УДК: 616-006, 6616-037

УДК: 616-006, 6616-037
ВЗАИМОСВЯЗЬ СОСТОЯНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ КАК ИНТЕГРИРОВАННОГО
ЦЕЛОГО С КЛИНИЧЕСКИМ ТЕЧЕНИЕМ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
М. Н. Стахеева1, Д. Эйдензон3, Е. М. Слонимская1,2, Я. В. Кухарев1, Е. Ю. Гарбуков1, Н. Н.
Бабышкина1, Н. В. Чердынцева1
1
НИИ онкологии СО РАМН, 2Сибирский государственный медицинский университет, г.
Томск, 3Novospark Corporation, Waterloo, Canada
Известно, что существуют различные варианты клинического течения рака молочной
железы (РМЖ). Основными факторами, определяющими характер течения РМЖ,
являются распространенность злокачественного процесса и молекулярно-генетические
свойства опухоли. На основе оценки этих параметров преимущественно строится прогноз
и тактика лечения РМЖ [3, 29].
Результаты фундаментальных исследований последнего десятилетия показали, что
формирование и прогрессия опухоли, а, следовательно, и клинические проявления
заболевания, являются, по сути, результирующей тесного взаимодействия опухоли и
организма-хозяина. Соответственно, особенности организма, определяемые генетической
вариабельностью индивидов, образом их жизни и формируемыми в результате
взаимодействия наследственных и внешних факторов морфофункциональными
характеристиками, несомненно, вносят свой вклад в характер клинического течения
заболевания [25].
Данное положение нашло новое подтверждение в исследованиях R. Demicheli et al.,
которые при анализе длительных клинических наблюдений выдвинули концепцию о том,
что опухоль это не изолированный автономный процесс, а компонент сложной и
взаимосвязанной системы биологических взаимодействий с организмом, некий
внутренний орган [17]. По мнению авторов концепции, очевидно, что механизмы,
опосредующие взаимодействие опухоли и организма, определяют опухолевый гомеостаз,
дремлющее состояние опухоли и нарушения этого дремлющего состояния, приводящие к
метастазированию [17], и, следовательно, способны влиять на течение онкологического
заболевания. Функционирование иммунной системы наряду с внутриклеточными
механизмами поддержания генетической стабильности и механизмами контактного
торможения, обеспечивающими морфологический гомеостаз in situ, является одним из
наиболее вероятных кандидатов на осуществление этого гомеостатического контроля [14,
22].
Традиционно роль иммунной системы в патогенезе онкологических заболеваний
рассматривают в аспекте ее взаимодействия с опухолью, направленного либо на
отторжение злокачественного новообразования, либо способствующего его росту и
прогрессии [16, 34]. При РМЖ наличие противоопухолевой активности у иммунной
системы обосновывается данными о том, что снижение количества специализированных
эффекторов или потеря ими функциональности связаны с более тяжелым течением
заболевания, низкой эффективностью лечения и худшими показателями выживаемости.
Подобная взаимосвязь показана как для механизмов врожденного (NK-клетки,
естественные антитела, полиморфизм генов TLR4) [26, 36], так и адаптивного иммунного
ответа [23, 30].
Однако противоопухолевая активность иммунной системы во многих случаях
неэффективна в результате реализации многочисленных путей опухолевого ускользания
от эффекторов иммунной системы [16, 28, 34]. Более того, в этом феномене выраженную
роль играют собственные механизмы иммунной системы, направленные на поддержание
толерантности в отношении своих антигенов, что распространяется и на опухоль,
возникающую, как известно, из клеток хозяина. Механизмы центральной и
периферической толерантности приводят к невозможности осуществления эффективного
цитотоксического действия на опухоль. Среди наиболее важных супрессорных
2
эффекторов следует отметить T-регуляторные клетки и цитокины IL-10 и TGF-β [5, 12,
16, 21].
