МИНОБРНАУКИ РОССИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова» Химико-фармацевтический факультет Кафедра органической и фармацевтической химии КУРСОВАЯ РАБОТА по дисциплине: «Фармацевтическая химия» на тему: «Фармакопейный анализ субстанции калия йодид (производства Троицкий йодный завод ОАО, Россия)» Выполнила: Проверил: доцент Еремкин А.В. Чебоксары Оглавление Введение .........................................................................................................................................3 Глава 1. Литературный обзор .......................................................................................................5 1.1. Фармакопейный анализ. Основные понятия ....................................................................5 1.2. Калия иодид .........................................................................................................................5 1.2.1. Получение .....................................................................................................................5 1.2.2. Физико-химические свойства .....................................................................................6 1.2.3. Применение...................................................................................................................8 Глава 2. Экспериментальная часть ..............................................................................................9 2.1. Общая характеристика изучаемого ЛС ............................................................................9 2.2. Методики анализа ..................................................................................................................9 2.2.1. Реакции идентификации...................................................................................................9 2.2.2. Прозрачность раствора ..............................................................................................10 2.2.3. Цветность раствора ....................................................................................................10 2.2.4. Щелочность.................................................................................................................11 2.2.5. Испытания на наличие примесей..............................................................................11 Испытание на соли железа неорганических соединений.....................................................12 2.3. Микробиологическая чистота..........................................................................................15 2.4. Определение потери в массе лекарственного препарата методом высушивания ......15 2.5. Количественное определение ..........................................................................................15 Глава 3. Обсуждение результатов ..............................................................................................16 3.1 Гармонизация с другими фармакопеями .........................................................................25 Выводы .........................................................................................................................................26 Список использованной литературы .........................................................................................27 Приложение. Выписка из ГФ XIV ФС.2.2.0008.15 Калия йодид............................................29 2 Введение Фармакопейный анализ является разделом фармацевтического анализа и представляет собой совокупность официальных методов исследования лекарственных веществ и лекарственных форм, изложенных в фармакопее и используемых для: а) подтверждения подлинности исследуемого препарата, б) проверки отсутствия или предельного содержания примесей, в) количественного определения действующего вещества или ингредиентов, входящих в состав лекарственного средства. На основании полученных данных аналитик делает вывод о соответствии лекарственного средства требованиям фармакопеи и, таким образом, решает вопрос о возможности его применения в медицинской практике. Основными требованиями фармакопейного анализа являются специфичность, точность и быстрота определения. Критерий простоты выполнения анализа, долгое время являющийся одной из характеристик фармакопейного анализа, потерял свое первоначальное значение [1-5]. Число испытаний, требующихся для установления качества лекарственных средств, возрастает, одновременно изменяется характер самих испытаний. Тенденция к повышению требований к качеству становится очевидной при сравнении нескольких соответствующих изданий любой национальной фармакопеи [7, 8, 11]. Все приведенные выше обстоятельства усложняют работу аналитика и повышают его ответственность за выполняемый анализ. Развитие физико-химических методов и постоянное увеличение объема аналитической работы выдвигают вопрос о критериях, необходимых для обоснования более рационального подхода к контролю лекарственных средств. Эти положения, помимо точности и специфичности нового времени, затрагивают сокращение времени анализа, стоимость применяемой аппаратуры и реактивов [17,18,22]. Анализ неорганических лекарственных веществ, в целом не претерпел за последнее время значительных изменений и поэтому может рассматриваться как раздел классической аналитической химии, однако введены современные физико-химические методы анализа. Одно из самых известных и востребованных химических соединений – это калия иодид. Калия йодид при попадании в организм животного, легко всасывается и разлагается, образуя свободный йод. Он применяется для профилактики йодной недостаточности. 3 Поэтому цель данной курсовой работы: изучить фармакопейный анализ субстанции калия йодид (производства Троицкий йодный завод ОАО, Россия). Задачи курсовой работы: 1. Провести литературный обзор по изучению общих методик фармакопейного анализа, а также необходимые материалы о субстанции калия йодид. 