ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «КАЗАНСКИЙ (ПРИВОЛЖСКИЙ) ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ» ИНСТИТУТ ФУНДАМЕНТАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ И БИОЛОГИИ РЕФЕРАТ ДЕФИЦИТ ЭСТРОГЕНОВ В ОРГАНИЗМЕ Выполнил: студент I курса 01-642 группы, кафедры «Биохимии и биотехнологии» Хамидуллина Рустамовна КАЗАНЬ - 2017 Камилла Оглавление Введение ................................................................................................................................................... 3 1.Эстроген.................................................................................................................................................. 4 2.Дисбаланс эстрогенов в организме ..................................................................................................... 4 2.Недостаток эстрогена в постменопаузе .............................................................................................. 5 2.1.Терапия остеопороза эстрогенами ................................................................................................... 7 2.1.1. Терапия остеопороза эстрогенами в постменопаузу .................................................................. 7 2.1.2. Другие болезни и их лечение ........................................................................................................ 8 2.1.3. Терапия остеопороза эстрогенами мужчин с дефицитом эстрогенов ...................................... 9 3. Снижение выработки эстрогенов – ключевой фактор развития урогенитальных расстройств в постменопаузе ........................................................................................................................................ 10 3.1. Влияние дефицита эстрогенов на развитие недержания мочи ................................................. 11 4. Дефицит эстрогенов и сердечно-сосудистая система ..................................................................... 12 Вывод....................................................................................................................................................... 12 Список литературы ........................................................................................................................................ 13 2 Введение Дефицит эстрогена может нести ответственность за снижение массы костной ткани у женщин в постменопаузе [3]. Сам эстроген так же может являться причиной ранней и поздней медленной фазы потери костной массы в постменопаузу, вдобавок его дефицит рассматривается как причина одной постоянной фазы потери костной массы у пожилых мужчин. Женщины после менопаузы больше связаны с непропорциональной потерей массы губчатой и кортикальной кости. Медленная фаза потери костной массы у женщин продолжается в течение всей жизни, именно в эту фазу начинает снижаться показатель массы губчатой и кортикальной кости. [4] Терапия эстрогенами постменопаузального является общепринятой формой лечения остеопороза.[5] Известно, что половые стероидные гормоны играют важную роль в поддержании костной массы у мужчин и у женщин. Не смотря на то, что стероидами у андрогены являются основными половыми мужчин, их преобладание в регулировании ремоделирования костной ткани у мужчин было подтверждено сомнению в качестве прямых и косвенных доказательств, что эстрогены могут играть важную роль в здоровье костей мужчин. [8] Так же эстрогены улучшают эндотелиальную функцию и ускоряют реэндотелизацию после повреждения сосудов. Костный мозг – производитель эндотелиальных кровяных клеток, что положительно влияет на реэндотелизацию, восстановление сосудов и ангиогенез. [10] Урогенитальные расстройства распространенные осложнения постменопаузального синдрома. Зуд, жжение, болезненные ощущения, сухость влагалища, болезненный половой акт, частые позывы к мочеиспусканию, ночное мочеиспускание, недержание и неудержание мочи очень усложняют качество жизни женщин в постменопаузе. Снижение выработки эстрогенов основополагающий фактор развития урогенитальных расстройств. [9] 3 1.