Способствующую опухолевой прогрессии активность иммунной системы у больных РМЖ
в основном, связывают с механизмами хронического воспаления, реализация которого
сопровождается продукцией широкого спектра рост-стимулирующих, ангиогенных,
протеолитических
факторов,
содействующих
инвазии,
неоангиогенезу
и
метастазированию опухоли. Эти процессы связаны с функционированием макрофагов 2
типа, провоспалительных цитокинов, хемокинов [15, 18, 19, 32].
Несмотря на многочисленные сведения о взаимодействии иммунной системы и опухоли,
до настоящего времени не определены
какие-либо значимые иммунологические
параметры, на основании которых можно было бы судить о характере течения
опухолевого заболевания и прогнозировать риск его прогрессирования. Одним из
возможных объяснений этому является многофункциональность иммунной системы и
плейотропность ее эффектов, что затрудняет возможность прогноза на основании
отдельно взятых показателей.
Свое влияние на опухолевый процесс иммунная система может осуществлять
опосредованно, влияя на общий клинический статус организма, что заключается в
восстановлении физиологических и патологических потерь клеточного пула [9],
предотвращении аутоагрессии [11], защите организма от бактериальной и вирусной
инфекции[13], удалении элементов, выполнивших свою функцию [9]. В настоящее время
не вызывает сомнений, что регуляция онтогенеза клеточных популяций осуществляется
благодаря комбинированному воздействию нервной, эндокринной и иммунной систем,
функционально тесно взаимосвязанных друг с другом и практически равноправных [1, 7].
Поэтому очевидно, что иммунная система благодаря высокому регуляторному потенциалу
вносит свой вклад в адаптацию организма к условиям злокачественного роста и
проводимого противоопухолевого лечения [1].
Таким образом, исследование роли иммунной системы в патогенезе РМЖ требует
системного подхода, который бы позволил оценить весь комплекс осуществляемых ею на
разных уровнях функций, обеспечивающих целостность живого организма [27].
Адекватным инструментом для решения этой задачи является оригинальный метод
визуализации многомерных данных, предложенный компанией NovoSpark (Канада) [20].
Целью работы явилось изучение взаимосвязи состояния иммунной системы как
интегрированного целого у больных РМЖ с особенностями клинического течения
заболевания на этапах противоопухолевого лечения и возможным исходом с
использованием вышеуказанного подхода.
Материал и методы
В исследование были включены 198 больных РМЖ T1-4N0-3M0, находившихся на лечении
в НИИ онкологии СО РАМН г. Томска. У всех пациенток диагноз верифицирован
морфологически. У большей части больных (152) противоопухолевое лечение включало
проведение 2-4 курсов неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) по схемам FAC, CAF,
CMF стандартными дозами. Далее всем пациенткам проводилось хирургическое
вмешательство в объеме радикальной мастэктомии или радикальной резекции, 4-6 курсов
адъювантной химиотерапии, лучевая и гормонотерапия по показаниям. Отдаленные
результаты лечения оценивали по показателям 3-летней безрецидивной выживаемости.
Если прогрессирование РМЖ было выявлено, то больных относили в группу с
неблагоприятным течением РМЖ. Если у пациенток в течение этого срока не отмечено
признаков местных рецидивов или гематогенных метастазов в отдаленные органы, то их
включали в группу благоприятного течения РМЖ.
Для характеристики состояния иммунной системы как интегрированного целого была
проведена оценка 55 параметров, отражающих функционирование различных звеньев
3
системы иммунитета. Субпопуляционный состав мононуклеарных клеток периферической
крови (МНПК) исследовали иммуноцитохимическим методом с использованием
моноклональных антител к антигенам CD3, CD4, CD8, CD56, CD22, CD25, CD95, HLADR (Novocastra Lab LTd, UK) [10]. Уровень апоптоза МНПК определяли с использованием
ядерного красителя Hoechst 33342 при люминесцентной микроскопии [33]. Спонтанную и
стимулированную митогенами продукцию интерлейкинов (IL) 1, 2, 4, 10, фактора некроза
опухоли- α (TNF-α), интерферона- γ (IFN-γ) МНПК исследовали с использованием
наборов для иммуноферментного анализа (ООО «Цитокин», Санкт-Петербург, Россия).
