете й , мат ери которы х заве ршили лечен ие ретин оида ми
до зачат ия . Второй период , наступ ающий с разу после зачат ия и продол жающ ийся прим ерно до 11 - го
дня берем енности , характериз уется ответ ом эмбриона на неблаг оприя тны е воздейст вия по принц ипу
«все или ничег о»: он или п огиб ает , или вы живает без к аких-либо п оврежден ий.
После 11-го дня , когд а нач инается органог ен ез , опасност ь в плане эм бриотоксиче ского и
терат оген ног о действ ия предст авляю т практ ич ески все лекар ственны е с редства . Наибол ее уяз вимы ми
органам и явля ют ся головной моз г , сердце, н ебная пласт инка и внутр еннее ухо. Для возникно вен ия
врожденного уродст ва необходим о, чтоб ы лекарственное средст во с соответст в ующей троп ност ью
бы ло введено именно в перио д формиро вания да нног о орган а . Из вестно, что литий выз ывает дефект
сердца толь ко при прием е в период формир ован ия сердечной труб ки . При введ ении в более р анн ие
или поз дние сроки он не оказы вает терат оген ног о действия . Ухо и поч ки заклад ываю тся у эмбриона в
один временной отрез ок. В связ и с эт им при дефектах слуха необ ходимо ис следов ать функции поч ек .
Между 4-й и 9 -й нед. лекарств енные средства обы чно не выз ывают серьезны х врожденных
дефектов, но мог ут нарушат ь рост и функцион иро вание нормаль но сформир ованных органо в и ткан ей .
После 9 нед. стру ктурны е дефекты , как прав ило, не возникают . Возм ожны нарушения мет аболическ их
проц ессов
и
пост натал ьны х
функций ,
вк люч ая
поведен чески е
ра сстройст в а.
Прим е ры
эм бриот оксическог о и терат оген ног о д ействия лек арственны х средст в п ри ведены в т абл . 4.
Таблица 4. Лекарственные средства, нарушающие рост и развитие плода
Лекарственные средства
a1-Адреноблокаторы
Возможный нежелательный эффект
При применении на протяжении всей беременности возможны замедление роста,
гипогликемия и брадикардия у плода
Лекарственная зависимость у плода
Бензодиазепины, барбитураты,
наркотические анальгетики
Противоэпилептические средства Высокий риск дефектов нервной трубки и кровотечений вследствие
гипофибриногенемии у плода, вальпроаты оказывают гепатотоксическое действие на
плод
Препараты лития
Опасность кардиоваскулярной аномалии Эбштейна (деформация трехстворчатого
клапана)
Нестероидные
Сужение артериального протока, начиная со II триместра беременности
противовоспалительные средства
Ингибиторы
Почечная недостаточность у плода и новорожденного
ангиотензинпревращающего
фермента
Варфарин
Кровоизлияние в головной мозг плода, тератогенный эффект (выступающая форма
лба, седловидный нос, кальцификация эпифизов, недоразвитие хрящей трахеи и
бронхов)
Антитиреоидные средства
Гипотиреоз у плода (при применении в больших дозах)
Андрогены, анаболические
Маскулинизация женского плода
стероиды
Тетрациклины
Нарушение пигментации зубов, замедление роста костей
Аминогликозиды
Поражение внутреннего уха у плода с риском глухоты и вестибулярных расстройств
ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Лекарственные средства транспортируются к циторецепторам и органам элиминации в форме
депо с белками крови. Слабые кислоты связываются с альбуминами, слабые основания — с кислыми
a1-гликопротеинами и липопротеинами (табл. 5). Адсорбция на белках обратима и происходит по
принципу комплементарности при участии вандерваальсовых, водородных, ионных, дипольных сил
взаимодействия, алкилирование белков наблюдается редко. Как известно, катионы аминов образуют
с анионами карбоновых кислот в молекулах белков ионные и водородные связи, которые
дополнительно стабилизируются вандерваальсовыми связями. При взаимодействии лекарственных
средств
с
ароматическими
группами
белков
гидрофобные
связи
дополняются
комплексонообразованием с переносом заряда. Реакция с белками крови превращает
водорастворимые лекарственные средства в липофильные.
Таблица 5. Белки плазмы крови и форменные элементы, связывающие лекарственные средства
Белки, форменные элементы
Лекарственные средства
Альбумины
Бутадион, кислота ацетилсалициловая, фуросемид, пенициллины, цефалоспорины,
сульфаниламиды
Липопротеины
Аминазин, имипрамин, хинидин, тетрациклины
Лидокаин, празозин, анаприлин, имипрамин, хинидин, дизопирамид, верапамил,
Кислые a1-гликопротеины
дипиридамол
γ-Глобулин
Тубокурарин, морфин, кодеин
Эритроциты
Местные анестетики, пентазоцин, аминазин, имипрамин, викасол, нитрофураны
Связанная с белками фракция, не оказывая фармакологического действия, возмещает удаленные
из циркуляции молекулы активной свободной фракции. Период полуэлиминации комплекса
лекарственного средства с белками крови составляет всего 20 мс.
Более чем на 90 % с белками связываются β-адреноблокатор анаприлин, противоэпилептический
препарат дифенин, нестероидные противовоспалительные средства, нейролептики аминазин и
галоперидол, транквилизаторы хлозепид и сибазон, трициклические антидепрессанты, сердечный
гликозид дигитоксин, мочегонное средство фуросемид. Специфические транспортные белки есть у
витаминов, гормонов, ионов железа.
При высокой степени связывании с белками действие лекарственных средств замедляется.
Повышение количества a1-гликопротеинов у пациентов с инфарктом миокарда и острыми
воспалительными заболеваниями снижает эффективность фармакотерапии анаприлином,
лидокаином, хинидином. Напротив, дефицит белков крови (недоношенность, гипотрофия детей,
голодание, заболевания печени и почек, ожоги) сопровождается ростом доли свободной фракции и
усилением фармакологического эффекта.
Лекарственные средства с выраженным аффинитетом к тканевым белкам имеют концентрацию в
крови ниже, чем в органах. Известно, что нестероидные противовоспалительные средства (бутадион,
диклофенак), интенсивно связываясь с белками синовиальной жидкости, через 12 ч после приема
накапливаются в воспаленных суставах. Концентрация сердечных гликозидов в миокарде в 4 — 10
раз больше, чем в крови. Цефалоспорины связываются в максимальной степени с белками
асцитической жидкости.
Связь с белками замедляет гломерулярную фильтрацию лекарственных средств, но мало влияет на
их секрецию в почечных канальцах и биотрансформацию.
Лекарственные средства могут конкурировать за связь с белками между собой и с естественными
метаболитами организма. Так, лекарства кислого характера, вытесняя билирубин, создают опасность
энцефалопатии у новорожденных детей. Фармакологическая несовместимость, возникающая в
результате взаимодействия лекарственных средств с белками крови, рассмотрена в лекции 54.
При высокой концентрации лекарственных средств наступает насыщение мест связывания на
белках крови. Белковая связь играет роль в возникновении аллергических реакций.
Лекарственные средства адсорбируются также на эритроцитах (местные анестетики, викасол,
нитрофураны) и тромбоцитах (серотонин).
Связ ывание лекарственны х сре дств с белкам и кро ви зависит от мног их фактор ов . В детском возрас те
эт от проц есс происходит в мен ьш ей степ ени , чем у взрослы х (для лидок аина, анап рил ина, дифен ин а,
сибаз она, теофиллин а, амп ициллин а), так как у детей умен ьш ен синтез альб уминов и кислы х a 1 гликоп ротеинов в печен и, белки имеют качес твенно другую после довательно сть аминокис ло т ,
перег ружены п родукт ами мет аболиз ма (билируб ин, жирны е кислоты , стероиды ).
В крови пож илых людей возрастает количе ство a 1 -гли копрот еинов, на 10 — 20% снижаетс я
содержание альб уминов . В связ и с эт им умен ьш ается доля свободной фр акции прот иво аритм ическ и х
средств лидок аина и дизоп ирамида , вдв ое п овыш ается к онцен трац ия свободног о н апроксен а .
Им еют ся сообщения о зависим ости от пол а в связ ывании с белк ами антид епрессан та имип рамин а ,
транквилизатора сибазона , а нтикоаг улянт а ва рф арина. У женщ ин с вязь лекарств енных сред ств с
белк ами модифиц ируют эст рог ены . В 3-м трим естре берем енност и конц ентр ация альб умино в в кро в и
снижается н а 1 г /100 мл , что ослабля ет с вяз ывание лекар ств на 20%. Однак о их п и ковые конц ентр аци и
снижают ся вследств ие увел ичения общег о количе ства жидкости в орган изм е (в средн ем на 8 л). Под
ге нетич еским конт ролем находя тся распол ожение остат ков сиало вой кис лоты и ком поз иция пептидн ой
цеп и в молекулах a 1 -гликоп ротеин а.
Липидорастворимые лекарственные средства депонируются в жировой ткани, например,
наркозный препарат тиопентал-натрий после инъекции в вену быстро поступает в головной мозг и
вызывает наркоз, но уже спустя 20 — 25 мин его основное количество оказывается в скелетных
мышцах, а затем в жировых депо. Из депо тиопентал медленно вновь поступает в кровь и головной
мозг, поэтому в посленаркозном периоде возникают депрессия и сонливость.
Лекция 3
ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Элиминация (лат. elimino, eliminatum — выносить за порог, удалять) — это удаление
лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.
Лекарственные средства элиминируются только из центральной камеры. Лекарства, находящиеся
в периферической камере, предварительно транспортируются в центральную камеру, а затем
подвергаются элиминации.
Элиминация лекарственных средств из плазмы крови происходит согласно экспоненциальной
кинетике первого порядка — выводится постоянная часть от концентрации за единицу времени. При
работе систем элиминации в условиях насыщения возникает кинетика нулевого порядка —
выводится постоянное количество препарата за единицу времени.
Элиминацию лекарственных средств характеризует ряд фармакокинетических параметров:
· константа скорости элиминации — часть от концентрации в крови, удаляемая за единицу
времени (вычисляется в %);
· период полуэлиминации — время, за которое концентрация в крови снижается наполовину (Т1/2);
· клиренс (англ. clearance — очищение) — объем жидких сред организма, освобождающихся от
лекарственных средств в результате биотрансформации, выведения с желчью и мочой
(вычисляется в мл/мин/кг).
Разл ичают печ еночны й (мет аболическ ий, желчны й ) и поч ечны й клиренсы . Нап ример , у цим етидина —
прот ивогистам инног о с редства , пр именя емог о д ля терап ии я звенной б олезни , поч ечны й к л иренс рав е н
600 мл/ мин , мет аболическ ий — 200 мл/ мин , желчны й — 10 мл/ мин . Клиренс зависит от состоя н ия
ферментн ых систем печен и и интенси вности печен очног о кров отока . Для элим инаци и преп арата с
бы стры м метаболиз мом в печ ени — мест ног о анестет ика лидо каина — осно вное знач ени е име ет
печ еночны й кровоток , для эл иминац ии антип сихот ических с редств гр упп ы фенотиаз ина — а ктивнос ть
фермент ны х сист ем деток сикации .
При повт орном прим енен ии ле карственны х с редств в биофазе цит орецеп торов создает с я
равнове сное состоя ни е, ког да количест во пост упа ющег о преп арата равно количе ству эл иминиру емог о .
При равно весном со стоя нии конц ентра ция к олебл ется в небо льш их пред ел ах , а фа рмак олог ическ и е
эффект ы проя вляю тся в пол ной мере . Чем короче период пол уэл иминац ии, тем скорее достиг ает ся
равновесная концент рация и тем больш е разница между мак симальной и мин имально й
конц ентрац иям и. Обычн о равновесное состоя ни е н аступ ает через 3 — 5 периодов полуэ лиминац ии.
БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Биотрансформация представляет собой метаболические превращения лекарственных средств. В
большинстве реакций образуются метаболиты, более полярные, чем исходные лекарственные
средства. Полярные метаболиты хуже растворяются в липидах, но обладают высокой
растворимостью в воде, меньше подвергаются энтерогепатической циркуляции (выведение с желчью
в кишечник и повторное всасывание в кровь) и реабсорбции в почечных канальцах. Без
биотрансформации одна терапевтическая доза снотворного средства этаминала могла бы находиться
в организме 100 лет.
Эндобиотики подвергаются превращениям под влиянием специфических ферментов,
осуществляющих метаболизм их эндогенных аналогов. Ксенобиотики используют для метаболизма
ферменты с малой субстратной специфичностью, например, окисляются при участии цитохрома Р450. Его предшественник появился у бактерий 1,5 млрд лет тому назад. После расхождения путей
эволюции растений и животных 1,2 млрд лет тому назад у животных возникли изоферменты
цитохрома Р-450 3 и 4 для обезвреживания токсических веществ растений. Выход жизни из моря на
сушу 400 млн лет тому назад сопровождался появлением большого числа новых видов растений,
часть которых образовывала неизвестные ранее токсические продукты. У животных для безопасного
питания этими растениями сформировались изоферменты 1 и 2.
Биотрансформация ксенобиотиков происходит в печени (90 — 95 %), слизистой оболочке тонкого
кишечника, почках, легких, коже, крови. Наиболее изучены процессы биотрансформации на
мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума (ЭПР) печени. Опыты показали, что при
гомогенизации и ультрацентрифугировании клеток канальцы ЭПР разрываются и превращаются в
функционально активные фрагменты — микросомы. Реакции биотрансформации протекают также в
ядре, цитозоле, митохондриях, на плазматической мембране.
Процессы биотрансформации разделяют на две фазы. В реакциях первой фазы — метаболической
трансформации — молекулы лекарственных средств подвергаются окислению, восстановлению или
гидролизу. Большинство лекарственных средств преобразуется в неактивные метаболиты, но также
могут появляться активные и токсические производные (табл. 6). В редких случаях изменяется
характер фармакологической активности (антидепрессант ипрониазид превращается в
противотуберкулезное средство изониазид). Во второй фазе — реакциях конъюгации —
лекарственные средства присоединяют ковалентной связью полярные фрагменты с образованием
неактивных продуктов. Для реакций конъюгации необходима энергия.
Таблица 6. Активные метаболиты лекарственных средств
Лекарственное средство
Амитриптилин
Анаприлин (пропранолол)
Бутадион (фенилбутазон)
Дигитоксин
Имипрамин
Кислота ацетилсалициловая
Кодеин
Кортизон
Метилдопа
Новокаинамид
Сибазон (диазепам)
Теофиллин
Хлозепид (хлордиазепоксид)
Активный метаболит
Нортриптилин
Гидроксипропранолол
Оксифенилбутазон
Дигоксин
Дезипрамин
Кислота салициловая
Морфин
Гидрокортизон
Метилнорадреналин
N-ацетилновокаинамид
Нордазепам, оксазепам
Кофеин
Деметилхлордиазепоксид,
нордазепам, оксазепам
Реакции метаболической трансформации
Окисление
В ЭПР функционируют НАДФ•Н- и НАД•Н-зависимые дыхательные цепи. В НАДФ•Н-зависимой
системе терминальным переносчиком электронов является цитохром Р-450 — мембраносвязанный
липофильный фермент группы многоцелевых монооксигеназ2, гемопротеин, состоящий из белка и
системы порфирина с трехвалентным железом. буква Р в названии происходит от слова пигмент,
число 450 означает, что восстановленный, связанный с окисью углерода цитохром максимально
поглощает свет с длиной волны 450 нм.
Цитохром Р-450 глубоко погружен в липидный бислой мембраны ЭПР и функционирует
совместно
с
НАДФ•Н-зависимой
цитохром
Р-450-редуктазой
(коферменты
—
флавинадениндинуклеотид и флавинаденин-мононуклеотид). Соотношение количества молекул
цитохрома Р-450 и редуктазы составляет 10:1. Активный центр этих ферментов ориентирован на
цитоплазматическую поверхность ЭПР. Цикл окисления лекарственных средств при участии
цитохрома Р-450 состоит из следующих реакций (рис. 1):
· окисленный цитохром Р-450 присоединяет лекарственное средство;
· бинарный комплекс цитохром — лекарство восстанавливается цитохром Р-450-редуктазой,
используя электрон НАДФ•Н;
· восстановленный комплекс цитохром Р-450 — лекарство связывается с молекулярным
(триплетным) кислородом;
· происходит активация кислорода электроном НАДФ•Н (триплетный кислород становится
синглетным);
· на финальном этапе один атом кислорода включается в молекулу окисляемого лекарственного
средства, второй — включается в молекулу воды;
2
Монооксигеназы включают кислород в окисляемые субстраты
Рис. 1. Механизм окисления лекарственных
средств при участии цитохрома Р-450
Рис. 2. Изоферменты цитохрома Р-450
· цитохром Р-450 регенерирует в исходную окисленную форму.
НАД•Н-зависимая электрон-транспортная цепь включает цитохром b5, НАД•Н-цитохром b5редуктазу и стероид-КоА-десатуразу. Гемсодержащий фермент цитохром b5 представляет собой
двухдоменный белок. Глобулярный цитозольный домен связывается с редуктазой, короткая
спирализованная гидрофобная цепь погружена в мембрану ЭПР. Электроны от НАД•Н переносятся
редуктазой на окисленное железо цитохрома bs. Стероил-КоА-десатураза катализирует образование
двойных связей в жирных кислотах.
Суперсемейство цитохромов Р-450 поражает своими почти неограниченными метаболическими
возможностями. Оно включает более 1000 клонированных вариантов, способных катализировать
около 60 типов энзиматических реакций с тысячами потенциальных субстратов. В клетках человека
обнаружено 17 семейств цитохрома Р-450, разделенных на 39 подсемейств. Изоферменты
обозначаются следующим образом: первая цифра обозначает семейство, затем латинская буква
указывает на подсемейство, последняя цифра соответствует конкретному изоферменту. В молекулах
изоферментов одного семейства идентичны более 40 % аминокислот, в молекулах одного
подсемейства — более 55 %.
Метод фенотипирования позволяет установить субстратную специфичность изоферментов
цитохрома Р-450 по соотношению концентраций неизмененного вещества и его метаболитов в крови.
Методом генотипирования с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) изоферменты
идентифицируют по их генам, так как каждый изофермент кодируется одним из 53 генов,
локализованных в разных локусах хромосом. Большинство реакций катализируют изоферменты
цитохрома Р-450 семейств 1, 2 и 3 (рис. 2, табл. 7).
Реакция окисления ксенобиотиков при участии цитохрома Р-450 расщепляется с образованием
свободных радикалов кислорода и токсических промежуточных продуктов (эпоксиды, N-, S-окиси,
альдегиды). свободные радикалы и активные интермедиаты, инициируя перекисное окисление
мембранных липидов, вызывают некроз клеток, появление неоантигенов, тератогенный,
эмбриотоксический эффекты, мутации, канцерогенез и ускорение старения. По этой причине не
существует абсолютно безвредных ксенобиотиков.
Таблица 7. Содержание изоферментов цитохрома Р-450 в печени человека, их вклад в окисление
лекарственных средств, локализация в хромосомах, индукторы и ингибиторы
Изофер
Содерж
менты
Вклад в
ание в
цитохро
окисление,
печени,
ма
%
%
Р-450
Локус в
хромосоме
(первая
Индукторы
цифра —
номер
хромосомы)
15q22-q24
Полициклические ароматические
углеводороды (в легких
преобразуются в канцерогенные
метаболиты)
15q22-qter Фенобарбитал, гексамидин,
дифенин, рифампицин,
полициклические ароматические
углеводороды, никотин
1А1
<1
2,5
1А2
13
8,2
1В1
<1
2q22-q22
2А6
2В6
4
<1
Не
установлен
2,5
3,4
Не
Не
установ установлен
лено
18
15,8
10q24.1
2С8
2С9
2С18
2С19
2D6
19q13.2
19q13.2
Фенобарбитал
Фенобарбитал, гексамидин,
дифенин
Фенобарбитал, гексамидин
10q24.1-24.3 Дифенин, рифампицин
Не
Не
Локус в
установ установлен хромосоме 10
лено
1
8,3
10q24.1-24.3 Фенобарбитал, гексамидин,
дифенин, рифампицин
2,5
18,8
22q13.1
2Е1
ЗА4
7
28
4,1
34,1
10q24.3qter
7q22.1
ЗА5
Не
установ
лено
11
7q22.1
Ингибиторы
Амитриптилин, имипрамин, такрин,
мексилетин, верапамил, дилтиазем,
тиклопидин, эритромицин,
кларитромицин, фторхинолоны
(ципрофлоксацин, норфлоксацин,
эноксацин), препараты
интерферона, фурацилин
Ритонавир
Орфенандрин
Бутадион, диклофенак, кетопрофен,
амиодарон, флувастатин,
зафирлукаст, тетурам,
сульфаметоксазол, дапсон
Циметидин
Имипрамин, флувоксамин,
флуоксетин, омепразол
Тиоридазин, галоперидол,
имипрамин, кломипрамин,
флувоксамин, флуоксетин,
пароксетин, сертралин, хинидин,
пропафенон, амиодарон, циметидин
Этиловый спирт, пиразол, пиридин Тетурам, ритонавир
Фенобарбитал, гексамидин,
Флуоксетин, флувоксамин,
дифенин, карбамазепин,
пароксети н, хинидин, дилтиазем,
глюкокортикоиды, рифампицин,
циметидин, зафирлукаст,
рифабутин, сульфинпразон
эритромицин, кларитромицин,
флуконазол, итраконазол,
клотримазол, индинавир,
нелфинавир, метронидазол
Фенобарбитал, гексамидин,
Кетоконазол, клотримазол,
дифенин, рифампицин
миконазол, метронидазол
Токсические продукты биотрансформации обезвреживаются конъюгацией с восстановленным
глутатионом и ковалентным связыванием с альбуминами. Повреждение молекулы альбумина не
опасно для организма, так как этот белок синтезируется в печени со скоростью 10 — 16г в сут. и
присутствует в высоких концентрациях в ЭПР.
Ксенобиотики в процессе окисления могут разрушать цитохром Р-450. Такие вещества получили
название «суицидные субстраты». Свойствами «суицидных субстратов» обладают четыреххлористый
углерод, фторотан, парацетамол, преобразуемые цитохромом Р-450 в свободные радикалы. Их
эффект можно рассматривать не только как токсический, но и как защитный — элиминируются
молекулы цитохрома Р-450, генерирующие реакционноспособные метаболиты.
Восстановление
Реакц ии вос становлен ия характерны для альдег и дов , кетон ов и ка рбоновы х кисл от . В ряде случа ев
восстанов ление и окислен ие к атализ ируют ся од ним и тем же фе рмен том и явля ют ся обрат имы ми
(восст ановлен ие — окислен ие прод укта мет аболиз ма спирт а эт илового — уксусног о альдег ид а).
Восстанавли ваются окисле нны е мет аболиты лекарственных сред ств — кетоны и ка рбоновые кисл о ты
(фенамин п ревра щается в фенил изоп ропанол чере з стадию фенилацетона ).
Аром атиче ские с оединен ия , содержащ ие нитро гр упп у, под вергаю тся в анаэ робн ых условия х
нитроре дукц ии. Пром ежуточ ны е прод укты эт ой реакц ии — нитроз о- и гид рокси ламин осоед инения . В
печени функционир уют микросомаль ная и цито плаз мат ическая нитроредуктаз ы , в кишечнике —
бакт ериальная н итроредукт аза .
Лек арственны е средст ва с азог рупп ой вос станавл иваются в первичны е амины в микросом а х печ ен и
и кише чной микро флорой, нап ример , салазоп ирид азин , прим еня емы й для терап ии несп ецифическог о
яз венног о колит а, расщепля ется по азосвя зи с освобожде нием су льфап ирид азина и кис лоты 5амин осалицило вой.
Гидролиз
Гидролиз необходим для биотрансформации лекарственных средств, имеющих строение сложных
эфиров и замещенных амидов. Происходит в цитозоле и ЭПР эпителия кишечника и гепатоцитов, а
также в крови при участии эстераз и амидаз. При гидролизе молекулы лекарственных средств
распадаются на фрагменты, один из которых — кислотный или спиртовый — может проявлять
фармакологическую активность.
В медицине используют пролекарства, активируемые гидролазами организма, например,
левомицетина стеарат, не обладающий горьким вкусом левомицетина, в кишечнике освобождает
активный антибиотик.
Растворимый препарат для инъекций левомицетина сукцинат образует левомицетин под влиянием
гидролаз тканей.
Таблица 8. Изоферменты УДФ-глюкуронилтрансферазы, их субстраты, локализация генов
изоферментов
Изоферменты
UGT1A1
UGT1A2P
UGT1A3
UGT1A4
UGT1A5
UGT1A6
UGT1A8
UGT12B4
UGT12B7
UGT12B8
UGT12B9
UGT12B10
UGT12B11
UGT12B15
Субстраты
Билирубин, бупренорфин
—
—
Имипрамин, амитриптилин, доксепин, хлорпромазин, ламотриджин,
ципрогептадин, кетотифен
—
Парацетамол, ибупрофен, буметанид, вальпроаты, фенол
Пропофол
Хиодезоксихолевая кислота
Морфин, ибупрофен, кетопрофен, фенопрофен, оксазепам
Андростендиол
—
—
—
—
Локализация генов
хромосома
локус
1
1q21-q23
4
4q13
Конъюгация
Наибольшее значение имеет глюкуронирование — присоединение активированной
уридиндифосфатом (УДФ) глюкуроновой кислоты к алифатическим, ароматическим спиртам,
карбоновым кислотам, веществам с аминогруппой и сульфгидрильной группой. Глюкуронирование
катализирует УДФ-глюкуронилтрансфераза. Этот фермент функционирует в ЭПР и цитозоле клеток
печени, почек, кишечника, кожи. Семейство глюкуронилтрансфераз включает более 20
изоферментов.
О-, N- и S-глюкурониды хорошо растворяются в воде и подвергаются экскреции с мочой и
желчью. Глюкурониды, экскретируемые с желчью, в кишечнике под влиянием фермента бактерий βглюкуронидазы превращаются в исходные липофильные вещества и повторно всасываются в кровь,
что дает начало энтерогепатической циркуляции (сердечные гликозиды наперстянки, левомицетин).
Таблица 9. Реакции трансформации ксенобиотиков
Реакции
Алифатическое
гидроксилирование
Примеры лекарственных средств
ОКИСЛЕНИЕ
Этаминал, ибупрофен, бутамид, циклоспорин
Ароматическое
гидроксилирование
Фенобарбитал, дифенин, бутадион, анаприлин
О-деалкилирование
Кодеин, индометацин
N-деалкилирование
Морфин, кодеин, сибазон, имипрамин, теофиллин,
эритромицин
Окислительное
дезаминирование
Восстановление альдегидов, кетонов,
кислот
Норадреналин, адреналин, гистамин, сибазон,
фенамин
ВОССТАНОВЛЕНИЕ
Варфарин
Нитроредукция
Нитразепам, левомицетин, нитрофураны,
метронидазол
Азоредукция
Салазопиридазин
ГИДРОЛИЗ
Гидролиз эфиров
Гидролиз амидов
Кислота ацетилсалициловая, новокаин, дитилин
Лидокаин, новокаинамид, индометацин
КОНЪЮГАЦИЯ
Глюкуронирование
Морфин, парацетамол, сибазон
Сульфатирование
Парацетамол, метилдопа, стероиды
Ацетилирование
Клоназепам,апрессин, cульфаниламиды, изониазид
Метилирование
Норадреналин, адреналин, морфин, гистамин
Сульфатирование представляет собой перенос неорганического сульфата от 3'-фосфоаденозил-5'-
фосфосульфата на гидроксил алифатических спиртов и фенолов при участии фермента цитозоля —
сульфотрансферазы.
Некоторые лекарственные средства в малых дозах образуют сульфоконъюгаты, в больших дозах
— глюкурониды.
При ацетилированш уксусная кислота ацетилкоэнзима А присоединяется к аминам, гидразинам,
сульфаниламидам. Реакция катализируется ацетилтрансферазой цитозоля клеток. Ацетилированные
метаболиты плохо растворяются в воде и элиминируются медленно.
Метилирование — перенос метила от S-аденозилметионина на лекарственное средство под
влиянием метилтрансферазы. Это единственная реакция, которая не сопровождается образованием
полярных метаболитов.
В последнее время установлено, что в реакциях конъюгации могут появляться токсические
метаболиты — N-сульфоэфиры, N-ацетоксиариламины. Они алкилируют ДНК и вызывают мутагенез
и канцерогенез.
Примеры реакций биотрансформации ксенобиотиков приведены в табл. 9.
Индивидуальные особенности биотрансформации
Особенн остью человека явля ется относитель но р аннее поя вление в онтог енезе ф ермент ных систе м ,
обесп ечивающих мет аболиз м лекарст венны х средств . Сист ема фе рмен тов печ ени нач ина ет
функциониро вать в гест ационном период е (6 — 8 - я нед. развития ). Биот ранс формац ию ос уществ ляет
такж е п лацент а.
К мом енту рождения в печени мог ут окислять ся многие химические с оединен ия . Однако активность
фермент ов биот рансфо рмац ии у новорожд енны х составля ет толь ко 20 — 80% активност и у взрослы х.
Так, скорость гид роксили рован ия анилина и деме тилирован ия морфина достиг ает 30 — 40% скорост и,
рег истрируем ой у взрос лы х. Конъ юг ация с гл юкуроновой и серной ки слотам и пол ность ю развивает ся
только к к онцу первог о г ода жиз ни реб енка .
У новорожденны х отм ечают ся качест венные отличия в характер е биот ран сформации .
Функцион иру ет атип ичны й изофермен т цит охром а Р-450 ЗА7, преоб ладают реакц и и мет илирова н ия
(теофилл ин превраща ется в кофеин ).
В пожилом возрасте мет аболиче ская транс ф ормац ия лекарственны х с редств (анапри лин,
тран квилизат оры , антид епрессан ты ) зам едля етс я вследствие сниже ния на 18 — 25 % массы
парен химы печ ени, перест рой ки е е стр уктуры , н акоп ления в ге пат оцит ах липоф усцина , у худшен ия
печен очног о кровото ка, уменьш ения акти вности цитохром а Р -450. Реа кции глю курон ивания обы чно не
нарушаю тся . Возм ожно качественн ое изм енен и е реакций биотран с формации у пожилы х люд ей .
Из вестно, что у лиц молодог о возраста преоб ладает ацет илирование изон иазида , а у пож илых людей
— окисление .
У женщин выш е, чем у муж чин , активно сть цит охрома Р-45 0 ЗА4 печени , поэ том у значитель н о
бы стрее происходит эл иминац ия субст ратов эт ог о изоферм ента — эр итром ицина , верапам ила и
мидаз олама . Эст роген ы инг ибируют активност ь цит охромов Р- 450 1А2 и 2D6, что зам едляет
инактивацию нейрол епт ика клозап ина и антидеп ре ссанта нортрип тилина . В печени женщин медленн ее
прот екает конъ юг ация салиц иловой кислот ы с г лицином .
При берем енност и биот рансфо рмац ия ряд а лекарст венны х средст в (ди фенин, гид рокорт изон )
зам едля ется , так как горм оны прог естерон и прег нандиол ингиб ируют цит охром Р- 450 и
глю куронилтрансфе разу ( следует уч иты вать пониженное содерж ание альбум ино в в кро ви берем енны х ,
увеличени е у н их об ъ ема распред еления л екарств , усиление поч ечной эк скреции ).
При го лодании оки сление ле карствен ны х с редств т ормоз ится , так как возникает д ефицит цит охром а
Р-450 и микросом альны х белк ов, изм еня етс я структ ура ЭП Р печ ени . Нап ротив, реакции
гл юкуронирован ия при без белково й диете ус илив ают ся . Недост аток в пищ евом раци оне липот ропн ых
веществ — мет ионин а, холина, циа нокоб алам ина с опровож дается уг нете ни ем биот рансфо рмац ии из - за
ожирения печени . Ненасыщенны е жи рные ки слоты , витамины А, В 1 , С и E стим улиру ют
биот рансформац ию. Уг леводы повы шаю т гл юкуронирование , серос одержа щие аминок и слоты —
сульфатиро вание.
В составе таб ачног о ды ма инд уктора ми мет а болиз ма явля ют ся кадм ий и пол ициклич ес ки е
углеводороды (повы шаю т активност ь цит охрома Р-450 1А1 лег ких и 1А2 печ ени), инг ибит орам и —
окись угл ерода, акроле ин и син ильная к ислота .
Существенн ое н арушен ие биот ра нсформац ии в озник ает при пат олог ии печ ени . У боль ны х
геп атит ом и цирроз ом умень шает ся активност ь цитохром а Р-450 и систем конъ юг ации , ухудшае тся
белковосинтет иче ская функция печен и, формирую тся порт окавальные анастом озы (между воротной и
нижней п олой венами ).
Воз мож ны индивиду альны е колеб ан ия скор ости б иотрансформ аци и , обусло вленны е ге нетич е ским и
различия ми активност и фермент ов. Наибол ьш им полим орфизмом обладаю т изофермен ты цит охрома
Р-450 1А2,2 С19,2D 6. Мут ация изофермен та цит охрома Р-450 2D6 торм озит детокс икаци ю
психот ропн ых и прот ивоаритм ичес ких сре дств . Хорош о извест ны ситуац ии, ког да проя вляю тся
различ ия активно сти ацет илтран с феразы . При лечении туб ер кулез а изон иазидом (гид раз ид
изоникот инов ой ки слоты ) у ча сти боль ны х не поя вляю тся поб очны й эффект ы, другие пац иенты
жалуют ся на головную боль , головокружение, тош ноту , рвоту, боль за грудиной , раздражитель ност ь,
бессонн ицу, тахика рдию , пол иневр ит . Поб очное действие изониаз ида связ ано с тем , чт о ег о доза
оказа лась завы шен ной вследств ие н едостат очног о ац етилирования в печ ени .
Раз личаю т медл енны х, средних и бы стры х инакт иваторов изон иазида . Скорост ь ацет или ровани я
мало сказы вается на результ атах лечения туб ер кулеза , но отражает ся на выраженн ости поб очн ых
эффектов. Медленны м инактиваторам изониазид назначаю т в уменьш енной дозе , в комб инации с
витам ином В .
Рег истрирует ся корреля ция меж ду медл енны м ацетилирован ием и заб олеванием раком моч евого
пуз ыря , межд у бы стрым ацет илированием и разви тием рака пря мой кишк и . Эт о объ ясня ется тем , что
аромат ические амины под вергаю тся конъ юг ации с образ ован ием N-гл юкурон идов. Конъ юг а ты
тран спорт ируют ся в пря мую киш ку , гд е гид ролиз уют ся β-глюкуронид азой до N -гидрокс исоед инени й.
Последн ие в эп ителии пря мой к ишки вступ ают в реакц ию О-ацет или рования с образ ов анием Nацет оксиарил аминов , способ ны х п овреждат ь ДНК через ст адию нитрен иевых ионо в.
Раз личия в скорости ацет ил ирова ния устан овлены для прот ивоаритм ическог о ср едств а
новокаинам ид а, вазодилат атора апрессин а. Соот нош ение людей с различ ной активност ью
ацет илтран феразы неодинако во в эт нических гр упп ах населения . Медл енны ми инакт иваторам и
изониаз ида явля ют ся 5 % эск имосов, 45% американц ев, 50% жителей Зап адной Европы и Индии , 5 —
10% яп онцев .
Лекция 4
ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫ СРЕДСТВ (продолжение)
Последствия биотрансформации лекарственных средств
В результате биотрансформации не только изменяются химическое строение и активность
лекарственных средств, но и сами лекарства оказывают значительное влияние на функцию
ферментов их метаболизма. Индукторы ускоряют биотрансформацию, а ингибиторы ее замедляют.
В настоящее время известно более 300 лекарственных средств со свойствами индукторов, как
правило, это липофильные вещества с длительным периодом полуэлиминации — фенобарбитал,
противоэпилептические препараты (бензонал, дифенин, карбамазепин), транквилизаторы,
глюкокортикоиды, анаболические стероиды, тестостерон, антибиотики (гризеофульвин,
рифампицин). Индуктором является фитонцид чеснока — аллилсульфид.
Индукторы типа фенобарбитала (противоэпилептические средства, транквилизаторы) повышают
синтез нуклеиновых кислот, белка, ферментов, мембранных фосфолипидов, вызывают
пролиферацию мембран ЭПР, стабилизируют лизосомы. Индукторы типа полициклических
углеводородов (входят в состав сигаретного дыма, образуются в пережаренном мясе) не увеличивают
содержание компонентов ЭПР.
Индукторы стимулируют синтез определенных изоферментов цитохрома Р-450, например,
противоэпилептические средства, глюкокортикоиды и рифампицин активируют изофермент ЗА4
(табл. 7 в лекции 3). Индукции подвергаются также ферменты конъюгации — глюкуронилтрансфераза и глутатион-S-трансфераза. Скорость биотрансформации при действии индукторов
возрастает в 2 — 4 раза.
Индукт оры прим еняю т для ускорения биотрансформац ии токс ически х эн догенн ых веществ и
ксенобиот ико в, образ ующих без опасны е мет аболит ы . Показ ания для лечеб но-профилактич е ско го
назначен ия индукторов ( фенобарбит ал, бенз онал) следующие:
· резус-кон фликт (акт ивир уется гл юкурон илтран с фераза , чт о увеличив ает гл юкурон ирован и е
билируб ина — продукт а м етаб олизм а г емог лобина );
· наследст венны е гип ербил ирубинем ии, ког да в кр о вь пост упает своб одны й л ипофиль ны й били рубин ,
токсичны й для ЦНС (инд укторы для акт ивации глю куронилтрансфе разы назначаю т берем енно й
женщине и зат ем — новорожденному реб енку );
· гип ервитам иноз D, тиреотоксикоз , гип еркортициз м (синдром Кушинг а), энд огенны е интокси каци и
(ожоговая болез нь , л учевая бол езнь , травм ы , поч ечная недостат очно сть , острая к ишеч ная
неп роходим ость , сепсис );
· аллерг ические с остоя ния ;
· хроническ ие от равлен ия ксеноб иотикам и, включ ая нарком ании;
· ишем ия печ ени при операт ивных вмеш атель ствах и серд ечной недост аточ н ости .
При прим енении инду кторо в необ ходимо учиты ват ь их поб очное дей ствие . Фен обарб итал сн ижает у
плод ов и новор ожденны х детей сод ержание поло в ых горм онов , выз ывает задержк у половог о развит ия
и наруш ает формирован ие г оловного моз га .
От рицатель ное значен ие инду кции — у скорени е мет аболизм а эн догенн ых веществ ( витаминов D, К ,
фолиево й ки слоты , стероидн ых го рмон ов), привы к ание и несо вмест имост ь с преп аратам и , имею щ ими
мет аболич еский клирен с.
Оп исаны симп том ы рахита у детей , боль ны х эп илепсией и дл итель но лечи вшихся фенобарб итал ом
или ди фенином ; прим еры умен ьш ения конц ентр а ции в к рови и ослабл ения прот и восв ерты вающе го
эффекта антикоаг улянт а варфарина у пац иентов , получавш их в период антикоаг улянт ной тер апи и
фенобарб итал или антиб и отик рифамп ицин . Посл е прием а индукт оров дозу варфа рина прихо дило сь
значит ельно повы шат ь для поддержания терап евтической концент рации . После отм ены индукторо в
мет аболиз м варфарин а зам едля лся , а сод ержани е его в к рови возраста ло до уровня , прив одящег о к
тя желом у г еморраг ическом у сост оянию , если вовр емя н е была проведена коррекция д озы .
Индук торы цит охрома Р-450 мог ут стим улиро в ать продукц ию токсически х мет аболит ов . Эт о
сопровождается по вреждени ем мем бран геп атоц итов и других клеток организ ма св ободны ми
радикалам и и эл ектр офильны ми интерм едиата ми , образ ующими ковалент ны е связ и с белк ами ,
нуклеиновы ми кис лота ми и липид ами . В итог е акт ивиру ется пере кисное окисле ние липид о в ,
поя вляю тся н еоантиг ены, усиливаются м утаг енез и к анцерог енез .
Ингибиторы обратимо или необратимо уменьшают активность ферментов метаболизма.
Свойствами ингибиторов цитохрома Р-450 и глюкуронилтрансферазы обладают некоторые
антидепрессанты, противоаритмическое средство хинидин, блокатор H2 рецепторов гистамина
циметидин, препараты женских половых гормонов, гормональные противозачаточные средства,
противоопухолевые препараты, фторхинолоны, антибиотики левомицетин, эритромицин,
кларитромицин. Флавоноиды сока грейпфрута ингибируют цитохром Р-450 ЗА4. Стакан сока
грейпфрута снижает клиренс нифедипина вдвое, что сопровождается опасной артериальной
гипотензией и тахикардией.
Антихолинэстеразные средства, снижая активность псевдохолинэстеразы, усиливают
фармакологические эффекты местных анестетиков (новокаин, дикаин) и других сложных эфиров.
Ингибитор альдегиддегидрогеназы тетурам пролонгирует токсическое действие уксусного альдегида.
Этот эффект используют для сенсибилизирующей терапии хронического алкоголизма.
Ингибирование ферментов метаболизма может становиться причиной серьезных осложнений
терапии. Циметидин, замедляя инактивацию антикоагулянтов непрямого действия, повышает
вероятность кровотечений. Левомицетин потенцирует гипогликемию у больных сахарным диабетом,
получающих глибенкламид. Блокатор ксантиноксидазы аллопуринол может вызывать тяжелую
интоксикацию азатиоприном и меркаптопурином.
Биотрансформация и эффекты лекарственных средств при энзимопатиях
Различают явные и скрытые энзимопатии. При явных энзимопатиях наблюдаются как
изменения фармакокинетики и фармакодинамики, так и нарушения биохимических процессов в
организме вне приема лекарственных средств. При скрытых энзимопатиях нарушения возникают
только в результате приема лекарственных средств.
Атипичную реакцию на лекарственные средства, примененные в терапевтических дозах, называют
идиосинкразией (греч. idios — своеобразный, syncrasis — смешение).
К
явным
наследственным
дефектам
относится
недостаточность
глюкозо-6фосфатдегидрогеназы. Известно около 150 атипичных вариантов фермента. Носителями такого
дефекта являются 200 млн человек, более 1 % населения страдает в Азербайджане, Таджикистане,
арабских странах, Пакистане, Турции, Индокитае, Индии, Южной Америке.
Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа катализирует пентозофосфатный шунт, имеющий большое
значение для нормальной функции эритроцитов. В этом цикле образуется НАДФ٠Н, участвующий в
восстановлении глутатиона (фактор антиперекисной защиты) и метгемоглобина.
При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы прием лекарственных средств со
свойствами сильных окислителей, транспортируемых эритроцитами, ведет к развитию массивного
гемолиза и гемолитического криза. В число опасных препаратов входят некоторые местные
анестетики,
кислота
ацетилсалициловая, парацетамол,
нитрофураны,
сульфаниламиды,
противомалярийные средства хинин, хлорохин и примахин, левомицетин, метиленовый синий,
синтетический витамин К (викасол).
Аналогично действуют вицин и конвицин — продукты гидролиза B-гликозидов конских бобов
{Viciafava). По окислительной активности эти вещества в 10 — 20 раз превосходят кислоту
аскорбиновую. Гемолитическое состояние при употреблении конских бобов людьми с дефектом
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы получило название фавизм. Болезнь начинается внезапно.
Появляются озноб, резкая слабость, сонливость, коллапс, снижается количество эритроцитов,
развивается желтуха в результате интенсивного образования билирубина.
ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗА
↓
ПЕНТОЗОФОСФАТНЫЙ ШУНТ
↓
ОБРАЗОВАНИЕ НАДФ • Н
↓
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ГЛУТАТИОНА
↓
УСИЛЕНИЕ АНТИПЕРЕКИСНОЙ ЗАЩИТЫ
↓
УЛУЧШЕНИЕ БАРЬЕРНОЙ И МАТРИКСНОЙ ФУНКЦИЙ МЕМБРАН
Люди с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы не должны принимать лекарственные
средства со свойствами сильных окислителей. Им необходимо исключить из пищевого рациона
конские бобы, красную смородину и крыжовник, избегать контакта с нафталином.
При недостаточности каталазы нарушается нейтрализация перекисей. Эта явная энзимопатия
проявляется рецидивирующими изъязвлениями и атрофией десен, гангреной ротовой полости и
носоглотки, выпадением зубов. Впервые акаталазия была описана японским отоларингологом
Такахарой. У 11-летней девочки после обработки полости рта раствором перекиси водорода не
образовались пузырьки молекулярного кислорода, а цвет крови стал коричнево-черным. Люди,
страдающие акаталазией, обладают высокой чувствительностью к алкогольным напиткам из-за
уменьшения скорости окисления спирта этилового. Напротив, при отравлении метиловым спиртом
нарушения у них менее выражены, так как замедляется превращение метанола в формальдегид.
Скрытой энзимопатией является дефект псевдохолинэстеразы крови. Этот фермент представляет
собой гликопротеин и катализирует гидролиз сложных эфиров (миорелаксант дитилин, местные
анестетики кокаин, новокаин, дикаин, анестезин).
Атипичная псевдохолинэстераза медленно гидролизует дитилин, поэтому паралич дыхательной
мускулатуры и остановка дыхания при действии этого миорелаксанта пролонгируются с 6 — 8 мин
до 2 — 3 ч. Наследование атипичной псевдохолинэстеразы происходит по рецессивному типу. В
европейской популяции число людей, гетерозиготных по мутантному аллелю, составляет 2 — 4%,
количество больных — 0,03 — 0,05 %. Однако у чехов и словаков частота гетерозиготного
носительства достигает 7 %, гомозиготного носительства — 0,25 %. В Южной Индии люди с
дефектом псевдохолинэстеразы составляют 7 % населения.
Атипичная псевдохолинэстераза выявляется во время хирургических операций с применением
дитилина. При отсутствии самостоятельного дыхания после обычного срока действия этого
миорелаксанта определяют активность псевдохолинэстеразы в крови, продолжая искусственную
вентиляцию легких. В вену больным вливают либо донорскую кровь с нормальной активностью
фермента, либо препарат псевдохолинэстеразы.
ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Лекарственные средства и их полярные метаболиты выводятся из организма с мочой, калом,
выдыхаемым воздухом, секретами желез. Удаление многих препаратов из клеток катализирует
гликопротеин Р — фосфогликопротеин с молекулярной массой 170 кДа, обладающий свойствами
АТФ-азы. Полипептидная цепь гликопротеина Р содержит 1280 аминокислотных остатков, образуя
12 трансмембранных доменов и 2 АТФ-связывающих центра.
В почках лекарственные средства подвергаются фильтрации, секреции и реабсорбции. Хорошо
фильтруются не связанные с белками лекарства и их метаболиты с молекулярной массой не более 5
кДа. Препараты с молекулярной массой 60 кДа не способны к фильтрации. В промежуточном
диапазоне молекулярной массы скорость фильтрации невелика и зависит от физико-химических
свойств лекарственного средства. 4 — 10% поверхности капилляров почечных клубочков занято
порами диаметром 2 — 4 нм.
Интенсивность фильтрации прямо зависит от кровоснабжения почек, АД и находится в обратной
зависимости от коллоидно-осмотического давления крови и давления в капсуле клубочка.
Фильтрация снижается при воспалительных и дегенеративных нарушениях в клубочках, спазме
сосудов почек, сердечной недостаточности, коллапсе, шоке. Липидорастворимые лекарственные
средства легче фильтруются, но затем подвергаются значительной реабсорбции в канальцах, так что
их экскреция оказывается сравнительно небольшой.
Таблица 10. Экскреция лекарственных средств в зависимости от рН мочи
Экскреция выше в щелочной среде
Аминокислоты
Барбитураты
Бутадион
Диакарб
Экскреция выше в кислой среде
Имипрамин
Кодеин
Лидокаин
Морфин
Пробенецид
Салицилаты
Стрептомицин
Сульфаниламиды
Новокаинамид
Хинидин
Хинин
Хлорохин
В канальцах почек липидорастворимые препараты реабсорбируются простой диффузией, при этом
лекарства — слабые кислоты всасываются более интенсивно при кислой реакции мочи (в норме рН
мочи = 4 — 6), лекарства — слабые основания — при щелочной реакции (табл. 10). Модификацией
химического строения лекарственных средств можно изменять их реабсорбцию. Известно, что
сульфаниламидные препараты короткого действия уросульфан и этазол выводятся почками в
активной форме и не реабсорбируются, создавая высокую бактериостатическую концентрацию в
моче; напротив, сульфадиметоксин и сульфален полностью подвергаются реабсорбции, что
значительно пролонгирует их резорбтивные эффекты.
В проксимальных извитых канальцах происходит секреция лекарств, обладающих свойствами как
кислот (нестероидные противовоспалительные средства, мочегонные препараты диакарб, фуросемид,
гидрохлортиазид, пенициллины, цефалоспорины), так и оснований (ганглиоблокаторы,
миорелаксанты, трициклические антидепрессанты, хинидин, хинин). Секрецию осуществляют
транспортеры органических анионов. Это суперсемейство натрий-независимых транспортных
полипептидов подразделяется на 6 семейств и 13 подсемейств. У человека функционируют 36
транспортеров.
Лекарственные средства могут конкурировать между собой и с метаболитами организма за связь с
белками-переносчиками. Клинические последствия такой конкуренции существенны, если секреции
подвергается более 80 % лекарства, у больного нарушены фильтрация и реабсорбция. Известно, что
фуросемид, замедляя секрецию индометацина и аминогликозидов, усиливает их побочные эффекты.
Мочегонные средства уменьшают секрецию мочевой кислоты, что вызывает гиперурикемию и
обострение латентной подагры.
У детей функции почек и экскрец ия лекар стве нных средств с мочой снижены по сра внению с
показ ателя ми у взрослы х люде й. Так, поч ечны й кровоток у но ворожденны х составля ет 5 — 6%
минут ног о объ ема крови, у взро слых — 15 — 25 %. Фильтрац ия у детей достиг ает у ровня взро сл ых
толь ко к 2 — 2,5 мес . жизни . Реабсорб ция лекарственны х сред ств в детск ом возрасте сниж е на
вследств ие умень шен ног о количест ва нефрон ов и незрел ости систем трансп орта . Секрец ия
лекарственны х сред ств развив ается т олько к 8 мес . жизни .
В пож илом возрасте возникает атеро склероз со судов поч ек , на 30 % умень шает ся количест в о
функцион ир ующих клуб очк ов, ослабл яю тся фил ьт рация и каналь цевая секрец ия . Эт и наруш ен ия
зам едляю т выделение поч ками мног их лекарственны х средств — ки слоты ацет илсалицилов о й,
бут адиона,
диг оксина,
прот и воаритм ическ ог о
преп арата
новока инамид а ,
антиб иотик о в
(цефалосп ор ины , амин ог ликоз иды ).
При берем енности эк ск реция лекар ственны х с р едств ус коряет ся , так как почеч ный кровото к
возрастает в двое, ск орость кл убочк овой фильтр ации — н а 70%. Наб людает ся тенден ция к по выш ению
рН первичн ой моч и.
Серьез ной проб лемой явля ется прим енение ле карственны х ср едств у пац иентов с почеч но й
недостаточ ностью , когда изм еняю тся мног ие конс тант ы элим инации . На практ ике с целью корр екци и
режим а дозир ования у т аки х б ольны х исполь зую т ном ог рамм ы . Они поз воляю т рассчиты вать поч ечн ый
клиренс лекар ственн ых средст в, исходя из клирен са к реатин ина.
Экск реция лекар ственны х с редств знач итель но изм еня ется при ге модиал изе и перит он еально м
диализе . Нап ример , период пол уэл иминац ии фен обарб итала при тя желой поч ечной нед остат очнос ти
достиг ает 115ч, при ге модиал изе сниж ается до 8 ч. Лек арственны е средства с н изкой моле куля рн ой
массой (до 500 Да ) хорошо проходя т через диализную мем брану , крупн ые молек улы (геп арин,
ванком ицин ) э лимин ируют ся в н езн ачит ельном ко личест ве . Эффект ивность д иализа умен ьш ается для
жирораство римы х веществ, преп аратов с боль шим объ емом распред еления (диг оксин ), лекарст в,
связ анны х с белк ами . Инт енсивно выводя тся при диализе салицила ты , теофилл ин, цим етид ин,
пен ициллин ы , цефалосп орины , амин ог ликоз иды , сульфанилам иды , трим етоп рим , изониаз ид.
В полость желудка выделяются лекарственные средства — основания (морфин). Экскреция в
желчь происходит через мембраны гепатоцитов путем фильтрации (глюкоза, ионы) и активной
секреции (дигоксин, ампициллин, рифампицин, тетрациклин, эритромицин). Концентрация в желчи
препаратов, подвергающихся секреции, в 10 — 100 раз выше, чем в крови.
С калом выводятся вещества, не всосавшиеся в кишечнике (например, сульфиды тяжелых
металлов), а также экскретированные с желчью и стенкой самого кишечника. Липидорастворимые
лекарственные средства и их глюкурониды после гидролиза β-глюкуронидазой кишечных бактерий
могут участвовать в энтерогепатической циркуляции.
С выдыхаемым воздухом удаляются летучие и газообразные вещества (спирт этиловый, средства
для ингаляционного наркоза). Бронхиальные железы выводят анионы йода, брома, камфору. Эти
вещества, раздражая бронхи, повышают их секреторную функцию и вызывают отхаркивающий
эффект.
Экскреции слюнными и потовыми железами подвергаются йодиды, бромиды, препараты железа,
барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды, некоторые антибиотики. Возможно раздражение кожи
(при хроническом отравлении бромидами появляется угреподобная сыпь — бромодерма). Выделение
железа потовыми железами пропорционально интенсивности потоотделения и может становиться
причиной гипохромной анемии.
Слезными железами выводятся антибиотики и сульфаниламиды, что находит практическое
использование в офтальмологии.
При гр удном вскармливании необ х одимо учиты вать выдел ение лекарст венны х средст в моло чны ми
железам и. Эп ителий молоч ны х желез отделя ет кровь от молок а (рН=6,5 — 7), поэ том у более
прониц аем для лекарств осно вного характер а, которы е мог ут накапливать ся в молоке . Так,
соотнош ение концент раци й молоко/ плаз ма для ан тибиот ика — осно вания эрит ромицина равно 7, д ля
антиб иотика — кислоты бен зилп еницил л ина — 0, 2. Проник новен ие лек арственн ых средств в мол о ко
зависит такж е от их к онц ент рации в кро ви и степ е ни связ ыван ия с белк ами . Основной тип тран спор та
через эп ителий молоч ны х желез — прост ая ди ффузия , иногд а лекарст ва подверг ают ся активно му
трансп орту в молок о спец ифичес кими белкам и. В молок е, предст авляю щем собой жировую эм ульси ю ,
липидораст во римы е п репарат ы (барб итурат ы ) конц ентрирую тся в жировой фракц и и.
Прием мн ог их лекарст венны х сред ств (соли лития , левомиц етин , изониаз ид, цит остат и ки,
диаг ностич ески е ради оактивны е преп араты ) прот ивопоказ ан при к ормл ении гр удны м моло ком из- за
опасности ток сического действ ия на н оворожд ен ных . Даже малы е концент раци и лек арств в моло ке
мог ут вызывать ал лерг ические реакции у дет ей.
Лекция 5
ФАРМАКОДИНАМИКА
Фармакодинамика состоит из первичной и вторичной фармакологических реакций. Первичная
фармакологическая реакция представляет собой взаимодействие с циторецепторами —
биомакромолекулами, генетически детерминированными для взаимодействия с биологически
активными веществами, включая лекарственные средства.
Взаимодействие с циторецепторами необходимо для развития вторичной фармакологической
реакции в виде изменений метаболизма и функций клеток и органов. Нерецепторные механизмы
действия встречаются редко. Отсутствуют циторецепторы для ингаляционных наркозных,
осмотических мочегонных средств, плазмозаменителей, комплексонообразователей.
Одна и та же первичная фармакологическая реакция может приводить к различным вторичным
изменениям (возбуждение a1-адренорецепторов норадреналином вызывает расширение зрачков и
сужение сосудов). В основе вторичной фармакологической реакции иногда лежат различные
первичные механизмы (спазм бронхов возникает при возбуждении М-холинорецепторов
ацетилхолином или H1-рецепторов гистамином).
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ЦИТОРЕЦЕПТОРАМИ
Циторецепторы (греч. kytos — сосуд, клетка, лат. recipere — получать) созданы природой для
эндогенных лигандов — гормонов, факторов роста, нейромедиаторов, аутакоидов. Они имеют
структуру липопротеинов, гликопротеинов, металлопротеинов, нуклеопротеинов. Реакция
рецепторов на ксенобиотики обусловлена низкой специфичностью взаимодействия. Как правило,
ксенобиотики обладают такой же, как и биологически активные вещества организма,
стереохимической композицией.
Концепция циторецепторов была предложена Паулем Эрлихом и Джоном Лэнгли в начале XX в.
По мнению Эрлиха, функцию рецепторов выполняют молекулярные боковые цепи клеточной
протоплазмы, способные воспринимать питательные вещества и токсины. Боковые цепи,
циркулирующие в крови, образуют антитоксины (антитела).Рецепторами являются также «крайние
образования» чувствительных клеток. Они превращают физическую или химическую энергию
раздражения в возбуждение чувствительных нервов. Лэнгли установил, что кураре устраняет
сокращение скелетных мышц, вызываемое никотином, но не изменяет возбуждающий эффект
электрического тока.
В структуре циторецепторов присутствуют домен для связывания лигандов и эффекторный домен.
Активные центры циторецепторов образованы функциональными группами аминокислот,
фосфатидов, нуклеотидов, сахаров.
Лекарственные средства устанавливают с циторецепторами непрочные физико-химические связи
— вандерваальсовы, ионные, водородные, дипольные по принципу комплементарности (активные
группы лекарств взаимодействуют с соответствующими группами активного центра
циторецепторов).
Необратимые ковалентные связи с циторецепторами образуют немногие вещества — необратимые
ингибиторы холинэстеразы, тяжелые металлы, цитостатики. Все они высокотоксичны.
По отношению к циторецепторам лекарственные средства обладают аффинитетом (лат. affinis —
родственный) и внутренней активностью. Аффинитет (сродство) рассматривают как способность
образовывать комплекс с циторецепторами. Внутренняя активность направлена на создание их
активной стереоконформации, приводящей к появлению клеточного ответа. В зависимости от
выраженности аффинитета и наличия внутренней активности лекарственные средства разделяют на 2
группы:
· агонисты (греч. agonistes — соперник, agon — борьба), или миметики (греч. mimeomai —
подражать) — вещества с умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью: полные
агонисты вызывают максимально возможный клеточный ответ, частичные (парциальные)
агонисты — менее значительную клеточную реакцию;
· антагонисты (греч. antagonisma — соперничество, anti — против, agon — борьба) или блокаторы
— вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они экранируют
циторецепторы от действия эндогенных лигандов и препятствуют развитию клеточного ответа,
усиливая эффекты других, неблокированных циторецепторов. Вещества, блокирующие активные
центры циторецепторов, являются конкурентными антагонистами.
Возможно сочетание в фармакодинамике свойств агониста и антагониста, например, агонистыантагонисты возбуждают одни циторецепторы и блокируют другие.
Циторецеп торы возб уждают ся толь ко в нач ал ьны й мом ент взаимод ействия с лекар ственны ми
средствами. Для агонист ов характерн а высокая констант а ди ссоциации комп лекса л екарств о —
цит орецеп тор . Ант агон исты , обладая высоким аффинитетом , более продол житель н о связ ываю тс я с
цит орецеп торам и, при эт ом в первы й мом ент взаимод ействия возм ожно поя вление эффек та
возбуждения .
Лек арственны е средства прис оединяю тся такж е к аллостерическ им цент рам цит орецеп торов , что
мод ифицирует стр уктуру активны х цен тров и из мен яет их реакц ию на лека рства и ли эн дог енн ые
лиг анды . Прим ер аллостер ичес ких рецеп торо в — бенз одиазеп иновые рецеп торы , повы шаю щие
аффинитет ГАМК-р ецеп торов тип а А.
На мем бране одной и той же клетк и может присут ствов ать более 10 тип ов цит орецеп торов с
различн ым функциональ ны м знач ением , поэ том у клеточ ны й ответ на возб уждение цит орецеп тор ов
явля ется а лг ебраич еской сумм ой выз ываем ых ими независим ых реакц ий .
Циторецепторы классифицируют на 4 типа (рис. 3):
· рецепторы-протеинкиназы;
· рецепторы ионных каналов;
· рецепторы, ассоциированные с G-белками;
· рецепторы-регуляторы транскрипции.
Циторецепторы-протеинкиназы связаны с плазматической мембраной клеток. Они имеют
внеклеточный домен для взаимодействия с лигандами и внутриклеточный каталитический домен —
протеинкиназу. Оба домена соединены внутримембранной цепью из гидрофобных аминокислот.
Рецепторы-протеинкиназы фосфорилируют белки клеток — киназы, регуляторные и структурные
белки. Чаще всего происходит фосфорилирование тирозина белков-мишеней. Примеры
циторецепторов-протеинкиназ — рецепторы инсулина, цитокинов, эпидермального и
тромбоцитарного факторов роста.
Циторецепторы к предсердному (атриальному) натрийуретическому пептиду, ассоциированные с
гуанилатциклазой, повышают продукцию цГМФ.
Рис. 3. Циторецепторы
Циторецепторы ионных каналов, повышая проницаемость мембран для Na+, K+, Са2+ и Сl-,
обеспечивают мгновенный клеточный ответ. Примеры рецепторов ионных каналов:
· рецепторы, вызывающие деполяризацию и возбуждение функций клеток, — Н-холинорецепторы,
рецепторы глутаминовой и аспарагиновой кислот (увеличивают проводимость для Na+, K+ и Са2+);
· рецепторы, вызывающие гиперполяризацию и торможение функций клеток, — ГАМКА-рецепторы
и рецепторы глицина (увеличивают проводимость для Сl-).
Циторецепторы, ассоциированные с G-белками, представляют собой группу интегральных
мембранных белков с характерной вторичной структурой, включающей внеклеточный N-конец и
внутриклеточный С-конец, 7 трансмембранных доменов, связанных тремя внеклеточными и тремя
внутриклеточными петлями. Белковая цепь циторецепторов содержит большое количество остатков
цистеина, образующих дисульфидные мостики. Внеклеточные петли, выполняя регуляторную
функцию, ответственны за распознавание и связывание лигандов. G-белки, расположенные внутри
мембраны, передают информацию от внеклеточного регуляторного домена на эффекторную систему,
используя энергию ГТФ. Внеклеточные и трансмембранные домены согласованно участвуют в
связывании лигандов и активации циторецепторов.
Эффекторная система представлена аденилатциклазой, фосфолипазами А2, С и D, белками ионных
каналов, транспортными белками. При возбуждении рецепторов образуются внутриклеточные
биологически активные вещества — вторичные мессенджеры (англ. messenger — вестник,
посредник).
Аденилатциклаза превращает АТФ во вторичный мессенджер цАМФ. Рецепторы могут как
активировать (RS), так и ингибировать (Ri) аденилатциклазу.
Рецепторы активации:
β-адренорецепторы;
H2-рецепторы гистамина;
D1,5 -рецепторы дофамина;
A2-рецепторы аденозина;
5-HT4,б,7 -рецепторы серотонина;
V2-рецепторы вазопрессина;
Рецепторы ингибирования:
М2 4-холинорецепторы;
a2-адренорецепторы;
D2-рецепторы дофамина;
А1 -рецепторы аденозина;
5-HT1-рецепторы серотонина;
опиоидные рецепторы.
Наибольшее значение имеют следующие эффекты цАМФ:
· активация протеинкиназ, катализирующих фосфорилирование ферментов и структурных белков
клеток;
· транспорт ионов кальция в нервные окончания, клетки желез, миокард, скелетные мышцы,
тромбоциты;
· депонирование ионов кальция в гладких мышцах.
Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата. Этот фосфолипид
клеточных мембран представляет собой эфир шестиатомного спирта инозитола с диацилглицеролом,
имеющим два остатка жирных кислот (одна из них — арахидоновая кислота). Продукты реакции —
вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат и диацилглицерол. Одна молекула инозитолтрифосфата
освобождает 20 ионов кальция из эндоплазматического ретикулума. Диацилглицерол, активируя
протеинкиназу С, освобождает нейромедиаторы, гормоны, секреты экзокринных желез, стимулирует
рост и деление клеток. Метаболит диацилглицерола — арахидоновая кислота становится источником
для синтеза простагландинов, тромбоксанов, простациклина, лейкотриенов.
Циторецепторы, связанные с фосфолипазой С:
Р2Y -пуриновые рецепторы;
a1-адренорецепторы;
5-HT2 -рецепторы серотонина;
V1-рецепторы вазопрессина;
М1,3-холинорецепторы;
рецепторы окситоцина;
H1 -рецепторы гистамина;
рецепторы холецистокинина.
Циторецепторы-регуляторы транскрипции взаимодействуют с тиреоидными, стероидными
гормонами, витамином D и ретиноидами. Транспортные белки крови передают лиганды клеточным
белкам, затем комплексы поступают в ядро. Функции рецепторов — активация или ингибирование
транскрипции генов.
Рецепторную функцию выполняют также мембраносвязанные и растворимые ферменты
(дигидрофолатредуктаза, ацетилхолинэстераза, моноаминоксидаза, циклоксигеназа), транспортные
белки (Na+, К+-АТФ-аза) и структурные белки (тубулин).
ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Местное и резорбтивное действие
Местное действие — эффекты лекарственных средств на месте применения (потеря болевой и
температурной чувствительности под влиянием местных анестетиков; боль, гиперемия, отек кожи в
области нанесения раздражающих препаратов).
Резорбтивное действие (лат. resorbeo — поглощаю) — эффекты лекарственных средств после
всасывания в кровь и проникновения через гистогематические барьеры (анальгезия при применении
наркозных средств, наркотических и ненаркотических анальгетиков; повышение умственной и
физической работоспособности у людей, принимающих кофеин).
Прямое и косвенное действие
Прямое (первичное) действие — изменение лекарственными средствами функций органов в
результате действия на клетки этих органов (сердечные гликозиды усиливают сердечные
сокращения, блокируя Na+, К -АТФ-азу мышечных клеток миокарда; мочегонные средства
повышают диурез, нарушая реабсорбцию ионов и воды в почечных канальцах).
Косвенное (вторичное) действие — изменение лекарственными средствами функций органов и
клеток в результате действия на другие органы и клетки, функционально связанные с первыми
(сердечные гликозиды оказывают мочегонное влияние, так как усиливают сердечные сокращения →
улучшают кровоток в почках →повышают фильтрацию и образование мочи).
Частным случаем косвенного действия является рефлекторное — изменение функций органов за
счет прямой стимуляции чувствительных нервных окончаний. Деполяризация нервных окончаний
вызывает импульс, который по рефлекторным дугам при участии нервных центров передается на
исполнительные органы. Рефлекторными эффектами в результате возбуждения экстерорецепторов
обладают кожные раздражители; интерорецепторов — отхаркивающие, рвотные, желчегонные,
слабительные средства; хеморецепторов сосудов — аналептики, проприорецепторов скелетных
мышц — миорелаксанты.
Обратимое и необратимое действие
Обратимое действие обусловлено установлением непрочных физико-химических связей с
циторецепторами, характерно для большинства лекарственных средств.
Необратимое действие возникает в результате образования ковалентных связей с
циторецепторами, характерно для немногих лекарственных средств, как правило, обладающих
высокой токсичностью и применяемых местно.
Главное и побочное действие
Главное действие — терапевтические эффекты лекарственных средств.
Побочное действие — дополнительные, нежелательные эффекты.
Фармакологические эффекты одного и того же лекарственного средства могут оказаться главными
или побочными при различных заболеваниях. Так, при лечении бронхиальной астмы главное
действие адреналина — расширение бронхов, при гипогликемической коме — усиление
гликогенолиза и повышение содержания глюкозы в крови.
Побочные реакции наблюдаются при приеме многих лекарственных средств. Частота их при
амбулаторном лечении достигает 10 — 20 %, а 0,5 — 5 % больных нуждаются в госпитализации из-за
осложнений фармакотерапии.
Избирательное (элективное) действие
Избирательное действие — влияние лекарственных средств на функции только определенных
органов и систем. Оно обусловлено в большей степени избирательным связыванием с
циторецепторами, в меньшей степени — избирательным накоплением в органах и тканях, хотя
известны примеры создания лекарствами высоких концентраций в клетках, на которые они
оказывают действие. Магния сульфат, не всасываясь из кишечника, усиливает перистальтику и
вызывает желчегонный эффект. При парентеральном введении ионы магния угнетают ЦНС.
Ингаляционные наркозные средства создают в головном мозге концентрацию, в 1,5 — 2 раза более
высокую, чем в крови. Йод интенсивно поступает только в щитовидную железу.
ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ
ИЗМЕНЕНИЯ,
ВЫЗЫВАЕМЫЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫМИ
СРЕДСТВАМИ В ОРГАНИЗМЕ
Возбуждение — повышение функции выше нормы: положительное
возбуждение — сокращение миометрия под влиянием препаратов
спорыньи, примененных в большой дозе для остановки маточного
кровотечения; отрицательное возбуждение — судороги при отравлении
стрихнином, камфорой.
Успокоение — возврат возбужденной функции к норме: снижение
температуры тела жаропонижающими средствами при лихорадке,
уменьшение боли под влиянием анальгетиков.
Угнетение — снижение функции ниже нормы: положительное
угнетение — утрата сознания, подавление рефлексов и снижение
тонуса скелетных мышц при наркозе; отрицательное угнетение —
торможение дыхательного центра при действии наркозных,
снотворных средств, наркотических анальгетиков.
Тонизирование — возврат угнетенной функции к норме: улучшение деятельности дыхательного
и сосудодвигательного центров при дыхательной недостаточности, коллапсе, шоке под влиянием
камфоры, кофеина и других аналептиков; усиление сокращений декомпенсированного миокарда у
больных, получающих сердечные гликозиды.
Паралич — прекращение функции: положительный паралич — обратимое устранение болевой
чувствительности при действии сильных местных анестетиков, полное расслабление скелетной
мускулатуры, вызываемое миорелаксантами; отрицательный паралич — необратимый паралич
дыхательного центра после его возбуждения атропином и аналептиками в токсических дозах.
Лекция 6
ФАРМАКОДИНАМИКА (Продолжение)
ЭФФЕКТЫ ПРИ ПОВТОРНОМ ПРИЕМЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Кумуляция
Кумуляция (лат. cumulatio — увеличение, скопление) — накопление в организме молекул
лекарственных средств (материальная кумуляция) или их эффектов (функциональная кумуляция).
Материальная кумуляция возникает при приеме липофильных лекарственных средств,
обладающих низким печеночным и/или почечным клиренсом и длительным периодом
полуэлиминации. В клинике необходимо учитывать кумуляцию фенобарбитала, бромидов,
сердечных гликозидов наперстянки (дигитоксин, целанид, дигоксин), антикоагулянтов непрямого
действия.
Кумуляция имеет как положительное, так и отрицательное значение. Положительное значение
связано с пролонгированием действия лекарственных средств, возможностью их редкого приема,
например, больные тяжелой застойной сердечной недостаточностью могут не принимать сердечные
гликозиды ночью. Отрицательное значение обусловлено опасностью интоксикации в результате
суммирования дозы повторно введенного препарата с его количеством, сохранившемся от
предыдущего назначения. Для того, чтобы исключить интоксикацию, необходимо принимать
кумулирующие средства в поддерживающей дозе, равной количеству препарата, элиминируемому за
сутки:
Ïîääåðäèâà þøàÿ äîçà =
Ïîëíàÿ
òåðàïåâòè ÷åñêàÿ äîçà × ÊÝ %
100 %
КЭ — коэффициент элиминации (часть дозы в процентах, элиминируемая за сутки).
Относительная материальная кумуляция развивается при заболеваниях печени и почек, а также у
детей и пожилых людей. При патологии печени возможна кумуляция активных метаболитов
лекарственных средств.
Примеры функциональной кумуляции — хронический алкоголизм при злоупотреблении спиртом
этиловым; паралич центров продолговатого мозга при отравлении свинцом, возникающий после
элиминации яда из организма.
Привыкание (толерантность)
Привыкание — ослабление эффектов при повторном приеме лекарственных средств. Для
возобновления терапевтического действия необходимо повышение дозы. Так, доза транквилизатора
сибазона (диазепам), оказывающая противотревожное влияние, обычно составляет 5 — 10 мг/день,
на фоне привыкания она возрастает до 1000 мг/день.
Привыкание может быть врожденным и приобретенным. Врожденное (наследственное)
привыкание обусловлено энзимопатией. Мутация гена альдегиддегидрогеназы нарушает метаболизм
спирта этилового. При этом продукт окисления этанола — уксусный альдегид — не окисляется в
уксусную кислоту. Накопление уксусного альдегида сопровождается токсическими эффектами, что
заставляет воздерживаться от употребления алкогольных напитков.
В основе приобретенного привыкания лежат фармакокинетические и фармакодинамические
механизмы.
Фармакокинетические механизмы привыкания
1. Нарушение всасывания
Известно, что мышьяковистый ангидрид всасывается из кишечника только при наличии щелочной
среды кишечного сока. При повторных приемах мышьяк, вызывая воспалительный процесс
(энтерит), создает кислую среду в кишечнике. Это уменьшает резорбтивное токсическое действие
(собаки, получавшие внутрижелудочно в течение 2 лет мышьяковистый ангидрид в малых дозах,
переносят 2,5 г токсина без симптомов отравления, но его парентеральное введение в дозе 2 мг
вызывает гибель).
2. Изменение активности ферментов метаболизма
Индукция ферментов метаболической трансформации сопровождается привыканием, если
лекарственные средства преобразуются в неактивные продукты. Ингибирование приводит к
привыканию при применении пролекарств, требующих метаболической активации, например,
истощение ресурсов восстановленного глутатиона в эндотелии сосудов прекращает восстановление
группы — NO2 нитроглицерина в функциональную группу — NO.
Фармакодинамические механизмы привыкания
1. Десенситизация (снижение чувствительности) циторецепторов:
• гетерологическая десенситизация — быстрое (в течение миллисекунд) фосфорилирование
карбоксильной концевой области циторецепторов протеинкиназами с последующей утратой Gбелков и способности передавать сигнал на эффекторные системы;
• гомологическая десенситизация — более медленное (в течение минут) фосфорилирование
комплекса агонист + циторецептор специфической киназой с дальнейшим присоединением белков
аррестинов, нарушающих связь регуляторного домена с G-белками.
2. Снижение количества циторецепторов (даунрегуляция)
Циторецепторы исчезают из-за нарушения транскрипции генов, деградации мРНК, протеолиза и
секвестрации в клетке.
3. Уменьшение выделения нейромедиаторов
Агонисты циторецепторов тормозят выделение нейромедиаторов по принципу отрицательной
обратной связи (наркотические анальгетики нарушают освобождение эндогенных обезболивающих
пептидов — энкефалинов, β-эндорфина и динорфина).
4. Снижение возбудимости чувствительных нервных окончаний
Такой механизм лежит в основе привыкания к слабительным средствам при их длительном
назначении.
5. Включение компенсаторных механизмов регуляции
Терапевтическое действие антигипертензивных средств ослабляется либо в связи с тахикардией и
ростом минутного сердечного выброса, либо из-за ухудшения почечного кровотока, уменьшения
диуреза и повышения объема циркулирующей крови.
Известно привыкание вследствие обучения. В таких ситуациях жизненный опыт и повышенная
бдительность позволяют исправлять нарушения поведения, вызываемые химическими веществами.
Больные хроническим алкоголизмом обучаются ходить по прямой линии после приема спирта
этилового, несмотря на функциональные расстройства в двигательной сфере.
Тахифилаксия (греч. tachys — быстрый, phylaxis — бдительность, охрана) представляет собой
быстрое, в течение нескольких часов, привыкание к лекарственным средствам. Она чаще всего
обусловлена истощением ресурсов медиатора в синаптических окончаниях. Адреномиметик
непрямого действия эфедрин вытесняет норадреналин из гранул в адренергических синапсах и
тормозит его нейрональный захват. Это сопровождается опустошением гранул и ослаблением
гипертензивного влияния.
Привыкание может возникать не одновременно к разным эффектам лекарственных средств. При
длительном приеме фенобарбитала наступает привыкание к снотворному действию при сохранении
противосудорожного влияния; терапия транквилизаторами сопровождается ослаблением
миорелаксирующего эффекта, хотя противотревожное действие не изменяется.
Пристрастие
Пристрастие характеризуется непреодолимым стремлением к повторному употреблению
психоактивных средств с наркотическим действием для достижения эйфории (греч. еu — хорошо,
phero — переношу), либо уменьшения психического и/или физического дискомфорта, возникающего
вследствие лишения наркотиков. Проявления эйфории — чувство удовлетворения, эмоциональная
разрядка, галлюцинации, повышение работоспособности и жизненных сил или легкое успокоение,
приятное расслабление, исчезновение боли. При наркомании формируются психическая, физическая
зависимости и привыкание.
На этапе психической зависимости лишение наркотического средства вызывает психические
нарушения — депрессию, раздражительность, агрессию, бессонницу, страх, прострацию. При
физической зависимости прекращение приема наркотика или введение его антагонистов
сопровождается развитием абстинентного синдрома (лат. abstinentia — воздержание) — комплекса
психопатологических, неврологических и соматовегетативных расстройств по типу синдрома отдачи
(нарушения функций противоположны тем, которые вызывает наркотик). Например, морфин
устраняет боль, угнетает дыхательный центр, напротив, при лишении морфина появляются
спонтанная боль в животе, костях, суставах, мышцах и одышка. После возобновления приема
наркотического средства абстинентный синдром проходит.
Формирование физической зависимости начинается с первого приема наркотика. При
злоупотреблении препаратами с коротким действием тяжелая абстиненция наступает быстро после
отмены, лишение длительнодействующих веществ приводит к менее тяжелой абстиненции в поздние
сроки.
Пристрастие сочетается с привыканием (толерантность) по фармакокинетическим и
фармакодинамическим механизмам. Неоднократно отмечалось, что очередной прием 500мг морфина
через 10 дней систематического злоупотребления переносится без симптомов интоксикации
(терапевтическая доза — 10 мг). Привыкание быстрее формируется к эйфории, чем к нарушениям
жизненно важных функций (расстройства дыхания, кровообращения). Это может становиться
причиной тяжелого отравления.
Зависимость от наркотиков обусловлена функциональными и структурными изменениями в
стволовых и лимбических структурах головного мозга, где находится система положительного
подкрепления. Если животному после вживления микроэлектродов в указанные структуры мозга
дать возможность произвольно раздражать их электрическим током, то оно будет делать это
безостановочно в течение длительного времени, вплоть до полного истощения. У больных
наркоманией повреждаются механизмы, отвечающие за продолжение рода, контролирующие и
настраивающие когнитивное, эмоциональное и социальное поведение.
Психоактивные наркотические вещества вызывают дисфункцию всех нейрохимических систем
головного мозга, хотя не все нарушения лежат в основе зависимости. Для формирования
психической зависимости наибольшее значение имеет влияние наркотиков на дофаминергические и
адренергические синапсы мезокортиколимбической системы, связанной с базальной областью
переднего мозга. Наркотики повышают выброс катехоламинов (дофамин, норадреналин) из
пресинаптических депо, что сопровождается сильной активацией системы подкрепления с развитием
положительно окрашенных, эмоциональных переживаний. Свободные катехоламины быстро
инактивируются ферментами. Истощение ресурсов катехоламинов выражается снижением
настроения, ощущением вялости, слабости, переживанием скуки, эмоциональным дискомфортом.
Прием наркотика вновь вызывает дополнительное освобождение катехоламинов из депо. Это
временно компенсирует их дефицит, но затем истощение ресурсов нейромедиаторов продолжает
усугубляться.
При физической зависимости глубокий дефицит катехоламинов угрожает жизнедеятельности. В
качестве механизма компенсации выступают усиленный синтез катехоламинов, ингибирование
ферментов их метаболизма, в первую очередь дофамин-β-гидроксилазы (окисляет дофамин в
норадреналин) и моноаминоксидазы, образование дополнительных циторецепторов, включение
функции латентных синапсов и проводящих путей.
Клиническая тяжесть абстинентного синдрома коррелирует с уровнем дофамина в крови.
Превышение его вдвое сопровождается картиной тяжелого абстинентного синдрома, при
троекратном увеличении возникает острое психотическое состояние. В динамике ремиссии у
наркоманов с физической зависимостью наблюдаются колебания уровня дофамина: в начальном
периоде он несколько повышается, затем снижается ниже нормы.
В патогенезе наркотической зависимости участвуют также опио-идная, серотонинергическая и
ГАМК-ергическая нейромедиаторные системы, кортикотропин-рилизинг-гормон. Последний
контролирует реакции гипоталамо-гипофизарного комплекса при стрессе, активирует лимбические
структуры и выполняет функцию нейромедиатора при адаптации организма к наркотикам.
Психическ ая , физическая зависим ости и привы кание характ ерны для злоуп отреб ления спирт ом
э тиловы м , наркот ическим и анальг етикам и, снотворн ым и средствам и, тран квилизат орами . Психиче ск ую
зависим ость выз ываю т кокаин , пси хостим улят ор ы , каннаб иоиды (прод укты индий ской к оноп ли —
марихуан а, г ашиш , анаш а), психич ескую за в исимост ь и привы кани е выз ывает диэ тилам ид
лизерг иновой ки слоты (ДЛК , LS D).
Ст руктура пот ребля емы х в России наркот ико в под анны м обращаем ости за нарколог ическо й
пом ощью в 2003 г . предст авлена следующ им образ ом : на долю опиоидо в прих одится 90,1 %,
каннаб иоидов — 4,3 % , психостим улят оров — 2%, других наркот ическ их сред ств — 3,6% .
На конец 20 03 г . насч иты валась 41 ты с. женщ ин (0,54% от общег о чи сла же нског о на селения ) и
9ты с. подрост ков (1,25% от количест ва подрост ков), боль ны х нарком анией и состоя щих на учете в
нарколог ическ их диспан се рах. Число нарком ано в среди под ростко в увелич илось в 25 раз за период с
1991 до 2003 г . Счит ается , что для подрост к ов на иболее хар актерн о эп изодичес кое злоуп отреб лен и е
наркот иками без зави симост и от н их. Подрост к и проб уют самы е различн ые наркот ики — от ал ког оля и
инг аляц ионны х средств до гаш иша и гал люц иногенов. По мере взросления у боль шинст ва подрост к ов
интере с к наркот ик ам проход ит , но у ч асти из них эп изодич е ское зло упот ребле ние пер еходит в
систем атич еское с д альн ейш им развит ием психич е ской и физ ическ ой зависим о сти .
В качест ве под кр епит елей на рком ании выст упаю т социаль ны е факторы — ж елание пол учит ь
одобрен ие др узей , поп асть в эл итарную общ еств енную среду . Соц иальны е факторы имею т знач ен ие
до тех пор , пок а не поя вляет ся физическая зависим ость . У боль ны х нарком анией бы стро происход ит
распад личност и с пот ерей вол и, инициа тивы , жизн енны х целей , интересов , утрат ой
работ оспособ ности . Они опасны для общ ества , т ак как для получ ен ия наркот ик ов гот овы пойт и на
люб ое прест уплен ие (8 0% боль ны х нарком анией становя тся прест упн иками ). Ст оимост ь наркот ик ов
достиг ает 150 — 10 00 доллар ов в сутки . Врачам с ледует осторожно относит ься к назн ачению средс тв
с наркот ическим эффектом , особенно психиче ски н еуравновеш енным лю дям.
Из вестны случаи перек рестной зав исимост и, ко гд а один наркот ик под держи вает психиче ску ю
зависимость , первоначально выз ванную друг им , а также купирует абстинент ный синдром ,
возникаю щий в связ и с лишен и ем друг ог о наркот ика . Перекрест ная зави симост ь формир уется меж ду
морфином , барб итурат ами и сп иртом э тиловы м, транквилизатор ами и б арбит уратам и.
Наряду с зависимостью, значительную опасность представляют токсическое воздействие
наркотических средств на внутренние органы и влияние наркотической патологии родителей на
потомство. Многочисленными медико-генетическими исследованиями доказано, что у детей,
родители которых страдают наркоманией, существенно повышается риск стать наркоманами,
возникают характерологические и поведенческие расстройства (агрессивность, склонность к
депрессии). Употребление наркотиков женщиной во время беременности может стать причиной
рождения ребенка со сформированной наркотической зависимостью.
Синдром отдачи
Синдром отдачи обусловлен растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций
после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих эти процессы и реакции.
Происходит суперкомпенсация функций с обострением болезни.
Известно, что снотворные средства — производные барбитуровой кислоты подавляют
гипногенную систему быстрого сна. После завершения терапии увеличиваются количество эпизодов
быстрого сна и его продолжительность, больные страдают от кошмарных сновидений, сон не
приносит отдыха. При длительном назначении β-адреноблокаторов для лечения стенокардии
происходит новообразование β-адренорецепторов в миокарде (ап-регуляция), после отмены
препаратов медиатор норадреналин и гормон адреналин возбуждают ранее существовавшие и
«новые» адренорецепторы. У больных повышается потребность сердца в кислороде, появляются
тяжелые приступы стенокардии, и даже развивается инфаркт миокарда.
Синдром отмены
Синдромом отмены называют недостаточность функций органов и клеток после прекращения
приема лекарственных средств, подавляющих данные функции. Он развивается после отмены
глюкокортикоидов (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон). Эти препараты, создавая
высокую концентрацию в крови, по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию
АКТГ гипофизом. Возникает двухсторонняя атрофия надпочечников. Быстрая отмена
глюкокортикоидов приводит к острой надпочечниковой недостаточности.
Для профилактики синдромов отдачи и отмены лекарственные средства отменяют медленно, с
постепенным уменьшением дозы.
Сенсибилизация
Сенсибилизация проявляется аллергическими реакциями на лекарственные средства.
Выраженность аллергии зависит от химического строения лекарства и его метаболитов, сроков
хранения препарата, индивидуальной реактивности больного и не связана с введенной дозой.
Активные антигенные детерминанты — бензольное кольцо, содержащее аминогруппу (новокаин,
сульфаниламиды, натрия n-аминосалицилат); кольцо β-лактама (пенициллины, цефалоспорины);
пиперидиновый и пиперазиновый гетероциклы (нейролептики).
Низкомолекулярные лекарственные средства являются химическими гаптенами (неполные
антигены) и приобретают антигенные свойства после связывания с белками крови и тканей и
модификации структуры этих белков. Антигенами становятся также ацетилированные белки.
Различают 4 типа аллергических реакций на лекарственные средства.
Тип 1 (реагиновый) вызывают витамин В1, новокаин, пенициллины, стрептомицин. Эти препараты
стимулируют продукцию иммуноглобулина Е, который фиксируется на рецепторах тучных клеток и
повышает выделение медиаторов аллергии — гистамина, серотонина, лейкотриенов. Развивается
гиперчувствительность немедленного типа (крапивница, кожная сыпь, ринит, конъюнктивит, отек
гортани, бронхоспазм, анафилактический шок).
Тип II (цитотоксический) возникает как результат взаимодействия иммуноглобулинов G, М и
комплемента с циркулирующими клетками крови. Это создает опасность лизиса форменных
элементов. Метилдопа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин — тромбоцитопению,
бутадион — агранулоцитоз.
Тип III (иммунокомплексный) развивается в ответ на прием парацетамола, хинидина, аймалина,
пенициллинов,
сульфаниламидов,
изониазида,
метотрексата,
ретинола.
Образуются
иммуноглобулины G и M, связывающие комплемент. Иммунные комплексы, повреждая эндотелий и
базальную мембрану сосудов, освобождают гистамин, серотонин, активируют кининовую систему,
повышают агрегацию тромбоцитов. Развивается сывороточная болезнь (лихорадка, крапивница,
лимфаденопатия, васкулит, артралгия, артрит).
Тип IV (гиперчувствительность замедленного типа) — активация клеточного звена иммунитета
спустя 24 — 48 ч после очередного приема лекарственного средства. Медиаторы аллергии —
цитокины выделяются сенсибилизированными макрофагами и Т-лимфоцитами. Возникает при
нанесении лекарственных средств на кожу и проявляется контактным дерматитом.
ЭФФЕКТЫ ПРИ СОВМЕСТНОМ ПРИЕМЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Больным, находящимся на стационарном лечении, назначают от 4 — 6 до 10 лекарственных
средств. Наряду со средствами терапии основного заболевания в число принимаемых пациентом
лекарств включаются общеукрепляющие препараты, вещества для лечения сопутствующей
патологии и осложнений основного заболевания. Комбинируемые лекарственные средства могут
взаимодействовать как синергисты, антагонисты и синерго-антагонисты.
Синергизм
Синергизм (греч. synergos — действующий вместе) — усиление действия одного лекарственного
средства другим. Различают суммированный и потенцированный синергизм.
Суммированный синергизм, или аддиция (лат. additio — добавление) — действие комбинации
равно арифметической сумме эффектов комбинируемых лекарственных средств. Он характерен для
лекарств одной фармакологической группы, влияющих на одни и те же циторецепторы, клетки,
органы (синергизм общих анестетиков для ингаляционного наркоза, парацетамола и ибупрофена при
хронической боли).
Потенцированный синергизм, или супераддиция — действие комбинации превышает
арифметическую сумму эффектов комбинируемых препаратов. Возникает в результате
фармакокинетических и фармакодинамических механизмов:
· изменение всасывания — адреномиметики, суживая сосуды, препятствуют всасыванию в кровь
местных анестетиков с усилением их местного обезболивающего влияния; вещества, создающие в
пищеварительном тракте кислую среду (кислоты аскорбиновая, ацетилсалициловая), повышают
всасывание лекарств со свойствами слабых кислот (салицилаты, индометацин, фуросемид,
антикоагулянты непрямого действия, сульфаниламиды, тетрациклин); напротив, антациды,
вызывающие сдвиг рН в щелочную сторону, активируют всасывание оснований (алкалоиды,
транквилизаторы, противогистаминные средства);
· вытеснение лекарств из связи с белками крови — противовоспалительные средства бутадион и
индометацин высвобождают из связи с альбуминами антикоагулянты и сахаропонижающий
препарат глибенкламид с опасностью соответственно кровотечений и гипогликемии;
· повышение проницаемости мембран — инсулин облегчает проникновение глюкозы и ионов калия
через мембрану клеток;
· ингибирование метаболизма — антихолинэстеразные средства пролонгируют и усиливают
действие ацетилхолина; блокатор альдегидегидрогеназы тетурам потенцирует эффекты продукта
окисления спирта этилового — уксусного альдегида; ингибиторы цитохрома Р-450 повышают
действие лекарств, имеющих метаболический клиренс;
· воздействие лекарственных средств на различные системы регуляции функций и циторецепторысинергисты — потенцированный наркозс использованием миорелаксантов, транквилизаторов,
анальгетиков; значительный рост гипотензивного эффекта сосудорасширяющих препаратов при
совместном назначении с мочегонными средствами.
Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Так, при совместном
назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицин) и мочегонных
препаратов (фуросемид, кислота этакриновая) возрастает риск ото- и вестибулотоксических
осложнений; введение в вену кальция хлорида на фоне терапии сердечными гликозидами вызывает
аритмию.
Антагонизм
Антагонизм сопровождается ослаблением действия одного лекарственного средства другим.
Различают несколько видов антагонизма.
1. Физический антагонизм — уменьшение всасывания в кровь и резорбтивного действия:
· адсорбенты (уголь активированный, ионообменная смола колестирамин) препятствуют
всасыванию многих принятых внутрь препаратов; солевые слабительные средства (магния и
натрия сульфаты), повышая осмотическое давление в просвете кишечника, задерживают
всасывание лекарств, растворенных в кишечном соке;
· ионы кальция, магния, железа образуют невсасывающиеся комплексы с тетрациклином,
левомицетином, сульфаниламидами, кислотой ацетилсалициловой, бутадионом;
· средства, создающие в пищеварительном тракте кислую или щелочную среду, тормозят
всасывание лекарств со свойствами соответственно оснований или кислот;
· сосудосуживающее средство адреналин снижает всасывание лекарств, введенных под кожу или в
мышцы.
2. Химический антагонизм — химическое взаимодействие лекарственных средств в крови с
образованием неактивных продуктов. Химическими антагонистами являются калия перманганат,
натрия тиосульфат, донатор сульфгидрильных групп унитиол, комплексонообразователи
динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетацин-кальций и другие антидоты,
используемые для терапии отравлений. Например, натрия тиосульфат переводит токсический
молекулярный йод в нетоксические йодиды, цианиды — в безопасные роданиды:
2Na2S2O3 +
J2
→
2NaJ +
Na2S4O6
Натрия
Йод
Натрия
Натрия
тиосульфат
йодид
тетратионат
Na2S2O3
+
Натрия
тиосульфат
KCN
Калия
цианид
→
роданаза
KCNS
Калия
роданид
+
Na2SO3
Натрия
сульфит
3. Физиологический (функциональный) антагонизм — взаимодействие лекарственных средств,
оказывающих разнонаправленное влияние на функции клеток и органов. Физиологический
антагонизм разделяют на непрямой и прямой:
· непрямой антагонизм — результат действия на различные клетки (адреномиметик адреналин
расширяет зрачки вследствие сокращения радиальной мышцы радужной оболочки,
холиномиметик ацетилхолин суживает зрачки, вызывая сокращение круговой мышцы);
· прямой антагонизм — результат действия на одни и те же клетки: не конкурентный антагонизм
возникает при связывании лекарственных средств с различными циторецепторами, конкурентный
антагонизм — между агонистами и антагонистами одних циторецепторов.
Примеры неконкурентного антагонизма — сужение бронхов гистамином, возбуждающим Н1рецепторы гладкой мускулатуры, и расширение бронхов β-адреномиметиками; антагонизм между
блокаторами ацетилхолинэстеразы и блокаторами холинорецепторов.
Конкурентными антагонистами являются М-холиномиметик пилокарпин и М-холиноблокатор
атропин; a-адреномиметик норадреналин и a-адреноблокатор фентоламин; гистамин и блокатор Н2рецепторов ранитидин.
Синерго-антагонизм
Под синерго-антагонизмом подразумевают явление, когда одни эффекты комбинируемых
лекарственных средств усиливаются, а другие ослабляются. В составе таблеток «Аэрон» скополамин
и гиосциамин — синергисты по тормозящему влиянию на рвотный центр. Скополамин угнетает
дыхательный центр, напротив, гиосциамин его тонизирует. a-Адреноблокаторы ослабляют
гипертензивную фазу и усиливают гипотензивную фазу действия адреналина.
ЗАВИСИМОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ОТ ДОЗЫ
В экспериментальной фармакологии для установления дозы пользуются альтернативной или
градированной системами. В альтернативной системе устанавливают в процентах количество
животных, у которых лекарственные средства вызывают фармакологический эффект. В
градированной системе регистрируют степень изменения эффекта в зависимости от дозы. Так, для
альтернативной системы эффективная доза ЭД50 обозначает дозу, вызывающую эффекту 50 %
животных, в градированной системе — это доза, обеспечивающая фармакологическую реакцию,
равную 50 % максимально возможной.
Все лекарственные средства имеют терапевтические, токсические и летальные (смертельные)
дозы.
Терапевтические дозы:
· минимальная (пороговая) терапевтическая доза — минимальное количество лекарственного
средства, вызывающее терапевтический эффект;
· средняя терапевтическая доза — диапазон доз, в которых лекарственное средство оказывает
оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;
· максимальная терапевтическая доза — максимальное количество лекарственного средства, не
оказывающее токсическое действие.
Токсические дозы:
· минимальная токсическая доза — доза, вызывающая слабо выраженные симптомы интоксикации
или отравление в 10 % наблюдений;
· средняя токсическая доза — доза, вызывающая интоксикацию средней тяжести или отравление в
50 % наблюдений;
· максимальная токсическая доза — доза, вызывающая тяжелую интоксикацию или интоксикацию
в 100 % наблюдений, но при этом не возникают летальные исходы.
Летальные дозы:
· минимальная летальная доза (ДЛ10) — доза, вызывающая гибель в 10 % наблюдений;
· средняя летальная доза (ДЛ50) — доза, вызывающая гибель в 50 % наблюдений;
· максимальная летальная доза (ДЛ 100) — доза, вызывающая гибель всех отравленных животных.
В эксперименте терапевтические, токсические и летальные дозы вычисляют с помощью
математических расчетов. Препараты списков А и Б имеют высшие разовые и суточные дозы.
Широта терапевтического действия — диапазон между средней и максимальной
терапевтическими дозами. Терапевтический индекс — отношение эффективной дозы ЭД50 к
летальной дозе ДЛ50.
Для достижения быстрого терапевтического эффекта лекарственные средства иногда назначают в
ударных дозах (антибиотики, сульфаниламиды). Препараты, способные к кумуляции, применяют в
поддерживающих дозах. В педиатрической практике лекарственные средства дозируют в расчете на
массу или поверхность тела ребенка.
Зависимость действия лекарственных средств от дозы может быть не только количественной, но и
качественной. Ацетилхолин в малых дозах возбуждает М-холинорецепторы; в дозах, в 10 раз
больших, — также Н-холинорецепторы. Натрия оксибутират в малых дозах оказывает
обезболивающее и седативное, в средних дозах — противосудорожное и снотворное, в больших
дозах — наркозное действие.
ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ
· Этиотропная (каузальная) терапия — устранение причины болезни: применение
противомикробных, противовирусных и противопаразитарных средств при инфекционных
заболеваниях, антидотов при отравлениях.
· Патогенетическая терапия — воздействие на патогенетические механизмы заболеваний:
назначение антигипертензивных средств при артериальной гипертензии, сердечных гликозидов
при сердечной недостаточности, противовоспалительных средств при ревматических
заболеваниях, психотропных препаратов для лечения психических расстройств.
· Симптоматическая терапия — устранение или уменьшение отдельных проявлений болезни:
использование обезболивающих и жаропонижающих средств.
· Заместительная терапия — восполнение недостаточного количества естественных метаболитов
организма: применение витаминных, гормональных, ферментных средств, солей йода, фтора,
железа, кальция.
С профилактической целью назначают антисептики, дезинфицирующие, противовирусные,
витаминные средства.
Раздел II
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
Лекция 7
МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ
Местные анестетики (греч. an — отрицание, aesthesis — чувствительность) обратимо снижают
возбудимость чувствительных нервных окончаний и блокируют проведение афферентных импульсов
в нервных стволах в зоне непосредственного применения, используются для устранения боли.
Первый препарат этой группы — кокаин был выделен в 1860 г. Альбертом Ньюманом из листьев
южноамериканского кустарника Erythroxylon coca. Ньюман, как многие химики прошлого,
попробовал новое вещество на вкус и отметил онемение языка. Профессор Военно-медицинской
академии Санкт-Петербурга Василий Константинович Анреп в 1879г. подтвердил способность
кокаина вызывать анестезию. В экспериментах на лягушках он обнаружил, что кокаин влияет
«парализующим образом» на окончания чувствительных нервов. В. К. Анреп исследовал действие
кокаина на себе: инъекция кокаина в дозе 1 — 5 мг под кожу сопровождалась полной анестезией —
укол булавкой, прижигание тлеющей спичкой не вызывали боли. Аналогичный эффект наблюдался
при закапывании раствора кокаина в глаз и нанесении его на слизистую оболочку языка.
Кокаин стал первым лекарственным средством, введенным в научную медицину для назначения
по показаниям, неизвестным народной медицине. Народы Южной Америки жевали листья кока как
наркотик, вызывающий эйфорию. В начале 1884г. ярославский врач-офтальмолог И. Н. Кацауров
удалил кусочек железа из роговицы под анестезией кокаином в форме 5 % мази, внесенной в
конъюнктивальный мешок. В дальнейшем И. Н. Кацауров успешно применял кокаин при удалении
хрусталика по поводу катаракты, энуклеации глазного яблока. В 1905 г. Э. Эйнхорн синтезировал и
применил для местной анестезии новокаин, с 1948 г. используется лидокаин.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Местные анестетики представляют собой третичные азотистые основания. Они состоят из
гидрофильной и липофильной частей, соединенных эфирной или амидной связями. Механизм
действия определяет липофильная часть, имеющая ароматическую структуру.
Для нанесения на слизистые оболочки и кожу и парентерального введения применяют водные
растворы хлористоводородных солей местных анестетиков. В слабощелочной среде тканей (рН=7,4)
соли гидролизуются с освобождением оснований.
Основания местных анестетиков растворяются в липидах мембран нервных окончаний и стволов,
проникают к внутренней поверхности мембраны, где превращаются в ионизированную катионную
форму. Рецепторы для местных анестетиков локализованы в S6-сегменте IV домена внутриклеточной
части натриевых каналов. Связываясь с рецепторами, катионы местных анестетиков пролонгируют
инактивированное состояние натриевых каналов, что задерживает развитие следующего потенциала
действия. Местные анестетики не взаимодействуют с закрытыми каналами в период потенциала
покоя.
Таким образом, в зоне нанесения местных анестетиков не развиваются потенциалы действия, что
сопровождается блоком проведения нервных импульсов. Избирательное влияние местных
анестетиков на чувствительные афферентные нервы обусловлено генерацией в них длительных
(более 5 мс) потенциалов действия с высокой частотой.
В первую очередь местные анестетики блокируют безмиелиновые С и миелиновые Аδ и Аβ волокна
(афферентные пути, проводящие болевые и температурные раздражения; вегетативные нервы). На
волокна, окруженные миелиновой оболочкой, местные анестетики действуют в области перехватов
Ранвье. Толстые миелиновые волокна (афферентные пути, проводящие тактильные раздражения;
двигательные нервы) слабее реагируют на местные анестетики. Кроме того, устойчивость
двигательных нервов к анестезии обусловлена низкочастотными короткими (менее 5 мс)
потенциалами действия.
В очаге воспаления в условиях ацидоза нарушаются диссоциация хлористоводородных солей
местных анестетиков и образование их свободных липидорастворимых оснований, поэтому
обезболивающее влияние утрачивается. Например, местная анестезия может оказаться
неэффективной при удалении зуба в случае тяжелого периодонтита.
ПРЕПАРАТЫ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ
Местные анестетики классифицируют на сложные эфиры (АНЕСТЕЗИН, ДИКАИН,
НОВОКАИН) и замещенные амиды (ЛИДОКАИН, ТРИМЕКАИН, БУПИВАКАИН). Местные
анестетики — сложные эфиры подвергаются гидролизу псевдохолинэстеразой крови и действуют в
течение 30 — 60 мин. Их эффект пролонгируют антихолинэстеразные средства (прозерин). Продукт
гидролиза — n-амино-бензойная кислота ослабляет бактериостатическое влияние сульфаниламидов.
Замещенные амиды кислот инактивируются монооксигеназной системой печени в течение 2 — 3
ч. Бупивакин вызывает местную анестезию продолжительностью 3 — 6 ч, после ее прекращения
длительно сохраняется анальгетический эффект. Характеристика местных анестетиков приведена в
таблице 11.
ПРИМЕНЕНИЕ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ
Терминальная (поверхностная, концевая) анестезия
Терминальная анестезия развивается при воздействии липофильных местных анестетиков на
чувствительные нервные окончания, находящиеся в слизистых оболочках или ранах. Достаточной
эффективностью и низкой токсичностью при терминальной анестезии обладают бупивакаин,
лидокаин, мепивакаин, пиромекаин, тримекаин. Эти средства применяют для анестезии:
• роговицы глаза при кератите, оперативных вмешательствах;
• полости рта для стоматологических воздействий;
• носовых ходов при интраназальной интубации, для прокола гайморовой пазухи;
• дыхательных путей при бронхоскопии, пищевода при зондировании, уретры при цистоскопии.
Кокаин т ормоз ит не йрональны й з ах ват доф амина , норадреналин а и серот он ина. Как а дреномим етик он
выз ывает спаз м сосудов склеры и конъ юнк тивы, снижает фильтра цию внутриг лазн ой жидкост и и
внутриг лазное давл ение, расширя ет зрачк и. У ч асти боль ны х при прим енении кока ина в гл азн ых
кап лях повы шает ся внутриг лазн ое да вление до острог о прист упа гл аук омы , слущивает ся эп ителий ,
п о я вл я ю тс я я з вы р ог о ви цы.
Плохо ра створимы й в вод е ане стез ин назн ач ают в присы пках и маз ях н а раны , повр ежденны е
участки кожи, в ректаль ны х супп озит ориях при гем оррое, зуде и трещинах заднег о прохода , в
порош ках и таб летках при боли в желудке , привы чной рвоте, спаз мах желудка . Вып ускают
комб инированные преп араты , содерж ащие анес тез ин, — таб летки БЕЛЛАСТЕЗИН (с экст ракт ом
красавк и), ПАВЕСТЕЗИН (с пап авер ином ), с упп озит ории АНЕСТЕЗОЛ (с дермат олом , мент олом , цин ка
окисью ), аэроз оль АМПРОВИЗОЛЬ (с э ргок альц иферолом, проп олисом ).
Дикаин оказы вает наибол ее выраженн ое обез бол ивающее дей ствие при терм инально й анестез ии ,
однако обладает высоко й токсично стью . Ег о прим еняю т в офтальм ологической практ ике д ля
изм ерения внутриг лазног о давления , операц ий н а гл азном яб локе (прот ивопоказ ан при кератит е); в
оториноларинг ол огии — для прок ола гайм оро во й паз ухи, опер аций на сре днем ух е, а такж е в
стом атолог ии.
Таблица 11. Местные анестетики
Препараты
Коммерческие
названия
Химическое строение
Активность при анестезии
Терми
нальной
КОКАИН
АНЕСТЕЗИН
(БЕНЗОКАИН)
ДИКАИН
Сложные эфиры ароматических кислот и аминоспиртов
Эфир бензойной кислоты и
1
метилэкгонина
Этиловый эфир n-аминобензойной
0,5
кислоты (не образует соль с
кислотой хлористоводородной)
Эфир n-бутиламинобензойной
10-20
Токсич
ность
Провод Инфильт
никовой рационн
ой
2
3,5
3,5
—
—
1
10-20
10-20
10-15
(ТЕТРАКАИНА
ГИДРОХЛОРИД)
НОВОКАИН
(ПРОКАИНА
ГИДРОХЛОРИД)
кислоты и диметиламиноэтанола
Эфир n-аминобензойной кислоты и
диметиламиноэтанола
ЛИДОКАИНА
ГИДРОХЛОРИД
АРТИКАИН
КСИЛОКАИН
БУПИВАКАИНА
ГИДРОХЛОРИД
МЕПИВАКАИН
АНЕКАИН
МАРКАИН
КАРБОКАИН
МЕПИКАТОН
ТРИМЕКАИН
ПИРОМЕКАИН
(БУМЕКАИНА
ГИДРОХЛОРИД)
РОПИВАКАИН
УЛЬТРАКАИН
НАРОПИН
0,1
1
1
1
0,5
2-3
2-4
1,5-2
Производное тиофенкарбоновой
кислоты
Производное лидокаина с бутил
пиперидиновым гетероциклом
Производное пиридинкарбоксамида
0,5
3,5-4
4-6
1,5-2
1
3,5-4
4-5
2-2,5
3
3,5-4
4-6
1,5-2
Производное ацетанилида
Производное тримекаина с
пирролидоновым гетероциклом
0,4
0,5
2,5-3,5
2,5-3,5
3-3,5
3-3,5
1,2-1,4
1,5-2
Производное пиридинкарбоксамида
0,5
2-3
3-4
1,5-2
Замещенные амиды кислот
Производное ацетанилида
Проводниковая анестезия
Проводниковая анестезия наступает в результате действия местных анестетиков на афферентные
нервные волокна и нарушения проведения болевых импульсов в ЦНС из региона, иннервируемого
блокированным нервом. Ее используют в стоматологии, при ограниченных операциях в
общехирургической практике, с целью блокады нервных стволов при заболеваниях,
сопровождающихся болью (вагосимпатическая, межреберная, паранефральная блокады). Для
проводниковой анестезии выбирают препараты с наименьшей токсичностью — новокаин, лидокаин,
артикаин, бупивакаин, ропивакаин, тримекаин.
В педиатрической практике применяют проводниковую анестезию в сочетании с поверхностным
наркозом. Это обеспечивает полное устранение боли, выключение сознания и рефлексов из
операционного поля, вегетативную блокаду. Местные анестетики вызывают региональную
миорелаксацию. При операции не развиваются типичные осложнения наркоза, укорачивается период
пробуждения.
Спинномозговая анестезия
Спинномозговую анестезию рассматривают как вариант проводниковой анестезии. Местные
анестетики вводят в субарахноидальное (спинальная анестезия) или эпидуральное (эпидуральная
анестезия) пространства для блокады проведения чувствительных импульсов по задним корешкам
спинного мозга. Одновременно возникает региональная миорелаксация, не требующая
искусственной вентиляции легких.
В настоящее время для спинномозговой анестезии применяют местные анестетики группы амидов
— лидокаин, артикаин, бупивакаин (маркаин спинал), ропивакаин, тримекаин. Используют
атравматические иглы диаметром не более 0,4 мм с конусовидным концом типа «pencil point».
Микрокатетерная
техника
позволяет
пролонгировать
обезболивание
независимо
от
продолжительности действия анестетика.
Сп инальная анестез ия развивается через 2 — 10 мин , обесп ечивает боль шую гл убину сенсорног о и
мот орног о блока , для нее треб уется в 10 — 15 раз мень ше мест ног о анестет ика, чем для
эп идуральной анестез ии. Эп идуральная ан естез ия н аступ ает спуст я 30 — 40 мин . В некот орых случая х
эп идуральной ане стез ии возникает моз аичное или одност оронн ее обез боли вание вслед ств ие
анато мич еских о собенн остей эп идуральн ог о прост ранства ( соедин итель нотк анны е септ ы , венозн ые
сплет ения ). У таких боль ны х п роводят э ндоскоп ический осм отр эп идуральног о п ространст ва .
Сп инномоз говая анестез ия явля ется предп очтительны м мет одом обез боливания у детей ,
перен есших пост ната льно респират орны й дистр е сс-син дром , у пож илых боль ны х с ды хатель ными и
мет аболич ескими нар ушен иям и, при операц иях на поч ках, (ул учш ают ся поч ечны й кровоток и
фильт рац ия ).
Осложнением спинном озг овой анестези и, особенно в ее спинальном вариан те , явля ется
артериальная гип отенз ия , так как мест ные анестетики блокируют проведени е эфферентны х имп ульс ов
по прег анг лионарны м симп атическим волокн ам , входящим в сост ав п ередних к ор ешков спинног о м озг а.
Снижение АД наиболе е выражен о у больн ых с гип оволемией . При спинном озг овой анестези и не
исклю чен риск инфе кц ии, тра вмы и ише мии спин ног о моз г а .
Инфильтрационная анестезия
Инфильтрационная анестезия представляет собой анестезию чувствительных нервных окончаний
и афферентных волокон. Она достигается послойным пропитыванием тканей растворами
малотоксических местных анестетиков — новокаина, лидокаина, артикаина, бупивакаина,
тримекаина. Используется при проведении небольших хирургических операций.
Для пролонгирования местного действия и уменьшения резорбтивных эффектов к растворам
местным анестетиков добавляют сосудосуживающие средства группы адреномиметиков —
адреналин (обладает собственным анестезирующим влиянием на миелинизированные волокна
Aгамма), мезатон, ксилометазолин, нафтизин. Выпускают комбинированные средства
УЛЬТРАКАИН D-C (артикаин + адреналин), МАРКАИН АДРЕНАЛИН (бупивакаин + адреналин).
При передозировке адреномиметиков появляется опасность ишемического некроза тканей,
повышается АД. Адреномиметики противопоказаны при операциях на концевых нервных стволах
конечностей из-за высокого риска ишемии.
Недопустимо введение растворов местных анестетиков в сильно васкуляризированные ткани,
например, в область шеи при операциях на щитовидной железе.
РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ
Влияние на нервную систему
Местные анестетики (кроме кокаина) уменьшают возбудимость нейронов ЦНС, при этом
угнетение тормозящих нейронов происходит в первую очередь. Действие местных анестетиков на
головной мозг состоит из двух стадий: возбуждения и торможения. В стадии возбуждения, когда
подавлена функция тормозящих нейронов, возникают беспокойство, тремор, клонико-тонические
судороги. Для стадии торможения характерны сонливость, потеря сознания, угнетение дыхательного
центра. В больших концентрациях местные анестетики сразу вызывают торможение, подавляя
одновременно функции всех нейронов.
При резорбтивном действии дикаина может наступить паралич дыхательного центра без
предварительного возбуждения ЦНС.
Кокаин составляет исключение в ряду местных анестетиков. Он возбуждает ЦНС, так как
усиливает действие дофамина, норадреналина и серотонина, блокируя их нейрональный захват. Под
влиянием кокаина появляются чувство уверенности и комфорта, раздражительность, бессонница,
возрастают бдительность к аварийным ситуациям и двигательная активность. По данным
эмиссионной томографии, меченный 14С-кокаин вызывает возбуждение параллельно накоплению в
полосатом теле. В дальнейшем, депо нейромедиаторов истощается, но компенсаторно возрастает
плотность постсинаптических рецепторов.
Местные анестетики, нарушая деполяризацию пресинаптической мембраны и освобождение
ацетилхолина, блокируют вегетативные ганглии и нервно-мышечную передачу.
Влияние на сердечно-сосудистую систему и гладкие мышцы
Лидокаин и реже тримекаин и пиромекаин используют как противоаритмические средства (IB
класс) при желудочковых формах тахиаритмии. Они не уменьшают проводимость, вызывают
умеренную артериальную гипотензию. Бупивакаин, длительно блокируя натриевые каналы,
нарушает вход Na+ в клетки миокарда во время систолы. Это сопровождается недостаточностью
сердечной деятельности. Бупивакаин может также вызывать желудочковую тахикардию. Ропивакаин
не обладает кардиотоксичностью.
Местные анестетики расширяют бронхи, угнетают перистальтику кишечника, расслабляют матку.
При спинномозговой анестезии возможен паралич симпатических центров спинного мозга с
усилением функций пищеварительного тракта.
Местные анестетики — эфиры вызывают у чувствительных больных аллергические реакции —
дерматит, астматические приступы. Препараты группы амидов лишены этого недостатка, но в их
растворы иногда добавляют консервант метилпарабен, обладающий свойствами аллергена.
Применение местных анестетиков с целью резорбтивного действия противопоказано при
синдроме слабости синусного узла, выраженной брадикардии, атриовентрикулярной блокаде II — III
степени, кардиогенном шоке, тяжелой сердечной недостаточности, артериальной гипотензии,
сепсисе, заболеваниях печени и почек. Местные анестетики не назначают при
гиперчувствительности.
Отравление кокаином
Острое отравление ко каином сопров ождается воз буждением ЦНС в нисходящем поря дке — от кор ы
боль ших пол ушарий до спинн ог о моз га . Воз никают эй фория , бесп окойство , га ллюц инаци и,
психом оторн ое возб ужден ие, гип ертерм ия , трем ор, клонико-т онич еские с удорог и, учащ ение ды хан ия ,
рвота, ус иление спинал ьны х рефлек сов, та х икардия , аритм ия , кор онаросп азм , артер иальн ая
гип ертенз ия , расширен ие зрач ков. Сим пт омы возбуждения сменя ют ся пот ерей сознан ия , арефлексией,
мы шеч ной атонией , коллап сом . См ерть наступ ает от паралич а дыхат ельног о цент ра и инфарк та
миокарда .
Для куп ирования возб уждения исполь зую т седат ивные тран квилизат оры — сибаз он, феназеп а м
(физиол огический пря мой неконк урентны й ант агониз м ). При тя желой интоксикаци и провод ят
трахеот омию и и скус ственн ую вентиля цию лег ки х , для снижения АД вв одя т в вен у нитро г лицер ин ,
нат рия нитро пруссид , ни федипин , аритм ию устр а ня ют с пом ощью лидокаина или ди фенина . Кока ин
бы стро подверг ается гидрол изу псе вдохол инэ стер азой кров и с образ о ванием не активны х проду ктов —
бенз оилэкг онина и экг онина, поэ том у прог ноз при отравлен ии ср едней тя жести может бы ть
благ оприя тны м.
Серьез ную проб лему предст авляет хрониче ское о травление кокаином — кок аинизм . Без удержны й
рост пот ребления кокаина н аблю дался с 1880 г . по 1890 г . Ег о считали панац еей от все х болез не й .
Мн ог ие извест ны е люди прин имали и проп аг андировали кока ин : римский пап а Лев XI I, Жю ль Верн,
Томас Эдиссон , Зиг мунд Фрейд. В 1892 г . амер иканский фармац евт Аза Кандл ер , влад елец акц ий
комп ании «Кока-кол а», добавил экст ракт листьев кока в состав известног о напит ка . Вскоре экст ракт
кока б ыл исключен как оказы вающий токсическое д ействие.
В 19 88 г . 2, 9 м л н л юд ей э п и з од ич еск и уп от ре бл я л и к ок а ин. В1 99 2 г . их ч исл о сн из ил ось д о 1, 3 м л н.
Количество ж ителей США, которы е пост оянно п ринимают кокаин, остается пост оянны м (окол о 6 40
ты с). Кокаин явля ется наиболее доступн ым и дешевы м наркотиком . Нативны й алкалоид использ уют
для курения под назв анием «крэ к». Кок аина гид р охлорид вдыхаю т со с лизист ой оболоч ки н оса и л и
вводя т в ве ну.
Кокаин выз ывает непродолжит ельную эйфорию , на о снове которой форми руется пси хическ ая
зависим ость ( в два раза ча ще у мужч ин ). После отм ены кокаина поя вляю тся дисфория , деп ресс ия ,
сонливо сть или, нап ротив, аг рессивн ость без знач итель ны х вегет ативны х наруш ений . Привы кание к
кокаину выраж ено слабо . Ослож нен ия хронич еск ог о прием а кока ина — аритм ия , ишем ия миока р да,
миокардит , рассл оение аорты , спаз м сосудов гол о вного моз га . В тя желы х случая х возм ожно развит и е
пара ноидног о психоз а, стереот ипии , неисто вой аг р ессии, имп отен ции .
Для терап ии к окаиниз ма исполь зую т ряд л екарст ве нны х сред ств :
· триц иклически й антид епресс ант дезип рамин ( снижает нейрональ ны й зах ват норадрен алин а
подоб но действию кок аина, поэ том у облег чает течен ие абст инентн ого с индрома и подавля ет
влечение );
· антидеп рессант — блокат ор не йрональног о зах ва та серотонина флуок сетин , агонист D -рецепт оро в
дофамина бром окрип тин и н аркот ичес кий ана льг етик буп ренорфин (осл абля ют влечение ). От пус к
кокаина и п репарат ов, содержа щих э тот ал калоид , проводя т толь ко в руки врача.
ТЕТРОДОТОКСИН И САКСИТОКСИН
Эт и вещест ва отно сят к с амы м сильны м ядам . Миним альная леталь ная д оза (ДЛ 1 0 ) э тих ве щест в
д ля м ыш ей со ст авл я ет все г о 8 м к г / кг .
Тетродот оксин сод ержится в орган ах рыб ы фугу , коже некот орых видов сал аманд р и ляг ушек рода
At elopus из Коста-Рики .
Саксит оксин
прод уци руется
водоро слям и,
выз ываю щими красное
окраш ивани е океана ,
накап ливается в мол люсках и ч ерепа ха х, исполь зую щих водоро сли д ля п итания .
Токсины в наномоля рной концент раци и блокиру ют наружные активационны е ворота натр иевы х
каналов в н ейрона х (р ецеп торы находят ся в се гм енте SS 2 a -субъед иницы вс ех 4 домен о в). П ри
отравлении смерт ь наступ ает от паралич а дыхат ельны х мы шц и коллап са (нарушает ся проведен и е
имп ульсов п о ваз омот орны м нервам ).
Лекция 8
РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА
Раздражающие средства, вызывая деполяризацию чувствительных нервных окончаний, оказывают
местное раздражающее действие, которое сопровождается рефлекторными реакциями (улучшаются
кровоснабжение и трофика тканей, ослабляется боль).
Для препаратов этой группы характерны местный, рефлекторный и нейрогуморальный эффекты.
ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ
Местное действие
Местное раздражение проявляется болью, гиперемией и отеком на месте нанесения препаратов.
Раздражающие средства непосредственно возбуждают нервные окончания, а также освобождают
гистамин, серотонин, брадикинин и простагландины. Эти аутакоиды обладают раздражающим
эффектом и расширяют сосуды. Гиперемия развивается не только в области приложения
раздражающих средств, но и распространяется на прилежащие участки кожи по механизму аксонрефлекса.
При длительном контакте сильных раздражающих средств с кожей, попадании их на слизистые
оболочки и поврежденные участки кожи появляются сильная боль и воспалительная реакция.
Рефлекторное действие
1. Сегментарно-рефлекторное (трофическое) влияние
Болевые импульсы из зоны раздражения кожи поступают в задние рога нескольких сегментов
спинного мозга, затем переключаются на боковые рога этих же сегментов, где возбуждают ядра
преганглионарных волокон симпатических нервов. Симпатическая импульсация улучшает
кровоснабжение легких и скелетных мышц, ослабляет воспаление, усиливает процессы регенерации.
2. Обезболивающее-отвлекающее влияние
В сегментах спинного мозга возникает интерференция болевых импульсов, поступающих из
больного органа и места нанесения раздражения. Ликвидируется доминантный очаг,
поддерживающий патологический процесс, состояние гиперальгезии и напряжение мышц.
3. Общее рефлекторное влияние
Общее рефлекторное действие направлено на тонизирование дыхательного и сосудодвигательного
центров продолговатого мозга. Например, раствор аммиака (нашатырный спирт) при вдыхании
раздражает окончания тройничного нерва в полости носа, афферентные импульсы достигают центра
этого нерва, а затем переключаются на дыхательный центр.
Нейрогуморальное действие
Нейрогуморальное влияние обусловлено резорбтивными эффектами биологически активных
веществ, всасывающихся из зоны раздражения кожи, а также воздействием на головной и спинной
мозг потока восходящих афферентных импульсов. При этом изменяется обмен медиаторов головного
мозга — освобождаются антиноцицептивные факторы (β-эндорфин, энкефалины, анандамид, 2арахидонилглицерол), уменьшается выделение медиаторов боли (субстанция Р, соматостатин,
холецистокинин), возрастает секреция рилизинг-гормонов гипоталамуса, адренокортикотропного и
тиреотропного гормонов гипофиза. Гормоны гипофиза, повышая секрецию глюкокортикоидов,
трийодтиронина и тироксина, подавляют воспалительную реакцию.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Раздражающие средства применяют при невралгии, радикулите, люмбаго, ишиасе, артрите,
миозите, бурсите, тендовагините, травмах мышц и связок, нарушении периферического
кровообращения, трахеите, бронхите. Иногда раздражающие средства втирают в кожу для
разогревания мышц перед физическими упражнениями и спортивными соревнованиями.
Раздражающие средства имеют растительное и синтетическое происхождение.
РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
МЕНТОЛ — спирт терпенового ряда из мяты перечной. Оказывает избирательное возбуждающее
влияние на холодовые рецепторы, вызывает ощущение холода, сменяемое местной анестезией.
Раздражение ментолом холодовых рецепторов полости рта сопровождается седативным,
противорвотным эффектами и рефлекторным расширением коронарных сосудов при стенокардии.
Препарат ментола ВАЛИДОЛ (25 % раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой
кислоты) применяют при неврозе, истерии, морской и воздушной болезни, для купирования
нетяжелого приступа стенокардии.
Ментол входит в состав мазей с раздражающим действием (БОМБЕНГЕ, БОРОМЕНТОЛ,
ЭФКАМОН), препарата МЕНОВАЗИН.
ГОРЧИЧНИК — бумага, покрытая тонким слоем обезжиренной горчицы, содержащей гликозид
синигрин. После смачивания горчичника водой при температуре 37 — 40 °С активируется фермент
мирозин, расщепляющий синигрин с освобождением активного раздражающего вещества —
эфирного горчичного масла (аллилизотиоцианат).
ПЛОДЫ ПЕРЦА СТРУЧКОВОГО, содержащие капсаицин, применяюся составе НАСТОЙКИ
ПЕРЦА СТРУЧКОВОГО, ПЛАСТЫРЯ ПЕРЦОВОГО, крема НИКОФЛЕКС. Капсаицин подобно
медиаторам каннабиоидной антиноцицептивной системы (анандамид, 2-арахидонилглицерол)
является агонистом ваниллоидных циторецепторов (VR1) в ЦНС.
МАСЛО ТЕРПЕНТИНОВОЕ ОЧИЩЕННОЕ — продукт перегонки живицы из сосны
обыкновенной, содержит липофильное вещество терпеновой структуры — a-пинен; входит в состав
МАЗИ СКИПИДАРНОЙ, линимента САНИТАС.
СИНТЕТИЧЕСКИЕ РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА
М аз ь «ФИНАЛГОН » содержит кожны й раздраж ит ель нонивам ид и сос удора сширя ющее сред ств о
эт инилникотинат .
РАСТВОР АММИАКА (наш аты рны й сп ирт ) исполь зую т для вды хания при обмороке, опь янен ии.
М ЕТИЛСАЛИЦИЛАТ — мет иловый эфир с алици ловой к ислоты , прим еняю т самост оят ельно ка к
втирание и в соста ве ЛИНИМ ЕНТА МЕТИЛСАЛИЦИЛАТА СЛОЖНОГО , преп арата РЕНЕРВОЛЬ.
Раздел III
СИНАПТОТРОПНЫЕ (МЕДИАТОРНЫЕ) СРЕДСТВА
Лекция 9
СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ СИНАПСОВ. АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
Синапс (synopsis; греч. — «соприкосновение», «соединение») — функциональный (химический)
контакт двух нервных клеток или нервной клетки и клетки исполнительного органа. Медиатор (лат.
mediator — посредник) — молекула, освобождаемая из нейрона или нейроглии, которая
избирательно влияет на электрохимический статус соседних клеток (табл. 12).
Большой вклад в исследование физиологии, биохимии и фармакологии синаптической передачи
внесли ученые многих стран:
· Джон Лэнгли создал идею о постсинаптических рецепторах, участвующих в эффектах адреналина,
никотина и кураре; предположил, что рецепторы способны возбуждать или тормозить функции
эффекторных клеток; описал места выхода вегетативных нервов из ЦНС, их анатомические и
функциональные особенности, разделил вегетативные нервы на симпатические и
парасимпатические (1901 — 1907);
· Томас Эллиот (студент Лэнгли в Кембридже) установил, что гормон надпочечников адреналин
вызывает эффекты, аналогичные раздражению симпатических нервов, предсказал роль
адреналиноподобного вещества как медиатора симпатической системы (1905);
· У. Диксон обратил внимание на сходство симптомов отравления алкалоидом мухомора
мускарином и эффектов раздражения парасимпатического блуждающего нерва, считал, что
блуждающий нерв выделяет мускариноподобное вещество (1907);
· Генри Дейл открыл мускарино- и никотиноподобное влияние ацетилхолина, объяснил короткое
действие этого медиатора быстрым гидролизом на холин и уксусную кислоту, выявил
антиадренергический эффект алкалоидов спорыньи, описал адренергические и холинергические
волокна (1910 — 1936);
· Уолтер Кеннон установил роль адреналиноподобного вещества (симпатин) как симпатического
передатчика, вызывающего тахикардию и артериальную гипертензию, отметил различия в
действии симпатина (суживает сосуды) и адреналина (суживает или расширяет сосуды), создал
концепцию симпато-адреналовой системы (1921 — 1937); Отто Леве впервые экспериментально
доказал медиаторный механизм передачи нервных импульсов (1921), совместно с Навратилом
идентифицировал медиатор блуждающего нерва (Vagusstqff) как ацетилхолин (1926);
Таблица 12. Низкомолекулярные медиаторы
Медиатор
Ацетилхолин
Дофамин
Норадреналин
Серотонин
Локализация
Нервно-мышечные синапсы,
вегетативные ганглии,
надпочечники, каротидные
клубочки, кора больших полушарий,
базальные ганглии, сетчатка
Симпатические ганглии, кора
больших полушарий, базальные
ганглии, лимбическая система,
гипоталамус, средний мозг, сетчатка
Периферические симпатические
окончания, ствол мозга, проекции в
кору больших полушарий,
гипоталамус, мозжечок и спинной
мозг
Ядра шва ствола мозга, проекции в
кору больших полушарий, мозжечок,
спинной мозг, сетчатка
Функции
Амины
Моторика, вегетативные
функции, функции
ноцицептивной системы,
пробуждение, обучение,
память
Контроль двигательных
функций и эмоций
Патологии, обусловленные
нарушением обмена
медиатора
Миастения, вегетативные
нарушения, болезнь
Альцгеймера, старческая
деменция
Болезнь Паркинсона,
шизофрения
Регуляция бодрствования и
сна, эмоций
Депрессия, мания,
галлюцинации, нарушения сна
Контроль эмоций, сна,
терморегуляция,
нейроэндокринная регуляция
Депрессия, галлюцинации,
нарушения сна
Гипоталамус с проекцией в кору
Регуляция сна, восприятия
больших полушарий, базальные
боли, полового поведения
ганглии, таламус, мозжечок, спинной
мозг
L-аминокислоты
Возбуждение, двигательные и
Глутаминовая Кора больших полушарий,
базальные ганглии, таламус,
сенсорные функции (основной
кислота
гипоталамус, мозжечок, ствол мозга, медиатор ЦНС)
спинной мозг, сетчатка
Аспарагиновая Первичная зрительная кора, спинной Двигательные и сенсорные
мозг
функции
кислота
Спинной
мозг,
продолговатый
мозг,
Торможение, регуляция
Глицин
сетчатка
двигательных функций и
эмоций
Кора больших полушарий,
Торможение, регуляция
ГАМК
мозжечок, ствол мозга, спинной
двигательных функций,
мозг, сетчатка
эмоций, условные рефлексы
Пурины
Уздечка головного мозга, спинной
Функции ноцицептивной
АТФ
мозг, афферентные нейроны,
системы, контроль над
симпатические нейроны
деятельностью внутренних
органов
Является продуктом гидролиза АТФ Ограничение возбуждения
Аденозин
в пуринергических синапсах
головного мозга
Гистамин
Вегетативные нарушения
Эпилепсия, моторные
нарушения, расстройства
памяти, нейродегенеративные
заболевания
Не установлены
Судорожный синдром
Хорея, судорожный синдром,
депрессия, паркинсонизм
Нарушения болевой
чувствительности, сосудистые
расстройства
Судорожные состояния
· Отто Леве впервые экспериментально доказал медиаторный механизм передачи нервных
импульсов (1921), совместно с Навратилом идентифицировал медиатор блуждающего нерва
(VaGusstqff) как ацетилхолин (1926);
· Александр Филиппович Самойлов установил, что в передаче импульсов по нерву участвуют
электрические процессы, для работы нервно-мышечных синапсов необходимы химические
процессы; предположил химический механизм торможения в ЦНС (1924);
· В. Фельдберг, Дж. Гэддам, Г. Чанг доказали медиаторную функцию ацетилхолина в различных
парасимпатических нервах (1933 — 1936);
· Бернард Катц открыл механизм выделения ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах;
· Василий Васильевич Закусов — автор синаптической теории действия лекарственных средств на
ЦНС (1930-е);
· Алексей Васильевич Кибяков установил химический характер переключения импульсов в
вегетативных ганглиях (1933);
· Александр Григорьевич Гинецинский исследовал механизмы функционирования нервномышечных синапсов и совместно с Леоном Абгаровичем Орбели обнаружил способность
симпатических нервов уменьшать утомление скелетных мышц (1935);
· Ульф Эйлер открыл медиаторную роль норадреналина (1946);
· Сергей Викторович Аничков установил синаптический механизм работы каротидных клубочков
(1946).
Интересная информация по истории изучения синаптической передачи представлена в сборнике
«Теория химической передачи нервного импульса» (Л., 1981).
СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ СИНАПСОВ
В синапсах различают две контактирующие мембраны:
· передающая пресинаптическая мембрана аксона;
· воспринимающая постсинаптическая мембрана нервной клетки (тело, дендрит, аксон) или клетки
исполнительного органа.
Между пресинаптической и постсинаптической мембранами находится синоптическая щель
шириной 20 — 40 нм. Она заполнена полисахаридным гелем, имеет каналы для диффузии медиатора.
Синапс ограничен соединительнотканными филаментами, препятствующими выходу медиатора в
кровь.
Низкомолекулярные медиаторы синтезируются в окончаниях аксона и депонируются в связи с
белком в синоптических пузырьках (везикулы). Медиаторы-пептиды образуются в теле нейрона и в
составе синаптических пузырьков транспортируются быстрым аксоплазматическим током в
пресинаптическую зону. Синаптические пузырьки формируются из мембраны эндоплазматического
ретикулума.
Во время потенциала покоя через пресинаптическую мембрану выделяются единичные кванты
медиатора. Они вызывают миниатюрные потенциалы действия (0,1 — 3 мв) на постсинаптической
мембране, необходимые для поддержания физиологической реактивности органов и тонуса
скелетных мышц.
Работа синапса начинается с потенциала действия пресинаптической мембраны. Положительный
заряд на внутренней поверхности пресинаптической мембраны вызывает слипание с ней
отрицательно заряженных синаптических пузырьков. Входящие в аксоплазму ионы кальция
катализируют взаимодействие белков пресинаптической мембраны
(нейрексин, синтаксин, SNAP-251) с белками синаптических пузырьков (синаптостигмин,
синаптобревин2). В пресинаптической мембране открывается канал (синаптопор) для экзоцитоза
(выброса) квантов медиатора в синаптическую щель (опустошается 300 — 2000 синаптических
пузырьков).
Освоб ождение ацет илхол ина торм озит самый сильны й яд микро бног о происхож дения —
бот улинически й токсин , про дуцируем ый анаэ робн ой бакт ерией Cl ostri dium botul inum . Он инг ибиру ет
синтаксин, SN AP-2 5 и с инапт обревин (подроб не е см . в лекции 18).Ток син паука «черная в дова »,
связ ывая сь с нейрексином на пресинап тиче ской мем бране , выз ывает массивны й выб ро с
ацет илхолина.
Циторецепторы медиаторов прямо регулируют проницаемость ионных каналов или посредством
G-белков открывают ионные каналы, изменяют активность мембраносвязанных ферментов —
аденилатциклазы и фосфолипаз. Ферменты катализируют синтез вторичных мессенджеров — цАМФ,
инозитолтрифосфата и диацилглицерола.
Пресинаптические циторецепторы путем активации или блокады кальциевых каналов влияют на
выделение медиаторов.