2. Изучить субстанцию калия йодид по показателям: применение, свойства, получение. 3. Провести фармакопейный анализ субстанции калия йодид (производства Троицкий йодный завод ОАО, Россия). 4 Глава 1. Литературный обзор При 1.1. Фармакопейный анализ. Основные понятия проведении фармакопейного анализа прежде всего необходимо удостовериться в подлинности вещества, то есть тем или иным способом или комплексом испытаний доказать, что это именно то вещество. Убедившись в подлинности, необходимо проверить его доброкачественность, то есть ответить на вопрос – не содержит ли вещество примесей, снижающих его фармакологический эффект или, более того, токсичных. Здесь указаны также константы – температура плавления, удельный показатель поглощения, удельное вращение и т.д., свидетельствующие о чистоте и подлинности [13-16]. Выполнив этот этап работы, необходимо провести определение количественного содержания действующего вещества в ЛП. Только после получения удовлетворительного ответа на три вопроса: «что? какое? сколько?», можно сделать вывод о пригодности к употреблению ЛС. Для проведения этих исследований применяются физические, химические, физикохимические и биологические методы анализа, описанные в ГФ «Общие методы анализа». В частных статьях использовать для решения задач ФА можно только описанные в ГФ методы [5.17]. 1.2. Калия иодид 1.2.1. Получение Получают калия иодид следующими способами: 1. Взаимодействие иода, калия гидроксида и перекиси водорода Уравнение реакции: 2KOH + I2 + H2O2 = 2KI + 2H2O + O2↑ Для получения 100,00 грамм иодида калия требуется 33,80 грамм гидроксида, 341,51 грамм 3% перекиси и 76,45 грамм иода. В емкость с раствором гидроксида добавляют перекись водорода и затем небольшими порциями при перемешивании добавляют иод до прекращения выделения газа. После завершения реакции для очистки от избытка гидроксида в раствор добавляют большое количество холодного этанола, ацетона или растворителя 646, соль осаждается на дно в виде мелких кристаллов или порошка. Осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством того же холодного растворителя, растворяют в воде, после чего раствор используют для выращивания кристаллов. 5 2. Взаимодействие гидроксида или карбоната калия и кислоты иодоводородной Уравнение реакции: KOH + HI = KI + H2O K2CO3 + 2HI = 2KI + H2O + CO2↑ Для получения 100,00 грамм иодида калия требуется 33,80 грамм гидроксида или 41,63 грамм карбоната и 135,18 грамм 57% кислоты. В емкость с кислотой небольшими порциями добавляют соответствующее соединение калия и перемешивают до прекращения нагревания (осторожно, раствор может закипеть!), а в случае с карбонатом - до прекращения выделения углекислого газа. Однако найти иодоводородную кислоту намного сложнее, чем иод, поэтому эта реакция практически не используется. Неорганическое 1.2.2. Физико-химические свойства соединение, соль щелочного металла калия и неорганической иодоводородной кислоты. Кристаллогидратов не образует. Бесцветная кристаллическая соль, желтеющая на свету. Бесцветные кристаллы, имеющие кубическую сингонию (a = 0,7066 нм, z = 4). Плотность 3,115 г/см3. Соединение имеет температуру плавления 681 °C, кипения 1324 °C. Растворимость в 100 г воды: 127,8 г (0 °C), 144,5 г (20 °C), 209 г (100 °C). Также растворим в ацетоне, метаноле, этаноле, жидком аммиаке и глицерине. Хим. формула Состояние Молярная масса Плотность Температура • плавления • кипения Мол. теплоёмк. Энтальпия • образования Растворимость • в воде KI бесцветные кубические кристаллы 166,00277 г/моль 3,13 г/см³ 681 °C 1324 °C 52,73 Дж/(моль·К) -327,6 кДж/моль 127,8 (0 °C), 144,5 г (20 °C), 209 г (100 °C) Показатель преломления 1,667 На свету окисляется кислородом воздуха, желтея из-за выделяющегося свободного иода: 4KI + 2 H2O + O2 → 2 I2 + 4 KOH 6 Иодид калия является мягким восстановителем и легко может быть окислен в растворе таким окислителем как бром: 2 KI + Br2 → 2 KBr + I2 Окисляется пероксидом водорода: KI + H2O2 → I2 + H2O + KOH Иодид калия реагирует с иодом, образуя раствор Люголя, содержащий трииодид-анион, который обладает лучшей растворимостью в воде, чем элементарный иод: KI + I2 → KI3 [3] 7 1.2.3. Применение Препарат выпускают в порошке, таблетках, содержащих 0,5 г калия йодида и 0,005 г калия карбоната, и таблетках калий йод. Препарат упаковывают в стеклянные банки с притертой пробкой из оранжевого стекла, обернутые светонепроницаемой бумагой. Фасуют по 0,1; 0,25; 1 и 5 кг [2-4, 19-21]. Антитиреоидное средство. Макро- и микроэлемент. Применяют как восполняющее дефицит йода, противомикробное, протеолитическое, муколитическое, радиопротективное. При глазных заболеваниях (катаракта, помутнение роговицы и стекловидного тела, кровоизлияние в оболочки глаз), а также при грибковых поражениях конъюнктивы и роговицы [9-15]. Назначают внутрь после еды с большим количеством жидкости. Профилактика зоба от 50 до 500 мкг в день (таблетки, растворы), офтальмологические заболевания (глазные капли - 3 % раствор) [24] Растворы калия иодида в вену не вводят из-за угнетающего действия ионов калия на сердце [9]. Хранение: в хорошо закупоренных склянках темного стекла (предотвращение процессов окисления) в сухом, защищенном от света месте [7]. Действие калия иодида в качестве средства профилактики поражения щитовидной железы при радиоактивном заражении человека и животных обусловлена физиологическим торможением функции щитовидной железы при воздействии высоких концентраций его в крови. По общепринятой версии иодид калия насыщает тироциты стабильным нерадиоактивным иодом, а радиоактивные изотопы не поглощаются щитовидной железой [23]. 