Ответы

1. ФАРМАКОДИНАМИКА. МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. МИШЕНИ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (РЕЦЕПТОРЫ, ФЕРМЕНТЫ, ИОННЫЕ КАНАЛЫ).
Клиническая фармакодинамика — раздел клинической фармакологии, который изучает изменения
определенных функций организма в ответ на действие ЛС.
Фармакодинамика исследует локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты ЛС, силу и
длительность их действия. Связываясь с клетками органов-мишеней, ЛС модифицирует функции
рецепторов, эффекторов, ферментов, вторичных переносчиков, что в итоге и приводит к усилению,
ослаблению или стабилизации реакций организма.
Влияние ЛС на функции органа или ткани обусловлено прямым или косвенным воздействием на
биохимические субстраты, от которых зависит та или иная функция. Прямое взаимодействие с субстратом
обычно осуществляется путем соединения ЛС со специфическими рецепторами, которыми могут быть
любые функционально значимые макромолекулы или их фрагменты.
Большинство рецепторов представляют собой клеточные протеины, локализованные на клеточной мембране
(холинорецепторы, инсулиновые рецепторы) или в цитоплазме (рецепторы большинства стероидных
гормонов). Известны специфические рецепторы и иной химической природы, например ядерные
нуклеиновые кислоты, с которыми взаимодействуют алкилирующие противоопухолевые препараты.
Специфические рецепторы также могут быть представлены липидами, нуклеотидами, гликозидами.
Молекулу, ион или группу молекул, которые связываются с другими химическими соединениями для
образования функционально значимых комплексов, принято называть лигандом.
Механизмы действия лекарственных веществ — это способы, которыми вещества вызывают
фармакологические эффекты. К основным механизмам действия лекарственных веществ относят :
1. Физический механизм действия. Действие лекарственного вещества связано с его физическими
свойствами. Например, уголь активированный специально обработан, в связи с чем обладает большой
поверхностной активностью. Это позволяет ему абсорбировать газы, алкалоиды, токсины и др.
2. Прямое химическое взаимодействие. Это достаточно редкий механизм действия ЛС, суть которого
заключается в том, что ЛС непосредственно взаимодействует с молекулами или ионами в организме. Таким
механизмом действия обладает, например, препарат унитиол, относящийся к группе антидотов. В случае
отравления тиоловыми ядами, в том числе солями тяжелых металлов, унитиол вступает с ними в прямую
химическую реакцию, в результате чего образуются нетоксичные комплексы, которые выводятся из
организма с мочой. Таким образом действуют и антациды, вступающие в прямое химическое
взаимодействие с соляной кислотой, понижая кислотность желудочного сока.
3. Мембранный механизм. Связан с влиянием ЛС на токи ионов (Na+, K+, Cl‫־‬и др.), определяющих
трансмембранный электрический потенциал. По такому механизму действуют средства для наркоза,
антиаритмические препараты, местные анестетики и др.
4. Ферментативный механизм. Этот механизм определяется способностью некоторых ЛС оказывать
активирующее или угнетающее влияние на ферменты. Арсенал ЛС с таким механизмом действия весьма
широк. Например, антихолинэстеразные препараты, ингибиторы моноаминооксидазы, блокаторы протонной
помпы и др.
5. Рецепторный механизм. В организме человека существуют высокоспецифичные биологически активные
вещества (медиаторы), которые взаимодействуют с рецепторами и изменяют функции тех или иных органов
или тканей организма.
Рецепторы 1типа: ионные каналы, имеющие участки связывания с ЛС или медиатором, и индуцирующие
открытие ионного канала, образуемого рецептором.
Например: н-холинорецепторы, глициновые ,глуматамные рецепторы и др.
Рецепторы 2типа: нейромедиаторы, гормоны и ЛС.
Например: вазопрессивные, ангиотензивные.
Рецепторы 3 типа: рецепторы пептидных гормонов, регулирующих рост, дифференцировку и развитие
фактора роста эпидермиса, тромбоцитарного фактора роста.
Рецепторы 4типа: внутриклеточные рецепторы не связанные с плазматической мембраной, обычно
локализованные в ядре клетки.
Например, рецепторы стероидных, тиреоидных гормонов, ретиноидов и витамина D.
Ферменты — лекарства, которые связываются с ферментом в связывающем центре, обычно
являются конкурентными ингибиторами.
Ионные каналы — поры (дырочки) в клеточной липидной мембране, которые "обшиты" по краям
белковой нитью, чтобы дырочки не затянулись.
2. ВИДЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ОТВЕТА: ОЖИДАЕМЫЙ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ
ОТВЕТ, ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬ, ТАХИФИЛАКСИЯ, ИДИОСИНКРАЗИЯ, НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ
ЭФФЕКТЫ. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ И АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКИЙ АНАМНЕЗ (ПОНЯТИЯ,
ПРАВИЛА СБОРА, ИНТЕРПРЕТАЦИЯ).
1. Ожидаемый фармакологический ответ.
2. Гиперреактивность — повышение чувствительности организма к использованному ЛС.
При сенсибилизации организма пенициллинами повторное их введение может привести к
возникновению реакции гиперчувствительности немедленного типа или даже к развитию
анафилактического шока.
3. Толерантность — снижение чувствительности к применяемому ЛС.
При бесконтрольном и длительном приеме β2 – адреноблокаторов, толерантность к ним возрастает,
а фармакологический эффект уменьшается.
4. Идиосинкразия — индивидуальная чрезмерная чувствительность к определенному ЛС.
Причиной может быть генетически обусловленное отсутствие ферментов, метаболизирующих
данное вещество.
5. Тахифилаксия — быстро развивающаяся толерантность.
К нитратам толерантность развивается особенно быстро, при этом препарат либо меняют, либо
повышают дозу.
6. Лекарственная зависимость — патологическая потребность в приеме того или иного
препарата.
Зависимость ЛС связана с абстиненцией, например, при отмене опиоидных анальгетиков или
психостимуляторов.
7. Кумуляция — накопление биологически активного вещества или вызываемых им эффектов
при повторных воздействиях лекарственных веществ и ядов на организм. Сушествуют:
- материальная кумуляция – накопление в организме веществ, которые медленно выводятся. Это
типично для длительно действующих препаратов (сердечные гликозиды).
- функциональная кумуляция – накапливается эффект, а не вещество. При алкоголизме
происходит нарастание изменений функций ЦНС, что приводит к развитию белой горячки.
Этиловый спирт быстро окисляется в тканях, задерживается.
8. Сенсибилизация — приобретение организмом специфической повышенной чувствительности
к чужеродным веществам – аллергенам.
Фармакологический анамнез - совокупность сведений о ранее принимавшихся больным
лекарствах, способах их применения, дозах, эффективности, побочном действии, признаках
непереносимости, лекарственной зависимости и т.п. Учет данных позволяет избежать
ошибочного, недостаточно эффективного или вызывающего нежелательные последствия
назначения лекарственных препаратов. Сведения важны при осуществлении экстренных
мероприятий, возникающих вследствие приступов хронических заболеваний (сахарный диабет,
бронхиальная астма, сердечная недостаточность и др.).
Выявляется наличие аллергических реакций в анамнезе на лекарственные средства; вакцины,
сыворотки; пищевые продукты; пыльцевые аллергены; бытовые аллергены (лаки, краски, духи,
порошки, косметика и др.); укусы насекомых; контакт с животными. Также описываются
проявления аллергических реакций (анафилактический шок; отек Квинке; крапивница и другие
кожные проявления; синдром Лайелла) проявления со стороны органов пищеварения; дата и время
их возникновения, сезонность, тяжесть и продолжительность проявлений.
Затем собирают наследственный аллергологический анамнез (наличие заболеваний или
проявлений аллергического характера у родственников) по поводу следующих заболеваний:
лекарственная аллергия; пищевая аллергия; экзема и другие кожные заболевания; крапивница;
бронхиальная астма.
Оценку индивидуальной реакции больного на первое применение ЛС называют лекарственной
пробой или фармакологическим тестом. Острый фармакологический тест (проба) - важный
технологический приём, используемый в фармакотерапии для индивидуализации лечения. Его
проведение позволяет установить степень и обратимость функциональных нарушений,
переносимость выбранного лекарственного препарата, а также прогнозировать клиническую
эффективность многих ЛС и определять индивидуальный режим их дозирования, особенно если
между первым эффектом данного препарата и последующим его действием имеется полная
корреляция.
3. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА: ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ
ПАРАМЕТРЫ И ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ. КРИВАЯ ЗАВИСИМОСТИ
КОНЦЕТРАЦИИ ПРЕПАРАТА В КРОВИ ОТ ВРЕМЕНИ
Клиническая фармакокинетика — раздел клинической фармакологии, изучающий пути введения,
биотрансформацию, связь с белками крови, распределение ЛС и выведение их из организма человека, в
частности больного.
Фармакокинетические параметры:
- объем распределения (Vα)
Гипотетический объем жидкости в организме человека, необходимый для равномерного распределения
всего количества Л.С. в концентрации аналогичной концентрации плазмы. Используют для подбора
нагрузочной дозы, необходимой для создании эффективной концентрации в плазме.
Если объем распределения меньше 2%, то высокий риск передозировки ЛС (варфарин). Если до 5 до 100%,
то Л.С. распределяется по органам и тканям(морфин). Если более 100%, то кумуляция (амиодарон).
- клиренс (Cl)
Cl(общ) = Cl(поч) + Cl(печ) + Cl(др)
Большая часть Л.С. выделяется через почки, меньше через печень. Клиренс — объем плазмы или крови,
который полностью очищается от лекарства за единицу времени. Служит для подбора поддерживающей
терапевтической дозы, позволяющей достичь стационарной концентрации в крови.
- период полувыведения (T1/2)
Время необходимое для снижения концентрации Л.С. в плазме на 50%. Служит для определения
промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации. Можно использовать для
оценки выведения Л.С. из организма.
- биодоступность (F%)
Применяют при подборе дозы Л.С. для приема внутрь. Абсолютная биодоступность — часть дозы Л.С.,
достигаемая системного кровотока после внесосудистого введения.
Cl(cr) =
Cl(cr) =
(140−6дн)∗𝑚кг
С𝑟∗0/8
(140−6дн)∗𝑚кг
С𝑟∗0/8
— для мужчин
∗ 0.85 для женщин
- равновесная концентрация (Ср)
Величина на фоне, которой наблюдают полный клинический эффект Л.С.
Кривая зависимости концентрации препарата от времени показывает движение препарата в организме
зависящее от концентраций Л.С. в плазме крови от времени после его введения.
4. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ВСАСЫВАНИЕ, РАСПРЕДЕЛЕНИЕ, СВЯЗЬ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С БЕЛКАМИ КРОВИ. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА
ВСАСЫВАНИЕ И РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
Лекарственные средства могут быть введены в организм различным путем в зависимости от их свойств и
цели терапии. Путь введения в значительной степени определяет скорость наступления, длительность и силу
действия лекарств, спектр и выраженность побочных эффектов.
Различают энтеральные (через желудочно-кишечный тракт) и парентеральные (минуя желудочнокишечный тракт) пути введения лекарств.
Энтеральные: через рот (орально), под язык (сублингвально) и через прямую кишку (ректально).
Введение лекарств через рот - наиболее удобный и естественный для больного путь. Всасывание лекарств,
принятых через рот, происходит преимущественно путем простой диффузии неионизированных молекул в
тонкой кишке, реже - в желудке. При этом до поступления в общий кровоток лекарства проходят два
активных в биохимическом отношении барьера - кишечник и печень, где на них воздействуют соляная
кислота, пищеварительные (гидролитические) и печеночные (микросомальные) ферменты, и где
большинство лекарств разрушаются (биотрансформируются).
Скорость и полнота всасывания лекарств из желудочно-кишечного тракта зависит от времени приема пищи,
ее состава и количества. Так, натощак кислотность меньше, и это улучшает всасывание алкалоидов и слабых
оснований, в то время как слабые кислоты усваиваются лучше после еды. Лекарства, принятые после еды,
могут взаимодействовать с компонентами пищи, что влияет на их всасывание. Например, кальция хлорид,
принятый после еды, может образовывать с жирными кислотами нерастворимые кальциевые соли,
ограничивающие возможность всасывания его в кровь.
Прием натощак влияет и на проявление побочного эффекта. Например, никотиновая кислота может вызвать
ангионевротический синдром; антибиотики, линкомицина и фузидин-натрия вызывают осложнения со
стороны желудочно-кишечного тракта и т.д.
При оральном пути введения побочное действие лекарств нередко проявляется в полости рта
(аллергические стоматиты и гингивиты, раздражение слизистой оболочки языка "пенициллиновый глоссит", "тетрациклиновые язвы языка" и т.д.).
Иногда этот путь введения невозможен из-за состояния пациента (заболевания желудочно- кишечного
тракта, бессознательное состояние больного, нарушение акта глотания и т.д.). Некоторые лекарства при
введении внутрь разрушаются в кислой среде желудка (пенициллины, инсулины).
Масляные растворы (например, препараты жирорастворимых витаминов) всасываются только после
эмульгирования, что требует жирных и желчных кислот. Поэтому при заболеваниях печени и желчного
пузыря введение их внутрь малоэффективно.
Быстрое всасывание лекарств из подъязычной области (при сублингвальном введении) обеспечивается
богатой васкуляризацией слизистой оболочки полости рта. При таком способе введения лекарственный
препарат не разрушается желудочным соком и ферментами печени, действие наступает быстро (через 2-3
мин). Это позволяет вводить сублингвально некоторые препараты неотложной, ургентной помощи
(нитроглицерин - при болях в сердце; клофелин - при гипертонических кризах и др.) или лекарства,
разрушающиеся в желудке (некоторые гормональные препараты). Иногда для быстрого всасывания
препараты применяют за щеку (буккально) или на десну в виде пленок (тринитролонг).
Ректальный путь введения используют реже (слизи, суппозитории): при заболеваниях желудочнокишечного тракта, при бессознательном состоянии больного. Всасывание из прямой кишки происходит
быстрее, чем при введении внутрь. Около 1/3 лекарственного препарата поступает в общий кровоток, минуя
печень, поскольку нижняя геморроидальная вена впадает в систему нижней полой вены, а не в портальную.
Скорость и сила действия при этом способе введения выше, чем при введении через рот.
Парентеральные пути введения: на кожу и слизистые оболочки, инъекции, ингаляции.
При наружном применении (смазывание, ванночки, полоскания) лекарственный препарат образует комплекс
с биосубстратом на месте введения - местное действие (противовоспалительное,
анестезирующее, антисептическое и т.д.), в отличие от резорбтивного, развивающегося после всасывания.
Инъекционно вводят лекарственные вещества, которые не всасываются или разрушаются в желудочнокишечном тракте. Этот путь введения используется также в экстренных случаях для оказания неотложной
помощи. При подкожном введении лекарство всасывается через капилляры и попадает в общий кровоток.
Эффект развивается через 10-15 мин, величина его больше, а длительность меньше, чем при введении через
рот.
Еще более быстрое всасывание и, следовательно, эффект имеет место при внутримышечном введении. Эти
инъекции менее болезненны, чем подкожные.
При внутривенном введении лекарство сразу попадает в кровь (всасывание как составляющая
фармакокинетики отсутствует). При этом эндотелий контактирует с высокой концентрацией препарата. Во
избежание токсических проявлений сильнодействующие препараты разводят изотоническим раствором или
раствором глюкозы и вводят, как правило, медленно. Внутривенные инъекции часто используются в
неотложной помощи. Если внутривенно лекарство ввести не удается (например, у обожженных), для
получения быстрого эффекта его можно ввести в толщу языка или в дно полости рта.
Для создания высокой концентрации (например, цитостатиков, антибиотиков) в определенном органе,
препарат вводят в приводящие артерии. Эффект будет выше, чем при внутривенном введении, а побочное
действие меньше. При менингитах и для спинномозговой анестезии используется субарахноидальное
введение лекарств. При остановке сердца адреналин вводят внутрисердечно. Иногда лекарства вводят в
лимфатические сосуды.
Ингаляцию лекарств (бронхолитики, противоаллергические средства и т.д.) используют для воздействия на
бронхи (местное действие), а также для получения быстрого (сопоставимого с внутривенным введением) и
сильного резорбтивного эффекта, поскольку в легочных альвеолах имеется большое количество капилляров,
и здесь происходит интенсивное всасывание лекарств. Этим путем можно вводить летучие жидкости, газы, а
также жидкие и твердые вещества в виде аэрозолей.
Для воздействия на организм лекарство, как правило, должно пройти через ряд биологических мембран:
кожи, слизистых оболочек (наружное введение), стенки капилляров, клеточных и субклеточных структур.
Эти мембраны значительно отличаются по структуре и функциям, имеют различные физико-химические
характеристики Но основа их едина - полярные молекулы липопротеидов. Мембрана содержит ферменты,
осуществляющие перенос ионов и метаболитов внутрь клетки, их направленный транспорт. Поверхность
мембраны и входы в ее поры заряжены, что препятствует всасыванию ионов и ионизированных молекул.
Транспорт лекарств через мембраны зависит от природы вещества, его физико-химических свойств.
Большинство липоидорастворимых лекарств (крупные неионизированные молекулы), растворяясь в
липидной основе мембраны, проходят через нее за счет простой диффузии. Так, хорошо всасываются из
желудочно-кишечного тракта неполярные жирорастворимые вещества. Это пассивный транспорт,
осуществляемый по градиенту концентрации без использования носителя и без расхода энергии, со
скоростью прямо пропорциональной растворимости лекарств в липидах. Простая диффузия (или
ультрафильтрация) зависит от гидростатического и осмотического давления Мелкие водорастворимые
неионизированные молекулы могут фильтроваться с водой через поры мембраны. Пассивная простая
диффузия и фильтрация являются основными механизмами всасывания лекарств при любом пути их
введения.
Перенос крупномолекулярных веществ через мембрану по и против градиента концентрации
осуществляется с помощью посредников - переносчиков, обладающих избирательным сродством к
определенным веществам, и с затратой энергии, то есть путем активного транспорта. Энергия черпается из
процессов окислительного фосфорилирования, поэтому активный транспорт нарушается при кислородном
голодании.
Большинство лекарств принимают через рот, и при этом всасывание их происходит в основном путем
простой диффузии. Этот процесс зависит от рН среды. Нерастворимые лекарства, как правило. не
всасываются в желудочно-кишечном тракте. Поскольку через мембраны хорошо проникают
липоидорастворимые недиссоциированные молекулы, слабые кислоты (например, кислота
ацетилсалициловая, барбитураты и т.д.) будут всасываться в желудке, а слабые основания (например,
амидопирин, алкалоиды) - в тонком кишечнике. Увеличение моторики кишечника снижает, а замедление
увеличивает всасывание лекарств. На скорость всасывания влияет наличие или отсутствие пищи, ее состав.
Кислоты и основания полностью ионизированые при биологических значениях рН и не всасываются из
желудочно-кишечного тракта и поэтому вводятся инъекционно. Но и из системы общего кровотока они не
проникают в ткани центральной нервной системы (не проходят гематоэнцефалический барьер) и не
оказывают на нее влияния.
При внутримышечном введении всасывание лекарств зависит от их рН и растворимости в воде. Плохо
растворимые в воде, вещества (сибазон, хлозепид) медленно всасываются после введения в мышцу, что не
позволяет использовать этот путь инъецирования жирорастворимых препаратов для целей скорой помощи.
Проницаемость биологических мембран для лекарственных веществ зависит от числа и характера
клеточных слоев. Наиболее проницаемы стенка капилляра, являющаяся типичной липоидопористой
мембраной, и гематоальвеолярный барьер.
Гематоэнцефалический барьер - совокупность мозговых капилляров и покрывающего их слоя нейроглии,
практически не проходим для ионизированных молекул. Проницаемость гематоэнцефалического барьера
увеличивается при воспалении, кислородном голодании, шоке, кровопотере и другой патологии.
Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта представлена клетками выстилающего эпителия и
стенкой капилляра. На всасывание лекарственных препаратов из желудочно-кишечного тракта влияет рН и
наличие специфических переносчиков для ряда веществ. В подъязычной, десневой, щечной области под
слизистой находится венозное сплетение, и всасывание лекарств с этих поверхностей происходит
интенсивно.
Высокую порозность, особенно в ранние сроки беременности, имеет плацентарный барьер, что следует
учитывать при назначении лекарств беременным. Эпителий молочных желез более проницаем для лекарств
основного характера, поэтому кормящим матерям препараты данного типа лучше не назначать.
Наименее проницаемым для лекарственных препаратов барьером является кожа, эпидермальный слой
которой представлен в основном ороговевшими клетками. Эпидермис проницаем только для
жирорастворимых веществ. Ионизированные лекарства частично могут поступать в организм через сальные
железы и волосяные луковицы. Эпидермальные клетки содержат значительное количество липоидов и белок
кератин, который может гидролизоваться щелочами, в результате кожа разрыхляется и повышается ее
проницаемость. Проницаемость кожных покровов неодинакова в разных участках тела и зависит от
возраста. В условиях патологии она может увеличиваться: например, при ожогах, воспалении, расчесах,
нарушении целостности кожных покровов и т.д. Нанесение лекарств на определенные участки кожи и
слизистых может вызывать возникновение рефлекторных эффектов. На этом основано
применение горчичников - при бронхите, валидола - при приступе стенокардии.
Факторы влияющие на всасывание:
- лекарственная форма препарата;
- степени растворимости в жирах или в воде;
- дозы или концентрации;
- интенсивности кровоснабжения органов и тканей;
- путь введения.
При пероральном приеме основные факторы:
- растворимость;
- лекарственная форма;
- pH желудка и кишечника;
- активность ферментов желудочно-кишечного тракта;
- перистальтика желудочно-кишечного тракта;
- прием пищи;
- мальабсорбция.
5. МЕТАБОЛИЗМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ФАЗЫ МЕТАБОЛИЗМА. СИСТЕМА
ЦИТОХРОМА P-450: ИЗОФЕРМЕНТЫ (СУБСТРАТЫ, ИНГИБИТОРЫ, ИНДУКТОРЫ),
ПРИНЦИПЫ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ.
Печень является основным органом, в котором происходит метаболизм лекарственных средств. Хотя
метаболизм обычно приводит к инактивации лекарственных средств, некоторые метаболиты являются
фармакологически активными, иногда даже более активными, чем исходное соединение. Лекарственное
вещество, обладающее слабой фармакологической активностью или не обладающее ей вообще, но
имеющее активные метаболиты, называется пролекарством, особенно если оно было специально создано
для того, чтобы обеспечить более эффективную доставку активной субстанции.
Вне зависимости от механизма целью метаболизма является облегчение процесса элиминации ЛС.
Лекарственные средства могут метаболизироваться путем окисления, восстановления, гидролиза,
гидратации, конъюгации или изомеризации. Ферменты, участвующие в метаболизме, присутствуют во
многих тканях, но преимущественно сосредоточены в печени. Скорость метаболизма лекарственных
средств варьирует среди пациентов. У других пациентов метаболизм может быть существенно замедлен,
вследствие чего обычные дозы оказывают токсическое действие. Некоторые пациенты метаболизируют
лекарственные средства настолько быстро, что терапевтически эффективные концентрации в крови и
тканях не достигаются. Индивидуальная скорость метаболизма зависит от генетических факторов,
наличия сопутствующих заболеваний (в частности, хронических заболеваний печени и
декомпенсированной сердечной недостаточности) и лекарственных взаимодействий (в особенности,
приводящих к индукции или ингибированию ферментов метаболизма).
Метаболизм многих лекарственных препаратов проходит в 2 фазы. Эти реакции являются
несинтетическими. Реакции фазы I включают образование новых или модификацию имеющихся
функциональных групп, либо расщепление молекулы (путем окисления, восстановления, гидролиза).
Реакции фазы II включают конъюгацию с эндогенными веществами (например, глюкуроновой кислотой,
сульфатом, глицином) и являются синтетическими. Метаболиты, образованные в результате
синтетических реакций, более полярны и легче выводятся почками (с мочой) и печенью (с желчью), чем
метаболиты, образованные путем несинтетических реакций. Таким образом, обозначение фаз отражает
скорее функциональную, нежели последовательную классификацию. Некоторые лекарственные средства
проходят реакции только фазы I или только фазы II.
Скорость метаболизма практически всех препаратов в независимости от биохимического пути имеет
верхний предел (предел насыщения). Однако при терапевтических концентрациях большинство
лекарственных средств занимает лишь малую долю активных центров метаболизирующего фермента, и
скорость метаболизма возрастает по мере увеличения концентрации лекарственного средства. В таких
случаях (так называемая элиминация (или кинетика) первого порядка), скорость метаболизма
лекарственного средства представляет собой постоянную часть оставшегося в организме лекарственного
средства (то есть, лекарственное средство имеет специфический период полураспада).
Например, если в организме в нулевой момент времени присутствует 500 мг лекарственного препарата, то
через 1 час метаболизма может остаться 250 мг, а через 2 часа – 125 мг препарата (что наглядно
демонстрирует период полувыведения, равный одному часу). Однако, когда большинство активных
центров фермента заняты, метаболизм происходит при его максимальной скорости и не изменяется
пропорционально концентрации лекарственного средства; вместо этого, фиксированное количество
препарата метаболизируется за единицу времени (кинетика нулевого порядка). В этом случае, если в
организме в нулевой момент времени присутствует 500 мг лекарственного препарата, то через 1 час
метаболизма может остаться 450 мг, а через 2 часа – 400 мг препарата (что наглядно демонстрирует
максимальный клиренс, составляющий 50 мг/час, и отсутствие конкретного периода полураспада). При
увеличении концентрации препарата в крови метаболизм, изначально соответствующий кинетике первого
порядка, начинает описываться кинетикой нулевого порядка.
Глюкуронирование – наиболее частая реакция фазы II и единственная реакция, происходящая в системе
микросомальных ферментов печени. Глюкурониды секретируются в желчь, а также выводятся с мочой.
Конъюгация делает большинство препаратов более растворимыми, что облегчает их выведение почками.
В результате конъюгации с глутамином или глицином образуются продукты, легко выводимые с мочой и
только в незначительном количестве секретируемые в желчь. Интенсивность глюкуронирования не
меняется с возрастом. Однако у новорожденных процесс образования глюкуронида происхо дит
медленнее, что может служить причиной развития серьезных нежелательных эффектов (например, в
случае хлорамфеникола).
Возможно также конъюгирование посредством ацетилирования и сульфоконъюгации. Сульфатированные
эфиры полярны и легко экскретируется с мочой. Интенсивность этих процессов также не зависит от
возраста.
Изофермент цитохрома Р-450 2D6 метаболизирует около 20% всех известных ЛС, в том числе
антипсихотические ЛС, антидепрессанты, β-адреноблокаторы
Например, у «медленных» метаболизаторов по CYP2D6 при применении кардиоселективного βадреноблокатора метопролола гораздо чаще наблюдается такой побочный эффект, как бронхоспазм.
Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р-450 2С9 (CYP209)
CYP2С9 метаболизирует 18,5% всех известных ЛС, в том числе многие НПВС, фенитоин,
гипогликемические средства для приёма внутрь (производные сульфонилмочевины), S-варфарин.
У «медленных» метаболизаторов по CYP2С9 чаще наблюдается гипогликемия при применении
пероральных гипогликемических средств (толбутамида, глипизида, глибенкламида), геморрагические
осложнения при применении непрямых антикоагулянтов (варфарина,)
Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р-450 2С19 (CYP2d9)
CYP2C19 метаболизирует 8,3% всех известных ЛС, в том числе имипрамин, диазепам, барбитураты,
вальпроевую кислоту, противомалярийные препараты. Применение у «медленных» метаболизаторов по
CYP2C19 ЛС-субстратов CYP2C19 приводит к более частому возникновению побочных эффектов.
6. ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВЫВЕДЕНИЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Выведение неизмененного лекарственного вещества или его метаболитов осуществляется всеми
экскреторными органами (почками, кишечником, легкими, молочными, слюнными, потовыми железами и
др.).
Основным органом выведения лекарств из организма являются почки. Выведение лекарств почками
происходит путем фильтрации и с помощью активного или пассивного транспорта. Липоидорастворимые
вещества легко фильтруются в клубочках, но в канальцах они вновь пассивно всасываются. Препараты,
слабо растворимые в липоидах, быстрее выводятся с мочой, поскольку они плохо реабсорбируются в
почечных канальцах. Кислая реакция мочи способствует выведению щелочных соединений и затрудняет
экскрецию кислых. Поэтому при интоксикации лекарствами кислого характера (например, барбитуратами)
применяют натрия гидрокарбонат или другие щелочные соединения, а при интоксикации алкалоидами,
имеющими щелочной характер, используют аммония хлорид. Ускорить выведение лекарств из организма
можно и назначением сильнодействующих мочегонных средств, например,
осмотических диуретиков или фуросемида, на фоне введения в организм большого количества жидкости
(форсированный диурез). Выведение из организма оснований и кислот происходит путем активного
транспорта. Этот процесс идет с затратой энергии и с помощью определенных ферментных системпереносчиков. Создавая конкуренцию за переносчик каким-либо веществом, можно замедлить выведение
лекарства (например, этамид и пенициллин секретируются с помощью одних и тех же ферментных систем,
поэтому этамид замедляет выведение пенициллина).
Препараты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, выводятся кишечником и применяются
при гастритах, энтеритах и колитах (например, вяжущие средства, некоторые антибиотики используемые
при кишечных инфекциях). Кроме того, из печеночных клеток лекарства и их метаболиты попадают в желчь
и с нею поступают в кишечник, откуда либо повторно всасываются, доставляются в печень, а затем с
желчью в кишечник (кишечно- печеночная циркуляция), либо выводятся из организма с каловыми массами.
Не исключается и прямая секреция ряда лекарств и их метаболитов стенкой кишечника
Через легкие выводятся летучие вещества и газы (эфир, закись азота, камфора и т.д.). Для ускорения их
выброса необходимо увеличить объем легочной вентиляции.
Многие лекарственные препараты могут экскретироваться с молоком, особенно слабые основания и
неэлектролиты, что следует учитывать при лечении кормящих матерей.
Некоторые лекарственные вещества частично выводятся железами слизистой оболочки полости рта,
оказывая местное (например, раздражающее) действие на путях выведения. Так, тяжелые металлы (ртуть,
свинец, железо, висмут), выделяясь слюнными железами, вызывают раздражение слизистой оболочки
полости рта, возникают стоматиты и гингивиты. Кроме того, они вызывают появление темной каймы по
десневому краю, особенно в области кариозных зубов, что обусловлено взаимодействием тяжелых металлов
с сероводородом в полости рта и образованием практически нерастворимых сульфидов. Такая "кайма"
является диагностическим признаком хронического отравления тяжелыми металлами.
При длительном применении дифенина и вальпроата натрия (противосудорожные препараты) раздражение
слизистой оболочки десны может быть причиной возникновения гипертрофического гингивита
("дифениновый гингивит").
Факторы, влияющие на элиминацию:
- скорость биотрансформации;
- почечный кровоток (чем больше лекарств будет доставлено по кровотоку в почки, тем больше выведется);
- функции почек (патологические процессы в почках);
- pH мочи (при щелочной pH мочи больше выводится кислых соединений, при кислой pH мочи больше
выводится щелочных соединений).
7. ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ФАРМАКОКИНЕТИКОЙ И ФАРМАКОДИНАМИКОЙ. ПОНЯТИЕ О
ТЕРАПЕВТИЧЕСКОМ ДИАПАЗОНЕ. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ МОНИТОРИНГ
(ПОКАЗАНИЕ, КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ, ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ).
Фармакологический эффект ЛС зависит в первую очередь от его дозы: чем она выше, тем больше выражен
эффект (до определенного предела). Однако зависимость может не быть прямо пропорциональной, и не
всегда повышение дозы приводит к однозначным эффектам, поскольку непосредственное воздействие на
чувствительные к препарату рецепторы оказывает только часть ЛС, достигшая молекулмишеней. Это
объясняет тесную взаимосвязь фармакодинамики и фармакокинетики ЛС. Понять механизм возникновения
различий в степени и характере терапевтического эффекта и тем более его отсутствия, активно влиять на
него, стремясь к индивидуализации и оптимизации фармакотерапии, невозможно без знания взаимосвязи
фармакокинетики и фармакодинамики.
Рассмотрим простейшие транспортные пути ЛС в организме. При внутривенном введении препарата фаза
всасывания отсутствует, и выраженность первичного эффекта определяется концентрацией ЛС в области
рецепторов. Если орган, содержащий чувствительные рецепторы, имеет хорошее кровоснабжение, ЛС
достаточно быстро поступает к месту своего действия, и его концентрация в этой области будет
пропорциональна концентрации в крови. Однако многие ЛС достигают места действия медленнее, и их
концентрация в области рецептора не связана прямой зависимостью с концентрацией ЛС в крови в начале и
середине фазы распределения.
Постепенно это соотношение меняется, и к концу фазы распределения достигается равновесие
концентрации ЛС в плазме крови и месте его действия. Считают, что при достижении такого равновесия
создаются оптимальные условия для развития фармакологического эффекта.
Связь между дозой и эффектом ЛС определена единством фарма-кокинетических и фармакодинамических
процессов. Концентрация ЛС в плазме крови зависит от введенной дозы и определяется фар-макокинетикой
(всасыванием, биотрансформацией, экскрецией), а последовательность биологических реакций
характеризует фарма-кодинамику ЛС.
При прогрессирующем увеличении концентрации ЛС в крови выраженность его эффекта постепенно
приближается к максимальной. Следует отметить, что в диапазоне от 20 до 80% максимального эффекта
существует прямая зависимость между концентрацией и выраженностью эффекта.
В клинической фармакологии существует несколько терминов, отражающих взаимосвязь эффекта и
концентрации ЛС в крови.
Минимальная терапевтическая концентрация ЛС - концентрация препарата в крови, вызывающая эффект,
равный 50% максимального (ЕС50).
Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) - интервал концентраций от
минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочных действий.
Терапевтическая широта ЛС - отношение верхней границы терапевтического диапазона к нижней.
Средняя терапевтическая концентрация - промежуточное (среднее) значение терапевтического диапазона.
Чем выше эти показатели, тем безопаснее препарат и тем реже развиваются нежелательные явления при его
приеме. Такие препараты дают врачу и фармацевту большую свободу в подборе эффективных доз. Широкий
терапевтический диапазон имеют антибактериальные препараты пенициллинового ряда, фуросемид. В
частности, при лечении менингококкового менингита бензилпенициллином для создания терапевтических
концентраций препарата в спинномозговой жидкости из-за плохого проникновения препарата через
гематоэнцефалический барьер врач может значительно (в несколько раз) увеличивать дозы этого ЛС по
сравнению с дозами феноксиметилпенициллина, назначаемыми при лечении других инфекций (например,
пневмококковой пневмонии) и при этом не опасаться развития нежелательных токсических явлений.
Напротив, от врача и фармацевта требуется особая осторожность в подборе эффективных доз препаратов с
узким терапевтическим диапазоном (теофиллин, сердечные гликозиды, гентамицин). Другим показателем
безопасности ЛС считают терапевтический индекс (определяемый при исследовании препарата на
животных), который представляет собой отношение средней летальной дозы к средней терапевтической
дозе (LD50/ED50). Чем выше терапевтический индекс, тем безопаснее ЛС. После однократного приема
внутрь концентрация ЛС в крови нарастает, достигает максимума, а затем снижается.
Терапевтический эффект развивается после достижения терапевтического диапазона концентрации ЛС в
крови и сохраняется, пока концентрация препарата не станет ниже минимальной терапевтической. Таким
образом, чем дольше концентрация ЛС поддерживается в терапевтическом диапазоне, тем продолжительнее
фармакологический эффект. Простейший способ продления действия ЛС - увеличение дозы, но
возможности этого действия ограничены: если концентрация ЛС превысит верхнюю границу
терапевтического диапазона, могут развиться побочные действия. Выраженность первичного эффекта
определяется также состоянием рецепторов, чувствительных к ЛС. При хорошем кровоснабжении органамишени и достаточно быстром поступлении ЛС из плазмы его концентрация в области рецепторов
(следовательно, и выраженность эффекта) пропорциональна его концентрации в крови. В свою очередь,
концентрация ЛС в крови, как правило, пропорциональна введенной дозе.
В некоторых случаях индивидуальные различия чувствительности к ЛС, например к БАБ, настолько велики,
что средние значения границ терапевтического диапазона не имеют большого значения для
индивидуального подбора дозы препарата. Для некоторых ЛС индивидуальные границы сравнительно мало
отличаются от усредненных, что позволяет назначать препарат в средних терапевтических дозах.
Важной характеристикой ЛС считают период полувыведения. В большинстве случаев для поддержания
терапевтической концентрации ЛС в крови режим дозирования ориентируют на период полувыведения ЛС
из плазмы. Однако кратность введения некоторых ЛС не зависит от периода полувыведения препарата из
плазмы. Это может быть обусловлено различными причинами.
Быстро покидая плазму, препарат может значительно дольше задерживаться в тканях. Например, в
зависимости от периода полувыведения все НПВС разделяют на быстровыводимые, имеющие T1/2 не более
4 ч, и медленновыводимые, у которых этот показатель составляет 12 ч и более. Однако
фармакокинетические параметры НПВС в синовиальной жидкости и тканях могут существенно отличаться
от сывороточных, и различия НПВС по T1/2 в полости сустава становятся менее существенными, чем в
кровеносном русле. Синовиальная концентрация медленновыводимых препаратов коррелирует с
концентрацией в сыворотке, а у быстровыводимых она сначала низкая, а затем существенно нарастает и
может превышать сывороточную. Это позволяет объяснить длительно сохраняющуюся
противовоспалительную и анальгетическую активность быстровыводимых НПВС. В частности, при
ревматоидном артрите назначение ибупрофена 2 раза в сутки так же эффективно, как и прием препарата 4
раза в сутки, несмотря на очень короткий T1/2 ибупрофена из плазмы (2,1 ч).
Другой причиной можно считать то, что некоторые ЛС, быстро покидая плазму, могут вступать с
рецепторами в сильную и прочную связь, продолжительность которой превышает период их циркуляции в
крови.
Третьим фактором, нередко осложняющим подбор доз для установления терапевтического диапазона,
считают образование активных метаболитов. В таких случаях необходимо дополнительно определять в
плазме крови их концентрации. Если активность метаболита равна таковой исходного ЛС, достаточно
просто суммировать их концентрации. Однако эффекты метаболитов обычно отличаются от эффектов
исходного препарата, что осложняет определение терапевтического диапазона.
Знание границ терапевтического диапазона и фармакокинетиче-ских параметров ЛС дает возможность
рассчитать режим дозирования, обеспечивающий поддержание средней концентрации ЛС в
терапевтическом диапазоне.
Индивидуализация лечения сводится при этом к расчету режима дозирования в соответствии со значениями
фарма-кокинетических параметров ЛС у конкретного пациента. Например, если у больного общий клиренс
препарата по каким-то причинам значительно ниже, чем средние значения в общей популяции, ему следует
назначить более низкую поддерживающую дозу для предотвращения кумуляции и развития побочных
эффектов.
Если Т1/2 у пациента существенно меньше, чем в популяции, для эффективности лечения следует назначать
препарат через меньший интервал времени, так как иначе эффективная концентрация ЛС не будет
достигнута.
Например, у курильщиков ускоряется метаболизм теофиллина и соответственно уменьшается его T1 / 2. Для
курильщиков приходится увеличивать или разовые дозы препарата, или кратность его введения для
удержания концентрации теофиллина в терапевтическом диапазоне.
Если у больного нарушены функции почек и необходим лекарственный препарат, выводимый с мочой в
неизмененном виде, назначение его в терапевтической дозе может привести к развитию токсического
действия. Дозу следует уменьшить до установления равновесной концентрации ЛС в крови, равной таковой
у больного с нормальными функциями почек.
При заболеваниях печени корректируют дозу ЛС, подвергающегося биотрансформации в печени.
Необходимо учитывать, что общий клиренс ЛС при циррозе печени или гепатите может уменьшаться или
увеличиваться. Однако величину таких изменений невозможно рассчитать или предсказать по результатам
обычных функциональных проб.
Установлено, что при значительном снижении печеночного кровотока клиренс ЛС уменьшается, и
косвенное определение печеночного кровотока позволяет предположить возможный характер изменения
печеночного клиренса ЛС. Однако наиболее достоверными считают оценку клинического эффекта ЛС и
определение его концентрации в плазме крови.
При остром и хроническом нарушении кровообращения снижается перфузия тканей, кровоток в печени и
почках, что приводит к уменьшению общего клиренса ЛС и его накоплению в организме. Концентрация ЛС
в крови в первые дни приема остается небольшой, но постепенно увеличивается и может достичь
токсических значений. Функциональное состояние многих рецепторов изменено из-за гипоксии, и развитие
фармакологических эффектов может быть непредсказуемым.
Особое внимание необходимо уделить фармакотерапии при болевых реакциях. Поскольку всасывание ЛС
при боли уменьшено, а объем венозной крови во внутренних органах увеличен, поступление препаратов в
системное кровообращение при приеме внутрь снижено и, следовательно, эффект назначенной дозы может
быть незначительным.
При заболеваниях, сопровождающихся гипоальбуминемией, связывание ЛС, особенно имеющих кислые и
нейтральные значения рН, снижено, а концентрация свободной фракции препарата повышена, из-за этого
возрастает риск токсического действия. Таким образом, дозу ЛС, связывающихся с белком в плазме крови
на 85% и более, при гипоальбуминемии следует уменьшить.
На практике для оценки терапевтического диапазона используют значения равновесной концентрации. При
регулярном приеме ЛС она устанавливается через промежуток времени, равный 5-7 Т1/2. Ее определяют
утром натощак после последнего приема ЛС (через 8, 12 или 24 ч в зависимости от кратности приема).
Полученные результаты сопоставляют с данными для здоровых лиц. Регулярный контроль равновесной
концентрации называют лекарственным мониторингом. При значительном отклонении равновесной
концентрации от ожидаемого терапевтического диапазона необходима коррекция дозы препарата.
Дозу ЛС, позволяющую установить постоянную адекватную величину равновесной концентрации,
называют поддерживающей дозой. Лекарственный мониторинг особенно необходим при назначении ЛС с
узким терапевтическим диапазоном из-за того, что небольшие нарушения дозы, изменения
фармакокинетики могут вызвать как повышение, так и снижение концентрации ЛС в организме. При
длительном приеме ЛС этой группы необходимо регулярно следить за равновесной концентрацией,
особенно при отсутствии или чрезмерной выраженности эффекта. Например, у больного бронхиальной
астмой при приеме пролонгированной формы теофиллина в дозе 0,6 г/сут участились приступы
бронхоспазма. В этом случае необходимо увеличить дозу препарата или заменить его другим, более
эффективным ЛС. Концентрация теофиллина в плазме крови оказалась равной 17 мкг/мл (на верхней
границе терапевтического диапазона), и в данном случае теофиллин нужно отменить, заменив другим ЛС.
Узкий терапевтический диапазон имеют противосудорожные средства, аминогликозиды, дигоксин и
дигитоксин, теофиллин, циклоспорин, метотрексат, а также многие противоаритмические препараты.
Таким образом, задача фармакокинетики и фармакодинамики - дать обоснованные рекомендации по режиму
назначения препаратов (поддерживающим дозам и кратности приема), способному обеспечить быстрое
достижение и длительное поддержание концентрации ЛС в терапевтическом диапазоне.
8. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ФАРМАКОДИНАМИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ У БЕРЕМЕННЫХ И ПЛОДА. КАТЕГОРИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПО
СТЕПЕНИ РИСКА ДЛЯ ПЛОДА ПО ВОЗ. ПРИНЦИПЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ.
Особенности всасывания. Во время беременности снижены сократительная и секреторная функции
желудка, что приводит к замедлению всасывания плохо растворимых ЛС
Особенности распределения. Увеличение объёма внеклеточной жидкости, объёма циркулирующей крови,
почечного кровотока и клубочковой фильтрации у беременной, а также поступление ЛС в организм плода и
амниотическую жидкость приводят к снижению концентрации некоторых ЛС в плазме крови беременных
Метаболизм Во время беременности отмечают разнонаправленное изменение активности многих
печёночных ферментов, участвующих в фазах метаболизма I и II ЛС, причём для ряда ферментов эта
активность варьирует в зависимости от сроков беременности (например, активность изофермента цитохрома
Р-450 3А4 повышена в течение всего срока беременности)
Особенности выведения. В результате значительного увеличения скорости клубочковой фильтрации у
беременных (70%) и снижения степени связывания с белками элиминация ЛС возрастает.
Особенности фармакокинетики лекарственных средств у плода
Особенности всасывания. Обмен ксенобиотиками между матерью и плодом происходит главным образом
через плаценту. Кроме того, ЛС абсорбируются через кожу плода или через пищеварительный тракт из
проглоченной амниотической жидкости.
Особенности распределения. Обычно в ранней стадии беременности распределение ЛС имеет тенденцию к
большей равномерности, чем в более поздние стадии. Гидрофильные ЛС имеют больший объём
распределения, а липофильные накапливаются в основном в последнем триместре беременности. ЛС в
меньшей степени связываются с белками плазмы
крови.
Особенности метаболизма. Метаболизм ЛС у плода медленнее, чем у взрослых.
Выведение. Вследствие значительно сниженного кровотока у плода скорость фильтрации и активная
канальцевая секреция невелики. Главный экскреторный орган для большинства продуктов обмена плода и
ЛС - плацента.
Принципы фармакотерапии беременных
При назначении ЛС беременным следует учитывать следующие факторы:
- ни одно ЛС (даже для местного применения) не следует считать абсолютно безопасным для плода, так как
через плаценту проходят большинство ЛС с молекулярной массой до 1 кДа;
- потенциальная польза от применения ЛС должна превышать потенциальный риск для беременной и плода
от их побочных эффектов.
- фармакодинамические эффекты ЛС у беременных и плода могут существенно различаться.
- существует взаимосвязь между стадией беременности и действием ЛС.
- некоторые ЛС могут оказывать отсроченное неблагоприятное действие на плод.
- изменение фармакокинетики ЛС у женщин во время беременности определяет необходимость проведения
соответствующей коррекции разовой дозы, кратности назначения и пути введения.
- длительность действия ЛС у плода (в том числе и нежелательных эффектов) существенно больше, чем у
женщины, что связано с низкой скоростью их инактивации и выведением.
Особенности клинической фармакологии у лактирующих женщин
Большинство ЛС, принимаемых кормящей матерью, выделяются с молоком. Часто, при применении
кормящей ЛС, особенно длительно, с узким терапевтическим диапазоном, у детей могут возникнуть
нежелательные реакции. Переход ЛС в молоко сопровождает его связывание с белками и жировыми
каплями. Основные механизмы перехода ЛС из плазмы крови матери в молоко - диффузия, пиноцитоз и
апикальная секреция. Метронидазол- угнетение аппетита, рвота; атропин- угнетение дыхания; диазепамугнетение ЦНС. Для уменьшения поступления ЛС в организм ребёнка с молоком матери рекомендовано
делать большой перерыв между приёмом ЛС и кормлением грудью.
Категории лекарственных средств по степени риска для плода по ВОЗ
9. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ФАРМАКОДИНАМИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ У ДЕТЕЙ И ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА. ОСОБЕННОСТИ
ФАРМАКОТЕРАПИИ ДЕТЕЙ И ПАЦИЕНТОВ ЖИЛОГО ВОЗРАСТА.
В жизни ребенка выделяют несколько периодов (фармакокинетика и фармакодинамика ЛС существенно
отличаются): антенатальный, интранатальный период родов, неонатальный (до 4 недель), до 1 года, от 1
года до 3 лет. после 5 лет. Всасывание ЛВ в первые часы после рождения: рН желудочного сока обычно
колеблется от 6 до 8, т.е. близка к нейтральному, но через несколько часов падает до 1,5-3,0. Снижение рН
желудочного сока очень вариабельно и зависит как от гестационного возраста, так и массы тела ребенка при
рождении. После 6 недель рН желудочного сока обычно не превышает 4,0. Лекарственные вещества
всасываются в основном в тонкой кишке, поэтому скорость опорожнения желудка в определенной мере
влияет на этот процесс. Опорожнение кишечника у новорожденных медленное и нерегулярное, чем у
взрослых, однако в течение 1-8 мес она повышается. В кишечнике содержится низкое количество
микроорганизмов. Соответственно биодоступность одних ЛВ повышается, т.к. препараты не разрушаются,
напр., пенициллина, а других уменьшается (барбитураты, налидиксовая кислота). В целом у детей в первые
6 мес жизни всасывание лекарственных веществ происходит медленнее, чем у взрослых.Парентерально
лекарственные вещества целесообразно вводить при невозможности энтерального применения при резком
нарушении кишечного всасывания. Внутривенное введение предпочтительнее
внутримышечногоВодорастворимость лекарственных веществ может снижаться при физиологической рН за
счет преципитации в месте инъекции. Липофильность лекарственного препарата способствует диффузии его
в капилляры. Связывание с белками и распределение лекарственных веществ Связывающая способность
белков у новорожденных и детей первого года жизни снижена в результате перегруженности белков
эндогенными продуктами метаболизма (билирубин, свободные жирные кислоты), уменьшения содержания
альбуминов в крови, качественных изменений структуры белка, что повышает возможность развития
токсических эффектов ЛВ. Биотрансформация лекарственных веществ.у новорожденных скорость
окислительных реакций с участием цитохрома Р450 и НАДФ-цитохром-C-редуктазы снижена вдвое,
поэтому биотрансформация лекарственных веществ, в основе которой лежат эти реакции, замедляется. Из-за
относительно невысокой скорости и биотрансформации лекарственных веществ увеличивается их
выведение в неизмененном виде.
Выведение лекарственных средствБольшинство ЛВ и/или их метаболитов выводятся почками. Функция
почек у новорожденных снижена, поэтому выведение с мочой многих веществ происходит менее
интенсивно, чем у взрослых.Почечный кровоток с возрастом нарастает в результате увеличения минутного
объема сердца и уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления.
Расчет доз ЛВ у детей
Доза реб/сут = (доза взросл/70) х m ребенка (кг)
Доза реб/сут = (доза взросл/24) х число лет ребенка или 1/20 дозы взрослого х число лет ребенка
Доза реб/сут = 1,4 х поверхность тела, кв.м/1,8 кв.м х взрослая доза
Для сильнодействующих и ядовитых веществ используются дозы:
12-13 лет – как взрослому
6-7 лет – ? дозы взрослого
<6 лет – ? дозы взрослого
К особенностям фармакодинамики крайних возрастных групп можно отнести:
1) повышение чувствительности организма к большинству ЛС;
2) парадоксальное действие ряда ЛС;
3) изменение числа активных рецепторов и их чувствительности к ЛС.
Возрастные особенности фармакокинетики у пожилых. У пожилых наблюдается функциональная
перестройка ЖКТ, что приводит к нарушению или задержке абсорбции ЛВ. рН желудочного сока
увеличивается, однако наиболее важное значение имеют замедление эвакуаторной способности желудка и
ослабление моторики кишечника у лиц пожилого возраста. Это приводит к замедлению скорости
всасывания и, соответственно, замедлению наступления терапевтического действия. Вместе с тем запоры
могут способствовать увеличению полноты всасывания ЛВ. Объем распределения водорастворимых ЛВ
уменьшается, что связано со снижением мышечной массы у пожилых. В тоже время объем распределения
жирорастворимых ЛВ увеличивается из-за увеличения прпорции жировой тками в общей массе тела. У
пожилых отмечено снижение концентрации альбумина на 10-20%. В некоторых исследованиях показано,
что происходят изменения в связывании белков с препаратами-кислотами. Биодоступность ЛВ с высоким
пресистемным метаболизмом повышается: лидокаин, пропранолол, лабетолол Возрастные изменения
печени (атрофия пареним, снижение активности микросомальных ферментов), почек (атрофия почек,
уменьшение количества активных клубочков, структурные изменения клубочков и базальной мембраны
канальцев), почечного и печеночного кровотока определяют снижение скорости выведение ЛВ. Происходит
снижение почечного клиренса креатинина даже без заболеваний почек.
10. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (НА
УРОВНЯХ, ВСАСЫВАНИЯ, РАСПРЕДЕЛЕНИЯ, МЕТАБОЛИЗМА, ВЫВЕДЕНИЯ).
Взаимодействие ЛС, приводящее к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии, лежит в
основе рационального комбинирования ЛС. (Ингибитор АПФ+ тиазидный диуретик- повыщ
антигипертензивного эффекта; препарат железа + аскорбиновая кислота- усиление всасывания железа).
Взаимодействие ЛС может приводить и к снижению эффективности фармакотерапии, при этом говорят
о нерациональных комбинациях ЛС. Например, практически все НПВС снижают эффективность
ингибиторов АПФ при артериальной гипертензии и ХСН. В основе потенциально опасных комбинаций ЛС
лежит взаимодействие ЛС, приводящее к снижению безопасности фармакотерапии. Различают
фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействия ЛС.
Фармакокинетическое взаимодействие - влияние одного ЛС на фармакокинетические процессы
(всасывание, распределение, метаболизм, выведение) другого. В результате фармакокинетического
взаимодействия изменяется концентрация ЛС в плазме крови.
Фармакодинамическое взаимодействие - влияние одного ЛС на процесс генерации и реализации
фармакологического эффекта другого, при этом концентрация ЛС в плазме может не изменяться. Чаще
всего при фармакодинамическом взаимодействии одно ЛС вмешивается в механизм действия другого.
Изменение всасывания через ЖКТ одних ЛС под действием других может происходить по различным
механизмам. Основными механизмами, считают:
- образование хелатных и комплексных соединений;
- изменение рН желудочного или кишечного содержимого;
- влияние на нормальную микрофлору кишечника;
- повреждение слизистой оболочки кишечника или влияние на её функции;
- изменение моторики ЖКТ;
- влияние на гликопротеин Р.
Взаимодействие лекарственных средств при распределении
После всасывания ЛС током крови разносятся по органам и тканям организма, где локализованы их
фармакологические мишени. Распределение ЛС зависит от состояния гемодинамики в органах и тканях.
Так, при уменьшении сердечного выброса у больных с ХСН снижается почечная перфузия, и петлевые
диуретики оказывают недостаточное мочегонное действие. Если с помощью ЛС с положительным
инторопным эффектом (сердечные гликозиды, добутамин и др.) увеличить сердечный выброс и почечную
перфузию, то мочегонный эффект петлевых диуретиков возрастёт.
Взаимодействие лекарственных средств при биотрансформации
Известно более 300 ЛС, влияющих на метаболизм других лекарственных препаратов. При этом они
способны как повышать активность ферментов метаболизма ЛС (индукция), так и подавлять её
(ингибирование)
Взаимодействие лекарственных средств при выведении
При выведении ЛС взаимодействуют друг с другом, изменяя параметры клубочковой фильтрации,
канальцевой секреции и реабсорбции.
11. ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (ПРЯМОЕ
И КОСВЕННОЕ, СИНЕРГИЗМ И АНТАГОНИЗМ). ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ С ПИЩЕЙ, АЛКОГОЛЕМ, КОМПОНЕНТАМИ ТАБАЧНОГО ДЫМА.
Фармакодинамическое взаимодействие - изменение фармакологических эффектов одного ЛС под
действием другого, не сопроводающееся изменением его концентрации в крови и связи с молекуламимишенями (рецепторами, ферментами, ионными каналами др.). Фармакодинамическое взаимодействие ЛС
клинически проявляется их антагонизмом или синергизмом.
Антагонизм - взаимодействие ЛС, угнетающее или устраняющее часть или все фармакологические
эффекты одного или нескольких ЛС.( НПВС ослабляет гипотензивный эффект большинства
антигипертензивных ЛС)
Синергизм - однонаправленное действие ЛС, обеспечивающее более сильный фармакологический эффект,
чем действие каждого ЛС в отдельности.( Сахароснижающее действие инсулина значительно усиливают
пероральные сахароснижающие препараты группы сульфонилмочевины)
Различают следующие виды синергизма:
- сенситизирующее действие - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором
фармакологический эффект одного препарата усиливается другим, не обладающим данным
фармакологическим эффектом;
- аддитивное действие - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический
эффект комбинации больше, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их
суммы;
- суммация действия - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором фармакологический
эффект комбинации лекарственных препаратов примерно равен сумме каждого из них;
- потенцирование - результат синергичного взаимодействия ЛС, при котором конечный
фармакологический эффект комбинации лекарственных препаратов больше суммы эффектов каждого
компонента комбинации.
Прямое фармакодинамическое взаимодействие
При прямом фармакодинамическом взаимодействии оба ЛС влияют на один и тот же биосубстрат:
специфические молекулы-мишени (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.)( При передозировке βадреноблокаторов (гипотония, брадикардия, нарушение предсердно-желудочковой проводимости и др.)
применяют агонист β1-адренорецепоторов добутамин, который вытесняет β-адреноблокатор из связи с β1адренорецепоторами и устраняет его фармакологические эффекты.)
Косвенное (непрямое) фармакодинамическое взаимодействие
Этот тип взаимодействия ЛС реализуется с включением разных биологических субстратов и может
осуществляться на уровне эффекторных клеток, тканей, органов и функциональных систем.( β 2Адреномиметики, особенно в высоких дозах, теряют свою селективность по отношению к β2адренорецепторам)
Фармакокинетическое взаимодействие принимаемых внутрь ЛС с пищей происходит, в основном, на уровне
всасывания. При совместном приёме с пищей замедляется всасывание и снижается биодоступность одних
ЛС и ускоряется всасывание других ЛС (см. табл. 5-6). Например, при приёме ненаркотических
анальгетиков (ацетилсалициловая кислота, парацетамол и др.) с пищей развитие обезболивающего действия.
Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств с пищей.
Питание может обуславливать реакцию организма на лекарственные препараты; с другой стороны,
лекарственные препараты могут влиять на питание организма.
Пищевые продукты могут увеличивать, задерживать или уменьшать всасывание лекарственных
препаратов. Пищевые продукты ослабляют абсорбцию многих антибиотиков. Они изменять метаболизм
лекарств; например, диета с высоким содержанием белка может ускорить метаболизм определенных
лекарств, стимулируя цитохром P-450. Употребление в пищу грейпфрутов может ингибировать цитохром
P-450 34А, который замедляет метаболизм некоторых лекарств (например, амиодарона, карбамазепина,
циклоспорина, некоторых блокаторов кальциевых каналов). Диета, изменяющая бактериальную флору,
может заметно воздействовать на общий метаболизм определенных лекарственных препаратов.
Некоторые пищевые продукты влияют на реакцию организма на лекарственные препараты. Например,
тирамин, компонент сыра и мощный вазоконстриктор, может вызвать гипертонический криз у некоторых
пациентов, которые принимают ингибиторы моноаминооксидазы и употребляют в пищу сыр.
Дефицит нутриентов может повлиять на всасывание и метаболизм лекарственного препарата. Тяжелый
дефицит энергии и белка уменьшает концентрацию тканевых ферментов и может негативно повлиять на
действие лекарственных препаратов, нарушая абсорбцию или связывание белков и вызывать дисфункцию
печени. Изменения в желудочно-кишечном тракте могут ослабить абсорбцию и повлиять на действие
препарата. Дефицит кальция, магния или цинка может негативно влиять на метаболизм лекарственных
препаратов. Дефицит витамина С угнетает активность ферментов, метаболизирующих медикаменты,
особенно у пожилых людей.
Многие лекарства влияют на аппетит, всасывание пищи и метаболизм в тканях. Некоторы е лекарства
(например, метоклопрамид) увеличивают перистальтику желудочно-кишечного тракта, уменьшая
абсорбцию пищи. Другие препараты (например, опиаты, антихолинергические средства) снижают
перистальтику желудочно-кишечного тракта. Некоторые лекарственные средства лучше переносятся
больными во время приема пищи.
Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств с алкоголем.
Алкоголь (этанол, этиловый спирт) и алкогольные напитки оказывают неблагоприятное влияние на
фармакокинетику многих лекарственных средств (ЛС) в организме. Раздражая слизистую оболочку
желудка, этиловый спирт и алкогольные напитки изменяют секрецию хлористоводородной (соляной)
кислоты и могут задерживать эвакуацию содержимого желудка. А это в свою очередь может изменить
всасывание ксенобиотиков (чужеродных соединений), в том числе и ЛС. Алкоголь может изменять также и
распределение ЛС в организме, так как он не связывается белками плазмы крови и поэтому способен
видоизменять фиксацию белков на лекарствах. А это в свою очередь может повысить их токсичность.
Наиболее сильно алкоголь влияет на уровень метаболизма ЛС.
Алкоголь в организме, подвергаясь окислению и ацетилированию, почти полностью метаболизируется. Он
может оказывать угнетающее действие на ферменты, в частности, на систему цитохрома Р-450, который
участвует в метаболизме многих групп ЛС: анальгетиков, антигистаминных, антидепрессантов, седативных,
снотворных, гипотензивных и др. Вследствие блокады алкоголем цитохром Р-450 зависимой
микросомальной этанолокисляющей системы концентрация в плазме крови лекарств увеличивается,
удлиняется период их полужизни, что способствует усилению фармакологического, а также токсического
или нежелательного действия препаратов. При дальнейшем введении алкоголя у страдающих хроническим
алкоголизмом или при острой форме алкогольной интоксикации возникает адаптация (привыкание)
организма и увеличение в матриксе митохондрий содержания гемопротеинов (цитохромов Р-450).
Ускоряется окисление этанола на 50–70% за счет гипертрофии эндоплазматического ретикулума и индукции
цитохрома, изменяется фармакокинетика и фармакодинамика ЛС.
При одновременном употреблении ЛС с алкоголем происходит значительное извращение
фармакологического эффекта, приводящее в некоторых случаях к проявлению отрицательного побочного
действия лекарств. Например, при назначении ?-адреноблокаторов больным алкоголикам в организме
образуются измененные неактивные метаболиты ЛС, и поэтому эффективность данных препаратов
снижается. Другим примером может служить применение сердечных гликозидов при сердечной
недостаточности. Алкогольдегидрогеназа, обладающая широкой специфичностью, может окислять не
только спирты, но и метаболиты сердечных гликозидов. Возникает конкуренция за активный центр
алкогольдегидрогеназы, что приводит к снижению скорости биотранформации сердечных гликозидов и
повышает опасность возникновения отрицательных эффектов.
Фармакологические эффекты антипсихотических средств, антидепрессантов, снотворных и многих других
ЛС, действующих на ЦНС, могут изменяться при совместном их применении с алкоголем или
алкогольсодержащими напитками, а также при применении их хроническими алкоголиками, об этом
желательно помнить.
Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств с компонентами табачного дыма.
Попадая в организм, никотин возбуждает специфические никотиночувствительные рецепторы (н-ХР).
Рецепторы н-ХР присутствуют в симпатических и парасимпатических ганглиях, ЦНС, надпочечниках, а нХР мышечного типа – в нервно-мышечных синапсах скелетной мускулатуры. Их стимуляция приводит к
усилению передачи нервного импульса и повышенному синтезу, и поступлению в кровь адреналина. Таким
образом, курение приводит к изменению состояния сердечно-сосудистой системы: повышается сосудистый
тонус, давление и частота сердечных сокращений, что в свою очередь меняет эффект кардиоваскулярных
препаратов. В частности, никотин ослабляет действие бета-адреноблокаторов, снижая их антиангинальное
и антигипертензивное действие. Клиническими исследованиями доказано, что курящим больным в 2 раза
чаще требуется назначение удвоенных доз препаратов.
Повышенное высвобождение адреналина способствует увеличению уровня глюкозы в крови. С этим может
быть связано ослабление гипогликемического эффекта различных противодиабетических средств:
инсулина, метформина, пиоглитазона, натеглинида и др.
Ярко выраженное взаимодействие наблюдается между никотином и гормональными
противозачаточными препаратами. Оральные контрацептивы сами по себе могут ухудшать показатели
свертывания крови и увеличивать риск тромбозов. На фоне курения, когда никотин повышает тонус
сосудов, вязкость крови и скорость кровотока, снижает способность эритроцитов к деформируемости, риск
тромбообразования увеличивается в разы. Так, у курящих женщин, принимающих оральные контрацептивы,
риск инсульта в 20 раз выше, чем у некурящих. Поэтому, курящим женщинам старше 35 лет рекомендуются
другие методы контрацепции.
Никотин также оказывает стимулирующее влияние на н-ХР рецепторы ЦНС, что меняет фармакологический
эффект некоторых лекарственных средств центрального действия. Например, седативно-снотворный
эффект бензодиазепинов у курильщиков значительно снижается, как и анальгезирующее действие
некоторых анестетиков, включая опиоиды. Кроме того, ухудшение функции внешнего дыхания приводит к
уменьшению эффекта ингаляционных глюкокортикостероидов при бронхиальной астме.
12. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
КЛАССИФИКАЦИЯ ВОЗ: РЕАКЦИЯ A, B, С, D, Е.
Действие ЛС, обусловливающее фармакотерапевтический эффект, называют основным, или главным. Ему
могут сопутствовать закономерно или неожиданно появляющиеся дополнительные эффекты:
индифферентные (а иногда даже терапевтически полезные) или нежелательные, а в ряде случаев опасные
для здоровья. Характер сопутствующих эффектов следует оценивать в соответствии с конкретной
клинической ситуацией. Так, способность атропина уменьшать секрецию слюнных и бронхиальных желез
при назначении его для премедикации в анестезиологической практике расценивают как желательный
эффект, а при использовании препарата в качестве спазмолитика - как нежелательный. Отдельные эффекты
ЛС имеют нежелательный характер всегда, независимо от клинической ситуации (например, рвота при
приеме сердечных гликозидов, ульцероген-ный эффект глюкокортикоидов, салицилатов и т.п.).
Согласно определению ВОЗ, к нежелательным (неблагоприятным) лекарственным реакциям относят
любую реакцию на ЛС, вредную и нежелательную для организма, возникающую при его назначении для
лечения, диагностики и профилактики заболеваний.
Считают, что нежелательные реакции развиваются у 4-29% больных, принимающих различные
лекарственные препараты. Частота возникновения НЛР в первую очередь зависит от индивидуальных
особенностей, пола, возраста больного, тяжести основного и сопутствующих заболеваний,
фармакодинамики и фармакокинетики ЛС, дозы, длительности приема, путей введения препарата,
взаимодействия ЛС.
Нежелательная лекарственная реакция - причина обращения к врачу у 2-3% пациентов. Наиболее частой
причиной госпитализации таких больных становятся нежелательные реакции при приеме сердечных
гликозидов, НПВС, глюкокортикоидов, диуретиков, гипотензивных ЛС и антикоагулянтов непрямого
действия.
У больных, находящихся на лечении в стационаре, НЛР возникают в 10-20% случаев, а примерно у 3-12%
пациентов из-за НЛР удлиняется срок госпитализации. НЛР становятся причиной смерти примерно 0,27%
больных в стационарах. При внутривенном введении ЛС тяжелобольным этот показатель может превышать
1,5%. У пациентов стационаров НЛР развиваются чаще всего при использовании антибиотиков, диуретиков,
препаратов калия, анальгетиков, транквилизаторов и противодиабетических средств.
Наиболее частые причины летальных исходов, связанных с НЛР, - желудочно-кишечные кровотечения и
язвы желудка (при применении глюкокортикоидов, НПВС, антикоагулянтов прямого и непрямого
действия), другие виды кровотечений (при использовании антикоагулянтов, цитостатиков), апластическая
анемия1 (при назначении хлорамфеникола, фенилбутазона, препаратов золота, цитостатиков), поражения
печени (при приеме хлорпромазина, изониазида, тетрациклина), поражения почек (НПВС, аминогликозиды),
снижение резистентности к инфекциям (цитостатики, глюкокортикоиды), аллергические реакции
(препараты пенициллина, местные анестетики).
По степени тяжести НЛР разделяют на серьезные и несерьезные.
• Серьезные НЛР - это любые неблагоприятные клинические проявления, которые вне зависимости от дозы
ЛС приводят к смерти, требуют госпитализации или ее продления; приводят к стойкой потере
трудоспособности (инвалидности) или стойкому снижению трудоспособности; проявляются врожденной
аномалией / пороком развития.
• Остальные НЛР, не соответствующие приведенным критериям, рассматривают как несерьезные.
Различают также неожиданные НЛР - реакции, сведения о природе и тяжести которых отсутствуют в
инструкциях по применению ЛС и их не ожидают (неизвестная реакция на ЛС).
Общепринятой считают классификацию НЛР, принятую экспертами ВОЗ.
Тип А (предсказуемые реакции) - результат фармакологического действия ЛС. Реакции типа А возникают
часто, зависят от дозы (частота и тяжесть увеличиваются при повышении дозы). Этих реакций часто можно
избежать путем подбора индивидуальной дозы для каждого больного. Такие реакции обычно воспроизводят
и изучают в условиях эксперимента, они обычно известны и описаны в инструкции по применению ЛС.
Летальность от реакций типа А относительно низка. НЛР типа А могут быть связаны с проявлением
специфической активности ЛС и развиваются из-за того, что чувствительные к ним рецепторы
локализуются во многих органах и тканях. Типичным примером рецепторов, имеющих различную органную
локализацию, можно считать холино- и адренорецепторы. Так, например, при назначении мхолиноблокаторов (атропиноподобные ЛС) в качестве спазмолитиков, помимо снижения тонуса гладкой
мускулатуры ЖКТ, наступают также нарушения функций сердца (тахикардия), глаза (паралич аккомодации,
повышение внутриглазного давления) и другие, которые в данном случае по своей значимости имеют
характер нежелательного действия. Иногда НЛР типа А возникают из-за отсутствия у ЛС избирательности
действия на определенные типы рецепторов. Например, пропранолол оказывает противоаритмический и
антиангинальный эффекты путем блокады β-адренорецепторов сердца и одновременно с этим может
вызывать бронхоспазм (блокада β-адренорецепторов бронхов). НЛР типа А, даже неопасные, иногда
ограничивают использование ЛС. Так, усиленная экскреция натрия под влиянием фуросемида полезна при
лечении АГ, а возникающую при этом гипокалиемию можно нивелировать назначением соответствующей
диеты и препаратов калия. Однако коррекция электролитных нарушений, возникающих при использовании
фуросемида в сочетании с сердечными гликозида-ми - весьма трудная задача. НЛР типа А цитостатической
природы, возникающие при приеме некоторых ЛС (например, цитостатиков), носят системный характер, что
проявляется поражением многих тканей организма. Вместе с тем цитотоксические НЛР могут носить
избирательный характер (например, поражение слухового или вестибулярного аппарата аминогликозидами,
развитие катаракты при длительном лечении хлорохином, гепатотоксическое действие моноацетилгидразина - продукта биотрансформации изониазида). Хорошо изучены НЛР типа А при приеме ЛС, блокирующих
биологически важные тиоловые ферменты (органических соединений мышьяка, сурьмы, ртути),
ингибиторов МАО, антихолинэстеразных препаратов. Степень тяжести этих НЛР пропорциональна дозе, и
они наблюдаются закономерно у всех пациентов. НЛР типа А при назначении антибактериальных
препаратов могут быть обусловлены интоксикацией, развивающейся при массовой гибели бактерийвозбудителей инфекции (реакция Яриша при лечении сифилиса препаратами группы пенициллина). Кроме
того, к НЛР типа А при приеме антибактериальных ЛС также относят дисбактериоз 1, суперинфекцию и
нарушения витаминного баланса, обычно возникающие при лечении антибиотиками широкого спектра
действия. При развитии НЛР типа А, отмена ЛС требуется не всегда, часто достаточно снизить дозу для
полного купирования или значительного ослабления НЛР.
Тип В (непредсказуемые реакции) - реакции, возникающие у небольшого числа больных, не зависящие от
дозы препарата, более редкие, чем реакции типа А, непредсказуемы, часто относятся к числу серьезных и
сложны для изучения (трудно воспроизводимы в условиях эксперимента). НЛР типа В наиболее часто
имеют иммунологическую природу и возникают у больных с предрасполагающими факторами, прежде
всего наличием у больного атопических или аллергических заболеваний (атопической формы БА,
дерматита, экземы, аллергического ринита, пищевой аллергии). К НЛР типа А относятся аллергические
реакции всех типов (I, II, III, IV), возникающие при применении ЛС. Однако чаще всего НЛР типа В
представлены аллергическими реакциями I типа (гиперчувствительность немедленного типа или
анафилактические реакции): крапивницей, ангионевротическим отеком, анафилактическим шоком.
Наиболее аллергогенными ЛС считают бета-лактамные антибактериальные препараты, местные анестетики,
фитопрепараты. Особый вид НЛР типа В - редкие, но опасные для жизни синдром Лайелла и СтивенсаДжонсона, которые относят к реакциям гиперчувствительности замедленного типа. Синдром Лайелла (эпидермальный некролиз) проявляется выраженной интоксикацией, сочетающейся с тотальным поражением
кожи и характеризуется высокой летальностью (до 70%). Синдром Стивенса-Джонсона также проявляется
выраженной интоксикацией, но поражение кожи носит очаговый характер и при этом в процесс всегда
вовлекаются слизистые оболочки губ, полости рта и носа. Летальность при развитии синдрома СтивенсаДжонсона составляет 30%. Чаще всего синдром Лайелла и Стивенса-Джонсона развиваются при введении
ЛС с сулфонамидной структурой (сульфаниламиды, гипогликемические ЛС - производные сульфонилмочевины, диуретики). При развитии НЛР типа В всегда необходима отмена ЛС, назначать повторно данное
ЛС или близкие по химической структуре препараты таким пациентам запрещено.
Тип С («химические» реакции) - реакции, возникающие при длительном приеме ЛС. Часто они проявляются
развитием толерантности, лекарственной зависимости, синдромом отмены. Особым видом НЛР типа С
считают лекарственную зависимость. Широко известно развитие зависимости к психостимуляторам,
наркотическим анальгетикам, барбитуратам и другим средствам с психотропными свойствами.
Лекарственная зависимость приводит к появлению у пациентов эмоциональных расстройств, изменяет их
социальную адекватность и сопровождается органными поражениями и нарушениями хромосомного
аппарата. Потенциальный риск развития лекарственной зависимости, по крайней мере психической,
существует не только при приеме психотропных средств, но и при лечении холиноблокатора-ми,
ненаркотическими анальгетиками (парацетамолом, фенацетином). Еще один вариант реакции типа С
- синдром отмены, как правило, возникающий при внезапном прекращении приема ЛС. Так, подобная
отмена клофелина может привести к гипертоническому кризу (ГК), хинидина - к тяжелым аритмиям,
антиангинальных препаратов - к приступу стенокардии, антикоагулянтов - к тромбоэмболии.
Тип D - это отсроченные НЛР, возникающие через несколько месяцев и даже лет после отмены ЛС. В их
основе лежит мутагенность, канцерогенность, нарушения репродуктивной функции, тера-тогенность,
обусловленные предшествующим приемом ЛС. Влияние некоторых препаратов на генетический
аппарат потенциально может иметь значение в патогенезе канцерогенеза. Однако пока эта проблема
остается неразрешенной, хотя мутагенные свойства обнаружены у многих ЛС (андрогены, хлороформ,
глюкокортикоиды, цитоста-тики, эпинефрин, эстрогены, нитриты, нитрофураны, витамины). Тератогенные
и эмбриотоксические влияния ЛС на человека относят к числу наименее изученных. Тем не менее
большинство ЛС при беременности (особенно в ее ранние сроки) следует назначать только по строгим
показаниям.
Тип Е - лекарственная устойчивость, часто встречающаяся во врачебной практике, хотя иногда бывает
трудно провести границу между устойчивостью и сниженной чувствительностью к препарату.
Лекарственную устойчивость следует считать НЛР только в том случае, когда отсутствие эффекта от
препарата не преодолевается увеличением дозы или эффект проявляется только в дозе, вызывающей НЛР. В
большинстве случаев речь идет не об устойчивости, а о снижении индивидуальной чувствительности к
препарату.
НЛР, как правило, чаще проявляются у определенных групп пациентов, которые можно отнести к группам
риска развития НЛР.
• НЛР чаще возникают при увеличении дозы и длительности применения ЛС, особенно при приеме
препаратов с узким терапевтическим диапазоном (не относится к реакциям типа В).
• НЛР развиваются чаще и протекают тяжелее у детей и лиц старческого возраста из-за возрастных
особенностей. Так, у детей в первые годы жизни и лиц старческого возраста несовершенны
физиологические механизмы элиминации ЛС, снижено их связывание с белками плазмы, а также может
быть изменена чувствительность биохимических систем эффекторных органов.
• НЛР чаще развиваются у больных с патологией органов, принимающих участие в метаболизме и
экскреции ЛС. При заболеваниях печени чаще наблюдают НЛР после приема препаратов, подвергающихся
биотрансформации в печени (фенитоин, лидо-каин, пропранолол, фенилбутазон, морфин, барбитураты,
антикоагулянты для приема внутрь, многие диуретики, алкалоиды спорыньи). Кроме того, при заболеваниях
печени повышается чувствительность ЦНС к угнетающим эффектам морфина, паральдегида,
хлорпромазина, ингибиторов МАО. Патология почек также может существенно изменять фармакокинетику
ЛС, преимущественно выводящихся почками. К таким средствам относят дигоксин, производные
нитрофурана, аминогликозиды, этакриновую кислоту, фуросемид, цефалоспорины. У больных с патологией
почек возможно повышение концентрации этих препаратов в крови и усиление их основного и
нежелательного действия. При уремии повышается чувствительность ЦНС к действию барбитуратов и
наркотических анальгетиков, возрастает возбудимость миокарда.
• У больных в тяжелом состоянии, связанном с основным или сопутствующим заболеванием, риск развития
НЛР увеличивается: чем тяжелее состояние больного, тем чаще возникают НЛР.
• Нетипичная, индивидуальная и неадекватная дозе реакция на ЛС может быть обусловлена беременностью,
гипотрофией, гипо-альбуминемией. В частности, при снижении концентрации альбумина в крови повышен
риск интоксикации ЛС с кислыми свойствами, образующими в норме фармакологически инертные
комплексы с белками. К таким препаратам относят фенитоин, глюкокортикоиды, клофибрат,
сульфаниламиды, антикоагулянты непрямого действия.
• НЛР может быть обусловлена генетическими особенностями пациента. Выявление причин подобных
нетипичных реакций, исследование их патогенетических механизмов - задача фарма-когенетики. В этих
случаях чаще всего имеет место генетически детерминированная скорость метаболизма того или иного ЛС.
• Частота НЛР возрастает по мере увеличения количества одновременно назначаемых препаратов, в том
числе и при полипрагмазии (необоснованное применение большого числа ЛС). Патогенез НЛР,
возникающих при комбинированном использовании ЛС, способных взаимодействовать друг с другом в
организме, весьма сложен.
Термином «парамедикаментозные нежелательные реакции» обозначают проявления, не связанные с
действием самого действующего вещества. Они могут быть обусловлены свойствами наполнителя
препарата (наиболее часто красителя или «отдушки»), психогенными факторами (после знакомства с
инструкцией к применению ЛС). Особенно часто парамедикаментозные побочные действия возникают
после замены препарата известной фирмы на идентичный, выпускаемый другой фармацевтической
компанией.
13. ПОНЯТИЕ ФАРМАКОТЕРАПИИ. ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ (ЭТИОТРОПНАЯ,
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ, СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ, ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ). ОСНОВНЫЕ
ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ.
Фармакотерапия - быстро развивающееся направление клинической медицины. Специалисты в области
современной фармакотерапии разрабатывают научную систему применения ЛС. Фармакотерапию относят к
синтетическим дисциплинам, она базируется в основном на современных методах клинической
диагностики, методологии доказательной медицины и клинической фармакологии.
Выделяют несколько видов фармакотерапии:
• этиотропную (направлена на искоренение причины заболевания);
• патогенетическую (воздействует на пути развития заболевания);
• заместительную (вводимые лекарственные препараты компенсируют жизненно важные субстраты, синтез
которых в организме затруднён или отсутствует);
• симптоматическую (блокирует отдельные синдромы или симптомы, отягощающие жизнь больного);
• общеукрепляющую (направлена на восстановление нарушенных звеньев адаптационной системы
организма);
• профилактическую (направлена на предупреждение развития острого процесса или удлинение ремиссии).
Если развитие болезни носило острый характер, проводят этиологическую или патогенетическую
фармакотерапию. При обострении хронических заболеваний выбор фармакотерапии зависит от тяжести и
локализации процесса, возраста и пола, состояния компенсаторных систем и в большинстве случаев
включает все виды фармакотерапии.
Все виды лечения могут с разных позиций использовать лекарственные технологии, представленные
клинической фармакологией.
Успехи фармакотерапии последнего десятилетия тесно связаны с развитием принципов и технологий
«доказательной медицины», на базе которых регламентируется обоснованная фармакотерапия. Результаты
этих исследований способствуют внедрению в клиническую практику новых технологий, направленных на
замедление развития болезни и отсрочку тяжёлых и летальных осложнений (β-адреноблокаторы и
спиронолактон при лечении ХСН, применение ингаляционных глюкокортикоидов при бронхиальной астме,
ингибиторов АПФ при сахарном диабете и др.). Расширились обоснованные доказательной медициной
показания к длительному и даже пожизненному применению ЛС.
Связь между клинической фармакологией и фармакотерапией настолько тесная, что порой трудно провести
между ними грань, так как они базируются на общих принципах, ставят перед собой общие цели и задачи проведение эффективной, грамотной, безопасной, рациональной, индивидуализированной и экономной
терапии. Специалист в области фармакотерапии определяет стратегию и формирует цель лечения, а в
области клинической фармакологии - обеспечивает тактику и технологию достижения этой цели.
Цели и задачи рациональной фармакотерапии:
• определение показаний к фармакотерапии;
• выбор ЛС или комбинации ЛС;
• выбор путей и способов введения, лекарственных форм;
• определение индивидуальной дозы и режима дозирования ЛС;
• коррекция режимов дозирования ЛС в процессе фармакотерапии;
• выбор критериев, методов, средств и сроков контроля фармакотерапии;
• обоснование сроков и длительности фармакотерапии;
• определение показаний и технологии отмены ЛС. Первоочередной вопрос, возникающий при назначении
лечения - необходимость применения ЛС у конкретного больного. После установления такой
необходимости назначение ЛС возможно, если вероятность терапевтического эффекта превосходит
вероятность нежелательных последствий, связанных с его применением.