Эстроген Эстроген переводится с греческого как происхождение живости, яркости (oistos безмерное желание, яркость и genes – порождающий) Эстроген – это общее название стероидных гормонов, вырабатываемый фолликулярными клетками яичника, в небольшом количестве яичками и корой надпочечников и у женщин, и у мужчин. Эстрогены основные женские половые гормоны, формирующие оволосение по женскому типу, женские фенотип, рост и развитие молочных желез, стимулирующие развитие внутренних женских половых гормонов, появление вторичных половых признаков и т.д. Рисунок 1. Эстрогены человека [1] В человеческом организме выделяют 3 типа эстрогенов (рис.1). Образование эстрогенов происходит путем ферментативной реакции из андрогенов: Эстрон – из андростендиона под влиянием ароматазы, он более слабый, чем эстрадиол, после менопаузы его уровень превосходит уровень эстрадиола, который, в свою очередь, образуется из тестостерона. Специфические рецепторы в некотором комплексе, образование которых связанно с механизмом действия эстрогенов в клетках органов мишеней, были обнаружены в матке, влагалище, мочеиспускательном канале, молочной железе, печени, гипоталамусе и гипофизе. [1] 2.Дисбаланс эстрогенов в организме В соответствии результатов экспериментов «в пробирке», эстрогены продуцируют познавательные (психические) процессы, 4 благодаря их воздействию на нейромедиаторные системы, которые участвуют в ходе обучения и памяти. Имеется 2 стандартных способа изучения роли эстрогенов в познавательных (когнитивных) 1)искусственное создания функциях дефицита головного гормонов с мозга: дальнейшим введением других стероидных гормонов 2) использование интактных самок (лабораторные животные, на которых еще не проводились эксперименты) для исследования колебания уровней половых гормонов в крови в течение полового цикла. После проведенных исследований и экспериментов получены результаты воздействия разных уровней эстрогенов на нервную систему самок крыс, которые говорят о том, что поведения недостатка гормона однотипны, а повешенного уровня эстрогенов в крови абсолютно различны и разнонаправлены.[2] Дисбаланс эстрогенов приводит к различным патологическим состояним у женщин в пременопаузе, таким как эндометриоз, рак груди, остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания, ожирение и т.д. [13] Некоторые, Усилия по устранению дефицита энергии, которые могут способствовать репродуктивному здоровью, используются для рассмотрения уникальных вкладов в статусе энергии в сравнении с уровнем эстрогенов к здоровью костей. [16] 2.Недостаток эстрогена в постменопаузе Известно, что после менопаузы в организме производится небольшое количество эстрогенов, это сопровождается нестабильностью терморегуляции, плохим сном и атрофией органов мочеполовой системы. [1] Так же недостаток эстрогенов может быть причиной остеопороза (потеря костной массы, снижение плотности костей с повышением риска переломов). [3] 5 В 1941 году Олбрайт Ф. обратил внимание на дефицит эстрогенов как на причину постменопаузального остеопороза. Дефицит так же был привлечен в качестве причины потери костной массы у пожилых женщин, но это, в то же время, возможно из-за алиментарной недостаточности витамина D у некоторых пожилых людей, в том числе, и у пожилых мужчин. Гипотеза Олбрайта говорит о том, что относительный или же абсолютный дефицит половых гормонов может вызвать инволюционную потерю костной массы. У женщин две фазы инволюционой потери костной массы, а у мужчин всего одна. После того, как в юношеском возрасте человек достигнет пика костной массы, минеральная плотность костной ткани (МПКТ) остается постоянной у обоих полов до зрелости. В период менопаузы у женщин ускоренно происходит потеря костной массы (переходная фаза потери костной массы), далее все протекает медленно. У мужчин же фаза напоминает конец медленной фазы у женщин в постменопаузе. [4] Рисунок 2. Схематическое изображение изменений костной массы в течение жизни в губчатой (ломаная линия) и корковых (сплошная линия) костных тканей. У женщин (левая панель) и мужчин (правая панель) в возрасте от 50 лет. [4] Метаболизм костной ткани у женщин возрастает только после менопаузы. Считается, что это происходит преимущественно из-за уменьшения прямого действия эстрогенов на клетки костей, так же дефицит эстрогенов может вызвать понижение уровня кальция в костной ткани. [3] 6 2.1.