Н; ;
ду (3,
г
ао
.
"--__.
*;'__;-
д
-24:-#1Ґ '11,4 ';ъ\"ъ
,"“*~«.
_. Б.
* 1
1 _
нд `
5; Ё
І
`“--.-›~
і
І;-,,
іщдді
.-- ---х
4 `Ґі*"'
'М
.\ О..
'_
Ё
*Г
клиничєскии подход
Клайв Пейдж -› Майкл Кертис -› Майкл Уокер -› Брайен Хоффман
.
Уважаемые подписчики!
Книга публикуется в ознакомительных целях!
Запрещено публиковать на сторонних каналах, группах и сайтах!
Наш канал в телеграме MEDKNIGI «Медицинские книги».
ССЫЛКА В ТЕЛЕГРАМЕ : @medknigi
Фармакология
КЛИНИЧЕСКИИ ПОДХОД
Іп±е3га1:есІ
8
81
_
ТНІКІЭ ЕІЭІТІОІ\І
Е
РЬІЭ Рго1°е55огоз*“РЬагта-:о!о5у, ЅасІ<ІегІп5іі±ы±е
оч* Рыігпопагу Річаггпасоіоду, Рітаггпасеыіісаі Ѕсіепсез Незеагсіч Вічізіоп,
І<іп5'5 Соііеде Ьопсіоп, І_опс:Іоп, І_Л<
1.
РЬІЭ РВРІ1аггпасо!5 Неасіегіп Рйаггпасоіоду,
Верагттепї сп” Рйагтасоіоду апсі Тітегареыїісз, ТІ1е Каупе Іпзіішїе,
Ѕї ТІюта5' Нозріїаі, і<іп3'5 Соііе-де І_опсІоп, ЦК
М|С|1ае| 1. А. \^Іа."(еҐ РЫЭ Егпегішз Рго1“е55ого1°РЬагтасоІо5у, Верагїтепі
сп* Апезїітезіоіоду, Річагтасоіоду апсі Тлегареыїісз, Расыіїу оч* Месіісіпе, Цпіиегзіїу сп" Вгііізй Соіытізіа,
\/апсоьшег, Сапасіа
ВҐіа.п В. Ноіітап МІЭ Ргоїеззогоімесіісіпе, Нагиагсі МесіісаІЅсЬооІ,
апсі Сітіеї сп* Месіісіпе, \1А Возїоп Неаіііч Сага Ѕузіегп, Возїоп, МА, ШЅА
_."""'- --'
_” .г ч.,- -_
›.,__ _..а_.д-_. ___! ._,_
__1д.5іІ;›
д.-он .
.
_ ,_
_
-- ---_-.-1;-.; --
. "5 Ё
_.
_
--
_..
-
г
-.
-" -- н-
_:
_,
-.І- -
-_
І
Е-ЬЅЕУІЕ-К
МОЅВУ
клинический подход
*ні
*ні
Клаи В П . ПЄИДЖ профессор фармакологии, Институт легочной
фармакологии Саклера, фармакологический научно-исследовательский отдел,
Лондонский королевский колледж, Лондон, Великобритания
Май КЛ Дж. КЄРТИС лектор по фармакологии, Институт Рейна,
отдел анестезиологии, фармакологии и терапии, больница Св. Томаса,
Лондонский королевский колледж, Лондон, Великобритания
Майкл Дж. А. УОКЄР почетный профессор фармакологии,
Университет провинции Британская Колумбия, медицинский факультет,
отдел анестезиологии, фармакологии и терапии, Ванкувер, Канада
Браиен
Хоффман профессор медицины, Гарвардская медицинская школа,
главный врач, Бостонский госпиталь для ветеранов, Бостон, Массачусетс, США
1 Рнгнд
ПШ)
длосква
Л огосфера
2012
УДК 1515
ББК 52_31
Данное издание представляет собой перевод с английского
оригинального издания Іптедгатесї Р11агп1асо1о3у, авторы Сііуе Р. Раде, ет а1., Это есі.
П244
Перевод опубликован по контракту с издательством Е1зеуіег
Научный редактор перевода
Ромлноб Борис Констлнгпннобнч, доктор медицинских наук,
профессор, заместитель директора Центра экспертизы безопасности
лекарственных средств ФГБУ аНЦЭСМП›› Минздравсоцразвития России
Перевод с английского
Бнхтттярогї Р.Б. [главы 17, 19), Дугннн В.В. (главы 10, 14, 15, 20, 21),
Знлялюглдттнобн Л.Н. (глава 8), Пебннцкнй ЛА. (главы 1, 4, 5, 6, 7, 13, 16, 18),
Сулеймлноё С.Ш. [главы 11, 12), Сычсё ДА. (глава 9), Тепнеб Д.В. [главы 10, 14, 15, 20, 21),
Хогннмченко Ю.С. (главы 2, 3, 22, 23, 24)
ПЄйдЖ› К.
П244
Фармакология: клинический подход! К. Пейдж, М. Кертис, М. Уокер,
Б. Хоффман ; пер. с англ. ; под ред. Б.К. Романова. _ М.: Логосфера, 2012. _
744 с.: ил.: 21,6 см. _ Перевод изд. Іптедгатесі Рітаггпасоіоду, Сііуе Р. Раде, ет а1.,
3т11 ес1. _ ІЅВН 978-5-9865?-03-03.
ТРЕТЬЕ, ОСНОЕЕІТЕЛЬНП ПЕРЕРЕІЕОТЕІННПЕ НЗДЕІННЕ КНИГ]-1 <<Ф3рМ&КПЛПГНЯІ КЛНННЧЕ'
ский подхода подготовлено авторами с использованием нового подхода к изучению
фармакологии, утке примененного при создании первых двух изданий: описаны
лекарственные вещества и механизмы их действия в контексте заболеваний, для
лечения которых зти лекарства предназначены. В книгу включены самые современные данные о механизмах действия лекарственных средств на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях. Более 600 высококачественных цветных
иллюстраций, а таюке текстовые вставки с ключевой информацией в суммарном
виде и таблицы помогают читателю понять комплексные способы применения
современных препаратов для лечения заболеваний. В третье издание добавлены разДЕЛЬІ, ППСЕШЦ ЄНН ЬІЕ ЛЕКЕІРСТВЕННОЙ ТЄРЕІПИН ПОЖІШЬІХ ЛЮДЕЙ, ЙЕРЕМЕННЬІХ Н ДЕТЕЙ.
УДК 615
ББК 52.81
Пр-едуттрежденне. Медицинская наука и практика непрерывно
совершенствуются. Следует соблюдать все нредписанные меры
предостороэкности, однако, поскольку новые научные исследования и клинический опыт расширяют наши знания, становятся
необходимыми или целесообразными изменения методов лечения,
в том числе лекарственной тера.пии. Ґ1роизводители лекарств предоставляют пользователям самую современную информацию о
выпускаемых лекарственных препаратах, включая рекомендуемые
дозы, способы и продовтзкительность их применения и противопоказания. Вместе с тем каждый практикующий врач, полагаясь на
собственный опыт и анамнез конкретного пациента, несет огтветственность за правильный диагноз, выбор оптимального метода
лечения и дозировки лекарств. Ни издательство, ни авторы книги
не несут ответственности за огтрицательные последствия, возмож-
тзвы -эта-5-9365?-из-03 (рус)
тзвн ага-0-323-04080-в гьагл.)
ЦЬІЁ Ц РЁ-Ё!-}".11Ь`1`ЁҐІ`Ё' І:1С11ЁІ.?11.ь'ЁІПЦ3.І111Я М Ё.1`І`ЁрІгІЁ.Г1П1.1-, СПДЁРЖЁЩНХСН В ДЁ11:1'
ной книге.
Все права защищены. Никакая часть зтото издания не мовкет
быть воспроизведена или использована в любой фор ме и любыми
С11ПЁПбЁ.."ч11г1д, 1.1- П..'1Ё'1'Ё`І'рП1І1ІПЪ'І НЛП .1ІЁЧЁ1`І`ІІП1\<1 ВНДЁ, Ц1'Ё.Г11ЁіЧЁ1Н 1'.1`Н`.ҐІ`П1'ЁП11Н'
рование, запись или другую форму хранения и извлечения данных, без письменното разрешения издателя. За разрешением
моя-:но обратиться непосредственно в Е1зеуіег'в Неа1т11 Ѕсіенсез
І1і511тз Пер агтгпент, 1600 ]о11п Р. Кепнесіу Вон1еъчагс1, Ѕніте 180-0,
Р1ті1ас1е1рІ11а, РА 19103-2899, НБА; телефон: (+1) 215 239 3804; факс:
{+1) 215 239 3805; е-гпаі1: 11еа1т11ретптізвіопа@е1зеуіег.сопт. Вы мо:-кете
такзке передать свой запрос он-Ііпе через Ітоптераде ЕІзеуіе1* {Іптр:
г'.Нуъуъу.е1зеуіе1*.сотп), набрав “5нрро1*т апсІ соптаст”, азатем '°С1ору1'і5І1т
агпї Рег1ттіавіоп“.
@ Е1зеуіег Ьіптітесі, 2006
© ООО клогосфераа, перевод, оформление
русского издания, 2012
Содержание
І$онсу;ць1а1ивнь|и' р5да|5цищ;||;||;|и' щвет ул
Предисловие иій
Классификация антивирусных препаратов
и места их действия при вирусной репликации 92
Ингибиторы декапсидации вирусов 92
Ингибиторы транскрипции 95
Антивирусные препараты, ингибирующие
вирусную трансляцию 96
Список сокращений х
ЧАСТЬ 'І
ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОЛОГНИ
І
Антивирусные препараты, ингибирующие
Введение З
геномную репликацию РНК или ДНК 9?
Ингибиторы высвобождения вируса 105
Ингибиторы репликации ВИЧ 106
Принципы терапии ВИЧ-инфекции 110
Взаимодейсгвия с цитохромом Р-450 113
Механизм действия антибиотиков 114
Выбор подходящего антибиотика 118
Основные антибиотики 120
Биология грибов 142
Лечение инфекций, вызываемых грибами 142
Заболевания, вызываемые простейшими 150
Гельминтозы 150
Лекарства и простейшие 151
Лекарства и гельминтозы 165
Что такое фармакология? 3
История фармакологии 6
Наименование и классификация
лекарственных веществ 11
Системы классификации лекарств 13
2
Общие механизмы действия
лекарственных средств 15
Что делают лекарства и каким образом 15
Молекулярное действие лекарств 16
Другие молекулы клетки как молекулярные
мишени лекарств 28
Действие лекарств на клетки 35
Тканевое и системное действие лекарств 38
Отношение доза-ответ 40
7
Оценка ответа и практическое применение
кривых доза-ответ 4.?
З
Принципы клеточной пролиферации
и химиотерапии 128
Принципы комбинированной химиотерапии 180
Отдаленные побочные эффекты химиотерапии
опухолей 181
Резистентность к химиотерапии 182
Лекарства, взаимодействующие с ДНК
Оценка эффективности и безопасности
лекарственных средств 51
Разработка лекарственных средств 51
Этапы разработки лекарственных средств 52
Регламенты для новых лекарственных средств 55
Принятие фармакотерапевтического решения 56
Регулирование доступа к лекарственным сре,цствам 5?
Обнаружение нежелательных эффектов лекарств 58
4
непосредственно 184
Лекарства, повреждающие ДНК
опосредованно 188
Фармакокинетика и факторы, влияющие
на действие лекарственных веществ 6.7
Антиметаболиты 192
Тубулин-связывающие агенты 19?
Гормоны 199
Введение лекарства в организм 6?
Факторы, влияющие на абсорбцию
Различные агенты, применяемые для лечения
и распределение лекарства 69
Лекарственный метаболизм 24
Экскреция лекарств 79
Фармакокинетика 80
Возраст, пол и наследственность 83
Взаимодействие лекарств 84
Влияние заболеваний на действие лекарства 85
ЧАСТЬ 2
ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ
Нд ПАТОГЕННЬІЕ МИКРООРГАНИЗМЬІ
И ППУХОЛЕВЬІЕ КЛЕТКИ
5
Б
Введение 89
Лекарства, действующие на возбудителей
инфекционных заболеваний 91
Биология вирусов и их чувствительность
к лекарствам 91
Лекарственные средства
и злокачественные опухоли 1.75
канцерогенез 1?5
злокачественных опухолей 202
Радиофармацевтические препараты 203
часть з
деиствие лекарств нд Рдзличньге
системы оегднизмл
В
Лекарственные средства
и нервная система 209
Общая физиология нервной системы 209
Патофизиология и заболевания периферической
нервной системы 224
Функциональная анатомия центральной нервной
системы 230
Функциональная нейрохимия нервной системы 233
Патофизиология и заболевания центральной
нервной системы 23?
Инсульт 26?
Содержание
Лекарственные средства и инфекции центральной
нервной системы 26?
Боль 2?0
9
Лекарства, вызывающие пристрастие 2??
Аутакоиды, лекарственные средства,
воспаление и иммунитет 281
Патофизиология и нарушения мочеиспускания 549
Рак предстательной железы 55?
Эректильная дисфункция 558
Инфекции мочевыводящих путей 565
Лекарственные средства и матка 565
І8 Лекарственные средства и кошка 569
Физиология иммунной системы 282
Н изкомол екул я рн ы е аутакоид ы 284
Эйкозаноиды 285
Патофизиология воспалительных заболеваний
и иммунной системы 28?
Механизм действия препаратов, применяемых
при аутоиммунных заболеваниях 292
І0 Лекарственные средства и кровь 301
Физиология кроветворной системы 301
Лекарственные средства, применяемые
при заболеваниях крови 302
Анемия и лекарственные средства для ее лечения 303
Нарушения гемостаза и антитромботическая терапия 312
Ин сул ьт 325
Кровотечения 326
Физиология кожи 569
Патофизиология и заболевания кожи 569
Лекарства, модифицирующие воспалительную
реакцию в коже 580
Лекарства, защищающие кожу от вредного
воздействия факторов внешней среды 582
Лекарственные средства, действующие
на компоненты кожи 58?
Маскирующие кремы 588
19 Лекарственные средства
и органы зрения 591
Строение глаза и принципы использования
лекарственных средств для лечения глазных
оолезней 591
Болезни органов зрения 596
Патофизиология глазных болезней 59?
Лекарственные средства и эндокринная
Свойства лекарственных средств для лечения
и метаболическая системы 331
Общая физиология эндокринной и метаболической
систем 331
Патофизиология заболеваний эндокринной
и метаболической систем 333
Лекарства, влияющие на эндокринщло регуляцию
репродуктивной системы 366
І2
глазных болезней 598
Лекарственные средства, оказывающие побочные
эффекты на органы зрения 606
Инфекционные болезни органов зрения 60?
П Лекарственные средства
при заболеваниях уха 609
Физиология уха 609
Патофизиология и заболевания уха 610
Ототоксичные препараты 615
Лекарственные средства и система
выделения 381
Физиология почек 381
Патофизиология почек и терапевтические цели 383
ІЗ Лекарственные средства
и сердечно-сосудистая система 401
Физиология сердечно-сосудистой системы 401
Патофизиология и заболевания сердца 406
Патофизиология и заболевания кровеносных
сосудов 464
Инфекции сердечно-сосудистой системы 46?
І4 Лекарственные средства
и система дыхания 4?3
Физиология системы дыхания 4?3
Патофизиология и заболевания системы
дыхания 4.74
21
Лека рственн ые средства, и спол ьзуемые
В ЗНЕСҐЕЗНН Н ННТЕНСНІНОН 'І'Е|ІІІ1І'ІІ'І 619
Патофизиология хирургического повреждения
и критических состояний 619
Лекарственные средства и премедикация
до анестезии 621
Лекарственные средства для общей анестезии 623
Местная анестезия 630
Седация 631
Послеоперационное обезболивание 631
Реанимация и интенсивная терапия 632
2 Лека рственн ые средства, и спол ьзуемые
при расстройствах питания 63?
Адекватное питание 63?
Лекарственные средства
Примеры избыточного и недостаточного
и костно-мышечная система 49?
потребления калорий 638
Витамины 642
Водорастворимые витамины 645
Жирорастворимые витамины 651
Микроэлементы 656
Физиология костно-мышечной системы 49?
Патофизиология и заболевания костно-мышечной
системы 49?
Лекарственные средства, применяемые
при заболеваниях костно-мышечной системы 501
ІБ Лекарственные средства и система органов
пищеварения 515
Физиолотя органов пищеварения 515
Патофизиология и заболевания органов
пищеварения 516
Патофизиология и заболевания печени 529
Патофизиология и заболевания желчных путей 532
Патофизиология и заболевания
поджелудочной железы 533
Тошнота и рвота 533
І? Лекарственные средства и мочеполовая
система 54?
Физиология нижних отделов мочевыводящих путей 54?
З Лека рственн ые средства, п ри мен яемые
в стомат ол оги и 65 9
Физиология полости рта 659
Болезни полости рта 659
24 Растен и я, токсин ы, зоотоксин ы
и отравляющие вещества 6?3
Растения 6?3
Токсины, зоотоксины и отравляющие вещества 6?6
Природные зоотоксины, токсины и отравляющие
вещества 680
Промышленные токсичные вещества 684
Пестициды 691
Канцерогенез и мутагенез 694
Предд,|ет|-дыіі уцдддтцдь 59,?
Консультативный редакционный совет
Неаі І. Вепоитіт: МП
Ргоїеззог о1Мес1ісіпе, Рзусітіатгу
апсі Віорітагтасеытісаі Ѕсіепсез
СІ1іе1, Піуізіоп о1СІіпісаІ Рттагтасоіооу
Цпіуегзіту о1 СаІі1огпіа Зал Ргапсізсо
Зал Ргапсізсо СА
ЦЅА
\д1іІІіап1 С Воигтнап РЬП П5с І=іВіоІ
РНЅЕ НопРйСА
Етегішз Ргоіеззог о1Р11агтасоІот3у
Оерагттепт ої Рлузіоіооу
алсі Рлагтасоіооу
Цпіуегзіту ої ЅтгатІ1сІус1е
Сіазооуу
ЦК
Вгіап М Сох РНБ
Ргоїеззог алсі Слаігтап
Оерагттепт ої Рлагтасоіооу
Цпіїогтесі Ѕегуісез Цпіуегзігу
о1тІ1е НеаІ1:11 Ѕсіепсез
Ветлезоа МП
ЦЅА
СІ1агІез Ріехпег МП
Ргоїеззог о1 Месіісіле, Риаггпасоіооу
алсі Моіесиіаг Ѕсіепсез, ало Ілтегпатіопаі
Неаітл
Зспооі о1Мес1ісіле але! Віоотбего 5сІ1ооІ
о1РыЬІіс Неаітп
іоппз Норкіпз Цпіуегзіту
Ваітігпоге МО
ЦЅА
Раоіо Сгезеіе МП РНІ3
Ргоїеззог
Перагтгпепт о1Іп1:егпаІ Месіісіпе
Піуізіоп о1ІптегпаІ апо Сагсііоуазшіаг
Месіісіпе
Цпіуегзіту ої Регыоіа
Регыріа
І1:аІу
йоЬегт Ш Кегшіп МА РІШ МВВСІ|іг
05: РйСРзусІ|
Ргоїеззог ої СІіпісаІ Ыеыгорлагтасоіооу
Оерагтгпепт о1 Неыгозсіепсе
Ілзтіште о1 Рзусоіатгу
Кіп9'з СоІІе9е І_опсІоп
І_опс1оп
ЦК
ЕоЬегт 1 Науіог
Ргоїеззог ої Рлагтасоіооу
Тле Ѕслооі о1І_і1е Ѕсіепсез
Цпіуегзіту о1 Вгаоїогсі
Вгасіїого
ЦК
]оп С йоЬЬіпз ВЅс РНБ ІІ_Т{М)
І_есшгег іл Рлагтасоіооу
Тле \^.1оІ1зоп Сепгге їог Аоегеіатесі
Пізеазез
кесертогз апо Ѕіолаіііпо Сгоыр
кіп9'з СоІІе9е Ьопсіоп
Ьопсіоп
ЦК
Негуз М коіаегтз МП РЕСР ВЅс
Сопзиітапт Оегтатоіооіат
СІтеІзеа апо Шезттіпвтег, Сгеат Оггполсї
Ѕтгеет апт1 Тле І_ізтег Нозрітаіз
І_опт1оп
ЦК
Тот А В Ѕапсіегз РНБ 05: І-'іРНІчІцІг
Ргоїеззог о1 Ыытгітіоп апо Піететісз
Неасі о1 тле Ыытгітіопаі Ѕсіепсез Кезеагси
Оіуізіоп
Перагттепт о1І\Іытгітіол апт1 Віететісз
Кіп9'з СоІІе9е І_опс1ол
І_опт1оп
ЦК
ПопаІсІ ІІ Ѕтапзкі МП
Ргоїеззог ої Апезтлезіа
Ѕтапїого Цліуегзіту
Ѕтапїогсі СА
ЦЅА
Предисловие
Третье издание книги кфармакология: клинический подход» подготовлено по новому принципу,
принятому авторами и уже использованному при
создании первых двух изданий: лекарственные
вещества и механизмы их действия описаны в
контексте заболеваний, для лечения которых эти
препараты предназначены. Третье издание основательно переработано, в него включены самые
современные данные о механизмах действия лекарств на молекулярном, клеточном, тканевом и
органном уровнях.
Первая часть книги посвящена изложению принципов и механизмов действия лекарственных веществ, оценке их эффективности и безопасности.
Представлены материалы об истории открытия и
применения лекарств и о влиянии различных факторов на развитие фармакологии, включая мифологические и религиозные.
Мы продолжаем использовать систему простых
графических изображений (значков) для иллюстрации основных молекулярных и клеточных механизмов действия лекарств. Те же обозначения применены и в главах, посвященных лекарственной терапии
заболеваний, поражающих различные системы организма. В каждой главе третьего издания изложению
сведений о классификации лекарств и специфических лекарственных веществах, применяемых для
лечения поражений определенной системы организма, предшествует описание наиболее распространенных заболеваний органов этой системы.
Читатель знакомится и с другими аспектами
фармакологии, значение которых все более возрастает, а именно с отношением степени риска и
пользы фармакотерапии, а также с фармакоэкономикой и фармаконадзором. Кроме того, для каждой системы организма приведены биохимические,
физиологические и патофизиологические основы ее
функционирования.
Третье издание книги снабжено высококачественными цветными иллюстрациями, дающими наглядное представление об излагаемом предмете, что облегчает его понимание и запоминание. Наиболее
важные факты и положения представлены текстовыми вставками и таблицами. Иллюстрации заимствованы (и обновлены) из первых двух изданий; также
вошло много новых иллюстраций, относящихся к
лекарственным веществам последнего поколения.
Назначение лекарств представляет собой главный
этап общения врача с пациентом, поэтому важно,
чтобы студенты приобрели полные и детальные
знания о фармакологии лекарственных средств,
связанные с тем или иным заболеванием. Мы надеемся, что третье издание книги будет способствовать профессиональному росту начинающего врача
и других специалистов в области здравоохранения,
сталкивающихся с огромным числом лекарственных средств.
Третье издание предназначено для студентов-ме
диков, однако может быть использовано любыми
работниками здравоохранения, например научными сотрудниками медико-биологического профиля,
средним медицинским персоналом и другими
специалистами, интересующимися фармакологией,
которая является связующим звеном между фундаментальными механизмами и применением лекарств для лечения заболеваний человека.
П редисловие
В-балок
Рацвлгор-связанный
конный канал
__..--*
Наакгивн ы й
1
Активный
Ра цапгер
Неактизный
Энарглнаазвисимзн молекула-паранскник:
а) симллртер інззктивны й}
ддтцдныд
б]= ангипоргар (активны й)
дгднш
Ангагонист или ингибигор фермента
Фермвнт
Й
Инерл-ше лекарство,
9341990 ТЕШНЄКРИПЦИИ
свяаывакпщав балок
Наактивный
{налри мер, бал ок плазмы)
Активный
Мллакула здгазии
(например, ВРІЬІЕЩ
Внаргозависимый
несла
'
Назктивный
іь ПЩЪВМВЩВНИВ
і-
ПВВБВВЩЕНИВ
і-
Цель или НаПравЛВНІл-В дайствия
_
Связывание
_
)0'і3ї33ТВЛЬ
Активный
Потенциал-завнсимьлз
|,.ш|-||-|ы|,'.і к,3н5_|'|
Закрытый
Вткрытый
Список сокращении
1.-
В ІЛІІІЗІНТНПІІ ПОРЯДКЕ ЗНГЛННСІЕСІГП ІІЗІІІІІІ
1,25[С1Н|дП3
24,25[{1Н]дП_,
25[[1Н]П,
2-СПА
5-НТ
АЁҐГ Н
АПН
АМРА
Аро
1,25-с1і11ус1гохуу1тапті11 ПЗ
24,25-с1і1тус1гохууі1аптіп 1:13
25-Ітусїгохууітаптіп П,
2-с1т 1о госїеохуасїеп озіпе
5-Ітусі гохусгуртаптіпе
1,25-дигидроксивитамин ПЗ
24,25-дигидроксивитамин ПЗ
25-гидроксивитамин П,
2-хло рде зокси аде но зи 1-т
5-гидрокситриптамин (серото нин)
асігепосогтісотгоріс Ітогптопе
адренокортикотропный гормон
аптісііцтетіс Ітотптопе
антидиуретический гормон
2-атттіпо-3,З-11ус1гоху-5-пте11ту1ізоохазо1-4-у1 ргоріопіс асісі 2-амино-3,3-гидрокси-5-метилизооксазол-4-ил пропионовая кислота
ароргосеіп
апопротеин
АДР
АЅА
ЁІІЮІЧ
С ЮНЬ
[ІРМР
СШ-1
БТР
с1СТР
ПЕЅ
ПІ-ІРН
ПНРЅ
ПІ-ІТ
ПРП
ЕВЧ
ЕСІ1.
ЕС; РК
сут о1педа1оу1гцз
цитомегало вирус
саг1:›оху11ептод1оЬіп
Соптптіттее оп Ргоргіетагу Мес11сі1та1 Ргосїцстз
согсісотторіп-ге1еаз1пд Ітогптопе
сутос1тто1пе
сїеохусутісііпе ±г1р1тозр1т ате
с1іе111у1зті1Ьезтто1
с1і11ус1го1`о1ате гесіистазе
с1і11ус1горсегоате 5уп[11е±азе
с1і11ус1готез1оз1его11е
с1і1тус1горугі1ттіс1іпе с1е1тус1годепазе
Ерзтеіп-Ватт уігнз
е11тегос11го1па1111т-1і1<е
еріс1егпта1 5;готагт11 Ґассог тесершт
карбокси гемоглобин
Комитет по патентованным лекарственным препаратам
кортикотропин-рилизинг гормон
н,итохр ом Р-4 50
дезо ксицитидинтрифосфзг
диэтилстильбэстрол
дтгтгидро-фолатред1,'кгаза
дигидропте роатсинтетаза
дигидротестосте рон
дигидропи рим иди ндег идрогеназа
вирус Эпштейна-Барр
энтерохромаф-финоподобный
рецептор зпидермального фактора роста
Е|'ІЁІ..і}¦
пт ахтпшпт гезроп зе
максимальный Ёфеьт
Енгореап Месіісіпез Еуа1цасіоп Адепсу
ерїт11е1іа1 І'\1а' с11аппе1
Европейское агентство по оценке лекарственных средств
зпителиальные І"~1з'-каналы
езтгодеп гесеріогз
рецепторы эстрогенов
Управление по контролю качества пищевых проду лтов и лекарств
фракция вдыхаемого кислорода
фолликулостимулирующий гормон
ЕМЕА
Е1\1аС
ЕЕ
РПА
13,0д
РЅН
ЁЁБРП
БН
Ні
ЁЁ11КН
БР
ЁЁРІІЬ/'І 1Іа
ББК
(11
НЬ
НБЧ
НСІІЧ
НС'у"
1тСЁН
НН`у"-8
НЬА
НРЧ
НЅР90
НЅЧ
ІРН
із
ІЁЁР
ІІ..
ІРЗ
ІЅС
]АК
КІЁЁП
1.13
ЬН
асраарогтп
аквапорин
5-ап1іпоза1ісу1ате
аминос али цилат
Роос1 апсі Птн; Ас11тт11т1зсгасіо1т
Ґгастіоп ої іпзрігесї охудеп
Ґо111с1е-з1іптц1аті1тд Ітогптопе
д1т1созе-6-р11озр1та1е с1е1тус1го,с;епазе
дгоигт1т Ітогптопе
іп111Ь1±огу (Ё ргоіеіп
допасіотгорітт-ге1еазі11,5; Ітогптопе
_с;1усорготеіп
р1а1е1ет гесертогз
Ё; ргосеіп-сопр1ес1 гесертог Ієіпазе
[Ё рготеіп тетптесі тгапзс1цсіп
1тептод1оЬіп
Ітераіітіз Б уїгнзе
11ус1го_5;е1т суапісіе
Ьераіітіз С уігпзе
Ішптап дгоигтй Ітогптопе
Карозїз затсопта
Ішптап 1ен1сосу1е апіідеп
рарі11оп1а уігпзез
11еа1 з1тос1-: рготеіп 90
гезрігатогу зупсуііаї уігнз
їптегїегоп
і1ттптт1под1оЬн1іп
іпзн11п-1і1се дготагт11 Ёастог
іптег1ец1сіп
їпоз1то1 1,4,5-1гїр1тозр11ате
їпсегзттапсї стозз-1111145
_]апнз-астіуаіесї Ісіпазез
Іузіпе-д1усїпе-азрагбс асісі
1ет1та1 сїозе
1цІ;еі11із111д Ітогптопе
глюхозо-бсросфатдегидрогеназа
гормон роста
ингибирующий (1-белок
ГО НЕІДПТР ЦП Н Н-Р Н."!тІ›'І ЗН Н Г Г ЦРМО Н
ГАИ К ОП РОТЁН Н
гликопротеиновые рецепторы ІІЬ ІІІа
(Ё-белок-связанный рецептор киназы
С?-белок трансдуцин
гемоглобин
вирус гепатита Е
синильнал кислота
вирус гепатита С
Ч-Е.'Ц.1' БЁЧЄ-С НН Н
ГЦ Ри-ІЦН
Р ОІСТ3
вирус саркомы Капоши
лейкоцитарные антигены человека
вирус папилломы человека
д.-
белок теплового шока с массои 90 1<,.о.,а
вирус простого герпеса
интерферон
имму но гло булин
инсулиноподобный фактор роста
,__
интерлеикин
инозитол-1,4,5-трифосфат
Ь.-ІЄРКЦЁПОЧЁЧНЫЁ ПЁРЁКРЄСТНЫЁ СВЯЗИ
ЯНЪГС-ЭКҐНБНРОБЦННЫЕ КННЕ13-Ы
АНЗНН-ГАНЦНН-ЁІСПЕІРЁІГННЦВЁІЯ
АЁТЗАЬНЬІЯ ДОЗЁІ
лютеинизирующий гормон
КН(_:'Ц1ІТІІ
Список сокращений
І.Н НН
Ы
1-Т,
МАП
МАОІ
МАРК
МАРКК
МНЧР
МІ_Ѕ
МЕЅА
НаЅЅА
ЫРАТ
1\1К-клетки
ІЧМПА
ІЧІЧКТ1
Ні)
МОБ
ІЧРІ-1
НКЕМ
НКТ1
РІ
Р1Рд
РІЧР
1302
РСЭР
РРАВ.
РР1
РВ.
РТН
Р1_ї'\1А
КАК
КЕМ
ЕЁЁП
г1тСЁН
КЅЪ1
ЅІЧЕІ
ЅРР
ЅЅШ
ЅТАТ
Т на
Та
Та
Тс
ТСЁР
Т1т
ТНР
ТК
Тор
[РА
ТРМТ
ТНН
ТЅН
ТЕІЭ
ПЧА
1_1\1В
'РПК
`у"В.Е
"ч"2"ч"
9-ТР
ТАЁЁ-Іазег
Інтеіпівіпд Ітогптопе ге1еаз1пд Ітогптопе
1аЬ-еїіпд іпс1ех
зупт1теІ:іс 1еуо11тугохіпе
птопоаптїпе охісіазе
птопоаптіпе охісіазе 1п11іЬі1ог
1ні[од;е11-асбуасесі ргоіеіп Ісїпазе
тттііодетт-асіїуасесі ргосеіп Ісіпазе Ісіпазе
Міпізтгу ої Неа1т1т апсї "С'1"`е11`ате
птасго1іс1ез, Ііпсозатпісїез апсї зтгертодгаптіпз
птет11ісі11і1т-тезізтагп Ѕігтрірыіогоггит лягглг
потасїгепегдтс апс1 зрестійс зеготопегдтс
аптісіергеззапс
1шс1еаг Гастог ої асгіуатесі Т се11з
пашга1 1-:ї11ег се11з
ІЧ-птет1ту1 П-азрагтасе
поп-1шс1еозіс1е геуегзе тгапзстіртаве 1п11іЬісог
пїттіс охісіе
пітгіс охісіе зупт11азе
пецтгаї рготаптіпе Надесїотп
попгарїсі еуе птоуептепс
1шс1еозіс1е теуегзе тгапзстіріазе іп1тіЬітог
рготеазе іп1тіЬітог
р1тозр1тасіс1у1 іпозіто1 с1ір1тозр11а±е
ругіптісїіпе пІ.1с1еозіс1е р1тозр11огу1азе
раг1іа1 ргеззцге ої охудеп
ргодезіодеп-оп1у рі11
регохїзопта1-рго11Ґегатог асбуасог гесертогз
рготоп рнптр іп111Ьітог
ргодезіегопе гесеріогз
рагат1тугоіс1 Ітогптопе
рзога1еп р1цз ц1тгауіо1ет 115111 А
гетїпоіс асїсі тесерсотз
гарісі еуе птоуептепт
агд;11т111е-д1усі1те-азрагсіс асісї
гесоптбїпапт Ішптап дгоигбт Ітогптопе
гезрігатоту зупсутіа1 уігцз
зегосопіп апсі погеріпер1тгіпе гецртаке 1п1т1Ьітог
з1<іп ргосесбоп Ґасіог
зе1естіуе зетотопіп гецрсаке іп1т1Ьі1ог
зідпа1 гтапзсїнсетв а1тс1 асгіуаіогз ої ггапзсгіртіоп
11а1111іҐе
сгііосіобтуготтітте
тесгаіос1о±11угопіпе
сутотохіс Т-се11
тгапзїогптіпд дгоигтй Ёастог
1те1рег Т-се11
тетга11ус1гоҐо1іс асісї
111уптіс1іпе 1-ііпазе
тороізоптегазе
тіззне р1азпт111одеп астіуасот
т11іорнгіпе 5-п1ет1ту11га1тзҐегазе
[11уго±горіп-ге1еазіпд Ьогптопе
Цтугоісї-з1іптн1аті115_; Ітогптопе
т1тіазо11с1іпес1іопе
н1ттауїо1ет А
н1тгауіо1ет В
уітаптіп П гесертотз
уапсоптусіп-гезізтапт епсегососсі
уагісе11а-зозіег уігнз
`\1їі11еЬга11с1 Ґастог
уттгінпт-а1н1ттіпнпт-дагпет-1а:›:ег
,__
лютеинизирующии гормон рилизинг гормона
индекс мечения
синтетический левотироксин
моноаминоксидаза
ингибитор моноами ноксидазы
активи рованная митогеном протеинки наза
активированная митогеном киназа протеинкиназы
Министерство здравоохранения и благополучия
макролиды, линкосамиды и стрептограмины
Ьїттрйуіагогггтт ляттят, резисгентный к мегициллину
норадренергический и специфический серотонинергический
антидепрессант
нуклеарный фактор активированных Т-лимфоцитов
естественные киллерные клетки
ІЧ-метил-П-аспартат
ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы
оксид азота
синтаза оксида азота
нейтральный протамин Хагедорна
небыстрые движения глаз
нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы
ингибитор протеаз
фосфатидилинозитолдифосфаг
пиримидиннуклеозидфосфорилаза
парциальное давление кислорода
таблетки, содержащие только гестагены
рецепторы активации пролиферации пероксисом
ингибитор протонного насоса
рецепторы прогестерона
паратиреоидный гормон
псорален в сочетании с ультрафиолеговыми лучами А
рецепторы реплноевой кислоты
быстрое движение глаз
аргинин-тлицин-аспарагиновая кислота
рекомбинантный человеческий гормон роста
респираторный синцитиальный вирус
ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина
кожный затцитный фактор
селективный ингибитор обратного захвата серотонина
сигнальные передатчики и активаторы транскрипции
период полувыведения
трийодтиронин
теграйодтиронин
цитотоксический Т-лимфоцит
трансформирующий фактор роста
хелперный Т-лимфон,ит
тетрагидрофолиевая кислота
тимидинкиназа
топоизомераза
тканевый активатор плазминогена
тиопурин-5-метилтрансфераза
тиреотропин-рилизинг гормон
тиреотропный гормон
триазолидиндион
ультрафиолетовые лучи А
ультрафиолетовые лучи Б
рецепторы витамина П
резистентные к ванкомицину энтерококки
вирус ветряной о-спы
фактор Биллебранда
ТАСЁ-лазер
В алфавитном порядке русского языка
5-ГИАК
6-МП
АБ
АДФ
5-гидроксининдолацетиловая кислота
аденозиндифосфат
автоматический имплантируемый дефибриллятор
АПФ
ара-А
ара-С
ара-СМР
ара-СТР
аминокапроновал кислота
АТ
ангиогензин
анти-їа
аденозинмонофосфат
антифактор Ха
АПСІК
активатор плазминоген-стрептокиназного комплекса
АТФ
АТФаза
АХ
аденозинтрифосфат
аденозинтрифосфатаза
ацегилхолин
АТ/Щ
АКК
АМФ
6-меркаптопурин
атриовентрикулярный
ангиотензинпревращающий ф-ермент
аденинарабинозид
цитозинарабинозид
цитозинарабинозид монофосфат
цитозинарабинозид трифосфат
Список сокращений
БА
БК
БКЯ
БПР1-1
БЭР
в/в
БҐД
БЗК
ВИЧ
ВНС
БСІ3
НПС
ГАМК
ГГГ
ГҐН
ГДФ
Г-КСФ
ГМГ
ГМ-КСФ
ГМФ
ГТФ
болезнь Альцгеймера
брадикинин
болезнь Крейтцфельдта-Якоба
базовые противоревматические препараты
биполярное эмоциональное расстройство
внутривенно
внутриглазное давление
воспалительные заболевание кишечника
вирус иммунодефицита человека
вегетативная нервная система
Всемирная организация здравоохранения
высокопроизводительный скрин инг
гамма-аминомасляная кислота
типоталамо-гипофизарно-гонадная
гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая
гуанозиндифосфат
гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
гидроксиметилглутарил
гранулоцитарно-макрофагальный
колониестимулирующий фактор
гуанозинмонофосфат
гуанозинтрифосфат
НЗС
НМҐ
НМКРА
НМЁ3
НПВС
НЪҐП
НФҐ
НХА
НЭ
СІ,А,Каза
СІИМ
СІНА
СІҐІП
СР},=гҐ
СІЦК
п/ к
п/ о
ПАБК
ПАЭ
ПГ
дихлордифенилтрихлоратан
дезоксирибонуклеи новая кислота
единицы инактивации калликреина
Рд-Н
Европейский Союз
РСК
СА
СКБ
СМЖ
С1'\-'11«”1
ЁЁМЭР
СНС
СПЯ
СР
коэнзим А
комбинированные оральные контрацептивы
колониестимулирующий фактор
компьютерная томография
липопротеины высокой плотности
липопротеины низкой плотности
липопротеины очень низкой плотности
липопротеины средней плотности
диэтиламид лизергиновой кислоты
МАК
мАХР
МБК
МЕ
минимальная альвеолярная концентрация
мускариновый ацетилхолиновый рецептор
минимальная бакгерицидная концентрация
международная единица
мультиинфарктная деменция
минимальная ингибирующая концентрация
мониторинг назначений
международное нормализованное отношение
лейкотриен
МИД
МИК
МН
МНС1
МНЧП
мРНК
МРТ
МФТП
НАД
НААФ
НАНХ
НАКР
мозговой натрийуретический пептид
матричная рибонуклеиновая кислота
маплитно-резонансная томография
1-метил-4ф-енил-1,2,3,6-тетрагидропиридин
никотинамидадениндинуклеотид
никотинамидадениндинуютеотидфосфат
неадренергический нехолинергический
никотиновый ацетилхолиновый рецептор
параами нобензойная кислота
постангибиотический
простагландин
пегилированный
,А,А,Т
,АНК
ЕИК
ЕС
ЖКТ
ЁКЭС
ЗГТ
КоА
подкожно
перорально
пег
РА
РААС
КСІК
КСФ
КТ
АПБП
АПНП
АПСЭНП
АП СП
АСД,
общее парентеральное питание
опоясывающий ушной герпес
объем циркулирующей крови
потенциал-зависимый канал
дезокситуанозинтрифосфат
ЗСН
ИБА
ИМТ
острый инфаркт миокарда
острый нелимфоцитарный лейкоз
периферическая нервная система
послеооперационные тошнота и рвота
площадь под кривой
парасимпатическая нервная система
дГТФ
ЗҐЩ
норэпинефрин
орнитиндекарбоксилаза
ПНС
ПСҐТР
1-ГПК
ПСНС
гидроксиурея
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
диацилглицерол
диссемини рован ное внутрисосудистое свертывание
доброкачественная гиперплазия предстательной железы
желудочно-кишечный тракт
желудочковые экстрасистолы
заместтттельная гормональная терапия
замедленная постдеполяризация
застойная сердечная недостаточность
искусственная вентиляция легких
индекс массы тела
низкомолекулярный гепарин
немелкоклеточный рак легкого
нервно-мышечный синапс
нестероидное противовоспалительное средство
натрийуретический пептид
нефракционированный гепарин
неходжкинская лимфома
ПЗК
ГЭРБ
,.о.,АГ
,АБ С
,АГПЁК
ГУ
нейролептический злокачественный синдром
РНК
РП.-*їх
СРК
СС
ТРНК
ТЦА
КДФ
УФ
ФДЭ
ФНС1
ФСС
.К1\4А
КО БА
ХТЗ
КЦК
І.тАМ'Ф
ЦГМФ
ЦНС
ЦОҐ
ЧК13
ЧСС
Э
ЭДТА
ЭКГ
ЭПР
ЭЭГ
ревматоидный артрит
ренин-ангиотензин-альдостероновая система
рекомендуемые диетические нормы
рибонуклеиновая кислота
ранняя постдеполяризация
рецептор-связанный канал
синоатриальный
системная красная волчанка
спинномозговая жидкость
средства массовой информации
селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов
симпатическая нервная система
синдром поликистозных яичников
саркоплазматический ретикулум
синдром раздраженного кишечника
системный склероз
транспортная рибонуклеиновая кислота
трициклические антидепрессанты
уридиндифосфат
ультрафиолетовый
фосфодиэстераза
фактор некроза опухоли
фосфорорганические соединения
хронический миелогенный лейкоз
хроническая обструктивная болезнь легких
хеморецепторная тригтерная зона
холецистокинин
циклический аденозинмоно-фосфат
циклический гуанозинмонофосфат
центральная нервная система
циклооксигеназа
чрескожное коронарное вмешательство
частота сердечных сокращений
эпинефрин
этилендиаминтеграуксусная кислота
элекгрокардиограмма
экстрапирамидн ые расстройства
электр оэ нцефал от рафия
РИНЦИПЬІ
ЗКОЛОГИИ
і
11
Введение
ЧТО ТАКОЕ ФАРМАКОЛОГИЯ?
І Фармакология _ это наука, занимающаяся
поиском лекарстіїеиных ііещесииёї и изучающая
биологические эффекты их Бзаимодейстаия
с организмом жидотных и челоіїека
Термин «фармакология» происходит от древнегреческого слова різагтаеои (фармакон) - лекарство.
Это учение о том, какое влияние на организм
оказывают лекарственные вещества (лекарства) и
как организм реагирует на них.
Термин <<лекарство›› имеет много значений, чаще
всего под ним подразумевают вещество, используемое в медицине для лечения заболеваний. Однако
слово «лекарство» может быть применено к любым
биологически активным веществам, способным
вызывать желаемые изменения в организме, включая:
-› кофеин, никотин и алкоголь;
-› вещества, обладающие наркотическим действием
(вызывающие привыкание), например гашиш,
героин и кокаин;
е пищевые компоненты - витамины, минеральные
вещества и аминокислоты;
-› косметические средства.
«Фармакологиюа следует отличать от «фармации» - последний термин относится к профессии,
связанной с производством, приготовлением и оборотом лекарств.
Фармакология изучает действие лекарств на живые системы или их составные компоненты - клетки, клеточные мембраны, органеллы, ферменты и
даже АНК. Это означает, что эффекты лекарств
могут быть изучены на различных уровнях биологической организации или сложности, начиная от
взаимодействия лекарственных веществ с молекулами-мишенями в организме (обычно белками, а
также ферментами, ионными каналами или рецеп-
торами нейропередатчиков, гормонов и т.д.) и заканчивая воздействием на популяции человека. В
связи с этим разделы фармакологии часто называют соответственно уровню организма, на котором
изучают лекарства. Отсюда возникли такие понятия, как молекулярная, функциональная, теоретическая и клиническая фармакология. Для полного
понимания действия лекарственных веществ необходима комплексная информация, получаемая на
каждом из этих уровней.
Знание фармакологии чрезвычайно важно для
практической медицины и ветеринарии, где лекар-
ственные вещества используют для лечения заболе-
ваний человека и животных. Принципы фармакологии применимы также к токсикологии, в которой
предметом изучения являются токсические эффекты химических агентов (включая лекарства). Знание
фармакологии лекарственного вещества имеет
определяющее значение в решении вопроса о возможности его применения для лечения, когда требуется его избирательное использование для достижения определенной клинической цели.
Идеальным свойством любого лекарственного
вещества была бы избирательность его действия,
однако часто это недостижимо. Избирательность
действия может быть достигнута при условии,
что:
І относительно высокую концентрацию лекарства
удается создать на уровне определенной мишени
(клетки, ткани или органа), где необходим лекарственный эффект;
1 химическая структура лекарства такова, что оно
избирательно взаимодействует с определенными
молекулами-мишенями, локализованными там,
где необходимо получить желаемый эффект.
Термины, используемые в фармакологии
Как и все научные дисциплины, фармакология
располагает своим собственным словарем. Этот
словарь содержит термины, описывающие некоторые аспекты действия лекарственных веществ:
<<фармакодинамика››, кфармакокинетикал, «фармакотерапиял, <<избирательность››, «избирательная ток-
» вами-еллагтгк
поиском лекв|:н:І'ІІ'›вІ-Іинхї веществ н-нщрщтвщя-я"
8-
'
'
'
"ле-'винт-=-заьяикататмыт:
- ' 'ла›,деиыыы:4
Ённние--фірищколйгии крайне внятно
'
.'ин
*Ґ
_,
-
'
Глава! Введение
сичность», «отношение польза-риск», «фармакоэпидемиология», «фармакоэкономика», «фармакогеномика», «токсикология», «токсины», «токсинология»,
«яды» и «токсичность» (си. далее).
Фармакология использует также специальную терминологию для описания механизмов,
посредством которых лекарства оказывают свое
действие. К таким терминам относят «агонизм»,
«антагонизм», «обратный агонизм», «частичный
агонизм» и «механизмы трансдукции». Эта терминология обсуждается в главе 2.
Птеет (Че от макс.)
100 80Б,[]_
4020-
0 -1
0, 002
Фярмпкодинамика и фармакокинетики
Фармакодинамика описывает действие лекарственного вещества (количественное и качественное), т_е_
те эффекты, которые вызывает лекарство в организме. Эти вопросы обсуждаются в главах, посвященных различным системам организма_ Фармакокинетика описывает «судьбу» лекарства (всасывание,
распределение, метаболизм и выведение), т_е_ процессы, происходящие с лекарством в организме.
Эта тема обсуждается в главе 4. Знание фармакодинамики и фармакокинетики важно для понимания вызываемых лекарством эффектов и механизмов их возникновения.
л
›
Фармакодинамика - это учен ие о реакции
организма на лекарственное вещество
Фармакокинетика - это учение о всасывания,
распределении, метаболизма и выведения
лекарственных веществ
~›
ь
ь
›
Фармакотерапия - это изучение клинического
применения лекарств для лечения или
профилактики заболеваний
Фармакогенетика - это исследование действия
лекарств в зависимости от генетики
Фармакоэпидомиология исследует действие
лекарств на популяции
Фармакоэкономика изучает соотношение
стоимости и эффективности лекарственной
профилактики и терапии
Ц Фармакодинамика _ это учение ореакции
организма на лекарснтіїенное Бещестийо
Исследуя вариабельность реакции организма при
изменении дозы, или концентрации, лекарства (рис.
1.1), можно построить кривую доза (концентрация)ответ, дающую важную фармакодинамическую
информацию: минимальная эффективная доза, терапевтический интервал, максимальный эффект и
активность лекарства. Избирательность и безопасность лекарства определяют, сопоставляя кривые
доза-ответ для терапевтического и токсического воздействия.
1
0 ,02
1
0 ,2
1
2 ,0
1
20
1
200
Концентрация лекарства (мк г1мл}
Рис. 1.1 График, изображающий кривую доза-ответ. График
показывает, что ответ на лекарство усиливается вместе с повышением десятичного логарифма Порт) его концентрации {дозы}; кривая
имеет характерную 5-образную форму. При низких дозах препарата
скорость развития реакции медленная, затем реакция быстро возрастает, прежде чем достигнет максимума.
І Фармакокинетлика _ это учение о Бсасетаании,
распределении, метиаболизме и Ньлёїедении
яекарснттїенттьтх еїещестб
Наиболее частый и предпочитаемый способ введения лекарств в организм - через рот (перорально)
в форме жидкости, таблеток или капсул. Аекарства
в жидкой форме всасываются сразу же, тогда как
таблетки и капсулы сначала должны подвергнуться
распаду, что обычно происходит в желудке, и только затем растворяются в кишечном соке_
Растворенное лекарство через слизистую оболочку кишечника проникает в кровоток системы
воротной вены. Пройдя с кровью через печень, лекарство попадает в сердце и затем распределяется
через кровоток по организму. Из крови оно диффундирует в ткани. Общее количество лекарства,
поступающее в определенную область, пропорционально кровоснабжению этой области. Таким образом, скорость, с которой вещество оказывается в
органе, зависит от интенсивности кровоснабжения
и других факторов, специфичных для него. Например, гематоэнцефалический барьер препятствует
поступлению многих лекарственных веществ в головной мозг.
В зависимости от химической структуры абсорбированное лекарство может метаболизироваться в
организме или остаться неизмененным_ В результате метаболизма оно часто превращается в менее
активные продукты (тем самым его действие ограничивается). Однако некоторые лекарства, метаболизируясь, превращаются из менее активной формы (так называемого пролекарства) в более активный метаболит_ В большинстве случаев метаболизм
лекарственных веществ приводит к повышению их
водорастворимости (при этом их молекулы становятся более полярными), усиливающей их выведение из организма, а не к специфическому изменению их биологической активности. Печень пред-
Что такое фармакология?
ставляет собой важный орган, участвующий в
метаболизме лекарств (си. главу 4). Выделение метаболитов происходит главным образом через почки,
однако существуют и другие пути выведения через кишечник, потовые железы или легкие (см.
главу 4).
Фпрмпнотврапил
Фармакотерапия изучает применение лекарств для
лечения или профилактики заболеваний. Результатом лекарственной терапии может быть полное
излечение, замедление развития болезни, ослабление признаков и/или симптомов заболевания или
медикаментозная поддержка других медицинских
вмешательств, например:
І излечение инфекций;
-› устранение боли и лихорадки при инфекциях;
н предупреждение инсульта благодаря снижению
кровяного давления;
-› снижение уровня глюкозы в крови благодаря
применению инсулина при диабете І типа;
1 общая анестезия при хирургических вмешательствах.
Очевидно, что знание фармакологии весьма
существенно для рационального использования
лекарственных веществ. Естественно, что необходимо также располагать сведениями о заболевании, которое предстоит лечить.
Нзбнрательноеть
Аекарство, обладающее избирательными свойствами, действует только на одну мишень, будучи
примененным в терапевтическом диапазоне (рис.
1.2). Однако, если диапазон его терапевтических
концентраций выходит за пределы «окна» избирательности, любое лекарство способно оказать нежелательный эффект.
Избирательность лекарства зависит от ряда факторов:
1 химической природы лекарственного вещества;
1 используемой дозы лекарства и пути его введения;
І индивидуальных свойств пациента, в частности
его генетических особенностей, возраста и сопутствующих заболеваний.
ИЗЁІНРПІНЄЛЬНДП НІОІІСІІЧНОСІНІІ
«Избирательная токсичность» - ато термин, используемый главным образом в тех случаях, когда
лекарственные вещества применяют в качестве химиотерапевтических агентов (антиинфекционных
или противоопухолевых) или пестицидов (инсектицидов или гербицидов}. При этом преследуют цель
уничтожить паразитов или вредоносные клетки,
оставляя неповрежденными нормальные клетки
хозяина. Чем более сходны клетка-мишень и нормальная клетка, тем труднее достичь избирательной
0
125і в Нїтдвван но
_
Енпуьйдйпїйннп
І
»ат-
-
ай-'Ь
_:
.
."-1-1
_.
_
..'
пдд `.|.'
.
Р"-:.|І_-.,›
_-
|
.
,_
Р-
_-"
.
.
._
__
'\'
.-"'
-
.'__
_.-
'
_
'
-.
_.-'
' -.
-_
.г
-
.-“' _
_ ' -.
..-
Ґ
мы
`
І
__
1
Ь*
'
-
'.
.
_.
¦
,
-
'
.-
,
|
Рис. 1.2 В идеальном случае все ленарсгвенньте вещества должны обладать избирательным действием, однако полной избирательности достигнуть удается редко. {а) Радиоактнвный йод (ЩІ) избирательно поглощается системой захвата йода щитовидной железы.
Следовательно, радиоактивность высока в щитовидной железе, но не в других участках организма. {б) Сдругой стороны, эпинефрин оказывает эффект везде, где присутствуют его рецепторы Её-Ідйенорецепторьт), т.е. влияет на сердце и кровеносные сосуды. Адренорецепторы
распределены по всему организму, н, соответственно, действие зпинефрина широко распространено.
Глава І Введение
токсичности. Таким образом, одни лекарственные
вещества могут быть относительно избирательными в своем действии на бактерии, другие оказываются менее избирательными при сравнении их
действия на опухолевые и нормальные клетки организма.
ОНІНОШЕННЕ ІІОЛІРЗ-ІІ-ЁІІІСІІ
Отношение польза-риск используют для описания
побочного действия вещества в сопоставлении с
его благоприятным эффектом (рис. 1.3). Польза от
лекарства должна быть больше, чем риск, ассоциированный с его применением. Насколько приемлемо отношение польза-риск, зависит от тяжести
данного заболевания. Если речь идет о тяжелом,
подчас смертельном заболевании, то приходится
мириться с более высоким риском. Чтобы определить отношение польза-риск в каждом конкретном
случае, необходимо рассмотреть все аспекты применения лекарства - от главного (т.е. риска гибели)
до экономического (т.е. стоимости дозы лекарства).
Необходима также точная информация о возможном риске применения предписанного лекарства в сопоставлении с другими видами повседневного жизненного риска (всякое действие, совершаемое нами ежедневно, будь то вождение машины,
катание на лыжах, авиаперелет, плавание или даже
принятие душа, ассоциировано с риском)
рис.
3.2). Такая информация может быть получена путем исследования в больших популяциях эффектов
данного лекарства (фармакоэпидемиология) (си.
главу 3).
Отношение польза-риск
Нежелательные
эффекты
Стоимость
І
Неудоостео
применения
Снижение
заболеваемости
(например,
путем иньекции}
Улучшение
качества жизни
Фирмикоэиидвмиолоеии
и фирмикоэкономики
Фармакоэпидемиология - это учение о благоприятных и нежелательных эффектах лекарственных
веществ в масштабах популяций, например:
-Ь влияние широкого употребления антибиотиков в
обществе на преобладание определенного типа
пневмонии;
н влияние употребления аспирина на частоту сердечных приступов в популяции.
Важно знать также объем расходов, связанных с
употреблением лекарства. Необходимость этих знаний привела к возникновению дисциплины, называемой фармакоэкономикой, которая изучает:
1 денежную стоимость лекарственного лечения заболеваний;
І истинную стоимость лекарств для пациентов
или поставщиков медикаментов.
Фармакоэпидемиологию часто объединяют с
фармакоэкономикой, поскольку расчет финансовых затрат на лекарство обычно предполагает исследование соответствующих популяций.
Токсикология, токсины, яды, токсинологии,
отриёлвнии и токсичность
Токсичность - это способность какого-либо вещества, попавшего в живой организм или его часть
(орган, ткань), приводить к поражению органа или
гибели организма. Яды могут быть синтетическими или встречающимися в природных условиях
(токсины и яды животного происхождения), и отравления могут быть либо преднамеренными, либо
случайными. Последние бывают чаще у детей, чем
у взрослых.
Токсикология - это учение о токсических эффектах лекарств и других химических веществ при их
действии на человека, животных и растения. Особенности фармакодинамики, фармакокинетики,
фармакоэпидемиологии и фармакоэкономики ядов
в токсикологии точно такие же, как и в фармакотерапии. Единственное различие заключается в конечном эффекте: в токсикологии - это патологическое воздействие, в фармакотерапии - благоприятное влияние на организм.
Предметом научного изучения токсинологии
является действие токсинов и ядов животного происхождения.
-,І
ИСТОРИЯ ФАРМАКОЛОГИИ
Сочетание магии, медицины и религии
Эффективность
Удобство применения
(например,
в виде таопеток}
_/
Рис. 1.3 Отношение польза-риск. Благоприятный эффект лекарства должен преобладать над его нежелательным действием. Все
лекарственные вещества способны вызывать как нежелательные, так
и благоприятные эффекты.
Корни фармакологии тесно переплетаются с
накоплением сведений о лечебном применении
трав и других веществ, в том числе ядов. Хранителями этих знаний в древнем обществе были
священники, жрецы или шаманы, т.к. благотворное влияние <<лечения››, основанного на заклинаниях и применении ядов, часто приписывали магической силе. Аица, обладающие сведениями о
лекарствах и ядах, пользовались всеобщим уважением, а нередко вызывали страх, т.к. преднамерен-
История фармакологии
- е_ древних цивилііаациих лкідкь ааннмавшиеси
врачеваккем. поизмвали-на -помощь
_
.волшеІ:їсгпо. оелигиіо. 'но использовали также
и траволечение. Часто полагали. что действие
лекарств основано на их магической силе
о В древі-Іости источниками получении лекарств
служили растение. --животные и минералы;
1
Знания о действии лекарственных веществ
иакаплквались вместе с_ изучением строении
и функций оргакитііі '(анат'оми_и,-_ физи олог ил,
іи'шими.п)_. а такаиехиміін Іоеобекки
о'ртан_иче1:кон химии)
ь
Развитие современной фармакологии основано
на интеллект-уальном взаимодействии
академической науки н промышленности
ное отравление в те времена не было чем-то необычным.
І Учение о лекарстпіїах и их применении
раздитїалось параллельно накоплению знаний
о природе различных заболеіїании
Для лечения заболеваний необходимо знание механизма их возникновения, однако эти сведения
всегда ограничены. Если считать, что болезнь вызвана божеством, духом или сверхьестественными
силами, то для ее лечения необходимо использовать магию, поскольку в случае возникновения болезни по сверхьестественнои причине противодеиствовать ей может только сверхъестественное средство. В связи с этим в прошлом лекарственные
вещества часто считали магическими, поэтому им
присваивали магические наименования, например
«глаз солнца».
Источниками лекарств в те времена были растения, животные и минералы. Так, фрески, найденные в Месопотамии и датированные ЧІІІ в. до н.э.,
изображают жрецов, несущих козу, цветы мандрагоры и головки опийного мака. Такое сочетание
иллюстрирует комбинацию религии и вещественных предметов (растения и животные), используемую у древних народов в качестве средства лечения.
Кроме того, эта находка показывает, что в древности опийный мак использовали как медицинское
растение (рис. 1.4).
Получение лекарственных веществ
в древних цивилизациях
Самым ранним письменным документом, содержащим упоминания о лекарствах, является египетсклтїметїлгдлнсклтї лаеллрдл: (переведенный Э. Смитом),
датированный приблизительно 1600 г. до н.э., хотя
в этом документе речь идет в основном о хирургии
и других способах лечения. В паплрусе Е Эбёрса,
относящемся примерно к 1550 г. до н.э., перечислено около 700 лекарственных средств, описано их
приготовление и применение. Состав этих средств
был чрезвычайно разнообразен, начиная от таких
необычных для нас ингредиентов, как берцовая
Рис. 1.4 Происхождение фармакологии: религии, животные
и растения. Фриз из дворца царя Саргона ІІ в Харасабаде, Лувр,
Париж (предоставлено отделом фотодокументации Объединения
национальных музеев, Берсальский дворец).
кость повешенного, и заканчивая такими известными веществами, как препараты, содержащие опиум
или касторовое масло, - эти два вещества применяют уже почти 3500 лет!
В Китае (как это описано в Шел Нупг) и Индии
(Аюрведа) медицина и применение лекарств развивались параллельно с их развитием в Древнем
Египте, однако связь Запада с Азией в те времена
была незначительной. Так, вакцинацию практиковали в Индии еще в 550 г. до н.э., тогда как в западной медицине она появилась лишь через 2000
лет.
Культура Древней Греции внесла существенный
вклад в развитие фармации и учения о лекарствах.
Гиппократ (460-377 гг, до н.э.) оставил после себя
труды по медицинской этике, а также о причинах
болезней. Греки рассматривали заболевание как
следствие дисбаланса жидкостей (гумора) тела:
крови, флегмы, черной желчи и желтой желчи. Эта
доктрина была разработана Галеном (130-20ї гг.),
греческим врачом, практиковавшим в Алексан-
дрии и Риме. Влияние Галена на медицину сохранялось в течение 1500 лет, и даже сейчас еще
применяют травяные микстуры, описанные Галеном. Римляне также внесли свой вклад в органи-
-*Ґ
'пн
.
-
'
Глава! Введение
_
зацию практической медицины, включая применение лекарств, однако мало способствовали накоплению новых знаний в области фармакологии.
Теофраст (372-287 гг. до н.э.) перечислил все известные к тому времени медицинские растения, а
Диоскорид (57 г.), врач І-Іерона, принял атот перечень за основу при создании руководства по веществам, используемым в медицине (Матетг'а ллийта),
в котором описал около 500 растений и способы
приготовления из них лекарственных средств.
Персы приняли воззрения греков на медицину,
а позднее перевели труды греческих авторов на
арабский язык. Примерно с 2700 по 1000 г. традиции медицины и фармации сохраняли и развивали
арабы, которые упорядочили медицинскую практику, создали аптеки, больницы и библиотеки. Арабы
использовали опубликованные труды Галена и разработали новые способы приготовления лекарств.
Английское слово <<алкоголь›› произошло от арабского ахь-лдиь (рис. 1.5). Парадоксально, но первоначально это слово означало «все дела идут прекрасно» и относилось к основным сульфидам мышьяка
и сурьмы, применяемым в качестве косметических
средств для глаз. Арабы были также инициаторами
развития алхимии в Европе. Алхимия обьединяла
идеи египтян, астрономию, астрологию и греческую натурфилософию с христианской метафизикой в попытке выяснить происхождение и значение
всех предметов и явлений. Алхимия была прароди-
1
Диоскорид (57), трек, автор сборника трудов
Миіегіи тивтііси, содержащего описание
500 растений и получаемых из них лекарств
Гален (130-2011, трек, эии вший в Ри ме,
разработал теорию болезней, сохранившуи:
свое значение на протяжении нескольких сотен
ЛЕТ
ь
1
Парацельс (1493-1541), странсгвуктщий
швейцарский ученый и алхимии, прародитель
фармакологии
Сертиврнер (1805). немецкий фармацевт,
впервые выделивший лекарственное вещество
{морфин) в чипом виде
ь
1»
Эрлих (1909), немецкий патолог, лауреат
Нобелевской премии, разработал принципы
химиотерапии
домагк (1935), немецкий патолог, лауреат
Нобелевской премии, описал
антибактериальный эффект пронтозила,
прототипа сульфонамидов - первых
избирательно действующих антимикробных
СРЕДСТВ
›
ь
Бейер Н950-е), немецкий химик-органик, много
сделавший для получении тиазидов,
производных сульфонамидов, и некоторых
других лекарств
Блэк (1950-1970-е), английский фармаколог,
лауреат Нобелевской премии, которому
принадлежит заслуга получении пропранолола
и циметидина
Рис. 1.5 Арабские слово аІ-ІшІ1І {аль-куль) - алкоголь.
Первоначально оно относилось к одному из первых способов приготовления лекарств для наружного применения и косметики, и лишь
позднее этим словом стали обозначать этанол и другие спиртъл.
тельницей химии, поэтому ее можно считать предшественницей современной фармакологии.
Лекарственное лечение в Средние века
В Европе в Средние века медицинская помощь и
применение лекарств часто были уделом монахов.
В садах многих монастырей культивировали растения и травы, служившие источником получения
лекарственных веществ. До научной эры существовала обширная документация, содержавшая сведения о травах и их применении для лечения болезней. К сожалению, с течением времени многие из
этих сведений были искажены и стали, таким образом, бесполезными. Любопытно, что там, где
люди использовали яды для добывания пищи, например стрельный яд, основа их знаний о действии
этих ядов оставалась неизменной вплоть до нашего
времени.
Общепризнанным прародителем фармакологии
как науки считают Парацельса, родившегося в
Швейцарии в 1493 г. Он был сыном врача, много
путешествовал по Европе и получил степень доктора медицины в Ферраре (Италия). Многое из
того, о чем писал Парацельс, свидетельствует о его
пророческом даре. Так, он выступал против применения сложных лекарственных смесей, что широко практиковалось в те времена, и настаивал на
том, чтобы каждое лекарство (или растение) использовали отдельно. Парацельс писал: «Задача химии состоит в том, чтобы создать лекарственные
препараты для лечения болезней, ибо жизненно
важные функции организма в принципе являются
химическими по природе... Все вещества по своей
сути яды, и нет ни одного, которое не обладало бы
ядовитыми свойствами. Единственное, что делает
вещество ядом, - это его доза». Это утверждение
и в настоящее время представляет собой краеугольный камень фармакологии. Сейчас хорошо известно, что лекарства являются химическими веществами, изменяющими биологические свойства, и что
избирательность их действия есть функция вводимой дозы лекарства.
_ Ґ
...ци-
История фармакологии
І Эболпщил фармакологии определялась
разбитпием химии, патпофизиолоеии
и ботаники
Эволюция фармакологии зависела от прогресса в
изучении физиологии человека, патогенеза заболеваний (патофизиологии) и совершенствования методов научного исследования. ХУІІ век богат откры-
тиями в области физиологии и природы заболеваний. Следует упомянуть Уильяма Гарвея (1578-1657),
применившего экспериментальный метод для изучения кровообращения, и Томаса Сиденгама
(1624-1689), который ввел принцип классификации
в изучение болезней, их причин и лечения.
Успехи 6 изучении химии
Идея использования химических веществ в качестве
лечебных средств получила свое дальнейшее развитие в трудах Ван Хельмонта (1515-1564), открывшего
угольную кислоту и предложившего ввести термин
«газ» в химию.
Теорию, согласно которой причина заболеваний
заключается в дисбалансе химических веществ в
организме, впервые предложил голландский врач
Франциск Сильвиус (1614-1672), а английский физик
и химик Роберт Бойль (1627-1691) был первым, кто
показал, что лекарственные вещества оказывают
свое действие как при внутривенном, так и при
пероральном введении. Деятельность и образ мышления врачей и химиков вступали во все более тесную взаимосвязь.
Успехи 6 изучении ботаники
В древности и недавнем прошлом источником
большинства лекарств служили растения. Так, египтяне с лечебной целью использовали экстракты
опийного мака. В 40-х гг. ХЧІІ в. священникомиезуитом римской католической церкви в Европу
из І-Ожной Америки была завезена кора хинного
дерева. Ее использовали для лечения лихорадки,
возникающей при малярии (заболевании, при котором хинин применяют и ныне). Одной из проблем,
связанных с применением растительного материала
в качестве медикаментов, была трудность идентификации растений. Ситуация значительно улучшилась после создания системы классификации растений, разработанной шведским ботаником Карлом
Аиннеем (1707-1778).
Некоторыми швейцарскими и французскими
ботаниками, в частности Иоганном Шредером
(1641) и Николя Аемери (1698), была опубликована
книга о растительных медикаментах (Маіетг'а тпеаїіса).
В средневековых университетах обычно разбивали
сады, чтобы культивировать растения с целью более
детального изучения их лекарственных свойств.
Ботанические труды Альбрехта фон Галлера (17081777), врача, работавшего в Берне и Геттингене и
объединившего данные исследований по физиологии и ботанике, были представлены в труде, изданном Викатом в 1776 г. и позднее переведенном
на немецкий язык Самуэлем Ганеманном, основателем гомеопатии.
-_
і
В 1785 г. Уильям Уитеринг опубликовал обширный труд под названием «Траклеагп а напертлелнке л
лектлпорь-тх еазлеалгнаоплх ее применения е .ие:7лллле››. В
этой книге изложены результаты наблюдений, проводившихся более 10 лет, по терапевтическому использованию экстрактов наперстянки (Вт;5тт'та!т'т
рлтритеа) (рис. 1.6). Принципы, положенные автором
в основу применения экстрактов наперстянки для
лечения водянки (отечности лодыжек и вздутия
живота вследствие накопления внесосудистой жидкости), во многом сохранили свое значение и сейчас, хотя теперь с той же целью используют дигоксин - чистый экстракт наперстянки.
Выделение химических бещестб
6 чистом биде
Прогрессу в изучении растений и содержащихся в
них лекарственных веществ способствовали работы
шведского химика Карла Вильгельма Шееле (17421786). Он получил химически чистые вещества, в
том числе глицерин и яблочную кислоту, путем
кристаллизации. Работа К. Шееле заложила фундамент, давший возможность Фридриху Сертюрнеру
(1783-1841) в 1805 г. выделить в чистом виде первое
лекарственное вещество - морфин. Это событие
привело к тому, что фармакологические эффекты
лекарств стали изучать, используя вместо неочищенных экстрактов чистые вещества.
Успехи 6 изучении физиологии
Для выяснения механизмов и места действия лекарства в организме было необходимо получить
детальные сведения о том, как функционирует наш
организм. Французские физиологи Франсуа Маженди (1783-1855) и его ученик Клод Бернар (18131878) обнаружили определенные участки в организме, где лекарства могут проявлять свое действие.
Клод Бернар в 1856 г. показал, что кураре (растительный акстракт южноамериканского растения,
используемый в качестве стрельного яда) парализует скелетные мышцы, избирательно действуя на
нервно-мышечные соединения.
Разбитие концепции фармакологии
Для исследования механизма действия лекарственных веществ фармакология использует методы
физической, химической и биологической наук.
Однако некоторые принципы являются специфичными для фармакологии, в том числе:
о концепция фармакологии, которую впервые
сформулировал Феликс Фонтана (1730-1805): в
растениях или другом материале медицинского
предназначения содержится активное начало,
ответственное за фармакологический эффект;
1 концепция определенного соотношения между
дозой лекарства и его эффектом (си. рис. 1.1). Ее
постулировал в своей докторской диссертации
Питер Дариес в 1776 г., опираясь на идеи, высказанные еще в ХУІ в. Парацельсом. В настоящее время эта концепция воплощена в кривои
Глава 1 Введение
1.']. І'І-.
І'І.т.
9 1:1
0
*.'!-=Е'-І*
$-
:І
_'__
“К
__
...-
1.3
г_'-І
_г.›*,.,.к.л.Ё. двух. ..
_____,
Ь]-...дл _ ц- ец.-ь Ь-І 1-'ІІ
1
-
Рис. 1.6 {а) Наперстпнка. {б) Белладонна. Эти растения служат источниками получения дигоксина и атропина соответственно [Беоще
Бгауез, Меоісіпаі Ріаптз, Мечи Уогк: Сгезсепт Боокз. Соругіут 1990, Бгаскеп ВооІ<з].
доза-ответ. Математическое ее обоснование основано на физико-химическом законе действующих
масс Аенгмюра, адаптированном для фармакологии Кларком (1885-1941). Соответствующий математический анализ соотношения между дозой и
реакцией все еще служит предметом исследований
главу 2);
о концепция соотношения между структурои и
активностью лекарственного вещества. Изучению влияния химических изменений на активность основного химического фармакофора
(минимальной химической структуры, определяющей фармакологический эффект) положил
начало Джеймс Блейк (1815-1841). Он последовательно изменял структуру ряда неорганических
солей и наблюдал возникающие при этом изменения их фармакологических эффектов. Эта
методология была использована Паулем Эрлихом (1854-1915) в своих исследованиях, посвященных поиску «волшебной пули» - вещества,
которое могло бы избирательно уничтожать патогенные микроорганизмы;
- концепция, согласно которой лекарственные вещества для осуществления своего эффекта
должны сначала связаться с соответствующими
рецепторами. Этот постулат впервые был сформулирован Сэмуэлем Аэнгли в 1878 г. и затем в
начале ХХ в. получил свое дальнейшее обоснование и развитие в работах Эрлиха.
Открытие новых лекарств в наше время
І Взаимодеистдие фармакологических теории,
разрабатьитїаемьтх академической наукой,
и фармацедптической индустрии оказалось
Бысокопродукпчибным
Открытие современных лекарственных средств
тесно связано с развитием индустриального производства красителей в Германии, откуда и берет
свое начало современная фармацевтическая промышленность. Многие ученые, работая в лабораториях промышленных фирм, способствовали
получению новых лекарственных препаратов, например:
- салициловую кислоту синтезировали из фенола
Кольбе и Ааутеманн в 1860 г.;
1 ацетилсалициловую кислоту (аспирин) синтезировал из салициловой кислоты Генрих Дрезер в
1899 г;
1 пронтозил, терапевтически неактивный краситель, который превращается в организме в антибактериальный сульфонамид, получил Герхард
Аомагк в 1935 г.
Вскоре после открытия пронтозила были синтезированы другие сульфонамиды. Это успешное
начинание привело к созданию фармацевтическими предприятиями ряда химически родственных
веществ, к числу которых относились ацетазоламид
(ингибитор ангидразы угольной кислоты), тиазидные диуретики, разработанные Карлом Бейером, и
Наименование и классификация лекарственных веществ
гипогликемические препараты сульфонилмочеви ны
для приема внутрь.
В то же время фармакология достигла крупных
успехов в идентификации и классификации рецепторов. Инициаторами этого направления в производстве были Бюргер и Дейл (1910), а в науке Джон Гаддум (1933). Антагонисты Н1-рецепторов
открыл Бове (1944), а антагонисты адренорецепторов, такие как пропранолол, получил Джеймс
Блэйк (1960). Позднее, около 1970 г., Блэйку удалось
получить антагонисты Нд-рецепторов, в частности
циметидин, используемый для лечения пептической
язвы, - лекарство, получившее широчайшее распространение во всем мире.
В настоящее время для разработки новых лекарственных веществ фармакология использует
молекулярную биологию. Однако для определения
эффективности и безопасности новых лекарств
все еще необходимы исследования на лабораторных животных, пациентах и целых популяциях.
Таким образом, одной из наиболее важных характеристик фармакологии является крайне широкий
спектр объектов исследования - от молекул до
организма человека. Когда обнаруживают, что
химическое вещество влияет на определенную
клеточную функцию и, вероятно, обладает терапевтическим потенциалом, для его изучения и
создания нового лекарственного препарата объединяют усилия представители многих научных дис-
циплин - химики, биохимики, физиологи, фармакологи и врачи.
Открытие новых лекарственных веществ
п родол жаетсп
Аекарства спасают жизнь и улучшают ее качество
для миллионов людей на Земле. Подсчитано, что
применение лекарств увеличило среднюю ожидаемую продолжительность жизни на 3-5 лет и произвело настоящую революцию в лечении многих заболеваний. Однако в настоящее время перед фармакологами стоит труднейшая задача поиска новых
лекарственных средств для лечения хронических
заболеваний, которые создают серьезные проблемы.
Таковы муковисцидоз, болезнь Альцгеймера, инсульт и эмфизема. Сейчас в распоряжении врачей
есть эффективные препараты для борьбы с инфекционными заболеваниями, но постоянно возникают
устойчивые штаммы микроорганизмов, поэтому
всегда существует необходимость получения новых
лекарств для лечения инфекций.
Подсчитано, что для создания нового лекарственного препарата (начиная с первой идентификации нового химического соединения и заканчивая успешным применением полученного препарата в клинической практике) требуется от 7 до 10 лет
и финансовые затраты в размере $800 млн или
более. Поскольку участие фармакологов необходимо практически на всех этапах открытия и разработки нового лекарственного препарата, фармакология представляет собой важную отрасль медицинской науки.
НАИМЕНОВАНИЕ И КЛАССИФИКАЦИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
І Лекарстбо может иметь несколько назіїаний
Разработан ряд способов наименования и классификации лекарств. Всегда существует необходимость именовать лекарства однозначно и классифицировать их, взяв за основу ограниченный набор
критериев, однако современные методы не всегда
основаны на этих принципах, и, к сожалению,
одно и то же лекарство может иметь несколько
наименований:
ч полное или сокращенное химическое название;
о международное непатентованное (генерическое)
наименование, характерное для веществ определенного класса;
-› торговое (патентованное) или коммерческое наименование.
Правила химической номенклатуры, сформулированные Международным союзом по теоретической и прикладной химии (їптегпатіопаі Ппіоп об
Риге апсї Аррііесї Сітегпізтгу, ПІРАС), дают возможность точного химического описания лекарства,
однако полные химические наименования очень
сложны и запоминаются с трудом. Удобнее использовать сокращенные химические названия.
Всем новым лекарственным веществам присваивают международное непатентованное наименование. В настоящее время приняты международные
названия (ранее применяли национальные обозначения). Фармацевтические компании используют
торговые наименования выпускаемых ими лекарственных препаратов, что увеличивает путаницу,
т.к. одно и то же лекарство может иметь несколько
торговых названий. Предпочтительнее использовать
генерическое наименование вещества, поскольку
оно дает указание на его структуру, т.е. содержит
элементы классификации.
І Лекарстба классифицпруптт
разными способами
Для классификации лекарственных веществ используют разные признаки:
1 химическая структура;
с механизм действия;
и ответная реакция организма.
В фармакологии не существует какого-либо
универсального метода классификации лекарственных веществ.
Словарь 1/Ёгболера определяет лекарство как «химическое вещество, предназначенное для диагностики,
1
1
ъ
4
Фармакотералевтическое действие
Фармакологическое действие
Действие на молекулирном уровне
Другиефакторы Іхимическаи природа
и нсїочник- получении)
_ ї
п--Ё
=
Глава І Введение
_.
излечения, облегчения, лечения или предупреждения заболевания». В словаре Кттлеллза дано такое
определение лекарства: «Аюбое синтетическое или
естественное вещество, используемое для лечения,
профилактики или диагноза заболевания». Сходное
определение содержит Оксфтэрдсклк словаре.
Используют ряд синонимов термина «лекарство»,
в том числе «медикамент», «агент», «соединение»,
«фармакологическое средство», «вещество лицензированного употребления»:
- медикамент - это химическое вещество для лечения заболеваний (т.е. лтатетіа тпеаїта), терапевтически используемое лекарство;
-› агент - лекарство, принадлежащее к определенному терапевтическому классу, например противотуберкулезный или антигипертензивный агент;
1 соединение - химическое вещество, используемое для фармакологических целей, т.е. прототипное лекарство;
І фармакологическое средство - фармакологически активное химическое вещество, применяемое
для экспериментальных целей;
-› вещества лицензированного употребления - химические вещества или лекарства, употребляемые
с иными (не терапевтическими) целями.
Все лекарства, приобретаемые по рецепту врача,
и многие из лекарств, не относящихся к растительным и продаваемых без рецепта, имеют генерические наименования, одно из которых значится
в официальной национальной Фармакопее. Фармакопеи первоначально издавали как книги, содержащие сведения о лекарственных средствах с
указанием источников (животных или растительных) лекарств, способов их экстрагирования, а
также описания химических или биологических
методов определения биологической активности.
В настоящее время Фармакопеи содержат сведения о генерических лекарствах. Примерами вариаций генерических наименований могут служить
норэпинефрин и левартеренол - названия, принятые в США и ВОЗ (Всемирной организации
здравоохранения), и норадреналин - тот же препарат, только в Европе и Великобритании; фуросемид - в США и фрусемид - в Великобритании;
кромолин - в США и кромогликат - в Велико-
британии.
В настоящее время достигается все большее согласие между Европейским Союзом, Японией и
США при выборе генерических наименований, и в
последнее время все чаще употребляют общие
корни и окончания, составляющие средство классификации, в названиях лекарств. Например:
-› -олол - для многих антагонистов [3-адренорецепторов;
ь -дипин - для типа блокаторов Са3'-каналов, которые химически представляют собой дигидропиридины;
1 -тилид - для блокаторов К'-каналов.
Другие примеры приведены в табл. 1.1. Торговые
названия защищены законом об авторском праве,
обычно легко запоминаются, но не являются средством классификации.
тш В биомедицинской науке следует
исполь-зобать венерические наименодания;
то же самое должны дела ть брачи
Использование генерических наименований упрощает процедуру выписывания рецептов или назначения лекарств и снижает вероятность ошибки.
Во многих странах использование генерического
наименования в рецепте дает фармацевту право
отпускать лекарство по самой низкой цене.
Таблица 1.1 Примеры общих окончаний в официальных І-Іанменованиих, которые указывают
на фармаколотическуіо классификациіо лекарства
Окончание
Классификаци л
Прототип для класса
-олол
Блокаторы В-адренорецепторов
Пропранолол
-каин
Местные анестетики
Кокаин, прокаин
°ДНПНН
БЛОКЗТОПЬІ СЗЕЬКВНБЛОВ ТНП3 ДНГНДООПНРНДННОБ
-тидин
Антагонистът Н,-рецепторов гистами на
Нифедипин
Цимешдин
-празол
-хин
-ан
Ингибиторы протонного насоса
Противомалярийные средства
Общие анестетики из группы углеводородов
-зозин
Блокаторы 6:-адренорецепторов (не все)
Галотан
Празозин
°П|3ОфЕН
ОДИН НЗ КЛЕССОВ НЕСТЕПОНДНЬІІ ППОТНБОВОСПБЛНТЕЛЬНЬІК
Ибупрофен
Омепразол
Хлорохин
средств (НПВС)
-клови р
Антивирусные (проти во гер петиче ски е) средства
-мицин
Антибиотики {макролидьтіаминогликозидьт)
Эритромицинісгргптомицин
-циклин
-статин
Антибиотики широкого спектра действия, производные тетрациклина
Один из классов гиполипидемических средств
Тетрацикпин
Ловастаплн
-ий
Конкурентные нервно-мышечные блокаторы
Декаметоний (но истинным
Ацикловир
фармакологическим прототипом
является а'-тубокурарин)
-МЭО
МОНОКПОНЗЛЬНЬІЕ ВНТНТЕЛЕІ
Абциксимаб
°ЗПЛВІч'І, -ЗЕПЕІМ
БЕНЗОДИЕІЗЕПННОБЬІЕ СЕДВТНБНЬІЕ ВЕЩЕСТБВ
Мидазолам, ди азепам
Систе мы классификации лекарств
І В коммерческой среде торгодые назданшт
лекарстд никогда не регулируются какими-то
определенными прадиламп
Потенциальное лекарство, открытое научной группой при фармацевтической компании, патентуют
на определенном этапе процесса разработки и исследования. В зависимости от страны, где происходит патентование, оформление патентной защиты (которая дает право быть единственным
продавцом лекарства) может длиться в течение
нескольких лет (например, 20 лет). На протяжении
этого периода патентуемые лекарства обычно поставляют на рынок соответствующие производители под двумя наименованиями - генерическим и
торговым. Как только патентование завершилось,
лекарство сохраняет свое генерическое наименование, но различные производители поставляют
свою продукцию на рынок под собственными
торговыми названиями. Создание торгового названия - своего рода искусство в сфере маркетинга. Фармацевтические компании порой затрачивают длительное время, чтобы подобрать благозвучные и легко запоминающиеся названия для своих
лекарств.
Официальный процесс наименования лекарства
происходит следующим образом. Аекарство сначала синтезируют как химическое соединение с кодовым наименованием, обычно состоящим из
букв и числа. Как правило, буквы указывают на
соответствующую фармацевтическую компанию.
Число представляет собой специальный цифровой
код, начиная с 1 и часто превышая 1 млн, и предназначено для внутреннего использования разработчика. Каких-то общих правил нумерации соединений не существует. Подавляющее большинство кодированных соединений никогда не
становится лекарствами, и генерические наименования присваивают только в тех случаях, когда
данное соединение рассматривают как потенциально коммерчески «жизнеспособное» лекарство.
Генерическое наименование обычно предлагает
компания-производитель, однако оно должно
быть разрешено и ратифицировано соответствующим национальным или международным номенклатурным комитетом.
1
Генерическое наименование лекарства
ивлиетси предпочтительным
з Существование множества торговых названий-
Шідіет Пїтаницї
ь
Генерические наименовании могут быть
неодинаковыми в разных странах
о Генерическое наименование -может дать
информацию о фармакотерапевптческом
действии иіили фармакотерапевтической
классификации
СИСТЕМ Ы КЛАССИФИ КАЦИИ
Л ЕКАРСТВ
На разных этапах развития фармакологии существовали различные подходы к классификации лекарств. Современные системы не являются ни исключительными, ни иерархическими. Аюбое лекарственное вещество может быть отнесено к ряду
классов.
Например, атропин классифицируют как:
1 неселективный конкурентный антагонист мускариновых рецепторов, т.е. мускариновый антагонист (если взять за основу его действие на молекулярном уровне);
1 парасимпатический антагонист (на основе его
действия на вегетативную нервную систему);
н атропиновое лекарство, т.к. атропин является
прототипом для класса веществ;
н противоязвенный препарат, поскольку одним из
видов его фармакотерапевтического действия является лечение пептической язвы;
- естественное лекарственное вещество - алкалоид
белладонна, выделяемый из растения Астра де!Іааалпа
рис. 1.6) (в Средние века экстракты
этого растения женщины использовали для расширения зрачков с целью повышения привлекательности; деда а'аппа в переводе с итальянского - «прекрасная дама»).
Таким образом, все перечисленное дает информацию об источнике получения атропина, его химической природе, фармакологическом действии,
молекулярных механизмах его действия и фармакотерапевтическом применении. Даже новые лекарственные вещества все еще классифицируют таким
сложным способом, а не посредством какой-то
универсальной системы, хотя Международный союз фармакологов (їптегпатіопаі Шпіоп об РІ1агп1асо1оду, ІШРНАВ) и ВОЗ в настоящее время пытаются
создать универсальную классификацию лекарств.
Далее представлена попытка объединить существующие системы классификации лекарств, в
определенной степени являющиеся иерархическими:
п принадлежность к фармакотерапевтическому
классу определяется условиями применения лекарства в клинической практике;
1 включение лекарства в фармакологический класс
основано на действии лекарства. В качестве критерия, позволяющего отнести вещество к определенному классу, используют тип фармакологического эффекта, вызываемого в организме данным
веществом, например возбуждение, торможение,
блокада, агонизм, антагонизм и т.д.;
и механизм действия на молекулярном уровне подтип фармакологического действия. Однако,
поскольку здесь идет речь о том, как лекарство
взаимодействует с молекулой-мишенью, этот
класс имеет право на самостоятельное существование;
1 химическая природа или источник получения.
Соответственно, атропин можно классифицировать как:
Глава І Введение
н антимускариновое вещество (на основании его
спазмолитического и противоязвенного фармакотерапевтического действия);
н блокатор мускариновых рецепторов (по его действию на физиологические процессы);
г конкурентный антагонист М1-, Му- и М3-рецепторов (в связи с молекулярными механизмами его действия);
1 пасленовый (его источником является растение
семейства пасленовых, к которому принадлежат
также картофель, табак, белладонна) или атропиновый алкалоид (по его химической природе и
источнику получения).
Систематический подход к проблеме классификации должен быть основан на согласованных
определениях действия лекарства, причем предполагается, что эти определения являются избирательными, исключительными, точными и четко определенными - в отношении как фармакотерапии, так
и фармакологии. И в медицине, и в фармакологии
об этих предпосылках часто забывают.
Фармакотерапевтическая классификация
Фармакотерапевтическая классификация может
быть затруднительной, поскольку классификация
заболевания является точной лишь в том случае,
если его патогенез хорошо изучен.
І Фармакотерапедтпческал классификация
может быть точной
Так, нервно-мышечные блокаторы классифицируют
как лекарства, применяемые почти исключительно
для мышечного расслабления при хирургических
операциях.
Примером того, насколько точной может быть
классификация лекарства по заболеванию, служит
туберкулез. Возбудитель этого заболевания (МусаЕзасгегіллг тлдетсла:-^и'.т) хорошо изучен, и диагноз заболевания не вызывает сомнений, несмотря на
возможное разнообразие его клинических проявлений. Таким образом, классификация вещества как
противотуберкулезного лекарства является точной,
если это вещество применяют для лечения данной
инфекции.
І Фармакотерапедтическал классификации
может быть протпборечидой и неточной
С другой стороны, гипертензия, характеризующаяся повышенным кровяным давлением по сравне-
нию с нормальным уровнем, является симптомом
заболевания, причина которого часто неизвестна. В
связи с этим используют термин «эссенциальная
гипертензия», и классификация «антигипертензивное средство» говорит только о том, что его используют (или использовали) для снижения кровяного давления. Это неточное определение.
Классификация лекарств, основанная на их
фармакотерапевтическом применении, может мало
что сказать о других эффектах лекарства (фармакотерапевтических или иных).
Следовательно, неверно полагать, что лекарства,
отнесенные к одному и тому же классу согласно
фармакотерапевтической классификации, будут
иметь общий механизм действия или те же самые
нежелательные эффекты.
Однако в ряде случаев лекарства, принадлежащие к одному фармакотерапевтическому классу,
обладают сходными фармакологическим и молекулярным механизмами действия, но их эффективность, токсичность и нежелательные эффекты могут резко различаться.
Другим примером неточности может служить
фармакотерапевтическая классификация как «антиаритмический» для препаратов, используемых с
целью лечения аритмий (расстройств сердечного
ритма).
Аритмии имеют различные анатомическую локализацию, частоту, механизмы и исход. Таким образом, термин «антиаритмический», указывающий
на применение данного лекарства для лечения
аритмии, не дает более никаких сведений об этом
лекарстве.
Из приведенных примеров следует, что фармакотерапевтическая классификация может быть усовершенствована с помощью введения подклассов
лекарственных веществ.
Так, общая классификация «антивирусный»,
безусловно, полезна, однако подклассификация,
основанная на типе вируса, гораздо более информативна. Это особенно важно для антибактериальных и антипаразитарных лекарств.
Очевидно, что при изучении фармакологии следует быть осторожным в заключениях, основанных
на фармакотерапевтической классификации.
Кроме того, необходимо располагать достаточно
детальными сведениями о заболеваниях, их классификации и подклассификации, что жизненно важно для правильного использования этой номенклатуры.
Общие механизмы деиствия
лекарственных средств
_
_
ЧТО ДЕЛАЮТ ЛЕКАРСТВА
И КАКИМ ОБРАЗОМ
Цель данной главы состоит в том, чтобы объяснить
механизмы действия лекарств путем объединения
эффектов, производимых ими на молекулярном,
клеточном, тканевом и системном уровнях биологического организма. Основное внимание уделено
действию на молекулярном и клеточном уровнях,
а специфические действия лекарств на ткани и системы организма рассматриваются в соответствующих главах.
Аекарственные средства действуют на четырех
разных уровнях:
е молекулярном, на котором белковые молекулы
являются непосредственными мишенями для
большинства лекарств. Эффекты на данном
уровне определяют действие лекарств на следующем уровне;
- клеточном, на котором биохимические и другие
компоненты клетки участвуют в процессах
трансдукции;
-› тканевом, на котором происходит изменение
функций сердца, кожи, легких и др.;
1 системном, на котором происходит изменение
функций сердечно-сосудистой и нервной систем,
желудочно-кишечного тракта и др.
Для того чтобы понять механизм действия лекарств, необходимо знать, на какие молекулярные
мишени действует вещество, природу системы
трансдукции (клеточный ответ), типы ткани-мишени
и механизмы, посредством которых ткань воздействует на системы организма. Механизмы действия
лекарственных веществ нужно рассматривать на
каждом из четырех уровней.
В качестве примера можно привести препарат
пропранолол - В-адреноблокатор, используемый
для лечения некоторых заболеваний, в том числе
стенокардии, сердечной недостаточности из-за локальной ишемии (т.е. недостаточного кровотока) в
сердце:
н на молекулярном уровне пропранолол - конкурентный обратимый антагонист адреналина
и норадреналина за действие на [3-адренорецепторы;
-› на клеточном уровне пропранолол предотвращает В-адренозависимое увеличение внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата
(ЦАМФ), инициирующего фосфорилирование
белков, мобилизацию ионов кальция и окислительный метаболизм;
1 на тканевом уровне пропранолол предотвращает В-адренозависимое увеличение силы и частоты сердечных сокращений, т.е. оказывает отри-
цательные инотропный и хронотропный эффекты;
1 на системном уровне пропранолол улучшает
функцию сердечно-сосудистой системы. Он снижает В-адренозависимый ответ сердца на активность симпатической нервной системы, уменьшая тем самым потребность тканей сердца в
кровотоке, что целесообразно при ограниченном
притоке крови (например, при ишемии коронарных артерий).
Механизм действия лекарственных средств на
четырех уровнях также можно показать на примере рифампицина, хотя этот препарат действует
больше на бактерии, чем на ткани человека. Ри-
фампицин - это эффективный препарат для лечения туберкулеза:
-› на молекулярном уровне рифампицин связывает
(и блокирует активность) полимеразы рибонуклеиновой кислоты (РНК) в микобактерии, которая вызывает туберкулез;
- на клеточном уровне рифампицин ингибирует
синтез РНК в микобактерии и таким образом
убивает ее;
-› на тканевом уровне рифампицин предотвращает
повреждение ткани легких, возникающее вследствие инфекции микобактерии;
-› на системном уровне рифампицин предотвращает недостаточность легочной функции, вы-
званную инфекцией микобактерии.
І Лекарстда можно классифициробато,
осподыдалсь на молекулярном, клеточном,
тканебом и системном типах дейстбпл
На молекулярном уровне пропранолол всегда классифицируют как В-адреноблокатор. Но его выявление на клеточном, тканевом и системном уровнях
зависит от патологии, для лечения которой его используют (например, стенокардии и гипертензии).
І Фармакологичгскап классификация
лекарстденных средстб дклточает диды
оказ ыйаемых ими аффектод
Безусловно, важно классифицировать лекарства на
основе как места их действия, так и вида оказыва-
Глава 2 Общие механизмы деиствии лекарственных средств
_.
емого ими действия. Фармакология располагает
большим запасом терминов для описания действия
лекарств, которые будут представлены далее. Здесь
же приводится краткое обсуждение классификации
лекарств.
Термины, используемые для описания раличных
типов фармакологического действия, зачастую составляют пары: «ингибитор» и «активатор», «антагонист» и «агонист», «депрессант» и «экситант»,
«прямой» и «непрямой». В этих примерах каждый
термин из пары является антонимом другому. Такие термины помогают классифицировать тип
фармакологического действия, оказываемого лекарством, но сами по себе малоинформативны (более
того, часто эти термины используют неуместно):
-› термин «ингибитор» используют для определения средств, предотвращающих или уменьшающих физиологическую, биохимическую или
фармакологическую активность. Ингибирование
может происходить на уровне ферментов, нервной или гормональной системы, рецепторов,
ионных каналов, клеточных мембран, а также
отдельных органов и целого организма;
н термин «активатор» противоположен по значению термину «ингибитор».
Таким образом, практически любое лекарство
может быть рассмотрено либо как ингибитор, либо
как активатор. Недостатком является то, что ингибитор в одном случае может выступать активатором в другом, например при стимулировании
одного центра путем ингибирования другого.
Термины «антагонист» и «агонист» связаны тем,
что антагонист препятствует агонисту осуществлять свое действие, в то время как агонисты - это
вещества, производящие эффект. Если термины
используют корректно, то и агонист, и антагонист
должны воздействовать на один и тот же рецептор.
Однако иногда термин «антагонист» используют
неточно. Например, антагонистами кальция называют препараты, блокирующие Са2'-каналы.
Термины «супрессор» и «зкситант» менее точные
и определяют средства, которые, соответственно,
уменьшают и увеличивают активность систем организма, в частности центральной нервной системы
(ЦНС).
Некоторые лекарственные средства оказывают
эффект в результате прямого действия на определенные ткани, в то время как другие - вследствие
непрямого, или опосредованного, действия. Например, лекарства могут расслаблять гладкие мышцы
сосудов путем прямого действия на мышцы или
вторично - за счет высвобождения релаксантов
прямого действия или ингибируя высвобождение и
действие сократительных субстанций. В качестве
других примеров можно привести отрицательное
действие [З-блокаторов (например, пропранолола)
на сократимость сердца, которыи уменьшает деиствие симпатической системы на сердце. Амины
(симпатомиметики) непосредственно учащают сокращения сердца путем действия на клетки водителя ритма, контролирующие частоту сокращений,
Табл ица 2.1 четыре уровни воздействии лекарств
Ком поненты
Уровни
Определение
ответа
Молекулярный
Взаимодействие
с молекулярной
Мишень препарата
(рецептор, ионный
мишенью препарата
канал, фермент,
молекулапереносчик)
Клеточ ный
Тран сдукция
Молекулы,
связанные
с мишенью
препарата [ионные
каналы, ферменты,
Ткан евый
Воздействие на
функцию ткани
С-белки)
Электрогенез,
сокращение,
секреция,
метаболическая
активность,
Системныи
Воздействие на
функцию системы
пролиферация
Интегральные
системы (нервная,
сердечнососудистая)
в то время как атропин может ускорять сердечный
ритм: как антагонист мускариновых рецепторов,
он уменьшает действие парасимпатических нервов
(через выход ацетилхолина) на сердце.
Отдет на дейстбие лекарстб проядллетсл
на молекулярном, клеточном, тканебом
и системном уройнях
Поскольку механизм действия лекарств проявляется
на любом из четырех уровней, ответ на действие
лекарств может быть определен таким же образом
(табл. 2.1). Средства, которые активируют свои молекулярные мишени, называют агонистами или активаторами (точный термин зависит от природы
молекулы-мишени). Средства, которые блокируют
либо тормозят действие агонистов (активаторов)
или инактивируют молекулу-мишень, называют антагонистами, блокаторами либо ингибиторами.
Последние не обладают прямым действием на клеточном, тканевом и системном уровнях, но могут
блокировать молекулярный ответ на действие эндогенных или экзогенных агонистов (активаторов).
молекулягное действие
лекарств
Мишень - это молекула с центром связывания для
лекарства. Эта молекула может содержать мембранные белки, распознающие гормоны или нейротрансмиттеры (рецепторы), а также ионные каналы,
нуклеиновые кислоты, молекулы-переносчики или
ферменты. Но не все лекарства действуют на рецепторы (ои. далее).
Молекуля рн ое действие лекарств
Большинство лекарств должны связаться с молекулярной мишенью, чтобы произвести эффект, но
существуют и исключения. Уже в первых исследованиях эффектов лекарств на тканях животных в
конце ХІХ в. стало ясно, что большинство лекарств
реализуют специфическое действие в определенных
тканях, т.е.:
н лекарство, которое оказывает эффект на один
тип ткани, может не влиять на другой;
-› лекарство может оказывать совершенно разные
эффекты на разные ткани.
Например, алкалоид пилокарпин, как и нейротрансмиттер ацетилхолин
главу 8), вызывает
сокращение гладких мышц кишечника и тормозит
частоту сердечных сокращений. С учетом этих феноменов Сэмуэль Аэнгли (1852-1925) в 1878 г.,
основываясь на изучении аффектов алкалоидов
пилокарпина и атропина на слюноотделение, предположил, что «существуют некие рецепторные вещества... с которыми оба могут образовывать соединения». Позже, в 1905 г., изучая действие никотина и кураре на скелетные мышцы, он обнаружил,
что никотин вызывает сокращения, когда действует
на определенные небольшие участки мышц. Аэнгли
заключил, что «рецепторная субстанция» для никотина находится в этих участках и что кураре действует путем блокады взаимодействия никотина с
рецептором.
Считается, что Пауль Эрлих (1854-1915) самостоятельно разработал теорию рецепторов, наблюдая,
как многие органические красители селективно
окрашивают специфические компоненты клетки. В
1885 г. он предположил, что у клеток есть «боковые
цепи», или «рецепторы», к которым лекарства или
токсины могут присоединяться, реализуя свое действие. До сих пор Эрлих известен благодаря своей
идее о «волшебной пуле» - химическом соединении, образованном для выявления селективной
токсичности, например, инфекционного агента.
Кроме того, Эрлих синтезировал органические производные мышьяка, которые использовали ранее
при лечении сифилиса. Развивая теорию рецепторов, Эрлих был первым, кто показал, что быстрая
обратимость действия алкалоидов свидетельствует
о непрочных (нековалентных) химических связях
между лекарством и рецепторами.
ь Рецепт-оры гормонов и нейротраисмиттеров
з Ферменты
о
1
Молекулы-переносчики (снмпортеры
и ат-пипортеры)
Ион ные каналы (лиганд- и потенциалзависимые)
о ІтІдиосинк_рат'ические мишени (ионы металлов,
белки сурфактанта, содержимое зиелудочнокишечного тракта)
о Нуклеиновые --кислоты
Последние достижения молекулярной биологии
раскрывают природу связи лекарство-рецептор на
молекулярном уровне. Сегодня под рецептором
понимают специфическую молекулярную структуру, которая работает как молекулярная мишень для
группы соответствующих лекарств (раньше связывающий центр не был определен отдельно от молекулярной мишени, и весь комплекс в целом рассматривали как рецептор).
І Не Все лекарст На имеют молекулярные мишени
Для лекарств, действующих на ферменты, молекулярной мишенью является фермент. Рецептором
выступает та часть фермента, которая связывается
с лекарством. Для большинства лекарств молекулярными мишенями являются белки, углеводы,
липиды и другие макромолекулы, на которые направлено действие препаратов. С этой позиции
молекулярные мишени определены более точно,
чем другие рецепторы.
Сегодня рецепторы определены и охарактеризованы с помощью методов молекулярной биологии.
Действие некоторых типов лекарств легко объяснить без вовлечения молекулярных мишеней человека. К этим типам лекарств относятся антациды
(буферы), которые уменьшают кислотность в желудке, формообразующие слабительные и комплексообразователи. Есть вещества, для механизма действия которых характерно отсутствие четкой химической специфичности. Основным примером
являются газообразные и летучие общие анестетики, включая инертный газ ксенон. Для этих препаратов практически невозможно определить связывающий центр или одну молекулярную мишень.
Тем не менее, вероятно, их фармакологические
эффекты происходят из-за действия на компонент
мембран (например, потенциал- или лигандзависимые ионные каналы). Этот компонент и является молекулярной мишенью для анестетиков.
І Теории рецептороб очень тїажна для средстд,
которые дейстдуют сходно или
антагонпстически гормонам, нейрогормонам,
нейротрансмиттерам и аутакоидам
Аекарства (включая такие растительные алкалоиды,
как никотин, кураре и атропин), которые оказывают сходные или противоположные неиротрансмиттерам эффекты, привели Аэнгли к формулировке
теории рецепторов. Изучение действия этих средств
первоначально сводилось к оценке их эффектов у
животных и на изолированных тканях: например,
на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, секрецию или, чаще, сокращения гладких мышц кишечника, бронхов, сосудов или матки.
Эти эффекты давнонрасценивают как побочную
реакцию на взаимодействие лекарств с их рецепторами. Теория рецепторов способствовала развитию
подходов, использующих эти данные для классификации лекарств по рецепторам, с которыми они
взаимодействуют, и разработке новых лекарств,
нацеленных на специфические рецепторы.
Глава 2 Общие механизмы действии лекарственных средств
І Классические рецепторы нейротрансмиттероб
или гормоноб В оснодном предстадлены крупными
белками, содержащими участки, которые
«распознаютсл» лекарстдами и сдязьтйаютсл
с ними (рис. 2.1). Эти сблзыдающие центры
обычно ассоцииройаны с системой переноса
Стало ясно, что многие рецепторы являются белками. Они содержат как минимум один отдельный
центр, с которым связываются и агонисты, и антагонисты. Когда связывается агонист, он запускает
цепь трансдукции, которая либо непосредственно
вызывает измеримый ответ (например, открытие
канала), либо изменяет активность фермента, что в
свою очередь приводит к измеримому ответу.
