УДК 616.441-006.6: 618.177 : 616.699 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВЛИЯНИЯ РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ У ЖЕНЩИН И МУЖЧИН. Никифоров И. А., Стародубцев А. И., Казьмин А.С. ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 344022, Ростов-на-Дону, Россия. Щитовидная железа - орган эндокринной системы, выполняющий ряд важнейших функций в организме человека, одной из которых является регуляция репродуктивной деятельности. С каждым годом в России наблюдается рост показателей заболеваемости патологией щитовидной железы, связанной не только с функциональными нарушениями в работе эндокринного органа, но и со злокачественной трансформацией тироцитов. Рак щитовидной железы занимает 1 место среди опухолей эндокринной системы и заслуживает центрального внимания для изучения. Среди женщин данный вид злокачественной неоплазии встречается значительно чаще, чем среди мужчин, что является актуальной проблемой в акушерской практике. В данной статье рассмотрены папиллярная и фолликулярная формы РЩЖ, которые являются наиболее часто встречающимися. Их влияние на репродуктивную функцию организма связано с нарушением гормонального статуса как у женщин, так и мужчин. Это проявляется гипотиреозом или гипертиреозом. Данные патологические состояния вызывают отличные друг от друга реакции со стороны половой системы, нередко приводящие к бесплодию. Своевременная диагностика и адекватная тактика лечения обеспечивают восстановление эутиреоидного состояния и благоприятный исход рака щитовидной железы. Ключевые слова. Рак щитовидной железы, половые гормоны, заболевания щитовидной железы, репродуктивное здоровье, ожирение, патология беременных, фертильность. COMPARATIVE CHARACTERISTICS OF THE EFFECT OF THYROID CANCER ON REPRODUCTIVE FUNCTION IN WOMEN AND MEN. Nikiforov I.A., Starodubstev A.I., Kazmin A.S. FGBOU VO «Rostov State Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 344022, Rostovon-Don, Russia. The thyroid gland is an organ of the endocrine system that performs a number of important functions in the human body, one of which is the regulation of reproductive activity. Every year in Russia there is an increase in the incidence of thyroid pathology, associated not only with functional disorders in the endocrine organ, but also with malignant transformation of thyrocytes. Thyroid cancer ranks 1st among endocrine tumors and deserves central attention to study. Among women, this type of malignant neoplasia is much more common than among men, which is an urgent problem in obstetric practice. This article discusses the papillary and follicular forms of thyroid cancer, which are the most common. Their effect on the reproductive function of the body is associated with a violation of hormonal status in both women and men. This is manifested by hypothyroidism or hyperthyroidism. These pathological conditions cause different reactions from the reproductive system, often leading to infertility. Timely diagnosis and adequate treatment tactics ensure the restoration of the euthyroid state and a favorable outcome of thyroid cancer. optimize therapeutic measures conducted. Key words. Thyroid cancer, sex hormones, thyroid desease, reproductive health, adiposity,pathology of pregnant women, fertility. Рак щитовидной железы стоит на первом месте по частоте возникновения злокачественных новообразований эндокринной системы. В 2018 году в России было зарегистрировано 13067 случаев опухолей щитовидной железы, а в 2017 году заболеваемость РЩЖ составила 8 случаев из 1580 женщин, закончивших беременность. Показатели заболеваемости женщин в 3-4 раза выше, чем мужчин, причём в возрасте от 15 до 24 лет они занимают второе место по частоте после злокачественных опухолей лимфатической и кроветворной системы. Эта проблема приобретает особый интерес, так как дифференцированный рак щитовидной железы наблюдается преимущественно