После взаимодействия с рецепторами медиаторы исчезают из синаптической щели в результате
различных процессов. Основное значение имеют:
· нейрональный захват — активный транспорт через пресинаптическую мембрану в синаптические
пузырьки для участия в повторной передаче импульсов (норадреналин, дофамин, серотонин,
ГАМК, глицин, глутаминовая кислота);
· экстранейрональный захват — депонирование в исполнительных органах;
· ферментативное расщепление (ацетилхолин, медиаторы-пептиды).
В последн ие год ы поя вились новые данны е о функция х медиат оров . Они мог ут освобождат ься из
нейрог лии и действ овать на цит орецеп торы нейрог лии . В нервно-мы шеч ны х синапсах ацет илхол ин
выделя ется н е т олько из окончан ий д вигат ельны х нервов, но и из шваннов ских к леток . Ц иторец епт ор ы
к медиат ору мог ут располаг аться на клетк а х-мише нях , знач ительн о удал енны х от мест а выб роса, пр и
эт ом перед ача сигн ала стано вится медл енно й и диффузной . Не пол учает под твержд ения прин цип Г.
Дейла «од ин ней рон — один меди атор ». В ыд еление боль шинст ва кл ассич еских медиат ор ов
сопровождается од новременны м выб росом нейр опеп тидов . В синапсах спинног о моз га нейрон ы
выделя ют 2 торм озя щих медиат ора — ГАМК и гл ицин . В гол овном моз ге нейроны мог ут освобожд ать
торм озя щий и возб уждающий медиат оры — ГАМК и А ТФ.
МЕДИАТОРЫ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ НЕРВОВ
В периферической нервной системе функционируют адренергические (медиатор —
норадреналин), холинергические (медиатор — ацетилхолин), пуринергические (медиаторы — АТФ и
аденозин), дофаминергические и серотонинергические синапсы. Наибольшее количество
синаптотропных средств влияет на адренергические и холинергические синапсы.
Различают два типа центробежных (эфферентных) нервов:
1. Двигательные (соматические) нервы состоят из холинергических аксонов, следующих
1
2
SNAP-25 — от англ. synaptosome associated protein
Другое название синаптобревина — VAMP (англ. vesicle associated membrane protein)
непрерывно от мотонейронов передних рогов спинного мозга (спинномозговые нервы) или ствола
головного мозга (черепно-мозговые нервы) до скелетных мышц.
2. Вегетативные нервы иннервируют внутренние органы, разделяются на симпатические и
парасимпатические:
· симпатические нервы состоят из коротких преганглионарных и длинных постганглионарных
волокон, образующих синаптический контакт в вегетативных ганглиях. Центры преганглионарных
волокон находятся в боковых рогах грудного отдела спинного мозга (сегменты С8, Тh — L3).
Ганглии образуют цепочку около позвоночника. Симпатические преганглионарные волокна —
холинергические, постганглионарные волокна — адренергические;
· парасимпатические нервы состоят из длинных преганглионарных и коротких постганглионарных
волокон. Ганглии локализованы около исполнительных органов или внутриорганно.
Парасимпатические нервы находятся в составе черепно-мозговых нервов (глазодвигательный,
лицевой, языкоглоточный, блуждающий) и спинномозговых тазовых нервов (центры в боковых
рогах крестцового отдела спинного мозга). Парасимпатические преганглионарные и
постганглионарные волокна — холинергические.
Эфферентные нервы мозгового слоя надпочечников не прерываются в вегетативных ганглиях и
представляют собой преганглионарные холинергические волокна. Хромаффинную ткань
надпочечников рассматривают как аналог симпатических ганглиев, у которых редуцировались
аксоны, а медиатор стал гормоном (70 — 90 % составляет адреналин, 10 — 30% — норадреналин).
В каротидных клубочках ацетилхолин выделяется клетками клубочков, а холинорецепторы
расположены на окончаниях афферентных нервов, идущих к дыхательному центру.
Таким образом, холинергические волокна — двигательные, симпатические преганглионарные,
парасимпатические преганглионарные и постганглионарные, адренергические волокна —
симпатические постганглионарные.
АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
Адренергические нейроны расположены в ЦНС (голубое пятно среднего мозга, мост,
продолговатый мозг) и в симпатических ганглиях.
Периферические адренергические синапсы образованы варикозными утолщениями разветвлений
постганглионарных симпатических волокон.
Медиатор адренергических синапсов — норадреналин. Его предшественник в биосинтезе
дофамин выполняет медиаторную функцию в дофаминергических синапсах. Адреналин представляет
собой гормон мозгового слоя надпочечников. Все три вещества относятся к группе катехоламинов,
так как содержат гидроксилы в 3-м и 4-м положениях ароматического кольца.
Синаптические пузырьки в адренергических синапсах имеют под электронным микроскопом
гранулярное строение, и поэтому получили название гранулы.
В гранулах норадреналин депонирован в связи с АТФ и белком хромогранином. В составе гранул
обнаружены также ферменты и модулирующие нейропептиды (энкефалины, нейропептид Y).
Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина. Превращение фенилаланина в тирозин
является неспецифическим процессом и происходит в печени. Обе аминокислоты в большом
количестве содержатся в твороге, сыре, шоколаде, бобовых.
Тирозин с помощью активного транспорта поступает в адренергические окончания. В их
цитоплазме он включает второй гидроксил в 3-м положении ароматического кольца, превращаясь в
диоксифенилаланин (ДОФА). Эту реакцию катализирует тирозингидроксилаза. Затем декарбоксилаза
ароматических L-аминокислот декарбоксилирует ДОФА в дофамин, транспортируемый в гранулы.
На последнем этапе дофамин приобретает третий гидроксил в β-положении боковой цепи при
участии дофамин-β-гидроксилазы.
В мозговом слое надпочечников норадреналин подвергается метилированию в гормон адреналин
под влиянием N-метилтрансферазы (донатор метальных групп — S-аденозилметионин). Образование
адреналина стимулируют глюкокортикоиды, эстрогены и тироксин. Глюкокортикоиды, поступая в
мозговой слой по воротной системе надпочечников, активируют тирозингидроксилазу, дофамин-βгидроксилазу и N-метилтрансферазу. У некоторых видов акул корковый и мозговой слои
надпочечников представляют собой изолированные железы, поэтому у них адреналин не
синтезируется, а единственным гормоном хромаффинных клеток является норадреналин.
ТИРОЗИН
Тирозингидроксилаза (тирозин-3-монооксигеназа). Кофактор —
↓
тетрагидроптерин
ДОФА
Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот. Кофактор —
↓
пиридоксальфосфат
ДОФАМИН
↓
Дофамин-β-гидроксилаза Кофактор — аскорбат
НОРАДРЕНАЛИН
↓
Фeнилэтaнoлaмин-N-мeтилтpaнcфepaзa. Кофактор — S-аденозилметионин
АДРЕНАЛИН
После диссоциации комплексов норадреналин — адренорецептор медиатор инактивируется при
участии ряда механизмов:
· нейрональный захват (захват-1) — активный транспорт вначале через пресинаптическую
мембрану (сопряжен с выходом ионов натрия), а затем через мембрану гранул под влиянием АТФзависимой протонной транслоказы (при входе в гранулы одной молекулы норадреналина в
цитоплазму выходят 2 протона);
· кстранейрональный захват (захват-2) нейроглией, фибробластами, миокардом, эндотелием и
гладкими мышцами сосудов;
· инактивация ферментами.
80% норадреналина участвует в нейрональном захвате, по 10% подвергается экстранейрональному
захвату и ферментативному расщеплению. Необходимость нейронального захвата диктуется
дефицитом субстратов и большой потребностью в энергии для синтеза норадреналина из тирозина.
Для сохранения адреналина основное значение имеет экстранейрональный захват.
Ферменты инактивации катехоламинов — моноаминоксидаза (МАО) и катехол-Ометилтрансфераза (КОМТ). МАО, локализованная на внешней мембране митохондрий и в гранулах,
осуществляет окислительное дезаминирование катехоламинов с образованием биогенных
альдегидов. Затем альдегиды окисляются НАД-зависимой альдегиддегидрогеназой в кислоты или
восстанавливаются альдегидредуктазой в гликоли.
Цитоплазматический фермент КОМТ катализирует присоединение метальной группы к
гидроксилу в 3-м положении ароматического кольца (только при наличии гидроксила в 4-м
положении). Донатором метильных групп служит S-аденозилметионин. Метилированные продукты в
200 — 2000 раз (по разным тестам) менее активны, чем норадреналин и адреналин.
Адренорецепторы
В 1948 г. английский фармаколог Р. Алквист высказал гипотезу о двух типах адренорецепторов.
a-Адренорецепторы вызывают сужение сосудов, наиболее чувствительны к адреналину, меньше
реагируют
на
норадреналин
и
очень
слабо
воспринимают
действие
изадрина
(изопропилнорадреналин). β-Адренорецепторы расширяют сосуды, обладают максимальной
чувствительностью к изадрину, в 10 — 50 раз слабее возбуждаются адреналином и мало реагируют
на норадреналин.
Адренорецепторы локализованы на постсинаптической, пресинаптической мембранах и в органах,
не получающих адренергическую иннервацию. Постсинаптические адренорецепторы имеют индексы
1 или 2, пресинаптические и внесинаптические адренорецепторы обозначаются индексом 2.
Внесинаптические адренорецепторы возбуждаются циркулирующими в крови норадреналином и
адреналином.
Адренорец епт оры ассоции рованы с G -белками . Они связы вают катехолам ины с пом ощью карма на ,
состоя щего из высокок онсе рватив ны х остат ков аминок ислот , распол оженны х в сере дине и во
внеклеточной трет и гидрофобны х трансм емб ранных спиралей . Аминог рупп а катехолам ино в
устанавли вает ионную с вязь с карбоксил ом аспа рагиновой ки слоты в 3-м трансм емб ранном доме не.
Гидрокс илы катехола образ уют водородн ую связ ь с остат ками серина в 5-м и 7-м домен ах, что
необходим о д ля активац ии адрено рецеп торов .
Сведения о механизмах функционирования, чувствительности к агонистам и антагонистам,
физиологической роли адренорецепторов представлены в табл. 13 — 15.
Постсинаптические a1-адренорецепторы (А, В, D) регулируют активность мембранных
фосфолипаз и проницаемость кальциевых каналов L-типа. В гладких мышцах ионы кальция
активируют кальмодулинзависимую киназу легких цепей миозина, что необходимо для образования
актомиозина и сокращения. Только в желудке и кишечнике a1-адренорецепторы, открывая
кальцийзависимые калиевые каналы, вызывают гиперполяризацию сарколеммы и расслабление
гладких мышц. Эффекты возбуждения a1-адренорецепторов следующие:
· сокращение радиальной мышцы радужки с расширением зрачков (мидриаз; греч. amydros —
темный, неясный);
· сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов пищеварения, почек и головного мозга;
· повышение АД;
· сокращение капсулы селезенки с выбросом депонированной крови;
· сокращение сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря;
· уменьшение моторики и тонуса желудка и кишечника.
Таблица 13. Адренорецепторы и их эффекторные системы
Адренорецепторы G-белки
Gq
a1
Gq
Gq, Gi /Gо
Gq
Gi
a2
Gi
Gо
Gi/Gо
β1
Gs
β2
Gs
Эффекторный механизм
↑ фосфолипазы С
↑ фосфолипазы D
↑ фосфолипазы А2
↑ Са2+-каналов
↓ аденилатциклазы
↑ К+-каналов
↓ Са2+-каналов (L. и N)
↑ фосфолипаз С и А2
↑ аденилатциклазы
↑ Са2+-каналов (L)
↑ аденилатциклазы
Таблица 14. Адренорецепторы
Рецептор
a1
a2
β1
β2
Агонисты
А ≥ НА >> И
Мезатон
А ≥ НА>> И
Клофелин
И > А = НА
И > А >> НА
Сальбутамол
Антагонисты
Празозин
Йохимбин
Атенолол
Метопролол
Бутоксамин
Локализация
Гладкие мышцы сосудов,
мочеполовой системы
Гладкие мышцы
пищеварительного тракта
Сердце
Нервные окончания
β-Клетки островков
поджелудочной железы
Тромбоциты
Гладкие мышцы сосудов
Сердце
Юкстагломерулярный аппарат
почек
Жировая ткань
Нервные окончания
Гладкие мышцы
Скелетные мышцы
Печень
Функции
Сокращение
Расслабление
Повышение сократимости,
аритмия
Уменьшение выделения НА
Уменьшение секреции инсулина
Агрегация
Сокращение
Тахикардия, повышение
проводимости и сократимости
Секреция ренина
Липолиз
Повышение выделения НА
Расслабление
Гликогенолиз, вход К+
Гликогенолиз, гликонеогенез
Примечание. А — адреналин, НА — норадреналин, И — изадрин.
Таблица 15. Влияние вегетативной нервной системы на функции эффекторных органов
Эффекторный орган
Адренергическое влияние
Тип
изменение функций2
Холинергическое влияние (Мхолинорецепторы1)
изменение функций2
рецептора
ГЛАЗ
Расширение зрачков (мидриаз) ++
Радиальная мышца радужки
a1
Круговая мышца радужки
Цилиарная мышца
—
β2
СЛЕЗНЫЕ ЖЕЛЕЗЫ
a
—
Расслабление для ясного видения
вдали +
Повышение секреторной функции +
Синусный узел
β1,2
СЕРДЦЕ3
Тахикардия ++
Предсердия
β1,2
Повышение сократимости и скорости
проведения потенциала действия ++
Атриовентрикулярный узел
β1,2
Система Гиса-Пуркинье
β1,2
Желудочки
β1,2
Коронарные
a1,2,
Повышение автоматизма и
проводимости ++
Повышение автоматизма и
проводимости ++
Повышение сократимости, скорости
проведения потенциала действия и
автоматизма +++
АРТЕРИОЛЫ 4
Сужение +
Расширение ++
β2
Кожи и слизистых оболочек
Скелетных мышц
Мозговые
Легочные
a1,2
β2
a1
a1
β2
Органов брюшной полости
Почек
ВЕНЫ
a1
a1
a1,2
β2
Расширение +++
Слабое сужение
—
Сужение ++
Расширение ++
—
a1
Секреция К+ и воды +
Секреция амилазы +
Сфинктеры
Секреция кишечного сока
—
—
СЛЮННЫЕ ЖЕЛЕЗЫ
Перистальтика и тонус
Расширение +
Сужение +++
Уменьшение секреторной функции +
Секреция желудочного сока
—
Сужение +++
β2
Сфинктеры
Сужение
—
ЛЕГКИЕ
Расслабление +
a1,2, β2
a1
Незначительное уменьшение
сократимости
Сужение +
Расширение +
β2
Перистальтика и тонус
Брадикардия +++
Вагусная остановка сердца
Уменьшение сократимости,
укорочение потенциала действия
++
Уменьшение проводимости,
атриовентрикулярная блокада +++
Действие слабое
Сужение +++
Гладкие мышцы трахеи и
бронхов
Бронхиальные железы
β
—
Сужение зрачков (миоз) +++
Сокращение для ясного видения
вблизи +++
Повышение секреторной функции
+++
Сокращение ++
Повышение секреторной функции
+++
Секреция К+ и воды +++
ЖЕЛУДОК
Уменьшение +
Повышение +++
Сокращение +
Расслабление +
Уменьшение
КИШЕЧНИК
Уменьшение +
Повышение +++
a1,2, β1,2
Сокращение +
a1
Уменьшение +
a2
Гликогенолиз, гликонеогенез
Расслабление +
ПЕЧЕНЬ
ЖЕЛЧНЫЙ ПУЗЫРЬ И
ЖЕЛЧНЫЕ ПРОТОКИ
β2
β2
Ацинусы
a
ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
Уменьшение секреторной функции +
β-Клетки островков
a2
Уменьшение секреции инсулина ++
β2
Повышение секреции инсулина +
ПОЧКИ
Повышение +++
Расслабление +
Повышение ++
—
Сокращение +
Повышение секреторной функции
+++
—
a1 , β1
Секреция ренина
Мышца дна
Треугольник и сфинктер
Перистальтика и тонус
β2
a1
a1
a1 β2
Повышение ++
МОЧЕВОЙ ПУЗЫРЬ
Расслабление +
Сокращение ++
Сокращение +++
Расслабление ++
МОЧЕТОЧНИК
Повышение
Повышение (?)
a1
Беременная: сокращение (а1), или
расслабление (б2) Небеременная:
расслабление (б2)
Эякуляция ++
a1
Сокращение +++
Пиломоторы
a1
КОЖА
Сокращение +++
Потовые железы
СКЕЛЕТНЫЕ МЫШЦЫ
—
β2
ЖИРОВАЯ ТКАНЬ
β1
МАТКА
МУЖСКИЕ ПОЛОВЫЕ
ОРГАНЫ
КАПСУЛА СЕЛЕЗЕНКИ
1
—
—
Повышение сократимости,
гликогенолиз, вход К+
Липолиз +++
Сокращение ++
Эрекция +++
—
—
Повышение секреторной функции
—
—
Примечание. — в гладких мышцах и железах находятся различные типы М-холинорецепторов
(преобладают М3), в сердце локализованы М2-холинорецепторы; 2 — степень изменения функций от
1+ до 3+; 3 — в сердце преобладают β1-адренорецепторы; 4 — указаны преобладающие типы
адренорецепторов, в артериолах органов брюшной полости и почек находятся сосудорасширяющие
рецепторы дофамина.
a2-Адренорецепторы (А, В, С) снижают активность аденилатциклазы.
Постсинаптические a2-адренорецепторы суживают сосуды кожи и слизистых оболочек, тормозят
моторику желудка и кишечника, уменьшают секрецию кишечного сока.
Пресинаптические a2-адренорецепторы по принципу отрицательной обратной связи снижают
выделение норадреналина из адренергических окончаний при избытке медиатора в синаптической
щели (увеличивают калиевую проводимость мембран, блокируют кальциевые каналы L- и N-типов).
Внесинаптические a2-адренорецепторы вызывают спазм сосудов, подавляют секрецию инсулина
и повышают агрегацию тромбоцитов.
β-Адренорецепторы, активируя аденилатциклазу, повышают синтез цАМФ.
Для постсинаптических β1-адренорецепторов характерны следующие эффекты:
· возбуждение сердца — тахикардия, ускорение проведения потенциала действия по проводящей
системе, усиление сокращений миокарда, рост потребности в кислороде (β1-адренорецепторы
повышают фосфорилирование кальциевых каналов и белка фосфоламбана, прямо открывают
кальциевые каналы в миокарде, что сопровождается увеличенным входом ионов кальция и
мобилизацией их из саркоплаз-матического ретикулума);
· ослабление моторики кишечника;
· секреция ренина;
· цАМФ-зависимый липолиз в жировых депо.
Постсинаптические и внесинаптические β2-адренорецепторы расслабляют гладкие мышцы и
вызывают гипергликемию. В гладких мышцах цАМФ-зависимая протеинкиназа фосфорилирует
киназу легких цепей миозина, что уменьшает чувствительность этого фермента к активирующему
действию ионов кальция. Кроме того, β2 адренорецепторы блокируют кальциевые каналы гладких
мышц в результате модификации цитоскелета; регулируют экспрессию генов с задержкой апоптоза.
Типичные эффекты β2-адренорецепторов следующие:
· расширение сосудов сердца, легких и скелетных мышц;
· снижение АД;
· расширение бронхов и уменьшение секреторной функции бронхиальных желез;
· торможение моторики желудка и кишечника;
· расслабление желчного пузыря, мочевого пузыря, беременной и небеременной матки;
· усиление цАМФ-зависимых гликогенолиза и гликонеогенеза в печени, гликогенолиза в скелетных
мышцах;
· повышение секреции инсулина.
Таблица 16. Классификация лекарственных средств, влияющих на адренергические синапсы
(указаны основные препараты)
Адреномиметики прямого
действия
Адреномиметики
адреналин
a, β-адреномиметики
норадреналин, мезатон
a-адреномиметики
β-адреномиметики
β2-адреномиметики
Адреномиметики непрямого
действия
добутамин, изадрин, орципреналин
сальбутамол, фенотерол
эфедрин
Адреноблокаторы
Блокаторы адренорецепторов a, β -адрено6локаторы
карведилол, проксодолол
дигидроэрготоксин, дигидроэрготамин, ницерголин, тропафен,
a -адреноблокаторы
фентоламин
празозин, доксазозин
a1 -адреноблокаторы
β-адреноблокаторы
анаприлин, надолол, окспренолол, пиндолол
атенолол, метопролол, небиволол
β1-адреноблокаторы
Симпатолитики
октадин, резерпин
Пресинаптические β2-адренорецепторы осуществляют положительную обратную связь,
стимулируя выделение норадреналина при его дефиците в синаптической щели.
Адренорецепторы имеют сходную последовательность аминокислот (у a1- и a2-адренорецепторов
идентичны 30 % аминокислот, у β1 и β2-адренорецепторов — 60 %).
В сосудах и внутренних органах расположены a- и β-адренорецепторы различных типов,
например, в сосудах легких обнаружено 30% β1-адренорецепторов и 70% β2-адренорецепторов.
Лекция 10
АДРЕНОМИМЕТИКИ
Фармакологическое действие адреномиметиков во многом аналогично эффектам раздражения
постганглионарных волокон симпатических нервов. Некоторые адреномиметики оказывают влияние
на ЦНС.
В 1895 г. Г. Оливер и Э. Шефер открыли способность экстракта надпочечников повышать АД. В
1899 г. был выделен гормон мозгового слоя надпочечников — адреналин (эпинефрин). В 1910г.
Генри Дейл установил связь химической структуры с фармакологическим действием в ряду
адреномиметиков.
Адреномиметики прямого действия являются агонистами a- и β-адренорецепторов.
Адреномиметики непрямого действия возбуждают адренорецепторы опосредованно — освобождают
норадреналин из пресинаптических окончаний, тормозят нейрональный захват норадреналина,
ингибируют МАО.
Адреномиметики являются производными фенилалкиламина или имидазола.
СВЯЗЬ ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ АДРЕНОМИМЕТИКОВ - ПРОИЗВОДНЫХ
ФЕНИЛАЛКИЛАМИНА С ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ
· Удаление аминогруппы боковой цепи от фенильного кольца определяет прямое и непрямое
влияние: адреномиметики прямого действия имеют в боковой цепи два атома углерода,
адреномиметики непрямого действия — три атома; дополнительный углерод в a-положении
ингибирует МАО.
· Замещение водорода при аминогруппе на алифатические радикалы ослабляет aадреномиметический эффект и усиливает β-адреномиметическое действие.
· Гидроксилы в ароматическом кольце и боковой цепи увеличивают адреномиметическое влияние
на периферические рецепторы.
· Гидроксилы в двух положениях ароматического кольца необходимы для β -адреномиметического
эффекта; для возбуждения a -адренорецепторов достаточно одной гидроксильной группы.
· Гидроксилы в 3-м и 5-м положениях ароматического кольца придают влияние на β2адренорецепторы.
· Отсутствие гидроксилов в молекуле адреномиметиков повышает растворимость в липидах
мембран и проникновение через гематоэнце-фалический барьер.
a, β -АДРЕНОМИМЕТИК ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ -АДРЕНАЛИН
АДРЕНАЛИН (ЭПИНЕФРИН) в малых дозах и концентрациях возбуждает только βадренорецепторы, в больших дозах действует на a- и β-адренорецепторы (наиболее чувствительны
β2-адренорецепторы). В медицинской практике используют раствор адреналина гидрохлорида.
Гормон мозгового слоя надпочечников адреналин называют гормоном тревоги, стресса, так как он
мобилизует вегетативные функции организма в экстремальных условиях (борьба, бегство):
возбуждает ЦНС (включая дыхательный центр), расширяет бронхи, повышает минутный объем
крови, увеличивает кровоток в коронарных сосудах, сосудах скелетных мышц, вызывает
централизацию кровообращения, снижает свертывание крови, усиливает гликогенолиз и липолиз с
поступлением в органы субстратов окисления, повышает потребность в кислороде.
Местное действие
Местные эффекты адреналина обусловлены возбуждением постсинаптических a1адренорецепторов:
· возникает спазм сосудов кожи и слизистых оболочек;
· расширяются зрачки (сокращается радиальная мышца радужки);
· уменьшается внутриглазное давление.
Адреналин добавляют к растворам местных анестетиков для пролонгирования их местного
действия и снижения резорбтивных эффектов. Раствором адреналина смачивают тампоны для
остановки кровотечений.
Глазные капли адреналина гидрохлорида (1 — 2 %) показаны при открытоугольной форме
глаукомы. Адреналин повышает проницаемость дренажной системы глаза, кратковременно нарушает
фильтрацию внутриглазной жидкости. Однако у половины больных возникают гиперемия
конъюнктивы, слезотечение; реже появляются темная пигментация краев век, конъюнктивы и
роговицы, отек желтого пятна (токсическая макулопатия). Новый препарат — АДРЕНАЛИНА
ДИПИВАЛАТ (0,05 — 0,1 % глазные капли) обладает высокой липофильностью, легко проникает
через роговицу, действует длительно, менее токсичен. Адреналин противопоказан при
закрытоугольной глаукоме.
Резорбтивное действие
Влияние на ЦНС
Адреналин оказывает слабое влияние на функции головного мозга, так как имеет полярную, плохо
проникающую через гематоэнцефалический барьер молекулу. Избирательно поступает в
продолговатый мозг и гипоталамус.
Адреналин тонизирует дыхательный центр продолговатого мозга, стимулирует центр
теплопродукции гипоталамуса, в больших дозах вызывает головную боль, страх, беспокойство,
тремор, рвоту.
Влияние на сердце
Адреналин, возбуждая β1-адренорецепторы сердца, оказывает кардиостимулирующий эффект.
Действие адреналина отличается в эксперименте на изолированном сердце и при введении в целый
организм. При перфузии адреналином изолированного сердца возникают тахикардия, ускоряется
проведение потенциала действия, усиливаются сокращения, возрастает потребление кислорода.
Систола становится более энергичной и короткой.
В целом в организме сохраняются те же эффекты, но частота сокращений сердца изменяется
вариабельно, возможна даже рефлекторная брадикардия. Она обусловлена мощной пульсовой
волной, спазмом аорты и каротидного синуса, что приводит к раздражению барорецепторов
(барорефлекс). Барорефлекс усиливает тормозящее влияние блуждающего нерва на сердце.
Адреналин, повышая кислородный запрос сердца, уменьшает коэффициент полезного действия
(минутный объем крови/потребление кислорода). К увеличению кислородного запроса приводит
интенсивное окисление в миокарде свободных жирных кислот, поступающих в сердце в результате
липолиза. Жирные кислоты так же, как и сам адреналин, разобщают окисление и фосфорилирование
в митохондриях. Энергия освобождается в виде тепла, без сопутствующего синтеза АТФ. При
применении адреналина быстро истощаются функциональный и метаболический резервы сердца,
возникают тяжелая стенокардия и инфаркт миокарда.
Адреналин, повышая автоматизм волокон Пуркинье и миокарда желудочков, облегчает
образование гетеротопных и эктопических очагов возбуждения. Это проявляется политопными
желудочковыми экстрасистолами и даже фибрилляцией желудочков. Аритмогенное действие
адреналина особенно выражено при ишемии миокарда, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе,
отравлении сердечными гликозидами, наркозе (галогенсодержащие наркозные средства
сенсибилизируют β-адренорецепторы сердца).
Следует также учитывать, что адреналин, суживая артерии и вены, повышает преднагрузку
(заполнение сердца венозной кровью) и постнагрузку (работа сердца по преодолению
периферического сопротивления артерий).
Влияние на артериальное давление
При быстром внутривенном вливании адреналин изменяет среднее АД в четыре фазы:
· 1-я фаза — быстрый подъем АД, обусловленный сужением богатых a-адренорецепторами сосудов
кожи, слизистых оболочек и внутренних органов;
· 2-я фаза — замедление роста АД на фоне рефлекторной брадикардии;
· 3-я фаза — пик АД (до 400мм рт. ст.) в результате усиления спазма сосудов;
· 4-я фаза — снижение АД ниже нормы, вызванное расширением сосудов скелетных мышц,
имеющих β2-адренорецепторы (адреналин быстро подвергается экстранейрональному захвату,
инактивируется под влиянием КОМТ и МАО и в малых концентрациях оказывает β2адреномиметический эффект).
При введении в вену медленно или под кожу адреналин повышает систолическое АД и умеренно
снижает диастолическое АД, вдвое увеличивая кровоток в скелетных мышцах. Мало изменяет
среднее АД.
В механизме вызываемой адреналином артериальной гипертензии имеет значение гиперсекреция
ренина, возникающая при возбуждении a1 и β1 адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата
почек.
Адреналин суживает сосуды с a-адренорецепторами — головного мозга, легких, органов
брюшной полости, почек. При его введении в терапевтических дозах мало изменяется мозговой
кровоток, на 40 % снижается кровоснабжение почек без значительного нарушения фильтрации и
диуреза, кровоток перераспределяется в пользу малого круга кровообращения (в большом круге
возникает спазм крупных вен). В токсических дозах адреналин вызывает отек легких.
Напротив, адреналин расширяет сосуды с β2-адренорецепторами — коронарные, скелетных мышц.
Улучшение коронарного кровотока обусловлено также ростом давления крови в аорте и реакцией на
повышенный кислородный запрос миокарда.
Адреналин, сокращая прекапиллярные сфинктеры, значительно нарушает кровоток в органах,
переключает биоэнергетику на анаэробное окисление, вызывает гипоксию и метаболический ацидоз.
При стрессе гормон адреналин поддерживает жидкое состояние крови, так как комплекс гепарин —
антитромбин II — адреналин является неферментативным активатором фибринолиза.
Влияние на органы с гладкой мускулатурой
Адреналин расширяет бронхи, расслабляет мочевой пузырь, матку (β2-адренорецепторы); снижает
тонус и тормозит перистальтику желудка и кишечника (все типы адренорецепторов); вызывает спазм
сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря, мочеточников, сокращение капсулы
селезенки (a1-адренорецепторы).
При синдроме бронхиальной обструкции адреналин не только расширяет бронхи, но и устраняет
отек их слизистой оболочки, препятствует цАМФ-зависимому освобождению гистамина, серотонина
и лейкотриенов из тучных клеток, базофилов, альвеолярных макрофагов (β2-адренорецепторы).
Влияние на метаболизм
Адреналин вызывает гипергликемию и изредка — глюкозурию, так как стимулирует гликогенолиз
и гликонеогенез в печени, гликогенолиз в скелетных мышцах (β2-адренорецепторы), подавляет
секрецию инсулина (a2-адренорецепторы).
Под влиянием адреналина усиливается липолиз (β1 адренорецепторы жировой ткани) с ростом в
крови содержания свободных жирных кислот.
При введении под кожу адреналина в малых концентрациях возникает спазм пиломоторов
(«гусиная кожа»).
Применение резорбтивных эффектов
1. Купирование гипогликемической комы при передозировке инсулина (адреналин вводят под
кожу, чтобы создать в крови малую концентрацию для возбуждения β2-адренорецепторов,
дополнительно в вену вливают раствор глюкозы).
2. Оживление здорового сердца при травмах (0,3 — 0,5 мл 0,1 % раствора адреналина в 10 мл
физиологического раствора натрия хлорида вводят в полость левого желудочка).
3. Купирование анафилактического шока (адреналин вливают в вену для усиления работы сердца,
увеличения АД, расширения бронхов, стабилизации тучных клеток).
4. Диагностика скрытых форм малярии и сыпного тифа (адреналин при введении под кожу
стимулирует выброс из селезенки депонированных эритроцитов, содержащих плазмодии малярии
или риккетсии сыпного тифа).
Эффекты адреналина развиваются через 5 — 10 мин после подкожной инъекции и продолжаются
30 — 40 мин. Препарат неустойчив в щелочном растворе, разлагается на воздухе и на свету. Розовая
окраска раствора адреналина обусловлена присутствием окисленного продукта — адренохрома,
коричневый цвет придают полимеры адреналина.
Адреналин противопоказан при ишемической болезни сердца, аритмии, сердечной
недостаточности, артериальной гипертензии, атеросклерозе, тиреотоксикозе, сахарном диабете.
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ a-АДРЕНОМИМЕТИКИ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
Агонисты адренорецепторов оказывают преимущественное (норадреналин) или избирательное
(мезатон, нафтизин, ксилометазолин) действие на a-адренорецепторы. Препараты этой группы
применяют как сосудосуживающие средства при артериальной гипотензии и отеке слизистых
оболочек.
НОРАДРЕНАЛИН (НОРЭПИНЕФРИН) является медиатором адренергических волокон в ЦНС и
периферических синапсах, составляет 10 — 20% катехоламинов надпочечников (при опухоли
мозгового слоя надпочечников — феохромоцитоме доля норадреналина достигает 97 %).
Лекарственный препарат норадреналин возбуждает a1- a2-, и β1-адренорецепторы.
Норадреналин вызывает брадикардию, усиливая парасимпатический барорефлекс. Увеличивает
АД в 5 — 10 раз сильнее, чем адреналин, так как при его инфузии отсутствует заключительная
гипотензивная фаза.
Ухудшает кровоток в головном мозге, легких, коже, органах пищеварения, почках, скелетных
мышцах, усиливает гипоксию тканей. У больных вариантной стенокардией норадреналин, вызывая
тяжелый коронароспазм, создает опасность инфаркта миокарда. Для норадреналина характерно
также выраженное аритмогенное влияние.
Основное применение норадреналина — купирование сосудистого коллапса при травмах,
хирургических вмешательствах, интоксикациях.
Вводят в вену капельно 2 — 4мл 0,2% раствора норадреналина гидротартрата в 1 л 5 % раствора
глюкозы под контролем АД. Во избежание тромбофлебита вены промывают раствором глюкозы. При
введении под кожу норадреналин вызывает сильный спазм сосудов, ишемию и некроз. Для
устранения этих осложнений используют a-адреноблокаторы (фентоламин, тропафен).
Норадреналин противопоказан при коллапсе на фоне наркоза из-за опасности аритмии.
МЕЗАТОН (ФЕНИЛЭФРИН) представляет собой избирательный a-адреномиметик. Отличается
от адреналина отсутствием гидроксила в 4-м положении ароматического кольца, устойчив к
инактивации под влиянием КОМТ, действует слабее и продолжительнее.
Мезатон добавляют к растворам местных анестетиков, используют для осмотра глазного дна,
лечения конъюнктивита (глазные капли), ринита, гайморита (капли в нос), острого вирусного крупа
(вдыхание с помощью ультразвуковых ингаляторов).
Резорбтивное действие мезатона проявляется рефлекторной брадикардией, умеренным, но
длительным повышением АД.
Мезатон принимают внутрь, вводят под кожу и в мышцы при различных формах артериальной
гипотензии, вливают в вену при нетяжелом коллапсе, в том числе на фоне наркоза (не вызывает
аритмию).
Противопоказания к применению мезатона — артериальная гипертензия, атеросклероз, склонность к
спазмам сосудов, тиреотоксикоз, хронические заболевания сердца.
КСИЛОМЕТАЗОЛИН (ГАЛАЗОЛИН) и НАФТИЗИН - a-адреномиметики, производные
имидазола. Оказывают местное сосудосуживающее действие. Используются в виде капель в глаз и
нос при конъюнктивите, рините, гайморите. Длительное местное назначение мезатона,
ксилометазолина и нафтизина может вызывать атрофию слизистых оболочек. Ксилометазолин и
нафтизин не применяют при артериальной гипертен-зии, тахикардии, атеросклерозе.
Нафтизин пролонгированного действия выпускается в эмульсии под названием САНОРИН.
Новы е преп араты груп пы a 1 адреном имет иков — М И Д ОД Р И Н (ГУТРОН) и ЭТ И ЛЭФ РИ Н (Э ФФО РТ И Л ).
Мидодрин явля ется прол екарств ом и образ ует а ктивны й мет аболит в реакци и дег лицин изац ии . Е го
п рим еня ют в кап ля х внут рь, вводя т в м ы ш цы и вену. Э т илэ фрин наз начают в т аб лет ках внут рь и д ля
инъ екций под кожу, в мы шцы и вену. Оба адреном имет ика показ аны для купирования артериальн ой
гип отен зии при инток сикация х, травм ах, хирургич е ских опер ация х, посл е родов.
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ β-АДРЕНОМИМЕТИКИ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
Агонисты β1- и β2-адренорецепторов находят применение в кардиологии и пульмонологии.
β-Адреномиметики, используемые в кардиологии
ДОБУТАМИН (ДОБУЖЕКТ, ДОБУТРЕКС) представляет собой структурный аналог дофамина.
Он образует два энантиомера: R ( — )-энантиомер является сильным агонистом a1 адренорецепторов.
Напротив, S (+)-энантиомер эти рецепторы блокирует. В итоге используемая в медицинской
практике смесь энантиомеров действует только на β-адренорецепторы. β-Адреномиметический
эффект S-энантиомера в 10 раз сильнее, чем R-изомера.
Добутамин усиливает сердечные сокращения без аритмии и выраженной тахикардии, умеренно
повышает потребность миокарда в кислороде, снижает общее периферическое и легочное сосудистое
сопротивление, улучшает коронарный и почечный кровоток, стимулирует экскрецию почками ионов
натрия и воды.
Препарат вливают в вену капельно при острой сердечной недостаточности (инфаркт миокарда,
кардиогенный шок, операции на сердце, травмы, кровопотеря, сепсис). Допустимо также введение
добутамина при декомпенсации сердца у больных хронической сердечной недостаточностью.
Период полуэлиминации добутамина составляет всего 2 — 3 мин вследствие быстрой
инактивации под влиянием МАО. В течение 2 — 3 дней к добутамину развивается толерантность.
При большой скорости введения добутамин вызывает тахикардию, аритмию, артериальную
гипертензию, боль за грудиной, тошноту, головную боль. В месте инъекции может развиться флебит.
Добутамин противопоказан при идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, с
осторожностью назначается при беременности и детям.
β -Адреномиметики, используемые в пульмонологии
ИЗАДРИН (ИЗОПРЕНАЛИН, НОВОДРИН, ЭУСПИРАН) - химический аналог норадреналина,
имеющий изопропильный радикал при аминогруппе, оказывает бронхолитическое влияние через 1 —
2 мин после ингаляции аэрозоля, действует в течение 1 — 2 ч.
ОРЦИПРЕНАЛИН (МЕТАРАМИНОЛ, АЛУПЕНТ, АСТМОПЕНТ) по строению близок
изадрину, но имеет гидроксилы в 3-м и 5-м положениях ароматического кольца (резорцинол).
Оказывает более избирательный β2-адреномиметический эффект, расширяет бронхи в 10 — 40 раз
слабее изадрина через 30 — 60 с после вдыхания аэрозоля, длительность действия составляет 4 — 5
ч.
β-Адреномиметики, несмотря на плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер,
вызывают головную боль, головокружение, нервозность, бессонницу, тремор рук. Их влияние на β1адренорецепторы сердца проявляется тахикардией (до 120 — 130 сокращений в минуту),
повышением проводимости, сократимости и потребности миокарда в кислороде.
Препараты рассматриваемой группы расширяют сосуды сердца, легких, скелетных мышц
(возбуждают β2-адренорецепторы). Повышают систолическое АД и снижают его диастолический
компонент, в итоге уменьшают среднее АД. Ухудшают почечный кровоток у здоровых людей, но
повышают его при кардиогенном и септическом шоке. Стимулируют секрецию вазопрессина
(антидиуретический гормон). Вызывают гипокалиемию, облегчая поступление ионов калия в
скелетные мышцы и печень.
Изадрин и орципреналин вводят в вену при выраженной брадикардии, асистолии,
атриовентрикулярной блокаде, для купирования приступов Морганьи — Адамса — Стокса (на фоне
брадикардии возникает внезапная потеря сознания с судорогами, цианозом, дыхательными
расстройствами; у больных не определяется АД, не прослушиваются тоны сердца).
Для применения β-адреномиметиков основное значение имеет возбуждение β2-адренорецепторов
средних и мелких бронхов, преобладающее над другими эффектами при ингаляционном введении.
Изадрин и орципреналин расширяют бронхи, стимулируют секрецию ионов натрия и воды в их
просвет, повышают дренажную функцию мерцательного эпителия, увеличивают образование
сурфактанта в альвеолах легких. Препараты подавляют выделение медиаторов аллергии и
воспаления из тучных клеток, базофилов, лимфоцитов и альвеолярных макрофагов; ингибируют
фосфолипазу А2; нормализуют проницаемость микрососудов легких, повышают силу и выносливость
дыхательной мускулатуры, препятствуют утомлению диафрагмы. Вместе с тем, β -адреномиметики
не обладают истинным противовоспалительным эффектом глюкокортикоидов и не устраняют
типичный для бронхиальной астмы хронический десквамативный эозинофильный бронхит.
β-Адреномиметики расслабляют матку (β2-адренорецепторы), стимулируют гликогенолиз,
гликонеогенез (β2-адренорецепторы), липолиз (β1-адренорецепторы), увеличивают секрецию
инсулина (β2-адренорецепторы).
β-Адреномиметики применяют для терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной
болезни легких. Бронхоспазм купируют ингаляцией аэрозолей с точным дозированием. Для
курсового лечения вдыхают аэрозоли, изадрин принимают в таблетках под язык (прием внутрь
невозможен из-за выраженной пресистемной элиминации), орципреналин назначают внутрь, под
кожу и в мышцы.
При ингаляции аэрозолей только 10 — 20 % дозы поступает в легкие, остальное количество
проглатывается. Серьезной проблемой становится неумение больных координировать вдох с
введением препаратов, тем более координацию ухудшают одышка и нарушение дыхательного
паттерна. Дозы бронхолитических средств зависят от тяжести бронхиальной обструкции. Большие
дозы требуются при выраженных отеке и воспалении слизистой оболочки дыхательных путей, что
препятствует поступлению β-адреномиметиков к β2-адренорецепторам. Характеристика средств
доставки β-адреномиметиков приведена в табл. 17.
Побочные эффекты β-адреномиметиков при лечении бронхиальной астмы и хронической
обструктивной болезни легких обусловлены влиянием на ЦНС и сердечно-сосудистую систему.
Препараты вызывают тремор, неадекватно повышают кислородный запрос сердца, создают
опасность стенокардии, аритмии, некроза и фиброза миокарда, гипокалиемии. В начале терапии
снижается напряжение кислорода в крови, так как усиливается вентиляция участков легких с плохим
кровоснабжением.
При длительном приеме β-адреномиметиков возможны привыкание, деструкция мерцательного
эпителия, ухудшение дренажной функции бронхов, отек их слизистой оболочки, развитие
гиперреактивности бронхов на аллергены и неспецифические стимулы.
Механизм привыкания связывают с уменьшением в бронхах числа β2-адренорецепторов, их
гомологической и гетерологической десенситизацией (см. лекцию 6). Привыкание сначала наступает
к побочным эффектам (тремор, тахикардия) вследствие более высокой устойчивости к
десенситизации бронхиальных β2-адренорецепторов. Изадрин вместо бронхолитического эффекта
может вызывать бронхоспазм, так как преобразуется КОМТ легочной ткани в 3метоксиизопротеренол, блокирующий β-адренорецепторы. Орципреналин не метилируется под
влиянием КОМТ.
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ β2-АДРЕНОМИМЕТИКИ
Избирательные β2-адреномиметики являются химическими аналогами изадрина или
орципреналина. Молекулы β2-адреномиметиков имеют асимметричный центр, образованный
группой β-ОН этаноламина, поэтому препараты состоят из смеси энантиомеров R ( — ) и S (+).
Наиболее активны R-энантиомеры. При длительном применении β2-адреноми метиков наступает
кумуляция S-энантиомеров, что снижает эффективность терапии. Лекарственные средства этой
группы классифицируют по длительности бронхолитического эффекта (табл. 18).
Таблица 17. Преимущества и недостатки средств доставки β-адреномиметиков
Устройство
Дозированный
ингалятор
Преимущества
Портативность Быстрая техника ингаляции Низкая
стоимость Не требуется заправка препарата перед
ингаляцией
Недостатки
Необходимость четкой координации медленного
вдоха с высвобождением препарата Возможно
осаждение препарата в ротовой полости
Невозможность использования у пожилых
больных, в бессознательном состоянии Действие
холодного фреона на мягкое небо Сложность
введения препарата в высокой дозе
Дозированный
ингалятор +
спейсер
Порошковый
ингалятор
Небулайзер
Требуется меньшая координация Крупные частицы
осаждаются на стенке спейсера, а не в ротовой
полости Уменьшается действие холодного фреона на
мягкое небо Устройство относительно недорого стоит
Требуется меньшая координация Возможность
создавать высокую интрабронхиальную депозицию
препарата Активация вдохом Портативность
Громоздкость (объем спейсера — 750 мл)
Опасность поломки клапанов
Электростатический заряд в 1,5 раза снижает
доставку препарата в дыхательные пути
Требуется интенсивный инспираторный поток (>
30 л/мин) Возможно осаждение препарата в
ротовой полости Сложность введения препарата
в высокой дозе Необходимость обучения
технике ингаляции Высокая стоимость
Требуется меньшая координация Образуется
Ингаляторы громоздкие, шумные, требуют
относительно однородный высокодисперсный
постоянного источника питания 65% дозы
аэрозоль Возможность включения кислорода в контур препарата теряется при вдохе и 20%
подачи Возможность использования в любом
задерживается в «остаточном объеме»
возрасте, в домашних условиях, машине скорой
небулайзера Возможность микробного
помощи Препарат допустимо вводить в высокой дозе загрязнения устройства Высокая стоимость
Возможность длительной, в течение нескольких
часов, ингаляции (постоянная небулизация) Не
происходит высвобождения фреона
β2-Адреномиметики короткого действия расширяют бронхи через 2 — 3 мин после ингаляции и
сохраняют эффект значительно длительнее изадрина, в течение 4 — 6 ч. Это улучшает возможности
контроля за симптомами бронхиальной астмы в течение дня, но не «спасает» от ночных приступов.
Салметерол является препаратом с замедленным наступлением бронхолитического эффекта, который
длится в течение 12 ч. Формотерол характеризуется быстрым началом и большой
продолжительностью действия.
Скорост ь наступ ления и прод олжит ельн ость брон х олитич еског о эфф екта β 2 -а дреном имет иков завис ят
от их ф изико- химич еск их с войств . Гидро фильны е β 2 -адреномим етик и оказы вают бы строе и коротк ое
действие, для липофильны х преп арато в харак терно зам едленное и длительн ое действ ие . β 2 Адреном имет ики с к оротк им эффект ом ге ксоп реналин , сальб утам ол, терб уталин и фен отер ол
относя тся к гидрофильн ым соед инениям , клен бут ерол и ф ормот ерол заним ают пром ежуточ н ое
полож ение, салмет ерол отличает ся максим ально й липофильност ью , превосходя щей в 10 000 р аз
липофильность саль бут амола .
При инг аля ционн ом введении β 2 -адрен омим етики создаю т высокую конц ентрац ию в дыхат ельны х
пут ях . Гидрофильный сальбут амол остает ся в вод ной биофазе и бы стро взаимод ейству ет с активны м
цент ром β 2 -ад ренорецеп торов н а наружно й поверх ности клеточн ой мем браны , но вскоре он пер еста ет
фиксиро ваться в мем бране и удаляет ся в водную среду (Т ½ свя з ы вания с β 2 -адрен орецеп тора ми
со ст авл я ет 2 м ин, Т ½ свя з ы ва ния с м ем б ра но й — 6 м ин).
Лип офильный салмет ерол полност ью растворяет ся в липидном бислое мем бран . Ег о молекулы
пост епенн о пост упаю т из толщи мем браны на поверхность для активац ии β 2 -адр енорецеп торов, что
сопровождает ся зам едленны м наступ лением бронхолит ическ ого эффект а . В мем бране формируется
депо салмет ерола. Т ½ с вяз ывания салмет ерол а с β 2 -адрено рецеп торам и состав ляет 5 ч, Т ½
связ ывания с мем браной — 25 — 100 мин , при эт ом продол житель ность действ ия достиг ает 1 2 ч.
Такое не соответст в ие объ ясня ется тем , что высоколип о фильная боко вая цеп ь салмет ер ол а
(салигенин ) у станавл ивает связ ь с β 2 -адренор еце пт орами вне акти вного цент ра. Формот еро л бы стрее
салмет ерола трансп орти руется из липидног о бислоя мем бран для связ ывания с β 2 адренорецеп торам и.
β2-Адреномиметики расслабляют гладкие мышцы и слабее возбуждают ЦНС и сердце.
Сальбутамол повышает частоту сердечных сокращений в 7 — 10 раз меньше изадрина, тербуталин —
в четыре раза меньше. Наиболее выражен селективный эффект у салметерола и формотерола (редко
вызывают кардиологические осложнения).
Салметерол и формотерол более других β2-адреномиметиков ингибируют выделение медиаторов
аллергии и воспаления. Такое действие сохраняется в течение 1 нед. после прекращения приема
препаратов.
Таблица 18. Препараты избирательных β2 адреномиметиков
Препарат
Коммерческие
названия
Отношение
возбуждения
адренорецепторов
β2/β1
Пути введения
Ингаляционное введение
начало максимум Продолжитель
действия, действия,
ность
мин
мин
действия, ч
ГЕКСОПРЕНАЛИН ГИНИПРАЛ
ИПРАДОЛ
САЛЬБУТАМОЛ
ВЕНТОЛИН
САЛЬГИМ
САЛЬТОКС
ТЕРБУТАЛИН
АЙРОНИЛ
БРИКАНИЛ
ФЕНОТЕРОЛ
БЕРОТЕК
КЛЕНБУТЕРОЛ
СПИРОПЕНТ
САЛМЕТЕРОЛ
САЛМЕТЕР
СЕРЕВЕНТ
ФОРМОТЕРОЛ
ФОРАДИЛ
Средства короткого действия
Ингаляционный
(аэрозоль), в вену,
внутрь
1375
Ингаляционный
(аэрозоль,
порошок), в вену,
внутрь
Ингаляционный
(аэрозоль), под
кожу, внутрь
120
Ингаляционный
(раствор), в вену,
внутрь
Средства длительного действия
Ингаляционный
(раствор), внутрь
85 000
Ингаляционный
(аэрозоль,
порошок)
400
Ингаляционный
(порошок)
<4
30
4—6
<4
30
4—6
<4
45
5—6
<4
45
5—6
>6
2ч
8 — 10
>30
2—4ч
12
>6
2ч
8 — 10
β2-Адреномиметики расширяют сосуды посткапиллярного русла и снижают соотношение пре- и
посткапиллярного сопротивлений. Это сопровождается уменьшением экссудации плазмы из сосудов
в просвет бронхов.
β2-Адреномиметики, в отличие от изадрина, устойчивы к действию КОМТ и не подвергаются
метилированию в продукты, вызывающие бронхоспазм. Сальбутамол и салметерол образуют
активные метаболиты.
Препараты β2-адреномиметиков в форме аэрозолей, растворов и порошков для ингаляций
назначают при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Прием препаратов
внутрь (таблетки, сироп) обеспечивает намного меньшую эффективность, что требует повышения
доз в 20 раз с риском побочного действия.
Ингаляционные короткодействующие β2-адреномиметики являются средствами выбора для
ситуационного симптоматического контроля бронхоспазма, а также для предупреждения приступов
астмы физического усилия. Они не рекомендованы для регулярного применения, так как нарушают
адекватный контроль над течением заболевания (вызывают частые и тяжелые обострения).
Салметерол используют с целью длительной превентивной терапии, но только в комбинации с
ингаляционными глюкокортикоидами (беклометазон, будесонид, флютиказон). Формотерол
назначают «по требованию» и аналогично салметеролу на регулярной основе. Выпускают
комбинированные препараты салметерола с флютиказоном (СЕРЕТИД) и формотерола с
будесонидом (СИМБИКОРТ).
Фенотерол под названием «Берот ек Н » вып ускается в без фреоновых инг алят орах, в которы х в
качестве проп еллента использ у ется гидрофт ору гл ерод , не разруш ающий озоновы й сло й Зем ли.
Таблет ки сальбут амола «Вольм акс» соде ржат лекарственное ядро с осмот иче ски активн ым
комп онентом , покрытое полуп роницаем ой полим ерной оболочк ой, имеющей калибровочн ое отверсти е.
Вода из кишеч ника прон икает в ядро и раст во ряет его . Под действием осмот ичес ког о давлен ия
насыщенны й раствор сальбут амола выб расыва е тся через калибровочн ое отвер стие с по стоя нной
скоростью в течен ие 9 ч.
Побочные эффекты β2-адреномиметиков обусловлены возбуждением β2-адренорецепторов сердца1
(тахикардия, трепетание предсердий, ишемия миокарда), гипокалиемией (удлинение интервала QT),
нарушениями метаболизма (увеличение уровня свободных жирных кислот, инсулина, глюкозы,
пирувата и лактата в крови). Привыкание к β2-адреномиметикам формируется медленнее, чем к
неизбирательным агонистам β-адренорецепторов.
β2-Адреномиметики вводят в вену капельно в качестве токолитиков (средства, расслабляющие
1
В левом желудочке β2-адренорецепторы составляют 14%, в правом предсердии — 26 % всех β-адренорецепторов.
матку) при угрозе выкидыша, преждевременных родах и плацентарной недостаточности. Дозы
препаратов для токолитического эффекта более высокие, чем для расширения бронхов.
При применении β2-адреномиметиков в акушерской практике необходимо считаться с риском
отека легких у роженицы, а также с возможностью гипергидратации, тахикардии и аритмии у плода и
новорожденного ребенка. Более безопасным является фенотерол, образующий глюкуроновые
конъюгаты, не способные проникать через плаценту.
Все β-адреномиметики противопоказаны при тиреотоксикозе, артериальной гипертензии,
атеросклерозе, ишемической болезни сердца, аритмии, сердечной недостаточности, сахарном
диабете, беременности, детям до двух лет.
Неизбирательным влиянием на различные рецепторы обладает дофамин.
Д О Ф АМ И Н (Д О П АМИ Н , ДОПМ ИН, ИН ТРО ПИН ) явля ется медиат ором цент ральной и пер иферич еск ой
нервной систем ы . Иден тифициро ваны различ н ые тип ы рецеп торов дофамин а . D 1 -рецепт ор ы ,
активируя аденил атц иклазу , повы шаю т синтез внутриклет очног о цАМ Ф; D 2 -рецеп торы , инг ибируя
аденилатц иклазу , торм озя т продук цию цАМ Ф, увел ичивают к алиев ую провод имост ь мем бран ,
блокируют каль циевые каналы .
Дофамин, полученны й с интетич еским пут ем , пр именя ют для оказания неотложной пом ощ и. Он
плохо проник ает в ЦНС вслед ствие высок ой поля рности молек улы и выз ывает в основн ом
перифериче ские эффект ы (у д етей дофамин хо ро шо проник ает через гем атоэ нцефалический барье р ).
Фармакол огич еско е д ействие до фамина завис ит от дозы .
До фа мин в м ин им ал ьн ы х д оз ах (0 , 5 — 2 м к г / кг / м ин), во зб уж да я D 1 -рецепт оры , расширя ет моз говы е,
коронарны е, мез ентериаль ны е, поч ечны е сосуды , увеличи вает диурез .
В дозах 2 — 3 мкг /к г/ мин возб уждает β 1 - адре норецеп торы сердца , что при водит к ус илени ю
сердечны х сокращ ений и росту се рдечног о вы брос а.
В дозах 7 — 10 мкг /к г/ мин активирует пресин апт ические β 2 -ад ренорец епт оры с увел ичение м
высвобождения норадрена лина из адренергиче ских окончани й. Такое действие сопро вождает ся
тахикард ие й и д аже аритм ией.
В еще более высок их дозах (15 мкг /к г/ мин ), возб уждая a 1 -адрено рецеп торы , выз ывает сужени е
сосудов, подъ ем АД, ухудшает поч ечны й кровоток , умень шает диурез (рациональ на комб инация с
преп аратам и, улучш ающим и крово снабж ение поч ек , нап ример , с натр ия нитроп рус сидом ). Д офам ин
инг ибирует синтез ал ьдостерон а.
Дофамин бы стро инакт ивир уется М АО , период п олуэ лимин ации составля ет не более 9 мин .
Дофамин вводят в вен у капел ьн о под конт ролем артериальн ого , венозног о давлен ия и ЭКГ пр и
кардиог енном , травм атиче ском , токсич еском , пос леоп ерационн ом , гип оволемич еском (в с очет ании с
пла зм озам енител ям и) шок е, острой сердечной н едостат очност и. Дл итель ность те рапии не долж на
превы шат ь 2 — 3 дней, так как бы стро развивается п ривыкание (тахифил аксия ).
Для перед озировк и дофамина характер ны тах ик ардия , аритм ия , гип оксия миокар да, лег очная и
систем ная гип ертен зия , гип офосфатем ия , олиг ур ия . От очень высоки х доз возникает желудочн о е
кровотеч ение, р езко уху дша ется перифериче ское кровообращ ение с развит ием га нг рены . У боль ны х
бронхиаль ной астм ой дофамин выз ывает прист упы бронхосп азм а . При поп адании преп арата под кожу
создает ся опасност ь некроз а.
Дофамин не прим еня ют при тиреот оксикозе , ф еохромоц итом е, бронхиаль ной а стм е, гл аукоме ,
аденоме предст ательной железы . При б еременност и ег о наз начают т олько по жизненны м показ аниям.
АДРЕНОМИМЕТИК НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ -ЭФЕДРИН
Эфедрин — алкалоид эфедры хвощевой (кузмичева трава), известной в народной медицине Китая
5 000 лет. Эфедрин применяют с 1924 г. По химической структуре он близок адреналину, но лишен
гидроксилов в ароматическом кольце, отличается низкой полярностью и высокой липофильностью.
В механизме действия эфедрина сочетаются непрямые и прямые адреномиметические эффекты.
Этот препарат:
· вытесняет норадреналин из гранул адренергических окончаний по конкурентному принципу (не
происходит экзоцитоз других компонентов гранул);
· ингибирует МАО;
· тормозит нейрональный захват норадреналина;
· возбуждает адренорецепторы (преимущественно β-адренорецепторы).
О непрямом характере адреномиметического влияния свидетельствует феномен тахифилаксии
(быстрое привыкание): при введении эфедрина через короткие интервалы времени гипертензивное
действие утрачивается. Тахифилаксия обусловлена истощением фонда норадреналина в гранулах.
Местное действие
Местные эффекты эфедрина такие же, как адреналина, но эфедрин действует слабее и
продолжительнее. Он расширяет зрачки, снижает внутриглазное давление, вызывает спазм сосудов
кожи и слизистых оболочек. Эфедрин в каплях применяют для осмотра глазного дна, а также при
конъюнктивите, рините, гайморите.
Резорбтивное действие
Влияние на ЦНС
Эфедрин проявляет свойства психомоторного стимулятора, близкие эффектам типичного
представителя этой группы фенамина. Он повышает физическую и умственную работоспособность,
придает бодрость, желание трудиться, временно уменьшает потребность во сне, улучшает
настроение, оживляет моторику, тонизирует дыхательный и сосудодви-гательный центры
продолговатого мозга. При систематическом приеме эфедрина возможно развитие психической
зависимости. Стимуляция психомоторики обусловлена непрямым адрено- и дофаминомиметическим
действием эфедрина на синапсы ретикулярной формации, таламуса, гипоталамуса, лимбической
системы (подробнее см. в лекции 33).
Влияние на сердечно-сосудистую систему, органы с гладкой мускулатурой и метаболизм
Эфедрин усиливает сердечную деятельность и повышает АД слабее и в 7 — 10 раз
продолжительнее адреналина. При введении эфедрина частота сердечных сокращений может не
изменяться, так как возбуждение β1-адренорецепторов сердца нивелируется рефлекторной
активацией блуждающего нерва.
Эфедрин повышает АД, тонизируя сосудодвигательный центр. Меньшее значение имеет
возбуждение адренорецепторов сосудов. Улучшает кровоток в сердце, скелетных мышцах, напротив,
суживает сосуды кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости. Умеренно расширяет
бронхи, расслабляет кишечник, матку, вызывает гипергликемию.
Применение резорбтивных эффектов
1. Энурез (ночное недержание мочи) — эфедрин снижает глубину сна, повышает тонус
сфинктера мочевого пузыря, его принимают в порошках и таблетках на ночь.
2. Нарколепсия (патологическая сонливость) — эфедрин повышает уровень бодрствования
головного мозга и работоспособность, назначается внутрь.
3. Бронхиальная астма — эфедрин показан для курсового лечения (внутрь) и купирования (в
мышцы) нетяжелых приступов бронхоспазма.
4. Профилактика коллапса при спинномозговой анестезии — эфедрин тонизирует
сосудодвигательный центр и проявляет функциональный антагонизм с местными анестетиками,
угнетающими этот центр продолговатого мозга, вводится под кожу или в мышцы.
5. Анафилактический шок, острая артериальная гипотензия при инфекционных заболеваниях,
травмах, кровопотере — эфедрин вливают медленно в вену.
Эфедрин хорошо переносится больными, иногда через 10 — 15 мин после его введения
появляются легкая дрожь и сердцебиение.
Побочное действие эфедрина — нервное возбуждение, бессонница, тремор, психическая
зависимость, задержка мочи, рвота, усиление потоотделения. Эфедрин противопоказан при
бессоннице, артериальной гипертензии, атеросклерозе, органических заболеваниях сердца,
тиреотоксикозе.
Лекция 11
a- АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
a-Адреноблокаторы полностью устраняют гипертензивное влияние избирательного aадреномиметика
мезатона,
уменьшают
действие
норадреналина
(сохраняются
β1адреномиметические эффекты). На фоне a-адреноблокаторов адреналин снижает АД, так как
сосудосуживающие a-адренорецепторы блокированы, но сохраняется функция сосудорасширяющих
β2-адренорецепторов.
a-Адреноблокирующей активностью обладают средства растительного происхождения
(дигидрированные алкалоиды спорыньи) и синтетические препараты.
Спорынья, или маточные рожки — покоящаяся форма (склероций) грибка, паразита ржи —
содержит «эрголиновые» (франц. ergot — петушиная шпора) водорастворимые и нерастворимые
алкалоиды — производные тетрациклического соединения d-лизергиновой кислоты (6метилэрголин).
В структуре водорастворимого алкалоида эргометрина лизергиновая кислота соединена амидной
связью с аминоспиртом. Эргометрин стимулирует мускулатуру матки и применяется в акушерской и
гинекологической практике для остановки маточных кровотечений.
В структуре нерастворимых алкалоидов (эрготамин, эргокриптин, эргокристин, эргокорнин)
лизергиновая кислота соединена пептидной связью с аминокислотами. Нерастворимые алкалоиды
вызывают спазм коронарных и периферических сосудов, брадикардию, снижают сократимость
миокарда, угнетают сосудодвигательный центр. Эти соединения слабо блокируют aадренорецепторы.
Гидрирование кольца D лизергиновой кислоты придает алкалоидам свойства сильных aадреноблокаторов и сопровождается утратой нежелательных кардиоваскулярных эффектов. Впервые
дигидрированные алкалоиды спорыньи были исследованы Генри Дейлом (1906г.). Он установил, что
препараты спорыньи изменяют реакции организма на раздражение симпатических нервов или
введение адреномиметиков.
Группа дигидрированных алкалоидов спорыньи включает следующие препараты:
· ДИГИДРОЭРГОТОКСИН (РЕДЕРГИН) — смесь дигидрированных форм эргокриптина,
эргокристина и эргокорнина;
· ДИГИДРОЭРГОТАМИН — дигидрированный алкалоид эрготамин;
· ВАЗОБРАЛ — комбинация дигидроэргокриптина мезилата и кофеина.
Фармак олог ическо е действие алк алоидо в споры ньи обусловлено и х свойст вами част ичны х аг онистов и
антаг онистов адр енорецеп торов , р ецеп торов д офамина , серотон ина и трип там ина (активац ия
рецеп торов трип там ина приводит к спаз му сосудов и кише чника ). Хроничес кое отрав лен ие
алкалоидам и сп орын ьи (эрг отиз м ), возникаю ще е п ри уп отреб лении в пищу заражен н ого ржаног о хле ба ,
прот екает в судорожно й форме («злы е корчи ») ил и в виде ган грен ы конечност ей ( «Ант онов огон ь»). В
Средние века больн ые совершали палом ничество для поклонен ия Свят ому Антон ию Падуанскому и во
время длитель ног о пут ешест вия в Падую мог ли исцеля ться , пит аясь в дорог е незараж енн ым
споры ньей хлебом .
Эрг отам ин обладает низкой биодост упност ью (1 %) из-за выраженн ой пресист емной эл иминац ии ;
90% дозы выводится в виде мет аболит ов с желч ью . Период полуэ лиминац ии соста вляет около 2 ч,
хотя выз ываем ый эрг отам ином спаз м сосудов длится 24 ч. Д игидроэ ргот амин подверг аетс я
пресист емной эл иминац ии еще бы стрее , чем э рготамин .
К синтетическим β-адреноблокаторам относятся:
· ФЕНТОЛАМИН (РЕГИТИН) — производное имидазола;
· ТРОПАФЕН — эфир аминоспирта тропина;
· ПИРРОКСАН (ПРОРОКСАН) — производное пирролидина;
· НИЦЕРГОЛИН (НИЦЕЛИН, СЕРМИОН) — синтетический аналог алкалоидов спорыньи,
содержит остатки лизергиновой и никотиновой кислот.
a-Адреноблокаторы расширяют артерии и расслабляют прекапиллярные сфинктеры. Это
улучшает внутриорганное кровообращение, ликвидирует гипоксию тканей, усиливает аэробные
процессы биоэнергетики и синтез АТФ.
В больших дозах a-адреноблокаторы, расширяя емкостные вены, снижают АД по
ортостатическому (постуральному) типу: в 2 раза больше в вертикальном положении, чем в
горизонтальном. При резком подъеме возможен ортостатический коллапс с потерей сознания. Для
профилактики коллапса после введения a-адреноблокаторов необходимо лежать 1 — 2 ч.
Гипотензивное действие a-адреноблокаторов обусловлено следующими механизмами:
· активацией в сосудодвигательном центре пресинаптических D2-рецепторов дофамина и 5-HT1Aрецепторов серотонина, что приводит к торможению выделения норадреналина, угнетению
сосудо-двигательного центра и снижению центрального симпатического тонуса;
· блокадой a1 и a2-адренорецепторов артерий и вен.
Блокада пресинаптических a2-адренорецепторов увеличивает выделение норадреналина, а также
нарушает его нейрональный и экстранейрональный захват. Медиатор, возбуждая β-адренорецепторы,
вызывает тахикардию, повышает сократимость миокарда, его потребность в кислороде, стимулирует
секрецию ренина. В итоге ослабляется гипотензивный эффект.
a-Адреноблокаторы суживают зрачки без изменения аккомодации (при применении в глазных
каплях), усиливают перистальтику кишечника, повышают секрецию желудочного сока.
Фентолам ин блокир ует рецеп торы сер отонина и калиевые каналы мем бран , уменьш ает выделен ие
г истам ина из туч ны х к лето к , торм озит сек рецию ин сулина.
При прием е вн утрь фентолам ин вса сывает ся не пост оянн о , выз ывает артериальн ую гип отенз и ю
через 25 — 30 мин в течен ие 5 — 6 ч. При введении в вену эффект поя вляет ся спуст я 10 — 15 мин
после начала инф узии и дл ится прим ерно 1,5 ч после ее окончан ия . Фентол амин под в ерг аетс я
интенсивной би отрансфо рмац ии в печен и, только 10% его дозы выводится почк ами в неизм ененном
виде.
Пирроксан, блокируя цент ральны е a -адрено рецеп торы , препят ствует вовлечению яде р
гип отала муса и симп атич еск их цен тров в ре акции стрес са , умен ьш ает психиче ское нап ряж ение и
тревог у по тип у эффект о в дне вных транк в или зат оров , торм озит выб рос горм онов гип офиза и
глю кокортикоидов.
Ницерг олин оказы вает не тольк о a -адренобло кирующее, но и миот ропн ое спаз молит ическ о е
действие (в моле куле прис утст вует ник отиновая к ислота ). Из бират ельно расширя ет сос уды го ловно го
моз га , улучш ает мозговой кровоток и пласт ическ ие проц ессы в нейронах , уве личив ает пот реблени е
моз гом кислорода и гл юкоз ы , торм озит агрегацию тром боц итов . Об ладает свойствами ноотроп но го
средства, так как улучш ает пам ят ь и внимание . При нормал ьном А Д не выз ывает артер иальн ую
г ипо тен зию .
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ a1-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Недостатки a-адреноблокаторов, связанные с их влиянием на пресинаптические a2адренорецепторы, побудили к созданию избирательных блокаторов постсинаптических a1адренорецепторов. В этой группе препаратов наиболее известны:
· ПРАЗОЗИН (АДВЕРЗУТЕН, ПОЛЬПРЕССИН, ПРАТСИОЛ)
· АЛЬФУЗОЗИН (ДAЛЬФАЗ)
· ДОКСАЗОЗИН (КАРДУРА, ТОНОКАРДИН)
· ТАМСУЛОЗИН (ОМНИК)
· ТЕРАЗОЗИН (СЕТЕГИС, ХАЙТРИН)
ПРАЗОЗИН блокирует постсинаптические a1-адренорецепторы в 1000 раз сильнее, чем
пресинаптические a2-адренорецепторы; обладает миотропным спазмолитическим влиянием как
ингибитор фосфодиэстеразы, вызывающий накопление цАМФ. Этот препарат уменьшает
региональное сосудистое сопротивление, тонус периферических вен, вызывает сильную
ортостатическую гипотензию, особенно при первом приеме (феномен первой дозы). Празозин
первый раз назначают в половинной дозе на ночь, отменив предварительно мочегонные средства.
Празоз ин понижает преднаг рузку и пост нагруз ку на сердце , кровенаполнение со судо в легких ,
улучш ает сокр атит ельную деят ельно сть миокарда , внутри сердечную гем одинамику , выз ывает р егрес с
гип ертрофии левого жел удочка , торм озит агрег ацию тром боц итов . Ум еньшает в крови содержан и е
атерог енны х фракций липид о в — липоп ротеин ов низк ой пл отно сти , тр игл ицеридо в и холесте рин а,
повы шает коэ ффициент липоп ротеины высоко й пл отно сти/ общий холе стерин . Не влияет на
мет аболиз м гл юкозы и м очевой к ислоты .
Терапия праз озином сопро вождается р азвитием р анней (ч ерез 3 — 4 дня ) и поз дней (ч ерез 1 — 2
нед.) толерант ности к гип отенз ивному эффекту . Механизм толерант ности — ухудшение кровоток а в
поч ках с увелич ени ем объ ема циркулирую щей кр ов и .
Праз озин хорошо вс асывает ся из кише чник а , од нако ег о биодост упн ость составля ет 50 — 70%.
Корреля ция межд у конц ентрац ией в кро ви и гип отенз ивным эффект ом отсут ствует . Основная ча сть
праз озина преоб разует ся в акти вные мет аболит ы , эк скретируем ые с желчь ю . Период пол уэл иминац и и
— 1 — 3 ч. Один из м етаб олитов действует в т ечение 48 ч.
Гипотен зивны й эффект праз озина р азвива ется через 2 — 3 ч после прием а внутрь и продол жаетс я
на прот яж ении 10 ч. При курсовом назн ачен ии ст абильн ое снижени е АД наступ ает через 2 — 3 дн я и
сохраняет ся несколько дней после отм ены (действ уют ак тивны е м етаб олиты ).
АЛЬФУЗОЗИН, ДОКСАЗОЗИН, ТАМСУЛОЗИН и Т ЕР АЗ ОЗ И Н прим еняю т для консервативно й
терап ии доброкач еств енной аденом ы предст ател ьной железы . Эт и преп араты улучш ают динамику
моч еиспуска ния , блок ируя a 1 - адренор ецеп торы шейки моч евого пуз ыря , задней уретры и
предст атель ной железы .
Доксазоз ин и тераз озин снижают АД без рефл екторн ой тахика рдии и эффе кта первой дозы ,
уменьш ают в крови соде ржание атерог енны х фракций л ипоп ротеинов , у величи вают колич ест во
липоп ротеинов высокой плот но сти и ткан евого активат ора плаз миног ена , торм озя т синтез коллаг ена в
сосуди стой стенк е и агрег ацию тром боц итов . Сп о собст вуют регрес су гип ертро фии левого желудоч к а .
Гипот ензивное дей ствие сохр аня ется 24 ч. Альфузоз ин и там сулозин оказ ываю т слабое влияние на
сердечн о -сосу дистую сист ему .
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
1. Нарушения внутриорганного кровообращения (кардиогенный, травматический, ожоговый
шок, расстройства периферического кровообращения, трофические язвы, сосудистая патология глаза
и органа слуха).
2. Атеросклероз сосудов головного мозга, последствия тромбоза мозговых сосудов (препараты
выбора — ницерголин, вазобрал).
3. Мигрень (используют дигидроэрготоксин).
4. Феохромоцитома (опухоль мозгового слоя надпочечников, выбрасывающая в кровь большое
количество адреналина и норадреналина).
5. Гипертонический криз, сопровождающийся гиперкатехоламинемией (отмена клофелина,
«сырный криз» при лечении антидепрессантами — ингибиторами МАО).
6. Диэнцефальные кризы симпатоадреналового типа, морская и воздушная болезни,
морфиновый и алкогольный абстинентный синдромы (применяют пирроксан).
7. Сердечная недостаточность, кроме случаев констриктивного перикардита, тампонады сердца
и клапанных пороков (назначают избирательные a1-адреноблокаторы).
8. Доброкачественная аденома предстательной железы (назначают альфузозин, доксазозин,
тамсулозин, теразозин).
Побочные эффекты a-адреноблокаторов — ортостатическая гипотензия, тахикардия, повышение
потребности сердца в кислороде (даже с приступами стенокардии), сухость во рту, диспепсия, отеки
конечностей, кожные аллергические реакции.
a-Адреноблокаторы противопоказаны при гипотензивных состояниях, беременности, лактации,
детям до 12 лет.
Лекция 12
β -адреноблокаторы
a, β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
β -АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
β-Адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами норадреналина и адреналина в
отношении β-адренорецепторов. Клиническое значение имеет блокада β1-адренорецепторов.
Первый препарат этой группы, не потерявший значение до настоящего времени, —
АНАПРИЛИН (ПРОПРАНОЛОЛ, ИНДЕРАЛ, ОБЗИДАН) создан в 1964 г. английским
фармакологом Джеймсом Уайтом Блэком. За открытие β-адреноблокаторов и блокаторов Н2рецепторов гистамина (средства терапии язвенной болезни) Блэк в 1988 г. был удостоен Нобелевской
премии.
В структуре анаприлина присутствует боковая цепь с изопропильным радикалом при азоте,
присоединенная к липофильному нафтильному кольцу. Как известно, β-адреномиметик изадрин
имеет аналогичный изопропильный радикал, но его боковая цепь присоединена к ароматическому
кольцу.
Анаприлин, а также средство длительного действия НАДОЛОЛ (КОРГАРД) и применяемый для
лечения глаукомы ТИМОЛОЛ (ГЛАУМОЛ, ОКУПРЕС-Е, ТИМОПТИК) неизбирательно блокируют
β1- и β2-адренорецепторы.
Фармакологические эффекты и применение
Антиангинальное действие
Антиангинальное действие β-адреноблокаторов обусловлено снижением потребности сердца в
кислороде. Лекарственные средства этой группы:
· уменьшают частоту сердечных сокращений;
· ограничивают окисление в сердце свободных жирных кислот, подавляя липолиз в жировой ткани
(окисление жирных кислот требует большого количества кислорода);
· удлиняют диастолу.
β-Адреноблокаторы восстанавливают соответствие между потребностью миокарда в кислороде и
его доставкой. Однако они могут уменьшать общий коронарный кровоток, вызывая коронарный
вазоспазм. Сужение коронарных артерий происходит вследствие блокады β2-адренорецепторов. У
больных вариантной стенокардией β-адреноблокаторы провоцируют приступ загрудинной боли.
Несмотря на сужение коронарных сосудов, β-адреноблокаторы способны улучшать кровоток в
зоне ишемии. Это обусловлено тем, что в пострадавших от гипоксии участках миокарда артерии
находятся в состоянии паралитической дилатации из-за повышенной концентрации углекислоты,
ионов водорода и других кислых продуктов. Сужение артерий неповрежденных регионов миокарда
под влиянием β-адреноблокаторов способствует перераспределению крови через расширенные
сосуды в зону ишемии.
β-Адреноблокаторы восстанавливают кровоток, препятствуя формированию атеросклеротических
бляшек в коронарной системе. Они замедляют турбулентный поток крови в местах разветвления
артерий, что уменьшает повреждение эндотелия, его инфильтрацию липидами, агрегацию
тромбоцитов, выделение цитокинов. Снижают сродство липопротеинов низкой плотности к белкам
артериальной стенки, ингибируют лецитин-холестерин ацилтрансферазу — фермент, ответственный
за эстерификацию холестерина и его отложение в сосудистой стенке.
β-Адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие:
· восстанавливают перфузию субэндокардиальных слоев миокарда;
· улучшают коллатеральное кровообращение;
· освобождают простациклин из эндотелия сосудов, что уменьшает агрегацию тромбоцитов и
создает возможность профилактики тромбообразования в коронарной системе;
· ограничивают микрососудистые повреждения миокарда;
· стабилизируют клеточные и лизосомальные мембраны;
· проявляют антиоксидантные свойства;
· облегчают диссоциацию оксигемоглобина. β-Адреноблокаторы
стенокардии, безболевой ишемии и инфаркта миокарда.
применяют
для
лечения
У пац иентов со стаб ильной стенок ард ией эффе ктивност ь β -адр еноблок аторо в не уступ ает дей стви ю
нитрат ов и блок аторов к альц иевых кан алов. β-Адренобло каторы умень шаю т частот у прист уп ов
стенок ардии и эп изодов ишем ии миок арда , снижают пот ребле ние н итрог лицерин а, улучш а ют
переносимост ь физич еской н агруз ки. Особенн о важно назначат ь β -адрен облокат оры тем боль ны м ,
которы е в течение последни х двух л ет перенесли инф аркт миокарда , имеют в анамнез е
суправен трик уля рную или желудоч к овую аритм ию .
При нестаб ильной стенок ар дии β-ад реноблок ато ры исполь зую т совместн о с нитрат ами . У так и х
б ол ьн ы х β-адреноблокат о ры предот вращают и нфаркт миокарда эффект и внее, чем блокат оры
кальц иевых каналов , за исключ ением сл уча ев ваз о спаст ической стенок ардии .
При остром инфаркте миокарда β- адреноблокат о ры сокращают зону некроза , снижают опасность
разры ва сердца , желудочковой фибри лляц ии и пост инфарктног о ремоделир ования левого желудоч ка
(выраженная дилатация и изм енени е геом етричес кой формы ). Они особенно эффекти вны у больны х
осложненн ым инфарктом миока рда , страдаю щих от аритм ии и сердечной недост аточ ности . Луч шие
результ аты п олучены п ри наз начении преп аратов в п ервые два дн я после коронарной катаст рофы .
β-Адренобло каторы назначаю т также в качеств е средств вторичной профила ктики при инфаркт е
миока рда. Если боль ной прин имал β-ад реноблок ат оры , то инфаркт миокарда прот екает у нег о л егч е .
Конт роль за терап ией β-ад ренобл окаторам и осущ ествля ют подсч етом пуль са (не мен ее 45 — 5 0
сокращен ий в мин уту ), изм ерен ием АД, рег истра цией ЭКГ и эхок ардиог рамм ы . Оп асны е симп томы
поб очног о д ействия — гол овокружение, слабост ь, гол овная боль , одыш ка, влажны е хрип ы в лег ких.
Противоаритмическое действие
β-Адреноблокаторы уменьшают возбудимость и автоматизм синусного, атриовентрикулярного
узлов, гетеротопных и эктопических очагов (в большей степени в желудочках). Средства этой
группы применяют для купирования и курсового лечения синусовой тахикардии, экстрасистолии,
суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетания предсердий, тахисистолической
формы фибрилляции предсердий, особенно у больных с высоким симпатическим тонусом
(тиреотоксикоз, ревматизм, наркоз, отравление сердечными гликозидами).
Гипотензивное действие
Механизм гипотензивного влияния β-адреноблокаторов остается неясным. Средства этой
фармакологической группы:
· уменьшают минутный сердечный выброс на 15 — 20 %;
· снижают возбудимость сосудодвигательного центра и структур головного мозга, участвующих в
регуляции АД при психоэмоциональных воздействиях, — гипоталамуса и лимбической системы;
· тормозят на 60 % секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек;
· стимулируют образование простациклина.
Гипотензивный эффект β-адреноблокаторов не коррелирует с уменьшением активности ренина и
содержания норадреналина в крови. Больные с высокой активностью ренина не проявляют
повышенную чувствительность к терапии. Липидорастворимые (проникающие через
гематоэнцефалический барьер) и водорастворимые (не поступающие в головной мозг) средства в
одинаковой степени снижают АД. β-Адреноблокаторы с внутренней адреномиметической
активностью в разовой дозе не вызывают урежения сердечных сокращений, хотя приводят к
артериальной гипотензии.
После приема анаприлина и других средств, блокирующих не только β1-адренорецепторы сердца,
но и β2-адренорецепторы сосудов, сначала снижается систолическое АД. Напротив, диастолическое
АД в первые дни терапии может даже увеличиваться. Это обусловлено устранением
сосудорасширяющего влияния β2-адренорецепторов, а также спазмом артерий в ответ на
недостаточное раздражение барорецепторов аорты и каротидного синуса сниженным сердечным
выбросом крови. Диастолическое АД уменьшается спустя 1 — 2 нед. курсового лечения, когда
нарушается секреция ренина и происходит адаптация тонуса сосудов к хронически сниженному
сердечному выбросу.
β-Адренобло каторы не выз ываю т ортост атическ их явлений , преп ят ствуют росту А Д при стре с се,
физически х усил иях , ог раничивают венозн ый в озврат крови в сердце (пред н аг рузка ), торм оз ят
аг рег ацию т ромб оцит ов, улучш ают м икроцирк уляц ию , пред упреж дают г ипок алиемию .
При назначении β-ад ренобл окатор ов на прот яж ении 6 — 12 мес . наступ ает рег ресс гип ертрофии
левого желудоч ка и пре капилля рных сфинк те ров. β-Ад реноблок аторы сн ижают леталь ность и
улучш ают качест во жизни пац иентов , умень шая частот у осложнений артериальн ой гип ертенз ии —
инфаркта миока рда, аритмии , серд ечной недо статоч ности , моз говог о инсульта . Привыкани е к
гип отен зивном у д ействию β-а дренобл окатор ов не развивается .
Лечебное действие при сердечной недостаточности
В последн ее время β-адреноблок аторы стали прим енят ь для лечения хронической сердечн ой
недостат очност и. При эт ом заб олевании акти в ируется симп атоадренал о вая систем а : возра ста ет
секреция норадренал ина, нарушает ся его инактив ация , что ведет к возбуждению β-адренорецеп тор ов
с послед ующим повы шен ием кисл ородног о зап ро са сердца , переп олнени ем кардиом иоцит о в иона ми
кальц ия и развит ием их эл ектр ической нестаб ильн ости (карди опат ия перег рузки ). В итог е поч ти у всех
боль ны х хроническо й сердечн ой недостат очн ость ю при суточном монит ориров ании ЭКГ выя вляю тся
опасны е для жизни желудочковые аритмии . Норадреналин выз ывает также апоп тоз и некроз
кардиом иоцит ов, ишем ию и фиброз миок арда , активирует р енин- анг иотенз инов ую систем у. βАдреноб локаторы явля ют ся средст вами выб ора при тя желой се рдечной н едостат очно сти II I — I V
функциона льны х кл ассо в с низк ой фракцие й выб роса и тахик ардией . Пр епарат ы , урежая се рдечн ые
сокращен ия , обесп ечивают пол ноце нную диасто лу ; повы шаю т сократим ость миокар д а и фракц ию
выб роса кров и; преп ят ствуют мит ральной рег урги тац ии и разв итию пат олог ическог о ремод елир ован ия
сердца ; оказы вают п ротивоарит мич еское и к ард ио прот ективное влияние ; торм озя т прод укцию ре нина и
активацию ангиот ензина I I. Важным эффектом β-адреноблокаторо в явля ется устранени е
д ес ен си т из а ц и и β-ад ренорец епт оров с во сстанов л ением их реакц ии н а адренерг иче скую стим уляц ию .
β-Адреноб ло катор ы без сосудорасширя ющих с вой ств и внутренн ей адрен омим етиче ской активн ост и
хорошо зареком ендо вали себя при с ердечной не достаточ ности на почве д илатационной дис функц ии
миока рда (ф иброз , гип ертрофическ ая кардиом и опат ия ). У таких боль ны х увеличивается разм е р
полост и желудочко в при нормальн ой тол щине и х стенки , нарушается зап олнение желу дочков кр овь ю
под низким д авлением без к омп енсаторног о рост а д авления в п редсердиях .
β-Адренобло каторы при сердечной недостат очно сти назн ачают в малы х дозах (1/8 терап евтическо й
дозы ) в комб инации с инг ибит орами анг иотенз ин превращающег о фермент а . Дозы удваи вают кажд ые
две-три недел и под конт ролем показ ателей сокра тит ельной функции миокарда и АД . Начало лечен ия
мож ет сопровожд ать ся клиничес ким ухудшен ием у 10 — 20 % пац иентов . Восстан овление сердечн ой
дея тель ности происходит с трет ьег о меся ца терап ии.
Лечебное действие при глаукоме
Тимол ол при прим енении в гл азны х кап ля х торм озит секрец ию внутриг лазн ой жид кости и ул учш ает ее
отт ок. Снижает внутриг лазное давл ение при в сех формах гл аукомы в течен ие 24 ч. Нежелат ельн ые
мест ны е э ффекты т имолола — конъюнкт ивит, блефарит, блефароп тоз , кератит , диплоп ия .
Психотропное действие
Анаприлин и другие липофильные β-адреноблокаторы как дневные транквилизаторы уменьшают
страх, тревогу, панические состояния и патологическую агрессивность, ослабляют центральные
звенья активации сердечно-сосудистой системы при физической нагрузке и эмоциональном стрессе.
Противотревожное действие вносит положительный вклад в лечебный эффект при стенокардии,
аритмии, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, эссенциальном треморе, болезни Паркинсона.
Прием анаприлина можно рекомендовать артистам и ораторам при страхе перед публичными
выступлениями.
Побочное действие неизбирательных β-адреноблокаторов
1. Угнетают сердце в покое — вызывают брадикардию, блокаду атриовентрикулярного узла и
других отделов проводящей системы сердца, сердечную недостаточность, артериальную гипотензию,
отеки.
2. Блокируют β2-адренорецепторы гладких мышц — вызывают бронхоспазм, спазм коронарных
и периферических сосудов (до ишемической гангрены конечностей), сокращение беременной матки,
усиливают перистальтику кишечника.
3. Блокируют β2-адренорецепторы печени — тормозят гликогенолиз, нарушают секрецию
инсулина и у больных инсулинзависимым сахарным диабетом вызывают гипогликемию, маскируют
важные симптомы гипогликемии — тахикардию и тремор; у больных сахарным диабетом типа 2
повышают уровень глюкозы в крови в результате развития инсулинорезистентности тканей на фоне
сужения артерий.
4. Изменяют метаболизм липидов — в первые два месяца терапии увеличивают в крови
содержание триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности, снижают уровень
липопротеинов высокой плотности, не изменяя концентрацию холестерина.
5. В ближайшие дни после прекращения приема β-адреноблокаторов может развиваться синдром
отдачи с усилением ишемии миокарда (приступы стенокардии, отрицательная динамика на ЭКГ,
инфаркт миокарда и даже внезапная смерть).
Достаточно назначения β-адреноблокаторов в течение трех месяцев, чтобы после резкого отказа от
лечения развился синдром отдачи на протяжении последующих 1 — 21 дня (наиболее выраженные
нарушения в первые 7 дней).
Патогенез синдрома отдачи — реадаптация реакций метаболизма, на которые воздействуют βадреноблокаторы. На фоне терапии происходит новообразование β-адренорецепторов (ап-регуляция),
тормозится превращение тироксина в трийодтиронин, подавляется секреция ренина, снижаются
агрегация тромбоцитов и сродство гемоглобина к кислороду. После отмены препаратов
норадреналин и адреналин возбуждают дополнительное количество β-адренорецепторов, растет
концентрация трийодтиронина, ренина, тромбоксана А2, нарушается отдача кислорода от
оксигемоглобина клеткам миокарда.
Для профилактики синдрома отдачи дозу β-адреноблокаторов постепенно уменьшают на
протяжении двух недель. Эти средства отменяют за 48 ч до планового хирургического
вмешательства, но после операции назначают вновь.
При применении β-адреноблокаторов в низких дозах частота побочных эффектов составляет 0 —
15 %, в средних — 8 — 23 %, в высоких — 20 — 30 %.
Препараты группы β -адреноблокаторов
Средства с внутренней адреномиметической активностью
β-Адреноблокаторы могут проявлять свойства слабых агонистов β-адренорецепторов —
внутреннюю адреномиметическую активность. Среди препаратов этой группы:
· БОПИНДОЛОЛ (САНДОНОРМ)
· ОКСПРЕНОЛОЛ (ТРАЗИКОР)
· ПЕНБУГОЛОЛ (БЕТАПРЕССИН)
· ПИНДОЛОЛ (ВИСКЕН)
Клиническая практика последних лет свидетельствует, что β-адреноблокаторы с внутренней
адреномиметической активностью снижают летальность при сердечно-сосудистых заболеваниях
только на 10 %, тогда как кардиоселективные β1-адреноблокаторы уменьшают ее на 28 %. Для
препаратов с внутренней адреномиметической активностью не доказано кардиопротективное
действие, хотя они могут быть рекомендованы больным артериальной гипертензией, имеющим
склонность к брадикардии в покое.
Кардиоселективные β1-адреноблокаторы
Кардиоселективные β1-адреноблокаторы оказывают в малых дозах избирательное влияние на βадренорецепторы сердца. Они в меньшей степени вызывают спазм гладкой мускулатуры артерий и
бронхов, гипогликемию у больных инсулинзависимым сахарным диабетом, инсулинорезистентность
при сахарном диабете типа 2. При сахарном диабете кардиоселективные β-адреноблокаторы,
осуществляя контроль АД, препятствуют развитию сердечно-сосудистой патологии. Больным,
принимавшим препараты этой группы, реже требуются фотокоагуляция сетчатки, ампутации
конечностей, мероприятия по поводу почечной недостаточности и диабетической нейропатии.
Терапевтическая эффективность β-адреноблокаторов в постинфарктном периоде намного выше у
пациентов с сахарным диабетом, чем у людей, не страдающих диабетом.
К группе кардиоселективных β1-адреноблокаторов относят следующие препараты:
· АТЕНОЛОЛ (АТЕНОЛАН, БЕТАДУР, ТЕНОРМИН)
·
·
·
·
·
·
АЦЕБУТОЛОЛ (АЦЕКОР, СЕКТРАЛ)
БЕТАКСОЛОЛ (ЛОКРЕН)
БИСОПРОЛОЛ (БИСОГАММА, КОНКОР)
МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК, ВАЗОКАРДИН, КОРВИТОЛ, СПЕСИКОР, ЭГИЛОК)
ФЛЕСТОЛОЛ
ЭСМОЛОЛ (БРЕВИБЛОК)
Эсмолол и флестолол отличаются выраженным антиангинальным, противоаритмическим,
гипотензивным действием и коротким периодом полуэлиминации (9 мин.). Они применяются в
неотложной кардиологии — для купирования фибрилляции предсердий, гипертонического криза,
артериальной гипертензии и тахикардии в интраоперационном
и периоперационном периодах, управляемой артериальной гипотензии, а также при инфаркте
миокарда.
Кардиоселективный β1-адреноблокатор ЦЕЛИПРОЛОЛ (СЕЛЕКТОЛ, ЦЕЛИПРОЛ) является
частичным агонистом β2-адренорецепторов и оказывает миотропное сосудорасширяющее действие.
НЕБИВОЛОЛ (НЕБИЛЕТ) наиболее избирательно блокирует β1-адренорецепторы и расширяет
сосуды, освобождая NО из эндотелия. Препарат как мощный вазодилататор снижает уровень
триглицеридов в крови, нормализует у больных сахарным диабетом чувствительность
периферических тканей к инсулину.
В остром периоде ин фаркта миокар да кард иоселекти вные β 1 -адрен облокат оры (мет опроло л,
атенолол ) без опаснее несел ективны х средств (а наприлин ), так как не повы шаю т периферическо е
сопрот ивлени е сосудо в и пост наг рузку на сердце .
Фармакокинетика
Фармакокинетика β -адренобл ок аторов за висит от липофиль ны х или г идрофи льны х свой ств со единен ий
(табл . 19). Лип офильные средств а — анаприли н, бисоп ролол, окспренолол , бет аксол ол, пенб утолол ,
небиволол; умеренн ой липо фильностью облад ают мет опролол , пиндолол , ацеб утолол ; гидр офильн ые
свойства х арактерны дл я надолола, целип ролола, атенолола .
Липоф ильные β-адрен облокат оры :
· обладаю т высокой биодост упност ью при прием е внут рь ;
· под вергаю тся пресист емн ому мет аболиз му (50 — 85 % дозы инакт ив ируется при пер во м
прохожд ении ч ерез печ ень , до пост упления к β-ад ренорецеп торам орг анов);
· в з начит ельной степ ени (80 — 95 %) депон ируются в связ и с белкам и п лазмы ;
· имею т преим ущественно мет аболич еский кли ренс и б олее корот кий период п олуэ лимин ации ;
· мог ут быть назн ачены больны м с н арушением к лубочк овой фильт раци и (15 — 35 мл/ мин );
· обладаю т влиянием на моз говое кро вообращ ение и ЦНС , создав ая в гол о вном моз ге конц ентрац ии ,
в 13 — 20 раз более высокие , чем в крови;
· более знач ительн о снижают ри ск смерт и при сер д ечно-со судисты х заб олев аниях , так как, повы шая
тонус
цент ра
блуждаю щего
нерва,
обладают
выраженны ми
антифибрилля торны м
и
прот ивоишем ическим э ффектам и.
Нап ротив, гидрофильные β-ад реноб локаторы :
· пл охо всасываю тся из к ишеч ника ;
· не инакт ивируются в печ ени при первом п ассаже ;
· присут ствуют в крови б ольш ей ч астью в виде своб одны х м олекул ;
· плохо проник ают в гол овн ой моз г и мог ут бы ть назн ачены при кард иологич еск их заб ол еваниях у
людей пож илого возраста , страдаю щих деп рес сией ;
· мед ленно э лимин ируют ся поч кам и;
· не п ротивопоказ аны пац иентам с печен очной недостат очность ю .
Биод оступ ность β- адренобл окато ров возр астает при прием е после еды . Эт о обусловлен о
перерасп ределен ием кровотока от печен и к ки шечн ику и снижен ием мет аболической акти внос ти
геп атоц итов при пищевой наг рузке . Поступ ление преп аратов в систем ны й кровоток повы шает ся у
людей пож илого возраста в связ и с угн етением систем биот рансфо рмац ии в печ ени , а такж е при
цирроз е эт ог о орг ана . Уст ановлены индивиду альны е различ ия биодост упн ости небивол ола . У
пац иентов с бы стры м мет аболиз мом биодост упност ь небиволола составля ет 12%, период
полуэ лиминац ии укороче н до 10 ч, у людей с медленн ым мет аболиз мом биодоступ ность небиволо ла
поч ти полн ая , конц ентрац ия в крови выш е в 23 раза, период полуэ лиминац ии — 30 — 50 ч.
Анап рилин, мет опролол , ацеб утолол и небиволол превращают ся в печ ени в активны е мет аболит ы .
Из вестно, что 30% действия мет опролол а обусловлено эффект ами актив ны х мет аболит ов a -
гид роксимет илмет опрол ола и О -димет ил -мет опрол ола , образ уемы х при участии изоферм ен та
цит охрома Р-450 2D6.
Эсм олол и флестолол бы стро гид рол изую тся арилэ стераз ой эр итроц итов , печ ени и поч ек.
Мет илэ фирный
мет аболит
эсм олола
гид ролизует ся
с
образ о ванием
неа ктивно го
деэ терифициров анног о м етаб олита и м етанола .
β-Адреноб ло катор ы классиф ицирую т по прод олжит ельност и э ффекта :
· преп араты длительн ого действия (пер иод полуэ л иминац ии — 6 — 24 ч) — надоло л, боп индолол,
пенб утолол , атенолол , бисопролол , бет аксолол;
· преп араты со средней продол ж ительн остью дей ствия (период пол уэлим инации — 3 — 6 ч ) —
анаприлин , пиндолол , мет опролол , целип ролол;
· преп араты к оротког о д ействия (период полуэ лими нации — 1 — 4 ч) — окспрен олол, ацеб утолол ;
· преп араты сверхкорот ког о д ейств ия (период полуэ лиминац ии — 9 мин ) — эсм олол, флестолол.
β-Адреноблокаторы противопоказаны при сильной брадикардии (частота сердечных сокращений
менее 45 — 50 в мин), синдроме слабости синусного узла, синоаурикулярной блокаде,
атриовентрикулярной блокаде, тяжелой хронической сердечной недостаточности, острой сердечной
недостаточности, артериальной гипотензии (систолическое АД меньше 90 — 100 мм рт. ст.),
вазоспастической стенокардии, облитерирующих заболеваниях сосудов, феохромоцитоме
(повышают АД и вызывают отек легких из-за блокады сосудорасширяющих β2-адренорецепторов),
бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, метаболическом ацидозе,
депрессии, беременности.
Кардиоселективные препараты можно с осторожностью применять при заболеваниях,
сопровождающихся спазмом сосудов (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно), бронхиальной
астме, сахарном диабете, почечной недостаточности.
При назначении беременн ым женщинам β-адрено блокат оры , стим улируя сократит ельную активнос ть
мат ки, мог ут провоц ировать преж д евременны е р о ды , выз ываю т у плод а брадикард ию , артериа льну ю
гип отенз ию, гип огликем ию, угнет ают дыхание . В последнее время некоторы е β -адр еноблок ато ры
стали прим енят ь для возбужд ения р одовой де ят ельности у женщ ин , страдающ их артер иальн ой
гип ертенз ией на поч ве п озднег о т оксикоза берем енности .
Таблица 19. Фармакокинетика β -адреноблокаторов
Препарат
Липофильность*, Биодоступ
Период
%
ность, % полуэлиминации, ч
Анаприлин
Бисопролол
Окспренолол
Бетаксолол
Небиволол
Пенбутолол
20,2
4,80
2,28
2 — 10
Метопролол
Пиндолол
Ацебутолол
0,98
0,82
0,68
Надолол
Целипролол
Атенолол
0,07
0,05
0,02
Связь с
белками
плазмы, %
Липофильные β-адреноблокаторы
30 — 40
2—5
90
90
10 — 12
30
24 — 60
1-4
80
90
12 — 24
50
12 — 96
10 — 12
98
100
1,6
90
Умеренно липофильные β-адреноблокаторы
50
3—4
10
90
3—4
50
20 — 60
3—4
25
Гидрофильные β-адреноблокаторы
30 — 40
12 — 24
25
30 — 75
5—6
20
40 — 50
6—9
5
Активные
метаболиты
Клиренс
печеноч почеч
ный
ный
+
—
—
—
+
—
100
50
100
10
50
10
—
50
—
90
40
90
+
—
+
100
60
80
—
40
20
—
—
—
—
40
10
100
60
90
*Коэффициент распределения в n-октаноле/фосфатном буфере (рН = 7,4, t = 37°C).
a, β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Оба типа адренорецепторов неизбирательно блокируют следующие лекарственные средства:
· КАРВЕДИЛОЛ (АКРИДИЛОЛ, ДИЛАТРЕНД)
· ЛАБЕТОЛОЛ (АЛБЕТОЛ, ТРАНДАТ)
· ПРОКСОДОЛОЛ
· УРАПИДИЛ (ЭБРАНТИЛ)
КАРВЕДИЛОЛ
блокирует
a1-адренорецепторы,
оба
типа
β-адренорецепторов
и
потенциалозависимые кальциевые каналы, оказывает антиоксидантный, кардиопротективный и
противоатеросклеротический эффекты. Влияние этого препарата на β1-адренорецепторы в 12 раз
сильнее, чем действие метопролола, соотношение a - и β-адреноблокирующей активности составляет
1:23. Блокада a1-адренорецепторов сопровождается снижением постнагрузки на сердце и
облегчением выброса крови из левого желудочка.
Карведилол уменьшает апоптоз кардиомиоцитов, препятствует пролиферации соединительной
ткани в миокарде и его ремоделированию, тормозит формирование гипертрофии гладких мышц и
дисфункции эндотелия артерий, ослабляет секрецию ренина. По антиангинальному и
гипотензивному действию, а также по эффективности при сердечной недостаточности карведилол
значительно превосходит анаприлин.
Карведилол обладает низкой биодоступностью (25 %) из-за пресистемной элиминации. При
хронической сердечной недостаточности его биодоступность повышается с ростом концентрации в
крови в 1,5 — 2 раза. В печени карведилол преобразуется в активные метаболиты изоферментами
цитохрома Р-450 2D6 и 2С9. Его период полуэлиминации — 7 — 10 ч.
Карведилол назначают внутрь при артериальной гипертензии, стабильной стенокардии,
хронической сердечной недостаточности. Побочные эффекты и противопоказания к применению
такие же, как у других β-адреноблокаторов. Отсутствие кардиоселективности рассматривалось выше
как недостаток β-адреноблокаторов. Однако при хронической сердечной недостаточности ситуация
меняется в связи с тем, что количество β1-адренорецепторов в декомпенсированном миокарде
снижается, а число β2-адренорецепторов не изменяется. В итоге физиологическое соотношение β1: β2адренорецепторов 85:15 становится равным 60:40. Изменение соотношения β-адренорецепторов
приводит к тому, что у больных хронической сердечной недостаточностью блокада β2адренорецепторов определяет не столько риск побочных эффектов, сколько выраженность
терапевтического действия.
Л А Б ЕТ О ЛО Л изб иратель но блок ирует a -адр енор ецеп торы и неизб ирательн о — β-адренорецеп тор ы ,
явля ется слабы м аг онистом β 2 -адренорецепт оро в. Как a -адренобло катор лабет олол в 2 — 7 раз
менее эффективен, чем фенто-л амин , как β-ад реноблок атор в 5 — 1 8 раз слабее анапри лин а.
Соотнош ение a : β -адреноблок ирующе й активно сти составля ет 1:3 (при прием е внутрь ) и 1:7 (пр и
введени и в вен у ).
Лаб етолол снижает АД по ортост атич е скому т ипу без сопут ствующей тах икарди и , расширя ет
коронарные со суды , уменьш ает в кров и акти вност ь ренина , соде ржание альдостерон а и ате рогенн ых
фракций липоп ротеино в, выз ывает г иперк алиемию .
Лаб етолол облад ает умерен ной липофиль ност ью , под вергает ся интен сивной инакт иваци и в
слизистой оболоч ке кишеч ник а и печ ени, его период полуэ лиминац ии сост авляет 3 — 5 ч.
Лаб етолол прим еняю т для купиров ания гип ертон ическог о кр иза , пост епенн ого сн ижения А Д пр и
моз говом инсульте (в вену ) и курс ового лечени я артериальн ой гип ертенз ии (вн утрь ). Подоб но a адренобл окаторам л абет олол назн ачают д ля терап ии феохромоц итом ы .
Поб очны е эффект ы лабет олола — ортост атическ а я гип отенз ия , гол овная боль , тош нота , зап ор или
диарея , чувство усталост и, кожны й зуд . Он прот ивопоказ ан при выраженн ой сердечн ой
недост аточ ности , атриове нтрик улярн ой блок ад е и брон хиальной астм е .
От ечественны й блокат ор a 1 - и β- адренорецеп тор ов и миот ропны й спаз молит ик ПРОКСОДОЛОЛ п о
a -ад реноб локи рующей активн ости суще ственно превосхо дит лабет олол , по способ ности блок ирова ть
β-адрен орецеп торы не отлича ется от лабет олол а . Соот нош ение влияния прок содолола на a - и βадренорецеп торы составля ет 1:100. Он умень шает частот у сердечны х сокра щений, не изм еняет
атриовент рик улярн ую и внутрижел у дочков ую проводим ость . Об ладает прот ивоаритм ическо й
активност ью с мем бран остаб илизирую щим ком пон енто м (в боль шей степ ени, чем анап рилин).
Из бират ельно расширя ет сосуды лег ких и сердца , оказы вает прот ивоишем ическое и гип отен зивно е
действие . При прим енени и в гл азны х кап ля х торм озит прод укцию внутриг лазн ой жидко сти и
нормализ ует повы шенное внутриглаз ное давлени е.
Проксодол ол прим еня ют для курсового лечения артериаль ной гип ертен-з ии , стенок ард ии ,
купирования гип ертон ического кр иза , назнач ают в глаз ных капля х при откры тоуг ольной глауко ме .
Преп арат хорошо перено сится , лишь в е диничн ых случая х выз ывает брадик ардию и тенден цию к
ослаблению сократите льной функци и миокарда . Проксодолол прот ивопоказан при выраж енн ой
брадик ардии и се рдечной недо стат очност и.
УРАПИДИЛ (производн ое урацила ) оказы вает «г ибридное » дей ствие, так как блок ирует a 1 -, β 1 адренорецеп торы , явля ется агон истом торм озя щи х пресинап тичес ких a 2 -а дренорецеп торо в и 5-НТ 1 A -
рецеп торов серотон ина. Расширя ет артерии и в мень шей степ ени — вены , умень шает АД, но не
выз ывает тахикард ию , орто стат ическ ие нар ушен ия , феномен первой дозы и пр ивыкан ие, умер ен но
повы шает секрецию ренина , улучш ает поч ечный кровоток , способ ствует рег ресс у гип ертрофии лево го
желудочка , торм озит аг регац ию тром боц итов и т ромб ообраз ование .
Урап идил хорошо вса сывает ся при прием е в нутрь , имеет биодост упн ость 70% вследстви е
пресист емн ой биот ранс формац ии. При упот ребл ении кап сул, медл енно освобожд ающих урапиди л,
гип отенз ивный эффект развивается через 3 — 4 ч. Период полуэ лиминац ии — около 5 ч. Ст ойкое
умень шен ие АД пр и ку рсов ом лечени и на ступ ает толь ко че рез 3 — 4 нед. Урап идил такж е ввод ят
медлен но в вену с п омощью п ерфузионног о н асоса .
Лекция 13
СИМПАТОЛИТИКИ
Симпатолитики истощают ресурсы норадреналина в адренергических нервных окончаниях.
ОКТАДИН (ГУАНЕТИДИНА СУЛЬФАТ, ИЗОБАРИН, ИСМЕЛИН) представляет собой
органическое основание — сочетание азоциклооктила и этилгуанидина, стереоструктурный аналог
норадреналина. Он тормозит функцию адренергических синапсов, конкурируя с норадреналином за
систему нейронального захвата через пресинаптическую мембрану. Октадин включается в гранулы
как ложный медиатор. Норадреналин, вытесненный из гранул, постепенно подвергается
окислительному дезаминированию при участии МАО. Кроме того, октадин, блокируя кальциевые
каналы пресинаптической мембраны, нарушает выделение норадреналина в синаптическую щель.
Октадин не проникает в ЦНС и оказывает только периферическое симпатолитическое влияние. В
больших дозах блокирует Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев.
РЕЗЕРПИН (РАУСЕДИЛ) — алкалоид корня лианы раувольфия змеевидная, произрастающей в
Индии, Шри-Ланке, на о. Ява и Малайском п-ове. Раувольфия упоминается в Аюрведе. В древности
корень раувольфии применяли для лечения укусов змей (лиана похожа на змею), бессонницы,
артериальной гипертензии. Название раувольфия дано в честь немецкого ботаника Леонарда
Раувольфа из Аугсбурга, описавшего растение в 1582 г. Первое сообщение о применении корня
раувольфии для лечения психических расстройств и гипертензивных состояний появилось в
индийском медицинском журнале в 1931г. Аналогичная работа в европейском журнале была
опубликована врачом из Бомбея П. Вакилом в 1955 г.
Раувольвия содержит около 50 алкалоидов, в том числе аймалин (противоаритмическое средство)
и йохимбин (пресинаптический a2-адреноблокатор).
Резерпин является производным индола. Он пассивной диффузией поступает в гранулы и
вытесняет из них дофамин и норадреналин. Медиаторы медленно инактивируются в аксоплазме под
влиянием МАО. Резерпин обладает также свойствами миотропного спазмолитика.
В дозах, превышающих в два-три раза обычные гипотензивные, резерпин истощает ресурсы
норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС. Это сопровождается медленно наступающим
антипсихотическим действием. Резерпин изредка вводят в мышцы или в вену для купирования
психомоторного возбуждения у больных с сосудистыми поражениями головного мозга.
Симпатолитики снижают частоту сердечных сокращений и минутный объем крови, расширяют
сосуды. Октадин не тормозит секрецию ренина, ухудшает региональное кровообращение в почках,
печени и головном мозге, в начале терапии вызывает задержку ионов натрия и воды (необходима
комбинация с мочегонными средствами). Расширяет как резистивные артерии, так и емкостные вены,
поэтому снижает АД по резко ортостатическому типу. Вызывает тяжелый ортостатический коллапс,
особенно у пожилых людей, в теплую погоду, при приеме алкоголя, физической нагрузке. Для
профилактики коллапса больные после приема октадина должны 2 — 2,5 ч лежать и вставать без
резких движений. Ортостатический коллапс купируют введением норадреналина в малых дозах, так
как на фоне истощения ресурсов медиатора в адренергических окончаниях возрастает
чувствительность денервированных адренорецепторов.
Гипотензивное действие октадина развивается только через два-три дня, достигает максимума
спустя 7 — 15 дней курсовой терапии и длительно сохраняется после отмены. Октадин эффективен
при тяжелой артериальной гипертензии и ее злокачественном течении. Терапию начинают в
стационаре под мониторным контролем АД.
Резерпин снижает активность ренина в крови, улучшает почечный кровоток и клубочковую
фильтрацию, проявляет противоатеросклеротические свойства. Расширяет преимущественно артерии
и редко вызывает ортостатические явления. Гипотензивное действие наступает через 2 — 3 нед.
терапии. Резерпин применяют для лечения мягкой и умеренной артериальной гипертензии,
гипертензии при тиреотоксикозе. Иногда его вводят в мышцы и вену для купирования
гипертонического криза, при этом АД снижается только спустя 2 — 4 ч после инъекции.
При приеме внутрь всасывается половина дозы октадина. 50 % дозы подвергается
биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. Резерпин хорошо всасывается
из кишечника и скелетных мышц, полностью метаболизируется в печени, метаболиты
экскретируются кишечником. Период полуэлиминации октадина — около 5 дней, резерпина — 46 —
68 ч.
РАУНАТИН (РАУВАЗАН), содержащий алкалоиды раувольфии, по гипотензивному действию
уступает резерпину, оказывает противоаритмическое влияние (за счет аймалина), слабо угнетает
ЦНС.
Резерпин входит в состав комбинированных антигипертензивных средств (АДЕЛЬФАН,
БРИНЕРДИН, КРИСТЕПИН, ТРИНИТОН, ТРИРЕЗИД).
Симпатолитики могут оказывать побочные эффекты:
· сильно угнетают сердце, снижая количество норадреналина в миокарде, — вызывают
брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, стенокардию, при длительном применении —
сердечную недостаточность с ухудшением кровотока в почках, увеличением объема
циркулирующей крови и ослаблением гипотензивного действия (необходима комбинация с
мочегонными средствами).
· повышают парасимпатический тонус на фоне снижения симпатического тонуса — вызывают
сужение зрачков, спазм аккомодации (искусственная близорукость), бронхоспазм, сокращение
матки, повышают перистальтику кишечника.
· октадин вызывает ортостатический коллапс, боль в околоушной слюнной железе.
· резерпин вызывает устойчивую к терапии депрессию, сонливость, кошмарные сновидения,
паркинсонизм, язвенную болезнь, нарушает дыхание носом (освобождает гистамин и
простагландины).
· при длительном применении симпатолитиков возможна половая дисфункция.
В последних клинических исследованиях опровергнуто представление о связи длительного
приема резерпина с развитием рака молочной железы (резерпин повышает секрецию пролактина).
Симпатолитики противопоказаны при тяжелой сердечной недостаточности, брадикардии,
атриовентрикулярной
блокаде,
феохромоцитоме
(повышают
выделение
адреналина,
сенсибилизируют адренорецепторы), нефросклерозе, выраженном атеросклерозе мозговых сосудов,
бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и
двенадцатиперстной кишки, беременности (опасность нарушения дыхания у новорожденного из-за
отека слизистой оболочки носа и гортани). Резерпин не назначают больным депрессией,
паркинсонизмом, эпилепсией.
При отравлени и резерп ином лег кой степ ени возн икает сонли вость . Пострад авшег о можн о разб уди ть ,
спинном озг овые сухожильные реф лексы сохр анен ы и даже усилены , тонус ске летны х мы шц снижен.
Наб людаю тся сужение зрачк ов, пт оз , отечн ост ь лица , пот ливость , брадикардия , артер иальн ая
гип отенз ия , тош нота , рвота, диарея , боль в жив оте , задержк а моч еиспус кания . Слиз истая оболоч ка
носа и горт ани набу хает , зат рудняя дыхание . Для тя желого отравления характе рны кома , нитевидн ый
пульс , атриовентрикуля рная блокада , коллапс , угн етение дыхания , отек горт ани и легких , желудочное
кровотеч ение. Сим пт омы ин токсик ации сохраня ют с я два-три дня .
Принц ипы н еотлож ной пом ощи п ри от равлении рез ерпин ом следующие :
· стаб илизац ия состоя ния боль ног о (инфузионна я терап ия , дофамин , норадренал ин, атроп ин,
предниз олон, обесп ечение адекват но й вент иляц ии лег ких);
· пром ывание желудка, назнач ение солевых слабите льны х средств и э нтеросорбент ов;
· форсиро ванны й д иурез , ге мосорб ция .
Лекция 14
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ.
ХОЛИНОМИМЕТИКИ
ФУНКЦИИ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИХ СИНАПСОВ
Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику,
пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников,
каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные
парасимпатические волокна.
В скелетных мышцах синапсы занимают небольшую часть мембраны и изолированы друг от
друга. В верхнем шейном ганглии около 100000 нейронов упакованы в объеме 2 — 3 мм3.
Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме холинергических окончаний из ацетилкоэнзима А
(митохондриального происхождения) и незаменимого аминоспирта холина при участии фермента
холин-ацетилтрансферазы (холинацетилаза). Иммуноцитохимический метод определения этого
фермента позволяет установить локализацию холинергических нейронов.
Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках (везикулах) в связи с АТФ и
нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y). Квантами выделяется при
деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. В окончании
двигательного нерва находится около 300 000 синаптических пузырьков, в каждом из них
депонировано от 1000 до 50000 молекул ацетилхолина.
Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом
ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Одна
молекула медиатора инактивируется в течение 1 мс. Ацетилхолинэстераза локализована в аксонах,
дендритах, перикарионе, на пресинаптической и постсинаптической мембранах.
Холин в 1000 — 10 000 раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50 % его молекул
подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота
окисляется в цикле трикарбоновых кислот.
Псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза) крови, печени, нейроглии катализирует гидролиз
эфиров растительного происхождения и лекарственных средств.
Холинорецепторы
Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц.
Большинство холинорецепторов являются резервными. На постсинаптической мембране в нервномышечном синапсе расположено до 100 млн холинорецепторов, из них не функционируют 40 — 99
%. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находятся около 1,8 млн холинорецепторов,
резервными являются 90 — 99%.
В 1914г. Генри Дейл установил, что эфиры холина могут оказывать как мускариноподобный, так и
никотиноноподобный эффекты. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы
классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (Н) (табл. 20).
Ацетилхолин имеет гибкую молекулу, способную в различных стереоконформациях возбуждать Ми Н-холинорецепторы.
М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они
локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую
иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную
функцию экзокринных желез) (табл. 15 в лекции 9). М-холинорецепторы ассоциированы с G-белками
и имеют 7 сегментов, пересекающих, как серпантин, клеточную мембрану.
Молекулярное клонирование позволило выделить пять типов М-холинорецепторов:
1. М1-холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная
формация) и вегетативных ганглиев;
2. М2-холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную
проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);
3. М3-холинорецепторы:
· гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм
желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают
перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);
· желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком
слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).
Таблица 20. Холинорецепторы
Рецепторы
М1
M2
М3
М4
М5
НH
Нм
Агонисты
Антагонисты
Локализация
Функции
Мускариночувствительные
ЦНС
Контроль психических и
моторных функций,
реакции пробуждения и
обучения
Вегетативные ганглии
Деполяризация (поздний
постсинаптический
потенциал)
Метоктрамин
Сердце: синусный узел Замедление спонтанной
деполяризации,
гиперполяризация
предсердия
Укорочение потенциала
действия, уменьшение
сократимости
атриовентрикулярный
Уменьшение
узел
проводимости
желудочки
Незначительное
уменьшение
сократимости
Гексагидросила Гладкие мышцы
Сокращение
дифенидол
Экзокринные железы
Повышение секреторной
функции
Тропикамид
Альвеолы легких
—
Химбацин
—
—
ЦНС (черная субстанция
—
среднего мозга,
гиппокамп)
Никотиночувствительные
Диметилфенил Арфонад
ЦНС
Аналогичны функциям
пиперазин
М,
Цитизин
Вегетативные ганглии
Деполяризация и
Эпибатидин
возбуждение
постганглионарных
нейронов
Мозговой слой
Секреция адреналина и
надпочечников
норадреналина
Каротидные клубочки
Рефлекторное
тонизирование
дыхательного центра
Фенилтримети Тубокурарин- Скелетные мышцы
Деполяризация концевой
ламмоний
хлорид
пластинки, сокращение
aБунгаротоксин
Оксотреморин Пиренцепин
Эффекторный
механизм
Активация
фосфолипазы С
посредством Gq/11белка
Ингибирование
аденилатциклазы
посредством Gi -белка,
активация К+-каналов
Аналогичен М1
Аналогичен М2
Аналогичен М1
Открытие каналов для
Na+, K+, Са2+
Внесинаптические М3-холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют
образование сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NО).
4. М4 - и М5-холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение.
М1-, М3- и М5-холинорецепторы, активируя посредством Gq/11-белка фосфолипазу С клеточной
мембраны,
увеличивают
синтез
вторичных
мессенджеров
—
диацилглицерола
и
инозитолтрифосфата. Диацилглицерол активирует протеинкиназу С, инозитолтрифосфат
освобождает ионы кальция из эндоплазматического ретикулума,
М2- и М4-холинорецепторы при участии Gi- и G0-белков ингибируют аденилатциклазу (тормозят
синтез цАМФ), блокируют кальциевые каналы, а также повышают проводимость калиевых каналов
синусного узла.
Дополнительные эффекты М-холинорецепторов — мобилизация арахидоновой кислоты и
активация гуанилатциклазы.
Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются
никотином в больших дозах.
Биохимическая идентификация и выделение Н-холинорецепторов стали возможны благодаря
открытию их избирательного высокомолекулярного лиганда a-бунгаротоксина — яда тайваньской
гадюки Bungarus multicintus и кобры Naja naja. Н-холинорецепторы находятся в ионных каналах, в
течение миллисекунд они повышают проницаемость каналов для Na+, K+ и Са2+ (через один канал
мембраны скелетной мышцы проходит 5 — 107 ионов натрия за 1 с).
Таблица 21. Классификация лекарственных средств, влияющих на холинерги-ческие синапсы
(указаны основные препараты)
М, Н-холиномиметики
М-холиномиметики
Н-холиномиметики
(ганглиостимуляторы)
Холиномиметики
ацетилхолин-хлорид, карбахолин
пилокарпин, ацеклидин
цитизин, лобелин
Средства, повышающие выделение ацетилхолина
цисаприд
Антихолинэстеразные средства
Обратимые блокаторы
физостигмин, галантамин, амиридин, прозерин
Необратимые блокаторы
армин
Холиноблокаторы
М-холиноблокаторы
атропин, скополамин, платифиллин, метацин, пиренцепин, ипратропия
бромид
Н-холиноблокаторы (ганглиоблокаторы) бензогексоний, пентамин, гигроний, арфонад, пахикарпин, пирилен
Миорелаксанты
Антидеполяризующие
тубокурарин-хлорид, пипекурония бромид, атракурия бесилат, мелликтин
Деполяризующие
дитилин
Н-холинорецепторы широко представлены в организме. Их классифицируют на Нхолинорецепторы нейронального (Нн) и мышечного (Нм) типов.
Нейрональные Нн-холинорецепторы представляют собой пентамеры и состоят из субъединиц a2 —
a9, и β2 — β4 (четыре трансмембранные петли). Локализация нейрональных Н-холинорецепторов
следующая:
· кора больших полушарий, продолговатый мозг, клетки Реншоу спинного мозга, нейрогипофиз
(повышают секрецию вазопрессина);
· вегетативные ганглии (участвуют в проведении импульсов с преганглионарных волокон на
постганглионарные);
· мозговой слой надпочечников (повышают секрецию адреналина и норадреналина);
· каротидные клубочки (участвуют в рефлекторном тонизировании дыхательного центра).
Мышечные Нм-холинорецепторы вызывают сокращение скелетных мышц. Они представляют
собой смесь мономера и димера. Мономер состоит из пяти субъединиц (a1 — a2, β, γ, ε, δ),
окружающих ионные каналы. Для открытия ионных каналов необходимо связывание ацетилхолина с
двумя a-субъединицами.
Пресинаптические М-холинорецепторы тормозят, пресинаптические Н-холинорецепторы
стимулируют высвобождение ацетилхолина.
М, Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
АЦЕТИЛХОЛИН-ХЛОРИД, синтезированный в 1867 г. А. Бейером, оказывает сильное
холиномиметическое действие. Эффект ацетилхолина кратковременный вследствие быстрого
гидролиза ферментами группы холинэстераз.
Эффекты ацетилхолина-хлорида зависят от дозы:
· в дозах 0,1 — 0,5 мкг/кг он воздействует на М-холинорецепторы и вызывает эффекты
возбуждения парасимпатической системы;
· в дозах 2 — 5 мкг/кг воздействует на М- и Н-холинорецепторы, при этом Н-холиномиметическое
действие соответствует эффектам симпатической системы.
Избирательное возбуждение Н-холинорецепторов возможно только после блокады Мхолинорецепторов.
Ацетилхолин при введении в вену оказывает значительное влияние на сердечно-сосудистую
систему:
· вызывает генерализованное расширение сосудов и артериальную гипотензию (освобождает NO из
эндотелия);
· подавляет спонтанную диастолическую деполяризацию и удлиняет рефрактерный период в
синусном узле, что сопровождается снижением частоты сердечных сокращений;
· ослабляет сокращения предсердий, укорачивает в них потенциал действия и рефрактерный период
(опасность трепетания и фибрилляции);
· удлиняет рефрактерный период и нарушает проводимость в атриовентрикулярном узле (опасность
блокады);
· снижает автоматизм волокон Пуркинье, умеренно ослабляет сокращения желудочков.
Ацетилхолин-хлорид используют преимущественно в экспериментальной фармакологии. Иногда
его вводят под кожу при атонии кишечника и мочевого пузыря и паралитической непроходимости
кишечника, а также вливают в артерии для их расширения при облитерирующих заболеваниях.
Инфузия ацетилхолина в вену недопустима из-за опасности остановки сердца и коллапса.
КАРБАХОЛИН — эфирхолина и карбаминовой кислоты (H2N — COOH), не гидролизуется
холинэстеразой, оказывает слабое и длительное действие. Этот препарат применяют в глазных
каплях при глаукоме, вводят под кожу или в мышцы при атонии кишечника и мочевого пузыря
(преимущественно стимулирует гладкие мышцы кишечника и мочевыводящей системы).
М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ
М-холиномиметики избирательно возбуждают М-холинорецепторы ЦНС и внутренних органов.
Для аффинитета к М-холинорецепторам наибольшее значение имеет расстояние между активными
центрами — катионной головкой и эфирной связью. Оно должно составлять два атома углерода (0,3
нм). Большинство соединений имеет ответвление у углерода, ближайшего к эфирному кислороду. У
типичного препарата этой группы пилокарпина расстояние между азотом имидазольного
гетероцикла и кислородом лактонного кольца составляет пять атомов углерода, однако при вращении
молекулы вокруг метиленового мостика функциональные группы сближаются на расстояние 0,3 нм.
Другой препарат — ацеклидин представляет собой эфир уксусной кислоты и аминоспирта
хинуклидиновой структуры. У ацеклидина расстояние между активными центрами равно двум
атомам углерода.
ПИЛОКАРПИН — алкалоид листьев южноамериканского кустарника пилокарпус
перистолистный (Хаборанди), выделен в 1875 г., используется для лечения глаукомы.
Пилокарпин оказывает местное и резорбтивное влияние. Его местное действие на глаз
обусловлено возбуждением М3-холинорецепторов, что сопровождается сокращением круговой и
цилиарной мышц. Эффекты пилокарпина следующие:
· сужение зрачков (миоз; греч. meiosis — уменьшение) — результат сокращения круговой мышцы
радужки;
· снижение внутриглазного давления — при сужении зрачков радужка становится тонкой, ее корень
освобождает угол передней камеры, это облегчает отток внутриглазной жидкости в дренажную
систему глаза — фонтановы пространства, шлеммов канал и вены глазного яблока;
· спазм аккомодации (искусственная близорукость) — при сокращении цилиарной
(аккомодационной) мышцы уменьшается натяжение цинновой связи и капсулы хрусталика;
хрусталик, приобретая в силу упругости выпуклую форму, создает четкое изображение на
сетчатке от близко расположенных предметов;
· макропсия — предметы кажутся увеличенными и видны нечетко.
Показания к применению пилокарпина — курсовое лечение глаукомы до оперативного
вмешательства (иридэктомия) и купирование глаукоматозного криза. Для курсового лечения
используют 1 — 2 % растворы пилокарпина гидрохлорида в глазных каплях 3 — 4 раза в день (при
увеличении концентрации гипотензивное влияние не усиливается, но появляются побочные
эффекты).
Действие
пилокарпина
пролонгируют
добавлением
метилцеллюлозы,
карбоксиметилцеллюлозы или поливинилового спирта. Применяют также глазные пленки. В течение
года необходима отмена пилокарпина на один — три месяца (вместо него применяют βадреноблокаторы тимолол или проксодолол). Выпускают комбинированные препараты пилокарпина
— глазные пленки ПИЛАРЕН (с адреналина гидрохлоридом), глазные капли ФОТИЛ (с тимололом)
и ПРОКСОФЕЛИН (с проксодололом).
При глаукоматозном кризе закапывают в глаз 1 — 2 % растворы: в первый час — каждые 15 мин,
во второй час — два раза, затем — один раз через 4 ч. Применяют глазные капли тимолола два раза в
день, назначают внутрь ингибиторы карбоангидразы (диакарб, дорзоламида гидрохлорид).
У больных глаукомой, длительно применяющих пилокарпин, возможны фиброзное перерождение
внутриглазных мышц, необратимый миоз, задние синехии (сращение радужки с хрусталиком),
повышается проницаемость капилляров (отек, кровоизлияния), изменяется состав внутриглазной
жидкости, нарушается темновая адаптация из-за смещения стекловидного тела (затруднена работа
при плохом освещении).
Резорбтивное действие пилокарпина направлено на М2-холинорецепторы сердца и М3холинорецепторы гладких мышц и экзокринных желез. Пилокарпин использовали для лечения
стоматита и уремии, так как при введении под кожу 10 — 15 мг препарата за 2 — 3 ч выделяется 1л
богатой лизоцимом слюны и 2 — 3 л пота, содержащего большое количество азотистых шлаков.
АЦЕКЛИДИН по фармакологическим свойствам близок пилокарпину. Его вводят под кожу при
атонии, паралитической непроходимости кишечника, атонии мочевого пузыря, пониженном тонусе и
субинволюции матки, маточном кровотечении в послеродовом периоде, а также используют в
глазных каплях при глаукоме. При длительном применении ацеклидина в глазных каплях возможны
раздражение конъюнктивы, инъекция сосудов глаза, боль в глазу.
М, Н-холиномиметики и М-холиномиметики в глазных каплях и пленках противопоказаны при
ирите и иридоциклите. Их не применяют для резорбтивного действия при брадикардии, стенокардии,
органических заболеваниях сердца, атеросклерозе, бронхиальной астме, хронической обструктивной
болезни легких, кровотечениях из желудка и кишечника, воспалительных заболеваниях брюшной
полости до оперативного вмешательства, механической непроходимости кишечника, эпилепсии,
других судорожных заболеваниях, беременности.
Яд МУСКАРИН находится в мухоморе в очень низкой концентрации (0,003 %), является
четвертичным амином и не проникает в ЦНС. Мускарин вызывает брадикардию,
атриовентрикулярную блокаду, артериальную гипотензию, бронхоспазм, бронхорею, цианоз, рвоту,
усиленную болезненную перистальтику кишечника, диарею, потоотделение, саливацию, сужение
зрачков, спазм аккомодации.
Мухомор содержит также третичные амины — производные изоксазола — иботеновую кислоту и
ее метаболит мусцимол (0,02 — 0,17 %). Мусцимол, нарушая функцию ГАМК-ергических синапсов
ЦНС, вызывает эйфорию, галлюцинации, сон с яркими сновидениями, атаксию, мышечную
фибрилляцию. При тяжелом отравлении развиваются гипертермия, миоклонус, судороги и кома.
Смерть наступает от паралича дыхательного центра. Известно, что великий драматург Древней
Греции Еврипид (ок. 480 — 406 до н. э.) с женой и тремя детьми умер от отравления мухомором.
Неотложные меры помощи при отравлении мухомором — промывание желудка с углем
активированным, энтеросорбция, ингаляция кислорода, инфузионная терапия. В мышцы вводят
конкурентный антагонист мускарина — М-холиноблокатор атропин. Для ослабления токсических
эффектов мусцимола применяют блокаторы кальциевых каналов. На протяжении двух недель после
ликвидации симптомов острого отравления ограничивают употребление тираминсодержащей пищи.
АРЕКОЛИН — алкалоид бетельного ореха (плод пальмы арека катеху, произрастающей в ЮгоВосточной Азии). Жевание бетеля (бетельный орех с добавлением извести и перца Piper betle)
широко распространено в Индии и других странах этого региона, так как ареколин, возбуждая М1холинорецепторы ЦНС, вызывает эйфорию.
Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ (ГАНГЛИОСТИМУЛЯТОРЫ)
Н-холиномиметическим влиянием обладают агонисты нейрональных НН-холинорецепторов
каротидных клубочков, симпатических и парасимпатических ганглиев и мозгового слоя
надпочечников.
Препараты этой группы не влияют на Нм-холинорецепторы скелетных мышц.
Терапевтическое значение имеет возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков.
Как известно , в каротидны х клубочка х ацет илхол ин играет роль медиатора , но не эфферентны х, как
обы чно, а афферентны х имп ульсов. Клетки каротидны х клубочков бог аты мит охондриями и
синап тич ескими пуз ырь кам и, содерж ащими аце тилхолин . К э тим клет кам под ходя т оконч ан ия
каротидной веточки яз ыког лоточног о нерв а. Ткань каротидны х кл убочков отличает ся бог аты м
кровоснабжен ием и значит ельны м пот реблением кислорода. Между тем , каротидны е клубочки не
произ водят механ ическо й сокр атит ельной р абот ы и не нес ут эн ерг етич еских зат рат на химич ески й
синтез . Эне рг ия расходуется н а функцион иров ан ие Na + , К + -на соса, так к ак через мем брану кл еток
каротидны х клубочков входят ионы натрия даже при пот енциале покоя (мем брана легко
деп оля ризует ся ). Ост ановка нас оса при гип окси и сопровожд ается деп оля ризац ией и освобожд ени ем
ацет илхолина. Медиат ор, в озб уждая Н-холин орец епт оры на окончания х каротидн ого нерва , созд а ет
пот ок имп ульсов д ля рефлекторног о т онизирован и я дыхат ельног о ц ентра .
Н-холиномиметики, рефлекторно тонизирующие дыхательный центр, имеют растительное
происхождение:
· ЦИТИЗИН — алкалоид ракитника и термопсиса ланцетолистного, производное пиримидина,
сильный Н-холиномиметик (используется в 0,15 % растворе под названием цититон).
· ЛОБЕЛИИ — алкалоид лобелии, произрастающей в тропических странах, производное
пиперидина.
Оба средства действуют кратковременно — в течение 2 — 5 мин. Их вводят в вену (без раствора
глюкозы) при угнетении дыхательного центра у больных с сохраненной рефлекторной
возбудимостью, например, при отравлении наркотическими анальгетиками, угарным газом.
Лобелии, возбуждая центр блуждающего нерва в продолговатом мозге, вызывает брадикардию и
артериальную гипотензию. Позже АД повышается вследствие стимуляции симпатических ганглиев и
мозгового слоя надпочечников. Цитизин обладает только прессорным влиянием.
При введении Н-холиномиметиков под кожу и в мышцы для тонизирования дыхательного центра
требуется применять дозы в 10 — 20 раз большие, чем дозы для внутривенного введения. При этом
цитизин и лобелии как третичные амины проникают в ЦНС и, возбуждая Н-холинорецепторы
головного мозга, вызывают рвоту, тонико-клонические судороги, брадикардию и остановку сердца.
Следует отметить, что при нарушениях дыхания искусственная вентиляция легких всегда
надежнее и эффективнее любых дыхательных
аналептиков. К последним прибегают лишь тогда, когда невозможно провести искусственное
дыхание.
Н-холиномиметики противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, кровотечении
из крупных сосудов, отеке легких.
Цитизин , лобе лии и близ кий к ним по действию алкалоид ежовн ика без листн ог о АНАБАЗИН нашли
прим енение в качест ве сред ств для от выкания от курения . Прием таб леток «ТАБЕКС » (цит изин ),
«ЛОБЕСИЛ» (лобел ии), наклеи вание в пол о сти рта пл енок с цит изином и анаб азином и исполь зовани е
жевательной резинк и «ГАМ ИБАЗИН » (анабаз ин) умень шаю т влечение к никотин у и облег чают
тя го стны е явлен ия , связ анны е с прек ращ ением ку рения . Механ изм действ ия эт их с редств обуслов л ен
возбуждением цент ральны х Н-хол инорецеп торов (прои сходит зам ена с ильног о нар котика бол е е
слабы м ). Усп ех т акой терап ии воз можен п ри т вердом решен ии куря щего человека прекрат ить курен и е .
