МИНОБРНАУКИ РОССИИ Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет» (Новосибирский государственный университет, НГУ) Факультет естественных наук КАФЕДРА ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ Курсовая работа: Синтез 1,2,3,4 – тетрафенилциклопентадиненона (тетрациклона) Реферат: Реакции карбонильных соединений с подвижным атомом углерода Выполнил: студент Рихтер Э.А., гр. 19403 Руководитель: к.х.н. Сколяпова А.Д. Новосибирск 2021 Оглавление Введение………………………………………………………………………………………….3 Литературный обзор……………………………………………………………………………..4 Общая часть…………………………………………………………………………………….13 Экспериментальная часть……………………………………………………………………...15 Выводы………………………………………………………………………………………….19 Литературный обзор…………………………………………………………………………...20 2 Введение Реакции карбонильных соединений с подвижным атомом водорода представляют собой достаточно широкий спектр реакций, которые активно применяются в различных аспектах органического синтеза, однако в нашей работе будут подробно рассматриваться прежде всего реакции конденсации. В них химиков особенно привлекает возможность создания новых С-С связей и значительного усложнения структуры соединения в одну стадию. Также интересна возможность создания замещённых циклических соединений, не прибегая к сложным и неселективным реакциям введения заместителей в циклический скелет. Важной для планирования сложных синтезов является высокая реакционная способность продуктов реакции, которые также являются карбонильными соединениями и способны к дальнейшей конденсации. Наконец, доступность реагентов, простота условий проведения реакций и достойные выходы делают этот класс реакций крайне популярными для получения множества классов соединений, таких как β-дикетоны, α,β-ненасыщенные карбонильные соединения, β-кетоэфиры, ненасыщенные карбоновые кислоты, а также неисчислимое множество продуктов одностадийных превращений вышеперечисленных классов соединений. Впрочем, несмотря на вышесказанное данные реакции имеют ряд серьёзных ограничений: реакция не всегда протекает с образованием единственного продукта, ввиду возможности различных направлений енолизации, что требует точного подбора реагентов. Также не всегда возможно исключить дальнейшую самоконденсацию полученного соединения, либо конденсацию с одним из реагентов, что также влияет негативно влияет на чистоту продукта и выход реакции. Целью данной работы является получение 1,2,3,4-тетрафенилциклопентадиенона(тетрациклона) используя методы реакции конденсации, а также исследование его методом H1-ЯМР и хроматомасс-спектрометрии. 3 Литературный обзор Общие сведения Подвижным называется атом водорода, принадлежащий α-углеродному атому, который имеет значительно более высокую С-Н кислотность, чем аналогичный углеводород. Так, например, pKa в DMSO наиболее кислого протона в пропане составляет ~60, в пропене ~43, в том время, как карбонильных соединениях значения значительно выше: в ацетоне ~26, в этилацетате ~30. Высокая С-Н кислотность таких соединений объясняется резонансной стабилизацией соответствующего аниона [5]. Рисунок 1 Резонансная стабилизация анионов С-Н кислот в карбонильных соединения Депротонирование альдегида или кетона, приводящее к образованию иона, происходит в такой конформации карбонильного соединения, когда связь C-H в α-пoложении ориентирована параллельно р-орбитали карбонильной группы. Гибридизация α-углеродного атома в енолят-ионе изменяется от sp3 до sp2, и его заполненная р-орбиталь перекрывается с р-орбиталью карбонильной группы. Это приводит к делокализации отрицательного заряда в ионе между α-углеродным атомом и атомом кислорода, причем наибольшая доля заряда сосредоточена на более электроотрицательном, менее поляризуемом и более жестком атоме кислорода. Енолизация В карбонильных соединениях существует кето-енольное таутомерное равновесие, механизм которого описан ниже. Существованием этого равновесия мы прежде всего обязаны именно высокой С-Н кислотности атомов водорода у α-углеродного атома. 