Терапия остеопороза эстрогенами 2.1.1. Терапия остеопороза эстрогенами в постменопаузу Постменопаузальный остеопороз - гетерогенное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей костной ткани, которое начинается после естественной или хирургической менопаузы и приводит к перелому в течение 15-20 лет после прекращения функции яичников. [19] Известно, что дисбаланс ремоделирования костей, вызванный повышенным образованием остеокластов и резорбцией кости, вызывает скелетные заболевания, такие как остеопороз. Снижение уровня эстрогенов при менопаузе является одним из наиболее сильных факторов риска развития постменопаузального остеопороза. [14] Терапия эстрогенами связана с уменьшением маркеров формирование костного матрикса и ее резорбции, большинство исследований рассматривали эту проблему в основном у женщин в постменопаузе. В некоторых исследованиях было показано, что количество маркеров резорбции было формирования костного матрикса и значительно меньше у женщин в его поздней постменопаузе, чем у женщин прошедших терапию эстрогенами. Уровень образование выше упомянутых маркеров у женщин, принимающих эстрогены, был аналогичен с показателем уровня образования и резорбции костного матрикса у женщин в пременопаузе. Следовательно, терапия эстрогенами может изменить практически все возрастные изменения костного метаболизма у женщин. [3] Остеопороз у женщин в постменопузе представляет серьезную проблему общественного здравоохранения.[5] Дефицит эстрогенов играет центральную роль в патофизиологии обоих этапов потери костной массы у женщин и вносит существенный вклад в непрерывную фазу потери костной массы у мужчин. В период менопаузы, острая потеря влияния эстрогенов на активность костных клеток приводит к ускоренной фазе потери костной массы с преобладанием потери губчатого вещества кости. Медленная фаза потери костной массы, начинающаяся в период менопаузы, включает 7 потерю губчатой и кортикальной кости и продолжается на протяжении всей оставшейся жизни.[4] Из этого следует, что заместительная терапия эстрогенами рассматривается в качестве метода лечения и профилактики постменструального остеопороза. Такая терапия значительно снижает риск переломов костей. Некоторые исследования показали, что пероральные дозы 0,625 мг конъюгированных эстрогенов или 2мг 17β-эстрадиола оптимальны для профилактики раннего остеопороза в постменопаузу. [5] 2.1.2. Другие болезни и их лечение Сочетание эстрогенами и постменопаузальной прогестинами можно гормональной назвать терапии профилактикой повышенных рисков развития ишемической болезни сердца, рака молочной железы, инсульта и легочной эмболии. [15] Также лечение остепороза может являться подавление ядерного фактора-kB in vivo (внутри организма), что является эффективной стратегией для снижения развития остеокластического разрушения кости в условиях дефицита эстрогена. [11] Показано, что трийодтиронин регулирует пути костного сигнала для увеличения пролиферации и дифференцировки остеобластов, способствуя также образованию костей, как и терапия эстрогенами. [12] Терапия эстрогенами является эффективным способом лечения пациентов с остеопрозом. Эти вмешательства значительно повышают костную массу. [18] Судя по некоторым исследованиям, токотриенол в одиночку или в сочетании с низкой дозой ловастатина может увеличить формировании костной ткани и минерализации