На правах рукописи Пустотина Зинаида Михайловна
реклама
На правах рукописи Пустотина Зинаида Михайловна КЛИНИЧЕСКАЯ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ВЗАИМОСВЯЗЬ НАРУШЕНИЙ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И КАРДИОГЕМОДИНАМИКИ У ЖЕНЩИН С ХИРУРГИЧЕСКОЙ МЕНОПАУЗОЙ 14.01.04 – внутренние болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Чита-2012 Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Читинская медицинская академия» Минздравсоцразвития России. Научный руководитель: доктор медицинских наук государственная Ларева Наталья Викторовна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, Куклин Сергей Германович профессор ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России, профессор кафедры терапии и кардиологии доктор медицинских наук, Горбунов Владимир Владимирович профессор ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России. Защита состоится « » марта 2012года в 9:00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.118.01 при ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (адрес: 672000, г. Чита, ул. Горького 39а). С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России (адрес: 672000, г. Чита, ул. Горького 39а). Автореферат разослан «___» _февраля 2012 г. Учёный секретарь диссертационного совета Д 208. 118. 01 д.м.н., профессор И.Н. Гаймоленко 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В настоящее время отмечается неуклонный рост частоты хирургической менопаузы, что ведёт к повышению риска развития сердечно-сосудистой патологии у женщин в относительно молодом возрасте. По данным литературы хирургическое удаление матки, даже с сохранением яичниковой ткани, у 60–85% женщин сопровождается появлением нейровегетативных и психо-эмоциональных нарушений, изменениями липидного, углеводного обменов, что способствует развитию сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), в частности, артериальной гипертензии (АГ) (Аккер Л.В. и др., 2010; Дзейтова Х.М., 2009; Доброхотова Ю.Э., 2000; Можарова Л.Г., 2005; Подзолкова Н.М. и др., 2009). Механизмы формирования сердечно-сосудистой патологии у женщин с постгистерэктомическим синдромом с сохранением яичниковой ткани и с хирургической менопаузой после удаления придатков являются в последние годы предметом интенсивного изучения (Аккер Л.В. и др., 2010; Дзейтова Х.М., 2009; Доброхотова Ю.Э., 2000, Можарова Л.Г., 2005; Подзолкова Н.М. и др., 2009, Подзолков В.И. и др., 2005, Ларева Н.В. и др., 2008; Перевалова Н.Г., 2008; Медведева Ю.Н. и др., 2005; Юренева С.В., 2004; Parker W.H. et al., 2009). Наряду с атерогенными эстрогенового дефицита изменениями происходят липидного изменения в профиля на фоне сосудах: снижается продукция простациклина, увеличивается уровень эндотелина, снижается эндотелийзависимая вазодилатация, активируются процессы перекисного окисления липидов и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, вследствие этого возникают значительные нарушения микроциркуляции, в результате чего страдают все органы и ткани, а в первую очередь сердечно-сосудистая система (Доброхотова Ю.Э., 2000; Ларёва Н.В. и др., 2008; Аккер Л.В. и др., 2010; Пустоветова М.Г., 2007; Репина М.А., 2001; Рябышева В.Ю., 2007). Особое значение в развитии микроциркуляторных расстройств уделяется эндотелию сосудов и тромбоцитарному звену гемостаза, однако у женщин с 3 хирургической способность менопаузой остаются тромбоцитов, мало изученными агрегационная лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и активность фактора фон Виллебранда (Ельчанинов и др., 2009; Павлова А.П., 2004; Репина М.А., 2001). В литературе имеются единичные данные о нарушениях микроциркуляторного русла и сосудистого тонуса у женщин в менопаузе (Козлова М.В., 2008; Рябышева В.Ю., 2007, Торчинов А.М. и др., 2007), но исследований клинико-патогенетических взаимосвязей этих изменений с вегетативным дисбалансом, развитием АГ, со структурнофункциональными изменениями левого желудочка ранее не проводилось. Таким образом, становится актуальным исследования микроциркуляции, взаимосвязей с а также кардиогемодинамическими проведение её комплексного клинико-патогенетических нарушениями у женщин с хирургической менопаузой. Оценка влияния проводимой заместительной гормональной терапии на изученные показатели позволит разработать патогенетически обоснованные подходы к коррекции микроциркуляторных расстройств с целью профилактики ССЗ у данных пациенток. Цель исследования – изучить особенности микроциркуляции и её влияние на формирование артериальной гипертензии и структурно- функциональных изменений левого желудочка у женщин с хирургической менопаузой, оценить возможности заместительной гормональной терапии в коррекции выявленных нарушений. Для достижения цели решались следующие задачи: 1. Изучить показатели микроциркуляции и регуляции сосудистого тонуса, состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, лимфоцитарно- тромбоцитарной адгезии и активности фактора фон Виллебранда у женщин с хирургической менопаузой; оценить влияние проводимой заместительной гормональной терапии на данные параметры; 4 2. Исследовать показатели вариабельности ритма сердца, кардиогемодинамические параметры и суточный профиль артериального давления у данной категории больных; 3. Определить диагностическую и прогностическую роль изученных показателей у женщин с хирургической менопаузой в формировании сердечнососудистых нарушений: артериальной гипертензии, структурно- функциональных изменений левого желудочка. Научная новизна. У женщин с хирургической менопаузой установлена взаимосвязь нарушений