Доклинические исследования новых лекарственных препаратов Определения Доклиническое/неклиническое исследование ▪ Доклиническое исследование медицинской и экологической безопасности (ОЭСР) - эксперимент или серия экспериментов, в которых испытуемый объект подвергают изучению в лабораторных условиях и условиях окружающей среды, чтобы получить данные о свойствах объекта и (или) его безопасности и представить их на рассмотрение соответствующим уполномоченным органам ▪ Доклиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения - исследование, субъектом которого является любой объект живого или неживого мира, за исключением человека, но которое направлено на установление безопасности и эффективности такого лекарственного препарата у человека Цели доклинических исследований ▪ Проверка биологического действия веществ ▪ Определение биологически активных доз веществ ▪ Выбор потенциальной стартовой дозы, режима повышения дозы, диапазона безопасных доз и режима дозирования действующего вещества в клинических исследованиях ▪ Установление выполнимости предлагаемого клинического пути введения и его приемлемой безопасности ▪ Обоснование критериев отбора пациентов ▪ Определение физиологических параметров, подлежащих контролю в ходе клинического наблюдения ▪ Выявление потенциальных рисков для здоровья населения - для населения в целом, ухаживающих лиц, членов семьи, близких и интимных контактов FDA (2013). Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products Классификация доклинических исследований (1/2) ▪ По цели - фармакологические и токсикологические ▪ По получаемому результату - пилотные (поисковые, разведочные) и опорные ▪ По используемой модели - in vitro, in vivo, in silico ▪ По GLP-статусу - соответствующие GLP и не соответствующие GLP Классификация доклинических исследований (2/2) ▪ Фармакологические - Фармакодинамические › Первичная (основная) фармакодинамика › Вторичная (второстепенная) фармакодинамика › Фармакологическая безопасность ▪ Исследование лекарственной зависимости › Фармакодинамические лекарственные взаимодействия - Фармакокинетические › › › › › Абсорбция Распределение и биораспределение Метаболизм Выведение Фармакокинетические лекарственные взаимодействия ▪ Токсикологические - Общие виды токсичности › › › › Общетоксические свойства Генотоксичность Канцерогенность Репродуктивная и онтогенетическая токсичность - Специфические виды токсичности › › › › › › Местная переносимость Иммунотоксичность Фотобезопасность Эндокринотоксичность Токсичность для неполовозрелых животных Туморогенность и др. - Токсикокинетика - Исследования экологической безопасности Классификация испытуемых материалов ▪ Действующее вещество (фармацевтическая субстанция) ▪ Метаболиты действующего вещества ▪ Примеси ▪ Вспомогательные вещества ▪ Лекарственный препарат, вводимый человеку, редко является объектом испытания в доклинических исследованиях Отдельные виды доклинических исследований Фармакологические исследования Фармакодинамические исследования ▪ Первичная (основная) фармакодинамика - Изучение механизма действия: терапевтического, профилактического и диагностического при рассматриваемом показании к применению ▪ Вторичная (второстепенная) фармакодинамика - Изучение остальных рецептор-опосредованных действий лекарственного препарата, не связанных с его показанием к применению ▪ Фармакологическая безопасность - Изучение безопасности избыточного рецептор-опосредованного действия ▪ Фармакодинамические лекарственные взаимодействия - Изучение совместного влияния нескольких лекарственных препаратов на фармакологическое действие Исследования фармакологической безопасности ▪ Цели - выявление нежелательных фармакодинамических свойств вещества, которые могут оказаться значимыми для безопасности человека - оценка нежелательных фармакодинамических и (или) патофизиологических эффектов вещества, выявленных в ходе токсикологических и (или) клинических исследований - изучение механизма реализации наблюдавшихся и (или) подозреваемых нежелательных фармакодинамических эффектов ▪ Основная батарея тестов - центральная нервная система - сердечно-сосудистая система - дыхательная системы ▪ Дополнительные исследования - мочевыделительная система - автономная нервная система - пищеварительная система и др. Фармакокинетические исследования ▪ Исследования абсорбции и биофармацевтических свойств ▪ Исследования распределения ▪ Исследования метаболизма ▪ Исследования выведения ▪ Исследования фармакокинетических лекарственных взаимодействий Отдельные виды доклинических исследований Стандартные токсикологические испытания Исследования общетоксических свойств ▪ Острая токсичность - вводится 1 доза ▪ Токсичность при многократном введении - Подострая токсичность › 14-28 дней (4 недели) - Субхроническая токсичность › 29-90 дней (13 недель) - Хроническая токсичность › более 90 дней (>13 недель) Исследования острой токсичности ▪ Исследования токсичности при однократном введения проводятся с целью качественной и количественной характеристики токсических реакций, возникающих после однократного введения вещества или комбинации веществ ▪ Сведения получают в экспериментах с использованием, по меньшей мере, двух видов животных ▪ Если информацию об острых реакциях можно получить в других токсикологических исследованиях, то самостоятельные исследования острой токсичности не проводят Токсичность при многократном введении ▪ Направлены на выявление всех физиологических и анатомо-патологических изменений, обусловленных многократным введением испытуемого вещества или комбинации вещества, а также для установления, каким образом указанные изменения соотносятся с дозой ▪ Изучают токсические, а не терапевтические дозы ▪ Продолжительность определяется длительностью клинического применения лекарственного препарата, а также нахождением действующего вещества и его метаболитов в организме человека ▪ Исследования токсичности при многократном Исследования генотоксичности ▪ In vitro и in vivo испытания, направленные на обнаружение соединений, индуцирующих повреждение генетического материала за счет различных механизмов ▪ Позволяют выявить вред в отношении повреждения ДНК и ее репарации ▪ Генотоксичные вещества могут приводить к канцерогенезу и наследственным нарушениям, если поражается ДНК генеративных линий ▪ Классификация - исследования мутагенности - исследования кластогенности - исследования анеуплоидии Исследования канцерогенности ▪ Исследования канцерогенности проводятся для выявления туморогенного потенциала у животных и оценки соответствующего риска у человека ▪ Данный вид исследований необходим для лекарственных препаратов, планируемых для длительного применения (непрерывно в течение 6 месяцев), либо принимаемых повторными курсами, например, при лечении хронических заболеваний - аллергический ринит, депрессия, тревога ▪ Стандартные исследования проводятся в течение 2 лет на грызунах Онтогенетическая и репродуктивная токсичность ▪ Цель проведения исследований репродуктивной токсичности – обнаружение любого влияния одного или более действующих веществ на репродукцию млекопитающих ▪ Шесть стадий развития по ICH от A до F ▪ Три основных вида исследований - фертильность и раннее эмбриональное развитие перед имплантацией: стадии A и B - изучение влияния на пре- и постнатальное развитие, включая материнскую функцию: стадии C-F - изучение влияния на эмбрио-фетальное развитие: стадии C иD Отдельные виды доклинических исследований Исследования специфических видов токсичности Исследование местной переносимости ▪ Неудачный синоним – местнораздражающее действие ▪ Разновидность исследования специфической токсичности ▪ Лекарственные препараты, принимаемые внутрь, не подлежат изучению в испытании на местную переносимость ▪ Конечные точки местной переносимости целесообразно изучать в рамках исследований общетоксических свойств Иммунотоксичность ▪ Основные проявления иммунотоксичности - Иммунодепрессия › Снижение резистентности к инфекционным и опухолевым заболеваниям - Иммуноактивация › Аутоиммунные заболевания › Гиперчувствительность ▪ В случае иммуномодуляторов (иммунодепрессантов и иммуностимуляторов) реакции иммунотоксичности являются проявлениями фармакодинамических свойств ▪ Предварительный анализ потенциального нежелательного влияния на иммунную систему проводится в рамках исследований общетоксических свойств ▪ В случае выявления сигнала в исследованиях общетоксических свойств проводятся прицельные испытания на иммунотоксичности Фотобезопасность ▪ Классификация фотосенсибилизирующих эффектов, связанных со светом - Фототоксичность (фотораздражение) › острая вызванная светом реакция