Принцип рациональности лежит в основе построения тактики фармакотерапии в конкретной клинической
ситуации, анализ которой позволяет обосновать выбор наиболее адекватных ЛС, лекарственных форм, доз и
путей введения препарата, а также предполагаемую длительность фармакотерапии. Длительность
фармакотерапии определяют с учётом не только предполагаемой динамики болезни, но и ожидаемой
динамики фармакологического эффекта и возможности формирования различных видов лекарственной
зависимости.
Фармакотерапия не показана, если болезнь не тягостна для больного и прогнозируемый исход болезни не
зависит от применения ЛС, а также когда нелекарственные способы лечения более успешны, будучи
безопасными, либо имеют преимущества или неизбежны (например, необходимость экстренной
хирургической операции).
Цели и задачи фармакотерапии во многом определяются видом фармакотерапии и могут быть различными.
Например, цель и задача фармакотерапии при симптоматическом виде лечения в острой ситуации, как
правило, одинаковы - снятие тягостных симптомов, ощущений, душевного дискомфорта, купирование боли,
снижение лихорадки и др. При патогенетической терапии, в зависимости от характера течения болезни
(острое или хроническое), задачи фармакотерапии могут существенно различаться и определять различные
технологии применения ЛС.
Так, при гипертоническом кризе должна быть решена задача быстрого устранения симптомов
гипертонического криза, снижения риска последствий и осложнений падения АД до необходимого уровня.
В этой ситуации ЛС или комбинацию ЛС применяют в технологии фармакологического теста. При
длительной высокой и стойкой артериальной гипертензии проводят ступенчатое снижение АД. В таком
случае, патогенетическая терапия решает как ближайшие цели (устранение симптомов болезни), так и
стратегическую цель - продление жизни, обеспечение качества жизни, уменьшение риска развития
осложнений артериальной гипертензии (инсульт, инфаркт миокарда). В ходе патогенетической терапии
используют различные технологии обеспечения индивидуализированной фармакотерапии.
Этапы рациональной фармакотерапии
• Постановка диагноза и определение тяжести состояния больного.
• Оценка функционального состояния органов и систем, участвующих в фармакокинетических и
фармакодинамических процессах ЛС.
• Выбор вида фармакотерапии для данного пациента.
• Выбор группы ЛС. Осуществляют по ведущему или основному заболеванию (синдрому), формулируют
цели и задачи лечения конкретного больного, исходя из нозологии или синдромов, остроты течения и
тяжести заболевания, знаний общих принципов лечения данной патологии, возможных осложнений,
предшествующей лекарственной и нелекарственной терапии. Принимают во
• внимание прогноз заболевания, особенности проявления болезни у конкретного больного.
Выбор ЛС в соответствии с индивидуальными особенностями фармакокинетики и фармакодинамики,
соблюдая следующие принципы:
- необходимо знать ферменты биотрансформации и транспортё- ры, принимающие участие в
фармакокинетических процессах ЛС;
- необходимо знать информацию о влиянии ЛС на ферменты биотрансформации и транспортёры
(индукция/ингибирова- ние);
- если пациент принимал ЛС, являющиеся индукторами/инги- биторами ферментов биотрансформации и
транспортёров, необходимо оценить их активность;
- если в популяции, к которой относят больного, полиморфизм генов, кодирующих ферменты
биотрансформации и транспор- тёры, встречается более чем в 5%, то существует необходимость проведения
фармакогенетического тестирования.
Начиная лечение, врач должен прогнозировать стратегический результат, определять необходимый уровень
восстановления функциональных нарушений на различных этапах лечения: выведение из острого состояния,
стабилизация состояния и др. Иначе говоря, врач должен конкретизировать величину желаемого эффекта.
Например, при гипертоническом кризе у больного с впервые случившимся повышением АД желательный
эффект - нормализация АД в течение 30- 60 мин. При гипертоническом кризе у больного со стабильной
артериальной гипертонией величина желаемого эффекта - снижение АД до цифр, к которым адаптирован
больной, так как резкое снижение АД у такого пациента может привести к осложнениям (ишемический
инсульт). Для выведения больного из острого отёка лёгких необходимо при применении диуретиков
получить диурез около 1 л в час. При лечении болезней подострого и хронического течения желаемый
результат может быть различным на разных этапах лечения.
Сложнее конкретизировать и выбирать параметры контроля при проведении терапии ЛС метаболического
типа. В этих случаях оценка действия ЛС может проходить опосредованно с использованием методик
доказательной медицины или метаанализа. Для того чтобы доказать эффективность применения
триметазидина при лечении ИБС, было необходимо провести многоцентровое проспективное исследование
и оценить целесообразность применения этого препарата (снижение частоты осложнений ИБС в группе
исследования по сравнению с контрольной группой).
Формируемые на 1-м, 2-м и 3-м этапах, цели и задачи лечения во многом зависят от психологических
особенностей больного, степени его доверия врачу, его приверженности лечению. Исходя из особенностей
течения заболевания (синдрома), степени нарушения функций у больного, определяют также основные
патофизиологические звенья развития болезни, предполагаемые мишени и механизмы действия ЛС. Иначе
говоря, выделяют спектр необходимых для больного фармакодинамических эффектов ЛС. Определяют
желательные (или необходимые) фармакокинетические характеристики ЛС и необходимую лекарственную
форму. Таким образом, получают модель оптимального лекарственного препарата для конкретного
больного.
На 4-м этапе врач осуществляет выбор фармакологической группы или групп ЛС, обладающих
необходимым набором (спектром) фармакодинамических эффектов. На 5-м этапе ЛС внутри группы
выбирают с учётом данных о фармакокинетике и фармакодинамике. Также на 5-м этапе определяют дозы
выбранного ЛС, кратность введения и методы контроля эффективности и безопасности применительно к
конкретному больному. Выбираемое ЛС должно соответствовать (или приближаться) к оптимальному ЛС.
14. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ. ПРИНЦИПЫ
ВЫБОРА АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ (ЭМПИРИЧЕСКИЙ И ЭТИОТРОПНЫЙ),
ОПРЕДЕЛЕНИЕ РЕЖИМА ДОЗИРОВАНИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЛОКАЛИЗАЦИИ ИНФЕКЦИИ
И ТЯЖЕСТИ СОСТОЯНИЯ.
Принципы рациональной антибиотикотерапии.
1. Антибактериальный препарат должен быть назначен как можно раньше, с момента установления диагноза
заболевания, вызванного микробным возбудителем.
2. Выбор препарата осуществляют в соответствии с видом возбудителя. Если антимикробное средство
назначается эмпирически (до идентификации возбудителя), то выбрать необходимо тот препарат, который
наиболее активен в отношении микроорганизмов, чаще всего вызывающих данный вид заболевания.
Например, возбудителями рожистого воспаления, скарлатины, всегда бывают стрептококки, крупозной
пневмонии – пневмококки, эпидемического менингита – менингококки. В тех случаях, когда существуют
затруднения в определении предполагаемого возбудителя, назначается препарат широкого спектра
действия.
При идентифицированном возбудителе антибактериальный препарат выбирают в соответствии с его
свойствами (грам+, грам-, аэроб, анаэроб, внутриклеточный возбудитель) и чувствительностью к известным
антибактериальным препаратам с учетом их механизмов действия, спектра противомикробного действия.
3. На выбор препарата влияют факторы, связанные с макроорганизмом и самим заболеванием. Прежде
всего, это локализация инфекционного процесса. Необходимо выбрать препарат, проникающий в тот орган
или ткань, где локализуется патологический процесс. Препарат должен создавать минимальную
подавляющую концентрацию в очаге инфекции (кости, легкие, мочевыводящие пути, желчь, кожа и мягкие
ткани и т.д.)
При инфекции мочевыводящих путей следует учитывать кислотность мочи. В зависимости от влияния
кислотности мочи на активность различают следующие антибиотики:
1.Противомикробные препараты, эффективные при кислой реакции мочи (рН 5,0-6,5)
пенициллины,тетрациклины,8 оксихинолоны, хинолины, рифампицин, фурадонин, фуразолин;
2.Противомикробные препараты, эффективные при щелочной реакции мочи (рН 7,5- 8,5): макролиды,
линкомицин, аминогликозиды.
3.Противомикробные препараты, эффективность которых не зависит от рН мочи, хлорамфеникол,
полимиксины, цефалоспорины, ристомицин, ванкомицин, фурацилин, фуразолидон, циклосерин.
Для подкисления мочи используют аскорбиновую кислоту, кальция хлорид, для подщелачивания – содовое
питье, щелочную минеральную воду.
Во-вторых, необходимо учитывать сопутствующие заболевания. В частности, необходим тщательный
сбор аллергологического анамнеза, особенно для пенициллинов, цефалоспоринов, часто вызывающих
аллергические реакции.
Необходимо учитывать заболевания почек( нефротоксичны – аминогликозиды, сульфаниламиды,
полимиксины), заболевания печени(гепатотоксичны – тетрациклины, рифампицин, левомицетин,
эритромицин); заболевания крови (угнетают кроветворение – левомицетин, амфотерицин В,
сульфаниламиды); заболевания ЦНС (нейротоксичны – аминогликозиды для слуха и вестибулярного
аппарата, для зрительного нерва – хлорамфеникол, налидиксовая кислота); фторхинолоны вызывают
судорожный синдром); заболевания ЖКТ (наиболее опасны – тетрациклины, ампициллины, макролиды,
вызывают псевдо-мембронозный колит линкомицин, клиндамицин).
4. Необходимо учитывать физиологическое состояние (беременность, лактация).
При беременности абсолютно противопоказаны тетрациклины (нарушение формирования костей, зубов у
плода), аминогликозиды (ото-и нефротоксичность), левомицетин (поражение сердечно-сосудистой системы
– синдром «серого младенца»), сульфаниламиды (гипербилирубинемия, метгемоглобинемия),
фторхинолоны (нарушение роста хрящевой ткани суставов), нитрофураны (метгемоглобинемия).
При лактации противопоказаны сульфаниламиды, тетрациклины, хлорамфеникол, метронидазол, хинолоны.
Антибиотики, разрешенные при беременности: пенициллины, цефалоспорины, эритромицин
5. Следует учитывать возраст пациента.
В детском возрасте противопоказаны: тетрациклины до 9 лет, фторхинолоны до 15 лет
6. Выбор дозы препарата, пути введения, зависят от тяжести состояния, возраста, массы тела ( у детей –
расчет на кг массы тела, у пожилых и стариков – доза снижается на 25-30%),фармакокинетики самого
препарата (кислотонеустойчивые вводятся только парентерально), локализации процесса (например,
высокие дозы АБ при менингите вводятся с целью создания минимальной подавляющей концентрации в
ликворе, куда АБ проникуют плохо), функционального состояния почек и печени.
Кратность введения препарата зависит от периода полувыведения. Необходимо, чтобы концентрация
препарата в крови не снижалась ниже минимальной подавляющей, так как в эти интервалы будут
возобновляться рост и размножение бактерий. Создаются условия для выработки устойчивых штаммов. Так
бензилпенициллин натриевая соль должна вводиться 6-8 раз в сутки.
7. Курс лечения при острой инфекции составляет 5-7 дней. Эффективность назначенной противомикробной
терапии определяется на 3й день. При отсутствии положительной динамики клинических признаков
заболевания через 72 часа, необходимо поменять препарат. Если при острой инфекции терапия эффективна,
но к 7му дню нет полного эффекта, то лечение может быть продолжено тем же препаратом до 10ти дней.
Курс лечения при хронической инфекции может составлять 14 дней.
8. Комбинированную противомикробную терапию назначают:
1.при тяжелых инфекциях (перитонит, сепсис, остеомиелит, эндокардит, тяжелые гинекологические
инфекции);
2.при смешаной флоре (высеяно два и более возбудителя);
3.при заболеваниях, вызванных возбудителем, быстро вырабатывающим устойчивость к противомикробным
средствам (туберкулез, лепра).
При выборе АБ для комбинированной терапии необходимо учитывать следующие обстоятельства:
1. Синергизм наблюдается при комбинации 2х препаратов с однотипным действием: бактерицидный с
бактерицидным, бактериостатик с бактериостатиком. При комбинации препаратов с разным типом действия
(бактерицид с бактериостатиком) синергизм не наблюдается, так как бактерициды действуют на «молодые»,
делящиеся формы, а бактериостатики останавливают рост и размножение микроорганизмов.
2. Нерационально комбинировать 2 препарата с однонаправленными побочными эффектами. Например, два
нефротоксичных препарата – аминогликозиды с сульфаниламидами, два гепатотоксичных – тетрациклины с
рифампицином; угнетающих кроветворение левомицетин и сульфаниламиды
3. При выборе препаратов для комбинированной терапии необходимо, чтобы спектр противомикробного
действия расширялся, то есть один препарат действует на грам(+) флору, а другой преимущественно на
грам(-).Так рациональны комбинации препарата широкого спектра действия с препаратом, активным в
отношении анаэробов (например, цефуроксим+метрронидазол).
9. Необходимо рационально комбинировать противомикробные ЛС с препаратами других
фармакотерапевтических групп. При этом рациональными являются те комбинации, в которых препараты
могут предупреждать или корригировать ПР антибиотиков. Так, назначение витамина В6 предупреждает
развитие нейропатии, вызываемой производными ГИНК-изониазид; фолиевая кислота – развитие В12фолиеводефицитной анемии, вызываемой бисептолом; пробиотики предупреждают развитие дисбиозов
антибиотиками широкого спектра действия. Нерациональными являются комбинации 2х препаратов с
однонаправленным побочным действием. Например, при комбинации аминогликозидов с петлевыми
диуретиками (фуросемид, урегит) резко возрастает риск ото- и нефротоксичности.
Рациональными являются комбинации АБ с ЛС иммуностимулирующего действия при снижении
иммунитета.
Как терапевтическое, так и токсическое действие ЛС во многом зависит от дозы. Дозу обозначают
латинской буквой D. На дозирование ЛС влияют такие факторы как возраст, пол, масса тела,
физиологическое состояние пациента, наличие сопутствующей патологии, взаимодействие ЛС. Режим
дозирования (количество вводимого препарата и частота его назначения) позволяет индивидуализировать
терапию в соответствии с фармакокинетическими характеристиками лекарства у конкретного пациента.
Различают:
- разовую дозу– количество ЛС на один прием;
- суточную дозу – количество ЛС принятое в течение суток;
- курсовую дозу- количество ЛС принятое за весь курс лечения;
средняя терапевтическая доза – доза ЛС наиболее часто используемая в терапевтической практике;
нагрузочная доза– при необходимости быстро создать высокие концентрации препарата в крови первая дозы
(нагрузочная) выше, чем последующие;
поддерживающая доза– количество ЛС необходимая для поддержания терапевтической концентрации
препарата в крови;
высшая разовая доза – количество ЛС, применяемая при недостаточности терапевтического эффекта
средней разовой терапевтической дозы;
высшая суточная терапевтическая доза– количество ЛС применяемая при недостаточности
терапевтического эффекта средней суточной терапевтической дозы;
токсическая доза – количество ЛС вызывающее токсические эффекты.
летальная доза– количество ЛС приводящее к летальному исходу.
15. ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ОБРАЗОВАНИЯ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТИ
Антибиотикорезистентность - это устойчивость микробов к антимикробным химиопре-паратам. Бактерии
следует считать резистентными, если они не обезвреживаются такимиконцентрациями препарата, которые
реально создаются в макроорганизме. Резистентность может быть природной и приобретенной.
Природная устойчивость.Некоторые виды микробов природно устойчивы к определенным семействам
антибиотиков или в результате отсутствия соответствующей мишени (например, микоплазмы не имеют
клеточной стенки, поэтому не чувствительны ко всем препаратам, действующим на этом уровне), или в
результате бактериальной непроницаемости для данного препарата (например, грамотрицательные микробы
менеепроницаемы для крупномолекулярных соединений, чем грамположительные бактерии, так как их
наружная мембрана имеет «маленькие» поры).
Приобретенная устойчивость.Бактерии стали чрезвычайно быстро приспосабливаться, постепенно
формируя устойчивость ко всем новым препаратам. Приобретение резистентности — это биологическая
закономерность, связанная с адаптацией микроорганизмов к условиямвнешней среды. В разной степени
резистентность характернадля всех бактерий и всех антибиотиков. К химиопрепаратам адаптируются не
только бактерии, но и остальные микробы — от эукариотических форм (простейшие, грибы) до вирусов.
Проблема формирования и распространения лекарственной резистентности микробов особенно значима для
внутрибольничных инфекций, вызываемых такназываемыми «госпитальными штаммами», у которых, как
правило, наблюдается множественная устойчивость к антибиотикам (так
называемаяполирезистентность).Бактерии, способные к полирезистентности, являются природными
хранилищами генов лекарственной устойчивости. Как известно, мутации, в том числе по признаку
лекарственной устойчивости, спонтанны и возникают всегда.
Плазмидная устойчивость приобретается микробными клетками в результате процессов генетического
обмена. Сравнительно высокая частота передачиR-плазмид обеспечивает широкое и достаточно быстрое
распространение устойчивых бактерий в популяции, а селективное давление антибиотиков - отбор и
закрепление их в биоценозах. Плазмидная устойчивость может быть множественной, т. е. к нескольким
лекарственным препаратам, и при этом достигать достаточно высокого уровня.
Биохимическую основу резистентности обеспечивают разные механизмы:
- энзиматическая инактивация антибиотиков - осуществляется с помощью синтезируемых бактериями
ферментов, разрушающих активную часть антибиотиков. Одним из таких широко известных ферментов
являетсябета-лактамаза, обеспечивающая устойчивость микроорганизмов к бета-лактамным антибиотикам
за счет прямого расщепления бета-лактамного кольца этих препаратов. Другие ферменты способны не
расщеплять, а модифицировать активную часть молекулы антибиотиков, как это имеет место при
энзиматической инактивации аминогликозидов и левомицетина;
- изменение проницаемости клеточной стенки для антибиотика или подавление его транспорта в
бактериальные клетки. Этот механизм лежит в основе устойчивости к тетрациклину;
- изменение структуры компонентов микробной клетки, например изменение структуры бактериальных
рибосом, сопровождается повышением устойчивости к аминогликозидам и макролидам, а изменение
структуры РНК-синтетаз — к рифампицину.
У бактерий одного и того же вида могут реализовываться несколько механизмов резистентности. В то же
время развитие того или другого типа резистентности определяется не только свойствами бактерий, но и
химической структурой антибиотика.
Для борьбы с лекарственной устойчивостью, т. е. для преодоления резистентности микроорганизмов к
химиопрепаратам, существует несколько путей:
- соблюдение принципов рациональной химиотерапии;
- создание новых химиотерапевтических средств, отличающихся механизмом антимикробного действия
(например созданная в последнее время группа химиопрепаратов — фторхинолоны) и мишенями;
- постоянная ротация (замена) используемых в данном лечебном учреждении или на определенной
территории химиопрепаратов (антибиотиков);
- комбинированное применение бета-лактамных антибиотиков совместно с ингибиторами бета-лактамаз
(клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам).
16. КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПО МЕХАНИЗМУ, ТИПУ И
СПЕКТРУ ДЕЙСТВИЯ, СПОСОБУ ПОЛУЧЕНИЯ.
Классификация антибиотиков по механизму действия
1.Ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизмов: пенициллины, цефалоспорины, монобактамы,
карбапенемы, полипептиды, фосфомицины;
2. Нарушающие функцию цитоплазматических мембран: полимиксины, полиены;
3. Угнетающие синтез белка и нарушающие функции рибосом: аминогликозиды, хлорамфениколы,
макролиды, фузиданы, тетрациклины, линкозамиды, стрептограмины, оксазолидиноны;
4. Ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК-полимеразы: рифамицины, линкозамиды;
5. Ингибиторы синтеза РНК на уровне ДНК-матрицы: актиномицины;
6. Ингибиторы синтеза ДНК на уровне ДНК-матрицы: противоопухолевые антибиотики;
7. Ингибиторы ДНК-гиразы: фторхинолоны;
8. Влияющие на метаболизм возбудителей: сульфаниламиды, триметоприм, налидиксовая кислота,
нитрофураны.
Классификация антибиотиков по типу действия
К бактерицидным антибиотикам относят препараты, обуславливающие гибель бактерий, в то время как
бактериостатические антибиотики вызывают только угнетение видимого роста микроорганизмов.
Антибиотики с бактерицидным типом действия:
- пенициллины;
- рифамицины;
- цефалоспорины;
- фосфомицины;
- карбапенемы;
- производные хинолоновых кислот;
- монобактамы;
- стрептограмины;
- аминогликозиды;
- оксазалидиноны;
полипептиды.
Антибиотики с бактериостатическим типом действия:
- макролиды;
- кеталиды;
- тетрациклины;
- фузиданы;
- хлорамфениколы;
- сульфаниламиды;
- линкозамиды.
Классификация антибиотиков по спектру действия:
Антибиотики
Узкого спектра, подавляющие
Грамположительные и
Грамотрицательные
Грибы
грамотрицательные
бактерии
кокки
Пенициллины:
бензилпенициллин;
метициллин;
оксациллин.
Макролиды:
эритромицин;
олеандомицин;
линкомицин;
ристомицин;
фузидин;
ванкомицин;
новобиоцин.
Полимиксины
Широкого спектра, подавляющие
Грамположительные и
грамотрицательные
кокки бактерии,
риккетсии, хламидии.
легионеллы
Нистатин;
Пенициллины:
Леворин;
Ампициллин;
Амфотерицин;
Полусинтетические
Амфоглюкамин;
пенициллины с
Микогептин;
добавками против
Гризеофульвин.
-лактамаз;
Карбенициллин;
Уреоидопенициллины;
Цефалоспорины:
Левомицетин;
Тетрациклины;
Аминогликозиды;
Фторхинолоны;
Азалиды;
Рифамицины.
Классификация антибиотиков по способу получения:
- природные антибиотики – получаемые путем биологического синтеза;
- полусинтетические антибиотики – биосинтез с последующим химическими модификациями;
- синтетические аналоги природных антибиотиков.
17. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПЕНИЦИЛЛИНОВ: КЛАССИФИКАЦИЯ, МЕХАНИЗМ
ДЕЙСТВИЯ, СПЕКТР АКТИВНОСТИ, ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.
Пенициллины (penicillina) — группа антибиотиков, продуцируемых многими видами
плесенейрода Penicillium, активных в отношении большинства грамположительных, а также некоторых
грамотрицательных микроорганизмов (гонококков, менингококков и спирохет). Пенициллины относятся к
т.н. бета-лактамным антибиотикам (бета-лактамы).
Бета-лактамы — большая группа антибиотиков, общим для которых является наличие в структуре молекулы
четырехчленного бета-лактамного кольца. К бета-лактамам относятся пенициллины, цефалоспорины,
карбапенемы, монобактамы. Бета-лактамы являются наиболее многочисленной группой из применяемых в
клинической практике противомикробных ЛС, занимающей ведущее место в лечении большинства
инфекционных заболеваний.
Классификация
I
Препараты пенициллинов, получаемые путем биологического синтеза
(биосинтетические пенициллины):
1. Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка):
- непродолжительного действия: бензилпенициллин (натриевая соль), бензилпенициллин (калиевая соль);
- продолжительного действия: бензилпенициллин (новокаиновая соль), Бициллин-1, Бициллин-5.
2. Для энтерального введения (кислотоустойчивы): феноксиметилпенициллин (пенициллин V).
Полусинтетические пенициллины:
1. Для парентерального и энтерального введения (кислотоустойчивы):
- устойчивые к действию пенициллиназы: оксациллин (натриевая соль), нафциллин;
- широкого спектра действия: ампициллин, амоксициллин.
2. Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка):
- широкого спектра действия, включая синегнойную палочку: карбенициллин (динатриевая соль),
тикарциллин, азлоциллин.
3. Для энтерального введения (кислотоустойчивы): карбенициллин (инданил натрий), карфециллин.
II
1. Естественные пенициллины (бензилпенициллины, бициллины, феноксиметилпенициллин);
2. Изоксазолпенициллины (оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин);
3. Амидинопенициллины (амдиноциллин, пивамдиноциллин, бакамдиноциллин, ацидоциллин);
4. Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин, талампициллин, бакампициллин, пивампициллин);
5. Карбоксипенициллины (карбенициллин, карфециллин, кариндациллин, тикарциллин);
6. Уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин).
Механизм действия
Пенициллины (и все другие β-лактамы) обладают бактерицидным эффектом. Мишень их действия пенициллиносвязывающие белки бактерий, которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе
синтеза пептидогликана - биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий.
Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.
Для преодоления широко распространенной среди микроорганизмов приобретенной устойчивости,
связанной с продукцией особых ферментов - β-лактамаз, разрушающих β-лактамы, - были разработаны
соединения, способные необратимо подавлять активность этих ферментов, так называемые ингибиторы βлактамаз - клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам. Они используются при создании
комбинированных (ингибиторозащищенных) пенициллинов.
Поскольку пептидогликан и пенициллиносвязывающие белки отсутствуют у млекопитающих,
специфическая токсичность в отношении макроорганизма для β-лактамов нехарактерна.
Спектр активности
Природные пенициллины
Характеризуются идентичным антимикробным спектром, но несколько различаются по уровню активности.
Величина МПК феноксиметилпенициллина в отношении большинства микроорганизмов, как правило,
несколько выше, чем бензилпенициллина.
Эти АМП активны в отношении грамположительных бактерий, таких
как Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus spp., в меньшей степени – в отношении Enterococcus spp.
Для энтерококков характерны также межвидовые различия в уровне чувствительности к пенициллинам:
если штаммы E.faecalis обычно чувствительны, то E.faecium, как правило, устойчивы.
К природным пенициллинам высокочувствительны листерии (L.monocytogenes), эризипелотрикс
(E.rhusiopathiae), большинство коринебактерий (включая C.diphtheriae) и родственных микроорганизмов.
Важным исключением является высокая частота устойчивости среди C.jeikeium.
Из грамотрицательных бактерий к природным пенициллинам
чувствительны Neisseria spp., P.multocida и H.ducreyi.
Большинство анаэробных бактерий (актиномицеты, Peptostreptococcus spp., Clostridium spp.) чувствительны
к природным пенициллинам. Практически важным исключением из спектра активности природных
пенициллинов являются B.fragilis и другие бактероиды.
Природные пенициллины высокоактивны в отношении спирохет (Treponema, Borrelia, Leptospira).
Приобретенная резистентность к природным пенициллинам чаще всего встречается среди стафилококков.
Она связана с продукцией β-лактамаз (частота распространения 60-80%) или наличием дополнительного
пенициллиносвязывающего белка. В последние годы отмечается рост устойчивости гонококков.
Изоксазолилпенициллины (пенициллиназостабильные, антистафилококковые пенициллины)
В России основным АМП этой группы является оксациллин. По антимикробному спектру он близок к
природным пенициллинам, однако уступает им по уровню активности в отношении большинства
микроорганизмов. Принципиальным отличием оксациллина от других пенициллинов является устойчивость
к гидролизу многими β-лактамазами.
Основное клиническое значение имеет устойчивость оксациллина к стафилококковым β-лактамазам.
Благодаря этому оксациллин оказывается высокоактивным в отношении подавляющего большинства
штаммов стафилококков (включая PRSA) – возбудителей внебольничных инфекций. Активность препарата
в отношении других микроорганизмов не имеет практического значения. Оксациллин не действует на
стафилококки, резистентность которых к пенициллинам связана не с выработкой β-лактамаз, а с появлением
атипичных ПСБ – MRSA.