Связь между действием агониста и трансдукцией
может быть прямой или вовлекать в действие вторичные мессенджеры и каскад других белков. В
общем случае трансдукцию вызывает не распознаваемый участок, а, скорее, происходящие аллостерические изменения рецепторной молекулы, обусловливающие каталитическую активность других
частей белка (обычно во внутриклеточной среде).
При этом другие части молекулы рецептора могут
работать как мишени для других типов лекарствингибиторов, которые не являются конкурентными
антагонистами.
І Актибный комплекс агонист-рецепт ор
Бызьтбает клеточный отбет через реакцию
трансдукции
Активный комплекс агонист-рецептор инициирует
трансдукцию либо локально на уровне мембраны,
либо внутриклеточно. Примеры системы трансдукции приведены далее. Общепризнано, что в большинстве случаев ассоциация агониста с рецептором
ведет к конформационным изменениям последнего
и возникновению активного комплекса лекарстворецептор. Это дает основу для модели, с помощью
которой можно объяснить различное действие агонистов, частичных агонистов и антагонистов.
С рецептором могут связываться различные типы лекарства. Здесь связывание определяет лекарство в качестве лиганда для рецептора, а результат
связывания показывает, является ли лекарство агонистом, антагонистом, частичным агонистом или
обратным агонистом:
Неактивньтй
Активный
Рис. 2.1 Значки, обозначающие рецептор.
н если лиганд связывается с рецептором и вызывает молекулярный ответ (конформационное изменение рецептора) с последующим клеточным
ответом, это агонист;
1 если лиганд связывается с рецептором без индукции молекулярного ответа, ведущего к клеточному и тканевому ответу, и конкурентно блокирует
доступ агониста к рецептору, атот лиганд рассматривают как конкурентный антагонист;
1 если лиганд связывается с рецептором таким
образом, что даже высокие концентрации не
могут вызвать достаточный молекулярный ответ,
лиганд называют частичным агонистом. Следовательно, максимальный тканевый ответ на действие частичного агониста будет меньше, чем на
действие «полного» агониста;
1 если лиганд связывается с рецептором, который
в отсутствие агониста находится в активном состоянии, и делает этот рецептор неактивным,
этот лиганд - обратный агонист. Базальный
уровень активности вызывает фоновый уровень
трансдукции и клеточных эффектов. Когда обратный агонист связывается с активным рецептором, он инактивирует его и тем самым ингибирует базальную активность.
І Ткангбьтс отдать: не обязательно прямо
пропорциональна: клеточным отдетам,
Бозникающим от сбязыіїанил агониста
с его рецептором (см. далее)
Аекарства и эндогенные вещества (гормоны и нейротрансмиттеры), которые активируют рецепторы,
называют агонистами. Молекулярный ответ обусловлен активированным состоянием рецептора,
который инициирует клеточный ответ.
Эндогенные агонисты есть ко многим рецепторам. Иногда эти агонисты называют первичными
мессенджерами, поскольку взаимодействие с их
молекулярной мишенью является первым проявлением внутриклеточных связей (аналогично другие
молекулы, участвующие в развитии клеточного ответа, известны как вторичные мессенджеры).
Агонист, который полностью активирует рецептор, называют полным агонистом
далее в описании частичного агонизма).
В отсутствие агониста большинство рецепторов
пребывают в состоянии покоя. Однако даже в этом
случае рецептор может временно становиться активным, что приводит к низкоуровневому молекулярному ответу. Появление агониста изменяет равновесие в сторону активированного состояния.
Математическое соотношение между концентрацией агониста (А) и ответом определяется связыванием с рецептором (В) и ответом в результате
формирования комплекса агонист-рецептор (АВ),
который активирует рецептор
Поэтому А +
В ~.=`* АК Ё АК*. Для активации некоторых рецепторов необходима связь двух молекул агониста
(А + А + Е ю ААВ Ё ААВЁ). Для других рецепторов характерна реакция А + Е + В ее АКБ. Ё АЕЕ°“`,
т.е. присоединение агониста ведет к связыванию
двух неактивных рецепторов в активированный
Молекуля рн ое действие лекарств
чаще всего способны вызвать максимальный клеточный ответ, сходный с действием полных агонистов, но для этого необходимы очень высокие дозы
препаратов.
Рис. 2.2 Значок, обозначающий агониста. Этот значок обо-
значает препэра1ъ|, которые эктнвнруют все молекулярные мишени, включая активаторы ферментов.
гомодимер. Математическая основа для такого соотношения детально обсуждается далее. В книге
агонисты указаны специальным значком (рис. 2..2).
В большинстве клеток максимальный клеточный ответ на действие агониста происходит только
тогда, когда активирована небольшая часть рецепторов. Другими словами, рецепторов обычно намного больше, чем необходимо для достижения
максимального клеточного ответа. Этот избыток
рецепторов (резервные рецепторы) очень важен,
поскольку он увеличивает чувствительность клетки
к малым изменениям концентрации агониста
(си. Зоя ее).
І Частичный агонизм _ это неэффектніїная
антніїацня рецептора
Аекарство, которое относительно неэффективно
активирует рецептор, является частичным агонистом. Частичный агонист - это средство, взаимодействие которого с рецептором оказывает эффект
меньше максимального либо вызывает или не вызывает молекулярный ответ (недостаточный молекулярный ответ). В любом случае максимальный клеточный ответ на действие частичного агониста
меньше, чем максимальный клеточный ответ на
действие полного агониста, действующего на тот же
рецептор без вовлечения резервных рецепторов.
Для частичных агонистов необходимо взаимодействие с большим количеством рецепторов для возникновения максимального клеточного ответа, когда нет неоккупированных рецепторов или остается
их небольшое количество. Если присутствует множество резервных рецепторов, возможно, что частичный агонист вызывает максимальный клеточный ответ, хотя считается, что частичный агонист
менее эффективен, чем полный, и требует большей
оккупации рецепторов для возникновения максимального клеточного ответа (сн. дёыег). Большинство
клеток содержат намного больше рецепторов, необходимых для возникновения максимального
клеточного ответа, поэтому частичные агонисты
11 Обратный агонизм _ это нннцнацня яйноео
клеточного отёїета путем торможения
спонтанной актнёїацнн рецептора
Молекулярный ответ на обратный агонизм может
быты
І инактивацией активированного рецептора;
о стабилизацией рецептора в неактивной конформации.
Данная модель выглядит как К Ё Е* и І +
К* -.± ІЕ, где К* - активированное состояние, І обратный агонист.
Ю Антаеоннзм _ это нредотйращенне
дейстёїня агониста
Многие лекарства связываются с рецептором, образуя комплекс лекарство-рецептор, который не
вызывает клеточного ответа. Более того, оккупация
рецептора антагонистом препятствует либо связыванию агониста, либо возникновению клеточного
ответа при связывании агониста с рецептором. Таким образом, антагонизм может быть результатом
различных молекулярных механизмов. Математическое описание эффектов различных типов антагонистов приведено далее. Кратко - антагонизм может возникать вследствие:
- связывания антагониста в том же участке рецептора, который в норме занимает агонист. Связывание антагониста препятствует оккупации центра агонистом (конкурентный антагонизм);
1 связывания антагониста с участком рецептора,
который в норме не оккупирует агонист (аллостерический центр), ведущего к конформационным изменениям связывающего центра агониста,
что либо препятствует связыванию агониста,
либо делает невозможным возникновение молекулярного ответа.
Антагонист, связывающийся с аллостерическим
центром только в отсутствие агониста, называют
неконкурентоспособным антагонистом. Если антагонист может связываться с аллостерическим
центром даже в присутствии связанного агониста,
его называют неконкурентным антагонистом. В
данном случае центр часто называют лиганд-связывающим (где лигандом может быть агонист, антагонист, частичный агонист и др.).
Связывание антагониста может быть обратимым
или необратимым. Различают как минимум шесть
возможных типов антагонизма (табл. 2.2). Эффек-
Таблица 2.2 Шесть возншкньп: типов іп-пагоннзні
Кпнкурентный
Неконнурентоспоспбн ый
Ненпннурентньпй
Обратнмый
+
+
+
Необратнмый
+
+
+
Глава 2 Общие меканизмьі доиствип лекарственных средств
_".
Рис. 2.3 Значок, обозначающий антагониста. Этот значок обо-
значает препараты, которые блокируют активность других молекулярных мишенеи, таких как ферменты (ингибиторы ферментов).
ты, проявляемые антагонистом в ответ на действие
агониста, детально описаны далее. Для обозначения
антагонистов будет использоваться значок, указанный на рис. 2..3.
І ФНЗНОЛПЗЦЧЄСКЦЙ ПНШПЕОННЗМ ОШЛЦЧНЄШСЯ
ПШ ФПРМПКОЛОЕНЧЕСНОЗО ПННІПЕОННЗМП
Часто термин «физиологический (или функциональный) антагонизм» используют некорректно.
Этот термин описывает способность агониста (чаще, чем антагониста) тормозить ответ на другой
агонист путем активации разных, физически разделенных рецепторов. Это может происходить, если
рецепторы двух агонистов объединены одинаковыми компонентами клеточного ответа, но по-разному действуют на них, или связаны разными
компонентами клеточного ответа, которые вызывают противоположные тканевые ответы. Наглядным
примером служит взаимодействие между норадреналином и ацетилхолином в артериолах. Норадреналин вызывает сокращение, а ацетилхолин - расслабление. Конечно, бессмысленно описывать норадреналин как антагонист ацетилхолина, поскольку
также можно ацетилхолин расценивать как антагонист к норадреналину, поэтому термины <<агонист››
и «антагонист» становятся взаимозаменяемы и не
имеют смысла. Термин «антагонист» лучше всего
подходит для описания лекарств, которые тормозят
молекулярный ответ на действие агониста. Термин
«функциональный антагонист» лучше не использовать.
І Количестденный анализ механизмов? дейстйия
яекарстй 6 оснойноди заключается
Ё интерпретации крийых доза-отдет
Количественный анализ действия лекарств важен
при разработке новых препаратов, если цель состоит в получении:
н препаратов, селективных по рецепторам, с которыми они взаимодействуют;
- препаратов, селективных по особенности их
взаимодеиствия только с одним подтипом рецептора.
Существует несколько фундаментальных принципов при оценке кривых связывания лекарства с
рецептором и доза-ответ. К большинству препаратов, используемых в клинической практике и в
эксперименте, могут быть применимы следующие
принципы:
І на любой клетке в ткани находятся рецепторы;
большинство клеток экспрессируют множество
разных типов рецепторов;
-› в присутствии препарата постоянно случайным
образом создаются комплексы лекарство-рецептор благодаря столкновению движущихся молекул лекарства с неоккупированными рецепторами. Комплексы лекарство-рецептор постоянно
разрушаются, освобождая таким образом рецепторы для повторного взаимодействия с лекарством;
-› комплексы рецептор-агонист постоянно меняются от неактивной конформации к активной
(молекулярный ответ). Последняя вызывает биофизические изменения, например открытие ионных каналов, или биохимические изменения,
например активацию С-белков, что ведет к тканевому ответу;
1 число рецепторов на клетке может изменяться
при патологических процессах или длительном
приеме лекарств.
К этим фундаментальным принципам можно
добавить два полезных правила:
1 субмаксимальный тканевый ответ на агонист
пропорционален дозе (концентрации) агониста и
числу доступных рецепторов;
и связываясь с рецепторами, антагонист уменьшает число рецепторов, доступных агонисту, независимо от дозы агониста.
Перечисленные ранее фундаментальные принципы отражают действие лекарств с точки зрения
связи между эмпирическими наблюдениями и экспериментальными данными и основными химиче-
скими и физико-химическими реакциями. Количественные параметры этой теории в различных
аспектах проявляются при связывании радиоактивно меченных лигандов с рецепторами в культуре
ткани. Поскольку подобные эксперименты легко
воспроизводимы и понятны, удобнее рассматривать связывание лекарства с рецептором до изучения кривых доза-ответ.
Связывание лекарства с рецептором
Рецептор можно рассматривать как структуру, которая селективно и специфически связывает лекарство. Для упрощения приведем пример селективного связывания лекарства только с одним определенным центром рецептора.
Самая простая модель обратшиого
солзыбтания лекарстба
Согласно самой простой модели обратимого связывания лекарства с рецептором, каждая молекула
лекарства (В) может случайно присоединяться к
молекуле рецептора (Е), формируя комплекс
лекарство-рецептор (ВК). Этот комплекс впоследствии разрушается, высвобождая молекулу лекарства и неоккупированный рецептор. Согласно закону действия масс, скорость формирования новых
ВК-комплексов пропорциональна концентрации В
и концентрации свободных К, т.е. [В] и [Е] соот-
Молекуля рн ое действие лекарств
ветственно (концентрацию обозначают в квадратных скобках). В то же время скорость, с которой
1313.-комплексы разрушаются до В и К, пропорциональна концентрации ВК, т.е. [1ЭК].
В состоянии равновесия скорость образования
ВР.-комплексов равна интенсивности их разрушения, т.е.:
Ка [133] = [13] ПЧ-
150 -
тв -
(ф- 2-1)
где Кд, - константа диссоциации, обычно выражаемая в молях
КБ, зависит от физических факторов, таких как температура, и химической природы взаимодействующих веществ. В данной простой модели Кд. представляет собой соотношение
присоединения и отсоединения. Важно отметить,
что сходное уравнение применимо к более сложным моделям, в которых присутствуют сложные
конформации К и ВН, в комплексных случаях КВ
зависит от значения всех постоянных, необходимых для описания системы. Тем не менее независимо от количества конформаций В и БК рецептор
может рассматриваться только в двух формах - Р.
и ВК с КБ [ВК] = [В]
Другая форма уравнения
выглядит как [ВВ] = [В] [В]/КБ..
[13Р~1/ [11,] = Ц131/Ка) (1 + [13]/Ка)
_
ППВ
_ Специфическре связывание препарата А
_ Специфичеркре связывание препарата В
25:
3Ё
С,
0,0
П,5
1,0
1,5
2,0
[А или В} {мкМ}
Рис. 2.4 Линейный график специфического и неспецифиче-
ского рецепторного связывания двух препаратов, А и В, где
Нд = 0,01 мкМ {І{,,,) и КП = 0,1 мкМ (КВ). По оси 'т': связывание
(образование АК или БК), выраженное в процентах от максималь-
ного специфического связывания А и В соответственно. По оси Х:
концентрации А и Б. Примечание: шаг на оси концентраций равный (линейный), пересечение соответствует 0,0. мкМ _ микромо-
лярная концентрация.
150 145 _
_ Спецяфячеекпе связывание препарата Д
_
_ Специ фи чеекре связывание препарата В
--1-Іг
ВЛ
І\.'І' гэ
Ё
тпБП
Ё /'Ц
_
/,
ла НИЕВПДПЦЕНТЗХПТМЕКБНМНЛЬНО
СПЕЦНФНЧЕСКПГПСЗЬВЕННЯ
ап
/
/'
/С
3-ЬББ
///І
Ё-І
Сен
-'Ш
при [ВК]/[Р.,], указывающее, что только один Е в
данный момент объединен с В.
І Полулоеарифмические графики обычно
используют и для крибых концентрация-отйет,
и для изучения сбязыбания
График [ПК] против [П] для двух лекарств (А и В
с очень разными значениями КВ.) приведен на
рис. 2.4. На нем видно, что хотя оба графика характеризуются одинаковым начальным линейным
подъемом по концентрации, который к максимуму уплощается, неудобно использовать одну и ту
же ось Х для обоих лекарств. На рис. 2.5 те же
данные представлены как полулогарифмические,
т.е. [ВН] против 1о3[]Э]. Графики показывают, что
обе кривые в целом одинаковы и различаются
только в положении относительно оси Х. Такие
полулогарифмические кривые используют для изучения связывания и зависимости доза-ответ.
При изучении связывания рецепторы инкубируют при различных концентрациях В, когда В мечен радиоактивным изотопом (обычно ЗН), затем
их быстро фильтруют и промывают для удаления
несвязанного лекарства. Последующий подсчет
остаточной радиоактивности показывает, сколько
,.-*""'Т_
ЁВЯЗЬ
ВЕНИЕВПРПЦЕНТЕХОТМЕКСНМЕЛЬНСЪГП
(Ф- 2-2)
(Ф- 2--3)
_-І”
Ед
Г-П
если [ВК] заменить на [Е] [13]/КВ, (си. ранге).
Объединение этого уравнения с КБ. [ВК] = [В] [В]
дает:
1
ЦНФНЧБВКПГПВНЗЬВЕНИН
І [ПК] + [Е] ябляется постоянной
Общее количество рецепторов ограничено, поэтому
конечная концентрация [ПК] + [К] постоянна. Ее
обозначают [Е.,]. Следовательно:
[Вт] = [К] + [ШЧ = [Щ (1 + Ш1/Ка).
1
-5-І.
С
_* 1 *ТТС 1
-9
1
-В
-Т
Шдтпід ИЛИ 51 (МТ
1
|
-Б
_5
Рис. 2.5 Полулогарифмический трафик рис. 2.4. Связывание
при более высоких концентрациях А и В было изучено в таких же
условиях, как на рис. 2.4, где Ку, = 0,01 мкМ и КВ = 0,1 мкМ. На
данном рисунке ось Х отображена Іоош в пределах концентраций
от Ш-Ш до > 10-5 М, что является снижением концентрации в
100 ООО раз. Пересечение осей К и Н* находится в 0, -Ш.
дффинитет _ это способность препарата связываться со своим
рецептором, которую измеряют через КП. Кривизна кривой связывания показывает природу связывания. Эта простая модель имеет
значение 1, поскольку одна молекула В связывается с одной молекулой Н. М _ молярная концентрация.
ь
Каждая молекула лекарства (П) может
случайно сталкиваться с молекулой рецептора
(ІІ), формируя таким образом комплекс
лекарство-рецептор (ПН)
4 Ш!-комплекс моткет разрушиться
в тобой момент, высвобождая
молекулу неи зменен ного лекарства (П)
и неоккупированный рецептор (ІІ)
1 В состоянии равновесия К., [ПІ1] = [П] [ІІ'.],
где Кд - константа диссоциации Імоль)
Глава 2 Общие механизмы действия лекарст енных средств
лекарства осталось. Однако некоторая оставшаяся
часть обусловлена простой неспецифической задержкой лекарства в порах фильтра либо между
клетками или, вероятно, растворением в липидах
ткани. Эффект неспецифического связывания выражается в процентах от специфического.
І Исследобания сбязыбания дают ценную
информацию о Бзаимодейстбиях между
лекарстдом и рецептором
Предположим, что рецептор может связать молекулу лекарства (П) и лекарства (І), но не одновременно (рис. 2.6). В данном случае рецептор может существовать в трех формах:
в свободный В. с концентрацией ,[Р_];
-› ВК с концентрацией [ПВ] = [В] [В]/КБ;
-› ІЕ с концентрацией [ІЕ] = [К] [І]/КІ (где КІ константа диссоциации ІК). Из указанного
можно вывести следующее уравнение:
ПЧ = ПЧ + [ШЧ + ПШ-
(Ф- 2-4)
где [Щ] - сумма всех форм К. Сходные уравнения
могут быть получены для [ВК] и [ІЕ]. Далее серия
уравнений может быть выведена путем замещения.
Важно, что если [13] достаточно высока, то большинство рецепторов будет связано с В (ВК), несмотря на присутствие І. И наоборот, если [І] достаточно высока, большинство рецепторов будет
связано с І (ІЕ), несмотря на присутствие І). Таким
образом, І конкурирует с П, а В - с І. Конкуренция возникает из-за невозможности рецептора
связать В и І одновременно. Конкурирование математически эквивалентно произведению константы диссоциации (1 + с), где с - концентрация
конкурента, индуцирующего параллельный сдвиг
кривой [ВВ] против 1о3[В] (кривая доза-ответ)
вправо по оси Х. Сдвиг будет определяться
Іо3(1 + с), где с = [І]/К1 (рис. 2.7).
На этом построен метод экспериментального
определения константы диссоциации конкурирующей молекулы. При любой [І] отношение доз
-_
_ __'ь._ _*
Ііонкурвнтнні актштнвші
1І
_ _ _.
_
'Чт-
І
_
_
_-у
-г-
.
І-я."'
І|_--г
__Ґ
_;:-_.-__.1
'
=--'_
"'-г"-__
-\__
_
_ '_____'.
__”--:_`-- _- 1-_
--- ---
'_
___ «__ -_
_
,_': ' _
_ _'-._; '-__ ___н_.- _-- ""-т._ _
_.,_,_ ___. «_ _ .___ _ -_ -_ _ - _|'
ь _
_ -_ 1._ -_ -_____- _ .`_
_г _
ді
_ __,______'д-1--" _.`
«__
_.'
І..__
_,.._ -_
_
'-_
___;
-
1
.
во ._-- Нет!
4” '
иввпроцентахотмаксимальног
Ш]
вания
ацифичвскогосвязь 113-
_
Связь
ван
СП
,ї
__,-'
1,,-"'”
_[ъук, = 1
_[шк, = та
_рук, = ип
_[:ук, = киа
Ф
-а-т-в-5-4-з-2-1
Швшііііт
Рис. 2.? Специфическое связывание препарата Н.) в присутствии конкурентного антагониста (І) при различных концентрациях [І]Л{, = І, 10, 100 или 1000. Как и на рис. 2.5, это
полулогарифмический график, на котором ось Х выражена в Іо9,,,.
Примечание: присутствие І сдвигает кривую концентрациясвязывание для І. вправо параллельно. Величина сдвига зависит от
[І],КК,, при которой каждое Ю-кратное увеличение вызывает параллельный сдвиг на Іор 1,0 (= 10). К, _ константа диссоциации І;
М _ молярная концентрация.
(дозе гатіо) (ВВ), равное значениям [П], формирующим такую же [ПВ] в присутствии или в отсутствии С, рассчитывают как:
ПК = 1 + [І]/К1
2.5)
Преобразовав это уравнение, получаем:
(ВК - 1)/Ш = 1/К1
(ф- 2-6)
Данный метод менее важен при исследовании
связывания, но представляет большой интерес при
оценке зависимости функциональная концентрация-ответ при взаимодействии агониста/антагониста с рецептором, когда ответ на [ВК] измерен
точнее, чем связывание. Добавление конкурентного
антагониста І в присутствии агониста В эквивалентно уменьшению концентрации агониста на
фактор (1 +
Это приводит к сдвигу кривой
ответ-Іо3[агонист] вправо, который аналогичен
сдвигу на рис. 2.7. Таким образом, первоначальные
ответы определяются произведением доз агониста
"т
дЬ__-
.'
__.Ю_
_.
' " _- --'_
_:-__--'
'--'- _'."`_
-.
__ ________,____
т _-.І __-_ _|__
І_._
._
Ґ_,_-_
_-І"-
и ВВ., которое равно 1 + [І]/КІ.
_ -\.
І'_
_
-_ -
-.
кю _
1
Рис. 2.6 Два разных препарата конкурируют за связывание
с активным специфическим центром рецептора.
Классификация рецепторов лекарств
Аекарства, действующие на рецепторы, вызывают
широкий спектр тканевых и системных ответов по
двум причинам. Во-первых, на разных тканях находятся различные рецепторы. Во-вторых, различным типам рецепторов присуща разная структура
и, соответственно, функция, поэтому клеточный
ответ на активацию рецептора (трансдукция) значительно варьирует в зависимости от структуры
рецептора. Выделяют четыре типа рецепторов (рис.
2.8), которые отличаются кинетическими характеристиками:
1 С-белок-связанные рецепторы;
-› ДНК-связанные рецепторы;
Молекуля рн ое дей стене лекарств
@ Рвцвптор-связанные канал
Б-белок-ввяаанныя рецептор
тпигвнд-распеанвощий центр
_ Пиганд_-равпранаощия цвнтр
(Ё) Тир-рзннкинааньля рецептор
Н
Лиганд- респоенеіощий
центр
Рис. 2.8 Схематическое отображение общей структуры четырех групп гормональных нейромедиаторов_ {а) Рецепторсвязанный канал: внеклеточный связывающий домен связан с гидрофобным ее-участком белка, образующего мембранный домен. Общая
структура, образующая комплекс, окружающий центральн ый ионный канал, может содержать до 5 субъединиц_ Лучшим примером является никотиновый рецептор ацетилхолина {см. рис. 2.14). Обычно такой тип рецептора обеспечивает очень быстрое действие нейромедиатора. (6) Б-белок-связан ный рецептор: связывающий лекарство це нтр находится в от-участке, а ме мбранный домен связан с внутриклеточным доменом, который связан с С-белками. Это типичная структура рецептора для многих гормонов и медленно действующих систем
нейромедиаторов, влияющих через С-белок-связанную систему трансдукции (например, норадреналин, действующий на сердечную
мы шцу)_ Домен, свя зывающий Б-белки, является частью рецептора, который взаимодействует с п-субъедини цей Б-белка и инициирует
трансдукцию после связывания агониста со связывающим доменом. (в) Рецепторы к ти розинкиназе: рецепторы к различным факторам
роста и инсулину имеют внеклеточный активный центр, непосредственно связанный с внутриклеточным каталитическим доменом, который обладает либо тирозинкиназной, либо гуанилилкиназной активностью, где лиганд-связывающий центр оккупирован соответствующим агонистом. Эти рецепторы являются ферментами. {г] ДНК-связанный рецептор: активный центр связан с ДНК-связывающим доме-
ном, как, например, рецепторы для стероидов и тиреоидных гормонов. Эти рецепторы называют ДНК-связанными Ргцепторами. С _
С-окончание; Н _ Н-окончание; ДНК _ дезоксирибонуклеиновая кислота [РІ1агтасоІо9у, Зго еоп, Ьу Капр, Паіе апсІ йіттег, СІ1игсІ1іІІ
Ьіуіпдетопе, 19951.
1 рецепторы, обладающие тирозинкиназной активностью (тирозинкиназные рецепторы);
І рецептор-связанные каналы (РСК).
Тирозинкиназные рецепторы и РСК отличаются
от остальных тем, что для проявления клеточного
ответа они не требуют клеточной трансдукции
компонентов при активации агонистом, поэтому
молекула рецептора играет большую роль, чем молекулярное звено между лекарством и трансдукцией. Тирозинкиназный рецептор - в действительно-
сти мембраносвязанный фермент, который «включается» агонистом. РСК - специфический ионный
канал, который структурно отличается от потенциалзависимых каналов, регулируемых лекарством или
нсйротрансмиттером, тем, что он присоединяется
к высокоспецифическому лиганд-связывающему
центру; а не к специфическому потенциал-чувстви
тельному участку. В РСК лиганд-связывающий
центр и канал являются функционально различны-
Глава 2 Общие механизмы действия лекарственных средств
1
г
-_
--
Неактивныи
Г
'Т
_
Беслан-
Активный
йїнвнрїющнй фврмвна
Рис. 2.9 Значки, обозначатощие С-белок в неактивном и активном состояниях. п-Субъединица{п,] диссоциирует при неактивном
С.-белке (сти. рис. 2.11), но для упрощения значок активного Б-белка показан как интактньтй с добавлением {как для активного рецептора;
см. рис. 2.1). Помимо этого, показано значение С-белка для связывания рецептора в каскаде трансдукции.
ми участками одной молекулы. РСК также называют лиганд-зависимым ионным каналом. Приведенная классификация удобна, поскольку рассматривает тирозинкиназные структуры и РСК как
рецепторы.
С-белок-сбязанные ртщеттторы
С-белки (рис. 2.9) являются компонентами трансдукции. Рецепторы, связанные с С-белками, локализованы на клеточной мембране и состоят из
7 трансмембранных спиралей (І-ЧП) (рис. 2.10).
В отсутствие агониста рецептор связан с С-белком,
что удерживает рецептор в неактивной конформации. Сам по себе С-белок - это комплекс трех
субъединиц (оі, В и
Когда рецептор находится в
состоянии покоя, три субъединицы С-белка и гуанозиндифосфат (ГДФ) прочно связаны с оосубъединицей С-белка. Связывание агониста приводит к
конформационным изменениям рецептора, что, в
свою очередь, вызывает конформационное изменение С-белка, ведущее к диссоциации ГДФ от
Ц_,:У5,ьЁдИНИЦЫ_ Эт инициирует п,3ЩЁд,:,ВаТЁдЬ_
ность реакций и способствует трансдукции С-белоксвязанного рецептора, которая описывается далее.
,ыкпнчаннв
Щ
Щ, -'
ус: _
_
*_
'
Т
_
\є:*. .Ё* т|х1:.Ё" ' . . ~ш.ч«дтн|_н_Ччн-нгг;
'В
"
_
с-венчание
Рис. 2.10 Схематическое изображение Б-белок-связанного
рецептора с Т трансмембранными участками {І-ЧІІ).
Интересно, что эффекты, регулируемые С-белоксвязанными рецепторами, могут со временем убывать, несмотря на присутствие агониста. Это явление называют десенсибилизацией
далее).
Тронсдукция, сбязанная с цнклттческими
нудлєдтиддмд
Из компонентов трансдукции, непосредственно
связанных с С-белками, наиболее распространенным в организме является аденилилциклаза. Циклический нуклеотид ЦАМФ синтезируется из аденозинтрифосфата (АТФ) ферментом аденилилциклазой. ЦАМФ обладает различными биологическими
эффектами.
І цАМФ оказыбает дейстйие на энергетический
обмен, клеточную дифференциробку, функцию
ионных каналоб и сократительные белки
ЦАМФ СРОССРЙРТААРІРУЁТ Внїтрнїїддтдчные бєдїш (Чт
ЩЁ ферменты) ЧЁРЁ3 БЙЗАЁЙСТВИЁ ЦАМФ'33Ш'1ШМЫї
протеинкиназ. Эти протеинкиназы активируют
ЦАМФ И фшфоридирїют ЁМННВІШЩПТЫ СЕРИИ И
ТРШНИН= Используя ЖГФ Как ШІТОЧНИК фшфпра
(рис. 2.11). Результат фосфорилирования состоит в:
1 активации гормон-чувствительных липаз;
1 инактивации гликогенсинтазы;
1 активации” фосфорилазкиназы и превращении
неактивнои фосфорилазы в активную, что приводит к ускорению липолиза, снижению синтеза
и ускорению распада гликогена;
1 активации Са2'-каналов І.-типа и саркоплазматического ретикулума в сердечных клетках за счет
фосфорилирования, что увеличивает выход каль-
ция.
диацилглицерол- и инозитол-І,4,5трифосфат-сбязаннвте рецепторы
Многие С-белки активируют диацилглицерол- и
инозитол-1,4,5-трифосфатный путь. Один из
с'бЁ*"Ц'Ш'В= ОЄОЗНЁЧЁЁМЫН С*Ч= стимїдирїєт актив"
НОСТЬ фосфодипазы С. ЭТОТ фермент, В СВОЮ ОЧЕ-
Молекулярное действие лекарств
®
®
'Ґ
'^- *Ё
Бтрртгура Б-болта
С
1 '_- Ё1ЦтД'П'ННН
1 -' Еглвмвін
В
Н
Н
Агон ист і
ат,
.-
4,1;
тї _ --тлвнвн
Ё
І/
'
м
Н
С
с -- планами
-- Н-оконейнив
'Ьь
_?
:',.._ ._
'-
_
_тот_
®
®
®
сс"-'т-=:--с
Рис. 2.1! Схематическое изобраткение активации С-белок-связанного рецептора. {а) Многокомпоненп-тая структура. {б] Комплекс
Ву присоединяет С-белок к мембране. Связывание агониста с С-белком инициирует конформационные изменения рецептора, что в свою
очередь активирует С-белок и ведет к диссоциации гетеродимера Ву из о-субьединицы {п,); помимо этого, связанный гуанозинтрифосфат
{ГТФ) диссоциирует из а-субьединицы, что ведет к присоединению ГТФ к белку. {в, г) Комплекс от-ГТФ взаимодействует с целевым белком
(например, ферментом аденилилциклазой или ионным каналом). {д) Активность ГТФазы п-субьединицы гидролизует связанный ГТФ в
гуанозиндифосфат {ГДФ), что позволяет от-субъединице заново объединяться с комплексом Ву. АТФ _ аденозинтрифосфат; ЦАМФ _ ци-
клический аденозинмонофосфат.
редь, способствует продукции диацилглицерола
(ААГ) и инозитол-1,4,5-трифосфата (ІРЗ) через гидролиз полифосфотидинозитов, Альтернативный
путь включает активацию С-белками мембранной
фосфолипазы Ад, что ведет к образованию ,ААГ и
фосфатидной кислоты. Эти компоненты трансдукции обладают различными эффектами.
ІР3 представлен не только инозитолфосфатом,
продуцируемым фосфолипазой в клетках. Существует множество соединений, которые могут обладать различными функциями. Считается, что
инозитол-1,З,4,5-тетрафосфат облегчает вход кальция в различные внутриклеточные компартменты
стоят из ядерных белков. Таким образом, агонисты
должны пройти через клеточную мембрану, чтобы
достичь рецептора. Например, стероиды проникают в клетку и связываются с цитоплазматическим
рецептором, который зачастую имеет прицепленную тормозящую молекулу, например белок теплового шока с массой 90 к,А,а (НЅР90). Молекулярным
ответом является изменение конформации рецептора, что ведет к диссоциации рецептора от тормозящей молекулы. Существует множество вариантов
клеточных ответов на активацию АНК-рецепторов,
как показано на рис. 2.12
ющих главах).
примеры в следу-
(см. рис. 2.26).
ДНК-сбязонтпле рецепторы
Внутриклеточные рецепторы, которые взаимодей-
Рецепторы, обладающие тпрозттнкпназпой
актттбпостыо (тттрозинкипозпые рецепторы)
Действие агонистов на тирозинкиназные рецепто-
ствуют с ДНК, связываются с гормонами, такими
ры (рис_ 2.13) сопряжено с регуляцией роста, кле-
как ретиноевая кислота, кортикостероиды, тиреоидные гормоны и витамин ІЭ. Эти рецепторы со-
точной дифференцировкой и ответом на метаболические стимулы. К эндогенным агонистам относят
Глава 2 Общие механизмы действия лекарственных средств
®
т
І
Іт
І
¦
І
5-
_
.Ё-_
Рис_ 2.12 Пример трансдукции ДНК-связанного рецептора. Считается, что глюкокортикостероиды {ГКС) реализуют свой эффект посредством как минимум двух механизмов. {а] ГКС пересекают клеточную мембрану и связываются рецептором в цитоплазме (здесь они
связаны в неактивной форме с белком теплового шока с массой 90 кДА, Н5Р9П]_ (б) Первый этап трансдукции: диссоциация комплекса
глюкокортикостероида и глюкокортикостероидного рецептора {ГР) от НЅРЅЮ. (в) Второй этап трансдукции: транслокация ГКС-ГР в ядро
клетки. {г] В некоторых клетках синтез белков (например, провоспалительных цитоки нов] может быть запущен факторами транскри пци и,
действующими на свои собственные рецепторы. [д] Попав в ядро, ГКС-ГР присоединяется к фактору транскрипции (например, АР-І), тем
самым уменьшая количество синтези рованного белка. Если этот белок _ медиатор воспаления (например, цитоки н], то эффектом будет
уменьшение воспаления. (е) Помимо этого, ГКС-ГР может связаться с генами, реаги рующими на глюкокортикостероиды (СКБ, рецептор на
ДНК). (ж) Связывание ГКС-ГР и СЕЕ стимулирует синтез белков, обладающих противовоспалительным действием (например, липокортинов). ДНК _ дезокси рибонуклеи новая кислота; мРНК _ матричная рибонуклеиновая кислота.
Молекулярное действие лекарств
®
-
_ татар
-
'
Изменение конформации, ®
есразсьание дилера Д
'Ч
_ .т_._'п__.тіт'..
Аугофоофорили-
точнее тничнне І
ддт..
хп...
® Связывание и фосферилирование
вел на знтдемвна
_;
І
,ща
Рис. 2.13 Нехан изм трансдукции в рецепторах тирозинкиназы. {а) Связывание фактора роста с Н-окончанием реце птора (б) ведет
к конформационным изменениям и образованию димера. Это при водит к аутофосфорилированию остатков тирозина в доме не тирозинкиназы в рецепторе {в]. Специфические участки в домене тирозинкиназы, содержащие фосфотирозин, затем соединяются с БН;-доменом,
что приводит к активации различных внутриклеточных и последующих тканевых ответов {г) [РІтагптасоІо9у, Зго едп, Ьу Кап-9, І3аІе апс|
Нітїег, СІтигсНіІІ Ьіуіпрзіопе, 19951.
инсулин, фактор роста эпидермиса и фактор роста
тромбоцитов. Агонисты вызывают изменение конформации рецептора и действуют как тирозинкиназные ферменты, фосфорилируя остатки тирозина
в широком спектре молекул внутри клетки.
ствующий стимул в отличие от канала в состоянии покоя).
Некоторые лекарства обладают молекулярным
механизмом действия, который вовлекает модуляции перехода РСК из одного состояния в другое
(процесс также называют егейтинга; си. «Потенциал-
Рецепптор-сбязанпые каналы
РСК состоят из субъединиц, каждая из которых
имеет четыре трансмембранных домена. Эти домены образуют комплексы с различной стехиометрией
(рис. 2.14). Существует несколько различных типов
РСК. Каждый несет в своей структуре внеклеточ-
ный центр, связывающий лекарство. При присоединении лекарства к нему запускаются конформационные изменения других частей молекулы РСК, что
приводит к открытию центральной ион-селективной
поры. Ток ионов происходит только при открытой
поре_ Молекулярная конфигурация канала в этом
случае определяет состояние канала.
Простейшая модель состояний канала включает
три варианта:
н состояние покоя (неуправляемый канал, т.е. закрытый, но открывающийся в ответ на соответствующий стимул);
зависимые каналы›~›)_
Центр, связывающий лекарство, обычно обозначают как рецептор (который оперирует каналом). В
данной книге РСК обозначен значком, отличающимся от значка для рецепторов гормонов, нейротрансмитгеров и аутакоидов (рис. 2.15). РСК для удобства
обозначают как рецептор, а таюхе канал или канал
с рецепторным центром. Так, никотиновый холинергический рецептор является РСК (этот РСК содержит два центра, связывающих лекарство).
В большинстве случаев агонист РСК открывает
канал, в то время как антагонист препятствует его
открытию, а обратный агонист закрывает открытый
канал. К РСК относят:
ть никотиновые РСК (активируются ацетилхолином);
т ГАМК-РСК (активируются гамма-аминомасляной
кислотой, ГАМК);
1 глициновые РСК (активируются глицином);
в состояние активации (открытый канал);
І 5-НТ,-РСК (активируются 5-гидрокситриптами-
- состояние инактивации (т.е. закрытый и неспособный к открытию канал в ответ на соответ-
ном);
е Рд,,-РСК (активируются аденозином)
Глава 2 Общие механизмы действия лекарственных средств
Закрытый
Открытый
Ни кетиновыи РСК содержит
Ее-субьединицы, идля каждой
из ник нужна 1 молекула АК,
да+
чтобы активировать рецептор
°'“^"*"`_
"'
'”
и открыть канал
Закрытый
Открыты й
Рис. 2.14 Канал, регулируемый никотиновым рецептором ацетилхолина {АК). Рецептор-связанньтй канал (РСК) может быть в закрытом (а) или открытом (б) состоянии. (в) Канал состоит из пяти белковых субъединиц (две п, В, уи 5), которые проникают через мембрану и окружают центральную пору. АХ связывается с от-субьединицами, и для открытия канала необходимы две молекулы АК. (г) Полная
структура одиночной 5-субьединицы. С _ С-окончание; М _ М-окончание.
Никотиновый рецептор является частью РСК и
представляет собой тетрамер с двумя ацетилхолинсвязывающими центрами на наружном крае.
Другие РСК во многом сходны с ним. Когда молекулы ацетилхолина связываются со связывающими центрами, конформация РСК изменяется, и
открывается канальцевый компонент. Это приводит к резкому увеличению проницаемости ионов
І\1а' и К" и деполяризации прилегающей клеточной
мембраны. І-Іасчитывают несколько подтипов никотиновых РСК, незначительно различающихся по
составу, структуре и распределению в тканях. Все
они активируются ацетилхолином, но определенные лекарства обладают селективностью к тому
или иному подтипу. Некоторые лекарства (например, гексаметоний) действуют на ганглионарные
никотиновые РСК больше, чем на РСК скелетных
мышц, а другие - наоборот (например, адтубокурарин).
ГАМК-РСК содержит регулируемый ГАМК С1°канал с двумя связывающими центрами, где один
центр связывает ГАМК, а другой - транквилизирующие лекарства класса бензодиазепинов (см.
главу 8). Связывание агониста и антагониста приводит к сложному спектру молекулярных ответов.
ГАМК-РСК обнаружены в различных областях
центральной нервной системы. Активация этих
РСК обычно вызывает гиперполяризацию, которая
снижает нейрональную активность.
ДРУГИЕ МОЛЕКУЛЬІ КЛЕТКИ КАК
МОЛЕКУЛЯРНЬІЕ МИШЕНИ ЛЕКАРСТВ
-"'"'
Неа ктивн ы й
1
Активный
Участок молекулы, к которому присоединяется лекарство, обозначают как его рецептор. Существует
много клеточных молекул, имеющих рецепторы к
АЕІЄЗРСТВНМ, ВІШЮЧЗЯІ
О ППТЕНЦНЗА-ЗЕВИСИМЫЄ І-ЩНЗАЬІ;
І ТраНс1'ЮрТсрЫ, симпортсры, аНТР1ПорТсрЫ И На-
сосы;
Рис. 2.15 Значки, обозначающие рецептор-связанный канал
(РСК). Некоторые РСК неактивны (агонист не присоединен), и ка-
і
'
ферменты;
НУІЩЁИНЁБЫЁ Іїисддтыї
нал открыт, а агонисты закрывают канал.
І структурные маїсромстлеїсулы.
Другие молекулы клетки как молекулярные мишени лекарств
Потенциал-зависимые каналы
І ПЗК контролируются потенциалом мембраны
Потенциал-зависимые каналы (ПЗК) и РСК имеют
много общих свойств. ПЗК и РСК являются ионными каналами, но ПЗК контролируются только
потенциалом, хотя данное функциональное различие не абсолютно, поскольку некоторые РСК в некоторой степени также потенциал-зависимые. Если
состояние ионного канала в норме контролируется
потенциалом мембраны, канал классифицируют
как ПЗК. Контроль ПЗК эндогенными веществами
в норме - только малая часть их функции; большинство ПЗК не имеют эндогенных модуляторов,
эквивалентных ацетилхолину (например, эндогенного агониста никотиновых РСК). Однако ПЗК
являются мишенями для определенных препаратов,
которые изменяют состояние ПЗК либо его
потенциал-зависимость (или просто вызывают блокаду канала). В данной ситуации различные части
ПЗК функционируют как молекулярные мишени
для экзогенных веществ. В этой книге ПЗК обозначены значком, показанным на рис. 2.16.
ПЗК формируют группу молекулярных мишеней для лекарств, поскольку структурно и функционально отличаются от РСК. ПЗК-мишень содержит один или несколько связывающих центров,
сенсор потенциала и канальцевый компонент.
Последний обеспечивает молекулярный ответ и
управляется сенсорами потенциала и лиганд-связывающим центром. Селективность ПЗК по проводимости различных ионов определяется специфиче-
т-н-\--гдтдт
Закрытые
Пткрьттьтя
Рис. 2.16 Значки, обозначающие потенциал-зависимый канал {ПЗІ{)_ Б некоторых ПЗК есть только один проход, в других _
два, три и более.
ской конфигурацией белка и канальцевой поры
(рис. 2.17).
І Примером ПЗК ябляются
кардиальные Ма*-каналы
Кардиальные Ма*-каналы содержат как минимум два
потенциал-зависимых канала, которые вызывают
открытие и закрытие ПЗК в ответ на изменение
мембранного потенциала (потенци ал-зависимость):
т быстрый канал (открывается и закрывается за
миллисекунды);
в медленный канал (открывается и закрывается за
десятки миллисекунд).
Во время диастолы, когда потенциал мембраны
отрицательный, медленный канал открыт, а бы-
-І-нп
-Ч*
_, __-
м,_
мдм,_
гь2+
Закрытый
Открыты и
Рис. 2.1? Структура потенциал-зависимого канала для Са1+. (а) В покое канал закрыт, и пассаж ионов невозможен. (б) Когда канал
открывается, ионы двигаются согласно градиенту концентрации. (в) Открытие канала обусловлено прежде всего переориентацией двух
о- и В-субъединиц. (г) Полная структура одной о:-субъединицы. М,-М., относятся к доменам от-субьединицы. С _ С-окончание; М _
Н-окончание.
Глава 2 Общие механизмы деиствия лекарственных средств
_".
Потенциал
действия
_ ТМ
деполяризация
Положительный
СІТВЕТ
.
'}
Состояние покоя
Активное состояние
(канал закрыт)
_
_._._ __
(ток может проходить)
_,
__
Деполяризация
АШ
дш-
Гнпврппляризацня
.
і
_
._
_, 4
,_ т
ІІПЪНІІН
ідіїііі
Транзитное состояние
(канал закрыт)
_
_-
_-.
._.._._.
'
_-.
Неактивное состоян ие
(ток не может проходить}
_-.
_
_,.._
_
Реф рактерны й
канал (невозбудимый}
Рис. 2.18 Регуляция входящих токов сердца. Эта упрощенная
модель имеет два шлюза: один открывается при деполяризации и
закрывается при гиперполяризации, второй функционирует в обратном порядке. Переход из неактивного состояния в активное
вследствие деполяризации происходит быстро по принципу положительной обратной связи. Это основа потенциала действия.
Инактивация зависит от времени и ведет к медленному закрытию
второго канала при положительном потенциале. Если инакти вированный канал закрыт (в неактивном состоянии), клетка невозбудима. Переход способствует реполяризации. Переход от медленного
потенциал-зависимого открытия неактивного канала определяет
рефрактерный период (период невозбудимости в присутствии потенциала действия). АШ _ активирующий шлюз; ДШ _дезактивирующий шлюз.
стрый - закрыт. Поскольку канал может быть
активирован, считают, что он находится в состоянии покоя (рис. 2.18). І-Іо если потенциал мембраны становится более положительным, быстрый
канал открывается мгновенно, и оба канала становятся открытыми. Затем медленный канал медленно закрывается в ответ на изменение потенциала
мембраны. В результате, если потенциал мембраны остается положительным, медленный канал со
временем закроется и будет инактивирован (не
способен открыться в ответ на любой стимул).
Таким образом, инактивация ПЗК зависит от
времени.
Инактивация играет важную роль. При реполяризации мембранного потенциала быстрый канал
закрывается быстро, в то время как открытие
медленного канала требует времени. В этом случае
оба канала (и, следовательно, ПЗК) закрыты. Если
мембрана неожиданно деполяризуется (становится
более положительной), быстрый канал откроется
снова, но медленный канал, который закрылся при
деполяризации, снова не откроется, поскольку он
открывается только при отрицательном потенциале
мембраны, а не при деполяризации. Таким образом, ПЗК не откроется.
Если потенциал мембраны остается отрицательным, медленный канал снова медленно откроется
(проявляя зависимость восстановления канала от
времени). Последующая деполяризация не откроет
медленный канал, т.к. быстрый канал откроется до
того, как у медленного канала будет время снова
закрыться.
Определенные лекарства могут связываться с
ПЗК и изменять их поведение. Некоторые лекарства, особенно антиаритмические препараты класса І (см. главу 13), связываются с ПЗК и изменяют
конформацию, фиксируя его в неактивном состоянии на все время, пока лекарство остается прикрепленным к нему.
І Сродстбо лекарстба крецептору
может забисеть от состояния ПЗК
Очевидное сродство ПЗК-контролирующих средств
может зависеть от потенциала мембраны и скорости, с которой она переходит в разные состояния.
В связи с этим важной является характеристика
зависимости действия некоторых лекарств от потенциала и частоты. Существует два возможных
объяснения такой зависимости:
1 сродство и/или доступ лекарства к его рецептору
определяется состоянием ПЗК.
1 доступ лекарства к его рецептору определяется
состоянием ПЗК.
Вероятно, модель действия многих ПЗК-контролирующих средств сводится к тому, что рецептор
лекарства изменяет свою конформацию, как и
ПЗК-состояние, тем самым изменяя сродство ПЗК
к лекарству. Простейший пример представлен
средством, которое может связаться при любом
состоянии ПЗК, как описано выше и показано на
рис. 2.18. Аекарство, сродство которого наибольшее
при активированном состоянии ПЗК, называют
блокатором активированного состояния.
Если рецептор внутриклеточный или находится
внутри мембраны ПЗК, а лекарство достигает этого
центра через открытый ПЗК, такое лекарство является зависимым по своему действию, т.е. требует
открытого ПЗК. Хорошо растворимым в жирах
средствам не требуется открытый ПЗК для контакта с рецептором, поскольку они легко проникают
сквозь двойной слой липидов клеточной мембраны
и реагируют с молекулярной мишенью. Следовательно, их действие менее зависимо. Распознать все
возможные центры связывания в ПЗК сложно. В
результате для описания действия лекарств на ПЗК
используют различные термины.
Для описания лекарств, модулирующих функцию ПЗК, используют термины «ПЗК-блокатор»,
<<Э.ГОНІ-*1СТ››,
<<аНТаГОНИСТ›*›,
<<ОТрИЦ:-3.ТслЬНЬІЙ
Мбдулй-
тор». Большинство терминов (например, «блокатор
І\їа'-каналов» или «антагонист кальцияа) не отражают точного механизма действия лекарств, модулирующих функционирование каналов.
Другие молекулы клетки как молекулярные мишени лекарств
В:-танмоденстбне лекарстб
с На*-селектибпыма ПЗК
Различные типы 1\їа'-селективных ПЗК (І\1а'-каналы)
обнаружены в нейронах, миокарде и скелетных
мышцах. Они немного различаются по структуре
и белковому составу. Средства, ослабляющие функцию І\'а'-каналов, известны как блокаторы 1\Іа'каналов. Их в определенной степени можно использовать в эксперименте для определения роли
различных типов І\'а'-каналов в норме и при патологии. Например, тетродотоксин (токсин, найденный в рыбе-шаре, некоторых саламандрах и одном
виде осьминога) блокирует І\їа'-каналы в нейронах
и скелетных мышцах в концентрациях менее
10 нМ, а концентрация, необходимая для блокады
1\'а'-каналов миокарда, в 10-100 раз выше.
І В терапии используют три типа средстб,
блокирующих На*-селектибные ПЗК
Тетродотоксин, лекарство класса І антиаритмических средств, и местные анестетики блокируют
1\'а'-каналы:
т тетродотоксин обладает молекулярной селективностью к нейрональным каналам. Это высокополярная молекула, которая не проникает через
клеточную мембрану и связывается с внеклеточным центром ПЗК;
в лекарства класса І антиаритмических средств
связываются с внутриклеточным рецептором; их
используют для лечения некоторых форм аритмии. Существует три типа класса І антиаритмических средств (Іа, ІЬ, Іс), которые характеризуются по относительному сродству и кинетике
связывания и диссоциации (называемой в данном контексте отсоединением) с ПЗК в трех его
состояниях;
-› местные анестетики, например лидокаин и бупивакаин, обладают низкой селективностью к нейрональным І\1а'-каналам, но при местном использовании преимущественно воздействуют на
чувствительные нервы (см. главу 8). Некоторые
местные анестетики связываются с внутриклеточным центром нейрональных 1\їа'-каналов, т.е.
они должны проникнуть через клеточную мембрану для блокирования этого канала.
Взанмоденстбне лекарстб
с Сад*-селектнбнымн ПЗК
На плазменных мембранах находятся как минимум
пять типов СаЁ'-селективных ПЗК (Са2'-каналы) (Ь,
Т, Н, Р, О), которые открывают доступ кальция в
клетку. Эти ПЗК обнаруживаются в разных типах
тканей. Аучше всего охарактеризован и наиболее
важным (клинически) считается І.-тип (длительно
действующий), локализованный в сердечной и гладких мышцах. Он открывается во время деполяризации и затем инактивируется потенциал-зависимым
способом (медленней, чем 1\Та'-селективный ПЗК).
І.-тип ПЗК блокируется различными лекарственными препаратами, блокаторами Сад"-каналов, известными также как антагонисты ионов Са2'.
о Сущестбует три химических класса
блокатороб Сад*-каналоб Ь-типа
Эти классы следующие:
1 производные бензотиазепина (например, дилтиазем);
І фенетилалкиламины (например, верапамил);
1 дигидропиридины (например, нифедипин, амло-
дипин)
Все блокаторы Са2'-каналов характеризуются избирательным действием на гладкие мышцы сосудов, но одни из них более избирательны, чем другие. Так, 1,4-дигидропиридины (например, нифедипин) проявляют заметную активность в отношении
гладких мышц сосудов по сравнению с другими
тканями с каналами Ь-типа (сердечная мышца).
Однако небольшие дозы препарата вызывают расслабление гладких мышц сосудов (вазодилатация)
без изменения сердечного выброса. Это является
основанием для использования нифедипина для
лечения повышенного артериального давления.
Основной причиной данной избирательности
является то, что клетки гладких мышц сосудов
подвержены длительному периоду деполяризации
(основа для вазоконстрикции), в то время как
ткань сердца деполяризуется кратковременно (только во время систолы). Длительная деполяризация
поддерживает высокую долю Са3'-каналов Ь-типа в
активированном и инактивированном состоянии
по сравнению с состоянием покоя. Нифедипин
относительно селективен к активированным и
инактивированным каналам І.-типа, поэтому относительно медленно связывается в течение деполяризации и диссоциирует (отщепляется) относительно быстро, когда ткань реполяризуется.
Верапамил (фенетилалкиламиновый блокатор
ионов Са3') имеет другие характеристики связывания с каналом Ь-типа: менее избирателен к сосудам, чем 1,4-дигидропиридины, и в высоких дозах
может блокировать каналы Ь-типа как сердца, так и
сосудов. В отличии от нифедипина, верапамил более важен в лечении аритмий сердца с вовлечением
антриовентрикулярного узла. Это хороший пример
того, как тканевая селективность обусловлена нюанСЭМН МОАЁІі}(;ШрНОГО МЁХННИЗМЗ дЄйСТВИЯ_
Взаимодейстбие лекарстб
с К*-селектибнетмн ПЗК
При открытии К'-селективных ПЗК (К'-каналы)
происходит генерация тока ионов из клетки (гиперполяризация). Существует множество типов
К'-каналов, которые различаются по структуре,
характеристикам открывания и закрывания, сродству к лекарствам и находятся в разных органах и
тканях, что потенциально важно для терапевтических средств, направленных на специфические
ткани и заболевания. Идентифицировано как минимум шесть различных типов К'-каналов (со
значительными структурными отличиями). Каждый из типов включает несколько подтипов (К'каналы с незначительными структурными вариациями). Обычно одна ткань содержит несколько
Глава 2 Общие механизмы деиствия лекарственных средств
_.
разных К'-каналов (например, распознано более
десяти типов К'-каналов в сердце).
Номенклатура токов ионов К', связанная с разными каналами, сложна, т.к. в большой степени
определяется тканью, в которой наблюдаются эти
токи. Например, в сердце происходит быстрый
Са2'-независимый кратковременный ток ионов К'
наружу (называемый ІШІ), а в нервной ткани - ток
К' (ІА), хотя каналы, ответственные за эти токи,
одинаковы. Номенклатура К'-каналов основана на
типе гена, структуре белка и характеристике потенциала (К,-каналы).
Ш К*-каналы и сбязанные с ними токи Барьируют
бзабисимости от потенциала и бремени
Существуют заметные различия между разными
токами ионов К' в зависимости от потенциала и
времени. Например, замедленный быстрый выпрямленный ток К' (І1,_,) активируется деполяризацией, а входящий выпрямленный ток К' (ІК1) гиперполяризацией и не проявляет времязависимой
инактивации (рис. 2.19, 2.20). В сердце смешение
свойств разных К'-каналов ведет к необычной
форме действия потенциала миокарда.
Другие ПЗК
В научной литературе по ионным каналам основное внимание уделяется катионным каналам (1\Іа',
Са3', К'), но существуют и потенциал-зависимые
каналы для анионов, например С12 СІ'-каналы обнаруживаются как в периферической нервной системе, так и в центральной. Существуют и другие
ионные каналы со своими особенными характеристиками, некоторые из которых неселективны в
отношении одного определенного иона. Например,
канал, ответственный за Ґцппу-токи (І,-) в сердце,
открывает ток и Ыа', и К'.
Инициация
1
реполяризации
Гиперполяризация
Н егати вный
ответ
ц
Состояние покоя
_ _
_ _ _
І
І
ки (рис. 2.21) и насосов (рис. 2.22).
Ф
Активное состояние
деполяризация
(ток может проходить)
_
_
Мвдпвннтт
І
І
Гиперполяризация
І
І
о-ты ь извне-
1
оный сайт
І
д І
Транзитное состояние
(канал закрыт)
Неактивное состояние
(ток не может проходить)
Рис. 2.19 Регуляция замедленного быстрого вьтпрямленното тока К* (Ло) в сердце. В канале два прохода, таким образом,
канал может быть в четырех состояниях. деполяризация изменяет
состояние покоя канала на активное, способствуя выходящему
току. Это вызывает отрицательный обратный ток деполяризации,
инициируя ре(гипер)поляризацию. Зависимость от времени обусловле на медленным потенциал-зависимым переходом в неактивное состояние. После полного цикла все возвращается в состояние
покоя. Относительная скорость переходов состояний (кинетика)
указана на рисунке.
Транспортерьт, симпортеры,
антипортеры и насосы
Во всех клетках постоянно регулируются внутренние концентрации ионов, а также таких молекул,
как сахара, нуклеиновые кислоты и аминокислоты.
Их проход через клеточные мембраны происходит
за счет молекул-переносчиков, независимых от энергии (транспортеры, симпортеры и антипортеры) и
зависимых от энергии насосов. Все они представлены ориентированными белками, слабо связывающимися с одним или несколькими ионами или молекулами. Связывание изменяет конформацию белка,
и он переходит из состояния покоя в активированное состояние. Изменение конформации переносит
субстрат через мембрану. В насосах изменение конформации превращает белок в фермент, который в
норме гидролизует АТФ (зависимость активности от
энергии), а гидролиз АТФ необходим для насоса,
чтобы перенести субстрат. Насосы и переносчики
могут быть молекулярными мишенями для определенных лекарств. В книге для обозначения энергонезависимых переносчиков использованы особые знач-
,
Способствует последней
фазе реполяризации
од
Гиперполяризация
П оложител ьный
ОТВЕТ
М--"'
Состояние покоя
_.
_
І
Реполяризация
Активное состояние
(ток может проходить)
.
_.
_
_
_
І
І
Гиперполяризация
" '
Е
С
' ""
Рис. 2.20 Регуляция входящего вьтпрямленного тока К* {І,,,}
в сердце. В канале один проход, таким образом, канал может
быть только в одном из двух состояний. Реполяризация вызывает
активное состояние. Продолжающийся ток К* вызывает дальнейшую деполяризацию вследствие положительной обратной связи.
инактивации не происходит потому, что нет второго прохода, который бы закрывался после реполяризации. Однако внешний ток
К* уменьшается внутриклеточным М9-2*.
Другие молекулы клетки как молекулярные мишени лекарств
ферменты, не обладающие этими свойствами,
представляют другой класс молекулярных мишеней, описываемый далее).
Рис. 2.21 Значки, обозначающие знергонезависимый переносчик {транспортер, симпортер, антипортер). (а) Транспор-
тер и симпортер (характеризуются ненаправленным транспортом)
в неактивном состоянии. (б) Антипортер (характеризуется двусто-
ронним транспортом) в активированном состоянии.
І На*/'К*-забисимая аденозинтрифосфатаза
предстабляет собой мембранный насос с чет ко
уст анобленными характеристиками
Действие этого насоса заключается в предотвращении накопления ионов 1\їа' в нервных и мышечных
клетках и усилении потери К', что, наоборот, происходит вследствие открытия и закрытия ионных
каналов, генерирующих электрическую активность
в этих клетках. Как только начинается накопление
1\Та', открывается 1\їа'-канал (потенциал действия),
І\їа'/К'-зависимая аденозинтрифосфатаза (АТФаза)
переносит Ма* через мембрану во внеклеточную
жидкость в обмен на ионы К* из внеклеточной
жидкости. Стехиометрия этого насоса характеризуется обменом двух 1\їа' на три К', следовательно,
этот насос является электрогенным. Энергия поставляется за счет гидролиза АТФ. Этот насос - молекулярная мишень для препаратов наперстянки.
Ферменты
Неактивный
Активный
Рис. 2.22 Значки, обозначающие насос.
Энереопезабнснмые транспортеры,
симпортеры а антипортеры
Энергонезависимыми переносчиками называют
транспортеры (переносят один тип иона или молекулы в одном направлении), симпортеры (переносят два и более ионов или молекул в одном направлении) или антипортеры (замещают один или
несколько ионов или молекул на другие). Примером антипортера является Ма"/Са2'-обменник, который в норме вытесняет ионы Сад" из клетки в
обмен на ионы 1\Та' (соотношение обмена - три
1\їа' на один Са2'). Не существует терапевтических
средств, которые прямо воздействуют на эту мишень, хотя препараты наперстянки модулируют ее
активность непрямым образом.
Эпереозабнснмые насосы
Энергозависимые переносчики называют насосами. Они представляют собой ферменты, которые
благодаря своей локализации и ориентации в
клеточной мембране обладают способностью
транслоцировать ионы и другие молекулы через
центральную пору за счет последовательности
конформационных изменений, которые происхо-
дят при ферментном гидролизе АТФ (другие
В организме содержится большое количество ферментов, каждый из которых является потенциальной молекулярной мишенью для лекарств.
Аекарства могут либо имитировать натуральный
субстрат фермента (связывание с субстратом активного центра фермента), либо связываться с аллостерическим центром. Обычно такое молекулярное
действие приводит к снижению активности фермента. Значок, обозначающий фермент, показан на
рис. 2.23.
І Инеибиробание фермента имеет
характеристики, сходные с рецепторным
анта гонизмом
Аекарства, которые связываются с ферментом в
связывающем центре, обычно являются конкурентными ингибиторами (по аналогии с конкурентными антагонистами - лекарствами, связывающимися с рецепторами конкурентным образом). Однако другие лекарства связываются в
других центрах. Это может вести к подавлению
Неактивн ый
Активный
Рис. 2.23 Значки, обозначающие фермент.
Глава 2 Общие механизмы деиствия лекарственных средств
_
фермента через аллостерические механизмы или
посредством разрыва биохимической целостности
фермента, что соответствует неконкурентоспособному и неконкурентному рецепторному антагонизму (си. далее).
н Ацетилхолинэстераза _ пример фермента,
предстабляющеео собой миитень для лекарстб
Ацетилхолинэстераза - это фермент, отвечающий
за деградацию нейромедиатора ацетилхолина. Ацетилхолинэстераза имеет субстрат-связывающий
центр, состоящии из двух компонентов, один из
которых присоединяется к эстеразной части ацетилхолина, а другой - к заряженной анионной части. При связывании с ферментом ацетилхолин
подвергается гидролитической диссоциации на
компоненты молекулы - холин и ацетат. Некоторые холиновые эфиры, схожие с ацетилхолином,
могут связываться с обоими компонентами связывающего центра, а другие - только с одним. Тем
самым они тормозят гидролиз ацетилхолина. Это
конкурентное взаимодействие может быть обратимым либо необратимым в зависимости от ингибитора.
Фосфорорганические соединения (ФОС) ковалентно связывают ацетилхолинэстеразу в эстеразной части связывающего центра, что ведет к необратимому ингибированию_ Эти соединения используют в качестве нервно-паралитических газов
как химическое оружие и как инсектициды (они
могут быть причиной случайных отравлений).
Однако до ковалентного связывания ФОС есть
фаза обратимого связывания. Препараты антидоты (например, пралидоксим) могут препятствовать
ковалентному связыванию на протяжении обратимой фазы за счет конкуренции. Но если ковалентное связывание произошло, то их использование
неэффективно.
а Многие протибоопухолебые препараты
снижают актибность ферментоб, Боблеченных
8 синтез белка и нуклеинобых кислот
К противоопухолевым ингибиторам ферментов относятся:
- азатиоприн, 6-меркаптопурин и 6-тиогуанин, которые блокируют синтез рибонуклеотидов из пуринов;
-› 5-фторурацил и метотрексат, которые блокируют
синтез дезоксирибонуклеотидов и 2'-дезокситимидилата;
Ф цитарабин, который тормозит АНК-полимеразу
и синтез РНК;
- доксорубицин, этопозид, амсакрин и дактиномицин, которые тормозят репликацию АНК и
транскрипцию РНК.
НУКЛЕННОВЬІЕ КНСЛОТЬІ
Определенные типы противоопухолевых препаратов реализуют свои эффекты путем направленного
действия на нуклеиновые кислоты, АНК и РНК.
Клеточный ответ (ингибирование синтеза АНК или
РНК) происходит за счет различных молекулярных
механизмов, например:
т блеомицин повреждает АНК и препятствует ее
восстановлению;
- алкилирующие вещества, такие как митомицин
и цисплатин, сшивают АНК.
Структурные макромолекулы
Белки (рецепторы, каналы, симпортеры и др.) являются наиболее часто встречающимися молекулярными мишенями, действующими на клеточные
мембраны. Но другие препараты нацелены на
структурные макромолекулы, которые не связаны
с компонентами трансдукции. Таким образом, по
определению эти препараты влияют на клеточную
функцию непрямым способом, изменяя структуру клетки. Более того, эти рецепторы состоят из
повторяющейся последовательности химических
единиц, необходимой для достижения эффекта
насыщения эквивалентным количеством молекул
лекарства. Типичную эффективную концентрацию для препаратов, действующих на структурные макромолекулы, измеряют в миллимолях; она
в 10-1000 раз выше, чем для других типов лекарств. В клеточных мембранах (либо в плазменной мембране, либо во внутриклеточных мембранах, включая такие отграничивающие органеллы,
как ядро и митохондрии) основной структурный
компонент представлен двойным слоем фосфолипидов, окруженных гликопротеинами. К структурным компонентам также относится цитоскелет
(мишень для противоопухолевых препаратов кол-
хицина и винбластина).
МОЛЕКУЛЯРНЬІЕ МІ›'ІІ..І..ІЕІ-ІІІІ ІІ-ІЕ КЛЕТОК
Некоторые препараты реализуют свой терапевтический эффект без прямого взаимодействия с клетками, например:
- комплексообразователи, которые действуют, связывая ионы (Ее2', Ее” и АІ3');
1 сурфактанты, которые изменяют поверхностные
свойства биологических жидкостей;
н некоторые препараты для лечения заболеваний
пищеварения, связывающие вещества в кишечнике и изменяющие консистенцию и время пассажа
содержимого желудочно-кишечного тракта, например активированного угля;
- осмотические диуретики;
1 антациды.
Бактерии, бирусьт, грибы и паразитьт
как мишени
При большинстве инфекций и инвазий терапевтические препараты действуют непосредственно на
соответствующий организм (бактерию, вирус, гриб
или паразит). Многообразные молекулярные механизмы действия таких препаратов в целом идентичны эффектам препаратов, воздействующих на
ткани человека (модуляция рецепторов, ферментов), и детально обсуждаются в главе 6.
Деиствие лекарств на клетки
Механ измьт действия лекарств
на рецепторы, ионные каналы,
переносчики и ферменты
С-белок-связанная
трансдукции
С-белки - это молекулы, связанные непосредствен-
Механизмы действия лекарств на молекулярные
мишени приведены на рис. 2.24. Примеры молекулярных мишеней перечислены в табл. 2.3.
но со специфической группой рецепторов или
действие леклгств ил клетки
Большинство молекулярных мишеней связано различными биохимическими механизмами с компонентами клеточного ответа (С-белки, ферменты,
ионные каналы и др.). Эти реакции связывания
называют трансдукцией.
опосредованно с другими молекулярными мишенями. Активированный С-белок инициирует (или
подавляет) разные каскады клеточных реакций, что
в итоге изменяет функцию ионных каналов, ферментов, ДНК и других компонентов клетки, например открытие К*-канала в сердечной мышце
после связывания ацетилхолина с мускариновым
рецептором или увеличение активности протеинкиназы после связывания адреналина с [3-адренорецептором.
Знатоня
Рііщіїдііі
Агонист
ингибитор
ф Механизмы
іі ингиоированив
трансдукции
нормал ьной
реакции
Антагонист
Ложный
субстрат
- Эффект блокады агониста
і- Синтез
аномапьного
метаоолита
5*
Кштапьт
Блокаторы
Пролекар-ство
(здесь пак)
Модуляторы
Р*
_* Проникновенив ааблокировано
Продуцирование
.
(здесь РСК)
і Уменьшение или уоеличение
способности к открыванито
0
0
активного
лекарства
из неактивного
пролекарстза
О
Первноочпттт
К
Антипортер
Симпортвр
і Помвн К- и Ч-ионов через
мембрану после связывания
активного модулятора
іт Выведение К- и *Ґ-ионов через
мембрану после связывания
активного модулятора
Рис. 2.24 Основные молекулярные цели при действии лекарств. Действия могут быть разделены на четыре класса. (а) Агонисты
могут связываться с рецептором и инициировать изменение механизмов трансдукции, что приводит к разным клеточным эффектам.
Антагонисты связываются с рецептором, блокируя эффекты агонистов. (б) Лекарства могут блокировать переход веществ через каналы
или присоединяться к компонентам канальцевых белков, модулируя открытие ионного канала. (в) Лекарства могут прямо взаимодействовать с ферментами посредством различных механизмов. (г) Препараты могут связываться для обмена белков (антипортеры), перемещая
ионы через мембрану. Направление тока ионов соответствует направлению стрелки. Здесь транспортеры показаны в активированном
состоянии, но следует учесть, что некоторые транспортеры активны в состоянии покоя и заблокированы препаратами. 5* и Р* _ ложные
субстрат и продукт соответственно; К и *Ґ _ ионы, которые могут иметь положительный или отрицательный заряд; ПЗК _ потенциал-
зависимьтй канал; РСК _ рецептор-связанньтй канал.
Глава 2 Общие механизмы действия лекарственных средств
Таблица 2.3 Примеры молекулярных мишеней действия лекарств
Рецепторьт гормонов и нейромедиаторов
Агони сты
Антагони сты
ст,-адренорецептор
од.-адренорецептор
В-адренорецептор
Гистаминовый (Н,-рецептор)
Гистаминовый (Н,-рецептор)
Опиатный Шчіецептор)
5-НТЕ-рецептор
Тромбин
Инсулиновый рецептор
Норадреналин
Норадреналин
Изопротеренол
Ги стами н
Импромидин
Морфин
Серотонин
Тромбин
Инсулин
Празозин
Йохимбин
Проп ран олол
Терфенадин
Циметидин
Налоксон
Кетансерин
Гирудин
Неизвестно
Внутриклеточные рецепторы
Агони сты
Антагони сты
Эстрогеновый рецептор
Прогестероновый рецептор
Глюкокортикостероидный рецептор
Эти нилэстрадиол
Но рэтиндрон
Будесонид
Тамоксифен*
Даназол
Мифепристон
Нонные каналы
Препараты, блокирующие каналы
Модуляторы
Потенциал-зависимые Ма*-каналы
Потенциал-зависимые Сад*-каналы
Потенциал-зависимые К*-каналы
АТФ-чувствительные К*-каналы
Лидокаин
Дигидропиридин
4-Аминопириди н
Глибурид
ГАМ К-за ви си мые СІ--каналы
Глутамат-зависимые катионные каналы
Пикротоксин
Дизоцилпин
Ибутилид
Лемакалим
Сульфонилмочевина
Бензодиазепины
Глицин
Ферменты
Ни гибиторьт
Лоткные субстратьт
ЁЦЕТНЛКОЛННЭСТЕПЗЗЗ
дигидропиридины
Неостигмин
Фо сфорорганические соединения
Колинацетилтрансфераза
Циклооксигеназа
Ангиотензинпревращающий фермент
Ферменты реакций свертывания крови
Фосфодиэстераза
Индометацин
Эналаприл
Ацетазоламид
Симвастатин
Карбидопа
Цитарабин
Азатиоприн
Гепарин
Теофиллин
Переносчики
Ни гибиторы
Переносчики холина (нервные окончания)
Захват норадреналина
Гемихолин
Три ци клич еские антиде пре ссанты
Кокаин
Флуоксетин
Пробенецид
Наперстянка
Амилорид
Карбоангидраза
ГМ Г-КоА-редукта за
Дофа-декарбоксилаза
ДНК-полимераза
Ферменты, вовлеченные в синтез ДНК
Захват серотонина
Почечный перенос слабых кислот
Ма*-насос
Ма*/'Н*-обменник
Гемихолин
Эйкозотетраеновая кислота
Метилдопа
Цитараби н
* Может действовать как частичный агонист в нервной системе.
5-НТ _ 5-тидрокситриптамин; ГАМК _ гамма-аминомасляная кислота; ГМГ-КоА _ гидроксиметилглутарил коэнзим А: ДНК _ дезоксирибонуклеиновая
КІ-'І СЛОТЕЬ
МНОГНЕ НЗ ППЕДСТЗВЛЕННЬІК МОЛЕКЧЛЯРНЬІК МНШЕНЕЙ НМЕІОТ РЗЗНЬІЕ ПОДТНПЬІ Н І1ІЗОфО|ЗІ'ч'ІЬІ;ЗТН РЗЗЛНЧНЯ І'ч1ОІ"у"Т НМЕТЬ ООЛЬШОЕ ТЕРЗПЕВТНЧЕСКОЕ ЗНЗЧЕННЕ
С ТОЧКН ЗРЕНИЯ СПЕЦІ-'ІФНЧНОСТН ПРЕПЗПЕІТОБ.
36.
Действие лекарств на клетки
__
т
1-1-
_
___4__
_
1 Б, стимулирует аденнлішцнклазу- _н'актн"вІтРїі!т
.Са*"-каналы
1 Б; ингибирует- аденнлнлцнклазу н активирует
К*-каналы
4 Б., _і_ктнвн'рует фосфолнпізу С
- Б., ингибирует ток Сага
1 Б. сгньіулнрует
глаза"
1 Бд стимулирует аденнлнлцнклазу носа
1 В-. ее-Суіъеднннцн актнвнруіот- многие
компоненты трансдукции
ато
0
||
_
Снз-Н/їйъ
ПЁКМ
_
Н,
сна
®
Каталнтнчвскна домен
Регул ятврныв
домен
Функция
неизвестна
- Центр овязы вания
ЦАМФ
--..,_____н_
Мн?
Центр евнаьіванвя
кальмодулнна
Шон
Предполага-вм ый
С Бьюокоустойчнвьій домен * гибкий участи
единицу, способствуя восстановлению ее связи с
[Ё›'*д'-комплексом и инактивации Є-белка.
Стимуляция или ингибирование С-белка ведет к
модуляции ферментных систем, ответственных за
продукцию следующих компонентов трансдукции
(иногда их называют вторичными мессенджерами):
І циклических нуклеотидов;
-› диацилглицерола;
І инозитолфосфата.
Например, активация [З2-адренорецептора активирует С-белок. Это, в свою очередь, активирует
аденилилциклазу - фермент, катализирующий образование ЦАМФ. Трансдукция протекает путем
активации ЦАМФ за счет протеинкиназы и фосфорилирования ферментов, типы которых зависят от
вида ткани.
В клетках существует несколько подтипов
С-белков. 05-Подтип определяет главные свойства
С-белка. Например, [З-адренорецепторы обычно
взаимодействуют с С-белками, несущими ОЬ,-субъединицы, которые активируют аденилилциклазу.
Сад*-связанная трансдукции
Рис. 2.25 Пример трансдукции, нннцннрованнпй ферментом. Ферменты фосфоднэстеразы {а) участвуют в обмене циклическнх нуклеотидов (например, ЦДМФ). Эта группа ферментов ингибнруется теофнллнном. Ингибирование ведет к накоплению циклнческнх нуклеотндов в клетке (6). Следует учесть, что
цнклнческне нуклеотнды накапливаются в ответ на действие препаратов на ферменты нуклеотндцнклазы, связанные с С-белком.
АМФ - аденозннмонофосфат; АТФ - аденозинтрифосфат;
ЦАМФ - цнклнческнй аденозннмонофосфат.
І Є-белок состоит из трех субъединиц _
ов, В и у - и работает как переключатель
сиеналоії клетка (рис. 2.25)
При активации агонистом С-белок-связанного рецептора конформационные изменения в рецепторе
обусловливают активацию С-белка, что приводит к
выходу гуанозиндифосфата и связыванию гуанозинтрифосфата (ГТФ} с от-субъединицей и диссоциации этой субъединицы от гетеродимера Бу ІІ- и
Ву-субъединицы активируют компоненты трансдукции. от-Субъединица гидролизует ГТФ до ГАФ,
который, в свою очередь, инактивирует оосубъ-
Мобилизация внутриклеточного Сад" как вторично-
го мессендэкера - последнее звено в цепи реакций,
продуцирующих компоненты трансдукции.
Ион Са2' вовлечен в трансдукцию в следующих
процессах:
- сокращение гладких мышц;
-› ускорение сокращения и расслабления кардиомиоцитов;
-› секреция трансмиттеров и экелезистая секреция;
1 выброс гормонов;
І цитотоксичность;
1 активация некоторых ферментов.
Мобилизация Сад* связана с активностью других
компонентов трансдукции. Са2' накапливается в
андоплазматическом ретикулуме гладких мышц и
выходит при действии ІР3 на специфический РСК,
называемый ІР3-рецептором.
Выброс ДАГ происходит при прямом действии
фосфолипазы С (или В) на активность мембрано-
связанной протеинкиназы С, которая обеспечивает
фосфорилирование остатков серина и треонина и
последующую активацию более 50 различных белков. Существует как минимум шесть типов проте-
Глава 2 Общие механизмы действии лекарственных средств
инкиназы С, каждый из которых имеет субстратную специфичность.
ствующим в трансдукции через тирозинкиназные
рецепторы, относят небольшой С-белок так.
Трансдукция, связанная с протеинкиназой С
Трансдукция, и н иции руемая РСК
Протеинкиназа С является важным компонентом
трансдукции в следующих реакциях:
- модуляции выброса эндокринных гормонов и
нейротрансмиттеров;
1 сокращения гладких мышц;
-› воспаления;
-› ионного транспорта;
1 роста опухолей.
Когда РСК инициирует трансдукцию, запускаются
реакции вследствие изменения потенциала мембран, связанного с увеличением (или уменьшением)
проницаемости к тем ионам, которые проходят
через РСК. Таким образом, трансдукция начинается с изменения заряда, что ведет к деполяризации
или гиперполяризации мембраны. Типичной локализацией РСК является плазматическая мембрана,
но РСК также найдены в митохондриях и других
внутриклеточных органеллах.
Изменение мембранного потенциала может
прямо модулировать функцию ткани. В скелетных
мышцах активация никотиновых РСК деполяризует мембрану концевой пластинки, а следовательно,
и саркоплазматического ретикулума (после генерации потенциала в сарколемме}, что приводит к
выходу Са2' в цитоплазму и сокращению мышц.
Трансдукция, инициируемая
ДНК-связанным и ре цепторам и
Активация ДНК-связанной трансдукции влечет изменение синтеза белка. Например, стероиды перемещают НЅР90 и образуемый комплекс стероидрецептор в ядро. В ядре комплекс стероид-рецептор
может различать специфические последовательности оснований и активировать специфические гены.
Этот процесс идет медленнее, чем миллисекундные
ответы, наблюдаемые при других формах трансдукции. Например:
о глюкокортикостероиды увеличивают продукцию
липокортина, что объясняет их противовоспалительное действие;
-› минералокортикостероиды увеличивают в почках
продукцию специфических молекул, вовлеченных в тубулярный транспорт ионов 1\їа' и К'.
Трансдукция, инициируемая рецепторами
с тирозинкиназной активностью
Активация тирозинкиназных рецепторов обеспечивает аутофосфорилирование остатков тирозина,
которые служат селективными центрами для разных внутриклеточных белков. Фосфорилированный рецептор действует как платформа для связывания других белков, что ведет к фосфорилированию и активации сложных реакций через каскад
других протеинкиназ. Многие из образуемых реакций сходны с реакциями, инициируемыми
С-белками.
Многие тирозинкиназные рецепторы несут связывающие центры для других белков, вовлеченных
в сигнальную трансдукцию. Один из таких связывающих центров называют ЅН2. Присоединение
неактивного фермента к ЅН2 ведет к высокоселективной активации фермента. Часто активированные ферменты вовлечены в транскрипцию генов.
Ряд протеинкиназ, ІР3 и Са2' могут участвовать в
промежуточных этапах трансдукции. Многие факторы роста действуют посредством этого механизма. В связи с этим интерес представляет разработка препаратов, взаимодействующих с ЅНЕ или повторяющих активность ЅНЗ, т.к. эти препараты
влияют на рост и дифференцировку клеток, поэтому возможно применение таких препаратов при
злокачественных опухолях, иммунологической патологии и других заболеваниях. К протеинам, уча-
Примеры интеграции клеточного
и молекулярного механизмов
Некоторые примеры интеграции молекулярного и
клеточного механизмов описаны далее (рис. 2.26).
Скорость трансдукции и проявление тканевого ответа определяются молекулярной мишенью (рецептором) и механизмом трансдукции. Эта скорость
определяет начало тканевого ответа. Например:
1 взаимодействие агониста с РСК приводит к быстрой (миллисекунды) клеточной деполяризации
или гиперполяризации;
1 взаимодействие агониста с С-белок-связанным
рецептором может привести к одному из многих ответов, длящихся секунды;
-› взаимодействие препарата непосредственно с
ферментом может привести к изменениям в течение нескольких минут;
-› взаимодействие препарата непосредственно с
ДНК может изменить экспрессию генов и синтез
нового белка в течение нескольких часов.
Примеры интеграции между молекулярными и
клеточными ответами показаны на рис. 2.26, 2.2.7,
2.28.
ТКЁНЕВОЕ И СИСТЕМНОЕ
ДЕИСТВИЕ ЛЕКАРСТВ
В результате молекулярного и клеточного действия
лекарства проявляют тканевые и системные эффекты, но некоторые лекарства обладают одновременно молекулярным, клеточным, тканевым и системным действием. Например, тетродотоксин, молекулярное действие которого состоит в блокаде
1\1а'-каналов и уменьшении работы нервной ткани,
скелетных мышц и сердечной мышцы. В связи с
этим можно точно рассчитать действия тетродотоксина на уровнях от клеточного до тканевого. Поскольку тетродотоксин связывается с ГІЗК для І\'а',
Тканевое и системное действие лекарств
адр-внал ин!
Нщітедіынапин
ддренал ин!
норадп-В Нап ИН
Фоофол нпааа С
Адреналин!
норадреналин
Рис. 2.26 Несколько типов трансдукции могут привести к фосфорилированиіо белков. Циклический аденозинмонофосфат
{цдІч!Ф) и фосфатидилинозитол являются важными компонентами трансдукции (вторичные мессенджеры]. Продукция ЦАМФ возрастает в
ответ на активацию многих С-белок-связан ных рецепторов {нап ример, активацию од- или Вт-рецепторов адре налином, как показано в
центре рисунка, вследствие агонизма к В-адренореце птору). Протеинкиназы (например, протеинкиназа А), активированные ЦАМФ, являются вторичными мессенджерами, участвующими в клеточном ответе. Определенные типы агонизма {например, активация идадренорецептора) ведут к ингибированию продукции ЦАМФ из-за активации ингибиторных Б-белков {-Ѕі] Іверхняя левая часть рисунка).
Фермент фосфолипаза С {локапизованная на клеточной мембране) активируется агонистом, продуци руя вторичные мессендже ры
Іп5{І,4,5)Р3 {инозитол-1,4,5-трифосфат, ІР3) и диацилглицерол {ДАГ] {правая часть рисунка). Внутри клеточный ІР3 выводит внутри клеточный
Са-2*, в то время как ДАГ остается на мембране, где активирует протеинкиназу С. ІР3 подвергается последующему дефосфорилированию
внутриклеточными фосфатазами с образованием ІР2, ІР и инозитола, который затем может быть заключен в мембрану с образованием
фосфатидилинозитола {РІ), который фосфорилируется через аденозинтрифосфат{АТФ) до фосфатидилинозитолдифосфата {РІРд]. Переход
ІРЗ и ДАГ в РІ блокируется литием, который истощает инозитоловые липиды в мозге. Литий используют как средство лечения маниакальных депрессий (см. главу Б). Се - стимулирующий С-белок.
низкие концентрации блокируют периферические
нервы (сенсорные, автономные и моторные).
Часто бывает трудно предсказать тканевое и системное действие новых препаратов на основе их
молекулярного и клеточного действия. Это связано
с тем, что селективность действия через клеточный
механизм уменьшается от молекулярного уровня
до тканевого и системного уровней вследствие реакции клеток и тканей на первоначальные эффекты
лекарств (гомеостаз), к тому же при патологии гомеостаз изменяется. В связи с этим обычно нет
достаточной информации о физиологии и патологии, необходимой для точного прогноза, как молекулярное и клеточное действие новых лекарств отразится на тканевом и системном эффектах.
Процессы, происходящие в организме человека
как единой системы, достаточно сложны и находятся под контролем гомеостатических механизмов, которые регулируют первоначальный ответ и
нарушаются при патологии. Являясь вопросом не
фармакологии, а терапии, данная тема стала актуальной для
тех,
кто
считает,
что заболевания
можно излечить путем генетических мутаций (и
изменением функции) специфических компонентов клетки.
І Концепция систем организма необходшиа
нри рассмотрении механизма
деистбин лекарстд
Разделение организма на разные системы произвольно и субъективно, но большинство фармако-
логов согласны с тем, что системный подход нужен, поскольку организм объединяет все системы.
В связи с этим возможно рассматривать действие
лекарств на ЦНС отдельно от их эффектов на
сердечно-сосудистую и эндокринную системы.
Например, действие некоторых препаратов, применяемых для лечения гипертензии, можно объяснить только в рамках их действия на сердечнососудистую систему (си. главу 13). Это воздействие
оказывает влияние на весь организм. Однако при
изучении механизмов действия лекарств для упрощения иногда рассматривают только целевую си-
Глава 2 Общие механизмы действия лекарственных средств
Ноны
їг
®
Ионы
*з
,,
дїц-ддї
...І
д._Ъ
_-
|-Ц;
'1
-.
І-\
'І
1
Ъ
1
Изменение
нозоудимости
1
_І__
белка
О
І-\
|-1
ні
'Д
то/
Вторичные
иееоендтерьп
/
«-ь._у\
Ъ
Ткане вы й ответ
Миппиевхундн
1
Фоофорилирование
Выход Са2+
ф
-
'_
т
Гиперполяризация
или деппля ризация
®
д_к
сфорилирование
оелнз
Тнане вы й ответ
І
4%:
Синтез мРНК
ддугд-,В 1
Синтез белка
і
Пвхунды
Ъ
Тнанавый ответ І
І
Нтшутм
І
Тнаневый ответ
|
'іввм
|
Рис. 2.2? Взаимосвязь молекулярных и клеточных механизмов. {а) Очень быстрая трансдукция, ассоциированная с рецепторсвязанными каналами. (б) Быстрая трансдукция, связанная с С-белком. [в] Медпенная трансдукция, связанная с ферментами и насосами.
{г) Очень медленная трансдукция, связанная с дезоксирибонуклеиновой кислотой. мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота.
стему, учитывая другие эффекты как следствие
действия на целевую систему.
Данное издание структурировано на основе систем организма, главы 8-23 посвящены действию
лекарств на отдельные компоненты систем организма. Такой системный подход позволяет читателю
рассматривать лекарства с квазифармакотерапевтической точки зрения, поскольку терапевтическое
действие лекарств часто соответствует системам
организма. Более того, многие студенты сейчас используют для обучения системный подход.
Ранее мы обсудили связывание лекарства с рецептором. Сейчас нам необходимо выяснить, как
эти модели передают эффекты лекарств на клетки,
ткани, системы и популяции.
ОТНОШ ЕН ИЕ ДОЗА-ОТВЕТ
Ранее в этой главе связывание лекарства с рецептором обсуждалось как простой тип взаимодействия.
Установлено, что модели на основе таких предположений имеют недостатки при исследовании взаимосвязи между ответом и концентрацией лекарств
в тканях и органах или между ответом и дозой для
всей популяции животных или человека. Эта об-
ласть исследований известна как связь доза-ответ
(сїозе-гееропзе, ПК).
Связь между концентрацией (логарифмом дозы)
препарата-агониста и ответом, выраженным в виде
кривой, своей формой напоминает сигмовидную
кривую, сходную с показанной на рис. 2.29, которая, в свою очередь, очень напоминает форму
кривой лекарство-рецептор, показанную ранее.
Эффект
- это ответ ткани или, реже, ингибирование спонтанной активности (например, урежение
сердечных сокращений ацетилхолином). При концентрации агониста (А) ниже определенных значений Е слишком мал для измерения. При более
высоких концентрациях эффект становится заметным и растет при дальнеишем увеличении концентрации. Когда концентрация станет достаточно высокой, Е прекращается, достигая асимптоты при
ЕПШ (максимальный эффект агониста). Кривую Іоё
доза-ответ характеризуют три параметра:
- Бал;
ч концентрация А, при которой Е составляет 50%
от Е,,,,,, (обозначают [А5.д]). В данном случае [ЕВ5,;,], где ЕІ) - это эффективная доза, или
[ЕС5,д], где ЕС - эффективная концентрация.
ЕС50 - это мера потенциала лекарства: чем ниже
ЕС5.д, лекарства, тем больше его эффективность.
Отношение доза-ответ
Ьтгіі-
'Н _
':_.::І%ТТ|
.-гі
Ґ
ті
›'
_,г'
1 __
,
__:.г__ _
ч
.
ду. "'\_ _ __..
-І
І
щ
5
- _;т.,
І
ф.'|
'Ґш
'ІІ--І 'І'Ч
--'-'_-._ _-
"
'гг-І'І. І,
.- › н .
йа
І
|1.І І;
Іі.'.
Е Нч-І
Н __::-_І-
Ґ-
___.
Ё..
Нинотиновый
РСК
е+
ї
лк
_
_
Р
-
_
_
_.-
,Г
`С'-
'_ 4.:-.дг-'ц
'
от _.1.-1 4.
Чт.
_Ё'
-_. .,__.-
'
_.._ -ч._
-гД-""
._,. __
Ч-\.__
_-_'_'-
но
±
1-±_
-
-
_
®
іт.
Г
'1
.~Г_._ дн- г
-_
»_-от - Г-7: Т ,»
-.
.-
~.
- ва*
Ґ.
н_
_-Ч
__5
-«__
"' _-1.
но
*_
І-'Ч-\.__
1_"Ч-.-
.
4-_-“' -т.-....-_.-
.т_.
-.,_:_;-.-.-.._,_
1.-І-_
_'-_
""“
_І"_-н-Ь"-.,1,_
:;
_.:_-ть.
`Р
*її
І
...--'±..';#4.І_ __. '›
ХР _ ."__
'\-4
1- - -т-__-11"_ '_'ч_2._
._`
_-__
І-._
--.-'
_-='
_..-'__-'__:С- =-__
Щ
-с-гг
д_,-_т- '-,`'_.-чт
РСІ(антивирован, что ведет
к локальной деполяризации
-._____|
_л:.__
-1-
.-"
_.-:1-_"
*-
деполяризация вызывает
открытие ближайшего На*-ПВК
Рис. 2.28 Пример трансдукции, ассоциирован ной с рецептор-связанным ион ным каналом. (а) В ответ на электрический импульс,
поступающий с нервного окончания, везикулы с ацетилхолином (АХ) сливаются с мембраной терминальной пластинки, что ведет к выбросу АХ в синаптическую щель. {б] АХ связывается с рецептором в участке оосубьединицы рецептор-связанного канала {РСК], вызывает
его открытие и, как следствие, вход Ма* и выход К*, что ведет к локальной деполяризации (в). Деполя ризация инициирует трансдукцию,
которая ведет к открытию На*-ПЗК в соседних участках мембраны скелетных мышц, вызывая дальнейший вход Ма* и запуская обширную
деполяризацию, активацию Сад*-ПЗК и сокращение мышечных волокон {г). ПЗК - потенциал-зависимый канал.
Потенциал лекарства, как правило, не связан с
10-
ПШІ=1.Й
МЗІЁСНМЗАЬНЫМ
д9_ _,-ЮЛнЫда,ПНт,д,=,}
ОТВЕТОМ.
СдЁ,В,}'ЁТ
УЧЕСТЬ,
ЧТО
В
клинических исследованиях эти концепции мо-
Ш_ _чмтмНыдзглНмт(н=1;
' *І
центре кривои доза-ответ на кривои 1о3 дозы
или 11:13 концентрации;
ее ЁЗЁ ел
ее 0,3
п'2'
0,1дл
л5д=з,
1
1
дзо=1*3т<"~4
1
_
І
--
Рис. 2.29 Кривые
доза-ответ
{А) с различными
значениями
дю различных
максимумаагонистов
Н кривизны
“Ш
.~
_
_,
.
Ё
Следует отметить, что по оси *Ґ ответ агониста дан в виде Е,!Е,,,,,,.
Приведены три агониста, чем больше концентрация дел. тем сильнее кривая уходит вправо. В случае полных агонистов максимум
одинаков, а для частичных агонистов максимум меньше. Чем выше
значение І1, тем круче наклон кривой доза-ответ. Е - эффект;
Е,,,_,,, - максимальный зффе кт; М - молярн ая концентрация.
_.
._ _.
п@|::г` зі]-'=:в.:І
В
-_
.
_
-
Ґ
-
д
_
Глава 2 Общие механизмы действия лекарственных средств
-› параметр наклона (коэффициент Хилла, Ь); описывает крутизну кривой. Его вычисляют путем
сравнения Е - [А] кривой с другой формой
уравнения доза-ответ, описываемой следующей
Іод функцией:
Ё/Бал = Ш"/([А1" + А50")
(#11 2-7)
В некоторых случаях агонист, химически тесно
связанный с другим агонистом, может иметь ЕПШ
ниже, несмотря на то что оба препарата действуют
на один и тот же рецептор. Такой агонист называют частичным агонистом.
Для описания кривой [Ж используют
термины чкрутнзнао, «потенциал»,
«внутренняя активность»
и «эффективность»
Как следует из сказанного ранее, кривую БР. точно
описывают три параметра. Значения крутизны могут быть больше и меньше 1,0, а значение 1,0
означает простейшую модель А + В Ё АК. Термин
«потенциал» описывает локализацию кривои на оси
доз. Важно помнить, что ЕВЮ, ЕСН, и сходные характеристики потенциала обычно не соответствуют
Кд, рассчитанной при исследовании связывания.
Потенциал имеет четкое значение, но, к сожалению,
его не всегда используют правильно.
Вычисление потенциала и крутизны не представляет трудностей, в то время как определение максимального эффекта для определенного препарата
зачастую затруднено. Термин <<эффективность›› широко используют для описания потенциала препарата оказывать желаемый терапевтический эффект.
Под фармакологической эффективностью (е) понимают способность агониста вызывать ответ. Таким
образом, антагонист обладает нулевой эффективностью, а полный агонист - максимальной. Частичные
агонисты характеризуются средней эффективностью. Схожим термином является «внутренняя активность», которая для полных агонистов равна 1,0.
Следовательно, параметры частичных агонистов
имеют значения менее 1,0.
Фактически термин «потенциал» равен значению Ад). Чем ниже Ада, тем меньшая концентрация препарата необходима для эффекта, равного
50% от максимального ответа, и тем выше потенциал. Таким образом, наивысший ЕПШ иногда
равен внутренней активности
сти. Следовательно, агонист А
мощным, чем агонист В, даже
максимальной эффективности
больше, чем для А).
или эффективноможет быть более
если не достигает
В (т.е. Е,,,,,,, для В
І Сбязь между тханебым отбетом и количестбом
комнлексоб нренарат-рецептор обычно
нелинеиная
Поскольку типичная кривая Іо3[А] против ответа
(Е) сходна с теоретической кривой [ПВ] против
1о3[В], считается, что ответ Е напрямую отражает
количество комплексов агонист-рецептор [АК]. В
частности, считается, что Е/ЕГШ эквивалентно
[АК]/[Кг]. Однако данное тождество встречается
редко, и соотношение между Е и [АВ] может быть
нелинейным и сложным.
Очень часто ЕПШ просто отражает способность
системы производить ответ Е. Например, если А это агонист, действующий на рецептор, снижающий артериальное давление, максимальным эффектом А будет снижение давления до 0 мм рт. ст.
Даже в случае неприемлемых показателей ответа,
как у агонистов с различным Етд в одной культуре
ткани, Е, составляющий 50% Епш, обычно достигается у агонистов со значением [АК]/[Щ] намного
меньшим, чем 50% от КГ
Эти выводы были сделаны, когда стало возможным получать достоверные значения констант диссоциации для агонистов, используя необратимые
антагонисты, как было предложено Р. Фурчготтом
в 1966 г. Как только установлена константа диссоциации агониста [Кд], график Е против [А] может
быть перенесен на график Е против [АН]/[К,], что
дает информацию о системе трансдукции (клеточный ответ), связывая [АВ] с Е.
Конкурентные антагонисты
таких эндогенных агонистов, как
нейротрансмиттеры, нейрогормоны
и аутакоиды
ні Конкурентные антагонисты смещатот
хриеїую доза-отбет Бнрабо
Как и при связывании, обратимые конкурентные
антагонисты вызывают параллельный сдвиг вправо
графиков Е (эффект) против Іо3[А], где А - агонист
(рис. 2.30). Такая связь автоматически образуется из
уравнения:
[АК] = [Ра] [А]/(Ш + Ка (1 + [С1/Кеў)
ь
Аффинитет - это способность связываться
ІІ |¦ІІЕЦ!І1ТІ¦І|¦ІіІіІІІ
1»
ть
Эффективность - это взаимосвязь между
оккупацией рецепторов и способностью
вызывать ответ на молекулярном, клеточном,
тканевом или системном уровне
Внутренняя активность - способность одного
комплекса лекарство-рецептор вызывать ответ
(ф- 2-3)
При любом соотношении между Е и [АК] ингибирующий эффект конкурента (К) при любой [А]
всегда будет расти и уменьшаться при увеличении
[А] и фактора (1 +
равного отношению доз
(ВВ). Другими словами, ингибирование заметно
при любом уровне ответа и Епщ не уменьшается.
Существует простой способ проверить, соответствуют ли экспериментальные данные теории. Поскольку ВЕ - 1 =
КС,
следовательно:
1о3(ПВ. - 1) = 1о3[С] - 1о3КС
2.9)
ОТНОШЕНИЄ ДПЗЕІ-ОТВЕТ
1,0 -
_
0,'3 -
|_,к'
ее от -
Ґ
ее -
,Ґ
І
Ґ
од _
/
од _
02 _
~
01-В
3-
т
Ё де ~
Ё
л-
.--"`_;-Т
2'
_
_1}
Без С
д
т
,Ґ
-Т
-«Б
-5
- [сукд =1
-[сукд =1е
- [сукс =1пп
- [сукд =1еее
Ґ;
-4
-3
І
-2
'[-
-\.,_,.г
Ё_П9-уп
І
-1
СЭ
Ьорші-11,3 =10-5 =1 мкМ
41/...
-т
-е
Шетоїді (М)
-5
-4
-з
Шо то[Ё1 (М)
Рис. 2.30 Кривые доза-ответ агонистов {А) в присутствии
конкурентных антагонистов {С) при различных концентрациях, таких как [С]/КС, равное 1, Ш, 100 или 1000. При
сравнении с рис. 2.? можно заметить, что ось Х одинакова на обоих рисунках, а ось Ч в данном случае представляет отношение
эффектов (Е), вызванных различными концентрациями агонистов
к максимальному зффекту (ЕПЩ). М - молярная концентрация.
Рис. 2.31 Кривая Шильда для конкурентного антагониста
{С). На этом графике ПВ - это отношение доз, т.е. значение дю в
Данное уравнение носит название «закон Шильда» (рис. 2.31). Согласно закону Шильда, пересечение Іоёш (ВК - 1) = 0 (где БК = 2} является значением КС. По аналогии с измерением рН отрицательный Іодш КС является рАд.
В некоторых случаях уравнение (ВК - 1) =
не подходит для агонистов, даже если антагонисты
полностью конкурентны и вызывают сдвиг вправо.
Отклонения от этого уравнения могут быть в случае, когда рецептор несет больше одного связывающего центра для агониста и активируется только
при связывании двух и более молекул агониста.
Примером такого феномена является никотиновый
рецептор к ацетилхолину в скелетных мышцах.
случае антагонист обозначают как неконкурентное
лекарство (Ш). Вследствие динамики взаимодействия между лекарством (ІЭ), неконкурентным лекарством (Ш) и рецепторами сродство рецептора
к лекарству В увеличивается в присутствии Ш. Это
обычно происходит из-за того, что форма ВК не
может существовать и ВКШ прежде должен диссоциировать на ВК и Ш до образования свободной
формы К. В итоге В заключено в форме ПВП.
присутствии определеннои концентрации С, разделенное на Ад,
без наличия С. Здесь данные совпадают с таковыми для построения кривой Шильда. Линейный вид графика позволяет легко рас-
считать КС и кривизну. При этом изучение может проводиться в
широком диапазоне концентраций. М - молярная концентрация.
Увеличение
Рецептор
активирован
агонистом
Е НЕ ЁСЄ дНН1І120НІІСІНІгІ1іІ0НКуРЕНН'ІНІ1ІЕ
Не все лекарственные препараты изменяют связывание агонистов конкурентным образом, прежде
всего из-за того, что рецептор содержит более
одного центра, распознающего лекарство, и связывание в одном центре изменяет аффинитет другого. Такой тип взаимодействия называют «аллостерическим взаимодействием››, которое при экспериментальном насыщении рецепторов на 50%
максимального связывания определяется как ПШ,
(КП) и постоянно варьирует между двумя пределами. Одним пределом является отсутствие аллостерического агента, а другим - наличие практически
полного связывания всех рецепторов с аллостерическим агентом. Если антагонист связывается подобным образом, он считается неконкурентоспособным.
Другой теоретической моделью является связывание антагониста только с одним комплексом
лекарство-рецептор (ВВ). Оно имеет место в случае, когда связывание В вызывает изменение конформации рецептора (рис. 2.32) таким образом,
что он может связываться с антагонистом. В этом
концентрации
не конкурентного
антагон иста
_________________________________ __
Э
-_ Неконкурентный антагонист
___гі_'г Может связаться. Поедотеоещеч
активацию рецептора
3
П
-
дшшцнацня
неконкурентного
Уменьшение
К рвашшнацнн
антагониста
лент ада <_ ;3:;Ш;_ї3;;*ш
ЗГПНИСТВ
Рис. 2.32 Этот рисунок сходен с рис. 2.?, но здесь представ-
лен неконкурентньтй антагонист.
Глава 2 Общие механизмы деиствия лекарственных средств
_
1,е е.-э де ат ее -
_
п,5 _
Е"'Етттах
'_,.-*"""Ґ_Т-'-'_.-Т-__-_
пл 0,3 -
к
›-
п2
п.1 -
_, ,Ґ
5.0
-В
-Т*
__/
Ґ
//
т
т
т
т
-Б
-5
-4
-З
мимо но
Рис. 2.33 Кривые доза-ответ агонистов {А} в присутствии
неконкурентных антагонистов Ш) при различных концентрациях. Данный график сходен с графиком конкурентного антагониста на рис. 2.30. Следует отметить сдвиг вправо кривой
доза-ответ с увеличением концентрации П и падением максимума. Е - эффект; ЕМ, - максимальный эффект; М - молярная
концентрация.
а Неконкурентньте антагонисты снижают Е,,,,,,,
Если антагонист (В) снижает ЕПШ, его обычно (и
ошибочно) называют неконкурентным (рис. 2.33).
Такой антагонизм приводит к заметным отклонениям закона Шильда от Іо3(]ЭК - 1) против Іо3[1Э]
у конкурентных антагонистов. Примером неконкурентного антагонизма является блокада ионных
каналов, в которой лекарство нацелено на ионный
канал, уже открытый агонистом.
Многие препараты, используемые в клинической
практике, являются конкурентными антагонистами
для эндогенных агонистов, таких как нейрогормоны и аутакоиды, например:
-› пропранолол (В-адренорецепторы);
-› галоперидол (рецепторы дофамина);
-› налоксон (опиоидные рецепторы);
1 фентоламин (Се-адренорецепторы);
Ф циметидин (гистаминовые Нд-рецепторы);
-› атропин (М-холи норецепторы);
- курареподобные соединения (никотиновые холинорецепторы скелетных мышц).
В этих случаях природа антагонизма и эффективность соединений (и значения Ку) установлены
методами, упомянутыми ранее.