4 В нормальных условиях это равновесие практически полностью смещено в сторону кето-формы, однако и в кислой и в щелочной среде равновесие смещается в сторону енола и енолят-она соответственно. В случае несимметричных кетонов наблюдаются два различных направления енолизации: с образованием более замещённого енола или с образованием менее замёщенного енола. В кислой среде выбор направления будет однозначным – всегда в сторону более замещённого енола, ввиду большей термодинамической стабильности. В щелочной среде возникает более сложная ситуация: в условиях термодинамического контроля будет образовываться также более замещённый енолят, а в условиях кинетического контроля – менее замещённый, ввиду того, что менее замещённый енолят образуется быстрее, так как образующийся там анион стабильнее (донорные заместители в виде алкильных и арильных заместителей дестабилизируют карбанион). Поэтому в водных или спиртовых растворах щёлочей будет образовываться более более замещённый енолят, а в условиях кинетического контроля (LDA, -78°C, THF) будет получаться менее замещённый енолят. [4] Для незамещенных и пространственно не затрудненных кетонов равновесная концентрация енола очень мала и колеблется в интервале от 8·10-6 % для ацетона до 10-4 % для циклoгeксанона . Из этого следует, что для кетонов кето-форма гораздо более стабильна, чем изомерная енольная форма. Иначе говоря, это означает, что енол является на несколько порядков более сильной О-Н кислотой, чем кетон С-H кислотой. В соответветствии с основным принципом термодинамики соотношение кетонной и енольной форм прямо пропорционально отношению величин рКа двух этих форм, т.е. обратно пропорционально кислотности двух форм. Чем более слабой С-H кислотой является кето-форма, тем выше ее содержание в смеси двух таутомеров. Для замещенных кетонов или пространственно затрудненных кетонов ситуация может резко измениться. Так, например, пентафторацетон СF3COCHF2 практически нацело енолизован и превращается в кето-форму только при нагревании в растворе трифторуксусной кислоты при 100°С. Для полного превращения карбонильного соединения в енолят-ион необходимо применять сильные основация, такие как NaH, KH, (C6H5)3C-Na+ в апротонных растворителях - ДМЭ, ДМСО, ТГФ. Наилучшие результаты дает использование пространственно затрудненных оснований - диизопропиламида лития (ЛДА) , а также бис(триметилсилил)амидов лития или натрия.[3] 5 Енолят-ионы относятся к числу классических представителей амбидентных * анионов с двумя различными реакционными центрами: углеродом и кислородом, связанными в единую сопряженную систему. Енолят-ионы представляют собой самый важный класс амбидентных анионов, чрезвычайно широко используемых в органическом синтезе, прежде всего для создания новой углерод-углеродной связи в реакциях алкилирования, ацилирования и различных конденсациях. Известны многочисленные примеры реакций и по углеродному и по кислородному центрам енолят-ионов. Направление реакции сложным образом зависит от сочетания целого ряда факторов 1) природы электрофильного агента, 2) природы уходящей группы, 3) строения енолят-иона, 4) природы противоиона у енолят-иона, 5) характера растворителя С помощью принципа жестких и мягких кислот и оснований или более надежно с помощью метода граничных орбиталей для енолят-ионов кетонов, 1,3-дикетонов и 1,3кетоэфиров можно вывести весьма простое, хотя и не универсальное правило, согласно которому мягкие электрофильные агенты атакуют мягкий углеродный центр, а жесткие электрофильные агенты - жесткий кислородный центр енолят-иона. Реакции конденсации Как было ранее сказано, и енол и енолят-ион являются амбидентными нуклеофилами нуклеофилами, содержащими два нуклеофильных центра – атом