Аминопенициллины и ингибиторозащищенные аминопенициллины
Спектр активности аминопенициллинов расширен за счет действия на некоторых представителей
семейства Enterobacteriaceae – E.coli, Shigella spp., Salmonella spp. и P.mirabilis, для которых характерен
низкий уровень продукции хромосомных β-лактамаз. По активности в отношении шигелл ампициллин
несколько превосходит амоксициллин.
Преимущество аминопенициллинов перед природными пенициллинами отмечается в
отношении Haemophilus spp. Важное значение имеет действие амоксициллина на H.pylori.
По спектру и уровню активности в отношении грамположительных бактерий и анаэробов
аминопенициллины сопоставимы с природными пенициллинами. Однако листерии более чувствительны к
аминопенициллинам.
Аминопенициллины подвержены гидролизу всеми β-лактамазами.
Антимикробный спектр ингибиторозащищенных аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат,
ампициллин/сульбактам) расширен за счет таких грамотрицательных бактерий, как Klebsiella spp., P.vulgaris,
C.diversus, а также анаэробов группы B.fragilis, которые синтезируют хромосомные β-лактамазы класса А.
Кроме того, ингибиторозащищенные аминопенициллины активны в отношении микрофлоры с
приобретенной резистентностью, обусловленной продукцией β-лактамаз: стафилококков,
гонококков, M.catarrhalis, Haemophilus spp., E.coli, P.mirabilis.
В отношении микроорганизмов, устойчивость которых к пенициллинам не связана с продукцией β-лактамаз
(например, MRSA, S.pneumoniae), ингибиторозащищенные аминопенициллины каких-либо преимуществ не
проявляют.
Карбоксипенициллины и ингибиторозащищенные карбоксипенициллины
Спектр действия карбенициллина и тикарциллина (Не зарегистрирован в России) в отношении
грамположительных бактерий в целом совпадает с таковым других пенициллинов, но уровень активности
ниже.
Карбоксипенициллины действуют на многих представителей семейства Enterobacteriaceae (за
исключением Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus), а также на P.aeruginosa и другие неферментирующие
микроорганизмы. Следует учитывать, что многие штаммы синегнойной палочки в настоящее время
устойчивы.
Эффективность карбоксипенициллинов ограничивается способностью многих бактерий к выработке
различных β-лактамаз. Негативный эффект некоторых из этих ферментов (класс А) не проявляется в
отношении ингибиторозащищенного производного тикарциллина – тикарциллин/клавуланата, который
имеет более широкий антимикробный спектр за счет действия на Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus, а
также B.fragilis. К нему реже отмечается резистентность других грамотрицательных бактерий и
стафилококков. Однако наличие ингибитора β-лактамаз не всегда обеспечивает активность в отношении
ряда грамотрицательных бактерий, продуцирующих хромосомные β-лактамазы класса С.
Необходимо также иметь в виду, что тикарциллин/клавуланат не имеет преимуществ перед тикарциллином
по действию на P.aeruginosa.
Уреидопенициллины и ингибиторозащищенные уреидопенициллины
Азлоциллин и пиперациллин обладают сходным спектром активности. По действию на грамположительные
бактерии они существенно превосходят карбоксипенициллины и приближаются к аминопенициллинам и
природным пенициллинам.
Уреидопенициллины высокоактивны в отношении практически всех важнейших грамотрицательных
бактерий: семейства Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, других псевдомонад и неферментирующих
микроорганизмов (S.maltophilia).
Однако самостоятельное клиническое значение уреидопенициллинов достаточно ограничено, что
объясняется их лабильностью к действию подавляющего большинства β-лактамаз как стафилококков, так и
грамотрицательных бактерий.
Этот недостаток в значительной степени компенсирован у ингибиторозащищенного препарата
пиперациллин/тазобактама, обладающего наиболее широким спектром (включающим анаэробы) и высоким
уровнем антибактериальной активности среди всех пенициллинов. Тем не менее, как и в случае с другими
ингибиторозащищенными пенициллинами, штаммы, вырабатывающие β-лактамазы класса С, являются
устойчивыми к пиперациллин/тазобактаму.
Показания к применению
Пенициллины применяют при инфекциях, вызванных чувствительными к ним возбудителями.
Преимущественно они используются при инфекциях верхних дыхательных путей, при лечении ангины,
скарлатины, отита, сепсиса, сифилиса, гонореи, инфекций ЖКТ, инфекций мочевыводящих путей и др.
Применять пенициллины необходимо только по назначению и под наблюдением врача. Необходимо
помнить, что применение недостаточных доз пенициллинов (как и других антибиотиков) или слишком
раннее прекращение лечения может приводить к развитию устойчивых штаммов микроорганизмов
(особенно это касается природных пенициллинов). При появлении резистентности следует продолжить
терапию другими антибиотиками.
Применение пенициллинов в офтальмологии. В офтальмологии пенициллины применяются местно в виде
инстилляций, субконъюнктивальных и интравитреальных инъекций. Пенициллины плохо проходят через
гематоофтальмический барьер. На фоне воспалительного процесса их проникновение во внутренние
структуры глаза повышается и концентрации в них достигают терапевтически значимых. Так, при
закапывании в конъюнктивальный мешок терапевтические концентрации пенициллинов определяются в
строме роговицы, при местном применении во влагу передней камеры практически не проникают. При
субконъюнктивальном введении ЛС определяются в роговице и влаге передней камеры глаза, в
стекловидном теле — концентрации ниже терапевтических.
Растворы для местного применения готовят ex tempore. Применяют пенициллины для лечения
гонококкового конъюнктивита (бензилпенициллин), кератита (ампициллин, бензилпенициллин, оксациллин,
пиперациллин и др.), каналикулита, особенно вызванного актиномицетами (бензилпенициллин,
феноксиметилпенициллин), абсцесса и флегмоны орбиты (ампициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам,
феноксиметилпенициллин и пр.) и других заболеваний глаз. Кроме того, пенициллины используют для
профилактики инфекционных осложнений при травмах век и орбиты, особенно при проникновении
инородного тела в ткани орбиты (ампициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам и др.).
Применение пенициллинов в урологической практике. В урологической практике из антибиотиковпенициллинов широко применяются ингибиторозащищенные препараты (использование природных
пенициллинов, а также применение полусинтетических пенициллинов в качестве препаратов выбора
считается не оправданным вследствие высокого уровня устойчивости уропатогенных штаммов.
Побочное и токсическое действие пенициллинов. Пенициллины обладают самой низкой токсичностью в
ряду антибиотиков и большой широтой терапевтического действия (особенно природные). Большинство
серьезных побочных эффектов связаны с гиперчувствительностью к ним. Аллергические реакции
отмечаются у значительного числа больных (по разным источникам, от 1 до 10%). Пенициллины чаще, чем
препараты других фармакологических групп, являются причиной лекарственной аллергии. У пациентов,
имевших аллергические реакции на введение пенициллинов в анамнезе, при последующем применении эти
реакции отмечаются в 10–15% случаев. Менее чем у 1% людей, у которых ранее не отмечалось подобных
реакций, возникает аллергическая реакция на пенициллин при повторном введении.
Пенициллины могут вызвать аллергическую реакцию в любой дозе и любой лекарственной форме.
При использовании пенициллинов возможны как аллергические реакции немедленного типа, так и
замедленного. Полагают, что аллергическая реакция на пенициллины связана, главным образом, с
промежуточным продуктом их метаболизма — пенициллоиновой группой. Она называется большой
антигенной детерминантой и образуется при разрыве бета-лактамного кольца. К малым антигенным
детерминантам пеннициллинов относятся, в частности, неизмененные молекулы пенициллинов,
бензилпенициллоат. Они образуются in vivo, но определяются также в растворах пенициллинов,
приготовленных для введения. Считают, что ранние аллергические реакции на пенициллины опосредованы,
главным образом, IgE-антителами к малым антигенным детерминантам, отсроченные и поздние
(крапивница) — обычно IgE-антителами к большой антигенной детерминанте.
Реакции гиперчувствительности обусловлены образованием в организме антител и обычно возникают через
несколько дней после начала применения пенициллина (сроки могут колебаться от нескольких минут до
нескольких недель). В ряде случаев аллергические реакции проявляются в виде кожной сыпи, дерматита,
лихорадки. В более тяжелых случаях эти реакции проявляются отеком слизистых оболочек, артритом,
артралгией, поражением почек и другими нарушениями. Возможны анафилактический шок, бронхоспазм,
боль в области живота, отек мозга и другие проявления.
Тяжелая аллергическая реакция является абсолютным противопоказанием к введению пенициллинов в
дальнейшем. Пациенту необходимо объяснить, что даже небольшое количество пенициллина, попавшее в
организм с пищей или при проведении кожной пробы, может оказаться для него смертельно опасным.
Иногда единственным симптомом аллергической реакции на пенициллины является лихорадка (по
характеру бывает постоянной, ремиттирующей или перемежающейся, иногда сопровождается ознобом).
Лихорадка обычно исчезает через 1–1,5 суток после отмены препарата, но иногда может держаться
несколько дней.
Для всех пенициллинов характерны перекрестная сенсибилизация и перекрестные аллергические реакции.
Любые препараты, содержащие пенициллин, включая косметические средства, и пищевые продукты, могут
вызывать сенсибилизацию.
Пенициллины могут вызывать различные побочные и токсические эффекты неаллергической природы. К
ним относятся: при приеме внутрь — раздражающее действие, в т.ч. глоссит, стоматит, тошнота, диарея;
при в/м введении — болевые ощущения, инфильтрат, асептический некроз мышц; при в/в введении —
флебит, тромбофлебит.
Возможно повышение рефлекторной возбудимости ЦНС. При использовании высоких доз могут возникать
нейротоксические эффекты: галлюцинации, бред, нарушение регуляции АД, судороги. Судорожные
припадки более вероятны у больных, получающих высокие дозы пенициллина и/или у пациентов с
тяжелыми нарушениями функции печени. Из-за риска тяжелых нейротоксических реакций пенициллины
нельзя вводить эндолюмбально (за исключением бензилпенициллина натриевой соли, которую вводят
крайне осторожно, по жизненным показаниям).
При лечении пенициллинами возможно развитие суперинфекции, кандидоза полости рта, влагалища,
кишечного дисбактериоза. Пенициллины (чаще ампициллин) могут вызывать антибиотикоассоциированную диарею.
Применение ампициллина приводит к появлению «ампициллиновой» сыпи (у 5–10% пациентов),
сопровождающейся зудом, лихорадкой. Этот побочный эффект чаще возникает на 5–10-й день применения
больших доз ампициллина у детей с лимфаденопатией и вирусными инфекциями или при сопутствующем
приеме аллопуринола, а также почти у всех пациентов с инфекционным мононуклеозом.
Специфичными побочными реакциями при применении бициллинов являются местные инфильтраты и
сосудистые осложнения в виде синдромов Онэ (ишемия и гангрена конечностей при случайном введении в
артерию) или Николау (эмболия легочных и мозговых сосудов при попадании в вену).
При использовании оксациллина возможны гематурия, протеинурия, интерстициальный нефрит.
Применение антисинегнойных пенициллинов (карбоксипенициллины, уреидопенициллины) может
сопровождаться появлением аллергических реакций, симптомов нейротоксичности, острого
интерстициального нефрита, дисбактериоза, тромбоцитопении, нейтропении, лейкопении, эозинофилии.
При применении карбенициллина возможен геморрагический синдром. Комбинированные ЛС, содержащие
клавулановую кислоту, могут вызвать острое поражение печени.
Применение при беременности. Пенициллины проходят через плаценту. Хотя адекватных и строго
контролируемых исследований безопасности у людей не проведено, пенициллины, в
т.ч. ингибиторозащищенные, широко применяются у беременных женщин, при этом осложнений не
зарегистрировано.
В исследованиях на лабораторных животных при введении пенициллинов в дозах, в 2–25 (для разных
пенициллинов) превышающих терапевтические, нарушений фертильности и влияния на репродуктивную
функцию не обнаружено. Тератогенных, мутагенных, эмбриотоксических свойств при введении
пенициллинов животным не выявлено.
При назначении пенициллинов при беременности следует (как и для любых других средств) учитывать срок
беременности. В процессе терапии необходимо строго контролировать состояние матери и плода.
Применение в период грудного вскармливания. Пенициллины проникают в грудное молоко. Хотя
значительных осложнений у человека не зарегистрировано, применение пенициллинов кормящими
матерями может приводить к сенсибилизации ребенка, изменению кишечной микрофлоры, диарее,
развитию кандидоза и появлению кожной сыпи у грудных детей.
Педиатрия. При использовании пенициллинов у детей специфических педиатрических проблем не
зарегистрировано, однако следует иметь в виду, что недостаточно развитая функция почек у
новорожденных и детей раннего возраста может приводить к кумуляции пенициллинов (в связи с этим
отмечается повышенный риск нейротоксического действия с развитием судорог).
Гериатрия. Специфических гериатрических проблем при применении пенициллинов не зарегистрировано.
Однако следует помнить о том, что у пожилых людей более вероятны возрастные нарушения функции
почек, в связи с чем может потребоваться коррекция дозы.
Нарушение функции почек и печени. При почечной/печеночной недостаточности возможна кумуляция. При
умеренной и тяжелой недостаточности функции почек и/или печени требуется коррекция дозы и увеличение
периодов между введениями антибиотика.
18. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНЫ: КЛАССИФИКАЦИЯ, ПОКАЗАНИЯ
И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ,
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ
Цефалоспорины - один из самых обширных классов антибиотиков. Наиболее распространена
классификация цефалоспоринов по поколениям (табл. 29-2), внутри каждого поколения выделяют
препараты для парентерального применения и приема внутрь.
Механизм действия такой же, как и других β-лактамных препаратов.
Таблица 29-2. Классификация цефалоспоринов
Окончание табл. 29.2
* Препараты с антисинегнойной активностью.
** Сочетание цефоперазона с ингибитором β-лактамаз - сульбактамом, обладает антисинегнойной и
антианаэробной активностью.
Фармакокинетика
Цефалоспорины для парентерального применения и приема внутрь значительно различаются по своим
фармакокинетическим характеристикам.
Цефалоспорины для приема внутрь быстро и хорошо всасываются из ЖКТ, биодоступность составляет от
40-50% (цефиксим) до 95% (цефалексин, цефаклор). Одновременный прием с пищей замедляет скорость
всасывания цефаклора, цефиксима и цефтибутена, но не снижает биодоступность этих препаратов.
Аксетин* представляет собой пролекарство, гидролизуется в ЖКТ с высвобождением активного
цефуроксима, причем пища способствует этому процессу.
Цефалоспорины распределяются во многих органах, тканях и биологических жидкостях (легкие, почки,
печень, мышцы, кожа и мягкие ткани, кости, синовиальная, плевральная, перикардиаль-ная и
перитонеальная жидкость). Цефалоспорины III (цефотаксим, цефтриаксон и цефтазидим), а также IV
поколения (цефепим) хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и подходят для лечения
менингитов. Цефалоспорин II поколения цефу-роксим проникает через ГЭБ только при воспалении
мозговых оболочек.
Большинство цефалоспоринов не подвергаются метаболизму. Исключением считают цефотаксим, 50%
введенной дозы которого подвергается биотрансформации с образованием активного метаболита дезацетилцефотаксима, обладающего антимикробной активностью и более длительным (по сравнению с
цефотаксимом)
Т
1 / 2 (1,5 ч).
Т1 / 2 большинства цефалоспоринов составляет 1-2 ч, что определяет необходимость назначения
антибиотиков этой группы 3-4 раза в сутки. Больший Т 1 / 2 (3-4 ч) характерен для цефалоспоринов III
поколения - цефиксима и цефтибутена и их принимают 1 раз
в сутки. Наибольшим Т1/2 обладает препарат III поколения цефтри-аксон (до 5-7 ч), который при
большинстве инфекций назначают 1 раз в сутки, а при менингите - 1-2 раза в сутки.
Большинство цефалоспоринов выделяются почками в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в
моче. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения (печень и почки).
Спектр активности
Следует отметить «пробелы» в спектре активности, характерные для всех цефалоспоринов. Они не активны
в отношении MRSA, энтерококков, листерий, микобактерий, внутриклеточных возбудителей (легионелл,
хламидий, микоплазм).
По активности против анаэробов большинство цефалоспори-нов обладают умеренным действием на
фузобактерии, пептококки, пептстрептококки и не действуют на неспорообразующие анаэробы группы В.
fragilis.
Цефалоспорины I поколения (ЦС-I) имеют узкий спектр антимикробной активности, напоминающий
спектр аммиопеницил-линов.
Цефалоспорины II поколения (ЦС-II) отличаются от ЦС-I более высокой активностью против
грамотрицательных микроорганизмов (гонококков, менингококков, H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, P.
mirabilis, P. vulgaris, Klebsiella spp.), S. pneumoniae, по действию на стафилококков и стрептококков близки к
ЦС-I. Следует отметить, что ЦС-II для приема внутрь - цефаклор менее активен против гемо-фил и
пневмококков, чем цефуроксим. Несмотря на хорошую активность in vitro, ЦС-II не применяют для лечения
кишечных инфекций и менингита вследствие большей эффективности цефалоспоринов III поколения
(цефотаксима и цефтриаксона).
Цефалоспорины III поколения (ЦС-III) обладают более высокой, чем ЦС-I-II поколения, активностью в
отношении грамотрица-тельных микроорганизмов (гонококков, менингококков, гемофил, M.
catarrhalis, представителей семейства Enterobacteriaceae), пневмококков (в том числе
пенициллинорезистентных штаммов), высоко активны против других стрептококков, но несколько
уступают ЦС-I-II поколения по антистафилококковой активности.
Необходимо отметить, что все ЦС-III не действуют на представителей
семейства Enterobacteriaceae, имеющих механизмы приобретенной резистентности: продуцирующие βлактамазу расширенного
спектра действия штаммы E. coli и K. pneumoniae, штаммы энтеробак-тера, цитробактера, серрации и
провиденции, являющиеся гиперпродуцентами хромосомных β-лактамаз класса AmpC.
Среди ЦС-III поколения два препарата - цефоперазон и особенно цефтазидим обладают клинически
значимой антисинегнойной активностью. Однако по активности против стрептококков и пневмококков
антисинегнойные цефалоспорины уступают цефуроксиму, цефотаксиму и цефтриаксону.
Цефоперазон/сульбактам (сочетание антисинегнойного ЦС-III - цефоперазона с ингибитором β-лактамаз сульбактамом) отличается высокой активностью против β-лактамазапродуцирующих микроорганизмов:
грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, ацинетобактера, B. fragilis и других неспорообразующих анаэробов.
ЦС-III для приема внутрь (цефиксим и цефтибутен) обладают более узким спектром активности, чем
парентеральные препараты того же поколения. Прежде всего это касается активности против
пенициллинорезистентных пневмококков и связано с относительно невысокой биодоступностью и меньшей
степенью аффинности этих препаратов к ПСБ.
Цефалоспорины IV поколения (ЦС-IV) (цефепим) более активны в сравнении с ЦС-III в отношении
штаммов Enterobacteriaceae, особенно против энтеробактера, цитробактера, серрации и провиден-ции,
продуцирующих хромосомные AmpC β-лактамазы; P. aeruginosa и стафилококков. По действию на
пневмококки, другие стрептококки, анаэробы, ЦС-IV близки к ЦС-III. Обладают большей устойчивостью к
β-лактамазам по сравнению с ЦС-III.
Показания к применению
Принимая во внимание различия в спектре антимикробной активности и фармакокинетических показателей
цефалоспоринов разных поколений, а также препаратов одного поколения для парентерального применения
и приема внутрь можно выделить следующие основные показания к их назначению.
ЦС-I в настоящее время применяют для лечения инфекций, вызванных стрептококками (но не
пневмококками и энтерококками) и метициллиночувствительными стафилококками. Так, цефазолин
применяют для лечения внебольничных инфекций кожи и мягких
тканей, костей и суставов, а также для периоперационной профилактики в хирургии.
Основные показания для назначения ЦС-I для приема внутрь:
- стрептококковый тонзиллофарингит;
- внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, костей и суставов легкой и средней степени тяжести,
вызванные чувствительными к ним стрептококками и стафилококками.
Применение ЦС-I при инфекциях мочевыводящих и дыхательных путей в настоящее время нельзя считать
рациональным, что обусловлено узким спектром активности, распространением устойчивости среди
наиболее вероятных возбудителей и появлением в клинической практике более эффективных
антибактериальных препаратов.
ЦС-II можно назначать при всех состояниях, перечисленных для ЦС-I, а также при следующих
заболеваниях:
- инфекциях верхних дыхательных путей (остром среднем отите, остром синусите);
- инфекциях нижних дыхательных путей (обострении хронического бронхита, внебольничной пневмонии);
- инфекциях мочевыводящих путей (остром цистите, пиелонефрите).
Цефуроксим считают альтернативой цефазолину в качестве анти-биотикопрофилактики в хирургии.
Цефуроксим и аксетин* успешно назначают при проведении ступенчатой терапии.
Цефаклор уступает аксетину* по активности в отношении респираторных возбудителей (пневмококков и
гемофилов), недостаточно хорошо проникает в жидкость среднего уха и не рекомендован для лечения
острых средних отитов.
ЦС-III назначают для лечения тяжелых внебольничных и нозоко-миальных инфекций по следующим
показаниям.
• Тяжелые инфекции верхних дыхательных путей (острый и хронический синусит - при необходимости
парентерального введения).
• Тяжелые инфекции нижних дыхательных путей (внебольничная и нозокомиальная пневмония).
• Абсцесс легкого и эмпиема плевры (в сочетании с антианаэробными препаратами).
• Инфекции желчевыводящих путей.
• Тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции мочевы-водящих путей.
• Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами).
• Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез).
• Тяжелые инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.
• Бактериальный менингит (вызванный гемофилами, пневмококком, энтерококками, менингококками).
• Сепсис.
• Гонорея.
Эти препараты можно назначать для лечения некоторых инфекций в амбулаторной практике, например при
острой гонорее (цеф-триаксон), а также остром среднем отите у детей (цефтриаксон 1 раз в сутки
внутримышечно курсом на 3 сут).
ЦС-III с антисинегнойной активностью (цефоперазон, цеф-тазидим) применяют при инфекциях,
вызванных P. aeruginosa. Антисинегнойные ЦС-III обычно становятся одним из обязательных компонентов
комбинированной антибиотикотерапии инфекций на фоне нейтропении. Данные препараты обладают более
низкой активностью против S. pneumoniae, из-за чего не рекомендованы для лечения пневмококковых
инфекций.
Цефоперазон/сульбактам назначают при тех же показаниях, что и цефоперазон, однако он имеет
преимущества при лечении абсцессов легких, эмпиемы плевры, интраабдоминальных и тазовых, а также
вызванных бактериями рода ацинетобактер инфекций благодаря высокой антианаэробной активности.
Назначение ЦС-III-IV для периоперационной профилактики в хирургии нерационально прежде всего
вследствие их недостаточной активности против S. aureus.
Показания к назначению ЦС-III для приема внутрь (цефиксима и цефтибутена) ограничены и включают в
себя случаи ступенчатой терапии после применения парентеральных ЦС-III, инфекции мочевыводящих
путей (особенно у детей, беременных и кормящих), дыхательных путей (цефтибутен не рекомендован при
возможной пневмококковой этиологии).
ЦС-IV применяют для лечения тяжелых, преимущественно нозо-комиальных инфекций, вызванных
резистентными возбудителями (энтеробактериями - энтеробактером, цитробактером, серрацией и
провиденцией, резистентными к ЦС-II-III из-за гиперпродукции хромосомных AmpC β-лактамаз; а также Р.
aeruginosa), в том числе пневмонии, осложненных инфекций мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей,
костей, суставов, интраабдоминальных и тазовых инфекций (в сочетании с антианаэробными препаратами), при менингите, сепсисе и нейтропенической
лихорадке.
Нежелательные лекарственные реакции
В целом цефалоспорины хорошо переносятся. Наиболее частая НЛР цефалоспоринов - аллергия
(крапивница, кореподобная сыпь, лекарственная лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь,
анафилактический шок). Возможна перекрестная аллергия между цефа-лоспоринами и пенициллинами.
При приеме цефалоспоринов возможны гематологические реакции (лейкопения, гемолитическая анемия).
Цефоперазон может вызывать гипопротромбинемию со склонностью к кровотечениям и
дисульфирамоподобный синдром (повышение чувствительности к алкоголю).
Со стороны ЖКТ могут отмечаться боли в животе, тошнота, рвота, диарея, описаны случаи развития
псевдомембранозного колита, со стороны печени возможно обратимое повышение активности трансаминаз,
возникновение холестаза и псевдохолелитиаза (при применении цефтриаксона).
При назначении цефалоспоринов парентерально могут возникать местные реакции: болезненность и
инфильтраты при внутримышечном, флебиты - при внутривенном введении.
Взаимодействие с другими препаратами
Цефалоспорины не рекомендуют смешивать с другими препаратами в одном шприце или инфузионной
системе, необходимо четко следовать инструкциям производителя по использованию определенных
растворителей. На всасывание цефалоспоринов для приема внутрь в кишечнике может влиять пища;
одновременный прием антацидов снижает их всасывание, интервалы между приемом этих препаратов
должны быть не менее 2 ч.
При сочетании ЦС с аминогликозидами или петлевыми диуретиками, особенно у пациентов с нарушениями
функций почек, возможно повышение риска нефротоксичности.
При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами, антиагреган-тами и тромболитиками увеличивается риск
развития кровотечений.
Цефоперазон обладает дисульфирамоподобным эффектом, следовательно, недопустимо принимать алкоголь
во время приема этого препарата.
19. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ: КЛАССИФИКАЦИЯ,
ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ К
ПРИМЕНЕНИЮ, НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ
Аминогликозиды - один из классов антибиотиков, давно применяемых в клинической практике. Несмотря
на появление новых антибактериальных препаратов, они незаменимы при лечении ряда инфекций.
Аминогликозиды имеют бактерицидные свойства. В настоящее время выделяют три поколения
аминогликозидов (табл. 29-3).
Таблица 29-3. Классификация аминогликозидов
Механизм действия
Аминогликозиды - бактерицидные антибиотики. Проникая через цитоплазматическую мембрану
бактериальной клетки и связываясь с 30S и 50S субъедицами бактериальных рибосом, аминогликози-ды
нарушают синтез белка бактериальной клетки. Таким образом, для развития антибактериального эффекта
необходимо проникновение аминогликозидов внутрь бактерии. Этот процесс может нарушаться в
анаэробной среде или при уменьшении рН, а назначение антибиотиков, нарушающих синтез клеточной
стенки, наоборот, усиливает антимикробный эффект аминогликозидов.
Фармакокинетика
К характерным особенностям фармакокинетики аминогликози-дов относят:
- плохое всасывание из ЖКТ;
- быстрое достижение пиковой концентрации после внутривенного и внутримышечного введения;
- плохое проникновение в клетки (кроме внутреннего уха и коркового вещества почек);
- плохое проникновение в ЦНС и ткани глаза;
- хорошее распределение во внеклеточной жидкости, проникновение в полости и серозные жидкости
организма;
- выраженный постантибиотический эффект, что позволяет назначать аминогликозиды один раз в сутки
(кроме эндокардита, асцита, беременности);
- необходимость терапевтического лекарственного мониторинга;
- при беременности назначают только по строгим показаниям в случае невозможности применения других
антибиотиков.