8 Глава 2. Экспериментальная часть 2.1. Общая характеристика изучаемого ЛС Торговое наименование: Калия йодид (производства Троицкий йодный завод ОАО, Россия). Описание Бесцветные кубические кристаллы или белый мелкокристаллический порошок без запаха, солено-горький на вкус. Сыреет во влажном воздухе. Легко растворим в воде 1 : 0,75, спирте 1 : 12, глицерине 1 : 2,5. Фармакологические свойства Препарат хорошо всасывается в пищеварительном тракте, выделяется преимущественно почками. Показания Используют для изготовления лекарственных форм препаратов. Примеси: железо не более 0,002 %; мышьяк не более 0,0001 %; тяжелые металлы не более 0,001 %, сульфаты не более 0,015 %. Не допускаются примеси нитратов, цианидов, бария. Потеря в весе при высушивании – не более 1% Действие и применение. Средство, восполняющее дефицит калия в организме. Способствуют поддержанию необходимого внутри- и внеклеточного уровня калия. Калий - основной внутриклеточный ион, играет важную роль в регуляции различных функций организма. Участвует в поддержании внутриклеточного осмотического давления, в процессах проведения и передачи на иннервируемые органы нервного импульса, в сокращении скелетных мышц и в ряде биохимических процессов. Уменьшает возбудимость и проводимость миокарда, в высоких дозах - угнетает автоматизм [10]. 2.2. Методики анализа 2.2.1. Реакции идентификации Субстанция дает характерные реакции на калий и йодиды. Определения проводят в соответствии с ОФС «Общие реакции на подлинность» [5-10]. Определение калия А. К 2 мл раствора соли калия (10 – 20 мг калий-иона) прибавляют 1 мл винной кислоты раствора 20 %, 1 мл натрия ацетата раствора 10 %, 0,5 мл спирта 96 % и встряхивают. Б. Реакция с раствором кобальтинитрита натрия (гексанитрокобальтата натрия). К 2 мл раствора соли калия (5 – 10 мг калий-иона), предварительно прокаленной для удаления 9 солей аммония, прибавляют 0,5 мл уксусной кислоты разведенной 30 % и 0,5 мл 10 % раствора натрия кобальтинитрита; образуется желтый кристаллический осадок. В. Пирохимическая реакция. Бесцветное пламя спиртовки окрашивается в присутствии К+ в фиолетовый цвет. Открытие иодида А. К 2 мл раствора йодида (3 – 20 мг йодид-иона) прибавляют 0,2 мл серной кислоты разведенной 16 %, 0,2 мл натрия нитрита раствора 10 % или железа(III) хлорида раствора 3 % и 2 мл хлороформа; при взбалтывании хлороформный слой окрашивается в фиолетовый цвет. Б. К 2 мл раствора йодида (2 – 10 мг йодид-иона) прибавляют 0,5 мл азотной кислоты разведенной 16 % и 0,5 мл серебра нитрата раствора 2 %; образуется желтый творожистый осадок, нерастворимый в азотной кислоте разведенной 16 % и аммиака растворе 10 %. В. При нагревании 0,1 г лекарственного средства с 1 мл серной кислоты концентрированной выделяются пары фиолетового цвета. 2.2.2. Прозрачность раствора Раствор 1 г субстанции в 10 мл воды, свободной от диоксида углерода, должен быть прозрачным. Прозрачность и степень мутности жидкостей определяют путем сравнения испытуемой жидкости с растворителем или эталоном. Испытуемую жидкость считают прозрачной, если она выдерживает сравнение с водой или растворителем, или её мутность не превышает мутность эталона I. 40-мм слой испытуемой жидкости сравнивают с 40-мм слоем свежеприготовленного эталона в пробирках с внутренним диаметром от 15 до 25 мм, просматривая образцы вдоль вертикальной оси пробирок на черном фоне. Эталонами для определения степени мутности служат взвеси из гидразина сульфата и гексаметилентетрамина. Эталонов мутности согласно ГФ – четыре. 2.2.3. Цветность раствора Раствор, полученный в испытании на «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным. Раствор считают бесцветным, если он выдерживает сравнение с водой или растворителем или окрашен не более интенсивно, чем эталон. 10 2.2.4. Щелочность К 12,5 мл раствора, полученного в испытании на «Прозрачность раствора», прибавляют 0,1 мл 0,05 % раствора бромтимолового синего. Цвет раствора должен измениться от прибавления не более 0,5 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты. При определении реакции среды раствора ГФ рекомендует использовать два метода: инструментальный и индикаторный (колориметрический или определение кислотности и/или щелочности). Потенциометрический метод (физико-химический (электрохимический) метод) определения рН основан на измерении электродвижущей силы элемента, составленного из стандартного электрода (с известным значением потенциала) и индикаторного электрода, потенциал которого зависит от рН испытуемого раствора. Для установления рН среды используют потенциометры или рН- метры различных марок. Потенциометрический способ определения рН отличается от колориметрического более высокой точностью и обычно используется для анализа инъекционных растворов. Индикаторный метод определения рН основан на свойстве индикаторов изменять свою окраску при определенных интервалах значений рН среды. Интервалы перехода окраски различных индикаторов приведены в таблице ГФ: «Зависимость между реакцией среды, приблизительным значением рН и цветом индикаторов». 2.2.5. Испытания на наличие примесей В йодиде калия могут быть примеси карбонатов, цианидов, нитратов, йодатов, растворимых солей бария. Все эти примеси ядовиты и поэтому содержание их в препаратах не допускается [10]. Испытание на сульфаты (ОФС «Сульфаты», метод 2). 1 г субстанции растворяют в 15 мл воды. К 4,5 мл стандартного раствора сульфат-иона спиртового (10 мкг/мл) прибавляют 3 мл бария хлорида раствора 25 %, встряхивают и выдерживают в течение 1 мин. Испытуемый раствор. К 2,5 мл описанного выше раствора прибавляют 15 мл раствора испытуемого образца, приготовленного, как указано в фармакопейной статье, и 0,5 мл уксусной кислоты разведенной 30 %. Эталонный раствор готовят с теми же количествами реактивов и в тех же условиях, используя вместо раствора испытуемого образца 15 мл стандартного раствора сульфат-иона (10 мкг/мл). 