Uploaded by Катя Ефремова

аляутдин

advertisement
ОГЛАВЛЕНИЕ
Авторский коллектив . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Предмет, задачи и методология фармакологии . . . . . . . . . . . . . . . .
Источники получения лекарственных веществ . . . . . . . . . . . . . . . .
Этапы создания новых лекарственных средств . . . . . . . . . . . . . . . .
Доклинические испытания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Клинические исследования . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов . . .
Регистрация лекарственного препарата . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Пострегистрационные испытания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
История отечественной фармакологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Названия лекарственных средств . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Классификации лекарственных средств . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
12
13
15
15
16
16
19
19
20
21
21
21
33
35
ЧАСТЬ I. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Глава 1. Фармакокинетика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
1.1. Трансцеллюлярный транспорт лекарственных веществ . . . . . 38
1.2. Парацеллюлярный транспорт лекарственных веществ . . . . . . 47
1.3. Всасывание лекарственных веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
1.4. Распределение лекарственных веществ в организме . . . . . . . . 65
1.5. Депонирование лекарственных веществ в организме . . . . . . . 72
1.6. Биотрансформация лекарственных веществ . . . . . . . . . . . . . . . 74
1.7. Выведение лекарственных веществ из организма . . . . . . . . . . 86
1.8. Математическое моделирование фармакокинетических
процессов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
1.9. Оптимизация дозирования лекарственных веществ . . . . . . . . 99
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
Глава 2. Фармакодинамика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
2.1. Фармакологические эффекты, локализация и механизмы
действия лекарственных веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
2.2. Виды действия лекарственных веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику
и фармакокинетику лекарственных веществ . . . . . . . . . . . 126
3.1. Свойства лекарственных веществ. Лекарственные формы . . 126
3.2. Свойства организма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
3.3. Режим назначения лекарственных веществ . . . . . . . . . . . . . . 132
3.4. Хронофармакология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
4
Оглавление
Глава 4. Понятие о фармакопрофилактике и фармакотерапии.
Виды лекарственной терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 5. Побочные и токсические действия лекарственных
веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.1. Побочные действия лекарственных веществ . . . . . . . . . . . . .
5.2. Токсические действия лекарственных веществ . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
ЧАСТЬ II. ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Нейротропные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Средства, влияющие на периферическую нервную систему . . . . . . .
Средства, действующие на афферентную иннервацию . . . . . . . . . . .
Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию . . . . . .
6.1. Местноанестезирующие средства (местные анестетики) . . .
6.2. Вяжущие, обволакивающие и адсорбирующие средства . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 7. Средства, стимулирующие окончания афферентных
нервов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Средства, действующие на эфферентную иннервацию . . . . . . . . . . . .
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы . . .
8.1. Средства, стимулирующие холинергические синапсы . . . . .
8.2. Средства, блокирующие холинергические синапсы . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы . . .
9.1. Средства, стимулирующие адренергические синапсы . . . . .
9.2. Средства, блокирующие адренергические синапсы . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Средства, влияющие на центральную нервную систему . . . . . . . . . . .
Глава 10. Средства для наркоза (общие анестетики) . . . . . . . . . . . .
10.1. Средства для ингаляционного наркоза . . . . . . . . . . . . . . . . .
10.2. Средства для неингаляционного наркоза . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 11. Снотворные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11.1. Снотворные средства с ненаркотическим типом
действия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11.2. Снотворные средства с наркотическим типом действия . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 12. Противоэпилептические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
12.1. Блокаторы потенциалозависимых натриевых каналов . . . .
145
146
147
147
148
151
153
153
153
154
155
155
165
168
170
172
174
179
181
203
224
227
230
250
275
277
283
284
289
294
295
297
302
306
307
310
Оглавление
12.2. Средства, повышающие эффективность
ГАМК-ергической системы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
12.3. Средства, угнетающие действие возбуждающих
аминокислот . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
12.4. Блокаторы кальциевых каналов Т-типа . . . . . . . . . . . . . . . . .
12.5. Средства, обладающие комбинированным действием . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 13. Противопаркинсонические средства . . . . . . . . . . . . . . . . .
13.1. Средства, стимулирующие дофаминергическую
передачу . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
13.2. Средства, угнетающие холинергическую передачу . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 14. Анальгезирующие средства (анальгетики) . . . . . . . . . . . .
14.1. Средства преимущественно центрального действия . . . . . .
14.2. Анальгезирующие средства преимущественно
периферического действия (нестероидные
противовоспалительные средства) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 15. Психотропные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15.1. Антипсихотические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15.2. Антидепрессанты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15.3. Нормотимические средства (соли лития) . . . . . . . . . . . . . . .
15.4. Анксиолитические средства (транквилизаторы) . . . . . . . . .
15.5. Седативные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15.6. Психостимуляторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15.7. Ноотропные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 16. Аналептики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Средства, влияющие на функции исполнительных органов и систем . . .
Глава 17. Средства, влияющие на функции органов дыхания . . . .
17.1. Стимуляторы дыхания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
17.2. Противокашлевые средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
17.3. Отхаркивающие средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
17.4. Средства, применяемые при бронхиальной астме . . . . . . . .
17.5. Средства, применяемые при хронических
обструктивных болезнях легких . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
17.6. Препараты сурфактантов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему . . . . . . . . . . .
5
313
316
316
317
318
320
322
326
327
329
332
345
346
348
348
361
371
373
377
378
382
384
388
391
392
392
393
394
396
401
416
418
419
422
6
Оглавление
Глава 18. Антиаритмические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
18.1. Класс I — блокаторы натриевых каналов . . . . . . . . . . . . . . . .
18.2. Класс II — β-адреноблокаторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
18.3. Класс III — блокаторы калиевых каналов . . . . . . . . . . . . . . .
18.4. Класс IV — блокаторы кальциевых каналов . . . . . . . . . . . . .
18.5. Другие средства, применяемые при тахиаритмиях
и экстрасистолии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 19. Средства, применяемые при недостаточности
коронарного кровообращения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
19.1. Средства, применяемые при стенокардии
(антиангинальные средства) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
19.2. Средства, применяемые при остром коронарном
синдроме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 20. Средства, применяемые при артериальной
гипертензии (антигипертензивные средства) . . . . . . . . . .
20.1. Антигипертензивные средства нейротропного действия . . .
20.2. Средства, снижающие активность ренинангиотензиновой системы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
20.3. Антигипертензивные средства миотропного действия . . . .
20.4. Мочегонные средства (диуретики) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 21. Средства, повышающие артериальное давление
(гипертензивные средства) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 22. Средства, увеличивающие сократимость миокарда.
Средства, применяемые при сердечной
недостаточности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
22.1. Кардиотонические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
22.2. Средства, применяемые при сердечной недостаточности .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 23. Средства, применяемые при нарушении мозгового
кровообращения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23.1. Блокаторы кальциевых каналов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23.2. Производные алкалоидов барвинка . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23.3. Производные алкалоидов спорыньи . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23.4. Производные никотиновой кислоты . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23.5. Производные ксантина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23.6. Средства, применяемые при мигрени . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
423
433
440
441
444
446
447
449
451
467
468
469
470
480
484
490
492
494
495
496
496
509
519
521
522
524
524
525
525
527
528
Оглавление
Глава 24. Средства, применяемые при атеросклерозе . . . . . . . . . . .
24.1. Гиполипидемические средства
(антигиперлипопротеинемические средства) . . . . . . . . . . . .
24.2. Антиоксиданты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 25. Ангиопротекторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Средства, влияющие на систему крови . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 26. Средства, регулирующие кроветворение . . . . . . . . . . . . . .
26.1. Средства, влияющие на эритропоэз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
26.2. Средства, влияющие на лейкопоэз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 27. Средства, влияющие на гемостаз
и тромбообразование . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
27.1. Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов
(антиагреганты) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
27.2. Средства, влияющие на свертывание крови . . . . . . . . . . . . .
27.3. Средства, влияющие на фибринолиз . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 28. Мочегонные средства (диуретики) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
28.1. Средства, влияющие на функцию эпителия почечных
канальцев . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
28.2. Осмотические диуретики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
28.3. Другие диуретики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 29. Средства, влияющие на тонус и сократительную
активность миометрия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
29.1. Средства, повышающие тонус и сократительную
активность миометрия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
29.2. Средства, снижающие тонус и сократительную
активность миометрия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
29.3. Средства, понижающие тонус шейки матки . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 30. Средства, влияющие на функции органов
пищеварения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30.1. Средства, влияющие на аппетит . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30.2. Рвотные и противорвотные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30.3. Антацидные средства и средства, понижающие секрецию
пищеварительных желез (антисекреторные средства) . . . . .
30.4. Гастроцитопротекторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7
529
535
543
545
547
551
553
553
553
559
560
562
566
584
604
609
611
614
622
623
625
626
627
631
633
633
635
635
637
639
645
8
Оглавление
30.5. Средства, используемые при нарушении экскреторной
функции желудка, печени и поджелудочной железы . . . . . .
30.6. Ингибиторы протеолиза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30.7. Желчегонные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30.8. Гепатопротекторные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30.9. Холелитолитические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30.10. Стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта
и прокинетические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30.11. Слабительные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30.12. Антидиарейные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30.13. Средства, восстанавливающие нормальную
микрофлору кишечника . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Средства, регулирующие процессы обмена веществ . . . . . . . . . . . . . .
Глава 31. Препараты гормонов, их синтетических заменителей
и антагонистов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
31.1. Гормональные препараты пептидной структуры . . . . . . . . .
31.2. Гормональные средства стероидной структуры . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 32. Витамины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
32.1. Препараты жирорастворимых витаминов . . . . . . . . . . . . . . .
32.2. Препараты водорастворимых витаминов . . . . . . . . . . . . . . . .
32.3. Витаминоподобные вещества . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
32.4. Растительные витаминные препараты . . . . . . . . . . . . . . . . . .
32.5. Витаминные препараты животного происхождения . . . . . .
32.6. Поливитаминные препараты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
32.7. Цитамины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Средства, угнетающие воспаление и регулирующие
иммунные процессы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 33. Противовоспалительные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
33.1. Стероидные противовоспалительные средства . . . . . . . . . .
33.2. Нестероидные противовоспалительные средства . . . . . . . .
33.3. Медленнодействующие противоревматоидные средства . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 34. Средства, применяемые при подагре
(противоподагрические средства) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы
(иммунотропные средства) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
646
649
650
654
654
655
656
659
660
661
663
663
665
702
737
741
745
749
754
754
754
755
755
756
757
757
760
760
765
768
769
772
773
Оглавление
9
35.1. Иммуносупрессивные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 773
35.2. Иммуностимулирующие средства (иммуностимуляторы) . . . 780
35.3. Противоаллергические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 789
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 798
Противомикробные, противовирусные и противопаразитарные
средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 801
Глава 36. Антисептические и дезинфицирующие средства . . . . . . . 802
36.1. Галогены и галогенсодержащие соединения . . . . . . . . . . . . . 804
36.2. Окислители . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 807
36.3. Кислоты и щелочи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 808
36.4. Соли тяжелых металлов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 809
36.5. Альдегиды и спирты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 811
36.6. Соединения ароматического ряда . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 813
36.7. Красители . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 813
36.8. Детергенты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 815
36.9. Производные нитрофурана . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 816
36.10. Антисептики из других групп . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 817
36.11. Антисептики растительного происхождения . . . . . . . . . . . 818
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 819
Химиотерапевтические средства, применяемые
при инфекционных заболеваниях . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 821
Глава 37. Антибактериальные химиотерапевтические средства . . . 823
37.1. Антибиотики, нарушающие синтез клеточной стенки . . . . 831
37.2. Антибиотики, нарушающие синтез белков . . . . . . . . . . . . . . 857
37.3. Антибиотики, нарушающие проницаемость
цитоплазматической мембраны . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 875
37.4. Антибиотики, нарушающие синтез РНК . . . . . . . . . . . . . . . . 876
37.5. Побочные эффекты антибиотиков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 879
37.6. Синтетические антибактериальные средства . . . . . . . . . . . . 880
37.7. Противосифилитические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 905
37.8. Противотуберкулезные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 906
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 912
Глава 38. Противогрибковые средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 914
38.1. Противогрибковые антибиотики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 915
38.2. Синтетические противогрибковые средства . . . . . . . . . . . . . 919
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 931
Глава 39. Противовирусные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 933
39.1. Средства, подавляющие репродукцию вирусов герпеса
(противогерпетические средства) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 938
10
Оглавление
39.2. Средства, подавляющие репродукцию вирусов
иммунодефицита человека (средства против
ВИЧ-инфекции) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 946
39.3. Средства, подавляющие репродукцию вирусов гриппа . . . 954
39.4. Другие противовирусные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 959
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 966
Глава 40. Средства для лечения протозойных инфекций . . . . . . . . 968
40.1. Противомалярийные средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 968
40.2. Препараты для лечения амебиаза, лейшманиоза,
трихомониаза и других протозойных инфекций . . . . . . . . . 974
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 979
Глава 41. Противоглистные (антигельминтные) средства . . . . . . . 981
41.1. Противонематодозные препараты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 982
41.2. Противоцестодозные препараты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 983
41.3. Препараты, применяемые при внекишечных
гельминтозах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 984
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 985
Средства, применяемые при злокачественных новообразованиях . . . 987
Глава 42. Противоопухолевые средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 987
42.1. Общие принципы противоопухолевой химиотерапии . . . . 987
42.2. Цитотоксические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 992
42.3. Алкилирующие средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 997
42.4. Антибиотики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 999
42.5. Гормоны и их антагонисты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1003
42.6. Препараты моноклональных антител . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1006
42.7. Другие препараты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1009
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1010
Глава 43. Общие принципы лечения отравлений.
Плазмозамещающие и дезинтоксикационные
растворы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1013
43.1. Удаление токсических веществ и задержка
их всасывания в кровь . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1013
43.2. Уменьшение концентрации всосавшегося яда в крови
и удаление его из организма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1014
43.3. Устранение действия токсических веществ,
попавших в кровь . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1015
43.4. Восстановление жизненно важных функций . . . . . . . . . . . 1016
43.5. Плазмозамещающие и дезинтоксикационные
растворы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1016
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1017
Оглавление
Глава 44. Системы доставки лекарственных средств . . . . . . . . . . .
44.1. Модификация существующих путей доставки . . . . . . . . . .
44.2. Новые системы доставки (полимерные системы) . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 45. Различные средства аптечного ассортимента . . . . . . . . .
45.1. Гомеопатические средства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
45.2. Биологически активные добавки к пище . . . . . . . . . . . . . . .
45.3. Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 46. Основные лекарственные формы . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
46.1. Твердые лекарственные формы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
46.2. Мягкие лекарственные формы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
46.3. Жидкие лекарственные формы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
46.4. Лекарственные формы для инъекций . . . . . . . . . . . . . . . . . .
46.5. Лекарственные формы для ингаляций . . . . . . . . . . . . . . . . .
Вопросы и задания для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
11
1019
1019
1025
1033
1034
1034
1043
1047
1053
1054
1054
1056
1057
1060
1061
1061
Ответы к вопросам и заданиям для самоконтроля . . . . . . . . . . . . . 1063
Предметный указатель . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1066
Алфавитный указатель препаратов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1076
АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ
Аляутдин Ренад Николаевич — профессор, заведующий кафедрой фармакологии Технологического университета MARA (Малайзия), заместитель директора Центра экспертизы безопасности лекарственных средств
(ЦЭБЛС) ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России.
Бондарчук Наталия Геннадьевна — ассистент кафедры фармакологии
лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный
медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.
Давыдова Ольга Николаевна — доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.
Еникеева Дилара Ахметовна — доцент кафедры фармакологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.
Зацепилова Тамара Анатольевна — доцент кафедры фармакологии
фармацевтического факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава
России.
Королева Лидия Робертовна — доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.
Крендаль Феликс Петрович — доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.
Петров Валерий Евгеньевич — доцент кафедры фармакологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.
Романов Борис Константинович — д-р мед. наук, директор Центра экспертизы безопасности лекарственных средств (ЦЭБЛС) ФГБУ «Научный
центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России.
Халин Игорь Владимирович — доцент кафедры фармакологии медицинского факультета Малазийского национального университета обороны
(Малайзия).
Чубаров Владимир Николаевич — доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России.
Якушева Елена Николаевна — профессор, зав. кафедрой фармакологии
Рязанского медицинского университета им. И.П. Павлова.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
♠
— торговые наименования лекарственных средств
— лекарственные средства, не зарегистрированные в РФ
АД
— артериальное давление
АДФ
— аденозиндифосфат
АПК
— антигенпрезентирующие клетки
Апо
— аполипопротеины
АПФ
— ангиотензин-превращающий фермент
АТФ
— аденозинтрифосфат
БАВ
— биологически активные вещества
БАД
— биологически активные добавки
ВИЧ
— вирус иммунодефицита человека
ВМедА — Военно-медицинская академия
ГАМК — гамма-аминомасляная кислота
ГДФ
— гуанозиндифосфат
ГИП
— инсулинотропный полипептид
ГК
— глюкокортикоиды
ГПП
— глюкагоноподобный пептид
ГТФ
— гуанозинтрифосфат
ГЭБ
— гематоэнцефалический барьер
ДГФР — дигидрофолатредуктаза
ДОФА — диоксифенилаланин
ЕД
— единица действия
ЖКТ
— желудочно-кишечный тракт
ИЛ
— интерлейкины
ИФ
— интерфероны
ИФН
— интерферон
КОМТ — катехол-орто-метилтрансфераза
ЛВ
— лекарственное вещество
ЛГ
— лютеинизирующий гормон
ЛПВП — липопротеины высокой плотности
ЛПНП — липопротеины низкой плотности
ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности
ЛППП — липопротеины промежуточной плотности
ЛС
— лекарственное средство
МАО
— моноаминоксидаза
МКАТ — моноклональные антитела
МНН
— международное непатентованное название
МПКТ — минеральная плотность костной ткани