микроциркуляции и компонентов регуляции сосудистого тонуса с вегетативным дисбалансом, агрегационной способностью тромбоцитов, лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезией и активностью фактора фон Виллебранда. Приоритетным в работе явилось выявление усиления лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и повышения активности фактора фон Виллебранда у женщин с хирургической менопаузой в большей степени при наличии патологических Установлено некоторых значение гемодинамических изменений сердечно-сосудистых типов микроциркуляции. микроциркуляции нарушений (АГ в формировании и структурно- функциональные изменения левого желудочка) у женщин с хирургической менопаузой, что позволяет разработать терапию микроциркуляторных патогенетически расстройств и обоснованную профилактику сердечно- сосудистых осложнений. Установлено, что ремоделирование левого желудочка у обследованных женщин зависит от наличия микроциркуляторных расстройств. В многофакторной регрессионной модели определены новые дополнительные прогностические факторы формирования артериальной гипертензии у женщин с хирургической менопаузой (повышение степени агрегации тромбоцитов и нейрогенного тонуса сосудов, снижение коэффициента вариации микроциркуляции, нормированной характеристики нейрогенного ритма колебаний сосудистой стенки и абсолютных значений спектральных показателей вариабельности ритма сердца (ВРС) (LF – маркера 5 симпатических влияний и показателя HF - маркера вагусных влияний). Установлено, что назначение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) способствует нормализации показателей микроциркуляции и сосудистого тонуса, вегетативной регуляции, лимфоцитарно-тромбоцитарной сосудисто-тромбоцитарного адгезии и активности гемостаза, фактора фон Виллебранда, что свидетельствует об обоснованности использования ЗГТ в качестве профилактики микроциркуляторных нарушений и CCЗ у данной категории больных. Теоретическая и практическая значимость работы. В результате исследования получены новые сведения о патогенетических особенностях нарушений микроциркуляции у женщин с хирургической менопаузой, включающие развитие эндотелиальной дисфункции (повышение активности фактора фон Виллебранда), изменения со стороны тромбоцитарного звена гемостаза (активация спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов) и усиление лимфоцитарно-тромбоцитарного контактного взаимодействия, изменение сосудистого тонуса в условиях вегетативного дисбаланса. Раскрыта роль изменений микроциркуляции и повышения сосудистого тонуса в формировании артериальной гипертензии, а также нарушений структуры и функции левого желудочка. Предложена модель прогнозирования артериальной гипертензии у женщин с хирургической менопаузой. Показана необходимость проведения комплексного обследования всех женщин с хирургической менопаузой, включающего суточное мониторирование АД с определением типа суточного профиля, эхокардиографическое исследование с определением геометрической модели ЛЖ и его диастолической функции, а также исследование функционального состояния микроциркуляторного русла с оценкой сосудистого тонуса методом ЛДФ и с использованием окклюзионной пробы. Определены возможности использования ЗГТ в качестве профилактики микроциркуляторных расстройств и ССЗ. 6 Внедрение результатов исследования в практику. Результаты настоящих исследований внедрены в работу отделений кардиологического и терапевтического профиля Краевой клинической больницы Забайкальского края. Материалы исследований используются в учебном процессе на 5, 6 курсах ЧГМА на кафедрах акушерства и гинекологии лечебного и стоматологического факультетов, госпитальной терапии, а также при обучении врачей на кафедре поликлинической терапии и на кафедре терапии ФПК и ППС. Апробация работы. Результаты исследования доложены на II Всероссийском Конкурсе молодых ученых в рамках IV Национального конгресса терапевтов (Москва, 2009); IV Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва, 2009); 75-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых учёных с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2010); 11-ом Конгрессе Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии (Великий Новгород, 2010); Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2010); IX Съезде кардиологов Юга России «Современные проблемы и нерешенные вопросы сердечно-сосудистой патологии» (Кисловодск, 2010); Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 2010); Второй научно-практической конференции молодых учёных Сибирского и Дальневосточного федеральных округов (Иркутск, 2010); III Всероссийском Конкурсе молодых ученых в рамках V Национального конгресса терапевтов (Москва, 2010); II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2011); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011); VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011), VI Конгрессе «Сердечная недостаточность 2011» (Москва, 2011). Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 работ, в т.ч. 4 статьи и 3 тезиса в рецензируемых изданиях, определенных ВАК. 7 Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 181 страницах машинописного текста, иллюстрирована 5 рисунками и 33 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования и клинической характеристики больных, двух глав собственных результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 165 отечественных и 129 зарубежных источников. Основные положения, выносимые на защиту: фоне 1.