у женщин детородного возраста, что повышает осложнения течения беременности именно при этой форме неоплазии. С каждым годом отмечается тенденция роста показателей заболеваемости РЩЖ среди беременных. [2] Факторами, способствующими возникновению рака щитовидной железы, являются дисгормональные нарушения, связанные с недостатком йода, ионизирующая радиация и генетическая предрасположенность. Так как щитовидная железа орган эндокринной системы, то она имеет гипоталамогипофизарной аденогипофиза общие системой и центральные яичниками. (фолликулостимулирующий, механизмы Одни из лютеинизирующий регуляции тропных и с гормонов тиреотропный) регулируют функциональную активность щитовидной железы и репродуктивной системы. Они представляют собой сложные гликопротеиды, состоящие из α- и β-субъединиц. Структура α-субъединицы ЛГ, ФСГ, хорионического гонадотропина и ТТГ идентична, а βсубъединица специфична для каждого гормона и определяет его лютеинизирующую, фолликулостимулирующую и тиреотропную активность. [3] Продукция пролактина и тиреотропного гормона может меняться и под влиянием стимулирующих эстрогенов. Как нормальные тиреоциты, так и клетки высокодифференцированных опухолей содержат рецепторные молекулы к эстрадиолу и прогестерону. Кроме того, наряду с предположением о непосредственном влиянии половых гормонов на функцию щитовидной железы, в литературе имеются исследования, доказывающие опосредованное влияние гонад на данный орган. Так, показано, что эстрогены увеличивают чувствительность тиреотрофов к тиреоидным гормонам. В клетках гранулезы, в ооцитах и в герминативном эпителии яичника локализуются рецепторы к гормонам щитовидной железы, в первичных и вторичных фолликулах, помимо прочего, - рецепторы ТТГ, которые обнаруживают также в гепатоцитах. Это проявляется стимулирующим влиянием Т3 и Т4 на выработку в печени глобулина, связывающего 5дегидростерон. половые гормоны (ГСПГ): эстрадиол, тестостерон и С учётом гистологической классификации выделяют папиллярный, фолликулярный, медуллярный, низкодифференцированный и недифференцированный раки щитовидной железы. Папиллярные и фолликулярные опухоли характеризуются медленным течением и лучшим прогнозом. Медуллярный, и особенно недифференцированный рак, отличается бурным прогрессированием и плохим прогнозом. Среди взрослого контингента населения преобладают дифференцированные формы рака. Из них наиболее злокачественной является папиллярная. [7] В данной статье будут рассмотрены 2 формы рака щитовидной железы: папиллярный и фолликулярный. Фолликулярный рак возникает из фолликулярных клеток (А и В). Как правило, данный вид злокачественного новообразования развивается на месте фолликулярной аденомы и часто не отличим от нее, что создает определенные трудности в дифференциальной диагностике и выборе тактики лечения. Метастазы гематогенно чаще всего распространяются в лёгкие, плоские кости и головной мозг. Данный вид неоплазии может сопровождаться первичной формой гипотиреоза, которая обусловлена патологическим процессом в самой щитовидной железе. Больные жалуются на сухую холодную кожу, хриплый голос, снижение памяти, ломкие волосы, нарушения генеративной функции. При манифестном гипотиреозе снижается уровень Т4 в крови, усиливается продукция ТТГ гипофизом, при одновременном снижении его гонадотропной функции, нарушается процесс имплантации, секреторная перестройка эндометрия, в результате чего беременность либо не наступает вообще, либо существует угроза её прерывания. Длительный некомпенсированный гипотиреоз ведёт к дисфункциональным маточным кровотечениям и хронической ановуляции, что в свою очередь может спровоцировать бесплодие в 10-25 % случаев. Нарушения репродуктивной функции при гипотиреозе могут выявляться при регулярном менструальном цикле, но рак щитовидной железы у женщин всегда сопровождается аменореей (длительное отсутствие менструаций), частота которой колеблется от 