Прим енение таб леток с лобелином , цит изином и ан абаз ином прот ивопок азано при яз венно й
болез ни желудка и д венадца тип ерстной к ишки , орг анической пат олог ии сердечно -со судисто й систем ы .
При передоз иро вке преп арато в разви ваются слабост ь , раздражит ельн ость , гол овокруж ен ие,
тахикардия , артериальн ая гип ертенз ия , расширени е з рачков, тош нота , рвота.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ВЫДЕЛЕНИЕ АЦЕТИЛХОЛИНА
ЦИСАПРИД
(КООРДИНАКС,
ПЕРИСТИЛ),
стимулируя
гладкую
мускулатуру
пищеварительного тракта, действует как прокинетик. Он является агонистом пресинаптических
рецепторов серотонина 5-НТ4, облегчающих освобождение ацетилхолина, поэтому повышает
выделение ацетилхолина из окончаний постганглионарных парасимпатических волокон
мезентериального сплетения. Цисаприд тонизирует нижний сфинктер пищевода, препятствует
забросу содержимого желудка в пищевод, ускоряет перистальтику желудка, тонкого и толстого
кишечника.
Цисаприд назначают внутрь в таблетках и суспензии при рефлюкс-эзофагите, парезе желудка,
хроническом запоре. В педиатрии этот препарат показан при упорном срыгивании и рвоте у
младенцев.
Побочное действие цисаприда — боль в животе, диарея, головная боль, головокружение,
аллергические реакции, в редких случаях возникают экстрапирамидные расстройства и аритмия.
Цисаприд противопоказан при кровотечении из пищеварительного тракта, его перфорации,
подозрении на обструкгивную кишечную непроходимость, беременности, аллергии. При лечении
цисапридом прерывают грудное вскармливание. С осторожностью препарат назначают пациентам с
сердечно-сосудистыми заболеваниями, сниженной концентрацией калия и магния в крови, пожилым
больным.
Лекция 15
АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА
Антихолинэстеразные средства, обратимо или необратимо блокируя ацетилхолинэстеразу
синапсов и псевдохолинэстеразу крови, вызывают накопление ацетилхолина, усиливают и
пролонгируют его действие на М- и Н-холинорецепторы.
Ацетилхолинэстераза в миллионы раз ускоряет спонтанный щелочной гидролиз ацетилхолина.
Одна молекула фермента осуществляет гидролиз 6 х 105 молекул ацетилхолина за 1 мин.
Холинэстераза имеет два активных центра — анионный (карбоксил глутаминовой кислоты) и
эстеразный (имидазол гистидина и гидроксил серина). Катионная головка ацетилхолина
устанавливает с анионным центром холинэстеразы ионную связь, что обеспечивает распознавание
медиатором фермента. Для гидролиза необходима ковалентная связь карбонильного углерода
ацетилхолина с гидроксилом эстеразного центра.
В холинергических синапсах находится избыток ацетилхолинэстеразы, поэтому усиление
холинергической передачи наступает только при ингибировании 80 — 90 % молекул фермента.
Первое антих олинэ стераз ное средств о — алк алоид физо стиг мин (эз ерин) бы ло выдел ено из
калабарск их б обов в 18 64 г . Калабарск ие (с удили щные ) боб ы предст авляю т собой высуш енны е сп елые
плод ы мног олетнег о древовидного к устарника физ остиг мы ядовит ой , произ растаю щей по берег ам р ек
Зап адной Африки ( Калабар — порт в Ниг ерии ). Мест ны е жители исполь зовали боб ы для божь его суда .
В Европ у кал абарские боб ы бы ли привез ены о фицером анг лийск их к олониальн ых войск в А фр ике
Эдвардом Даниэлем в 18 40 г . (впослед ствие он стал профес сором медиц ины в Эдинб ургск ом
универс итет е). В 18 72 г . бы ла установлена э ффек тивность физ о стиг мина как антидот а п ри от рав лен ии
беленой . С 1877 г . физостиг мин стали прим енять для лечения г лаукомы .
ОБРАТИМЫЕ БЛОКАТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
Обратимые блокаторы (физостигмин, прозерин, пиридостигмин) являются эфирами аминоспиртов
и карбаминовой кислоты (H2N — COOH). Карбаминовая кислота устанавливает с эстеразным
центром холинэстеразы ковалентную связь, намного более прочную, чем связь уксусной кислоты
ацетилхолина. Гидролиз ковалентной связи карбаминовой кислоты происходит в течение 3 — 4 ч.
Третичные амины
· ФИЗОСТИГМИН — эфир N-метилкарбаминовой кислоты, алкалоид калабарских бобов;
· ГАЛАНТАМИН (НИВАЛИН, РЕМИНИЛ) — алкалоид клубней подснежника Воронова;
· АМИРИДИН (НЕЙРОМИДИН) — синтетическое производное хинолина, блокирует не только
холинэстеразу, но и калиевые каналы нейронов, что препятствует выходу ионов калия и облегчает
деполяризацию;
· ТАКРИН — синтетическое производное акридина, по фармакологическому действию близок
амиридину, но обладает гепатотоксичностью.
Обратимые блокаторы холинэстеразы — третичные амины хорошо всасываются в кровь при
приеме внутрь, ингаляционном и накожном введении, ингибируют холинэстеразу в ЦНС и
периферических синапсах.
Четвертичные амины
· ПРОЗЕРИН
(НЕОСТИГМИЛ)
—
упрощенный
аналог
физостигмина,
эфир
Nдиметилкарбаминовой кислоты, оказывает сильное, быстро наступающее и непродолжительное
действие (получен в Германии в 1931г., в 1932 — 1935гг. стал применяться для лечения
миастении);
· ПИРИДОСТИГМИНА БРОМИД (КАЛИМИН) — производное прозерина с более
продолжительным эффектом;
· ДИСТИГМИНА БРОМИД (УБРЕТИД), ОКСАЗИЛ, ХИНОТИЛИН — симметричные
бисаммонийные соединения, по активности превосходящие прозерин.
Четвертичные амины отличаются рядом особенностей:
· плохо проникают через мембраны;
· не поступают в головной мозг через гематоэнцефалический барьер;
· слабо изменяют функции холинергических синапсов внутренних органов (М-холинорецепторы) и
вегетативных ганглиев (НH-холинорецепторы);
· значительно улучшают нервно-мышечную передачу (НM-холинорецепторы).
НЕОБРАТИМЫЕ БЛОКАТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
Необратимые блокаторы имеют химическое строение фосфорорганических соединений (ФОС). В
эту фармакологическую группу входят инсектициды и акарициды (карбофос, хлорофос, дихлофос,
метафос), боевые отравляющие вещества (зарин, зоман, табун) и средства для лечения тяжелой
глаукомы (АРМИН). Первое фосфорорганическое вещество синтезировано в 1854 г. — на 10 лет
раньше, чем был выделен физостигмин.
Фосфор устанавливает с эстеразным центром холинэстеразы очень прочную ковалентную связь,
устойчивую к гидролизу. Активность фермента восстанавливается через несколько недель путем
синтеза новых молекул.
ФОС обладают высокой растворимостью в липидах и быстро проникают через клеточные
мембраны. Некоторые вещества этой группы окисляются цитохромом Р-450 печени или
гидролизуются А-эстеразами (параоксоназы) крови и печени. А-эстеразы не проявляют активность
холинэстеразы и устойчивы к действию блокаторов. В головном мозге ФОС необратимо ингибируют
карбоксилэстеразы (алиэстеразы), что защищает ацетилхолинэстеразу.
Антихолинэстеразные средства не только ингибируют холинэстеразу, но и прямо возбуждают или
сенсибилизируют холинорецепторы, облегчают выделение ацетилхолина из холинергических
окончаний. М-холиномиметические свойства характерны для физостигмина и армина, Нхолиномиметическим действием обладают галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин,
оксазил и хинотилин. Избирательное возбуждение холинорецепторов проявляется после денервации
органов и перерождения холинергических окончаний.
Деполяризация пресинаптической мембраны под влиянием избытка ацетилхолина создает
антидромные импульсы к мотонейронам спинного мозга, что сопровождается фасцикуляцией (лат.
fasciculus — пучок мышечных волокон) — сокращением моторных единиц скелетных мышц.
МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ НА ГЛАЗ
Местное действие антихолинэстеразных средств на глаз аналогично эффектам Мхолиномиметиков (миоз, снижение внутриглазного давления, спазм аккомодации), но сильнее и
продолжительнее. При применении блокаторов холинэстеразы возможны боль в глазу, гиперемия
склеры и конъюнктивы, при длительном назначении развиваются стойкий миоз и катаракта.
Физостигмин и прозерин используют в глазных каплях для лечения тяжелых форм глаукомы. При
их неэффективности допустимо применение армина. Галантамин в офтальмологии противопоказан
вследствие раздражающего действия.
РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Резорбтивное влияние антихолинэстеразных средств является алгебраической суммой эффектов
возбуждения М- и Н-холинорецепторов в ЦНС и периферических холинергических синапсах.
1. Центральные эффекты — улучшение памяти и обучения (облегчается холинергическая
передача в ЦНС).
2. Мускариноподобные эффекты — снижение частоты сердечных сокращений и
атриовентрикулярной проводимости, артериальная гипотензия, сокращение гладких мышц,
повышение секреторной функции желез.
3. Никотиноподобные эффекты — тахикардия, артериальная гипертензия (непрямое
возбуждение Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников),
одышка (непрямое возбуждение Н-холинорецепторов каротидных клубочков), увеличение тонуса и
сократительной активности скелетных мышц.
ПРИМЕНЕНИЕ РЕЗОРБТИВНЫХ ЭФФЕКТОВ ОБРАТИМЫХ БЛОКАТОРОВ
ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ
Заболевания нервной системы
Антихолинэстеразные средства применяют для терапии заболеваний ЦНС воспалительного и
дегенеративного характера (полиомиелит, параличи, парезы, болезнь Альцгеймера).
Для лечения последствий полиомиелита, энцефалита, менингита, детского церебрального
паралича, параличей и парезов после инсульта и травм мозга применяют как третичные амины
(физостигмин, галантамин, амиридин), так и четвертичные амины (прозерин, пиридостигмин,
дистигмин, оксазил). После ликвидации острых явлений при этих заболеваниях необходимо с
помощью центральных холинопозитивных средств устранить торможение в пострадавших центрах,
чтобы ускорить включение компенсаторных механизмов мозга. Антихолинэстеразные средства
также облегчают холинергическую передачу на периферии.
Применение антихолинэстеразных средств при болезни Альцгеймера рассмотрено в лекции 24.
Миастения
Миастения — слабость скелетных мышц, наследственное, аутоиммунное заболевание. Она
встречается с частотой 1:18000 — 20000, чаще у женщин, чем у мужчин (3:2). Семейные случаи
регистрируются в 5 — 7%.
В нервно-мышечных синапсах больных миастенией повышается активность ацетилхолинэстеразы,
уменьшается на 70 — 90 % количество Н-холинорецепторов. Ацетилхолин утрачивает способность
вызывать достаточную для сокращения мышцы деполяризацию.
У 85 — 90 % пациентов в крови присутствуют антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц.
Титр антител коррелирует с тяжестью болезни. Антитела, активируя каскад реакций системы
комплемента, стимулируют высвобождение протеолитических ферментов с последующим
сегментарным некрозом мышечных волокон.
При миастеническом кризе возникают острые расстройства дыхания и глотания, иногда с
летальным исходом. Провоцирующими факторами являются инфекции, психоэмоциональный стресс,
беременность, роды. Для интенсивной терапии миастенического криза проводят искусственную
вентиляцию легких.
Диагноз миастении подтверждают с помощью прозериновой пробы: у больных после введения в
мышцы 1 — 2 мл 0,05 % раствора прозерина через 15 — 30 мин восстанавливаются мышечные
функции.
Для патогенетического лечения миастении применяют антихолинэстеразные средства с прямым
Н-холиномиметическим действием (галантамин, прозерин, пиридостигмин, дистигмин, оксазил). Эти
препараты увеличивают у больных миастенией объем движений и мышечную силу, улучшают
двигательную активность, придают ощущение легкости. Нежелательные М-холиномиметические
эффекты устраняют введением под кожу атропина или метацина.
Передозировка антихолинэстеразных средств сопровождается развитием холинергического криза
в виде спутанности сознания, атаксии, слабости скелетных мышц, мускариноподобных симптомов.
Необходима экстренная дифференциальная диагностика миастенического и холинергического
кризов.
Атония гладких мышц
Антихолинэстеразные средства показаны при атонии пищевода, кишечника, мочевого пузыря и
паралитической непроходимости кишечника, слабости родовой деятельности.
Декураризация
Для устранения миопаралитического действия антидеполяризующих миорелаксантов вливают в
вену галантамин, прозерин, хинотилин на фоне защиты М-холинорецепторов атропином.
Антихолинэстеразные средства противопоказаны при ирите, иридоциклите, брадикардии,
стенокардии, недавно перенесенном инфаркте миокарда, органических заболеваниях сердца,
выраженной артериальной гипотензии, тиреотоксикозе, бронхиальной астме, хронической
обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,
спастических состояниях кишечника, желче- и мочевыводящих путей, тетании, эпилепсии, болезни
Паркинсона, послеоперационном и гемодинамическом шоке.
ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ ФОС
Острое отравление возникает при передозировке средств для лечения глаукомы, поступлении в
организм инсектицидов, акарицидов и боевых отравляющих веществ. Описан прием ФОС с целью
самоубийства. 80 % случаев интоксикации пестицидами приходится на отравление ФОС.
Чаще всего ФОС поп адают в орган изм через рот (небреж н ое хран ение бы товы х пест ицидо в,
упот ребление овощей и фруктов, обраб отанны х ядохим икатам и), кожны е покровы (преб ывание на
складах пест ицидо в, случайно е заг ряз нение о дежды ), ингаля ционно (неосто рожное ра спы ление
пест ицидов). ФОС как липофильн ые веще ства х о рошо растворя ют ся в л ипидах кл еточн ых мем бран и
жировых депо . Всасывание начина ется уже в полост и рта , продол жается в желудке , тонк ом и толст ом
отдел ах кише чника . Знач итель ная част ь моле к ул сорбирует ся на эн дотел ии сосуд ов , эр итроц ита х,
деп онируется в жиров ой ткан и, участвует в эн те рог епат ической циркуля ции . Повт орное пост уплен ие
депон ированного ве щества в кровь выз ывает рецидив интокси кации . Карбофос и х лороф о с
преоб разую тся в активны е м етаб олиты .
Патогенез отравления обусловлен необратимым ингибированием ацетилхолинэстеразы.
Значительное накопление ацетилхолина сопровождается перевозбуждением М- и Нхолинорецепторов ЦНС и периферических синапсов. Холинопозитивный эффект завершается
блокадой центральных холинорецепторов и периферических Н-холинорецепторов. ФОС оказывают
также неантихолинэстеразные и нехолинергические эффекты — сенсибилизируют Мхолинорецепторы, повышают выделение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, активируют
перекисное окисление липидов, освобождают ионы кальция, фосфорилируют ферменты.
При отравлении ФОС возникают психомоторное возбуждение, дезориентация, панический страх,
клонико-тонические судороги, генерализованная фасцикуляция, повышаются сухожильные
рефлексы. Эти симптомы возбуждения сменяются сопором или комой с арефлексией и параличом
скелетных мышц. В начале интоксикации развиваются тахикардия и артериальная гипертензия, затем
— брадикардия, атриовентрикулярная блокада и падение АД. Постоянно наблюдаются рвота, бурная
перистальтика кишечника, непроизвольные дефекация и мочеиспускание, слезотечение, обильная
саливация, профузное потоотделение (больной купается в собственном поту). Зрачки сужены до
размеров булавочной головки, при ярком освещении становятся еще более узкими. Миоз очень
стойкий, сопровождается спазмом аккомодации, гиперемией конъюнктивы и болью в глазу.
Ведущий синдром при интоксикации ФОС — дыхательные расстройства:
· ларингоспазм, бронхоспазм и бронхорея;
· паралич дыхательного центра;
· судороги дыхательных мышц (при приступе дыхание прекращается);
· паралич дыхательных мышц вследствие десенситизации Н-холинорецепторов;
· отек легких, ателектаз, гнойный бронхит, пневмония.
При вдыхании аэрозолей и попадании на кожу ФОС вызывают преимущественно нарушения
зрения и потливость, при приеме внутрь — анорексию, рвоту, саливацию, спазм кишечника, диарею.
Для подтверждения диагноза определяют концентрацию ФОС и активность холинэстеразы в
крови.
Осложнения интоксикации — метаболический ацидоз, расстройства микроциркуляции,
экзотоксический шок, токсический гепатит, почечная недостаточность. Летальный исход может
наступать в различные сроки — от 5 мин до суток после поступления ФОС в организм.
Неотложная помощь при интоксикации ФОС:
· выполнение мероприятий и назначение лекарственных средств для ликвидации состояний,
представляющих непосредственную угрозу жизни пострадавшего, — интубация трахеи,
отсасывание слизи, искусственная вентиляция легких, оксигенотерапия, введение атропина и
реактиваторов холинэстеразы, купирование судорог, коллапса, аритмии;
· удаление, связывание и инактивация невсосавшегося яда — промывание желудка, введение
энтеросорбентов, слабительных средств, сифонная клизма, обработка кожи раствором натрия
гидрокарбоната;
· инфузионная терапия — вливание плазмозамещающих растворов, эритроцитарной массы,
коррекция кислотно-щелочного равновесия;
· ускорение элиминации яда — форсированный диурез, гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный
диализ;
· уменьшение тяжести отравления и профилактика осложнений — введение блокаторов кальциевых
каналов, антигипоксантов, антиоксидантов, витаминов, гепатопротекторов, антибиотиков,
иммуностимуляторов.
Наибольшее значение имеет терапия с помощью специфических антидотов — защита
перевозбужденных М-холинорецепторов атропином (физиологический неконкурентный антагонизм)
и реактивация холинэстеразы средствами, имеющими оксимную группу (химические антагонисты —
дипироксим, аллоксим, диэтиксим и изонитрозин).
Оксимная группа ( — С = N — О — ) несет более выраженный отрицательный заряд, чем
эстеразный центр блокированного фермента, поэтому устанавливает с ФОС прочную связь.
Каталитическая функция холинэстеразы восстанавливается. Реактиваторы эффективны на начальной
стадии отравления, так как при «старении» фосфорилированная холинэстераза становится
резистентной. Максимальную чувствительность к реактивации проявляет ацетилхолинэстераза
нервно-мышечных синапсов.
ДИПИРОКСИМ — сильный реактиватор холинэстеразы, как четвертичный амин действует
только в периферических синапсах. ИЗОНИТРОЗИН имеет третичный азот, менее эффективен, но
хорошо проникает в ЦНС. В больших дозах эти средства усиливают нервно-мышечный блок.
При первы х приз наках инто ксикаци и ( возбуждение , миоз , пот ливость, слюнотеч ение) в водят под ко жу
2 — З мл 0,1 % раствора атроп ина сульф ата и 1 мл 15 % раствора дипироксим а. Если симп том ы
отравления не исчезаю т , исполь зую т повт орно атроп ин и дипироксим в тех же доза х . При более
тя желой инток сик ации (сопороз ное или ком атоз ное состоя ния , суд орог и, брон хо спаз м и брон хор е я )
вливают в вену З мл 0,1 % раствор а атроп ина сульфата и вводят в вену и ли мы шц ы 1 мл 15%
раствора д ипироксим а. Зат ем введ ение ат ропин а повт оряю т по 1 — 3 мл кажды е 5 — б мин до полн ого
купирования бронхор еи и расширен ия зрачк ов. Ди пироксим назн ачают в мы шцы с интервалом 1 — 2 ч.
За сутки средняя д оза атроп ина сост ав ляет 50 мг (высш ая разовая д оза — 1 мг , высшая сут очная д оза
— 3 м г ). Ср едня я доз а д ип ирокс им а — 450 — 600 м г . И з онит роз ин вво дя т в м ы ш ц ы или в ену п о Зм л
40% раствора кажды е 30 — 40 мин , суточная доза — 3 — 4 г. В последую щие 2 — 3 дня проводя т
под держивающую атроп инизац ию . При знач итель ны х наруш ения х брон хиальной проход имос ти
допол нитель но необходим а инг аляц ия М-холин облокат оров — ипрат ропия бром ида (атровен т ),
тровент ола или т иотроп ия бром ида (спир ива ).
Транквилиз ато р сибаз он ( умен ьш ает выдел ение ацет илхолина ) и маг ния сульфат прим еня ют для
куп ирования псих отич ески х реакц ий и судо ро г . Бл окато ры кальц иевых каналов (в ерапа ми л,
нифедипин , д илтиаз ем ) то рмоз ят з ависимое от и о нов к альц ия освобожден ие ацет илхолин а , оказы ва ют
антиок сидантн ое, нейроп р отект ивное и кард иопрот ективное действ ие, улучш ают м икроцирк уляц ию .
При длитель ном ко нтак те с ФОС возм ожно х ронич еское отра вление — пол иневр ит , вялы й парали ч
конечн остей , сменя емы й спаст ическим парал ичом . Причиной невролог иче ских ра сстройст в явля ют с я
набухан ие, распад и вторичн ая демиел инизац ия нервны х стволо в , дег енерац ия проводя щи х пут ей
спинног о моз га . Особ енно опасны триарилфосф аты и фторсодержащ ие ал кил фосфат ы . В годы
«сухого закон а» ты сяч и американц ев пог ибли от паралич ей , став жертвам и подп ольны х алког ольны х
напит ков н а основе малайск ого имб иря , заг рязненног о т рифторкрезилфо сфатом .
Лекция 16
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
М-холиноблокаторы являются конкурентными антагонистами медиатора ацетилхолина и
лекарственных средств группы холиномиметиков в отношении М-холинорецепторов ЦНС и
внутренних органов. Конкурентный антагонизм носит односторонний характер, так как физикохимическое сродство холиноблокаторов к рецепторам в сотни и тысячи раз выше, чем аффинитет
холиномиметиков. Эффекты холиномиметиков легко устраняются холиноблокаторами, а после
применения холиноблокаторов холиномиметики не оказывают фармакологического действия.
Наиболее активные препараты блокируют 50 % М-холинорецепторов в концентрации 0,000000001
г/мл.
М-холиноблокаторы, нарушая функцию холинергических синапсов, вызывают дисбаланс
медиаторных систем, прекращают влияние на органы парасимпатической нервной системы, что
сопровождается преобладанием симпатических эффектов.
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Применение М-холиноблокаторов в медицинской практике началось с препаратов растительного
происхождения.
АТРОПИН — алкалоид, смесь фармакологически активного l-гиосциамина и инертного dгиосциамина (в процессе выделения оба изомера смешиваются с образованием оптически
неактивного атропина).
Гиосциамин образуется в растениях семейства пасленовых — ягодах и корнях красавки, семенах
дурмана, листьях и корнях белены. Карл Линней назвал красавку Atropa Belladonnae. Название
Atropa дано в честь древнегреческой богини судьбы — мойры Атропос (Неотвратимая),
перерезавшей нити жизни. Итальянское слово Belladonna переводится как «красивая женщина» и
отражает обычай итальянок эпохи Возрождения закапывать в глаз сок красавки, так как широкий
блестящий зрачок считался признаком красоты (в настоящее время атропин с аналогичной целью
используют фотомодели).
В 1831 г. Мейн выделил атропин из растений. В 1867 г. было установлено, что атропин блокирует
действие блуждающего нерва на сердце.
Атропин представляет собой эфир аминоспирта тропина и троповой кислоты. Тропин проявляет
свойства слабого М-холиномиметика, присоединение липофильного фрагмента троповой кислоты
создает сильный М-холиноблокатор. Атропин обратимо, но длительно блокирует анионный центр Мхолинорецепторов, а также связывается с другими участками этих рецепторов.
СКОПОЛАМИН — алкалоид белены, дурмана индейского и мандрагоры, представляет собой lгиосцин — эфир аминоспирта скопина (окисленный тропин) и троповой кислоты.
ПЛАТИФИЛЛИН — алкалоид крестовника ромболистного, производное гелиотридана.
Все М-холиноблокаторы растительного происхождения являются третичными аминами и
проникают в ЦНС.
М-холиноблокаторы оказывают местное влияние на глаз и резорбтивное действие.
Местное действие на глаз
Атропин, блокируя М3-холинорецепторы, расслабляет круговую мышцу радужки и цилиарную
(аккомодационную) мышцу. При этом возникают следующие эффекты:
· расширение зрачков (паралич круговой мышцы и преобладание тонуса ее антагониста —
радиальной мышцы);
· светобоязнь (фотофобия);
· повышение внутриглазного давления (затрудняется отток внутриглазной жидкости через угол
передней камеры глаза, закрытый утолщенной радужкой);
· паралич аккомодации, искусственная дальнозоркость, или циклоплегия (расслабленная цилиарная
мышца натягивает циннову связку и капсулу хрусталика, хрусталик становится плоским и создает
четкое изображение на сетчатке от далеко расположенных объектов).
При применении атропина в глазных каплях расширение зрачков (мидриаз) продолжается 7 — 10
дней, паралич аккомодации — 8 — 12 дней. Внутриглазное давление увеличивается у больных
глаукомой и людей с мелкой передней камерой. Скополамин действует на глаз сильнее, но менее
продолжительно (3 — 5 дней). Платифиллин вызывает умеренный мидриаз на протяжении 5 — 6 ч
без сопутствующего паралича аккомодации.
В офтальмологии М-холиноблокаторы применяют для лечения ирита (воспаление радужной
оболочки), подбора очков и осмотра глазного дна. При ирите атропин и скополамин вызывают:
· химическую иммобилизацию радужки вследствие расширения зрачков и ослабления их реакции
на свет;
· местную анестезию по типу действия кокаина (тропин и скопин близки по химической структуре
экгонину);
· уплощение хрусталика с увеличением расстояния между ним и воспаленной радужкой, что
предупреждает сращение (задние синехии).
При подборе очков атропин используют для выключения аккомодационной деятельности
хрусталика и определения истинной рефракции глаза. Для осмотра глазного дна предпочитают Мхолиноблокаторы, вызывающие непродолжительный мидриаз, — платифиллин, гоматропин,
тропикамид1, а также адреномиметики — мезатон, эфедрин. У людей, страдающих болезнью
Альцгеймера, тропикамид расширяет зрачки сильнее, чем у здоровых лиц. Это обусловлено
гиперчувствительностью М-холинорецепторов и используется с диагностической целью.
Резорбтивное действие
Влияние на ЦНС
Атропин в терапевтических дозах обладает слабым влиянием на ЦНС (тонизирует дыхательный
центр, возбуждает центр блуждающего нерва). В токсических дозах вызывает беспокойство,
раздражительность, дезориентацию, яркие, устрашающие зрительные галлюцинации, бред, клоникотонические судороги.
Скополамин, лучше атропина проникающий через гематоэнцефалический барьер, оказывает
седативное, противорвотное и противосудорожное действие, уменьшает двигательные нарушения
при болезни Паркинсона и лекарственном паркинсонизме.
Центральные
эффекты
платифиллина
ограничиваются
умеренным
угнетением
сосудодвигательного центра.
Влияние на периферические М-холинорецепторы
Эффекты атропина зависят от дозы (табл. 22). В первую очередь нарушаются функции, в
наибольшей степени зависимые от парасимпатической регуляции.
Таблица 22. Эффекты атропина в зависимости от дозы
Дозы
0,5 мг
1 мг
2 мг
5 мг
10мг и
больше
Эффекты
Сухость кожи, незначительная сухость во рту и снижение частоты сердечных сокращений
Сухость во рту, жажда, тахикардия, умеренное расширение зрачков
Сильная сухость во рту, тахикардия, максимальное расширение зрачков, паралич аккомодации
Выражены вышеперечисленные нарушения, затруднение речи и глотания, беспокойство, расстройство
мочеиспускания, угнетение перистальтики желудка и кишечника
Выражены вышеперечисленные нарушения, пульс частый и слабый, кожа сухая, покрыта сыпью; бред,
галлюцинации, делирий; кома
В малых дозах атропин тормозит отделение секретов потовых, слезных, слюнных, бронхиальных
желез (блокада М3-холинорецепторов).
В средних дозах вызывает мидриаз, паралич аккомодации (М3) и тахикардию (М2).
В больших дозах расслабляет гладкие мышцы бронхов, кишечника, мочевого пузыря (М3).
В очень больших дозах уменьшает секрецию муцина, пепсина и соляной кислоты в составе
желудочного сока (М3).
Атропин повышает частоту сердечных сокращений и потребность миокарда в кислороде,
1
ГОМАТРОПИН (синтетический эфир тропина и миндальной кислоты) расширяет зрачки в течение 10—20 ч,
ТРОПИКАМИД (МИДРИУМ) вызывает мидриаз на протяжении 1—6 ч.
улучшает атриовентрикулярную проводимость. Тахикардия выражена на фоне высокого тонуса
блуждающего нерва у взрослых людей (прирост на 35 — 40 сокращений в минуту). При низком
парасимпатическом тонусе с исходно частым пульсом у детей атропин может не вызывать его
дальнейшего учащения.
Скополамин возбуждает сердце сильнее и короче атропина (в течение 30 мин). Оба препарата
незначительно повышают систолическое АД и мало влияют на диастолическое АД. Ослабляют
сосудорасширяющее влияние ацетилхолина, блокируя внесинаптические М3-холинорецепторы
эндотелия.
Платифиллин меньше атропина и скополамина возбуждает сердце и тормозит секреторную
активность желез, но намного сильнее расслабляет гладкие мышцы, так как обладает помимо Мхолиноблокирующего действия миотропным спазмолитическим эффектом.
СИНТЕТИЧЕСКИЕ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ
Синтетические М-холиноблокаторы (кроме пиренцепина) имеют химическое строение
четвертичных аминов. Они плохо проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический
барьеры. Наиболее широко в медицинской практике применяют:
· МЕТАЦИН (МЕТОЦИНИЯЙОДИД) — диметиламиноэтиловый эфир бензиловой кислоты,
сильнее атропина подавляет секреторную функцию желез и расслабляет гладкие мышцы, но в
меньшей степени вызывает мидриаз, паралич аккомодации и тахикардию;
· ИПРАТРОПИЯ БРОМИД (АТРОВЕНТ) — четвертичное производное тропина, при вдыхании в
форме аэрозоля избирательно расширяет бронхи, плохо всасывается в кровь с их слизистой
оболочки (90 % дозы больные проглатывают), в отличие от атропина не снижает мукоцилиарный
клиренс;
· ТИОТРОПИЯ БРОМИД (СПИРИВА) — четвертичное производное скопина, аналогично
ипратропию не всасывается в кровь со слизистой оболочки бронхов (капсулы для ингаляций),
преимущественно блокирует М1-холинорецепторы интрамуральных парасимпатических ганглиев
в бронхах и М3-холинорецепторы бронхиальной мускулатуры и слизеобразующих элементов
бронхов (меньше блокирует тормозящие пресинаптические М2-холинорецепторы, поэтому не
повышает выделения ацетилхолина), действует в течение 24 ч, не вызывая тахикардию и сухость
во рту;
· ТРОВЕНТОЛ — отечественный аналог ипратропия, оказывает сильное бронхолитическое
действие;
· ПИРЕНЦЕПИН
(ГАСТРОЗЕМ,
ГАСТРОЦЕПИН)
—
трициклическое
соединение
бензодиазепина, избирательный блокатор М1-холинорецепторов; нарушает проведение
возбуждения в интрамуральных парасимпатических ганглиях, что уменьшает секрецию соляной
кислоты и пепсиногена; не подавляет продукцию слизи, тормозит протеолитические процессы в
эпителии, улучшает кровоснабжение и регенерацию слизистой оболочки желудка
(гастроцитопротективное действие).
ПРИМЕНЕНИЕ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ
Потенцированный наркоз
При наркозе М-холиноблокаторы оказывают противорвотное действие, препятствуют остановке
сердца, снижают секрецию слюны, бронхиальной и ларингеальной слизи, поэтому уменьшают риск
развития бронхоспазма и рефлекторного ларингоспазма. Атропин, кроме того, тонизирует
дыхательный центр.
Атропин, скополамин и метацин вводят в вену в составе литических смесей для потенцированного
наркоза. У больных с сильной предоперационной болью скополамин может вызывать беспокойство,
галлюцинации и делирий.
Применение метацина не препятствует оценке анестезиологом глубины наркоза по величине
зрачков, так как этот препарат плохо проникает в среды глаза.
Вестибулярные расстройства
Для профилактики тошноты и рвоты при морской и воздушной болезни применяют скополамин в
составе таблеток «АЭРОН» (камфорнокислые соли скополамина и гиосциамина). Камфора и
гиосциамин, тонизируя дыхательный центр, устраняют угнетающее влияние скополамина на
дыхание.
Противорвотный эффект «Аэрона» сохраняется 4 — 6 ч. При необходимости длительной
профилактики используют трансдермальную терапевтическую систему — пластырь «ТРАНСДЕРМСКОП», содержащий скополамин. Пластырь наклеивают на кожу позади ушной раковины за 4 ч до
ситуации, когда предполагается укачивание. Длительность действия скополамина при аппликации
пластыря увеличена до 72 ч.
Аритмии
Атропин, метацин и итроп (ипратропия бромид) применяют при синусовой брадикардии,
атриовентикулярной блокаде, брадисистолической форме фибрилляции предсердий. При назначении
М-холиноблокаторов больным инфарктом миокарда требуется особая осторожность из-за опасности
тахикардии и повышения кислородного запроса миокарда.
Хроническая обструктивная болезнь легких
М-холиноблокаторы более эффективны при хронической обструк-тивной болезни легких, чем при
бронхиальной астме. Их применяют для курсового лечения бронхообструктивной болезни
(тровентол, ипратропия и тиотропия бромиды ингаляционно, а также платифиллин, метацин и в
последнюю очередь — атропин).
Для профилактики приступа бронхоспазма и при астматическом бронхите вдыхают дым СБОРА
ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКОГО (АСТМАТОЛ; смесь листьев красавки, белены и дурмана),
принимают внутрь капли «СОЛУТАН», содержащие радобелин (алкалоид корня красавки).
Необходимо учитывать, что атропин и метацин тормозят секрецию жидких компонентов
бронхиальной слизи и вызывают ее сгущение. Это нарушает дренажную функцию бронхов и создает
опасность инфекционных осложнений. Тровентол, ипратропия и тиотропия бромиды не изменяют
мукоцилиарный клиренс.
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
М-холиноблокаторы назначают при гастрите с повышенной секреторной функцией и язвенной
болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Они подавляют сложнорефлекторную фазу секреции
желудочного сока и мало влияют на кишечную фазу. Большинство М-холиноблокаторов тормозят
выделение железами желудка пепсина и слизи, меньше угнетают секрецию соляной кислоты.
Пиренцепин проявляет максимальную антисекреторную активность в отношении агрессивных
факторов желудочного сока, не подавляя выделение защитной слизи.
В качестве противоязвенных средств назначают пиренцепин (при желудочном кровотечении — в
вену), метацин или атропин.
Спазм гладкой мускулатуры
М-холиноблокаторы расслабляют гладкие мышцы при почечной колике, пилороспазме и
спастической непроходимости кишечника, но слабо снижают тонус желчевыводящих путей при
печеночной колике. Препараты вводят в больших дозах, так как блокада М1-холинорецепторов
интрамуральньгх парасимпатических ганглиев и пресинаптических М-холинорецепторов
препятствует спазмолитическому эффекту.
При спастических состояниях назначают платифиллин, метацин или атропин с одновременным
введением наркотических анальгетиков.
Экстракт красавки входит в состав таблеток «БЕСАЛОЛ», применяемых при кишечных
расстройствах.
М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме, тахиаритмии, запоре, аденоме
предстательной железы, сопровождающейся нарушением мочеиспускания.
ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ АТРОПИНОМ
Летальная доза атропина для взрослых составляет 100 мг, для детей — 10мг (2 — 3 ягоды
красавки). Интоксикация возникает при случайном употреблении растений семейства пасленовых,
передозировке препарата в глазных каплях. Отравления М-холиноблокаторами составляют 12 — 15
% от всех химических травм.
В клинической картине отравления различают две стадии.
1. Стадия возбуждения:
· возбуждение ЦНС — дезориентация, галлюцинации, бред («белены объелся»), клоникотонические судороги, одышка;
· прекращение секреторной деятельности желез — сухость кожи, сухость во рту, глотке и гортани,
афония (отсутствие голоса), воспаление полости рта, затруднение жевания и глотания, жажда;
· расслабление гладких мышц — максимальное расширение зрачков, паралич аккомодации,
диплопия, задержка мочеиспускания и дефекации.
Температура тела у пострадавших повышена (у детей до 42°С) из-за нарушения
терморегуляторного выделения пота. Компенсаторно усиливается теплоотдача кровью, протекающей
по сосудам кожи. Кожа лица, шеи, груди гиперемирована, покрыта сыпью. Частота сердечных
сокращений достигает 160 — 190 в минуту («скачущий пульс»), возникают желудочковые
экстрасистолы, ишемия миокарда, умеренная артериальная гипертензия.
2. Стадия угнетения:
Амнезия, кома, отсутствие рефлексов, паралич дыхательного центра, коллапс на фоне симптомов
блокады периферических М-холинорецепторов.
У детей отравление нередко начинается со стадии угнетения.
При отравлении атропином необходимо проводить дифференциальный диагноз с рядом
заболеваний:
· экзантематозные лихорадки — корь, скарлатина (общие признаки — гипертермия, воспаление
полости рта, кожная сыпь);
· бешенство (возбуждение, водобоязнь);
· шизофренический и алкогольный психозы.
При отравлении атропином регистрируется максимальное расширение зрачков, многие симптомы
интоксикации исчезают после инъекции в мышцы блокаторов холинэстеразы галантамина или
аминостигмина.
Осложнения интоксикации — ателектаз, пневмония, токсический полиневрит, энцефалит,
глубокие расстройства интеллекта и памяти.
Принципы лечения отравления атропином:
· стабилизация состояния больного — интубация трахеи, искусственная вентиляция легких,
купирование психоза и судорог с помощью транквилизаторов или натрия оксибутирата, влажные
обертывания;
· введение
обратимых
блокаторов
холинэстеразы
—
галантамина,
аминостигмина
(физиологический прямой неконкурентный антагонизм);
· удаление невсосавшегося яда — промывание желудка с углем активированным;
· симптоматическая терапия.
Лекция 17
ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ
Ганглиоблокаторы препятствуют действию ацетилхолина на нейрональные НН-холинорецепторы
вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических), мозгового слоя надпочечников и
каротидных клубочков, не влияют на эволюционно более древние НМ-холинорецепторы скелетной
мускулатуры.
Наиболее активные препараты — четвертичные симметричные бисаммонийные соединения с
расстоянием между катионными головками 5 — 6 атомов углерода или 0,6 — 0,7 нм (бензогексоний,
пентамин). Они блокируют анионные центры двух соседних Н-холинорецепторов или два анионных
центра одного холинорецептора (один из этих центров не взаимодействует с ацетилхолином).
Характеристикаганглиоблокаторов приведена в табл. 23.
Ганглиоблокаторы вызывают фармакологическую денервацию, так как одновременно блокируют
симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы. В первую очередь
выключается преобладающее вегетативное влияние на функции органов (табл. 24). Камфоний,
кватерон и пирилен в большей степени блокируют парасимпатические ганглии. Низкая
избирательность действия ограничивает применение ганглиоблокаторов в медицинской практике.
ЭФФЕКТЫ БЛОКАДЫ СИМПАТИЧЕСКИХ ГАНГЛИЕВ
Ортостатическая гипотензия
Ганглиоблокаторы снижают АД, блокируя Н-холинорецепторы симпатических ганглиев и
мозгового слоя надпочечников. Третичные амины, проникающие в ЦНС, уменьшают секрецию
вазопрессина (антидиуретический гормон).
Ганглиоблокаторы расширяют артерии и вены и вызывают значительную ортостатическую
гипотензию;
расслабляя
прекапиллярные
сфинктеры,
улучшают
кровообращение
и
микроциркуляцию в тканях при шоке, инфекционных токсикозах, ожоговой болезни, пневмонии.
Таблица 23. Ганглиоблокаторы
Препараты
БЕНЗОГЕКСОНИЙ
(ГЕКСАМЕТОНИЙ
БЕНЗОСУЛЬФОНАТ)
ПЕНТАМИН
(АЗАМЕТОНИЙ
БРОМИД)
ГИГРОНИЙ
(ТРЕПИРИУМ ЙОДИД)
ДИМЕКОЛИН
КАМФОНИЙ
(ТРИМЕТИДИНИЯ
МЕТОСУЛЬФАТ)
АРФОНАД
(ТРИМЕТАФАН)
ИМЕХИН
КВАТЕРОН
ПАХИКАРПИН
Пути
введения
Продолжительность
Показания к применению
действия
Четвертичные амины
Симметричные бисаммонииные соединения
Под кожу, в
3—4ч
Спазм периферических сосудов, гипертонический
мышцы,
криз, язвенная болезнь, хроническая обструктивная
внутрь
болезнь легких
В мышцы, в
3—4ч
Отек мозга, отек легких, спазм периферических
вену
сосудов, кишечника, моче-и желчевыводящих путей,
гипертонический криз, хроническая обструктивная
болезнь легких
Несимметричные бисаммонииные соединения
В вену
5 — 15 мин
Гипертонический криз, для управляемой гипотензии
Внутрь
5 — бч
Спазм периферических сосудов, язвенная болезнь,
спастический колит, холецистит
Спазм периферических сосудов, гипертонический
криз, язвенная болезнь, для управляемой гипотензии
Под кожу, в
3—4ч
мышцы,
внутрь
Соединения, имеющие один четвертичный атом (азот, сера)
В вену
5 — 20 мин
Для управляемой гипотензии
В вену
Внутрь
Под кожу, в
мышцы,
внутрь
5 — 20 мин
Для управляемой гипотензии
5—6ч
Язвенная болезнь
Третичные амины
б—8ч
Спазм периферических сосудов, слабость родовой
деятельности
Внутрь
ПИРИЛЕН
(ТЕМПЩИНА ТОЗИЛАТ)
Внутрь
ТЕМЕХИН
10 — 12 4
Спазм периферических сосудов, язвенная болезнь
6—8ч
Спазм периферических сосудов, язвенная болезнь
Таблица 24. Доминирующее влияние отделов вегетативной нервной системы на функции органов и
эффекты ганглиоблокаторов
Орган
Артериолы
Вены
Сердце
Радужная оболочка глаза
Цилиарная мышца глаза
Желудок, кишечник
Мочевой пузырь
Слюнные железы
Потовые железы
Доминирующее влияние
Симпатическое
(адренергическое)
Симпатическое
(адренергическое)
Парасимпатическое
(холинергическое)
Парасимпатическое
(холинергическое)
Парасимпатическое
(холинергическое)
Парасимпатическое
(холинергическое)
Парасимпатическое
(холинергическое)
Парасимпатическое
(холинергическое)
Симпатическое
(холинергическое)
Эффекты ганглиоблокаторов
Расширение, улучшение кровоснабжения органов
Расширение, ортостатическая гипотензия, венозное
депонирование крови, снижение преднагрузки,
уменьшение сердечного выброса
Повышение частоты сердечных сокращений
Расширение зрачков
Ухудшение аккомодации (циклоплегия)
Уменьшение тонуса и перистальтики, запор, снижение
секреторной функции желез желудка и поджелудочной
железы
Задержка мочи
Сухость во рту
Сухость кожи
Снижают преднагрузку (расширяют вены) и постнагрузку на сердце (расширяют артерии).
Способствуют улучшению сократительной функции левого желудочка.
После инъекции ганглиоблокаторов больные должны 2 — 2,5 ч лежать во избежание
ортостатического коллапса.
Ортостатический гипотензивный эффект ганглиоблокаторов находит применение при следующих
ситуациях:
· отек мозга (расширяют вены нижней половины тела и уменьшают кровенаполнение сосудов
головного мозга);
· отек легких при острой левожелудочковой недостаточности;
· управляемая артериальная гипотензия в хирургии (для снижения риска кровотечения вливают в
вену гигроний или арфонад, оперируемую область приподнимают, чтобы кровь оказалась в
нижележащих сосудах);
· купирование гипертонического криза и расслаивающей аневризмы аорты.
ЭФФЕКТЫ БЛОКАДЫ ПАРАСИМПАТИЧЕСКИХ ГАНГЛИЕВ
Тахикардия
Учащение пульса возникает в результате блокады ганглиев блуждающего нерва в сердце, а также
как рефлекторная реакция на артериальную гипотензию и снижение венозного возврата крови.
Тахикардия препятствует гипотензивному эффекту.
Расслабление гладких мышц бронхов, кишечника, желчевыводящих и
мочевыводящих путей
Спазмолитический эффект ганглиоблокаторов используют для купирования бронхоспазма,
спастической непроходимости кишечника, почечной и печеночной колик.
Снижение секреторной функции потовых, слезных, слюнных, бронхиальных желез и
секреции желудочного сока
Антисекреторное влияние ганглиоблокаторов находит применение для лечения язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки. Препараты тормозят продукцию желудочного сока,
нормализуют тонус пилорического сфинктера, улучшают регенерацию слизистой оболочки желудка.
Кроме того, ганглиоблокаторы вызывают расширение зрачков и нарушение аккомодации.
Пахикарпин стимулирует сокращение матки, что обусловлено его прямым влиянием на миометрий и
блокадой симпатических ганглиев. Этот препарат назначают при слабости родовой деятельности,
особенно он показан роженицам, страдающим артериальной гипертензией. Известны случаи
использования пахикарпина с целью криминального аборта.
Побочное действие ганглиоблокаторов — ортостатический коллапс, приступы стенокардии,
атонический запор, задержка мочи (с развитием цистита), сухость кожи, слизистой оболочки рта,
гортани, торможение секреции желудочного сока, расширение зрачков, увеличение внутриглазного
давления, паралич аккомодации. Третичные амины проникают в ЦНС и могут вызывать тремор,
нарушение мышления и памяти. При отравлении возникают психомоторное возбуждение и судороги.
Антидотом при интоксикации ганглиоблокаторами служит антихолинэстеразное средство
прозерин. Он способствует накоплению ацетилхолина — конкурентного антагониста
ганглиоблокаторов.
Назначают также a-адреномиметики норадреналин и мезатон для устранения коллапса.
Применение ганглиоблокаторов противопоказано при инфаркте миокарда в острой стадии,
выраженной артериальной гипотензии, шоке, поражениях печени и почек, тромбозе, дегенеративных
заболеваниях нервной системы, глаукоме, феохромоцитоме (при блокаде симпатических ганглиев
возрастает чувствительность адренорецепторов к действию циркулирующих в крови катехоламинов).
Большая осторожность требуется при назначении ганглиоблокаторов пожилым людям из-за
опасности ортостатического коллапса.
Отмену ганглиоблокаторов проводят постепенно, так как при быстрой отмене возможен
значительный подъем АД.
Лекция 18
МИОРЕЛАКСАНТЫ (КУРАРЕПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА)
Миорелаксанты, избирательно воздействуя на Нм-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов,
вызывают обратимый паралич скелетной мускулатуры. Препараты этой группы используют в
анестезиологии.
Кураре — стрельный яд индейцев Ориноко и Амазонки, смесь соков и экстрактов деревьев
Strychnos toxifera (токсиферины) и Chondrodendron tomentosum с добавлением яда змей.
Действующее вещество кураре — алкалоид d-тубокурарин.
Лок ализац ия действия кураре бы ла установле на в опы тах Клода Берн ара (1851) и Евген ия
Венцеславов ича Пеликана (1857). Один из осново положников эк сперимент альной фа рмаколог ии Кл од
Берн ар провел следующие и сследо вания :
· у ляг ушки перевя зы вали а ртерию конечн ости , а за тем вводили кура ре . При эт ом возни кал парал и ч
всей мускул атуры тела , кроме конечност и с пер евяз анны м сосудом . Эт от опы т доказывает , что
кураре н е уг нетает ЦНС , а д ействует перифериче с ки;
· один нервн о-мы шеч ны й п репарат п омещали в раст вор кур аре , другой — в физ и олог ически й раст во р
натрия хлорид а. Раздражен ие нерв а, пом ещенно го в раств ор ку раре, прив одило к сокр ащени ю
мы шцы , находившей ся в физиолог иче ском растворе . Нап ротив, раздр ажение не рва в
физиолог ическ ом растворе не сопровожда лось сок ращением мы шц ы , омы ваемой раствором кураре .
Пря мое элек трическое раздраже ние эт ой мы шц ы выз ывало обы чны й сократитель ный акт . Таким
образ ом , бы ло установлено , что курар е не н ар ушает проведения имп ульсов по двигат ельны м
нервам, не измен яет функцию мы шечн ых волокон, но угнет ает деят ельность нервно -мыш ечны х
синап сов.
Применен ие миорела ксантов в анестез и ологии началось с 1 942 г ., когд а в Монреаль ско м
го меоп атиче ском го спит але анестез и олог и Г ар ольд Гри ффит и Джо рдж Джон сон и споль зова ли
туб окурарин -хлорид для пот енцированног о нарко за . Без опасное прим енение миорелаксант ов ста ло
возможн ым т олько после усовершенствования т ех ники искус ственной в ентиля ции л егких .
Наиболее активные миорелаксанты имеют строение четвертичных симметричных бисаммонийных
соединений. Миорелаксанты вливают в вену.
По механизму действия миорелаксанты разделяют на две группы — антидеполяризующие и
деполяризующие.
АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ (ПАХИКУРАРЕ)
Антидеполяризующие миорелаксанты имеют жесткие молекулы с расстоянием между
четвертичными атомами азота 1,0±0,1 нм. В состав молекул входят гидрофобные ароматические и
гетероциклические радикалы (пахикураре — буквально «толстые кураре», греч. pachys — толстый).
Механизм действия антидеполяризующих миорелаксантов — конкурентный антагонизм с
ацетилхолином в отношении Н-холинорецепторов скелетной мускулатуры. Миорелаксанты
блокируют анионный центр рецепторов, а также образуют вандерваальсовы связи с участками
рецептора, окружающими анионный центр. Блокада Н-холинорецепторов, стабилизируя потенциал
покоя в концевой пластинке, вызывает вялый паралич скелетных мышц. В больших концентрациях
миорелаксанты прямо нарушают проводимость открытых натриевых каналов скелетных мышц.
Сведения об антидеполяризующих миорелаксантах — четвертичных аминах (ТУБОКУРАРИНХЛОРИД, ПИПЕКУРОНИЯ БРОМИД, АТРАКУРИЯ БЕСИЛАТ, МИВАКУРИЯ ХЛОРИД и
др.) приведены в табл. 25.
При введении антидеполяризующих миорелаксантов скелетные мышцы парализуются в
определенной последовательности. Сначала расслабляются наружные мышцы глаз, среднего уха,
пальцев рук и ног, затем — мышцы лица, шеи, конечностей, туловища, межреберные мышцы, в
последнюю очередь — диафрагма. Восстановление тонуса скелетных мышц происходит в обратном
порядке.
Четвертичные амины не проникают в ЦНС. Известно, что анестезиолог Смит (С. Smith, 1947г.)
испытал на себе действие тубокурарина-хлорида в дозе, превышающей в 2,5 раза терапевтическую
дозу. После введения тубокурарина в вену у испытуемого не возникали анальгезия, нарушения
сознания, памяти, чувствительности, зрения, слуха, не регистрировались отклонения на ЭЭГ.
Миорелаксанты — третичные амины менее эффективны, не вызывают паралич дыхательной
мускулатуры, хорошо всасываются при приеме внутрь. Представитель этой группы — производное
алкалоида живокости (дельфиниум) МЕЛЛИКТИН.
Синергистами антидеполяризующих миорелаксантов являются средства для наркоза и препараты,
объединенные названием «центральные миорелаксанты» (седативные транквилизаторы — сибазон,
феназепам; агонист ГАМК-рецепторов типа В — баклофен; центральный
Таблица 25. Миорелаксанты
Миорелаксанты
Химическое
строение
Время Продол
появле житель
ния
ность
паралича
дыхательных
мышц (мин)
Полная Относительная Пути элиминации
продол сила действия
житель
ность
действ
ия
(мин)
Антидеполяризующие миорелаксанты
Длительного действия
4-6
35-40 80-120
1
Элиминация
ТУБОКУРАРИН- Природный
алкалоид
почками,
ХЛОРИД
(ТУБАРИН)
(циклический
печеночный
бензилизохинолин)
клиренс
Аммониостероид
4-6
35-40
120180
6
Те же
ПИПЕКУРОНИЯ Аммониостероид
БРОМИД
(АПЕРОМИД,
АРДУАН)
2-4
35-40
80-100
6
Элиминация
почками,
печеночные
метаболизм и
клиренс
ПАНКУРОНИЯ
БРОМИД
(МИОНИЭМ,
МУСКУРОН,
ПАВУЛОН)
АТРАКУРИЯ
БЕСИЛАТ
(ТРАКРИУМ)
Бензилизохинолин
ЦИСАТРАКУРИЯ Бензилизохинолин
БЕСИЛАТ
(НИМБЕКС)
Аммониостероид
ВЕКУРОНИЯ
БРОМИД
(НОРКУРОН)
РОКУРОНИЯ
БРОМИД
(ЗЕМУРОН)
Аммониостероид
ИЗОЦИУРОНИЯ Бензиламмониоэтиловый эфир
БРОМИД
изоциуроновой
кислоты
Средней продолжительности действия
2-4
20-30 30-40
1,5
2-4
20-30
30-40
4,5
2-4
20-30
30-40
б
1-2
20-30
30-40
0,8
1-2
25-35
40-45
Короткого действия
10-20 10-20
МИВАКУРИЯ
ХЛОРИД
(МИВАКРОН)
Бензилизохинолин
2-4
4
ДИТИЛИН
Дихолиновый эфир
Деполяризующие миорелаксанты
1—
6—8 6—8
Неферментативная
инактивация,
гидролиз
холинэстеразой
крови
Неферментативная
инактивация
Элиминация
почками,
печеночные
метаболизм и
клиренс
Элиминация
почками,
метаболизм в
печени
Элиминация
почками
Побочные
эффекты
Блокада ганглиев,
Мхолинорецепторов,
освобождение
гистамина
Блокада Мхолинорецепторов
(тахикардия,
аритмия)
артериальная
гипо-тензия,
кумуляция
Брадикардия
Освобождение
гистамина
Освобождение
гистамина
Блокада
Мхолинорецепторов
(тахикардия)
Гидролиз
холинэстеразой
крови
Гидролиз
Возбуждение
(СУКСАМЕТОНИЯ янтарной кислоты
ЙОДИД или
ХЛОРИД,
ЛИСТЕНОН,
МИОРЕЛАКСИН)
1,5
холинэстеразой
крови
ганглиев, травмы
мышц, «двойной»
блок,
злокачественная
гипертермия
Н-холиноблокатор — мидокалм1). Эти лекарственные средства угнетают базальные ганглии,
гиппокамп, спинной мозг.
Миопаралитическое действие потенцируют также средства, препятствующие выделению
ацетилхолина из нервных окончаний, — антибиотики группы аминогликозидов, тетрациклин,
линкомицин, полимиксины, магния сульфат, местные анестетики.
Антагонистами антидеполяризующих миорелаксантов являются обратимые блокаторы
холинэстеразы с никотиноподобным действием — прозерин, галантамин, хинотилин. Они вызывают
в нервно-мышечных синапсах накопление ацетилхолина, который вытесняет антидеполяризующие
миорелаксанты из связи с Н-холинорецепторами. Декураризацию проводят, когда объем вентиляции
легких достигает 20 — 30 % нормального объема. Действие большинства деблокирующих средств
короче, чем миорелаксантов. Это создает опасность рекураризации с возвратом паралича
дыхательной мускулатуры.
ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ (ЛЕПТОКУРАРЕ)
Представителем деполяризующих миорелаксантов является ДИТИЛИН (см. табл. 25). Этот
четвертичный амин имеет линейную структуру двух соединенных молекул ацетилхолина
(дихолиновый эфир янтарной кислоты) с расстоянием между атомами четвертичного азота 1,45 нм
(лептокураре — «тонкие кураре», греч. leptos — тонкий, нежный). Дитилин не образует гидрофобные
связи с Н-холинорецепторами, фиксируется мышечными волокнами в количестве в 20 раз большем,
чем антидеполяризующие средства.
Дитилин, возбуждая Н-холинорецепторы, вызывает стойкую деполяризацию концевой пластинки
скелетных мышц. Это нарушает проведение потенциала действия. В первый момент после введения
дитилина возникает фасцикуляция мышц, затем развивается вялый паралич.
Во время деполяризации скелетные мышцы теряют ионы калия, что может становиться причиной
мышечной слабости и значительной гиперкалиемии. Последняя сопровождается остановкой сердца,
осо бенно у больных сердечной недостаточностью, получающих сердечные гликозиды и мочегонные
средства, а также при ожогах, травмах, рабдомиолизе, повреждении спинного мозга.
Фасцикуляция приводит к микротравмам с мышечной болью через 10 — 12 ч (этот нежелательный
эффект устраняют введением транквилизатора сибазона или нейролептика дроперидола перед
операцией).
Синергистами деполяризующих миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства,
антагонистов для декураризации не существует.
Таблица 26. Отличия антидеполяризующих и деполяризующих миорелаксантов
Показатели
Взаимодействие с dтубокурарином, введенным
предварительно
Взаимодействие с
антихолинэстеразными
средствами
Влияние на концевую пластинку
скелетных мышц
Начальное сокращение скелетных
мышц
Антидеполяризующие
Деполяризующие
Синергизм
Антагонизм
Антагонизм
Синергизм
Повышение
деполяризации
Отсутствует
порога Деполяризация
Преходящая фасцикуляция
1
МИДОКАЛМ (ТОЛПЕРИЗОН) снижает повышенный тонус скелетных мышц, устраняет их ригидность, улучшает произвольные
движения. Он подавляет функцию ретикулярной формации заднего мозга, блокирует Н-холинорецепторы ЦНС, проявляет миотропные
спазмолитические и сосудорасширяющие свойства. Применяется внутрь, в мышцы и вену при спастичности у пациентов с рассеянным
склерозом, энцефаломиелитом, болезнью Литтла, а также при облитерирующих заболеваниях сосудов.
Влияние на денервированную
скелетную мышцу
Отсутствует
Контрактура
Паралич мускулатуры под влиянием дитилина прогрессирует в следующем порядке — мышцы
шеи, рук, ног, туловища, межреберные мышцы, диафрагма. Полностью не парализуется мимическая
и жевательная мускулатура.
В денервированной скелетной мышце дитилин, возбуждая Н-холинорецепторы, вызывает
сокращение. Этот эффект устраняется антидеполяризующими миорелаксантами — блокаторами Нхолинорецепторов. Отличия нервно-мышечного блока, вызываемого антидеполяризующими и
деполяризующими миорелаксантами, приведены в табл. 26.
ПРИМЕНЕНИЕ МИОРЕЛАКСАНТОВ
1. Расслабление мышц гортани и глотки для облегчения интубации при ингаляционном наркозе
и искусственной вентиляции легких (применяют миорелаксант короткого действия — дитилин).
2. Вправление вывихов, репозиция обломков костей при переломах (вводят дитилин в дозе, не
вызывающей паралича дыхательной мускулатуры).
3. Операции на органах брюшной и грудной полостей под наркозом с искусственной
вентиляцией легких (глубину наркоза ограничивают уровнем, когда происходит выключение
сознания и рефлексов).
4. Столбняк, тяжелые судорожные припадки, электросудорожная терапия.
5. Спастичность при болезни Паркинсона, энцефалите, арахноидите и других нарушениях
функций пирамидной и экстрапирамидной систем (назначают внутрь мелликтин совместно с
транквилизаторами или баклофеном).
Для характеристики безопасности миорелаксантов введено понятие «широта миопаралитического
действия». Это диапазон доз от минимальной (возникает поникновение головы) до максимальной
(развивается паралич дыхательных мышц). Для тубокурарина-хлорида широта миопаралитического
действия составляет 1:1,7, для дитилина — 1:1000. Таким образом, дитилин можно вводить в малых
дозах без искусственной вентиляции легких, например, при вправлении вывихов или репозиции
обломков костей.
Миорелаксанты (особенно антидеполяризующие) противопоказаны при миастении. Применение
миорелаксантов у людей с начальными, стертыми формами миастении сопровождается длительной
остановкой дыхания.
ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ МИОРЕЛАКСАНТОВ
Тубокурарин-хлорид блокирует вегетативные ганглии, тормозит секрецию адреналина и
вследствие этого вызывает артериальную гипотензию. Панкурония бромид сильнее других
миорелаксантов блокирует М-холинорецепторы с развитием тахикардии и артериальной
гипертензии.
Четвертичные амины (преимущественно тубокурарин-хлорид, атракурий и цисатракурий)
освобождают из тучных клеток гистамин, что сопровождается бронхоспазмом, бронхореей,
саливацией и снижением АД.
Особенно тяжелые осложнения могут развиваться при введении деполяризующего миорелаксанта
дитилина. Дитилин, проявляя свойства ганглиостимулятора, повышает АД; вызывает спазм
наружных мышц глаза и сдавление глазного яблока (противопоказан при операциях в
офтальмологии). Его миопаралитическое действие у некоторых больных удлиняется до 3 — 5 ч.
Причины пролонгированного эффекта — дефект псевдохолинэстеразы или «двойной блок».
Недостаточная функция псевдохолинэстеразы, осуществляющей гидролиз дитилина, обусловлена
генетической аномалией с появлением атипичного фермента (частота в популяции — 1:8000 —
1:9000). Меньшее значение имеют тяжелые заболевания печени и переливание плазмозаменителей
при кровопотере. Гидролиз дитилина ускоряют введением препарата псевдохолинэстеразы или
переливанием 500 мл донорской крови.
При двойном блоке повторное расслабление скелетных мышц возникает в результате
десенситизации Н-холинорецепторов через 15 — 30 мин после деполяризации. Во второй фазе блока
применяют антихолинэстеразные средства, хотя их антагонистический эффект оказывается слабее,
чем по отношению к препаратам типа тубокурарина-хлорида.
Большую опасность представляет злокачественная гипертермия. Это осложнение развивается при
введении дитилина на фоне наркоза у людей с генетической аутосомно-доминантной патологией
скелетных мышц.
Частот а злокач ественной гип ертерм ии у д етей — 1 случай на 15000 наблю дени й, у взрослы х — 1 на
100000.
Патог енез злокачест венной гип ертерм ии обу с ловлен нар ушением депонир ования Са 2 + в
саркоп лазм атич еском ретик улуме скелет ны х мы шц и массивны м освобожд ением эт их ионо в . Ион ы
кальц ия , стим улируя биоэ нерг етику , повы шаю т выдел ение теп ла , прод укцию лакт ата и угл ек ислот ы .
Клиническ и е симп том ы злок ачест венной гип ертерм ии след ующи е :
· гип ертерм ия (рост тем перат уры тела на 0, 5 ° С каждые 15 мин );
· ригид ность ск елетн ых мы шц вм есто миорел аксаци и;
· тахикард ия (14 0 — 160 сокра щений сер дца в м инуту ), аритм ия ;
· част ое ды хание;
· мет аболич еский и д ыхат ельны й ацидоз ;
· ц и ан оз ;
· гип еркалием ия ;
· сердечная , поч ечная н едостат очност ь , диссеминир ованное внутр исосу дистое св ерты вание к ров и.
Для неот ложной пом ощи вливают в вену ДАНТРОЛЕН, препя тст вующий освобожд ению ионо в
кальц ия в скелет ны х мы шц ах. Необ ходимо такж е проводит ь гип ерве нтиля цию 100% -м кисл ородо м ,
куп ировать а ритм ию (ли докаин ), лик видиро вать ацидоз (натр ия гид рокарб онат ), гип еркалием ию ( в
вену 20 — 40 ЕД инсулин а в 40 — 60мл 40% раствора гл юкоз ы ), увеличи вать диурез (манн и т ,
фуросемид ).
Для охлаждения боль ног о исполь зую т пуз ыри со льдом , лаваж желудка, моч евого пуз ыря и даже
перит онеальн ог о п ространст ва (если в скры та брю шн ая пол ость ) ледя ны м физиолог ическим ра створ ом ,
вводят в вену н есколько л итров о хлажденног о физиолог ичес ког о раство ра (4°С ). Охлажден ие
прекращаю т при тем перат уре т ела 38 °С.
БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН
Бот улинический токсин (бот ул отоксин ) явля ется с воеобраз ны м миорела кс анто м , так как при в веден и и
в мы шцы выз ывает локальны й вялы й паралич . Возм ожно подоб рать дозу бот улиническ ого токсина , в
которой он приводит к расслаблению скелет ны х мышц , умень шен ию или полн ому регрессу
пат ологической мы шечн ой акт ивности, но существ енно н е влияет на вып олнение акт ивных движений .
Анаэ робная бакт ерия Cl ostri dium botulinum вырабаты вает семь имм унолог ически различ ающихс я
нейрот оксино в (А, В, С, D, E, F, G ). С 198 9 г . б от улинически й т окси н т ип а А п р им еня ет ся в
медиц инской прак тике С ША. Он пред ставля ет соб ой одиночную пол ипеп тидную цеп ь с моле куля рн ой
массой 150 кДа. Под влиянием трип с ина разры вается на тя желую и лег кую цеп и с молек улярн ой
массой соответст в енно 100 и 50 кДа.
Механ изм миорела ксирующег о дейст вия бот улиническог о токсин а обусл овлен наруш ение м
выделен ия ацет илхолина в нервно -мы шеч ны х синапсах . Ег о тя желая цеп ь связывается с
пресинап тической мем браной . Лег кая цеп ь, проя вляя свойства цинкз ави симой прот еа зы
(эндо пеп тидаз а), выз ывает лизис белк ов, осуществля ющих конт акт синап тич еск их везикул с
пресина пт ической мем бран ой. В резуль тат е нар у шает ся выдел ение ацет илхо лина в синапт иче ску ю
щель к Н-холинор ецеп торам скел етны х м ышц .
Ле г кие цеп и бот улиническог о ток сина тип ов А и Е инакт ивир уют бело к SNAP-25 (англ. syn apt osom e
associat ed p rotei n). Лег кие цеп и бот улинич еског о токсин а тип ов В , D , F ката лизирую т прот еол из
синаптоб ревина -2 (VAMP; англ . vesicl e associat ed mem brane protei n ). Тип С воздейст вует на SNAP-25 и
синтаксин. Как известно, SNAP-25 и синтак с ин локализо ваны в пресинап тиче ской мем бра не ,
синап тоб ревин связ ан с мем бран ой синап тиче ских везикул . Вы делен ие тр офичес ких фактор ов,
деп онированны х совмест но с ацет илхол ином , не наруш ается , поэ том у даже при повт орны х инъ екциях
бот улиническог о токсин а не разв ивается а троф ия скелет ны х м ыш ц.
Бо тулин ический ток син так же сн ижает в озб удимост ь a -мотонейроно в спинног о моз га и
двигат ельны х цент ров головног о моз га . В ЦНС он проникает ретрог радным аксональны м трансп ортом
после захват а ч ерез пресин апт ическую мем брану нервн о-мы шеч ны х синапсов . Кром е тог о,
бот улинически й ток син вл ияет на спин ной моз г , изм еняя афферентную имп ульсац ию из
расслабленны х скелет ных мы шц .
Для мед ицинск их целей бот улин ическ ий токси н тип а А пол учают мет одом культ ивировани я
Cl ostri dium botul inum с посл едующим и фермент ацией , очист кой, кристал л изац ией и лио фильн ой
сушкой. В состав преп аратов бот улиниче ского токсина входят макром олекулы гем агг лют инина .
Последний предохра няет токсин от прот еолитическог о воздействия пеп сина желудочног о сока , но не
повы шает токсич ность при парен терал ьном введе нии . Акт ивность бот улиниче ског о токсин а оцен ива ют
мет одом биолог ической стандарт изац и и и выража ют в мышины х единицах действия ( 1 ЕД выз ывает
гиб ель 50% мышей при внутрибрю шинн ом введени и).
Кристал личе ский пор ошок бот улинич еског о ток сина (преп араты Б О Т О К С, Д И С ПО Р Т) пере д
инъ екцией в мы шц ы растворя ют в изот оническо м растворе натрия х лорида . При бле фароспазм е и
ге мифац иальном спаз ме доп устим овведения бот у лоток сина под кожу . Дозу преп арато в выб ирают в
зависим ости от объ ема и массы повр ежденны х м ыш ц и желаем ой степ ени их рас слабл ения . Точно сть
введения бот ул иничес ког о токс ина в гл убоки е или мелк ие мы шц ы конт ролируют мет одом
эл ектром иографии. Бот окс в 3 — 5 раз активнее , чем д испорт .
Бо тулин ический ток син А прим еня ют при следующ их спаст иче ских состоя ния х поп еречно -полосат о й
мускул атуры :
· блефаросп азм е (насиль ственны е сок ра щения пери окуля рной лицевой муск улатуры );
· орома ндиб уляр ной дистон ии (д истонич е ские за кры вание или откр ыван ие рта с наруш ение м
жевания и речи);
· спаст ической ди сфони и п ри д истонии г ортан и;
· ге мифац иальном сп азм е (сокращени е м ускулатуры п оловины л ица );
· спаст ической кри вошее ;
· спаст ичност и при детско м цереб ральном парал иче , рассеянн ом склероз е, инсульт е, травм а х
гол овного и сп инног о м озг а, нейродег енеративны х з аболевания х;
· писч ем спаз ме ;
· трем оре;
· дисфагии, обусло вленной изоли рованны м повы шен ием тонуса сфинктера пище вода ;
· первичн ом локальн ом гип ерг идрозе (пот овые желез ы пол учают хол инерг ическую иннервацию ).
Улучш ение после терап ии бот ули ническ им токси ном наступ ает у 70 — 90% пац иентов. У ни х
умень шает ся боль , пред упреж дается ф ормирова ние конт ракту р, под вывихо в с уставо в, уко рочен ия
конечностей . Поданны м элект ромиог рафии, тонус мы шц начинает снижаться через 24 — 72 ч, но
субъ ективное улучш ение разв ивается толь ко спус тя 7 — 10 дней после инъ екции . Леч ебны й эффект
мож но усилить с пом ощью э лект ростим уляц ии ск елетн ых мы шц . Действие бот улиническог о токси на
сохраняет ся на прот яж ении 2 — 6 мес , пока не сформируют ся новые нервно-мы шеч ны е синап сы .
От сутст вие терап евтичес ког о действия бот ули ническог о токсин а тип а А обусло влено ег о
инактивац ией антит елами . Поб очны е эффект ы и мею т мест ны й характер и проя вляю тся изб ыт очным
расслаблени ем мы шц, расположенны х близк о к месту инъекц ии, а также измен ениям и на коже и
боль ю. Они спонт анно проходя т в течен ие н еск ольких дней . Боль ны е субъ ективно мог ут ощущат ь
общую слабост ь. В мы шц ах, располож енны х ди стальн ее мест а инъ екции , умень шаю тся разм ер ы
мы шеч ны х волокон тип а IIВ, но клинически эт о не проя вляет ся . У части пац иентов с блефаросп азмом
бот улинически й токсин выз ывает конъ юнкт ивит , кератит , пт оз , боль в мест е инъ екции , слезот ечение
или с ухость гл аза . Пр и прим енен ии бот ул иническ ог о токсин а по повод у спаст ич еской кри вошеи в 3 —
5 % случаев возникаю т выраженн ая слабост ь мы шц шеи и дисфагия . Не исключен а опасност ь
аллерг ически х реак ций .
Преп араты бот улиническог о ток сина т ипа А прот ивопоказ аны при миаст ен ии , невр ально й
амиот рофии, бок о вом амиот ро фическ ом склер озе , лечении ант ибиот икам и гр упп ы амин ог ликоз идо в,
берем енности. Грудное вс кармливан ие необ ходим о п рекратить н а два дня после инъекц ии.
Раздел IV
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ЦНС
Большинство лекарственных средств, влияющих на функции ЦНС, воздействует на
синаптическую передачу нервных импульсов. Информация о медиаторных системах головного и
спинного мозга приведена в таблице 27.
Лекция 19
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА (ОБЩИЕ АНЕСТЕТИКИ)
Наркоз (греч. паrkоо — делать оцепенелым, усыплять) — вызванное наркозными средствами
бесчувственное, бессознательное состояние, которое сопровождается утратой рефлексов, снижением
тонуса скелетных мышц, но при этом функции дыхательного, сосудодвигательного центров и работа
сердца остаются на уровне, достаточном для продления жизни.
До открытия наркоза операции проводили только по неотложным показаниям (ампутация
конечности в случае открытого перелома, дренирование абсцесса). Для обезболивания использовали
этиловый спирт, продукты индийской конопли, опий. Хирургические вмешательства часто
сопровождались болевым шоком и заканчивались гибелью пациента.
Введение наркоза в хирургическую практику в 40-е гг. XIX в. отвечало возрожденным идеям
гуманизма и стало революционным событием в медицине.
Наркозные средства вводят ингаляционно и неингаляционным путем (в вену, мышцы, ректально).
Ингаляционные наркозные средства должны удовлетворять ряду требований:
· быстрое наступление наркоза и быстрый выход из него без неприятных ощущений;
· возможность управления глубиной наркоза;
· адекватное расслабление скелетных мышц;
· большая широта наркозного действия, минимальные токсические эффекты.
Таблица 27. Медиаторы центральной нервной системы
Медиатор
ГАМК
Рецепторы
ГАМКА (ИК)
Глутаминовая
кислота
Аспарагиновая
кислота
Бикукуллин
Пикротоксин
Баклофен
Саклофен
Субъединицы
a и β (ИК)
АМРА (ИК)
Glu1-4 (ИК)
β-Алании
Таурин
Стрихнин
Каинатные (ИК)
Glu5-7 (ИК)
NMDA1,2A-D(ИК)
Каиновая кислота
4-изоксазолпропионовая
кислота (квисквалат)
N-метил-D-аспартат
Н (ИК)
изоформы
a2-4 и β2-4
Эффекторный
механизм
↑Cl проводимости
↓цАМФ
↑ К+ и Ca2+
проводимости
↑Cl- проводимости
↑ Na+ и К+
проводимости
a-Амино-3-окси-5-метил-
NMDA с
субъединицей
NR2В(ИК)
Glu1-7 (G)
Ацетилхолин
Антагонисты
Мусцимол
Изогувацин
изоформы a, β, γ, δ,
ό
ГAMKB(G)
Глицин
Агонисты
Кетамин
Фенциклидин
↑ Na+ и К+
проводимости
↑Na+,K+ и Ca2+
проводимости
Ифенпродил
Элипродил
↓ цАМФ
↑ ИФ3/ДАГ
Никотин
Цитизин
Эпибатидин
a-Бунгаротоксин
↑Na+,K+иCa2+
проводимости
M1-5(G)
Ареколин
Оксотреморин
М1:Пиренцепин
М2: Метоктрамин
М3: Гексагидросилади
фенидол
М4: Тропикамид
М1, М3, М5:
↑ ИФ3/ДАГ
М2,М4:↓.цАМФ,↑ К+
проводимости
Дофамин
D1-5(G)
D2
Бромокриптин
Норадреналин
a1A-D(G)
a 2A-С(G)
A ≥ HA Мезатон
D2: Сульпирид
Метоклопрамид
Празозин
D1 D5: ↑ цАМФ
D2: ↓ цАМФ, ↑K+и
↓Са2+ проводимости
↑ ИФ3/ДАГ
A ≥ HA Клофелин
Йохимбин
↓ цАМФ, ↑ К+ и ↓Са2+
проводимости
β1-3(G)
β1:A = HA
β2: A >> HA
β3: HA > A
β1:Атенолол
β2: Бутоксамин
↑ цАМФ
5-HT2A-C(G)
Добутамин
Кетансерин
Ритансерин
5-НТ3 (ИК)
2-Метилсеротонин
5-HT4-7(G)
H1 {G)
5-HT4: Рензаприд
2- (m-F-Фенилгистамин)
H2 (G)
H3 (?)
Димаприт
Серотонин
Гистамин
Вазопрессин
5-HT1A-F(G)
R-a-Метилгистамин
Димедрол Дипразин
Ранитидин
Тиоперамид
↓ цАМФ, ↑ К+
проводимости
↑ ИФ3/ДАГ
↑ Na+ и К+
проводимости
5-НТ4,6,7: ↑ цАМФ
↑ ИФ3/ДАГ
↑ цАМФ
V1A,B.(G)
V2 (G)
d [Apr8] Вазопрессин
↑ ИФ3/ДАГ
↑ цАМФ
Окситоцин
(G)
[Тир4,Гли7] Окситоцин
↑ ИФ3/ДАГ
Тахикинины
NK1(G)
NK2(G)
NK3(G)
CCKA(G)
СубР>НКА>НКB
НКА>НКв>СубР
НКв>НКА>Су6Р
Х8>>Гастрин=Х4
↑ ИФ3/ДАГ
Х8>Гастрин=Х4
[Про34] нейропептид Y
Нейропептид Y18 — 36
Соматостатин
CCKB(G)
Y1(G)
Y2(G)
(G)
µ(G)
(Метэнкефалин, βэндорфин)
k(G)
(Динорфин A)
δ(G) (Лейэнкефалин)
SPIF1A-C(G)
Пурины
Холецистокинин
Нейропептид Y
Нейротензин
Опиоидные
пептиды
Анандамид
2-Арахидонил
[Про7] НКВ
Девазепид
Лорглумид
↑ ИФ3/ДАГ
↓ цАМФ, ↑ К+ и ↓ Са2+
проводимости
↓ цАМФ, ↑ ИФ3/ДАГ
↓ цАМФ, ↑ К+ и ↓ Ca2+
проводимости
DAMGO
Морфин
СТАР
Кетоциклазоцин
Nor-BNI
Дельторфин
DPDPE
SPIF1A: Сеглитид
Налтриндол
SPIF2A,B(G)
P1(A1,2a,2b,3)(G)
Аденозин>АТФ
Кофеин
Теофиллин
Теобромин
A1:↓цАМФ, ↑К+и ↓Са2+
проводимости
А2: ↑ цАМФ
Р 2Х(ИК)
АТФ>аденозин
Сурамин
↑Na+,K+nCa2+
проводимости
↑ ИФ3/ДАГ
↓ цАМФ, ↑ К+ и ↓ Са2+
проводимости
P2Y(G)
АТФ>аденозин
Каннабиоидные СB1 Δ9-Тетрагидроканнабиол
(G)
↓ цАМФ, ↑ К+ и ↓Са2+
проводимости
глицерол
Каннабиоидные
СB2(G)
Ваниллоидные VR1
(G)
↓цАМФ
Капсаицин
Резинифератоксин
↑Na+nCa2+
проводимости
Примечание: ИК — рецепторы ионных каналов (ионофоры); G — рецепторы, ассоциированные с
G-белками; ИФ3 — инозитолтрифосфат; ДАГ — диацилглицерол; НА — норадреналин; А —
адреналин; СубР — субстанция Р; НК — нейрокинин; X — холецистокинин; DAMGО — [D-Ала2Мет-Фен4-гли (ол)5] энкефалин; СТАР — D-Фeн-Цис-Tиp-D-Tpп-Opн-Tpe-Пен-Tpe-NH2; Nor-BNI —
нор-биналторфимин; DPDPE — [D-Пен2-D-IIен5] энкефалин; SPIF — фактор, ингибирующий
освобождение соматотропного гормона.
Применение в современной анестезиологии средств ультракороткого действия для вливания в
вену, сильных наркотических анальгетиков и миорелаксантов уменьшает актуальность первых трех
требований. Принципиальное значение имеет только безопасность.
Активность ингаляционных анестетиков оценивают по минимальной альвеолярной концентрации
(МАК). Доза, создающая 1 МАК, предотвращает у половины пациентов движения в ответ на
хирургическое вмешательство.
Вп ервые инг аляц ионны й наркоз бы л проведен в С ША . 10 декабря 18 44 г . зуб ной вр ач из г . Хартфор да
(штат Коннект икут ) Х орас Уэ ллс при сутство вал на предст авлени и, которое д авал заез ж ий лект ор
Гарднер Колтон . Сред и трюк ов, про демонст рир ованных Колтоном , бы ло вдыхание азот а заки с и
(весел ящег о га за ). Учен ик мест ног о апт екаря Кули после такой инг аля ции приш ел в сильн ое
возб уждение, бег ал по залу и поранил ног у. Уэ ллс обрат ил внимание на нечу вствительн о сть
пост радавшег о к боли . Вскоре Уэ ллс стал прово дить без болез ненное удаление зуб о в под наркоз ом
азот а закисью , а в январе 1845 г . демон стрировал газ овый наркоз в хир ургич еско й клини ке
Гарвард ског о униве рситет а в Бост оне (шт ат Массач усетс ). Демонст рация прош ла неудачно , боль ной
просн улся и чувствов ал сильную боль . Уэ ллс под вергся несп раведливым насм ешк ам врачей .
Последова вшее вско ре успеш ное прим енен ие эф ира для наркоз а при вело к временном у заб вен и ю
азот а закиси .
В 1842 г . хирург Кроуф орд Лон г из г . Джефферсона (шт ат Джордж ия ) под эфирны м наркоз ом
без болез ненно удалил опухоль на шее у больн о го Д. Венебла . Однако к онсерв ативно настроенн ая
медиц инская общест венность юг а С ША приз нал а э фир очень токсич еским вещест вом , его прим енени е
для наркоз а бы ло строг о зап рещено. От кры тие Лон га бы ло заб ыт о , так как он не опуб ликов ал
резуль тат ы своих наб люден ий.
Повторное откры тие эфирног о наркоза произ ошло в Гарвардском университ ете в Бост оне . Студ ент
второг о курса Уилья м Морт он добы вал средст ва на обучен ие и жизнь , работ ая дантист ом . По
предложению проф ессор а х имии Чар льза Дже кс она он иссл едовал наркозны й эф фект эфи ра на
кошках , собаках и после се рии успеш ных эк спери мент ов — на добровольц ах, которы м без болез ненно
удалял зуб ы . 16 октя бря 1846 г . состоя лась пуб личная демон страц ия эфирног о наркоз а в
хирургич еск ой кл инике Ма ссачус етског о общег о го спит аля . Оп ерацию проводил из вестны й хи рург Д ж .
Уоррен . Как вспом инают врач и, присут ство вавши е на операц ии, Морт он долг о не поя влялся . Уорр ен
бы л очень раздражен . Морт он объяснил опоз дание необходим остью заверш ить изг отовление апп ара та
для наркоз а. Уоррен указал Морт ону н а лежа щ его на операц ион ном столе боль ног о Г . Эб бот а и
произ нес: «Сэ р, ваш пац иент гот ов». Морт он, окруженны й враждебно настроенной пуб ликой, спокойн о
начал наркотиз ацию . Чер ез несколь ко минут у бол ьног о развился на ркоз . Тогда Морт он уступил мес то
хирургу со словами: « Доктор Уоррен , в аш пац иент гот ов». Оп ерация удаления опухоли шеи прош л а
без болез ненно и без о сложнений . Пр ият ель У . Морт она Генр и Биг елоу 18 октя бря опуб лико вал в
«Бо стонск ом мед ицинско м и хирург ическ ом журнал е » стат ью об успеш ном п римен ении эфира .
Эфир лег ко пол учают в чистом виде. Он го рит , испаря ется при тем перат уре тела (34 — 35 °С),
обладает достат очной для целей хиру ргии сило й наркоз ног о эффект а , существ енно не наруша ет
дыхание , кровообращ ение, функци и паренхим ато зны х органов . В настоя щее время эфирны й наркоз
утрат ил п опуля рность из -за раздражен ия дыхат ельны х п утей и оп асных для жиз ни рефлексов .
Как толь ко эфирны й нар коз бы л приз нан велик им откры тием , началась двадцат илетня я борьб а з а
приорит ет межд у У эл лс ом , Лон гом , Морт оном , Уорреном и Джексоном . Эт а т яж ба при вела к раз оре н ию
и траг ическом у конц у людей , откры вших нар коз . Уэ ллс в возрасте 39 лет покон чи л жиз нь
самоуб ийством , Джексон сошел с ума , а Морт он в 49 лет умер в полн ой нищете на улице Нью -Йорка ,
куда он приехал доказы вать свои права на звани е и доходы создат еля наркоз а . В Бост оне / Норт ону
пост авлен пам ят ник со словами : « Уилья м Мортон, изоб ретат ель и создат ель анестез ирующ и х
инг аля ций , кем боль в хир ургии бы ла пред упре ждена и ун ичто жена , до кото рог о хир ургия во в се
времена бы ла ужасом , после которог о н аука п олучила управление над боль ю ».
Хлороформ в 1847 г . бы л прим енен в Шотландии Джеймсом Сим псоном для обез боливан ия родо в .
Хлорэ тил бы л введен в медиц инскую практ ику та кже в 1847 г ., фторотан — в 1956 г ., эн флуран — в
1973 г ., изофлуран — в 1981 г .
В Росси и перв ую операц ию (маст эк том ия ) с пр именен ием эфирног о наркоз а провел директ о р
факульт етской хир ургич еско й кл иники Моско в ск ог о униве рситет а Федор Иванов ич Иноз емц ев 7
февраля 1 847 г . Пац иенткой бы ла Е. Мит рофано в а. Корифеем росс ийски х стор онников «эт еризац ии »
при хирургич ес ких опера ция х стал д иректор го спи таль ной хирургич е ской клин ики Санк т-Пет е рбург ск ой
медик о-хир ургич еск ой акад емии Никола й Иванов ич Пирог ов . Он впервы е ск онструир овал на ркозн ую
маску (близ кую со временной ) и прим енил эфир для наркоз а в военно -полевых у словиях . Во вр е мя
русско -турецкой войны , в кон це л ета 1847 г ., будучи на передо вых поз иция х п ри оса де аул а С алты ( на
юг е Дагест ана), Н. И . Пирог ов провел с двумя помощниками 100 эфирны х наркоз ов без осложнени й.
Великий ру сский х ирург писал : « Рос сия , опер едив Европ у наш ими действ иям и при осаде Салт о в,
показ ывает всему просвещ енному миру не то лько возможн ость в приложен ии , но неоспори мо
благ одеят ельное действи е эфири рован ия над ра нены ми на поле самой бит вы . Мы надеем ся , что
отны не эфирны й приб ор, также как и хирургический нож, будут составлят ь необходиму ю
принадл ежность каждог о врача во вр емя его действий на бранн ом поле ». Совмест но с ф изиолог о м
Алексеем Мат веевичем Филомафит ск им Н . И. Пирог ов провел эк сперим ентал ьное исследо ван ие
эфирног о наркоз а на собака х. Эт и учены е устано вили, что эфир в первую оче редь угн етает гол овн ой
моз г , показ али целесооб разност ь инг аляц ии эф и ра в комб инаци и с кислор одом . Сп устя три неде ли
после сообщения Сим псон а, Н. И . Пирог ов прим енил для наркоз а хлор оформ в сухопут ном го спит а ле
Санкт -Петерб урга . Заслуг и великог о русс ког о хиру рга приз наны во всем мире .
Анестез ию ксеноном для масочног о монона ркоза у двух пац иентов впервые про вели американск и е
врачи S. G ull en и Е. G ross. В Росси и первую поп ыт ку комб инированного эн дотрахе альног о наркоза с
включен ием ксен она предп риняли в 1962 г . Л . Н. Буач идзе и В. Н. См ольников, одн ако дл ительн ое
время сооб щения
о прим енении ксен она вне обла сти функци онал ьной диаг ностик и н е пуб ликовал ись , чт о бы ло
связ ано с его высокой стоим остью . Только в 1990 — 2001 гг ., ког да бы ли усовершенст во ва на
технолог ия произ водства инертны х газ ов и накоп лены мировы е зап асы ксенона , он широко вошел в
клиническ ую прак тику ане стез иолог ов.
Термин «наркоз » предл ожи л америк анский хир ург и поэ т Оливер В енделл Хо лмс . На вопро с, кто и з
откры вателей эфирног о н аркоза зас лужив ает при оритет а , Холм с ответ ил игрой с лов: « E (i ) t he r —
эфир, кажды й».
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНГАЛЯЦИОННЫХ НАРКОЗНЫХ СРЕДСТВ
Наркоз вызывают вещества различного химического строения — одноатомные инертные газы
(ксенон), простые неорганические (азота закись) и органические (хлороформ) соединения, сложные
органические молекулы (галоалканы, эфиры).
Первые объяснения механизма наркоза базировались на физико-химических свойствах
препаратов. Согласно теории липидорастворимости, наблюдается корреляция между
растворимостью наркозных средств в липидах мембран нервной ткани и анестезирующей
активностью (Г. Мейер, 1899,1901; Э. Овертон, 1901). В дальнейшем было установлено, что общие
анестетики сильнее подавляют синаптическую передачу нервных импульсов, чем проведение по
аксонам.
Иван Петрович Павлов называл наркоз функциональной асинапсией. Николай Евгеньевич
Введенский полагал, что общие анестетики действуют на нервную систему как сильные
раздражители и вызывают фазы парабиоза, уменьшая лабильность отдельных нейронов и ЦНС в
целом.
По современным данным, общие анестетики изменяют физико-химические свойства липидов
мембран нейронов и нарушают взаимодействие липидов с белками ионных каналов. При этом
уменьшается транспорт в нейроны ионов натрия, сохраняется выход менее гидратированных ионов
калия, в 1,5 раза возрастает проницаемость хлорных каналов, управляемых ГАМКА-рецепторами.
Итогом этих эффектов становится гиперполяризация с усилением процессов торможения.
Общие анестетики подавляют вход в нейроны ионов кальция, блокируя Н-холинорецепторы и
NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты; снижают подвижность Са2+ в мембране, поэтому
препятствуют кальций-зависимому выделению возбуждающих нейромедиаторов.
Наиболее чувствительны к действию общих анестетиков полисинаптические системы ЦНС —
кора больших полушарий (1013 — 1014 синапсов), таламус, ретикулярная формация, спинной мозг. К
наркозу устойчивы дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.
Неодинаковая ре акция структур ЦНС на дейст вие общих анестет и ков при водит к послед овательно му
развитию ст адий н аркоза . Класс ически е ч еты ре ст адии нарк оза выз ывает э фир:
1. Ан альгезия (3 — 8 м ин)
Характ ерны п омрач ение соз нания (нар ушение ори ентац ии, бессвяз ная речь ), утрат а б олевой, зат ем
такт ильной и тем перат урной чувств ительн ости , в конц е стадии на ступ ают амнез ия и пот еря сознан ия
(угнет ение к оры боль ших полуш арий, талам уса, ретикуля рной формац ии ).
2. Возбужден ие (дели рий; 1 — 3 мин в зависимо сти от индивиду альны х особенност ей боль ног о и
квалифи кац ии ан естез ио лог а)
Наб людаю тся бессвяз ная речь , двигат ельное бесп окойство с поп ыт ками пац иента уйти с
операц ионног о стола , повы шаю тся рефлексы , тонус скелетн ых мы шц , возм ожна рвота из-за
раздраж ения желудка прог латы ваемой слизь ю , содержащей эфир . Типич ны е симп том ы возб уждения —
гип ервентиля ция , рефлекторн ая се креция адрен а лина с та хикард ией и артери альной гип ертенз ие й
(операц ия недоп устим а).
В стадии возб уждения выкл ючае тся внутриц ентр а льное торм ожение в ко ре боль ших пол ушар ий , а
также ослабля ется торм озя щее влияние коры на базальны е ганг лии , моз жечок, ствол моз га и спинной
м о з г.
3. Хирургический наркоз, состоя щи й из 4 уровн ей (наступ ает через 10 — 15 мин после начала
инг аля ции )
· Уровен ь движ ения глазны х я блок (лег кий н аркоз )
· Возникаю т кругооб разны е движения глаз ных яблок, сужение зрачков с сохранен ием живой реакци и
на свет (ра сторм аживаются цент ры гл азодв игат ельног о нерва в среднем моз ге ), угасаю т
поверхност ны е к ожны е рефлек сы , сохраняет ся активное дыхан ие п ри уч астии межреб ерны х м ыш ц и
диафрагм ы .
· Уровень роговичног о реф ле кса (выраж енны й н арк оз)
· Глазные яб локи фиксированы , зрачки умеренно сужены , роговичны й, глот очны й и горт анный
рефлексы утрачен ы , тонус скелетн ых мы шц сниж ается в результ ате р аспрост ранен ия торм ожени я
н а б аз ал ьн ы е г а нг л ии, ст во л г о ло вн ог о мо зг а и спин но й м оз г .
· Уровень расш ирения зрач ков (гл убок ий н аркоз )
Зрач ки расширя ют ся , вяло реаг ируют на св ет , ре флексы утрач ены , тону с ск елетн ых мы шц снижен ,
дыхан ие п оверхностно е, частое , приоб ретает д иафрагм альны й характ ер.
Глубокий нар коз непосредст венно гранич ит с атональн ой стади ей . В настоя щее вр емя
анестез иолог и исполь зую т для проведен ия хирург ических операц ий у ровень выраже нног о нарк оза , а
пол ное расслаблен ие ск елетн ых мы шц об еспеч ивают введением миорелак санто в.
4. Пробужден ие
Функц ии восст ан авли вают ся в п оследовател ьност и , обрат ной их исч езно вению .
В агонально й стадии дыхание становится поверхно стны м , нарушает ся согласованность в
ды хатель ны х д вижениях меж реберн ых мы шц и диа фрагм ы , прог рессирует гип оксия , кровь приоб рета ет
тем ны й ц вет , зрачк и м аксималь но расширя ют ся , на свет н е реаг ир уют . Артериаль ное дав ление бы стр о
падает , венозное — возра стает , развив ается тах икардия , ослабля ют ся сердечны е сокра щения . Ес ли
срочно не пре кратит ь нарк оз и не оказат ь не отложн ую пом ощь , наступ ает смерт ь от пар али ча
дыхат ельног о ц ентра .
Ингаляционные наркозные средства представляют собой летучие жидкости и газы.
НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА — ЛЕТУЧИЕ ЖИДКОСТИ
Современные наркозные средства — летучие жидкости (фторотан, энфлуран, изофлуран,
десфлуран) являются галогензамещенными производными алифатического ряда. Галогены
усиливают наркозное действие. Препараты не горят, не взрываются, имеют высокую температуру
испарения (фторотан — 49 — 51° С).
Галогенсодержащие анестетики вызывают наркоз в 4 — 5 раз более глубокий, чем эфирный
наркоз. Анальгезия и стадия возбуждения выражены слабо. Хирургический наркоз начинается через
3 — 7 мин после начала ингаляции. Миорелаксация значительная в связи с блокадой Нхолинорецепторов скелетных мышц. Пробуждение после наркоза быстрое (у 10 — 15% пациентов
возможны нарушения умственной деятельности, тремор, тошнота, рвота).
Основные средства для ингаляционного наркоза и их свойства приведены в табл. 28 и 29.
ФТОРОТАН в стадии хирургического наркоза угнетает дыхательный центр, снижая его
чувствительность к углекислому газу, ионам водорода и гипоксическим стимулам с каротидных
клубочков (блокада Н-холинорецепторов). Нарушению дыхания способствует сильная релаксация
дыхательных мышц.
При фторотановом наркозе в крови возрастает напряжение углекислого газа с 40 до 50мм рт. ст.,
ухудшаются газообмен в легких и связывание кислорода с гемоглобином, возможно развитие
гипоксии.
Фторотан расширяет бронхи как блокатор Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев, что
используют для купирования тяжелых приступов бронхиальной астмы.
Фторотан, ослабляя сердечные сокращения, снижает сердечный выброс на 20 — 50%. Механизм
кардиодепрессивного эффекта обусловлен блоком входа ионов кальция в миокард. Фторотан
вызывает сильную брадикардию, так как повышает тонус центра блуждающего нерва и прямо
тормозит автоматизм синусного узла (это действие предупреждают введением М-холиноблокаторов).
Сенсибилизирует β-адренорецепторы сердца к действию катехоламинов, поэтому при фторотановом
наркозе возможна аритмия (для ее купирования применяют β-адреноблокаторы).
Таблица 28. Характеристика ингаляционных наркозных средств
Препараты
Химическое строение
ФТОРОТАН
(ГАЛОТАН,
НАРКОТАН,
ФЛЮОТАН)
ЭНФЛУРАН
(ЭТРАН)
ИЗОФЛУРАН
(ФОРАН)
ДЕСФЛУРАН
(СУПРАН)
АЗОТА ЗАКИСЬ
КСЕНОН
1,1,1 -трифтор-2-хлор-2-бромэтан
Концентрация Коэффициент
газа,% (t=20°C) распределения
(t=37°С)
кровь/ газ
мозг/
кровь
32
2,3
2,9
2-хлор-1,1,2-трифторэтилдифторметиловый эфир
1 -хлор-2,2,2-трифторэтилдифторметиловый эфир
1 -фтор-2,2,2-трифторэтилдифторметиловый эфир
N2O
Хе
Метаболизм,
%
23
1,8
1,4
2,4
33
1,4
2,6
0,2
87
0,45
1,3
0,02
—
—
0,47
0,14
1,1
0,004
0
Таблица 29. Достоинства и недостатки ингаляционных наркозных средств
Достоинства
Недостатки
ФТОРОТАН
Отсутствие раздражающего действия
Угнетение дыхания, гипоксия
Глубокий наркоз
Брадикардия, аритмия
Быстрое развитие хирургической стадии наркоза
Сильная артериальная гипотензия, коллапс
Выраженная миорелаксация
Повышение внутричерепного давления
Быстрое пробуждение
Гепатит, некроз печени
Возможность совместного применения с кислородом и
Нарушение течения беременности
азота закисью
Управляемая артериальная гипотензия
Расслабление матки для операций на плоде в пренатальном
периоде
ЭНФЛУРАН
Глубокий, быстро наступающий наркоз
Умеренное раздражающее действие
Выраженная миорелаксация
Подергивания мышц, судороги
Быстрое пробуждение
Угнетение дыхания, гипоксия
Редко возникает аритмия
Артериальная гипотензия
Отсутствуют гепатотоксичность и нефротоксичность
Повышение внутричерепного давления
Глубокий, быстро наступающий наркоз
Выраженная миорелаксация
Поддерживается нормальный сердечный выброс
Редко возникает аритмия
Расширение коронарных сосудов
Не изменяются мозговой кровоток и внутричерепное
давление
ИЗОФЛУРАН
Едкий запах, раздражающее действие
Угнетение дыхания, гипоксия
Артериальная гипотензия
Синдром «коронарного обкрадывания» у больных
стенокардией
ДЕСФЛУРАН
20
Глубокий, быстро наступающий наркоз
Едкий запах, раздражающее действие
Миорелаксация
Угнетение дыхания, гипоксия
Быстрое пробуждение, пригоден для амбулаторной
Тахикардия
хирургии
Артериальная гипотензия
Отсутствуют гепатотоксичность и нефротоксичность
Повышение внутричерепного давления
АЗОТА ЗАКИСЬ
Отсутствие раздражающего действия
Недостаточные глубина наркоза и миорелаксация
Быстрые наступление наркоза и пробуждение
Ослабление сердечных сокращений
Выраженная анальгезия
Нарушение кроветворения
Не угнетает дыхательный и сосудодвигательныи центры
Повышение давления в полостях, содержащих воздух
Диффузионная гипоксия
КСЕНОН
Отсутствие раздражающего действия
Диффузионная гипоксия
Наркоз более глубокий, чем при ингаляции азота закиси
Быстрые наступление наркоза и пробуждение
Низкая токсичность
Фторотан вызывает выраженную артериальную гипотензию вследствие нескольких механизмов:
· угнетает сосудодвигательный центр;
· блокирует Н-холинорецепторы симпатических ганглиев и мозгового слоя надпочечников;
· обладает a-адреноблокирующим влиянием;
· стимулирует продукцию эндотелиального сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NО);
· уменьшает минутный объем крови.
Снижение АД при фторотановом наркозе можно использовать как управляемую гипотензию,
однако у больных с кровопотерей создается опасность коллапса, при операциях на органах с богатым
кровоснабжением усиливается кровоточивость. Для купирования коллапса вводят в вену
избирательный a-адреномиметик мезатон. Норадреналин и адреналин, обладающие βадреномиметическими свойствами, провоцируют аритмию.
Среди других эффектов фторотана — увеличение коронарного и мозгового кровотока, рост
внутричерепного давления, снижение потребления кислорода головным мозгом, несмотря на
адекватную доставку кислорода и субстратов окисления с кровью; уменьшение почечного кровотока
и клубочковой фильтрации. У пожилых людей при наркозе фторотаном возможны задержка воды,
гипонатриемия, падение осмотического давления крови.
Фторотан расслабляет матку, поэтому его используют в акушерской практике только в тех
случаях, когда показана релаксация матки, например, для манипуляций на плоде в пренатальном
периоде. Длительный контакт женщин — медицинских работников с фторотаном в операционной
нарушает вынашивание беременности. Сведения о тератогенном и канцерогенном эффектах
фторотана не подтверждаются.
Фторотан обладает гепатотоксичностью, так как в печени преобразуется в свободные радикалы —
инициаторы перекисного окисления липидов, а также образует метаболиты (фторэтанол), ковалентно
связывающиеся с биомакромолекулами. Частота гепатита составляет 1 случай на 10 000 наркозов у
взрослых больных. У детей поражение печени развивается намного реже. Симптомы гепатита
(анорексия, тошнота, рвота, кожная сыпь, лихорадка, эозинофилия, гиперферментемия) появляются
через 3 — 5 дней после наркоза.
80 % поступившего в организм фторотана выдыхается в течение суток. Остальное количество
окисляется цитохромом Р-450 печени или элиминируется почками в неизмененном виде.
ЭНФЛУРАН и ИЗОФЛУРАН в небо льш ой степ ени с тим улируют секрецию слюны и тра хеоброн х иально й
слизи, бы стро подавля ют гл оточн ый , горт анны й и трахеальн ый рефлексы . Из офлуран обладает
неприя тны м едким зап ахом .
Об а преп арата сильно угн етаю т ды хание (при нарк озе треб уется иск усств енная вен тиля ция л ег ких ) ,
нарушаю т газ ообм ен в лег ки х, расширя ют брон хи; выз ываю т артериальн ую гип отенз ию ; рассл абля ют
мат ку; не п овреждают печень и почки .
Энфлуран в отличи е от фторотан а лишь незн а читель но ослабля ет сердечны е сок ращения , н е
провоц ирует брад икардию и ар итм ию . Из офлуран повы шает минут ны й объ ем крови за сч ет
тахикарди и, расширя ет коронарны е сос уды . У пациентов с ишем ической болез нью сердца инг аля ц ия
изофлурана мож ет ух удшат ь кровоснабж ен ие зон ишем ии сердца («син дром коронарн о го
обкрады вания»).
В начале н аркоза эн фл ураном в озникают подер гивания мим ически х , жевательны х мы шц , мышц
конечностей , кратковр еменны е клонико-тон ичес кие судороги . Энфлур ан увелич ивает моз гов ой
кровоток , боль ше фторотан а повы шает внутричереп ное давление , торм озит пот ребление кислор о да
моз говой ткан ью . Изофлуран не оказы вает судоро жног о д ействия , снижает внутричереп ное да влени е.
При биот рансформац и и эн флурана (2,4% дозы ) о браз уется боль шое количест во ионов фто ра . Эт о
не сопровожд ается нефроток сичность ю , так как фтор бы стро пост упает в ко сти . Энфлуран в гру пп е
га лог енсодержащи х общих ане стет иков отлич ае тся наим еньш ей растворим ость ю в липид ах и не
задерживает ся в жиро вых депо .
Из офлуран плохо раств оряет ся в крови, бы стро проник ает в гол овно й моз г , 0, 2% введенн ой доз ы
подверг ается м етаб олизм у в печ ени.
ДЕСФЛУРАН испаря ется при к омнат ной тем перат у ре , обладает е дким зап ахом , с ильно р аздражае т
дыхат ельны е пут и (опасно сть кашля , ларингосп азм а, рефлекторной останов ки дыхания ). Уг нетает
дыхан ие, выз ывает артери альную гип отенз ию , та хикардию, не изм еняет кров оток в гол овном моз г е ,
сердце , поч ках, увеличива ет внутричереп ное да вл ение.
Десфлуран не раст воряет ся в кро ви, очень бы стро выз ывает наркоз . Полное вос становлен и е
функций ЦНС наступ ает через 5 — 10 мин после прекращения ингал яц ии. В реакции
биот рансформац ии в ступ ает толь ко 0,02% дозы д есфлурана.
Фторотан и другие галогенсодержащие наркозные средства противопоказаны при гепатите в
анамнезе, желтухе неясной этиологии, печеночной порфирии, повышении внутричерепного
давления, феохромоцитоме, тиреотоксикозе. Большая осторожность требуется при проведении
наркоза у больных аритмией и сердечной недостаточностью в стадии декомпенсации, а также при
беременности (расслабление матки, опасность угнетения дыхания у плода). Повторное применение
галогенсодержащих препаратов допустимо не ранее, чем через 3 мес. после предыдущего наркоза.
ГАЗОВЫЙ НАРКОЗ
В анестезиологам широко применяют ингаляционный газовый анестетик АЗОТА ЗАКИСЬ. В
конце 1980-х гг. в зарубежную анестезиологическую практику вошел инертный газ КСЕНОН.
Азота закись представляет собой бесцветный газ характерного запаха, хранится в металлических
баллонах под давлением 50 атм в жидком состоянии, не горит, но поддерживает горение. Ее смеси с
анестетиками группы летучих жидкостей в определенных концентрациях взрывоопасны.
В еубнаркотических концентрациях (20 — 30 %) азота закись вызывает эйфорию (веселящий газ)
и сильную анальгезию. В концентрации 20 % обеспечивает обезболивание в такой же степени, как 15
мг морфина.
Азота закись плохо растворима в крови, но хорошо растворяется в липидах ЦНС, поэтому наркоз
наступает очень быстро. При наркозе даже в случае использования высоких концентраций азота
закиси (95 %) не достигается полное подавление рефлексов, не снижается тонус скелетной
мускулатуры. Для получения глубокого наркоза азота закись комбинируют с ингаляционными и
неингаляционными наркозными средствами и миорелаксантами. После наркоза не возникают
депрессия и другие явления последействия, но возможна диффузионная гипоксия — нарушается
транспорт кислорода в кровь из-за интенсивной диффузии газового анестетика в просвет альвеол. Во
избежание гипоксии проводят ингаляцию кислорода в течение 4 — 5 мин после окончания наркоза.
Азота закись при мононаркозе не угнетает дыхательный и сосудодвигательный центры, но при
комбинированном и потенцированном наркозе усиливает угнетение дыхания. В больших
концентрациях нарушает сердечную деятельность. Умеренно увеличивает АД вследствие
освобождения адреналина из надпочечников и сенсибилизации a-адренорецепторов сосудов.
При повторном наркозе азота закисью возможно развитие макроцитарной анемии, лейкопении и
тромбоцитопении (ингибирует зависимый от витамина В12 фермент метионинсинтетазу). У
медицинского персонала операционных блоков известны случаи анемии, нейропатии, тератогенного
и эмбриотоксического действия.
В полостях тела одна молекула азота воздуха замещается 35 молекулами азота закиси. Во время
наркоза повышается давление в среднем ухе, полости пневмоторакса, почечных чашечках и
лоханках, петлях кишечника. Появляется опасность воздушной эмболии, повреждения барабанной
перепонки, сдавления легких и почек.
Азота закись применяют для вводного наркоза (80 % азота закиси и 20% кислорода),
комбинированного и потенцированного наркоза (60 — 65% азота закиси и 35 — 40% кислорода),
обезболивания родов, травм, инфаркта миокарда, острого панкреатита (20% азота закиси). Машины
скорой помощи оборудованы аппаратом для ингаляции азота закиси.
Наркоз азота закисью противопоказан при гипоксии и тяжелых заболеваниях легких,
сопровождающихся нарушением газообмена в альвеолах. У больных стенокардией и инфарктом
миокарда лечебную анальгезию азота закисью не применяют в случаях тяжелой патологии нервной
системы, хронического алкоголизма, алкогольного опьянения (опасность галлюцинаций,
возбуждения). Азота закись не используют при пневмоэнцефалографии и операциях в
оториноларингологии.
Инертный газ ксенон считают лучшей альтернативой азота закиси, так как он обладает более
выраженным наркозным действием, индифферентностью и экологической безопасностью.
Способность ксенона вызвать наркоз была открыта в связи с практикой глубоководных погружений
и развитием гипербарической физиологии.
Ксенон бесцветен, не горит и не обладает запахом, при соприкосновении со слизистой оболочкой
рта создает на языке ощущение горьковатого металлического вкуса. Отличается низкой вязкостью и
высокой растворимостью в липидах, выводится легкими в неизмененном виде. Разработана
технология ксенонсберегающей анестезии с включением минимального потока и системы
рециклинга для повторного многократного использования газа. Такая технология успешно решает
важную в практическом отношении проблему дефицита и дороговизны ксенона.
В механизме наркозного эффекта ксенона имеют значение блокада циторецепторов
возбуждающих нейромедиаторов — Н-холинорецепторов, NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты,
а также активация рецепторов тормозящего нейромедиатора глицина. При взаимодействии с
циторецепторами ксенон выступает как протонсвязывающий кластер и образует комплексы с
катионами НСО+, NH2+, HNCH+. Ксенон проявляет свойства антиоксиданта и иммуностимулятора,
снижает выделение гидрокортизона и адреналина из надпочечников.
Наркоз ксеноном (80 %) в смеси с кислородом (20 %) протекает в виде четырех стадий:
· паральгезия и гипоалъгезия (через 1 — 2 мин) — тяжесть в нижних конечностях, пояснице,
эпигастрии, парестезия кожных покровов, шум в ушах и чувство сдавления головы, сознание
ясное, словесный контакт полностью сохранен, порог болевой чувствительности возрастает вдвое;
· эйфория и психомоторная активность (на 2 — 3-й мин) — эйфория, болтливость, повышенная
психомоторная активность, гипертонус скелетных мышц, неравномерное, частое дыхание,
тахикардия, умеренная артериальная гипертензия, рефлексы сохранены (эффекты возбуждения
намного слабее, чем при наркозе эфиром);
· анальгезия и частичная амнезия (через 4 — 5 мин) — выраженная анальгезия, сонливость,
сознание заторможено, нереальные зрительные образы, дыхание редкое, равномерное, пульс и АД
возвращаются к исходному уровню, кожа розовая, сухая, теплая;
· хирургический наркоз (через 5 — 7 мин) — болевая чувствительность, сознание, глоточный и
конъюнктивальный рефлексы утрачены, зрачки сужены, глазные яблоки находятся сначала в
положении расходящегося косоглазия, затем центрируются, дыхание и кровообращение
поддерживаются на нормальном уровне.
Пробуждение после прекращения ингаляции ксенона быстрое и приятное независимо от
длительности наркоза. Через 2 — 3 мин восстанавливается сознание с полной амнезией и
сохранением посленаркозной анальгезии. Через 4 — 5 мин появляется ориентация во времени и
пространстве. Как и после наркоза азота закисью, возможна диффузионная гипоксия, поэтому
необходимо компенсировать легочную вентиляцию в первые 2 — 3 мин после отключения
анестетика.
Ксенон в масочном варианте мононаркоза, угнетая дыхательный центр, снижает частоту дыхания,
но увеличивает дыхательный объем и уровень оксигенации крови. Не рекомендуется комбинация
ксенона с наркотическими анальгетиками.
Ксенон не вызывает значительных изменений пульса, силы сердечных сокращений, в начале
ингаляции повышает мозговой кровоток. На наиболее травматичных этапах операции колебания АД
не превышают 10 — 15 мм рт.ст., у больных артериальной гипертензией не возникают опасные
подъемы АД. В эксперименте ингаляция ксенона во время раннего реперфузионного периода (в
первые 15 мин) уменьшала размер зоны инфаркта.
Ксенон может быть рекомендован для наркоза пациентам с компрометированной сердечнососудистой системой, в детской хирургии, при проведении болезненных манипуляций, перевязок,
для обезболивания родов, купирования болевых приступов (стенокардия, инфаркт миокарда,
почечная и печеночная колики). Наркоз ксеноном противопоказан при нейрохирургических
операциях.
Лекция 20
НЕИНГАЛЯЦИОННЫЕ НАРКОЗНЫЕ СРЕДСТВА
Неингаляционные наркозные средства вводят в вену, в мышцы и внутрикостно. В 1909 г.
неингаляционный наркоз гедоналом был проведен хирургом С. П. Федоровым в госпитальной
хирургической клинике Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга при ампутации голени.
Операция прошла с полным клиническим эффектом и без осложнений. Снотворное средство группы
уретанов гедонал предложил основоположник отечественной фармакологии Н. П. Кравков. Гедонал
не угнетает дыхательный центр и лишь умеренно снижает АД (в настоящее время этот препарат не
используют из-за слабого наркозного эффекта). Наркоз гедоналом вскоре стал известен за рубежом,
где получил название «русский наркоз».
Н. П. Кравков предложил также комбинированный наркоз гедоналом и хлороформом. Тиопенталнатрий применяют с 1935 г.
Неингаляционные наркозные средства подразделяют на три группы: Препараты короткого
действия (3 — 5мин)
· ПРОПАНИДИД (СОМБРЕВИН)
· ПРОПОФОЛ (ДИПРИВАН, РЕКОФОЛ)
Препараты средней продолжительности действия (20 — 30мин)
· КЕТАМИН (КАЛИПСОЛ, КЕТАЛАР, КЕТАНЕСТ)
· МИДАЗОЛАМ (ДОРМИКУМ, ФЛОРМИДАЛ)
· ГЕКСЕНАЛ (ГЕКСОБАРБИТАЛ-НАТРИЙ)
· ТИОПЕНТАЛ-НАТРИЙ (ПЕНТОТАЛ) Препараты длительного действия (0,5 — 2 ч)
· НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ
ПРОПАНИДИД — сложный эфир, по химическому строению близок новокаину. При введении в
вену оказывает наркозное действие в течение 3 — 5 мин, так как подвергается быстрому гидролизу
псевдохолинэстеразой крови и перераспределяется в жировую ткань. Блокирует натриевые каналы
мембран нейронов и нарушает деполяризацию. Выключает сознание, в субнаркотических дозах
оказывает лишь слабое анальгетическое влияние.
Пропанидид избирательно стимулирует двигательные зоны коры, поэтому вызывает мышечное
напряжение, вздрагивания, повышает спинальные рефлексы. Активирует рвотный и дыхательный
центры. При наркозе пропанидидом в первые 20 — 30 с наблюдается гипервентиляция, сменяемая
вследствие гипокапнии остановкой дыхания на 10 — 15 с. Ослабляет сердечные сокращения (до
остановки сердца) и вызывает артериальную гипотензию, блокируя β-адренорецепторы сердца. При
назначении пропанидида возникает риск аллергических реакций, обусловленных освобождением
гистамина (анафилактический шок, бронхоспазм). Возможна перекрестная аллергия с новокаином.
Пропанидид противопоказан при шоке, заболеваниях печени, недостаточности почек, с
осторожностью применяется при нарушении коронарного кровообращения, сердечной
недостаточности, артериальной гипертензии.
ПРОПОФОЛ (2,6-диизоп ропил ф енол ) исполь зую т в форме изот оническо й жиро вой эм ульси и д ля
введения в вен у ( в 1 мл содерж ится 100 мг липидов ). Он явля ется антаг онистом NMDА-рецепт ор ов
гл утам иновой ки слоты , усили вает ГАМК -ергичес кое торм ожение , блок ирует пот енциал озавис имы е
кальц иевые каналы нейрон ов. Оказ ывает нейро прот ективное дейст вие и ускоряет во сстановл ен ие
функций го ловн ог о моз га после гип оксич еског о поврежд ения . Торм озит пе рекисно е оки слен ие
липидо в, прол и ферацию Т -лимфоцит о в, выде ление ими цит окино в, норм ализу ет прод укц ию
прост аглан динов. В мет аболизм е проп офола значительную роль играет внепеченоч ный комп онент ,
неакт ивные мет аболит ы выводя тся п очкам и.
Проп офол выз ывает анестез ию через 30 с. В мест е инъ екции возм ожна сильная боль , но флебит и
тром боз возникаю т редко . Проп офол прим еняю т для вводной анестез ии, подд ержания анестез и и,
обесп ечения седативног о де йствия без выкл ючен ия сознания у боль ны х , которы м проводя т
диаг ностич ески е проц едуры и интен с ивную тер апию . Ком бинирую т с нар котич еск ими анальг етикам и и
азот а зак исью (или друг ими инг аля ционн ым и н аркоз ны ми средствам и).
Во время индукц ии наркоз а ин ог да поя вляю тся под ерг ивания скелет ны х мы шц и судорог и ,
развивается остан овка ды хания в теч ен ие 30 с, обусловленн ая снижен ием чувств итель нос ти
дыхат ельног о цент ра к углек исл ому газ у и аци дозу . Уг нетен ие дыхат ельног о цент ра пот енциру ют
наркот ически е ан альг етики . Проп офол, расширя я перифериче ские сос уды , кратковрем енно снижа ет АД
у 30% пац иентов. Вы зы вает брадикард ию , умень шает моз говой кровоток и пот ребление кисло род а
моз говой ткан ью . Для наркоз а не характерны аритм ия и ишем ия миокарда , хотя аритм оген ное
действие адрен алина пот енцирует ся .
Проб уждение после наркоз а проп офол ом быстрое , изредка возникаю т судо роги , трем ор,
гал люц инации , астения , тошнота и рвота, повы шает ся внутричереп ное давление. Из вестны случаи
послео перац ионной лихо радки , с ексуальн ог о раст ормаж ивания , ана филактич е ских реакц ий. Жи ров ая
эм ульсия проп офола я вляет ся хорошей средой д ля разм ножения м икроорган изм ов .
поэ том у при его исполь зовании необходим о тщ атель но соблю дать асепт ику . Средня я частот а
бакт ериальног о заг ряз нения раствора проп офола в настоя щее время состав ляет 6,3 % . Без опасная
продол житель ность инфуз и и жирово й э муль сии п ропофола не должна превы шат ь 8 — 12 ч.
Для снижения ри ска септ иче ских о сложнени й при влив ании проп оф ола пред ложен ег о
комб инированный преп арат с эт илендиаминт етраа цет атом — ДИПР ИВАН-ЭДТА. ЭДТА , добавленн ый в
миним альной концент рации 0,01 — 0,05%, эффект ивно пода вляет разм ножение пат огенн ых бакт ери й ,
но не ускоряет вы ведение из орг анизм а ионов кал ьция и маг ния.
Проп офол
прот ивопоказ ан
при
алле рг ии,
гип ерлип идемии ,
расстройст вах
моз го вог о
кровообращ ения , берем енности (проник ает чере з плац енту и выз ывает неонат альную депрессию ),
детя м в возрасте до одног о меся ца. Наркоз пропофолом проводя т с осторожност ью у боль ны х
эп илепсией , пат олог ией ды хательн ой, сердечно-со судистой си стем , печ ени и поч ек, гиповолемией.
КЕТАМИН вызывает наркоз при введении в вену в течение 5 — 10 мин, при введении в мышцы
— на протяжении 30 мин. Имеется опыт эпидурального применения кетамина, что пролонгирует
эффект до 10 — 12 ч. Метаболит кетамина — норкетамин оказывает анальгетическое влияние еще в
течение 3 — 4 ч после окончания наркоза.
Наркоз кетамином получил название диссоциативной анестезии: у наркотизируемого отсутствует
боль (ощущается где-то в стороне), частично утрачивается сознание, но сохраняются рефлексы,
повышается тонус скелетных мышц. Препарат нарушает проведение импульсов по специфическим и
неспецифическим путям к ассоциативным зонам коры, в частности прерывает таламо-кортикальные
связи.
Синаптические механизмы действия кетамина многообразны. Он является неконкурентным
антагонистом возбуждающих медиаторов головного мозга глутаминовой и аспарагиновой кислот в
отношении NMDA-рецепторов (NMDA — N-метил-D-аспартат). Эти рецепторы активируют
натриевые, калиевые и кальциевые каналы мембран нейронов. При блокаде рецепторов нарушается
деполяризация. Кроме того, кетамин стимулирует освобождение энкефалинов и β-эндорфина;
тормозит нейрональный захват серотонина и норадреналина. Последний эффект проявляется
тахикардией, ростом АД и внутричерепного давления. Кетамин расширяет бронхи.
При выходе из кетаминового наркоза возможны бред, галлюцинации, двигательное возбуждение
(эти нежелательные явления предупреждают введением дроперидола или транквилизаторов).
Важным терапевтическим эффектом кетамина является нейропротективный. Как известно, в
первые минуты гипоксии мозга происходит выброс возбуждающих медиаторов — глутаминовой и
аспарагиновой кислот. Последующая активация NMDA-рецепторов, увеличивая
во внутриклеточной среде концентрацию ионов натрия и кальция и осмотическое давление,
вызывает набухание и гибель нейронов. Кетамин как антагонист NMDA-рецепторов устраняет
перегрузку нейронов ионами и связанный с этим неврологический дефицит.
Противопоказания к применению кетамина — нарушения мозгового кровообращения,
артериальная гипертензия, эклампсия, сердечная недостаточность, эпилепсия и другие судорожные
заболевания.
М ИД АЗ ОЛАМ — неингаля ционное наркозное сред ство бенз одиазепинов ой структу ры . При введении в
вену выз ывает наркоз в течен ие 15 мин , при вве д ении в мы шц ы длитель ность действия составля ет 20
мин . Воз действует на бенз одиазеп ино вые рецеп торы и аллосте риче ски ус илива ет кооп ерацию ГАМК с
ГАМК-рецеп торам и
тип а
А.
Подоб но
транк вилизат орам
оказы вает
миорел аксир ующий
и
прот ивосудорожны й э ффекты .
Наркоз мидаз оламом проводя т только с иск усств е нной вентиляц ией легки х , так как он значит ельн о
угн етает дыхат ельны й цент р . Эт от преп арат прот ивопоказ ан при миаст ени и , недостат очн ос ти
кровообращ ения , в п ервые 3 мес . берем енности .
Барб итурат ы ГЕКСЕНАЛ и ТИОПЕНТАЛ-НАТРИЙ посл е вв едения в ве ну выз ываю т наркоз очен ь
бы стро — «на конце иглы », наркозны й эффект сохраняется 20 — 25 мин . Судьб а гексенала и
тиоп ентала разная . Гек сенал бы стро о кисляет ся цит охромом Р-450 печен и в мет аболиты , лишенны е
наркоз ног о влия ния . Тиопен тал депон ируется вж ир овой т кани и оки сляет ся в п ечени с о скор остью 15 %
дозы в час. Полное окисление однократ ной дозы тиоп ентала происход ит за 40 ч. Вы ход тиоп ентала из
жировых деп о вы зы вает послен аркозн ые сонливос ть и деп рессию .
Седат ивный , снотворны й, прот ивос удорожны й и наркоз ны й эффект ы барб итурат ов обусл овлен ы
угн етением ретикуля рной формац ии с реднег о моз га и ослаблением ее активи рующег о влияния на ко ру
боль ших пол ушарий . Барб итурат ы как аг онисты барб итурат ны х рецеп торов в ГАМК-ерг ически х
синап сах а ллост е рическ и усили вают д ействие ГАМ К на ГАМК А -рецепт оры .
Во время наркоз а рефле ксы угн етаю тся не полн остью , повы шает ся тонус скелетн ых мы шц (Нхолином имет ическ ий эффект ). Инт убац ия го ртан и без прим енения миорел акса нтов недоп у стим а из-з а
опасн ости ларинг оспаз ма . Бар бит ураты н е облад ают сам остоя тель ны м аналь ге тиче ским влиянием .
Бар бит ураты угн етаю т ды хатель ны й цент р , сниж ая ег о чувств итель ность к угл екисл ому га зу и
ацидозу , но не к рефлекторным гип оксическим стимулам с каротидны х клубочков . Увеличива ют
секрецию брон х иальной слизи , неза висимую от холинор ецеп торов и не устраня емую атроп ино м .
Возб уждают цент р блуждаю щего нерва с развитием брадикарди и и бронхосп азм а . Вы зы вают
артериальн ую гип отенз ию , так как торм озя т сосу додвигат ельны й цент р и блоки руют симп атическ и е
г анг лии.
Гексенал и тиоп ентал -н атрий прот ивопоказ аны при заб олевания х печ ени , поч ек, сепсисе ,
лихорадке, гип окс ии, сердечно й недост аточ но сти , воспалит ельны х проц есса х в но согл отке . Гексен а л
не вводят боль ны м парал итическ ой неп роход имост ью кише чника (сильно угн етает мот орик у),
тиоп ента л-натрий не исполь зую т при порфир ии, шок е, коллап се, сахарном диабет е, брон хиально й
астм е.
Неингаляционные наркозные средства применяют для вводного, комбинированного наркоза и
самостоятельно при кратковременных операциях. В амбулаторной практике особенно удобен
пропанидид, не обладающий последействием. Мидазолам используют для премедикации, а также
назначают внутрь в качестве снотворного средства и транквилизатора.
НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ (ГОМК) при введении в вену вызывает наркоз через 30 — 40 мин
продолжительностью 1,5 — 3 ч.
Этот препарат превращается в медиатор ГАМК, который регулирует торможение во многих
отделах ЦНС (кора больших полушарий, мозжечок, хвостатое ядро, паллидум, спинной мозг). ГОМК
и ГАМК уменьшают высвобождение возбуждающих медиаторов и усиливают постсинаптическое
торможение, влияя на ГАМКА-рецепторы. При наркозе натрия оксибутиратом рефлексы частично
сохраняются, хотя наступает сильная миорелаксация. Расслабление скелетных мышц обусловлено
специфическим тормозящим влиянием ГАМК на спинной мозг.
Натрия оксибутират не угнетает дыхательный, сосудодвигательный центры, сердце, умеренно
повышает АД, сенсибилизируя a-адренорецепторы сосудов к действию катехоламинов. Является
сильным антигипоксантом в мозге, сердце, сетчатке глаза.
ГОМК, превращаясь в янтарный полуальдегид, образует систему ГОМК — янтарный
полуальдегид. Эта система, участвуя в транспорте ионов водорода в дыхательной цепи митохондрий,
улучшает окисление пировиноградной и молочной кислот с ликвидацией внутриклеточного ацидоза.
ГОМК через янтарный полуальдегид превращается в янтарную кислоту — важный субстрат
окисления. В результате этих метаболических эффектов усиливается синтез макроэргов, легче
проникают в клетки ионы калия (ликвидируется гипокалигистия, но может возникать гипокалиемия,
что потребует коррекции с помощью калия хлорида).
Натрия оксибутират используют для вводного и базисного наркоза, обезболивания родов, в
качестве противошокового средства, в комплексной терапии гипоксии, включая гипоксию головного
мозга. Он противопоказан при миастении, гипокалиемии, с осторожностью назначается при
токсикозе беременных, сопровождающемся артериальной гипертензией, а также людям, работа
которых требует быстрой психической и двигательной реакций.
Лекция 21
СПИРТ ЭТИЛОВЫЙ
Спирт этиловый (этиловый алкоголь, винный спирт, этанол) — прозрачная летучая жидкость с
характерным спиртовым запахом и жгучим вкусом, легко воспламеняется, горит, смешивается в
любых соотношениях с водой, эфиром, хлороформом.
Слово «алкоголь» происходит от арабских слов (al-) kuhl — сурьма, антимоний; kuhul — алкоголь,
спирт; kahala — подмазывать, подкрашивать. В Средние века в Европе слово аlcо (h) ol употребляли
как название мельчайшего порошка, пудры или очищенной (дистиллированной) воды. Слово «спирт»
имеет латинское происхождение: spiro — дую, дышу. На галльском языке алкоголь — usquebaugh
(вода жизни).
Спирт этиловый является хорошим растворителем благодаря сочетанию в молекуле полярного
гидроксила и неполярного этилового радикала, используется для приготовления настоек, экстрактов
и лекарственных форм для наружного применения. В организме содержится небольшое количество
эндогенного алкоголя, в крови его концентрация составляет от 0,004 до 0,01 %.
Из обрет ение сп особа перег онки и п ерво е п олучени е ал ког оля связ ываю т с им енем арабског о ал химик а
Раг еза , которы й в поисках «фи лософ ског о камн я » случайно выделил спирт эт иловый . В Европе
алког оль бы л получ ен в XI II в. и вначале прим енял ся как универса льное лечеб ное ср едство . Е го
упот ребление выш ло из-под конт роля врачей в XI V в. во врем я панд емии чумы.
Бол ьш ой вклад в ис следов ание токс ическог о де йствия спирт а эт илового вн если отеч е ственны е
физиолог и, фармакол оги и клиници сты И. М . Сеченов, И . П. Павлов, Н. П. Кравков, В. М. Бехт ерев, С.
С. Корсаков.
Спирт этиловый обладает местным, рефлекторным и резорбтивным эффектами. В медицинской
практике используют главным образом местное действие. Иногда слабые растворы спирта в виде
столовых вин, пива, кумыса кратковременно и в ограниченном объеме назначают больным в период
реконвалесценции для повышения аппетита и восстановления функций пищеварительного тракта. В
критических случаях спирт этиловый вводят в состав смесей для парентерального питания (50 — 70 г
в сутки). Как известно, при окислении в организме 100г этанола освобождается примерно 700 ккал
энергии.
Употребление небольших количеств красного вина (50 мл в пересчете на абсолютный спирт 2 — 3
раза в день) уменьшает агрегацию тромбоцитов, содержание атерогенных липопротеинов низкой
плотности, уровень глюкозы у больных сахарным диабетом типа 2, повышает содержание
противодействующих
атеросклерозу
липопротеинов
высокой
плотности.
Возможно,
противоатеросклеротический эффект оказывают антиоксидантные полифенолы красного вина, хотя
экспериментально это не подтверждено.
Прием крепких алкогольных напитков для повышения устойчивости к холоду не оправдан, так как
под влиянием спирта этилового не только усиливается теплопродукция, но в значительно большей
степени повышается теплоотдача. Расширение кожных сосудов создает ложное ощущение тепла,
одновременно растет потеря тепла за счет потоотделения, утрачивается психический контроль за
опасностью переохлаждения. Применение небольших доз спирта этилового допустимо для
профилактики простуды после свершившегося переохлаждения и возвращения пострадавшего в
тепло.
МЕСТНОЕ ДЕЙСТВИЕ СПИРТА ЭТИЛОВОГО
· Вяжущее действие — результат дегидратации белков эпителия кожи (96 % спирт этиловый
применяют для профилактики пролежней и предупреждения образования пузырей при ожогах).
· Раздражающее действие — возбуждение чувствительных нервных окончаний липофильными
молекулами спирта, способными быстро проникать в глубокие слои кожи, проявляется жжением,
гиперемией (20 — 40 % спирт этиловый используют для согревающих компрессов, растирания
при обморожениях).
· Местное анестезирующее действие — потеря чувствительности после раздражения (применяется
при ожогах; 96 % спирт этиловый вводят в нервные стволы и симпатические ганглии при
невралгии тройничного нерва, неоперабельных опухолях).
· Бактерицидное действие — следствие дегидратации и денатурации белков бактерий.
В водной среде максимальным бактерицидным эффектом обладает 96 % спирт этиловый, его
используют для стерилизации хирургических инструментов. В белковой среде наиболее сильное
бактерицидное влияние оказывает 70 % спирт, у которого слабее вяжущие свойства и поэтому выше
способность проникать в глубокие слои кожи, потовые и сальные железы. Спирт этиловый в
концентрации 70 % применяют для обработки рук хирурга и операционного поля.
РЕФЛЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ СПИРТА ЭТИЛОВОГО
Спирт этиловый, раздражая чувствительные окончания кожи, вызывает сегментарные
трофические рефлексы и оказывает отвлекающее-обезболивающее действие. В концентрации 20 —
40% его применяют для согревающих компрессов при бронхите, радикулите, а также в виде капель в
ухо при отите.
При приеме внутрь спирта этилового в слабых концентрациях возникают учащение дыхания,
тахикардия, колебания АД. В крепких концентрациях он вызывает угнетение дыхания, брадикардию,
артериальную гипотензию, рвоту, пилороспазм.
РЕЗОРБТИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ СПИРТА ЭТИЛОВОГО
Резорбтивные эффекты спирта этилового зависят от его концентрации в крови и, следовательно,
от токсикокинетики.
Токсикокинетика спирта этилового
Всасывание спирта этилового происходит простой диффузией во всех отделах пищеварительного
тракта. 20% спирта всасывается в желудке, 80 % — в тонком кишечнике. Скорость всасывания
зависит от концентрации этанола, вида и количества выпитого алкогольного напитка. При росте
концентрации до 30 — 40 % скорость всасывания увеличивается. В крепких концентрациях спирт
этиловый, вызывая пилороспазм, нарушает кишечную резорбцию, а также оказывает дубящее
действие на слизистую оболочку, суживает сосуды кишечника. Углекислый газ (шампанское, виски с
содовой) стимулирует кровообращение в кишечнике и повышает всасывание спирта этилового.
Сахар и дубильные вещества сладких вин и обволакивающие продукты (сметана, масло, картофель,
каши) тормозят поступление спирта в кровь. Употребление 44 г спирта этилового в составе виски
создает при пустом желудке концентрацию в крови 0,67 — 0,92 г/л, после приема пищи — 0,3 — 0,53
г/л. Максимальная концентрация спирта этилового в крови развивается обычно через 30 — 90 мин.
Спирт этиловый вследствие липофильных свойств легко преодолевает мембраны и создает
высокие концентрации в головном мозге (особенно в коре больших полушарий, лимбической
системе, мозжечке), сердце, легких, печени, половых органах. При длительном употреблении
повреждает гематоэнцефалический барьер. Высокая концентрация спирта в головном мозге
сохраняется даже в фазе элиминации. Он хорошо проникает через плацентарный барьер и в грудное
молоко.
10% спирта этилового выделяется в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом, мочой и потом.
В почечных канальцах спирт оказывает раздражающее действие, что в сочетании с торможением
секреции вазопрессина (антидиуретический гормон) повышает диурез.
Биотрансформация спирта этилового происходит со скоростью от 90 до 135 мг/кг за 1 ч (100 —
120 мг/кг • ч у мужчин и 75 — 90 мг/кг • ч у женщин) или примерно 30 мл абсолютного спирта за 3 ч.
75 — 98 % поступившего в организм спирта этилового окисляется в печени.
Первый этап — окисление спирта этилового в уксусный альдегид (ацетальдегид) с участием трех
ферментных систем.