11 Через 5 мин сравнивают мутность испытуемого и эталонного растворов. Мутность, появившаяся в испытуемом растворе, не должна превышать мутность эталонного раствора. Примечание. Если после прибавления хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 % в анализируемом растворе появляется желтая окраска, для ее обесцвечивания прибавляют 0,05 – 0,10 мл 0,1 М раствора натрия тиосульфата; равный объем 0,1 М раствора натрия тиосульфата прибавляют в раствор сравнения [20]. Испытание на соли железа неорганических соединений (ОФС «Железо», метод 2). 0,5 г субстанции растворяют в 10 мл воды. Испытуемый раствор. 10 мл раствора испытуемого образца, приготовленного, как указано в фармакопейной статье. Эталонный раствор. 10 мл стандартного раствора 1 мкг/мл железо (III)-иона. К испытуемому и эталонному растворам прибавляют по 2 мл лимонной кислоты раствора 20 % и 0,1 мл тиогликолевой кислоты, перемешивают, добавляют аммиака раствор 10 % до щелочной реакции по универсальной индикаторной бумаге, доводят объем раствора водой до 20 мл, перемешивают и через 5 мин сравнивают окраску растворов. Испытание на соли тяжелых металлов растворов лекарственных веществ (ОФС «Тяжёлые металлы»). 1 г субстанции растворяют в 10 мл воды. К 10 мл испытуемого раствора, доведенного предварительно, если нужно, до нейтральной или слабокислой реакции уксусной кислотой или раствором едкого натра, прибавляют 1 мл разведенной уксусной кислоты, 1-2 капли раствора сульфида натрия и через 1 минуту сравнивают с эталоном, состоящим из 10 мл 0,00005% раствора свинец-иона и такого же количества реактивов, какое добавлено к испытуемому раствору. Наблюдение окраски производят по оси пробирок, размещенных на белой поверхности. В сравниваемых растворах допускается слабая опалесценция от серы, выделяющейся из полисульфидов натрия, присутствующих как примесь в растворе сульфида натрия. Испытание на мышьяк Метод 1 (эталонный метод) Навеску испытуемого препарата помещают в реакционную колбу (рис. 1.), туда же добавляют 20 мл разведенной соляной кислоты, 10- 12 капель раствора дихлорида олова, 2 г гранулированного цинка (без мышьяка) и тотчас закрывают колбу пробкой со вставленной в нее верхней частью прибора. Содержимое колбы осторожно взбалтывают и оставляют на 1 час. При этом температура реакционной смеси не должна превышать 40 °С. Параллельно в другом таком же приборе проводят контрольный опыт со всеми 12 реактивами и добавлением 0,5 мл эталонного раствора мышьяка. Через 1 час полоску бумаги, пропитанную спиртовым раствором дихлорида ртути, помещают в водный раствор йодида калия. Через 10 минут раствор йодида калия сливают, полоску бумаги тщательно промывают несколько раз водой декантацией в том же стакане и сушат между листами фильтровальной бумаги. Полоска бумаги, взятая из прибора с испытуемым препаратом, не должна быть окрашенной, или окраска ее не должна быть интенсивнее окраски полоски бумаги в контрольном опыте. Определение примеси мышьяка в органических препаратах, а также в соединениях, выделяющих в условиях проведения испытания галогены, сероводород, сернистый ангидрид или фосфин, анализируют следующим образом. Навеску испытуемого препарата помещают в колбу прибора для испытания на мышьяк, приливают 10 мл концентрированной серной кислоты и кипятят до обугливания не менее 40 минут. Затем в горячий раствор по стенке приливают порциями по 3-4 мл пергидроль до обесцвечивания раствора, нагревают еще 10-15 минут и по охлаждении приливают 20 мл воды. Далее поступают, как описано выше. Испытание на отсутствие примесей цианидов 0,5 г субстанции растворяют в 5 мл воды, прибавляют 0,25 мл раствора железа(II) сульфата в серной кислоте, 0,1 мл 3 % раствора железа(III) хлорида, 1 мл 10 % раствора 13 натрия гидроксида и нагревают. После подкисления хлористоводородной кислотой разведённой 8,3 % раствор не должен окрашиваться в синий цвет. Примечание. Приготовление раствора железа (II) сульфата в серной кислоте. 3,0 г железа (II) сульфата растворяют в смеси 3 мл свежепрокипячённой и охлажденной воды и 3 мл серной кислоты разведенной 9,8 %. Отсутствие примесей, не допускаемых в лекарственном веществе частной статьей, устанавливают по отрицательной реакции с соответствующими реактивами. Сравнение в этом случае проводится не с эталонным раствором, а с частью раствора препарата, к которому добавлены все реактивы, кроме основного, открывающего данную примесь. Положительная реакция в этом случае свидетельствует о наличии примеси и недоброкачественности лекарственного средства. Обнаружение цианид-ионов основано на взаимодействии их с двухвалентным железом с образованием иона гексацианоферрата (II). При последующем добавлении ионов трехвалентного железа выпадает синий осадок берлинской лазури. При невысоких концентрациях цианидов появляется синее окрашивание. Полученный комплекс устойчив в кислых растворах, поэтому реакцию проводят в присутствии разбавленной соляной кислоты. Испытание на соли бария 0,5 г субстанции растворяют в 10 мл воды, прибавляют 1 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 % и 1 мл серной кислоты разведенной 16 %; раствор должен оставаться прозрачным в течение 15 мин. Йодноватая кислота, тиосульфаты, сульфиты 0,5 г субстанции растворяют в 10 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды, прибавляют по 0,1 мл раствора крахмала и серной кислоты разведенной 16 %. В течение 30 с не должно появляться синее окрашивание, заметное при рассмотрении жидкости по оси пробирки. Синее окрашивание должно появиться от прибавления не более 1 капли 0,1 М раствора йода. Нитраты К 1 г субстанции прибавляют 5 мл 10 % раствора натрия гидроксида, 0,5 г цинковых и 0,5 г железных опилок и нагревают. Выделяющиеся пары не должны вызывать синего окрашивания влажной красной лакмусовой бумаги. 14 В соответствии 2.3. Микробиологическая чистота с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота» ОФС.1.2.4.0002.15. 