При приеме внутрь аминогликозиды практически не всасываются, поэтому их вводят только парентерально
(кроме неомицина). После внутримышечного введения препараты этой группы всасываются быстро и
полностью. Максимальные (пиковые) концентрации достигаются через 30 мин после окончания
внутривенной инфузии и через 0,5-1,5 ч после внутримышечного введения. Аминогликозиды не
подвергаются биотрансформации.
Пиковые концентрации аминогликозидов индивидуальны у различных пациентов, поскольку зависят от
объема распределения. Объем распределения, в свою очередь, зависит от массы тела, объема
жидкости и жировой ткани, состояния больного. Например, у пациентов с обширными ожогами, асцитом
объем распределения ами-ногликозидов повышен. Однако при дегидратации или мышечной дистрофии он
уменьшается.
Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат
абсцессов, асцитическую, пери-кардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкость. Способны создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением:
печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе). Низкие концентрации отмечаются в
мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. Препараты этой группы плохо проходят через
гематоэнцефалический барьер. Проницаемость мозговых оболочек при воспалении несколько
увеличивается. У новорожденных в ликворе достигаются более высокие концентрации, чем у взрослых.
Аминогликозиды выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая
высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от возраста, функций почек и сопутствующей
патологии. У пациентов с лихорадкой она может увеличиваться, при снижении скорости фильтрации
значительно замедляется. У пожилых пациентов в результате возрастного снижения клубочковой
фильтрации экскреция также может замедляться. Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых
с нормальными функциями почек составляет 2-4 ч, у новорожденных - 5-8 ч, у детей - 2,5-4 ч. При почечной
недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более.
Правила дозирования аминогликозидов
Для взрослых пациентов существует два режима парентерального назначения аминогликозидов:
традиционный, когда их вводят 2-3 раза в сутки, и однократное введение всей суточной дозы.
Однократное введение всей суточной дозы аминогликозида позволяет оптимизировать лечение препаратами
этой группы. По данным многочисленных клинических исследований, эффективность лечения при
однократном режиме назначения аминогликозидов соответствует таковой при традиционном, а
нефротоксичность выражена в меньшей степени. К тому же при однократном введении суточной дозы
снижаются экономические затраты. Однако такой режим назначения аминогликозидов нельзя использовать
при лечении бактериального эндокардита.
На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и
тяжесть инфекции, состояние почек.
При парентеральном введении дозы всех аминогликозидов необходимо рассчитывать на килограмм
долженствующей массы тела. Учитывая, что аминогликозиды плохо распределяются в жировой ткани,
пациентам с массой тела, превышающей идеальную более чем на 25%, необходимо скорректировать дозу.
При этом рассчитанную на фактическую массу тела суточную дозу следует эмпирически снизить на 25%. В
то же время у истощенных пациентов дозу увеличивают на 25%.
При менингите, сепсисе, пневмонии и других тяжелых инфекциях назначают максимальные дозы
аминогликозидов, при инфекциях мочевыводящих путей - минимальные или средние дозы. Максимальные
дозы не следует назначать пожилым пациентам.
У больных почечной недостаточностью дозы аминогликозидов должны быть снижены. Это достигают либо
снижением разовой дозы, либо увеличением интервалов между введениями.
Поскольку фармакокинетика аминогликозидов нестабильна и зависит от целого ряда факторов, для
достижения максимального клинического эффекта при одновременном снижении риска развития
нежелательных реакций проводят терапевтический лекарственный мониторинг.
Спектр активности
Для аминогликозидов II и III поколения характерна дозозависи-мая бактерицидная активность против
следующих возбудителей.
• Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
- представители семейства Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia
spp);
- неферментирующие грамотрицательные палочки (P. aeruginosa, Acinetobacter spp).
• Стафилококки, кроме метициллинорезистентных штаммов.
• Возбудители микобактериальных инфекций. Стрептомицин действует на M. tuberculosis, в то время как
амикацин более активен против M. avium и других атипичных микобактерий.
• Стрептомицин и гентамицин действуют на некоторые штаммы энтерококков и стрептококков (обычно в
сочетании с ингибиторами клеточной стенки).
• Стрептомицин активен против возбудителей особо опасных инфекций: чумы, туляремии, а также
бруцеллеза.
Аминогликозиды не активны в отношении S. pneumoniae, S. malto-philia, B. cepacia, облигатных
анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp.). Более того, резистентность S. pneumoniae, S. maltophilia и B.
cepacia к аминогликозидам можно использовать при идентификации этих микроорганизмов.
Несмотря на то, что аминогликозиды in vitro активны против гемо-фил, шигелл сальмонелл, легионелл,
клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена.
Показания к применению
Основное клиническое значение аминогликозиды имеют при лечении нозокомиальных инфекций,
вызванных аэробными грамотри-цательными возбудителями, а также при лечении бактериального
эндокардита. Показаниями к назначению аминогликозидов считают следующие состояния.
• Нозокомиальные пневмонии.
• Сепсис.
• Перитонит.
• Бактериальный эндокардит.
• Тяжелый пиелонефрит до идентификации возбудителя.
• Менингит, вызванный устойчивыми к β-лактамным антибиотикам грамотрицательными бактериями.
• Микобактериальные инфекции (туберкулез).
• Чума, туляремия (стрептомицин).
• Ожоги, язвы, дерматозы (местно).
Неомицин как наиболее токсичный среди аминогликозидов применяют только внутрь и местно.
Аминогликозиды нельзя назначать при лечении внебольничных пневмоний как в амбулаторных, так и в
стационарных условиях. Это связано с отсутствием активности этой группы антибиотиков против основного
возбудителя - пневмококка.
Применение аминогликозидов при лечении шигеллезов и сальмо-неллезов (как внутрь, так и парентерально)
неэффективно, что обусловлено отсутствием действия против возбудителей, локализованных
внутриклеточно.
Аминогликозиды не рекомендуют применять для лечения стафилококковых инфекций, поскольку
существуют другие более эффективные, но менее токсичные антистафилококковые препараты.
Аминогликозиды не подходят для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей, за
исключением случаев, когда возбудитель устойчив к другим, менее токсичным антибиотикам.
Нежелательные лекарственные реакции
К основным потенциальным НЛР аминогликозидов относят:
- нефротоксичность;
- ототоксичность и вестибулотоксичность;
- блокаду нервно-мышечного проведения.
Учет факторов риска, однократное введение всей суточной дозы и короткие курсы лечения могут
уменьшить степень проявления нежелательных реакций.
Нефротоксический эффект может проявляться жаждой, значительным увеличением или уменьшением
частоты мочеиспускания или количества мочи, снижением клубочковой фильтрации и увеличением
концентрации креатинина в сыворотке крови. Факторами риска нефротоксичности считают исходное
нарушение функций почек, пожилой возраст, высокие дозы или длительные курсы лечения, одновременное
применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицина В, полимиксина В, ванкомицина, петлевых
диуретиков, циклоспорина).
Ототоксичность проявляется снижением слуха, шумом, звоном или ощущением «заложенности» в ушах.
Факторами риска считают пожилой возраст, исходные нарушения слуха, высокие дозы или длительные
курсы лечения, одновременное назначение других ототок-сичных препаратов.
Вестибулотоксичность проявляется нарушением координации движений, головокружением. Чаще
развивается у пациентов пожилого возраста, при исходных вестибулярных расстройствах, назначении
высоких доз, длительных курсах лечения.
Нервно-мышечная блокада проявляется угнетением дыхания вплоть до полного паралича дыхательных
мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), ботулизм,
одновременное или предшествующее применение миорелаксантов, нарушение функций почек. Первая
помощь: внутривенное введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов.
Взаимодействие с другими препаратами
Аминогликозиды нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с β-лактамными
антибиотиками и гепарином натрия, что обусловлено физико-химической несовместимостью этих
препаратов.
Индометацин, фенилбутазон и другие НПВС, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость
экскреции аминогликози-дов.
Аминогликозиды обладают синергичным действием с β-лактам-ными антибиотиками. Усиление
токсических эффектов отмечается при одновременном назначении двух аминогликозидов или при их
сочетании с другими нефро- и ототоксичными препаратами: полимиксином В, амфотерицином В,
этакриновой кислотой, фуросемидом, ванкомицином.
Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза,
опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливании большого объема препаратов крови с цитратными
консервантами.
Контроль безопасности применения аминогликозидов
Аминогликозиды относят к препаратам, требующим проведения терапевтического лекарственного
мониторинга, что обусловлено их высокой потенциальной токсичностью. НЛР обычно развиваются в том
случае, когда минимальная сывороточная концентрация препарата в плазме длительно превышает порог
токсического действия.
Нефротоксичность оценивают по клиническим и лабораторным признакам снижения функций почек.
• Уменьшение или увеличение количества мочи (проводят контроль суточного диуреза) или учащение
мочеиспускания.
• Оценка концентрации креатинина и мочевины в плазме (по биохимическому анализу крови).
• Оценка скорости клубочковой фильтрации.
Ототоксичность и вестибулотоксичность оценивают по характерным жалобам на снижение слуха, шум, звон
или ощущение
«заложенности» в ушах, головокружение, а также при проведении аудиометрии.
20. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ МАКРОЛИДОВ: КЛАССИФИКАЦИЯ, ПОКАЗАНИЯ И
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ,
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ
Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет
макроциклическое лак-тонное кольцо. В клинической практике применяют три группы макролидов: 14-, 15и 16-членные (в зависимости от числа атомов углерода в кольце) - табл. 29-5.
Таблица 29-5. Классификация макролидов
Механизм действия
Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка на рибосомах микробной
клетки путем обратимого связывания с 50S субъединицей рибосом. Макролиды обладают преимущественно
бактериостатическим действием. Однако в высоких концентрациях они могут действовать бактерицидно на
β-гемолитический стрептококк группы А, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии.
Резистентность микрофлоры к макролидам
Приобретенная резистентность к макролидам может развиваться при модификации мишени на рибосомах, а
также с помощью активного выталкивания (эффлюкс) препаратов из микробной клетки или бактериальной
инактивации. При этом полная резистентность микроорганизмов к макролидам, как правило, носит
перекрестный к 14- и 15-членным макролидам характер, исключение составляют 16-членные препараты.
Фармакокинетика
Характерные особенности фармакокинетики макролидов:
- влияние пищи на всасывание некоторых макролидов;
- достаточно высокая степень связывания с белками;
- хорошее проникновение в органы и ткани [кроме спинномозговой жидкости (СМЖ)];
- элиминация через печень.
Степень всасывания макролидов из ЖКТ зависит от вида препарата, его лекарственной формы и
присутствия пищи. Пища существенно снижает биодоступность эритромицина, в меньшей степени других
макролидов и практически не влияет на биодоступность кларитромицина и спирамицина. Макролиды
относят к тканевым антибиотикам, следовательно, их пиковые концентрации в сыворотке крови
значительно ниже тканевых и варьируют у различных
препаратов. Макролиды подвергаются биотрансформации в печени. Препараты этой группы в различной
степени связываются с белками плазмы: рокситромицин - более чем на 90%, спирамицин - менее чем на
20%. Макролиды хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации во многих органах и
тканях (миндалины, придаточные пазухи носа, легкие, предстательная железа). При этом они хорошо
проникают внутрь клеток и создают там высокие концентрации. Макролиды плохо проходят через
гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры. Они проникают через плаценту и экскретируются
в грудное молоко. Метаболиты макролидов выделяются с желчью. Почечная экскреция составляет 5-10%.
Период полувыведения различных препаратов колеблется от 1,5 (эритромицин) до 65 ч (азитромицин). При
почечной недостаточности период полувыведения большинства макролидов не изменяется. При циррозе
печени отмечается его значительное увеличение.
Спектр активности
• Макролиды характеризуются высокой активностью против грам-положительных кокков, таких, как βгемолитический стрептококк группы А (S. pyogenes), пневмококк (S. pneumoniae), золотистый
стафилококк (S. aureus), за исключением MRSA.
• Действуют на внутриклеточно расположенные микроорганизмы: хламидии (C. trachomatis, C.
pneumoniae), микоплазмы (M. pneumoniae), уреаплазмы (E. urealyticum).
• Активны против возбудителя коклюша (B. pertussis), дифтерийной палочки (C. diphtheriae).
• Действуют на моракселлу (M. catarrhalis), легионеллы (Legionella spp.), кампилобактеры (Campilobacter
spp.), листерии (Listeria spp.).
• Активны против хеликобактера (H. pylori).
Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. обладают природной
устойчивостью ко всем макролидам.
Азитромицин превосходит все другие макролиды по активности в отношении гемофильной палочки (H.
influenzae). Кларитромицин по сравнению с другими макролидами более активен против хели-кобактера (H.
pylori) и атипичных микобактерий (M. avium, M. leprae). Спирамицин активен в отношении некоторых
простейших (T. gondii, Cryptosporidium spp.).
Показания к применению
• Инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей (тон-зиллофарингит, синусит, обострение
хронического бронхита, внебольничная пневмония).
• Инфекции, передающиеся половым путем (хламидиоз, уреаплаз-моз, микоплазмоз).
• Эрадикация H. pylori (кларитромицин).
• Болезнь легионеров.
• Ородентальные инфекции (периодонтит, периостит).
• Инфекции кожи и мягких тканей.
• Токсоплазмоз (спирамицин).
• Кампилобактериальные инфекции у детей (эритромицин).
• Криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин).
• Тяжелая угревая сыпь.
• Профилактика и лечение микобактериоза, вызванного M. avium у больных с ВИЧ (кларитромицин,
азитромицин).
С профилактической целью макролиды примененяют при:
- коклюше (для лиц, контактировавших с больными, - эритромицин);
- менингококковом менингите (спирамицин);
- ревматизме (при аллергии на пенициллин);
- малярии (азитромицин).
Нежелательные лекарственные реакции
Макролиды - одна из самых безопасных групп антибиотиков. Аллергические реакции возникают очень
редко.
Эритромицин достаточно часто (у 30-35% пациентов) вызывает дискомфорт в животе, тошноту, рвоту,
обладает умеренной гепато-токсичностью (чаще всего это проявляется транзиторным повышением
активности печеночных ферментов), может вызывать холеста-тический гепатит. Также эритромицин может
вызывать нарушения сердечного ритма, удлинять интервал QT (обычно у пациентов с заболеваниями сердца
при совместном приеме с другими препаратами, удлиняющими интервал QT).
Другие макролиды переносятся значительно лучше. При внутривенном введении могут возникать
тромбофлебиты, обусловленные местно-раздражающим действием.
Противопоказания
Макролиды противопоказаны пациентам с гиперчувствительностью. При беременности не рекомендуют
применять кларитромицин, рокситромицин. Кормящим женщинам не следует назначать спира-мицин и
мидекамицин (эти препараты проникают в грудное молоко). Безопасность применения у детей до 6 мес не
определена для кларитро-мицина. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30
мл/мин) увеличивается период полувыведения кларитромицина и рокситромицина. При заболеваниях
печени с осторожностью следует применять эритромицин, рокситромицин и джозамицин, а при тяжелых
заболеваниях печени дозу кларитромицина снижают.
Растворы эритромицина, кларитромицина и спирамицина обладают выраженным местно-раздражающим
действием, и их следует вводить внутривенно медленно. Макролиды нельзя вводить внутривенно струйно и
внутримышечно.
Взаимодействия с другими препаратами
Взаимодействия макролидов с другими ЛС основаны на ингиби-ровании активности микросомальных
ферментов печени (система цитохрома Р-450). По степени ингибирования макролиды распределяются в
следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > азитромицин > спирамицин.
Большое значение имеет взаимодействие эритромицина и кла-ритромицина с непрямыми антикоагулянтами
(варфарином), тео-филлином, противосудорожными препаратами (карбамазепином, вальпроевой кислотой),
циклоспорином, в результате которого повышается риск развития нежелательных реакций (например,
кровотечений при назначении макролидов с варфарином, нарушений сердечного ритма при взаимодействии
макролидов и теофиллина). Сочетание макролидов (кроме спирамицина) с цизапридом® очень опасно из-за
высокого риска развития тяжелых желудочковых аритмий. Антациды замедляют всасывание макролидов из
ЖКТ.
21. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ФТОРХИНОЛОНОВ: КЛАССИФИКАЦИЯ, ПОКАЗАНИЯ
И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ,
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ
Хинолоны - синтетические антибактериальные препараты, разделены на четыре поколения, причем три
последних имеют свойства фторированных (фторхинолоны) (табл. 29-7).
Таблица 29-7. Классификация хинолонов
Хинолоны I поколения имеют узкий спектр активности, и многие из них (оксолиновая кислота, пипемидовая
кислота) в настоящее время утратили свое значение. Фторхинолоны характеризуются значительно более
широким антимикробным спектром, высокой бактерицидной активностью, что позволяет применять их для
лечения инфекций различной локализации.
Механизм действия
Хинолоны обладают бактерицидным действием, инактивируя ферменты ДНК-гиразу и топоизомеразу IV,
нарушая тем самым синтез ДНК микробной клетки.
Фармакокинетика
Все хинолоны хорошо всасываются из ЖКТ; пища может замедлить этот процесс, но не оказывает
существенного влияния на биодоступность. Степень метаболизма препаратов данной группы в печени
зависит от вида препарата: наиболее активно подвергается биотрансформации налидиксовая кислота,
оксолиновая кислота, пефлоксацин, наименее - пипемидовая кислота, офлоксацин и ломефлоксацин.
Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, многих органах и тканях,
создавая при этом терапевтически значимые концентрации в моче. Фторхинолоны характеризуются
большим объемом распределения, создают высокие концентрации во многих органах и тканях, проникают
внутрь клеток. Наиболее высокие тканевые концентрации создают офлоксацин и ломефлоксацин,
наименьшие - норфлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин проникают через ГЭБ,
выводятся из организма преимущественно почками, частично с желчью. При нарушении функций почек
выведение препаратов замедляется, особенно офлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой почечной
недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При тяжелой печеночной недостаточности
необходима коррекция дозы пефлоксацина. При проведении гемодиализа фторхинолоны удаляются из
крови в незначительных количествах (10-30%).
Спектр активности
Для хинолонов характерно действие на грамотрицательные бактерии - кишечную палочку (Е.
coli), шигеллы, сальмонеллы, протей (Proteus spp), клебсиеллу (Klebsiella spp). Как было отмечено выше,
фторхинолоны характеризуются более широким спектром активности, к ним чувствительны:
- стафилококки (в том числе PRSA и некоторые MRSA);
- грамотрицательные кокки (гонококк, менингококк, М. catar-rhalis);
- грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (Е. coli, сальмонеллы, шигеллы, протей,
энтеробактер, клеб-сиелла, серрация, провиденция, цитробактер, морганелла), синегнойная палочка (Р.
aeruginosa), а также кампилобактеры и легионеллы, М. tuberculosis.
Микробиологические особенности хинолонов II поколения • Малочувствительны большинство
стрептококков (в том числе пневмококк), энтерококки, хламидии, микоплазмы.
• Не действуют на спирохеты, листерии и большинство анаэробов. Микробиологические особенности
хинолонов III поколения
Обладают более высокой активностью в отношении пневмококков, включая пенициллинорезистентные, и
атипичных возбудителей (хламидии, микоплазмы).
Микробиологические особенности хинолонов IV поколения
• По антипневмококковой активности и действию на атипичных возбудителей хинолоны превосходят
предшествующие поколения.
• Обладают высокой активностью против неспорообразующих анаэробов (В. fragilis и др.).
Показания к применению
• Инфекции нижних дыхательных путей (обострение хронического бронхита, нозокомиальная пневмония).
• Инфекции желчевыводящих путей.
• Инфекции мочевыводящих путей.
• Простатит.
• Интраабдоминальные и тазовые инфекции (в сочетании с антианаэробными препаратами).
• Кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез).
• Тяжелые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов.
• Гонорея.
• Туберкулез (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин - как препараты II ряда).
Нежелательные лекарственные реакции
Для хинолонов в большей степени характерны:
- диспепсические расстройства;
- цитопении;
- гемолитическая анемия;
- возбуждение ЦНС (понижение судорожного порога);
- гепатотоксичность.
Для фторхинолонов характерны:
- торможение развития хрящевой ткани (противопоказаны беременным и кормящим); у детей можно
применять только по особым показаниям;
- удлинение интервала QT на ЭКГ, что может провоцировать развитие желудочковых аритмий;
- фотодерматиты;
- влияние на ЦНС - в некоторых случаях вызывают судороги, психозы, галлюцинации;
- редко возможно развитие тендинитов (воспаление сухожилий).
Противопоказания
Для всех хинолонов:
- аллергические реакции на препараты группы хинолонов;
- дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
- беременность.
Дополнительно для хинолонов I поколения:
- тяжелые нарушения функций печени и почек;
- тяжелый церебральный атеросклероз. Дополнительно для хинолонов II-IV поколения:
- детский возраст;
- кормление грудью.
Применение фторхинолонов не рекомендовано в период формирования костно-суставной системы. Однако
не исключается возможность их назначения по жизненным показаниям.
У пожилых пациентов увеличивается риск разрывов сухожилий, особенно при одновременном приеме
глюкокортикоидов.
Взаимодействие с другими препаратами
Хинолоны I поколения не следует сочетать с нитрофуранами (снижается эффект).
Всасывание фторхинолонов ухудшается при одновременном приеме антацидов, препаратов, содержащих
кальций или алюминий, железо, сукральфат.
Фторхинолоны (особенно ципрофлоксацин, норфлоксацин и пеф-локсацин) могут ингибировать метаболизм
теофиллина в печени и повышать его концентрацию в крови.
При сочетании с НПВС возрастает риск нейротоксичности, вплоть до развития судорог.
22. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ГЛИКОПЕПТИДОВ: КЛАССИФИКАЦИЯ, ПОКАЗАНИЯ
И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ,
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ
Группа гликопептидов включает в себя два природных антибиотика - ванкомицин и тейкопланин.
Возрастание интереса к гликопеп-тидам обусловлено увеличением частоты нозокомиальных инфекций,
вызванных грамположительными микроорганизмами. При инфекциях, вызванных MRSA, а также
энтерококками, резистентными к ампициллину и аминогликозидам, гликопептиды считают препаратами
выбора.
Механизм действия
Гликопептиды обладают преимущественно бактериостатическим действием, механизм которого
заключается в нарушении синтеза клеточной стенки бактерий.
Фармакокинетика
Гликопептиды вводят только парентерально. Это обусловлено тем, что они практически не всасываются из
ЖКТ. Биодоступность тейкопла-нина при внутримышечном введении - около 90%. Длительный период
полувыведения тейкопланина (40-70 ч) позволяет назначать его 1 раз в сутки. Период полувыведения
ванкомицина - 6-8 ч. Гликопептиды не подвергаются биотрансформации. Выводятся почками в
неизмененном виде; при почечной недостаточности необходима коррекция дозы. Препараты этой группы не
удаляются при гемодиализе.
Спектр активности
Гликопептиды активны в отношении грамположительных аэробных и анаэробных микроорганизмов:
стафилококки (включая MRSA), стрептококки, пневмококки (включая штаммы, резистентные к
пенициллину), энтерококки, пептострептококки, листерии, коринебакте-рии, клостридии (включая С.
difficile). Грамотрицательные микроорганизмы резистентны к препаратам данной группы.
При исследовании in vitro выявлены некоторые различия в уровне природной активности и приобретенной
резистентности между препаратами: более высокая активность тейкопланина в отношении S. aureus (в том
числе MRSA), стрептококков (включая S. pneumoniae) и энтерококков; а ванкомицина - в отношении
коагулазонегативных стафилококков.
В последние годы в нескольких странах выделены S. aureus со сниженной чувствительностью к
ванкомицину (VISA, VRSA) или к ван-комицину и тейкопланину (GISA).
В отделениях интенсивной терапии США в настоящее время вырос уровень резистентности
E. faecium (VRE) к ванкомицину. Некоторые ванкомицинорезистентные штаммы энтерококков сохраняют
чувствительность к тейкопланину.
Показания к применению гликопептидов
• Инфекции, вызванные MRSA.
• Стафилококковые инфекции при аллергии к β-лактамам.
• Тяжелые инфекции, вызванные Enterococcus spp., C. jeikeium,
B. cereus, F. meningosepticum.
• Инфекционный эндокардит, вызванный зеленящими стрептококками и s. bovis при аллергии к β-лактамам.
• Инфекционный эндокардит, вызванный E. faecalis (в сочетании с гентамицином).
• Менингит, вызванный S. pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллинам.
• Эмпирическая терапия угрожающих жизни инфекций при подозрении на стафилококковую этиологию:
- инфекционный эндокардит трехстворчатого клапана или протезированного клапана (в сочетании с
гентамицином);
- катетерассоциированный сепсис;
- посттравматический или послеоперационный менингит (в сочетании с цефалоспоринами III поколения или
фторхинолонами);
- перитонит при перитонеальном диализе;
- фебрильная нейтропения (при неэффективности стартовой терапии).
• Внутрь - при антибиотикоассоциированной диарее, вызванной
C. difficile.
• Профилактическое применение:
- периоперационная профилактика при ортопедических и кар-диохирургических операциях с высокой
частотой распространения MRSA или при аллергии на β-лактамы;
- профилактика эндокардита у пациентов, относящихся к группе высокого риска.
Нежелательные лекарственные реакции
К основным НЛР гликопептидов относят:
- нефротоксичность (как правило, обратимую);
- ототоксичность;
- специфическое покраснение лица и верхней части туловища («синдром красного человека»);
- нейротоксичность;
- аллергические реакции.
Для контроля безопасности применения гликопептидов наряду с другими методами проводят
терапевтический лекарственный мониторинг.
Абсолютным противопоказанием к применению гликопептидов считают гиперчувствительность.
Взаимодействия с другими препаратами
Приведены в табл. 29-4.
Таблица 29-4. Лекарственные взаимодействия гликопептидов
23. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОТИВОГРИБКОВЫХ ПЕРПАРАТОВ:
КЛАССИФИКАЦИЯ, ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕХАНИЗМ
ДЕЙСТВИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ, НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ
Патогенные и условно-патогенные грибы вызывают заболевания (микозы1), имеющие широкое
распространение. В зависимости от возбудителя назначают препараты с соответствующим
противогрибковым спектром действия. Кроме того,
1
От греч. mykes - гриб.
большое значение при выборе препаратов имеют особенности их фармакокинетики и токсичность.
I. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных патогенными грибами
1. При системных или глубоких микозах (кокцидиоидомикоз, паракокцидиомикоз, гистоплазмоз,
криптококкоз, бластомикоз)
Антибиотики - амфотерицин В, микогептин Производные имидазола - миконазол, кетоконазол Производные
триазола - итраконазол, флуконазол
2. При эпидермомикозах (дерматомикозах) Антибиотики - гризеофульвин
Производные N-метилнафталина - тербинафин (ламизил, тербизил) Производные нитрофенола нитрофунгин Препараты йода - раствор йода спиртовой, калия йодид II. Средства, применяемые при
лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например, при кандидамикозе)
Антибиотики - нистатин, леворин, амфотерицин В Производные имидазола - миконазол, клотримазол Бисчетвертичные аммониевые соли - декамин
При системных микозах (гистоплазмозе, криптококкозе, бластомикозе, кок- цидиоидомикозе) один из
основных лечебных препаратов - амфотерицин В (ам- фостатин, фунгизон). Он является полиеновым
антибиотиком, продуцируемым Streptomyces nodosum. На бактерии, риккетсии и вирусы не влияет. Обладает
пре- имущественно фунгистатическим1 эффектом, который связан с нарушением проницаемости клеточной
мембраны грибов и ее транспортных функций. Избирательность противогрибкового действия амфотерицина
В обусловлена тем, что он связывается с основным липидом клеточной стенки грибов эргостеролом (в
клетках человека и бактерий основным липидом является холестерин). Устойчивость к амфотерицину В
развивается медленно.
Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается плохо, поэтому его назначают внутривенно. Через
гематоэнцефалический барьер амфотерицин В не проникает, в связи с чем при необходимости его
инъецируют под оболочки мозга. Кроме того, его вводят в полости тела, ингаляционно и используют
местно. Из организма выделяется почками. Выведение препарата происходит очень медленно (за неделю 2040%).
Амфотерицин В обладает высокой токсичностью. Последнее усугубляется тем, что он кумулирует.
Побочные эффекты наблюдаются часто, многие из них довольно серьезны. При применении амфотерицина
В возникают диспепсические явления, лихорадка, снижение артериального давления, нефротоксические
эффекты, анемия, гипокалиемия, нейротоксические нарушения, тромбофлебит, разнообразные
аллергические реакции.
Лечение амфотерицином В следует проводить в стационаре при регулярном контроле функции печени,
почек, состава крови и содержания ионов калия в крови. При заболевании печени и почек амфотерицин В
противопоказан.
1
От лат. fungus - гриб.
Близким к амфотерицину В по химической структуре и противогрибковому спектру является антибиотик
микогептин. Продуцируется он актиномицетом Streptoverticillium mycoheptinicum. Назначают препарат
внутрь и наружно.
Синтетические соединения - производные имидазола и триазола, применяемые для лечения системных
микозов, изменяют синтез эргостерола клеточной мембраны грибов. Это нарушает функцию клеточной
мембраны и угнетает репликацию грибов.
К производным имидазола для системного действия относятся миконазол, кетоконазол.
Миконазол вводят внутривенно, энтерально, редко - под оболочки мозга (через гематоэнцефалический
барьер он проходит плохо). Парентерально миконазол используют при кокцидиоидомикозе, криптококкозе,
паракокцидиомикозе, бластомикозе, а также при диссеминированном кандидамикозе. Миконазол
применяют также местно при поражениях слизистой оболочки влагалища кандидами, при дерматомикозах.
Препарат вызывает много побочных эффектов: тромбофлебит, тошноту, анемию, гиперлипидемию,
гипонатриемию, редко лейкопению, аллергические реакции и др. Частые побочные эффекты миконазола
ограничивают его применение. Препарат менее токсичен, чем амфотерицин В.
Кетоконазол принимают внутрь. Он хорошо всасывается из пищеварительного тракта и распределяется в
большинстве тканей. Однако в ЦНС проходит плохо. Около 90% его связывается с белками плазмы крови.
Метаболизируется кетоконазол в печени. Выделяется почками и с желчью. t1/2 ~ 8 ч. Применяют препарат
при бластомикозе, гистоплазмозе, паракокцидиомикозе, онихомикозе, при поражении ряда слизистых
оболочке Candida. Характеризуется значительной токсичностью. Обладает гепатотоксичностью. Могут
возникать тошнота, рвота.
Из производных триазола для лечения системных микозов используют флуконазол, итраконазол.
Флуконазол (дифлукан, максосист) хорошо всасывается при энтеральном введении. В достаточных
количествах проходит через гематоэнцефалический барьер. t 1/2 ~ 30 ч. Выводится почками в неизмененном
виде. Применяют при менингите, вызванном грибами (например, при криптококкозе), при
кокцидиоидомикозе, кандидамикозе. Побочные эффекты: диспепсические явления, угнетение функций
печени, кожные высыпания и др.
К этой же химической группе относится итраконазол. Вводят его энтерально. Всасывается вполне
удовлетворительно. Через гематоэнцефалический барьер не проходит. Метаболизируется препарат в печени.
t1/2 ~ 36 ч. Выделяется почками. Применяется при гистоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе,
кандидамикозе. Побочные эффекты: диспепсические расстройства, головная боль, головокружение,
угнетение функции печени, аллергические кожные высыпания.
Препараты, применяемые для лечения дерматомикозов1, включают антибиотик гризеофульвин и группу
синтетических препаратов.
1
Дерматомикозы вызывает большая группа патогенных грибов (Trichophyton violaceum, Microsporum
lanosum, Achorion schonlein, разные виды Epidermophyton и др.). Они поражают кожу, волосы и ногти.
Грибковые инфекции ногтей - онихомикозы - имеют особенно большое распространение. Они вызываются
дерматофитами (часто Trichophyton rubrum), а также дрожжеподобными грибами (Candida spp.) и
«недерматофитными» плесенями (Scopulariopsis brevicaulis, Aspergillus spp. и др.). Считается, что наиболее
эффективны для лечения онихомикозов системные противогрибковые средства тербинафин (ламизил),
тербизил, итраконазол (орунгал), кетоконазол (низорал), гризеофульвин. Кроме того, используется и
местное лечение онихомикозов. Для этих целей рекомендованы микоспор, циклопирокс (батрафен),
аморолфин (лоцерил), тиоконазол (тросил) и другие препараты (см. текст). При необходимости прибегают к
комбинированному лечению противогрибковыми препаратами для системного и местного применения.
Гризеофульвин (грицин, грифульвин) продуцируется Penicillium griseofulvinum. По химическому строению
отличается от других противогрибковых антибиотиков. Фунгистатическое действие гризеофульвина, повидимому, связано с угнетением синтеза нуклеиновых кислот. На Candida, актиномицеты и другие грибы,
вызывающие системные микозы, бактерии, риккетсии и вирусы он не влияет. При лечении дерматомикозов
гризеофульвином устойчивости к нему не развивается.
Из желудочно-кишечного тракта препарат всасывается хорошо. Через 4-5 ч в крови обнаруживаются
максимальные концентрации вещества. Гризеофульвин накапливается в значительных количествах в
клетках, формирующих кератин, поэтому образующийся роговой слой кожи, волосы и ногти приобретают
устойчивость по отношению к грибам-дерматомицетам. Выделяется гризеофульвин из организма медленно.
Снижение его концентрации в плазме крови на 50% происходит примерно через 20 ч. В организме бóльшая
часть препарата метаболизируется (в печени). Образовавшиеся при этом соединения и неизмененный
гризеофульвин выводятся почками и кишечником.
Назначают препарат внутрь для резорбтивного действия при дерматомикозах. Местно используют в мази в
сочетании с диметилсульфоксидом (ДМСО). Рационально комбинировать лечение гризеофульвином с
местным применением других противогрибковых средств (см. ниже).
Эффективным синтетическим препаратом является тербинафин (ламизил, тербизил). Он ингибирует синтез
эргостерола, необходимого для формирования клеточной стенки грибов. Оказывает фунгицидное действие.
Вводится внутрь. Накапливается в коже, подкожной жировой ткани, ногтевых пластинках.
Метаболизируется в печени. Метаболиты выделяются почками. Применяется в основном при онихомикозе
(при поражении ногтей). Эффективен также при других дерматомикозах (трихофитии, микроспории), при
поражении кожи Candida, отрубевидном лишае. Из побочных эффектов при энтеральном введении
препарата отмечаются тошнота, головная боль, кожная сыпь, иногда мышечные и суставные боли, редко
неблагоприятное влияние на функцию печени. Применяют тербинафин и наружно в виде крема.
Местно при лечении грибковых заболеваний кожи используют ряд лекарственных средств: миконазол,
клотримазол, препараты ундециленовой кислоты и ее солей (например, мази «Цинкундан», «Ундецин»,
микосептин), нитрофунгин, препараты йода и др.
Для лечения кандидамикозов1 особенно часто применяют антибиотик нистатин (фунгистатин, микостатин).
Продуцентом его является Streptomyces noursei. Как и амфотерицин В, относится к антибиотикам
полиеновой структуры. Фун- гистатическое и фунгицидное действие нистатина связано с нарушением
прони- цаемости клеточной мембраны грибов типа Candida. Резистентность к нистатину при лечении
кандидамикозов обычно не развивается. На бактерии препарат действует только в очень высоких
концентрациях, что не имеет практического значения.
При поражении кандидамикозом желудочно-кишечного тракта нистатин назначают энтерально. Из
кишечника он всасывается плохо. Применяют его также
1
Возбудителем кандидамикозов обычно является Candida albicans. Чаще всего он поражает слизистые
оболочки пищеварительного тракта, бронхов, половых органов, а также кожи. Микоз может быть
локальным или диссеминированным.
местно. При септической форме нистатин эффективен при приеме внутрь лишь в очень высоких дозах,
позволяющих создать в крови фунгистатические концентрации. В случае недостаточной эффективности
нистатина при генерализованном кандидамикозе его заменяют амфотерицином В.
Переносится нистатин хорошо. Токсичность у него низкая. Из побочных эффектов иногда отмечаются
диспепсические явления (тошнота, диарея).
При лечении кандидамикозов используют также леворин или его натриевую соль. Леворин относится к
антибиотикам полиеновой группы. Продуцируется Streptomyces levoris. Более токсичен, чем нистатин. Чаще
вызывает побочные эффекты. В некоторых случаях оказывает лечебное действие при неэффективности
нистатина.
К этой же группе противогрибковых препаратов может быть отнесен клотримазол, который, как и
миконазол, является производным имидазола. Применяется в основном местно при кандидамикозе,
устойчивом к полиеновым антибиотикам. Токсичность препарата высокая, поэтому вводить его другими
путями не следует.
При лечении кандидамикозов иногда назначают местно бис-четвертичное соединение декамин. Он обладает
антибактериальным и фунгистатическим эффектами. Переносится хорошо.
Название
1
Амфотерицин В
- Amphotericinum B
Кетоконазол
- Ketoconazole
Флуконазол
- Fluconazole
Гризеофульвин
- Griseofulvinum
Тербинафин Terbinafine
Нитрофунгин
- Nitrofungine
Средняя терапевтическая доза для взрослых;
путь введения
2
Форма выпуска
3
Порошок во флаконах по 50 000 ЕД для внутривенного
Внутривенно капельно 250 ЕД/кг (через день); введения (прилагается флакон с растворителем) и для
ингаляции (без растворителя); мазь в тубах по 15 и 30
наружно мазь, содержащая в 1 г 30 000 ЕД;
ингаляционно 5-10 мл раствора, содержащего в 1г, содержащая в
мл 5000 ЕД
1 г 30 000 ЕД
Внутрь 0,2-0,4 г
Таблетки по 0,2 г
Внутрь и внутривенно 0,05-0,4 г
Капсулы по 0,05; 0,1; 0,15 и 0,2 г; 0,5% сироп; 0,2%
раствор для внутривенного введения
Внутрь 0,125 г
Таблетки по 0,125 г
Внутрь 0,125-0,25 г; накожно 1% мазь
Таблетки по 0,125 и 0,25 г; 1% мазь
Для наружного применения
Флаконы по 25 мл
Внутрь, ректально и интравагинальНистатин но 250 000-500 000 ЕД; наружно
Nystatinum
мазь, содержащая в 1 г 100 000 ЕД
Внутрь и за щеку 500 000 ЕД; наружно мазь,
Леворин - Levorinum
содержащая в 1 г 500 000 ЕД;
Таблетки, покрытые оболочкой,
по 250 000 и 500 000 ЕД; суппозитории ректальные и
вагинальные по 250 000 и 500 000 ЕД;
мазь в тубах по 15 и 30 г, содержащая в 1 г 100 000 ЕД
Таблетки по 500 000 ЕД; защечные таблетки по 500
000 ЕД;
24. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ
(ПРОТИВОГРИИПОЗНЫХ, ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИХ): КЛАССИФИКАЦИЯ, ПОКАЗАНИЯ И
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ,
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ
Существует две группы противогриппозных препаратов, обладающих доказанной клинической
эффективностью: блокаторы М2-каналов - амантадин, римантадин, и ингибиторы вирусной нейроаминидазы
- занамивир, осельтамивир.
В настоящее время основным препаратом для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом А,
считают римантадин. Он был разработан в СССР путем модификации структуры амантадина. В РФ также
применяют арбидол*, созданный на основе отечественных разработок. Следует отметить, что применение
для лечения и профилактики гриппа многих других препаратов, таких, как дибазол, оксолиновая мазь *,
теброфен*, флореналь*, интерферон альфа-2 в виде носовых капель, не имеет достаточных оснований с
точки зрения доказательной медицины, поскольку их эффективность не изучена в рандомизированных
клинических исследованиях.
Блокаторы М2-каналов
Механизм действия. Противовирусный эффект амантадина и римантадина реализуется путем
блокирования особых ионных М2-каналов вируса гриппа А, в связи с чем нарушается его способность
проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Тем самым ингибируется важнейшая стадия
репликации вирусов.
Спектр активности. Амантадин и римантадин активны только в отношении вируса гриппа А. В процессе
применения возможно развитие резистентности, частота которой к 5-м суткам лечения может достигать
30%.
Фармакокинетика. Амантадин и римантадин практически полностью, но относительно медленно
всасываются из ЖКТ. Пища не влияет на биодоступность. Максимальные концентрации в крови
достигаются в среднем через 2-4 ч. Связывание с белками плазмы крови амантадина - 67%, римантадина 40%. Препараты хорошо распределяются в организме. При этом высокие концентрации создаются в тканях
и жидкостях, которые первично контактируют с вирусом: в слизи носовых ходов, слюне, слезной жидкости.
Концентрации римантадина в носовой слизи на 50% выше, чем в плазме. Препараты проходят через ГЭБ,
плаценту. Амантадин проникает в грудное молоко. Римантадин примерно на 75% биотрансформируется в
печени,
выводится почками преимущественно в виде неактивных метаболитов. Амантадин почти не подвергается
метаболизму, выводится почками в активной форме. Период полувыведения амантадина составляет 11-15 ч,
у пожилых людей может увеличиваться до 24-29 ч, у пациентов с почечной недостаточностью - до 7-10 сут.
Период полувыведения римантадина - 1-1,5 сут, при тяжелой почечной недостаточности может
увеличиваться до 2-2,5 сут. Оба препарата не удаляются при гемодиализе.
НЛР. ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота. ЦНС: при применении амантадина у 14%
пациентов, римантадина - у 3-6% возникают сонливость, бессонница, головная боль, головокружение,
нарушения зрения, раздражительность, парестезии, тремор, судороги.
Показания. Лечение гриппа, вызванного вирусом А. Профилактика гриппа (если эпидемия вызвана
вирусом А). Эффективность 70-90%.
Ингибиторы нейроаминидазы
Механизм действия. Нейроаминидаза - один из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов
гриппа А и В. При ее ингибировании нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки,
тормозится выход вирионов из инфицированной клетки и уменьшается их устойчивость к
инактивирующему действию слизистого секрета дыхательных путей, причем тормозится дальнейшее
распространение вируса в организме. Кроме того, ингибиторы ней-роаминидазы уменьшают продукцию
некоторых цитокинов, препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя системные
проявления вирусной инфекции (лихорадка).
Спектр активности. Вирусы гриппа А и В. Частота резистентности клинических штаммов составляет 2%.
Фармакокинетика. Осельтамивир хорошо всасывается из ЖКТ. В процессе всасывания и при первом
прохождении через печень превращается в активный метаболит (осельтамивира карбоксилат). Пища не
влияет на биодоступность. Занамивир обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь, и его вводят
ингаляционно. При этом 10-20% препарата проникает в трахеобронхиальное дерево и легкие. Связывание
препаратов с белками плазмы низкое - 3-5%. Метаболит осельтамивира создает высокие концентрации в
основных очагах гриппозной инфекции - слизистой оболочке носа, среднем ухе, трахее, бронхах, легких.
Оба препарата экскретируются преимущественно с мочой. Период полувыведения занамивира - 2,5-5 ч, осельтамивира карбоксилата - 7-8 ч; при
почечной недостаточности возможно его значительное увеличение, особенно у осельтамивира
(до 18 ч).
НЛР. ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея. ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница,
общая слабость. Другие: заложенность носа, боль в горле, кашель.
Показания. Лечение гриппа, вызванного вирусами А и В. Профилактика гриппа (только осельтамивир).
Противопоказания. Гиперчувствительность к занамивиру или осель-тамивиру. Тяжелая почечная
недостаточность (осельтамивир).
30.3. ПРОСТОЙ ГЕРПЕС
Простой герпес - рецидивирующая инфекция, характеризующаяся появлением на коже или на поверхности
слизистых оболочек единичных или множественных скоплений мелких пузырьков, заполненных прозрачной
жидкостью и располагающихся на слегка приподнятом, воспаленном основании.
Этиология: известно два типа возбудителей герпеса: Herpes simplex-1 обычно вызывает поражение губ,
а Herpes simplex-2 - поражение кожи и половых органов. Вирус способен персистировать (сохраняться) в
латентном состоянии в нервных узлах.
Механизм передачи инфекции: контактный (в том числе при половых сношениях).
Симптомы: высыпания могут появляться на любом участке кожи или слизистых оболочек. Обычно
появлению высыпаний предшествует зуд. Сыпь представлена единичными или множественными
скоплениями мелких пузырьков (от 0,5 до 1,5 см в диаметре). Высыпания обычно болезненны. Спустя
несколько дней пузырьки подсыхают с образованием корочек. Диагноз, как правило, устанавливают
клинически, также существуют серологические методы диагностики.
Течение: заживление наступает через 8-12 сут. Течение заболевания может осложняться присоединением
вторичной бактериальной инфекции.
Лечение. Местное применение ацикловира или других противо-герпетических лекарственных средств. При
вторичных инфекциях - местное применение антибиотиков. При тяжелых формах инфекции
(генерализованный герпес новорожденных) лечение проводят в условиях стационара с применением внутривенных инъекций ациклови-ра. Системно ацикловир назначают и
при рецидивирующем гени-тальном герпесе.
Опоясывающий лишай
Опоясывающий лишай - острое поражение ЦНС, в первую очередь нервных узлов, которое
характеризуется появлением герпетических высыпаний и неврологическими болями в участках кожи,
расположенных вдоль пораженных нервов.
Этиология: опоясывающий лишай и ветряную оспу вызывает один и тот же вирус. Вирусные частицы
могут длительное время персистиро-вать в нервных узлах. К активации вируса приводит местное поражение
нервных корешков или прием иммуносупрессирующих препаратов.
Симптомы: заболевание начинается с повышения температуры тела, общего недомогания и появления
болей на отдельных участках тела (чаще только на одной стороне тела). Позднее (на 4-5-е сутки) на этих
участках появляются характерные высыпания. Рецидивы отмечаются только в 4% случаев.
Лечение. Противовирусные средства (см. табл. 30-1). Симптоматическое - НПВС в сочетании с кодеином.
30.4. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
К основным противогерпетическим ЛС с эффективностью, доказанной в рандомизированных клинических
исследованиях, относят четыре близких по структуре препарата из группы аналогов нуклео-зидов ацикловир, валацикловир, пенцикловир и фамцикловир. Причем валацикловир и фамцикловир
представляют собой исходно неактивные соединения, которые в организме человека превращаются в
ацикловир и пенцикловир соответственно. Все эти ЛС блокируют синтез ДНК у размножающихся вирусов
герпеса, но не действуют на вирусы, находящиеся в латентном состоянии.
Для местного применения используются ацикловир, пенцикло-вир, идоксуридин®, фоскарнет натрия и
тромантадин.
Механизм действия. Ацикловир считают родоначальником проти-вогерпетических препаратов блокаторов синтеза вирусной ДНК. Противовирусное действие оказывает активный метаболит ацикловира - ацикловира трифосфат, который образуется в клетках, пораженных вирусом герпеса. Ингибируя
вирусную ДНК-полимеразу, ацикловира трифосфат блокирует синтез вирусной ДНК. Препарат обладает
очень низкой токсичностью, так как не действует на ДНК-полимеразу клеток человека и неактивен в
здоровых клетках.
Пенцикловир в пораженных вирусом клетках человека активируется, превращаясь в пенцикловира
трифосфат, который нарушает синтез вирусной ДНК. Пенцикловир имеет длительный внутриклеточный
период полувыведения (7-20 ч), что значительно выше, чем у ацикловира (менее 1 ч). Однако он обладает
меньшим сродством к вирусной ДНК-полимеразе, чем фосфорилированный ацикловир.
В целом все три препарата (ацикловир, валацикловир и фамци-кловир) при приеме внутрь имеют
сравнимую клиническую эффективность.
Фоскарнет натрия образует неактивные комплексы с ДНК-полимеразой герпетических вирусов и ЦМВ.
Спектр активности. Наиболее чувствительны к ацикловиру вирусы простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го
типа. Вирус Varicella -zoster более чем в 20 раз, а ЦМВ менее чем в 470 раз чувствителен к ацикловиру, чем
ВПГ 1-го типа. Пенцикловир очень близок к ацикловиру по активности в отношении ВПГ 1-го и 2-го типа и
вируса Varicella-zoster.
Фармакокинетика. Для приема внутрь применяют три препарата - ацикловир, валацикловир и
фамцикловир, а внутривенно вводят только ацикловир. Наиболее низкую биодоступность при приеме
внутрь имеет ацикловир (15-20%), но даже суточная доза (0,8-1,0 г) достаточна для подавления ВПГ.
Валацикловир представляет собой валиновый эфир ацикловира, предназначен для приема внутрь и имеет
более высокую биодоступность (54%). В процессе всасывания из ЖКТ и в печени он превращается в
ацикловир. Биодоступность фамцикловира при приеме внутрь натощак - 70-80%. В ЖКТ он превращается в
пенцикловир, который затем фосфорилируется в клетках, пораженных вирусом.
Пенцикловир применяют только наружно, так как при приеме внутрь он имеет очень низкую
биодоступность (5%).
Ацикловир хорошо распределяется в организме. Проникает в слюну, внутриглазную жидкость, вагинальный
секрет, жидкость герпетических пузырьков. Проходит через ГЭБ. При местном применении незначительно
всасывается через кожу и слизистые оболочки.
Как ацикловир, так и пенцикловир экскретируются преимущественно почками, на 60-90% в неизмененном
виде. Ацикловир
выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Препараты имеют примерно сходный
период полувыведения - 2-3 ч, у детей младшего возраста - до 4 ч. При почечной недостаточности (клиренс
креатинина менее 30 мл/мин) период полувыведения значительно возрастает, что требует коррекции доз и
режимов введения.
НЛР. Ацикловир, как правило, хорошо переносится пациентами, НЛР развиваются редко. Местные
реакции: жжение при нанесении на слизистые оболочки, особенно при вагинальном применении; флебит
при внутривенном введении. Системные реакции со стороны ЖКТ: боль или дискомфорт в животе,
тошнота, рвота, диарея. У 1-4% пациентов при внутривенном введении ацикловира отмечаются
заторможенность, тремор, судороги, галлюцинации, бред, экстрапирамидные расстройства. Симптомы
обычно появляются в первые 3 сут лечения, связаны с высокой концентрацией ацикловира в сыворотке
крови (более 25 мкг/мл) и постепенно исчезают по мере ее снижения. Из-за кристаллизации препарата в
почечных канальцах у 5% пациентов при внутривенном введении развивается обструктив-ная нефропатия,
проявляющаяся тошнотой, рвотой, болью в пояснице, азотемией. Меры профилактики: обильное питье.
Меры помощи: отмена препарата, инфузионная терапия. Валацикловир по переносимости близок к
ацикловиру для приема внутрь. По профилю безопасности у взрослых фамцикловир близок к ацикловиру.
Наиболее частые НЛР - головная боль и тошнота.
Показания. Инфекции, вызванные ВПГ 1 и 2 типа: инфекции кожи и слизистых оболочек; офтальмогерпес
(только ацикловир); генитальный герпес; герпетический энцефалит; неонатальный герпес. Инфекции,
вызванные вирусом Varicella-zoster: опоясывающий лишай; ветряная оспа; пневмония; энцефалит.
Профилактика ЦМВ инфекции после трансплантации почек (ацикловир, валацикловир).
Противопоказания. Аллергические реакции.
30.5. ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ
Хронические вирусные гепатиты - группа хронических заболеваний, вызываемых гепатотропными
(повреждающими печень) вирусами. Заболевание протекает с развитием хронического воспаления печени,
которое обычно переходит в цирроз.
Этиология: чаще всего вирусы гепатита В и С.
Механизм передачи инфекции: инфекция передается через кровь (нарушение асептики при проведении
медицинских процедур, инъекционные наркоманы) или контактно - через микроповреждения покровных
тканей (в том числе половым путем).
Симптомы: после длительного (90-120 сут) периода инкубации заболевание начинается остро (желтуха,
потемнение мочи). При этом у определенной части больных сохраняется персистирование вируса,
повышение активности трансаминаз, свидетельствующее о хроническом воспалении печени. При гепатите С
выраженные клинические симптомы и желтушный период часто отсутствуют, а диагноз гепатита впервые
устанавливают при развитии в печени необратимых изменений.
На поздних этапах заболевания развиваются цирроз печени, синдром портальной гипертензии, который
характеризуется накоплением жидкости в брюшной полости (асцит) и прогрессированием печеночной
недостаточности. Вирус гепатита С часто вызывает развитие рака печени.
Диагностика основана на применении серологических методов и ПЦР. Методом ПЦР можно получить
информацию об активности процесса репликации вируса.
Лечение. Решение о применении противовирусных средств (см. табл. 30-1) должен принимать специалист.
Больным с хроническим гепатитом не следует назначать препараты с гепатотоксическим действием,
индукторы микросомального окисления. Гепатопротекторы при хронических вирусных гепатитах не
эффективны.
25. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИАГРЕГАНТОВ: КЛАССИФИКАЦИЯ, ПОКАЗАНИЯ
И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ,
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ.
Антиагреганты – группа лекарственных средств, влияющих на свертывание крови путем предотвращения
агрегации клеточных элементов крови (эритроцитов, тромбоцитов) и разрушение таких агрегатов.
Классификации антиагрегантов
АТС классификация
В: СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ И ГЕМОПОЭЗА B01A Антитромботические
средства
B01AC Антиагреганты
B01AC04 Клопидогрель
B01AC05 Тиклопидин
B01AC06 Кислота ацетилсалициловая B01AC07 Дипиридамол
B01AC56 Кислота ацетилсалициловая, комбинации
Классификация антиагрегантов в зависимости от мишени
–Эритроцитарные и тромбоцитарные антиагреганты: пентоксифиллин, алпростадил, клопидогрель.
–Тромбоцитарные антиагреганты: ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, тиклопидин, ксантинола
никотинат.
Классификация антиагрегантов зависимости от механизма действия
–Ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты:
ингибиторы циклооксигеназы:
АСК, индобуфен, трифлузал;
блокаторы тромбоксана:
пикотамид, ридогрел, вапипрост;
–Препараты, увеличивающие содержание цАМФ в тромбоцитах:
ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) тромбоцитов:
дипиридамол, трифлузал;
стимуляторы аденилатциклазы:
илопрост.
–Блокаторы АДФ-рецепторов (тиенопиридины):
тиклопидин; клопидогрель.
–Антагонисты IIв/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов:
абциксимаб; эптифибатид, тирофибан, ламифибан.
Фармакокинетика
Блокаторы АДФ-рецепторов (клопидогрель, тиклопидин)
Клопидогрель
Биодоступность высокая, максимальная концентрация в плазме создается через 1 ч. Клопидогрель относится
к пролекарствам, его метаболит обладает активностью после биотрансформации в печени. Период
полувыведения составляет 8 ч. Экскретируется с мочой и фекалиями.
Тиклопидин
Биодоступность составляет 80–90 % (увеличивается после приема пищи). Максимальная концентрация в
плазме достигается через 2 ч. Период полувыведения после приема первой дозы составляет 12–13 ч., и
увеличивается до 4–5 дней при регулярном приеме. Концентрация в плазме создается на 2–3-й неделе
лечения. Метаболизм происходит в печени, экскреция метаболитов осуществляется с мочой, частично в в
неизменном виде выделяется с желчью.