На хирургической менопаузы развиваются нарушения микроциркуляции и тонуса сосудов, повышается активность сосудистотромбоцитарного гемостаза, лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии и фактора фон Виллебранда. Назначение заместительной гормональной терапии способствует нормализации данных показателей. 2.У женщин с хирургической менопаузой имеет место вегетативный дисбаланс с преобладанием симпатического тонуса и угнетением вагусных влияний, наиболее выраженные микроциркуляторных изменения нарушений. отмечены при Сердечно-сосудистые наличии нарушения, выявляемые у женщин с хирургической менопаузой (артериальная гипертензия, изменение архитектоники левого желудочка), взаимосвязаны с расстройствами микроциркуляции и активацией сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. 3.Коэффициент вариации микроциркуляции и нейрогенный тонус сосудов, степень вариабельности агрегации ритма сердца, тромбоцитов, спектральные характеризующие показатели вегетативный баланс, обладают прогностической значимостью в плане возникновения сердечнососудистых нарушений у женщин с хирургической менопаузой и могут эффективно использоваться для оценки риска формирования артериальной гипертензии. 8 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В рамках нашего исследования было проведено обследование 99 женщин в состоянии хирургической менопаузы. В исследование включались: женщины, прооперированные на органах репродуктивной системы и имевшие клинические и лабораторные (уровень ФСГ в крови более 30 МЕ/л при одновременном снижении уровня эстрадиола) признаки хирургической климактерического менопаузы синдрома, а с также различными женщины, с проявлениями менопаузальным синдромом, развившемся на фоне хирургической менопаузы, принимающие заместительную гормональную терапию. Критерии исключения из исследования: сохраненная менструальная функция, артериальная гипертензия с дебютом до наступления хирургической менопаузы, сосудистые заболевания головного мозга (ишемический инсульт, геморрагический инсульт), заболевания сердца, сахарный диабет, хронический алкоголизм, курение, нарушения функции щитовидной железы, злокачественные новообразования, болезни крови, анемии, хроническая обструктивная болезнь легких с тяжелой дыхательной недостаточностью, хроническая почечная недостаточность, хроническая печеночная недостаточность, воспалительные заболевания (острые, хронические в стадии обострения), ожирение при ИМТ более 40,0, прием в течение длительного времени лекарственных витамины-антиоксиданты, препаратов (биологически антигипертензивные активные препараты, добавки, дезагреганты, непрямые антикоагулянты). В зависимости от разновидности хирургической менопаузы женщины были разделены на группы: 1-я группа - 46 пациенток (45,9±3,5лет) с постгистерэктомическим синдромом (ПГЭС) с сохранением тканей яичника (перенесшие гистерэктомию с сохранением одного или обоих яичников, или части яичника/яичников после их резекции), 2-ая группа – 31 женщина (46,1±3,1лет) с хирургической менопаузой, вызванной билатеральной 9 овариоэктомией с сохранением или удалением матки. Отдельно были выделены 22 пациентки, принимающие ЗГТ в течение 1-3 лет. ЗГТ включала эстрогены (у 12 пациенток с ПГЭС) и комбинированные эстроген-гестагенные препараты (у 10 женщин после удаления яичников). Данные подгруппы были сопоставимы по результатам исследования микроциркуляции, сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, активности ЛТА и фактора фон Виллебранда, в связи с чем были объединены в одну 3-ю группу пациенток (46,0±3,6лет) с хирургической менопаузой, принимающих ЗГТ. Контрольную группу составили 25 здоровых женщин (в возрасте 45±3,6года) с сохраненной менструальной функцией, у которых при клиническом, лабораторном и инструментальном обследовании не выявлено патологических отклонений. Выделенные группы были сопоставимы по возрасту между собой и с группой контроля, преобладала возрастная группа от 46 до 50 лет (67%). При анализе длительности менопаузы было выявлено, что преобладали женщины с длительностью менопаузы от 1 года до 3 лет и от 3 до 6 лет во всех группах. При этом пациентки в течение первых 6 месяцев после операции не включались в исследование. В качестве причин хирургического вмешательства выступали миома матки, кистомы яичников, эндометриоз, тубоовариальные опухоли. При сравнении частоты встречаемости нормального ИМТ, избыточной массы тела и ожирения 1-2 степени статистически значимой разницы в группах не выявлено. При этом из обследованных пациенток 41 человек (41,4%) имели избыточную массу тела, 35 человек (35,4%) ожирение 1-2ст. Повышение уровня общего холестерина и различные сдвиги в показателях липидного спектра (повышение ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, снижение уровня ХС ЛПВП, повышение коэффициента атерогенности, гипертриглицеридемия) были выявлены у 69 женщин с хирургической менопаузой (69,7%), при этом в группе пациенток, принимающих ЗГТ, нарушения липидного спектра встречались только у 5 человек (23,8%). 