1,5 до 6 %, и снижением фертильности. Беременность и роды характеризуются высокой частотой осложнений: ранними токсикозами, преэклампсией, хронической внутриутробной гипоксией плода, самопроизвольными выкидышами, дискоординацией родовой деятельности. [5] При дисбалансе гормонов тиреоидного ряда частота аномалий развития плода возрастает и составляет 18-25 %. [4] У младенцев, рождённых от матерей с патологией щитовидной железы, в неонатальном периоде могут развиваться следующие патологии: перинатальная энцефалопатия, гипохромная железодефицитная анемия, фолиеводефицитная анемия, гидроцефалия, микроцефалия, врождённый гипотиреоз, тиреотоксикоз. На фоне хронической тиреоидной недостаточности у 30-60 % детей имеются поведенческие и эмоциональные отклонения, отмечается нарушение формирования личности. При агрессивном течении низкодифференцированного, недифференцированного рака возможность сохранения беременности или планирования будущей отсутствует. По мнению Беккера С.М. (1963 г.), зачатие ребёнка безусловно исключается при малейшем подозрении на злокачественный процесс в щитовидной железе, однако сама беременность не относится к факторам, которые приводили бы к дальнейшему ухудшению течения рака из фолликулярных клеток. Хирургический метод лечения фолликулярной формы злокачественного новообразования щитовидной железы является основным и включает в себя чаще всего частичную струмэктомию и удаление перешейка. В зависимости от гистотипа опухоли и метастазирования проводится гормональная терапия, радиойодтерапия, лучевая терапия и химиотерапия как палиативный метод лечения. [11] Папиллярный рак стоит на первом месте по частоте встречаемости среди опухолей щитовидной железы, характеризуется образованием полостей, выстланным атипичным эпителием с разрастанием сосочковых структур, растёт медленно и метастазирует в региональные лимфатические узлы. При папиллярном раке щитовидной железы чаще всего встречается мутация генов BRAF, PIK3CA, KRAS, HRAS, NRAS, а также RET/ PTC и TRKперестройки. По данным разных авторов, мутация V600E в гене BRAF обнаруживается при папиллярном раке щитовидной железы в широком диапазоне – в 29–83% случаев. [10] Клинически рак из А-клеток может проявляться тремя формами: узловой, метастатический «скрытый» рак и метастатически-узловой. Первый вариант характеризуется медленным ростом, поздними метастазами в регионарные лимфоузлы, узловой формой, плотной консистенцией. В отличие от первой формы папиллярного рака второй вариант проявляется более ранним метастазированием. Метастатически-узловой рак представляет собой опухоль плотноэластической консистенции в виде узла. В-клетки папиллярной аденокарциномы обладают высокой сукцинатдегидрогеназной активностью. Заболеваемость папиллярной формой рака приходится чаще всего на второе и третье десятилетия жизни. Различия влияния на репродуктивную функцию женщин между вышеописанной формой рака щитовидной железы и папиллярным раком не выявлены, но данный вид РЩЖ является наиболее злокачественным, что свидетельствует о более высоком риске возникновения бесплодия. [7] Следует отметить, что риск развития опухолевого процесса в щитовидной железе возрастает при лучевой терапии на область шеи (лимфогранулёматоз), а с увеличением числа беременностей возрастает частота узловых образований щитовидной железы. Лечение беременных женщин, больных РЩЖ, проводится хирургическим путём, а также должно быть отсрочено и проводиться после родоразрешения в сочетании с супрессивной терапией L-тироксином. Радиойодтерапия может быть применена только после родоразрешения и окончания грудного вскармливания, крайне редко применяется кесарево сечение. Уровень тиреотропного гормона в крови менее 1 нг/мл, отсутствие рецидивов и метастазов, а также очагов накопления радиоактивного йода являются признаками полного излечения, однако проблема планирования и сохранения беременности у молодых женщин, перенёсших