на фотореактивное химическое соединение - Фотоаллергенность › иммунологически опосредованная реакция на химическое соединение, инициированное образованием фотопродуктов после фотохимической реакции - Фотогенотоксичность и фотоканцерогенность › испытания в отношении лекарственных препаратов в настоящее время признаны нецелесообразными ▪ Целесообразность и сроки проведения испытания на фотобезопасность определяются - фотохимическими свойствами молекулы сведениями о фототоксическом потенциале химически родственных соединений распределением в тканях клиническими или доклиническими проявлениями, свидетельствующими о фототоксичности Прочие виды токсичности ▪ Эндокринотоксичность ▪ Токсичность для неполовозрелых животных ▪ Туморогенность ▪ Потенциал лекарственной зависимости - Разновидность фармакологической безопасности ▪ Офтальмотоксичность ▪ Изучение безопасности метаболитов ▪ Антигенность ▪ Квалификация примесей Токсикокинетический анализ ▪ Достижение токсических доз – обязательное условие проведения доклинических исследований безопасности ▪ При введении токсических доз системная токсическая экспозиция может не достигаться. Причины - половые различия между особями низкое качество исследуемого материала недостаточная абсорбция при планируемом пути введения выраженный метаболизм высокая иммуногенность и другими причинами ▪ Доклинические исследования безопасности должны предусматривать токсикокинетический анализ ▪ Токсикокинетический анализ позволяет убедить в достаточной биодоступности испытуемого материала ▪ Биоаналитические методы токсикокинетического анализа подлежат валидации Отдельные группы лекарственных препаратов Биологические препараты и комбинированные препараты Биотехнологические лекарственные препараты ▪ Токсическое действие опосредуется избыточными фармакодинамическими эффектами и иммуногенностью ▪ Токсикологические исследования только на релевантных видах животных - возможны трансгенные, knock-out’ные и knock-in’ные животные, а также ксенотрансплантатные модели ▪ Фармакологическая безопасность изучается в рамках исследований общетоксических свойств ▪ Обязательная оценка иммуногенности ▪ Изучать генотоксичность не требуется Комбинированные лекарственные препараты ▪ Виды комбинаций - фиксированная комбинация - набор - комбинированный режим дозирования ▪ Изученность комбинации - два или более вещества, находящихся на поздней стадии разработки › соединения со значительным опытом клинического применения, т.е. III фаза исследований и (или) зарегистрированные - одно или более веществ, находящихся на поздней стадии разработки, и одно или более веществ, находящихся на ранней стадии разработки › соединения с ограниченным клиническим опытом, т.е. II фаза и меньше - несколько веществ, находящихся на ранней стадии разработки Иллюстративный пример Вортиоксетин Вортиоксетин ▪ Антидепрессант для лечения большого депрессивного расстройства у взрослых ▪ Фармакологические свойства - прямая модуляция активности серотониновых рецепторов - ингибирование переносчика серотонина ▪ Профиль связывания с рецепторами в ЦНС - антагонист 5-HT3, 5-HT7 и 5-HT1D-серотониновых рецептов частичный агонист 5-HT1B-серотониновых рецептов агонист 5-HT1A-серотониновых рецептов ингибитор переносчика серотонина Фармакологические исследования ▪ Первичная фармакодинамика - in vitro исследования на рекомбинантных клеточных линиях человека и крысы - in vivo исследования поведения › 9 моделей, 2 вида животных ▪ Вторичная фармакодинамика - 4 модели, 2 вида животных ▪ Фармакологическая безопасность - in vitro испытания - In vivo исследования ▪ Фармакодинамические лекарственные взаимодействия - не проводились Фармакокинетические исследования ▪ In vitro исследования - материал от 3 видов животных ▪ In vivo исследования - использовались 3 вида животных, отличных от in vitro исследований ▪ Исследуемые объекты - вортиоксетин, 2 метаболита ▪ Исследования абсорбции и биодоступности - 2 вида животных ▪ Исследования распределения Токсикологические исследования ▪ Основные виды животных - крысы (грызуны) и собаки (не-грызуны) ▪ Общетоксические свойства - острая токсичность, 2-, 4-, 13-, 26- и 52-недельные исследования ▪ Генотоксичность ▪ Канцерогенность ▪ Репродуктивная токсичность ▪ Ювенильная токсичность ▪ Исследования экологической безопасности Спасибо!