10 Для оценки тяжести климактерического синдрома использовался модифицированный менопаузальный индекс Куппермана-Уваровой. В группе женщин с постгистерэктомическим синдромом с сохранением яичниковой ткани преобладали климактерическим пациентки синдромом с легким (30,4%). (63%) Во 2-ой и среднетяжелым группе преобладал климактерический синдром средней степени тяжести и чаще встречался тяжелый климактерический синдром. В 3-ей группе у половины женщин, принимающих ЗГТ климактерический синдром купировался, у 40,9% сформировался легкий климактерический синдром и у 13,6% средней степени. Помимо общеклинического обследования, всем больным проводилось специальное исследование. Исследование общего состояния микроциркуляции осуществлялось методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с использованием аппарата «ЛАКК 02» (г. Москва). Оценивались показатель микроциркуляции, среднеквадратичное отклонение, коэффициент вариации. С помощью вейвлетпреобразования осцилляций кровотока получали показатели шунтирования, нейрогенного и миогенного тонуса сосудов, максимальные амплитуды эндотелиального, нейрогенного, миогенного, дыхательного и пульсового диапазона колебаний сосудистой стенки, определялся вклад амплитуды колебаний определенной группы ритмов относительно средней модуляции кровотока – А/σ*100%. Для определения гемодинамического типа микроциркуляции (ГТМ) проводилась окклюзионная проба. Исследование длилось 7 мин., тестируемой областью служила зона сердца Захарьина-Геда и подушечка 2 пальца кисти. Суточное мониторирование АД (СМАД) с оценкой суточных профилей АД, с использованием аппарата «Cardionens-01» (фирма Meditech, Венгрия) и программного обеспечения «Medibase». Суточное мониторирование ЭКГ с исследованием временных (SDNN, SDNNi, pNN50, rMSSD) и спектральных показателей (Tp, VLF, LF, HF, LF/HF) 11 вариабельности ритма сердца при помощи монитора «Кардиотехника-4000» (ЗАО «ИНКАРТ», Санкт-Петербург, Россия). Эхокардиографическое исследование проводилось по стандартной методике на аппарате «Logic 5» с определением комплекса общепринятых морфофункциональных параметров. Проводилась идентификация геометрической модели архитектоники левого желудочка на базе таких показателей, как ОТС ЛЖ и ИММЛЖ. Диастолическая функция левого желудочка оценивалась по параметрам трансмитрального потока. Исследование агрегационной функции тромбоцитов проводили с использованием двуканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов «Биола» (модель LA230, Россия), в качестве индуктора использовались АДФ 5, 10 мкг/мл, адреналин 2,5 мкг/мл, коллаген 1мкг/мл. Лимфоцитарно- тромбоцитарную адгезию определяли по методу Витковского Ю.А. и соавт.(1999 г.) Определение активности фактора фон Виллебранда (ФВ) проводили с помощью двуканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов «Биола» (модель LA230, Россия), сопряженного с компьютером, согласно инструкции, прилагаемой к набору реактивов (фирма «НПО Ренам», Россия). Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи программы «Statistica 6,0». Результаты представлены как М (среднее значение) ± SD (стандартное отклонение), либо медиана Ме (25; 75 перцентиль). Перед проведением расчетов все вариационные ряды тестировались на нормальность при помощи расчета статистики КолмогороваСмирнова. При нормальном распределении рассчитывался t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони, однако преимущественно распределение признака было асимметричным, поэтому применялись непараметрические методы статистики: вычисление критерия Манна-Уитни, критерия КрускаллаУоллиса. Для сравнения дискретных величин использовался критерий χквадрат. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента 12 ранговой корреляции Спирмена. Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения р<0,05. Многофакторный регрессионный анализ также проведен при помощи пакета статистических программ Statistica 6,0 (StatSoft). РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Функциональное состояние микроциркуляции и сосудисто- тромбоцитарный гемостаз у женщин с хирургической менопаузой Выявлено, что у пациенток с хирургической менопаузой 1-й и 2-й групп показатель микроциркуляции был ниже на 15% и 19%, соответственно, чем в группе контроля (р<0,05). В группе же женщин, принимающих ЗГТ, он был выше по сравнению и с 1-й и со 2-й группой. Отмечено, что у пациенток с билатеральной овариоэктомией значения среднеквадратического отклонения и коэффициента вариации также были ниже значений здоровых лиц (р<0,05). Отмечено, что показатели нейрогенного и миогенного тонуса сосудов в 1й и 2-й группах женщин с хирургической менопаузой были выше значений в 3й группе и в группе контроля (р<0,05). При анализе максимальных амплитуд спектра колебаний кровотока установлено, что амплитуда эндотелиального диапазона колебаний у женщин после операции была ниже на 32% (в 1-ой группе) и на 49% (во 2-ой группе) по сравнению с группой контроля, значения в 3-й группе были значительно выше, чем у пациенток без ЗГТ (р<0,05). Амплитуды максимальных колебаний в нейрогенном и миогенном диапазонах и их нормированные характеристики были меньше в 1-ой и 2-ой группах в сравнении с группой контроля и с 3-й группой женщин, принимающих ЗГТ, что согласуется с направленностью изменений показателей миогенного и нейрогенного тонуса сосудов. В группах оперированных женщин преобладали патологические типы микроциркуляции (табл.1). 13 Таблица 1 Частота встречаемости гемодинамических типов микроциркуляции у женщин с хирургической менопаузой, n/% . Гемодинамические типы микроциркуляции Нормоциркуляторный Застойно-стазический Гиперемический Спастический Контроль (n=25) 1-я группа (n=46) 2-я группа (n=31) 3-я группа (n=22) 15/60,0 3/12,0 4/16,0 3/12,0 15/32,6* 15/32,6 9/19,6 7/15,2 7/22,6* ** 11/35,5* 9/29,0 4/12,9 12/54,5 4/18,2 5/22,7 1/4,5 Примечание: *- статистически значимые различия по сравнению с группой контроля; **- статистически значимые различия по сравнению с 3-й группой; р<0,05 В группе контроля преобладал нормоциркуляторный тип микроциркуляции (60%), у женщин 1-ой группы он встречался в 1,8 раза реже, во 2-ой группе в 2,7 раз реже (p<0,05). В 3-й группе женщин с ЗГТ патологические ГТМ встречались значительно реже и преобладал нормоциркуляторный