Пролиферативную активность лимфоцитов
периферической крови оценивали по
3
включению Н-тимидина в ДНК клеток в реакции бласттрансформации лимфоцитов
(РБТЛ). Функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов определяли в тесте
восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест). Содержание иммуноглобулинов (Ig)
классов А, М, G в сыворотке крови исследовали с использованием наборов для
иммуноферментного анализа (ЗАО «Вектор-Бест», Россия). Активность системы
комплемента и уровень циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови
определяли методом нефелометрии.
Данный набор иммунологических показателей был рассмотрен как многомерное
измерение, и к нему применен метод визуализации многомерных данных, разработанный
компанией NovoSpark [20]. Основной идеей данного подхода является представление
каждого многомерного наблюдения в виде двумерной кривой. При этом, если два
наблюдения характеризуются близкими по значениям наборами иммунологических
показателей, то отражающие эти состояния кривые по форме похожи друг на друга и
располагаются в близких областях условного пространства многомерных признаков. Если
наблюдения отличаются, то и кривые будут различны.
Состояние иммунной системы у больных РМЖ оценивалось до начала
противоопухолевого лечения, после 2 курсов НАХТ, после завершения НАХТ (3-4 курса),
на 10-12 сутки после операции, через 1 год после завершения противоопухолевого
лечения. Протокол исследования одобрен комитетом по биоэтике НИИ онкологии СО
РАМН, все больные информированы и дали согласие на участие в исследовании.
Результаты и их обсуждение
На первом этапе была исследована взаимосвязь состояния иммунной системы как
интегрированного целого с характером течения РМЖ. Для решения этой задачи из 198
пациенток в зависимости от наступившего исхода были выделены следующие подгруппы:
больные РМЖ, пережившие 3 года и более от момента установления диагноза без
признаков прогрессирования заболевания (n=31), пациентки с развившимися в эти сроки
гематогенными метастазами (n=35), с местными рецидивами (n=5) и одновременным
метастазированием и рецидивированием (n=4). Выделенные подгруппы были равноценны
по частоте встречаемости основных клинико-морфологических факторов прогноза,
объему и схемам проведенного противоопухолевого лечения (критерии сравнения
Фишера и χ2). Равноценное присутствие, обеспечивающее, следовательно, и одинаковое
влияние данных факторов в группах пациенток с различным исходом, предоставило нам
возможность оценить взаимосвязь течения РМЖ с особенностями состояния иммунной
системы.
Применение подхода визуализации, позволяющего оценить состояние иммунной системы
как целостной системы, выявило статистически значимые различия у больных РМЖ без
прогрессирования заболевания в течение 3-х лет с момента установления диагноза по
сравнению с пациентками, у которых в эти сроки отмечено развитие гематогенных
метастазов (рис.1). Указанные различия представлены расположением визуальных
образов состояния иммунной системы, характерных для данных групп, в
непересекающихся областях условного пространства многомерных признаков. Следует
4
отметить, что у больных с развившимися местными рецидивами и одновременным
рецидивированием и метастазированием в отдаленные органы, несмотря на малую
численность выборки, состояние иммунной системы также имело отличия, нашедшие
выражение в форме кривых визуализации.
Таким образом, благоприятное и неблагоприятное течение заболевания в разных группах
больных РМЖ при условии равного представительства стандартных факторов прогноза
связаны с различными вариантами морфофункционального состояния иммунной системы,
что свидетельствует об участии иммунологических механизмов в патогенезе данного
заболевания.