В терапии эффекты, наблюдаемые при применении конкурентных антагонистов, в действительности представляют ингибирование ответа на экзогенные или эндогенные агонисты, например
подавление циметидином эндогенной кислотной
секреции в желудке, регулируемой гистамином. В
данном случае кривая доза-ответ характеризуется:
(1) Етд; (2) дозой, вызывающей 50% эффект
(ЕС5,д,); (3) уровнем крутизны (11). Как и кривая
доза-ответ для агонистов, форма таких кривых
полностью зависит от системы трансдукции, которая связывает активный комплекс агонистрецептор (АВЁ) с тканевым ответом, поскольку в
случае с конкурентными антагонистами любая
концентрация антагониста соотносится со снижением
Тем не менее показано, что ЕСБЁ в общем
случае близка к константе диссоциации Ку, умноженной на (1 + [А]/Ада). То есть ЕСЫ) одинакова в
случае, если ответ на агонист значительно меньше
максимального
< Адд). Как правило:
І 50% блокада эффектов агониста ассоциирована
как минимум с 50% оккупацией рецепторов;
1 для максимального эффекта конкурентных антагонистов необходимо, чтобы большинство рецепторов были связаны с препаратом.
Это противоречит эффектам большинства агонистов, когда максимальные ответы возникают при
низкой оккупации рецепторов.
Если конкурентные антагонисты применяют для
блокады действия эндогенных агонистов (например, нейротрансмиттеров), ЕСБВ может быть намного меньше, чем Кд. Это объясняется тем, что
[А] в районе рецептора высока относительно Адд.
Кроме этого, такое явление может возникать вследствие того, что физиологически [А] далеко непостоянна и типы равновесных уравнений здесь неприемлемы.
Кривые доза-ответ для неконкурентных антагонистов, иллюстрирующие подавление ответа на
эндогенные или экзогенные агонисты, схожи с показанными на рис. 2.30. Поскольку эти вещества
действуют через разные механизмы, можно сделать
вывод о том, что, в отличие от конкурентных анТНГОНИСТОВ,
ЕС50
НЕ
СООТВЄТСТВУЁТ
ГІРОПОІЭЦИР1
1+[Р×1/Ада
Деистбие необратимых антаеонистоб
сохраняется
Необратимые антагонисты характеризуются антагонизмом, который сохраняется, несмотря на исчезновение свободного антагониста. Необратимый
антагонизм, производимый таким препаратом,
меньше при наличии высоких концентраций агониста, инкубируемого с антагонистом.
После открытия необратимых антагонистов их
эффекты на кривой доза-ответ оказались неожиданными, поскольку ранее фармакологи предполагали, что ответ на препарат прямо пропорционален [АК] Необратимые антагонисты вызывают
необратимое подавление ответов на агонисты в
соответствии с уменьшением доли доступных рецепторов. Однако при этом часто не происходит
заметных изменений Егш. Типичные данные представлены на рис. 2.34, на котором при коротких
периодах инкубации с необратимым антагонистом кривые смещаются параллельно увеличению
значений Ад] без уменьшения ЕПШ, что характерно
для конкурентной блокады. После достаточного
периода инкубации Е,,,,,, снижается, а сдвиг АБВ
уменьшается. Объяснением данного феномена
служит то, что максимальный ответ обычно требует активации только небольшой части рецепторов.
Наличие большего числа рецепторов, чем необходимо для достижения максимального ответа, часто называют резервом рецепторов.
Резерв рецепторов указывает, что Ад] (значение
[А] для 50% ответа) меньше, чем Кд
для окку-
ОТНОШЕНИЄ ДОЗН-ОТВЕТ
т,о ее ее _
ат _
ее ее ет,, , пл п,з ее -
где Е - эффект, Е' - гипотетический максимум,
который возникает при бесконечном Ѕ. Если агонисты во фракции (Ё) АВ, являющейся активной
конформацией (АЕ““`), различаются, е будет пропорциональна Ґ. Если е бесконечна, то она будет
пропорциональна [К,] (или с1[Е,], если не все рецепторы действующие). Внутренняя эффективность
равна е/ЕЕ.
На основе данной модели можно проводить
сравнение агонистов относительно значений е, что
равносильно внутренней эффективности. Трудность состоит в том, что реальные значения е зависят от взаимосвязи между предполагаемыми Е и
Ѕ, а это может быть и не типично для любой си-
К
.-""
х"
__х““Ґ
пгт _
0.0 -т
т
'ТТ
т
т
т
ее-тче-е_т-з_2-1
ч1ашІеНМ>
СТЁМЫ Т]Эї1НСд,УІ~'~1 ЦНР1 .
Рис. 2.34 Кривые доза-ответ агонистов {А) в присутствии
необратимых антагонистов при различных концентрациях.
Чем больше кривая сдвигается вправо, тем дольше ткань инкубировалась с необратимым антагонистом. Е - эффект; Е,,,,,, - максимальный эффект; М - молярная концентрация.
пации 50% рецепторов). Отношение Кд/Ад, отражает резерв рецепторов. Этот параметр варьирует
у агонистов, действующих на один и тот же рецептор. Следовательно, изменение резерва рецепторов у родственных аналогов агонистов является
еще одной характеристикой рецепторов. Резерв
рецепторов также определяется типом ткани, например активация нескольких доступных рецепторов может привести к максимальному клеточному или тканевому ответу вследствие заметной
амплификации активируемых рецепторами сигнальных путей.
Простейшее и общепризнанное объяснение различий между агонистами (что называют внутренней
эффективностью) состоит в том, что только определенная конформация комплекса АН (АЕ”`°`_) является
активной и вызывает ответ. Агонисты с низкой
внутренней активностью (Ад, близка к Кд при небольшом резерве рецепторов), включая частичные
агонисты, формируют АВ. с небольшим количеством
форм АК°“`, в то время как агонисты с высокой
внутренней активностью (Ад, << Кд) формируют АК
в основном в форме АВҐЁ Кривые доза-ответ, показанные на рис. 2.34, содержат информацию для
расчета Ку, агониста (не показан).
і Простая модель эффектибности,
ббеденнал Стибенсоном
Простая модель эффективности, введенная Стивенсоном, удобна для понимания того, как могут
получаться результаты, приведенные на рис. 2.34.
Предположим, что АК вызывает импульс (Ѕ), пропорциональный [АК], и что ответ
- это функция Ѕ, которая не бесконечна. В этом случае:
5 = #1* [АН]/ТЫ.
между 0 и І
з Антагонизм возникает. если препарат
взаимодействует с рецептором, ингибируя
действие агониста. Внутренняя активность
равна 0
ч Обратный агонизм возникает. если препарат
взаимодействует с рецептором, снижая
нормальный уровень внутренней активности.
Внутренняя активность равна -І
ь
Частичный обратный агонизм возникает. если
препарат взаимодействует с рецептором,
уменьшая нормальный уровень внутренней
активности. Внутренняя активность лежит
между В и -І
тя Частичные агонисты _ это агонисты
с низкой бнутреннеи эффектибностьто
и е немногим больше]
Частичные агонисты можно рассматривать как
агонисты с низкой эффективностью и е немногим
больше 1. Эксперименты с необратимыми антагонистами показали, что частичные агонисты характеризуются значениями Адд, близкими к Кд, и отсутствием резерва рецепторов. Как уже было указано, небольшую е частичных агонистов (по
сравнению с полными агонистами) можно объяснить только тем, что небольшая фракция комплексов АВ. образует активную конформацию (АВЁ) с
частичными агонистами.
(Ф- 2-10)
ГДЕ С” - КОНСТВНТЭ. ПРОПОРЦНОНВАЬНОСТИ, НВЗЫВВЁМЭЯ
ЭффЁІ{ТИВНОСТЬЮ,
~ Агонизм - это проявление молекулярного
и клеточного ответа при взаимодействии
между препаратом (агонистом) и рецептором,
активируемым препаратом. Внутренняя
активность полного агониста принимается за І
т› Частичный агонизм возникает при
взаимодействии препарата с рецептором,
вызывающим молекулярный ответ менее І.
їсреднен ная внутренняя активность лежит
ІЄОТОІЭЭЯ
МОНЁЁТ
ИЗМЁНЯТЬСН
У
е При наличии Высоких концентрации
нолных агонистоії частичные агонисты
деистбутот как антагонисты
РІ-ЗЗНЫХ ЭГОНИСТОБ, И
ПОСІЄОАЬІЄУ ОТВЕТ НЭ. ЧЕ-ІСТРІЧНЫЁ ЁІГОННСТЫ ВОЗНИІЁНЄТ
Е = Е'Ѕ/(1 + Ѕ),
2.11)
при высокой оккупации рецепторов, становится
4
Глава 2 Общие механизмы деиствия лекарственных средств
_".
ясно, что частичные агонисты работают как антагонисты полных агонистов. Следовательно, частичные
агонисты можно использовать для блокирования
эффектов эндогенных агонистов (например, норадреналина), вызывая при этом небольшой стойкий
эффект активации рецепторов при отсутствии
полного агониста. Классическим примером частичного агонизма служат [З-блокаторы (например,
пиндолол), являющиеся скорее частичными агонистами, чем конкурентными антагонистами. Пиндолол становится более эффективным [3-блокатором при повышении активности симпатической
иннервации сердца. Таким образом, если симпатическая иннервация сердца низкая, пиндолол увеличивает частоту сердечных сокращений, блокируя
эффект симпатических нервов в сердце. Классический В-блокатор ни при каких условиях не увеличивает частоту сердечных сокращений (ЧСС).
І Изменение отбета на препарат
при десенсибилизации
Ответ организма на препарат часто непостоянен во
времени, даже если концентрации препарата в рецепторном центре достигают стабильных значений.
В различных ситуациях ответы на лекарство могут
со временем угасать. К потере лекарством эффективности на уровне органа или на системном
уровне ведут многие факторы - от прогрессирования заболевания до физиологической адаптации.
Если потеря ответа на лекарство возникает на молекулярном уровне (т.е. на рецепторе), это называют
десенсибилизацией. Многие механизмы способствуют десенсибилизации, функционируя на таких
уровнях клеточной регуляции, как транскрипция,
трансляция и белки. Эти механизмы могут работать быстро (от нескольких секунд до нескольких
минут) или относительно медленно (в течение нескольких часов или дней).
Механизмы, вовлеченные в быстро развивающуюся десенсибилизацию, широко изучаются на
уровне молекул, особенно С-белок-связанные рецепторы и, в частности, [З-адренорецепторы. На
клеточном уровне стимуляция [З-адренорецепторов
таким агонистом, как изопротеренол, ведет к активации аденилилциклазы и быстрому росту внутриклеточной концентрации вторичного мессенджера
ЦАМФ. Однако во многих клетках способность
изопротеренола активировать аденилилциклазу со
временем уменьшается, что ведет к падению концентрации ЦАМФ в клетке. Фосфорилирование
[З-адренорецепторов, их ассоциация с другими
белками и изменение субклеточной локализации
рецепторов могут способствовать уменьшению
способности изопротеренола вызывать аккумуля-
цию цАМФ.
.-...
Аесенсибилизация [З-адренорецепторов (и других
С-белок-связанных рецепторов) может возникать
именно вследствие фосфорилирования рецепторов, связанных с агонистом - С-белок-связанным
рецептором киназы (СКК). СКК образуют семейство киназ. СКК2., изначально известный как
БАНК, был открыт вследствие способности фосфорилировать В-адренорецепторы, связанные с агонистом. Такой механизм был назван гомологичной
десенсибилизацией, поскольку в него вовлекаются
только рецепторы, окв:упированные агонистом.
После фосфорилирования рецепторы связывают
белок из группы аррестинов, что ведет к стерическому торможению взаимодействия между рецепторами и О-белками. Рецепторы могут в дальнейшем отделяться от плазменной мембраны и проникать в цитоплазму. Недавно полученные данные
указывают, что интернализированные рецепторы
могут способствовать новым механизмам работы
В-адренорецепторов.
Другой механизм десенсибилизации рецепторов
состоит в обратной связи с вторичными мессенджерами, что ведет к десенсибилизации не только рецепторов, активированных агонистом, но и других
рецепторов на той же клетке. Эту форму десенсибилизации называют гетерогенной, поскольку функция многих типов рецепторов может одновременно
изменяться после активации одного типа рецепторов. [З-Адренорецепторы стимулируют аккумуляцию
ЦАМФ, что ведет к активации протеинкиназы А;
активированная субъединица протеинкиназы А может фосфорилировать не только [З-адренорецепторы,
нарушая их функцию, но и множество других рецепторов в той же клетке в соответствующих центрах фосфорилирования протеинкиназы А.
ФНЗНОЛОЕНЧЕСННН ПНШПЕОННЗМ
І Физиологические антагонисты препятстбутот
аеонистам за счет механизмоб, не задисящих
от Бзаимодеистбия агонист-рецептор
Ранее антагонисты, ингибирующие действие агонистов, рассматривали как вызывающие ингибирование. Они действуют на рецепторы так же, как и
агонисты. Но лекарственные препараты могут
противодействовать эффектам агонистов и посредством других механизмов.
І Препараты могут протибодеистбобать
эффектам других лекарстб, боздеистпбуя
на различные молекулярные миитени
Это часто происходит при действии двух препаратов на разные рецепторы, обладающие противоположным действием на уровне ткани или органа. В
этом случае препараты рассматриваются как физиологические, или функциональные, антагонисты
друг друга (первый термин более правильный). Яркими примерами являются физиологический антагонизм адреналина и ацетилхолина, которые, соответственно, ускоряют и урежают сердечные сокращения, а также глюкагона и инсулина, которые,
соответственно, повышают и понижают уровень
глюкозы в крови.
Более сложным примером антагонизма служит
нервно-мышечная блокада антидеполяризующими
миорелаксантами, такими как панкуроний, и антихолинэстеразными средствами, такими как неостигмин. Кривая доза-ответ нервно-мышечной
Лекарственные средства
и нервная система
овщдя физиология
нвгвнои системы
І Нердноя снстема обеснечндоет сознотель-ный
нлн бессознотельный контроль зо оснодной
моторной н сенсорной деятельностью, о также
зо эмоцнонольнымн н ннтеллектуальнымн
функциями ореоннзмо
Нервная система организована следующим образом:
-› центростремительные (афферентные, чувствительные) нервные волокна, идущие от периферических тканей до спинного мозга, - это часть
периферической нервной системы (ПНС}, которая позволяет воспринимать внешнее раздражение и функции органа;
1 эфферентные (двигательные и секреторные) нервные клетки (нейроны) в спинном мозге - это
часть ПНС, которая регулирует деятельность периферических тканей.
1 центральная нервная система начинается в спинном мозге и соединяет центростремительные и
эфферентные нейроны ПНС с головным мозгом,
который обеспечивает более высокую обработку
информации и исполнительное управление (рис.
8.1, табл. 8.1).
І Нербноя клетка _ осноіїной элемент ЦНС н ПНС
Мозг человека содержит = 1010 нервных клеток различных типов. Они отличаются по размерам и
структуре, но имеют четыре обязательных компонента (рис. 8.2):
1 тело клетки, содержащее ядро и органеллы, обеспечивающие основные функции клетки;
1 аксоны, проводящие нервные импульсы в виде
потенциала действия от тела клетки до отдаленного участка и наоборот;
1 дендриты, которые обеспечивают контакт нейронов друг с другом и передают информацию назад к их собственной клетке;
. синапсы и соединения между нервами и эффекторной тканью, составляющие основу нейрохимического взаимодействия.
Аксоны могут быть длинными (например, в периферических двигательных и чувствительных нервах) или короткими (как во вставочных нейронах).
В большинстве случаев аксоны покрыты миелиновой оболочкой. В ПНС это миелиновое покрытие
образовано шванновскими клетками, а в ЦНС нейроглиальными клетками (т.е. олигодендроцита-
ми). Конец аксона разветвляется в виде терминалей,
или утолщений, которые формируют синапсы с
другими нейронами или эффекторной тканью.
Часто в нервной ткани связь между нервными
клетками осуществляется с помощью дендрита. На
большинстве нейронов имеются многочисленные
дендриты, они безмиелиновые и могут сильно разветвляться. Окончания аксона, обвитые дендритными отростками, - это точки синаптического подключения, поэтому синапс - это место связи
между нейронами. Каждый нейрон может иметь
=-= 1000-10 000 синаптических подключений с более
чем 1000 других нейронов.
Синапс - это окончание аксона пресинаптического нерва, дендрит - постсинаптического нерва,
а промежуток между ними называют синаптической щелью (рис. 8.3). Выделяют различные типы
синапсов в зависимости от того, какие две части
нейрона связаны (т.е. аксон-аксоновые, аксондендритные). Кроме того, существуют:
1 электрические синапсы, которые используют
электрические импульсы как способ передачи;
з объединенные синапсы, которые используют и
ионную, и химическую передачу.
Если нервы заканчиваются не на нервной ткани,
речь идет о нервно-эффекторном синапсе, в котором осуществляется химическая передача. Примеры эффектов лекарств на синапсы перечислены в
табл. 8.2.
І Высдобожденне нейротронсмнттеро
н отіїет но него зоднсят от состояння
мембраны н нотенцнолоії дейстёїня
В состоянии покоя мембранный потенциал клетки
отрицателен вследствие различного распределения
ионов и их проходимости через мембрану клетки.
Распределение ионов регулируется мембранными
насосами и ионными каналами, расположенными
в мембране клетки. Основные ионы - І\їа', К', Са2'
и СГ (рис. 8.4).
Потенциал действия генерируется быстрым увеличением проходимости для 1\їа' из-за открытия
1\їа'-каналов. Завершающаяся быстрая деполяризация, вызванная потенциалом действия, в свою
очередь открывает Са2'-каналы (Ы-тип) (рис. 8.5).
Во время потенциала действия Са2'-входит в клетку и инициирует высвобождение медиатора (рис.
8.6). Потенциал действия в нейронах сменяется
периодом гиперполяризации, когда нейрон более
Глава 8 Лекарственные средства н нервная система
Винпатнчшгие нцзш
-ї Преганглионарные рчолинергические) волокна
те Постгангл ионарные {холинергичеокие
г
-
|
_ _ __-.
\
Спиннойі-
.
МОЗГ
--
'
Щ
к
Глаз
"
,І
Г
І
К
жк
__
.І
ВГПЛПВВН ШЕЕ1
глаза,
кровеносные сосуды,
слъонные железы и т.д.
.-
1
_
Стииоьі
_
'-
и адрвнергиЧеские} волокна
К
1* "
Слезныв железы
' `-
'
-.
- '
х
'
(
Ё
С
'Ё
Легкие
г
Мозговое вещество
І
НЁДППЧЁЧННКПВ
11; 0
_
-__
_
“'*~
Ч- ` '
Преввртеорапьные
_
_.
_,-.' .-Ґ
І
_
.
\&(<\ \
Т"
ганглии тїсрединная линия}
Печень
ЁЛЮННЬІВ ЖВЛЕЗЬІ
_ _.
.І .-
.-
__
І
-'
.' '.
. ,
_ -- -
ЖКТ
-
Мочевой пузырь
д
Половые органы
#2 П
|
_
:“` ' ._
.ў
.І
-'
=
~.___
'Ґ
1
|
.І
,
.
.1
Верхние отделы ЖКТ
Эригентные нервы
›~ .н""{
1,
1
“т -~ - І _
--1-
,_
--
Теаовые ганглни
__
Ньокни е отдел ы ЖКТ
І
__
'_.› ' ' " І
Легкие
Н Ні
'
дум
Мочевой пузырь
'-ь-_
~і
І-"-__
5.
--_-""
_ --
"
іі
Половые органы
Паоаве ртеорапьная
1
Кровеносные сосуды
'
_
-
"
СИМПЕТНЧВСНЕШ
цепочка іоилатеральнщ
Рис. 8.1 Структура нервной системы. Центральная нервная система (ЦНС) управляет деятельностью соматическои системы, которая
контролирует скелетные мышцы, и вегетативной нервной системы. Последняя включает парасимпатические и симпатические нервы, которые контролируют функции гладких мышц и некоторых желез ітабл. 8.1). Межнейрональная регуляция не зависит от ЦНС и использует
местную нейрональную регуляцию некоторых функции ткани. ЖКТ - желудочно-кишечный тракт [Еап9 Н, Паіе М, Еітгегі. Рлаггпасоіооу,
Зго еоп. І_опооп: ЕІ1цгсІ1іІІ І_іуіп9вгопе; 19951.
отрицательно заряжен, чем в покое (рис. 8.7). Это
предотвращает дальнейшие потенциалы действия и
регулирует возбудимость нервной клетки.
І Потенциал деи'ст8ия реализуется
неиротрансмиттерами
Нейротрансмиттеры (медиаторы) - это молекулы,
синтезируемые в нервной клетке и реализующие
потенциал действия. Известны рецепторы для
300 эндогенных молекул, которые действуют в
нервной системе. Роль некоторых из них как медиаторов полностью не установлена (например,
эндогенных молекул, действующих в ЦНС).
Многие лекарственные средства влияют на нервную систему, изменяя чувствительность рецепторов
к медиаторам_ Главные типы рецепторов и медиаторов, наиденных в нервнои системе, перечислены
в табл. 8.3.
Общая физиология нервной системы
Симпатические нервы
Парасн нпатические нервы
Глаз
Расширение зрачка
Сужение зрачка
Кровеносные сосуды
Аккомодация на дальнее расстояние
Кровоток направлен к скелетным
мышцам
Аккомодация на ближнее расстояние
Кровоток направлен к внутренним органам
Секреция в области головы
Сухость во рту
Ги персали вация, слезотечение
Сердце
Возрастает частота и сила сердечных
сокращений
Сокращения уре жатотся, сила не изменяется
Легкие
Бронходилатация
Сужение бронхов ти персекреция
Мозговое вещество надпочечников
Выброс адреналина
Верхние отделы желудочно-ки шечного
Констрикция сфинкте ров
тракта
Усиление секреции и моторики, расслабление
сфин кте ров
Печень
Мочевой пузырь
Половые органы
Кровеносные сосуды кожи
Потовые железы
Усиление липолиза
Консгрикция сфинкте ров
Оргазм
Вазодилатация
Активаци я
Расслабленне сфинктеров
Прилив крови к эректильной ткани
Процесс
Примеры действия лекарств
І
Потенциал действия нервной клетки
Тетродотоксин блокирует его в соматических нервах
2
5
Б
Вход кальция в деполяризи рованное нервное окончание
через кальциевые каналы М-ти па
Активное депонирование {или высвобождение)
нейротрансмиттера в нервном окончании
Активное депонирование предшественника
нейротрансмиттера в нервном окончании
Синтез нейротрансмиттера
Активация депонирования не йротрансм иттера в вези кулах
?
Накопление не йротрансм и1те ра в везикулах
Неомицин блокирует поступление кальция в холинергические
нервные окончания
Дезипрамин блокирует обратный захват норадреналина
в ЦНС и ВНС
Блокада накопления холи на, предшественника ацетнлхолина,
с помощью лекарств не достигается
Леводопа стимулирует синтез дофамина в ЦНС
Резерпин блокирует де понирование норадреналина
в адренергических везикулах
В-бунгаротоксин вызывает утечку ацетилхоли на из холинергических
везикул
В
Слияние пузырька с ней ролеммой
Гуанетидин блокирует захват норадреналина синаптической
нейролеммой в везикулы
9
Ш
Сннаптически зависимый экзоцитоз ней ротрансмиттера
из везикул
Активация постси наптического рецептора
ІІ
Постси наптическая трансдукция
Ботулотоксин инактивирует синаптин в холи нергических нервных
окончаниях
Пропранолол блокирует акти вацито В,-адренореце пторов
норадренали ном
Силденафил увеличивает нитренергическуто трансдукцию,
12
Активация преси наптических рецепторов
Клонидин акти вирует преси наптические од-адре норецепторы,
13
14
Преси наптическая автозапрещатощая трансдукция
Распространение нейротрансмиттера или назначае мото
препарата далеко от синапса
15
Захват нейротрансмиттера постсинаптически ми
клетками
что Ведет к ингибированию адренергической нейротрансмиссии
Неизвестны примеры модуляторов
Адреналин может вызвать вазоконстрикцию, которая замедляет
распространение месп-того анестетн ка от сенсорного нервного
си напса
Захват норадреналн на ингибируется некоторыми
кортикостероидами
Іб
Ферментная инактивация нейротрансмиттера
Фенелзин ингибирует моноаминоксидазу В в ЦНС
3
4
ингиби руя де градацию ЦПЩФ ФДЭ-5
в пресинаптнческом либо постсинаптическом цитозоле,
или клеточной мембране, или синаптической щели,
или крови
ВНС - вететатнвная нервная система; ФДЭ - фосфоднэстераза; цІ'МФ - цнклнческнй туанозннмонофосфат; ЦНС - центральная нервная система.
Глава 8 Лекарственные средства н нервная система
Бтпшлярньіі нвірпн
ддндрщъд
Тело клетки
Пкончания
ддшндв
Аксон
Кщоллатершьная
Ней ротрансмиттер
Рецептор
Глугамат
МНПА
ГАМК
глмк,
глмк,
Гл ици н
Глици новый (стрихни нчувствительный]
Ацетилхолин
Никоти новый
Не-Н МВА
'
ветвь
їни пошцтньті нейрон
Дендриты
Тело клетки
_-
Мускари новый
дщдн
5-НТ {серотон ин)
5-НТ1х-ь
Норадреналин
5-НТ2
5-НТ3
5-НТ,
5-НТ,
5-НТБ
5-НТ?
от,
Мульпшолярньіі неірпн
Тело клетки
{норап инефрин)
Аксон
от;
Б]-3
Дофамин
В,
По
`\
Оз
-1
Щ
П;
Дендриты
Коле ци стоки нин
Рис. 8.2 Типы нейронов. Существует множество различных ти-
пов нейронов, которые формируются согласно своей функции.
Оксид азота
ХЦК,._
ХЦКЕ
Акти ви рует фе рмент
гуан илил ци клазу
БНПОЛЯПНЬІЕ КЛЕТКН ЧВСТО ЯВЛЯЮТСЯ ВСТЕВОЧНЬІМН НЕНПОНЕМН, В ТО
ВРЕМЯ КБК 'у"НІ›-1ПОЛЯ|3НЬІЕ КЛЕТКН І-'ІМЕЮТ ТЕНДЕНЦНЮ ЁЫТЬ СЕНСП|3НЬІ°
МН НЕЙППНЭМИ, В М'у"ЛЬТНПОЛ'іІ|3НЬІЕ КЛЕТКИ _ДБНГЕІТЕЛЬНЬІІч'ІН НЕЙ|3СІ°
5-НТ - 5-тндрокснтрнптамин; МНПА - Ы-метнл-П-аспартап ГАНІК - гаммаамнноиасляная кислота; ІЦК - холецнстокиннн.
НЗМН.
Рецепторы расположены в синапсе пред- и постсинаптически. Многие пресинаптические рецепторы ингибируют высвобождение соответствующего
медиатора, но эффект активизации пресинаптического рецептора может зависеть от:
ь числа активированных рецепторов;
ь сродства рецептора к медиатору;
ь степени, в которой рецептор изменяет высвобождение медиатора.
Два основных типа рецепторов:
ь рецепторы, расположенные непосредственно на
ионных каналах, такие как ацетилхолиновые,
никотиновые, 5-НТ3-рецепторы (1Ча'- и К'-каналы),
ГАМК-рецепторы (СГ-каналы) (рис. 3.8) и глутаматные рецепторы (Ы-метил-В-аспартатные}, которые являются катионными каналами;
ь С-белок-связанные рецепторы, эффекты которых
могут проявляться через систему вторичных
мессенджеров
(например,
увеличением
или
уменьшением концентрации ЦАМФ; см. главу 2).
Для некоторых С-белок-связанных рецепторов
активация С-белка непосредственно влияет на
ионный канал без вовлечения вторичного мес-
сенджера. Другие вторичные мессенджеры, включая Са-3', метаболизируют мембранный компонент инозитолтрифосфат (см. главу 2).
І Некоторые нейротрансмиттеры
инеибирутот потенциал дейстйия путем
еииерноляриаации нейрона
Классический пример гиперполяризующего медиатора - гамма-аминомасляная кислота, которая открывает С1--каналы в клеточной мембране. Эти
С1'-каналы - пример лиганд-зависимых ионных
каналов (ионные каналы, кинетика которых изменяется в ответ на определенный химический стимул) (см. главу 2). Другой общий тип ионного канала - потенциал-зависимый ионный канал (например, 1\їа'- и Са2'-каналы, вовлеченные в
генерацию потенциала действия).
Нейромодуляторы - это молекулы, которые изменяют ответ нейрона на медиатор, а нейрогормоны - это вещества, которые попадают в кровь и
влияют на нейроны (например, кортизол и трийодтиронин}. Основные нейротрансмиттеры ЦНС
представлены в табл. 8.3.
Общая физиология нервной системы
еЫ
,-_ъ.:=Ц,
-Ё-_:-.
-1-
'ЧН-
ї-ї='
,:-Ч
:-
.
Щ
Метаоольтт
Метаболит
Метеболит
10
15
м- -п--,_.---___,-
,т , Д
._
:е.=>-ь_1_ =.-”12-61” 1::1_І1'=ь:{«*уу`%1г:
_с-с:-е-ч-”` 'т-:-=-ї;:.-* _ ул, ,ад ,' -',.-нд '~ __~;
..›.
.І""
”`
-.
'ІЁїЁ:1`Ё"
__;_Ёї; -'_і: їЁ`Р-
__,____
-1-1:ўІ|" __
`=`т-4.
т`_Ё"
"Ё =-'їЁъ"_±":_';:3'., `-.`т:І-'.\.
-._
-__.--_- -_Ч*
_- -___» '-_›
ь_н'-'.
й"'*'тҐ|Ґ .-
__.
, _.__ІҐЁ-Ёзгї
т»
і:=__,:<__ЦЪ=___.=:_ _т
.-
“гг”
дїіёї
_-Ё _Ґ%_:
'"“`""';т
1; 1Г'"1 * К: 'Г^Эт
“ї'
'Чїі._'“=.ї л',` `г;'. Г :~о"";ттС
_«:ї.›- 1
тн--'гнин-Ьт~.ч:›~--:т-.=1-.нн
1
' ~1
115
(0-..І\_.*\,.1._ї.Ґ
~
т ,_1
.*-" {
.'-
1.. --""'
(
_-
_
" -'.' Г т'«""|_}
'нд '-. І-,І|
ті-
а 1
'.
",_-:;"'
-1 __
Н
І т -_ т .-'І
х-.-*гы:
_
`-.›
;›.__-
|"'І ',`|'
-' т'
І-'.-
'
_
" і
_.т
.ну
_
__т-
'
І* ГІ
:-"'
-__ _-
--31
-і
:І.ІЁ¦І1'
_-=-Рї~:тї':Ё_«Е-_,-:"--5"' -._,-г_ы]_.'
"Ч-гі
}_Ь__-_-_
-:_'ї І:-='з-Ё"- °.1
І _;?'
_ т
Ігт
"д':_|
ь
-І.-__
_,
"" С_0.___ ._-_-4:__-С'-_!1:'±_- _:,_ ›_ :_ _. ._»- ~,.; : г-*- ':?-"5._
_
"-С
'-_ _-І,Ґгь
,їїа-'Ё
_
І_ф*І_-1"
і- _'гІч1__ __с. =
' _-_-__
. ;:ёї: - .›'
_Ёд_:;':-;:і -'_-
_,.'
_-ы Ы.
Г-*-.т__-_=-#12т-._=__- ___
_.-ї -Е".-=`*
_ __:,ч?_г--'__т._ .Ґ_.-=3І'-1І!
. __:
Ь1_-пн. нд-"Ч-_
. -*'-.__; ;__-\,Р
'::-;;_:.т" `- _:Э,
_н:
'~.
-т.
_
г "*'_\__
__
-__-ее
-.__5:__*_-_=ї"-.:__2-..: .1.,_
;-1-___
3-_ _.›. _
_.г-*С
Рис. 8.3 Мишени для лекарств в синапсе. Механизмы действия см. табл. 8.2 {номера на рисунке соответствуют номерам в таблице).
Рис. 8.4 Распределение ионов сквозь тнембрану нейрона в
0"
-_н-
'м
. "
.--т. _-ІС'_ ..`-Ёвёїив-:;ЁЬ
--жена-ее
_-*'
_* --__
ет? ее
г_
. _ _ _-
._
_- __--'
_ _
'--_"Ё ::=.--Т
__
І
_
- _ ;:. _,_.~_ І
'~.`_
-'
те-
__--\_
-_
,Ь
_ -\__.: _-'ІІ
_
'-_
-- Ь
.
І
"\-_
__:
3
-_ - 1211.
__-
-_
'Н
-Т '_н
-.
'._'
ІІ
|
-Ч;
_!:Ё";
"
1;
'її-і'=±
_--°.='
'__д
`Е'І¦'-.-.-^"'
Ґ
состоянии покоя. Энергозависимый І\Іа+;'І<*-насос поддерживает
потенциал покоя за счет традиента концентрации Ма* и К* на ме мбране клетки таким образом, чтобы внутри клетки была высокой
концентрация К*, а снаружи - Ма*.
Глава 8 Лекарственные средства н нервная система
Потенциал действия
в"'Ъ'ТР“ НЁЙРПНЁ
см рт 8.6
ато-
І ' ПМШЁРЗННЬПІ Й
І
потенциал
Снаружи_наі=і|і-она
=
от_.0 до +40 мВ
Г
мат*
о- ---------------- -Ви. рис. 8.4
_55
_
_
см. рис. 8.?
П отенциал
_в5 _
сд2+
ПОКПЯ
Порог
Гиперполяриаация
(после потеНЦиаПа}
вьшшюжданнв
ней ретрансмиттара
Рис. 8.5 Потенциал действия. Это короткая 110,1-2 мсек) волна
изменения потенциала мембраны (от отрицательного к положительному). которая двигается вдоль аксона в противоположную
СТО|ЭОН'у" ОТ ТЕЛ3 КЛЕТКН.
1[п|т
'[;
[¦52+
_
активированньіо
канал
Рис. 8.6 Транспорт ионов во время потенциала действия.
Потенциал действия продуцируется во время открытия ІЧа*каналов, позволяя Ма* двигаться в клетку в соответствии с традиентом концентрации. Затем Сагт-каналы открываются, позволяя
Сад* войти в клетку. Кальций инициирует высвобождение нейро-
трансмиттера и позволяет К* выходить наружу, что задерживает
потенциал действия.
Внутри нейрона
Мембранный
і гіотенциап -ВП мВ
Ґ
П
5
Снар;-,аіти'неЙПї1на
Ё
І
5.
Бензодиазепин-распоз натощая
сто ро на
Натаканап ы
закрыты. Пдток
ГАМК-распознато щая
сторона
їМ'ВН__ЬІЩВҐВНТІ
Бад*-канальт
33ЁР'ыт'?|_; ПЩПЁ
-ум_вньШВВтся
Ц
ок*
._
+
,
Кпеточная мембрана
Активация
НШІЁТ-АТФааьт
ЩЁЁРЗЩЁТ _ _ _
потенциал
Рис. В.В Рецептор-связанные ионньте каналы: рецепторный
комплекс гамма-аминомасляной кислоты {ГАМІ(). Каждая
субьединица состоит из четырех белковых спиралеобразных цеРис. 8.7 Гиперполяризация. Во время гиперполяризации ней-
пей. Связывание бензодиазепина или ГАМК ведет к конформаци-
рон заряжен более отрицательно, чем в покое, предотвращая
онным изменениям. Канал открывается, и ионы СГ движутся по
традиенту концентрации.
дальнейшие потенциалы действия.
Общая физиология нервной системы
Функциональная анатомия
периферической нервной системы
Периферическая нервная система состоит из двух
отделов - афферентного и эфферентного. Центростремительные нервы передают в ЦНС сигнал,
воспринимаемый физиологическими рецепторами,
которые реагируют на температуру, свет, вкус пищи, положение тела, давление и газовый состав
крови, кислотность и механорецепторы, для обработки в спинном мозге и на более высоких уровнях
в головном мозге. Спинной и головной мозг объединяют поступающую информацию вместе с информацией в пределах более высоких центров
мозга и отправляют сигнал в виде потенциала
действия к соответствующей ткани на периферии
по эфферентным нервам ПІ-ІС. Эфферентный отдел ПНС имеет две части: соматическую (или двигательную) часть, которая иннервирует поперечнополосатые скелетные мышцы, и вегетативную (или
автономную) часть, которая иннервирует железы,
гладкие мышцы в органах и кровеносных сосудах.
Соматическая и вегетативная части ПІ-ІС имеют
анатомические отличия в строении нервов. Многие
лекарства оказывают определенное действие (благоприятное или неблагоприятное), взаимодействуя с
ПНС (рис. 8.9). Главные медиаторы ПНС - ацетилхолин (АХ) и норэпинефрин (НЭ). Соматические
нервные волокна, начинающиеся непосредственно
от спинного и головного мозга, в качестве медиатора имеют АХ в нервно-мышечном синапсе
(окончание для нейроэффекторного соединения
между нервами и скелетной мышцей). АХ является
также главным медиатором в вегетативнои нервнои
системе (ВІ-ІС) во всех ганглиях (парасимпатических и симпатических; см. далее) и в постганглионарных волокнах парасимпатических нервов.
Особый отдел ВНС - мозговой слой надпочечников (специализированный нервный узел, который
высвобождает норадреналин в кровоток и при
этом не имеет постганглионарные волокна).
Знание иннервации ВНС и важности ее активации или ингибирования очень полезно в прогнозировании благоприятных и неблагоприятных эффектов лекарств, которые взаимодействуют с ВНС.
Например, воздействие на парасимпатическую систему вызывает выраженную активацию желудочнокишечного тракта, усиление потоотделения, гиперсекрецию и бронхоспазм (симптомы отравления
антихолинэстеразными препаратами). Аекарства,
которые блокируют никотиновые рецепторы в
ганглиях, имеют наиболее аглубокиса эффекты,
поскольку они изменяют все функции ВНС_ Это
ведет к постуральной (ортостатической) гипотензии,
брадикардии, сухости во рту, сухости кожи, нарушению эрекции и эякуляции, мочеиспускания и
дефекации, параличу аккомодации и мидриазу
(расширению зрачков, соответственно повышенной
чувствительности к свету). С другой стороны, блокада В-рецепторов не дает существенного эффекта
у здоровых людей, хотя вызывает бронхоспазм у
пациентов с астмой. Блокада ой-адренорецепторов
может приводить к гипотензии и нарушению эяку-
"
к®д*От~д,
Ганптии
г_ _,-=""_-", к”_"'т-«_ ___
\
_ регангл ионарные
- =
волокна
(ник)
{ник]=
' остганглионарны :;
Ґ волокна
_
. '
.
Й
О 'І
І:
'Ё :
АК
_"
Ах
__-ть.
АК
Ц т.
:`
'_'-Чт*-25-ЁЁ5:
І
'г
|"
І;
-. |
--
І Ц
.
ааа ,-'Ґ›Ът:_
_-ҐЁ:-Эт..'_:;Ґй|тЁЁ ааа-'Ъ 1`:
оао ї"-1]:п
.
ь;_' ' Ь -' Ь- .т_'н-_,.'ії"
Е...;11-ёсддд
-Д_ї__Ё€;;г=-- {ник}
1
'_.
'І
_ І.
1;
:_'.~._
" 'І
-.-- _.
ат|
'1
1
1
'дё-
Ід-=
'
Т"-3:
' Ґ_'1ї'=- ъ-._-=-5*:---"
Слтонные
Мозговое
Потовые
Кроееносные
железы
вещество
железы
сосуды
надпочечников
Э
П-ЕПЗВН МПВТН ЧВВКЕП
СИМПЗТНЧЕСКЕЯ
БН ВТБ МЕ
СИСТЕМЕ
Рис. В.9 Ацетилттолин (АК) и норэпинефрин (НЭ) - главные
нейротрансмиттеры в периферической вегетативной нервной системе. АК действует на пе ри ферические ткани через 2 типа
рецепторов: никотиновые [ник] или мускариновые імус) в зависимости от ткани. НЭ действует на периферические ткани через о- и
В-рецепторы в зависимости от ткани. Э - эпинефрин.
ляции. Аекарства, увеличивающие адренергические
влияния, вызывают тахикардию, гипертензию, тремор, возбуждение и нервозность_ Кроме того, на
БНС могут влиять и другие классы лекарств (помимо своего основного действия).
І Дбиеательньте нейроны иннербирутот мьтищы
или интрафузальное мьттаечное беретено
двигательные нейроны (мотонейроны) посылают
свои аксоны к мышечным волокнам на периферии.
Известны два типа двигательных нейронов:
ь ос-мотонейроны - толстые миелиновые волокна.
Они формируют моторные единицы с мышечными волокнами, иннервируя их. Число мышечных волокон, иннервируемых каждым двигательным волокном, варьирует;
ь 'у-мотонейроны миелинизированы значительно
слабее, чем сс-мотонейроны, и иннервируют
только интрафузальное мышечное веретено,
действуя как рецепторы натяжения (рис. 8.10).
Глава 8 Лекарственные средства и нервная
от '
Т
Как только аксон достигает скелетномышечного
волокна, это анализируется в высокодискретной
области головного мозга. Аксон оканчивается на
скелетной мышце нервно-мышечным синапсом,
где окончание нерва находится в пределах аклубка››
свернутой концевой мембранной пластины. Здесь
АХ осуществляет свое молекулярное воздействие
(активация никотиновых рецепторов). Через каскад
механизмов трансдукции развивается системный
ответ скелетной мышцы (сокращение) (см. далее).
Через
дорсальный
до Г Петля ооралч ой связи
,гг-Ё:::'
-_
'
.ч.
-'
-_
,
г-1ь
`-.:'ч.__\-?"т-_,-'
Ж -Ж
_)
ЧТ_
кгч___-_ ' -'$123
ат”
І -'|'Ґ:›ҐІ.-Ґ
.Ґ)
__ І.
І.
у-Мотонеирон
ада
П. ЪНа_
ат
СГЕМЕ
мы
"к_. `\._`_
г.дй"';
;-Ъ;
ІІ!
к -_:'1 *ЬҐҐҐ
СПИННПЙСС ""' Через
мозг
вент Ш ьныи
ЁШГ
тх-Мотонейрон
Вкелетная
мышца
Рис. 8.10 Двигательная система периферической нервной
системы. а- и у-мотонейроны обеспечивают обратную связь
управления мышечным сокращением через петлю к оемотонейронам.
И (І-, и 'ї-волокна найдены в передних рогах
спинного мозга и синапсах нисходящего двигательного тракта спинного мозга. Межнейрональная
связь в пределах спинного мозга включает двигательный контроль, обеспечиваемый экстрапирамидной системой.
Контроль активности костно-мышечной системы - комплексный и включает сложную регуляцию
ЦНС. Центростремительный нерв системы несет
информацию от различных источников, включая:
ь рецепторы натяжения в суставах и конечностях;
ь мышечные веретена в телах скелетных мышц;
ь проприорецепторы в суставах;
ь рецепторы лабиринта в ухе.
Информация, достигающая ЦНС из этих центростремительных источников, объединена на различных уровнях ЦНС с мозжечком, играющим
особую роль. Произвольные движения скелетных
мышц контролирует кора головного мозга. В пределах ЦНС есть всестороннее взаимодействие между
информацией, полученной из коры (условный
компонент), и информацией от мозжечка, ядер
среднего мозга и спинного мозга (безусловный
компонент).
І Сенсорные нейроны начинаются
на периферических структурах
и преобразобыбатот стимулы
б потенциалы дейстбия
Окончания сенсорных нейронов в периферических
структурах включают высокоспециализированную
сеть физиологических рецепторов, которые преобразуют стимулы в потенциалы действия. Чувствительные волокна проходят в спинной мозг через
задний корешок (рис. 8.11). Некоторые волокна
образуют синапс на уровне входа в спинной мозг,
в то время как другие идут к головному мозгу,
образуя синапс и подхода к таламусу_ Специальные
чувствительные системы, такие как зрение и слух,
имеют высокоиндивидуализированную организацию (см. главы 19 и 20 соответственно).
І Вееетатибная нербная система
поддержибает зомеост аз
ВНС управляет такими висцеральными функциями, как кровообращение, пищеварение и выделение, главным образом без условного или сознательного контроля. ВНС- также модулирует функцию
эндокринных желез, регулирующих метаболизм.
ВНС имеет сенсорные и моторные компоненты и
разделяется на симпатическую и парасимпатическую системы. Первые нейроны симпатической
системы расположены в промежуточных рогах тораколюмбального отдела спинного мозга; синапс
со вторым набором нейронов находится в параили превертебральном симпатическом ганглии. В
парасимпатической системе первые нейроны рас-
Потенциапы действия
І Эфферентные дбиеательные нербы иметот
миелинобые аксоны, и обычно один аксон
иннербирует одно мышечное болокно
Эфферентная часть двигательной нервной системы
происходит из ствола головного мозга и различных
уровней спинного мозга. Как только эти нервы
оставляют ЦНС, двигательные нервные аксоны
быстро проводят импульсы от ЦНС до скелетной
мышцы. Эти аксоны миелинизированы, что позволяет потенциалам действия быстро распространяться по ним. Каждый аксон обычно иннервирует
единственное мышечное волокно. Мультииннервируемые мышцы редки и найдены лишь в мышечном веретене и экстраокулярных мышцах глаза.
к таламусу
__
_
,
.
т
«- __*-
'_
1* .ї_
_
её)
.
ї
~._; Г"
Разнообразные
І?
специализированные
рецепторы
' *___ __-
Ґ
І,|'с_
-О
__(
3
Рис. 8.11 Сенсорная {чувствительная) система периферической нервной системы. Сенсорные нейроны берут начало в периферических структурах и проходят в спинной мозг через задний
корешок спинного мозга.
Общая физиология нервной системы
Рецепторы
Локализация
Агонисты
Антагонисты
Никотиновые он
Скелетные мышцы
Суксаметоний, никотин,
ацетилхолин
он-Бунгаротоксин, пан курони й
Никотиновые от;
Вегетати вные ганглии
ВМРР, никотин, ацетилхолин
от-конотоксин, дигидро-|3-
Никотиновые ет,
Нейроны
Тс-2559, ацетилхолин
Никотиновые от;
Нейроны
мускариновые М,
Респираторный тракт, вставочные
Колин, ацетилхолин
Ацетилхолин
о-Бунгаротоксин, от-конотоксин
Ипратропия бромид, атропин,
пирензепин
Мускариновые М;
Нейроны {преганглионарные),
си ноатриальный узел
Мочевой пузырь, слтонные
железы, респи раторн ый тракт,
Ацетилхоли н
Ипратропия бромид, атропин,
Ацетилхоли н
Атропин, дарифенацин
зритроидин
нейроны тонкой кишки
мускариновые М;
пирензепин
ПЗРНЕТЗЛ ЬН ЬІЕ КЛЕТКН
Экспрессня и функции никотн новых од-, отб-, оц- и отю-рецепторов и мускариновых М,,- н М,-рецепторов у человека не известны.
положены либо в черепно-мозговом нерве, в автономных ядрах, либо в промежуточном роге сакрального отдела спинного мозга; синапс со вторым
набором нейронов находится или в автономном
ганглии (в случае черепно-мозговых нервов), или в
эффекторной ткани непосредственно.
ВНС имеет три главных компонента:
ь афферентный (центростремительный, чувствительный);
ь центральный объединяющий;
ь эфферентный_
Афферентный компонент несет информацию от
нейрональных физиологических рецепторов, расположенных в концах центростремительных нервов, к спинному мозгу и более высоким областям
ЦНС. Большая часть этой информации обрабатывается в пределах гипоталамуса и других нижележащих областей мозга. После обработки соответствующий сигнал посылается от ЦНС вниз по
эфферентным нервам к исполнительным органам
(см. рис. 8.1, 8.9), названным так потому, что они
отвечают на деятельность в ЦНС.
На основе различий анатомии и медиаторов
эфферентную часть ВНС подразделяют на три системы:
ь парасимпатическую (холинергическую);
ь симпатическую (адренергическую);
ь неадренергическую нехолинергическую (НАІ-Ш).
І Ацетилхолин _ нейромедиатор
холинергической системы
Ацетилхолин - нейромедиатор, высвобождаемый
из пресинаптического окончания в автономном
ганглии и в окончаниях нервов в исполнительном
органе. Рецепторами для ацетилхолина служат холинорецепторы, которые подразделяют на мускариновые и никотиновые (табл. 8.4).
І Норадреналин - нейромедиатор
адренергической системы
Другая важная составляющая ВНС - адренергическая система. Ао сих пор неизвестно, какой нейро-
медиатор использовался в этой системе первоначально - эпинефрин или норэпинефрин. Сейчас
известно, что за исключением надпочечников, которые секретируют эпинефрин (адреналин), нейромедиатором в адренергической системе является нор-
эпинефрин.
І Ацетилхолин - ганглионарный медиатор
для холинергической и адренергической систем
Эфферентные нервы и для холинергической, и для
адренергической систем происходят из соответствующих частей ствола мозга и спинного мозга.
Эфферентные нервы образуют синапс в ганглии,
расположенном вне органа, где основным нейромедиатором является АХ:
ь в адренергической системе ганглии находятся в
цепочке вблизи спинного мозга, известной как
паравертебральная симпатическая цепочка;
ь в холинергической системе ганглий обычно располагается внутри или вблизи эффекторного
органа.
Несмотря на явное анатомическое различие, оба
типа ганглиев используют АХ как основной ганглионарный нейромедиатор, активирующий никотиновые рецепторы.
І Нейромедиаторы могут модулиробать
собстбенное бьтсбобождение
Нейромедиаторы могут модулировать собственное
высвобождение. Нейромедиаторы могут активировать пресинаптические рецепторы на нейроне, что
ингибирует высвобождение самих нейромедиаторов.
І Система НАНХ- третья часть ВНС
В течение последних десятилетий было признано,
что некоторые части ВНС не являются ни холинергическими, ни адренергическими. Этот компонент
ВНС известен как система НАНХ, но неясно, какие
нейромедиаторы действуют в ней. Недавно было
высказано предположение, что главным нейромедиатором в НАНХ-нервах в различных частях тела,
глава 8 Лекарственные средства и нервная система
І
Дно
*І
ў 'Эїооцивтвнов высвобождение
О
ІІ,
0 птутаиатв
_
под
&Ів 0
_
Рис. 8.12 Оксид азота и глутаминергическая нервная передача. Глутамат выделяется через пресинаптические окончания к постсинаптическим. НМПА-реце пторы вызывают приток ионов Сад. В качестве альтернативы приток кальция может происходить через
потенциал-зависимые Сад*-каналы. Увеличившаяся концентрация Сад* ведет к активации МОБ (си нтазы оксида азота), что при водит к образованию оксида азота {МО). Затем НО диффунди рует в окружающие ткани, включая преси наптическое окончание, где связывается с
гуанилилциклазой и активирует ее. Это запускает биохимический каскад, приводящий к повышению высвобождения глутамата из пресинаптического окончани я. НМІЭА - М-метил-П-аспартат; ГМФ - гуанозинмонофосфат; ГГФ - гуанозинтрифосфат; НАДФ - ни котинамидадениндинуклеотидфосфат; ЦШІФ - циклический туанозинмонофосфат [НоІвсІтег С. Міттіс охісіе, тІте епірптатіс пеитопаі птеввепрег: ітв
гоІе іп вупартіс рІае±ісі1:у. Тгепоа Мецговсі ІВВТ; 20: 298-3031.
синтезируется в окончаниях нерва из аминокислоты предшественника І.-аргинина ферментом ЫОЅ
І Холинергаческие п адренергические ганглии
нельзя дифференцнроіїать друг от друга
фармакологически
И холинергические, и адренергические ганглии
(синтазой оксида азота) (рис. 8.12). Включение в
можно считать едиными, т,к. их нельзя дифферен-
холинергическую и адренергическуто части ВНС
нейротрансмиссии, т.е. прохождение нейрональной
цировать друг от друга с помощью лекарственных
средств, несмотря на отличия в анатомической локализации.
Термин «преганглионарные волокна» относится к
передачи к эффекторной ткани, но имеют функции модулятора Классический пример - аденозинтрифосфат в кровеносных сосудах.
ЦНС и заканчиваются на клетках в ганглии. Они
прежде всего холинергические. Аксоны, начина-
включая наружные половые органы и легкие, является оксид азота (см. рис. 8.1), Оксид азота (ПО)
осложняется присутствием комедиаторов. Комедия-
торы не могут обеспечить первичную функцию
нейрональным
аксот-там,
которые
возникают
в
Общая физиология нервной системы
ющиеся от тел клеток в ганглии и заканчивающиеся в ткани исполнительного органа, известны как
постганглионарные волокна. Однако были обнаружены и отдельные постганглионарные адренергические волокна к иннервируемому холинергическому
ганглию.
Лекарстбенные средстба
н ганглионарная передача
Данные о том, что передача нервных импульсов в
вегетативных ганглиях прежде всего холинергическая, важны для понимания механизмов, с помощью которых лекарства могут вмешиваться в ганглионарную передачу, усиливая или блокируя ее.
І Лекарстба могут бмеитибаться Б синтез
и депониробание ацетилхолина
Ацетилхолин - продукт этерификации (образование сложного эфира) аминоалкогольхолина с ацетатом_ Никакие лекарства или токсины непосредственно не ингибируют фермент АХ-трансферазу,
ответственную за этот процесс. Однако различные
холиномиметики (например, аналоги холина) могут
предотвращать образование ацетилхолина и его
последующее депонирование в пузырьках, хотя такие лекарственные средства представляют только
экспериментальный интерес.
Лекарстба н транспорт холина
Высвобождение ацетилхолина из нервных окончаний требует открытия Са2'-каналов Ы-типа, увеличения внутриклеточной концентрации Са2', мобилизации везикул и слияния пузырька с нейрональными мембранами для высвобождения их
содержимого в синаптическую щель ганглия. После
высвобождения АХ может связаться с рецепторами
или метаболизироваться ферментом ацетилхолинэстеразой в ацетат и холин. Специальный транспортер холина возвращает его в холинергическии
нейрон. Экспериментально показано, что возможна
связь лекарственных препаратов типа гемихолина с
транспортером холина.
І Ганглиоблокаторы предотбращатот
трансмиссито б ВНС
Блокируя трансмиссию в ВНС, ганглиоблокаторы
препятствуют участию ВНС в ответе организма.
Первыми антигипертензивными средствами были ганглиоблокаторы, молекулярный механизм
действия которых заключается в антагонизме с
никотиновым рецептором_ Никотиновые рецепторы, обнаруженные в автономном ганглии, отличаются от тех, которые нашли в скелетных мышцах
(см. далее). Никотиновые рецепторы конкурентно
блокируются группой лекарств, например гексаметонием и мекамиламином, которые имеют незначительное действие на никотиновые рецепторы в
скелетной мышце. Блокада ганглия дозами, достаточными для снижения давления крови, приводит
к блокаде всех других ганглиев с разнообразными
проявлениями и симптомами, а именно:
ь
ь
ь
ь
ь
ь
паралич аккомодации;
уменьшение секреции во рту, желудке и глазах;
запор;
затруднение мочеиспускания;
потеря сексуальной функции у мужчины;
ортостатическая гипотензия.
Эти симптомы подчеркивают важность ВНС в
регуляции гомеостаза во многих органах. И парасимпатический, и симпатический ганглии блокируются ганглиоблокаторами, поскольку эти лекарственные средства неселективны для конкретного
ганглия.
Адренергическая нербная система
Адренергическая нервная система иннервирует
многие органы, в частности:
ь кишечник;
ь сердце;
ь легкие;
ь кровеносные сосуды.
Адренергическая система иннервирует некоторые
ткани (например, кишечник и мышцы дыхательных
путей) через синапс в холинергическом ганглии. Это
означает, что адренергическая нервная система в
кишечнике и легких должна смодулировать деятельность парасимпатического холинергического ганглия. В ПНС и ЦНС найдены три тесно связанных
катехоламина: норэпинефрин, эпинефрин и дофамин. Норэпинефрин - главный нейромедиатор в
ПНС, а дофамин - главный нейромедиатор в ЦНС.
Все три катехоламина образуются из одного предшественника - незаменимой аминокислоты тирозина. Тирозин запускает каскад ферментов в адренергических окончаниях нерва (рис. 8.13). Синтез
останавливается в норадренергических нейронах на
НЭ, а в дофаминергических нейронах - на дофамине. Очень небольшое количество тирозина мета-
болизируется в нейронах до Ы-метилированного
продукта НЭ - эпинефрина_ Эпинефрин образуется и в надпочечнике, который является специализированным нервным узлом ВНС, расположенным
над почкой. Внешняя часть (кора) железы вовлечена
в синтез стероидных гормонов (глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов), а в центре
железы синтезируется эпинефрин. Высокие концентрации кортизола активизируют экспрессию фениэтаноламин-Н-метилтрансферазы - фермента, катализирующего превращение НЭ в эпинефрин.
І Надпочечник _ эффектибный
бысокоспециализиробанный
симпатический нербный узел
Надпочечник - нервный узел с остаточным постганглионарным нейроном (см. рис. 8.9). Возбуждение никотиновых рецепторов в надпочечнике заканчивается высвобождением эпинефрина непосредственно в надпочечниковые вены и затем в
верхнюю полую вену, откуда он достигает сердца и
распределяется по организму. Эпинефрин, высвобожденный таким образом, скорее циркулирующий
гормон, чем нейромедиатор.
Глава 8 Лекарственные средства и нервная
СІІ СТЕМ
Касдёд
синтеза
сх-НІеНЕ
В
ст-МвНЕ
Агонисты
ад-адренорвцвпторов .
Захват 1
Антагонисты
В-адр-внорв цапторов 3
*т
-1 .
*
А
Ё
.-;_
.-_
.- _ -._-'1
-ц.'__._
4--гі
; 7-І"°Тї
'~..-'
-т
Ґ.
,
І
'_
1
Вт
__ _ ___
5
'_
.
_д_.__т..--
___
.'___,
,'
.
:-'
|'_.- .______т,т_
_-'
д.__-.
=_ 1_
__›'_І-'.
___
65-активирутощая
аденипипцикпазаі
1 1'
_
Вахватіё
І
_- 'ІІ ,___ .' . -_
-_ . _.' ¦'.'~. ._ т
-"---'|---
т1__ ІІ тт- І |__ ___І__ тм.
1. 'Г
ингибиторы захвата 2
(например, глтококортикоствроидьц
Антагонисты
от-адренорецепторов
1
.
Ингибиторьт закватат {напримвр, кокаин)
ЁС
Антагонисты
ад-адрвнорвцвпторов Д
4
_.'--'
_1_
.-
_:Ґ__- ,_
-|
_-І-
-`-.
_-5.
А-
1
Ё
~
1
-
-
ггг, :'-_г__ т_'|:_ъ
_ 1=__.г. _'= ._ іт_.__.1__^=; 3: т;
І
-'
г
*
-
--
_
__т.___-___.'_}:.__:___-І'_-'Г___
__|-7.3: тГ____
.
т 1.:
__
_.
__ _ _ . __
_,І ___)______т
_,
І
_-из
_
_
Во-активирующая
фоофолипззай
І
Рис. 8.13 Действия лекарств на норадренергическуто {си мпатическуто] нервную систему. Лекарства могут оказывать воздействие
на синтез, хранение, выброс, захват и рецепторы. о:-МеІЧЕ _ от-метилнорэпинефрин; МАО _ моноаминоксидаза; НЭ _ норэпинефрин.
І Образобание зпинефрина, норэпинефрина
и дофамина инициируется одним и тем же
энзиматическим каскадом
Тирозин последовательно гидроксилируется и декарбоксилируется для выработки дофамина_ Процесс может остановиться или продолжиться с последующим гидроксилированием и метилированием для образования НЭ. Дальнейшее метилирование
НЭ в надпочечниках заканчивается образованием
эпинефрина.
Фермент ограничения образования (акритический контрольный пункта) в каскаде - тирозингидроксилаза_ Ингибитор тирозингидроксилазы метирозин используют в лечении некоторых случаев
феохромоцитомы (опухоли надпочечников, секре-
тирующей эпинефрин).
І Процессы бысбобождения для норзпинефрина,
эпинеїрина и дофамина из безикул подобны
тако ому для ацетилхолина
После того как НЭ, эпинефрин и дофамин упакованы в везикулы, они комплексируются с АТФ и
специальным везикулярным белком. Выброс со-
держимого таких везикул - точно такой же процесс, как и у ацетилхолина. Потенциал действия в
постганглионарном нерве заканчивается открытием
Сад"-каналов Ы-типа и входящим в клетку потоком
внутриклеточного Сад". Увеличение Са” в нейроне
приводит к мобилизации везикул, которые соединяются с мембраной окончания нерва. В результате
высвобожденный НЭ диффундирует через синаптическую щель, чтобы связаться с постсинаптическими адренорецепторами. Молекулярные цели для
Общая физиология нервной системы
НЭ показаны на рис. 8.13. Использование этих лекарств обсуждается в последующих главах.
І УНЭ, как и уАХ, есть бысокоэффектибная
система для многократного использобания
После воздействия норэпинефрина на постсинаптический рецептор:
ь часть норэпинефрина диффундирует через синаптическую щель;
ь некоторая часть норэпинефрина действует на
пресинаптические рецепторы на постганглионарных окончаниях нерва, что блокирует высвобождение еще большего количества НЭ. Пресинаптический рецептор для НЭ - подтип Сад;
ь большая часть НЭ возвращается в нервное окончание путем специального процесса, использующего транспортер НЭ в мембране клетки. Этот
транспортер захватывает НЭ обратно в окончание нерва, где медиатор метаболизируется ферментом моноаминоксидазой, расположенной на
митохондриях, или повторно упаковывается в
везикулы.
Таким образом, как и в случае с ацетилхолином,
имеется высокоэффективная система для многократного использования нейромедиатора.
Затем норэпинефрин, выходящий из синаптической щели, попадает в другие системы метаболизма, не менее важные, чем обратный захват:
ь метаболизм норэпинефрина ферментом катехолО-метилтрансферазой;
ь обратный захват норэпинефрина, осуществляемый двумя способами.
Обратный захват 1 является физиологически
важной системой, которая гарантирует, что нейромедиатор используется эффективно и что время его
пребывания в синаптической щели ограничено. Обратный захват 2 имеет сомнительную физиологическую значимость. Главное действие некоторых препаратов - блокада процесса обратного захвата 1.
Эти лекарства известны как ингибиторы обратного
захвата 1. Ингибирование обратного захвата 1 вызывает комплекс эффектов, соответствующих возбуждению симпатической нервной системы.
І Кокаин может бызыбать
гиперадренергическое состояние
Классический ингибитор обратного захвата 1 - кокаин, поэтому у потребителя кокаина и ЦНС, и
ПНС находятся в гиперадренергическом состоянии. Такое состояние частично объясняет случаи
внезапной смерти у некоторых лиц, злоупотребляющих кокаином, происходящие, как полагают, изза аритмии сердца.
І Адренергическая система регулируется
на разных уробнях
На адренергическую систему оказывают влияние:
ь симпатомиметические лекарственные средства,
которые являются агонистами пре-, и постсинаптических адренергических рецепторов (адреностимуляторы прямого действия);
ь ингибирование обратного захвата 1 или фермент
моноаминоксидаза;
ь нарушение депонирования НЭ в пузырьках;
ь прерывание процесса, который заканчивается
высвобождением из везикул.
Аекарства, которые уменьшают депонирование и
высвобождение НЭ, уменьшают деятельность адренергической системы. Терапевтически это может
быть полезно (например, при лечении гипертензии)
І Лекарстба, блиятощие на адренергическую
систему, иннербирутощуто кробеносные сосуды,
могут бызбать ортостатическуто гипотензито
Один из нежелательных эффектов блокаторов
адренергических неиронов - ортостатическая гипотензия (внезапное падение артериального давления
крови при переходе в вертикальное положение из
положения сидя или лежа). Падение давления крови может вызвать головокружение или слабость.
Это связано с тем, что, когда человек встает, в
норме увеличивается активность адренергической
системы, иннервирующей вены и артерии. Активность заканчивается:
. веноконстрикцией и уменьшением емкости вен,
которые обеспечивают адекватный венозный возврат к сердцу и достаточный сердечный выброс
для поддержания кровяного давления.
ь вазоконстрикцией артерий, что поддерживает
кровяное давление.
В результате работы этих двух механизмов обеспечивается адекватный ток крови в мозговых артериях. Ухудшение работы этих механизмов приводит к нарушению способности пациентов вставать.
Вегетативные дисфункции
Вегетативные дисфункции - это нарушения в ВНС,
включающие наследственную вегетативную дисфункцию (синдром Райли-Ася), синдром ШаяАрейджера и синдром Хорнера.
Наследстбенная бегетатибная дисфункция
Это наследственное нарушение, передаваемое как
аутосомно-рецессивный признак. Наследственная
вегетативная дисфункция характеризуется комплексом симптомов и наиболее часто встречается у еврейских младенцев Ашкенази. Нарушение обычно
проявляется при рождении, и, как правило, ребенок умирает в младенчестве. Главные симптомы:
нарушение терморегуляции, слезообразования и
потоотделения, гипертензия, иногда постуральная
гипотензия, отсутствие роговичного рефлекса и
нечувствительность к боли, лихорадка и частые
случаи пневмонии. Эти признаки связаны с дефектами в парасимпатических и симпатических отделах ВНС, а также в некоторых периферических
чувствительных нервах. Кожные нервы содержат
меньшее число немиелинизированных волокон,
нейрональных путей для болевой и температурной
чувствительности. Также уменьшено число нейро-
Глава 8
екарственные средства н нервная
Заболевание
Лечение
Наследственная
вегетатн вная
Си мптоматичес кое лече ние средствам и,
влияющими на вегетатн вную нервную
си сге му
Седати вн ые средства
Фе нотиази ны
Антибиотики для лечения легочн ых
дисфункция
Ісиндром
Райли-Дея)
инфекций
Синдром Шая-
дрейдткерд
Синдром Хорне ра
Флудрокортн зон, фенилзфрин и эфедрин
для предупреждения ортостатической
гипотензии
Не пос редствен ное и опосредован ное
воздей сгвие сим патоми мети ков
на преган глионарн ые повреждения
и не посредственное воздействие
си мпатом имети ков на
постганглионарные повреждения
нов вагуса (блуждающего нерва) и языкоглоточных
нервов, количество нейронов в шейном и грудном
симпатическом ганглиях.
Аечение синдрома Райли-Ася симптоматическое
(табл. 8.5). Средства угнетающего действия (например, диазепам) и фенотиазиновые производные
(например, хлорпромазин) часто используют при
гастроинтестинальных и поведенческих симптомах.
Кроме того, для лечения легочной инфекции, которая является обычным проявлением заболевания,
применяют антибиотики (см. главу 14).
Синдром Шая-Дрейдткера
Этот синдром также возникает из-за недостаточности ВНС_ Он характеризуется комплексом симптомов: серьезная ортостатическая гипотензия, недержание мочи, мужская эректильная дисфункция,
акинезия, тремор, ригидность мышц и гипогидроз.
Предполагается, что недостаточность ВНС происходит из-за потери преганглионарных симпатических клеток интермедиолатерального столба спинного мозга_ Также возможны нарушения двигательного контроля ЦНС, что выражается ригидностью
мышц и акинезиеи.
Наиболее неприятный симптом - ортостатическая гипотензия, которую лечат малыми дозами
флудрокортизона (0,1 мг) для увеличения задержки
1\Іа' и воды, что может повысить чувствительность
кровеносных сосудов к катехоламинам; также используют ог:-адренергические агонисты, фенилэфрин
и эфедрин. Недостаток этих средств состоит в том,
что они могут вызывать гипертензию у пациента,
когда он лежит.
Синдром Хорнера
Синдром Хорнера - результат потери шейного
симпатического контроля управления головой.
Характеризуется миозом из-за утраты способности
зрачка к расширению, небольшим птозом, энофтальмом, вазодилатацией сосудов лица и ангидрозом. Эти симптомы часто односторонние и могут
СТЕМЕ
быть результатом повреждения или опухоли, поражающей пред- или постганглионарные шейные
симпатические нервы. Частая причина - рак легкого.
Аля эффективного лечения должна быть четко
определена локализация повреждения. Например:
ь если повреждение ограничено преганглионарными волокнами, то для восстановления мидриатического ответа эффективны симпатомиметики,
действующие как непосредственно, так и опосредованно (фенилэфрин, эфедрин и кокаин).
Их эффекты обусловлены как прямым воздействием на рецептор ткани, так и косвенным высвобождением НЭ из постганглионарных
окончаний нерва;
ь если повреждение находится на постганглионарном волокне, то эффективно только непосредственное действие адреномиметиков (например,
фенилэфрина). Опосредованно действующие
препараты неэффективны, т_к. они влияют на
функциональное состояние постганглионарного
волокна.
ФНЗНПЛОГНП ДВІІГЭТЕЛЬНОЙ
І-ІЕРВІ-ІОЙ СІІСТЕМЬІ
Нервный контроль за скелетными мышцами осуществляется главным образом через соматические
двигательные нервы и афферентное влияние чувствительных рецепторов в мышцах (например,
мышечного веретена), сухожилия (например, сухожилия Гольджи) и суставов (проприорецепторы)_
Главное контролирующее влияние на соматическую
нервную деятельность идет от двигательной зоны
коры через кортикоспинальный тракт (называемый
также пирамидным трактом) к нижележащим
двигательным нейронам, которые являются окончанием неиронального пути к мышечным волокнам
и их нервно-мышечному синапсу_
ФНЗНОЛОЕНЯ НЕРЁНО- ІІНІІНЄЧНО20 СІІНННС-ІІ
Физиология нервно-мышечного синапса (НМС)
аналогична холинергическому и адренергическому
синапсам в ВНС. Однако, как показано на рис.
8.14, ацетилхолин, высвобожденный из пресинаптического нервного волокна, действует постсинаптически на никотиновые рецепторы скелетной мышцы. Они подобны никотиновым ганглионарным
рецепторам, но отличаются чувствительностью к
лекарствам фенотипически и генотипически. Кроме
того, окончание нерва на скелетной мышце охвачено в специфической структуре, известной как скелетномышечная концевая пластина. Мембрана
клетки этой области состоит главным образом из
никотиновых рецепторов и ацетилхолинэстеразы,
область концевой пластины не содержит актиновых
и миозиновых филаментов. Никотиновый скелетномышечный рецептор - неотъемлемая часть АХзависимого ионного канала, который является селективно проницаемым для ионов Ыа' и К' (см.
рис. 8.8, табл. 8.4). Ава никотиновых рецептора
скелетнои мышцы для открытия ионного канала
Общая физиология нервной системы
І_
.т_-..._,
-..т1-
__
_.-\___
т__Н' 1 _ _'
:_1:_Т.`_5_:`:'{' Т
Ё
`:=.ТЁ`Ґ _
_.
_.-_,
-.,__:_
.__1ч_.
Ё',:-':~-_-'-
_'г-'
______ __ . ._____
,-1
_›
|
'
"к
то
' -- :_-_- _- -Ь -' -ч._ч -'
=.-'- -
т
______ _, __ _
Г- - Г* --;-дн
а
----._
т= 1
_1_'
"_-
___ 4_.-'Ч-_
._;\-..
__ -'___:.::_
_;_
.
' '
д__ »_ _.
Ьь
_-. _-
'Ч-ті" '_
' _ 'Ґ | - -:1"_'*_"_І:›.
І . ' .- '.
_
_і-І
|
.1
т
'Є
.
___
.
.
_. ~=-._
-
хп '_';\_ 2;
-._ .
_.
_ --_ ;;_
Е-
.,_:. '-_
- _ 'т'-_
-
_г___ї
"--
,_
_ '_'-!__";'.'_
.І_
_' '.- -Ь. І :--:_Ц'_."4-_'| -›'-__'=- |
. т _
-' - т
.
_"_,-
_ _-_
:.“'г Ґ __ .
_,_ .
:_-.-._-_-
К',;
--_
_-т
1.
. - _-""_-_.:1_-.
. -,'.-І_'
›_._.:.. _¦_т_т_ 1:.-___ Э--_'
_, _._';_т-
. .
_.
__
І
_
г._
І
_.
'.'__'..
-І.-' 1 '.
'___| .д
|
|
'_ -
Ток
--_-_-.
__
- . _І_- ;
_
_
__ _
..І _ т._
.
__ _
І. .-.__ -.
__
І
а0
___
І__
_
_
'
Колин
т
_
:. .ь _ г.|
ї 'під
_- -,-. __
*_ _
.:?, --5: _;-:-.-_.::-- -.:Ё -.<-.'.. ет:
Д
__'_.
“Ґ На І :
'Ч
-м
Ч «-_:_.~
т
Ё___
_
4 _-__--:;_
'т
=
І
_
«ні .
АК
ну..
1-ее _.
Ацетат
1 " -г=т`.}+:І›і!4'Ёеї1. -1
_-'лед
_- .._ъ,-_ ' ' "'
І-Е ___ 1.1"
"
Ц.
___
.-! _.
,';:-¦тІт'ч._'г
|'.
\-'_-
Ацетилхолин Е
НВ*
_ -в
ее-- -»ті
_* -_
2
3З
_.
__
-' _
_"-
-
__' '_--__
ч- :-
___-._'._____.т__ .т__!___'..____1-'-- .
_
_-'.-_:___*
_уд;-.
-- -Ы
І
_
~'
_-
(например, нвоотипкин}
_.-
-. -.__ _ -_.,__
- 3-
га- =-лс
" дм- т- __|_'-- 1_ т.--:-;к.д__.ц_;'т
' " '---_*'?'-:._*›. теле. '
ї!-_:тт._т=_- ¦='==
__
'
1.1'-- ї
-',
_
,_ 'їа '-':1._ “ддт
_:'
Ґ
._;-:.!.'.1-
РІ-
Рис. 8.14 Мишени действия лекарственных средств в холинергическом двигательном нервном окончании. Лекарства могут
влиять на холинергическую передачу разнообразными способами, включая эффекты синтеза, хранения, высвобождения и захвата и
постсинаптические эффекты. АХ _ацетилхолин; КоА_ коэнзим А; ПЗК _ потенциал-зависимый канал; РСК _ рецептор-связанньтй канал
[Вап9 Н, ІЭаІе М, Віттегі. Рітагтасоіору, Зго есіп. І_опсІоп: СІтигсІтіІІ І_іуіп9зтопе; 19951.
должны связать АХ одновременно. Повышенная
проницаемость для К* и 1\1а' из-за одновременного
открытия многих каналов заканчивается деполяризацией мембраны концевой пластины. Эта деполяризация распространяется электрически к окружающей мембране скелетной мышцы, где открываются потенциал-зависимые Ма*-каналы и возникает
потенциал действия, ведущий к высвобождению
Са2' из саркоплазматического ретикулума и активации актинового и миозинового взаимодействия и
сокращению. Нервно-мышечный синапс имеет такой большой резерв и избыток никотиновых ре-
цепторов, что, если есть достаточное количество
АХ-везикул, сокращение происходит, как только
потенциал действия достигает синапса.
Процесс инициации сокращения в отдельном
мышечном волокне следующий: потенциал действия в пресинаптическом нервном окончании
способствует открытию Са2'-каналов Ы-типа и
входу Са2' в нервное окончание, что заканчивается
слиянием соответствующего числа везикул, каждая
из которых содержит большое количество молекул
АХ. Синаптическая щель получает очень много
молекул АХ, которые быстро диффундируют к
Глава 8 Лекарственные средства и нервная система
никотиновым рецепторам, где = 90% из них связываются. Это приводит к генерированию потенциала
действия в мембране скелетной мышцы. Как только АХ отрывается от рецептора, он гидролизуется
близлежащей ацетилхолинзстеразой. Таким образом, очень немногие молекулы АХ имеют шанс
вновь связаться с никотиновыми рецепторами. С
помощью таких однозначных команд можно вызвать сокращение отдельных скелетномышечных
волокон. Чрезмерное возбуждение никотиновых
рецепторов стимулирует такую сильную деполяризацию концевой пластины, что потенци ал-зависимые
1\їа'-каналы в прилегающей мембране останутся
неактивными. Это механизм отвечает за блокаду
деполяризации (он. главу 21).
пАтоФизиологи__я и злводьвдния
пєгифьгическои ньгвнои
системы
Скелетномьішечные нарушения
Мнастеннл грпбнс
Миастения гравис - редкое аутоиммунное заболевание, влияющее на нервно-мышечную систему
(рис. 8.15). Характерные симптомы: слабость скелетных мышц и утомление после кратковременного
периода повторной деятельности с восстановлением после короткого периода отдыха. Однако в
случае прогрессирования болезни сила мышцы у
пациентов не всегда возвращается к исходному
состоянию после отдыха. Около 85% больных миастенией испытывают общую слабость, поражающую веки, глазные мышцы, мышцы туловища,
диафрагмы и длинные мышцы шеи. Иногда слабость ограничивается только веками и зкстраоку-
лярными мышцами (15% пациентов), что проявляется птозом.
Миастения гравис встречается в США приблизительно в 100 случаях на 1 млн, обычно у женщин в
возрасте около 50 лет и у мужчин старше 60 лет.
І Патофизиологические особенности
миастении граёїис -результат дефицита
никотинобых холинергических рецентород
8 мышцах
При миастении гравис количество никотиновых
холинергических рецепторов в концевых мышечных пластинах составляет только == 30% нормы.
Дефицит рецепторов связан с иммунологическим
ответом, вовлекающим тимус, т.к. сила мышц у
таких пациентов обычно улучшается после тимзктомии. В сыворотке крови пациентов с миастенией
присутствуют антитела к никотиновому рецептору,
и антиген может быть локализован в тимусе (рис.
8.16), т.к. холинергические рецепторы обнаружены
на поверхности мышечных клеток в тимусе.
І При миастении градис сокращение скелетных
мышц неадекдат но для ноддержа ния
физической акт идности
При миастении гравис мышечное сокращение не
может быть поддержано, т.к. число взаимодействий
нейромедиатор-рецептор меньше нормы вследствие
уменьшения количества доступных для функционирования никотиновых рецепторов в концевых
мышечных пластинах из-за антител (си. рис. 8.16).
В связи с этим во многих мышечных волокнах
происходит нарушение передачи, т.е. потенциалы
действия могут быть сгенерированы лишь в небольшом количестве мышечных волокон. Вероятно,
поэтому сокращение невозможно даже после не-
Нервное і
ененченне
Хранение везикул с Ю!
він
Ацетил-
хелннеетереее
__*_.,
од!
од!
'І '
6**
Ґ-1'
-.
_
Ё-1 '
4:- 'Ч-1
"'І,'1-
,.-'
Ё ІІ
_. _
йа;
"**<Іе=
:
.1'Ё"
Ё_:,НщЁЩщБ1_м_;_.
.-
Ж"
Ё
Ё. _-
-.
=Ё'
-їеігк*
-І ' '\
'
'Щ _
`1.
5
3%:
ті*-" '
.І5ъ'
Ж?
,Ц
1
Д,
_ _
,.
д, _
11"*-ічгі-__
х
1
:Ч
_. _
Рис. 3.15 Высвпбпжденне нейротрансмиттера и его взаимодействие 1: нинптинпвыми рецептпрамн в нервно-мышечном синапсе. При миастении гравис никотиновые рецепторы блокируются антителами, предотвращая взаимодействие между нейротрансмиттерами и рецепторами. АХ - ацетилхолин.
Патофизиология и заболевания периферической нервной системы
їчаетпк тинуеа
Са
Ё
І
_, т
.
,
т
Ё `т_›› дай ©
__ _
І
__"'~~д__,
-..___ ___ _-т
-__|
_.. - . _
т
_.'|
. .-т..
__
г.
._..
.
--
-._ -
_ .-'
І _ __
1,
,_
'т____.=*"
тип
_ .-
лиг, і _.11_-._
на
_
Щ
__.-'
_.-
І. -_.;-"Ё-_
___
'
_.
.`Ґ`“--~,
11._
т__
_
»
.
Л“мфПЦнТЬ|
М“д“ф“Ц"“юваННь'н
скелетнеиышечные
еолокнееникетинееыии
Анїнтвла
к никотиновым
рвцвпшрдм
рецепторами, слуткещиии
антнгенами
І.
І
--
'.:›_=.-›..І;1;-' - -І- ы ',-:. _
_-__________ .1_-___;
_...
.].,,
-г!
,_
~*АХ
,_-_.-«________
-_
_:-н
ї'-_
. 'Ґ-Ґ
= _ _ .-1-т. ::
-
..
"'т.;.
_ '“
,Ду '_
_- -.
'
_
-ч
.,,
_ _і'|_:-__
.-..›
'-'-¦
Т.
_
\_.__ Ъ ,.
г.
,
'Ё1Г
в __-'І
=-т ть г.-
_
'икитит
- =$НТ“`ШҐЁаМ И
_-_
_;-т±___
1..-__
.2-2д.
:'=_.
';_'.1..
.;_
_
; _..
_|т_=__
-,_-_.
д,
_ _ -_
.'._-
;_,
3-
-1ь=.'-.г;-.*~.-.›'.-'-^-.-.1'›,--'--.-'±'-
_;і:___
ЧЕ
_::__Е1_:д1,І;,.,:.._.ь,,_,1..,._:Б.-.Ё._.
..._-гг
_"..
Г_
' _.-"- .1_:
Ъ: л __:т
_
",,
Ё"'-' _ І
'икититг
'
Рис. 8.16 Источник образования антнгенпв н антител при миастении гравис. Схематическое изображение участка шмуса, который
содержит модифицированные мышечные клетки с никотиновыми рецепторами на поверхности. Предполагается, что эта железа может
быть источником антигена, который служит моделью для получения никотиновых антител у больных миастенией. Эти антитела блокируют
ННКОТННПБЬІЕ РЕЦЕПТОРЬІ В НЕПБНО-МЬІШЕЧНПМ СПЕДННЕННН Н ПРЕДОТВПВЩБЮТ ВЗВНМОДЕЙСТБНЕ МЕЖДУ НЕЙ рОТрё1НЕМНТТЕрОМ Н ННКПТННОВЬІМН
рецепторами (см. рис. 8.18). АХ - ацетилхолин.
большого периода мышечной активности. Однако
это можно предотвратить увеличением числа холинергических взаимодействий нейромедиатор-рецептор.
І Эффектийнал лекарстденная терапия
миастении ерайисуделичийает число
холинергических Бзаитиодейстйий
неироэиедиатора с реценторож
Аечение миастении гравис заключается в следующем:
ь увеличение концентрации АХ в нервно-мышечном
синапсе (например, антихолинэстеразными средствами);
. подавление иммунного ответа.
ЛЕЧЕНИЕ МНЗСТЕІ-ІІІІІІ Г|ІаВІ'ІС
АХ неэффективен как лекарственный препарат,
т.к. быстро метаболизируется ацетилхолинэстеразой в І-ІМС и вызывает неблагоприятные эффекты
стимуляции мускариновых рецепторов. Однако
концентрация АХ в НМС может быть увеличена
антихолинэстеразными средствами, которые ингибируют метаболизм АХ. Максимальные эффекты
антихолинэстеразных средств обычно развиваются
быстро в начале лечения, но после нескольких недель или месяцев терапии такие средства теряют
эффективность. Тогда необходимо добавить другие
препараты.
Фермент холинэстераза, которую ингибируют
этими средствами, существует в двух структурно
связанных изоэнзимах: (1) ацетилхолинэстераза
(метаболизирует ацетилхолин), которая найдена
преимущественно в НМС (и холинергических нейроэффекторных синапсах); (2) семейство эстераз,
называемое псевдохолинэстераза или бутирилхолинэстераза (субстраты - неспецифические эфиры),
которые найдены главным образом в плазме крови.
Эти две разновидности фермента имеют два главных участка связывания - эстеразный и анионный,
за которые антихолинэстеразные лекарства конкурируют с ацетилхолином, что ингибирует его метаболизм. Аекарства, которые ингибируют ацетилхолинэстеразу, можно объединить в две группы на
основании участка связывания и стабильности взаимодействия с ферментом (например, обратимые и
необратимые ингибиторы).
І Карбатиаты _ обратимые
антихолинэстеразные средстда, широко
используемые Б лечении миастении граєїие
Карбаматы, особенно неостигмин и пиридостигмин, обратимо ингибируют ацетилхолинэстеразу,
связываясь в анионных и эстеразных участках. В
течение периода ингибирования (3-6 час) концентрация АХ в І-ІМС увеличивается, в результате
происходят повторные взаимодействия с уменьшенным числом никотиновых холинергических
рецепторов. Это ведет к улучшению сокращения
мышц у пациента с миастенией. Оба средства назначают внутрь, но пиридостигмин имеет большую
биодоступность и длительность действия (Тд,-2 =
4 час), чем неостигмин (Тдуд = 2 час), и всасывается
не полностью.
Глава 8 Лекарственные средства н нервная система
І Силу дыхательных ддижений и жизненную
емкость легких обычно используют для
мониторироданпл уделиченил мышечной силы
после приема антихолинэстеразных средстёї
Аля контроля и диагностики миастении гравис
используют антихолинэстеразное средство ультракороткого действия - эдрофоний хлорид. Этот
метод контроля является профилактической мерой
для предотвращения передозировки, которая может уменьшить мышечную силу за счет АХвызванной блокады деполяризации никотиновых
холинергических рецепторов в І-ІМС у пациентов с
миастенией гравис. Эдрофоний хлорид конкурирует с ацетилхолином за обратимое связывание в
анионном участке ацетилхолинэстеразы. Улучшение
мышечной силы с помощью эдрофония хлорида
длится около 5 мин, если препарат вводят внутривенно. Однако, несмотря на непродолжительное
действие эдрофония хлорида, в наличии должен
быть атропин, чтобы противостоять мускариновым
побочным эффектам в результате накопления ацетилхолина.
длительно делтстбутщие
антихолинэстеразные средстбп
Аля лечения миастении гравис также используют
длительно действующие (более З-В час) антихолинэстеразные средства типа амбенония. Этот препарат действует подобно карбаматам. Фосфорорганические соединения редко используют в клинике,
т.к. трудно контролировать дозы из-за необратимого связывания этих препаратов с эстеразным центром ацетилхолинэстеразы. Фосфорорганические
антихолинэстеразные вещества используют прежде
всего как инсектициды (например, паратион, малатион) и как химическое оружие (например, табун,
зарин). Иногда для лечения некоторых форм глаукомы применяют эхотиофат.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Эти эффекты возникают
из-за накопления ацетилхолина, ведущего к возбуждению мускариновых рецепторов во многих
тканях. Побочными эффектами могут быть абдоминальные спазмы, гиперсаливация, увеличение
бронхиальной секреции, миоз и брадикардия. Эти
эффекты устраняют антагонисты мускариновых
рецепторов типа атропина, но обычно его не назначают, поскольку лучше не маскировать появление мускариновых эффектов, которые являются
показателем чрезмерной антихолинэстеразной терапии. Большинство пациентов становятся толерантными к этим неблагоприятным эффектам.
ЛЕКДРСТВЕННЫЕ БЗДИМОДЕЙСТБИЯ.
Эффектив-
ность антихолинэстеразных веществ снижается, а
симптомы миастении гравис усиливаются, если
пациент подвергается воздействию тубокурарина
(антидеполяризующий миорелаксант) или аминогликозидного антибиотика, который нарушает
нервно-мышечную передачу.
ЛЕКДРСТВД, КОТОРЫЕ ПОДДБЛЯЮТ ИММУННЬІЙ
ОТВЕТ ПРИ МИДСТЕНИИ ГРАВИС. Поскольку эффективность антихолинэстеразной терапии часто
УМЁНЬШЗЁТСЯ
ЧЕРЕЗ НЁСКОАЬКО НЁАЁАЬ
ИАИ МЕСЯЦЁБ,
ИСПОАЬЗУЮТ ,АДПОАНИТЄАЬНЫЁ ТЁРНПЁВТИЧЁСІЁНЁ МЁРЫІ
НЗЗНЗЧЄННЁ ИММУНОДЁПРЁССЗНТПВ ТИПЭ1 ГАІ-ОКОКОрТї'1'
ІЁОСТЁРОИДОВ,
ІЁОТПІЭЬІЄ
ПІЭКЕІЗЗНЬІ,
ССАН
МЫШЄЧННЯ
СИАЭ. НЁЗДЁІЄБЗТНЭ.
Глюкокортикостероиды
Механизм действия глюкокортикостероидов обсужден подробно в главе 9. Глюкокортикостероиды
используют в лечении миастении гравис, т.к. они
ингибируют синтез антител к никотиновым холинергическим рецепторам в НМС (табл. 8.6). Аля
этого обычно назначают преднизолон или преднизон, что ведет к увеличению числа доступных никотиновых холинергических рецепторов для взаимодействия с АХ. В результате сила мышц у пациентов с миастенией улучшается. Есть предположение,
что полезные эффекты преднизолона могут быть
частично обусловлены увеличенным синтезом АХрецепторов, которые также улучшают нервномышечную передачу при миастении гравис из-за
подавления образования антител.
На ранних стадиях терапии преднизолоном
мышечная слабость может увеличиваться, поэтому
пациентов необходимо госпитализировать при использовании этого лечения впервые. Риск может
быть уменьшен начальной терапией: комбинацией
антихолинэстеразных средств и малой суточной
дозы преднизолона (20 мг). Как только мышечная
сила улучшается, дозу глюкокортикостероида можно постепенно увеличивать, а дозу антихолинэстеразного средства одновременно уменьшать до тех
пор, пока на фоне одного глюкокортикостероида
будет наблюдаться желаемый уровень мышечной
силы. Однако лечение миастении гравис глюкокортикостероидами часто длительное, с предпочтительным дневным режимом терапии, чтобы уменьшить
риск неблагоприятных эффектов. В этом режиме
максимальный терапевтический эффект можно
получить в пределах 6-12 мес.
Азатиоприн
Азатиоприн (см. также главы 7, 9) используют в
качестве альтернативы преднизолону при генерали-
Препараты
Главный эффект
Антихолинэстеразные
їаеличе ние концентрации
ацептлхоли на в нервномышечном си напсе
{наприме р, неосгигми н,
пиридосгигми н,
амбеноний)
Гл тококорти костероиды
{наприме р, преднизолон,
предни зон)
Подавля ют синтез антител
к никотиновым рецепторам
Азатиоприн
Ингиоирует синтез антител
к никотиновым рецепторам
Циклоспори н
Ингибирует синтез антител
к никотиновым рецепторам
Патофизиология и заболевания периферической нервной системы
зованной миастении гравис, не отвечающей на
глюкокортикостероидную терапию (ем. табл. 8.6).
Азатиоприн подавляет синтез антител к никотиновому холинергическому рецептору, ингибируя пролиферацию В-лимфоцитов. Эффективность препарата может быть обусловлена метаболитом
6-меркаптопурином, который ингибирует синтез
АНК (си. главу 7). Однако его терапевтическая
эффективность развивается медленно, вызывая удовлетворительные клинические результаты после
одного года приема.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЬІ. Этими эффектами могут
быть гриппоподобная реакция, тошнота и рвота,
дерматиты, угнетение костного мозга и гепатотоксичность. Многие из этих неблагоприятных эффектов могут развиться в серьезную токсичность, если
азатиоприн используют в комбинации с 6-меркаптопурином или аллопуринолом.
Циклоспорин А
Циклоспорин А - другой иммунодепрессант, используемый в лечении миастении гравис (см. табл.
8.6). Его эффективность связана с ингибированием
синтеза антител к никотиновому холинергическому
рецептору путем блокирования активации Т-клетокхелперов
главу 9). Терапевтический эффект
циклоспорина А развивается в пределах 1-2 мес.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Бключают нефротоксичность, гепатотоксичность, гипертензию и тремор
(см. главу 7).
Другие подходы к лечению миастении граднс
При попытке полностью устранить антигенную
стимуляцию для производства антител к никотиновым холинергическим рецепторам в НМС иногда
проводят хирургическое удаление тимуса. Эта хиРУРГИЧЁСІЄНЯ
ПрОЦЁдУ'р3.
НЕ ПОІЁНЗЗНН ДЁТЯМ,
І Мышечную спастичность лечат
лекарстйенными средстдами, которые
уменьшают чрезмерное центростремительное
Возбуждение от-мотонейроноб, иннерёїирующих
скелетные мышцы
В качестве лекарственных средств, которые уменьшают чрезмерное центростремительное возбуждение тї-мотонейронов (рис. 8.1Т), для лечения мышечной спастичности предпочтительнее использовать миорелаксанты, т.к. они более избирательны.
По сравнению с другими средствами миорелаксанты вызывают расслабление, нарушая и нормальный
тонус мышцы, и повышенный тонус из-за судорог
любой этиологии.
Баклофен
Баклофен - хлорофениловый аналог тормозного
нейромедиатора ЦНС ГАМК. Препарат был разработан как источник ГАМК, который легко проникает с кровью через гематоэнцефалический барьер.
Баклофен используют преимущественно при
спазмах сгибателей и разгибателей. Эти эффекты
происходят на уровне спинного мозга, но не связаны воздействием на произвольную мышечную силу
или с нормальными сухожильными рефлексами.
Баклофен ингибирует центростремительный импульс к сс-мотонеиронам через воздеиствие на пресинаптические ГАМКВ-рецепторы центростремительных нервных окончаний и связанных с ними
вставочных нейронов. Считаюгг, что связывание
баклофена с ГАМКВ-рецепторами (соединенными с
(З-белком) уменьшает приток Са” в центростремительный нерв. Таким образом, меньшее количество
нейромедиатора высвобождается для активации
О!-мотонейронов, которые становятся менее актив-
НЕ ДО-
стигшим половой зрелости, из-за необходимости
сохранить роль тимуса в развивающейся иммунной системе.
Аля удаления антител к АХ-никотиновым рецепторам можно использовать плазмафорез, но только
в качестве экстренной терапии у пациентов с миастеническим кризом (при усилении симптомов заболевания). Терапевтическая эффективность этой
процедуры наступает через несколько дней и длится в течение нескольких недель.
с-;:,5::;;::=
- =::;:
Экстра
фуззл ьнсе
;-71":-* Н Место .,__
мышечное
_:
СПИННШЧ МШГ
;:____- ---__"-" '_=---~
Т)--__
'
-1
действия
Н Место действия
-'Ё
___ _,›' -.___________,,-__,
диазвпзиз
Ґ”
-.
_ Нместс действия
`*--а .= " Ё..,_' '--' ,НТ
баклофена
'
волокне
дантрслене
--“' І
Мышечнпе веретене
_
МЬІ І.І.ІЕЧІ-ІЗІІ СІ'ІаСТІІЧІ-ІОСТЬ
Мышечная спастичность - гипертоническое сокращение скелетных мышц. Она часто бывает симптомом неврологических нарушений типа церебрального паралича, рассеянного склероза и инсульта.
Причины гипертонуса мышц:
ь чрезмерное растяжение сухожилия, обусловленное повышенной активностью 'у-нейрона и вызванное возбуждением мышечного веретена;
ь сокращение мышцы-сгибателя, приводящее к
клонусу, из-за «залпа разгрузки» от афферентных
волокон на расположенные ниже мотонейроны
(Ст-мотонейроны).
Ториозящнй
кнтеенверпн
ду
`**===:=- -;-
ФУШЬНПЕ
мышечное
ВПЛПННП
о:-Мотснейрон
Рис. 8.1? Нейронный путь, способствующий развитию мио-
клонуса при спастичности, ингибируется диазепамом и баклоф-еном. Растяжение мышц активизирует ІА-афференты из
мышечного веретена и посылает поток импульсов в от-мотонейрон,
запуская сокращение мышцы. Это смягчает натяжение веретена и
прекращает активность афферентов. Однако, когда мышцы расслаблятотся, натяжение на веретене восстанавливается, т.к. чувствительность рефлекса при спастичности увеличивается, и цикл
событий повторяется, повышая миоклонус.
Глава 8 Лекарственные средства н нервная система
ными и менее восприимчивыми к циклу событий,
ведущих в спастичности.
І Баклофен зффектийен при мышечной
спастичности из-за подреждений спинного
мозга и рассеянного склероза, но незффектийен
при мышечной спастичности из-за Бнезапного
инсульта и других поражений мозга
Баклофен обычно назначают внутрь; он быстро
абсорбируется из кишечника. Период полувыведения в плазме крови составляет 3-4 час; = 35% выводится в неизмененном виде почками и через
желудочно-кишечный тракт.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЬІ. Включают сонливость (менее выраженную, чем у диазепама), двигательную
дискоординацию, умственную заторможенность,
тошноту и гипотензию (особенно в случае передозировки). Препарат не рекомендуется назначать
пациентам с эпилепсией, т.к. может провоцировать
приступы эпилепсии. Баклофен после длительного
использования нужно отменять постепенно, т.к.
внезапная отмена препарата может вызвать галлюцинации, беспокойство и тахикардию.
диазепам
І Диазепам зффектиден для лечения спазма
мышц, сйязанного с подреждениями спинного
мозга, но менее зффектитїен, чем баклофен,
особенно при спазме сгибателя
Аиазепам - это бензодиазепин (см. далее). Препарат
полезен в лечении спастичности, т.к. уменьшает
тонус мышц, понижая полисинаптические и моносинаптические рефлексы, которые способствуют
поддержанию спазма мышц. Действие диазепама
происходит как на спинальном, так и на супраспинальном уровнях. Спинальный уровень действия
для уменьшения спастичности более важен. Аля
оказания этого эффекта в спинном мозге диазепам
связывается с бензодиазепиновыми рецепторами в
ГАМК_д_-рецепторном комплексе на центростремительных окончаниях нерва, образующих синапс с
(І-мотонейронами (см. рис. 8.17). Это увеличивает
пресинаптическое ингибирование, вызываемое
ГАМК, при котором возрастает поступление ионов
СГ внутрь клетки после взаимодействия с ГАМКдрецепторами (табл. 8.7). Аиазепам можно назначать
внутрь или внутривенно. Период полувыведения
= 60 час, в который активный метаболит нордиазепам вносит свой вклад. диазепам вызывает
дозозависимую сонливость.
дантролен
В отличие от баклофена и диазепама, дантролен
устраняет спастичность, оказывая прямое действие
на скелетные мышцы
табл. 8.7).
Аантролен - производное гидантоина, которое
не только устраняет мышечный спазм, но также
вызывает мышечную слабость, что ограничивает
его клиническое использование. Механизм действия
заключается в ингибировании скелетномышечного
сопряжения возбуждение-сокращение. Препарат
уменьшает количество Са-Ё', высвобождаемого из
саркоплазматического ретикулума, в результате
снижается связь между возбуждением и сокращением, что заканчивается редукцией сокращения,
генерируемого в мышце. Фармакологическая активность дантролена доказана уменьшением сокращений скелетных мышц в экспериментальных и
клинических условиях.
І Дантролен используют для устранения спазма
при параплегии и гемиплегии
Аантролен используют для лечения злокачественной гипертермии (состояния, которое развивается
во время общей анестезии) при чрезмерном накоплении внутриклеточного Са2'. дантролен обычно
назначают внутрь, но при этом он абсорбируется
неполностью. Препарат имеет период полувыведения 9 час и метаболизируется печенью.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Включают мышечную слабость и угнетение, иногда гепатотоксичность. Препарат противопоказан пациентам с дыхательной
недостаточностью или болезнью печени. Также рекомендуются регулярные обследования функции
печени.
Двигательньте нарушения в результате
дефектов возбудимости мышцы
Многие нарушения движения связаны с дефектами
в базальных ганглиях, но некоторые нарушения результат ухудшения нервно-мышечной передачи и
возбудимости скелетных мышц (например, синдром Аамберта-Итона, синдром Мак-Ардла, врожденная миотония и тетания).
Синдром Ламберта-Итона
Синдром Аамберта-Итона (миастенический синдром) связан с некоторыми опухолями (особенно с
раком легкого). Этот синдром чаще наблюдается у
мужчин в возрасте 50-60 лет. Поскольку НМС -
»-
Препараты
Механизм действия
Баклофен
Ингибирует сгибательный и разгибательный мышечный спазм через ГАМКБ-рецептор-опосредоаанную блокаду
диазепам
дантролен
ГАМЩ-Ргце птор-опосредован ная пресинаптическая блокада афферентной стимуляции от-мотонейроное
Ингибирование сопряжения возбуждение-сокращение е скелетной мышце путем уменьшения высвобождения
Сад* из саркоплазматического ретикулума
афферентной стимуляции ст-мотоне йронов
ГАМК - гамма-амнномасля ная кислота.
Патофизиология и заболевания периферической нервной системы
место дефекта, проявления напоминают миастению
гравис (симптомы утомляемости и пониженных
рефлексов конечностей). Однако синдром АамбертаИтона отличается от миастении гравис тем, что
мышечная слабость, которая особенно затрагивает
мышцы конечностей, не купируется антихолинэстеразными средствами. Это связано с тем, что синдром Аамберта-Итона - результат разрушенного
сопряжения между возбуждением окончания нерва
и высвобождением АХ в НМС. У некоторых пациентов это связано с аутоантителами против нейрональных потенциал-зависимых Са2'-каналов. Оказывается, что потенциал-зависимые Са2'-каналы
экспрессируются в ткани мелкоклеточного рака
легкого и как антиген способствуют развитию антител Са2'-канала. Терапия этого синдрома направлена на увеличение высвобождения нейромедиатора в
І-ІМС:
1 физические упражнения для улучшения мышечной силы;
ь соли кальция, которые могут быть полезны, т.к.
Сад" играет важную роль в высвобождении нейромедиаторов из нервных окончаний (рис. 8.18,
табл. 8.8);
ь 3,4-диаминопиридин, который увеличивает высвобождение медиатора, блокируя проведение К'
в нервных окончаниях. 3,4-Аиаминопиридин простой аналог пиридина, который способен
блокировать разнообразные потенциал-зависимые
Са2'-каналы с некоторой селективностью к одному типу К'-каналов по сравнению с другим.
Этот препарат используют экспериментально, он
имеет ограниченное клиническое применение
из-за распространенных неблагоприятных эффектов, связанных с ингибированием потенциал-
-'Ъ
Петенциап действия
Кровь
Ё-Ё "дн
т
._
И
І
'.ь.
І
-\_Е__"-¦
Н"..-.'_-
с4і'
_,_ .
т_-.._-
"-дїї
-
Ч..
д-11; _ _Е:_е-:-_
Ь
5..
_________-.;'Ё_
"о
Ц.-_ І .-: '-:-.
__-..,г .__,_
=Ґ-''" т1"і
.±'_-`
Ацетет
г"
.='
И ХОЛНН
.
_,.т.› ._-н.-_,-
т:_:_-:._
151.”
Е
'
`
_;-еевгеэрм
Рис. 8.18 Потенциал действии, индуцированный выделением нейротран смиттера ацетилхолина МК), и его метаболизм
в нервно-мышечном соединении.
Нарушение
Лечение
Синдром
Соли кальция, физические упражнения
Ламбе рта-И тона
Си ндром
Мак-Ардла
Врожденная
миотония
Тетани я
Большие дозы глтокозы, введение
эпинефрина или глюкагона
Мембранные стабилизаторы папа хинина
и фенитоина
Нормализация концентрации Сад* в плазме
зависимых К'-каналов. Это приводит к широкому диапазону побочных эффектов, главный из
которых - возбуждение ЦНС. Препарат назначают внутрь от 4 до 5 раз в день.
Синдром Мик-дрдли
Главными симптомами этого синдрома являются
слабость, мышечная боль и неподвижность после
кратковременного периода физической нагрузки.
Причина симптомов заключается в том, что скелетные мышцы не в состоянии расслабиться из-за
неадекватного производства АТФ, необходимого
для секвестрации Са2' в саркоплазматическом ретикулуме, что прекращает сокращение. І-Іеадекватное
производство АТФ обусловлено невозможностью
высвобождения глюкозы из гликогена из-за наследственного дефицита гликогенфосфорилазы в скелетных мышцах. Такие пациенты имеют ограниченное поступление АТФ от глюкозы крови и
жирных кислот, необходимых для деятельности
мышцы, поэтому возможны лишь кратковременные периоды нормальной скелетномышечной деятельности. У пациентов с синдромом Мак-Ардла
отсутствует типичное увеличение в крови лактата и
пирувата после физической нагрузки.
Аечение синдрома проводят большими дозами
глюкозы или введением эпинефрина или глюкагона
для увеличения высвобождение глюкозы из печени
(см. табл. 8.8).
Врожденная миотония
Брожденная миотония - наследственное нарушение, характеризующееся сильным мышечным спазмом из-за возбудимости мембраны скелетномышечного волокна. Бозбудимость возникает из-за
структурного дефекта в мембране мышечного волокна, который приводит к гипервозбудимости,
поэтому волокно легко перевозбуждается следовыми потенциалами (потенциалами последействия).
Заболевание лечат хинидином или фенитоином,
назначаемым внутрь для уменьшения частоты и
выраженности судорог. Эти препараты блокируют
1\їа' и другие потенциал-зависимые ионные каналы. Эти лекарственные средства часто используют
для лечения эпилепсии и аритмий (см. далее и
главу 13)
Глава 8 Лекарственные средства и нервная
[ТЕМЕ
Тетания
Тетания - это распространенное судорожное сокращение мышц (подергивание) вместе с постоянным сокращением мышц рук и ног, заканчивающееся болезненными судорогами. Главная причина - гипокальциемия, которая увеличивает
возбудимость двигательных нервов. Считается, что
низкий уровень внеклеточного Са2' увеличивает
возбудимость соматических нервов и вызывает повторный запуск, приводящий к постоянному мышечному сокращению. Тетанию также вызывает
столбнячный токсин.