лечение по поводу рака щитовидной железы, приобретает особую значимость, так как рецидивы встречаются спустя десятилетия полной ремиссии. При низком или среднем риске рецидивирования требуется минимальный срок после лечения, когда можно планировать беременность. Он составляет один год. При высоком риске следует подождать два-три года, и при достижении полной ремиссии планировать беременность. Во втором триместре опасность самопроизвольного аборта минимальна, поэтому имеется возможность проведения струмэктомии. Если у пациентки первая или вторая стадия опухоли диагностированы в 3 триместре беременности, то необходимо дождаться родоразрешения и только после этого проводить хирургическое лечение. В данном случае назначают супрессивную терапию левотероксином и проводят УЗИ щитовидной железы. Вопрос о возможности сохранения лактации у женщин в постоперационном периоде остается спорным, но следует заметить, что при ее наличии резко повышается уровень пролактина и ТТГ. Длительная стимуляция тиротропным гормоном является крайне нежелательна. Большинство клиницистов сходятся во мнении, что лактацию необходимо подавлять антагонистами дофамина и применять искусственное вскармливание младенца. [9,11] Исходя из сходного молекулярного строения ТТГ и гонадотропина, влиянию рака щитовидной железы подвергается также репродуктивная функция мужской половой системы. Это связано с уменьшением размеров яичек, диаметра семявыносящих протоков и числа герминативных клеток, угнетением сперматогенеза, при этом снижается содержание ЛГ и ФСГ в гипофизе, в тестикулах выявляются извитые семенные канальцы с признаками гибели сперматогенного эпителия. Также наблюдается изменение фракции ГСПГ, что в свою очередь ведет к нарушению нормального соотношения андро- и эстрогенов. [1] Исследования учёных показали, что не только гонадотропные гормоны играют ведущую роль в сперматогенезе и процессе выработки тестостерона, но и соматотропин, а также гормоны тиреоидного ряда. Именно трийодтиронин и тироксин играют важную роль в развитии и дифференцировке клеток Лейдига, стимулируют синтез белка в незрелых клетках Сертоли, которые развиваются в препубертатном периоде, от чего зависит эффективность сперматогенеза. При злокачественной неоплазии тиреоцитов наблюдается дисбаланс гормонов щитовидной железы, проявляющийся в отдельных случаях либо гипертиреозом, либо гипотиреозом, а также изменениями сексуального поведения: от глубокой депрессии до психоза. Как при гипер-, так и при гипофункции щитовидной железы у мужчин отмечается повышенная распространённость таких нарушений как снижение либидо, эректильная дисфункция, преждевременная эякуляция, замедленная эякуляция, которые, как правило, купируются после нормализации функций щитовидной железы. При длительно не компенсированном гипотиреозе происходит замедленное созревание тестикул и нарушается сперматогенез, увеличивается уровень пролактина и эстрадиола, что также коррелирует с нарушениями герминативной функции. Препубертатный гипотиреоз способствует увеличению клеток Сертоли на 157 %, задерживая их созревание и наоборот, пубертатный гипертиреоз приводит к раннему прекращению развития сустентоцитов, заканчивающемуся атрофией яичка и снижением сперматогенеза, в 10 % случаев гиперфункции щитовидной железы у мужчин наблюдается гинекомастия. Это может быть связано с повышенной секрецией глобулина, связывающего половые гормоны, что стимулирует синтез эстрогенов, на фоне снижения уровня тестостерона.