Различия в состоянии иммунной системы в группах с разным течением РМЖ, отмеченные
до начала противоопухолевого лечения, наблюдались также на этапах его проведения
(рис.1). О характере специфических различий судили по набору иммунологических
показателей, представленных в таблице в порядке их статистически значимого влияния на
расположение и вид визуального образа (таблица). Резонно полагать, что показатели,
определившие статистические различия, отражали силу влияния тех механизмов
функционирования иммунной системы, которые вносят вклад в особенности характера
клинического течения РМЖ.
В зависимости от проводимых лечебных воздействий структура иммунологических
механизмов и сила их связи с характером течения РМЖ, претерпевала определенные
изменения (таблица). До начала противоопухолевого лечения различие в состоянии
иммунной системы у больных с благоприятным и неблагоприятным течением РМЖ
складывалось из вовлечения практически всех звеньев врожденного и адаптивного
иммунного ответа, а также продукции цитокинов IL-1β и TNF-α, обладающих системным
регуляторным действием на уровне целостного организма [31]. Это подтверждает мысль,
что роль иммунной системы в патогенезе данного заболевания связана с
функционированием иммунной системы как интегрированного целого, выполняющего не
только функцию элиминации чужеродных объектов, но и обеспечивающего широкий
спектр регуляторных воздействий от клеточного до межсистемного уровня.
После проведения двух курсов НАХТ в структуре показателей иммунной системы,
значимых для характера течения РМЖ, было отмечено появление параметров,
характеризующих пролиферативную активность лимфоцитов периферической крови
(РБТЛ). Известно, что мишенями цитостатических препаратов, прежде всего, оказываются
активно делящиеся клетки, в том числе, форменные элементы системы крови.
Цитостатическая лимфопения является одной из причин индукции гомеостатической
пролиферации, направленной на восстановление общего числа лимфоцитов
периферической крови [6]. С другой стороны, пролиферация лимфоцитов – один из
основных признаков их активации, приводящей помимо генерации клонов антигенспецифичных Т-лимфоцитов к увеличению продукции широкого спектра цитокинов с
вовлечением в реакцию различных звеньев врожденного и адаптивного иммунного ответа.
В свою очередь, снижение пролиферации является признаком анергии эффекторов
иммунной системы, вызываемой как факторами опухолевого происхождения [35], так и Трегуляторными лимфоцитами [8, 12, 24]. Действительно, после 2 курсов НАХТ у больных
РМЖ из группы благоприятного течения заболевания пролиферативная активность
лимфоцитов более чем в 2 раза превышала соответствующие показатели у пациенток с
развившимися впоследствии метастазами в отдаленные органы.
После завершения НАХТ (3-4 курса) отличительной чертой, характеризующей состояние
иммунной системы у больных с различным течением РМЖ, оказалось появление такого
показателя как уровень клеток периферической крови с морфологическими признаками
апоптоза. Уровень апоптоза клеток периферической крови был ниже у пациенток с
благоприятным течением РМЖ. Проведенное исследование in vitro показало, что у
5
больных РМЖ мононуклеарные клетки периферической крови имеют различную
чувствительность к апоптоз-индуцирующим воздействиям, в том числе, к
цитостатическим препаратам (данные не представлены), и выявленные различия связаны с
характером клинического процесса. Таким образом, при увеличении цитостатической
нагрузки (3-4 курса НАХТ) критическим для дальнейшего течения и исхода РМЖ
становится уровень гибели клеток иммунной системы.
После операции, как и через 1 год после завершения противоопухолевого лечения,
генеральную стратегию иммунной системы вновь определяло ее функционирование как
целостной системы, хотя взаимосвязь и иерархия отдельных звеньев менялась в
зависимости от момента исследования, о чем более детально можно было судить по
результатам дискриминантного анализа (данные не представлены).