Заболевание лечат солями кальция (например,
глюконатом кальция), благодаря чему восстановливается внеклеточная концентрация кальция.
Между продолговатым мозгом и средним мозгом находится мост. Он может рассматриваться
как ретрансляционная станция между мозжечком,
головным мозгом и ПНС. Мост содержит ядра для
черепно-мозговых нервов У, УІ, ЧП и УПІ пар и
моторные ядра в варолиевом мосту ретикулярной
формации, которые участвуют в контроле положения тела, сердечно-сосудистом и дыхательном контроле (см. рис. 8.206).
Мозжечок располагается за мостом (рис. 8.21) и
имеет входящие и исходящие связи с чувствительными и двигательными трактами, восходящими и
нисходящими от спинного мозга. Это самая большая моторная структура в головном мозге. Хотя
функция мозжечка не полностью ясна, разнообразие его связей позволяет мозжечку контролировать
движение и действовать как центр объединения
сенсорной и моторной информации для исполнения сложных задач.
Выше моста находится средний мозг. Это наиболее примитивная часть головного мозга человека.
Средний мозг заканчивается в двух огромных
связках волокон, которые формируют ножки мозга,
неся волокна к таламусу и полушариям и от них.
Средний мозг также содержит верхние (зрительные)
и нижние (слуховые) холмики (ем. рис. 8.2Пв, 8.20г),
ядра для черепно-мозговых нервов П1 и 1)? пар, два
моторных ядра, красное ядро и черную субстанцию, которая связывается и действует как реле
между основным ганглием и двигательнои систе-
ФУНКЦИОНАДЬНАЯ АНЁТОМИЯ
ЦЕНТРАЛЬНОИ НЕРВНОИ СИСТЕМЬІ
Спинной мозг является частью ЦНС и состоит из
восходящих и нисходящих трактов, передающих
информацию между головным мозгом и ПНС.
Тракты связаны на различных уровнях короткими
межнейронами, которые позволяют повысить степень интеграции и управления двигательной функциеи и чувствительностью на спинальном уровне
(рис. 8.19).
Продолговатый мозг непосредственно связан со
спинным мозгом и является его продолжением и
первой частью ствола головного мозга (рис. 8.2Оа).
Продолговатый мозг содержит ядра для черепномозговых нервов Ч, ІХ, Х, ХІ и ХП пар, где двигательные волокна и некоторые чувствительные волокна пересекаются.
мой (ем. рис. 8.2Ов).
Промежуточный мозг - центральное ядро головного мозга - состоит из гипоталамуса, субталамуса,
эпиталамуса и таламуса (рис. 8.2.2):
дорсапытая сторона
КПИНОБИДНЬІЙ
пучок
ТПНКИЙ пучок
Сеязка между пучками
__
_ __
__:
Латеральный кортикоопинальны й тракт
1
.
І
.-'ІІІ
_-
.
Дорсапьныеиеентральные
спнномозжечковыетракгы
_ _
т1
______." -*
__
га)
д'
т
І
'т
'т
"
-›.-_
тратоы
_
'_
"
*~..__
-_
__| _.
.
І
Ґ
П
.-
ЧП.
`\ '
|
.
_-
.
.
т
-.
'
Ы
.
'-
__г`
_
__
_;-1-11
---
'- _
',
'
' -
Н
"" _т' ст
` -_с
.-
__'
-
І
І,
_
І,_______
_
_
.
_.
_
...__
І
Ё;
--"І 'І
- --
!
Ретнкулоспинельные тракты
___?
_..
Ґ
г"-
_
І
г"
__;_,.=* __.-_ 'І
І
__:.____я::__
'І
их
Н____
_ -- "Н
"Р
_;
“
'
-'
___
г_____.-= "
-
І
- " '__т--'-
т___
-т- -т*
і"
.
"_-_ 1
"“'~`___
'
І
"І
_.
Руороспинапьный тракт
|
'г`_:__'
_ _
1:-_":'
І
1
-"'
_
.-г1.-
'
_--__-__
.'-_ _
.
І
" -._
"'
т
_
--_-- -
т
_т
І"
т
т
__
-.
~___7 'Т'
І__-"
__
Ч
'-
г
Н.
ми._
І_ _
т
\._______-
_ '.-гы.
,-Ґ
"\_
г
_;
.
_
'І
_ __
-
_
__
ІІІ
__
Втизитдещие тракты
_-
.
.
_с___ .- .|
_
.-
-_
_
'-
.___
.
'
'Ж ы\
Спинотапамический
н спиноретн кулярный
тракты
______
-'
_-'
._ Ъ _ *
-'.
г"
__-
'\.. ,_
-\__
'
т._
"-_
-.
-.__ __
"-.____
. -. -. _
-. __
._
._
.
'т
т
П
::___
І-
Впиноол иеарный
испинопокрышечный
-т.
І
_
1__
',__
\ І.
.
-
_
1
1.
. ._. .'
'
__
-
'І
_,І'
Вестиоулоспинельный тракт
-"
'Х
Медиальный продольный пучок
Вентральны й кортикоспинальный тракт
ППКДЬІШЕЧНП-СПИНВЛЬНЬІЙ ТП-ЕІНТ
вІІІ'І'|І-ІІ'ІЬІ'І-ІІ ІІТІІШІІІ
1-Ітоттодтщив тракты
Рис. 3.19 Спинной мозг на среднецервикальном уровне. Показаны главные пути белого вещества спинного мозга.
Фун к
ЬННЯ ЕІНЕІТОМИЯ ЦЕНТПЗЛЬНОИ НЕПВНОИ СИСТЕМЫ
Прпдолгоеатьіі штат
Конечный мозг
ЁВНШП Над ПЁЛЗСТЪ
дпдлїшаршд
-4-_ І.
Покрышечно-
спинальны й тракт
Руброспинапьный
тракт __
;_
Тонкое тщро
__
_
__
,
_
___.
_ _ ".___
._
,т
. ___
_і______ [_ _ __І_ _
'- :-
___.-
___ _
_.
.
ядре
.=-Тї_'_-'___
_ .ь;_3,._5==
Пирамида
__
"'*~:Ё__::%- __
мозга
*“ й;›_.-'
С
;_._-Т* -Ъ-ё{_1›>*
'тА_1
ҐК_
Ч
__
_ _____
- --_,_ _____-'тІ __!-ь __`¦ -«_
'Ґ
г:
'Ж
ретикул яркое
Ё" ї
___
А
І
"
1-(__
І "Ы
__ т'І _т"
ні-Ц.
и~...__
_'ХЁча- _ \__ ~
-_
1
,______ _е-., т_ _
______ Ё
_ /І:
" -а-
-1_
-,,_'_Ё
Патеральное
Лооная доля
- 1-_~_____
___ 41
_.
_
І
_
.
те- _т- -3:-;,.е
;'
__
__,г"'І
т_ т
_+-,_.е«
НЭ- *ІІ 1; ны)
_,
Л І
до
Спинал ьная
'|:';,_:;
_”
__
ядре
____."-.-_д_____
_. ,'.___
ПППДПЛҐПВЁШҐЁ
"т_
-яд
.-'___.--"Ґ
' Д-
д“”\_::)
_?
__ ___ ____,.-'.
__
'Ч-_
|
Доля
Моторная область
_
Пт; _-
Затылочнзя
_, ее
"'----'
'_=_
Нижнее
оливарное Ж 'Й )`5`* “
Теменная доля
Нл иноеидное
НДВП
'-
:__
__/'ЁҐ
Мозткечок
Пвупд
е-т
--
Мозговой
ствол
Медиальнае
петля
Височная доля
Взролиее мщьт
лежит спереди
Среднеиозтовая
СВЯЗИ ВППШШН
мозжечка
Мост
Гопїооеатое
пятна
_ _:Ё'дї"їїЁ*__ _
=
Руороспинальный
_
ТФ- ~ы,_ .,_
×______-_____
ТВЗКҐ
_
__ _
_ _
_
1:3.
_
-_
-_ ,
.
_
_
'
-.
_-_»-*"
_.
'т
_
-
_-.
_
Медиальный
-_ продольный
-
_
т
_
.›-
._
Ні
__
1-.'
- '
_____:г__,
-'
-=_____=___с _;_:,-
Мостоиозжечкоеьте
ВПЛПКНЕ
Рис. 8.21 Латеральньтй вид мозга.
`
Бпинзльная
ПВТПЧ
____________________________
"*~:1__.:+:с" _'1;›"
Область
зпиталамуса
__г
петля
__________ _
*"_-
Верхние шлиитот вредного штата
.-
,І
__ __
продол ьный
пучок
'1
-
он
т
Ь
_-
~=
__
'Э
Спинальная
петля
*'
__
*_
;._
_. _____-___
,_
__
_ і д
_
'т.;__
ПЁТПИ
Пеіїекйест
|
__ -1,".
__-
1
`е-=з>-_
Нпжан
І__
Ножка
ПСНПВЕННН
__
*С_._
'-
_
. " __ "
-_
.Ґ _
"'-_ ___
_
___ ___|
'_
т_-
___,І
І'_
-
,
.-'
__т'.
'
,
І-_
_-
_т-.__'_ .- |
__
|
А
ъ
- _
.
_
-т-_ ___
_.-
-.___
ъ
т. ь-
_:-с.
__-'.-ь.._
“'|'
Ґ -
'
К*-__ (Ґт_
'-\.'--.
І
__
-,-ст
"
-І-1__т ___ -_ _:"~с_
14,
_-'
-_'
__: __
___
'--
[_
-=
т __
' ` 1
Позиция
_____________________а
"||
І т,__
_| ч. ' _ ___
'І|
'.:==є=== -=х- -:і._
"ї'±__
_
_
'її'__
_|
1
І.
ки-._ -,_
'--
-т
,е _
__.-"
'_
1:: “' -ч_7____
_ ______ __,__,__
______ І т" `*-гы. н-
__..
_: 1..
__Т___. .__:_._1_.-_.
_
_.'
І___,.-'
-_
.І'
_:
=3Ё_"
_,-*_т”
Мозговой
СТВШ1
"
_т_ _|
__
_____,.І
__І_-
___.
/_;
_____т -3: =_І*
_____.
___________:-_ т
'___,.г-_:іЁ"-"›_
__х--
__
___
С
___.:;____ __
" Т-_?Ё
'-
'з
дітей*-" '_
г
"---Ё"Ґ-ь_ее-'"-
-'
_
-
`~,
___________
.~ =._'._ -.
т_
__
_" _ _ 1-/'
'
=“--с”
"`“~~,_,і.і-“ТП
Яд __
Среднеиозтоеая
Р
\
~е
т'
=___, _, -'
___
____-_;
Ядеетилеттгитег
Гипо из
Ф
Мамиллярное
тыщ
связка волокон
Рис. 8.22 Промежуточный мозг. Состоит из гипоталамуса, суб-
таламуса, зпиталамуса и таламуса.
'
7
РУЁРЮСПИН-ЕЛЬНЬІЙ
ТрдН.Т
__________:_______ _ _ __ _-ь,_-І'
__
І'-йедиальный
продольный
.:,_.
її.
_____
_--_: ===д_д--'._;_-_-_--;д_.,=-г'.Іэё____--,
ттддмїш
холмик
1”
т.
е________ ______;д.
` -'Т --г
- --
ІІ
_т_|
,.
І
'
,-'|_ __ __:::"
І'
_|_ т__
|_ ,_ І
І'.-'Ё-',_
т__.____-1 _.'
І
'×-_.т _.'"
К-'ї':-т-йо: _. _,
Субстанция
Ё
Ё;-_
мозжечкоеых
І
_.'
_"
.
1
'т_
-
__
_
'_
І-Ітоттяив политики среднего иоага
--:__
______
Петля
___.-
Мед"ш"ЬНШ'=
*3"“"'алЬНЁ“
-'
.'І
'
-'-3;
__::_
- -.__
Медиал ьная
-"'\:ь\
_:
Черная
суостанция
И Лдїррал ьная
_
-'
- К'- -____-_,._- .-
_г
т_
_І] '_
.',~' 1-.' *
5:, ___,(_--__;--___-1.-____;_____.; Ё_;___д_._._ _»
___
“ддт
_-
_';'
т І
.› .'
- --
.=тчС__
4;ўд__:
Ґ _ў'Ё_,.-1
®
" т
1"
-"
1
І
| _
І |
т_|_
т
_т_
'__ _
| _.т
_
1 »Ч .
."
__,__т±
_--1_.-Д"-_
_ ~._
| .
,
_
т_ _
т
І
т_
'. ~,
-Іт
ТЁе:-
- '-1»-т
__ 1*--_
_
_ _-вы
_ __
Верхний
__;
___
'-, ___
.___
--=--~"Т"т_'___-.
_
__
_
|т_
:
І__. '.~___~.
,д __;
_
-'_.ь:
_-
Ножка
Огнпвання
Рис 8.20 Продолговатый мозг, мост и средний мозг. {а) Про-
долговатый мозг - это первая часть ствола мозга, в которой пересекаются двигательные волокна и некоторые сенсорные волокна.
(б) Мост лежит между спинным мозгом и средним мозгом. Он может рассматриваться как релейная станция между мозжечком, толовным мозгом и периферической нервной системой. (в) Верхние
холмики среднего мозга позволяют отслеживать зрительные стимулы. {г) Нижние холмики среднего мозга обеспечивают селективное восприятие слуховых раздражителей.
гипоталамус содействует многим гомеостатическим функциям, например регулированию ВНС
и эндокринной системы через гипофиз. Он
также играет определенную роль в управлении
основными инстинктами: чувством голода, жажды, усталости, самосохранения и сексуального
влечения;
' субталамус вовлечен в двигательную функцию и
связан с базальными ганглиями, красными ядрами и черной субстанцией;
___
эпиталамус состоит из поводка и шишковидной
железы (эпифиза). Ганглии поводка - центр интеграции обонятельных, висцеральных и соматических центростремительных путей, связанных с
Глава 8 Лекарственные средства н нервная
І Отдельные функции больше сдлзаны
с определенными областями нолушарий
голодного мозга
Полушария головного мозга подразделяют на лобную, височную, теменную и затылочную доли (он.
Скпрлупа
чечввицеооразногп
Латеральныя
ЅЁДЁЁН- Ё-
желудочек
'
Івоотатое
-
ядро
'
_ _
'_-,-_-;_“':`2`:-І
~,.І _ -_ _ ___:'___
|
_
т -_ -
-'
І_1:
_"
|'
.-'- },|.'.|__.*"!
-
_- -_
.' 1
.="'
..
. -.
.
-_
_
-
'__::,-'
_.»_=____
*==:__1---'
_
-"'
"|
"-±.__
_|:.-'
-
.
Ґ Ґ.-*Ъ ::Ґ\\,:.|І. _
_-5-5
-
'-
І ,ІІ 1".
_.,
І.,
.-.-- _-
дг-Ч;-__тг_Е-:_ЧЬІ:__ъ__| 1 ,'-'-,'|"__.- г .'_.-_ -ъ
'- '
_'
'._
.
1
І-:::_І . .
-.;_
"
-
.
,
.|
-_
.'ІІ .
..
__,›'
-Іь
|
'__
.'
`ы;:›*“- =і-Ей
л=*"'ї'~
' сс-ааг
_. 1
'-1 _-.І| І
- .
-г -
-
_
--:-'
'Ґ
к_,г .
_-
:
-
|І'_д__'
І І
і
_ __
Ґ11
.
_
`*_к_.- _'
_,._
_|
Д
25..:
_
.
.
_
.
_
'.,_..:--":,_. І.-'_-І? .- _ Іг:',
Ґ_,__ _"
_ -
: _.' _
'её--“і
7.- '
,--.
.
' -
-.
_
І.
.
. __
Ё--:.;//
Мкндапевкднпв Зрительные
ТВЛП
-Я
'
-'
лї _
М
'
1
'-.=.
_
-\.-с.
- ' ._ . Ё__"'-її-`ы_.2“.Ё-Ё;::ЁЅЁй:
ЧК, _,_{Ё="
_
д±1_ -- _ .__
І -_
'__ ты
-'І
,'1' _»;
-.с~:-с:'--~=:;_
а .
_
вещества
:______"
. _- -
__ _
_ __І 1-. .
--_ Т.-- _.
«.
:-__
:
-_.-1
| І
_
І
Ґ. -
_
;--
_.
||
. - -.__г 1__
Н
1
'
_.-:.11..'_-.д._-__Ё - .,_ -".г '
І
7
'
.г-«'
'_,.|. _; -_ _ _- _.'
.
'-_*-3-_
-__'.'-_'.::5:__ ІІ | .
_'__
-
Іі
".
_-
х
__
Плаотинка
серого
__
тракт
СГЕМЕ
Бледны И шар
чечзвицепгіразн ого
ядра
Рис. 8.23 Базапьные ганглии. Двусторонние массы серого веще-
ства формируют глубокие структуры. Полосатое тело состоит из
хвостатого ядра и чечевицеобразного ядра, которые отделены
внутренней капсулои, за исключением нижней части хвостатого
ядра, головка которого непрерывно связана со скорлупои
чечевицеобразного ядра. Чечевицеобразное ядро состоит из скорлупы и бледного шара.
ретикулярной формацией. Функция шишковидной железы неясна, но известно, что она содержит высокие концентрации мелатонина и
5-окситриптофана, что может играть роль в регуляции циркадианных ритмов;
1 таламус - самая большая часть среднего мозга.
Функционально и анатомически таламус тесно
связан с корой головного мозга. Почти все волокна, идущие к полушариям головного мозга
проходят через синапс в пределах таламуса. Он
имеет исходящие связи фактически с каждой
частью головного мозга. Функция таламуса, вероятно, состоит в интеграции поступающей
сенсорной информации через ядра, связанные с
ним. Затем информация посылается к коре головного мозга для интерпретации.
Базальные ганглии - собирательный термин,
данный билатеральным массам глубоко расположенного серого вещества (рис. 8.23). Базальные
ганглии имеют центростремительные и эфферентные связи с корой головного мозга, таламусом,
субталамусом и стволом головного мозга и управляют моторной функцией через полушария головного мозга.
Полушария головного мозга формируют конечный мозг. Сознание, способность адаптироваться и
реагировать на изменяющиеся обстоятельства, абстрактно мыслить, обучаться, генерировать гипотезы, извлекать пользу не только из собственного
опыта обусловлены сложностью и размерами полушарий. Это более высокое функционирование ведет
к развитию богатой эмоциональной жизни, поэтому высок риск глубокой умственной болезни.
рис. 8.21).
Точная локализация любой специфической функции в пределах мозга неизвестна, возможно потому, что никакая отдельная функция не локализуется исключительно в одной определенной области.
Однако, как и в случае нижерасположенных частей
ЦНС, отдельные функции больше связаны с определенными областями:
ь предцентральная извилина лобной доли - с произвольной двигательной функцией;
. постцентральная извилина теменной доли - с
сенсорной функцией;
з часть доминирующей лобной доли, предположительно, играет приоритетную роль в развитии и
использовании речи;
1 части лобных долей с двух сторон, вероятно,
вовлечены в формирование индивидуальности,
логики и интеллекта;
ь височные доли обеспечивают в большей пропорции функции памяти, интеграции, а также слуховых центров;
ь теменные доли, вероятно, обеспечивают комплексную интегративную функцию сенсорного,
моторного и, в меньшей степени, эмоционального функционирования_ Они также позволяют
планировать и инициировать сложные действия
и играют решающую роль в топографическом,
предметном и словесном распознавании и их
ассоциации с амоцией;
ь затылочная зона коры получает и обрабатывает
визуальную информацию.
І Лиэибическал система имеет решающее
значение Б фор;-ииродании на;-клтли и эмоций
Аимбическая система - совокупность связанных
структур, включая разнообразные глубокие структуры (например, миндалевидное тело), избранные
области коры мозга (например, поясок) и сегменты
других структур (например, гипоталамус) (табл. 8.9;
рис. 8.24). Основной компонент лимбической системы - контур. По этой петле гиппокамп передает
Регионы лимбической коры головного мозга {поясной,
парагиппокампальная извилина, знтори нальная область коры)
Гиппокампальная формация (зубчатая извилина, гиппокамп]
Миндалина Шазолатеральный комплекс, центромедиальный
комплекс, части терминальных полосок и ги поталамус)
Хвостатые ядра
Мамиллпрные тела
Переднее и дорсомедиальное ядра таламуса (некоторые
включают и другие кортикальные области: орбитофронтапьную
область, височные поля и островок]
Функциональная нейрохимия нервной системы
Мамяллотапемячеокия тракт.
Переднее ядро дне
Мозговея полоска
Ядро поводка
Медкапьнея связке переднего мозге
_
-
Ма миплярное тело
Поодольная пол шоке
П еоедняя опейка
Межножкпвое ядро
_
..-_-
Септапьнпе ядро
І
Т ер МИНЕПЬНЕШ ППЛПСКЕ
Л НТПЧН-ЕП ИЗБИПИН3
І
"
_
а
'
-
І '
оямпяяя,
ееШ извилина
`
;і:-
"Ё-Ґ
_.'
\Ж
Ё _1____ Ґ:*_`
_
-т
ее
Т ___ ._І' ;_.-“' .1- '-_ _-
_
'*
_-'
Мяндгл евидный
ДИЕГПНЕПЬНЕН СВНЗКЗ
-. __._
---к_
І.
КПМПЛВНВ
'
-_
.
--___ _
Ооонятел ьный бугорок
+д~т“П°д“*°3°"““&" “ШЛШЬ
!'
-
'-
_ _ _» -
І
І
_.- *_
С __ _ _
..-г
ї- -4. - .-"__.:'_:--"'
формация
"
Ё/\
'
Перетергяянельнзя кзеишине
І
Ґ
_
Поонятельнея лукоеица
[]б~ПН5ПгвЛьНЬ|в ППЛЩЖН:
Ноооеая Іїіорозде
Перагиппокегяпзпьная
извилина
РНЕ. в.24 ЁНІТПМНЧЕСКНЕ ПТІ'ІПІ.І.ІЕНІ='ІІ5І МННДЗЛЕІНДНПГП ТЕЛІ, ГНПППІІЗМП-В Н д|¦І}"'І'І'ІІ ІСПМППНЕНТПІ ЛІІІНБНЧЕСІСПЙ СНСҐЕМЬІ.
информацию через своды к сосковидным телам
гипоталамуса, которые переносят ее к переднему
ядру таламуса через мамиллоталамические тракты.
Затем она посылается через внутреннюю капсулу
назад к гиппокампу. Точные функции лимбической
системы остаются неясными, но повреждения
определенных частеи различных петель ведут к:
ь амнезии, связанной с повреждениями сосковидных тел при синдроме Корсакова или с повреждениями височных долей;
ь спокойствию, связанному с повреждениями
миндалевидного тела;
ь гневу, связанному с повреждениями заднего гипоталамуса.
Симптомы галлюцинаций и бреда у психических
пациентов могут быть результатом дисфункции
лимбической системы.
І Рет икуллрнал форм ацил имеет
несиецифическуто сиенальнуто функцию
нридеденил В еотоіїность и Бносит Вклад
8 моторнуто, сенсорную (боледую)
и адтономную функции
Ретикулярная формация - сеть нейронов с разбросанными дендритными связями, которая занимает середину ствола мозга и простирается вверх
от субстанции интермедиа до спинного мозга к
интраламинарным ядрам таламуса. Она свободно
организована в три продольных ядерных столба
(медиальный, средний и латеральный), каждый из
которых подразделяется на три вентрокаудальных
(мезенцефальный, варолиевый и медуллярный).
Ретикулярная формация имеет вход от восходящих сенсорных нейронов, мозжечка, базальных
ядер, гипоталамуса и коры мозга и выходы к гипоталамусу, таламусу и спинному мозгу.
Неспецифическая функция ретикулярной формации приведения в готовность может быть связана с восходящими ретикулоталамокортикальными
путями (восходящая ретикулярная активирующая
система). Ретикулярная формация также вносит
вклад в моторную, сенсорную (болевую) и автономную функции, особенно действуя на дыхание и
вазомоторную функцию.
ап/нкци_онАльнАя нейгохимия
нвгвнои системы
Нейромедиаторы, перечисленные в табл. 8.3 и табл.
8.10, найдены в определенных областях нервной
системы и вместе со сложным анатомическим
устройством обеспечивают сложную функцию головного мозга человека.
І Глутам ат - елаёный Бозбуждатощии
нейромедиатор 8 ЦНС
Глутамат - аминокислота, действующая на ІЧМВАрецепторы и не-ІЧМВА-рецепторы. Это первичный
Семейство
Прн меры
Опиаты
Зндорфи ны, энкефалины, динорфи ны
Нейрогипофизарные
Вазопрессин , окс итоцин
Тахикинины
Субстанция Р, нейрокинин
Гастри ны
Гастри н , холе цистокини н
Другие
Ней ропептид 'т', субстан ция Р,
не йротензин, галанин
Глава 8 Лекарственные средства н нервная
СТЕМЕ
ь Симптомы болезни Паркинсона - ршультат
дисбаланса между ацетилттолиновой
н дофаминовой актнвностямн в базальнытт
ганглия:
«ь Антиттоли нергические средства исполідїшт
для лечения паркинсоноподобнытт
неблагоприятных эффектов, связанных
с использованием антнпснттотнческнтт средств,
и в лечении идиопатической болезни
Паркннсо на
е
Рис. 8.25 Кортикальное распределение ГАМІ{,.,-рецептпрн ык
Никоти новые и мускариновые агонисты так же,
как лекарственные средства, увеличивающие
зндотенный ацетилхолин, оказывают
благоприятное действие при лечении болезни
дльцгеймера
комплексов. Изображение получено с помощью радиоактивно
меченного аналога бензодиазепина ломазенила и однофотоннои
змиссионной компьютерной томотрафии. Самые светлые области
имеют наивьтсшую плотность рецепторов. (а) Изображение на
уровне среднезатылочной коры. (б) Изображение на уровне моз-
жечка.
І1 Ацетилхолин _ еладный
нериферическитї нейромедиатор
АХ действует как нейромедиатор в ЦНС так же,
нейромедиатор в таламокортикальной, пирамидальной клетке, кортикостриарных путях и важный
нейромедиатор в гипоталамусе. Когда обнаружили,
что некоторые лекарства, воздействующие на
ЫМВА-рецепторы, вызывают психические симптомы, было высказано предположение, что в основе
психических заболеваний могут лежать нарушения
глутаматной системы.
как и на периферии.
І ГАМК- елабныи тормозной
нейромедиатор Б ЦНС
ГАМК - аминокислота, действующая прежде всего
на ГАМК_д_- и ГАМКВ-рецепторы. ГАМК_д_-рецепторы
присутствуют на 40% нейронов. Кортикальное распределение ГАМК,,_ изображено на рис. 8.25. СГканал зависит от ГАМК,-рецептора, в то время как
ГАМКБ-рецепторы соединены с С-белками.
Бензодиазепины и большинство антиконвульсантов действуют через ГАМК-рецепторы:
ь бензодиазепины связываются с определенными
бензодиазепиновыми рецепторами, расположенными на соответствующем участке ГАМКрецепторного комплекса, что увеличивает эффекты ГАМК;
е некоторые антиконвульсанты имеют схожие эффекты с бензодиазепинами, но большинство
действуют непосредственно на ГАМК-рецептор.
С нарушениями ГАМК-системы, как полагают,
могут быть связаны невротические расстройства.
По результатам недавних исследований было высказано предположение о роли ГАМК в этиологии
шизофрении.
Ш Глицин _ необходимый нейромедиатор
для деист Еїия елутамата
Глицин необходим для реализации эффектов глутамата. Кроме того, глицин действует на собственные
рецепторы, связанные с СІ*-каналом и ингибирующие нервные функции.
Центральное первичное АХ-содержащее ядро базальное ядро, которое расположено в переднем
мозге и идет к коре головного мозга и лимбической
системе. Холинергические волокна в ретикулярной
системе поступают к коре головного мозга, лимбической системе, гипоталамусу и таламусу.
Ш Идентифициробано де!-їять
различных 5-НТ-рецентороб
Наиболее изучены подтипы 5-НТ1_,,_, 5-НТЕБ, 5-НТЕС
и 5-НТ3. Серотонинергические клеточные тельца в
основном локализуются в области верхнего варолиевого моста и среднего мозга. Классические области для 5-НТ-содержащих нейронов - ядра медиального и дорсального шва. Нейроны от ядер шва
идут к базальным ганглиям и различным частям
лимбической системы и имеют широкое распределение по всей коре головного мозга в дополнение
к связям с мозжечком (рис. 8.26).
Все 5-НТ-рецепторы идентифицированы как рецепторы, соединенные с С-белком, кроме подтипа
5-НТ3, который расположен на рецептор-опосредуемом 1Ча'/К'-канале.
5-НТ синтезируется из триптофана при участии
триптофангидроксилазы, и поступление триптофана лимитирует его синтез. 5-НТ прежде всего метаболизируется моноаминоксидазой А в 5-гидроксииндолацетиловую кислоту (5-ГИАК} _
Норэпинефрин широко распространен Б ЦНС
Норэпинефрин действует как нейромедиатор в
ЦНС и ВНС (см. ранее). Норэпинефрин действует в
нескольких типах адренорецепторов: (11, 022, ВН.
Большинство нейронов, содержащих норэпинефрин, в ЦНС расположены в голубоватом пятне в
варолиевом мосту и среднем мозге. Их пути в
других областях мозга показаны на рис. 8.27 (см.
также рис. 8.2Об, 8.20в).
ФУНКЦИПННПЬННЯ НЕНППІИМИЯ НЕПВНОИ СИСТЕМЫ
Пояоная
язвил ина
---с" 'ес _ -- --,_
___-- _-И
- _
Кгиппокзмпу
_-1---т--1' "<-т
|~_ ,'1.
"д
_- _
_.«'
___
.-'
.-
__
|т
,
І_
І_
_
,
-
.-'
',
т'
'
'
Т
"т
_
__
|І
-'
'
І
-.
_
.
.1- .
-
_-"І`_.-"І
І
_ -- :
3-*Й--+-;:
|____
_/тё_
__:
1". _ т
'ай_ ' ' .-'
' _ І -',.Ітшії "Га-Т':"'
_- +5:
_ .'
_ ____
_Ч'
дн? .___ _
"_
_
'г..
__!
-__
'кг_
__.
'
_
_,
'І
__
І
~
_
--;
- *'- г
__5"-'дїї-`ї'
_
_-
_ ________-
-_ _ 1..-_'-'_.-:'
:-. -'__-_;
_.' _. ' __.-' _
о-._,'__
___,__._.
Ё;.-_
1
'
"~_
1
-"
___
-"-._
_
-
'
К СПИННПШ
мозгу
-
'.- -
| ||
ь
І
-І!
_
-.с
_
' '
_
'
Ё
-'
.-- “ ' '
_
_
__ ___- -_ ______І:-Н;
І
_-
' --'Ё 1"_І-,-_'.-.
-1:1
_- _ _ .-т_Ё--«_
_ :_.,_ _
_
1
:__.
'Із___.-*
'
'
-_
_
__ _
___.
.' -'
_1
1
І
_
_.-"
__, _|.
.-'
_
_____.
К
___,
;-
-
нейроны найдены в ядрах медиальното и дорсального шва, хвостатом и голубоватом пятнах, межножковой области.
_
_
'І
_-
_
.__,А:_____
-
__
_
_- __ -год?
_г'
_
_.
---_
'н-' .' ..-
3:221
_
:,
.""ь_-,
_,__
'^--__
т_
д
|
-_
~хИ *н____
-
-'.
,І
І
.'
___.-
- ' __ '
-
.-'
'- -
_
_
1
-І_
_
_
-_
___ __-
_____
'.
__|
_
.
_ _ |
І
І
"
І.
_-
.
|
____т'
,І
_
" .' “у” *Ё _.
_____,
_
-
'_.- :.
_
____ _І
Імцд
І
т'
_.
_
_
_
' '
І _
-"
І
._|
_
І
Ж
__"
І
__
4”
-.___
-.___
-__=._____
-,
_
_
__
'ъ
'
"
.І'
Е
_____--
"
._-
-_._
.' ;.
"'-"
'--__ _,ҐІ
_.›' ----ті ___.-
_
_
_-
_
_
|:__|_____ ._____
-._ ,_ _ І
- -
_
-_
-'
_
__
'Ч
.',т›_- '__т1'
'
__---- "Т___-______
_
_______::±_
(1
_
~
'
-'
'”*-' .-
-. _..;
.-=;
| _; ___. - -___:
'_
-_ ,___
__
-_.:_-
_ _ еі- -;;
Ж”
_-:'_-1і-._-_»' .______,_ _____
___ _
-1-_ -дг .;___`-Ь"
_ __;:::::.::::_
`Ё`\__'.__
_
-_
_.
_ _.
”“=-< 'Ё-_':_д--1.'1
' '- __
Ктзламусу
.-"'
_. --
_;' 'Ё
Обонятепьнзя
знтероопинельнея кора
Рис. 8.26 5-Гидрокситриптаминовьте пути. 5-НТ-содержащие
_ ___
-_
__-,___
-_
_:
.
_.---"
-.-'
_
_ід._:Ч:.____
І _г'.
__'-.___
_
¦`
._
-' _-_;_:
_
І_-.,___-_;~,___-'Ч-_ . ___
_ ! _.___._-__ _ _
"-2
-.-'__':.__' -_.-'__-'
,_
ТВЛП
т
___
___.
г
-
_
._:~.______
_
_ ___
'
..
___»
г _-'
т 1-
_.
_-""'\__
..
__
__
І.
_-'
-
_
т
' І,
-
-_
-
'_
__
І
-
'
_
_
К
Тапамїсу
1
-_
_ ___,-"'ІЁЁ;__::.' -"___
"'.__ ' _ -__-_'.&_
_' 1*
_.--€.':__
" -';_ Ч.
.
т '
М И НДЭЛЕ ВИДН П Е
Гиппокамп
|
~
--
І
._
х '“
-'
____ _
_
Ё_
_
_
_.--
-
І_ _
"
-___
'.
І _
І-
___
с.
_:
_ _-
_- _-
_
- -
'.',_
__;
_
|
-
_ __
_ -='_ _
' -'_
1,
.
._.
--
'
~¦
, І
_ -
І І
Н
.
__.___
ІІ.-'
_- - -
:-_
І
_ _
ь_____
_;-_
т
.|.'.
.|
г-_|
-
_
І_|'
___
І
'-,
'-_
І
І
'_
І
І
|
'_
_..
Н ___-'-т
_
_ __
`*~
-
_'-А
_
'І
'
_.-;
'ІІ |"-?-"'._І,\_ ";і' _. \__-_
_ _
'т
'
_-Ь,-'ц
'
_
^~. -.
_-Ґ
___. _
-_
__.,-.:. __
1-.___--__
'-_ . -_
-ь _
'- -ь -_
,_
'тк-__Ґ_"ь_4:-І
_ _›1
_-"
-1-__=д_____
.-_;;\- ___
-_
.` її-:~>Ё._ .-_
_
.
І
_._"
_."!_ _
-_
____
..__'
.
_-_
_-'_
__*-_
_ -_
_
-
____ __ _
-_
ы
--` _ `*-_ -,_~_
-І
--'
|
'
-
,
|
_____- _
_'.-"-_
де
'__ _:і"`д '.
'
' -- __
шва
'
,_'-.
_
'
І.
':-, .- "1"_
-
Кдуддп Ь Н пт
.'
___г"_:"
К базальным
.- _:_. " ее ганглиям
.
_
_.
-
.¦
.І..;._
1-__ __. . -_-- :__Г__т',
,_г__ ,-|-_- -ь__.г._т'
ІЧ- Ч..
_.' .-' _
_ _." '
.'
._,
'
_-
.'
_.
,.
_____'________
" 'Ё
-_ --
І
1-_
-_ _
,___
-
“
.
._ ._
1.
__5'_Ё.-Ё.--__.__
'
-_
'
-
т
_
І
___
' 'Ґ
_.'
-
-_
_ _.-
І
.
| |
.- -
(___:
-_
_
._|
|
~.'
'
Ооонятельнея
Миндалевидное
тело
изекп яна
Рис. 8.2? Норэпинефрин в центральной нервной системе.
Большая часть НЭ-содержащих нейронов в центральной нервной
системе расположены в голубоватом пятне варолиевого моста и
среднего мозга. Эти нейроны идут через связку средней части переднего мозга влимбической системе к коре, таламусу и гипоталамусу_ Вторая группа НЭ-содержащих нейронов в вентральной по-
крышечной области имеет отростки к гипоталамусу и миндале видному телу.
1
›
ч
ь
ь
ь
Большинство антидеп рессантов
ингибируют обратный захват 5-НТ
из си наптической щели
Буспирон - частичный агонист
преси наптических 5-НТ",-рецепторов эффективное средство для лечения
беспокойства. тревоткного состояния
и депрессии
5-НТд,.,- и 5-НТК-рецепторы играют
определенную роль при депрессивных
заболеваниях, негати вных си мптомах
шизофрении и профилактике последствий
длительного приема нейролептиков
Имеется относительное увеличение числа
5-НТд_._-рецепторов в лобной доле коры
самоубийц
С некоторым успехом антагонисты
5-НТд-рецепторов применяют для лечения
негати вных си мптомов шизофрении
Нейролептики, действующие как
селектнвные антагонисты 5-І-ІТд-рецепторов
іатипичные нейролептики), более эффективны
при лечении шизофрении, чем типичные
нейролептики, и меньше вызывают
неблагоприятные двигательные Эффекты
при аналогичном уровне блокады дофамина
з антагонисты 5-НТ,-рецепторов используют
для лечения рвоты
1
Норэпинефрин, как полагают, играет
критическую роль при аф-фективных
нарушениях и в меньшей степени при
тревожных состоян иях
ь Патология НЭ-содерткащих нейронов часть моноами новой теории депрессии
1 Наиболее традиционные трициклические
антидепрессанты ингибируют обратный захват
НЭ из синаптической щели и увеличивают
доступность синаптического НЭ
ь Ингнбиторы моноаминоксидазы угнетают
расщепление НЭ
ь
Полагают,_ что влияние антидепрессанта
на превращения НЭ регулируется контролем
в постсннаптических В-рецепторах
я В нербной системе челобека были
идентифициробаны нять тиноб
дофаминобыхрецентороб (Ц,-135)
Ц- и 13,-рецепторы стимулируют
образование
цАМФ, активизируя стимулирующий С-белок, в то
время как 132-, 133- и 13,,-рецепторы ингибируют
образование ЦАМФ, активизируя ингибирующий
В целом в ЦНС:
о
ПОСТСИНЗПТИЧЁСІСНЁ 111-РЁЦЁПТОРЫ СВЯЗЗНЫ СО С"ГІ›'1-
муляцией инозитолфосфатного обмена;
ь ос;-рецепторы ингибируют образование ЦАМФ;
ь [З-рецепторы стимулируют образование цАМФ_
С-белок. Вд-рецепторы более распространены, чем
В3- и 13,,-рецепторы. 133-рецепторы преимущественно расположены в хвостатом ядре (одно из септальных ядер в лимбической системе), а 11,-рецепторы
сконцентрированы в медиальной лобной коре.
Варианты дофаминергических трактов представлены на рис. 8.28:
Глава 8 Лекарственные средства н нервная
Мезолимоичеекап
ШЁТЕМЁ
д:{_-__,_-~._:___1_1___
| . .1:- _.
1-:І ______,› г ІИ-'?т-«_
-_
-_
І,.
4 _.
І
Нигростриернзя
СИСТЕМЕ
___- -
"_ ад
/_
Ж
;_ г
'
'
'
'
1 Ґ
'-_
'
~-
,'
__
.
І
'І
. '
-' |
' | І ті
'_'
'
І І І ,І
"
"'
_
'
'-__
-_
_
_ -›'
.
|_ .
_.
_
_1-
жк-_
.'_
"
'--г;'Ь -_
_-"
_-
Ё;
"-|_.|:г
_›'
'
со
-::› `*-
:~ Ы.
-
,_-
- -_ _.-с
Зддннд
ҐИП ПТ-ЕЛБМЪҐБ
_
_*~__
Черная
суб-стан ция
,
-.
Х
' .
`- '_
=.'
__.-*'
д; _
“_
_
'|
_
мы
ы
_
'
_
_ ,,
`~
І-'
_ _
І
1
',
,
', І
1.
__]
_
1%
_
|
.| І
І
И
5
.
І **
_-"
_---"
"
"'
'___
е
- 'Ґ "ІІІ_І.І|
~.
"" й
-
-|
'
.г1
фаминовых рецепторов могут играть важную роль
в этиологии и лечении психоза_
Постоянная блокада дофаминовых рецепторов
ведет к их дезрегулированию, которое может вносить вклад в нарушения движения, обнаруживаемые при длительной нейролептической терапии.
Очевидно, что мезолимбический и мезокортикальный тракты играют важную роль в регулировании поведения, управляемого положительным подкреплением, и эти находки могут вести к созданию
новых лекарственных средств для терапии физической зависимости.
ІІ._
е
'
_.-'_':-'|7___'--- _---'І/Р
_,-~----
__.-
'н -"\
_ _--ск
_
-_ --____`
'
"'\,___
-_
_-
': Ё-Ъ
.;±Ґ _'=
.
_'
__- |_
11 _
І
. __-_
_ _. .._
.
"' -: -__
_:
І
'«_'-.___
__
.
"н_::1
__
-_
'___.- Е. Цг:-_.:
~'_
ї,Ё"'їїЁС:ї'
._ _.
_ _:
_
_
Ёж-
. _
`
_ .___._.__.д_____і__Ч
1:-_-=:-*Ы
'І-ет:--1-. '.'.-*;=-*
|'
'
І І:
|" __ _І'_;-_;-:'т___-._:'___|'.
1-';'тї _':'€-=.Ё:`“'Ь-'__:._і:.їъ1-ТІ:
~'ї-:“Ё'І _' __.°"'-=-'д;і- _ "'-._'._ " _
_
_
_ .-
.
.-'_
_
-"Ё
І'-_
К полоозтому
телу
|
1
_-'_;_
_- _--_=їд._
-__
.
_
І
_|_-- - -»__ '
_
-___
_'
'
__.
.;-“,г.`.:~
'.1- '[
* '__`
_.
_.'.
Іі
І
1 |_
'
--1. -_
І ' ' _
"
'І
'
І
'
|
1»
І _.
'
1- _
'
,__ -_--_
_..:_
_
'
-_
__
«_
"'
__""
.
ЦТ"
'І
1
ІІ
"
._
'
_ Ъ-__
' _-_*
'Л
-
1
І ._
-_ і
___'-'
".
|І
__
-'ї'-
К
СТЕМЕ
Шишкпвидноворпнкпобразная
Вентральная система
ппнрышвчная
пблашъ
Рнс. 8.28 Дофамнн в центральной нервной системе. дофаминергические тракты - нигростриарныи, мезолимбическииімезокортикальныи и шншковидно-воронкообразнь|и_
. нигростриарный тракт идет от черной субстанции в среднем мозге к полосатому телу и играет
определенную роль в мотоконтроле;
-› мезолимбический/мезокортикальный тракт имеет
тела клеток в вентральной области покрышек
среднего мозга, прилегающей к черной субстанции, и идет к лимбической системе и новой коре
головного мозга в дополнение к полосатому телу
(стриатуму)_ Они подводят волокна к медиальной поверхности фронтальных долей и к парагиппокампу и поясной коре (поясная извилина
медиальной и нижней поверхностей полушария
большого мозга);
ь третий большой путь - это шишковидно-воронкообразный_ Тела клеток находятся в извитом ядре и перивентрикулярной области гипоталамуса и проходят в воронке гипоталамуса и
переднем гипофизе_ дофамин ингибирует высвобождение пролактина в пределах этого
тракта.
дофамин синтезируется как часть обычного пути для катехоламинов (ела. рллее) и метаболизируется двумя ферментами: МАОВ, которая является
интранейрональным ферментом, и катехол-Ометилтрансферазой, которая является экстранейрональным ферментом. Первичный метаболит дофамина - гомованиловая кислота.
Считается, что 132-рецепторы - наиболее важные
дофаминовые рецепторы, которые вовлечены в развитие психоза, т_к_ эффективность антипсихотических препаратов коррелирует с их сродством к
132-рецепторам. Однако появление нетипичных
нейролептиков с равной эффективностью, но с
относительно низким сродством к 132-рецептору
повышает вероятность, что и другие подтипы до-
о
Ндиопатическая болезнь Паркинсона возникает
из-за дегенерации клеток в черной" субстанции
ь Эффекты типа паркинсоническнк. связанные
с типичными нейролептиками {нап ринер,
галоперидолом, хлорпромааи ном), - следствие
блокирования дофаминовы: рецепторов
в предела: нигросгриарного тракта
- Аитипсикотические средства проявляют свои
полозкнтельные эффекты через действие на
меэолимбнческий и мезокорти кальныіі тракты
ь Ннгнбнрован не высвебеэкдения пролактина
устраняется за счет блокады дофами нового
рецептора нейролептнканн в предела:
шишковидно-воронкообразного пути и ведет
к пролактинемии (галакторее)
Пептидные нейромедиаторы
І Изёестно около 300 пептидных
нейромедлотороо 8 ЦНС
Пептиды имеют менее 100 аминокислот. Наиболее
хорошо изученные нейропептиды перечислены в
табл. 8.10. Часто эти пептиды синтезируются как
часть больших молекул, названных предпрогормонами. Они расщепляются в нейрональной цитоплазме на прогормоны, которые затем собираются
в пузырьки. В пределах пузырьков прогормоны
далее расщепляются на нейроактивные пептиды.
Большинство пептидных нейромедиаторов сосуществует с другими нейромедиаторами_
І Считщот, что онионды регулируют
стресс, боль н настроение
Три эндогенные опиоидные группы, т_е_ эндорфины, энкефалины и динорфины (си. табл. 8.10),
синтезируются из больших молекул-предшественников_ Эндорфин обнаружен в норадренергических
и серотонинергических нейронах. Опиоиды действуют на три типа рецепторов:
ь ,ц-рецепторы; эффект опиоидов приводит к
уменьшению образование ЦАМФ и увеличению
проницаемости для К';
1 5-рецепторы; эффекты опиоидов аналогичны
подобным на ,ц-рецепторы;
1 н:-рецепторы; эффекты опиоидов уменьшают
проницаемость для К'_
Патофизиология и заболевания центральной нервной системы
І Неирогинофизарньте неироактшїньте иентидьт
дазонрессин и окситоцин могут быть
Ѕодлеиеньт Брегуляцию настроения
Два нейрогипофизарных гормона - вазопрессин и
окситоцин - синтезируются в гипоталамусе и выделяются (секретируюггся) в заднюю долю гипофиза_ Существуют три рецептора к вазопрессину, и
его эффекты связаны с изменениями в фосфолипидах мембран или увеличением содержания
цАМФ_
І Тахикининь: Бключают субстанцию Р
и неирокинин
Субстанция Р - первичный нейромедиатор в большинстве первичных афферентных чувствительных
нейронов, присутствующий в нигростриарном
тракте. Субстанция Р связана с АХ и 5-НТ и вовлечена в развитие хореи Хантингтона, болезни
Альцгеймера и эмоциональных нарушений.
І Холецистокинин может играть определенную
роль Бразёїитии шизофрении, нанических
расстройстёї, нищеіїьтх нарушении
и некоторых расстроистд діїижения
Холецистокинин (ХЦК) сосуществует в нейронах с
дофамином и ГАМК_ Он действует на два подтипа
рецептора: ХЦК,,_ и ХЦКБ_ Подтип ХЦК_,_ активирует эффект мембранных фосфолипидов_ Механизмы сигнальной трансдукции ХЦКВ-рецептора пока
не выяснены_
І Нейротензин может играть определенную
роль Бразйитии шизофрении
Нейротензин сосуществует в нейронах с НЭ и дофамином. Нейротензин действует на С-белок, связанный с высокоаффинными рецепторами, находящимися в областях, богатых дофамином, и энтерообонятельной зоне коры, вовлеченных в развитие
шизофрении.
плтофизиолргия и злволсвдния
цснтглльнои нсгвнои системы
Психоз
Психоз - умственное состояние, характеризуемое
утратой связи с реальной действительностью_ Пациент может описывать разнообразные отклонения в
восприятии, мыслях и идеях. Психоз - не определенная болезнь, т_к_ психотические симптомы могут
наблюдаться при депрессии и других изменениях
настроения и медицинских состояниях, связанных
с нарушением функции мозга. Психические болезни: шизофрения, шизоаффїїктивное состояние,
бредовые нарушения и некоторые депрессивные и
маниакальные болезни. Наиболее распространенная
психическая болезнь, которая включает все кардинальные психические симптомы, - шизофрении.
Ш изофрен ня
Шизофрения - психическое заболевание, характеризующееся множеством симптомов, затрагива-
ющих мышление, восприятие, эмоции и волю. В
индустриальных странах частота заболевания составляет == 15 новых случаев на 100 тыс. населения
в год. Распространенность - 0,5-1%, повышается
до 2,8% в некоторых областях (например, в Северной Швеции).
Шизофрения чаще развивается у людей в 1545-летнем возрасте, но это может произойти перед
периодом половой зрелости или в седьмом или
восьмом десятилетии_ Типичный возраст манифестации заболевания у мужчин - 23-28 лет и у женщин - 28-32 года. Увеличивается заболеваемость
среди людей, живущих в городах и поселениях
иммигрантов и среди низких социальных слоев
населения. Это, вероятно, связано с тем, что пациенты <<дрейфуюгг›› вниз по социальной лестнице и
их болезнь в течение некоторого периода времени
не проявляется.
І Яркие признаки шизофрении _ бред,
галлюцинации, нарушения нроцессод
мышления и иассиёность
Предклиническое состояние часто описывают как
эмоциональную и социальную отстраненность_ Такие люди имеют немного друзей, часто холодны,
замкнуты и занимаются уединенной работой. Их
поведение может быть эксцентрично, они безразличны к похвале или критике. Люди с шизофренией постепенно становятся все более изолированными и сосредоточенными на себе, у них появляются
новые интересы, далекие от семьи и друзей. Больные шизофренией, как правило, терпят неудачу в
работе или учебе. Шизофрения - медленное и коварное заболевание, которое длится неделями и
годами, но в итоге прогрессирует, появляются явные признаки болезни. Симптомы обычно включают бред, галлюцинации, нарушения процессов
мышления и пассивность_ Кроме того, может присутствовать формальное мышление, неуместное
поведение и патологические двигательные признаки, которые обычно называют кататоническими
симптомами.
І Бред _ ложное личное мнение,
ноддержанное абсолютным убеждением
Бред - это вера в заблуждения вопреки нормальной культуре человека, несмотря на то, что каждый
еще верит в доказательства от обратного. Бред доминирует над точкой зрения индивидуума и поведением. Бредовые идеи - нарушения, в которых
заблуждение является очевидным, а галлюцинации
и ненормальные мысли неопределенны или отсутствуют_
І Галлюцинации -- ложное Носириятие
Ё отсутстіїие реального Внешнего стимула
Галлюцинации воспринимаются как реальность и
не подчинены сознательным воздействиям. Галлюцинации при шизофрении различны и могут вовлекать любую из сенсорных модальностей_ Наиболее часты слуховые галлюцинации в виде голосов
Глава 8 Лекарственные средства н нервная система
(у 60-70% пациентов с диагнозом «шизофрения»-)_
Зрительные галлюцинации присутствуют у = 10%
пациентов, но возможно и органическое нарушение. Обонятельные галлюцинации наиболее часты
при височно-долевой эпилепсии, чем при шизофрении. Осязательные (тактильные) галлюцинации пациенты, вероятно, испытывают чаще, чем об этом
сообщают. Ни один из видов галлюцинаций не
является специфичным для шизофрении, но их
продолжительность и интенсивность важны для
диагностики.
І Отчуждение мысли и сиутанность сознания
при шизофрении обьтчньт
Отчуждение мысли при шизофрении - это нарушения мыслительной деятельности. У пациента
присутствует ощущение, что его мысли находятся
под управлением извне или что другие участвуют в
его размышлении_ Также характерны нарушения
формы мышления; в результате трудно следить за
речью пациента: она несвязна и не имеет никакой
логической последовательности.
І Кататонические симптомы могут
бстречаться при любой форме шизофрении
Кататонические симптомы являются главным двигательным симптомом, встречающимся при любой
форме шизофрении:
. автоматизмы (чередование противоположных
движений);
ь эхопраксия (эхокинезия) (автоматическая имитация движений другого человека);
а стереотипия (постоянно повторяемые компоненты движения или речи, которые не целенаправлены);
1 негативизм (немотивированное сопротивление
внешним воздействиям, которые будут совершены или выполнены противоположно сказанно-
МУ):
- позирование (принятие неподходящих поз или
причудливого положения тела в течение существенного периода времени);
1 «восковая гибкость» (части тела могут оставаться
неподвижными в течение длительных периодов
времени).
І Дифференциальная диагностика острой
шизофрении Бключает другие психические
заболебания и орга нические расстройстба
,цифференциальную диагностику острой шизофрении проводят с другими психическими болезнями:
шизофреноподобное расстройство, шизоаффективное расстройство, биполярное эмоциональное расстройство, параноидальный психоз и психотическая
депрессия. Должны быть исключены некоторые
органические причины, включая психоз, индуцированный лекарством/веществом, раннюю деменцию,
некоторые формы эпилепсии, эндокринную патологию, инфекции, метаболические нарушения, системную красную волчанку и длительные осложнения травмы черепа.
І У50-65% нациентоб с острой
шизофренией разбибается
хроническая шизофрения
Симптомы острой шизофрении, названные позитивными симптомами шизофрении, характерны
для острой стадии болезни_ При хронической шизофрении некоторые яркие позитивные симптомы
могут остаться, но преобладают негативные симптомы шизофрении:
. бедность речи (ограничение в количестве спонтанной речи и в информации, содержащейся в
самой речи; алогия);
1 сглаживанис эмоциональной реакции (ограничение в выражении эмоций);
ь ангедония - замкнутость (неспособность испытывать удовольствие, радость, ограничение социальных контактов и социальная отстраненность);
а безволие - апатия (уменьшение работоспособности, энергии и интереса);
1 ухудшение внимания (невнимательность на работе и в беседе).
Некоторые из этих симптомов могут таюке
встречаться как часть яркого психического эпизода.
Их присутствие связано с плохим прогнозом, слабым реагированием на нейролептики, бедным
преморбидным фоном, ухудшением познавательной деятельности и атрофическими изменениями
при компьютерной томографии_
І Четыре глабньтх исхода
диагностиробанной шизофрении
Исходом шизофрении могут быть следующие состояния:
- болезнь разрешается полностью после лечения
или без терапии и никогда не возвращается (вариант А, 10-20% пациентов);
1 болезнь возвращается неоднократно с полным
восстановлением каждый раз (вариант В, 30-35%
пациентов);
1 болезнь возвращается неоднократно, но восстановление неполное, и постоянное дефектное состояние становится более явным с каждым по-
следующим повторением (вариант С, 30-35%
пациентов);
1 болезнь быстро прогрессирует (вариант В, 10-20%
пациентов).
Есть некоторые разногласия по поводу эффекта
длительного курса лечения острой шизофрении на
прогноз болезни. 55% людей с шизофренией ведут
обычный образ жизни и работают.
Факторы, свидетельствующие о плохом прогнозе:
раннее начало заболевания, резкое начало, отсутствие заметного эмоционального компонента, отсутствие отчетливого улучшения, наследственный
характер шизофрении, бедная предклиническая
картина, заторможенность или растерянность, низкий К1, низкий социальный статус, социальная
изоляция и предыдущая психиатрическая история.
Противоположные факторы обычно указывают на
лучший прогноз.
Патофизиология и заболевания центральной нервной системы
Ц
ТЁНаЁНцЦЛ РПЗЁПГТЁЦЯ ЦІЦЗПФРЁНЁЁ:
ВВ-РЁЦЁПТШРУ, НО ІЁАИНИЧЁСІЁИ ЭффЁІЁТИЁНЁЁ, БРІЭСИЛИ
ЁЁНЁҐҐІПЧЁЁЁІЁІЯ НРЁЭРПЁЁОЛПЖЁНҐІПЁШВ
ВЫЗЙВ ЭТОЙ
Прастдзй
ГИП0ТЁ3Є_
Способ передачи заболевания остается неясным,
вероятно, он пелигенетичестеий Изучение близне-
то Поихичегкуто болезнь обычно сначало лечат
цов показывает, что генетический вклад в шизофРЁНИЮ Шставдяєт Ё, 50%_
11 Нгордмгдцдтдрыддфд;-ущн,5-Нї; Гдмк
иглутамат могут быть боблеченьт
ЁРНЗЁНШНЄШНЗОФРЄНІІН
таким” "ЁРЁРЙЛШЫМН НЁЙР0дг"тНКдоШ_~
как хлорнромазин (седатибное деистдие),
трифлуоиеразин или галоиеридол
дозы антипсихотических средств подбирают для
устранения симптомов на период 4-6 нед, который необходим для проверки адекватной эффек-
Адя
ТИЁНОСТИ
ОБЪЯСНЁНИН
шизофрении
БЬІДО
Вьїдвинута
ПРЁҐІЁ-1рдТ¦-1.
НЁІЁРТОРЬІЁ ЁПЁЦИНЛИСТЬ1
РЁІЁП-
множество гипотез на уровне нейромедиаторов
мозга. Значительное внимание получила гипотеза о
о1ЁНдУ_Ё0Т ЁТИПИЧНЫЁ НЁИРОЁПТИІШ Кдїї Средства
ПЁРВШ1 ~'“'1Нї'“'1› Т-її “НИ В ТЄРЗПЁПТИЧЄСІЧИХ д0311>і
ради
БЬІЗЬІІЗЅ-`.1ІОТ
НЗБЬІТКЗ
дшфамнна
В
раздичньїх
Обдастях
МЁНЬЦІЁЁ
ІЁОДИЧЁЁТВІЭ
МОТОРНЬІХ
ҐІШБОЧ-
мозга. Хотя многие антипсихотические средства
Ныї Эффдктдв- ЕС-*Ш дєїїдрствднїїдд Срддїтїї* 3ф'
бдоїіиръгрот двфадіиншвыє
СЬЁІЁТИБНО, ЁҐЙ ЬЁЙНЁНІЭ
РЁЦЁПТОРЫІ
Особенно
ВВ
ЗЁ-ІТЁІЩ ИЁПЙДЬЗОЁЗТЬ 1413.11 ДЁГІО
и П,-подобные, современные исследования далеки
ПРЁПНРНТН; =ї=С-от П21ЦР1ЄН'Г ПІЪШШ П0дд#1ЄТСЯ ІШЧЄНИЮ.
ат
дафами-
НЗЗНЗЧЁНИЁ ДЁІЁЭРСТБЁННОГО СРЁДСТБН ІЗНУТІЭЬ МПНЁЁТ
новой патологии при шизофрении. Однако недавно стало ясно, что организм больных шизофренией
быть ПР0дШ1ЖЄН0- ЕЁМ1 ПРЁШРЁТ Нєэффї-'ї<ТР1ВЄН.
Т0 НУЖНО ЁПРОЄИРЙЩТЬ МЬТЁРНЁТИВНЫЙ їїдїїсс ТИ"
ПЁРБИЧНОСТИ
Пьїсвабождаєт
рЁЦЁПТ0р-ОбуСд0ВдЁНН0й
с_,л_ИІ_ЦК0.дд
МНОГО
д0ф3МИНа_
ТОЧНЬІЁ
ПИЧНБІХ
ЭНТИПСИХОТИЧЁЁІЁИХ
СРЁДЁТІЗ.
ЕСЛИ
ЛЁЧЁНИЁ
значения этого факта еще не ясны_ К другим ней-
ВСЁ ЁЩЁ НЁЭффЁ1їТї'1ЁН0=НПРЁПдРдТ НЁ05ї0дИМ0 Зо-
рамєдидтврамз
МЁНИТЬ Нд Ё1ТР1ПИЧНЬП›'1 НЁНРШДЁПТИІЁ ТИҐІЁ1 ІЁДОЗЗПННН
КОТФРЬІЄ
дддгъгт
играть
ршдь
при
шизофрении, относят 5-НТ, ГАМК и глутамат_
Іт Лечение шизофрении идругой психической
болезнисиснользобанием антипсихотических
нейролентикоб
(35% пациентов не реагируют на классические
нейролептики)_
ОЁЩИЙ 1ЗЬІВ0.о.ї ВСЁ СНЅТІЭЬІЄ ЭПИї'-0.о.Ьї ШИЗОФРЄНИИ
НУЖНО ІШЧИТЬ 1-ЬІНТИПСРІХОТИЧЄСІШМИ СРЩСТІЗЄІМН И
терапию следует продолжать в течение 1-2 лет, за-
Хлорпромазин и другие нейролептики приводят к
ТЕМ Ё*-Ё МОЖНЁ* '5УдЁТ 'її`-"ї'ШРШ*ї<Н0 ЙТМЁНИТЬ-
общему улучшению динамики всех острых симптомов шизофрении, но эффективность препаратов
при негативной шизофрении и их способность
оказывать воздействие на течение и прогноз заболевания менее ясна. Предполагали, что терапевтический эффект етипичнь1х›:› антипсихотических средств
был связан с их способностью блокировать дофаминовые рецепторы (прежде всего 13,) (рис. 8.29). Однако более новые «атипичные» антипсихотические
средства (например, клозапин, оланзапин, кветиапин), которые имеют более низкий аффинитет к
ІШ Бодошитїтбо НицНгНт03НуЖддотСЯ
Ё"0дддР-Ждддющгй ШЁРЙНШ1 ддїдг ЁСШР”-Ш
пшхдтдчгскддд дпдзддд
Для поддерживающей терапии нужно использовать
самую низкую возможную дозу антипсихотического средства. При хронической шизофрении нейролептики используют для предотвращения дальнейших острых эпизодов. Хотя большинство исследований выявляет намного большую частоту
рецидивов у пациентов, лечение которых было пре-
Рис. 8.29 Распределение дофаминовык рецепторов в мозге при шизофрении. Изображения однофотонной змиссионной компьютерной томографии получены с использованием дофамин-П,-лиганда І['23І]-йодобензамина (ат) Стриарные дофаминовые рецепторы у
пациента с нелеченой шизофренией. (6) Полная блокада рецепторов, показанных на г[а), типичными антипсикотическими средствами.
г[в) Частичная блокада рецепторов, показанных на (а), равной эффективной дозой клозапина - атипического нейролептика [Іпзтіште ої
Ыцсіеаг Медісіпе, Міооіезех Нозрітаі, І_опс1оп, ЦК]_
Глава 8 Лекарственные средства н нервная система
кращено, некоторые исследования не показали
различий между препаратом и плацебо. При отмене препарата рецидив происходит у 16-25% пациентов_
а
Аитипсихотические средства
Антипсихотические (нейролептические) лекарственные средства - неоднородный фармакологический
класс лекарств (табл. 8.11). Типичные нейролептики
вызывают каталепсию (оцепенение) у животных,
блокируя І),-рецепторы. Атипичные нейролептики
в терапевтических дозах ее не вызывают.
К фенотиазинам относятся:
-› лекарственные средства с алифатическими боковыми цепочками типа хлорпромазина;
ь пиперидиновые производные (например, тиоридазин);
1 пиперазиновые производные (например, трифлуоперазин и флуфеназин)_
Другие классы антипсихотических средств:
ь тиоксантены (например, флупентиксол и зуклопентиксол);
ь бутирофеноны (например, галоперидол и дроперидол);
а дифенилбутилпиперидины (например, пимозид);
ь замещенные бензамиды (например, сульпирид и
амисульпирид);
1 дибензодиазепины (например, клозапин);
а бензиксазолы (например, рисперидон);
. тиенобензодиазепины (например, оланзапин);
ь дибензотиазепины (например, кветиапин);
1 имидазолидиноны (например, сертиндол)_
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕЙРОЛЕПТИКОЕ
Острые
неврологические побочные эффекты из-за блокады
Б,-рецептора: острая дистония, характеризующаяся
фиксацией положения мышц с судорогой, сжатые
мышцы челюсти, высунутый язык, опистотонус,
кривошея и окулогирный криз (открытый рот, голова откинута назад, глаза смотрят вверх). Это состояние может продолжатся несколько часов или
дней и наиболее характерно для молодых мужчин.
Следует немедленно ввести антихолинергические
средства (проциклидин 5-10 мг или бензтропин
внутримышечно или внутривенно)_
ь
о
ь
1
1
ь
1
Острые неврологические: острая дистония,
акатизия, паркинсонизм
Постоянные неврологические: поздняя
дискинезия, поздняя дистония
Нейрозндокриниые: аменорея, галакторея,
Бесплодие
Ндиосинкразия: нейролептический
злокачественный синдром
Антихолинергические: сухость во рту,
нарушение зрения, запор, задерткка
мочеиспускания, нарушение эякуляции
днтигистаминовый: седация
Антиадренергические: гипотензия, аритмия
Другие: светочувствительность,
чувствительность к высокой температуре,
ттолестатическая ткелтутта, пигментация сетчатки
Неврологические побочные эффекты из-за блокады І),-рецепторов включают акатизию и паркинсонизм_
Акатизия - двигательное беспокойство в основном нижних конечностей, сопровождаемое внутренним чувством беспокойства, что вызывает у
пациента сильный стресс. Аечение заключается прежде всего в уменьшении дозы препарата.
Паркинсонизм - следствие блокады 1Э2-рецепторов в базальных ганглиях. Признаки появляются
через несколько дней или недель. Аечение включает
применение антихолинергических средств (например, проциклидина, орфенадрина), уменьшение
дозы нейролептика или переход к применению
атипичного нейролептика, который реже индуцирует экстрапирамидные расстройства (ЭПР)_
Постоянными неврологическими побочными
эффектами блокады Ц,-рецепторов являются поздняя дискинезия и поздняя дистония.
Поздняя дискинезия обычно проявляется ротофациальной дискинезией, чмоканьем губами и
вращением языка. Поздняя дистония проявляется
г
Тип
Класс
При меры
Типичные нейролептики
Фенотиазины
Бугирофеноны
Тиоксантены
Хлорпромазин , тиоридази н, трифлуоперази н
Галопе ридол и дроперидол
Флупентиксол и зуклопентнксол
Атип ичные нейроле пти ки
Дифе нилбутилпи пе риди ны
Пи мозид
Ди бе нзодиазепин ы
Клозапин
Бензиксазол ы
Тие но/бе нзоди азепины
Дибензотиазеп ины
Рисперидон
Планзапин
Имидазолидины
Бензоти азолилп иперази ны
Сертиндол
Зипрасидон
Замещенные бе нзамиды
Сульпирид* и амисульпирид
* Некоторые считают сульпирид типичным нейролепти ком.
Кветиапин
Патофизиология и заболевания центральной нервной системы
хореоатетоидными движениями головы, шеи и туловища (после нескольких месяцев или лет лечения
препаратом). Существует повышенный риск позд-
ней дискинезии у пожилых пациентов, женщин и
пациентов с органическим поражением мозга. Приблизительно у 20% пациентов, которые длительно
получают типичные неиролептики, развивается
поздняя дискинезия, но нет явной зависимости от
продолжительности, дозы или класса используемого нейролептика. Важно раннее распознавание
симптомов. Увеличение дозы может временно облегчать симптомы, а сокращение дозы может
ухудшать их. доказано, что клозапин улучшает
эти симптомы. Более новые атипичные нейролептики в меньшей степени индуцируют позднюю
дискинезию_
Нейроэндокринным побочным эффектом блокады В,-рецепторов может быть гиперпролактинемия
из-за уменьшения отрицательной обратной связи в
переднем гипофизе_ Высокие концентрации пролактина в сыворотке могут вызывать галакторею,
аменорею и бесплодие у некоторых пациентов.
Нейролептический злокачественный синдром
(НЗС) - наиболее опасный для жизни побочный
эффект нейролептика. Полагают, что причиной
может быть нарушение дофаминергической функции, но точная патофизиология НЗС неизвестна.
Симптомы: гипертермия, ригидность мышц,
нестабильность вегетатики и неустойчивое сознание. Эта особенная реакция появляется через несколько дней или недель после начала терапии, но
может произойти и в любое время. Смертность
составляет 20%, если терапию не проводят. Экстренное лечение:
ь для полного устранения дофаминовой блокады - бромокриптин (агонист 13,/132-рецепторов);
ь для устранения мышечнои ригидности - дантролен (миорелаксант);
ь обезвоживание и гипертермию устраняют соответствующим лечением.
Почечная недостаточность из-за рабдомиолиза главное осложнение и причина летальных исходов_
При повторном введении нейролептиков НЗС может повторяться, поэтому рекомендуется по краиней мере 2.-месячный перерыв перед повторным
введением или использование препарата другой
группы в самой низкой рекомендуемой дозе. Стандартные нейролептики часто имеют антихолинергические побочные эффекты: сухость во рту (гиперсаливация от клозапина), задержка мочеиспускания,
запор и нарушения зрения. Глубокая мускариновая
блокада может вызвать токсическое спутанное сознание.
Седативные неблагоприятные эффекты нейролептиков могут быть обусловлены антагонизмом с
гистаминовыми Н,-рецепторами.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ БЛОКДДЫ о:.-дДРЕНОРЕЦЕП-
ТОРОВ. Многие нейролептики способны блокировать (І-адренорецепторы, что может вносить вклад
в развитие ортостатической гипотензии.
Неблагоприятные эффекты возможны вследствие
иммунных реакций, включая крапивницу, дерма-
тит, сыпь, кожную светочувствительность и серый/
синюшный/фиолетовый оттенок кожи, которые
могут быть аутоиммунными ответами. Они чаще
встречаются при использовании фенотиазинов и
проявляются пигментацией (конъюнктивальной,
роговично-хрусталиковой и сетчатки), которые иногда бывают одновременно_ Холестатическая желтуха
из-за реакции гиперчувствительности - редкий неблагоприятный эффект хлорпромазина_ Обычным
побочным эффектом является увеличение массы
тела.
Неблагоприятные эффекты включают нейтропению, связанную с применением клозапина, и внезапную смерть вследствие сердечной аритмии при
использовании пимозида_ В связи с этим всем пациентам рекомендуется сделать электрокардиограмму перед началом применения пимозида, и
препарат нельзя использовать у пациентов с установленнои аритмиеи или удлиненным интервалом
ОТ. Недавно в США дроперидол и тиоридазин
были запрещены для клинического применения
из-за их эффекта удлинения интервала ОТ.
ДНІНННЧНВІЄ НЕНЁОЛЕНШННН
КЛО3АПИН_ Использовали для лечения шизофрении с 1960-х гг., но его применение стали ограничивать (г_и_ д`а_-ггг) из-за нескольких летальных случаев от нейтропении_ Клозапин имеет низкий аффинитет к Ш,-рецепторам и более высокий - к 13,- и
В,-рецепторам. Низкая вероятность экстрапирамидных неблагоприятных эффектов, связанных с
его использованием, обусловлена низкой активностью в отношении 132-рецепторов.
Клозапин - антагонист 5-НТд,,_-рецептора, что,
возможно, может лежать в основе его клинической
эффективности и уменьшении негативных симптомов. Эффективность клозапина зависит от дозы, что
связано с переменной фармакокинетикой препарата.
Уровни клозапина в плазме более 350-420 мкг/л лучший показатель возможного ответа.
І Клозанин ограничен Б иснользобании,
т_к_ он может Бьтзбать фатальную
нейтронению
В Великобритании и США клозапин можно использовать, если пациент:
- не реагирует на два других нейролептика;
ь имеет позднюю дискинезию или серьезное ЭПР_
Обязательно необходим тщательный контроль,
особенно форменных элементов крови. Перед назначением препарата следует убедиться, что показатели лейкоцитов у пациента в норме. Затем подсчет
лейкоцитов должен осуществляться каждую неделю
в течение 18 нед и регулярно после терапии (частота тестирования в разных странах варьирует). Клозапин противопоказан пациентам с нейтропенией
в анамнезе. Риск нейтропении составляет 1-2%, что
обычно обратимо.
Аругие неблагоприятные эффекты клозапина:
гиперсаливация, угнетение, увеличение массы тела,
тахикардия и гипотензия.
Глава 8 Лекарственные средства н нервная система
0ЛдН3дПИН_ Фармакологически подобен клозапину_ Это антагонист широкого диапазона рецепторов с более высоким аффинитетом к 132 и
5-НТЫ-рецепторам, чем клозапин, но более низким
аффинитетом к П,-рецепторам. Оланзапин особо
эффективен при продуктивных и вторичных негативных симптомах и немного превосходит галоперидол до полного улучшения состояния. Оланзапин
также может быть эффективен при первичных не-
гативных симптомах шизофрении.
Оланзапин не вызывает нейтропении, но увеличение массы тела и угнетение - наиболее частые
побочные эффекты. ЭПР редко возникает при терапевтических дозах препарата_ Диапазон доз - до
20 мг, рекомендуемая минимальная эффективная
доза - 10 мг. ЭПР чаще обнаруживают при дозах
25-30 мг.
КВЕТИдПИН_ Имеет рецепторный профиль воздействия, подобный клозапину, но с более низким
аффинитетом ко всем рецепторам и небольшим
сродством к мускариновым рецепторам. Кветиапин эффективен при лечении острой стадии позитивных и негативных симптомов (подобно
«классическому» нейролептику)_
Частота ЭПР при использовании кветиапина
подобна частоте в группах больных, получавших
плацебо, и значительно ниже, чем в группах с
«классическими» антипсихотическими препаратами. Наиболее характерные побочные эффекты:
сонливость и ортостатическая гипотензия. Кветиапин в меньшей степени вызывает увеличение массы
тела, чем клозапин и оланзапин, и не увеличивает
в сыворотке пролактин_ Диапазон доз - 300750 мг. Самая низкая доза, при которой кветиапин
вызывает ЭПР, неизвестна.
РИСПЕРИДОН_ Как и клозапин, имеет высокий
аффи нитет к 5-НТ_,_,_,,_-рецеп торам и к 132-рецепторам,
подобно большинству «классических» нейролептиков. Рисперидон так же эффективен, как и галоперидол, при позитивных симптомах и может быть
более эффективен при негативных симптомах.
При более высоких дозах неблагоприятные эффекты включают экстрапирамидные расстройства тремор, ригидность, возбужденное состояние, но
они происходят реже, чем при использовании
«еклассических» нейролептиков, в дозах менее 6 мг
рисперидона_ В дозах более 8 мг/сут ЭПР подобны
наблюдаемым при использовании эквивалентных
доз галоперидола_
дМИСУЛЬПИРИд_ В отличие от всех других атипичных нейролептиков является мощным антагонистом дофаминовых 132- и Б,-рецепторов. По
эффективности он подобен галоперидолу, а в низких дозах (50-300 мг) может иметь уникальный
эффект у пациентов только с негативными симптомами. Диапазон доз, используемых для лечения
острой шизофрении, находится между 400 и
800 мг/сут_ При дозах менее 800 мг/сут амисульпирид реже вызывает ЭПР, чем галоперидол. Амисульпирид меньше увеличивает массу тела, чем другие
атипичные нейролептики, но увеличивает в плазме
крови содержание пролактина_
СЕРТИНД0Л_ Связывается с 5-НТ-рецепторами и
дофаминовыми рецепторами, подобно рисперидону, но также является мощным антагонистом
адренорецепторов_ Сертиндол был изъят из оборота в США из-за эффекта удлинения интервала
ЧТ-
ЗИПРАСИДОН. Имеет высокий аффинитет к
5-НТд,,_- и 132-рецепторам, подобно рисперидону и
сертиндолу, с несколько более высоким сродством
к 5-НТ2_,_- и Ц,-рецепторам. Зипрасидон является
агонистом 5-НТН,-рецептора. Препарат также имеет
высокий аффинитет к П,-рецепторам и умеренный
аффинитет к 11,-рецепторам. Препарат слабо ингибирует нейрональный обратный захват серотонина
и норадреналина_ Зипрасидон столь же эффективен, как и галоперидол, при острой и хронической
шизофрении и имеет относительно низкие уровни
побочных эффектов, которыми могут быть сонливость, головная боль и умеренное увеличение массы
тела.
Недавно были внедрены два новых лекарственных средства для лечения шизофрении: арипипразол, перорально активный агонист В,-рецепторов,
и зотепин, который имеет разнообразные фармакологические эффекты, включая антагонизм в отношении дофаминовых рецепторов, 5-НТ-рецепторов
и ингибирование нейронального обратного захвата
адренергического нейромедиатора.
Эмоциональные расстройства
Первичные эмоциональные расстройства - глубокое депрессивное расстройство и биполярное эмоциональное расстройство.
Глубокое денресснбное расстироистбо
Глубокое депрессивное расстройство встречается у
9-15% у мужчин и 20% женщин. Средний возраст
манифестации заболевания - 35-40 лет, хотя может
начинаться в любом возрасте. Никакой корреляции
с социально-экономическим статусом нет.
І Этиология глубокого денрессибного
расстройст ба неясна
События в жизни (например, потеря работы, изменение местожительства) и интеллектуальный
стресс связаны с повышенным риском депрессивного расстройства, но точные причины неясны_
При этом расстройстве могут происходить нейрохимические изменения в ЦНС в качестве реакции
на стресс. Есть свидетельства, что глубокая депрессия имеет генетический компонент, хотя это не
столь очевидно, как для шизофрении. Однако при
изучении близнецов конкордантные уровни подобны. Полагают, что генетический фактор депрессии
составляет =-= 50%.
Предполагаемые нейрогормональные и нейрохимические причины депрессии получили определенное подтверждение_ Гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковая (ГГН) система, которая контролирует гормональный гомеостаз организма, вовлечена
в процесс в большей степени. Отмечено, что де-
Патофизиология и заболевания центральной нервной системы
прессивные пациенты имеют более высокую кривую концентрации кортизола и что кортизол не
подавляется дексаметазоном у 50% из них. Устойчивые механизмы обратной связи наводят на
мысль, что кортизоловые рецепторы в гиппокампе
депрессивных субъектов патологичны_ Неспецифическая патология также была обнаружена в ответах
гормона щитовидной железы и гормона роста.
І Нейрохимическая теория депрессии
с боблечением биогенных аминоб,
НЭ, 5-НТ и дофамина
Первоначальная гипотеза предполагала, что депрессия возникает из-за функционального дефицита
передатчика амина (например, НЭ, дофамина,
5-НТ) частично потому, что трициклические антидепрессанты и ингибиторы моноаминоксидазы
(МАОІ) облегчали нейропередачу в аминергических
нервных системах и были эффективны. Также известно, что лекарства, которые истощают запасы
амина (например, резерпин), могут вызывать депрессию. Увеличенное число 5-НТ-рецепторов в
мозге людей, которые совершили самоубийство,
было приписано низкой концентрации 5-НТ, в то
время как низкие уровни метаболитов 5-НТ были
обнаружены при изучении спинномозговой жидкости (СМЖ) у пациентов с депрессией. Исследования на животных показали, что все эффективные
антидепрессанты уменьшают чувствительность
В-адренорецепторов и 5-НТ,,,_-рецепторов к агонистам_ Задержка ответа на лечение совпадает со
временем, затраченным на регуляцию этих рецепторов. Следовательно, возможно, что рецепторы к
биогенным аминам, а не их уровни, имеют отношение к депрессии.
дофаминергическая система также может быть
вовлечена в этиологию заболевания: уменьшение
центральной концентрации дофамина может вести
к депрессии, а препараты, увеличивающие центральную дофаминовую концентрацию, депрессию
уменьшают.
другими системами, которые могут быть вовлечены в появление депрессии, могут быть ГАМКсистема и нейропептидная система, особенно вазопрессин и эндогенные опиаты_ Системы вторичного
посредника могут играть ключевую роль в эффективности некоторых курсов лечения.
1 Лекарственные средства, которые
исчерпывают запасы моноаминов,
стимулируют депрессию
о Большинство антидеп рессантов увеличивает
моноаминергическую передачу в синапсах
ь Концентрация моноаминов и их метаболитов
уменьшены в цереброспинальной жидкости
пациентов с депрессией
ь В посмертныттисследованиятт наиболее
частая находка - повышение связывания
в кортикальныт: 5-НТ;-рецептора:
І Кардинальные симптомы депрессии обычно
подразделяют на змоционально-когнитидные
и биологические
Чтобы поставить диагноз глубокого депрессивного
расстройства, симптомы должны быть постоянны
в течение по крайней мере 2 нед. Эмоциональнокогнитивными симптомами могут быть: печаль,
страдание, уменьшение удовольствия от жизни,
чувство безнадежности или вины, замедленная
речь, ничего не значащий разговор и суицидальная
идеология. Симптомы меняются в течение дня, но
ярче выражены утром: низкий тонус и усталость,
апатия и плохая концентрация, изменения аппетита (обычно снижение, с потерей массы тела), сонливость, раннее утреннее пробуждение (больной
просыпается очень рано утром и не может заснуть),
низкое либидо и дневная смена настроения.
Глубокие депрессивные расстройства классифицируют как психотическую депрессию, если они
сопровождаются бредом и галлюцинациями. Последние обычно негативны по содержанию.
І Дифференциальная диагностика глубокой
депрессии Включает разнообразные
психиатрические расстройст ба и сост ояния,
индуциробанные препаратами иразличными
заболеданиями
дифференциальную диагностику глубокой депрессии проводят с депрессивной стадией биполярного
эмоционального расстройства, субдепрессией, реакцией адаптации с депрессивным настроением,
беспокойством, деменцией и дистимией (расстройство настроения без видимой причины)_ Злоупотребление алкоголем, барбитураты, бензодиазепины,
кокаин или амфетамины могут вызывать депрессивный синдром. Назначение некоторых лекарств
(например, некоторых антигипертензивных средств,
особенно резерпина, некоторых антибиотиков и
анальгетиков, стероидов, циметидина и некоторых
антиконвульсантов) может вызвать депрессию или
ухудшить ее течение. Многие заболевания связаны
с депрессивным синдромом, включая болезнь Паркинсона, цереброваскулярную болезнь, болезнь Кушинга и болезнь Аддисона, нарушения паращитовидной железы, щитовидной железы и порфирию_
І 65% депрессибных зпизодоб длятся 4-6 нед
при услодии, что пациенту прободят
соотдетст бующее лечение
Оставшиеся 35% депрессивных эпизодов имеют
более длительное течение, несмотря на соответствующую терапию. депрессии без соответствующей терапии обычно продолжаются 6-13 мес.
Наиболее тяжелые депрессивные болезни рецидивируют через некоторое время - 65% в течение
5 лет.
Антидеп рессанты
Молекулярные механизмы действия лекарств, используемых для лечения депрессий, перечислены в
табл. 8.12.
Глава 8 Лекарственные средства н нервная система
Меіанизм действия
При меры
Неселекпт вные блокаторы обратного захвата моноаминов
Три ци кл ическ не антидеп рессанты (амитриптилин, ими прами н,
Селективные ингибиторы обрап-того захвата серотонина
Ингибиторы обратного захвата серотони на и норэпинефрина
Норадренергический и специфический серотонинергический
антидепрессант
Селективный ингибитор обратного захвата норадреналина
І-іеконкурентный неселективный необратимый блокатор
Флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам
Венлафаксин
нортри птилин, кломипрамин, лофепрамин)
Миртазапин
Ребоксетин
Ингибиторы моноаминоксидаз {фенелзин, транилципромин]
мдад Н мдав
Обратимые ингибиторы Мддд
Моклобемид, брофаромин
МАП - моноаминоксндаза_
Большинство антидепрессантов метаболизируются ферментной системой цитохрома Р-450. Некоторые антидепрессанты, т_е_ селективные ингибиторы
обратного захвата серотонина (ЅЅКІ), являются
мощными ингибиторами определенных ферментов
Р-450. Они могут вступать в фармакокинетические
взаимодействия с другими классами лекарств, влияющих на Р-450 (табл. 8.13).
Трнцнклическне антидепрессанты
и близкие к ним лекарстба
Применение трициклических антидепрессантов
(ТЦА) - эффективная терапия депрессии, но их
побочные эффекты могут влиять на согласие пациентов на их применение.
Все действия ТЦА связаны с предупреждением
обратного захвата 5-НТ и НЭ пресинаптическим
окончанием из синаптической щели. Потенциал
различных трициклических антидепрессантов для
блокирования нейронального обратного захвата
различен_ Некоторые также блокируют захват дофамина_ Все ТЦА имеют некоторый аффинитет к
гистаминовым, мускариновым рецепторам и к (І,-,
(12-адренорецепторам_
Передозировка ТЦА относительно опасна из-за
сердечных аритмий.
Выбор ТЦА обычно определяется необходимой
степенью воздействия:
ь кломипрамин - для лечения
одержимонавязчивого состояния;
ь тримипрамин - при ажиатированных состояниях_
Некоторые ТЦА образуют фармакологически
активные метаболиты (например, амитриптилин
метаболизируется в нортриптилин, имипрамин - в
дезипрамин)_ Тразодон - производное триазолопиридина, не строго трицикличен, менее антихолинергичен и кардиотоксичен_ Препарат имеет весьма
выраженный седативный эффект, но препарат
обычно используют в пожилом возрасте; может
быть антидепрессантом выбора при эпилепсии.
ПОБОЧНЫЕ 3ФФЕКТЫ_ Из-за блокады мускариновых рецепторов побочными эффектами трицикли-
ческих антидепрессантов могут быть: сухость во
рту, запор, задержка мочеиспускания, тахикардия и
нарушение аккомодации. Антагонизм с Ссгадренорецепторами может вызвать ортостатическую
гипотензию, а антагонизм с Н,-рецепторами ведет
к седации_ Изменения в функции серотонинергической системы приводят к сексуальной дисфункции,
включая потерю либидо и аноргазмию_ Толерантность к антихолинергическим неблагоприятным
эффектам развивается в пределах 2 нед. Их можно
минимизировать постепенным увеличением дозы.
ПР0ТИВОПОІ<дЗдНИЯ_ Противопоказаниями могут быть простатит, закрытоугольная глаукома, недавно перенесенный инфаркт миокарда и блокада
сердца. Необходимо применять с осторожностью,
если пациент имеет:
ь болезнь сердца (ТЦА увеличивают риск нарушения проводимости);
ь эпилепсию (ТЦА снижают порог судорожной
готовности).
ЛЕКДРСТВЕННЫЕ БЗдИМОДЕЙСТБИЯ_ ТЦА увели-
чивают эффекты алкоголя, других антихолинергических средств, эпинефрина и норэпинефрина.
Фатальное взаимодействие может происходить с
лидокаином при использовании местных анестезирующих препаратов.
Селектиибньте ингибиторы обратного
захбата серотонина
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. После высвобождения из
нервных окончаний серотонин (5-гидрокситриптамин) активизирует различные подтипы серотониновых рецепторов на нервных клетках. Серотонин
инактивируется несколькими механизмами. два
первичных механизма - метаболизм моноаминоксидазой до основного неактивного метаболита
5-ГИАК и захват передатчика в серотонинергическое нервное окончание (рис. 8.30). Последнее часто используемая мишень для антидепрессантов.
Обратный захват серотонина в окончание нейрона требует определенного транспортера, экспрессированного на окончаниях нерва. Транспортер
серотонина - член семейства гена нейромедиатор-
_ ш_ _ _и9_цпО_ _дч_ Щд ___Щ___
Е_н_ _ _ _ _ІІЁцде__ _Е ЩП_ Ш_ _ І ЕЁЩЕ ІЩМН
_ _ _ =Б_ _Е_п_ _пЧ_5_Едш_ _ Е т_ _ ;_ШЕЁЩДЦЕ__ _Ё_п_
_ _ =5ыЁ_чФ_ _Н “_Н _$ч ^
___І_ _Б9_ ыЕ_ _ ЁС_
Н_ ^ _ _ш_ ч_
д_ _ц9_ ч5_^_____ _ _Ш_п _ЬІЩЩЦ
_ Ь_н_и_ п_5_^
П_ #_ _ І_ Е_Ш_г= _ _р _Ё=
_ _ Ц_ _Б: _ ы_= _ ЕЩ_ _ п_
_ _Щ_ _1 _шБН_9Ё_ЩР5шН__ _ _
_ _ Н_ _ЕЦ_ М_Ё_ _ЕЩ _ _Ч
Р
Еш_ _ _ч Е_шІ_ ъ_ШЕЁЁЦт__=___Щ__Б____пЁ_Е9цпЕ__ЩЁ__ЧЬ_
_шЧ_ _ З_ Ё_нН_ _" _ _“_
ЩЁЁЬ_:_ц Е_ ш_: _Ё Ь_ш_І
_ _ _дЩ_ _Ё$_щ_ш_
_ _ ц_ =ш_ Ч_Еш_= _ ОНш_= _ Нц
=
Ф_ ш_ _ О_Е !_ _›ШЕЁЁЦм_ ___ Щ_Б__Н__ш__ФпЦ_Е_пШ__ _ш__ш__Ь
_В_:_м_ш_д___Ц__
_Б ц_Ь _“ _
_ _ьш_щ_цпЩд__ё _
_ _Ьш_щ_ч_"_Щ_ _ё _
Щ_ _ _Щ_ш_2_ щ_ФЕ_ _ Ш_Б _
_ _ _ шЕ_ _ 2_ мШ_ _ЬЩ_шЩ_Ы_ _ _ щЩ_ ___
_ _ Ц_ Е_ ц_ _“" _ _Е ш_ _ Ц
_ _“ _БЩ_ щ_ _ ШЕЁЁЧЩ_ __ _ШЬ____“ _п__“ЕщЁ_Ш__ а_ш_ _ _ Н_
:ЩЁЁР_ _ш __2 __Н5_
” ш_ _
$_ Ѕ_ ш_: и_ _ _ ш_ зц_Н ш_І
_ І_ =щ_мЩ_ЁФт_ ш_
_ _ _ Е_ _Ц _щ _ _ ПЕ_ _ Цц
_
П_ 2_ Е Щ_ _ Ъ_ЩЕЁЁЦт_и_____Щ__Е__ы__ ”"Р__ЁпШ__ Б___ш____ы
ЩФІСЩЮ__5'ІЦПМІЩШ____
_9_ _ _п_ІЩм Ё_ ФЩ_\ 2_
_ _ _ ы_Е_›Ё_ щ_ _ _ЩЬ_шШт_ _ _ ы_Ш _ ___ш_ _ _ _Щд_; Ё_ _дс5_ _ _ЕФ_
ЩОІ ЕЮ_<__'ІЦОЩІЁ __Р
_9_ _ _ _ _т Щм Ё_ 2_Е _
_ _І _Ещ_ Цпт_ ш_
_= _Е _ Щ
ЁЕ _ _Щ
Фщтц
и_ _Е нФ_ _ _ _
_ м_ _ Фт_П _щ _
Еш›цт_ш_ _ _ІЅ ЩПМЦЁ___++
Ц_ш_ _Е_ Б_ _ _ І:
цй
~€_цЁ
+ Ёіт___
Едаші_ _ І"_ _ _ а
_ЕЁ
Ёдн
_ЕЁ
Ётю
Щ_"_ _ щч
д_ _ш_Н_ _Щ
ты
Щмышц
_ _ _ш_ ы_
_ЕЁ
сиди
_ЕЁ
оттд
Щ_п_ _ Ё
Ф_тон
_ _ Ё_1_
Щ_:Ё
аїд
Щ_____Ё
ої__:Ёщ
Щ_ _ _ш_ п_
Щ_____Ё
їїНЕ
ТЩІШ
ТШТ
ЕШІЩ_
Щтіън_
Ш|Ч_
_:_|_д
*Ш
н_П5_
5:
(Е
(Е
(Е
_____Е
_ _ _ Ё_ _ _д_ п_Е_
_ _ _ _ Щп_ _ _ _ Б5_
_____ _ _ Ё_ _т_дБ=
Ешш
Ешш
_ _ ЕЫ_ Ф_ _ _ н_
_ _ _Ь ш_Н _ ч_Н _ш _
щ3_ _Щіп_ !_ щ=_
_____ _ _ _ п_ _ _ _ _ _ _
ЁБЁН
_ _ _ _ _ Ш_" Е_ _ _ _ _ _
ШПЫЦЁ
++
ШЗІЦЗІПЕФ
__""нЁ“ц_шШ=_Ё__Цщ|'Е_Ш__+_ш$ЩцОЁ_ЕШ__Щц;_______
ЦшиБПЕ_тцЦ2_ Ш1_;шШ_ЕП=*ЮМЗ
І__ёІД=:ЦЩ_шнашчі
ЕШЦЬЁд“ІШщ_ІНЕНЬ'ШПЦц_І_ЮдчЁ&НшШйІ_Ѕ_ЩП_Ь_ЧпЩОП_ЦО_ЕЁШ=пШ_ЦтцО_П~_ІШЬ_щЩп___~_2ш
цНдФБ___
гы
&_НапН____
ш"___Ш______Е_
р“ПЁцЩ_ыц:шпОІ“Ш_ш:ю____
_Пн“пЁ_О:п_Ет“Ьп$_|ЩЕОд_БпЩЁшО_НЩп_ШЁЕш_Н0ШБ_Ь=Щ_ _дК_ЩшПО_ _“ _=д_шОш_ _“ Е_Б _ =_ ш_ п _Ё _: ш_ $
_ Ц_н `Ю_ д _ш _ _ ш"_ п_ ц п_
Е_П_ ›_ _ІІЁціаРІЧЁНЕ!_ _ ІБ_ _#=ПІ_ _ПМІ
_= _“_ І_ _ _Р_ _ ш_ Е_
ЁІЩ Оц_ Щ_ _ ІЕ_ цщ_О5_
_ _ _ ЩЕ_ _ Щ_ щ_ _ ЩЕ_щЩ_ _ _ _ шЕ_ ___
ЩІ_ _ _ЩдЁ_шЕЮ_ Ё_5цЁ_Ф _ Е
_ _ _ ЩО&_Щ_ _ т_ щ_ _ Щь_шЙШ_ш _ _ _ ш_ ъ_
_ 9ЕІЁ_ПдС_Ф_Щ}ОІ_РЁ_Е
_ _ ш_ШОй_ _ щ_ Ф_О_ _ _Б 9_ Ы
ЩпІ_ _ _ш_$|мЩ_ ЦФм_ІЁ ___
_9_ І_Щт Ё_ Ф_Щ ;Пц_
Шп_ =_ _5_Цд_“_ н_ ш_ _
_ Щ_ щ_Ё=Е_____ЁЁш_ п_ _ _ __Шщ_ФІ_ _____б
_О_<_ш___ШмЁ_ _п т _ Р п_
ДЕІЕФЦЕЁ___Е_ Е _ _дш
_ОЁ_ _ _ т_Щ Ё=аЩт_ьЕ_
__ч_Ё__ " _ ШмЩЁ_ЬЅЕ_ _
_9_ І_щш_Ё_ Ѕ_= Е_
ЕЩЩ_Шв_ щ _ _ЕШ _ _п
_ д_ ч_ _ _ _Ё_ь"_ Н_ ш_ _
шЕ_Ё_ ч5_ _п _ _ _ шЩЕЁЁНЕ
_ 2_ _“_ _ ЩЕЩЦВ
н_ _ЕЁ=т_5_ ЩЁ
Ш_____ ы_ Е_ _ _ы____
_ _ ЕБ_ в_ вЦ
_ЩІ=ц=цш=Щ:
ЁП_ Е_ а___
Шп_БЦ__ І
_ Щ_щ_ н_' _ _: _
Іп_ _ д_п _ щЕ
+_ _ _
“_Е _ п_ _ш _ _ _ _ ЩПЫЦЁ
ц_ш_Ё_ ШЁЬ_ _\
швв:
_ _ _ _ _н_ _ _ и
_ЕЁ
ддт
ЁІ_ЕЁЗ
Щ_____Ё
тчтцй
+++
П_ ш_ _Ё _ Щ_ :_ _ `
шП_Ё____ 6
Ц_Ё _ Н_ Е_ _ _ _ _
ЩПНЦЁ___
ЩПШЦЁ___
ЁШІРЁЪ:
ПЁ Ыза_ _ _ш_ п_ ш
ЁТК
Её:
Ёща
___ЧЧЩ
"_
Н_ ш_ Е_ т_ =_ _\ шП_Ё_|____+
_ц Ё_ П'_ТБ Г ЁЁЁ|__+ нш_Ё=_ Ё_ _ _
ШШЁЁ|___+ *___
ЁМЦЁ
ЩЕЁ
“ТЕ
ЫЩта
_ _ _Ш_ ч
М;ЬЁЪЕ
Ш_п_ _ Ё
шт
__тиф
ТЫ
_____ёп__ _ ш_ _д
_“_ _пЁ_ _ _
Н_Щ5_
Ей
Фтёт
Ш_
_~_ _ч_2
_ О____щ__
___2
Щ|_<_ _ _ _~_
Егщ
_Н _ юЩ_ь Н_
_ _ _~І_' 1ьш
_Н_ /_Щ
Ей
пИ_дат
_____Е
ш$_пш_Лп=_ш_пЬО“_ыпШ|_ш_ _цпЦ _шп_
Щ_ _ _Ш_ _ч
_Ц_ нш_ _ _ _
тада
_ Е|д_т МДІШЦЩща
Ш
ЩЩЩШЦ
_ _ _шН_ _ _НРЁЪЕ
ФФІ_ _ _Щц_Т_ _ _ _
<щЩщ2
щІ_= щ_'НЗ_ Ві_ _
___ШЦІ______щ
_ д_ _ _Ш_Нц_Ш_ц
ЕБЁЦ
_ _ _ _ап_Ет_ш
_ _ д_:Ф_ _Щ_ 5І_
_____ н_ Щ&Щ_ _ _д
_ Ф_чФт_ Н_ ш_
_____ _ дЕ_п_ _ _ _ _
_ _ 5В_пЁ_"
ЦЅЕЁОЁПЁ
І_ т_ =_ _ Ш_в
Патофизиология и заболевания центральной нервной системы
,__ _.
- ~->\
___,
Синтез серотонина
,НН-__
-_- __ _
-___Ё_."_г:гч
_,__5__ _ ,_-1-:__*
Е-1-*_
- _ \'
_
.=.=г_-"
Ё :_,: -*__
І
':'1'\-11"
___-_
._
-5 - -гГ"`5'д_`
"Гц: __'_'
-'Ё-Т
-“Ґ
о-
'?:_~:=
1. .
1
“_-..
ды
че
`*›
_ _ ах,
ч'::,Є-'__
І-__Ё___ І:
гї _
_1,_»
- ;-:г=ы-"_*_
__ _
1"-1
- энд;
__-_
_--з 4
_т=-;-
_
т-,_
Н,.'
*_-Е:
___-'_-'_ _
11._
__.,_
- -_.
_.__ __ ,
Ёїт:-'-_
_ __
_: :_,_._1
-ь- .
.»__-_
І"--І
- _-
_ а.
Х
1
:1_п-'
'І_2
-1: '-__
-__ _:-__-'
-- _
1_
.
І' - - -
'-'.;-
'І:'_'.
г
д_
_-'
Ё_-ІІ-"
Г
'мгЖ -
_ ;".:_' -мп І-
.--1'
.- ._~
_
-. ____-А:'__".:'.~-,-Ё'-7г.'.-¦~ -.-.= 'ЕЩЁ-Ёїт
-- 1 -_ _
І. :'_ -_ -І.
_ , 1 "_"1_І_ 'Г __;" `~'_Ґ"_:-: _ 'тщд 1_~. Ы - _»
І
.\-1
__?-Гдг ЧІҐ
Ч-_,
І __"
-д
--_?/Й
*Г-=<~_+._
_- Ґ___
-
- 1
' "
_-І 'І ?І¦__І. .-Г
-""І'-` й-:"'.'і_*
_-Ё-г,Ё_,-ні,-"';*
__-Г~І' 'г
'.-"-›'“_-*:-'-';
_ -Г»
_ -сд;
'Ь,_}_д__,_«*
-_*
'
от
-_--./
_.
| .' __
_І
' '- *' __' " І,
Серотонин
\
1,1
"-
Н
ЅЅНІ инплбируот здесь
_;
-__'
'
'.Г
' -'
'
'.'
"._.'
_,І__
Т'-тҐ.-- | __ ' _ _ _
_:'. __!.'|_і
і
тп
ь
Ъ-
_
:" --
'
-_
1
-'
'
'
"
_-"_
І
-
'_'._¦'__;'_-_
__
_
__,
-5"
.___
_п_
__'
-
Ь-
,,
1
-_:
_І
_'__-_,
_:
ҐҐІ К" .:""І "_'Г- '-._ І " І 'І _
_:
Ё
_
Ґ
г
'І--_-""' _-"'
І
_
_
І
_
_ І
5
'_ . -І. _
_".
_
2
І
'Ъ '
'
"_
-
__
І
_ - _ _ _. --, 'І ~' Е"._ _-
1
'І
І.
- Ц
__
- -__
_-
._
_.---
І
.--
':_
'_
-_-:_
__-_
-*- 1--_
-._› - - _ -' --- - -- ' '
|'
""- "_ -'
Ё. Ё'---- - - '- - '-
Ё-
-
-_
-
-_
'_
_
:'
."
-_-_. _ '-
'.
'¦'
_:;_
"
_
'_
"
_.,
'_.'
"'
"_
'Ґ 'дп
-.___-.__- _.__'____-__
_|
І
_'
-,-
._-
'-_“'-'_"- 'Н-."" "-І Ц'.___ ___-_.: пр Е
',
|',
`-Ё,'
'_
І.
Ч
_'
'_
Рис. 8.30 Место действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина {ЅЅКІ) и ингибиторов моноаминоксидазы
{МдО). Резерпин приводит к истощению серотонина.
ных транспортеров_ Транспортеры для серотонина,
а также для НЭ, дофамина, глицина и ГАМК,
были идентифицированы Полная структура этих
транспортеров содержит белки с 12 доменами
мембранного охвата с ІЧ-гликолизированными
с минимальными эффектами на обратный захват
других нейромедиаторов или на другие связанные
лекарственные мишени. Эти ингибиторы обратного
захвата серотонина (ЅЅКІ) эффективны в лечении
депрессии. Некоторые из этих лекарств также инги-
сайтами, которые, вероятно, важны для функции
бируют обратный захват НЭ. На некоторых живот-
транспортера_ Есть соответствие между этими
транспортерами и транспортерами для питательных веществ типа глюкозы. Экспрессия серотонинового транспортера происходит прежде всего в
серотониновых нервах. Специфичность, с которой
этот транспортер экспрессирован в нервных клетках, и селективность, с который он перемещает
серотонин через клеточные мембраны, очень важны для функционирования серотонинергических
нервов. Следует подчеркнуть, что серотониновый
транспортер, как и транспортеры для дофамина и
НЭ, весьма отличаются от везикулярных моноаминовых транспортеров, которые концентрируют передатчики типа НЭ в синаптических гранулах_ Эти
транспортеры ингибируются средствами типа резерпина
главу З).
Серотониновые транспортеры принадлежат к
классу На"/С1'-связанных транспортеров_ Сверхэкспрессия этого транспортера и очень обширное
экспериментирование в создании серотонинергических нейрональных препаратов привела к открытию
и развитию нового класса лекарственных средств с
высокой селективностью для мощного ингибирования нейронального обратного захвата серотонина и
ных моделях было показано, что ЅЅКІ меняют экспрессию [З-адренорецепторов и подтипов серотониновых рецепторов в головном мозге. Клиническое
значение различий между ЅЅВІ по длительности
действия, специфичности и эффектам экспрессии
рецептора неизвестно.
ЅЅЕІ эффективны при лечении депрессии, как и
ТЦА, но имеют следующие клинические преимущества:
ь отсутствует антихолинергическая активность, что
важно для растущего организма;
ь нетоксичны при передозировке (главная причина
их использования);
н не стимулируют сердечные аритмии (средства
выбора для пациентов с болезнью сердца).
ЅЅКІ ингибируют обратный захват 5-НТ из синаптической щели и оказывают незначительное
влияние на норадренергический захват.
Нефазодон часто относят к ЅЅВІ, но у этого
препарата более выраженный эффект захвата НЭ.
Таким образом, он лучше, чем ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ЅІ\їКІ)_
Препарат также является мощным антагонистом
5-НТЦ-рецептора, что может лежать в основе его
Глава 8 Лекарственные средства н нервная система
эффектов, улучшающих сон, и низком уровне побочных эффектов, влияющих на либидо.