14
НМГ
НПР
НПВС
ОКС
ОПСС
ПАБК
ПФП
СТГ
Пг
ТГ
ТТГ
ФОС
ХОБЛ
ХСН
цАМФ
цГМФ
ФЛ
фМет
ФНО
ФСГ
ХС
ЦНС
ЦОГ
ЧСС
ЭКГ
ЭРП
ЭЭГ
AMPA
Список сокращений
— низкомолекулярные гепарины
— нежелательная побочная реакция
— нестероидные противовоспалительные средства
— острый коронарный синдром
— общее периферическое сопротивление сосудов
— пара-аминобензойная кислота
— продукты функционального питания
— соматотропный гормон
— простагландины
— триглицериды
— тиреотропный гормон
— фосфорорганические средства
— хроническая обструктивная болезнь легких
— хроническая сердечная недостаточность
— циклический аденозинмонофосфат
— циклический гуанозинмонофосфат
— фосфолипиды
— формилированный метионин
— фактор некроза опухоли
— фолликулостимулирующий гормон
— холестерин
— центральная нервная система
— циклооксигеназа
— частота сердечных сокращений
— электрокардиограмма
— эффективный рефрактерный период
— электроэнцефалограмма
— альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота
EGFR (аббр. от англ. — epidermal growth factor receptor) — рецепторы
к эпидермальному фактору роста
Ig
— иммуноглобулин
МНС (аббр. от англ. — Major Histocompatibiliy Complex) — главный
комплекс гистосовместимости
MRSA — метициллин-резистентный Staphylococcus aureus
NMDA — n-метил-d-аспартат
— период полуэлиминации лекарственного вещества
t½
VEGF (аббр. от англ. — vascular endothelial growth factor) — фактор роста
эндотелия сосудов
ВВЕДЕНИЕ
Предмет, задачи и методология фармакологии
Фармакология (от греч. pharmacon — лекарство, яд и logos — учение) —
наука о взаимодействии лекарственных веществ (ЛВ) и организма.
Основные задачи фармакологии — создание лекарственных средств
(ЛС) и обоснование рационального их применения.
Фармакология, с одной стороны, самостоятельная наука, а с другой — неотъемлемая часть современной терапии, объединяющая теоретические знания и практическую медицину. Фармакология — среда активного информационного обмена между естественнонаучной основой
медицины (биологией, химией, физиологией и морфологией), клиническими дисциплинами и фармацией.
Значение фармакологии как связующего звена научных и клинических
дисциплин огромно. Исследование механизмов действия ЛВ помогает
расширить представления о химической сущности процессов, происходящих в живых клетках, а также о механизмах функционирования всех
систем человеческого организма. В этом случае ЛВ выступают в роли фармакологических «зондов», помогающих оценить наличие, направленность
и выраженность ответных реакций со стороны клеток, тканей, органов
и систем.
Выделяют теоретическую, экспериментальную и клиническую
фармакологию. Теоретическая и экспериментальная фармакология
составляют фундаментальный раздел науки. Экспериментальная фармакология — связующее звено между теоретической и клинической
фармакологией.
Основные задачи экспериментальной фармакологии:
● моделирование механизмов взаимодействия ЛС и биологических систем (организм человека или экспериментальная модель) на различных уровнях (субклеточный, тканевой, органный или системный);
● изучение эффектов взаимодействия организма и вещества.
Существуют 3 основных методических подхода экспериментальной
фармакологии (как основы для решения задач фармакологической науки): биохимический, физиологический и морфологический.
Используя биохимический подход, фармакологи изучают природу реакций взаимодействия между ЛВ и биологическими молекулами. Физиологический и морфологический подходы применяют для анализа вызыва-
16
Введение
емых фармакологическим воздействием изменений функционирования
и строения органов и систем.
Источники получения лекарственных веществ
● Минеральные соединения (магния сульфат; натрия сульфат).
● Ткани и органы животных (инсулин; препараты гормонов щитовидной железы; ферментные препараты; вещества, регулирующие
пищеварение).
● Растения (сердечные гликозиды; морфин; резерпин).
● Микроорганизмы (антибиотики: пенициллины, цефалоспорины,
макролиды и др.). В 40-х годах ХХ в. была разработана технология
получения антибиотиков из почвенных грибов, а в 80-х годах —
метод генной инженерии (человеческие инсулины).
● Химический синтез♠ (сульфаниламиды; парацетамол; кислота вальпроевая; новокаин , кислота ацетилсалициловая). С середины ХIХ в.
ЛВ активно получают химическим путем. Большинство современных ЛС — продукты химического синтеза.
● Получение специфических белков (моноклональные антитела: мышиные, химерные, хуманизированные, человеческие).
Этапы создания новых лекарственных средств
Разработку новых ЛС осуществляют, используя многие отрасли науки,
при этом основная роль принадлежит специалистам в области химии,
фармакологии и фармации. Создание нового ЛС представляет ряд последовательных этапов. Каждый из этапов должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным такими государственными учреждениями, как Фармакопейный комитет, Фармакологический
комитет, Управление МЗ РФ по внедрению новых ЛС.
Процесс создания новых ЛС регулируется международными стандартами.
● GLP (GoodLaboratory Practice — «Качественная лабораторная практика»).
● GMP (Good Manufacturing Practice — «Качественная производственная практика»).
● GCP (Good Clinical Practice — «Качественная клиническая практика»).
Существует три основных направления получения новой активной
субстанции (действующего вещества или комплекса веществ).
Этапы создания новых лекарственных средств
17
Химический синтез лекарственных веществ
● Эмпирический путь: скрининг, случайные находки.
● Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, химическая модификация известных молекул.
● Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения): основан на понимании зависимости «химическая структура — фармакологическое действие».
Основу эмпирического пути (от греч. empeiria — опыт) создания ЛВ
составляет метод «проб и ошибок». Для этого фармакологи с помощью
набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном
уровнях) обнаруживают наличие или отсутствие определенной фармакологической активности у заранее выбранных химических соединений.
Так, наличие противомикробной активности определяют у микроорганизмов; спазмолитической активности — на изолированных гладкомышечных органах (ex vivo); гипогликемическое действие — по способности снижать уровень сахара в крови испытуемых животных (in vivo).
Затем из всех исследуемых химических соединений выбирают наиболее
активные и сравнивают степень их фармакологического действия и токсичность с существующими ЛС (их используют в качестве стандарта).
Такой путь отбора активных веществ получил название «лекарственного скрининга» (от англ. screen — просеивать, сортировать). Внедрение
в медицинскую практику некоторых препаратов произошло в результате
случайных находок. Так обнаружили противомикробную активность
азокрасителя с сульфаниламидной боковой цепью (красный стрептоцид), в результате была создана целая группа химиотерапевтических
средств — сульфаниламидов.
Другой путь создания ЛВ состоит в получении соединений с определенным видом фармакологической активности. Это направленный синтез
ЛВ. Первый этап синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах: адреналин♠, норадреналин♠, некоторые
гормоны, простагландины, витамины.
Химическая модификация известных молекул позволяет создать ЛВ,
обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и минимальным побочным действием. Так, изменив химическую структуру ингибиторов карбоангидразы, создали тиазидные диуретики, обладающие
более сильным мочегонным действием.
После введения дополнительных радикалов и фтора в молекулу
налидиксовой кислоты получили новую группу противомикробных
средств с расширенным спектром противомикробного действия — фторхинолоны.
18
Введение
Целенаправленный синтез ЛС подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур
с предполагаемой активностью чаще всего проводят в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной
направленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Исследователи знали, что гистамин —
мощный стимулятор секреции хлористоводородной кислоты в желудке,
а противогистаминные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. Затем был сделан вывод о существовании
подтипов гистаминовых рецепторов, выполняющих различные функции.
Следовательно, должны существовать вещества, различные по химической структуре, блокирующие подтипы гистаминовых рецепторов.
Фармакологи выдвинули гипотезу: модификация молекулы гистамина
позволит создать селективные антагонисты гистаминовых рецепторов
желудка. Результат рационального дизайна молекулы гистамина (в середине 70-х годов ХХ в.) — противоязвенное средство циметидин — первый
блокатор Н2-рецепторов.
Выделение лекарственных веществ из тканей и органов
животных, растений и минералов
Таким путем получены гормоны, галеновые и новогаленовые средства,
органопрепараты и минеральные вещества.
Выделение лекарственных веществ —
продуктов жизнедеятельности грибов и микроорганизмов
методами клеточной и генной инженерии
Биотехнология — отрасль человеческих знаний, изучающая, в частности, выделение ЛВ — продуктов жизнедеятельности грибов и микроорганизмов.
Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические
системы и биологические процессы. Обычно применяют микроорганизмы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных.
С помощью биотехнологических методов создают полусинтетические
антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном
масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны
биотехнологические методы синтеза соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, тироксина, стероидных гормонов.
После создания новой активной субстанции и определения ее основных фармакологических свойств следует этап доклинических исследований.
Клинические исследования
19
Доклинические испытания
Помимо изучения специфической активности, во время доклинических исследований (в опытах на животных) полученное вещество
тестируют на токсичность; определяют его эмбриотоксичность, тератогенность, канцерогенность, мутагенность. Эти исследования (на животных) проводят в соответствии со стандартами GLP. Далее определяют
среднюю эффективную (ЕД50 — доза, оказывающая эффект на 50% животных) и среднюю летальную дозы (ЛД50 — доза, вызывающая гибель
50% животных).
Клинические исследования
Планирование и клинические исследования ЛС проводятся на здоровых добровольцах или на пациентах на основе международного стандарта GCP. В Российской Федерации на основе правил GCP разработан
стандарт «Правила проведения качественных клинических испытаний».
Правила GCP — свод положений, основа для планирования и выполнения клинических исследований, анализа и обобщения полученных
результатов. В соответствии с этими правилами получают достоверные
результаты, позволяющие избавить пациентов от необоснованного риска,
соблюсти их права и конфиденциальность. Другими словами, GCP объясняет способы получения правильных научных данных, заботясь при этом
о благополучии участников медицинских исследований.
Фазы клинических исследований
I фазу клинических исследований проводят на небольшом числе здоровых добровольцев (4–24 человека) для установления безопасности лекарственных препаратов.
В ходе I фазы получают предварительные данные о безопасности препарата, создают первое описание его фармакокинетики и фармакодинамики у человека.
Параметры, изучаемые в ходе I фазы:
● фармакодинамика и фармакокинетика одной дозы и нескольких доз
препарата при разных путях введения;
● биодоступность;
● метаболизм активной субстанции;
● влияние возраста, пола, пищи, функций печени и почек на фармакокинетику и фармакодинамику активной субстанции;
● взаимодействие активного вещества с другими ЛС.
20
Введение
II фаза клинических исследований проводится на 100–200 испытуемых
для подбора оптимальных дозировок лекарственного препарата и курса
лечения пациентов с профильным заболеванием, оптимальных доз и схем
вакцинации иммунобиологическими ЛС здоровых добровольцев.
III фаза клинических исследований проводится для установления безопасности ЛС и его эффективности для пациентов с определенным заболеванием, профилактической эффективности иммунобиологических
лекарственных препаратов для здоровых добровольцев. Как правило,
проводят сравнение эффективности и безопасности разрабатываемого
препарата с другими препаратами этой группы. В таких исследованиях
обычно принимают участие от нескольких сотен до нескольких тысяч
человек (в среднем 1000–3000). При проведении III фазы определяют оптимальные схемы введения препаратов, изучают наиболее частые нежелательные реакции, клинически значимые лекарственные взаимодействия,
влияние возраста, сопутствующих состояний и др. Условия исследований
максимально приближают к реальным условиям использования ЛС. Вначале проводят открытые (open) исследования. При этом исследователи
информируют врача и больного о свойствах препарата (новый, контрольный или плацебо). Дальнейшие исследования выполняют одинарным
слепым (single-blind) методом: пациент не знает, какой препарат принимает (новый, контрольный или плацебо), двойным слепым (double-blind)
методом: используемый препарат не известен ни врачу, ни больному.
Данные, полученные в клинических испытаниях III фазы, — основа
для создания инструкции по применению препарата. По результатам исследований в официальных инстанциях принимают решение о регистрации данного ЛС.
Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов
Оценка биологической эквивалентности — основной вид клинических исследований для воспроизведенных препаратов (дженериков) — препаратов, содержащих то же ЛВ в той же дозе и лекарственной
форме, что и оригинальный препарат, и пpедназначенные для внесосудистого (пpием внутpь, накожная аппликация, ректальное введение
и дp.), но не паpентеpального введения, пpи условии, что их действие
опосpедовано появлением ЛВ в системном кpовотоке.
Препараты, имеющие одинаковую лекарственную форму, считают
биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность
ЛВ при введении здоровым добровольцам (за исключением токсичных
История отечественной фармакологии
21
препаратов), и при этом их концентрации в крови при одном и том же
пути введения в одно и то же время различаются не более чем на 5%.
Регистрация лекарственного препарата
Полученные в ходе исследований данные документируют и направляют в регуляторные органы, регистрирующие данный препарат и дающие
разрешение на его медицинское применение. В Российской Федерации
лекарственные препараты регистрирует Министерство здравоохранения.
Пострегистрационные испытания
После регистрации препарата исследования его фармакологических
свойств продолжаются. Существует IV фаза клинических испытаний —
пострегистрационные исследования. Таким образом, IV фазу клинических
исследований проводят (после начала продажи препарата) для выявления
ранее неизвестных побочных действий зарегистрированных лекарственных препаратов.
Это позволяет разработать более полную стратегию использования
препарата и определить отдаленные результаты лечения. В исследованиях принимают участие большое количество пациентов (для обнаружения
ранее неизвестных и редко встречающихся побочных действий). Исследования IV фазы также помогают оценить сравнительную эффективность
и безопасность препаратов. Полученные данные оформляют (отчет) и направляют в организацию, разрешившую выпуск и применение препарата.
Если после регистрации препарата проводят дополнительные клинические испытания для изучения новых, незарегистрированных свойств, показаний, методов применения или комбинаций ЛВ, то такие клинические
исследования рассматривают как исследование нового лекарственного
препарата.
Исследования зарегистрированных препаратов, применяемых по зарегистрированным показаниям («наблюдательные исследования»), не требуют получения разрешения Министерства здравоохранения России.
История отечественной фармакологии
История фармакологии тесно связана с историей человечества. В окружающей природе первобытные люди интуитивно искали вещества, облегчающие страдания при заболеваниях и травмах. Такая терапия, ос-
22
Введение
нованная на простых наблюдениях и личном опыте, получила название
эмпирической.
На Руси готовили лекарства и лечили болезни знахари, а позже монахи.
Они использовали минералы, настои и отвары растений. Со временем
в монастырях начали собирать и систематизировать сведения о лечебных
травах, создавать рукописные труды по лекарствоведению, например
травник «Изборник Святослава» (1073).
В конце XV в. возникло феодальное Московское государство, объединившее разрозненные русские княжества. Во многих городах открыли
учреждения аптечного типа — зелейные лавки. Владельцы этих лавок, зелейники, готовили и продавали порошки, мази, настойки и другие лекарства. Нередко это были высокообразованные люди, прекрасно знавшие
свойства и действия ЛС, в основном растений. Их знания систематизированы в рукописных книгах-травниках, или зелейниках, а также в вертоградах (вертоград — цветник, сад). Наибольшую известность получил
«Благопрохладный вертоград» (1534).
В 1581 г. по указу царя Ивана IV в Москве была открыта первая аптека,
которая обслуживала только царя и его придворных. Для руководства
медицинским делом в начале XVII в. был создан Аптекарский приказ.
В функции приказа входили заготовка лекарственных растений; обучение лекарей и специалистов по приготовлению лекарств; обеспечение
армии медицинской и лекарственной помощью; проверка медицинских
знаний у докторов и аптекарей, приезжавших в Россию. Во многих городах появились аптекарские огороды, где выращивали лекарственные
растения.
В эпоху Петра I в фармакологии и аптечном деле произошли существенные изменения: повсеместное открытие аптек, зарождение фармацевтической промышленности, базирующейся на аптекарских огородах
в Петербурге на Аптекарском острове, в Лубнах, около Полтавы.
В 1701 г. Петр I издал указ о закрытии зелейных лавок и открытии
в Москве 8 частных аптек. Одновременно государство ввело монополию на аптеки, устраняя конкуренцию. В XVIII в. наряду с вольными,
частными аптеками продолжали существовать и расширяться государственные. Продажа ЛС была разрешена только в аптеках. В 1707 г.
Аптекарский приказ преобразовали сначала в Аптекарскую канцелярию, а затем — в Медицинскую коллегию и Медицинскую канцелярию.
При Аптекарском приказе обучали ремеслу и практическим навыкам
лекарей, костоправов, аптекарей. При госпиталях были организованы
медицинские школы, в которых изучали медицинские предметы и аптекарское дело.
История отечественной фармакологии
23
В 1719 г. в Санкт-Петербурге открыт Аптекарский сад, где выращивали
лекарственные растения. На государственном уровне стали осуществлять
мероприятия по изысканию новых отечественных ЛС.
В 1720–1721 гг. в Санкт-Петербурге создан первый в России завод «казенных врачебных заготовлений» — первое государственное производство
по изготовлению ЛС из отечественного сырья.
Первым русским профессором-фармакологом можно считать
К.И. Щепина (1728–1770), преподавателя московской госпитальной
школы, защитившего диссертацию о лечебных свойствах хлебного
кваса.
Иоганн Христиан Керштенс, доктор медицины и философии, профессор химии и минералогии, — первый профессор медицинского факультета
Московского университета. 13 августа 1758 г. он официально открыл медицинский факультет. Керштенс читал курс о врачебных веществах, так
называемое врачебное веществословие и гигиену, а в следующем учебном
году — курс химии и натуральную историю простых аптекарских лекарств,
освещая происхождение и химические свойства ЛВ, относящиеся главным образом к неорганическим соединениям.
В 1778 г. в России была издана первая государственная Фармакопея
на латинском языке, а в 1866 г. — на русском языке.
Профессор Н.М. Максимович-Амбодик (1744–1812) написал первый
учебник по врачебному лекарствоведению (веществословию) «Врачебное
веществословие или описание целительных растений», изданный в 1783–
1788 гг. в Санкт-Петербурге.
В 1835 г. заведующий кафедрой врачебного веществословия Московского университета А.А. Иовский (1796–1884) издал учебники «Начертание общей фармакологии» (1835) и «Начертания фармации» (1838).
В учебнике «Начертание общей фармакологии» он отмечает, что предмет
фармакологии включает все, что охватывает врачебное веществословие:
фармакогнозию, фармацевтическую химию, рецептуру во всем ее объеме,
фармакодинамику и фармакотерапию. По его мнению, краеугольный камень фармакологии — изучение болезни и организма человека для успешного оказания помощи ЛС при заболевании.
Зарубежные ученые Мажанди (Mageandie), Орфилла Бернард (Orfilla
Bernard), исследуя действия ЛВ, положили начало научной фармакологии. В середине XIX в. благодаря внедрению экспериментального метода
фармакология стала самостоятельной наукой. Экспериментальная фармакология впервые возникла в Юрьевском университете в 1847 г.: Р. Бухгейм (1820–1879) создал первую в мире лабораторию экспериментальной
фармакологии.
24
Введение
В дальнейшее развитие науки внесли значительный вклад русские
ученые: А.П. Нелюбин, И.А. Двигубский, Е.В. Пеликан, А.А. Соколовский, И.В. Забелин, В.И. Дыбковский, И.М. Сеченов, И.П. Павлов,
Н.П. Кравков.
Профессор фармации Императорской медико-хирургической академии Александр Петрович Нелюбин (1785–1858) был сторонником
экспериментального изучения действия лекарств и ядов на животных.
Он определял фармакологию как систему точных знаний, основанную
на изучении химических и физических свойств ЛВ, методов синтеза, приготовления лекарственных форм и их действия в зависимости
от состояния организма. А.П. Нелюбин предложил раздельное преподавание фармакологии и фармации, а в 1827 г. написал руководство
по лекарствоведению «Фармакография, или химико-врачебное предписание приготовления и употребления новейших лекарств», выдержавшее 5 изданий.
Профессор Московского университета Иван Алексеевич Двигубский
(1772–1839) способствовал формированию русской ботанической терминологии, развитию отечественного лекарствоведения, внедрению в лечебную
практику отечественных лекарственных
растений. Главная его работа — «Изображение растений преимущественно
российских, упот ребляемых в лекарствах, и таких, которые наружным видом
с ними сходны и часто за них принимаются, но лекарственных сил не имеют»
Иван Алексеевич Двигубский
(ч. I, II, 1823, 1829).
Профессор Евгений Венцеславович Пеликан (1824–1884) на кафедре
судебной химии и токсикологии Санкт-Петербургской медико-хирургической академии изучал действие кураре и строфанта. Ему принадлежат
такие труды, как «Опыт приложения современных физико-химических
исследований к учению о ядах», «Исследование о спорынье» (1865),
«Руководство к токсикологии» (1879).
Развитию фармакологии помогли труды одного из основоположников
отечественной экспериментальной физиологии Алексея Матвеевича Филомафитского (1807–1849). Он первым ввел лекционные демонстрации
опытов на животных, утверждая экспериментальный метод в изучении
физиологических и патологических процессов. В это время медицин-
История отечественной фармакологии
25
ский факультет Московского университета исследовал физиологические
действия наркотических средств для выработки показаний, противопоказаний
и техники применения. А.М. Филомафитский изучал действие эфира и хлороформа. Анализу механизма действия
наркотических веществ посвящена его
важнейшая для фармакологов и клиницистов работа «Физиологический взгляд
на употребление эфиров, хлороформа
и бензина как притупляющих нервную
деятельность», в которой рассмотрена Алексей Матвеевич
последовательность выключения функ- Филомафитский
ций различных отделов нервной системы при постепенном усилении наркоза вплоть до наступления смерти.
В марте 1847 г. под председательством А.М. Филомафитского создан
Наркозный комитет, состоявший из двух комиссий: экспериментальной
и клинической. В его деятельности участвовали: фармакологи Т.П. Анке
и Т.Е. Лясковский, хирурги В.А. Басов, Ф.И. Иноземцев, А.И. Поля, терапевты И.В. Варвинский, А.И. Овера, акушер М.В. Рихтер, химик Г.А. Гивартовский и др. Труды комитета повлияли на развитие общей анестезии
в нашей стране и послужили основой для большой исследовательской работы, проведенной медицинским факультетом во второй половине XIX в.
В 1814 г. видный терапевт Устин Евдокимович Дядьковский (1784–
1841) начал преподавать курс ботаники и фармакологии при Московской
медико-хирургической академии, а двумя годами позже защитил докторскую диссертацию «Рассуждение об образе действия лекарств на человеческое тело». Одновременно он читал лекции по общей патологии, терапии,
фармакологии и рецептуре. Ученый утверждал: при определенных внешних влияниях и реакциях организма и яд может оказаться лекарством,
и лекарство — ядом.
Талантливый ученик У.Е. Дядьковского адъюнкт К.В. Лебедев также читал курс фармакологии и рецептуры на медицинском факультете.
Именно он считал, что лечить надо не болезни, а больного; свои взгляды
на медицину он изложил в книге «Практическая фармакология» (1842–
1848). Хирург Н.И. Пирогов (1810–1881) в эксперименте изучал наркотическое действие эфира, а затем ввел эфирный наркоз в хирургическую
практику. В.И. Дыбковский (1830–1870) в Киевском университете изучал
кардиотропные вещества и положил начало экспериментальной фарма-
26
Введение
кологии. Профессор кафедры фармакологии Казанского университета
И.М. Догель (1830–1916) исследовал влияние ЛВ на сердечно-сосудистую
систему.
Согласно «Общему уставу императорских Российских университетов»
1863 г., кафедра врачебного веществословия медицинского факультета
Московского университета была разделена на две самостоятельные кафедры: кафедру фармакологии и кафедру фармакогнозии и фармации.
С этого времени лекарствоведение на II курсе преподавали на кафедре
фармакогнозии и фармации, а на III курсе — на кафедре теоретической
и экспериментальной фармакологии с рецептурой и учением о минеральных водах.
Первым заведующим кафедрой фармакологии Московского университета был назначен Алексей Андреевич Соколовский (1822–1891). Он
сопровождал чтение лекций по фармакологии экспериментами на животных, организовав для этого специальный фармакологический кабинет,
превращенный им же впоследствии в экспериментальную лабораторию,
а после его смерти — в фармакологический институт. А.А. Соколовский —
автор учебников «Курс органической фармакодинамики, основанной
на химико-физиологических началах» (1869), «Неорганическая фармакология, основанная на химико-физиологических началах» (1871), «Руководство общей фармакологии и рецептуры» (1873), «Руководство частной
фармакологии» (1875), «Основы общей и частной фармакологии» (1878).
Иван Михайлович Сеченов (1829–1905) — основоположник русской
физиологии и научной психологии, выпускник медицинского факультета
Московского университета, в 1860 г. защитил докторскую диссертацию
«Материалы для будущей физиологии алкогольного опьянения». Позже он изучал
действие нейротропных веществ на мышечную систему. В Медико-хирургической академии он заведовал кафедрой,
где создал физиологическую лабораторию. И.М. Сеченов написал учебник
«Физиология нервной системы», перевел учебник Германа «Основы физиологии». В 1876 г. ученый был приглашен
на кафедру физиологии Петербургского
университета, одновременно читал лекции на Бестужевских женских курсах.
В 1889 г. стал приват-доцентом Московского университета. Основные его труды:
Иван Михайлович Сеченов
История отечественной фармакологии
27
«Рефлексы головного мозга» (1866, переиздание 1961), «Психологические
этюды: сборник статей» (1873), «Автобиографические записки» (1907),
«Физиологические очерки» (1923), «Избранные труды» (1935).
Иван Петрович Павлов (1849–1936)
научную деятельность начал в клинике
С.П. Боткина, где в течение 11 лет руководил экспериментальной лабораторией.
Он изучал действие сердечных гликозидов и жаропонижающих средств. С 1890
по 1895 г. И.П. Павлов возглавлял кафедру фармакологии в Военно-медицинской академии в Санкт-Петербурге. Его
научная деятельность охватывает три направления исследований: в области кровообращения, пищеварения и физиологии высшей нервной деятельности.
Под руководством ученого впервые было Иван Петрович Павлов
исследовано влияние бромидов и кофеина на высшую нервную деятельность, а также влияние горечей, кислот,
щелочей, спирта этилового на систему пищеварения. И.П. Павлов разработал метод «изолированного сердца», имеющий огромное значение
для экспериментальной медицины. Именно он положил начало психофармакологии, а его труды изданы в шести томах «Полного собрания сочинений» (1951–1952).
Начало XX в. отмечено новыми успехами в развитии фармакологии:
русскими учеными внедрен метод исследования ЛС на изолированных
органах. В 1904 г. профессор физиологии Томского университета А.А. Кулябко (1866–1930) в работе «Фармакологические и токсикологические
исследования на вырезанном сердце» сообщил об оживлении изолированных сердец животных и человека и об их длительной работе в искусственных условиях вне организма.
Основателем отечественной фармакологии принято считать
Н.П. Кравкова (1865–1924). В 1884 г., завершив обучение в гимназии,
он стал студентом естественного отделения физико-математического
факультета Санкт-Петербургского университета, а в 1888 г. поступил
на II курс Военно-медицинской академии (ВМедА). Руководство ВМедА
оставило молодого выпускника для научной деятельности. Первоначально Н.П. Кравков работал в лабораториях известных ученых — И.М. Сеченова и В.В. Пашутина. В 1894 г., успешно защитив докторскую диссертацию, он был направлен руководством ВМедА в загранкомандировку,
28
Введение
где за два года познакомился с работой
многих лабораторий знаменитых европейских ученых. В 1898 г. Н.П. Кравков
получил в ВМедА звание приват-доцента (внештатного преподавателя) по общей и экспериментальной патологии,
а в 1899 г. его назначили экстраординарным профессором кафедры фармакологии ВМедА. И только в 1904 г. он получил
звание ординарного (штатного) профессора и одновременно стал заведующим
кафедрой фармакологии ВМедА, котоНиколай Павлович Кравков
рую возглавлял в течение 25 лет. Своими
фундаментальными открытиями в области фармакологии он обогатил русскую и мировую науку, внес большой
вклад в развитие биологии, физиологии и патологии. Н.П. Кравков — основатель ряда разделов фармакологии, в частности сравнительной эволюционной фармакологии патологических процессов, основоположник
отечественной промышленной и военной токсикологии.
Центральные проблемы его научных поисков — изучение механизма
физиологического действия ЛВ и соотношения такого действия с этиологией и симптоматикой патологических состояний.
В 1904 г. Н.П. Кравков приступил к изучению действия фармакологических веществ на изолированных органах. Будучи глубоко убежденным,
что фармаколог-экспериментатор должен знать этиологию, патогенез,
течение и исход болезней не только человека, но и животных, он говорил: «Обладая этими знаниями, исследователь в экспериментах может
нарушать в нужном направлении нормальную жизнь животного и впоследствии ее восстанавливать».
Метод изолированных органов лег в основу теории фазового действия
ЛВ. Н.П. Кравков связал воедино все стадии взаимодействия химических
веществ и тканей органов, изучил и объяснил последовательность стадий. В лаборатории кафедры фармакологии ВМедА им впервые показана
зависимость характера эффекта от различного фазового действия ядов,
введено понятие стадий вхождения и выхода яда из организма.
Его научные работы затрагивают проблемы общей фармакологии: выяснение зависимости биологического эффекта от концентрации ЛВ, влияние температурных факторов на действие веществ. Большое внимание
уделено зависимости фармакологического действия веществ от их химического строения. В лаборатории Н.П. Кравкова изучали действие наркоза
История отечественной фармакологии
29
и снотворных средств различных химических групп. Под руководством
ученого изучены комбинированное действие ЛВ и возможность изменения чувствительности к ним, позже положенные в основу метода комбинированного наркоза.
Разработанные Н.П. Кравковым методики внутривенного и базисного
наркоза нашли широкое применение в медицинской практике во всех
странах мира. Именно в трудах этого выдающегося ученого положено начало современным методам базис-наркоза, парентерального и внутривенного наркоза. Во всем мире внутривенный гедоналовый наркоз известен
как «русский метод» обезболивания.
В последние годы своей жизни Н.П. Кравков изучал некоторые проблемы эндокринологии. Важно отметить, что первая в России диссертация о функциях щитовидной железы защищена в 1910 г. именно в его
лаборатории. Практический результат экспериментов Н.П. Кравкова
на эндокринных железах — выделение из перфузата поджелудочной
железы гормона, названного им панкреотоксином. По фармакологическим свойствам выделенный гормон подобен инсулину. Панкреотоксин
был получен в сухом виде и успешно применен для лечения сахарного
диабета. Следует подчеркнуть, что панкреотоксин стали использовать
для практических целей еще тогда, когда не было известно о попытке
получения зарубежными учеными инсулина из поджелудочной железы. Это дает
основание утверждать, что Н.П. Кравков
и канадские ученые Бантинг и Бест открыли инсулин независимо друг от друга.
К сожалению, из-за смерти ученого многие
работы в области эндокринологии не были
закончены.
Педагогическая деятельность Н.П. Кравкова занимает одну из славных страниц
в истории отечественной фармакологии.
Его перу принадлежит двухтомное руководство «Основы фармакологии», выдержавшее
14 переизданий. Этот учебник был востребован во всех медицинских вузах страны.
Н.П. Кравков основал отечественную
школу фармакологов, его учениками стали:
С.В. Аничков, В.В. Закусов, М.П. Николаев Титульный лист руководи др. Ведущие направления научной школы ства Н.П. Кравкова «ОсноН.П. Кравкова — изучение и поиск новых вы фармакологии»
30
Введение
ЛВ, средств симптоматической и патогенетической терапии. В 1926 г.
Н.П. Кравкову посмертно присуждена премия им. В.И. Ленина.
С.В. Аничков (1892–1981) — ученик Н.А. Кравкова. Посещая лекции
И.П. Павлова в ВМедА, он заинтересовался экспериментальной работой
и фармакологией, позже заведовал кафедрами фармакологии в ВМедА
им. С.М. Кирова и Ленинградского санитарно-гигиенического института. Под его руководством развернулись систематические исследования
по фармакологии вегетативной нервной системы. Он возглавлял отдел
фармакологии в институте экспериментальной медицины АМН СССР
(1948–1981). Основное направление работ его научной школы — создание
и изучение новых фармакологических препаратов на основе их структурного сходства с природными соединениями.
Василий Васильевич Закусов (1903–1986) работал на кафедре фармакологии ВМедА им. С.М. Кирова. В 1936 г. защитил докторскую диссертацию «Рефлексы на дыхание при действии ядов на сосуды различных сосудистых областей», заведовал кафедрами
фармакологии I и III Ленинградских медицинских институтов, Куйбышевской
военно-медицинской академии, I ММИ
им. И.М. Сеченова. На протяжении
25 лет был директором основанного им
Института фармакологии АМН СССР,
в 1948 г. избран членом-корреспондентом, а в 1952 г. — действительным членом
АМН СССР.
В.В. Закусов создал синаптическую
теорию действия фармакологических веществ, успешно развиваемую в работах
его многочисленных учеников и сотрудников, — фундамент современных предВасилий Васильевич Закусов
ставлений этой области науки. За цикл
исследований по фармакологии синаптической передачи В.В. Закусов (совместно с С.В. Аничковым) удостоен
в 1976 г. Ленинской премии. Большинство работ В.В. Закусова разрабатывает два направления: фармакологию нервной и сердечно-сосудистой
системы.
Ближайший ученик и последователь профессора В.В. Закусова —
академик РАМН Дмитрий Александрович Харкевич, автор многочисленных трудов в области фармакологии нейротропных средств. С 1964
по 1998 г. Д.А. Харкевич возглавлял кафедру фармакологии лечебного
История отечественной фармакологии
31
и медико-профилактического факультетов I ММИ, затем ММА им.
И.М. Сеченова.
В.В. Николаев (1871–1950) посвятил фармакологии 55 лет жизни.
В 1895 г. он с отличием окончил медицинский факультет Казанского
университета и стал работать лаборантом на кафедре фармакологии.
Склонность к научной работе он обнаружил еще в студенческие годы. Начинал он в 1892 г. в физиологической
лаборатории, а спустя год в фармакологической лаборатории провел свою первую экспериментальную работу «К вопросу об иннервации сердца лягушки»,
подтвердившую гипотезу профессора
Юрьевского университета Ф.Г. Биддера о том, что парасимпатический нерв
сердца имеет двухнейронное строение
и в толще миокарда есть особые структуры, названные впоследствии парасимпатическими ганглиями. В 1921 г. Владимир Васильевич Николаев
В.В. Николаев был избран профессором
на кафедре фармакологии в Московском государственном университете, в 1922 г. он стал заведующим кафедрой фармакологии лечебного
факультета.
Расширению сферы научных интересов Владимира Васильевича Николаева способствовали его зарубежные научные командировки. В начале
1930-х годов он работал в лабораториях фармакологии профессоров Шмидеберга в Страсбурге и Томса в Берлине, изучал методы преподавания фармакологии у известных немецких профессоров Штрауба и Тренделенбурга,
Гойбнера, Фюнера, Борнштейна и др.
В 1922 г. возглавил только что организованное Московское научное
общество фармацевтов. При его участии вышли VI, VII и VIII издания
Государственной Фармакопеи, в которой ему принадлежат «Таблицы
противоядий и пособий при отравлениях», «Список ядовитых и сильнодействующих веществ». В.В. Николаев был ответственным редактором
раздела «Фармакология» 1-го издания БМЭ и главным редактором журнала «Фармация и фармакология». Он организовал кафедру фармакологии Смоленского медицинского института (1923–1928), III Московского
медицинского института (1934–1939), Московского стоматологического
института (1937–1939). В открытом в 1936 г. Московском фармацевтическом институте (в настоящее время фармацевтический факультет ММА
32
Введение
им. И.М. Сеченова) В.В. Николаев создал кафедру фармакологии и стал
первым ее заведующим (1936–1937).
В.В. Николаев изучал седативные свойства синюхи, кардиотоническое
действие желтушника, фармакологические эффекты хлороформа, атропина, мускарина, никотина, бромидов. С целью дальнейшего развития
отечественной фармакологической школы и значительного увеличения
объема педагогической работы в 1936 г. В.В. Николаев пригласил работать
на кафедру М.П. Николаева (1893–1949). Он был переведен на кафедру
фармакологии I Московского медицинского института из Ленинградской
ВМедА им. С.М. Кирова в качестве заведующего кафедрой фармакологии
санитарно-гигиенического факультета, где работал профессором до конца
своих дней. Одновременно он получил назначение на заведывание отделом фармакологии и токсикологии ВИЭМ им. А.М. Горького.
Михаил Петрович Николаев — ученик
и последователь основоположника отечественной фармакологии Н.П. Кравкова.
В 1910 г., после окончания с золотой
медалью гимназии, он поступил в ВМедА в Петербурге. Будучи студентом,
М.П. Николаев принимал активное участие в работе руководимого Н.П. Кравковым «Кружка теоретической медицины»
и в 1912–1913 гг. выполнил там свою первую экспериментальную работу «Влияние
питуитрина на рост саркомы у мышей».
М.П. Николаевым было написано более
140 работ, посвященных фармакологии
сердечно-сосудистых и эндокринных
Михаил Петрович Николаев
препаратов, а также патологической фармакологии. М.П. Николаев — автор ряда
ценных научных работ и двух руководств: «Экспериментальные основы
фармакологии и токсикологии» (1941) и «Учебник фармакологии» (1948)
для студентов фармацевтических факультетов. Он был также редактором
журнала «Фармакология и токсикология». По инициативе М.П. Николаева в 1937 г. под его председательством была организована первая Всесоюзная конференция фармакологов и токсикологов. С 1940 по 1946 г.
М.П. Николаев возглавлял кафедру фармакологии фармацевтического
факультета.
Большой вклад в дело подготовки провизоров внесла профессор
М.М. Николаева. Прекрасный педагог и организатор учебно-методиче-
Названия лекарственных средств
33
ской работы, она много сил и энергии отдала совершенствованию учебного процесса в фармацевтическом институте. М.М. Николаева окончила Высшие женские курсы в Петербурге, а в 1925 г. — I Ленинградский
медицинский институт. После окончания института она в течение 12 лет
работала под руководством видного фармаколога В.В. Савича в отделе
фармакологии Института экспериментальной медицины, занимая должности препаратора, врача-лаборанта, младшего и старшего научного
сотрудника.
С 1943 г. М.М. Николаева преподавала на кафедре I ММИ им. И.М. Сеченова, а с 1950 г. руководила кафедрой фармакологии фармацевтического факультета, внесла значительный вклад в совершенствование высшего
фармацевтического образования в нашей стране. Профессор М.М. Николаева — автор 45 научных работ. Она провела оригинальное научное исследование о локализации действия снотворных и наркотических веществ
в центральной нервной системе (ЦНС).
Большой вклад в развитие фармакологии и фармацевтического образования внес талантливый ученик В.В. Николаева и М.П. Николаевой
академик РАЕН Александр Николаевич Кудрин. Он заведовал кафедрой
фармакологии фармацевтического факультета I ММИ им. И.М. Сеченова
с 1961 по 1998 г.
А.Н. Кудрин разработал химико-фармацевтическое направление
в фармакологии, включающее изыскание новых ЛС и теорию их целенаправленного создания; отбор наиболее активных соединений и первоначальное изучение характера и механизма их действия; биологический
контроль качества и безопасности применения ЛС.
В настоящее время основы клеточной и молекулярной фармакологии
разрабатывают не только фармакологи, но и представители самых различных наук и специальностей: физиологи, биологи, математики, генетики.
Названия лекарственных средств
Номенклатура ЛС включает 3 основных названия:
● химическое название;
● международное непатентованное наименование;
● коммерческое (торговое) наименование.
Химическое название
Химическое название отражает состав и структуру ЛВ. Химические
названия редко употребляют в практическом здравоохранении. Как правило, эти названия приводят в аннотациях к препаратам. Существуют
34
Введение
специальные справочные издания, содержащие химические названия
всех ЛС. Примеры: 1,3-диметил-ксантин, 5-этил-5-фенилбарбитуровая
кислота и т.д.
Международное непатентованное наименование
Международное непатентованное наименование (МНН) — наименование ЛВ, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения.
МНН используют в учебной и научной литературе для удобства идентификации препарата по принадлежности к определенной фармакологической группе и во избежание ошибок. Иногда МНН отражает химическое
строение ЛВ. Примеры: ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен.
В последнее время в связи развитием так называемой «биологической»
фармакологии проведена унификация препаратов на основе моноклональных антител. Так, окончание –mab указывает на то, что это моноклональное антитело. На источник получения указывает слог перед окончанием: -u- (человеческое), -mo- (мышиное), -zu- (гуманизированное)
или -xi- (химерное). Мишень (орган или процесс) характеризует следующий от конца слог: -lim- (иммуннитет), -kin- (цитокины), -vir- (вирусы),
-cir- (сердечно-сосудистая система), -tu (m) - (опухоль), -col- (толстый
кишечник). Например, abciximab (ab-ci-xi-mab) — это моноклональное
антитело, химерное, мишень — сердечно-сосудистая система; trastuzumab
(trast-tu-zu-mab) — моноклональное антитело, гуманизированное, мишень — опухоль.
Коммерческое (торговое) наименование (brand name)
Торговое название — коммерческая собственность (охраняемая патентом торговая марка) фармацевтической фирмы, производящей данный
конкретный оригинальный лекарственный препарат. Примеры: аспирин♠
(ацетилсалициловая кислота), лазикс♠ (фуросемид), вольтарен♠ (диклофенак). Фирмы-производители используют торговые названия для маркетинговых целей, для продвижения лекарственных препаратов на рынке
и повышения их конкурентоспособности.
Если у фирмы-разработчика закончился срок действия патента, то другие компании могут производить данное ЛС и продавать его под международным названием. Такие препараты называют воспроизведенными,
или дженерическими препаратами. Стоимость дженериков, как правило,
ниже стоимости оригинальных препаратов, так как затраты на разработку
и клинические испытания ЛС в цену не включают.
Препараты, содержащие одно и то же ЛВ в одинаковых дозах и в одной
лекарственной форме, разные производители иногда выпускают под раз-
Классификации лекарственных средств
35
ными торговыми названиями (препараты-синонимы). Поэтому при отсутствии в аптеке ЛС провизор может предложить пациенту заменить один
препарат другим (препаратом-синонимом).
Классификации лекарственных средств
Классификация по алфавиту
В основу этой классификации положен принцип размещения наименований ЛС в алфавитном порядке (на русском и латинском языках).
Химическая классификация
Основа данной классификации — химическая структура ЛВ.
● Производные имидазола:
—бендазол;
—клотримазол;
—метронидазол.
● Производные фенотиазина:
—хлорпромазин;
—этапиразин.
● Производные метилксантина:
—кофеин;
—теофиллин;
—теобромин.
ЛВ, близкие по химической структуре, могут оказывать на организм
разные действия.
Фармакологическая классификация
Фармакологическая классификация — комбинированная. Согласно
этой классификации, ЛС делят на разряды — большие блоки, соответствующие системе организма, подвергающейся действию ЛС. Например,
ЛВ, оказывающие эффекты на сердечно-сосудистую, пищеварительную
системы, ЦНС и т.д. Разряды подразделяют на классы. Класс определяет
характер фармакологического действия ЛС.
Например, в разряд «ЛС, действующие на сердечно-сосудистую
систему» входят классы: «Антиаритмические средства», «Кардиотонические средства», «Антигипертензивные (гипотензивные) средства»
и др. Классы делят на группы. Например, в классе «Антиаритмические
средства» выделяют четыре группы: блокаторы натриевых каналов; препараты, замедляющие реполяризацию; β-адреноблокаторы; блокаторы
кальциевых каналов. Группы подразделяют на подгруппы. Например,
36
Введение
группу β-адреноблокаторов составляют неселективные и селективные
препараты. Таким образом, фармакологическая классификация имеет
многоступенчатый характер.
Фармакотерапевтическая классификация
Основу фармакотерапевтической классификации составляют заболевания (для их лечения применяют конкретные препараты). Например,
«Средства для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной
кишки», «Средства для лечения бронхиальной астмы».
В фармакотерапевтические группы ЛС входят препараты, относящиеся к разным разрядам, классам и группам. Данную классификацию используют в основном врачи.
Классификация Chemical Abstracts Service
Классификация Chemical Abstracts Service — однозначный идентификатор химических субстанций. Каждой химической структуре в данной
классификации присвоен регистрационный номер. Например, номер
CAS азитромицина — 83905-01-5. Фармацевтические и медицинские
справочники всего мира содержат регистрационные номера ЛВ.
Часть I
ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
В этом разделе приведены сведения об общих закономерностях фармакокинетики и фармакодинамики ЛВ. Фармакокинетика — это всасывание, распределение в организме, депонирование, биотрансформация
(метаболизм) и выведение ЛВ. Фармакодинамика включает такие понятия,
как фармакологические эффекты, механизмы действия, локализация действия и виды действия ЛВ.
Отдельно рассматриваются факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику ЛВ, а также общие закономерности побочного
и токсического действий ЛВ. Кроме того, обсуждаются основные виды
лекарственной терапии.
Глава 1
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Фармакокинетические процессы: всасывание, распределение, депонирование, биотрансформация и выведение — связаны с проникновением ЛВ через биологические мембраны, в основном через цитоплазматические мембраны клеток — трансцеллюлярный транспорт и через
межклеточные промежутки — парацеллюлярный транспорт.
1.1. ТРАНСЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ ТРАНСПОРТ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Существуют следующие способы проникновения веществ через биологические мембраны:
● пассивная диффузия;
● перенос веществ через мембраны с помощью транспортных систем:
—активный транспорт;
—облегченная диффузия;
● пиноцитоз;
● рецептор-опосредованный эндоцитоз.
1.1.1. Пассивная диффузия
Путем пассивной диффузии вещества проникают через мембраны
по градиенту концентрации (если концентрация вещества с одной стороны мембраны выше, чем с другой, вещество перемещается через мембрану от большей концентрации к меньшей). Этот процесс не требует
затраты энергии. Поскольку биологические мембраны в основном состоят из липидов, через них, как правило, легко проникают липофильные
неполярные вещества (рис. 1.1). Такие вещества, покидая водную среду
(например, экстрацеллюлярную жидкость), проникают в мембрану, растворяются в ее липидной фазе и, диффундируя через два слоя липидов,
высвобождаются в водную среду (цитоплазму) с другой стороны мем-
Пассивная
диффузия
через водные поры
АТФ
Pi
АДФ
Рис. 1.1. Основные способы проникновения веществ через биологические мембраны
Pi
Б
Активный
транспорт
Белокпереносчик
Внутриклеточное
пространство
Биологическая
мембрана
Внеклеточное
пространство
Пассивная
диффузия
через липиды
Глава 1. Фармакокинетика
39
40
Часть I. Общая фармакология
браны. При этом скорость пассивной диффузии веществ через липиды
зависит от их относительной липофильности, т.е. от коэффициента распределения веществ между органическим растворителем (октанол) и водой. В определенных пределах вещества с высоким коэффициентом распределения проникают через липиды мембран лучше веществ с низкими
значениями этого коэффициента.
Несмотря на то, что липофильность — определяющее свойство для проникновения веществ через липидные слои мембраны, необходимо, чтобы липофильное вещество также обладало некоторой способностью
растворяться в воде, что позволяет ему, покидая мембрану, переходить
в водную среду (экстрацеллюлярную жидкость, цитозоль и др.). Такую
способность органическим соединениям придает наличие в их структуре
электроотрицательных атомов кислорода, азота и серы, которые могут
взаимодействовать с водой с образованием водородных связей. Очень высокая липофильность и отсутствие растворимости в воде могут удерживать
соединение в липидной фазе мембраны.
Скорость пассивной диффузии веществ через мембраны зависит также
от молекулярной массы (обратно пропорциональна квадратному корню
молекулярной массы), формы молекулы вещества, температуры среды,
толщины и площади мембраны, через которую проникает вещество. Все
эти факторы учитываются законом Фика, согласно которому:
dQ / dt = (С1–С2)  Площадь мембраны  Коэфф. диффузии /
/ Толщина мембраны,
где dQ/dt — скорость диффузии, (С1–С2) — градиент концентрации.
Коэффициент диффузии в основном определяется степенью липофильности вещества, т.е. его коэффициентом распределения между октанолом и водой (другие факторы имеют меньшее значение).
Пассивная диффузия соединений, имеющих заряд, осложняется влиянием на этот процесс потенциала мембраны. Кроме того, заряженные
частицы окружаются молекулами воды, и такая водная оболочка препятствует их проникновению через липиды. Поэтому заряженные соединения, хорошо растворимые в водной среде и малорастворимые в липидах,
т.е. гидрофильные полярные вещества, плохо проникают через липидные
слои мембраны.
Пассивная диффузия гидрофильных полярных веществ возможна через водные поры (аквапорины), гликопротеины клеточных мембран, проницаемые для воды и растворенных в ней веществ (см. рис. 1.1). Однако
такая пассивная диффузия (пассивная диффузия в водной среде) не имеет
существенного значения для проникновения ЛВ через мембраны. Это
Глава 1. Фармакокинетика
41
объясняется тем, что диаметр водных пор невелик (приблизительно 0,3–
0,4 нм), и через них проникают только вода и небольшие гидрофильные
молекулы (например, мочевина или глицерин). Диаметр молекул большинства гидрофильных ЛВ превышает 1 нм, поэтому они не проходят
через водные поры в мембране и, следовательно, не проникают в клетки
путем пассивной диффузии.
Многие ЛВ являются слабыми кислотами или слабыми основаниями,
т.е. слабыми электролитами. В водной среде такие вещества частично ионизированы. Поскольку путем пассивной диффузии через липиды мембран легко проходят только неионизированные молекулы (как правило,
растворимые в липидах), проникновение слабых кислот и слабых оснований зависит от степени их ионизации.
Степень ионизации слабых кислот и слабых оснований определяется
значениями рН среды и константой ионизации (Ка) веществ.
Слабые кислоты в большей степени ионизированы в щелочной среде,
а слабые основания — в кислой.
Ионизация слабых кислот:
HA H + + A–
щелочная среда
Ионизация слабых оснований:
BH + B + H +
кислая среда
Константа ионизации (Ка) характеризует способность вещества к ионизации при определенном значении рН среды (численно равна концентрации водородных ионов в среде, при которой ионизирована половина
молекул данного вещества).
На практике для характеристики способности веществ к ионизации
используют показатель рКа, который является отрицательным логарифмом Ка (–lgКa). Показатель pКа численно равен значению рН среды,
при котором ионизирована половина молекул данного вещества. Значения рКа слабых кислот и слабых оснований варьируют в широких пределах
(табл. 1.1).
Чем меньше рКа слабой кислоты, тем легче она ионизируется даже
при относительно низких значениях рН среды. Так, ацетилсалициловая
кислота (рКа=3,5) при рН=4,5 ионизирована более чем на 90%, а степень ионизации аскорбиновой кислоты (рКа=11,5) при том же значении рН составляет доли процента (рис. 1.2). Для слабых оснований
существует обратная зависимость. Чем выше рКа слабого основания,
42
Часть I. Общая фармакология
тем в большей степени оно ионизировано даже при относительно высоких значениях рН среды.
Таблица 1.1. Константы ионизации некоторых лекарственных веществ
Слабые кислоты
Ампициллин
Аспирин
Аскорбиновая кислота
Варфарин
Леводопа
Парацетамол
Теофиллин
Фенобарбитал
Фуросемид
100
Слабые основания
Адреналин
Атропин
Амфетамин
Диазепам
Кодеин
Морфин
Лидокаин
Хлордиазепоксид
Тербуталин
А
90
Степень ионизации, %
рКа
2,5
3,5
11,5
5,0
2,3
9,5
8,8
7,4
3,9
рКа
8,7
9,7
9,8
3,0
8,2
7,9
7,9
4,6
10,1
Б
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
1
2
3 3,5 4
5
6
7
8
9
10
11,5 12
13
pH
Рис. 1.2. Зависимость степени ионизации слабых кислот от рН среды и рКа соединений: А — ацетилсалициловая кислота (рКа=3,5); Б — аскорбиновая кислота
(рКа=11,5)
Степень ионизации слабой кислоты или слабого основания можно
рассчитать по формуле Гендерсона–Гассельбальха:
Глава 1. Фармакокинетика
43
● для слабых кислот:
lg
[A – ]
= pH – pKa,
[HA]
● для слабых оснований:
lg
[B]
= pH – pKa.
[BH +]
Эта формула позволяет определить степень проникновения ЛВ (слабых кислот или слабых оснований) через мембраны, разделяющие среды
организма с различными значениями рН, например при всасывании ЛВ
из желудка (рН=1,0–2,0) в плазму крови (рН=7,4) или при реабсорбции
ЛВ из почечных канальцев (рН=5,0–8,0).
Изменяя рН среды, можно изменить (увеличить и уменьшить) степень
проникновения слабых кислот и слабых оснований через мембраны. Это
может быть использовано в определенных клинических ситуациях, например для ускорения выведения некоторых ЛВ почками. Для того чтобы ускорить выведение слабых кислот, следует повысить рН почечного
фильтрата, так как щелочная среда, способствуя ионизации слабых кислот, препятствует их реабсорбции в почечных канальцах. С этой целью
обычно вводят гидрокарбонат натрия. Для ускорения выведения слабых
оснований уменьшают рН почечного фильтрата, создавая кислую среду
с помощью хлорида аммония.
1.1.2. Перенос веществ через мембраны с помощью специальных
транспортных систем
Специальные транспортные системы — это белковые молекулы (белки-переносчики, или транспортеры), которые пронизывают клеточную
мембрану и имеют специфические места связывания для определенных
веществ, что обеспечивает их избирательный транспорт через мембраны. В основном белки-переносчики транспортируют вещества, которые
не проникают через мембраны клеток путем пассивной диффузии вследствие гидрофильности и больших размеров молекул. Белки-переносчики
облегчают проникновение в клетки необходимых для их жизнедеятельности веществ (нутриентов). Другая функция белков-переносчиков —
удаление из клеток чужеродных соединений и токсических веществ эндогенного происхождения.
44
Часть I. Общая фармакология
Активный транспорт
Процесс переноса веществ через мембраны может происходить против
градиента концентрации. Такой процесс требует затраты энергии и обозначается как активный транспорт. В зависимости от природы источника
энергии различают:
● первичный активный транспорт, использующий энергию, выделяемую при гидролизе АТФ;
● вторичный активный транспорт, при котором перенос вещества через мембрану против градиента концентрации часто связан с движением ионов Na+ по градиенту концентрации, создаваемому Na+,
K+-ATФазой. При этом вещество может перемещаться:
—в одном направлении с ионами Na+ — котранспорт, или симпорт;
—в противоположном направлении — антипорт.
Активный транспорт веществ осуществляется следующим образом.
Вещество связывается с белком-переносчиком с одной стороны мембраны. При участии энергии происходят изменение конформации белковой
молекулы и перенос вещества через мембрану. Затем уменьшение силы
связывания между переносчиком и транспортируемым веществом приводит к его высвобождению (см. рис. 1.1) в окружающую среду (цитоплазму,
интерстициальную жидкость и др.).
Активный транспорт веществ через мембраны характеризуется:
● специфичностью (с белками-переносчиками связываются лишь вещества, имеющие определенную структуру);
● насыщаемостью (при достижении определенной концентрации
транспортируемого вещества все места связывания на белках-переносчиках оказываются занятыми этим веществом, и скорость его
транспорта достигает предельной величины);
● потреблением энергии, так как происходит против градиента концентрации.
Облегченная диффузия
Перенос веществ через мембраны по градиенту концентрации
(от большей концентрации к меньшей) называется облегченной диффузией. При этом изменение конформации белка-переносчика и, следовательно, перенос и высвобождение вещества (например, глюкозы) с другой
стороны мембраны происходят при связывании вещества с переносчиком
без потребления энергии. Подобно активному транспорту, облегченная
диффузия — специфичный по отношению к определенным веществам
и насыщаемый процесс.
Глава 1. Фармакокинетика
45
Активный транспорт и облегченная диффузия обеспечивают транспорт через клеточные мембраны таких необходимых для жизнедеятельности клеток веществ, как аминокислоты, сахара, пиримидиновые и пуриновые основания, железо, витамины. И только немногие ЛВ, близкие
к ним по химической структуре, способны проникать через клеточные
мембраны с помощью тех же (специфичных) транспортных систем. Например, транспорт леводопы (диоксифенилаланина) через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) происходит при участии транспортного белка,
переносящего через мембраны ароматические аминокислоты (см. главу
«Противопаркинсонические средства»).
Белки-переносчики, участвующие в транспорте ЛВ через мембраны,
в основном относятся к двум суперсемействам: АВС (АТФ-связывающие
кассетные переносчики; транспортеры, использующие энергию АТФ)
и SLC (переносчики растворенных веществ; транспортеры, вовлеченные
в процессы облегченной диффузии и вторичного активного транспорта).
Эти транспортеры находятся в эпителии кишечника и почечных канальцев, гепатоцитах, эндотелии капилляров мозга, где они осуществляют
обмен веществ между клетками и окружающей средой. При этом SLCтранспортеры могут переносить вещества в двух направлениях (в клетку и из клетки), а АВС-транспортеры избирательно участвуют только
в однонаправленном транспорте веществ через мембраны (или в клетку,
или из клетки).
К транспортерам, удаляющим чужеродные соединения (в том числе ЛВ) из клеток, относят АТФ-зависимые транспортные белки, такие
как P-гликопротеин, известный также как белок множественной лекарственной резистентности 1 (МDRP1), MDRP2, белки резистентности
рака молочной железы. Р-гликопротеин — наиболее распространенный
вид таких белков, обнаружен в мембранах энтероцитов, гепатоцитов,
эндотелиальных клеток, эпителиальных клеток почечных канальцев.
При его участии происходят выкачивание липофильных веществ из энтероцитов в просвет кишечника, секреция их в желчь и в просвет почечных
канальцев, а также удаление из эндотелиальных клеток в просвет сосуда,
что препятствует всасыванию, проникновению через гистогематические
барьеры и ускоряет выведение этих ЛВ из организма. Этот «выкачивающий» механизм призван защищать клетки организма от чужеродных
липофильных соединений.
Впервые Р-гликопротеин и другие белки лекарственной резистентности были обнаружены в мембранах клеток злокачественных опухолей.
При участии этих белков противоопухолевые вещества удаляются из этих
46
Часть I. Общая фармакология
клеток, что нередко является причиной неэффективности противоопухолевой терапии.
Некоторые ЛВ снижают (хинидин, лидокаин, верапамил) или повышают (морфин , дексаметазон , препараты зверобоя) активность
Р-гликопротеина. Так, хинидин, ингибируя Р-гликопротеин, переносящий дигоксин из энтероцитов в просвет кишечника, повышает его
концентрацию в крови, что увеличивает риск интоксикации этим препаратом. Ингибиторы Р-гликопротеина повышают способность ряда веществ (иммунодепрессанта циклоспорина, противовирусного средства
саквинавира) проникать через плаценту, что увеличивает их токсическое
воздействие на плод. Напротив, индукторы Р-гликопротеина могут снизить эффективность ЛВ, которые являются его субстратами, например
препараты зверобоя (обладающие легким антидепрессивным эффектом)
могут уменьшить эффективность антидепрессанта амитриптилина.
Синтез Р-гликопротеина и других белков-переносчиков контролируется генами, экспрессия которых варьирует в зависимости от пола
(экспрессия гена Р-гликопротеина более чем в 2 раза выше у мужчин,
чем у женщин) и подвержена полиморфизму. Это может быть причиной
половых и индивидуальных различий в фармакокинетике ЛВ, являющихся субстратами этого транспортера.
1.1.3. Пиноцитоз
При пиноцитозе (от греч. pino — пью) крупные молекулы вещества
соприкасаются с наружной поверхностью мембраны и окружаются ею
с образованием пузырька (вакуоли или везикулы), который отделяется
от мембраны и погружается внутрь клетки. При этом клеткой захватывается («выпивается») небольшое количество экстрацеллюлярной жидкости. Процесс захвата вещества клеткой называется эндоцитозом. После
захвата вещество в составе вакуоли может быть доставлено в лизосомы,
где метаболизируется под действием ферментов (рис. 1.3А) или транспортируется через цитоплазму и высвобождается наружу путем экзоцитоза
(при слиянии везикулярной и цитоплазматической мембран). Такой чрезклеточный транспорт вещества получил название трансцитоз (рис. 1.3Б).
1.1.4. Рецептор-опосредованный эндоцитоз
При рецептор-опосредованном эндоцитозе вещество связывается
и образует комплексы с мембранными рецепторами, внутриклеточный
участок которых контактирует с белком адаптином. Несколько таких ком-
Глава 1. Фармакокинетика
47
Внутриклеточное
пространство
мембрана
2
мембрана
Б
1
3
А
Рис. 1.3. Пиноцитоз (везикулярный транспорт): 1 — молекулы вещества; 2 — везикула; 3 — лизосома (пояснения в тексте)
плексов объединяются в агрегаты и захватываются клеткой с образованием везикулы, которая снаружи окружается белком адаптином и оболочкой
из специального цитоплазматического белка клатрина. Везикула диффундирует внутрь клетки и после потери клатриновой оболочки и адаптина
сливается с эндосомой. Вещество после его диссоциации из комплекса
с рецептором может доставляться эндосомой к мишеням внутри клетки
(лизосомы, ядро, аппарат Гольджи) и/или высвобождаться наружу путем
экзоцитоза (рис. 1.4). С помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза некоторые высокомолекулярные вещества (инсулин, липопротеины
низкой плотности) могут проникать внутрь клеток. Рецептор-опосредованный процесс обладает специфичностью и переносит вещества через
мембрану независимо от градиента концентрации.
1.2. ПАРАЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ ТРАНСПОРТ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Большинство гидрофильных ЛВ всасывается, распределяется по органам и тканям и выводится из организма, не проникая через мембраны
клеток. Гидрофильные вещества, растворяясь в интерстициальной жидкости, способны проникать в кровь, а из крови — в интерстициальную
жидкость через промежутки между эндотелиальными клетками. Такой
способ проникновения зависит от величины межклеточных промежутков
и обозначается как парацеллюлярный транспорт.
48
Часть I. Общая фармакология
1
2
9
3
8
pH 5
11
7
4
6
10
5
Внеклеточное
пространство
лизосома
Внутриклеточное
пространство
Внеклеточное
пространство
Рис. 1.4. Рецептор-опосредованный эндоцитоз (из Lullmann H. et al. Color atlas of
pharmacology. — Stuttgart, NY, 2005, c изм.): 1 — молекулы вещества; 2 — рецептор; 3 — белок адаптин; 4 — клатриновая оболочка; 5 — везикула, окруженная
адаптином и клатриновой оболочкой; 6 — потеря клатриновой оболочки; 7 — отделение адаптина; 8 — слияние везикулы с «ранней» эндосомой; 9 — диссоциация
рецепторов из комплекса с веществом и возвращение рецепторов в мембрану;
10 — доставка вещества эндосомой в клеточные органеллы; 11 — высвобождение
вещества из клетки путем экзоцитоза
Вещества могут перемещаться через межклеточные промежутки
в водной среде по градиенту концентрации путем пассивной диффузии
в водной фазе. Если перемещение гидрофильных веществ происходит
под давлением (гидростатическим или осмотическим), используют термин «фильтрация». При этом исключается проникновение веществ, диаметр молекул которых превышает размер межклеточных промежутков.
Межклеточные промежутки в разных тканях не одинаковы по величине, поэтому гидрофильные ЛВ при различных путях введения всасываются в неодинаковой степени и неравномерно распределяются
в организме. Промежутки между эпителиальными клетками слизистой
оболочки кишечника невелики (между клетками имеются так называемые плотные контакты), что затрудняет всасывание гидрофильных
ЛВ из кишечника в кровь. Эпителий других отделов пищеварительного тракта также препятствует всасыванию гидрофильных соединений.
Аналогичными свойствами обладает цилиарный эпителий дыхательных
путей и эпителий почечных канальцев, поэтому гидрофильные соеди-
Глава 1. Фармакокинетика
49
нения плохо всасываются с поверхности легких и не реабсорбируются
в почечных канальцах. Таким образом, эпителиальный барьер создает определенную преграду для проникновения многих гидрофильных
соединений.
Хотя эпителий не является преградой для проникновения липофильных соединений, которые легко проходят через мембраны клеток путем
пассивной диффузии, существует механизм, ограничивающий этот процесс. После проникновения через мембрану липофильное вещество может быть удалено из клетки (например, из эпителиальных клеток в просвет
кишечника) при участии Р-гликопротеина и некоторых других мембранных транспортеров.
Промежутки между эндотелиальными клетками сосудов периферических тканей (скелетных мышц, подкожной клетчатки, внутренних органов) имеют достаточно большие размеры (приблизительно 2 нм и более)
и пропускают большинство гидрофильных ЛВ, обеспечивая достаточно
быстрое их проникновение из тканей в кровь и обратно (рис. 1.5Б).
Эндотелиальные клетки сосудов головного мозга, наоборот, тесно
прилегают друг к другу, образуя так называемые плотные контакты, препятствующие проникновению в ЦНС гидрофильных полярных веществ
(см. рис. 1.5А). Этот слой клеток составляет основу гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), который защищает ткани мозга от чужеродных соединений и поддерживает в ЦНС постоянный состав внутренней среды.
Проникновение гидрофильных полярных веществ ограничено и через
другие гистогематические барьеры, такие как гематоофтальмический,
гематотестикулярный, плацентарный.
1.3. ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Всасывание (абсорбция, от лат. absorbeo — всасываю) — процесс,
в результате которого ЛВ поступает с места введения в кровеносную и/
или лимфатическую систему. Всасывание ЛВ начинается сразу после его
введения. От пути введения ЛВ зависят скорость и степень его всасывания, и в конечном итоге — скорость развития фармакологического эффекта, его величина и продолжительность.
1.3.1. Пути введения лекарственных средств
Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт) пути введения ЛС.
50
Часть I. Общая фармакология
Б
А
Рис. 1.5. Проникновение веществ через стенки капилляров мозга (А) и капилляров
скелетных мышц (Б)
Энтеральные пути введения
К энтеральным (от греч. еnto — внутри и enteron — кишка) путям введения относят:
● сублингвальный (под язык);
● трансбуккальный (за щеку);
● пероральный (внутрь, per os);
● ректальный (через прямую кишку, per rectum).
Глава 1. Фармакокинетика
51
Сублингвальное и трансбуккальное введение
При сублингвальном и трансбуккальном путях введения через слизистую оболочку ротовой полости хорошо всасываются (путем пассивной
диффузии) липофильные неполярные и незначительно — гидрофильные
полярные вещества.
Сублингвальный и трансбуккальный пути введения ЛВ имеют следующие преимущества перед другими путями введения:
● простота и удобство для больного;
● отсутствие воздействия на ЛВ хлористоводородной кислоты;
● поступление ЛВ в общий кровоток, минуя печень, предотвращает
их преждевременное разрушение и выделение с желчью (отсутствие
эффекта первого прохождения через печень);
● быстрота всасывания ЛВ вследствие хорошего кровоснабжения слизистой оболочки полости рта, а следовательно, быстрота развития
терапевтического эффекта (возможность применения при неотложных состояниях).
Однако из-за небольшой всасывающей поверхности слизистой оболочки полости рта эти пути введения приемлемы лишь для высокоактивных веществ, применяемых в малых дозах, таких как нитроглицерин, некоторых стероидных гормонов. Так, для устранения приступа
стенокардии сублингвально применяют таблетки, содержащие 0,5 мг
нитроглицерина, — эффект развивается через 1–2 мин. Сублингвально
принимают клонидин и каптоприл при гипертензивном кризе, лоперамид — при острой диарее. Во всех этих случаях рассчитывают на быстрое
всасывание ЛВ в общий кровоток и быстрое развитие эффекта.
Пероральное введение
При введении внутрь ЛВ всасываются преимущественно из желудка
и/или тонкой кишки. При этом пути введения всасывание из других отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) ограничено в связи с непродолжительным контактом ЛВ с эпителием этих областей (ротовая полость,
пищевод) или незначительной концентрацией ЛВ в месте всасывания
(прямая кишка). Вещества в основном всасываются путем пассивной
диффузии. Таким путем наиболее легко всасываются липофильные неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных веществ ограничено небольшой величиной межклеточных промежутков в эпителии
ЖКТ. Некоторые гидрофильные ЛВ (например, леводопа) всасываются
при участии транспортных белков. Несмотря на то, что липофильность
является определяющим свойством, необходимым для проникновения
веществ через мембраны эпителия, способность растворяться в воде также
52
Часть I. Общая фармакология
оказывает влияние на всасывание ЛВ. Для достижения места всасывания
вещество должно раствориться в содержимом кишечника (в водной среде). Поэтому из ЖКТ лучше всасываются вещества, обладающие не только липофильными (что облегчает их проникновение через мембраны),
но и, в некоторой степени, гидрофильными свойствами. Так, прием
внутрь слабых кислот и оснований в виде солей улучшает их всасывание,
так как соли лучше растворяются в воде.
Влияние рН среды. Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловой кислоты, барбитуратов и др.) начинается в желудке, в кислой
среде которого бульшая часть слабых кислот не ионизирована. Однако
основным местом всасывания всех ЛВ, включая слабые кислоты, является кишечник. Этому способствуют большая всасывающая поверхность
слизистой оболочки (200 м2), меньшая толщина стенки кишечника и ее
интенсивное кровоснабжение. Из кишечника лучше всасываются слабые
кислоты со значениями рКа больше 3,0. Так, например, ацетилсалициловая кислота (рКа=3,5) в таблетированной лекарственной форме на 90%
всасывается в тонкой кишке.
Слабые основания хорошо всасываются в кишечнике, так как в щелочной среде кишечника (в двенадцатиперстной кишке рН=5–6, постепенно
увеличиваясь до 9–11 в подвздошной кишке) слабые основания в основном находятся в неионизированной форме, что облегчает их проникновение через мембраны эпителиальных клеток. Более полному всасыванию
слабых оснований в кишечнике способствуют значения рКа меньше 8,0.
Слабые основания практически не всасываются в кислой среде желудка
(за исключением соединений с очень низкими значениями рКа).
Влияние лекарственной формы. В большинстве случаев наилучшие условия для более полного и быстрого всасывания ЛВ создаются при их введении в виде жидких лекарственных форм (водных растворов, суспензий,
микстур). Некоторые малорастворимые в воде вещества назначают в виде
водно-спиртовых растворов. Всасывание ЛВ при их назначении в форме
суспензий зависит от размера частиц вещества. Чем выше степень диспергирования вещества (и, следовательно, меньше размер частиц), тем выше
скорость его всасывания. Степень диспергирования вещества повышается
при добавлении к суспензии поверхностно-активных веществ.
Большинство ЛС для приема внутрь применяют в виде твердых лекарственных форм (таблеток, капсул). В этом случае процесс всасывания ЛВ
во многом зависит от скорости, с которой твердые лекарственные формы
распадаются в кишечнике. Быстрая распадаемость (дезинтеграция) таблеток или капсул способствует более полному и быстрому всасыванию ЛВ.
Для ускорения распадаемости таблеток в их состав включают специальные
Глава 1. Фармакокинетика
53
дезинтегрирующие вещества, способствующие разрушению таблеток. После дезинтеграции таблеток (или капсул) процесс всасывания ЛВ зависит от скорости его растворения в содержимом кишечника и поступления
к месту всасывания. Лимитирующим фактором является скорость диффузии ЛВ в водной среде содержимого кишечника. Увеличение количества
и уменьшение размеров микрочастиц способствуют более быстрой диффузии и растворению ЛВ в окружающей среде, ускоряя его всасывание.
Этому же способствует использование водорастворимых солей ЛВ.
Поскольку таблетки в ЖКТ распадаются достаточно медленно,
различие в скорости и степени всасывания одного и того же вещества
при введении его в виде таблеток и растворов может быть достаточно существенным. Так, через 30 мин после приема ацетилсалициловой кислоты в виде таблеток ее концентрация в плазме крови оказывается в 2 раза
ниже, чем при применении этого вещества в той же дозе в виде раствора.
Для замедления всасывания и создания более постоянной концентрации
ЛВ в крови используют лекарственные формы с замедленным (контролируемым) высвобождением ЛВ. Таким образом можно получить препараты
пролонгированного действия, действующие гораздо дольше (блокатор кальциевых каналов нифедипин в обычных лекарственных формах назначают
3 раза в сутки, а его пролонгированные формы — 1–2 раза в сутки).
В ЖКТ ЛВ подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты
и пищеварительных ферментов. Например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кислотой желудочного сока, а инсулин и другие
вещества полипептидной структуры — протеолитическими ферментами.
Чтобы избежать разрушения некоторых веществ в кислой среде желудка
(или предотвратить воздействие раздражающих веществ на его стенку),
их назначают в специальных лекарственных формах (таблетках или капсулах с кислотоустойчивым покрытием). Такие лекарственные формы
без изменения проходят через желудок и распадаются лишь в тонком кишечнике (так называемые кишечнорастворимые лекарственные формы).
Влияние содержимого желудочно-кишечного тракта. Количество и качественный состав содержимого ЖКТ также влияют на всасывание ЛВ.
Пища механически препятствует контакту ЛВ со всасывающей поверхностью желудка и кишечника и, как правило, замедляет всасывание ЛВ.
Кроме того, некоторые компоненты пищи могут ускорять перистальтику
кишечника, и это отрицательно сказывается на степени всасывания некоторых ЛВ. В то же время, стимулируя кровоток в стенке кишечника,
пища может ускорить всасывание ЛВ.
Влияние пищи на всасывание ЛВ во многом зависит от характера веществ, входящих в ее состав. Жирная пища, задерживая опорожнение же-
54
Часть I. Общая фармакология
лудка и, следовательно, поступление ЛВ в кишечник, замедляет и уменьшает всасывание большинства ЛВ. Исключение составляют липофильные
плохо растворимые в воде вещества (например, жирорастворимые витамины, гризеофульвин, спиронолактон), лучше всасывающиеся в присутствии желчи, секреция которой повышается под воздействием жиров.
Некоторые компоненты пищи способны нарушать всасывание ЛВ. Так,
например, ионы кальция, содержащиеся в молочных продуктах, образуют
с антибиотиками тетрациклинового ряда плохо всасывающиеся комплексы, а танин чая таким же образом нарушает всасывание кодеина, папаверина и других алкалоидов. Сок грейпфрута содержит фуранокумарины
(дигидроксибергамоттин и др.), которые ингибируют фермент (СYP3A4)
энтероцитов, метаболизирующий многие ЛВ. В результате при употреблении этого сока снижается метаболизм ряда ЛВ (нифедипина, циклоспорина, некоторых статинов и других субстратов СYP3A4) в стенке кишечника
и повышается их всасывание в системный кровоток. Это приводит к чрезмерному увеличению концентрации этих ЛВ в крови, создавая опасность
развития токсических эффектов. Поскольку фуранокумарины грейпфрута
ингибируют фермент необратимо, их действие достаточно продолжительно. По этой причине не рекомендуется сочетать прием таких препаратов
с соком грейпфрута, а также с соком и плодами лайма и плодами помело,
которые также содержат вещества, ингибирующие СYP3A4.
В соответствии с общей рекомендацией, во избежание возможного
взаимодействия ЛВ с компонентами пищи многие ЛВ следует принимать за 40 мин –1 ч до или через 1,5–2 ч после еды. Если необходимо
быстро создать высокую концентрацию ЛВ в крови (при условии, что оно
не оказывает раздражающего действия, и отсутствии противопоказаний),
рекомендуют принимать препарат натощак, запивая стаканом воды. Это
обеспечивает быстрый контакт вещества со слизистой оболочкой ЖКТ.
Однако в связи с тем, что влияние пищи на всасывание ЛВ неоднозначно, вопрос о времени приема зависит от свойств ЛВ и характера пищи.
Всасывание липофильных ЛВ, таких как пропранолол, спиронолактон,
гризеофульвин, нитрофурантоин, повышается в присутствии пищи, поэтому их принимают во время еды. Пищеварительные ферменты и витамины также лучше принимать во время еды. Многие препараты можно
принимать независимо от приема пищи.
Некоторые ЛВ существенно влияют на всасывание других ЛВ, принимаемых одновременно. Активированный уголь и другие энтеросорбенты
подавляют всасывание практически всех ЛВ. Антациды препятствуют
всасыванию противомикробных средств группы фторхинолонов, так
как магний, кальций и алюминий, входящие в состав антацидов, обра-
Глава 1. Фармакокинетика
55
зуют с фторхинолонами невсасывающиеся хелатные комплексы. Кроме
того, антациды и антисекреторные средства (снижающие секрецию соляной кислоты), повышая рН содержимого желудка, нарушают всасывание слабых кислот, но улучшают всасывание слабых оснований. ЛВ,
ингибирующие Р-гликопротеин и/или ферменты стенки кишечника
(МАО, СYP3A4), могут увеличить всасывание других ЛВ, которые являются их субстратами. Влияния одного ЛВ на всасывание другого можно
избежать, если между их приемами сделать перерыв (2 ч и более).
Изменение нормальной микрофлоры ЖКТ может влиять на степень
всасывания ЛВ, которые метаболизируются под действием некоторых микроорганизмов, присутствующих в кишечнике в норме. Известно, что около 40% принятого внутрь дигоксина метаболизируется Eubacterium Lentum,
представителем нормальной микрофлоры кишечника; одновременный
прием антибиотиков и дигоксина может привести к подавлению этого
эффекта и увеличению всасывания дигоксина. Повышение концентрации
дигоксина в крови может вызвать развитие интоксикации, так как этот
препарат обладает небольшой широтой терапевтического действия.
Влияние моторики ЖКТ. Поскольку кишечник является основным местом всасывания веществ, большинство ЛВ, особенно слабые основания
(пропранолол, кодеин), всасываются более интенсивно при ускорении
опорожнения желудка (например, при применении прокинетика метоклопрамида или макролидов). Наоборот, снижение скорости эвакуации содержимого желудка (чему способствуют прием М-холиноблокаторов, высокая кислотность желудочного химуса, температура пищи выше или ниже
физиологической) замедляет всасывание таких ЛВ и задерживает начало
их действия. На время эвакуации содержимого желудка влияет также характер пищи (жидкости эвакуируются быстрее, чем твердая пища, углеводы —
быстрее, чем белки, а белки — быстрее, чем жиры), калорийность (высокая
калорийность снижает скорость эвакуации), количество пищи и размер
ее частиц (крупные частицы пищи стимулируют опорожнение желудка).
Усиление моторики кишечника может нарушить всасывание медленно
всасывающихся ЛВ, например дигоксина, поэтому его всасывание резко
уменьшается при одновременном приеме с прокинетиком метоклопрамидом. При приеме ЛВ, угнетающих перистальтику кишечника, таких
как М-холиноблокаторы (атропин), всасывание медленно всасывающихся веществ (дигоксина, препаратов железа) может резко увеличиться, повышая риск возникновения их токсических эффектов. Пища тоже оказывает влияние на перистальтическую активность кишечника. Скорость
продвижения содержимого по кишечнику снижается при употреблении
большого количества пищи, в особенности пищи, богатой жирами.
56
Часть I. Общая фармакология
Влияние эффекта первого прохождения через печень. Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную вену, с током крови поступают сначала в печень и лишь затем в системный кровоток (рис. 1.6).
В печени многие ЛВ частично метаболизируются (большинство веществ
при этом инактивируется) и/или выделяются с желчью в просвет кишечника, поэтому в системный кровоток поступает лишь часть всосавшегося
вещества. Этот процесс называется эффектом первого прохождения через
печень, или элиминацией при первом прохождении через печень (термин
«элиминация» включает биотрансформацию и выведение ЛВ).
Печень
Пепсин
Желчный пузырь
HСl
Лекарственный
препарат
Поджелудочная
железа
Портальная вена
Лимфатический
проток
Всасывание
Рис. 1.6. Всасывание лекарственных веществ при введении внутрь
Глава 1. Фармакокинетика
57
Большинство ЛВ оказывает действие только после достижения системного кровотока и последующего распределения по органам и тканям.
О количестве ЛВ, которое достигло места своего действия, судят по общему количеству неизмененного вещества, поступившего в системный кровоток (считается, что существует прямая корреляция между количеством
вещества в системном кровотоке и в органах и тканях, где оно оказывает
свое действие). Для этого используют термин «биодоступность».
Биодоступность определяют как часть введенной дозы ЛВ, которая
в неизмененном виде достигла системного кровотока, и обычно выражают в процентах. Биодоступность вещества при внутривенном введении
принимают равной 100%. Биодоступность ЛВ при приеме внутрь, как правило, меньше 100%. В справочной литературе обычно приводят значения
биодоступности ЛВ при введении внутрь.
Уменьшение биодоступности ЛВ при приеме внутрь может быть связано с различными причинами. Одни ЛВ частично разрушаются под влиянием хлористоводородной кислоты и/или пищеварительных ферментов
ЖКТ, другие неполностью всасываются в кишечнике (например, гидрофильные полярные соединения) или подвергаются метаболизму в стенке
кишечника (например, леводопа, которая под действием диоксифенилаланина (ДОФА)-декарбоксилазы превращается в дофамин), либо, являясь субстратами Р-гликопротеина, удаляются из энтероцитов. Все перечисленные выше факторы, уменьшающие всасывание ЛВ в портальный
кровоток, снижают его биодоступность.
Кроме того, многие вещества подвергаются интенсивной элиминации
при первом прохождении через печень (метаболизируются ферментами
печени и выводятся с желчью в просвет кишечника), в связи с чем имеют
низкую биодоступность. Соответственно, дозы таких ЛВ при введении
внутрь обычно превышают дозы, необходимые для достижения того же
эффекта при парентеральном или сублингвальном введениях. Так, например, нитроглицерин (практически полностью всасывающийся из кишечника, при первом прохождении через печень элиминирует более