Для подтверждения полученных различий в функционировании иммунной системы у
больных РМЖ в зависимости от характера течения заболевания результаты были
проверены на выборке пациенток с неизвестным на момент исследования исходом
(n=123).
До начала противоопухолевого лечения большая часть образов (95 %), характеризующих
состояние иммунной системы у больных РМЖ из группы с неизвестным исходом,
располагалась вблизи области, связанной с развившимися метастазами (рисунок 2 А). Повидимому, до начала лечения у большинства больных РМЖ иммунная система
способствует
прогрессированию
заболевания,
в
частности,
гематогенному
метастазированию.
При проведении НАХТ и оперативного лечения состояние иммунной системы изменялось
в сторону благоприятного течения РМЖ: более 30 % пациенток характеризовались
расположением визуальных образов в области длительного клинического благополучия
(рисунок 2 Б, В, Г). Противоопухолевое лечение и хирургическое удаление первичного
опухолевого узла способно качественно изменить состояние иммунной системы.
Очевидно, исчезают негативные факторы опухолевого происхождения, с которыми
связывают реализацию иммуносупрессии, неадекватной активации, а также прямого
подчинения механизмов иммунной системы нуждам злокачественного роста [16].
Полученные нами результаты согласуются с клиническими наблюдениями,
указывающими на то, что терапевтические методы, направленные на манипуляции с
иммунной системой, наиболее эффективны после циторедуктивных воздействий,
уменьшающих опухолевую нагрузку [2, 4]
Однако через 1 год после завершения противоопухолевого лечения вновь отмечено
смещение визуальных образов, характеризующих состояние иммунной системы у
больных РМЖ с неопределенным исходом, в сторону расположения таковых у пациенток
с диссеминацией (рисунок 2 Д).
Нами была предпринята попытка на основании оценки состояния иммунной системы как
интегрированного целого осуществить прогноз развития метастазов в отдаленные органы.
Полученные результаты прогнозирования были сопоставлены с документированным
впоследствии исходом больных по данным объективного клинического осмотра.
Чувствительность подхода (случаи с реально развившимися метастазами были
предсказаны
на основании показателей иммунной системы у больных РМЖ) в
зависимости от этапов исследования составляла от 80% до 100 %. Отмечен высокий
уровень прогностической значимости отрицательного результата (отсутствия риска
развития метастазов в ближайшие 3 года от момента установления диагноза) от 89 % до
100 %. Специфичность (случаи с реально развившимися метастазами при отношении к
числу предсказанных) составила от 6 % до 40 % и, на первый взгляд, может быть оценена
как низкая. Однако, по данным НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, частота
генерализации РМЖ при 10-летнем сроке наблюдения варьирует от 13 % до 83 % [3].
6
Следовательно, представленный подход демонстрирует соответствующий реальности
уровень информативности, который предполагает большее число возможных случаев
гематогенного метастазирования, чем реально выявлено на момент клинического
обследования. Увеличение группы больных РМЖ, характеризующихся высоким риском
гематогенного метастазирования позволит определить адекватные сроки динамического
наблюдения (более частое посещение врача-онколога) и в случае прогрессирования
заболевания принять своевременные лечебные меры.
Заключение
Полученные данные свидетельствуют о том, что характер течения РМЖ взаимосвязан с
состоянием иммунной системы, оцениваемым как интегрированное целое.
Функционирование иммунной системы как комплекс одновременно протекающих
разнообразных реакций предполагает обеспечение противоопухолевой резистентности
организма не только на эффектором, но и на регуляторном уровне. При проведении
противоопухолевого лечения состояние иммунной системы у больных РМЖ способно
изменяться в сторону благоприятного течения заболевания (без прогрессирования более 3х лет). Оценка состояния иммунной системы до начала, при проведении и после
завершения противоопухолевого лечения может быть использована в качестве
дополнительного критерия прогноза РМЖ.