1. Окисление алкогольдегидрогеназой (70 — 80% спирта этилового):
алкогольДГ
СН3СН2ОН + НАД+ → СН3СНО + НАД•Н + Н+
Митохондриальный НАД-зависимый цинксодержащий фермент алкогольдегидрогеназа (АДГ)
окисляет эндогенный алкоголь и другие спирты организма. Интенсивность алкогольдегидрогеназной
реакции лимитирована реокислением НАД•Н в НАД+. Известны три изофермента
алкогольдегидрогеназы. У коренных народов Сибири недостаточно функционирует изофермент
АДГ2, поэтому при употреблении даже малого количества спирта этилового (40 — 80 г) развиваются
гиперемия лица, головная боль, тахикардия, артериальная гипотензия, рвота и другие симптомы
дискомфорта.
На стадии алкогольной дистрофии печени активность алкогольдегидрогеназы возрастает, что
можно рассматривать как защитную реакцию организма; в период формирования гепатита и цирроза
печени общая активность фермента снижается, оставаясь высокой в регенерирующих гепатоцитах.
2. Окисление микросомальной этанолокисляющей системой с участием цитохрома Р-450 (10 —
20% спирта этилового):
СН3СН2ОН + НАДФ • Н + Н+ + О2 → СН3СНО + НАДФ+ + 2Н2О
Этанолокисляющая система микросом включается при высокой концентрации спирта этилового в
крови, когда недостаточно окисления только алкогольдегидрогеназным механизмом. Цитохром Р450 легко подвергается индукции при злоупотреблении алкогольными напитками. Это
сопровождается
ускорением
биотрансформации
лекарственных средств
и
развитием
фармакокинетической несовместимости.
3. Окисление пероксид-каталазной системой (10 — 15% спирта этилового):
каталаза
СН3СН2ОН + Н2О2 → СН3СНО + 2Н2О
Каталаза, локализованная в пероксисомах и митохондриях, в 4 — 5 раз активнее
алкогольдегидрогеназы, функционирует в условиях высокой концентрации спирта этилового в крови.
При окислении спирта этилового цитохромом Р-450 и каталазой образуются свободные радикалы
и перекисные продукты, что усиливает перекисное окисление липидов и повреждает мембраны.
Второй этап биотрансформации спирта этилового — окисление уксусного альдегида в уксусную
кислоту ферментом альдегиддегидрогеназой.
альдегидДГ
СН3СНО + НАД+ + Н2О → СН3СООН + НАД•Н + Н+
80 % альдегиддегидрогеназы находится в митохондриях и цитозоле клеток печени. Уксусная
кислота, превратившись в ацетилкоэнзим А, окисляется до углекислого газа и воды, а также
участвует в синтезе жирных кислот, холестерина, стероидных гормонов.
Влияние спирта этилового на ЦНС
Спирт этиловый угнетает ЦНС подобно наркозным средствам. Для его наркозного действия
характерны длительная стадия возбуждения и малая широта терапевтического действия. Вызываемое
спиртом этиловым возбуждение не является истинным, а обусловлено подавлением тормозящих
систем головного мозга. В современной анестезиологии спирт этиловый не используют.
Употребление алкогольных напитков перед сном облегчает засыпание, но уже в первую ночь
укорачивается быстрый сон, становятся более частыми и продолжительными пробуждения в
утренний период сна, возникают частые эпизоды остановки дыхания во сне (обструктивное апноэ).
Спустя три дня прием алкоголя перестает улучшать засыпание.
Установлена корреляция между концентрацией спирта этилового в крови и степенью опьянения.
1. Легкое опьянение (1 — 1,5 г/л)
Состояние расслабления и успокоения, быстро сменяемое эйфорией, самонадеянностью,
болтливостью, чрезмерным оживлением, ростом двигательной активности, расстройством
координации движений. Снижаются интуиция, самоконтроль, критическое отношение к себе и
окружающим, возникает переоценка собственных возможностей, ухудшаются умственная и
физическая работоспособность, цветоощущение, пространственное видение и способность оценивать
расстояние до предметов, падает острота зрения.
По мере усиления опьянения нарушается эмоциональное восприятие: у одних людей возникает
беспричинная веселость, у других — появляются агрессия, гнев, подозрительность. Усиливается
торможение коры больших полушарий, из-под ее влияния освобождаются подкорковые центры.
2. Средняя степень опьянения (1,5 — 3 г/л)
Бессвязная речь, шаткая походка, диплопия, нистагм, так как нарушаются функции коры больших
полушарий, базальных ганглиев, мозжечка, центра глазодвигательного нерва в среднем мозге,
спинного мозга.
3. Тяжелое опьянение (3 — 5 г/л)
Сопорозное состояние, затем кома с нарушением функции теплового центра гипоталамуса и
жизненно важных центров продолговатого мозга: появляются судороги, гипотермия, холодный
липкий пот, угнетение дыхания, сердечной деятельности, падение АД, гиповолемия, отек мозга и
легких. Вначале нарушается внешнее дыхание из-за обтурационно-аспирационных осложнений, при
глубокой коме происходит угнетение дыхательного центра. Необходим дифференциальный диагноз с
диабетической и гипогликемической комами, кардиоваскулярной катастрофой, переломом черепа.
Нейротоксические эффекты спирта этилового обусловлены его влиянием на мембраны нейронов и
метаболизм нейромедиаторов. Спирт этиловый, разделяя жирнокислотные цепи фосфолипидов,
нарушает микровязкость мембран. Это изменяет активность мембраносвязанных рецепторов,
ферментов и проницаемость ионных каналов, в частности снижаются активность Na+, К+-АТФ-азы и
проницаемость кальциевых каналов L-типа, ухудшается секвестрация ионов кальция в митохондриях
и эндоплазматическом ретикулуме.
Медиаторный механизм действия спирта этилового сложный. В лимбической системе, полосатом
теле, гипоталамусе и среднем мозге он стимулирует синтез дофамина, тормозит окисление дофамина
в норадреналин, ингибируя дофамин-β-гидроксилазу; повышает высвобождение и инактивацию
норадреналина и дофамина. На этапе увеличенного высвобождения нейромедиаторов возникает
психическое, вегетативное и двигательное возбуждение. Затем ресурсы нейромедиаторов
истощаются в результате их интенсивного метилирования под влиянием катехол-Ометилтрансферазы и окислительного дезаминирования при участии МАО (нарушается синтез
эндогенного ингибитора МАО — белка трибулина). Дефицит норадреналина и дофамина снижает
общий тонус, работоспособность, вызывает депрессивную симптоматику.
Серьезным повреждающим фактором является метаболит спирта этилового — уксусный альдегид.
Как известно, фермент альдегиддегидрогеназа окисляет не только уксусный альдегид, но и
биогенные альдегиды — продукты окислительного дезаминирования норадреналина, дофамина и
серотонина,
образующиеся
под
влиянием
МАО.
При
алкогольной
интоксикации
альдегиддегидрогеназа отвлекается на окисление уксусного альдегида и меньше участвует в
инактивации биогенных альдегидов. Последние, конденсируясь с исходными моноаминами,
образуют морфиноподобные вещества.
Уксусный альдегид в комплексе с дофамином образует галлюциноген тетрагидроизохинолиновой
структуры — сальсолинол. Конденсация уксусного альдегида с серотонином приводит к появлению
другого галлюциногена, ингибитора МАО гармалина. Интенсивное окисление спирта этилового
увеличивает содержание НАД•Н и НАДФ • Н. Восстановленные пиридиннуклеотиды, изменяя обмен
катехоламинов, повышают образование «ложных медиаторов» — тетрагидроизохинолинов, которые
освобождают эндорфины и прямо возбуждают опиоидные рецепторы (рис. 4).
Угнетение ЦНС при тяжелом опьянении обусловлено потенцированием действия ГАМК на
ГАМКА-рецепторы и серотонина — на рецепторы 5-НТ3. Продукт окислительного дезаминирования
серотонина 5-оксииндолуксусный альдегид при затруднении превращения в соответствующую
кислоту переходит в 5-окситриптофол, сильно угнетающий ЦНС.
Уксусный альдегид тормозит окислительно-восстановительные процессы, что сопровождается
накоплением в крови жирных кислот, глицерина, пировиноградной и молочной кислот,
метаболическим ацидозом. Часто развиваются гипокальциемия и гипогликемия, которые могут
становиться причиной судорог.
При остром отравлении смерть от паралича дыхательного центра наступает при концентрации
спирта этилового в крови 5 — 8 г/л. В последние годы летальность от случайных отравлений
алкоголем возросла в 2,7 раза.
Лечение острого отравления начинают с удаления спирта этилового из желудка. При сохраненном
сознании назначают рвотные средства (сироп рвотного корня, раствор поваренной соли, апоморфин).
При отсутствии сознания и у детей раннего возраста желудок промывают 2 % раствором натрия
гидрокарбоната. Уголь активированный плохо сорбирует спирт. Используют солевые слабительные
средства, проводят гемодиализ.
Для ликвидации ацидоза в вену вводят раствор натрия гидрокарбоната, при гипогликемии
вливают глюкозу или кальция фруктозо-1,6-дифосфат (эти углеводы также ускоряют инактивацию
спирта этилового алкогольдегидрогеназой, способствуя реокислению НАД•Н в НАД+). Коррекцию
электролитных нарушений проводят с помощью кальция хлорида и панангина (аспарагинаты калия и
магния).
При нарушении дыхания необходима искусственная вентиляция легких с отсасыванием
содержимого дыхательных путей и ингаляцией кислорода. В вену вводят антагонист опиоидных
рецепторов налоксон. Назначение других аналептиков (бемегрид, кордиамин) не рекомендуется
вследствие опасности судорог и неадекватного повышения потребности головного мозга в
кислороде.
Для поддержания функций сердечно-сосудистой системы используют плазмозаменители и
преднизолон. При нормальной деятельности почек и отсутствии сердечной недостаточности показан
щелочной форсированный диурез (натрия гидрокарбонат, фуросемид, маннит). Важные мероприятия
при интоксикации спиртом этиловым — улучшение антитоксической функции печени (эссенциале) и
интенсивная витаминизация (витамины группы В, С и Е).
Влияние спирта этилового на сердечно-сосудистую систему
По данны м ВОЗ 1/ 4 сердечно-сосу дисты х заб олев аний эт иолог ически связ ана с прием ом алког ольны х
напит ков. Сим пт омы пат олог ии сердца у алког о ликов наблю дают ся вдв ое чаще , чем изм енения в
печен и. Сп ирт эт иловый даже при одно кратном прием е оказы вает капилля ротокс ическое действ и е .
При повт орном упот реблен ии он выз ывает микроан гиоп атию , артериоскл ероз , периваск улярн ые
кровоизлия ния и ф иброз , повы шает агрег ацию тр омб оцит ов и эрит роцит о в . Эт и нар ушения наибол ее
выражены в гол овном моз ге , сердце , лег ких, почках. В гол овном моз ге возникаю т набухание и
дистрофия астроц итов гем атоэ нцефалическог о б арьера с утрат ой их способ ности преп ят ствова ть
пост уплен ию спирт а эт илового к нейронам , появляю тся кровоизлия ния , микроо чаг и некроз ов. Пр и
тя желой инток сикации разв иваются алког ольная эн цефалоп атия , тром бот ический инсульт , ге морраг ии
в суб арахнои дальное прост ранст во и желудочки м озг а .
В малы х дозах спирт эт иловый выз ывает тахик ардию и угн етает со судо -двигатель ны й цент р с
расширен ием сосуд ов кожи и субъ ективны м ощущением теп ла . Прием большог о количест ва спирт а
ведет к выраженном у нарушению сердечно й деят ельности и сильному угнет ению сосуд одвигатель но го
цент ра. На эт апе хроническог о алког олизм а развивают ся фибри лля ция пред сердий и друг ие
суправент рик уляр ны е тахиа ритм ии, ишем ическ ая болез нь сер дца вплот ь д о ин фаркта миока рд а ,
дилатац ионная кардиомиоп атия , миокардит . Пат оген ез алког ольной болез ни сердца с вяз ываю т с тем ,
чт о спирт эт иловый и уксусны й альдег ид ув еличи вают секрецию адренал ина и осв обож дают в серд це
норадреналин. Эт и катехолам ины суживаю т коронарные сосуды , повы шаю т возбудим ость и
кислородны й зап рос сердца . В кардиом иоци тах наруш ается деп онирование ион ов кальц ия ,
под вергаю тся деструк ции мит охондри и и миофиб риллы , накап ливают ся триг лицери ды , усили вают ся
перек исное оки сление липидо в и образ овани е п ровоспалит ельны х ц итокино в .
Доказано , что 20% случаев а ртериальн о й гилерт ензии связ аны с прием ом спирт а эт илового . При
упот реблении спирт а боль ше 300 г в неделю риск заб олеван ия возрастает на 60%. Пат оген ез
алкоголь ной г иперт ензии обусло влен ос вобождени ем катехолам инов, ростом содерж ания ангиот ензи на
II в гол овном моз ге , сердце и крови, гип окалиемией и гип омаг ниемией , пат олог ией поч ек
(гем атурич ески й нефрит , гип ерурикем ия ).
Влияние спирта этилового на органы пищеварения и обмен веществ
Сп ирт эт иловый в слабы х конц ентрац иях (3 — 20%) повы шает секрецию желудочног о сока (особен но
соляной кислоты ), раздраж ает слизи стую оболоч к у желудка , выз ывает гип ерпродукц ию слизи . В эт ой
фазе спирт э тиловы й стим улирует секрец ию г иста мина и г астрина .
Сп ирт эт иловый в крепк их конц ентрац иях (25 — 60%) подавля ет се крецию желудочн ого сока,
оказы вает приж игаю щее влия ние с к омп енсаторн ым ро стом сек реции слизи , выз ывает п илороспаз м .
При хроническом алког олизм е сначала разв ив ается гип ерацидн ый эр озивны й га стрит , зат ем
возникае т хрониче ский атро фическ ий г астрит с истощением
секреторной фун кции желез желудка и наруше нием всасывания в кишечнике аминокисл от и
витам инов В 1 , В 6 , В 1 2 , С, D , фоли евой кислоты . Нам ног о чаще, чем у трез в енников, определ яет ся
Hel icobact er p ylori. Уст ановлен а эт иолог ическ ая связ ь злоуп отреб ления спирт ом эт иловым и ра к а
желудка.
Эп изодическое упот реблен ие нек репких а лког ол ьны х напит ков выз ывает зап ор и ли ди арею в
зависим ости от количе ства арома тич е ских масел в нап итках и рацион а пит ания . Для хроническо го
алког олизм а характерны эроз ивный эз офагит , эн терит с синдромом маль абсорб ции , остры й и
хроническ ий пан креат ит . При среднесуточ н ом пот реблен ии 135 г спирт а эт илового (в пересч ете на
96% эт анол) до клинических проя влений прохо ди т 18 лет . Миним альная суточная доза , вызы вающая
панк реатит , — 50 г , миним альны й л атент ны й период — три год а.
Хорош о извест но небл аг оприя тное вл ияние сп ирта эт илового на печ ень . Гепат оток сичност ь
обусловлена на рушен ием реакц ий эн ерг етиче с к ог о мет аболиз ма . При биот рансформац ии спир та
эт илового соотнош ение пир идиннук леотид о в смещ ается в сторон у во сстановл енны х форм — НАД•Н и
НАДФ•Н , а такж е образ уется боль шое количест во ацет илкоэ нзим а А. Эт о нарушает мет аболиз м
липидов:
· усилив ают ся синтез ж ирны х к ислот и их э стерифик ация с образ ованием триг лицерид ов ;
· повы шает ся захват жирны х кислот из плаз мы за счет новообраз ования трансп ортног о
связ ываю щего белка ;
· возраст ает прод укция хол естер ина и ег о э фиров;
· снижает ся активност ь лизос омал ьны х л ипаз , катал изирую щих ра сщеплен ие н ейтр альног о жира ;
· т о рм о з ит с я β-окислен ие ж ирны х к ислот в м итохон д риях ;
· наруш ают ся включ ение жир ов в л ипоп ротеи ны очень низк ой пл отно сти и эл имин ация
липоп ротеинов в кровь ( рис. 5).
Сп ирт эт иловый стим улир ует перек исное оки слени е мем бран ны х фос фолипидо в , истощ ает ре сурс ы
энд огенны х антиоксидантов, особенно сильно — системы глут атиона; повы шает долю насыщенны х
жирны х кислот в со ставе фосф олипид ов при одн овремен ном умен ьш ении к оличест в а ара хидоно во й
кислоты , снижает с интез прост аг ландино в. Сп ирт эт иловый , выз ывая наб ухание и деструк ц ию
мит охондрий, подавля ет аэроб ное дыхан ие и синтез макроэ ргов , ориентирует мет аболиз м на
анаэ робны е пут и с развитием мет абол ическог о ацидоз а . Повы шен ие про дукции лактат а мож ет
стим улировать коллаг еног енез в п ечени .
Поражен ие печ ен и прог ресс ирует по схеме : жировая ди строфия (алког ольны й стеат оз ) →
стеат ог епат ит →цирро з . Ожирен ие печ ени наблюдает ся у 60 — 80% людей , прин имаю щих спирт
эт иловый , геп атит развивается у 30 — 70% алког оликов, цирроз — у 30 — 40 %. Алког ольны й цирроз
прот екает с тя желы ми осложнения ми ; у боль шинства боль ны х возникаю т энцефалопат ия , порт альная
гип ертенз ия , асцит , конт рактура Дюп юит рена, атр офия половы х ж елез . Лет альност ь от а лког ольно го
геп атит а и цирроз а печ ени достиг ает 5 — 20%. Причины смерт и — выраженн ый а сцит , кровотечен и е,
эн цефалоп атия . При сопут ствующем п риеме парацетам ола развивается м олниеносны й н екроз печ ени .
Гепат отоксич еск ое действ ие спирт а эт илового ус и ливается при неп олноц енном пит ании , синдром е
маль абсорб ции гл юкоз ы , витам инов, амино кислот . Алког ольны й цирроз печ ени чаще развивает ся у
людей , пь ющих к расные вина, бог аты е ж елезом.
Злоуп отреб лением алкоголем может становиться эт иологическим фактором рака печен и , так как на
фоне индукц ии ц итохр ома Р-450 уско ряет ся мет аболическая активация кан церог енов.
Влияние спирта этилового на кровь
При длител ьном упот реблен ии спи рт эт иловый , наруш ая всасывание , печ еночно е деп ониров ание и
мет аболиз м витамин а В 1 2 и фоли евой ки слот ы , вызывает обрат имую макроц итарную анемию .
Возм ожны также тром боц итоп ения , вакуолизация предш ественников кл еток красно й и белой кр ови в
костн ом моз ге . В крови поя вляю тся без угл еводис ты й (десиал изиров анны й) тран сферр ин (соед инен ие
тран сферрин а с уксу сны м альдег идом ) и аце таль дег идмод ифициро ванны й ге мог лобин . В оч аг
воспаления т ормоз ится м играц ия лейкоцит ов, что умен ьш ает резист ентн ость боль ны х к инфекции .
Иммунотоксичность спирта этилового
Алког олизм сопровожд а ется гип ерфункцией гум ор альной си стем ы имм унитет а — повы шаю тся уров е нь
I G А и друг их имм уног лобул ино в, отло жение Ig А в сину соида х печ ени и про дукц ия ант ител к
неоантиг енам (алк оголь ный гиалин и белки , моди фицированные уксусн ым альдег идом и с вободны ми
радикалам и ). Уксусны й альдег ид с енсибил изир ует T-лимфоц иты , повы шая их цит оток сическ ие
свойства. Возраст ает образ ов ание факт ор а н екроз а оп ухоли- a , интерлейкин ов -1,6, 8.
Алкогольный синдром плода
Алког ольны й синдром плод а (АСП ) форми руется при злоуп отреб лении спирт ом эт иловым в период
берем енност и. Типич ны е симп том ы АСП — нес оответ ствие роста и разв ития детей их возрас ту ,
микроц ефалия, гип оплаз ия верхней губ ы , короткий нос, дефекты конечност ей, сердца и полов ых
органов . У 12% детей, рожденны х мат ерям и-ал когол иками , наблю дают ся недоразв итие голо вно го
моз га и слаб оумие . Нередко происходя т внутриутр обная г ибель плод а и самоп роизвольны е аб орты .
Критическое ко личество спирт а эт илового , выз ываю щее пороки развит ия , составля ет 60 — 80 г в
неделю . Частот а А СП в п опуля ции — 1:300 — 1:2000, среди дет ей ж енщин -алкоголик ов — 1:3.
Механиз мы эм бриот оксичности и терат оген еза — мут ации ген о в у женщ ин и мужч ин ; пря мо е
токсическое действ ие спи рта эт илового и укс усн ого альдег ида на проц ессы мет аболиз ма у плод а ;
нарушение крово обращения в плац енте ; калор ийная , белковая и витаминная неполноц еннос ть
п и та ни я.
ХРОНИЧЕСКИЙ АЛКОГОЛИЗМ
В течении алкогольной болезни выделяют три стадии:
· стадия повторных острых алкогольных интоксикаций (эпизодическое употребление алкогольных
напитков в относительно умеренном количестве);
· стадия пьянства (длительное и частое употребление алкоголя с постепенным развитием влечения к
спиртным напиткам, но без утраты интеллекта и формирования зависимости);
· стадия хронического алкоголизма (психическая и физическая зависимости от алкоголя, появление
в крови высокой концентрации уксусного альдегида).
Около 70 % людей эпизодически употребляют алкогольные напитки. В России по данным
Госкомстата (2002 г.) каждый житель ежегодно выпивает 15 л алкоголя (6 л из «подпольных
источников»)1, в Европе потребление алкоголя на одного человека составляет 9,8 л. В 80% случаев
предпочтение отдается крепким напиткам. Границы безопасного употребления алкогольных
напитков находятся в пределах 20 — 40 г в сутки для мужчин и 10 — 20 г для женщин (в пересчете
на абсолютный спирт). Превышение этого количества на 60 — 80 г в сутки может вызывать быстрое
развитие хронического алкоголизма.
Хроническим алкоголизмом страдают 5 — 10 % мужчин и 3 — 5 % женщин, у 1,5% населения
были эпизоды алкогольного психоза. Особенно опасен в социальном отношении женский
алкоголизм, так как матери приобщают к алкоголю детей и подростков. Два из трех подростковмальчиков и три из четырех подростков-девочек принимают алкоголь с различной частотой. Чаще,
чем два раза в неделю, пьют спиртные напитки каждый шестой мальчик и каждая восьмая девочка. В
2002г. на учете состояло бтыс. детей и 58тыс. подростков, злоупотребляющих алкоголем, 47
подростков перенесли алкогольный психоз. Массовое приобщение к алкоголю происходит в возрасте
13 — 14 лет.
Последствия систематического употребления алкоголя становятся причиной смерти 8 — 10 %
людей (третье место среди причин летальности). Люди, злоупотребляющие алкоголем, не доживают
до преклонного возраста, погибая от несчастных случаев, отравлений, травм и заболеваний
(полинейроэнцефалопатия, геморрагический инсульт, кардиомиопатия, рак носоглотки, гепатит,
цирроз и рак печени, острый и хронический панкреатит). В общемедицинской практике 20 — 40 %
людей страдают от заболеваний, вызванных алкоголизацией.
Для хронического алкоголизма характерны психическая, физическая зависимости и привыкание.
Возникают эмоциональная лабильность, тяжелая депрессия с высокой наклонностью к самоубийству,
прогрессирует снижение интеллекта и памяти, искажается восприятие. Концентрация спирта в крови
3 — 4 г/л не сопровождается седативным эффектом.
Патогенез хронического алкоголизма обусловлен нарушением функции медиаторных систем
головного мозга, а также углеводного и энергетического метаболизма нейронов. На этапе эйфории и
оживления двигательной активности спирт этиловый стимулирует синтез дофамина, высвобождение
дофамина и норадреналина в синапсах лимбической системы, полосатого тела, гипоталамуса и
среднего мозга. Затем ускоряется инактивация этих нейромедиаторов с развитием симптомов
депрессии. Прием алкоголя, возобновляя выброс остатков нейромедиаторов, временно улучшает
самочувствие. Таким образом формируется психическая зависимость. Метилированные производные
норадреналина и дофамина нарушают поведение и двигательные функции.
Спирт этиловый усиливает действие возбуждающего медиатора — глутаминовой кислоты на
NMDA-рецепторы. Эти рецепторы, открывая кальциевые каналы, активируют вход Са2+ в нейроны,
что сопровождается набуханием клеток и повреждением лизосом. Происходит гибель большого
количества нейронов. При длительном приеме алкоголя нарушается функция ГАМК А-рецепторов,
снижаются нейрональный захват серотонина и продукция нейропептида Y, возрастает секреция
кортикотропин-рилизинг-гормона.
Продукт окисления спирта этилового — уксусный альдегид вступает в реакции конденсации с
катехоламинами
и
серотонином.
В
этих
реакциях
образуются
соответственно
тетрагидроизохинолины
(морфиноподобные
вещества)
и
тетра-β-карболины.
Тетрагидроизохинолиновые соединения прямо или посредством освобождения энкефалинов и βэндорфина возбуждают опиоидные рецепторы, поэтому вызывают эйфорию и галлюцинации.
Длительная стимуляция опиоидных рецепторов в эмоциональных центрах лимбической системы и
1
В первые два послевоенных года (1946—1947) среднее потребление алкоголя составляло 3 л.
гипоталамуса формирует алкогольную доминанту в коре больших полушарий (см. рис. 4)
Частота алкоголизма у лиц с биологическими родителями-алкоголиками в 4 раза выше, чем в
контрольной группе. Наследственная предрасположенность к алкоголизму проявляется генетически
детерминированным уменьшением количества норадреналина и дофамина в системе подкрепления
головного мозга. Дефицит катехоламинов у детей создает неустойчивость психоэмоционального
состояния и склонность к депрессии. Прием алкоголя стимулирует дополнительный выброс
нейромедиаторов, что становится основой высокой мотивации к его потреблению. У алкоголиков
выявлены аномалии в генах, кодирующих тирозингидроксилазу, D2- и D4-рецепторы дофамина,
предшественник холецистокинина, алкогольдегидрогеназу, альдегиддегидрогеназу.
При воздержании от спирта этилового у 5 — 15 % алкоголиков через три — пять дней развивается
абстинентный синдром:
· алкогольная жажда, генерализованный тремор, раздражительность, тревога, расстройства сна;
· головная боль, головокружение;
· нарушение восприятия;
· анорексия, тошнота, рвота, потливость;
· тахикардия, артериальная гипертензия;
· клонико-тонические судороги.
В тяжелых случаях абстиненции возникает белая горячка (delirium tremens) — сильное
психомоторное возбуждение, иллюзии, зрительные, слуховые и тактильные галлюцинации,
дезориентация, судороги, гипертермия, профузное потоотделение, тахикардия, тошнота, диарея,
расширение зрачков. Наряду с этим типичным вариантом алкогольного делирия изредка развиваются
еще более тяжелые атипичные формы — пролонгированный, профессиональный (с
профессиональным бредом) и мусситирующий (бормочущий) психозы.
Больных хроническим алкоголизмом лечат в специализированных лечебных учреждениях врачинаркологи. Лечение должно основываться на добровольном согласии пациентов, их активном
сотрудничестве с врачом, полном отказе от употребления алкоголя. Используют
фармакотерапевтические, психотерапические и социальные методы.
Проводят детоксикационные мероприятия (витамины группы В и С, глюкоза, кальция фруктозо1,6-дифосфат, гемодез, восстановление водноэлектролитного баланса, ликвидация метаболического
ацидоза, гемодиализ, плазмаферез), вырабатывают отрицательный условный рефлекс на алкоголь
(сочетание приема спирта этилового с введением рвотного средства апоморфина).
Наиболее
эффективна
сенсибилизирующая
терапия
с
помощью
ингибиторов
альдегиддегидрогеназы (тетурам, кальция карбамид, кислота никотиновая, метронидазол, некоторые
нитрофураны). Под влиянием ингибиторов нарушается второй этап окисления спирта этилового —
образование уксусной кислоты из уксусного альдегида с накоплением последнего в организме.
ТЕТУРАМ (ДИСУЛ ЬФИРАМ, АНТАБУС ) использ уют как антиокс идант в произв одстве р езины . В конце
1940-х гг . два датски х терап евта , изучая прот ивог ельм интное действие тет у рама , обрат или вниман ие
на свое плох ое самочу вствие после прием а ал ког о льног о коктейл я . Они поня ли, что тет урам изм еняет
реакц ию орг анизм а на спирт эт ило вый , провели эк сперим ента льны е и клиниче ские иссле довани я
тет урама как средства лечения хрон ическог о а лког олизм а .
Акт ивный
мет аболит
тет урама
диэт илтиом етилкарб амат
необрат имо
ингиб ируе т
альдег иддегидрог еназу мит охонд рий и цит озоля к леток ; связы вает медь и другие мет аллы в хелатн ые
комп лексы , поэ том у нарушает функции мет алло - содержащ их фе рмент ов — алкоголь дегидр огеназ ы ,
дофамин- β-гидрок силазы ; торм озит синтез норадренал ина в нервны х оконча ниях ; инг ибиру ет
тиоловы е ферм енты и цит охром Р-450 печ ени.
Прием спирт а эт илового на ф оне дей ствия тет ур ама повы шает количест во ук сусного альд егида в
крови в 5 — 10 р аз боль ше , чем при изолированном упот реблении . При тет урам-алког ольной про бе
возникаю т гип еремия л ица , шеи , груди («красн ая болез нь »), пуль сирующая гол овная боль , пот ливост ь,
слюнот ечение, тош нота , рвота, одышка, тахикарди я , боль в област и сердца , ортост атический коллап с,
страх смерт и, судороги . Приступ эт их вегет ативны х расстройств разви вается после упот ребления
люб ых содержащих ал ког оль прод уктов и преп ар атов , включ ая прип равы , фермент ированны й ук су с,
сиропы от к ашля , лосьоны д ля втирания в кожу .
Тетурам -алког ольная проб а закан чи вается силь ны м истощением и сном . Сенсиб илизирую ще е
влияние тет урама сох раняет ся 14 дней после по следнег о прием а. В итог е у боль ны х формирует ся
отриц ательн ый условный рефлекс на алког оль .
Тетурам обладает геп атот окс ичность ю , выз ыва ет угреп одобную сып ь , крапивниц у, вялост ь,
го ловную боль , го ловокруже ние, чесноч ны й и ли мет аллический вкус во рту , ди спеп сию. В редк их
случая х при прием е тет урама возни кают перифер ическая нейропат ия , психоз , ацет онемия , в 10 — 20
раз повы шает ся содержани е ник еля и свинца в кр ови. Тетурам прот и вопоказ ан людя м старш е 60 ле т ,
боль ны м сердечно-сос удисты ми заб олеван иям и, при пат олог ии печ ени и поч ек . Ег о не назн ач а ют
алког оликам , работ ающим с м еталлам и.
Комп лексны й преп арат тет урама с витамин ами группы В для прием а внутрь ЛИДЕВИН оказывает
действие в течен ие суток . Тетурам в форме стери льны х таб леток ЭСПЕРАЛЬ имп лант ируют под кожу,
чт обы сен сибилиз ирующий эффект сох раня лся в т ечение го да .
Бол ее мя гк ие наруш ения возникаю т при сочет ании спирт а эт илового с обрат имы ми инг ибит орами
альдег иддегидрог еназы КАЛЬЦИЯ КАРБАМ ИДОМ , КИСЛОТОЙ НИКОТИНОВОЙ , М ЕТРОНИДАЗОЛОМ ,
ФУРАДОНИНОМ , ФУРАЗОЛИДОНОМ .
Усп ех сенсибилиз и рующей терап и и зависит от в оли пац иента , а лекарст венны е сред ства толь к о
пом огаю т ему легч е п ереносить абст инентн ый синдром .
Для снижения а лког ольной мот и вации и стаб илизац ии реми ссии прим еня ют лекарст вен ны е
средства, нормал изующи е м етаб олизм н ейромедиат оров:
· антаг онисты оп иоидных рецеп торов н алтрексон , налмефен;
· аг онист D 2 -рецепт оров до фамина бром окрипт ин;
· антаг онисты D 2 -рецеп торов дофамина — ней ролеп тики периц иазин , флупент иксол, тиап рид;
· антидеп рессанты — ингиб иторы нейрональног о захвата серотонина флу воксамин , тианеп тин ,
траз одон;
· атип ичны й антид епрессан т мирт азап ин;
· антаг онист NMDA-рецепт оров гл утам ин овой кисл оты со св ойствами агон иста ГАМК-рецеп торо в
акамп росат (камп рал) 1;
· транк вилизаторы — агон исты бенз одиазеп ино вых рецеп торов сибаз он , алпраз олам , лоразеп ам ,
феназеп ам ;
· прот ивосудор ожное сред ство с н ормот имическ им эффект ом карба маз епин .
В эк сперим енте устано влено, что в лечение к спирт у эт иловому умень шаю т такж е аналог и
холецист окин ина, инг ибит оры эн кефалиназ , нег ормон альны е стероидн ые средства .
От алког олизм а излечи ваются толь ко 3 — 8% бол ьны х, рецидив н аступ ает у 50% пац иентов уже в
первы е три меся ца после окончан ия терап ии. Бол ьш е шан сов исцелит ься у людей с невысок ой
толер антн ость ю к алког олю , тревожн о-мнит ельны ми черт ами психики , высоким соц иальны м стат усом .
1
Синтетический ацетигомотауринат кальция для приема внутрь.
Лекция 22
СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА
Снотворные средства облегчают засыпание, повышают глубину и продолжительность сна,
применяются для лечения бессонницы (инсомнии).
Нарушения сна широко распространены в современном мире: 90 % людей хотя бы один раз
страдали бессонницей, 38 — 45 % населения недовольны своим сном, 1/3 популяции страдает
эпизодическими или постоянными расстройствами сна, требующими лечения. Бессонница — одна из
серьезных медицинских проблем у людей старческого возраста. При психогенно обусловленных
невротических и психотических расстройствах частота бессонницы достигает 80 %.
Бод рствование в ключ ается и подд ерживается вос ходящей ретикуля рной ф ормац ией среднег о моз га ,
котор ая оказы вает н а ко ру боль ших пол ушарий несп ецифическо е акти вирую щее влияние . В ство ле
моз га при бодрст вовании преоб ладает дея тель ность холинерг ическ их и адренерг иче ских с инап с ов .
Элект роэн цефалог рамм а
(ЭЭ Г)
бодрст во вания
десинх ронизиро вана
—
высокочаст отная
и
низк оамп литудн ая . Нейроны ге нерируют пот ен циалы действия нес инхронно , в инди виду альн ом
непреры вном , частом реж име .
Продолжит ельност ь сна у новорожден ны х составл яет 12 — 16 ч в сутки , у взрослы х — 6 — 8 ч, у
пож илых — 4 — 6 ч. Сон регулирует ся гип ног енной систем ой ствола моз га . Ее включен ие связ ано с
биолог ическим и ритм ами . Нейроны дорзал ьног о и латерал ьног о гип оталам уса выдел яю т медиат ор
орексин А (гипокрет ин), контроли рующий цикл бодрст вован ие-сон , пищевое поведение, деят ельнос ть
сердечно -сосу дистой и э ндокринн о й систем .
По данны м полисом ног рафии (эл ектроэ нцефалог р афия , эл ектроокулог рафия, эл ектром иография ) в
структ уре сна выделя ют медлен ную и бы струю фазы , объединенны е в циклы по 1,5 — 2 ч. В течен ие
ночног о сна сменя ется 4 — 5 циклов. В вечер ни х циклах бы стры й сон предст авлен очень мало , в
утренних циклах его доля у величи вается . Всег о м едленны й сон заним ает 75 — 80%, бы стры й сон — 20
— 25% продолжит ельности сна.
Медленный сон (синхронизированный, переднемозговой сон, сон без быстрых
движений глазных яблок)
Медл енны й сон под держивается син хронизи рующ ей систем ой талам уса , перед нег о гип оталам уса и
серотонинерг иче скими ней ронами ядер шва . В ств оле моз га преоб ладает функция ГАМ К -, с еротонин - и
холинерг ичес ких си нап сов. Глубок ий сон с δ -ритмо м на ЭЭ Г, кроме тог о, регулирует ся δ -пеп тидом сна .
ЭЭ Г медленног о сна синхронизиро вана — высоко амп литудная и низкочаст отная . Моз г функциониру ет
как ансамб ль нейроно в, которы е синхронн о гене рируют пачк и низкочаст отны х имп ульсо в . Разря ды
чередую тся с длител ьны ми пауз ами мол чания .
В фазе медлен ног о сна ум ер енно сн ижают ся тонус скел етны х м ыш ц , тем перат ура т ела, АД, частот а
дыхан ия и пуль са. Возра стаю т синтез АТФ и се креция горм она роста , х отя в ткан ях умень шает ся
содержание белка . Предп олагает ся , что медлен ный сон необход им для опт имизац ии упра влен ия
внутренн ими орг анам и. В фазе медл енн ог о сн а преоб ладает тон ус пар асимп атиче ског о отде ла
вегет ативной нер вной системы , у больн ых людей возможн ы бронхоспаз м , остановка дыхания и
сердца .
Мед ленны й сон в з ависимост и от г лубин ы состоит из ч еты рех стадий :
I — поверхност ны й сон , или дрем ота ( a -, β - и θ-р и т м ы н а Э Э Г);
II — сон с сонны ми веретенам и (сонны е верет ена и θ-рит м );
I I I — I V — г л уб ок ий со н с δ -волнами.
Быстрый сон (парадоксальный, десинхронизированный, заднемозговой сон, сон с
быстрыми движениями глазных яблок)
Бы стры й сон регулир уется ретик улярной формац и ей заднег о моз га (гол убое пя тно , гиг анток леточ но е
ядро ), возб уждающей зат ылоч ную (зрит ельную ) кору. В стволе моз га преоб ладает функция
холинерг ичес ких синапсо в. ЭЭ Г быстрог о сна десинхрон изирова на . Наб людаю тся пол ное
расслабл ени е скелет ны х мы шц , быстры е движения гл азны х яб лок , учащение ды хания , пуль са,
неболь шой подъ ем АД. Спящий видит сн овидения . Возраст ает се креция адренал ина и
гл юкокорт икоидов, повы шает ся симп атический тонус . У боль ны х людей в фазе быстрог о сн а
поя вляет ся риск инфаркта миока рда , аритм ии, боли при яз венной болез ни.
Бы стры й сон, создавая особы й режим функцион ир ования коры боль ших пол ушарий , необ ходим для
психолог ическо й защит ы , эм оционал ьной разря дки , отб ора информац ии и консол идации долг о срочно й
пам ят и, забывания ненужной инф ормац ии, форм ирования прог рамм будущей дея тель ности моз га . В
фазе бы строг о сна увеличивается синтез Р НК и б елка в м озг е .
Дефицит медлен н ого сна сопров ождается х рониче ской у сталост ью , тревог ой, раздражит ельно стью ,
снижением умственн ой работосп ос обност и, дв игат ельной неура вновешенно стью . Недостат очная
прод олжит ельност ь бы строг о сна приводит к трудн остя м в р ешен ии меж лично стны х и
профессион альны х проб лем , возб уждению , га лл юц инация м . Выполнен ие сложны х задач , к отор ые
треб уют ак тивног о вним ания , может н е ухудш аться, но решен ие п росты х з адач зат рудняет ся.
При депривац ии одной из фаз сна в во сстанов и тель ном периоде комп енсаторно происходит е е
гип ерпродукц ия . Наибол ее ран имы быст рый сон и г лубокие стадии (II I — IV) медлен ног о сна .
Снотворные средства назначают только при хронической бессоннице (нарушение сна в течение 3
— 4 нед.). Выделяют три генерации снотворных средств:
I генерация — производные барбитуровой кислоты (барбитураты);
Таблица 30. Снотворные средства
Препарат
Коммерческие названия Пути введения
НИТРАЗЕПАМ
ФЛУНИТРАЗЕПА
М
ТЕМАЗЕПАМ
ОКСАЗЕПАМ
ТРИАЗОЛАМ
ЗОПИКЛОН
ЗОЛПИДЕМ
Показания к применению
Производные бензодиазепина
БЕРЛИДОРМ
Внутрь
Бессонница, невроз, алкогольная
НИТРОСАН РАДЕДОРМ
абстиненция
ЭУНОКТИН
РОГИПНОЛ
Внутрь, в
Бессонница, премедикация при
СОМНУБЕНЕ
мышцы, в вену наркозе, вводный наркоз
НОРМИСОН РЕСТОРИЛ Внутрь
Бессонница
СИГНОПАМ
НОЗЕПАМ ТАЗЕПАМ
Внутрь
Бессонница, невроз
ХАЛЬЦИОН
Внутрь
Бессонница
Производные циклопирролона и имидазопиридина
ИМОВАН РЕЛАКСОН
Внутрь
Бессонница
СОМНОЛ
ИВАДАЛ НИТРЕСТ
Внутрь
Бессонница
НАТРИЯ
ОКСИБУТИРАТ
ДОКСИЛАМИН
ДОНОРМИЛ
ФЕНОБАРБИТАЛ
ЛЮМИНАЛ
НЕМБУТАЛ
ЭТАМИНАЛНАТРИЙ
(ПЕНТОБАРБИТАЛ)
Т1/2ч Продолж
ительнос
ть
действия,
ч
25
6-8
20-30
6-8
11±б
3-5
8±2,4
3±1
2-3
2-3
5
4-5
0,73,5
2-3
Производные алифатического ряда
Внутрь, в вену Бессонница с преобладанием
быстрого сна, купирование
судорог, наркоз
Производные этаноламина
Внутрь
Бессонница
11-12
Барбитураты
Внутрь, в
Бессонница, эпилепсия,
80мышцы,
купирование судорог
120
в вену
Внутрь,
Бессонница, наркоз, купирование 15-20
ректально, в
судорог
мышцы, в вену
2-7
3-5
6-8
5-6
Таблица 31. Влияние снотворных средств на продолжительность и структуру сна
Показатель
Длительность сна
Время засыпания
Медленный δ-сон
Быстрый сон
Движения во сне
Ночные пробуждения
Бензодиазепины Зопиклон Золпидем Барбитураты
↑
↑
↑
↑
↓
↓↓
↓↓
↓
↓
↓
↑
↓↓
↓
—
—
↓↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↓
Примечание. ↑ — повышение, ↓ — снижение, – отсутствие изменений.
II генерация — производные бензодиазепина, этаноламина, соединения алифатического ряда;
III генерация — производные циклопирролона и имидазопиридина. Информация о снотворных
средствах приведена в табл. 30 и 31.
Поп ыт ки л ечения б ессонницы с пом ощью веществ, угн етаю щих ЦНС , известны с гл убокой д ревност и. В
качест ве снот во рны х средст в п рименя ли т равы , алког ольны е н апит ки, преп арат опия л ауданум . В 2000
г . до н. э . ассирийцы улучш али со н алкало ида ми красавк и, в 155 0г . ег ипт ян е исполь зовали п ри
бессонн ице опий . В середине XI X в. в мед ицинск ую прак тику бы ли введены бром иды , хлоралг идрат ,
параль дегид , уретан, сульфонал.
Бар бит уровая кисл ота (мал он илмоч евин а, 2, 4, 6-триоксог ек сагид ропирим ид ин) синтез иро вана в
1864 г . Адольфом Байером в лаборат ор ии знам енитог о химика Фр идриха А вгуст а Кеку ле в Г ен те
(Нидерланды ). Наз вание ки слоты происходит от слов Ba rba ra (Свят ая , в день пам яти которой Байер
осуществ ил синтез ) и ure a — моч евина. Барб итуро вая кислота оказы вает слабое седативн ое действ и е
и лишена снотв орны х св ойств . Снот ворный эф фек т поя вляет ся у ее произ водных , имею щи х ар ильн ые
и алкильны е радик алы при углерод е в пя том полож ении . Первое сн отворное средств о эт ой груп пы —
барб итал (в еронал ) бы ло предл ож ено для медиц и нской практ ик и в 190 3г . немец кими фармако лог ами
Э. Фишером и И . Меринг ом (название верон ал дано в честь италья нск ого город а Верона , гд е в
траг едии У . Шекспи ра «Ром ео и Джульет та » гл авная ге роиня прин имала ра створ с сильны м
снотворн ым эффект ом ). Феноб арбит ал для терап ии бессонн ицы и эп илепсии прим еня ется с 1912 г .
Синт езировано более 2 500 барб иту ратов, из них в медиц инской практ и ке исполь зов алось в разно е
время ок оло 10.
С середины 1 960 -х гг . лидерам и сред и сн отворны х сред ств стал и произ в одны е бенз одиазеп ина . И х
прин имаю т 85% людей , страдаю щих бессонн ицей . Получе но 3 000 соединений эт ой гр упп ы ,
медиц инское знач ение в разное вр емя им ело 15 препаратов.
Идеальное снотворное средство должно способствовать быстрому засыпанию при приеме в
минимальной дозе, не иметь преимуществ при увеличении дозы (во избежание ее наращивания
самими пациентами), снижать число ночных пробуждений, удлинять продолжительность сна. Оно не
должно нарушать физиологическую структуру сна, память, дыхание и другие жизненно важные
функции, вызывать привыкание, лекарственную зависимость и «возвратную» бессонницу, создавать
опасность передозировки, превращаться в активные метаболиты, иметь длительный период
полуэлиминации, оказывать отрицательное влияние на самочувствие после пробуждения.
Эффективность терапии снотворными средствами оценивают с помощью психометрических шкал,
полисомнографических методов, а также ориентируясь на субъективные ощущения.
Фармакодинамика снотворных средств трех генераций отличается очередностью появления
эффектов при увеличении дозы препаратов. Барбитураты в малых дозах вызывают одновременно
снотворный,
противотревожный,
амнестический,
противосудорожный
и
центральный
миорелаксирующий эффекты. Вызываемый ими сон характеризуется как «вынужденный», близкий к
наркотическому. Бензодиазепины сначала оказывают противотревожное и седативное действие, при
повышении дозы добавляется снотворное, противосудорожное и центральное миорелаксирующеее
влияние. Производные циклопирролона и имидазопиридина в малых дозах проявляют седативное и
снотворное действие, по мере увеличения дозы — также противотревожный и противосудорожный
эффекты.
ХАРАКТЕРИСТИКА СНОТВОРНЫХ СРЕДСТВ
Производные бензодиазепина
Бензодиазепин представляет собой семичленное кольцо 1,4-диазепина, соединенное с бензолом.
Снотворные средства группы бензодиазепина, оказывая противотревожное, седативное,
противосудорожное и центральное миорелаксирующеее влияние, близки к транквилизаторам. Их
эффекты обусловлены связыванием с бензодиазепиновыми рецепторами ω1 ω2 и ω5. Рецепторы со,
расположены в коре больших полушарий, гипоталамусе, лимбической системе, рецепторы ω2 и ω5
находятся в спинном мозге и периферической нервной системе. Все бензодиазепиновые рецепторы
аллостерически усиливают кооперацию ГАМК с ГАМКА-рецепторами, что сопровождается
повышением хлорной проводимости нейронов, развитием гиперполяризации и торможения. Реакция
с бензодиазепиновыми рецепторами происходит только в присутствии ГАМК.
Производные бензодиазепина, воздействуя как агонисты на бензодиазепиновые рецепторы ω1, ω2
и ω5, усиливают ГАМК-ергическое торможение. Реакция с рецепторами ω1 потенцирует вызываемое
ГАМК торможение коры больших полушарий и эмоциональных центров гипоталамуса и
лимбической системы (гиппокамп, амигдала). Активация рецепторов ω2 и ω5 сопровождается
развитием противосудорожного и центрального миорелаксирующего эффектов.
Производные бензодиазепина облегчают засыпание, снижают число ночных пробуждений и
двигательную активность во сне, удлиняют сон. В структуре сна, вызванного бензодиазепинами со
средней продолжительностью эффекта (ТЕМАЗЕПАМ) и длительного действия (НИТРАЗЕПАМ,
ФЛУНИТРАЗЕПАМ), преобладает II фаза медленного сна, хотя III — IV стадии и быстрый сон
сокращаются меньше, чем при назначении барбитуратов. Постсомническое действие проявляется
сонливостью, вялостью, мышечной слабостью, замедлением психических и двигательных реакций,
нарушением координации движений и способности к концентрации внимания, антероградной
амнезией (потеря памяти на текущие события), утратой полового влечения, артериальной
гипотензией, усилением бронхиальной секреции. Последействие особенно выражено у пожилых
больных, страдающих когнитивным дефицитом. У них наряду с двигательными расстройствами и
снижением внимания возникают дезориентация в пространстве и времени, состояние
замешательства, неадекватная реакция на внешние события и неуравновешенность.
Средство короткого действия ОКСАЗЕПАМ не нарушает физиологическую структуру сна.
Пробуждение после приема оксазепама не сопровождается симптомами последействия.
ТРИАЗОЛАМ вызывает дизартрию, серьезные нарушения координации движений, расстройства
абстрактного мышления, памяти, внимания, удлиняет время реакций выбора. Эти побочные эффекты
ограничивают использование триазолама в медицинской практике.
Возможна парадоксальная реакция на прием бензодиазепинов в виде эйфории, отсутствия отдыха,
гипоманиакального состояния, галлюцинаций. При быстром прекращении приема снотворных
средств возникает синдром отдачи с жалобами на «возвратную» бессонницу, ночные кошмары,
плохое настроение, раздражительность, головокружение, тремор и отсутствие аппетита. Некоторые
люди продолжают прием снотворных средств не столько для улучшения сна, сколько для устранения
неприятных проявлений синдрома отмены.
Снотворный эффект препаратов длительного действия сохраняется на протяжении 3 — 4 нед.
систематического приема, препаратов короткого действия — в течение 3 — 14 дней. Ни одно из
проведенных исследований не подтвердило наличие снотворного эффекта бензодиазепинов после 12
нед. регулярного употребления.
Производные бензодиазепина в снотворных дозах обычно не нарушают дыхания, вызывают лишь
легкую артериальную гипотензию и тахикардию. У пациентов с заболеваниями легких создается
опасность гиповентиляции и гипоксемии, так как снижаются тонус дыхательной мускулатуры и
чувствительность дыхательного центра к углекислому газу.
Соединения бензодиазепинового ряда как центральные миорелаксанты могут ухудшать течение
расстройств дыхания во сне. Этот синдром встречается у 37 % людей, чаще у мужчин старше 40 лет с
избыточной массой тела. При апноэ (греч. а — отрицание, рпое — дыхание) дыхательный поток
прекращается или становится ниже 20 % от исходного, при гипопноэ — ниже 50%. Число эпизодов
составляет не менее 10 в течение часа, их продолжительность — 10 — 40 с.
Возникает окклюзия верхних дыхательных путей вследствие дисбаланса движений мышц —
дилататоров язычка, мягкого неба и глотки. Прекращается поступление воздуха в дыхательные пути,
что сопровождается храпом. В конце эпизода гипоксия вызывает «полупробуждение», которое
возвращает тонус мышц в состояние бодрствования и возобновляет дыхание. Расстройства дыхания
во сне сопровождаются тревогой, депрессией, сонливостью днем, утренней головной болью, ночным
энурезом, артериальной и легочной гипертензией, аритмией, стенокардией, нарушением мозгового
кровообращения, сексуальными проблемами.
Снот ворные средства груп пы бенз одиазеп ина хо рошо всасывают ся при прием е внутрь , их связ ь с
белкам и крови составляет 70 — 99%. Концент рация в спинном озг овой жидкости такая же , как в крови.
В молек улах нитр азеп ама и флун итраз епам а снач ала нитрог рупп а вос станавл ивается в аминог рупп у ,
зат ем аминог рупп а ацет илируется . Тр иазолам о кисляет ся цит охромом Р -450. a -Ок ситриазолам и
неизм ененны е ок сазеп ам и т емаз епам п рисоединяю т гл юкуроновую кислоту (см . схему в лекц ии 29).
Производные бензодиазепина противопоказаны при наркомании, дыхательной недостаточности,
миастении. Их назначают с осторожностью при холестатическом гепатите, почечной
недостаточности, органических поражениях головного мозга, обструктивных заболеваниях легких,
депрессии, предрасположенности к лекарственной зависимости.
Производные циклопирролона и имидазопиридина
Производное циклопирролона ЗОПИКЛОН и производное имидазопиридина ЗОЛПИДЕМ как
лиганды аллостерических бензодиазешшовых участков связывания в комплексе ГАМК А-рецептора
усиливают ГАМК-ергическое торможение в лимбической системе. Зопиклон воздействует на
бензодиазепиновые рецепторы ω1 и ω2, золпидем — только на ω1.
Препараты оказывают избирательное снотворное действие, не нарушают физиологическую
структуру сна и биоритмологический тип, не образуют активные метаболиты. У больных,
принимавших зопиклон или золпидем, не возникает ощущение «искусственности» сна, после
пробуждения появляется чувство бодрости и свежести, возрастают работоспособность, скорость
психических реакций, бдительность. Снотворное влияние этих средств сохраняется неделю после
прекращения приема, синдром отдачи не возникает (только в первую ночь возможно ухудшение сна).
В больших дозах зопиклон проявляет противотревож-ные и противосудорожные свойства.
Зоп иклон и золп идем имею т биодост упн ость при прием е внутрь — 70%, бы стро всасываю тся из
кишеч ника. Связ ь с белкам и зоп иклона составл яет 45%, золп идема — 92 %. Преп араты хорошо
проник ают через гист огем атические барьеры , включая гем атоэ нцефалический и плац ентарн ый.
Зоп иклон при участ ии изоферм ент а ЗА4 цит охр ома Р-450 печ ени преоб р азует ся в N-ок сид со слаб ой
фармаколог ическо й актив ность ю и в два не акти вных мет аболит а . Мет аболит ы выводя тся с моч ой
(80%) и желчь ю (16% ). Золп идем ок исляет ся т ем же изоф ермент ом в тр и не активны х веще ства ,
которы е выводя тся с моч ой (1 % в неизм ененном виде) и желчь ю . У людей старш е 70 лет и при
заб олеваниях печ ени эл иминац ия зам едля ется , на фоне поч ечной нед остат очност и — изм еняет ся
несущест венно.
Зопиклон и золпидем лишь при приеме в больших дозах у 1 — 2 % пациентов вызывают
головокружение, сонливость, депрессию, раздражительность, спутанность сознания, амнезию и
зависимость. При приеме зопиклона 30 % больных жалуются на горечь и сухость во рту. Препараты
противопоказаны при дыхательной недостаточности, обсгруктивном апноэ во сне, тяжелых
заболеваниях печени, беременности, детям до 15 лет. В период грудного вскармливания запрещено
применение зопиклона (концентрация в грудном молоке составляет 50 % от концентрации в крови), с
осторожностью допустимо использовать золпидем (концентрация — 0,02 %).
Производные алифатического ряда
НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ (ГОМК) преобразуется в ГАМК. В качестве снотворного средства
его принимают внутрь. Длительность сна вариабельна и колеблется от 2 — 3 до 6 — 7 ч. Механизм
действия натрия оксибутирата рассмотрен в лекции 20.
Структура сна при назначении натрия оксибутирата мало отличается от физиологической. В
границах нормальных колебаний возможно удлинение быстрого сна и IV стадии медленного сна.
Последействие и синдром отдачи отсутствуют.
Действие натрия оксибутирата дозозависимо: в малых дозах он оказывает обезболивающий и
седативный, в средних дозах — снотворный и противосудорожный, в больших дозах — наркозный
эффекты.
Производные этаноламина
Д О К С И Л АМ И Н б локирует Н 1 -рецеп торы г истам ина и М -холино рецеп торы в ретикуля рной формац ии . По
эффект ивности при бессонн ице он с равним с произ водны ми бенз одиазеп ина . Преп арат облад а ет
дневны м последейст вием , так как его период полуэ лиминац ии составля ет 11 — 12 ч. Вы водится в
неизм ененном виде (60%) и в форме неа ктивны х мет аболит ов с моч ой и желчь ю . Поб очны е эффек ты
доксилам ина, обусло вленны е блок адой перифер ических М-х олинорец епт оро в, включ ают сухость в о
рту, нарушен ие акком одаци и, зап ор, дизурию , повы шен ие тем перат уры тела . У пож илых людей
доксилам ин
мож ет
выз ыват ь
делирий .
Он
прот ивопоказ ан
при
гип ерчувствит ельно с ти ,
закры тоуг ольной гл аукоме , уретроп ростат ическ их заб олеваниях , детя м до 15 лет . На период приема
доксиламина прекра щают грудное вскармлив ание.
Барбитураты
В гр упп е барб итурат ов со хранил и отно сите льное знач ение ЭТАМ ИНАЛ-НАТРИЙ и ФЕНОБАРБИТАЛ.
Эт аминал-нат рий ок азы вает снотворн ое вл ияние через 10 — 20 мин , сон продо лжается 5 — 6 ч.
Фенобарб итал действует через 30 — 40 мин в т ече ние 6 — 8 ч.
Барб итурат ы явля ют ся лиган дами барб итурат ны х рецеп торов . В малы х дозах они аллосте рическ и
усилив ают дейст вие ГАМ К на ГАМ К А - рецеп торы . При эт ом удлиняет ся откры тое состоя ние хло рн ых
каналов, возрастает вхо д в нейроны анионов хло ра, развивают ся гип ерполя ризац ия и торм ожение . В
боль ших дозах барб итурат ы пря мо повы шаю т хлорную прониц аемост ь мем бран нейронов . Кроме то го ,
они торм озя т высвобож дени е возб уждающ их м едиаторов ЦНС — ацет илхол ина и гл утам инов ой
кислот ы , блок ируют АМРА -рецепт оры (квисквалатн ые рецеп торы ) гл утам иновой кислот ы .
Барб итурат ы подавля ют систем у бод рствов ания — ретик улярную фо рмац ию среднег о моз га , что
способ ствует наступ лению сна. Уг нетаю т такж е гипног енную систем у заднег о моз га, отвечаю щую за
бы стры й сон. В итог е преоб ладает синхронизир у ющее влияние на кору боль ших пол ушари й систе мы
медлен ног о сна — талам уса, передн его гип оталамуса и ядер шва .
Барб итурат ы облег чают засы пан ие, увеличи вают общую прод олж итель ность сн а . В карт ине сн а
преоб ладают II и III фазы медлен ног о сна, сокращаются поверхност ная I и гл убокая IV стадии
медлен ног о сна и бы стры й с он . Деф ицит бы строг о сна имеет неже латель ны е послед ствия . Возм ож но
развитие нев роза и даже пс ихоза . От мена барб итурат ов сопров ождается гип ерпродукц ией бы стро го
сна с част ым и проб уждения ми , кошм арны ми сновидения ми , чувством неп рекращающей ся умст венн ой
деят ельност и. Вм есто 4 — 5 эп изодов бы строг о сна за ночь возникаю т 10 — 15 и даже 25 — 30
эп изодов . При прием е барб итур атов в т ечение 5 — 7 дне й во сстановл ение физиолог ич еской ст рукт уры
сна н аступ ает толь ко через 5 — 7 нед. У больн ых формируется п сихологиче ская зависимост ь .
Барб итурат ы облад ают прот ивогип окс ическим , пр отивосудо рожны м и прот и ворв отны м эффект ами .
Эт аминал-натрий вводят в вену для неингаля ционног о наркоза . Фенобарбит ал назнач ают при
э пил еп сии.
Барб итурат ы явля ют ся сильны ми индукторам и фермент ов мет аболиз ма . В печ ени они вдво е
ускоряю т биот рансформац ию стер оидны х го рмон ов, холестер ина, желчн ых кислот , в итам инов D, К,
фолиево й ки слоты и лек арственн ых средств с ме таб олическим кли ренсом . Инд укция сопро вождает ся
развит ием рах итоп одобн ой остеоп ати и, ге морраг ии, мак роцит арной анем и и, тром боц итоп ении,
мет аболич еской несо вмест имост и при ком бинир ованной фармак отерап ии . Бар бит ураты повы шаю т
активность алкоголь дегидрог еназы и синтетаз ы 8-аминолеву линово й кислоты . Последний эфф ект
опасен об острением п орфири и.
Несм отря н а индуцирую щее вл ияние , феноба рбит ал под вергает ся мат ериально й кумул яц ии (перио д
пол уэл иминац ии — 100 ч ) и оказ ывает посл е д ействие в виде с онливо сти , деп ресси и, слабос ти ,
нарушен ия координации д вижени й, гол овной б оли, рвоты . Проб уждение происходит в состоя ни и лег ко й
эй фории, вск оре сменя емой р аздраж итель но стью и гн евом . Последейст вие эт аминал а -натр ия
выражено слабее.
Бар бит ураты прот ивопоказ аны при тя желы х заб олевания х печ ени и поч ек , порфири и, миаст ении,
выражен ном атероскл ерозе со судов гол овн ого моз га , миокард ите , тя желой ишем ической болез ни
сердца , тиреот оксикозе , феох ромоц итом е, аденом е предст атель ной железы , закры тоуг ольной
гл ауком е, алког олизм е, индивид уальной неп ер ен осимост и. При болев ой бессонн ице они выз ываю т
делирий, усил ивая восприя тие боли .
ФАРМАКОТЕРАПИЯ БЕССОННИЦЫ
Термины «бессонница» или «инсомния» означают нарушения количества, качества или времени
сна, которые сопровождаются ухудшением дневного психофизиологического функционирования —
сонливостью в дневное время, тревогой, трудностями в концентрации внимания, ослаблением
памяти, утренней головной болью, артериальной гипертензией (преимущественно утренней и
диастолической). Этиологические факторы бессонницы разнообразны — перемена часовых поясов,
стресс, невротическое состояние, депрессия, шизофрения, злоупотребление алкоголем, эндокриннообменные заболевания, органические нарушения мозга, боль, патологические синдромы во сне
(апноэ, двигательные расстройства типа миоклонуса).
Известны следующие клинические варианты бессонницы:
· пресомническая (ранняя) — затрудненное засыпание с удлинением времени наступления сна более
чем на 30 мин (иногда формируются «боязнь постели», «ритуалы отхода ко сну»);
· интрасомническая (средняя) — частые ночные пробуждения, после которых пациент долго не
может заснуть, с ощущением поверхностного сна;
· постсомническая (поздняя) — мучительные ранние пробуждения, когда больной, чувствуя себя
невыспавшимся, не может заснуть.
Около 60 % людей жалуются на трудности засыпания, 20 % — на раннее пробуждение, остальные
— на оба расстройства. Больные говорят о бессоннице, если субъективная продолжительность сна
составляет менее 5 ч в течение трех ночей подряд или нарушено его качество. В ситуациях, когда
длительность сна нормальная, но его качество изменено, больные воспринимают свое состояние как
бессонницу. При пресомнической бессоннице возникают частые переходы из I и II стадий
медленного сна к бодрствованию. У пациентов с интрасомнической бессонницей медленный сон
переходит на поверхностный регистр с уменьшением глубоких III и IV стадий. Особенно тяжело
переносится преобладание в структуре сна быстрой фазы с кошмарными сновидениями, чувством
разбитости, отсутствием отдыха.
Основные принципы фармакотерапии бессонницы следующие:
· терапию начинают с гигиенических мероприятий, психотерапии, ауторелаксации и приема
растительных седативных средств;
· предпочитают снотворные средства с коротким эффектом (оксазепам, зопиклон, золпидем,
доксиламин);
· при эпизодической бессоннице снотворные средства назначают по необходимости;
· желательно назначать снотворные средства в минимальных дозах в прерывистом режиме — через
день, два дня, на третий день, только на выходные;
· продолжительность курса терапии не должна превышать 3 — 4 нед., при потребности в
длительном лечении проводят «лекарственные каникулы» (перерывы в назначении), препараты
отменяют в течение 1 — 2 мес, снижая дозу на 25 % за четверть периода отмены;
· пациентам старшего возраста рекомендуют принимать снотворные средства в половинной дозе,
особенно тщательно контролируют взаимодействие снотворных средств с другими препаратами,
учитывают нарушения когнитивных функций, удлинение периода полуэлиминации, большую
опасность кумуляции, синдрома отдачи, лекарственной зависимости1;
· в случаях апноэ во сне прием снотворных средств не допустим;
· если объективно регистрируемая продолжительность сна составляет не менее 6 ч, при
субъективной неудовлетворенности (искаженное восприятие сна или агнозия сна) вместо
фармакотерапии используют психотерапию.
Наиболее успешно поддается терапии пресомническая бессонница. Для ускорения засыпания
применяют бензодиазепины короткого действия (оксазепам) или новые снотворные средства
(зопиклон, золпидем, доксиламин). При интрасомнической бессоннице с кошмарными сновидениями
и вегетативными реакциями используют седативные нейролептики в малых дозах (левомепромазин,
тиоридазин, хлорпротиксен, клозапин) и транквилизаторы (сибазон, феназепам). Лечение
постсомнических расстройств у больных депрессией проводят с помощью антидепрессантов,
обладающих седативным эффектом (амитриптилин). Постсомническую бессонницу на фоне
церебрального атеросклероза лечат снотворными средствами длительного действия (нитразепам,
флунитразепам) в сочетании с препаратами, улучшающими кровоснабжение головного мозга
(кавинтон, танакан).
При бессонниц е в с вяз и с плохой адапт ацией к п еремене часового поя са можн о исполь зов ать АПИК
М ЕЛАТОНИН, содержащий го рмон эп ифиза мел атон ин и витам ин В 6 (пир идокс ин). Естественн ая
секреция мелат онина возр астает в тем ное время суток . Он повы шает с интез ГАМК и се ротонина в
среднем моз ге и гип оталам усе, участвует в терм орегуля ции , оказы вает антиоксидант ное действ ие,
стим улирует имм унитет (акт ив ирует Т -хелперы , естественны е килл еры , продукц ию интерлейк ино в).
Пиридоксин способ ств ует выраб отке мел атон ин а в эп ифизе , необ х одим для с интез а ГАМК и
серотонина . При прием е апик мелат он ина следует изб егат ь ярког о ос вещен ия . Преп арат
прот ивопоказ ан при лейкоз а х, аутоим мунн ых заб олевания х, саха рном диабет е, эп илепсии , деп ресси и,
берем енност и, гр удном вскарм ливани и.
Снотворные средства не назначают амбулаторно летчикам, водителям транспорта, строителям,
работающим на высоте, операторам, выполняющим ответственную работу, и другим людям,
профессия которых требует быстрых психических и двигательных реакций, а также при
беременности и грудном вскармливании.
1
С возрастом значительно сокращаются IV стадия медленного сна и быстрый сон, удлиняется время засыпания, на 20
% возрастает число ночных пробуждений, сон становится поверхностным и прерывистым, с ранним утренним
пробуждением и чувством неудовлетворенности днем.
ОТРАВЛЕНИЕ СНОТВОРНЫМИ СРЕДСТВАМИ
Острое отравление
Производные бензодиазепина, обладая большой широтой терапевтического действия, редко
вызывают острые отравления с летальным исходом. При отравлении сначала возникают
галлюцинации, расстройства
артикуляции, нистагм, атаксия, мышечная атония, затем наступают сон, кома, угнетение дыхания,
сердечной деятельности, коллапс.
Специфический антидот снотворных средств и транквилизаторов этой группы — антагонист
бензодиазепиновых рецепторов ФЛУМАЗЕНИЛ (АНЕКСАТ). В дозе 1,5мг он оккупирует 50%
рецепторов, 15мг флумазенила полностью блокируют бензодиазепиновый аллостерический центр в
ГАМКА-рецепторном комплексе. Период полуэлиминации флумазенила короткий — 0,7 — 1,3 ч
вследствие интенсивной биотрансформации в печени. Препарат вводят в вену медленно, стараясь
избежать симптомов «быстрого пробуждения» (возбуждение, дезориентация, судороги, тахикардия,
рвота). При отравлении бензодиазепинами длительного действия его вводят повторно. Флумазенил у
больных эпилепсией может вызывать приступ судорог, при зависимости от производных
бензодиазепина — абстинентный синдром, при психозах — их обострение.
Отравление барбитуратами протекает наиболее тяжело. Оно возникает при случайной
(лекарственный автоматизм) или намеренной (попытки к самоубийству) передозировке. 20 — 25 %
людей, поступающих в специализированный токсикологический центр, принимали барбитураты.
Летальная доза составляет около 10 терапевтических доз: для барбитуратов короткого действия — 2
— 3 г, для барбитуратов длительного действия — 4 — 5 г.
Клиническая картина интоксикации барбитуратами характеризуется сильным угнетением ЦНС.
Типичные симптомы отравления следующие:
· сон, переходящий в кому типа наркоза, гипотермия, сужение зрачков (при сильной гипоксии
зрачки расширяются), угнетение рефлексов — роговичного, зрачкового, болевых, тактильных,
сухожильных (при отравлении наркотическими анальгетиками сухожильные рефлексы сохранены
и даже усилены);
· угнетение дыхательного центра (снижается чувствительность к углекислому газу и ацидозу, но не
к рефлекторным гипоксическим стимулам с каротидных клубочков);
· бронхорея с картиной отека легких (повышенная секреторная активность бронхиальных желез не
обусловлена увеличенным парасимпатическим влиянием на бронхи и не устраняется атропином);
· нарушение диссоциации оксигемоглобина, гипоксия, ацидоз;
· ослабление сердечной деятельности вследствие блокады натриевых каналов кардиомиоцитов и
нарушения биоэнергетики;
· коллапс, вызванный угнетением сосудодвигательного центра, блокадой Н-холинорецепторов
симпатических ганглиев и миотропным спазмолитическим влиянием на сосуды;
· анурия как результат артериальной гипотензии.
Осложнения отравления барбитуратами — ателектаз, пневмония, отек мозга, почечная
недостаточность, некротизирующий дерматомиозит. Смерть наступает от паралича дыхательного
центра.
В качестве неотложной помощи проводят реанимационные мероприятия, направленные на
ускорение элиминации яда. При отравлении этаминалом и другими барбитуратами с метаболическим
клиренсом наиболее эффективен перитонеальный диализ. Выведение барбитуратов с почечным
клиренсом типа фенобарбитала ускоряют с помощью гемодиализа (элиминация повышается в 45 —
50 раз), гемосорбции и при сохраненной функции почек — форсированного диуреза. Для
форсированного диуреза необходимы водная нагрузка и внутривенное введение мочегонных средств
(маннит, фуросемид, буметанид). Осмотический диуретик маннит вливают сначала струйно, затем
капельно в 5 % растворе глюкозы или физиологическом растворе натрия хлорида попеременно.
Сильнодействующие диуретики фуросемид и буметанид используют в 5 % растворе глюкозы. Для
коррекции электролитного состава и рН крови вводят в вену калия хлорид и натрия гидрокарбонат.
Натрия гидрокарбонат создает в первичной моче щелочную среду, при этом барбитураты как
слабые кислоты диссоциируют на ионы, утрачивают растворимость в липидах и способность к
реабсорбции. Их элиминация ускоряется в 8 — 10 раз.
В первые 4 ч после отравления промывают желудок с натрия гидрокарбонатом и углем
активированным (1 г угля адсорбирует 300 — 350 мг барбитуратов). Спустя 4 — 6 ч, когда можно
ожидать раскрытия пилорического сфинктера, промывание противопоказано из-за опасности
всасывания в кишечнике растворенного в воде барбитурата. В вену вливают пирацетам, строфантин,
адреномиметики, дофамин, плазмозаменители. При тяжелой коме больного переводят на
искусственную вентиляцию легких.
Аналептики (бемегрид, кофеин, кордиамин) при легких отравлениях не требуются, а при тяжелых
опасны, так как вызывают судороги и неадекватно повышают потребность головного мозга в
кислороде.
Хроническое отравление
Производные бензодиазепина вызывают психическую, физическую зависимости и привыкание.
Прекращение их приема сопровождается развитием абстинентного синдрома в виде
раздражительности, страха, нервозности, нарушения засыпания, потливости, боли в мышцах. При
лишении препаратов с коротким периодом полуэлиминации (триазолам) возникают тремор,
судороги, галлюцинации.
Наркомания, при которой предметом злоупотребления служат барбитураты, называется
барбитуратизм. Различают симптоматический вторичный барбитуратизм, когда снотворные средства
назначают для лечения бессонницы, и первичный барбитуратизм — прием для сознательного
получения эйфории.
Вторичный барбитуратизм развивается через 2 — 6 мес. от начала ежедневного приема
препаратов в терапевтических дозах. Длительное употребление барбитуратов вызывает индукцию
ферментов биотрансформации в печени, что приводит к привыканию. Последующий прием в
больших дозах сопровождается не только утратой седативного и снотворного эффектов, но и
появлением эйфории.
Первичный барбитуратизм возникает при применении некоторых барбитуратов (барбамил,
секобарбитал) в дозах, в три — пять раз больших, чем терапевтические дозы. Для барбитуратизма
характерны психическая, физическая зависимости и привыкание (в результате индукции ферментов).
Симптомы наркомании — брадипсихия (замедленные мышление, речь), фрагментарное восприятие,
снижение рефлексов и мышечного тонуса. Абстинентный синдром в легких случаях проявляется
бессонницей, возбуждением, тремором. В тяжелых случаях возникают острый психоз и судороги.
Лекция 23
ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Противоэпилептические средства предупреждают и снижают по частоте и интенсивности
судорожные припадки и соответствующие им эквиваленты при эпилепсии. Это заболевание
характеризуется не спровоцированными определенной причиной, повторяющимися (два и более)
приступами судорог или прогрессирующими неврологическими нарушениями, которые коррелируют
со стойкой фокальной или вторично генерализованной эпилептической активностью на ЭЭГ.
Эпилепсией страдает 0,5 — 1 % взрослого населения и 1 — 2 % детей (100 млн человек). Дебют
эпилепсии в 70 % случаев приходится на возраст до 12 лет. Количество новых случаев за 1 год
достигает 100 на 100 000 населения.
Патогенез эпилепсии обусловлен функционированием в головном мозге эпилептогенного очага.
Он состоит из 103 — 105 нейронов с патологически измененными мембранами, имеющими
повышенную проницаемость для ионов натрия и кальция. Эти нейроны, спонтанно генерируя
высокочастотные потенциалы действия, образуют гиперсинхронный разряд. В центре
эпилептогенного очага находятся постоянно «эпилептично» функционирующие нейроны, по
периферии локализованы «дремлющие» нейроны. Их включение в импульсную активность
повышает мощность гиперсинхронного разряда. Чаще всего эпилептогенный очаг формируется в
структурах с низким порогом возбуждения — медиобазальных отделах коры больших полушарий,
гиппокампе, амигдале, таламусе, ретикулярной формации среднего мозга.
Дальнейшим этапом в прогрессировании эпилептогенеза становится формирование
эпилептической системы — возбуждение проводящих систем и центров головного мозга. При
правополушарных очагах эпилептическая активность распространяется сначала на субкортикальные
структуры левого полушария, при левополушарных очагах возбуждаются в первую очередь центры
своего полушария. При прогрессирующем течении эпилепсии развивается тотальная эпилептизация
нейронов («эпилептический мозг»).
Систему противоэпилептической защиты составляют структуры с хорошо функционирующей
системой ГАМК-ергического торможения — фронтоорбитальная кора, полосатое тело, мозжечок,
ретикулярная формация моста. Они генерируют медленные волны, подавляющие эпилептические
разряды.
Причинами высокой заболеваемости эпилепсией в детском возрасте являются морфологические и
функциональные особенности головного мозга детей — значительная гидратация, неполная
миелинизация, большая длительность потенциалов действия, медленная активация калиевых каналов
во время реполяризации, преобладание возбуждающих глутаматергических синапсов,
возбуждающий эффект ГАМК. Эпилептические разряды вызывают задержку психомоторного и
психоречевого развития ребенка.
Различают генерализованную и парциальную (фокальную) формы эпилепсии (табл. 32). Надолго
генерализованной эпилепсии приходится 5 — 6 % случаев, парциальной эпилепсии — 83 %.
Генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки возникают как следствие
частых потенциалов действия, вызванных входом в нейроны ионов натрия. Во время потенциала
покоя натриевые каналы закрыты (закрыты наружные активационные и внутриклеточные
инактивационные ворота); при деполяризации каналы открываются (открыты оба типа ворот); в
период реполяризации натриевые каналы находятся в инактивированном состоянии (активационные
ворота открыты, инактивационные — закрыты).
Противоэпилептические средства, оказывающие лечебное действие при тонико-клонических
припадках (дифенин, карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин, топирамат), пролонгируют
инактивированное состояние натриевых каналов и замедляют реполяризацию. Это отодвигает
наступление следующего потенциала действия и приводит к более редкой генерации разрядов в
нейронах.
При абсансах очаг судорожной активности локализован в таламусе. Нейроны таламуса
генерируют потенциалы действия с частотой три за 1 с в результате входа ионов кальция по каналам
T-типа (англ. transient — преходящий, кратковременный). Таламические импульсы возбуждают кору
больших полушарий. Ионы кальция, оказывая нейротоксическое действие, создают опасность
прогрессирующего нарушения психики.
Препараты, эффективные при абсансах (этосуксимид, вальпроаты), блокируют T-каналы,
подавляют потенциалы действия кальциевого типа в таламусе, устраняют их возбуждающее
воздействие на кору, обладают нейропротективным влиянием.
При эпилепсии нарушается функция тормозящих ГАМК-ергических синапсов, возрастает функция
синапсов, выделяющих возбуждающие аминокислоты — глутаминовую и аспарагиновую.
Уменьшение работы тормозящих синапсов всего на 20 % сопровождается развитием судорожныx
припадков.
Таблица 32. Формы эпилепсии и средства для их терапии
Формы эпилепсии
Клиника
Тонико-клонический
припадок (большой
припадок, Grand таl)
Генерализованные припадки
Потеря сознания, аура (сенсорная, моторная, вегетативная,
психическая в зависимости от локализации эпилептогенного
очага), тонические судороги с остановкой дыхания, клонические
судороги; продолжительность — 1 — 2 мин
Абсанс (малый
припадок, petit таl)
Внезапная потеря сознания, иногда с кратковременными
судорогами (кивки, клевки); продолжительность — около 30 с
Миоклонус-эпилепсия
Кратковременные (иногда в течение 1 с) внезапные сокращения
мышц одной конечности или генерализованные сокращения
мышц без потери сознания
Простые припадки
Психомоторные
припадки
Парциальные припадки
Различные симптомы в зависимости от локализации
эпилептогенного очага, например, при судорожной активности в
моторной коре — клонические подергивания мышц, при
возбуждении соматосенсорной коры — парестезия; сознание
сохранено; продолжительность — 20 — 60 с
Сумеречное сознание с автоматизмами и неосознанными,
немотивированными поступками, о которых больной не помнит
Противоэпилептические
средства*
Вальпроаты
Дифенин
Фенобарбитал Ламотриджин
Карбамазепин
Гексамидин
Бензонал
Этосуксимид
Клоназепам
Вальпроаты
Ламотриджин
Вальпроаты
Клоназепам
Нитразепам
Пирацетам (8 — 24 г в
сутки)
Карбамазепин
Вальпроаты
Дифенин
Фенобарбитал
Гексамидин
Габапентин
Ламотриджин
Карбамазепин
Дифенин
Вальпроаты
Фенобарбитал
Гексамидин
Клоназепам
Габапентин
Ламотриджин
Примечание. * — средства указаны в порядке уменьшения терапевтической эффективности.
Фенобарбитал, гексамидин, бензонал, клоназепам и топирамат потенцируют ГАМК-ергическое
торможение, вызываемое ГАМКА-рецепторами. Эти рецепторы, открывая хлорные каналы нейронов,
увеличивают вход ионов хлора, что сопровождается гиперполяризацией.
Вальпроаты активируют фермент, катализирующий образование ГАМК из глутаминовой кислоты,
— глутаматдекарбоксилазу, а также ингибируют фермент инактивации ГАМК — ГАМКтрансаминазу. Вигабатрин необратимо блокирует ГАМК-трансаминазу. Габапентин втрое повышает
освобождение ГАМК из пресинаптических терминалей. В итоге вальпроаты, вигабатрин и
габапентин вызывают значительное накопление ГАМК в головном мозге. Ламотриджин, блокируя
натриевые каналы пресинаптической мембраны, уменьшает выделение глутаминовой кислоты.
Топирамат является антагонистом возбуждающих каинатных рецепторов глутаминовой кислоты.
Препараты с преимущественным воздействием на ГАМК-ергическое торможение обладают
выраженным седативным эффектом. Напротив, антагонисты глутамата характеризуются
активирующим влиянием.
Противоэпилептические средства подавляют энергопродукцию в эпилептогенном очаге, снижают
содержание фолиевой кислоты, необходимой для развития судорожного припадка. Дифенин и
фенобарбитал, ингибируя фермент кишечника фолатдеконъюгазу, нарушают всасывание фолиевой
кислоты; как индукторы биотрансформации ускоряют инактивацию фолиевой кислоты в печени.
Таким
образом,
терапевтическое
действие
противоэпилептических
средств
имеет
патогенетический характер (табл. 33).
Наиб олее тя желую ф орму эп илепсии со ставля ет э пилеп тиче ский стат ус . Эт о одн ократ ны й клин ическ ий
прип адок прод олжит ельно сть ю 30 мин ил и повт ор яю щиеся в теч ение 30 мин и длител ьне е прип адк и,
ког да меж ду прист упам и сознан ие пол ность ю не восстанав ливает ся и сохраня ют ся невролог ичес к ие
нарушен ия . Частот а э пилеп тическог о стат уса д ост игает 0,02% населен ия в г од, он чащ е вст р ечается и
более опасен у д етей и пож илых люде й . Клинич ескими ф ормам и эп илепт ическог о стат уса явля ют ся
тоник о-клон ически е, миокл они-че ские суд орог и, абсансы и парц иальны е прип адки . При судорожны х
формах стат ус в 6 — 20% случае в закан чивается смерт ью от паралич а дыхат ельног о цент ра , отека
лег ких, гип ертерм ии, острой сердечной и поч ечн ой недост аточ ности , коллап са, дисс еминиров анно го
внутрисо судистог о св ерты вания крови.
Для куп ирования эп илепт ическог о стат уса лекарс твенны е средства вли вают в вену . При стат ус е
тонико-клон ически х и парц и альны х прип адков и споль зую т в первую оч ередь ди фенин -натрий и ли
фенобарб итал-натр ий, альт ернатив ой явля ется ин фузия преп аратов груп пы бенз одиазеп ина (сибаз о н,
лоразеп ам , клоназ епам ) или вальп ро ата натрия (деп акин ). При прод олжающем ся эп илепт ическ ом
статусе необходим неингаля ционны й наркоз с пом ощью тиоп ентала-натрия , гексенала или натр ия
оксибут ирата, в кр айнем случа е проводя т и нг аляц ионны й наркоз азот а закисью на фон е
миорел аксант ов и искус ственн ой в ент иляц ии л ег ких . Эп илеп тич еский стат ус абсан со в куп иру ют
инъ екц иям и сибаз она или вальп роата н атрия . При э пиле пт ическом стат усе миок лониче ских прип адк о в
прим еняю т вальпроат натрия , клоназ епам и пир а цет ам в высокой дозе . Боль ны х госп итализ ируют в
нейрореанимац ион ные отделения .
Таблица 33. Механизмы действия противоэпилептических средств
Механизм действия
Блокада натриевых каналов
Блокада потенциалозависимых
кальциевых каналов
Усиление ГАМК-ергического
торможения
Уменьшение глутаматергического
возбуждения
Уменьшение образования
тетрагидрофолата
Традиционные
Новые
противоэпилептические средства
Дифенин, карбамазепин, вальпроаты
Фелбамат, габапентин, ламотриджин,
топирамат, окскарбамазепин,
зонисамид
Этосуксимид, вальпроаты
Фелбамат, габапентин, ламотриджин,
топирамат,
окскарбамазепин, зонисамид
Фенобарбитал, гексамидин, бензонал, Вигабатрин, тиагабин, фелбамат,
клоназепам,вальпроаты
габапентин, топирамат, зонисамид
—
Дифенин, фенобарбитал, гексамидин
Ламотриджин, фелбамат, топирамат
—
В последнее время в классификации эпилепсии выделяют эпилептическую энцефалопатию. Она
объединяет те формы эпилептических синдромов, при которых эпилептическая активность в
межприступный пеериод вызывает выраженную мозговую дисфункцию в виде прогрессирующей
неврологической, нейропсихологической и психиатрической симптоматики. Большое значение в
формировании психических нарушений имеет дегенерация нейронов, несущих рецепторы для
возбуждающих аминокислот. Изменения психики у больных эпилепсией и нляются
неспецифическими и зависят от локализации эпилептогенного очага и направления распространения
его разрядов. Для левополушарных очагов характерны нарушения вербальной памяти, когнитивная
дисфункция в речевой сфере, игнорирование деталей, депрессия и тревога, правополушарные очаги
вызывают нарушения зрительной памяти, выраженные вербальные и пространственные
расстройства, эмоциональную нестабильность, эйфоричность. Только у хронических больных,
годами находящихся в психиатрических стационарах, наблюдаются классические симптомы
эпилептического характера — конкретность мышления, психическая вязкость, излишний педантизм,
аффективная взрывчатость, обидчивость, мелочность, упрямство. Многае противоэпилептические
средства улучшают психику больных.
В ХIХв. основными средствами терапии эпилепсии были бромиды в больших дозах. В 1912 г. для
лечения эпилепсии был применен фенобарбитал. Его снотворное влияние побуждало к поиску
средства с избирательным противосудорожным эффектом. Таким препаратом стал дифенин,
открытый в 1938 г. в процессе скрининга многих соединений на модели тонико-клонического
эпилептического припадка (максимальный электрошок). До 1965 г. в медицинскую практику вошли
средства терапии абсансов триметин и этосуксимид, после 1965 г. были созданы карбамазепин,
вальпроаты, ламотриджин, габапентин.
ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ
Больные эпилепсией лечатся у семейных врачей и врачей общей практики, если резистентность к
терапии и сопутствующие тяжелые расстройства не требуют специализированной помощи
невролога, психиатра или эпилептолога. Целью фармакотерапии является полное прекращение
припадков без нервно-психических и соматических побочных явлений, улучшение качества жизни и
обеспечение педагогической, профессиональной и социальной адаптации пациентов. Нельзя
добиваться устранения припадков любой ценой. «Цена», т.е. побочные эффекты
противоэпилептических средств, не должна превышать выгоду, получаемую пациентом от
позитивного лечения.
Препараты назначают длительно для профилактики припадков (начиная со второго1).
Эпилептические припадки, за исключением эпилептического статуса, не купируют. Лечение может
не потребоваться при редких припадках во сне, припадках с частотой один в 2 — 3 года, припадках
на фоне злоупотребления алкоголем и психотропными лекарственными средствами, припадках в
остром периоде черепно-мозговой травмы, простых фебрильных припадках.
Идеальное противоэпилептическое средство должно быть потенциально эффективным при любых
типах припадков и в то же время иметь свою мишень — типы и формы припадков, при которых его
действие наиболее выражено. Около 35 % больных получают вальпроаты, 25 % — карбамазепин, на
каждый из препаратов остальных групп приходится не более 10 — 15 %. Принципы фармакотерапии
эпилепсии следующие:
· по возможности, проводят монотерапию с учетом формы эпилепсии, типа припадков,
индивидуальной переносимости препарата, функции печени и почек; комбинирование
противосудорожных средств не всегда повышает эффективность лечения (возникает индукция
биотрансформации ксенобиотиков);
· при полиморфных и асинхронных припадках необходима дуотерапия, при катастрофических
эпилепсиях сразу прибегают к политерапии;
· эффективность терапии оценивают только через несколько недель постоянного приема
препаратов, эффективные средства снижают количество припадков не менее чем на 50 — 75 %
(подбор эффективной дозы препаратов облегчается при частых припадках); терапевтические дозы
противоэпилептических средств устанавливают, ориентируясь на клинический эффект и
показатели ЭЭГ, дозы традиционных препаратов можно уточнить на основании их концентрации в
крови;
· фенобарбитал, гексамидин, бензонал, вальпроаты, габапентин сразу назначают в средней
эффективной терапевтической дозе; дозу карбамазепина, ламотриджина, топирамата титруют
медленно; замену неэффективного средства другим проводят плавно, повышая дозу
альтернативного препарата без отмены основного; если препарат второго выбора дал лечебный
эффект, первый препарат отменяют с возвратом к монотерапии;
· фармакотерапию проводят непрерывно (при прекращении приема препаратов возникают срыв
ремиссии и даже эпилептический статус);
· учитывают, что противоэпилептические средства могут провоцировать развитие других видов
припадков (при терапии этосуксимидом появляется опасность тонико-клонических и
миоклонических припадков, барбитураты способствуют аггравации абсансов, карбамазепин и
габапентин — абсансов и миоклонических атак); если это случилось, необходимо пересмотреть
диагноз и провести коррекцию терапии;
· у женщин в пубертатном периоде дозы противоэпилептических средств повышают на 1/4 — 1/3
(эстрогены способствуют развитию судорог, прогестерон оказывает противосудорожный эффект);
при беременности проводят монотерапию в минимальной эффективной индивидуальной дозе,
1
Риск развития повторного припадка составляет 28 % в первые три года и 84 % в последующие годы.
практикуют частый дробный прием или назначают препараты с контролируемым
высвобождением, в первые 12 нед. принимают фолиевую кислоту (дифенин вызывает врожден
ные пороки развития в 9 % случаев, фенобарбитал — в 5 %, карбамазепин — в 6 %, вальпроаты —
в 11 %);
· у пожилых пациентов дозы противоэпилептических средств (препараты выбора — вальпроаты)
уменьшают на 1/3 — 1/2 в зависимости от возраста, учитывают наличие неврологических,
психических и соматических заболеваний.
Таблица 34. Характеристика ремиссий при эпилепсии
Название ремиссии
Ремиссия
эпилептических
припадков
Ремиссия эпилепсии
Вид ремиссии
Нестойкая (до
одного года)
Стойкая (более
одного года)
Неполная
Полная
Практическое
выздоровление
Клиническая форма ремиссии
Связь ремиссии с фармакотерапией
Ремиссия генерализованных
припадков
Ремиссия парциальных припадков
Возникает на фоне адекватной
медикаментозной
противоэпилептическои терапии
Купирование всех видов припадков,
сохранение пароксизмальной
активности на ЭЭГ и изменений
личности
Стойкая ремиссия всех видов
припадков
Отсутствие эпилептической
активности на ЭЭГ
Отсутствие изменений личности
Возникает на фоне обычного лечения или
сокращения дозы противоэпилептических
средств на 1/3
Постепенная отмена
противоэпилептических средств
Без лечения (не менее одного года)
Без лечения
У 60 — 90 % больных в условиях стационара и у 33 % пациентов, получающих амбулаторную
помощь, удается контролировать все виды эпилептических припадков. Контролируемая эпилепсия,
или
ремиссия
припадков,
представляет собой
сложный
компенсаторный
процесс,
сопровождающийся не только стойким многолетним отсутствием всех видов припадков,
исчезновением пароксизмальных изменений на ЭЭГ, регрессом психического дефекта, но и
восстановлением физиологических механизмов защиты (табл. 34).
ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
Лекарственные средства, эффективные при тонико-клонических и парциальных
припадках
ДИФЕНИН (ФЕНИТОИН, ДИЛАНТИН) — производное гидантоина, эффективен при тоникоклонических и парциальных (простых, психомоторных) припадках.
Дифенин пролонгирует инактивированное состояние натриевых каналов нейронов, что снижает
частоту генерации потенциалов действия. Не обладает седативным и снотворным влиянием. В дозах,
в 5 — 10 раз больших, чем терапевтические дозы, потенцирует ГАМК-ергическое торможение.
Препарат является слабой кислотой с рКа = 8,3, плохо растворим в воде. После приема внутрь или
введения в мышцы всасывается медленно и неполно. Пик концентрации достигается через 3 — 12 ч,
90% дозы связано с альбуминами крови. Хорошо проникает в ЦНС. Преобразуется при участии
цитохрома Р-450 печени в окисленные метаболиты.
Дифенин обладает нейротоксичностью и гепатотоксичностью. При приеме в токсической дозе он
нарушает функции мозжечка и вестибулярной системы с развитием атаксии (неуверенная шаткая
походка), головокружения, дизартрии, диплопии, нистагма и даже судорог. Другие симптомы
нежелательного воздействия дифенина на ЦНС — расширение зрачков, паралич аккомодации,
сонливость или возбуждение, галлюцинации. У 30% больных, принимавших дифенин, возникает
периферическая нейропатия, повышается в крови активность печеночных ферментов, у 5 %
происходит гиперплазия десен из-за нарушения метаболизма коллагена (необходима тщательная
гигиена полости рта).
Дифенин может вызывать диспепсические расстройства, гиперсекрецию вазопрессина
(антидиуретический гормон) и инсулина. Как индуктор цитохрома Р-450 он ускоряет метаболизм
ксенобиотиков, а также витаминов D, К, фолиевой кислоты. При длительной терапии дифенином
создается опасность рахитоподобной остеопатии, кровотечений, макроцитарной анемии.
Аллергические реакции на дифенин проявляются кожной сыпью, лейкопенией до агранулоцитоза,
тромбоцитопенией, аплазией костного мозга, лимфаденопатией, злокачественной лимфомой,
синдромом типа системной красной волчанки.
ФЕНОБАРБИТАЛ (ЛЮМИНАЛ) — барбитурат с выраженным снотворным эффектом,
усиливает ГАМК-ергическое торможение, воздействуя на барбитуратные рецепторы в
макромолекулярном ГАМКА-рецепторном комплексе; уменьшает выделение возбуждающих
аминокислот, блокирует АМРА-рецепторы глутаминовой кислоты. Используется в субгипнотических
дозах при тонико-клонических и парциальных припадках. К снотворному влиянию фенобарбитала
развивается привыкание при сохранении противосудорожной активности. Препарат обеспечивает
защиту ЦНС от гемодинамических и гипоксических нарушений, способствует перераспределению
крови в пользу зон ишемии, снижает потребность мозга в кислороде и внутричерепное давление, в
нейронах подавляет перекисное окисление липидов, предупреждает повреждение мембран,
инактивацию Na+, К+-насоса, развитие отека.
Фенобарбитал (слабая кислота с рКа = 7,3) полностью, но медленно всасывается из кишечника.
Создает максимальную концентрацию в крови через несколько часов. 40 — 60 % дозы связано с
альбуминами крови. Элиминируется почками — 25 % дозы в неизмененном виде, остальное
количество в виде окисленных метаболитов, конъюгированных с глюкуроновой кислотой.
Побочные эффекты фенобарбитала — седативное, снотворное влияние, нарушения когнитивных и
вестибулярных функций, аллергические реакции (кожная сыпь, эксфолиативный дерматит),
последствия индукции цитохрома Р-450, психическая и физическая зависимости.
ГЕКСАМИДИН (ПРИМИДОН) — дезоксибарбитурат, превращается в фенобарбитал (25 %) и
фенилэтилмалонамид, оказывающие противосудорожное действие. При эпилепсии гексамидин в три
раза менее активен, чем фенобарбитал. Обладает слабыми снотворными свойствами.
Токсические эффекты гексамидина такие же, как у фенобарбитала (седативное влияние,
головокружение, атаксия, диплопия, нистагм, рвота, кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения,
лимфаденопатия, ускорение инактивации витаминов). У больных парциальной эпилепсией
гексамидин может вызывать острый психоз.
Бензоильное производное фенобарбитала БЕНЗОНАЛ (БЕНЗОБАРБИТАЛ) применяют для
лечения судорожных форм эпилепсии различного происхождения, включая случаи с парциальными
припадками. В сочетании с гексамидином и карбамазепином он показан для лечения бессудорожных
и полиморфных припадков. Бензонал не нарушает функцию системы бодрствования — ретикулярной
формации среднего мозга и не вызывает снотворный эффект; подавляет таламо-кортикальную
синхронизирующую систему, что предотвращает гиперсинхронные разряды в корковых нейронах и
развитие судорожных приступов.
У больных эпилепсией бензонал, помимо предупреждения припадков, уменьшает вязкость
мышления, злобность, агрессию, улучшает настроение.
КАРБАМАЗЕПИН (МАЗЕПИН, СТАЗЕПИН, ТЕГРЕТОЛ, ФИНЛЕПСИН, ЭПИАЛ) —
трициклическое производное иминостильбена, применяется с 1974 г. для терапии тоникоклонических, простых и психомоторных эпилептических припадков. Карбамазепин увеличивает
продолжительность инактивированного состояния натриевых каналов в нейронах, тормозит
выделение глутаминовой кислоты. Обладает свойствами трициклического антидепрессанта,
сглаживает симптомы эпилептического характера — вязкость мышления, депрессию и
агрессивность.
Карбамазепин является основным анальгетиком при невралгии тройничного и языкоглоточного
нервов. Обезболивающий эффект обусловлен блокадой натриевых каналов афферентных
проводящих путей, ядер тройничного и языкоглоточного нервов и таламуса. Препарат устраняет
боль у 60 — 80 % больных невралгией тройничного нерва в течение 3 — 4 ч (применяют также
дифенин, вальпроаты, клоназепам).
Карбамазепин и другие противосудорожные средства назначают пациентам с хронической
нейропатической болью. Нейропатической называют боль при повреждении в периферической или
центральной соматосенсорной системе — от периферического нерва до коры больших полушарий.
Противосудорожные средства совместно с антидепрессантами показаны при нейропатии
периферических нервов, корешковом поражении, патологии спинного мозга, фантомной боли,
атипичной лицевой и постинсультной боли.
Карбамазепин медленно всасывается из кишечника, создает пик концентрации в крови через 4 — 8
ч, после приема в большой дозе — спустя 24 ч. 75 % дозы связано с белками крови. Концентрация
препарата в спинномозговой жидкости такая же, как в крови. Окисляется цитохромом Р-450 печени в
токсический метаболит — 10, 11-эпоксид, который нейтрализуется в реакции глюкуронирования.
Глюкурониды карбамазепина и его метаболитов элиминируются почками. Период полуэлиминации
карбамазепина — 10 — 20 ч, по мере развития индукции цитохрома Р-450 он укорачивается до 9 —
10 ч.
Побочные эффекты карбамазепина близки к нежелательному действию дифенина (сонливость,
головокружение, атаксия, диплопия, нарушение функций печени, диспепсия, умеренные лейкопения,
тромбоцитопения, сенсибилизация). У пациентов, длительно принимавших карбамазепин, возможны
брадикардия, аритмия, апластическая анемия, гормоноподобное антидиуретическое действие с
появлением отеков, у женщин появляется риск поликистоза яичников. В экспериментах на крысах
установлено канцерогенное влияние карбамазепина, в клинике оно не регистрируется.
ОКСКАРБАМАЗЕПИН (ТРИЛЕПТАЛ) представляет собой 10-оксопроизводное карбамазепина.
Применяется по тем же показаниям. Не обладает свойствами индуктора цитохрома Р-450 и не
превращается в токсический эпоксид.
Лекарственные средства, эффективные при абсансах
ЭТОСУКСИМИД (СУКСИЛЕП) — производное сукцинимида, обладает избирательным
лечебным действием при абсансах. Блокирует кальциевые каналы Т-типа в эпилептогенных очагах
таламуса, уменьшает эффекты аспарагиновой кислоты.
Этосуксимид полностью всасывается после приема внутрь, хорошо проникает через
гематоэнцефалический барьер. Максимум концентрации в крови наступает спустя 3 ч. Мало
связывается с белками крови. 25 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде, остальное
количество подвергается окислению и глюкуронированию в печени. Период полуэлиминации у
взрослых — 40 — 50 ч, у детей — 30 ч.
Длительная терапии этосуксимидом снижает порог развития тонико-клонических и
миоклонических припадков, что может переводить течение эпилепсии с абсансов на указанные виды
припадков. Для профилактики этого осложнения этосуксимид принимают совместно с дифенином
или карбамазепином. Этосуксимид вызывает у некоторых больных сонливость, летаргию,
головокружение, головную боль, икоту, паркинсонизм, светобоязнь, эозинофилию, нейтропению,
тромбоцитопению, апластическую анемию, панцитопению.
Лекарственные средства с широким противоэпилептическим спектром
Вальпроаты ВАЛЬПРОАТ НАТРИЯ (АЦЕДИПРОЛ, ДЕПАКИН, ОРФИРИЛ), КИСЛОТА
ВАЛЬПРОЕВАЯ (ДИПРОМАЛ, КОНВУЛЕКС) и комбинированные препараты вальпроата натрия и
кислоты вальпроевой (ДЕПАКИН ХРОНО) — производные 2-пропилвалериановой кислоты
(карбоновая кислота с разветвленной цепью). Вначале кислота вальпроевая была предложена как
растворитель антиконвульсантов. В середине 1970-х гг. у вальпроатов было установлено
самостоятельное противосудорожное действие.
Вальпроаты, диссоциируя на ионы, нарушают проводимость натриевых каналов аналогично
дифенину и блокируют кальциевые каналы по типу действия этосуксимида; активируют калиевые
каналы. Они также способствуют накоплению ГАМК в синапсах головного мозга. Показаны для
терапии тонико-клонических припадков, абсансов, миоклонус-эпилепсии, парциальной эпилепсии,
эпилептической энцефалопатии. Достоинством пролонгированных лекарственных форм вальпроатов
является возможность приема один раз в сутки на ночь. Вальпроаты реже других
противоэпилептических средств вызывают парадоксальную аггравацию припадков.
Вальпроаты полностью и быстро всасываются из кишечника, создавая наибольшую концентрацию
в крови через 1 — 4 ч. 90 % дозы связано с белками. Проникают через гематоэнцефалический барьер
с помощью белков-переносчиков. В печени подвергаются a- и β-окислению, конъюгируют с
глюкуроновой кислотой. Период полуэлиминации — 15 — 17ч.
У 40 % пациентов вальпроаты повышают в крови активность печеночных ферментов, у одного
больного из 50 000 возникает патология типа синдрома Рейе с тяжелой энцефалопатией и
печеночной недостаточностью. Известны также случаи панкреатита. Терапия вальпроатами может
сопровождаться
седативным
эффектом,
атаксией,
тремором,
повышением
аппетита,
диспепсическими расстройствами, аллергией, поликистозом яичников.
КЛОНАЗЕПАМ (АНТЕЛЕПСИН, РИВОТРИЛ) — производное бензодиазепина, оказывает не
только противосудорожное, но и противотревожное и антидепрессивное влияние. Потенцирует
ГАМК-ергическое торможение в ЦНС, так как воздействует на бензодиазепиновые рецепторы
ГАМКА-комплекса. В большой концентрации пролонгирует инактивацию натриевых каналов.
Клоназепам показан при всех формах эпилепсии за исключением тонико-клонических припадков.
Его назначают кратковременно (10 — 30 дней) в периоды нарастания частоты припадков. Препарат
также вводят в вену для купирования эпилептического статуса.
Клоназепам хорошо всасывается из кишечника, создает пик концентрации в крови спустя 1 — 4 ч.
После введения в вену распределяется в организме как липофильное вещество. Быстро проникает в
головной мозг, но затем перераспределяется в другие органы. 85 % дозы связано с белками крови. В
печени нитрогруппа клоназепама восстанавливается в аминогруппу. Период полуэлиминации — 24
ч.
Токсическое действие клоназепама — сонливость (у половины пациентов), летаргия,
антероградная амнезия, мышечная слабость, атаксия, головокружение, дизартрия. Возможны
нарушения поведения — агрессия, раздражительность, неспособность к концентрации внимания,
анорексия или повышение аппетита. Длительная терапия клоназепамом сопровождается
психической, физической зависимостью и привыканием как при применении транквилизаторов
группы бензодиазепина. Вливание препарата в вену иногда приводит к угнетению дыхания,
брадикардии, артериальной гипотензии. Внезапная отмена клоназепама опасна ухудшением течения
эпилепсии вплоть до эпилептического статуса.
Новые противоэпилептические средства
Новые противоэпилептические средства обладают комплексом механизмов действия, между
которыми наблюдается синергизм. Это увеличивает их лечебный эффект при резистентных к
фармакотерапии формах эпилепсии и снижает риск аггравации припадков. Большинство препаратов
характеризуются линейной фармакокинетикой, что отменяет необходимость определения
концентрации в крови. Новые антиконвульсанты лицензированы для комплексной фармакотерапии
эпилепсии, сведения об их самостоятельном применении накапливаются.
ВИГАБАТРИН (САБРИЛ) — селективный, необратимый ингибитор ГАМК-трансаминазы,
значительно увеличивает содержание ГАМК в головном мозге. Эффективность вигабатрина зависит
от скорости ресинтеза ГАМК-трансаминазы.
Вигабатрин назначают для лечения наиболее тяжелых форм эпилепсии, когда другие
противоэпилептические средства неэффективны. Препарат быстро и хорошо всасывается из
кишечника, его биодоступность не зависит от приема пищи. Не связывается с белками плазмы и не
участвует в реакциях окисления, катализируемых цитохромом Р-450.70 % дозы выводится почками
за 24 ч, период полуэлиминации составляет 5 — 8 ч.
Побочное действие вигабатрина обусловлено значительным накоплением ГАМК в головном
мозге. Препарат может вызывать депрессию, повышенную утомляемость, слабость, расстройства
концентрации внимания, головную боль, сужение полей зрения. В редких случаях возникают
атрофия сетчатки и неврит зрительного нерва, возрастает частота эпилептических припадков, даже
развивается эпилептический статус. Во время лечения вигабатрином необходима консультация
офтальмолога каждые 6 мес.
ГАБАПЕНТИН (НЕЙРОНТИН) — молекула ГАМК, ковалентно связанная с липофильным
циклогексановым кольцом. Стимулирует освобождение ГАМК из пресинаптических окончаний
ЦНС. Взаимодействует с габапентинсвязывающим белком в кальциевых каналах, что уменьшает
поступление Са2+ в пресинаптические окончания с последующим снижением выделения
возбуждающих нейромедиаторов. Показан для терапии парциальной эпилепсии, противопоказан при
тонико-клонических припадках.
Габапентин полностью всасывается из кишечника, не связывается с белками плазмы, выводится
почками в неизмененном виде (препарат
выбора при парциальной эпилепсии у больных гепатитом). Период полуэлиминации — 5 — 7 ч.
Габапентин хорошо переносят 86 % пациентов. В редких случаях возникают нервозность или
сонливость, вестибулярные нарушения, головная боль, амнезия, потеря зрения, диспепсия, ринит,
фарингит, кашель, миалгия.
ЛАМОТРИДЖИН (ЛАМИКТАЛ) — производное фенилтриазина, блокирует натриевые каналы
нейронов, тормозит выделение глутаминовой кислоты и устраняет ее нейротоксические эффекты.
Применяется для лечения тонико-клонических припадков, абсансов и парциальной эпилепсии. Не
рекомендован для терапии миклонус-эпилепсии из-за опасности аггравации припадков.
Ламотриджин полностью всасывается при приеме внутрь. Выводится почками в виде
глюкуронидов. Период полуэлиминации — 24 ч. Индукторы биотрансформации — дифенин,
фенобарбитал, гексамидин и карбамазепин укорачивают этот показатель до 15 ч, ингибиторы
метаболизма — вальпроаты удлиняют вдвое. Ламотриджин снижает на 25 % концентрацию
вальпроатов в крови через несколько недель совместного применения; способствует преобразованию
карбамазепина в токсический метаболит — 10,11-эпоксид.
Ламотриджин оценивают как безопасное противоэпилептическое средство. Лишь в единичных
случаях он вызывает головокружение, атаксию, макулопапулезную кожную сыпь. Препарат не
влияет на профиль женских половых гормонов и не вызывает поликистоз яичников.
ТОПИРАМАТ (ТОПАМАКС) по химической структуре является необычным для
противоэпилептических средств соединением — это сульфамат-замещенное производное Dфруктозы. Препарат, блокируя натриевые и потенциалозависимые кальциевые (L-типа) каналы
нейронов, препятствует развитию потенциалов действия в эпилептогенном очаге, а также усиливает
ГАМК-ергическое торможение, опосредованное ГАМКА-рецепторами, проявляет антагонизм с
каинатными рецепторами глутаминовой кислоты. Сочетание ГАМК-позитивного действия и
антагонизма с глутаматом определяет смешанный профиль психотропных эффектов топирамата —
сочетание седативного и активирующего действия. Топирамат предотвращает генерализацию
судорожной активности при локализации эпилептогенного очага в амигдале и гиппокампе, обладает
свойствами церебропротектора.
Фармакокинетика топирамата характеризуется хорошим всасыванием из кишечника,
незначительной связью с белками крови (15 — 20%), выведением в неизмененном виде почками
(только 5 % выводится в виде шести метаболитов — продуктов гидроксилирования, гидролиза и
глюкуронирования). Период полуэлиминации составляет 19 — 23 ч. Между суточной дозой и
уровнем топирамата в плазме отмечается линейная зависимость, что освобождает от частого
мониторинга концентрации в крови. Дифенин и карбамазепин снижают вдвое содержание
топирамата в крови, топирамат в небольшой степени уменьшает клиренс дифенина.
Взаимодействием топирамата с вальпроатами можно пренебречь.
Топирамат назначают взрослым и детям, страдающим различными формами генерализованной и
парциальной эпилепсии, в том числе при резистентности к другим антиконвульсантам. В процессе
терапии уменьшаются как мания, так и депрессия, задерживается развитие мнестикоинтеллектуального дефекта. Побочные эффекты топирамата возникают редко. На ранних этапах
лечения могут появляться утомляемость, головокружение, головная боль, затруднение мышления и
спутанность сознания. Эти нарушения у многих пациентов спонтанно проходят на фоне
продолжающейся терапии. На отдаленных этапах у 17 % больных снижается масса тела, у 1 — 5 %
образуются мочевые конкременты вследствие ингибирования карбоангидразы проксимальных
извитых канальцев почек с торможением экскреции лимонной кислоты и смещением рН мочи в
щелочную сторону. С профилактической целью необходимы обильное питье и отказ от приема
мочегонных средств группы ингибиторов карбоангидразы (диакарб, дорзоламид).
Энантиомер этилового эфира пирацетама ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ (КЕППРА) блокирует калиевые и
кальциевые каналы нейронов эпилептогенного очага, не влияет на нейроны с нормальной
возбудимостью. Препарат хорошо растворяется в воде, быстро всасывается при приеме внутрь, мало
связывается с белками крови, выводится в неизмененном виде.
Доказана терапевтическая эффективность леветирацетама при резистентных генерализованных и
парциальных припадках, что позволяет безопасно назначать его в случаях, когда тип эпилепсии не
диагностирован. Леветирацетам лишь изредка вызывает сонливость, головокружение, бессонницу,
тошноту, нарушает координацию движений, не рекомендован при наклонности к психотическим
реакциям.
Большинство противоэпилептических средств противопоказаны при брадикардии, сердечной
недостаточности, миастении, заболеваниях печени, почек, кроветворной системы, истощении
больных, беременности. Во время фармакотерапии эпилепсии следует прекратить грудное
вскармливание, воздерживаться от приема алкогольных напитков и не заниматься потенциально
опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных
реакций.
Лекция 24
ФАРМАКОТЕРАПИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦНС
Нейродегенеративные заболевания характеризуются прогрессирующей и необратимой атрофией
нейронов в различных отделах ЦНС. При болезни Паркинсона и хорее Гентингтона уменьшается
количество дофаминергических синапсов в базальных ганглиях, что нарушает контроль
произвольных движений. При болезни Альцгеймера атрофируются нейроны коры больших
полушарий и гиппокампа с потерей интеллекта и памяти. У больных боковым амиотрофическим
склерозом слабость скелетных мышц вызвана дегенерацией мотонейронов спинного мозга и ствола
головного мозга, а также пирамидных клеток коры больших полушарий. Характер повреждения
зависит от чувствительности нейронов к действию возбуждающих аминокислот, особенностей
биоэнергетики и интенсивности свободнорадикальных реакций окисления. Нейродегенеративные
заболевания возникают у людей пожилого возраста, создавая серьезные медицинские и социальные
проблемы.
Болезни Паркинсона и Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз появляются в популяции
спорадически, хотя известны случаи семейной патологии. При этих заболеваниях наследуется
предрасположенность к повреждению нейронов под влиянием неблагоприятных воздействий
внешней среды. Хорея Гентингтона — генетическое заболевание с аутосомно-доминантным
наследованием.
При болезни Паркинсона этиологическое значение имеют нейроинфекции и интоксикации.
Известно, что эпидемия летаргического энцефалита в конце 1910-х гг. сопровождалась ростом
заболеваемости болезнью Паркинсона, однако в настоящее время такая связь отсутствует. В 1983 г.
была описана форма паркинсонизма у людей, которые синтезировали и употребляли наркотик типа
меперидина, но в действительности вводили себе N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин.
Возбуждающие медиаторы головного мозга — глутаминовая и аспарагиновая кислота — могут
повреждать нейроны как агонисты NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартат). Эти рецепторы,
открывая кальциевые каналы, увеличивают вход Са2+ в нейроны. Ионы кальция освобождают
лизосомальные ферменты, что сопровождается некрозом.
В пожилом возрасте уменьшается кровоснабжение мозга, накапливаются мутации в геноме
митохондрий. Эти нарушения ухудшают аэробный метаболизм нейронов. При нейродегенеративных
заболеваниях дефекты биоэнергетики выражены намного больше, чем у пожилых людей без
патологии ЦНС. Так, при болезни Паркинсона нарушается функция электрон-транспортной цепи
митохондрий в дофаминергических нейронах. N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин
подавляет образование энергии в дофаминергических нейронах черной субстанции среднего мозга.
Нейроны проявляют повышенную чувствительность к патогенному влиянию гидроперекисей и
свободных радикалов кислорода. Эти вещества повреждают ДНК и инициируют перекисное
окисление мембранных липидов. В условиях окислительного стресса нервную ткань защищают
эндогенные антиоксиданты — аскорбат, глутатион и супероксиддисмутаза.
При болезни Паркинсона окисление дофамина при участии МАО типа В сопровождается
продукцией перекиси водорода. В присутствии двухвалентного железа (в норме его количество в
базальных ганглиях минимальное) перекись водорода превращается в свободные радикалы
гидроксила (схема).
ДОФАМИН + О2 + Н2О
↓
3,4-ДИОКСИФЕНИЛУКСУСНАЯ КИСЛОТА + NH3 + Н2О2
↓
Н2О2 + Fe2+
↓
•ОН + ОН- + Fe3+
Дегенерация и гибель нейронов наступают при недостаточности антиоксидантной защиты, в
частности, у больных наследственной формой бокового амиотрофического склероза снижена
активность супероксид-дисмутазы.
ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Противопаркинсонические средства применяют для лечения болезни Паркинсона (дрожательный
паралич) и симптоматического паркинсонизма.
Идиопатическая болезнь Паркинсона — хроническое неуклонно прогрессирующее заболевание
пожилых людей, при котором избирательно
поражаются дофаминергические нейроны черной субстанции среднего мозга. Впервые она была
описана в 1817 г. английским врачом Джеймсом Паркинсоном (1755 — 1824) в книге «Эссе о
дрожательном параличе». В 1880-е гг. французский невролог Пьер Мари Шарко (1853 — 1940),
подробно изучив дрожательный паралич, предложил называть его «болезнь Паркинсона». С
лечебной целью Шарко рекомендовал использовать препараты красавки.
Число людей, страдающих болезнью Паркинсона, составляет 1 % среди взрослого населения в
возрасте до 60 лет, 5 — 10 % — в группе 60 — 80-летних. Чаще болеют мужчины. Встречаются
семейные случаи заболевания (аутосомно-доминантное наследование).
В этиологии симптоматического паркинсонизма имеют значение нейроинфекции, атеросклероз
мозговых сосудов, инсульт, травмы мозга, интоксикации. Лекарственный паркинсонизм появляется в
пределах трех месяцев от начала приема лекарственных средств, ослабляющих действие дофамина.
Метилдопа и резерпин истощают ресурсы дофамина в полосатом теле, нейролептики и
метоклопрамид блокируют рецепторы дофамина.
Патогенез
паркинсонических
расстройств
обусловлен
нарушением
деятельности
экстрапирамидной системы. Как известно, экстрапирамидная система выполняет миостатическую
функцию, регулируя тонус различных групп скелетных мышц для осуществления плавных, точно
соразмеренных во времени и пространстве произвольных движений. Она также осуществляет
психорефлексы, выразительные мимические акты, участвует в выполнении автоматических,
заученных движений (письмо, ходьба).
Центром экстрапирамидной системы является базальный ганглий полосатое тело (хвостатое ядро
и скорлупа). В нем значительное представительство имеют холинергические нейроны, несущие
пресинаптические D2-рецепторы дофамина1 и NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты. При этом
D2-рецепторы тормозят выделение ацетилхолина, NMDA-pецепторы — повышают. Дофамин
выделяется из окончаний аксонов дофаминергических нейронов, тела которых расположены в
компактной части черной субстанции среднего мозга.
При болезни Паркинсона погибают 80 — 90 % дофаминергических нейронов черной субстанции
среднего мозга. Дефицит дофамина в полосатом теле сопровождается повышенным выделением
ацетилхолина.
В итоге ослабляется регулирующее влияние полосатого тела на двигательные центры коры
больших полушарий.
В клинической картине заболевания преобладают следующие двигательные нарушения:
· экстрапирамидная ригидность (повышение тонуса скелетных мышц) с симптомом «зубчатого
колеса»;
· олигокинезия (обеднение, заторможенность движений);
· тремор покоя (стереотипное, ритмическое дрожание головы и рук в покое, исчезающее во время
сна);
· постуральная нестабильность (неустойчивость позы и падения в тяжелой стадии болезни).
Мышление больных замедлено, речь вялая, монотонная, голос глухой. Типичны вегетативные
нарушения — слюнотечение, сальность кожи, потливость. Больные становятся раздражительными,
плаксивыми, описаны случаи тяжелой депрессии и деменции с бытовой и социальной дезадаптацией.
Без лечения болезнь Паркинсона прогрессирует в течение 5 — 10 лет и может заканчиваться
летальным исходом от осложнений неподвижности — аспирационной пневмонии и эмболии
легочной артерии. Прогноз хуже у больных с акинето-ригидным синдромом, чем у пациентов,
страдающих от тремора.
Лечение болезни Паркинсона направлено на приостановление нейродегенеративных нарушений
(нейропротективная терапия) и нормализацию дисбаланса нейромедиаторов (симптоматическая
1
D2-рецепторы дофамина, ингибируя аденилатциклазу, снижают синтез цАМФ, активируют калиевые каналы, блокируют кальциевые
каналы нейронов.
терапия). Основные принципы симптоматической терапии следующие:
· уменьшение выделения ацетилхолина в полосатом теле с помощью дофаминомиметиков
различного механизма действия (дофамин не применяют, так как он не проникает в ЦНС);
· уменьшение освобождения ацетилхолина с помощью блокаторов NMDA-рецепторов глутаминовой
кислоты;
· ослабление эффектов ацетилхолина с помощью центральных М-холиноблокаторов.
Условием начала лечения являются не первые симптомы заболевания, а бытовая и трудовая
дезадаптация больного. В начале заболевания проводят монотерапию. Если возраст пациента менее
50 лет и у него отсутствуют когнитивные расстройства, в качестве начальной терапии выбирают либо
агонист рецепторов дофамина, либо амантадин или М-холиноблокатор. Больным старше 70 лет,
когда ожидаемая продолжительность жизни небольшая и наблюдаются когнитивные расстройства,
сразу назначают препараты леводопы в субэффективной дозе с последующим ее повышением в
течение 1 — 1,5 мес. Лечение проводят длительно, иногда в течение всей жизни. В случае снижения
эффективности монотерапии прибегают к комбинированному назначению не более трех препаратов.
Противопаркинсонические средства добавляют последовательно, тщательно оценивая их
эффективность и безопасность.
Адекватная медикаментозная терапия позволяет больным активно продолжать работу и не
чувствовать себя в социальной изоляции.
Дофаминомиметики
Для воздействия на D2-рецепторы дофамина, тормозящие выделение ацетилхолина в полосатом
теле, применяют средство заместительной терапии, предшественник дофамина леводопу,
ингибиторы ферментов инактивации дофамина селегилин и энтакапон, а также прямые агонис-ты D2рецепторов.
ЛЕВОДОПА (ДОПАФЛЕКС, КАЛДОПА) — l-диоксифенилаланин (ДОФА), применяется с 1969
г. 95% молекул леводопы декарбоксилируется в дофамин в желудочно-кишечном тракте и крови и
только 5 % трансформируется в дофамин в головном мозге (1 % — в полосатом теле). Для
повышения транспорта леводопы через гематоэнцефалический барьер используют комбинированные
препараты с ингибиторами периферических декарбоксилаз ароматических L-аминокислот —
карбидопой и бенсеразидом. Выпускают препараты леводопы и карбидопы (ДУЭЛЛИН,
КРЕДАЛИН, НАКОМ, СИНЕМЕТ) и леводопы и бенсеразида (МАДОПАР). Дозу леводопы в составе
комбинированных препаратов снижают в пять раз.
С назначения препаратов леводопы начинают терапию ранней стадии болезни Паркинсона у
людей старше 70 лет, а также поздней стадии во всех возрастных группах. Терапевтический эффект
наступает у 50 — 60 % больных через несколько дней курсового применения препарата.
Уменьшаются ригидность, олигокинезия, дисфагия, слюнотечение. Тремор сохраняется, в начале
лечения может усиливаться на фоне снижения мышечного тонуса. Прием леводопы рекомендуют за
полчаса до еды или через полтора часа после еды три раза в день.
Леводопа всасывается из тонкого кишечника и проходит через гематоэнцефалический барьер
активным транспортом, используя систему переноса ароматических аминокислот (возможна
конкуренция с аминокислотами пищи). Пик концентрации в крови наступает через 0,5 — 2 ч. Период
полуэлиминации — 1 — 3 ч.
Побочные эффекты леводопы обусловлены накоплением дофамина и норадреналина в ЦНС и
периферических органах. Ранние нарушения — возбуждение, анорексия (отсутствие аппетита),
рвота, боль в эпигастральной области, тахикардия, аритмия, ортостатическая гипотензия, полиурия
— появляются в первые дни — недели терапии. Периферические дофаминомиметические эффекты
можно устранить с помощью блокатора рецепторов дофамина домперидона (мотилиум).
В отдаленном периоде терапии, через 3 — 9 лет, присоединяются тревога, бессонница, ночные
кошмары, зрительные галлюцинации, бред, дискинезии. Галлюцинации сначала возникают в момент
ночных пробуждений, но затем появляются во время бодрствования. Для коррекции психических
расстройств используют атипичные нейролептики клозапин или оланзапин (другие нейролептики
провоцируют паркинсонизм).
Начальн ый симп том дискинезий — оральны й гип еркинез (облизы вание, оскал ивание , чмок анье). В
дальне йшем , у 30 — 80% пац иентов , проход ящих курс лечения леводоп ой, диск инезии прог ресси ру ют
с присоед инени ем насильст венны х хоре иформн ых , атет оидны х, миок лоническ и х или смеш анны х
движений, акат изии, стереот ипи и, тика , дистон ий. Дискинезия «пик а дозы » наб людае тся при
достиже нии в кров и мак сималь ной к онце нтра ции от разовой дозы левод опы . Двухфазны е диск инез ии
поя вляю тся в начале и конц е действия однократ ной дозы леводопы и исчезаю т в период ее
максим альног о эффекта . Болез ненны е дистоний прот екают в варианта х крив ошеи , писчег о спаз ма ,
дистон ий стоп ы . Для коррекц и и тя желы х форм д искинез ий и дистон ий наз начаю т ГАМК -поз ити вн ые
средства (тр анквил изат оры , баклофен ).
У молоды х пац иентов чаще наблю дают ся диск ине зии , у пож илых боль ны х — боль ше вер оят ность
психич ески х н аруше ний.
Серьез ной проб лемой , возник ающей при длитель ном лечении л еводопой , становится флуктуац и я
двигат ельны х симп том ов (синдром «вк люч ения -вы ключ ения » или «on- off »). В состоя нии «включ ения »
симп том ы болез ни Паркинсона бы стро умень шаются , но через 1 — 1,5 ч наступ ает «выклю чение» с
возврат ом ригид н ости , олиг ок инезии и трем ор а. Флукт уации обуслов лены перем енны м воздейст в и ем
высоких и н изких конц ент раций до фамина на реце пт оры п ри о тсут ствии «тон ической » их ст имуля ции .
Для уменьш ения флуктуаций рекомендуют поддерживать в кров и пост оянную концент рацию
леводопы с пом ощью преп аратов про лонг ированн ого действия (нак ом R, синемет SR, мадоп ар HB S),
приним ать леводопу в малы х дозах кажды е 2 ч, проводит ь комб инированную терап ию леводопой
совместн о с агон истам и рецеп торо в дофамина , амант адином или эн такап оном . Следует уч иты вать ,
что максим альная конц ентрац ия леводопы в кр ови при прием е преп арато в длитель ног о де йств ия
создается м едленно.
Прим ерно через 2 — 7 лет лечеб ное д ействи е ле водопы ослабевает всл едстви е продол жающей ся
дег енерац ии нейроно в черной субст анции и сн ижения чувствит ельно сти рецеп торов к дофамину
(феномен изнаш ив ания ). Первы й п ризнак ух удшен ия реакции на лев одопу — ди скинезия «конц а д оз ы »:
ночью и рано утром , до первог о п риема преп арата , усиливаются д вигат ельны е расст рой ства .
При прек ращен ии л ечения , а такж е при выраж енн ом привы кании , нар ушен ии в сасывания л еводоп ы
(рвота,
диарея ,
отравлен ия ,
инфекции ) ра звивается
акинет ичес кий синдром
с пол ной
имм обилиз ацией , гр убы м трем ором , злок ачест венной гип ертерм ие й, серд ечной и ды хатель н ой
недост аточ ность ю . Акинет иче ский синдром к упир уют вливан ием в вену леводоп ы , апом орфина и ли
амант адина.
В эксперименте установлено, что леводопа, как и сам дофамин, оказывает токсическое действие на
культуру дофаминергических нейронов, вызывая образование цитотоксических свободных
радикалов. При назначении леводопы и ее препаратов следует придерживаться разумного минимума.
Они противопоказаны при психозах, психоневрозе, атеросклерозе, артериальной гипертензии,
тяжелых эндокринных, почечных, печеночных, сердечно-сосудистых, легочных заболеваниях,
язвенной болезни (опасность кровотечения), закрытоугольной глаукоме, заболеваниях крови,
меланоме (ДОФА — предшественник меланина), беременности, грудном вскармливании, детям до 12
лет.
Во время приема леводопы необходимо исключать из рациона питания продукты, богатые
витамином В6, так как он является кофактором периферических декарбоксилаз ароматических Lаминокислот. Действие комбинированных препаратов леводопы витамин В6 не ослабляет. Большую
опасность представляет совместное применение леводопы и антидепрессантов — ингибиторов МАО
типа А (их прием должен быть прекращен за две недели до начала терапии болезни Паркинсона).
Леводопу отменяют за 24 ч до наркоза.
СЕЛЕГИЛИН (ДЕПРЕНИЛ, КОГНИТИВ, НИАР, ЮМЕКС) — модифицированный амфетамин,
необратимый ингибитор МАО типа В в ЦНС, в дозе 10 мг не изменяет активность МАО типа А.
Препятствует окислительному дезаминированию дофамина и эндогенного дофаминомиметикафенилэтиламина1 в головном мозге, не нарушая инактивацию тирамина, поступающего с
пищей.
Селегилин в дозах 0,5 — 1 мг, не влияющих на активность МАО, уменьшает гибель нейронов. Он
стимулирует синтез фактора роста нервов глиальными астроцитами, индуцирует экспрессию генов
антиоксидантных ферментов — супероксиддисмутазы и каталазы, тормозит выброс глутамата.
Обладает слабым антидепрессивным эффектом, улучшает память и способность к обучению.
Применяется на ранних стадиях болезни Паркинсона и в комплексной терапии с леводопой.
Терапевтический эффект селегилина развивается спустя 3 — 4 нед. курсового приема.
1
Фенилэтиламин образуется в полосатом теле, стимулирует синаптическую передачу в коре больших полушарий, передачу
потенциала действия по нервным волокнам, активирует рецепторы дофамина, повышает его освобождение из пресинаптических
окончаний.
ЭНТАКАПОН (КОМТАН), обратимо ингибируя катехол-О-метил-трансферазу (КОМТ),
препятствует метилированию леводопы в неактивный метаболит. Препарат не проникает через
гематоэнцефалический барьер и действует только в просвете кишечника, печени и кровеносном
русле. Энтакапон добавляют к терапии леводопой и ее комбинированными препаратами, что
удлиняет эффект леводопы на 65 % и ослабляет двигательные флуктуации. Преимуществом
комбинации леводопа + энтакапон по сравнению с препаратами леводопы пролонгированного
действия является возможность быстрого достижения максимальной концентрации леводопы в
крови.
Ингибитор КОМТ с центральным эффектом — толкапон (тасмар) в настоящее время исключен из
реестра лекарственных средств из-за гепатотоксических свойств и опасности злокачественного
нейролептического синдрома в случае быстрого прекращения терапии.
Агонисты рецепторов дофамина оказывают лечебное действие в обход дегенерирующих
нигростриарных нейронов. Воздействуя на пресинаптические D2-рецепторы, они тормозят выделение
ацетилхолина и глутаминовой кислоты, замедляют кругооборот дофамина. Агонисты активируют
рецепторы непрерывно, что препятствует развитию осложнений в двигательной сфере. Их
метаболизм не связан с окислительными процессами и не сопровождается образованием свободных
радикалов. Более того, агонисты оказывают антиоксидантное влияние как стимуляторы синтеза
антиоксидантных аминокислот. Такие механизмы лежат в основе нейропротективного действия.
Различают эрголиновые и неэрголиновые препараты (табл. 35). Первые являются структурными
аналогами алкалоидов спорыньи (бромокриптин, лизурид, перголид, каберголин). Неэрголиновые
алкалоиды имеют различное химическое строение (апоморфин, пирибедил, прамипексол,
ропинирол). Особенно важную роль агонисты рецепторов дофамина играют при начальном лечении
молодых людей с болезнью Паркинсона. У таких пациентов выше предполагаемая
продолжительность жизни и, соответственно, они неизбежно столкнутся с истощением
терапевтического эффекта леводопы, а также будут страдать от моторных флуктуаций и дискинезий.
При терапии пожилых людей и в поздней стадии болезни Паркинсона агонисты рецепторов
дофамина целесообразно применять совместно с каждой дозой леводопы. Комбинированная терапия
позволяет снизить дозу леводопы на 10 — 30%. В результате ослабляются флуктуации двигательных
симптомов, и сокращается продолжительность дискинезий «конца дозы».
Таблица 35. Влияние агонистов на рецепторы дофамина
Препарат
D1
Бромокриптин
Лизурид
Перголид
Каберголин
+
±
+
+
Пирибедил
Прамипексол
Ропинирол
—
—
—
Тип рецепторов дофамина
D2
D3
Эрголиновые препараты
++
+
++
++
+++
+++
++
++
Неэрголиновые препараты
+++
+++
+++
+++
++
+++
D4
D5
+
++
+++
+
+
?
+
?
++
++
++
+
+
?
Примечание. Подтипы рецепторов дофамина D1 и D5 принадлежат к группе D1 (повышают
активность аденилатциклазы, синтез цАМФ, открывают кальциевые каналы); подтипы D2, D3 и D4
относятся к группе D2 (снижают активность аденилатциклазы, синтез цАМФ, проницаемость
кальциевых каналов, открывают каналы для выхода ионов калия).
Агонисты рецепторов дофамина, в отличие от леводопы, характеризуются длительным периодом
полуэлиминации (от 5 — 6 до 24 ч), не конкурируют с аминокислотами пищи за всасывание из
кишечника и проникновение через гематоэнцефалический барьер.
БРОМОКРИПТИН (ЛАКТОДЕЛЬ, ПАРЛОДЕЛ) и ЛИЗУРИД (ДОПЕРГИН, ЛИЗЕНИЛ) —
полные агонисты D2-рецепторов дофамина и частичные агонисты D1-рецепторов. Тормозят секрецию
пролактина, подавляют физиологическую лактацию, нормализуют менструальную функцию,
уменьшают выделение гормона роста.
Бромокриптин при приеме внутрь в суточной дозе 30 мг вызывает у 1/3 больных стойкое и
существенное клиническое улучшение в течение одного года. При увеличении дозы до 40 мг/сут.
монотерапию бромокриптином иногда удавалось продолжать в течение 4 — 5 лет, но при этом
развивались тяжелые побочные эффекты. Лизурид вводят в вену в дополнение к препаратам
леводопы для уменьшения двигательных флуктуаций.
ПЕРГОЛИД (ПЕРМАКС) в равной степени активирует D1- и D2-рецепторы дофамина. Его
применение на ранней стадии болезни Паркинсона приводит к существенному улучшению у
половины больных, через три года лечебный эффект сохраняется у трети пациентов. Реакция на
агонисты рецепторов дофамина носит индивидуальный характер: некоторые больные отмечают
улучшение при переходе с бромокриптина на перголид, другие — при обратном переходе.
Производное пиперазина ПИРИБЕДИЛ (ПРОНОРАН) является агонистом D2- и D3-рецепторов
дофамина, равным по эффективности препаратам леводопы. У больных в ранней стадии болезни
Паркинсона он уменьшает ригидность, олигокинезию и тремор на 30 — 50 % от исходного уровня,
улучшает настроение, когнитивные и психомоторные функции. Пирибедил активирует рецепторы
дофамина не только в нигростриарной, но и в мезолимбической и мезокортикальной системах. Такой
эффект проявляется восстановлением памяти и внимания, что позволяет назначать пирибедил
пожилым людям без экстрапирамидных расстройств.
Производное бензотиазола ПРАМИПЕКСОЛ (МИРАПЕКС) преимущественно действует на D3подтип D2-рецепторов дофамина. Он стимулирует рецепторы эффективнее других агонистов (в такой
же степени как сам дофамин), устраняет тремор и постуральные нарушения, оказывает
антидепрессивное влияние, повышая активность D3-рецепторов в лимбической системе. В суточных
дозах 1,5 — 4,5 мг прамипексол ослабляет симптомы болезни Паркинсона в течение 2 — 4 лет, что
дает возможность отсрочить назначение леводопы и снизить риск развития моторных флуктуаций и
дискинезий.
РОПИНИРОЛ (РЕКВИП) активно взаимодействует с D2- и D3-рецепторами, включая
пресинаптические ауторецепторы. Препарат обеспечивает адекватную коррекцию симптомов
болезни Паркинсона у 60 % больных на протяжении трех лет.
Селегилин, энтакапон и агонисты рецепторов дофамина эрголиновой природы вызывают у 10 —
30 % больных тошноту, рвоту, запор, ортостатическую гипотензию, аритмию, спутанность сознания,
галлюцинации. При длительной терапии возникает опасность фиброза легких и забрюшинного
пространства, желудочного кровотечения, ишемии органов из-за спазма сосудов, усиления либидо.