чем на 90%) назначают сублингвально в дозе 0,5 мг, а внутрь в дозе 6,4 мг.
Причиной низкой биодоступности препарата может быть неполное высвобождение действующего вещества из таблетированных лекарственных
форм (или капсул). Поэтому даже препараты, содержащие одно и то же
вещество в одинаковой дозе и в одной лекарственной форме, при одном
и том же пути введения (т.е. препараты, обладающие так называемой фармацевтической эквивалентностью) могут иметь разную биодоступность.
Фармацевтически эквивалентные препараты, производимые в различных условиях, могут различаться не только по биодоступности (степени
58
Часть I. Общая фармакология
всасывания) ЛВ, но и по скорости всасывания (характеризуется константой скорости абсорбции). Некоторые препараты могут иметь одинаковую
биодоступность, но разную константу скорости абсорбции. Время достижения максимальной концентрации вещества в крови при введении таких
препаратов может существенно различаться. Это, как правило, связано
с различиями физических свойств субстанции (размеров микрочастиц,
степени гидратации и др.) и/или технологии производства препарата
(в том числе способов таблетирования, характера и количества вспомогательных веществ и т.д.).
В связи с этим для характеристики идентичности фармацевтически
эквивалентных препаратов из различных партий и, в особенности, препаратов, производимых различными фармацевтическими предприятиями, введено понятие биоэквивалентность. Два препарата считают биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность
ЛВ и одинаковую скорость достижения его максимальной концентрации
в крови (т.е. одинаковую скорость поступления ЛВ в системный кровоток
из места введения). Сравнение по биоэквивалентности имеет большое
значение при получении воспроизведенных лекарственных препаратов,
или «дженериков», при этом воспроизведенный препарат должен быть
эквивалентным оригинальному, выпускаемому фирмой-разработчиком.
Пероральный путь введения, так же как сублингвальный, имеет ряд
преимуществ перед парентеральными путями введения: он наиболее
прост и удобен для больного, не требует стерильности препаратов и специально обученного персонала. Однако внутрь можно назначать вещества,
не разрушающиеся в ЖКТ в значительной степени. На степень всасывания оказывает также влияние относительная липофильность ЛВ. К недостаткам этого пути введения можно также отнести зависимость всасывания ЛВ от состояния слизистой оболочки и моторики кишечника, рН
среды и состава содержимого кишечника (возможность взаимодействия
с компонентами пищи и другими ЛВ), а также частичную инактивацию
многих ЛВ при первом прохождении через печень.
Кроме того, сами ЛВ могут оказывать влияние на процесс пищеварения и всасывания компонентов пищи, в том числе на усвоение витаминов.
Например, осмотические слабительные средства затрудняют всасывание
питательных веществ из кишечника, а антацидные средства, нейтрализуя
хлористоводородную кислоту желудочного сока, нарушают процесс переваривания белков.
У некоторых больных назначение ЛВ внутрь невозможно (например,
при отказе больного от лечения, нарушении акта глотания, отсутствии
сознания, у детей раннего возраста). В этих случаях ЛВ можно вводить
Глава 1. Фармакокинетика
59
с помощью тонкого желудочного зонда через носовые ходы или через рот
в желудок и/или двенадцатиперстную кишку.
Ректальное введение
Введение ЛВ в прямую кишку (ректально) используют при невозможности перорального приема (например, при рвоте), при неприятном вкусе
и запахе ЛВ или его разрушении в желудке и верхних отделах кишечника.
Этот путь введения часто используется в педиатрической практике.
Ректально ЛВ назначают в форме суппозиториев или в лекарственных
клизмах (средний объем 50 мл). Если ЛВ обладает местнораздражающим
действием на слизистую оболочку прямой кишки, его предварительно
смешивают со слизями.
Из прямой кишки ЛВ быстро поступает в системный кровоток, при этом
около 50% введенной дозы всасывается в среднюю и нижнюю ректальные
вены и через нижнюю полую вену попадает в системный кровоток, минуя
печень. Остальная часть из верхнего отдела прямой кишки через верхнюю
ректальную вену попадает в систему воротной вены и подвергается пресистемной элиминации в печени. Ректальный путь не используют для введения высокомолекулярных ЛВ (белков, жиров, полисахаридов). Некоторые
вещества вводят ректально для местного воздействия на слизистую оболочку прямой кишки (например, ректальные суппозитории с бензокаином).
Ректальный путь введения имеет определенные недостатки, связанные
с небольшой всасывающей поверхностью, кратковременностью контакта
вещества со слизистой оболочкой, возможным неполным всасыванием
ЛВ и непостоянными значениями биодоступности, а также высокой чувствительностью слизистой оболочки к раздражающему действию веществ.
Парентеральные пути введения
К парентеральным путям введения относят:
● внутривенный;
● внутриартериальный;
● интрастернальный (в грудину);
● внутримышечный;
● подкожный;
● внутрибрюшинный;
● под оболочки мозга и др.
Внутривенное введение
При этом пути введения ЛВ сразу попадают в системный кровоток,
что объясняет короткий латентный период их действия.
60
Часть I. Общая фармакология
В вену вводят только водные растворы ЛВ. Во избежание резкого повышения концентрации в артериях, сердце и легких большинство ЛВ вводят
медленно (в течение 1 мин), часто после предварительного разведения,
например, раствором натрия хлорида. Большие объемы растворов вводят
капельным (инфузионным) способом. В этих случаях используют специальные системы с капельницами, позволяющие регулировать скорость
введения (обычно составляет 20–60 капель в минуту, что соответствует
приблизительно 1–3 мл раствора в минуту). Таким способом вводят ЛВ
с коротким периодом полуэлиминации, например лидокаин. Внутривенно можно вводить гипертонические растворы. Из-за риска закупорки сосудов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, суспензий, водных растворов с пузырьками газа. Возможно введение
жировых ультраэмульсий заводского производства.
Основной недостаток внутривенного введения — действие вещества,
попавшего в системный кровоток, не может быть быстро прекращено
в случае необходимости (например, при передозировке или непереносимости препарата). К недостаткам относят также опасность ифицирования
тканей и тромбоз вен в месте инъекции, болевые ощущения. Неудобство
этого метода —необходимость использования стерильных лекарственных
форм и наличие подготовленного персонала.
Внутривенный путь введения обычно используют при оказании неотложной медицинской помощи, но можно применять также планово
и для курсового лечения в условиях стационара и амбулаторно.
Внутриартериальное введение
Введение ЛВ в артерию, кровоснабжающую определенный орган,
дает возможность создать в нем высокую концентрацию действующего
вещества. Внутриартериально вводят рентгеноконтрастные и противоопухолевые препараты. В некоторых случаях внутриартериально вводят
антибиотики.
Интрастернальное введение
Интрастернальное введение (введение в грудину) применяют при невозможности внутривенного введения, например, у детей, пациентов
старческого возраста.
Внутримышечное введение
ЛВ обычно вводят в ягодичную мышцу (верхний наружный квадрант
ягодицы). Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные соединения. Всасывание гидрофильных ЛВ происходит в основном
Глава 1. Фармакокинетика
61
путем фильтрации через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов
скелетных мышц. Липофильные ЛВ всасываются в кровь путем пассивной
диффузии через мембраны эндотелиальных клеток. Скорость всасывания
зависит от интенсивности кровотока в месте введения. Мышечная ткань
имеет хорошее кровоснабжение, поэтому всасывание ЛВ происходит довольно быстро, позволяя в большинстве случаев создать достаточно высокую концентрацию ЛВ в крови через 10–30 мин. Вещества, связывающиеся
с белками мышечной ткани (диазепам, фенитоин), всасываются медленнее.
Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения
длительного (пролонгированного) эффекта — масляные растворы и суспензии, создающие в месте введения депо препарата, из которого медленно
высвобождается ЛВ (рис. 1.7). Внутримышечно нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества. Несмотря на использование стерильных препаратов, при внутримышечном введении существует
опасность развития инфекции тканей в месте введения и возникновения
абсцессов.
Рис. 1.7. Парентеральные пути введения лекарственных веществ
62
Часть I. Общая фармакология
Подкожное введение
При введении под кожу липофильные и гидрофильные вещества всасываются такими же способами, что и при внутримышечном введении
(т.е. путем пассивной диффузии и фильтрации), однако в связи с менее
интенсивным кровоснабжением из подкожной клетчатки (см. рис. 1.7)
вещества всасываются медленнее, чем из мышечной ткани. Для ускорения
всасывания ЛВ используют согревающие компрессы и местный массаж,
стимулирующие кровоток в месте введения. Для ускорения всасывания
можно одновременно с ЛВ вводить гиалуронидазу — фермент, разрушающий мукополисахариды соединительной ткани (при этом увеличивается
площадь всасывания ЛВ). При подкожном введении веществ, всасывание которых является нежелательным (например, местных анестетиков),
одновременно вводят сосудосуживающие вещества (адреналин♠), уменьшающие кровоток в месте введения.
Подкожно вводят водные растворы (до 2 мл) и с осторожностью масляные растворы и суспензии, обеспечивающие более медленное всасывание ЛВ в кровь. В подкожную клетчатку можно имплантировать
силиконовые контейнеры, таблетированные стерильные лекарственные формы. Благодаря медленному высвобождению веществ из этих лекарственных форм достигается достаточно постоянная концентрация
ЛВ в крови в течение недель и даже месяцев. Таким способом вводят
некоторые контрацептивы, препараты тестостерона. Подкожно нельзя
вводить вещества с раздражающим действием и гипертонические растворы. Подкожное введение раздражающих (кальция хлорид) или сосудосуживающих веществ (норадреналин♠) может вызвать некроз подкожной
жировой клетчатки.
Внутрибрюшинное введение
Вещества вводят в полость брюшины между ее париетальным и висцеральным листками. Этот путь используют, например, для введения
антибиотиков во время хирургических вмешательств на органах брюшной полости.
Введение под оболочки мозга
ЛВ можно вводить субарахноидально или эпидурально. Так при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга вводят антибиотики,
плохо проникающие через ГЭБ. Субарахноидальное введение местных
анестетиков используют для спинномозговой анестезии.
Внутривенно, внутриартериально, интрастернально, внутримышечно,
подкожно и под оболочки мозга вводят только стерильные лекарствен-
Глава 1. Фармакокинетика
63
ные формы; введение осуществляет квалифицированный медицинский
персонал.
Ингаляционное введение
Ингаляционно (от лат. inhalare — вдыхать) вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли (воздушные взвеси
мелкодисперсных частиц жидких или твердых веществ диаметром обычно
от 1 до 10 мкм).
Всасывание ЛВ в кровь с большой поверхности легких происходит
очень быстро, при этом лучше всасываются липофильные неполярные соединения. Этот способ используют при введении средств для ингаляционного наркоза (газообразных веществ и легко испаряющихся жидкостей).
Ингаляционное введение в виде аэрозолей используют в основном
для местного воздействия на слизистую оболочку и гладкие мышцы
дыхательных путей, при этом мелкие частицы (менее 2 мкм) достигают альвеол, а более крупные (6 мкм и более) задерживаются эпителием
терминальных бронхиол и верхних дыхательных путей. Ингаляционное
введение — один из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при лечении
бронхиальной астмы (в данном случае всасывание веществ в кровь нежелательно, так как приводит к появлению системных побочных эффектов). Из дыхательных путей частицы веществ удаляются с помощью
мукоцилиарного транспорта, при этом значительное количество вещества достигает ротовой полости, проглатывается и может всасываться
из кишечника. Поэтому для предупреждения резорбтивного действия
веществ при ингаляционном введении в виде аэрозолей используют плохо всасывающиеся гидрофильные соединения (например, ипратропия
бромид) или вещества, подвергающиеся интенсивной пресистемной элиминации, такие как сальбутамол или глюкокортикоиды беклометазон,
будесонид и др.
Интраназальное введение
ЛВ вводят в полость носа в виде капель или специальных интраназальных спреев. Всасывание происходит со слизистой оболочки полости носа путем пассивной диффузии. В эпителии носовой полости есть
ферменты, метаболизирующие некоторые ЛВ (изоформы цитохрома
Р-450 — CYP1A1, CYP4В1, CYP2B1), что может уменьшить степень интраназального всасывания. На интраназальное всасывание могут влиять
кровоснабжение слизистой оболочки, вязкость слизи, рН, влажность,
температура и другие факторы.
64
Часть I. Общая фармакология
Интраназально вводят препараты некоторых пептидных гормонов,
назначаемых в малых дозах. Например, десмопрессин, аналог антидиуретического гормона задней доли гипофиза, применяют интраназально
при несахарном диабете в дозе 10–20 мкг.
Трансдермальное введение
Некоторые липофильные ЛВ в виде дозированных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносят на кожу. Они
всасываются с ее поверхности, попадают в системный кровоток, минуя
печень, и оказывают резорбтивное действие. Таким путем вводят нитроглицерин для предупреждения приступов стенокардии, скополамин
при морской и воздушной болезнях, ривастигмин при болезни Альцгеймера, фентанил для снятия боли, никотин для отвыкания от курения.
С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно
поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию ЛВ в крови
и таким образом обеспечить продолжительный лечебный эффект. Так,
пластыри, содержащие нитроглицерин, оказывают антиангинальное действие (лечебный эффект при стенокардии) в течение 12 ч.
Чрескожное всасывание ЛВ представляет собой более сложный процесс, чем проникновение веществ через слой эпителиальных клеток
или эндотелий сосудов. Кожа состоит из нескольких слоев. Эпидермис, верхний роговой слой которого состоит из кератина, препятствует проникновению гидрофильных ЛВ. Дерма, представленная соединительной и железистой тканями с пронизывающей их капиллярной
сетью, в достаточной степени проницаема как для липофильных, так
и для гидрофильных веществ, которые, проникая в капилляры подкожной области, попадают в системный кровоток. Кроме того, гидрофильные полярные вещества и ионизированные молекулы могут проникать
в кровоток через придатки кожи — потовые и сальные железы, волосяные фолликулы, площадь которых невелика (составляет около 1%
от общей площади поверхности тела). Поэтому такой путь всасывания
гидрофильных ЛВ не имеет существенного значения. На чрескожное
всасывание веществ оказывают влияние многие факторы, в том числе
состояние кожи (нарушение целостности верхнего рогового слоя может повысить всасывание ЛВ, включая гидрофильные вещества), место
и площадь контакта вещества с кожей, частота применения препарата,
факторы окружающей среды (температура, влажность). На всасывание ЛВ может влиять присутствие в коже ферментов (изоферментов
CYP1A1, CYP2A1, CYP1B1, UDP-глюкуронозилтрансферазы), метаболизирующих некоторые ЛВ.
Глава 1. Фармакокинетика
65
Всасывание ЛВ, в том числе гидрофильных веществ с поверхности
кожи, значительно повышается под действием спирта и других органических растворителей, сурфактантов (натрия лаурилсульфат), диметилсульфоксида (димексида♠), применяемого иногда вместе с мазями и кремами,
содержащими противовоспалительные средства.
Возможно введение ионизированных ЛВ с помощью ионофореза (ионофоретическое введение). Всасывание таких веществ после нанесения
их на кожу или слизистые оболочки происходит под воздействием слабого
электрического поля. Ионофоретический способ введения нередко применяют в стоматологии.
Кроме того, ЛВ наносят на кожу или слизистые оболочки для получения местного действия в составе специальных лекарственных форм
для наружного применения (мазей, кремов, растворов для наружного
применения и т.д.). Всасывание ЛВ в кровь в таких случаях нежелательно.
Другие способы введения
ЛВ можно вводить также в полость плевры (противотуберкулезные
средства), в полость суставной сумки (гидрокортизон при ревматоидном
артрите), в тело и в просвет органа (введение окситоцина в шейку и тело
матки для остановки послеродовых кровотечений, внутривлагалищное
введение препаратов прогестерона с целью контрацепции).
Способ введения ЛВ во многом определяет степень и скорость их всасывания. Выбор пути введения зависит от многих факторов, в том числе
от свойства ЛВ, таких как полярность, растворимость в воде или липидах.
Знания об особенностях всасывания гидрофильных и липофильных соединений при различных путях введения имеют большое значение для правильного выбора лекарственной формы и пути введения ЛВ в каждом
конкретном случае.
1.4. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ
После поступления в системный кровоток ЛВ распределяются в различные органы и ткани. Скорость и характер распределения веществ зависит от:
● кровоснабжения органов и тканей;
● способности ЛВ растворяться в воде или липидах (т.е. относительной гидрофильности/липофильности веществ).
Интенсивность кровоснабжения органов и тканей имеет основное
значение для распределения ЛВ в организме. Кровоток во многом опре-
66
Часть I. Общая фармакология
деляет скорость доставки ЛВ к органам и тканям. Имеют значение также
путь и место введения препарата. ЛВ распределяются быстрее в хорошо
кровоснабжаемые органы, такие как сердце, легкие, печень, почки, головной мозг, и достаточно медленно — в ткани с относительно плохим
кровоснабжением (подкожную клетчатку, жировую и костную ткани).
Из капилляров органов и тканей ЛВ проникают в интерстициальную
жидкость. Гидрофильные вещества, растворенные в водной среде, перемещаются через промежутки между эндотелиальными клетками под гидростатическим давлением. Липофильные вещества проникают через
мембраны эндотелиальных клеток путем пассивной диффузии по градиенту концентрации. Проникновению веществ способствуют низкая
скорость кровотока и большая суммарная площадь эндотелия капиллярной сети. Гидрофильные полярные вещества распределяются в организме неравномерно. Большинство гидрофильных ЛВ не проникают внутрь
клеток и распределяются в плазме крови и интерстициальной жидкости.
Относительно равномерно в организме распределяются липофильные
неполярные вещества. Путем пассивной диффузии они проникают через
мембраны клеток и распределяются как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидкостях организма.
Распределение слабых кислот и слабых оснований между внеклеточной (экстрацеллюлярной) и внутриклеточной жидкостями организма
зависит от их рКа и рН среды. рН внутриклеточной жидкости равен приблизительно 7,0 и незначительно отличается от рН внеклеточной жидкости (7,4), поэтому проникновение слабых электролитов через мембраны
клеток, а следовательно, и характер их распределения в значительной
степени определяются значениями рКа. Слабые кислоты со значениями
рКа менее 8,0 остаются во внеклеточной жидкости, а слабые основания
со значениями рКа более 6,0 могут проникать через мембраны и накапливаться внутри клеток. Подобное распределение характерно для местного
анестетика лидокаина, который, являясь слабым основанием (рКа=7,8),
в неионизированной форме проникает через клеточную мембрану внутрь
аксона и, частично ионизируясь в более кислой внутриклеточной среде,
задерживается в этой среде и оказывает свое действие (см. раздел «Местноанестезирующие средства»).
1.4.1. Проникновение лекарственных веществ через
гистогематические барьеры
Гистогематические барьеры —разделительные барьеры между кровью и тканями и органами, защита которых от воздействия чужеродных
Глава 1. Фармакокинетика
67
агентов необходима для их нормального функционирования. Основной
элемент структуры гистогематического барьера — эндотелий сосудов, состоящий из непрерывного слоя эндотелиальных клеток и обладающий
избирательной проницаемостью для различных веществ. Гистогематические барьеры, с одной стороны, обеспечивают и регулируют доставку
в соответствующие органы и ткани веществ, необходимых для их жизнедеятельности, а с другой стороны, защищают эти органы от токсического
воздействия эндогенных (продуктов метаболизма) и экзогенных веществ.
Таким образом, гистогематические барьеры независимо от места их расположения осуществляют транспортную и защитную функции. Гистогематические барьеры имеют определенные различия в своей структуре в зависимости от морфологических и физиологических особенностей органа
и ткани, который они окружают.
Гематоэнцефалический барьер
Барьер между кровью и тканями мозга, так называемый гематоэнцефалический барьер, имеет важнейшее значение для функционирования
ЦНС.
В эндотелии капилляров головного мозга межклеточные промежутки
отсутствуют, а между стенками клеток находятся специфические белки,
образующие плотные контакты, которые исключают парацеллюлярный
транспорт гидрофильных веществ. Такой непрерывный слой эндотелиальных клеток вместе с базальной мембраной, перицитами и астроцитами
образует гематоэнцефалический барьер, препятствующий распределению
гидрофильных полярных веществ в ткани мозга (см. рис. 1.5). Некоторые
гидрофильные ЛВ проникают через ГЭБ с помощью транспортных белков
(леводопа) или рецептор-зависимого эндоцитоза (инсулин). В капиллярах
мозга пиноцитоз не выражен.
Липофильные вещества проникают через мембраны эндотелиоцитов
мозга путем пассивной диффузии, но многие из них, являясь субстратами
АТФ-зависимого транспортного белка Р-гликопротеина, выкачиваются
из клеток в просвет сосуда. Р-гликопротеин ограничивает поступление
в ткани мозга дигоксина, циклоспорина, домперидона, лоперамида и многих других ЛВ. Ограничение поступления в мозг лоперамида (агониста
опиоидных рецепторов) позволяет использовать его периферические
эффекты (снижение перистальтики кишечника) для лечения диареи,
при этом отсутствуют побочные эффекты, связанные со стимуляцией
опиоидных рецепторов в ЦНС (угнетение дыхания, эйфория). Сочетание
приема лоперамида с приемом других ЛВ, ингибиторов Р-гликопротеина
(например, верапамила), может привести к возникновению нежелатель-
68
Часть I. Общая фармакология
ных центральных эффектов этого препарата вследствие повышения его
концентрации в тканях мозга. Домперидон (гастрокинетическое и противорвотное средство) выгодно отличается от метоклопрамида — препарата
с таким же механизмом действия — отсутствием центральных побочных
эффектов (связанных с блокадой D2-рецепторов в ЦНС), так как он удаляется из головного мозга Р-гликопротеином. Ограничивать поступление
ЛВ в ЦНС могут и другие АТФ-зависимые транспортные белки, которые,
как и Р-гликопротеин, относятся к так называемым выкачивающим транспортерам, а также некоторые SLC-транспортеры органических анионов.
Антагонист Н1-рецепторов гистамина 2-го поколения фексофенадин (противоаллергическое средство) не оказывает центрального седативного действия (нежелательный эффект), так как является субстратом транспортных
белков, удаляющих его из мозга. Таким образом, ткани мозга защищены
от воздействия чужеродных соединений, включая ЛВ, не только непрерывным слоем эндотелиальных клеток и других структурных элементов,
непроницаемых для большинства гидрофильных веществ, но и системой
транспортеров, не пропускающих в ЦНС различные, в основном липофильные, вещества. С другой стороны, ограниченный доступ в ткани мозга
ЛВ, терапевтическое применение которых основано на их центральном
действии, может привести к снижению концентрации этих ЛВ ниже терапевтического уровня и отсутствию необходимого эффекта.
На проницаемость ГЭБ влияют различные факторы. Проницаемость
ГЭБ может повышаться:
● при увеличении осмотического давления в сосудах мозга и повышении АД;
● при воздействии радиации и микроволн, медиаторов воспаления —
гистамина и брадикинина;
● при различных патологических состояниях (черепно-мозговой травме, ишемии мозга, рассеянном склерозе, болезни Альцгеймера, энцефалите и менингите);
● при воспалении мозговых оболочек (ГЭБ становится более проницаемым для гидрофильных ЛВ, что позволяет вводить внутривенно
бензилпенициллин для лечения бактериального менингита).
Для улучшения проникновения в ЦНС некоторых ЛВ с целью их воздействия на мозг в разное время использовались различные методы, в том
числе повышение осмотического давления под действием маннитола (осмотическое «открывание» ГЭБ), в результате чего происходят нарушение структуры плотных межклеточных контактов эндотелия капилляров
мозга и увеличение парацеллюлярного транспорта. При злокачественных
опухолях мозга этот метод позволяет доставлять противоопухолевые пре-
Глава 1. Фармакокинетика
69
параты (метотрексат, прокарбазин) непосредственно в пораженные области мозга. Более щадящим способом увеличения доставки ЛВ в мозг
является использование пролекарств, способствующих транспорту в ЦНС
гидрофильных соединений. Пролекарство (неактивное соединение) специфически связывается с мембранным транспортером, переносящим его
в мозг (леводопа), или в результате изменения структуры активного
ЛВ (присоединения определенных группировок) приобретает способность растворяться в липидах и проникать через мембрану (габапентин).
И в том, и другом случаях пролекарство после доставки в мозг превращается в активное вещество. Для увеличения проникновения в ЦНС
липофильных соединений, являющихся субстратами Р-гликопротеина
и других транспортеров, можно использовать их ингибиторы. Так, ингибитор Р-гликопротеина верапамил повышает доставку в мозг противогрибкового препарата итраконазола и ингибиторов протеазы ВИЧ.
Последним словом в решении проблемы направленного транспорта
ЛВ в мозг явилось использование наночастиц (размером от 10 до 1000 нм),
приготовленных из биодеградируемых полимерных материалов, мало растворимых в воде и совместимых с тканями человека. Транспортируемые
вещества могут быть включены внутрь наночастиц, связаны с ними ковалентно или сорбированы на их поверхности. В экспериментах наночастицы оказались способны переносить через ГЭБ соединения пептидной
структуры (даларгин♠), вещества, удаляемые из ЦНС Р-гликопротеином
(лоперамид). На стадии клинических испытаний находится нанотехнологический противоопухолевый препарат доксорубицина.
Некоторые участки головного мозга не защищены ГЭБ. Пусковая зона
рвотного центра доступна для действия веществ, не проникающих через
ГЭБ, таких как антагонист дофаминовых D2-рецепторов домперидон,
что позволяет применять этот препарат в качестве противорвотного и гастрокинетического средства, не оказывающего влияния на другие отделы
головного мозга.
Гематоплацентарный барьер
Гематоплацентарный барьер представляет собой сложную транспортную систему, разделяющую кровообращение матери и плода. Он состоит
из монослоя клеток (синцитиотрофобластов), апикальная мембрана которых контактирует с материнской кровью, а базальная — с кровью плода.
Проникновение веществ через этот барьер происходит так же как через
все биологические мембраны. Липофильные вещества могут преодолевать этот барьер путем пассивной диффузии, а некоторые гидрофильные
вещества — с помощью транспортных белков или (редко) пиноцитоза.
70
Часть I. Общая фармакология
Во время беременности плацента регулирует обмен веществ (эндогенных и экзогенных, в том числе ЛВ) между материнским организмом
и плодом. Обеспечивая доставку в плодные ткани питательных веществ
(глюкозы, аминокислот, витаминов и др.), плацента также осуществляет удаление продуктов метаболизма из системы кровообращения плода
в систему кровообращения материнского организма.
Проникновение в плод чужеродных соединений, включая ЛВ, регулируется плацентой избирательно. Скорость пассивной диффузии через
гематоплацентарный барьер липофильных веществ зависит от степени
их липофильности и размера молекул. Легко диффундируют через мембрану трофобластов вещества с молекулярной массой ≤500 Д (дальтон),
а вещества с большей молекулярной массой (но ≤1 000 Д) проникают
не полностью и медленнее. Вещества с еще большой молекулярной массой практически не проходят через плацентарную мембрану. Проникновение слабых кислот и слабых оснований зависит от степени их ионизации и, следовательно, от рН крови матери и плода. В обычных условиях рН
плазмы крови плода несколько ниже (7,0–7,2), чем рН крови матери (7,4),
но даже такое небольшое различие способствует удерживанию в тканях
плода слабоосновных соединений.
Гидрофильные вещества могут проникать через плаценту с помощью
специфических транспортных белков. Облегченная диффузия, существующая для переноса через мембрану трофобластов эндогенных субстратов,
мало участвует в транспорте ЛВ. Активный транспорт в ткани плода ЛВ,
имеющих структурное сходство с эндогенными веществами (аминокислотами и др.), имеет большее значение. При этом может быть задействован
как первичный (АТФ-зависимый), так и вторичный (зависимый от трансмембранного градиента Na+ и др. катионов) транспорт веществ. Некоторые транспортеры (относящиеся к SLC-семейству) участвуют не только
в переносе веществ из материнской крови в плаценту, но и обратно.
Многие липофильные соединения удаляются из плаценты в кровообращение матери при участии так называемых выкачивающих транспортеров, работающих только в одном направлении. Это в первую очередь
АТФ-зависимый АВС-транспортер Р-гликопротеин, локализованный
в апикальной мембране (с материнской стороны) трофобласта. При его
участии происходит удаление из плаценты таких потенциально токсичных
для плода ЛВ, как рифампицин, ингибиторы протеазы ВИЧ, верапамил,
циклоспорин, и некоторых других липофильных веществ. Ингибиторы
Р-гликопротеина повышают способность ряда веществ (иммунодепрессанта циклоспорина, противовирусного средства саквинавира) проникать через плаценту, увеличивая их токсическое воздействие на плод.
Глава 1. Фармакокинетика
71
В апикальной мембране присутствуют и другие АВС-транспортеры, в том
числе белок резистентности рака груди, препятствующий проникновению в плод противоопухолевых препаратов (например, доксорубицина).
Таким образом, гематоплацентарный барьер обладает несколькими механизмами, препятствующими токсическому воздействию на плод чужеродных соединений: гидрофильные вещества поступают через плаценту
избирательно, а липофильные соединения, способные преодолеть барьер,
удаляются из плаценты с помощью специальных транспортеров.
Следует добавить, что проницаемость плацентарного барьера изменяется в течение беременности. Истончение плаценты и повышение ее
проницаемости наблюдается с 32 по 35 неделю беременности. Наиболее
опасным временем для приема ЛВ считается период органогенеза, когда
по возможности следует отказаться от приема всех ЛС. Некоторые ЛВ оказывают повреждающее действие именно в этот период (например, прием
солей лития в период формирования сердечной трубки). Потенциальная
опасность токсического воздействия некоторых ЛВ на плод существует
даже при их приеме в период, предшествующий зачатию. Это касается
ЛВ, способных к кумуляции (например, ретиноидов), которые могут присутствовать в организме беременной в период органогенеза. Но и в другие периоды беременности ЛВ могут оказывать нежелательное действие
на плод, поэтому прием препаратов беременными должен находиться
под строгим врачебным контролем.
Другие гистогематические барьеры
Другие гистогематические барьеры также осуществляют защитную
функцию, в том числе в отношении гидрофильных соединений. К ним
относят:
● гематоофтальмический барьер, не пропускающий гидрофильные полярные ЛВ в среды глаза;
● гематотестикулярный барьер (между кровью и содержимым семенных
канальцев);
● гематофолликулярный (гематоовариальный) барьер.
Гематотестикулярный барьер, через который липофильные вещества
могут проникать путем пассивной диффузии, имеет защитный механизм
в виде АТФ-зависимых транспортных белков (Р-гликопротеина и некоторых других), ограничивающих проникновение некоторых липофильных ЛВ, в том числе оказывающих отрицательное воздействие на сперматогенез (циклоспорин). Показано также значение Р-гликопротеина
для функции овариального барьера, защищающего яичники от воздействия липофильных ЛВ.
72
Часть I. Общая фармакология
Таким образом, особенности распределения липофильных и гидрофильных ЛВ в органах и тканях определяются их различной способностью
проникать через клеточные мембраны, в том числе через гистогематические барьеры, а также зависят от структурных и биохимических характеристик этих барьеров.
1.5. ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
В ОРГАНИЗМЕ
При распределении в организме некоторые ЛВ могут задерживаться
и накапливаться в различных тканях. Происходит это вследствие обратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами
клеток. Этот процесс носит название депонирование. Вещества могут депонироваться в различных тканях, что отчасти зависит от физико-химических свойств ЛВ. В соединительной ткани могут накапливаться полярные
соединения, жировая ткань — основное место депонирования липофильных веществ. Концентрация вещества в месте его депонирования может
быть очень высокой. Так, концентрации противомалярийного средства
хлорохина в печени, где он избирательно накапливается, в 1 000 раз превышают его концентрации в плазме крови.
Некоторые вещества, избирательно накапливаясь в определенных
органах и тканях, оказывают там специфическое действие. Например,
йод, необходимый для синтеза тиреоидных гормонов, концентрируется
в щитовидной железе, а фтор, принимающий участие в формировании
костной ткани, накапливается в костях и зубах.
Депонирование некоторых ЛВ может привести к развитию побочных
эффектов. Тетрациклины, связываясь с кальцием, накапливаются в костной ткани, в том числе в зубах, что может привести к нарушению формирования скелета при внутриутробном развитии плода и повреждению
зубов у маленьких детей. Поэтому назначение тетрациклинов противопоказано беременным и детям до 8 лет.
Однако действие большинства ЛВ развивается не в местах их депонирования. Из депо вещества постепенно высвобождаются в кровь и распределяются в другие органы и ткани, достигая места своего действия. При этом
депонирование может привести к удлинению (пролонгированию) действия препарата или к возникновению эффекта последействия. Эффект
последействия возникает, например, при введении средства для внутривенного наркоза тиопентала натрия, высоколипофильного соединения,
в большом количестве накапливающегося в жировой ткани. Сразу после
Глава 1. Фармакокинетика
73
введения тиопентал распределяется в головной мозг и вызывает непродолжительный наркоз (около 15 мин), после которого развивается посленаркозный сон (в течение 2–3 ч), связанный с медленным высвобождением
препарата из жирового депо в ЦНС, где он оказывает угнетающее действие.
Самый распространенный вид депонирования ЛВ — связывание с белками плазмы крови. Слабокислые соединения (нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды) связываются с альбуминами (основной белок плазмы крови), а слабые основания — с α1-кислым
гликопротеином и другими белками плазмы крови. Некоторые вещества
(глюкокортикоиды, препараты железа) избирательно связываются с определенными плазменными белками (транскортином, трансферрином).
Связывание ЛВ с белками плазмы крови — обратимый процесс (происходит при участии водородных и Ван-дер-Ваальсовых связей), может
быть представлен следующим образом:
ЛВ + белок  комплекс ЛВ–белок.
Комплексы ЛВ–белок не проникают через мембраны клеток и межклеточные промежутки в эндотелии сосудов и служат своеобразным резервуаром (депо) данного вещества в крови (рис. 1.8А). Связанные с белками ЛВ
не достигают места своего действия и не проявляют фармакологической
активности. Однако в связи с тем, что это связывание обратимо, часть
ЛВ постепенно, по мере снижения концентрации свободного вещества
в плазме крови, высвобождается из комплекса с белком и поступает к месту своего действия (рис. 1.8Б). Комплексы ЛВ с плазменными белками
не проникают в клетки печени и не фильтруются в почечных клубочках,
что приводит к снижению скорости биотрансформации и выведения ЛВ
и, следовательно, к пролонгированию их действия.
Для большинства ЛВ связывание с белками плазмы крови неспецифично. Разные ЛВ могут связываться с одними и теми же белками
с достаточно высоким аффинитетом, при этом они конкурируют за места
связывания на белковых молекулах и могут вытеснять друг друга. В таких
случаях большое значение имеет степень связывания веществ с белками
при их терапевтических концентрациях в крови. Например, толбутамид
(гипогликемическое средство, применяемое при сахарном диабете) приблизительно на 96% связывается с белками плазмы крови, т.е. в свободном (активном) состоянии в крови находится только около 5% вещества.
При одновременном назначении сульфаниламидов, также интенсивно
связывающихся с белками плазмы крови, происходит быстрое вытеснение
толбутамида из мест связывания, что приводит к значительному повышению концентрации свободного вещества в крови. В результате толбутамид
74
Часть I. Общая фармакология
Плазма крови
Ткани
ЭК
1
3
2
А
1
3
2
Б
Рис. 1.8. Связывание лекарственных
веществ с белками плазмы крови:
А — молекулы лекарственного вещества
(1) связаны с белками плазмы крови
(2) и поэтому практически не проникают в ткани к месту своего действия
(3 — клетки тканей); ЭК — эндотелиальные клетки; Б — молекулы лекарственного вещества (1) после высвобождения
из комплекса с белками плазмы крови
(2) проникают через эндотелий сосудов
к месту своего действия (3 — клетки
тканей)
вызывает чрезмерно выраженную,
но менее продолжительную гипогликемию, так как одновременно
ускоряются его биотрансформация и выведение из организма.
Особую опасность представляет
одновременное назначение сульфаниламидов и антикоагулянта
варфарина, связывающегося с белками плазмы крови на 99%. Быстрое повышение концентрации
свободного варфарина (препарата
с малой широтой терапевтического
действия) может привести к резкому снижению свертываемости крови и кровотечениям.
Вытеснение из связи с белками
не приводит к клинически значимому изменению концентрации
свободного вещества в крови, если
ЛВ связывается с белками менее
чем на 90%. Значение имеют также
и другие факторы, такие как медленное вытеснение вещества, депонирование вещества в тканях,
что уменьшает концентрацию
свободного ЛВ в крови и, следовательно, устраняет причину его
токсического действия. По этим
причинам вытеснение лишь немногих ЛВ из связи с белками
плазмы крови приводит к клинически значимым последствиям.
1.6. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Биотрансформация (метаболизм) — изменение химической структуры
и физико-химических свойств ЛВ под действием ферментов организма.
Основная направленность этого процесса — удаление чужеродных со-
Глава 1. Фармакокинетика
75
единений, в том числе ЛВ, из организма путем превращения неполярных
липофильных веществ в полярные гидрофильные соединения. В связи
с тем, что полярные гидрофильные вещества в отличие от липофильных
не реабсорбируются в почечных канальцах, они быстро выводятся почками, а некоторые из них выводятся с желчью в просвет кишечника.
Биотрансформация липофильных ЛВ происходит под действием
ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического
ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называют микросомальными, так
как они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей других
органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так
называемой микросомальной фракции). Основное место локализации
микросомальных ферментов — гепатоциты, но они обнаружены также
и в других органах (кишечнике, почках, легких, головном мозге).
В плазме крови, в печени, стенке кишечника, почках, легких, коже,
слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях.
Различают два основных вида метаболизма ЛВ:
● несинтетические реакции (метаболическая трансформация);
● биосинтетические реакции (биосинтетическая трансформация,
или конъюгация).
Большинство ЛВ сначала метаболизируется при участии реакций метаболической трансформации с образованием реакционно-способных
метаболитов, вступающих затем в реакции конъюгации.
При конъюгации к ЛВ или их метаболитам присоединяются остатки
эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты и др.) или химические
группировки (ацетильные, метильные), поэтому реакции конъюгации
обозначают термином «биосинтетическая трансформация».
1.6.1. Метаболическая трансформация
Реакции метаболической трансформации включают:
● окисление;
● восстановление;
● гидролиз.
Окисление
Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени
под действием микросомальной системы ферментов, известных как окси-
76
Часть I. Общая фармакология
дазы смешанных функций (или монооксигеназы), основной компонент
которых — цитохром Р-450 (гемопротеин, связывающий ЛВ и кислород
в своем активном центре). Реакция протекает при участии цитохром-Р450-редуктазы и никотинамидадениндинуклеотидфосфата — НAДФН,
донора электронов. В результате после восстановления молекулярного
кислорода происходят присоединение одного атома кислорода к субстрату
(ЛВ) с образованием окисленного метаболита и включение другого атома
кислорода в молекулу воды:
RH + O2 + НAДФН + H+  ROH + H2O + НAДФ+,
где RH — лекарственное вещество, ROH — метаболит.
Кислород может быть включен в молекулу субстрата в составе гидроксильной группы (реакция гидроксилирования), эпоксидной группы
(реакция эпоксидации), может замещать аминогруппу (реакция дезаминирования) или атом серы. В реакциях дезалкилирования метаболиты образуются при включении кислорода в алкильную группу, отделяющуюся
от молекулы субстрата. Примеры реакций микросомального окисления
приведены в табл. 1.2.
Оксидазы смешанных функций в целом обладают низкой субстратной специфичностью и могут метаболизировать многие химические соединения. В то же время отдельные изоформы (изоферменты) цитохрома
Р-450 (Cytochrome P-450, CYP) отличаются определенной специфичностью (каждая из них участвует в метаболизме относительно небольшого
количества веществ). В настоящее время известно более тысячи изоферментов цитохрома Р-450, подразделяемых на семейства и подсемейства.
Изоформы, имеющие более 40% общего аминокислотного состава, объединены в семейства и обозначаются арабскими цифрами (CYP1, CYP2, CYP3
и т.д.). Подсемейства, обозначаемые латинскими буквами, объединяют
изоформы с идентичностью аминокислотного состава более 55% (CYP2D,
CYP3A и т.д.). Отдельные изоферменты обозначают арабскими цифрами,
следующими за латинскими буквами (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4).
ЛВ могут быть субстратами двух и более изоферментов, при этом различные изоферменты способны метаболизировать одно вещество в различных участках его молекулы. В табл. 1.3 приведены основные изоферменты
цитохрома Р-450 печени человека, принимающие участие в метаболизме
ЛВ, и примеры ЛВ, являющихся субстратами этих изоферментов. Наибольшее количество ЛВ метаболизируется в печени при участии CYP3A4.
Микросомальное окисление ЛВ под действием изоферментов цитохрома Р-450 происходит и в других органах: кишечнике, легких, почках.
Глава 1. Фармакокинетика
77
По своей метаболической активности эти органы уступают печени, хотя
вносят определенный вклад в биотрансформацию некоторых ЛВ. Среди
микросомальных ферментов стенки кишечника наиболее велико содержание CYP3A4 (70% от содержания всех изоферментов цитохрома Р-450).
Этот изофермент наряду с Р-гликопротеином участвует в пресистемной
элиминации многих ЛВ, снижая их биодоступность.
Таблица 1.2. Основные реакции метаболизма (биотрансформации) лекарственных
веществ
Реакции биотрансформации
Лекарственные вещества
Микросомальное окисление
Ароматическое гидроксилирование
Фенобарбитал, фенитоин, пропранолол,
варфарин
Алифатическое гидроксилирование
Толбутамид, ибупрофен, дигитоксин,
барбитураты
N-окисление
Морфин, хинидин, парацетамол
S-окисление
Хлорпромазин, циметидин
Дезаминирование
Диазепам, амфетамин, эфедрин
Дезалкилирование
Морфин, кодеин, кофеин, теофиллин
Немикросомальное окисление
Окислительное дезаминирование
Норэпинефрин, серотонин, эпинефрин
Ароматическое гидроксилирование
Аллопуринол
Декарбоксилирование
Леводопа
Восстановление
Нитрогруппы
Хлорамфеникол, нитразепам
Карбонильной группы
Налоксон
Дегалогенирование
Галотан
Гидролиз
Сложных эфиров
Прокаин, ацетилсалициловая кислота,
эналаприл, суксаметония бромид
Амидов
Прокаинамид, индометацин
Биосинтетические реакции
Конъюгация с остатком глюкуроновой
Парацетамол, хлорамфеникол,
кислоты (образование эфиров,
диазепам, морфин, дигоксин
тиоэфиров или амидов глюкуроновой
кислоты)
Конъюгация с остатком серной кислоты Парацетамол, стероиды
(образование сульфатов)
Конъюгация с глицином
Салициловая кислота
Конъюгация с глутатионом
Этакриновая кислота, доксорубицин
Ацетилирование
Сульфаниламиды, изониазид
Метилирование
Катехоламины, каптоприл
78
Часть I. Общая фармакология
Таблица 1.3. Основные изоферменты цитохрома Р-450, участвующие в метаболизме лекарственных веществ, их индукторы и ингибиторы
Субстраты
Индукторы
CYP1A2
Изоферменты
Кофеин, теофиллин,
парацетамол, варфарин, тамоксифен,
кломипрамин
Фенобарбитал,
омепразол, рифампицин, вещества,
содержащиеся
в сигаретном дыме
и жареной пище
(бензопирены, метилхолантрены),
броколли, брюссельская капуста
Ципрофлоксацин,
циметидин, кларитромицин, эритромицин
CYP2C9
Ибупрофен, фенитоин, толбутамид,
варфарин
Рифампицин, фенобарбитал
Диклофенак, сульфаниламиды, циметидин
CYP2C19
Диазепам, напроксен, пропранолол,
омепразол, клопидогрел
Рифампицин, фенобарбитал
Омепразол, флуоксетин
CYP2D6
Кодеин, клозапин,
Не известны
омепразол, метопролол, тимолол,
галоперидол, трициклические антидепрессанты
Амиодарон, галоперидол, флуоксетин,
хинидин, циметидин
CYP2E1
Этанол, парацетаЭтанол (хроничемол, галотан, энфлу- ский прием), изоран
ниазид
Дисульфирам, ритонавир
CYP3A4/3A5
Амиодарон, варфарин, верапамил,
диазепам, дилтиазем, кетоконазол,
кортикостероиды,
кокаин, ловастатин,
лидокаин, лозартан,
макролиды, мидазолам, нифедипин,
прогестерон, ритонавир, спиронолактон,
сульфаметоксазол,
тестостерон, циклоспорин, хинидин,
этинилэстрадиол
Кетоконазол, метронидазол, омепразол,
циметидин, хинидин, ципрофлоксацин, эритромицин,
кларитромицин,
хинидин, фуранокумарины сока грейпфрута
Барбитураты, рифампицин, фенитоин, карбамазепин,
глюкокортикоиды,
фенилбутазон, макролиды, трава зверобоя (гиперфорин)
Ингибиторы
Глава 1. Фармакокинетика
79
Окисление некоторых ЛВ происходит также при участии немикросомальных ферментов, локализованных в цитозоле, митохондриях, лизосомах и цитоплазматических мембранах клеток. Для этих ферментов
характерна субстратная специфичность. Так, моноаминоксидаза типа А
(МАО-А) осуществляет окислительное дезаминирование катехоламинов
(норадреналина, адреналина, серотонина и др.), под действием алкогольдегидрогеназы этанол окисляется до ацетальдегида, под действием ксантиноксидазы происходит гидроксилирование пуриновых соединений
(аллопуринола, теофиллина).
Восстановление
Восстановление ЛВ заключается в присоединении к его молекуле атома водорода или удалении атома кислорода. Эти реакции могут протекать
при участии микросомальных (восстановление хлорамфеникола) и немикросомальных (восстановление хлоралгидрата) ферментов. Некоторые
ЛВ (например, месалазин) восстанавливаются в кишечнике под действием редуктаз, продуцируемых кишечными бактериями.
Гидролиз
Гидролиз большинства ЛВ осуществляют немикросомальные ферменты (эстеразы, амидазы, фосфатазы) в плазме крови и тканях (в основном
в печени). Вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных,
амидных и фосфатных связей в молекулах ЛВ. Гидролизу подвергаются
сложные эфиры (суксаметоний, прокаин, бензокаин, ацетилсалициловая
кислота) и амиды (прокаинамид, индометацин). Некоторые ЛВ гидролизуются под действием микросомальных ферментов, например амидаз
(местные анестетики из группы амидов). Микросомальный фермент
эпоксидгидролаза гидролизует высокореактивные метаболиты, образующиеся при микросомальном окислении некоторых ЛВ (например, карбамазепина) с образованием неактивных соединений.
В процессе метаболической биотрансформации обычно происходит
снижение активности и токсичности исходных веществ. Однако метаболиты, образуемые в результате несинтетических реакций, могут обладать такой же, а иногда и более высокой активностью, чем исходные соединения. Образование активных метаболитов обеспечивает длительное
действие некоторых ЛВ (например, диазепама). Активные метаболиты
образуются при биотрансформации верапамила, имипрамина, кодеина,
хлорохина, лидокаина и некоторых других ЛВ.
Примером ЛВ, неактивных в исходном состоянии и активируемых
в процессе метаболизма, являются предшественники лекарств — про-
80
Часть I. Общая фармакология
лекарства. Пролекарства часто используют с целью улучшения фармакокинетических свойств ЛВ, обычно с целью повышения всасывания и,
следовательно, биодоступности активного вещества.
Например, антигипертензивные средства из группы ингибиторов
ангиотензин-превращающего фермента, содержащие карбоксильную
группу (эналаприл и др.), гидролизуются в организме с образованием
активных соединений. При приеме внутрь всасывание эналаприла составляет 60%, в то время как его активный метаболит эналаприлат всасывается всего лишь на 10%. Присоединение остатка аминокислоты валина
к ацикловиру (препарат валацикловир) повышает его биодоступность
более чем на 30%, так как валацикловир является субстратом транспотера олигопептидов и всасывается путем активного транспорта, превращаясь в активное соединение в печени. С помощью пролекарств могут
решаться проблемы с доставкой ЛВ к месту его действия. Так, предшественник дофамина леводопа в отличие от дофамина проникает в ЦНС,
где под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в активное соединение дофамин.
В некоторых случаях в процессе метаболической трансформации
образуются токсичные соединения. Примером является образование промежуточного токсичного метаболита (N-ацетил-пара-бензохинонимина) при микросомальном окислении анальгетика парацетамола под действием изофермента CYP2Е1 в печени и в меньшей степени
в почках. Инактивация этого метаболита происходит в результате его
связывания с глутатионом, однако при истощении запасов глутатиона,
причиной которого может быть повышенное образование метаболита
(вследствие передозировки препарата или индукции CYP2Е1 при хроническом приеме алкоголя), он оказывает токсическое действие на печень
и почки.
1.6.2. Биосинтетическая трансформация
В процессе биосинтетических реакций к функциональным группировкам (аминогруппам, гидроксильным, карбоксильным группам) молекул
ЛВ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений
(глюкуроновой или серной кислот, глутатиона, глицина и др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метильные). Эти реакции
протекают при участии ферментов (в основном трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (стенки кишечника, легких, почек). Данные
ферменты содержатся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов
(микросомальные ферменты) или в цитозольной фракции.
Глава 1. Фармакокинетика
81
Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой
кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального фермента
уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы, обладающего низкой субстратной специфичностью, вследствие чего он метаболизирует многие
ЛВ, содержащие разные функциональные группы, а также их метаболиты
и некоторые эндогенные вещества (например, билирубин, гормоны щитовидной железы). При этом, как правило, образуются полярные неактивные глюкурониды, быстро выводящиеся из организма. Исключение
составляет морфин-6-глюкуронид, обладающий, как и морфин, анальгетической активностью. Кроме того, конъюгация с глюкуроновой кислотой может приводить к активации некоторых канцерогенов. Коньюгаты
с глюкуроновой кислотой (глюкурониды) выводятся с желчью в просвет
кишечника и подвергаются энтерогепатической циркуляции.
Под действием цитозольного фермента сульфотрансферазы в печени и других органах происходит присоединение к субстрату (в основном
к фенольным соединениям) остатка серной кислоты (реакция сульфатирования) с образованием сложных эфиров серной кислоты. Кроме
того, сульфатированию подвергаются такие эндогенные соединения,
как катехоламины, стероидные гормоны, гормоны щитовидной железы.
При сульфатировании миноксидила происходит образование активного
метаболита миноксидила сульфата.
Реакции сульфатирования и образования глюкуронидов протекают
также в стенке кишечника и почках, хотя активность метаболизирующих ферментов в этих тканях, как правило, гораздо ниже, чем в печени.
Метаболизм в стенке кишечника имеет существенное значение для пресистемной элиминации некоторых ЛВ. Так, например, сульфатирование
тербуталина и изопреналина происходит в основном в стенке кишечника,
а не в печени.
Конъюгация с глутатионом происходит под действием фермента
глутатион SH-S-трансферазы, локализованного в цитозоле. В реакцию
конъюгации с глутатионом вступают некоторые реакционно-способные
вещества (эпоксиды, хиноны), в том числе промежуточный метаболит,
образующийся в результате микросомального окисления парацетамола,
в результате чего резко снижается его токсичность.
В процессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные
соединения, быстро выводящиеся почками или с желчью в просвет кишечника. Конъюгаты, за некоторым исключением (миноксидил, морфин), менее активны и, как правило, менее токсичны, чем исходные ЛВ
или их метаболиты.
82
Часть I. Общая фармакология
1.6.3. Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственных
веществ
Активность ферментов, метаболизирующих ЛВ, а следовательно,
и скорость их биотрансформации зависят от пола, возраста, состояния
организма, одновременного назначения других ЛС, а также от некоторых
веществ, содержащихся в продуктах питания.
У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми
гормонами. Такие вещества, как этанол, эстрогены, бензодиазепины, салицилаты, метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.
В эмбриональном периоде большинство ферментов метаболизма ЛВ
отсутствует. У новорожденных в первые 2–4 нед жизни активность многих
ферментов (в частности, ферментов, участвующих в реакциях конъюгации)
снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1–6 мес. Поэтому детям в первые недели жизни не рекомендуется назначать такие ЛВ, как хлорамфеникол (вследствие недостаточной активности микросомальных ферментов замедлены процессы конъюгации его токсичного метаболита).
В старческом возрасте снижаются активность некоторых микросомальных ферментов, печеночный кровоток и масса печени, вследствие чего
уменьшается скорость метаболизма многих ЛВ. Снижение синтеза белков
в печени приводит к изменению параметров распределения ЛВ. В связи
с этим пациентам старше 60 лет такие ЛВ назначают в меньших дозах.
При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов и замедляется биотрансформация многих ЛВ, что приводит к усилению и удлинению их действия. Уменьшение скорости кровотока также
существенно замедляет метаболизм некоторых ЛВ (морфина, лидокаина),
поэтому при сердечной недостаточности обычные дозы этих препаратов
могут вызвать токсические эффекты. Нарушения функций щитовидной
железы повышают (при гипертиреозе) или снижают (при гипотиреозе)
биотрансформацию ЛВ. Сахарный диабет и другие нарушения функции
эндокринной системы также влияют на лекарственный метаболизм.
Синтез и активность микросомальных ферментов может повышаться
под действием различных ЛВ, а также некоторых веществ, содержащихся
в продуктах питания, сигаретном дыме, окружающей среде и т.д. Этот
процесс называется индукцией ферментов. Индукции могут подвергаться
ферменты, участвующие как в несинтетических реакциях, так и в реакциях конъюгации (в основном с глюкуроновой кислотой). Индукторы
микросомальных ферментов, как правило, липофильные вещества и могут быть субстратами ферментов, которые они индуцируют.
Глава 1. Фармакокинетика
83
При воздействии индукторов микросомальных ферментов повышается
скорость биотрансформации ЛВ, метаболизирующихся этими ферментами (см. табл. 1.3), приводя к ослаблению их терапевтического действия.
Поскольку CYP3A4 участвует в метаболизме многих ЛВ (более 60% препаратов, применяемых в клинической практике), индукция этого изофермента достаточно часто может иметь нежелательные последствия.
Некоторые ЛВ (например, фенобарбитал, рифампицин) являются
универсальными индукторами, повышая активность нескольких изоферментов цитохрома Р-450, в том числе CYP3A4, и, как следствие, ослабляют терапевтические эффекты многих ЛВ. Например, эффективность
пероральных контрацептивов может снизиться на фоне лечения рифампицином или фенобарбиталом из-за ускорения метаболизма входящих
в их состав эстрогенов.
Если в процессе биотрансформации ЛВ образуются токсичные метаболиты, индукция метаболизирующих это вещество ферментов приводит
к повышению риска его токсического действия. Так, индукция CYP2Е1
при хроническом употреблении алкоголя или приеме противотуберкулезного препарата изониазида (см. табл. 1.3) увеличивает токсичность
парацетамола.
Токсичные вещества, вызывающие злокачественные новообразования
(канцерогены), могут быть образованы в результате метаболизма некоторых веществ, находящихся в пищевых продуктах или окружающей среде,
под действием изоферментов CYP1А2 и CYP1А1 (без метаболической активации эти вещества не канцерогенны). Индукция изоферментов противоязвенным препаратом омепразолом повышает опасность образования
таких канцерогенов.
Как правило, действие индукторов синтеза микросомальных ферментов (в том числе фенобарбитала) развивается медленно (в течение
нескольких недель). Рифампицин оказывает более быстрый эффект, существенно повышая активность ферментов, уже через 2–4 дня от начала
применения.
Препараты некоторых лекарственных растений могут ускорять метаболизм ЛВ. Например, препараты зверобоя, применяемые в качестве легких
антидепрессантов, вызывают индукцию изофермента CYP3A4 и поэтому ослабляют или предупреждают действие ЛВ, метаболизирующихся
при участии этого изофермента.
Полициклические ароматические углеводороды (бензопирены, метилхолантрены), содержащиеся в табачном дыме, некоторые вещества,
применяемые в промышленности (например, полихлорированные бифенилы), или побочные продукты химического синтеза (диоксин) вызывают
84
Часть I. Общая фармакология
индукцию изофермента CYP1A2. Индукция изофермента CYP2Е1 развивается при хроническом употреблении алкоголя (см. табл. 1.3).
В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора (аутоиндукция), вследствие чего ослабляются его фармакологические эффекты. Аутоиндукция характерна для барбитуратов
(в частности, фенобарбитала) и является причиной развития толерантности при их длительном приеме.
Некоторые ЛВ снижают активность микросомальных ферментов, в результате чего повышается концентрация в крови веществ, метаболизируемых этими ферментами. Это может привести к развитию токсических
эффектов. Например, циметидин, некоторые макролидные антибиотики,
кетоконазол (и другие азолы), ципрофлоксацин, ингибируя изоферменты
CYP3A4/3А5, замедляют микросомальное окисление варфарина, что может усилить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Ингибирование этого же изофермента противогрибковыми азолами
может усилить проявления нефротоксического действия циклоспорина — иммунодепрессанта, применяемого при трансплантации органов.
Токсическое действие теофиллина, метаболизирующегося при участии
CYP1A2, резко усиливается при его одновременном назначении с антибактериальным препаратом ципрофлоксацином, ингибирующим этот
изофермент. Фуранокумарины, содержащиеся в грейпфрутовом соке,
ингибируют изофермент CYP3A4 преимущественно в стенке кишечника, в результате чего в системном кровотоке повышается концентрация
многих ЛВ и возрастает риск их токсических эффектов (см. табл. 1.3).
Напротив, применение пролекарства одновременно с ингибиторами
ферментов, участвующих в образовании его активного метаболита, может привести к уменьшению концентрации активного вещества в крови
и снижению терапевтического эффекта этого препарата. Примером такого
взаимодействия является снижение эффекта клопидогрела, применяемого для предупреждения тромбозов при его назначении вместе с противоязвенным препаратом омепразолом, ингибитором CYP2C19 (клопидогрел
превращается в активный метаболит под действием нескольких изоферментов цитохрома Р-450, в большей степени под действием CYP2C19).
В отличие от индукторов метаболизма ингибиторы ферментов действуют быстрее (эффект ингибирования отмечен через 24 ч после приема
соответствующего препарата).
Следует добавить, что некоторые индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов одновременно выполняют такую же функцию в отношении «выкачивающего» транспортера Р-гликопротеина (и некоторых других транспортеров), еще в большей степени изменяя (повышая
Глава 1. Фармакокинетика
85
или снижая) эффект ЛВ, являющихся их общими субстратами. Трава
зверобоя не только индуцирует изофермент CYP3A4, но и является индуктором Р-гликопротеина, а некоторые компоненты сока грейпфрута
ингибируют и этот транспортер и изофермент.
При одновременном применении ЛВ с индукторами или ингибиторами транспортеров и/или ферментов метаболизма этих ЛВ необходимо
корректировать назначаемые дозы ЛВ. То же необходимо делать и при отмене индукторов или ингибиторов.
Изменения активности ферментов метаболизма ЛВ могут определяться генетическими факторами. Такие изменения имеют в своей основе
передающиеся из поколения в поколение мутации генов, кодирующих
синтез данных ферментов. Данный феномен носит название генетического полиморфизма и имеет следствием значительные межиндивидуальные
различия в метаболизме ЛВ. При этом у определенного процента больных, принимающих данное ЛВ, активность метаболизирующих ферментов может быть повышена, в связи с чем процесс биотрансформации ЛВ
ускоряется, а его действие снижается. И наоборот, активность ферментов
может быть снижена (недостаточность ферментов), вследствие чего биотрансформация ЛВ будет происходить медленнее, а его действие будет
усиливаться вплоть до появления токсических эффектов. Межиндивидуальные различия в скорости метаболизма ЛВ позволяют выделить среди
популяции группы, различающиеся по активности различных ферментов:
● группа с медленной скоростью метаболизма (медленные метаболизаторы);
● группа с быстрой скоростью метаболизма (быстрые метаболизаторы);
● группа с нормальной скоростью метаболизма.
Часто отмечается генетический полиморфизм изоферментов цитохрома Р-450. Известны последствия генетического полиморфизма изофермента CYP2C19, участвующего в метаболической активации антитромботического препарата клопидогрела. При этом может наблюдаться
снижение ферментативной активности CYP2C19 вплоть до ее полной
потери, что сопровождается снижением терапевтического эффекта препарата, или (реже) — повышение активности фермента и увеличение риска кровотечений.
Известны случаи генетического полиморфизма ферментов, не имеющих отношения к системе цитохрома Р-450. Например, при ацетилировании противотуберкулезного препарата изониазида у определенного
процента больных в популяции выявляют недостаточность фермента
N-ацетилтрансферазы («медленные ацетиляторы»), а у других больных
86
Часть I. Общая фармакология
активность этого фермента повышена («быстрые ацетиляторы»). У «медленных ацетиляторов» концентрация изониазида в плазме крови в 4–6 раз
выше, чем у «быстрых ацетиляторов», что может стать причиной токсического действия препарата. Примеры влияния генетической недостаточности некоторых ферментов на действие ЛВ приведены в табл. 1.4.
Таблица 1.4. Реакции организма на лекарственные вещества при генетической
недостаточности некоторых ферментов
Фермент
Особые реакции
Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа
эритроцитов
Гемолиз
эритроцитов
вследствие
образования
хинона.
Гемолитическая
анемия
N-ацетилПовышение
трансфераза печени частоты побочных
эффектов
Псевдохолинэстераза Удлинение
плазмы крови
расслабляющего
действия
на скелетные
мышцы (6–8 ч
вместо 5–7 мин)
Лекарственные
вещества
Хинин, хинидин,
сульфаниламиды,
хлорамфеникол
Распространенность
Изониазид,
сульфаниламиды,
прокаинамид
Суксаметоний
Европеоиды
(до 50%
населения)
Европеоиды
(0,04% населения),
эскимосы
(1% населения)
Тропические
и субтропические
страны (до 100 млн
человек)
1.7. ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
ИЗ ОРГАНИЗМА
ЛВ и продукты их биотрансформации выводятся из организма в основном почками (почечная экскреция), а также через ЖКТ (с желчью
в просвет кишечника).
1.7.1. Почечная экскреция
Выведение ЛВ и их метаболитов почками происходит при участии трех
основных процессов:
● клубочковой фильтрации;
● активной секреции в проксимальных канальцах;
● канальцевой реабсорбции.
Глава 1. Фармакокинетика
87
Клубочковая фильтрация
При фильтрации плазмы крови через фильтрационный барьер почек
ЛВ под гидростатическим давлением поступают из капилляров почечных
клубочков в просвет капсулы и далее в почечные канальцы. Фильтрационный барьер состоит из слоя эндотелиальных клеток (промежутки между
которыми 70–100 нм), базальной мембраны и эпителиальных клеток внутреннего листка капсулы (подоцитов). Базальная мембрана и слой подоцитов препятствуют фильтрации отрицательно заряженных соединений
и определяют размер веществ, способных пройти через фильтрационный
барьер. По разным данным, они ограничивают фильтрацию веществ,
диаметр молекул которых превышает 6 нм, и препятствуют фильтрации
молекул более 8 нм в диаметре. Отрицательный заряд и большой размер
альбуминов и других белков плазмы крови почти полностью исключают
их фильтрацию в почечных клубочках. В связи с этим экскреция веществ,
связывающихся с плазменными белками, происходит медленнее, поскольку в связанном состоянии они не проходят через фильтрационный
барьер почечных клубочков.
Активная канальцевая секреция
Путем активной секреции в просвет канальцев выделяются многие
вещества, экскретируемые почками. Вещества секретируются в проксимальных канальцах с помощью специальных транспортных систем против
градиента концентрации, в результате чего ЛВ удаляется из плазмы крови
практически полностью. Существуют отдельные транспортные системы
для органических кислот (транспортеры органических анионов) — пенициллинов, салицилатов, сульфаниламидов, тиазидных диуретиков, фуросемида и др., и для органических оснований (транспортеры органических
катионов) — морфина, хинина, допамина, серотонина, трициклических
антидепрессантов, никотина и др. Транспортеры органических катионов
и анионов обеспечивают перенос через мембраны как гидрофильных, так
и гидрофобных (липофильных) веществ. Большинство из них относятся
к семейству SLC-транспортеров и находятся как на апикальной (обращенной в просвет канальца), так и на базолатеральной мембранах эпителиальных клеток, причем, как правило, через апикальную и базолатеральную
мембраны вещества переносят разные транспортеры.
Наряду с SLC-транспортерами органических анионов в апикальной
мембране функционируют АТФ-зависимые «выкачивающие транспортеры (белки множественной лекарственной резистентности), выводящие
из эпителия в просвет канальцев конъюгаты ЛВ с глутатионом и глюкуроновой кислотой.
88
Часть I. Общая фармакология
В отличие от клубочковой фильтрации канальцевая секреция обеспечивает эффективное выведение из организма веществ, связанных
с белками плазмы крови. Это объясняется тем, что канальцевая секреция ЛВ не сопровождается одновременным выведением воды, поэтому
концентрация свободного вещества в плазме крови снижается и происходит диссоциация связанных с белками молекул вещества. Пенициллин,
связываемый на 80% с белками плазмы крови, очень медленно фильтруется в клубочках, но практически полностью выводится путем активной
секреции в проксимальных канальцах.
В процессе секреции как органические кислоты, так и органические
основания могут конкурентно вытеснять друг друга из связи с транспортными белками, вследствие чего экскреция вытесняемого вещества снижается, а его концентрация в плазме крови дольше поддерживается на более
высоком уровне. Этот вид лекарственного взаимодействия используется
для пролонгирования действия пенициллина при введении пробенецида, выводящегося в просвет почечных канальцев тем же транспортным
белком, что и пенициллин.
Канальцевая реабсорбция
Через мембраны почечных канальцев ЛВ реабсорбируются путем
пассивной диффузии по градиенту концентрации. Таким путем реабсорбируются липофильные неполярные соединения, так как они легко
проникают через мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев. Гидрофильные полярные вещества (в том числе ионизированные
соединения) в почках практически не реабсорбируются и выводятся
из организма.
Выведение почками слабых кислот и слабых оснований находится
в прямой зависимости от степени их ионизации и, следовательно, от рН
почечного фильтрата, который варьирует в пределах от 4,5 до 8,0. Кислая
реакция мочи способствует экскреции слабых оснований (алкалоидов
никотина, атропина, хинина) и затрудняет выведение слабых кислот
(барбитуратов, ацетилсалициловой кислоты). Для ускорения выведения
почками слабых оснований следует изменить реакцию мочи в кислую
сторону (снизить рН мочи). Обычно в таких случаях вводят аммония
хлорид. И, наоборот, с целью увеличения экскреции слабых кислот назначают натрия гидрокарбонат и другие соединения, сдвигающие реакцию мочи в щелочную сторону (повышая рН мочи). Внутривенное
введение, в частности, натрия гидрокарбоната используют для ускорения выведения барбитуратов или ацетилсалициловой кислоты в случае
их передозировки.
Глава 1. Фармакокинетика
89
Реабсорбция некоторых эндогенных веществ (аминокислот, глюкозы,
мочевой кислоты) осуществляется путем активного транспорта в дистальных канальцах.
1.7.2. Выведение через желудочно-кишечный тракт
Многие ЛВ (дигоксин, тетрациклины, ампициллин, рифампицин,
морфин и др.) выделяются с желчью в просвет кишечника в неизмененном виде или в виде метаболитов и конъюгатов. ЛВ проникают в гепатоциты через эндотелий печеночного синуса путем пассивной диффузии
(липофильные вущества) или с помощью транспортных белков. ЛВ (полярные и некоторые липофильные вещества), а также эндогенные вещества (лейкотриены, билирубин) захватываются гепатоцитами путем облегченной диффузии или вторичного активного транспорта при участии
специальных транспортных систем для органических анионов и катионов,
локализованных в синусоидальной (базолатеральной) мембране гепатоцитов. Эти транспортеры могут работать в двух направлениях: не только
транспортировать вещества в гепатоциты, но и выводить ЛВ и их метаболиты из гепатоцитов в кровь.
Выделение веществ и их метаболитов в желчь происходит с помощью
активного транспорта при участии Р-гликопротеина и других АТФзависимых транспортных белков, находящихся в каналикулярной (канальцевой) мембране гепатоцитов (рис. 1.9). Некоторые АТФ-зависимые
транспортеры также локализованы в базолатеральной мембране гепатоцитов и опосредуют активный транспорт ЛВ и их метаболитов в кровеносную систему. Таким образом, транспортная система гепатоцитов обеспечивает скоординированный перенос веществ из крови в гепатобилиарную
систему и выведение некоторых веществ и их метаболитов в системный
кровоток для последующей экскреции почками.
Транспорт ЛВ в гепатоциты имеет большое значение для пресистемной элиминации ЛВ, особенно если эти ЛВ интенсивно метаболизируются под действием микросомальных ферментов печени.
Захват гепатоцитами некоторых ЛВ, таких как статины (симвастатин,
ловастатин, правастатин), при их первом прохождении через печень
с помощью транспортера ОАТР1В1 критичен для терапевтического действия этих ЛВ и их системных побочных эффектов (миопатия). В связи
с тем, что статины ингибируют синтез холестерина в печени, их терапевтический эффект непосредственно зависит от активности транспортера. Ингибиторы ОАТР1В1 (гемфиброзил, циклоспорин) могут снижать
гиполипидемический эффект статинов, препятствуя их проникновению
90
Часть I. Общая фармакология
Кровь
1
Транспортеры
органических
анионов и катионов
4
7
2
гепатоцит
3
6
5
Рис. 1.9. Гепатобилиарный транспорт лекарственных веществ (из Goodman and
Gilman’s The pharmacological basis of Therapeutics. — 11th ed., с изм.): 1 — молекулы лекарственных веществ переносятся в гепатоциты транспортерами органических анионов и катионов (SLS-транспортерами); 2 — АТФ-зависимые
АВС-транспортеры (Р-гликопротеин и др.) переносят ЛВ и их метаболиты через
канальцевую мембрану; 3 — желчный проточек; 4 — АТФ-зависимые транспортеры, «выкачивающие» ЛВ и их метаболиты из гепатоцитов в кровь; 5 — синусоидальная мембрана гепатоцита; 6 — канальцевая мембрана; 7 — лекарственные
вещества и их метаболиты
в гепатоциты, при этом повышается опасность побочных эффектов этих
препаратов в связи с увеличением их концентрации в системном кровотоке. Возможные генетически детерминированные изменения активности
этого транспортера (генетический полиморфизм) могут быть ответственны за межиндивидуальные различия в действии статинов.
Большинство ЛВ после выделения с желчью в просвет кишечника может неоднократно повторно всасываться в портальный кровоток и вновь
выделяться с желчью в просвет кишечника. Этот циклический процесс
называется энтерогепатической (кишечно-печеночной) циркуляцией. В конечном итоге часть ЛВ выводится из кишечника. Некоторые ЛВ (морфин,
хлорамфеникол, этинилэстрадиол) выделяются с желчью в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой (глюкуронидов), гидролизующихся
в кишечнике с образованием активных веществ, которые снова реабсорбируются и поступают в печень. Таким образом, энтерогепатическая
циркуляция способствует пролонгированию действия ЛВ.
Глава 1. Фармакокинетика
91
Некоторые ЛВ плохо всасываются в ЖКТ и полностью выводятся
из организма через кишечник. Их в основном применяют для лечения
или профилактики кишечных инфекций и дисбактериоза (например, неомицин, нистатин, ванкомицин).
1.7.3. Другие пути выведения
Газообразные и летучие вещества выделяются легкими. Таким путем
из организма выводятся средства для ингаляционного наркоза. Некоторая
часть этанола также выводится легкими, при этом содержание этанола
в выдыхаемом воздухе коррелирует с его концентрацией в плазме крови.
Некоторые вещества могут выделяться потовыми, бронхиальными
и слюнными железами, железами желудка (хинин, морфин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (рифампицин).
При выделении слюнными железами и железами желудка и кишечника
ЛВ могут всасываться вновь.
Выведение лекарственных веществ слюнными железами
ЛВ проникают в ротовую полость из слюнных желез путем пассивной диффузии через мембраны эпителия, а также с потоком жидкости
через десневую щель. В связи с тем, что пассивная диффузия является
основным механизмом секреции ЛВ, со слюной в основном секретируются липофильные вещества. Известно, что концентрация некоторых
ЛВ в слюне коррелирует с их концентрацией в плазме крови, что может
быть использовано для фармакокинетических исследований. Выведение
слабых кислот и слабых оснований, а следовательно, их концентрация
в слюне зависят от рН слюны. Вследствие непостоянства этого показателя
данный тест применительно к таким веществам может быть использован ограниченно. Концентрация некоторых ЛВ (парацетамол, лидокаин,
соли лития, прокаинамид) в слюне превышает их концентрацию в плазме
крови (например, соотношение этих концентраций для прокаинамида
составляет 3,5, для парацетамола — 1,4, а для солей лития — 2,85).
Выведение лекарственных веществ молочными железами
Многие вещества (ацетилсалициловая кислота, барбитураты, антитиреоидные средства, тетрациклины, эритромицин, сульфаниламиды,
соли лития, кофеин, этанол, никотин) выделяются молочными железами
в период лактации, при этом интенсивность выделения зависит от липофильности веществ и степени их ионизации. Поскольку грудное молоко
имеет более кислую реакцию (рН=6,5), чем плазма крови (рН=7,4), кон-
92
Часть I. Общая фармакология
центрация слабых оснований в нем достигает более высоких значений
(по сравнению с концентрацией слабых кислот), чем в плазме крови.
В связи с этим такие вещества, как никотин, морфин, снотворные средства из группы бензодиазепинов и другие слабоосновные соединения
могут накапливаться в грудном молоке и во время кормления, выделяясь
молочными железами, попасть в организм ребенка. Этанол проникает
в грудное молоко и достигает там таких же концентраций, как в плазме
крови. Вещества, связывающиеся с жирами, концентрируются в молоке
в значительной степени. Концентрация теофиллина в грудном молоке
составляет 70%, а хлорамфеникола — 50%. Вещества, интенсивно связывающиеся с белками плазмы крови, секретируются молочными железами
медленнее. Однако даже небольшое количество чужеродного вещества
в грудном молоке может вызвать у младенца аллергические реакции. Продолжение грудного вскармливания противопоказано при необходимости
приема изониазида, хлорамфеникола, солей лития, противоопухолевых
и некоторых противовирусных ЛС.
Для характеристики совокупности процессов, в результате которых
активное ЛВ удаляется из организма, введено понятие элиминация, объединяющее два процесса — биотрансформацию и выведение. Количественно процесс элиминации характеризуется рядом фармакокинетических
параметров (см. раздел «Математическое моделирование фармакокинетических процессов»).
1.8. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ
Величина и продолжительность фармакологического эффекта во многом зависят от концентрации ЛВ в органах или тканях, где оно оказывает
свое действие. Поэтому очень важно поддерживать определенную (терапевтическую) концентрацию ЛВ в месте его действия. Однако в большинстве случаев концентрацию вещества в тканях определить практически
невозможно, поэтому при фармакокинетических исследованиях определяют концентрацию ЛВ в плазме крови, которая для большинства веществ
коррелирует с их концентрацией в органах-мишенях.
В результате всасывания, распределения, депонирования и элиминации (биотрансформации и выведения) ЛВ его концентрация в плазме крови изменяется. Эти изменения могут быть отражены графически.
Концентрацию ЛВ измеряют в плазме крови сразу и через определенные
промежутки времени после его введения и на основании полученных дан-
Глава 1. Фармакокинетика
93
ных строят кривую изменения концентрации ЛВ во времени — фармакокинетическую кривую (рис. 1.10).
Для количественной оценки влияния процессов всасывания, распределения, депонирования и элиминации на концентрацию ЛВ в крови используют математические фармакокинетические модели. Различают однокамерные, двухкамерные и многокамерные фармакокинетические модели.
В однокамерной модели организм условно представляют в виде камеры, заполненной жидкостью. Вещество может поступать в камеру постепенно, как при приеме внутрь или других внесосудистых путях введения,
или мгновенно, как при быстром внутривенном введении (рис. 1.11).
После поступления вещества в камеру в количестве D оно, распределяясь мгновенно и равномерно, занимает объем камеры, при этом концентрация вещества в камере обозначается как начальная концентра-
Рис. 1.10. Изменение концентрации лекарственного вещества во времени при внутривенном и внесосудистом введениях
Рис. 1.11. Однокамерная фармакокинетическая модель: Vd (volume of distribution) —
объем распределения вещества в камере; D — количество вещества, введенное
в камеру; С0 — начальная концентрация вещества в камере
94
Часть I. Общая фармакология
ция — С0. Объем распределения вещества в камере Vd (volume of distribution)
равен D/С0.
В клинической практике применяют параметр, получивший название
«кажущийся объем распределения» (apparent volume of distribution, Vd).
Кажущийся объем распределения — гипотетический объем жидкости,
в котором ЛВ при его равномерном распределении находится в концентрации, равной его концентрации в плазме крови (Сp). Соответственно,
кажущийся объем распределения можно выразить уравнением:
Vd = Q / Сp,
где Q — количество вещества в организме при его концентрации в плазме
крови Сp.
Если допустить, что вещество после внутривенного введения в дозе D
мгновенно и равномерно распределилось в организме, кажущийся объем
распределения можно определить как:
Vd = D / С0,
где С0 — начальная концентрация вещества в плазме крови.
Кажущийся объем распределения позволяет судить о том, в каком соотношении вещество распределяется между жидкостями организма (плазмой крови, интерстициальной, внутриклеточной жидкостями). Так, если
величина Vd какого-либо вещества составляет приблизительно 3 л (средний объем плазмы крови), это означает, что данное вещество преимущественно находится в плазме крови. Такой объем распределения характерен для крупномолекулярных соединений, практически не проникающих
в клетки крови и через эндотелий сосудов (т.е. веществ, не выходящих
за пределы сосудистого русла), например для гепарина, Vd которого приблизительно равен 3,6 л.
Если Vd равен 15 л (сумма средних объемов плазмы крови и интерстициальной жидкости), вещество преимущественно содержится в плазме
крови и интерстициальной жидкости, т.е. не проникает внутрь клеток.
Предположительно — это гидрофильное соединение, не проникащее
через клеточные мембраны. К таким ЛВ относятся аминогликозидные
антибиотики (гентамицин, тобрамицин). Поэтому эти антибиотики, имея
широкий спектр действия, практически не действуют на микроорганизмы, находящиеся внутри клеток, т.е. неэффективны в отношении внутриклеточных инфекций. Неэффективны они также при бактериальном
менингите, так как не проникают через ГЭБ.
Некоторые ЛВ имеют объем распределения порядка 40–46 л (средний
объем всех жидкостей организма). Это означает, что эти ЛВ присутству-
Глава 1. Фармакокинетика
95
,%
ют как во внеклеточной, так и во внутриклеточной и трансцеллюлярной
жидкостях организма, т.е. проникают через мембраны клеток и гистогематические барьеры. В основном так распределяются в организме липофильные неполярные соединения.
Если величина Vd вещества значительно превышает объем жидкостей
организма, наиболее вероятно, что это вещество депонировалось в периферических тканях и его концентрация в плазме крови чрезвычайно
мала. Большие значения объема распределения характерны для дигоксина
(500 л), трициклических антидепрессантов имипрамина и амитриптилина
(1600 л), хлорохина (13 000 л). Подобные ЛВ не могут быть эффективно
удалены из организма с помощью гемодиализа. Помимо свойств вещества
объем распределения зависит от пола, возраста, общего объема жировой
ткани и воды в организме.
После мгновенного и равномерного распределения в объеме камеры
и достижения концентрации С0 вещество удаляется из камеры при участии двух процессов — биотрансформации и экскреции, которые объединяются термином элиминация (см. рис. 1.11). При этом концентрация
вещества в камере постепенно снижается с переменной (кинетика 1-го
порядка) или постоянной (кинетика нулевого порядка) скоростью.
При кинетике 1-го порядка скорость элиминации вещества зависит
от его концентрации в крови (чем ниже концентрация вещества, тем меньше скорость элиминации). Постоянной остается часть дозы вещества,
которая элиминируется в единицу времени (константа скорости элиминации). В этом случае кривая изменения
концентрации вещества во времени
имеет экспоненциальный характер
(рис. 1.12). Большинство ЛВ элиминируется в соответствии с кинетикой
1-го порядка.
Основные параметры, характеризующие процесс элиминации, — конt1/2
станта скорости элиминации (ke1, ke)
и период полуэлиминации (t½).
Константа скорости элиминации
,t
1-го порядка показывает, какая часть
вещества элиминируется из организма в единицу времени (размер- Рис. 1.12. Элиминация вещества,
соответствующая кинетике первого
ность — мин–1, ч–1). Например, если порядка: k (k ) — константа скороel
e
kel вещества, введенного внутривен- сти элиминации 1-го порядка; t½ —
но в дозе 100 мг, составляет 0,1 ч–1, период полуэлиминации
96
Часть I. Общая фармакология
Концентрация ЛВ, %
через 1 ч его количество в крови будет составлять 90 мг, через 2 ч —
81 мг и т.д.
Элиминация некоторых ЛВ (например, этанола, фенитоина) соответствует кинетике нулевого порядка. Скорость такой элиминации не зависит от концентрации вещества в плазме крови и является постоянной
величиной, т.е. в единицу времени элиминируется определенное количество вещества (например, за 1 ч элиминируется 10 г чистого этанола).
Это связано с тем, что при терапевтических концентрациях названных
веществ в крови происходит насыщение метаболизирующих ферментов
или транспортеров, участвующих в их элиминации. Поэтому увеличение
концентрации таких веществ в крови не приводит к повышению скорости элиминации. График изменения концентрации вещества во времени
(рис. 1.13), характеризующий кинетику нулевого порядка, представляет
собой прямую линию, тангенс угла наклона которой к оси абсцисс соответствует константе скорости элиминации нулевого порядка (k0).
tg() = –k0