Наиболее мощный ЅЅКІ - циталопрам, далее
следуют в убывающем порядке пароксетин, флуоксетин, сертралин и флувоксамин_ Период полувыведения флуоксетина (активного метаболита) - 79 дней. Это означает, что может потребоваться более
длительный период, чтобы достичь постоянных
стабильных концентраций. Периоды полувыведения других ЅЅКІ варьируют от 15 до 24 час. Новые
ЅЅЕІ - эскалиталопрам, который имеет биодоступность 80% с периодом полувыведения 29 час, и
дулоксетин, сочетающий ЅЅЕІ-активность и ингибирование адренергического обратного захвата.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ_ Такими эффектами ЅЅЕІ
могут быть тошнота, диарея, бессонница, беспокойство и волнение (из-за действия препаратов на
5-НТ-рецепторы по всему организму). Возможна
сексуальная дисфункция, которая может быть менее выражена у нефазодона_
ПРОТИВО ПОКДЗДНИЯ И ВЗДИМОДЕЙСТВИЯ. ЅЅКІ
нельзя использовать с МАОІ, т_к_ эта комбинация,
вероятно, вызывает серотонинергический синдром,
который может стать фатальным_ должна соблюдаться осторожность при назначении ЅЅНІ одновременно с литием по аналогичным причинам.
Ингибиторы обратного захбата серотонина
и норэпинефрина
Единственный препарат в настоящее время в этом
классе антидепрессантов - венлафаксин, фенетиламиновое бициклическое производное. Период полувыведения составляет приблизительно 5 час; препарат имеет активный метаболит с периодом полувыведения 10 час. Фармакологические эффекты
венлафаксина подобны таковым ТЦА, но у него
меньшее количество побочных эффектов, т_к_ менее
выражено сродство к холино-, гистаминовым рецепторам и адренорецепторам_ Неблагоприятные
эффекты подобны таковым ЅЅКІ, но наблюдаются
реже. Взаимодействия препарата аналогичны таковым ЅЅКІ, но должна соблюдаться осторожность
при назначении пациентам с повышенным артериальным давлением, т_к_ венлафаксин его повышает.
Норадренераическии и специфическим
серотонинергический онтиденрессонт
Миртазапин - единственный препарат в классе
норадренергических и специфических серотонинергических антидепрессантов (1\'аЅЅА), его фармакология уникальна_ Миртазапин увеличивает норадренергическую передачу, блокируя пресинаптические 012-адренорецепторы, что приводит к
увеличению высвобождения норэпинефрина. Кроме того, он усиливает нейрональную активность
5-НТ, действуя на норадренергические Ссггетерорецепторы на серотонинергических неирональных
клетках, что увеличивает синаптический серотонин.
Препарат является антагонистом 5-НТд,,_- и 5-НТ,рецепторов, имеет аффинитет к мускариновым
рецепторам (более выраженный, чем у венлафакси-
на), а также относительно высокое сродство к Н,рецепторам_ Таким образом, миртазапин реже вызывает тошноту, головную боль и беспокойство,
чем «чистый» ЅЅКІ, т_к_ блокирует 5-НТ-рецепторы,
обусловливающие эти побочные эффекты. Однако,
вероятно, из-за антагонизма с Н,-рецептором побочными эффектами миртазапина могут быть
увеличение аппетита и массы тела, сонливость и
угнетение. Эти побочные эффекты встречаются у
14-37'% пациентов, которые получают терапию
миртазапином_
Селектибньтй ингибитор обратного захбато
норэпинефрина
Ребоксетин - единственный препарат в этом классе, хотя ТЦА дезипрамин и нортриптилин фективные селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина_ Эти средства избирательно
блокируют обратный захват норэпинефрина с незначительным эффектом или с его отсутствием на
серотонинергический обратный захват, что повышает эффективность терапии депрессии с зарегистрированной психомоторной заторможенностью_
Ребоксетин имеет лучший профиль побочных эффектов, чем ТЦА с близкой селективностью для
обратного захвата норэпинефрина. Побочные эффекты ребоксетина: сухость во рту, запор и бессонница_ Случаи импотенции и уменьшенного либидо увеличиваются пропорционально дозам_
Ингибиторы моноаминоксидазы
Ингибиторы моноаминоксидазы блокируют действие МАО,__ и МАОВ - ферментов, которые метаболизируют НЭ, дофамин и 5-НТ. МАО,.._ расположен в кишке и разрушает 5-НТ и НЭ, а МАОВ в
основном расположен в головном мозге. Ингибиторы МАО_,_ используют для лечения депрессии.
ПОБОЧНЫЕ 3ФФЕКТЫ_ Кишечная МАО_,,_ разрушает тирамин, поступающий с пищей. Тирамин выделяет НЭ, вызывая внезапное и потенциально
фатальное повышение кровяного давления.
Пациенты, принимающие МАОІ, должны избегать пищевых продуктов, богатых тирамином, к
которым относятся:
__ сыр, особенно зрелые сорта;
__ печень цыпленка, вяленая дичь, засоленная
сельдь, мозги;
__ дрожжи и белковые экстракты;
1
ПИВ0;
__ сухое красное вино;
__ стручки фасоли;
__ зеленые бананы.
Аекарственные препараты, содержащие амины,
необходимо исключить из терапии, а именно:
ь опиаты (например, меперидин);
__ симпатомиметики, которые часто входят в состав средств от кашля и простуды, капель в нос
и слабительных;
__ ингибиторы обратного захвата серотонина;
__ леводопу;
__ некоторые антагонисты Н1-рецептора.
Патофизиология и заболевания центральной нервной системы
Такие ограничения необходимо соблюдать по
крайней мере в течение 2 нед после прекращения
приема МАОІ, т_к_ блокада МАО необратима и
нужно время, чтобы новый синтез фермента восстановил функцию. После употребления перечисленных продуктов или лекарств пациенты, принимающие МАОІ, обычно испытывают внезапную
приступообразную и «стреляющую» головную
боль, которая может прогрессировать и привести к
фатальному гипертоническому кризу_ Этот эффект
называют «сырной реакцией», он является наиболее
серьезным неблагоприятным эффектом МАОІ_
другие редкие неблагоприятные эффекты МАОІ:
гепатотоксичность (особенно у фенелзина) и теоретический риск обострения психоза в результате
увеличения доступности дофамина_
І Вследстбие лекарстбенных ограничений
и диеты МАОІ б оснобном используют
для терапии при резистентности депрессии
к другим антидепрессантом
Традиционно фенелзин использовали при лечении
атипичной небиологической депрессии с явной
тревожностью и гипохондриальными симптомами,
а также для терапии фобий и панических состояний.
В настоящее время доступны три необратимых
МАОІ:
__ фенелзин, который является наиболее распространенным препаратом;
__ транилципромин, влияющий на обратный захват
аминов и обладающий амфетаминоподобной
активностью;
ь изокарбоксазид, который в настоящее время используют редко.
І Моклобемид
ингибитор МАОЬ обратимо
ингибирующий МАО_,_
При высоких уровнях тирамина в диете (например, более 50 г зрелого сыра) моклобемид взаимодействует с тирамином, что может привести к
повышению кровяного давления. Вероятность
взаимодействия с тирамином уменьшается, если
моклобемид принимать после еды. Клиническая
эффективность моклобемида, вероятно, подобна
эффективности других антидепрессантов (ТЦА и
ЅЅКІ), но моклобемид не рекомендуется как препарат первой линии.
Неблагоприятные эффекты моклобемида: бессонница, тошнота, волнение и заторможенность.
Препарат взаимодействует с циметидином, меперидином и ЅЅЕІ_ Моклобемид нужно использовать с
осторожностью с ТЦА, поскольку эти комбинации
могут привести к «сырной реакции».
І Депрессию обычно лечат антидепрессантом
Выбор антидепрессанта зависит от:
-› клинических характеристик болезни пациента;
__ побочных эффектов препарата;
-_ опасности передозировки;
__ предыдущего лечения.
ь Трнцнилические антидепрессанты: нарушения
зрения, сухость во Ртї- запор. задерткка
мочеиспускания, мания, гипотензия, аритмии
1 Ингибиторы обратного захвата серотонина
и норэпинефрина: угнетение, мания
о Селективные ингибиторы обратного захвата
серотонина: тошнота, рвота. сухость во рту,
возбуждение
_ Ингибиторы моноаминоксидазы: те тне, Іпо
у трициклических антидепрессантов, плюс
симпатический криз при тирами новой диете
_» Обратимые ингибиторы моноаминоксидазы:
умерен ное возбуждение
В целом, если нет медицинских противопоказаний (например, сердечных нарушений) и нет либо
невелик риск самоубийства, можно использовать
ТЦА. Их выбор будет зависеть от того, нужна ли
седации_ Более новые антидепрессанты (ЅЅЕІ, ЅЫЕІ,
1\їаЅЅА и т_д_) все больше используют для лечения
как средства первой линии из-за лучшей переносимости. Если есть медицинские противопоказания
или риск самоубийства либо пациент ранее был не
толерантен к антихолинергическим неблагоприятным эффектам ТЦА, то нужно использовать более
новый антидепрессант_
Биполярное эмоциональное росстроистбо
Биполярное эмоциональное расстройство (БЭР)
характеризуется колебанием настроения от мании
(или гипомании) к депрессии. Есть высокая конкордантность для БЭР (от 33 до 90%) у гомозиготных
близнецов. Изучение семей указывают на повышение риска возникновения БЭР в 18 раз и увеличение риска глубокой депрессии в 10 раз у родствен-
ников первой степени родства больных БЭР. Нейрохимическая основа для БЭР неясна_
І БЭР характеризуется чередобанием зпизодоб
депрессии и мании с периодами нормального
состояния
Цикл депрессивных и маниакальных эпизодов при
БЭР может длиться месяцами или годами, а может
протекать всего несколько дней или недель. Отсутствует какая-либо типичная последовательность
эпизодов.
Манию и гипоманию различают по выраженности и продолжительности:
__ мания обычно длится больше недели, наносит
значительный вред социальной и профессиональной деятельности пациента и может сопровождаться психотическими явлениями типа бреда
и галлюцинаций;
__ гипомания не сопровождается психотическими
особенностями.
И мания, и гипомания являются маниакальным
эпизодом, признаками которого могут быть: приподнятое настроение, увеличение двигательной ак-
Глава 8 Лекарственные средства н нервная система
тивности, ускоренные мысли и речь, раздражительность, уменьшение бездействия, рассеянность, повышенный или сниженный аппетит, идеи, бред и
галлюцинации обычно грандиозного характера.
Эти признаки считают типичными для шизофрении у 10% пациентов_ Больные наиболее серьезной
формой маниакального эпизода могут истощать
себя или осуществлять опасные планы, основанные
на их грандиозных идеях.
депрессивные эпизоды при БЭР клинически
идентичны депрессии в отсутствие маниакальных
эпизодов. Пациенты могут пережить несколько
последовательных эпизодов депрессии или мании.
БЭР лечат комбинацией стабилизаторов настроения, нейролептиков и антидепрессантов.
Стабилизаторы настроения
Литии
Аитий - наиболее широко используемый стабилизатор настроения:
. применяют для предотвращения повторения
маниакально-депрессивного психоза и текущего
униполярного депрессивного расстройства (т_е_
не мания);
__ эффективен для лечения острой мании;
-_ используют иногда при стойкой депрессии, чтобы повысить эффективность антидепрессанта.
Аитий ингибирует путь, который фиксирует инозитол для ресинтеза полифосфоинозитидов_ Поскольку поступление инозитола в мозг относительно мало, этот эффект лития может уменьшать
концентрацию липидов, необходимых для трансдукции сигнала в головном мозге
главу 3).
І До начала приема лития необходимо
проберить почечную функцию
и функцию щитобидной железы
Вследствие неблагоприятных эффектов и противопоказаний (сла далее) перед начальной терапией необходмо проверить почечную функцию (мочевина,
креатинин, электролиты) и функцию щитовидной
железы. После начала терапии нужно проверять
концентрацию лития в плазме каждые 5 дней с
увеличениями дозы, пока концентрация не достигнет 0,б-1,0 мМ/л. Во время терапии каждые 2-3 мес
нужно контролировать концентрацию лития наряду
с почечной функцией. Функцию щитовидной железы необходимо определять каждые 6 мес.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ_ В начале терапии литием
пациенты обычно жалуются на жажду, тошноту,
неоформленный стул, мелкий тремор и полиурию,
но эти эффекты обычно исчезают при длительной
терапии. другие неблагоприятные эффекты: увеличение массы тела, отеки и кожные высыпания.
длительным неблагоприятным эффектом может
быть несахарный диабет, ведущий к полидипсии,
т_к_ литий ингибирует действие вазопрессина в
почке (см. главу 12), что приводит к потере воды.
Зоб и явный гипотиреоз (реже) могут возникать
из-за нарушений высвобождения гормона щитовидной железы.
Первыми признаками токсичности при концентрации лития в плазме, равной 1,5-2,0 мМ/л, являются анорексия, рвота, диарея, грубый тремор,
атаксия, дизартрия, спутанность сознания и сонливость. Более поздние признаки (при концентрации
лития в плазме более 2,0 мМ/л): нарушение сознания, нистагм, мышечные подергивания, гиперрефлексия и конвульсии_ Кома и летальный исход
происходят при более высоких концентрациях.
При первых признаках токсичности нужно срочно
измерить концентрацию лития в плазме. Если она
высокая, необходимо прекратить поступление лития и провести мероприятия для увеличения выведения лития, включая гемодиализ_
Взаимодействие лития с другими лекарствами
часто ведут к повышению концентрации лития в
плазме. Такими препаратами являются:
__ нейролептики (особенно галоперидол), которые
увеличивают неиротоксичность;
-_ НПВС (кроме аспирина), которые увеличивают
концентрацию лития в плазме за счет уменьшения экскреции;
__ диуретики (особенно тиазиды), которые увеличивают концентрацию лития в плазме за счет
уменьшения экскреции;
_» кардиоактивные средства (дигоксин, ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента), которые
увеличивают риск нейротоксичности, возможно
вторично из-за мембранных эффектов.
Карбамазепин
Карбамазепин может быть так же эффективен, как
литий, в предотвращении повторений БЭР и в лечении острой мании_ Он обычно показан при быстрой, циклически повторяющейся биполярной
болезни.
Карбамазепин используют совместно с литием.
Механизм действия, вероятно, обусловлен эффектами на систему вторичных посредников. Карбама-
зепин ингибирует приток кальция через ІЧМІЭА- и
ГАМКВ-рецепторы. Кроме того, лечение карбамазепином ведет к натриевой канал-зависимой мембранной стабилизации и потенцированию о:д-адренорецепторов_
В начале терапии карбамазепин стимулирует
собственные катаболические ферменты в печени,
поэтому, чтобы установить дозу, необходимо проверить концентрацию в плазме.
Неблагоприятные эффекты карбамазепина включают сонливость, диплопию, тошноту, атаксию,
сыпь и головную боль. Гематологическими нарушениями могут быть агранулоцитоз и лейкопения,
поэтому пациентов необходимо обследовать и
предупредить о возможной лихорадке и инфекциях, которые могут вызывать агранулоцитоз. Рекомендуется измерение концентрации карбамазепина
в плазме и проведение полного анализа крови
каждые 2 нед в течение первых 2 мес терапии.
Острая токсичность карбамазепина проявляется
диплопией, атаксией, гиперрефлексией, клонусом,
тремором и угнетением_
Патофизиология и заболевания центральной нервной системы
Взаимодействие карбамазепина с другими лекарствами:
__ с литием: возможны неблагоприятные эффекты
на ЦНС карбамазепина и карбамазепиновая
токсичность, несмотря на нормальную концентрацию карбамазепина в плазме. Однако комбинации лития и карбамазепина могут быть более
эффективны, чем применение одного препарата;
ь с нейролептиками: вызывает сонливость и атаксию;
- с ТЦА: уменьшение концентрации ТЦА в плазме в результате индукции фермента карбамазепином;
__ с МАОІ: ускорение «сырной реакции».
Карбамазепин - индуктор ферментов (си. главу 4), поэтому он влияет на концентрацию в
плазме многих лекарственных средств, метаболизирующихся в печени.
Натрая бальпроат и натрия дибальнрокс
Вальпроат - эффективный стабилизатор настроения. Его можно использовать как препарат первой
линии терапии или в качестве дополнения в рефрактерных случаях. дивальпрокс - смесь вальпроата натрия и вальпроевой кислоты; улучшает биодоступность и толерантность. Активная часть
представлена вальпроатом_
Механизм действия вальпроата до конца не выяснен_ Известно, что он увеличивает синтез, оборот
и высвобождение ГАМК, а также ингибирует поступление Са3' в клетку через активацию ІЧМІЭАрецептора. Возможно связанный с этими двумя
действиями вальпроат увеличивает функцию серотонинергической системы и уменьшает функцию
дофаминергической системы.
Неблагоприятные эффекты вальпроата: гастроинтестинальные (тошнота, рвота, диарея), на ЦНС
(угнетение, атаксия, дизартрия, тремор) и на печень
(постоянное повышение активности печеночных
трансаминаз, редко - гепатотоксичность с летальным исходом). Препарат может также вызвать потерю волос.
Нобые нротибоэнилентическне средстба
для лечения биполярного эмоционального
расстройстба
для лечения биполярного эмоционального расстройства разрабатывают все новые противоэпилептические средства, но только ламотриджин превосходит существующие средства терапии. Аамотриджин, как полагают, ингибирует нейрональное
возбуждение. Он ингибирует токи натрия, селективно взаимодействуя с натриевым каналом и
приводя его в неактивное состояние, и впоследствии подавляет высвобождение глутамата (возбуждающей аминокислоты).
Полученные данные свидетельствуют, что препарат эффективен при толерантности к лечению биполярного эмоционального расстройства, а также
может иметь значение при терапии депрессивной
стадии заболевания.
Тревожные расстройства
Психологические симптомы тревожного расстройства: рассеянность, неприятное и неопределенное
предчувствие, которое часто сопровождается физическими симптомами автономного возбуждения в
виде головной боли, потоотделения, трепета, желудочного расстройства, стеснения в груди и беспокойства. Беспокойство поддерживается чувством
неизбежно надвигающейся опасности и подталкивает пациента к действиям, чтобы противостоять
угрозе, которая является обычно неизвестной, внутренней, неопределенной или имеет конфликтное
происхождение (со стимуляцией противоположных
эмоций, например волнения и вины). Это беспокойство отличается от опасения, которое является
ответом на угрозу, которая известна, внешняя,
определенная или имеет неконфликтное происхождение_ Беспокойство - общий симптом различных психических заболеваний и преобладающий
признак при фобиях, панических нарушениях и
одержимо-навязчивом состоянии. другие тревожные расстройства включают генерализованное тревожное расстроиство, посттравматические стрессовые расстройства и истерические конверсионные
реакции.
І ГАМК и 5-НТ _ дба нейромедиатора,
наиболее боблеченные Б этиологию
требожньтх расстройстб
Норэпинефрин также играет определенную роль,
особенно в панических расстройствах. Отсутствуют
доказательства, подтверждающие роль этих неиромедиаторов, но функциональное отображение бензодиазепиновых рецепторов в головном мозге показало различия в рецепторном связывании в височных долях у пациентов с паническими
расстройствами и у нормальных субъектов. Бензодиазепины действуют на ГАМК-рецепторный комплекс_
Тревожные расстройства лечат анксиолитиками и
антидепрессантами_
Анксиол ити ки
Бензодиазепины
действие бензодиазепинов (табл. 8.14) осуществляется через потенцирование действия ГАМК, главного тормозного нейромедиатора в ЦНС. Бензодиазепиновый рецептор лежит в пределах ГАМК,;
рецепторного комплекса, и бензодиазепины
увеличивают тормозную активность (рис. 8.31).
Бензодиазепины уменьшают тревогу, а продолжительность их деиствия в некоторои степени зависит
от периода полувыведения препарата (си. далее).
Неблагоприятные эффекты бензодиазепинов:
появление зависимости и возможность злоупотребления_ Толерантность к их эффектам развивается
в пределах 14 дней, затем эффективность снижается. Внезапное прекращение приема после длительного применения бензодиазепинов может вызвать
синдром отмены, характеризующийся бессонницей,
тревогой, тремором, потерей аппетита, звоном в
Глава В Лекарственные средства н нервная
Лекарства
[ТЕМЕ
Механизм действия
Применение
Де йствутот на ГАМК-рецепторы
Де йствует на 5-І-ІТ,,,-реце птор
Кратковременное лечение тревожности
Может быть эффективен при генерализованных
тревожных расстройствах
Ингибирует |5-адренорецепторы
При меняе Іот при социальных тревожн ь|х
Анкснолитики
Бен зодиазепины (диазепам, альпразолам)
Буспирон
Автономная супрессня
Пропранолол
расстройствах
Анти деп рессанты
Имипрамин
Три ци клически й антидеп рессант
Наиболее исследовано лечение панических
расстройств
Фенелзин, моклобемид
Ингибиторы МАОІ
Применяют при социальных фобиях и панике,
а также при посттравматическом стрессовом
расстройстве
Флуоксети н, се ртралин
Ингибиторы обратного захвата
серотони на
доказана эффективность при оде ржимо-
навязчивом состоянии и панических
распройствах
5-НТ _ 5-гндрокситриптамин; МАОІ _ ингибиторы моноамнноксндазь_; ГАМК _ гамма-аминомасляная кислота.
ушах и нарушениями восприятия. Контролируемую отмену бензодиазепинов проводят путем переключения на эквивалентную дозу бензодиазепина
с длительным периодом полувыведения (например,
диазепама) и постепенного сокращения дозы на
1/8 часть каждые 2 нед. Этот процесс может продолжаться от нескольких недель до одного года, в
зависимости от степени толерантности.
Общие неблагоприятные эффекты бензодиазепинов - сонливость, атаксия и замедленность психомоторной реакции выполнения действия. Необходимо соблюдать осторожность при вождении
транспорта или управлении промышленным оборудованием. Эти побочные эффекты могут стать
более заметными через несколько недель, т_к_ длительный период полувыведения некоторых бензодиазепинов ведет к накоплению препарата. Может
происходить растормаживание пациента с появлением агрессии, но это наблюдается редко и более
вероятно для бензодиазепинов с коротким периодом действия (например, мидазолама)_
І Бензодиазепины показаны только
для краткосрочного применения
при неприемлемо тяжелой требоге
Серьезное беспокойство может сочетаться с бессонницей или быть краткосрочным психосоматическим, органическим или психическим заболеванием. диазепам (5-20 мг/сут) - наиболее часто
назначаемый анксиолитик_ Использовать бензодиазепины для лечения непродолжительного умеренного состояния тревоги нецелесообразно, т_к_ зависимость и синдром отмены после приема бензодиазепинов, предписанных как анксиолитики, более
проблематичны, чем принимаемые в качестве снотворных средств. Альпразолам эффективен при
панических атаках_
ь диазепам: Іднїб час (при монотерапни
активен до 200 час)
ь Нитразепам: І5-30 час
1 Лоразепам: В-24 час
0 Темазепам: 3-25 час
ч Оксазепам: 3-25 час
Азанироньт
Буспирон - первый из нового класса лекарственных средств, названных азапиронами, которые
действуют, уменьшая 5-НТ-нейротрансмиссию, являясь частичным агонистом 5-НТ,,,_-рецепторов.
5-НТ,,,_-рецепторы - ингибирующие пресинаптические рецепторы; в результате их активации уменьшается возбудимость нейронов 5-НТ. Буспирон не
действует на бензодиазепиновый ГАМК-рецепторный
комплекс, поэтому препарат нельзя использовать
для облегчения бензодиазепинового синдрома отмены. Буспирон - не снотворное.
Неблагоприятные эффекты буспирона: нервозность, головная боль и легкое головокружение.
І Буспирон предназначен для краткосрочного
использобания при генерализобанном
требожном расстройстбе
Анксиолитический эффект буспирона развивается
постепенно - через 1-3 нед. В отличие от бензодиазепинов, у буспирона отсутствует седативный
эффект и ухудшение когнитивной функции, риск
привыкания и зависимости минимален_ Препарат
не потенцирует угнетающее действие алкоголя.
Патофизиол
Отрицательньпй
модулятор
Н
Н антагонист
.
. Агониот
__І_!
_ __
но
___.
_ .і'.
-Фїігіев
_. І
_____
.___
Канал закрыт
“__
__,
Ш
Канал открыт
Епаяпхтншт Дйотяив
Закрыт
Открыт
Закрыт
-Н
Іїегониот
В-агонист
В-антагонист
Б-агонист
и В-антагонист
Открыт
Н-
В-антагонист
В-агонист и В-агонист
М-
-М»
В-отрицательный
модулятор
М
Ё-ЕГО Н НСТ И Ё-ЕНТ-Е ГОН НСТ
М»
Б-агониот и В-отрицетельньпй
модулятор
-Ііі
'Л И ЗЗОПЛЕВЕІНИЯ ЦЕНТПЗЛЬНОИ НЕПВНОИ СИСТЕМЫ
тономным возбуждением (например, сердцебиением и тремором);
ь полезен при социальной фобии и уменьшает
признаки автономного возбуждения, предотвращая увеличение тревожности;
ь уменьшает состояние тревожности у музыкантов,
для которых важен прекрасныи двигательныи
контроль.
Антиденрессанты
Некоторые антидепрессанты имеют определенные
показания к применению при специфических тревожных расстройствах:
ь имипрамин дает прекрасный эффект у 60-70%
пациентов с паническими расстроиствами, при
которых используемая доза выше, чем для лечения депрессии; терапию необходимо продолжать
после наступления улучшения;
. МАОІ используют при некоторых тревожных
расстройствах, включая панические расстройства,
агорафобию, социальную боязнь и посттравматическое стрессовое расстройство; МАОІ превосходят обычные ТЦА;
ь ЅЅКІ, особенно флуоксетин, и ТЦА кломипрамин наиболее эффективны в лечении одержимонавязчивого состояния. Однако дозы выше, чем
те, которые используют для лечения депрессии;
для получения очевидного терапевтического эффекта может потребоваться 1-3 мес.
Пациенты часто имеют смешанную картину
тревоги и депрессии (ажиатированная депрессия). В
этом случае показаны антидепрессанты, главное
использовать наиболее седативное средство.
Б-ато ниот + В-агонист + В-антагонист
Пищевые расстройства
Б-агонист + В-отрицательный модулятор + В-антагонист
Рис. 8.31 Действие агонистов и антагонисгов бензодиазепинового и ГАМК-рецепторов. С1--канал, часть рецепторсвязанного канала (РСК), существует в открытом и закрытом состоянии. Этот РСК имеет два определенных лиганд-распознающих
центра: участок ГАМК (С) и участок бензодиазепина (Б). Равновесие
между закрытым и открытым состоянием С1-канала определяется
агонистами ГАМК_ Ни агонисты, ни антагонисты бензодиазепиново-
Известны два пищевых расстройства - нервная
анорексия и нервная булимия_ Есть значительное
наложение между этими двумя расстройствами,
которое переходит из одного в другое. Аечение - в
основном только психотерапия, хотя такие расстройства часто сопровождаются депрессией, для
устранения которой, возможно, нужна лекарственная терапия.
го участка рецептора сами по себе не вызывают открытие канала.
Эпилепсия
Однако ГАМК-агонист-индуцированное открытие канала облегчает-
Эпилепсия характеризуется повторяющимися неспровоцированными приступами_ Эпилептический
приступ - специфическое поведение, вызванное
измененной неврологической функцией в результа-
ся сопутствующими агонистами бензодиазепина. Более того, отрицательные модуляторы бензодиазепина уменьшают способность
ГАМК открывать каналы, а антагонисты бензодиазепина могут
заблокировать эффект негативных модуляторов_ С- и Б-распо-
знающие центры, вероятно, взаимодействуют аллостерически,
причем Б-участок функционирует как модулятор С.-участка.
Антагонисты В-адренорецентороб
Антагонисты [З-адренорецепторов (типа пропранолола) уменьшают частоту сердечных сокращений и
другие проявления возбуждения [З-адренорецепторов
(симпатическая активность).
Пропранолол:
ь ослабляет соматические проявления тревоги, характеризующиеся заметным симпатическим ав-
Ь”
ТЕ ПНРОІЄСИЗМНАЬНЫХ рЕ13р5ІдО-В НЁИРОНОВ В КОРЁ ГО
_
ДОБНОГО М_О3Г¦-1. ПРИСТУПЫ Р1НОГдї-З. НЗЗЫВЭЮТ СУДОРО-
гами или припадками_
Около 10% населения США испытывают один
или несколько таких приступов в течение жизни,
но эпилепсия в дальнейшем разовьется примерно
у 1,5% населения.
Поведение во время приступа варьирует от неподвижности и легких подергиваний до сильных
интенсивных тонико-клонических судорог или даже
целенаправленной активности в зависимости от
формы эпилепсии.
Глава 8 Лекарственные средства н нервная
КАЁТОЧНЬІЁ
МЁХЗНИЗМЫ
ЭПИАЁПСИИ
НЁРІЗБЁСТНЬІ,
но, возможно, они связаны с измененным метаболизмом ГАМК.
І Адепдатнал лепарстденнал терапия
задисит от природы эпилепсии
Диагноз «эпилепсия» ставят на основании истории
болезни пациента, природы приступа (табл. 8.15) и
электроэнцефалографии
Частичные, или фокальные, приступы возникают
из ограниченной области коры мозга. Конечный
эффект зависит от вовлеченной области мозга и
может быть сенсорного (включая зрительные расстройства) или двигательного характера. Моторное
поведение может быть весьма целенаправленно.
Сознание спутано, обычно больной не помнит о
приступе.
Парциальные (финальные, локальные) приступы
Простые парциальные приступы (сознание не утрачено):
моторные симптомы, соматосенсорные или специальные
сенсорные симптомы и психические симптомы
Сложные парциальные приступы {спутанность сознания):
простое парциальное начало, сопровождаемое спутанностыо
сознания, сознание нарушено в начале присгупа
Парциальные приступы, развивающиеся в генерализованные
приступы (тон ические, хлоничесиие или тонихо-тспонические)
Простые парциальные приступы, развивающиеся
в генерали зованные приступы
Сложные парциальные приступы, развивающиеся
в генерализованные приступы
Простые парциальные приступы, разви ватощиеся в сложные
парциальные приступы, приводящие к генерализованным
приступам
Генерал и:-шваннне п риступн (ионвульси вные
или неттонвульсивннеі
Типичные абсансы: фиксированный взгляд, подмигивание,
неподвижность
Атипичные абсансы: связанные с движением
Миоилонус
Клонические приступы
Тонические приступы
Тони но-илоничесиие приступы
Атоничесиие приступы
* Сопттіззіоп оп Сіаззііісатіоп апсІ Те гтіпоіооу от 1І1е Іптетпатіопаі І_еа-дне
доаіпзт Ерііерзу.
СТЕМЕ
Генерализованные приступы могут быть конвульсивными или неконвульсивными, а диапазон - от
пустого (отсутствующего) взгляда до генерализованных тонико-клонических приступов:
1 абсансы - наиболее типичная неконвульсивная
форма приступа. Обычно бывают у детей, иногда путают с мечтательностью;
1 миоклонус - быстрые симметричные аритмичные судорожные подергивания конечностей или
всего тела;
л тонические приступы характеризуются напряжением тела и конечностей, могут приводить к
переломам;
1 атонические приступы вызывают потерю мышечного тонуса и могут привести к падению;
1 генерализованные тонико-клонические приступы
начинаются с повышения тонуса мышц (напряжения}, которое сопровождается клоническими
подергиваниями в течение нескольких минут.
Этому состоянию может сопутствовать вокализация, цианоз и недержание мочи и/или кала.
После приступа больной находится в состоянии
заторможенности и усталости.
Приступы можно классифицировать на различные эпилептические синдромы на основании:
ь вида приступа;
е других клинических особенностей, например
возраста, в котором началось заболевание;
л анатомической локализации;
1 этиологии (например, лихорадка).
Эпилептический статус описывает состояние непрерывных приступов.
І Лепарстденная терапия может
понтролиродать, но не излечидатв
60-90% рецидидод приступод,
поэтому лечение длительное
Цель лекарственной терапии состоит в том, чтобы
управлять приступами без побочных эффектов
препарата, но это не всегда возможно. Парциальные приступы удается контролировать только в
45% случаев, несмотря на оптимальное лечение.
Адекватность применения препарата зависит от
характера эпилепсии (табл. 8.16).
І Лечение Всегда должно начинаться
с применения одного препарата,
который следует использодатв
оптитиизироданно
перед добайлениеди дт орого
Оптимизация лекарственной терапии - это увеличение дозы одного препарата до токсических про-
Тип приступа
Средства первой линии
Средства второй линии
Парциальные иіили генерализованные
Карбамазепин, фенитоин
Фенобарбитал, примидон, вальпроат
Абсанс
Этосуксимид, вальпроат
Клоназепам
Миоклонические приступы
Вальпроат
При мидон
ТОНІ-'І КП-ІСЛПННЧЕСКН В ППНСТУПЫ
Патофизиология и заболевания центральной нервной системы
явлений. Неблагоприятные эффекты были зарегистрированы у 22% пациентов на монотерапии, у
34% - применявших два противоэпилептических
средства и у 44% - использовавших три лекарства,
поэтому предпочтительнее монотерапия.
Чтобы получить максимальный терапевтический
эффект, необходимо учитывать фармакокинетические свойства и побочные эффекты противоэпилептического препарата. Обязательно нужно мониторировать концентрацию фенитоина в крови (изза его нулевой фармакокинетики) и соотношение
между его концентрацией и терапевтическими и
токсическими эффектами
главу 4).
Неблагоприятные эффекты противоэпилептических средств нужно рассматривать в начале лечения, т.к. такие препараты используют длительно
(даже пожизненно). Аекарственные взаимодействия
(он. главу 4) противоэпилептических средств особенно важны, поскольку:
- противоэпилептические средства используют
длительное время;
ь существуют незначительные различия между терапевтическими и потенциально токсическими
концентрациями в крови некоторых противоэпилептических средств.
ПІІОТІІВОЭІІ НЛЕІІТНЧЕСКІІЕ СРЕДСТВЗ
БДРБИТУРДТЫ (ФЕНОБДРБИТДЛ И ПРИМИДОН).
Фснобарбитал - первое противоэпилептическое
средство, которое применяют для лечения тоникоклонических приступов, несмотря на наличие более
новых средств, т_к_ он эффективен и недорог.
Противоэпилептическая доза фенобарбитала лимитируется седацией, которая уменьшается при длительном использовании препарата. Иногда фенобарбитал у детей вызывает возбуждение вместо
угнетения.
Примидон - структурный аналог фенобарбитала, превращающийся в организме в фенобарбитал.
Клеточный механизм действия барбитуратов, вероятно, связан с синаптическим ингибированием, что
расширяет эффекты ГАМК. Известно, что фенобар-
битал и другие барбитураты действуют на ГАМК,,рецепторы.
Не все барбитураты используют как противоэпилептические препараты из-за выраженного угнетения в противоэпилептических дозах. Неизвестно,
почему фенобарбитал в меньших дозах оказывает
седативное деиствие.
Фенобарбитал - индуктор цитохрома Р-450, и,
таким образом, он вовлечен в лекарственные взаимодействия (си. главу 4). Его период полувыведения
в плазме крови - 100 час.
Фенитоин
Фенитоин (дифенилгидантоин) используют в лечении тонико-клонических приступов. На молекулярном уровне он замедляет восстановление І\їа'каналов после инактивации, таким образом сокращая нейрональную возбудимость, что может быть
причинои его противоэпилептическои активности.
Использование фенитоина усложняется его характерной токсичностью, нулевой фармакокинетикой и необходимостью длительного применения.
Нулевая фармакокинетика подразумевает, что, когда концентрация фенитоина в крови приближается
к уровню, при котором будут насыщаться ферменты, метаболизирующие фенитоин, незначительное
увеличение дозы может привести к непропорционально большому увеличению в плазме концентрации препарата, заканчивающсйся токсичностью.
Этот эффект можно частично предотвратить, контролируя концентрацию фенитоина в плазме.
Побочные эффекты фенитоина могут быть дозозависимыми или дозонезависимыми:
л дозозависимые неблагоприятные эффекты касаются мозжечково-вестибулярной системы - нарушения зрения, атаксия, гиперактивность и
тревожность, возможны гастроинтестинальные
нарушения;
е другие неблагоприятные эффекты - кожная
сыпь, гиперпластический гингивит, лимфааденоматоз и гирсутизм. Фенитоин является тератогенным препаратом.
ЛЕКДРСТВЕННЫЕ ВЗДИМОДЕЙСТВИЯ. ФЄНИТШИН -
индуктор фермента и может взаимодействовать с
изониазидом, варфарином, хлорамфениколом, эритромицином и циметидином.
Карбамазепин
Карбамазепин химически связан с ТЦА. Противоэпилептическая активность карбамазепина такая
же, как у фенитоина. Карбамазепин также используют при невралгии тройничного нерва и при лечении маниакально-депрессивного психоза. Подобно фенитоину, карбамазепин блокирует 1Ча'-каналы,
с чем может быть связана его противоэпилептическая активность. Сывороточные концентрации
карбамазепина не коррелируют с его терапевтическими эффектами.
Карбамазепин - индуктор ферментов, включая
его собственные. Период полувыведения в плазме
укорачивается при длительном применении.
Неблагоприятные эффекты карбамазепина: сонливость, головокружение и атаксия. Он, вероятно,
тератогенен, как фенитоин.
Натрия далопроат
Натрия вальпроат применяют для уменьшения частоты тонико-клонических приступов, особенно
абсансов. Подобно фенитоину и карбамазепину,
натрия вальпроат взаимодействует с 1\Та'-каналами,
а также увеличивает содержание ГАМК в мозге при
длительном применении. Концентрации натрия
вальпроата в крови не коррелируют с терапевтическими эффектами.
Неблагоприятные эффекты: желудоч но-кишеч ные
расстройства и, что более важно, печеночная недостаточность. Гепатотоксичность при использовании
вальпроата наблюдается чаще, чем у других противоэпилептических препаратов. Печеночные пробы
не позволяют предсказать гепатотоксичность.
Глава 8 Лекарственные средства н нервная система
Этосунситиид
Этосуксимид - средство выбора для лечения абсансов. Полагают, что препарат ингибирует низкопороговые токи Са2' (Т-токи) в таламусе, что, как думают, является источником абсансов. Концентрации
этосуксимида в плазме не коррелируют с терапевтической эффективностью.
Неблагоприятные эффекты этосуксимида: гастроинтестинальные расстройства, сонливость, летаргия, эйфория, уртикарные повреждения кожи и,
наиболее важно, лейкопения; в редких случаях возможна депрессия костного мозга.
Бензодиазепины
Клоназепам эффективен при абсансах и миоклонусе, в то время как диазепам и лоразепам эффективно контролируют эпилептический статус (непрерывные приступы). Бензодиазепины увеличивают
ГАМК-индуцированную СГ-проводимость, что, вероятно, обусловливает их противоэпилептическую
активность.
Общий неблагоприятный эффект бензодиазепинов - угнетение. Внутривенное введение диазепама
может угнетать дыхание, поэтому при терапии
эпилептического статуса должен быть доступен аппарат искусственной вентиляции легких. Повторные приступы могут повреждать мозг и быть
опасными для жизни, поэтому эпилептический
статус необходимо контролировать.
Нобые протибоэпилептичесние
средстба
Роль новых противоэпилептических средств - габапентина и ламотриджина - в терапии приступов
еще не определена.
ГдБдПЕНТІ/ІН. Габапентин - высоколипофильная
молекула. Препарат был разработан для подражания эффектам ГАМК в ЦНС. Это полезная дополнительная терапия для пациентов с парциальными приступами, имеющая мало неблагоприятных эффектов, кроме сонливости, головокружения
и усталости.
ЛдМОТРИДЖИН. Аамотриджин предназначен
для использования при парциальных приступах и
действует на 1\їа'-каналы. Известны следующие неблагоприятные эффекты препарата: головокружение, атаксия, нарушение зрения и гастроинтестинальные расстройства.
Аамотриждин метаболизируется в печени, образуя глюкурониды. Назначение одновременно фенитоина, карбамазепина или уменьшенной дозы фенобарбитала укорачивает период полувыведения
ламотриджина в сыворотке с 24 до 15 час, возможно стимулируя коньюгацию ламотриджина с глюкуроновой кислотой в печени. Напротив, натрий
вальпроат ингибирует метаболизм ламотриджина и
увеличивает его период полувыведения до 60 час.
Другие новые противоэпилептические средства:
агонист ГАМК-рецептора зонизамид, но точный
механизм действия этого препарата в уменьшении
приступов неясен. Зонизамид имеет длительный
период полувыведения в плазме (около 15 час). Наиболее частые неблагоприятные эффекты: сонливость, анорексия, головокружение, головная боль,
тошнота и раздражительность. Недавно для лечения эпилепсии был предложен блокатор І\їа'-канала
оксарбазепин наряду с фосфенитоином, ингибиторами нейронального обратного захвата ГАМК тиагабином и леветирацетамом (точный механизм
действия последнего остается неизвестным).
Нарушения сна
НОЁМДПЬНЬІН С-ОН
Нормальный сон характеризуется определенной
электрической активностью, которую можно зарегистрировать на ЭЭГ. На основе этих данных сон
делят на пять стадий. Стадии сна 1-4 характеризуются небыстрыми движениями глаз (НВЕМ-сон), а
стадия сна 5 - период быстрого движения глаз
(ЕЕМ-сон) (рис. 8.32):
ь Стадия 1 составляет 5% сна; это поверхностный
сон;
ь Стадия 2 составляет 45% сна и характеризуется
на ЭЭГ волнами «веретено сна›:›;
ь Стадии 3 и 4 - самые глубокие стадии сна, составляющие 12 и 13% сна соответственно. Эти
стадии часто классифицируют вместе как
медленно-волновой сон, или 5-ритмы;
1 Стадия 5 составляет 25% сна; на ЭЭГ отражается
низковольтажными десинхронизированными
зубчатыми волнами.
Время между началом сна и инициацией первой
части ВЕМ-сна называют латентным ЕЕМ-сном
(обычно 90 мин). ЫКЕМ - спокойное состояние с
низким давлением крови и сердечной и дыхательной нормой. В течение этих стадий происходят
беспокойные движения, а сновидения ясные и содержательные. В течение КЕМ-сна тонус мышц тела
уменьшен, и субъект неподвижен. Однако давление
крови, сердечная и дыхательная функции повышены, происходит частичная или полная эрекция,
сновидения абстрактны и нереальны.
Центральный контроль сна - сложный процесс,
в котором участвуют:
Бодтхпвование
Стеднят
____
Стедияі ___
____
__
_
__
_
_
_ _
Стедияїёид __ _- __
_
_____________________ _-
П
І
1
І
2
І
3
І
4
І
5
І
Быстров движение глаз {г:Тадия 5)
Время {часы}
Рис. 8.32 Нормальный циил сна.
І
6
І
7
І
В
Патофизиология и заболевания центральной нервной системы
ь серононинергические нейроны в ядрах шва;
ь норадренергические нейроны голубоватого пятна;
ь АХ-содержащие нейроны в пределах ядра варолиевого шва, которые играют центральную роль
в продукции ЕЕМ-сна.
Биоэлектрическая активность колебаний сна может управляться мелатонином, накапливаемым в
эпифизе, который в свою очередь управляется гипоталамусом. Вероятно, что переключатель сна
“оп-оїї” расположен в гипоталамусе как часть нейрональной схемы, подключающей гипоталамус к
ретикулярной активируюшей системе.
Нормальная продолжительность сна для взрослых - 6-9 час. Отсутствие ЕЕМ-сна приводит к
раздражительности, летаргии и последующему рикошету в КЕМ-сон. Длительное полное лишение
сна может привести к летальному исходу.
Разнообразие нарушений сна было отмечено при
изучении психических заболеваний:
ь при депрессии есть заметное уменьшение латентного КЕМ-сна и увеличение КЕМ-сна;
1 болезнь Альцгеймера ведет к уменьшению латентного ЕЕМ-сна и медленно-волнового сна.
Различные лекарственные средства изменяют
биоэлектрическую активность сна:
-› бензодиазепины и в меньшей степени антидепрессанты уменьшают КЕМ-сон;
ь средства, которые увеличивают высвобождение
дофамина (например, амфетамин), увеличивают
и период бодрствования.
Бессонница
Бессонница - общее и неопределенное нарушение
сна, которое может быть обнаружено у 40-50%
людей. Из этих случаев:
ь 30-35% - бессонница из-за психического заболевания;
- 15-20% - психофизиологическая, или первичная,
бессонница;
ь 10-15% - бессонница из-за алкоголя или лекарств;
ь 10-15% - бессонница из-за периодических двигательных нарушений;
ь 5-10% - бессонница из-за апноэ во сне;
1 5-10% - бессонница из-за болезни.
В этом списке соотношение женщины/мужчины
составляет 2 : 1 с преобладанием случаев в более
низких социально-экономических группах.
І Прогноз, этиологии и лечение бессонницьт
задисят от осноднои причиньт
Чтобы установить проблему, необходимо собрать
анамнез (начальная или средняя бессонница либо
ранее пробуждение) и определить основную причину: физическая (например, боль или кашель) или
из-за факторов окружающей среды (например,
шума). Аечение должно быть ориентировано на
основную причину.
Во многих случаях соблюдение гигиены сна (например, сокращение потребления кофеина, изменение привычек сна или облегчение боли) более пред-
почтительно, чем применение седативного средства.
Раннее пробуждение - одна из биологических особенностей депрессии, следовательно антидепрессант
мог бы стать средством выбора. Бессонницу без
очевидной основной причины считают первичной
(психофизиологической). Серьезную первичную бессонницу лечат снотворными средствами.
С н птвпрньі е средства
Бензодиазепины
Бензодиазепины действуют, потенцируя ГАМКергическую неиропередачу, увеличивают угнетающую
активность. Бензодиазепины стимулируют сон,
продолжительность их действия обусловлена в некоторой степени их фармакокинетикой.
І Бензодиазепины используют как снотіїорньте
средстда только І нед при серьезной,
дьтзьтдатощеи потерто трудоспособности
или чрездьтчайно беспоколщеи бессоннице
Бензодиазепины нельзя использовать как снотворные средства более З нед и при хронической бессоннице.
Другие средстбп для лечения
бессонница:
Хлоралгидрат используют преимущественно у пожилых пациентов. Зопиклон, залеплон и золпидем - небензодиазепиновые снотворные средства,
но они связываются со специфическими подтипами бензодиазепинового рецептора. Препараты
действуют быстро, имеют короткий фармакокинетический период полувыведения = 2 час и минимальные эффекты «феномена отдачи». Длительное
(более 4 нед) применение не рекомендуется.
Нариолептичес ин й си ндром
Нарколептический синдром - относительно редкое
нарушение, которое происходит у взрослых в 2.0160 случаях из 100 тыс. Признаки синдрома: чрезмерная дневная сонливость и катаплексия (внезапная потеря тонуса мышц в ответ на эмоциональные
стимулы типа смеха, боли и страха). Катаплексия
затрагивает челюсть, шею, ноги или все тело, приводя к коллапсу. Ассоциативный симптом: сонный
паралич, при котором наблюдается неспособность
двигать в течение нескольких минут ни одной
мышцей при сохраненном сознании (наблюдается
у 40% нарколептиков). Короткий сонный паралич
(длительностью несколько секунд) может быть
нормальным явлением, как и предшествующие
видения (иногда называемые гипнагогическими
галлюцинациями), которые происходят у 30% людей с нарколепсией.
Приступы сна могут происходить в любое время
дня, и их невозможно избежать. Они обычно манифестируют в позднем подростковом возрасте и
продолжаются до 30-летнего возраста. Приступы
могут прогрессировать по тяжести и частоте или
достигать плато. Спонтанные ремиссии редки.
Глава 8 Лекарственные средства и нервная система
Электробиологическая активность ночного сна
нарушена с заметно уменьшенным временем латентного КЕМ-сна и начала ЕЕМ-сна в пределах
там, организм которых не реагирует на продолжительную положительную дыхательную терапию.
10 мин.
Периодическое двигательное
расстройство
І Нарколепсито лечат ппиэиуллторазти ЦНС
Первая стратегия терапии при нарколепсии состоит
в том, чтобы поощрить пациента постоянно дремать днем, иногда это может практически исключить приступы сна. Однако большинству пациентов необходимо лечение.
Подобно апноэ во сне, периодическое двигательное
расстройство характеризуется нарушенным ночным
сном и дневной сонливостью. Однако механизм
этого расстройства менее понятен, чем механизм
апноэ или нарколепсии. до 30% пациентов старше
60 лет и 10% людей с бессонницей имеют это нарушение.
Ночными симптомами обычно бывает стереотипное вытяжение больших пальцев ног со сгибанием лодыжки и колена, что приводит к частичному пробуждению. Если это происходит более
30 раз в течение ночи, то дневная сонливость неизбежна.
Прогноз и этиология нарушения неизвестны, но
расстройство наблюдается и при других нарушениях сна, и при паркинсонизме и ухудшается ТЦА и
МАОІ.
Наиболее эффективными лекарственными средствами являются клоназепам, селегилин (ингибитор
МАОВ) и леводопа (предшественник дофамина,
используемый при лечении болезни Паркинсона).
Для лечения нарколепсии
используют стимуляторы ЦНС
метилфенидата гидрохлорид и амфетамин
И метилфенидата гидрохлорид, и амфетамин опосредованно действующие симпатомиметики.
Их первичный эффект - вызвать высвобождение
катехоламинов из пресинаптических нейронов.
Препараты также ингибируют обратный захват катехоламинов. Эти действия ведут к стимуляции
многих адренергических областей мозга, включая
восходящую ретикулярную активирующую систему и полосатое тело. Неблагоприятные эффекты
метилфенидата гидрохлорида и амфетамина: беспокойство, раздражительность, бессонница, дисфория, повышение артериального давления и тахикардия. Длительный побочный эффект: бред, подобный шизофреническому. Передозировка ведет к
психозу, сердечно-сосудистым симптомам и эпилептическим приступам.
Модафинил
Модафинил - центрально действующий стимулятор, эффективное средство лечения чрезмерной
дневной сонливости. Препарат может уменьшать
приступы нарколепсии и имеет меньшие побочные
эффекты и менее выраженное привыкание, чем
симпатомиметики. Механизм действия модафинила неясен, но известно, что препарат является агонистом (І,-адренорецепторов.
Другие срєдстбо лечения нарколепсии
Для лечения нарколепсии также используют:
з ингибитор МАОВ, селегилин;
з антихолинергические средства для лечения катаплексии;
ь ЅЅЕІ (например, флуоксетин) и ЅІЧКІ (например,
венлафаксин) для улучшения катаплексии;
1 антагонисты дофаминовых рецепторов (например, натрий оксибат).
Ап ноэ во сне
Апноэ во сне характеризуется нарушенным сном
ночью и чрезмерной сонливостью днем. Апноэ во
сне является относительно частым нарушением
сна, особенно у тучных и пожилых людей. Периоды апноэ удлиняются под воздействием алкоголя.
Минимальное фармакологическое лечение, например модафинилом, может помочь тем пациен-
Нарушения ритма сна и бодрствования
Эта группа нарушений сна затрагивает большинство людей.
Наиболее общие причины этих нарушений:
ь сдвиг рабочего времени, особенно к противоположным концам дня и ночи;
ь реактивная задержка, если пациент путешествовал с востока на запад или наоборот (за пределы
одного часового пояса);
ь синдром отсроченной стадии сна, который затрагивает подростков, особенно мужского пола.
При этом синдроме начало сна и времени пробуждения устойчиво приближается к 1-2 час дня,
пока больной десинхронизирован.
Нарушения ритма сна и бодрствования обычно
самоограничиваются. Однако возможно восстановление нормального ритма с помощью снотворных
средств с легким воздействием. Экспериментально
показано, что мелатонин - гормон, накапливаемый
эпифизом, вовлечен в циркадианные ритмы. Его
можно использовать для восстановления нормального ритма сна и бодрствования при синдроме
отсроченнои стадии сна и реактивнои задержке.
Деменция
Деменция - глобальное ухудшение высших корковых функций в отсутствие помрачения сознания,
касающихся памяти, способности решать ежедневные проблемы, выполнять приобретенные перцепционные моторные навыки (например, играть на
музыкальном инструменте), использовать социальные навыки, управлять эмоциональными реакциями. Состояние часто необратимо и прогрессирует.
Краткое определение деменции - «приобретенное
Патофизиология и заболевания центральной нервной системы
з
ь
Волезнь дльцтей мера
Мультиинфарктная (Сосудистая) деменция
1
Болезнь Пнка
о
Волынь Паркинсона
ъ
з
Волезнь Іантннпона
Волынь Крейтцфельдта-Якоба
общее ухудшение интеллекта, памяти и индивидуальности, но без ухудшения сознания».
Болезнь Альцгеитиери
Болезнь Альцгеймера (БА), или старческая деменция, - наиболее частая причина деменции, составляет 50-60% всех случаев. Сенильная (старческая) и
пресенильная (до 65 лет) деменция у женщин встречается в 2 раза чаще, чем у мужчин после 70 лет,
но одинаково часто в более молодые годы. Продолжительность болезни - 5-10 лет, и этот период
растет соответственно увеличению продолжительности жизни населения.
Признаки БА: прогрессирующая глобальная потеря памяти, патология париетальной лобной
функции с потерей пространственной ориентации,
ухудшение социальных навыков, утрата стремлений, инициативы и интеллекта, депрессия, беспокойство, агрессия, эмоциональная неустойчивость,
беззаботность, смешение суточных ритмов.
І Лекарстденное лечение болезни Альцгеймера
напрадлено на холинергическую систему
и доспаление
При фармакологическом лечении БА используют
несколько подходов (табл. 8.17):
ь комбинирование ПМВА-антагонистов и ингибирования высвобождения глутамата (мемантина
гидрохлорид);
з использование предшественника АХ типа лецитина. Но в то же время на крысах было показано, что увеличение у них в ЦНС концентрации
Тактика
Лекарственные средства
Лекарства, увеличивающие
Лецитин
кон центраци то ацетилхолина
в синапсах или сти мулирутощие
холинергические рецепторы
мозга напрямуто
с использованием пре курсора
Препараты, усили ваіощие
высвобождение ацетилхоли на
Ингибиторы холинэстеразы
АХ не дает никакого очевидного улучшения познавательной способности;
- использование у крыс средств типа гидергин
(эрголоид мезилат), которые увеличивают высвобождение АХ кортикальными слоями, но препарат еще не прошел испытания с участием добровольцев;
ь применение ингибиторов холинэстеразы типа
такрина, донепизила, ривастигмина, галантамина
и велнакрина, которые значительно лучше, чем
плацебо, увеличивают краткосрочную память,
селективное внимание, языковые способности и
практические функции при БА. Однако клинические результаты в целом весьма скромны: только
у 10% пациентов наблюдалось улучшение.
Неблагоприятные эффекты такрина и велнакрина: абдоминальные судороги, тошнота, полиурия и
диарея. Серьезные неблагоприятные эффекты были
отмечены у такрина, включая постоянное повышение активности трансаминаз печени у 15-30% пациентов, т.к. препарат обладает значительной гепатотоксичностью из-за индуцированного препаратом
умеренного дозозависимого гепатита. Предложенные ранее ингибиторы холинэстеразы донепизил,
ривастигмин и галантамин лучше переносятся пациентами, чем такрин и велнакрин, но имеют побочные эффекты в виде тошноты, рвоты и диареи,
которые усугубляются при более высоких дозах и
при быстром титровании.
Мулыпиинфирктния деменция
Мультиинфарктная деменция (МИД), или сосудистая деменция, является второй по частоте деменцией (15-30% всех случаев деменции). Хотя некоторые эксперты полагают, что болезнь диффузных
телец Аеви встречается более часто. МИД может
сочетаться с другими дегенеративными деменциями, что составляет 15% всех деменций.
МИД чаще наблюдается у мужчин и у лиц с
высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.
Начало деменции обычно относительно острое, а
прогрессирование пошаговое (с каждым случаем
инфаркта). Зона и размер инфарктов определяют
познавательные дефициты. Неврологические признаки в целом более общие, чем при БА.
Типичные клинические особенности МИД.: резкое начало, эмоциональная несдержанность, пошаговое ухудшение, гипертензия в анамнезе, неустоичивость сознания, инсульты в анамнезе, атеросклероз, относительное сохранение индивидуальности,
депрессии, очаговые неврологические симптомы и
признаки, соматические жалобы и неоднородные
когнитивные дефициты.
Гидергин
Такрин, велнакрин,
доне пезил, ривасти гмин,
галантамин
І Фармакологическуто терапито МИД
прододят с целью уменьшения риска
дальнейшего мозгодого инфаркта
Гипертензию необходимо лечить соответствующими антигипертензивными средствами (см. главу
13), также нужно проводить терапию сопутствующих состояний, которые предрасполагают к эм-
Глава 8 Лекарственные средства и нервная система
болии (например, сердечные аритмии, пороки клапанного аппарата). Каждому пациенту с подозрением на МИД показан ежедневный прием аспирина
как антиагреганта (ем. главу 10). Если есть сопутствующие характерные признаки БА, могут быть предписаны лекарственные средства, влияющие на хо-
линергическую иннервацию (си. ранее).
Болезнь Паркинсона
Болезнь Паркинсона - неврологическое расстройство, характеризуемое нарушением произвольных
движений. Произвольные движения контролируются центральными нейрональными путями, которые
распространяются в пирамидных (кортикоспинальных) трактах из двигательной зоны коры вниз к
спинному мозгу, к нижележащим двигательным
нейронам (мотонейронам). Эти мотонейроны непосредственно управляют произвольной деятельностью мышц. Помимо главных нейрональных
трактов нейрональные влияния других источников
также оказывают некоторое воздействие на пирамидные тракты. Эти дополнительные пути обеспечивают экстрапирамидное влияние, которое успокаивает произвольные движения. Один из основных
экстрапирамидных источников - базальные ганглии (хвостатое ядро, скорлупа и бледный шар палиостриатум). Болезнь этих структур (например,
болезнь Паркинсона) затрагивает процесс выполнения произвольных движений.
Основные симптомы болезни Паркинсона:
ь гипокинезия (медленное инициирование движе-
нийд
ь тремор в покое (движения типа «катание пилюльл);
ь мышечная ригидность (сопротивление пассивным движениям конечностей);
ь неправильное положение тела (рис. 8.33).
Признаки, идентифицированные у пациентов с
болезнью Паркинсона:
ь характерная переминающаяся походка;
ь отсутствующее выражение лица;
ь ухудшение речи;
1 неспособность выполнять квалифицированные
задачи.
Болезнь наблюдается в основном в пожилом
возрасте и без лечения прогрессирует.
І Паркинсонизм обычно ядляется
идиопатическим заболеданием,
но может быть Быздан
нейролептиками
Обычно причина возникновения болезни Паркинсона неизвестна, но поскольку заболевание связано
с потерей дофаминергических нейронов в базальном ганглии, вероятно, что болезнь может быть
вызвана токсическими факторами окружающей
среды. Например, 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП) (химическая примесь, произ-
_1.І-7%" . 2
-1 Ь ' ї *
3-'Ё-н
1-
'-.
'
_ тйі ь:
І
І
.І
9-
!"-\.
- -;
-Па
Н-ь
Рис. 3.33 Болезнь Паркинсона. Осанка (а, 6) и походка (в) пациента являются ключами для постановки невролотическото диагноза
(предоставлено Е. Саріідео).
Патофизиология и заболевания центральной нервной системы
веденная при незаконном синтезе аналога героина)
вызывает у приматов необратимое повреждение
нигростриарного дофаминергического тракта и ведет к развитию признаков, подобных идиопатической болезни Паркинсона у людей. Предположительно в этом процессе участвует метаболит МПП',
образуемый МАОВ из МФТП, а ингибиторы МАОБ
(например, селегилин) могут предотвращать повреждение, вызванное МФТП.
Паркинсонизм может быть вызван средствами,
блокирующими дофаминергические рецепторы полосатого тела (например, нейролептиками типа
хлорпромазина). Действительно, когда подобные
лекарственные средства используют в лечении ши-
зофрении, может возникать паркинсоноподобный
синдром как побочный эффект. Паркинсоноподобный синдром вызывают и лекарственные средства,
исчерпывающие дофамин в нервах черной субстанции (например, резерпин). В посмертных исследованиях установлено, что в мозге больных болезнью
Паркинсона содержится существенно меньшая
концентрация дофамина (менее 10% нормы) в полосатом теле и черной субстанции.
Холинергическая гиперактивность полосатого тела также связана с развитием болезни Паркинсона.
Обычно активность этого нейронального пути
противопоставляется дофаминергическому тракту,
который идет от черной субстанции (рис. 8.34).
Кортикоопинальный тракт
що-
кплннвргшшский
І _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ф[тІ[{;к3_т'|31г1-||,||н,т |цЬ|ЩЦ;.1м
инта най н
Р 'Ю
Глутаматвргичвский
|
_
нейрон
4
(П ирамидный тракт)
Моторная кора
Дофаминврплческий
О
О
О
О
-
О
нейрон
'
до
З?
Гдыйвргит-твский
нейрон
"`
' "
"
/(Ж
+
АО
+
_.
92
+
.
Полосатов тело С
1
А
к
"'°ї_`Т
йа” _.
5.2
Дегенврирувт щ_-
+
Паркинсона
Ъ
П1
13
_Ь.
при болезни
-"
І
.
Таламуо
'
,_
Ф- 3
Чд.Ш'І_
Ж внес
*_
-Ь
Ёдзі
+
'
+
_ ВПЗЁУЖДВНИВ
_ ингибирование
Ец, П2 _ дофаминвргичвские рецепторы
ай:
О
ні.
Г.-
Ш МБР
,_
5
Г
Рис. 8.34 Система базальных ганглиев, поврезкдаемая при болезни Паркинсона. При болезни Паркинсона ингибирующее дей-
ствие дофаминергической системы на экстрапирамидные пути, идущие от компактной части черной субстанции (ЅНРс) к стриарным
ГдМКергическим нейронам, уменьшается на 20-40%, обычно из-за нейродегенерации. Это приводит к ничем не уравновешиваемому холинергическому возбуждению в ГАМКергических нейронах, что ведет к патологическим проявлениям болезни Паркинсона. В норме
2 нейрональных пути от базальных ганглиев регулируют вклад таламической обратной связи от двигательной коры для обеспечения плавности движений. Оба пути активируются глутаматергическими нейронами двигательной коры. Прямой путь состоит из стриарньтх
ГдМКергических нейронов, которые посылают ингибирующий сигнал к ретикулярной части черной субстанции {ЅІ\ІРт) и медиальной части
бледного шара (МБР), что ведет к устранению ингибирования на таламус и, таким образом, позволяет осуществлять таламическую обратную
связь с двигательной зоной коры. Обратный путь также состоит из других групп стриарных ГАМКергических нейронов, которые посылают
ингибирующий сигнал к латеральной части бледного шара (ЦБР), чтобы предотвратить ингибирование им возбуждающего нейронального
сигнала от субтапамического ядра [БТМ] к ретикулярной части черной субстанции и медиальното бледного шара. Возбуждение последних
ведет к ингибированию таламической обратной связи с моторной корой и влияет на плавность выполнения движений. Относительная активность этих двух путей ре тулируется действием дофаминергических нейронов с компактной части черной субстанции к полосатому телу.
Ацетилхолин найден в интернейронах непрямого пути. НА - вентральное переднее ядро; Щ. - вентральное латеральное ядро.
Глава 8 Лекарственные средства и нервная система
І Лечение болезни Паркинсона дызыбает
усиление стриарной дофаминергической
актидности и ингибиродание стриарной
холинергической мускаринодой актидности
Аечение болезни Паркинсона основано на коррекции дисбаланса в базальном ганглии между дофаминергической и холинергической системами. Используют две основные группы средств:
ь средства, усиливающие дофаминергическую активность между черной субстанцией и полосатым телом;
ь средства, ингибирующие стриарную холинергическую мускариновую активность.
Клиническая эффективность имплантированных
хирургическим путем тканей, богатых дофамином
(например, хромаффинные клетки надпочечников),
в полосатое тело для улучшения дофаминергической активности сомнительна. Изучаются возможности генной терапии. С целью увеличения содержания дофамина в полосатом теле трансформируют ген тирозингидроксилазы к полосатому телу,
что увеличивает уровень синтеза дофамина.
Средства, которые усиливают
дофаминергическую активность
Н
о - он - МН,
Н І
НП
но
Шон
Леводопа
Н
с - он, - ян,
Н
дофамин
50
МАП
АП
ППРАС
АП
_ апьдегидоеплдрогенааа
СПМТ _ катекол-0-меткптранофарааа
ПС
ЕЮРДС
НЧА
МАП
_
_
_
_
дофа-декарооксьшаза
3,4-дигидроксифенилуксусная кислота
гомоеаниловая кислота
моноаминоксидааа
ароматические
Пдіюддпд
аминокислоты
конкурируъот
1
Н за абсорбциво
.
-"Ч-.
Кишечная стенка
941% метаболизируется*
Леводопа
ъы
мло
[Ш
' Друптв периферические
области
,~ .
. _.-'
.-
9% метаболизируется '
0
Леаодопа
00
_-'.--'
СПМТ
-
'
- Мозг
1% поступает е Мозг
Леводопа
1.
Ледодопи
Аеводопу используют вместо дофамина (последний
не проникает через гематоэнцефалический барьер)
для увеличения содержание дофамина в полосатом
теле. Аеводопа - предшественник, из которого путем декарбоксилирования образуется дофамин
(рис. 8.35). Аеводопа проникает через гематоэнцефалический барьер, подвергается декарбоксилированию и увеличивает содержание дофамина, что позволяет противостоять чрезмерной стриарной холинергической активности и восстановить равновесие
между этими системами.
Аеводопа быстро абсорбируется из тонкой кишки активнои транспортнои системои для ароматических аминокислот. Его абсорбции могут мешать
диетические ароматические аминокислоты, повы-
НП
но
Поступаьощие с пищей
0
ШМТ
Над
Рис. 3.35 Превращение леводопы в дофамин и другие метаболиты.
Рис. 8.36 Процентное соотношение леводопы, поступа-
ющей в мозг после перорального введения. Значительный
метаболизм происходит в стенке кишечника с участием дофадекарбоксилазы (ВС) и, в меньшей степени, моноаминоксидазы
(МАП). Леводопа также метаболизируется в крови и периферических тканях с помощью катехол-О-метилтрансферазы {СОМТ) и
ПС. Степень периферического метаболизма составляет 99%, по-
зволяя лишь около 1% введенной леводопы проникнуть в мозг и
оказать свое терапевтическое действие.
шенная желудочная кислотность, замедление эвакуации желудочного содержимого и присутствие
пищи. Пиковые концентрации в плазме достигаются через 1-2 час после приема дозы препарата.
Период полувыведения в плазме - 1-3 час из-за
интенсивного метаболизма в стенке кишечника
(рис. 8.36). Аеводопа также метаболизируется в
крови и периферических тканях, и только = 1'%
назначенной дозы достигает мозга. дофамин главный периферический продукт метаболизма леводопы, который ответственен за большинство
периферических неблагоприятных эффектов леводопы. Другие продукты метаболизма - гомованиловая и 3,4-дигидрофенилуксусная кислоты (см.
рис. 8.35). Периферический метаболизм леводопы
означает, что для получения терапевтических эффектов в мозге нужно назначать большие дозы, но
такие дозы вызывают много неблагоприятных эффектов (си. далее).
І Периферические побочные эффекты
лебодопы можно уменьшить комбинацией
с периферическим ингибитором дофадекарбоксилаэы или однодременным
назначением домперидона или селегилина
Побочные эффекты можно уменьшить, комбинируя леводопу с периферическим ингибитором
Патофизиология и заболевания центральной нервной системы
дофа-декарбоксилазы типа карбидопы или бенсеразида. Оба препарата уменьшают периферический
метаболизм леводопы так, что ее можно использовать в более низких дозах. Ни карбидопа, ни бенсеразид не проникают через гематоэнцефалический
барьер, следовательно, они блокируют метаболизм
только на периферии.
Однако эта комбинация препаратов не только
максимализирует терапевтические эффекты леводопы, но и усиливает нежелательные центральные
эффекты дофамина. Дополнительно назначенный
пиридоксин (витамин 13,), который обычно увеличивает периферический метаболизм леводопы, не
мешает терапевтической эффективности лекарственной комбинации.
Некоторые из периферийных неблагоприятных
эффектов леводопы также можно уменьшить назначением дофаминергического антагониста Вдрецепторов домперидона, которыи не проникает
через гематоэнцефалический барьер.
Селегилин, ингибитор МАО, который селективно
блокирует МАОВ, можно использовать для селективного ингибирования метаболизма в мозге.
МАОВ - преобладающая изоформа МАО, ответственная за метаболизм дофамина в головном
мозге (МАО,, преобладает на периферии). В отличие от неселективных ингибиторов МАО, селегилин
не ингибирует периферический метаболизм тирамина и, таким образом, стимулирует «сырную реакцию»
ранее). Хотя селегилин используют
главным образом с леводопой, для пролонгирования и усиления центральных дофаминергических
эффектов селегилин можно применять как монотерапию на ранних стадиях паркинсонизме, чтобы
замедлить прогрессирующую потерю дофаминергических нейронов в базальном ганглии.
Другой терапевтический подход к усилению
ЦЄНТІЭЗАЬНЫХ ЭффЄІСТОБ АЁВОДОПЫ ВКАІ-ОЧЗЄТ ННЗНЁІЧЁ-
ние ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (например, энтакапон, толкапон). Эти средства предотвращают превращение леводопы в 3-О-метилдопу,
что проявляется у обоих лекарств периферически, а
у толкапона, который проникает через гематоэнцефалический барьер, - центрально.
ЭФФЕКТЫ ЛЕВОДОПЫ ВО ВРЕМЯ ЛЕЧЕНИЯ.
При
первом применении леводопы симптомы паркинсонизма (ригидность, дискинезия и тремор, а также
отсутствующее выражение лица, речь и почерк)
обычно улучшаются. Однако после нескольких лет
лечения возможно уменьшение эффективности изза прогрессирующей потери дофаминергических
неиронов со временем.
Полезные эффекты леводопы могут варьировать
во время терапии и приводить к ухудшению симптомов (например, ригидности и дискинезии). Это
явление, названное «релейный эффект» (см. далее),
приводит к затруднению инициации движения даже при ходьбе или попытке встать со стула. Механизм этого явления непонятен, но «релейный эффект» происходит, когда падает концентрация леводопы в плазме. Более частые, но меньшие дозы
леводопы, а также дополнение бромокриптина бо-
АЄЄ
НИЗІСИМИ
ДОЗНМИ
АЁВО,о,ОПЫ
МОГУТ
УМЁНЬШИТЬ
ЧЁІСТОТУ ВОЗННІЁНОБЁНИН ЭТОГО ЭффЁІіТЗ.
І Полезные эффекты ледодопы реализуются
глабным образом через 1),-рецепторьт
В,-рецепторы распределены постсинаптически на
ГАМКергических нейронах, которые формируют
часть косвенного пути от базального ганглия, регулирующего таламическую обратную связь к двигательной зоне коры. На клеточном уровне активация
132-рецепторов ингибирует аденилилциклазу, и, как
следствие, происходит уменьшение продукции вторичного посредника ЦАМФ. Уменьшение ЦАМФ
противостоит возбуждающим эффектам холинергических межнейронов на ГАМКергических нейронах (косвенный путь). Следовательно, ГАМКергические неироны выступают противовесом таламической обратной связи к двигательной зоне коры.
Есть доказательство, что П,-рецепторы распределены постсинаптически на другой группе ГАМКергических нейронов таламуса, которые формируют
часть прямого пути базального ганглия, облегчающего обратную связь от таламуса к двигательной
зоне коры. Активация Б,-рецепторов ведет к воз-
буждению аденилилциклазы и увеличению цАМФ,
что активизирует прямой базально-ганглиевый путь
и, как следствие, облегчает обратную связь от таламуса к двигательной коре
рис. 8.34).
В результате этих действий дофамин восстанавливает регулирующий контроль за нейрональным
высвобождением от базального ганглия до таламуса
(см. рис. 8.34), который посылает соответствующие
нервные импульсы к двигательной коре для плавного выполнения движений и облегчения симптомов болезни Паркинсона.
Побочные эффекты леводопы:
ь тошнота, рвота и анорексия;
ь гипотензия и сердечные аритмии;
ь непроизвольные движения (дискинезы);
1 эффект "оп-оїЁ”;
ь изменения поведения.
Тошнота, рвота и анорексия - результат возбуждения дофаминергических рецепторов в хеморецепторной триггерной зоне области рвотного центра. Эффекты уменьшаются или домперидоном,
или ингибитором дофа-декарбоксилазы (например,
карбидопой), назначенным с леводопой.
Эффекты леводопы на сердце (обычно тахикардия или экстрасистолия) возникают из-за увеличенного катехоламинового возбуждения после чрез-
. Непроизвольные движения
е Эффект “оп-оН”'
о
РВІІТІ
1
о
Гипотензия
Некоторые сердечные аритмии
Глава 8 Лекарственные средства и нервная система
мерного периферического метаболизма леводопы.
Хотя такое объяснение гипотензии сомнительно, но
есть свидетельства, что возможно центральное воздействие с симпатической активностью. Однако у
многих пациентов гипотензия уменьшается при
длительном лечении леводопой.
После длительного лечения леводопой развиваются дискинезии, которые вовлекают главным образом мышцы лица и конечностей, особенно когда
леводопу используют в комбинации с ингибитором
дофа-декарбоксилазы или когда предприняты другие меры к увеличению центрального дофамина.
Нарушения движения можно уменьшить путем
понижения дозы леводопы, таким образом сокращая центральную дофаминовую концентрацию,
но ригидность может появляться вновь.
Эффект "оп-оїї” - это быстрые колебания клинических проявлений: от увеличенной подвижности
и общего улучшения к увеличенной ригидности и
общему ухудшению способностей пациента выполнять произвольные движения. Эффект возникает внезапно и продолжается от нескольких минут
до нескольких часов. В настоящее время нет убедительного объяснения этого эффекта, но подобное
ухудшение может происходить, когда падает концентрация леводопы в плазме крови (см. ранее).
Психические изменения включают бессонницу,
расстройство и другие нарушения, которые обычно
отмечают при шизофрении. При шизофрении
увеличивается дофаминергическая активность в
мезолимбической области мозга, что можно контролировать нейролептиком типа клозапин.
Другой дофаминовый агонист, мелевдопа, и
орально активный агонист В,-рецептора прамипексол также используют для лечения болезни Паркинсона.
І Перголид уменьшает симптомы болезни
Паркинсона так же эффектидно,
как и бромокриптин
Перголид и лизурид - агонисты П,-рецепторов.
Перголид уменьшает признаки болезни Паркинсона так же эффективно, как и бромокриптин.
Перголид также является агонистом Пгрецепторов, поэтому реже вызывает тошноту, рвоту и
гипотензию.
Другие выявленные агонисты 132-рецепторов: кеберголин (производное спорыньи), ропинирол и
прамипексол. Эти препараты рекомендуется комбинировать с леводопой для уменьшения эффектов
“оп-оїї” и двигательных флюктуаций, что позволяет использовать более низкие дозы леводопы.
Бромокриптин
Бромокриптин - препарат из группы средств, полученных из алкалоидов спорыньи, включая перголит и лизурида малеат.
Бромокриптин используют в лечении болезни
Паркинсона в качестве агониста дофаминовых 132рецепторов в полосатом теле. Однако он также
активирует другие сайты центрального Ц,-рецептора
(например, в задней доле гипофиза) и 13,-рецептора.
Препараты группы алкалоидов спорыньи также
можно использовать для лечения гиперпролактинемии и подавлять высвобождение гормона роста
при акромегалии
главу 11).
Бромокриптин часто добавляют к леводопе при
лечении болезни Паркинсона, когда недостаточно
леводопы или когда пациенты испытывают серьезные эпизоды эффекта “оп-”. Обычно комбинация состоит из субмаксимальных доз леводопы и
бромокриптина, но иногда используют полные дозы одного бромокриптина. Хорошие результаты
получены при обоих режимах, однако четко не
установлено, что бромокриптин эффективен у пациентов, которые стали невосприимчивыми к леводопе. Период полувыведения бромокриптина в
дминтидин
Амантадин применяют в лечении болезни Паркинсона. Препарат увеличивает центральное высвобождение дофамина. Однако амантадин менее эффективен, чем агонисты дофаминовых рецепторов,
возможно, из-за различного механизма действия,
который, как полагают, заключается в облегчении
высвобождения нейронального дофамина и ингибировании его обратного захвата в нервы. Небольшой антихолинергический эффект также вносит
вклад в его терапевтическую эффективность. Поскольку эффективность амантадина основана на
его дофаминергическом механизме действия, то в
результате прогрессирования дегенерации дофаминергических нейронов черной субстанции, через
которые амантадин осуществляет свои терапевтические эффекты при болезни Паркинсона, препарат
дает только краткосрочное улучшение, и эффективность утрачивается примерно через 6 мес после
начала лечения. Если добавить к терапии амантадином леводопу, то это приведет к синергическим
эффектам и улучшению терапии.
Амантадин обычно назначают орально; он хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта.
плазме более длительный (6-8 час), чем у леводопы,
хотя пиковые концентрации в плазме обоих
средств достигаются в течение одинакового периода (1-3 час) после перорального введения.
Неблагоприятные эффекты бромокриптина такие же, как у леводопы, за исключением того, что
у некоторых пациентов гипотензия может быть
достаточно серьезной и вызывает обморок, особенно часто после первой дозы. В связи с этим
рекомендуется перед началом лечения бромокриптином провести тестирование на восприимчивость
пациента к гипотензивному эффекту, назначив
тест-дозу 1 мг препарата после еды пациенту, лежащему на кровати. Другие нежелательные эффекты:
визуальные и слуховые галлюцинации, эритромелалгия с вовлечением ног и рук. дискинезия возникает гораздо реже, чем при леводопе, возможно
потому, что эффект агониста Ву-рецептора в полосатом теле больший, чем частичный агонистический эффект на В,-рецептор в этой области.
Патофизиология и заболевания центральной нервной системы
-› Лекарственные средства используют,
чтобы восстановить нигростриарную
дофаминергическую активность или
ингибировать стриарную холинергическую
гиперактивность
г Леводопа, предшественник дофамина.
явліетсл основным лекарственным
препаратом, который может проникать че |¦І-23
гематоэнцефалический барьер и превращат ься
в дофамин в ЦНС
ч› Эффективность леводопы сохраняется лишь
около 2 лет, т.к. ее центральное превраще н ие
в дофамин постепенно уменьшается
вследствие прогрессирующей потери
дофаминергических нейронов
з Терапевтнческая польза леводопы
максимальна при назначении в комбинации
с ингибитором периферической дофадекарбоксилазы (например, карбидопой) или
селективным ингибитором моноаминоксидазы
В (например, оелегилииом), или ингибитором
катехол-О-метилтрансферазы
ь Периферические неблагоп риятиые эффекты
леводопы можно предотвратить путем
е
комбинирования его с домперидоном периферическим антагон истом дофамина
Вромокри птин іагонист дофамина). амантадин
{увепичивающий высвобождение дофамина)
и антихолинергические средства (например,
тритексифенидила гидрохлорид и бензтро п ина
мезилат) так же используют для лечения
болезни Паркинсона
« Антихоли нергические средства более
эффективны в контролировании тремора,
чем других симптомов болезни
Период полувыведения в плазме - 2.-4 час, но при
почечной недостаточности он накапливается, т.к.
экскретируется с мочой в неизмененном виде.
Неблагоприятные эффекты амантадина аналогичны таковым леводопы - галлюцинации, расстройство, кошмары и анорексия, но менее серьезны. Длительное использование амантадина может
привести к развитию сетчатой мраморной кожи,
связанной с катехоламиновой вазоконстрикцией в
нижних конечностях.
Средства, которые ингибируют стриарную
холинергическую активность
Ингибирование стриарной холинергической активности полезно для лечения болезни Паркинсона.
Наиболее часто используют мускариновые антагонисты, т.к. стриарное холинергическое возбуждение
противостоит дофаминергическому ингибированию стриарной ГАМКергической активности нерва
(см. рис. 8.34). Главная задача в лечении болезни
Паркинсона - уменьшение чрезмерной стриарной
холинергической активности.
Прототип этой группы средств - тригексифенидила гидрохлорид. Другие средства: бензтропина
мезилат, бипериден, орфенадрина гидрохлорид
(который является также антагонистом Н,-рецептора) и проциклидина гидрохлорид. Б целом их
терапевтическая эффективность меньше, чем у леводопы, но тремор уменьшается больше, чем ригидность и брадикинезия. Препараты также уменьшают чрезмерную саливацию, связанную с болезнью Паркинсона. Эти средства назначают внутрь.
Какого-либо существенного различия в терапевтической эффективности среди препаратов этой
группы нет.
Ожидаемые периферические антихолинергические побочные эффекты (сухость во рту, нарушения зрения, задержка мочи и запор) - общие для
препаратов этой группы. Более часто пациенты
переживают различные побочные эффекты на
ЦНС, включая умственные расстройства, бред,
галлюцинации, сонливость и изменения настроения. Паркинсонизм может прогрессировать, если
не продолжать прием лекарств; любое завершение
лечения должно быть постепенным.
Болезнь Хантингтона
Болезнь Хантингтона - расстройство, выражающееся в нарушении движений из-за дефектов в базальном ганглии и связанных структурах. Однако, в
отличие от болезни Паркинсона, это гиперкинетическое расстройство, характеризующееся чрезмерными и неправильными движениями. Движения
непроизвольные, нерегулярные и судорожные; вовлечены различные группы мышц лица, туловища
и шеи. Расстройство также характеризуется про-
грессирующей деменцией.
Болезнь Хантингтона наследственная и часто
проявляется в зрелом возрасте. Симптомы связаны
с биохимическими дефектами в базальном ганглии, многие из которых являются зеркальным
отображением дефектов при болезни Паркинсона.
Например, у пациентов с болезнью Хантингтона в
посмертных исследованиях были найдены увеличенные концентрации дофамина. Уменьшенная
активность декарбоксилазы глютаминовой кислоты
(фермента, который синтезирует ГАМК) и холинацетилтрансферазы коррелируют с недостаточным
уровнем ГАМК и АХ в базальном ганглии. Надо
полагать, что эта недостаточность уменьшает ингибирующее влияние (через стриарные ГАМКнейроны) на нигростриарные дофаминергические
нейроны (тм. рис. 8.34) и ведет к дофаминергической гиперактивности, связанной с болезнью Хантингтона. Дальнейшее развитие этого патофизиологического процесса подтверждается наблюдениями устранения признаков болезни Хантингтона
препаратами, блокирующими дофаминовые рецепторы, и ухудшением состояния в результате приема
препаратов, которые увеличивают дофаминергическую активность базального ганглия.
І Лечение болезни Хантингтона
использоданием лекарстб, которые
уменьшают дофаминергическую
акт ибность базального ганглия
Средствами, которые истощают центральные запасы дофамина, блокируя поступление в нейрональ-
Глава 8 Лекарственные средства и нервная система
ные везикулы, являются резерпин (используемый в
малых дозах 0,25 мг/сут; больше применяемый в
Великобритании) и тетрабеназин. Нежелательные
эффекты этих средств: гипотензия, депрессия,
угнетение и расстройства желудочно-кишечного
тракта. Эти эффекты наблюдаются реже при использовании тетрабеназина.
Средствами, уменьшающими дофаминергическую активность путем блокирования рецепторов,
являются фенотиазины (например, перфеназин) и
бутирофеноны (например, галоперидол). Главные
побочные эффекты, связанные с их использованием: возбужденное состояние и паркинсонизм.
Мигрень и головная боль
Мигрень - наследственное заболевание, встречающееся у 5% мужчин и 15% женщин. Идентифицированы два главных синдрома: классическая
мигрень (с аурой) и обычная мигрень (без ауры).
Мигрень характеризуется периодическими, часто
односторонними, стреляющими, пульсирующими
головными болями. Заболевание часто манифестирует в детстве. Мигрень усиливается при физической активности и/или эмоциональном напряжении. Сопутствующие симптомы: фонофобия,
фотобоязнь, тошнота и рвота. Классическое представление о мигрени состоит в том, что она является результатом сложных сосудистых факторов,
проявляющихся специфическим расширением и
чрезмерной пульсацией ветвей внешней сонной
артерии.
Терапия мигрени имеет две цели: лечение острых
приступов и профилактика будущих приступов.
Аечение острых приступов должно быть начато
во время неврологической (визуальной) продромы,
а если она отсутствует - в самом начале головной
боли. Терапию головных болей (от слабых до умеренных) проводят НПВС, ацетаминофеном или
пропоксифеном. Кодеин или оксикодон можно
сочетать с аспирином или ацетаминофеном, кофеином и винилбиталом, но только в течение коротких
периодов, т.к. подобные комбинации могут вызвать
зависимость. Для купирования серьезных приступов используют алкалоиды спорыньи (эрготамина
тартрат или дигидроэрготамин).
Эрготамин - адренергический агонист с аффинитетом к 5-НТ,-рецепторам, возбуждение которых
приводит к вазоконстрикции. Эти средства вводят
подкожно или внутримышечно, в случае необходимости введение повторяют через 30-60 мин. Эрготамин противопоказан пациентам с заболеваниями
коронарных артерий или периферических сосудов.
Однократная доза антагониста Н,-рецептора прометазина или агониста дофамина метоклопрамида
расслабляет пациента и уменьшает тошноту и рвоту. В терапии мигрени эффективна однократная
доза суматриптана, высокоселективного агониста
5-НТШ-рецепторов.
Суматриптан назначают внутрь в дозе 100 мг,
хотя это способ введения препарата менее эффективен, чем при подкожном введении. Пациенты хорошо переносят этот препарат. Для профилактики
суматриптан не используют. Для лечения мигрени
используют и другие агонисты 5-НТШ-рецепторов,
включая золмитриптан (который также назначают
как назальный спрей), наратриптан, алмотриптан,
Препарат
Путь введения
Период полувыведения
Метаболизм
Суматриптан
Пероральный, назальный
3 час
Метаболизируются преимущественно
моноаминоксидазой {изо-ферментом Мдпд)
и подкожный. Время достижения
пиковой концентрации = І-2 час
после перорального или назального
назначения или == 15 мин после
подкожного введени я
Алмотриптан
Пероральный
З час
Значительно метаболи зируется С`т'РЗд4
Элетри птана
гидробромид
Пероральный
4 час
Значительно метаболи зируется СУРЗА4
Фроватри птан
Пероральный
26 час
Счи1ается, что С`ҐРІд2 - основной фермент,
Наратри птан
Пероральный
бчас
вовлеченный в метаболизм фроватри птана
Метаболизируется ши роким спектром
изоферментов цитохрома Р-45 0.
Приблизительно 5096 препарата
выводится с мочой
Ризатриптан
Пероральный
2час
Метаболизируется преимущественно
Золмитриптан
Пероральный и назальный
Зчас
моноаминоксидазой {изоферментом Мддк)
Метаболизируется щи роки м спектром
изоферментов цитохрома Р-450 и имеет
активный М-десметил метаболит с
периодом полувыведени я, равным
исходному препарату
Ст? _ цитохром Р-450.
Лекарственные средства и инфекции центральной нервной системы
ризатриптан, элетриптан и фроватриптан (табл.
8.18; см. главу 9).
У пациентов с частыми приступами мигрени
для профилактики приступов успешно применяют
антагонисты В-адренорецепторов пропранолол или
атенолол. Пациентам, которые не переносят эти
средства, можно назначить блокаторы кальциевых
каналов типа верапамила или нифедипина. Иногда
используют ингибитор моноаминоксидазы фенелзин. Для предупреждения приступов мигрени также можно применять метисергин и НПВС кетопрофен и толфенамовую кислоту.
Кластерная (пучковая) головная боль - другой
тип головной боли, которая бывает преимущественно у молодых мужчин. Кластерную головную
боль обычно лечат монотерапией эрготамином,
также можно использовать подкожное введение
дигидроэрготамина или суматриптана.
И НСУЛ ЬТ
Инсульт - одна из ведущих причин смерти либо
длительной недееспособности в западных странах.
Контроль инсульта значительно изменился, поскольку теперь появилась возможность повлиять
на неврологические дефициты у многих пациентов, если лечение начато тотчас после развития
симптомов. Ввиду этого инсульт нужно рассматривать в том же контексте, что и острый инфаркт
миокарда, при котором быстрое обращение в
учреждение экстренной медицинской помощи
влияет на исход.
Начальный диагноз «инсульт» прежде всего клинический и обсуждаться здесь не будет. Дифференциальную диагностику между ишемическим и геморрагическим инсультом необходимо проводить
быстро, т.к. для этих двух видов инсульта раннее
лечение и терапия, нацеленная на вторичную профилактику, весьма различны.
Компьютерная томография (КТ) мозга, а в некоторых случаях и магнитно-резонансная томография (МРТ), могут быть наиболее полезными методами для дифференциальной диагностики. Ишемический инсульт обычно вызван окклюзией
мозговой артерии. Клинические дефициты из-за
локальной утраты нейрональных клеточных функций, обнаруженные на ранней стадии ишемического инсульта, могут быть обратимы, если удается
быстро восстановить мозговой кровоток. Временнбй отрезок для этой возможности точно не
определен. Как только он превышен, повреждение
будет прогрессировать к необратимой стадии, связанной с нейрональной клеточной смертью. Тромболитическая терапия показана для многих пациентов с ишемическим инсультом, но противопоказана пациентам с кровоизлияниями.
Тромболитическая терапия
острых иисультов
Обзоры многих исследований свидетельствуют о
пользе тромболитической терапии, особенно в
уменьшении неврологического дефицита в зависимости от момента оценки через 3-6 мес. Хотя
тромболитическая терапия тканевым активатором
плазминогена (гРА), стрептокиназой или урокиназой может вызвать интракраниальное кровотечение,
польза такой терапии превышает риск кровотечения. Кроме того, для пациентов с ишемическим
инсультом, получивших терапию в пределах 3 час
после начала события, риск интракраниального
кровотечения существенно меньше. Результаты
клинических испытаний показали чрезвычайную
важность лечения ишемического инсульта. Аальнейшие исследования необходимы для характеристики
использования тРА у пациентов с сопутствующими
заболеваниями типа диабета и гипертензии, но уже
существующие данные свидетельствуют о пользе
терапии тРА в ранней стадии инсульта. В то же
время эта терапия абсолютно противопоказана
пациентам, получающим антикоагулянты или
имеющим нарушения свертываемости или тромбоцитопению. Использование ЪРА при тромболитических состояниях описано в главе 10. Возможна
незначительная польза применения аспирина на
ранних стадиях острого инсульта. Потенциальная
польза антикоагулянтов в лечении острого инсульта
не установлена.
Профилактика инсульта
Аспирин полезен для профилактики инсультов,
особенно у пациентов с приступами транзиторной
ишемии или атеросклерозом сонной артерии. Аспирин и другие антитромбоцитарные препараты обсуждены в главе 10, Антикоагулянт варфарин полезен для предотвращения инсульта у пациентов с
фибрилляцией предсердий. Использование и терапевтическое мониторирование варфарина обсуждены в главе 10.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА__
И ИНФЕІЅЦИИ ЦЕНТРАЛЬНОИ
НЕРВНОИ СИСТЕМЫ
Инфекции могут возникать в любой области центральной нервной системы:
. менингиты (воспаление твердых оболочек);
ь радикулиты (воспаление спинальных нервных
корешков);
ь миелиты (воспаление спинного мозга);
ь энцефалиты (воспаление головного мозга);
ь абсцесс мозга (локальное скопление гноя).
Кроме того, новые методы визуализации (например, МРТ) показали, что многие области ЦНС демонстрируют динамически флюктуирующие воспалительные процессы еще не известных синдромов.
Причина этих повреждений не установлена, возможно это вирус или другой инфекционный агент.
ЦНС защищена черепом, спинным столбом и
менингеальными мембранами, но доступна инфекционным агентам:
ь через любое повреждение в защите ЦНС (например, перелом черепа);
Глава 8 Лекарственные средства и нервная система
-› через кровь (например, сепсис с последующим
формированием абсцесса);
ь через нервы (например, вирус бешенства);
ь иными способами (например, вирус простого
герпеса, ВИЧ).
Аокальный иммунный ответ ЦНС на инфекцию
зависит от реакции организма на инфекционный
агент. Степень и характер ответа на различные
микробные агенты весьма разнообразны.
Организмы, инфицирующие ЦНС, могут быть
различными: от гельминтных паразитов (например,
Тїтгдїпеііа .трг`та!.гЪт, нематоды), грибов и бактерий (например, Сосста'гог`а'ет г'лглгт'и'т и Мустздастеттлт гл детгліоит)
до вирусов (например, ВИЧ) и подвирусных белков
(например, прионы при болезни КрейтцфельдтаЯкоба и бычьем губковидном энцефалите).
І Диагноз инфекции ЦНС оснобан на анамнезе,
физикальном и лабораторном исследоданиях
Признаки и симптомы зависят от возбудителя: лихорадка, возбудимость вплоть до конвульсий, измененный процесс мышления, измененная двигательная функция, усталость, сонливость или кома.
Абсцессы и паразитарные кисты, как значительные
по площади повреждения, могут вызывать симптомы и признаки, возникающие в результате давления или деструкции примыкающих структур (например, дефекты полей зрения из-за давления или
разрушения зрительного нерва).
Может быть полезно исследование СМЖ:
ь повышенное начальное давление и увеличенная
концентрация белка в СМЖ предполагают инфекцию;
ь микроскопическое исследование может выявить
лейкоцитов (бактериальная инфекция), лимфоцитоз (вирусная инфекция) или эозинофилию (паразитарная инфекция);
-› окраска по Граму может выявить менингококк
(І\і'готетт'а лггпг`л,5т'тггіг'т) или Ѕгтергососслт рп елпгопгае,
синее окрашивание - некоторые патогенные
грибковые инфекции;
ь биохимический анализ может показать присутствие вирусов или паразитов или их соответствующих антител;
ь специальное обследование ЦНС с помощью
компьютерной аксиальной томографии или МРТ
также помогает в постановке диагноза, особенно
абсцесса или другого пространственного повреждения.
Если бактерии попадают в кровоток, есть вероятность, что разовьется абсцесс мозга. Довольно
редко это может произойти после стафилококко-
ь боль при сгибании шеи;
ь боль, сопровождающая ограниченный пассивный подъем прямой ноги.
При наличии этих признаков необходимы даль-
нейшие исследования.
І Использобаниелекарстденных средстд
для контроля или устранения
инфекций ЦНС
После идентификации инфекционного агента необходимо выбрать препарат с наибольшей селективной токсичностью к агенту.
Препарат должен проникать через гематоэнцефалический барьер и достигать очага инфекции в
адекватных концентрациях (абсцессы необходимо
удалять хирургически в дополнение к фармаколог ическому лечению).
І Нспользоданиелекарстденных средстд
при инфекциях ЦНС для контроля реакции
организма на инфекцию
Такими реакциями могут быть судороги, которые
купируют противоэпилептическими препаратами,
а также аллергические и другие иммунологические
ответы, которые лечат глюкокортикостероидами
(см. главу 11).
І Антибиотики и антидирусные препараты
плохо проникают В ЦНС
Относительная концентрация пенициллина С в
СМЖ, по сравнению с концентрацией в сыворотке, составляет 5%, ампициллина - 15%, нафциллина - 5%, ванкомицина - 10%, хлорамфеникола 30%, гентамицина - 20%, цефотаксима - 15%,
цефтриаксона - 5% и цефтазидима - 20%. Антибиотики и антивирусные средства более детально
рассмотрены в главе б.
На вопрос, нужно ли антибиотики вводить непосредственно в СМЖ, ответа нет, но уровень смертности детей с менингитом, вызванным грамотрицательными возбудителями, увеличивался, когда
гентамицин вводили в желудочки мозга. Таким
образом впрыскивание антибиотиков в СМЁК представляет значительный риск.
Вирусный меиингит и энцефалит
Практически любой вирус может вызвать энцефалит с различной степенью менингеального воспаления, включая вирус краснухи или вирус паротита,
разнообразные вирусы герпеса, типы 1 и 2, вирус
Эпштейна-Барр, цитомегаловирус, вирус ветряной
вой кожной инфекции.
оспы, вирус Коксаки и вирус иммунодефицита че-
Энцефалиты могут развиваться как с воспалением твердых оболочек, так и без воспаления, но
часто энцефалиты возникают вместе с менингеальным раздражением из-за инфекции или при-
ловека (см. главу 6).
Аля лечения используют соответствующий антивирусный препарат (если таковой существует), и
почти всегда необходимо внутривенное введение:
ь ацикловира - препарата выбора для лечения энцефалита, вызванного НЅЧ-1. Использование
ацикловира уменьшило смертность с 80 до 20%;
е фоскарнета - для лечения ацикловир-резистентного энцефалита, вызванного НЅЧ-1;
сутствия в СМЖ индуцирующей воспаление субстанции (например, крови). Специфические признаки энцефалитов и признаки менингеального
раздражения:
ь ригидная шея;
Лекарственные средства и инфекции центральной нервной системы
ь соривудина - для лечения инфекций, вызванных
ЧЕМ;
ь ганцикловира - для лечения цитомегаловирусного энцефалита, но препарат нужно использовать
с осторожностью из-за его токсичности в отношении костного мозга; поскольку ганцикловир
экскретируется прежде всего почками, необходимо проверить почечную функцию.
Аечение церебральной болезни у пациентов с
ВИЧ затрагивает проблемы терапии ВИЧ или других агентов (грибы или паразиты), вызывающих
патологию (си. далее).
Некоторые вирусы, которые вызывают энцефалит
(например, вирус бешенства), не восприимчивы к
антивирусным средствам.
Бактериальный менингит и энцефалит
Способность бактерии вызывать менингит зависит
от возраста пациента. Наиболее частые причины
бактериального менингита:
ь грамотрицательные бациллы и стрептококки
группы В (у младенцев до 1 мес);
ь Наелгордтїлт т'л_Ллглгае, М лгепт'л,ут'и'а'тҐт и Ѕ. рлеллготаг
(у детей в возрасте от 1 мес до 15 лет);
ь М лгепт'л_ут'и'а'т'т, Ѕ. рлелтолтае и стафилококк у людей старше 15 лет.
Бактериальные инфекции ЦНС необходимо диагностировать как можно быстрее, чтобы использовать определенные антибиотики. Для идентификации бактерий культурируют спинномозговую
жидкость и определяют чувствительность к антибиотикам.
Если этиология инфекции ЦНС неизвестна, но
есть уверенность, что она бактериальная, то первоначально используют антибиотики, перечисленные
в табл. 8.19. Если бактериальная этиология извест-
НЭ., ТО ИСПОАЬЗУІ-ОТ ЗНТИБИОТИІЁИ ДІЖН НВЧВАЬНОИ ТЕ-
рапии, перечисленные в табл. 8.20.
Туберкулез и сифилис ЦНС
Мусодасгегтлт глдегсиіоти и їїгеропета раіілілт являются основными причинами инфекций ЦНС.
М тлЕ:›*егсит'ои'т (возбудитель туберкулеза) может
инфицировать ЦНС и вызывать менингит, туберкулезные абсцессы или широко распространенный
милиарный туберкулез головного и спинного мозга. Эти серьезные заболевания требуют соответствующих антибиотиков
главу 6).
Сифилитический менингит и нейросифилис проявления инфекции, вызванной Г радгдлт во
время вторичного и третичного сифилиса. Нейросифилис часто сопровождается изменениями интеллекта и может принимать другие формы ментальной болезни. Во время третичного сифилиса в
ЦНС могут формироваться сифилитические гуммы (области фокальной дегенерации мозговой
ткани, подобно абсцессам). После диагностирования все стадии сифилиса должны быть пролечены
пенициллином; после лечения пенициллином даже
гуммы редуцируют.
Грибковьте инфекции ЦНС
Различные грибы могут вызвать менингит и/или
фокальные повреждения в головном и спинном
мозге, особенно у пациентов с иммунодефицитом
(например, у людей со СПИ,А,ом или у больных,
получающих противоопухолевые или иммуносупрессивные средства). К таким грибам относятся
С т'тп.›пг'т.іт и Ніиоріаипа сартліаглт (см. главу 6). Эти
организмы напоминают М тлдегеиіотй, которые попадают в организм человека воздушным путем, в
результате заболевание обычно поражает легкие, но
Группа пациентов
Антибиотики
Ноеорожденные до І мес
Дети от І мес до І5 лет
Взрослые {т.е. старше І5 лет]
Взрослые с иммунодефицитом
Пациенты после кран иотомии
Ампициллин + гентамицин или цефтриаксон, или цефотаксим
Ампициллин + хлорамфеникол или цефтриаксон, или цефотаксим
Ампициллин или пенициллин С
Ампициллин + цефтриаксон или цефотаксим + гентамицин
Нафциллин + цефтриаксон или цефотаксим + те нтамицин
Возбудитель
днтибиотик
5. рпеитопіие, стрептококки групп А и В, Цзтегіи толосутооелез, М. тепіпаігідіз
Пенициллин С
Н. іпўїиелгие (Б-лактамазонетативная гемофильная палочка)
Мети циллин-чувствительный Ѕ. оигеиз (золотистый стафилококк)
Ампициллин
Нафциллин
Іуіетициллин-резистентный 5. оигеиз {золотистый стафилококк) и Н. іпдиепгое
(В-лактамазопозитивная гемофильная палочка)
Езслегісліа сой, Юєозіеда и Рготеиз
Ван комицин
Цефотаксим или цефтриаксон
Цефотаксим или цефтриаксон + гентамицин
Рзеиєїотопаз аегиаіпоза (сине гнойная палочка)
Гентамицин + цефтазндим
Глава 8 Лекарственные средства и нервная система
может вовлекаться и ЦНС. СМЖ содержит комплементфиксированное антитело в 95% случаев
концидиоидомикоза; обнаружение таких антител
обусловливает начальную антимикотическую терапию. С т'лгпгт`ги можно обнаружить при микроскопическом исследовании СМЖ приблизительно в
50% случаев. Сопутствующие антитела менее часты
при гистоплазмозе, этот диагноз зависит от выделения Н сарлтїаглт в культуре.
Аечение и концидиоидомикоза, и гистоплазмоза - сложный процесс, который базируется на амфотерицине В.
Протозойные инфекции ЦНС
МАЛЯРИЯ. Церебральная малярия, возникающая
из-за инфицирования Р1атлгт1а'г`лт]`а1сграптт (см. главу 6), - наиболее серьезная и частая инфекция
ЦНС. Каждый год регистрируют около 2 млн летальных исходов в результате малярии, из которых
0,5 млн приходится на детей с церебральной малярией в Африке. Показатель смертности от этого
заболевания составляет =- 20%, несмотря на эффективное общее лечение, которое включает хинин
(или хинидин) или производные алкалоида полыни
артемизина.
ТОКСОПЛАЗМОЗ. Инфекции, вызванные Ёгхоріатта дтзлаїї, могут встречаться у пациентов с иммуносупрессией. Если иммуносупрессия не связана
со СПИ,А,ом, то лишь 2-5% инфекций ЦНС обусловлено этим возбудителем, но у пациентов со
СПИДом частота повышается до 25-80%. При
этих состояниях часто присутствуют повреждения
мозга, которые лучше выявляются с помощью
МРТ. В зависимости от локализации повреждений
могут быть мышечная слабость, гемипарезы и
конвульсии_
Средствами выбора для лечения токсоплазмоза
являются пириметамин плюс сульфонамид. Однако из-за антифолатного действия пириметамина
может возникнуть депрессия костного мозга. Антифолат триметоприм при этой болезни имеет небольшое значение. Можно применять антибиотикмакролид кларитромицин.
Гельминтные инфекции ЦНС
Инфицировать ЦНС могут три гельми нта: Тїгтїгйїлеііа
трт`гаіі.т, Таеліа тойілпг и Бсдлтлососслт дгалиітлст. Первые
два попадают в организм человека при употреблении инфицированной, неадекватно приготовленной
свинины или дичи (например, мяса медведя).
Е. дгапліоит заселяют собак, яйца гельминтов выделяются с фекалиями, откуда могут попасть к людям. В какой-то момент паразит из кишечника
может транспортироваться кровью в головной
мозг, где вызовет большие пространственные повреждения мозга. Эти повреждения выявляют на
МРТ или КТ. Неврологические симптомы будут
зависеть от локализации повреждений.
Трихиноз с поражением ЦНС считается окончательно диагностированным при выявлении в СМЖ
личинок. Заболевание обычно лечат преднизоном
для подавления иммунного ответа на нематоды,
который часто сопровождается значительной эозинофилией в СМЖ. Аля подавления паразита назначают мебендазол.
Аичинки Г тоїгилг развиваются в мозге. Окончательный диагноз можно поставить с помощью биопсии одного из цистных повреждений. Аечение:
глюкокортикостероиды для подавления иммунного
ответа плюс албендазол или празиквантел.
Эхинококковые цисты обычно появляются в печени или легких, но если цисты разрываются, яйца
гельминтов могут попасть в мозг, где разовьются
новые цистные повреждения. Такие цисты часто
обнаруживают при МРТ или КТ.
Хирургическое удаление цисты - радикальная
терапия, но ни в коем случае цисту нельзя разрывать, т.к. яйца попадут с кровотоком в другое место
в организме человеке. Применение албендазола во
время операции может уменьшить риск распространения инфекции.