Редким осложнением терапии эрголиновыми производными является эритромелалгия —
покраснение, болезненность и припухлость рук и ног, иногда с суставной болью. Неэрголиновые
агонисты рецепторов дофамина лишь изредка вызывают фиброз, гастроинтестинальные и сердечнососудистые проблемы. При применении прамипексола иногда возникают нейропсихические
нарушения — галлюцинации и непреодолимая сонливость. Описано несколько случаев, когда
больные, принимавшие прамипексол, засыпали за рулем автомобиля. Наименее токсичными
дофаминомиметиками являются пирибедил и ропинирол.
Ингибиторы ферментов и агонисты рецепторов дофамина противопоказаны при судорожных
состояниях, не связанных с дефицитом дофамина в ЦНС, — хорее Гентингтона и эссенциальном
треморе. Бромокриптин не назначают при эндогенных психозах, тяжелых сердечно-сосудистых
заболеваниях, злокачественных новообразованиях молочных желез, токсикозе беременности, в
первые 3 мес. беременности, в период лактации, детям до 15 лет. Лизурид опасен при желудочнокишечных
кровотечениях,
язвенной
болезни,
психозах,
сердечной
недостаточности,
атриовентрикулярной блокаде, расстройствах периферического кровообращения, нарушениях
функций печени и почек, беременности. Дозу и частоту приема прамипексола снижают на фоне
почечной недостаточности.
При лекарственном паркинсонизме дофаминомиметики неэффективны.
Антагонисты NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты
Производные адамантана АМАНТАДИНА ГИДРОХЛОРИД (МИДАНТАН) и АМАНТАДИНА
СУЛЬФАТ (ПК-МЕРЦ), блокируя NMDA-рецепторы холинергических нейронов, уменьшают
освобождение ацетилхолина в полосатом теле. Они также повышают освобождение дофамина и
тормозят его нейрональный захват, оказывают прямое нейропротективное действие.
Амантадин принимают внутрь для лечения болезни Паркинсона и симптоматического
паркинсонизма (постэнцефалический, церебро-васкулярный), вливают в вену при декомпенсации
болезни Паркинсона — акинетических кризах с расстройствами глотания. Лечебное действие
амантадина в 15 — 20 раз слабее, чем эффект леводопы, развивается через 3 — 5 дней
(преимущественно уменьшается олигокинезия). Его побочные эффекты — головная боль,
головокружение, бессонница, общая слабость, депрессия, зрительные галлюцинации и иллюзии,
летаргия, «мраморная» окраска кожи, периферические отеки, диспепсические расстройства.
Амантадин противопоказан при острых и хронических заболеваниях печени и почек, психических
заболеваниях, эпилепсии, тиреотоксикозе, беременности, людям пожилого возраста.
Центральные М-холиноблокаторы
Лекарственные средства этой группы — ЦИКЛОДОЛ (ТРИГЕКСИФЕНИДИЛА ГИДРОХЛОРИД,
ПАРКОПАН, РОМПАРКИН), ТРИПЕРИДЕН (НОРАКИН), БИПЕРИДЕН (АКИНЕТОН),
ТРОПАЦИН, блокируя в полосатом теле М-холинорецепторы, ослабляют возбуждающее действие
ацетилхолина. У 20 % больных они уменьшают ригидность и олигокинезию, восстанавливают объем,
точность и координацию движений, улучшают позу и речь. На тремор влияют непостоянно.
Снижают гиперсаливацию и потливость.
М-холиноблокаторы применяют при болезни Паркинсона, симптоматическом и лекарственном
паркинсонизме. Им отдается предпочтение при терапии пациентов молодого и среднего возраста без
когнитивных расстройств, когда ведущим симптомом болезни является тремор покоя. Больные
проявляют индивидуальную чувствительность к одному из холиноблокаторов, поэтому в начале
лечения каждые 3 — 4 мес. препараты заменяют. В дальнейшем самый эффективный
холиноблокатор назначают для постоянного приема с заменой его 1 — 2 раза в год на срок один
месяц, чтобы избежать привыкания.
Побочное действие обусловлено блокадой М-холинорецепторов коры больших полушарий,
гиппокампа (опасность деменции) и исполнительных органов. Циклодол в три раза слабее атропина
тормозит секрецию слюны, в 10 раз слабее вызывает тахикардию, в два раза меньше снижает тонус
гладких мышц.
Циклодол в больших дозах (10 — 12 мг) вызывает иллюзорное восприятие мира и быстро
сменяющиеся приятные зрительные галлюцинации, что приводит к психической зависимости.
Возникает также привыкание (больные переносят 50 — 60 мг циклодола при обычной
терапевтической дозе 0,5 — 2 мг).
Холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме, аденоме предстательной железы, аритмии,
деменции, стенозе привратника, паралитической кишечной непроходимости. Их назначают с
осторожностью при тяжелых заболеваниях сердца, печени, почек, атеросклерозе, артериальной
гипертензии, беременности, в пожилом возрасте (опасность дезориентации, нарушения памяти,
галлюцинаций). Женщины, принимающие центральные М-холиноблокаторы, должны прекратить
грудное вскармливание.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
Болезнь Альцгеймера (пресенильная и сенильная деменция альцгеймеровского типа) —
прогрессирующая и необратимая потеря интеллекта, памяти и навыков практической деятельности,
приводящая к существенным нарушениям адаптации в семье и обществе. Впервые описана в 1907г.
немецким неврологом Алоисом Альцгеймером (1864 — 1915).
Этим заболеванием страдают не менее 20 % лиц старше 80 лет, оно занимает четвертое место
среди причин смерти пожилых людей.
Болез нь Альц гейм ера начинает ся в в озраст е 4 5- 65 лет . Ее дебю т медлен ны й, плавны й, течен ие —
неуклонно прог ресс ирующее. Первые с имп том ы — ослабление кр аткосрочно й пам ят и, зат рудненное
осмы сление чужо й реч и, нечеткое произн ошени е, ошиб ки при чтени и, письм е, счете , не ловко с ть
движений. В течен ие не скольки х лет поч ти полн остью опуст ошаю тся зап асы знан ий и умений ,
развивают ся интеллек туальн ая бесп омощност ь , амнез ия и депрессия , утрачивает ся способ ность к
жизн енно необ ходимы м действия м . Бол ьны е как бы разуч ивают ся встават ь , садить ся , ходить . О ни
молча лежат , не м еняя п оложения .
Продолжит ельност ь жизни пац иентов с болез нью Альц гейм ера от мом ента установления диагн оза
составля ет 6 — 12 лет , варь ируя от 2 до 20 лет . См ерть наступ ает от осложнени й непод вижности —
аспирац ионной пн евмонии ил и э мб олии лег очной артерии .
При пат оморфолог ическом иссл едован ии го ловн ог о моз га опред еля ют ся тип ичны е наруш ения :
сниженное
кол ичество
с инапсов,
гиб ель
н ейронов,
глиаль ная
воспал ительная
реакци я ,
внутрикл еточ ны е ней рофибр илля рны е клуб ки и ок олососуд исты е сени льны е бля шк и , состоя щие из Рамилоида . Наиб олее ранние и гр убы е изм енения локализ уют ся в мед иобаз альны х отдел ах лобн ых
долей (« эт оринальная кор а»), в дальне йшем пат олог ический проц е сс ра спрост раняет ся на гип пока мп ,
амиг далу и ассоци ативны е отделы ви сочны х и т еменн ых долей . Мень ше повреждает ся зрит ельн ая
кора.
Эт иолог ия болез ни Альц ге ймера неизвест на . Заболевание нос ит спорад ическ ий или реже —
семейны й
характе р.
Возм ожно,
имеют ся
эт иологически
различны е
формы
деме нции
альц ге ймеровско го т ипа с совп адающим и п атог енет ическим и м еханизм ами и к линикой .
Наибол ьш ее знач ение в пат оген езе болез ни Аль цг еймера придает ся разв итию хол инергич еског о
дефицит а в коре боль ших пол ушарий и гип пок амп е . В э тих структ урах снижает ся активно сть
ацет илхолина вслед ствие инг ибирован ия ацет илхо линтр ансфер азы , наруш ения н ейрональ ног о за хва та
холина, исчезн ов ения знач итель ног о числа М 1 - холинорецепт оров. Тела повр ежденны х нейроно в
находят ся в баз альном ядре Мейнерт а (subst anti a innom inat e), обесп ечивающем обш ирную
холинерг ичес кую иннерв ацию коры боль ших пол ушарий и гип пок амп а . На поз дних эт апах болез ни
мог ут оказа ть ся разруш енны ми около 90% хол инерг ически х нейроно в, присоедин яет ся де фиц ит
дофамина , серотонина , гл утам иновой ки слоты , нейропеп тидов и факт оров рост а н ер вов.
К настоя щему времени идент иф ицирован о ч еты ре ге нны х л окуса , мут ации ил и ал лельны е вариант ы
которы х связ аны с болез нью Альц гейм ера . Мутациям подверг ают ся ген ы , кодирующие синт ез
пред шест венника амил оида, апол ипоп роте ина Е, пресен илино в-1 и 2. Для реал изац ии ге нет иче ско й
предрасп оложенности необх одимо воздейств ие внешних неблаг оприя тны х факторов (старение,
гип оксия при нарушен иях моз говог о к ровообращен ия , повт орны е л егк ие ч ерепно-м озг овые травм ы ).
При болез ни Альц ге ймера в сосу дах коры б ольш их п олуш арий н акап ливают ся пат олог ическ ие б елк и
— β-амилои д и аном альны й апол ипоп ротеин Е е4. β-Амилоид (пол ипеп тид из 42-4 3 амин окисло т )
образ уется из гл икоп ротеина -пре дш ественник а 1. Присоединя я две д опол нител ьны е амино кисл оты при
участ ии амин опеп тидаз ы , β- амило ид пер еходит из раствор имой формы в фибрилля рную . Фибр иллы в
составе с енильны х бля шек инг ибируют ацет илхо линтран сфер азу и облег чают откры тие кальц иев ых
каналов. Перег рузка нейр онов ион ами кальц ия повы шает эн ергоз атрат ы и стим улирует свободн о радикальны е проц ес сы . Кроме тог о, β- амилоид , выз ывая воспалит ельную ре акцию микро гл ии и
астроц итов, ув еличи вает выдел ен ие цит ок инов и акти виру ет ком пл емен т . Сениль ны е бля шк и с
высоким содержан ием комп лемент а обнаружив ают ся в головном моз ге тольк о при болез н и
Альц гейм ера и не встречаю тся п ри друг их т ипах деменц ии.
Аполип опрот еин Е — белок нейроглии с множест в енным и функциям и. Он участвует в регенерац ии
нервной ткан и, комп енсаторном холин ергическом синапт огенез е . Аном альны й аполип опрот еин Е е4
преп ят ствует реализац ии функци й нормал ьног о аполип опрот еина . Вероя тност ь заб олевания болез нь ю
Альц гейм ера в 18 раз возрастает у лю дей, н осящи х г етеро - и г омоз игот ны е форм ы аполип опрот е ина Е
е4.
Внутриклет очны е нейр офибриллярны е клубки из парноскрученны х филамент пред ставляю т собо й
изм ененны е микро туб улы цит оскелет а. Они со стоя т из гип ерфосф орилир ованног о τ -протеина и
образ уют ся при рег енерац ии дендрит ов и фор мировании но вых синап сов , нестаб ильны , бы стро
разруш ают ся , ускоряя гиб ель нейронов. Ф ормировани е нейро фибриллярны х кл убков явля етс я
пат оген етически более знач имы м проц ессом , приводя щим к гиб ели н ейронов, чем ам илоидоген ез .
Знач ительн ый вклад в цеп ь пат олог ически х со бы тий , характерны х для бол езни Альц гейм ера ,
вносят возрастн ые изм енения — нарушен ия мет аболиз ма гл юкоз ы, внутриклет очны й ацидо з ,
активац ия св ободн оради кальн ых проц есс ов, вкл ючая перек исное окисл ение л ипидов , де струкц ия
нейрональн ых мем бран . В частн ости, эти наруш ения способ ствуют из бы точн ой п родукции β-амилоид а.
Для лечения болезни Альцгеймера применяют лекарственные средства, воздействующие на
патогенез нейродегенеративного процесса (стимуляторы холинергической, глутаматергической,
серотонинергической передачи, антиамилоидные средства), а также на последствия дисфункции
нейронов
(нейропротекторы;
препараты,
улучшающие
мозговое
кровообращение,
противовоспалительные средства).
Лекарственные средства, влияющие на медиаторные процессы
Традиционно фармакотерапию болезни Альцгеймера проводят с помощью лекарственных средств,
усиливающих холинергическую передачу в ЦНС. В группе предшественников ацетилхолина
лечебное действие оказывает ХОЛИНА АЛЬФОСЦЕРАТ (ГЛИАТИЛИН). Холина хлорид и
1
Предшественник β-амилоида (около 700 аминокислот) определяется в коре больших полушарий как пациентов с болезнью
Альцгеймера, так и здоровых людей, выполняя функции мембранного рецептора и стимулятора регенерации синапсов.
фосфатидилхолин (лецитин) неэффективны.
Холина альфосцерат превращается в головном мозге в метаболически активную форму —
фосфорилхолин, участвующий в синтезе ацетилхолина и фосфатидилхолина. Он способствует
обогащению мембран фосфолипидами и гликолипидами, улучшает биоэнергетику нейронов и
мозговой кровоток. При лечении холина альфосцератом в течение 6 мес. у больных улучшаются
когнитивные функции, слабее этот препарат восстанавливает практические навыки. Биодоступность
холина альфосцерата при приеме внутрь составляет 88 %, концентрация в головном мозге достигает
45 % от концентрации в крови. 85 % принятой дозы удаляется легкими в виде углекислого газа,
остальное количество выводится с мочой и желчью.
Ингибиторы ацетилхолинэстеразы вызывают накопление ацетилхолина, замедляя его гидролиз.
Антихолинэстеразные средства обратимого действия ТАКРИН и АМИРИДИН (НЕЙРОМИДИН)
уменьшают расстройства памяти, мышления и поведения на начальных стадиях заболевания,
замедляют прогрессирование слабоумия. Биодоступность такрина составляет всего 5 %, поэтому
препарат принимают внутрь в большой дозе 3 — 4 раза в сутки. Его побочное действие —
диспепсические расстройства (у 16% больных) и рост активности печеночных ферментов в крови (у
25 — 40 %). Лечение такрином проводят под контролем активности аланинаминотрансферазы.
Амиридин дополнительно блокирует калиевые каналы пресинаптической мембраны, что
облегчает деполяризацию и освобождение ацетилхолина, увеличивает число М1-холинорецепторов.
Он имеет высокую биодоступность, не обладает гепатотоксичностью. При применении амиридина у
части больных возникают головокружение, тошнота, боль в животе, блокада ножки пучка Гиса,
повышается судорожная готовность.
Среди новых антихолинэстеразных средств для лечения болезни Альцгеймера — обратимые
блокаторы донепезил (арисепт), велнакрин, эптастигмин, ривастигмин и необратимый блокатор
длительного действия метрифонат. РИВАСТИГМИН (ЭКСЕЛОН) избирательно медленно
блокирует изофермент G1 ацетилхолинэстеразы в коре больших полушарий и гипоталамусе (на 40 %
в течение 24 ч), тормозит протеолиз предшественника β-амилоида. Этот препарат отличается
высокой терапевтической эффективностью и хорошей переносимостью даже при приеме в больших
дозах пациентами с умеренно-тяжелой деменцией и сопутствующей соматической патологией.
Ривастигмин после применения в течение 12 нед. улучшает память на текущие события, ориентацию
в календарном времени, концентрацию внимания, целенаправленную двигательную деятельность,
навыки самообслуживания и активность в повседневной жизни (покупка продуктов, приготовление
пищи, своевременный прием лекарств, пользование телефоном, бытовой техникой, поддержание
контактов в обществе, ведение переписки, возобновление увлечений). Наибольшая терапевтическая
эффективность ривастигмина регистрируется при умеренной стадии болезни Альцгеймера, хотя
клиническое улучшение наступает и в тяжелой стадии.
Биодоступность ривастигмина составляет 36 %, связь с белками крови — 40 %, период
полуэлиминации — 1 ч. Он подвергается гидролизу холинэстеразой с образованием малоактивного
метаболита, выводимого почками. Дозозависимые побочные эффекты, легкие или умеренные по
выраженности и ограниченные по продолжительности, проявляются астенией, головной болью,
головокружением, тошнотой, диареей. Нежелательное действие ривастигмина можно уменьшить
медленным повышением его дозы (каждые 4 нед.).
Ингибитор МАО типа В СЕЛЕГИЛИН (ДЕПРЕНИЛ, КОГНИТИВ, НИАР, ЮМЕКС) улучшает
краткосрочную память, способность к обучению, физическую активность, ослабляет тревожность и
депрессию, уменьшает возрастные изменения в гиппокампе. При болезни Альцгеймера селегилин не
только снижает активность МАО и вызывает накопление дофамина, но также защищает нейроны от
повреждающего влияния свободных радикалов, стимулирует в глиальных астроцитах синтез
факторов роста нервов.
Исследования последних лет свидетельствуют о вовлечении в патогенез болезни Альцгеймера
глутаматергических синапсов. Для ее лечения успешно применяется МЕМАНТИН (АКАТИНОЛ
МЕМАНТИН) — низкоаффинный неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов и агонист АМРАрецепторов глутаминовой кислоты. Блокада NMDA-рецепторов устраняет эксайтотоксический
эффект, активация АМРА-рецепторов сопровождается улучшением обучения и памяти. При приеме в
течение от 2 мес. до 1 года мемантин оказывает положительное влияние на интеллектуальные
функции, ослабляет эмоциональные и двигательные нарушения. Поведение больных становится
более организованным и мотивированным. Помимо болезни Альцгеймера мемантин применяется при
болезни Паркинсона, детском церебральном параличе, последствиях инсульта.
Нейропротекторы
С целью нейропротективной терапии применяют препараты нейротрофических факторов. При
болезни Альцгеймера доказано лечебное действие церебролизина и пропентофиллина.
ЦЕРЕБРОЛИЗИН
состоит
из
низкомолекулярных
полипептидов,
оказывающих
мультимодальное нейронспецифическое влияние, аналогичное эффектам факторов роста нервов.
Олигопептиды церебролизина в отличие от естественных нейротрофических веществ легко
преодолевают гематоэнцефалический барьер после вливания препарата в вену.
Производное ксантина ПРОПЕНТОФИЛЛИН отличается по фармакологическим свойствам от
других препаратов такого же химического строения. Он уменьшает выделение нейротоксических
веществ клетками микроглии, восстанавливает продукцию факторов роста нервов в астроцитах.
Пропентофиллин, повышая содержание внеклеточного аденозина, тормозит освобождение
эксайтотоксических аминокислот.
Церебролизин и пропентофиллин улучшают память, мышление и повседневное
функционирование пациентов с мягкой и умеренно-тяжелой стадиями болезни Альцгеймера, не
оказывают побочного действия.
Ноотропные средства в ходе клинических испытаний при болезни Альцгеймера не показали
достоверных положительных результатов. В больших дозах они после кратковременной активации
когнитивной
деятельности вызывают быстрое прогрессирование
деменции, истощая
функциональные резервы холинергических синапсов.
Вазодилататоры
Блокатор кальциевых каналов L-типа НИМОДИПИН (НЕМОТАН, НИМОТОП), улучшая
мозговое кровообращение и нормализуя повышенное при болезни Альцгеймера содержание кальция
в нейронах, уменьшает нарушения памяти и мышления.
a-Адреноблокатор НИЦЕРГОЛИН (НИЦЕЛИН, СЕРМИОН) повышает выделение дофамина и
ацетилхолина, расширяет сосуды головного мозга, стимулирует аэробные процессы биоэнергетики и
биосинтез белков в нейронах, проявляет свойства антиагреганта, увеличивает эластичность
эритроцитов, препятствует гибели нервных клеток. После лечения ницерголином в течение 6 — 12
мес. у пациентов с болезнью Альцгеймера улучшаются мнестико-интеллектуальные функции и
повседневная деятельность.
Противовоспалительные средства
Глюкокортикоиды и нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, целекоксиб,
хлорохин) препятствуют при болезни Альцгеймера развитию иммунного воспаления в головном
мозге. Они подавляют продукцию цитокинов и комплемента, стимулируют образование ингибиторов
протеолитических ферментов, обладают антиоксидантными свойствами, тормозят активацию
микроглии.
Антиамилоидные стратегии терапии
В основе принципиально нового метода терапии болезни Альцгеймера лежат нейтрализация βамилоида и рассасывание сенильных бляшек с помощью специфических антител. Для их получения
иммунизируют мышей амилоидным β-пептидом человека. Антитела проникают в небольшом
количестве через гематоэнцефалический барьер, окружают бляшки и способствуют их
рассасыванию. В первых клинических испытаниях установлены высокая терапевтическая
эффективность антител против β-амилоида и отсутствие аллергических реакций на них.
Для коррекции поведенческих расстройств у пациентов с болезнью Альцгеймера назначают
психотропные средства. При возбуждении и спутанности сознания показаны нейролептики
тиоридазин и галоперидол, при тревожности и бессоннице — транквилизаторы алпразолам,
лоразепам. У 80 % больных диагностируется депрессия, что требует приема антидепрессантов
группы избирательных блокаторов нейронального захвата серотонина (циталопрам).
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХОРЕИ ГЕНТИНГТОНА
Хорея Гентингтона — наследственное заболевание, прогрессирующие хорея и деменция с утратой
способности к общению и самообслуживанию.
Заб олевание возникает в возра сте от 35 до 45 л ет . Сим пт омы поя вляю тся пост епенн о и незам етно .
Первы е приз наки хореи — наруш ение ко ординац ии тонк их дв ижений и бы стры х движен ий гл азны х
яб лок, бы стры е судорожны е под ерг ивания лица , шеи , конечн остей , тулови ща, изм енения личнос ти .
Если хорея Генти нг тона развива ется у людей моложе 20 лет , судороги выраж ены слабо , возмож ны
олиг окинез ия и дистония . По мере прог рес с ирования заб ол евания н асильст в енны е движ ен ия
становя тся груб ым и, присоединя ют ся дизарт ри я и дисф агия . Мы шлен ие зам едля ется , память
ухудшает ся , хотя боль ны е не заб ываю т свою семью , друзей , ориентируют ся в текущих собы тия х.
Боль ные раздражитель ны , тревожны , впадают в депрессию . Длительность течения хор еи Гентинг то на
составля ет 15 — 30 лет , смерт ь наступ ает от осложнений непод вижност и.
Хорея Гентинг тона явля ется генет ической пат ологией с аутосомно -доминантны м тип ом
наследован ия . У 80% заб олевших в возрасте до 20 лет хромосом ны й дефект наследуется от отц а . В
хромосом е 4 поя вляет ся нестаб ильная эк спан сия тринук леотид ны х (цит озин-а денин -гуанин ) повт оро в.
Эт о сопровожд ается увелич ением количест ва моле кул гл утам иновой ки слоты в белк е , пол учившем
название «гент ингт ин».
Гентинг тин с нормальн ым количеством остатков глут аминовой кислоты широко распространен в
гол овном моз ге и пер иферич еских ткан ях здо ровы х людей , уча ствует в д ифферен циац ии нейрон ов на
всех стадия х эм брионал ьног о и пост ната льно го развит ия . При хорее Гентинг тона мут антн ый
ген тинг тин подверг ается прот еолизу с образ о ва нием N-конц евых фр агм ентов , имею щих боль шу ю
прот яж енность полиг лутам иновых повт оров. Фраг мент ы , образ уя агрег аты в виде амилоидоп одобн ых
включен ий в теле , дендритах и аксон е н ейронов, у скоряю т их г ибель .
В нейронах, поврежденны х м утантн ым г ентинг тином , снижается активность ферменто в ды хательно й
цеп и мит охондрий, наруш ается синтез АТФ , интен сивно прод уцирую тся суперок сидны е радикалы и
окись азот а, возрастает колич ество NMDA-ре цеп торов гл утам иновой кислоты , участвую щ их в
эк сайтотоксическом э ффекте.
Особ енно страдаю т шип овидные нейроны полосат ого тела , составля ющие 80 — 90% его клеточ ног о
пула . Шиповидные нейроны образую т мног очис ленны е синаптич еск ие контакт ы др уг с др угом и
вставочны ми нейр онам и, пол учают широк ую ин формац ию от проек ций коры боль ших пол ушар ий ,
талам уса и среднег о моз га . Ведущую роль в конт роле функций шило видных нейроно в игр ает
глут амат ергический кортико стриарный пут ь . Аг регат ы мут антног о гент ингт ина повреждают
преим ущественно эт у п роекц ию .
При хореичес ком гип еркинез е возникает деф ици т ГАМК в пол осатом теле и черной субст анции .
Ослаб ляет ся торм озя щий ГАМК-ерг ический конт р оль со стороны полосат ого тела за деят ельност ью
бледн ого шара , что сопровождает ся активац ией возб уждающих талам окортика льны х проекц ий . В
полосат ом теле снижается содержани е серотони на , нейропеп тидов, ацет илхолина, но значит ель но
повы шает ся функция д офаминерг ических синап со в .
Фармакотерапия хореи Гентингтона симптоматическая. Лекарственные средства не
останавливают прогрессирование заболевания, а из-за побочных эффектов могут даже ухудшать
качество жизни. Лечение требуется пациентам, страдающим от депрессии, раздражительности,
сильной
тревоги,
параноидного
психоза.
Назначают
антидепрессант
флуоксетин,
противоэпилептическое средство с антидепрессивным действием карбамазепин, бензодиазепиновые
транквилизаторы, нейролептик клозапин в малой дозе. Недопустимо применение психотропных
средств с антихолинергическим действием, так как блокада холинорецепторов обостряет хорею.
Двигательные расстройства при хорее Гентингтона, как правило, не лечат. При грубых судорогах
назначают препараты, истощающие ресурсы дофамина, — резерпин и тетрабеназин. Во время
терапии обязателен контроль АД и психического статуса. Показаны также блокаторы рецепторов
дофамина — нейролептики этаперазин и галоперидол в малых дозах, хотя они могут усиливать
мышечную ригидность и нарушать координацию движений. Пациентам с насильственными
движениями, которые обостряются при стрессе и волнении, помогают транквилизаторы. Миоклонус
и судороги лечат с помощью карбамазепина и вальпроатов. Перспективными подходами к лечению
хореи Гентингтона являются создание ингибиторов протеолиза гентингтина, новых антагонистов
рецепторов глутаминовой кислоты, ГАМК-позитивных средств и холиномиметиков.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОКОВОГО АМИОТРОФИЧЕСКОГО
СКЛЕРОЗА
Боковой амиотрофический склероз был описан в 1847 г. F. Аran. Первично поражаются
мотонейроны передних рогов спинного мозга и ствола головного мозга (центры тройничного,
лицевого, подъязычного нервов), а также пирамидные клетки коры больших полушарий,
ответственные за эфферентную регуляцию мотонейронов. Заболеваемость составляет 2 — 5 на 100
000 населения, мужчины страдают в 1,5 раза чаще женщин. Средний возраст заболевших — 50 — 70
лет. Наблюдаются быстро прогрессирующая мышечная слабость, атрофия и фасцикуляция скелетных
мышц, спастичность, тихая, нечеткая, замедленная речь с повторением отдельных звуков, нарушения
жевания и глотания, слюнотечение, дыхательные расстройства. Чувствительность, движения глазных
яблок и вегетативные функции сохраняются. Смерть наступает через 2 — 4 года от дыхательной
недостаточности.
При пат оморфолог ическом исследо вании выя вляю тся атрофия и гиб ель мот онейронов спинн ог о моз га
и ствола гол овного моз га (сохран ены цент ры глазодвигат ельног о нерва ). Серьез но повреждаю т ся
пирам идные нейроны в V слое мот орной коры , дающие начало нисхо дящем у кортикосп ина льно му
тракт у. При наследственны х форм ах ст радают ст о лбы К ларка и з адние рога спинног о м озга .
90 % случа ев боко вого амиот ро фическ ого ск лероза спорад ически е . Эт иология связ ана с
хроническ ой инток сикацие й с винцом , алюм инием , персист енц ие й в ирусо в пол иоми елита , кле щевог о
эн цефалит а, ретровиру сов, дей ствием прион о в, аутоим мунн ым и наруш ения ми . При зап адно тихоокеанск ой фо рме , распространен н ой на о строве Г уам , поражение д вигател ьны х нейрон о в
сочетает ся с комп лексом паркин с онизм — демен ция . Абориг ены Гуама — индейцы плем ени чам орр о
упот ребля ют в пищу семен а и листь я саговог о де рева , содержа щие ней роток сиче ские в еществ а (β -Nмет иламин о-L -аланин, гл икозид циказ ин ). У 5 — 10% заб олевших боковой амиот рофиче ский скл ер оз
носит семейн ый характе р с аут осомн о -доминант ны м или аут осомн о-рецес сивным н аследован ием .
У боль ны х нарушает ся нейрональн ый захват возб уждающег о медиат ора — гл утам иново й кислоты в
передн их рога х спинног о моз га , мот орны х зонах ствола гол ов ног о моз га и ко ры боль ших полуш ар ий
(эксайт отоксич еский эффект ). Исс ледован ия с по мощью высокоафф инны х антит ел пок азали , что п ри
боковом амиот рофическ ом склерозе снижается с одержание одног о из тип ов гл утам атт ранспорт ны х
белков (ЕААТ 2 ) в а строц итах. В ч увств ительн ых к пораж ению ядра х тройн ичног о , лицевог о и
подъ язычног о нервов данны й трансп ортны й бело к предст авлен в значит ельн о мень шем количеств е ,
чем в резист ентн ых к пат ол огии ядрах гл азод виг атель ног о нерва . Д ефицит белка ЕААТ 2 обу словл ен
мут ацией кодирующег о ег о ге на (в том чи сле при спорад ичес ких случ аях ). Воз бужд ен ие
гл утам атерг ических син апсов умень шает эк спре ссию рецеп торов к анд рог енам (сре ди боль ны х
преоб ладают м ужчины ), тиреот ропин -рилизинг г ор мон у, холинорец епт оров.
При боковом амиот роф ическом скле розе уск о ряет ся дег радация микрот рубоч ек в си стем е
аксональног о трансп орта , снижается синтез инг ибит оров прот еаз и факторов роста нерво в . Особ ая
роль в пат оген езе заб олевания отводится свобо дно-ради кальном у соед инению — оки си азот а (N O).
NO -синтаз а актив ируется кальц и йзавис имы м кальм одулином при возб ужден ии NMDA-peцеп тор ов
гл утам иновой кислот ы .
Сем ейны е формы боковог о амиот рофического склероза обусло влены мут ацией ген а в 21 - й
хромосом е. Эт от ген кодирует синтез фермен та антиоксидант но й защиты — Cu/Zn-за висимо й
суперок сидд исмут азы -1. Мут антн ая изофо рма суп ероксидд исмут азы , вып олня я функцию перок сидаз ы ,
стим улирует свободн о-рад икальное ок ислени е.
Для патогенетического лечения бокового амиотрофического склероза применяют РИЛУЗОЛ —
блокатор натриевых каналов пресинаптической мембраны глутаматергических синапсов,
тормозящий выделение глутаминовой кислоты. Он является также антагонистом NMDA- и АМРAрецепторов глутаминовой кислоты. При терапии рилузолом снижается летальность больных на 35 %,
но не замедляется прогрессирование мышечной слабости. Препарат более эффективен у пациентов,
страдающих в начальной стадии заболевания от бульварных нарушений. Побочное действие
рилузола проявляется астенией, головокружением, тошнотой, повышением в крови активности
аминотрансфераз.
Представляется перспективным изучение лечебного действия нового препарата, получившего
название ФЛУПИРТИН. Этот неопиоидный анальгетик (производное аминопиридина), блокируя
NMDA-рецепторы, предотвращает гибель нейронов, вызываемую свинцовой интоксикацией,
прионовыми белками и ретровирусами.
На начальном этапе клинических испытаний при боковом амиотрофическом склерозе находятся
нейротрофические факторы (инсулиноподобный фактор роста-1, мозговой и глиальный
нейротрофические факторы), антиоксиданты (витамин Е), ингибиторы протеаз (a1-антихимотрипсин,
протеазнектин-1).
При боковом амиотрофическом склерозе возникает спастичность по типу «складного ножа». Она
сопровождается болью, дискомфортом, ограничением движений. Повышение тонуса скелетных
мышц обусловлено утратой тормозящего контроля со стороны головного мозга за деятельностью
мотонейронов спинного мозга, что ведет к растормаживанию моносинаптических сухожильных
рефлексов. При нарушенной функции глутаматергической пирамидной системы повышается тонус
мышц — разгибателей ног и мышц — сгибателей рук. При поражении вестибулоспинального пути и
нисходящих адренергических проводящих путей усиливается сгибание во всех конечностях, легкое
раздражение кожи вызывает генерализованный мышечный спазм. Для уменьшения спастичности
используют миорелаксанты центрального действия — агонист ГАМКВ-рецепторов БАКЛОФЕН
(ЛИОРЕЗАЛЬ) и транквилизаторы группы бензодиазепина.
Интенсивные исследования по проблеме бокового амиотрофического склероза позволяют
надеяться и клиницисту, и больному, что это заболевание перестанет быть фатальным.
Лекция 25
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИГРЕНИ
Головная боль — самое распространенное недомогание и постоянная жалоба пациентов, которые
лечатся у невролога. Чаще всего регистрируется головная боль напряжения, второе место по частоте
принадлежит мигрени. Этим заболеванием страдают 10 — 20 % людей, женщины в два-три раза
чаще мужчин. По данным мировой статистики, 75 — 80 % людей хотя бы один раз испытывали
приступ мигрени. В США ежегодно теряется около 64 млн рабочих дней из-за заболевания
мигренью.
Первое описание клинического течения мигрени можно найти в папирусе Эберса из Древнего
Египта и клинописных табличках Вавилона (XVI — XV вв. до н.э.). Клавдий Гален (130 — 200),
отметив односторонний характер головной боли при мигрени, ввел в медицину термин "hemicrania"
(греч. hemi — составная часть слов, означающая половинный, односторонний, kranion — череп).
Затем этот термин трансформировался римлянами в «emigranea», «migranea», «migrana».
Диагностические критерии мигрени следующие:
· приступы пульсирующей головной боли с односторонней локализацией;
· усиление головной боли при физической нагрузке и ходьбе, снижение активности пациентов;
· наличие хотя бы одного из симптомов — тошноты, рвоты, светобоязни или звукобоязни;
· длительность приступа от 4 до 72 ч;
· не менее 5 приступов, отвечающих перечисленным критериям.
Самая частая форма (80 % случаев) — мигрень без ауры (головная боль и рвота). При мигрени с
аурой головной боли предшествует комплекс локальных неврологических расстройств (зрительные
образы, выпадение полей зрения, преходящая слепота, утрата речи, парестезия, мышечная слабость).
Интервал между аурой и приступом головной боли не превышает 1 ч.
Осложнениями мигрени являются мигренозный статус и мигренозный инсульт. Мигренозный
статус — серия тяжелых, следующих друг за другом приступов, сопровождающихся многократной
рвотой со светлыми промежутками не более 4 ч, или один тяжелый приступ в течение 72 ч. Риск
инсульта у пациентов, страдающих мигренью без ауры, такой же, как в общей популяции. При
мигрени с аурой ишемический инсульт возникает в 10 раз чаще, чем в популяции.
Аура обусловлена распространением волны деполяризации (депрессия Лео) от коры затылочной
доли к теменной и височной долям в пределах одного полушария головного мозга. Скорость
движения волны — 2 — 3 мм/мин. Потенциал действия нейронов и клеток нейроглии длится 1 — 2 с,
затем наступает нейрональное молчание в течение нескольких минут. В распространении волны
деполяризации участвуют NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты.
Волна деполяризации вызывает спазм мозговых сосудов. Такое нарушение гемодинамики во
время ауры получило название «распространяющаяся олигемия». Суживаются только пиальные
артериолы на поверхности коры, не изменяется кровоток в крупных артериях. Региональный
мозговой кровоток уменьшается на 20 — 25 %, не достигая уровня ишемии.
При приступе головной боли сосуды расширяются, возникает их атония. 80 % крови,
протекающей по сонной артерии, попадает через открытые анастомозы в вены кожи головы, минуя
капилляры головного мозга.
Источником головной боли могут быть сосуды твердой мозговой оболочки, иннервируемые
тройничным нервом. Пептидные медиаторы его периваскулярных волокон — субстанция Р,
нейрокинин А, кальцитонин-генсвязанный пептид — расширяют сосуды, повышают сосудистую
проницаемость, усиливают агрегацию тромбоцитов, что вызывает транссудацию и нейрогенное
воспаление твердой мозговой оболочки. Воспалительный отек раздражает ноцицептивные терминали
афферентных волокон тройничного нерва. На стороне головной боли возбудимость тройничного
нерва значительно повышается.
В развитии приступа мигренозной головной боли большую роль играет серотонинергическая
система головного мозга. Она представлена многочисленными нейронами ядер центрального серого
вещества, шва ствола и среднего мозга, а также широкой сетью аксонов, идущих в различные
структуры головного и спинного мозга. Серотонинергическая система является одним из главных
звеньев антиноцицептивной системы.
Во время ауры освобождающийся из тромбоцитов серотонин вызывает спазм сосудов. В фазе
головной боли возникает дефицит серотонина из-за его повышенной экскреции с мочой. При низком
содержании серотонина нарушается функция антиноцицептивной системы головного мозга.
В ЦНС серотонин влияет на постсинаптические и пресинаптические рецепторы. Рецепторы 5HTlD, блокируя выделение пептидных медиаторов из периваскулярных волокон тройничного нерва,
предотвращают вазодилатацию и нейрогенное воспаление. Рецепторы 5-НТ1A ослабляют
вегетативные (тошнота, рвота) и психоэмоциональные (тревога) симптомы, сопровождающие
приступ мигрени. Рецепторы 5-HT2B/C эндотелия мозговых сосудов активируют липоксигеназный и
циклоксигеназный механизмы воспаления, повышают выделение радикалов окиси азота (NO·). Эти
радикалы освобождают пептиды, ответственные за развитие нейрогенного воспаления (как известно,
головная боль является побочным эффектом нитроглицерина — источника NО). Рецепторы 5-НТ3
находятся на чувствительных окончаниях нейронов, участвующих в восприятии боли.
Установлены генетические механизмы мигрени. У 50 — 60 % больных родители страдали
мигренью. У детей заболевание встречается в 60 — 90 % случаев, если приступы мигрени
отмечались у обоих родителей. При семейной гемиплегической мигрени дефект локализован в
хромосоме 19.
ЛЕЧЕНИЕ МИГРЕНИ
У больных мигренью купируют острые приступы и проводят курсовое лечение. Выбор
лекарственных средств зависит от частоты появления и тяжести головной боли, возраста пациента,
индивидуальной терапевтической эффективности, побочных эффектов, противопоказаний к
применению (табл. 36). Нередко лекарственные средства, эффективные у одного пациента,
оказываются бесполезными для другого. Мигрень очень капризна и относится к числу болезней, при
которых трудно предвидеть результаты лечения. Необходимо терпение со стороны врача и больного.
Избранного метода фармакотерапии следует придерживаться последовательно и не торопиться с его
заменой уже через несколько дней. Для исцеления от мигрени большое значение имеют здоровый
образ жизни, психотерапия, аутогенная тренировка.
Алкалоиды спорыньи
Алкалоиды спорыньи и их дигидрированные производные (см. лекцию 11) известны с 1918 г. как
эффективные средства лечения мигрени. ЭРГОТАМИН, ДИГИДРОЭРГОТАМИН и
ДИГИДРОЭРГОТОКСИН неизбирательно взаимодействуют со всеми рецепторами серотонина,
включая 5-НT1 и 5-НТ2, а также с рецепторами дофамина и a-адренорецепторами. Суматриптан
обладает высоким аффинитетом к рецепторам серотонина 5-HTlD и 5-НТ1В и почти не влияет на
рецепторы 5-НТlA и 5-НТ1Е (табл. 37). Таким образом, для купирования острого приступа мигрени
необходима активация 5-HTlD и 5-НТ1В рецепторов серотонина.
Таблица 36. Клиническая характеристика и фармакотерапия мигрени
Форма
мигрени
Легкая
Средней
тяжести
Тяжелая
Симптомы
Редкие приступы пульсирующей
головной боли продолжительностью 4
—8ч
Приступы умеренной или сильной
головной боли продолжительностью
более 8 ч (возникают не реже одного
раза в месяц) Незначительные
неврологические нарушения Тошнота
Приступы сильной головной боли
продолжительностью более 12 ч
Выраженные неврологические
нарушения Рвота
Фармакотерапия
Ненаркотические анальгетики (кислота ацетилсалициловая,
парацетамол, ибупрофен, напроксен, индометацин)
Противорвотные средства (дипразин, метоклопрамид)
Ненаркотические анальгетики в комбинации с
сосудосуживающими (a, β-адреномиметик изометептен) и
седативными средствами Алкалоиды спорыньи (эрготамин,
дигидроэрготамин) или суматриптан Противорвотные средства
Алкалоиды спорыньи или суматриптан Противорвотные средства
Фармакопрофилактика приступов
Воздействие алкалоидов спорыньи и суматриптана на рецепторы серотонина вызывает серию
лечебных эффектов при мигрени:
· нормализует тонус паралитически расширенных артериол в бассейне сонной артерии (5-НТ1В);
· ослабляет пульсацию сонной артерии;
· спазмирует артериовенозные анастомозы, что снижает отток крови в вены кожи головы и
направляет ее в капилляры головного мозга;
· уменьшает освобождение субстанции Р, нейрокинина А и кальцитонин-генсвязанного пептида из
нервных окончаний (ауторецепторы 5-HT1D);
· устраняет транссудацию, нейрогенное воспаление и раздражение болевых окончаний твердой
мозговой оболочки.
Рецепторы серотонина 5-HTlD и 5-НТ1В находятся в каудальном ядре тройничного нерва, ядрах
солитарного тракта, хеморецептивной зоне III желудочка. Дигидроэрготоксин, активируя рецепторы
5-HTlD, снижает возбудимость каудального ядра тройничного нерва, при этом нарушается передача
ноцицептивной информации в таламус и кору больших полушарий. Суматриптан таким действием не
обладает.
Таблица 37. Влияние дигидроэрготамина и суматриптана на рецепторы нейро-медиаторов
Рецепторы
Рецепторы серотонина
5-НТ1А
5-HT1В
5-HT1D
5-НТ1E
5-НТ2A
5-НТ2С
5-НТ3
Адренорецепторы
a1
a2
β
Рецепторы дофамина
D1
D2
М-холинорецепторы
Бензодиазепиновые рецепторы
Константа ингибирования (нМ)
дигидроэрготоксин
суматриптан
0,83
6,2
0,55
8,8
78
39
> 10 000
120
35
6,7
920
> 10 000
> 10 000
> 10 000
6,6
3,4
960
> 10 000
> 10 000
> 10 000
700
98
> 10 000
> 10 000
> 10 000
> 10 000
> 10 000
> 10 000
Эрготамин, дигидроэрготамин и дигидроэрготоксин назначают при головной боли у пациентов с
частыми приступами мигрени средней тяжести или редкими приступами тяжелой мигрени.
Препараты принимают внутрь, под язык, вводят ректально, в мышцы, вену или интраназально (спрей
ДИГИДЕРГОТ). Необходим ранний прием после начала приступа головной боли, рациональна
комбинация с кофеином (улучшается всасывание алкалоидов спорыньи в кишечнике).
Эрготамин оказывает побочное действие. У 10 % пациентов он вызывает тошноту и рвоту,
стимулируя рвотный центр. Оценка этого побочного эффекта затруднена, так как тошнота и рвота
являются симптомами мигрени. При приеме эрготамина больные жалуются на слабость в ногах, боль
в мышцах, онемение и покалывание в пальцах рук и ног, отек голеней, кожный зуд. Реже возникают
тахикардия или брадикардия, приступы стенокардии, вызванные спазмом коронарных сосудов.
Отравление алкалоидами спорыньи протекает в форме эрготизма (см. лекцию 11).
Алкалоиды спорыньи противопоказаны при беременности, заболеваниях периферических сосудов,
ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, нарушении функций печени и почек,
сепсисе. Их не используют при осложненных формах мигрени.
Селективные агонисты рецепторов серотонина
СУМАТРИПТАН (ИМИГРАН) — наиболее эффективное средство терапии острого приступа
мигрени. Введение этого селективного агониста рецепторов серотонина 5-HT1 в медицинскую
практику позволило уточнить патогенез мигрени.
Суматриптан обладает наибольшим аффинитетом к рецепторам серотонина 5-HTlD, в 5 раз слабее
связывается с рецепторами 5-НТ1В, в 12 раз слабее — с рецепторами 5-НТ1А, проявляет очень низкий
аффинитет к рецепторам 5-НТ1Е, не взаимодействует с другими типами рецепторов серотонина,
адренорецепторами,
рецепторами
дофамина,
холино-рецепторами,
бензодиазепиновыми
рецепторами.
При введении под кожу суматриптан создает максимальную концентрацию в крови через 12 мин,
после приема внутрь — спустя 2 ч. Его биодоступность составляет соответственно 97 и 14 %. Низкая
биодоступность при приеме внутрь обусловлена пресистемной элиминацией. Связь с белками
плазмы — 14 — 21 %, период полуэлиминации — 2 ч. Суматриптан подвергается окислительному
дезаминированию при участии МАО типа А. Продукты метаболизма (индолуксусная кислота и ее
глюкуронид) выводятся с мочой.
Суматриптан назначают внутрь, интраназально и под кожу с помощью аутоинъектора для
купирования острого приступа головной боли при мигрени средней тяжести и тяжелой мигрени.
Лечебное действие наступает у 70 % больных. Значительное улучшение наблюдается при мигрени
без ауры, частых (до 4 — 6 раз в месяц), тяжелых приступах с вегетативными симптомами.
Суматриптан менее эффективен при склонности к повышению АД в периоде между приступами, у
больных старше 50 лет, мигренозных атаках в ночное время, приеме позже 2 — 4 ч от начала
приступа, мигрени с аурой.
Суматриптан оказывает зависимое от дозы преходящее побочное действие у 83 % пациентов. При
его введении под кожу появляются жжение в месте инъекции, чувство тяжести в голове, ощущение
жара, парестезия, сонливость. 3 — 5 % больных жалуются на дискомфорт в груди. Самые опасные
побочные эффекты суматриптана — аритмия и спазм коронарных сосудов (опасность инфаркта
миокарда). У 40 % больных мигренозная боль возобновляется через сутки после отмены
суматриптана.
Противопоказания к назначению суматриптана — неконтролируемая артериальная гипертензия,
вазоспастическая стенокардия или ишемическая болезнь сердца (стенокардия, безболевая ишемия,
инфаркт миокарда в анамнезе), аллергические реакции. Недопустимо вливание суматриптана в вену.
Его не принимают совместно с алкалоидами спорыньи (интервал между приемами — 24 ч) и
ингибиторами МАО (интервал — 14 дней). На период лечения исключают из рациона питания
продукты, богатые тирамином. Требуется осторожность при назначении суматриптана детям, людям
старше 65 лет, беременным женщинам. При лечении суматриптаном прекращают грудное
вскармливание.
Новые селективные агонисты 5-НТ1В и 5-HТ1D рецепторов серотонина отличаются от суматриптана
улучшенными фармакокинетическими свойствами и меньшим числом побочных эффектов.
ЗОЛМ ИТРИПТАН (ЗОМИГ), хорошо проник ая через гем атоэ нцефалический барьер , ослабля ет
нейрогенн ое воспален ие, блокирует деполя ри зац ию окончаний тройничног о нерва, снижа ет
возб удимост ь структ у р моз га , участ вующи х в в осприя тии боли . Терап е втическ ая э фф ективно сть
золм итрип тана в чет ыре раза боль ше , чем д ействие сумат рипт ана .
Биодост упност ь золм итрип тана со ставля ет 40%. Максим альная конц ентрац ии с оздает ся в к ров и
ч ер ез 2 — 4 ч п осл е п рие ма вн ут рь. С вя з ь с б ел ка ми — 2 5% , п ер ио д п ол уэ л им ин ац ии — 2 , 5 — 3 ч. Дв е
трет и подверг ается мет аболиз му в печ ени , 1/ 3 в ыводит ся поч ками в н еизм ененном вид е . На фон е
лечения ин гиб иторам и М АО дозу золм итрип тан а снижают .
Золм итрип тан прим еняю т для купирования прист у па миг рени люб ой степ ени тя жести , прот екающ е й
с аурой и без ау ры . Он устраня ет гол овную боль , светобоя знь , повы шен ную чувствитель ность ,
тош ноту как в начале прист упа , так и че рез 4 ч после его развития . Привык ание к золм итр ипт ану
о т су т ст в уе т.
Поб очны е эффект ы золм итрип тана лег кие или у меренн ые . Преп арат может выз ыват ь слабост ь ,
сухость во рту , гол о вокруж ение, с онливо сть , паре стез ию, ощущен ие теп ла. Тольк о у 1 — 2% боль н ых
возникаю т неп рият ны е ощущения в област и с ер дца . Золм итрип тан хорошо перен осится пож илы ми
боль ны ми и л юдь ми , страдаю щими артериал ьной гип ертен зией .
НАРАТРИПТАН (НА РАМ И Г) и РИЗА ТРИПТАН (МАКСАЛ Т) в больш ей степ ени суживают сонн ую
артерию , чем к оронарны е сосуды , обладаю т высокой биодост упност ью при прием е внут рь (63 — 74 % ),
бы стро проник ают в гол овной моз г . Связ ь эт их препаратов с белкам и — 30%, период полуэ лиминац ии
— 6 ч.
Лекарственные средства для курсового лечения тяжелой мигрени
Больным мигренью с приступами умеренной или сильной головной боли проводят
профилактическую терапию в следующих случаях:
· приступы возникают два или более раз в месяц и сопровождаются снижением трудоспособности;
· приступы протекают длительно и приводят к тяжелым осложнениям;
· можно предсказать время следующего приступа (например, при менструальной мигрени);
· терапия при приступах неэффективна или противопоказана.
Препараты с профилактической целью назначают в малых дозах, затем дозы постепенно
повышают с учетом индивидуальной переносимости. Оценку результатов лечения проводят через 6
— 12 нед. Оно эффективно у 60 — 70 % пациентов, число приступов должно снизиться вдвое.
Длительность каждого курса фармакотерапии — 2 — 6 мес. (табл. 38).
Таблица 38. Лекарственные средства для курсового лечения мигрени
Лекарственные
средства
Антидепрессанты —
ингибиторы
нейронального
захвата моноаминов
(амитриптилин,
доксепин,
флуоксетин,
сертралин)
Антидепрессанты —
ингибиторы МАО
(изокарбоксазид,
фенелзин)
Нейролептики
(сульпирид)
Механизм действия при мигрени
Блокируют нейрональный захват серотонина, снижают
возбудимость ядра тройничного нерва и угнетают
проведение боли на уровне ядра спинномозгового пути
тройничного нерва, ослабляют депрессию, панические
атаки и бессонницу, сопровождающие мигрень
Побочные эффекты
Седативный и антихолинергический
эффекты, повышение аппетита
(амитриптилин); диспепсия, снижение
аппетита, тремор, потливость, половая
дисфункция (избирательные блокаторы
захвата серотонина)
Повышают уровень эндогенного серотонина, блокируя Бессонница, тошнота, ортостатическая
его инактивацию
гипотензия
Сульпирид в малых дозах (200 мг и меньше) повышает
освобождение дофамина, блокируя пресинаптические
D2-рецепторы в мезокортико-лимбической системе;
ослабляет сопутствующие симптомы мигрени —
головную боль напряжения, тревогу, депрессию,
вегетативные расстройства
Противосудорожные Изменяют серотонинергическую передачу на уровне
средства
дорзального ядра шва, потенцируют эффекты ГАМК,
(вальпроаты,
ослабляют действие глутаминовой кислоты
топирамат)
Возбуждение, галакторея (у 20%
пациентов)
Головокружение, тремор кистей рук,
нарушение координации движений,
сонливость, гепатотоксичность
(вальпроаты), утомляемость,
головокружение, головная боль,
затруднение мышления, спутанность
Метисергид
(сансерт)
Ненаркотические
анальгетики
(кислота
ацетилсалициловая,
ибупрофен,
напроксен)
сознания, снижение массы тела, мочевые
конкременты (топирамат)
Синтетический аналог алкалоидов спорыньи,
Тошнота, рвота, диарея, редко — фиброз
антагонист рецепторов серотонина 5-НТ2A применяется легких, клапанов сердца и забрюшинного
пространства, коронароспазм, почечная
при тяжелых формах мигрени
недостаточность
Тормозят агрегацию тромбоцитов и выделение ими
серотонина; кислота ацетилсалициловая (по 500 мг два
раза в сутки или 1000 мг на ночь) оказывает лечебный
эффект при длительности приступа не более 1 сут.,
средней тяжести атак, возникновении приступов в
ночное время, отсутствии тревожно-ипохондрических
и вегетативных расстройств
β-Адреноблокаторы Повышают выделение серотонина, воздействуя на
(анаприлин,
пресинаптические 5-НТ1B/D гетерорецепторы или β2надолол, атенолол, адренорецепторы; являются антагонистами рецепторов
метопролол)
5-НТ2B ответственных за развитие асептического
воспаления в твердой мозговой оболочке; устраняют
атонию сосудов головного мозга, оказывают
противотревожное действие; являются препаратами
выбора при мигрени у пациентов, имеющих тревожные
расстройства и высокое АД
Блокаторы
Блокируют кальциевые каналы, что модулирует
кальциевых каналов эффекты серотонина; вызывают хороший эффект при
(верапамил,
частых среднетяжелых приступах со зрительной и
флунаризин,
пролонгированной аурой, мигрени с неврологическими
нимодипин,
симптомами сосудистой природы, эффективность
дилтиазем)
ниже при артериальной гипотензии, личностной
тревоге, головной боли напряжения
Носовые кровотечения, общая слабость,
тяжесть и боль в эпигастрии (у 10%
пациентов)
Чувство усталости, угнетение сердца, спазм
гладких мышц, потенцирование
гипогликемии, синдром отдачи
Слабость, умеренная артериальная
гипотензия, головокружение, запор, при
лечении верапамилом — брадикардия
Лекция 26
СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА
Седативные средства усиливают процессы торможения и ослабляют процессы возбуждения в коре
больших полушарий, регулируют высшую нервную деятельность и другие функции ЦНС,
потенцируют эффекты снотворных, анальгезирующих и других нейротропных успокаивающих
средств, облегчают наступление естественного сна, не вызывая миорелаксацию, атаксию,
психическую и физическую зависимости. Название «седативные средства» происходит от латинского
слова sedatio — успокоение.
Несмотря на наличие современных транквилизаторов, врачи продолжают назначать седативные
средства для терапии невротических состояний в амбулаторной практике в связи с их хорошей
переносимостью и отсутствием серьезных побочных эффектов.
В норме высшая нервная деятельность протекает в условиях равновесия процессов возбуждения и
торможения. Работоспособность коры больших полушарий зависит от их силы и подвижности.
Превышение естественного предела силы, уравновешенности и подвижности приводит к
невротическому состоянию. Как правило, невроз возникает на фоне ослабления процесса
торможения или усиления процесса возбуждения. Бромиды потенцируют торможение, а снотворные
средства уменьшают возбуждение.
БРОМИДЫ
НАТРИЯ и КАЛИЯ БРОМИДЫ известны в медицине с 1826 г. Действующим компонентом
является анион брома. Недиссоциирующие органические соединения брома не обладают седативным
влиянием.
Соли брома представляют собой гигроскопические порошки, при приеме внутрь оказывают
сильное раздражающее действие на кишечник, поэтому применяются в форме растворов или микстур
с крахмальной слизью.
Механизм седативного действия бромидов был установлен И. П. Павловым и его учениками
методом условных рефлексов. В докторской диссертации сотрудника И. П. Павлова И. П.
Никифоровского (1910) показано, что бромиды ускоряют угасание условных рефлексов, основанных
на процессах возбуждения; облегчают выработку тормозящих условных рефлексов, улучшают
дифференцировку возбуждающих и тормозящих раздражителей. Таким образом, бромиды усиливают
торможение в коре больших полушарий.
Дальнейшие исследования И. П. Павлова по выяснению механизма седативного влияния бромидов
были проведены на собаках, пострадавших от наводнения в Ленинграде в 1924 г. У животных,
спасенных из залитых водой помещений, оказались нарушенными прочно выработанные условные
рефлексы, исчезла дифференцировка (тормозящие раздражители стали вызывать возбуждение).
Лечение заболевших собак бромидами быстро приводило к восстановлению исходной условнорефлекторной деятельности. Оптимальный терапевтический эффект проявлялся при использовании
бромидов только в индивидуальных дозах. При сильном типе высшей нервной деятельности
требовались большие дозы, при слабом типе — малые дозы.
Вероятно, анионы брома вытесняют анионы хлора из межклеточной жидкости в головном мозге.
При насыщении крови бромидами примерно на 60 % от общего содержания хлоридов наступает
глубокое угнетение дыхательного центра.
Бромиды в больших дозах, усиливая торможение в двигательных зонах коры больших полушарий,
оказывают противосудорожное действие при эпилепсии. В токсических дозах соли брома вызывают
сон и кому.
Растворимые бромиды хорошо всасываются из кишечника, создают высокую концентрацию в
крови и межклеточной жидкости, плохо проникают в клетки. Концентрация аниона брома в головном
мозге в 3 — 4 раза меньше, чем в крови.
Бромиды значительно кумулируют. При однократном введении собакам натрия бромида в средней
дозе концентрация брома в крови через 12 сут. оставалась увеличенной в 2,5 — 3 раза, снижалась
лишь спустя 20 дней. Бромиды выводятся почками. Реабсорбция анионов брома и хлора в почечных
канальцах происходит по конкурентному принципу. Небольшая часть дозы бромидов выделяется из
организма слезными, потовыми, бронхиальными, слюнными железами, при этом из-за
раздражающего действия усиливается секреторная функция желез.
Натриевую и калиевую соли брома назначают при невротических состояниях, истерии,
бессоннице с нарушением засыпания, артериальной гипертензии. Дозу подбирают индивидуально.
При сильном типе высшей нервной деятельности бромиды используют в дозах 0,1 — 1 г, при слабом
типе — в дозах 0,01 — 0,1 г 3 — 4 раза в день. Терапевтический
эффект бромидов появляется только через 2 — 3 дня курсового назначения и сохраняется
несколько дней после отмены. Длительность курса терапии составляет 2 — 3 нед.
Симптомы хронического отравления бромидами — сонливость, ослабление памяти, зрительные
галлюцинации, бред, дрожание рук, век, языка, расстройство речи, снижение аппетита, запор.
Возникают также конъюнктивит, насморк, бронхит, угреподобная сыпь на коже (бромодерма).
При первых симптомах интоксикации бромиды отменяют, их элиминацию ускоряют, употребляя 3
— 4л жидкости с 5 — 10г поваренной соли. В первичной моче реабсорбция хлоридов преобладает
над реабсорбцией бромидов, что повышает выведение последних из организма.
РАСТИТЕЛЬНЫЕ СЕДАТИВНЫЕ СРЕДСТВА
В медицинской практике используют препараты валерианы, пустырника, шлемника и пассифлоры.
ВАЛЕРИАНА ОБЫКНОВЕННАЯ (по названию местности Валерия в Паннонии на территории
современной Венгрии) содержит в корнях и корневищах 0,5 — 2 % эфирного масла (борнеоловый
эфир изовалериановой кислоты). В растении присутствуют также алкалоиды, сапонины, гликозиды
валерозиды, валериановая кислота.
О влиянии валерианы на высшую нервную деятельность было известно еще в глубокой древности.
Греческий врач Педаний Диоскорид (I в.) в сочинении «О лекарственных средствах» описал
валериану как средство, способное «управлять мыслями». В Средние века валериану считали
лекарством, приносящим благодушие, согласие и спокойствие.
Валериана оказывает местный, рефлекторный и резорбтивный эффекты. Рефлексы вызывают вкус
и запах препаратов валерианы, возбуждающие окончания чувствительных нервов в полостях рта и
носа.
Валериана усиливает в коре больших полушарий процессы торможения и возбуждения, ее эффект
можно сравнить с влиянием комбинации бромидов и психостимулятора кофеина. В больших дозах
валериана угнетает ретикулярную формацию среднего мозга.
Валериана ослабляет судороги, вызванные у экспериментальных животных стрихнином и
бруцином, потенцирует действие снотворных средств, нейролептиков и транквилизаторов.
Клиническое значение имеет влияние валерианы на сердечно-сосудистую систему. Ее препараты
усиливают сердечные сокращения, препятствуют тахикардии, обладают противоаритмическими
свойствами, расширяют коронарные сосуды и улучшают кровоснабжение сердца, снижают АД,
оказывая миотропное спазмолитическое влияние на артериолы.
Настой корня и корневища, настойку, жидкий и густой экстракты валерианы применяют при
невротических состояниях, истерии, бессоннице, мигрени. Препараты валерианы показаны также при
терапевтической патологии — кардионеврозе, экстрасистолии, пароксизмальной тахикардии,
стенокардии, артериальной гипертензии, климактерических расстройствах, заболеваниях органов
пищеварения, сопровождающихся спастической болью.
Лучшая лекарственная форма — настой корня и корневища валерианы из расчета 6 — 10г на
стакан воды. Настой принимают по 1 — 2 столовых ложки в течение дня. Дозу увеличивают в то
время суток, когда больной испытывает наибольшее волнение. Густой экстракт валерианы в
таблетках удобен для быстрого приема.
Седативный эффект валерианы появляется через 15 — 20 мин, длительность курса терапии — 10
дней. Препараты валерианы не кумулируют.
Валериана входит в состав следующих комбинированных седативных средств:
ВАЛОКОРМИД (настойки валерианы, ландыша, красавки, натрия бромид, ментол);
ВАЛОКОРДИН, КОРВАЛОЛ (этиловый эфир a-бромизовалериановой кислоты, фенобарбитал,
масло мяты перечной, спирт этиловый).
ПУСТЫРНИК ПЯТИЛОПАСТНЫЙ и ОБЫКНОВЕННЫЙ (сердечный) содержит алкалоиды
(леонурин), флавоноидный гликозид, сапонины. Седативное действие травы пустырника вдвое
сильнее, чем эффекты валерианы. Препараты пустырника не купируют судороги, усиливают
сердечные сокращения, препятствуют развитию тахикардии и аритмии, расширяют коронарные
сосуды и периферические артериолы, снижают АД при артериальной гипертензии.
Настой травы, настойку и жидкий экстракт пустырника назначают при невротических состояниях,
тиреотоксикозе, кардионеврозе, миокардите, стенокардии, в ранних стадиях артериальной
гипертензии.
ШЛЕМНИК БАЙКАЛЬСКИЙ произрастает в Забайкалье и на Дальнем Востоке, официнальной
частью являются корни и корневища, которые в течение нескольких лет накапливают действующие
вещества — флавоноидные гликозиды байкалин и вогонин.
Седативное действие шлемника выражено еще в большей степени, чем пустырника, сочетается с
противосудорожным эффектом при отравлении животных стрихнином. Шлемник усиливает
сердечные сокращения, снижает их частоту, расширяет сосуды, уменьшает АД. Гипотензивное
влияние обусловлено успокоением сосудодвигательного центра, блокадой симпатических ганглиев и
a-адренорецепторов, стимуляцией центральных и периферических отделов блуждающего нерва.
Настойку шлемника применяют при невротических состояниях, бессоннице, в ранних стадиях
гипертонической болезни. Курс терапии составляет не более 2 нед., так как в случае длительного
применения шлемник снижает кислотность желудочного сока.
ПАССИФЛОРА в виде жидкого экстракта и настойки оказывает седативное и
противосудорожное действие при невротических состояниях и бессоннице.
Лекция 27
НАРКОТИЧЕСКИЕ (ОПИОИДНЫЕ) АНАЛЬГЕТИКИ
Наркотические анальгетики растительного и синтетического происхождения избирательно
подавляют восприятие боли и повышают ее переносимость, уменьшают эмоциональную окраску и
вегетативное сопровождение боли, вызывают лекарственную зависимость. Слово «анальгезия» —
утрата болевой чувствительности — происходит от греческих слов an — отрицание и algos — боль.
Острое болевое ощущение в ответ на повреждающие раздражители имеет сигнальное значение для
организма, участвует в формировании адаптационных реакций. Патологическая боль при
соматогенных и нейрогенных болевых синдромах утрачивает сигнальную функцию, становится
длительной или даже постоянной, приобретая характер болезни. Примеры соматогенных болевых
синдромов — посттравматическая, послеоперационная, миофасциальная боль, боль при воспалении
суставов, инфаркте миокарда, злокачественных опухолях. Нейрогенные болевые синдромы —
невралгия тройничного и языкоглоточного нервов, фантомно-болевой синдром, таламическая боль,
каузалгия.
Природным источником наркотических анальгетиков является опий (греч. opos — сок) —
высохший млечный сок снотворного мака (Papaver somniferum). Родина этого растения — Малая
Азия. Впервые опий упоминается в клинописных табличках Шумера (IV тысячелетие до н. э.).
Действие опия на человека описал греческий врач Теофраст (372 — 287 до н.э.). В Средние века
популярность опия как обезболивающего средства возродили Парацельс (1493 — 1541) и Томас
Сиденхем (1624 — 1689).
Снотворный мак выращивают по разрешению ООН в разных странах, в том числе в республиках
СНГ. В мире ежегодно производится около 2000 т опия, из них для медицинских целей используется
800 т. В состав опия входят алкалоиды (20 %) и балластные вещества (сапонины).
Алкалоиды опия представляют собой производные фенантрена и изохинолина. Структуру
фенантрена имеют морфин (10%), кодеин (0,5 %) и тебаин (0,2 %). Из них анальгетиками являются
морфин и кодеин (греч. kodeia — маковая головка). Производные изохинолина папаперин (1 %),
носкапин (6 %), лауданозин проявляют свойства миотропных спазмолитиков.
Морфин был выделен из опия ганноверским фармацевтом Вильгельмом Сертюрнером в 1806 г.
Название алкалоида дано по имени Морфея — древнегреческого крылатого бога сна, сына Гипноса
(греч. morphe — форма, так как бог являлся в сновидениях в образах людей, животных и природных
стихий).
Термином «опиаты» обозначают только природные вещества, получаемые из опия (морфин,
кодеин). К опиоидам относят синтетические препараты наркотических анальгетиков.
Ноцицеп тивн ая (греч. по сео — по вреждаю ) сист ема восприним ает , провод ит болевы е имп ульсы и
формирует реакц ии на боль (отриц атель ны е эм оции , рефлектор ны е изм енения функций внутренн их
органов, без условные д вигатель ные рефле ксы , волевые у силия, направл енны е на устра нен ие
бол евого воз дейст вия ).
В
восприя тии
повреж д ающих
(ноц ицеп т ивных )
стим улов
участ вуют
св обод ны е
неинкапсулир ованные нервные окончания — ноци цеп торы . Механо- и терм орецеп торы возбуждаю тся
при сильны х механ ически х и терм ически х раз дражения х. Акт ивацию хеморец епт оров выз ыва ют
повт орное теп ловое воздей ствие , эл ектрич еский ток , а такж е химическ ие ве щества — алг ог ены
(брадикин ин, гист амин , серотон ин, ацет илхолин, аденоз ин, прост аг ландины гр упп ы Е, лейкотриены ,
цит окины , ионы К + и Н + ). Вариантом хеморец епт оров явля ют ся ваниллоидны е рецеп торы VR —
регуля торы п роницаем ости катионн ых каналов . Их агон ист — капсаиц ин (ве щество ст ручк ового перц а ).
Механо - и терм орецеп торы передаю т болевы е сигнал ы по миелиниз иро ванным волокнам А δ ,
полим одальны е хеморецеп торы — по немиелинизиро ванным волокнам С . С активацией
миелин изиров анны х афференто в связ ываю т ощущени е дискрим ин ационн ой (р азлич имой по
модальн ости — колюще й, режущей ), точно локал изованной боли (эп икритическая боль ). Такая боль
длится , пок а действует п овреждающий стим ул.
Возб уждение немиелинизи рованных во локон сопр овождается плохо локал изованным , неприя тны м
диффузны м жг учим ощущен ием . Оно возника ет о т неб ольш их по силе , но длите льно повт оряю щих ся
раздраж ений, сл ег ка отсроч ен о вначал е и пр одолжает ся уже по сле прек ра щения возд ейств ия
(протоп атическая б оль ).
Первы м интег ративны м цент ром , восприним ающ им болевы е имп ульсы , явля ют ся задние рога
спинн ог о моз га . Сп ецифические ноц ицеп тивны е нейроны находя тся в пл астинах 1 и 2, активир уют ся
толь ко боле вым и имп ульсам и и мог ут бы ть сенситиз ирова ны повт оряю щейся стим уляц ией . В н и х
происходя т первичн ая перера бот ка ноциц епт ивно й информац ии и перед ача ее в структ уры го ловно го
моз га по спинот алам ическом у, спино ретикуля рно му и спином езенц ефал ическом у конт ралатер альн ым
тракт ам . Сп инотал амич еский пут ь оканчивает ся на спец ифически х вентроб азаль ны х ядр ах талам ус а .
Сп инорет икуля рны й и спино мез енц ефалическ ий пут и достиг ают несп ецифическ их интрал амин арн ых
ядер талам уса п осле п ереключ ений в продол говат ом и среднем м озг е .
Талам ус вып олня ет функцию коллект ора , гд е собирается и анализ ируется сенсо рная информац ия .
Из спец ифических яд е р талам уса бол евые им пуль сы пост упаю т в первую (С 1 ) и вторую ( С 2 )
сомат осенсорны е област и коры боль ших пол ушарий . Бол евой пот ок от несп ецифических яде р
талам уса возб уждает ко ру лобной до ли. Сом атосе нсорны е зоны оценивают локализац ию боли . Лоб н ая
кора формирует эм оционал ьно -аффект ивные проя вления боли и связ анны е с ней психическ и е
переж ивания.
Таким образ ом , ноциц епт ивная систем а состоит из двух пут ей проведен ия болевы х имп ульсов —
спец ифическог о и н еспец иф ическог о.
Сп ецифический (нео спин отал амичес кии ) пут ь — высокоп ороговы е спец ифиче ские ноциц епт ор ы
(преимущест венно мех ано- и терм ор ецеп торы ), бы строп роводящие а фферентные волокна А δ ,
спец ифически е ноциц епт ивные н ейроны (задни е рога спинн ого моз га , вентроб азаль ны е ядр а
талам уса, сомат осенсо рная кора ). Путь явля етс я малон ейронны м , бы стры м, проводит порог ову ю
э пик ритич ескую боль .
Несп ецифический
(пал ео спин отал амичес кий)
пут ь
—
низкоп ороговы е
полим одальны е
ноциц епт оры (преим уществе нно хемор ецеп торы ), медленн опроводя щие немиелиниз ированные С афференты , неспец ифическ ие ноц ицеп тивны е н ейроны (задние рога спинног о м озг а, интралам инарны е
ядра талам уса, кора лобной доли). Эт от пут ь образует мног очисленны е коллат ерали к ретикуля рно й
формац ии прод олг ов атог о и с реднег о моз га , лимб ической систем е, гип оталам усу. Про вод ит
прот опат ическую боль . Прост ранственн ая и врем енная сумм ация слабы х раздраж ений происходит в
ядр ах т аламуса .
Об щим нейром едиатором для спец ифическог о и несп ецифическог о пут ей явля ется гл утам иновая
кислот а (при уч астии АМРА -рецепт оров, NMDA-p eцеп торов, каинатн ых рецеп торо в и мет абот ропны х
рецеп торов G l u 1 и G l u 2 ). Глутам ино вая кислот а, возб уждая пост синап тич еские AMPA - рецеп торы
нейронов задн их рого в спинног о моз га , выз ывает бы стры е пот енциалы действия , приводя щие к
акт ивации NMDA-рецеп торов . В не спец ифичес ко м пут и в перед аче болевы х имп ульс ов уча ству ют
так же по лип еп тид ы — тах икинины (субст анц ия Р, нейрокин ин А ), кальцит онин -генсвяз анный пеп ти д,
холец истокин ин.
При продол житель ной боли повы шает ся чу вствительн ость н оциц епт оров (при уча сти и
ваниллоидны х рецеп торов ), акти вируются р анее «молч ащие » ноциц епт оры , в про ведени е болев ых
имп ульсов включ ают ся толст ые миелин изированн ые волокна А β , возрастает возб удимост ь нейронов
спинног о и головног о моз га . Боль возникает при воздействиях , не но сящих повр еждающий характе р
(аллодин ия ). Нередк о возни кает гип ералг езия — повы шен ная чувст вительност ь к болев ым
раздраж ителя м вследств ие нар ушен ия норм альног о проведен ия болевог о имп ульса в периф еричес к ой
и ц ентральн ой нервной си стем е.
Антиноцицептивная система нарушает восприятие боли, проведение болевых импульсов и
формирование реакций на боль. Болевые импульсы возбуждают нейроны антиноцицептивной
системы, что ведет по принципу отрицательной обратной связи к угнетению передачи болевых
сигналов. Ноцицептивная и антиноцицептивная системы регулируют болевую чувствительность в
процессе постоянного взаимодействия. Выделение нейромедиаторов боли тормозят рецепторы
опиоидов, каннабиоидов, глицина, ГАМК (А и В типов).
Каннабиоидная 1 антиноц ицеп тивная систем а образ ована произ водным и арах идонов ой кислоты —
анандам идом ( от сло ва на яз ык е санскрит «анан да» — блаж енство ) и 2- арахид онилг лицеролом . Э ти
липофильны е ней ромедиаторы явля ют ся лиганда ми каннабиоидны х рецеп торов СВ 1 Рецеп торы СВ 1
синтезируют ся в спинальны х ганг лиях и трансп о ртируют ся по аксон ам к болевым оконч аниям . Они
обнаружены также в задних рогах спинног о моз га , продолг оватом моз ге , околоводопро водном с еро м
веществе, талам ус е, амиг дале, коре боль ши х полуш арий. Каннаб иоидные рецеп торы СВ 2 ,
чувствительны е к тем же лигандам , находят ся в имм унокомп етент ных клетках , оказы вают
прот ивовоспалит е льное и им муно деп ресс ивное де йствие .
Каннаб иоидны е рецеп торы при участии G -белк ов инг ибирую т аденил атц иклаз у и снижаю т синт е з
цА МФ , активирую т мит ог енз ависимую прот еинкин азу . Рец епт оры СВ 1 такж е повы шаю т выход ионо в
калия из нейрон ов и снижают вх од ион ов каль ция по каналам P / Q и N тип ов. Пресинап тич еск и е
рецеп торы СВ 1 торм озя т выдел ение гл утам иновой кислоты и умень шаю т ее эк сайтот оксическ ие
э ффект ы .
Опиоидная антиноцицептивная система представлена нейронами центрального серого вещества
головного мозга. Аксоны этих нейронов образуют пути к коре больших полушарий, лимбической
системе, полосатому телу, таламусу, гипоталамусу, ретикулярной формации, продолговатому и
спинному мозгу. Медиаторами опиоидной антиноцицептивной системы являются пептиды:
· лей-энкефалин (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-лейцин);
· мет-энкефалин (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-метионин);
· динорфин А (17 аминокислот, включая пентапептид лей-энкефалина);
· динорфин В (13 аминокислот, включая пентапептид лей-энкефалина);
· β-эндорфин (31 аминокислота, включая пентапептид мет-энкефалина).
Эндогенные опиоидные пептиды образуются в результате протеолиза проопиомеланокортина,
проэнкефалина А и проэнкефалина В (продинорфин). Эти предшественники содержатся в коре
больших полушарий, полосатом теле, лимбической системе, гипоталамусе, продолговатом, спинном
мозге, периферических нервных сплетениях, гипофизе и мозговом слое надпочечников.
В головном мозге млекопитающих идентифицированы эндогенные морфин, кодеин и их
производные. В печени крыс открыт биохимический механизм синтеза морфина.
ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
Опиоидные пептиды и наркотические анальгетики взаимодействуют с метаботропными
опиоидными рецепторами трех типов — µ, κ и δ (табл.39 и 40):
· µ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (µ1) и спинальную (µ2) анальгезию,
седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию, регулируют процессы
обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки, угнетают дыхательный центр (µ2), увеличивают
тонус гладкой мускулатуры (µ2);
· к-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (к3) и спинальную (к1) анальгезию,
седативный, психотомиметический эффекты, спазм гладких мышц, регулируют питьевую и
пищевую мотивации, угнетают дыхание, повышают диурез (к,);
· δ-опиоидные рецепторы вызывают супраспинальную (δ1, δ2) и спинальную (δ2) анальгезию,
гипотермию, регулируют познавательную деятельность, настроение, двигательную активность,
обоняние, моторику желудочно-кишечного тракта, функции сердечно-сосудистой системы,
угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие.
Таблица 39. Лиганды опиоидных рецепторов
Рецепторы
µ
κ
агонисты
DAMGO1
Морфин
Фентанил
Кетоциклазоцин
Спирадолин
Селективные лиганды
антагонисты
СТОР2
Nor-BNI3
Эндогенные лиганды
Мет-энкефалин
β-Эндорфин
Динорфин А
1
Термином каннабиоиды обозначают химические соединения конопли (Cannabis sativa L.), продукты их превращения и синтетические
аналоги. Основным психотропным компонентом конопли является Δ9-тетрагидроканнабиол.
δ
Дельторфин
DPDPE4
Налтриндол
Лей-энкефалин
Примечание.1 — DAMGO — [D-Ала2-Мет-Фен4-Гли (ол)5] энкефалин
2
— СТОР — D-Фен-Цис-Тир-D-Трп-Орн-Тре-Пен-Тре-NH2
3
— Nor-BNI — нор-биналторфимин
4
— DPDPE — [D-Пен2-D-Пен5] энкефалин
Таблица 40. Функции опиоидных рецепторов
Функции
Анальгезия Супраспинальная Спинальная
Эйфория и лекарственная зависимость
Психотомиметическое действие
Седативное действие
Дыхание
Моторика пищеварительного тракта
Диурез
Выделение гормонов:
Пролактин
Гормон роста
Рецепторы
Влияние агонистов
µ1, κ3, δ1, δ2
µ2, κ1, δ2
µ
κ
µ,κ
µ2, κ, δ
µ2,κ, δ
κ1
Усиление
Усиление
Усиление
Усиление
Усиление
Угнетение
Обстипация
Увеличение
µ1
µ2 и/или δ
Увеличение
Увеличение
Опиоидные рецепторы имеют 65 % одинаковых аминокислот. Они посредством G-белков
ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ, а также вызывают гиперполяризацию
мембран, открывая калиевые каналы (µ, δ) и блокируя кальциевые каналы (к). В синапсах,
передающих болевые импульсы, опиоидные рецепторы локализованы на пресинаптической и
постсинаптической мембранах. Воздействие опиоидных пептидов и наркотических анальгетиков на
опиоидные рецепторы пресинаптической мембраны С-волокон уменьшает выделение медиаторов
ноцицептивных сигналов. Постсинаптические рецепторы, вызывая гиперполяризацию нейронов,
блокируют проведение импульсов в ноцицептивной системе.
Молек ула опиоидны х рецеп торо в включает внек ле точн ый NН 2 -домен, семь трансм емб ранных доменов
и внутрикле точ ную СО О-терм иналь . Полип епт идная цеп ь рецеп торов свернута в спирал ь .
Внеклеточ ный NН 2 -домен имеет н ескольк о м ест для г ликозилирования п о ост аткам асп арагина . Перв ая
и вторая внеклеточны е пет ли сое динены ди суль фидным мостиком между остаткам и ци стеина . Зо на
связ ыван ия лиг андов состоит из участ ков селект ивности и «карм ана » связ ыван ия . Участк и
селект ивно сти
ра сполож ены
выш е
наружн о й
поверхно сти
мем бран ы
и
сформиро ван ы
аминокислотны ми остаткам и вн еклеточны х пет ел ь и верхуш ек трансм емб ранных доменов . « Карма н»
находится ниже на ружной пов ерхности ме мб раны . Он ограничен спиральны ми пет лями
тран смем бран ны х доме нов. Оп иоидны е пеп тиды взаим одействую т как с участк ами се лект ивно сти , так
и с «карман ом ». Наркот ическ ие анальг етики с в яз ываю тся толь ко с «карман ом ». При эт ом азот
молек улы лиган да вступает в связ ь с ост аткам и аром атических аминоки слот рецеп тора .
МЕХАНИЗМЫ ОБЕЗБОЛИВАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ
Наркотические анальгетики являются лигандами опиоидных рецепторов подобно эндогенным
опиоидным пептидам. Они потенцируют тормозящее влияние опиоидной антиноцицептивной
системы на проведение болевых импульсов, преимущественно в центральной части
неспецифической проекционной системы.
Наркотические анальгетики нарушают в пластинах 1 и 2 задних рогов спинного мозга выделение
медиаторов боли из окончаний аксона первого чувствительного нейрона (его тело находится в
спинальном ганглии), вызывают гиперполяризацию нейронов задних рогов; усиливают нисходящий
тормозящий контроль над деятельностью спинного мозга, реализуемый через систему вставочных
нейронов (медиаторы — серотонин и глицин). При введении анальгетиков в малых дозах в
спинномозговой канал возникает лечебная анальгезия в течение 12 — 20 ч. Ее механизм — прямая
блокада задних рогов спинного мозга (местные анестетики при спинальной анестезии нарушают
проведение импульсов в задних корешках до их входа в спинной мозг).
Наркотические анальгетики обладают низкой эффективностью при постампутационной боли, так
как пересечение седалищного нерва ведет к гибели первичных афферентов в спинном мозге и
деградации опиоидных рецепторов на принадлежащей первичным афферентам пресинаптической
мембране.
Анальгетики подавляют суммацию болевых импульсов в таламусе. В малых дозах они легче
устраняют подпороговую, ноющую боль, чем острую боль. Уменьшают активацию болевыми
импульсами эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы и коры
больших полушарий, ослабляют отрицательную эмоциональную и психическую оценки боли.
Больные, принимающие наркотические анальгетики, иногда сообщают, что боль осталась, но они
воспринимают ее индифферентно, без тягостных переживаний и страха. Их внимание переключается
на приятные ощущения и размышления.
В послед нее время поя вились сообщения о синтез е опиоидн ых рецеп торов в спинал ьны х га нг лиях при
воспалении, сопровожд ающемся б олью . Эт и новы е рец епт оры трансп ортируют ся по н ервным волокн а м
в двух нап равл ения х: в спинн ой моз г , чт обы стат ь пресин апт ическим и на оконча ния х перв ичн ых
афференто в, а такж е в во спаленн ую ткан ь . Пост упление опиоидны х рецеп торо в в очаг во спален ия
зависит от пролифер ации имм унокомп етент ных клеток . Остает ся неясны м , какое значение имеют
перифериче ские опио идны е рецеп торы для обез боливаю щего эффе кта наркот иче ских анальг етиков . В
персп ективе возм ожно с оздание агон и стов пери ферическ их опиои дны х рецеп торов , не обладаю щи х
токсич еским действ ием на ЦНС .
ПРЕПАРАТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ И ИХ АНТАГОНИСТОВ
Классификация лекарственных средств, влияющих на опиоидные рецепторы, приведена в табл. 41.
Препараты можно разделить натри группы:
· анальгетики — полные агонисты (преимущественно µ-опиоидных рецепторов);
· анальгетики с комбинированным действием — частичные (парциальные) агонисты µ-опиоидных
рецепторов со свойствами агонистов или антагонистов к-опиоидных рецепторов (средства этой
группы слабее угнетают дыхательный центр и обладают меньшим наркогенным потенциалом);
· антагонисты опиоидных рецепторов.
Трамадол состоит из двух энантиомеров. Один энантиомер взаимодействует с опиоидными µрецепторами, другой нарушает нейрональный захват норадреналина и в меньшей степени —
серотонина. Оба энантиомера повышают выделение серотонина из пресинаптических окончаний. В
результате этих эффектов трамадол усиливает сегментарное и нисходящее серотонинергическое
тормозящее влияние на передачу ноцицептивных импульсов в задних рогах спинного мозга.
Таблица 41. Наркотические анальгетики и их антагонисты
Препараты
Коммерческие названия
µ
Влияние на опиоидные
рецепторы
к
δ
Анальгетическая активность
по отношению к морфину
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
ПОЛНЫЕ АГОНИСТЫ
Производные фенантрена
МОРФИН
КОДЕИН
(МЕТИЛМОРФИН)
ЭТИЛМОРФИН
ПРОМЕДОЛ
(ГРИМЕПЕРИДИН)
ФЕНТАНИЛ
РЕМИФЕНТАНИЛ
ПИРИТРАМИД
ПРОСИДОЛ
ТРАМАДОЛ
+++
++
ДИОНИН
+
+
++
+
Производные пиперидина
++
УЛТИВА
ДИПИДОЛОР
+++
+++
++
++
Производное циклогексанола
ПРОТРАДОН ТРАМАЛ
++
Меньше в 5 — 7 раз
Такая же
Меньше в 3 — 4 раза
Больше в 100 — 300 раз
Больше в 100 — 300 раз
Такая же
Меньше в 3 — 4 раза
Меньше в 3 — 5 раз
БУПРЕНОРФИН
БУТОРФАНОЛ
НАЛБУФИН
ПЕНТАЗОЦИН
АНАЛЬГЕТИКИ С КОМБИНИРОВАННЫМ ДЕЙСТВИЕМ
Производные фенантрена
БУТРАНАЛ
ч
?
Больше в 25 — 50 раз
НОРФИН
ТОРГЕЗИК
ТРАНСТЕК
БЕФОРАЛ
ч
+++
?
Больше в 5 раз
МОРАДОЛ
СТАДОЛ
НУБАИН
—
++
Такая же
Производное бензоморфана
ЛЕКСИР ФОРТРАЛ
ч
++
Меньше в 3 — 4 раза
АНТАГОНИСТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ
Производные фенантрена
НАЛОРФИН
НАЛОКСОН
НАЛТРЕКСОН
АНТОРФИН
НАРКАНТИ
—
—
—
+++
—
—
—
—
Примечание. Влияние на опиоидные рецепторы (1 — 3) — + — полный агонист; Ч — частичный
агонист; — — антагонист; ? — действие не установлено.
ВЛИЯНИЕ НА ЦНС
Кора больших полушарий
Морфин как агонист µ-опиоидных рецепторов вызывает эйфорию и седативный эффект,
переходящий в чуткий, поверхностный, богатый сновидениями сон. Вклад в развитие эйфории
вносит также повышенная секреция дофамина в коре больших полушарий, полосатом теле,
лимбической системе, гипоталамусе.
Агонисты к-опиоидных рецепторов (пентазоцин, налорфин), подавляя освобождение дофамина,
вызывают дисфорию (греч. dys — отрицание, phero — переношу) в виде беспокойства, депрессии,
неприятных, странных мыслей, дезориентации, ночных кошмаров, галлюцинаций. Буторфанол и
налбуфин вызывают дисфорию реже и в мягкой форме.
В эксперименте морфин и промедол в токсических дозах оказывают судорожное влияние,
ослабляя ГАМК-ергическое торможение в гиппокампе. В клинике эти анальгетики провоцируют
судороги только при очень тяжелой интоксикации. Для купирования судорог эффективны налоксон и
налтрексон.
Гипоталамус и железы внутренней секреции
Морфин уменьшает освобождение в гипоталамусе рилизинг-гормонов для гонадотропинов и
АКТГ, поэтому вторично подавляет секрецию фолликулостимулирующего, лютеинизирующего
гормонов, АКТГ, глюкокортикоидов и тестостерона. Повышает выделение пролактина, гормона
роста и вазопрессина (антидиуретический гормон). В больших дозах, активируя центр теплоотдачи,
вызывает гипотермию.
Средний мозг
Морфин, активируя µ- и к-опиоидные рецепторы в ядрах глазодвигательного нерва, вызывает
миоз и легкий спазм аккомодации. Существуют видовые различия в действии морфина: у людей и в
эксперименте у собак он вызывает седативный эффект и миоз, у обезьян — седативный эффект и
мидриаз, у представителей семейств кошачьих, парнокопытных и непарнокопытных животных —
возбуждение ЦНС и мидриаз.
Продолговатый мозг Дыхательный центр
Морфин, воздействуя на опиоидные рецепторы µ2, к и δ, ослабляет реакцию дыхательного центра
на возбуждающие стимулы со стороны ретикулярной формации, снижает его чувствительность к
углекислому
газу и ацидозу, при этом сохраняется активирующее влияние каротидных клубочков. Дыхание
становится редким, но компенсаторно углубляется, затем появляется редкое и поверхностное
дыхание, при тяжелой интоксикации возникает периодическое дыхание Чейна — Стокса с
последующим параличом дыхательного центра. Произвольный контроль дыхания сохраняется.
Большинство полных агонистов в эквианальгетических дозах подавляют дыхание аналогично
морфину. Фентанил не только значительно угнетает дыхательный центр, но и вызывает ригидность
дыхательной мускулатуры — синдром «деревянной грудной клетки». Ремифентанил оказывает
аналогичное действие только при введении в большой дозе. Трамадол и анальгетики с
комбинированным действием нарушают дыхание слабее морфина. Бупренорфин уменьшает
вызываемое фентанилом угнетение дыхательного центра без ослабления анальгетического эффекта.
Морфин тормозит функцию экспираторных нейронов, участвующих в кашлевом рефлексе. Этот
анальгетик назначают как противокашлевое средство в случаях, когда кашель угрожает жизни —
усиливает кровотечение при травме или туберкулезе.
Кодеин и этилморфин используют при кашле в комбинации с отхаркивающими средствами.
Вероятно, кодеин подавляет кашель, воздействуя на специфический тип опиоидных рецепторов.
Центр блуждающего нерва
Морфин, возбуждая дорзальное ядро блуждающего нерва, вызывает брадикардию и бронхоспазм
(также освобождает гистамин из тучных клеток).
Рвотный центр
Морфин вызывает тошноту у 40 % людей и рвоту у 15 % как стимулятор хеморецепторов
триггерной зоны рвотного центра. Рвота чаще возникает у пациентов, принимающих морфин
амбулаторно, чем у больных, находящихся на стационарном лечении. Это обусловлено повышением
чувствительности рвотного центра к раздражениям со стороны вестибулярного анализатора. Другие
наркотические анальгетики обладают слабым рвотным эффектом.
Сосудодвигательный центр
Морфин в терапевтических дозах не изменяет функцию сосудодвигательного центра, при
отравлении вызывает его угнетение.
Спинной мозг
Морфин усиливает спинальные сухожильные рефлексы, но подавляет супраспинальные рефлексы
(снотворные средства угнетают оба вида рефлексов).
ВЛИЯНИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
Морфин вызывает ортостатическую гипотензию вследствие брадикардии и расширения сосудов.
Вазодилатация обусловлена освобождением гистамина и ростом в крови содержания углекислоты.
Промедол при введении в вену вызывает тахикардию. Трамадол, пентазоцин и буторфанол,
освобождая норадреналин из периферических симпатических нервов, повышают частоту сердечных
сокращений и АД. У больных стенокардией пентазоцин и буторфанол увеличивают давление крови в
аорте и легочной артерии, конечно-диастолическое давление, работу сердца.
ВЛИЯНИЕ НА ОРГАНЫ С ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРОЙ
Морфин вызывает бронхоспазм, спазм сфинктеров желудка (эвакуация удлиняется с 3 — 4 до 12
— 20 ч), кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, тормозит пропульсивную
перистальтику кишечника, не изменяя ритмическую перистальтику.
Нарушение перистальтики в сочетании с повышением вязкости содержимого кишечника
сопровождается обстипацией (лат. obstipo — набиваю, заполняю). Спазмогенное действие других
анальгетиков выражено слабее, в частности, промедол меньше морфина увеличивает тонус
мочевыводящих путей, бупренорфин и пентазоцин слабее вызывают спазм сфинктера Одди и
желчных протоков.
Механизм обстипации обусловлен воздействием наркотических анальгетиков на µ2-,κ и δопиоидные рецепторы гладких мышц, уменьшением освобождения ацетилхолина, простагландина Е2
и вазоактивного интестинального пептида Y из подслизистого нервного сплетения кишечника,
стимуляцией выделения норадреналина.
Морфин увеличивает давление в желчном пузыре в 10 раз; подавляет рефлексы на
мочеиспускание и дефекацию; расслабляет матку, снижает частоту и амплитуду ее сокращений при
родах, удлиняет роды, нарушает дыхание плода (повышается неонатальная летальность). Промедол
повышает сократительную деятельность матки, не препятствуя открытию ее шейки; меньше морфина
вызывает дыхательные расстройства у плода. Пентазоцин плохо проникает через плацентарный
барьер и слабо влияет на дыхание плода.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Морфин хорошо в сасывается из кишеч ник а, подк ожной клетч атки , скел етны х мы шц. После прием а
внутрь ег о биодост упн ость составля ет всего 25 % вследствие пресист емн ой эл иминац ии. 1 / 3 д о з ы
связ ана с кислым и a 1 -глик опрот еинам и кро ви. Морфин при обы чны х пут ях введения пл охо прон ика ет
через ге мат оэ нцефалич еский барь ер , хотя при инъ екции в субарахноида льное и эп идуральн ое
прост ранства бы стро пост упает в спинном озг овую жидкость .
Биот рансформац ия морфина прои сходит в печ ени пут ем N-деме тилирован ия в норм орфин (5 %
введенной дозы ) и гл юкурон иров ания . Морфин - 6-гл юку-рон ид при вв едении под к ожу о казы ва ет
обез боливающее вл ияние не слабее морф ина, при спиналь ной анальг езии де йствует в 1 00 р аз
сильнее . Морфин участ ву ет в э нтер ог епат ической циркул яц ии.
Пром едол обладает низкой биодост упност ью (40 — 60%) и при прием е внутрь в два раза менее
эффект ивен, чем при парен тераль ном введении, лучш е морфина преод олевает ге мат оэ нцефалич еск ий
барьер . 60% дозы пром едола связан о с белкам и. N -демет илированный мет аболит пром едо ла
возб уждает ЦНС (выз ывает г аллюц инации , трем ор, судороги ).
Фентанил отличает ся высоко й липофильно стью , может прим енят ься в форме трансдерм альног о
пласт ыря ; оказывает короткий эффект , так как перераспределяет ся в жировые депо и подверг ается Nдеалкилир ованию в печ ени. Рем ифентанил бы стро гид ролизует ся несп ецифическ ими эст еразам и
эрит роцит ов с образ ованием неакт ивн ого карбон ов ого мет аболит а .
Трамад ол при прием е внутрь имеет биодо ступ ность 68%. В печ ени образ ует один активны й
мет аболит . 90% дозы вы водится п очкам и в течен ие сут ок .
Просидол вс асывает ся со сл изист ой оболоч к и пол ости рта с биодост упн о сть ю 42%, пл охо (6%
дозы ) всасыв ается из к ишеч ника , имеет пери од п олуэ лимин ации от 1, 5 ч (введ ение в в ену) до 2,8 ч
(трансбуккальны й п рием).
Буп ренорфин хорош о в сасывается в кр овь п ри лю бы х п утя х введения (внутрь , под яз ык , под кожу, в
мы шцы ), 90% его дозы связ ывает ся с белкам и. Подверг ает ся N-деал килир ованию и
гл юкуронирован ию.
Пент азоц ин полн остью всасывается при прием е внутрь , но его биодост упност ь составля ет толь к о
20% из-за пресист емн ой э лимин ации в печ ени (окисл ение конц евых мет ильны х гр упп и
гл юкуронирован ие). При введен ии под кожу и в мы шцы создает более высокую конц ентрац ию в крови
(оказы вает раздражаю ще е д ействие и вы зы вает ф иброз в мест е инъ екций ).
Наркот ические анальг етик и и их мет аболит ы выводя тся с желчь ю и моч ой , кумул ируют при
заб олеваниях п ечени и почек (за исключени ем ремифентанила ), проникаю т через плац енту (в м еньш ей
степ ени — пен таз оцин ) и в гр удное моло к о . Пери од пол уэл иминац ии и прод олж итель ность д ействи я
боль шинст ва наркот иче ских ан альг етиков — 3 — 6 ч, фентанила — 30 — 40 мин , ремифент ан ила — 5
— 1 0 м ин, б уп ре но рфин а — 6 — 8 ч.
ПРИМЕНЕНИЕ
Наркотические анальгетики назначают при острой боли не только из-за гуманных соображений,
но и для профилактики болевого шока. Препараты вводят нерегулярно («по требованию»), больным
не сообщают, какое средство они получают, так как в возникновении эйфории большое значение
имеет психологическая подготовка.
В последнее время оптимальными методами обезболивания считают постоянную внутривенную
инфузию анальгетиков с заданной скоростью при помощи автоматического шприца, а также
«контролируемую пациентом анальгезию» (КПА). КПА позволяет больному самостоятельно вводить
анальгетик под кожу, в вену, эпидурально, руководствуясь субъективным восприятием болевых
ощущений. Устройство для КПА представляет собой автоматический шприц с микропроцессорным
устройством. Кнопка управления находится в руках больного.
Введение анальгетиков в эпидуральное пространство обеспечивает глубокое обезболивание с
минимальными побочными эффектами (уменьшается риск угнетения дыхания, тошноты и рвоты).
Эпидурально применяют морфин, промедол, фентанил и бупренорфин в дозах, составляющих 1/5 от
дозы, рекомендованной для вливания в вену. Менее липофильный морфин при эпидуральном
введении эффективнее липофильного фентанила, так как слабее связывается с липидами в
проводящих путях спинного мозга. Наркотические анальгетики комбинируют с местными
анестетиками (бупивакаин) и блокаторами кальциевых каналов (верапамил, нифедипин).
Наркотические анальгетики применяют при состояниях, сопровождающихся острой болью, —
травмах, ожогах, обморожениях, инфаркте миокарда, перитоните (после постановки диагноза и
решения вопроса об операции), почечной колике (препарат выбора — промедол), печеночной колике
(препараты выбора — бупренорфин, пентазоцин). При спазмах гладкой мускулатуры наркотические
анальгетики комбинируют с М-холиноблокаторами и миотропными спазмолитиками. Наркотические
анальгетики используют для премедикации при предоперационной подготовке больных,
испытывающих сильную боль, а также при боли в послеоперационном периоде. Промедол и
пентазоцин показаны для обезболивания родов.
Единственным хроническим заболеванием, при котором допустимо назначение наркотических
анальгетиков, являются запущенные формы злокачественных опухолей. В онкологической практике
предпочитают бупренорфин, буторфанол, налбуфин, пентазоцин, реже вызывающие зависимость.
Рационально также применение просидола в буккальных таблетках, фентанила в форме накожного
пластыря (трансдермальная терапевтическая система ДЮРОГЕЗИК, обеспечивающая обезболивание
в течение 72 ч); наркотических анальгетиков в таблетках с контролируемым высвобождением
активного вещества в течение 12 ч (препараты морфина МСТ КОНТИНУС, ДОЛТАРД; препарат
дигидрокодеина тартрата ДНС КОНТИНУС; препараты трамадола ТРАМАЛ РЕТАРД,
ТРАМУНДИН РЕТАРД).
Сильнодействующий наркотический анальгетик фентанил применяют для нейролептаналгезии и
атаралгезии. Для нейролептаналгезии фентанил вводят совместно с нейролептиком дроперидолом в
соотношении доз 1:50 (выпускается комбинированный препарат ТАЛАМОНАЛ). Фентанил
практически полностью устраняет боль. Дроперидол уменьшает тревогу, страх, создает психический
покой, оказывает противорвотное, противошоковое действие, расслабляет скелетные мышцы.
Нейролептаналгезию используют для потенцированного наркоза, проведения нетравматических
операций, нейрохирургических операций (когда необходимо сохранение сознания для контакта с
больным), при инфаркте миокарда.
Атаралгезию
(транквилоаналгезию)
проводят
комбинацией
фентанила
и
сильных
транквилизаторов бензодиазепинового ряда (феназепам, сибазон). Ограничение для этих методов
обезболивания — опасность сильного угнетения дыхания.
Наркотические анальгетики противопоказаны детям до 1 года (морфин — детям до 3 лет),
сильном истощении, угнетении дыхания, черепно-мозговой травме. Назначение наркотических
анальгетиков нейрохирургическим больным создает опасность расширения сосудов головного мозга
и повышения внутричерепного давления вследствие гиперкапнии (углекислый газ расширяет
мозговые сосуды).
Фентанил запрещен для применения при операциях кесарева сечения (до экстракции плода) и
других акушерских манипуляциях, выраженной гипертензии в малом круге кровообращения,
пневмонии, ателектазе, инфаркте легких, бронхиальной астме, паркинсонизме (усиливает ригидность
мышц). Буторфанол и пентазоцин не назначают пациентам с ишемической болезнью сердца и
сердечной недостаточностью.
ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ МОРФИНОМ
При введении в вену средняя терапевтическая доза морфина составляет 10 мг, средняя
токсическая доза — 30 мг, средняя летальная доза — 120 мг. Введение морфина под кожу при шоке
может не сопровождаться анальгезией, так как нарушается всасывание из подкожной клетчатки.
Неопытный врач повторяет инъекции морфина, чем вызывает интоксикацию после проведения
мероприятий, направленных на ликвидацию артериальной гипотензии.
Симптомы отравления морфином — эйфория, утрата болевых реакций, гипотермия, рост
внутричерепного давления, отек мозга, клонико-тонические судороги, ступор, переходящий в кому.
Спинальные сухожильные рефлексы сохраняются (в отличие от отравления снотворными
средствами). Возникают аритмия, артериальная гипотензия, отеклегких, миоз (при сильной гипоксии
зрачки расширяются), рвота, задержка мочеиспускания и дефекации, гипогликемия, повышается
потливость. Дыхание поверхностное, редкое (2 — 4 в минуту), затем периодическое. Нарушения
дыхания усугубляются из-за бронхоспазма. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
Для постановки диагноза необходима регистрация трех симптомов — комы, сужения зрачков и
угнетения дыхания.
Неотложные меры помощи при отравлении направлены на ликвидацию дыхательных расстройств.
Проводят искусственную вентиляцию легких под положительным давлением, отсасывают
бронхиальное отделяемое. Используют конкурентные антагонисты — налоксон или налтрексон. Они
эффективны при интоксикации любыми наркотическими анальгетиками (при отравлении средствами
с комбинированным действием необходимы большие дозы), уменьшают психотомиметическое
действие пентазоцина. При использовании налоксона дыхание становится более частым, чем до
отравления.
Налоксон при прием е внутрь пол ность ю под ве рг ается пресист емн ой эл иминац ии конъ юг ацией с
гл юкуроновой ки слотой . Длительн ость его действ и я при введении в мы шц ы и вену — 1 — 4 ч, поэ том у
рациональна дл ительная внутр ивенная ин фузия . Налтрексон можно назнач ать внутрь . Он со храня ет
активност ь в т ечение 24 ч.
Налоксон совместн о с пент азоц ином вход ит в со став таб леток Talwin NX. При при еме таб лето к
внутрь налокс он полност ью инакт ивирует ся и не уменьш ает действие пент азоц ина . Есл и наркоман ы
вводят парент еральн о ра створ , приг отовл енны й из таб леток , нал оксон выз ывает абст инентн ы й
синдром .
В дозах 12 — 24 мг налоксон не влияет на функции ЦНС и внутренних органов. В дозах,
превышающих 24 мг, вызывает легкую сонливость, ухудшает память, повышает систолическое АД,
стимулирует секрецию рилизинг-гормонов для гонадотропинов и АКТГ, а также увеличивает
выделение пролактина, глюкокортикоидов и катехоламинов (опасность аритмии). Налтрексон в
больших дозах обладает гепатотоксичностью, вызывает тошноту, рвоту, головную боль, тревогу,
дисфорию, кожную сыпь.
После восстановления нормального дыхания удаляют невсосавшийся яд из желудочно-кишечного
тракта, учитывая его длительное пребывание в желудке вследствие спазма пилорического сфинктера.
Для промывания используют уголь активированный или калия перманганат в 0,05 % растворе. Оба
антидота применяют повторно и независимо от пути введения морфина, который как алкалоид
(органическое основание) находится в крови в виде липидорастворимых нейтральных молекул,
способных проникать в желудок простой диффузией по градиенту концентрации. Промывание
требует особой осторожности (опасность судорог, разрыва пищевода, аспирации угля при рвоте).
ХРОНИЧЕСКОЕ ОТРАВЛЕНИЕ НАРКОТИЧЕСКИМИ АНАЛЬГЕТИКАМИ
Большинство наркотических анальгетиков включены Международной Конвенцией о наркотиках в
разряд наркотических средств, находящихся под строгим контролем. На них распространяются
особые правила назначения, выписывания в рецептах, учета, хранения, транспортировки и
отчетности, определенные приказами Министерства здравоохранения и социального развития
России.
Группу риска для формирования зависимости составляют пациенты с хронической болью, не
угрожающей развитием тяжелых осложнений (головная боль, боль в спине, периферическая
нейропатия).
Наиболее опасны героин и синтетическое средство a-метилфентанил (его наркогенный потенциал
в 600 раз выше, чем у морфина). В США героином (по весу в 2 раза дороже золота) злоупотребляют
750 000 — 1 000 000 человек.
Героин пред ставля ет собой диацет илмор фин. Он под вергает ся деацет илированию в двух
после дователь ны х
реакц иях .
В
кро ви
о браз уется
6-мон оацет илморфин
при
участ ии
псевдохолинэ стер азы
плаз мы
и
ацетилхолинэст еразы
эрит роцит ов.
Вторую
реакцию
деацет илиров ания , в которой образ уется морфин , катализ ирует толь ко ацет илх олинэ стера за
эрит роцит ов. Период полуэ лиминац ии г ероина в кр ови составля ет 3 мин .
Наркомания характеризуется психической, физической зависимостью и привыканием.
Эйфория обусловлена стимулирующим влиянием наркотических анальгетиков на µ-опиоидные
рецепторы и освобождением дофамина в структурах головного мозга, участвующих в формировании
положительных эмоций (кора больших полушарий, полосатое тело, гиппокамп, амигдала,
гипоталамус). Для морфиновой эйфории характерны
исчезновение неприятных переживаний, переключение на приятные размышления и ощущения.
Желание испытать эйфорию и возникающая после отмены наркотических анальгетиков депрессия
приводят к психической зависимости.
Физическую зависимость связывают с глубоким вмешательством наркотических анальгетиков в
метаболизм медиаторов головного мозга. На этапе физической зависимости отмена наркотических
анальгетиков сопровождается абстинентным синдромом по типу синдрома отдачи.
Ранние признаки абстинентного синдрома следующие (появляются через 5 — 7 дней после
отмены):
· страстное желание принимать наркотическое средство;
· усталость, раздражительность, бессонница, тревога, дисфория;
· спонтанная боль, атаксия, частое дыхание, гипертермия;
· зевота, тошнота, рвота, диарея;
· расширение зрачков;
· потливость, пилоэрекция («гусиная кожа»);
· артериальная гипертензия.
Спустя 6 мес. после прекращения приема наркотических анальгетиков сохраняются тревога,
бессонница, дыхательные расстройства.
Привыкание (толерантность) позволяет переносить 0,25 — 0,5 г морфина без симптомов острого
отравления.
Бупренорфин, буторфанол, налбуфин, пентазоцин вызывают лекарственную зависимость
значительно реже, чем полные агонисты опиоидных рецепторов, трамадол обладает минимальным
наркогенным потенциалом.
Механизмы привыкания связаны с нарушением обмена опиоидных пептидов и десенситизацией
опиоидных рецепторов. При повторных приемах анальгетиков образуются антитела против
опиоидных пептидов, уменьшается их выделение по принципу отрицательной обратной связи.
Опиоидные рецепторы подвергаются фосфорилированию при участии протеинкиназ.
Фосфорилированные рецепторы связываются с белком цитозоля аррестином, затем этот комплекс
присоединяет белок динамин и перемещается в углубления клеточной мембраны, покрытые белком
клатрином. Углубления отшнуровываются от мембраны и превращаются в эндосомы. Такие
интернализованные опиоидные рецепторы могут восстанавливать активность и возвращаться на
мембраны, но чаще подвергаются протеолизу в лизосомах.
Лекция 28
НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
(НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА)
Ненаркотические анальгетики — нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
оказывают противовоспалительное, жаропонижающее и обезболивающее действие, не вызывая
пристрастия и лекарственной зависимости. Их основным эффектом является неспецифический
противовоспалительный — способность подавлять воспаление любой этиологии.
Арсенал НПВС насчитывает более 80 препаратов и около 1000 созданных на их основе моно- и
многокомпонентных готовых лекарственных форм (таблетки, капсулы, суппозитории, мази, кремы,
гели, лосьоны, растворы для инъекций). Ежегодно в мире НПВС принимают более 300 млн человек,
из них 200 млн приобретают препараты без рецепта врача. В России доля НПВС занимает 30%
фармацевтического рынка, их назначают 20 % больных терапевтического стационара. В США
ежегодно врачи выписывают 70 млн рецептов на НПВС, без рецепта продается 26 млрд таблеток,
производится 10 — 20 млн кг кислоты ацетилсалициловой (аспирин). Треть населения нашей
планеты хотя бы один раз в жизни принимала НПВС.
Салиц илаты содержат ся в кор е ивы (Sali x alba ). Великий вр ач Дре вней Гр еции Г ипп ократ (ок. 460 —
377 до н. э .) рекомен довал прим енят ь кору ивы для лечения лихорадки и умень шен ия боли при рода х .
Римск ий врач Авл Корн елий Цельс (I век ) о писал чет ыре класс ически х приз нака воспален ия
(гип еремия , повы шен ие тем перат уры , боль и отек ) и и споль зовал эк стракт коры ивы для облег чен ия
эт их сим пт омов . Об обез боливающих свойства х ко ры ивы сообщали Плиний Ст арший и Гален .
В 1827 г . из коры и вы бы л выделен гл икозид с алицин . В 1838 г . эк страг иро вана с алицило вая
кислота , в 1860 г . осуще ствлен ее с интез . Русск ий врач С. П. Бот кин одним из первы х в мире стал
назн ачать салиц ило вую ки слоту при ост ром р евма тиз ме . В 1869 г . сотрудн ик к омп ании «Baye r» Фели кс
Хофман синтез ирова л кислоту ацет ил салицило в ую . Он создал новое лекарст венн ое сред ство по
прось бе сво его отц а, которы й, стр адая ре вмат изм ом , плохо перенос ил чр езвы чайно горь к ий эк стра кт
коры ивы . Сп устя 30 лет кислота ацет илсалицил овая пол учила широк ое распро странен ие . Гла вн ый
фармаколог комп ании «Baye r» Герман Др есер пре дложил назван ие «а спирин ». Слово аспи рин состо ит
из гр еческой при ставки а — отр ицание и латин с ког о назван ия таволг и — Spi re a. Э т о у ка з ы ва ет н а
синтетическое проис хождение ве щества. В кон це XI X в. синтези рованы и прим енены анальг ин,
амидоп ирин и парац етам ол. С 1949 г . для лечения ревмат ическог о артр ита стали и споль зова ть
бут адион. В 1963 г . в практику ревмат олог ии б ыл введен индом етац ин.
Классификацию ненаркотических анальгетиков — НПВС проводят по их химической структуре.
Сведения о препаратах представлены в табл. 42.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ И ПРИМЕНЕНИЕ
Противовоспалительное действие
НПВС подавляют альтеративную и экссудативную фазы воспаления, слабее глюкокортикоидов
уменьшают пролиферацию соединительной ткани. Большинство НПВС как органические кислоты
накапливаются в кислой среде очага воспаления, где оказывают прямое влияние на биохимические
процессы. Проникновению препаратов в воспаленную ткань способствует повышенная
проницаемость капилляров.
Уменьшение биосинтеза простагландинов
В 1971 г. Джон Роберт Вейн с сотрудниками открыли, что НПВС обратимо или необратимо
ингибируют циклоксигеназу (ЦОГ) различных тканей и таким образом уменьшают продукцию
простагландинов (ПГ).
Фосфолипиды клеточных мембран под влиянием фосфолипазы А2 освобождают арахидоновую
кислоту, которая затем подвергается окислению и циклизации в эндопероксиды (ПГG2, ПГН2)
ферментом ЦОГ. Дальнейшее превращение нестабильных эндопероксидов в стабильные ПГ
катализирует изомераза (см. рис. 6).
Известно несколько изоферментов ЦОГ. ЦОГ-1 как структурный (конституциональный) фермент
постоянно присутствует в эндоплазматическом ретикулуме клеток (за исключением эритроцитов).
Она участвует в продукции ПГ, регулирующих физиологические процессы в организме, например,
катализирует образование простациклина (вазодилататор и антиагрегант), гастропротективных
простагландинов, а также простагландинов, повышающих почечный кровоток, клубочковую
фильтрацию, выведение ионов и воды (табл. 43).
Фермент эндоплазматического ретикулума и ядерной мембраны — ЦОГ-2, является структурным
только в головном мозге, почках, костях, репродуктивной системе у женщин (регулирует овуляцию).
Активность ЦОГ-2 в 10 — 80 раз возрастает при воспалении, что втрое повышает уровень ПГ в
воспаленной ткани. Индукторами ЦОГ-2 являются цитокины — интерлейкин-1, фактор некроза
опухоли-a, а также бактериальные липополисахариды, ингибиторами — глюкокортикоиды и
интерлейкин-4.
Таблица 42. Ненаркотические анальгетики — нестероидные противовоспалительные средства
Препарат
Коммерческие Связь с Период Активные
названия
белками полуэли метаболит
,%
минаци
ы
и, ч
Пути
Побочные эффекты
введения ульцер гепато нефрот влиян
огенно токсич оксичн ие на
е
ность
ость
кровь
действ
ие
Производные салициловой кислоты (салицилаты)
АНОПИРИН
40 — 70
0,25
Кислота Внутрь
+++
+++
+
+
КИСЛОТА
салициловая
АЦЕТИЛСАЛИЦИЛ АСПИЛАЙТ
АСПИРИН
ОВАЯ
80 — 90
0,25
Кислота Внутрь, в
++
++
+
+
АЦЕТИЛСАЛИЦИЛ АСПИЗОЛ
салициловая вену
АТ ЛИЗИНА
Производные пиразолидиндиона
98 — 99 50 — Оксифенилб Внутрь
++
+++
+++
+++
БУТАДИОН
(ФЕНИЛБУТАЗОН)
100
утазон
Производные индолуксусной кислоты
МЕТИНДОЛ
90
6
Внутрь, в
++
+++
+++
+++
ИНДОМЕТАЦИН
мышцы,
ректально
КЛИНОРИЛ
95
16
Сульфид Внутрь
+
+
—
—
СУЛИНДАК
Производные фенилалкановых кислот
АЭРТАЛ
99
4
—
Внутрь
+
+
—
—
АЦЕКЛОФЕНАК
ВОЛЬТАРЕН
99
2—3
—
Внутрь, в
+
+
+
+
ДИКЛОФЕНАК
ДИКЛОВИТ
мышцы, в
НЕОДОЛ
вену,
ОРТОФЕН
ректально
БРУФЕН
99
2—3
—
Внутрь
+
++
+
ИБУПРОФЕН
ИБУФЕН
НУРОФЕН
СОЛПАФЛЕКС
КЕТОНАЛ
99
1,5
—
Внутрь, в
+
+
+
+
КЕТОПРОФЕН
ОРУВЕЛЬ
мышцы, в
ПРОФЕНИД
вену
ФЛЕКСЕН
ректально
АПРАНАКС
99
12 — 15
—
Внутрь,
+
+
++
+
НАПРОКСЕН
НАПРОСИН
ректально
СТРЕПФЕН
99
3—4
—
Внутрь
+
+
+
+
ФЛУРБИПРОФЕН
ФЛУГАЛИН
Оксикамы
КСЕФОКАМ
97
4
—
Внутрь, в
+++
+
+
+
ЛОРНОКСИКАМ
мышцы
МОВАЛИС
99
20
—
Внутрь, в
+
+
МЕЛОКСИКАМ
мышцы,
ректально
РОКСИКАМ
99
45
—
Внутрь, в
+++
+
+
+
ПИРОКСИКАМ
ФЕЛДОРАЛ
мышцы,
ректально
Производные п-аиинофенола
КАЛПОЛ
20 — 50
2
N-ацетил-n- Внутрь,
+++
+
+
ПАРАЦЕТАМОЛ
(АЦЕТАМИНОФЕН)
ПАНАДОЛ
бензосемих ректально
НИМЕСУЛИД
ЦЕЛОКОКСИБ
КЕТОРОЛАК
КИСЛОТА
ТИАПРОФЕНОВАЯ
НАБУМЕТОН
ТАЙЛЕНОЛ
инонимин
ЭФФЕРАЛГАН
Средства, содержащие сульфонамидную группу
АУЛИН
99
2 — 3 Гидроксини Внутрь
НАЙЗ
месулид
НИМЕСИЛ
ФЛОЛИД
КОКСИБ
97
8 — 12
—
Внутрь
ЦЕЛЕБРЕКС
Препараты различного химического строения
ДОЛАК
99
4—6
_
Внутрь, в
КЕТАНОВ
мышцы, в
КЕТОРОЛ
вену
СУРГАМ
98
1 — 1,25
—
Внутрь,
ректально
99
24
6-Метокси- Внутрь
2-нафтилуксусная
кислота
—
—
++
—
+++
++
++
+
++
+
++
+
++
+
В последн ее время стало известно , что ЦОГ-2 обр азует ПГ, действующие на рецеп торы в ядре клеток .
Эт о поз воляет рег улировать ф ункц ии ге но в. Гип ерэ кспр ессия ЦО Г-2 стим улиру ет апоп тоз нейрон ов
при эп илепсии , повышает фагоц итарную активност ь микро гл ии с после дующей гиб елью нейронов при
болез ни Альц гейм ера; увеличивает секрецию ре нина, выз ывает прот еинурию ; явля ется фактором
риска ра ка молочны х желез , адено карцино мы желудка и пря мой кишки . По данным
э пиде миоло гич еских иссл едован ий у боль ны х , регулярно прин имаю щих НП ВС , рак толст ог о киш ечника
встречает ся на 40 — 50% реже, чем в общей поп уляц ии.
Образуемые под влиянием ЦОГ-2 ПГ принимают участие в развитии и прогрессировании острого
и хронического воспаления. ПГЕ2, расширяя артериолы, увеличивает приток крови в зону
воспаления. Напротив, ПГF2a суживает вены и затрудняет отток крови. В итоге капилляры очага
воспаления расширяются, возрастает их проницаемость, развивается экссудация. Кроме того, ПГ
потенцируют действие других медиаторов воспаления — гистамина, серотонина, брадикинина,
увеличивают выход ферментов лизосом, активируют ферменты резорбции костной ткани —
коллагеназу и металлопротеиназы. В пораженных суставах больных ревматоидным артритом
экспрессия ЦОГ-2 возрастает в капиллярах синовиальной оболочки, синовиоцитах, хондроцитах и
инфильтрирующих лейкоцитах.
Таблица 43. Эффекты простагландинов и тромбоксана
Эйкозаноиды
Рецептор
ПГЕ2
ЕР1
ЕР2
ЕР3
ПГF2
ПГD2
FP
DP
ПГI2 (простациклин)
ТХА2 (тромбоксан А2)
IP
ТР
Эффекты
Сокращение мышц бронхов и желудочно-кишечного тракта
Расслабление мышц бронхов, сосудов и желудочно-кишечного тракта
Сокращение мышц бронхов, матки, угнетение секреции желудочного сока,
повышение секреции нейтральной слизи, торможение липолиза, снижение
выделения медиаторов в ЦНС
Сокращение матки
Расширение сосудов, антиагрегантный эффект, расслабление матки и мышц
желудочно-кишечного тракта
Расширение сосудов, антиагрегантный эффект
Сужение сосудов, стимуляция агрегации тромбоцитов
Активный центр ЦОГ локализован в узкой части гидрофобного канала, сформированного aспиралью в пределах клеточной мембраны. Это облегчает взаимодействие арахидоновой кислоты с
ферментом. Участок связывания арахидоновой кислоты содержит тирозин в положении 385, который
окисляется в процессе образования эндопероксидов. Пространственная кристаллографическая
структура изоферментов ЦОГ различается. В составе ЦОГ-1 находится заряженный остаток
аргинина, обеспечивающий высокий аффинитет к большинству НПВС. ЦОГ-2 имеет более широкий
и гибкий гидрофобный канал и дополнительную внутреннюю полость, созданную валином.
НПВС по конкурентному типу вытесняют арахидоновую кислоту из верхней части канала, при
этом кислота ацетилсалициловая необратимо ацетилирует серии в положении 530 ЦОГ-1 и в
положении 516 ЦОГ-2.
Противовоспалительный эффект НПВС обусловлен блокадой ЦОГ-2. Индекс ингибирования
ЦОГ- 1/ЦОГ-2 составляет для индометацина — 30, диклофенака — 2,2, мелоксикама — 0,33,
нимесулида — 0,2, целекоксиба — 0,001. Таким образом, большинство НПВС сильнее подавляют
ЦОГ-1, что нарушает свертывание крови, функции почек и oказывает нежелательное влияние на
пищеварительный тракт. Ацеклофенак в малых дозах, мелоксикам, нимесулид, набуметон более
избирательно ингибируют ЦОГ-2, взаимодействуя ригидной боковой цепью с дополнительной
полостью этого изофермента. Нимесулид образует с ЦОГ-1 быстро диссоциирующий комплекс, но
стабильно блокирует ЦОГ-2. Максимально выраженным избирательным влиянием на ЦОГ-2
обладает целекоксиб. Его полярная сульфонамидная группа неконкурентно блокирует активный
центр ЦОГ-2, находящийся в боковой полости фермента.
Корреляция между противовоспалительным влиянием НПВС и снижением активности ЦОГ
прослеживается не во всех случаях. «Противовоспалительные» дозы кислоты ацетилсалициловой
индометацина значительно выше доз, в которых препараты ингибируют синтез ПГ. В эксперименте
кислота ацетилсалициловая и индометацин при введении в малых дозах в боковые желудочки
головного мозга подавляют воспалительный отек конечностей. Это свидетельствует в пользу
центральных нейрогенных механизмов противовоспалительного эффекта.
Парацетамол ингибирует ЦОГ в ЦНС, препятствуя активации фермента перекисными продуктами.
Он обладает жаропонижающим и обезболивающим эффектами и лишен противовоспалительных
свойств (в нейтрофилах и макрофагах очага воспаления образуется большое количество продуктов
перекисного окисления).
Таким образом, можно предложить классификацию ненаркотических анальгетиков — НПВС по
степени избирательного ингибирования изоферментов ЦОГ:
· избирательные ингибиторы ЦОГ-1 — ацетилсалициловая кислота в малых дозах;
· неизбирательные ингибиторы ЦОГ — большинство НПВС;
· преимущественно избирательные ингибиторы ЦОГ-2 — мелоксикам, набуметон, нимесулид,
ацеклофенак в малых дозах;
· специфические ингибиторы ЦОГ-2 — целекоксиб;
· ингибиторы ЦОГ в ЦНС — парацетамол.
Ингибирование молекул клеточной адгезии
НПВС подавляют синтез и экспрессию молекул адгезии в эндотелии сосудов и клетках крови (в
эндотелии локализованы селектины и внутриклеточная молекула адгезии-1, на поверхности
лейкоцитов и тромбоцитов находятся интегрины). Ингибирование молекул адгезии нарушает
миграцию клеток в очаг воспаления.
Стабилизациялизосом и антиоксидантный эффект
НПBC стабилизируют лизосомы и препятствуют освобождению гидролитических ферментов —
протеаз, липаз, фосфатаз, вызывающих тканевой некроз. Препараты, связываясь с
сульфгидрильными группами цистеина мембранных белков, ограничивают вход в лизосомы ионов
кальция и ингибируют в лизосомальной мембране перекисное окисление липидов.
Антиоксидант ный эффект НПВС обусло влен уменьш ением образования эн доперокси дов в
цикло ксиг еназ ной реакц ии, то рмож ением ф аг оцит оза и о свобожден ия перек и сны х прод укто в из
нейтрофило в и макрофаг ов. Салиц илаты пря мо нейтрализ уют свободны е радикалы , а такж е в
ком пл ексе с ионам и мед и кат ализирую т реакц ию дисмут ации . Новы й ант ифлогист ик э бселен,
содержащ ий атом се лена , пот енцирует ант ипер екисную защ иту , осу ществля емую сел ензавис имой
гл утат ионп ероксидаз ой. Ним есулид торм озит прод укцию суперок сидны х анионов и мет аллоп ротеина з ;
снижает а ктивност ь стром елиз ина , эл астаз ы и к оллаг еназ ы , стаб илизируя a 1 -ингиб итор прот еол иза .
НПВ С мог ут ок азы вать антиаль терат ивное дейст ви е , повы шая ст абильн ость коллаг ена.
Антагонизм с медиаторами воспаления
НПBC уменьшают активность ферментов, участвующих в биосинтезе гистамина, серотонина,
брадикинина, а также вызывают накопление цАМФ, ингибируя фосфодиэстеразу циклических
нуклеотидов
Салицилаты, бутадион, производные фенилалкановых кислот и нимесулид уменьшают
дегрануляцию тучных клеток и выброс их биологически активных веществ. Бутадион и индометацин
вступают в конкурентные отношения с гистамином и серотонином за связь с рецепторами.
Ограничение биоэнергетики воспаления
Энергетический метаболизм лимитирует все биохимические реакции, лежащие в основе
воспаления, — синтез медиаторов воспаления, хемотаксис, фагоцитоз, пролиферацию
соединительной ткани. НПВС нарушают продукцию АТФ (подавляют гликолиз и аэробное дыхание,
снижают содержание коферментов дегидрогеназ, разобщают окисление и фосфорилирование).
Влияние на пролиферативные процессы
НПВС тормозят формирование соединительной ткани, так как ограничивают в очаге воспаления
активность стимуляторов деления фибробластов (серотонин, брадикинин) и нарушают
энергообеспечение пролиферативных процессов. В итоге они уменьшают синтез коллагена и
гликозаминогликанов. Наибольшим антипролиферативным эффектом обладают индометацин,
диклофенак, ацеклофенак, пироксикам, лорноксикам, мелоксикам, нимесулид, набуметон, кислота
тиапрофеновая, слабое влияние на фиброз оказывают кислота ацетилсалициловая, бутадион,
ибупрофен.
Иммунотропное действие
НПВС уменьшают общую иммунологическую реактивность организма и угнетают специфические
реакции на антигены, сопровождающие воспаление.
Им муно троп ное действие р еализует ся неза вис имы ми от ПГ механ изм ами . НП ВС блок ируют
связ ывание ара хидоно вой ки слоты с G -белкам и л ейкоцит ов, что нарушает их акти вацию и хемот акс ис
в зону во спале ния ; под авляю т активац ию фактор а тран скрипц ии (NF- kB) в Т- лимфоц итах . Посл едн ий
эффект п репя тст вует тран скр ипц ии г енов , ко дирую щих с интез ц итокин о в ( интерл ейк ин-1, интерл ейк и н6, интерлейкин-8, интер ферон -β, фактор некроза опухоли- a ), ревмат оидног о фактора , комп лемен та и
молекул клеточ ной адг езии.
Показания к применению НПВС представлены в табл. 44.
Таблица 44. Показания для назначения НПВС
Острые ревматические
заболевания
Подагра
Псевдоподагра
Обострение остеоартроза
Хронические ревматические
заболевания
Ревматоидный артрит
Серонегативные спондилоартропатии
Остеоартроз
Острые неревматические
заболевания
Травмы
Боль в спине
Послеоперационная боль
Почечная колика
Дисменорея
Мигрень
Поражение суставов при
неревматических заболеваниях
Болезни легких
Болезни сердечнососудистой системы
Нервные болезни
Другие заболевания
Плеврит
Перикардит
Узловатая эритема
Полипоз толстого кишечника
Профилактика
Тромбоз (ацетилсалициловая кислота в
низких дозах)
Рак толстого кишечника
Болезнь Альцгеймера
При ревмат изм е НПВ С оказы вают не толь ко пат огенетическое прот и вовоспал ительн ое дей ствие , но и
эт иотроп ны й прот ивовирусны й эффект как инд укторы интерфер она . Из вестно, что в эт иолог ии
ревмат изм а боль шую роль играет ассоциация вируса Коксак и А 13 и β-гемол итиче ского стреп токок ка
г р уп п ы А.
Индом етац ин вводят недонош енны м детя м для ускорения закры тия артериальн ого прот ока . Эт от
преп арат , подавля я синтез П Г в гл адких м ыш цах сосудов с ильнее други х Н ПВС , устраня ет торм озя ще е
влияние ПГ на выделение норадр еналина из адрен ергических оконча ний.
Обезболивающее действие
Обезболивающий эффект ненаркотических анальгетиков — НПВС рассматривают как следствие
устранения гипералгезии в очаге воспаления. Они подавляют синтез ПГ и простациклина —
факторов, потенцирующих раздражающее действие интерлейкина-1, фактора некроза опухоли-a,
гистамина, серотонина, брадикинина и нейрокининов. Ненаркотические анальгетики также
ограничивают экссудацию, что прекращает сдавление болевых окончаний в замкнутых полостях
(суставы, мышцы, периодонт, мозговые оболочки). Таким образом, ненаркотические анальгетики
уменьшают поступление болевых импульсов из зоны воспаления в ЦНС.
В последн ее в ремя полаг ают , что ненаркот ически е анальг етики ок азы вают не толь ко пери фериче ск ое ,
но и ц ентраль ное обез боливающее действ ие:
· умень шаю т активност ь ЦОГ -2 и образ о вание П Г Е в структ у рах гол о вного моз га , участвующ их в
про ведении и во сприя тии бол и;
· пот енцирую т торм озя щее влияние цент ральног о с ерого веще ства на боле вые цент ры , стим улируя
освобождени е э ндорфинов;
· усиливают б локаду NMDA-рецепт оров г лутам иново й кислот ы , выз ываем ую кинуренинами ;
· повы шаю т освобождение серот онина.
Как известно , ПГявля ют ся медиат орами болевы х имп ульсов. Их содержание в гол овном моз ге
знач итель но возраст ает при воспален ии периф ер ических ткан ей . Инъ екция ПГЕ 2 в желуд очки моз га
выз ывает гип ералг езию и аллодинию . В спинно м моз ге ПГЕ 2 усили вает пот енц иалозав исимы й т ок
ионов кальц ия и облег чает выделен ие бол ево го медиат ора — с убст анции Р. Ненарк отич е ск ие
анальг етики знач ительн о ослаб ляю т эт и б олевые эффекты П Г.
По выраже нност и обез боли вающег о дей ствия анальг етики мож но ра сполож ить в следующе м
поря дке: кетоп рофен, лорноксикам, пироксикам , мелоксикам , нимесулид > кеторолак > дикл офен ак,
ацеклофенак > кислота тиап рофен овая > напроксе н, целекоксиб > индомет ацин > бутадион > анальгин
> ибуп рофен > парац етам ол > кислота ацет илсалициловая . Для парац етам ола характерен толь ко
цент ральны й механизм обез боливания . Активнос ть ненаркотическ их анальг етико в в 1 5 — 100 р аз
ниже, чем наркотич еских анальг етико в. Центр ал ьны й комп онент обез боливающего д ействия име ет
особое знач ение при лечении фибр омиалг ии и мио фасциальн ог о болевог о синдр ома .
·
·
·
·
·
Показания к применению ненаркотических анальгетиков следующие:
послеоперационная боль (иногда ненаркотические анальгетики назначают в комбинации с
наркотическими анальгетиками — пиритрамидом, трамадолом, пентазоцином);
болевой синдром при ушибах костей, суставов, растяжении, разрыве связок, трещинах костей и
других незначительных травмах, включая спортивные;
головная боль (включая мигрень) и зубная боль;
невралгия, миозит простудной и травматической природы (ненаркотические анальгетики
применяют внутрь и местно в форме мази, геля, лосьона, крема).
острый болевой синдром при спазмах внутренних органов и менструациях (ненаркотические
анальгетики вводят в комбинации со спазмолитическими средствами).
Жаропонижающее действие
НПВС нормализуют температуру тела при лихорадке, но не снижают нормальную температуру
(гипотермию вызывают нейролептики).
Лихорадка — одно из проявлений защитной реакции организма на инфекцию, воспаление,
злокачественную опухоль. Она возникает вследствие повышенного образования ПГЕ2 в
преоптической области гипоталамуса в реакции, катализируемой ЦОГ-2. Индукторы этого фермента
— интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-a, интерфероны а и у и другие пирогены,
поступающие из воспаленной ткани. В тепловом центре гипоталамуса ПГЕ2 вызывает накопление
цАМФ, что нарушает нормальное соотношение ионов натрия и кальция и сопровождается
преобладанием функции центра теплопродукции над деятельностью центра теплоотдачи.
НПВС как ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают синтез ПГЕ2 и таким образом восстанавливают
равновесие центров теплопродукции и теплоотдачи. Препараты расширяют сосуды кожи и
повышают потоотделение.
Жаропонижающие средства (анальгин, ибупрофен, напроксен, парацетамол) назначают при
температуре тела 38,5 — 39 °С. Детям, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями и
склонным к судорогам, применение жаропонижающих средств показано при температуре 37,5 — 38
°С.
ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОКИНЕТИКИ ПРЕПАРАТОВ
КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ хорошо всасывается из желудка. В кислой среде
преобладают ее нейтральные липофильные молекулы, способные поступать в кровь простой
диффузией. Биодоступность
кислоты ацетилсалициловой уменьшается при недостаточной кислотности желудочного сока,
например, в случае назначения антацидов. В эпителии желудка при рН=7,4 кислота
ацетилсалициловая диссоциирует на ионы и длительно задерживается. 50 % дозы инактивируется
при первом прохождении через печень (пресистемная элиминация). В крови свободная фракция
находится в виде ионов. При ацидозе возрастает количество нейтральных молекул кислоты
ацетилсалициловой, увеличивается ее транспорт в ткани, в том числе в головной мозг. Кислота
ацетилсалициловая не утрачивает активность в комплексе с альбуминами крови (связанная фракция
составляет 50 — 70%), вытесняет из связи с белками трийодтиронин, тироксин, билирубин, мочевую
кислоту, а также ксенобиотики — дифенин, антибиотики группы пенициллина, сульфинпиразон,
другие НПВС. Под влиянием кислоты ацетилсалициловой происходит ацетилирование ДНК,
альбумина, гормонов и гемоглобина.