Время, ч
Рис. 1.13. Элиминация вещества, соответствующая кинетике нулевого порядка:
k0 — константа скорости элиминации 0-го порядка
Период полуэлиминации (t½) — время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается на 50% (рис. 1.14). Для большинства ЛВ
(элиминация которых подчиняется кинетике 1-го порядка) t½ — величина постоянная в определенных пределах и не зависящая от дозы. Если
за один период полуэлиминации из плазмы крови удаляется 50% внутривенно введенного ЛВ, то за 2 периода — 75%, а за 3,3 периода — 90%.
Этот параметр используют для подбора интервалов между введениями ЛВ,
необходимых для поддержания его постоянной концентрации в крови.
Период полуэлиминации связан с константой скорости элиминации
следующим соотношением:
Глава 1. Фармакокинетика
97
t1/2 = ln 2/ kel = 0,693/ kel.
,%
Если сразу после внутривенного введения ЛВ производить измерения
его концентрации в плазме крови через короткие интервалы времени,
можно получить двухфазный характер изменения концентрации вещества
в крови (рис. 1.15).
Такой же характер кривой можно получить с помощью двухкамерной
фармакокинетической модели (рис. 1.16). В этой модели организм представлен в виде двух сообщающихся между собой камер. Одна из камер
этой модели называется центральной (представляет плазму крови и хорошо кровоснабжаемые органы — сердце, печень, почки, легкие), а другая —
периферической (представляет плохо кровоснабжаемые ткани — кожу,
жировую, мышечную ткани). Вещество вводят в центральную камеру,
где оно мгновенно и равномерно распределяется и затем проникает в периферическую камеру. Этот период обозначается как α-фаза, или фаза
распределения. Затем вещество перераспределяется из периферической
камеры в центральную и удаляется из нее вследствие элиминации. Эта
фаза (фаза элиминации) обозначается как β-фаза. α-Фаза характеризуется параметром, который называется периодом полураспределения — t½α
а характеристикой β-фазы служит собственно период полуэлиминации,
обозначаемый как t½β (см. рис. 1.15). Период полураспределения, как правило, меньше периода полуэлиминации, так как вещество распределяется
из центральной камеры в периферическую быстрее, чем элиминируется.
Клиренс — фармакокинетический параметр, характеризующий скорость освобождения организма от ЛВ.
,ч
Рис. 1.14. Графическое определение периода
полуэлиминации: t½ — период полуэлиминации
Рис. 1.15. Характер элиминации вещества в двухкамерной
модели
98
Часть I. Общая фармакология
k2–1
k1–2
Kel
Рис. 1.16. Двухкамерная фармакокинетическая модель
Поскольку освобождение организма от ЛВ происходит за счет процессов биотрансформации (метаболизма) и экскреции, различают метаболический и экскреторный клиренсы. Метаболический клиренс (Clmet)
и экскреторный клиренс (Cexcr) в сумме составляют системный (общий)
клиренс (Clt, total clearance):
Clmet + Cexcr = Clt.
Системный клиренс численно равен объему распределения, освобождаемому от вещества в единицу времени (размерность — объем в единицу
времени, например мл/мин, л/ч, иногда с учетом массы тела, например
мл/кг/мин):
Clt = Vd kel.
Значения клиренса прямо пропорциональны скорости элиминации
вещества и обратно пропорциональны его концентрации в биологической
жидкости (в крови, плазме крови и др.):
Clt =
Скорость элиминации вещества
,
C
где С — концентрация вещества.
В зависимости от путей элиминации ЛВ различают почечный клиренс
(Clren), печеночный клиренс (Clhep), а также клиренс, осуществляемый
другими органами (легкими, слюнными, потовыми и молочными железами, внепеченочный метаболизм). Наиболее важные составляющие
системного клиренса — почечный и печеночный клиренсы.
Почечный клиренс численно равен объему плазмы крови, освобождаемому от ЛВ в единицу времени, и зависит от интенсивности процессов
Глава 1. Фармакокинетика
99
клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Почечный клиренс можно определить при постоянной концентрации вещества
в плазме крови:
Clren = Cu Vu / Cp,
где Cu — концентрация вещества в моче, Cp — концентрация вещества
в плазме крови, Vu — скорость мочеотделения.
Печеночный клиренс зависит от процессов биотрансформации ЛВ и экскреции неизмененного ЛВ с желчью. Значения как почечного, так и печеночного клиренса также находятся в зависимости от объема притекающей
крови и скорости кровотока в органе. Поэтому при застойной сердечной
недостаточности вследствие снижения печеночного кровотока уменьшается клиренс интенсивно метаболизируемых веществ (например, лидокаина).
Значения почечного и печеночного клиренса следует учитывать при назначении ЛВ больным с недостаточностью почек или печени соответственно.
1.9. ОПТИМИЗАЦИЯ ДОЗИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ВЕЩЕСТВ
Для достижения оптимального терапевтического эффекта ЛВ необходимо постоянно поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови. Постоянно поддерживаемый уровень вещества в плазме крови обозначается как стационарная концентрация (СSS, steady-state concentration).
Стационарная концентрация устанавливается при достижении равновесия между процессом поступления вещества в системный кровоток
и процессом его элиминации (когда скорость поступления равна скорости
элиминации). Наиболее простой способ достижения стационарной концентрации ЛВ — внутривенное капельное введение (рис. 1.17). При внутривенном капельном введении ЛВ величина СSS зависит от скорости
введения, которую можно определить по формуле:
D/T = Clt Сss,
где D — доза, Clt — общий клиренс, T — время введения, СSS — стационарная концентрация.
ЛВ необходимо вводить со скоростью, поддерживающей его терапевтическую концентрацию в крови. Существует диапазон терапевтических
концентраций (рис. 1.18). Нижняя граница этого диапазона — минимальная
эффективная концентрация (СSSmin), ниже которой вещество не оказывает
необходимого действия, верхняя граница — максимальная безопасная кон-
100
Часть I. Общая фармакология
Рис. 1.17. Достижение стационарной концентрации вещества при внутривенном
капельном введении: CSS — стационарная концентрация вещества в крови; Clt —
системный клиренс; D/T — скорость введения вещества
Концентрация ЛВ
в крови
Диапазон
терапевтических
концентраций
лекарственного
вещества в крови
max
Css
Css
min
Css
Время, ч
Рис. 1.18. Диапазон стационарных терапевтических концентраций вещества в крови: СSSmin — минимальная эффективная концентрация; СSSmax — максимальная
безопасная концентрация; CSS — средняя терапевтическая концентрация
центрация (СSSmax), выше которой находится область токсических концентраций. Обычно поддерживают среднюю концентрацию этого диапазона,
т.е. среднюю терапевтическую концентрацию вещества в крови. Значения
средних терапевтических концентраций ЛВ приведены в справочной литературе.
Время достижения стационарной терапевтической концентрации вещества в крови зависит от его периода полуэлиминации. Через 1 t½ достигается 50%, через 2 t½ — 75% и через 3,3 t½ — 90% от стационарного уровня
вещества в крови (как правило, СSS достигается через 4–5 t½).
При необходимости получения быстрого терапевтического эффекта,
особенно если вещество имеет достаточно большой t½, сначала его вводят большой нагрузочной дозе (для достижения стационарной терапевти-
Глава 1. Фармакокинетика
101
ческой концентрации), а затем — инфузионно с определенной скоростью
(для поддержания стационарной концентрации). Нагрузочную дозу можно вычислить по формуле:
Dн = Vd Css.
Однако чаще вещества назначают отдельными дозами через определенные интервалы времени (наиболее часто внутрь). В таких случаях
концентрация вещества в крови не остается постоянной, а меняется относительно стационарного уровня, причем эти колебания не должны
выходить за пределы диапазона терапевтических концентраций. Поэтому после назначения нагрузочной дозы, обеспечивающей быстрое
достижение стационарной терапевтической концентрации, вводят меньшие по величине поддерживающие дозы; при этом допускаются лишь
небольшие колебания концентрации вещества в крови относительно его
стационарного терапевтического уровня (рис. 1.19). Поддерживающую
дозу ЛВ для каждого конкретного больного можно рассчитать по формуле, в которой используются значения клиренса:
Dпод = Clt Css T,
,
где Т — интервал между введениями.
При введении ЛВ внутрь учитывают также его биодоступность (часть
введенной дозы вещества, которая в неизмененном виде достигла систем-
Рис. 1.19. Изменение концентрации лекарственного вещества в плазме крови
при многократном введении (через равные промежутки времени вводят поддерживающие дозы вещества): τ — интервал времени между введением поддерживающих доз
102
Часть I. Общая фармакология
ного кровотока). В таких случаях поддерживающую дозу необходимо рассчитывать с учетом этого параметра:
Dпод = Clt Css T / F = Css Vd Т / 1,44 F t½,
где CSS — стационарная концентрация; Т — интервал между введениями,
F — биодоступность; 1,44 = 1/ln 2.
Биодоступность вещества при введении внутрь зависит от многих факторов и определяется следующим образом. Вещество вводят больному
внутривенно и измеряют его концентрации в крови через определенные
промежутки времени. На основании полученных данных вычерчивают
кривую изменения концентрации вещества во времени при внутривенном
введении. Затем тому же больному это вещество вводят внутрь в той же
дозе и определяют его концентрации в крови через определенные интервалы времени. По результатам измерения строят кривую изменения
концентрации вещества во времени при введении внутрь (рис. 1.20).
Затем измеряют площади под кривыми «концентрация–время» (AUC,
Area Under the Curve). Биодоступность вещества определяют по формуле:
AUCвнутрь
100% ,
AUCв/в
где F — биодоступность (Fraction); AUC — площадь под кривой концентрация–время; в/в — внутривенное введение.
,%
F=
внутривенное введение
в/в
Время, ч
Рис. 1.20. Определение биодоступности лекарственного вещества при введении
внутрь. AUC (Area Under the Curve) — площадь под кривой концентрация–время
Глава 1. Фармакокинетика
103
Вопросы и задания для самоконтроля
1. Основной способ всасывания гидрофильных ЛВ при внутримышечном и подкожном введениях:
а) пассивная диффузия;
б) активный транспорт;
в) фильтрация;
г) облегченная диффузия;
д) пиноцитоз.
2. Что препятствует всасыванию и распределению липофильных ЛВ
в организме:
а) цитоплазматические мембраны клеток;
б) плотные межклеточные контакты;
в) АТФ-зависимые транспортеры?
3. ЛВ, связанные с белками плазмы крови:
а) не проникают через эндотелий сосудов;
б) фильтруются в почечных клубочках;
в) быстро выводятся из организма;
г) не вызывают фармакологических эффектов.
4. Каковы основные изменения свойств ЛВ под действием микросомальных ферментов печени:
а) повышение полярности;
б) повышение липофильности;
в) повышение гидрофильности;
г) снижение полярности?
5. Что повышает почечную экскрецию слабокислых веществ:
а) повышение рН почечного фильтрата;
б) снижение рН почечного фильтрата;
в) введение натрия бикарбоната;
г) введение хлорида аммония?
Глава 2
ФАРМАКОДИНАМИКА
Фармакодинамика включает понятия о фармакологических эффектах,
локализации действия и механизмах действия ЛВ (т.е. представления
о том, как, где и каким образом ЛВ действуют в организме). К фармакодинамике относится также понятие о видах действия ЛВ.
2.1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ, ЛОКАЛИЗАЦИЯ
И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Фармакологические эффекты — изменения функции органов и систем
организма, вызываемые ЛВ. К фармакологическим эффектам ЛВ относятся, например, повышение частоты сердечных сокращений, снижение
артериального давления, повышение порога болевой чувствительности,
снижение температуры тела, увеличение продолжительности сна, устранение бреда и галлюцинаций и т.п. Каждое ЛВ, как правило, вызывает
ряд определенных, характерных для него фармакологических эффектов.
При этом одни фармакологические эффекты ЛВ полезные — благодаря
им ЛВ применяют в медицинской практике (основные, или терапевтические, эффекты), а другие не используются и, более того, нежелательны
(побочные эффекты).
Для многих ЛВ известны места их преимущественного действия в организме, т.е. локализация действия. Одни ЛВ преимущественно действуют
на определенные структуры головного мозга (противопаркинсонические,
антипсихотические средства), другие в основном действуют на сердце
(сердечные гликозиды).
Благодаря современным методическим приемам можно определить локализацию действия ЛВ не только на системном и органном, но и на клеточном и молекулярном уровнях. Например, сердечные гликозиды действуют на сердце (органный уровень), на кардиомиоциты (клеточный
уровень), на Na+-,K+-АТФазу мембран кардиомиоцитов (молекулярный
уровень).
Глава 2. Фармакодинамика
105
Одни и те же фармакологические эффекты могут быть вызваны различными способами. Так, ЛВ могут вызывать снижение артериального
давления, уменьшая синтез ангиотензина II (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента) или блокируя поступление Са2+ в гладкомышечные клетки (блокаторы потенциал-зависимых кальциевых
каналов), либо уменьшая выделение норадреналина из окончаний симпатических нервов (симпатолитики). Способы, с помощью которых ЛВ
вызывают фармакологические эффекты, определяются как механизмы
действия.
Большинство ЛВ вызывает фармакологические эффекты, действуя
на определенные молекулярные субстраты — так называемые мишени.
К основным молекулярным «мишеням» для ЛВ относят:
● рецепторы;
● ионные каналы;
● ферменты;
● транспортные системы.
2.1.1. Рецепторы
Свойства и виды рецепторов. Взаимодействие рецепторов с ферментами
и ионными каналами
Рецепторы представляют собой функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном это белковые молекулы — липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины и др.), обеспечивающие ответ
клетки на воздействие медиаторов или иных веществ. При воздействии
веществ (лигандов) на рецепторы происходит изменение конформации
белковой молекулы рецептора, что приводит к возникновению в клетке
цепи биохимических реакций и дальнейшему развитию определенных
эффектов на тканевом, органном и системном уровнях (фармакологических эффектов, если лигандом является ЛВ). Рецепторы служат мишенями как для эндогенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов, цитокинов
и других эндогенных биологически активных веществ), так и для экзогенных биологически активных веществ (в том числе для ЛВ). И в том, и другом случаях рецепторы взаимодействуют только с веществами, имеющими
определенную химическую структуру и пространственную ориентацию,
т.е. обладают избирательностью, поэтому их называют специфическими
рецепторами.
Большое значение для специфического взаимодействия вещества и рецептора имеют присутствие в структуре вещества определенных функциональных групп, расстояние между ними, размер и пространственная
106
Часть I. Общая фармакология
ориентация молекулы вещества. Влияние ориентации молекулы вещества в пространстве по отношению к рецептору определяет стереоспецифичность взаимодействия вещества и рецептора. Из двух стереоизомеров, которые имеют противоположную пространственную ориентацию
(т.е. являются зеркальными отображениями друг друга), только L-изомер
ориентирован в пространстве таким образом, что может эффективно взаимодействовать с рецептором и, следовательно, обладает активностью.
Алкалоид гиосциамин, являющийся активным L-изомером, в процессе
выделения из растения частично превращается в неактивный D-изомер.
Поэтому полученная при экстракции смесь двух изомеров (атропин)
в 2 раза менее активна, чем гиосциамин.
Рецепторы могут находиться в мембране клеток (мембранные рецепторы) или внутри клеток — в цитоплазме или ядре (внутриклеточные рецепторы) (рис. 2.1).
Мембранные рецепторы
Эти рецепторы состоят из липофильного участка (домена), пронизывающего мембрану, и гидрофильных доменов, находящихся снаружи и внутри клеток (внеклеточный и внутриклеточный домены). На внеклеточном
домене имеются места связывания для лигандов (веществ, взаимодействующих с рецепторами). Внутриклеточные домены взаимодействуют
1
2
3
4
Рис. 2.1. Виды рецепторов: 1 — внутриклеточные рецепторы (регулируют транскрипцию генов); 2 — рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами;
3 — рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами; 4 — рецепторы, взаимодействующие с G-белками; Р — рецепторы; — лиганды рецепторов;
ТК — тирозинкиназа; G — G-белок; ЭБ — эффекторный белок (фермент или ионный канал); S — субстрат; S-P — фосфорилированный субстрат
Глава 2. Фармакодинамика
107
с эффекторными белками (ферментами или ионными каналами) либо
сами обладают ферментативной активностью (см. рис. 2.1). При связывании определенных лигандов с внеклеточным доменом изменяется
конформация внутриклеточного домена, что оказывает влияние на его
взаимодействие с эффекторными белками. Это может вызвать как повышение, так и понижение ферментативной активности эффекторного белка и/или открытие ионного канала, что сопровождается возникновением
внутриклеточных реакций, в дальнейшем реализуемых в виде эффектов
на тканевом, органном и системном уровнях.
Известны 3 вида мембранных рецепторов, различающихся по механизму передачи сигнала от вне- и внутриклеточного домена к эффекторным
белкам.
1. Рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами. Поскольку внутриклеточный домен этих рецепторов проявляет ферментативную активность, их называют также рецепторами-ферментами,
или каталитическими рецепторами. Большинство рецепторов этой
группы обладает тирозинкиназной активностью. При связывании рецептора с веществом происходит активация тирозинкиназы, которая
фосфорилирует внутриклеточные белки и таким образом изменяет
их активность. К этим рецепторам относят рецепторы для инсулина,
некоторых факторов роста и цитокинов. Наиболее хорошо изученный рецептор такого типа — рецептор для инсулина. Этот рецептор
состоит из двух внеклеточных α-субъединиц, каждая из которых ковалентно связана с β-субъединицей, пронизывающей мембрану и обладающей тирозинкиназной активностью (см. рис. 2.1). Связывание
инсулина с α-субъединицами вызывает изменение конформации соседних β-субъединиц, что приводит к их более тесному сближению
и способствует трансфосфорилированию β-субъединиц по остаткам
тирозина в реакции, когда одна субъединица фосфорилирует другую
(«аутофосфорилирование»). Фосфорилированные остатки тирозина
затем вовлекают в этот процесс другие цитозольные белки, известные
как субстраты инсулинового рецептора. К этому виду рецепторов относят также рецепторы, непосредственно связанные с гуанилатциклазой. Связывание с лигандом (натрийуретическими пептидами)
стимулирует внутреннюю гуанилатциклазную активность рецептора, в результате чего происходит превращение гуанозинтрифосфата
(ГТФ) в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). Это самое небольшое семейство трансмембранных рецепторов. Предсердный натрийуретический пептид В-типа, секретируемый желудочками в ответ
на чрезмерное увеличение объема циркулирующей крови, действует
108
Часть I. Общая фармакология
подобным образом. Рекомбинантный препарат этого пептида —
незиритид — одобрен для лечения декомпенсированной сердечной
недостаточности.
2. Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами, состоят из нескольких субъединиц, пронизывающих клеточную мембрану и формирующих ионный канал. При связывании вещества
с внеклеточным доменом рецептора ионные каналы (так называемые
рецептор-управляемые ионные каналы) открываются, в результате изменяется проницаемость клеточных мембран для различных ионов.
К таким рецепторам относят никотин-чувствительные холинорецепторы (Н-холинорецепторы), рецепторы к гамма-аминомасляной
кислоте (ГАМКА-рецепторы), глициновые рецепторы, глутаматные
рецепторы.
● Н-холинорецептор состоит из 5 субъединиц, пронизывающих цитоплазматическую мембрану и окружающих центральный ионный
(натриевый) канал. Две из них обозначены как α-субъединицы,
каждая из которых имеет свой внеклеточный участок связывания
для ацетилхолина (рис. 2.2). Когда рецептор не связан с лигандом,
боковая аминокислотная цепь закрывает канал и таким образом
препятствует вхождению ионов. Связывание двух молекул ацетилхолина с α-субъединицами рецептора вызывает конформационные
изменения рецептора, что приводит к открытию ионного канала,
проникновению ионов натрия в клетку и, как следствие, к деполяризации клеточной мембраны. Это вызывает сокращение и повыNa+
 