ГТМ – 54,5%. Установлено, что у женщин с хирургической менопаузой 1-й и 2-й групп имеет место повышение агрегационной способности тромбоцитов, как спонтанной, так и индуцированной АДФ в концентрации 5 и 10 мкг/мл, адреналином, коллагеном; в 3-й группе показатели были сопоставимы с группой контроля, отмечено значительное снижение спонтанной агрегации, а также агрегации индуцированной адреналином по сравнению с пациентками 1й и 2-й групп (табл. 2). Выявлено, что при наличии патологических типов микроциркуляции в большей степени усилена индуцированная агрегация тромбоцитов, чем при нормоциркуляторном ГТМ. Выявлено, что количество лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов у женщин с хирургической менопаузой составило в 1-й группе 20[18,0;23,0]%, во 2-й группе 21[18,5;24,5]%, что в 1,5 раза превышало контрольные значения (14,0[11,0;15,0]%, р<0,0001). В 3-й группе уровень ЛТА составил 16,5[11,0;15,0]% и был ниже в 1,3 раза, чем у пациенток, не принимающих ЗГТ 14 (р<0,05). При наличии нарушений микроциркуляции показатели в тесте ЛТА были выше на 32%, чем у пациенток с нормоциркуляторным ГТМ (р<0,05). Таблица 2 Агрегационная способность тромбоцитов у женщин с хирургической менопаузой (по степени светопропускания), Ме [25; 75 перцентиль] Лиганд Пок.-ль Спонт. агр. АДФ 10 мкг/мл АДФ 5 мкг/мл Адреналин Коллаген Макс. знач., % Макс. накл., %/мин. Макс. знач., % Макс. накл., %/мин. Макс. знач., % Макс. накл., %/мин. Макс. знач., % Макс. накл., %/мин. Макс. знач., % Макс. накл., %/мин. Контроль (n=25) 1,79 [1,35;2,08] 1-я группа (n=46) 2,73 [1,62;4.63]* 2-я группа (n=31) 2,62 [2,21;2,89]* ** 3-я группа (n=22) 2,14 [1,60;2,36] 2,79 [2,17;3,27] 2,81 [1,84;4,45] 2,73 [1,65;3,73] 2,56 [1,88;3,59] 44,50 [19,90;67,05] 65,95 [47,75;82,90]* 68,40 [40,35;82,05]* 55,85 [12,90;77,70] 54,0 [28,51;97,0] 85,55 [51,55;107,25] 52,0 [33,05;83,0] 54,50 [26,50;93,40] 26,70 [6,66;60,0] 57,70 [25,92;81,50]* 67,60 [24,20;82,90]* 45,80 [6,69;72,87] 51,50 [19,85;104,2] 74,50 [29,10;105,0] 52,80 [25,30;91,50] 43,90 [15,15;101,0] 22,10 [5,24;44,0] 40,0 [20,45;77,65]* ** 53,80 [24,25;71,20]* ** 73,3 [46,2;90,40]* 15,90 [4,76;47,30] 50,20 [19,60;77,3] 41,3 [16,70;78,82]* ** 51,80 [34,10;86,10]* ** 71,75 [45,80;86,40]* 62,0 [37,8;86,55] 97,55 87,90 80,80 [51,60;130,25]* [50,05;123,50]* [32,80;123,75] 22,0 [10,65;48,0] 20,90 [16,60;50,20] 67,30 [26,75;95,32] Примечания: Спонт. агр.-спонтанная агрегация; Макс.зн.- максимальное значение; Макс. накл. – максимальный наклон; *- р<0,05 статистически значимые различия по сравнению с группой контроля; **- р<0,05 статистически значимые различия по сравнению с 3-й группой. 15 Установлено, что количество лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов у женщин с хирургической менопаузой составило в 1-й группе 20 [18,0;23,0]%, во 2-й группе 21[18,5;24,5]%, что в 1,5 раза превышало контрольные значения (14,0[11,0;15,0]%, р<0,0001). В 3-й группе уровень ЛТА составил 16,5[11,0;15,0]% и был ниже в 1,3 раза, чем у пациенток, не принимающих ЗГТ (р<0,05). При наличии нарушений микроциркуляции показатели в тесте ЛТА были выше на 32%, чем у пациенток с нормоциркуляторным ГТМ (р<0,05). Установлено, что у женщин после оперативных вмешательств значительно повышена активность ФВ, как по отношению к группе контроля, так и к группе пациенток, принимающих ЗГТ (рис.1). У пациенток с патологическими ГТМ активность ФВ на 75% выше, чем в группе с нормоциркуляторным ГТМ (р<0,05). Примечания: *- статистически значимые различия по сравнению с контролем, р<0,001; ** - статистически значимые различия по сравнению с 3-й группой, р<0,05. Рис. 1 Активность фактора фон Виллебранда в крови у женщин с хирургической менопаузой, Ме [25; 75 персентиль]. Изменение показателей вариабельности сердечного ритма у женщин с хирургической менопаузой в зависимости от особенностей микроциркуляции При спектральном анализе ВРС у включенных в исследование пациенток выявлено снижение общей мощности ВРС во всех частотных диапазонах, особенно выражено – в диапазоне HF, а также увеличение коэффициента 16 LF/HF, что свидетельствует о симпатотонии при значительном снижении вагусных модуляций. При изучении показателей ВРС во временной области также выявлено снижение показателей, характеризующих как симпатическую (SDNN, SDNNi) , так и вагусную активность (pNN50 и rMSSD). Показано, что показатели ВРС коррелируют с параметрами микроциркуляции и с характеристиками сосудистого тонуса. Артериальная гипертензия и нарушения микроциркуляции у женщин с хирургической менопаузой По данным СМАД была выявлена АГ 1 степени, при этом частота встречаемости артериальной гипертензии была выше у женщин с хирургической менопаузой (65,2% в 1-ой группе и 61,3% во 2-ой), реже у женщин, принимающих ЗГТ (40,9%). Менее половины пациенток в хирургической менопаузе имели физиологический суточный профиль АД (дипперы), остальные женщины демонстрировали патологические суточные профили, преимущественно встречались «нондипперы». В группе же пациенток, принимающих ЗГТ, доля дипперов составила 72,7%. Более чем у половины пациенток с нормотонией регистрировались патологические суточные профили АД. Отмечено, что при развитии АГ в большей степени изменяется показатель микроциркуляции, возрастает нейрогенный, миогенный сосудистый тонус, имеют место более значимые изменения в структуре колебательных процессов на уровне микроциркуляторного звена (р<0,05). У женщин-«гипертоников» выявлены более выраженные нарушения сосудистотромбоцитарного гемостаза по отношению к «нормотоникам». Прогнозирование развития артериальной гипертензии у