Рассеянный склероз
Рассеянный склероз - хроническое воспалительное
состояние ЦНС. Обнаружено, что интерферон [З
уменьшает тяжесть и частоту рецидивов. Его назначают 1 раз в день или через день в виде инъекций, но возможны неблагоприятные гриппоподобные эффекты: боль в мышцах и озноб. Недавно
для лечения рецидивов рассеянного склероза стали
использовать глатирамера ацетат, который, вероятно, действует как агонист П.-4-, П.-6- и П_-10-рецепторов. В более поздней стадии клинического
развития рассеянного склероза для лечения используют множество Ссгинтегрин-антагонистов типа
натализумаба (рис. 8.37). Однако испытания с натализумабом были остановлены из-за множества
летальных исходов от лейкоэнцефалопатии.
БОЛ Ь
Боль - важнейший компонент защитной системы
организма, сигнализирующий о повреждении. Интенсивная боль драматично ухудшает качество
жизни пациента. Боль часто связана с целым рядом физиологических и центральных нарушений
(например, беспокойством, депрессией, бессонницей, анорексией) и глубокими изменениями автономной функции (например, частотой сердечных
сокращении, кровяным давлением, непроизвольным мочеиспусканием).
Боль имеет две формы:
-› острая боль, которая носит кратковременный
характер, обычно продолжается только во время
повреждения ткани; представляет собой естественную, физиологическую защитную реакцию
организма;
ь хроническая боль, которая сохраняется даже при
нормальных механизмах выздоровления, а также
при таких болезнях, как ревматоидный артрит;
может длиться в течение нескольких недель, месяцев или даже лет.
Боль
®
Диапедеа
в нейрон
Т-клетка
“#51
лкзлмт
Эндотел иапьнан клетка
Нейронапьное
повреждение
'
СЭ
ддгезия
к ЧВАМ1
Т-клетка
заблокирована
ЩВ1
Натапизумао _,.
.
'г
Рис. 8.3? Рассеянный склероз. І[а) оь,,|3,-Интегрин связывается с
молекулой адгезии ЧСАМІ, которая запускает Т-клеточный диапе-
дез и, следовательно, аутоиммунное повреждение нижележащего
нейрона. {б) Антитело натализумаб, связываясь с а,,|3,, блокирует
Т- клеточную адтезию и каскад, ведущий к ней рональному аутоиммунному повреждению нейронов и прогресси рованию рассеянного склероза.
Физиологические функции хронической боли,
если таковые вообще имеются, неизвестны. Однако
ясно, что боль является важным компонентом ответа на различные травмы (например, ожоговые
повреждения), хирургические вмешательства (например, послеоперационные боли) и заболевания
(например, артрит, рак, болезни сердца, серповидноклеточный криз).
І Боледое ощущение рассматридается
как процесс, состоящий из трёх стадий
Понимание процессов, которые управляют восприятием боли в поврежденных тканях, спинном
мозге и более высоких мозговых центрах, необходимо для адекватного устранения боли. Очень
упрощенно восприятие боли может быть представлено тремя стадиями:
-› болевая детекция в периферических тканях после активации специализированных рецепторов
боли (ноцицепторов);
ь передача болевой информации от периферии к
дорсальным рогам спинного мозга, где она ингибируется или усиливается комбинацией локальных (спинных) нейрональных цепей и нисходящих трактов от более высоких мозговых центров;
ь передача информации о боли к более высоким
мозговым центрам, которые инициируют ответ.
Каждая из этих стадий управляется разнообразными местными гормонами в периферических
участках и нейротрансмиттерами в центральных
участках. Взаимодействия между различными нейротрансмиттерами очень сложны и до конца не
изучены.
І Пердый шаг В Восприятии боли _ актидация
ноцицептород В периферических тканях
В отличие от других чувствительных рецепторов,
которые воспринимают такие стимулы, как механическое давление или температурные изменения,
ноцицепторы (рис. 8.38) плохо определены анатомически. Вероятно, они являются простыми нервными окончаниями в коже, мышцах и глубже во
внутренних органах. Как именно ноцицепторы
активируются, например при повреждении ткани,
остается загадкой, хотя множество медиаторов воспаления, присутствующих в участке повреждения
ткани, могут стимулировать ноцицепторы и вызывать боль (см. рис. 8.38), включая гистамин (также
вызывает зуд) и брадикинин (БК).
Гистамин и БК при нанесении в низких дозах на
поверхность вскрытого волдыря на коже у добровольцев вызывают боль (рис. 8.39). БК действует
через С-белок-связанные рецепторы (В, и Ву), чтобы
вызвать различные провоспалительные эффекты,
включая расширение сосудов и отек. Возбуждение
рецепторов БК также активизирует на мембране
фермент фосфолипазу Ад, деятельность которой, в
свою очередь, вызывает мембранную деэтерификацию, ведя к высвобождению арахидоновой кислоты
Фосфолипидьт
МЕ;
0
Аргхидоновая кислота
5**-› Г“°Т3'”“'=Н-
5-НТ, нд, Нт,
молочная кислота, К*
Ц0Г Ё
ПГЕЕ, ПГІЁ
ЁВНВНЙИЛИЗИЩРВТ
_т:¦-_
і_
г
Ь_
_-
-
_
__
_-
тцмудцрур
__
__
___-_ _ --'_'1_
-._
_
;--
__
__
_
'
гг-
-_____
ща
'
І
___:
І
_
__;-_:
-_
-___
_
Дб
"
_
_
_
_
__
_
Ст-
ї_І
*
_
,_
-__
_
В илидб
1
_
_
_
__
, Ёйїэ,~
г_зеуе,ь,,
"'-ЦЁЁ:
"" 'її
=3
1
*
0
__,›:Т`й"'
Рис. 8.38 Восприятие боли. 5-НТ _ 5-гидрокситриптамин; АХ _
ацетилхолин; БК _ брадикинин; ПГ_ простагландин; ФЛА _ фосфолипаза А; ЦОГ _ циклооксигеназа.
Глава 8 Лекарственные средства и нервная система
Вскрытое
.
__
дно волдыря
1
ай?-_
в
Зт!
`
_.ч'
ч
Т. .-'
Препарать|,'<:Р'з___
нанесенные
Мклнп На дно
.
--ь.-
волдыря
з
ь
ъ
Воль _ неприятное сенсорное и эмоциональное
ощущение, связанное с фактическим
или потенциальным повреждением ткани
Острая боль _ недавно начавшаяся боль
ограниченной продолжительности. Обычно
имеет известную причину: повреждение
или заболевание
хроническая боль _ боль, которая сохран яется
в течение длительного периода, обычно
превышающего время заживления ткани;
причина не всегда может быть установлена
Гипералгезия _ чувствительность иіили боль,
возникающая при относительно без-обидной
стимуляции
Повреждающий стимул _ стимул, который
повреждает или потенциально разрушителен
для ткани
1
Очень
Условная шкала
то -
_
1
сильная боль
1
Нет бол и
В
з
_
ПГЕ2
БН
ПГЕ2
+
БК
з
Ноцицепцня _ процесс обнаружения
и передачи сигналов о наличии
повреждающего стимула. Этот термин
часто используют для описания процесса
в экспериментах на животных
Волевое поведение _ поведение, которое
должен обнаружить информирован ный
наблюдатель, чтобы заключить, что человек
или экспериментальное животное испытывает
боль
длгоген _ химический посредник,
обеспечивающий проведение боли;
обычно образуется при заболеваниях
или повреждениях тканей
Волеутоляющее средство _ препарат
или терапия, которые эффективно устраняют
или по крайней мере уменьшают болевую
чувствительность
Антиноцицепти вное средство _ препарат
или терапия, которые эффективно устраняют
или по крайней мере уменьшают болевые
ощущения
Рис. 8.39 Роль брадикинина {БІ{) и простатландина (ПГ) в
боли. В низких дозах БК является алгетиком, т.е. вызывает боль,
при этом ПГЕ2 _ гипералгетик (те. он не вызывает боль сам по себе, а потенцирует БК-индуцированную алгезию}.
(эйкозатетраеновой кислоты) и последующему биосинтезу простагландинов (ПГ) (например, ПГЕ, и
ПГІ_,) циклооксигеназой (ЦОГ) (си. главу 9). Не
удивительно, что простагландины найдены в месте
воспалительного ответа (например, в синовиальной
жидкости, полученной из суставов пациентов с
ревматоидным артритом или остеоартрозом_). ПГ
вызывают гипералгезию, но не алгезию. Физиологические концентрации ПГЕЁ и ПГІЕ не вызывают
боль, когда их наносят на открытую ожоговую
поверхность у добровольцев или после внутрикожного введения животным. Однако такие концентрации ПГ мощно потенцируют болевой эффект
от механического или химического раздражения,
аналогично нанесению гистамина и БК (см. рис.
8.38, 8.39). 5-НТ - другой местный гормон, который вызывает болевой ответ через периферические
ноцицепторы, вероятно более выраженный, чем
вызываемый БК или гистамином. Разнообразие
метаболических веществ, высвобождающихся из
поврежденных клеток (например, АТФ, молочная
кислота, К') и ацидотические состояния, наблюдаемые во время воспаления, также обусловливают
болевую активность.
І Второй шаг В Восприятии боли _ передача
информации от стимулироданных Внешних
ноцицептород к спинному мозгу
Информация передается от стимулированных ноцицепторов с периферии к спинному мозгу:
ь миелиновые АБ-волокна передают информацию
быстро, со скоростью = 15 м/сек, и вызывают
острое и интенсивное болевое ощущение;
ь безмиелиновые С-волокна передают информацию медленнее, со скоростью = 1 м/сек, и вызывают менее локализованную боль, обычно
описываемую, как ноющая и пульсирующая.
Тела нейронов и А5- и С-волокон лежат в пределах спинномозговых нервных узлов. Волокна входят в спинной мозг через задние спинальные корешки к синапсам - так называемым ноцицептивным нейронам, расположенным в поверхностном
слое І и П и во внутреннем слое У в меньшей
ІҐ.
Боль
Окончание
афферентного
нерва
-
-_._±-
Ь
-_*-ПДЧ-~
Іее
Глутамат
Е
НМВА
Ы
Ноцицептивный
нейрон
Рис. 8.40 Механизм восприятия боли. Активация перифериче-
ских ноцицепторов в поврежденных или воспаленньтх тканях рядом алгетических и гипералгетических химических медиаторов,
стимулирующих АБ- и С-волокна афферентных нервов, которые
прерываются в поверхностных пластинах І и ІІ и внутренней пластине спинного мозга. Оксид азота [МО] является ретроградным
трансмиттером, увеличивает выделение субстанции Р (БР) и глутамата, чтобы вызвать ощущение боли. АМРА _ 2-амино-3,Згидрокси-5-мепллизооксазол-4-ил пропионовая кислота; МКА _
нейрокинин А; ЫМПА - Ы-метил-П-аспартат-рецепторы; МОБ _ син-
таза оксида азота.
степени (только Ад-волокна) (рис. 8.40; см. рис.
3.38). Возбуждающие аминокислоты типа глутамата
и такие нейрокинины, как субстанция Р и нейрокинин А, действуют как нейротрансмиттеры между
первичными центростремительными нервными
окончаниями и спинномозговыми нейронами, вос-
принимающими боль.
І Электрофизиологический анализ мембранных
потенциалоб клеток заднего рога В отдет
на периферические побреждающие стимулы
сбидетельстбует о сложном профиле
их электрической актибности
Происходит ранняя быстрая мембранная деполяризация, которую связывают с активацией АМРАрецепторов глутаматом, высвобождающимся из
первичных центростремительных нервов. За этим
начальным ответом следует более медленно развивающаяся вторичная деполяризация. Глутамат,
действующий на ЫМВА-рецепторы, и субстанция Р, которое считаются главным нейротрансмиттером в этом участке, а также другие нейропептиды
типа вазоактивного интестинального полипептида,
соматостатина и холецистокинина также могут регулировать этот процесс.
Дополнительная важная роль глутамата, действующего на ІЧМВА-рецепторы, расположенные
на спинальных ноцицептивных нейронах, заключается в индукции спинального «вовлечения».
Это «вовлечение» - электрофизиологическое явление, аналогичное «долгосрочному потенцированию» в других областях мозга. Его можно определить как увеличение амплитуды мембранной деполяризации в спинальных ноцицептивных нейронах
после повторного возбуждения их С-волокон болевыми стимулами.
«Вовлечениел может объяснить, почему повреждение (например, неосторожный удар молотком по
пальцу) не только вызывает мгновенную боль (обусловленную АБ-волокнами), но и тупое пульсирующее болезненное ощущение в поврежденных областях через несколько минут или даже часов. Такая
вторичная реакция запускается формированием
провоспалительных болевых посредников типа БК
и гистамина в поврежденной ткани. Начинается
воспаление, и суммарная активация ноцицепторов
ведет к прохождению импульсов по сенсорным
С-волокнам, постепенно «вовлекая» ноцицептивные
нейроны в спинном мозге. В итоге процесс достигает такой стадии, что обычно безвредные стимулы
типа легкого прикосновения к пострадавшему
пальцу или применение липкого пластыря вызывают гипералгезию.
«Вовлечениел спинного мозга объясняет, почему
острая боль иногда переходит в хроническую спонтанно и без всякой видимой физиологической
причины. Клеточный механизм этого «вовлечения»,
как полагают, включает следующие шаги:
ь активация ЫМВА-рецепторов глутаматом либо
непосредственно на ноцицептивном нейроне,
либо на смежных нейронах;
ь открытие ІЧМІЭА-связанных Са2'-каналов в этих
неиронах;
ь активация Са2'-кальмодулин-зависимой синтазы
оксида азота для высвобождения ІЧО.
МО - свободно диффундирующий и хорошо
растворимый в липидах медиатор, который быстро
проходит ретроградно к первичному центростремительному окончанию нерва, чтобы увеличить
выделение глутамата (и, возможно, также субстан-
ция Р).
Таким образом, начальный выброс даже очень
маленького количества глутамата от сенсорных
терминалов С-волокон способен вызвать выделение
все большего количества глутамата, усиливая деполяризацию ноцицептивных нейронов и завершая
процесс «вовлечения». В связи с этим можно предсказать, что прерывание этого круга путем назначе-
ния ингибиторов ЫОЅ типа метилового эфира
І.-МБ-нитроаргинина у экспериментальных животных облегчает боль. Будут ли такие лекарства эффективны при хронической боли, зависит от новых
формул ингибиторов ІЧОЅ с меньшим количеством
побочных эффектов.
Глава 8 Лекарственные средства и нервная система
І Электрическая актибность спинальных
ноцицептидных нейроноб «настроена»
на нейротрансмиттеры, Высбобожденные
из спинальных нейроноб и глабного
супраспинального нисходящего нердного пучка
Местный контроль над болевой чувствительностью
спинного мозга обеспечивается опиоидными пептидами, в особенности мет-энкефалином и [Ё›-эндорфином и в меньшей степени лей-энкефалином
и динорфином. Каждый из этих пептидов расположен в пределах нейронов І и ІІ пластин дорсальной
части спинного мозга и обеспечивает анальгетический агонизм определенных опиоидных рецепторов (р, 5 и тс).
Эпидурально введенные опиоиды (например,
морфин) снимают боль, действуя на спинальном
уровне. При системном введении опиоиды также
влияют на восприятие боли в более высоких мозговых центрах. Механизм действия опиоидов в
спинном мозге заключается в ингибировании выделения субстанции Р и глутамата из терминалей
С-волокон, хотя клеточный механизм этого неясен.
І Опиоидные рецепторы р, Б, к, и кд
принадлежат к сем ейстду С-белок-сбязанных
рецептород
Активация опиоидных рецепторов приводит к различным клеточным последствиям, включающим
ингибирование аденилилциклазы, что вызывает
уменьшение внутриклеточной концентрации ЦАМФ.
Полагали, что такое падение содержания нейронального ЦАМФ полностью объясняет болеутоляющий эффект опиоидов, но недавние исследования указывают на важность других клеточных механизмов:
ь открытие К'-каналов, что вызывает гиперполяризацию нейронов, таким образом уменьшая воз-
будимость;
ь блокирование открытия потенциал-зависимых
Са-3"-каналов, что нарушает высвобождение глутамата и субстанции Р из первичных центростремительных окончаний.
Другие нейротрансмиттеры также играют определенную роль, например ГАМК, обнаруженная в
дорсальной части спинного мозга при мечении
синтетическим ферментом глутаматдекарбоксилазой. Подобно опиоидам, ГАМК действует на
ГАМКБ-рецепторы, расположенные пресинаптически на первичных центростремительных волокнах
нерва, и, вероятно, уменьшает высвобождение глутамата и субстанции Р. Таким образом, баклофен,
который является агонистом ГАМК,,-рецепторов,
вызывает поведенческую антиноцицепцию у экспериментальных животных.
І Третий шаг В Восприятии боли _ Восходящее
распространение боледой информации
к более бысоким мозгобым центрам
Множество возбуждающих и угнетающих нейрональных импульсов, действующих на ноцицептивные нейроны в спинном мозге, свидетельствуют о
значимости этих нейронов в передаче информации
от тканевых ноцирецепторов к головному мозгу.
Эта функция лежит в основе теории «контрольнопропускной службы» или «болевых ворот», выдвинутой МеІг.ас1< и \ї/'аІ1 в середине 1960-х гг. Согласно
этой теории, ответственные за боль нейроны в І и
ІІ пластинах действуют как «интеллектуальные
сторожа», т_е_ контролируют афферентный поток
болевых импульсов между поврежденными тканями и мозгом. Информация, которую они получают, изменяется и спинальными, и супраспинальными воздействиями перед передачей как «сумму»
знаний о болевом стимуле к более высоким центрам. Восходящие ноцицептивные пути, вовлеченные в эту заключительную стадию процесса, проходят в вентролатеральных и дорсолатеральных
канатиках спинного мозга и заканчиваются главным образом в таламусе и ретикулярной формации. Далее восходящие тракты заканчиваются в
мозговой коре и лимбической системе, где координируются когнитивные и эмоциональные аспекты
боли.
Испытание болеутоляющ их лекарств
Существуют разнообразные методы, позволяющие
оценить болеутоляющие лекарства. Испытания на
добровольцах включают:
ь наложение шины на верхнюю часть руки и измерение отрезка времени, в течение которого
доброволец может переносить дискомфорт, вызванный ишемией;
ь воздействие лучистого тепла или давления на
кожу;
ь возбуждение кожи или пульпы зуба электрическим шоком;
ь холодовые тесты, при которых руку или ладонь
помещают в ледяную воду и фиксируют период
времени до момента удаления ее из воды;
ь воздействие на ожоговую поверхность вскрытого
волдыря.
І Разнообразные измерения
для количест Венного определения
степени Восприятия боли
Объективно измерить боль трудно, поэтому используют экспериментальные методы, чтобы выразить степень восприятия боли. Для этого применяют скользящую шкалу для устных ответов (например, от 0 при отсутствии боли до 10 при
сильнейшей боли) или визуальных (например, размещение отметок на 10-сантиметровой линейке,
градуируемой соответствующим образом). Очевидно, что такую систему трудно использовать у маленьких детей. В подобных случаях детей можно
попросить нарисовать лицо: от счастливого при
отсутствии боли до грустного при сильнейшей боли. Понятно, что все эти тесты высокосубъективны,
и необходим соответствующим образом обученный персонал и строгая статистическая оценка результатов, чтобы избежать ложных или искаженных
выводов. Кроме того, личность индивидуума и такие факторы, как обстановка, в которой проходит
Боль
испытание, и отношение исследователя, могут заметно повлиять на ответ. Таким образом, существует потребность в рандомизации субъектов на
группы. Однако каждый из описанных тестов
можно использовать с различной степенью успешности для демонстрации индуцированной лекарствами анальгезии.
Лекарственная терапия боли
Нестероидные протибобосиилительные
средстби
Нестероидные противовоспалительные средства
блокируют синтез гипералгезивных и провоспалительных ПГ и образуют химически неоднородную
группу лекарств (см. главу 9). Фармакологически
НПВС проявляют умеренную болеутоляющую активность в дополнение к противовоспалительной и
жаропонижающей активности. Повреждение ткани (связанное, например, с воспалением), сопровождающееся нарушением плазматической мембраны, активизирует фермент фосфолипазу Ад, которая высвобождает свободную арахидоновую
кислоту из мест ее связывания с фосфолипидной
мембраной и делает ее восприимчивой к атаке
циклооксигеназой (ЦОГ или РСН-синтазой). Все
НПВС ингибируют ферменты ЦОГ, и этот эффект
лежит в основе их болеутоляющей активности.
Были идентифицированы две отдельные изоформы ЦОГ:
ь ЦОГ-1 - конституционный (присутствующий
постоянно) фермент, найденный в большинстве
клеток тела. Он поддерживает образование ПГ,
вовлеченных в управление сосудистьтм потоком
через отдельные органы, регулирование агрегации тромбоцитов и т.д.);
ь ЦОГ-2 начинает синтезироваться в воспалительных клетках типа нейтрофилов и тучных клеток
после воздействия на них стимулов в виде бактериальных эндотоксинов и/или цитокинов (например, фактор некроза опухолей и интерлсй кинІВ). ЦОГ-2 отвечает за образование ПГ в месте
повреждения и/или воспаления ткани.
Большинство доступных НПВС демонстрируют
низкую или отсутствующую селективность как
ингибиторы обеих изоформ ЦОГ. Некоторые вещества, такие как мелоксикам или нимесулид, преимущественно ингибируют фермент ЦОГ-2, хотя
селективность этих веществ в отношении ЦОГ-1
небольшая. Доступны высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, прекоксиб и рофекоксиб),
хотя рофекоксиб недавно был запрещен к применению в США по причине возросшего риска нежелательных сердечно-сосудистых эффектов (см.
главу 9). Селективные ингибиторы угнетают ЦОГ-2
в несколько раз сильнее, чем ЦОГ-1, и проявляют
выраженную противовоспалительную и анальгетическую активность. Дополнительное преимущество
этих веществ связано со значительно меньшим
числом побочных эффектов со стороны желудочнокишечного тракта (следствие ингибирования ЦОГ-1),
чем у классических НПВС.
Аспирин, являющийся наиболее типичным
НПВС, был впервые использован клинически в
1899 г. Аспирин действует путем ковалентного модифицирования остатков серина как в ЦОГ-1 (серин 530), так и в ЦОГ-2 (серин 516), эффективно
предотвращая дальнейший биосинтез простагландинов
В течение последних 30 лет были открыты многие другие НПВС. Их лучше всего классифицировать по химической структуре: (1) салицилаты (например, аспирин, дифлунизал, олсалазин и натрия
салицилат); (2) производные парааминофенолов (в
частности, ацетаминофен); (3) индоловые кислоты
(индометацин и сулиндак); (4) арилуксусные кислоты (толметин и кеторолак) и арилпропионовые
кислоты (ибупрофен, флурбипрофен, напроксен и
кетопрофен); (5) антраноловые кислоты, включая
мефенамовую кислоту; (6) еноловые кислоты (пироксикам и теноксикам). В отличие от аспирина,
большинство этих более новых веществ обратимо
связываются с изоферментами ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
При лечении боли НПВС обычно назначают перорально, и анальгетическая активность обычно сохраняется в течение 6-В час, хотя эффект некоторых
НПВС, таких как пироксикам, лорноксикам и фенилбутазон (запрещен к применению в США),
может длиться значительно дольше (от 12 час до
нескольких дней).
НПВС оказывают эффективное обезболивающее
действие при слабых и умеренных болях, таких
как:
ь боль, ассоциированная с воспалительным компонентом (например, подагра, ревматоидный артрит, остеоартроз, зубная боль, индуцированный
ультрафиолетом солнечный ожог);
ь боль при раковых метастазах, повреждениях (например, переломах костей, хирургических процедурах) и некоторых видах головной боли, которые также связаны с воспалительной реакцией;
ь дисменорея, которая является результатом повышенного образования ПГ в матке.
В этом отношении наиболее часто используемыми НПВС являются аспирин и разнообразные салицилаты. В клинических условиях выбор между
различными классами НПВС обычно очень мал.
Однако некоторые НПВС (например, ацетаминофен и кеторолак) являются хорошими обезболивающими, но проявляют относительно низкую
противовоспалительную активность. Ацетаминофен - относительно слабый ингибитор ферментов
ЦОГ, точный механизм его действия в контролировании боли неизвестен. Однако следует отметить,
что НПВС обычно неэффективны при сильной
боли (в частности, висцерального происхождения),
при которой значительно лучше применять опиоиды. Максимальная степень болеутоления, достигаемая с НПВС, меньше, чем при использовании
опиоидов.
Неблагоприятные эффекты НПВС: желудочные
кровотечения и изъязвления, особенно от аспирина
(реже бывают у НПВС типа нимесулида). Ингибирование образования в желудке ПГЕЕ и ПГІЕ (вазо-
Глава 8 Лекарственные средства и нервная система
1
›
желудочные кровотечения и язвы
Сннжен не агрегации тромбоцитов
дилататоров и цитопротекторов) является важным
процессом в развитии этого неблагоприятного
эффекта. Заместительная терапия синтетическими
ПГ (например, 15-метил-ПГЕЕ) приемлема, если
желудочное повреждение является главной проблемой. НПВС также ингибируют агрегацию тромбоцитов и ускоряют время кровотечения в результате
ингибирования образования тромбоцитами тромбоксана Ад, который является вазоконстриктором и
проагрегантом. Другие неблагоприятные эффекты:
головокружение, головная боль, задержка воды и
хлорида натрия (все неблагоприятные эффекты
пироксикама). Наконец, большие дозы аспирина
(1000-1500 мг/сут) и других НПВС могут вызывать
слуховые и визуальные расстройства, сопровождаемые лихорадкой и изменениями рН крови, а
иногда комой.
Опиоиды
Все опиоидные лекарственные средства, как встре-
чающиеся в природе (типа морфия), так и синтезируемые химическим путем, связываются с определенными опиоидными рецепторами, чтобы произвести свой фармакологический эффект.
Существует три главных класса опиоидных рецепторов - р, 5 и К. Был предложен четвертый
опиоидный рецептор (от), но множество других
неопиоидных лекарств, оказывается, также действуют как лиганды на этом участке, поэтому сомнительно, нужно ли этот рецептор рассматриваться в
качестве истинного опиоидного рецептора. Дальнейшая подклассификация некоторых опиоидных
рецепторов (например, на р, и ру) возможна, но ни
фармакологическое, ни клиническое значение этого
неясны_ Аекарства связываются с опиоидными рецепторами или как полные агонисты (например,
морфин и метадон), или как частичные агонисты,
или как смешанные агонисты (полный агонист
одного опиоидного рецептора, но частичный агонист другого, например пентазоцин и буторфанол),
или как антагонисты типа налоксона и налтрексона
(см. главу 3). В настоящее время доступными опиоидами (с показанной в скобках главной целью
опиоидного рецептора) являются морфин (р > тс),
метадон (р), эторфин и бремазоцин (р, 5 и тс), леворфанол (р и к), фентанил (р) и суфентанил (в
основном р).
І Опиоидьт используют для устранения боли
от умеренной до сильной, особенно
онкологической или послеоперационной
Опиоиды менее эффективны при нейропатической
боли типа невралгии тройничного нерва или фан-
томной боли. В дополнение к болеутоляющим эффектам опиоидные лекарства оказывают множество
других эффектов на ЦНС, не все из которых положительны. Например, опиоиды вызывают эйфорию, сопровождаемую общим чувством умиротворения и удовлетворенности, которая объясняет
притягивающии характер таких лекарств для наркоманов (глг. далее).
Это успокаивающее действие, несомненно, вносит вклад в их болеутоляющую эффективность,
помогая снять беспокойство и дискомфорт, связанный с болью. Это важно в лечении, например,
острого инфаркта миокарда и застойной сердечной
недостаточности. Оказалось, что индуцированная
морфием эйфория достигается активацией Ц- и/или
тс-рецепторов, вероятно, в пределах лимбической
системы.
Опиоидные анальгетики назначают системно
(перорально, внутримышечно или подкожно) или
непосредственно в спинной мозг (эпидурально).
Обычно дается базовая доза в сопровождении поддерживающей, чтобы гарантировать устойчивую
концентрацию в плазме.
ТОЛЕРДНТНОСТЬ И ЗДБИСИМОСТЬ. Устойчивость
к болеутоляющему эффекту опиоидов развивается
быстро и часто может проявляться в течение 1224 час. В результате, чтобы достигнуть того же
клинического эффекта, необходимы все большие
дозы препарата, что ведет к увеличению частоты и
тяжести побочных эффектов. Может развиться
физическая зависимость, которая характеризуется
абстинентным синдромом после прекращения
применения препарата.
Этот синдром характеризуется сложной смесью
раздражительного и иногда агрессивного поведения
и чрезвычайно неприятных соматических проявлений типа лихорадки, потоотделения, зевоты и расширения зрачков (см. далее).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Эти эффекты ограничивают дозу, которую можно применять, и уровень
достигаемой анальгезии. Все неблагоприятные эффекты - прямое последствие активации опиоидных рецепторов и в значительной мере связаны с
преобладанием опиоидных рецепторов в мозге и
периферической нервной системе. Такие эффекты
могут ингибироваться антагонистами опиоидных
рецепторов типа налоксона.
Наиболее серьезный неблагоприятный эффект угнетение дыхания вследствие снижения чувствительности мозговых дыхательных центров к углекислому газу. Угнетение дыхания - наиболее частая
причина летальных исходов от передозировки
опиоидов.
Другой частый неблагоприятный эффект - запор, возникающий из-за снижения тонуса гладких
мышц нижних отделов желудочно-кишечного тракта, что ведет к снижению перистальтики. Другими
неблагоприятными эффектами могут быть сужение зрачка (миоз) и рвота через действие на хеморецепторную триггерную зону (ХТЗ) в мозге.
Противокашлевый эффект опиоидов - побочный
эффект, который используют клинически, поэтому
Лекарства, вызывающие пристрастие
. угнетение дыхания {р-, В- н к-рецепторы)
« Запоры (р- и к-рецепторы)
ь
Тошнота и рвота
ч Сужение зрачков {|.|-, В-рецепторы)
з Быстрое развитие толератности
ть Физическая зависимость и абстннентн ый
синдром
кодеин и декстрометорфан часто включают в состав лекарств от кашля (еле. главу 14).
ФПЁМПНОЛОЕНЧЕСННЕ ОСОЁЄННОСШН ІІНІІЛВЕЕЗНН
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ. Сильная боль ведет к эмоциональным расстройствам, поэтому считают полезной терапию сопутствующей тревоги. Препаратами выбора обычно являются бензодиазепины
диазепам и лоразепам, обеспечивающие эффективное анксиолитическое прикрытие на длительный
период и обладающие умеренным амнестическим
эффектом, который, несмотря на преимущество
для отдельных пациентов, может приводить к беспокойству и заторможенности, особенно у пожилых больных.
ЗАКИСЬ АЗОТА (М,О) (еле. главу 15). Этот анестезирующий газ, применяемый при острых болезненных процедурах короткой продолжительности (например, стоматологические процедуры, роды), анальгетик сам по себе. Анальгезия, достигаемая
при его вдыхании (иногда в 50% смеси с воздухом),
быстро наступает и быстро проходит.
КЕТАМИН (см. главу 21). Первоначально был представлен только как анестезирующее средство, но
оказался также полезен в качестве кратковременного болеутоляющего, хотя неблагоприятные побочные эффекты типа бреда и причудливых галлюцинаций ограничивают его широкое применение.
І Опиоиды и НПВС _ стандартные
обезболидающие, которые тем не менее не могут
рассматридаться как «идеальные» анальгетики
И опиоиды, и НПВС относительно эффективны
при различных типах боли, но сравнительно высокая частота побочных эффектов и другие проблемы, связанные с их клиническим использованием,
означают, что ни одна группа не может рассматриваться в качестве «идеального» анальгетика. Можно
надеяться, что дальнейшее изучение физиологической основы боли приведет к появлению более
мощных и безопасных болеутоляющих средств.
ЛЕКАРСТВА, ВЬІЗЬІВАЮЩИЕ
ПРИСТРАСТИЕ
Аекарства, которые влияют на ЦНС, могут воздействовать на эмоции, настроение и поведение,
поэтому не удивительно, что такие препараты используют в нетерапевтических целях. Это нетерапевтическое использование лекарств рассматривают
как злоупотребление лекарствами. Более точным
может быть термин «токсикомания», т.к. иногда
для фармакологического эффекта вдыхают обычные вещества типа бензина и растворителей. Кроме
того, вещества типа этанола, кофеина и никотина
во всех их формах не расценивают как лекарства в
терапевтическом смысле этого слова, но эти вещества оказывают эффект на человеческий мозг, поэтому нельзя, с точки зрения фармакологии, отделять эти вещества от наркотиков. Даже чрезмерное
потребление еды вообще или специфических типов
пищевых продуктов является таким же злоупотреблением, как и злоупотребление препаратами.
Обычно целью такого чрезмерного потребления
является желание получить психологическое удовлетворение.
В основе зависимости человека от лекарств, вызывающих пристрастие, лежат механизмы, которые
являются общими и для других млекопитающих,
что было установлено при использовании соответствующеи экспериментальнои парадигмы на других видах.
Все наркотики и вещества, которые принимают
с нетерапевтической целью, имеют собственный
профиль различных свойств. Наиболее важный из
них - фармакологическое действие.
Наркотики, которыми злоупотребляют, имеют
широкий спектр фармакологических эффектов. Их
можно разделить, по крайней мере, на четыре категории: депрессанты, стимуляторы, опиоиды и галлюциногены.
Признано, что средства первой группы снижают
активность ЦНС (лекарства типа барбитуратов и
общих анестезирующих средств) вплоть до комы и
смерти. Термин «депрессант» не точен. Аекарствастимуляторы индуцируют тревожность, возбуждение и эйфорию и, возможно, ими злоупотребляют
именно по этим причинам. Опиоидные лекарства - агонисты опиоидных рецепторов, и помимо
эйфории татоке имеют депрессантные свойства.
Галлюциногенные лекарства вызывают изменения
восприятия, особенно в отношении времени и
пространства, т_е_ галлюцинации. Чисто анестезирующие средства, помимо эффекта анестезии,
также вызывают галлюцинации.
Степень, начало и продолжительность перечисленных эффектов зависят от пути введения и
фармакокинетических свойств препарата. Чтобы
достичь наибольшего эффекта быстрее всего, используют внутривенное введение. Альтернатива интраназальное введение (особенно кокаин и никотин), когда поступление в кровь происходит очень
быстро и отсутствует эффект первого прохождения
через печень. Аналогичный путь - вдыхание в
легкие в форме дыма, что относится к никотину,
гашишу и опиатам. Пероральный путь, являющийся самым легким, часто не предпочтителен, т.к.
происходит неизбежная задержка между приемом
и наступлением эффекта.
Глава 8 Лекарственные средства и нервная
Существует множество классов лекарств, которыми злоупотребляют. Многие из них влияют на
ЦНС и могут стимулировать появление устойчивости и зависимости, что лучше всего иллюстрируют
опиоиды.
Опиоиды
Опиоиды известны как лекарства, вызывающие зависимость, ими часто злоупотребляют с различными экономическими и социальными последствиями. Во многих странах существует обширная незаконная сеть создания и продажи лекарств,
вызывающих пристрастие, что особенно характерно для опиоидов, кокаина, марихуаны и наркотиков типа «экстази». Опиум производят из мака
Рараоег ятлглўгтлт. Опиоидный латекс собирают из
маковой коробочки, затем различными способами
обрабатывают для местного использования или
экспорта. Относительно простой химический процесс преобразовывает главный алкалоид морфин в
героин, который выбирают те, кто предпочитает
внутривенный путь введения.
Аюди, зависимые от опиоидов, могут проявлять
устоичивость и психическую зависимость от наркотических эффектов, а также иметь синдром отмены при прекращении приема опиоидов после
длительного использования. Устойчивость, или
физиологическая зависимость, возникает, когда
для достижения того же эффекта необходимы все
большие дозы наркотика. Оказалось, что механизмы, лежащие в основе устойчивости к опиатам,
включают адаптацию к длительному присутствию
наркотика, т_е_ нейроадаптацию: происходит восходящая и нисходящая регуляция рецепторов и
нейротрансмиссии в попытке поддержать нормальную функцию. В экспериментах на животных
было замечено, что физиологическая зависимость,
или толерантность, может развиться за несколько
часов.
Психологическая зависимость возникает, когда
препарат используют неоднократно с целью наслаждения или освобождения от боли и беспокойства. Этот положительный эффект относится к
главному фармакологическому действию препарата.
В любой психологической зависимости есть эле-
мент формирования привычки, причем разница
между устоявшейся привычкой и психологической
зависимостью к препарату может быть очень небольшой.
Признаки и симптомы отмены часто противоположны по характеру острым фармакологическим
эффектам препарата. Синдром отмены стимуляторов часто проявляется депрессией, в то время как
синдром отмены депрессантов отмечен возбуждением. Кроме того, некоторые из изменений, наблюдаемых после отмены, сопровождаются автономными
реакциями на сопутствующее напряжение.
В зависимости от вида опиата, его фармакологических действий и фармакокинетики устойчивость,
психологическая зависимость и синдром отмены
могут быть выраженными или умеренными. Мор-
СГЕМЕ
фин и героин вызывают значительную физиологическую и психологическую зависимость и синдром
отмены, в то время как у метадона они выражены
гораздо меньше. Многие из этих различий могут
быть приписаны фармакокинетическим факторам,
а именно более медленной экскреции метадона.
Аекарства, которые медленно выводятся из организма, вызывают меньший эффект отмены.
При рассмотрении лекарств, вызывающих пристрастие, необходимо обратить внимание на их
общественную опасность, связанную со злоупотреблением, а также угрозу для самого зависимого.
Аицо, зависимое от опиатов, в целом не представляет непосредственную угрозу для общества, т.к.
острые фармакологические эффекты опиатов ведут
к социальной изоляции и пассивности. Но после
длительного употребления, зависимость приобретает социальную значимость с точки зрения преступной деятельности, связанной с незаконным получением наркотиков, а также с точки зрения межличностных отношений. Фармакологическими и
токсикологическими побочными эффектами опиатов являются заторможенность и угнетение дыхания. Способ введения препарата также несет в себе
большой риск, если для внутривенного введения
героина и других наркотиков используют грязные
иглы и растворы. Риск заболевания СПИДом среди
наркоманов, которые вводят наркотики внутривенно, очень высок.
ЛЕЧЕНИЕ. Первичным лечением героиновой и
морфиновой зависимости является замена их метадоном, активным при оральном применении агонистом опиоидных рецепторов, поскольку его
симптомы отмены умеренны, т.к. он медленно
выводится из организма. Поддерживающая и симптоматическая терапия - важный компонент в лечении наркотической зависимости.
Свойства опиоидов и характеристики опиоидной
зависимости:
ь аналоги: морфин, героин, фентанил, метадон;
ь пути введения: пероральный, курение, парентеральный, в частности внутривенный;
ь тип деиствия: депрессанты;
ь желаемые психологические действия: эйфория,
анальгезия, расслабление;
ь фармакологические эффекты при передозировке:
заторможенность, угнетение дыхания;
ь психологическая зависимость: выраженная и развивается быстро, если применяют внутривенный
путь введения;
ь устойчивость: очень выражена;
ь симптомы отмены: могут быть серьезными, но
не фатальны - тремор, диарея, дисфория, нарушения сна;
ь метадон имеет более медленный метаболизм и
менее выраженные эффекты, поэтому его используют для замены опиатов типа морфина и
героина.
Кокаин
Свойства и характеристики зависимости:
ЛЕКЕІРСТВЕІ, ВЫЗЬІ БНІПЩИЕ П ПИСТПЕІСТИЕ
аналоги: нет;
пути введения: пероральный (Южная Америка),
назальный, курение, внутривенный;
тип действия: стимулятор;
желаемые психологические действия: эйфория и
возбуждение;
фармакологические эффекты при передозировке:
психоз, сердечно-сосудистая смерть (аритмии и
гипертонические кризы), повреждение тканей в
месте приложения или введения, эмбриональное
повреждение;
психологическая зависимость: сильная, особенно
при внутривенном пути введения;
устойчивость: ограниченная;
симптомы отмены: депрессия, дисфория, нарушения сна.
Амфетамины
Свойства и характеристики зависимости:
аналоги: метамфетамины («экстази»);
пути введения: пероральный, иногда парентеральный;
тип действия: стимулятор;
желаемые психологические действия: эйфория,
возбуждение и усиление состояния бодрствования;
фармакологические эффекты при передозировке:
психоз, сердечно-сосудистая смерть (аритмии и
гипертонические кризы), гипертермия;
психологическая зависимость: сильная, но нарастание симптомов не такое резкое, как при кокаине;
устойчивость: ограниченная;
симптомы отмены: депрессия, дисфория, нарушения сна.
Никотин
Свойства и характеристики зависимости:
аналоги: нет;
пути введения: курение табака в сигаретах, сигарах, трубке; интраназально (нюхание); жевание
табака (за щекой); трансдермальные пластыри;
жевательная резинка для лечения никотиновои
зависимости;
тип действия: стимулятор;
желаемые психологические действия: некоторая
эйфория, расслабление и повышенная концентрация;
фармакологические эффекты при передозировке
(вследствие возбуждения никотиновых рецепторов): случайное отравление, т.к. инсектициды
никотина поглощаются через кожу, и смерть
наступает от сердечно-сосудистых расстройств и
блокады нервно-мышечной передачи; курение,
нюхание и пероральное применение связаны со
злокачественными опухолями (преимущественно
легких и ротовой полости); курение приводит к
кашлю, бронхитам и эмфиземе;
психологическая зависимость: может быть удивительно сильной;
устойчивость: ограниченная;
ь симптомы отмены: раздражительность, увеличение массы тела в связи с повышением аппетита,
головная боль.
Кофеи н
Свойства и характеристики зависимости:
ь аналоги: нет ни одного для злоупотребления, но
теофиллин используют в терапевтических целях;
ь пути введения: в основном перорально в виде
напитков (кофе, чай, какао, шоколад, кола и некоторые другие безалкогольные напитки);
ь тип действия: стимулятор;
ь желаемые психологические действия: повышение
внимания и концентрации;
ь фармакологические эффекты при передозировке:
беспокойство, тремор, аритмии, судороги у детей;
ь психологическая зависимость: очень ограниченная;
ь устойчивость: ограниченная;
ь симптомы отмены: ограниченные.
Барбитураты
Свойства и характеристики зависимости:
ь аналоги: существует в большом количестве, но
злоупотребляют немногими;
ь пути введения: обычно пероральный;
ь тип действия: депрессант;
ь желаемые психологические действия: успокоение.
ь фармакологические эффекты при передозировке:
заторможенность, кома, угнетение дыхания, приводящее к летальному исходу.
Бензодиазепины
Свойства и характеристики зависимости:
ь аналоги: существует в большом количестве;
ь фармакологические эффекты при передозировке:
кома и летальный исход из-за угнетения дыхания;
а симптомы отмены: судороги, тремор, дрожь потенцально наиболее фатальные из всех лекарств.
Этанол (спирты)
Свойства и характеристики зависимости:
ь аналоги: другие низкомолекулярные спирты, особенно метанол. Злоупотребление излечивают
дисульфирамом. Когда пациент, принимающий
дисульфирам, употребляет алкоголь, между алкоголем и дисульфирамом происходит реакция, в
ходе которой образуется ацетальдегид - ядовитое вещество, вызывающее пульсирующую головную боль, тошноту и тремор;
ь пути введения: пероральныи;
ь тип действия: депрессант;
ь желаемые психологические действия: эйфория,
раскрепощение, увеличение общительности;
ь фармакологические эффекты при передозировке:
волнение, заторможенность, атаксия, кома и ле-
Глава 8 Лекарственные средства н нервная
тальный исход при острой передозировке. Постоянное злоупотребление ведет к гипертензии и
патологии сердца, мозга и печени. Возможно
повреждение плода (эмбриональный алкогольный синдром);
психологическая зависимость: от умеренной до
выраженнои;
устойчивость: ограниченная;
симптомы отмены: судороги, эпилептические
приступы, галлюцинации (розовые слоны), могут
быть фатальными.
Фен ци кпнди н (общеанестези рующие
средства)
Свойства:
ь аналоги: кетамин;
ь тип действия: галлюциноген.
Растворители
Свойства:
ь аналоги: бензин, клей и другие растворители;
ь пути введения: ингаляционный;
ь тип действия: депрессант.
ЛСД (галлюциногены)
Свойства и характеристики зависимости:
аналоги: мескалин, пейот;
пути введения: пероральный, вдыхание для некоторых аналогов;
тип деиствия: галлюциноген;
СТЕМЕ
ь психологическая зависимость: ограниченная;
ь устойчивость: ограниченная;
ь симптомы отмены: очень редкие, вероятно
вследствие нерегулярного использования.
Каннабиноидьт
Свойства и характеристики зависимости:
ь аналоги: алкалоиды гашиша от Саллаечт тагіоа,
преимущественно дельта-9-тетрагидроканнабиноиды;
ь пути введения: пероральный или курение;
ь тип действия: слабый галлюциноген;
ь желаемые психологические действия: расслабление, эйфория, нарушения восприятия времени и
места;
ь эффект передозировки: незаметный;
ь психологическая зависимость: умеренная;
ь устойчивость: умеренная или слабая;
ь симптомы отмены: ограниченные, нарушение
сна, беспокойство.
ЛИТЕРАТУРА
І<есІат МР. Сап иже ргеуепт РагІ<іп5оп'5 апсІ АІ2пеітег'5
сіізеазе?] Розщгад Мед 2003; 49: 2315-245.
Ріппа А, Шагдаз 1, Ѕітоіа Н, МотеІІі М. Мент тлегаріез Рот тпе
ттеаттепт ої РагІ<іп5оп'в дізеазе: асіепозіпе АЕА тесертог
аптаропізтз. І_іҐе Ѕсі 2005; її: 3259-32б?.
Вооегт Е Наіез, Ѕтцагт С, `ҐцсІоГзІ<у. Еззептіаіз ої сііпісаі
рзусітіатгу. Шазпіпцтоп, ВС: Аптетісап Рзусітіатгіс Рио.,
желаемые психологические действия: галлюцина-
с2004.
ции, нарушения восприятия места и времени;
фармакологические эффекты при передозировке:
психоз и «ретроспекция»;
ЅасІосІ< В), Каріап Вт 5ас1осІ<з'з сопсізе тех'сЬооІ< ої сІіпісаІ
рзусІтіа'сту,!Веп_іаптіп ]ате5 ЅасІосІ<, Чігціпіа Аісотт 5асІосІ<.
Рпііасіеірліа: І.ірріпсот'с 'ч'ч'іІІіаптз 8; \›'ч'іІІ<іпз, 2004.
Аутакоидьт, лекарственные
средства, воспаление
И ИММУНИТЄТ
В данной главе рассматривается фармакология веществ, которые функционируют как сигнальные
молекулы и участвуют в местных клеточных и
тканевых реакциях на физиологические процессы,
повреждение ткани или активацию иммунной системы в ответ на внешние стимулы или аутоиммунные механизмы.
Повреждение вызывает образование большого
количества веществ, которые инициируют и поддерживают процесс воспаления, а также активируют процесс восстановления и управляют им. Эти
вещества называют аутакоидами. Как и в случае
нейротрансмиттеров, воспалительный и иммунный
ответы жестко регулируются в физиологических
условиях, но могут быть активированы слабо или
неадекватно, что приводит к развитию заболеваний.
Фармакология аутакоидов похожа на фармакологию нейротрансмиттеров. В частности, существующие препараты могут модулировать выброс или
секрецию этих веществ, подражать их действию
или блокировать его, благотворно влияя на конкретное заболевание. Сходным образом активация
иммунной системы вызывает синтез и высвобождение большого количества различных эндогенных
веществ, которые контролируют вовлечение и акти-
вацию разнообразных клеток, участвующих в
управлении иммунными ответами (рис. 9.1).
Термин «аутакоид» был изначально введен для
описания веществ с небольшой молекулярной
массой, являвшихся производными аминокислот.
К этим веществам, которые, как было обнаружено, принимали участие в иммунном ответе и при
повреждении тканей, относят гистамин, серотонин и эйкозаноиды (простагландины и другие
продукты метаболизма жирных кислот, в основном арахидоновой). Термин «аутакоид» используют также по отношению к полипептидам и белкам, вовлеченным в иммунные и воспалительные
процессы, таких как брадикинин, эндотелин и
семейство цитокинов и хемокинов. Термин «аутакоид» показывает, что эти вещества в некотором
смысле являются собственными фармакологическими регуляторами иммунных и воспалительных
реакций организма, действуя в той области, в
которой они выделяются или синтезируются. Однако скоро было установлено, что этим термином
объединены вещества, не похожие на классические
гормоны или нейротрансмиттеры, хотя некоторые
из аутакоидов осуществляют свое действие на
удалении от области их выделения или синтеза, а
гистамин и 5-НТ, классические аутакоиды, являют-
Іівйтшцнтът
Пннфщтттн
Фатщнтн
59" ЬШПЙ
ЕН______щшЦ____Т Т__________ф__Ш_____ Грднїлдрньш
________________________
ааа
.
Рветворннътв
Антитела
иедттатпрн
Мононуклеарный
Нейтрофил
Ф агоцит
-:Ё='ї5; Ё
Р -.
.
І НЦ
Цитокины
_-
Комплемент
__.
.
Вотттннт-гатвяншв ттявтттн
Э озинотрил
_=":3_'Ё-155
'~__
_._,
ҐтСЬ
_...
Б азофил
Тучная__кл_е__т;ка
" О
І 1:о:'
. )
'_
_ "І
Шутка
Т ром б оциты
Тканевые
*<"3Т"“**
_____
ь-І-'
*
Ґ
_;__,_а_-,
_,_-_
медиаторы
интерферон ы
ВП-СПЗЛВННВ
И ЦИТПНННЬІ
Рис. 9.1 Основные компоненты воспалительной и иммунной систем. Комплемент в основном образуется в печени, однако его
синтез происходит и в мононуклеарных фатоцитах. Каждая клетка образует и секретирует строго определенный набор цитокинов или
МЕДН ЕіТО|3ОЕ- ВОСПЗЛЕННП.
Глава 9 Аутакоиды, лекарственные средства, воспаление и иммунитет
ся также нейротрансмиттерами в центральной
нервной системе и периферической нервной системе. В данной главе будут рассмотрены только
механизмы, не связанные с нейротрансмиттерными эффектами.
Количество веществ, которые могут регулировать
воспалительныи и иммунныи ответ, исчисляется в
настоящий момент сотнями, но в данной главе
будет идти разговор только о тех системах и медиаторах, на которые можно повлиять лекарственными препаратами и которые имеют клиническое
значение.
физиология иммунной
системы
Иммунная система и процесс воспаления участвуют в защите организма от проникающих в него
микроорганизмов, отвечая на повреждение. Однако неадекватная активация этих систем приводит
к широкому спектру воспалительных нарушений.
Воспаление характеризуется следующими признаками:
ь расширением сосудов, ведущим к покраснению
тканей;
ь увеличением сосудистой проницаемости, ведущим к отеку тканей;
ь болью;
ь миграцией в ткани лейкоцитов;
ь изменением функции органа или ткани.
Физиология воспалительного процесса обладает
некоторыми сходными характеристиками с физиологией повреждения. Реакции, которые они опосредуют, имеют цель обеспечить ответ организма
на вторжение микроорганизмов, стресс или увеличение местного кровотока в области повреждения,
обеспечивая тем самым миграцию в эту область
лейкоцитов и других форменных элементов крови.
Реакции обеспечивают выполнение большого количества важных процессов: возникновение боли в
попытке уменьшить степень повреждения, изменение местной среды для уменьшения концентрации
повреждающих веществ и миграцию лейкоцитов
для уничтожения микроорганизмов.
Кроме того, многие аутакоиды, выделяемые в
ответ на повреждение или инфекцию, вызывают
увеличение сосудистой проницаемости, приводящее к отеку, и обеспечивают процесс регенерации
и зашиты ткани, который в случае неадекватности
может приводить к изменению функции ткани.
Ключевой дополнительной характеристикой иммунного ответа является способность лимфоцитов
распознавать чужеродные белки (антигены), которые могут быть поверхностными белками на патогенах или, у некоторых людей, совершенно безвредными белками (такими как пыльца растений
или чешуйки кожи животных), вызывающими аллергические реакции (гм. далее). Аимфоциты образуются из стволовых клеток костного мозга, затем в
тимусе развиваются Т-лимфоциты, а в костном
мозге - В-лимфоциты (оч. рис. 9.1).
І Т-лимфоциты имеют на сбоей поберхности
антигенные Т-клеточные рецепторы
Т-лимфоциты специфически распознают антигены,
ассоциированные с главным комплексом гистосовместимости (НІ_А-антигены), на антигенпрезентирующих клетках - макрофагах и дендритных
клетках. В случае активации Т-лимфоцитов посредством антигена через Т-клеточные рецепторы продуцируются растворимые белки, называемые цитокинами, которые передают сигнал Т-лимфоцитам,
В-лимфоцитам, моноцитам/макрофагам и другим
клеткам (рис. 9.2).
Т-лимфоциты классифицируют на два подвида:
ь СГ)4+, которые в заимодейст вуют с В -лимфоцитами
и помогают им осуществлять пролиферацию,
дифференцировку и продукцию антител, поэтому их называют хелперными Т-лимфоцитами
(Т1-1). ТЬ подразделяют на Т1т, и ТЬ, на основании спектра цитокинов, которые они выделяют
(рис. 9.3);
ь СГ)8+, которые уничтожают клетки, инфицированные вирусом или другими внутриклеточными
патогенами, т_е_ обладают цитотоксичностью,
поэтому эти Т-лимфоциты называют цитотоксическими (Тс).
І В-лимфоциты используют поберхностные
иммуноглобулины В качестбе антигенных
рецептород
В-лимфоциты специфически распознают конкретный антиген, и в случае стимуляции путем взаимодействия между поверхностным иммуноглобулином и специфическим антигеном В-лимфоциты
пролиферируют и дифференцируются в плазматические клетки, которые продуцируют большое количество рецепторного иммуноглобулина в растворимой форме, т_е_ антитела. Они присутствуют в
крови и тканевых жидкостях и могут связываться
с антигеном, активировавшим В-лимфоциты. Наличие антител приводит к активации других частей
иммунной системы, что способствуют элиминации
патогена, несущего этот антиген. ТЬ,-лимфоциты
обычно вызывают В-лимфоцитами синтез антител
І3С. Однако, если Т1т_,-лимфоциты выделяют ІІ.-4,
это является сигналом для В-лимфоцитов к продуцированию антител ІЁЕ - важной составляющей
аллергических или атопических состояний. У людей
с атопическими реакциями имеется наследственная
предрасположенность к выработке антител ІЁЕ в
ответ на вдыхаемые и/или поступающие с пищей
вещества, которые не всегда являются аллергенами
для людей, не склонных к атопическим реакциям.
Система гемостаза - специальная система, ограничивающая кровопотерю, но активация этой системы также ведет к образованию различных аутакоидов, способных влиять на процесс воспаления
(см. главу 10).
Все описанные реакции требуют либо синтеза
аутакоидов, либо выброса их из клеток, в которых
они запасены. Местный контроль кровотока очень
важен для всего процесса, и не удивительно, что
ФИЗИОЛОГНЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Футнщнн ттннзфпцнттта
І
Цитокины
І
1*. "П
нд
"'-:'е -11 - --
і-
Презентация
аншгена
Цитокины
І
І '
же-1
_. __,"т"'т
І '- ._ ".
_.г _.
.І'- _:
'
-\. Ь;
1
~
І ЖЄТВБАЦВЯ
0
Продукция
антител
О
-
Ьитотоксичность
І
*-О
9,1где
сз-
_-
-_-т
1.1
,_
1-'
Внутриклеточные
микроорганизмы
в макрофагак
Зараженные вирусом
клетки и некоторые
опухолевые клетки
Рис. 5.2 Функции В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов. В-лимфоциты (В) продуцируют антитела, а хелперные Т-лимфоциты (ТІ1) стимулируются антигенпрезентирующими клетками (АПК) и В-лимфоцитами для продукции цитокинов, которые контролируют иммунный ответ.
Активация макрофагов приводит к уничтожению внутриклеточных микроорганизмов. Цитотоксические Т-лимфоциты (Тс) и большие гранулярные лимфоциты (БГЛ) распознают и уничтожают зараженньте клетки организма.
весь набор аутакоидов и трансмиттеров, - гистамин, серотонин, оксид азота, тромбоксан Ад, простагландины, брадикинин и эндотелин - направлен
на локальную регуляцию кровотока. Боль, связанная с повреждением тканей, обусловлена не только
прямой стимуляцией афферентных нервных окончаний через активацию рецепторов чувствительных
нервов, но также связана с действием широкого
круга местных эндогенных трансмиттеров, которые
могут инициировать боль и изменять передачу
болевого импульса, изменяя восприимчивость болевых волокон. Такое алгезическое действие, акцентуирующее и усиливающее боль, называют гипералгезией (см. главу 8).
Важной причиной воспаления, помимо физического повреждения ткани, является активация иммунных механизмов. Иммунная система защищает
организм от инвазии чужеродных организмов.
Термин «чужеродный организм» относится к широкому кругу веществ: от небиологических материалов в виде частиц до паразитов, бактерий, вирусов
и даже чужеродных белков. Для того чтобы справляться с этими «вторжениями», организм должен
уметь отличать свои белки от чужеродных, определять «чужака», успешно атаковать и удалять его. В
случае аутоиммунных состояний иммунная система, к сожалению, теряет способность правильно
различать «своих» и «чужих», и начинает атаковать
собственные белки организма с катастрофическими
для него последствиями.
Таким образом, у иммунной системы несколько
функций: (1) запуск процессов распознавания чужеродного организма и правильное различие «своих»
и «чужих»; (2) активация соответствующего ответа,
ай,
_
Д, её,
+
Эозинофил из
Е ттт
Связывание с тучными клетками или оазофилами
Аллергический ответ
Рис. 9.3 СП-4+ Т-лимфоциты подразделяют на ТН, и ТН, на
основании профиля выделяемых цитокинов. ТІ1, выделяют
интерферон у (ІРМ-ут, который может ингибировать способность
В-лимфоцитов (В) производить антитела иммуноглобулина Е (І9Е),
занимающие центральное место в индукции аллергических реакций. В то же время Тітд выделяют как интерлейкин-4 (ІІ.-4), который
является необходимым кофактором для индукции синтеза І9Е
В-лимфоцитами, так и ІІ_-5 _ мощный хемоаттрактант для эозино-
филов, которые характеризуют аплергическую реакцию.
Глава 9 Аутакоиды, лекарственные средства, воспаление и иммунитет
предназначенного для инактивации и удаления
внедрившегося чужеродного организма. Ответы
должны включать адекватную информацию для
рекрутмента, активации и создания всех необходимых компонентов иммунной системы.
снд- он, - пн,
\«/М
Гистамин
НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЬІЕ
АУТАКОИДЬІ
Низкомолекулярные амины гистамин и серотонин
являются аутакоидами, которые накапливаются в
организме после синтеза из исходной аминокислоты путем ее декарбоксилирования. Оба амина накапливаются в специальных везикулах в нервных
клетках, из которых высвобождаются для выполнения своей нейротрансмиттерной функции. Однако
гистамин накапливается также в тучных клетках,
энтерохромаффинных клетках и тромбоцитах.
5-НТ также обнаруживается в тромбоцитах и тучных клетках некоторых видов. Оба вещества имеют
общие черты в их роли в физиологии и патологии,
однако у них есть и определенные различия.
Гистамин
Гистамин образуется из исходной аминокислоты
гистидина под воздействием гистидиндекарбоксилазы (рис. 9.4). Не существует клинически значимых
препаратов, влияющих на синтез гистамина, однако определенные препараты, например морфин,
вызывают выделение гистамина из тучных клеток
как побочный эффект. Результатами такого высвобождения гистамина являются его определенные
фармакологические эффекты (си. далее). Не существует доступных в клинике препаратов, которые
значительно влияют на метаболизм или экскрецию
гистамина.
Гистамин обладает многими свойствами, помимо роли в качестве нейротрансмиттера в ЦНС; эти
свойства проявляются после активации гистаминовых Н,-Н,-рецепторов.
о
ь
ь
Вазовые препараты, например морфин,
тубокурарин
Комплекс 48180
Рентгеноконтрастные средства
з
Даунорубицин
1
Рубидазон
з
Пентамидин
ь
Стильбадамин
о
Полими ксин
ч
Дефероксамин
з
Тенипозид
`\
Т он, - он, - ян,
Н
Н
М
он, _ соон
/
4
Н
Н
СН3
І'тІ-метилплстамин
Имидазолацетиловая кислота
±_,,
!,_,,
Н
Н
Т\ўм
м\_×7м
он,
Н-метили мидазол-
9
ацетиловая ки слота
сндрн
ПН
ПН
Риооза-Н-3-имидазолацеттлловая кислота
Рис. 9.4 Пути метаболизма гистамина у человека.
І Многие сбойстба гистамина обуслоблены
актибацией Н_,-рецептород
Гистамин действует как агонист гистаминовых
Н,-рецепторов, которые обнаружены в нервной системе, кровеносных сосудах и гладких мышцах.
Местная инъекция гистамина вызывает у людей
боль и зуд, а после его введения в системный
кровоток наблюдается выраженный сосудорасширяющий эффект, который ответственен также за
возникновение покраснения (эритемы) после внутридермальной инъекции, снижение артериального
давления (коллапс) и покраснение кожи при системном введении препаратов, высвобождающих
гистамин (еле. ранее). Гистамин также влияет на целостность посткапиллярных венул, вызывает увеличение сосудистой проницаемости, оказывая влияние
на Н,-рецепторы на эндотелиальных клетках. Это
приводит к локальному отеку тканей и системным
проявлениям. Гистамин, высвобождаемый местно
из тучных клеток, участвует в возникновении симптомов аллергических кожных заболеваний (экземы, крапивницы) и аллергических ринитов, а системное высвобождение гистамина связывают с
развитием анафилаксии.
К эффектам, связанным с Н,-рецепторами, относятся также сужение просвета дыхательных путей
Эйкозаноиды
и сокращение гладких мышц желудочно-кишечного
тракта. Таким образом, гистамин связан с возникновением аллергической астмы и пищевой аллергии. Все эти эффекты можно предотвратить с помощью антагонистов Н,-рецепторов.
І Оснодным эффектом агонистод Н_,-рецептороб
ядляется секреция кислоты В желудке
Эффектов гистамина, обусловленных Нд-рецепторами, меньше, чем вызванных Н,-рецепторами.
Основное количество Н,-рецепторов расположено в
желудке, где их активация является частью конечного эффекта, приводящего к секреции Н'. Антагонисты Н,-рецепторов могут полностью предотвращать секрецию кислоты в желудке. Такие препараты
успешно используют с этой целью в клинической
практике (см. главу 16). Н,-рецепторы есть также в
сердце, где их активация путем повышения цАМФ
может увеличивать сократимость миокарда, частоту
сердечных сокращений и проводимость в атриовентрикулярном узле.
І Влияние гистамина на другие Н-рецепторы
требует дальнейшего исследобания
Роль НЗ- и Н,-рецепторов в настоящее время исследуют. Считается, что Н,-рецепторы, расположенные в ЦНС, вовлечены в нейрональные функции,
связанные с регуляцией сна и бодрствования. Недавно было обнаружено участие Н,-рецепторов в
регуляции воспалительной реакции.
Серотони н
Серотонин _ 5-гидрокситриптамин, 5-НТ образуется из аминокислоты триптофана. Он был первоначально выделен из сыворотки, в которой его источником были тромбоциты. Фармакологически
установлено, что 5-НТ обладает способностью вызывать сокращение гладких мышц, поэтому его
назвали серотонином (фактором, выделенным из
сыворотки и повышающим гладкомышечный тонус). 5-НТ может влиять на 7 типов 5-НТ-рецепторов
(см. главу 8) и имеет огромное значение при воспалении. В клинической практике не применяют
препараты, которые могут влиять на синтез или
метаболизм 5-НТ, однако имеется большое количество препаратов, действующих как агонисты или
антагонисты 5-НТ (си. главу 8), например суматриптан, наратриптан, алмотриптан, элетриптан и фроватриптан. Их используют для лечения мигрени,
основываясь на способности агонистов 5-НТрецепторов вызывать расширение сосудов головного
мозга вследствие стимуляции 5-НТ (см. главу 8).
эйкозаноиды
Активация фосфолипазы А, в клеточной мембране
вызывает каскад реакций, приводящих к продукции большого количества длинноцепочечных (С20)
липидных продуктов метаболизма арахидоновой
кислоты (рис. 9.5). Эйкозаноиды (метаболиты арахидоновой кислоты) могут действовать как местные
тканевые гормоны во многих ситуациях, включая
потенцирование боли, контроль местного кровотока, бронхоконстрикцию, регуляцию функции тромбоцитов и поддержание целостности слизистой
оболочки желудка.
К эйкозаноидам относятся семейства химически
родственных соединений, получаемых из арахидоновой кислоты, наиболее важными из которых являются простагландины, лейкотриены (АТ) и тромбоксаны
рис. 9.5).
ПРОСТАГЛАНДИН И ТРОМБОКСАН. Арахидоновая
кислота, высвобождающаяся под действием фосфолипазы Ад, превращается в определенных клетках в простагландины под действием циклооксигеназных ферментов. Существуют две основные разновидности циклооксигеназы - ЦОГ-1 и ЦОГ-2,
которые являются мишенями для клинически значимых противовоспалительных препаратов (см. далее). Основные перечислены в табл. 9.1
Лейкотриеньт
Арахидоновая кислота в некоторых клетках с помощью ферментов 5-липоксигеназы также может
превращаться в цистеинил-лейкотриены (цис-АТ).
Описаны и другие липоксигеназные ферменты,
однако клинически значимых препаратов, действующих на эти ферменты, за исключением 5-липоксигеназы, не существует (си. далее). Цис-АТ (АТС,,,
АТП, и АТЕ,,) являются мощными спазмогенами в
отношении дыхательных путей и гладких мышц
желудочно-кишечного тракта, действующими через
активацию цис-АТ,-рецепторов. Такие антагонисты
лейкотриеновых рецепторов, как монтелукаст, используют в клинике для предотвращения эффектов
лейкотриенов на дыхательные пути
далее).
І Цитокины _ большая группа молекул,
которые передают сигнал между клетками
В ходе иммунного от бета
Цитокины и факторы роста продуцируются клетками, участвующими в иммунном ответе (табл.
9.2), и играют жизненно важную роль в инициации
и регуляции этих иммунных ответов. Все эти вещества представляют собой белки или пептиды, некоторые содержат сахара (гликопептиды).
Цитокины:
ь оказывают разнообразные эффекты на различные типы клеток;
ь обладают сходными или синергическими эффектами;
ь по-видимому, участвуют в иммунном ответе как
набор молекулярных сигналов, которые управляют взаимодействием отдельных компонентов
клетки и контролируют их.
Интерлейкины - большая группа цитокинов
(от ІІ.-1 до ІІ.-23), продуцируемых в основном
Т-лимфоцитами, однако некоторые интерлейкины
продуцируются также макрофагами и Арїгими
клетками. Цитокины, которые продуцируются
лимфоцитами, иногда называют лимфокинами.
Они обладают различными функциями, однако
Глава 9 Аутакоиды, лекарственные средства, воспаление и иммунитет
НЕТЕЅ
Пиао-ФАТ
_ гидроксиайкооатетраеноевая кислота
_ л иаосомап ьн ый фактор активаци и
ПТ
тромбоцитов
_ лейкотриен
НПВС
ПГ
Тхдд
ФАТ
ФЛА2
Фосфолипиды
_ нвстероидные проти вовоспапительные
средства
_ ПРПЄТНШЗНЛИН
_ тромбоксан Ад
_ фа кгор актива ции тромбоцитов
_ фосфол ипааа Ад
Глтококорти осте роиды
_
ФЛА2
Трансацилаза
Арахидоновая
Лизо-ФАТ
КИСЛПТ3
Зипеутон
-н
НПВС
Н _*
Цикпооксигеназа
Липокс ите наза
та, 0 0 0
лтд
ПГ
Воспаление
Монтелукаот
Зафирлукаст
Ацетил-
тран сферава
гидролаза
9
ПТ
К:
_\:
Ацетил-
ФАТ
тс,
тв,
Воспаление
\
/
-
Сокращение гладких
3 мышц дыхательных путей
Рис. 9.5 Глюкокортикостеро идьт снижают продукцию различных липидных медиаторов воспаления. НПВС оказывают противовоспалительное действие путем ингибирования циклооксигеназы, что приводит к снижению синтеза простагландинов и тромбоксана Ад.
Липоксигеназа катализирует образование провоспалительных медиаторов, лейкотриенов (ЛТС, и ЛТП_,).
большинство участвует в стимуляции деления
клеток или их дифференцировке. Каждый интерлейкин воздействует на определенную, ограниченную группу клеток, которые экспрессируют специфические рецепторы для конкретного интерлейкина.
Например, П.-2 является ключевым цитокином,
Они индуцируют антивирусное действие через
активацию главного комплекса гистосовместимости класса І и класса П, активацию макрофагов,
ПК-клеток и активацию СП8+ и некоторых С1Э4+
Т-лимфоцитов (ТІт,-лимфоциты), вовлеченных в
осуществление клеточно-опосредованного иммунитета.
индуцирующим пролиферацию и активацию Т-лим-
Колониестимулирующие факторы (КСФ) участву-
фоцитов для инициации иммунных ответов. П.-4
стимулирует В-лимфоциты к продукции антител
ют в управлении делением и дифференцировкой
стволовых клеток костного мозга и предшественников лейкоцитов крови. Некоторые КСФ могут активировать зрелые лейкоциты.
К цитокинам относятся также факторы некроза
опухоли (ФНО-[І и ФНО-В) и ТСЕ-Б, которые обладают широким набором функций и особенно
важны для регуляции воспаления и Цитотоксических реакций.
ІЁЕ, а ІІ.-5 специфически активирует эозинофилы.
Интерфероны характеризуются ранней продукцией при вирусных инфекциях и играют особенно важную роль в ограничении их распространения. ІРІЧ-Ст: и ІЕІЧ-[З продуцируются макрофагами,
зараженными вирусом; ІРІЧ-'у продуцируется определенными активированными Т-лимфоцитами.
Патофизиология воспалительных заболеваний и иммунной системы
Тип
проста гландинов/
тромбоксана
Основной
Основные
НІ'ІІ'ІІ›\І Н Н Іі
действия
пге,
Макрофаги
Защита слизистой
оболочки желудка,
Рібшнре ННЕ СОСУДПВ,
гипералгези я
пго,
Тучные
клетки
Расшире ние сосудов,
ингиби рование
активаци и тромбоцитов
Бронхоконстрикция
пп=,,,
ПГІ2 {простациклин)
ТхА, (тромбоксан)
Нейтрализующие антитела к цитокинам и растворимые формы цитокиновых рецепторов блокируют связывание цитокинов с рецепторами и предотвращают вызываемые ими клеточные ответы.
Антитела к ФНО-11 и растворимый рецептор
ФНО-11 белок этанерцепт, используемые в клиническои практике для терапии ревматоидного артрита
путем ингибирования эффектов ФНО-(І, достаточно эффективны для снижения воспаления в суставах (см. главу 15).
Эндотелиальные
клетки
Тромбоциты
Расши ре ние сосудов,
ингиби рование
активаци и тромбоцитов
патофизиология
__
воспалительных злволввлнии
и иммунном системы
Забол еван ня и м мун ной системы
атрегация тромбоцитов
Существует большое количество заболеваний, связанных с неадекватной активацией или недостаточной активацией иммунного ответа. Эти состояния
классифицированы на две большие группы - реакции гиперчувствительности и аутоиммунные заболевания.
Реакции гииерчубстбителоности
Реакции гиперчувствительности - патологические
процессы, возникающие вследствие специфического взаимодействия между антигенами (экзогенными или эндогенными) и гуморальными антителами
Сужение сосудов,
бронхоконстри кция ,
Цитокины
Источники
Клетки-ми шени и функции
ІІ..-І
Макрофаги
Активация
Т- и В-лимфоцитов
ІІ_-2
Т-ли мфоц иты
Активация и пролиферация
либо сенсибилизированными лимфоцитами. Эти
ІІ.-3
Т-ли мфоц иты
Т-лимфоцитов
Проли ферация
и дифференци ровка
ІІ..-4
Т-ли мфоц иты
реакции классифицируют по патогенетическим
механизмам на четыре типа.
Реакции типа І (анафилактические, или немедленные) возникают вследствие связывания антигенов (аллергенов) со специфическими антителами
І3Е, связанными с ІЁЕ-рецепторами с повышенной
аффинностью (РсЕЕІ) на поверхности тучных клеток тканей или базофилов крови, и последующего
высвобождения мощных вазоактивных и воспалительных медиаторов, таких как гистамин, простагландины и лейкотриены (рис. 9.6). Эти медиаторы
в свою очередь вызывают расширение и увеличение
проницаемости сосудов, сокращение гладких мышц,
отек слизистой, гиперсекрецию желез и инфильтрацию тканей эозинофилами и другими воспалительными клетками. РсЕКІІ-рецепторы, или І3Е-рецепторы с низкой аффинностью (СВ23), обнаруженные также на макрофагах, тромбоцитах и
эозинофилах, могут вызывать дальнейшее образование воспалительных медиаторов при активации
специфическим антигеном. Примерами аллергических заболеваний могут быть ринит (сенная лихорадка), бронхиальная астма (см. главу 14), атопический дерматит (см. главу 18), конъюнктивит (си.
главу 19) и системные анафилактические реакции.
стволовых клеток
дифференци ровка
В-лимфоцитов
и переклточение на І9Е-класс
дифференци ровка Тітд-клеток
ІІ.-5
Т-ли мфоц иты
дифференци ровка
ІІ_-Б
Т-ли мфоц иты
дифференци ровка
ІІ.-?
Слромальные
клетки
и активация эозинофилов
ІІ.-3
Макрофаги
ІІ..-І О
ІІ_-І 2
Т-ли мфоц иты
Гм-КСФ
Макро-фаги
Т-ли мфоц иты
пти-у
Т-ли мфоц иты,
НК-клетки
В-лимфоцитов
Пролиферация
и дифференци ровка
В-лимфоцитов
Хемотаксис нейтрофилов
Ингибирование ТІт,-клеток
дифференци ровка ТІ1,-клеток
Активация эозинофилов
Ингибирование ТІ1,-клеток,
активация макрофагов
Индукция ГКГ класса І
и ГКГ класса ІІ
ІРМ-от
Макрофаги
ФНО-сс
Макрофаги
Активация МК-клеток, индукция
ПЄГ класса І
Активация макрофагов,
гранулоцитов и Тс-клеток
ІРМ _ интерферон; І9Е _ иммунотлобулин Е; ІІ_ _ интерлейки н; НІ=І-клет-
ки _ естественные киллерные клетки; Тс-клетки _ цитотоксические
Т-лимфоциты; ТІт-клетки
_ хелперные Т-лимфоциты; ГКГ _ главный
комплекс тистосовместимости; Гм-КСФ _ транулоцитарно-моноцитарный
колониести мулирутощий фактор; ФНС) -фактор некроза опухоли.
Анафилаксия
Анафилаксия представляет собой системную, угрожающую жизни, ІЁЕ-опосредованную реакцию гиперчувствительности типа І, которая возникает у
ранее сенсибилизированного человека при воздей-
Глава 9 Аутакоиды, лекарственные средства, воспаление и иммунитет
Аллерген
ІоЕ
хай/ тент
Расширение сосудов
. _›› и повышение
___________а_________
С Щ.
\_
,Ґ
"Ы Выброс.
' Ё `~ Мдднашрш
. .
ТУЧНЗВ К-ПЄТКЭ
проницаемости
_~0уткение бронхов
пго,
ЛТЁ4 .
Л-ГП
.
4
' КрапивницаіангиоНЕВППТИЧЕСКИИ ПТЕК,
ПТЕК СЛИЗИСТПЙ
Рис. 9.6 Механизм развития реакции гиперчувствительности
типа І. Связывание аллергенов со специфическими антителами
иммуноглобулина Е (І9Е), связанными с находящимися на поверхности клеток І9Е-рецепторами (ЕсеВ.І), вызывает дегрануляцию и
выброс таких медиаторов, как гистамин и лейкотриены (ЛТ), из
тучных клеток и базофилов. ПГ _ простагландин.
пить в течение нескольких минут после появления
первых симптомов. Адреналин (препарат выбора)
должен быть введен немедленно. Внутримышечная
инъекция адреналина будет адекватной практически
для всех типов реакций. Для самых легких реакций
достаточно подкожной инъекции, но у пациентов с
анафилаксией и снижением давления подкожная
инъекция может привести к непостоянному и отсроченному всасыванию препарата вследствие снижения кровотока в коже, поэтому всасывание из
мышечной ткани обычно более надежно. В некоторых случаях у тяжелобольных пациентов может
возникать необходимость внутривенного введения
адреналина (в растворенном виде и очень осторожно), однако этот путь введения связан с большей
вероятностью таких побочных эффектов, как арит-
мии. Для поддержания объема циркулирующей
ствии сенсибилизирующего вещества. Эта реакция
возникает, когда антиген достигает кровотока. Наиболее частыми причинами анафилаксии могут быть
чужеродная сыворотка, гормоны и ферменты, продукты, получаемые из крови, определенные антибиотики, в частности пенициллин и цефалоспорины,
аллогенные экстракты, а также укусы насекомых.
Гистамин, лейкотриены и другие медиаторы, высвобождаемые из ІЁЕ-активированных тучных клеток и
базофилов, вызывают характерные для анафилаксии
проявления: сокращение гладких мышц (бронхиальных и расположенных в желудочно-кишечном тракте), значительное расширение сосудов (ведущее к
системной гипотензии) и увеличение сосудистой
проницаемости (ведущее к отеку) (си. рис. 9.6).
Анафилаксия связана с обструкцией дыхательных путей из-за отека гортани и бронхоспазма, что
ведет к развитию асфиксии и гипоксии. Расширение сосудов и выход плазмы в ткани вызывают
гиповолемический шок с выраженной гипотензией,
крапивницей и ангионевротическим отеком. Все
эти явления связаны с действием гистамина на
Н,-рецепторы. Считается также, что сосудистый
коллапс возникает в основном вследствие действия
гистамина на Н,-рецепторы в кровеносных сосудах,
но Н,-рецепторы, расположенные в венах, также
могут принимать участие в этих процессах. Обструкцию дыхательных путей вызывают в основном лейкотриены. В типичном случае через 1-15 мин
после воздействия антигена пациент начинает чувствовать себя плохо, жалуется на тошноту, неприятные ощущения в верхнеи части живота, сердцебиение, сыпь, крапивницу и затруднение дыхания
вследствие отека гортани и бронхоспазма. Признаки шока могут появиться через 1-2 мин, чаще
всего возникает сосудистый коллапс.
Основным лечением анафилаксии является введение адреналина, причем, чем раньше его вводят, тем
вероятнее благоприятный терапевтический исход.
Кроме того, можно вводить глюкокортикостероиды
и антагонисты гистаминовых Н,-рецепторов (можно
в комбинации с антагонистами Нд-рецепторов).
Ранняя диагностика анафилактической реакции
жизненно важна, т.к. летальныи исход может насту-
крови и введения дополнительных лекарств необходима внутривенная инфузия жидкостей.
После проведения перечисленных мероприятий
необходимо ввести внутривенно антагонист гистаминовых Н,-рецепторов для предотвращения отека
гортани и блокирования эффекта последующего
выброса гистамина. Дополнительное применение
антагонистов гистаминовых Н,-рецепторов также
может быть полезным.
Глюкокортикостероиды (40 мг метилпреднизолона или эквивалент) не оказывают влияния на
острое состояние, но их нужно вводить внутривенно для подавления крапивницы с медленным началом, ангионевротического отека, бронхоспазма,
отека гортани или развития гипотензии.
При бронхоспазме, не отвечающем на терапию
адреналином, показаны ингаляции агонистов [32адренорецепторов или другие меры.
Анафилактоидные реакции клинически сходны с
анафилаксией, однако механизм их развития значительно отличается. Эти реакции возникают после
первой инъекции определенных препаратов (аспирина, полимиксина, пентамидина, опиоидов или
рентгеноконтрастных веществ) у чувствительных к
ним пациентов и связанны с дозозависимым,
фармакологически вызванным выбросом медиаторов (особенно гистамина; си. рис. 9.6) из базофилов
о Анафилаксия является Ір Е-опосредованной
реакцией гиперчувствительности у ранее
оенсибилизированных пациентов. Наиболее
частыми причинамнявляются пенициллины,
цефалоспорнны и' другие препараты, а также
укусы насекомых
в Анафилактоидные реакции связаны
с дозозависимым, фармакологически
вызванным выбросом медиаторов.
Аспирин и другие нестероидные
противовоспалительн ые средства, а также
рентгеноконтрастные вещества являются
наиболее частыми причинами возникновения
зтих реакций
Патофизиология воспалительных заболеваний и иммунной системы
Перекрестное связывание
стимулирует фосфолипазудй
ЁРАЁИВРНРРАЙ '-1*» др 8,
КИРПРТА _
деда
у А
-
де”
Пксидеан ы й ком плекс
'
-
`
Простагландин .
Лейкот иены
Рс-рецептор
В
.
ФосфолипазаАд
Н20
дцтдтддд
__
Перекрестное
связывание
_
2
03-рецептор
Комплемент
(классический путь)
КП М ПЛЕМЕ НТ_
М Ёмбран--ЁТЁКЪҐЮ ЩИЙ
литический путь
КОМПЛЕКС
Мембранные
антиген ы
Рис. 9.? Механизм развития реакции гиперчувствительности типа ІІ. Антитело, связанное с мембранными антигенами клеток-
мишеней, опсонизирует их для фатоцитов. Перекрестное связывание Рс-рецепторов на фагоците активирует мембранный оксидазный
комплекс, который секретирует радикалы кислорода и увеличивает высвобождение арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов (с участием фосфолипазы Ад). Иммунные комплексы вызывают отложение комплемента СЗЬ, что также может обеспечивать взаимодействие с рецепторами на фагоцитах. Активация литического пути приводит к сборке мембран-атакующего комплекса при участии
компонентов С5-С9 каскада комплемента.
и тучных клеток, а не с иммунологически опосредованным механизмом. Аечение такое же, как и
при анафилактических реакциях.
ддлгрддєсддд ринит д дддедгдчддддд дстдд
Аллергический ринит является ІЁЕ-опосредованным
заболеванием и возникает вследствие отложения в
слизистой носа воздушных аллергенов (пыльцы,
плесневых грибов, чешуек кожи животных и испражнений клеща домашней пыли). Некоторые
формы астмы возникают вследствие І3Е-опосредованных реакций в нижних дыхательных путях
из-за воздействия содержащихся в воздухе аллергенов, имеющих размер частиц, которые не фильтруются в полости носа. Механизм возникновения и
лечение аллергического ринита и аллергической
астмы детально обсуждены в главе 14.
требления определенной пищи (например, яиц,
моллюсков, орехов или фруктов).
Острая крапивница - самоограничивающееся
состояние, которое обычно разрешается в течение
одного или нескольких дней. При легких реакциях
симптомы можно снять пероральным введением
антагонистов Н,-рецепторов (например, доксепина,
дифенгидрамина, хлорфенирамина или цетиризина).
Парентеральное введение антагонистов Н,-рецепторов
(например, дифенгидрамина) и/или глюкокортикостероидов (например, преднизона) необходимо при
более тяжелых реакциях, особенно связанных с ангионевротическим отеком. Местное применение
глюкокортикостероидов не оказывает эффекта. Адреналин является препаратом выбора в случае острого
ангионевротического отека глотки или гортани.
Реакции гиперчувствительности типа ІІ (цитотоксические) возникают в случае, когда антитела взаимодействует с антигенными компонентами клетки
кР“""5""ц“
или ткани. Это приводит к лизису клетки или по-
Крапивница и ангионевротический отек представляют собой анафилактические реакции, ограниченные пределами кожи, и характеризуются образованием волдырей и эритемы в дерме и диффузным
набуханием подкожных тканей соответственно.
Крапивница может возникнуть после приема
определенного лекарственного препарата, введения
экстрактов аллергенов, укусов насекомых или упо-
вреждению ткани в результате антитело-зависимой
клеточно-опосредованной цитотоксичности со стороны ПК-клеток и макрофагов посредством Есрецепторов или через активацию системы полного
комплемента (рис. 9.7). Такие механизмы часто лежат в основе побочных реакций на лекарственное
вещество, особенно его связывания с эритроцитами. Прием такого препарата обусловливает воз-
Глава 9 Аутакоиды, лекарственные средства
ІПСПЗЛЕНИЕ ІІ НММУНІІТЕТ
Лекарственная терап ня
аллергических заболеван ий
никновение цитотоксической реакции на поверхности эритроцитов, что приводит к лизису эритроцитов и гемолитической анемии.
Реакции гиперчувствительности типа ІІІ (связанные с иммунными комплексами) возникают
вследствие отложения растворимых комплексов
антиген-антитело в стенках сосудов или других
тканях. Иммунные комплексы активируют компоненты системы комплемента и вызывают последовательность событий, приводящих к хемотаксису
полиморфно-ядерных лейкоцитов, повреждению
ткани и васкулиту (рис. 9.8).
Реакции гиперчувствительн ости типа ІУ (клеточноопосредованные, или замедленные) возникают при
участии сенсибилизированных С1Э4+ Т-лимфоцитов
после контакта с антигеном. Для возникновения
этого типа повреждения тканей циркулирующие
антитела не нужны. Активация сенсибилизированных СП4+ Т-лимфоцитов приводит к их пролиферации и высвобождению цитокинов, которые активируют макрофаги, гранулоциты и ПК-клетки (си.
табл. 9.2). Примерами реакций гиперчувствительности ІП и ГУ типов являются гиперчувствительный
пневмонит и аллергический бронхо-пульмональный
аспергиллез. Эти заболевания обычно лечат глюкокортикостероидами.
Антигонисты Н,-рецепторов?
Гистамин, высвобождаемый из гранул тучных клеток, активированных связыванием двух молекул
І3Е с помощью специфического аллергена, является
важным медиатором аллергических ответов в коже,
глазах и носу. Гистамин вызывает расширение сосудов, повышение проницаемости сосудов (отек) и
сокращение гладких мышц (бронхиальньтх и расположенных в желудочно-кишечном тракте) через
активацию Н,-рецепторов. Описано большое количество различных химических классов антагонистов
Н,-рецепторов (табл. 9.3), которые широко используют в симптоматическом лечении аллергических
заболеваний.
Все антагонисты Н,-рецепторов активны при
пероральном применении, многие из них проходят
через гематоэнцефалический барьер, вызывая седацию. Однако некоторые из новых антагонистов
Н,-рецепторов плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому в настоящее время их
считают препаратами выбора, т.к. они вызывают
меньший седативный эффект. Тем не менее даже
эти препараты могут нарушать у некоторых людей
способность выполнять сложные двигательные за-
Рввтщня йрттоса
її-__
Комплемент
П
<.__,ьҐ
Ё
Антиген Ё
Ё ""'
П __ .
Ёба
__н
.'
І-
д
г
Нейтрофил
Тромооциты
,:'.
'
*чт
“_ да
Антитело
хе”
-
_
ад,кі*
І
Кожа _
Агрегацин
Вазоекти ен ые С,
И амины
Ф ,__ то О
4-Ё.
тромбоцитов
._--
*#39
_ _=_ф_-ч'Ґ"
~";ё',:-:=="
*Н
__
;,.."Ы
:_`<.. 4)*__тн
____
ПЛ)
'
5 її*-Ги ,гб ..-15-'
Антитело
Кровь
_
4.-
1.
-
___
'__,в"
І
,,
Ё- Пивооомапьные
453. ферменты
А
__; --ГІ5
ц
ст
П
П
ФО
___ _
Ё)
-:_:ї:::::::'±-2-б_І т
_
.
--_:› |___::_-_
_:
Ё .
Кемотаксис
*'
Ф
и диапедез _ї_,=›°,=.
_
е
неитрофилов
-И
"'г;І-
О Ц
__
*_
_Ы_____-
Ж.,
Гиста мин
' *'*-,__тд.
`:--;±, ___
'-_"--.___
.
`”,
-
,
_. т._
'×Ё':="Ё.-'___
Чт
т
ф
Ґ
Гранулы
тучных клеток
_-;.,_
) _-; =_,г__.'
--.,_____
Ткань
т_5_Ё;,_Ё,э Ё йкотриены
|,_
*
Рис. 9.8 Механизм развития реакций гиперчувствительности типа ІІІ. Введенный иитрадсрмально антиген связывается со специфи-
ческим антителом из кровотока и формирует иммунный комплекс. Эти комплексы активируют комплемент и действуют на тромбоциты,
которые высвобождают вазоактивные амины. Иммунные комплексы также вызывают выброс макрофагами фактора некроза опухоли и
интерлейкинов-1 (не показано). Фрагменты комплемента СЗа и С5а вызывают дегрануляцию тучных клеток и привлекают нейтрофилы в
ткани. Продукты тучных клеток, включая гистамин и лейкотриены, увеличивают кровоток и проницаемость капилляров. Реакция воспаления потенцируется лизосомальными ферментами, высвобождаемыми из полиморфно-ядерных клеток. Кроме того, СЗЬ, расположенНЬІЙ НЕ-1 КОМПЛЕКСВК, ОПСОННЗНПЪҐЕТ НК ДЛЯ ФВГОЦИТОЗЕ1. Т ПВЦИЕНТОЕ С П|2ІЕЦНПИТИ|3'у"ІОЩНМИ ЗНТНТЕЛВМН (НЗПРНМЕО, 'у' ПЗЦНЕНТСІВ С ЭКЗОГЕННЬІМ
ЭЛЛЕОГНЧЕСКНМ ЭІІЬВЕОЛНТОМ, СБПЗЗННЬІМ С ООЛЕЗНЫО ЛЕГКИІ ФЕОМЕПЗ) МОЖЕТ НВЁЛІОДЕІТЬСЯ |3ЕЕІКЦІт'І!П тдт[2І`ІІОСЕі.
Патофизиология воспалительных заболеваний и иммунной системы
Класс
Этилендиамины
Препараты
Длительность действия (час)
Побочные эффекты
Симптомы со стороны желудочнокишечното тракта и слабое влияние
Пириламин
4-Б
Трипеленнамин
4-Б
Дифен гидрамин
4-б
Ди ментидринат
Кле мастин
4-б
І 2-24
на ЦНС
Этаноламины
Алкиламины
Пиперазиньт
Фе ноти ази ны
Новые дериваты
Сильный антихолинергический
и седативный эффекты
Хлорфенирамин
4-б
Де ксхлорфени рамин
4-Б
Оп-тосительно слабый седативн ый эффект
и возбуждение ЦНС
Трип рол идин
Мекпизин
4-Б
І2-24
Слабые седативные эффекты
Ци клизин
4-Б
Ги дроксизин
Е-24
Прометази н
-1_б
Тримепразин
Цип рогептади н
Лоратадин *
Цетиризин*
4-Б
Е-8
24
12-24
Антихолинергические эффекты
Удлинение интервала ЦТ и тогзаоез
сіе роіптев (пируэтная тахикардия)
' Относительно слабо проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому вызывают более слабую седацию. Вызывают опасные аритмии, особенно
в комбинации с макролидами, антибиотиками, кетоконазолом и итраконазолом.
ЦНС _ центральная нервная система.
дачи. Некоторые антагонисты Н,-рецепторов обладают более длительным периодом действия и такими антихолинергическими эффектами, как сухость
во рту, тахикардия, расширение зрачков и задержка
мочи. Некоторые из этих препаратов вызывают
опасную для жизни тотзасїез сїе роіптее (пируэтную
тахикардию) и удлиняют интервал ОТ (особенно в
комбинации с антибиотиками-макролидами, кетоконазолом и итраконазолом), поэтому были недавно отозваны с рынка.
Антагонисты цистеинил-лейкотриенобых
рецентороб и ингибиторы 5-липоксигеназы
Монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст являются
примерами активных при пероральном применении антагонистов лейкотриеновых рецепторов. В
синтезе лейкотриенов участвует фермент 5-липоксигеназа (еле. рис. 9.5). Он может быть ингибирован
активным при пероральном применении препаратом зилеутон, который также можно использовать
для лечения таких аллергических заболеваний, как
ринит и астма (см. главу 14).
Лротибоаллергические препараты
Кромолин натрия и недокромил натрия активны
при местном применении. Их вводят с помощью
ингаляторов. Только 1% перорально введенного
кромолина всасывается из желудочно-кишечного
тракта. Максимальная концентрация препарата в
плазме крови достигается в течение 15 мин. Эти
препараты используют профилактически для предотвращения аллергических реакций. Механизм
профилактического эффекта до конца не раскрыт,
однако было сделано предположение, что он связан
со стабилизацией тучных клеток, предотвращающей выброс гистамина и других воспалительных
медиаторов. Однако это не единственный эффект
этих препаратов. Они способны влиять на активацию других типов воспалительных клеток, включая
макрофаги, и предотвращать рекрутмент воспалительных клеток в ткани. Побочные эффекты кромолина и недокромила редкие и нетяжелые - парадоксальный бронхоспазм, кашель и отек глотки.
Противоаллергический препарат кетотифен активен при пероральном применении и обладает выраженной способностью блокировать Н,-рецепторы.
Этот препарат имеет 12-часовую продолжительность действия, антихолинергический эффект и
иногда может вызывать седативный эффект.
Адреналин
Адреналин - мощный агонист ос- и [5-адренорецепторов (см. главу 8) и может быть функциональным антагонистом влияния воспалительных
медиаторов на гладкие мышцы, кровеносные сосуды и другие ткани. Кроме того, адреналин ингибирует вызванный антигенами выброс воспалительных медиаторов из тучных клеток через активацию
Ву-рецепторов. Применение адреналина - важнейшая часть терапии анафилактических и анафилактоидных реакций.
Глюкокортикостероиды
Глюкокортикостероиды широко используют для
лечения аллергических заболеваний, т.к. препараты
ингибируют инфильтрацию воспалительными клетками и снижают образование отека, действуя на
сосудистый эндотелий и вызывая местную вазоконстрикцию. Механизм противовоспалительного действия глюкокортикостероидов весьма сложен:
в они индуцируют синтез полипептида, который
ингибирует фосфолипазу Ад, - ключевой фер-
Глава 9 Аутакоиды, лекарственные средства, воспаление и иммунитет
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ПРЕПАРАТОВ,
ПРИМЕНЯЕМЬІХ ПРИ АУТОИММУННЬІХ
ЗАБОЛЕВАНИЯХ
мент для продукции воспалительных медиаторов,
включая простагландины, лейкотриены и фактор
активации тромбоцитов (си. рис. 9.5);
ь они взаимодействуют с элементами ответа на
глюкокортикостероиды в воспалительных клетках, которые, как полагают, нейтрализуют факторы транскрипции для синтеза таких цитокинов,
как ІІ_-5 и ФНО-(І (рис. 9.9);
ь они способны разрешать начавшиеся воспалительные реакции в дыхательных путях (механизм
этого еще не ясен).
Эти препараты используют местно для лечения
аллергического ринита, аллергической астмы и
атопических заболеваний кожи, а также перорально
и внутривенно (см. главы 8, 14, 18). Однако пероральные глюкокортикостероиды обладают системными побочными эффектами и могут вызывать
супрессию гипоталамо-гипофизарной системы.
Длительное применение может привести к различным тяжелым побочным эффектам, включая задержку роста у детей (слг. главу 11).
СН СТЕМІІІІІ ІЦЭІСНЗІІ ВОЛЧВІІІЁЗ
Системная красная волчанка (СКВ) представляет
собой аутоиммунное заболевание, которое возникает преимущественно у молодых женщин и характеризуется продукцией аутоантител, в частности
антител анти-ДНК (см. главу 12).
І Глюкокортикостероиды оказыбают
сильный ингибирующий эффект
на клетки иммунной системы
Иммуносупрессивные эффекты глюкокортикостероидов при лечении аутоиммунных заболеваний,
таких как СКВ, кратко представлены на рис. 9.10.
Глюкокортикостероиды подавляют пролиферативный ответ Т-лимфоцитов в ответ на антигены и
митогены путем ингибирования синтеза ІІ_-2; от
сито реакции гиперчувствительности типа ГУ с анти-
Уменьшение
Впрпалвнир
-
О
итиіїтил--_ --
ВПЁПЁШЕНИЯ
О
_ 11 ГР
Синтез
белковых
5'\
цитокинов
Увеличение
синтеза
липокортина-1
Снижение
синтеза
белковых
ЦНТПКИНПВ
И
НЅР90
_ __
_-_-'_
_'__._-""_7
___.-_
____._-'
,'__,..-
-__ь__
-._
"-___
_"'-н.
-__
___.-'_
___'__--'._._ '_
____,__-_
_'___--
___
--__
_щ___
"-_-.___
'__-___
-_,_'
Фактор
ТРЗНРКРИПЦИИ [др-І)
І
___*
_.-'_
___...-І-"_
4___-_
__...-'
'_____,.-
_'__._
"-_\..___
*_-__
-1-.=___
Снижение'мРНК
АР-І
МРНК
МРНК
і-
енг
т
Ґ
_,'
_ '
'ч * ,_ _ М
ее
ІІ
_
_.
т
_1
П
-
ф "тд ~
'[
_ г
'
га,
_
›
'
_ Н _" "
= "'_,____
П
=:._._., ,
Т
_
_
Рис. 9.9 Влияние глюкокортикостероидов на транскрипцию генов. (а) Факторы транскрипции (например, АР-І) связываются с рецепторами на дезоксирибонуклеиновой кислоте для начала синтеза матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК). Это ведет к синтезу
новых белков (например, цитокинов), которые высвобождаются клеткой и вызывают воспаление. (б) Глюкокортикостероиды (ГКС) связы-
ваются с глюкокортикостероидными рецепторами (ГР) в цитозоле, которые в норме связаны с двумя молекулами белка теплового шока с
массой 90 кДа (Н5Р90). Комплекс ГКС-ГР транслоцируется в ядро и связывается с генами, реагирующими на глюкокортикостероиды (СВЕ)
в промоутерньтх последовательностях генов-мишеней. (в) Это ведет к увеличению транскрипции новых белков (например, липокортина-1)
или снижению транскрипции белков вследствие связывания с факторами транскрипции (например, АР-І), что приводит к снижению синтеза воспалительных продуктов, т.е. цитокин ов, рецепторов для ней рокин ина-1, индуцибельной си нтазы оксида азота, циклооксигеназы-2,
эндотелина-1, фосфолипазы Аг.
Механизм действия препаратов, применяемых при аутоиммунных заболеваниях
Лннфоціг
цитокины (ІІ_-2, ІІ_-3, ІЬ-В,
ФН0-от, Гм-КСФ, [РМ-у)
Зтиртвпналькая ттявтхя
молекулы адгезии (ІСАМ-1, Е-селектин},
цитокины (К-1, Гм-КСФ),
метаболиты арахидоновой кислоты
\
-.-'
__. .
її?
І Цитотоксические препараты, такие
как циклофосфамид, используют при терапии
СКВ В комбинации с глюкокортикостероидами
Циклофосфамид, дериват нитропирита (си. главу 7), действует как цитотоксическое вещество путем алкилирования ДНК, нарушая синтез ДНК и
деление клетки. Циклофосфамид активируется системой цитохрома Р-450 печени, а его активные
нуклеофильные метаболиты связываются с ДНК,
нарушая ее репликацию. Препарат активен в течение всех фаз клеточного цикла, включая фазу покоя (Сд), но наиболее активен в фазе Ѕ при синтезе
ДНК. Циклофосфамид используют в качестве хи-
миотерапии при лейкемиях, лимфомах и других
__.
__
о
ф___ 5
г_
.'ч._
9
о
Ф
,
о
' ,
_
_
І:
л
.-'"_ ___.
'
'-.
Мттноцнт
цитокины (ІІ_-1, ФН0-ст),
простагландиньилейкотриены,
_( _
Ь* __
С'1__ _
_
' Ё*
В 5 'г:_
І .' .
'
Ж _ ' С_, Ф “З_
_;›'\--Г
_-мг.
Вааафнлн
Выброс гистамина
и лейкотриенов
синтез и высвобождение,
Рс- и Са-рецепторы
Рис. 5.10 Супрессивное влияние глюкокортикостероидов на
воспаление и иммунитет. ІСАМ _ молекула межклеточной адтезии; ІЕЫ _ интерферон; ІІ_ _ интерлейкин; Тс _ цитотоксические
Т-лимфоциты; Гм-КСФ _ гранулоцитарно-моноцитарньтй колониестимулирующий фактор; ФНО _ фактор некроза опухоли.
генами подавляются через 2 нед терапии глюкокортикостероидами. Эти препараты также подавляют
ранние стадии активации и пролиферации В-лимфоцитов, но если активация и пролиферация произошли, В-лимфоциты становятся резистентными к
обусловленной глюкокортикостероидами супрессии
продукции иммуноглобулинов (антител). После нескольких недель терапии глюкокортикостероидами
уровень антител ІЁС и ІЁА и в меньшей степени
ІЁМ в сыворотке крови снижается, вероятнее всего
вследствие уменьшения их продукции.
Глюкокортикостероиды также влияют на активность моноцитов, снижают продукцию цитокинов,
таких как ІІ_-1, в значительной степени ингибируют
экспрессию Рс- и ВС,-рецепторов и хемотаксис
моноцитов іл влітлт и іл вето, а также снижают бактерицидные свойства моноцитов.
Глюкокортикостероиды снижают проницаемость
эндотелиальных клеток и экспрессию молекул адгезии, что, вероятно, вносит вклад в способность
этих препаратов ингибировать миграцию лейкоцитов в область воспаления.
Побочные эффекты долгосрочной терапии глюкокортикостероидами: кушингоидная внешность,
увеличение массы тела, гипертензия, повышенная
частота возникновения оппортунистических инфекций, ломкость капилляров, акне, остеопороз, ишемический некроз кости, катаракта, глаукома, сахарный диабет, гиперлипидемия, миопатия, язвенная
болезнь, гипокалиемия, нерегулярные менструации,
раздражительность, бессонница и психоз.
новообразованиях (см. главу 7).
Циклофосфамид оказывает мощное иммуносупрессивное действие, которое предотвращает клональное распространение как В-, так и Т-лимфоцитов
и вызывает лимфоцитопению, истощая запасы
этих клеток. В-лимфоциты чувствительны к препарату в большей степени, чем Т-лимфоциты. Циклофосфамид:
ь ингибирует продукцию антител В-лимфоцитами
и снижает уровни сывороточных иммуноглобулинов ,іп гитто;
в подавляет вызванный антигенами пролифератив-
ный ответ и продукцию цитокинов Т-лимфоцитами;
ь ингибирует вызванные Т-лимфоцитами эффекта, такие как реакции гиперчувствительности
типа ГД
в ингибирует многие виды воспалительной и иммунной активности моноцитов.
Внутривенное введение циклофосфамида (1015 мг/кг 1 раз в 4 нед) используют для терапии
диффузного пролиферативного волчаночного нефрита, что позволяет более эффективно, чем при
монотерапии глюкокортикостероидами, предотвращать развитие почечной недостаточности у пациентов с волчанкой. Кроме того, циклофосфамид
можно применять перорально (50-150 мг/сут).
Побочные эффекты: супрессия костного мозга,
геморрагический цистит, перманентная аменорея
и азооспермия, увеличение риска развития злокачественных новообразований. Подавление костного мозга является дозозависимым эффектом,
лейкопения обычно обратима, как только препарат отменяют.
І Нестероидные протибодоспалительные
препараты, Включая салицилаты, ингибируют
циклооксигеназу _ фермент, участбующий
В синтезе простагландинод
ПГЕЕ может вызывать расширение сосудов и гипералгезию, внося вклад в симптомы артралгии (си.
рис. 9.5).
НПВС могут уменьшать симптомы артралгии
при СКВ, но некоторые побочные эффекты этих
препаратов (гепатит, асептический менингит и нарушение функции почек) особенно часто встречаются у пациентов с СКВ. Клиническое применение
НПВС детально описано в главе 15.
Глава 9 Аутакоиды, лекарственные средства, воспаление и иммунитет
І Гидроксихлорохин применяют для терапии
кожной сыпи при СКВ
Гидроксихлорохин используют для лечения кожной
сыпи у пациентов с СКВ; побочными эффектами
могут быть токсичность в отношении сетчатки
Пропионовые кислоты
Фенопрофе н
Ибупрофен
Кетотифе н
глаз, миопатия и нейропатия.
Напроксен
Ревматоидный артрит
Оксапрозин
Индометацин
Уксусные кистюты
Ревматоидный артрит (РА) - хронический воспалительный синовит, который обычно симметрично
поражает периферические суставы (ем. главу 17).