в организме,в следствии уменьшается потеря костной ткани, причина которой стал дефицит эстрогенов. [17] 8 2.1.3. Терапия остеопороза эстрогенами мужчин с дефицитом эстрогенов Связь между иммунной системой и скелетом уже давно терялась в догадках, как потеря костной массы является неизменной патологией аутоиммунных и воспалительных Остеокласты резорбируют костные клетки, а заболеваний. Т-клетки являются основными индукторами потери массы костей при эстрогенной недостаточности. [20] Остеопороз признан важным заболеванием, у пожилых мужчин. С возрастом, пожилые люди испытывают потерю костной ткани и риск переломов, связанных с остеопорозом. [6] Недавние наблюдения показали, сто снижение уровня эстрогена также может быть важным. Это было показано в ряде исследований, чтобы понять, что дефицит эстрогенов более тесно связан с уменьшением костной массы, чем дефицит андрогенов. [7] Постепенная индукция дефицита эстрогенов у зрелых мужчин приводит к механизмам потери костной массы, аналогичные тем, что действуют в медленной фазе потери костной ткани у женщин в постменопаузе.[4] У пожилых мужчин эстрадиол сильнее зависит с минеральной плотностью костной ткани (МПКТ), чем тестостерон. У пожилых мужчин общий уровень тестостерона и общего уровня эстадиола тесно связан с остеопорозом бедренной кости, такие мужчины подвержены повышенному риску последующей потери костной массы. [6] Некоторые клинические и экспериментальные данные говорят о том, что эстрогены необходимы мужчинам для роста кости, достижения пиковой массы кости, пубертатного всплеска роста, нормального ремоделирования кости. У взрослых людей эстрогены наиболее важны для поддержания мужской скелетной массы, чем андрогены. [8] 9 От сюда можно сделать вывод о том, что терапия эстрогенами является лечением и профилактикой остеопороза у мужчин. Такое лечение может значительно снизить риск переломов костей у взрослых мужчин. Рисунок 3. унитарная модель потери костной массы у женщин в постменопаузе (А) и при старении мужчин (B). [4] 3. Снижение выработки эстрогенов – ключевой фактор развития урогенитальных расстройств в постменопаузе Дефицит эстрогена может привести к ишемии тканей мочеполовой системы, так как он сопровождается снижением кровообращения в органах малого таза. Уменьшение диаметра артерий влагалища и снижается количества мелких сосудов, истончение их стенки, ведет к уменьшению транссудации. В пременопаузе циркулирующие эстрогены предраспологают колонизации влагалища лактобактериями, вырабатывающими молочную кислоту из гликогена 10 и поддерживающими низкий уровень рН во влагалище, что производит ингибицию роста многих уропатогенов. Дефицит эстрогенов способствует уменьшению разрастания ткани путем резмножения клеток эпителия влагалища и уротелия. Изза того, что процесс «слущивания» погибающих клеток с поверхности продолжается с неизменной скоростью, а их воспроизводство снижается, уменьшается количество слоев многослойного плоского эпителия. На этой стадии создается явление «молчаливой атрофии», обусловленное снижением выработки женских половых гормонов. [9] 3.1. Влияние дефицита эстрогенов на развитие недержания мочи Дефицит эстрогенов в перименопаузе, может способствовать развитию атрофических процессов, что приводит к появлению симптомов атрофического вагинита и недержанию мочи. Удержание мочи в состоянии покоя и при напряжении осуществляется сопротивлением мышцами тазового дна и мочеполовой диафрагмы. Недержание мочи может быть стрессовым, ургентным и смешанным. При стрессовом истечение мочи происходит при физических нагрузках, т.