ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ МЕТАБОЛИЗМ ГЛЮКОЗЫ В ПЕЧЕНИ Энергетическое. Одна молекула глюкозы освобождает 680 кал энергии или 38 мол. АТФ. Вторая особенность использования углеводов как энергетического материала: часть глюкозы находится в виде гликогена (печени и мышц) для потребления всеми органами. В-третьих, часть углеводов (избыток) превращается в жир. В печени постоянно происходит процесс образования гликогена и его распад (гликогенез и гликогенолиз). Синтез гликогена происходит как из экзогенных углеводов, так и молочной кислоты и продуктов других обменов глюконеогенез и далее гликогенез. В мышцах гликоген образуется из глюкозы и молочной кислоты. Большое значение в синтезе гликогена имеет уровень глюкозы в крови (т.е. количество субстрата). Процессы синтеза гликогена зависят от деятельности фермента синтетазы. Синтез гликогена происходит только после фосфорилирования через АТФ. Синтез и распад в печени катализируется фосфорилазой (при избытке глюкозы уси-ливается образование гликогена, а при недостатке - его распад).В мышцах нет фосфатазы, поэтому из мышц фосфорилированная глюкоза выйти не может, поэтому в мышцах депо гликогена используется только самими мышцами.Патология гликогенообразования: 2. Часть глюкозы вступает в пентозный цикл, т.е. прямое окисление. Образующийся рибоза - 5 фосфат входит в состав молекулы рибонуклеотидов - АТФ, НАД, НАДФ, РНК и т.д. Кроме того, в пентозном цикле об-разуется НАДФН2 , который участвует как донатор водорода для много-численных синтетических процессов (гормонов щитовидной железы, инсулина, при построении стероидов, высших жирных кислот). 3. Из углеводов образуется глюкуроновая кислота, которая используется в процессах дезинтоксикации печени.Через глюкуроновую кислоту углеводы являются участниками синтеза мукополисахаридов, гиалуроновой кислоты, синтеза гепарина, а также углеводы входят в состав в состав гликопротеидов сыворотки крови Причины нарушения синтеза углеводов: 1. Повреждение слизистой кишечника 2. Наследственный и приобретенный дефицит амилолитических ферментов (амилазы, мальтазы, сахаразы, лактазы) 3. Нарушение фосфорилирования глюкозы в кишечной стенке (снижение активности гексокиназы при отравлении солями тяжелых металлов, флоридзином, моноиодацетатом) Приводит к : Гипогликемия, снижение массы тела Осмотическая диарея (неращепленные углеводы в кишечнике метаболизируются бактериями) НАРУШЕНИЯ ПРОЦЕССОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ГИДРОЛИЗА И ВСАСЫВАНИЯ УГЛЕВОДОВ В кишечнике под влиянием птиалина слюны, диастазы поджелудочной железы происходит распад полисахаридов и образуются моносахари-ды. Нарушение этого процесса переваривания происходит при нарушении поступления сока поджелудочной железы - при панкреатитах, закупорке протоков панкреаса камнем, опухолью и др. - в кишечник всасывание уг-леводов нарушается. Наличие в кале непереваренных зерен крахмала явля-ется одним из показателей нарушения усвоения полисахаридов. Процесс всасывания глюкозы, фруктозы идет с затра-той энергии против градиента концентрации с помощью фосфориливания гексокиназой. Большая часть фосфорилированной глюкозы в стенке ки-шечника подвергается действию фосфатазы, т.е. дефосфорилируется, а ос-вободившаяся глюкоза поступает в воротную вену. Нарушение всасывания углеводов наблюдается при воспалительных процессах в стенке кишечни-ка, что затрудняет процессы фосфорилирования глюкозы. 1. Усиленный распад гликогена - наблюдается: а) в результате резкого усиления обмена веществ б) при психомоторном возбуждении - через симпатическую нервную систему; в) при усилении синтеза гормонов - тироксина, адреналина, глюкагона - все эти гормоны активируют фосфорилазу. Активация фосфорилазы происходит и при сдвигах тканевой реакции в кислую сторону. г) при бактериальных интоксикациях, лихорадке, тиреотоксикозе, сахарном диабете, опухолях мозгового вещества надпочечников за счет возбуждения симпатического отдела нервной системы; д)гипоксией печени. 2.Комбинированная форма нарушения обмена гликогена недостаточный синтез и ускоренный распад гликогена встречается при гепати-тах и экстремальных состояниях (тяжелые ожоги, шок, интоксикация). При этом происходит переключение тканевой энергетики с углеводного на жировой и белковый обмен. 