Патофизиология ревматоидного синовита характе-
Сули ндак
Толметин
Ди клофе нак
Оксикомы
ризуется инфильтрацией СІ)4+ Т-лимфоцитами и
моноцитами, пролиферацией клеток синовиальной
выстилки и фибробластов и неоваскуляризацией.
Считается, что в процесс вовлечены провоспалительные цитокины, такие как ІІ_-1 и ФНО-(1, про-
Пироксикам
Пироксолон
Фен илбутазон
Фенаматы
Салицилаты
Меклофенамат
Мефенам иевая кислота
Аспирин {ацетилсалициловая
дуцируемые этими клетками (рис. 9.11).
ки слота)
Ди флунизал
І НПВС используют для облегчения
симптомобредматоидного артрита
Детальное сравнение различных НПВС приведено
Сапицилат магии я
в главе 15. Аспирин и другие НПВС широко используют для облегчения симптомов местного
воспалительного процесса. Химические классы этой
группы препаратов представлены в табл. 9.4. НПВС
В-лимфоцит
С04+ Т-лимфоцит
Макрофаг
1`\1/'І
ц-в О
0
оно-а 0
ІРМ-у Н
1
Ревматоидный
ІЬ-В
О
к.в 9
./ 1
Остеокласт Фибробласт Эндотелиальная
клеща
фактор
-_
Иммунный
КОМПЛЕКС
Повреждение хряща и кости
та*
_
`
'Н.д.
.
ЦТ:-ї:*Ё:Ґ
І
Рис. 9.11 'Участие цитокинов в патогенезе ревматоидного
артрита. Активация СІЭ4+ Т-лимфоцитов и макрофагов иницииру-
ет ревматоидный синовит, Эти клетки высвобождают провоспалительные цитокины, такие как интерлсйкин-) (ІІ_-1)и фактор некроза
опухоли тк (ФНС)-от), что приводит к пролиферации клеток синови-
альной выстилки и фибробластов, неоваскуляризации и повреждению хряща и кости. ІЕМ _ интерферон.
Салсалат
НПВС _ нестероидные проптвовоспапительные средства.
могут ингибировать ферменты ЦОГ, которые участвуют в продукции простагландинов и тромбоксанов - медиаторов воспалительного процесса. Недавно было показано, что активность изоформы
ЦОГ-2 увеличивается при определенных воспалительных состояниях, в связи с чем были разработаны селективные ингибиторы ЦОГ-2 для терапии
боли, связанной с воспалением. Эти препараты,
например целекоксиб и рофекоксиб, более безопасны для ЁККТ, чем неселективные НПВС, т.к. не
нарушают синтез простагландинов ЦОГ-1, играющих важную роль в физиологических процессах.
В частности, выброс простагландинов слизистой
желудка важен для защиты от возникновения язв,
поэтому ингибирование продукции простагландинов неселективными НПВС, например аспирином,
приводит к раздражению слизистой желудка. Таким
образом, новые ингибиторы ЦОГ-2 способны
устранять боль и острое воспаление, не приводя к
желудочно-кишечным кровотечениям. Тем не менее целекоксиб и рофекоксиб были отозваны с
рынка вследствие увеличения риска возникновения
сердечно-сосудистых осложнений у пациентов,
принимающих препарат в течение длительного
времени. Этот риск может присутствовать у других селективных ингибиторов ЦОГ-2, в настоящее
время степень этого риска исследуют.
І Баэобые протшїоребматические препараты
могут изменять течение ребматоидного
артрита
Гетерогенная группа веществ, способная изменять
течение РА, была отнесена к модифицирующим
заболевание препаратам, которые также называют
базовыми противоревматическими препаратами
(БПРП) (табл. 9.5). К ним относятся:
ь соли золота;
МЕХЕІНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ППЕПЕЦЭЕІТПВ, ПІЭИМЕНЯЕМЬІХ ПРИ ЕІУТПИММУННЬІХ ЗЕІЁОЛЕВЕІНИЯХ
ь В-пеницилламин;
ь противомалярийные препараты;
ь сульфасалазин.
Эти препараты оказывают минимальный прямой неспецифический противовоспалительный или
анальгетический эффект, характеризуются обычно
медленным началом действия, снижают выраэкенность клинических симптомов в течение 1-3 мес и
вызывают ремиссии у небольшого числа пациентов.
Примерно у 60% пациентов наблюдается некоторое
клиническое улучшение в результате применения
этих препаратов, однако ремиссия наступает редко. Часто наблюдается улучшение серологических
параметров, характеризующих активность заболевания: концентрация С-реактивного белка, титры
ревматоидного фактора и скорость оседания эритроцитов. Однако данных о том, что БҐІРГІ действительно замедляют развитие эрозии кости в
области суставов, немного.
Эффективность солей золота при терапии РА в
качестве монотерапии ограничена. Примерно у
20-35% пациентов, получавших эти препараты
внутримышечно, наблюдался значительный ответ
на лечение, который достигал максимума через
6-12 мес. Ремиссия поддерзкивалась примерно у
50% пациентов, организм которых ответил на лечение. ГІятилетнее наблюдение не обнарухсило значительных различий мехсду пациентами, получавшими лечение солями золота в качестве монотерапии,
и пациентами, не получавшими такое лечение.
Соли золота действуют в основном путем ингибирования функций моноцитов и макрофагов,
сни;-кают миграцию, фагоцитоз и экспрессию Рс- и
СВЧ-рецепторов на макрофагах, а такзке дополнительную клеточную функцию, на что указывает
супрессия лимфоцитарного бластогенеза. Соли золота таюке могут ингибировать агрегацию гаммаглобулинов и индуцировать инактивацию комплемента С1.
Побочные эффекты при использовании солей
золота: кохсная сыпь, лейкоцитопения и протеинурия (он. табл. 9.5). Пероральная терапия солями
золота в качестве монотерапии менее эффективна,
однако этот путь введения более простой, чем парентеральный, и имеет меньше побочных эффектов.
При лечении РА такзке используют 1Э-пеницилламин. Механизм действия этого препарата до кон-
Обычнап
дознровка
Тдд
Препарат
В ІІЛІЗІІЕ
Эли мннацнп
ЭІІІ'Ф-*НТН
Побочные эффекты
Соли золота
25-50 мг в,'м
25 дней
70% через почки
3-Б мес
З мг `і-2 раза
в су'гки
перорально
ї?-25 дней
6096 через почки
4-Б мес
250-250 мгісут
2 час
Печень
З-Б мес
200 мг 2 раза
40 дней
5096 через почки
2-4 мес
Сыпь, сгоматнт, миелосупрессия,
тромбоцитопения , протеи нурия ,
интерстицнальная п не вмони я
Те же, что и у иньекционнык
препаратов золота, только реже,
плъос частая диарея
Сыпь, сгоматит, извращение вкуса,
протеинурия, миелосупрессия,
аутоиммунные заболевания
Сыпь, диарея, нефротоксичность
для инъекций
Время до развитии
каждые
2-4 нед
Пероральные
препараты
золота
В-пени цил-
ламин
Гидрокси-
хпорохи н
в сутки
перорально
Сульфасалази н
1000 мг 2-3 раза
4 час
Печень
І-2 мес
Метотрексат
в сутки
перорально
2,5-15 мг
в неделіо
перорально
8-10 час
80% через почки
І-2 мес
Азатиопри н
50-І 50 мг}сут
0,2 час
Метаболнзи-
2-3 мес
перорально
руется
в печени ,
Сыпь, миелосупрессия,
непереносимость со стороны
желудоч но-ки шеч ного тракта
Симптомы со стороны желудочноки шечного тракта, стоматит, сыпь,
алопеци я, миелосуп рессия,
интерстициальная пневмония
Миелосупресси я, гепатотоксичность,
инфекции, симптомы со стороны
желудоч но-ки шеч ного тракта
метабол иты
вы водятся
с мочой
Лефлуномид
20 мгісут
перорально.
П-18 дней
затем 100 мг
в течение
3 дней
перорально
ТЩ - период полувыведения; він - внутримышечно.
4396 через почки,
48% с калом
І-2 мес
диарея, алопеция, нарушение
функции печени, сыпь, смерть
плода, тератогенный эффект
Глава 9 Аутанонды, лекарственные средства, воспаление н нммуннтет
ца еще не изучен, однако известно, что он обладает иммуномодулирующими эффектами ів енто,
наиболее важный из которых - ингибирование
функции ТІ1-лимфоцитов. Побочными эффектами
этого препарата могут быть непереносимость со
стороны желудочно-кишечного тракта, кожная
сыпь, нефротоксичность и появление аутоантител,
которые ассоциированы с аутоиммунными заболеваниями.
Гидроксихлорохин также может контролировать
симптомы РА, однако механизм его действия при
лечении РА неизвестен. Препарат может ингибировать высвобождение простагландинов или лизосомальных ферментов, пролиферацию лимфоцитов
и продукцию иммуноглобулинов, нарушая продукцию П.-1 макрофагами или изменяя процессинг
и представление пептидного антигена в макрофаге.
Гидроксихлорохин в основном используют в качестве базового препарата для устранения легкого
воспалительного процесса или стабилизации ремиссии. Препарат необходимо отменить, если у пациента отсутствует улучшение в течение 6 мес.
Побочные эффекты гидроксихлорохина: дерматит, миопатия и помутнение роговицы, которое
обычно обратимо. Может возникнуть необратимая
дегенерация сетчатки, но при используемых дозировках это осложнение встречается редко. Тем не
менее офтальмологическое обследование нужно
проводить во время лечения каждые 6 мес.
Сульфасалазин снижает скорость прогрессирования эрозий при РА. Побочные эффекты сульфасалазина: симптомы со стороны желудка, нейтропения, гемолиз, гепатит и кожная сыпь.
Метотрексат - еще один иммуносупрессивный
препарат, который является антагонистом фолиевой кислоты. Препарат применяют при РА, назначают перорально в дозе 7,5-15 мг 1 раз в неделю.
Подробно лечение РА обсуждается в главе 12. Метотрексат ингибирует клеточное деление, конкурентно связываясь с дигидрофолат редуктазой, что
приводит к снижению синтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов. Его действие специфично для
определенной фазы клеточного цикла и заключается в уничтожении клеток в Ѕ-фазе синтеза АНК и
незначительном влиянии на клетки, находящиеся в
состоянии покоя. Метотрексат подавляет первичный и вторичный ответ антител гл енто, однако в
отношении существующих реакций гиперчувствительности замедленного типа эффект препарата
был незначительным.
Метотрексат при еженедельном введении низких
доз может оказывать противовоспалительное действие без иммуносупрессивного эффекта. Метотрексат значительно снижает образование продуктов 5-липоксигеназного пути лейкоцитами, а также
может снижать продукцию П.-1 макрофагами.
Основные побочные эффекты метотрексата: супрессия костного мозга (лейкопения и тромбоцитопении}, увеличение частоты возникновения оппортунистических инфекций и гепатотоксичность с
фиброзом. Фиброз печени наиболее часто встречается у пациентов с накопленной дозой в 1,5 г,
у пациентов, получающих препарат ежедневно, и у
пациентов с предшествовавшим заболеванием печени, алкоголизмом или сахарным диабетом в
анамнезе. Другие побочные эффекты: интерстициальный пневмонит, расстройство желудочно-кишечного тракта, стоматит с изъязвлением ротовои полости, дерматит, переломы, связанные с остеопорозом, и мальформации плода. В отличие от других
цитотоксических препаратов, применение метотрексата не связано с увеличением риска возникновения злокачественных новообразований.
Азатиоприн - еще один иммуносупрессивный
препарат, используемый при РА. Азатиоприн является пролекарством 6-меркаптопурина (6-МП) и
трансформируется в печени в 6--МП. Метаболиты
6-МП блокируют пуриновый синтез, вызывают
повреждение АНК и оказывают цитотоксическое
действие. Азатиоприн подавляет иммунный ответ,
связанный с Т-лимфоцитами, включающий реакцию гиперчувствительности замедленного типа в
большей степени, чем продукцию антител. Побочные эффекты азатиоприна: супрессия костного
мозга и повышение риска развития злокачественных опухолей. Иммуносупрессивные эффекты и
побочные эффекты азатиоприна выражены меньше, чем у циклофосфамида. Эффекты азатиоприна усиливаются аллопуринолом - ингибитором
ксантин оксидазы, которая также инактивирует
6-МП.
Аефлуномид является недавно разработанным
селективным ингибитором пиримидинового синтеза. В отличие от других типов размножающихся
клеток, лимфоциты не могут делиться в случае,
если заблокирован путь синтеза пиримидиновых
оснований. Таким образом, лефлуномид селективно подавляет пролиферацию лимфоцитов. Аефлуномид сходен по эффективности при лечении РА
как с сульфасалазином, так и с метотрексатом.
Побочные эффекты при применении лефлуномида
включают диарею, нарушение функции печени,
алопецию и сыпь. Этот препарат противопоказан
во время беременности из-за тератогенного эффекта.
І Глюкокортикостероиды можно
применять для лечения РА
Об использовании глюкокортикостероидов при терапии РА см. главу 15.
ЦИКЛОСПОРИН И СУПРЕССИЯ Т-ЛИМФОЦИТОВ.
Циклоспорин обладает селективным ингибирующим эффектом в отношении Т-лимфоцитов, ингибируя путь передачи сигнала, связанный с
Т-клеточным рецептором_ Препарат специфически
связывается с цитоплазматическим связывающим
белком циклофилином. Этот комплекс, в свою
очередь, связывается с кальцинейрином, ингибируя
фосфатазную активность и, тем самым, транслокацию нуклеарного фактора активированных Т-лимфоцитов (ІЧРАТ) в ядро (рис. 9.12). Поскольку циклоспорин ингибирует продукцию ІІ.-2, пролиферацию Т-лимфоцитов, активность Т11-лимфоцитов
в отношении продукции антител и образование
Механизм действия препаратов, применяемых при аутоиммунных заболеваниях
Тс-лимфоцитов, он может оказывать положительное
влияние на продукцию аутоантител и заболевания,
связанные с иммунными комплексами, поэтому
циклоспорин используют для лечения аутоиммунных заболеваний. Обычно наблюдается клиническое
улучшение, однако побочные эффекты циклоспорина, а также обострения болезни после его отмены
могут ограничить применение этого препарата.
Циклоспорин эффективен также при лечении
глазных проявлений болезни Бехчета, псориаза,
атопического дерматита, апластической анемии,
реакции отторжения трансплантата и нефротического синдрома и может оказывать терапевтический эффект при полимиозите, дерматомиозите
(он. далее) и тяжелой глюкокортикостероид-зависимой астме (см. главу 14).
Основными побочными эффектами циклоспорина являются нефротоксичность (в основном изза изменений в проксимальных канальцах почек),
которая обычно дозозависима и обратима. Аругие
побочные эффекты: гипертензия, гепатотоксичность, тремор, гирсутизм и гиперплазия десен.
Супрессия костного мозга нехарактерна. У некоторых реципиентов почечных трансплантатов, получавших циклоспорин, было отмечено возникновение лимфом. Циклоспорин взаимодействует с
большим количеством препаратов. Фенобарбитал,
фенитоин и рифампицин снижают уровень циклоспорина в плазме путем индукции печеночной системы Р-450, а макролиды, кетоконазол, итраконазол и грейпфрутовый сок увеличивают уровни
препарата в плазме, поэтому необходимо контролировать уровень циклоспорина для получения адекватного иммуносупрессивного ответа и минимизации побочных эффектов.
е Основными побочными эффектами
цитотоксическнк препаратов являются
супрессия костного мозга
и оппортунистические инфекции
1 Циклофосфамид вызывает геморрагический
цистит, аменорею и азооспермніо. а также
увеличивает риск возникновения
злокачественных опухолей.
ъ Метотрексат гепатотоксичен н вызывает
интерстициальный пневмонит
<› Циклоспорин нефротоксичен
ПОЛНМНОЗНТ Н ДЕРМЕТОМНОЗНТ
Полимиозит и дерматомиозит - иммунологически
опосредованные воспалительные заболевания скелетных мышц, характеризующиеся их инфильтрацией лимфоцитами. У пациентов с полимиозитом
наблюдаются симметричная слабость проксимальных мышц, повышение в сыворотке крови уровня
ферментов мышечной ткани, например креатинкиназы, электромиографические изменения, характерные для воспалительной миопатии, гистологические
свидетельства повреждения мышц и лимфоцитарная инфильтрация (в биоптате мышцы). Эти признаки также наблюдаются у пациентов с дерматомиозитом помимо гелиотропной сыпи на коже и
эритемы Готтрона.
Механизмы, лежащие в основе развития полимиозита и дерматомиозита, различаются. Интерсти-
циальная
инфильтрация
СВ8+ Т-лимфоцитами,
окружающими и внедряющимися во внешне нор-
О і›
Циклоспорин
Цикпофил ин
Капьцинейрин
Активный комплекс
НРДТ
.
Продукция ІІ_-2
Проли ферация Т-лимфоцитов
Продукция антител То-лимфоцитами
Образование Те-лимфоцитов
'
Фосфатаза
М
Активированный
МЕЦТ
Рис. 5.12 Механизм действия циклоспорина. Препарат формирует комплекс с циклофилином и кальцинейрином внутри
Т-лимфоцитов. Комплекс ингибирует фосфатазу, ответственную за активацию нуклеарного фактора активированных Т-лимфоцитов
ШРАТ). В результате происходит ингибирование процессов, связанных с участием ЫРАТ. Тс - Цитотоксические Т-лимфоциты; ТН -хелперные Т-лимфоциты.
Глава 9 Аутакоиды, лекарственные средства, воспаление и иммунитет
мальные миоциты, - основной признак полимиозита. Периваскулярная инфильтрация СВ4+ Т-лимфоцитами и В-лимфоцитами и перифасцикулярная
атрофия мышечных волокон - ведущий признак
при дерматомиозите. Миозит-специфичные аутоантитела таю-ке могут играть определенную роль в
патогенезе (например, аутоантитела анти-]о-1 направлены против гистидил-тРНК-синтетазы и обнаруживаются у 20-30% пациентов с миозитом).
І Глюкокортикостероиды _ осноіїо терапии
полимиозите и дерматомиозите
При полимиозите и дерматомиозите применяют
высокие дозы глюкокортикостероидов (преднизон
или преднизолон по 1-2 мг/кг/сут}. Терапию глюкокортикостероидами в высоких дозах продолжают до
тех пор, пока уровень сывороточнои креатинкиназы
не нормализуется. Затем дозы очень медленно снижают. Состояние, как правило, улучшается в течение
1-4 нед, однако некоторым пациентам нужна терапия продолжительностью до 3 мес. Мышечная сила
может не восстанавливаться в течение нескольких
недель и месяцев даже после нормализации концентрации ферментов мышечной ткани в сыворотке.
Пациентам с плохим прогнозом (с острым тяжелым
миозитом, прикованным к постели из-за слабости
мышц, с дисфагией или слабостью дыхательных
мышц, пациентам с интерстициальным пневмонитом) назначают внутривенную пульс-терапию по
1000 мг метилпреднизолона в течение З дней с последующей поддерживающей ежедневной терапией
глюкокортикостероидами. В некоторых случаях
сложно отличить мышечную слабость, вызванную
глюкокортикостероидами, от рецидива миозита.
ь периваскулярная инфильтрация дермы С1Э4+
Т-лимфоцитами и макрофагами;
ь утолщение интимы с сужением просвета сосудов
в коже и почках.
В-пеницилламин используют для снижения степени фиброза и предотвращения развития утолщения кожи и значительного вовлечения органов.
Этот препарат нарушает внутри- и межмолекулярные связи коллагена и оказывает иммуносупрессивное действие, включая ингибирующий эффект в
отношении функции ТІ1-лимфоцитов. Его иммуносупрессивное действие также может вести к снижению выработки коллагена.
При воспалительном миозите при СС также показаны глюкокортикостероиды. Эти препараты
снижают отек, связанный с отечной фазой раннего
вовлечения кожи, но не показаны для долгосрочной терапии СС. Высокие дозы глюкокортикостероидов могут вызвать у этих больных острую почечную недостаточность.
Узел ковы й пол иартери ит
І Другие показания для применения
иммунос_упрессиБньтх препортпоеї
Иммуносупрессивные препараты используют также
при:
-› тяжелых полимиозитах или дерматомиозите;
ь неадекватном ответе на глюкокортикостероиды
после 1-3 мес лечения;
ь частых рецидивах.
Аля глюкокортикостероид-резистентных пациентов альтернативои является терапия метотрексатом.
Циклоспорин может быть эффективен при таких
состояниях, как интерстициальный пневмонит.
Узелковый полиартериит представляет собой некротизирующий васкулит, связанный с иммунными комплексами, который чаще всего поражает
мышечные артерии мелкого и среднего диаметра,
особенно в области их бифуркации. Большинство
поражений обнаруживают в почках, сердце, печени, яичках, желудочно-кишечном тракте, костномышечной системе, периферической нервной системе и коже. Симптомы и признаки зависят от
тяжести поражения, расположения сосуда и ишемических изменений. І-Іеспецифические признаки:
лихорадка, потеря массы тела, чувство дискомфорта, нейтрофилия, увеличение С-реактивного белка
и скорости оседания эритроцитов. Также были обнаружены циркулирующие иммунные комплексы.
В пораженных органах и тканях содержатся иммуноглобулины и компоненты комплемента, в некоторых случаях определяется антиген гепатита В.
Откладываюшиеся иммунные комплексы вызывают поражение, активируя компоненты комплемента, привлекая и активируя воспалительные клетки.
Глюкокортикостероиды являются основой терапии, однако добавление к терапии циклофосфамида практически удваивает 5-летнюю выживаемость,
доводя ее до 90%.
Систем ный склероз
РЕВКЦНІІ ОТТ0 РЖЕН НП Т|.'ІаНСІ1ЛаІ'ІТЗ'І'З
Системный склероз (СС} является полисистемным
заболеванием неизвестной этиологии, характеризующимся фиброзом кожи, легких и желудочнокишечного тракта, феноменом Рейно и микрососудистыми нарушениями кожи и висцеральных органов. Характерные для данного заболевания
иммунологические и микрососудистые аномалии:
ь антинуклеарные антитела, в частности аутоантитела анти-Ѕс1-70, которые обнаруживают у 30-70%
пациентов, направлены против нуклеарного
фермента АНК-топоизомеразы І;
ь гипергаммаглобулинемия;
Антилимфоцитарный глобулин используют в качестве иммуносупрессивного препарата при реакции
отторжения трансплантата и для лечения определенных типов апластических анемий.
Были приготовлены различные поликлональные
антитела, а недавно в практику было введено мышиное моноклональное антитело анти-СИЗ (мурономаб) в качестве иммуносупрессивного препарата
в попытке уменьшить ксеногенный ответ антител у
пациента.
Отторжение трансплантированных органов еще одна клиническая ситуация, при которой
Механизм действия препаратов, применяемых при аутоиммунных заболеваниях
4 Аутоиммунные заболевания харатстеризутотся
наличием аутоантител и аутореактивных
Т-лимфоцитов против собственных антигенов
е Часто обнаруживают специфичные
для заболевания аутоантитела: анти-ДНК
при системной красной волчанке.
ревматоидный фактор (аутоантитела к І96)
при ревматондном артрите. антитела анти-]о-І
при поли миозите и антитела анти-Ѕсі-70
при системном склерозе
1 Эфф-ектнвны глюкокортикостероиды
и иммуносупрессивные препараты
применяют такие иммуносупрессивные препараты,
как циклоспорин и такролимус, из-за их способ-
ности ингибировать функцию Т-лимфоцитов. Циклоспорин часто используют для достижения этои
цели одновременно с глюкокортикостероидами.
Такролимус - новый иммуносупрессант, который
также ингибирует активацию и пролиферацию
Т-лимфоцитов в ответ на воздействие антигенов,
представленных на пересаженных органах. Такролимус часто применяют в качестве дополнительного препарата в комбинации с циклоспорином и
глюкокортикостероидами для предотвращения
острой реакции отторжения почечного аллотрансплантата. Эта комбинация иммуносупрессивных
препаратов снизила частоту острой реакции отторжения примерно на 40% в течение первых 6 мес
терапии по сравнению с плацебо. Такролимус быстро всасывается при пероральном применении
(время до достижения пиковой концентрации в
плазме составляет 2 час). ТЦ; составляет 72 час у
мужчин и 61 час у женщин. Нагрузочная доза, в
3 раза превышающая поддерживающую дозу, обеспечивает практически равновесные концентрации
в течение 1 дня терапии. Молекулярные механизмы
действия этого препарата и его применение при
других заболеваниях обсуждены в главе 13.
ЛИТЕРАТУРА
Агзітасі 5, Наззап. дІІег9у: ап іііцзтгатесі соіоцг техт. ЕсІіпІоцг9Іт;
Тогопто: СІ1цгсІ1іІІ Цуіпрзтопе, 2002.
Соггірап С, Как 5. АІІет9у. І.опсІоп: Мозіоу, 2004.
Ргапк ММ, Ацзсеп КР, Саітап НМ, Цпапие ЕЕ (есіз). Ѕаттег'з
Іттцпоіоріс Швеазез, Ето есІп. Бовтоп: І.ітсІе, Вгоъчп; 2001.
[Тітіз Ьоок сІезсгіЬез, іп сіертп, 'спе теспапізт апсІ тпегару ої
ігпгпипоіооіс сіізеазез, іпсІысІіпс1 Ітурегзепзітіуіту апсі ацтоітгпцпе сіізеазез]
Неіе Ш, Веіуізі М5. Моуеі Ытегаріез Рог 'спе тгеаттепт ої
іпїіаттатогу аігъчау сіізеазе. Ехр Оріпіоп оп Іпуезсіратіопаі
Пгцов 2003; І2: 5-18.
Ьеуу БО, Ѕегпап СМ. Ехріогіпо пеит арргоаспез то тпе тгеаттепт оі* азсітта: росептіаі гоіез Рот Іірохіпз апсі азрігіп-ттісг
9егес1 ІірісІ тесііатотз. ІЭтц9з Тосіау 2003; 39: 373-384.
Масісіох І., Ѕспитагтв ПА. Тпе ратпорітузіоіооу ої азтпта. Апп
Кеу Месі 2002; 53: 42?-498.
Реіаіа Б, \Іа'сгеІІа д, Сцсіа С, Ма:-зеІІі Н, Магзісо Ѕд. Моіесціат
теспапізтз оїсогтісовтегоіо ассіопз іп сітгопіс іпїіаттасоту
аігитау сіізеавев. І.їГе Ѕсі 2003; 22: 1549-1561.
Ноітт ІМ, Вгозтоїї 1, Маіе ВК (есіз). Іттцпоіору, бтіт есІп.
І_опсІоп: Мозоу; 2001. [ТІ1із, апсі 'сіте аооуе геїегепсе, ате
цроатесі зтапсіагсі техтооокв, итітп ъуеІІ-сІга-›лтп іііцзсгатіопз, Рог
цпсіегзтапсііпо тов Ьазісв ої сІіпісаІ аІІет9у апсІ ігпгпцпоіо-
от-1
Ѕтітіт, Неіеп Е, Ргеш А). АІІег9у: уоиг ццезтіопз апзитегесі.
ЕсІіпЬиг9І1; Меит \"отІ<: Стшгсттііі І_іуіп9з±опе, 2003.
ТоЬіп М]. дзспта, аігитау ЬіоІо9'г', апсі пазаі сііэотсіегз іп
АШССМ 2001. дтп] Незр Сгітісаі Сате Месі 2002; 165: 598618.
Лекарственные средства
и кровь
Физиология кговетвогной
системы
Кровь - это взвесь клеток в плазме, являющейся
водным раствором белков и солей. Клетки крови
представлены красными клетками крови (эритроциты), белыми клетками крови (лейкоциты) и
тромбоцитами (рис. 10.1):
ь эритроциты не имеют ядра, содержат гемоглобин
и переносят кислород из легких во все ткани, где
он обменивается на двуокись углерода;
ь лейкоциты (нейтрофилы, моноциты, лимфоциты,
эозинофилы и др.) защищают организм от микроорганизмов;
ь тромбоциты со свертывающими белками плазмы
образуют тромбы, обеспечивая сокращение кровопотери из поврежденных кровеносных сосудов, и
принимают участие в воспалительной реакции.
І Все клетки кроди ядлятотся проиадодньтми
от гемопоэтических стдолодых клеток
Все клетки крови (за исключением периода ранней
эмбриональной жизни) берут начало в костном
мозге. Костный мозг обеспечивает кроветворную
микросреду для поддержания процесса гемопоэза,
кроветворного самообновления и дифференциров-
_
ки. Кроветворные стволовые клетки являются самовоспроизводящимися и существуют в очень небольшом количестве в костном мозге и крови. Каждая
стволовая клетка имеет большой потенциал самовоспроизведения. Гемопоэтические стволовые клетки
являются покоящимися, и только небольшая их
фракция постоянно пролиферирует и дифференцируется, чтобы заменить погибшие клетки крови.
І Кроіїетіїорные факторы роста и цитокины
контролируют гемопоэз
Гемопоэтические стволовые клетки дают начало
кроветворным (родоначальным) клеткам. В отличие
от стволовых эти клетки обладают меньшим потенциалом к самовоспроизведению и более склонны к дифференцировке в специфичный тип клеток.
С каждым новым поколением потомство родоначальных клеток дифференцируется во все более
зрелые клетки с еще большим ограничением времени жизни, становясь все более приближенным к
узкой группе потомства. В конечном итоге процесс
дифференцировки завершается образованием зрелых клеток, которые больше не имеют способности
к делению и дают начало красным клеткам крови,
лейкоцитам и тромбоцитам (рис. 10.2).
___
Эндотелиепьнея кпетке
""-
Моноцит
'І
---._
Нейтрофил -
Ъ
1
Іщідд
-_.
.-'
Ь-
_
_.-
Лиифоцит
Гладкомышечнея клетке
СПЄУДНЮТЗ-Ч ЄШНК3
""'*-
Эритроцит
Тітомооцит
Рис. 10.1 Кровеносные сосуды {вены) и клетки крови. Стенки кровеносных сосудов окружены тладкомышечными клетками и вы-
стланы изнутри зндотелиальными клетками, которые обеспечивают нетромбообразующую поверхность для беспрепятственного кровотока. Белые клетки крови (нейтрофилы, моноциты и лимфоциты) взаимодействуют с клетками кровеносных сосудов для защиты организма
от микробной инвазии. Красные клетки крови (эритроциты) несут кислород для насыщения им органов. Тромбоциты образуют тромбы
ППН КРПБОТЕЧЕННЯК НЗ СОСЪҐДОВ.
Глава 10 Лекарственные средства н кровь
Т-лимфоцит
І І.-2
І,
М-КСФ
\
РЬТ3 лиганд
ІІ_-?
лимфшддная
клетка-предшественник
І
В-лимфоцит
Моноцитарная
клетка-предшественник
`ї-
` `
-
"
Гемопоетическая
стволовая клетка Бы,
ГМЁЁФ
[Ьз
ІІ_-Б
|
|
п
Г-КСФ
4*,-Ё
'-« ± -:« Ц
*гг
_.
.
ГВВНУЛПЦИТПВ И МПНПЦИТПВ
КЛВТКВ-ППВДШБСТЕЕННІДН
ПЁЁБФ
*
М
1-
Нейтрофильная
,Ё
-Т
Нейтішфшї
тя -›
Тро
М
Мивдшддндд
ШШТК3-ПРВДШБПТБЄННИН
(
Клетка-предшественник
ти-кво
,Ь3
ты
І
Моноцит
Мегакариоцитарная
клетка-предшественник
/`
МЄГЗКЭРИПЦИТ
Тро
ТРЁМЁПЦШ
0
Эритроцит
Эритроидная
КЛВТКВ- П [ЗЕДШЕСТВЁН Н И К
Рис. 10.2 Гемопозз и гемопозтические факторы роста. Гемопоэплческие стволовые клетки имеют высокий потенциал к регенерации,
но каждое следующее поколение делящихся клеток имеет наследственно-специфические характеристики и уменьшенную пролиферативную способность. Факторы роста, включая Еро, Г-КСФ, ГМ-КСФ, ІІ_, М-КСФ, ЅСР и Тро, необходимы для регуляции каждого этапа
гемопоэза. Еро - эритропозтин; РІ_ТЗ - С-РМЅ-подобная тирозинкиназа; ІІ_ - интерлейкин; ЅСР - фактор роста стволовых клеток; Тро тромбопоэтин; Г-КСФ - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; ГМ-КСФ- гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор; М-КСФ - макрофагальный колониестимулирующий фактор.
Процесс созревания контролируется кроветворными факторами роста и цитокинами, которые активируют соответствующий рецептор фактора роста
или цитокина, что ведет к дифференцировке и пролиферации. Многие из этих факторов были очищены и клонированы, а некоторые получены средствами рекомбинантной технологии и используются для
клеточной терапии различных заболеваний.
Гемоглобин
Ге матокрнт
гідл
ммоль/л
96
Ребенок
Взрослый
мужчина
12,5 ± 1,5
15,4 ± 1,8
11,37 ± 0,93)
19.56 ± І,І2)
38 ± 4
44 ± 5
Взрослая
13.5 ± 2.0
18.38 ± 1.24)
38±5
женщина
Гематокрит в ІІІ триместре беременности может быть
снижен на 30%
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
ПРИМЕНЯЕМЬІЕ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
КРОВИ
Здесь описаны препараты, которые являются предпочтительными при лечении трех патологических
процессов - анемии, тромбоза и кровотечения:
ь анемия - это нарушение циркуляции гемоглобина, происходящее в результате снижения кислородтранспортной емкости эритроцитов;
1 тромбоз - это процесс формирования нежелательных тромбов в кровеносных сосудах, которые могут заблокировать доставку кислорода к
органам или возврат крови к сердцу;
ь кровотечение - это результат несостоятельности
системы гемостаза, выражающийся в неспособности формировать тромбы и останавливать
кровотечение из поврежденных сосудов.
Препараты, используемые для лечения этих заболеваний, представлены в табл. 10.1. Некоторые
гемопоэтические факторы роста, которые стали
стандартными для гематологических и негематологических расстройств, также рассматриваются
здесь.
ЁНЕМИЯ И ЛЕКЕІПСТВЕННЬІЕ СПЕДСТВЕ1 ДЛЯ ЕЕ ЛЕЧЕНИЯ
Средства при анемии
Железо
Дефе роксамин
Витамин БП
Фолат
Гемопоэтические факторы роста
Эритроповтин
Гранулоцитарный колон иести мулирующи й фактор
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
Опрелвекин {интерлейкин-І І)
Антитромбоцитарные агенты
Антикоагулянты
Тромбопоатин
Необратимые ингибиторы ЦОГ (аспирин)
Обратимые ингибиторы ЦОГ {некоторые НПВС)
Антагонисты АДФ {п| клопиди н, клопидогрел)
Антагонисты гликопротеиновых рецепторов ІІЬ,*'ІІІа {абциксимаб, аптифибатид, тирофибан)
Ди пиридамол
Ингибитор синтеза факторов коагуляции {варфари н)
Непрямые ингибиторы тромбина {гепарин, низкомолекулярные гепарины - эноксапарин)
Тромболитические средства
Прямые ингибиторы тромбина {гирудин, лепируди н)
Стрептокиназа
.дтКТНБ3.Т'Пр ПЛЗЗМН НПГЕ Н"П'|.3-ЕПТОКИ НЭЗНОГП КПМПЛЕКСВ.
Уроки наза
Тканевый активатор плазминогена
Ретеплаза
Прокоагулянты
Конце нтри рованные факторы коагуляции
Десмопресси н
Витами н К
Аминокап роновая ки слота
дп ротини н
Местные гемостатики {тромбин, коллаген, абсорби рующий желатин, окислен ная целлтолоза)
АДФ - аденозиндифосфаг, НПВС - нестероидные противовоспалительные средства; ЦОГ - циклооксигеназа.
АНЕМИЯ И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
СРЕДСТВА ДЛЯ ЕЕ ЛЕЧЕНИЯ
Анемия - снижение эритроцитарной массы со
значением гематокрита менее 40% (37% у женщин)
или гемоглобина ниже нормы более чем на 2 стандартных отклонения. Анемия проявляется бледностью, дыхательной недостаточностью и слабостью
(не связанной с основной этиологией), эти признаки являются результатом пониженного уровня гемоглобина, приводящего к недостатку кислорода.
По способности костного мозга продуцировать
эритроциты и количеству молодых форм красных
клеток крови (ретикулоцитов) причины анемии
могут быть разделены на две категории:
ь низкий уровень ретикулоцитов (гипопролиферативная анемия), когда костный мозг производит недостаточное количество красных клеток
крови;
ь высокий уровень ретикулоцитов (гиперпролиферативная, или гемолитическая, анемия) - результат повышенного периферического распада красных клеток крови, несмотря на повышенную
продукцию.
Гипопролиферативные анемии классифицируют,
основываясь на размере красных клеток крови:
ь микроцитарная анемия (маленькие красные клетки кровик
ь нормоцитарная анемия (красные клетки крови
нормального размера);
- макроцитарная анемия (большие красные клетки
крови)
В табл. 10.2 представлена этиология анемий соГАЗС НО ПЁІЭЄЧ ИСАЁННЬІМ. ІЄРИТЄІЭИЯМ.
Ги поп роли ферати вная
Микроцитарная
анемия
Нормоцитарная
анеми я
макроцитарная
анеми я
Дефицит железа
Хронические заболевания
Избыток сидеробластов в костном мозге
Хронические заболевания
Эндокринные
Недосгаточ ное функциони ровани е
костного мозга
Дефицит витамина БЦ
Дефицит фолие вой кислоты
Миелодиспластический синдром
Ги перп рол иф-ератнвная
Гемолитическая
анеми я
Гемоглобинопатии
Аутои ммунные
Ме мб ранопати и
Л екарственные
Метабол ичес кие наруше ния
Дефицит глюкозо-б~фосфат-дегидрогеназы
Инфекции
Глава 10 Лекарственные средства и кровь
Железо и железодефицитная анемия
Двенадцати перетная
ки шке
І Недостаток железа _ наиболее
частая причина Боа никнобения анемии
бо бсем мире
Несмотря на то, что недостаток железа может
встречаться у детей и подростков в период их быстрой фазы роста, железодефицитная анемия считается в основном результатом хронического кровотечения. У женщин это обычно связано с потерей
крови во время менструации и беременности; в
постклимактерическом периоде у мужчин и женщин железодефицитная анемия связана с патологической потерей крови, причины заболевания следует немедленно установить.
І Дбе трети железа содержится Б гемоелобине
Железо необходимо для формирования сложной
молекулы гема - кислородтранспортного компонента гемоглобина. Когда старые красные клетки
крови разрушаются, все их железо сохраняется
для новых красных клеток. Небольшое количество
железа для красных клеток крови поступает с
пищей. Пищевое (экзогенное) железо абсорбируется преимущественно в двенадцатиперстной кишке
и проксимальном отделе тощей кишки частично
как гем и его составные части посредством рецепторов поверхности клеток кишечного эпителия.
Железо гема быстро абсорбируется и высвобождается из кольца порфирина с помощью гемоксигеназы в клетке. Негемовая абсорбция железа
очень вариабельна, и многие продукты, такие как
чай, яичный желток и отруби, мешают абсорбции
железа. Избыточное железо запасается в клетке в
качестве ферритинового комплекса.
Железо, связанное с трансферрином, транспортируется в плазме. Железо-трансферриновые комплексы связываются с трансферриновыми рецепторами - мембранными гликопротеинами, эти рецепторы находятся на мембране зрелых эритроидных
клеток. Что в результате ведет к поглощению с последующим высв обождени ем железа внутри клетки.
Свободный трансферрин и трансферриновые рецепторы возвращаются на клеточную мембрану
(рис. 10.3).
Физиологическая дневная потеря железа составляет примерно:
- 1 мг/сут у мужчин и женщин вне периода менструации;
ь 2-3 мг/сут у женщин в период менструации;
ь 500-1000 мг с каждой беременностью.
Сбор анамнеза и осмотр больного дают неполную информацию о состоянии пациента с железодефицитной анемией, но точный диагноз недостаточности железа зависит от одного или более
специфических лабораторных тестов. Информация
об уровне сывороточного ферритина может быть
полезна для оценки запасов железа в организме,
поскольку содержание ферритина связано с железодефицитной анемией в том случае, если нет конкурентного процесса, который аномально повышает
его количество в крови, например инфекции или
-
т
Эпителиап ьная кпетка
Ферритин
Рис. 10.3 Абсорбция железа гасгроинтестинальными эпителиальными клетками. Железо (Ре) абсорбируется через поверх-
ностные клеточные рецепторы на зпителиальных клетках. Часть
железа проходит через клетку и связывается в крови с трансферрином. Избыток железа запасается в виде ферритина.
заболевания печени. К железодефицитной анемии
приводит низкий уровень сывороточного железа и
высокий показатель железосвязывающей емкости,
т_е_ соотношение данных параметров является показателем общей железосвязывающей емкости и
характеризуется низким уровнем железа в организме. Микроцитоз является поздним симптомом.
Самый чувствительный и специфичный тест в диагностике недостатка железа - исследование костного мозга путем его окрашивания для определения
запасов железа, хотя в большинстве клинических
случаев эта процедура не всегда нужна.
Аечение железодефицитной анемии заключается
в коррекции перечисленных далее причин и
железокомпенсирующей терапии. Пероральное назначение сульфата железа являются стандартным
лечением. Железо лучше абсорбируется, если его
принимают на голодныи желудок, муцин связывается с неорганическим железом и улучшает его
абсорбцию, которая, кроме того, может ухудшаться антацидными препаратами или манипуляциями, усиливающими продукцию соляной кислоты
желудка. Аекарственные препараты сульфата железа
обычно содержат 60 мг элементарного железа.
Только 10-20% принятого внутрь железа абсорбируется организмом пациента с недостатком железа,
т.к. биодоступность относительно низкая. Обычная доза составляет 150-200 мг/сут элементарного
железа, разделенного на три или четыре приема.
Быстрый рост числа ретикулоцитов подтверждает
диагноз железодефицитной анемии. Концентрация
ЁНЕМИЯ И ЛЕКЕЦЭСТЕЕННЬІЕ СІЭЕДСТВН ДЛЯ ЕЕ ЛЕЧЕНИЯ
гемоглобина у пациентов, оптимально получающих 180 мг/сут элементарного железа, увеличивается примерно на 1 г/дл в неделю (массовая концентрация 10 г/л в неделю, массовая доля 0,62. ммол/л
в неделю). Аечение должно продолжаться в течение
6 мес после нормализации уровня гемоглобина,
для того чтобы пополнить запасы железа в организме.
Наиболее частый побочный эффект лечения препаратами железа - это раздражение пищеварительного тракта, иногда причиняющее беспокойство.
Врачи должны разьяснять пациентам особенности
лечения и приема препаратов. Уменьшение дневной
дозы или прием препаратов железа вместе с приемом пищи значительно уменьшает вызванный
железом лечебный эффект. Полисахарид-железный
комплекс меньше раздражает пищеварительную
систему, но является более дорогим. Препараты
железа для парентерального введения также доступны, но показаны только пациентам с железодефицитной анемией, не переносящим или неспособным абсорбировать железо в таблетках, или пациентам с хроническими кровотечениями, а также
пациентам, потребности в железе которых не могут
быть удовлетворены только энтеральным приемом
препаратов железа. Внутримышечное введение болезненно и может вызвать изменение цвета кожи в
месте инъекции. В качестве альтернативы можно
медленно внутривенно ввести декстран железа, но
такой способ требует особого контроля, т.к. высока
вероятность анафилактоидных реакций.
дефероксамин и передозировка железом
Избыток железа может повлечь за собой острое или
хроническое отравление (передозировка железом).
Острое отравление железом обычно наблюдается у
маленьких детей, которые употребляют таблетки,
содержащие железо, предназначенные для педиатрической поддержки, а также у взрослых членов семьи
и их детей при пренатальной витаминной поддержке или при лечения анемии. Таблетки, содержащие
железо, чрезвычайно привлекательны для маленьких
детей, т.к. они похожи на леденцы. Острое отравление железом является частой причиной смерти детей до 6 лет. Хроническая передозировка железом, с
другой стороны, является частой в сочетании с
врожденным гемохроматозом. Это расстройство
вызвано чрезмерной абсорбцией железа и переливанием крови в течение длительного периода времени
при отсутствии кровотечения. Например, передозировка железом является основной причиной
смерти больных талассемией в развитых странах,
ь
Прием пероральных препаратов железа ведет
к появлении: черного стула, что может быть
расценено как желудочно-ни шечное
кровотечение!
поскольку организм не может существенно увеличить элиминацию железа.
Отравление железом может быть коррозивным
или клеточным. Железо является крайне коррозивным веществом для слизистой оболочки желудочнокишечного тракта. Такой коррозивный эффект может проявляться как гематемезис или диарея. У пациентов может наблюдаться гиповолемия, что
связано с потерей крови и жидкости. Абсорбция
чрезмерного количества экзогенного железа может
вести к системному отравлению железом с наруше-
нием окислительного фосфорилирования и митохондриальной дисфункцией, приводящей к гибели
клеток. Наиболее поражаемым органом является
печень. Также могут быть поражены другие органы:
сердце, почки, легкие и кроветворная система. После
приема большого количества элементарного железа
(> 20 мг/кг) у пациентов обычно проявляются признаки желудочно-кишечного отравления. Когда прием железа превышает 40 мг/кг, пациенты обычно переносят острую интоксикацию. Прием более
60 мг/кг может привести к смерти.
Передозировка железом может быть предотвращена и излечена посредством хелатной добавки,
связывается с железом и способствует его выведению. Единственной хелатной добавкой, используемой в клинике, является дефероксамин В тригидроксаминовая кислота, выделенная из бактерий
Ѕтггртотусет ртїтллт с избирательностью к трехвалентному железу. Препарат вводится подкожно или
внутривенно, чтобы связывать железо в случаях
острой и хронической передозировки железом.
Аефероксамин подкожно назначают в дозе 2050 мг/кг в течение 8-10 час, от З до 5 раз в неделю.
Применение дефероксамина необходимо продолжать до тех пор, пока уровень ферритина не станет
ниже 1000 нг/мл. Аскорбиновая кислота (витамин
С) в дозе 100 мг повышает экскрецию железа, ее
назначают в комбинации с дефероксамином. При
остром гемосидерозе дефероксамин назначают внутривенно в дозе 100 мг/кг в течение 12 час. Желательно поддерживать уровень ферритина ниже
2000 нг/мл; если ферритин выше 4000 нг/мл, необходимо введение дефероксамина в высоких дозах.
Самые частые побочные эффекты дефероксамина - звон в ушах и кратковременная обратимая
потеря слуха независимо от дозы. Менее типично
ухудшение сумеречного зрения. Внутривенное введение более 15 мг/кг/час может вызвать гипотензию
и даже шок. Нередки аллергические реакции, включая анафилаксию. К дефероксамину можно добавить гидрокортизон, чтобы снизить риск этих реакций. Разбавленный дефероксамин может уменьшить
раздражение при назначении. Чрезмерное связывание железа вызывает нарушение роста у детей и
дефицит минералов.
Витамин ВШ фолат
н макроцитарные анемии
Макроцитарные анемии могут быть мегалобластными, вызванными биохимическим дефектом син-
Глава 10 Лекарственные средства н кровь
ї,
Внутренний
_
Чридилаты Тимидилаты
_
іфактор
желудок Ж.
М
Синтез
ДНК
'Витамин Вдд
,
С
1
А, >
\ ,си. 21
Н5, Н10-иетипен-ТНЕ
Фолиевая
кислота
І
П
. онт
Ґ ІІ киёъка
Ф
___"
М5-тве-
тнт
-:
Ґ
.
.
1* ее
\т
'1
_,_.
.
Н5-та-ТНР їр ТНР
овь
Гомоцистеин
|
=
І
_=_±= |
Метионин
Париетапьнан кпетка
Метьштранофереаа
В12"~д_
ІІ_-'_
__ '
.І
-___..
. кеоамман (е,,_,)
Мепшмалоньш-Код-мтутезе
Ь-иетьшмепонил-Код
'.-ь
|
Сукцинил-Код
Рис. 10.4 Роль фолатов и витамина ВЦ в синтезе дезоксирибонуклеиновой кислоты {ДНІ{). Соединения фолиевой кислоты
являются донорами углерода при синтезе диокситимидина из диоксиуридина. Кобаламин - кофактор для гомоцистеинметионинметилтрансферазы, которая переносит метильную группу от метилтетрагидрофолата к гомоцистеину, образуя метионин. Кобаламин также требуется для метилмалонил-Код-мутазы, которая
переводит метилмалонил-Код в сукцинил-Код. Метотрексат ингиби рует синтез ДНК путем ингибирования дигидрофолатредуктазы,
которая переводит дигидрофолат в тетрагидрофолат. ПНР -дигидрофолат; М5-те-ТНР - М5-метилтетрагидрофолиевая кислота;
ТНР - тетрагидрофолат; КоА - коэнзим А.
теза АНК, и немегалобластными, обычно связанными с патологическим повреждением мембранных
липидов красных клеток крови. Наиболее частыми
факторами, вызывающими мегалобластную, являются недостаток витамина Вш (кобаламин), фолата,
миелодисплазия и прием препаратов, угнетающих
синтез АНК. Кобаламин и фолат являются незаменимыми кофакторами ферментативной реакции,
необходимой для синтеза АНК (рис. 10.4). Взаимозависимость кобаламина и метилфолата может
обьяснить, почему появляются схожие морфологические изменения, когда имеется недостаток кобаламина или фолата. Однако, в отличие от недо-
І
1*
Н
1
___
Рис. 10.5 Абсорбция витамина ВЦ. Интестинапьная абсорбция
витамина 13,2 требует внутренних факторов, которые находятся в
париетальных клетках полости рта и связываются в дистальном
отделе подвздошной кишки с рецепторами на поверхности клеток.
статка фолата, недостаток витамина Вы вызывает
таюке и неврологическую недостаточность. Парестезия является самым ранним симптомом, за которым следует потеря чувства вибрации, атаксия, деменция и кома.
Недостаток витамина Вуд.
Витамин Вы (кобаламин) является сложной молекулой, состоящей из центрального атома кобальта,
связанного с четырьмя пиррольными кольцами,
связанными с нуклеотидом. Человек получает витамин ВЩ из животного белка. Ежедневная потребность составляет 0,6-1,2 мкг, а период полувыведения витамина ВЦ (хранящегося в печени) составляет около 1 года, с содержанием в организме 3-5 мг.
Нормальная ежедневная потеря очень мала; следовательно, перед тем, как клинические проявления
станут заметны, может пройти более 2 лет.
І Наиболее распространенной
причиной недостатка Вы
ябляется пернициозная анемия
Витамин ВШ абсорбируется из желудочно-кишечного тракта с помощью внутреннего фактора,
выделяемого париетальными клетками желудка,
после чего комплекс внутреннего фактора и кобаламина абсорбируется рецепторами на поверхности клеток слизистой оболочки подвздошной
кишки (рис. 10.5) (см. также главу 22). Поскольку
ЁНЕМИЯ И ЛЕКЕЦЭСТЕЕННЬІЕ СІЭЕДСТВН ДЛЯ ЕЕ ЛЕЧЕНИЯ
витамин ВШ широко распространен в животной
пище, пищевой недостаток - нечастая причина
дефицита витамина ВШ, за исключением строгих
вегетарианцев (например, у веганов). Грудные дети
веганов подвержены риску дефицита витамина
ВШ. Наиболее распространенная форма дефицита
витамина ВШ - пернициозная анемия (нарушение
желудочной секреции с атрофией париетальных
клеток желудка и нарушением секреции внутреннего фактора). Предполагается, что пернициозная
анемия является аутоиммунным процессом, поскольку у многих пациентов обнаружены антитела
к париетальным клеткам и внутреннему фактору.
Кроме того, дефицит витамина ВШ наблюдается у
пациентов с частичнои или полнои резекциеи
желудка, синдромом мальабсорбции, воспалительными заболеваниями кишечника или резекцией
тонкой кишки.
Аля постановки диагноза дефицита витамина Вы
необходимо провести измерение уровней сывороточного витамина ВЦ, хотя некоторые пациенты с
дефицитом имеют нормальный уровень этого витамина. Дефицит витамина Вы приводит к повышению концентрации метилмалоновой кислоты в
сыворотке и моче, что является чувствительным
показателем дефицита витамина ВЦ. Для определения причинно-следственной связи дефицита витамина Вш и пернициозной анемии проводят двухэтапный тест (тест Шиллинга), сначала только с
одним меченым радиоизотопом витамина ВШ, а
затем с меченым радиоизотопом витамина ВШ и
внутренним фактором.
Аечение дефицита витамина ВЦ следует начинать с назначения препаратов витамина Вш парентерально: цианокобаламина или гидроксикобаламина. Рекомендованная начальная доза составляет
0,1-1 мг/сут внутримышечно в течение 1-2 нед.
Поддерживающей дозой является ежемесячная
инъекция 1 мг цианокобаламина в течение всей
жизни. Пероральный прием 1 мг витамина Вы
5 раз в неделю является сопоставимо эффективным. Несмотря на недостаток внутреннего фактора, абсорбция посредством пассивной диффузии
может удовлетворять дневную потребность величиной в 2-5 мкг. Аппликации витамина Вы интраназально в форме геля являются оправданными
как добавление к диете, но не как лечение пернициозной анемии, хотя это равным образом повышает сывороточный уровень витамина ВЦ. Сывороточная концентрация К' может упасть после
лечения витамином ВШ вследствие повышенного
использования внутриклеточного К' для поддержания синтеза новых клеток.
Мегалобластная анемия как результат дефицита
витамина Вы может быть результатом назначения
больших доз фолата. Наоборот, избыточные дозы
витамина Вы могут превратить мегалобластную
анемию в дефицит фолата. Важно помнить, что
неврологические нарушения, вызванные дефицитом
витамина ВШ, необратимы посредством использования фолата. Следовательно, необходим точный диагноз типа дефицита.
Дефицит фоливсїои кислоты
Фолат (фолиевая кислота) принадлежит к семейству витаминов группы В и содержится в большинстве свежих продуктов, но быстро разрушается
при нагревании (см. главу 22). Фолиевая кислота
широко представлена в природе в виде связанной
с одной или несколькими молекулами глутаминовой кислоты. Естественно, существующий фолат
должен быть отделен от моно- и диглутаматов посредством конъюгаз, имеющихся в желудке, перед
тем, как он будет эффективно абсорбирован в
проксимальном отделе тонкой кишки. Фолат
транспортируется в печень, где запасается и трансформируется в 5-метилтетрагидрофолат - форму,
способную проникать в клетки тканей. В клетке
5-метилтетрагидрофолат трансформируется в метаболически активную форму - тетрагидрофолат,
посредством витамин-ВШ-зависимой метилтрансферазы. Аневная норма потребления фолата примерно 100 мкг, с тканевым запасом приблизительно 10 мг. Неадекватный прием фолата, следовательно, ведет к мегалобластной анемии быстрее,
чем дефицит витамина ВЦ.
ь
Большие дозы фолиевой кислоты могут
повернуть вспять течение мегалобластной
анемии, вызван ной дефицитом витамина 3,2,
но неврологические нарушения вследствие
этого дефицита будут необратимыми
І Неадекбатньтй прием препарата
ябляется самой распространенной
причиной дефицита фолата
Во время беременности потребность в фолате заметно возрастает. Дефицит фолата в раннем периоде беременности приводит к врожденным дефектам нервной трубки у зародыша. Восполнение
фолата рекомендовано всем беременным женщинам, или тем, кто планирует беременность, поскольку существует повышенная потребность в
фолате в первые дни после зачатия. Алкоголизм
является частой причиной фолат-дефицитной анемии вследствие уменьшенного потребления фолата
и сниженной его абсорбции. Поскольку концентрация фолата в желчи в несколько раз больше, чем в
плазме, дефицит желчи будет снижать концентрацию фолата в плазме. Пациенты с долговременным
дренажем желчи также должны получать фолат.
Аюди, принимающие фенитоин и подобные антиконвульсанты, склонны к сниженной абсорбции
фолата, но они редко болеют мегалобластной анемией. Антифолатные препараты, такие как метотрексат, активно используют для лечения гематологических и воспалительных заболеваний. Метотрексат конкурирует с дигидрофолатом за фермент
дигидрофолатредуктазу и даже в относительно небольших дозах используется в лечении ревматоид-
Глава 10 Лекарственные средства и кровь
ного артрита; при этом доказан макроцитоз красных клеток крови (см. рис. 10.4).
Анамнез, осмотр и обнаружение макроцитоза
позволяют врачу диагностировать дефицит фолата. Несмотря на то что недостаток фолата и витамина ВЦ вызывают похожие морфологические
изменения в красных клетках крови, характерные
неврологические изменения наблюдаются только в
случаях мегалобластной анемии, вызванной дефицитом витамина В1_,. Аля постановки диагноза
дефицита фолата необходимо измерение уровня
сывороточного фолата или уровня фолата красных клеток крови; последний имеет большее диагностическое значение.
Дефицит фолата требует ежедневного приема
1-5 мг фолата перорально. Инъекционная форма
также допустима. Поскольку дефицит витамина Вы
может вызывать сопутствующий дефицит фолата,
перед лечением важно убедиться в том, что пациент не имеет дефицита витамина ВШ. Фолат может
корректировать мегалобластную анемию, вызванную дефицитом витамина ВШ, но не сможет скорректировать неврологические поражения. Беспорядочное использование фолата может, следовательно,
маскировать симптомы дефицита витамина ВШ и
вести к необратимым неврологическим поражениям.
І Фолиебая кислота может
предотбратить атеросклероз
Концентрация сывороточного гомоцистеина обратно пропорционально коррелирует с уровнем
сывороточного фолата. доказано, что повышенный
уровень сывороточного гомоцистеина является независимым фактором риска атеросклероза. Следовательно, для профилактики атеротромбоза полезно
проводить гомоцистеин-снижающую терапию фолиевой кислотой.
Гидроксимочвйина
и сериобидно-тшеточная анемия
Серповидно-клеточная анемия является частой гемоглобинопатией в основном у представителей негроидной расы. Пятьдесят лет назад Аайнус Поллинг и его коллеги открыли, что серповидноклеточная анемия вызывается белковой молекулой,
кодируемой определенным геном. Точный механизм был выяснен позднее: точечная мутация в
[З-цепи гена гемоглобина Ѕ приводит к замене валина на глутамат в шестом аминокислотном положении. Это повреждение заметно снижает растворимость окисленного гемоглобина Ѕ, что приводит к
полимеризации окисленного гемоглобина Ѕ и деформации красных клеток крови (образованию
серповидных форм) и гемолизу_ Пациенты с
серповидно-клеточной анемией гомозиготны по
дефективному гену и имеют гемоглобин Ѕ, но не
имеют гемоглобина А. В отличие от этого, люди с
характерной серповидностью клеток являются гетерозиготными по дефективному гену и имеют оба
вида гемоглобина. Серповидность клеток (пример-
но у 1 из 10 представителей негроидной расы)
обычно ничем не проявляется, но физическая активность на большой высоте, авиаперелеты и анестезия для таких людей потенциально опасны.
Клинические проявления, вытекающие из эпизодического образования серповидных форм, сводятся к микрососудистой окклюзии. Появляются болезненные приступы, когда ригидные и деформированные серповидные клетки взаимодействуют с
тромбоцитами, эндотелием и факторами свертывания, вызывая нарушение микроциркуляции. Пациенты с серповидно-клеточной анемией страдают от
тяжелой гемолитической анемии, которая начинается с первых недель жизни, когда гемоглобин Ѕ
заменяет гемоглобин Р, и длится всю жизнь.
Среднее время жизни эритроцитов у этих больных
составляет всего 1? дней вместо 120 в норме; таким образом, эти пациенты очень чувствительны
к кратковременному угнетению функции костного
мозга, вызванному разнообразными инфекциями,
которые могут приводить к апластическому кризису. Повторяющиеся эпизоды ишемического некроза приводят к прогрессирующему повреждению
органов.
Аечение серповидно-клеточной анемии в прошлом было в основном поддерживающим, с использованием внутривенных вливаний жидкостей,
кислородотерапии, анальгетиков для облегчения
боли и переливанием крови.
Гидроксимочевина (ГМ) - это ингибитор рибонуклеотид-редуктазной системы, которая катализирует лимитирующую скорость реакции в заново
реализующемся биосинтезе пуриновых и пиримидиновых дезоксирибонуклеотидов. В настоящее
время ГМ используют для лечения хронической
миелогенной лейкемии и истинной полицитемии
(см. главу 6). Последние клинические исследования
демонстрируют, что ГМ увеличивает популяцию
ретикулоцитов, содержащих гемоглобин Р, и стимулирует небольшой рост уровня гемоглобина Р. ГМ
ослабляет болезненные приступы у тяжелобольных
взрослых и у детей с серповидно-клеточной анемией. Тем не менее лечение не всегда эффективно, и
у большинства пациентов приступы не ослабляются. Еще больше клинических исследований необходимо, чтобы определить, способна ли ГМ предотвращать хронические поражения органов. Хотя ГМ
широко используют в лечении разнообразных гематологических заболеваний и она относительно хорошо переносится, использование цитотоксических
препаратов при незлокачественных состояниях
ставит вопрос о долговременной безопасности.
Клинические исследования показали, что использование ГМ в максимально допустимых дозах в течение 1 года приводит к положительным гематологическим изменениям, включая повышенную концентрацию гемоглобина с мягкой, кратковременной
и обратимой интоксикацией у детей с серповидноклеточной анемией. Аозу ГМ следует повышать
медленно до уровня, при которой проявится значительная цитопения. Рекомендованная максимальная доза составляет 10-2.0 мг/кг/сут.
ЁНЕМИЯ И ЛЕКЕІПСТЕЕННЬІЕ СПЕДСТВЕІ ДЛЯ ЕЕ ЛЕЧЕНИЯ
Гемопоэтические факторы роста
І Гемопоэтические факторы роста яблятотся
членами семейстба цитокиноб типа І
Известно более 30 гемопоэтических факторов роста
и цитокинов, которые вовлечены в регуляцию
дифференцировки и пролиферации клеток крови.
Они включают факторы, непосредственно регулирующие специфические линии клеток, факторы,
регулирующие размножение специфических линий
клеток, и факторы, опосредованно регулирующие
гемопоэз путем включения экспрессии генов гемопоэтических факторов роста или цитокинов. Структура гемопоэтических факторов роста и цитокинов
вариабельна, но рецепторы большинства этих факторов относятся к семейству цитокиновых рецепторов типа І. Как группа цитокиновые рецепторы
типа І состоят обычно из рецепторной субьединицы и ассоциированной преобразовательной субъединицы. Три преобразовательные единицы, имеющиеся у разнообразных представителей этого рецепторного семейства, называют гликопротеином
130 (СР130), субьединица [З
и субьединица 'у
(ус). В отличие от семейства рецепторов тирозинкиназы, ни один из цитокиновых рецепторов типа І
не имеет внутреннего домена тирозинкиназы.
Вместо этого рецепторы обычно формируют гомоили гетеродимеры посредством соединения родственных факторов роста или цитокинов. Аигандиндуцируемая димеризация рецепторов запускает
активацию _]АК/ЅТАТ тирозинкиназных сигнальных путей, которые служат связующим звеном в
дифференцировке и пролиферации факторов роста
или цитокинов (рис. 10.6; см. также главу 3). Кроме
того, сигнальные пути Ваз/МАРК и фосфатидилинозитол-3-киназы также могут быть использованы этими рецепторами, чтобы служить связующим звеном в стимуляции гемопоэтических
факторов роста.
Эти факторы были быстро внедрены в клинику
для повседневного и экспериментального использования. В настоящее время эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ),
гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и интерлейкин-11 были
одобрены для использования РІЭА США, а многие
другие, включая тромбопротеин, находятся на финальной стадии разработки.
Эритропоэтин
Эритропоэтин - физиологический гормон, необходимый гемопоэтический фактор роста, регулирующий пролиферацию красных клеток крови и
дифференцировку в костном мозге. Природный
эритропоэтин был впервые изолирован и выделен
из мочи пациентов с анемией. Рекомбинантная
форма человеческого эритропоэтина - это 165-аминокислотный гликопротеин с молекулярной массой
в 34-39 кА_а. Период полувыведения в плазме после
внутривенного введения составляет примерно 8 час.
Печень является главным органом, разрушающим
эритропоэтин.
Эрнтрппшшн Э ритропоотин
.
О
1
Дииеризеция
їпцї
Инициация
трансдукции
/Ь
.1АК1БТдТ
трансдукция
Изменен ия
Навїйаі
МЕЮМАРК
трансдукция
\
экспрессии генов
Рис. 10.6 Передача сигнала с цитокиновьпт рецепторов типа І.
Стимуляция цитокиновых рецепторов папа І, вданном случае рецепторов эритропоэтина, на гемопоэтические клетки-предшественники
индуцирует димеризацию рецепторов, которые стимулируют триггерную активацию сигналов тирозинкиназы ]АК,*'ЅТАТ и Еае,т'МАРК,
что ведетк транскрипции генов, отвечающих за рост и дифференцировку.
Эритропоэтин продуцируется в ответ на гипоксию тканей печени зародыша и почки взрослого.
Гемопротеиновые рецепторы (сенсоры в перитубулярных клетках почек, которые чувствительны к
тканевому кислороду) регулируют синтез и последующее высвобождение эритропоэтина (рис. 10.7).
Эритропоэтин быстро высвобождается в кровь. В
костном мозге эритропоэтин соединяется с эритропоэти новыми рецепторами на эритроидных клеткахпредшественниках, активирует _]АК/ЅТАТ и другие
сигнальные пути тирозиновой протеинкиназы и
таким образом стимулирует клеточную пролиферацию и дифференцировку в красные клетки крови
(ем. ранее и рис. 10.6).
Эритропоэтин используют при анемии вследствие
почечной недостаточности, злокачественных новообразований и хронических воспалений. Анемия
вследствие почечной недостаточности - результат
потери эритропоэтина. Рекомбинантный человеческий эритропоэтин является стандартом лечения
анемии при хронической почечной недостаточности,
и подкожное или внутривенное введение эритропоэтина 150 ЕА,/кг 3 раза в неделю корректирует
анемию в 80% случаев. Ответ ретикулоцитов на
эритропоэтин начинается через З дня после начала
лечения, а значительное увеличение гематокрита
проявляется через 1 нед. Максимальный эффект
Глава 10 Лекарственные средства и кровь
Гипоксия
_
І
ЕМ”
Костный мозг
0\
Почва
Эр итропозтин
10%
Печень
СИНТЕЗ
эритроцитов
'оИ
Рис. 10.? Стимуляция синтеза зритропозтина при гипоксии.
Низкое парциальное давление кислорода в крови, поступающей в
перитубулярные клетки почек, индуцирует образование этими
клетками эритропоэтина. Эритропоэтин стимулирует образование
эритроцитов в костном мозге. Печень также продуцирует небольшое количество эритропоэтина, который определяется у больных,
не имеющих однои почки.
достигается через 4-8 нед. Эритропоэтин используют также для лечения анемий, вызванных первичным поражением костного мозга и вторичных анемий, ассоциированных с воспалением, СПИДом и
раком. Эритропоэтин также является эффективным
средством для лечения зидовудин-индуцированной
анемии у пациентов с ВИЧ и у онкологических
больных, получающих химиотерапию.
Осложнения лечения эритропоэтином включают
гипертензию и тромбоз, который может проявляться, если показатели гематокрита возрастают слишком быстро. Приступы отмечались у пациентов с
подобными эпизодами в анамнезе. Запасы железа
у больных с анемией вследствие почечной недостаточности обычно быстро истощаются в процессе
лечения эритропоэтином, что связано с эритропоэзом. Поскольку бывает трудно ограничиться пероральным восполнением железа вследствие того, что
продолжительная потеря железа связана с потерей
крови, может быть необходимо лечение с парентеральным введением препаратов железа.
Международный олимпийский комитет запрещает применение эритропоэтина спортсменами по
причине способности этого вещества повышать
число красных клеток крови, доставку кислорода к
тканям и, следовательно, влиять на результаты соревнований. Кроме того, такая практика может
быть опасной.
Аробепоэтин (І является гипергликозилированным аналогом эритропоэтина, который стимулирует эритропоэз по такому же механизму, что и эндогенный эритропоэтин.
Миелоидныи фактор роста и нвитроления
Нейтрофилы являются главными защитными клетками против бактериальной и грибковой инфекции. Их продолжительная персистенция и пополнение в тканях являются необходимыми для поддержания асептического статуса. В отличие от
других клеток крови, предшественники нейтрофилов проводят большую часть своей жизни (15 дней)
в костном мозге. Нормальный гранулопоэз поддерживает клетки в крови и тканевых компартментах, которые быстро обновляются. Нейтрофилы в
крови и ткани, следовательно, чувствительны к
быстрому угнетению, если резервный пул костного
мозга подвергается опасности.
І Лекарстба ябляются наиболее
частой причиной нейтропении
Самая распространенная причина возникновения
нейтропении - миелосупрессия, индуцированная
противоопухолевой химиотерапией, хотя многие
часто назначаемые препараты также могут вызывать нейтропению. Другими причинами могут
быть врожденные, аутоиммунные и инфекционные
нарушения (табл. 10.3). Пролиферация и созревание
миелоидных клеток-предшественников частично
регулируются специфическими гемопоэтическими
факторами роста, называемыми колониестимулирующими факторами.
Граиулоцитарный колониестимулирующий
фактор и граиулоцитарио-макрофагальный
колониестимулирующии фактор
Г-КСФ и ГМ-КСФ являются широко используемыми средствами клеточной терапии. Они были
впервые выделены из линий человеческих клеток, и
сейчас их производят с помощью рекомбинантной
технологии. Г-КСФ и ГМ-КСФ стимулируют дифференцировку и пролиферацию разнообразных миелоидных клеток-предшественников посредством
активации их специфических рецепторов в клеточной мембране этих клеток. Как и эритропоэтиновые рецепторы, рецепторы Г-КСФ и ГМ-КСФ относят к семейству цитокиновых рецепторов типа І,
которые используют _]АК/ЅТАТ и другие сигналь-
Миелосупрессивная химиотерапи я
Анальгетики и противовоспалительные препараты
Антимикробные средства: сульфонамиды, полуси нтетические
пени циллины, хлорамфеникол, цефалоспорины
Антипсихотические препараты
Проли воэпилептические средства
Антагонисты Нд-рецепторов
Аутоиммунные нарушения: системная красная волчан ка,
ревматоидный артрит
Злокачестввнные новообразования
Вирусы: иммунодефицита человека, Эпштейна-Барр
Туберкулез
ЁНЕМИЯ И ЛЕКЕІПСТЕЕННЬІЕ СПЕДСТВЕІ ДЛЯ ЕЕ ЛЕЧЕНИЯ
ные пути тирозиновых протеинкиназ, чтобы преобразовывать клеточные ответы.
Несмотря на то что специфическая физиологическая роль Г-КСФ и ГМ-КСФ в регуляции нормального миелопоэза до сих пор до конца не ясна,
оба фактора эффективно стимулируют продукцию нейтрофилов, когда назначены экзогенно.
Г-КСФ и ГМ-КСФ также стимулируют функциональную чувствительность зрелых нейтрофилов к
медиаторам воспаления и укрепляют нейтрофилзависимые защитные механизмы посредством
улучшения функции нейтрофилов. Г-КСФ работает
только на гемопоэтических клетках, которые станут нейтрофилами, т_е_ этот фактор более специфичен, чем ГМ-КСФ. Последний также стимулирует развитие макрофагов. Когда Г-КСФ и ГМ-КСФ
вводят внутривенно или подкожно, количество
нейтрофилов обычно возрастает через 24 час.
Когда поступление препарата заканчивается, количество нейтрофилов снижается на 50% через
24 час и возвращается к начальному количеству
через 1-Т дней. Ответная реакция снижена у пациентов, активно подвергавшихся лучевой или химиотерапии, поскольку количество клеток-предшественников у них снижено.
Аечение Г-КСФ переносится лучше, чем лечение
ГМ-КСФ. Несмотря на то что назначение обоих
препаратов может вызвать боль в костях, ГМ-КСФ
может также вызывать синдром недостаточности
легочных капилляров с отеком легких и сердечной
недостаточностью. Аечение ГМ-КСФ, в отличие от
Г-КСФ, может также вызывать конституциональные
симптомы, включая лихорадку, головную боль и
недомогание.
Пегфилграстим является ковалентным коньюгатом рекомбинантного метионила Г-КСФ и монометоксиполиэтиленгликоля. Он работает так же,
как и другие КСФ, активируя пролиферацию, дифференцировку и контроль разнообразных гемопоэтических клеток, но имеет преимущество - очень
долгий период полувыведения в плазме (15-80 час).
Препарат используют для лечения вызванного химиотерапиеи угнетения костного мозга, в основном
для коррекции нейтропении. Главными побочными
эффектами такой терапии являются тошнота,
утомляемость, нейтропеническая лихорадка и общая слабость.
Мееакариоцитарныи фактор роста
и тромбоцитопении
Тромбоцитопения - это состояние, характеризующееся снижением числа тромбоцитов, циркулирующих в крови, до уровня менее 150 000/ммз.
Тромбоциты играют ключевую роль в нескольких
механизмах гемостаза, включая свертываемость
крови, заживление ран, а также в хранении и высвобождении цитокинов. Пациенты при тяжелой
тромбоцитопении имеют тенденцию к кровотечениям. Этиология тромбоцитопении сложная.
Она может быть связана со следующими механизмами:
ь сниженной продукцией костного мозга (например, у пациентов с апластической анемией);
ь повышенным уровнем деструкции тромбоцитов
в селезенке (например, у пациентов с портальной
гипертензией или болезнью Гаучера);
ь ускоренной деструкцией тромбоцитов в периферической крови;
ь простым разведением у пациентов, подвергнувшихся массивной замене красных клеток крови
или заместительной трансфузии;
1 как побочный эффект использования многих
часто применяемых препаратов.
Оирелбекин (интврлеикин- І І)
Опрелвекин, рекомбинантная форма интерлейкина11, является первым фактором роста, одобренным
в США для использования в качестве вторичной
профилактики тромбоцитопении у онкологических
больных, получающих цитотоксическую терапию.
Аечение опрелвекином предотвращает тяжелую
тромбоцитопению и снижает необходимость трансфузии тромбоцитов, следующей за миелосупрессивной химиотерапией. Опрелвекин стимулирует
продукцию мегакариоцитов и тромбоцитов посредством активации П.-11 рецепторов на клеткахпредшественниках тромбоцитов. П.-11 рецепторы
принадлежат к семейству цитокиновых рецепторов
типа І (ем. рис. 10.6) и используют _]АК/ЅТАТ пути
тирозинкиназы, чтобы осуществлять регуляцию
пролиферации и дифференцировки тромбоцитов. Кроме того, опрелвекин обладает негемопоэтическими свойствами. Он улучшает заживление
желудочно-кишечных повреждений, индуцирует
синтез белка, ингибирует синтез жира, продукцию
провоспалительных цитокинов, увеличивает продукцию остеокластов и стимулирует неирогенез.
После введения опрелвекин достигает пикового
уровня в плазме в течение 3 час и имеет период
полувыведения около 7 час. Биодоступность опрелвекина при подкожном введении более чем 80%.
Было показано, что клиренс опрелвекина снижается с возрастом. Клиренс опрелвекина у новорожденных и детей на 2.0-60% больше, чем у подростков и взрослых. У экспериментальных животных
опрелвекин элиминируется почками. Тем не менее
очень небольшое количество интактного опрелвекина выделяется с мочой, что говорит о его метаболизировании до экскреции.
Наиболее частым побочным эффектом опрелвекина является задержка натрия в почках. Последу-
ющее изменение объема циркулирующей крови
может привести к сердечно-сосудистым нарушениям (например, изменение артериального давления,
аритмия, отеки) и может объяснить связь между
использованием этого препарата и умеренным
снижением концентрации гемоглобина. Эти побочные эффекты могут быть предотвращены сопутствующим использованием диуретиков, таких
как фуросемид, который успешно используют для
остановки падения гематокрита, связанного с назначением опрелвекина.
Глава 10 Лекарственные средства и кровь
Тромбопоэтин
Тромбоциты формируются в костном мозге путем
отделения от больших многоядерных клеток, называемых мегакариоцитами, которые, подобно
другим гемопоэтическим клеткам, являются производными гемопоэтических стволовых клеток. Тромбопоэтин является основным фактором роста, регулирующим образование тромбоцитов. Это
гликопротеин с молекулярной массой 65-85 кДа,
представленный во многих клетках, но в большей степени в гепатоцитах. Тромбопоэтин стимулирует образование тромбоцитов в костном мозге
посредством активации с-птр1-рецепторов на клетках-предшественниках или тромбоцитах. Тромбопоэтин обладает «склеивающим›› эффектом в отношении тромбоцитов (он потенцирует коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов). с-гпрІрецепторы используют сигнальные пути _]АК/ЅТАТ,
Ваз/ МАРК и фосфатидилинозитол-3-киназы, чтобы
способствовать пролиферации клеток-предшественников мегакариоцитов и их созревание в мегакариоциты. Тромбопоэтин был впервые обнаружен в
человеческой моче, а его рекомбинантная форма
(РЕС-гНиМС]ЭР) получена экспрессией в человеческих клетках. Тромбопоэтин используют в терапии
первичной и вторичной тромбоцитопении.
НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА
И АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
Гемостаз
Нормальный гемостаз представляет собой тонкий
баланс между свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системами в кровеносных сосудах. Повреждение сосудистой стенки
запускает сложный ряд событий, вовлекающих
тромбоциты, эндотелиальные клетки и свертывающие белки, который приводит к образованию
тромбоцитарно-фибринового сгустка. В то же время физиологические антикоагулянты и фибринолитические системы активируются продуктами коагуляционного каскада, чтобы предотвратить избыточное тромбообразование (т_е_ тромбоз).
І Тромбоцитьт играют решающую роль Б гемостазе
В норме тромбоциты не взаимодействуют с эндотелием сосудов. Тем не менее, когда клетки эндотелия повреждены, тромбоциты прикрепляются к
месту повреждения посредством адгезии гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов к субэндотелиальному коллагену. Адгезированные тромбоциты
подвергаются активации и дегрануляции, высвобождая несколько веществ, таких как тромбоксан
Ад, аденозиндифосфат (АДФ), адреналин и серотонин. Эти вещества активируют и привлекают дополнительные тромбоциты к образованию тромбоцитарного тромба. Активированные тромбоциты
предоставляют фосфолипидную контактную поверхность для поддержки конгломерата фактора
Ха, активированного комплекса (включающего
фактор ІХа, тромбоцит-связанный фактор УІПа и
кальций) и протромбиназного комплекса (включающего фактор Ха, тромбоцит-связанный фактор Уа
и кальций), которые совместно усиливают образование тромбина. Образованный тромбин активирует дополнительные тромбоциты и запускает каскад
коагуляции
далее).
Активация тромбоцитов агонистами, такими
как АДФ и тромбоксан Ад, особенно тромбином,
ведет к конформационной активации гликопротеинового рецептора ІІЬ/ІІІа на их поверхности. Активированные гликопротеиновые рецепторы ПЬ/Пїа
обеспечивают функциональное связывание частей
фибриногена и других адгезивных молекул, таких
как фактор Виллебранда (ТУР) и фибронектин.
Связывание бивалентной молекулы фибриногена с
гликопротеиновыми рецепторами ПЬ/ІІІа на поверхностях соседних тромбоцитов формирует
тромбоцитарные агрегаты. Таким образом, активация гликопротеинового рецептора ПЬ/ІІІа является
конечным путем агрегации тромбоцитов согласно
агонистическому типу.
І Тромбоцитарньтй сгусток укрепляется
фибрином, образобанньтм Б результате
актибации коагуляционного механизма,
б котором ключебую роль играет тромбин
В добавление к тромбину, образованному вследствие активации и агрегации тромбоцитов, комплекс тканевый фактор - фактор УПа играет ключевую роль в инициации коагуляционного каскада
и образовании тромбина. Тканевый фактор является собственным мембранным гликопротеином клеток, контактирующих с кровью. Он становится доступен только после образования протеаз или повреждения клетки организма. После повреждения
сосуда тканевый фактор функционирует как кофактор или рецептор, который в присутствии ионов
Са2' связывается с фактором УП и активирует его
до УІІа. Этот комплекс активирует фактор Х до Ха,
который способствует появлению тромбина (Па) из
протромбина (ІІ). Тромбин затем расщепляет фибриноген до фибрина, который стабилизирует временный тромбоцитарный сгусток в постоянный
(рис. 10.8). Тканевый фактор \їІІа активирует фактор Х косвенно, через активацию фактора ІХ до
ІХа. Продолжительная активация фактора Х требует
комплекса из факторов ІХа и УПІа (рис. 10.9). Это
объясняет тот факт, что дефицит антигемофильных
факторов УІІІ и ІХ приводит к расстройствам при
кровотечении. Другой патогенез образования тромбина из протромбина - так называемая внутренняя
система, которая запускается активацией фактора
ХП вследствие его контакта со свободными поверхностями (ем. рис. 10.9).
Кроме превращения фибрина, тромбин активирует фактор ХПІ, который стабилизирует и перекрещивает молекулы в нерастворимом сгустке фи-
брина (ем. рис. 10.9). Тромбин активирует другие
факторы свертывания, усиливая их образование,
что вовлекает в тромб больше тромбоцитов и усиливает их агрегацию. Тромбин также является
причиной миграции лейкоцитов, регулирует сосуди-
Нарушения гемостаза и антитромботическая терапия
Вндотвлиальные
клетки
Тромтцитф
Поережденный участок
Ё
Коллаген
ВІПШІ 1'1ІІІІйІІЦІ'І'І¦ІІ
“гр
БРІЫШ
т
Фвориноген
ВРІ1оЛІІа
П '
.:ї_".
-:`_
:'д_
-1,; _
Дргдшд їмдфціщтці
_
Активация
' коагуляционного
каскада (си. рис. 10.91
ЁРЁВШЁ
ВРІ ІЫІІІе
Фиорин
Фибриноген
бРНІо›'Н!е
Тромбин
Коатуляционны ЙІ
В
каскад
і-› Протромоин
Трпиооцнтартш-фибришвьі трпио
стый тонус, является сильным активатором миграции и пролиферации гладкомышечных клеток.
Центральная роль тромбина в гемостазе и тромбогенезе может стать мишенью для блокирования его
активности или предотвращения его образования в
терапевтических целях (см. далее).
І Гемостаз тесно сбязан со специфическими
ингибиторами фактороб сбертьтбания
Существует три группы физиологических ингибиторов гемостаза в плазме, которые классифицируют в соответствии с механизмами ингибирования.
К этим ингибиторам относятся кинины (ингибиторы панкреатического трипсина), серпины (ингибиторы сериновых протеаз) и 0:2-макроглобулины.
Они лимитируют гемостаз и защищают от тромбообразования.
Патогенетический ингибитор тканевого фактора
является членом семейства кининов. Сначала он
связывает активный фактор Ха, а затем инактивирует тканевый фактор формированием четвертичного
комплекса. Назначение гепарина приводит к высвобождению эндотелин-ассоциированного ингибитора
тканевого фактора в циркулирующей крови.
Важными членами семейства серпинов являются
антитромбин ІІІ, протеины С и Ѕ. Антитромбин ІІІ - главный ингибитор тромбина, факторов
Ха и ІХа. Гепарин как кофактор антитромбина ПІ
увеличивает активацию тромбина и фактора Ха.
Протеины С и Ѕ - основные ингибиторы факторов
Уа и УІПа. Тромбин активирует протеин С связыванием тромбомодулина, который активирует протеин С на поверхности эндотелиальных клеток.
Физиологическое соотношение антитромбина ІІІ,
протеинов С и Ѕ важно при оценке риска тромбоза вен у людей с недостаточностью естественных
антикоагулянтов (рис. 10.10).
(12-Макроглобулин выступает в роли ингибитора
протеаз, таких как плазмин.
І Актибность фибринолитической системы
регуляции гемостаза
Кроме физиологических антикоагулянтов, фибринолитическая система плазмы является основным
эндогенным механизмом, который защищает от
тромбообразования путем лизиса фибри новых тромбов. Система состоит из плазминогена, плазмина и
их соответствующих ингибиторов. Фибринолиз в
Рис. 10.8 Роль тромбоцитов в гемостазе. Существуют 3 этапа
формирования тромбоцитарно-фибринового тромба. Первый
зтап - адгезия тромбоцитов: повреждение эндотелиальных клеток приводит к обнажению подлежащего коллагенового матрикса.
Тромбоциты адгезируются на поврежденном коллагене после того, как коллагеновый фактор Виллебранда (ИР) связывается с
гликопротеиновыми рецепторами ІЬХІК (СРІЬЛК) тромбоцитов.
Второй зтап, атрегация тромбоцитов, - это активация тромбоцитов
местными факторами, такими как тромбоксан Ад, тромбин и коллаген. Они привлекают другие тромбоциты, которые агрегируют с
гликопротеиновыми рецепторами ІІІ::,*'ІІІа (СРІІІз;'ІІІа) тромбоцитов.
Третий этап - это соединение тромбоцитарного тромба с тромбо-
цитами, обеспечивающими фосфолипидную поверхность для каскада реакций активации коагуляции, чтобы активировать тромбин, который расщепляет фибриноген, с образованием фибрина
для ретракции начального тромба.
основном регулируется ферментами тканевого активатора плазминогена. Циркулирующий тРА находится в неактивном состоянии. Внедрившись в сгусток фибрина, он превращает фибрин-связанный
плазминоген в плазмин, который разрушает фибриновый тромб. Плазминоген и плазмин регулируются
различными ингибиторами, включая ингибиторы
активации плазминогена 1, 2 и 3 и 02-2-антиплазмин
(рис. 10.11; см. д`ая.ее).
Тромбоз
Тромбоз как основная причина смерти или потери
трудоспособности является результатом:
Глава 10 Лекарственные средства н кровь
КІІ
ц
Провитам ин М» Витамин
К
Тканев ый фактор
и Бад*
К
ІІЁВ
Ґ
Ч
/
\ ~
І
ЧІІВ
ТРР!
_ Н
Щ! _ М
ЩІІ
_ипе.=-
Т
В
на
М
_
(ІІВ)
М
_
Ііппиптіппцтпвніпго/1
К пищи: варфцхш 1/
Раетворим ы й
фибрин
'
І
-М Фиориноген
КІІІ М
Хто
Связанные
фибрин
Рис. 10.9 Каскад реакций коагуляции. Инициация коагуляции через тканевые факторы активирует фактор ЧІІ, который активирует
факторы ІК и Х. Фактор ІХ переводит фактор Х в фактор Ка. Фактор Ка расщепляет протромбин до тромбина, последний расщепляет фибриноген до фибрина. При взаимодействии с отрицательно заряженными поверхностями фактор ІІІ аутоактивируется в )(ІІа, тот, в свою
очередь, переводит субстрат прекалликреин в калликреин, и в результате фактор ІХ активирует внутренний путь коагуляции. Факторы в
сером прямоугольнике _ это гепарин-зависимые факторы (мишени гепарина). Факторы в желтом прямоугольнике являются витамин-Кзависимыми (мишени варфарина). Факторы в зеленом прямоугольнике _ мишени активированного протеина С. ТРРІ _ ингибитор пути
тканевого фактора.
ь артериальной окклюзии, приводящей к инфаркту
миокарда, инсульту или периферической ишеМИН;
ь венозной окклюзии, вызывающей тромбоз глубоких вен и легочную эмболию.
Тромбоз с летальным исходом связан с образованием тромбов в местах повреждения сосудистой
стенки артерий или вен вследствие стаза или гиперфункции системы коагуляции. Тромбы могут также
заполнять камеры сердца, располагаться на поврежденных сердечных клапанах или появляться
вследствие синдрома диссеминированного свертывания.
І Побреждение зндотелия _ оснобная причина
тромбоза артериальных сосудоб
В артериальном русле с высокой скоростью кровотока тромбогенез определяется эндотелиальным
повреждением. Артериальные тромбы формируют-
ся только пристеночно при определенной патологии сосудов (например, атеросклероз или травма
при баллонной ангиопластике либо аутоиммунные
васкулиты). Артериальные тромбозы часто связаны
с увеличением концентрации гомоцистеина в плазме, что, возможно, является следствием его токсического воздействия на эндотелиальные клетки и
повреждением артериальной стенки.
І Стаз и зиперкоазуляция _осноБные причины
тромбоза Венозных сосудоб
При тромбозе вен сосудистая стенка часто остается
неповрежденной. Стаз играет доминирующую роль
и стимулирует накопление агрегатов тромбоцитов
и возникновение нитей фибрина в области замедленного тока крови. Гиперкоагуляция также является важным предрасполагающим фактором. Наи-
Нарушения гемостаза и антитромботическая терапия
--Е-Е --Е-›-Е
АТІ ІІ
Тромбин,
иіипи фактор Шо,
иіили фактор На
ТРПМЁИН
Протеин 5
активированный
тромби н
Ілнгиб ированные
ферменты
Ткане вы й
фактор
Факшр ин
ФЕКШР 1013
Факторы
'ч'Шз и На
Ге парин-опосредованное
ин гибирование
(ем. де. 1о.ч}
активированный
протеин С
Е
ФШПР
ка
ингибитор пути
тканевого
Протеин С
Фашш І
фактора
Факторы
ЩН и Ч
Рис. 10.10 Эндогенныеантикоагулянты. Существуют 3 физиологические антикоагуляционные системы. (а) Тромбомодулин, простимулированный тромбином, активирует протеин С, который со своим кофакторо м, белком Ѕ, ингибирует кофакторы “ча и 'у'ІІІа в каскаде реакций коагуляции_ (б) Антитромбин ІІІ ІАТІІІ), простимулированный гепарином, ингибирует тромбин, фактор Ха и фактор ІХа_ (в) Ингибитор
пути тканевого фактора ингибирует тканевый фактор, который является ключевым активатором коагуляционного каскада.
более изученные и типичные гиперкоагуляционные
состояния связаны с наследственной недостаточностью натуральных антикоагулянтов антитромбина
ІІІ, протеинов С и Ѕ_ Недавнее открытие относительно часто встречающейся наследственной мутации фактора Уа (Аейдена), который более устойчив
к инактивации посредством активированного протеина С, существенно увеличило количество пациентов с диагностируемыми гиперкоагуляционными
состояниями.
/Ё
. І.
,_ д
Плазминоген
ІІ
_*
--_
"`"' _-. "ы,
'
_`--
,_-_ _-
...
Ф нбр Н. Н
*_
і
_
_
'І
'__ Ё ._`
І'
р
_.'
Г
'
" І ой
_
_
,__
_
_
Ц
'І
Р
"
І___'.'
'
ПЛ-33-М НН
_
__
ІІ
-І
г
__
' '
"-1
:'
-- г
І,
1
_-И. '_ - --
Н
ад-Антиплазмин
,
т '
І
рду-,
ел
,__-__г___
І
7
1(
Продукты
расщепления
фибрина
"
_
-'
г
Ъ
_
Т
,
-
-
!______
т
_- -. -'--"' '='
_'__'
І
.г
І
-
Рис. 10.11 Фибринолитическая система. Тканевый активатор
плазминогена ПРА), связанного фибрином, переводит его в плазмин, который расщепляет фибрин. Физиологическими ингибиторами являются ингибитор активатора плазминогена (РАН) и ад-
антиплазмин_
І ППЖЦЗНЕННПЛ ПНШЦКОПЗУЛЛЦНЯ
Многим пациентам с патологией в виде гиперкоагуляции необходима пожизненная антикоагуляция,
если они имеют тромбоз в анамнезе. Кроме того,
гиперкоагуляция может быть важным механизмом
в патогенезе тромботического диатеза и при таких
заболеваниях, как нефротический синдром, травма,
ожог или диссеминированная злокачественная опухоль_
дититромботическая терапия
Существует три основных класса антитромботических средств для артериальных и венозных тромботических расстройств. С того времени, как стала
известна ключевая роль тромбоцитов в патогенезе
артериальных тромботических расстройств, эти
клетки стали мишенью для антитромботических
препаратов. Ингибирование тромбоцитарной функции может быть достигнуто ингибированием простагландинсинтазы (чтобы уменьшить синтез тромбоксана Ад), ингибированием тромбоцитарной
мембраны С-белок-связанных рецепторов и антагонизмом адгезии рецептора тромбоцитов ІЬ/ІХ или
агрегацией гликопротеиновых рецепторов ІІЬ/ІІІа
(рис. 10.12). Известно, что тромбин-активированный
фибрин является главным компонентом тромба и
что тромбин является самым сильным активатором тромбоцитов, поэтому стратегии антикоагуляции сфокусировались на ингибировании активности тромбина или предотвращении его генерации.
Для этого используют непрямые ингибиторы тромбина (оральный кумарин и его дериваты) и прямые
ингибиторы (гепарин или низкомолекулярный гепарин, аргатробан, гирудин и его дериваты). Третья
группа антитромботических препаратов - тромболитические агенты, которые более активно растворяют тромбы, чем прекращение тромботического
Глава 10 Лекарственные средства и кровь
процесса антитромбоцитарными агентами или ингибиторами тромбина.
Зндпгвпгй
,-
.т.
.т-›
-1
1,1
1-3.:-
.
рол?
'І
її;
е*_
'І
=-1
"'1
*1_›
'_,'
.
Ингибирование
«час-1-з
активации
тромооцита
/Ж__--___
-'
..___ъ.-об-Ь
'
ў
йтпивация
Высвооождение
арахидоновой
кислоты
_ш"ю“шп'
(І
І
Блокирїет
шт-1 ±5 4-_;|<-1-3 ».ы_.л,
_
І
___г`
ПГНд
_
пгьаитае ттемеіла-лента*
І
дп
Ж П.
І
Тромбин
АДФ
2
о
/_--
___,
/Р*
/_
т
експрессии
І
1/л
*-с
ЁРПВҐШ-В
Б
да К
1
_
'
---Ж
___;-т
І
со
Сти муляции
БРІІШІІІВ
бРНЫНІа
Фиориноген
О Тхдд
о
_
йзтпгщипанньіі
толиілшіт
Блокада
4-Н антагониста
БРНоІІІІз
""~_-' ___
*_
'І
т
дчтгшиа
Чітділчііта
__
Рис. 10.12 Действие антитромбоцитарных агентов на актива-
цию и агрегацию тромбоцитов. После повреждения сосудов
тромбоциты связываются со стенкой сосудов, при этом они активируются, дегранулируются и активируют и привлекают к себе
другие тромбоциты. Тромбоцитарные активаторы вызывают изменение конформации тромбоцитарных гликопротеиновых рецепторов ІІЬ,іІІІа {СРІІІ:1;'ІІІа), что в итоге стимулирует агрегацию
тромбоцитов. Аспирин, антагонисты рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) и антагонисты гликопротеиновых рецепторов ІІЬ,*ІІІа
блокируют процесс на различных уровнях. Тхдд _ тромбоксан Ад; ИР _ фактор Виллебранда; ПГН, _ простагландин Нд;
ПГІ2 _ простагландин Ід; ЦС:-Г-1 _ циклооксигеназа типа І.
Ииеибиробание продукции
тромбоксана ддт аспирин
В надежде помочь своему отцу, который страдал от
артрита и неблагоприятных эффектов от лечения
салицилатом натрия, немецкий химик Феликс
Хоффман из компании РагЬепҐаЬгіІсеп Ргіесігісіт
Вауег впервые начал синтезировать дериваты салициловой кислоты в надежде сохранить ее противовоспалительные своиства, уменьшив вредное воздействие на желудок. Эфир ацетата и салициловой
кислоты (ацетилсалициловая кислота) был синтезирован в 1897 г., а в 1899 г. компания Вауег начала
массовую продажу этого препарата под названием
«аспирин». Спустя столетие аспирин стал наиболее
часто употребляемым препаратом в мире, в основном благодаря его способности действовать и как
противовоспалительный, и как анальгетический
препарат. Однако за последние годы он стал также
«золотым стандартом» антитромбоцитарных препаратов, используемых для предотвращения и лечения артериальных тромботических расстройств,
таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ишемическая болезнь_ Аспирин имеет наилучшее сочетание отношения польза-риск и цена-качество при
острых коронарных синдромах_
Аспирин предотвращает трансформацию арахидоновой кислоты в простагландин Нд и, следовательно, уменьшает продукцию тромбоксана Ад
ацетилирования остатка серина в ферменте простагландин Нд-синтаза, необратимо инактивируя
его (см. рис. 10.12). Из мастоцитов мышей выделено
2 изоформы циклооксигеназы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
ЦОГ-1 входит в структуру большинства видов клеток, а ЦОГ-2 - индуцибельный фермент, который
увеличивает выраженность таких клинических проявлений, как воспаление и инфекция. Человеческие
тромбоциты экспрессируют только ЦОГ-1. Аспирин - относительно селективный ингибитор ЦОГ-1,
с приблизительным ингибированием в 200 раз
больше ЦОГ-1, чем ЦОГ-2. Это определяет рациональность использования малых доз аспирина как
антитромбоцитарного средства в сравнении с его
использованием как противовоспалительного препарата (угнетение ЦОГ-2.)_ Ингибирование ЦОГ-1 и
уменьшение синтеза тромбоксана Ад приводит к
подавлению агрегации тромбоцитов на период их
жизни (7-10 сут) с того момента, как ЦОГ-1 необратимо ацетилируется аспирином и не ресинтезируется тромбоцитами, т_к_ у них нет ядра. Однако
АДФ, эпинефрин и тромбин все еще могут активировать тромбоцить1_ Аспирин также блокирует
синтез ингибитора тромбоцитов ПГІЕ эндотелиальных клеток, но этот эффект лимитируется низкими
дозами аспирина и коротким периодом действия в
сравнении с синтезом тромбоксана Ад в тромбоцитах. Действие аспирина на функцию тромбоцитов проявляется удлинением времени кровотечения
у пациентов, которые его принимают.
Нарушения гемостаза и антитромботическая терапия
Аспирин быстро всасывается из ЖКТ, частично
гидролизуется до салицилата при первом прохождении через печень и распространяется по большинству тканей организма_ После перорального
приема аспирин появляется в сыворотке через
5-30 мин, пик его концентрации наблюдается в
течение часа. Эти свойства аспирина описаны более
подробно в главе 15. Для того чтобы достичь терапевтического уровня в крови быстро, особенно у
пациентов с острым инфарктом миокарда, рекомендуется жевать таблетки аспирина, чтобы ускорить всасывание в ротовой полости. Гемостаз возвращается в норму приблизительно через 36 час
после последней дозы, предположительно являясь
сроком, когда новые тромбоциты высвобождаются
из костного мозга.
Аспирин является краеугольным камнем в терапии нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца СД Он может уменьшить летальные
исходы или площадь инфаркта. Также аспирин
служит основой в терапии острого инфаркта миокарда в сочетании с другими способами лечения
как на короткии, так и на продолжительныи период. Это сокращает случаи повторного инфаркта у
30% пациентов осложнения после инфаркта, инсульт или смерть вследствие этих причин - у 25%.
Более того, аспирин, как обнаружилось, является
почти таким же эффективным, как и стрептокиназа, в сокращении смертности при остром инфаркте миокарда. Даже такие низкие дозы аспирина, как 80 мг/сут и меньше, могут давать положительный эффект во вторичной профилактике
инфаркта и в уменьшении смертности при постмиокардиальных инфарктах_ Аспирин также применяют для предотвращения приступов транзитной ишемии и уменьшения риска инсульта, в том
числе его назначают при растущем риске артериального тромбоза, например, у пациентов с коронарной катетеризацией, баллонной ангиопластикой
и последующей сосудистой хирургией. Аспирин
используют и в сочетании с другими антитромбоцитарными агентами (например, антагонистами
АДФ) или антикоагулянтами (гепарином или варфарином)_ У 10-15% пациентов обнаружена слабая
реакция на аспирин, которая развивается в резистентность к данному препарату. Пациенты с
устойчивостью к аспирину могут быть уязвимы к
повторным приступам сосудистых расстройств.
Аспирин в дозе 325 мг для разжевывания при
остром коронарном синдроме используют для быстрого достижения терапевтического уровня в
крови, последующие дозы (160-325 мг/сут) следует
принимать в течение госпитализации. Теоретически
полное ингибирование ЦОГ-1 в тромбоцитах может быть сохранено и при приеме более низких доз
(80 мг/сут).
Раздражение ІРККТ является неблагоприятным
эффектом аспирина. Шум в ушах и токсичность
по отношению к нервной системе отсутствуют при
приеме низких доз, используемых в антитромбо-
тической терапии. Аспирин, как и другие НПВС,
дозозависимо увеличивает риск желудочного крово-
. Аспирин, как правило, не используют
во время приступа или применяют намного
позднее. Своевременное назначение аспири на
может спасти много жизней!
течения (ем. главу 15) и повышает риск внутримозгового кровоизлияния_ В профилактической терапии очень важно определить отношение польза-риск
при употреблении аспирина, особенно у пациентов
с низким риском сердечно-сосудистых заболеваний.
У некоторых пациентов может развиться серьезный
бронхоспазм в ответ на аспирин (см. главу 15). Таким пациентам помимо антитромбоцитарных
обязательно должны быть назначены альтернативные препараты.
Обратимьте ингибиторы ЦОГ: НПВС
НПВС широко используют при различных воспалительных заболеваниях, т_к_ препараты ингибируют ЦОГ тромбоцитов и подавляют тромбоксан
Ад-зависимую агрегацию тромбоцитов (см. главу 15). В отличие от аспирина, некоторые НПВС
конкурентно и обратимо ингибируют ЦОГ тромбоцитов. В типичной противовоспалительной дозе
НПВС на 70-85% ингибируют ЦОГ, но этого недостаточно, чтобы развился значительный антитромбоцитарный эффект. Некоторые НПВС, включая
индобуфен, сульфинпиразон и трифлузал, тестировались в клинических условиях для оценки возможности их применения при различных тромботических состояниях. Например, индобуфен, неселективный ингибитор ЦОГ-1, оказывает терапевтический
эффект, подобный эффекту аспирина. При приеме
в дозе 200 мг 2 раза в день индобуфен ингибирует
сывороточный тромбоксан Ад более чем на 95%.
Клинические испытания показывают, что индобуфен эффективен так же, как и аспирин, при предотвращении коронарной окклюзии. Однако ни
один из этих ингибиторов ЦОГ, кроме аспирина, в
США не используют, т_к_ они не имеют весомого
преимущества по сравнению с ним. Селективные
ингибиторы ЦОГ-2 как противовоспалительные препараты с меньшим вредным воздействием на ЖКТ
пришлось изъять, поскольку они увеличивали риск
возникновения сердечных приступов (тм. главу 9) в основном через подавление ПГІЁ синтеза.
днтагонистьт ДД Ф-рецепторов:
тиклопидин, клоиидогрел
Антагонисты АДФ-рецепторов - более современные антитромбоцитарные препараты, которые блокируют АДФ-активированную агрегацию тромбоцитов без воздействия на ЦОГ (ем. рис. 10.12). Эти
препараты ингибируют связывание фибриногена с
гликопротеиновыми рецепторами ІІЬ/ІІІа_ Кроме
того, тиклопидин участвует в связывании 'РРР с
Глава 10 Лекарственные средства и кровь
тромбоцитарной мембраной гликопротеиновых рецепторов ІЬ_ Тем не менее происходит угнетение
адгезии и агрегации тромбоцитов, при этом эффект угнетения агрегации необратим_ Антагонисты
АДФ-рецепторов оказывают синергетические эффекты при совместном использовании с аспирином
или антагонистами гликопротеиновых рецепторов
ІІЬ/ІІІа_
Тиклопидин и его аналог клопидогрел являются
дериватами тенопуридиновой кислоты и легко растворимы в воде. Тиклопидин быстро и хорошо
всасывается в ЖКТ. Пик его концентрации в плазме крови достигается через 2 час после приема
одной пероральной дозы в 250 мг, но стойкого
эффекта ингибирования можно добиться только
при регулярном его применении в течение 4 дней.
Стабильные концентрации достигаются через 1421 день_ Период полувыведения тиклопилина составляет 24-36 час после однократного приема и до
96 час после 14 дней курсового приема. Оба препарата активируются в печени и оказывают антитромботический эффект. Тиклопидин экстенсивно
метаболизируется и выводится в основном почками. Нарушения в работе почек значительно повышают концентрацию препарата в плазме крови.
Тиклопидин используют для предотвращения
повторных инсультов и приступов ишемии, связанных с тромбозом_ Клинические испытания показали, что тиклопидин более эффективен, чем аспирин. Тиклопидин также применяют при нестабильной стенокардии и остром коронарном синдроме.