женщин с хирургической менопаузой По результатам многофакторного регрессионного анализа было установлено, что для прогнозирования развития синдрома артериальной гипертензии у женщин с хирургической менопаузой необходимо учитывать: усиление степени спонтанной агрегации тромбоцитов по кривой 17 светопропускания, уменьшение коэффициента вариации микроциркуляции, точность предсказания увеличивалась при добавлении данных о снижении спектрального показателя мощности LF – маркера симпатических влияний и показателя HF - маркера вагусных влияний, а также о повышении нейрогенного тонуса сосудов и соответственно снижении нормированной характеристики нейрогенного ритма колебаний сосудистой стенки - Ан/ сигма*100% (в точке 2 пальца). При добавлении других показателей в дополнение к уже отобранным не отмечалось нарастания значимой прогностической мощности. Структурно-функциональные изменения левого желудочка и особенности микроциркуляции у женщин с хирургической менопаузой Выявлено, что частота встречаемости диастолической дисфункции по гипертрофическому типу составила 43,4% в 1-й группе, 54,8% – во 2-й группе и только 27,2% в 3-й группе, и не зависела от наличия артериальной гипертензии и патологических типов микроциркуляции. Установлено, что у женщин с ПГЭС с сохранением яичниковой ткани нормальная геометрия ЛЖ была обнаружена в половине случаев, концентрическое ремоделирование ЛЖ – у каждой третьей (32,6%) пациентки, концентрическая (13%) и эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (4,3%) наблюдались значительно реже. В группе женщин с хирургической менопаузой с удалением матки и яичников лишь каждая пятая не имела нарушений архитектоники ЛЖ, у 32,2% пациенток была сформирована концентрическая гипертрофия ЛЖ, у 38,7% - концентрическое ремоделирование ЛЖ, реже всего (в 9,6% случаев) отмечалось наличие эксцентрической гипертрофии ЛЖ. У женщин, принимающих ЗГТ чаще встречалась нормальная геометрия левого желудочка (72,7%). Показано, что у больных с повышенным артериальным давлением достоверно чаще формировалась КГЛЖ, а у женщин с нормотонией чаще встречалась НГЛЖ (р<0,05); но даже в группе больных без артериальной гипертензии в 46,5% случаев имело место ремоделирование левого желудочка. 18 У пациенток, имеющих нарушения микроциркуляции, достоверно чаще встречались различные изменения геометрии левого желудочка, преимущественно концентрическое ремоделирование ЛЖ (р<0,05), а у женщин с нормоциркуляторным ГТМ преобладала нормальная геометрия ЛЖ (р<0,05) (табл.3). Таблица 3 Встречаемость различных геометрических моделей ЛЖ у женщин с хирургической менопаузой в зависимости от микроциркуляторных расстройств. Тип ремоделирования ЛЖ Тип микроциркуляции, абс./% Нормоциркуляторный Патологический (n=22) (n=55) 4/18,1 15/27,2 0 5/9,1 3/13,6 23/41,8 15/68,2 12/21,8 КГ ЛЖ ЭГ ЛЖ КР ЛЖ НГ ЛЖ p 0,5 0,347 0,038 0,0001 Таким образом, проведенное исследование позволило оценить некоторые особенности изменений микроциркуляции и сосудистого тонуса у женщин с хирургической менопаузой, а также дало возможность раскрыть и уточнить значение микроциркуляторных расстройств в формировании сердечно- сосудистых нарушений, разработать подходы к их прогнозированию и обосновало необходимость ЗГТ в качестве профилактики микроциркуляторных расстройств и ССЗ. ВЫВОДЫ 1. У женщин капиллярного с хирургической кровотока, менопаузой характеризующееся выявлено ослабление уменьшением показателей микроциркуляции, повышением нейрогенного и миогенного тонуса сосудов, снижением максимальных амплитуд колебаний сосудистой стенки. В группах оперированных женщин преобладали патологические типы микроциркуляции; чаще всего обнаруживался застойно-стазический гемодинамический тип микроциркуляции (33,7%). 19 2. У пациенток с хирургической менопаузой имеет место активация агрегации тромбоцитов (как спонтанной, так и индуцированной АДФ, адреналином, адгезия, коллагеном), значительно усиливается повышены лимфоцитарно-тромбоцитарная показатели активности фактора фон Виллебранда, при этом более значимые отклонения выявлены у пациенток с нарушениями микроциркуляции. 3. У женщин с хирургической менопаузой выявлено снижение общей ВРС (показателей Tp и SDNN), особенно за счет угнетения вагусных модуляций (мощности спектра в диапазоне HF), и повышение уровня симпатотонии (увеличение показателя LF/HF), наиболее выраженные изменения отмечены при наличии микроциркуляторных нарушений. Временные и спектральные показатели ВРС взаимосвязаны с показателями микроциркуляции, нейрогенным и миогенным тонусом сосудов, а также с максимальными амплитудами и дыхательного нейрогенного колебательных диапазонов сосудистой стенки. 4. У женщин с хирургической менопаузой при сохранении яичниковой ткани артериальная гипертензия встречается также часто, как и при билатеральной овариоэктомии (65,2% и 62,3%, соответственно). При этом практически с одинаковой частотой формируются патологические типы суточного профиля АД. При развитии АГ в большей степени изменяется показатель микроциркуляции, нейрогенный, миогенный сосудистый тонус, имеют место более значимые различия в структуре колебательных процессов на уровне микроциркуляторного звена, более выражены нарушения сосудистотромбоцитарного гемостаза. 