А
АЦХ



В
АЦХ


Na+
С
Рис. 2.2. Рецептор, непосредственно сопряженный с ионным (натриевым) каналом (Н-холинорецептор): А — рецептор состоит из пяти субъединиц, которые
пронизывают мембрану; В — в отсутствии лиганда натриевый канал рецептора
закрыт; С — при взаимодействии рецептора с двумя молекулами ацетилхолина
натриевый канал рецептора находится в открытом состоянии
Глава 2. Фармакодинамика
109
шение тонуса скелетных мышц. Н-холинорецепторы опосредуют
действие ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах при применении ингибиторов ацетилхолинэстеразы, повышающих концентрацию ацетилхолина.
● ГАМКА-рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. При взаимодействии этих рецепторов с ГАМК хлорные
каналы открываются, и ионы хлора поступают в клетку, вызывая
гиперполяризацию клеточной мембраны (это приводит к усилению
тормозных процессов в ЦНС). Таким же образом функционируют
глициновые рецепторы. К ЛВ, действие которых связано с изменением проницаемости хлорных каналов, относятся бензодиазепины,
угнетающие передачу нервных импульсов в ЦНС. Бензодиазепины
потенцируют способность ГАМК повышать проникновение ионов
хлора через мембраны нейронов. Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами, опосредуют действие ЛВ очень
быстро (в течение нескольких миллисекунд).
3. Рецепторы, взаимодействующие с G-белками, пронизывают цитоплазматическую мембрану семь раз и заканчиваются внутриклеточным доменом, который активирует уникальный класс сигнальных
молекул, называемых G-белками (рис. 2.3). Эти белки имеют такое
название, потому что они связывают гуаниновые нуклеотиды, гуанозинтрифосфат (ГТФ) и гуанозиндифосфат (ГДФ). G-белки выполняют роль посредников между рецепторами и эффекторными
белками (ферментами и ионными каналами) клеток. В состоянии
покоя (при отсутствии стимуляции рецептора лигандом) внутриклеточный домен рецептора нековалентно соединен с G-белком, состоящим из α- и βγ-субъединиц. При действии вещества на рецептор
ГДФ, связанный с α-субъединицей G-белка, заменяется на ГТФ,
этот комплекс отделяется от рецептора и вступает во взаимодействие
с эффекторными белками. К эффекторам относят ферменты (аденилатциклаза, фосфолипаза С), различные ионные каналы и некоторые другие белки. Передача сигнала, опосредованная G-белками,
завершается, когда ГТФ гидролизуется с образованием ГДФ под каталитическим действием α-субъединицы, обладающей внутренней
ГТФ-азной активностью.
Как правило, один рецептор сопряжен с несколькими G-белками,
а каждый G-белок может одновременно взаимодействовать с несколькими молекулами ферментов или несколькими ионными каналами. В результате такого взаимодействия происходит амплификация (усиление)
эффекта вещества.
110
Часть I. Общая фармакология
Рецептор
А
ГТФ