е. при изменении положения тела, поднятии тяжестей, кашле, смехе и так далее, что сопровождается резким повышением внутрипузырного давления. При ургентном недержании мочи ее истечение происходит при повелительном позыве на мочеиспускании, что сопровождается принятием поз, которые могут способствовать подавлению императивного (повелительного) позыва, к примеру, скрещивание ног, сгибание туловища вперед. Нарушение нервной регуляции или склероз мочевого пузыря, цистит и так далее может являться причинами ургентного недержания мочи. А смешанная форма недержания мочи включает симптомы и стрессового и ургентного недержания мочи. [9] 11 4. Дефицит эстрогенов и сердечно-сосудистая система Дефицит эстроген в постменопаузу коррелирует с наклонной показателей сердечно-сосудистых событий. Эстрогены оказывают огромное влияние на клетки сердечно-сосудистой системы, так же на понижение биодотупности и снижение окислительного стресса, так как эстрогены нужны для укрепления реэндотелизации (восстановление эндотелия) после травм. Эстрогены способствуют работе костного мозга, который нужен для производства клеток крови, так же он усиливает циркуляцию этих клеток. При травмах, при атеросклерозе, отсутствии целостности эндотелия может ускориться образование неоинтимы. Но то, что костный мозг производит клетки чаще всего при васкулярном убытке, снижает развитие неоинтимы. В любом случае, эстрогены оказывают многочисленные клеточные и молекулярные эффекты, которые могут быть также связаны с понижением скорости образования неоинтимы, а том числе с ингибированием роста свойств гладкомышечных клеток сосудов. Эстрогены увеличивают количество некоторых субстанций, учавствующих в ускоренной реэндотелизации и уменьшении образования неоинтимы после повреждения сосуда.[10] Вывод Благодаря данным исследованиям, можно сделать вывод о том, что дефицит эстрогенов является причинно серьезных проблем со здоровьем как у женщин, так и у мужчин. Эстроген прямо влияет на потерю костной массы в организме, что существенно доказывает проблему остеопороза у пожилых людей, с которой нужно бороться. Терапия эстрогенами может значительно понизить риск развития этого заболевания, она может служить как лечением, так и профилактикой остепороза. 12 Так же дефицит эстрогенов может вызвать некоторые урогенитальные расстройства, такое как стрессовое недержание мочи ургентное и смешанное, что, несомненно, ухудшает условия жизни. Эстрогены оказывают огромное влияние на клетки сердечнососудистой системы, так же на понижение биодотупности и снижение окислительного стресса, так как эстрогены нужны для укрепления реэндотелизации (восстановление эндотелия) после травм. Список литературы 1. Назаренко, Т.А. Эстрогены в репродуктивной медицине. Рекомендации для практического применения / Под ред. Т.А.Назаренко, В.С.Корсак. – 2-е изд. – М. : МЕДпрессинформ, 2017. – 56 с. 2. Федотова, Ю.О. Сравнительная характеристика поведенческих процессов при дисбалансе эстрогенов в эксперименте/ Ю.О.Федотова, Г.А. Фролова// Вісник проблем біології і медицини. – т. 4 – с. 158 – 163. 3. Khosla, S. Effects of Age and Estrogen Status on Serum Parathyroid Hormone Levels and Biochemical Markers of Bone Turnover in Women: A Population-Based Study/ S. Khosla, Elizabeth J. Atkinson, L. Joseph Melton III, B. Lawrence Riggs// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism Printed. – 1997. – v. 82 – p. 1522 – 1527. 4. Lawreence Riggs, B. A Unitary Model for Involutional Osteoporosis: Estrogen Deficiency Causes Both Type I and Type II Osteoporosis in Postmenopausal Women and Contributes to Bone Loss in Aging Men/ B. LAWRENCE RIGGS,1 SUNDEEP KHOSLA,1 and L. JOSEPH MELTON, III2// JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH. – 1998. – v. 13 – p.763 – 773. 5. GONNELLI, S. The Usefulness of Bone Turnover in Predicting the Response to Transdermal Estrogen Therapy in Postmenopausal Osteoporosis/ S. GONNELLI, C. CEPOLLARO, C. PONDRELLI, S. MARTINI, R. MONACO, C. GENNARI// JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH. – 1997. – v. 12 – p. 624 – 631. 6. Fink A., Association of Testosterone and Estradiol Deficiency with Osteoporosis and Rapid Bone Loss in Older Men/ Howard A. Fink, Susan K. Ewing, Kristine E. Ensrud, Elizabeth Barrett-Connor, Brent C. Taylor, Jane A. Cauley, Eric S. Orwoll// The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. – 2006. – p. 3908 – 3915. 