3.Стабилизация гликогена (снижение распада гликогенагликогеноз или болезнь Гирке, Помпе). При болезни Гирке повсюду накапливается гликоген, даже в мозговой ткани. При этой болезни снижена активность фосфорилазы, а также глюко - 6-фосфатазы. В других случаях снижена ак-тивность и фосфатазы, переход глюкозы из печени резко затруднен, так как глюкоза не может в фосфорилированной форме-«выйги из печени». В крови наблюдается гипогликемия, снижается участие углеводов в энергетическом балансе. В этих случаях терапевтический эффект дает применение глюкагона. ГЛИКОГЕНОЗЫ Тип І – болезнь Гирке При недостаточной функции коры надпочечников дефицит альдестерона сопровождается дефицитом натрия, что также нарушает процесс всасывания углеводов. Тип ІІ – болезнь Помпе Тип ІІІ – болезнь Кори, болезнь Форбса. Дефицит амило-1,6глюкозидазы 1. 2. Тип ІV – болезнь Андерсона. Дефицит амило-1,4,1,6трансглюкозидазы 3. Тип V – болезнь Мак-Ардла. Дефицит фосфорилазы миоцитов Тип VІ – болезнь Герса. Дефицит фосфорилазного комплекса в печени Тип VІІДефицит мышечной фосфофруктокиназы Гликогенез 2 типа(Болезнь Помпе)- относится к редким мультисистемным наследственным болезням накопления связанным с дефицитом фермента кислой мальтазы в лизосомах. Преимущественное накопление гликогена отмечено в скелетных мышцах, но в разной степени может обнаруживаться и в других органах и тканях, включая сердечную мышцу, печень, нервную систему, гладкую мускулатуру и др НАРУШЕНИЕ МЕЖУТОЧНОГО ОБМЕНА. НАРУШЕНИЕ РЕГУЛЯЦИИ ТРАНСПОРТНОГО ЗВЕНА ОБМЕНА ГЛЮКОЗЫ. Резервирование гликогена и превращение жира в глюкозу усиливается под влиянием инсулина (чаще всего при возбуждении парасимпатической нервной системы), который одновременно тормозит глюконеогенез и способствует утилизации глюкозы тканями. Поступление глюкозы в кровь, что связано с распадом гликогена печени и глюконеогенезом усиливается под влиянием симпатических импульсов, гормонов-тироксина, глюкагона, адреналина; глюконеогенез усиливается глюкокортикоидами (глюкокортикоиды действуют на гексо-киназу ингибируя ее, а инсулин, наоборот, стимулирует). Аэробная и анаэробная фазы энергетической утилизации глюкозы под влиянием симпатической нервной системы, тироксина, глюкагона, адреналина и глюкокортикоидов. Все эти процессы (этапы) интегрируются сахарным центром, расположенным на разных уровнях ЦНС (кора, подкорка и др.). Проявлением дискоординации этих центров является гипо- и гипергликемия. ГИПЕРГЛИКЕМИЯ бывает алиментарной, эмоциональной, гормональной. Эмоциональная нервно-гуморальной природы. Гормональная -при тиреотоксикозе (активация фосфорилазы), при акромегалии, болезни Иценко-Кушинга. ГИПОГЛИКЕМИЯ бывает при а) возбуждении парасимпатической нервной системы за счет усиления синтеза гликогена в печени и усиления превращения глюкозы в жир усиливается; за счет усиленной секреции инсулина тормозится распад гликогена; б) стабильная гипогликемия бывает при опухолях в мозгу в) при усиленной мышечной работе, атрофия гипофиза, при разрушении надпочечников (при отсутствии глюкокортикоидов резко растормаживается действие инсулина, так как глюкокортикоиды угнетают активность глюкокоиназы); г) при тяжелых поражениях печени;д) при гиперфункции инсулярного аппарата. Проявлением гипогликемии прежде всего, является поражение функции ЦНС: в нервной ткани гликогена очень мало, нервная клетка получает энергию исключительно за счет углеводов. Вначале наступает возбуждение, а затем быстро оно переходит в торможении. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ Сахарный диабет (СД)- заболевание общего обмена веществ с преимущественным поражением углеводного обмена, развивается в результате инсулиновой недостаточности. Это заболевание характеризуется гипергликемией, глюкозурией, полиурией и осложняется кетозом и поражением сердечно-сосудистой системы. Различают два типа инсулиновой недостаточности: 1. Панкреатическая-в результате непосредственного поражения В-клеток (диабет I типа); 2. Внепанкреатическая-секреция В-клеток нормальная, но инсулин по пути к эффекторным органам или в самих эффекторных органах или разрушается или инактивируется (диабет II типа ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ панкреатической инсулиновой недостаточности: 1. Все то, что подавляет уровень окислительных процессов в В- клетках поджелудочной железы - их гипоксия - нарушение кровоснабжения поджелудочной железы при атеросклерозе сосудов брюшной полости, при длительном спазме сосудов поджелудочной железы, образование застойного очага в заднем гипоталамусе, где расположены высшие симпатические центры, в результате эмоционально-психических реакций, при фиброзе Вклеток поджелудочной железы (например, при хронических пан- креатитах). При гипоксии тормозится переход сульфгидрильных групп в дисульфидные. 2. Повышенное образование в организме аллоксанав результате этого избирательно повреждаются Вклетки поджелудочной железы. Аллоксан реагирует с сульфгидридными группами, поэтому нарушается синтез инсулина, и аллоксан оказывает диабетогенное действие. За счет связывания 8Нгрупп инактивируются тиоловые ферменты, участвующие в синтезе инсулина. Повышенное образование в организме аллоксана наблюдается при нарушении обмена нуклеопротеидов-нарушение мочекислого обмена. Клиническим подтверждением этого является то, что подагра часто сопровождается развитием сахарного диабет ВНЕПАНКРЕАТИЧЕСКАЯ ИНСУЛИНОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Факторы, которые могут инактивировать инсулин. 1. Повышенная (абсолютная и относительная) циркуляция в крови гормональных антагонистов инсулина. Это глюкокортикоиды и СТГ. Глюкокортикоиды, препятствуют влиянию инсулина на проницаемость жировой ткани и мышечной ткани для глюкозы, СТГ еще вызывает также перенапряжение инсулярного аппарата. Глюкокортикоиды и СТГ инактивируют активный центр глюкокиназы. Инсулин же так изменяет конформацию этого фермента, что глюкокортикоиды не могут подействовать на этот фермент; однако, если количество глюкокортикоидов и СТГ повышено, то они могут инактивировать этот фермент. В крови натощак преобладает связанный инсулин, а после нагрузки глюкозой содержание свободного инсулина увеличивается. Так возникает «стероидный и гипофизарный диабет». Отсюда, явление «стероидного диабета» могут проходить после подавления функции гипофиза. 3. Наличие антагонистов инсулина негормональной природы. Например, синальбумин. Синальбумин представляет собой полипептид В-цепи инсулина. Он снимает действие инсулина на печень и мышцы, но не на жировую ткань. Кроме того, если в процессе образования инсулина остается свободной В-цепь, то она тоже тормозит действию инсулина, так как Вцепь действует по типу конкурентного ингибирования в клетке. Это имеет при избытке образования В-цепи инсулина и усиленном разрушении молекулы инсулина в поджелудочной железе. 4. В печени имеется фермент инсулиназа, разрушающий инсулин. Если активность инсулиназы повышается, то может развиваться диабет, т.е. печеночная форма диабета- синдром Мариака. В норме инсулиназа предохраняет организм от избыточного посту-пления инсулина в общую циркуляцию и развития гипогликемии. 5. Эндогенный инсулин комплексируясь с белками, которые облад-ют антигенными свойствами, может вызвать образование антител к эндогенному инсулину, то есть развивается аутоиммунный инсулинрезистентный диабет. Такой диабет встречается и при длительном введении инсулина в организм. Его легко распознать, т.к. введение глюкокортикоидов будет тормозить образование аутоантител и вызывать клиническое улучшение состояния больного. 6. Образование антител к рецепторам инсулина, отсюда снижение чувствительности периферических тканей к инсулину. ПАТОГЕНЕЗ ДИАБЕТА 1. Инсулин повышает проницаемость клеточных мембран для глюко-зы. 2. Глюкоза метаболизируется под влиянием инсулина, так как инсу-лин активирует глюкокиназу. 3. Инсулин способствует переходу углеводов в жиры, способствуя синтезу триглицеридов. 4. Инсулин индуцирует образование фермента гликоген-синтетазы, т.е. усиливает образование гликогена в печени и мышцах. 5. Инсулин тормозит активность фермента фосфатазы. 6. Инсулин тормозит глюконеогенез, т.е. образование глюкозы из глюкогенных аминокислот.