кислорода и атом углерода, электрофильная атака может проходить по любому атому. А вот карбонильные соединения, наоборот, являются электрофилами, что позволяет им взаимодействовать с енолятами по связи С=O. Ввиду того, что в растворе карбонильного соединения концентрация енольной формы меньше чем кето-формы в растворе возможна реакция присоединения мягкого электрофильного центра кетона, к мягким нуклеофильному центру енолята – реакция самоконденсации. Реакции конденсации между различными кетонами называются реакциями перекрёстной конденсации. Для удобства описания карбонильное соединение, вступающее в реакцию конденсации, называется карбонильной компонентой, а обладающее α-метиленовой группой вещество и 6 превращающееся под действием кислоты или основания в енол, называется метиленовой компонентой. Альдольно-кротоновая конденсация Это реакции конденсации между альдегидами или кетонами под действием кислот или оснований, продуктом является β-гидроксикетон или альдоль. Рисунок 2 Механизмы кислотно и основно-катализируемых кротоновых конденсаций В первой стадии образуется енолят-ион. Равновесная концентрация енолят-иона очень мала и редко превышает 1-3%, поскольку рКа альдегида примерно равно 17-18, а рКа воды равно 15,7. Присоединение енолят-иона к карбонильной группе неионизированной молекулы альдегида во второй стадии определяет скорость всего процесса. Дегидратация альдоля в α, β-ненасыщенный альдегид также катализируется основанием и протекает с промежуточным образованием енолят-иона альдоля. В кислой среде практически невозможно остановить реакцию на стадии образования альдоля и конечным продуктом оказывается α, β−ненасыщенный альдегид продукт его дегидратации. Для кетонов константа равновесия образования альдоля гораздо ниже, чем для альдегидов. Для смещения равновесия в сторону альдоля разработана специальная экспериментальная техника, которая оказалась эффективной для простейших низкокипящих кетонов - ацетона, пентанона-3 и некоторых других кетонов. 7 Для проведения перекрёстных конденсаций необходимо, чтобы одно соединение могло быть гораздо лучшей карбонильной компонентой (более активной), чем метиленовой, либо вообще не могло быть метиленовой компоненой – не имело атомов водорода у α-углеродного атома(напр. бензальдегид), а другое соединение было более устойчивой метиленовой компонентой(стабилизация аниона заместителями). В противном случае может наблюдаться до 4-х продуктов конденсации, что делает реакцию не препаративной. Приведём пример синтетического применения этой реакции из статей за последние 10 лет Рисунок 3 Пример примнения альдольной конденсации [12] Конденсация Кляйзена Конденсация Клайзена – конденсация между сложными эфирами, содержащими αатомы водорода, под действием оснований, таких как этилат натрия, дает β-кетоэфиры. Движущей силой является образование стабилизированного аниона β-кетоэфира. Если используются два разных сложных эфира, обычно получается по существу статистическая смесь всех четырех продуктов, и препарат не имеет высокой синтетической ценности. Рисунок 4 Механизм конденсации Кляйзена Однако, как и в предыдущем случае, если один из сложноэфирных партнеров имеет енолизируемые α-атомы водорода, а другой нет (например, ароматические сложные 8 эфиры или карбонаты), смешанная реакция (или перекрестная реакция Клайзена) может быть полезной в синтетическом отношении. Если кетоны или нитрилы используются в качестве карбонильной компоненты в этой реакции конденсации, соответственно получается β-дикетон или β-кетонитрил. Рисунок 5 Пример применения конденсации Кляйзена[7] Конденсация Дикмана Основно-катализируемая внутримолекулярная конденсация сложных диэфиров с образованием 5-и и 6-ичленных циклических β-кетоэфиров проходящая под действием алкоголята натрия в спиртовом растворе. Реакция Перкина Реакция получения α,β-ненасыщенных карбоновых кислот путём конденсации ароматических или гетероароматических альдегидов с ангидридами алифатических карбоновых кислот. Её можно рассматривать как разновидность альдольной конденсации, где роль метиленовой компоненты выполняет енолят-ион ангидрида кислоты. 