7
ЛИТЕРАТУРА
1. Абрамов В. В., Абрамова Т. Я. Асимметрия нервной, эндокринной и иммунной
систем. – Новосибирск: Наука, 1996. – 97 с.
2. Бережной А. Е., Гнучев Н. В., Георгиев Г. П. и соавт. Молекулярные механизмы
взаимодействия опухоли и иммунной системы // Вопросы онкологии. – 2008. – Т.
54, № 6. – С. 669-683.
3. Божок А.А., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Прогностические и
предсказательные факторы при раке молочной железы // Вопр. онкол – 2005. – Т.
51, № 4. – С. 434-443.
4. Гранов А. М., Молчанов О. Е. Канцерогенез и иммунобиология. Фундаментальные
и клинические аспекты // Вопросы онкологии. – 2008. – Т. 54, № 4. – С. 401-409.
5. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Славина Е.Г. Иммунорегуляторные CD25+CD4+ Тклетки // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 2. - С.13 — 20.
6. Козлов В. А. Гомеостатическая пролиферация лимфоцитов в аспекте
иммунопатогенеза различных заболеваний // Иммунология. – 2006. - № 6. – С. 378382.
7. Корнева Е. А. Введение в иммунофизиологию. СПб.: ЭЛБИ-СПб., 2003, 310 с.
8. Курганова Е. В., Тихонова М. А., Ласкавая Е. Г. и др. Регуляторные Т-клетки при
доброкачественных и злокачественных опухолях яичников // Иммунология. - 2009.№ 6. - С. 349-355.
9. Сепиашвили Р. И., Шубич М. Г., Колесникова Н. В. и др. Апоптоз в
иммунологических процессах // Аллергология и иммунология. – 2000. – Т. 1, № 1. –
С. 15-23.
10. Тотолян А.А., Балдуева И.А., Бубнова Л.Н. и др. Стандартизация методов
иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека // Клинич. лабор.
дагностика. – 2001. – № 8. – С. 38-45.
11. Чередеев А. Н., Ковальчук Л. В. Развитие патогенетического принципа оценки
иммунной системы человека // Журнал микробиологии. – 1997. - № 6. – С. 89-92.
12. Черных Е. Р., Курганова Е. В., Сенюков В. В. и др. Цитокин-зависмые механизмы
Т-клеточных дисфункций при хирургическом сепсисе // Цитокины и воспаление. –
2005. - № 2. – С. 45-53.
13. Ширинский В. С., Старостина Н. М., Сенникова Ю. А., Малышева О. А. Проблемы
диагностики и классификации вторичных иммунодефицтов // Аллергология и
иммунология. – 2000. – Т. 1, № 1. – С. 62-72.
14. Bacacs T., Mehrishi J. N. Breast and other cancer dormancy as a therapeutic endpoint:
speculative recombinant T cell receptor ligand (RTL) adjuvant therapy worth
considering? // BMC Cancer. – 2010. – Vol. 10. – P. 251 -256.
15. Ben-Baruch A. Inflammatory cells, cytokines and chemokines in breast cancer
progression: reciprocal tumor- microenvironment interactions // Breast Cancer Res. –
2003. - Vol.5, № 1. – P.31 – 36.
16. Curiel T.J. Treg and rethinking cancer immunotherapy // The Journal of Clinical
Investigation. - 2007. - Vol.117, № 5. - P. 1167-1174.
17. Demicheli R., Retsky M. W., Hrushesky W. J. M. еt al.The effects of surgery on tumor
growth: a century of investigations // Ann. Oncol. – 2008. Vol. 19, № 11. – P. 18211828.
18. DeNardo D. G., Coussens L. M. Inflammation and breast cancer. Balancing immune
response: crosstalk between adaptive and innate immune cells during breast cancer
progression // Breast Cancer Res. - 2007. – Vol. 9, № 4. – P. 212-220.
19. DeNardo D. G., Johansson M., Coussens L. M. Immune cells as mediators of solid tumor
metastasis // Cancer Metastasis Rev. – 2008. – Vol. 27, № 1.- P. 11-18.