ГДФ

Агонист
ГДФ



Эффектор


ГТФ
В

С
ГТФ
Хорошо изучено взаимодействие
G-белков с аденилатциклазой и фосфолипазой С.
Аденилатциклаза — мембраносвязанный фермент, гидролизующий АТФ. В результате гидролиза
АТФ образуется циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), который
активирует цАМФ-зависимые протеинкиназы, фосфорилирующие клеточные белки. При этом изменяется
активность белков и регулируемых
ими процессов. По влиянию на активность аденилатциклазы G-белки
подразделяются на Gs-белки, стимулирующие аденилатциклазу, и Gi-белки, ингибирующие этот фермент.
Примером рецепторов, взаимодействующих с G s-белками, являются
β1-адренорецепторы (опосредуют стимулирующее влияние на сердце симпатической иннервации), а примером рецепторов, взаимодействующих
с Gi-белками, — М2-холинорецепторы
(опосредуют тормозное влияние
на сердце парасимпатической иннервации). Эти рецепторы локализованы
в мембране кардиомиоцитов.
При стимуляции β1-адренорецепторов повышается активность адениРис. 2.3. Рецептор, взаимодействующий
с G-белками: А — рецептор находится в состоянии покоя (не взаимодействует с веществом), α-субъединица G-белка связана
с ГДФ; В — при взаимодействии рецептора
с веществом (агонистом) α-субъединица
G-белка связывается с ГТФ; С — комплекс
α-субъединицы с ГТФ отсоединяется
от рецептора и вступает во взаимодействие
с эффектором (ферментом и/или ионным
каналом)
Глава 2. Фармакодинамика
111
латциклазы и увеличивается содержание цАМФ в кардиомиоцитах. В результате активируется протеинкиназа, фосфорилирующая кальциевые
каналы мембран кардиомиоцитов. Через эти каналы ионы кальция поступают в клетку. Вход Са2+ в клетку увеличивается, что приводит к повышению автоматизма синусного узла и увеличению частоты сердечных
сокращений. Внутриклеточные эффекты противоположной направленности развиваются при стимуляции М2-холинорецепторов кардиомиоцитов, в результате чего происходит снижение автоматизма синусного узла
и частоты сердечных сокращений.
С фосфолипазой С взаимодействуют Gq-белки, вызывая ее активацию. Примером рецепторов, сопряженных с Gq-белками, являются
α1-адренорецепторы гладкомышечных клеток сосудов (опосредующие
влияние на сосуды симпатической иннервации). При стимуляции этих
рецепторов повышается активность фосфолипазы С. Фосфолипаза С гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат клеточных мембран с образованием гидрофильного вещества инозитол-1,4,5-трифосфата, взаимодействующего с кальциевыми каналами саркоплазматического ретикулума
клетки и вызывающего высвобождение Са2+ в цитоплазму. При повышении концентрации Са2+ в цитоплазме гладкомышечных клеток увеличивается скорость образования комплекса Са2+-кальмодулин, который
активирует киназу легких цепей миозина. Этот фермент фосфорилирует
легкие цепи миозина, в результате чего облегчается взаимодействие актина
с миозином и происходит сокращение гладких мышц сосудов.
Рецепторы, сопряженные с G-белками, — наиболее распространенный вид рецепторов в организме человека. К ним относятся также дофаминовые рецепторы, некоторые подтипы серотониновых рецепторов,
опиоидные рецепторы, гистаминовые рецепторы, рецепторы для большинства пептидных гормонов и др.
Внутриклеточные рецепторы
Внутриклеточные рецепторы — растворимые цитозольные или ядерные белки, которые опосредуют регулирующее действие веществ
на транскрипцию ДНК (см. рис. 2.2). Лигандами внутриклеточных рецепторов являются липофильные вещества (стероидные и тиреоидные
гормоны, витамины А, D), беспрепятственно проникающие в клетки
через цитоплазматические мембраны, а затем в клеточное ядро.
Взаимодействие лиганда (например, глюкокортикоидов) с цитозольными рецепторами вызывает их конформационное изменение,
в результате чего комплекс вещество–рецептор перемещается в ядро
клетки, где связывается с определенными участками молекулы ДНК.
112
Часть I. Общая фармакология
Происходит изменение (активация или репрессия) транскрипции генов, кодирующих синтез различных функционально активных белков
(ферментов, цитокинов и т.д.). Увеличение (или уменьшение) синтеза
ферментов и других белков приводит к изменению биохимических процессов в клетке и возникновению фармакологических эффектов. Так,
глюкокортикоиды, активируя гены, ответственные за синтез ферментов
глюконеогенеза, стимулируют синтез глюкозы, способствуя развитию
гипергликемии. В результате репрессии генов, кодирующих синтез цитокинов, молекул межклеточной адгезии, циклооксигеназы глюкокортикоиды оказывают иммуносупрессивное и противовоспалительное
действия. Фармакологические эффекты веществ при их взаимодействии
с внутриклеточными рецепторами развиваются медленно (в течение нескольких часов и даже суток).
Взаимодействие с ядерными рецепторами характерно для тиреоидных гормонов, витаминов А (ретиноидов) и D. Рецепторы, активируемые
пролифераторами пероксисом (подтип ядерных рецепторов), участвуют
в регуляции липидного обмена и других метаболических процессов и являются мишенями для клофибрата (гиполипидемический препарат).
Связывание вещества с рецептором. Понятие об аффинитете
Для того чтобы ЛВ подействовало на рецептор, оно должно с ним
связаться. В результате образуется комплекс «вещество–рецептор». Образование подобного комплекса осуществляется с помощью межмолекулярных связей. Существует несколько видов таких связей.
● Ковалентные связи — самый прочный вид межмолекулярных связей,
образующихся между двумя атомами двух молекул за счет общей
пары электронов. Ковалентные связи наиболее часто обеспечивают необратимое связывание веществ, однако такой вид связывания
не характерен для взаимодействия ЛВ с рецепторами.
● Ионные связи возникают между группировками, несущими разноименные заряды (электростатическое взаимодействие). Ионные
связи сильнее, чем водородные, но менее прочны, чем ковалентные.
● Ион-дипольные и диполь-дипольные связи близки по характеру к ионным связям. В электронейтральных молекулах ЛВ, попадающих
в электрическое поле клеточных мембран или находящихся в окружении ионов, происходит образование индуцированных диполей.
Ионные и дипольные связи характерны для взаимодействия ЛВ
с рецепторами.
● Водородные связи — результат взаимодействия между положительно
(атомы водорода, присоединенные к азоту или кислороду) и отри-
Глава 2. Фармакодинамика
113
цательно заряженными атомами (кислород, азот или сера). Водородные связи слабее, чем ионные, для их образования необходимо,
чтобы молекулы находились друг от друга на расстоянии не более
0,3 нм. Эти связи играют весьма существенную роль во взаимодействии ЛВ с рецепторами.
● Ван-дер-ваальсовы связи возникают вследствие появления в молекуле наведенной полярности, вызванной сдвигом электронов. Они
образуются между двумя любыми атомами, находящимися на расстоянии не более 0,2 нм, и обеспечивают слабое взаимодействие
между веществом и рецептором. При увеличении расстояния эти
связи ослабевают. Такая индуцированная полярность весьма распространена при молекулярных взаимодействиях.
● Гидрофобные связи образуются при взаимодействии неполярных
молекул в водной среде.
Связывание ЛВ с рецепторами — результат множественных химических взаимодействий между этими двумя молекулами, что обеспечивает
достаточную силу связывания, необходимую для образования комплекса
«вещество–рецептор». Как правило, связывание веществ с рецепторами
происходит при участии нескольких слабых связей: например, десяти и более Ван-дер-ваальсовых связей и нескольких водородных связей; ионные
взаимодействия встречаются реже. Ковалентные связи между ЛВ и рецепторами возникают достаточно редко и представляют собой особый случай.
Образование ковалентных необратимых связей приводит к формированию
длительно существующего комплекса «вещество–рецептор». В результате
для восстановления первоначальной активности должны быть синтезированы новые рецепторы, а поскольку молекулы ЛВ оказываются необратимо связанными и не могут быть вытеснены из комплекса с рецептором,
его действие не может быть быстро прекращено. Примером участия ковалентных связей в образовании комплекса «вещество–рецептор» может
служить необратимое связывание неизбирательного α-адреноблокатора
феноксибензамина с α1- и α2-аренорецепторами, вследствие чего продолжительность его действия составляет 48 ч (см. стр 253).
Поскольку большинство ЛВ связываются с рецепторами посредством
слабых связей, т.е. обратимо, комплекс «вещество-рецептор» [ВР] через
какой-то промежуток времени распадается с образованием свободной
молекулы вещества [В] и незанятого рецептора [Р]:
k1
[B] [P] 
 [ВР].
k2
114
Часть I. Общая фармакология
При установлении равновесия между процессом образования комплекса и процессом его диссоциации, согласно закону действующих
масс, в каждый момент времени скорость образования комплекса равна
скорости его распада:
k1 [В] [Р] = k 2 [ВР],
где [ВР] — количество комплексов «вещество–рецептор», [В] — концентрация свободного вещества, [Р] — количество свободных рецепторов,
k1 и k2 — константы скорости образования и распада комплексов соответственно.
Для характеристики обратимого связывания вещества с рецептором
используют термин «aффинитет».
Аффинитет (от лат. affinis — родственный) — способность вещества связываться с рецептором, в результате чего образуется комплекс «вещество–
рецептор». Кроме того, термин «аффинитет» используют для характеристики прочности связывания вещества с рецептором (чем выше прочность
связывания, тем дольше не распадается комплекс «вещество–рецептор»
и тем выше аффинитет). Количественная мера аффинитета, отражающая
прочность связывания вещества с рецептором, — константа диссоциации
(Кd), численно равная отношению константы распада комплекса «вещество–рецептор» (k2) к константе образования этого комплекса (k1).
При равновесии между процессами образования и диссоциации комплекса «вещество–рецептор» согласно предыдущему уравнению:
Кd = k 2 / k1 = [В] [Р] / [ВР].
Из данного уравнения видно, что, если [ВР] = [Р], т.е. если половина
рецепторов связана с веществом, а половина — нет, то Кd = [В] (концентрации вещества). Следовательно, константа диссоциации численно равна
концентрации вещества, при которой половина рецепторов в данной системе
связана с веществом. Выражается этот показатель в молях/л (М). Между
аффинитетом и константой диссоциации существует обратно пропорциональное соотношение: чем меньше Кd, тем выше аффинитет. Например,
если Кd вещества А равна 10–3 М, а Кd вещества В равна 10–10 М, аффинитет
вещества В выше, чем аффинитет вещества А.
Фракция рецепторов (f), связанных с веществом, по отношению к общему количеству рецепторов может быть выражена уравнением:
f = [ВР] / ([Р] + [ВР]),
Глава 2. Фармакодинамика
115
где [ВР] — количество рецепторов, связанных с веществом, [Р] — количество свободных рецепторов. Это уравнение может быть преобразовано
с использованием Кd следующим образом:
Внутренняя активность
лекарственных веществ.
Понятие об агонистах и антагонистах
рецепторов
Вещества, обладающие аффинитетом, могут проявлять внутреннюю активность.
Внутренняя активность — способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать
определенные эффекты.
1,0
A
B
0,5
0
KdAKdB
Lg C
Рис. 2.4. График полулогарифмической зависимости степени связывания
рецепторов с веществами А и В от концентрации этих веществ. Вещество А
связано с 0,5 от общего количества
рецепторов в меньшей концентрации,
чем вещество В (Кd вещества А меньше,
чем Кd вещества В)
1,0
Эффект (Е)
Отсюда следует, что если Кd =
[В], т.е. концентрации свободного
вещества, то f = 1/2 от общего количества рецепторов. Это уравнение
может быть выражено графически
(рис. 2.4).
Константа диссоциации при
определенных условиях коррелирует с активностью вещества, которая
характеризуется концентрацией вещества (ЕС50), вызывающей полумаксимальный эффект (0,5 от максимального эффекта). ЕС50 может
быть определена на графике зависимости эффекта от концентрации
вещества (рис. 2.5).
Чем меньше эта концентрация,
тем выше активность вещества,
что может быть следствием его более высокого аффинитета (и, следовательно, меньшего значения Кd).
Степень связывания
с рецептором
f = [В] / ([В] + Кd).
A
B
0,5
0
EC50(A) EC50(B)
Lg C
Рис. 2.5. График полулогарифмической
зависимости эффекта, вызываемого веществами А и В, от концентрации этих
веществ. Вещество А вызывает полумаксимальный эффект в меньшей концентрации, чем вещество В (ЕС50 вещества А меньше, чем ЕС50 вещества В)
116
Часть I. Общая фармакология
В зависимости от наличия внутренней активности ЛВ подразделяют
на агонисты и антагонисты рецепторов.
Агонисты (от греч. agonistes — соперник, agon — борьба), или миметики рецепторов, — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней
активностью. При взаимодействии со специфическими рецепторами они
стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов,
в результате чего внутри клеток возникает цепь биохимических реакций,
приводящих к развитию определенных фармакологических эффектов.
Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, стимулируют
их в максимально возможной степени и вызывают максимальный эффект
(обладают максимальной внутренней активностью). Например, ацетилхолин, связываясь с никотиновыми холинорецепторами, вызывает конформационные изменения в сопряженных с рецепторами ионных каналах,
переводя их из закрытого в полностью открытое состояние.
Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной внутренней
активностью). Многие ЛВ относятся к частичным агонистам рецепторов.
Среди них — блокаторы β-адренорецепторов с внутренней симпатомиметической активностью, частичный агонист μ-опиоидных рецепторов
бупренорфин и др. Существуют также обратные (инверсированные) агонисты, переводящие конститутивно (спонтанно) активные рецепторы
в неактивное состояние.
Антагонисты (от греч. antagonisma — соперничество, anti —против,
agon — борьба) — вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные
внутренней активности. Связываясь с рецепторами, они препятствуют действию на них как эндогенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов), которые являются полными агонистами этих рецепторов, так
и экзогенных агонистов (в том числе ЛВ). Поэтому антагонисты также
называют блокаторами рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов обусловлены устранением или ослаблением действия эндогенных лигандов данных рецепторов (нейромедиаторов, гормонов
и др.) и поэтому противоположны эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист М-холинорецепторов атропин,
устраняя действие ацетилхолина на сердце, повышает частоту сердечных
сокращений.
Если антагонисты занимают те же места связывания, что и агонисты,
они могут вытеснять друг друга из связи с рецепторами. Подобный вид
антагонизма обозначают как конкурентный антагонизм, а антагонисты
называют конкурентными. Конкурентный антагонизм зависит от сравнительного аффинитета конкурирующих веществ к данному рецепто-
Глава 2. Фармакодинамика
117
ру и их концентрации. В достаточно высоких концентрациях вещество
с низким аффинитетом может вытеснить вещество с более высоким аффинитетом из связи с рецептором. Поэтому при конкурентном антагонизме эффект агониста может быть полностью восстановлен при увеличении его концентрации в среде (рис. 2.6а). Конкурентный антагонизм
часто используют для устранения токсических эффектов ЛВ. Так, при отравлении атропином его действие может быть устранено с помощью
физостигмина (антихолинэстеразное средство), повышающего уровень
ацетилхолина в синаптической щели, в результате чего ацетилхолин конкурентно вытесняет атропин из связи с М-холинорецепторами.
Частичные агонисты также могут конкурировать с полными агонистами за места связывания. Вытесняя полные агонисты из связи с рецепторами, частичные агонисты уменьшают их эффекты и поэтому в клинической
практике могут быть использованы вместо антагонистов.
Неконкурентный антагонизм возникает, когда антагонист занимает так
называемые аллостерические места связывания на рецепторах (участки
макромолекулы, не являющиеся местами связывания агониста, но регулирующие активность рецепторов). При связывании с этими участками
неконкурентные антагонисты изменяют конформацию рецепторов таким образом, что они теряют способность взаимодействовать с агонистами. При этом увеличение концентрации агониста не может привести
к полному восстановлению его эффекта (см. рис. 2.6 б). Кроме того, неконкурентный антагонизм имеет место при необратимом (ковалентном)
связывании вещества с рецептором.
100
А
А+B
50
а
Lg дозы
Эффект
Эффект
100
А
А+C
50
б
Lg дозы
Рис. 2.6. Виды фармакологического антагонизма (полулогарифмические графики
зависимости эффекта от дозы). а: вещество А — агонист; вещество В — конкурентный антагонист; при повышении концентрации агониста (А) он вытесняет
антагонист (В) из связи с рецептором и его эффект полностью восстанавливается;
б: вещество А — агонист, вещество С — неконкурентный антагонист; при повышении концентрации агониста (А) его эффект полностью не восстанавливается
118
Часть I. Общая фармакология
Некоторые ЛВ сочетают способность стимулировать один подтип
рецепторов и блокировать другой. Такие вещества обозначают как агонисты-антагонисты (например, буторфанол — антагонист μ- и агонист
κ-опиоидных рецепторов). Как правило, агонисты-антагонисты обладают
меньшими побочными эффектами, чем агонисты всех подтипов рецепторов. В частности, буторфанол в меньшей степени угнетает дыхание,
чем морфин.
Рецепторы не являются стабильными, постоянно существующими
структурами клеток. Количество их может увеличиваться вследствие
преобладания синтеза рецепторных белков или уменьшаться вследствие превалирования процесса их деградации. Кроме того, рецепторы
могут терять свою функциональную активность (десенситизация рецепторов), вследствие чего при взаимодействии рецептора с агонистом
не возникают биохимические реакции, приводящие к фармакологическому эффекту. Изменение количества и чувствительности рецепторов
регулируется природой лиганда (агонист или антагонист), концентрацией лиганда и длительностью его воздействия на рецепторы. При длительном воздействии агониста развивается десенситизация рецепторов
и/или снижается их количество (down-регуляция), и, наоборот, отсутствие лиганда (а также снижение его концентрации) или длительное
воздействие антагониста приводит к увеличению количества рецепторов (up-регуляция).
Десенситизации подвергаются многие рецепторы. Например, клеточный ответ на повторную стимуляцию β-адренорецепторов адреналином постоянно снижается с течением времени. Десенситизация
β-адренорецепторов происходит вследствие фосфорилирования цитоплазматического участка молекулы рецептора, взаимодействующего
с G-белком (рис. 2.7). Фосфорилирование способствует связыванию рецептора с β-аррестином, что угнетает способность рецептора стимулировать G-белки (Gs-белки), а также облегчает интернализацию рецепторов
внутрь клеток. Вследствие уменьшения количества активированных Gsбелков аденилатциклазная активность снижается, в связи с чем синтезируется меньше молекул цАМФ. Это приводит к уменьшению эффектов
на клеточном, тканевом и органном уровнях.
Длительным воздействием веществ может быть вызвано также изменение количества рецепторов на поверхности или внутри клеток.
Длительная стимуляция рецепторов агонистом способствует эндоцитозу и интернализации рецепторов клеточными везикулами, а также
их деградации в лизосомах, что приводит к уменьшению количества
рецепторов (down-регуляция). Когда вещество перестает контактировать
Глава 2. Фармакодинамика
119
Агонист
P
ATФ
AДФ
я
ци
а
из
ал
r
-APK
P
P
P
ar
Gs
OH
OH
OH
н
ер
-
OH
OH G
s
OH
т
Ин
Дег
рад
аци
я
P
P
эндосома
P
P
P
лизосома
Рис. 2.7. Десенситизация β-адренорецепторов и уменьшение их количества (downрегуляция) при длительном воздействии агониста (пояснения в тексте): β-АРК —
киназа β-адренорецептора
с рецепторами, рецепторы снова могут быть восстановлены на поверхности клеток и приведены в состояние функциональной активности
(см. рис. 2.7).
Кроме того, клетки обладают также способностью изменять интенсивность синтеза рецепторов и таким образом регулировать количество
рецепторов, связывающихся с ЛВ. Интенсивность синтеза может повышаться (up-регуляция) при длительном воздействии антагониста или снижаться (down-регуляция) при длительном контакте рецептора с агонистом.
Интернализация рецепторов и изменение их синтеза происходят медленнее и продолжаются дольше, чем процесс фосфорилирования рецепторов
(десенситизация).
Процессы десенситизации и down-регуляции лежат в основе развития
толерантности к действию ЛВ при его длительном контакте с рецептором.
Примером может служить развитие толерантности к анальгетическому
и другим эффектам морфина при его повторном применении вследствие
десенситизации и down-регуляции опиоидных рецепторов. Пример upрегуляции рецепторов в результате длительного воздействия антагонистов — развитие «синдрома отмены» при внезапном прекращении продолжительного приема β-адреноблокаторов, который может выражаться
в резком подъеме артериального давления или других осложнениях, связанных с действием медиатора норадреналина на большее количество
120
Часть I. Общая фармакология
β-адренорецепторов. Для предупреждения таких осложнений рекомендуют постепенную отмену препарата.
2.1.2. Другие «мишени» для лекарственных веществ
К другим «мишеням» для ЛВ относят ионные каналы, ферменты, транспортные белки.
Ионные каналы
Одна из основных «мишеней» для ЛВ — потенциалозависимые ионные
каналы, избирательно проводящие Nа+, Са2+, К+ и другие ионы через клеточную мембрану. В отличие от рецептор-управляемых ионных каналов,
открываемых при взаимодействии вещества с рецептором, эти каналы
регулируются потенциалом действия (открываются при деполяризации
клеточной мембраны). ЛВ могут блокировать потенциалозависимые
ионные каналы и таким образом нарушать поступление через них ионов
или активировать их, способствуя прохождению ионных токов. Большинство ЛВ блокируют ионные каналы.
Местные анестетики блокируют потенциалозависимые Nа+-каналы.
К числу блокаторов Nа+-каналов относят и многие противоаритмические
средства (хинидин, лидокаин, прокаинамид). Некоторые противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин) также блокируют потенциалозависимые Nа+-каналы, с чем связана их противосудорожная
активность. Блокаторы натриевых каналов нарушают вхождение в клетку
Nа+, препятствуя деполяризации клеточной мембраны.
Весьма эффективными при лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний (гипертонической болезни, сердечных аритмий, стенокардии)
оказались блокаторы Са2+-каналов (нифедипин, верапамил и др.). Ионы
кальция принимают участие во многих физиологических процессах: сокращении гладких мышц, генерации импульсов в синусо-предсердном
узле и проведении возбуждения по предсердно-желудочковому узлу,
агрегации тромбоцитов и др. Блокаторы медленных кальциевых каналов
препятствуют вхождению ионов кальция внутрь клетки через потенциалозависимые каналы и вызывают расслабление гладких мышц сосудов,
уменьшение частоты сокращений сердца и атриовентрикулярной проводимости, нарушают агрегацию тромбоцитов.
В качестве ЛВ используют как активаторы, так и блокаторы калиевых
каналов. Активаторы калиевых каналов (миноксидил, диазоксид) нашли
применение в качестве антигипертензивных средств. Они способствуют
Глава 2. Фармакодинамика
121
выходу ионов калия из клетки, что приводит к гиперполяризации клеточной мембраны и уменьшению тонуса гладких мышц сосудов. В результате
происходит снижение АД.
Ферменты
Многие ЛВ являются ингибиторами ферментов. Ингибиторы МАО
нарушают метаболизм (окислительное дезаминирование) катехоламинов (норадреналина, дофамина, серотонина) и повышают их содержание в ЦНС. На этом принципе основано действие антидепрессантов — ингибиторов МАО (например, ниаламида). Механизм действия
нестероидных противовоспалительных средств связан с ингибированием
циклооксигеназы, в результате чего снижается биосинтез простагландинов Е2 и I2 и развивается прововоспалительное действие. Ингибиторы
ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные средства) препятствуют
гидролизу ацетилхолина и повышают его содержание в синаптической
щели. Препараты этой группы применяют для повышения тонуса гладкомышечных органов (ЖКТ, мочевого пузыря) и скелетных мышц.
Транспортные системы
ЛВ могут действовать на транспортные системы (транспортные белки),
переносящие молекулы некоторых веществ или ионы через мембраны
клеток. Например, трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, переносящие норадреналин и серотонин через пресинаптическую мембрану нервного окончания (блокируют обратный нейрональный захват норадреналина и серотонина). Сердечные гликозиды
блокируют Nа+–К+-АТФазу мембран кардиомиоцитов, осуществляющую
транспорт Nа+ из клетки в обмен на К+.
Перспективная «мишень» для ЛВ — гены. С помощью избирательно действующих ЛВ возможно оказывать прямое влияние на функцию
определенных генов.
В ряде случаев встречаются и другие «мишени», на которые действуют
ЛВ. Структурные белки, такие как тубулин, служат мишенями для противоопухолевых веществ, способных проникать через цитоплазматические мембраны клеток злокачественных опухолей. Алкалоиды барвинка,
обладающие антимитотическим действием, связываются с мономерами
тубулина и препятствуют полимеризации этих молекул в микротрубочки.
Антацидные средства нейтрализуют соляную кислоту желудка, их применяют при повышенной кислотности желудочного сока (гиперацидный
гастрит, язвенная болезнь желудка). Некоторые ЛВ оказывают действие,
122
Часть I. Общая фармакология
не имея никаких «мишеней»: диуретик маннитол повышает осмотическое
давление почечного фильтрата, препятствуя реабсорбции воды и удерживая ее в почечных канальцах.
2.2. ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
Различают следующие виды действия ЛВ: местное и резорбтивное,
рефлекторное, прямое и косвенное, основное и побочное и некоторые
другие.
Местное действие ЛВ оказывает при контакте с тканями в месте его нанесения (обычно это кожа или слизистые оболочки). Например, при поверхностной анестезии местный анестетик действует на окончания чувствительных нервов только в месте нанесения на слизистую оболочку.
Для оказания местного действия ЛВ назначают в форме мазей, примочек,
полосканий, пластырей. При назначении некоторых ЛВ в виде глазных
или ушных капель также рассчитывают на их местное действие. Однако
какое-то количество ЛВ обычно всасывается с места нанесения в кровь
и оказывает общее (резорбтивное) действие. При местном применении
ЛВ возможно также рефлекторное действие.
Резорбтивное действие (от лат. resorbeo — поглощаю) ЛВ вызывается
пocлe их всасывания в кровь или непосредственного введения в кровеносный сосуд и распределения в организме. При резорбтивном действии,
так же как и при местном, вещество может возбуждать чувствительные
рецепторы и вызывать рефлекторные реакции.
Рефлекторное действие. Некоторые ЛВ способны возбуждать окончания чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек (экстерорецепторы), хеморецепторы сосудов (интерорецепторы) и вызывать рефлекторные реакции со стороны органов, расположенных в удалении от места
непосредственного контакта вещества с чувствительными рецепторами.
Примером возбуждения экстерорецепторов кожи эфирным горчичным
маслом является действие горчичников. Лобелин при внутривенном
введении возбуждает хеморецепторы сосудов, приводя к рефлекторной
стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров.
Прямое (первичное) действие на сердце, сосуды, кишечник и другие
органы развивается при непосредственном воздействии ЛВ на эти органы. Например, сердечные гликозиды вызывают кардиотонический эффект (усиление сокращений миокарда) вследствие их непосредственного
влияния на кардиомиоциты. Вызываемое сердечными гликозидами повышение диуреза у больных с сердечной недостаточностью обусловлено
Глава 2. Фармакодинамика
123
увеличением сердечного выброса и улучшением гемодинамики. Действие
ЛВ, изменяющее функцию одних органов, воздействуя на другие органы,
обозначают как косвенное (вторичное) действие.
Основное действие — действие, ради которого применяют ЛВ при лечении данного заболевания. Например, фенитоин обладает противосудорожными и антиаритмическими свойствами. У больного эпилепсией
основное действие фенитоина — противосудорожное, а у больного с сердечной аритмией, вызванной передозировкой сердечных гликозидов, —
антиаритмическое.
Все остальные (кроме основного) действия ЛВ, возникающие при его
приеме в терапевтических дозах, расценивают как побочные действия (эффекты). Эти эффекты часто бывают неблагоприятными (отрицательными)
(см. главу «Побочное и токсическое действие лекарственных веществ»).
Например, ацетилсалициловая кислота может вызвать изъязвление слизистой оболочки желудка, антибиотики из группы аминогликозидов (канамицин, гентамицин и др.) — нарушение слуха. Отрицательное побочное
действие часто служит причиной ограничения применения того или иного
ЛВ и даже исключения его из списка лекарственных препаратов.
Избирательное действие ЛВ направлено преимущественно на один
орган или систему организма. Так, сердечные гликозиды обладают избирательным действием на миокард, окситоцин — на матку, снотворные
средства — на ЦНС.
Центральное действие развивается вследствие прямого влияния ЛВ
на ЦНС. Центральное действие характерно для веществ, проникающих
через ГЭБ. Для снотворных средств, антидепрессантов, анксиолитиков,
средств для наркоза — это основное действие. В то же время центральное
действие может быть побочным (нежелательным). Так, многие антигистаминные средства вследствие центрального действия вызывают сонливость.
Периферическое действие обусловлено влиянием ЛВ на периферический отдел нервной системы или на органы и ткани. Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)
расслабляют скелетные мышцы, блокируя передачу возбуждения в нервно-мышечных синапсах. Некоторые периферические вазодилататоры
расширяют кровеносные сосуды, действуя непосредственно на гладкомышечные клетки. Для веществ с основным центральным действием периферические эффекты обычно являются побочными. Например, антипсихотическое средство хлорпромазин вызывает расширение сосудов
и снижение АД (нежелательное действие), блокируя периферические
α-адренорецепторы.
124
Часть I. Общая фармакология
Обратимое действие — следствие обратимого связывания ЛВ с «мишенями» (рецепторами, ферментами). Действие такого вещества можно
прекратить путем его вытеснения другим ЛВ из связи c «мишенью».
Необратимое действие возникает, как правило, в результате прочного
(ковалентного) связывания ЛВ с «мишенями». Например, ацетилсалициловая кислота необратимо блокирует циклооксигеназу, поэтому действие
препарата прекращается лишь после синтеза нового фермента.
Вопросы и задания для самоконтроля
1. Аффинитет:
а) зависит от прочности связывания вещества с рецептором;
б) зависит от способности вещества вызывать определенный эффект;
в) характеризуется константой ионизации;
г) характеризуется константой диссоциации;
д) коррелирует с внутренней активностью вещества.
2. Антагонисты рецепторов:
а) способны специфически связываться с рецепторами;
б) обладают внутренней активностью;
в) вызывают изменение конформации рецептора;
г) могут вытеснить агонист из связи с рецептором;
д) изменяют активность ферментов клетки.
3. Конкурентные антагонисты:
а) ковалентно связываются с местами связывания агонистов на рецепторе;
б) вызывают биохимические реакции в клетке;
в) оказывают фармакологические эффекты, вытесняя эндогенные агонисты из связи с рецепторами;
г) не могут быть вытеснены агонистами из связи с рецепторами.
4. Уменьшение количества рецепторов на постсинаптической мембране:
а) может быть следствием длительной стимуляции рецепторов агонистом;
б) происходит вследствие длительного воздействия антагониста;
в) может быть при снижении или прекращении выделения медиатора;
г) может привести к развитию толерантности к действию вещества;
д) является результатом экзоцитоза и деградации рецепторов внутри
клетки.
Глава 2. Фармакодинамика
125
5. Побочные эффекты лекарственных веществ неаллергической природы:
а) не зависят от дозы;
б) возникают при применении ЛВ в терапевтических дозах;
в) возникают только при повторном приеме ЛВ;
г) могут быть вызваны теми же механизмами, что и терапевтические
эффекты.
Глава 3
ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ
НА ФАРМАКОДИНАМИКУ
И ФАРМАКОКИНЕТИКУ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
К факторам, влияющим на действие ЛС, относят свойства вещества
(химическая структура, физико-химические свойства, дозы и концентрации), лекарственную форму и особенности ее технологии, состояние
организма и его индивидуальные особенности (пол, возраст, генетические факторы и др.), а также режим назначения и условия применения
(повторное введение, комбинированное применение, время суток, время
года, температура воздуха, атмосферное давление, экологические факторы и т.д.).
3.1. СВОЙСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
К факторам, влияющим на действие ЛВ, относят:
● химическую структуру;
● физико-химические свойства;
● дозы (концентрации) ЛВ.
Химическая структура ЛВ определяет характер их действия (фармакологические эффекты) и фармакокинетические особенности.
Вещества, близкие по химической структуре и относящиеся к одной
химической группе (например, бензодиазепины), как правило, вызывают одинаковые фармакологические эффекты. Связано это с тем,
что взаимодействие веществ с «мишенями» определяется химическим
строением, наличием определенных функционально активных групп,
пространственной ориентацией и размером молекул ЛВ. Так, для того
чтобы вещество подействовало на рецептор, оно должно не только иметь
Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику…
127
соответствующую химическую структуру, но и пространственно соответствововать данному рецептору, т.е. быть ему комплементарным. Примером влияния комплементарности на действие ЛВ служит различие
в действии стереоизомеров, молекулы которых имеют «зеркальную»
пространственную ориентацию. Гиосциамин —L-изомер — в 2 раза
активнее атропина, смеси активного L- и малоактивного D-изомеров.
Значение имеет также расстояние между функционально активными
группировками веществ. Зная зависимость действия ЛВ от их химической структуры, можно синтезировать ЛВ с определенными фармакологическими свойствами.
Фармакокинетику и фармакодинамику ЛВ определяют также их физико-химические свойства: липофильность, гидрофильность, полярность,
степень ионизации. Так, липофильность веществ определяет их способность проникать через ГЭБ и оказывать действие на ЦНС.
Действие ЛВ (скорость развития фармакологического эффекта, его
выраженность, продолжительность и даже характер) зависит от дозы.
Доза (от греч. dosis — порция) — количество ЛВ на один прием (обозначается как разовая доза). Дозы приводят в весовых или объемных
единицах. Дозы можно выражать в виде количества вещества на 1 кг
массы тела или на 1 м2 поверхности тела (например, 1 мг/кг, 1 мг/м2),
что позволяет более точно дозировать препарат. Жидкие лекарственные
препараты дозируют столовыми, десертными или чайными ложками,
а также каплями. Дозы некоторых антибиотиков и гормонов выражают в единицах действия (ЕД). При увеличении дозы ЛВ его фармакологический эффект, как правило, усиливается и через определенное
время достигает максимальной (постоянной) величины (Еmax). Поэтому по арифметической шкале доз зависимость «доза–эффект» имеет
гиперболический характер (градуальная зависимость). По логарифмической шкале доз эта зависимость выражается S-образной кривой
(рис. 3.1). По величине дозы, вызывающей эффект определенной величины, судят об активности вещества. Обычно для этих целей на графике
зависимости «доза–эффект» определяют дозу, вызывающую эффект,
равный 50% от максимального, и обозначают ее как ЭД50 (ED50). Такие дозы ЛВ используют для сравнения их активности. Чем меньше
ЭД50, тем выше активность вещества (если ЭД 50 вещества А в 10 раз
меньше, чем ЭД50 вещества В, вещество А в 10 раз активнее). Помимо
активности ЛВ сравнивают по эффективности (определяется величиной
максимального эффекта, Еmax). Если максимальный эффект вещества А в 2 раза больше максимального эффекта вещества В, вещество
А в 2 раза эффективнее.
128
Часть I. Общая фармакология
Эффект (Е)
Эффект (Е)
А
Б
Еmax
Еmax
1/2Еmax
1/2Еmax
ЭD50
Доза D
ЭD50
log D
Рис. 3.1. Зависимость «доза–эффект» (пояснения в тексте)
Различают терапевтические, токсические и летальные дозы.
Выделяют следующие терапевтические дозы:
● минимальные действующие;
● средние терапевтические;
● высшие терапевтические.
Минимальные действующие дозы (пороговые дозы) вызывают минимальный терапевтический эффект. Обычно они в 2–3 раза меньше средней терапевтической дозы.
Средние терапевтические дозы оказывают у большинства больных необходимое фармакотерапевтическое действие. Разовая доза (pro dosi) —
количество ЛВ на один прием, суточная доза (pro die) — количество ЛВ,
которое больной принимает в течение суток. Поскольку индивидуальная чувствительность больных и тяжесть заболеваний могут варьировать,
средние терапевтические дозы обычно выражают в виде диапазона доз
(например, разовая доза диклофенака составляет 0,025–0,05 г).
Ударная доза — доза, превышающая среднюю терапевтическую дозу.
С нее обычно начинают лечение противомикробными средствами (антибиотиками, сульфаниламидами) для быстрого создания высокой концентрации вещества в крови. После достижения определенного терапевтического эффекта назначают поддерживающие дозы.
При длительном применении ЛВ указывается его доза на курс лечения
(курсовая доза).
Высшие терапевтические дозы — предельные дозы, превышение которых может привести к развитию токсических эффектов. Их назначают, если применение средних доз не оказывает желаемого действия.
Для ядовитых и сильнодействующих веществ в законодательном порядке
Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику…
129
установлены высшие разовые и высшие суточные дозы. К назначению ЛС
в высших терапевтических дозах нужно относиться с большой осторожностью, поскольку это связано с риском возникновения серьезных побочных эффектов. Провизор не имеет права отпускать ЛС с превышением
высшей разовой и высшей суточной доз, если в рецепте нет специального
указания врача.
Токсические дозы — дозы, оказывающие токсическое действие на организм. Летальные дозы (от лат. Letum — смерть) — дозы, вызывающие
смертельный исход (определяется на стадии доклинических испытаний).
Диапазон доз от минимальной действующей до высшей терапевтической определяется как широта терапевтического действия. Чем она больше,
тем безопаснее применение ЛС.
При включении ЛВ в различные лекарственные формы должен сохраняться характер его действия. Вместе с тем лекарственная форма и технологический процесс ее изготовления влияют на скорость выделения действующего вещества, место и скорость его всасывания, а следовательно,
на скорость наступления эффекта и его продолжительность. С помощью
различных технологических процессов могут быть созданы готовые лекарственные формы пролонгированного действия с регулируемой скоростью высвобождения ЛВ. В лекарственную форму включают не только
формообразующие вещества, но и различные добавки, улучшающие вкус,
уменьшающие местное раздражающее действие и др. Таким образом,
фармацевтические технологии используют для создания оптимальных
условий применения ЛВ.
3.2. СВОЙСТВА ОРГАНИЗМА
К факторам, влияющим на действие ЛВ, относят пол, возраст, массу
тела, состояние организма, генетические особенности пациента.
3.2.1. Пол
Проблема зависимости фармакологического действия ЛВ от пола
исследована недостаточно. Эксперименты на животных и клинические
наблюдения свидетельствуют о некоторых половых различиях в метаболизме ЛВ и чувствительности к определенным фармакологическим
воздействиям. Так, мужские половые гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени, поэтому элиминация некоторых ЛВ
(парацетамола, верапамила, бензодиазепинов, пропранолола) происхо-
130
Часть I. Общая фармакология
дит быстрее у мужчин. Существующие половые различия в метаболизме
этанола связаны с большей активностью алкогольдегидрогеназы у мужчин. Имеются клинические данные о большей чувствительности женщин
к действию некоторых ЛВ. Аритмогенный эффект противоаритмических
средств (желудочковые аритмии типа «пируэт») чаще возникает у женщин, болеутоляющее действие морфина возникает у женщин в меньших
дозах, чем у мужчин. Средства, угнетающие ЦНС (морфин и барбитураты), могут вызывать состояние возбуждения у женщин и не оказывать
подобного действия у мужчин.
3.2.2. Возраст
Изменения действия ЛВ, связанные с возрастом, особенно проявляются у новорожденных и пациентов старше 60 лет.
Особенности действия ЛВ на детский организм изучает педиатрическая фармакология. Отдельно рассматривают действие ЛВ на новорожденных (до 4 нед жизни) и плод в последний триместр беременности
(перинатальная фармакология). Новорожденные имеют более высокую
чувствительность к ЛВ. По скорости всасывания, распределения, метаболизма и выведения веществ они существенно отличаются от взрослых. Это связано с несовершенством метаболизма ЛВ (вследствие недостаточности ферментов), со сниженной функцией почек, с повышенной
проницаемостью ГЭБ, недоразвитием эндокринной, нервной и других
систем организма. Так, у новорожденных снижена активность ферментов, участвующих в конъюгации хлорамфеникола, что усиливает его
токсическое действие. Более чувствительны новорожденные к морфину, неостигмину. Поэтому детям ЛВ назначают в меньших дозах,
чем взрослым (а некоторые ЛВ противопоказаны). Уменьшение дозы
препаратов у детей связано также с меньшей массой их тела. При назначении детям ядовитых и сильнодействующих ЛВ руководствуются
специальными таблицами, приведенными в Государственной фармакопее. В них указаны дозы ЛВ для детей разного возраста. Каждый лекарственный препарат следует использовать в дозах, рекомендуемых
для определенного возраста.
В пожилом и старческом возрасте фармакокинетические процессы
протекают медленнее. Изменение скорости всасывания связано с изменением кислотности желудочного сока, уменьшением кровотока
в кишечнике, угнетением систем активного всасывания и др. Распределение ЛВ у пожилых людей может варьироваться вследствие изменения связывания с белками плазмы крови (уменьшение содержания
Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику…
131
альбуминов в плазме увеличивает Vd препарата), снижения кровотока
в органах и тканях. Замедление с возрастом метаболизма ЛВ связано
с меньшей активностью ферментов печени и уменьшением печеночного кровотока. Снижение функции почек приводит к замедленному
выведению ЛВ. Поэтому больным старше 60 лет дозы веществ, угнетающих ЦНС (снотворные, препараты группы морфина), сердечных
гликозидов, мочегонных средств следует уменьшать на Ѕ, а дозы других сильнодействующих и ядовитых ЛВ — до ⅔ от доз, рекомендуемых
для лиц среднего возраста. Изучением особенностей действия и применения ЛС у лиц пожилого и старческого возраста занимается гериатрическая фармакология.
3.2.3. Масса тела
Концентрация ЛВ в плазме крови, в органах и тканях, а следовательно,
их действие зависят от массы тела. Как правило, с увеличением массы
тела назначаемую дозу ЛВ также следует увеличить. Поэтому при необходимости более точного дозирования дозы некоторых веществ приводят
в расчете на 1 кг массы тела.
3.2.4. Состояние организма
Различные патологические состояния могут вызвать изменение фармакокинетики и фармакодинамики ЛВ. При заболеваниях ЖКТ может
происходить снижение скорости и степени всасывания ЛВ. Некоторые
заболевания легких и сердечно-сосудистой системы приводят к существенным изменениям гемодинамики, отражающимся на характере распределения ЛВ.
При нарушении функции почек удлиняется действие веществ, выводимых почками в неизмененном виде (например, при нормальной функции
почек tЅ ампициллина составляет 1,3 ч, а при почечной недостаточности —
13–20 ч). Аналогичные изменения с действием ЛВ, метаболизируемых
в печени, происходят при нарушениях ее функций. При повторных введениях ЛВ может происходить его накопление (кумуляция) в организме,
повышающее опасность развития токсического действия при обычных
схемах дозирования.
В очаге воспаления резко ослабляется действие местноанестезирующих средств, а действие сульфаниламидов снижается в гнойных ранах.
Действие некоторых ЛВ проявляется только при патологических состояниях. Например, кардиотоническое действие сердечных гликозидов
132
Часть I. Общая фармакология
проявляется при сердечной недостаточности, ацетилсалициловая кислота
снижает повышенную температуру тела.
Патологические процессы, как правило, изменяют чувствительность
и реактивность организма на ЛВ. Фармакологические эффекты зависят
от функционального состояния организма. Существенное значение имеют также физическое развитие и питание больного. Физически крепкие
лица меньше реагируют на ЛС, чем ослабленные. Истощенным и обезвоженным больным дозы большинства препаратов необходимо уменьшать
в 1,5–2 раза.
С особой осторожностью следует назначать ЛВ беременным и кормящим женщинам. Необходимо учитывать не только измененную чувствительность организма, но и возможность проникновения ЛВ через плацентарный барьер, выделения его с молоком и вредного влияния на плод
и ребенка.
3.2.5. Генетические факторы
Существуют значительные различия в индивидуальной чувствительности людей к ЛВ, определяемые генетическими факторами. Раздел
фармакологии — фармакогенетика — изучает роль генетических факторов в изменении действия ЛВ. Очень часто индивидуальные различия
в действии ЛВ обусловлены различиями в их метаболизме. Это происходит вследствие изменения активности ферментов, метаболизирующих
ЛВ, часто связанное с мутацией генов, контролирующих синтез данных
ферментов. Нарушение структуры и функции фермента называют энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента
может быть снижена (замедление метаболизма может привести к усилению действия ЛВ и появлению токсических эффектов). При генетической
недостаточности некоторых ферментов могут возникать атипичные реакции на вещества (идиосинкразия). Типичным примером идиосинкразии
служит гемолитическое действие некоторых противомалярийных средств
(хинина, примахина, хлорохина) при врожденной недостаточности в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, в результате чего образуется
хинон, вызывающий гемолиз эритроцитов.
3.3. РЕЖИМ НАЗНАЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
На действие ЛВ оказывают влияние повторность введения и комбинированное (совместное, одновременное) применение ЛВ.
Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику…
133
3.3.1. Повторное применение лекарственных веществ
Повторные введения одного и того же ЛВ могут приводить к количественному (увеличение или уменьшение) и качественному изменению
фармакологических эффектов.
Среди явлений, наблюдаемых при повторных введениях ЛС, различают:
● кумуляцию;
● сенсибилизацию;
● привыкание (толерантность);
● лекарственную зависимость.
Кумуляция (от лат. cumulatio — увеличение, скопление) — накопление
в организме ЛВ или вызываемых им эффектов.
● Материальная кумуляция — увеличение в крови и/или тканях содержания ЛВ после каждого последующего введения по сравнению
с предыдущим. При повторных введениях могут накапливаться ЛВ,
медленно инактивируемые и выводимые из организма, а также ЛВ,
прочно связывающиеся с белками плазмы крови или депонирующиеся в тканях, например некоторые снотворные средства из группы
барбитуратов, препараты наперстянки. Материальная кумуляция
может быть причиной токсических эффектов, что нужно учитывать
при дозировании подобных препаратов.
● Функциональная кумуляция — усиление эффекта ЛВ при повторных
введениях в отсутствии повышения его концентрации в крови и/
или тканях. Этот вид кумуляции возникает при повторных приемах
алкоголя. При развитии алкогольного психоза («белая горячка»)
у восприимчивых лиц бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется
в организме. Функциональная кумуляция также характерна для ингибиторов МАО.
Сенсибилизация. Многие ЛВ образуют комплексы с белками плазмы
крови, приобретающие при определенных условиях антигенные свойства.
Это сопровождается образованием антител и сенсибилизацией организма.
Повторное введение тех же ЛВ вызывает аллергические реакции. Часто
такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов, прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов и др.
Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia — терпение) — уменьшение фармакологического эффекта ЛВ при его повторных введениях в той же дозе. При развитии привыкания для достижения прежнего
эффекта необходимо увеличивать дозу ЛВ. Толерантность развивается
134
Часть I. Общая фармакология
как к терапевтическим, так и токсическим эффектам ЛВ. Например,
при длительном применении морфина возникает толерантность не только
к его анальгетическому действию, но и к угнетающему влиянию на дыхательный центр.
Привыкание к ЛВ, стимулирующим рецепторы (агонистам рецепторов), может быть обусловлено снижением чувствительности (десенситизацией) рецепторов и/или уменьшением их плотности (количества).
Привыкание к некоторым ЛВ связано с изменением их фармакокинетики (уменьшением всасывания, увеличением скорости метаболизма и/
или выведения). Так, основной причиной привыкания к фенобарбиталу
считают активацию его метаболизма вследствие индукции ферментов
печени, вызываемой самим фенобарбиталом. Привыкание к ЛВ может
развиться в течение нескольких дней или месяцев.
В случае развития привыкания делают перерыв в применении данного вещества, а при необходимости продолжения лечения назначают
препараты с аналогичным действием, но из другой химической группы.
При замене одного вещества на другое независимо от его химической
структуры может возникнуть перекрестное привыкание (если эти вещества
взаимодействуют с одними и теми же рецепторами или ферментами).
Частный случай привыкания — тахифилаксия (от греч. tachys — быстрый, phylaxis — защита) — быстрое развитие привыкания при повторных
введениях препарата через короткие промежутки времени (10–15 мин).
Хорошо известна тахифилаксия к эфедрину, обусловленная истощением
запасов норадреналина в окончаниях симпатических нервных волокон.
С каждым последующим введением эфедрина количество выделяющегося
в синаптическую щель норадреналина уменьшается, и гипертензивный
эффект препарата (повышение АД) ослабляется.
Другой частный случай привыкания — митридатизм — постепенное развитие нечувствительности к действию ЛС и ядов, возникающее
при длительном их применении вначале в очень малых, а затем в возрастающих дозах. Согласно древнегреческой легенде, царь Митридат приобрел таким образом нечувствительность ко многим ядам.
При повторном приеме некоторых веществ, вызывающих чрезвычайно
приятные ощущения (эйфорию), у предрасположенных лиц развивается
лекарственная зависимость.
Лекарственная зависимость — настоятельная потребность (непреодолимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме
определенного ЛВ или группы веществ. Вначале вещество принимают
для достижения состояния эйфории, благополучия и комфорта, устранения тягостных переживаний, испытания новых ощущений. Однако
Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику…
135
через определенное время потребность в повторном приеме становится
непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены: возникновением
при прекращении приема данного вещества тяжелого состояния, связанного с психическими и соматическими нарушениями (нарушениями
функции органов и систем организма). Такое состояние обозначают термином «абстиненция» (от лат. abstinentia — воздержание).
Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.
● Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким
ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата. Она возникает при применении кокаина и других психостимуляторов (амфетамина), галлюциногенов (диэтиламид лизергиновой кислоты, LSD-25), никотина,
индийской конопли (анаша, гашиш, план, марихуана).
● Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только
эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции — состояния, включающего объективные и субъективные
нарушения.
Физическая лекарственная зависимость развивается к опиоидам (героину, морфину), барбитуратам, бензодиазепинам, алкоголю (этиловому
спирту).
Лекарственная зависимость часто сочетается с привыканием, при этом
для получения эйфории требуются все более высокие дозы вещества. Наиболее тяжело лекарственная зависимость протекает в случае сочетания
психической зависимости, физической зависимости и привыкания.
Токсикомания — использование веществ с целью получения одурманивающего действия.
Наркомания — частный случай токсикомании, когда в качестве одурманивающего средства используют вещество, отнесенное к перечню
веществ, вызывающих лекарственную зависимость (наркотических веществ) и подлежащих контролю.
3.3.2. Комбинированное применение и взаимодействие
лекарственных веществ
При комбинированном применении ЛВ их действие может усиливаться (синергизм) или ослабляться (антагонизм).
Синергизм (от греч. syn — вместе, erg — работа) — однонаправленное
действие двух или нескольких ЛВ, при котором развивается фармакологический эффект, превышающий эффекты каждого вещества в отдельности.
136
Часть I. Общая фармакология
Если эффект комбинированного применения ЛВ равен сумме эффектов отдельных веществ, входящих в комбинацию, действие определяют
как суммирование, или аддитивное действие. Суммирование возникает
при введении в организм ЛВ, влияющих на одни и те же субстраты (рецепторы, клетки и др.). Например, суммируются сосудосуживающие и гипертензивные эффекты норэпинефрина и фенилэфрина, стимулирующих
α-адренорецепторы периферических сосудов; суммируются эффекты
средств для ингаляционного наркоза.
Если одно вещество значительно усиливает фармакологический эффект другого вещества, такое взаимодействие называют потенцированием.
При потенцировании общий эффект комбинации двух веществ превышает сумму их эффектов. Например, хлорпромазин (антипсихотическое
средство) потенцирует действие средств для наркоза, что позволяет снизить концентрацию последних.
ЛВ могут действовать на один и тот же субстрат (прямой синергизм)
или иметь разную локализацию действия (косвенный синергизм).
Явление синергизма часто применяют в медицинской практике,
так как оно позволяет получить желаемый фармакологический эффект
при назначении нескольких ЛС в меньших дозах. При этом риск появления побочных эффектов уменьшается.
Антагонизм (от греч. anti — против, agon — борьба) — уменьшение
или полное устранение фармакологического эффекта одного ЛВ другим при их совместном применении. Явление антагонизма используют
при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций на ЛС.
Различают следующие виды антагонизма: прямой функциональный
антагонизм, косвенный функциональный антагонизм, физический антагонизм, химический антагонизм.
● Прямой функциональный антагонизм развивается, когда ЛВ оказывают противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же
функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные
системы и др.). Например, к функциональным антагонистам относятся стимуляторы и блокаторы β-адренорецепторов, стимуляторы
и блокаторы М-холинорецепторов. Частный случай прямого антагонизма — конкурентный антагонизм, возникающий у ЛВ, имеющих
близкую химическую структуру и конкурирующих за связь с рецептором. Так, в качестве конкурентного антагониста морфина и других
наркотических анальгетиков применяют налоксон. Некоторые ЛВ
имеют сходную химическую структуру с метаболитами микроорганизмов или опухолевых клеток и вступают с ними в конкуренцию
за участие в одном из звеньев биохимического процесса. Такие ве-
Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику…
137
щества получили название антиметаболиты. Замещая один из элементов в цепи биохимических реакций, антиметаболиты нарушают
размножение микроорганизмов, опухолевых клеток. Например,
сульфаниламиды — конкурентные антагонисты парааминобензойной кислоты, необходимой для развития некоторых микроорганизмов, метотрексат — конкурентный антагонист дигидрофолатредуктазы в опухолевых клетках.
● Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех случаях,
когда ЛВ оказывают противоположное влияние на работу какоголибо органа, и при этом в основе их действия лежат разные механизмы. Например, к косвенным антагонистам в отношении действия на гладкомышечные органы относят ацеклидин (повышает
тонус гладкомышечных органов, стимулируя М-холинорецепторы)
и папаверин (снижает тонус гладкомышечных органов вследствие
прямого миотропного действия).
● Физический антагонизм возникает в результате физического взаимодействия ЛВ: адсорбции одного ЛВ на поверхности другого,
в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся
комплексы (например, адсорбция ЛВ и токсинов на поверхности активированного угля). Явление физического антагонизма применяют
при лечении отравлений.
● Химический антагонизм возникает в результате химической реакции
между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или комплексы. Антагонисты, действующие подобным
образом, получили название антидотов. Например, при отравлении
соединениями мышьяка, ртути, свинца применяют натрия тиосульфат, в результате химической реакции с которым образуются неядовитые сульфиты. При передозировке или отравлении сердечными
гликозидами применяют дигибайнд — моноклональное антитело,
образующее с ними неактивные комплексные соединения. При передозировке гепарина вводят протамина сульфат, катионные группы
которого связываются с анионными центрами гепарина, нейтрализуя его антикоагулянтное действие.
При комбинированном назначении ЛС следует убедиться в отсутствии
между ними антагонизма. Одновременное назначение нескольких лекарственных препаратов (полипрагмазия) может привести к изменению скорости возникновения фармакологических эффектов, их выраженности
и продолжительности.
Если в результате комбинированного применения ЛВ достигнут более выраженный терапевтический эффект, ослаблены или предупрежде-
138
Часть I. Общая фармакология
ны отрицательные реакции, такое сочетание лекарственных препаратов
считают рациональным и терапевтически целесообразным. Например,
для предупреждения нейротоксического действия изониазида назначают
витамин В6, для профилактики кандидоза как осложнения при лечении
антибиотиками широкого спектра действия — нистатин или леворин,
для устранения гипокалиемии при лечении салуретиками — калия хлорид.
Если в результате одновременного применения нескольких ЛС ослаблен, предупрежден или извращен терапевтический эффект либо развиваются нежелательные эффекты, такие сочетания считают нерациональными, терапевтически нецелесообразными (несовместимость ЛС).
Взаимодействие ЛС можно разделить на 2 группы:
● фармацевтическое взаимодействие;
● фармакологическое взаимодействие.
Фармацевтическое взаимодействие возникает до введения ЛС в организм, т.е. на этапах изготовления, хранения или введения препаратов
в одном шприце.
Фармацевтическое взаимодействие, приводящее к невозможности
дальнейшего использования препаратов, получило название фармацевтическая несовместимость. Ее причинами могут быть химическое взаимодействие ЛВ с образованием неактивных или токсических соединений,
ухудшение растворимости ЛВ, коагуляция коллоидных систем, расслоение эмульсий, отсыревание и расплавление порошков, адсорбция одного ЛВ на поверхности другого и др. В результате образуется осадок,
изменяются цвет, запах и консистенция ЛВ. Подобные нерациональные
рецептурные прописи известны провизорам. Поэтому ЛВ по таким прописям либо не изготавливают, либо осуществляют их фармацевтическую
коррекцию, в результате чего больной получает качественно приготовленное лекарство.
Фармакологическое взаимодействие ЛВ происходит после введения
их в организм больного. В результате такого взаимодействия могут изменяться фармакологические эффекты препаратов, введенных одновременно.
Различают 2 вида фармакологического взаимодействия:
● фармакокинетический;
● фармакодинамический.
Фармакокинетический вид взаимодействия лекарственных веществ
Фармакокинетический вид взаимодействия возникает на этапах всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛВ. Возможно изменение одного или нескольких фармакокинетических параметров.
Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику…
139
В результате фармакокинетического взаимодействия обычно изменяется
концентрация активной формы ЛВ в крови и тканях и, как следствие, —
конечный фармакологический эффект.
Взаимодействие лекарственных веществ при всасывании из желудочнокишечного тракта
При одновременном нахождении нескольких ЛВ в просвете желудка
и тонкого кишечника могут изменяться степень и скорость всасывания
или оба показателя одновременно. Причины таких изменений следующие.
● Изменение рН среды. Большинство ЛВ всасывается из ЖКТ в кровь
с помощью пассивной диффузии. Таким путем всасываются липофильные неполярные молекулы ЛВ. Многие ЛВ являются слабыми
основаниями или слабыми кислотами, и степень их ионизации зависит от рН среды. Изменяя рН среды желудка или кишечника, можно
изменить степень ионизации молекул, а следовательно, и их всасывание. Например, антацидные средства, повышая рН желудочного содержимого, замедляют всасывание слабокислых соединений
(дигоксина, барбитуратов, ацетилсалициловой кислоты), ослабляя
тем самым их фармакологический эффект.
● Образование трудновсасывающихся комплексов. ЛС, обладающие адсорбционными свойствами (активированный уголь), анионообменные смолы (колестирамин), ионы кальция, магния, алюминия образуют со многими ЛВ комплексы, плохо всасывающиеся из ЖКТ.
● Изменение перистальтики ЖКТ. Стимуляция перистальтики кишечника под влиянием холиномиметических, антихолинэстеразных
средств, слабительных средств уменьшает всасывание дигоксина.
Блокатор М-холинорецепторов атропин, напротив, замедляет опорожнение желудка и улучшает всасывание дигоксина.
Взаимодействие лекарственных веществ на этапе связывания с белками
плазмы крови
После поступления в системный кровоток многие ЛВ обратимо связываются с белками плазмы крови. На этом этапе может происходить
лекарственное взаимодействие в результате конкурентного вытеснения
одного ЛВ другим из комплекса с белком. Так, ацетилсалициловая кислота вытесняет толбутамид из комплекса с белками, в результате чего
концентрация свободных молекул последнего возрастает, и его гипогликемический эффект усиливается. Таким же действием обладают
сульфаниламиды.
140
Часть I. Общая фармакология
Взаимодействие лекарственных веществ в процессе метаболизма
Метаболизм многих ЛВ осуществляется с участием микросомальных
ферментов печени. ЛВ способны изменять их активность. Активность
ферментов печени индуцируют (повышают) фенобарбитал, рифампицин,
фенитоин и др. Это приводит к ускорению инактивации и ослаблению
терапевтического эффекта других ЛВ (например, дигоксина, теофиллина, хинидина). Активность ферментов печени ингибируют верапамил,
циметидин, ципрофлоксацин. В этом случае метаболизм таких веществ,
как фенитоин, теофиллин, кофеин, снижается, их действие усиливается,
и могут проявиться токсические эффекты.
Некоторые ЛВ влияют на активность немикросомальных ферментов.
Так, аллопуринол ингибирует ксантиноксидазу, участвующую в метаболизме меркаптопурина, и его токсическое действие на систему кроветворения резко возрастает.
Взаимодействие лекарственных веществ в процессе выведения
из организма
Основной орган выведения ЛВ и их метаболитов — почки, поэтому
рН мочи имеет большое значение для экскреции многих ЛВ. Этот показатель регулирует степень ионизации слабокислых и слабощелочных
соединений, определяющую их реабсорбцию в почечных канальцах.
При низких значениях рН мочи (в кислой среде) увеличивается выведение
слабощелочных веществ (например, кофеина, морфина, диазепама), поэтому их действие ослабляется и укорачивается. При значениях рН мочи,
соответствующих щелочной среде, ускоряется выведение слабых кислот
(барбитуратов, салицилатов, сульфаниламидов), и их эффекты снижаются. Таким образом, вещества, изменяющие рН мочи, могут влиять
на скорость выведения из организма слабокислых и слабощелочных ЛВ.
Некоторые вещества, такие как натрия гидрокарбонат и аммония хлорид,
применяют для ускорения выведения из организма слабых кислот и слабых оснований соответственно.
Фармакодинамический вид взаимодействия лекарственных веществ
Фармакодинамический вид взаимодействия ЛВ возникает в процессе реализации их фармакологического действия. Наиболее часто такое
взаимодействие отмечают при одновременном применении агонистов
и антагонистов одних и тех же рецепторов. Например, блокаторы адренорецепторов (фентоламин, пропранолол) снижают или полностью
устраняют действие стимуляторов адренорецепторов (норэпинефрина
и изопреналина соответственно). Симпатолитики (резерпин, гуанетидин)
Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику…
141
ослабляют действие симпатомиметика эфедрина, поскольку оказывают
противоположное влияние на выделение норадреналина из окончаний
адренергических нервов.
К ослаблению эффектов приводит одновременное применение ЛС,
действующих противоположным образом на системы организма, например угнетающих (снотворные, седативные средства) и стимулирующих
(психостимуляторы) ЦНС.
К усилению действия приводит одновременное применение ЛС, оказывающих однонаправленное действие.
Имея четкие представления о видах взаимодействия ЛС, провизор
может дать следующие рекомендации для предупреждения нежелательных последствий для больного комбинированного приема лекарственных
препаратов:
● принимать лекарственные препараты не одновременно, а с интервалами в 30, 40, 60 мин;
● заменить один из лекарственных препаратов на другой;
● изменить режим дозирования (дозу и интервал между введениями)
препаратов;
● отменить один из препаратов (если первые три действия не устраняют отрицательных последствий взаимодействия назначенной
комбинации препаратов).
3.4. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ
Фармакокинетика и фармакодинамика ЛВ зависят от того, в какое
время их принимает пациент, что связано с периодическими (циклическими) изменениями активности эндогенных биологически активных
веществ (ферментов и др.), а также с другими ритмическими процессами
в организме. Изучением ритмических процессов в живой природе и роли
фактора времени в биологических процессах занимается хронобиология
(от греч. сhronos — время) — направление в биологии, сформировавшееся в 60-е годы прошлого столетия. Один из разделов хронобиологии —
хронофармакология, изучающая периодические изменения активности
ЛВ в зависимости от времени введения и влияния ЛВ на биологические
ритмы организма.
Биологические ритмы — периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов (рис. 3.2):
● акрофаза — время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений;
142
Часть I. Общая фармакология
● батифаза — время, когда исследуемые функция или процесс достигают своих минимальных значений;
● амплитуда — степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор (от лат. мesos — средний) — среднесуточное
значение ритма, т.е. среднее значение исследуемого показателя в течение суток.
Периоды биологических ритмов приурочены к определенному времени, например:
● циркадианные (околосуточные, от лат. сirca — около, dies — день) —
с периодом 20–28 ч;
● околочасовые — с периодом 3–20 ч;
● инфрадианные — с периодом 28–96 ч;
● околонедельные — с периодом 4–10 сут;
● околомесячные — с периодом 25–35 сут.
В хронофармакологии приняты следующие термины: хронофармакокинетика (хронокинетика), хронестезия и хронергия.
Хронофармакокинетика (хронокинетика) включает ритмические изменения всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛВ.
Хронестезия — ритмические изменения чувствительности организма
к ЛВ в течение суток.
Хронергия — совокупное влияние хронокинетики и хронестезии на величину фармакологического эффекта ЛВ. Эффект (сила и длительность)
Рис. 3.2. Основные характеристики колебаний биологических ритмов
Глава 3. Влияние различных факторов на фармакодинамику и фармакокинетику…
143
от применения одной и той же дозы вещества различается в зависимости
от времени суток. Так, нитроглицерин эффективнее устраняет приступ стенокардии при приеме в утренние часы, чем во второй половине дня. Глюкокортикоиды наиболее активны при приеме в 8 ч утра, а морфин — в 16 ч.
Для некоторых ЛВ известны изменения фармакокинетических параметров в зависимости от времени суток. Так, противогрибковый препарат
гризеофульвин лучше всасывается при приеме приблизительно в 12 ч дня,
амфетамин лучше выводится почками ранним утром.
Данные об изменении концентрации некоторых ЛВ в течение суток
приведены в табл. 3.1.
Таблица 3.1. Хронофармакокинетика (A. Reinberg, M. Smolensky)
Лекарственный
препарат
Время
введения, ч
Показатели
исследования
Суточные изменения
фармакокинетических
параметров
Пик концентрации и площадь
под фармакокинетической
кривой наибольшие в 6 ч утра,
наименьшие — в 23 ч
Высокий пик концентрации
в 8 ч, самое быстрое
исчезновение ЛВ — в 19 ч
Высокий пик концентрации
в7ч
Ацетилсалициловая 6; 10; 18; 20
кислота (1,5 г
однократно)
Концентрация
в плазме крови
Индометацин
(100 мг
однократно)
Теофиллин
(4 мг/кг)
7; 11; 15; 19
Концентрация
в плазме крови
7; 13; 19
Концентрация
в плазме крови
и в слюне
Концентрация Пик концентрации и площадь
в плазме крови под фармакокинетической
кривой меньше после
введения препарата в 14 ч
по сравнению с 8, 20 и 2 ч ночи
Концентрация Пик концентрации
в плазме крови наибольший — в 11 ч 30 мин,
Smax — в 12 ч
Экскреция
Пик концентрации и площадь
с мочой
под фармакокинетической
и креатин мочи кривой наибольшие
в 6 ч, нефротоксичность
минимальна в 18 ч
Пропранолол
(80 мг однократно)
2; 8; 14; 20
Эритромицин
(250 мг)
2; 8; 14; 20
Цисплатин
(60 мг/м²
внутривенно)
6; 18
Хронофармакологический подход к назначению ЛС имеет значение
для их рационального дозирования в зависимости от времени их приема.
При традиционной терапии назначают фиксированные дозы (например,
144
Часть I. Общая фармакология
по 1 таблетке 3 раза в день), а при хронотерапии применяют динамические
дозы с учетом циркадианных колебаний чувствительности и реактивности
организма и ритма фармакокинетических процессов.
Цель хронотерапии — достижение максимального лечебного эффекта при наименьших дозах ЛВ и, соответственно, уменьшение побочных
эффектов.
На основе экспериментальных и клинических исследований, выполненных на кафедре фармакологии фармацевтического факультета ММА
им. И.М. Сеченова и ВМА им. С.М. Кирова, были выявлены хронофармакологические особенности в действии ряда ЛВ. Так, наибольшая
чувствительность к действию внутривенно введенного стрихнина проявлялась в 16 ч, наибольшая устойчивость — в 10 ч утра.
Установлена также роль сезонных факторов в действии некоторых
ЛВ. Адаптогенное действие женьшеня, элеутерококка корневищ и корней, родиолы розовой корневищ и корней, аралии маньчжурской корней
у больных с хирургическими и неврологическими болезнями наиболее
выражено в период января–марта, а в летние месяцы значительно снижается. Кроме того, в весенне-летний период антигипоксический эффект
женьшеня и элеутерококка отсутствует в широком диапазоне исследованных доз.
Вопросы и задания для самоконтроля
Накопление ЛВ в организме при повторных введениях называется:
а) привыканием;
б) тахифилаксией;
в) физической зависимостью;
г) материальной кумуляцией;
д) абстиненцией.
Глава 4
ПОНЯТИЕ О ФАРМАКОПРОФИЛАКТИКЕ
И ФАРМАКОТЕРАПИИ. ВИДЫ
ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
Фармакопрофилактика — предупреждение заболеваний с помощью
ЛС. С профилактической целью для предупреждения распространения
инфекционных заболеваний применяют антисептические и дезинфицирующие ЛС, для профилактики гиповитаминозов — витаминные препараты, для профилактики эндемического зоба — препараты йода и др.
Фармакотерапия (лекарственная терапия) — лечение заболеваний
с помощью ЛС. Для будущих провизоров фармакотерапия соответствует
учебной дисциплине «клиническая фармакология» и является следующей
после общей и частной фармакологии ступенью в освоении науки о взаимодействии ЛС с живыми организмами.
Применение ЛС для предупреждения и лечения основано на знаниях
причин и условий возникновения (этиологии), механизмов развития (патогенеза) и внешних проявлений (симптомов) заболеваний.
Различают следующие виды лекарственной терапии.
● Этиотропная терапия (от греч. aethia — причина, tropos — направление) направлена на устранение или ослабление причины заболевания. ЛС, устраняющие причину заболевания, называют этиотропными. К ним относят химиотерапевтические средства, подавляющие
жизнедеятельность патогенных микроорганизмов, вывзывающих
инфекционные заболевания, антидоты, связывающие токсические
вещества, вызывающие отравления.
● Патогенетическая терапия (от греч. pathos — болезнь, genesis — происхождение) направлена на ограничение или устранение механизмов развития заболевания. ЛС, применяемые с этой целью, называют патогенетическими. Так, антигистаминные средства устраняют
действие гистамина, выделяющегося при аллергической реакции,
но не прекращают контакта организма с аллергеном и не устраняют
причины развития аллергической реакции. Сердечные гликозиды
146
Часть I. Общая фармакология
повышают сократимость миокарда при сердечной недостаточности,
но не устраняют причин, вызвавших ее.
● Заместительная терапия направлена на восполнение дефицита эндогенных веществ в организме. С этой целью применяют соляную кислоту и ферментные препараты при недостаточной функции пищеварительных желез, гормональные препараты — при гипофункции
эндокринных желез, витаминные препараты при гиповитаминозах.
Препараты заместительной терапии не устраняют причины заболевания, но ослабляют или устраняют проявления дефицита того
или иного вещества, необходимого для жизнедеятельности организма. Как правило, такие препараты применяют длительно.
● Симптоматическая терапия направлена на ограничение или устранение симптомов заболевания. ЛС, применяемые с этой целью,
называют симптоматическими. Они не оказывают влияния на причину и механизмы развития заболевания. Например, болеутоляющие и жаропонижающие средства уменьшают выраженность таких
симптомов различных заболеваний, как боль и повышенная температура тела.
Вопросы и задания для самоконтроля
1. Применение антиконгестантов (средств, уменьшающих отек слизистой
оболочки носа) при остром респираторном заболевании относится к:
а) этиотропной терапии, потому что устраняет причину неприятных
ощущений;
б) патогенетической терапии, потому что уменьшает выраженность
патологического процесса в слизистой оболочке носа;
в) симптоматической, потому что при этом устраняется лишь симптом
заболевания без влияния на возбудителя болезни и вызванный им
патологический процесс.
2. Введение инсулина при 1 типе сахарного диабета является:
а) заместительной терапией, потому что это заболевание характеризуется абсолютной недостаточностью инсулина;
б) этиотропной терапией, потому что устраняет главную причину развития заболевания;
в) симптоматической терапией, потому что введение инсулина приводит к устранению симптомов сахарного диабета.
Глава 5
ПОБОЧНЫЕ И ТОКСИЧЕСКИЕ ДЕЙСТВИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
5.1. ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
ЛВ используют для получения определенного лечебного эффекта.
Фармакологический эффект, являющийся целью применения лекарственного препарата, получил название основного (главного) эффекта.
Основной эффект может быть профилактическим или лечебным. Например, антибиотики могут предупреждать инфекционные осложнения
после хирургической операции, анальгетики назначают для устранения
боли и т.д.
Побочный эффект — любой непреднамеренный эффект фармацевтического продукта, развивающийся при использовании в обычных (терапевтических) дозах и обусловленный его фармакологическим действием.
Побочные эффекты вызывают практически все известные ЛВ. Побочные эффекты ЛВ в большинстве случаев известны и ожидаемы и обычно
исчезают после прекращения приема или снижения дозы (или скорости
введения) препарата. Однако в ряде случаев с побочными эффектами
может быть связано такое серьезное осложнение, как «лекарственная болезнь». Точное соблюдение предписаний врача и требований инструкции
к препарату во многих случаях позволяют избежать серьезных проявлений
побочного действия.
Осложнения лекарственной терапии могут развиться через несколько
секунд и минут (особенно при внутривенном и ингаляционном введении препарата), через несколько часов (при приеме внутрь) и даже через
несколько дней и месяцев. Осложнения могут быть кратковременными
(несколько минут и часов), средней продолжительности (несколько дней)
и длительными (несколько недель, месяцев, лет). Степень тяжести осложнений может колебаться от кратковременного дискомфорта до серьезных
нарушений функций вплоть до летального исхода.
148
Часть I. Общая фармакология
При выявлении опасных для жизни побочных эффектов, не указанных
в аннотации на препарат, повлекших временную потерю трудоспособности или госпитализацию пациента, а также любых побочных эффектов,
связанных с приемом нового ЛС (при его клинических испытаниях), провизор обязан оказать неотложную доврачебную помощь, заполнить «Карту-извещение регистрации побочных реакций» установленной формы
и известить руководство аптечного учреждения и лечащего врача; в других
случаях достаточно рекомендовать обратиться к врачу.
5.2. ТОКСИЧЕСКИЕ ДЕЙСТВИЯ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
ЛС, назначаемые женщинам во время беременности, могут оказывать
отрицательное влияние на развитие эмбриона или плода.
● Эмбриотоксическое действие (от греч. embryon — зародыш) ЛС развивается в первые 12 нед беременности. На ранних стадиях беременности (1–3 нед) оно является следствием действия ЛВ на зиготу
и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб и матки
(до имплантации), а также на процесс имплантации зародыша в матку; как правило, проявляется нарушением развития эмбриона. Эмбриотоксическое действие могут оказывать антиметаболиты (меркаптопурин, фторурацил), антимитотические средства (колхицин
и др.).
● Тератогенное действие (от греч. teras — урод) развивается в период
4–8 нед беременности. В это время происходят формирование скелета и закладка внутренних органов. На этой стадии беременности
органы и ткани наиболее чувствительны к действию повреждающих
факторов, поэтому применение ЛВ может привести к аномалиям
развития скелета и внутренних органов. Примером тератогенного действия ЛВ может служить так называемая талидомидная катастрофа: возникновение врожденных уродств у новорожденных
в Западной Европе, Америке и Австралии, обусловленное приемом
женщинами в ранние сроки беременности снотворного препарата
талидомида. При его приеме наиболее часто возникали аномалии
развития конечностей: фокомелия (от греч. phoke — тюлень, melos —
конечность). Руки и ноги ребенка имели форму ласт. Известно,
что тератогенное действие могут оказывать противоопухолевые
средства — антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат), этиловый спирт (принимаемый женщиной при зачатии).
Глава 5. Побочные и токсические действия лекарственных веществ
149
● Фетотоксическое действие (от греч. fetus — плод) — следствие влияния ЛВ на плод в период, когда уже сформированы внутренние
органы и физиологические системы. Например, антикоагулянты могут снижать свертываемость крови и провоцировать кровотечения
у новорожденного, производные сульфонилмочевины — вызывать
гипогликемию; алкоголь, наркотики, снотворные и транквилизаторы — угнетение ЦНС. Поскольку ЛС способны вызывать гибель
эмбриона и аномалии развития плода, применение их беременными
должно находиться под строгим контролем.
● Мутагенное действие (от лат. mutatio — изменение и греч. genos —
род) — способность ЛВ вызывать изменение генетического аппарата
в женских и мужских половых клетках на стадии их формирования
и в клетках эмбриона.
Канцерогенное действие (от лат. cancer — рак) — способность ЛВ вызывать развитие злокачественных новообразований.
При создании лекарственных препаратов и внедрении их в медицинскую практику эмбриотоксическое, тератогенное, фетотоксическое, мутагенное и канцерогенное действия у них должны быть исключены.
Дисбиоз — нарушение естественного состава микрофлоры слизистых
оболочек (ЖКТ, полости рта, влагалища и др.). Это состояние развивается в результате гибели полезной микрофлоры под влиянием некоторых
противомикробных средств, в основном антибиотиков широкого спектра
действия. На фоне угнетения полезной микрофлоры и иммунитета размножаются грибы рода Candida. Для профилактики и лечения кандидозов
одновременно с антибиотиками применяют противогрибковые средства
(нистатин), а также препараты, содержащие лиофилизированные бифидум- и лактобактерии (бифидумбактерин♠, бифидум♠ и др.).
Аллергические реакции
В основе аллергических реакций (от греч. allos — другой, ergon — действие), возникающих при повторном введении ЛВ, лежат иммунные
механизмы. ЛВ в этом случае выступают как аллергены. Аллергические
реакции не зависят от дозы вводимого вещества и разнообразны по своему
характеру и тяжести: от легких кожных проявлений до анафилактического
шока.
Выделяют 4 типа аллергических реакций (по классификации Джелла–Кумбса).
● Немедленная типаллергическая реакция (анафилаксия) развивается
в первые часы после введения в сенсибилизированный организм
разрешающей дозы ЛВ (может быть очень маленькой). Ведущую
150
Часть I. Общая фармакология
роль в развитии этого типа реакций играют иммуноглобулины
типа E (IgE), антитела, связывающиеся с антигенами на поверхности тучных клеток и вызывающие их дегрануляцию и выделение гистамина. Клинические проявления — зудящие сыпи на коже
(крапивница), отеки, насморк, слезотечение, а в тяжелых случаях — бронхоспазм, отек гортани, анафилактический шок. Такой
тип реакции возможен при применении, например, антибиотиков
пенициллинового ряда.
● Цитолитическая типреакция. При этом типе реакции IgG и IgМ,
активируя систему комплемента, взаимодействуют с антигеном
на поверхности форменных элементов крови и вызывают их лизис.
Например, метилдопа может вызывать гемолитическую анемию,
хинидин — тромбоцитопеническую пурпуру, метамизол натрия —
агранулоцитоз.
● Иммунокомплексная типреакция. В этом случае IgG, IgM и IgE образуют комплексы с антигеном и комплементом, взаимодействующие с эндотелием сосудов и повреждающие его. В результате
развивается сывороточная болезнь, проявляющаяся крапивницей,
артралгией, артритом, лимфаденопатией, лихорадкой, зудом. Сывороточную болезнь могут вызывать, в частности, пенициллины,
сульфаниламиды.
● Замедленная типаллергическая реакция возникает в виде контактного дерматита при нанесении ЛВ на кожу. В этот тип реакций
вовлечены клеточные механизмы иммунитета, включающие сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги. Токсическое действие ЛВ развивается, как правило, при поступлении в организм
токсических доз вещества (при передозировке). При абсолютной
передозировке (введение ЛВ с абсолютным превышением разовых,
суточных и курсовых доз) в крови и тканях создаются чрезмерно
высокие его концентрации. Токсическое действие возникает также при относительной передозировке ЛВ, возникающей при назначении средних терапевтических доз больным со сниженными
дезинтоксикационной функцией печени или выделительной функцией почек, при длительном лечении ЛВ, способными к кумуляции. В этих случаях ЛВ может оказывать токсическое действие
на определенные органы или физиологические системы, например
на жизненно важные центры продолговатого мозга (остановка дыхания при действии опиатов); на сердце — нарушение проведения
возбуждения по проводящей системе сердца (при действии сердечных гликозидов); на печень — нарушение функции и некроз
Глава 5. Побочные и токсические действия лекарственных веществ
151
(при применении парацетамола); на систему кроветворения —
лейкопения, агранулоцитоз (при применении метамизола натрия).
Классификация нежелательных побочных реакций
В настоящее время выделяют следующие типы нежелательных побочных реакций (НПР).
● Тип А — предсказуемые НПР — частые реакции, связанные с фармакологической активностью ЛС. Эти реакции хорошо описаны,
возникновение их обусловлено фармакологическим действием ЛС
(например, изъязвление слизистой оболочки желудка на фоне приема ацетилсалициловой кислоты).
● Тип В — непредсказуемые НПР — независимые от дозы, не связанные с фармакологическим действием ЛС. В основе патогенеза НПР
лежит индивидуальная чувствительность человека — лекарственная
непереносимость, идиосинкразия, аллергические реакции.
● Тип С — возникновение НПР при длительном приеме ЛС. Возможно
развитие толерантности, синдрома отмены, лекарственной зависимости, кумулятивных эффектов, эффектов подавления выработки
гормонов.
● Тип D — НПР с отсроченными эффектами. Канцерогенные, мутагенные, тератогенные реакции, эмбриотоксическое действие. Диагностировать данные НПР очень сложно из-за длительного временного промежутка отделяющего прием ЛС и развитие опухоли
или хромосомных и геномных мутаций.
По тяжести клинического течения НПР подразделяют на следующие:
● легкие — отсутствует необходимость в отмене препарата и специальном лечении, клинические проявления исчезают самостоятельно
с течением времени;
● умеренные — требующие отмены препарата и проведения специального лечения, увеличения сроков госпитализации;
● тяжелые — с угрозой для жизни больного и высоким риском развития инвалидизации, требующие увеличения сроков госпитализации;
● смертельные.
Вопросы и задания для самоконтроля
1. В период с 1956 по 1962 г. беременным женщинам назначали талидомид в качестве седативного и противорвотного средства. Это привело
к рождению детей с врожденным недоразвитием конечностей (фокомелия, от греч. phoke — тюлень и mйlos — часть тела) в результате:
152
Часть I. Общая фармакология
а) эмбриотоксического действия;
б) тератогенного действия;
в) мутагенного действия;
г) фетотоксического действия.
2. К какому типу нежелательных реакций относится действие талидомида:
а) А;
б) В;
в) С;
г) D?
3. Сыпь на теле после первого приема препарата, скорее всего, возникла
в результате:
а) аллергии;
б) идиосинкразии;
в) кумуляции.
Часть II
ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
В главах 6–16 рассмотрены нейротропные средства — ЛС, оказывающие
действие на нервную регуляцию функций организма. Выделяют ЛС, преимущественно действующие на периферическую нервную систему, и ЛС
с преимущественным действием на центральную нервную систему (головной и спинной мозг).
В главах 6–9 рассмотрены ЛС, влияющие на периферическую нервную
систему.
Средства, влияющие на периферическую
нервную систему
Периферическая нервная система включает афферентную иннервацию
(нервные волокна, по которым возбуждение от органов и тканей поступает в ЦНС) и эфферентную иннервацию (нервные волокна которой проводят
возбуждение от ЦНС к органам и тканям).
В главах 6–7 рассмотрены ЛС, действующие на афферентную иннервацию.
В главах 8–9 рассмотрены ЛС, действующие на эфферентную иннервацию.
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ
НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
Афферентная иннервация представлена чувствительными нервными
окончаниями (окончаниями чувствительных нервных волокон) и первичными афферентными нервными клетками, волокна которых входят
в спинной мозг через задние рога.
Чувствительные нервные окончания (чувствительные рецепторы) расположны в тканях и органах и способны воспринимать раздражения, в ответ на которые происходит генерация импульсов, распространяющихся
по чувствительным нервным волокнам в ЦНС. Периферические окончания
первичных афферентных соматических и висцеральных волокон отвечают
на термические, механические и химические стимулы.
На термические воздействия реагируют два типа чувствительных нейронов: первый тип нейронов возбуждается при температуре менее 10 °С,
второй — при более 42 °С.
Болевое воздействие связано с температурной активацией катионных каналов ванилоидных рецепторов. Ванилоидные рецепторы (TRPV1
и TRPV2) представляют собой доменные белки молекулярной массой около 95 кд, состоят из шести доменных белков и небольшого гидрофобного
фрагмента (между пятым и шестым доменами), формирующего ионный
канал. Лиганд этого рецептора — содержащееся в остром перце вещество
капсаицин (от греч. capsicum — кусать, щипать), алкиламидамид гомованилиновой кислоты, откуда и возникло название «ванилоиды». Ванилоидные рецепторы активируются при ацидозе (один из факторов возникновения боли при ишемии и воспалении) и продуктами метаболизма
арахидоновой кислоты. Тонкие демиелинизованные нервные окончания,
ноцицепторы содержат также ионные каналы, чувствительные к ацидозу (ASIC), пуринергические рецепторы к АТФ (P2X и P2Y), кининовые
рецепторы В1 и В2, чувствительные к цитокинам и бактериальным липополисахаридам. По волокнам первичных афферентных волокон возбуждение поступает в задние рога спинного мозга.
Глава 6
СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ
АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
ЛВ, угнетающие афферентную иннервацию, могут понижать чувствительность окончаний афферентных нервных волокон и/или угнетать
проведение возбуждения по чувствительным нервным волокнам (местноанестезирующие средства). Также используют ЛВ, препятствующие
воздействию раздражающих факторов (в том числе раздражающих веществ) на чувствительные нервные окончания (вяжущие, обволакивающие и адсорбирующие средства).
6.1. МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
(МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ)
Местноанестезирующие средства (от aesthesiа — ощущение и an — приставка отрицания) понижают чувствительность окончаний афферентных
нервных волокон или угнетают проведение возбуждения по нервным волокнам. Афферентные волокна более чувствительны к местным анестетикам, чем эфферентные, поэтому вначале нарушается чувствительность
и лишь позднее — двигательная активность. Местные анестетики менее
эффективно блокируют миелинизированные волокна (миелин предотвращает проникновение местных анестетиков в клетку). Тонкие волокна
более чувствительны, чем толстые. Местные анестетики в первую очередь
устраняют болевую чувствительность, а затем температурную и другие
виды чувствительности (в последнюю очередь — тактильную). В связи
с эффективным угнетающим действием местных анестетиков на болевые
рецепторы и чувствительные нервные волокна их применяют для местного обезболивания (местной анестезии).
Механизм действия местных анестетиков связан с блокадой потенциалозависимых натриевых каналов клеточных мембран чувствительных
нервных волокон. Местные анестетики (слабые основания) в неионизированной форме (рН крови 7,4) проникают через клеточную мембрану
156
Часть II. Частная фармакология
внутрь аксона и там ионизируются. Ионизированные молекулы вещества взаимодействуют со специфическими местами связывания натриевых каналов с внутренней стороны мембраны и, блокируя натриевые
каналы, препятствуют входу Nа+ в клетку и деполяризации мембраны.
В результате нарушаются генерация потенциала действия и распространение импульсов по нервному волокну. Местные анестетики имеют
сродство к натриевому каналу, находящемуся в инактивированном состоянии (потенциалозависимые натриевые каналы имеют три состояния:
покоя — закрыт, активации — открыт и инактивированное — закрыт).
Таким образом, местные анестетики блокируют переход этих каналов
в открытое состояние. Действие местных анестетиков обратимо (после
инактивации вещества функция чувствительных нервных окончаний
и нервных волокон полностью восстанавливается). Среди одинаковых
по диаметру волокон быстрее блокируются те, активность которых выше.
Чувствительные волокна возбуждаются чаще, поэтому блокируются быстрее. Это объясняется тем, что при более частом возбуждении вероятность связывания анестетика с каналом в инактивированном состоянии
выше (use-dependent block).
Поскольку местные анестетики — слабые основания, степень их проникновения через мембрану зависит от рН среды (чем ниже рН, тем большая часть вещества находится в ионизированной форме и не проникает
внутрь аксона). Поэтому эффективность местных анестетиков снижается
в кислой среде (с пониженным рН), в частности при воспалении тканей.
Большинство местных анестетиков имеет в основе ароматическую
структуру (липофильный фрагмент), соединенную посредством эфирных
или амидных связей (промежуточная цепочка) с аминогруппой (гидрофильный фрагмент). Для проявления местноанестезирующего действия
необходимо оптимальное соотношение между липофильным и гидрофильным фрагментами молекулы. Характер промежуточной алифатической цепочки имеет значение для продолжительности действия вещества.
Поскольку эфирные связи легче гидролизуются, сложные эфиры (прокаин) оказывают более короткое действие, чем амиды (лидокаин).
В зависимости от способа применения местных анестетиков различают следующие основные виды местной анестезии.
● Поверхностная (терминальная) анестезия. При нанесении на поверхность слизистой оболочки вещество блокирует чувствительные нервные окончания (терминали), расположенные в слизистой
оболочке, в результате чего она теряет чувствительность. Такое же
действие местные анестетики могут оказывать при нанесении
на раневую и язвенную поверхности. Для терминальной анестезии
Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию
157
используют вещества, легко проникающие через эпителий слизистых оболочек и, следовательно, достигающие чувствительных
нервных окончаний. При терминальной анестезии сначала утрачивается болевая чувствительность, а затем температурная и тактильная чувствительности. Терминальную анестезию применяют
в глазной практике для обезболивания конъюнктивы и роговицы
глаза при диагностических или оперативных вмешательствах, в отоларингологии — при операциях в полости носа, в зеве, гортани,
а также при интубации трахеи, бронхоскопии, цистоскопии и т.д.
К этому методу анестезии прибегают также для устранения болей
при ожогах, язвенной болезни желудка. Местные анестетики могут
частично всасываться со слизистых оболочек и оказывать резорбтивное токсическое действие. Для уменьшения всасывания веществ
в кровь, а следовательно, для уменьшения опасности возникновения резорбтивных эффектов и продления местноанестезирующего
действия в растворы местных анестетиков добавляют сосудосуживающие вещества (эпинефрин).
● Проводниковая анестезия. При введении местного анестетика в ткани, окружающие нерв, возникает блок проведения возбуждения
по чувствительным нервным волокнам. В результате происходит
потеря чувствительности (в первую очередь болевой) в области,
иннервируемой этими нервными волокнами. При воздействии
на смешанный нерв блокируется проведение импульсов сначала
по чувствительным, а затем и по двигательным волокнам нерва.
Двигательные волокна имеют больший диаметр, поэтому местные
анестетики диффундируют внутрь волокна этих нервов медленнее.
Таким образом, двигательные волокна более устойчивы к воздействию местноанестезирующих веществ. Проводниковую анестезию
используют для обезболивания при хирургических операциях, в том
числе в стоматологической практике. Чем проксимальнее (т.е. ближе
к месту выхода нерва из ЦНС) расположено место введения местного анестетика, тем обширнее область анестезии. Максимальная область анестезии возможна при воздействии местноанестезирующего
вещества на корешки спинного мозга. Проводниковую анестезию
подразделяют на эпидуральную (перидуральную) и спинномозговую
(по действию ЛВ на передние или задние корешки спинного мозга).
—При эпидуральной анестезии местный анестетик вводят в пространство над твердой оболочкой спинного мозга.
—Спинномозговую анестезию осуществляют путем введения раствора
местноанестезирующего вещества в спинномозговую жидкость
158
Часть II. Частная фармакология
на уровне поясничного отдела спинного мозга. При этом происходит блокада проведения импульсов по чувствительным волокнам, поступающим в пояснично-крестцовый отдел спинного
мозга, что приводит к развитию анестезии нижних конечностей
и нижней части туловища (в том числе и внутренних органов).
Спинномозговую анестезию используют для обезболивания
при хирургических операциях (обычно на органах малого таза
и нижних конечностях).
● Инфильтрационная анестезия — широко распространенный метод
местной анестезии, проводимый путем послойного пропитывания
тканей в области операции раствором местноанестезирующего вещества. При этом вещество действует и на чувствительные нервные
окончания, и на чувствительные нервные волокна, расположенные
в инфильтрируемых тканях. Для инфильтрационной анестезии используют растворы местных анестетиков низкой концентрации
(0,25–0,5%) в больших количествах (200–500 мл), которые вводят
в ткани (кожу, подкожную клетчатку, мышцы, ткани внутренних
органов) под давлением. Инфильтрационную анестезию используют
при операциях на внутренних органах и многих других видах хирургических вмешательств. Растворяют анестетики в гипотоническом
(0,6%) или изотоническом (0,9%) растворе натрия хлорида.
Поскольку местные анестетики при их введении в ткани могут всасываться в кровь и попадать в системный кровоток, при проведении проводниковой и инфильтрационной анестезии следует использовать малотоксичные вещества. Для уменьшения резорбтивного действия и удлинения
эффекта местных анестетиков в их растворы добавляют сосудосуживающие вещества (например, эпинефрин).
Для проводниковой, спинномозговой и инфильтрационной анестезии
используют только стерильные растворы местных анестетиков. Поэтому
для этих видов обезболивания пригодны только такие местноанестезирующие вещества, которые достаточно хорошо растворимы в воде и не разрушаются при стерилизации. Для повышения растворимости и стабильности местные анестетики выпускают в виде солей (гидрохлоридов).
В настоящее время в медицинской практике используют местноанестезирующие вещества с различной степенью активности и разной продолжительностью действия. По применению в клинической практике
местные анестетики подразделяют на:
● средства, применяемые только для поверхностной анестезии: кокаин,
тетракаин (дикаин♠), бензокаин (анестезин♠), бумекаин (пиромекаин♠), прамокаин (прамоксин♠);
Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию
159
инфильтрационной и про● средства, применяемые преимущественно для
♠
водниковой анестезии: прокаин (новокаин ), тримекаин, бупивакаин
(маркаин♠), мепивакаин (изокаин♠), артикаин (ультракаин♠);
применяемые для всех видов анестезии: лидокаин (кси● средства,
каин♠).
По химическому строению местноанестезирующие вещества можно
разделить на 2 группы:
● сложные эфиры (кокаин, тетракаин, бензокаин, прокаин);
● замещенные амиды кислот (лидокаин, тримекаин, бупивакаин, мепивакаин, бумекаин, артикаин).
Амиды не гидролизуются под влиянием эстераз плазмы крови и тканей, поэтому вещества этой группы оказывают более продолжительное
местноанестезирующее действие, чем сложные эфиры.
6.1.1. Средства, применяемые только для поверхностной анестезии
Только для поверхностной анестезии применяют вещества, обладающие довольно высокой токсичностью, вследствие чего их нельзя применять при других видах анестезии (кокаин, тетракаин), а также вещества,
плохо растворимые в воде (L-бензокаин).
Кокаин — алкалоид кустарника Erythroxylon coca, произрастающего
в Южной Америке. По химической структуре представляет сложный эфир
бензойной кислоты и метилэкгонина. Препарат получают из растительного сырья, а также полусинтетическим путем из экгонина, используют
в виде гидрохлорида. Кокаин обладает высокой местноанестезирующей
активностью. Однако он быстро всасывается со слизистых оболочек
и оказывает резорбтивное действие. Побочные и токсические эффекты,
возникающие при этом, ограничивают применение препарата. Растворы кокаина иногда применяют для поверхностной анестезии в глазной
практике (закапывают в полость конъюнктивы). Анестезия продолжается около 1 ч. Кокаин обладает сосудосуживающим действием (суживает сосуды склеры), расширяет зрачки. Внутриглазное давление обычно
снижается, однако у некоторых людей возникает его резкое повышение.
При длительном применении кокаин может вызвать изъязвление эпителия роговицы.
После всасывания в кровь кокаин оказывает стимулирующее действие
на ЦНС. Вначале он вызывает эйфорию, психомоторное возбуждение,
уменьшает ощущение утомления, чувство голода и состояние беспокойства. Кокаин стимулирует дыхательный, сосудодвигательный и рвотный
центры, может вызвать судороги. В достаточно высоких дозах кокаин
160
Часть II. Частная фармакология
вызывает угнетение ЦНС и остановку дыхания (вследствие угнетения
дыхательного центра).
Кокаин вызывает тахикардию и суживает сосуды, в результате чего
повышается АД. Это действие кокаина связано как со стимулирующим
влиянием на сосудодвигательный центр, так и с усилением эффектов возбуждения адренергической иннервации.
При отравлении кокаином проводят мероприятия по его удалению
со слизистых оболочек (смывают изотоническим раствором натрия хлорида), из желудка (промывают 0,05–0,1% раствором калия перманганата,
назначают адсорбирующие средства и солевые слабительные). При введении препарата в ткани для уменьшения всасывания накладывают жгут
проксимальнее от места введения. Для купирования возбуждения внутривенно вводят диазепам. При необходимости применяют искусственное дыхание.
Вследствие того, что кокаин вызывает состояние эйфории (повышение
настроения, усиление положительных и устранение неприятных эмоций),
повышает работоспособность, снимает ощущение усталости, при его хроническом применении (в основном это вдыхание через нос порошка кокаина, жевание листьев коки, иногда внутривенное введение) развивается
лекарственная зависимость — кокаинизм. При этом резкое прекращение
приема кокаина сопровождают депрессия, состояние усталости, неприятные ощущения, тягостное психическое состояние, что определяют
как возникновение психической зависимости.
Тетракаин (дикаин♠) представляет собой 2-диметиламиноэтиловый
эфир пара-бутил-аминобензойной кислоты, применяют в виде гидрохлорида (рис. 6.1). Легко растворим в воде, спирте.
Эффективное местноанестезирующее средство, значительно превосходящее по активности кокаин (примерно в 10 раз), он также превосходит
кокаин по токсичности (в 2–5 раз), поэтому имеет ограниченное применение; используют для поверхностной анестезии. Относят к списку А.
Применяют тетракаин в глазной практике в виде 0,1% раствора
при измерении внутриглазного давления, в виде 0,25–1% или 2% раствора при удалении инородных тел и оперативных вмешательствах. Через
1–2 мин развивается выраженная анестезия. Тетракаин в отличие от кокаина не влияет на внутриглазное давление и не расширяет зрачки. Растворы, содержащие свыше 2% тетракаина, могут вызвать повреждение
эпителия роговицы и значительное расширение сосудов конъюнктивы.
Обычно для анестезии при глазных хирургических вмешательствах достаточно 0,5% раствора. При необходимости длительной анестезии используют глазные пленки с тетракаином (0,75 мг), изготовленные на ос-
Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию
Сложные эфиры
161
Замещенные амиды кислот
Рис. 6.1. Химические структуры некоторых местноанестезирующих средств
нове биорастворимого полимера. Для анестезии слизистых оболочек носа
и носоглотки используют 1–2% растворы тетракаина.
Поскольку тетракаин легко всасывается через слизистые оболочки, он
может вызвать резорбтивные токсические эффекты в виде возбуждения
ЦНС, сменяющегося ее угнетением. При тяжелых отравлениях наступает
смерть от паралича дыхательного центра. Для уменьшения всасывания
тетракаина к его растворам добавляют эпинефрин, что приводит также
к удлинению и усилению местноанестезирующего эффекта тетракаина.
Бумекаин (пиромекаин♠) близок по химической структуре к тримекаину, применяют для поверхностной анестезии в стоматологии в виде
0,5–2% растворов и 5% мази.
Бензокаин (анестезин♠) представляет собой этиловый эфир парааминобензойной кислоты; белый кристаллический порошок без запаха, слабогорького вкуса; вызывает на языке чувство онемения. В отличие от других
местных анестетиков малорастворим в воде, хорошо растворим в спирте,
жирных маслах.
В связи с малой растворимостью в воде препарат применяют для поверхностной анестезии в составе мазей, паст, присыпок при крапивни-
162
Часть II. Частная фармакология
це, заболеваниях кожи, сопровождающихся зудом, а также для обезболивания раневой и язвенной поверхностей. Используют также готовые
лекарственные препараты «Меновазин»♠ и «Ампровизоль»♠. Аэрозоль
«Ампровизоль»♠ содержит бензокаин, ментол♠, раствор эргокальциферола (витамин D2♠) в спирте, глицерин♠, прополис и этанол. Применяют для местного обезболивания при солнечных и термических ожогах
I–II степени. Для анестезии слизистых оболочек применяют 5–20% масляные растворы бензокаина.
Кроме того, бензокаин применяют в ректальных суппозиториях
при заболеваниях прямой кишки (трещины, зуд, геморрой), он входит
в состав комбинированных свечей «Анестезол»♠.
Внутрь принимают в порошках, таблетках и слизистых микстурах
для обезболивания слизистых оболочек при спазмах и болях в желудке,
повышенной чувствительности пищевода, при рвоте, морской и воздушной болезни. Входит в состав комбинированных таблеток «Белластезин»♠.
Прамокаин (прамоксин♠) — средство для поверхностной анестезии,
не относящееся к эфирам аминобензойной кислоты. Обладает достаточно
высокой активностью в отношении слизистых оболочек и кожи, однако
его раздражающее действие слишком выражено для анестезии слизистой
оболочки носа и глаз. Применяют при аллергии на производные аминобензойной кислоты.
6.2.2. Средства, применяемые преимущественно
для инфильтрационной и проводниковой анестезии
Прокаин (новокаин♠) представляет собой β-диэтиламиноэтиловый
эфир парааминобензойной кислоты, выпускают в виде гидрохлорида,
хорошо растворим в воде (1:1) и спирте (1:8). При введении в ткани прокаин вызывает выраженную анестезию продолжительностью 30–60 мин.
Обладает относительно низкой токсичностью.
Прокаин используют для инфильтрационной и проводниковой
анестезии. Для инфильтрационной анестезии применяют 0,25–0,5%
растворы; для анестезии по методу А.В. Вишневского (тугая ползучая
инфильтрация) — 0,125–0,25% растворы; для проводниковой анестезии — 1–2% растворы. Иногда прокаин используют для спинномозговой анестезии (5% раствор). Поскольку прокаин плохо проникает через
слизистые оболочки, для поверхностной анестезии его можно применять
только в достаточно высоких концентрациях — в виде 10% раствора.
В организме прокаин относительно быстро гидролизуется холинэстеразой плазмы крови и эстеразами тканей с образованием параамино-
Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию
163
бензойной кислоты и диэтиламиноэтанола. Парааминобензойная кислота по химическому строению близка к сульфаниламидам и является
их конкурентным антагонистом. Именно поэтому при одновременном
применении прокаина с сульфаниламидами их антимикробное действие
ослабляется. Диэтиламиноэтанол обладает умеренными сосудорасширяющими свойствами, что может способствовать всасыванию прокаина
в кровь. Для предупреждения всасывания к растворам прокаина добавляют 0,1% раствор эпинефрина. Причем это не только снижает возможность резорбтивного действия прокаина, но и усиливает и удлиняет его
местноанестезирующее действие.
При всасывании в кровь прокаин оказывает преимущественно угнетающее действие на нервную систему:
● угнетает висцеральные рефлексы и некоторые полисинаптические
спинальные рефлексы;
● уменьшает выделение ацетилхолина из преганглионарных волокон
(блокирует вегетативные ганглии) и окончаний двигательных волокон (в больших дозах нарушает нервно-мышечную передачу);
● уменьшает спазм гладких мышц;
● оказывает гипотензивное и кратковременное антиаритмическое
действия (понижает автоматизм и возбудимость кардиомиоцитов,
увеличивает эффективный рефрактерный период).
Тримекаин по химической структуре близок к лидокаину (относится к замещенным амидам), применяют в виде гидрохлорида. Тримекаин в 2–3 раза активнее прокаина и действует более продолжительно
(2–4 ч). По токсичности он также превышает прокаин. Применяют в основном для инфильтрационной (0,125–0,5% растворы) и проводниковой
(1–2% растворы) анестезии. Для спинномозговой анестезии используют
более высокие концентрации (5% раствор). При поверхностной анестезии
он уступает многим местным анестетикам (эффективен только при применении 2–5% растворов).
При резорбтивном действии тримекаин оказывает угнетающее влияние на ЦНС. Вызывает седативный и снотворный эффекты. При интоксикации возможны клонические судороги. Для уменьшения резорбтивных
токсических эффектов и удлинения местноанестезирующего действия
в растворы тримекаина добавляют эпинефрин.
Бупивакаин по химической структуре близок к лидокаину (относят
к замещенным амидам), используют в виде гидрохлорида. Бупивакаин — один из наиболее активных и длительно действующих местных
анестетиков. Применяют для инфильтрационной (0,25%), проводниковой (0,25–0,5%), эпидуральной (0,75%), спинномозговой (0,25–0,5%)
164
Часть II. Частная фармакология
анестезии; ретробульбарной блокады (0,75%). В акушерской и гинекологической практике используют только 0,25–0,5% растворы. Препарат