9 Реакционная способность кислотного компонента определяется кислотностью αметиленовой группы. В реакцию вступают различные ароматические и гетероциклические альдегиды (фурфурол, 2-тиофенальдегид), коричный альдегид. Введение электроноакцепторного заместителя в молекулу альдегида существенно облегчает реакцию. Алифатические альдегиды реагируют очень плохо. Реакция протекает по достаточно сложному механизму, начинающемуся с енолизации ангидрида с последующим нуклеофильным присоединением к ароматическому ангидриду[6] Карбанион атакует карбонильный углерод альдегида обычным путем, образуя алкоксид-ион. Полагают, что происходит внутримолекулярный перенос ацетильной группы в этом анионе: от карбоксильного атома кислорода к алкоксильному атому кислорода через циклический интермедиат ; при этом образуются более устойчивые частицы. Отщепление a-водорода от аниона под действием CH3CO2- приводит к отщеплению хорошей уходящей группы CH3CO2- от соседнего b-положения с образованием аниона a,b-ненасыщенной кислоты. Обработка реакционной смеси дает продукт Протекание реакции по такой схеме подтверждается тем, что в реакции с ангидридами типа (R2CHCO)2O, в случае которых в интермедиате, соответствующем, отсутствует a-водородный атом, может быть выделен аналог соединения как фактический конечный продукт реакции. . 10 Рисунок 6 Пример реакции Перкина [9] Конденсация Кнёвенагеля Ещё одна разновидность альдольной конденсации с участием алифатических и ароматических альдегидов и кетонов с соединениями, содержащими две акцепторные карбоксильные, карбалкоксильные, циано- и нитрогруппы у одного атома углерода называется конденсацией Кнёвенагеля. Эта реакция широко используется в органическом синтезе как метод получения α ,β-ненасыщенных кислот, сложных эфиров, нитрилов. Рисунок 7 Механизм конденсации Кнёвенагеля на примере малонового эфира 11 Стоит отметить, что реакция Кнёвенагеля с участием малонового эфира имеет огромное значение для органического синтеза ввиду возможности дальнейших реакций малонового эфира либо его декарбоксилирования. Эта реакция протекает в сравнительно мягких условиях при действии слабых оснований, благодаря чему практически отсутствуют побочные реакции (например, полимеризация конечного продукта). Рисунок 8 Пример реакции Кнёвенагеля Реакция Канницаро Данная реакция не относится к числу реакций с подвижным протоном, однако её стоит упомянуть, потому что она протекает в условиях сходными с реакцией Кляйзена с неенолизируемыми альдегидами. Окислительно-восстановительная реакция ароматических альдегидов была открыта в 1853 г. выдающимся итальянским химиком С.Канниццаро. Альдегиды, не имеющие атома водорода при α-углеродном атоме, при нагревании в водно-спиртовом растворе щелочи подвергаются диспропорционированию с образованием равных количеств первичного спирта и карбоновой кислоты. 12 Рисунок 9 Механизм реакции Канницаро 13 Общая часть Для получения 1,2,3,4-тетрафенил-циклопентадиенона(тетрациклона) была разработана следующая схема синтеза Рисунок 10 Схема синтеза 1. Получение Бензила Основная методика получения бензила предполагает окисление бензоина с помощью концентрированой азотной кислоты. Возможны и другие способы окисления бензоина, однако нам не удалось обнаружить сведения о их практической применимости. Также для окисления может использоваться смесь азотной кислоты и ледяной уксусной, однако мы не использовали этот метод. Ввиду более высокой сложности выполнения, хотя принципиальной разницы между реакциями нет. В качестве побочного продукта здесь могут выступать продукты нитрования бензольных колец либо нитроэфир бензоина. 