5. У пациенток, перенесших билатеральную овариоэктомию, различные патологические типы ремоделирования ЛЖ выявляются в 80,5% случаев, тогда как у пациенток с сохранением яичниковой ткани в 49,9% случаев архитектоника ЛЖ не изменена. У пациенток, имеющих нарушения микроциркуляции (патологические ГТМ), чаще отмечалось концентрическое 20 ремоделирование ЛЖ (41,8%), а у женщин с нормоциркуляторным типом микроциркуляции – нормальная геометрия ЛЖ (68,2%). Частота встречаемости диастолической дисфункции левого желудочка составила 43,4% у женщин с постгистерэктомическим синдромом и 54,8% у пациенток с хирургической менопаузой с удаленными яичниками, и не зависела от наличия артериальной гипертензии и патологических типов микроциркуляции. 6. Прогностическими факторами развития артериальной гипертензии у женщин с хирургической менопаузой являются следующие показатели: повышение степени агрегации тромбоцитов и нейрогенного сосудистого тонуса, снижение коэффициента вариации микроциркуляции, вариабельности ритма сердца (мощности спектральных показателей LF и HF) и нормированной характеристики нейрогенного ритма колебаний сосудистой стенки - Ан/σ в точке 2 пальца. 7. У женщин, принимающих заместительную гормональную терапию в меньшей степени изменялись показатели микроциркуляции, сосудистый тонус, агрегационная способность тромбоцитов, лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и активность фактора фон Виллебранда. При проведении ЗГТ у пациенток реже развивалась АГ (40,9%) и диастолическая дисфункция ЛЖ (27,2%), чаще встречалась нормальная геометрия левого желудочка (72,7%). Практические рекомендации: 1. Для ранней диагностики и прогнозирования сердечно-сосудистых нарушений всем женщинам с хирургической менопаузой необходимо исследовать состояние микроциркуляции и сосудистого тонуса методом ЛДФ с оценкой гемодинамического коэффициента вариации типа показателя микроциркуляции. При микроциркуляции и снижении повышении нейрогенного тонуса сосудов, а также выявлении патологических типов микроциркуляции (застойно-стазический, гиперемический, спастический) отмечается высокий риск развития артериальной гипертензии и структурнофункциональных изменений левого желудочка. Этой категории пациенток 21 требуется более тщательное наблюдение и обследование: проведение суточного мониторирования холтеровское АД с оценкой мониторирование особенностей ЭКГ с циркадного исследованием профиля, показателей вариабельности ритма сердца, эхокардиографическое исследование с оценкой геометрии левого желудочка и его диастолической функции. 2. Женщинам с хирургической менопаузой необходимо проводить комплексное лабораторное исследование, включающее изучение состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, активности фактора фон Виллебранда для оценки риска развития микроциркуляторных расстройств и сердечно-сосудистых нарушений. 3. У женщин с хирургической менопаузой как при удалении яичников, так и при сохранении яичниковой ткани необходимо проведение заместительной гормональной терапии эстрогенами или эстроген-гестагенными препаратами (по показаниям), поскольку она является патогенетически обоснованным методом профилактики нарушений микроциркуляции и сердечно-сосудистых заболеваний. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Публикации в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных ВАК Минобразования РФ(4 статьи и 3 тезиса): 1. Пустотина З.М., Ларёва Н.В., Шаповалов К.Г. Особенности микроциркуляции и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у женщин с хирургическим климаксом в зависимости от наличия артериальной гипертензии // Врач-аспирант. – 2010. – №3.2 (40).– С. 280-286. 2. Пустотина З.М., Ларёва Н.В. Микроциркуляторные расстройства и артериальная гипертензия у женщин с хирургическим климаксом // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. – 2010. – №5 (75). – С. 111-114. 3. Пустотина З.М., Ларёва Н.В., Говорин А.В., Шаповалов К.Г. Особенности микроциркуляции и структурно-функциональные изменения левого 22 желудочка у женщин с хирургическим климаксом // Проблемы женского здоровья.– 2010.– Т.5, №4.– С. 18-24. 4. Пустотина З.М., Ларёва Н.В., Шаповалов К.Г., Казанцева Е.В. Особенности микроциркуляции у женщин с хирургической менопаузой на фоне заместительной гормональной терапии [Электронный ресурс] // Забайкальский медицинский вестник. – 2011. – №2.– С. 70-78. – Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv. - Загл. с экрана. (10 дек. 2011). 5. Пустотина З.М., Ларёва Н.В. Вариабельность сердечного ритма у женщин с хирургическим климаксом // Проблемы женского здоровья. – 2009.– Т.4, №4.– С. 97-98. 6. Пустотина З.М., Ларёва Н.В. Оценка лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии у женщин с хирургическим климаксом // Сибирский медицинский журнал.– 2010. – Т. 25, №2, выпуск 2. – С. 94-95. 7. Пустотина З.М. Вариабельность ритма сердца и нарушение микроциркуляции у женщин с хирургическим климаксом // Сибирский медицинский журнал.– 2010. – Том 25, №2, выпуск 2. – С. 93-94. Публикации в прочих изданиях: 8. Ларёва Н.В., Пустотина З.М. Особенности микроциркуляции у женщин с хирургическим климаксом в зависимости от наличия артериальной гипертензии // Врач XXI века: сегодня и завтра : сб. тез. Съезда терапевтов Юга России. – Ростов н/Д., 2009.– С. 62. 9. Ларёва Н.В., Пустотина З.М., Солпов А.В. Особенности сосудистотромбоцитарного гемостаза у женщин с хирургическим климаксом // Материалы IV Нац. конгресса терапевтов.– М., 2009. – С. 149. 10.Пустотина З.М. Особенности микроциркуляции и сосудисто- тромбоцитарного гемостаза в зависимости от гемодинамического типа микроциркуляции у женщин с хирургическим климаксом // Материалы IV Нац. конгресса терапевтов. – М., 2009. – С. 311. 23 11.Пустотина З.М. Нарушение микроциркуляции и сосудисто- тромбоцитарного гемостаза у женщин с хирургическим климаксом // Молодежная наука и современность : материалы 75-й Всерос. науч. конф. студентов и молодых учёных с международным участием. – Курск, 2010.