Кислот а ацет илсал ициловая бы стро деаце тилир уется в салицилов ую кислоту эст еразам и пл аз мы
крови, эрит роцит ов и печ ени. При прием е внутр ь 0,65 г кислоты ацет илсал ицилово й через 3 0 ми н
толь ко 27% дозы на ходится в кро ви в ацет ил ир ованной форме . Мет аболиз м сал ицилово й ки сло ты
прот екает в эн допл азм атическом ретикулум е и митохондриях клеток печ ени . Об разую тся конъ юг аты с
гл ицином (салицил уровая к ислота ) и гл юкурон о в ой кислот ой. Неб ольш ое ко личест во окисля ется в
ге нтиз иновую (2,5-д иоксибен зойн ую ) кисл оту .
При щелочной р еакц ии м очи ацет ил салицило вая и салициловая к ислоты д иссоци ируют н а ионы , чт о
снижает их реаб сорбц ию в п очечны х кан альц ах. П ри рН м очи 8,0 кл иренс салиц ил атов повы шает ся в 4
раза по сравнению с клиренсом при рН =6, 0. Период пол уэл иминац ии кислоты ацет илсалицил ов ой
составля ет 15 мин , салициловой ки слоты — 2 — 12 ч в з ависимости от дозы .
Кислота ацет илсал ициловая не толь ко ацет ил ирует активны й цент р ЦОГ - 2, но и обладает
нетр адицион ны м механ изм ами прот ивов оспал ител ьног о действия — то рмоз ит тран скрипц ию ге на ЦО Г2, повы шает синтез мощног о прот ивовоспалител ьног о аген та аденозина ; увеличивает стаб ильнос ть
липоп ротеинов н изкой плот но сти и продукц ию ферритина . Она возб ужда ет дыхат ельны й цент р ,
повы шает пот ребление кислорода и выделение углекислог о газ а клеткам и (дыхат ельны й алкало з ),
разоб щает окислитель н ое фос форили рован ие (особенно в ске летны х мы шц ах). Вызы вает
гип огл икемию , умень шает агрег ацию тромбоц итов , проя вляет свойства антикоаг улянт а как антаг они ст
витам ина К. В дозах 1 — 2 г/ день торм озит секрец ию моч евой кислоты в поч ечны х к анальц ах , в доз ах
2 — 3 г/ день не изменя ет выведение моч евой кислоты , в дозах 5 — 6 г/день оказы вает
урикозурич еское дей ствие.
Преп арат для вв едения в вен у и мы шц ы «Аспиз ол» предст а вляет собой DL -лиз ин -м он о
(а ц ет и лс ал и ц ил ат ).
Другие НПВ С хорошо вс асываю тся из пищева рит ельног о тракт а , 90 — 99% их дозы находится в
крови в с вяз анной с альб уминам и фо рме . Мет аболит ы и неизм ененны е вещества эк скрет ируют ся
поч ками и в мень шей степ ени вы водят ся с ж елчью .
Период пол уэл иминац и и преп арато в мож ет суще ственно отл ичат ься в сино виально й жидк ости и
пл азм е крови. Конц ентр ация длител ьнодей ствую щих НП ВС в сино виально й жидкост и коррел ируе т с
концент рацией в кров и, концент рация с редств с коротким эф фектом нара стает в сино виальн ой
жидкост и медл еннее , чем в кр ови. К оротк оде йствующие преп араты длител ьно со храня ют ся в
синовиальной жидности, поэ том у их двукратный прием так же э ффективен, как м ногократ ный .
Б УТ А Д И О Н мож ет выт есня ть из связ и с бел кам и кислот у аце тилс алиц ило вую , индом ета цин ,
антик оаг улян ты неп рям ог о действия , сульфанилам иды , преп араты пен ициллина . Эт о имеет как
нежелат ельны е (гем оррагии ), так и пол ож ительн ые (ус иление прот и вово спалит ельной и
антиб актериаль ной активно сти ) последст вия. При оки слении бут адион а образ уется вещ ество с
выраженн ым прот ивовоспалите льны м эффект ом , самост оят ельно и споль зуем ое в медиц ине по д
названием ОКСИФЕНИЛБУТАЗОН.
Бут адиен явля ется сильны м антиаг рег анто м и антик оаг улян том , увеличив ает выдел ени е и з
орг анизм а м очевой кислоты , проя вляет сл абы е а наболич еские и сп азм олитич ес кие сво йства .
ИНДОМЕТАЦИН бы стро подверг ается биот рансформац ии в неакт ивные мет аболит ы (Одеме тилирован ие, N -деме тилир овани е, конъ юг ация с гл юкурон овой к ислотой ). Об ладает корот к им
действием (4 — 6 ч). Прот ивово спалит ельны й эффект удлиня ется при назн ачении в супп озит ори ях .
Преп арат накапливается в синовиаль ной ж идко сти .
В настоя щее время из-за высокой токсичн ости и ндом етац ин рекомен дуют прим енят ь толь ко для
купирован ия острог о при ступ а под аг ры и лечения серо-негат ивно й спон дилоарт р опат ии у моло д ых
людей , не отя гощенн ых факторам и риска (яз ве нны й анамн ез у боль ног о или членов его семьи,
полип рагм азия , злоуп отреб ление алког олем , кофе).
СУЛИНДАК действует дл ительн ее индомет ацина (12 — 18 ч),так к ак од ин из его мет аболит ов —
сульфид — оказы вает выраженно е п ротивовоспал и тельн ое влия ние.
ДИКЛОФЕНАК, АЦЕКЛОФЕНАК, ИБУПРОФЕН, НАПРОКСЕН, КЕТОПРОФЕН и ФЛУРБИПРОФЕН
создаю т высокую конц ент рацию в синовиальной жидкост и. Элим инируют ся в виде конъ юг атов с
глю куроновой кислото й. Диклофенак, ацеклоф е нак, ибупрофен и флурбипрофен предварите льно
превращаю тся в гид рокс илиро ванны е произ во дн ые при участи и цит охрома Р-45 0 (изофермен т 2 C),
напроксен подв ергает ся N-демет ил иров анию . Ди клофенак, ацекл офенак, ибуп рофен и кетоп ро ф ен
действуют непродол житель но, напрок сен ок азы вает длитель ное прот ивовосп алительн ое дей стви е .
Преп арат с выраженн ым обез боливающим эффектом кетоп рофен можн о вводить в мы шцы , прим енять
мест но в ф орме гел я (преп ар ат «ФАСТУМ »). Ацеклофенак оказы вает хондропрот екти вное влияни е:
стим улирует синтез анта го нистов интер лейкина - 1 в хондроц итах , под авляет образ ование ПГЕ 2 и
мет аллоп ротеиназ в сино виальной оболоч ке су ставов , повы шает продукц ию прот еогл иканов д ля
хрящевог о м атрикса .
П И Р О К С И КАМ всасывается уже в полост и р та . Накап ливается в сино виально й жидк ости .
Подверг ается гид рок силиро ванию изоферм енто м 1С цит охрома Р -450. Продукт ы ок ислен ия
связы ваются с глю куроновой кислотой . Активная концент рация пироксикама сохраняется в кро ви в
теч ение 2 сут. Гель пирок сикама «ФИН АЛ ГЕЛЬ » применя ют м естно .
Л О Р НО К С И К АМ окисляет ся в печ ени в неа ктивны й мет аболит , которы й выводится с моч ой (30%) и
желчь ю (70%).
М ЕЛОКСИ КАМ создает концент рацию в синовиальной жидкости , равную 50% от концент рации в
крови, действ ует на прот яж ении суток . Преоб раз уется в неакт ивные мет аболит ы . Фармакок инетик а
мелоксикам а не изм еняет ся при заб олеваниях п ечени и почек .
НИМ ЕСУЛИД под авляет имм унную стим уляцию тром боксан а В 2 в лег очной т кани, им м унную и
неим мунн ую секрец ию гист амин а, торм озит прод укцию брадик инина и фактора некр оза опухол и - a ,
оказы вает выраженное антиоксид антное и хон дропрот ективное вл ияние . Снижение нимесулид ом
прод укции свободны х радикал ов выз ывает инг ибирование касп азы -3, прин имаю щей участие в
апоп тоз е хондроцит ов. Эт от преп арат подверг аетс я интенсивном у мет аболиз му в печ ени . Продукт ег о
биот рансформац ии
(25%
дозы )
4-гид роксиним ес улид,
облад ающи й
выраж енно й
прот ивовоспалит е льной акт ивностью , под вергае тся ацет илирован ию и гл юкурон иров анию . Пр и
дисмен орее ниме сулид, сн ижая в чет ыре раза с интез ПГ F 2 a , с оздает возм ожность без болез ненн ых
циклических сокра щений мат ки. Он также эф фективен у больны х урогениталь но й пат ологи ей
(эп идидимит , цист ит , уретрит , прост атит , пиел онефрит ) и п ри з аболе ваниях в от орин оларинг олог и и.
НАБУМ ЕТОН предст авляет собой слабое осно ва ние , 35 % его дозы превращается в активны й
мет аболит — 6-мет окси-2 -нафтил уксу сную кислоту .
Ц Е ЛЕ К О КС И Б создает конц ентрац ию в крови, в пя ть раз превы шаю щую необходим ый
терап евтический у ровень, преоб разует ся цит охром ом Р-450 2С9 в неак тивны е м етаб олиты .
ПАРАЦЕТАМ ОЛ в печ ени образ ует конъ югат ы с гл юкуроновой (60% дозы ) и серной (35%)
кислотам и. Только 5% дозы п арацет амола о кисляе тся из офеР-мент ами цит охр ома Р-45 0 1 А2 , 2Е1 , З А 4
с об разовани ем свободны х р адикало в и эл ектр офи льны х м етаб олитов . Эт и п родукты об езврежив ают ся
конъ юг ацией с восстановленны м гл утат ионом . При пост уплении в орган изм парац етам ола в
токсической дозе ( 10 — 15 г ) функция систем конъ юг ации оказы вается недостат очной , поэтом у
знач ительн ая часть молек ул пре образ уется в то кс ические веще ства , которы е ин ициируют перек исно е
окисление липид ов и ковалент но связ ываю тся с биом акром олекулам и ге пат оцит ов . Раз вивается
цент ролобуля рны й некроз . Клиническ и он прот е кает в вид е печ еночной н едостат очност и (ацид оз ,
эн цефалоп атия , отек моз га , кровотечен ия ). В с амы х тя желы х случая х присоед иняю тся поч ечная
недост аточ ность , сепсис . Сп ецифическ ий антид от при отравлен ии парац етам олом — химиче ск ий
антаг онист N-ацет илцист еин. Может понад обит ься пересадка печ ени . У детей в возрасте до 12 лет
систем а цит охрома Р-450 ф ункционир ует не в полн ой мере , преоб ладает конъ юг ация парац етам ола с
серной кислото й.
КЕТОРОЛАК в отличие от других НПВ С не вступае т в реакц ии м етаб оличес кой транс формац ии . 60 %
его дозы эл иминирует ся с моч ой в неизм ененном виде , остальн ое количест в о выводится в фор ме
глю куронидов.
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Наиболее частым осложнением противовоспалительной терапии является повреждение
желудочно-кишечного тракта. НПВС снижают аппетит, вызывают изжогу, тошноту, эпигастральную
боль, диарею, эрозии и язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (ульцерогенное действие).
При эндоскопическом обследовании больных артритом, получающих НПВС, язвенные поражения
встречаются в три — пять раз чаще, чем у здоровых людей, примерно у 20 — 40 % пациентов. Четкая
связь между субъективными (симптоматическими) побочными эффектами и эндоскопически
выявляемыми язвами отсутствует.
Длительное бесконтрольное применение НПВС служит причиной 20 — 60 % госпитализаций по
поводу желудочных кровотечений и перфорации пептической язвы, 5 — 10% больных погибают от
этих осложнений. 50 % всех острых желудочно-кишечных кровотечений связаны с приемом НПВС,
из них 84 % обусловлены безрецептурными препаратами. Кислота ацетилсалициловая в суточной
дозе 4 — 5 г вызывает потерю 3 — 8 мл крови с калом ежедневно (в норме — 0,6 мл).
Факторы риска эрозивно-язвенных поражений при лечении НПВС — пожилой возраст пациентов
(частота госпитализации в четыре раза выше, чем у молодых людей), наличие язвенной болезни в
анамнезе, заболевания сердечно-сосудистой системы, низкая физическая активность, прием
глюкокортикоидов, блокаторов кальциевых каналов, антикоагулянтов и антиагрегантов.
Механизм ульцерогенного эффекта НПВС обусловлен двумя независимыми механизмами —
местным повреждением слизистой оболочки желудка и системным истощением цитопротективных
ПГ. НПВС как слабые кислоты присутствуют в кислой среде желудочного сока в виде липофильных
нейтральных молекул. Они медленно диффундируют в эпителий желудка и накапливаются в
нейтральной среде цитоплазмы. Способствуют дезорганизации желудочного сурфактанта, нарушают
состав фосфолипидов, гликолипидов и гликопротеинов эпителиальных клеток, разобщают
окислительное фосфорилирование. Индометацин стимулирует карбоангидразный механизм секреции
соляной кислоты, вызывает гибель эпителия.
Еще большее значение в механизме ульцерогенеза имеет ингибирование ЦОГ-1 с уменьшением
синтеза ПГ и простациклина, которые выполняют гастропротективную функцию. Снижение
содержания ПГ в слизистой оболочке желудка сопровождается ростом кислотности и
переваривающей способности желудочного сока, нарушением биоэнергетики, дефицитом цАМФ в
эпителиальных клетках, ухудшением кровообращения и микроциркуляции, снижением
регенераторного потенциала, ингибированием секреции бикарбонатов и нейтральных гликозаминогликанов желудочной слизи. При дефиците ПГ повышается проницаемость мембраны лизосом,
накапливается лейкотриен В4, вызывающий лейкоцитарную инфильтрацию язвенного дефекта.
Таблица 45. Рекомендации по ведению больных с поражением желудочно-кишечного тракта,
вызванного НПВС
Клинические проявления
Рекомендации
Симптоматические побочные эффекты
Антагонисты Н2-рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин, низатидин)
или ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол, рабепразол,
пантопразол)
Активная язва при возможности отменить Антагонисты Н2-рецепторов гистамина или ингибиторы протонного насоса
НПВС
Активная язва при невозможности
Ингибиторы протонного насоса
отменить НПВС
Профилактика
Отменить НПВС, использовать другие препараты (преднизолон в низких
дозах, парацетамол, трамадол) Мизопростол или ингибиторы протонного
насоса, или ингибиторы ЦОГ-2
Инфекция Helicobacter pylori
Эрадикация только у пациентов с язвенным анамнезом
Сильным ульцерогенным влиянием обладают кеторолак, пироксикам, лорноксикам, индометацин,
бутадион, кислота ацетилсалициловая (аспириновые язвы желудка), кислота тиапрофеновая. Слабое
повреждающее действие оказывают сулиндак, диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, напроксен,
флурбипрофен. Наиболее безопасные препараты — ингибиторы ЦОГ-2 ацеклофенак, мелоксикам,
нимесулид (тормозит продукцию лейкотриена В4), набуметон, целекоксиб, хотя и они могут
повреждать слизистую оболочку желудка.
Для проявления ульцерогенного действия кислоты ацетилсалициловой большое значение имеет
степень измельчения препарата. Плохо растворимые таблетки оказывают длительное прижигающее
действие на слизистую оболочку желудка. Менее опасны растворимые «шипучие» таблетки,
микрокапсулированные таблетки с медленным высвобождением и таблетки с кишечнорастворимым
покрытием.
С целью профилактики и коррекции ульцерогенного эффекта НПВС применяют антагонисты Н2рецепторов гистамина, ингибиторы протонного насоса, препараты ПГ (мизопростол) (табл. 45).
Выпускаются комбинированные препараты АСАМИ (кислота ацетилсалициловая + сукральфат) и
АРТРОТЕК (диклофенак + мизопростол).
Избирательные ингибиторы ЦОГ-2, реже других НПВС вызывающие гастроинтестинальные
события, могут становиться причиной инфаркта миокарда, сердечной недостаточности и
артериальной гипертензии. Такие препараты нарушают катализируемый ЦОГ-2 синтез
антиагрегантного простациклина, что позволяет реализоваться эффектам тромбоксана, нарушают
метаболизм простаноидов в почках с последующей задержкой электролитов и воды. Наибольшей
токсичностью для сердечно-сосудистой системы обладает самый избирательный ингибитор ЦОГ-2
— рофекоксиб. В настоящее время его применение в медицинской практике не рекомендуется.
Серьезное осложнение терапии НПВС — кровотечения, обусловленные антиагрегантным и
противосвертывающим действием. При приеме кислоты ацетилсалициловой, бутадиона,
индометацина, кислоты тиапрофеновой возможны носовые, легочные, желудочные, кишечные,
маточные кровотечения. Менее опасны в этом плане производные фенилалкановых кислот,
оксикама, парацетамол и избирательные ингибиторы ЦОГ-2. Опасность геморрагии выше у больных
гемофилией, геморрагическим диатезом, авитаминозом К.
Гематологические нарушения аутоиммунной природы (лейкопения до агранулоцитоза,
апластическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения) возникают при терапии бутадионом и
индометацином (1 случай на 10 000 — 20 000). Агранулоцитоз появляется как острая реакция в
начале лечения, апластическая анемия развивается исподволь, при продолжительной терапии — у
женщин
пожилого
возраста.
Кислота
ацетилсалициловая
при
дефекте
глюкозо-6фосфатдегидрогеназы в эритроцитах может вызывать гемолиз.
При терапии НПВС у 10 — 30 % больных возникает бронхоспазм (аспирин-индуцированное
респираторное заболевание). Его частота возрастает при атопической бронхиальной астме и
аллергическом фоне. Приступы удушья сочетаются с непереносимостью НПВС и полипозным
риносинуситом. Пациенты с аспирин-индуцированным респираторным заболеванием часто
поступают в реанимационное отделение по поводу астматического статуса, остановки дыхания и
шока. Патогенез аспирин-индуцированного респираторного заболевания связывают с
шунтированием метаболизма арахидоновой кислоты в сторону большего образования лейкотриенов.
НПВС, подавляя синтез ПГ в циклоксигеназном каскаде арахидоновой кислоты, способствуют
переходу последней на липоксигеназный путь метаболизма. Как известно, под влиянием
липоксигеназы арахидоновая кислота преобразуется в лейкотриены С4, D4, и E4, вызывающие
бронхоспазм, избыточное
выделение бронхиальной слизи, отек и клеточную инфильтрацию слизистой оболочки бронхов
(см. рис. 6). Для лечения аспирин-индуцированного респираторного заболевания проводят
десенсибилизацию кислотой ацетилсалициловой в нарастающих дозах, назначают антагонисты
рецепторов лейкотриенов — зафирлукаст (аколат), монтелукаст (сингуляр). Ингибиторы ЦОГ-2 не
обладают перекрестной реактивностью с кислотой ацетилсалициловой в отношении бронхоспазма. У
8 — 10 % больных лечение кислотой ацетилсалициловой создает опасность некардиогенного отека
легких.
НПВС, подавляя синтез ПГЕ2 и простациклина, в том числе их продукцию при участии ЦОГ-2,
могут ухудшать почечный кровоток, фильтрацию, повышать секрецию вазопрессина
(антидиуретический гормон) и альдостерона. Нормально функционирующие почки справляются с
недостатком ПГ. Как правило, нефротоксическое действие НПВС развивается при циррозе печени с
асцитом, алкоголизме, заболеваниях почек, гипонатриемии и гиповолемии (лечение мочегонными
средствами), сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, у людей пожилого возраста.
Наиболее частое нефротоксическое осложнение — задержка натрия и воды с развитием отеков и
ростом АД. В тяжелых случаях присоединяется острая почечная недостаточность. У 1 — 2 больных
из 10000, принимающих НПВС, возникает интерстициальный нефрит. При длительном лечении
индометацином, ибупрофеном и комбинированными препаратами появляется опасность
хронического поражения почек, получившего название анальгетическая нефропатия. Для этой
патологии характерны прогрессирующее клиническое течение, двусторонняя атрофия почек, некроз
и кальцификация почечных сосочков, инфекции и опухоли мочевыводящих путей. Бутадион
вследствие урикозурического действия вызывает кристаллизацию мочевой кислоты в почечных
канальцах.
Гепатотоксичностью обладают парацетамол, кислота ацетилсалициловая, бутадион, индометацин,
кеторолак, сулиндак, диклофенак, кислота тиапрофеновая. Парацетамол при участии цитохрома P450 преобразуется в свободные радикалы, инициирующие в печени перекисное окисление липидов с
развитием центролобулярных некрозов.
Установлена связь между приемом кислоты ацетилсалициловой детьми с вирусными инфекциями
(грипп, ветряная оспа) и возникновением у них синдрома Рейе — острой энцефалопатии в сочетании
с жировой дистрофией печени и других внутренних органов. Это осложнение впервые было описано
в 1963 г. австралийским врачом Р. Рейе. Чаще страдают дети в возрасте от 4 до 16 лет. Известны
редкие случаи заболевания у взрослых. Частота синдрома Рейе в настоящее время составляет 0,1
случай на 100 000 детей. Синдром Рейе появляется через 3 — 7 дней после начала вирусной
инфекции. Его прогрессирование может спонтанно останавливаться на любой стадии с
выздоровлением через 5 — 10 дней, однако без лечения в 30 — 70 % случаев синдром Рейе
заканчивается летальным исходом. В патогенезе основное значение имеет повреждение митохондрий
печени под влиянием кислоты ацетилсалициловой и вирусных антигенов. Возникает дефицит
карнитина с нарушением β-окисления длинноцепочечных и среднецепочечных жирных кислот,
ухудшается утилизация аммиака в составе мочевины. Жирные кислоты и аммиак оказывают
токсическое действие, особенно страдает головной мозг. Следует избегать назначения кислоты
ацетилсалициловой в качестве жаропонижающего средства детям при острых вирусных инфекциях.
Психические и неврологические расстройства наблюдаются в 1 % случаев, чаще при лечении
кислотой ацетилсалициловой, индометацином и кеторолаком. Для «салицилизма» характерны
головокружение, шум в ушах, снижение слуха и зрения, головная боль, одышка, психоз, судороги,
коллапс, дегидратация, дыхательный алкалоз в сочетании с метаболическим ацидозом.
Головокружение и глухота обусловлены ростом давления в лабиринте, повреждением клеток улитки
и спазмом микрососудов внутреннего уха.
Индометацин может вызывать головную боль, головокружение, сонливость, спутанность сознания
и мыслей, депрессию и судороги (эти осложнения не характерны для терапии сулиндаком).
Кеторолак участи больных вызывает головную боль, головокружение, нервозность, бессонницу,
эйфорию или депрессию, парестезию, миалгию. При лечении кислотой тиапрофеновой возможны
шум в ушах и головокружение. Ибупрофен в больших дозах иногда вызывает токсическую
амблиопию.
Наконец, НПВС замедляют заживление переломов, провоцируют у чувствительных пациентов
фотодерматоз и аллергические реакции в виде различных сыпей, отека Квинке, токсического
эпидермального некролиза (синдром Лайелла), диффузной интерстициальной пневмонии.
НПВС, включая избирательные ингибиторы ЦОГ-2, противопоказаны при язвенной болезни,
бронхиальной астме, наклонности к кровотечению, почечной недостаточности, заболеваниях печени,
аллергии. При приеме во время беременности они создают опасность раннего закрытия
артериального протока, хромосомных аберраций и кровотечения у плода. На период лечения следует
прекратить грудное вскармливание.
Кроме того, индометацин не применяют при эпилепсии, паркинсонизме, психических
расстройствах; индометацин и бутадион — при нарушении кроветворения, сердечной
недостаточности; ибупрофен — при патологии зрительного нерва; избирательные ингибиторы ЦОГ2 — при заболеваниях сердца и артериальной гипертензии.
Применение амидопирина (пирамидон) запрещено во многих странах в связи с опасностью
появления канцерогенных продуктов при взаимодействии с нитрозаминами кишечника.
Лекция 29
ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА. НЕЙРОЛЕПТИКИ
Психотропные средства (греч. psyche — душа, дух, сознание, tropos — направление) избирательно
регулируют психические функции, прежде всего эмоции, мышление, память, мотивацию поведения и
психомоторную активность. Препараты этой группы нашли применение для лечения психозов,
депрессии, невротических состояний, психического недоразвития, а также у психически здоровых
людей для уменьшения тревоги, эмоционального напряжения и утомления.
По данным ВОЗ, невроз и психопатия встречаются у 5 — 15 % населения, депрессия — у 5 %,
шизофрения — у 0,5 %, алкоголизм — у 3 — 5 %. Психотропные средства принимает 30 % взрослого
населения развитых стран.
До появления психотропных средств в качестве симптоматических средств для купирования
психозов применяли препараты растительного происхождения (красавка, белена, опиаты), бромиды,
внутривенное вливание кальция хлорида и наркотический сон. В конце 1940-х гг. стали использовать
соли лития и противогистаминные средства. На фоне такой «антипсихотической» фармакотерапии
значительно эффективнее выглядели результаты инсулинокоматозной и электросудорожной терапии
и психохирургии.
Одним из первых идеи психофармакологии высказал великий русский физиолог и фармаколог И.
П. Павлов, но только в начале 1950-х гг. во Франции было создано первое психотропное средство —
нейролептик хлорпромазин. Благодаря успехам психофармакотерапии содержание пациентов
психиатрических стационаров стало приближаться к общемедицинским нормам, лечение
большинства психических больных, включая тяжелые и хронические формы, оказалось возможным
во внебольничных условиях. Фармакотерапия успешно сочетается с социо-реабилитационными и
психотерапевтическими методами воздействия. Многие больные после активной лекарственной
терапии смогли вернуться к трудовой деятельности.
Психотропные средства изменили клиническую картину и течение психических заболеваний
(лекарственный патоморфоз). Большинство нозологических форм протекает в настоящее время на
редуцированном уровне с благоприятным исходом, преобладают атипичные, маскированные и
скрытые варианты. Например, диагноз шизофрении перестал иметь значение фатального исхода в
слабоумие.
Психотропные средства воздействуют на лимбическую систему (гиппокамп, амигдала), полосатое
тело (хвостатое ядро, скорлупа), таламус, гипоталамус, ретикулярную формацию. Изменение
активности этих подкорковых структур головного мозга сказывается на функции коры больших
полушарий.
В настоящее время различают несколько классов психотропных средств.
1. НЕЙРОЛЕПТИКИ (греч. neuron - нерв, lepticos — способный воспринимать), или
АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Оказывают антипсихотическое действие — уменьшают бред, галлюцинации, остроту
эмоциональных переживаний, агрессивность и импульсивность поведенческих реакций, купируют
психомоторное возбуждение. Влияние нейролептиков на психическую активность различное.
Седативные нейролептики могут вызывать нейролептический синдром — вялость, апатию,
сонливость, ослабление личностной инициативы, паралич воли, потерю интереса к окружающему,
заторможенность мышления без утраты сознания и способности к движению. Нейролептики с
активирующим действием ослабляют негативные симптомы психоза — депрессию, аутизм,
кататонию. Нейролептики применяются в психиатрии для лечения острых и хронических психозов
(шизофрения, органический, интоксикационный, детский, старческий психозы), психопатии,
купирования психомоторного возбуждения, абстинентного синдрома, а также в качестве средств
терапии внутренних болезней и в анестезиологии.
2. ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (лат. tranquillium - спокойствие, покой), или АНКСИОЛИТИКИ
(лат. anxius - тревожный, полный боязни, охваченный страхом, греч. lysis - растворение)
Оказывают противотревожное (анксиолитическое) действие — уменьшают страх, тревогу,
агрессию, эмоциональную насыщенность переживаний, обладают также седативным или
активирующим влиянием на ЦНС. Применяются для лечения невротических состояний,
соматических заболеваний, сопровождающихся эмоциональными нарушениями, купирования
судорог, с целью потенцированного наркоза.
3. АНТИДЕПРЕССАНТЫ (греч. anti- против, лат. depressio — подавление)
Улучшают настроение, возвращают интерес к жизни и оптимизм при депрессии.
4. ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ (психо - + лат. stimulo — возбуждать, побуждать)
Повышают умственную и физическую работоспособность, мобилизуют энергетические и
функциональные ресурсы организма при апатии, вялости, заторможенности, уменьшают утомление у
здоровых людей.
5. НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА (греч. noos - душа, мысль, tropos - направление)
Повышают интеллект, память, внимание при черепно-мозговой травме, инсульте, атеросклерозе
мозговых сосудов, нейроинфекциях, эпилепсии, алкоголизме, астении, хроническом утомлении, а
также у здоровых людей при тяжелом стрессе.
6. НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (СОЛИ ЛИТИЯ)
Оказывают антиманиакальное (анти — + греч. mania — безумие, страсть) и нормотимическое
действие (нормализуют настроение при депрессии и мании) у больных маниакально-депрессивным
психозом и шизоаффективным расстройствами.
7. ГАЛЛЮЦИНОГЕНЫ (лат. hallutinatio - бред, genos — происхождение),
ПСИХОТОМИМЕТИКИ (психо - + греч. mimeticos — способный к подражанию), или
ПСИХОДИСЛЕПТИКИ (психо - + греч. приставка dys-, означающая расстройство,
нарушение, + lepticos)
Вызывают иллюзии, зрительные и слуховые галлюцинации, бред, психическую зависимость без
влияния на память и ориентацию. Около 12 % студентов колледжей США сообщали о хотя бы
однократном употреблении галлюциногенов.
Самый активный галлюциноген — производное индоламина диэтиламид лизергиновой кислоты
(ДЛК, LSD), вызывающий галлюцинации в дозе 10 — 15 мкг. Свойствами галлюциногенов обладают
также атропин, фенциклидин, мескалин (алкалоид североамериканского кактуса лофофора),
псилоцибин и псилоцин (алкалоиды мексиканских грибов Psilocibe и Stropharia), продукты
индийской конопли, содержащие каннабиоиды (марихуана, гашиш, анаша).
Между классами психотр опны х средств су ществу ют мног очисленны е переходны е преп араты . Мож но
выдел ить гр упп ы тим онейролеп тиков (карп ипрам ин, сульп ирид ),тим отран квилизат ор ов ( алп разола м ,
адиназ олам ), антид епре ссантов
с нейрол епт ическим и ( амок сапин ) или ноот р опн ым и (S аденоз илмет ионин ) свой ствам и, тран квилоно отр опов (мек сидол, фен ибут , дипе пт иды пирол идин дикарбоновы х ки слот ). Некот орые транк вили зат оры (сибаз он, лоразеп ам , феназеп ам ) по
выраженност и пси хосед ативного эфф екта приб л ижаются к слабы м нейролепт икам , а ряд нов ых
преп аратов (бусп и рон, флупраз ин, перлап ин ), блокируя однов ременн о рецеп торы серотон ина и
дофамина , оказы вают п ротивот ревожное и ан тип си хотическ ое дей ствие .
Клиническая практ и ка с видетельств ует также , чт о предст авител и разны х кл ассо в психотр опны х
средств мог ут бы ть эффект ивны при одном и то м же психоп атолог ическом феномене : при мания х с
успехом прим еня ют ся соли лития и карб амаз епин , при тревожн ых синдром ах и обсес сивно фобическ и х
расстройст вах — транк вилизаторы и антид епре ссанты груп пы изб ирательн ых блокат оров захва та
серотон ина. Мн ог ие феномен олог иче ски близ кие деп ресси и (нап ример , трев ожны е) к упирую тся с
пом ощью как седативны х анти депрессант о в, так и транк вилизатор ов, нейрол епт иков, солей лития и ли
карбам азеп ина.
НЕЙРОЛЕПТИКИ (АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)
Первый нейролептик группы фенотиазина — хлорпромазин (ларгактил) синтезирован в 1952 г.
химиком Шарпантье по заданию известного французского хирурга Анри Мари Лабори (1914 —
1995). Лабори был увлечен идеей создания средств для обезболивания, способных стабилизировать
вегетативные функции и обладающих противогистаминным действием. Вскоре было установлено,
что хлорпромазин потенцирует эффекты наркозных средств, понижает температуру тела,
способствует наступлению сна, но не вызывает потерю сознания. В 1952 г. французский психиатр
Жан Делей (1907 — 1987) в парижском госпитале Валь-де-Грас успешно применил хлорпромазин
для лечения юноши, страдавшего шизофренией с приступами мании. Шоковая терапия приводила у
этого больного лишь к кратковременным улучшениям психики. После приема 855 мг хлорпромазина
в течение 20 дней пациент был выписан в состоянии стойкой ремиссии. В том же году Ж. Делей
совместно с Пьером Деникером (1917 — 1998) начали широкое применение хлорпромазина для
лечения психических больных в лечебнице Святой Анны в Париже. Вскоре «революция в
психиатрии охватила всю континентальную Европу».
В нашей стране хлорпромазин был синтезирован в 1955 г. во Всесоюзном химикофармацевтическом институте и изучен акад. М. Д. Машковским и его сотрудниками. Отечественный
хлорпромазин получил название аминазин.
В 1959 г. появился мощный антипсихотический нейролептик галоперидол, в 1966 г. —
дезингибирующий нейролептик сульпирид, в 1968 г. — атипичный нейролептик клозапин. В 1980 —
1990-е гг. в клиническую практику были введены многие современные нейролептики,
корригирующие негативную симптоматику у больных шизофренией и не вызывающие
экстрапирамидных расстройств.
Идеальный нейролептик должен обладать широким спектром биохимического и клинического
антипсихотического действия, т. е. должен быть одновременно эффективен при различных
синдромальных вариантах и стадиях течения шизофрении, воздействовать на психопродуктивные,
негативные и когнитивные нарушения, сохранять терапевтическое влияние в условиях длительной
терапии, не должен вызывать экстрапирамидные расстройства и другие побочные эффекты.
Характеристика нейролептиков приведена в табл. 46.
ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ
1. Производные фенотиазина
В структуре фенотиазина между боковыми бензольными кольцами находится среднее кольцо с
атомами серы и азота. К азоту гетероцикла присоединена боковая цепь, в значительной степени
определяющая характер психотропного влияния. Нейролептики с аминоалкильной цепью или
содержащие пиперидиновый гетероцикл в боковой цепи обладают преимущественно
психоседативными свойствами. Препараты с пиперазиновым гетероциклом в боковой цепи
оказывают сильное антипсихотическое действие. В положении 2 фенотиазина водород замещен на
галоген или другой радикал.
2. Производные тиоксантена
Тиоксантен отличается от фенотиазина присутствием углерода вместо азота в центральной части
трициклического ядра. Этот углерод соединен двойной связью с аминоалкильной боковой цепью.
3. Производные бутирофенона
Бутирофеноном называют производное масляной кислоты, в котором ОН-группа карбоксила
замещена на фенил. Активные нейро лептики имеют остаток бутирофенона у азота пиперидинового
ядра или родственных гетероциклов и атом хлора или фтора в n-положении фенильного кольца.
Таблица 46. Нейролептики
Препарат
АМИНАЗИН
(ХЛОРПРОМАЗИНА
ГИДРОХЛОРИД)
Коммерческие
названия
Блокада
Антипсих Психоседа Экстрапирами Пути введения
рецепторов* отическое тивное
дные
действие действие расстройства
Психоседативные нейролептики
Производные фенотиазина с аминоалкильным радикалом
ЛАРГАКТИЛ
D2, D3, a,
5-НТ2А, М, Н1
++
++++
++
Внутрь, в
мышцы, в вену
ЛЕВОМЕПРОМАЗИН
НОЗИНАН
ТИЗЕРЦИН
АЛИМЕМАЗИН
ТЕРАЛЕН
D2, a,
5-НT2A, М, Н1
+
++
Внутрь, в
мышцы, в вену
+
Внутрь
+
Внутрь
+
Внутрь
+
Внутрь
+++
+
Внутрь, в
мышцы
++
+
Внутрь, в
мышцы
++++
+
В мышцы, в вену
++++
ХЛОРПРОТИКСЕН
+
++
D2, a, 5-НТ2А,
М, Н1
Производные фенотиазина с пиперидиновым радикалом
НЕУЛЕПТИЛ
D2, a, 5-НТ2А,
+
+++
М
СОНАПАКС
D2, a,
+
+++
ТИОДАЗИН
5-НТ2А,М,Н1
Производные тиоксантена
ТРУКСАЛ
+++
++
D ,D , a,
ЗУКЛОПЕНТИКСОЛ
КЛОПИКСОЛ
ФЛУПЕНТИКСОЛ
ФЛЮАНКСОЛ
ПЕРИЦИАЗИН
ТИОРИДАЗИН
1
2
5-HT2A, М
ДРОПЕРИДОЛ
D1,D2, a,
5-НТ2А
++
+++
D1, D2, a,
5-НТ2А
Производные бутирофенона
++
D2, a, 5-HT2A
Антипсихотические нейролептики
Производные фенотиазина с пиперазиновым радикалом
ПИПОТИАЗИН
ПИПОРТИЛ
D2, a, 5-HT2A
+++
+
+++
Внутрь, в мышцы
ТИОПРОПЕРАЗИН
МАЖЕПТИЛ
D2,
M
++++
+
+++
Внутрь
ТРИФТАЗИН
(ТРИФТОРПЕРАЗИНА
ГИДРОХЛОРИД)
ФТОРФЕНАЗИН
(ФЛУФЕНАЗИН)
СТЕЛАЗИН
D2, a, 5-НT2A
+++
++
+++
Внутрь, в мышцы
МИРЕНИЛ
МОДИТЕН
D1, D2, a,
5-НT2A,
5-НT2C, Н1
+++
+
+++
Внутрь, в мышцы
+++
+
+++
Внутрь
+++
Внутрь, в
мышцы, в вену
D2,a,5-НT2A
H1
ЭТАПЕРАЗИН
(ПЕРФЕНАЗИНА
ГИДРОХЛОРИД)
ГАЛОПЕРИДОЛ
СУЛЬПИРИД
СУЛЬТОПРИД
ТИАПРИД
a, 5-HT2A,
Производные бутирофенона
ГАЛОФЕН
+++
++
D2,D3,
СЕНОРМ
5-НT2A
Производные замещенного бензамида
БЕТАМАКС
++
—
D2,D3
ЭГЛОНИЛ
БАРНЕТИЛ
+++
++
D2,D3
ТОПРАЛ
ТИАПРИДАЛ
+
+
D2
+
Внутрь, в мышцы
+
Внутрь, в мышцы
Внутрь, в
мышцы, в вену
Атипичные нейролептики
Производные бензодиазепина
КЛОЗАПИН
АЗАЛЕПТИН
ЛЕПОНЕКС
ОЛАНЗАПИН
ЗИПРЕКСА
АМИСУЛЬПРИД
СОЛИАН
КВЕТИАПИН
СЕРОКВЕЛЬ
D4, a, 5-НT2A,
5-НT2C М, Н1
+++
++++
+++
+
D4,a,5-НT2A,
М, Н1
Производные замещенного бензамида
++
—
D2, D3
D4, 5-НT2A, Н1
+++
Производные пиримидина
+
—
Внутрь
—
Внутрь, в мышцы
+
Внутрь, в мышцы
—
Внутрь
РИСПЕРИДОН
РИСПОЛЕНТ
D2, D3, D4, a,
5-НT2A, Н1
+++
++
+
Внутрь
Примечание. * — D-рецепторы дофамина, a-адренорецепторы, рецепторы серотонина 5-НТ, Мхолинорецепторы, Н1-рецепторы гистамина.
4. Производные замещенного бензамида
5. Производные 1,4-бензодиазепина
6. Производные пиримидина
МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ
Нейролептики блокируют D-рецепторы дофамина и a-адренорецепторы, некоторые препараты
этой группы являются также антагонистами М-холинорецепторов, Н1-рецепторов гистамина и
рецепторов серотонина 5-НТ2, активируют рецепторы 5-НТ1.
Антипсихотическое действие
В первый момент применения нейролептики, оказывая глобальный антипсихотический эффект,
недифференцированно и равномерно устраняют острые проявления психоза (страх, агрессию,
растерянность, манию), что феноменологически напоминает действие шоковых методов терапии.
Затем в течение нескольких дней или недель развивается избирательное антипсихотическое
действие, направленное на отдельные симптомы-мишени психоза. При этом нейролептики
ослабляют как психопродуктивную, так и отрицательную, дефицитарную симптоматику психозов.
Они уменьшают галлюцинации, бредовые идеи, трудности в программировании адекватного
поведения, стереотипию (непроизвольное повторение однообразных, бесцельных, лишенных
выразительности движений). Нейролептики с активирующим эффектом оказывают антидепрессивное
влияние, улучшают познавательную деятельность, уменьшают аутизм (погружение в мир личных
переживаний с активным отстранением от внешнего мира), инертность психических процессов и
кататонию (длительное сохранение больным неудобной позы), восстанавливают коммуникативные
способности, абстрактное мышление.
Для организации психической деятельности большое значение имеют дофаминергические
синапсы головного мозга. Функционирует несколько дофаминергических проводящих путей:
· нигростприарная система — аксоны нейронов черной субстанции среднего мозга, образующие
синапсы в полосатом теле; содержит 80% дофамина, регулирует поступление информации в кору
больших полушарий и моторику;
· мезолимбическая система — путь от среднего мозга к лимбической системе, регулирует
эмоционально-мотивационное реагирование;
· мезокортикальная система — проекция от среднего мозга к коре лобной доли, участвует в
формировании адекватного поведения, индивидуальных поведенческих программ и плана
действий;
· тубероинфундибулярная система — проекция от гипоталамуса к гипофизу, контролирует
секрецию пролактина и гормона роста.
Рецепторы дофамина находятся также в триггерной зоне рвотного центра, их возбуждение
вызывает рвоту.
Психозы возникают при нарушении деятельности нигростриарной, мезолимбической и
мезокортикальной систем. В дофаминергических синапсах увеличивается выброс дофамина
пресинаптическими окончаниями, снижаются его нейрональный захват и окисление в норадреналин
(уменьшается активность дофамин-β-гидроксилазы). Гиперфункция дофаминергических синапсов
хвостатого ядра нарушает селекцию информации, направляемой в кору (в норме ростральные ядра
этого базального ганглия пропускают в кору только существенную информацию и угашают
помехообразную). Происходит затопление сознания второстепенной информацией с расстройством
адекватного реагирования, внимания и восприятия. Накопление дофамина в вентральных ядрах
хвостатого ядра приводит к двигательным автоматизмам. Повышенная возбудимость
дофаминергических синапсов лимбической системы проявляется неадекватным реагированием.
Нейролептики имеют сходство рентгено-кристаллографической структуры с дофамином и по
конкурентному принципу блокируют рецепторы дофамина, преимущественно D2-рецепторы (для
клинического улучшения необходима блокада примерно 70 % рецепторов). Производные
тиоксантена наряду с D2-рецепторами блокируют D1-рецепторы. За разработку в 1960-е гг.
дофаминергической концепции патогенеза шизофрении и антипсихотического действия
нейролептиков шведский ученый Арвид Карлсон в 2000 г. был удостоен Нобелевской премии.
Как известно, D1-рецепторы нигростриарной системы активируют аденилатциклазу, что повышает
продукцию цАМФ. D2-рецепторы, наоборот, ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ;
увеличивают выход ионов калия из нейронов, и снижают проницаемость кальциевых каналов. Эти
рецепторы сосредоточены в нигростриарной, мезолимбической областях, гипоталамусе, передней
доле гипофиза и триггерной зоне рвотного центра. D3- и D4-рецепторы имеют пресинаптическую
локализацию в различных отделах головного мозга.
Блокада нейролептиками перевозбужденных рецепторов дофамина подавляет повышенную
активность лимбической системы, восстанавливает способность хвостатого ядра угашать
помехообразную информацию и регулировать произвольные движения. Следует учитывать
длительность блокады D2-рецепторов дофамина. При этом, чем короче блокада, тем в большей
степени дофамин способен выполнять физиологические функции. Атипичные нейролептики с
коротким блокирующим эффектом ослабляют негативную симптоматику психозов. Напротив,
аминазин, длительно блокирующий D2-рецепторы, может вызывать нейролептический синдром.
Антипсихотическое действие нейролептиков обусловлено также взаимодействием с рецепторами
серотонина. Блокада рецепторов 5-НТ2A коры больших полушарий ослабляет отрицательную
дефицитарную симптоматику психозов, агрессивность, депрессию, улучшает познавательные
функции и медленноволновой сон. Блокада рецепторов 5-НТ2С вызывает противотревожный эффект,
повышает аппетит. Активация рецепторов 5-HT1 усиливает антипсихотическое действие, уменьшает
отрицательную симптоматику, депрессивные и экстрапирамидные расстройства.
Психоседативное действие
Нейролептики купируют психомоторное (галлюцинаторно-бредовое, маниакальное) возбуждение
и могут вызывать нейролептический синдром. Эти эффекты обусловлены блокадой aадренорецепторов ретикулярной формации среднего мозга и рецепторов дофамина в лимбической
системе. Некоторые препараты подавляют ретикулярную формацию как антагонисты Мхолинорецепторов и H1-рецепторов гистамина.
Влияние на вегетативные функции
Гипотермическое действие
Нейролептики в сочетании с физическим охлаждением снижают температуру тела при лихорадке
и вызывают гипотермию у здоровых людей. Они угнетают тепловой центр гипоталамуса, блокируя
его a-адренорецепторы и рецепторы серотонина. Расширяют сосуды кожи как антагонисты aадренорецепторов. Управляемую гипотермию, вызываемую нейролептиками, используют в
анестезиологии для повышения устойчивости тканей к гипоксии при операциях с
экстракорпоральным кровообращением. Нейролептики показаны для лечения лихорадки при
неэффективности жаропонижающих средств.
Противорвотное действие
Нейролептики, блокируя D2-рецепторы дофамина в триггерной зоне рвотного центра, устраняют
рвоту при острых отравлениях, перитоните, лучевой болезни, злокачественных опухолях, их лучевой
терапии и химиотерапии. Являются антагонистами дофаминомиметика апоморфина.
Антипсихотические нейролептики — производные фенотиазина и бутирофенона — купируют также
рвоту вестибулярного происхождения.
Применение нейролептиков опасно при токсикозе беременности вследствие тератогенного
эффекта. Нейролептики подавляют упорную патологическую икоту, например, при опухоли
спинного мозга.
Другие вегетотропные эффекты характерны только для отдельных препаратов группы
нейролептиков.
Ортостатическая гипотензия
Психоседативные нейролептики, блокируя a-адренорецепторы сосудов, снижают АД по
ортостатическому типу. Через несколько недель терапии наступает толерантность к гипотензивному
эффекту. В больших дозах нейролептики угнетают сосудодвигательный центр продолговатого мозга
и гипоталамуса.
Влияние на сердечную деятельность
Нейролептики могут вызывать синусовую тахикардию в результате блокады М-холинорецепторов
сердца и рефлекторной реакции на падение АД. Они также удлиняют эффективный рефрактерный
период и потенциал действия миокарда, замедляют атриовентрикулярное проведение. Изменение
этих электрофизиологических показателей сопровождается у части больных удлинением интервала Q
— T, что грозит развитием желудочковой тахикардии типа «пируэт» и острой недостаточности
кровообращения.
Изменение секреции гормонов
Антагонисты D2-рецепторов повышают секрецию пролактина. Это создает опасность
возникновения гинекомастии, галактореи, рака молочных желез, импотенции, бесплодия. После
прекращения нейролептической терапии выделение пролактина возвращается к норме.
Нейролептики снижают секрецию гормона роста, гонадотропных гормонов гипофиза, эстрогенов
и прогестерона. Аминазин подавляет выделение кортикотропин-рилизинг-гормона при стрессе,
инсулина у больных сахарным диабетом, в большой дозе стимулирует секрецию вазопрессина
(антидиуретический гормон).
Блокада М-холинорецепторов
Нейролептики могут вызывать эффекты блокады М-холинорецепторов. Антагонизм с
центральными М-холинорецепторами нивелирует экстрапирамидные побочные эффекты, но может
сопровождаться ухудшением когнитивных функций. Периферическое М-холиноблокирующее
влияние проявляется в расширении зрачков, угнетении аккомодации, тахикардии, сухости во рту,
снижении секреции желудочного сока, расслаблении гладкой мускулатуры кишечника и мочевого
пузыря. Аминазин вызывает миоз как сильный a-адреноблокатор.
Влияние на моторику
При однократном приеме нейролептики снижают тонус скелетной мускулатуры и двигательную
активность, ослабляя активирующее влияние ретикулярной формации на спинной мозг.
Влияние нейролептиков на судорожный процесс сложное и неоднозначное. Они могут как
купировать судороги и потенцировать действие противосудорожных средств, так и увеличивать
готовность к судорогам и облегчать их развязывание. Судорожный эффект постоянно проявляется у
больных эпилепсией. Наибольшая опасность судорог возникает при назначении производных
фенотиазина с аминоалкильным радикалом и нейролептика бензодиазепинового ряда клозапина.
Судорожное влияние менее характерно для производных фенотиазина с пиперидиновым и
пиперазиновым гетероциклами. Препараты группы бутирофенона оказывают вариабельное и
непредсказуемое влияние на судорожный процесс.
При систематическом применении нейролептики вызывают серьезные расстройства в
двигательной сфере. Наиболее тяжелые неврологические осложнения наблюдаются при длительном
назначении сильных антипсихотических средств. Менее опасны тиоридазин, перициазин,
производные тиоксантена и атипичные нейролептики. Влияние нейролептиков на моторику
рассмотрено в табл. 47. Самое частое осложнение — паркинсонизм (у 30 — 50 % больных).
Экстрапирамидные побочные эффекты осложняют течение основного заболевания, увеличивая
выраженность негативных, когнитивных и аффективных расстройств.
В спектре побочных эффектов нейролептиков — нейролептический синдром, депрессия,
угнетение дыхательного центра, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, усугубление
сердечной недостаточности, повышение секреции пролактина, гипотиреоз, сахарный диабет типа 2,
увеличение массы тела, блокада М-холинорецепторов, лейкопения до агранулоцитоза, анемия,
тромбоцитопения, фотосенсибилизация, аллергические реакции. Аминазин вызывает помутнение
роговицы и хрусталика, холестатическую желтуху аллергической природы, оказывает сильное
местное раздражающее действие.
Таблица 47. Неврологические побочные эффекты нейролептиков
Реакция
Острая дистония
(ранняя
дискинезия)
Акатизия
Клиника
Судороги языка, жевательных
(тризм) и мимических (гримасы)
мышц, спазмы взора (окулогирные
кризы), дисфагия, дизартрия,
кривошея, опистотонус, диспноэ,
сопровождающиеся страхом,
тревогой, сужением сознания,
профузным потоотделением,
слезотечением, сосудистыми
реакциями
Двигательное беспокойство,
потребность в постоянном
движении, суетливость
Время
Патогенез
появления
после начала
терапии
1 — 7 день Антагонизм с
дофамином или
сенситизация
рецепторов
дофамина
1 — 8 нед.
Антагонизм с
дофамином в
мезокортикальной
системе
Антагонизм с
дофамином в
полосатом теле
Коррекция
Противопаркинсонические
средства — Мхолиноблокаторы
(акинетон, циклодол),
кофеин
Противопаркинсонические
средства в сочетании с
транквилизаторами и βадреноблокаторами
Паркинсонизм
Олигокинезия, ригидность, тремор
5 — 30 дни
Противопаркинсонические
(характерен тремор орофациальных
средства — Ммышц — «синдром кролика»),
холиноблокаторы
маскообразное лицо, неуверенная
(циклодол), ноотропные
походка, саливация, потливость
средства, плазмаферез,
гемосорбция
Нейролептический Кататония, ступор, гипертермия,
2 — 3 нед.; Антагонизм с
Немедленное прекращение
злокачественный нестабильное АД, тахикардия,
сохраняется дофамином в
терапии; дантролен,
синдром
аритмия, рабдомиолиз,
дни после гипоталамусе,
глюкокортикоиды,
миоглобинемия, почечная
отмены
полосатом теле,
агонисты D2-рецепторов
недостаточность; летальность — 10 нейролептиков спинном мозге
дофамина, не эффективны
— 20%
другие
противопаркинсонические
средства
Поздняя
Мигание, спазм век, гримасы,
Месяцы и Повышенная
Срочная отмена
дискинезия
выпадение языка, непроизвольные
годы;
функция
нейролептика; тиаприд,
облизывание, сосание, жевание,
сохраняется дофаминергических баклофен, вальпроаты,
хореоатетоз или дистония
месяцы после систем
токоферол, ноотропные
конечностей, сопровождающиеся
отмены
средства
пассивностью, истощаемостью,
нейролептиков
истерией
Нейролеп тики хо рошо вса сываю тся из кише чни ка (биодо ступ ность — 60 — 80% ), знач итель но
связ ываю тся с белкам и крови (85 — 99%), проник ают через гем атоэнцефалический барьер . В печ ени
нейролеп тики о кисля ют ся систем ой цит охром а Р-450 в неа ктивны е мет аболит ы , котор ые
э лимин ируют ся с моч ой и мен ьш ей степени — с желчь ю . Период пол уэл иминац ии нейролеп тико в
колебл ется от 3 до 50 ч. Соз даны лекарстве нны е формы нейролеп тиков с пролон гиров анн ым
эффект ом — фторфеназина декано ат (модит ен депо ), гал оперидола деканоат .
Особенности действия психоседативных и антипсихотических нейролептиков
Психоседативные нейролептики — адреноблокаторы
1. Производные фенотиазина с аминоалкильным радикалом
АМИНАЗИН
ЛЕВОМЕПРОМАЗИН
Оказывают сильное психоседативное влияние и только умеренный антипсихотический эффект.
Купируют галлюцинаторно-бредовое или маниакальное возбуждение (левомепромазин вызывает
сон). В первые дни лечения аминазином и левомепромазином возникают вялость, сонливость,
ощущение полного безразличия, чувство «тупости в голове», моторная заторможенность. Эти
проявления нейролептического синдрома субъективно переносятся тяжело. Кроме того, аминазин
вызывает депрессию.
Психоседативные нейролептики указанной группы потенцируют действие наркозных, снотворных
средств, спирта этилового, анальгетиков. Так, аминазин удлиняет наркозный эффект гексенала с 10
мин до 2 ч, усиливает обезболивающее действие анальгина до эффекта морфина, устраняет
привыкание к барбитуратам. Левомепропазин самостоятельно проявляет выраженные
обезболивающие свойства, его назначают больным раком, опоясывающим герпесом, невралгией
тройничного нерва, болезненными мышечными спазмами.
Аминазин и левомепромазин обладают сильным гипотермическим, но слабым противорвотным
эффектами. В первые дни применения вызывают ортостатическую гипотензию. Блокируют aадренорецепторы, рецепторы серотонина 5-НТ2A, М-холинорецепторы и H1-рецепторы гистамина.
Лекарственный паркинсонизм характеризуется акинеторигидным синдромом и протекает более
легко, чем при применении антипсихотических нейролептиков.
Лет альная доза аминаз ина состав ляет 2 г , хотя и звестн ы случаи выз доровл ения после прием а 7 г и
смерт ь от 0,5 г . Сим пт омы отравлен ия поя вляю тся поз дно — через 6 — 30 ч. Вначале возни ка ют
чувство тя жести в подл ожечной обла сти , тош нота и рвота из-за мест ног о раздражаю щего влияния . В
дальнейш ем рвотны й рефлекс подавля ется . Развивают ся вялост ь, адинамия , гип отерм ия , нег лубокий
сон, гип еррефлексия , миорел ак сация или дистон и я скелет ны х мы шц (ригид ность мы шц з аты лка , тризм
с вынуж денны ми гр имасам и, кривошея , спаст ичность конечн остей , хореоатет оз ). Зрач ки сужен ы ,
ды хание ослаблен о, АД умерен но сн ижено , пул ьс достиг ает 120 ударов в минут у, набл юдаю тся
аритм ия , дисго рмон альны е р асстройст ва и симп то мы б локады М -холинорецеп торов .
При тя желом отравл ении аминаз ином возник ает ком а . Рефле ксы угн етены , период иче ск и
поя вляю тся прист упы слабы х клонико-т ониче ских судорог . Дыхание становит ся поверхно стны м , затем
— периодичес ким Чейн-Ст окс а. Сердечн ая де ят ельност ь ослабевает , пуль с часты й, слабог о
напол нения , развив ают ся ортост атичес кий коллап с, отек лег ких и моз га . См ерть наступ ает через 2 —
3 дня от парал ича ды хатель ног о цент ра и сер дечно-со судисты х нар ушен ий . Осложн ения остро го
отравления аминаз ином — деп ре ссия , га ллюц инации , ретрог радная амн езия , вялот екущая пн евмони я ,
нефропат ия , парал ич моч е вого пуз ыря и кише чника , токсич е ский ге пат ит с печ еночн о й
недостат очност ью .
Первоочередны е меры пом ощи при отравлении аминаз ином — отсасы вание слизи из дыхат ельны х
пут ей и искусств енная вентиля ция лег ких . Пром ываю т желудок с исполь зованием сорбен то в,
назн ачают слабит ельны е средства . В вену вл ив ают реополиг люкин , 5 % раствор гл юкоз ы , маннит,
пананг ин, эссенц иале. Для купирования коллапса показ аны норадреналин в комб инации с кислотой
аскорб инов ой, дофамин , при ант ихолине рг ическо м синдром е вв одя т в вен у физост игм ин , судоро ги
куп ируют с пом ощью нат рия оксибут ирата и тр анквилиз аторо в . Элим инацию амин азина уско ряет
ге мосорб ция .
2. Производные фенотиазина с пиперидиновым радикалом
ПЕРИЦИАЗИН
ТИОРИДАЗИН
Обладают выраженным противотревожным и психоседативным и умеренным антипсихотическим
эффектами. Противотревожное влияние направлено на устранение страха, тревоги, агрессивного
напряжения, маниакальной экзальтации и не сопровождается вялостью, заторможенностью,
сонливостью и эмоциональной подавленностью. Более того, препараты в малых и средних дозах
оказывают антидепрессивное действие.
Оба нейролептика соответствуют требованиям общемедицинской практики. Их применяют при
шизофрении с неврозоподобным течением, тревожно-невротических расстройствах, хроническом
алкоголизме, аффективных смешанных состояниях, когда сочетаются симптомы депрессивного и
маниакального полюсов. В педиатрической практике перициазин и тиоридазин назначают в качестве
корректоров поведения при эмоциональной нестабильности, гипервозбудимости, расстройствах
контакта, избыточной моторной активности, агрессии, навязчивом состоянии. У пожилых людей эти
препараты купируют возбуждение при деменции, уменьшают спутанность, старческий зуд.
Перициазин и тиоридазин редко вызывают паркинсонизм.
При терапии тиоридазином возникает опасность кардиотоксических эффектов, ортостатической
гипотензии, а также осложнений, связанных с выраженной блокадой периферических Мхолинорецепторов. В больших дозах тиоридазин у 3 — 14% больных вызывает токсическую
ретинопатию в результате нарушения синтеза родопсина в эллипсоидах палочек.
3. Производные тиоксантена
ХЛОРПРОТИКСЕН
Нейролептик с умеренным антипсихотическим, выраженным седативным и антидепрессивным
действием, обладает свойствами сильного анальгетика, практически не вызывает экстрапирамидные
побочные эффекты.
4. Производное бутирофенона
ДРОПЕРИДОЛ
Оказывает психоседативное, противосудорожное, противорвотное, противошоковое действие. При
шоке уменьшает спазм сосудов и улучшает перфузию органов кровью, так как снижает центральный
симпатический тонус и умеренно блокирует периферические a-адренорецепторы. Дроперидол
применяют для нейролептаналгезии, премедикации при наркозе, купирования психомоторного
возбуждения, судорог, рвоты, в комплексной терапии шока.
Антипсихотические нейролептики — дофаминоблокаторы
Антипсихотические нейролептики показаны для длительной терапии психических заболеваний,
особенно если они протекают с явлениями заторможенности.
1. Производные фенотиазина с пиперазиновым радикалом
ТРИФТАЗИН
ФТОРФЕНАЗИН
ЭТАПЕРАЗИН
Нейролептики этой группы оказывают сильное антипсихотическое влияние и не вызывают
нейролептический синдром. Такое действие называют инцизивным («режущим»). При курсовом
применении в малых дозах нейролептики повышают активность больных, восстанавливают
мотивации, интерес к своему состоянию, родным, окружающему, создают стремление к
деятельности, увеличивают моторную активность, ослабляют негативные симптомы — аутизм,
речевую обедненность.
Гипотермический эффект антипсихотических нейролептиков слабый, противорвотное действие
выражено в значительной степени (трифтазин в 18 — 20 раз, этаперазин в 5 — 10 раз сильнее
аминазина подавляют рвоту). Антипсихотические нейролептики, оказывая мягкое aадреноблокирующее действие, не вызывают артериальную гипотензию; не блокируют Мхолинорецепторы, рецепторы гистамина или проявляют такие свойства в минимальной степени.
Значительно повышают секрецию пролактина.
Паркинсонизм и другие нарушения в двигательной сфере протекают в более тяжелой форме, чем
при применении психоседативных нейролептиков.
2. Производное бутирофенона
ГАЛОПЕРИДОЛ
Обладает антипсихотическим влиянием с активирующим инцизивным компонентом, купирует
психомоторное возбуждение, подавляет рвоту в 50 раз сильнее аминазина, стимулирует секрецию
пролактина, вызывает при длительном применении тяжелые расстройства в двигательной сфере.
3. Производные замещенного бензамида СУЛЫПИРИД
Избирательно блокирует D2- и D3-рецепторы дофамина лимбической системы, не влияет на D2рецепторы полосатого тела. Отличается регулирующим эффектом, так как сочетает
антипсихотическое действие с умеренным противотревожным, психостимулирующим и
антидепрессивным эффектами (тимонейролептик). Ослабляет негативные симптомы шизофрении как
антагонист D3-рецепторов дофамина. У больных шизофренией в дозах 400 — 1000 мг/сут уменьшает
злобность, ажитацию, социальную «отгороженность», аутизм, деперсонализацию, в дозах 1000 —
1600 мг/сут устраняет галлюцинации и бред. Не обладает синергизмом с веществами, угнетающими
ЦНС, повышает секрецию пролактина. В 140 раз сильнее аминазина подавляет рвоту, улучшает
кровоснабжение и регенерацию слизистой оболочки желудка, нормализует двигательную функцию
пищеварительного тракта. Повышает АД. Редко вызывает экстрапирамидные нарушения.
Сульпирид применяется не только при шизофрении, но и для терапии язвенной болезни, синдрома
раздраженного кишечника, бронхиальной астмы, болевых синдромов, импотенции, алкогольного и
героинового абстинентного синдрома, соматизированной и маскированной депрессии, астении с
потерей энергии, инициативы, интересов. Возможно, лечебный эффект сульпирида обусловлен
редукцией алекситимии. Это неспособность понимать и оценивать различные виды эмоций,
обедненное фантазирование в сочетании с «телесными» сенсациями и особым типом конкретного
мышления, направленным на непосредственное окружение больных. Алекситимия возникает при
нарушении передачи информации через мозолистое тело из правого полушария в левое. Сульпирид
облегчает межполушарное взаимодействие.
ТИАПРИД
Избирательно блокирует сенсибилизированные D2-рецепторы дофамина. В малых дозах
стимулирует ЦНС, в больших дозах оказывает умеренное антипсихотическое, противотревожное и
анальгетическое действие. Уменьшает двигательные расстройства, обусловленные гиперфункцией
D2-рецепторов. Показан для коррекции поздней дискинезии пациентам, длительно принимающим
другие нейролептики; при хорее Гентингтона, хроническом болевом синдроме, агрессии,
психомоторной неустойчивости и вегетативных нарушениях в гериатрической практике и у больных
хроническим алкоголизмом.
При проведении классической нейролептической терапии на современном этапе следует
учитывать, что число больных, резистентных к нейролептикам, составляет 30 %. Для них в систему
терапии приходится вводить новые препараты, прибегать к полипрагмазии и специальным
противорезистентным мероприятиям. У 50 % больных шизофренией в течение первых двух лет
лечения происходит обострение заболевания.
Атипичные нейролептики
Атипичные нейролептики в меньшей степени, чем производные фенотиазина и бутирофенона,
блокируют D2-рецепторы дофамина в нигростриарной системе и гипоталамусе, вызывают блокаду
этих рецепторов в течение непродолжительного срока, являются антагонистами рецепторов
серотонина 5-НТ2A (блокада этих рецепторов сопровождается повышенным выделением дофамина в
префронтальной коре). Они эффективно подавляют психопродуктивную симптоматику,
коморбидные аффективные расстройства (дисфория, депрессия), медленно, через 1 — 6 мес. терапии,
улучшают коммуникативные способности, абстрактное мышление, познавательные функции,
внимание, память, речевую беглость у больных шизофренией, редко вызывают экстрапирамидные
нарушения и избыточную секрецию пролактина. Оказывают терапевтическое действие у пациентов,
резистентных к лечению традиционными препаратами, пригодны для противорецидивной терапии.
Представителем класса атипичных нейролептиков является производное бензодиазепина клозапин.
КЛОЗАПИН
Обладает низким аффинитетом к D2-рецепторам дофамина в полосатом теле и гипоталамусе,
блокирует D4-рецепторы в лимбической системе и префронтальной области коры больших
полушарий, a-адренорецепторы, М-холинорецепторы, H1-рецепторы гистамина и рецепторы
серотонина 5-НТ2A. Проявляет антипсихотическую и психоседативную активность, не вызывает
заторможенность, апатию, вялость, сглаживает негативные симптомы (интравертность, бедность
речи). При терапии клозапином не повышается секреция пролактина, редко возникают
экстрапирамидные расстройства. У 1 % больных клозапин вызывает тяжелый агранулоцитоз, у 7 %
— ортостатическую гипотензию, в редких случаях создает опасность токсико-аллергического
миокардита.
Атип ичны е нейролеп тики неск олько разл ичают ся межд у собой по профилю пси хотроп ног о дейст вия и
спек тру поб очны х эффект ов. При ра вной общ ей а нтип сихотическ о й активн ости клоз апин и оланз ап ин
характе ризую тся боле е выраж енны м гл обаль ны м антип сихотическ им влияни ем , а ри сперидон и
амисуль прид — изб иратель ны м антиб редовы м и антиг аллюц инатор ны м действием . Седат ивные
свойства в б ольш ей ст епени выражены у клозап ин а , оланзап ина, кветиап ина, актив ирующи й э ффект —
у амисуль прида и рисперидон а. Ант иманиал ьное действие доказ ано в отно шен ии оланз апин а ,
кветиап ина и рисперид она . Ам исульп рид и рис перид он э ффективно редуци руют деп рессивн ую и
э нерг ическую сим пт омат ику.
Длитель ны й прием атип ичны х нейролеп тиков соп ряж ен с риском заб олеван ия сахарны м диабет ом
тип а 2. У пац иентов сначала возникает г иперин сул инемия , зат ем наступ ают рез истент ность к инсули ну
и гип ерг ликем ия . Раз витие сахарног о диабет а об условлено приб а вкой в ве се , блок адой рецеп тор ов
серотонина 5 -НТ 2 С и рецеп торов гист амина Н 1 по выш ением в крови уровня леп тина (выраб аты вает ся
адип оцит ами , стим улиру ет ката болиз м л ипидов и торм озит их синтез ). От мен а нейрол епт ико в
приводит к обрат ному развитию сахарного диабе та . Наибол ьш ий диабет оген ны й эффект характер ен
для клозап ина.
Применение нейролептиков противопоказано при болезни Паркинсона и лекарственном
паркинсонизме, тяжелой депрессии, эпилепсии, выраженном церебральном склерозе, глаукоме,
аденоме предстательной железы с расстройством мочеиспускания, гиперпролактинемии, сахарном
диабете, порфирии, агранулоцитозе, аритмии, артериальной гипотензии, беременности. Производные
бензамида опасно назначать больным феохромоцитомой. При лечении нейролептиками следует
прекратить грудное вскармливание, воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности,
требующих высокой скорости и точности психических и двигательных реакций.
Лекция 30
ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ)
Транквилизаторы — один из самых популярных классов лекарственных средств. 90 % людей в
развитых странах эпизодически принимают транквилизаторы, 20 % лечатся ими постоянно.
Использование транквилизаторов растет из года в год. Это обусловлено их высокой терапевтической
эффективностью и относительной безопасностью при невротических состояниях и у здоровых людей
в период сильных волнений, стрессовых ситуаций.
Тревогу оценивают как наибол ее частую эм оциональ ную реакцию . Она может быть чертой личност и,
эм оционал ьны м ком пон ентом стресса и сомат иче ский пат олог ии , симп том ом в структ ур е рас стройс тв
личност и и психоз ов (шиз оф рения , аффект ивные наруш ения , деп ерсонализ ация ). Трево га ,
возникающая как ответ на неопределенную и ли угрожаю щую ситуацию , а также на дефицит
информац ии, явля ется норм альной присп особи тель ной реакц ие й , моб илизую щей орг анизм пр и
реальной угроз е ил и трудном полож ени и. Если выраженн ость тревог и чрезм ерна по отнош ению к
выз вавшей ее ситуац ии, или она во обще не обусловлен а вн ешн ими факторам и , диаг ностиру ют
пат олог ическую тревог у.
У тревожны х людей и при генерализ ов анных т ревожных ра сстройств ах уменьш ена активно сть
ГАМК-ергическо й торм озя щей с истемы префрон тальн ой коры , снижена плот ность и наблю дает ся
ге нетич ески детерм иниро ванная модификац ия бенз одиазеп иновых рецеп торов . При тревог е
изм еняет ся фильтрац ия информац ии, пост упа ющей в сознан ие, — предп очтен ие отда ется
информац ии, связ анной с пот енциал ьно й угро з ой , все осталь ны е впеч атлен ия и во спом инан ия
выт есняю тся на периферию сознания . Дефицит эт ой выт есненной информац и и зат рудняет коррекци ю
тревожн ых опасен и й. Усилен ие трев ог и еще боль ше наруш ает пост уплен ие сбалан сир ованн ой
информац ии. В итог е аффект ивно насы щенные ид еи п ерестаю т подверг аться к оррекции .
Неврот ически е состоя ния р азвив ают ся вследст вие осл аблен ия адап тиро ванной пс ихичес ко й
дея тель ности с преоб ладанием психоп атолог и ческих наруш ений не вротичес кой структ уры . Их
прич ины , пом имо внутрен них и личност ны х, — социаль но-пол итиче с кая и э коном ическая
нестаб ильност ь, рост без работ ицы , расслое ние по мат ериальном у пол ожению , снижен ие
мат ериальног о благ осостоян ия , обнищание неког д а благ ополучн ых груп п населения , рост социальной
нап ряж енност и, кримин ализац ия общест ва, эк олог ические катаст р офы . В России за после дние 10л ет
количест во п ациент ов с н евр отическим и рас стройс твам и в в озраст е от 16 до 20 лет повы сило сь с 1 д о
13%, доля заб олевших женщин увел ичилась с 5 9 до 81 %, поя вились новые пси хотравмирую щи е
ситуац ии — тот альны е нег ативны е психолог ичес кие воздейст вия , террориз м , жилищны е проб лем ы ,
удар по самолю бию , пад ение прест ижа, изм енение привы чног о стереот ипа жизн и. По клиническ и м
проя вления м выдел яю т неврастен ическую , деп рессивн ую , обсессивно -фобиче скую , истериче ск у ю ,
ипохонд ричес кую формы н евротическ и х сост оян ий.
Термином «транквилизат ор » американск ий пс ихиатр Бендж амин Раш назвал в 1810 г .
сконструир ованное им дере вянное смир ительн ое кресло . Сп устя 15 0 лет эт от терм ин ста ли
исполь зоват ь для обоз начения нов ого класса психот ропны х средств . Пер вый транк вил изат о р
хлордиазеп окс ид (хлозеп ид) создан груп пой исследо вателей ф ирмы Roche Labo ratorie s под
руководст вом I. St ernbach в конц е 1950-х гг . В малых дозах хлордиазеп окс ид укрощал аг ре ссивн ых
животны х и выз ывал миорелак сацию . В настоя ще е время в медиц инской пра ктике исполь зую т бол ее
100 транк вилизатор ов.
Транквилизаторы оказывают психотропное и нейровегетотропное действие. Их принято разделять
на седативные и дневные (активирующие) средства.
ПСИХОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Противотревожное (анксиолитическое) влияние
Транквилизаторы способствуют сбалансированию механизмов нарушенной психической
адаптации — уменьшают волнение, беспокойство, аффективную насыщенность переживаний и
захваченность ими, устраняют страх, тревогу, агрессию. Повышают устойчивость к стрессу,
улучшают адаптацию при конфликтной и экстремальной ситуациях. Придают больным неврозом
выдержку и самообладание, упорядочивают поведение.
Транквилизаторы, не обладая антипсихотическими свойствами, подавляют психопродуктивную
симптоматику невротических состояний:
· обсессию (лат. obsessio — блокада, осада) — непроизвольное, непреодолимое возникновение
чуждых личности больного, обычно неприятных мыслей, представлений, воспоминаний,
сомнений, страхов, влечений, действий при сохраненном критическом отношении к ним;
· фобию (греч. phobos — страх, боязнь) — навязчивую, непреодолимую боязнь некоторых
предметов, движений, действий, поступков, ситуаций;
· ипохондрию {hypochondria, греч. hypochondrion — подреберье; в древности это болезненное
расстройство связывали с расстройствами в подреберье) — болезненную мнительность с
навязчивой идеей болезни и неприятными ощущениями в различных областях тела, тревожные
опасения по поводу состояния своего здоровья с обостренным самонаблюдением.
Эффективность транквилизаторов более выражена, если перечисленные состояния образны и
чувственно окрашены, сопровождаются вегетативными нарушениями.
В эк сперим енте тран квилизат оры норм ализую т поведен ие кры с в ус ловиях конф ликт ной ситу аци и .
Кры с обучаю т получ ать воду наж атием на мет а ллический рыч аг поилки . В дальнейш ем к рыч а гу
подводя т эл ектрич еский ток . Об эл ектрош оковом раздражен ии сигнал изи руют звуком или св етом .
Живот ны е перест ают пит ь при поя влении усло вног о сигн ала . Сим пт омы наказ уемог о пит ьевог о
поведен ия — аг рессия , страх , наруш ение биори тм ов. После введения тран квилизат оро в животн ые
прод олжаю т пит ь , не реаг ируя на боле вое р аздр ажение и ег о усло вные сигн алы . Транкв илизат ор ы
такж е восстан авли вают иссл едователь ское пов ед ение кры с и устраня ют нео фобию (боя знь нов ого ) в
незнаком ой об становке.
Транквилизаторы являются агонистами бензодиазепиновых рецепторов, ассоциированных как
аллостерические центры с ионотропными ГАМК-рецепторами типа А в коре больших полушарий,
гиппокампе, амигладе, полосатом теле, таламусе, гипоталамусе, ретикулярной формации, мозжечке,
спинном мозге. Гликопротеиновый мультирецепторный комплекс ГАМКA представляет собой
пентамер из 14 субъединиц, относящихся к четырем семействам (6-a, 3-β, 3-γ, 2-δ). В различных
областях ЦНС рецепторы могут иметь неодинаковую композицию субъединиц (a1β1γ2, a1β2γ2 и др.)При действии ГАМК на a- и β-субъединицы рецептора возрастает частота открытий хлорных
каналов в мембране нейронов. Повышенный вход ионов хлора вызывает гиперполяризацию
мембраны, что уменьшает освобождение возбуждающих нейромедиаторов.
Современ ны е предст авления о структ уре и функции бенз одиазеп иновых рецеп торов ст ал и
возможн ым и благ одаря широком у внедр ени ю мет одов клонир ования , генн ой инженер ии,
радиолиг андног о
анализ а,
имм уног истохим и ческих
иссл едован ий.
Участ ок
связ ывания
бенз одиазепиновы х лигандов локализо ван на N -концевом вне клеточном домене a 1 -субъ единиц ы ,
сигнал на активный центр ГАМК А - рецеп тора перед ается
при уч астии
γ 2 - субъ единиц ы .
Бен зодиаз епиновы е рецеп торы , выполн яя функцию модуля торов , усиливают кооперац ию ГАМК с
ГА М К А -рецепт орами . Устан овлены эн дог енны е л иганды бенз одиазеп иновых рецеп торов .
Противотревожное действие транквилизаторов обусловлено влиянием на бензодиазепиновые
рецепторы префронтальной коры, лимбической системы и гипоталамуса. Препараты препятствуют
формированию доминантного очага отрицательных эмоций, уменьшают их вегетативное и
эндокринное сопровождение, создают охранительное торможение коры больших полушарий.
Наряду с транквилизаторами — полными агонистами бензодиазепиновых рецепторов известны
инверсные (обратные) агонисты — β-карболины (этил-β-карболин-3-карбоксилат и его 6,7-диметоксипроизводное). Эти продукты метаболизма серотонина вызывают тревогу и судороги.
Психоседативное влияние
Седативные транквилизаторы снижают внимание, скорость психических и двигательных реакций,
вызывают вялость и сонливость, потенцируют эффекты наркозных, снотворных, противосудорожных
средств, спирта этилового, анальгетиков, нейролептиков. В реализации седативного эффекта
участвуют ГАМК-ергические синапсы таламуса и ретикулярной формации.
Активирующее влияние
На фоне терапии дневными транквилизаторами у больных неврозом улучшаются настроение,
память, внимание, критическая оценка ситуаций, усиливаются побуждения, появляются бодрость,
инициатива, возможность длительно сосредотачиваться на умственном труде, ликвидируются
психастенические расстройства. Больные легче принимают решения, у них уменьшается тревожная
мнительность, формируется оптимистическая оценка перспектив.
Активирующий эффект транквилизаторов не имеет ничего общего с действием
психостимуляторов. Транквилизаторы улучшают психические функции, устраняя сковывающее
влияние страха, тревоги, неуверенности в себе.
НЕЙРОВЕГЕТОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Влияние на нейрофизиологические процессы и вегетативную сферу в наибольшей степени
выражено у седативных транквилизаторов. Препараты этой группы:
· облегчают засыпание, снижают число ночных пробуждений, удлиняют сон;
· уменьшают тонус и силу скелетных мышц, объем активных движений, так как потенцируют
ГАМК-ергическое торможение в спинном мозге и устраняют активирующее влияние
ретикулярной формации на спинной мозг (центральный миорелаксирующий эффект);
· купируют судорожные припадки, усиливая процессы торможения в гиппокампе, мозжечке и
спинном мозге.
ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАКОКИНЕТИКА И ПОБОЧНЫЕ
ЭФФЕКТЫ
Характеристика транквилизаторов приведена в табл. 48.
Седативные транквилизаторы (ХЛОЗЕПИД, СИБАЗОН, АЛПРАЗОЛАМ, ФЕНАЗЕПАМ),
обладая быстрым и надежным эффектом, создают наибольший душевный комфорт при тяжелом
невротическом состоянии, однако снижают скорость и точность психических реакций, умственную
работоспособность, тонкую координацию движений. Амнестическое действие седативных
транквилизаторов, обусловленное снижением выделения вазопрессина, окситоцина и АКТГ,
направлено на ослабление негативных воспоминаний, вызывающих тревогу и депрессию.
Дневные, или анксиоселективные транквилизаторы, стресспротекторы (МЕЗАПАМ,
ТОФИ3ОПАМ, МЕБИКАР) оказывают противотревожное действие с активирующим компонентом,
характеризуются слабым седативным, противосудорожным и миорелаксирующим влиянием. Они не
нарушают умственную и психическую работоспособность, внимание, память, психомоторные
реакции. Название анксиоселективные транквилизаторы подчеркивает избирательное влияние на
синдромы страха и тревоги.
Транквилизато р нов ого тип а, произ водн ое азоп ир о на БУСПИРОН — аг онист рецеп торов серотонин а 5НТ 1 А , не взаим одейств ует с ГАМК-б ензо диазеп иновым ком пл ексом . При действии бусп ирона на
серотонино вые ауторецеп торы снижает ся функци ональная активно сть серотони нергически х нейр он ов
ядер шва и лимб ической систем ы , что сопрово ждается прот ивотревожны м эффект ом . Кроме тог о,
бусп ирон п роявля ет с войств а аг ониста -антаг онист а D 2 - ауторецеп торов дофам ин ергич ески х ней ронов и
пост синап тич еских D 2 -рецепт оров. Такой эфф ект находит выражение в ускорени и синтез а ,
освобождения и мет абол ическог о оборот а дофа мина в полосат ом теле . Бусп ирон че рез недел ю
курсового прим енен ия снижает симп том ы тревог и как психот ическог о , так и нев ротич еског о у ровне й,
не оказы вает седативно е действи е и не выз ывает лекарственную зав исимость . Явля ется преп аратом
выб ора при обсессивноком пуль с ивных расстро йств ах.
Транквилизаторы хорошо всасываются при приеме внутрь, хотя их липофильность может
отличаться в 50 раз. Участвуют в энтерогепатической циркуляции. Связь с белками крови составляет
70 — 99 %. Препараты создают в спинномозговой жидкости такую же концентрацию, как в крови,
хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко. Биотрансформация бензодиазепиновых
транквилизаторов сопровождается продукцией активных метаболитов с длительным периодом
полуэлиминации.
Хлоз епид , сибаз он и п ролекар ство клор азеп ат подверг ают ся N-демет илиров анию . Их общий мет абол ит
— нордазеп ам . Зат ем нордазеп ам медлен но, в течен ие 40 — 50 ч, окисляет ся с образ ованием
активног о ве щества оксазеп ама (и споль зует ся ка к снотворн ое ср едство ). Эст азолам ок исляет ся в 3гидроксип роизво дное. Алп разолам присоединя ет г идроксил к мет ильно й груп пе в кольц е триазол а . На
послед нем эт апе оксазеп ам , 3-гид роксиэ стаз ола м , a -гидрокс ипроиз водные , а такж е тем азеп ам и
лораз епам ин активирую тся в реакц ии г люкуро ни ро вания (см . схему ).
Примечание. Жирным шрифтом выделены вещества, применяемые в качестве транквилизаторов и
снотворных средств. Периоды полуэлиминации: К — короткий, Т1/2 < 6 ч, С — средний, Т1/2 = 6 — 24
ч, Д — длительный, Т1/2 > 24 ч.
Терапевтический эффект большинства транквилизаторов наступает через 2 — 4 ч после приема
внутрь и введения в мышцы и продолжается различное время в зависимости от периода
полуэлиминации.
Показания к назначению транквилизаторов следующие:
· ситуационные тревожные состояния (пугающая медицинская или стоматологическая процедура,
болезнь в семье или другая трагедия);
· пограничные состояния (невроз, истерия, обсессии, фобии, ипохондрия, телесные сенсации типа
анестезии или гиперестезии);
· психопатологические расстройства (паническая атака, агорафобия, посттравматический стресс);
· приступы сильной тревоги при шизофрении, деперсонализации, тревожно-депрессивном
синдроме, назначении высоких доз антидепрессантов с психостимулирующим эффектом;
· терапевтические заболевания с психоэмоциональными нарушениями (стенокардия, инфаркт
миокарда, артериальная гипертензия, язвенная болезнь, бронхиальная астма, климактерический
синдром).
Таблица 48. Транквилизаторы
Препарат
Коммерческие
названия
НАПОТОН
ХЛОЗЕПИД
{ХЛОРДИАЗЕПОКСИД) ЭЛЕНИУМ
Химическое
строение
Бензодиазепин
СИБАЗОН
(ДИАЗЕПАМ)
РЕЛАНИУМ
СЕДУКСЕН
Бензодиазепин
АЛПРАЗОЛАМ
АЛЗОЛАМ
КАССАДАН
КСАНАКС
ФРОНТИН
Бензодиазепин с
триазоловым
кольцом
Пути
Особенности действия
Т1/2, Ч
введения
Внутрь, в 7 — 28 Оказывает анальгетическое,
мышцы, в
противоаритмическое и
вену
противогипоксическое
действие, повышает аппетит,
снижает тонус матки
Внутрь, в 48
Повышает порог болевой
мышцы, в
чувствительности, снижает
вену
АД, расширяет коронарные
сосуды, оказывает
противогипоксическое
действие
Внутрь
12 — 15 Оказывает противотревожное
действие в 10 раз сильнее
сибазона, антидепрессант с
тимолептическим эффектом
(ингибирует МАО)
БРОМАЗЕПАМ
ЛЕКСОТАН
ЛОРАЗЕПАМ
ЛОРАФЕН
МЕРЛИТ
Бензодиазепин
ФЕНАЗЕПАМ
ЭСТАЗОЛАМ
Бензодиазепин с
пиридиновым
кольцом
Бензодиазепин
НУКТАНОЛ
ГИДАЗЕПАМ
Внутрь
10 — 12
Внутрь, в
мышцы, в
вену
Внутрь, в
мышцы, в
вену
Внутрь
12 — 18
Бензодиазепин с
триазоловым
кольцом
Дневные транквилизаторы
Бензодиазепин с
гидразиновой
группой
Бензодиазепин
Внутрь
10 — 18 Обладает самым сильным
седативным эффектом
17
ДИКАЛИЯ
КЛОРАЗЕПАТ
ТРАНКСЕН
МЕЗАПАМ
(МЕДАЗЕПАМ)
МЕЗАПАМ
НОБРИТЕМ
РУДОТЕЛЬ
Бензодиазепин
Внутрь
20 —
176
ТОФИЗОПАМ
ГРАНДАКСИН
Модифицированный Внутрь
бензодиазепин
6—8
МЕБИКАР
Производное
октандиона
Внутрь, под 48
язык
Внутрь
Оказывает антидепрессивное
действие
Оказывает благоприятное
влияние на сердечнососудистую систему
Оказывает наиболее быстро
наступающий
противотревожный эффект,
антидепрессивное действие,
улучшает познавательную
деятельность у больных
неврозом, снижает АД
При бронхолегочных
заболеваниях усиливает
альвеолярную
гиповентиляцию
Оказывает наиболее
выраженное активирующее
действие, расширяет
коронарные сосуды
Снижает влечение к табаку
Седативные транквилизаторы нашли применение для терапии бессонницы, спастичности
скелетных мышц, купирования эпилептического статуса и судорог другого происхождения,
абстинентного синдрома, премедикации, потенцированного наркоза, атаралгезии. Дневные
транквилизаторы используют при неврозе с явлениями тревоги, апатии и пониженной активности, а
также при стрессе у здоровых людей.
Употребление транквилизаторов вышло из-под контроля врачей и приняло угрожающие размеры,
мотивированные не столько медицинскими, сколько социальными причинами. Депрессия, утрата
способности к физиологической адаптации, психологическая зависимость, бессонница, пристрастие
— цена, которую платит человек за увлечение транквилизаторами. Препараты этой группы не
относятся к средствам домашней аптечки и должны назначаться врачом по строгим показаниям с
учетом анализа индивидуального психического статуса.
Длительный прием транквилизаторов, особенно седативной группы, сопровождается появлением
побочных эффектов. Возникают утомляемость, сонливость, головокружение, головная боль,
нарушение концентрации внимания и координации движений, мышечная слабость, антероградная
амнезия, расстройство аккомодации, повышение внутриглазного давления, обструктивное апноэ во
сне, снижение аппетита, тошнота, диарея, желтуха, половые дисфункции. Описана парадоксальная
реакция на транквилизаторы — повышенная возбудимость, агрессия, бессонница, галлюцинации,
тремор, амнезия. Она чаще регистрируется у людей пожилого возраста и лиц, страдающих
алкоголизмом.
Многие транквилизаторы обладают тератогенным эффектом — вызывают расщелины губы, неба,
угнетение дыхания и артериальную гипотензию у плода.
Транквилизаторы отличаются большой широтой терапевтического действия и подобно
снотворным средствам группы бензодиазепина редко вызывают острое отравление с летальным
исходом. Клиника и терапия острого отравления производными бензодиазепина описана в лекции 22.
При применении транквилизаторов в течение 6 мес. появляется серьезная опасность психической
и физической зависимости, развивается привыкание. Наркомания характеризуется стремлением к
приему не определенного средства, а любого препарата группы транквилизаторов, дозы
транквилизатора не превосходят обычные терапевтические дозы, сохраняется возможность приема
препарата «по необходимости», отсутствуют выраженные поведенческие и социальные последствия.
Зависимость от транквилизаторов чаще возникает у людей, у которых предстоящая отмена
препарата вызывает опасения ухудшения состояния, страх приводит к появлению соматических
симптомов тревоги, транквилизаторы представляются как единственный путь контроля
вегетативного возбуждения, другие стратегии преодоления стресса отсутствуют, структура личности
сфокусирована на телесных симптомах. В этой группе лиц отмена транквилизатора сопровождается
абстинентным синдромом вследствие гипофункции ГАМК-ергической системы. В легких случаях
его симптомы — раздражительность, тревога, психомоторное возбуждение, бессонница, кошмарные
сновидения, головокружение, снижение аппетита. В тяжелых случаях, как правило, связанных с
отменой средств короткого действия, возникают повышенная чувствительность к звукам и свету,
бред, галлюцинации, паника, мышечное напряжение, тремор, судороги. Абстинентный синдром
иногда трудно дифференцировать с возвратом невротического состояния. Транквилизаторы
назначают короткими курсами по 7 — 10 дней, тем более, что тревога имеет волнообразное течение.
Транквилизаторы противопоказаны при миастении, глаукоме, дыхательной недостаточности,
нарушениях дыхания во сне, беременности, грудном вскармливании, в детском возрасте. Тофизопам,
кроме того, не применяют при психомоторном возбуждении, раздражительности, агрессивности.
Лекция 31
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Антидепрессанты улучшают патологически измененное настроение, возвращают интерес к жизни,
активность и оптимизм у больных депрессией.
Депрессией страдает 4 — 5 % населения, риск заболевания в течение жизни составляет 15 — 20%.
Только 20% больных депрессией получают медицинскую помощь, 2 % — нуждаются в
госпитализации. Широко распространены маскированные и соматизированные формы депрессии,
при которых преобладают соматические и вегетативные симптомы.
Депрессивная симптоматика возникает при маниакально-депрессивном психозе, шизофрении,
нейроинфекциях, инволюционных расстройствах, тяжелой психической травме, вследствие неудач в
семейной жизни и на службе, крушения жизненных надежд (фрустрация), непреодолимых
трудностей. Депрессия характерна также для умственного переутомления, злоупотребления
нейролептиками, транквилизаторами, хронического алкоголизма, тяжелых соматических
заболеваний (сахарный диабет, другие эндокринные нарушения, инфаркт миокарда, сердечная
недостаточность, злокачественная опухоль). Депрессия, развивающаяся непосредственно после
инфаркта миокарда, увеличивает риск летального исхода в 3,5 раза.
Основным симптомом депрессии является немотивированная тоска. Она выражается по-разному
— от чувства скуки и грусти до ангедонии (невозможность получать удовольствие), драматического
ощущения безысходности, социального и психологического тупика. У больных появляется
пессимизм в оценке своих способностей, возникают мысли о собственной неполноценности и
никчемности, идея вины перед окружающими. Нередки суицидальные попытки.
Для астено-депрессивного синдрома характерны депрессия, апатия, инертность, ухудшение
мыслительной деятельности, двигательная заторможенность. Тревожно-депрессивный синдром
проявляется депрессией на фоне ворчливости, эмоциональной взрывчатости, злобы, страха,
тревожного наплыва мыслей с опасениями различного содержания.
В патогенезе депрессии большое значение имеет десинхроноз — рассогласование биоритмов. В
эмоциональных центрах лимбической системы и гипоталамуса снижается содержание моноаминов
— серотонина и норадреналина.
Применение антидепрессантов в качестве препаратов выбора показано как при типичных
вариантах депрессии, так и при маскированных и соматизированных депрессиях, а также при
расстройствах, в структуре которых аффективная симптоматика не является доминирующей. Это в
первую очередь тревожные, панические, обсессивно-компульсивные нарушения1, фобии, нервная
анорексия и булимия2, посттравматический стресс, дефекты адаптации.
К сожалению, только 50 — 60 % пациентов удовлетворительно реагируют на стартовую терапию
антидепрессантами. Несмотря на прием антидепрессантов, у 60 % больных возникают повторные
эпизоды и рецидивы, у 17 % депрессия продолжается в течение всей жизни.
От кры тие антидеп рессантов произ ошло случа йн о . В 1951 г . при лечении туб еркулеза новым и
преп аратам и гр упп ы гид разидов изоник отино во й кислоты — изониаз идом и ег о изоп ропил ьны м
аналог ом ипрон иазидом (ипраз ид) у боль ны х ул у чш алось настроен ие го раздо р аньш е , чем исчезал и
симп том ы основног о заб олевания . Исп ытание ипрон иазида в психиат р ической прак тик е (195 7 г .)
пок азало аналог ичное стим улирующе е действие н а пац иентов с психическ ой деп ресси ей и астенией . В
основе антид епресси вног о эффект а ипро ниазид а лежит инг ибиров ание мон оамин ок сидазы (МА О )
гол овного моз га . Вскоре бы ли созданы другие антидеп рессанты — необрат имы е ингиб иторы МА О
(трансам ин, индоп ан, ни алам ид). В те ж е го ды клиниц исты откр ыл и антид епресси вные свой ств а
имип рамина , предложенн ого первоначальн о в каче стве н ейролепт ика.
Значит ельны й вклад в создан ие антидеп рес сант ов внесл и отечест венные фа рмаколог и . Синтез
оригиналь ны х преп аратов бы л начат еще в 1950 -х гг ., на заре эры психофармак олог ии. В Ц ентр е
химии лекар ственны х сред ств ВНИ ХФИ акад . М. Д. Маш ковским и профессором Н. И . Андреевой бы ли
созданы индопан , азафен, инказан и пираз идо л. В НИ И фармаколог ии АМ Н ССС Р (РАМ Н) акад. А. В.
Вальд ман п редложил для м едицин ской прак тики обрат имы й инг ибит ор МА О бефол .
Сег одня антид епрессан ты — один из наибол ее бы стро развивающих ся классо в лекарст в енны х
1
Компульсивность (лат. compello, compulsum — принуждать) — форма поведения, когда действия и поступки возникают в связи с
непреодолимым влечением и совершаются насильственно, хотя осознаются как неправильные. Обсессия — см. лекцию 30.
2
Анорексия (греч. an — приставка, означающее отсутствие, orexis — желание есть, аппетит) — патологическое
отсутствие аппетита; булимия (греч. bus — бык, limos — голод) — патологическое, резко усиленное чувство голода.
средст в.
Антидепрессанты усиливают синаптическую нейропередачу. Они повышают количество
моноаминов, нарушая их нейрональный захват в пресинаптические окончания или инактивацию под
влиянием МАО. Атипичные антидепрессанты оказывают преимущественно прямое влияние на
рецепторы. Улучшение настроения связывают с потенцированием эффектов серотонина и во вторую
очередь — норадреналина.
Серотонин называют нейромедиатором «хорошего настроения», так как он регулирует
импульсивные влечения, половое поведение и смену циклов сна, облегчает засыпание, снижает
агрессивность, восприятие боли, ослабляет обсессию и фобию. Норадреналин участвует в
поддержании бодрствования и необходим для формирования когнитивных адаптационных реакций.
Серотонинергические и адренергические нейроны спинного мозга подавляют патологические
телесные ощущения.
Характеристика антидепрессантов, их воздействие на синаптические процессы в ЦНС и
клинические эффекты приведены в табл. 49 и 50.
Таблица 49. Антидепрессанты
Препарат
ИМИПРАМИН
ДОКСЕПИН
КЛОМИПРАМИН
ОПИПРАМОЛ
АМИТРИПТИЛИН
АЗАФЕН
(ПИПОФЕЗИН)
ДЕЗИПРАМИН
МАПРОТИЛИН
МИАНСЕРИН
ДУЛОКСЕТИН
МИЛНАЦИПРАН
ПАРОКСЕТИН
СЕРТРАЛИН
ФЛУВОКСАМИН
ФЛУОКСЕТИН
ЦИТАЛОПРАМ
Коммерческие
названия
Влияние на Стимул Седати Антихоли Гипотензи Кардиотокс
моноамины ирующий вный нергичес
вный
ический
кий
эффекты
Антидепрессанты — ингибиторы нейронального захвата
НЕИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ БЛОКАТОРЫ ЗАХВАТА МОНОАМИНОВ
ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Третичные амины
МЕЛИПРАМИН
С, НА
+++
+
++
++
+++
ТОФРАНИЛ
СИНЕКВАН
С, НА
+++
++
+++
++
АНАФРАНИЛ
С, НА
++
++
+++
++
+++
ГИДИФЕН
КЛОФРАНИЛ
ИНСИДОН
С, НА
+++
++
++
+++
ПРАМОЛАН
ТРИПТИЗОЛ
С, НА
+++
+++
+++
+++
ЭЛИВЕЛ
С, НА
+
+++
++
++
Вторичные амины
ПЕТИЛИЛ
НА, (С)
+++
+
+
ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ
ЛЮДИОМИЛ
НА, (С)
++
++
ЛЕРИВОН
С, НА
++
АНТИДЕПРЕССАНТЫ ДРУГОГО СТРОЕНИЯ
С, НА
++
+
ИКСЕЛ
С (НА)
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ БЛОКАТОРЫ ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА
ПАКСИЛ
С
+
+
ЗОЛОФТ
С
СТИМУЛОТОН
АВОКСИН
С
+
ФЕВАРИН
ПРОДЕП
С
+
ПРОЗАК
ПРОФЛУЗАК
ФРАМЕКС
ЦИПРАМИЛ
С
+
ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ БЛОКАТОРЫ ЗАХВАТА НОРАДРЕНАЛИНА
+
++
++
++
++
+
++
РЕБОКСЕТИН
НИАЛАМИД
НА
+
++
Антидепрессанты — ингибиторы моноаминоксидазы
НЕОБРАТИМЫЕ ИНГИБИТОРЫ
НИАМИД
НУРЕДАЛ
С, Д, НА
+++
+
+++
++
ОБРАТИМЫЕ ИНГИБИТОРЫ
ИНКАЗАН
(МЕТРАЛИНДОЛ)
МОКЛОБЕМИД
ПИРАЗИДОЛ
(ПИРЛИНДОЛ)
АУРОРИКС
МИРТАЗАПИН
ТИАНЕПТИН
ТРАЗОДОН
РЕМЕРОН
КОАКСИЛ
ТРИТТИКО
С, НА
+++
+
С, НА
С, НА
++
++
++
+
Атипичные антидепрессанты
С, НА
++
С
+
С
+++
+
++
+
+
Примечание. С — серотонин, НА — норадреналин, Д — дофамин; + — эффекты разной
выраженности (1 — 3).
Таблица 50. Фармакологические свойства антидепрессантов и их возможные клинические эффекты
Фармакологические свойства
Клинические эффекты
Блокада нейронального захвата
серотонина (пароксетин > сертралин >
кломипрамин > флувоксамин >
флуоксетин > амитриптилин >
имипрамин > тразодон)
Главные: ослабление депрессивной симптоматики (тоски, ангедонии,
суточно-витальных проявлений), обсессивно-фобических расстройств,
усиление контроля над импульсивно-компульсивными действиями,
подавление агрессивного и аутоагрессивного (суицидального) поведения,
ослабление влечения к алкоголю и табаку, уменьшение болевого синдрома.
Побочные: нарушение половой функции у мужчин, дозозависимое усиление
или снижение тревоги, тошнота, рвота, диарея, головная боль, анорексия,
неврологический экстрапирамидный синдром в виде экстрапирамидных
нарушений (неусидчивость, тремор, дизартрия, гипертонус), миоклонических
мышечных подергиваний, гиперрефлексии.
Блокада нейронального захвата
Главные: ослабление депрессивной симптоматики (тоски, психомоторной
норадреналина (дезипрамин >
заторможенности), тревожно-фобических расстройств (панических атак,
мапротилин > имипрамин > доксепин >
агорафобии).
амитриптилин > кломирамин)
Побочные: тремор, тахикардия, нарушение половой функции у мужчин.
Блокада нейронального захвата дофамина Главные: противопаркинсоническое действие.
Побочные: психомоторная активация (ажитация), усиление психотической
(галлюцинаторно-бредовой) симптоматики, снижение эффективности
нейролептиков.
Блокада М-холинорецепторов
Главные: противотревожное действие, улучшение сна.
(амитриптилин > кломипрамин >
Побочные: нарушение памяти, спутанность или антихолинергический
имипрамин > доксепин > пароксетин)
делирий у пожилых людей, расширение зрачков, паралич аккомодации,
двоение в глазах, сухость во рту, тахикардия, запор, задержка
мочеиспускания.
Главные: противотревожное действие.
Блокада Н1-рецепторов гистамина
(доксепин > амитриптилин > миансерин > Побочные: сонливость, спутанность сознания, повышение аппетита и массы
тела, снижение АД, усиление депрессивного действия алкоголя, барбитуратов,
мапротилин > миртазапин)
нейролептиков, транквилизаторов.
Блокада a-адренорецепторов (тразодон > Побочные: седативный эффект, сонливость, ортостатическая гипотензия,
амитриптилин > доксепин > имипрамин) головокружение, рефлекторная тахикардия.
Гдавные: антипсихотическое действие (редукция галлюцинаторно-бредовой
симптоматики).
Побочные: экстрапирамидные двигательные расстройства, повышенная
секреция пролактина, нарушение половой функции у мужчин.
Блокада рецепторов
Главные: ослабление депрессивной симптоматики, противотревожный
серотонина 5-НТ2 (тразодон > миансерин эффект, антидефицитарное и частично антипсихотическое действие у больных
шизофренией, улучшение сна без выраженного гипнотического эффекта.
> амитриптилин > доксепин)
Побочные: увеличение массы тела, снижение АД, нарушение эякуляции.
Блокада D2-рецепторов дофамина
(кломипрамин)
Блокада рецепторов серотонина 5-НТ3
(кломипрамин > сертралин > пароксетин
> флуоксетин)
Ингибирование МАО типа А
Ингибирование МАО типа В
Главные: противотревожное и антипсихотическое действие, подавление
тошноты и рвоты, ослабление когнитивных расстройств при деменции.
Главные: ослабление депрессивной симптоматики, психостимулирующий
эффект.
Побочные: усиление тревоги, бессонница, головная боль, нейротоксические
расстройства, тираминовый синдром.
Главные: противопаркинсоническое действие (усиление эффектов
леводопы).
Побочные: снижение АД, нарушение функций печени.
ИНГИБИТОРЫ НЕЙРОНАЛЬНОГО ЗАХВАТА МОНОАМИНОВ
Ингибиторы нейронального захвата блокируют транспорт серотонина и норадреналина через
пресинаптическую мембрану, либо избирательно подавляют транспорт серотонина или
норадреналина.
Неизбирательные блокаторы нейронального захвата
Антидепрессанты этой группы имеют трициклическую или тетрациклическую структуру.
Ант идепрессант ы
явля ют ся
произ водным и
дибенз азеп ина
или
дибенз оцикло-г епт ади ена .
Дибенз азеп иновый (имино дибенз ильны й) гет ероци кл отличает ся от фенотиаз ина тем , что в нем атом
серы изост ериче ски зам ещ ен на эт илено вый мо стик ( — СН 2 — СН 2 — ). К азот у д ибенз азеп ина
присоедин ена боковая аминоа лкильн ая цеп ь . Первы й пред ставит ель эт ой гр упп ы — имип рамин ст ал
родоначаль ником но вых преп аратов . Вторич н ый амин дезип рамин образ уется в результ ате
дем етилирован ия имип рамин а. Клом ипрам ин отлич ается от имип рамин а наличием в ге тероц ик ле
атом а хлора , опип рамол — прис утст вием в б оков о й ц епи оксиэт илпип еразин овой г рупп ы (такой же, к ак
у нейролеп тика фторфен азина ).
Произ водны е дибен зоц иклог епт адиена (амит р и пт илин) близ ки по химиче ском у строен ию
нейролеп тикам гр упп ы тиоксан тена . Тетра циклич е ский антид епре ссант мап ротилин имеет эт иленов ый
мост ик межд у д вумя атом ами углер ода цент р альног о бенз ольног о кольц а . У амит рипт илина и
мап ротилина боковая амин оалкильная цеп ь прис оединена д войной связ ью к углерод у . В структ у р е
миан серина боко вая цеп ь отсут ствует .
Блокаторы нейронального захвата моноаминов оказывают тимо-аналептическое действие (греч.
thymos — душа, настроение, ana — приставка, означающая движение вверх, lepticos — способный
воспринимать). У больных депрессией появляется хорошее ровное настроение, возвращаются
оптимизм, жизненные цели, исчезают чувство безнадежности и суицидальные мысли.
Тимоаналептическое действие наступает через 10 — 15 дней курсового приема антидепрессантов.
Тимоаналептический эффект обусловлен нарушением поступления серотонина и норадреналина в
пресинаптические окончания. Оставшиеся в синаптической щели медиаторы возбуждают
соответствующие рецепторы. Имипрамин блокирует нейрональный захват норадреналина в 3,2 раза
больше, чем захват серотонина, амитриптилин — в 2,8 раза больше, доксепин — в 15 раз,
дезипрамин — в 380 раз, мапротилин — в 470 раз. Таким образом, дезипрамин и мапротилин
являются преимущественными ингибиторами нейронального захвата норадреналина. Кломипрамин в
пять раз сильнее нарушает захват серотонина, чем захват норадреналина.
Антидепрессанты наряду с ингибированием нейронального захвата серотонина и норадреналина в
различной степени блокируют М-холинорецепторы, рецепторы гистамина H1, a-адренорецепторы,
рецепторы серотонина 5-НТ2 и 5-НТ3. Только милнаципран, оказывающий избирательный
тимоаналептический эффект, не взаимодействует ни с одним из типов циторецепторов.
Под влиянием длительного приема антидепрессантов наступает сложная адаптационная
перестройка функций центральных синапсов: в коре больших полушарий и лимбической системе
возрастает чувствительность постсинаптических a1-адренорецепторов и рецепторов серотонина 5НТ2, происходит десенситизация и уменьшается плотность β-адренорецепторов и рецепторов
дофамина, снижается количество ГАМКв-рецепторов.
Дополнительные эффекты этой группы антидепрессантов — психостимулирующий и седативный.
Психостимулирующее действие направлено на оживление психомоторики, восстановление
мотиваций, инициативы, повышение умственной и физической работоспособности. Оно развивается
спустя 5 — 7 дней после начала терапии. Психостимуляция вызвана блокадой нейронального захвата
норадреналина.
Противотревожное и седативное влияние проявляется уменьшением страха, тревоги и
беспокойства в результате блокады М-холинорецепторов, рецепторов гистамина H1и
пресинаптических a2-адренорецепторов в ретикулярной формации.
Антидепрессанты обладают также анальгетическим, гипотермическим и противорвотным
действием. В развитии анальгезии участвует серотонинергическая и адренергическая
антиноцицептивная система мозга. Некоторые препараты активируют опиоидные рецепторы. Кроме
того, следует учитывать воздействие антидепрессантов на негативный эмоциональный компонент
болевого переживания. Амитриптилин и другие антидепрессанты используют в течение 6 нед. при
хронических болевых синдромах, сопровождающихся депрессией (мигрень, кардиалгия, боль в
спине, злокачественные опухоли).
ИМИПРАМИН оказывает тимоаналептический и регулирующий эффекты. При астенодепрессивном синдроме он действует как психостимулятор, при тревожно-депрессивном синдроме
преобладает противотревожное и седативное влияние. Имипрамин наиболее эффективен при
депрессии в сочетании с астенией, его назначают в первой половине дня в связи с опасностью
бессонницы.
АМИТРИПТИЛИН представляет собой тимоаналептик с седативными свойствами, показан
больным с тревожно-депрессивным синдромом. Уменьшает число ночных пробуждений, удлиняет
фазу IV медленного сна, подавляет быстрый сон. Блокирует М-холинорецепторы в ЦНС и
периферических холинергических синапсах. Амитриптилин назначают перед сном.
АЗАФЕН близок по психотропной активности амитриптилину, но не блокирует периферические
М-холинорецепторы. Применяется для лечения больных депрессией независимо от сопутствующего
синдрома (астения, тревога).
Тетрациклический
антидепрессант
МАПРОТИЛИН
обладает
тимоаналептическим,
противотревожным, психоседативным влиянием, слабо блокирует М-холинорецепторы, aадренорецепторы и рецепторы гистамина Н1. Показан при тревожно-депрессивном состоянии.
Ант идепр ессанты хор ошо вса сываю тся при прием е внутрь . Биод ост упн ость имип рамин а соста вляет 2 2
— 77%, амит рипт илина — 30 — 60%. Максим альная конц ентрац ия в крови создает ся через 2 — 8 ч.
Средст ва со с войств ами М-холин облок аторов пост упаю т в кровь медл еннее из -за наруш ен ия
эвак уаторн ой ф ункц ии жел удка и зам едл ения перист альт ики к ишеч ника . Бол ьны м деп ресси ей,
страдаю щим от анорек сии, антидеп ре ссанты вводя т в м ыш цы. Они в з начит ельной степ ени (85 — 95 %)
связ ываю тся с белкам и крови, конц ентрац ия препаратов отличает ся у отдель ны х боль ны х в 10 — 30
раз .
Рег истрируется
корреля ция
межд у
концен трац ией
антидеп рессанто в
в
крови
и
тим оаналеп тиче ским эффект ом .
Ант идепр ессанты под вергаю тся N-деме тил ирова ни ю с после дующ им доп олнит ельны м окисл ением и
гл юкурон ирован ием . Демет илиро ванны е мет аболит ы имип рамин а, амит рипт илина, докс епи на
облад ают тим оаналеп тиче ским действием , эл иминирую тся медл еннее исходны х преп аратов . Период
пол уэл иминац ии антид епресса нтов соста вляет 7 — 10 дней. Биот рансформац ия и эк скреция бы стрее
происходя т у дет ей, зам едлены у людей старш е 60 лет .
Побочные эффекты неизбирательных блокаторов нейронального захвата следующие:
· нарушения со стороны ЦНС — головная боль, беспокойство, тревога, спутанность сознания,
дезориентация, бред, галлюцинации, ночные кошмары, атаксия, тремор, парестезия;
· кардиотоксичность — ослабление сердечных сокращений, тахикардия, аритмия (антидепрессанты
блокируют вход ионов натрия в волокна Пуркинье, нарушают биоэнергетику сердца, потенцируют
действие норадреналина на β-адренорецепторы);
· ортостатическая гипотензия (антидепрессанты блокируют периферические a1-адренорецепторы);
· периферическое М-холиноблокирующее действие — сухость во рту, расширение зрачков,
повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации, угнетение перистальтики кишечника,
расслабление мочевого пузыря (парадоксально повышается потоотделение).
Антидепрессанты при длительном назначении в больших дозах могут вызывать агранулоцитоз,
тромбоцитопению, холестатическую желтуху, увеличивают массу тела. Последний эффект
обусловлен блокадой Н1-рецепторов гистамина в гипоталамусе, что ведет к повышению аппетита. У
мужчин возможно нарушение эрекции и эякуляции, установлена связь между приемом
амитриптилина и возникновением опухоли семенников, гинекомастии и галактореи. Доксепин и
мапротилин вызывают клонико-тонические судороги и паркинсонизм.
Побочные эффекты встречаются у 5 % молодых больных и у 30 % пожилых. Пожилые люди чаще
страдают депрессией, а их терапия встречает препятствия в виде сопутствующих заболеваний
глаукомой, запором, аденомой предстательной железы. Пациенты с соматической патологией
переносят антидепрессанты хуже, чем больные маниакально-депрессивным психозом. Дозы
антидепрессантов в терапевтической клинике в 2 — 3 раза ниже, темпы их роста и последующей
отмены препаратов медленные и постепенные.
Доза имип рамина , выз ываю щая тя желую инток сик ацию у взро слых , превы шает 1000 мг , его леталь н ая
доза состав ляет около 2000 мг . Для детей ле таль ная доза имип рамина — 250 мг . От равлен ие
антид епрессан там и прот екает в виде дв ух стадий : кратк овременн ый делирий с к лонико -тоничес ким и
судорогам и, миоклонус ом и дистони ей сменя ется комой . Набл юдают ся угнет ение дыхания , рефлексо в,
гип оксия , гип отерм ия , пад ение АД, эффект ы блок ады М-холино рецеп торов (расширен ие зрач к ов,
тахикардия , ар итм ия , торм ожение перист альт и ки к ишеч ника , задерж ка моч и). Ком а прод олжает ся 1 —
3 дня , зат ем может н аступ ать п овторны й д елирий.
Для неотложной терап ии использ уют гем осо рбц ию , пром ывание желудка с углем акти вированны м .
Вливают в вену натрия гид рокарбон ат , чтоб ы по высить связ ывание антидеп рес сантов с бел ками и
преп ят ствовать их прон икн овению в ткан и. Б локаду х олинорец епт оро в устр аня ют с пом ощ ью
физост игм ина. При аритм ии наз начаю т β -адр е нобл окато ры и дифен ин . Судорог и, миокл онус и
дистон ию куп ируют введен ием сибаз она и н атрия о ксибут ирата .
Неизбирательные ингибиторы нейронального захвата противопоказаны при эпилепсии, аритмии,
сердечной блокаде, миокардите, сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, артериальной
гипотензии, выраженном атеросклерозе, тиреотоксикозе, декомпенсированном сахарном диабете,
заболеваниях кроветворных органов, печени, почек, беременности, грудном вскармливании.
Средства этой группы за исключением азафена и миансерина не назначают при глаукоме, тяжелом
запоре, паралитической непроходимости кишечника, аденоме предстательной железы. На фоне
антидепрессивной терапии необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов
деятельности, требующих повышенного внимания.
Избирательные блокаторы нейронального захвата серотонина
В последние годы удалось создать антидепрессанты, способные избирательно подавлять обратный
захват серотонина без существенного влияния на транспорт норадреналина и дофамина. К таким
средствам относят флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам и др. Они
оказывают тимоаналептическое действие через 6 — 12 нед. курсового назначения, проявляют
высокую терапевтическую эффективность при соматизированной тревоге (одышка, тахикардия,
потливость, гастроинтестинальные проблемы) у больных депрессией, получающих помощь в
общесоматической сети; применяются также при панических и обсессивно-компульсивных
расстройствах, социальной фобии, агрессии, импульсивном поведении.
ФЛУВОКСАМИН и ПАРОКСЕТИН уменьшают тревогу и бессонницу при тревожной
депрессии и тревожно-фобических расстройствах. ФЛУОКСЕТИН обладает свойствами
психостимулятора, является агонистом рецепторов серотонина 5-НТ2, показан больным депрессией,
протекающей с заторможенностью, сонливостью, а также при нервной булимии. СЕРТРАЛИН и
ЦИТАЛОПРАМ обладают наиболее избирательным тимоаналептическим влиянием.
Антидепрессанты этой группы образуют активные N-деметилиро-ванные метаболиты. Период
полуэлиминации флувоксамина составляет 48 — 72 ч, флуоксетина — 50 ч, сертралина — 22 — 36 ч.
Продукты их биотрансформации выводятся медленнее. Фармакокинетика не изменяется в пожилом
возрасте.
Ингибиторы захвата серотонина не нарушают деятельность сердечно-сосудистой системы, не
блокируют М-холинорецепторы (за исключением пароксетина). Флувоксамин вызывает сонливость,
анорексию, запор. Побочное действие флуоксетина — головокружение, расстройства сна, акатизия,
снижение аппетита, сертралина — головокружение, бессонница, диспепсия. Флуоксетин и
пароксетин ингибируют изоферменты цитохрома Р-450 2D6 и ЗА4.
ИНГИБИТОРЫ МАО
Известно два изофермента МАО: тип А осуществляет окислительное дезаминирование
серотонина, норадреналина и адреналина; тип В инактивирует фенилэтиламин и некоторые другие
биогенные амины. Субстраты для обоих изоферментов — дофамин, тирамин и триптамин.
МАО А функционирует в нейронах, слизистой оболочке кишечника и печени. Изофермент
пищеварительного тракта окисляет фенилаланин, тирозин и тирамин пищи. Активность МАО В
определяется исключительно в астроцитах.
Антидепрессанты — ингибиторы МАО (ИМАО), уменьшая инактивацию серотонина и
норадреналина, вызывают накопление этих нейромедиаторов и потенцируют их возбуждающее
влияние на рецепторы в лимбической системе, гипоталамусе, ретикулярной формации. Различают
ИМАО с необратимым и обратимым действием.
ИМАО с необратимым действием
В настоя щее время прим еняю т единственное сре дство эт ой груп пы ИМ АО — произ водное гидр ази на
НИАЛАМ ИД . Он необ ратим о окисля ет флавиновую прост етич ескую гр упп у М АО тип ов А и В.
Ниалам ид умен ьш ает тоск у, под авленно сть , пессим изм , суицидаль ны е мы сли, в озб уждае т
психом оторику . Ант ид епресси вный эффект наступ ает через 7 — 10 дней к урсо вой те рапии . Возм ож ны
переход депрес сии в манию , поя вление бесс онницы , страха, гал люц инаций , бреда , трем ора.
Ниалам ид прим еня ют д ля терап ии де прессии с аст еническим син дром ом .
Среди поб очны х эффект ов ниалам ид а наибо льш ую извест ность пол уч ил «сырн ый кр из »
(тирам иновый с индром ) — артер иальная гип ер тенз ия , тахикард ия , аритм ия , инфаркт миока р д а,
гип ертерм ия , судорог и, рост внутриг лазн ог о давл ения при пит ании прод уктам и , бог аты ми тирам ином
(авокад о, банан ы , бобы, вина, изюм , инжир, йогурт , кофе, лосось, копч еная сельдь , копч еное мясо,
печ ень , пиво, смет ана, соя , сыр , шок олад ). В но рме тирам ин, пост упаю щий с пи щей и образ уем ый
киш ечной микр офлор ой, инакт ив ируется под вл иян ием МА О киш ечника и печ ени . При инг ибирован и и
МА О тирам ин пост упает в систем ны й кровоток и действует как адр еном имет ик . Леч ение «сырн ог о
криза » проводя т с пом ощью гип отенз ивных средств — фентолам ина, троп афена, пент амина ,
нифедипина . Вне прием а тирам инсоде ржащи х прод уктов ниалам ид мож ет выз ыват ь ортост атич еск ую
г ипо тен зию .
При остром отравл ении ни алам идом возни ка ют делирий , уси ление р ефлекс ов, судо рог и,
гип ертерм ия , артериаль ная гип ертен зия или пад ение АД . Ниа ламид как ве щество с гид р азинов ой
груп пой нарушает превра щение витамин а B 6 в ко ферментн ую форму пи ридокс альфос фат . Эт о опас но
развит ием периферич еской нейр опат ии и токсич ес ког о ге пат ита .
Ниаламид прот ивопоказан при сер дечной , почеч ной и печен очной недостат очно сти , нарушения х
моз говог о к ровообращения , ажитиров анны х сост ояния х, берем енности , грудн ом вскармливании.
ИМАО с обратимым действием
Современные антидепрессанты обратимо ингибируют МАО типа А в головном мозге, не влияя на
МАО типа В и ферменты периферических тканей. После отмены препаратов активность МАО
полностью восстанавливается через 24 ч. Отечественные препараты пиразидол и инказан имеют
тетрациклическую структуру, моклобемид — производное морфолина.
ПИРАЗИДОЛ оказывает через 2 — 3 нед. назначения тимоаналептическое влияние с
регулирующим компонентом — у больных апатической, энергической депрессий в дозах 75 — 125
мг проявляет психостимулирующие свойства, при ажитированном состоянии оказывает в дозах 200
мг и выше седативный эффект. Обладает антиоксидантной и ноотропной активностью, улучшает
познавательные функции у больных со смешанными проявлениями депрессии и деменции. Не
блокирует М-холинорецепторы. Применяется при депрессии легкой и средней степени тяжести,
включая атипичные формы с соматоформной, панической и обсессивно-фобической симптоматикой,
а также в комплексной терапии болезни Альцгеймера и других инволюционных нарушений психики.
ИНКАЗАН и МОКЛОБЕМИД обладают тимоаналептическим и психостимулирующим
влиянием, показаны при депрессии с гипо- и анергическими расстройствами.
Обратимые ИМАО обычно хорошо переносятся больными, лишь в редких случаях пиразидол
вызывает головокружение, тремор, тахикардию, тошноту, потливость, инказан — колебания АД,
брадикардию, моклобемид слабо блокирует М-холинорецепторы. Препараты этой группы
противопоказаны при острых воспалительных заболеваниях печени, почек, болезнях кроветворной
системы, эпилепсии, беременности, грудном вскармливании, детям до 12 лет. Инказан и моклобемид,
кроме того, не назначают при депрессии с явлениями возбуждения.
Комбинированное использование неизбирательных блокаторов нейронального захвата и ИМАО
недопустимо вследствие опасности симпатоадреналового криза (судороги, гипертермия, кома).
Совместное назначение блокаторов захвата серотонина и ИМАО приводит к «серотониновому
кризу» с развитием диспепсических расстройств, делирия, гипертермии, артериальной гипертензии,
мышечной ригидности, миоклонуса, распада скелетных мышц. Эти осложнения могут заканчиваться
летальным исходом на фоне резкого повышения содержания катехоламинов и серотонина в головном
мозге и периферических тканях. При переходе с лечения блокаторами нейронального захвата на
прием ИМАО необходим перерыв в 3 — 7 дней, переход в обратном направлении требует интервала
в две недели.
При комбинированной фармакотерапии необходимо учитывать, что блокаторы нейронального
захвата и ИМАО, снижая активность цитохрома Р-450 печени, замедляют биотрансформацию
совместно назначенных препаратов.
АТИПИЧНЫЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Атипичные антидепрессанты лишь в слабой степени блокируют нейрональный захват серотонина
и норадреналина и не снижают активность МАО. Тимоаналептическое действие средств этой группы
обусловлено прямой активацией рецепторов.
ТРАЗОДОН и его метаболит хлорфенилпиперазин проявляют свойства агонистов рецепторов
серотонина 5-НТ1. Для тразодона характерно тимоаналептическое, противотревожное и седативное
действие. Он купирует как психические (аффективная напряженность, раздражительность, страх,
бессонница), так и соматические проявления тревоги (сердцебиение, головная и мышечная боли,
учащенное мочеиспускание,
потливость). При депрессии нормализует сон. Снижает патологическое влечение к алкоголю,
смягчает течение абстинентного синдрома при отмене бензодиазепиновых транквилизаторов.
Тразодон хорошо всасывается из кишечника, его период полуэлиминации — 10 — 12 ч.
Применяется при тревожно-депрессивном синдроме, хроническом алкоголизме, зависимости от
бензодиазепинов. Побочные эффекты тразодона — головокружение, сонливость, ортостатическая
гипотензия, диспепсические расстройства, лейкопения.
ТИАНЕПТИН имеет тимоаналептическое и противотревожное влияние, повышает жизненный
тонус, вызывает чувство бодрости и прилив энергии без симптомов возбуждения. Улучшает
внимание, память, способность к обучению, так как освобождает ацетилхолин в коре больших
полушарий и гиппокампе, стимулирует синтез в нейронах ряда нейротрофических факторов.
Нормализует сон, ослабляет соматические симптомы депрессии — головокружение, сердцебиение,
ощущение жара, боль в мышцах и эпигастральной области. При стрессе уменьшает выделение АКТГ
и гидрокортизона.
Тианептин обладает высокой биодоступностью, в значительной степени (94%) связывается с
белками крови, в печени подвергается N-деметилированию и β-окислению. Период полуэлиминации
тианептина составляет 2,5 — 3,5 ч. Он является препаратом выбора при тревожной депрессии у
больных хроническим алкоголизмом и пациентов, предъявляющих соматические жалобы со стороны
органов пищеварения. Тианептин хорошо переносится, лишь изредка при его приеме появляются
головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, кошмарные сновидения, тремор,
анорексия, сухость во рту, запор, тахикардия, экстрасистолия.
МИРТАЗАПИН обладает мультирецепторным механизмом действия. Этот тетрациклический
антидепрессант, блокируя пресинаптические a2-адренорецепторы, повышает выделение
норадреналина и серотонина. Действие серотонина реализуется через рецепторы 5-НТ1, так как
миртазапин является антагонистом рецепторов второго и третьего типов. Стимуляция рецепторов
серотонина 5-НТ1 вызывает тимо-аналептический, противотревожный и снотворный эффекты. С
отсутствием возбуждающего влияния на рецепторы 5-НТ2и 5-НТ3 связывают низкую токсичность
препарата (терапия не сопровождается бессонницей, тревогой, половой дисфункцией, тошнотой).
Блокирует Н1-рецепторы гистамина.
Биодоступность миртазапина — 50%, связь с белками плазмы — 85%. В печени он подвергается
гидроксилированию под влиянием изоэнзимов цитохрома Р-450 1А2 и 2D6, превращается в
деметилированный и N-окисленный метаболиты при участии цитохрома Р-450 ЗА4.
Деметилмиртазапин оказывает антидепрессивное действие в 10 раз слабее, чем миртазапин.
Метаболиты конъюгируют с глюкуроновой кислотой. 85 % дозы элиминируется почками, 15 % —
выводится кишечником. Период полуэлиминации — 20 — 40 ч. При заболеваниях печени и почек он
удлиняется на 40 %.
Миртазапин улучшает настроение уже на первой неделе терапии, нормализует психомоторную
активность, мышление, аппетит, сон, циркадные биоритмы даже у больных тяжелой
меланхолической депрессией. Побочные эффекты — повышение аппетита и прибавка в весе,
сонливость, вялость, аллергические реакции. Редко возникают тремор, миоклонус, ортостатическая
гипотензия, отеки, нарушается кроветворение.
Лекция 32
НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (СОЛИ ЛИТИЯ)
Соли лития для лечения маниакальных состояний стали применять с 1949 г. Только к 1970 г. были
получены убедительные доказательства их высокой эффективности и разработаны методы
профилактики многочисленных побочных эффектов. Альтернативой солям лития при маниакальнодепрессивном психозе могут быть противоэпилептические средства (карбамазепин, клоназепам,
вальпроаты, ламотриджин, топи-рамат, габапентин, вигабатрин), атипичные нейролептики
(оланзапин, кветиапин, рисперидон, арипипразол), блокаторы кальциевых каналов (верапамил,
нифедипин, дилтиазем).
В XI X в. соли лития назн ачали боль ны м подаг рой, так как лития урат хорошо раство ряет ся в воде . В
начале XX в. лития б ромид получ ил из вестность к ак седативное и п ротивосу дорожное с редство . Сре ди
показ аний к его прим енению бы ла мания . В 194 0 -х гг . карди олог и предл ожили зам енят ь в пище во м
рационе больн ых артериальной гип ертенз ией и с ердечной недостат очно стью часть поваренной со ли
лития хл оридом . Эт о привело у м ног их п ациен тов к тя желой инток сикации , даже с л еталь ны м исходо м .
Австрал ийс кий
учены й
Кейд ,
выдел ив
из
моч и
психич еских
боль ны х
ток сически е
нитроз осоедин ения , изучал их де йствие в эк спер и мен те на морск и х св инках . Одн о временн о ж ивотн ые
пол учали соли лития д ля п овыш ения р астворим ост и урат ов . Лит ия карб онат вы зы вал у морск их св ин ок
летарг ию. В1949 г . лития к арбонат бы л успе шн о прим енен для терап ии неск ольких боль н ых ,
страдавш их м анией.
Лит ий — самы й лег кий щелочно й мет алл (гр упп а la). Ег о химическ ие свойст ва так ие же , как у
натр ия и калия . В биолог ических жидкост ях конц ентр ацию лития опред еля ют пл амен ной фотом етрией
или атом но-абсо рбц ионной спект роф отом етрией . Следы лития обнаружен ы в ткан ях млек опит ающи х ,
хотя ег о физ иологич еская роль не установлена .
Ион лития в терапевтической концентрации не оказывает психотропного действия у здоровых
людей (не вызывает седативный эффект, депрессию или эйфорию). У больных маниакальнодепрессивным психозом литий проявляет антиманиакальные и нормотимические свойства
(нормализует настроение при мании и депрессии).
Ионы лития, проникая в нейроны по быстрым натриевым каналам, могут вызывать одиночный
потенциал действия. Однако литий не выводится из клеток Na+, К+-АТФ-азой. Градиент лития между
внеклеточной средой и цитоплазмой клеток сглаживается. Длительная задержка лития в клетках
изменяет трансмембранный транспорт ионов натрия и калия. Это нарушает электрические процессы
в мембране.
В ЦНС литий тормозит вызываемое деполяризацией и ионами кальция освобождение дофамина и
норадреналина, повышает нейрональный захват и пресинаптическое депонирование этих
нейромедиаторов, не влияет на рецепторы дофамина и адренорецепторы; в гиппокампе увеличивает
выделение серотонина; стимулирует синтез ацетилхолина. Возможно, литий подавляет
каталитическую
активность
инозитолмонофосфатазы,
что
уменьшает
образование
фосфатидилинозитолдифосфата как субстрата фосфолипазы С. Литий также снижает активность
аденилатциклазы и гуанилатциклазы. Блокада ферментов нарушает продукцию вторичных
мессенджеров — диацилглицерола, инозитол-трифосфата, цАМФ и цГМФ.
Лит ий бы стро и полн остью всасывается из желудочно-киш ечног о тракт а , создавая пик конц ентрац ии в
крови спуст я 2 — 4 ч после при ема внутрь . Не с вяз ывает ся с белкам и плаз мы . Медлен но проник а ет
через гем атоэ нцефалически й барьер . Конц ентрац ия лития в гол овном моз ге составля ет 40 — 50% от
конц ентрац ии в крови. Из бират ельно накап ливает с я в п олосатом т еле , гип оталам усе и гип офизе.
Прим ерно 95% однокр атно приня той дозы лити я эл иминирует ся с моч ой (70% за 6 — 12 ч ,
остальн ое к оличеств о — в течен ие 10 — 14 дне й); 80% р еабсорб иру ется в проксим альны х извит ых
каналь цах . Период пол уэл имин ации со ставля ет 2 0 — 24 ч. При по вторном прием е эк скреция л ития
ускоряет ся в первы е 5 — б дней, зат ем наступ а ет уравнов ешен ное состоя ни е , ког да пост упление в
орган изм равно эл иминац ии. У пож илых людей выведение лития з амедля ется .
Около 1 % лития выводится с к алом , 4 — 5 % — с пот ом . При повы шен ной пот ливости выведен и е
ионов лит ия преоб ладает над удалени ем ионов н атрия . Концен трац ия лития в слюне вдвое больш е ,
чем в плаз ме крови, в слез ах — такая ж е, как в крови. Лит ий п оступ ает в г рудное молок о.
Об ъ ем распр еделения и клирен с лития из мен яю тся при г ипон атрием ии (сопут ствующ ие
заб олевания , умень шен ие количе ства воды и эл е ктролит ов в о рган изм е ). Задержк у л ития выз ываю т
бут адион, индом етац ин и моч ег онны е средства гр упп ы тиаз идов . Поче чную эк скрецию лития ускоря ют
э уфиллин, диакарб , осмот ические ди уретики , триа мт ерен.
Показания к назначению солей лития — купирование острой мании и предупреждение рецидива
маниакально-депрессивного психоза. Терапию проводят только при достаточном содержании ионов
натрия и нормальной функции сердечно-сосудистой системы и почек. При остром приступе мании
соли лития уменьшают экспансивно-эйфорические нарушения настроения и чрезмерные
побуждения. Лечебный эффект наступает медленно — через 8 — 10 дней. Профилактическое
действие направлено на удлинение интервалов между фазами маниакально-депрессивного
психоза, подавление как маниакальной, так депрессивной фазы. К терапии солями лития
чувствительны только 60 — 80 % больных.
Литий имеет малую широту терапевтического действия, поэтому необходим контроль за его
концентрацией в крови (анализ проводят через 8 — 10 ч после последнего приема). Для эффективной
и безопасной терапии острой мании необходимо создавать концентрацию лития 0,9 — 1,1 мэкв/л, для
профилактики рецидива маниакально-депрессивного психоза — 0,6 — 1 мэкв/л. Интоксикация может
возникать при превышении терапевтической концентрации в 2 — 3 раза.
Первый раз концентрацию лития определяют на 5-й день после начала лечения, так как в этот
период она становится стабильной. При повышении дозы лития исследование концентрации
повторяют еще спустя пять дней. После установления оптимальной терапевтической дозы анализы
проводят реже.
Прекращение поддерживающей терапии литием может сопровождаться рецидивом мании с
суицидальными попытками. Соли лития используют также при повторных обострениях депрессии,
шизоаффективных расстройствах, хроническом алкоголизме.
Препараты лития принимают внутрь в таблетках и капсулах. Наибольшую популярность завоевал
ЛИТИЯ КАРБОНАТ (в таблетках с медленным высвобождением — КОНТЕМНОЛ). Эта соль
отличается низкой гигроскопичностью и слабым раздражающим влиянием на кишечник.
ЛИТИЯ ОКСИБУТИРАТ вводят в мышцы. Анион ГОМК придает препарату
противоагрессивные, ноотропные и противогипоксические свойства.
Побочные эффекты лития — тошнота, рвота, диарея, сонливость, периферические отеки,
угреподобная сыпь, аллергические реакции (дерматит, васкулит). В редких случаях развивается
доброкачественная диффузная гиперплазия щитовидной железы без значительного нарушения
гормональной функции. Повышаются секреция тиреотропного гормона, поглощение 131I щитовидной
железой, умеренно уменьшается содержание йодсвязывающего белка и тироксина в крови.
Предполагают, что литий нарушает йодирование тирозина. Литий может вызывать симптомы
гиперфункции паращитовидных желез и нефрогенного несахарного диабета (снижается
чувствительность аденилатциклазы почек к действию вазопрессина, появляются жажда, полиурия).
Длительная терапия литием вызывает хронический интерстициальный нефрит (почечная
недостаточность, как правило, не развивается), инсулиноподобное действие, уплощение зубца T на
ЭКГ, лейкоцитоз, половую дисфункцию у мужчин.
Легкая степень интоксикации литием, возникающая на пике терапевтической концентрации в
крови, проявляется седативным эффектом, тремором, тошнотой, рвотой, болью в животе, диареей.
Для тяжелого отравления характерны спутанность сознания, гиперрефлексия, грубый тремор,
дизартрия, атаксия, судороги, очаговые неврологические знаки, аритмия, артериальная гипотензия,
альбуминурия, неукротимая рвота, профузная диарея. Развивается кома с летальным исходом.
Наиболее эффективный способ терапии интоксикации литием — гемодиализ.
Прием солей лития во время беременности опасен для матери и плода, особенно при
сопутствующей терапии мочегонными средствами и бессолевой диете. У новорожденных детей
диагностируют обратимые нарушения — угнетение ЦНС, мышечную гипотонию, шум в сердце.