2. Получение 1,3-дифенилацетона. Изначально предполагалось использование методики Ромера для синтеза конденсацией Кляйзена в растворе толуола, однако после неудачной попытки синтеза, приняли решения отказать от неё в сторону конденсации Кляйзена без растворителя. Также существует метод получения дифенилацетона путём разложения железной соли фенилуксусной кислоты при 300°С, от этой методики пришлось отказаться из-за проблем с созданием таких жестких условий в нашей лаборатории. 14 Рисунок 11 Получение путём разложение соли Ещё одним альтернативным способом получения является взаимодействие этилфенилацетата с PhCH2MgBr, и дальнейшего окисления полученного спирта любым доступным способом, однако он будет гораздо более сложным (3 стадии, реакция Гриньяра) в сравнении с вышеописанными способами Получение тетрациклона Единственным изученным способом получения тетрациклона является альдольнокротоновая конденсация бензила с 1,3 – дифенилацетоном. Реакцию условно можно поделить на две стадии: сначала происходит перекрёстная конденсация, а затем полученный продукт подвергается внутримолекулярной конденсации с образованием пятичленного цикла. Побочными продуктами реакции являются прежде всего продукты самоконденсации дифенилацетона. 15 Экспериментальная часть Получение Бензила Название Молекуляр вещества ная масса Тпл(оС) Tкип, Плотность Объем Масса Количе Соотно (г/см3) (мл) (г) ство, шение моль молей г/моль Бензоин 212 132 1.31 10 1.31 0,047 1 HNO3конц 63 120 1,07 20 25,5 0,95 2 (30%) В круглодонную колбу на 100 мл с обратным холодильником добавляем 10 мл бензоина, затем 20 мл HNO3конц. Смесь нагревали при интенсивном перемешинании в течении двух часов. Затем прекратили нагревание, смесь вылили на лёд, профильтровали на воронке Бюхнера и промывали водой несколько раз до нейтральной реакции. Получено 8,5г Название вещества Литературные данные Молекулярная Установлено в работе Тпл(оС) масса, г/моль Бензил 210 Выход по Тпл(оС) Выход, % 150 85 методике,% 95 90 Способ 1: Конденсация Кляйзена в растворе толуола Название Молекуля Tкип, вещества рная Тпл(оС) Плотность Объем Масса Количе Соотно (г/см3) (мл) (г) ство, шение моль молей 0,06 1 0.066 1 0.091 1.5 масса г/моль Этил- 162 45 1.27 10 60 105 1,07 4 0.86 11 9.46 1.15 3.3 3.75 фенилацетат Уксусная кислота 80% Толуол 92 HClконц 36.5 90 16 В двухгорлую колбу на 100мл, заткнутую двумя себдами, добавляли 11мл толуола и 1.61г (0.167 моль) NaH(60% в минеральном масле), затем колбу продули аргоном, после чего по каплям добавили 10г(0.061моль) этил-фенилацетата при перемешивании, содержимое колбы нагрели до 75°С и перемешивали в течение 1.5 часов, поставили на ледяную баню и охладили до -10°С. По каплям добавляли раствор 3.75г(0.091 моль) концентрированной соляной кислоты в 4.5 мл воды. Отогнали толуол на ротационном испарителе, после чего установили на колбу обратный холодильники и добавили 4 мл ледяной уксусной кислоты и 4 мл 10% раствора соляной кислоты, нагрели колбу до кипения и оставили на ночь(~17 часов), после чего производили экстракцию высококипящим петролейным эфиром. Записали ХМС полученного продукта (приложение 1). Провели перегонку с водяным паром, однако слишком маленькое количество полученного продукта и низкая чистота заставили нас отказаться от этой методики в пользу альтернативного метода. Способ 2: Конденсация Кляйзена без растворителя Название Молекуля Tкип, вещества рная Тпл(оС) Плотность Объем Масса Количе Соотно (г/см3) (мл) (г) ство, шение моль молей 0,06 1 масса г/моль Этил- 162 45 1.27 10 60 105 1,07 4 0.86 11 9.46 1.15 3.3 3.75 фенилацетат Уксусная 0.066 кислота 80% t-BuONa 92 HClконц 36.5 90 0.091 1.5 В двухгорлую колбу на 100мл, заткнутую двумя себдами, продуваемую аргоном, добавляли 10г(0.061моль) этил-фенилацетата и 7.8г трет-бутилата натрия, смесь нагрели до 65°С и перемешивали при этой температуре ещё 10 минут. Добавили небольшое количество раствора HCl до нейтральной реакции по индикаторной бумаге, после чего установили на колбу обратный холодильники и добавили 4 мл ледяной уксусной кислоты и 4 мл 10% раствора соляной кислоты, нагрели колбу до кипения и оставили на ночь (~14 часов), после чего производили экстракцию высококипящим петролейным эфиром, который затем отогнали на ротационном испарителе. 