2.4. Определение потери в массе лекарственного препарата методом высушивания Около 1,0 г субстанции, растёртой в мелкий порошок, высушивают в течение 2 ч в сушильном шкафу в пределах температурного интервала, указанного в фармакопейной статье или нормативной документации. Затем открытый бюкс вместе с крышкой помещают в эксикатор для охлаждения на 50 мин, после чего закрывают крышкой и взвешивают. Последующие взвешивания проводят после каждого часа дальнейшего высушивания до достижения постоянной массы. При отсутствии других указаний пробу сушат до постоянной массы при температуре от 100 до 105ºС. 2.5. Количественное определение Около 0,3 г (точная навеска) субстанции, предварительно высушенной при температуре от 100 до 105 °С в течение 4 ч, растворяют в 30 мл воды, прибавляют 1,5 мл уксусной кислоты разведенной 30 % и титруют 0,1 М раствором серебра нитрата до перехода окраски осадка от желтой к розовой (индикатор – 0,3 мл 0,1 % раствора эозина Н). Параллельно проводят контрольный опыт. 1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 16,60 мг калия йодида KI. 15 Глава 3. Обсуждение результатов Подлинность Определение калия А. постепенно образуется белый кристаллический осадок, растворимый в разведенных минеральных кислотах и растворах гидроксидов щелочных металлов. Реакция проводится в присутствии ацетата натрия для создания необходимой кислотности среды. Б. Реакцию проводят в уксуснокислой среде. Образуется желтый осадок. 2K + + Na3[Co(NO2)6]→K2Na[Co(NO2)]6↓+2Na+ В. Пирохимическая реакция. Бесцветное пламя спиртовки окрашивается в присутствии К+ в фиолетовый цвет. Открытие иодида А. Реакция окисления йодид-иона до элементарного галогена. К раствору ЛФ добавляют разведенную серную кислоту, хлороформ, нитрит натрия или хлорид окисного железа (FeCl3), встряхивают, дают отстояться. Хлороформный слой окрашивается в фиолетовый цвет. 2KI + 2NaNO2 + 2H2SO4 → I2 + K2SO4 + Na2SO4 + 2NO↑ + 2H2O Б. Реакция с раствором нитрата серебра в присутствии азотной кислоты. КI +AgNO3 →AgI↓+КNO3 Ag+ + I- = AgI↓ Образуется желтый творожистый осадок. Осадок нерастворим в растворах аммиака. Проверка осадка на растворимость: осадок AgI не растворяется в азотной кислоте. Практически не растворяется в водном растворе аммиака (в отличие от AgCl и AgBr), вследствие чего анион йода не мешает открытию анионов хлора и брома. Выполнение: полученный осадок разделить на две части. К одной – прилить несколько капель азотной кислоты, к другой – водный раствор аммиака. Напишите уравнение реакции в молекулярной и ионной форме. В. Реакция взаимодействия иодида калия и серной кислоты, выделяются пары фиолетового цвета. 8KI + 5H2SO4 4K2SO4 + 4I2 + H2S + 4H2O 16 Вывод: ЛФ соответствует своему наименованию. Известны также методы не фармакопейные на йод: Реакция с железа (III) хлоридом в присутствии хлороформа: 2I- + Fe3+ → I2 + Fe2+ К 2 мл раствора йодида (3 – 20 мг йодид-иона) прибавляют 0,2 мл серной кислоты разведенной 16 %, 0,2 мл натрия нитрита раствора 10 % или железа(III) хлорида раствора 3 % и 2 мл хлороформа; при взбалтывании хлороформный слой окрашивается в фиолетовый цвет [6-9]. Реакция с хлорной водой Cl2 (раствор хлора в воде): хлорная вода окисляет ионы йода до свободного йода: 2I- + Cl2 = I2 + 2ClВыделяющийся йод легко обнаружить крахмалом (синее окрашивание) или взбалтыванием раствора с органическим растворителем (красно-фиолетовое окрашивание). Если прибавит избыток хлорной воды, то окраска не появится – свободный йод превращается в бесцветную йодноватую кислоту НIО3: I2 + 5Cl2 + 6Н2О → 2НIО3 +10Н+ + 10ClТаблица 2. Результаты испытаний на наличие примесей №п/п наименование Допустимое содержание Результаты Соответствие примеси примеси, % испытания требованиям ГФ XIV ФС.2.2.0008.15 Калия йодид 1. Сульфаты Не более 0,015 % Не более соответствует Сн=0,001*15*1/1=0,015% 0,015 % 2. Цианиды не допускается отсутствуют соответствует 3. Барий. не допускается отсутствуют соответствует 4. Тяжелые Не более 0,001 %. Не более соответствует металлы СН= СЭ·V·Р/ А 0,001 %. Сн=0,0001*10*1/1=0,001% 5. Железо Не более 0,002 % Не более соответствует Сн=0,0001*10*1/0,5=0,002% 0,002 % 6. Нитраты не допускается отсутствуют соответствует 7. Мышьяк Не более 0,0001 % Не более соответствует 0,0001 % Нормированный предел содержания примеси в препарате, определяемый эталонным методом, рассчитывается по формуле (сульфаты, тяжелые металлы, железо, мышьяк): СН= СЭ·V·Р/ А С Э –концентрация данной примеси в эталонном растворе, %; С Н –нормированный предел содержания примеси в препарате, %; 17 А –навеска препарата, взятая для приготовления раствора примеси, г; V –объем приготовленного раствора примеси, мл; Р –кратность разведения приготовленного раствора при приготовлении из него испытуемого раствора. Испытание на сульфаты основано на реакции: Ba2+ + SO42- ↓BaSO4 (белый осадок) Растворы доводят до нейтральной реакции как указано в монографии ГФ, затем добавляют кислоту уксусную и раствор бария хлорида. Для увеличения чувствительности реакции к испытуемому раствору прибавляют 1,5 мл эталонного раствора сульфат-иона (10 ррm). Реакция проводится в уксуснокислой среде, так как бария хлорид осаждает не только сульфаты, но и дает осадки со всеми анионами первой группы (карбонат-ион, фосфат-ион, тиосульфат-ион) [1]. Примесь цианидов определяется по образованию берлинской лазури. 