обеспечивает выраженную и длительную (от 3 до 10 ч и более) анестезию.
При интоксикации возможны судороги, угнетение сердечной деятельности (вплоть до остановки cepдца).
Мепивакаин представляет собой метильный аналог бупивакаина. Применяют в виде 1–3% растворов. Действует быстро и относительно длительно (около 3 ч).
Артикаин (ультракаин♠) — метиловый эфир 4-метил-3-[2-(пропиламино)-пропионамидо]-2-тиофенкарбоновой кислоты, используют
в виде гидрохлорида. Оказывает быстрое и относительно длительное
(1–3 ч) местноанестезирующее действие при инфильтрационной, проводниковой и спинномозговой анестезии. Применяемый в акушерской
практике артикаин (2% раствор) считают препаратом выбора, так как он
в значительно меньшей степени, чем другие местноанестезирующие средства, проникает через плацентарный барьер, вследствие чего не оказывает
вредного влияния на плод. Применяют артикаин в стоматологической
практике (вызывает анестезию даже при воспалительных заболеваниях
полости рта).
При использовании артикаина возможны побочные и токсические
эффекты: головная боль, помутнение в глазах, диплопия, подергивания
мышц; тошнота, рвота, в редких случаях — нарушение сознания (вплоть
до полной его потери). Возможны также аллергические реакции: отек
и покраснение кожи в месте инъекции, ангионевротический отек и др.
Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к самому
артикаину и содержащемуся в его готовых лекарственных формах консерванту, при выраженных нарушениях ритма сердца, закрытоугольной
глаукоме. Препарат не следует вводить внутривенно.
Для снижения резорбтивных токсических эффектов и удлинения действия артикаина в растворы анестетика добавляют эпинефрин.
6.2.3. Средства, применяемые для всех видов анестезии
Лидокаин (ксикаин♠) — 2-диэтиламино-2’,6’-ацетоксилидид, или α-диэтиламино-2,6-диметилацетанилид моногидрат, выпускают в виде гидрохлорида, хорошо растворим в воде, растворим в cпирте.
Лидокаин — замещенный амид, поэтому он медленнее метаболизируется в организме и действует более продолжительно, чем прокаин.
Лидокаин — эффективное местноанестезирующее средство, использующееся при всех видах местной анестезии: поверхностной, инфильтраци-
Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию
165
онной, проводниковой. По сравнению с прокаином он обладает большей
местноанестезирующей активностью (примерно в 2,5 раза). Кроме того,
лидокаин действует быстрее и в 2 раза продолжительнее, чем прокаин. Относительная токсичность лидокаина зависит от концентрации раствора.
В малых концентрациях (0,5%) он существенно не отличается по токсичности от прокаина; с увеличением концентрации (1–2%) токсичность
повышается.
Лидокаин применяют: для инфильтрационной анестезии при хирургических вмешательствах; для проводниковой анестезии в стоматологии,
хирургии конечностей; для блокады нервных сплетений; для эпидуральной и спинномозговой анестезии при операциях на органах малого таза,
нижних конечностях; для терминальной анестезии слизистых оболочек
в урологии, офтальмологии, стоматологии, при ожогах, при бронхоскопии и др.
Для анестезии растворы лидокаина применяют парентерально и местно. Количество раствора и его концентрация зависят от вида анестезии
и характера оперативного вмешательства.
При интоксикации лидокаином возможны головная боль, головокружение, сонливость, беспокойство, шум в ушах, онемение языка и слизистой оболочки рта, нарушение зрения, судорожные подергивания, тремор,
брадикардия. В тяжелых случаях возможно угнетение дыхания.
Для снижения резорбтивных токсических эффектов и удлинения местноанестезирующего действия в раствор лидокаина добавляют 0,1% раствор эпинефрина.
Лидокаин показан при непереносимости прокаина. В связи с тем,
что при метаболизме лидокаина не происходит образования парааминобензойной кислоты, он не снижает антимикробного действия сульфаниламидов.
Наряду с местноанестезирующей активностью лидокаин обладает
выраженными антиаритмическими свойствами, поэтому его применяют
также в качестве противоаритмического средства (см. главу «Антиаритмические средства»).
6.2. ВЯЖУЩИЕ, ОБВОЛАКИВАЮЩИЕ
И АДСОРБИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
Вяжущие, обволакивающие и адсорбирующие средства предохраняют
окончания чувствительных нервов от воздействия на них различных раздражающих факторов, в том числе раздражающих веществ.
166
Часть II. Частная фармакология
6.2.1. Вяжущие средства
Вяжущие средства вызывают частичную денатурацию белков слизи
или раневого экссудата. Образовавшаяся белковая пленка защищает чувствительные нервные окончания от действия раздражающих веществ,
снижая болевые ощущения. Кроме того, происходит местное сужение
сосудов, снижаются их проницаемость и выделение экссудата, что способствует уменьшению воспалительной реакции. Такое действие оказывают
многие вещества растительного происхождения (органические вяжущие
средства), а также слабые растворы солей некоторых металлов (неорганические вяжущие средства).
К органическим вяжущим средствам относят танин♠, отвар коры дуба,
настои травы зверобоя, листьев шалфея, цветков ромашки, плодов черники и др.
К неорганическим вяжущим средствам относят висмута субнитрат,
дерматол♠, ксероформ♠, свинца ацетат, квасцы♠ — KAl (SO4)2, цинка
сульфат, меди сульфат и др. Помимо вяжущего они оказывают некоторое противомикробное (антисептическое) действие, вызывая коагуляцию
белков микробных клеток.
Вяжущие средства применяют внутрь и местно.
Показания к применению вяжущих средств:
● острые воспалительные заболевания ЖКТ (назначают вяжущие средства растительного происхождения, которые в случае инфекционной
природы заболевания сочетают с антибактериальными препаратами);
● язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронические гастриты, дуодениты — применяют препараты растительного
происхождения, а также висмута субнитрат (входит в состав комплексных таблеток «Викаир»♠ и «Викалин»♠);
● острые и хронические воспалительные заболевания полости рта,
горла (назначают препараты растительного происхождения).
Кроме того, вяжущие средства применяют в виде глазных капель
при конъюнктивитах; в виде промываний при уретритах, вагинитах —
цинка сульфат; в виде промываний и примочек — свинца ацетат, квасцы♠.
В качестве вяжущего средства применяют галлодубильную кислоту,
известную под названием танин♠.
Танин♠ получают из чернильных орешков (Gallae turcicae), наростов
на молодых побегах малоазиатского дуба, или из некоторых растений семейства сумаховых.
Танин♠ используют при отравлении алкалоидами и солями тяжелых
металлов, с которыми танин образует малорастворимые соединения (вво-
Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию
167
дят 0,5% водный раствор танина♠ для промывания желудка с последующим удалением промывных вод). C некоторыми алкалоидами (морфин,
кокаин, атропин, никотин) танин♠ образует нестойкие соединения, требующие их быстрого удаления из желудка.
Танин♠ применяют для полоскания рта и горла в виде 1–2% раствора,
при ожогах и язвах — наружно в виде 3–10% растворов и мазей. Внутрь
при диарее применяют соединения танина♠ с белком (танальбин♠, теальбин♠) для избежания нежелательного осаждения танина на слизистой
оболочке желудка.
При гастритах, энтеритах применяют внутрь, при колитах внутрь
и в виде клизм настоев и отваров растений, содержащих танин♠ (травы
зверобоя, листьев шалфея, цветков ромашки; корневища змеевика, кровохлебки, лапчатки; ягод черники и черемухи, коры дуба).
При воспалительных заболеваниях кожи и слизистых оболочек (дерматиты, язвы, экземы) в виде присыпок и мазей применяют висмута
субнитрат, а также препараты дерматол♠ (висмута субгаллат), ксероформ♠
(трибромфенолят висмута основной), оказывающие вяжущее и антисептическое действия.
Эффект вяжущих средств непродолжителен и обратим, поэтому
их применяют повторно.
Обычно препараты этой группы хорошо переносимы. Побочные действия (тошнота, рвота, диспептические явления и др.) могут проявиться
лишь при длительном применении препаратов, содержащих металлы,
либо в случае индивидуальной их непереносимости.
В больших концентрациях соли тяжелых металлов могут оказывать
прижигающее действие. Растворы солей алюминия, серебра, меди, цинка используют как прижигающие (при обработке слизистых оболочек
и кожи, для удаления избыточных грануляций) или кровоостанавливающие средства (при неглубоких порезах).
6.2.2. Обволакивающие средства
Обволакивающие средства образуют с водой коллоидные растворы,
покрывающие слизистые оболочки и препятствующие действию на них
раздражающих веществ, защищая чувствительные нервные окончания.
К обволакивающим средствам относят крахмальную слизь, слизь из семян льна и др.
Растворы обволакивающих веществ образуют коллоидную пленку
на воспаленных участках, язвах и таким образом предохраняют ткани
и находящиеся в них окончания чувствительных нервов от раздражения.
168
Часть II. Частная фармакология
Именно поэтому обволакивающие средства оказывают местное противовоспалительное и болеутоляющее действия. Они находят применение
при воспалительных и язвенных поражениях слизистой оболочки желудка (гастрит, язвенная болезнь) и кишечника (энтероколит). Крахмальную
и льняную слизи назначают совместно или непосредственно перед приемом
ЛВ, обладающих раздражающими свойствами. Обволакивающие средства
назначают продолжительное время (2–3 нед) при отравлениях кислотами
и щелочами с целью защиты воспаленной и изъязвленной поверхности.
6.2.3. Адсорбирующие средства
Адсорбирующие средства — тонко измельченные порошкообразные
вещества, имеющие большую адсорбционную поверхность. Адсорбирующие вещества не должны растворяться в воде, оказывать раздражающее
действие и вступать во взаимодействие с другими веществами. Покрывая кожу или слизистые оболочки, эти вещества адсорбируют на своей
поверхности различные химические соединения и защищают чувствительные нервные окончания от их раздражающего действия. В качестве
адсорбирующего средства можно применять тальк (4SiO2 3MgO H2O), адсорбирующий при нанесении на кожу выделения потовых желез и предохраняющий кожу от механического раздражения. Тальк входит в состав
паст, обладающих подсушивающим действием.
Одно из основных адсорбирующих средств в медицинской практике — уголь активированный. Это уголь растительного или животного происхождения, тонко измельченный и поэтому имеющий большую адсорбирующую поверхность. Препарат назначают внутрь при отравлении
алкалоидами, солями тяжелых металлов, а также при пищевых интоксикациях. Применяют в виде взвеси в воде. При назначении внутрь уголь
активированный адсорбирует токсичные вещества и препятствует их всасыванию в ЖКТ. Кроме того, таблетки активированного угля назначают
при метеоризме (избыточном скоплении газов в кишечнике).
Вопросы и задания для самоконтроля
1. Для всех видов анестезии применяют:
а) прокаин;
б) тетракаин;
в) лидокаин;
г) кокаин;
д) бензокаин.
Глава 6. Средства, угнетающие афферентную иннервацию
169
2. Эффективность блокады проведения по нерву зависит от:
а) толщины нерва;
б) миелинизации нерва;
в) рН среды;
г) состояния натриевых каналов;
д) частоты импульсов, проводимых по нерву.
3. Местные анестетики связываются с потенциалозависимыми натриевыми каналами:
а) в состоянии покоя;
б) в активированном состоянии;
в) в неактивированном состоянии;
г) ковалентно;
д) только афферентных нервов.
4. Вяжущие средства:
а) раздражают рецепторы и вызывают локальное увеличение кровоснабжения;
б) используются при миозитах;
в) денатурируют белки раневой поверности;
г) используются при ожогах и язвах;
д) танин используют при отравлении морфином и солями тяжелых
металлов.
5. Обволакивающие средства:
а) обволакивают токсические вещества в ЖКТ и способствуют их выведению;
б) применяют при воспалительных и язвенных поражениях ЖКТ;
в) предохраняют нервные окончания пораженной области от раздражения;
г) сорбируют токсические вещества;
д) используются при отравлениях солями тяжелых металлов.
Глава 7
СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ОКОНЧАНИЯ
АФФЕРЕНТНЫХ НЕРВОВ
B медицинской практике используют вещества, возбуждающие окончания чувствительных нервных волокон (чувствительные рецепторы)
кожи и слизистых оболочек и не повреждающие расположенные рядом
ткани.
Некоторые вещества избирательно стимулируют определенные группы чувствительных рецепторов. К ним относят горечи (избирательно
возбуждают вкусовые рецепторы), рвотные и отхаркивающие средства
рефлекторного действия (избирательно возбуждают рецепторы желудка),
слабительные средства (избирательно возбуждают рецепторы кишечника). (Подробнее об этих препаратах см. разделы «Средства, влияющие
на функции органов пищеварения» и «Средства, влияющие на функции
органов дыхания»).
B медицинской практике используют также вещества, не избирательно стимулирующие чувствительные рецепторы кожи и слизистых оболочек, — раздражающие средства.
Раздражающие средства стимулируют окончания чувствительных нервов кожи и слизистых оболочек.
В качестве раздражающих средств используют горчичное эфирное масло, этанол (спирт этиловый♠) (20–40%), скипидар живичный, перцовый
пластырь♠, аммиак (раствор аммиака 10%♠), рацементол (ментол♠) и др.
Раздражающие вещества используют при воспалительных заболеваниях дыхательных путей, мышечных и суставных болях (миозитах, невритах,
артритах и т.д.).
В этом случае при воздействии на здоровые участки кожи, имеющие
сопряженную иннервацию с пораженными органами или тканями, раздражающие вещества оказывают отвлекающее действие, уменьшая болевые ощущения. Отвлекающий эффект объясняют взаимодействием
возбуждения, поступающего в ЦНС с пораженных органов, и возбуждения, поступающего с чувствительных рецепторов кожи, расположенных
над этими органами (сегментарное строение тела), при действии на них
Глава 7. Средства, стимулирующие окончания афферентных нервов
171
раздражающих веществ. При этом снижается восприятие афферентной
импульсации с патологически измененных органов и тканей.
При использовании раздражающих препаратов происходит также
улучшение трофики органов и тканей, вовлеченных в патологический
процесс. Трофическое действие раздражающих веществ объясняют тем,
что при возбуждении чувствительных рецепторов кожи активируется симпатическая иннервация пораженных органов и тканей. Полагают, что возбуждение распространяется от рецепторов кожи к пораженным органам
через разветвления постганглионарных симпатических волокон по типу
аксон-рефлекса (минуя ЦНС). Трофическое действие может осуществляться и путем обычного кожно-висцерального рефлекса (через ЦНС).
При раздражении кожи положительное влияние может оказывать высвобождение биологически активных веществ (гистамина, брадикинина
и др.).
Отвлекающее и трофическое действия оказывает горчичное эфирное
масло, которое выделяется при применении горчичников.
Горчичники — горчичная бумага, покрытая тонким слоем порошка
из семян горчицы, содержащих гликозид синигрин и фермент мирозин.
Перед употреблением горчичники помещают на короткое время в теплую
воду (примерно 38 °С). Эта температура является оптимальной для ферментативной реакции, в результате которой под влиянием мирозина
происходит расщепление синигрина с образованием действующего раздражающего вещества горчицы — эфирного горчичного масла (аллилизотиоцианата). Применяют горчичники при заболеваниях органов дыхания,
стенокардии, невралгиях, миалгиях. В результате уменьшаются болевые
ощущения, улучшается трофика соответствующих органов и тканей.
Для получения отвлекающего эффекта используют и другие раздражающие средства.
Спиртовые компрессы. Для компрессов применяют этанол (спирт этиловый 40%♠), так как именно в этой концентрации спирт оказывает выраженное раздражающее действие (в детской практике используют спирт
этиловый 20%♠).
Плоды перца стручкового, содержащие основной раздражающий гликозид капсаицин, используют для приготовления препаратов: настойки
перца стручкового, пластыря перцового♠, кремов и мазей («Никофлекс»♠,
«Эфкамон»♠).
Скипидар живичный (масло терпентинное очищенное♠) — продукт
перегонки живицы из сосны обыкновенной. Содержит липофильное вещество терпеновой структуры — α-пинен, проникающее через эпидермис
и раздражающее чувствительные нервные окончания. Оказывает отвле-
172
Часть II. Частная фармакология
кающее и антисептическое действия. Входит в состав мази скипидарной.
Отвлекающим действием обладает мазь «Финалгон»♠. Эти препараты применяют как отвлекающие средства при радикулитах, миозитах, артритах.
Раздражающие вещества, возбуждая чувствительные рецепторы слизистых оболочек, оказывают рефлекторное действие (возбуждение с чувствительных рецепторов передается по афферентным волокнам в ЦНС,
в результате чего изменяется состояние соответствующих нервных центров и иннервируемых ими органов). Рефлекторное действие раздражающих веществ используют при применении аммиака (раствора аммиака♠),
рацементола (ментола♠).
Аммиак (раствор аммиака♠, нашатырный спирт, NH4OH) используют
для рефлекторной стимуляции дыхательного центра при обморочных состояниях. Для этого вату, смоченную раствором аммиака♠, подносят к носу
больного. Вдыхание паров аммиака♠ приводит к возбуждению окончаний
чувствительных нервов верхних дыхательных путей. В результате рефлекторно возбуждается дыхательный центр, и больной приходит в сознание.
Однако вдыхание больших количеств паров аммиака♠ может вызвать резкое снижение частоты сердечных сокращений, остановку дыхания.
Рацементол (ментол♠) — основной компонент эфирного масла мяты
перечной (спирт терпенового ряда). Оказывает избирательное возбуждающее влияние на холодовые рецепторы, вызывает ощущение холода,
сменяемое местной анестезией. Раздражение ментолом♠ холодовых рецепторов полости рта сопровождается рефлекторным расширением спазмированных коронарных сосудов. На основе ментола выпускают препарат валидол♠ (25% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой
кислоты).
Применяют рацементол (ментол♠) при воспалительных заболеваниях
верхних дыхательных путей в виде капель, ингаляций и т.д.
Рацементол (ментол♠) как отвлекающее средство входит в состав многих комбинированных препаратов для наружного применения (меновазин♠, бороментол♠, эфкамон♠ и др.).
Вопросы и задания для самоконтроля
1. Укажите группы ЛВ, стимулирующих окончания афферентных нервов:
а) вяжущие средства;
б) горечи;
в) спирт этиловый;
г) отхаркивающие средства;
д) обволакивающие средства.
Глава 7. Средства, стимулирующие окончания афферентных нервов
2. Эффективность горчичников обусловлена:
а) антибактериальным действием;
б) повышением температуры кожи под горчичником;
в) стимуляцией аксон-рефлекса.
173
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ
НА ЭФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ
Эфферентная иннервация органов и тканей осуществляется из ЦНС
и представлена двигательными нервными волокнами, иннервирующими
скелетные мышцы (соматическая иннервация), и вегетативными нервными
волокнами, иннервирующими внутренние органы, кровеносные сосуды,
железы и др. (вегетативная иннервация).
Соматическая нервная система включает центральную часть — двигательные нервные клетки (мотонейроны), тела которых расположены
в головном и спинном мозге, и периферическую часть — длинные отростки мотонейронов (аксоны). Аксоны представляют собой двигательные нервные волокна, образующие контакты (синапсы) со скелетными
мышцами, так называемые нервно-мышечные синапсы.
В отличие от соматической вегетативная иннервация обеспечивается
двумя последовательно расположенными нейронами. Тела первых нейронов находятся в ЦНС. Аксоны этих нейронов выходят из ЦНС и заканчиваются в вегетативных ганглиях, поэтому их называют преганглионарными волокнами. В ганглиях эти волокна образуют синаптические
контакты со вторыми, ганглионарными, нейронами. Аксоны ганглионарных нейронов, называемые постганглионарными волокнами, оканчиваются
на клетках иннервируемых органов (эффекторных органов). Исключение
составляет вегетативная иннервация хромаффинных клеток мозгового
вещества надпочечников, эмбриогенетически родственных нейронам
симпатических ганглиев. Эти клетки иннервируются только преганглионарными нервными волокнами (схема 1).
Вегетативная нервная система состоит из симпатического и парасимпатического отделов, имеющих анатомические и физиологические различия (схема 2). В симпатической системе тела преганглионарных нейронов
находятся в боковых рогах торако-люмбального (грудного и поясничного) отдела спинного мозга, а в парасимпатической системе — в среднем
и продолговатом мозге и сакральном отделе (крестцовой части) спинного
мозга. Ганглии симпатической нервной системы локализованы вне иннервируемых органов — в двух симпатических стволах, расположенных
по обе стороны позвоночника (вертебральные ганглии), а также в сим-
Средства, действующие на эфферентную иннервацию
175
Схема 1. Схема эфферентной иннервации: АЦХ — ацетилхолин; Адр — адреналин;
НА — норадреналин; М-ХР — М-холинорецепторы; Н-ХР — Н-холинорецепторы;
А, Б, В, Г, Д — холинергические синапсы; Г — нервно-мышечный синапс; Е — адренергический синапс; 1 — ганглий парасимпатической системы; 2 — ганглий
симпатической системы
патических узлах (верхний и средний шейные узлы, чревное сплетение,
верхний и нижний брыжеечные узлы). Парасимпатические ганглии локализованы в непосредственной близости или внутри эффекторных органов
(интрамуральные ганглии).
Передача возбуждения с преганглионарных волокон на постганглионарные нейроны в симпатических и парасимпатических ганглиях
осуществляется с помощью медиатора ацетилхолина. Ацетилхолин выделяется также из окончаний нервных волокон, иннервирующих хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников, эмбриогенетически
Схема 2. Схема вегетативной нервной системы
Парасимпатическая
иннервация
s)
gu
(n.
va
Симпатическая
иннервация
176
Часть II. Частная фармакология
Средства, действующие на эфферентную иннервацию
177
родственные нейронам симпатических ганглиев (эти клетки выделяют
адреналин и норадреналин). Кроме того, ацетилхолин является медиатором, передающим возбуждение с постганглионарных парасимпатических
нервных волокон на эффекторные органы (см. схему 1). Передача возбуждения, осуществляемая посредством ацетилхолина, называется холинергической. Холинергическими называют также и нервные волокна,
выделяющие ацетилхолин.
Передача возбуждения с постганглионарных симпатических нервных
волокон на эффекторные органы осуществляется другим медиатором —
норадреналином и называется адренергической. Нервные волокна, выделяющие норадреналин, также называются адренергическими. Исключение
составляют постганглионарные симпатические волокна, иннервирующие
большинство потовых желез, и пилоэректоры (эти симпатические волокна выделяют ацетилхолин и поэтому относятся к холинергическим).
Основные эффекты возбуждения симпатической иннервации:
● расширение зрачков (мидриаз) вследствие сокращения радиальной
мышцы радужки;
● увеличение силы и частоты сердечных сокращений (увеличение
сердечного выброса);
● увеличение скорости проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (облегчение атриовентрикулярной проводимости);
● повышение автоматизма проводящей системы сердца;
● сужение кровеносных сосудов;
● повышение АД вследствие увеличения сердечного выброса и сужения сосудов.
Основные эффекты возбуждения парасимпатической иннервации:
● сужение зрачков (миоз) вследствие сокращения круговой мышцы
радужки;
● спазм аккомодации (зрение устанавливается на ближнюю точку
видения) вследствие сокращения цилиарной (ресничной) мышцы;
● уменьшение ЧСС;
● уменьшение скорости проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (ухудшение атриовентрикулярной проводимости);
● повышение тонуса бронхов;
● повышение тонуса гладких мышц ЖКТ, мочевого пузыря (тонус
сфинктеров снижается), миометрия;
● увеличение секреции бронхиальных желез, пищеварительных желез
(слюнных желез, желез ЖКТ), слезных и носоглоточных желез.
ЛВ, влияющие на эфферентную иннервацию, действуют в области синапсов, т.е. контактов между окончаниями нервных волокон и ганглио-
178
Часть II. Частная фармакология
нарными клетками или клетками эффекторных органов. Синапсы (от греч.
sinapsis — соединение, связь) состоят из трех основных элементов: пресинаптической мембраны (мембраны нервного окончания), синаптической
щели и постсинаптической мембраны (часть мембраны иннервируемой
клетки, которая непосредственно граничит с нервным окончанием).
В нервных окончаниях происходит синтез медиатора и его депонирование в синаптических пузырьках (везикулах). При деполяризации пресинаптической мембраны, вызываемой нервными импульсами, происходят
выделение (экзоцитоз) содержимого везикул и высвобождение медиатора
в синаптическую щель. Медиатор диффундирует через синаптическую
щель и возбуждает специфические рецепторы, находящиеся на постсинаптической мембране. Возбуждение рецепторов на постсинаптической
мембране клеток эффекторных органов приводит к усилению или угнетению их функции. Синапсы, в которых передача возбуждения осуществляется медиатором ацетилхолином, называют холинергическими, а синапсы,
медиатором которых является норадреналин, — адренергическими.
Выделяют 2 основные группы веществ, действующих на эфферентную
иннервацию:
● средства, действующие на холинергические синапсы;
● средства, действующие на адренергические синапсы.
Глава 8
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ
НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
Холинергические синапсы локализованы во внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна, в вегетативных
ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах. Передача возбуждения в холинергических синапсах происходит с помощью ацетилхолина.
Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических
нервов из ацетил-КоА и холина при участии фермента холинацетилтрансферазы (холинацетилазы) и депонируется в синаптических пузырьках (везикулах). Под влиянием нервных импульсов ацетилхолин высвобождается
из везикул в синаптическую щель. Происходит это следующим образом.
Распространяющийся по аксону импульс вызывает деполяризацию пресинаптической мембраны окончания холинергического нерва, в результате чего открываются потенциалозависимые кальциевые каналы, через
которые ионы кальция проникают в нервное окончание. Концентрация
Са2+ в цитоплазме нервного окончания повышается, способствуя слиянию мембраны везикул с пресинаптической мембраной (слияние происходит вследствие взаимодействия белков везикулярной и пресинаптической мембран) и выделению содержимого везикул в синаптическую щель
(рис. 8.1). Этот процесс носит название экзоцитоза. Слиянию везикулярной и пресинаптической мембран и, следовательно, высвобождению ацетилхолина в синаптическую щель препятствует ботулинический токсин.
Высвобождение ацетилхолина блокируют также вещества, снижающие
поступление Са2+ в цитоплазму нервных окончаний, например аминогликозидные антибиотики, ионы магния.
После высвобождения в синаптическую щель ацетилхолин стимулирует холинорецепторы, локализованные на постсинаптической и пресинаптической мембранах холинергических синапсов.
В синаптической щели ацетилхолин очень быстро гидролизуется
ферментом ацетилхолинэстеразой с образованием холина и уксусной
кислоты. Холин захватывается нервными окончаниями (подвергается
180
Часть II. Частная фармакология
холин
АцКоА
Гемихолиний
Na+
Везамикол
АцКоА+холин
АцХ
Ca++
АцХ
Ca++
Ботулинический
токсин
АцХ
холин
М-холиномиметики
М-холиноблокаторы
ацетат
Ганглиоблокаторы
Курареподобные средства
Антихолинэстеразные средства
Рис. 8.1. Схема холинергического синапса. Локализация действия веществ, влияющих на холинергическую иннервацию: АцХ — ацетилхолин; АцКоА — ацетилкоэнзим А; Н-ХР — никотиновый холинорецептор; М-ХР — мускариновый холинорецептор; АХЭ — ацетилхолинэстераза; SNAPs — synaptosome-associated proteins;
VAMPs — vesicle-associated membrane proteins
обратному нейрональному захвату) и вновь включается в синтез ацетилхолина. В плазме крови, печени и других органах присутствует фермент
бутирилхолинэстераза (псевдохолинэстераза, ложная холинэстераза),
которая также может инактивировать ацетилхолин.
На передачу возбуждения в холинергических синапсах могут воздействовать вещества, оказывающие влияние на следующие процессы:
● синтез ацетилхолина и его депонирование в везикулах;
● высвобождение ацетилхолина;
● взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами;
● гидролиз ацетилхолина в синаптической щели;
● обратный нейрональный захват холина.
Депонирование ацетилхолина в везикулах уменьшает везамикол,
блокирующий транспорт ацетилхолина из цитоплазмы в везикулы. Высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель стимулирует аминопиридин (пимадин♠). Блокирует высвобождение ацетилхолина ботулинический токсин. Обратный нейрональный захват холина ингибирует
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
181
гемихолиний, блокирующий транспортные белки пресинаптической
мембраны нервного окончания (см. рис. 8.1). Однако эти вещества (за исключением препаратов ботулинического токсина) не нашли применение
в качестве ЛС.
В медицинской практике в основном используют вещества, непосредственно взаимодействующие с холинорецепторами: холиномиметики (вещества, стимулирующие холинорецепторы) и холиноблокаторы (вещества,
блокирующие холинорецепторы и препятствующие действию на них ацетилхолина). Применяют также вещества, ингибирующие гидролиз ацетилхолина, — ингибиторы ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные средства).
8.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
В этой группе выделяют:
● холиномиметики — вещества, подобно ацетилхолину непосредственно стимулирующие холинорецепторы;
● антихолинэстеразные средства, ингибирущие ацетилхолинэстеразу,
повышающие концентрацию ацетилхолина в синаптической щели,
усиливающие и пролонгирующие действие ацетилхолина.
8.1.1. Холиномиметики
Холинорецепторы разных холинергических синапсов одинаково
чувствительны к ацетилхолину, однако проявляют неодинаковую чувствительность к другим веществам. Холинорецепторы, локализованные
в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний
постганглионарных парасимпатических волокон, проявляют высокую
чувствительность к мускарину (алкалоиду, выделенному из некоторых
видов мухоморов). Такие рецепторы называют мускариночувствительными, или М-холинорецепторами.
Холинорецепторы, расположенные в постсинаптической мембране
нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных
клеток мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках (находящихся в месте деления общих сонных артерий) и на концевой пластинке скелетных мышц (в нервно-мышечных синапсах), наиболее чувствительны к никотину и поэтому называются никотиночувствительными
рецепторами, или Н-холинорецепторами. Эти рецепторы подразделяются
на Н-холинорецепторы нейронального типа (Нн) и Н-холинорецепторы
182
Часть II. Частная фармакология
мышечного типа (Нм), различающиеся по локализации (табл. 8.1) и чувствительности к фармакологическим веществам.
Таблица 8.1. Подтипы холинорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией
Подтипы
холинорецепторов
Локализация рецепторов
Эффекты, вызываемые
стимуляцией холинорецепторов
М-холинорецепторы
Выделение гистамина, стимулиМ1
ЦНС: диффузно располорующего секрецию хлористоводоженные холинергические
родной кислоты париетальными
синапсы в коре головного
мозга, среднем мозге, ство- клетками желудка
ле и спинном мозге.
Энтерохромаффиноподобные клетки желудка
М2
Сердце
Уменьшение ЧСС.
Снижение сократительной
активности предсердий.
Угнетение проводимости
и удлинение рефрактерного
периода в атриовентрикулярном узле
Пресинаптическая мембра- Снижение высвобождения ацена окончаний постганглио- тилхолина
нарных парасимпатических
волокон
М3
Круговая мышца радужной Сокращение, сужение зрачков.
Сокращение, спазм аккомодации
(иннервируемые) оболочки.
(глаз устанавливается на ближЦилиарная (ресничная)
нюю точку видения)
мышца глаза
Повышение тонуса (за исключеГладкие мышцы бронхов,
желудка, кишечника, желч- нием сфинктеров) и усиление
моторики желудка, кишечника
ного пузыря и желчных
протоков, мочевого пузыря, и мочевого пузыря, повышение
тонуса миометрия.
матки.
Повышение секреции
Экзокринные железы
(бронхиальные железы,
железы желудка, кишечника, слюнные, слезные, носоглоточные и потовые железы)
М3 (неиннерви- Эндотелиальные клетки
Выделение эндотелиального реруемые)
кровеносных сосудов
лаксирующего фактора (NО), вызывающего расслабление гладких
мышц сосудов
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
183
Окончание табл. 8.1
Подтипы
холинорецепторов
Нм
Нн
Локализация рецепторов
Эффекты, вызываемые
стимуляцией холинорецепторов
Н-холинорецепторы
Скелетные мышцы
Сокращение
Вегетативные ганглии.
Возбуждение ганглионарных нейЭнтерохромаффинные
ронов.
клетки мозгового вещества Секреция адреналина и норадренадпочечников.
налина.
Каротидные клубочки
Рефлекторное возбуждение дыхательного и сосудодвигательного
центров
Вещества, избирательно блокирующие Нн-холинорецепторы ганглиев мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, называются ганглиоблокаторами, а вещества, преимущественно блокирующие
Нм-холинорецепторы скелетных мышц, — курареподобными средствами.
Среди холиномиметиков выделяют вещества, преимущественно стимулирующие М-холинорецепторы (М-холиномиметики),
Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики) или оба подтипа холинорецепторов одновременно (М-, Н-холиномиметики).
Классификация холиномиметиков:
, цевимелин;
● М-холиномиметики: мускарин, пилокарпин, ацеклидин
● Н-холиномиметики: никотин, цитизин (цититон♠), лобелин; ♠
● М-, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахол (карбахолин ).
М-холиномиметики
М-холиномиметики стимулируют М-холинорецепторы, расположенные в мембране клеток эффекторных органов и тканей, получающих
парасимпатическую иннервацию (см. рис. 8.2). М-холинорецепторы подразделяют на несколько подтипов, проявляющих неодинаковую чувствительность к разным фармакологическим веществам. Известно 5 подтипов
М-холинорецепторов (М1, М2, М3, М4, М5). Наиболее подробно изучены
М1-, М2- и М3-холинорецепторы (см. табл. 8.1). Все М-холинорецепторы
относятся к мембранным рецепторам, взаимодействующим с G-белками,
а через них с ферментами или ионными каналами.
Так, М2-холинорецепторы мембран кардиомиоцитов взаимодействуют с Gi-белками, угнетающими аденилатциклазу. При их стимуляции
в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФзависимых протеинкиназ, фосфорилирующих белки. Нарушается фос-
184
Часть II. Частная фармакология
форилирование кальциевых каналов кардиомиоцитов, в результате чего
во время деполяризации мембраны в кардиомиоциты поступает меньше
Са2+. Это приводит к замедлению спонтанной диастолической деполяризации и, следовательно, к снижению автоматизма синоатриального узла
и ЧСС. Кроме того, при стимуляции М2-холинорецепторов активируются
калиевые каналы, усиливается выход калия из клетки и возникает гиперполяризация мембраны. Вход Са2+ через потенциалозависимые каналы
в кардиомиоциты при этом снижается, что также способствует развитию
тормозных эффектов. Уменьшаются также сократимость предсердий
и атриовентрикулярная проводимость, рефрактерный период в атриовентрикулярном узле удлиняется. Напротив, в предсердиях рефрактерный
период укорачивается, проведение импульсов по предсердиям ускоряется. Влияние парасимпатической иннервации на желудочки выражено
в меньшей степени, поэтому при стимуляции М2-холинорецепторов сократимость желудочков по сравнению с предсердиями снижается незначительно.
М2-холинорецепторы локализованы также на пресинаптической
мембране окончаний постганглионарных парасимпатических волокон.
При их возбуждении уменьшается выделение ацетилхолина в синаптическую щель.
М3-холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных
желез взаимодействуют с Gq-белками, активирующими фосфолипазу С.
При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран образуется инозитол-1,4,5-трифосфат, способствующий высвобождению Са2+
из саркоплазматического ретикулума (внутриклеточного депо кальция).
В результате при стимуляции М3-холинорецепторов в цитоплазме увеличивается концентрация Са2+, что вызывает повышение тонуса гладких
мышц внутренних органов и увеличение секреции экзокринных желез.
В мембранах эндотелиальных клеток сосудов находятся неиннервируемые (внесинаптические) М3-холинорецепторы. При их стимуляции
увеличиваются синтез и высвобождение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (NO), вызывающего расслабление
гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению АД.
М1-холинорецепторы также сопряжены с Gq-белками. Стимуляция
М1-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка приводит к повышению концентрации цитоплазматического Са2+ и увеличению секреции этими клетками гистамина. Гистамин, в свою очередь,
действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хло-
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
185
ристоводородной кислоты. Подтипы М-холинорецепторов и эффекты,
вызываемые их стимуляцией, представлены в табл. 8.1.
Прототип М-холиномиметиков — алкалоид мускарин (рис. 8.2), содержащийся в ядовитых грибах (мухоморах). Мускарин вызывает эффекты, связанные со стимуляцией всех подтипов М-холинорецепторов,
приведенных в табл. 8.1. Через ГЭБ мускарин не проникает и поэтому
не оказывает существенного влияния на ЦНС. Мускарин не используют в качестве ЛС. При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, проявляется его токсическое действие, связанное с возбуждением М-холинорецепторов. При этом отмечают сужение зрачков, спазм
аккомодации, обильное слюнотечение и потоотделение, брадикардию
и снижение АД, повышение тонуса бронхов и секреции бронхиальных
желез (проявляется ощущением удушья), спастические боли в животе,
диарею, тошноту и рвоту. Центральные эффекты при отравлении мухоморами вызваны содержащимися в них галлюциногенами (иботеновая
кислота, мусцимол). При тяжелом отравлении развиваются гипертермия, миоклонус, судороги и кома. При отравлении мухоморами проводят промывание желудка, дают энтеросорбенты и солевые слабительные.
Для устранения М-холиномиметического действия мускарина применяют
М-холиноблокатор атропин. М-холиномиметическим действием обладает также алкалоид ареколин, содержащийся в семенах растения Areca
catechu, произрастающей в субконтинентальной Индии и на прилегающих
островах. Ареколин вызывает эйфорию, поэтому листья и семена (орехи
Четвертичные аммониевые
соединения
Третичные аммониевые
соединения
Рис. 8.2. Химические структуры некоторых М-холиномиметиков
186
Часть II. Частная фармакология
бетель) в смеси с другими компонентами (листья перечного растения Piper
betle и др.) используются местным населением как легкое наркотическое
средство под названием бетель.
Пилокарпин — алкалоид листьев кустарника Pilocarpus pinnatifolius
Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин, применяемый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на М-холинорецепторы
и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы
(см. табл. 8.1). Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез
(слюнных, слезных, потовых), поэтому его иногда в небольших дозах
(5–10 мг) назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта), которая может быть результатом радиационного
облучения области головы и шеи или болезни Шегрена. В ряде стран
выпускают препарат пилокарпина для введения внутрь (салаген ).
Но поскольку пилокарпин, будучи третичным амином (см. рис. 8.2),
и, следовательно, неполярным липофильным соединением, проникает в ЦНС и обладает довольно высокой токсичностью, его в основном
применяют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения
внутриглазного давления.
Величина внутриглазного давления зависит от двух процессов: образования и оттока внутриглазной жидкости (водянистой влаги глаза).
Внутриглазная жидкость продуцируется ресничным телом, а оттекает
через дренажную систему угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей). Эта дренажная система включает трабекулярную сеть
(гребешковую связку) и венозный синус склеры (шлеммов канал). Через
щелевидные пространства между трабекулами (фонтановы пространства) трабекулярной сети жидкость фильтруется в шлеммов канал, а оттуда по коллекторным сосудам оттекает в поверхностные вены склеры
(рис. 8.3).
Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток. Отток внутриглазной
жидкости во многом зависит от размера зрачка, величина которого регулируется двумя мышцами радужной оболочки: круговой (m. sphincter
pupillae) и радиальной (m. dilatator pupillae). Круговая мышца иннервируется парасимпатическими волокнами (n. oculomotorius), а радиальная —
симпатическими (n. sympaticus). При сокращении круговой мышцы зрачок
сужается, а при сокращении радиальной мышцы — расширяется.
Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используют при лечении глаукомы — заболевания, характеризующегося постоянным или периодическим повышением внутриглазного давления, что мо-
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
187
Рис. 8.3. Действие на глаз веществ, влияющих на холинергическую иннервацию
(толщиной стрелки показана интенсивность оттока внутриглазной жидкости)
жет привести к атрофии зрительного нерва и потере зрения. Глаукома
бывает закрытоугольной и открытоугольной. Закрытоугольная форма
развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза, чаще
всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки. Внутриглазное давление при этом может повышаться до 60–80 мм рт.ст. (в норме
внутриглазное давление составляет 16–26 мм рт.ст.). Открытоугольная
форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла передней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриглазной
жидкости; сам угол при этом открыт.
188
Часть II. Частная фармакология
Пилокарпин, как и все М-холиномиметики, вызывает сокращение
круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз), а также
сокращение цилиарной (ресничной) мышцы.
В связи со способностью сужать зрачки (миотическое действие) пилокарпин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоугольной формы глаукомы, и в этом случае его используют в первую очередь
(препарат выбора). При сужении зрачков радужная оболочка становится
тоньше, способствуя раскрытию угла передней камеры глаза (между радужкой и роговицей) и оттоку внутриглазной жидкости через фонтановы
пространства в шлеммов канал. Это приводит к снижению внутриглазного
давления. При закрытоугольной форме глаукомы пилокарпин часто применяют перед оперативным вмешательством и для купирования острого
приступа глаукомы.
Назначают пилокарпин и при открытоугольной форме глаукомы,
при которой имеет значение действие пилокарпина на цилиарную мышцу.
Сокращение цилиарной мышцы вызывает натяжение трабекул гребешковой связки, вследствие чего фонтановы пространства увеличиваются
в размерах, и улучшается отток внутриглазной жидкости.
Пилокарпин применяют в виде 1–2% водных растворов (продолжительность действия 4–8 ч), растворов с добавлением полимерных соединений,
оказывающих пролонгированное действие (8–12 ч), мазей и специальных
глазных пленок из полимерного материала (глазные пленки с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1–2 раза в сутки). Выпускают комбинированные препараты, содержащие пилокарпин с эпинефрином (глазные
пленки пиларен♠) и пилокарпин с тимололом (глазные капли фотил♠).
Вызываемое пилокарпином сокращение ресничной мышцы приводит
к расслаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, и он приобретает более выпуклую форму.
При увеличении кривизны хрусталика повышается его преломляющая
способность — глаз устанавливается на ближнюю точку видения (лучше
видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, называемое спазмом аккомодации, относится к побочным эффектам пилокарпина. Кроме
того, пилокарпин вызывает макропсию (предметы кажутся увеличенными
и видны нечетко). При длительном применении пилокарпина возможны
фиброзные изменения внутриглазных мышц, необратимый миоз, повышение проницаемости капилляров, появление отеков и кровоизлияний.
В связи с этим один раз в год рекомендуется прерывать лечение пилокарпином на несколько месяцев с заменой его на тимолол. Пилокарпин
и другие М-холиномиметики в глазных лекарственных формах противопоказаны при ирите и иридоциклите.
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
189
При закапывании в конъюнктивальный мешок пилокарпин практически не всасывается в кровь и не оказывает заметного резорбтивного
действия. При системном введении пилокарпин вызывает все эффекты
возбуждения парасимпатической системы, а проникая в ЦНС, может провоцировать приступы эпилепсии. В экспериментальных исследованиях
на животных пилокарпин используется для создания модели эпилепсии.
Ацеклидин — синтетическое соединение с прямым стимулирующим
действием на М-холинорецепторы, вызывает все эффекты, связанные
с возбуждением этих рецепторов (см. табл. 8.1).
Ацеклидин можно применять местно (инстиллировать в конъюнктивальный мешок) для понижения внутриглазного давления при глаукоме.
После однократной инстилляции снижение уровня внутриглазного давления продолжается до 6 ч. Однако растворы ацеклидина обладают местнораздражающим действием и могут вызвать раздражение конъюнктивы.
В связи с меньшей по сравнению с пилокарпином токсичностью ацеклидин можно применять для резорбтивного действия при атонии кишечника и мочевого пузыря, пониженном тонусе матки и маточных кровотечениях в послеродовом периоде. Назначают внутрь и парентерально.
Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных
органов, снижение АД. Вследствие того, что ацеклидин повышает тонус
гладких мышц бронхов, он противопоказан при бронхиальной астме
и обструктивной болезни легких. Противопоказан ацеклидин при стенокардии, брадикардии, язвенной болезни желудка и гиперацидном гастрите (повышает секрецию НСl), при беременности (повышает тонус
миометрия).
Бетанехол  — синтетический М-холиномиметик, применяемый
при атонии кишечника и мочевого пузыря. Назначают внутрь и парентерально. Побочные эффекты и противопоказания такие же, как у ацеклидина.
Цевимелин — агонист М1- и М3-холинорецепторов с преимущественным действием на М3-холинорецепторы, используется для повышения
секреции слюнных желез при ксеростомии, вызванной болезнью Шегрена
или радиационным облучением области головы и шеи.
При передозировке М-холиномиметиков используют их антагонисты — М-холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные вещества).
Н-холиномиметики
К этой группе относят алкалоиды никотин, лобелин, цитизин, действующие преимущественно на Н-холинорецепторы нейронального типа,
локализованные на нейронах симпатических и парасимпатических ган-
190
Часть II. Частная фармакология
глиев, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и ЦНС. На Н-холинорецепторы скелетных мышц
эти вещества действуют в значительно больших дозах.
Н-холинорецепторы относят к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами (см. рис. 2.2). По структуре это гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Так,
Н-холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых
субъединиц (α, α, β, γ, δ), окружающих ионный (натриевый) канал.
При связывании двух молекул ацетилхолина с α-субъединицами происходит открытие Na+-канала. Ионы Na+ поступают в клетку, что приводит к деполяризации постсинаптической мембраны концевой пластинки
скелетных мышц и мышечному сокращению. Н-холинорецепторы нейронального (ганглионарного) типа имеют такую же структуру, но в отличие
от Нм-холинорецепторов состоят из α- и β-субъединиц различных подтипов. Различия α- и β-субъединиц этих рецепторов, по-видимому, определяют разнообразие эффектов, опосредуемых Н-холинорецепторами
нейронального типа в ЦНС и вегетативных ганглиях.
Никотин — алкалоид, содержащийся в листьях табака (Nicotiana
tabacum, Nicotiana rustica). Никотин попадает в организм человека во время
курения табака, примерно 3 мг за время курения одной сигареты (смертельная доза никотина — 60 мг). Никотин быстро всасывается со слизистых оболочек дыхательных путей (также хорошо проникает через неповрежденную кожу).
Никотин стимулирует Н-холинорецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (повышает выделение адреналина и норадреналина) и каротидных клубочков (стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры).
Стимуляция симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников
и каротидных клубочков приводит к наиболее характерным для никотина
эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличению ЧСС,
сужению сосудов и повышению АД. Стимуляция парасимпатических ганглиев вызывает повышение тонуса и моторики кишечника и повышение
Рис. 8.4. Химические структуры некоторых Н-холиномиметиков
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
191
секреции экзокринных желез (большие дозы никотина оказывают на эти
процессы угнетающее влияние). Стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев также является причиной брадикардии, которую
можно наблюдать в начале действия никотина.
В связи с тем, что никотин обладает высокой липофильностью (третичный амин, см. рис. 8.4), он быстро проникает через ГЭБ в ткани мозга.
В ЦНС никотин вызывает высвобождение дофамина, некоторых других
биогенных аминов и возбуждающих аминокислот, с чем связывают субъективные приятные ощущения, возникающие у курильщиков. В небольших дозах никотин стимулирует дыхательный центр, а в больших дозах
вызывает его угнетение вплоть до остановки дыхания (паралич дыхательного центра). В больших дозах никотин вызывает тремор и судороги.
Действуя на триггерную зону рвотного центра, никотин может вызвать
тошноту и рвоту.
Никотин метаболизируется в печени и выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. Таким образом, он быстро элиминируется из организма (t½ 1,5–2 ч). К действию никотина быстро развивается
толерантность (привыкание).
Острое отравление никотином может произойти при попадании растворов никотина на кожу или слизистые оболочки. При этом отмечают
гиперсаливацию, тошноту, рвоту, диарею, брадикардию, сменяющуюся
тахикардией, повышение АД, одышку, а затем угнетение дыхания, возможны судороги. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
Основная мера помощи — искусственное дыхание.
При курении табака возможно хроническое отравление никотином,
а также другими токсичными веществами, содержащимися в табачном дыме и оказывающими раздражающее и канцерогенное действия.
Для большинства курильщиков типичны воспалительные заболевания
дыхательных путей, например хронический бронхит; чаще отмечают рак
легких. Повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний.
К никотину развивается психическая зависимость, при прекращении
курения у курильщиков возникает синдром отмены, связанный с возникновением тягостных ощущений, снижением работоспособности.
Для уменьшения синдрома отмены рекомендуют в период отвыкания
от курения использовать жевательную резинку, содержащую никотин (2
или 4 мг), или трансдермальную терапевтическую систему (специальный
накожный пластырь, в течение 24 ч равномерно выделяющий небольшие
количества никотина).
В медицинской практике иногда используют Н-холиномиметики лобелин и цитизин.
192
Часть II. Частная фармакология
Лобелин — алкалоид тропического растения Lobelia inflata, третичный
амин (см. рис. 8.4). Стимулируя Н-холинорецепторы каротидных клубочков, лобелин рефлекторно возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры. Вначале лобелин, возбуждая центр блуждающего нерва
в продолговатом мозге, вызывает брадикардию и снижение АД, но затем
вследствие стимуляции Н-холинорецепторов симпатических ганглиев
и мозгового вещества надпочечников АД повышается.
Цитизин — алкалоид, содержащийся в растениях ракитник (Cytisus
Laburnum) и термопсис (Thermopsis Lanceolata), вторичный амин. По действию сходен с лобелином, но несколько сильнее возбуждает дыхательный
центр. Выпускается в виде 0,15% раствора под названием «Цититон»♠.
В отличие от лобелина цитизин вызывает только прессорный эффект (повышает АД).
Цитизин и лобелин входят в состав таблеток «Табекс»♠ и «Лобесил»♠,
применяемых для облегчения отвыкания от курения. Препарат цититон♠
и раствор лобелина иногда вводят внутривенно для рефлекторной стимуляции дыхания. Действуют эти вещества кратковременно (в течение
2–5 мин). Однако эти препараты эффективны только при сохранении
рефлекторной возбудимости дыхательного центра. Поэтому их не применяют при отравлении веществами, снижающими рефлекторную возбудимость дыхательного центра (снотворные средства, средства для наркоза). Применяют их редко при отравлении угарным газом и асфиксии
новорожденных (в основном в тех случаях, когда невозможно провести
искусственную вентиляцию легких). При передозировке эти вещества
могут вызвать рвоту, тонико-клонические судороги и остановку сердца.
Противопоказаны при артериальной гипертензии, атеросклерозе, отеке
легких.
М-, Н-холиномиметики
Ацетилхолин — нейромедиатор, передающий возбуждение во всех холинергических синапсах, стимулирует как М-, так и Н-холинорецепторы.
Ацетилхолин выпускают в виде лиофилизированного препарата ацетилхолин-хлорида♠. При введении ацетилхолина в организм преобладают его
эффекты, связанные со стимуляцией М-холинорецепторов: брадикардия,
расширение сосудов и понижение АД, повышение тонуса и усиление перистальтики ЖКТ, повышение тонуса гладких мышц бронхов, желчного
и мочевого пузыря, матки, усиление секреции бронхиальных, пищеварительных и др. экзокринных желез. Действие ацетилхолина на частоту сердечных сокращений (ЧСС) может осложняться возникновением
рефлекторных эффектов со стороны симпатической системы и зависит
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
193
от вводимой дозы: при внутривенной инфузии ацетилхолина со скоростью
20–50 мкг/мин снижение АД (вследствие расширения сосудов) сопровождается рефлекторным повышением ЧСС. При введении более высоких
доз превалирует прямое действие ацетилхолина на М-холинорецепторы,
и он, несмотря на снижение АД, вызывает брадикардию и угнетение атриовентрикулярной проводимости. Стимулирующее влияние ацетилхолина
на периферические Н-холинорецепторы (никотиноподобное действие)
проявляется при блокаде М-холинорецепторов (атропином). В результате
на фоне атропина ацетилхолин вызывает тахикардию, сужение сосудов и,
как следствие, повышение АД. Происходит это вследствие возбуждения
симпатических ганглиев, повышения выделения адреналина хромаффинными клетками мозгового вещества надпочечников и стимуляции
каротидных клубочков.
В очень больших дозах ацетилхолин может вызвать стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны и блокаду передачи возбуждения
в холинергических синапсах.
По химической структуре ацетилхолин — четвертичное аммониевое
соединение (см. рис. 8.2), поэтому плохо проникает через ГЭБ и не оказывает существенного влияния на ЦНС. В организме ацетилхолин быстро
разрушается холинэстеразой плазмы крови и синаптической ацетилхолинэстеразой, поэтому оказывает кратковременное действие, продолжающееся всего несколько минут.
Ацетилхолин используется в экспериментальных исследованиях. Медицинское применение ацетилхолина весьма ограничено. Его сосудорасширяющее действие иногда используют при спазмах периферических
сосудов (перемежающаяся хромота) и артерий сетчатки. Для этих целей
используют отечественный препарат ацетилхолин-хлорид♠, вводят подкожно или внутримышечно. В сочетаниях с другими препаратами применяют местно для сужения зрачка при глазных хирургических операциях.
Карбахол (карбахолин♠) — аналог ацетилхолина, но в отличие от него
практически не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэтому действует
более продолжительно (в течение 1–1,5 ч). Вызывает такие же фармакологические эффекты. Раствор карбахола в виде глазных капель можно
использовать при глаукоме и парентерально при атонии мочевого пузыря.
8.1.2. Антихолинэстеразные средства
Антихолинэстеразные средства ингибируют ацетилхолинэстеразу —
фермент, гидролизующий ацетилхолин в синаптической щели, и холинэстеразу плазмы крови (бутирилхолинэстераза, псевдохолинэстераза,
194
Часть II. Частная фармакология
ложная холинэстераза). Ингибирование ацетилхолинэстеразы в холинергических синапсах приводит к повышению концентрации ацетилхолина
в синаптической щели, вследствие чего значительно усиливается и удлиняется действие ацетилхолина. Таким образом, все эффекты антихолинэстеразных средств вызваны эндогенным ацетилхолином.
При введении антихолинэстеразных средств стимулирующее действие
ацетилхолина на М-холинорецепторы приводит к сужению зрачков, спазму аккомодации, брадикардии, снижению сердечного выброса, повышению тонуса гладких мышц бронхов, тонуса и моторики ЖКТ, мочевого
пузыря, увеличению секреции экзокринных желез. Антихолинэстеразные средства практически не влияют на тонус сосудов. Связано это с тем,
что в сосудах находятся в основном неиннервируемые (внесинаптические) М3-холинорецепторы. АД снижается гораздо в меньшей степени,
чем при введении М-холиномиметиков (в основном за счет снижения
сердечного выброса).
При введении антихолинэстеразных средств из Н-холиномиметических
эффектов ацетилхолина наиболее отчетливо проявляется его стимулирующее влияние на нервно-мышечную передачу, в результате чего повышается тонус скелетных мышц.
Стимулирующее влияние ацетилхолина на вегетативные ганглии проявляется в меньшей степени. Однако при введении больших доз антихолинэстеразных средств стимуляция Н-холинорецепторов симпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников
и каротидных клубочков может привести к возникновению тахикардии
и повышению АД. Антихолинэстеразные средства, проникающие через
ГЭБ, оказывают возбуждающее действие на ЦНС.
По характеру взаимодействия с ацетилхолинэстеразой различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необратимого действия.
Антихолинэстеразные средства обратимого действия
К ним относят физостигмин (эзерин), неостигмина метилсульфат
(прозерин♠), пиридостигмина бромид (калимин♠), ривастигмин (экселон♠), галантамина гидробромид (реминил♠, нивалин♠), донепезил (арисепт♠), эдрофоний (тензилон).
Ацетилхолинэстераза имеет два активных центра: анионный и эстеразный. Положительно заряженный четвертичный атом азота в молекуле ацетилхолина связывается с анионным центром (с карбоксильной
группой остатка глутаминовой кислоты), а углерод карбонильной группы — с эстеразным центром (с ОН-группой остатка серина). В результате
происходит гидролиз ацетилхолина с образованием холина и ацетилиро-
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
195
ванного фермента (ковалентно связанного с ацетильной группой). Отщепление ацетильной группы и, как следствие, восстановление активности
ацетилхолинэстеразы происходят очень быстро. Весь процесс гидролиза
ацетилхолина занимает приблизительно 100–150 мкс.
Многие антихолинэстеразные вещества (физостигмин, неостигмина
метилсульфат, пиридостигмина бромид, ривастигмин и некоторые другие) являются эфирами карбаминовой кислоты — карбаматами (рис. 8.5).
Эти вещества подобно ацетилхолину связываются как с анионным,
так и с эстеразным центрами ацетилхолинэстеразы и подвергаются гидролизу, при этом ацетилхолинэстераза в своем эстеразном центре (через
ОН-группу остатка серина) оказывается ковалентно связанной с карбамильной группой. Гидролиз этой более прочной связи происходит
Четвертичные
аммониевые соединения
2
Третичные
аммониевые соединения
5
Рис. 8.5. Химические структуры некоторых антихолинэстеразных средств обратимого действия
196
Часть II. Частная фармакология
медленнее — от 30 мин до нескольких часов. Это определяет продолжительность действия карбаматов. Препараты этой группы ингибируют
ацетилхолинэстеразу в течение 3–6 ч. Другие обратимые ингибиторы
ацетилхолинэстеразы (эдрофоний, галантамин, донепезил) связываются посредством нековалентных связей только с одним центром фермента и препятствуют его взаимодействию с ацетилхолином. Эдрофоний
связывается с анионным центром ацетилхолинэстеразы при участии непрочных электростатических и водородных связей. Этот комплекс существует 5–10 мин, поэтому эдрофоний оказывает кратковременное
антихолинэстеразное действие. Эдрофоний — полярное гидрофильное
соединение (четвертичный амин), быстро выводится из организма. Донепезил и галантамин обладают большим сродством к ферменту и действуют намного продолжительнее. Эти вещества в отличие от эдрофония являются третичными аминами (см. рис 8.5) и проникают через
ГЭБ в ткани мозга.
Неостигмина метилсульфат (прозерин♠) — синтетическое соединение,
содержащее четвертичный атом азота (см. рис. 8.5), плохо проникает через
ГЭБ. Обладает выраженной антихолинэстеразной активностью, усиливая
и удлиняя действие ацетилхолина преимущественно в периферических
холинергических синапсах. При применении неостигмина метилсульфата
преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической
иннервации.
Фармакологические эффекты неостигмина. Неостигмин вызывает сужение зрачков (вследствие сокращения круговой мышцы радужки), что приводит к понижению внутриглазного давления (открывается угол передней
камеры глаза и облегчается отток внутриглазной жидкости через фонтановы пространства в шлеммов канал). Одновременно развивается спазм
аккомодации (вследствие сокращения цилиарной мышцы расслабляется
циннова связка — хрусталик становится более выпуклым, и глаз устанавливается на ближнюю точку видения). Неостигмин вызывает брадикардию и замедление атриовентрикулярной проводимости, повышает тонус
бронхов, тонус и моторику ЖКТ, тонус и сократительную активность
мочевого пузыря, матки, секрецию экзокринных желез. Из эффектов
неостигмина, вызываемых стимуляцией Н-холинорецепторов, отмечают действие на нервно-мышечные синапсы. Облегчение нервно-мышечной передачи и повышение тонуса скелетных мышц связано не только
с ингибированием ацетилхолинэстеразы и увеличением концентрации
ацетилхолина в синаптической щели, но и с прямым стимулирующим
действием неостигмина на Нм-холинорецепторы скелетных мышц. Этот
эффект в особенности выражен при пониженном тонусе скелетной му-
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
197
скулатуры, связанном с патологическими состояниями или введением
курареподобных средств.
В клинической практике в основном используют стимулирующее действие неостигмина на тонус скелетных мышц и тонус гладких мышц ЖКТ
и мочевого пузыря.
Основные показания к применению неостигмина:
● миастения (аутоиммунное заболевание, при котором образуются
антитела к Н-холинорецепторам скелетных мышц, вследствие чего
уменьшается их количество; проявляется мышечной слабостью
и повышенной утомляемостью скелетных мышц, в тяжелых случаях возможно нарушение дыхания из-за ослабления сократимости
дыхательных мышц); препарат назначают внутрь, под кожу и внутримышечно, при миастеническом кризе — внутривенно;
● послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря; препарат
вводят внутрь, под кожу или внутримышечно;
● в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего конкурентного типа действия для снятия остаточного нервномышечного блока; препарат вводят внутривенно;
● редко — при закрытоугольной глаукоме.
Неостигмин будучи полярным гидрофильным соединением после приема внутрь всасывается из ЖКТ не полностью (дозы для приема внутрь
в 30 раз превышают дозы для парентерального введения), действует непродолжительно (2–4 ч).
Побочные эффекты неостигмина связаны со стимуляцией М-холинорецепторов: тошнота, рвота, диарея, гиперсаливация, брадикардия, снижение АД, повышение тонуса бронхов. Для устранения этих симптомов
можно использовать атропин. Стимуляция Нм-холинорецепторов высокими концентрациями ацетилхолина может вызвать подергивание скелетных мышц. Увеличение дозы неостигмина повышает и удлиняет действие
ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе, что может вызвать стойкую
деполяризацию постсинаптической мембраны (деполяризационный блок)
и угнетение нервно-мышечной передачи. Поэтому при передозировке препарата наряду с усилением симптомов, связанных со стимуляцией парасимпатической системы, возможно усиление симптомов миастении вследствие нарушения нервно-мышечной передачи (холинергический криз).
Препарат противопоказан при эпилепсии, болезни Паркинсона, стенокардии, нарушениях проводящей системы сердца, бронхиальной астме,
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других заболеваниях, при которых усиление парасимпатических влияний на органы
и ткани нежелательно.
198
Часть II. Частная фармакология
Пиридостигмина бромид — четвертичное аммониевое соединение,
не проникает через ГЭБ, действует подобно неостигмину, но более продолжительно (около 6 ч). В основном его применяют при лечении миастении, а также при атонии кишечника и мочевого пузыря, назначают
внутрь и парентерально. По сравнению с неостигмином обладает менее выраженным мускариноподобным действием. Побочные эффекты
и противопоказания аналогичны таковым для неостигмина метилсульфата. При передозировке пиридостигмина бромида возможен холинергический криз.
Другой длительно действующий препарат, применяемый при миастении, — амбенония хлорид (оксазил♠) — оказывает эффект продолжительностью до 10 ч, принимают внутрь. Амбенония хлорид является четвертичным аммониевым соединением, не проникает через ГЭБ.
Эдрофоний — короткодействующий препарат (продолжительность
действия 5–15 мин), четвертичный амин, оказывает периферическое
действие. Применяют для диагностики миастении, вводят внутривенно
(эффект наступает через 30–60 с). Повышение тонуса скелетных мышц
после введения препарата является признаком заболевания.
Эдрофоний также используют для дифференциальной диагностики
между холинергическим кризом, вызванным передозировкой антихолинэстеразных средств при лечении миастении, и обострением миастении. При передозировке антихолинэстеразных средств (неостигмина
метилсульфата, пиридостигмина бромида) вместо ожидаемого улучшения состояния отмечают мышечную слабость, связанную со стойкой
деполяризацией постсинаптической мембраны, что препятствует передаче возбуждения в нервно-мышечных синапсах (деполяризационный
блок). В такой ситуации введение эдрофония не вызывает повышения
тонуса скелетных мышц и может даже усилить мышечную слабость (благодаря небольшой продолжительности действия препарата этот эффект
исчезает быстро).
Эдрофоний применяют также в качестве антагониста курареподобных средств антидеполяризующего типа действия.
Физостигмин — алкалоид калабарских бобов, семян древовидного кустарника Physostigma venenosum, произрастающего в Западной Африке,
был первым антихолинэстеразным веществом, которое стали применять
в медицинской практике — сначала как антидот при отравлении беленой,
а затем при глаукоме. В больших концентрациях физостигмин может непосредственно стимулировать холинорецепторы.
Поскольку физостигмин по структуре является третичным амином
(см. рис. 8.5) и хорошо проникает через ГЭБ, его можно использовать
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
199
как антидот при отравлении холиноблокаторами, проникающими в ЦНС
(например, атропином). Растворы физостигмина салицилата используют
в глазной практике при закрытоугольной форме глаукомы (в основном
при острых приступах) как миотическое средство, облегчающее отток
внутриглазной жидкости. По эффективности физостигмин превосходит пилокарпин (в большей степени снижает внутриглазное давление),
но вследствие сильного сокращения радужной оболочки при его применении возникают болевые ощущения в глазах и надбровных дугах.
Кроме того, физостигмин послужил прототипом для создания ЛВ,
используемых при лечении болезни Альцгеймера. Это заболевание характеризуется прогрессирующей потерей памяти и развитием слабоумия,
что связывают с атрофией нейронов коры и подкорковых структур мозга,
в том числе холинергических нейронов. При этом отмечают снижение
концентрации ацетилхолина в тканях мозга, что явилось основанием
для использования антихолинэстеразных средств.
Сам физостигмин в настоящее время при болезни Альцгеймера не применяют по причине непродолжительного действия и выраженных побочных эффектов, связанных со стимуляцией периферических холинорецепторов. Препарат такрин (когнекс), ранее рекомендованный
к применению при болезни Альцгеймера, имеет ограниченное использование, так как обладает многими побочными эффектами, наиболее
серьезное из которых — нарушение функции печени.
Галантамин, алкалоид, выделенный из луковиц и цветков растений
рода Galanthus (в виде галантамина гидробромида под названием реминил)♠, ривастигмин (экселон♠) и донепезил (арисепт♠), которые в настоящее время применяются при болезни Альцгеймера и других видах
деменции, имеют определенные преимущества. Эти вещества, особенно ривастигмин, в меньшей степени ингибируют ацетилхолинэстеразу периферических тканей (скелетных мышц, внутренних органов),
чем ацетилхолинэстеразу мозга, и поэтому вызывают менее выраженные
побочные эффекты, связанные со стимуляцией периферических холинорецепторов. Кроме того, они не обладают характерной для такрина♠
гепатотоксичностью. Препараты оказывают продолжительное антихолинэстеразное действие (донепезил назначают 1 раз, а галантамин
и ривастигмин — 2 раза в сутки). Ривастигмин выпускают также в виде
трансдермальных терапевтических систем для накожного применения
(продолжительность действия — 24 ч).
Курсовое применение этих препаратов способствует улучшению памяти, внимания, речи и других когнитивных функций, частично уменьшаются и другие проявления болезни Альцгеймера.
200
Часть II. Частная фармакология
Антихолинэстеразные средства, проникающие в ЦНС, в небольших
дозах оказывая благотворное стимулирующее действие (повышение
внимания, укорочение рефлекторных реакций), в высоких дозах могут
вызвать генерализованные судороги с последующей комой и угнетением
дыхания. Среди побочных эффектов отмечают тошноту, рвоту, диарею,
головокружение, головную боль и др.
Галантамина гидробромид (нивалин♠), кроме того, назначают при параличах скелетных мышц, связанных с нарушениями ЦНС, например
при остаточных явлениях после перенесенного полиомиелита, спастических формах церебрального паралича. Кроме того, препарат используют при атонии кишечника и мочевого пузыря, при миастении, вводят
подкожно. Препарат также применяют как антагонист курареподобных
средств антидеполяризующего действия, вводят внутривенно.
Некоторые обратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы из группы
карбаматов используются в сельском хозяйстве в качестве инсектицидов.
Первым таким продуктом был карбосульфан, разработанный в США. В настоящее время эти вещества используются под разными названиями. Проникая через слизистые оболочки и кожу, карбаматы могут вызвать тяжелую
интоксикацию, симптомы и методы лечения которой такие же, как при отравлении фосфорорганическими соединениями — ФОС. Но в отличие
от необратимых ингибиторов ацетилхолинэстеразы карбаматы вызывают
менее выраженные нарушения и действуют менее продолжительно (вследствие быстрого восстановления активности фермента), поэтому при интоксикации этими веществами нет необходимости использовать реактиваторы
холинэстераз. Введение атропина в дозах, достаточных для конкурентного вытеснения ацетилхолина из связи с холинорецепторами, является
неотложным мероприятием, необходимым для устранения симптомов
как при отравлении инсектицидами, так и при передозировке антихолинэстеразных средств обратимого действия медицинского назначения.
Ипидакрин (нейромидин♠) обладает слабой антихолинэстеразной активностью и непосредственно стимулирует проведение импульсов в холинергических синапсах, блокируя калиевые каналы мембран нервных
клеток, способствует ее деполяризации. Действует как в периферической
нервной системе, так и в ЦНС. Применяется по тем же показаниям,
что и другие антихолинэстеразные средства: для лечения миастении и миастенического криза, при невритах, полиневритах, параличах и парезах
центрального происхождения, деменции, включая болезнь Альцгеймера.
Назначают также при атонии кишечника и слабости родовой деятельности. Побочные эффекты и противопоказания такие же, как у других
антихолинэстеразных средств.
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
201
Антихолинэстеразные средства необратимого действия
К этой группе относят ФОС, ингибирующие ацетилхолинэстеразу
за счет образования ковалентных связей между фосфорильным остатком
ФОС и ОН-группой серина в эстеразном центре фермента. Эти связи очень прочные и гидролизуются очень медленно (в течение сотен
часов). Поэтому ФОС ингибируют ацетилхолинэстеразу практически
необратимо.
В медицинской практике ФОС применяют только местно, что связано с их высокой токсичностью. Препараты армин♠ и экотиопат могут быть использованы в качестве миотических средств для снижения
внутриглазного давления при глаукоме. Экотиопат — гидрофильное
полярное соединение, плохо проникает через конъюнктиву, поэтому
при его применении меньше опасность возникновения системных побочных эффектов. Продолжительность действия около 4 сут. В отличие
от других ФОС экотиопат устойчив в водном растворе.
В основном ФОС, такие как карбофос (малатион), тиофос (паратион),
используются с немедицинскими целями — в сельском хозяйстве в качестве инсектицидов для уничтожения насекомых, вредителей растений.
В организме млекопитающих и более интенсивно у насекомых они превращаются в активные метаболиты — малаоксон и параоксон, в которых
атом серы замещен на атом кислорода. Некоторые ФОС использовались
как боевые отравляющие вещества (зоман). Поскольку ФОС обладают
высокой липофильностью, они легко всасываются через неповрежденную кожу и слизистые оболочки, с поверхности легких, поэтому нередко
бывают причиной отравлений. Попав в организм, значительная часть
ФОС депонируется в жировой ткани, сорбируется на эндотелии сосудов
и эритроцитах, проникает в липиды клеточных мембран и, выделяясь
с желчью в просвет кишечника, подвергается энтерогепатической циркуляции. В результате продолжительного пребывания ФОС в организме
могут возникать повторные интоксикации.
Симптомы и принципы лечения острого отравления ФОС. При острых
отравлениях ФОС наблюдаются эффекты возбуждения как М-, так
и Н-холинорецепторов. Эти эффекты связаны со значительной концентрацией ацетилхолина в холинергических синапсах и проявляются
в чрезмерной степени. М-холиномиметические эффекты проявляются
в виде сильного миоза (сужение зрачков до размеров булавочной головки), слезотечения, профузного потоотделения, обильной саливации,
спазма бронхов и повышения секреции бронхиальных желез, ощущения
удушья. Возникают рвота, спастические боли в животе, диарея, непроизвольное мочеиспускание, брадикардия и снижение АД. Развитие та-
202
Часть II. Частная фармакология
хикардии и повышение АД связаны с преимущественной стимуляцией
Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового вещества
надпочечников, стимуляцией сосудодвигательного центра. Вследствие
стимуляции Н-холинорецепторов скелетных мышц вначале возникают
мышечные подергивания, затем — паралич скелетной мускулатуры вследствие стойкой деполяризации постсинаптической мембраны. Со стороны
ЦНС отмечаются спутанность сознания, психомоторное возбуждение судороги, коматозное состояние. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.
При попадании ФОС на кожу и слизистые оболочки следует быстро
вытереть кожу сухим ватным тампоном и промыть 5–6% раствором натрия гидрокарбоната и теплой водой с мылом, а при введении внутрь —
промыть желудок и дать адсорбирующие и слабительные средства. Если
вещество всосалось в кровь, для ускорения его выведения применяют
форсированный диурез. Используют также гемодиализ, гемосорбцию,
перитонеальный диализ.
Поскольку основные симптомы острого отравления ФОС вызываются стимуляцией М-холинорецепторов, для их устранения применяют
М-холиноблокаторы, чаще всего атропин, который вводят внутривенно
в больших дозах (2–4 мл 0,1% раствора). Применяют также реактиваторы холинэстеразы — вещества, восстанавливающие активность
фермента.
Реактиваторы холинэстеразы содержат в молекуле оксимную группу
(–NOH), обладающую высоким сродством к атому фосфора. Они взаимодействуют с фосфорильными остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, дефосфорилируют фермент и таким образом восстанавливают его активность. Реактиваторы холинэстеразы эффективны только
в течение нескольких часов после отравления. Это связано с изменением
химических связей между ацетилхолинэстеразой и остатками ФОС («старением» комплекса), в результате чего этот комплекс становится более
устойчивым к действию реактиваторов.
В качестве реактиваторов холинэстеразы применяют тримедоксима
бромид (дипироксим♠), аллоксим♠ и изонитрозин♠. Тримедоксима бромид
и аллоксим♠ относятся к четвертичным аммониевым соединениям, которые плохо проникают через ГЭБ. Изонитрозин♠ — третичный амин, хорошо проникает в ЦНС и устраняет не только периферические, но и центральные эффекты ФОС. Препараты используют в неотложной помощи
в условиях стационара, вводят парентерально. Реактиваторы холинэстеразы не применяют при отравлениях антихолинэстеразными средствами
обратимого действия.
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
203
8.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
К препаратам этой группы относят вещества, блокирующие
М-холинорецепторы (М-холиноблокаторы), Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (ганглиоблокаторы) и вещества, блокирующие
Н-холинорецепторы скелетных мышц (курареподобные средства).
8.2.1. М-холиноблокаторы
М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы, локализованные на мембране клеток эффекторных органов, препятствуя их взаимодействию с ацетилхолином. Поскольку М-холинорецепторы располагаются в органах и тканях, получающих парасимпатическую иннервацию,
М-холиноблокаторы, устраняя ее влияние, вызывают эффекты, противоположные эффектам возбуждения парасимпатической нервной системы.
М-холиноблокаторы вызывают:
● расширение зрачков (мидриаз);
● паралич аккомодации (глаз устанавливается на дальнюю точку видения);
● повышение ЧСС (тахикардию);
● повышение атриовентрикулярной проводимости;
● снижение тонуса гладких мышц бронхов;
● снижение тонуса и моторики ЖКТ и мочевого пузыря;
● уменьшение секреции бронхиальных и пищеварительных желез.
Кроме того, М-холиноблокаторы устраняют влияние симпатической
системы на секрецию потовых желез, получающих симпатическую холинергическую иннервацию, уменьшая их секрецию.
Среди М-холиноблокаторов выделяют вещества растительного происхождения и синтетические соединения.
К веществам растительного происхождения относятся алкалоиды тропанового ряда, полученные из растений семейства пасленовых
(Solanaceae): красавки (Atropa belladonna), белены (Hyosciamus niger), дурмана (Datura stramonium) и скополии (Scopolia carniolica).
Главный алкалоид этих растений — L-гиосциамин, который при выделении превращается в рацемическую смесь L- и D-гиосциамина — атропин. Атропин по химической структуре представляет собой сложный эфир
тропина и D-, L-троповой кислоты (рис. 8.6), относится к третичным аминам (липофильным неполярным соединениям), получен синтетическим
путем. В тех же растениях содержится другой алкалоид с М-холиноблоки-
204
Часть II. Частная фармакология
рующей активностью — сложный эфир скопина и троповой кислоты —
скополамин (l-гиосцин). Из крестовника широколистного (Senecio platyphyllus) выделен алкалоид платифиллин (производное метилпирролизидина).
Атропин — наиболее известный М-холиноблокатор, поэтому другие
препараты этой группы часто называют атропиноподобными средствами.
Атропин блокирует М1-, М2- и М3-подтипы холинорецепторов и устраняет влияние парасимпатической иннервации на многие органы и ткани,
поэтому обладает широким спектром фармакологического действия.
Фармакологические эффекты атропина. Блокируя М3-холинорецепторы
круговой мышцы радужной оболочки, атропин вызывает ее расслабление, вследствие чего происходит расширение зрачков (мидриаз). Он также
вызывает расслабление ресничной (цилиарной) мышцы. Это приводит
к натяжению цинновой связки, вследствие чего уменьшается кривизна
хрусталика (снижается его преломляющая способность) — глаз устанавливается на дальнюю точку видения. Такое состояние называют параличом аккомодации. При расширении зрачков и расслаблении цилиарной
мышцы нарушается отток внутриглазной жидкости, и у больных глаукомой может повыситься внутриглазное давление. В связи с этим атропин
и другие М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме.
Атропин, блокируя М2-холинорецепторы сердца, устраняет тормозное
влияние блуждающего нерва (вагуса) на синоатриальный узел и повышает
его автоматизм — возникает тахикардия. Блокада тормозного влияния вагуса на атриовентрикулярный узел приводит к повышению атриовентрикулярной проводимости. В связи с тем, что атропин стимулирует центры
блуждающего нерва в ЦНС, тахикардии может предшествовать кратковременная брадикардия, возникающая при применении низких доз атропина
(этому также может способствовать усиление выделения ацетилхолина
вследствие блокады пресинаптических М2-холинорецепторов).
Блокируя М3-холинорецепторы гладкомышечных клеток, атропин
устраняет стимулирующее влияние парасимпатической иннервации
на гладкие мышцы бронхов, желудка, кишечника, мочевого пузыря, желчевыводящих протоков и снижает их тонус, моторику ЖКТ и сокращения
детрузора мочевого пузыря. Тонус сфинктеров при этом повышается.
Рис. 8.6. Химическая структура атропина
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
205
Атропин блокирует М3-холинорецепторы экзокринных желез (желез
внешней секреции) и уменьшает секрецию бронхиальных, слюнных желез, желез желудка и поджелудочной железы, слезных, носоглоточных
и потовых желез.
Атропин блокирует М1-холинорецепторы энтерохромаффиноподобных клеток желудка, уменьшая выделение гистамина, стимулирующего секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка. В результате секреция хлористоводородной кислоты
снижается.
Атропин блокирует неиннервируемые М3-холинорецепторы эндотелия сосудов, но при этом не вызывает изменения тонуса сосудов. Однако
он препятствует взаимодействию рецепторов с М-холиномиметическими
веществами и устраняет их сосудорасширяющее действие.
Многие из этих эффектов атропина (и других М-холиноблокаторов)
используют в медицинской практике.
Показания к применению атропина. Способность атропина вызывать
расширение зрачков используют в офтальмологии для исследования
глазного дна, а также для лечения воспалительных заболеваний (ириты,
иридоциклиты) и травм глаза, так как при расширении зрачка снижается опасность образования спаек между радужкой и капсулой хрусталика.
Вызываемый атропином паралич аккомодации (циклоплегия) позволяет
использовать его для определения истинной рефракции глаза (определение преломляющей способности хрусталика). После инстилляции в глаз
0,5–1% раствора атропина максимальное расширение зрачка наблюдается
через 30–40 мин, паралич аккомодации — через 1–3 ч. Действие атропина
на величину зрачков и аккомодацию сохраняется в течение 10–14 дней.
Продолжительное расширение зрачков — преимущество атропина при лечении воспалительных заболеваний глаза. При длительном применении
атропина возможны местное раздражение и гиперемия конъюнктив, развитие конъюнктивита. Системные реакции при закапывании атропина
в глаз (гипертермия, сухость во рту) чаще возникают у маленьких детей
и лиц преклонного возраста.
В связи со способностью повышать атриовентрикулярную проводимость атропин применяют при атриовентрикулярном блоке вагусного
происхождения. Используют его также при синусовой брадикардии.
В связи с тем, что атропин понижает тонус бронхов и уменьшает
секрецию бронхиальных желез, его можно применять как бронхолитическое средство для купирования и предупреждения бронхоспазма.
Однако в настоящее время с этой целью в основном используют другие
М-холиноблокаторы — ипратропий♠, тиотропий♠ и тровентол♠, которые
206
Часть II. Частная фармакология
вводят ингаляционно. Эти вещества — четвертичные аммониевые соединения, в отличие от атропина они плохо всасываются в кровь с поверхности легких (а также из кишечника при проглатывании) и практически
не вызывают системных побочных эффектов.
Эффект уменьшения секреции хлористоводородной кислоты париетальными клетками желудка позволяет использовать атропин и некоторые
другие М-холиноблокаторы при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Это действие атропина связано с блокадой нескольких подтипов М-холинорецепторов, в том числе М3-холинорецепторов
париетальных клеток, секретирующих хлористоводородную кислоту,
и М1-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка, выделяющих гистамин (гистамин стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты париетальными клетками). В настоящее время
из препаратов этой группы при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в основном используют избирательный блокатор
М1-холинорецепторов — пирензепин. Пирензепин снижает секрецию хлористоводородной кислоты в меньшей степени, чем атропин, но в отличие
от атропина практически не вызывает побочных эффектов, связанных
с блокадой М2- и М3-холинорецепторов.
Атропин снижает тонус гладких мышц и обладает сильным спазмолитическим действием, поэтому он применяется при болезненных спазмах
гладкомышечных органов (коликах): спазмах кишечника (кишечная колика), желчных протоков (печеночная колика); в меньшей степени атропин эффективен при почечной колике.
Атропин уменьшает секрецию трипсиногена поджелудочной железой,
поэтому его можно применять в лечении острого панкреатита (при остром
панкреатите трипсиноген превращается в трипсин непосредственно в тканях поджелудочной железы, что приводит к ее разрушению).
Атропин применяют в анестезиологии для премедикации перед хирургическими операциями, при этом атропин, блокируя М2-холинорецепторы
сердца, предупреждает рефлекторную брадикардию и возможность рефлекторной остановки сердца. При этом полезной также является способность атропина уменьшать секрецию слюнных и бронхиальных желез,
снижать риск развития рефлекторного ларингоспазма и оказывать противорвотное действие.
Атропин используют как специфический антидот при отравлении
М-холиномиметиками и антихолинэстеразными средствами.
Кроме того, атропин, проникая через ГЭБ, блокирует М-холинорецепторы экстрапирамидной системы и может уменьшать проявления
болезни Паркинсона: тремор, ригидность, гипокинезию. В настоящее
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
207
время в качестве противопаркинсонических средств используют центральные М-холиноблокаторы: тригексифенидил (циклодол♠), бипериден
(акинетон♠), которые преимущественно блокируют М-холинорецепторы
ЦНС и в отличие от атропина оказывают менее выраженные периферические побочные эффекты.
Применяют атропин в виде атропина сульфата♠ внутрь, парентерально
и местно в виде глазных лекарственных форм. Внутрь назначают за 30–
40 мин до еды. Атропин хорошо всасывается из кишечника и быстро проникает в ЦНС (в течение 30–60 мин). Метаболизируется в печени путем
гидролиза с образованием тропина и троповой кислоты. Период полуэлиминации составляет около 2 ч. Выводится почками (около 30–50%
в неизмененном виде). Продолжительность действия при введении внутрь
составляет 4–6 ч.
Побочные эффекты атропина. При применении атропина возникают следующие побочные эффекты, связанные с блокадой М-холинорецепторов
в различных органах и тканях:
● сухость во рту вследствие снижения секреции слюнных желез;
● нарушение ближнего видения вследствие паралича аккомодации;
● повышение ЧСС (тахикардия);
● обстипация (запор) вследствие снижения тонуса и перистальтики
ЖКТ и повышения тонуса сфинктеров;
● нарушение мочеиспускания вследствие снижения тонуса и моторики стенки мочевого пузыря и повышения тонуса сфинктера.
Атропин вызывает повышение внутриглазного давления, поэтому он
противопоказан при глаукоме. Вследствие задержки мочеиспускания
атропин противопоказан при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Атропин противопоказан также при тахиаритмиях,
атонии кишечника.
Симптомы и принципы лечения острого отравления атропином. В больших дозах атропин вызывает эффекты, связанные со стимулирующим
действием на ЦНС: двигательное и психическое возбуждение, сильное
беспокойство, нарушение памяти, координации. Эти эффекты возникают в основном при отравлении атропином. Кроме того, для отравления
атропином характерны:
● расширение зрачков и затуманенность зрения;
● фотофобия (светобоязнь);
● ощущение присутствия песка в глазах вследствие снижения секреции слезных желез;
● сухость слизистых оболочек полости рта, носоглотки, гортани,
что может привести к нарушению глотания и речи;
208
Часть II. Частная фармакология
● жажда, сухость, покраснение кожи и повышение температуры тела
(вследствие нарушения потоотделения и теплоотдачи; у детей температура может повышаться до 42 °С);
● тахикардия (160–190 в минуту), экстрасистолы, ишемия миокарда;
● головная боль, головокружение;
● задержка мочеиспускания;
● в тяжелых случаях возникают зрительные и слуховые галлюцинации,
бред, возможны судороги, которые сменяются состоянием угнетения и комой.
Смерть наступает от паралича дыхательного центра (летальная доза
для взрослых 100 мг).
Частой причиной отравления, особенно у детей, бывает употребление
растений, содержащих атропин (красавка, дурман, белена, летальная доза
для детей — 10 мг — содержится в 2–3 ягодах красавки). Появление токсических концентраций атропина в крови может быть при передозировке
атропина, а также при его закапывании в глаз. Симптомы интоксикации
могут вызвать и другие средства с М-холиноблокирующей активностью,
например трициклические антидепрессанты имипрамин и амитриптилин, антипсихотическое средство аминазин♠.
Для устранения эффектов атропина парентерально вводят антихолинэстеразные средства, проникающие в ЦНС (физостигмин, галантамин).
Другие меры при отравлении атропином состоят в промывании желудка
раствором перманганата калия и назначении солевых слабительных, энтеросорбентов (активированный уголь), танина♠ (можно крепкий чай); для удаления вещества из крови используют гемосорбцию, форсированный диурез.
При сильном возбуждении применяют диазепам или барбитураты короткого действия. При необходимости проводится искусственное дыхание.
Препараты красавки (белладонны) содержат атропин. Применяют
в виде настойки и экстрактов (сухой и густой) в качестве спазмолитических средств при болезненных спазмах гладких мышц ЖКТ, желчевыводящих протоков и других гладкомышечных органов.
Препараты красавки входят в состав таблеток «Бекарбон»♠, «Бесалол»♠,
«Бепасал»♠, «Беллалгин»♠; свечей «Бетиол»♠, «Анузол»♠; «Капель Зеленина»♠ и др.
Скополамин (l-гиосцин) — алкалоид, содержащийся в тех же растениях,
что и атропин, по химической структуре близок к атропину (сложный
эфир скопина и троповой кислоты). Выпускают в виде скополамина гидробромида (рис. 8.7).
Скополамин вызывает эффекты, связанные с блокадой М-холинорецепторов в периферических органах и тканях и в ЦНС. Через ГЭБ ско-
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
209
Рис. 8.7. Химические структуры некоторых М-холиноблокаторов
поламин (рКа=7,2) проникает в большей степени, чем атропин (рКа= 9,0),
так как при рН плазмы крови большее его количество находится в неионизированном состоянии. Периферические эффекты скополамина сходны
с эффектами атропина. В то же время центральные эффекты существенно
различаются. Скополамин в отличие от атропина в терапевтических дозах
оказывает выраженное угнетающее действие на ЦНС. Обычно это проявляется в виде общего успокоения, сонливости. Кроме того, скополамин
вызывает выраженную амнезию (ухудшение памяти). В токсических дозах
скополамин подобно атропину может вызвать возбуждение ЦНС и затем
коматозное состояние.
Применение скополамина в клинической практике во многом связано с особенностями его действия на ЦНС. Используют его способность
угнетать вестибулярные центры и оказывать противорвотное действие
при вестибулярных расстройствах, проявляющихся в виде головокружений, тошноты, рвоты, нарушения равновесия, а также для профилакти-
210
Часть II. Частная фармакология
ки морской и воздушной болезни. Скополамин входит в состав таблеток
«Аэрон»♠, которые принимают для предупреждения тошноты и рвоты
перед полетом или морским путешествием, действие их продолжается 6 ч.
Эти таблетки содержат камфорнокислые соли скополамина и гиосциамина (камфора, оказывая тонизирующее действие на дыхательный центр,
устраняет угнетающий эффект скополамина на дыхание). Для обеспечения более длительного действия скополамина используют специальные
трансдермальные терапевтические системы доставки, представляющие
собой накожные пластыри (приклеивают на здоровую кожу за ухом), выделяющие скополамин в течение 48–72 ч.
Скополамин (как и атропин) применяют для премедикации перед хирургическими операциями для предотвращения рефлекторной брадикардии и уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез. При этом
полезным также оказывается успокаивающее действие скополамина.
Скополамин, так же как и атропин, можно применять в качестве спазмолитика при болезненных спазмах гладкомышечных органов (коликах),
в офтальмологии его применяют для расширения зрачков с диагностической целью, а также при иритах и иридоциклитах.
В качестве спазмолитических средств при спазмах желудка, кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, а также в комплексной
терапии синдрома раздраженного кишечника используют гиосциамина
сульфат и гиосцина бутилбромид (бускопан♠). Эти препараты также применяют в комплексной терапии язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.
Платифиллин — алкалоид крестовника широколистного (Senecio
platyphyllus), третичное аммониевое основание, хорошо всасывается в кишечнике и проникает через ГЭБ. По М-холиноблокирующему действию
менее активен, чем атропин. Обладает прямым миотропным спазмолитическим действием (расслабляющее действие оказывает непосредственно
на гладкие мышцы внутренних органов и кровеносных сосудов), вследствие чего расширяет сосуды и несколько снижает АД. Применяют платифиллин в виде платифиллина гидротартрата♠ при спазмах гладкомышечных органов (в частности, при почечной колике), язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки, спазмах сосудов головного мозга
и периферических сосудов.
Пирензепин (гастроцепин ♠) блокирует преимущественно М 1-холинорецепторы, угнетая выделение гистамина энтерохромаффиноподобными клетками желудка (см. рис. 8.9). При этом снижается вызываемая гистамином секреция хлористоводородной кислоты париетальными
клетками желудка. Кроме того, пирензепин снижает стимулирующее
влияние центра вагуса на желудочную секрецию (связано с блокадой
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
211
М1-холинорецепторов интрамуральных ганглиев). Препарат применяют в качестве антисекреторного средства при лечении язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки (см. главу «Средства, влияющие
на функции органов пищеварения»). Поскольку в средних терапевтических дозах пирензепин не блокирует М2- и М3-холинорецепторы, он
не оказывает выраженного влияния на ЧСС, атриовентрикулярную проводимость, величину зрачка, тонус гладких мышц и перистальтику кишечника. При применении пирензепина несколько уменьшается секреция
слюнных желез, в связи с чем возникает сухость во рту, возможны незначительные нарушения ближнего зрения (паралич аккомодации), диарея,
булимия, аллергические реакции. Пирензепин не проникает через ГЭБ
и не оказывает влияния на ЦНС.
Толтеродин (детрузитол♠) блокирует М2 и М3-холинорецепторы и оказывает преимущественное спазмолитическое действие на гладкие мышцы
мочевого пузыря, расслабляет детрузор и уменьшает его спонтанные сокращения. В меньшей степени оказывает угнетающее действие на секрецию слюнных желез. Преимущественное действие на мочевой пузырь
(М-холиноблокирующее и прямое миотропное действие) оказывает также
оксибутинин (дриптан♠). Оба препарата применяют при учащенном мочеиспускании, связанном с гиперреактивностью мочевого пузыря.
К М-холиноблокаторам, недавно разрешенным для использования
при лечении гиперактивного мочевого пузыря, относят троспия хлорид
(спазмекс♠), дарифенацин (энаблекс♠) и солифенацин (везикар♠), зарегистрированные в нашей стране.
Троспия хлорид — неселективный антагонист М-холинорецепторов,
обладающий также прямым спазмолитическим действием. Дарифенацин
и солифенацин — конкурентные М-холиноблокаторы с преимущественным действием на М3-холинорецепторы.
Ипратропия бромид (атровент♠, иправент♠) неизбирательно блокирует разные подтипы М-холинорецепторов (М1, М2, М3). Блокируя
М3-холинорецепторы гладких мышц бронхов (преимущественно на уровне крупных и средних бронхов) и бронхиальных желез, препарат оказывает выраженное бронхорасширяющее действие и снижает секрецию
желез. Последний эффект нежелателен, так как приводит к уменьшению
объема и повышению вязкости мокроты, затрудняя ее отделение. Отсутствие угнетающего действия на мукоцилиарный транспорт является положительным свойством препарата (см. рис. 8.7).
В связи с блокадой М2-холинорецепторов, расположенных на пресинаптической мембране холинергических нервных окончаний, усиливается выделение ацетилхолина, конкурентно вытесняющего ипратропий
212
Часть II. Частная фармакология
из связи с М3-холинорецепторами бронхов. Это уменьшает как продолжительность действия препарата, так и выраженность его эффекта.
Применяют ипратропия бромид ингаляционно при обструктивных
заболеваниях дыхательных путей, бронхиальной астме. При хронической
обструктивной болезни легких (ХОБЛ) М-холиноблокаторы являются
препаратами выбора, так как в патогенезе этого заболевания большое
значение имеет повышение холинергических влияний на тонус бронхов.
Эффект ипратропия развивается через 15 мин после ингаляционного
введения препарата и сохраняется и течение 6–8 ч. При ингаляционном
введении только лишь 10% препарата достигает мелких бронхов и альвеол,
остальная часть вещества оседает в глотке и полости рта и проглатывается. Ипратропий относится к четвертичным аммониевым соединениями и, будучи гидрофильным веществом, при ингаляционном введении
плохо всасывается в кровь со слизистой оболочки дыхательных путей,
а также из кишечника в случае его проглатывания, поэтому практически не оказывает системных побочных (атропиноподобных) эффектов.
В связи с уменьшением секреции слюнных и бронхиальных желез отмечаются сухость во рту и повышение вязкости мокроты. Ипратропий также
уменьшает секрецию желез слизистой оболочки полости носа, поэтому он
может использоваться для уменьшения ринореи при вазомоторном рините. Еще одно применение ипратропия (препарат итроп♠) связано с его
способностью повышать атриовентрикулярную проводимость и ЧСС.
Применяется этот препарат внутривенно и внутрь при синусовой брадикардии и блокадах сердца, обусловленных влиянием вагуса.
Тиотропия бромид (спирива♠) преимущественно блокирует М3-холинорецепторы дыхательных путей, а также М1-холинорецепторы. Препарат
не блокирует М2-холинорецепторы, локализованные на пресинаптической мембране нервных окончаний, поэтому не повышает выделение ацетилхолина в синаптическую щель. Это благоприятно сказывается на продолжительности его действия (около 12 ч). Тиотропия бромид назначают
ингаляционно 1 раз в сутки при ХОБЛ для предупреждения обострения
заболевания. Эффект развивается медленнее, чем при применении ипратропия бромида. Тиотропия бромид — полярное гидрофильное соединение, плохо проникающее через мембраны клеток, поэтому при его применении системные побочные (атропиноподобные) эффекты выражены
незначительно.
В офтальмологической практике применяют гоматропин, циклопентолат и тропикамид, которые оказывают менее продолжительное действие
на глаз, чем атропин.
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
213
Тропикамид (мидриацил♠), блокируя М-холинорецепторы круговой
мышцы радужки и цилиарной мышцы, вызывает мидриаз и паралич аккомодации (циклоплегию) (см. рис. 8.7). Расширение зрачков наступает
быстро — через 5–10 мин и продолжается до 6 ч. Паралич аккомодации
отмечается через 20–40 мин и длится 1–2 ч. Применяют для исследования
глазного дна. Непродолжительность циклоплегии в этом случае является
преимуществом препарата. Тропикамид хорошо всасывается со слизистой оболочки слезного канала в кровь и может оказывать нежелательные
системные эффекты: головную боль, тахикардию, фотофобию, сухость
во рту, гипертермию (в особенности у детей).
Циклопентолат (цикломед♠) вызывает мидриаз и паралич аккомодации
продолжительностью 20–24 ч. Его применяют для исследования рефракции у маленьких детей и непродолжительных диагностических исследований.
Гоматропин — синтетическое атропиноподобное вещество, сложный
эфир тропина и миндальной кислоты, относится к третичным аминам.
По фармакологическим свойствам близок к атропину, но отличается меньшей активностью и меньшей продолжительностью действия (15–20 ч).
Его применяют в офтальмологической практике для расширения зрачков
в виде гоматропина метилбромида.
Все М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме.
8.2.2. Ганглиоблокаторы
Ганглиоблокаторы блокируют Н-холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев и таким образом нарушают передачу возбуждения с преганглионарных на постганглионарные волокна.
В результате уменьшается или устраняется влияние как симпатической,
так и парасимпатической иннервации на эффекторные органы и ткани.
Кроме того, ганглиоблокаторы блокируют Н-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников (уменьшая выделение
адреналина и норадреналина), а также Н-холинорецепторы каротидных
клубочков (препятствуя рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодвигательного центров).
Блокада ганглиев симпатической системы приводит к уменьшению
стимулирующего влияния симпатической системы на сердце и тонус сосудов (артерий и вен), при этом снижается ударный объем, расширяются
артерии и вены — в результате снижается артериальное и венозное давление. Уменьшение выделения адреналина и норадреналина надпочеч-
214
Часть II. Частная фармакология
никами под влиянием ганглиоблокаторов также способствует снижению
артериального и венозного давления.
Блокада ганглиев парасимпатической системы приводит к нарушению
аккомодации (паралич аккомодации), учащению сокращений сердца (тахикардия), понижению тонуса гладких мышц ЖКТ и мочевого пузыря,
угнетению секреции слюнных, бронхиальных желез, желез желудка и кишечника. В отличие от М-холиноблокаторов ганглиоблокаторы в меньшей степени расширяют зрачки и не оказывают существенного влияния
на тонус бронхов.
Показания к применению ганглиоблокаторов. В медицинской практике используют в основном гипотензивное действие ганглиоблокаторов.
Препараты этой группы применяют для купирования гипертензивных
кризов (быстрого снижения АД), при отеке легких на фоне повышенного
АД, при спазме периферических артерий. Ганглиоблокаторы короткого
действия можно использовать для управляемой гипотензии при хирургических операциях. Препараты вводят внутривенно капельно, при этом
снижение АД способствует уменьшению кровотечения из сосудов операционного поля, а при нейрохирургических операциях препятствует развитию отека мозга. Кроме того, таким образом можно уменьшить нежелательные рефлекторные реакции на сердце и сосуды, которые возникают
во время операции.
Побочные эффекты ганглиоблокаторов связаны с блокадой симпатических и парасимпатических ганглиев. Так, расширение венозных сосудов, связанное с блокадой симпатических ганглиев, может стать причиной ортостатической гипотензии (резкого снижения давления крови
при перемене положения тела из горизонтального в вертикальное). В результате может возникнуть обморок. Для предупреждения этого побочного эффекта после введения ганглиоблокатора больным рекомендуется лежать не менее 1,5–2 ч. К побочным эффектам ганглиоблокаторов,
связанным с блокадой парасимпатических ганглиев, относят мидриаз,
паралич аккомодации, сухость во рту, тахикардию, снижение моторики
кишечника и тонуса мочевого пузыря. Снижение моторики кишечника
приводит к обстипации и даже может быть причиной паралитического
илеуса (непроходимости кишечника), а снижение тонуса мочевого пузыря
приводит к задержке мочеиспускания. При таких осложнениях вводят
М-холиномиметические (ацеклидин) или антихолинэстеразные (неостигмина бромид) средства. В связи с выраженными побочными эффектами
ганглиоблокаторы не используют длительно.
При передозировке ганглиоблокаторов развивается гипотензия,
для устранения которой применяют α-адреномиметики, повышающие
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
215
АД. Показано применение аналептических средств, восстанавливающих
дыхание.
Ганглиоблокаторы противопоказаны при выраженной гипотензии,
гиповолемии и шоке, остром инфаркте миокарда, гиперплазии предстательной железы, почечной и печеночной недостаточности. Ганглиоблокаторы нельзя применять у больных с закрытоугольной глаукомой, так
как в связи с расширением зрачков происходит ухудшение оттока жидкости из передней камеры глаза, что может привести к повышению внутриглазного давления. В связи с замедлением тока крови ганглиоблокаторы
противопоказаны при повышенной склонности к тромбообразованию.
По химической структуре ганглиоблокаторы подразделяют на:
● бис-четвертичные аммониевые соединения: ♠
—гексаметония бензосульфонат (бензогексоний );
—азаметония бромид (пентамин♠);
—трепирия йодид (гигроний♠);
(арфонад♠);
● сульфониевое соединение: триметафана камсилат
♠
● третичные амины: пемпидина тозилат (пирилен ), в настоящее время не используется.
Бис-четвертичные аммониевые соединения и сульфониевое соединение — гидрофильные полярные вещества, поэтому плохо всасываются
из ЖКТ и не проникают через ГЭБ. Они различаются по длительности
действия. Гексаметония бензосульфонат и азаметония бромид при внутримышечном и подкожном введении действуют 2–3 ч и в основном
применяются для купирования гипертензивных кризов. Триметафан
и гигроний ♠ вызывают кратковременный эффект продолжительностью 10–20 мин. Поэтому эти препараты вводят внутривенно капельно
для управляемой гипотензии. В настоящее время в связи с появлением
более эффективных и безопасных гипотензивных средств ганглиоблокаторы используют редко.
Мекамиламин — неполярное липофильное соединение (вторичный
амин), легко проникает в ЦНС. Препарат может быть использован для облегчения отвыкания от курения (мекамиламинустраняет вызываемую никотином эйфорию, вытесняя его из связи с Н-холинорецепторами мозга).
8.2.3. Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы
Средства, блокирующие нервно-мышечные синапсы, вызывают расслабление скелетных мышц (миорелаксацию) вследствие блокады передачи нервных импульсов с двигательных нервов на мышцы. Препараты этой
группы называют также миорелаксантами периферического действия,
216
Часть II. Частная фармакология
в отличие от веществ, которые расслабляют скелетные мышцы, действуя
на ЦНС (миорелаксанты центрального действия, см. бензодиазепины).
В зависимости от механизма нервно-мышечного блока выделяют
миорелаксанты антидеполяризующего (недеполяризующего) действия
и миорелаксанты деполяризующего действия.
Миорелаксанты антидеполяризующего действия
Вещества этой группы блокируют Н-холинорецепторы, локализованные на концевой пластинке скелетных мышц, препятствуя их взаимодействию с ацетилхолином, в результате чего ацетилхолин не вызывает
деполяризацию мембраны мышечных волокон — мышцы не сокращаются. Такое состояние называется нервно-мышечным блоком. Однако
при повышении концентрации ацетилхолина в синаптической щели (например, при применении антихолинэстеразных средств) ацетилхолин
конкурентно вытесняет миорелаксант из связи с Н-холинорецептором
и вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны — происходит
восстановление нервно-мышечной передачи. Вещества, действующие подобным образом, называют миорелаксантами антидеполяризующего конкурентного действия.
Первым препаратом этой группы был алкалоид тубокурарин♠ — основное действующее вещество стрельного яда кураре. В состав этого яда входят экстракты южноамериканских растений видов Strychnos
и Chondodendron. Индейцы Южной Америки использовали кураре во время охоты на животных, смазывая им наконечники стрел. Кураре, попав
в организм животного, вызывало паралич скелетных мышц, и животное
теряло способность двигаться, но его мясо было пригодно к употреблению
в пищу. Впоследствии было установлено, что по химической структуре
тубокурарин♠ — четвертичное аммониевое соединение, имеющее положительные заряды при двух атомах азота (рис. 8.8), поэтому, являясь гидрофильным полярным веществом и имея молекулу больших размеров,
практически не всасывается из ЖКТ.
Вещества, близкие тубокурарину♠ по действию, стали называть курареподобными средствами. Большинство курареподобных средств, так же
как тубокурарин♠, относят к четвертичным аммониевым соединениям.
В молекуле большинства веществ есть два положительно заряженных атома азота (катионные центры), которые и взаимодействуют с анионными
структурами Н-холинорецепторов скелетных мышц, вызывая нервномышечный блок.
Антидеполяризующие миорелаксанты относят к двум химическим
группам:
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
217
Рис. 8.8. Химические структуры некоторых миорелаксантов антидеполяризующего действия
безилат (атракурий),
● бензилизохинолины: тубокурарин♠, атракурия