[6] Было установлено, что дисфункция репродуктивной системы свойственна мужчинам с гипотиреозом вследствие замедления основного обмена и развития ожирения. При данном патологическом состоянии снижение уровня тестостерона происходит под действием ароматазы адипоцитов. С увеличением массы жировой ткани в организме повышается концентрация адипокинов: ФНО-α, лептина, резистина, а также ИЛ-6 при одновременном снижении адипонектинов, которые в норме обладают антиатерогенным действием. [9] Адипокины влияют на ГГЯС (гипоталамо-гипофизарно-яичковую систему), оказывая отрицательное влияние на репродуктивную функцию мужчин. Стоит отметить, что повышение концентрации ФНО-α приводит к угнетению синтеза тестостерона в интерстициальных клетках Лейдига, наряду с этим ИЛ-6 способствует повышению концентрации свободных радикалов, всё это приводит к снижению активности спермотозоидов и повреждению их структуры. [8] Восстановление эутиреоидного статуса способствует улучшению репродуктивной функции не у всех мужчин. В связи с этим можно сделать вывод, что среди мужчин с эректильной дисфункцией целесообразен скрининг на заболевания щитовидной железы При тотальной тириеоидэктомии исключается местное рецидивирование опухоли и проводится радиойодтерапия, а также отслеживается уровень тиреоглобулина и антител к нему. В этом случае пациенту требуется принимать L-тироксин в течение всей жизни. Таким образом, взаимосвязь тропных половых гормонов и гормонов тиреоидного ряда прослеживается на этапе центральных механизмов регуляции их секреции. Поэтому при патологии щитовидной железы опухолевого генеза происходит нарушение не только эндокринной, но и репродуктивной системы организма человека. Своевременная диагностика и адекватная терапия способствуют предотвращению негативных последствий данного заболевания, связанных с бесплодием и летальным исходом. Однако на сегодняшний день полученных данных недостаточно, чтобы со стопроцентной уверенностью утверждать о том, что рак щитовидной железы однозначно связан с нарушением фертильности. Данная проблема требует дальнейшего исследования. Литература 1.Дедов И.И., Эндокринология. Национальное руководство. Краткое издание / Дедов И.И., Мельниченко Г.А. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 832 с. 2. Женщины и мужчины России. 2018: Стат.сб./ Ж56 Росстат. - М., 2018. – 241 с 3. Репродуктивная эндокринология. Эндокринология по Вильямсу. Мелмед Ш., Полонски К.С., Ларсен П.Р., Кроненберг Г.М.; Пер. с англ.; под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко.М.: ГЭОТАР-Медиа,2018.-504 с. 4. Савельева Г.М., Акушерство [Электронный ресурс]: национальное руководство / под ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского. - 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 1088 с. 5. Есина М.М. Система репродукции при гипотериозе. Квартальный рецензируемый научно-практический журнал «Акушерство и Гинекология» им.В.Ф.Снегирёва, том 4 № 2, «Издательство “Медицина”» ,2017.- 81 с. 6.Ганцев Ш.Х., Давыдов М.И. Онкология.ГЭОТАР-Медиа,2019.-920с. 7.Чиссов В.И., Онкология [Электронный ресурс]: Национальное руководство. Краткое издание / под ред. В.И. Чиссова, М.И. Давыдова - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 576 с. 8. Витязева И.И., Алташина М.В., Трошина Е.А. Научно практический рецензируемый журнал «Проблемы Эндокринологии» Том 60, №5, «Медиа-Сфера», 2014.- 39 с. 9. Шидловская Н.В.,Петрухин В.А., Бурумкулова Ф.Ф.,Башакин Н.Ф. Особенности течения беременности и исходы родов у пациенток после оперативного лечения рака щитовидной железы. Медицинский рецензируемый научно-практический журнал «Журнал акушерства и женских болезней», Том 66 № 3, «Эко-вектор», 2017.- 91-92 с. 10. Иванов А.А., Авдалян А.М., Гервальд В.Я., Лушникова Е.Л., Зоркина Ю.Н., Круглова Н.М., Лазарев А.Ф. «Мутация BRAF V600E при папиллярном раке щитовидной железы, клинико-морфологические параллели и прогноз». Научно-практический журнал «Российский онкологический журнал», Том 22 № 6, 2017.- 15 с. 11. Никонова Л.В., Давыдчик Э.В., Тишковский С.В., Гадомская В.И. «Заболевания щитовидной железы и беременность. Часть 2. Послеродовой тиреодит, узловой зоб, рак щитовидной железы: современные принципы диагностики и лечения.» Научнопрактический журнал «Журнал Гродненского государственного медицинского университета». № 2 (54), 2016. - 10-12 с.