2CN- + Fe2+ → Fe(CN)2 Fe(CN)2 + 4NaCN → Na4[Fe(CN)6] 3Na4[Fe(CN)6] + 4FeCl3 → Fe4[Fe(CN)6] 3 + 12NaCl Испытание на катион бария основано на реакции: Ba2+ + SO4 2- BaSO4↓ (белый осадок) Растворы солей железа с раствором кислоты тиогликолевой, в присутствии кислоты лимонной и раствора аммиака, образуют соединения, окрашенные в розовый цвет: Fe3+ + 2HS-CH2COOH + 5NH3∙H2O → [Fe(OH)(SCH3COO- )2]2- + 5NH4+ + 4H2O Йодаты: после прибавления кислоты серной разведенной и крахмала, не должно наблюдаться синего окрашивания: IO3 - + 5I - + 6H+ → 3I2 + 3H2O Тиосульфаты: после прибавления раствора йода и крахмала к раствору субстанции, должно наблюдаться синее окрашивание. Если присутствует недопустимая примесь тиосульфатов, то протекает следующая реакция (синее окрашивание не наблюдается) [1]: I2 + 2Na2S2O3 → 2NaI + Na2S4O6 Сульфиты: после прибавления раствора йода и крахмала к раствору субстанции, должно наблюдаться синее окрашивание. Если присутствует недопустимая примесь сульфитов, то протекает следующая реакция (синее окрашивание не наблюдается): 18 I2 + Na2SO3 + H2O → 2HI + Na2SO4 Примесь нитратов открывается путем восстановления их до аммиака, который обнаруживается органолептически или по посинению влажной красной лакмусовой бумажки [10-16]. Zn + 2NaOH → Zn(ONa)2 + H2↑ 4H2 + NaNO3 → NH3↑ + NaOH + 2H2O Мышьяк: Метод А. Основан на восстановлении мышьяка из его соединений цинком в кислой среде до мышьяковистого водорода. Zn - 2e →Zn +2 As +3 + 6e →As -3 As +3 + 3H + →AsH3↑ Суммарно: 6Zn + As2O3 + 12HCl 2AsH3↑ + 3H2O + 6ZnCl2 Далее мышьяковистый водород вступает в реакцию с ртути бромидом (ртутнобромидная бумага), при этом образуется несколько продуктов: AsH3 + HgBr2 → AsH2(HgBr) + HBr; AsH3 + 2HgBr2 → AsH(HgBr)2 + 2HBr; AsH3 + 3HgBr2 → As(HgBr)3 + 3HBr; AsH3 + As(HgBr)3 → As2Hg3↓ + 3HBr. После промывания в воде и высушивания, на ртутно-бромидной бумаге остается пятно от светло- желтого (AsH2(HgBr)) до темно-коричневого (As2Hg3), интенсивность которого зависит от концентрации примеси мышьяка. Прибор для определения примеси мышьяка описан в ГФ и представлен на рисунке. Определение проводят в двух приборах: I – с испытуемой субстанцией; II – с эталонным раствором. Реакция протекает в присутствии раствора олова (II) хлорида (являясь сильным восстановителем, он нейтрализует действие возможных окислителей); гранулированного цинка, кислоты хлористоводородной разведенной 18 и раствора калия йодида. Для улавливания сероводорода и сернистого газа (которые могут образовывать осадки черного цвета с ртути бромидом (Hg, HgS)) в нижнюю трубку помещают вату или бумагу, пропитанную свинца ацетатом. Температура водяной бани не должна превышать 40С. 19 Таблица 3. Результаты испытаний на чистоту №п/п наименование примеси 1. 2. 3. 4. Допустимое содержание, % Результаты испытания Потеря в массе Не более 1,0% при высушивании. Прозрачность не мутнее воды (растворителя) раствора Цветность не допускается окраска раствора Щелочность Соответствие требованиям фарм. статьи более соответствует Не 1,0% К 12,5 мл раствора, полученного в испытании на «Прозрачность раствора», прибавляют 0,1 мл 0,05 % раствора бромтимолового синего. Цвет раствора должен измениться от прибавления не более 0,5 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты. прозрачный раствор Раствор считают бесцветным Цвет изменился от прибавления 0,25 мл хлористоводор одной кислоты. соответствует соответствует соответствует Потерю в массе при высушивании (Х) в процентах вычисляют по формуле: где: m1 – масса бюкса, доведенного до постоянной массы, г; m2 – масса бюкса с испытуемым образцом до высушивания, г; m3 — масса бюкса с испытуемым образцом после высушивания, г. Количественные определения Известные методы количественного определения: 1. Йодатометрия (ГФ). Субстанцию титруют раствором калия йодата в присутствии кислоты хлористоводородной до перехода красной окраски в желтую. Затем добавляют хлороформ и титруют до обесцвечивания смеси, пересчет на сухое вещество (s=2): 5KI + KIO3 + 6HCl 3I2 + 6KCl + 3H2O 2I2 + KIO3 + 6HCl 5ICl + KCl + 3H2O Суммарно: 2KI + KIO3 + 6HCl 3ICl + 3KCl + 3H2O 20 2. Аргентометрия (по Фаянсу); индикатор – эозинат натрия, (s=1). KI + AgNO3 AgI↓ + KNO3 В момент эквивалентности осадок окрашивается в розовый цвет вследствие адсорбции индикатора на осадке. 3. Меркуриметрия без индикатора, (s=4). В точке эквивалентности появляется неисчезающий красный осадок. На примере калия йодида: 4KI + Hg(NO3)2 K2[HgI4] + 2KNO3 Избыточная капля ртути нитрата реагирует с калия тетрайодомеркуратом и образуется красный осадок ртути (II) йодида: K2[HgI4] + Hg(NO3)2 ↓2HgI2 + 2KNO3 Метод Фаянса Количественное определение проводят методом аргентометрии, метод Фаянса, среда уксусной кислоты, индикатор – эозинат натрия. КI +AgNO3 →AgI↓+КNO3 Йодиды нельзя определять методом Мора, так как титрование их сопровождается образованием коллоидных систем йодида серебра и адсорбцией, что затрудняет установление конечной точки титрования. Поэтому йодиды определяют титрованием нитратом серебра с применением адсорбционных индикаторов, являющихся солями слабых органических кислот, например эозината натрия По мере титрования йодида нитратом серебра образуется коллоидный осадок AgI, частицы которого обладают большой адсорбционной способностью. Заряженные положительно, они адсорбируют на своей поверхности отрицательно заряженные анионы индикатора и в эквивалентной точке вызывают изменение цвета осадка AgI от желтого до розового. Около 0,3 г (точная навеска) субстанции, предварительно высушенной при температуре от 100 до 105 С в течение 4 ч, растворяют в 30 мл воды, прибавляют 1,5 мл уксусной кислоты разведенной 30 % и титруют 0,1 М раствором серебра нитрата до 21 перехода окраски осадка от желтой к розовой (индикатор – 0,3 мл 0,1 % раствора эозина Н). Расчет титра: f=1 T= = 0,01660 г/мл = 1 мл 0,1 М раствора нитрата серебра соответствует 0,01660 г калия йодида Титрованные растворы: 0,1 М раствор серебра нитрата. 17,0 г серебра нитрата растворяют в воде и доводят объем раствора водой до 1000,0 мл. Установка титра. Способ 1. 