♠
цисатракурия безилат (цисатракурий , нимбекс ), мивакурия хлорид (мивакурий, мивакрон♠);
бромид (панкуроний), пипекурония
● аминостероиды: панкурония

бромид (пипекуроний , ардуан♠), векурония бромид (векуроний,
норкурон♠), рокурония бромид (рокуроний, рокуроний Каби♠).
В зависимости от продолжительности вызываемого ими нервно-мышечного блока выделяют препараты:
действия (30–60 мин и более) — тубокурарин♠, панку● длительного

роний , пипекуроний (действует около 2 ч);
действия (20–40 мин) — атракурий,
● средней продолжительности


векуроний , рокуроний ;
● короткого действия (10–15 мин) — мивакурий.
Антидеполяризующие миорелаксанты действуют медленнее, чем деполяризующие; исключение составляет рокуроний, вызывающий наиболее
быстрый миопаралитический эффект (через 60–90 с).
218
Часть II. Частная фармакология
Продолжительность действия курареподобных средств определяется характером их элиминации. Наиболее продолжительно действуют
вещества, выделяющиеся почками (пипекуроний). Вещества средней
продолжительности действия в большей степени выделяются с желчью
в неизмененном виде и в виде метаболитов (векуроний, рокуроний)
или подвергаются спонтанному неферментативному гидролизу (элиминация Хоффмана) в плазме крови (атракурий). Короткое действие мивакурия связано с тем, что он быстро разрушается холинэстеразой плазмы
крови (псевдохолинэстераза). В связи с особым характером элиминации
продолжительность действия атракурия не зависит от функционального
состояния печени и почек (препарат может быть использован у больных
с почечной и печеночной недостаточностью).
Показания к применению антидеполяризующих миорелаксантов. Курареподобные средства используют для расслабления скелетных мышц при хирургических операциях. Под действием курареподобных средств мышцы
расслабляются в следующей последовательности: сначала мышцы лица,
гортани, шеи, затем мышцы конечностей, туловища и в последнюю очередь дыхательные мышцы — наступает остановка дыхания. При выключении дыхания больного переводят на искусственную вентиляцию легких.
Кроме того, курареподобные средства применяют для устранения тонических судорог при столбняке и при отравлении стрихнином. При этом
расслабление скелетных мышц способствует устранению судорог.
Побочные эффекты. Побочные эффекты большинства курареподобных
средств из группы бензилизохинолинов (тубокурарин♠, атракурий, мивакурий) связаны с их способностью высвобождать гистамин. Это может
быть причиной гипотензии, бронхоспазма, покраснения кожи, а также
других анафилактоидных реакций. В большей степени высвобождению
гистамина способствует тубокурарин♠. Способность высвобождать гистамин практически отсутствует у препаратов из группы аминостероидов,
но некоторые из них (панкуроний, рокуроний) оказывают умеренное
М-холиноблокирующее действие и поэтому могут вызвать тахикардию.
Поскольку тубокурарин♠ обладает выраженным гистаминогенным действием и, кроме того, в некоторой степени блокирует Н-холинорецепторы
симпатических ганглиев (вследствие чего при его применении возможно
существенное снижение АД и существует опасность анафилактоидных
реакций), в настоящее время его применяют редко.
Антагонисты миорелаксантов антидеполяризующего действия — антихолинэстеразные средства. Угнетая активность ацетилхолинэстеразы,
они предотвращают гидролиз ацетилхолина, увеличивая его концентрацию в синаптической щели. Ацетилхолин вытесняет препарат из связи
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
219
с Н-холинорецепторами, восстанавливая нервно-мышечную передачу. Антихолинэстеразные средства (в частности, неостигмина бромид)
применяют для прерывания нервно-мышечного блока или устранения
остаточных явлений после введения антидеполяризующих мышечных
релаксантов. Для предотвращения эффектов неостигмина бромида, вызываемых стимуляцией М-холинорецепторов, за 10 мин до неостигмина
вводят атропин.
Для устранения нервно-мышечного блока, вызванного аминостероидами, такими как векуроний и рокуроний, может быть использован новый
препарат с принципиально другим механизмом действия — сугаммадекс
(брайдан♠). Это модифицированный гамма-циклодекстрин, который состоит из восьми молекул глюкозы, образующих кольцеобразную структуру. Сугаммадекс формирует комплекс с упомянутыми аминостероидами,
инкапсулируя их внутри своей структуры, и таким образом препятствует
их взаимодействию с Н-холинорецепторами скелетных мышц. Препарат
вводят внутривенно болюсно. От антихолинэстеразных средств сугаммадекс выгодно отличается отсутствием М-холиномиметических эффектов,
в связи с чем при его применении нет необходимости вводить атропин.
Миорелаксанты деполяризующего действия
К этой группе относят суксаметоний (сукцинилхолин), который выпускается в виде суксаметония хлорида (листенон♠), суксаметония йодида
(дитилин♠), суксаметония бромида.
По химической структуре суксаметоний представляет собой удвоенную молекулу ацетилхолина (рис. 8.9).
Суксаметоний взаимодействует с Нм-холинорецепторами, локализованными на концевой пластинке скелетных мышц, стимулируя их, и подобно ацетилхолину вызывает деполяризацию постсинаптической мембраны.
При этом мышечные волокна сокращаются, что проявляется в виде отдельных подергиваний скелетных мышц — фасцикуляций. Однако в отличие
от ацетилхолина суксаметоний обладает устойчивостью к ацетилхолинэстеразе (он гидролизуется только холинэстеразой плазмы крови) и поэтому
практически не разрушается в синаптической щели. В результате суксаметоний вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны кон-
Рис. 8.9. Химическая структура суксаметония йодида
220
Часть II. Частная фармакология
цевой пластинки скелетных мышц (деполяризационный блок). Это приводит к нарушению нервно-мышечной передачи и расслаблению скелетных
мышц. При этом выделяющийся в синаптическую щель ацетилхолин лишь
усиливает деполяризацию мембраны и углубляет нервно-мышечный блок.
По этой причине антихолинэстеразные средства не устраняют действие суксаметония. Более того, подавляя активность ацетилхолинэстеразы, антихолинэстеразные средства повышают концентрацию ацетилхолина в синаптической щели, что поддерживает стойкую деполяризацию
постсинаптической мембраны. Кроме того, ингибируя холинэстеразу
плазмы крови, они препятствуют разрушению суксаметония, вследствие
чего также усиливают и удлиняют его действие.
Суксаметоний применяют при интубации трахеи, эндоскопических
процедурах (бронхо-, эзофаго-, цистоскопии), кратковременных операциях (наложение швов на брюшную стенку, вправление вывихов, репозиция
костных отломков), для устранения тонических судорог при столбняке.
После внутривенного введения суксаметония его миопаралитическое
действие начинается через 30–60 с и продолжается до 10 мин. Такое кратковременное действие препарата связано с его быстрым разрушением
псевдохолинэстеразой (бутирилхолинэстеразой) плазмы крови (образуются холин и янтарная кислота). При генетической недостаточности этого
фермента действие суксаметония может продолжаться до 2–6 ч. Миорелаксирующее действие препарата можно прекратить переливанием свежей цитратной крови, которая содержит активную псевдохолинэстеразу.
При частых повторных введениях суксаметония возможно развитие
десенситизации Нм-холинорецепторов концевой пластинки скелетных
мышц, вследствие чего в ответ на введение препарата уже не возникает
деполяризация мембраны, и деполяризационный блок сменяется на антидеполяризационный. При таком характере нервно-мышечного блока
антихолинэстеразные средства могут ослабить миопаралитическое действие суксаметония.
Побочные эффекты суксаметония:
● послеоперационные мышечные боли, что объясняется микротравмами мышц во время их фасцикуляций;
● угнетение дыхания (апноэ);
● гиперкалиемия вследствие выхода ионов калия из скелетных мышц
при стойкой деполяризации постсинаптической мембраны и связанные с этим аритмии и возможная остановка сердца;
● гипертензия, вызываемая стимуляцией Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и мозгового вещества надпочечников при повторных введениях препарата;
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
221
● брадикардия и повышение секреции слюнных желез, связанные
с наличием у суксаметония М-холиномиметического действия;
● повышение внутриглазного давления вследствие тонического сокращения под действием суксаметония экстраокулярных мышц,
что затрудняет отток внутриглазной жидкости.
Кроме того, возможны тяжелые осложнения — рабдомиолиз и миоглобинемия, а также злокачественная гипертермия, проявляющаяся быстрым
повышением температуры тела (до 41–42 °С) и тоническим сокращением
скелетных мышц, что связывают с повышенным выбросом ионов кальция из саркоплазматического ретикулума (для устранения этого эффекта
вводят дантролен). Развитию злокачественной гипертермии при введении
суксаметония способствует одновременное применение таких средств
для наркоза, как галотан или изофлуран.
Суксаметоний противопоказан при глаукоме, нарушении функции
печени, анемии, беременности, в младенческом возрасте.
Сравнительные характеристики миорелаксантов антидеполяризующего и деполяризующего действия приведены в табл. 8.2.
Таблица 8.2. Сравнительные характеристики миорелаксантов антидеполяризующего и деполяризующего действия
Показатели
Механизм развития
нервно-мышечного
блока
Фазы действия
Влияние антихолиэстеразных средств
Антидеполяризующие
миорелаксанты
Блокада H-холинорецепторов
концевой пластинки скелетных мышц, устранение вызываемой ацетилхолином деполяризации постсинаптической
мембраны
Фаза миорелаксации
Деполяризующие
миорелаксанты
Стимуляция
H-холинорецепторов
концевой пластинки скелетных мышц, стойкая
деполяризация постсинаптической мембраны
Фаза мышечной фасцикуляции.
Фаза миорелаксации
Устранение нервно-мышечно- Усиление и удлинение
го блока
нервно-мышечного блока
8.2.4. Средства, уменьшающие выделение ацетилхолина
Нейротоксин, вырабатываемый анаэробной бактерией Clostridium
botulinum, так называемый ботулинический (или ботулиновый) токсин (ботулотоксин) вызывает паралич скелетных мышц, препятствуя выделению
ацетилхолина из окончаний холинергических нервных волокон в нервно-
222
Часть II. Частная фармакология
мышечных синапсах. В токсических дозах, измеряемых в нанограммах
(около 1 нг/кг массы тела), ботулотоксин вызывает паралич дыхательной
мускулатуры со смертельным исходом и довольно часто является причиной пищевых отравлений (если продукты контаминированы спорами
этих бактерий и предварительно не подвергаются обработке).
В значительно меньших дозах ботулотоксин снимает спазм скелетных
мышц, существенно не влияя на двигательную активность. Известны 7
иммунологически различающихся типов нейротоксинов (А, B, C, D, E,
F, G), из них серотип А превосходит по активности серотипы В и F и используется в качестве медицинского препарата.
Ботулинический токсин А
Ботулинический токсин состоит из двух пептидных цепей (тяжелой и легкой, различающихся молекулярной массой — 100 и 50 кД соответственно), объединенных дисульфидным мостиком. Тяжелая цепь
ботулинического токсина обладает способностью связываться со специфическими рецепторами мембран нервных клеток. После связывания
с пресинаптической мембраной нервного окончания ботулинический
токсин путем эндоцитоза проникает внутрь нейрона. По некоторым
данным, легкая цепь токсина обладает протеазной активностью, вызывая
протеолиз белков пресинаптической мембраны (SNAP-25, синтаксин)
и везикулярной мембраны (синаптобревин). При взаимодействии этих
белков происходит процесс слияния мембран. В результате энзиматического расщепления белков не происходит слияния мембраны везикул
с пресинаптической мембраной и нарушается высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель (см. рис. 8.1).
Вследствие уменьшения выделения ацетилхолина в нервно-мышечных
синапсах развивается паралич скелетных мышц. При этом не нарушается
выделение из везикул веществ, выполняющих трофические функции, поэтому даже повторные инъекции ботулинического токсина не вызывают
полной атрофии скелетных мышц.
Кроме того, нарушается передача нервных импульсов в других холинергических синапсах, в том числе с симпатических холинергических волокон, иннервирующих потовые железы.
Ботулинический токсин типа А получают из культур Clostridium botulinum и после ферментации, очистки и кристаллизации выпускают в виде
комплекса с гемагглютинином (предохраняющим токсин от разрушения
и ограничивающим его распределение в другие ткани) в форме лиофилизированного порошка для инъекций (препараты ботокс♠, диспорт♠).
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
223
В связи с тем, что препараты ботулинического токсина различаются
по составу, их активность оценивают методом биологической стандартизации на мышах и выражают в мышиных единицах. При этом 1 ЕД эквивалентна количеству токсина, вызывающему при внутрибрюшинном
введении летальный исход у 50% мышей определенной линии и массы
тела в течение 3 дней.
Показания к применению препаратов ботулинического токсина. Препараты применяют при спастических заболеваниях скелетных мышц,
в том числе в офтальмологии при блефароспазме, для лечения косоглазия, а также для лечения спастичности, являющейся следствием инсульта, травмы спинного или головного мозга, при рассеянном склерозе,
детском церебральном параличе, нейродегенеративных заболеваниях,
спастической кривошее, лицевом гемиспазме, спастической дистонии
и других спастических состояниях. Вводят внутримышечно и реже подкожно. Действие продолжается 4–6 мес. Длительное действие препаратов
объясняется тем, что мышечные сокращения восстанавливаются только
вследствие процесса реиннервации (появления боковых отростков нервных окончаний).
Вследствие того, что ботулинический токсин препятствует выделению
ацетилхолина окончаниями симпатических холинергических волокон,
иннервирующих потовые железы, препараты применяют при гипергидрозе для уменьшения секреции апокринных потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы). Вводят внутрикожно, эффект продолжается 6–8 мес. Препараты ботулинического токсина применяют
в косметологии.
Ботулинический токсин концентрируется в месте инъекции в течение
некоторого времени, а затем попадает в системный кровоток, не проникает через ГЭБ и быстро метаболизируется.
Побочные эффекты препаратов ботулинического токсина. В качестве побочных эффектов отмечаются боль и микрогематомы в месте инъекции,
незначительная общая слабость в течение 1 нед (при применении больших доз), в зависимости от места введения возможны птоз, слезотечение
или дисфагия. У некоторых пациентов при применении препаратов появляются антитела к комплексу «гемагглютинин–ботулинический токсин».
Этому способствует введение препаратов в высоких дозах. Препараты
ботулинического токсина противопоказаны при миастении, беременности, грудном вскармливании, их нельзя сочетать с препаратами, вызывающими релаксацию скелетных мышц, например с аминогликозидными
антибиотиками.
224
Часть II. Частная фармакология
Вопросы и задания для самоконтроля
1. Снижение АД при внутривенном введении ацетилхолина связано
со стимуляцией:
а) Н-холинорецепторов симпатических ганглиев;
б) М3-холинорецепторов эндотелиальных клеток сосудов;
в) М3-холинорецепторов гладкомышечных клеток сосудов;
г) Н-холинорецепторов энтерохромаффинных клеток надпочечников;
д) М2-холинорецепторов синоатриального узла.
2. При денервации круговой мышцы глаза сужение зрачка вызывают:
а) физостигмин;
б) пилокарпин;
в) армин;
г) неостигмин;
д) карбахолин.
3. Антихолинэстеразные средства и М-холиномиметики различаются
по действию на:
а) гладкие мышцы кишечника;
б) круговую мышцу радужки;
в) скелетные мышцы;
г) экзокринные железы;
д) эндотелиальные клетки сосудов;
е) кардиомиоциты.
4. При болезни Альцгеймера применяют:
а) донепезил;
б) неостигмин;
в) ривастигмин;
г) пиридостигмин;
д) галантамин;
е) эдрофоний.
5. Какой эффект неостигмина не устраняется атропином:
а) спазм гладких мышц бронхов;
б) брадикардия;
в) повышение тонуса скелетных мышц;
г) сужение зрачков;
д) повышение секреции хлористоводородной кислоты?
Глава 8. Средства, действующие на холинергические синапсы
225
6. На фоне атропина ацетилхолин повышает АД, действуя на:
а) Н-холинорецепторы симпатических ганглиев;
б) М-холинорецепторы эндотелиальных клеток;
в) Н-холинорецепторы парасимпатических ганглиев;
г) М-холинорецепторы гладких мышц сосудов;
д) Н-холинорецепторы мозгового вещества надпочечников.
7. Пирензепин в отличие от атропина:
а) в большей степени угнетает секрецию хлористоводородной кислоты;
б) в основном угнетает гистамин-индуцированную секрецию HCl;
в) оказывает более выраженные побочные эффекты;
г) избирательно блокирует М1-холинорецепторы;
д) повышает выделение гистамина из энтерохромаффиноподобных
клеток желудка.
8. Что является общими характеристиками ипратропия и тиотропия:
а) способность проникать через мембраны клеток путем пассивной
диффузии;
б) низкая выраженность системных побочных эффектов при ингаляционном введении;
в) избирательная блокада М3-холинорецепторов;
г) выраженное угнетение мукоцилиарного транспорта;
д) эффективность при ХОБЛ?
9. Тиотропий в отличие от ипратропия:
а) избирательно блокирует М1- и М3-холинорецепторы;
б) проникает через ГЭБ;
в) повышает выделение ацетилхолина из окончаний парасимпатических нервов;
г) действует продолжительнее.
10. Какой эффект скополамина является основным при болезни движения:
а) противорвотный;
б) антидиарейный;
в) угнетение мочеиспускания;
г) антисекреторный;
д) амнестический?
11. Какой эффект ганглиоблокаторов связан с блокадой ганглиев симпатической системы:
226
Часть II. Частная фармакология
а) тахикардия;
б) мидриаз;
в) гипотензия;
г) снижение перистальтики кишечника;
д) снижение секреции экзокринных желез?
12. В отличие от мивакурия♠ суксаметоний♠:
а) не разрушается холинэстеразой плазмы крови;
б) вызывает стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны
нервно-мышечного синапса;
в) блокирует Нм-холинорецепторы скелетных мышц;
г) стимулирует Нм-холинорецепторы скелетных мышц;
д) вызывает паралич скелетных мышц, который, как правило, не устраняется неостигмином.
Глава 9
СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ
НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
Адренергические синапсы, локализованные в органах, получающих
симпатическую иннервацию, образованы окончаниями постганглионарных симпатических (адренергических) волокон и эффекторными клетками. Аксоны ганглионарных клеток симпатической системы имеют анатомическую особенность — в непосредственной близости от эффекторных
органов они разветвляются с образованием сети адренергических волокон
с множеством варикозных утолщений. Именно варикозные утолщения
участвуют в образовании синаптических контактов с клетками эффекторных органов. В варикозных утолщениях есть везикулы (пузырьки),
содержащие норадреналин. Норадреналин является медиатором адренергических синапсов.
Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина, проникающей в варикозные утолщения путем активного транспорта (тирозин
синтезируется в печени из аминокислоты фенилаланина). В цитоплазме
адренергических нейронов тирозин подвергается ряду последовательных
превращений: сначала из тирозина при участии фермента тирозингидроксилазы образуется ДОФА, из которого под действием ДОФА-декарбоксилазы образуется дофамин. Дофамин путем активного транспорта поступает в везикулы и внутри везикул превращается в норадреналин (рис. 9.1).
Под влиянием нервного импульса происходит деполяризация пресинаптической мембраны, открываются потенциалозависимые кальциевые
каналы, через которые ионы кальция проникают в варикозные утолщения: концентрация Са2+ в цитоплазме варикозного утолщения увеличивается. Это приводит к экзоцитозу везикул и выделению норадреналина
в синаптическую щель.
После высвобождения в синаптическую щель норадреналин стимулирует адренорецепторы, локализованные на постсинаптической мембране
эффекторных клеток. Действует норадреналин непродолжительно, большая его часть (около 80%) захватывается нервными окончаниями с помощью специальных транспортных систем (обратный нейрональный захват).
228
Часть II. Частная фармакология
РЕЗЕРПИН
Рис. 9.1. Схема адренергического синапса: Адр — адреналин; НА — норадреналин;
ДОФА — диоксифенилаланин; МАО — моноаминоксидаза; КОМТ — катехол-Ометилтрансфераза; 1 — транспортная система мембран везикул; 2 — система обратного нейронального захвата
В цитоплазме варикозного утолщения часть норадреналина подвергается
окислительному дезаминированию под действием МАО, локализованной
на внешней мембране митохондрий, но большее количество норадреналина захватывается везикулами. Небольшая часть норадреналина захватывается эффекторными клетками (например, гладкомышечными клетками).
Этот процесс называется экстранейрональным захватом. В эффекторных
клетках норадреналин метаболизируется цитоплазматическим ферментом
катехол-орто-метилтрансферазой (КОМТ). Под действием КОМТ происходит О-метилирование норадреналина.
Вещества, воздействующие на передачу возбуждения в адренергических синапсах, могут оказывать влияние на разные процессы. Превращение тирозина в ДОФА в цитоплазме нервных окончаний угнетает
ингибитор тирозингидроксилазы альфа-метил-п-тирозин (метирозин),
а превращение ДОФА в дофамин — ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы
карбидопа и бенсеразид (см. гл. «Противопаркинсонические средства»).
Симпатолитик резерпин блокирует транспортные системы мембран
везикул, в результате уменьшается захват везикулами дофамина и нарушается синтез норадреналина в везикулах. Высвобождение норадре-
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
229
налина из пресинаптических окончаний повышают симпатомиметики:
тирамин♠, содержащийся в некоторых пищевых продуктах (например,
в сыре), эфедрин и амфетамин. Некоторые вещества оказывают прямое стимулирующее действие на адренорецепторы (адреномиметики)
или блокируют адренорецепторы (адреноблокаторы). Обратный нейрональный захват норадреналина ингибируют кокаин и трициклические
антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин), при этом повышается
концентрация норадреналина в синаптической щели. Разрушению норадреналина в цитоплазме нервных окончаний препятствуют вещества,
ингибирующие МАО (например, неизбирательный ингибитор МАО
ниаламид). Проникновение норадреналина через мембрану везикул
нарушает резерпин, блокирующий транспортные системы мембран везикул, при этом нарушается депонирование норадреналина в везикулах
(см. рис. 9.1).
Многие из этих веществ — трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, некоторые симпатомиметики и симпатолитики используют
в качестве лекарственных препаратов. Наибольшее применение в медицинской практике нашли вещества, непосредственно воздействующие
на адренорецепторы (адреномиметики и адреноблокаторы).
Адренорецепторы различают по чувствительности к одним и тем же
веществам. Выделяют α-адренорецепторы и β-адренорецепторы.
α-Адренорецепторы подразделяют на α 1 -адренорецепторы и α 2 адренорецепторы, а среди β-адренорецепторов различают β1-, β2- и β3адренорецепторы.
На постсинаптической мембране эффекторных клеток локализованы
α1- и β1-адренорецепторы (постсинаптические рецепторы). Эти рецепторы стимулируются норадреналином, высвобождаемым из окончаний
адренергических волокон.
α2- и β2-Адренорецепторы могут быть внесинаптическими и пресинаптическими. Внесинаптические α2- и β2-адренорецепторы, локализованные
вне синапсов на мембране эффекторных клеток, не получают симпатическую иннервацию (неиннервируемые рецепторы). Они возбуждаются
циркулирующим в крови адреналином, выделяющимся из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, α2-адренорецепторы,
кроме того, могут возбуждаться циркулирующим в крови норадреналином. Находящиеся на пресинаптической мембране (пресинаптические)
α2-адренорецепторы регулируют высвобождение норадреналина по принципу отрицательной обратной связи. Стимуляция этих рецепторов норадреналином или другими веществами с α2-адреномиметической активностью тормозит высвобождение норадреналина из варикозных утолщений.
230
Часть II. Частная фармакология
В отличие от пресинаптических α2-адренорецепторов стимуляция пресинаптических β-адренорецепторов приводит к повышению выделения
норадреналина (см. рис. 9.1).
Основные эффекты, вызываемые стимуляцией адренорецепторов,
представлены в табл. 9.1.
Таблица 9.1. Подтипы адренорецепторов и основные эффекты, вызываемые
их стимуляцией
Подтипы
адренорецепторов
Эффекты, вызываемые стимуляцией адренорецепторов
Сокращение гладких мышц сосудов (сужение кровеносных
сосудов)
Сокращение радиальной мышцы радужки (расширение
зрачков)
Сокращение гладких мышц сосудов (сужение кровеносных
α2
сосудов)
α2 Пресинаптические Снижение выделения норадреналина окончаниями
адренергических волокон
Увеличение силы сердечных сокращений, ЧСС,
β1
атриовентрикулярной проводимости
Секреция ренина юкстагломерулярными клетками почек
Расслабление гладких мышц сосудов, бронхов, матки.
β2
Расширение кровеносных сосудов.
Расширение бронхов.
Снижение тонуса и сократительной активности миометрия.
Активация гликогенолиза
α1
Средства, действующие на адренергические синапсы, подразделяют на:
● средства, стимулирующие адренергические синапсы;
● средства, блокирующие адренергические синапсы.
9.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ
АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
Средства, стимулирующие адренергические синапсы, подразделяют
на 2 группы:
● адреномиметики — средства, непосредственно стимулирующие адренорецепторы;
● симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия) — средства, повышающие выделение медиатора.
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
231
9.1.1. Адреномиметики
По преимущественному влиянию на α- или β-адренорецепторы адреномиметики подразделяют на:
● α-адреномиметики (средства, преимущественно стимулирующие
α-адренорецепторы);
● β-адреномиметики (средства, преимущественно стимулирующие
β-адренорецепторы);
● α-, β-адреномиметики (средства, стимулирующие α- и β-адренорецепторы).
α-Адреномиметики
По преимущественному влиянию на α1- или α2-адренорецепторы выделяют α1-адреномиметики и α2-адреномиметики.
α1-Адреномиметики (стимуляторы α1-адренорецепторов)
α1-Адренорецепторы локализованы на постсинаптической мембране
эффекторных клеток, получающих симпатическую иннервацию: гладкомышечных клеток сосудов (артерий внутренних органов, кожи, слизистых
оболочек, головного мозга, коронарных артерий, вен), радиальной мышцы
радужки, сфинктера мочевого пузыря, простатической части уретры, предстательной железы, миометрия, сфинктеров ЖКТ, капсулы селезенки.
Стимуляция α1-адренорецепторов (связанных с Gq-белками) вызывает
сокращение гладких мышц.
Сокращение гладких мышц сосудов приводит к их сужению, увеличению общего периферического сопротивления и повышению АД. При сокращении капсулы селезенки происходит выброс крови в циркуляторное
русло.
Сокращение радиальной мышцы глаза вызывает расширение зрачка,
а сокращение сфинктера мочевого пузыря и уретры приводит к задержке
мочеиспускания.
Сокращение сфинктеров ЖКТ при снижении моторики и тонуса гладких мышц желудка и кишечника (связано с активацией Са2+-зависимых
К+-каналов и гиперполяризацией мембран гладкомышечных клеток)
приводит к задержке продвижения содержимого по ЖКТ. Стимуляция
α1-адренорецепторов матки приводит к сокращению миометрия.
К α1-адреномиметикам относится фенилэфрин (применяют в виде фенилэфрина гидрохлорида♠, препарата мезатон♠). В отличие от адреналина♠ и норадреналина♠ фенилэфрин не является катехоламином (содержит
только одну гидроксильную группу в ароматическом кольце) и практиче-
232
Часть II. Частная фармакология
ски не инактивируется КОМТ (рис. 9.2). В связи с этим он оказывает более
продолжительное действие и эффективен при приеме внутрь.
Стимулируя α1-адренорецепторы сосудов, фенилэфрин вызывает сужение сосудов и, как следствие, повышение АД (прессорное действие).
При повышении АД происходит стимуляция барорецепторов дуги аорты
и возникает рефлекторная брадикардия. Рефлекторный эффект является
доминирующим: рефлекторно повышается активность центра блуждающего нерва, вследствие чего усиливаются его тормозные влияния на ЧСС
и, кроме того, рефлекторно понижается активность сосудодвигательного
центра и уменьшаются симпатические влияния на сердце.
Препарат вызывает расширение зрачков вследствие сокращения радиальной мышцы радужки и не влияет на аккомодацию (цилиарная мышца
глаза имеет преимущественную парасимпатическую иннервацию), понижает внутриглазное давление при открытоугольной глаукоме.
Показания к применению фенилэфрина. Применяют фенилэфрин
для повышения АД при гипотензии (внутривенно, подкожно и внутримышечно). Прессорный эффект продолжается 20 мин при внутривенном
введении и 40–50 мин при подкожном введении.
Фенилэфрин в виде глазных капель (ирифрин♠) применяют в офтальмологии для расширения зрачков. Продолжительность мидриатического
эффекта составляет 4–6 ч, в отличие от М-холиноблокаторов не вызывает паралич аккомодации. Фенилэфрин также используют для снижения
внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме.
Фенилэфрин в комбинации с блокатором Н1-гистаминовых рецепторов
диметинденом (препарат Виброцил♠) используют местно при рините (вызывает сужение сосудов и уменьшает отек слизистой оболочки носовой
полости), а также добавляют в растворы местных анестетиков (сужение
сосудов пролонгирует местное и снижает резорбтивное действие местных
анестетиков).
Основные побочные эффекты фенилэфрина — чрезмерное повышение
АД, головная боль, головокружение, рефлекторная брадикардия, ишемия
тканей вследствие сужения периферических сосудов, нарушение мочеиспускания.
Рис. 9.2. Химическая структура фенилэфрина гидрохлорида
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
233
Фенилэфрин противопоказан при гипертонической болезни, спазмах сосудов (в том числе коронарных), гипертиреозе, закрытоугольной
глаукоме.
α2-Адреномиметики (стимуляторы α2-адренорецепторов)
α2-Адренорецепторы находятся в сосудах (артериолах кожи и слизистых оболочек, коронарных артериолах, венах) в основном вне синапсов,
также они обнаружены на постсинаптических мембранах и на пресинаптических мембранах варикозных утолщений окончаний адренергических
нервов.
Стимуляция α2-адренорецепторов сосудов (сопряженных с Gi/0белками, угнетающими аденилатциклазу) уменьшает уровень цАМФ и активность цАМФ-зависимой протеинкиназы А в гладкомышечных клетках.
В результате повышается активность киназы, фосфорилирующей легкие
цепи миозина. Фосфорилирование легких цепей миозина облегчает его
взаимодействие с актином, что приводит к сокращению гладких мышц
кровеносных сосудов. При снижении активности протеинкиназы А повышается также активность фосфоламбана, угнетающего Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума (место депонирования внутриклеточного
Са2+). В результате Са2+-АТФаза не переносит Са2+ из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум, и концентрация Са2+ в цитоплазме клетки
повышается. Это также способствует сокращению гладких мышц сосудов.
Стимуляция пресинаптических α 2 -адренорецепторов вызывает уменьшение выделения норадреналина из варикозных утолщений
(по принципу отрицательной обратной связи). Этот эффект (связанный
с активацией Gi/0-белков) возникает как в результате снижения активности протеинкиназы А, так и в результате открытия калиевых каналов
в мембранах нервных окончаний, что приводит к выходу из них ионов
К+ и гиперполяризации клеточных мембран. В результате стимуляции
α2-адренорецепторов нарушается открытие кальциевых каналов и поступление ионов Са2+ в нервные окончания, что уменьшает экзоцитоз
содержимого везикул в синаптическую щель. α2-Адренорецепторы находятся также на пресинаптических мембранах окончаний холинергических
нервов, где они таким же образом регулируют выделение ацетилхолина.
Внесинаптические α2-адренорецепторы находятся в тромбоцитах, где
они опосредуют агрегацию тромбоцитов.
Тонус и моторика желудка и кишечника, а также секреция пищеварительных желез снижаются при стимуляции α2-адренорецепторов.
В β-клетках поджелудочной железы стимуляция α2-адренорецепторов
снижает секрецию инсулина.
234
Часть II. Частная фармакология
В ЦНС с возбуждением α2-адренорецепторов связывают гипотензивный, анальгетический, седативный, гипотермический и некоторые другие
эффекты агонистов этих рецепторов.
К α2-адреномиметикам относят нафазолин (нафтизин♠, санорин♠), оксиметазолин (назол♠), ксилометазолин (галазолин♠, ксилен♠), тетризолин
(тизин♠, октилия♠), клонидин (клофелин♠, гемитон♠), гуанфацин (эстулик♠), метилдопа (допегит♠), тизанидин (сирдалуд♠).
По химической структуре нафазолин, оксиметазолин, тетризолин
и ксилометазолин — производные имидазолина (рис. 9.3). Стимулируя
α2-адренорецепторы, они оказывают сосудосуживающее действие, вызывая более длительное сужение периферических сосудов, чем фенилэфрин. Применяют местно при ринитах в виде капель и спрея, нафазолин
также в виде эмульсии (санорин♠). При интраназальном введении препаратов происходит сужение сосудов слизистой оболочки носовой полости, что уменьшает ее отечность и улучшает отток из околоносовых пазух.
В результате снижается приток крови к венозным синусам и облегчается
носовое дыхание.
В зависимости от лекарственной формы и входящих в нее других компонентов действие продолжается от 6–8 ч до 10–12 ч. Не следует применять
эти препарата более 3 раз в сутки. При длительном применении (более 5 сут)
сосудосуживающий эффект препаратов снижается вследствие быстрого
развития привыкания (тахифилаксии). После отмены препаратов возникает эффект последействия (заложенность носа вследствие рикошетной вазодилатации), наиболее выраженный у ксилометазолина и оксиметазолина.
Тетризолин в виде глазных капель (препарат октилия♠) применяют
при раздражении глаз, вызванном аллергическими, химическими или физическими факторами (дым, пыль, сильное освещение).
Эти препараты, несмотря на местное применение, могут частично
всасываться в системный кровоток и повышать АД, противопоказаны
при гипертонической болезни, выраженном атеросклерозе.
Клонидин и гуанфацин стимулируют
α2-адренорецепторы в ЦНС, в частности
α2-адренорецепторы, локализованные
на нейронах ядер солитарного тракта
в продолговатом мозге, а клонидин, кроме того, стимулирует имидазолиновые I1рецепторы той же локализации. Стимуляция нейронов ядер солитарного тракта
Рис. 9.3. Химическая структура приводит к повышению активности
нафазолина нитрата
центра блуждающего нерва (вагуса) и уг-
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
235
нетению активности сосудодвигательного центра. Вследствие увеличения
влияния вагуса на сердце снижается ЧСС. Угнетение активности сосудодвигательного центра сопровождается уменьшением симпатических влияний на сердце и сосуды: снижаются сила и ЧСС (уменьшается сердечный
выброс) и расширяются кровеносные сосуды. Снижение симпатических
влияний приводит также к уменьшению секреции ренина юкстагломерулярными клетками почек (уменьшается образование ангиотензина II).
В результате происходит снижение АД.
Кроме того, клонидин и гуанфацин, стимулируя пресинаптические
α2-адренорецепторы на окончаниях адренергических волокон, уменьшают выделение норадреналина, что также снижает влияние симпатической
иннервации на сердце и сосуды и приводит к понижению АД.
Показания к применению клонидина и гуанфацина. Гипотензивный эффект этих препаратов используют при лечении артериальной гипертензии
(см. главу «Гипотензивные средства»). Клонидин применяют при гипертензивных кризах. При его быстром внутривенном введении возможно
кратковременное повышение АД из-за стимуляции α2-адренорецепторов
сосудов, поэтому препарат необходимо вводить медленно. Гуанфацин отличается от клонидина большей продолжительностью действия.
Клонидин оказывает болеутоляющее действие и применяется в качестве анальгетика (см. главу «Анальгезирующие средства»), кроме того,
он может быть использован для уменьшения абстинентного синдрома
при зависимости к опиоидам. Клонидин вызывает седативный эффект
и потенцирует действие алкоголя. Анальгетический и седативный эффекты связаны со стимуляцией α2-адренорецепторов в ЦНС.
Клонидин уменьшает продукцию внутриглазной жидкости (суживает
сосуды ресничного тела и уменьшает фильтрацию жидкости), вследствие
чего снижает внутриглазное давление. Это свойство клонидина используют при открытоугольной глаукоме (во время операции по поводу глаукомы, при неэффективности β-адреноблокаторов).
Клонидин и гуанфацин вызывают следующие побочные эффекты: сухость
во рту, брадикардию, сонливость и заторможенность, снижение скорости
реакции (не рекомендуется вождение автомобиля), задержку жидкости
в организме, констипацию, возможно развитие синдрома отмены.
Метилдопа является пролекарством и в организме превращается
в α-метилнорадреналин, стимулирующий α2-адренорецепторы, в том
числе в продолговатом мозге. Применяют как гипотензивное средство
при артериальной гипертензии.
Тизанидин, как и клонидин, — производное имидазолина. Стимулируя пресинаптические α2-адренорецепторы в нейронах спинного мозга,
236
Часть II. Частная фармакология
уменьшает высвобождение возбуждающих аминокислот и угнетает передачу возбуждения в синапсах. Это вызывает снижение тонуса скелетных
мышц (препарат относят к миорелаксантам центрального действия).
Применяют внутрь при мышечной боли, связанной со спазмом скелетных мышц (оказывает болеутоляющее действие). Препарат понижает
АД, вызывает головокружение, слабость, сонливость, заторможенность.
Как и при применении клонидина, гуанфацина и метилдопы, следует избегать видов деятельности, требующих высокой концентрации внимания
(например, вождения автомобиля).
β-Адреномиметики
Выделяют вещества с преимущественным действием на β1-адренорецепторы (β 1-адреномиметики), с преимущественным действием
на β2-адренорецепторы (β2-адреномиметики) и вещества неизбирательного действия (β1-, β2-адреномиметики).
β1-Адреномиметики (стимуляторы β1-адренорецепторов)
β1-Адренорецепторы преимущественно локализованы в сердце, в мембране кардиомиоцитов. Стимуляция β1-адренорецепторов (связанных
с Gs-белками, активирующими аденилатциклазу) приводит к увеличению
уровня цАМФ, повышению активности протеинкиназы А, которая, фосфорилируя кальциевые каналы, способствует их открытию и поступлению
Са2+ в кардиомиоциты, происходит также мобилизация Са2+ из саркоплазматического ретикулума — в результате концентрация цитоплазматического кальция повышается.
Увеличение поступления Са2+ в кардиомиоциты повышает автоматизм
синоатриального узла и, следовательно, ЧСС. В атриовентрикулярном
узле увеличение входа Са2+ приводит к облегчению атриовентрикулярной
проводимости и повышению автоматизма, повышается также автоматизм
волокон Пуркинье.
В клетках рабочего миокарда кальций, в большом количестве высвобождающийся из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму,
связывается с тропонином С — одним из компонентов тропонин-тропомиозинового комплекса. При этом происходит изменение конформации
комплекса и устраняется его тормозное влияние на сократительные белки
миокарда, в результате облегчается взаимодействие актина с миозином,
что приводит к увеличению силы сердечных сокращений.
При стимуляции β1-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток
почек увеличивается секреция ренина, вследствие чего повышается образование ангиотензина II.
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
237
К препаратам, стимулирующим преимущественно β1-адренорецепторы
сердца, относится добутамин (добутрекс♠).
Добутамин — рацемическая смесь двух стереоизомеров, которые будучи агонистами β1-адренорецепторов, разнонаправленно действуют
на α1-адренорецепторы: (–) изомер является агонистом, а (+) изомер —
антагонистом α1-рецепторов (рис. 9.4). В итоге рацемическая смесь этих
стереоизомеров, используемая в клинической практике, практически обладает только β1-адреномиметической активностью; причем в отношении
β1-адренорецепторов (+) изомер приблизительно в 10 раз активнее (–)
изомера.
Добутамин увеличивает силу сокращений сердца (оказывает положительное инотропное действие) и в меньшей степени повышает ЧСС
и атриовентрикулярную проводимость. В терапевтических дозах препарат
практически не изменяет общее периферическое сопротивление сосудов.
Применяется добутамин как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности (см. главу «Кардиотонические средства»). Поскольку добутамин разрушается в ЖКТ, его вводят внутривенно (инфузионно). Начинает действовать через 1–2 мин, максимальный эффект
отмечается через 10 мин. Метаболизируется в печени КОМТ. Выводится
почками в виде конъюгатов t½ — 2 мин). Из побочных эффектов отмечают
тахикардию, аритмии, повышение работы сердца и потребления миокардом кислорода (вследствие этого может увеличиваться зона инфаркта),
загрудинные боли, гипертензию. К действию добутамина в течение нескольких дней развивается толерантность.
Стимулирующим действием на β1-адренорецепторы сердца обладает
препарат дофамина допамин, также применяемый как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности (повышает силу
сокращений миокарда и, следовательно, сердечный выброс). Кроме того,
в невысоких дозах допамин, стимулируя дофаминовые D1-рецепторы,
вызывает расширение сосудов внутренних органов и почек (это препятствует развитию ишемии внутренних органов при кардиогенном шоке).
Этот эффект связан со стимулирующим действием дофамина на активность аденилатциклазы и повышением уровня цАМФ в ангиомиоцитах.
Рис. 9.4. Химическая структура добутамина
238
Часть II. Частная фармакология
Повышая почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, допамин увеличивает диурез, повышается экскреция натрия. В высоких
дозах допамин стимулирует α1-адренорецепторы и вызывает сужение
сосудов. Так же как и при введении добутамина, повышается ЧСС, возможны аритмии, возникновение ангинальной боли, повышение АД.
В связи с тем, что дофамин разрушается МАО и КОМТ, его препарат
применяется парентерально (внутривенно инфузионно). Добутамин
и допамин не применяют для длительного лечения хронической сердечной недостаточности.
β2-Адреномиметики (стимуляторы β2-адренорецепторов)
β2-Адренорецепторы находятся в мембранах гладкомышечных клеток
бронхов, матки, ЖКТ, детрузора мочевого пузыря, кровеносных сосудов
(сосудов скелетных мышц, легких, коронарных сосудов). При стимуляции этих рецепторов происходит расслабление гладких мышц бронхов,
снижаются тонус и сократительная активность миометрия, мочевого пузыря, желчного пузыря и желчных протоков, моторика и тонус желудка
и кишечника, расширяются кровеносные сосуды.
Расслабление гладких мышц при стимуляции β2-адренорецепторов
(сопряженных с Gs-белками, стимулирующими аденилатциклазу) связано
с повышением уровня цАМФ и активацией цАМФ-зависимой протеинкиназы в гладкомышечных клетках. цАМФ-зависимая протеинкиназа А
угнетает киназу легких цепей миозина, в результате нарушается фосфорилирование легких цепей миозина и не происходит его взаимодействия
с актином. Кроме того, цАМФ-зависимая протеинкиназа А угнетает
фосфоламбан (ингибитор Са2+-АТФазы), в результате в гладкомышечных клетках повышается активность Са2+-АТФазы, транспортирующей
Са2+ из цитоплазмы в саркоплазматический ретикулум, и уменьшается
концентрация цитоплазматического Са2+. Все это приводит к снижению
тонуса и сократительной активности гладких мышц.
β2-Адренорецепторы локализованы также на мембранах кардиомиоцитов, но в меньшем количестве, чем β1-адренорецепторы, где они также,
но в меньшей степени опосредуют процессы стимуляции функций сердца
под воздействием агонистов.
β2-Адренорецепторы контролируют процесс гликогенолиза в печени и скелетных мышцах и секрецию инсулина в поджелудочной железе.
При стимуляции этих рецепторов активируется фосфорилаза и усиливается распад гликогена, в результате повышается уровень глюкозы в крови.
Секреция инсулина при стимуляции β2-адренорецепторов увеличивается.
Кроме того, стимуляция β2-адренорецепторов вызывает сокращение ске-
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
239
летных мышц и захват К+ клетками, вследствие чего снижается концентрация калия в крови.
К препаратам, стимулирующим преимущественно β2-адренорецепторы,
относят: сальбутамол (саламол♠, сальтос♠, вентолин♠, сальгим♠), фенотерол
(беротек♠), тербуталин (бриканил♠), гексопреналин (гинипрал♠), салметерол (серевент♠), формотерол (форадил♠, атимос♠, оксис турбухалер♠),
кленбутерол.
β2-Адреномиметики снижают тонус бронхов, понижают тонус и сократительную активность миометрия и расширяют кровеносные сосуды
(скелетных мышц, печени, коронарные сосуды). Применяют указанные
препараты в качестве бронхорасширяющих средств при бронхиальной
астме, хроническом обструктивном бронхите и других бронхообструктивных заболеваниях. При ингаляционном пути введения, который является
в этих случаях основным, β2-адреномиметики преимущественно расширяют мелкие и средние бронхи (где преобладают β2-адренорецепторы),
уменьшают выделение медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток, стимулируют мукоцилиарный транспорт и таким образом облегчают
отделение мокроты. Поскольку селективность этих веществ в отношении
β2-адренорецепторов не является абсолютной, они в высоких концентрациях стимулируют также β1-адренорецепторы сердца.
По химической структуре эти вещества отличаются от катехоламинов
наличием гидроксильных групп в положениях 3 и 5 вместо положений
3 и 4 (фенотерол, тербуталин) или модификациями в положении 3 (сальбутамол, салметерол, формотерол) ароматического кольца (рис. 9.5), что делает их малочувствительными к действию катехол-о-метилтрансферазы.
Показания к применению β2-адреномиметиков. Сальбутамол и фенотерол
рекомендуют применять для купирования приступов бронхиальной астмы
(бронхоспазма). С этой целью препараты вводят в основном ингаляционно с помощью специальных дозирующих устройств. При ингаляционном
введении эффект наступает быстро, в течение 1–3 мин. Продолжительность бронхорасширяющего действия составляет от 3 до 6 ч (табл. 9.2).
При необходимости эти препараты можно использовать для предупреждения бронхоспазма, вводят ингаляционно, а сальбутамол и внутрь (за 30–
40 мин до еды). Сальбутамол, кроме того, выпускается в лекарственных
формах для парентерального введения, его вводят подкожно, внутримышечно и внутривенно.
Для предупреждения бронхоспазма рекомендуют применять препараты более длительного действия — салметерол, формотерол, которые
вводят только ингаляционно. Салметерол и формотерол отличаются
от β2-адреномиметиков короткого действия высокой липофильностью,
240
Часть II. Частная фармакология
Рис. 9.5. Химические структуры некоторых β2-адреномиметиков
благодаря которой они не только хорошо проникают в мембраны гладкомышечных клеток бронхов, но и задерживаются в липидном слое мембран, создавая своеобразное депо вещества в непосредственной близости от рецептора. Формотерол, постепенно высвобождаясь из мембраны
в интерстициальную жидкость, вызывает быструю и продолжительную
стимуляцию β2-адренорецепторов. Салметерол по сравнению с формотеролом характеризуется более высокой липофильностью, что мешает его
высвобождению из липидных слоев мембраны и задерживает активацию
β2-адренорецепторов (по-видимому, небольшая скорость диффузии через липидные слои мембраны определяет отсроченное начало действия
вещества на рецептор и является причиной медленного развития эффекта
препарата). Поскольку эффект салметерола наступает не сразу (приблизительно через 30 мин после ингаляции), для купирования бронхоспазма
его не применяют.
Продолжительность бронхорасширяющего действия салметерола
и формотерола составляет более 12 ч, в связи с чем их можно применять
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
241
для предупреждения ночных приступов бронхиальной астмы. Учитывая,
что формотерол начинает действовать уже через 1–3 мин (табл. 9.2), он
при необходимости может быть использован при острых приступах удушья, как в виде монотерапии, так и в комбинации с глюкокортикоидами
(препарат симбикорт♠).
Таблица 9.2. Время наступления и продолжительность бронхорасширяющего действия β2-адреномиметиков в зависимости от пути введения
Препараты, путь
введения
Фенотерол
Ингаляционно
Сальбутамол
Ингаляционно
Перорально
Подкожно
Салметерол
Ингаляционно
Формотерол
Ингаляционно
Начало эффекта
Максимальный
эффект
Продолжительность
эффекта
1–3 мин
30–60 мин
4–6 ч
1–3 мин
15–30 мин
15 мин
30 мин
2–3 ч
30–60 мин
3–6 ч
До 8 ч
1,5–4 ч
15–30 мин
2–4 ч
12 ч
1–3 мин
2ч
12 ч
При лечении ХОБЛ рациональными считают комбинации β2-адреномиметиков с М-холиноблокаторами, позволяющими снизить дозу
β2-адреномиметика при усилении его бронхорасширяющего действия.
Таким комбинированным препаратом является беродуал♠, в состав которого входят фенотерола гидробромид и ипратропия бромид. Препарат
вводят ингаляционно, эффект наступает через 5–10 мин и продолжается
3–4 ч. Агонисты β2-адренорецепторов — одна из основных групп бронхорасширяющих средств, применяемых при лечении бронхообструктивных
заболеваний. Сведения об этих препаратах приводятся также в разделе
«Средства, применяемые при бронхиальной астме».
Поскольку β2-адреномиметики снижают тонус и сократительную активность миометрия, их применяют при угрозе выкидышей, для предупреждения преждевременных родов и при чрезмерной родовой деятельности (токолитические средства, см. раздел «Средства, влияющие
на миометрий»). С этой целью используют сальбутамол (сальгим♠),
фенотерол (партусистен♠) и гексопреналин (гинипрал♠). В качестве токолитических средств можно применять также тербуталин и ритодрин.
При угрозе выкидышей препараты, как правило, назначают внутрь в виде
242
Часть II. Частная фармакология
таблеток, в экстренных случаях вводят внутривенно. β2-Адреномиметики,
проникая через плаценту, могут вызвать тахикардию и опасность аритмий у плода (салбутамол). Менее опасны в этом отношении фенотерол
и гексопреналин.
Побочные эффекты при применении β2-адреномиметиков связаны в основном со стимуляцией β2-адренорецепторов:
● расширение периферических сосудов и снижение диастолического
давления;
● тахикардия (при ингаляционном введении незначительная), рефлекторно возникающая в ответ на снижение АД, а также связанная
с прямым возбуждением β2-адренорецепторов сердца (плотность
которых в предсердиях составляет 25%); некоторое значение имеет также частичная стимуляция β1-адренорецепторов (так как эти
препараты не обладают абсолютной селективностью по отношению
к β2-адренорецепторам);
● тремор вследствие стимуляции β2-адренорецепторов скелетных
мышц;
● повышение уровня глюкозы в крови вследствие усиления гликогенолиза;
● гипокалиемия вследствие захвата ионов К+ клетками.
Отмечают также беспокойство, повышенную потливость, головокружение, задержку мочеиспускания, атонию кишечника.
Изопреналин (изадрин♠, изопротеренол) по химической структуре является N-изопропилнорадреналином (рис. 9.6). Оказывает прямое стимулирующее влияние на β1- и β2-адренорецепторы. Основные
эффекты препарата связаны с влиянием на сердце и гладкие мышцы.
Стимулируя β1-адренорецепторы сердца, он увеличивает силу и частоту сердечных сокращений, облегчает атриовентрикулярную проводимость, повышает автоматизм кардиомиоцитов. В связи с увеличением
силы и ЧСС повышается потребление миокардом кислорода. Стимулируя β2-адренорецепторы, изопреналин расширяет сосуды, вследствие
чего уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС)
и снижает диастолическое давление. Систолическое давление повышается вследствие увеличения сердечного выброса, среднее давление
снижается. Применяют препарат для повышения атриовентрикулярной проводимости при атриовентрикулярном блоке в виде таблеток
под язык (сублингвально). Учитывая, что изопреналин снижает тонус
бронхов (вследствие стимуляции β2-адренорецепторов), его можно использовать в качестве бронхорасширяющего средства. Для этих целей используют водные растворы для ингаляций и таблетки для рассасывания
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
243
Рис. 9.6. Химическая структура изопреналина гидрохлорида
в полости рта. Стимулируя β2-адренорецепторы, изопреналин вызывает
те же побочные эффекты, что и сальбутамол. Побочные эффекты изопреналина, связанные со стимуляцией β1-адренорецепторов, выражены
в большей степени, чем у препаратов, преимущественно стимулирующих β2-адренорецепторы: он вызывает более выраженную тахикардию,
в большей степени повышает потребность миокарда в кислороде, высока
опасность возникновения аритмий. Поэтому в качестве бронхорасширяющего средства изопреналин уступает по значению препаратам
β2-адреномиметиков.
При длительном применении β-адреномиметиков (как селективных,
так и неселективных) развивается привыкание (толерантность), в результате чего со временем снижается эффект препаратов, назначаемых
в той же дозе. Развитие толерантности связано со снижением чувствительности рецепторов к β-адреномиметикам (десенситизацией) и уменьшением их количества. Сначала возникает толерантность к побочным эффектам, таким как тремор, тахикардия, и только позже к бронхолитическому
действию β2-адреномиметиков.
α-, β-Адреномиметики (стимуляторы α- и β-адренорецепторов)
Норэпинефрин (норадреналин♠) по химической структуре (рис. 9.7) соответствует медиатору симпатической нервной системы норадреналину.
В медицинской практике применяется в виде норэпинефрина (норадреналина) гидротартрата♠.
Действие норадреналина связано с прямым стимулирующим влиянием на α1- и α2-адренорецепторы сосудов и β1-адренорецепторы сердца.
β2-Адренорецепторы малочувствительны к норадреналину.
Основной эффект норадреналина — выраженное, но непродолжительное (в течение нескольких минут) повышение АД, связанное с его влиянием на α1- и α2-адренорецепторы сосудов. В отличие от адреналина♠ при введении норадреналина♠ не наблюдается последующего снижения АД, так
как норадреналин♠ практически не стимулирует β2-адренорецепторы сосудов. Вследствие повышения АД возникает рефлекторная брадикардия:
244
Часть II. Частная фармакология
Рис. 9.7. Химические структуры эпинефрина и норэпинефрина
рефлекс с барорецепторов дуги аорты в ответ на повышение АД приводит к стимуляции центра блуждающего нерва и усилению его тормозного
влияния на ЧСС. Поэтому вызываемую норадреналином♠ брадикардию
можно предотвратить введением атропина. Стимуляция норадреналином♠
β1-адренорецепторов сердца приводит к повышению силы сердечных сокращений, ударный объем при этом увеличивается, но вследствие рефлекторного снижения ЧСС не происходит увеличения минутного объема
(сердечного выброса).
При пероральном введении норадреналин♠ разрушается, а при подкожном и внутримышечном введениях вызывает спазм сосудов на месте
инъекции и может вызвать некроз ткани, поэтому его вводят внутривенно.
При однократном введении действует непродолжительно, несколько минут (быстро инактивируется МАО и катехол-орто-метилтрансферазой и захватывается адренергическими нервными окончаниями), поэтому обычно
растворы норадреналина♠ вводят внутривенно капельно. Метаболиты и незначительная часть неизмененного норадреналина♠ выводятся почками.
Норадреналин♠ применяют при состояниях, сопровождающихся
острым снижением АД. При его применении возможны нарушение дыхания, головная боль, нарушения ритма сердца. Препарат противопоказан
при сердечной слабости, выраженном атеросклерозе, атриовентрикулярном блоке, галотановом наркозе (повышается опасность аритмий).
Эпинефрин (адреналин♠) по химической структуре (см. рис. 9.7) соответствует биогенному катехоламину адреналину, образующемуся главным
образом в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников
(был впервые выделен из мозгового вещества надпочечников). Для медицинских целей адреналин получают синтетическим путем или выделяют из надпочечников убойного скота. Выпускают в виде эпинефрина
(адреналина♠) гидрохлорида и эпинефрина (адреналина♠) гидротартрата.
По действию эти препараты не отличаются друг от друга, но из-за разной
молекулярной массы гидротартрат применяют в большей дозе.
Фармакологические эффекты адреналина. Действие адреналина ♠
при введении в организм связано с прямым стимулирующим влияни-
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
245
ем на β1-, β1-, α1- и α2-адренорецепторы различных органов и тканей.
β-Адренорецепторы проявляют большую чувствительность к адреналину♠, чем α-адренорецепторы, поэтому в небольших дозах адреналин♠ преимущественно стимулирует β-адренорецепторы.
Вследствие стимуляции α 1- и α 2-адренорецепторов адреналин ♠
оказывает сосудосуживающее действие. Стимуляция адреналином ♠
β 2-адренорецепторов приводит к расширению сосудов. Поскольку
β2-адренорецепторы более чувствительны к адреналину♠, при введении
небольших доз препарата происходит расширение сосудов (скелетных
мышц), в которых преобладают β2-адренорецепторы, и ОПСС снижается,
в результате понижается диастолическое давление. Из-за повышения систолического давления (стимуляция β1-адренорецепторов сердца) среднее
давление изменяется незначительно.
При введении более высоких доз адреналина♠ сначала проявляется
его действие на α-адренорецепторы, при этом происходит сужение сосудов кожи, слизистых оболочек, органов брюшной полости и повышение
ОПСС. Стимулируя β1-адренорецепторы миокарда, адреналин♠ повышает
силу и ЧСС. Ударный объем сердца и сердечный выброс (минутный объем) при этом увеличиваются. Вследствие увеличения сердечного выброса
и ОПСС адреналин♠ вызывает повышение АД.
Прессорный эффект наиболее выражен при быстром внутривенном введении адреналина. Изменение АД при таком введении состоит
из нескольких фаз (рис. 9.8). Резкое повышение АД вследствие увеличения сердечного выброса (1-я фаза) может вызвать кратковременную
рефлекторную брадикардию, что сопровождается кратковременным
незначительным снижением АД (2-я фаза), давление затем повышается
(3-я фаза) вследствие вазоконстрикторного действия адреналина♠ (действие на α-адренорецепторы сосудов) и стимуляции секреции ренина
(действие на β1-адренорецепторы юкстагломерулярных клеток почек).
Прессорное действие адреналина♠ обычно продолжается несколько
минут (концентрация адреналина быстро снижается вследствие его
захвата тканями и инактивации КОМТ и МАО) и сменяется небольшой, но более продолжительной гипотензией (4-я фаза), связанной
с возбуждением β2-адренорецепторов сосудов, более чувствительных
к адреналину♠.
Вследствие увеличения силы и ЧСС адреналин♠ стимулирует работу
сердца. Потребление миокардом кислорода при этом возрастает, чему также способствует увеличение в миокарде окисления свободных жирных
кислот, концентрация которых повышается под действием адреналина♠
(стимуляция липолиза).
246
Часть II. Частная фармакология
Рис. 9.8. Влияние адреналина на артериальное давление (пояснения в тексте)
Адреналин♠ облегчает атриовентрикулярную проводимость и повышает автоматизм проводящей системы сердца и кардиомиоцитов желудочков, что может привести к образованию эктопических очагов возбуждения
и нарушениям сердечного ритма (аритмиям).
Адреналин♠ расширяет зрачки (вследствие сокращения радиальной
мышцы радужной оболочки) и снижает внутриглазное давление, что связывают как с уменьшением продукции внутриглазной жидкости (снижением фильтрации вследствие сужения сосудов), так и с увеличением
ее оттока.
Адреналин♠ стимулирует β2-адренорецепторы гладких мышц бронхов,
вызывает их расслабление и устраняет бронхоспазм. Под влиянием адреналина♠ тонус и моторика ЖКТ преимущественно снижаются (действие
на α- и β-адренорецепторы), тонус сфинктеров при этом повышается
(действие на α-адренорецепторы). Повышается также тонус сфинктера
мочевого пузыря, гладких мышц уретры и предстательной железы (связано со стимуляцией α1А-адренорецепторов), вследствие стимуляции
β2-адренорецепторов происходит расслабление детрузора мочевого пузыря, все это приводит к задержке мочеиспускания. Действие адреналина♠
на матку зависит от многих факторов (от фазы цикла, периода беременности, дозы). Адреналин♠, стимулируя α1-адренорецепторы, вызывает сокращение, а стимулируя β2-адренорецепторы, способствует расслаблению
миометрия.
Стимулируя β2-адренорецепторы, адреналин♠ повышает расщепление
гликогена в печени и скелетных мышцах (гликогенолиз), при этом в крови
повышается концентрация глюкозы (возникает гипергликемия). Захват
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
247
скелетными мышцами ионов К+ вызывает гипокалиемию. Стимуляция
адреналином♠ β3-адренорецепторов адипоцитов активирует триглицеридлипазу, и вследствие ускорения распада триглицеридов в плазме крови
повышается содержание свободных жирных кислот.
Адреналин♠ улучшает функциональное состояние скелетных мышц,
особенно на фоне их утомления.
Адреналин♠ разрушается при введении внутрь. Поэтому его вводят
парентерально (подкожно, внутримышечно и внутривенно) и местно.
В организме адреналин♠ быстро метаболизируется КОМТ и в меньшей
степени МАО и подвергается нейрональному захвату, поэтому действует
кратковременно (при внутривенном введении около 5 мин, при подкожном — до 30 мин). Метаболиты и небольшие количества неизмененного
адреналина♠ выводятся почками.
Показания к применению адреналина. В связи с тем, что адреналин♠
может повышать АД, расширять бронхи и стимулировать сердечную деятельность, его применяют при анафилактическом шоке (аллергическая
реакция немедленного типа, возникающая в ответ на введение некоторых
ЛВ, например бензилпенициллина, употребление пищевых продуктов,
укус насекомых и сопровождающаяся падением АД и спазмом бронхов)
и других острых аллергических реакциях. Препарат вводят внутривенно.
При анафилактическом шоке адреналин♠ является препаратом выбора.
Адреналин♠ применяют для купирования приступов бронхиальной астмы. Препарат вводят под кожу, эффект длится около 1 ч. При таком пути
введения адреналина♠ меньше опасность повышения АД (так как в более
низких концентрациях адреналин♠ мало влияет на α-адренорецепторы
сосудов).
Адреналин♠ применяют при остановке сердца. Препарат вводят длинной иглой через грудную клетку в полость левого желудочка.
Адреналин♠ добавляют в растворы местных анестетиков с целью уменьшения их резорбтивного действия, так как сужение сосудов под действием адреналина♠ препятствует всасыванию местных анестетиков в кровь.
Это также способствует удлинению их местноанестезирующего действия.
Тампоны, смоченные раствором адреналина♠, применяют для остановки
кровотечения.
В офтальмологии адреналин♠ применяют для снижения внутриглазного давления при открытоугольной форме глаукомы. При закапывании
в глаз адреналин♠ может вызвать выраженные местные (жжение и покраснение глаз, пигментация переднего отдела глаза и век) и системные
(головная боль, тахикардия) побочные эффекты. При закрытоугольной
форме глаукомы адреналин♠ противопоказан.
248
Часть II. Частная фармакология
В связи со способностью адреналина♠ повышать уровень глюкозы
в крови его можно использовать при гипогликемической коме, вызванной гипогликемическими средствами (например, при передозировке
инсулина).
Побочные эффекты адреналина. Наиболее частый побочный эффект
при применении адреналина♠ — повышение АД, при его резком повышении возможно кровоизлияние в мозг. В высоких дозах адреналин♠
может вызывать нарушения сердечного ритма. Адреналин♠, проникая
через ГЭБ в ткани мозга, оказывает умеренное возбуждающее действие
на ЦНС. Центральное действие адреналина♠ проявляется в виде беспокойства, страха, головокружения, головной боли, тремора, тошноты, рвоты (эти эффекты в основном появляются при передозировке
адреналина♠).
Адреналин♠ противопоказан при гипертонической болезни, тиреотоксикозе, выраженном атеросклерозе, закрытоугольной форме глаукомы,
сахарном диабете, беременности. Вследствие повышения потребности
миокарда в кислороде адреналин♠ противопоказан при стенокардии.
Нельзя применять адреналин♠ в сочетании с некоторыми средствами
для наркоза (галотан), что повышает опасность возникновения аритмий.
9.1.2. Симпатомиметические средства (симпатомиметики,
адреномиметики непрямого действия)
Эфедрин — алкалоид, содержащийся в различных видах эфедры
(Ephedra L.). По химической структуре (рис. 9.9) близок к адреналину,
но в отличие от него не содержит гидроксильных групп в ароматическом
кольце.
Эфедрин, получаемый из растительного сырья, — левовращающий
изомер, а эфедрин, получаемый синтетическим путем, представляет собой рацемическую смесь левовращающего и правовращающего изомеров
и обладает меньшей активностью. В медицинской практике используется
в виде эфедрина гидрохлорида♠.
Эфедрин способствует высвобождению
медиатора норадреналина из варикозных
утолщений симпатических нервных волокон, а также непосредственно стимулирует
адренорецепторы, это действие выражено в меньшей степени, поэтому эфедрин
Рис. 9.9. Химическая структура относят к адреномиметикам непрямого
действия. Кроме того, эфедрин снижает
эфедрина гидрохлорида
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
249
активность МАО и катехол-о-метилтрансферазы. Эффективность эфедрина зависит от запасов медиатора в окончаниях симпатических нервов.
При действии эфедрина возбуждаются те же подтипы α- и β-адренорецепторов, что и при действии адреналина (но в меньшей степени),
поэтому в основном эфедрин вызывает фармакологические эффекты,
характерные для адреналина♠. Эфедрин увеличивает силу и ЧСС и суживает сосуды, вследствие чего повышает АД. Сосудосуживающее действие
эфедрина проявляется и при его местном применении, при нанесении
на слизистые оболочки. Эфедрин расширяет бронхи, уменьшает перистальтику кишечника, расширяет зрачки (на аккомодацию не влияет), повышает содержание глюкозы в крови, повышает тонус скелетных мышц.
Эфедрин оказывает стимулирующее действие на ЦНС: повышает активность дыхательного и сосудодвигательного центров, оказывает умеренное психостимулирующее действие: уменьшает ощущение усталости,
потребность во сне, повышает работоспособность. По психостимулирующему действию эфедрин уступает амфетамину.
Применяют эфедрин как бронхорасширяющее средство. Для купирования приступов бронхиальной астмы препарат вводят подкожно,
а для предупреждения — внутрь (он входит в состав комбинированных
препаратов «Теофедрин»♠, «Солутан»♠, «Бронхолитин»♠).
Иногда эфедрин применяют для повышения АД. В частности, препарат
используется для предупреждения сосудистого коллапса при спинномозговой и эпидуральной анестезии, при острой артериальной гипотензии,
вызванной инфекционными заболеваниями или травмой).
Эфедрин уступает адреналину♠ по активности (для достижения одинакового прессорного эффекта доза эфедрина должна быть в 50 раз выше,
чем доза адреналина). Прессорный эффект эфедрина выражен в меньшей
степени, чем у адреналина♠, но продолжается значительно дольше (1–
1,5 ч). При повторных введениях эфедрина через небольшие промежутки
времени (10–30 мин) его прессорное действие снижается, развивается
привыкание (тахифилаксия). Этот эффект обусловлен быстрым истощением запасов норадреналина в окончаниях адренергических волокон.
Кроме того, эфедрин эффективен при аллергических заболеваниях
(сенная лихорадка, сывороточная болезнь), его можно применять местно при насморке (сужение сосудов слизистой оболочки полости носа
и уменьшение их проницаемости приводит к уменьшению воспалительной реакции). Внутривенное введение эфедрина эффективно при анафилактическом шоке.
При атриовентрикулярном блоке эфедрин повышает атриовентрикулярную проводимость.
250
Часть II. Частная фармакология
Благодаря стимулирующему действию на ЦНС эфедрин может применяться при отравлении снотворными и наркотическими средствами,
при нарколепсии (патологическая сонливость), при ночном энурезе
(эфедрин уменьшает глубину сна и повышает тонус сфинктера мочевого
пузыря).
Эфедрин вводят внутрь, подкожно, внутримышечно. Внутрь назначают до еды. Эфедрин быстро и полностью всасывается из ЖКТ в кровь,
при этом он практически не метаболизируется МАО, t½ составляет 3–6 ч.
Выводится почками.
Эфедрин применяют только по назначению врача, поскольку он вызывает ряд серьезных побочных эффектов: сердцебиение, повышение АД,
нервное возбуждение, бессонницу, расстройство кровообращения, дрожание конечностей, потерю аппетита, рвоту, усиленное потоотделение,
задержку мочеиспускания. Препарат противопоказан при бессоннице,
некомпенсированной гипертензии, атеросклерозе, феохромоцитоме,
гипертиреозе, фибрилляции желудочков. Из-за характерного действия
на ЦНС эфедрин имеет ограниченное применение, в частности он относится к допинговым препаратам и запрещен к приему у спортсменов.
9.2. СРЕДСТВА, БЛОКИРУЮЩИЕ
АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ
Средства, блокирующие адренергические синапсы, нарушают передачу возбуждения с окончаний постганглионарных симпатических (адренергических) волокон на эффекторные органы и ткани.
Нарушение передачи возбуждения в адренергических синапсах осуществляется путем блокады адренорецепторов, локализованных на постсинаптической мембране (адреноблокаторы), или путем уменьшения
выделения медиатора норадреналина адренергическими нервными окончаниями (симпатолитики).
9.2.1. Адреноблокаторы
Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы и препятствуют действию на них медиатора норадреналина и циркулирующего
в крови адреналина. В зависимости от преобладающего влияния на
α- или β-адренорецепторы выделяют α-адреноблокаторы и β-адреноблокаторы, а также вещества, действующие на оба типа адренорецепторов:
α-, β-адреноблокаторы.
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
251
Блокаторы α-адренорецепторов (α-адреноблокаторы)
Препараты этой группы подразделяются на неселективные α1-, α2адреноблокаторы и α1-адреноблокаторы.
Блокаторы α1-, α2-адренорецепторов (α1-, α2-адреноблокаторы)
Среди препаратов этой группы выделяют:
● синтетические α-адреноблокаторы: фентоламин (регитин♠), феноксибензамин;
алкалоидов спорыньи: дигидроэрготамин (дигидер● производные
гот♠), ницерголин (сермион♠).
К основным синтетическим препаратам, блокирующим α1- и α2ад рено рецепторы, относят производное имидазолина фентоламин
(рис. 9.10).
Фентоламин действует на постсинаптические α1-адренорецепторы,
а также на постсинаптические, внесинаптические и пресинаптические α2-адренорецепторы. Поскольку фентоламин блокирует α1- и α2адренорецепторы сосудов, он оказывает выраженное сосудорасширяющее действие, в результате снижается артериальное и венозное давление.
Вследствие снижения АД может возникнуть рефлекторная тахикардия.
Блокада пресинаптических α2-адренорецепторов приводит к повышению
выделения норадреналина окончаниями постганглионарных симпатических волокон и, как следствие, усилению стимулирующего действия
норадреналина на β1-адренорецепторы сердца, что является еще одной
причиной тахикардии, вызываемой фентоламином. Повышается также
потребность миокарда в кислороде и секреция ренина. Кроме того, выделяющийся в больших количествах норадреналин препятствует блоку
α1-адренорецепторов сосудов, вытесняя фентоламин из связи с рецепторами. Все это уменьшает и укорачивает сосудорасширяющее действие
фентоламина (при внутривенном введении действие препарата продолжается 10–15 мин).
Показания к применению фентоламина. Поскольку фентоламин блокирует как α1-, так
и α2-адренорецепторы сосудов, он оказывает
выраженное гипотензивное действие при феохромоцитоме (опухоли мозгового вещества
надпочечников). Опухоль выделяет в кровь
большое количество адреналина и норадреналина, что приводит к повышению АД, тахикардии и аритмиям. Фентоламин уменьшает Рис. 9.10. Химическая
прессорное действие норадреналина, а также структура фентоламина
252
Часть II. Частная фармакология
уменьшает и извращает прессорное действие адреналина (на фоне α1-,
α2-адреноблокаторов адреналин не повышает, а снижает АД). Этот пародоксальный эффект связан с тем, что при блокаде α-адренорецепторов
проявляется стимулирующее действие адреналина на β2-адренорецепторы
сосудов, что приводит к расширению сосудов и снижению АД. Вследствие
повышения концентрации адреналина в крови фентоламин при феохромоцитоме оказывает более выраженное гипотензивное действие, что может
быть использовано для диагностики феохромоцитомы. Однако в основном
с этой целью проводят определение циркулирующих в крови катехоламинов (адреналина и норадреналина) или определяют их метаболиты в моче.
Обычно феохромоцитому удаляют хирургическим путем. Фентоламин может быть использован перед и/или во время операции для предупреждения и купирования гипертензивных кризов во время хирургического вмешательства, а также для снижения АД при неоперабельных
опухолях (для предупреждения тахикардии после фентоламина вводят
β1-адреноблокаторы). Фентоламин применяют для устранения гипертензивного криза, который может возникнуть при резкой отмене клонидина
или при употреблении тирамин-содержащих продуктов во время приема
неизбирательных ингибиторов МАО.
Кроме того, при нарушении периферического кровообращения (болезни Рейно, облитерирующем эндартериите), трофических язвах конечностей, отморожениях используется способность фентоламина расширять
периферические сосуды, особенно артериолы и прекапилляры, и таким
образом улучшать кровоснабжение мышц, кожи, слизистых оболочек
и устранять гипоксию тканей.
Побочные эффекты фентоламина. Побочные эффекты, связанные
с влиянием на сердце и сосуды:
● ортостатическая (постуральная) гипотензия связана с расширением
вен и угнетением веноконстрикторных реакций, АД резко падает
при перемене положения тела из горизонтального в вертикальное,
уменьшается приток крви к мозгу, что может привести к потере сознания (обмороку); для предупреждения этого осложнения после
введения препарата следует лежать в течение 1–2 ч;
● тахикардия связана как с рефлекторной стимуляцией сосудодвигательного центра, так и с увеличением секреции норадреналина
вследствие блокады пресинаптических α2-адренорецепторов;
● заложенность носа вследствие расширения сосудов и отека слизистой оболочки носовой полости.
Такие побочные эффекты, как диарея и повышение секреции слюнных желез и желез желудка, очасти связаны с усилением выделения аце-
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
253
тилхолина окончаниями постганглионарных парасимпатических нервов
при блокаде пресинаптических α2-адренорецепторов. Из-за расслабления
гладких мышц семявыносящего протока возможно нарушение эякуляции,
а снижение тонуса сфинктера мочевого пузыря приводит к учащению мочеиспускания. Противопоказан фентоламин при артериальной гипотензии, стенокардии, после перенесенного инфаркта миокарда.
Фентоламин действует непродолжительно (таблетки фентоламина назначают 3–4 раза в день). Поэтому при феохромоцитоме для длительного
применения при неоперабельных опухолях, а также перед операциями
для предупреждения гипертензивных кризов рекомендуют применять α1-,
α2-адреноблокатор длительного действия — феноксибензамин.
Феноксибензамин блокирует α-адренорецепторы необратимо (вследствие образования прочных ковалентных связей с рецептором) и поэтому
вызывает гипотензивный эффект продолжительностью до 48 ч и более.
Кроме блокады α-адренорецепторов феноксибензамин угнетает обратный
нейрональный захват норадреналина. Побочные эффекты и противопоказания такие же, как у фентоламина.
α1-, α2-Адреноблокирующими свойствами обладает группа дигидрированных производных алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин, дигидроэргокриптин), основой химической структуры
которых является тетрациклическое соединение — D-лизергиновая кислота (6-метилэрголин) (рис. 9.11). Алкалоиды спорыньи выделены из маточных рожков дикорастущей спорыньи, которые представляют собой
покоящуюся стадию гриба Claviceps purpurea, паразитирующего на ржи.
Эти алкалоиды наряду с адреноблокирующей активностью обладают способностью повышать тонус миометрия и оказывают прямое сосудосуживающее действие.
Дигидрированные алкалоиды спорыньи отличаются от природных алкалоидов отсутствием
стимулирующего влияния на матку, меньшим
сосудосуживающим действием и большей
α-адреноблокирующей активностью.
Дигидроэрготамин, блокируя α 1 - и α 2 адренорецепторы, вызывает расширение периферических сосудов и снижает АД. Кроме того,
дигидроэрготамин, будучи агонистом серотониновых рецепторов, оказывает стимулирующее влияние на тонус сосудов мозга. Поэтому Рис. 9.11. Химическая
в основном его применяют для купирования структура D-лизергиноострых приступов мигрени. Вводят интрана- вой кислоты
254
Часть II. Частная фармакология
зально, в виде аэрозоля, эффект наступает через 20–30 мин. Дигидроэрготамин применяют также при вазоспастической стенокардии. В связи
с тем, что препарат тонизирует вены, возможно его применение при ортостатической гипотензии. Выпускается в виде метансульфоната (мезилата) под названием дигидергот♠ для интраназального и парентерального
введения, а также в виде капель для приема внутрь.
Вазобрал♠— комбинированный препарат, содержащий дигидроэргокриптина мезилат и кофеин (триметилксантин). Дигидроэргокриптин
по фармакологическим свойствам близок к дигидроэрготамину: блокирует α-адренорецепторы, расширяет сосуды. Его применяют при заболеваниях сосудов мозга, в восстановительный период после инсульта,
при лечении кохлеовестибулярных расстройств, а также при нарушениях
периферического кровообращения.
Ницерголин — аналог алколоидов спорыньи, в структуре которого имеется эрголиновое ядро и бромзамещенный остаток никотиновой кислоты.
Кроме α-адреноблокирующих свойств препарат обладает миотропной
спазмолитической активностью, особенно выраженной в отношении сосудов мозга и периферических сосудов, что связывают с наличием в молекуле ницерголина остатка никотиновой кислоты. Мало влияет на АД.
Ницерголин угнетает агрегацию тромбоцитов. Оказывает ноотропное
действие, улучшая память и внимание. Препарат показан при хронических нарушениях мозгового кровообращения, мигрени, расстройствах
периферического кровообращения. Таблетки ницерголина принимают
до еды. Действие препарата развивается постепенно, и поэтому его применяют длительно, иногда в течение нескольких месяцев.
Пророксан (пирроксан♠) блокирует центральные и периферические
α1- и α2-адренорецепторы, в том числе блокирует α-адренорецепторы
в структурах гипоталамуса. Расширяет периферические сосуды, в большей степени артериолы и прекапилляры, снижает АД. Оказывает седативное и антиабстинентное действия. Уменьшает психическое напряжение
и тревогу. Применяют при гипертензивных кризах, симпатоадреналовых
кризах с высоким АД при гипоталамическом синдроме, при морфинной и алкогольной абстиненции, рекомендован при болезни Меньера,
при укачивании. Кроме того, пророксан обладает противозудным действием и может применяться при аллергическом дерматозе.
Блокаторы α1-адренорецепторов (α1-адреноблокаторы)
К этой группе препаратов относят празозин, доксазозин (артезин♠, кардура♠, тонокардин♠), теразозин (корнам♠, сетегис♠), тамсулозин (омник♠),
альфузозин (дальфаз♠).
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
255
Празозин (рис. 9.12), доксазозин,
теразозин блокируют α 1 -адренорецепторы гладкомышечных клеток
сосудов и устраняют сосудосуживающее влияние медиатора норадреналина и циркулирующего в крови
адреналина. В результате происходит
расширение артериальных и веноз- Рис. 9.12. Химическая структура
ных сосудов — уменьшаются ОПСС празозина
и венозный возврат крови к сердцу,
снижается артериальное и венозное давление. Вследствие снижения АД
развивается умеренная рефлекторная тахикардия. Вследствие расширения венозных сосудов возможна ортостатическая гипотензия. Поскольку
эти препараты не блокируют пресинаптические α2-адренорецепторы, они
не повышают высвобождение норадреналина из окончаний адренергических волокон (вследствие чего не происходит чрезмерной стимуляции
β1-адренорецепторов сердца и не нарушается блок α1-адренорецепторов
сосудов).
Показания к применению α1-адреноблокаторов. Учитывая, что празозин, теразозин и доксазозин снижают АД, их применяют при артериальной гипертензии; назначают внутрь. Препараты различаются по продолжительности действия: празозин действует 6–8 ч, теразозин — 24 ч,
а доксазозин — до 36 ч.
Помимо артериальной гипертензии, длительно действующие α1адреномиметики (доксазозин, теразозин) применяют при нарушении
мочеиспускания, связанном с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. При этом заболевании вследствие увеличения размера предстательной железы происходит сужение просвета простатической части уретры, что приводит к задержке мочеиспускания. Действие
препаратов связывают с блокадой α1А-адренорецепторов гладких мышц
предстательной железы, простатической части уретры и шейки мочевого
пузыря. Блокада этих рецепторов приводит к расслаблению гладких мышц
и расширению просвета уретры, что улучшает отток мочи из мочевого
пузыря.
Празозин используют также при спазмах периферических сосудов
(синдром Рейно).
При применении празозина, теразозина и доксазозина отмечается уменьшение уровня атерогенных липопротеинов низкой плотности
(ЛПНП) и повышение антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).
256
Часть II. Частная фармакология
Побочные эффекты α1-адреноблокаторов. При применении препаратов
этой группы возможны:
● умеренная рефлекторная тахикардия (наиболее выражена при приеме празозина);
● ортостатическая гипотензия, в особенности выраженная при первом
приеме препарата («феномен первой дозы»), наблюдается при приеме празозина (рекомендуют принимать перед сном);
● учащенное мочеиспускание (вследствие снижения тонуса шейки
мочевого пузыря и уретры);
● заложенность носа (вследствие расширения сосудов слизистой оболочки носовой полости);
● периферические отеки.
Тамсулозин преимущественно блокирует α1А-адренорецепторы гладких
мышц предстательной железы, уретры и шейки мочевого пузыря и мало
влияет на тонус сосудов и АД. Препарат применяют при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Назначают внутрь утром после
еды. Вследствие того, что препарат оказывает незначительное влияние
на тонус сосудов, многие побочные эффекты, характерные для празозина,
выражены в гораздо меньшей степени.
При доброкачественной гиперплазии предстательной железы применяют также альфузозин.
Блокаторы β-адренорецепторов (β-адреноблокаторы)
Препараты этой группы подразделяют на β1-, β2-адреноблокаторы
и β1-адреноблокаторы.
Блокада β1-адренорецепторов сердца приводит к:
● ослаблению силы сокращений сердца;
● уменьшению ЧСС (вследствие снижения автоматизма синусного узла);
● угнетению атриовентрикулярной проводимости;
● снижению автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье.
Вследствие уменьшения силы и ЧСС происходит снижение сердечного
выброса (минутного объема), работы сердца и, как следствие, потребности
миокарда в кислороде.
Блокада β1-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек приводит к уменьшению секреции ренина, что нарушает образование ангиотензина II.
Блокада β2-адренорецепторов вызывает следующие эффекты:
● сужение кровеносных сосудов (скелетных мышц, коронарных сосудов);
● повышение тонуса бронхов;
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
257
● повышение сократительной активности миометрия;
● снижение гипергликемического действия адреналина (β-адреноблокаторы подавляют гликогенолиз: снижается распад гликогена
в печени и скелетных мышцах и уменьшается уровень глюкозы
в крови);
● снижение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы.
Блокада как β1-, так и β2-адренорецепторов вызывает повышение моторики кишечника.
Вследствие блокады β1-адренорецепторов β-адреноблокаторы оказывают антигипертензивное, антиангинальное и антиаритмическое
действия. Кроме того, они снижают внутриглазное давление при открытоугольной форме глаукомы, что связывают с уменьшением продукции
внутриглазной жидкости вследствие блокады β-адренорецепторов ресничного эпителия. В табл. 9.3 приведены механизмы развития терапевтических эффектов β-адреноблокаторов и основные показания к их применению.
Блокаторы β1- и β2-адренорецепторов (неселективные β1-,
β2-адреноблокаторы)
К этой группе препаратов относят (рис. 9.13) пропранолол (анаприлин♠, обзидан♠, индерал♠), надолол (коргард♠), тимолол (оптимол♠, арутимол♠), пиндолол (вискен♠), окспренолол (тразикор♠).
Пропранолол (см. рис. 9.13) вызывает эффекты, связанные с блокадой
β1-адренорецепторов (уменьшение силы и ЧСС, угнетение атриовентрикулярной проводимости, снижение автоматизма атриовентрикулярного узла
и волокон Пуркинье, угнетение секреции ренина) и β2-адренорецепторов
(сужение кровеносных сосудов, повышение тонуса бронхов, повышение
сократительной активности миометрия, снижение уровня глюкозы в крови). Блокируя β-адренорецепторы адипоцитов, пропранолол угнетает липолиз и снижает содержание в крови свободных жирных кислот.
Показания к применению пропранолола. Пропранолол оказывает
гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие и поэтому применяется при гипертонической болезни, стенокардии и тахиаритмиях.
Гипертоническая болезнь. При однократном применении пропранолол снижает АД, в основном за счет уменьшения сердечного выброса
(уменьшения силы и частоты сокращений сердца); однако тонус сосудов и ОПСС повышаются вследствие блокады β2-адренорецепторов
гладких мышц сосудов и устранения действия на них адреналина (стимулирующее действие адреналина на α1-адренорецепторы сохраняет-
258
Часть II. Частная фармакология
Рис. 9.13. Химические структуры некоторых неселективных β-адреноблокаторов
ся). Кроме того, повышение тонуса артерий может возникнуть в ответ
на уменьшение возбуждения барорецепторов дуги аорты вследствие
снижения сердечного выброса (при этом компенсаторно усиливаются симпатические влияния на α1-адренорецепторы сосудов). Однако
при длительном применении препарата в течение 1–2 нед происходит
расширение сосудов и уменьшение ОПСС, АД при этом существенно
и стабильно снижается.
Стабильное снижение тонуса сосудов и АД при систематическом применении пропранолола объясняют несколькими причинами:
● уменьшением (на 60%) выделения ренина юкстагломерулярными
клетками почек, в результате снижается синтез ангиотензина II, обладающего выраженными сосудосуживающими свойствами (ренин
вызывает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I, который
затем превращается в ангиотензин II);
● восстановлением барорецепторного депрессорного рефлекса
(при гипертонической болезни этот рефлекс подавлен вследствие
снижения чувствительности барорецепторов дуги аорты);
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
259
● уменьшением выделения норадреналина окончаниями адренергических волокон (вследствие блокады пресинаптических β2-адренорецепторов);
● угнетением центральных звеньев симпатической регуляции сосудистого тонуса.
Таблица 9.3. Основные терапевтические эффекты β-адреноблокаторов
Основные эффекты
Основные механизмы развития
терапевтических эффектов
Антигипертензивный Снижение сердечного выброса,
восстановление барорецепторного
депрессорного рефлекса, уменьшение секреции ренина (уменьшается синтез ангиотензина II)
Антиангинальный
Снижение частоты и силы сердечных сокращений — уменьшение
работы сердца, в результате —
снижение потребности миокарда
в кислороде
Антиаритмический
Угнетение автоматизма синусного
узла, проводимости атриовентрикулярного узла
Угнетение автоматизма эктопических очагов
Снижение внутриУменьшение образования внуглазного давления
триглазной жидкости ресничным
эпителием
Показания
к применению
Гипертоническая болезнь
Стенокардия напряжения
Наджелудочковые тахиаритмии
Экстрасистолии
Открытоугольная форма глаукомы (тимолол,
бетаксолол)
Стенокардия напряжения. При стенокардии напряжения происходит
снижение доставки кислорода к сердцу из-за сужения просвета коронарных сосудов вследствие образования атеросклеротических бляшек.
Уменьшая силу и ЧСС, пропранолол уменьшает работу сердца, в результате снижается потребность миокарда в кислороде (см. раздел «Антиангинальные средства»). Кроме того, пропранолол угнетает липолиз в жировой
ткани, при этом в сердце уменьшается концентрация и, следовательно,
окисление свободных жирных кислот (этот путь окисления требует значительного потребления кислорода). Это также снижает потребление
миокардом кислорода.
Вызывая сужение коронарных артерий (блокада β2-адренорецепторов), пропранолол снижает общий коронарный кровоток. При стабильной стенокардии в большей степени суживаются здоровые (интактные)
260
Часть II. Частная фармакология
сосуды (в участках миокарда с гипоксией сосуды расширены из-за локального повышения концентрации ионов водорода, образования аденозина
и других факторов), что может привести к перераспределению коронарного кровотока в зону ишемии. В то же время сосудосуживающее действие
пропранолола не позволяет использовать его при вазоспастической (вариантной) стенокардии, так как при этом заболевании доставка кислорода к сердцу снижается из-за спазма коронарных сосудов. Пропранолол
может ухудшить состояние больных с этой формой стенокардии, вызывая
приступ загрудинных болей.
Аритмии сердца. Пропранолол снижает автоматизм синоатриального узла (ЧСС), автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла,
а также уменьшает автоматизм волокон Пуркинье и кардиомиоцитов
желудочков, поэтому он эффективен при наджелудочковых тахикардиях
и тахиаритмиях (уменьшает атриовентрикулярную проводимость при тахисистолической форме мерцания предсердий) и наджелудочковых и желудочковых экстрасистолиях (подавляет возникновение эктопических
очагов).
Инфаркт миокарда. Пропранолол назначают после острого периода инфаркта миокарда для предупреждения повторных инфарктов. При инфаркте миокарда пропранолол уменьшает зону некроза, снижает опасность
фибрилляций желудочков и других осложнений, связанных со стимуляцией симпатической системы, уменьшает (на 20–50%) смертность больных.
Тиреотоксикоз. При тиреотоксикозе пропранолол уменьшает симптомы заболевания (снижает ЧСС, пальпитацию, предотвращает развитие
аритмий) и уменьшает превращение тироксина в трийодтиронин.
Мигрень. Пропранолол применяют для профилактики приступов мигрени (тонизирует сосуды мозга и предупреждает их болезненную пульсацию), а также для уменьшения эссенциального тремора (блокирует
β2-адренорецепторы скелетных мышц).
В связи с тем, что пропранолол оказывает угнетающее влияние на ЦНС,
его можно назначать при состояниях, сопровождающихся чувством страха
и тревоги (панические атаки).
Открытоугольная форма глаукомы. β-Адреноблокаторы снижают внутриглазное давление, уменьшая секрецию внутриглазной жидкости.
В связи с тем, что пропранолол обладает местноанестезирующей активностью, его при глаукоме не применяют. С этой целью в офтальмологии
используют препараты тимолола, бетаксолола и проксодолола.
Пропранолол назначают внутрь и внутривенно. Пропранолол обладает
высокой липофильностью, поэтому прием препарата во время или сразу
после еды способствует его более полному всасыванию; метаболизиру-
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
261
ется в печени. В связи с интенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень, биодоступность пропранолола невелика (порядка
30%). В процессе биотрансформации пропранолола образуется активный метаболит 4-гидроксипропранолол. Пропранолол и его метаболиты
выводятся почками. Препарат более чем на 90% связывается с белками
плазмы крови; будучи липофильным соединением, хорошо проникает
через ГЭБ и плацентарный барьер; t1/2 пропранолола составляет 2–4 ч.
При длительном применении период полуэлиминации может удлиняться,
так как, уменьшая печеночный кровоток, пропранолол снижает скорость
своего метаболизма.
Побочные эффекты пропранолола. Вследствие блокады β1-адренорецепторов пропранолол может вызвать:
● чрезмерное снижение сердечного выброса и развитие сердечной недостаточности;
● выраженную брадикардию;
● угнетение атриовентрикулярной проводимости (вплоть до атриовентрикулярного блока);
● артериальную гипотензию.
Вследствие блокады β2-адренорецепторов пропранолол может вызвать:
● повышение тонуса бронхов (может вызвать бронхоспазм у больных
бронхиальной астмой);
● повышение тонуса периферических сосудов (вследствие нарушения
кровотока в конечностях возникает ощущение холода и повышается
риск ишемии тканей);
● угнетение гликогенолиза в печени, продление и усиление гипогликемии, вызванной ЛС; при этом может маскировать симптомы
гипогликемии (тахикардию, тремор, повышенное потоотделение);
● снижение утилизации глюкозы в скелетных мышцах (вследствие
сужения сосудов), уменьшение выделения инсулина вследствие
блокады β2-адренорецепторов β-клеток поджелудочной железы;
● усиление сокращений беременной матки (создать угрозу выкидыша);
● усиление перистальтики кишечника (возможна диарея).
Пропранолол может вызвать эректильную дисфункцию.
Вследствие снижения активности эндотелиальной липопротеинлипазы пропранолол увеличивает концентрацию триглицеридов и уровень атерогенных липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП),
а также уменьшает уровень антиатерогенных липопротеинов (ЛПВП)
в плазме крови. Пропранолол влияет также на уровень тиреоидных гормонов, препятствуя превращению тироксина в более активный трийодтиронин.
262
Часть II. Частная фармакология
Пропранолол в значительной степени проникает в ЦНС и может вызвать побочные эффекты, связанные с угнетением ЦНС: вялость, сонливость, нарушение сна, депрессию, тошноту, рвоту.
При резкой отмене препарата после его длительного применения могут
возникнуть приступы стенокардии, обострение артериальной гипертензии, повышается риск инфаркта миокарда (синдром отмены). Эти эффекты вызываются увеличением синтеза β-адренорецепторов (up-регуляция)
при продолжительном воздействии антагониста, вследствие чего после
отмены препарата норадреналин и адреналин связываются с большим
количеством рецепторов. В результате увеличивается секреция ренина,
повышаются тонус сосудов, ЧСС, сердечный выброс, потребность миокарда в кислороде. Синдром отмены может возникнуть после регулярного приема препарата в течение 3 мес и более, наиболее выраженные
последствия отмечаются в течение 7 дней после прекращения приема.
Для предупреждения синдрома отмены дозу препарата следует снижать
постепенно в течение 2 нед.
Пропранолол противопоказан при бронхиальной астме, нарушении
атриовентрикулярной проводимости и выраженной брадикардии, острой
и тяжелой хронической сердечной недостаточности, артериальной гипотензии, облитерирующих заболеваниях периферических сосудов, вазоспастической стенокардии, беременности (вызывает нежелательные
эффекты у плода и может спровоцировать преждевременные роды).
При назначении пропранолола больным сахарным диабетом, принимающим гипогликемические средства, может развиться выраженная гипогликемия, симптомы которой (тахикардия, тремор, повышенное потоотделение) маскируются вследствие блокады β-адренорецепторов. Этот
эффект пропранолола наиболее выражен при инсулинзависимом диабете
(1-го типа). Пропранолол повышает резистентность тканей к инсулину
при диабете 2-го типа. Кроме того, неселективные β-адреноблокаторы
снижают секрецию инсулина, что может спровоцировать развитие диабета у лиц, предрасположенных к этому заболеванию. Поэтому применение пропранолола и других неселективных β-адреноблокаторов
при сахарном диабете ограничено. В таких случаях при необходимости
использования β-адреноблокаторов предпочтение отдается кардиоселективным препаратам.
Надолол (см. рис. 9.13) относят к неселективным β-адреноблокаторам
длительного действия (t½ составляет 20–24 ч). В связи с этим препарат
назначают 1 раз в сут внутрь (независимо от приема пищи). Применяют
при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, аритмиях, инфаркте миокарда, тиреотоксикозе. В отличие от пропранолола обладает
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
263
низкой липофильностью, не полностью всасывается из ЖКТ (из-за чего
биодоступность составляет 30–35%) и плохо проникает в ЦНС (не оказывает депрессивного действия), в основном выводится почками в неизмененном виде. Побочные эффекты и противопоказания такие же,
как у пропранолола (в меньшей степени выражены центральные побочные эффекты).
Тимолол (см. рис. 9.13) применяют главным образом в офтальмологии
при лечении открытоугольной формы глаукомы. Снижение внутриглазного давления связывают с уменьшением секреции внутриглазной жидкости. На величину зрачка препарат не влияет. Тимолол выпускается в виде
глазных капель (арутимол♠, офтан тимолол♠). При их инстилляции в глаз
действие наступает через 10–30 мин, достигает максимума через 1–2 ч
и продолжается до 24 ч. Местные побочные эффекты: уменьшение секреции слезной жидкости, конъюнктивит, аллергические реакции. Тимолол
(липофильное вещество) может всасываться через слизистые оболочки
глаза и оказывать резорбтивное действие. Возможны брадикардия, артериальная гипотензия, слабость и быстрая утомляемость, у больных бронхиальной астмой — опасность бронхоспазма. Тимолол также назначают
внутрь для лечения стенокардии и артериальной гипертензии.
β-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью
Пиндолол (см. рис. 9.13), окспренолол, бопиндолол относят к β1-,
β2-адреноблокаторам с внутренней симпатомиметической активностью,
оказывающим слабое стимулирующее действие на β1- и β2-адренорецепторы, так как они по существу являются не блокаторами, а частичными агонистами этих рецепторов (т.е. стимулируют их, но в меньшей
степени, чем адреналин♠ и норадреналин♠). В качестве частичных агонистов эти вещества устраняют действие адреналина и норадреналина
(полных агонистов). Поэтому на фоне повышенного влияния симпатической иннервации они действуют подобно истинным β-адреноблокаторам,
снижают силу и ЧСС, но в сравнительно меньшей степени, в результате
в меньшей степени снижается сердечный выброс. На фоне пониженного симпатического тонуса эти препараты не оказывают такого действия.
β-Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью
применяют при гипертензии, стенокардии. Эти препараты не вызывают
выраженной брадикардии, практически не снижают ЧСС в покое. В сравнении с другими неселективными β-адреноблокаторами они в меньшей
степени влияют на тонус бронхов, периферических сосудов и действие
гипогликемических средств. Бопиндолол отличается от окспренолола
и пиндолола большей продолжительностью действия (24 ч).
264
Часть II. Частная фармакология
Блокаторы β1-адренорецепторов (кардиоселективные)
К этой группе препаратов относят метопролол (беталок♠, эгилок♠, вазокардин♠), талинолол (корданум♠), атенолол (тенормин♠), бетаксолол (локрен♠), эсмолол (бревиблок♠), бисопролол (конкор♠), небиволол (небилет♠).
Селективные β 1-адреноблокаторы преимущественно блокируют
β1-адренорецепторы (в частности, β1-адренорецепторы сердца), действуя
гораздо в меньшей степени на β2-адренорецепторы, поэтому их называют
кардиоселективными β-адреноблокаторами (рис. 9.14).
Для характеристики β-адреноблокаторов используется индекс кардиоселективности, отражающий относительную блокаду β1/β2-адренорецепторов. Для метопролола и бетаксолола этот индекс составляет 25/1,
для наиболее кардиоселективного препарата небиволола — 290/1 (для неселективного препарата пропранолола — 1/1,8). В сравнении с неселективными β-адреноблокаторами кардиоселективные препараты в меньшей
степени повышают тонус бронхов и периферических сосудов, меньше
влияют на действие гипогликемических средств и в меньшей степени повышают резистентность тканей к инсулину. Поскольку при бронхиальной
астме эти препараты могут несколько повышать тонус бронхов, при этом
заболевании они противопоказаны. Кардиоселективность β1-адреноблокаторов существенно снижается при применении препаратов в высоких дозах.
Кардиоселективные β-адреноблокаторы применяются в основном
по тем же показаниям, что и неселективные препараты: при артериальной
гипертензии, стенокардии напряжения, инфаркте миокарда, тахиаритмиях. Положительным свойством этих препаратов при ишемической болезни сердца является, в частности, то, что они практически не повышают
общее периферическое сопротивление сосудов и постнагрузку на сердце.
Несмотря на то, что β-адреноблокаторы снижают сердечный выброс,
некоторые кардиоселективные препараты (метопролол, бисопролол,
Рис. 9.14. Химические структуры некоторых кардиоселективных β-адреноблокаторов
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
265
небиволол) применяют при хронической сердечной недостаточности
(ХСН). При этом заболевании компенсаторно повышается активность
симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем. В результате их чрезмерной активации увеличивается выделение норадреналина и синтез ангиотензина II, повышается ЧСС, пред- и постнагрузка
на сердце, увеличивается потребность миокарда в кислороде, возникает
опасность желудочковых аритмий. Развиваются гипертрофия и фиброз
миокарда, происходит усиление гибели кардиомиоцитов, что еще больше снижает сократительную функцию миокарда. β-Адреноблокаторы,
устраняя действие норадреналина на β1-адренорецепторы, уменьшают
ЧСС и удлиняют диастолу, снижают потребность миокарда в кислороде
уменьшают выделение ренина и синтез ангиотензина II, препятствуют
гипертрофии и фиброзным изменениям миокарда, устраняют опасность
аритмий, оказывают кардиопротективное действие. При ХСН лечение
β-адреноблокаторами начинают с назначения малых доз, постепенно
их увеличивая. Сочетают с ингибиторами ангиотензинпревращающего
фермента. Положительный эффект достигается через 2–3 мес после начала приема препаратов.
Метопролол является липофильным соединением и всасывается
из кишечника более чем на 90%, но из-за интенсивного пресистемного
метаболизма в печени, биодоступность его невелика (40–50%). Вводят
внутрь и внутривенно. При введении внутрь назначают 2–3 раза в сутки
во время еды. Метаболизм метопролола имеет межиндивидуальные различия, что связано с генетическим полиморфизмом метаболизирующих
его ферментов (CYP2D6), поэтому период полуэлиминации препарата
может варьировать от 3 до 7–8 ч. У лиц с низкой активностью ферментов
метаболизма риск побочных эффектов метопролола увеличивается приблизительно в 5 раз. В основном метопролол применяют по тем же показаниям, что и пропранолол. Препараты метопролола пролонгированного
действия (Беталок зок♠, Эгилок ретард♠, Эмзок♠) применяют в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности (легкой и средней
тяжести). Считается, что высокая эффективность метопролола обусловлена его свойствами обратного агониста, способного угнетать спонтанную
активацию β-адренорецепторов.
Атенолол, обладая низкой липофильностью, всасывается из ЖКТ
не полностью, по этой причине его биодоступность составляет около
50%, плохо проникает через ГЭБ, поэтому в отличие от пропранолола оказывает незначительное действие на ЦНС. Применяют атенолол
при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, аритмиях,
вводят внутрь и внутривенно. Внутрь назначают 2 раза в сутки за 30–
266
Часть II. Частная фармакология
40 мин до еды. Препарат действует менее продолжительно, чем надолол
(t½ составляет 6–7 ч), но несколько продолжительнее, чем метопролол.
Эффект от однократного применения препарата сохраняется до 24 ч.
Кардиоселективность атенолола не очень высока (индекс селективности, по разным данным, составляет 14–35), поэтому хотя и в меньшей
степени, но он вызывает побочные эффекты, характерные для неселективных препаратов.
Бетаксолол действует более продолжительно, до 36 ч (t1/2 составляет
14–22 ч). Бетаксолол липофилен, практически полностью всасывается
в ЖКТ (всасывание не зависит от приема пищи), практически не метаболизируется при первом прохождении через печень и имеет высокую
биодоступность (порядка 80–90%). Бетаксолол элиминируется в основном (на 85%) путем метаболизма в печени с образованием неактивных
метаболитов, которые экскретируются почками. Период полуэлиминации
удлиняется при нарушении функции печени и почек, что требует коррекции назначаемых доз.
Препарат применяют при артериальной гипертензии, стенокардии напряжения, тахиаритмиях, назначают внутрь 1 раз в сутки.
Кроме того, бетаксолол в виде глазных капель (бетоптик♠) используется для снижения внутрилазного давления при открытоугольной форме
глаукомы. После однократной инстилляции действие препарата продолжается 12 ч. Может вызвать местные побочные реакции: жжение, боль,
зуд в глазах, гиперемию конъюнктивы, аллергический конъюнктивит.
При местном применении возможны проявления резорбтивного действия бетаксолола: брадикардия, гипотензия, у больных бронхиальной
астмой — бронхоспазм.
Эсмолол — препарат ультракороткого действия (из-за наличия эфирных связей он быстро метаболизируется в крови эстеразами эритроцитов
с образованием неактивных метаболитов). t½ составляет около 10 мин.
Вводят внутривенно для быстрого прекращения приступов пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, для устранения аритмий
при тиреотоксическом кризе, во время или после хирургических операций
и при других острых состояниях.
Бисопролол обладает высокой кардиоселективностью (индекс селективности — 75, в 75 раз сильнее действует на β1-, чем на β2-адренорецепторы). Кардиоселективность понижается при увеличении дозы.
При приеме внутрь бисопролол хорошо всасывается (липофильное вещество) и практически не метаболизируется при первом прохождении через печень, биодоступность препарата составляет около 90%. Бисопролол
элиминируется в равной степени путем метаболизма в печени и путем по-
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
267
чечной экскреции в неизмененном виде (50%). Неактивные метаболиты
также экскретируются почками. Период полуэлиминации бисопролола
около 10–12 ч. Применяют при артериальной гипертензии, стенокардии
напряжения, назначают 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Показан при умеренно выраженной хронической сердечной недостаточности
(в комплексной терапии). Вызывает центральные побочные эффекты,
характерные для липофильных β-адреноблокаторов.
Небиволол отличается наиболее высокой кардиоселективностью
(приблизительно в 300 раз больше действует на β1-, чем на β2-адренорецепторы), кроме β1-адреноблокирующей активности обладает сосудорасширяющими свойствами, так как стимулирует синтез оксида азота
(NO) в эндотелиальных клетках сосудов, повышает также продукцию
простациклина. Небиволол представляет собой рацемическую смесь
L- и d-изомеров, из которых d-изомер обладает β-адреноблокирующей
активностью, а L-изомер вызывает высвобождение NO. Небиволол обладает и другими положительными эффектами: оказывает антиоксидантное и антитромботическое действия (снижает адгезию и агрегацию
тромбоцитов), в отличие от пропранолола уменьшает уровень триглицеридов и увеличивает концентрацию ЛПВП, повышает утилизацию
глюкозы тканями и снижает инсулинорезистентность при сахарном
диабете 2-го типа.
Применяют препарат внутрь при артериальной гипертензии, стабильной стенокардии (в отличие от пропранолола расширяет коронарные сосуды вследствие выделения NO), назначают 1 раз в сутки. Показан
при умеренной и легкой формах хронической сердечной недостаточности
(в комплексной терапии). Побочные эффекты, характерные для неселективных β-адреноблокаторов (в том числе влияние на бронхи), проявляются в наименьшей степени. Кардиоселективность небиволола снижается при увеличении его дозы (с 5 мг до 10 мг) и существенно ниже у лиц
с медленным метаболизмом препарата.
Для небиволола характерно межиндивидуальное различие в скорости
метаболизма, связанное с генетическим полиморфизмом метаболизирующих ферементов (CYP2D6). У лиц с быстрым метаболизмом (высокой
активностью фермента) биодоступность небиволола вследствие интенсивного пресистемного метаболизма составляет 12%, а период полуэлиминации равен приблизительно 10 ч, у лиц с медленным метаболизмом
биодоступность практически максимальная (96%), а период полуэлиминации удлиняется до 30–50 ч. Большое значение для фармакокинетики
небиволола имеет также его одновременное применение с ЛВ, изменяющими активность CYP2D6.
268
Часть II. Частная фармакология
Блокаторы α-, β-адренорецепторов (α-, β-адреноблокаторы)
Карведилол представляет собой смесь двух энантиомеров, один
из которых (S-энантиомер) блокирует β1-, β2- и α1-адренорецепторы,
а другой (R-энантиомер) — только α 1-адренорецепторы. При этом
β1- и β2-адренорецепторы карведилол блокирует в большей степени,
чем α1-адренорецепторы. В результате блокады α1-адренорецепторов
происходят расширение периферических сосудов и снижение ОПСС.
В результате блокады β1-адренорецепторов сердца снижаются частота
и сила сердечных сокращений (и, следовательно, сердечный выброс),
уменьшается секреция ренина. Блокада пресинаптических β2-адренорецепторов приводит к уменьшению секреции норадреналина окончаниями симпатических нервов. Таким образом, карведилол в отличие
от других β-адреноблокаторов снижает АД, не вызывая первоначального увеличения ОПСС, а в отличие от α-адреноблокаторов не вызывает тахикардии. Препарат оказывает длительный антигипертензивный
эффект, снижает пред- и постнагрузку на сердце, кроме того, обладает
антиоксидантными свойствами. В отличие от пропранолола карведилол
понижает резистентность тканей к инсулину, уменьшает уровень триглицеридов, ЛПНП и повышает уровень ЛПВП в плазме крови, препятствуя развитию атеросклероза. Положительным свойством карведилола
является также то, что в отличие от большинства β-адреноблокаторов
при его длительном применении в сердце не увеличивается количество
β1-адренорецепторов.
Применяют карведилол при гипертонической болезни, стенокардии,
а также в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности
умеренной степени тяжести. Назначают внутрь 1–2 раза в сутки. При лечении ХСН карведилол препятствует гибели кардиомиоцитов, гипертрофии и ремоделированию миокарда, оказывает кардиопротективное
действие. Уменьшение секреции норадреналина вследствие блокады пресинаптических β2-адренорецепторов рассматривается как преимущество
карведилола в сравнении с селективными β1-адреноблокаторами (метопрололом и бисопрололом) при лечении ХСН.
Карведилол быстро и практически полностью всасывается при приеме внутрь, но из-за интенсивной пресистемной элиминации (быстрее
метаболизируется S-энантиомер), его биодоступность составляет 25%.
Карведилол, обладая высокой липофильностью, быстро распределяется
по организму, проникая в жидкости и ткани, метаболизируется в печени
при участии CYP2D6, CYP2С9 и некоторых других изоформ цитохрома
Р-450 с образованием трех активных метаболитов, проявляющих в основном β-адреноблокирующую активность. Генетический полиморфизм
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
269
CYP2D6 (в большей степени влияет на метаболизм R-энантиомера) может
быть причиной некоторых межиндивидуальных различий фармакокинетики карведилола. Карведилол и его метаболиты в основном выводятся
с желчью; период полуэлиминации составляет 7–10 ч.
Побочные эффекты карведилола:
● ортостатическая гипотензия вследствие блокады α 1-адренорецепторов сопряжена с опасностью потери сознания (рекомендуется лежать после приема первой дозы);
● брадикардия вследствие блокады β1-адренорецепторов сердца (менее выражена, чем при применении других β-адреноблокаторов).
Блокада β2-адренорецепторов может привести к повышению тонуса
бронхов у больных бронхиальной астмой, а также тонуса и перистальтики
кишечника (возможна диарея).
Поскольку карведилол проникает в ЦНС (липофильное соединение),
он может вызывать расстройство сна, депрессию и другие центральные
побочные эффекты.
Проксодолол♠ — отечественный препарат с неселективной β-адреноблокирующей и слабой α-адреноблокирующей активностью. Блокируя
β-адренорецепторы, угнетает продукцию водянистой влаги глаза. В виде
глазных капель проксодолол♠ применяют для снижения внутриглазного давления при открытоугольной форме глаукомы. После однократной инстилляции действие препарата сохраняется 8–12 ч. Возможны
системные побочные эффекты: брадикардия, гипотензия, повышение
тонуса миометрия и тонуса бронхов. Проксодолол♠ выпускается также
в лекарственных формах для приема внутрь (таблетки) и в виде раствора
для парентерального введения, может использоваться для длительного
лечения как антигипертензивное и антиангинальное средство и внутривенно для снижения АД при гипертензивном кризе. Противопоказан
при бронхиальной астме.
Сравнительная характеристика β-адреноблокаторов
В настоящее время в медицинской практике используется большое количество β-адреноблокаторов, различающихся не только по селективности в отношении β1- и β2-адренорецепторов, но и по степени липофильности, а также по наличию дополнительных свойств, таких как внутренняя
симпатомиметическая активность, мембраностабилизирующее действие
(блокада Na+-каналов мембран), вазодилатирующие свойства (вследствие
блокады α1-адренорецепторов и/или кальциевых каналов или выделения
NО) и по продолжительности действия. Данные о некоторых широко используемых β-адреноблокаторах представлены в табл. 9.4.
270
Часть II. Частная фармакология
Таблица 9.4. Классификация β-адреноблокаторов по их основным свойствам
β-Адреноблокаторы
Кардио- Внутренняя Мембрано- Блокада ВыделеЛипоселектив- симпатоми- стабилизи- α-адрено- ние NO фильность
ность
метическая
рующее
рецепактивность действие
торов
I поколение: неселективные β1, β2-адреноблокаторы
Пропранолол –
–
++
–
–
+++
Надолол
–
–
–
–
–
–
Пиндолол
–
++
+
–
–
+**
II поколение: селективные β1-адреноблокаторы
Метопролол +
–
+*
–
–
++
Атенолол
+
–
–
–
–
–
Бисопролол ++
–
–
–
–
+**
Бетаксолол
+
–
+
–
–
++
III поколение: β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами
Небиволол
+++
–
–
++
++
–
++
Карведилол –
–
++
+ (α1)
–
+ (α2)
+
+**
Целипролол +
+ (β2)
Примечание: * — в высоких дозах; ** — обладают липофильными и гидрофильными
(амфифильными) свойствами.
Соотношение липофильных и гидрофильных свойств β-адреноблокаторов оказывает влияние на особенности их фармакокинетики.
Наибольшей липофильностью обладает пропранолол. К липофильным
β-адреноблокаторам относятся также небиволол, бетаксолол, тимолол,
окспренолол, карведилол, метопролол, бисопролол, пиндолол. Липофильные вещества хорошо всасываются в кишечнике, но некоторые
из них (пропранолол, метопролол, карведилол), подвергаясь интенсивному пресистемному метаболизму, имеют низкую биодоступность
(около 25–50%). Для многих липофильных β-адреноблокаторов характерно связывание с белками плазмы крови. В связи с тем, что липофильные вещества в основном метаболизируются в печени (имеют высокий
печеночный клиренс), необходимо снижать их дозы при назначении
больным с заболеваниями печени или низким печеночным кровотоком
(например, в старческом возрасте или при ХСН). Кроме того, некоторые липофильные β-адреноблокаторы (метопролол, небиволол, карведилол) метаболизируются в печени при участии изофермента CYP2D6,
активность которого в значительной степени снижена при носительстве
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
271
дефектных вариантов гена, кодирующих синтез этого фермента. У таких лиц метаболизм этих β-адреноблокаторов происходит значительно
медленнее, что сопровождается изменением фармакокинетических параметров (биодоступности, периода полуэлиминации) и, как правило,
развитием более выраженных побочных эффектов (требуется корректировка дозы).
Гидрофильные β-адреноблокаторы (атенолол, надолол) не полностью
всасываются в ЖКТ и по этой причине имеют низкую биодоступность
(порядка 30–50%), практически не метаболизируются при первом прохождении через печень и мало связываются с белками плазмы крови.
Эти вещества в основном выводятся почками (имеют высокий почечный
клиренс) в неизмененном виде и в меньшей степени в виде метаболитов.
При почечной недостаточности и снижении клубочковой фильтрации
(например, в старческом возрасте) гидрофильные β-адреноблокаторы
накапливаются в организме, что требует корректировки их дозы. В отличие от липофильных препаратов фармакокинетика гидрофильных
β-адреноблокаторов и выраженность их действия практически не зависят
от функционального состояния печени и генетического полиморфизма
ферментов метаболизма.
Поскольку гидрофильные β-адреноблокаторы практически не проникают через ГЭБ, они в меньшей степени оказывают такие побочные
эффекты, характерные для липофильных препаратов, как депрессия, нарушения сна и кошмарные сновидения, спутанность сознания.
Некоторые липофильные β-адреноблокаторы (бисопролол, пиндолол, целипролол) достаточно хорошо растворяются не только в липидах,
но и в воде. Эти препараты практически в равной степени метаболизируются в печени и выводятся почками в неизмененном виде.
Продолжительность действия β-адреноблокаторов во многом зависит от скорости их элиминации. Препараты длительного действия, такие
как надолол, бетаксолол, бисопролол, атенолол, карведилол, имеют период полуэлиминации от 7 до 24 ч, их можно назначать 1–2 раза в сутки.
Препараты средней продолжительности действия: пропранолол, тимолол, метопролол, пиндолол — с периодом полуэлиминации от 2 до 5 ч
требуют более частого назначения. Эффекты, вызванные блокадой
β-адренорецепторов, могут быть более продолжительными, в особенности при повышении дозы препарата. Кроме того, при систематическом
применении β-адреноблокаторов их элиминация может замедляться (так
как сами β-адреноблокаторы снижают как почечный, так и печеночный
кровоток) и продолжительность действия увеличивается.
272
Часть II. Частная фармакология
Эсмолол — β-адреноблокатор короткого действия (период полуэлиминации — около 10 мин), применяют для быстрого купирования острых
состояний.
Для длительной медикаментозной терапии, в особенности при артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности, предпочтительнее использовать препараты длительного действия, которые
при приеме 1–2 раза в сутки могут поддерживать АД на постоянном адекватном уровне.
β-Адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами, такие как небиволол, способствующий синтезу и выделению NО, или карведилол,
блокирующий α1-адренорецепторы, имеют определенные преимущества:
они вызывают расширение сосудов и снижают ОПСС и постнагрузку
на сердце непосредственно после введения, не повышают резиситентность тканей к инсулину при диабете 2-го типа, снижают уровень триглицеридов, повышают уровень ЛПНП.
В соответствии с международной классификацией, учитывающей
селективность по отношению к β1-адренорецепторам и наличие сосудорасширяющих свойств, β-адреноблокаторы принято разделять по поколениям (см. табл. 9.4).
9.2.2. Симпатолитики
Симпатолитики тормозят передачу возбуждения с окончаний постганглионарных адренергических волокон на эффекторные органы, уменьшая количества медиатора норадреналина в варикозных утолщениях.
При этом уменьшается выделение норадреналина адренергическими
нервными окончаниями. В результате устраняется влияние симпатической иннервации на сердце и кровеносные сосуды — уменьшается частота
и сила сердечных сокращений (уменьшается сердечный выброс), сосуды
расширяются, АД снижается.
Устранение симпатических влияний приводит к тому, что начинает
преобладать влияние парасимпатической иннервации. В результате происходит усиление моторики ЖКТ (возможна диарея), повышение секреции пищеварительных желез. Эти явления устраняются атропином.
При уменьшении выделения медиатора адренергическими нервными
окончаниями компенсаторно увеличивается количество адренорецепторов на постсинаптической мембране эффекторных клеток. Поэтому
на фоне симпатолитиков препараты адреномиметиков оказывают более
сильное и продолжительное действие. Таким образом, симпатолитики
Глава 9. Средства, действующие на адренергические синапсы
273
не устраняют, а усиливают эффекты введенных извне (экзогенных) адреномиметиков.
Выраженными симпатолитическими свойствами обладает резерпин —
алкалоид раувольфии (Rauwolfia serpentina Benth) — растения, произрастающего в Индии. Корни этого растения с давних времен применяли
в народной индийской медицине. По химической структуре резерпин —
производное индола.
Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина и дофамина в везикулах варикозных утолщений (окончаний адренергических
волокон). Он накапливается в мембране везикул и препятствует захвату
везикулами дофамина (при этом уменьшается синтез норадреналина)
и обратному захвату везикулами норадреналина (см. рис. 9.1). В цитоплазме нервных окончаний норадреналин подвергается окислительному
дезаминированию под влиянием МАО (инактивируется). В результате истощаются запасы норадреналина в окончаниях адренергических волокон,
меньше медиатора выделяется в синаптическую щель и нарушается передача возбуждения в адренергических синапсах. Кроме того, резерпин истощает запасы адреналина и норадреналина в надпочечниках. Таким образом, резерпин ослабляет влияние симпатической иннервации на сердце
и кровеносные сосуды. Вследствие расширения сосудов и уменьшения
сердечного выброса АД снижается. Основной терапевтический эффект
резерпина — гипотензивный.
Резерпин проникает через ГЭБ и уменьшает содержание норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС. В связи со снижением уровня
дофамина в ЦНС резерпин оказывает слабый антипсихотический эффект. Однако в настоящее время резерпин в качестве антипсихотического средства не используют. Применяют резерпин при гипертонической
бол