7. JOHN P. BILEZIKIAN, Osteoporosis in Men/ JOHN P. BILEZIKIAN// The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Printed in U.S.A. Copyright. – 1999. – v.84 – p. 3431 3434 13 8. LUIGI GENNARI, Aromatase Activity and Bone Homeostasis in Men/ LUIGI GENNARI, RANUCCIO NUTI, JOHN P. BILEZIKIAN// The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 89(12):5898 –5907 Printed in U.S.A. Copyright. – 2004. – p. 5898 – 5907. 9. В.Н.Серов, Терапия урогенитальных расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов./ Серов В.Н.// АКУШЕРСТВО ГИНЕКОЛОГИЯ РЕПРОДУКЦИЯ. – 2010. – т. 4 – с. 21-35. 10. Kerstin Strehlow, Estrogen Increases Bone Marrow–Derived Endothelial Progenitor Cell Production and Diminishes Neointima Formation/ Kerstin Strehlow, MD*; Nikos Werner, Jan Berweiler, Andreas Link, Ulrich Dirnagl, Josef Priller, Kerstin Laufs, Leyli Ghaeni, Milan Milosevic, Michael Böhm, Georg Nickenig// Basic Science Reports. – 2003. – p. 3059 – 3065. 11. KAREN STRAIT, Suppression of NF-κB activation blocks osteoclastic bone resorption during estrogen deficiency/ KAREN STRAIT, YAN LI, DIRCK L. DILLEHAY, M. NEALE WEITZMANN3// INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE. – 2008. – v.21 – p. 521-525. 12. Southmayd, E. A. Unique effects of energy versus estrogen deficiency on multiple components of bone strength in exercising women/ E. A. Southmayd & R. J. Mallinson & N. I. Williams & D. J. Mallinson & M. J. De Souza// International Osteoporosis Foundation and National Osteoporosis Foundation. – 2016. – v. 28 – p. 1365–1376. 13. Abhishek Thakur, Compounds of Natural Origin and Acupuncture for the Treatment of Diseases Caused by Estrogen Deficiency Abhishek Thakur, Subhash C. Mandal, Sugato Banerjee// Journal of Acupuncture and Meridian Studies. – 2016. – v. 9(3) - p. 109 – 117. 14. Eun-Jung Lee, Phloretin promotes osteoclast apoptosis in murine macrophages and inhibits estrogen deficiency-induced osteoporosis in mice/ Eun-Jung Lee, Jung-Lye Kim, Yun-Ho Kim, Min-Kyung Kang, Ju-Hyun Gong, Young-Hee Kang// Phytomedicine jour nal homepage. – v. 21 – p. 1208 – 1215. 15. Stephen R. Rapp, Effect of Estrogen Plus Progestin on Global Cognitive Function in Postmenopausal Women/ Stephen R. Rapp, Mark A. Espeland, Sally A. Shumaker// American Medical Association. All rights reserved. – 2003. – v. 289 – p. 2663 – 2672. 16. Southmayd, E. A. Unique effects of energy versus estrogen deficiency on multiple components of bone strength in exercising women/ E. A. Southmayd, R. J. Mallinson, N. I. Williams, D. J. Mallinson, M. J. De Souza// International Osteoporosis Foundation and National Osteoporosis Foundation. – 2016. – v.28 – p. 1365– 1376. 17. Kok-Yong Chin, The Effects of Tocotrienol and Lovastatin CoSupplementation on Bone Dynamic Histomorphometry and Bone Morphogenetic Protein-2 Expression in Rats with Estrogen Deficiency/ Kok-Yong Chin, Saif Abdul-Majeed , Norazlina Mohamed, Soelaiman Ima-Nirwana // Nutrients — Open Access Human Nutrition Journal. – 2017. – v. 9 – p. 1-12. 14 18. 19. 20. NACHTIGALL, LILA E Estrogen Replacement Therapy I: A 10Year Prospective Study in the Relationship to Osteoporosis./ NACHTIGALL, LILA E. MD; NACHTIGALL, RICHARD H. MD; NACHTIGALL, ROBERT D. MD; BECKMAN, E MARK MD // The American College of Obstetricians and Gynecologists. – 1979. – v. 76 – p.290 – 295. Roberto Pacifici, Editorial: Cytokines, Estrogen, and Postmenopausal Osteoporosis—The Second Decade/ Roberto Pacifici// The Endocrine Society. – 1998. – v. 139 – p. 2659 – 2661. Abdul M. Tyagi Estrogen Deficiency Induces the Differentiation of IL-17 Secreting Th17 Cells: A New Candidate in the Pathogenesis of Osteoporosis/ Abdul M. Tyagi, Kamini Srivastava, Mohd Nizam Mansoori, Ritu Trivedi, Naibedya Chattopadhyay, Divya Singh // PLOS ONE | www.plosone.org. – v.7. – p.1-13. 15