0,150 г (точная навеска) натрия хлорида РО растворяют в 50 мл воды и титруют приготовленным раствором серебра нитрата до появления красноватого осадка, используя в качестве индикатора 5 % раствор калия хромата. Параллельно проводят контрольный опыт. Приготовление натрия хлорида РО. Реактив основной (РО) – исходное стандартное вещество для установки концентрации титрованных растворов. К 1 объёму насыщенного раствора натрия хлорида прибавляют 2 объема хлористоводородной кислоты концентрированной. Полученные кристаллы собирают и промывают хлористоводородной кислотой 25 %, которую удаляют нагреванием на кипящей водяной бане. Прокаливают до постоянной массы при температуре 300 ºС. 1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 5,844 мг NaCl. Таблица. Объемы, пошедшие на титрование раствора натрия хлорида раствором нитрата серебра. № эксп. V, мл 1 26,2 2 26,1 3 26,2 Средн. V 26,16 22 Вычисление поправочного коэффициента. Контрольный опыт. Под контрольным опытом подразумевают определение, проводимое с теми же количествами реактивов и в тех же условиях, но без испытуемого лекарственного средства, если нет других указаний в фармакопейной статье. Vк.о = 36,6 Vк.о – объем 0,1 М раствора нитрата серебра, израсходованный на титрование контрольного опыта. Содержание калия иодида в процентах (Х) с учетом контрольного опыта вычисляем по формуле: Х = (V-Vк.o)*T*K*100 / a, где Vо – объем 0,1 М раствора нитрата серебра, израсходованный на титрование испытуемого раствора; Vк.о – объем 0,1 М раствора нитрата серебра, израсходованный на титрование контрольного опыта; K – поправочный коэффициент, К=0,98; TКI –0,01660 г/мл; a – масса препарата, взятого для анализа, г. № эксп. Vо , мл, объем 0,1 М раствора нитрата серебра Таблица 1. Отклонения значений количества иодида калия Содержание калия иодида, Х,% 99,50 0,09 0,0081 1. 18,3 2. 18,35 99,23 -0,18 0,0324 3. 18,3 99,50 0,09 0,0081 ср. 99,41 =0,0486 Рассчитаем среднее значение, отклонения di и сумму квадратов отклонений Среднее значение Определяем стандартное отклонение: 23 Для оценки сходимости результатов параллельных определений необходимо рассчитать величину относительного стандартного отклонения Sr Значение не превышает 2% - метод дает сходящиеся результаты. Определяем полуширину доверительного интервала среднего при n=3 и P=0,95. Коэффициент Стьюдента t0,95;3 = 3,182 Доверительный интервал среднего [99,1971; 99,6229] Рассчитываем относительную ошибку среднего Согласно ГФ XIV ФС.2.2.0008.15 Калия йодид субстанция должна содержать не менее 99,0 % калия йодида KI в пересчете на сухое вещество. Следовательно полученные анализы доказали соответствие лекарственных форм ГФ: содержание калия йодида; субстанция может быть предназначена для производства лекарственных препаратов. 24 Гармонизация с другими фармакопеями В ГФ Х предусмотрена аналогичная статья ст. 364 Kalii iodidum / Калия иодид, нормирующая проведение фармакопейного анализа субстанции Калия йодида [3]. Для определения чистоты лекарственной субстанции Калия йодида указанной статьёй регламентируются те же показатели, которые регламентируются и в ГФ XIV, а именно, прозрачность раствора, цветность раствора, щелочность, сульфаты, цианиды, барий, тяжелые металлы, железо, йодноватая кислота, тиосульфаты, сульфиты, нитраты, мышьяк, потеря в весе при высушивании, за исключением показателя «Микробиологическая чистота» [4-9]. Методики испытаний в соответствии со статьёй 364 во многом идентичны методикам, изложенным в новом издании ГФ XIV, имеются лишь несущественные отличия в части проведения испытаний. Также следует отметить, что в ГФ XIV содержание сульфатов нормируется значением – не более 0,015 %, в то время как в предыдущем издании ГФ X содержание сульфатов нормируется значением – не более 0,01 %. В международной фармакопее также имеется аналогичная статья, предусматривающая фармакопейный анализ субстанции Калия йодида, изложенная в МФ т. 2, стр. 180. Для определения чистоты лекарственной субстанции Калия йодида указанной статьей регламентируются следующие показатели: прозрачность и окраска раствора, щелочность, сульфаты, барий, тяжелые металлы, иодаты, тиосульфаты, нитраты, мышьяк, потеря в весе при высушивании. Методики определения перечисленных показателей практически соответствуют методикам, предусмотренным в ГФ XIV. Кроме указанных показателей МФ т. 2 предусматривает нормирование таких показателей, как нитриты, аммиак, открываемые совместно с нитратами. В отличие от ГФ XIV, в МФ не нормируются такие показатели, как цианиды, железо и микробиологическая чистота. 25 Выводы В курсовой работе было проведен количественный анализ иодида калия методом Фаянса. Полученные анализы методом титрования доказали соответствие лекарственной формы ГФ: содержание калия иодида Примеси: железо не более 0,002 %; мышьяк не более 0,0001 %; тяжелые металлы не более 0,001 %, сульфаты не более 0,015 %. Не допускаются примеси нитратов, цианидов, бария. Потеря в весе при высушивании – не более 1% Оценка чистоты лекарственной субстанции калия йодида показала соответствие ЛС ГФ XIV ФС.2.2.0008.15. Субстанция может использоваться для изготовления ЛС. 26 Список использованной литературы 1. Ксензенко В. И., Стасиневич Д. С. Калия иодид : статья // Химическая энциклопедия / Редкол.: Кнунянц И. Л. и др.. — М.: Советская энциклопедия, 1990. — Т. 2: Даффа—Меди. — С. 288. — 671 с. 2. Мелентьева Г.А., Антонова Л.А. Фармацевтическая химия. – М.: Медицина, 1985. – 480 с. 3. https://ru.wikipedia.org/ 4. Халецкий М.А. Фармацевтическая химия — М.: Медицина, 1966. — 762 c. 5. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2-х ч. / В. Г. Беликов. – Пятигорск, 2003. - 720 с. 6. Государственная Фармакопея Российской Федерации - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2018. - 14-е изд. 7. Международная фармакопея, Третье издание, Т.2. - Всемирная организация охраны здоровья. Женева – 1983, 364 с. 8. Государственная Фармакопея Российской Федерации - М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. - 12-е изд. -704 с. 9. анализ Мельникова Н.Б., Саликова Т.В., Гаврилова С.