– С. 14. 12.Пустотина З.М., Ларёва Н.В. Исследование ритмов микроциркуляции и вариабельности ритма сердца у женщин с хирургическим климаксом // Кардиология на перекрестке наук : тез. докл. Междунар. конгресса. – Тюмень, 2010.– С. 225-226. 13.Пустотина З.М., Ларёва Н.В. Особенности нейровегетативного статуса и микроциркуляции у женщин с хирургическим климаксом в зависимости от наличия артериальной гипертензии // Современные проблемы и нерешенные вопросы сердечно-сосудистой патологии : материалы IX Съезда кардиологов Юга России. – Ростов н/Д., 2010. – С. 99-100. 14.Пустотина З.М., Ларёва Н.В. Оценка вариабельности ритма сердца у женщин с хирургическим климаксом в зависимости от наличия артериальной гипертензии // Клиническая электрокардиология : материалы 11-го Конгресса Российского общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрофизиологии и 4-го Российского Конгресса. – Великий Новгород, 2010. – С. 40-41. 15.Пустотина З.М. Исследование ритмов микроциркуляции и суточного профиля артериального давления у женщин с хирургическим климаксом // Материалы Рос. Нац. конгресса кардиологов. – М., 2010. – С. 275. 16.Пустотина З.М. Ларёва Н.В., Черных Т.А. Особенности ремоделирования сердца и нарушения микроциркуляции у женщин с хирургическим климаксом // Материалы V Нац. конгресса терапевтов. – М., 2010. – С. 198-199. 24 17.Пустотина З.М. Некоторые патогенетические механизмы поражения сердечно-сосудистой системы у женщин с хирургическим климаксом // Материалы V Нац. конгресса терапевтов.– М., 2010. – С. 290-291. 18.Ларёва Н.В., Пустотина З.М. Агрегационная активность тромбоцитов у женщин с постгистерэктомическим синдромом // Профилактическая кардиология 2011 : материалы Всерос. научно-образовательного форума.– М., 2011.– С. 59-60. 19.Пустотина З.М., Ларёва Н.В., Солпов А.В. Изменение лимфоцитарнотромбоцитарной адгезии у женщин с хирургической менопаузой в зависимости от особенностей микроциркуляции // Кардиология на перекрестке наук : тез. докл. II Междунар. конгресса совместно с V Междунар. симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII ежегодной науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы кардиологии». – Тюмень, 2011. – С. 261. 20.Пустотина З.М., Ларёва Н.В. Функциональное состояние микроциркуляторного русла у женщин с постгистерэктомическим синдромом // Материалы V съезда кардиологов Уральского федерального округа. – Екатеринбург, 2011.– С. 221-223. 21.Пустотина З.М. Роль нарушений микроциркуляции в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с хирургической менопаузой // Материалы Рос. Нац. конгресса кардиологов. – М., 2011.– С. 263-264. 22.Пустотина З.М. Изменение микроциркуляции и сердечно-сосудистые нарушения у женщин с хирургической менопаузой, возможность их коррекции заместительной гормональной терапией // Материалы VI Нац. конгресса терапевтов. – М., 2011. – С. 181-182. 23.Пустотина З.М., Ларёва Н.В., Солпов А.В. Активность фактора фон Виллебранда и микроциркуляторные расстройства у женщин с 25 хирургической менопаузой // Материалы VI Нац. конгресса терапевтов. – М., 2011. – С. 181. 24.Ларёва Н.В., Говорин А.В., Пустотина З.М., Лузина Е.В. Особенности структуры и функции левого желудочка у женщин с хирургической менопаузой // Некоронарогенные поражения миокарда : материалы Всерос. науч.-практ. конф. – Чита, 2011. – С. 19-24. 25. Ларёва Н.В., Говорин А.В., Пустотина З.М. Особенности вегетативной регуляции сердечного ритма в постменопаузе // Некоронарогенные поражения миокарда : материалы Всерос. науч.-практ. конф. – Чита, 2011. – С.61-62. 26. Пустотина З.М., Ларёва Н.В., Гончарова Е.В., Чистякова М.В. Структурно-функциональные изменения левого желудочка у женщин с постгистерэктомическим синдромом // Сердечная недостаточность 2011 : сб. тез. VI Конгресса. – М., 2011. - С. 56-57. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертензия АД – артериальное давление АДФ – аденозиндифосфат Ан – максимальная амплитуда нейрогенного диапазона колебаний сосудистой стенки ВРС – вариабельность сердечного ритма ГТМ – гемодинамический тип микроциркуляции ЗГТ – заместительная гормональная терапия ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ – индекс массы тела КГЛЖ – концентрическая гипертрофия левого желудочка КР ЛЖ – концентрическое ремоделирование левого желудочка ЛДФ – лазерная допплеровская флоуметрия ХС ЛПВП – холестерин липопротеиды высокой плотности 26 ХС ЛПНП – холестерин липопротеиды низкой плотности ХС ЛПОНП – холестерин липопротеиды очень низкой плотности ЛТА – лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия ММИ – модифицированный менопаузальный индекс НГ ЛЖ – нормальная геометрия левого желудочка ОТС ЛЖ – относительная толщина стенки левого желудочка ПМ - показатель микроциркуляции СМАД – суточное мониторирование артериального давления ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания ФВ – фактор фон Виллебранда ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ЭГЛЖ – эксцентрическая гипертрофия левого желудочка HF – мощность в диапазоне высоких частот 0,15 – 0,4 Гц LF – мощность в диапазоне низких частот 0,04 – 0,15 Гц pNN50% – доля последовательных интервалов N-N, различие между которыми превышает 50 мс rMSSD – квадратный корень из среднего квадратов разностей величин последовательных пар интервалов N-N SDNN – стандартное отклонение величин нормальных интервалов RR Tp – общая мощность спектра вариабельности ритма сердца VLF – мощность в диапазоне очень низких частот 0,003 – 0,04 Гц σ – среднеквадратичное отклонение показателя микроциркуляции 27