Лечение литием женщин в раннем периоде беременности приводит к развитию у новорожденных
кардиоваскулярной аномалии Эбштейна (деформация трехстворчатого клапана). Частота этой
аномалии в популяции составляет 1 случайна 20 000живых новорожденных, при терапии солями
лития — 1 случай на 5 000. Диагноз может быть поставлен перинатально с помощью
ультрасонографии. Аномалия поддается хирургической коррекции. Карбамазепин и вальпроаты
обладают большим, чем соли лития, фетотоксическим действием.
Соли лития противопоказаны при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, почек, печени,
язвенной болезни, холецистите, дисфункции щитовидной железы, катаракте, повышенной
чувствительности, беременности. На период лечения прекращают грудное вскармливание.
Лекция 33
ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ
Психостимуляторы повышают физическую и умственную работоспособность, восстанавливают
функциональную активность при утомлении, апатии, психомоторной заторможенности, ипохондрии.
Препараты, применяемые для взбадривания здоровых людей, получили название допинг (англ. to
dope — давать наркотики).
Различают психомоторные стимуляторы и психостимуляторы-адаптогены.
Ром антич еские лег енды расс казы вают об откр ыт ии кустарн ик ов , содерж ащих пси хостим ул ирующ ие
вещества (чай, кофе, мат е). Бодидарм а, сын индийског о раджи и проп оведн ик буддиз ма ,
пут ешест вовал по Китаю . Он подверг ал себя лишениям , не спал долг ое время, чтобы после смерт и
достиг нуть н ирваны . Однак о ч ер ез три год а и спы таний устало сть поб орола царе вича , и он неожидан но
уснул. После проб ужден ия Бодидарм а в отчая ни и отрез ал себе в еки . На мест е, куда упал и кап ли
крови несч астног о ю нош и, заз еленел чайны й к уст , листья к оторог о п ридают б одрость .
От кры вателем психост имулир ующих свойст в кофе бы л настоя тель мон асты ря в Аравии . Он узна л
от мест ны х паст ухо в, что козы , поедая плод ы к о фе, становя тся оче нь возб ужде нны ми и убег ают в
пуст ын ю . Наст оят ель приг отовил из эт их пл одов нап иток и стал давать ег о мон ахам для прида ния
бодрост и вовремя ночны х бог ослужений . В 1819г . Рунг е выдел ил кофеин, вскоре бы ли получ ены
теофиллин и теоб ромин .
Вещества груп пы фенила лкиламина содержат ся в листья х кат ха . Родина эт ого ку старника —
Эфиоп ия , Сом али, Аравия . Из катха беду ины приг отовля ют нап иток (арабск ий чай ), прида ющ и й
бодрост ь и прилив сил. В 1887 г . Эделеан о с интез ировал анал ог алкалоида кати на амфет амин .
Первоначально амфетам ин нашел прим енение как сосудосуживающ ее средств о при рините и
артериаль ной гип отенз ии, зат ем бы ло зам ечено ег о психост имулир ующее дей ствие . В го ды Вто ро й
мировой во йны преп арат амфет амина фен амин прин имали разведч ики для повы шен ия
работ оспособ ности в э кстрем альны х сит уация х.
ПСИХОМОТОРНЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ
Психомоторные стимуляторы повышают физическую и умственную работоспособность, ускоряя
темп деятельности. Придают бодрость, уверенность в своих силах, живой интерес к окружающему,
инициативность, на 10 — 12 ч отодвигают потребность во сне. По субъективным оценкам ускоряется
течение мыслей, легче возникают ассоциации, облегчается выполнение умственных операций.
Животные реагируют на введение психостимуляторов увеличением исследовательской
активности, пониженной утомляемостью, ускорением выработки условных рефлексов.
Самые четкие и достоверные результаты в виде улучшения деятельности получены на фоне
утомления. Психостимулирующий эффект легко обнаружить при сонливости, действии веществ,
угнетающих ЦНС, низкой работоспособности. Наоборот, психостимуляторы не улучшают
показатели работоспособности или даже ухудшают их при достаточной степени бодрствования, у
людей с высоким уровнем запоминания и операторской деятельности, хорошо обученных животных.
Влияние на нейрофизиологические процессы
Повышение бодрствования мозга
Психостимуляторы уменьшают утомление и сонливость, улучшают зрение, слух, осязание. Под
влиянием психостимуляторов нейроны коры перестраивают импульсацию на оптимальную частоту,
обеспечивающую гибкое реагирование на афферентные сигналы. На ЭЭГ после введения
психостимуляторов регистрируется десинхронизация (возбуждение, настороженность, напряжение).
Эти эффекты обусловлены активацией ретикулярной формации среднего мозга и
неспецифических ядер таламуса, что сопровождается усилением возбуждения в коре больших
полушарий.
Психостимуляторы подавляют быстрый сон, при этом компенсация возможна в период
бодрствования в виде галлюцинаций и сновидений наяву.
Повышение змоционально-мотивационного реагирования
После приема психостимуляторов возникают прилив сил, чувство легкости и эффективности
труда, инициативность, желание работать, улучшается настроение. Возможно появление тревоги,
внутреннего напряжения, излишней самоуверенности, грубости, эйфории. При психических
заболеваниях психостимуляторы усиливают бредовые идеи, галлюцинации, манию, обостряют
асоциальное поведение.
В основе улучшения эмоционально-мотивационного реагирования лежит активирующее влияние
психостимуляторов на лимбическую систему и гипоталамус.
Оживление движений
Психостимуляторы усиливают возбуждающее влияние ретикулярной формации и ослабляют
тормозящее воздействие нигростриарной системы на спинной мозг. Повышают двигательную
активность,
иногда
вызывая
моторную
суетливость,
сухожильную
гиперрефлексию,
экстрапирамидную мышечную ригидность. Нарушают кинестезию (греч. kineo — двигать, aisthesis
— ощущение, чувство) — контроль за предельно допустимой нагрузкой: человек, не чувствуя
утомления, продолжает работу до изнеможения.
Влияние на психофизиологические процессы
Психостимуляторы повышают бдительность к аварийным ситуациям, краткосрочную память,
меньше влияют на долгосрочную память. Ускоряя поиск решений, они улучшают показатели
стереотипной, доведенной до автоматизма умственной работы. При творческой работе, требующей
логического анализа и решения сложных задач, увеличивают количество ошибок, вызывают
рассеяние внимания, «скачку мыслей», уменьшают терпение.
Таким образом, на фоне неглубокого утомления психостимуляторы мобилизуют оставшиеся
функциональные и энергетические резервы, что позволяет продолжать работу на короткий срок. При
тяжелом утомлении они истощают организм. Это средства однократного или короткого
использования в чрезвычайной обстановке, когда риск невыполнения нагрузки в предельном темпе
выше опасности приема психостимуляторов, а также имеется возможность полноценных отдыха и
питания для восстановления энергетического фонда.
Препараты психомоторных стимуляторов
Психомоторные стимуляторы по химическому строению и фармакологическим свойствам
классифицируют на 3 группы.
Производные фенилалкиламина
ФЕНАМИН — смесь d- и l-изомеров амфетамина. По структуре близок эфедрину, но лишен
гидроксила в боковой цепи. Хорошо проникает в головной мозг. Возбуждает ретикулярную
формацию, таламус, гипоталамус, лимбическую систему, так как способствует освобождению
дофамина, норадреналина и серотонина, тормозит нейрональный захват этих нейромедиаторов,
ингибирует МАО. Повышает выброс адреналина из надпочечников.
Фенамин является сильным психостимулятором. Уже через 30 — 60 мин после его приема внутрь
возникает всплеск работоспособности.
Фенамин способствует расходованию энергии макроэргов, усиливает гликогенолиз и липолиз, что
повышает доставку и утилизацию глюкозы и свободных жирных кислот. Однако он разобщает
окисление и фосфорилирование, увеличивает потребность органов в кислороде, нарушает синтез
АТФ. На фоне действия фенамина энергия расходуется неэкономно, рассеивается в виде тепла с
повышением температуры тела. Быстро наступает отрицательное последействие (истощение),
требующее отдыха и полноценного питания в течение нескольких дней. Работа на фоне истощения
заканчивается смертью от паралича сердца. Фенамин вызывает также Другие эффекты:
· обладает сильным анорексигенным действием, подавляя центр голода и активируя центр
насыщения в гипоталамусе (это имеет положительное значение при выполнении работы с
отсутствием возможности принимать пищу);
· тонизирует дыхательный центр;
· расширяет зрачки, вызывает тахикардию, аритмию, повышает ударный и минутный объемы крови,
АД;
· увеличивает в крови содержание глюкозы, пирувата, лактата, жирных кислот, вызывает
метаболический ацидоз.
Фенамин в настоящее время по медицинским показаниям не назначают из-за опасности
нежелательных эффектов (быстрое развитие последействия, нарушения со стороны сердечнососудистой системы, психическая зависимость). Хранение и отпуск фенамина проводят с такими же
ограничениями, как и других средств списка А, вызывающих наркоманию.
У 10 — 15 % люде й прием фенамина сопров ождается парадок с альной реакцией : н аблю дают ся
угн етение , сонли вость , депресс ия , аффекты зло бы , низкая работ оспособ ность . Перед назн ачени ем
фенамина н еобходим о проверя ть ин див идуальн ую чувствит ельно сть п ациент а .
При остром отравл ении фенамином (ток сическ ие д озы всего в 1,5 — 3 раза выш е терап евтич еских )
поя вляет ся тревог а, перераст ающая в пан ический страх , аг рессивность и двигат ельное бесп окойст во
с нем отивиро ванны ми действия ми . Реже в озн ик ает остры й психоз со слухо вым и га ллюц инация ми ,
бредо м и суицидаль ны ми поп ыт кам и. Вы ражены адреном имет ически е симп том ы — широк ие зрач к и,
влажная кожа , сухие сл изист ые оболо чки , гип ертерм ия , тахикард ия , аритм ия , заг рудинная боль,
артериаль ная гип ертен зия . В тя желы х случая х р азвивают ся судо рог и и ком а . Тер апия отравлен и я
включ ает пром ывание желудка , исполь зование тр анквилиза торо в и нейролеп тико в. Для стаб илизац ии
АД и сердечно й деят ельно сти назн ачают под яз ык нитрог лицерин или ни федипин , в водят в вен у a адренобл окаторы (тр опафен , фентолам ин ), a , β -а дреноблокат оры (л абет олол), кло фелин или натр и я
нитроп руссид. Ост рые наруш ения моз го вого кровообращения купирую т с пом ощью ницерг олина и ли
ним одип ина. При ар итм ии вли вают в в ену ли д окаин и маг ния с ульфат . Элим инацию фен амин а
возм ожно ускорить п одкислен ием моч и (кислота а с корб иновая , амм ония хл орид).
Фенам ин отн осят к класс у г аллю циног енов , выз ываю щих псих ическую за висимо сть . Сим пт омы
фенамино вой эй фо рии — прил ив сил, пот ребн ость в активной и эн ерг ичной дея тель ности , обм анчив ое
ощущение зам етно повы шенн ой р абот оспособн ос ти в соч етании со значит ельн о менее выраженн ым
улучш ением объ ективны х пок азат еле й дея те льност и ил и отсут ст вием таког о улучш ени я .
Психостим уляц ия длится н есколько ч асов и сменя ется п одавленны м настроен ием .
В дальнейш ем развивается га ллюц инаторн о-паран оидны й психоз с высказ ыванием бредовы х идей ,
стереот ипн ым и зрит ельны ми , слуховым и и так тильным и г аллю цинац иями (боль ны е снима ют стела
мним ых насекомы х, червей). Фенаминовы й психоз без подроб ного анамнез а невозмож но отличит ь от
паран оидной формы ш изофрении .
Произ водное амфет амина мет илен диокс имет амфе там ин под назван ием «эк стаз и» стал поп улярн ым
в америк ан ских колледж ах благ одаря идее , чт о он повы шает инту ицию и самосоз нани е . Эт от
галлю циног ен, подавля я функцию серотон инерг ических нейроно в ЦНС , выз ывает возбужд ени е,
г аллю цинац ии, пан ику, г иперт ермию , стискивание зуб ов, тахикар дию , мы шеч ную бол ь.
Производные сиднонимина
СИДНОКАРБ (МЕЗОКАРБ) представляет собой мезоионное соединение, которое нельзя записать
в виде привычных ковалентных формул с сохранением четырех валентностей углерода. В
сиднониминовой части молекулы находится незамещенная аминогруппа.
Сиднокарб при курсовом применении через 2 — 3 дня оказывает мягкое психостимулирующее
влияние без начальной эйфории и последующего истощения. Является центральным
адреномиметиком непрямого действия, потенцирует центральные эффекты норадреналина, вытесняя
этот медиатор из гранул в синаптическую щель к адренорецепторам. Не влияет на
дофаминергические синапсы. Лишен анорексигенных свойств, слабо повышает АД.
Сиднокарб применяют в течение 2 — 3 нед. при общей слабости, истощаемости, астении,
затяжной депрессии, нарколепсии, ночном недержании мочи, олигофрении в стадии дебильности,
для коррекции нейролептического и абстинентного синдромов. Этот психостимулятор используют
также однократно или на протяжении 2 — 3 дней для кратковременного повышения умственной
деятельности и физической выносливости в чрезвычайных условиях. Сиднокарб принимают в первой
половине дня. Его использование должно сопровождаться полноценным отдыхом.
Сиднокарб обычно хорошо переносится и только у отдельных пациентов вызывает повышенную
раздражительность, беспокойство, умеренную артериальную гипертензию. Прием сиднокарба на
фоне психоза может привести к обострению бреда и галлюцинаций. Этот психостимулятор
противопоказан при возбуждении, тяжелых формах атеросклероза, артериальной гипертензии.
Производные ксантина
Ксантин — это окисленный пурин, аналог мочевой кислоты. В медицинской практике используют
несколько производных ксантина:
· КОФЕИН — 1,3,7-триметилксантин (психостимулятор, аналептик);
· ТЕОФИЛЛИН — 1,3-диметилксантин (аналептик, миотропный спазмолитик, мочегонное
средство);
· ТЕОБРОМИН — 3,7-диметилксантин (миотропный спазмолитик, мочегонное средство).
Таким образом, свойствами психостимулятора обладает только кофеин.
Природные источники ксантинов следущие:
· Лист чайного куста — 1,5 % кофеина, следы теофиллина;
· Семена кофе (по названию страны Каффа в Африке) — 2 — 2,5 % кофеина;
· Семена шоколадного дерева — 2 % теобромина, следы кофеина;
· Лист парагвайского чая мате — 2% кофеина;
· Орех кола — 2 % кофеина;
· Семена бразильского кустарника гуарана — 4 — 6 % кофеина.
КОФЕИН стимулирует умственную работоспособность, повышает двигательную активность,
скорость реакций, уменьшает усталость. Людям со слабым типом высшей нервной деятельности
кофеин рекомендуется принимать в малых дозах, для людей с сильным типом требуются
существенно большие дозы. Кофеин тонизирует дыхательный центр, повышая его чувствительность
к углекислому газу и ацидозу; при увеличении дозы тонизирует сосудодвигательный центр и
возбуждает центр блуждающего нерва.
Как извест но, в цент ральной и периферическ о й нервной систем е функцион и руют пурине рг ическ ие
нейроны . Они выделя ют либо аденозин (нуклеоз и д, состоя щий из аденина и рибоз ы ), либо АТФ. Эт и
мед иаторы взаим одейств уют со спец иф ическим и рецеп торам и на пост с инап тиче ской мем бран е
нейронов или эфф ектор ны х орг ано в. На перифе рии пурин ерг ические воло кна инне рвир уют сердц е ,
кровеносные со суды , почки , желудок, кишечник , жировую клетчат ку. АТФ находится также в
оконч ания х ад ренерг иче ских и хол инерг ическ их во локон .
Идент ифицирован о несколь ко тип ов пури новых р ецеп торов . Пуриновые рецеп торы первог о тип а
(Р 1 ) или рец епт оры аденоз ина (А) подраз деляю т на А 1 и А 2 -рецепт оры .
А 1 -рецеп торы п осредст вом G -белка инг ибир уют ад енилатц иклазу и снижают в клетк ах синт ез цАМ Ф ,
а такж е блокирую т кальц иевые каналы и уве личивают калиев ую проводим ость мем бран . Они
умень шаю т выделе ние нейр омедиат оро в — доф амина , норадрена лина, се ротонин а, ацет ил холин а,
аспараг иновой и г лутам иново й кислот .
О сн овн ы е э ффе кт ы А 1 -рецеп торов следующ ие:
· угнет ение ЦНС — снижение спонт анной акт ивности нейр онов, двигатель ной акти вности ,
прот ивотревожный эф фект, подавлен ие судо рог , эп илепт ических прип адко в, цент ральна я
миорел аксац ия , угн етен ие д ыхан ия ;
· ослабл ение се рдечной дея тель ност и — снижен ие атриовент рик улярн ой провод имост и, част оты и
силы сокращени й серд ца ;
· сужение прин осяще й артериол ы поч ечны х к лубоч ков с ухудш ением филь трац ии п ерв ичной моч и ;
· торм ожение освобожден ия ренина и э ритроп оэ тина в п очках ;
· под авление липол иза в ж ир овой т кани .
А 2 -рецепт оры , активируя аден илатц иклазу , пов ыш ают синтез цАМФ. Они расширя ют сосуды
(сужи вают толь ко прин о сящую артери олу поч ечны х клубо чков ), стим ул ируют прод укци ю
эрит ропоэ тина , торм озят агрег ацию тромб оцит ов.
Аденоз ин выз ывает бронхосп азм у боль ны х бронх иальной астм ой ; ос вобождает гист амин из тучн ы х
клет ок; улучш ает проц ессы вса сывания в к ишеч нике , расширя я ег о сосуды ; торм озит перист альт и к у
кишечн ика; модулирует секрецию желуд очног о сок а и сока п оджелудочной железы .
Пуриновые рецеп торы второг о тип а (Р 2 ) реагиру ют на АТФ и в меньшей степ ени — на аденозин .
Р 2 Х -рецепт оры
откры вают
натриевы е,
кали евые
и
кальц иевые
каналы .
Р 2 Y -рецепт ор ы ,
ассоцииро ванны е с G -белкам и, повы шаю т синтез инозит олтрифо сфата и д иацилг лицерол а .
Функциональное значение Р 2 -рецепт оро в окончат е льно не уст ановлено.
Кофеин, блокируя A1-рецепторы, повышает синтез цАМФ. В больших дозах он ингибирует
фосфодиэстеразу, что задерживает инактивацию цАМФ. В итоге под влиянием кофеина значительно
возрастает уровень цАМФ в ЦНС, сердце, гладких и скелетных мышцах, жировой ткани.
Кофеин увеличивает выделение нейромедиаторов. Усиление передачи в дофаминергических
синапсах сопровождается психостимулирующим эффектом, в холинергических синапсах коры
больших полушарий — активацией умственной деятельности, в холинергических синапсах
продолговатого мозга — тонизированием дыхательного центра, в адренергических синапсах
гипоталамуса и продолговатого мозга — повышением тонуса сосудодвигательного центра.
Кофеин значительно изменяет функции сердечно-сосудистой системы, при этом воздействие на
разные уровни регуляции деятельности сердца и сосудистого тонуса может быть антагонистическим,
а интегральные показатели изменяются мало.
Кофеин обладает прямым кардиостимулирующим эффектом, вызывая накопление цАМФ в
сердце. Он усиливает сокращения миокарда в норме и при сердечной недостаточности, значительно
повышает потребность сердца в кислороде. Частота сердечных сокращений под влиянием кофеина
изменяется неоднозначно: возможны тахикардия как следствие прямого повышения автоматизма
синусного узла или брадикардия из-за возбуждения центра блуждающего нерва, а также отсутствие
изменений.
Кофеин суживает сосуды кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости, находящиеся
под контролем сосудодвигательного центра. Напротив, расширяет коронарные сосуды, сосуды
легких и скелетных мышц, тонус которых регулируется при участии цАМФ. В итоге кофеин мало
изменяет нормальное АД и повышает его при нетяжелой артериальной гипотензии.
У здоровых людей кофеин увеличивает потребность нейронов в кислороде и ухудшает мозговой
кровоток, повышая сопротивление сосудов. Однако при спазме сосудов он может оказывать
спазмолитическое влияние и улучшать кровоснабжение мозга. Уменьшает головную боль при
мигрени. Среди других периферических эффектов кофеина имеют значение:
· расслабление гладких мышц бронхов и желчевыводящих путей;
· мочегонное действие (усиливает кровоток в почках, повышает фильтрацию, тормозит
реабсорбцию);
· стимуляция секреции желудочного сока (кофеин используют для дифференциальной диагностики
функционального или органического характера секреторной недостаточности желез желудка);
· усиление липолиза, гликогенолиза, гликонеогенеза, повышение основного обмена на 10 — 25 %.
Кофеин хорошо всасывается при приеме внутрь, создавая максимальную концентрацию в крови
через 30 — 60 мин. Быстро проникает через гистогематические барьеры. В печени подвергается
деметилированию с образованием трех активных метаболитов — теобромина, теофиллина и
параксантина. Метаболиты и неизмененный кофеин (10% от принятой дозы) выводятся почками.
Период полуэлиминации — 3,5 ч, у детей первых месяцев жизни он увеличен вдвое.
Кофеин назначают для уменьшения сонливости, вялости, астении, умственной истощаемости у
больных неврозом; повышения умственной работоспособности у здоровых людей; тонизирования
дыхательного центра и ликвидации артериальной гипотензии центрального генеза при травмах,
интоксикациях, инфекционных болезнях; для улучшения мозгового кровообращения, если его
расстройство вызвано неадекватным расширением сосудов мозга в ответ на падение АД. Кофеин в
качестве психостимулятора принимают внутрь в первой половине дня. Кофеин-бензоат натрия как
аналептик вводят под кожу.
Злоупотребление кофеином, а также крепким чаем и кофе может вызывать немотивированное
беспокойство, бессонницу, ипохондрию, тремор, сухость слизистых оболочек, дискинезию мышц
глазного яблока, звон в ушах, тахикардию, аритмию, миокардит, нарушение кровообращения в
конечностях, тяжелое течение ишемической болезни сердца, частое мочеиспускание, боль в животе,
диарею. Развивается психическая зависимость (теизм).
Кофеин противопоказан при бессоннице, повышенной возбудимости, выраженных атеросклерозе
и артериальной гипертензии, органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, глаукоме, в
старческом возрасте.
ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ-АДАПТОГЕНЫ
Психостимуляторы-адаптогены — средства природного происхождения, обладающие мягким
психостимулирующим и адаптогенным влиянием. Они оптимизируют умственную и физическую
работоспособность на фоне утомления, повышают энергопродукцию, более эффективны при
длительном применении в малых дозах.
В
медицинской
практике
используют
психостимуляторы-адаптогены
растительного
происхождения — НАСТОЙКИ ЖЕНЬШЕНЯ, ЛИМОННИКА, АРАЛИИ, жидкие спиртововодные ЭКСТРАКТЫ ЭЛЕУТЕРОКОККА, ЛЕВЗЕИ (маралий корень), РОДИОЛЫ РОЗОВОЙ
(золотой корень).
Действующими веществами являются гликозиды: гинсенозиды женьшеня, аралозиды аралии,
элеутерозиды элеутерококка, салидрозид родиолы. Биологические эффекты левзеи обусловлены
действием фитоэкдизонов.
Выпускают препараты индивидуальных веществ — ГИНСАНА (8 гинсенозидов женьшеня),
САПАРАЛ (сумма аммонийных солей тритерпеновых гликозидов — аралозидов), ЭКДИСТЕН
(фитоэкдизоны левзеи).
Психостимуляторы животного происхождения — ПАНТОКРИН (жидкий спиртово-водный
экстракт из неокостенелых рогов — пантов марала, изюбра или пятнистого оленя) и РАНТАРИН
(экстракт из пантов северного оленя).
Эффекты, механизм действия и применение
1. Увеличивают не темп физической работы, а ее объем и предел, отодвигают наступление
утомления, ускоряют восстановление сил после тяжелой работы, улучшают координацию движений
и выносливость мышц при длительных нагрузках у спортсменов.
2. Улучшают показатели умственной деятельности, повышая кратко-и долгосрочную память;
внимание, обучаемость, силу и подвижность процессов возбуждения и торможения (особенно на
фоне утомления и у больных со слабостью процесса торможения).
3. Активируют ретикулярную формацию среднего мозга и кору больших полушарий, снижают
возбудимость синхронизирующей таламокортикальной системы.
4. Повышают новообразование энергии, так как усиливают гликолиз и окисление липидов,
способствуют раннему включению аэробных процессов окисления, стабилизируют ультраструктуру
митохондрий, увеличивают сопряженность окисления и фосфорилирования; в итоге обогащают
макроэргическими фосфатами мозг, сердце, печень, скелетные мышцы.
5. Увеличивают продукцию гликогена в печени и скелетных мышцах.
6. Стимулируют синтез ДНК, РНК, белка, мембранных фосфолипидов, улучшают процессы
регенерации.
7. Препятствуют развитию стадий тревоги и истощения общего адаптационного синдрома,
повышают секреторную функцию коры надпочечников и щитовидной железы.
Адаптогенное действие психостимуляторов направлено на увеличение неспецифической
устойчивости организма к действию неблагоприятных факторов. Препараты оказывают
регулирующее влияние — нормализуют функции независимо от исходного патологического фона,
например, устраняют гипер- и гипогликемию, лейкоцитоз и лейкопению, эритроцитоз и анемию,
повышают выживаемость животных и ослабляют симптомы интоксикации спиртом этиловым,
хлороформом, бензолом, метгемоглобинообразователями. В реализации адаптогенного эффекта
участвуют ретикулярная формация, гипоталамус, лимбическая и нигростриарная системы, а также
глюкортикоиды, адреналин, половые гормоны.
Психостимуляторы-адаптогены принимают в первой половине дня при апатии, астении,
депрессии, хронической артериальной гипотензии. Их назначают также здоровым людям в период
интенсивных тренировок и напряженной умственной деятельности, если невозможен полноценный
отдых.
Безвредность природных психостимуляторов позволяет использовать их в составе безалкогольных
тонизирующих напитков («Алтай», «Саяны»).
Тем не менее, прием психостимуляторов-адаптогенов ограничен при артериальной гипертензии,
возбуждении, бессоннице, кровоточивости, лихорадке.
Лекция 34
НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА. АКТОПРОТЕКТОРЫ
НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
Ноотропные средства (психометаболические стимуляторы), оказывая избирательное
мнемотропное действие (греч.. тпете — память, tropos — направление), улучшают высшие
интегративные функции головного мозга — интеллект, внимание, кратко- и долгосрочную память,
создают способность к быстрому воспроизведению информации, ускоряют обучение, сокращают
число ошибок при решении задач. Ноотропные средства ослабляют восприятие стрессовых ситуаций,
восстанавливают интерес к жизни, целевые установки, чувство уверенности в себе, оптимизм,
жизненный тонус, повышают устойчивость мозга к вредным воздействиям.
Действие ноотропных средств направлено на кору больших полушарий. Они облегчают
межполушарную передачу нервных импульсов, усиливают контролирующее влияние коры на
подкорковые структуры, улучшают функции как нейронов, так и нейроглии.
В формиров ании пам ят и уча ствуют кор а боль ши х пол ушарий (особенн о ви сочной и лобн ой доле й ),
гип покам п , амиг дала, талам ус, моз жечок (обучение двигат ельны м условным рефлексам ). Переход от
краткосроч ной к д олг осрочной пам ят и — эт о п реобраз ование проц есса получ ения информац и и в
проц есс ее сохранения . Подоб ное преоб разован ие обесп ечивают медиаль ная височная доля коры ,
гип пок амп (осущест вляю т зап омина ние и кон со лидацию след ов пам ят и ), ретикул ярн ая формац ия
(регулир ует вниман ие ).
Накоп ление и хр анение информац ии в пам ят и обусловлен о э лект рическим и и химич е ским и
проц ессами в гол овном моз ге , приводя щими к с трукт урным перест ройкам . В ос нове краткоср очн ой
пам ят и лежат следовые явления — циркуля ц ия нервных имп ульсов в цеп и ней ронов пос ле
прек ращения действ ия раздраж ителей .
Долго срочная пам ят ь связ ана с химическ им ко дировани ем инфо рмац ии и акти вацией работ ы
синапсов. Когда ней роны мног ократно и длительн о возбуждаю тся , в их пост син апт ической мем бра не
возрастает конц ентрац ия ионов кальц ия . Эт и ионы активируют кальц ийзави симую прот еин азу
(каллин ), ра сщепля ющую мем бран ны й белок (фо дрин ) с послед ующ им дема ск ирован ием и
повы шен ием количест ва функцион ирующи х рецеп торов гл утам иново й ки слоты . Синап сы становя тс я
более чувствит ельны ми , поск ольку их провод имос ть повы шает ся вследствие роста числа рецеп тор ов
гл утам иновой кислот ы .
Первое ноотропное средство пирацетам был создан в 1980-х гг. К. Джурджеа И В. Скондиа —
сотрудниками фирмы UCB (Бельгия). Они же предложили термин «ноотропные средства».
Наиболее известные препараты этой группы следующие:
· ПИРАЦЕТАМ (НООТРОПИЛ) — производное пирролидона, циклическое производное ГАМК;
· АМИНАЛОН (ГАММАЛОН) — ГАМК в чистом виде;
· ФЕНИБУТ — фенильное производное ГАМК;
· ПИКАМИЛОН — сочетание молекул ГАМК и никотиновой кислоты;
· ПИРИДИТОЛ (ПИРИТИНОЛ, ЭНЕРБОЛ, ЭНЦЕФАБОЛ) — химический аналог пиридоксина
(две молекулы пиридоксина, соединенные дисульфидным мостиком), но без свойств витамина В6,
может даже выступать как его антагонист.
Механизм действия
Улучшение биоэнергетики головного мозга
Ноотропные средства увеличивают синтез АТФ и цАМФ, утилизацию глюкозы,
интенсифицируют гликолиз и аэробное дыхание, способствуют росту активности аденилатциклазы.
Как известно, для старения и нервно-психических заболеваний характерны дефицит энергии и
снижение активности аденилатциклазы в нейронах.
Ноот ропн ые средства , имею щие структ уру Г АМ К , оказы вают прот ивогип оксический эффек т ,
мод ифицируя б иохимич ес кие реакц и и ГАМ К-шунт а .
ГАМК-ш унт предст авляет собой обходной пут ь межд у двумя последоват ельны ми мет аболит ами
цикла трикарб он овых к ислот — a -к етог лутарово й и янт арно й ки слотам и . Часть a -кетог лутаро в ой
кислоты превра щается в янт арную н е непоср едст венно , а под вергая сь вначале вос становительн о му
амин ированию в гл утам ин овую к ислоту . Зат ем г лутам иновая ки слота д екарб окс илирует ся в ГАМК ,
которы й вступает в реакцию переам ини рован ия с a -к етог лутара том и образ ует гл утам иновую ки сло ту
и ян тарн ый пол уальдег ид. Последн ий либо восстанавлива ется в ГОМ К , либо окисля ется в ян тарную
кислоту. Систем а ГОМК — янт арный полуальд егид в условиях дефицита ки слорода пост авля ет
дополнит ельны й фонд окисл енного НАД + , не обходим ого для ок ислени и лактат а в пи руват . Э то
уменьш ает токсическо е дей ствие л актат а на фер мент ные системы клеток , преп ят ствует накоплен ию
амм иака. Корреля ция прот ивогип оксическ ог о и мне мот ропн ог о действия ноотро пн ых сред ст в
о т су т ст в уе т.
Повышение синтеза и выделения нейромедиаторов
Ноотропные средства активируют синтез, освобождение и оборот дофамина, норадреналина,
ацетилхолина, ингибируют МАО, увеличивают образование β-адренорецепторов, холинорецепторов
и нейрональный захват холина. В механизме освобождения нейромедиаторов имеет значение
блокада калиевых каналов, что облегчает деполяризацию мембран.
Повышение синтеза белка и мембранных фосфолипидов
Ноотропные средства улучшают регенерацию нейронов, активируют их геном и повышают синтез
информационных
нейропептидов,
интенсифицируют
обмен
фосфатидилхолина
и
фосфатидилэтаноламина.
Показан о, что циклог ексимид, введен ный крыся там на 7-й день пост натальн ого развития , выз ывает
расстройст ва поведен ия и обуч аемост и. Прием ноотр опн ых средств с 8-го по 14-й день ликвид иру ет
э ти наруш ения . Пирац етам стим улирует включ ение лейцин а в белк и моз га , стаб илизирует лизосом ы
нейронов и п редотвра щает катаб оличес кие п роцес сы в г оловном моз ге п ри ст арении .
Улучшение мозгового кровотока и гемореологических показателей
Ноотропные средства расширяют мозговые сосуды, улучшают кровоток в зонах ишемии мозга,
препятствуют развитию его отека, блокируют агрегацию тромбоцитов, тромбообразование,
улучшают эластичность эритроцитов и микроциркуляцию. Никотиновая кислота в составе
пикамилона оказывает прямое сосудорасширяющее и противоатеросклеротическое действие.
Антиоксидантное действие
Ноотропные средства, ингибируя свободно-радикальное перекисное окисление, защищают от
деструкции фосфолипиды мембран нейронов, что облегчает фиксацию следов памяти.
Липопероксидация усиливается в головном мозге при органических заболеваниях, старении и
стрессе.
Потенцирование мнемотропных эффектов нейропептидов памяти
Пирацетам, пирролидоновое кольцо которого не раскрывается С образованием линейной
молекулы ГАМК, является агонистом рецепторов, воспринимающих сигналы от нейропептидов
памяти (фрагменты АКТГ, вазопрессина, субстанции Р). По химическому строению пирацетам
сходен с циклической формой концевой аминокислоты нейропептидов памяти — пироглутаматом и
влияет на рецепторы как экзогенный лиганд. Вероятно, наибольшее значение для мнемотропного
действия пирацетама имеет активация АМРА-рецепторов глутаминовой кислоты.
Применение и особенности действия препаратов
Показания для назначения ноотропных средств следующие:
· олигофрения, детский церебральный паралич, профилактика церебральных нарушений у
новорожденных детей из групп повышенного риска;
· атеросклероз мозговых сосудов, дисциркуляторная и гипертоническая энцефалопатия, мозговой
инсульт и его последствия;
· мнестические нарушения при алкоголизме, эпилепсии, нейроинфекциях;
· посттравматические острые и хронические поражения головного мозга;
· астения и депрессия у пожилых людей, старческая деменция;
· невротические состояния, тяжелый стресс с переутомлением, нарушением психической и
социальной адаптации;
· головокружение;
· коматозные состояния сосудистой, токсической или травматической этиологии.
Таким образом, ноотропные средства обращены к разуму, угасающему либо в связи с
патологическими процессами, либо в результате стресса, вызванного физическими, химическими,
биологическими и социальными факторами.
Ноотропные средства оказывают лечебное действие только при длительном курсовом
применении. Эффективность терапии зависит от возраста пациента: чем он моложе, тем лучше ответ
на лечение.
ПИРАЦЕТАМ оказывает стресспротективное и противотревожное действие как лиганд
активированных при страхе и тревоге бензодиазепиновых рецепторов. Противотревожный эффект
усиливает эмоциональную реактивность в условиях конфликтной ситуации. Таким образом,
пирацетам является дневным транквилизатором. Его считают препаратом выбора при
экзаменационном стрессе, когда имеют значение ноотропные свойства. При введении пирацетама в
вену или мышцы уменьшается угнетение ЦНС у больных, находящихся в состоянии сопора и комы.
АМИНАЛОН снижает частоту сердечных сокращений и АД у больных артериальной
гипертензией, ускоряет пробуждение при коме, нормализует уровень глюкозы в крови при
гипергликемии, оказывает умеренное противосудорожное действие при эпилепсии.
ФЕНИБУТ обладает свойствами слабого дневного транквилизатора с обезболивающей,
противосудорожной и миорелаксирующей активностью, потенцирует действие веществ, угнетающих
ЦНС. Является агонистом ГАМКв-рецепторов, ингибирует ГАМК-трансаминазу и увеличивает
освобождение ГАМК. Фенибут назначают для успокоения возбужденных детей и детей-невротиков,
пожилым людям при тревожной суетливости, ночном беспокойстве, расстройствах сна, перед
операциями и болезненными диагностическими процедурами, для терапии заикания, тика,
спастичности.
ПИКАМИЛОН отличается умеренным противотревожным влиянием со стимулирующим
компонентом, значительно улучшает мозговое кровообращение, препятствует прогрессированию
атеросклероза, снижает в головном мозге содержание ГАМК и активность ГАМК-трансаминазы.
ПИРИДИТОЛ повышает проницаемость гематоэнцефалического барьера для глюкозы, жирных
кислот, уксусной кислоты и аминокислот, стимулирует их окисление и продукцию АТФ в нейронах,
снижает образование лактата, создает условия для протекания метаболических процессов без роста
потребности в кислороде, а также увеличивает синтез белка и поступление ионов натрия в головной
мозг. Под влиянием пиридитола в головном мозге возрастает уровень ацетилхолина, дофамина и
серотонина, повышаются количество и чувствительность холинорецепторов и NMDA-рецепторов
глутаминовой кислоты, уменьшается гибель холинергических нейронов. Пиридитол является также
антагонистом бензодиазепиновых рецепторов, ассоциированных с ГАМКА-рецепторами.
Пиридитол занимает промежуточное положение между ноотропными средствами и
психостимуляторами. Он активирует идеаторную и моторную сферы деятельности, увеличивает
физическую выносливость, оказывает нейропротективное влияние. Показания к применению
пиридитола — дисциркуляторная энцефалопатия, последствия мозгового инсульта и черепномозговых травм, неглубокая депрессия, астенические и неврозоподобные расстройства
органического происхождения, алкогольная интоксикация. Назначение этого препарата в
нейрогеронтологической практике ограничено выраженным психостимулирующим эффектом.
АЦЕФЕН (МЕКЛОФЕНОКСАТА ГИДРОХЛ ОРИД, ЦЕНТРОФЕНОКСИН ) расщепля ется в орган изм е с
образ ованием n -хлор фенокс иукс усной к ислоты (синтет ич еский аналог ау ксина растен и й ) и
димет иламиноэ танола (актив ный антиоксидант ). Ацефен оказы вает мнем отроп ное и умеренное
психостим улир ующее дейст вие, активи рует транс порт гл юкоз ы через гем атоэ нцефалический барьер ,
стаб илизирует мем бран ы мит охондр ий, улучш ает окислител ьн ое фо сфор илиро вание , с интез АТФ в
нейронах, повы шает синапт ическую перед ачу н ервных имп ульсов и ч исло хо линорецеп торов , в
эк сперим енте способ ствует исчезн ов ению гр ану л липофусц ина (не йроны стары х животны х мало
отличают ся от нервных клеток молоды х животных ). Показан при астении, нарушении интелле кта в
старческом воз расте , сомат оген ны х п сихозах, трав мах и сосудисты х з аболевания х
го ловног о моз га , неврозе навяз чивых состоя ний , диэ нцефаль ном и боковом амиот рофиче ско м
синдромах . Диметилам иноэ танол исполь зую т в качест ве ноотроп ног о ср едства под назван и ем
ДЕАНОЛА АЦЕГЛУМ АТ (ДЕМ АН ОЛ ).
ПАНТОГАМ (КИСЛОТА ГОМОПАНТОТЕНОВАЯ) — кальциевая соль D-гом опант отеново й кислоты , у
которой ф рагм ент β-ал анина зам ещен на ГАМК . В норме содержан ие гом опант отеновой кисл оты в
гол овном моз ге составля ет 0,5 — 1 % от количест ва ГАМ К. Она явля ется рез ервной форм ой ГАМ К. Для
пант огам а характерны выраженны е прот ивосудор ожны й и прот ивотрево жны й эффекты , способн ос ть
умень шат ь реакцию на болевое раздраж ение . Эт о ноотроп ное сред ство усил ивает в гол о вном мо зг е
окисление жир ны х кислот , окислит ельное дека р бок силиро вание a -кеток ислот , цикл трикарб онов ых
кислот , оказы вает гип охолестерин емич ес кое дейст вие.
Применение пант огам а рекомендует ся при не вротически х состояния х , болез ни Паркинс она,
некот орых формах эп илепси и, трем оре, заикан и и, эн цефалит е, детско м цереб ральном парал ич е,
олигофрении, не вралгии тройн ичног о нерва. Он не эффективен при лек арственном паркин сонизм е,
деп рессии и хрон ическом а лког олизм е.
Ноотропные средства хорошо переносятся больными. У отдельных пациентов, получающих
пирацетам, пикамилон, пиридитол или ацефен, возникают раздражительность, беспокойство,
бессонница, тревога, диспепсические нарушения, аллергические реакции. Пирацетам иногда
вызывает обострение стенокардии у людей пожилого возраста. Больным сахарным диабетом
необходимо учитывать большое количество сахара в составе гранул пирацетама. Прием аминалона
может сопровождаться рвотой, чувством жара, колебаниями АД. Ацефен усиливает бред,
галлюцинации, тревогу у психических больных, провоцирует аритмию (диметиламиноэтанол
выступает как антагонист холина в синтезе ацетилхолина). При лечении пантогамом описан синдром,
аналогичный синдрому Рейе (энцефалопатия и жировая дистрофия внутренних органов). Это
тяжелое осложнение обусловлено нарушением метаболизма карнитина.
Пирацетам противопоказан при острой почечной недостаточности, сахарном диабете (гранулы),
детям до одного года. Пикамилон не назначают на фоне острых и хронических заболеваний почек,
пиридитол и ацефен — при психическом возбуждении, нейроинфекциях, эпилепсии и других
судорожных состояниях.
Терапия ноотропными средствами нецелесообразна при стойком и значительном нарушении
психической деятельности и интеллекта.
АКТОПРОТЕКТОРЫ
Акт опрот екторы (лат . actus — движен ие, pr otect lo — прик рыт ие) повы шаю т физическую и умст венн ую
работ оспособ ность
в
осложненны х
усло вия х.
Преп арат
эт ой
груп пы
—
произ водное
меркап тоб ензим идазола Б ЕМ И Т И Л повыш ает
поб уждения , психическ ую активно сть и вниман ие, улучш ает моз го вое кровообращен ие. Оказ ывает
сильное прот ив ог ипоксич еск ое дей ствие , так как снижа ет пот реблен ие ки слород а ткан ям и ,
теп лоп родукц ию , расходо вание эн ерг етиче ских ресур сов на единицу вып олня емой работ ы ,
увеличи вает сопря женност ь ок ислитель ног о ф осф орилиро вания и синтез мак роэ рг ичес ких фо сфато в .
Акт ивирует гл иконеог енез , улучш ает утилиз ацию гл юкоз ы моз го м , сердцем и скелет ны ми мышц ами,
при эт ом орг анизм очищ ается от моло чн ой к ислот ы и амм иака , ути лизируем ых в гл юкоз о -лактат ном и
гл юкоз о-аланинов ом циклах . Ст имулирует с интез РНК , белка и реген ерацию ткан ей. Пот енциру ет
эффекты э ндогенн ых антиоксидантны х систем — супероксидди смутаз ы и кат алазы .
Бем итил прим еня ют для терап ии заб олевани й , сопровожд ающихся хрон ической гип окси ей,
нап ример , при психа стении , ве стиб улярн ых рас с тройст вах, миока рдиоди строфи и, остром ге пат ит е,
лучевой болез н и. Ег о назн ачают для бы строг о вос становления при интенси вных физиче ских наг рузк ах
в спорт ивной и про изводствен ной медиц ине . Пр епарат исполь зую т такж е в качест ве ст имуля тора
гум оральног о и клеточ ног о им мунит ета .
У некот орых боль ны х бем итил выз ывает диспепсические ра сстрой ства , раздражит ельно сть и
бессонн ицу , прот ивопоказ ан при гип ог ликем ии.
Лекция 35
АНАЛЕПТИКИ (ТОНИЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА)
Аналептики (греч. ana — приставка, означающая движение вверх, lepticos — способный
воспринимать) тонизируют дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга.
Тонизирование — более широкое понятие, чем действие аналептиков. Оно отражает способность
любых лекарственных средств нормализовать угнетенные функции.
Современный статус аналептиков низкий, так как они неадекватно повышают потребность
головного мозга в кислороде, усугубляют гипоксию нейронов, при длительном применении
истощают их функциональные резервы, в больших дозах могут вызывать судороги.
К осторожному введению аналептиков прибегают на доклиническом этапе оказания неотложной
помощи, например, при асфиксии новорожденных детей, утоплении, гипотензивных состояниях
центрального генеза, в посленаркозном периоде. Аналептики применяют также при динамических
расстройствах мозгового кровообращения (обморок), нарушении сердечной деятельности.
Механизм действия аналептиков изучен недостаточно. Препараты этой группы:
· облегчают деполяризацию нейронов, повышая проницаемость натриевых и кальциевых каналов;
· увеличивают лабильность нервных центров и частоту разрядов последействия;
· укорачивают латентный период рефлексов;
· проявляют антагонизм с тормозящими медиаторами ЦНС (бемегрид, коразол и пикротоксин
ослабляют действие ГАМК, кофеин — аденозина, стрихнин и секуринин — глицина).
Аналептики учащают и углубляют дыхание, побуждая угнетенный дыхательный центр к работе.
Они повышают чувствительность нейронов к углекислому газу, ионам водорода, а также к
рефлекторным стимулам с каротидных клубочков, хеморецепторов сосудов и болевых окончаний
кожи.
Аналептики классифицируют согласно механизму их тонизирующего влияния на дыхательный
центр.
1. Аналептики — прямые стимуляторы нейронов дыхательного центра:
· БЕМЕГРИД
· КОФЕИН
· ЭТИМИЗОЛ
· СТРИХНИН
· СЕКУРИНИН
2. Аналептики рефлекторного действия — Н-холиномиметики:
· ЛОБЕЛИИ
· ЦИТИЗИН
3. Аналептики прямого и рефлекторного действия:
· КАМФОРА
· КОРДИАМИН (НИКЕТАМИД)
Аналептики тонизируют дыхательный центр кратковременно (минуты, часы), а их повторное
введение истощает функцию дыхательного центра и вызывает судороги. Наибольшую практическую
ценность имеют аналептики с несильным, но относительно длительным эффектом и достаточной
терапевтической широтой (кофеин, этимизол, камфора, кордиамин).
Аналептики, тонизируя сосудодвигательный центр, увеличивают тонус резистивных артериол и
емкостных венул, венозный возврат крови в сердце, вторично повышают сердечный выброс. Кофеин
и камфора прямо активируют сердечную деятельность.
Бемегрид, камфора и кордиамин обладают пробуждающим антинаркотическим влиянием. Они
уменьшают глубину угнетения ЦНС, проясняют сознание, улучшают координацию движений.
Пробуждающий эффект развивается толькр в тех случаях, когда депрессия ЦНС не достигает уровня
наркоза, сознание полностью не выключено (нетяжелые отравления снотворными средствами,
транквилизаторами, спиртом этиловым, наркотическими анальгетиками).
Остановимся подробнее на фармакологическом действии и клиническом использовании
некоторых аналептиков. Кофеин был рассмотрен ранее как психостимулятор со свойствами
аналептика.
КАМФОРА
Камфора является кетоном терпенового ряда (триметилбициклогептанон). Ее тонизирующий
эффект обусловлен оксогруппой. Предшественник l-камфоры — борнеол, имеющий вместо
оксогруппы гидроксил, оказывает седативное и снотворное влияние.
Камфора выглядит как белые, полупрозрачные кристаллы гексагональной формы, слеживается в
конгломерат, легко подвергается возгонке, имеет характерный запах, не растворяется в воде, хорошо
растворяется в спирте этиловом, хлороформе, бензоле.
В молекуле камфоры находятся два асимметричных атома углерода в местах разветвления колец,
поэтому она образует два оптически активных изомера:
1) правовращающую природную d-камфору;
2) левовращающую полусинтетическую l-камфору. Природными источниками камфоры служат
следующие растения — камфороносы:
· камфорный лавр (92 % деревьев культивируется на о. Тайвань);
· камфорный базилик (в природе произрастает в Северо-восточной Африке и на юге Аравии).
Природная камфора известна мног ие столет ия вследств ие ценн ых лечеб ны х свойств и лег кости
выделен ия . Вп ервые о камфоре упом инает Аэ ций из Ам иды в IV в., сведения о терап евтическ их
эффект ах кам форы мож но поч ерпн уть в арабских рукоп исях VI в. Наз вание кам фора происходит от
слова из к лассич еског о индий ског о яз ык а санскрит : kampur — белая .
В медиц инской прак тике прим еня лась природ ная d-камфора. Эт от преп арат моноп ольно
произ водила Яп ония , которая в 1895 г . после войны с Китаем захватила о. Тайвань. В 1870-х гг . был
откры т первы й пласт ический мат ериал — целлул оид, состоя щий из камфоры и целлю лозы . Камфор у
стали прим енят ь в качест в е стаб ил изат ора при произ водст ве без дым ног о пороха . Яп они я ,
воспольз овавшись повы шенн ым спросом , резко п одняла цену на камфор у. Эт о приве ло к создани ю
ориг инальн ых спос обов пол учен ия и орг анизац ии произ водства пол усинтет иче ской кам форы в Росс и и ,
странах Зап адной Европы и США.
Первый способ получения l-камфоры из лапок пихты сибирской предложил в 1903 — 1907 гг.
петербургский врач П.Г. Голубев — ученик С.П. Боткина. По методу Голубева борнилацетат
(эфирное пихтовое масло) при помощи едкого натра превращают в борнеол (R — ОН), а затем
борнеол окисляют азотной кислотой в l-камфору (R=O). Такой препарат загрязнен окислами азота и
пригоден только для применения в технике, но не в качестве лекарственного средства.
В начале 1930-х годов учеными-химиками г. Новосибирска был разработан оригинальный способ
получения высокоочищенной l-камфоры из эфирного масла пихты сибирской. По этому способу
окисление борнеола в l-камфору проводят методом каталитического дегидрирования с
использованием в качестве катализаторов углекислых солей никеля и меди. С 1934 г.
высокоочищенная l-камфора для инъекций выпускается на Новосибирском камфорном заводе.
Выдающийся фармаколог акад. Н. В. Вершинин и его ученики (профессора К. С. Шадурский, Е.
М. Думенова, А. С. Саратиков) установили
механизм действия камфоры, доказали в 3 — 4 раза большую терапевтическую активность lкамфоры по сравнению с d-изомером и внедрили l-камфору в медицинскую практику.
Виды действия камфоры
Местное действие
Камфора обладает раздражающим, обезболивающим, противомикробным
пневмококки) и инсектицидным (репеллент против вшей, блох, моли) влиянием.
(подавляет
Рефлекторное действие
Камфора, раздражая нервные окончания кожи и слизистых оболочек, вызывает сегментарные
(трофические) и отвлекающий-обезболивающий рефлексы. 10 % масляный и спиртовый растворы
камфоры и камфорную мазь применяют для втирания в кожу при бронхите, радикулите, невралгии,
ревматизме.
Резорбтивное действие
После подкожного введения камфоры в масляном растворе ее максимальная концентрация в крови
создается через 20 — 30 мин. Лучшие растворители камфоры — персиковое и абрикосовое масла. На
месте инъекции возможно появление асептического воспаления — олеомы (для ее профилактики
используют грелку). Частично камфора выделяется из организма в неизмененном виде
бронхиальными железами, оказывая раздражающее отхаркивающее действие. Большая часть
молекул камфоры окисляется цитохромом Р-450 печени и в виде глюкуронидов элиминируется с
мочой. Камфора не кумулирует, инъекции ее масляных растворов можно проводить 5 — 6 раз в
сутки.
1. Влияние на ЦНС
Камфора повышает чувствительность дыхательного центра к углекислому газу, ацидозу и
рефлекторным воздействиям с хеморецепторов сосудов и болевых окончаний кожи. Слабее
тонизирует сосудодвигательный центр. В токсических дозах вызывает клонико-тонические судороги,
возбуждая моторные зоны коры больших полушарий и центров среднего мозга; неадекватно
увеличивает потребность нейронов в кислороде.
2. Влияние на сердце
Камфора оказывает противоаритмическое и кардиотоническое действие, блокирует Мхолинорецепторы. Противоаритмический эффект обусловлен повышением автоматизма синусного
узла. Импульсы синусного узла подавляют дополнительные очаги возбуждения в проводящей
системе сердца.
Кардиотоническое влияние камфоры направлено на усиление сердечных сокращений при
декомпенсации миокарда. Камфора сенсибилизирует β-адренорецепторы сердца к действию
норадреналина и адреналина, а также препятствует окислению катехоламинов, освобождая из
эритроцитов аминокислоты с антиоксидантными свойствами.
Камфора стимулирует гликолиз и аэробное окисление, повышает сопряженность окисления и
фосфорилирования, улучшает синтез АТФ, креатинфосфата и гликогена в сердце. Умеренно
повышает потребность сердца в кислороде, но обеспечивает адекватную доставку кислорода,
расширяя коронарные сосуды.
3. Влияние на АД и кровоток в органах
Камфора суживает расширенные сосуды органов брюшной полости как стимулятор
сосудодвигательного центра, расширяет мозговые и коронарные сосуды, оказывая прямое
миотропное спазмолитическое действие.
В настоящее время применяется очищенный препарат оптически неактивной (рацемической) dlкамфоры для инъекций, не уступающий по терапевтической эффективности l-изомеру.
Рацемическую камфору получают из соснового скипидара. Ее производство является экономически
более дешевым, чем получение камфоры из пихты сибирской.
Резорбтивные эффекты камфоры используют в комплексной терапии острой и хронической
сердечной недостаточности, коллапса, интоксикаций депрессантами ЦНС, инфекционных
заболеваний. Назначение камфоры противопоказано при эпилепсии и склонности к судорожным
реакциям.
СУЛЬФОКАМФОКАИН — комплексное соединение сульфокамфорной кислоты и новокаина,
хорошо растворим в воде, пригоден для подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций.
При применении сульфокамфокаина необходимо учитывать нежелательные эффекты новокаина
(аллергические реакции, гипотензивное действие).
ЭТИМИЗОЛ
Этимизол, созданный выдающимся отечественным фармакологом акад. С. В. Аничковым,
представляет собой молекулу кофеина с разомкнутым пиримидиновым кольцом. Он обладает
уникальными свойствами — сочетает седативное влияние на кору больших полушарий с мягким
тонизирующим действием на дыхательный центр без последующего истощения его функции.
Этимизол улучшает долгосрочную память и настроение, не тонизирует сосудодвигательный
центр, редко провоцирует судороги, повышает секрецию гипоталамусом кортикотропин-рилизинггормона. Ослабляет синдром отмены глюкокортикоидов, нормализует синтез сурфактанта в легких.
Подавляет аллергические реакции, так как стимулирует секрецию глюкокортикоидов и вызывает
накопление цАМФ (ингибирует фосфодиэстеразу). Активирует синтез белка, процессы регенерации,
в том числе в слизистой оболочке желудка при язвенной болезни.
Показания к применению этмизола — дыхательные расстройства у новорожденных детей
(профилактически вводят женщинам с преждевременно начавшимися родами), нарушение дыхания
при инфекционных заболеваниях, посленаркозное угнетение ЦНС, синдром отмены
глюкокортикоидов.
Этимизол хорошо переносится, лишь в редких случаях вызывает тошноту и другие симптомы
диспепсии, головокружение, беспокойство, бессонницу. Противопоказан при психомоторном
возбуждении.
СТРИХНИН
Ст рихнин — алк алоид чи либухи (рв отны й орех , St rychnos n ux- vomi ca), произ растаю щ ей в Юг овосточн ой Аз и и; состо ит из пип еразино вого , пиррол идин ового и индольн ог о колец . Наря ду с о
стрихнином в ч илибу хе п рис утст вует бруц и н . Соде ржание обои х ве ществ сост ав ляет п римерно 2,5% . В
XVI в. стрихнин поя вился в Германии и бы л поп улярен как яд для кры с , в медиц ине его нача ли
прим еня ть два века спуст я . В настоя щее в ремя стрихнин имеет в о сновном токс иколог ическ о е
значение .
Ст рихнин возб уждает в се отделы ЦНС , в наибо льш ей степ ени — спинной моз г . Он блокирует
пост синаптич еские глиц иновые рецеп торы в головном и спинном моз ге как конкурентны й антаг онист
торм озя щего медиат ора гл ицина . В спинном моз ге гл ицин выделя ется клетк ами Ренш оу . Эти
вставочные нейроны , получая возбуждаю щий сигнал от холинергически х коллатералей мот онейр оно в ,
осуществ ляю т рецип рокное торм ожени е. Бл окада торм озя щих синапсо в, усил ивая пот ок имп ульсо в в
различн ых афферентны х п утя х, стим улирует рефл екторн ые ответ ы .
В терап евтическ их дозах стрихн ин активир ует рефлекто рны е реакц ии спинн ог о моз га , увеличивает
мы шеч ны й тонус и двигат ельны е функции , улу чш ает деят ельност ь таз овых о рган ов. Тон изиру ет
ды хатель ны й и сосудод вигат ельны й цент ры прод олг оватог о моз га ; усиливает и уравн овешива ет
проц ессы торм ожения и возб уждения в коре боль ших пол ушарий ; повы шает острот у зрен ия , слуха и
друг их видо в ч увств итель ности ( улучш ает реаг иро вание ц ентр альны х з веньев анал изат оров н а сл абы е
стимулы ); подним ает общий жиз ненный тонус
и апп етит , увелич ивает тон ус гл адк их мы шц , секрет орную акти вность пищ евар итель ны х желез ,
половую п отенц ию.
Стрихнин , возбуждая цент р блуждаю щего нерва, выз ывает брадикардию и снижени е
атриовент рик улярной про водимости ; сужи вает с о суды брю шн ой полост и и к ожи , повы шает АД. П ри
курсовом прим енении повы шает уст ойчив ость серд ца к небл аг оприя тным воздейст виям .
Ст рихнин хо рошо вс асывает ся из кишеч ника и под кожной жир овой клетч атки . Вы водится с моч ой в
неизм ененном виде (20%) и в вид е ок исленны х м е таб олитов . Подверг ается к умуля ции .
Ст рихнин вво дят под кожу и в мы шц ы для терап ии вялы х паралич ей , парез ов, ночног о неде ржани я
моч и, имп отен ции и друг их наруш ений функций таз овых орг анов посл е травм ы , инсульт а и
полиом иелита. Ег о назнач ают также в комп лексн о й терап ии фун кциональн ой пат ологи и анализат о ро в .
Леч ение ст рихнином проводя т тольк о в стационаре .
В токсич еских дозах стри хнин пол ность ю под авляет проц ессы торм ожения в спинн ом моз ге ,
выз ывает «разлит ое» возб ужден ие в его сегм ентах и тонич е ские судороги в ответ на люб ые
афферентны е сиг налы . Одноврем енно сокращаютс я мышцы — сгиб атели и раз гиб атели .
В картин е отра вления стри хнином различ ают досу дорожную и с удорожн ую стадии . В д осудор ожно й
стадии повы шаю тся ре флекторн ая возб удимост ь спинн ог о м озг а и нап ряж ение скелет ной мускулат ур ы .
В тонич еские судорог и по следовате льно во влекаю тся мим ические мы шц ы (сардоническа я улыб ка) ,
жевательны е мы шцы (тризм ), мышцы конечностей , межреб ерные мышц ы и в последню ю очередь —
диафрагм а. У человек а более сильны ми явля ют ся мышц ы-разг ибат ели , поэ том у при тет анус е
(генерализ ов анны е т онические с удороги ) тело выг нуто дугой . Эт а п оза получ ила н азвание опист отон ус
(греч. opist hen — назад , tonos — нап ряж ение). При судорожном прист упе прек раща ется ды хание ,
п о я вл я ет ся с ил ьн ая б о ль.
Ост ановка ды хания пр иводит к деф ицит у эн ерг и и в д вигат ельны х цен трах ЦНС с по следующи м
прек ращением суд орог и возоб новле нием ды хател ьны х движений . В дальне йшем прип адки становя т ся
продол житель нее, а межп риступ ны й период ко роче . См ерть наступ ает по сле 2 — 5 при ступ о в
тет ануса. Лет альная д оза стрихнина составля ет для вз рослых 50 — 100 мг .
Терап ия отравлен ия стр ихнином нап ра влена на прек ращение судор ог и под держан ие ды хания .
Боль ному создают полны й сен сорный поко й . Тет анус к упируют с пом ощью ингаля ционног о на ркоз а ,
зат ем вводят в вену бенз одиазеп иновые тран к ви лизат оры сибаз он или феназеп ам . Они усили ва ют
ГАМК-ерг ическо е торм ожение , к оторое к омп енсирует де фицит гл ицинерг иче ског о торм ожени я
(физиол огический пря мой неконкурентны й анта гониз м ). После прекраще ния судо рог пром ывают
желудок с углем акт ивированны м и калия п ерманг анатом .
Стрихнин прот ив опоказ ан при склонно сти к судо рожным состояния м , артериальной гип ертенз ии ,
стенокард ии, атер осклер озе , бронхиаль ной ас тм е, остром и хроническ ом нефрите , геп ати те ,
тиреот оксикозе , берем енности .
Раздел V
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
Лекция 36
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (ФАРМАКОДИНАМИКА И ФАРМАКОКИНЕТИКА)
Сердечные гликозиды (греч. Glykys — сладкий) — безазотистые соединения растительного
происхождения, обладающие кардиотоническим действием на декомпенсированный миокард,
применяются для лечения сердечной недостаточности.
Термином «хроническая сердечная недостаточность» обозначают группу различных по механизму
развития патологических состояний, при которых сердце постепенно утрачивает способность
обеспечивать адекватное кровоснабжение органов и тканей. Хронической сердечной
недостаточностью страдают 0,5 — 2% населения, 10% людей пожилого и старческого возраста.
Ежегодная заболеваемость достигает 300 случаев на 100 тыс. населения, число больных
стремительно увеличивается каждый год. Это обусловлено ростом числа пожилых людей, лучшей
выживаемостью больных острым инфарктом миокарда, созданием эффективных методов терапии.
Летальность при хронической сердечной недостаточности составляет от 15 до 50% в зависимости от
тяжести течения. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет 1,7
года у мужчин и 3,2 года у женщин. Затраты на лечение сердечной недостаточности достигают 1 —
2% суммы всех расходов здравоохранения.
Самая распространенная форма — сердечная недостаточность, обусловленная систолической
дисфункцией левого желудочка. При этой патологии снижается сердечный выброс, возрастают
преднагрузка, частота сердечных сокращений, объем циркулирующей крови, возникают
артериальная вазоконстрикция, гипертрофия и ремоделирование миокарда. Для сердечной
недостаточности характерен дисбаланс нейрогуморальных факторов: повышается секреция
вазопрессина, норадреналина, адреналина, эндотелинов, ренина, цитокинов, уменьшается секреция
окиси азота, простациклина и эндотелиального гиперполяризующего
фактора. В поддержании компенсированного состояния больных с начальными проявлениями
сердечной недостаточности ключевое значение имеют натрийуретические пептиды. По мере
прогрессирования заболевания их концентрация в крови увеличивается (преимущественно мозгового
натрийуретического пептида), что рассматривают как неблагоприятный прогностический признак,
указывающий на опасность острой сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий.
Различаю т предсердны й (28 аминокис лот ),
моз говой (32 амино кислоты ) и С -конце вой
натр ийуретиче ские пеп тиды (две формы — 53 и 22 амино кислоты ) 1. Об щим лиган дом цит орецеп торов
служит 17-ч ленная аминокисл отная кольцевая ст руктура , образованная ди сульфид ной связь ю между
двумя остат кам и цист еина . В крови преоб ладает пред сердны й натрий уретическ ий пеп тид ,
синтез ируемы й в кардиом иоцит а х пред серди й . Моз го вой натрийурет ическ ий пеп тид , впервы е
выделен ны й из гол овного моз га морских свин ок , продуц ируется как в предсе рдиях , так и в
желудоч ках. Ст имулам и к выдел ению э тих н атрийурет иче ских пеп тидов служат механ иче ск ое
растя жение пред се рдий, повы шен ие тран смураль н ог о пред сердног о да вления , задерж к а ионо в натр ия
в организ ме и действ ие гум оральны х факторо в — ангиот ензина II , катехолам ин ов, глю кокортико идо в,
эн дотелина I, некот орых цит окин ов. Основны ми ме стам и об разования С -концевог о н атрийу ретическог о
пеп тида явля ют ся нервная систем а, эн дотелий и моноцит ы/ макрофаг и.
Нат рийуретичес кие пеп тиды взаимод е йствуют с цит орецеп торам и трех тип ов . Рецеп торы А и В
ассоцииро ваны с мем бранн ой гуан илатц иклазой и повы шаю т синтез цГМ Ф . Рецептор С участвует в
эн доцит озе пеп тидов для их п оследующего лизосомаль ног о г идролиза .
Предсердн ый и моз го вой натрийу ретич ески е пеп тиды относя тся к с ердечны м натрий уретическ им
пеп тидам и функцион ируют как двойная сердечна я пеп тидна я натр ийуретическ ая систем а , поэ том у в
настоя щее время их обоз начаю т соответст венно как тип ы А и В натр ийуретическ и х пеп тидов . Они
выз ываю т следующие физиолог ическ ие э ффекты :
· улучш ают к ровоток в м озг овом слое п очек , ф ильтр ацию , торм озя т реабсорб цию воды , ион ов н атрия
и хлор а в собират ельны х т рубоч ках неф ронов ;
· расслабля ют гл адкие мы шц ы артерий и в ен , сн ижают АД за счет умень шен ия симп атическог о
1
Четвертой формой натрийуретических пептидов является дендроаспидный натрийуретический пептид, выделенный из яда змеи green
mamba (Dendroaspis angusticepts). Он обнаружен в крови больных сердечной недостаточностью, оказывает сосудорасширяющее и
мочегонное действия.
тонуса ;
· ослабля ют секрец ию вазоп рессина, ренина, альдо стерона и об разование анг иотенз ин а II ;
· преп ят ствуют г иперт рофии и фиброзу левого желу дочка ;
· подавля ют пролиферацию эн дотелия , глад комы шечных клеток сосу дов и мез анг иальны х кл ето к
почеч ных клубочков ;
· снижают внут риглаз ное давлен ие, расслабля ют г ладкие мы шц ы брон хов и кишеч ника .
С-концевой натрий уретичес кий п епт ид осущест вляет лок альную регуля цию органн ого кровотока .
Сердечные гликозиды получают из лекарственных растений — наперстянки пурпуровой (Западная
Европа), наперстянки крупноцветной (Европейская часть России, Северный Кавказ, Урал),
наперстянки шерстистой (Балканский п-ов, Молдавия, Приднестровье), желтушника раскидистого
(Европейская часть России, Средняя Азия, Крым, Северный Кавказ), горицвета весеннего (средняя
полоса и юг Европейской части России, Украина, Предкавказье, Средняя Азия, Сибирь), ландыша
майского (Европейская часть России, Кавказ), строфанта Комбе (древовидная лиана Восточной
Африки), морского лука (Средиземноморье).
Лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, были известны в Древнем
Египте. За 1600 лет до н.э. морской лук использовали вследствие его раздражающих свойств как
рвотное, слабительное, противовоспалительное и мочегонное средство.
Прим енение се рдечны х гл икозидо в в н аучной мед ицине начало сь в ко нце XVI II в. В 1785 г . выш ла в
свет моног рафия анг лий ског о врач а Уилья ма Уитеринг а (1741 — 1799 ) «Сооб щени е о напер стя нке и
некот орых лечеб ны х сторон ах ее дейст вия : зам етки из практ ики при лечен ии оте ков и некот ор ых
друг их заб олев аний». Уит ер инг провел анализ и сторий болез ни 163 пац иентов . Все они страда ли
«водянк ой» и получ али с лечеб ной цель ю поро шок или настой листьев наперст янк и пурп уров о й .
Уит еринг впервы е опи сал пра вила сбора растений и приг отовлен ия лекар ственны х форм ; указал до зу
порош ка листьев наперст янк и (0,12 — 0,36 г два раза вдень ) и схему прим енения («назн ачать до
поя вления приз наков интокси кации , а зат ем отм енят ь на некоторое время »). В книге так же
переч ислены симп том ы инток сикации (рв ота , возб уждение , наруш ение цвет о вого зрен ия , недержан ие
моч и, брадик ардия , судорог и), пост авлен вопрос о необ ходимост и индивид уальног о лечения . Уит ери нг
установил, что напер стя йка ус иливает сердечны е сокращен ия , а ее моч егон ны й э ффект при « водянк е»
явля ется вторичн ым . Сведения о лечеб ном действии ли сть ев нап ерстя нки Уит ер инг поч ерпн ул из
списка трав, которы е прим енял а знахарка из графства Шроп шир . В1875 г . Освальд Шмидеберг
выделил гл икозид наперст янк и — дигит оксин.
В России из учение наперст янк и как се рдечног о сре дства начат о в 1785 г . хирургом С . А. Рейхом .
Освоение ге ог рафиче ских ареал ов растит ель ног о мира способ ствовало откры тию новых
гл икозидсод ержа щих растен ий. В 1865 г . Д. Ливинг стон и Д. Кирк описали брадик ардиче ское действ и е
африканск ого стрельног о яда из семя н строфанта гладк ого . Кирк обратил внимание на изм енени е
работ ы своего сердца кажды й раз , ког да чистил зуб ы зуб ной щеткой , лежавшей в сумке рядом с
образ цам и я да из строфант а.
В эт ом же год у профессо р Пет ербург ской медико - хирургическ ой ака демии Евген и й Венц есла вович
Пеликан предст ави л доказат ельства спец ифичес к ого действия на сердце стр офанта , а год спуст я —
олеандра. В 1885 — 1890 гг . анг лийский уч ены й Т омас Фрезер выделил строфант ин .
В конце XIX в. крупнейш им цент ром изучения сер дечны х гликоз идов стала кли ника СП . Бот кина, в
которой эк сперим енталь ную лаборат ор ию возг лавлял И. П . Павлов. Ученик и СП . Бот кина и И.П .
Павлова установ или благ оприя тное влияни е на кр овообращен ие гор ицвета (Н. А. Буб нов), мороз ник а
(Н. Я. Ч ист ович), к ен ды р я (Д. А. С ок ол ов).
В1896 г . основатель к афедры фармак олог ии Томс ког о универ ситет а П . В. Буржин ский отк рыл , что
гл икозид перип лоцин , выделен ны й химиком Э . А. Лем аном из корня обвойника греч еск ого , действу ет
на сердце подоб но гликоз идам наперст янки , описал переходную и токс ическую фазы интокси каци и
сердечны ми гл икозид ами .
В растениях присутствуют первичные (генуинные) сердечные гликозиды. В процессе сушки и
хранения растений от сердечных гликозидов отщепляется одна молекула глюкозы, при этом
образуются вторичные сердечные гликозиды. В медицинской практике применяют первичные и
вторичные сердечные гликозиды.
Молекулы сердечных гликозидов состоят из двух частей — сахаристой (гликона) и несахаристой
(агликона), соединенных эфирной связью.
Гликоны влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они представлены сахарами,
широко распространенными в природе, — D-глюкозой, D-фруктозой, D-ксилозой, L-рамнозой, а
также сахарами, входящими в состав только сердечных гликозидов, — D-дигитоксозой, Dцимарозой, D-олеандрозой. Сердечные гликозиды со специфическими сахарами медленнее
подвергаются биотрансформации в печени и действуют длительнее. У гликозидов наперстянок
крупноцветной, шерстистой и олеандра к сахарам присоединены остатки уксусной кислоты.
Агликоны являются носителями биологической активности, но также влияют на фармакокинетику
сердечных гликозидов. Они имеют стероидную структуру с цис-конфигурацией колец
(циклопентанпергидрофенантрен). Метильные и альдегидные группы в стероидном кольце
повышают кардиотоническое действие.
Важное значение для фармакодинамики сердечных гликозидов имеет ненасыщенное лактоновое
кольцо, присоединенное в положении С17 стероидного ядра. Сердечные гликозиды с пятичленным
лактоновым кольцом получили название карденолиды. Вещества, включающие шестичленное
лактоновое кольцо, относят к классу буфадиенолидов. Карденолидами являются большинство
сердечных гликозидов. Буфадиенолиды обнаружены в морском луке, морознике и секрете кожных
желез жаб (Bufo). Животные в эволюции стали синтезировать сердечные гликозиды как средства
защиты от хищников.
Количество гидроксилов в агликонах определяет их полярность и, соответственно, растворимость
в липидах и воде.
Химический состав гликозидов наперстянки, желтушника, горицвета, ландыша и строфанта
представлен на схеме:
ФАРМАКОДИНАМИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ДОЗАХ
Влияние на сердце
Сердечные гликозиды оказывают положительные — инотропный, тонотропный, отрицательные —
хронотропный и дромотропный эффекты.
Положительное инотропное (кардиотоническое, систолическое) действие
Сердечные гликозиды обладают положительным инотропным (греч. is, род. падеж inos —
волокно, мускул; tropos — направление) влиянием при сердечной недостаточности, а также
усиливают сокращения здорового сердца.
У здоровых людей сердечные гликозиды одновременно с увеличением сократительной функции
миокарда вызывают брадикардию и спазм периферических артерий, поэтому минутный объем крови
снижается, а усиление сердечной деятельности направлено на преодоление повышенного
сосудистого сопротивления и не сопровождается улучшением кровотока в органах.
При сердечной недостаточности сердечные гликозиды, снижая увеличенный симпатический тонус
и избыточное образование катехоламинов и ангиотензина II, нормализуют частоту сердечных
сокращений, способствуют расширению артерий и уменьшению их сопротивления.
В итоге усиление сокращений декомпенсированного миокарда улучшает кровоснабжение органов.
Под влиянием сердечных гликозидов систола становится более энергичной и короткой, кривая
Франка-Старлинга (зависимость силы сокращений сердца от давления крови в полости желудочков)
сдвигается вверх и влево. Таким образом, при лечении сердечной недостаточности рост
систолического выброса обусловлен не повышенным растяжением мышечных волокон (тоногенная
дилатация), а увеличением сократимости миокарда. Это имеет большое терапевтическое значение,
так как при выраженной дилатации левого желудочка (конечный диастолический объем более 260
мл) или повышении конечного диастолического давления в его полости более 18 — 20 мм рт. ст.
механизм Франка-Старлинга перестает действовать. Дальнейшее наполнение желудочков кровью
вызывает падение сердечного выброса, митральную регургитацию и рост потребности сердца в
кислороде.
Сердечные гликозиды оказывают кардиотоническое действие, изменяя обмен электролитов и
биоэнергетику сократительного миокарда. Они усиливают сокращения изолированных папиллярных
мышц, полосок верхушки миокарда, сердца эмбриона, когда еще не сформировались проводящая
система и нервный аппарат.
Влияние на электролитный обмен миокарда
Сердечные гликозиды повышают в кардиомиоцитах содержание свободных ионов кальция. Это
обусловлено рядом механизмов, среди которых основное значение имеет блокада Na+, К+-АТФ-азы
— фермента сарколеммы, осуществляющего реполяризацию (восстановление потенциала покоя).
Na+, К+-АТФ-аза удаляет из клеток три иона натрия, вошедших при деполяризации, в обмен на
возврат в цитоплазму двух ионов калия. Транспорт ионов происходит активно, против
электрохимического градиента с использованием энергии внутриклеточной АТФ.
В терапевтических дозах сердечные гликозиды обратимо, примерно на 35 %, блокируют
фосфорилированную форму Na+, К+-АТФ-азы, взаимодействуя лактоновым кольцом с
сульфгидрильными группами a-субъединицы фермента на внешней поверхности сарколеммы. Ионы
калия дефосфорилируют Na+, К+-АТФ-азу, что ослабляет блокирующий эффект сердечных
гликозидов.
Неполярные липофильные сердечные гликозиды уменьшают активность Na+, К+-АТФ-азы,
нарушая связи фермента с фосфолипидами сарколеммы, модифицируя его конформацию и
подвижность в мембране.
Как известно, ионы кальция поступают в кардиомиоциты по потенциалозависимым каналам Lтипа при деполяризации сарколеммы во время систолы. В клетках вошедшие ионы становятся
пусковым механизмом для освобождении ионов кальция из саркоплазматического ретикулума (депо,
в котором Са2+ связан с белком кальсеквестрином). При концентрации в цитоплазме более 10-6 М
свободные ионы кальция устраняют тропомиозиновую депрессию актомиозина и активируют АТФазу миозина. Повышается образование сократительного белка актомиозина в миофибриллах.
При реполяризации сарколеммы в период диастолы ионы кальция удаляются во внеклеточную
среду и возвращаются в саркоплазматический ретикулум при участии кальцийзависимой АТФ-азы.
Блокада
Na+,
К+-АТФ-азы
сердечными
гликозидами
компенсаторно
увеличивает
натрий/кальциевый обмен. Удаление трех ионов натрия во внеклеточную среду сопровождается
входом в кардиомиоциты одного иона кальция, в свою очередь освобождающего его дополнительное
количество из саркоплазматического ретикулума. Таким образом, создается дополнительный фонд
свободных ионов кальция в период реполяризации. Кальцийзависимая АТФ-аза резистентна к
действию сердечных гликозидов в терапевтических дозах.
Сердеч ны е гл икозиды увелич ивают пост уплен ие и онов кальц ия в клет ки миока рда такж е в резуль та те
друг их механ изм ов. Они устана вливают к оорди нац ионную связ ь с фосф олипид ами сарколем м ы ,
саркоплаз мат ическог о р етикулум а и мит ох ондри й , что нарушает депон ирован ие и онов кальц и я ;
образ уют хелат ны е к омп лексы с внеклеточ ны ми ионами кальц ия , облег чая их трансп орт внутрь клеток .
Сердеч ны е гл икозиды устраня ют дефицит ион ов калия в кар диомиоц итах , выз ванны й пр и
сердечной н едостат очност и изб ыт очной секреци ей минералок о ртикоида альдост е рона . Сердечн ые
г ликоз иды л иквидируют г ипера льдост ер онизм :
· умень шаю т секрецию ре нина — стим улят ора анг иотенз ин-альдост ер оновой с истем ы ;
· улучш ают к ровоснабж ение печ ени с рост ом инакт и вации альдост ерон а ;
· по прин цип у отриц атель ной обрат ной связ и снижа ют синтез альдост ерона в надп очечн иках (имею т
структ урное схо дство с г ормон ом ).
Тольк о при инток сикации се рдечны ми г ликоз ида ми возник ает дефицит ионов калия в миок ард е
(гипокалиг истия ),так как нарушается возврат эт их ионов в клетки из-за выраженной блокады Na + , К + АТФ-азы .
Влияние на энергетический обмен миокарда
Сердечные гликозиды не повышают кислородный запрос миокарда на единицу выполняемой
работы. Коэффициент полезного действия сердца при терапии возрастает. Это благоприятное
действие обусловлено уменьшением тахикардии и растяжения стенки левого желудочка остаточным
объемом крови. Сердечные гликозиды также улучшают утилизацию молочной кислоты, глюкозы,
жирных кислот, повышают сопряженность окисления и фосфорилирования, синтез макроэргов и
гликогена.
Положительное тонотропное действие
Сердечные гликозиды препятствуют миогенной дилатации желудочков при сердечной
недостаточности. При их применении утрачивается значение тоногенной дилатации в обеспечении
адекватного сердечного выброса, улучшаются биоэнергетика и синтез гликогена в миокарде.
Отрицательное хронотропное (диастолическое) действие
Сердечные гликозиды в терапевтических дозах нормализуют частоту сердечных сокращений,
устраняют тахикардию.
При сердечно й недо стат очност и тах икардия явля ется вторы м после тоног енной дил атац и и
адапт ационны м механизм ом , направленны м на поддержание минутн ого се рдечног о выб рос а . Однак о
укорочение д иастолы п ри т ахикард ии уху дш ает кровоснаб жение сердца и ист ощ ает ег о э нерг етиче ски е
ресурсы .
Тахикардия у больны х сердечной нед остат очностью развивается на фоне сниже ния
парасим пат ическог о тонуса и роста симп атиче ск ог о тонуса . Низ кий сердечны й выб рос сопровожд ает ся
ослаблением арт ери альног о б арорефле кса (бар ор ецеп торы аорт ы и карот идног о синуса подд ержи ва ют
нормал ьны й т онус б луждающег о н ерва и торм озя т симп атическую ак тивность ).
Сим пат ическую активац ию выз ывает такж е раздражение барорец епт оров правог о предсердия и ве н
застойн ым объ емом крови (рефлекс Бейнб ридж а). В крови больн ых сердечной недостат очност ью
повы шаю тся содержание вазопрессина (а нтидиур е тический горм он), норадренал ина, ангиот ензина II и
активность ренина.
Кардиртонический эффект сердечных гликозидов, создавая мощную пульсовую волну крови в
период систолы левого желудочка, усиливает артериальный барорефлекс. Кроме того, сердечные
гликозиды сенситизируют барорецепторный механизм в каротидном синусе (в афферентных
волокнах, идущих от барорецепторов в продолговатый мозг, учащается спонтанная импульсация).
Импульсы от артериальных барорецепторов повышают тонус блуждающего нерва, что подавляет
избыточную симпатическую активность. Сердечные гликозиды увеличивают также освобождение
ацетилхолина из холинергических окончаний в сердце; устраняют рефлекс Бейнбриджа, повышая
возврат венозной крови в сердце.
Сердечные гликозиды в эквивалентных дозах обладают примерно одинаковым кардиотоническим
влиянием, но отличаются по способности оказывать отрицательное хронотропное действие.
Наибольшее снижение частоты сердечных сокращений наступает при приеме гликозидов
наперстянки — дигитоксина, дигоксина и целанида.
При тахикардии на фоне тампонады сердца и перикардита, когда отсутствует декомпенсация
миокарда, сердечные гликозиды не нормализуют частоту сердечных сокращений.
Отрицательное дромотропное действие
Сердечные гликозиды замедляют проведение в атриовентрикулярном узле, так как повышают
влияние блуждающего нерва и прямо удлиняют рефрактерный период. Напротив, сердечные
гликозиды укорачивают рефрактерный период предсердий и волокон Пуркинье в желудочках.
При фибрилляции предсердий сердечные гликозиды вызывают «дробление» волн мерцания, что
увеличивает поток потенциалов действия через атриовентрикулярный узел с последующим
снижением проводимости. Рациональна комбинация сердечных гликозидов в малых дозах с βадреноблокаторами, верапамилом или амиодароном.
Влияние на гемодинамику
Сердечные гликозиды оказывают благоприятное влияние на гемодинамику у больных сердечной
недостаточностью:
· увеличивают минутный объем крови за счет усиления сердечных сокращений и несмотря на
ликвидацию тахикардии;
· нормализуют АД;
· вызывают разгрузку венозной части большого круга кровообращения, снижают венозное
давление;
· уменьшают остаточный объем крови, ее диастолическое давление в желудочках, напряжение
стенки желудочков и потребность миокарда в кислороде, улучшают субэндокардиальный
кровоток;
· снижают давление крови в сосудах малого круга кровообращения, что уменьшает риск отека
легких, улучшают газообмен и насыщение крови кислородом (исчезают цианоз, одышка, гипоксия
тканей, метаболический ацидоз);
· повышают скорость кровотока, улучшают реологические свойства крови.
Мочегонное действие
Сердечные гликозиды уменьшают объем циркулирующей крови и ликвидируют отеки у больных
сердечной недостаточностью, повышая кровоток в почках и фильтрацию первичной мочи. Они также
подавляют секрецию альдостерона и вазопрессина, вследствие чего ослабляют реабсорбцию ионов
натрия и воды, сохраняют в организме ионы калия.
Мочегонное действие сердечных гликозидов отсутствует при отеках, не связанных с сердечной
недостаточностью.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Фармакокинетика сердечных гликозидов зависит от их физико-химических свойств. Неполярные
сердечные гликозиды хорошо растворяются в липидах и легко преодолевают клеточные мембраны,
полярные вещества растворяются в воде и имеют низкую способность к проникновению через
мембраны.
Сердечные гликозиды накапливаются в скелетной мускулатуре, в миокард поступает не более 1 %
введенной дозы. У истощенных больных с плохо развитой мускулатурой и у детей концентрация
сердечных гликозидов в крови повышается.
В крови сердечные гликозиды депонированы в связи с белками. При тиреотоксикозе связывание
сердечных гликозидов возрастает, напротив, при гипотиреозе оно снижается. Соответственно
концентрация свободной фракции в крови людей, страдающих патологией щитовидной железы, ниже
или выше, чем у здоровых лиц. Дигоксин проникает через плаценту.
Элиминация сердечных гликозидов происходит путем биотрансформации и экскреции
неизмененных веществ или их метаболитов с мочой или желчью.
По фармакокинетическим параметрам сердечные гликозиды можно разделить на три группы.
Неполярные липофильные сердечные гликозиды
Дигитоксин содержит только одну гидроксильную группу в стероидном ядре.
При приеме внутрь в кровь всасывается 95 — 97 % дозы дигитоксина. С белками прочно связано
95 — 97 % молекул, поэтому проникновение в миокард происходит медленно. Низкое содержание
белков в крови детей и больных гепатитом или нефрозом уменьшает связанную фракцию
дигитоксина, что сказывается на эффективности и элиминации. Снижение доли связанной фракции
всего на 1 % увеличивает активную свободную фракцию почти вдвое.
Дигитоксин полностью
реабсорбируется
в
почечных канальцах и
подвергается
энтерогепатической циркуляции, обладает выраженной способностью к материальной кумуляции.
Коэффициент элиминации (часть дозы, элиминируемая за сутки) составляет всего 7 %. Для удаления
из организма дигитоксин окисляется в печени в более полярный дигоксин.
Лекарственный препарат ДИГИТОКСИН (КАРДИГИН, КРИСТОДИГИН) назначают внутрь. Его
кардиотонический эффект наступает через 1,5 — 2 ч, однократно введенная доза покидает организм
только спустя 14 — 21 день.
Сердечные гликозиды промежуточной полярности и липофильности
Дигоксин содержит два гидроксила в стероидном ядре.
Биодоступность дигоксина составляет 70 — 80%, с белками плазмы связано 20 — 40 % молекул,
проникновение в миокард более быстрое, чем у дигитоксина.
У 10 % людей в кишечнике присутствуют бактерии Eubacterium lentum, превращающие дигоксин в
неактивное соединение. Это может стать причиной толерантности.
Дигоксин выводится с мочой в неизмененном виде, умеренно кумулирует, коэффициент его
элиминации равен 20 %.
Лекарственные препараты ДИГОКСИН (ЛАНИКОР, НОВОДИГАЛ) и ЦЕЛАНИД (ИЗОЛАНИД;
первичный гликозид наперстянки шерстистой ланатозид C) принимают внутрь (начало действия —
через 40 — 60 мин) и вводят в вену (начало действия — через 10 — 20 мин). Полная терапевтическая
доза элиминируется в течение 5 — 7 дней.
Дигоксин является наиболее широко применяемым препаратом сердечных гликозидов благодаря
«удобной» фармакокинетике и доступной методике определения концентрации в крови. Целанид
обладает меньшей биодоступностью (40 — 60 %), слабым кардиотоническим эффектом и реже
используется в медицинской практике.
Полярные водорастворимые сердечные гликозиды
Строфантин и конваллятоксин содержат 4 — 5 гидроксилов в агликоне. При приеме внутрь они
практически не всасываются (биодоступность — 3 — 8 %). В крови незначительно связываются с
белками. Быстро проникают в миокард. Выводятся в неизмененном виде с мочой и желчью, слабо
кумулируют. Коэффициент элиминации строфантина и конваллятоксина — 40 %.
Лекарственные препараты СТРОФАНТИН и КОРГЛИКОН (смесь гликозидов ландыша
конваллязида и конваллятоксина) вводят в вену.
Таблица 51. Фармакокинетические параметры препаратов сердечных гликозидов
Препараты
Дигитоксин
Дигоксин
Целанид
Строфантин
Коргликон
Биодоступность, Энтерогепатическая Связь с Коэффициент
Период
Кумуляция
%
циркуляция, %
белками, элиминации, полуэлиминации,
%
%
ч
95 — 97
70 — 80
40 — 60
5—8
3—5
7 — 16
6—8
5—7
—
—
95 — 97
20 — 40
20 — 25
10
25
7
20
20
40
40
168 — 192
30 — 40
28 — 36
20 — 24
23 — 25
+++
++
++
+
+
Таблица 52. Начало, максимум и продолжительность действия препаратов сердечных гликозидов
Препараты
Дигитоксин
Дигоксин
Целанид
Строфантин
Коргликон
Пути введения
Внутрь
Внутрь,
в вену
Внутрь,
в вену
В вену
В вену
Начало
действия, мин
Максимум
действия, ч
90 — 120
45 — 60
10 — 20
40 — 60
15 — 20
3 — 10
5 — 10
8 — 12
1,5 — 2 0,
75 — 2
1,5 — 4,
1—2
0,5 — 1,5
0,5 — 2
Продолжительность присутствия в
организме однократно введенной дозы,
дни
14 — 21
5—6
5—6
5—7
5—7
2—3
2—3
Их кардиотоническое действие возникает через 3 — 10 мин. Полная терапевтическая доза
элиминируется в течение двух-трех дней.
К полярным сердечным гликозидам относят также гликозиды морского лука. В медицинской
практике используют средство для приема внутрь МЕПРОСЦИЛЛАРИН (КЛИФТ).
Параметры фармакокинетики, начало и продолжительность действия сердечных гликозидов
приведены в табл. 51 и 52.
Лекция 37
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (ПРИМЕНЕНИЕ И ТОКСИКОЛОГИЯ).
НЕСТЕРОИДНЫЕ КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
ПРИМЕНЕНИЕ И ТОКСИКОЛОГИЯ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
Показания к применению
В настоящее время сердечные гликозиды редко применяют при острой сердечной
недостаточности, чаще — при хронической сердечной недостаточности. Они показаны больным
хронической застойной сердечной недостаточностью II — IV функциональных классов с фракцией
выброса менее 30 — 35 %, вызванной систолической дисфункцией левого желудочка, в сочетании с
фибрилляцией предсердий.
При острой сердечной недостаточности вливают в вену строфантин, коргликон или дигоксин. Их
действие продолжается несколько часов, что затрудняет прекращение эффекта в случае появления
интоксикации. К тому же больные острой декомпенсацией миокарда всегда принимаю г мочегонные
средства, вызывающие гипокалиемию.
При хронической сердечной недостаточности назначают внутрь дигоксин, целанид или
дигитоксин.
Эффективность терапии сердечными гликозидами оценивают согласно следующим критериям:
уменьшаются клинические симптомы сердечной недостаточности (одышка, цианоз,
периферические отеки и размеры печени);
· снижается частота сердечных сокращений до 60 — 70 в мин (в покое);
· повышается толерантность к физической нагрузке (сердечный ритм учащается до 120 в мин на
фоне умеренной физической нагрузки).
· развиваются изменения на ЭКГ (удлиняется до нормы интервал РР, умеренно удлиняется
интервал PQ, сокращается комплекс QRS, уплощается зубец Т, снижается сегмент 57).
· улучшаются показатели внутрисердечной и системной гемодинамики;
· терапевтическая концентрация дигоксина в крови, определенная радиоиммунным методом,
составляет 1 — 2 нг/мл (токсическая концентрация — 2 — 2,5 нг/мл).
Более половины больных умеренной сердечной недостаточностью с синусовым ритмом не
нуждаются в терапии сердечными гликозидами, а их лечение можно ограничить введением βадреноблокаторов, диуретиков и средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему.
Иног да сердечны е гл икозиды прин имаю т профилак тиче ски при заб олеван иях , выз ываю щи х
декомп енсацию миокарда (пневм ония , отравлен ия ). Не рекомендует ся использ овать сердечны е
гл икозиды с профи лакт ическ ой цель ю у п ациент ов с бесс имп том ной или м ало симп том ной дисф ункц и ей
левог о желудоч ка и син усовым р итм ом .
Чувствит ельно сть боль ны х сердечн ой недо стат очн ость ю к действ ию сердечны х гл и козид ов завис ит
от мног их факт оров. Основное знач ение им еют :
· г ипок алием ия или г иперк алием ия ;
· г ипом аг нием ия , г иперк альц иемия ;
· нарушение кислотно -основног о равно весия;
· ишем ия миока рда;
· миока рдит , кардиом ег алия ;
· заб олевания щитовидн ой ж елезы ;
· почечная недостат очность ;
· печеноч ная недостаточ ность (для дигит оксина );
· заб олевания орг анов ды хания ;
· сопут ствующая л екарств енная т ерапия ;
· функциональны й класс се рдечной недостаточ н ости .
Пути введения
При назначении сердечных гликозидов внутрь необходимо учитывать их раздражающее действие
и инактивацию препаратов кишечной микрофлорой и пищей (рекомендуют прием через 1,5 ч после
еды). У больных с застоем крови в системе воротной вены всасывание сердечных гликозидов в
кишечнике существенно замедляется, однако по мере ликвидации застойных явлений
биодоступность возрастает, что потребует коррекции дозы.
Ректальный путь введения сердечных гликозидов в настоящее время практически не применяют
вследствие медленного наступления эффекта и сильного раздражения прямой кишки.
При вливании сердечных гликозидов в вену следует помнить о быстром создании в крови высоких
концентраций. Это увеличивает опасность передозировки и интоксикации. Для равномерного
распределения в организме сердечные гликозиды вводят в вену медленно, в течение 3 — 5 мин в 10
— 20 мл 5 % раствора глюкозы.
Сердечные гликозиды не вводят в мышцы из-за опасности некроза.
Принципы назначения
Различают полную терапевтическую и поддерживающую дозы сердечных гликозидов. Полная
терапевтическая доза обеспечивает оптимальный гемодинамический и клинический эффекты
согласно перечисленным критериям. Поддерживающая доза составляет ту часть полной
терапевтической дозы, которая элиминируется в течение суток. Она позволяет сохранять
концентрацию препаратов в крови на постоянном уровне, несмотря на кумуляцию. Рассчитывается
по формуле (КЭ — коэффициент элиминации в %):
Ïîääåðæèâà þùàÿ äîçà =
Ïîëíàÿ
òåðàïåâòè ÷åñêàÿ äîçà õ ÊÝ
100
Если сердечная нед остат очност ь бы ла резуль т атом наруш ения дея тель ности сердца вс ледств ие
ревмокард ита , д еком пен сации врожден ны х или пр иобрет енны х порок о в , то посл е лик видаци и остр о го
состоя ния сердечны е гл икозиды прин имаю т либо пост оян но (врож денны е порок и ), либо
продолжит ельны й период времени. При внека рдиальной эт иологи и серд ечной недо статоч нос ти
(пневмон ия , токсикоз ы , шок ) проводя т короткий , в течение нескольки х дн ей, курс т ерапии.
В настоя щее время исполь зую т медленн ое на сыщен ие сердечны ми гл ик озидам и. Эт о самы й
удобны й и без опасны й мет од терап ии. Больные получ ают сердечны е гл икозиды внутрь в
фиксиро ванной дозе , прим ерно ра вной под дер жи вающей дозе . Содерж ание сердечны х гл икозид ов в
крови медлен н о нара стает и чер ез 5 — 8 дней в о рган изм е находится полн ая терап евтич еская доза , а
суточн ая эл иминац ия в осполн яет ся под держи ваю щей дозой (уравн овешенн ое состоя ние ). Улучш ен ие
клинического состояния с уменьш ением симп том ов сердечн ой нед остаточ ности наступ ает уже в
первы е д ни л ечения .
Насы щение м едленны м тем пом т ем более оправдано , что зависимост ь полож ительн ого инотроп ног о
эффект а сердечны х гл икозидов от дозы не явля ется линейной 2/3 кардиотонич еск ого эффект а полн ой
дозы развивается при назнач ении полов инной до зы . После достижения определенной концент рац ии
сердечны х гл икозидов в крови д альнейш ее повы шен ие дозы усилив ает терап евтическ ое влияние л и шь
незн ачитель но, однако возрастает вер оят ность инт оксикации .
Бы строе и ум еренно бы строе насы щение серд ечны ми гл икозидам и исп ольз уют р едко .
Бы строе насы щение — введение боль ному серд ечны х гл икозидов в полн ой терап евтичес кой доз е
на прот яж ении суток . Полную терап евтиче скую д озу разделя ют на 4 — 5 равных часте й. Очеред ную
часть дозы приним ают через 1 ч после оценк и те рапевт ическог о эффект а от преды дущего вве дени я .
При достиж ени и опт ималь ног о терап евтиче ско го действия или поя вл ении первы х симп том ов
интоксикац ии на сыщение закан чив ают , со 2-го дня п ациент а п ереводят н а п оддерживающую терап ию .
Бы строе насы щение необход имо толь ко при острой деком пен саци и миокар да в усл овиях
спец иализирова нног о кардио лог ическог о стац ион а ра . У 40 — 50 % боль ны х при бы стром насы щении
не удается из беж ать ин ток сикации .
Умеренно быстр ое насы щение про водят в течен ие трех дней . В первы е с утки боль ной приним ае т
50% средней полн ой терап евтической дозы , во вторы е сутки — такж е прим ерно 50 %, в трет ий день —
оставш уюся дозу для достижения наилучш его эффект а , с 4-го дня переходя т на подд ерживающ ий
режим .
В связи с о собенностя ми фармако кинетики после внутривенн ого вли вания стро фантина , дигокс ин а
или целанида в течен ие дву х дней назн ачают ди гит оксин в удво енной дозе , зат ем переходя т на его
обы чны е поддерж ивающие дозы . Нап ротив, после длитель ной терап и и дигит оксин ом необходи мо
сделать д вухдне вный переры в п режде , чем п ереходить на подд ерживающие доз ы дигок сина.
Противопоказания к назначению
Абсолютные противопоказания:
· интоксикация сердечными гликозидами или подозрение на нее;
· атриовентрикулярная блокада II — III степени;
· аллергические реакции (бывают редко).
Относительные противопоказания:
· синдром слабости синусного узла;
· выраженная синусовая брадикардия (пульс менее 50 в мин);
· фибрилляция предсердий с редким ритмом (мерцательная брадиаритмия);
· атриовентрикулярная блокада I степени;
· синдром Вольфа — Паркинсона — Уайта (импульсы из-за сниженной атриовентрикулярной
проводимости распространяются по дополнительному пути, создавая опасность пароксизмальной
тахикардии);
· желудочковые аритмии;
· тяжелая гипертоническая болезнь сердца;
· ишемическая болезнь сердца (особенно после трансмурального инфаркта миокарда);
· хроническое легочное сердце;
· гипокалиемия;
· гиперкальциемия;
· почечная недостаточность;
· тяжелые заболевания легких (дыхательная недостаточность II — III степени).
Сердеч ны е гл икозиды б еспол езны п ри д иастолич е ской дис функции ле вого желудоч ка или состоя ния х с
сердечны м выб росом более 45 %. По эт ой причине их не назн ачают боль ны м гип ертрофическ ой
кардиом иопат ией, мит ральны м и аортал ьны м стеноз ом , конст риктивны м и эк ссудативны м
миокардит ом .
При аорталь ном стеноз е выходной тракт зак рывает ся асимм етрическ и гип ертроф иров анно й
межж елудочковой перег ородк ой, что нар ушает в ыб рос крови из ле вого жел удочка в а орту . В эт ой
ситуац ии с ердечн ые гл икозид ы , уск оряя фор мирование обст рукции , способ ст вуют снижен и ю
сердечног о вы броса . При мит ральном ст енозе сер дечны е г ликозиды , повышая силу сокращений ле во го
желудочк а, ухудшаю т усло вия ег о диастол ическог о зап олнения кровью через стеноз ир ованное л ев ое
атриовент рик улярное отвер стие . У боль ны х значительно возрастает давл ение в с истем е лег очно й
артерии , поя вляет ся риск отека л ег ких.
Отравление сердечными гликозидами
Интоксикация сердечными гликозидами различной степени тяжести возникает у 5 — 15%
больных, при быстром насыщении ее частота возрастает до 40 — 50 %. Сердечные гликозиды
обладают малой широтой терапевтического действия.
Симптомы интоксикации условно делят на кардиальные и внекардиальные.
Кардиальные симптомы
Нарушения со стороны сердца наблюдаются в 51 — 90% случаях интоксикации сердечными
гликозидами. Различают две стадии отравления — переходную и токсическую.
В переходной фазе возрастает пульсовое давление, возникает брадикардия, замедляется
атриовентрикулярное проведение. Эти нарушения гемодинамики обусловлены рефлекторным
повышением тонуса блуждающего нерва.
В токсической фазе возвращаются симптомы сердечной недостаточности, появляются
коронарная недостаточность и аритмии:
· желудочковая экстрасистолия по типу би- и тригеминии;
· политопная (полиморфная) желудочковая экстрасистолия;
· непароксизмальная тахикардия из атриовентрикулярного узла;
· пароксизмальная предсердная тахикардия в сочетании с атриовентрикулярной блокадой;
· остановка синусного узла с замещающим ритмом из атриовентрикулярного узла;
· атриовентрикулярная блокада II степени.
В токсической дозе сердечные гликозиды, блокируя Na+, К+-АТФ-азу на 60 % и более, вызывают
гипокалигистию — дефицит ионов калия в кардиомиоцитах. Совместно с задержкой ионов натрия
гипокалигистия уменьшает поляризацию сарколеммы и отрицательный потенциал покоя. Это
нарушает деполяризацию и ослабляет сокращения миофибрилл. Гипокалигистия отрицательно
сказывается на синтезе макроэргов, гликогена, белка в клетках миокарда, способствует развитию
внутриклеточного ацидоза и внеклеточного алкалоза. В крови уровень ионов калия повышается как
результат блокады Na+, К+-АТФ-азы скелетных мышц.
В области миофибрилл значительно увеличивается содержание ионов кальция (усиливается
натрий/кальциевый обмен, нарушается удаление Са2+ из-за блокады кальцийзависимой АТФ-азы).
Мембранная Na+, К+-АТФ-аза сердца имеет неодинаковую чувствительность к сердечным
гликозидам. Они в 2,5 раза сильнее блокируют Na+, К+-АТФ-азу проводящей системы, чем
соответствующий фермент сократительного миокарда. По этой причине в картине интоксикации
ведущую роль играют нарушения сердечного ритма. Избыточное поступление в клетки проводящей
системы ионов кальция, а также освобождение норадреналина из симпатических окончаний
сопровождаются появлением дополнительных очагов автоматизма, способных к спонтанной
деполяризации.
Ионы кальция препятствуют развитию диастолы (возникает гиподиастолия); повреждая лизосомы,
освобождают ферменты, вызывающие некроз миокарда.
Ослабление систолы и нарушение диастолы ухудшают изгнание крови из полостей желудочков,
что затрудняет кровоток под эндокардом и усугубляет ишемию миокарда.
Сердечные гликозиды в токсических дозах увеличивают тонус вен и артерий. Рост преднагрузки и
постнагрузки на сердце ускоряет прогрессирование декомпенсации.
Внекардиальные симптомы
Внекардиальные симптомы интоксикации сердечными гликозидами — диспепсические (у 75 — 90
% больных), неврологические (30 — 90 %), смешанные (37 %) и редко встречающиеся
(тромбоцитопения, аллергический васкулит, гинекомастия, бронхоспазм).
Диспепсические нарушения:
· анорексия (снижение аппетита) в результате накопления норадреналина в пищевом центре
гипоталамуса;
· тошнота и рвота, вызванные действием избытка дофамина на триггерную зону рвотного центра;
· спастическая боль в животе и диарея на фоне повышенного тонуса блуждающего нерва;
· некроз кишечника из-за спазма сосудов брыжейки. Неврологические проявления интоксикации
обусловлены блокадой Na+, К+-АТФ-азы нейронов центральной и периферической нервной
системы. При этом нарушаются выделение и кругооборот нейромедиаторов. У пострадавших
появляются:
· утомление, головная боль, мышечная слабость;
· страх, бред, галлюцинации, судороги;
· микро- и макропсия, ксантопсия (предметы кажутся окрашенными в желтый или зеленый цвет),
выпадение полей зрения.
Лечение отравления
Прежде всего необходимо отменить препарат сердечного гликозида и другие лекарственные
средства, повышающие уровень сердечных гликозидов в крови и чувствительность к ним (хинидин,
амиодарон). Для успешной терапии определяют концентрацию электролитов в крови и проводят
мониторирование ЭКГ. Назначают физические антагонисты — 50 — 100 г активированного угля или
4 — 8 г колестирамина, в том числе при введении сердечных гликозидов в вену, так как они
подвергаются энтерогепатической циркуляции.
Наибольшую сложность представляет купирование аритмий, вызванных сердечными гликозидами
в токсических дозах. Противоаритмическая терапия включает следующие мероприятия:
ликвидацию гипокалигистии и уменьшение связывания сердечных гликозидов с Na+, К+-АТФ-азой
(при уровне ионов калия в крови ниже 4 мэкв/л вливают в вену препараты калия совместно с его
проводниками через мембраны — панангин или поляризующую смесь1);
· ликвидацию гиперкальциемии (вводят в вену комплексонообразователи — натрия цитрат,
динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты);
· назначение противоаритмических средств, не снижающих атриовентрикулярную проводимость и
сократительную способность сердца (в вену — лидокаин, дифенин);
· уменьшение аритмогенного действия норадреналина (в вену — β-адреноблокаторы);
· уменьшение брадикардии и атриовентрикулярной блокады (под кожу — М-холиноблокаторы
атропин, метацин, итроп);
· химическую инактивацию сердечных гликозидов в крови (в мышцы — донатор сульфгидрильных
групп унитиол, в вену — Fab-фрагменты специфических антител к дигоксину и дигитоксину);
· элекгроимпульсную терапию при неэффективности медикаментозного лечения.
НЕСТЕРОИДНЫЕ КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Препараты этой группы разделяют на несколько классов:
1. Ингибиторы фосфодиэстеразы:
· производные бипиридина — амринон, милринон;
· производные имидазола — эноксимон, пироксимон, феноксимон.
2. Сенситизаторы кальция — пимобендан, левосимендан.
3. Симпатомиметические амины — преналтерол, ксамотерол.
4. Антагонисты цитокинов — веснаринон, пентоксифиллин, этарнесепт.
1
Панангин содержит аспарагинаты калия и магния, поляризующая смесь представляет собой раствор калия хлорида в 5 % растворе
глюкозы с добавлением инсулина и кислоты аскорбиновой
Сначала применение ингибиторов фосфодиэстеразы и симпатомиметических аминов
представлялось не только патогенетически обоснованным, но и перспективным. Первые препараты
— амринон, милринон и преналтерол — показали высокую клиническую и гемодинамическую
эффективность при приеме внутрь в виде коротких курсов. Однако неожиданно выяснилось, что при
назначении препаратов в высоких дозах значительно возрастала летальность. Причины
неблагоприятного влияния препаратов — увеличение энергетических затрат кардиомиоцитов,
неадекватное совершаемой работе, артериальная гипотензия и развитие злокачественных
желудочковых аритмий.
В настоящее время нестероидные кардиотонические средства назначают в малых дозах при
хронической сердечной недостаточности III — IV функциональных классов, когда отсутствует
эффект настойчивой комбинированной терапии с использованием сердечных гликозидов,
мочегонных средств, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов АТ1рецепторов.
Инг ибит оры фосфодиэст еразы прим еня ют с 198 0-х гг ., хотя способ ность кофе ина и теоф илли на
блокироват ь эт от фермент стала изве стна намн ого раньш е . От кры то семь изофермен тов
фосфодиэст ер азы . Фосфодиэст ераза II I, катал изирую щая зависим ый от цГМ Ф гид ролиз цА МФ ,
локализ ована в саркоп лазм атиче с ком ретикулум е . При блок аде фосфо диэ стераз ы накап ливает ся
цАМ Ф — активат ор к альц иевых кан алов сар колем мы и фосфоламбан а саркопл азм атическ о го
ретикул ума , возраст ает пост уплен ие ион ов к альц и я к миофиб риллам .
МИЛРИНОН (К О Р О ТР О П) и ЭНОКСИМОН в малы х дозах блокирую т преим ущественн о
фосфодиэстер азу II I, что активир ует трансп орт ионов кальц ия в област и с аркопл азм атическо го
ретикулум а. В боль ших дозах они снижают такж е активност ь цит оплаз мат ических изофермен т ов
фосфодиэст ер азы и начинаю т усиливать тран спор т Са 2 + ч ерез сарколем му .
В мал ых дозах милрин он и эн оксимон усиливают с ердечны е сокращен ия без изм енений их част оты ,
расширя ют сосуды с умен ьш ением пред - и пост наг рузки , стим ул ируют липол из , торм озя т аг рег ацию
тром боц итов и продукц ию цит ок инов. В боль ших д озах эт и преп араты увел ичивают ча стот у серд ечн ых
сокращен ий и кислор одны й з апрос миокарда , оказы вают аритм оген ное действие.
Преп араты п ринимаю т внутрь и вводя т в в ену . Пер иод п олуэл иминац ии м илр инона со ставля ет 30 —
60 мин , при сердечной недостат очност и он удлиня ется вдвое .
Милрин он и эн оксимон прот ивопок азан ы при знач итель ной артериаль н ой гип отен зии , шок е,
инфаркте миокарда . Нежелат елен и х дл ительн ый прием .
Производны е бенз имидаз ола ПИМ ОБЕНДАН и ЛЕВОСИМЕНДАН не только блокирует
фосфодиэстер азу II I, но и явля ют ся сенситизат орами кальц ия — по выш ают сродство троп они на к
ионам кальц ия , что облег чает взаим одействие акт ина с миоз ином .
Наиб олее изучен ны й сенситиз атор кальц ия лев осименд ан в начале си столы изб иратель но и
обрат имо связ ывает ся с насыщенны м кальц ием троп онином С , что сопровождает ся стаб илизац ие й
конформац ии эт ого белка . В эт ой конформац ии тропонин С взаимод ействует с миоз ином . Во вре мя
диастолы снижение к онц ентр ации ионо в кальц ия способ ствует разры ву связ и ле восименда на с
троп онином С . Кром е тог о, левосименд ан усилив ает осв обож дение ионов ка льц ия из
саркоп лазм атиче ског о р етикул ума и удал ение Са 2 + в э т о д еп о.
Левосим ендан р асширя ет кор онарны е и периф ерически е артер ии , акти вируя АТФ-зав исимы е
калиевые каналы гл адких мы шц . В результ ате возникает гип ерполя ризац ия мем бран гл адких мышц и
снижается освобожд ение эн дотелина -1. Левоси мендан уменьш ает преднаг рузку , пост нагруз ку и
давление в малом круг е к ровообра щения , пов ыш ает доставку к ислоро да к миокарду , усил ив ает
почеч ный кровоток.
Для левосименд а на хар актер на лин ейная фармак окинет ика . Ег о биодост упн о сть составля ет 8 5%,
связ ь с белкам и кров и — 98% . Преп арат конъ юг ирует в печ ени с гл утат и оном с образ овани ем
неакт ивного мет аболит а, котор ый вывод ится с моч ой и желчь ю . Период пол уэл имина ции
левосимендан а — 1 ч. Через 24 ч по стоя нной внутри венной инфузи и 5 % вв еденной д о зы
левосименда н а трансформ иру ется в активны й метаболит OR -1896. Конц ентрац ия эт ого веществ а
нарастает в течен ие 4 сут. OR -1896 выводит ся в неизм ененном виде с период ом пол уэл иминац ии 75
— 8 0 ч.
При длительном в ведени и в вену л евосм ендан снижа ет прог рессировани е сер дечно й
недост аточ ности у боль ны х остры м инфарктом миока рда , улучш ает пок азат ели ге модин амики пр и
острой сердечн ой недост аточ но сти . Во всех клинически х иссле дованиях преп арат умень шал
леталь ность . Поб очны е эффект ы левосимендана о тм ечают ся у 2 — 6% пац иентов. Он может вызывать
головную боль , головокружени е, тош ноту , артериальную гип отенз ию, тахикардию , треп етание и
фибрилля цию пред серд ий, э кстра си столию „гип окалием ию . Привы кание и синдром отд ачи не
развивают ся .
Из бират ельны е агон исты руадренорецеп торов ПРЕНАЛТЕРОЛ и К С АМ ОТ Е РОЛ повы шаю т
сердечны й выб рос, но поч ти не влияю т на ча стот у серд ечны х сокр ащени й и АД , у величи ва ют
пот ребност ь сердца в к ислоро де, оказы вают с лабы й моч егон ны й эффект . Ксамот ерол на фо не
высоког о сим пат ическог о т онуса мож ет проя влят ь свойства β -адр еноблок атора .
Ант агон исты цит окинов прим еняю т при сердечной недостат очност и в с вяз и с доказан ны м участи ем
цит окинов в пат оген езе эт ого заб олевания . Устан овлено, что в сыворот ке к рови боль ны х хр оническ о й
сердечной недостат очн остью II I — IV функциональны х классов содержан ие фактора некроза опух ол иa возрастает в 12 раз по сравн ению с уровнем у здоровы х людей . В наиболь шей степ ени содержан ие
э тог о цит окина увеличи вается у пац иентов с тя желы ми клиническ ими проя вл ения ми деком пен саци и ,
выраженной кахек сией и повы шенной активно стью ренин-ангиотенз ино вой системы . При хроническ о й
сердечной недо статоч ности интенс ивно образую тся также другие провоспалит ельны е циток ины —
интерл ейкины - 1 и 6.
Провосп алител ьны е цит ок ины синтез ируют ся в ка рдиомиоц итах при росте конечн од иастолич е ског о
давления в левом жел удочке , а такж е в с келе тны х мы шцах в ответ на гип окс ию и перек исн ое
окисление, выз ванные снижением с ердечног о в ыб роса. Третьим источником цитокино в явля ются
имм унокомп етент ные клетки , несущие рецеп торы CD4. В них цит окины обр азую тся по д влия ние м
бакт ериальных эн дотоксино в, пост упающих в сис тем ный кровоток через повр ежденную в результ а те
венозног о з астоя стенку кишечника .
Цитокины оказы вают отриц атель но е инотроп но е действи е и на рушаю т эн дотелийз ави симо е
расширение артериол . Е ще более опасн ы их до л говрем енны е необрат имы е эффект ы — разруш ен ие
внеклеточ ног о коллаг енов ого мат рикса миокарда , ремоделирован ие сердца (н еобрат имая дилатац ия
желудочк ов, гип ертро фия), у силени е апоп тоз а кардиом иоцит ов и кл еток ске летн ой муск улатур ы .
Фактор некроза опухоли -a выз ывает апоп тоз кардиомиоц итов по сле с вяз ывания с рецеп тора ми
«смерт и» на сарк олем ме , а такж е усили вает ок сидативны й стре сс в кар диомиоц итах . Свя зы ван ие
фактора некроза опух оли -a с рецеп торам и «сме рти » и оксидати вный стресс зап уск ают каспаз ны й
каскад в кардиом и оцит ах, в свою очередь каспаз а- 3 реализует г енетич ескую прог рамм у г ибели клеток .
Им еют ся первы е сообщения о клиническ ом прим енении при сердечно й недост аточ ност и
инг ибит оров синтез а фа ктора некроз а опух оли -a ( веснар инон, пен ток сифи ллин ) и инг ибит ор ов
активност и э тог о ц итокина (эт анерсепт ).
ВЕСНАРИНОН подавля ет в лимфоц итах продук цию фактора не кроза опу холи -a, спо с обст вуе т
откры тию п отенц иалозависимы х нат р иевых и к аль циевы х кан ало в , пролон гирует п отенц иа л дей стви я в
клетк ах миока рда, в 10 раз сильне е инг ибиру ет фосфодиэстер азу II I сердца и поч ек, чем ф ерме нт
аорты и тром боц итов . Усиливает сердечны е сокращения , умень шает тахикардию , обладает
прот ивоаритм ическ им и слабы м сосудорасш иряю щим влиян ием . В отлич ие от друг их несте ро идн ых
кардиотониче ских ср едств весн аринон после 1 2 нед. назначения снижал летальност ь больны х
сердечной недо статоч ностью I II функциональног о класса.
ЭТАНЕРСЕПТ (ЭН БР ЕЛ, ИММУН ЕКС ) предст авляет собой димер внеклеточ но й части фа ктор а
некроза опухоли -75Р, конъ юг ированный с фрагм ентом Fc человеческого IgG 1 . Эт а молек ула,
связ ывая сь с циркулирую щим фактором некроз а опухоли - a, преп ят ствует его взаимод ействию с
мем бранн ым рец епт ором .
Лекция 38
ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
(ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ПРЕПАРАТЫ I КЛАССА)
Противоаритмические средства применяют для ликвидации или предупреждения нарушений
ритма сердечных сокращений различной этиологии. Их подразделяют на препараты, устраняющие
тахиаритмии, и средства, эффективные при брадиаритмиях.
В резуль тат е фибрилля ции желудочк ов с после д ующей асистол ией проис ходит 60 — 85 % случа е в
внезап ной смерт и, преж де в сего карди олог ическ их боль ны х. У мног их из них с ердце еще впол не
способ но к со кратит ельной деят ельност и и мог ло бы работ ать долг ие год ы . Не менее 75 % боль н ых
инфарктом миокард а и 52% боль ны х сердечной недост аточ ность ю страдаю т от прог рессир ующ их
наруш ений сердечног о р итм а.
Хроническ ие, рецидив ирующи е формы ар итм ий сопровожд ают заб олев ания сер дца (кл апан ны е
пороки, миокардит , к оронарная недостаточ но сть , кардиоскл ероз, гип еркинетиче ский синдр ом ) и л и
возникают на фоне нарушений нейроэнд окринн ой регуля ции сердечной деят ельности (тиреотокс ик оз ,
феохромоц итом а). Арит мии разв ивают ся при инток сикация х никот ином , спирт ом э тилов ым ,
сердечным и гликоз идами , мочег онны ми средствами , кофеином, наркозе галог енсодержащими общим и
анестет иками , операц иях н а се рдце , сосу дах, ле гк их. Наруш ения серд ечног о ритм а не редко служ ат
жизн енны м пок азан ием для неот ложной терап ии с пом ощью прот ивоаритм ическ их сре дств . В
послед ние го ды бы л установлен парад оксальны й факт , чт о прот ивоаритм ические ср едства мог ут
выз ыват ь опасн ые аритм ии. Эт о огр аничивает их прим енение при аритм иях с миним альными
клинич еским и п роя влен иям и.
В 1749 г . бы ло предл ожено приним ать хинин при «упорны х сердцеб иениях ». В1912 г . к Карл у
Фридрих у Венкеб ах у (1864 — 1940), изве стном у немец кому кардиол огу , описавш ему блока д у
Венкеб аха, обрат ился купец по поводу прист упа сердцеб иения . Венкеб ах пост авил диагн оз
мерц атель ной аритм ии (фибрилля ция пред се рд ий), но объ ясн ил боль ном у, чт о ее куп ир ован ие
лекарственны ми сред ствами не предст а вляется в озм ожны м . Купец выраз ил сомнение в медиц инск ой
ком пет ентн ости кардиолог ов и решил лечит ься самост оят ельно . Он прин ял 1 г порош ка хинина,
которы й в те времена имел репут ацию ср едства от всех болез не й . Через 25 мин р итм сокращ ен ий
сердца нормал изо вался . С 19 18 г . правов раща ющий изом ер хинина — хиниди н по рек оменд аци и
Венкеб аха введен в м едицин скую прак тику .
В нормальных условиях функцию водителя сердечного ритма выполняет синусный узел. Его Рклетки (название — от первой буквы англ. слов расе maker) обладают автоматизмом —
способностью спонтанно во время диастолы генерировать потенциал действия. Потенциал покоя Рклеток составляет от — 50 до — 70 мВ, деполяризацию вызывают входящие потоки ионов кальция. В
структуре мембранного потенциала Р-клеток различают следующие фазы:
· фаза 4 — медленная спонтанная диастолическая деполяризация кальциевого типа;
· фаза 0 — положительный потенциал действия +20 — 30мВ;
· фаза 1 — быстрая реполяризация (вход ионов хлора);
· фаза 2 — медленная реполяризация (выход ионов калия и медленное поступление ионов кальция);
· фаза 3 — завершающая реполяризация.
Во время потенциала покоя ионные каналы закрыты (закрыты наружные активационные и
внутренние инактивационные ворота), при деполяризации каналы открываются (открыты оба типа
ворот), в период реполяризации ионные каналы находятся в инактивированном состоянии (наружные
ворота открыты, внутренние — закрыты).
Потенциалы действия от Р-клеток синусного узла распространяются по проводящей системе
предсердий, атриовентрикулярному узлу и внутрижелудочковой системе волокон Гиса — Пуркинье
(в направлении от эндокарда к эпикарду). В проводящей системе сердца клетки длинные и тонкие,
контактируют между собой в продольном направлении, имеют редкие латеральные связи.
Проведение потенциалов действия происходит в два-три раза быстрее вдоль клеток, чем в
поперечном направлении. Скорость проведения потенциалов действия в предсердиях — 1 м/с, в
желудочках — 0,75 — 4 м/с.
На ЭКГ волна Рсоответствует предсердной деполяризации, комплекс QRS — деполяризации
желудочков (фаза 0), сегмент ST — фазам реполяризации 1 и 2, зубец Т — фазе реполяризации 3.
В проводящей системе здорового сердца, дистальнее синусного узла, спонтанная деполяризация
протекает значительно медленнее, чем в синусном узле, и не сопровождается потенциалом действия.
В сократительном миокарде спонтанная деполяризация отсутствует. Клетки проводящей системы и
сократительного миокарда возбуждаются потенциалами действия синусного узла. В
атриовентрикулярном узле деполяризацию вызывает вход ионов кальция и натрия, в волокнах
Пуркинье — вход только ионов натрия («натриевые» потенциалы).
Скорость спонтанной деполяризации (фаза 4) зависит от тонуса вегетативной нервной системы.
При усилении симпатических влияний повышается вход ионов кальция и натрия в клетки, что
ускоряет спонтанную деполяризацию. При увеличении парасимпатической
активности интенсивнее выходят ионы калия, замедляя спонтанную деполяризацию.
Во время потенциала действия миокард находится в состоянии рефрактерности к раздражению.
При абсолютной рефрактерности сердце не способно к возбуждению и сокращению независимо от
силы раздражения (фаза 0 и начало реполяризации); в начале относительного рефрактерного периода
сердце возбуждается в ответ на сильный стимул (завершающий этап реполяризации), в конце
относительного рефрактерного периода возбуждение сопровождается сокращением.
Эффективный рефрактерный период (ЭРП) охватывает абсолютный рефрактерный период и
начальную часть относительного рефрактерного периода, когда сердце способно к слабому
возбуждению, но не сокращается. На ЭКГ ЭРП соответствует комплексу QRS и сегменту ST.
ПАТОГЕНЕЗ АРИТМИЙ
Тахиаритмии возникают вследствие дефектов импульсообразования или циркуляции круговой
волны возбуждения.
Нарушение импульсообразования
У больных аритмией в миокарде появляются гетеротопные и эктопические водители ритма,
обладающие большим, чем синусный узел, автоматизмом (рис. 7).
· Гетеротопные очаги образованы клетками проводящей системы дистальнее синусного узла.
· Эктопические очаги появляются в клетках сократительного миокарда.
Потенциалы действия из дополнительных очагов вызывают тахикардию и внеочередные
сокращения сердца.
«Развязыванию» аномального автоматизма способствует ряд факторов:
· возникновение или ускорение спонтанной деполяризации (облегчается вход ионов натрия и
кальция под влиянием катехоламинов, гипокалиемии, растяжения сердечной мышцы);
· уменьшение отрицательного диастолического потенциала покоя (клетки содержат избыток ионов
натрия и кальция при гипоксии, блокаде Na+, К+-АТФ-азы и кальцийзависимой АТФ-азы);
· сокращение ЭРП (повышается калиевая и кальциевая проводимость в фазе 2, ускоряется развитие
следующего потенциала действия);
· слабость синусного узла с редкой генерацией, потенциалов действия;
· освобождение проводящей системы из-под контроля синусного узла при блоке проведения
(миокардит, кардиосклероз).
Триггерная активность проявляется ранней или поздней следовой деполяризацией. Ранняя
следовая деполяризация, прерывающая фазы 2 или 3 трансмембранного потенциала, возникает при
брадикардии, низком содержании ионов калия и магния во внеклеточной жидкости, возбуждении βадренорецепторов. Она вызывает желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsades depointes).
Поздняя следовая деполяризация развивается сразу же после окончания реполяризации. Этот вид
триггерной активности обусловлен перегрузкой клеток миокарда ионами кальция при тахикардии,
ишемии миокарда, стрессе, отравлении сердечными гликозидами.
Круговая волна возбуждения
Циркуляции волны возбуждения (англ. reentry — повторное поступление) способствует
гетерохронизм — несовпадение по времени рефрактерного периода волокон миокарда. Круговая
волна возбуждения, встречая рефрактерную деполяризованную ткань в основном пути проведения,
направляется по дополнительному пути, но может вернуться в антидромном направлении по
основному пути, если в нем закончился рефрактерный период. Пути для циркуляции возбуждения
создаются в пограничной зоне между рубцовой тканью и неповрежденным миокардом. Основная
круговая волна распадается на вторичные волны, которые возбуждают миокард, независимо от
потенциалов действия синусного узла. Срок циркуляции волны перед затуханием определяет число
внеочередных сокращений.
Виды, патогенетические механизмы и принципы терапии аритмий представлены в табл. 53.
Таблица 53. Аритмии и методы их терапии
Аритмии
Патогенез
Неотложная терапия1
Фибрилляция предсердий
(мерцательная аритмия)
Циркуляция волны
возбуждения по
«функциональным» путям
Стимуляция AV-узла2
→нерегулярные частые
сокращения желудочков
1. Контроль частоты
сокращений желудочков:
снижение проводимости
AV-узла3
2. Восстановление
синусового ритма:
кардиоверсия4
Трепетание предсердий
Циркуляция волны
возбуждения по
«анатомическим» путям в
правом предсердии
Нерегулярные частые
сокращения желудочков
Такая же, как при
фибрилляции предсердий
Поддерживающая терапия1
1. Контроль частоты
сокращений желудочков:
снижение проводимости AVузла
2. Поддержание нормального
ритма: блокада К+-каналов,
блокада Na+-кана-лов с
восстановлением > 1 с
Такая же, как при фибрилляции
предсердий (особенно
показаны средства, снижающие
проводимость AV-узла)
Предсердная тахикардия
Тахикардия из AV-узла
(пароксизмальная
суправентрику-лярная
тахикардия)
Повышенный автоматизм,
поздняя следовая
деполяризация, циркуляция
волны возбуждения в
предсердиях
Циркуляция волны
возбуждения в AV-узле или
окружающей его ткани
Синдром Вольфа — Паркинсона — Уайта
1. Циркуляция волны
Циркуляция волны
возбуждения в AV-узле
возбуждения
Такая же, как при
фибрилляции предсердий
Такая же, как при фибрилляции
предсердий Абляция5 очага
тахикардии
Аденозин Блокада AV-узла Блокада AV-узла Пропафенон
Повышение тонуса
Флекаинид Абляция
блуждающего нерва:
сердечные глико-зиды
наперстянки, эдрофоний,
мезатон
Такая же, как при
тахикардии из AV-узла
2. Фибрилляция предсердий Очень частый пульс из-за
с проведением потенциалов высокой проводимости
действия через AV-узел по дополнительных путей
дополнительным путям
Кардиоверсия
Новокаинамид
Желудочковая тахикардия
при инфаркте миокарда
Циркуляция волны
возбуждения по краю зоны
инфаркта
Лидокаин Новокаинамид
Кардиоверсия
Желудочковая тахикардия у
больных без
морфологических
нарушений в сердце
Фибрилляция желудочков
Поздняя следовая
деполяризация вследствие
высокого симпатического
тонуса
Циркуляция волны
возбуждения в желудочках
Аденозин Верапамил βАдреноблока-торы
Кардиоверсия
Врожденное удлинение
интервала QT —
желудочковая тахикардия
типа «пируэт» (torsades de
pointes)
Ранняя следовая
деполяризация
Магний Изадрин
Кардиоверсия Лидокаин
Новокаинамид
Блокада К+-каналов Блокада
Na+-кана-лов с
восстановлением > 1 с Абляция
Абляция Блокада К+-каналов
Блокада Na+-каналов с
восстановлением > 1 с (не
применяют средства,
значительно снижающие
проводимость в AV-узле)
Блокада К+-каналов Блокада
Na+-каналов Имплантация
кардио-вертера-дефибриллятора
Верапамил
β-Адреноблокаторы
Имплантация карди-овертерадефибрил-лятора Блокада К+каналов Блокада Na+-каналов
β-Адреноблокаторы
Примечание. 1 — при неотложной терапии противоаритмические средства вводят в вену, для
поддерживающей терапии — назначают внутрь;2 — AV — атриовентрикулярный узел;3 —
проведение потенциалов действия в атриовентрикулярном узле подавляют β-адреноблокаторы,
блокаторы кальциевых каналов, аденозин, сердечные гликозиды наперстянки;4 — кардиоверсия —
воздействие на миокард разряда конденсатора высокого напряжения, что вызывает деполяризацию
всего миокарда и прерывает циркуляцию волны возбуждения;5 — абляция — деструкция очага
тахикардии высокочастотными радиоволнами через катетер, введенный в сердце.
КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
Классификацию противоаритмических средств проводят согласно их влиянию на
электрофизиологические свойства миокарда (Е. М. VauGhan Williams, 1984; D. С. Harrison, 1985)
(табл. 54).
Приведенная класси фикация не поз воляет проводить целенап равленный выб ор преп аратов для
лечения аритм ий в клиническ их усло виях , тем более чт о при пат олог ии миока рда ег о
э лект рофизиолог ическ ие свой ства изм еня ют ся .
Поп ыт ки усовершен ствов ания клас сифик ации п ротивоарит мич е ских средств пре дп ринима лис ь
неоднок ратн о. Наиб оле е изве стной из н их явля етс я «Сиц илиански й га мб ит ». Ведущие спец иалисты по
аритм иям собрал ись на С ицилии , чт обы объ единит ь данны е э ксп еримен таль ны х и клинич е ск их
исследо ваний в област и пат ог енез а аритм ий и механ изм а действия прот и воар итм ических средс тв .
Свой доклад они назвали «Сиц или анский га мб ит » по аналог ии с «Кор олевск им га мб итом » в шахм ата х,
котор ый пред оставля ет шахм атист у «шир окий выб ор аг рессивных де йствий ». В докладе бы ли
сумм ированы и систем атиз иро ваны все изве стны е сведения о прот ивоар итм ических средства х , одна ко
проб лему выб ора п репарат ов п ри арит мия х он не решил .
I КЛАСС - БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ (МЕМБРАНОСТАБИЛИЗИРУЮЩИЕ
СРЕДСТВА)
Противоаритмические средства этой группы блокируют открытые и инактивированные натриевые
каналы, повышают или снижают проницаемость калиевых каналов. Препараты проникают к ионным
каналам через поры («гидрофильный» путь) или липидный бислой мембран («гидрофобный» путь).
Средства I класса подавляют гетеротопные и эктопические очаги и меньше влияют на синусный
узел, так как не нарушают вход ионов кальция, ответственный за диастолическую деполяризацию в
Р-клетках. Не влияют на закрытые натриевые каналы в период диастолического потенциала покоя,
поэтому в большей степени тормозят развитие потенциалов действия в клетках с частыми разрядами.
Большая частота деполяризации возникает в зонах ишемии миокарда, на которые
противоаритмические средства оказывают избирательное действие.
Механизмы противоаритмического действия средств I класса следующие (см. рис. 7):
· замедляют спонтанную деполяризацию (фаза 4);
· увеличивают отрицательный диастолический потенциал покоя;
· повышают пороговый потенциал, при котором возникает быстрая деполяризация;
· изменяют скорость нарастания потенциала действия (фаза 0);
· изменяют продолжительность реполяризации и ЭРП;
· препятствуют ранней и поздней следовой деполяризации;
· прекращают циркуляцию круговой волны возбуждения.
Таблнца 54. Противоаритмические средства
Блокада Na+- ЭРП Блокад
Влияние на
Особенност Частота
каналов
а Са2 вегетативную
и действия аритмог
каналов нервную систему
енного
состоян время
действия
ие
восстан
,%
канала1 овления
после
блока, с
1 класс — блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие средства)
IA — средства, удлиняющие ЭРП
О
3
+
Блокирует
15
ХИНИДИН
↑2
Блокада a+
+
Na
,
К
адренорецепторов,
холиноблокирующее АТФ-азу
действие на сердце
О
1,8
Блокада
Образует
9
НОВОКАИНАМИД ПРОКАРДИЛ
↑
(ПРОКАИНАМИД) ПРОНЕСТИЛ
симпатических
активный
ганглиев
метаболит
— Nацетилновок
аинамид
ГИЛУРИТМАЛ
О
1,5
Холиноблокирующее
8
АЙМАЛИН
↑
действие на сердце
О
9
Холиноблокирующее
6
ДИЗОПИРАМИД РИТМИЛЕН
↑
РИТМОДАН
действие на сердце
IB — средства, укорачивающие ЭРП4
И>0
0,1
↓3
Местный
4
ЛИДОКАИНА
Препарат
Коммерческие
названия
ГИДРОХЛОРИД
МЕКСИЛЕТИН
ТОКАИНИД
ДИФЕНИН
(ФЕНИТОИН)
ПРОПАФЕНОН
ФЛЕКАИНИД
ЭТМОЗИН
(МОРИЦИЗИН)
АНАПРИЛИН
(ПРОПРАНОЛОЛ)
АМИОДАРОН
СОТАЛОЛ
ВЕРАПАМИЛ
ДИЛТИАЗЕМ
АДЕНОЗИНА
ФОСФАТ
МЕКСИТИЛ
РИТАЛМЕКС
ТОНОКАРД
И>0
0,3
↓
О>И
0,4
↓
ДИЛАНТИН
И
0,2
↓
анестетик
Местный
анестетик
Местный
анестетик
Противоэпи
лептическое
средство
Снижение
центрального
симпатического
тонуса
1С средства, оказывающие различное влияние на ЭРП
ПРОЛЕКОФЕН О=И
11
Т
+
Блокада βПРОПАНОРМ
адренорецепторов
РИТМОНОРМ
ТАМБОКОР
О
11
↑
+
Средства IB — IС классов4
О=И
10
Холиноблокирующее Расширяет
действие на сердце
коронарные
и
периферичес
кие сосуды
II класс — β-адреноблокаторы5
ИНДЕРАЛ
↓
Блокада βОказывает
ОБЗИДАН
адренорецепторов
антиангинал
ьное и
гипотензивн
ое действие
III класс - блокаторы калиевых каналов, удлиняющие ЭРП
КОРДАРОН
и
1,6
↑
+
Оказывает
Блокада a-и βРИТМИОДАРОН
антиангинал
адренорецепторов
СЕДАКОРОН
ьное и
гипотензивн
ое действие
ДАРОБ
↑
Блокада βЛОРИТМИК
адренорецепторов
СОТАГЕКСАЛ
СОТАЛЕКС
IV класс — блокаторы кальциевых каналов6
ВЕРАКАРД
↑
+
Оказывает
ИЗОЛТИН
антиангинал
ЛЕКОПТИН
ьное и
ФИНОПТИН
гипотензивн
ое действие
АЛТИАЗЕМ
↑
+
Оказывает
ЗИЛЬДЕН
антиангинал
КАРДИЛ
ьное и
гипотензивн
ое действие
V класс — брадикардические средства (ФАЛИПАМИЛ, АЛИНИДИН)
Другие противоаритмические средства
АДЕНОКОР
+
Агонист A1рецепторов аденозина
8
10
---
10
14
6
13
Примечание.1 — преимущественное влияние на: О — открытые, И — инактивированные
натриевые каналы;2 — ↑ — удлинение ЭРП; 3 — ↓ — укорочение ЭРП; 4 — оказывают
терапевтическое действие при желудочковых аритмиях; 5 — сведения о β-адреноблокаторах
приведены в лекциях 12 и 39;6 — оказывают терапевтическое действие при суправентрикулярных
аритмиях.