8
20. Eidenzon D, Shamroni D, Volovodenko V. Multidimensional data visualization and
analysis with NovoSpark® Visualizer // http://www.tsu.ru/storage/iro/k020410/s4/s4.doc.
21. Gobert M., Treilleux I., Bendriss-Vermare N. et al. Regulatory T cells recruited through
CCL22/CCR4 are selectively activated in lymphoid infiltrates surrounding primary breast
tumors and lead to an adverse clinical outcome // Cancer Res. – 2009. - Vol. 69, № 5. –
P. 2000-2009.
22. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. – 2011. –
Vol. 144. – P. 646-674.
23. Hornychova H., Melichar B., Tomsova M. et al. Tumor-infiltrating lymphocytes predict
response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast carcinoma // Cancer Invest.
– 2008. – Vol. 26, № 10. – P.1024-1031.
24. Juang C. M., Hung C. F., Yeh J. Y. Regulatory T cells: potential target in anticancer
immunotherapy // Taiwan. J. Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 46, N 3. - P. 215-221.
25. Klein G. Toward a genetics of cancer resistance // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2009. –
Vol. 106. – P. 859-863.
26. Kurtenkov O., Klaamas R., Rittenhouse-Olson K. Et al. IgG immune response to tumorassociated carbohydrate antigens (TF, Tn, αGal) in patients with breast cancer: impact of
neoadjuvant chemotherapy and relation to the survival // Exp. Oncol. – 2005. – Vol. 27.,
№ 2. – P. 136 – 140.
27. Li Y., Liu S., Margolin K., Hwu P. Summary of the primer on tumor immunology and the
biological therapy of cancer // open access article distributed under the terms of the
creative
commons
attributions
license.
–
2008.
–
http://creativecommons.org/license/by/2.0.
28. Nicolini A., Carpi A. ImmuneManipulation ofAdvancedBreast Cancer: An
InterpretativeModel of the Relationship Between Immune System andTumor Cell
Biology // Medical Research Reviews. – 2009. – Vol. 29. - № 3. – P. 436-471.
29. Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B. et al. Molecular portraits of human breast tumors //
Nature. – 2000. – Vol. 406. – P. 747–752.
30. Schirrmacher V., Feuerer M., Beckhove P. et al. T cell memory, anergy and
immunotherapy in breast cancer. // J. Mammary Gland Bio.l Neoplasia. – 2002. – Vol. 7.,
№ 2. – P. 201-208.
31. Sepah S. C., Bower J. E. Positive affect and inflammation during radiation treatment for
breast and prostate cancer // Brain behave. Immune. – 2009. Vol. 23, № 8. – P. 10681072.
32. Standish L., Sweet E. S., Novack J. et al. Breast Cancer and the Immune System //
Journal of the Society for Integrative Oncology. – 2008. – Vol. 6, № 4. – P.158-168.
33. Stridh H., Planck A., Gigliotti D. et al. Apoptosis resistant bronchoalveolar lavage (BAL)
fluid lymphocytes in sarcoidosis // Thorax. – 2002. – Vol.57. – P. 897–901.
34. Swann J.B., Smyth M.J. Immune surveillance of tumors // The Journal of Clinical
Investigation. - 2007. - Vol.117, № 5. - P. 1137-1146.
35. Xie Y., Bai O., Yuan J. et al. Tumor apoptotic bodies inhibit CTL responses and
antitumor immunity via membrane-bound transforming growth factor-beta1 inducing
CD8+ T-cell anergy and CD4+ Tr1 cell responses // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69, N 19.
- P. 7756- 7766.
36. Zitvogel L., Apetoh L., Ghiringhelli F., Kroemer G. Immunological aspects of cancer
chemotherapy. // Nature reviews immunology. – 2008. – Vol. 8. – P. 59-73.