Тиклопидин на 46% снижает риск их появления по
сравнению с терапией аспирином. Комбинация
тиклопидина и аспирина помогает предотвратить
тромбозы стента при коронарных вмешательствах_
Тиклопидин лучше, чем аспирин, в сочетании с
пероральным антикоагулянтом варфарином предотвращает острый тромбоз стента, инфаркт и
повторные приступы. Рекомендуемая доза тиклопидина для первого употребления составляет 500 мг
перорально, затем по 2.50 мг 2 раза в день. Ударную
(стартовую) дозу назначают за 3 дня до процедур,
потому что максимальный эффект тиклопидина
достигается через 4 дня. Если пациенту выполняют
аортокоронарное стентирование, доза тиклопидина
составляет по 250 мг 2 раза в день в течение
2-4 нед в комбинации с аспирином. Тиклопидин
неэффективен, если нужен быстрый антитромбоцитарный эффект, потому что его антитромбоцитарный эффект появляется только в первые 2 нед
приема. Другим редким, но очень серьезным побочным эффектом может стать тромбоцитопеническая пурпура_
Кровотечение может появиться при использовании любого из этих препаратов_ Риск кровотечения
из ЖКТ может снизиться при использовании тиклопидина и клопидогрела вместо аспирина. В хирургии употребление антагонистов АДФ-рецепторов
прекращают за неделю до операции. Редкие побочные эффекты, такие как нейтропения и агранулоцитоз, ограничивают использование тиклопидина
у пациентов, которые не переносят аспирин.
ь
для предупрежден ня нейтропении через
Ш дней после начала приема тиклоп иднна
необходимо выполнить анализ крови!
Клопидогрел имеет механизм действия и клинические эффекты, подобные тиклопидину, но отличается минимальным угнетением костного мозга.
Рекомендуемая стартовая доза - 200 мг перорально, затем - 25 мг/сут_ Такой режим дает стабильное
угнетение агрегации тромбоцитов после 3-4 дней
лечения. Наиболее частые побочные эффекты: расстройства ЖКТ, кровотечения, сыпь и диарея.
Ингибирование агрегации тромбоцитов:
антагонисты аликопротеинобых
рецепторов НВ/Ша
После стимуляции агрегации тромбоцитов интегрирующие гликопротеиновые рецепторы ПЬ/ІІІа
(СРІІЬ/1Па) функционируют как конечное звено
патогенеза и, следовательно, играют ключевую роль
в тромбоцитарных взаимодействиях и формировании тромба
рис. 10.12). Рецепторы СРІІЬ/ІПа
относятся к классу интегративных рецепторов,
состоящих из субъединиц 05 (СІНЬ, СРІІЬ) и [З
СРІІІа), которые формируют нековалентную связь
гетеродимера_ Рецептор СРІПа содержит участок
связывания для последовательности трипептида
аргинин-глицин-аспарагиновой кислоты (ВСП),
прикрепления фибриногена, ТР, фибронектина и
витронектина_ Рецептор СРІІЬ состоит из 4 повторяющихся сегментов, которые связывают ионы
кальция и выполняют рецепторную функцию. Нарушение обоих субьединиц приводит к тромбастении Гланцманна - состоянию, при котором не
происходит агрегация тромбоцитов. Рецепторы
СРІІЬ/ІІІа являются специфичными для тромбоцитов_
Антагонисты рецепторов СРІІЬ/Ша блокируют
индуцированное связывание фибриногена и других
адгезивных факторов. Адгезия и агрегация тромбоцитов ингибируются необратимо. Антагонистов рецепторов СРПЬ/Ша делят на три категории: (1) моноклональные антитела к рецепторам (абциксимаб);
(2) содержащие ВСЮ или лизин-глицин-аспарагиновую кислоту (КСП) пептидные антагонисты природного или синтетического происхождения, которые конкурируют с фибриногеном за эти рецепторы
(эптифибатид); (3) короткоцепочечные синтетические
молекулы (тирофибан)_ Эти антагонисты рецепторов
СРІІЬ/ПІа являются моноклональными антителами
абциксимаба, синтетического пептида эптифибатида
и непептидной молекулы тирофибана_
АБЦИКСІ/ІМдБ_ Абциксимаб - это мышино-человеческие антитела, состоящие из фаб-фрагментов пептидогликановых моноклональных антител к
рецепторам СРІІЬ/ІІІа, связанных с фрагментами
иммуноглобулина человека. Антитела препятствуют
Нарушения гемостаза и антитромботическая терапия
агрегации, блокируя фибриноген, связываясь с рецепторами СРПЬ/ПІа_ Ингибирование антителами
агрегации тромбоцитов приводит к уменьшению
образования - тромбина. Антитромбоцитарный
эффект антител дозозависимый_ Существует связь
между процентным соотношением блокируемых
рецепторов и ингибированием агрегации тромбоцитов_
Для достижения эффекта более 90% рецепторов
должны быть заблокированы. При вторичном применении антител их концентрации в плазме быстро
уменьшаются, т_к_ тромбоциты связываются с гликопротеиновыми рецепторами ІІЬ/ІІІа_ Период их
полувыведения в плазме составляет 10-30 мин, но
фармакодинамический период полувыведения равен 3 сут_
В клинике антитела являются вспомогательными
средствами при чрескожной транслюминальной
коронарнои ангиопластике и при остром коронарном синдроме. Эти антитела в сочетании с гепарином или аспирином уменьшают риск возникновения ишемии у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца СД
Рекомендуемая доза - 250 мкг/кг, последующие
инфузии - 10 мкг/кг/час. После этого функция
тромбоцитов медленно возвращается в норму, а
антитромбоцитарный эффект персистирует в течение 24-48 час.
Главный побочный эффект антител - кровотечение, особенно при одновременном применении
других средств из этой группы. Также антитела
могут вызвать тромбоцитопению, которая легко
купируется переливанием тромбоцитов и является
обратимой после прекращения терапии. Моноклональные антитела также могут быть иммуногенными_
эптиФиедтид_ Энтафабатяд был открыт при
исследовании компонентов змеиного яда. Этот
протеин состоит из 73 аминокислот, содержит КСП
в последовательности, похожей на ВСВ-последовательность в других СРПЬ/ПІа-связывающих
компонентах. Протеин такого рода был синтезирован искусственно и является дисульфид-связанным
циклическим гептапептидом_ Применение эптифибатида сходно с применением антител. Рекомендованная доза - 0,2-1,5 мкг/кг/мин для внутривенных
инфузий_ Период полувыведения 50-60 мин, функция тромбоцитов нормализуется через 2-4 час после инфузии.
ТИРОФИБАН_ Тирофибан является непептидным
дериватом тирозина, который селективно ингибирует гликопротеиновые рецепторы ІІЬ/ІІІа с минимальным влиянием на ос,[З,-витронектиновые рецепторы. Период полувыведения в плазме 3 час,
можно использовать перорально. Агрегация тромбоцитов ингибируется дозозависимо. Рекомендуемая доза в виде сыворотки - 5-10 мкг/мл. Для
внутривенных инфузий последующие дозы от 0,05
до 0,1 мкг/мл/мин в течение 16-2.4 час.
ПЕРОРАЛЬНЫЕ АНТАГОНИСТЫ ГЛИКОПРОТЕИНО-
ВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ІІЬ/ІІІа_ Всего было синтезировано
около 10 антагонистов рецепторов СРІІЬ/ІІІа_ Эти
препараты назначают в основном пациентам с
хроническими заболеваниями, т_к_ клиническая эффективность препаратов до сих пор не установлена;
возможен риск сердечно-сосудистых заболеваний.
ДИПИРИДАМОЛ_ Дипиридамол - это вазодилататор, механизм действия которого связан с регуляцией внутриклеточных уровней ЦАМФ за счет ингибирования фосфодиэстеразы_ Дипиридамол оказывает
также антиагрегационный эффект, т_к_ ингибирует
синтез тромбоксана Ад и потенцирует эффект ПГЕЕ,
уменьшая адгезию тромбоцитов. Дипиридамол также блокирует выброс аденозина в эритроцитах и
увеличивает уровень аденозина в плазме, что приводит к сосудорасширяющему и антитромбоцитарному эффектам. Клиническая эффективность дипиридамола, даже в сочетании с аспирином, является
предметом дискуссии. Монотерапия дипиридамолом в дозе 400 мг/сут или сочетание этого препарата с аспирином уменьшает риск развития сердечного
приступа (16 и 37% соответственно). Кроме того,
дипиридамол в комбинации с варфарином эффективно предупреждает сердечную эмболию.
АНАГРЕЛІ/ІД_ Увеличение количества тромбоцитов
в связи с такими миелопролиферативными заболеваниями, как естественный тромбоцитоз, впоследствии может привести к тромбозу (по сравнению с
относительно доброкачественными реактивными
тромбоцитозами)_ Традиционное лечение этих расстройств заключается в использовании неспецифических химиотерапевтических агентов. Анагрелид,
как и квинозолин, является высокоселективным
препаратом, отрицательно действует на мегакариоциты и таким образом уменьшает количество
тромбоцитов. В долговременном исследовании
анагрелида не было обнаружено лейкемогенного
эффекта, поэтому при тромбоцитемии препарат
является препаратом выбора.
Ингибиробание фактороб образобания
тромба: барфарин
Открытие антикоагуляционных эффектов кумарина в 1940 г. привело к созданию синтетических
дериватов, например варфарина_ Он является широко распространенным антикоагулянтом, который действует на витамин-К-зависимый синтез
факторов свертывания ІІ, УП, ІХ, Х и кофакторов
(протеинов С и 5) в печени. Посттрансляционное
ферментативное карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты в этих факторах коагуляции в
'у-карбоксиглутаминовую кислоту требует витамина
К как кофактора_ Присутствие ионов кальция,
остатков 'у-карбоксиглутамила позволяет факторам
свертывания претерпевать конформационные изменения, необходимые для их биологической активации. Варфарин ингибирует эпоксиредуктазу витамина К, что приводит к уменьшению его синтеза
и уменьшению укарбоксилирования (рис. 10.13),
таким образом, косвенно влияя на функцию факторов свертывания_ Антикоагулянтный эффект
варфарина проявляется только после исчезновения
существующих 'у-карбоксилированных факторов.
Глава 10 Лекарственные средства и кровь
Эпокси редуктаза
витамина К
Неактивная
Неактивная
хиноновая форма
Н
апокслдная форма
витамина К
Варфарин
витамина К
ц “Актвная форма
витамина К
ъ {восотановленныи гидрохинон}
Неактивный
коагуляционный
› Е
фактор
Активный
коагуляционный
Фактор
Рис. 10.13 Витамин-К-зависимый синтез факторов свертьтвания крови. Варфарин ингибирует образование редуцированной
формы витамина К, который требуется для у-карбоксилирования
глутаминовой кислоты в факторах ІІ, ЧІІ, ІХ, К и протеинов С и 5.
Протромбин (фактор П) имеет наибольший период
полувыведения, равный 60 час. Тем не менее для
максимального антитромботического эффекта с
использованием варфарина требуется ежедневное
назначение в течение 5 сут_ Этот способ рационален при лечении тромбоцитарных расстройств в
сочетании с гепарином, даже если международное
нормализованное отношение (МНО) достигает терапевтического уровня до истечения 5 сут_
Варфарин эффективен для:
ь предотвращения и лечения тромбоэмболии вен
и легочной эмболии (см. главу 13);
ь предотвращения сердечных приступов, вызванных тромбозом и эмболией, а также повторного
инфаркта у пациентов сразу после острого инфаркта миокарда.
Пациентам со склерозом сердечных клапанов
необходимо назначение антикоагулянтов. Комбинированная терапия варфарином и низкими дозами
аспирина более эффективна, чем лечение одним
варфарином. Большинство пациентов с фибрилляцией предсердий должны пожизненно принимать
варфарин (табл. 10.4).
Аечение варфарином начинают с малых доз (510 мг/сут) в течение недели, что позволяет увеличить
Механические протезы сердечных клапанов
Фибрилляция предсердий
Лечение венозной тромбоэмболии
Постинфарктное состояние
Предотвращение венозной тромбоэмболии
Эпизодическая системная амболия
протромбиновое время, которое должно сохраняться в пределах 20-25% от нормальной активности
при долговременном приеме варфарина_ В современных исследованиях используют стандартный
коагуляционный тест для определения протромбинового времени, названный международным нормализованным отношением. При терапии с использованием варфарина возможно достижение одного
из двух обычных целевых уровней МНО - среднего
(2,0-3,0) и высокого (2,5-3,5). Высокий уровень
МНО увеличивает риск кровотечений, а более низкий уровень (2-2.,5) говорит об эффективности
предотвращения и лечения большинства венозных
и артериальных тромботических осложнений.
Варфарин хорошо всасывается из полости рта и
характеризуется отличной биодоступностью, активно связывается с протеинами плазмы крови (на
99% с альбумином), обладает небольшим объемом
распределения и длительным периодом полувыведения (30-40 час) и выделяется с мочой в измененном
состоянии. Препарат метаболизируется в печени за
счет микросомального окисления цитохромами Се
и Аз, и только неактивные метаболиты появляются
в моче и фекалиях_
Многие клинические состояния и влияние других препаратов потенцируют снижение антикоагуляционного эффекта варфарина (табл. 10.5). Колебание уровня витамина К в диете может оказаться
важным фактором для пациентов, проходящих
долговременный курс лечения варфарином.
Главный побочный эффект варфарина - кровотеЧЁНИЁ, РИСК ЁГ0 ПОЯВАЁНИЯ СВЯЗЗН С ИНТЁНСИВНОСТЬЮ
Препараты
Акти вносгь варфарина
Антибиотики
+
Амиодарон
Циметидин
+
+
Клофиб рат
+
Флуконазол
Метрон идазол
Фен итои н
Барби тураты
Карбамазепи н
+
+
+
-
Гризеофул ьвин
-
Нафциллин
-
Рифампи цин
-
Сукральфат
Возраст
Болезни печени
Застой ная сердечная
недостаточность
+
+
+
Ги пе рти реоз
+
Ги поти реоз
-
Нефротический синдром
-
-І* _ 'ҐВЕЛНЧНБЕЮТ ВКТНВНОСТЩ - _ 'ҐМЕНЬШВЮТ ВКТНВНОСҐЬ.
Нарушения гемостаза и антитромботическая терапия
лечения и сопутствующим употреблением антитромбоцитарных препаратов, таких как аспирин.
Риск кровотечения уменьшается при снижении
МНО с 3,0-4,5 до 2,0-3,0. Наиболее серьезный побочный эффект - некроз кожных покровов, вызванный обширным тромбозом микроциркуляторного русла подкожной жировой клетчатки. Очевидно, этот феномен связан с недостаточностью
протеинов С и 5. Тенденция к тромбообразованию
может быть временным прокоагулянтным состоянием в течение начального периода лечения варфарином, которое объясняется тем, что данные протеины имеют более короткий период полувыведен ия,
чем протромбин. Падение уровней протеинов С и
Ѕ появляется до снижения уровня протромбина.
Можно избежать некроза кожи, используя терапевтические дозы гепарина в начальном периоде лечения варфарином.
Варфарин попадает в плаценту и обладает тератогенным действием, поэтому противопоказан во
время беременности. Аечение стандартными или
низкомолекулярными гепаринами (НМГ) обеспечивает сохранность плода во время беременности.
Антикоагуляционные эффекты варфарина могут
быть частично обратимы низкими дозами витамина К, который способствует появлению резистентности к варфарину, особенно в больших дозах.
Свежая замороженная плазма или концентрированный протромбиновый комплекс могут вызвать обратное действие варфарина, если таковое потребуется при сильном, продолжительном кровотечении.
молекулярной массой от 5000 до 30 000 кДа_ Антикоагуляционная активность гепарина различна, т_к_
длина молекулярной цепи влияет на его активность
и клиренс. Молекулы большей молекулярной массы
восстанавливают циркуляцию быстрее. Тем не менее некоторые НМГ более активны в отношении
фактора Ха, чем в отношении тромбина.
Главный антикоагуляционный эффект гепарина
обусловлен связыванием с антитромбином ІІІ, в
результате чего изменяется конформация антитромбина ІІІ и ускоряется ингибирование тромбина,
факторов Ха и ІХа_ Антитромбин ІІІ - это
(І-глобулин, который ингибирует сериновые протеазы, включая несколько факторов тромбообразования, связывая остатки серина с реакционным центром факторов свертывания, что приводит к их
инактивации. Гепарин в качестве каталитического
агента участвует в ускорении инактивации тромбина
антитромбином ІІІ, действуя как матрица, к которой присоединяются оба элемента, чтобы сформировать третичный комплекс. Однако инактивация
антитромбином ІІІ фактора Ха не требует образования этого комплекса_ НМЦ содержащие менее
18 полисахаридных цепей, не могут служить матрицей для инактивации тромбина антитромбином ІІІ,
но сохраняют способность инактивировать фактор
Ха (рис. 10.14). Но ингибирование тромбообразования гепарином не является полным, т_к_ оно не
АТІН ~(
уТромбин
Сильное
ингибирование
М
тромбина АТІІІ
Слабое
ингибирование
тромбина АТІІІ
4 Для достижения эффекта терапии: варфарином
проводят по меньшей мере 4-5 дней, даже
если НІІ-ІО достигает терапевтического уровня
Гепарин та
через І-2 дня
М _
Гепарин с 18
Сстаточ ное слабое
инпебирование
4
Варфарин обладает тератогенным эффектом
и может стать причиной патологии нервной
системы плода или кровотечения. Беременные,
склонные к тромбозам, должны получать
лечение стандартным или низкомолекулярным
гепарином
Сильное
М
ингибирование
фактора К АТН!
Слабое
ингибирование
фактора К АТН!
Неирямое ингибиробание актибиости
тромбина: стандартньти гепарин
и низкомолекулярные гепарины
Гепарин представляет собой гликозаминогликановые
цепи чередующихся остатков В-глюкозамина и
уроновой кислоты. Стандартный нефракционированный гепарин (НФГ) - гетерогенный препарат с
Ге парин с 18
Рис. 10.1-4 Антикоагуляционный механизм гепарина. Связывание гепарина с антитромбином ІІІ {АТІІІ) значительно облегчает
ингибирование тромбина. Однако при этом требуются молекулы
гепарина с полисахаридными остатками более 18. Ингибирование
фактора Ка не зависит от размера гепариновых молекул.
Глава 10 Лекарственные средства и кровь
способно инактивировать фактор активации тромбоцитов и фибрин-связанный тромбин, которые
сохраняют ферментативную активность. Это, по
крайней мере, частично предрасполагает к устойчивости артериального тромбообразования, несмотря
на применение гепарина.
Гепарин плохо всасывается в полости рта, назначается обычно подкожно или внутривенно, чаще
внутривенно в виде сыворотки, способствующей
быстрой антикоагуляции и сохранению этого состояния благодаря последующим инфузиям_ Подкожные введения 2 или 3 раза в день в равной
степени эффективны. Однако, если требуется немедленная антикоагуляция, внутривенное введение
предпочтительнее, т_к_ под кожей гепарин задерживается на 1-2 час. Применение гепарина требует
постоянного лабораторного контроля. Дозу гепарина необходимо титровать, чтобы достичь уровня
активированного частичного тромбопластинового
времени в 1,5-2,5 раза больше нормального.
Гепарин крайне сложно высвобождается и связывается эндотелиальными клетками и различными
белками плазмы, такими как липопротеин, фибронектин, 4-й тромбоцитарный фактор и фактор
Виллебранда. Эти взаимодействия предрасполагают
к снижению биодоступности при низких его концентрациях и ограничивают взаимодействие гепарина с антитромбином ІІІ. Более того, изменение
уровней гепарин-связанных единиц в плазме у пациентов с тромботическими расстройствами приводит
к непредсказуемым антикоагуляционным реакциям
и требует иногда очень высоких доз гепарина.
Фармакокинетические свойства гепарина сложны. Он прикрепляется к рецепторам макрофагов,
клеткам тканей ретикулоэндотелиальной системы,
после чего быстро деградирует_ Гепарин имеет более
длинный период полувыведения у пациентов с серьезными заболеваниями печени. Однако такой
механизм сатурации дает кинетику нулевого порядка. Гепарин также медленно утилизируется
почками, особенно при первом прохождении. В
результате период полувыведения гепарина зависит
от его дозы. При внутривенном введении гепарина
в дозе 25 ЕД/кг период полувыведения равен
30 мин, но он увеличивается до 60 мин при
100 ЕД/кг и до 150 мин при 400 ЕД/кг.
Гепарин эффективен в случаях:
ь предотвращения тромбоза вен;
ь лечения тромбоэмболии глубоких вен и легочной
эмболии (см. главу 14);
ь раннего лечения нестабильной стенокардии и
острого инфаркта миокарда;
ь предотвращения тромбообразования при катетеризации сосудов;
ь антикоагуляционного экстракорпорального лечения, кардиохирургических вмешательств, гемодиализа;
ь лечения артериального тромбоза при остром
инфаркте миокарда в сочетании с антитромбоцитарными агентами.
Терапевтический спектр применения гепарина
достаточно узок, а кровотечение является основным
осложнением_ Естественно, кровотечения появляются чаще при увеличении дозы гепарина. С того
момента, как стали получать гепарин животного
происхождения (свиной и крупного рогатого скота),
он становится причиной гиперсенсибилизации, проявляющейся лихорадкой, ознобом и даже анафилактическим шоком_ Не очень частым, но серьезным осложнением является гепарин-индуцированная
тромбоцитопения_ Количество тромбоцитов у пациентов, принимающих гепарин, нужно постоянно
контролировать, чтобы при подозрении на тромбоцитопению отказаться от его использования, поскольку возможны протромботические расстройства. Долговременная гепариновая терапия также
может вызвать остеопороз и повышение уровня
некоторых ферментов в печени.
Гепарин противопоказан пациентам, которые:
(1) обладают гиперчувствительностью к нему; (2) имеют нарушения свертываемости крови; (3) страдают
гипертензией или почечно/печеночными заболеваниями и алкоголизмом; (4) перенесли операцию на
головном мозге или глазах.
Гепарин-индуцированное кровотечение можно
быстро остановить назначением 1 мг протамина на
100 ЕД гепарина. Протамин, специфический антагонист гепарина, связывается с ним, образуя стабильный комплекс, который теряет антикоагуляционную активность. Следует избегать передозировки
протамина, т_к_ он тоже является антикоагулянтом.
Протамин нейтрализует НМГ не до конца.
ть
ь
ь
е
ть
Кровотечение
Тромбоцитопения
Парадоксальный тромбоз
Остеопороз
Гиперчувсгвнтельносгь
Низкомолекулярный гепарин: зноксаиарин
Нефракционированный гепарин обычно получают
из слизистой кишечника или бычьего легкого. В
результате этой экстракции полисахариды деградируют в гетерогенную смесь с молекулярной массой
от 300 до 30 000 кДа_ Все нефракционированные
гепарины должны быть стандартизированы_
НМГ получают путем фракционирования, химического гидролиза, деполимеризации_ Коммерческие препараты имеют среднюю молекулярную
массу 5000 кДа, т_е_ от 1000 до 10 000 кДа_ Следует
заметить, что НМГ, продуцированные различными
способами, имеют индивидуальные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики
и не всегда бывают взаимозаменяемы_ По механизму действия антикоагуляционные эффекты НМГ
отличаются от эффектов обычного гепарина, потому что:
Нарушения гемостаза и антитромботическая терапия
ь соотношение антитромбина к антифактору Ха
уменьшается с 1 : 1 до 1 : 4;
ь фармакокинетические свойства имеют заметную
межвидовую вариабельность по крайней мере в
отношении связывания с протеинами;
ь снижается взаимодействие с тромбоцитами по
сравнению с гепарином.
НМГ имеют некоторые преимущества перед гепарином. При подкожном введении НМГ достигает
максимального уровня в плазме через 2-3 час, а
период полувыведения составляет около 4 час (т_е_
в 2 раза больше, чем у стандартного гепарина). При
таком введении биодоступность НМГ составляет
90%, а гепарина - 20%. НМГ имеют более предсказуемый ответ на введение, что говорит об отсутствии необходимости постоянного мониторинга_ НМГ эффективны так же, как и обычный гепарин, при предотвращении и лечении тромбоза вен,
но гораздо реже могут давать осложнения в виде
кровотечения.
Эноксапарин натрия был первым НМГ, одобренным в США для предотвращения тромбоза
глубоких вен после операций на бедре_ Более того,
эноксапарин был одобрен как средство для ежедневного стационарного или амбулаторного применения. Эноксапарин сравнивался со стандартным гепарином при лечении острой коронарной
недостаточности, включая нестабильную стенокардию и острый инфаркт миокарда. Исследования
показали, что эноксапарин эффективнее гепарина
при остром инфаркте миокарда. Дозировка эноксапарина при лечении тромбоза глубоких вен или
легочной эмболии составляет 30 мг подкожно
2 раза в день в течение 6 сут или больше в зависимости от клинической ситуации. Побочные эффекты: кровотечения, тромбоцитопения и местное
раздражение.
Период полувыведения в сыворотке крови другого НМГ (ревипарина) составляет 3,3 час.
Прямое иигибиробание актибиости
тромбина: гирудин (лепирудин)
Тромбогенные эффекты тромбина играют центральную роль в мультифакторном патогенезе
тромботических расстройств. Инактивация этого
фермента или прекращение его образования может
ингибировать тромбин-индуцированный тромбоз.
Гирудин - протеин (7 кДа), состоящий из 65 аминокислот. Этот протеин выделяют из слюнных
желез медицинской пиявки, он является специфическим антагонистом тромбина. Рекомбинантный
аналог гирудина, лепирудин, выделенный из дрожжевых клеток, также разрешен к применению. Аепирудин и его аналоги являются сильными прямы-
ми ингибиторами тромбина. В отличие от гепарина
(которому требуется антитромбин ІІІ для ингибирования тромбина), лепирудин сразу действует на
тромбин. Теоретически прямое ингибирование
тромбина безопаснее, т_к_ оно не влияет на функцию тромбоцитов. Более того, оно не вызывает
тромбоцитопению.
Аепирудин используют при тромботических
осложнениях, связанных с гепарин-индуцированной
тромбоцитопенией типа ІІ_ Она встречается редко
и похожа на побочную аллергическую реакцию
гепарина, вызывается комплексным иммунным
механизмом и характеризуется быстрым и сильным снижением количества тромбоцитов. Это
происходит вследствие секвестрации тромбоцитов
в сосудистом русле и приводит к увеличению риска
возникновения тромбоэмболических осложнений,
результатом которых может стать частичная нетрудоспособность, ампутация и даже смерть. Аепирудин позволяет пациентам с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией типа ІІ продолжать антитромботическую терапию для профилактики
тромбоэмболических осложнений. Аепирудин уменьшает смертность от острого инфаркта миокарда и
необходимость операции на сердце у пациентов с
нестабильной стенокардией_ Рекомендуемая доза
при гепарин-индуцированной тромбоцитопении
ІІ - 0,4 мг/кг/час для медленного внутривенного
введения (при массе тела до 110 кг). При продолжительной внутривенной терапии (2-10 сут) доза 0,15 мг/кг/час (при массе тела до 110 кг). Период
полувыведения лепирудина равен 1 час, т_к_ он быстро гидролизуется_ Неизмененный препарат и его
фрагменты выводятся с мочой, но кумулируются
при почечной недостаточности.
Главный побочный эффект лепирудина - кровотечение, которое может обостриться из-за сопутствующей антитромботической терапии. Другие
побочные эффекты связаны с изменениями функции печени и кожными реакциями. Постоянное
лечение этим препаратом может привести к выработке антител - тромбинового комплекса, который
может усилить антитромботический эффект лепирудина_
Бивалирудин - синтетический пептид, состоящий из 20 аминокислотных остатков, который
напрямую ингибирует тромбин, специфически
связываясь и с катионным, и с анионным центрами свободного и связанного тромбина. Препарат
имеет очень короткий период полувыведения и
небольшое количество побочных эффектов, таких
как боли в спине, тошнота, гипотензия и головные
боли.
Ксимелагатран - еще один прямой ингибитор
тромбина, являющийся пролекарством мелагатрана_ Ксимелагатран легко преобразуется в биологически активный мелагатран в результате гидролиза
этил-эфирной связи и восстановления гидроксиамидинового компонента. Затем мелагатран связывается с аргинином тромбина, вызывая обратимое
ингибирование, которое проявляется сразу после
введения. Период полувыведения в сыворотке 3-5 час, основные побочные эффекты - кровотечение и увеличение активности печеночных ферментов (7% больных).
Аргатробан - прямой ингибитор тромбина, обратимо связывающийся с активным центром
тромбина, но не нуждающийся в кофакторе антитромбина ІІІ для своего эффекта. Препарат оказы-
Глава 10 Лекарственные средства и кровь
вает антикоагуляционное действие ингибированием
тромбин-индуцированных реакций, включая образование фибрина, активацию факторов свертывания У, УІІІ и ХІІІ, протеина С и агрегацию тромбоцитов_
Аргатробан высокоселективен к тромбину с
константой ингибирования
0,04 мкг/мл. В терапевтических концентрациях он оказывает слабый
эффект на сериновые протеазы_
Аргатробан угнетает действие как свободного,
так и связанного тромбина. Пациентам, постоянно
получающим аргатробан, препарат вводят внутривенно в виде болюса (100 мкг/кг) и далее в дозе
3 мкг/кг/мин при приступе острой ишемии, что
обеспечивает безопасную антикоагуляцию в случае
острой коронарной недостаточности без риска возникновения кровотечения_ Препарат на 54% связывается с протеинами сыворотки крови. Метаболизируется в печени. Единственное заболевание,
при котором назначение аргатробана одобрено в
США, - гепарин-индуцированная тромбоцитопения, а также иммунные осложнения при гепариновой терапии. Тогда как начальное лечение гепарининдуцированной тромбоцитопении сводится к тому, чтобы прекратить применение гепарина,
пациентам может потребоваться назначение антикоагулянта для предупреждения тромбоэмболии.
Рекомендуемая начальная доза аргатробана для
взрослых со здоровой печенью - 2 мкг/кг/мин,
вводимая продолжительной внутривенной инфузией_ Серьезный побочный эффект - кровотечения,
которые развиваются в 5% случаев.
Тромболитические средстба
В отличие от антикоагуляционной терапии, тромболитические средства активно растворяют тромбы за счет сериновых протеаз, ускоряющих процесс превращения плазминогена в плазмин и ги-
дролиза фибриногена и фибрина, что приводит к
растворению тромбов (рис. 10.15). Следовательно,
только некоторые тромбоэмболические расстройства лечатся тромболитическими средствами. Однако тромболитические средства могут локально
повышать концентрацию тромбина при растворении тромба, приводя к усилению агрегации
тромбоцитов и тромбозу. Предотвратить это может комбинированная терапия антитромбоцитарными препаратами, такими как аспирин, или антикоагулянтом гепарином.
Использование тромболитических агентов для
растворения тромбов является стандартной терапией при остром инфаркте миокарда. Тромболитики
полезны также в начальной стадии лечения острой
периферической сосудистой окклюзии, тромбоза
глубоких вен и массивной легочной эмболии. Некоторые пациенты с приступами острой ишемии
могут получать рекомбинантный тканевый активатор плазминогена в течение 3 час после появления
первых симптомов заболевания.
Геморрагии - основной побочный эффект тромболитиков, т_к_ они не могут отличить фибрин в
АКҐИВВТОРЬІ ПЛ ЭВМ НН П ГВ Н-В
'ЄРА
ЁТРНЭПТШЧК Нёдё
їірътгькьётназа
Продукты
разрушения
фибриногена
Ретеплаза
Фибриноген
Блокада
П од кгы
Ра!-1,-2, -3
В У
разрушения
фибрина
Пл азминоген
Н
Плазмин
Фибрин
Рис. 10.15 Фибринолитическая система и механизмы дей-
ствия тромболитических средств. Активаторы плазминогена,
используемые в качестве тромболитических агентов, стимулируют
переход плазминогена в плазмин, что разрушает фибрин. Показано действие физиологических ингибиторов. РАІ-1, -2, -3 _ ингибитор активатора плазминогена І, 2, 3; ІРА _ тканевый активатор
плазминогена; АПСК _ активатор плазминоген-стрептокиназного
комплекса.
тромбе от фибрина гемостатической губки. Тромболитики противопоказаны пациентам с острыми
перикардитами, внутренним кровотечением, заживающими ранами и метастазами рака. Одно из
осложнений тромболитической терапии при остром
инфаркте миокарда - коронарная реокклюзия_
В настоящее время в США используют 5 тромболитических средств. Их действие, как прямое,
так и непрямое, основано на усилении генерации
плазмина из плазминогена (фармакологические и
фармакокинетические свойства перечислены в табл.
10.6):
ь стрептокиназа выделяется [З-гемолитическими
стрептококками группы А и очень антигенна_
Она не имеет собственной ферментативной активности. После внутривенной инфузии она образует комплекс с плазминогеном в пропорции
1 : 1, что и активирует превращение плазминогена в плазмин. Этот комплекс растворяет
сгустки фибрина, фибриноген и факторы свертывания У и УП;
ь активатор плазминоген-стрептокиназного комплекса (АПСК) является предшественником молекулы плазминогена_ Он также не имеет ферментативной активности, пока не деацетилизируется. Комплекс имеет в 4 раза больший период
полувыведения, чем стрептокиназа; его применяют в виде сыворотки внутривенно. Обладает
высокой антигенностью;
ь урокиназа получена из клеток почек плода. Она
напрямую воздеиствует на процесс превращения
плазминогена в плазмин, отщепляя аргининовалиновую связь в плазминогене, прямо расщепляя фибрин и фибриноген, при этом не вызывая антигенной стимуляции;
ь алтеплаза - рекомбинантный тканевый активатор плазминогена, связывающийся с фибрином
Ин сульт
Препараты
Сгрептокиназа
АПСК
їроки наза
Рекомбинантный 1РА
Ретеплаза
Источни к получения
Стрептококки
Мастоциты
Стрептококки
Мастоциты
Ічіастоциты
Моле куля рная масса {кДа)
4?
1 31
Период полувыведения (мин)
12-І В
40-50
3 2-54
І5-20
2+
3 МЕ (45-901
70
2-Б
З+
15 мг болюс, затем
55
2-4
З+
І0 мг болюс, затем
Фибринспецифичность
І+
1+
Доза {внутривен но болюсно
1,5 МЕ {30-60)
30 мг [5]
в минуту]
Время достижения пика
концентрации после
50 мг,т'З0 мин, затем
35 мг;'30 мин
50 или менее
10 мг болтос (30)
2-5
5-15
180 или менее
30 или менее
инъекции {мин)
Биодоступность через 90 мин (96)
53-65
55-65
Сохраненные жизни на 100
применений
2,5
2,5
ББ
2,5
В1-ВВ
3,5
86-50
Не оценивалось
Необходимость в немедленном
введении гепарина
Нет
Нет
Нет
Да
Нет
Антиген ная реакция
Внутричереп ные кровоизлияния (96)
Да
0,4
Да
0,6
Нет
Нет
Нет
Ги потензия
Относительная стоимость
одной дозы {$ США)
Да
300
Да
1200
0,4
Нет
2 200
0,6
Нет
2300
Не оценивалось
Нет
25 00
ІРА _ тканевый активатор плазминогена; АПСК _ акптватор плазминоген-стрептокиназного комплекса; МЕ _ миллионов единиц.
сильнее, чем со свободным плазминогеном в
сыворотке. Теоретически этот фермент должен
уменьшать активность фибринолиза и сокращать
риск кровотечения. Однако клинически он также
увеличивает литическое состояние системы и
тенденцию к кровотечениям;
ь ретеплаза - модифицированный рекомбинантный тканевый активатор плазминогена, созданный, чтобы улучшить терапевтические свойства
тРА без увеличения риска кровотечений. Это
средство в сочетании с алтеплазой приводит к
увеличению реперфузии_
Нобьте антитромботические стратегии
и лекарстбеииые средстба
Ограничения использования аспирина и гепарина
привели к появлению новых антитромботических
средств, в том числе ингибиторов тромбоксана Ад
(в т_ч_ антагонистов АДФ), антагонистов рецепторов
адгезии тромбоцитов (в т_ч_ антагонистов СРІЬ/ІХ)
и ингибиторов образования или активности тромбина. Новые антитромботические стратегии сфокусированы на создании сильных специфических ингибиторов функции тромбоцитов и цепей ферментативных реакций коагуляции. Показания к
назначению новых антитромботических средств в
настоящее время устанавливаются в процессе ведения определенных заболеваний (табл_ 10.7). Они
включают препараты, ингибирующие адгезию и
агрегацию тромбоцитов; препараты, блокирующие
образование и активность тромбина; препараты,
усиливающие естественную антикоагуляционную
активность или эндогенный фибринолиз_
И НСУЛ ЬТ
Инсульт является основной причиной смерти в
западных странах, а также важнейшим заболеванием, приводящим к потере трудоспособности на
долгие годы. Подходы к лечению инсультов меняются еще с того времени, как стало возможно
вмешательство и восполнение неврологических дефицитов у большинства пациентов, которые начинали курс активного лечения сразу после появления первых симптомов. Именно поэтому инсульт
необходимо рассматривать в том же контексте, что
и острый инфаркт миокарда, чтобы достичь соответствующего эффекта в отделениях экстренной
медицинскои помощи.
Первоначальный диагноз инсульта чаще всего
клинический. Отличие между геморрагическим и
ишемическим инсультом должно быть установлено
быстро, т_к_ лечение по устранению этих процессов
различается. Компьютерную томографию и МРТ
считают лучшими способами постановки правильного диагноза, даже если клинические проявления
кажутся явными_ Ишемический инсульт обычно
связан с окклюзией артериального мозгового кровотока. Дефицит кислорода при ишемическом инсульте проявляется ранними нарушениями неврологических функций_ На этой стадии они обратимы, если мозговое кровообращение удается
восстановить. Промежуток времени, соответствующий этому процессу, пока точно не установлен.
Но при длительном отсутствии лечения нарушения
будут необратимы, в результате произойдет гибель
нервных клеток. Тромболитическая терапия подходит многим пациентам с ишемическим инсультом,
Глава 10 Лекарственные средства и кровь
›.
Стратегические подходы
Лекарственные средства
їгнетение функционирования тромбоцитов
Угнетение адгезии тромбоцитов
'угнетение восстановления тромбоцитов
Антагонисты гликопротеиновых рецепторов ІаЛІа и ІЬІІХ
Ингибиторы тромбоксанси нтазы
антагонисты Тхдг-реце пторов
антагонисты тромбиновых рецепторов
'Ргнетение агрегации тромбоцитов
Синтетические антагонисты гликопротеи новых рецепторов ІІЬ,г"ІІІа
їгнетение коагуляции
Предотвращение синтеза тромби на
Угнетение активности тромбина
Фактор ЧІІ, ингибиторы тканевых факторов и фактора \.›'ІІа
Ингибиторы фактора Ща
Ингибиторы фактора Ха
Ингибиторы активного центра
ЧЁЦПИЧЄНИЄ ІІІТИІНПСГИ ЕСТЕСТВЕННЫХ ПНТИКЙІҐҐЛІНТПІ
Модуляция передачи протеина С
Протеин С или активированный протеин С
Растворимьтй тромбомодулин
Препараты тромби на
Аллостерические модуляторы тромбина
Увеличение зндотенного фибринолиза
Блокада ингибитора акти ватора плазминогена типа І
Блокаторы ингибиторов акти ватора синтеза плазминогена типа І
Блокаторы ингибиторов акти ватора действия плазминогена типа І
'угнетение прокарбокси пептидазы В
Ингибиторы прокарбоксипептидазы В
Твой, _ тромбоксан Ад.
но противопоказана пациентам с геморрагическим
инсультом.
Тромболитическая терап ня
острого инсульта
Различные клинические исследования продемонстрировали, что тромболитическая терапия уменьшает неврологические нарушения и нетрудоспособность в течение 3-6 мес. Хотя тромболитическая
терапия с использованием стрептокиназы и урокиназы может вызвать внутричерепное кровоизлияние,
польза от ее применения превышает этот риск.
Более того, у пациентов, начавших лечение уже через 3 час после инсульта, риск развития внутричерепного кровоизлияния меньше. Эти исследования
также показали, что неотложная помощь при ишемическом инсульте очень важна. Применение тканевого активатора плазминогена у пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет и артериальная гипертензия, противопоказано пациентам, принимающим антикоагулянты, имеющим повышенную склонность к
тромбообразованию или сниженное общее количество тромбоцитов.
Небольшая польза может быть получена при
назначении аспирина на ранних стадиях острого
инсульта. Потенциальная польза от применения
антикоагулянтов при остром инсульте не установлена. К сожалению, экспериментальные нейропротективные средства не показали ожидаемых эффектов в клинических испытаниях.
Профилакти ка инсульта
Установлено, что аспирин играет важную роль в
предотвращении инсульта, особенно у пациентов с
приступами транзиторной ишемии или атеросклерозом каротидной зоны. Антикоагуляционная терапия варфарином является наиболее полезной, особенно у пациентов с фибрилляцией предсердий.
КРОВОТЕЧЕНИЯ
Дефект в каком-либо из компонентов механизма
нормального гемостаза может привести к кровотечению_ Такие дефекты могут быть приобретенными или наследственными и обычно разделены на
4 группы: сосудистые, тромбоцитарные, коагулопатические и фибринолитические (табл. 10.8):
ь сосудистые дефекты - приобретенные и наследственные структурные аномалии сосудистой
стенки;
ь тромбоцитарные дефекты - приобретенные и
наследственные аномалии количества или качества тромбоцитов;
ь болезнь Виллебранда - наиболее частая наследственная коагулопатия_ У больных обычно наблюдаются аномальные кровоподтеки и кровотечения на слизистых оболочках, эпистаксис и
мелена, тогда как для гемофилии более характерны кровотечения из мягких тканей и спонтанные
гемартрозы;
ь приобретенные дефекты факторов свертывания
включают заболевания печени, недостаточность
Кровотечения
предполагают использование концентрата фактора
ІХ или рекомбинанта концентрата фактора УІІа_
Рекомбинант, активирующий фактор УП, также
используют как сильное гемостатическое средство.
Наследсгвенн ые
Гемофилия А (дефицит фактора ЩІІ)
Гемофилия В (дефицит фактора ІХ]
Болезнь Виллебранда
Нарушения функции тромбоцитов {тромбастения Гланцманна]
Приобретенные
Дефицит витамина К
Болезни печени
ДВС-си ндром
Тромбоцитопени я (иммунная, и нфекционная, селезеночная
се квестрация)
дисфункция тромбоцитов {уремия)
ДВС _ диссетиннированное внутрисосудистое свертывание.
витамина К, увеличение фибринолиза и тромбоцитарные расстройства.
Кон центратьт факторов свертывания
Для профилактики и терапии у больных гемофилией типа А применяют концентраты фактора свертывания УПІ с разными степенями чистоты. С 1985 г.
все концентраты фактора УІП использовали для лечения с подавляющими вирус процедурами, поэто-
му риск передачи вируса СПИДа и гепатита С существенно снизился_ Сейчас также доступен рекомбинант фактора УІІІ, полученный методом генной
инженерии из мастоцитов (табл. 10.9). Использование с 1991 г. хорошо очищенного концентрата
фактора ІХ в сочетании с подавляющими вирус
процедурами способствовало значительному улучшению лечения гемофилии А и В типов. Существуют
концентраты, такие как мороктоког-от (рекомбинантный фактор УІП) и нонаког-Ср (рекомбинантный фактор ІХ), которые используют для лечения
гемофилии А и гемофилии В соответственно. Побочные эффекты терапии: головная боль, озноб,
лихорадка и аллергические реакции.
Образование аллоантител, которые ингибируют
факторы УПІ или ІХ, может стать серьезной проблемой при лечении гемофилии. Пациенты с высоким уровнем ингибитора фактора УІП могут лечиться его фрагментами, если антитела не очень
сильно реагируют с ними. Другие возможности
Название продукта
Степень чистоты
Ре комби нант
Ре комби нантт-тый
Моноклэйт-Р
Высокая
Коэйт-НР
Хумайт-Р
Ки зйт-С
Средняя
Средняя
Свиной
Десмоп рессин
Инфузия десмопрессина (1-деамино-8-1Э-аргининвазопрессина) - синтетический аналог вазопрессина, приводящий к высвобождению фактора Виллебранда и фактора УІП из участков депонирования
(например, тельца Вейбел-Палада в эндотелиальных
клетках).
Десмопрессин используют при средней степени
дефицита (3: 5%) фактора УІІІ в основном с профилактической целью, перед небольшими хирургическими вмешательствами_ Десмопрессин не применяют при острой гемофилии А, потому что при
ней не накапливается фактор УПІ_ Десмопрессин
также используют для предотвращения и лечения
кровотечений у пациентов с болезнью Виллебранда.
Фактор Виллебранда нужен, чтобы стимулировать
образование тромбоцитарных сгустков, а также для
активации фактора УІІІ_ Пациенты с различными
видами болезни Виллебранда могут реагировать на
лечение десмопрессином_ Пациентам с тяжелым
дефицитом фактора Виллебранда необходима
трансфузия концентрата фактора УІІІ средней чистоты. Рекомбинант фактора УПІ этим больным не
подходит. Десмопрессин следует использовать при
предотвращении кровотечений у больных с почечной недостаточностью_ Уремия может стать причиной комплексных аномалий гемостаза, проявляющихся частично в увеличении времени кровотечения. Внутривенная трансфузия десмопрессина
может нормализовать длительность кровотечения и
изменить динамику его развития.
Десмопрессин можно использовать в качестве
спрея для носа, для внутривенного и подкожного
введения. Действие на организм десмопрессина
различно и может уменьшаться после приема нескольких доз в результате истощения фактора УПІ_
К побочным эффектам десмопрессина относят
приливы, головные боли, повышение артериального
давления и задержка жидкости.
Витамин К
Витамин К является эссенциальным кофактором
синтеза протромбина в печени факторов свертывания ІІ, УП, ІХ и Х, протеинов С и Ѕ_ Синтез этих
факторов требует адекватного поступления витамина К с пищей_ Его недостаток или присутствие
таких его ингибиторов, как варфарин, приводит к
образованию 'у-некарбоксилированного протромбина, который активируется фактором Х только на
1-2% от нормы (см. рис. 10.13).
Этот витамин нужен для обратимости процесса
коагуляции и кровотечения, вызванных варфарином. Недостаточность витамина К можно также
наблюдать у пациентов с обструкцией желчных
путей и заболеваниями печени, а также после длительного лечения пероральными антибиотиками, в
Глава 10 Лекарственные средства и кровь
0
0
он,
он,
І
0
0
Витамин К,
Витамин К2
О
0*Ш]'_'|:Н3
он,
ВНЕ ї
он,
ї С ї (СБН-Ш,}1__12 і сна
0
0
Витамин К3
Ж
С0
"_" ВНЕ
Витамин К,
:
:0:
о
,И
СН
О
На
І
Рис. 10.15 Химическая структура витамина К и его антагониста варфарина.
результате чего происходит подавление синтеза витамина К кишечной микрофлорой_
Натуральный витамин К, находящийся в зеленых листовых овощах - это витамин К, (фитонадион)_ Витамин Ку (менахинон) синтезируется бактериями кишечника_ Витамины К, и Ку являются
жирорастворимыми, поэтому для их всасывания в
ЖКТ необходимы желчные кислоты. Синтетические
витамины К, (менадиона натрия бисульфит) и Ка
(менадиона диацетат) являются водорастворимыми,
поэтому их применяют в инъекциях_ Однако витамины К, и К., редко используют в клинике, т_к_ они
терапевтически неэффективны (рис. 10.16).
Основная польза витамина К состоит в предотвращении гипопротромбинемии новорожденных.
Уровни витамина К у новорожденных могут быть
крайне низкими и увеличиваться при неадекватном
питании в первые дни жизни. Концентрации факторов свертывания ІІ, УП, ІХ и Х у новорожденных
составляют приблизительно 20-50% уровня этих
факторов в плазме взрослых, дети постарше имеют
даже более низкие концентрации. Количество витамина К предотвращает гипопротромбинемию, понижая концентрации витамин-К-зависимых факторов свертывания, хотя у взрослых такого эффекта
не наблюдают. Врачи обычно рекомендуют небольшие дозы витамина К новорожденным в профилактических целях_ Излишки витамина могут про-
воцировать гемолитические анемии, гипербилирубинемии и желтухи новорожденных. Новорожденные идети постарше с врожденной недостаточностью
глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы в эритроцитах
являются частично чувствительными к витаминам
К, включая К,, Ку и Ка. К, - препарат выбора для
новорожденных. Он может быть назначен как перорально, так и парентерально_ Хотя К, и К., не
требуют присутствия желчи в РККТ, они могут
провоцировать интоксикацию у новорожденных и
противопоказаны даже в течение последнего триместра беременности. Альтернативой может быть
профилактическое назначение витамина К, матери
незадолго до родов.
ЁМИ НОКЗІ1 РПНОВЗІІ КИСЛОТЗ
Аминокапроновая кислота (АКК) действует как гемостатическое средство, ингибируя фибринолитическую систему. Она взаимодействует с лизинсвязанными участками на плазминогене, блокируя
его связывание с фибрином и таким образом ингибируя превращение плазминогена в плазмин.
Используются пероральный и парентеральный пути введения, применяют для остановки кровотечений различного генеза и местоположения, хотя чаще - при кровотечениях мочеполовой системы.
Рекомендованная суточная доза АКК - 6 г в 4 приема при стартовой дозе в 5 г. Внутривенно вводит-
Кровотечения
ся в течение 30-60 мин. Она быстро всасывается из
полости рта и выводится почками. Период полувыведения АКК равен приблизительно 2 час.
Побочные эффекты АКК включают внутрисосудистый тромбоз вследствие ингибирования активатора плазминогена, гипотензию, мышечную слабость, диарею_ Антитромболитические агенты могут
усиливать тромботический компонент и не должны
использоваться.
Ап ротинин
Апротинин - протеин с массой 6,5 кДа, получаемый из бычьего легкого. Он функционирует как
ингибитор нескольких сериновых протеаз, включая
тканевый и плазменный калликреины, которые образуют обратимые ферментативно-ингибирующие
комплексы. Ингибирование апротинином калликреина приводит к уменьшению образования активированного фактора ХІІ (ем. рис. 10.9). Следовательно, апротинин ингибирует инициацию как
коагуляции, так и фибринолиза, что связано со
взаимодействием клеток крови с инородной поверхностью. Апротинин назначают внутривенно.
Его ферментативная активность измеряется в единицах инактивации калликреина
Чтобы ингибировать плазмин, требуется его концентрация в
плазме в пределах 125 ЕИК/мл, а чтобы ингибировать калликреин, нужно 300-500 ЕИК/мл.
Апротинин используют в хирургии сердца, особенно при пересадке коронарной артерии, когда
контакт крови с искусственными поверхностями в
экстракорпоральном оксигенаторе ведет к гиперпротеолитическому и гиперфибринолитическому
состоянию вследствие ферментной и механической
травмы тромбоцитов. Использование апротинина
может уменьшить кровопотери при этих процедурах на 50%.
Наибольший вред, который приносит апротинин, - это реакция гиперчувствительности. Поэтому перед применением полной терапевтической
дозы необходимо проведение теста небольшой дозой. К тому же лечение апротинином может вызвать
тромбоз вен и артерий. В недавних клинических
исследованиях наблюдалось меньшее преобладание
инфарктов среди больных, проходивших лечение
апротинином.
Местные абсорбирующие темостати ки
Цель использования местных гемостатиков - предотвратить и остановить кровотечение из кровеносных сосудов или слабо кровоточащих ран. Идеальный местный гемостатик должен быстро абсорбироваться, не оказывать раздражающего воздействия
и оказывать гемостатический эффект независимо
от механизмов тромбообразования. Многие местные гемостатики отвечают этим требованиям, и их
используют, накладывая на рану. Наиболее широко
используемые местные гемостатики включают
тромбин, микронизированный коллаген, абсорбирующую желатиновую кровоостанавливающую
губку и окисленную целлюлозу_
ТР0МБИН_ Тромбин, выделенный из бычьей
сыворотки, используют местно для контроля капиллярного кровотечения в хирургических процедурах и для уменьшения периода кровотечения
в местах подкожной инъекции гепарина. Одна
порция тромбина представляет собой 1 мл стандартного раствора фибрина, который свертывается
в течение 15 сек. Тромбин также можно использовать при местных кровотечениях в полостях носа
и рта у больных с болезнью Виллебранда. Однако
тромбин никогда не используют для системных
инъекций из-за высокого риска генерализованного
тромбоза.
микгооивеиллягньтй коллагеновый гемо-
СТАТИК_ Микрофибриллярный коллагеновый гемостатик (выделяют из бычьего коллагена) действует за счет хемотаксиса и активации тромбоцитов, активируя формирование тромба, способен
к абсорбции и готовится как сухой, стерильный,
фиброзный и безводный продукт. Было обнаружено, что микрофибриллярный коллаген эффективен в качестве местного гемостатика для медленно
кровоточащих поверхностей большой площади.
Используют в процессе хирургического вмешательства для контролирования капиллярного кровотечения и как дополнительный гемостатик. Он
вызывает постоянный клеточный воспалительный
ответ и может препятствовать заживлению раны.
лвсоявигътющий желатин. лбеербарующий
желатин - это простой протеиновый комплекс,
изготовленный из животного желатина (не антиген). Существует 3 формы желатина для различных
клинических целей, включая абсорбирующую желатиновую губку, абсорбирующую желатиновую
пленку и абсорбирующую желатиновую пудру_ }Келатиновую губку изготавливают как стерильный,
абсорбирующий, безводный, основанный на желатине препарат. Используют для контроля капиллярнои кровопотери и остановки открытых кровотечений. При имплантации в ткань желатиновая губка
абсорбируется полностью в течение 3-5 нед без
образования шрама_ Когда данную форму желатина используют при ранениях на коже или назальном, ректальном или вагинальном кровотечении,
происходит ее полное разжижение в течение
2-5 сут_ При лечении гастроинтестинальных кровотечений применяют 1-10 мг желатиновой пудры
для проглатывания_
ОКИСЛЕННАЯ ЦЕЛЛЮЛ03д_ Это специфическая
лекарственная форма хирургической марли или
хлопка, которая способствует тромбообразованию
путем физического воздействия и активации нормального механизма тромбообразования_ Используют для контролирования капиллярного, венозного и небольшого артериального кровотечения, когда
лигатурный и другие методы неактуальны и неэффективны. Также целлюлозу применяют в челюстнолицевой хирургии_ Окисленную целлюлозу не сочетают вместе с тромбином, поскольку ее низкий
уровень рН препятствует активации тромбина.
Окисленная целлюлоза нетоксична и относительно
безвредна, но в ней присутствуют некоторые эле-
Глава 10 Лекарственные средства и кровь
менты, препятствующие заживлению раны, а фагоцитоз мешает восстановлению. Более того, окисленную целлюлозу не применяют в качестве постоянного имплантата при переломах из-за препятствия
регенерации кости или возможного образования
кисты. Используют как стерильные хлопковые
тампоны, прокладки или полоски.
ЛИТЕРАТУРА
Соітап ВШ, Нігзтт 1, Матдегщ, Ѕаігтап Ето! (еде). Негповтавіз
апсІ Тгтготоозіз: Ваеіс Ргіпсіріев апсі СІіпісаІ Ргастісе, 4т1т
ес1п_ Р1ті1ат1еІр1тіа: ]В І_ірріпсотт; 2000. [дп ехсеІІепт техтЬооІ<
соуегіпр аІІ азреств ої Ітегповтавів їгопт гпоіесціаг тесттапівгл
то с1іпісаІ аррІісатіоп_]
Сгезіе Р, Рцзтег У, Раое СР, Уегтуіеп] (еде). Т1те рІатеІет 1п
НеаІт1т апсі 0ізеазе_ СатЬг1с19е: Саптізгісіце Цпіуегзіту Ргезе;
2002. [А сотргегтепзіуе оуегуіеит оїріатеіет Ьіоіору апсІ аптіріатеіет сІгц95_]
Напбіп В), І_цх ЅЕ, Ѕтоввеі ТР. ВІоосІ: ргіпсіріез апсі ргастісе ої
1таетатоІо9у_ Р1тіІас1еІр1тіа, Ра.: Црріпсотт Шііііатз В \МіІІ<іпз
2003.
Нігзіт 1, І3аІеп 1, Апсіегзоп ІЭВ, РоІІег І., Вцзвеу Н, Апвеіі 1,
Веукіп 0. Отаі аптісоаоыіаптв: тесттапізтпз ої астіоп, с1іпісаІ
еїїестіуепезз, апсі ортітаі тттегарецтіс гап9е_ Сттевт 2001;
1 1 9: 85-21 5.
НігвІт], Шагкептіп ТЕ, Ѕлтацрттпевву БС, Апапті 55, НаІрегіп]І_,
Вавсітхе В, Сгапрег С, Шттап ЕМ, ІЭаІеп]Е_ Нерагіп апсІ Іоитглоіесціаг-итеі91тт Ітератіп: гпесттапівтз ої астіоп, рттагтасокіпетісе, сіовіпр, топітогіпо, еїїісасу, апсі ваГету_ Сттезт
2001; 119: 645-945. [Т1те ГЦІІ рттагтасоіору оі* Ітерагіп апсІ
ітерагіп-Іі1<е дгцрв іп ттте тгеаттепт ої соарціапт рат1тоІо91ев_]
Ратгопо С, СоІІег В, Оаіеп _ІЕ, Ріт2БегаІсІ СА, Рцвтег Ч, Септ М,
НігзІт_], Вотіт С. Ріатеіет-астіуе отце: ттте геіатіопзгтірз атопт;
дозе, еїіесттуепевз, апсі зісіе еГГест5_ Сттевт 2001; 119: 395635. [Тіте р1тагтасо1о9у ої аптіріатеіет с1гц9в_]
Ргоуап А, апті Сгі1зЬеп_]_ Моіесціаг 1таеглатоІо9у_ Маісіеп,
Мазь: ВІасІ<уееІІ Рио., 2005. [Т1те тоіесціаг Ьіоіоцу ої сігшдз
цзесі Рог тгтеіг еїтестз оп соа9иІат1оп_]
Ргоуап А. Охїогсі 1тапсІЬоок ої сІіп1саІ 1таетатоІот_;1у_ Охїогсі;
Мечи Уогк: Охїогсі Цпіуегвіту Ргевз, 2004. [Оле ої тіте втаптіагсі
техтЬооІ<з оп ттаептатоіооу апсІ ттте нее ої отцов Рог тгеатіпр
гтаептатоіорісаі сопс11тіопв_]
Лекарственные средства
и эндокринная
и метаболическая системы
овщля физиология эндокринной
и мвтлволичвскои систем
Эндокринная система состоит из желез внутренней
секреции, выделяющих в кровь гормоны, которые
регулируют функции тканей-мишеней_ Эти железы
включают гипоталамус, гипофиз, щитовидную и
околощитовидные железы, панкреатические островки Аангерганса, надпочечники и половые железы
(гонады)_ Эндокринная система регулирует семь
основных физиологических функций (табл. 11.1).
Главная цель лекарственной терапии эндокринных
заболеваний - гармонизация взаимодействия между лекарствами, вводимыми экзогенно, и эндогенными гормонами.
Эндокринная
функция
Энергетический
обмен
Регулирующие факторы
Интенсивн ость
обмена веществ
Сьтвороточная глтокоза, аминокислоты,
гормоны кишечника ісоматостатин,
холеци стоки нин, гастрин, секрети н),
вагусный рефлекс, симпатическая нервная
система
Гипоталамический тиреотропи н-рили зи нг
гормон (Т ВН), гипофизарный тиреотропный
Обьем
Ренин, ангиотензин ІІ, гипоталамический
Эндокринное регулирование гомеостаза Са2' обсуждается в главе 15, а расстройства циркуляторного объема - в главе 13. Дополнительная информация о нарушениях мочеполовой системы приведена
в главе 17.
ГИ ПОТЗЛВМО-ГИ ПОІІІИЗВІІНВІІ СИСТЕМЕ
я Гипоталамус и гипофиз интегрируют
физиологические сигналы и бьтсбобождают
гормоны, регулирующие деятельность
других желез
Гипофиз в основном регулирует всю эндокринную
систему (за исключением энергетического и электролитного обмена): работу щитовидной железы, глю-
Зндокринный
орган1 гормон
Гіанкреатические островки
Лангертанса,/инсулин,
глюкагон
Щитовидная железаі
трийодтиронин (ТЗ)
Ткани-ми шени
Все ткани, прежде всего печень,
скелетт-тьте мышцы, жировая
ткань, косвенное воздействие
на мозг и красные клетки
крови
Все ткани
гормон (Т5Н]
цллтчтч Рутсщсй
осморецептор
Надпочечникиїальдостерон
Ги пофи зівазопресси н
Почки, кровяные сосуды,
це нтральная нервная систе ма
Ги пофизігормон роста
Печеньіинсули ноподобньте
Все ткани
крови
Рост
Гипоталамический гормон роста рилизинг
гормона {СНВН], соматостатин, сон,
Обмен кальция
физические упражнения, пресс,
гипогликемия
Кот-т центрация в сыворотке Сад* и 1092*
Репродуктивная
функци я
Ги поталамически й гонадотропи н-рилизи нг
гормон {С~пВІ-1), ти пофи зарный
факторы роста ПСРҐІ
Паращитовидные железы!
паратиреоидные гормоны,
каттьцитонин, витамин В
Гонады_.1'половые стероиды
Надпочечни ки ,Ґандрогены
фолли кулостимулирутощий гормон (РБ Н)
Почки, кишечник, кости
Реп родуктивн ьте органы,
це нтральная нервная систе ма,
различные ткани
и лютеи низирующий гормон {І_Н], и нгибин ы
ЁДВПТЗЦИЯ К СТРЕ СБУ
Ги поталамически й кортикотропи н-рили зи нг
Надпочечни ки ,К
ЦНС, печень, скелетные мышцы,
гормон {СВН), гипофизарный
гл юкокорти костероиды,
жи ровые ткани, ли мфоцитьт,
адренокорти котроп ный гормон {дСТІ-І),
ти поглике мия, стресс
эпинефрин
фибробласты, сердечно-
сосудистая система
Эндокринная и метаболическая системы регулируют семь основных функций организма. Для оказания зффекта на ткани-мишени эндокринные железы
высвобождают гормоны в ответ на различные регулирующие факторы, в том числе физиологические (например, сон и стресс), биохимические (например,
глюкоза и Са-*+1 и гормональные стимулы (например, типоталамические гормоны).
ЦНС _ центральная нервная система.
Глава 11 Лекарственные средства и эндокринная и метаболическая системы
кокортикостероидов, половых стероидов и секрецию фактора роста путем синтезирования и выделения особых гормонов_ Гипофиз состоит из
передней доли и задней доли, в которых вырабатываются два гормона (пролактин и вазопрессин),
действующие непосредственно на ткани-мишени
(рис. 11.1). Передняя доля гипофиза (аденогипофиз)
образована из дивертикула Ратке в зародышевой
части глотки, а задняя доля (нейрогипофиз) - это
внечерепные нейрональные ткани из промежуточного мозга. Кровоснабжение передней доли гипофиза идет по капиллярному ложу гипоталамуса,
затем по проводящим венам к капиллярному ложу
гипофиза. Такая система воротной вены обеспечивает доставку гипоталамических гормонов, регулирующих функцию передней доли гипофиза. В результате низкого перфузионного давления в системе
воротной вены передняя доля гипофиза уязвима в
отношении ишемии, особенно во время послеродового кровотечения (синдром Шихана)_ Передняя
доля гипофиза состоит из различных типов клеток,
вырабатывающих разные пептидные гормоны.
Регулирование секреции гормонов щитовидной
железы - типичный пример контрольной петли
гипоталамо-гипофизарной системы (рис. 11.2).
Если гипоталамические рецепторы, чувствительные к гормону щитовидной железы, обнаруживают в крови низкую концентрацию циркулирующего гормона щитовиднои железы, это приводит
к высвобождению тиреотропин-рилизинг гормона
(ТКН) из гипоталамуса (третичный уровень регуляции) в систему воротной вены, снабжающей
переднюю долю гипофиза. Стимулирование рецепторов ТКН на В-клетках гипофиза ведет к
высвобождению тиреотропного гормона (ТЅН) в
венозную систему (вторичный уровень регуляции).
ТЅН стимулирует высвобождение тиреоидных гормонов из щитовидной железы (первичный уровень
продукции гормона)_ Гормон щитовидной железы
деиствует непосредственно на ткани-мишени и
имеет эффекты отрицательной обратной связи в
отношении гипоталамуса и гипофиза. Системы,
регулирующие выработку половых гормонов и
глюкокортикостероидов, построены по четырех-
.
чт
айїї._
-Ґ
Н
'_
_
.1'
,__
1;:___
.
_
воротной
'-
вены
1
'--._____ідьныт
пдрвнрір
-1.
_-
"*~,__
'-.'-1.
он О олотн
1
_
И
ТВВПД-ЁЯ
(Ґ
мозговая
оболочка
..
ІІ.
,-
Ґ
~
'н. _*
.-
_-"'
__
-1.
_,_
___
__ _-
Тед-1
"
_ Нейр-онапьные'_
'
ткани
Система
_
,_
.=
Гитптзннцо
1
1
птан
"н
'
-.
1
1
Передняя
-
~
|
ВПІЮНКВ
._І,
гипоталамуса
\т_
_ _ ~,,_(
лапой
ІІ
-
1
2.,
РР
"_
Ёщршпл
ьдосте рон
пнрд
1
,
_
1,
Тип клеток
птпофиза
Гипотапаиичвсхнв
фвтпттры
Гиллфиаарныв
гщишнн
Гонадотроф
ВПНН
РЕН, Ц-1
Кортикотроф
СНН
АСТН
Соматотроф
Тиротроф
ВННН
ТНН
БН
ТЅН
Лактотроф
дофамин (ингибитор)
РНІ_
Эстроген
І_
Тестостерон
Рис. 11.1 Гипоталамо-гипофизарная система. Клетки передней доли гипофиза регулируются гипоталамически ми гормонами, которые
экскретируются в вены, идущие от гипоталамуса к передней доле гипофиза через стебель гипофиза. Гормоны передней доли гипофиза
ЭКСКРЕТИПУЮТСЯ В ННІІ-КНИЕ КЭМЕНИСТЬІЕ ВЕНЬІ ДЛЯ ДСІСТЕІБКИ ЭНДПКРИННЬІМ ППГЭНЗМ В-О ВСЕМ ТЕЛЕ. ЗЕІДНЯЯ ДСІЛЯ ГИППФИЗВ СОСТПИТ ИЗ СПЕЦИЕІЛИ-
зированньтх нейронов, синтезирующих пептидные гормоны, вазопрессин и окситоцин, для экскреции в кровообращение большого круга.
АСТН _ адренокортикотропньтй гормон; СВН _ кортикотропин-рилизинг гормон; ПНЕА_дегидроэпиандростерон; РЅН _ фолликулостимули рующий гормон; СН _ гормон роста; СНВН _ гормон роста рилизинг гормона; СпВН _ гонадотропин-рилизинг гормон; ІСР _ инсулиноподобный фактор роста; ЬН _ лютеинизирующий гормон; РВІ_ _ пролактин; Т, _ трийодтиронин; Т, _ тетрайодтиронин; ТВН _
тиреотропин-рилизинг гормон; ТЅН _ тиреотропньтй гормон.
Патофизиология заболеваний эндокринной и метаболической систем
.І"
__
_
твн
____І_
,__
.-›-
_"
Подавление
обратной связи
-.
-'
ТВ ШТ4
-1
Ц
М- ' Т3
_ _
Итак
І
Цитоаоль
ЩКТПВКДНЁВ
*ддт
Несвязанный
цитоаол ьн ы й
Т3
Ф М-
ррцд дтп
ддд
Периферические
Т-1 .
ткани
щитов идной
ЖВлеаьт_
щ.-_
Т +Т
ї,__
_.-*"'_
_.-ггг-
_-_
_'_-
Ялта
Те
Т
Ь
_у
вал ам тв 1..1;
Системдцж
'
кровообращения
(сердце, кровеносные
Ткани-мишени
1
РЩї1'дЫ1
* г _*
.
._
:І¦¦:._
'
І _,1.. ,
І,
_.
_
_
›
\ '
'
1-'
__' -, ' _
"__
_,`;.
,
1
Н
'_ _
И
-_._
"' '
(
'
'
.
_
-_ _._ '._,_ 1|
"::Ё:_
':Ё:._
_
_
"
_
Рис. 11.2 Гипоталамо-гипофизарно-Щитовидная система. (а) Регулирование обмена гормонов щитовидной железы иллюстрирует
основные черты регуляции эндокринной системы гипоталамусом и гипофизом_ Гипоталамический тиреотропин-рилизинг гормон (ТВН),
поступающий в кровообращение, стимулирует выработку гипофизом тиреотропного гормона (ТЅН). Циркулирующий ТЅН стимулирует
высвобождение тироксина (тетрайодтиронин, Т_,) и трийодтиронина (ТЗ) щитовидной железой из запасов в тиреоидных (щитовидных)
фолликулах_ (б) Лиганд-связанньтй рецептор щитовидной железы может димеризироваться или связываться с рецептором ретиноевой
кислоты (ВхВ) перед транслокацией в ядро. Связанные рецепторы гормона щитовидной железы (ТВ) взаимодействуют со специальными
элементами ответа на тиреоидные гормоны (ТВЕ) чувствительных к этим гормонам генов. Гипоталамус и гипофиз также содержат рецепторы тиреоидньтх гормонов, которые обеспечивают ингибирование обратной связи циркуляцией тиреоидного гормона в крови. Тиреоидный гормон ігормон щитовидной железы) накапливается в фолликулах щитовидной железы. ТЅН стимулирует эндоцитоз запасов тиреотлобулина и высвобождает гормон щитовидной железы в кровь. Амебоподобные вьтростьт фолликулов щитовидной железы захватывают
тиреоглобулин внутрь клеток. ТВС _ тироксинсвязьтвающий глобулин_
ступенчатому принципу: гипоталамус - гипофиз - конечная эндокринная железа - тканьмишень.
І Разныеотделызндокринной системы
нмгудт пбщненризндки Здболрвпннй
РВЗЕЁЫХ
Эндокринные факторы, регулирующие интенсивность обмена веществ (тиреоидные гормоны), репродуктивную функцию (половые стероиды), адаптацию к физиологическому стрессу (глюкокортикостероиды) и рост тела (инсулиноподобный фактор
ІЭОСТВ),
ООДЁЗНЁИ.
ПОНИМННИС
РСРВИЧНЫХ
ИЗМЕНЕ-
нии и компенсаторных реакции на регулирующие
гормоны, сопровождающих различные типы эндокринных заболеваний, необходимо для правильной
диагностики и адекватного лечения.
ИМЕЮТ ОБЩИЕ ПІЭИЗНВІЁИ ПВТОАОГИИ, ВАИЯЮ-
щие на уровень эндокринного обмена. Заболевание
МОЖЕТ
тропинов, но при гонадной недостаточности такое
лечение будет неэффективным_ При диагностике
эндокринных заболеваний стараются определить
место возникновения патологии путем идентифи1<Ё1Ц1'11'1 ҐРРМОНА-ЁЬНЫК Р'ї11ї<Ц1-1171, їдрдїїтдрныї МН
ПОРОЖДЭТЬ
ПОДОБНЬІИ
ЭффЕІ{Т
НЭ.
АЮЄОМ
УРСНЗНЕ В РЕГУАИРУЮЩЕИ СИСТЕМЕ (Т.Е. ГИПП- ИАР1 ГИПЕРСТИМУАЯЦИЮ ОРГВНЭ.-МИШЕНИ), ПОЭТОМУ КОНІЄРЕТ-
ЗАБОЛЕВАНИЙ эндокринной
и
Фа
ма
р
О
К
О
Л
час
гн
В
ки
_
прннцнпь
ные подходы к лекарственной терапии выбирают в
Асїіарстаа, ЫИЯЮЩИЄ На ЭНд0І<ринную и метаболи-
3;3_13р1(;14дл0т;т14 щт Места 1-1;-_т_т0дг3.гр1р1_ Например, недр-
ЧВСКУЮ СИСТВМЬІ, МОГУТ ,о,ЕЙСТВ0ВаТЬ На АЮБОМ Э'І`йПс
ра3В1»1ТР1Є Половой СРІСТВМЫ ИЗ-За Нспрабильнбй ра-
Процесс:-1 ГОРЪМОНВАЬНОІЁ регуляции, Где будут СТИМУ-
ЄОТЫ ГИПОЕЬИЗНЫХ ГОН:-1д,0Тр0ф0ІЗ хорошо Пбддастся
АВЧЄНИЮ С ГШМОЩЬЮ Пбступающих ИЗВНВ ГОНа,о.,О-
М-1р0ВаТЬ или 1'Шд,аВлЯТЬ фуНІ<'_ЦИИ ТКВНВЙ-МЪ1ШсНсЙ_
ЭТО Обуслбвлибаст ра3_лИЧНЬ1с фарматсбтсрапсвтичс-
Глава ІІ Лекарственные средства н эндокринная н метаболическая системы
ские подходы к достижению одинакового фармакологического эффекта путем модификации действия
гормона или изменения его синтеза. Фармакологическое воздействие может быть нескольких видов:
заместительная гормональная терапия, гормоноподавляющая терапия и использование других препаратов, влияющих на эндокринную систему. При
заместительной гормональной терапии иногда используют синтетические аналоги эндогенного гормона.
Аекарственные средства, уменьшающие гормональную стимуляцию тканей-мишеней, могут увеличивать синтез гормонов за счет обратной связи с
гипоталамусом и гипофизом. Например, ингибитор синтеза кортизола метирапон уменьшает глюкокортикостероидное угнетение высвобождения
адренокортикотропного гормона. Применение этого препарата ведет к усилению стимуляции АСТН
в надпочечниках, что может перевесить эффект от
терапии метирапоном.
Заболенан нп гипофиза
Патология гипоталамуса и гипофиза может приводить к появлению симптомов, напоминающих
патологию первичных эндокринных желез. Существенная роль гипофиза в регуляции многих
функций эндокринной системы означает, что заболевания гипофиза могут привести к его гипоили гиперфункции и повлиять на многие функции организма.
Гииофункцил гипофиза
Причиной гипофункции гипофиза (гипопитуитаризма) могут быть деструктивные новообразования,
опухоли, травмы, сосудистые инфаркты, воспалительные заболевания или гранулематозные инфекции гипофиза (табл. 11.2). Кроме того, в гипоталамо-
гипофизарной системе синтеза отдельных гормонов
может возникнуть специфический дефицит, приводящий к гипопитуитаризму. Главные признаки ги-
на этих тканях; (3) концентрации гормонов гипофиза ниже уровня, обычно вызывающего компенсаторный эффект при гормональной недостаточности.
В некоторых случаях концентрации гипофизных
гормонов могут увеличиваться, но не настолько,
чтобы полностью скорректировать гормональный
дефицит. Терапия гипофункции гипофиза заключается в замещении гормонами щитовидной железы,
половыми стероидами, глюкокортикостероидами,
вазопрессином, а в некоторых случаях - гормоном
роста.
Гинерфуннция гипофиза
ИЗБЫТОК ПРПЛДКТИНА (ҐИ ПЕРПРОЛДКТИНЕМІ/'ІЯ}.
Избыточная секреция гипофизом пролактина
встречается довольно часто и имеет различные причины. Выработка пролактина подавляется дофамином, высвобождаемым гипоталамусом. дофамин
активирует расположенные в лактотрофах передней
доли гипофиза 132-рецепторы, вследствие этого
уменьшается синтез ЦАМФ. Избыточный пролактин обычно вырабатывается при наличии секреторной лактотрофной аденомы или других различных
гипоталамо-гипофизарных причин, уменьшающих
подавление дофамина (табл. 11.3). Избыток пролактина - частая причина бесплодия и галактореи.
Если это связано с размером опухоли гипофиза,
могут появиться другие симптомы, например головная боль или нарушения зрения из-за сжатия
оптического нерва.
І Выработка пролактина (даже из оденози
гипофиза) подоіїляется огонистшии
В;-рецептороеї
Агонисты Вд-рецепторов подавляют выработку
пролактина (табл. 11.4). Препараты производят из
спорыньи, они являются прототипом бромокриптина, который эффективен при снижении конценТРЗЦИН
ПРОАЗІСТННН,
ВЬІЗЫВЗЁМЬІХ
НС!
ПАОХО
ИМ ТОШНОТЫ
И
ПЁРЁНОСИТСЯ
САНЄОСТИ.
НЗ-33.
ВОЗНИІСНЮТ
попитуитаризма: (1) гипофункция нескольких эн-
докринно-зависимых тканей-мишеней; (2.) низкая
КОНЦЁНТРЗЦРІН ПЁРІЗИЧНЫХ ГОРМОНОВ, ОТРЗЖЭЮЩЭНСН
1
»-
Сдавление стебля ги пофнза
новообразованиями
Лактотрофная аденома
Опухоли
Инфаркт
Боспапительн ые!
инфильтративные
болезни
Ги пофизарные опухоли
Краниофарингиома
Менингиома
Послеродовой некроз гипофиза
(синдром Шихана]
Саркоидоз
Гисгиоцитоз Х
Гемохроматоз
Лимфоцитарный гипофизит
Инфекционные
Туберкулез
заболе ван ип
Физические
повреждения
Сифилис
Травма
Опе рация
*Получение
гипофиза
Фи зи ологическ ие
раздражителн
Гормональное состояние
Кормление грудыо
Беременность
Эстроген ная те рапия
Ги поти реоз
Ле карственные средства
днтипсикотические
(антагонисты дофами на]
Ци ме тиди н
Верапамил
Опиаты
Почечная недостаточность
и ци рроз печени
Травма грудной клетки
Патофизиология заболеваний эндокринной и метаболической систем
Летта рсгвенн не
средства
Фармакология
Доза
Эффективность
Фарманокинетика
Побочные эффекты
Бромокри птин
Избирательный
І,25-5 мг
У 70-8096 пациентов
Ограниченная
Тошнота, слабость,
агонист
Пгйгцепторов,
производное
алкалоида
спорыньи
2 раза
в день
достн гается
нормальный уровень
пролакти на
всасываемость 80%)
Расп ространенный
пресистемный
метаболизм
Стремительный
первоначальный
клиренс в плазме
постуральная
ти погони я,
заложенность носа,
обострение психоза,
судороги ,іприс-гупы,
инсульт
Ґгтуг = 2 Чад)
Распределение в тканях
Медленное выведение
Перголид
Агонист 13,- и
П;-рецепторов,
производное
алкалоида
спорыньи
0,02 5-0,5 мг
І раз в день
Как и у Бромокри пти на
Каберголин
Избирательный
агонист
Пг'Р€Цепторов,
п рои зводное
алкалоида
0,25-І мг
2 раза
в неделто
У ??% пациентов
достигается
нормальный уровень
пролакти на,
у 70% - уменьшение
спорыньи
Экстензивный
гепатический
метаболизм
(Гид = 2? час] после
достижения
стационарного
состояния
Туд = БП час
Желчевыделение
Отсутствие метаболизма
СТР
Тошнота, постуральная
гипотензия, оомороки,
учащенное
сердцебиение,
аритмия, отеки
ТН; = І? час
Почечная и печеночная
экс кре ция
Тошнота, слабость,
постуральная
ги потони я
Тошнота, но меньше,
чем при применении
бромокриптина
пролакти номьт {:-› 25%)
(0,05 мг более
эффективно, чем 2,5 мг
бромокриптина 2 раза
в день)
Ки наголид
Избирательный
агонист
ПЗ-ре це пторов,
непроизводное
спорыньи
0,02 5-0,3 мг
І раз в день
'Ч 60-80% пациентов
удается добиться
нормальной
концентрации
пролакти на
СТР - цнтокром Р-450; 'Гуд - период полувыведения.
также редкие, но опасные для жизни осложнения:
судороги, нарушения ритма сердца и мозгового
кровообращения. Новейший агонист [Эд-рецепторов
дЛтИТЄ.йЬНОГО
ДЁЙСТБИЯ
ІЄЗБЁРГОДИН
ИМЁЄТ
МЄНЬШЁ
'
'
побочных эффектов, чем бромокриптин. Кроме
снижения пролактина, агонисты 132-рецепторов
также уменьшают лактотрофную аденому гипофиза, подавляя синтез ДНК и деление клеток. Во
*
з
.
_,
ТПШНШН Н Ртттд
Артериальная ортостатическая гипертензия
насморк
ддмтреннв пшдшд
МНОГИХ
.
спазм спсїдпв пальцев
САУЧЗЯХ
УМЁНЬШЄНИЁ
ОПУХОАИ
ПІЭОНСХОДИТ
уже через несколько дней после начала лечения.
Нормализация пролактина достигается у 70-80%
пациентов, получающих агонисты 132-рецепторов, в
то время как хирургическое вмешательство успешно только в 50-601%: случаев микроаденомы гипофиза. По этой причине для такого рода опухолей
гипофиза в качестве основного метода лечения
применяют агонисты 132-рецепторов вместо оперативного вмешательства. Терапевтический эффект
также включает устранение вызываемых гипогонадизмом аменореи, бесплодия и потери костной
ткани.
ОТКЛОНЕННЯ В СИСТЕМЕ ГВРМОН РОСТЕ ф
ннсулнншшдпбный фактор роста
избытдн шрмднд ддстд (дкронегдлдш
Система гормон роста (СН) - инсулиноподобный
фактор роста - эндокринная система, патологии
которой преимущественно касаются гипофиза и
гипоталамуса. Гормон роста, 191-аминокислотный
пептид, способствует синтезу белка и росту тканей.
Многие эффекты гормона роста осуществляются
Глава ІІ Лекарственные средства и эндокринная и метаболическая системы
посредством ІСР, синтезируемых в печени. ІСР это пептидные гормоны, оказывающие анаболическое действие путем стимуляции рецепторов, связанных с тирозинкиназой. Избыточная выработка
гормона роста встречается редко и обычно связана
с соматотропной аденомой гипофиза. Избыток СН
во взрослом возрасте (акромегалия) обычно не приводит к увеличению роста. Основные признаки
избытка СН у взрослых: грубые черты лица (рис.
11.3, табл. 11.5), увеличение кистей рук и ступней
ног, внутренних органов, например сердца (кардиомегалия), и толщины мягких тканей. У детей избыток СН может привести к гигантизму.
І Иногда показано лечение нобообразоданнй,
бы абат ыіїатощнх гормон роста,
дотїатиннергнческтгмн агонистами
или октреотидом
Аечение новообразований, вырабатывающих гормон роста, обычно проводят хирургическими
методами и лучевой терапией. При необходимости можно применять два класса лекарственных
средств:
. дофаминергические агонисты 132-рецептора, подавляющие выработку гормона роста в некоторых случаях;
Рис. 11.3 Характерные черты лица при акромегалии (предоставлено С.П. Рогізез, НМГ. іаскзоп).
Грубые черты лица
Увеличение кистей рук и ступней
Утолщение мягких тканей
Нарушения расположения зубов
Артралгии
Избыточное потоотделение
Непереносимость глтокозьт
Увеличение внутренних органов (например, сердца)
Ги пертензия
Обвисание кожи
ь аналоги соматостатина (например, октреотид
или лантреотид).
Соматостатин - 14-аминокислотный пептидный
гормон, вырабатываемый различными органами,
включая центральную нервную систему, пищеварительный тракт, панкреатические 5-клетки. Соматостатин подавляет высвобождение целого ряда гормонов (рис. 11.4). С-белок-связанные рецепторы
соматостатина подавляют высвобождение гормона,
уменьшая уровень ЦАМФ. Соматостатин не разрабатывали как лекарственное средство, но его синтетический октапептидный аналог октреотид применяют для лечения акромегалии, карциноидных новообразований и кишечной дисфункции.
При лечении акромегалии у большинства больных октреотид применяют в стартовой дозе 0,05 мг
3 раза в день. Далее не следует превышать максимальную дозу, составляющую 0,5 мг 3 раза в день.
Если после 3 мес лечения не отмечается достаточного снижения гормона роста и улучшения клинической картины заболевания, терапию следует прекратить. После достижения максимального терапевтического эффекта можно переводить пациента
на более удобную схему лечения октреотидомЅАК - 20 мг внутримышечно 1 раз в месяц. Аечение октреотидом нормализует выработку гормона
роста и концентрацию ІСР-1 примерно у 50-80%
больных акромегалией. Аналог соматостатина длительного действия эффективен в 60-75% случаях.
Терапевтическая реакция на эти лекарства включает
уменьшение артралгий, потливости, головных болей, апноэ во сне, улучшение сердечной функции.
Побочные эффекты: болезненность в месте инъекции, изменения в функционировании кишечника,
увеличение риска желчнокаменной болезни.
Дефицит гормона роста
В клинической практике довольно часто встречаются
жалобы пациентов на маленький рост, но он очень
редко связан с дефицитом СН (табл. 11.6). Дефицит
роста может возникнуть вследствие пангипопитуитаризма (пангипопитуитарной карликовости), избирательного повреждения гипофизарных соматотрофов или недостаточности образования гипоталамического гормона роста рилизинг гормона.
Человеческий гормон роста (ЬСН), получаемый
из трупных экстрактов гипофиза, применяли в
прошлом, но это в некоторых случаях приводило
к возникновению болезни Крейтцфельдта-Якоба.
Сейчас для лечения дефицита гормона роста в
педиатрии, маленького роста из-за синдрома Тернера и дефицита гормона роста у взрослых применяют рекомбинантный человеческий гормон
роста (гІтСН) соматотропин и близкий ЬСН аналог соматрем. Соматрем содержит 191 аминокислоту природного ІтСІ-І и дополнительный остаток
метионина. Гормон роста связывается с рецепторами СН во многих тканях, которые активируют
внутриклеточные проводящие пути тирозинкиназы. В печени активация рецептора СН приводит
к выработке ІСР-1 и ІСР-2, которые являются мономерными протеинами, высокогомологичными
Патофизиология заболеваний эндокринной и метаболической систем
_,
_
Гипотапа мус
_
І".
Ґ П
І
'І
....]
желудочно-кишечного
'
ІІ
1:|"'- -_
І- ІІ
"
__
_
тракта
_
_. "
І
.
\;. _-
'
ІІ
І
.
;
-___
тт
-_ -._
_.
.___
фд
.
` _
Гормон .
Соматоотатин
_
«_
Согиатоотатин
.-
Соматоотати н
'
:І
'_ ~
Т
Передняя
_Д
доля гипофизе%' `**- _
. он
-Д;
_ ____
,__-1 _
.г'
_
оомвтоетвтина
ос)
?_{__2----'- 1
.-.;..
_
_--'
.н'
+
ШРМПНЁ
ЦДМФ
'\ /
Кпоточные
Секреция
процессы
гормона
__.
Соматостатин
_
_
поджелудочной
Печень
железы (5-кл етки}
. тот-т
Рис. 11.4 Физиология соматостатина. Соматостатин синтезируется в гипоталамусе, панкреатических 5-клетках {а) и желудочно-
кишечном тракте (б). Соматостатин подавляет клеточные процессы, относящиеся к выработке гормона роста (СН), инсулина, глюкагона и
кишечных гормонов путем уменьшения накапливания циклического аденозинмонофосфата (ЦАМФ) и подавления клеточной деполяризации. СННН - гормон роста рилизинг гормона; ІС.Р-1 - инсулиноподобный фактор роста І.
Конституци ональный
маленький рост
Наследственный
(генетический)
маленький рост
Крон ическое заболевание
Задержка внутриутробного
развития
Психосоциальный нанизм
Эндокринные состояния
Генетические синдромы
Ги попитуитаризм
Недостаток гормона роста
Резистенп-тость к гормону роста
Ги поти реоз
Избыток глюкокорти костероидов
Нарушения обмена витамина П
Ахондроолазия
Синдром Те рнера
Си ндром Нунана
Наследственное ожирение
инсулину. ІСР связывает ІСР-рецепторы во многих
тканях и стимулирует сигнальные проводящие
пути тирозинкиназы.
Рекомбинантный ЬСН ускоряет линейный рост
скелетных костей, оказывает анаболический эффект на органы и мягкие ткани, активизирует
задержку электролитов и усиливает мобилизацию
глюкозы и жирных кислот. Эндогенная выработка
гормона роста имеет прерывистый, пульсирующий характер, поэтому постоянный уровень экзогенного СН в плазме не является необходимым
условием для терапевтического эффекта и введение ЬСН с определенными перерывами приводит
к длительному увеличению концентрации ІСР-1 в
плазме. Тд,-2 из плазмы рекомбинантного гормона
роста составляет примерно 4 час после подкожного введения детям в обычной дневной дозе (0,180,3 мг/кг в неделю, разделенная на 6 дневных доз).
Тиз соматотропина составляет 20 мин, но клиренс
в плазме после подкожнои инъекции увеличен
из-за отложенной абсорбции.
Лечение детей с дефицитом гормона роста приводит к достижению среднего роста во взрослом
возрасте в пределах 0,5-0,7 стандартных отклонений от обычного среднего роста. Аечение пациентов с синдромом Тернера приводит к увеличению
роста у взрослого на 6-7 см. При лечении детей
побочные эффекты 1тСН встречаются редко, и
отсутствуют данные о повышении риска возникновения диабета или рака. Терапию ЬСН у детей
прерывают на время закрытия зоны роста эпифизов костей. Аечение взрослых с дефицитом гормона роста ведет к умеренным улучшениям двигательных способностей, субъективных симптомов,
росту мышечной массы и снижению жировых
отложений, но долгосрочное улучшение состояния
ЗДДРОВЪЯ ПОЛНОСТЬЮ НЕ ,ЩОСТІ-'1Г3ЄТСЯ. ТЁРЁІПИЯ ГОРМПНОМ
ІЭОСТЭ.
МОЖЕТ
ІЭБОСТРНТЬ
НЁПЁРЁНОСИМОСТЬ
Глава ІІ Лекарственные средства и эндокринная и метаболическая системы
глюкозы у взрослых. Введение гормона роста
взрослым в критических состояниях в попытке
обратить катаболизм тканей приводило к неожиданному повышению смертности. Применение
гормона роста в качестве допинга стало популярно среди спортсменов из-за анаболического воздействия на мышцы. Поскольку этот гормон является рекомбинантным человеческим гормоном,
очень трудно обнаружить незаконное применение
соматотропина при анализе на применение лекарственных средств.
Заболевания щитовидной железы
и нарушения обмена веществ
І Гормоны щитодидной железы контролируют
метаболическуто деятельность Всех тканей
путем регуляции генод, белкодые продукты
которых Блиятот на клеточное дыхание
Многие ткани отвечают на гормональную и паракринную стимуляцию активацией клеточного метаболизма. Например, скелетные мышцы отвечают
на непрерывную стимуляцию активацией миозинАТФазы и последующим увеличением уровня глюкозы и поддержанием сокращения мышц. Независимо от типа тканей и функционально-ориентированной регуляции клеточного метаболизма
гормоны щитовидной железы регулируют клеточный метаболизм и синтез белка. Эти процессы
обычно определяют как обмен веществ. Гормоны
щитовидной железы оказывают множественные эффекты (табл. 11.7), являющиеся проявлением процесса регулирования общего уровня метаболизма и
энергозатрат клеток тела.
Такие факторы, как голодание или тяжелая болезнь, сокращают активность гормонов щитовидной железы и консервируют энергозатраты во
многих тканях, и наоборот, в условиях возбуждения ЦНС, например состоянии страха или беспокойства, гипоталамо-гипофизарно-Щитовидная система стимулируется. Гормоны щитовидной железы
в целом не являются компонентами гормональной
реакции на стресс из-за замедленности их действия,
однако они являются дополнительным фактором
при длительной стрессовой ситуации.
Развитие плода іфизическое и умственное]
Скорость обмена веществ
Температура тела
Частота и сила сердечных сокращений
Расширение периферических сосудов
Количество циркулирутощих эритроцитов
Дыхан ие
Периферическая нервная система (рефлексы)
Метаболические ферменты печени
Обмен костной ткани
Влияние на кожу и мягкие ткани
І Синтез, Бысдоболедение и деистбие гормоноб
щитодиднои леелезы на органы-мишени _
многоступенчатыи процесс, некоторые из этих
ступеней _ места дейстдил лекарстб
Активный гормон щитовидной железы трийодтиронин (ТЗ) и его предшественник тироксин, или
тетрайодтиронин (Тд), формируются в дополнение к
анионам І” на двух ароматических кольцах остатков
тирозина на большом пептиде в щитовидной железе. Для йодирования тирозина и объединения двух
йодтирозиновых молекул при образовании тиронина в эпителиальных клетках щитовидной железы
необходимы три фактора:
ь способность накапливать высокие межклеточные
концентрации І*-активным транспортом;
ь действие окисляющего энзима, трийодпероксидазы, катализирующего связывание гипоиодата
(ІО'} с тирозиновым кольцом, и связывание двух
йодированных молекул тирозина;
ь наличие крупного полипептидного тиреоглобулина со множественными тирозиновыми остатка-
ми, подходящими для йодирования (рис. 11.5).
Иодированный тиронин хранится во внеклеточных тиреоидных фолликулах. Он высвобождается
в кровь как гормон щитовидной железы после эндоцитоза фолликулярными клетками щитовидной
железы. В тиреоидных фолликулах хранится тиреоидный прегормон, обычно в достаточных количествах, чтобы поддерживать высвобождение Т4 в течение примерно 6 нед. ТЗ имеет в 10 раз большее
сродство к тиреоидному рецептору, чем Т,,, поэтому Т3 считают активной формой гормона. Хотя
некоторое количество Т, высвобождается из щитовидной железы, основная его часть формируется
путем дейодирования Т4 энзимов дейодиназы. Изоформы энзимов дейодиназы в гипофизе (тип П) и
на периферии (тип І) регулируются дифференцированно. При системном заболевании или голодании
активность изоформ типа І сокращается, в то
время как тип П сохраняется. Этот механизм приводит к сокращению периферических метаболических потребностей, предотвращая компенсаторное
увеличение высвобождения ТЅН.
Гилотиреоз
Недостаток гормона щитовидной железы - часто
встречающееся расстройство, обычно вызываемое
аутоиммунным разрушением щитовидной железы. Симптомы гипотиреоза: увеличение массы тела, непереносимость холода, сухость кожи, интеллектуальная заторможенность. В самом тяжелом
варианте (при микседеме} может развиться кома.
У новорожденных гипотиреоз может стать причиной пожизненной умственной недостаточности
(кретинизма) и неправильного развития костной
системы.
Первичный сбой в работе щитовидной железы
вследствие аутоиммунного заболевания - тиреоидит Хашимото. Это самая частая причина гипотиреоза, хотя могут быть и другие причины, например воспалительные заболевания и травмы (табл.
11.8). Аутоиммунные заболевания щитовидной же-
Патофизиология заболеваний эндокринной и метаболической систем
Т Т
вы
Зтптеятштьная
Щитовидная
ЖВЛВЗБ
П
-
Печень
Т4 .
пдд
'
РТЦ, йедтд.
гптококортикоотероьтды,
МП
антагонисты
В-адренорецепторов
;-
ШТ
_
'_
--
Эндоцчтоа _
г
3
т,,
- '_ › _ __
'
І І
'
!
тд,
__
/
ІІІШІІІІІІІЙ
железы
'Ґ
Тиреоглобулин
Метимазол
и РТЦ
г-1:
.. __
/ Н
Т3 О і-
Х
е Ё_
ПЁШ а
Е
' - Ткани-Я
въ мишещр
Пероксидаза
~ _ 'Ґ
Щитыдднпд
Тирозин
железы
О
О
міт
пгт
Н202 И йодид
Антагонисты
Вддренпрвцвпшрпв
'
`=' изооома
_________
_ _
'гп
П
О
О
ту
тд
___________ __________________________________
І П ._ _ Ё*
'_
_. '_ П--_::': - _.
.
пдднд
_______ __________
'_
"дана
І .'
Т-т
Те
.
.
Рис. 11.5 Фармакология гормонов щитовидной ткелезы. (а) Тироксин (тетрайодтиронин, Т,,) претерпевает дейодирование до трийодти ронина (ТЗ) путем дейодирования на периферии, например в печени. Показаны места действия антитиреоидных средств. (б) Йодид
активно доставляется в клетки щитовидной железы. Пероксидаза щитовиднои железы, микросомальныи энзим, катализирует иодирова
ние ароматических колец тирозина в позициях 3 и 5, создавая монойодтирозин {МІТ) и дийодтирозин ІІІЭІТ). Пероксидаза щитовидной
железы преобразовывает остатки тиронина в тиреоглобулине. Тиреоглобулин вырабатывается и накапливается в фолликулах щитовидной
железы. Тиреотропный гормон [ТЅН] заставляет депонированный тиреоглобулин пройти эндоцитоз и лизосомальньтй протеолиз для вы-
свобождения гормонов щитовидной железы, в то время как йодид ингибирует высвобождение. РТЦ - пропилтиоурацил.
лезы, как и многие другие аутоиммунные болезни,
чаще встречаются у женщин. В редких случаях
могут ассоциироваться с другими аутоиммунными
эндокринными дефицитами, такими как недостаточность надпочечников, инсулинозависимый сахарный диабет или гипогонадизм. Ослабленное
действие гормонов щитовидной железы может
быть также вызвано пониженной выработкой ТЅН
гипофизом (вторичный гипотиреоз) или, в редких
с преальбумином, что ведет к сокращенному клиренсу и депонированию циркулирующего лекарственного средства. Препараты с длительным периодом полувыведения обычно используют при
лечении хронических заболеваний, т.к. влияние пропуска одной дозы на стабильную концентрацию в
плазме невелико. Недостатком лечения с помощью
САУЧЗЯХ, ІЄАЄТОЧНОЙ ІЭЄЗИСТЁНТНОСТЬІО ТК:-3_НЄЙ І-С ГОР-
Мстнам ЩНТ0ВидН0й Железы.
Первичный
Хронический лимфоцитарный тиреоидит
{болезнь Каши мото)
І Синтетические тиреоидные гормоны широко
Подостоый тиоеоидит
НРІІМЕНЯЮН1 6.1111 ЛЕЧЕНИЯ ЕННОШНРЕОЗП
Синтетический левотироксин (1-Т,) - удобная активная форма заместительной гормональной терапии
для приема внутрь. Хотя левотироксин требует
метаболической активации для превращения в ТЗ,
его широко применяют из-за длительного периода
полувыведения - 6 дней. Это пролонгированное
действие обусловлено в основном экстенсивным
связыванием с тиреоидным глобулином плазмы и
Безболезненный тиреоидит (по-Сдеродоной
тиреоидит]
Прием радиоактивного йода
Избыток или дефицит йода
Врожденное нарушение синтеза гормона
щитовидной железы
Вторичный
Ткан и-мишени
Заболевания гипофиза
Резистентность к гормонам щитовидной
железы
Глава ІІ Лекарственные средства и эндокринная и метаболическая системы
І-Т, является значительный срок, необходимый для
достижения стабильного эффекта. Адекватность
дозы можно оценить только после лечения в тече-
ние 5 нед. Аиотиронин (натрий 1-трийодтиронин)
менее активно связывается с глобулином щитовидной железы, поэтому несвязанная доля этого лекарства выше, чем у 1-Т4. Аиотиронин действует быстрее, чем 1-Т4, но и быстрее выводится, что обусловливает прием препарата 2 раза в день.
Начальная доза І-Т, для большинства взрослых
составляет 75-150 мкг/сут (1,? мкг/кг/сут), симптоматическое улучшение наблюдается уже через 4 нед.
Начальная доза І-Т4 для детей - 1 мкг/кг/сут. Передозировка увеличивает риск фибрилляции предсердий. Ускоренный обмен веществ может также
ухудшить течение стенокардии, хотя нормальная
заместительная гормональная терапия не повышает
склонность к тромбозу. По этой причине у пожилых больных гипотиреоз лечат 1-Ту, начиная с дозы 25
мкг/сут и увеличивая ее на 25 мкг/сут с 4-недельными интервалами при надлежащем наблюдении.
Гипертиреоз
Гипертиреоз - это синдром усиления тканевого
обмена гормонами щитовидной железы вследствие
их избыточной секреции или приема экзогенного
гормона.
Избыток гормонов щитовидной железы обычно
возникает вследствие стимулируемого их высвобож-
дения или при наличии аденомы щитовидной железы, вырабатывающей гормоны (табл. 11.9). Часто
причиной является аутоиммунное заболевание (болезнь Грейвса). При болезни Грейвса антитела активируют ТЅН-рецепторы, приводя к диффузному
увеличению щитовидной железы, избыточному высвобождению гормона и классическим признакам
гипертиреоза - нервозности, потере массы тела,
тремору, ретракции век, потоотделению, непереносимости тепла (рис. 11.6). Другие формы гипертиреоза также включают эти признаки, но только при
болезни Грейвса иммунологически поражаются
глазные мышцы, приводя к экзофтальму (выступанию глазного яблока) или проптозу. Другие иммунологические формы тиреоидита также могут
Прием гормонов щитовидной железы
Диффузный токсический зоб {боле знь Грейвса)
Ги перфункционирующая аденома
Токсический многоузловой зоб
Безболезненный тиреоидит
Подострый тиреоидит
Аденома, вырабатыватощая тиреотропный гормон
Опухоли, вырабатыватощие человеческий хорионический
гонадотропин
.г
1-
.--
-т.
_-"
Ґ
ь_
І
Ґ
.
1
|
_ --:-
"Н
:..1\"“
_._.
Іг '
.
І
_-
- _
Рис. 11.6 Признаки гипертиреоза. Гипертиреоз характеризуется нервозностью, потерей массы тела, непереносимостью жары, усталостью. Такие признаки, как тахикардия, тремор, ускоренные рефлексы, гладкость кожи, гипергидроз, возникают при гипертиреозе любой
этиологии. Проптоз, диплопия и корнеальное воспаление характерны для болезни Грейвса (предоставлено С.ІЭ. Рогоеэ, 'тН.І=. ]асІ<5оп).
Патофизиология за
привести к избыточной выработке гормонов, вызывая «утечку» прегормонов через воспаленную
щитовидную железу.
Основные причины неиммунологически опосредованного гипертиреоза - аденомы, как одиночные, так и множественные (многоузловой
зоб). Множественные аденомы часто встречаются
в пожилом возрасте и обычно клинически выражены слабо. Иногда секреция гормона щитовидной железой и высвобождение его из аденомы
превышает суточную потребность, что и ведет к
гипертиреозу.
І Антитиреоидныелекарстденные
средстда подадллгтот синтез гормона,
его Вьтсбобождение, метаболизм
и Влияние на ткани-митени
Препараты, применяемые для лечения гипертиреоза, действуют на всех этапах синтеза и высвобождения гормонов (см. рис. 11.5).
ЛЕБЕІНИИ ЭНДОКПИННОИ И МЕТЕІЁПЛИЧЕСКПИ СИСТЕМ
Молекулярное действие метимазола и пропилтиоурацила (табл. 11.10) - угнетение образования и
депонирования гормонов щитовидной железы. При
наличии запасов ранее синтезированного гормона
снижение выработки тироксина может наблюдаться
только через несколько недель. Пропилтиоурацил
подавляет реакцию деиодинации, при которои происходит синтез активного Т3 из Ту. Этот механизм
используют при лечении тяжелого гипертиреоза.
Метимазол имеет длительный период полувыведения, что позволяет применять препарат 1-2. раза в
день. Оба лекарства токсичны для печени и могут
вызвать аллергическую реакцию и угнетение костного мозга, поэтому их применение требует постоянного клинического наблюдения.
Иодид (Г), содержащийся в пищевых добавках,
радиофармацевтические препараты и некоторые
микстуры от кашля также могут снизить высвобождение гормонов щитовидной железы. Кроме
того, І* угнетает переход Т, в ТЗ. При остром ти-
Взаимодействия
Лена рсгвенн ые
Меттан изм
Обычная
Эффектив-
средства
действия
ДОЗ-І
ность
Тиомоче ви на
Подавляет
связь йода
9096 улучше-
с тиреогло-
первичной
терапии
ний при
були ном
Подавляет
преобразован ие Т4 в ТЗ
Мети мазол
НЗ-ЗП мг
2 раза в день
Поддейжива-
ющая доза
5-І В мгісут
Карбимазол
Пропилтиоурацил
Пролекарстве нная
форма
метимазола
Ш-ЗП мг
2 раза в день
Побочные
эффекты
Фармакокинетика
Часто встречаются, зависят
от дозы: сыпь,
лихорадка,
артралгия
Нечасто: гранулоцитопения
Противопоказан
во время
беременности
и кормления
грудью
Редко: холестатические
болезни
печени
Те же, что и у
метимазола
Прекратить перед
' 1" І-аблацией
Тш = 6 час
{от З до 12 час)
Находится в тканях
щитовидной
железы
метаболизм
в печени
Та же, что
и у мети мазола
Поддерживающая доза
5-10 мгісут
1 ПП-2 ВП мг
З-4 раза
в день
Поддержива-
ющая доза
50-150 мг
І раз в день
Гепатоцеллто-
лярный гепатит
Редко:
апластическая
анем ия
Тдд = І-2 час
Находится в тканях
щитовидной
железы
Высокая связь
с белками
Меньше проходит
через плаценту,
чем метимазол
Выводится почками
{уменьшение дозы
при почечной
недостаточности)
Т,д - период полувыведения; Т, - трийодтиронин; Т4 - тетрайодтиронин.
с другими
препаратами