А., Жильцова О. Е. Фармакопейный неорганических лекарственных веществ. занятиям составлены лабораторно-практическим фармацевтического факультета. Нижний Методические для Новгород: рекомендации студентов изд-во 3 к курса Нижегородской государственной медицинской академии. 2009.- 74 с. 10. http://pharmspravka.ru/ 11. Смирнов В.А. Анализ лекарственных средств. Определение общих технологических примесей в лекарственных веществах: учеб. пособ. Ч. II. / В.А. Смирнов. – Самара: Самар. гос. техн. ун-т, 2008. – 66 с. 12. http://pdnr.ru 13. http://window.edu.ru/ 14. Васильев В.П. Аналитическая химия. — М.: Высшая школа, 1989. — Т. 1. — С. 256—260. — 320 с. 15. Илларионова, Е. А. Фармакопейный анализ неорганической лекарственных веществ: учебное пособие / Е. А. Илларионова, И. П. Сыроватский; ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России, Кафедра фармацевтической и токсикологической химии. – Иркутск: ИГМУ, 2016. – 132 с. 27 16. Статистика в фармацевтическом анализе и биомедицинских исследованиях/ Сост.: М. А. Гордеева-Морозова, В. И. Иванова-Радкевич, Н. А. Паршина. – М: РУДН, 2010.– 30 с. 17. Гармонизация и анализ требований к таблетированным лекарственным формам ведущих фармакопей мира и фармакопеи РФ. Тимошенко Е.Ю., Сабиров Д.Ш., Соколова Ю.С., Рябых А.А. В сборнике: Российская наука в современном мире Сборник статей XXVI международной научно-практической конференции. 2019. С. 55-56. 18. Государственная фармакопея Российской Федерации в практике современного фармацевтического анализа. Наркевич И.А. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2016. № 2. С. 35-37. 19. Йододефицит - угроза здоровью населения. Цаххаева З.С., Хадзегова С.Б. Естественные и технические науки. 2016. № 10 (88). С. 219-220. 20. Фазовые равновесия в тройной системе иодид калия - вода - третичный бутиловый спирт при 5-30°С. Варламова Т.М. Известия Саратовского университета. Новая серия. Серия: Химия. Биология. Экология. 2017. Т. 17. № 4. С. 382-388. 21. Изучение информированности населения о проблеме йододефицитных заболеваний. Елфимов Д.А., Елфимова И.В., Исайкина А.Ю., Пермякова З.А., Чайковская М.В., Пушникова С.В. Университетская медицина Урала. 2018. Т. 4. № 1 (12). С. 38-40. 22. Современные проблемы стандартных образцов лекарственных средств в Российской Федерации/ Волкова Р.А., Фадейкина О.В., Устинникова О.Б., Саканян Е.И., Меркулов В.А., Мовсесянц А.А., Бондарев В.П., Олефир Ю.В. Фармация. 2020. Т. 69 №2. С. 5-11 23. Saljoughian M. Potassium Iodide: An Antidote for Radiation Exposure // U.S. Pharmacist. - 2021. - №36. - С. 25-28. 24. Абдулхабирова Ф.М., Безлепкина О.Б., Бровин Д.Н., и др. Клинические рекомендации «Заболевания и состояния, связанные с дефицитом йода» // Проблемы эндокринологии. — 2021. — №67. – С. 10-25. 28 Приложение. Выписка из ГФ XIV ФС.2.2.0008.15 Калия йодид Калия йодид Взамен ГФ Х, ст. 364; Kalii iodidum взамен ФС 42-3805-99 М.м. 166,01 KI Cодержит не менее 99,0 % KI в пересчете на сухое вещество. Описание. Бесцветные или белые кубические кристаллы или белый мелкокристаллический порошок. Гигроскопичен. Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в глицерине, растворим в спирте 96 %. Подлинность. Субстанция дает характерные реакции на калий и йодиды. Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным. Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании на Прозрачность раствора, должен быть бесцветным. Щелочность. К раствору, полученному в испытании на Прозрачность раствора, прибавляют 0,1 мл 0,05 % раствора бромтимолового синего. Цвет раствора должен измениться от прибавления не более 0,5 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты. Сульфаты. 1 г субстанции растворяют в 10 мл воды. Полученный раствор должен выдерживать испытание на сульфаты (метод 1, не более 0,01 %). Примечание. Если после прибавления хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 % в анализируемом растворе появляется желтая окраска, для ее обесцвечивания добавляют 0,05–0,1 мл 0,1 М раствора натрия тиосульфата; равный объем 0,1 М раствора натрия тиосульфата добавляют в раствор сравнения. Барий. 0,5 г субстанции растворяют в 10 мл воды, прибавляют 1 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3 % и 1 мл серной кислоты разведенной 16 %; раствор должен оставаться прозрачным в течение 15 мин. Тяжелые металлы. 1 г субстанции растворяют в 10 мл воды. Полученный раствор должен выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 %). Железо. 3 г субстанции растворяют в 10 мл воды, полученный раствор должен выдерживать испытание на железо (не более 0,001 %). 29 Йодноватая кислота, тиосульфаты, сульфиты. 0,5 г субстанции растворяют в 10 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды, прибавляют по 0,1 мл раствора крахмала и серной кислоты разведенной 16 %. В течение 30 с не должно появляться синего окрашивания, заметного при рассмотрении жидкости по оси пробирки. Синее окрашивание должно появиться от прибавления не более 1 капли 0,1 М раствора йода. Нитраты. К 1 г субстанции прибавляют 5 мл 10 % раствора натрия гидроксида, 0,5 г цинковых и 0,5 г железных опилок и нагревают. Выделяющиеся пары не должны вызывать синего окрашивания влажной красной лакмусовой бумаги. Потеря в массе при высушивании. Около 1 г (точная навеска) растертой в мелкий порошок субстанции сушат при температуре от 100 до 105 С в течение 4 ч. Потеря в массе не должна превышать 1 %. Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота». Количественное определение. Около 0,3 г (точная навеска) субстанции, предварительно высушенной при температуре от 100 до 105 С в течение 4 ч, растворяют в 30 мл воды, прибавляют 1,5 мл уксусной кислоты разведенной 30 % и титруют 0,1 М раствором нитрата серебра до перехода окраски осадка от желтой к розовой (индикатор – 0,3 мл 0,1 % раствора эозина Н). 1 мл 0,1 М раствора нитрата серебра соответствует 16,60 мг KI. Хранение. В защищенном от света месте. 30