17 Записали ХМС полученного соединения. Название вещества Литературные данные Молекулярная Установлено в работе Тпл(оС) масса, г/моль 1,3-дифенилацетон 210 Выход по Выход, г Выход, % 3.25 50% методике,% 30 73 На ХМС наблюдаются два пика, соответствующие исходному веществу(5%) и продукту реакции(95%). На промежуточном ХМС наблюдалось множество пиков, наиболее интенсивные соответствуют промежуточному β-кетоэфиру и исходному эфиру. Получение тетрациклона Название Молек вещества улярна Тпл(оС) Tкип, Плотность Объем Масса Количе Соотно (г/см3) (мл) (г) ство, шение моль молей 3.25 0,15 1 3.25 0,15 1 0,008 0.5 я масса г/моль Бензил 210 95 1,3- 210 30 KOH 56 85 EtOH 46 78 1,16 27,3 дифенилацетон 0.79 44 31.6 В двухгорлую колбу на 100мл снабжённую капельной воронкой, обратным холодильником и магнитной мешалкой добавляли 3.25 мл бензила, 3.25 мл 1,3дифенилацетона, 40 мл этанола нагревали до кипения. Затем нагрев прекратили, охладили раствор до комнатной температуры и по каплям добавили раствор 0.5г KOH в 4 мл этанола. Раствор кипятили в течение 15 минут, охладили до 0°С и отфильтровали на воронке Бюхнера, промыли этанолом и высушили. Название вещества Литературные данные Молекулярная Установлено в работе Тпл(оС) масса, г/моль Тетрациклон 384 Выход по Выход, г методике,% 220 90 18 Выход, Тпл°С % 3.25 65% 216 Н1-ЯМР d = 7.23 (16 H), 7.24 (d = 7, 22 H),. На ХМС наблюдается единственный пик с временем выхода 33 минуты соответствующий тетрациклону. 19 Выводы Был выполнен многостадийный синтез тетрациклона, изучены различные методики его получения, рассмотренные альтернативные пути получения. Изучены различные реакции с подвижным атомом углерода, рассмотрены способы управления направления реакции. Проведено исследование полученных соединений методом Н1-ЯМР и хроматомасс-спектрометрии 20 Список литературы 1)Romer, D. (2011). Convenient Laboratory Method for the Synthesis of Symmetrical 1,3Diphenylacetone Derivatives. Synthesis, 2011(17), 2721–2723. M. L. Deb, P. J. Bhuyan / Tetrahedron Letters 46 (2005) 6453–6455 2)Deb, M. L., & Bhuyan, P. J. (2005). Uncatalysed Knoevenagel condensation in aqueous medium at room temperature. Tetrahedron Letters, 46(38), 6453–6456. 3)Органическая химия. Учебник в 4ч._Реутров О.А Курц А.Л., Бутин К.П с1336-1456 4)Лекции по органической химии / Резников В.А. ; Новосибир. гос. ун-т – Новосибирск: ИПЦ НГУ, 2020. – 570с 5)Современная органическая химия. Том 2. – М.: Альянс, 2019. – 652с 6)Zimmerman, H. E., & Ahramjian, L. (1959). Overlap Control of Carbanionoid Reactions. II.1The Stereochemistry of the Perkin Reaction and Related Condensation Reactions. Journal of the American Chemical Society, 81(9), 2086– 7)Yoshizawa, K., Toyota, S., & Toda, F. (2001). Solvent-free Claisen and Cannizzaro reactions. Tetrahedron Letters, 42(45), 7983–7985. 8)Bandara, H. M. N., Rajasekera, N. D. S., & Sotheeswaran, S. (1974). Reduction of 2,3,4,5tetraphenylcyclopentadienone (tetracyclone). Tetrahedron, 30(15), 2587–2589. 9)Johnson, J. R. (2011). The Perkin Reaction and Related Reactions. Organic Reactions, 210– 265. 10)Nielsen, A. T., & Houlihan, W. J. (2011). The Aldol Condensation. Organic Reactions, 1– 438. 11)John R. Johnson, J. R.; Grummitt, O. (1943). "Tetraphenylcyclopentadienone". Organic Syntheses. 23: 92.; Collective Volume, 3, p. 805 12) Heathcock, C. H. (1981). Acyclic Stereocontrol Through the Aldol Condensation. Science, 214(4519), 395– 21