Противоаритмические средства, тормозящие быструю деполяризацию в фазе 0, замедляют
распространение потенциалов действия по проводящей системе сердца и ослабляют сердечные
сокращения. Для влияния на проводимость имеет значение также срок восстановления натриевых
каналов после блока. Препараты, вызывающие короткий (менее 1 с) блок натриевых каналов, не
снижают проводимость. Необходимо также учитывать антихолинергический, a-блокирующий и
ганглиоблокирующий эффекты противоаритмических средств.
Серьезную проблему представляет аритмогенное действие противоаритмических средств. Оно
наблюдается у 5 — 30 % больных. За последние годы частота осложнений противоаритмической
терапии возросла в шесть раз. Например, при трепетании частота сокращений предсердий — 300 в
мин, что в условиях атриовентрикулярной проводимости 2:1 или 4:1 создает частоту сокращений
желудочков 75 — 150 в мин. Если противоаритмическое средство уменьшает частоту сокращений
предсердий до 220 в мин, атриовентрикулярная проводимость возрастает до 1:1, а частота
сокращений желудочков повышается до 220 в мин. Особенно значительно увеличивают
атриовентрикулярную
проводимость
противоаритмические
средства
со
свойствами
холиноблокаторов (хинидин, дизопирамид).
При блоке калиевых каналов удлиняются потенциал действия и ЭРП, создавая опасность ранней
следовой деполяризации (желудочковая тахикардия типа «пируэт»). Замедление проведения по
системе Гиca-Пуркинье и миокарду желудочков облегчает циркуляцию волны возбуждения.
Грозным осложнением противоаритмической терапии является электромеханическая
диссоциация. Она характеризуется клиническими симптомами остановки кровообращения при
наличии на ЭКГ внешне адекватного ритма. При этом возникают медленный синусовый или
атриовентрикулярный
узловой
ритм,
мерцательная
брадиаритмия,
переходящие
в
идиовентрикулярный ритм и асистолию. Патогенез электромеханической диссоциации обусловлен
резким снижением сократимости миокарда, который перестает адекватно реагировать на импульсы
водителей ритма.
IA класс — блокаторы натриевых каналов, удлиняющие ЭРП
Средства IA класса при суправентрикулярных и желудочковых нару шениях сердечного ритма:
· замедляют спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокируют открытые натриевые каналы);
· подавляют нарастание потенциала действия в фазе 0;
· удлиняют ЭРП (в предсердиях — на 50 %, в желудочках — на 10 %), блокируя калиевые каналы и
Na+, К+-АТФ-азу в фазах 2 и 3 реполяризации;
· повышают порог поздней следовой деполяризации;
· прекращают циркуляцию волны возбуждения, удлиняя ЭРП в основном проводящем пути
(круговая волна не возвращается в антидромном направлении).
Противоаритмические средства IA класса в различной степени снижают проводимость,
сократимость миокарда и АД, особенно при парентеральном введении и у пациентов с сердечной
недостаточностью.
Несмотря на принципиальное сходство в механизме действия препаратов, между ними имеются
различия в фармакодинамике, фармакокинетике и применении.
ХИНИДИН — правовращающий изомер хинина, алкалоид коры хинного дерева, используется в
виде хинидина сульфата.
Хинидин сильнее других противоаритмических средств замедляет проведение потенциалов
действия и ослабляет сердечные сокращения. Он подавляет вход ионов натрия в фазе 0, значительно
ингибирует Na+, К+-АТФ-азу. Проводимость натриевых каналов после блокады восстанавливается
примерно через 3 с. Оказывает холиноблокирующее и a-адреноблокирующее действие, может
вызывать тахикардию, уменьшая тормозящее влияние блуждающего нерва на синусный узел.
Хинидин обладает широким спектром противоаритмической активности. Этот препарат
назначают для купирования приступов и курсового лечения пароксизмальных суправентрикулярных
и желудочковых экстрасистол, трепетания и фибрилляции предсердий, желудочковой тахикардии.
Хинидин хорошо в сасывает ся из киш ечника . При прием е внутрь за 30 мин . до еды мак сималь ная
конц ентрац ия в крови достиг ается спуст я 1 — 3 ч, при назн ачении через 15 мин после еды — спуст я 3
— 6 ч. Окол о 80% моле кул хинидина связ ано с альб уминам и и белк ом острой фазы — кислы м a 1 гл икопр отеином (при инфаркте миокар да дозу пре парат а увеличивают , чт обы обесп ечить достат очную
конц ентрац ию свободной фракции ). Содержание х инидина в желудоч ках в 20 раз , в предсердия х в 10
раз выш е, чем в пл азм е крови. Хинидин под вергает ся интен сивной биот ра нсформац ии в печ ени (о д ин
из мет аболит ов облад ает прот ивоаритм ическим влиян ием ), инг ибирует цит охром Р-450. 20 — 30 %
дозы выводит ся поч кам и в н еизм ененном вид е . Почеч ная недост аточ ность способ ствует к умуля ции
хинидина (особен но при щ елочно й ре акц ии м очи ). Период пол уэл иминац ии и длите льн ость д ейств ия —
5 — 7 ч.
В настоя щее в ремя прим еняю т преп араты хинид ина с пролон ги рованным действ ием — таб летк и
«КИН ИЛ ЕНТИН », « КИН ИДУР ОН », « ХИН ИДИ Н-ДУРУЛ ЕС », « ХИН ИПЭК». Они состоя т из нераствор имо й
порист ой основы , содержащ ей хинид ина бисуль ф ат , котор ый лучш е хинидина сульфата растворя ет ся
в воде и равномерн ее выс вобождает ся из пори стой массы . Максим альная к онцен трац ия хин иди на
после прием а внутрь таб леток длитель н ого дейст вия создает ся через 3 — б ч, прот ивоар итм ическ ий
эффект сохраня ется 10 — 12 ч. Таблет ки п рогл атывают , не разжевы вая и не рассасывая .
Нежелательные эффекты хинидина — блокады, уменьшение систолического выброса крови,
артериальная гипотензия. Хинидин как холиноблокатор обладает аритмогенным действием. Это
опасно возникновением желудочковой тахикардии типа «пируэт» и даже фибрилляции желудочков у
пациентов с трепетанием и фибрилляцией предсердий. Известно «рикошетное» действие хинидина
— подавление аритмии в первые 2 ч после приема и ее усугубление за последующие 2 — 4 ч.
Хинидин нарушает зрение, слух и вызывает диспепсические расстройства (у 30 — 50 % больных
диарея сопровождается гипокалиемией с опасностью желудочковой тахикардии). При длительном
применении хинидин оказывает гепатотоксическое действие, вызывает синдром типа системной
красной волчанки и аллергические осложнения — крапивницу, лихорадку, фотосенсибилизацию,
тромбоцитопеническую пурпуру.
НОВОКАИНАМИД — производное местного анестетика новокаина. По влиянию на
электрофизиологические параметры сердца близок хинидину, но меньше ослабляет сердечные
сокращения и лишен холиноблокирующего и адреноблокирующего эффектов.
Новокаинам ид приним ают внутрь , в водят в мы шц ы и вену. Из пище варительн ого тракт а всасывает ся
75 — 96% дозы в течен ие 15 — 30 мин , у б ольны х инфарктом м иокард а и се рдечной н едостат очност ь ю
всасывание зам едля ется . После вв едения в мы шц ы максим альная конц ентрац ия в кро ви раз виваетс я
сп уст я 5 — 3 0 м ин. С вя з ь с б ел ка ми п л аз м ы — все г о 1 5% .
50% дозы новокаинам ида ацет илиру ется в печ ени , осталь ное количест в о выводит ся поч кам и в
неизм ененном виде. Период пол уэл иминац ии составля ет 3 — 7 ч, прод олжит ельност ь
прот ивоаритмич еск ого эффект а — 3 — 4 ч.
N-АЦЕТИЛНОВОКАИНАМИД
(АЦЕКАИ НИ Д)
облад ает
выраж енны ми
прот ивоаритм иче ским и
свойствам и и на ходит прим енение как прот ив оа ритм ическое сред ство . Период пол уэл иминац ии Nацет илновокаин амида — 5 — 15 ч. Он подверг ается к умуля ции .
Новокаинамид и N-ацетилновокаинамид применяют при желудочковых экстрасистолах,
пароксизмальной желудочковой тахикардии, пароксизмальном трепетании и фибрилляции
предсердий, для предупреждения расстройств сердечного ритма после операций на сердце, крупных
сосудах и легких.
Новокаинамид угнетает атриовентрикулярную проводимость, блокирует симпатические ганглии,
поэтому снижает артериальное и венозное давление, может вызывать ортостатический коллапс.
У 25 — 30 % больных при длительной терапии новокаинамидом возникает синдром типа
системной красной волчанки (боль в мелких суставах, плеврит, пневмония, противоядерные
антитела, редко — перикардит с тампонадой сердца), у 0,2% развивается фатальная аплазия костного
мозга. Высокая концентрация новокаинамида в крови создает опасность аритмогенного действия
(желудочковая тахикардия типа «пируэт»). N-ацетилновокаинамид безопаснее новокаинамида, так
как не вызывает синдром красной волчанки.
АЙМАЛИН — алкалоид раувольфии змеевидной, имеет свойства холиноблокатора, расширяет
коронарные сосуды, меньше хинидина ослабляет сердечные сокращения, реже вызывает
артериальную гипотензию.
Для оказа ния неотл ожн ой пом ощи аймал ин в водят в вен у или мы шц ы (прот ивоаритм ическое действ и е
развивается , соответст венно, через 10 — 30 и 30 — 60 мин ), для подд ерживающей терап и и назн ача ют
внутрь (в сасывается окол о 80% дозы , начало эффект а — через 1 ч ). Айм алин подверг ает ся
пресист емной эл иминац ии. 67 — 77% его молек ул связ ывает ся с белкам и крови. Пери од
полуэ лиминац ии сост авляет 4 — 15 ч, длитель ность п ротивоаритм ическог о д ейств ия — 5 — 6 ч.
Аймалин показ ан для лечения различны х форм суправентрикуля рной и желу дочково й тахиаритм и и
— треп етан ия и фибрилля ции пред с ердий , парок сизм альной суправент р икуля рной та хикард ии ( в том
числе при синдром е Вольфа — Парк инсона — Уай та ), желудочк о вой та хикард ии, супра вентрик улярн о й
и желуд очковой э кстра си столии . Пр имен яет ся так же для про филактик и ар итм ии при инв азивн ых
мет одах обслед ования , эл ектро имп ульсной терап и и.
Аймалин менее токсич ен, чем хинид ин и но вока инамид , но он может вызы вать тош ноту , рвоту ,
ощущени е тя жести в жив оте , зап ор, головную бол ь, головокружени е. При о стром инф аркте миока рд а
введение аймалина в вену сопровожда ется повы шением АД и блокадой . При пер едозиро вке аймали на
поя вляю тся асистолия , блок ады , серд ечная недост аточ но сть , желудочк о вая тах икардия и
артериальн ая гип отенз ия . На 2 — 4-й н ед. терап ии воз можн о раз витие внутрип еченочн ого хол естаз а .
ПРАЙМ АЛИЯ БИТАРТРАТ (НЕО -ГИЛУРИТМА Л ) — четвертич ное ам монийное про изводное а ймалина .
От личается боль шей биодост упно стью при при еме внутрь (86%), высокой эффект ивн остью п ри
суправент рик улярн ыхт ахиаритм иях , лучш ей пере носимост ью . Им еет свойства холин облок атора и
мест ного анестетика .
Д И З О П И РАМ И Д (смесь опт ически активны х изом еров) имеет выраж енное антихол инерг ическ о е
влияние , знач итель но зам едля ет распрост ранен ие волн ы возб уждения п о п роводящей си стем е серд ц а ,
ослабля ет сердечны е сокращен ия .
Дизоп ирамид хорошо в сасывает ся из к ишеч ни ка , в з начит ельной степ ени (50 — 80% ) с вяз ывает ся с
белкам и плаз мы , подверг ается биот рансформац ии в печ ени с образ овани ем активног о мет аболит а .
Период пол уэл иминац ии и прод олжит ельно сть д ействия д изоп ирамида — 5 — б ч.
Дизоп ирамид пок азан при парок сизм альной с управент рикуля рно й тахика рдии , фибр илля ци и
пред сердий, с управент рик улярн ой и желудочк о в ой эк страсист ол ии. Бол ее эффе ктивно под а вляет
желудочк овые наруш ения рит ма .
Поб очны е эффект ы дизоп ирамида (набл юдаю тся у 36% боль ны х) обусловлены умень шен ием
холинерг ичес кой рег уляц ии функций . Поя вляю тся сухость во рту , парал ич акком одации , зат руднен ие
моч еиспускан ия , зап ор. Дизоп ирамид ослабл яет сердечны е сокращения , наруш ает проводим ост ь ,
снижает АД. У боль ны х, длител ьно прин имавш их дизоп ирамид , возм ожно развит и е внутр ипеч еночн ог о
холестаз а, периферич е ской нейр опат ии, э кзем ы , фотосенсиб илизац и и, гип ерг ликем ии.
Противоаритмические средства IA класса противопоказаны при повышенной чувствительности,
выраженной синусовой брадикардии, кардиогенном шоке, внутрипредсердной, атриовентрикулярной
(II — III степени) и внутрижелудочковой блокадах, тяжелой сердечной недостаточности и
артериальной гипотензии (особенно после острого инфаркта миокарда), заболеваниях печени и
почек. С осторожностью их назначают при синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта.
Кроме того, хинидин не назначают при тромбоцитопении, беременности и интоксикации
сердечными гликозидами (вытесняет дигоксин из связи с белками крови и вдвое повышает
концентрацию его свободной фракции, ингибирует подобно сердечным гликозидам Na+, К+-АТФ-азу
миокарда, повышает поступление сердечных гликозидов в головной мозг и их нейротоксичность).
Дизопирамид противопоказан при аденоме предстательной железы.
IB класс — блокаторы натриевых каналов, укорачивающие ЭРП
Мембраностабилизирующие
средства
IB
класса
ЛИДОКАИНА
ГИДРОХЛОРИД,
МЕКСИЛЕТИН, ТОКАИНИД и ДИФЕНИН препятствуют возникновению и прогрессированию
желудочковых форм аритмии:
· замедляют спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокируют инактивированные и открытые
натриевые каналы);
· не изменяют (лидокаин, мексилетин) или ускоряют (дифенин) нарастание деполяризации в фазе 0;
· укорачивают ЭРП, повышая выход ионов калия в фазе 2;
· прекращают циркуляцию волны возбуждения, так как устраняют зону «функционального» блока в
основном проводящем пути.
Противоаритмические средства IB класса оказывают преимущественное влияние на желудочки.
Известно, что в желудочках потенциал действия имеет большую продолжительность, реполяризация
протекает медленно, поэтому натриевые каналы длительно открыты и инактивированы.
Средства IB класса не нарушают проведение возбуждения по сердцу и не снижают сократимость
миокарда. Проводимость натриевых каналов после блока восстанавливается быстро. Лидокаин,
мексилетин и токаинид обладают свойствами местных анестетиков, дифенин является
противоэпилептическим средством.
Лидо каин пл охо всасыва ется при прием е вн утрь и под вергает ся интен сивн ой преси стем но й
эл иминац ии (биодост упност ь — 15 — 35 %). После введения в вену создает максим альную
конц ентрац ию в крови «на к онце иглы », при инъ екции в м ыш цы — через 5 — 15 мин . В крови 50 — 8 0%
молек ул связ ано с альб уминам и и белком острой фазы . Хорош о проник ает через плац енту (в крови
новорожденного концент рация достиг ает 40 — 55% от концент рации в к рови мат ер и). Элим инац ия
лидокаина из кров и п роисход ит в два э тап а :
бы строе снижение конц ентра ции в резуль тат е пе рераспред елен ия в скелет ны е мы шцы и жировую
тка нь (период п олуэ лимин ации — 8 мин );
медл енное
сниж ение к онце нтра ции
вследст вие биот ран сформац ии
в печ ени
(пер ио д
полуэ лиминац ии — 100 — 120 мин ).
Продукты окислительного N-деалкилирования лидокаина — моно-этилглицинксиламид и
глицинксиламид — оказывают слабое противоаритмическое действие, но конкурируют с лидокаином
за связь с натриевыми каналами, что ослабляет терапевтический эффект. Оба метаболита могут
вызывать рвоту и судороги. Метаболиты и неизмененный лидокаин (10 %) выводятся почками. При
инфузии в течение суток и длительнее, а также при тяжелой сердечной недостаточности и
заболеваниях печени клиренс лидокаина снижается втрое.
Мексилет ин и токаинид — стру ктурны е аналог и ли докаина для прием а внутрь (биодост упно сть — 90 —
100% ). Мек силетин под вергает ся мет аболиз му в печ ени , токаин ид выводит ся в неизм ененном вид е.
Период полуэ лиминац ии м ексилетина ра вен 5 — 1 5 ч, токаинида — 12 — 15 ч.
Противоаритмические средства IB класса применяют для неотложной терапии желудочковой
тахикардии и экстрасистолии, профилактики фибрилляции желудочков при остром инфаркте
миокарда и интоксикации сердечными гликозидами. Лидокаин вливают в вену сначала
одномоментно, затем капельно, а также вводят в мышцы. Мексилетин и токаинид назначают в вену и
внутрь. При необходимости длительной поддерживающей терапии принимают таблетки
«МЕКСИЛЕТИН-ДЕПО» пролонгированного действия.
Нежелательные эффекты противоаритмических средств IB класса — артериальная гипотензия,
головная боль, головокружение, сонливость, ухудшение течения сердечной недостаточности. При
быстром введении лидокаина в вену возможно развитие судорог. Мексилетин и токаинид вызывают
тошноту, рвоту, диарею, тромбоцитопению, фибрилляцию предсердий и желудочковые
экстрасистолы (повышают летальность в 1,5 раза). Кроме того, лечение токаинидом создает
опасность аплазии костного мозга и фиброза легких.
В токсических дозах препараты IB класса вызывают тремор, расстройство артикуляции речи,
нистагм, дезориентацию, парестезию, потерю сознания.
Лидокаин, мексилетин и токаинид противопоказаны при слабости синусного узла, брадикардии,
атриовентрикулярной блокаде II — III степени, артериальной гипотензии, заболеваниях печени и
почек, индивидуальной непереносимости. С осторожностью их назначают больным миастенией,
эпилепсией, психическими расстройствами, а также амбулаторно людям, деятельность которых
требует высокой психической и двигательной активности.
ДИФЕНИН, ускоряя развитие потенциала действия в фазе 0, облегчает проведение возбуждения
по сердцу, усиливает сократительную деятельность миокарда. Уменьшает центральное
симпатическое влияние на сердце.
Дифенин вводят в вену в виде натриевой соли для купирования суправентрикулярных и особенно
желудочковых аритмий при интоксикации сердечными гликозидами. Его эффективная концентрация
в крови сохраняется всего несколько минут, затем происходит перераспределение в жировую ткань.
Устойчивый противоаритмический эффект наступает через 6 — 12 ч. Для поддерживающей терапии
дифенин принимают внутрь, при этом он подвергается пресистемной элиминации (биодоступность
— 88 — 96 %). Период полуэлиминации дифенина вариабельный: зависит от дозы и степени
индукции цитохрома Р-450 (8 — 60 ч).
При передозировке дифенина возникают артериальная гипотензия, трепетание предсердий,
атаксия, нистагм, гипертермия, лимфаденопатия, боль в суставах, затрудняется дыхание, нарушается
психика. У пациентов, длительно принимавших дифенин, возможны диспепсия и гиперплазия десен.
Дифенин как индуктор цитохрома Р-450 ускоряет инактивацию фолиевой кислоты, витаминов D и К
с развитием соответственно макроцитарной анемии, геморрагии и остеопатии.
Дифенин противопоказан при заболеваниях печени, почек, сердечной недостаточности,
миастении, истощении больных, беременности.
IС класс — блокаторы натриевых каналов, имеющие различное влияние на ЭРП
Средст ва эт ой груп пы ЭТ А ЦИЗ И Н , ПРОПАФЕНОН и ФЛЕКАИНИД блокирую т откры тые и
инактивир ованные натриевые каналы .
Эт ациз ин близ ок по химич еском у строен ию и дей ствию э тм озину . Он явля ется средством I С и IV
классов (блокир ует натрие вые и кальциевы е ка налы ), удлиняет время проведения в озб уждения и
рефрактерны й п ериод в предсер диях , атриовент ри кулярн ом узле , систем е Гиса — Пуркинье .
Эт ациз ин назн ачаю т внутрь и в в ену при супра вентрикул ярн ой и желудочк овой эк страсист о лии ,
парок сизм альной и пост оян ной желудочк овой тах и кардии , парок сизм альной ф ибрилля ции пред сер ди й,
в том числе при с индроме Воль фа — Парк инсона — Уайт а. Период полуэ лиминац и и и дл ительн ос ть
терап евтическог о э ффекта соста вляю т 2,5 ч.
Проп афенон пред ста вляет собой смесь d - и l -изо меров ( имею т одинаков ую прот ивоа ритм ическу ю
активност ь). Бл ок ирует натр иевые и ка льц иевые каналы в пред серд иях и желудоч ках с медл енн ым
восстанов лением провод имост и после блок а , явля ется антаг онистом β-адренор ецеп торов, что
обесп ечивает 40% прот иво аритм ическог о де йстви я . Укорач ивает ЭР П в проводя щих пут ях и удлиня ет
его в сократит ельном миокарде . Зам едля ет проведени е пот енциалов дейст вия в основных и
дополн ительны х п утя х п редсердий, атриовентрик у лярног о уз ла и желудочков .
Проп афенон полн остью всасыва ется из кишеч ника , подверг ается пресист емном у мет аболиз м у
(биодоступ ность — 50%). Окисля ется изофермен том 206 цит охрома Р-450 печ ени с образ ование м
мет аболит ов, оказ ываю щих прот ивоар итм ическое действие . Период пол уэл иминац ии — 4 — 5 ч,
длитель ность д ействия — 4 — 10 ч.
Проп афенон назн ачаю т внутрь пр и треп етании и фибрилля ции пред сердий парок с изм альног о тип а ,
синдроме Вольфа — Паркин сона — Уайт а, пароксиз маль ной суправент р икулярн ой тахи карди и. Он
мен ее эффект ивен при желуд очковы х ар итм иях у пац иентов с нестаб ильной стенок ард ие й ,
кардиоскл ерозом , после трансм уральног о инфаркт а м иокарда.
Флекаинид длительн о блокирует натриевы е, к альциевы е и калиевые каналы с медленн ым
восстанов лением их пров одимост и; укор ачивает п отен циал действия в в олокнах Пу ркинье и удл иня ет
пот енциал действия в кардиомиоц итах желуд очков . Из бират ельно подавля ет антидром ное проведение
пот енциалов действия в атриов ентрикуля рном узл е .
Флекаинид прин имаю т внутрь . Он хорошо в сас ывает ся (85 — 90% ), окисляет ся в печ ени при
участ ии изоформ ы 2D6 ц итохром а Р -450. У 7% нас еления Кавк аза и афро американц ев т акая изо фор ма
отсут ствует . При заб олеван иях печ ени не наступ ает кумуля ция флек аинида , так как комп енсатор но
усилив ается ег о э кскрец ия поч кам и. Период пол у э лимин ации состав ля ет при кисло й реакц и и моч и 13
ч, при щелочной реакции — 20 ч.
Флекаинид назнач ают внутрь для поддерж ани я синусовог о ритма при супра вентрику лярны х
аритм иях , в т ом числе у б ольны х фибрилл яц ией предсерди й б ез орган ических п оражений с ердца .
Поб очное действи е сред ств I С класса — блокад ы и аритм оген ны й эффект (ув еличив ают частот у
сокращен ий желу дочков при треп етании и ф и брилля ции предсерд ий , выз ываю т желудочков у ю
тахикардию тип а «пируэ т », что повы шает леталь н ость на 42% ). Средст ва I С класс а ух удшаю т течен ие
сердечной н едостат очност и, выз ываю т диспеп сиче ские ра сстройст ва, го ловокр ужение, го ло вную бол ь ,
нарушаю т вкусовые ощущения и зрен ие. Эт ацизин ухудшает коро нарный кро воток . Проп афенон к ак βадренобл окатор выз ывает б радикардию и б ронхо с паз м .
Прот ивоаритм ичес кие сред ства I С класса прот иво пок азаны при синоатриаль ной блок аде II степ ени,
атриовентрик улярной блокаде II -II I степ ени, блокаде внутри желудочко вой пров одящей си стем ы ,
тя желой сердечной нед остат очност и, артер иальн ой гип отен зии , наруш ении ф ункц ии печ ени и поч ек .
Осторожн ость необход има при синд роме слабос ти синусного узла , атриов ентрикуля рной блокад е I
степ ени, неполной блокаде ножек пучка Гиса и вол окон П уркинье.
Противоаритмические средства IB — IС классов
Отечественное противоаритмическое средство ЭТМОЗИН — структурный аналог нейролептиков,
со ω (омега)-производное фенотиазина. Длительно блокирует натриевые каналы, не нарушает
сократимость миокарда, обладает умеренными коронарорасширяющим, спазмолитическим,
гипотензивным и холиноблокирующим эффектами. К недостаткам этмозина можно отнести
выраженную пресистемную элиминацию и в связи с этим низкую (38 — 50%) биодоступность, а
также короткое действие (период полуэлиминации — 0,7 — 4,1 ч). Один из метаболитов этмозина
обладает противоаритмической активностью.
Этмозин назначают в вену и мышцы для купирования пароксизмальной желудочковой тахикардии
и внутрь для профилактики возврата этой формы аритмии. Препарат хорошо переносится, хотя
изредка вызывает головокружение, головную боль, онемение языка, кожный зуд, боль в
эпигастральной области, имеет слабые аритмогенные свойства. При введении этмозина в мышцы
возможна местная болезненность. Он противопоказан при слабости синусного узла,
атриовентрикулярной блокаде II — III степени, кардиогенном шоке, инфаркте миокарда с
бессимптомной желудочковой аритмией. Недопустимы инъекции этмозина под кожу. Интервал
между приемами этмозина и антидепрессантов — ингибиторов МАО должен быть не менее 2 нед.
Лекция 39
ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ПРЕПАРАТЫ II — V КЛАССОВ)
II КЛАСС - β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
β-Адреноблокаторы устраняют аритмогенное влияние катехоламинов, возникающее при многих
патологических состояниях. Средства этой группы, блокируя β1-адренорецепторы, изменяют
электрофизиологические процессы в синусном узле, предсердиях, атриовентрикулярном узле и
желудочках:
· замедляют спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокируют управляемые β-адренорецепторами
кальциевые каналы);
· замедляют нарастание потенциала действия в фазе 0 (блокируют натриевые каналы);
· укорачивают ЭРП (ускоряют выход ионов калия в фазе 2);
· тормозят позднюю следовую деполяризацию;
· ограничивают энергообеспечение фибрилляции желудочков;
· прекращают циркуляцию волны возбуждения в атриовентрикулярном узле.
В качестве противоаритмических средств наибольшее значение имеют:
Средства с мембраностабилизирующим действием:
· АНАПРИЛИН (ПРОПРАНОЛОЛ, ИНДЕРАЛ, ОБЗИДАН)
Средства с внутренней адреномиметической активностью:
· ОКСПРЕНОЛОЛ (ТРАЗИКОР)
· ПЕНБУТОЛОЛ (БЕТАПРЕССИН)
· ПИНДОЛОЛ (ВИСКЕН)
Кардиоселективные средства:
· АТЕНОЛОЛ (АТЕНОЛАН, БЕТАДУР, ТЕНОРМИН)
· АЦЕБУТОЛОЛ (АЦЕКОР, СЕКТРАЛ)
· МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК, ВАЗОКАРДИН, КОРВИТОЛ, СПЕСИКОР, ЭГИЛОК)
· ФЛЕСТОЛОЛ
· ЭСМОЛОЛ (БРЕВИБЛОК)
В больших дозах β-адреноблокаторы уменьшают кальциевую и натриевую проводимость мембран
за счет прямой блокады ионных каналов. Такое мембраностабилизирующее действие особенно
выражено у анаприлина, окспренолола, пиндолола и ацебутолола.
β-Адреноблокаторы снижают частоту сердечных сокращений, замедляют проведение
возбуждения, нормализуют кислородный запрос миокарда.
ЭСМОЛОЛ и ФЛЕСТОЛОЛ — это кардиоселективные β1-адреноблокаторы с коротким
периодом полуэлиминации (около 9 мин), так как быстро гидролизуются эстеразами эритроцитов.
Метаболит эсмолола — метанол образуется в минимальных количествах, не вызывающих
интоксикацию.
β-Адреноблокаторы применяют для купирования и курсового лечения синусовой тахикардии,
экстрасистолии, суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетания предсердий,
тахисистолической формы фибрилляции предсердий, особенно у больных с высоким симпатическим
тонусом (тиреотоксикоз, ревматизм, наркоз, отравление сердечными гликозидами). Высокая
эффективность β-адреноблокаторов отмечается при аритмии у больных ишемической болезнью
сердца, пролабированием митрального клапана, гипертрофической кардиомиопатией, а также на
фоне врожденных и приобретенных синдромов удлинения интервала QT.
Для получения экстренного эффекта β-адреноблокаторы вводят в вену медленно в 10 — 20 мл 5 %
раствора
глюкозы.
Противоаритмическое
действие
развивается
либо
мгновенно
(суправентрикулярная тахикардия), либо через 20 — 60 мин. Для поддерживающей терапии βадреноблокаторы назначают внутрь. Стойкий терапевтический эффект развивается спустя 3 — 6
дней.
Эсмолол используют в кардиохирургии. Этот β-адреноблокатор ослабляет негативные реакции на
интубацию и экстубацию трахеи, купирует периоперационную суправентрикулярную тахикардию.
При операциях на работающем сердце без искусственного кровообращения (аорто-коронарное
шунтирование) эсмолол, снижая частоту сердечных сокращений (меньше 50 в мин) и среднее АД
(меньше 80 мм рт. ст.), препятствует кровотечению, сводит к минимуму риск ишемии миокарда в
момент пережатия коронарной артерии.
При синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта β-адреноблокаторы противопоказаны, так как не
влияют на скорость проведения возбуждения в дополнительных путях, что усиливает антидромную
суправентрикулярную тахикардию.
Фармакокинетика, побочное действие и противопоказания к применению β-адреноблокаторов
описаны в лекции 12.
III КЛАСС - БЛОКАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ, УДЛИНЯЮЩИЕ ЭРП
Основное средство этой группы — аналог тиреоидных гормонов АМИОДАРОН. Это
производное бензофурана содержит 37 % йода в молекуле1, взаимодействует с рецепторами
тиреоидных гормонов в ядре клеток, как липофильное вещество изменяет функцию липидного
микроокружения ионных каналов.
Амиодарон
обладает
широким
спектром
противоаритмической
активности
при
суправентрикулярных и желудочковых тахиаритмиях:
· замедляет спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокирует кальциевые и инактивированные
натриевые каналы);
· удлиняет ЭРП (блокирует калиевые каналы в фазе 2);
· нарушает проведение возбуждения в концевых контактах клеток проводящей системы;
· неконкурентно блокирует β-адренорецепторы;
· препятствует фибрилляции желудочков.
Амиодарон замедляет проведение возбуждения в предсердиях, атриовентрикулярном узле,
системе Гиса — Пуркинье и дополнительных путях, не нарушает сократимость миокарда, расширяет
коронарные сосуды (неконкурентно блокирует a-адренорецепторы), снижает потребность сердца в
кислороде, способствует сохранению его энергетических ресурсов (блокирует β-адренорецепторы),
вызывает умеренную артериальную гипотензию.
Ам иодарон пл охо всасыва ется из киш ечника и под вергает ся интен сивн ой пресист емн ой эл иминац ии
(биодоступ ность — 20 — 40%). Конц ентрац ия ами одарона в миокарде выш е, чем в плаз ме крови, в 20
раз , в жиро вой ткан и выш е в 3 00 раз . Прот и в оаритм ический эффект р азвива ется толь ко посл е
накоп ления преп арата в миокарде через 6 — 8 дней. Для достижения бы строг о лечеб ног о действия
амиодарон вл ивают в вену капел ьно в насыщ ающей дозе в течен ие 2 4 ч. Поддержив ающие д озы
составля ют п римерн о п оловину насы щающи х д оз .
Более 95 % молек ул амиодарона связ ано в бел ками крови. В печ ени амиодарон подверг ает ся
деэ тилированию в мет аболит , лише нны й прот ивоаритм ическо й активно сти . Основное количе ст во
амиодарона (90% ) выводится с желчь ю . Период полуэ лиминац ии составля ет 28 — 30 дней. Посл е
отм ены п ротивоаритм ическое влияние со храняет ся на прот яж ении 10 — 150 дней.
Ам иодарон явля ется с ильны м инг ибит ором м етаб олизм а ксенобиот и ков , а такж е то рмоз ит
экскрец ию мног их лекарственны х средств в п очках .
Амиодарон назначают при синусовой тахикардии, трепетании и фибрилляции предсердий,
пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта,
желудочковой тахикардии и экстрасистолии, а также при гипертрофической кардиомиопатии,
тяжелой сердечной недостаточности и как антиангинальное средство для курсовой терапии
стенокардии. К амиодарону более чувствительны предсердия, поэтому при суправентрикулярных
аритмиях действие наступает быстрее.
Достоинства амиодарона — возможность назначения при аритмии в остром периоде инфаркта
миокарда и у больных сердечной недостаточностью, отсутствие аритмогенного влияния и синдрома
1
Попытки использовать амиодарон, не содержащий йод, предпринятые в 1970–х гг., оказались безуспешными, в настоящее время
создан аналогичный препарат — дронедарон
«отдачи» после прекращения терапии.
При кратковременном применении амиодарон нетоксичен. У 17 — 52 % пациентов, длительно
принимавших амиодарон, возникают побочные эффекты — брадикардия, артериальная гипотензия,
тошнота, тремор, атаксия, гипо- или гиперфункция щитовидной железы, обострение бронхиальной
астмы, фотодерматит (у 5 % людей появляется серо-голубое окрашивание открытых участков кожи),
нарушения зрения (радужный нимб по периферии роговицы, изредка — катаракта из-за отложения
липофусцина в хрусталике). Описаны редкие случаи альвеолита, фиброза легких и цирроза печени,
обусловленные образованием свободных радикалов кислорода под влиянием амиодарона.
Амиодарон противопоказан при брадикардии (менее 60 сокращений в мин), беременности и
грудном вскармливании. Его назначают с осторожностью при атриовентрикулярной блокаде,
бронхиальной астме и заболеваниях щитовидной железы.
Другими препаратами III класса являются соталол, нибентан, дофетилид, ибутилид.
СОТАЛОЛ пред ставля ет собой опт ически неакт ив ную смесь изом еров . Из них l -изоме р блок ирует βадренорецеп торы сильнее d -изомера . Об а изом ера, нарушая калиевую проводим ость мем бран ,
зам едля ют реп оляриз ацию в фазе 2 и удл иняю т ЭРП.
Сот алол умень шает частот у сердечны х сокращ ений и зам едля ет проведение возб уждения в
атриовент рик улярном уз ле.
Преп арат не с вяз ывает ся с белкам и плаз мы и эл иминирует ся в неизм ененном виде поч ками .
Период пол уэл иминац и и — 7 — 15 ч. Показ ан для профил актик и парок сизм ов фибрил ля ции
пред сердий и л ечения ж елуд очковой тах икарди и.
Сот алол на фоне гип окалием и и мож ет выз ыват ь желудочк ов ую тахикар дию тип а «пируэ т ». Другие
его поб очны е эффекты обусловлены блокадой β-адрено рецеп торов. При прек ращен ии терап ии
соталолом м ожет развить ся синдром отдач и.
От ечественны й преп арат НИБЕНТАН удлиняет ЭР П и проя вляет анти холине ргич еские св ойства . О н
умерен но снижает част оту сердечны х сок ращени й и проводим ость . В первы х клиническ их испы тани ях
установлен о прот и воар итм ическое де йствие н ибент ана при треп етан ии и ф ибрилля ции пред се рди й ,
парок сизм альной суправент р икуля рной тах икард ии, синдром е Вольфа — Паркинсо на — Уайт а,
желудочк ово й тахика рдии. У пац иентов с с управент рикуля рно й и желудоч ковой эк стра систоли е й
преп арат менее эффект ивен и может выз ыват ь желудочков ую тахик ардию тип а «пируэ т ». Нибен т ан
реком ендован для внутрив енног о вливан ия в спец иализиров анны х кардиолог иче ских отдел ен иях в
условиях мон иторног о н аблю дения з а р итм ом сердца .
IV КЛАСС - БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
Ионы кальция участвуют во многих физиологических процессах — сокращении миокарда,
гладких мышц кровеносных сосудов и внутренних органов, скелетных мышц, высвобождении
медиаторов, выделении гормонов, секреции продуктов экзокринных желез, агрегации тромбоцитов,
делении клеток. Ионы кальция выполняют функцию вторичных мессенджеров, регулируя
сопряжение возбуждения и эффекта. Кальциевый гомеостаз является необходимым условием
нормальной функции всех клеток.
Различают рецепторозависимые и потенциалозависимые кальциевые каналы цитоплазматической
мембраны. Рецепторозависимые каналы открываются при возбуждении рецепторов, например, a1адренорецепторов, Н-холинорецепторов. Потенциалозависимые кальциевые каналы открываются
при деполяризации мембраны. Вход в клетки ионов кальция становится пусковым механизмом для
освобождения этих ионов из внутриклеточных депо. Концентрация ионов кальция во внеклеточной
среде составляет 10-3 М, внутри клеток — 10-5 М.
Потенциалозависимые кальциевые каналы имеют белковую структуру и состоят из a1-, a2-, β- и γсубъединиц. Потенциалочувствительным сенсором служит a1-субъединица. Данную субъединицу
блокируют лекарственные средства.
Выделяют пять типов потенциалозависимых кальциевых каналов (табл. 55).
В кардиологии применяют блокаторы кальциевых каналов L-типа (англ. — long-lasting).
Блокаторы кальциевых каналов миокарда (ВЕРАПАМИЛ и ДИЛТИАЗЕМ) являются
противоаритмическими, антиангинальными и антигипертензивными средствами. Блокаторы
кальциевых каналов артерий вызывают антиангинальный и гипотензивный эффекты.
Противоаритмические средства блокируют открытые кальциевые каналы миокарда (в миокарде
высокая частота потенциалов действия и длительное открытое состояние кальциевых каналов). Они
обладают следующими механизмами противоаритмического действия:
· замедляют спонтанную деполяризацию в синусном узле, предсердиях и атриовентрикулярном
узле (фаза 4);
· замедляют развитие потенциала действия в этих же отделах сердца (фаза 0);
· удлиняют ЭРП, нарушая вход ионов кальция в фазе 2 реполяризации;
· повышают порог поздней следовой деполяризации;
· препятствуют циркуляции волны возбуждения в атриовентрикулярном узле.
Таблица 55. Локализация и функция потенциалозависимых кальциевых каналов и их специфические
блокаторы
Тип
Lm
Ln
Тm
Tn
N
Р
R
Локализация
Кардиомиоциты
Гладкие мышцы
Нейроны
Синусный и атриовентрикулярный
узлы
Нейроны головного мозга
Нейроны
Клетки Пуркинье мозжечка
Эндотелий сосудов
Функция
Сокращение
Сокращение
Не известна
Поддержание деполяризации
мембраны
Не известна
Выделение медиаторов
Не известна
Секреция эндотелийзависимого
сосудорасширяющего фактора (N0)
и эндотелина-1
Блокаторы каналов
Верапамил Дилтиазем
Нифедипин1
ω-Крнотоксин2
Мибефрадил
Флюнаризин Циннаризин
Амилорид3
А-аперта2
Исрадипин3
Примечание. 1 — производные 1,4-дигидропиридина нифедипин и исрадипин описаны в лекциях
по антиангинальным и антигипертензивным средствам; 2 — ω-конотоксин и А-аперта являются
токсинами и в медицинской практике не используются; 3 — амилорид и исрадипин блокируют
кальциевые каналы указанных типов неспецифически. Мочегонное средство амилорид блокирует
натриевые каналы в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках почек. Исрадипин
блокирует кальциевые каналы L- и R-типов.
Преимущественное влияние блокаторов кальциевых каналов на синусный узел, предсердия и
атриовентрикулярный узел обусловлено особенностями деполяризации в этих отделах сердца. В
синусном узле и предсердиях деполяризацию вызывает вход ионов кальция, в атриовентрикулярном
узле — вход ионов кальция и натрия, в волокнах Пуркинье возникают «натриевые» потенциалы.
Блокаторы кальциевых каналов уменьшают частоту сердечных сокращений, тормозят проведение
волны возбуждения, ликвидируют гипоксию миокарда, так как снижают его потребность в кислороде
и улучшают коронарный кровоток.
Противоаритмические средства — блокаторы кальциевых каналов сердца представлены двумя
группами препаратов:
· производные фенилалкиламина — верапамил, галлопамил, тиапамил;
· производное бензотиазепина — дилтиазем (оказывает также влияние на инактивированные
кальциевые каналы артерий).
Первы е блокат оры кальц ие вых канало в пренил а мин и вер апам ил бы ли синтез и рованы в 1962 г . в
лаборат ории фа рмац евтическо й фирмы «Knol l» (ФРГ ). Вскоре Hass и Hartf elde r установ или, что
эффект ивный вазодил атат ор верапам ил о казы вае т отриц атель ное инотроп ное дей ствие на сердце . В
1967 г . A lbrecht Fl ecken stei n и ег о сотр . откры ли зависимост ь дейст вия верапам ила на сокра щен ия
изолированн ых сосочк овых мы шц сердца от к онце нтра ции ионо в кальц ия . Карди одеп ресс ивн ый
эффект преп арата утрач ивал ся после удален ия ионов кальц ия из перфуз и рующег о раст вора , но
восстанав ливал ся после добавл ения эт их ионо в. Сп устя 10 лет Kohlhardt и Fle ckenstei n сообщил и о
блокат оре каль циевых каналов г ладки х м ыш ц — нифедипине.
Верап амил (смесь d- и l -изомеро в) приним ают внутрь и вводят в вену. Он хорошо всасывается из
кише чника , но под вергает ся интен сивно й прес и стем ной эл иминац ии (ос обен но l - изом ер), поэ то му
биодост упност ь со ставля ет толь ко 10 — 30%. Пр и прием е вн утрь пик конц ентр ации в плаз ме кро ви
обнаруживает ся через 1 — 3 ч, пост оянн ая конц ентрац ия развивается спуст я 4 дня . 90% молекул
связ ано с белкам и плаз мы. Метаболит ы верапамила не обладаю т прот ивоаритмич еским действи е м .
Около 14% дозы выделя ется в неизм ененном виде. Период полуэ лиминац ии составля ет п ри
однократ ном прием е 3 — 7 ч, при повт орном введе нии — 4,5 — 12 ч.
Дилтиазем приним ают внутрь . Эт от преп арат п одобно верапам ил у подверг ается пре систем но й
эл иминац ии и, несмо тря на хорошее всасывание (90%), облад ает низк ой биодост упн ость ю (35%). В
печ ени преоб разует ся в активны й мет аболит де зац етилдилт иазем , кумулирую щий при дл ительн о м
прим енении. Период пол уэл иминац ии — 4,5 ч.
Блокаторы кальциевых каналов назначают при суправентрикулярных тахикардии и
экстрасистолии, фибрилляции предсердий, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта с
ортодромным проведением возбуждения по атриовентрикулярному узлу, а также при стенокардии и
артериальной гипертензии.
Побочное действие противоаритмических средств группы блокаторов кальциевых каналов
незначительно. Иногда они вызывают головокружение, чувство усталости, периферические отеки,
аллергические реакции, запор атонического характера. В больших дозах блокаторы кальциевых
каналов вызывают брадикардию, существенно нарушают атриовентрикулярную проводимость,
снижают АД.
Блокаторы кальциевых каналов противопоказаны при брадикардии, синдроме слабости синусного
узла, кардиогенном шоке, выраженной артериальной гипотензии, остром инфаркте миокарда с
атриовентрикулярной блокадой, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта с антидромной
желудочковой тахикардией, в первые три месяца беременности и при кормлении грудным молоком.
V КЛАСС - БРАДИКАРДИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Брадикардические средства вызывают брадикардию без влияния на проводимость и сократимость.
Они блокируют анионселективные (хлорные) каналы Р-клеток синусного узла, поэтому замедляют
спонтанную деполяризацию.
В эту фармакологическую группу входят АЛИНИДИН и ФАЛИПАМИЛ. Опыт их клинического
использования в России отсутствует.
ДРУГИЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
А Д ЕН ОЗ И Н — естест венны й нуклеоз ид, медиат ор пурине рг ически х синапс ов. В сердце а ктивир ует A 1 рецеп торы , ассоциированны е через G -белки с ад енилатц иклазой и кали евым и каналам и. Повы шает
выход ионов кал ия в пред сердиях , сину с ном и атриовент рику ля рном узлах . Вы зы вает
гип ерполя ризац ию, снижает автом атиз м , сокращает продол житель ность пот енциала действия . При
симп атич еской стим уляц ии торм озит прод укцию цАМФ и цАМФ-зависимы й вход ионов кальц ия в клет к и
проводя щей систем ы . Ум еньш ение кальц иевой проводим ости удлиня ет рефрактерны й пери од
атриовентрик улярног о уз ла и подавля ет поз дние следовы е п отенц иалы .
Аденоз ин снижает част оту се рдечны х сокра щений и атрио вентрику ля рную проводим ость .
Расш иряет аорту и карот идны й синус, чт о мож ет выз ыват ь преход ящую симп атич ескую активац ию из за ослабления б арорефлекс а.
Аденоз ин бы стро пост упает в эрит роцит ы и эн дотелий со судов , гд е ин активир уетс я
аденоз индез амина зой . Период пол уэл иминац ии — мен ее 10 с. Необ ходимо бы строе влива ние болю са
в вену, чт обы аденоз ин успел пост упит ь в сердце преж де , чем под вергн ется эл иминац ии. Показ ан п ри
парок сизм ах суправ ентик улярн ой тах икарди и, выз ванной круг овой в олной возб ужден ия ; для
купирования желуд очково й тахикард ии, обус ловленной поз дней сле довой деполя ризац и е й .
Терапевт ическая эффект и вность при эт их форма х аритм ии соста вляет 100%. Аденоз ин исполь зу ют
для диаг ностики коронарны х синдр омов , уп равляем ой артер иальной гип отенз и и во вре мя
хирургич еск их оп ераций .
Действие аденоз ина уси ливается при однов ремен ном прием е дипирида мол а ( инг ибит о р
аденозиндез аминаз ы и за хвата аденозина кл еткам и), у пац иенто в с пересаженны м се рдцем
(денерв ационн ая гип ерчувствит ельно сть ). Мет илксант ины (кофеин, теофиллин , теоб ромин ), блок ир уя
A 1 -рецепт оры , ослабля ют прот ивоар итм ический эффект аденоз ина . Эт о необходим о учиты вать п ри
терап ии б ольны х, которы е уп отреб ляют чай и кофе .
Преим ущество аден озина — кратковр еменн ые поб очны е эффект ы из-за бы строй эл иминац ии.
Воз мож ны асистолия в теч ение 5 с, фибрилл яц ия пред сердий, желудочк овая тахи кардия ти па
«пируэ т », артериаль ная гип отенз ия , пок расн ение лица , го ловокруж ение, чу вство сдавл ения и жжен ия
в гр удной клет ке, оды шк а, брон хоспаз м . Адено зин прот ивопоказ ан пр и слабост и син усног о узла ,
атриовент рик улярной блок аде II — I II степ ени. Не рекомен дуется его в ведени е боль ны м остры м
инфарктом миокарда, так как возникает опасность «синдрома корона рного обкрады вания ».
М А Г Н ИЙ блокирует кальцие вые каналы , контрол ирует вн утриклеточн ое соде ржание ионов калия ,
а кт и вн ос т ь N a + , К + -АТФ -азы и кальц ийзави сим ой АТФ- азы , проц ессы биоэ нерг етики . Ослаб ля ет
аритм огенн ое действи е сердечны х гликоз идо в. Улучш ает коронарны й кровоток , ок азы вает
кардиопрот ективн ое д ействи е, снижает пост наг рузку , АД и агрег ацию т ромбоцитов .
МАГНИЯ СУЛЬФАТ вливают в вену в дозе 1 — 2 г для купирования эп изодов желудочковой
тахикард и и тип а «пируэ т » с удли ненны м интер валом QT, аритм ии при инток си кац ии с ердечн ы ми
гл икозида ми . Прот ивоа ритм ическое дейст вие про явля ется у пац иентов с норм альны м соде ржание м
ионов маг ния в крови. При остр ом инфаркте м иокарда преп араты маг ния снижают леталь ность и
преп ят ствуют р азвит ию пост инфарктн ой аритм ии.
Внут ривенное введен ие маг ния сульфата мож ет выз ыват ь угн етен ие ды хания и шок вследств и е
гип ермаг нием ии (антид от — кальц ия хлорид). Прот ивопоказ ания к прим енению — синоатриал ьная и
атриовентрик улярная б локады .
Лекция 40
МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, КСАНТИНЫ, ИНГИБИТОРЫ
КАРБОАНГИДРАЗЫ, ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ)
Мочегонные средства (диуретики), оказывая прямое влияние на функциональное состояние
нефронов, повышают натрийурез и диурез. Они находят применение для лечения отеков,
артериальной гипертензии, ускорения элиминации ядов при отравлениях. В амбулаторной практике
США ежегодно выписывают 45 млн рецептов на мочегонные средства.
Задержка солей и воды в организме с увеличением гидратации тканей, образованием отеков и
скоплений жидкости в полостях сопровождает многие заболевания почек, печени, сердечнососудистую недостаточность, гормональные дисфункции. Соли и вода быстро перемещаются из
сосудистого русла в интерстициальную жидкость и затем в клетки (общая поверхность капилляров
составляет 20 000 м2).
Далеко не все лекарственные препараты, увеличивающие диурез, относятся к группе мочегонных
средств. Например, мочегонным эффектом обладают препараты, улучшающие кровоснабжение
почек в результате усиления сердечных сокращений (сердечные гликозиды) и расширения почечной
артерии (вазодилататоры). Их применяют для устранения отеков при сердечной недостаточности.
В поч ках находится около 1 млн нефронов, в которы х происходя т фильтрац ия , реабсорб ция и
секреция .
В сосудисты х клу бочках фильтрует ся плаз ма крови через мем браны капилл яров и капсулы
нефрона со ск оростью 120 мл/ мин . Через поры мем бран проходит поч ти вся плаз ма крови , за
исключен ием белков с б ольш ой м олекуля рной массой , веществ, связ анны х с белкам и, и лип идов.
В проксимальн ых извиты х канальц ах реабсорб и руется 65% ультрафильт рата — возвра щаются в
кровь Na + , К + , Са 2 + (7 0 % ), М g 2 + (20 — 25 % ) , НСО 3 - , фосфаты ( 80%), аминоки слоты , гл юкоз а,
витамин ы , по осмот ическом у град иенту вса сыв ается вода . Пер вичная моч а в конечном отде ле
прок сималь ны х каналь цев нап оминае т прост ой раствор натрия хлорида , изоосм отиче ск ий
интерстиц иальной жид кости и плаз ме крови. В среднем сегм енте проксим альны х канальц ев
распол ожены си стем ы секреции орг аническ их кислот (моч евая , n -аминог ипп уровая к ислот ы ,
моч ег онны е средства , антиб и отики гр упп ы β - лактам ов). В н ачальном и среднем сегм ентах
секрет ируют ся орг аниче ские о снован ия (креат ин ин, холин, новока инам ид). В механ изм ах секрец ии
участвуют б елки-тран спорт еры органич еских ани о нов.
В нисход ящем колен е пет ли нефро на реабсорб ируется вода по осмот ическом у гр адиент у в
гип еросмот ический моз говой слой п очки . Первична я моч а ст ановится г иперосм отической .
В тонком сегменте восходяще го колен а п етли п роисходит реабс орбц ия Na + , С Г и м оч евин ы.
В толст ом сегмент е восходяще го колена петл и реабсорб ируются Na + , K + , СГ, Са 2 + (2 0% ) и М д 2 +
(70 — 75% ). Первичн ая моч а — сначал а изоо смот ическая , а зат ем , по мере продвижения п о
восходящем у колену и вс асывания и онов, пр иобрет ает гип оосмот ически й хар актер . При эт ом
интерст ициаль ная жидко сть моз го вого слоя становит ся гип еросмот ической , чт о необ ход имо для
реабсорб ции в оды в ни сходящем к олене . Всег о в пет ле нефр она ре абсорб иру ется 25% первичн ой
мо чи.
В дистал ьны х извиты х канальцах реабсорб ирую тся Na + , Ca 2 + и СГ без п оступ ления в кровь воды ,
происходит сек реция К + и Н + . Первичная моч а сохраня ет гип оосмот ичност ь , возникш ую в восходяще м
колене пет ли.
В реабсорб ции ионов в дистальн ых извиты х кан ал ьцах участвуют г ормоны :
· минералок ортико ид ал ьдостеро н повы шает реаб сорбц ию Na + и стим улирует секрец ию К + и Н + ;
· парат иреодин увел ичива ет реабсо рбц ию Са 2 + ч ере з каналы ап икально й м емб раны и обм ен Na + /Са 2 +
в б азолат еральной мем бране .
В собирательны х трубочках под влияние м вазоп рессина (анти диуретич еский го рмон )
реабсорб ируется вода в гип еросмот ическ ую среду моз го вого слоя поч ки , прод олжают ся зависимы е от
альдост ерона реабсо рбц ия Na + , секреция К + и Н + , всасывает ся М g 2 + (5%). Моч а становится
гип еросмот ической .
Об разование моч и рег улиру ет канальцево -кл убочковая обр атная связь. При увел ичени и
конц ентрац ии NaCI в первичн ой моч е раздр ажа ют ся рецеп торы плот ног о пятна , что стим улиру ет
секрецию аден озина . Эт от медиат ор, сужив ая прино сящую а ртериол у клубо чко в, ог раничи ва ет
фильт рац ию .
В нефроцитах различают следующие мембраны:
· апикальная (люменальная) мембрана — обращена в просвет канальцев к первичной моче;
· базальная мембрана — обращена к интерстициальной жидкости;
· латеральные мембраны — создают межклеточные щели.
ТИПЫ ТРАНСПОРТА ВЕЩЕСТВ В ПОЧКАХ
1. Пассивная диффузия
· Фильтрация воды через поры клеток и по межклеточным щелям в среду с более высоким
осмотическим давлением.
· Простая диффузия липофильных веществ по градиенту концентрации.
· Диффузия ионов через специфические каналы по электрохимическому градиенту.
· Облегченная диффузия (унипорт) по электрохимическому градиенту с участием белковпереносчиков.
· Симпорт (котранспорт) — облегченная диффузия катиона и аниона в одном направлении при
участии общего белка-переносчика (симпортер).
· Антипорт (противотранспорт) — облегченная диффузия ионов с одинаковым зарядом в
противоположных направлениях при участии общего белка-переносчика (антипортер).
Системы симпорта и антипорта функционирует в апикальной и базальной мембранах нефроцитов.
В процессе симпорта катионы Na+ проходят через апикальную мембрану по электрохимическому
градиенту и, нейтрализуя отрицательный заряд внутри клеток, создают условия для входа Сl- и НСО3. Затем анионы поступают по электрохимическому градиенту через базальную мембрану в
интерстициальную жидкость, снижают ее положительный заряд, что облегчает выход Na+.
Для антипорта необходимо снижение положительного заряда первичной мочи после реабсорбции
+
Na в нефроциты через апикальную мембрану. Это образует электрохимический градиент для выхода
Н+ в просвет канальцев. В базальной мембране происходит первичный транспорт анионов НСО3- по
электрохимическому градиенту в интерстициальную жидкость, сопряженный с входом в нефроциты
СГ (рис. 8).
2. Активная диффузия в базальной мембране нефроцитов
· Удаление 3Na+ против электрохимического градиента в интерстициальную жидкость в обмен на
возврат в клетки 2К+ при участии Na+, К+-АТФ-азы.
· Удаление Са2+ и MG2+ при участии соответственно кальцийзависимой АТФ-азы и
магнийзависимой АТФ-азы.
Насосы базальной мембраны создают электрохимический градиент для пассивной диффузии
ионов через апикальную мембрану нефроцитов. Образование энергии в корковом веществе почек
обеспечивает окислительное фосфорилирование (почки потребляют 10% кислорода, поступающего в
организм); в мозговом веществе энергию поставляет анаэробный гликолиз.
Мочегонные средства усиливают фильтрацию первичной мочи в клубочках и снижают
реабсорбцию ионов и воды в канальцах. Торможение канальцевой реабсорбции наиболее эффективно
повышает диурез:
· без изменения реабсорбции объем вторичной мочи можно увеличить вдвое (с 1,5 до 3 л), если
объем ультрафильтрата возрастет также в два раза (с 150 до 300 л), что неосуществимо из-за
ограниченных возможностей кровообращения;
· объем вторичной мочи повышается вдвое при уменьшении реабсорбции воды только на 1 %.
КЛАССИФИКАЦИЯ
По характеру мочегонного эффекта:
· гидруретики, вызывающие преимущественно водный диурез, — осмотические диуретики;
· салуретики, первично тормозящие реабсорбцию ионов, — ингибиторы карбоангидразы,
сильнодействующие диуретики, тиазиды, тиазидоподобные и калийсберегающие диуретики.
По локализации мочегонного действия в нефроне:
· диуретики, преимущественно повышающие фильтрацию в клубочках, — диметилксантины;
· диуретики, подавляющие реабсорбцию
— в проксимальных извитых канальцах — ингибиторы карбоангидразы;
— в петле нефрона — осмотические диуретики;
— в толстом сегменте восходящего колена петли нефрона — сильнодействующие диуретики
(ингибиторы симпорта Na+ — К+ — 2Сl-);
— в дистальных извитых канальцах — тиазиды, тиазидоподобные диуретики (ингибиторы
симпорта Na+ — Сl-);
— в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках — калийсберегающие диуретики.
По силе мочегонного действия
(в скобках указана экскретируемая фракция ионов натрия):
· сильные диуретики — сильнодействующие диуретики (15 — 25 %);
· диуретики средней силы — осмотические диуретики (5 — 8 %), тиазиды, тиазидоподобные
диуретики (5 — 10 %);
· слабые диуретики — диметилксантины, ингибиторы карбоангидразы, калийсберегающие
диуретики (3 — 5 %).
По скорости наступления и продолжительности мочегонного действия:
· диуретики, вызывающие быстрый и непродолжительный мочегонный эффект, — осмотические и
сильнодействующие диуретики;
· диуретики средней скорости и продолжительности действия — диметилксантины, ингибиторы
карбоангидразы, тиазиды, калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид);
· диуретики с отсроченным и продолжительным мочегонным эффектом — тиазидоподобные
диуретики, калийсберегающие диуретики (спиронолактон).
По влиянию на кислотно-основное равновесие крови:
· диуретики, вызывающие выраженный метаболический ацидоз, — ингибиторы карбоангидразы,
аммония хлорид;
· диуретики, вызывающие умеренный метаболический ацидоз, — калийсберегающие диуретики;
· диуретики, вызывающие умеренный метаболический алкалоз, — сильнодействующие диуретики,
тиазиды, тиазидоподобные диуретики.
По влиянию на экскрецию ионов калия:
· сильные калийуретики (диурез/калийурез = 1/1) — ингибиторы карбоангидразы, тиазиды,
тиазидоподобные диуретики;
· средние калийуретики (диурез/калийурез = 1/0,75) — сильнодействующие диуретики;
· малые калийуретики (диурез/калийурез = 1/0,25) — осмотические диуретики;
· калийсберегающие диуретики.
По влиянию на экскрецию ионов кальция:
· диуретики, повышающие экскрецию Са2+, — сильнодействующие диуретики;
· диуретики, снижающие экскрецию Са2+, — тиазиды, тиазидоподобные диуретики.
Влияние диуретиков на экскрецию ионов, мочевой кислоты и гемодинамику почек представлено в
табл. 56 и 57.
Таблица 56. Влияние диуретиков на экскрецию ионов и мочевой кислоты
Группа диуретиков
Na+
К+
Н+
Са2+
Мg2+
Сl-
НСО-3
НРО43-
Ингибиторы
карбоангидразы
Осмотические
Сильнодействующие
Тиазиды и
тиазидопо-добные
Антагонисты
альдостерона
Блокаторы
натриевых каналов
↑
↑↑
↓
0
В
↑
↑↑
↑↑
↑↑
↑↑↑
↑
↑
↑
↑↑
?
↑
↑
↑
↑↑
↓
↑↑
↑↑
↑
↑
↑↑
↑
↑
↑*
↑*
↑
↑*
↑*
Т
↑
↑
?
↓
↓
↑
↓
↓
0
↓
↑
0
?
?
↓
↑
↓
↓
↓
↓
↑
0
0
?
↓
Мочевая кислота
однокр.
длит.
?
↓
Примечание. В табл. 56 и 57 ↑ — повышение; ↓ — снижение; 0 — отсутствие изменений; В —
действие вариабельное;? — данные отсутствуют.
Примечание к табл. 56. * — только для диуретиков, содержащих сульфонамидную группу.
Однокр. — однократное применение. Длит. — длительное применение.
Таблица 57. Влияние диуретиков на гемодинамику почек и показатели фильтрации
Группа диуретиков
Ингибиторы карбоангидразы
Осмотические
Сильнодействующие
Тиазиды и тиазидоподобные
Антагонисты альдостерона
Блокаторы натриевых каналов
Почечный
кровоток
↓
↑
↑
0
0
0
Скорость
гломерулярной
фильтрации
↓
↑
?
В
0
0
Фильтруемая
фракция крови
0
↑
В
В
0
0
Канальцевоклубочковая
обратная связь
↑
?
↓
0
0
0
ДИУРЕТИКИ, ПОВЫШАЮЩИЕ ФИЛЬТРАЦИЮ В КЛУБОЧКАХ
Диметилксантины
К диметилксантинам относят:
· ТЕОФИЛЛИН — 1,3-Диметилксантин;
· ЭУФИЛЛИН (АМИНОФИЛЛИН) — растворимый теофиллин, 80 % теофиллина + 20 %
этилендиамина;
· ТЕОБРОМИН — 3,7-диметилксантин.
В качестве мочегонного средства применяют препарат теофиллина — эуфиллин. Теофиллин,
блокируя A1-рецепторы аденозина, устраняет их тормозящее влияние на активность аденилатциклазы
и синтез цАМФ. В больших дозах теофиллин, ингибируя изоферменты фосфодиэстеразы III, IV и V,
задерживает инактивацию циклических нуклеотидов. Таким образом, при применении эуфиллина в
клетках возрастает уровень цАМФ.
Эуфиллин оказывает слабое мочегонное действие (повышает экскрецию Na+ до 3 — 5 %):
· увеличивает кровоснабжение почек (усиливает сердечную деятельность и расширяет почечную
артерию);
· стимулирует клубочковую фильтрацию (повышает почечный кровоток, в большей степени
расширяет приносящую артериолу, чем выносящую);
· сокращает контакт нефроцитов с мочой, ускоряя ее продвижение по канальцам;
· тормозит реабсорбцию воды в нисходящем колене петли нефрона (способствует удалению ионов
и мочевины из мозгового слоя почек через расширенные сосуды в кровоток, что уменьшает
осмотический градиент между первичной мочой и интерстициальной жидкостью);
· подавляет реабсорбцию Na+ в проксимальных канальцах (цАМФ ингибирует симпорт Na+ —
HCO3- в базальной мембране).
Эуфиллин принимают внутрь и вводят в вену при недостаточности левого желудочка,
артериальной гипертензии, нарушениях мозгового кровообращения, а также комбинируют с
мочегонными средствами, ухудшающими почечный кровоток. Мочегонный эффект развивается
через 15 — 30 мин и продолжается 2 — 3 ч.
Побочное действие эуфиллина при приеме внутрь — диспепсические расстройства, при введении
в мышцы — местная болезненность, при быстром вливании в вену — головокружение, головная
боль, сердцебиение, тошнота, рвота, судороги, артериальная гипотензия. При сенсибилизации к
этилендиамину возникают эксфолиативный дерматит и лихорадка.
Назначение эуфиллина противопоказано при значительной артериальной гипотензии,
пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии, стенокардии, инфаркте миокарда, эпилепсии.
ДИУРЕТИКИ. ТОРМОЗЯЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ПРОКСИМАЛЬНЫХ ИЗВИТЫХ
КАНАЛЬЦАХ
Ингибиторы карбоангидразы
ДИАКАРБ (АЦЕТАЗОЛАМИД, ДИАМОКС, ФОНУРИТ) с помощью сульфонамидной группы
ингибирует цинксодержащий активный центр карбоангидразы различных тканей. В отличие от
противомикробных сульфаниламидов у диакарба сульфонамидная группа присоединена не к
ароматическому кольцу, а к гетероциклу тиадиазина.
Карбоангидраза ускоряет в 1000 раз реакции гидратации и дегидратации угольной кислоты. В
щеточной каемке апикальной мембраны проксимальных канальцев функционирует изофермент II
карбоангидразы, в цитоплазме находится изофермент IV.
Реабсорбция Na+ при участии карбоангидразы протекает в несколько этапов:
· в апикальной мембране нефроцитов происходит антипорт — вход в клетки Na+ в обмен на выход в
первичную мочу Н+;
· в моче образуется угольная кислота:
Н+ + НСО3- → Н2СО3;
· карбоангидраза щеточной каемки катализирует дегидратацию угольной кислоты с освобождением
углекислого газа:
Н2СО3→Н2О+СО2;
· углекислый газ как липофильное вещество реабсорбируется в нефроциты и в их цитоплазме при
участии цитоплазматического изофермента карбоангидразы присоединяет воду:
СО2 + Н2О → Н2СО3;
· угольная кислота в клетках диссоциирует на ионы:
Н2СО3 → Н+ + НСО3-;
· катионы Н+ выходят в первичную мочу антипортом с Na+;
· анионы НСО3- выводятся в кровь через базальную мембрану симпортом с Na+.
Реакция мочи становится кислой, а в кровь поступает щелочной буфер для поддержания кислотноосновного равновесия.
При блокаде карбоангидразы диакарбом нарушаются дегидратация угольной кислоты в первичной
моче и ее образование в цитоплазме не-фроцитов, поэтому снижаются реабсорбция Na+, НСО3- и
выход в мочу Н+. Реакция мочи смещается в щелочную сторону (рН = 8,0).
Диакарб повышает экскрецию Na+ до 3 — 5 %, К+ — до 70 %, НСО3- — до 35%, значительно
увеличивает выведение фосфатов (в щелочной моче образуются плохо реабсорбируемые
двухзамещенные фосфаты), слабо стимулирует выведение Сl-, не влияет на экскрецию Са2+, Mg2+,
при длительном применении нарушает секрецию мочевой кислоты, ухудшает кровоток в почках.
Диакарб оказывает слабый мочегонный эффект, так как реабсорбция Na+ компенсаторно
возрастает в восходящем колене петли, дистальных извитых канальцах и начале собирательных
трубочек. Небольшая часть бикарбоната реабсорбируется без участия карбоангидразы. NaHCO3,
увеличивая отрицательный электрический потенциал на апикальной мембране дистального отдела
нефрона, стимулирует секрецию К+.
Диакарб повышает экскрецию НСО3 - больше, чем выведение Сl-. Ресурсы бикарбоната постепенно
истощаются, что вызывает метаболический гиперхлоремический ацидоз. Через несколько дней
терапии наступает привыкание из-за гиперхлоремического ацидоза и усиления канальцевоклубочковой обратной связи.
Диакарб блокирует карбоангидразу помимо почек и в других тканях:
· в ресничном (цилиарном) теле глазного яблока тормозит секрецию внутриглазной жидкости;
· в мягкой мозговой оболочке подавляет продукцию ликвора (снижаются внутричерепное давление
и возбудимость нейронов);
· в париетальных клетках желез желудка нарушает образование соляной кислоты.
Диакарб хорошо всасывается из кишечника. Мочегонное действие наступает через 2 ч, достигает
максимума спустя 6 ч и длится 12 ч. Препарат выводится из организма почками в неизмененном
виде. Период полуэлиминации — 6 — 9 ч.
Диакарб назначают курсами по 3 — 5 дней с перерывом на 2 — 3 дня для восполнения щелочных
резервов крови и ликвидации гиперхлоремического ацидоза.
В настоящее время диакарб применяют для курсового лечения глаукомы и купирования
глаукоматозного криза, терапии гидроцефалии, абсансов при эпилепсии, острой горной болезни. Его
назначают также при сердечно-легочной недостаточности, эмфиземе легких, для коррекции
гипохлоремического алкалоза, гиперкалиемии и гиперфосфатемии. Диакарб, создающий щелочную
реакцию мочи, можно использовать для растворения цистиновых камней в почках и терапии
нетяжелых отравлений лекарствами-кислотами — салицилатами, барбитуратами (в щелочной среде
органические кислоты диссоциируют, утрачивают растворимость в липидах и способность
реабсорбироваться простой диффузией).
Побочные эффекты диакарба следующие:
· сильная гипокалиемия;
· гиперхлоремический ацидоз;
· образование в почках камней из фосфата и цитрата кальция;
· снижение кислотности желудочного сока;
· аллергические реакции, агранулоцитоз.
Гипокалиемия проявляется сонливостью, нарушением ориентации, парестезией, паралитической
непроходимостью кишечника, нефропатией, сердечной аритмией. Для ее коррекции ограничивают
потребление поваренной соли (2 — 2,5 г в сутки); назначают диету, обогащенную калием;
используют препараты калия (панангин, аспаркам) или ингибиторы ангиотензинпревращающего
фермента. При тяжелом гиперхлоремическом ацидозе вводят в вену натрия гидрокарбонат.
Диакарб противопоказан при тяжелой дыхательной недостаточности, уремии, сахарном диабете,
недостаточности надпочечников, гипокалиемии, склонности к ацидозу, в первые три месяца
беременности. У больных циррозом печени терапия диакарбом усиливает гипокалиемию, создает
опасность печеночной энцефалопатии (увеличивается реабсорбция аммиака).
Создан ингибитор карбоангидразы для местного действия на глаз при открытоугольной глаукоме
— ДОРЗОЛАМИД. Он подавляет продукцию внутриглазной жидкости на 50 % через 2 ч после
применения в глазных каплях. Длительность гипотензивного эффекта — 12 ч. Привыкание к
дорзоламиду не развивается в течение года постоянного употребления. Побочное действие —
кратковременное жжение в глазу (у 80 % людей), чувство горечи во рту (у 15 %), аллергический
конъюнктивит, поверхностный точечный кератит, повышение контрастной чувствительности. Реже
возникают резорбтивные токсические эффекты — головная боль, повышенная утомляемость,
эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, апластическая анемия. Дорзоламид противопоказан при
непереносимости сульфаниламидов, заболеваниях печени и почек, беременности, грудном
вскармливании.
ДИУРЕТИКИ, ТОРМОЗЯЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ПЕТЛЕ НЕФРОНА
Осмотические диуретики
Осмотические диуретики являются высокополярными веществами (маннит, мочевина, изосорбид,
глицерин). В медицинской практике используют несколько препаратов:
· МАННИТ (МАННИТОЛ)
· МОЧЕВИНА (КАРБАМИД)
Шестиатомный спирт маннит не проникает через гистогематические барьеры (за исключением
гломерулярного фильтра), мочевина обладает слабой способностью поступать в интерстициальную
жидкость.
При введении маннита и мочевины в вену значительно возрастает осмотическое давление крови,
что вызывает переход воды из клеток в кровь. Объем циркулирующей крови (ОЦК) вначале
увеличивается, но затем по мере развития мочегонного эффекта снижается. Осмотические диуретики
уменьшают вязкость крови, стимулируют секрецию предсердного натрийуретического пептида.
В качестве мочегонного средства используют гидруретик маннит. Он улучшает кровоснабжение
почек, стимулируя образование сосудорасширяющих факторов — простагландина E2 и
простациклина в эндотелии почечной артерии. Хорошо фильтруется в клубочках, но как полярное
вещество не реабсорбируется. Повышает осмотическое давление первичной мочи, способствует
удалению ионов и мочевины из мозгового слоя почек в кровоток. В результате этих эффектов
ликвидируется осмотический градиент, необходимый для реабсорбции воды из нисходящего колена
петли нефрона. В восходящее колено поступает разбавленная моча с низкой концентрацией NaCl, что
снижает градиент реабсорбции ионов.
Маннит повышает экскрецию Na+ до 5 — 8 %, умеренно увеличивает выведение К+, Н+, Са2+,
Mg2+, Сl-, НСО3 - и фосфатов, вариабельно изменяет кислотно-основное равновесие крови —
вызывает как ацидоз, так и алкалоз.
Маннит вводят в вену в виде 10 — 20 % растворов. Диурез усиливается через 15 — 20 мин и
сохраняется на повышенном уровне 4 — 5 ч. Период полуэлиминации маннита — 0,25 — 1,7 ч.
Маннит применяют в качестве дегидратирующего и мочегонного средства по следующим
показаниям:
· острый приступ глаукомы и подготовка больных глаукомой к операции;
· отек мозга у пациентов с неповрежденным гематоэнцефалическим барьером (снижает
внутричерепное давление на 60 — 80 % и отек — набухание нейронов, стабилизирует лизосомы,
подавляет перекисное окисление липидов);
· острый некроз почечных канальцев при шоке, инфекциях, гемолитической реакции и
интоксикациях (улучшает кровоснабжение почек и фильтрацию, удаляет детрит из канальцев,
снижает концентрацию нефротоксинов в первичной моче, противодействует набуханию
нефроцитов);
· профилактика ишемии почек при операциях с искусственным кровообращением;
· необходимость гемодилюции и форсированного диуреза при отравлениях (до наступления стадии
анурии).
Передозировка осмотических диуретиков сопровождается сильной дегидратацией, артериальной
гипотензией, тромбозом, жаждой, диспепсическими расстройствами и галлюцинациями. При
травматическом отеке мозга диуретики, проникая через поврежденный гематоэнцефалический
барьер, привлекают за собой воду.
Мочевина оказывает раздражающее влияние на вены, создавая опасность тромбофлебита. При
попадании мочевины под кожу развивается некроз.
Осмотические диуретики противопоказаны при отеке легких у больных сердечной
недостаточностью, так как они увеличивают ОЦК, венозное и артериальное давление, давление в
малом круге кровообращения и вследствие этого — преднагрузку и постнагрузку на сердце.
Осмотические диуретики не назначают в стадии анурии при почечной недостаточности, отеке мозга с
поврежденным гематоэнцефалическим барьером, внутричерепном кровотечении. Мочевина
противопоказана при уремии и печеночной недостаточности.
Лекция 41
МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ, ТИАЗИДЫ,
ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ И КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ)
ДИУРЕТИКИ, ТОРМОЗЯЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ПЕТЛЕ НЕФРОНА
Сильнодействующие диуретики (ингибиторы симпорта Na+ — К+ — 2Сl-)
Сильнодействующие диуретики оказывают мощный и непродолжительный мочегонный эффект.
Информация о лекарственных средствах представлена в табл. 58. По силе мочегонного действия их
можно расположить в следующем порядке: буметанид > пиретанид > торасемид > фуросемид.
Сильнодействующие диуретики являются органическими кислотами. Фуросемид, буметанид,
ксипамид, пиретанид и торасемид имеют сульфонамидную группу, кислота этакриновая —
пролекарство, производное дихлорфеноксиуксусной кислоты. Активное соединение образуется после
связывания метиленовой группы кислоты этакриновой с сульфгидрильной группой цистеина.
Сильнодействующие диуретики подвергаются секреции в проксимальных извитых канальцах при
участии транспортера органических анионов III типа, поступают в первичную мочу и с ее током
достигают толстого сегмента восходящего колена петли нефрона. Здесь в апикальной мембране
нефроцитов они ингибируют симпорт Na+ — К+ — 2Сl-, блокируя участок связывания Сl- на белкесимпортере.
Под влиянием сильнодействующих диуретиков повышается синтез простагландинов группы Е и
простациклина из арахидоновой кислоты жировых депо. Эти метаболиты расширяют почечную
артерию и улучшают кровоснабжение почек. В нефроцитах диуретики инактивируют Na+, К+-АТФазу базальной мембраны, микросомальную Са2+-зависимую АТФ-азу, аденилатциклазу,
фосфодиэстеразу, дегидрогеназу простагландинов, нарушают тканевое дыхание. Кислота
этакриновая ослабляет действие вазопрессина (антидиуретический гормон) в собирательных
трубочках.
При назначении сильнодействующих диуретиков увеличивается экскреция Na+ (15 — 25 %), К+,
+
Н , Са2+, Mg2+, Сl-. Средства с сульфонамид ной группой, ингибируя карбоангидразу в
проксимальных извитых канальцах, повышают выведение НСО3- и фосфатов.
Таблица 58. Сильнодействующие диуретики
Препарат
Коммерчески Относительная Биодоступ
е названия
активность
ность, %
ФУРОСЕМИД
ЛАЗИКС
БУМЕТАНИД
БУФЕНОКС
ЮРИНЕКС
КСИПАМИД
АКВАФОР
ПИРЕТАНИД
АРЕЛИКС
ТОРАСЕМИД
УНАТ
КИСЛОТА
ЭТАКРИНОВАЯ
УРЕГИТ
ЭДЕКРИН
Элиминация
Средства с сульфонамидной группой
60 — 70
88% — с мочой, 12% — с
желчью (в виде глюку
ронида)
20 — 40
80 — 90
81 % — с мочой, 19% — с
желчью (45 % в
неизмененном виде,
остальное количество — в
виде глюку ронида)
3
85 — 90
90% — с мочой, 10 % — с
желчью (в виде глюку
ронида)
3
90
С мочой (50% в
неизмененном виде,
остальное количество — в
виде глюкуронида)
3
85 — 90
С мочой в виде
глюкуронида
Средства, не имеющие сульфонамидной группы
0,7
90
60 — 80% — с мочой, 20 —
40% — с желчью (20 —
30% в неизмененном виде,
остальное количество — в
1
Период
Пути
полуэлими введения
нации, ч
0,5 — 1
1 — 1,5
Внутрь, в
мышцы, в
вену
Внутрь, в
мышцы, в
вену
7
Внутрь
1 — 1,5
Внутрь
1 — 1,5
Внутрь, в
вену
1—4
Внутрь, в
вену
виде глюкуронида)
В просвете восходящего колена петли под влиянием сильнодействующих диуретиков
уменьшается положительный потенциал, вызываемый в норме циклическим транспортом ионов
калия. Это стимулирует выведение ионов магния и кальция. Развивается выраженная гипомагниемия.
Потерю кальция компенсирует его реабсорбция в дистальных извитых канальцах. Избыточная
секреция ионов калия и водорода происходит в дистальных канальцах и собирательных трубочках в
ответ на поступление большого количества NaCl и воды. Гипокалиемия в наименьшей степени
развивается при приеме торасемида. Этот препарат препятствует эффектам альдостерона —
ингибирует секрецию гормона корой надпочечников и нарушает его связывание с рецепторами в
нефроцитах дистальных канальцев.
Сильн одействую щ ие диу ретики выз ываю т мет аболич еский гип охло ремич ески й алкалоз , так к ак
увеличи вают секрецию в моч у Н + , в боль шей ст епени стим улируют эк скрецию С l - , чем выведе н ие
НСО 3 - .
Моч ег онное действи е ф уросемида и ксипам ида со храня ется при сн ижении клуб очков ой ф ильт раци и
до 5 — 10 мл/ мин , остальн ые преп араты эффект ивны при клубоч ковой ф ильтрац ии не мень ше 30
мл/ мин . Сильн одействую щие ди уретики о сла бля ют каналь цево-клуб очков ую обрат ную свя зь ,
преп ят ствуя входу NaC l в клет ки п лотног о пят на.
Сильн одействую щ ие ди уретики расширя ют арт ерии и вены . Расш ирение артерий выз ывает
гип отенз ию. Венозное депониров ание крови сни жает преднаг рузку н а сер дце . Внеклеточ ная в о да
удаляет ся из ткан ей ч ерез расширенны е вены в кровь .
Как известно, р ост ОЦК и сод ержания Na + в кр о ви необход имо в н ачальном периоде заст ойно й
сердечной н едостаточ ности для поддержан ия се рдечног о выб роса и достаточ ного кр овосн абжения
орг анов. При увеличении диа столич еск их объ ема крови и давления в левом желудоч ке усили вают ся
сердечны е сокр ащения по мех анизм у Франка — С терлинг а. В дальнейш ем , по мере прог ресси рован ия
заб олевания , возник ают миог енная дилатац ия и ослабл ен ие с ердечны х сокращ ений . Д иурети к и
повы шаю т венозное депон ирование кро ви ( уже в п ервые 10 мин после введен ия в вену ), снижают ОЦК
и давление зап олнен ия кровью левого жел удочка (пред наг рузку ). Таким образ ом они создаю т услов ия
для восстановл ения механ изм а Франк а — Ст ерли нг а и усиления с ократ итель ной функции ми окард а .
Терапию д иуретикам и в малы х доз ах соч етаю т с ог раничением п оваренн ой соли в п ищ евом рационе д о
1 — 3 г в день . При исполь зован ии преп арато в в боль ших дозах огран ичени е упот ребления натр ия
хлорида м ожет выз ыват ь дег идратац ию и г ипохлорем ический алкалоз .
Сильн одействую щ ие ди уретики хорошо всасыв ают ся в киш ечнике . 90 — 99% их мол еку л
связ ывает ся с аль бум инами . При прием е п репарат ов внут рь ди урез возра стает в течен и е п ервого ча са
и сохраняет ся на высок ом уровне 4 — 6 ч. Продолжит ельност ь моч егон ног о эффект а кс ипам ид а
составля ет 12 — 24 ч. После внут р ивенного влив а ния моч егон ны й э ффект наступ ает че рез 5 — 15 мин
и длится 2 — 4 ч. Введен ие ди уретико в в вену необ ходимо при сердечно й недо стат очност и , оте ке
моз га и лег ких, для форсированног о диу реза . При внутривенной ин фузии конц ентр ация преп аратов в
крови оказы вается мень шей , чем при их прием е внутрь в той же дозе . В итог е умень шает ся риск
поя вления поб очны х э ффектов.
Показания для применения сильнодействующих диуретиков следующие:
острая и хроническая сердечная недостаточность (II — III функциональные классы);
отек легких, сердечная астма;
отек мозга;
цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом;
острая и хроническая почечная недостаточность;
гипертонический криз, эклампсия;
глаукоматозный криз;
необходимость форсированного диуреза при отравлениях водорастворимыми токсинами;
гиперкальциемический криз при длительном постельном режиме, грубой пальпации
паращитовидных желез, приеме антацидов.
При терапии сильнодействующими диуретиками возможно развитие ряда побочных эффектов.
Среди них клиническое значение имеют:
· гипокалиемия и гипомагниемия (реже — гипокальциемия);
· гипохлоремический алкалоз;
· дегидратация, внезапно возникающий профузный диурез (за сутки выделяется до 6 — 10 л воды);
· ухудшение экскреции мочевины и креатинина;
·
·
·
·
·
·
·
·
·
· ортостатическая гипотензия;
· неврит слухового нерва с обратимой нейросенсорной тугоухостью (нарушаются электролитный
гомеостаз эндолимфы внутреннего уха и снабжение кислородом клеток спирального органа);
· гиперурикемия с обострением подагры (снижается секреция мочевой кислоты в проксимальных
извитых канальцах из-за конкуренции с диуретиками за связь с белками-переносчиками,
возрастает реабсорбция мочевой кислоты в ответ на значительную потерю жидкости);
· гипергликемия (нарушаются транспорт глюкозы через мембраны клеток печени и скелетных
мышц и ее внутриклеточная утилизация, уменьшается секреция инсулина);
· повышение в крови содержания холестерина в атерогенных фракциях липопротеинов (в первые 3
— 6 мес. терапии);
· интерстициальный нефрит;
· образование в почках оксалатных и фосфатных камней;
· острый панкреатит (очень редко);
· кожная сыпь, фотосенсибилизация, лейкопения, тромбоцитопения, диспепсические расстройства.
Дополнительные побочные эффекты кислоты этакриновой — желудочные кровотечения у
больных язвенной болезнью, боль по ходу вены и тромбофлебит при внутривенном вливании. Как
правило, кислоту этакриновую назначают при непереносимости сульфаниламидов. Ксипамид может
вызывать судороги, тремор, тревогу, желтуху, острый холецистит, апластическую анемию, нарушает
зрение.
При внезапном прекращении терапии сильнодействующими диуретиками иногда возникает
синдром отдачи со значительным снижением мочеобразования.
Сильнодействующие диуретики противопоказаны при гипокалиемии, дегидратации, алкалозе,
печеночной недостаточности (усиливают печеночную энцефалопатию), тяжелой почечной
недостаточности, механической непроходимости мочевыводящих путей, сахарном диабете,
панкреатите,
повышенной
чувствительности,
терапии
антибиотиками-аминогликозидами
(повышается ототоксичность), в первой половине беременности (ухудшают кровоток в плаценте), во
время грудного вскармливания. Кислоту этакриновую не назначают при язвенной болезни и детям до
двух лет.
ДИУРЕТИКИ, ТОРМОЗЯЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ДИСТАЛЬНЫХ ИЗВИТЫХ КАНАЛЬЦАХ
Тиазиды и тиазидоподобные диуретики (ингибиторы симпорта Na+ — Сl-)
Наиболее популярное средство группы тиазидов — производное бензотиадиазина с
сульфонамидной группой ГИДРОХЛОРТИАЗИД (ГИПОТИАЗИД, ДИХЛОТИАЗИД, ЭЗИДРЕКС).
Гидрохлортиазид является слабой кислотой и подобно сильнодействующим диуретикам
подвергается секреции в проксимальных извитых канальцах (с помощью транспортера органических
анионов 1 типа). С током первичной мочи он достигает начальных отделов дистальных извитых
канальцев. Подавляет в их апикальной мембране симпорт Na+ — Сl-, присоединяясь к участку
связывания Сl- на белке-симпортере. Умеренно ингибирует карбоангидразу проксимальных извитых
канальцев, нарушает биоэнергетику почек, тормозит транспорт жирных кислот из крови в
нефроциты.
Гидрохлортиазид не изменяет или ухудшает кровоснабжение почек. Его мочегонный эффект
прекращается у пациентов с клубочковой фильтрацией ниже 30 мл/мин. При тяжелых формах
сердечной и почечной недостаточности мочегонное действие отсутствует.
Под влиянием гидрохлортиазида увеличивается экскреция Na+ (5 — 10%), К+, Н+, Mg2+, Сl-,
незначительно возрастает выведение НСО3-и фосфатов, задерживается в крови Са2+.
Реабсорбция Са2+ усиливается в проксимальных извитых канальцах и петле нефрона по механизму
обмена Na+/Ca2+. Гиперкальциемия подавляет секрецию паратиреоидина паращитовидными
железами, что нарушает всасывание Mg2+ в толстом сегменте восходящего колена петли. Секреция
К+ и Н+ происходит в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках дальше места
действия гидрохлортиазида.
Умеренный мочегонный эффект гидрохлортиазида обусловлен скромной ролью дистальных
извитых канальцев в реабсорбции Na+. Препарат не влияет на канальцево-клубочковую обратную
связь. Аналогично сильнодействующим диуретикам гидрохлортиазид вызывает гипохлоремический
алкалоз.
Гидрохлортиазид значительно снижает АД при артериальной гипертензии, так как уменьшает
ОЦК и расширяет артерии. В гладких мышцах он нарушает вход Na+, Ca2+ и воды, уменьшает
плотность и чувствительность циторецепторов, реагирующих на сосудосуживающие вещества.
Гипотензивное влияние гидрохлортиазида утрачивается после удаления почек и при отрицательном
балансе Na+ у экспериментальных животных. Гидрохлортиазид не расширяет сосуды в
экспериментах in vitro.
Гидрохл ортиаз ид, стим улируя секрец ию ренин а → образ ование анг иотенз ина II → секрец ию
альдост ерона, не выз ывает об ратное развитие гип ертрофии л е вого желудочка .
Гидрохл ортиаз ид назн ачают боль ны м артериа льн ой гип ертенз ией , о собенно о н эффект и вен пр и
изолированн ой с истолич е ской артериаль н ой гип ер тенз ии и повы шен ии АД у женщ ин в пост мен опауз е .
Преп арат обы чно назн ачают в суточной дозе 12,5 мг в комб инации с кали йсберег ающими д иуретик а ми .
Максим альная суточная доза — 25 мг . При отсут с твии гип отенз ивного дейст вия в эт ой дозе терап и ю
доп олня ют друг им антиг иперт ензивным средством . Леч ебный эффект гид рохлортиаз ида при
артериальн ой г иперт ензии наступ ает через 2 — 4 нед. курсового назн ачения .
Гидрохл ортиаз ид парад оксально умень шает ж ажду и пол иурию у б ольны х н еф рог енны м несахарны м
диабетом . Эт о можно объ яснит ь снижением объ ема внеклеточной жидкости с комп енсаторн ым
усилением р еабсо рбц ии
NaCI в проксим альны х канальц ах, при эт ом в дистальн ые канальц ы пост упает мень шее количест во
мо чи.
Гидрохл ортиаз ид вса сывает ся из кишеч ника (65 — 75 % ), оказы вает моч егон ное д ействие через 1
— 2 ч в течен ие 10 — 12 ч. Вы водится из орган изм а в неизм ененном виде , имеет период
п ол уэ л им ин ац ии 2 , 5 ч.
Гидрохлортиазид назначают внутрь в течение 3 — 7 дней с перерывом
на 3 — 4 дня или при длительной терапии принимают 2 — 3 раза в неделю.
Показания к применению гидрохлортиазида следующие:
· застойная сердечная недостаточность (снижает преднагрузку);
· артериальная гипертензия (самостоятельно и в комбинации с антигипертензивными средствами);
· цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом;
· нефроз и нефрит за исключением тяжелых форм с нарушением клубочковой фильтрации;
· предменструальные состояния и токсикоз беременных;
· нефрогенный несахарный диабет;
· отеки, вызванные терапией АКТГ и глюкокортикоидами;
· гипокальциемия, остеопороз, гипервитаминоз D;
· субкомпенсированная глаукома;
· бромизм (препятствует связыванию Вr — с симпортером Na+ — Сl-).
Побочные эффекты гидрохлортиазида частично совпадают с нежелательным влиянием
сильнодействующих диуретиков. У ряда больных при терапии появляются:
· гипокалиемия, гипомагниемия (опасность желудочковой тахикардии типа «пируэт» и
фибрилляции желудочков, некроза и фиброза миокарда, рост риска внезапной сердечной смерти);
· гиперкальциемия;
· гипохлоремический алкалоз (чаще при бессолевой диете, потере хлоридов в связи с рвотой или
диареей);
· гиперурикемия;
· ортостатическая гипотензия;
· повышение в крови содержания холестерина в атерогенных липопротеинах низкой плотности,
ухудшение течения ишемической болезни сердца;
· гипергликемия, при сахарном диабете — образование гликозилированного гемоглобина;
· головокружение, головная боль, ксантопсия, слабость;
· анорексия, диспепсические расстройства, обострение панкреатита и холецистита;
· снижение либидо, импотенция;
· кожная сыпь, фотосенсибилизация, тромбоцитопения.
Гидрохлортиазид незначительно повышает риск развития карциномы почек, хотя известно, что на
один случай карциномы приходится предотвращение 20 — 40 инсультов, 3 — 28 приступов
стенокардии и 4 — 18 смертей.
Гидрохлортиазид противопоказан при гипокалиемии, тяжелой почечной и печеночной
недостаточности, нарушениях мозгового кровообращения, сахарном диабете, подагре, повышенной
чувствительности к сульфаниламидам, в первой половине беременности и во время грудного
вскармливания.
Тиазидоподобные диуретики имеют сульфонамидную группу, по механизму действия близки
гидрохлортиазиду, отличаются медленным выведением почками и большей продолжительностью
мочегонного эффекта. Препараты этой группы:
· ХЛОРТАЛИДОН (ГИГРОТОН, ОКСОДОЛИН)
· КЛОПАМИД (БРИНАЛЬДИКС)
· ИНДАПАМИД (АКРИПАМИД, АРИФОН, ИНДАП)
Хлорт алидон вса сывает ся при прием е внутрь (60 — 70%). Вы водится с моч ой (65%) и желчь ю (10%) в
неизм ененном виде. Пе риод пол уэлим инации — 44 ч. Моч егон ны й эффект начин ается через 2 — 4 ч и
д лит ся 2 4 — 7 2 ч.
Клопам ид и индапам ид (индол инильное произ водное клопам ида ) также обладаю т высоко й
биодост упн ость ю при прием е внутрь , их действ и е наступ ает спуст я 1 — 3 ч и прод олжает ся око ло
суток . Индап амид подверг ается б иотрансформац и и в печ ени , его период полуэ лиминац ии д остиг ает 10
— 2 2 ч.
Тиазидо под обн ые диур етики прин имаю т внутрь . Показ ания д ля н азна чения о к содолин а и к л опам ид а
такие же, как для г идрохло ртиаз ида. Индап амид и споль зую т при артериальн ой г иперт ензии . В дозе 2,5
мг он ок азы вает толь ко гип отенз ивное влияние , та к как 80 % молек ул н акапл ив ается в стенк е арт ери й .
Инд апам ид стим улирует синтез прост аг ландин а Е 2 в эн дотели и, ослабля ет ре акцию гл адких мы шц на
прессорн ые амины , преп ят ствует в ходу в н их ионо в ка льц ия по пот енциа лозави симы м каналам L -типа ,
проя вляет свойст ва ант и агрег анта , выз ывает рег ресс г иперт рофии левого желу дочка . Снижает А Д у 80
% больн ых , резистент ных к терап ии ингиб иторам и ангиот ензинп ревр ащающего фермента . Ум еренн ое
моч ег онное действие индап амида возн икает к ко нцу первой недели курсо вой терап ии и стано вит ся
максим альны м через 3 мес .
Тиазидоп одобны е диу ретики перенося тся л учш е , чем гидрохл ортиаз ид. Они в мень шей степ ен и
выз ываю т гип окалием ию , наруш ают мет аболиз м липидо в и угл еводов. Бол ее тог о, индап амид
увеличи вает в крови боль ны х артериа льной гип ертенз ией уровень липоп ротеино в высокой пло тност и ,
снижает количе ство липоп ротеин о в низк ой пл отно сти и триг лицеридо в , улучш ает толер антн ость к
гл юкоз е.
ДИУРЕТИКИ, ТОРМОЗЯЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ДИСТАЛЬНЫХ ИЗВИТЫХ КАНАЛЬЦАХ
И СОБИРАТЕЛЬНЫХ ТРУБОЧКАХ
Калийсберегающие диуретики
В главных нефроцитах конечного участка дистальных извитых канальцев и коркового сегмента
собирательных трубочек Na+ реабсорбируется через ионные каналы апикальной мембраны без
участия белков-переносчиков. Вход Na+ по ионным каналам в нефроциты, вызывая деполяризацию
апикальной мембраны, открывает каналы для выхода К+ в первичную мочу. Систему обмена Na+/К+
активирует минералокортикоид альдостерон.
Во вставочных нефроцитах происходит секреция ионов Н+ с помощью протонной АТФ-азы.
Калийсберегающие диуретики, нарушая реабсорбцию Na+, препятствуют деполяризации
апикальной мембраны главных нефроцитов, что ведет к задержке К+ в крови. Диуретики также
уменьшают секрецию Н+ протонной АТФ-азой вставочных нефроцитов.
Мочегонный эффект калийсберегающих средств слабый, так как в дистальных отделах нефрона
реабсорбируется небольшое количество Na+. Препараты увеличивают экскретируемую фракцию Na+
только до 3 — 5 %, умеренно повышают выведение Сl-, сохраняют в организме К+, Н+ и Mg2+, мало
изменяют кровоток в почках и фильтрацию.
Калийсберегающие диуретики при назначении совместно с сильнодействующими диуретиками и
тиазидами устраняют компенсаторное усиление реабсорбции Na+ в дистальных отделах нефрона, а
также устраняют гипокалиемию.
Препараты этой группы разделяют на антагонисты альдостерона и блокаторы натриевых каналов.
Антагонисты альдостерона
Альдостерон поступает из крови в нефроциты через базальную мембрану. В цитоплазме он
связывается с рецептором минералокортикоидов. Комплекс альдостерон-рецептор транспортируется
в ядро, где взаимодействует с ДНК и повышает экспрессию генов, ответственных за синтез
альдостерон-индуцированных белков (АИБ). Эти белки обладают рядом эффектов:
· повышают проницаемость и способствуют новообразованию натриевых каналов апикальной
мембраны;
· активируют Na+, К+-АТФ-азу базальной мембраны;
· стимулируют синтез АТФ в митохондриях.
В итоге альдостерон увеличивает реабсорбцию Na+ и стимулирует секрецию К+.
Наиболее
часто
используют
антагонист
альдостерона
стероидной
структуры
СПИРОНОЛАКТОН (ВЕРОШПИРОН). Этот препарат по конкурентному принципу связывается с
рецепторами минералокортикоидов в нефроцитах1. Комплекс «спиронолактон-рецептор» не обладает
биологической активностью и не повышает синтез АИБ.
На фоне действия спиронолактона из-за дефицита АИБ снижаются проницаемость и количество
натриевых каналов, функция Na+, K+-АТФ-азы и ее энергообеспечение. Мочегонный эффект
спиронолактона выражен при высокой концентрации альдостерона в крови и развивается только
через 2 — 3 дня после начала курсовой терапии. Длительный латентный период необходим для
разрушения ранее синтезированных АИБ.
Спиронолактон, ослабляя активирующее влияние альдостерона на синтез фиброзной ткани в
сердце, усиливает сердечные сокращения, облегчает расслабление сердца в диастоле, препятствует
желудочковой аритмии, вызванной круговой волной возбуждения. Умеренно снижает АД и
постнагрузку на сердце.
Сп иронолактон обладает н изкой биод оступ ность ю при прием е внутрь (30%), так как подв ергает ся
интен сивной пресист емн ой э лимин ации . Участ ву е т в э нте рог епат ической цирк уляц ии, в зна чит ельн ой
степ ени (90%) с вяз ывает ся с белкам и, выводится с моч ой в неизм ененном вид е (20 — 35%). Об разу ет
активный мет аболит ка лия канр еонат . Период полуэ лиминации спиро нолактона — 1, 6 ч, кал ия
канреонат а — 5 ч. При сердечной недостат очност и э лиминац ия удлиняет ся .
Показания к применению спиронолактона следующие:
· первичный гиперальдостеронизм, или синдром Конна (опухоль или двухсторонняя гиперплазия
коры надпочечников);
· торичный гиперальдостеронизм (повышенная секреция альдостерона при сердечной
недостаточности, нарушение инактивации гормона цитохромом Р-450 при циррозе печени);
· систолическая и диастолическая сердечная недостаточность;
· артериальная гипертензия (совместно с тиазидами и тиазидоподобными диуретиками);
· гипокалиемия;
· гиперандрогенемия у женщин.
Спиронолактон может вызывать побочные эффекты:
· гиперкалиемию;
· метаболический ацидоз;
· гинекомастию и импотенцию у мужчин, огрубение голоса и нарушение менструаций у женщин
(действие на рецепторы половых гормонов);
· диарею, гастрит, пептическую язву желудка, осложненные кровотечением (нарушаются процессы
репарации в слизистой оболочке желудка);
· головную боль, тремор, атаксию;
· кожную сыпь, тромбоцитопению.
Спиронолактон, ликвидируя гипокалигистию, усиливает терапевтическое действие сердечных
гликозидов, хотя ускоряет биотрансформацию дигитоксина и снижает поглощение сердечных
гликозидов миокардом. При длительном лечении спиронолактоном в больших дозах описаны случаи
рака молочной железы.
1
Спиронолактон дестабилизирует рецепторный комплекс — значительно быстрее диссоциирует от рецептора и ослабляет
взаимодействие с ним белка теплового шока 90.
Блокаторы натриевых каналов
Прямые блокаторы натриевых каналов апикальной мембраны главных клеток имеют
нестероидную структуру:
· ТРИАМТЕРЕН (ДАЙТЕК, ДИРЕНИУМ, ПТЕРОФЕН)
· АМИЛОРИД (МИДАМОР)
Триамтерен является производным птеридина (аналог ксантоптерина — пигмента крыльев
бабочек), амилорид — производное пиперазино-илгуанидина. Оба диуретика как органические
основания подвергаются секреции в проксимальных извитых канальцах, с током мочи достигают
апикальной мембраны эпителия дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек.
Блокат оры натриевых каналов проя вляют мочегонны й эффект независимо от содержания
альдост ерона в орган изм е. После их прием а внут рь увелич ение ди уреза на ступ ает спуст я 2 — 4 ч и
продол жается п ри дейст вии т риамт ерена 7 — 9 ч, под влиянием ам илорида — 12 — 24 ч.
Ам илорид знач итель но умен ьш ает АД. Он блок ирует a-адре норецеп торы и стим улирует синтез
простаг ландина Е 2 в э ндот елии сосу дов.
Триамт ерен умеренн о ( 50 — 70%), амилорид плох о (15 — 25%) вс асывают ся в киш ечнике . 50 — 80%
молек ул триам терена связ ано с белкам и плаз мы , 90% его дозы мет аболиз ируется в печ ени , в том
числе образ уется акти вное произ в одное — 4-гидрок с итриам терен . Мет аболит ы триам терен а
выводя тся с моч ой и желчь ю . Связ ь амилорида с белкам и составля ет 95%, мет аболиз му подверг ает ся
незн ачит ельная част ь дозы . Перио д пол уэл имин ации триам терен а корот к ий (4,2 ч), амилорид а —
длительн ый (21 ч).
Блокаторы натриевых каналов назначают при:
· гипокалиемии;
· отравлении литием (литий транспортируется в нефроциты по натриевым каналам апикальной
мембраны);
· синдроме Лиддля, или псевдогиперальдостеронизме (в дистальных извитых канальцах и
собирательных трубочках усиливаются реабсорбция Na+ и секреция К+, как при избытке
альдостерона, хотя его концентрация в крови нормальная).
Для профилактики гипокалиемии при длительной терапии гидрохлортиазидом применяют
комбинированные средства:
· ТРИАМПУР КОМПОЗИТУМ, ТРИАМТЕЗИД (25 мг триамтерена и 12,5 мг гидрохлортиазида);
· ДИАЗИД, ТРИАМ-КО (50 мг триамтерена и 25 мг гидрохлортиазида);
· МАКСЗИД (75 триамтерена и 50мг гидрохлортиазида);
· МОДУРЕТИК (5 мг амилорида и 50мг гидрохлортиазида); Побочное действие блокаторов
натриевых каналов — гиперкалиемия,
задержка экскреции мочевины, интерстициальный нефрит, снижение АД и толерантности к
глюкозе, тошнота, рвота. Кроме того, триамтерен, блокируя дигидрофолатредуктазу, может вызывать
макроцитарную анемию. При терапии этим диуретиком появляются коричневые (реже голубые и
зеленые) кристаллы в моче. Амилорид иногда вызывает тремор и судорожные подергивания мышц
ног.
Калийсберегающие диуретики противопоказаны при гиперкалиемии, острой почечной
недостаточности, нефротической стадии хронического нефрита, уремии (опасность гиперкалиемии),
в первые 3 мес. беременности, а также их применяют с осторожностью при неполной
атриовентрикулярной блокаде. Триамтерен опасен у больных макроцитарной анемией.
Большинство мочегонных средств не назначают амбулаторно людям, профессия которых связана с
высокой психической и двигательной активностью, а также перед оперативными вмешательствами,
включая экстракцию зуба.
Лекция 42
ВАЗОПРЕССИН
Пептиды, подобные гормону вазопрессину, идентифицируются иммунореактивным методом в
нейронах животных всех ступеней эволюции, начиная от пресноводной гидры. Они выделены из
организма млекопитающих (аргинин-вазопрессин, липрессин, фенипрессин), других позвоночных
(вазотоцин) и беспозвоночных животных (аргинин-конопрессин, лизин-конопрессин). Гены,
кодирующие эти пептиды, возникли в эволюции более 700 млн лет тому назад. После выхода
животных на сушу вазопрессин приобрел исключительное значение для сохранения воды в
организме.
Вазопрессин выделяется задней долей гипофиза, когда недостаточное поступление воды создает
опасность роста осмотического давления крови, а также при гиповолемии и артериальной
гипотензии. У земноводных мишенью для вазопрессина являются кожа и мочевой пузырь, у других
позвоночных животных гормон действует на собирательные трубочки почек. Повышая
проницаемость клеточных мембран, он облегчает ток воды в коже, мочевом пузыре и собирательных
трубочках в сторону более высокого осмотического давления межклеточной жидкости.
Вазопрессин (лат. vas — сосуд, pressare — давить) в высоких концентрациях является сильным
сосудосуживающим веществом. Как медиатор ЦНС он регулирует секрецию АКТГ, температуру
тела, познавательную деятельность, память, функции сердечно-сосудистой системы. Освобождая
фактор Виллебранда и фактор VIII (антигемофильный глобулин) из эндотелия, стимулирует
агрегацию тромбоцитов и свертывание крови.
Вазопрессин представляет собой циклический пептид из 9 аминокислот — цистеин-тирозинфенилаланин-глутамин (NH2) -аспарагин (NH2) -цистеин-пролин-аргинин-глицин (NH2). Остатки
цистеина в положениях 1 и 6 соединены дисульфидным мостиком. Это создает циклическую
структуру. Вазопрессин человека и большинства млекопитающих содержит в положении 8 аргинин.
Аргинин-вазопрессин идентичен антидиуретическому гормону (АДГ).
Циклический нонапептид окситоцин химически незначительно отличается от вазопрессина. Его
строение — (изолейцин3-лейцин8) -аргинин-вазопрессин. Окситоцин, активируя специфические
рецепторы на миоэпителиальных клетках молочных желез и гладких мышцах матки, повышает
выделение молока и сокращение матки. Большинство агонистов и антагонистов вазопрессина в
высоких дозах взаимодействуют с рецепторами окситоцина.
Синтезированы многочисленные аналоги вазопрессина. У дезаминированного производного с
замененным оптическим изомером аргинина — десмопрессина (1-дезамино-8-D-аргининвазопрессин) соотношение антидиуретического и сосудосуживающего эффектов в 3000 раз больше,
чем у вазопрессина. Созданы также мощные вазоконстрикторы (терлипрессин) и стимуляторы
секреции АКТГ.
Антагонисты вазопрессина пептидной и непептидной структуры оказывают лечебное действие
при застойной сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, избыточной секреции АДГ и
гипонатриемии.
Физиология вазопрессина
Вазопрессин образуется в перикарионе нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер
гипоталамуса. Предшественник вазопрессина состоит из 168 аминокислот (сигнальный пептидвазопрессин-нейрофизин-гликопептид).
В
секреторных
гранулах
комплекса
Гольджи
предшественник подвергается протеолизу при участии эндопептидазы, экзопептидазы,
монооксигеназы и лиазы.
Гранулы вазопрессина быстро, в течение 30 мин, транспортируются по длинным аксонам в
заднюю долю гипофиза. Часть вазопрессина по воротной системе кровообращения достигает
передней доли гипофиза, чтобы регулировать секрецию АКТГ.
Стимулы для секреции вазопрессина — повышение осмотического давления крови до 280
мосм/кг, гиповолемия и артериальная гипотензия. Меньшее значение имеют боль, тошнота и
гипоксия. Рост осмотического давления всего на 2 % увеличивает концентрацию вазопрессина в
крови в 2 — 3 раза. При осмотическом давлении крови выше 290 мосм/кг концентрация вазопрессина
достигает уровня 5 пикомоль (пико — 10-12). В этих условиях гиперосмотичность можно снижать
только приемом воды, а не задержкой ее в организме. Концентрация вазопрессина в крови выше в
ночное время, поэтому ночью выделяется меньший объем мочи.
Чувствительностью к изменениям осмотического давления крови обладают многие структуры
головного мозга. Они получили название осморецептпорный комплекс. Нейроны супраоптического и
паравентрикулярного ядер гипоталамуса содержат вакуоли, заполненные жидкостью с эталонным
осмотическим давлением. При дегидратации вакуоли сморщиваются, что создает сигнал для
секреции вазопрессина.
Ваз опрессин выделя ется такж е в ответ на с нижение объ ема циркулирую щей к рови (ОЦК ) и
артериаль ную гип отенз ию (кр овотечен и е, низк ий урове нь эл ектро литов , прием моч ег онны х и
антиг иперт ензивны х средств , цирроз печ ени с асц итом , недост аточ ность надп очечн иков). Зави симос ть
меж ду секрецией в азоп рессина и ге модин амич ес кими пок азат еля ми эк спон енциал ьная . Ум еньш ение
ОЦК и АД на 5 — 10% лишь незн ачитель но стим улирует секрецию вазоп рес сина . При умень шен ии ОЦК
и А Д на 20 — 30 % выделен ие г ормона возрастает в 20 — 30 раз . Вы зы ваемое вазоп ресс ином суж ен ие
сосудов п репя тст вует развит ию кард иовас куля рног о к оллап са .
На изм енение ОЦК р еагирую т барорец епт оры ле вого предсердия , лев ого желудочк а и лег очны х
вен. При паден ии АД возб уждают ся барорец епт оры каротидног о сину са и дуги а орты . Им пуль сы
передаю тся по афферен тны м ветвям яз ык огл оточного и блуждаю щего н ерво в в ядро сол итарно го
тракт а п родолг оватог о м озг а, зат ем через си стем у н орадрен ергич ески х ней ронов — в супраоп тическ ое
и п аравентрикул ярн ое ядр а г ипот аламуса .
При хрониче ской с ердечной недостат очно сти изб ыт очную секрецию вазоп ресс ина выз ываю т
циркулирую щ ие анг иотенз ин II и адреналин . Задержка в орг анизм е ионов натр ия в резуль тат е
повы шения уровня ангиот ензина II и альдосте ро на, а также нарушения почеч ной гем один амики со
снижением ск орости клуб очков ой ф ильт рации м ог ут приводит ь к гип ер осмоля рности пл азм ы , чт о
служит основны м стим улом для сек реции вазоп рес сина .
Ваз опрессин способ ствует прог ресс ирован ию хронической серд ечной недост аточ ност и , так как
увеличи вает пред - и п остнаг рузку в рез ульт ате гип ерволемии и п ериф ерическ ой вазокон стр икции .
Секрец ию вазоп рессина повы шаю т такж е ацет илхолин (через Н-х олинорец епт оры ), гист амин (Н 1 рецеп торы ), дофамин (D 1 - и D 2 -рецеп торы ), гл ута миновая и аспараг ино вая кислоты , холецист оки ни н,
нейропеп тид Y, субст анц ия Р, вазоактивны й инте стинальны й пеп тид , простаг ландины , лекарственн ые
средства — ад реналин , мор фин в боль шой до зе , триц иклически е антид епре ссанты , винкр исти н,
цикл офосфа н. Инг ибит оры секрец ии — натр ий уретич ески е пеп тиды , ГАМК , динорфин (через копиоидн ые рецеп торы ), бут орфанол, спирт этиловый , дифенин, фторфеназ ин, га лоп еридо л,
гл юкок ортикоид ы . Карб амаз епин и хлорп ропам ид усилив ают антид иуретичес кий эффект вазоп ресс и на
в соб ирательн ых труб очках .
Вазопрессин активирует специфические рецепторы V1 (V1a, V1b) и V2:
· V1a-рецепторы — наиболее распространенный тип, находятся в гладких мышцах сосудов,
кишечника и мочевого пузыря, миометрии, адипоцитах, тромбоцитах, печени, почках, селезенке,
семенниках, ЦНС;
· V1b-рецепторы — обнаружены только в передней доле гипофиза;
· V2-рецепторы — расположены в главных клетках собирательных трубочек.
В настоящее время все рецепторы вазопрессина клонированы. Они содержат 35 — 60 %
гомологичных аминокислот, состоят из 7 пронизывающих мембрану доменов, соединенных 3
внеклеточными и 3 внутриклеточными петлями. Молекулярная масса рецепторов — 40 — 50 кДа. V2рецепторы проявляют намного большую чувствительность к вазопрессину (АДГ) по сравнению с V1 рецепторами.
V1-рецепторы ассоциированы посредством G-белков с ферментами группы фосфолипаз.
Фосфолипаза С катализирует гидролиз мембранного фосфатидилинозитолдифосфата. В этой реакции
образуются два вторичных мессенджера — инозитолтрифосфат (освобождает ионы кальция) и
диацилглицерол (активатор протеинкиназы C). Фосфолипаза D участвует в продукции фосфатидной
кислоты — предшественника диацилглицерола. Фосфолипаза А2, отщепляя от фосфолипидов
арахидоновую кислоту, способствует синтезу простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Таким
образом, V1-рецепторы вызывают спазм сосудов, гликогенолиз, агрегацию тромбоцитов, секрецию
АКТГ, усиливают моторику кишечника, при участии протоонкогенов повышают образование
фактора роста гладких мышц сосудов.
V2-рецепторы, активируя через GS-белки аденилатциклазу, увеличивают синтез цАМФ. В свою
очередь, цАМФ фосфорилирует протеинкиназу A и при ее участии другие белки.
Фосфорилированные белки повышают миграцию белков-аквапоринов (каналы для воды) в
апикальную мембрану собирательных трубочек, а также препятствуют эндоцитозу аквапоринов в
цитоплазму. V2-рецепторы стимулируют реабсорбцию мочевины, расширяют сосуды, освобождая
окись азота (NO) из эндотелия.
Оба типа рецепторов вазопрессина находятся в почках. V1-рецепторы вызывают сокращение
мезангиальных клеток почечных клубочков, спазм выносящей артериолы и прямых сосудов,
повышают синтез простагландина (ПГ) Е2 интерстициальными клетками мозгового слоя. ПГЕ2,
ингибируя аденилатциклазу, ослабляет антидиуретический эффект V2-рецепторов. Это не имеет
физиологического значения, так как вазопрессин активирует V2-рецепторы в концентрациях,
значительно меньших, чем требуются для действия на V1-рецепторы. Нестероидные
противовоспалительные средства, особенно индометацин, усиливают антидиуретическое действие
вазопрессина, блокируя синтез ПГЕ2 в почках.
При нормальном осмотическом давлении крови концентрация вазопрессина минимальная,
собирательные трубочки непроницаемы для воды и мочевины. При ограниченном поступлении воды
в организм растет осмотическое давление крови, повышаются секреция вазопрессина и реабсорбция
воды в собирательных трубочках. Вода всасывается из гипоосмотической мочи собирательных
трубочек в гиперосмотический мозговой слой почек. Литий вызывает полиурию, ослабляя
активирующее влияние V2-рецепторов на синтез цАМФ.
Заболевания, вызванные нарушением функций вазопрессина
При несахарном диабете уменьшается реабсорбция воды в собирательных трубочках почек.
Патогенез заболевания обусловлен неадекватной секрецией вазопрессина — АДГ (несахарный
диабет центрального происхождения) или сниженной реакцией почек на действие гормона
(нефрогенная форма). Реже причиной несахарного диабета становится ускоренная инактивация
вазопрессина вазопрессиназами циркулирующей крови. На фоне беременности течение несахарного
диабета становится более тяжелым из-за повышения активности вазопрессиназ или ослабления
чувствительности собирательных трубочек.
Больные несахарным диабетом выделяют за сутки большое количество (> 30 мл/кг) разбавленной
(< 200 мосм/кг) мочи, страдают от жажды и пьют много воды (полидипсия). Для дифференциальной
диагностики центральной и нефрогенной форм несахарного диабета используют десмопрессин. Этот
аналог вазопрессина оказывает лечебное действие только при центральной форме. При врожденной и
психогенной полидипсии осмотическое давление крови снижено, при несахарном диабете —
увеличено.
Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона — неполное подавление
секреции АДГ при низком осмотическом давлении плазмы и отсутствии гиповолемии.
Сопровождается повышенным выделением мочи, гипонатриемией и гипоосмотическим состоянием
крови (< 270 мосм/кг). Клинические симптомы — летаргия, анорексия, тошнота, рвота, мышечные
подергивания, судороги, кома.
Патогенез синдрома обусловлен снижением функции осморецепторов гипоталамуса, нарушением
механизмов обратной связи, ростом чувствительности собирательных трубочек к низким
концентрациям АДГ. Состояние больных ухудшается при поступлении в организм больших объемов
воды (внутрь или в вену). Напротив, ремиссия наступает при ограничении употребления воды.
Первичный ночной энурез встречается у 15% детей пятилетнего возраста, затем с каждым годом
его частота уменьшается. Энурез сохраняется у 1 % подростков и взрослых людей. Важным
фактором в развитии заболевания является наследственная предрасположенность. Если оба родителя
страдали энурезом, то у ребенка риск составляет 77 %, если был болен один родитель, риск
снижается до 43 %. Патогенез обусловлен нарушением биоритмов секреции вазопрессина и большой
глубиной сна.
Таблица 59. Фармакотерапия заболеваний, вызванных нарушением функций вазопрессина
Заболевание
Этиология
Фармакотерапия
Центральная форма
несахарного диабета
Поражение гипоталамуса и/или гипофиза при
травме, хирургической операции, опухоли,
мозговой аневризме, ишемия мозга, нейроинфекции
Наследственная аутосомно-доминантная форма
(мутация в хромосоме 20)
Нефрогенная форма
Гиперкальциемия, гипокалиемия,
несахарного диабета
постобструктивная почечная недостаточность,
токсическое действие лития Мутация генов в Ххромосоме, кодирующих синтез и структуру V2рецепторов
Синдром неадекватной Опухоли легких и головного мозга, туберкулезный
секреции АДГ
менингит, нарушения мозгового кровообращения,
тропическая малярия, хирургические операции,
интоксикации (никотин, наркозные средства,
карбамазепин, производные фенотиазина,
трициклические антидепрессанты,
гидрохлортиазид, хлорпропамид, цисплатин,
винбластин, винкристин, циклофосфан)
Первичный ночной
Мутация генов хромосомы 13
диурез
Десмопрессин Хлорпропамид (125 —
500мг/сутки) самостоятельно или в
комбинации с гидрохлортиазидом
Карбамазепин (800 — 1000мг/сутки)
Гидрохлортиазид Индометацин При
интоксикации литием — триамтерен или
амилорид
Вливание в вену гипертонического
раствора натрия хлорида (200 — 300 мл
5% раствора) Фуросемид, кислота
этакриновая Демеклоциклин
Десмопрессин интраназально
Ночью секреция вазопрессина становится необычно низкой. Ребенок не пробуждается при
переполнении мочевого пузыря и мочеиспускании. Для лечения применяют десмопрессин в виде
капель в нос. Под влиянием этого аналога вазопрессина «влажные ночи» полностью исчезают у 52 %
детей, становятся реже вдвое — у 32 %.
Характеристика заболеваний приведена в табл. 59.
В медицинской практике применяют адиурекрин, получаемый из задней доли гипофиза крупного
рогатого скота, а также синтетические препараты — аналоги вазопрессина (табл. 60).
Таблица 60. Препараты вазопрессина
Препарат
Химическое
строение
Форма
Показания к
Побочные
выпуска,
применению
эффекты
пути
введения
1. Агонисты преимущественно V1-рецепторов
Головная боль,
ТЕРЛИПРЕССИН Производное лизин- Раствор Кровотечения из
(РИМЕСТИП)
вазопрессина
для
вари-козно
затруднение
инъекций расширенных вен
дыхания,
в ампулах пищевода, язвы
повышение АД,
(в вену, желудка и
брадикардия,
мышцы, двенадцатиперстной аритмия,
шейку
кишки, кровотечения сердечная
матки)
из органов
недостаточность,
мочеполовой
усиление
системы, во время
моторики
родов и абортов,
кишечника с
метроррагии,
диспепсическими
кровотечения во
расстройствами,
время операций,
сокращение
паралитическая
матки, некроз в
непроходимость
месте
кишечника
внутримышечной
инъекции
2. Агонисты преимущественно V2-рецепторов
Лиофилизированный Капли в Несахарный диабет, Повышение АД,
АДИУРЕКРИН
порошок задней
нос
первичный ночной
раздражение
доли гипофиза
энурез
слизистой
оболочки носа
Раствор Несахарный диабет, Головная боль,
ДЕСМОПРЕССИН Производное
(АДИУРЕТИН СД) аргининдля
острая полиурия,
тошнота, рвота,
вазопрессина
инъекций полидипсия после
спастическая боль
Противопоказания к
применению
Эпилепсия,
ишемическая болезнь
сердца, артериальная
гипертензия, аритмия,
бронхиальная астма,
ранние сроки
беременности, токсикоз
беременных,
гиперчувствительность
Артериальная
гипертензия,
гиперчувствительность
Врожденная и
психогенная
полидипсия, анурия,
в ампулах
(под
кожу, в
мышцы,
вену)
Капли в
нос
операции на
гипофизе, первичный
ночной энурез
(только
интраназально),
гемофилия А,
болезнь Виллебранда
(тип 1), нарушения
гемостаза при
почечной
недостаточности
(только в вену)
в животе,
дисальгоменорея,
повышение или
снижение АД,
тахикардия,
аритмия,
тромбоцитопения
при болезни
Виллебранда типа
IIb, аллергия, боль
в месте инъекции,
тахифилаксия
задержка жидкости,
гиперосмотичность
крови, сердечная
недостаточность,
лечение мочегонными
средствами,
гиперчувствительность,
для введения в вену нестабильная
стенокардия, болезнь
Виллебранда типа IIb,
беременность
Лекция 43
ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Подагра (греч. podagra — капкан, ломота, слабость в ногах; от pus, podos — нога, стопа, agra —
захват, приступ) — хроническое рецидивирующее заболевание с суставными манифестациями на
фоне повышенного содержания уратов в крови (гиперурикемия) у людей с избыточной продукцией и
уменьшенной экскрецией мочевой кислоты (конечный продукт метаболизма пуринов). Острый
приступ подагры возникает как воспалительная реакция в тканях суставов в ответ на отложение
кристаллов натрия урата.
Подагра встречается только у человека, так как в организме человека мочевая кислота является
конечным продуктом сложной цепи преобразований в обмене пуринов. У других млекопитающих
функционирует фермент уриказа, превращающий мочевую кислоту в растворимый аллантоин, легко
выводимый почками.
Подагрой преимущественно страдают взрослые мужчины в возрасте 40 — 50 лет. У женщин
эстрогены повышают почечную экскрецию мочевой кислоты. Фактором риска служит избыточное
употребление жиров, алкоголя и особенно продуктов, богатых пуринами. Около 40 % больных
имеют указания на наличие подагры у родственников. В 23 % случаях подагра сочетается с
мочекаменной болезнью.
При подагре в воспаленном суставе нейтрофилы и макрофаги окружают и активно фагоцитируют
кристаллы. Эти клетки выделяют провоспалительные факторы — простагландины, интерлейкин-1,
ферменты лизосом и специфический гликопротеин. В эксперименте при введении в суставы
гликопротеин вызывает тяжелый артрит, не отличимый по гистологическим изменениям от артрита,
возникающего после инъекции кристаллов мочевой кислоты. Прогрессированию подагры
способствует продукция лактата клетками синовиальной оболочки и нейтрофилами, так как ацидоз
усиливает кристаллизацию мочевой кислоты. Нередко возникает подагрическая нефропатия с
отложением уратов в паренхиме почек. При этом прежде всего нарушаются канальцевые функции, а
клубочковая фильтрация длительно сохраняется на уровне нормы.
Переход интермиттирующей подагры в хроническую форму характеризуется образованием в
костях и мягких тканях внесуставных кристаллических отложений (тофусы) и развитием
хронического артрита с деформацией суставов и тутоподвижностью.
Подагра в каждом периоде ее проявления требует адекватной и целенаправленной терапии.
Противоподагрические средства назначают больным интермиттирующей подагрой как в остром
(подагрический артрит), так и в межприступном периоде, а также больным хроническим
подагрическим полиартритом и тофусной подагрой. Применяют три группы лекарственных средств
(табл. 61):
· колхицин (оказывает противовоспалительное действие только при подагре, высокотоксичен);
· аллопуринол (ингибирует конечный этап синтеза мочевой кислоты);
· урикозурические средства (стимулируют экскрецию мочевой кислоты).
После установления диагноза подагры лечение должно быть направлено на скорейшее
купирование болей при остром артрите и ограничение поступления пуринов в организм (из рациона
питания исключаются мясо, грибы, бобовые, пиво, вино). Рекомендуется обильное питье (1 — 2 л в
сутки), в том числе столовой минеральной воды. Нестероидные противовоспалительные средства
назначают для облегчения боли, так как простагландины участвуют в патогенезе подагрического
артрита. Некоторые препараты этой группы обладают урикозурическим влиянием.
Терапию в межприступном периоде проводят при 3 — 4 атаках острого артрита в течение года.
КОЛХИЦИН — алкалоид клубнекорневищ безвременника осеннего (Colchicum autumnale L.),
производное фенантрена. Быстро уменьшает боль при остром приступе подагры, препятствует ее
прогрессированию.
Безвременник как очень ядовитое растение описал известный врач Древней Греции Диоскорид (I
век н. э.). При подагре безвременник рекомендовал применять немецкий врач von Stork (1763 г.).
Бенджамин Франклин, страдавший от тяжелой подагры, популяризировал безвременник в США. В
1820 г. Пьер Пеллетье и Жозеф Кавенту выделили колхицин.
Колхицин избирательно подавляет воспаление суставов, вызванное уратами. Не обладает
лечебным действием при артритах другой этиологии, не влияет на концентрацию мочевой кислоты в
крови и ее экскрецию в почках. Колхицин, связывая тубулин, деполимеризует нити веретена во
время митоза в нейтрофилах и других клетках воспалительного инфильтрата. Нарушает миграцию
нейтрофилов в очаг воспаления, тормозит их фагоцитарную функцию, продукцию лактата,
выделение протеолитических ферментов и гликопротеина, нормализует рН в суставах.
Таблица 61. Противоподагрические средства
Группы препаратов
Противовоспалительные средства
Средства, угнетающие образование
мочевой кислоты
Средства, способствующие выведению
мочевой кислоты
Средства для
купирования острого
профилактики приступов подагры
приступа подагры
Колхицин
Колхицин
Индометацин
Кетопрофен
Напроксен Глюкокортикоиды
Аллопуринол (при экскреции мочевой кислоты
> 600 мг/сут, заболеваниях почек)
Пробенецид Антуран (при экскреции мочевой
кислоты < 600 мг/сут)
Колхицин блокирует деление растительных и животных клеток in vivo и in vitro. Митоз
останавливается в метафазе из-за деструкции нитей веретена. Вначале нарушается размножение
быстро пролиферирующих клеток. В большой дозе колхицин вызывает гибель клеток, полностью
прекращая митозы. Такой же антимитотический эффект оказывают алкалоиды барвинка
(винкристин, винбластин), подофиллотоксин и гризеофульвин.
Колхиц ин умен ьш ает выдел ение гист амин а из гр анул туч ны х клет ок , секрец ию инсулина , перем ещение
гран ул мелан ина в мелан офо рах. Не установл ен о, возникаю т ли эт и эффект ы от терап евтических
конц ентра ций колхицин а в клиник е; не известн а роль поврежд ени й микрот рубоч ек в н арушен ии
под вижности г ранул .
Колхицин выз ывает гип отерм ию , угн етает дыха тель ны й цент р и не рвно -мы шеч ную передач у ,
повы шает АД, так как возб уждает сос удодв игат ельны й цент р и пря мо с ужива ет со суды , повы шая и х
чувствительно сть к катехоламинам . Бы стро всасы вается из кишечника . Пик концент рации в кро ви
развивается через 0,5 — 2 ч. Участ вует в эн терог епат ической циркуля ции , не связ ывает ся с белка ми
крови. Накап ли вается в печен и, почк а х, селезен к е. Преимуществ енно выводится желчью и же леза ми
кишеч ника, 10 — 20% дозы покидает орган изм с моч ой . При заб олеваниях печ ени поч ечная эк скрец ия
возрастает . Колх ицин опред еляет ся в гран уло цит ах и моч е через 9 дней после однократ н ой
внутривенн ой инъ екц ии.
Колхицин назначают внутрь или медленно в вену для купирования острого приступа подагры. У 5
% больных боль, отек и гиперемия суставов проходят в первые несколько часов, у 75 % пациентов
лечебный эффект наступает спустя 12 ч, достигая максимума через 48 — 72 ч. Особая осторожность
требуется при лечении колхицином пожилых людей с заболеваниями сердечно-сосудистой системы,
почек, печени и желудочно-кишечного тракта. Профилактически колхицин назначают при подагре с
частыми рецидивами артрита, в первые месяцы терапии аллопуринолом и урикозурическими
средствами, чтобы избежать обострения.
Колхицин показан также при семейной средиземноморской лихорадке (снижает активность
дофамин-β-гидроксилазы), первичном амилоидозе (предотвращает образование амилоидных
фибрилл), склеродермии, болезни Бехчета, псориазе (улучшает состояние кожи), рассеянном
склерозе, первичном билиарном циррозе печени.
Колхицин подавляет митотическое деление клеток эпителия кишечника, прежде всего тонкого.
Через несколько часов после его введения появляются тошнота, рвота, диарея, боль в животе. При
первых курсах терапии нарушения со стороны пищеварения особенно выражены и не зависят от
дозы и пути введения колхицина. При повторных курсах токсическое влияние на желудочнокишечный тракт можно уменьшать, используя внутривенные инъекции препарата в малой дозе.
Симптомы острого отравления колхицином — жгучая боль в горле, геморрагический гастроэнтерит,
системный васкулит, гематурия, олигурия, нервно-мышечная блокада, паралич дыхательного центра.
Колхицин, оказывая токсическое действие на костный мозг, может вызывать обратимую
лейкопению, сменяемую базофильным лейкоцитозом. Известны случаи нейропатии и проксимальной
миопатии у пациентов с заболеваниями почек. Длительное лечение колхицином создает опасность
агранулоцитоза, апластической анемии, миопатии, импотенции и алопеции (облысение).
Колхицин противопоказан при аллергии, заболеваниях пищеварительной и сердечно-сосудистой
систем, почек, лейкопении, нарушении костномозгового кроветворения, гнойной инфекции,
алкоголизме, беременности, людям преклонного возраста. При клиренсе креатинина меньше 50
мл/мин дозу колхицина снижают наполовину, при клиренсе ниже 10 мл/мин колхицин не применяют.
АЛЛОПУРИНОЛ (МИЛУРИТ) применяют для лечения первичной гиперурикемии при подагре и
вторичной гиперурикемии, возникающей при заболеваниях системы крови и противоопухолевой
терапии. Как структурный аналог гипоксантина, аллопуринол нарушает конечный этап биосинтеза
мочевой кислоты.
Аллопуринол и его активный метаболит аллоксантин (оксипуринол) ингибируют
ксантиноксидазу. Этот фермент катализирует окисление метаболита пуринов — гипоксантина в
ксантин и затем ксантина в мочевую кислоту. В малой дозе аллопуринол является субстратом и
конкурентным ингибитором, в большой дозе блокирует фермент неконкурентно. Неконкурентный
ингибитор аллоксантин образуется под влиянием ксантиноксидазы.
При лечении аллопуринолом снижаются концентрация мочевой кислоты в крови и ее почечная
экскреция, выводятся более растворимые в воде гипоксантин и ксантин. Рассасываются кристаллы
натрия урата в тканях суставов, не образуются уратные камни в почках. В начале терапии возможно
обострение подагрического артрита из-за мобилизации тканевых ресурсов мочевой кислоты. У
пациентов с очень высокой гиперурикемией возникает опасность образования почечных камней на
основе ксантина. Для профилактики этого осложнения полезно обильное щелочное питье.
Аллоп уринол бы стро всасывает ся при прием е внутрь . Мак сималь ная конц ентра ция в крови поя вляет ся
через 30 — 60 мин . 20% не всоса вшег ося алло пуринол а вывод ится кише чником . Аллоп уринол не
связ ывает ся с б елкам и к рови, распределя ется в о всех т каня х (конц ентр ация в моз ге со ставля ет 1/3 от
конц ентрац ии в к рови ). 10 — 30% дозы вывод ится поч ками в неизм ененном виде. Аллок сант ин
мед ленно фильтрует ся в кл убоч ках и под ве рг ается секрец ии . Период пол уэл иминац и и аллоп урин о ла
— 2 — 3 ч, а лл ок са нт ин а — 1 8 — 3 0 ч.
Аллопуринол назначают внутрь для профилактики приступов тяжелой хронической подагры
пациентам с отложением кристаллов в суставах, тофусами, уратными камнями в почках,
нефропатией. Концентрацию мочевой кислоты в крови снижают до 6 мг/дл (0,36 ммоль/л). Лечение
не начинают во время острого приступа, в первые месяцы рациональна комбинация с колхицином.
Аллопуринол также уменьшает гиперурикемию и риск образования камней в почках при
заболеваниях крови, химиотерапии и лучевой терапии лейкозов, лимфом и других злокачественных
опухолей, на фоне применения мочегонных средств.
Аллопуринол хорошо