Ингибиторы циклооксигеназы – АСК
Биодоступность АСК при приеме внутрь составляет 50–68 %, максимальная концентрация в плазме
создается через 15–25 мин. (4–6 ч. для кишечнорастворимой формы с замедленным высвобождением). При
всасывании АСК частично метаболизируется в печени и кишечнике с образованием салициловой кислоты –
более слабого антиагреганта. В ургентной ситуации для повышения биодоступности и ускорения
наступления эффекта первую таблетку АСК разжевывают во рту, что обеспечивает всасывание в системный
кровоток, минуя печень. Период полувыведения АСК составляет 15–20 мин., салициловой кислоты – 2–3 ч.
Экскреция АСК происходит в виде свободной салициловой кислоты через почки.
Ингибиторы ФДЭ тромбоцитов – дипиридамол
Быстро всасывается из желудка (большая часть) и тонкой кишки (незначительное количество) Почти
полностью связывается с белками плазмы. Cmax – в течение 1 ч. после приема. T1/2 – 20–30 мин.
Накапливается в первую очередь в сердце и эритроцитах. Метаболизируется печенью путем связывания с
глюкуроновой кислотой, выводится с желчью в виде моноглюкуронида.
Фармакодинамика
Блокаторы АДФ-рецепторов (клопидогрель, тиклопидин).
Препараты селективно и необратимо ингибируют связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецепторами
на поверхности тромбоцитов, блокируют активацию тромбоцитов и подавляют их агрегацию. Через 2 ч.
после приема внутрь разовой дозы клопидогрела наблюдается статистически значимое и зависящее от дозы
торможение агрегации тромбоцитов (угнетение агрегации на 40 %). Максимальный эффект (60 %
подавление агрегации) наблюдается на 4–7 сутки постоянного приема поддерживающей дозы препарата и
сохраняется на протяжении 7–10 дней.
При повторном применении эффект усиливается, стабильное состояние достигается через 3–7 дней лечения
(до 60 % ингибирования). Агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню
по мере обновления тромбоцитов, что в среднем составляет 7 дней после прекращения приема препарата.
После приема внутрь в дозе 75 мг быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Концентрация
препарата в плазме крови через 2 ч. после приема незначительная (0,025 мкг/л) в связи с быстрой
биотрансформацией в печени.
Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное) образуется путем его окисления в 2-оксоклопидогрель с последующим гидролизом. Окислительный этап регулируется в первую очередь
изоферментами цитохрома Р450 2В6 и 3А4 и в меньшей степени – 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиольный
метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, при этом в плазме крови его не
выявляют. Максимальная концентрация метаболита в плазме крови (около 3 мг/л после повторного
перорального приема в дозе 75 мг) происходит через 1 ч. после приема препарата.
Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит обратно связываются с белками плазмы крови. После
приема препарата внутрь около 50 % принятой дозы выделяется с мочой и 46 % – с калом. Период
полувыведения основного метаболита составляет 8 ч.
Действие тиклопидина начинается медленно, через 2 дня после приема препа рата в дозе 250 мг 2 раза в
сутки, пик эффекта приходится на 3–6 день лечения, а продолжительность действия достигает 4–10 суток.
Терапевтический эффект сохраняется еще не менее 1 недели после его отмены, поэтому и не является
средством «первой линии» для лечения ГКС.
После однократного приема внутрь в терапевтической дозе тиклопидин быстро
ипочти полностью всасывается, биодоступность препарата отмечается при его приеме после еды. Эффект
торможения агрегации тромбоцитов не зависит от уровня в плазме крови. Около 98% тиклопидина обратимо
связывается с белками плазмы крови.
Тиклопидин быстро метаболизируется в организме с образованием одного активного метаболита выводится
преимущественно с мочой (50–60 %) и желчью (23– 30 %). Период полувыведения – 30–50 ч.
Ингибиторы циклооксигеназы – АСК
АСК ингибирует циклооксигеназу в тканях и тромбоцитах, что вызывает блокаду образования тромбоксана
А2, одного из главных индукторов агрегации тромбоцитов. Блокада циклооксигеназы тромбоцитов носит
необратимый характер и сохраняется в течение всей жизни пластинок (в течение 7–10 дней), что
обусловливает значительную продолжительность эффекта и после вывода лекарств из организма. В дозах
свыше 300 мг/сут. АСК тормозит продукцию эндотелием антиагреганты и вазодилататоры простациклина,
что служит одной из дополнительных оснований для использования ее низших доз (75–160 мг/сут.) в
качестве антитромбоцитарного средства. Дозы АСК до 7 мг вероятные менее эффективны, а дозы от 160
мг/сут. повышают угрозу кровотечений.
Действие АСК начинается уже через 5 мин. после приема внутрь и достигает максимума через 30–60 мин.,
оставаясь стабильным на протяжении следующих 24 ч. Для восстановления функционального состояния
тромбоцитов нужно не менее 72 ч. после однократного приема малых доз АСК. АСК снижает частоту
случаев ГКС и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных нестабильной стенокардией продолжая
приема АСК после стабилизации состояния больных достигается отдаленный профилактический эффект.
Ингибиторы ФДЭ тромбоцитов – дипиридамол
Препарат снижает сопротивление коронарных артерий на уровне мелких ветвей
иартериол, увеличивает число коллатералей и коллатеральный кровоток, повышает концентрацию
аденозина и синтез аденозинтрифосфата (АТФ) в миокарде, улучшает его сократимость, уменьшает общее
периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), тормозит агрегацию тромбоцитов (улучшает
микроциркуляцию, предупреждает артериальный тромбоз), нормализует венозный отток. уменьшает
сопротивление мозговых сосудов, корректирует плацентарный кровоток; при угрозе преэклампсии
предупреждает дистрофические изменения в плаценте, устраняет гипоксию тканей плода, способствует
накоплению в них гликогена; предоставляет модулирующее действие на функциональную активность
системы интерферона, повышает неспецифическую противовирусную резистентность к вирусным
инфекциям.
Показания к применению
–Лечение и профилактика плацентарной недостаточности при осложненной беременности (дипиридамол).
–Как индуктор интерферона и иммуномодулятор для профилактики и лечения гриппа, острой
респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) (АСК, дипиридамол).
–Лечение ОКС.
–Вторичная профилактика инфаркт миокарда (ИМ), тромбозов периферических артерий.
–Профилактика тромбоза и реокклюзии после чрезкожного вмешательства (ЧКВ), после аортокоронарного
шунтирования (АКШ).
–Профилактика тромбоза и реокклюзии после пластики периферических артерий.
–Профилактика тромбоэмболий при постоянной форме фибрилляции предсердий.
–После протезирования клапанов сердца.
–При транзиторной церебральной ишемии, дисциркуляторний энцефалопатии.
–Профилактика повторного инсульта.
–Заболеваниях периферических сосудов.
Особенности применения антиагрегантов при ОКС
–Клопидогрель: если раньше пациент не принимал клопидогрель, первая доза составляет 300 мг (4 табл.)
внутрь однократно (доза нагрузки), далее ежедневная поддерживающая доза – 75 мг (1 табл.) один раз в
сутки независимо от приема пищи на протяжении от 1 до 9 мес. Если пациенту планируют выполнение
АКШ (но не ЧКВ), клопидогрель не назначают или отменяют за 5, лучше 7 дней до операции для
предупреждения опасных кровотечений.
–Тиклопидин: по 250 мг 2 раза в день после еды. При почечной недостаточности дозу уменьшают.
Сочетание тиклопидина с АСК требует большой осторожности из-за высокого риска кровотечений. В
первых 3 мес. лечение раз в 2 недели выполняют анализ крови с подсчетом форменных элементов и
тромбоцитов.
–АСК: одноразовая суточная доза АСК показана при всех клинических состояниях, когда
антитромбоцитарна профилактика имеет благоприятный профиль польза/риск: если пациент до поступления
не принимал, первую дозу лекарств
(325–500 мг) ему следует разжевать во рту (используют обычный, а не кишечнорастворимой аспирин).
Доказательные данные поддерживают применение АСК для длительной профилактики тромбоэмболических
осложнений у больных с высоким риском в суточной дозе 75–100 мг (можно использовать
кишечнорастворимые формы) один раз в сутки после еды. В ситуациях, когда необходим немедленный
антитромботический эффект (ОКС или острый ишемический инсульт), необходимо ввести дозу нагрузки
160 мг.
–Дипиридамол: комбинацию низких доз АСК и дипиридамола (200 мг 2 раза в сутки) рассматривают как
приемлемую для стартовой терапии у пациентов с некардиоемболичнимы церебральными ишемическими
событиями, однако оснований для рекомендации этой комбинации пациентам с ИБС нет.
Противопоказания
–Индивидуальная непереносимость.
–Активное кровотечение.
–Эрозивно-язвенные процессы в ЖКТ или другие источники кровотечения из ЖКТ или мочевых путей.
–Склонность к кровотечениям.
–ОИМ, стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, декомпенсированная сердечная недостаточность,
гипотензия (тяжелые формы), аритмия (для дипиридамола).
–Тяжелая аллергия в виде приступов бронхоспазма (в т. ч. бронхиальная астма, сочетающаяся с
риносинусопатией, – «аспириновая астма»).
–Гемофилия и тромбоцитопении; активные кровотечения, в т. ч. кровоизлияния в сетчатку.
–Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ).
–Тяжелая почечная и печеночная недостаточность.
–Геморрагический диатез.
–Гематологические нарушения: нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения; желудочно-кишечное
кровотечение, внутричерепное кровоизлияние (и указания на них в анамнезе).
–Возраст до 18 лет.
–Беременность и кормление грудью.
–Гиперчувствительность к препарату.
Побочные эффекты
–Диспепсия и диарея.
–Желудочно-кишечные кровотечения.
–Эрозивно-язвенные поражения эзофагогастродуоденальной зоны.
–Внутричерепные кровоизлияния, нейтропении (в основном, в первые 2 недели лечения).
–Аллергические реакции (кожная сыпь).
–Бронхоспазм.
–Острый приступ подагры из-за нарушения экскреции уратов.
–Шум в голове, головокружение, головная боль.
–Мимолетная гиперемия лица.
–Боль в области сердца.
–Тахиили брадикардия.
Лекарственные взаимодействия
Повышение риска кровотечений при назначении АСК с непрямыми антикоагулянтами, нестероидными
противовоспалительными средствами (НПВС); ослабление действия гипотензивных и мочегонных средств;
потенцирование действия гипогликемических средств.
Ослабляют эффект дипиридамола производные ксантина (например, кофеин), антациды; усиливают –
пероральные непрямые антикоагулянты, бета-лактамные антибиотики (пенициллин, цефалоспорин),
тетрациклин, хлорамфеникол. Дипиридамол повышает гипотензивное действие антигипертензивных
средств, ослабляет антихолинергичные свойства ингибиторов холинэстеразы. Гепарин повышает риск
развития геморрагических осложнений.
Меры предосторожности
Следует избегать употребления натурального кофе и чая (возможно ослабление эффекта) при приеме
дипиридамола.
26. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ: КЛАССИФИКАЦИЯ,
ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ К
ПРИМЕНЕНИЮ, НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ.
К лекарственным средствам этой группы относятся гепарины с молекулярным весом от 10 000 до 16 000
дальтон - естественный проти- восвёртывающий фактор организма, вырабатываемый тучными клетками, и
полусинтетические низкомолекулярные гепарины 4000-6000 дальтон (дальтепарин натрия, нодропарин,
парнапарин, ревмпарин, эноксапарин), их производные и антитромбин III.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Гепарин натрия блокирует почти все факторы свёртывания, связаные с сериновыми протеазами, обладает
выраженной антитромбиновой активностью, нарушает переход протромбина в тромбин и угнетает
активность тромбина, уменьшает агрегацию тромбоцитов, угнетает активность гиалуронидазы и умеренно
повышает фибринолитические свойства крови.
При соединении с гепарином натрия активность антитромбина III возрастает до 700 раз. Активированный
антитромбин III подавляет серинпротеазы, к которым принадлежат факторы свёртывания ХПа, ХГа, Ха,
VIIa,IIа.
Гепарин натрия в больших дозах инактивирует образовавшийся в избытке тромбин и предотвращает
образование фибрина из фибриногена, умеренно снижает агрегацию тромбоцитов. Повышает активность
липопротеиновой липазы, участвующей в выведении хиломикронов из плазмы крови.
Действие гепарина натрия зависит от его концентрации в плазме: если она ниже 0,1 ЕД/мл, то препарат
вызывает торможение фактора свёртывания X, уменьшает гиперкоагуляцию, не изменяя времени
свёртывания плазмы крови.
В концентрации 0,2-0,5 ЕД/мл гепарин натрия вызывает гипокоагуляцию, уменьшает время свёртывания,
препятствуя увеличению тромба. Это действие опосредуется естественным антикоагулянтом
антитромбином III, связывающим тромбин и другие факторы свёр- тывания.
В концентрации более 0,7-0,8 ЕД/мл гепарин натрия увеличивает протромбиновое время, а в концентрации 1
ЕД/мл (при дозах более 100 тыс. ЕД/сут) обладает антитромбиновым эффектом и блокирует агрегацию
тромбоцитов. Гепарин натрия оказывает антиатеросклеротический (за счёт снижения холестерина и беталипопротеидов сыворотки), аналгезирующий, противовоспалительный, противоаллергический,
иммуносупрессивный, гипогликемический (потенцирование действия инсулина и других
гипогликемических препаратов), диуретический и калийсберегающий эффекты. Подавляет гиалуронидазу,
является физиологическим антагонистом гистамина, серотонина, АКТГ и альдостерона. Тормозит реакцию
антиген-антитело, уменьшает активность комплемента, усиливает окислительное фосфорилирование в
сосудистой стенке и костном мозге. Гепарин натрия снижает сосудистое сопротивление за счёт расширения
резистивных сосудов, устраняет спазм коронарных артерий. При использовании в больших дозах снижает
гематокрит, вызывает лейко- и тромбоцитопению, повышает число ретикулоцитов, лимфоцитов, моноцитов
и эозинофилов. Препарат увеличивает функцию щитовидной железы, уменьшает связь тироксина с белками.
Уровень тиреотропного гормона при этом снижается.
Низкомолекулярный гепарин получают из стандартного гепарина натрия методом дополимеризации в
специальных условиях. Большинство низкомолекулярных гепаринов обладают выраженной активностью в
отношении фактора Ха и слабой в отношении IIа. АнтиХа активность (антиагрегантная активность) их более
выражена, чем влияние на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), что отличает их от
нефракционированного стандарта гепарина.
Таким образом, низкомолекулярный гепарин связывает антитромбин, вследствие чего подавляет некоторые
факторы свёртыва- ния, и в первую очередь фактор Ха, незначительно подавляет тромбин, слабо влияет на
адгезию тромбоцитов и систему фибринолиза и оказывает положительное влияние на сосудистую стенку.
Благодаря более суженному механизму действия на свёртывающую систему низкомолекулярные гепарины
вызывают меньшее число побочных реакций.
Антитромбин III в виде лиофилизированнного сухого активного вещества идентичен кофактору гепарина, в
отличие от последнего он не содержит ни пирогенных веществ, ни консервантов. Механизм его действия и
фармакологические эффекты соответствуют реакции антитромбин + тромбин.
Фармакокинетика
Гепарин натрия практически не абсорбируется из ЖКТ, хорошо всасывается после в/м и п/к введения. Не
проходит через плаценту и в грудное молоко. Объём распределения 40-100 мл/кг. Значительно связывается с
липопротеинами, меньше - с фибриногеном, макроглобулинами, незначительно - с альбуминами плазмы.
Препарат метаболизируется в ЭПР печени, почек, соединительной ткани до урогепарина с незначительной
антикоагулянтной активностью. В неизменённом виде элиминируется почками лишь при в/в введении в
больших дозах. Общий клиренс (0,5-2,0 мл/мин) и период полувыведения (30-150 мин) зависят от дозы.
Период полувыведения меньше у мужчин, чем у женщин, укорачивается у курильщиков, резко снижается
при тромбоэмболии лёгочной артерии и незначительно - при венозных тромбозах, остром
гепатоцеллюлярном некрозе, может увеличиваться при резких нарушениях функции почек, печени.
Максимальная концентрация низкомолекулярных гепаринов достигается через 3 ч после подкожного
введения. Период полувыведения колеблется от 2 до 4 ч и зависит от формы введения препарата.
Активность в отношении фактора Ха отмечается в течение 18 ч, в отношении IIa - незначительна и
достигает максимума через 3 ч после введения низкомолекулярного гепарина.
Показания к применению и режим дозирования
Гепарин натрия применяется для профилактики и лечения венозных тромбозов и эмболий, тромбоэмболий
лёгочной артерии. Он показан для профилактики и лечения артериальных тромбоэмболий у больных с
пороками сердца, мерцанием предсердий. Препарат рекомендуется в начальных стадиях ДВС-синдрома, для
профилактики тромбозов и эмболий у больных с протезами клапанов сердца, стенокардией, инфарктом
миокарда. Гепарин - средство выбора для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний у
беременных.
Низкомолекулярные гепарины показаны для лечения и профилактики тромбоэмболической болезни,
особенно в хирургической и ортопедической практике, для профилактики свёртывания крови при
гемодиализе, при лечении острой и хронической почечной недостаточности.
Антитромбин III показан при его врождённой или приобретённой недостаточности, при тяжёлых
нарушениях функции печени, желтухе, коагулопатиях, для профилактики и лечения тромбоэмболических
осложнений.
Режим дозирования зависит от характера заболевания и характера пути введения (табл. 21.1).
Таблица 21.1. Длительность действия гепарина натрия при разных путях введения
Побочные
эффекты и противопоказания к назначению
Гепарин натрия вызывает геморрагические побочные эффекты. Применение в профилактических дозах 2
раза в сутки не вызывает тяжёлых кровотечений. Риск геморрагий увеличивается при прерывистом
применении гепарина натрия в больших дозах, в/в введении, длительном (более 2-3 нед) применении. Если
нет факторов риска, кровотечения после отмены гепарина натрия быстро прекращаются и необходимость
применения противосвёртывающих средств возникает редко.
Аллергические реакции наблюдаются редко и не носят тяжёлого характера, проявляются головной болью,
артралгиями, миалгиями, крапивницей, кожным зудом на 3-7-й день лечения, при повторных назначениях
гепарина натрия после 5-7-дневного перерыва.
Преждевременная отмена гепарина натрия способствует развитию повторных тромбозов.
Влияние гепарина натрия на соединительную ткань может обусловливать локальное, а иногда
генерализованное выпадение волос, реже - их побеление (обычно необратимое). Эти проявления возникают
чаще всего на 3-20-й нед лечения и могут длиться 3-25 нед. Алопеция, как правило, проходит через 1-2 мес
после отмены препарата.
Быстрое в/в струйное введение гепарина натрия в больших дозах может вызвать кратковременное снижение
АД. Действие препарата на мукополисахариды ЖКТ иногда сопровождается учащением стула до 2-4 раз в
сутки, сохраняющимся на протяжении нескольких дней после прекращения применения. При в/м введении
гепарина натрия возможно локальное нарушение кожной чувствительности.
Антитромбин III не содержит вируса гепатита и ВИЧ. Редко на введение препарата может отмечаться
повышение температуры тела.
Абсолютным противопоказанием к применению гепарина натрия является любое заболевание, которое
сопровождается кровотечением или кровоизлиянием (исключая ДВС-синдром и инфаркты внутренних
органов) опухолевое поражение ЖКТ, лёгких, мочеполовой системы, геморроидальное кровотечение,
наличие крови в спинномозговом канале, коагулопатии, тромбоцитопатии, некоторые системные болезни
крови, недостаточность витаминов К и С, поражения печени
и почек. Гепарин натрия противопоказан при заболеваниях и состояниях с принципиально высоким риском
кровотечений и кровоизлияний (язвенная болезнь, опухоли ЖКТ, лёгких и мочеполовой системы,
бронхоэктазы, туберкулёз), при злокачественной артериальной гипертензии с очень высокими показателями
АД, непереносимости гепарина натрия.
Факторами риска являются: повышенная проницаемость капилляров, тяжёлая форма сахарного диабета с
распространенными ангиопатиями, сепсис, бактериальный эндокардит, выраженный атеросклероз сосудов
головного мозга с частыми нарушениями мозгового кровообращения, тяжёлые поражения печени и почек
без нарушений гемокоагуляции, острая аневризма сердца и перикардит на фоне инфаркта миокарда,
стабильное АД выше 180/100 мм рт.ст., отёк лёгких, кахексия, возраст более 70-80 лет, ближайший
послеродовой и послеоперационный периоды.
Взаимодействие
Нежелательно смешивать гепарин натрия в инфузионных растворах с другими ЛС из-за часто возникающего
фармацевтического взаимодействия. Гепарин натрия несовместим с гентамицином, стрептомицином,
цефалоспоринами, гидрокортизоном, адреномиметиками, антигистаминными ЛС, папаверином, инсулином,
витамином С. Некоторые антибиотики (тетрациклины, антибиотики полипептидной структуры) могут
снизить эффект гепарина натрия в организме. Препарат уменьшает связь с белками пропранолола,
верапамила и хинидина. При применении гепарина натрия с карбенициллином, аспирином и другими
противовоспалительными ЛС увеличивается риск кровотечений, а комбинация с последними и
глюкокортикоидами, кроме того увеличивает риск ульцерации и кровотечений в ЖКТ. Оральные
контрацептивы уменьшают антикоагулянтный эффект гепарина натрия.
Контроль эффективности и безопасности
Эффективность лечебного применения гепарина натрия оценивается по времени свёртывания,
активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ) или тромбоэластограмме.
Эффективность профилактических доз гепарина натрия оценивается по коагулограмме, а безопасность - по
времени свёртывания. При применении средних доз препарата время свёртывания определяется не реже 2
раз в день, а при применении низких доз - 1 раз в 3 дня на высоте действия средней дозы. Дробное введение
гепарина натрия при наличии факторов риска кровотечения требует исследования времени свёрты- вания
перед каждой инъекцией. С целью обеспечения безопасности
применения гепарина натрия необходимо тщательное наблюдение за ранними признаками геморрагического
синдрома (исследование мочи на эритроциты).
Новые прямые антикоагулянты
1. Селективные ингибиторы активированного фактора Х.
• Прототипом препаратов данной группы является гепарин натрия, в молекуле которого имеется участок
пентасахаридной последовательности, где происходит связь с антитромбином. Выделение данной
последовательности и её химическая модификация привели к созданию нового класса антитромботических
препаратов - селективных ингибиторов активированного фактора Х (Ха) или синтетических пентасахаридов.
Основной идеей создания ЛС этого класса является блокирование центрального в формировании тромбина
энзима - фактора Х. В настоящее время применяется один представитель данной группы - фондапаринукс.
• Связываясь с антитромбином, фондапаринукс повышает ингибиторный потенциал последнего в
отношении фактора Ха примерно в 300 раз. При необратимом взаимодействии антитромбина и фактора Ха
молекула фондапаринукса освобождается и быстро связывается с новой молекулой антитромбина.
• Вводится подкожно, биодоступность достигает 100%, максимальная концентрация в плазме достигается
через 2 ч, T1/2 - 17 ч. Не метаболизируется. Выводится с мочой в неизменённом виде. Период полувыведения
возрастает в два раза при почечной фильтрации менее 30 мл/мин.
• Показания к применению. Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболий после ортопедических
операций. Назначается один раз в день не ранее чем через 6 ч после операции, в противном случае
возрастает риск кровотечений. Длительность терапии 5-11 дней. Назначение на срок менее 5 сут менее
эффективно для профилактики тромбоэмболий.
• Побочные эффекты. Кровотечения развиваются в 2-3% случаях. Отмечаются анемия, тромбоцитопения,
артериальная гипотензия, диспепсические явления. Основными противопоказаниями являются любые
кровотечения или состояния, опасные по развитию кровотечений (диссекция аорты, диабетическая
ретинопатия), тяжёлая почечная недостаточность, спинномозговая анестезия, печёночная недостаточность,
неконтролируемая артериальная гипертония. Данных о возможности применения препарата во время
беременности или кормления нет.
• Фармакокинетическое взаимодействие не описано. Возможно усиление противосвёртывающего действия
при назначении с любыми антитромботическими препаратами.
• Фондапаринукс не влияет на основные параметры коагуляции (протромбиновое время, АЧТВ), поэтому
мониторинг состояния свёртываемости крови не проводят. Контролируют уровень гемоглобина, количество
тромбоцитов, наличие микрогематурии.
2. Прямые ингибиторы тромбина. Связывают тромбин, находящийся в свободном состоянии и связанный с
тромбом. Удлиняют АЧТВ. Снижают тромбин-опосредованную агрегацию тромбоцитов. Вводятся
внутривенно. Проводятся клинические испытания пероральных ЛС данной группы. Лепирудин рекомбинантный гирудин. Показан при гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Бивалирудин - в
меньшей степени вызывает кровотечения, чем гепарин натрия. Основное показание - коронарная баллонная
ангиопластика как альтернатива гепарину и/или ингибиторам GPIIb/IIIa-рецепторам.
21.2. АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
К непрямым антикоагулянтам относят призводные индандиона (фенилин) и кумарина (варфарин,
аценокумарол). Наиболее широко применяется варфарин, что связано с длительностью его действия.
Антикоагулянты непрямого действия непосредственно влияют на превращение витамина К и,
следовательно, на коагулянтную активность витамин К-зависимых факторов свёртывания крови протромбина (II), VII, IX и X. В связи с этим термин «непрямые антикоагулянты» представляется не совсем
точным. В зарубежной литературе их называют «антагонистами витамина К» или «пероральными
антикоагулянтами».
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Один из этапов синтеза факторов II, VII, IX и X заключается в процессе γ-карбоксилирования, в котором
участвует витамин К, превращаясь при этом в свою эпоксидную форму. Под действием эпоксид-редуктазы
происходит восстановление эпоксида до витамина К. Блокада этого фермента приводит к прерыванию цикла
конверсии витамина К и образованию частично карбоксилированных и декарбоксилированых факторов
свёртывания, неспособных полноценно связываться с различными кофакторами в процессе коагуляции.
Двойственность влияния данных ЛС проявляется в подавлении γ-карбоксилирования естественных
антикоагулянтов, таких, как протеины С и S, т.е. присутствует прокоагулянтное действие. В подавляющем большинстве случаев (за
исключением специально оговоренных в разделе «Побочные эффекты») преобладает противосвёртывающее
действие. Время до развития противосвёртывающего действия определяется периодом полувыведения
витамин К-зависимых прокоагулянтов. Так, начало действия наблюдается через 10-12 ч, что связано с
подавлением синтеза фактора VII (Т 1/2 - 5-6 ч), т.е. сначала нарушается внешний путь свёртывания крови.
Максимальное действие наблюдается через 4-6 сут, когда подавляется образование факторов II (Т1/2 - 48-60
ч), IX (Т1/2 - 28-40 ч) и X (Т1/2 - 40-50 ч).
К другим фармакодинамическим эффектам относят подавления карбоксилирования белков костной ткани,
что лежит в основе фетоксического действие этих ЛС. При назначении препаратов детям и взрослым
остеогенез не нарушается.
Фармакокинетика
Антикоагулянты непрямого действия на 90-95% абсорбируются при приёме внутрь. Эти ЛС связываются с
альбуминами плазмы на 90% и более. Метаболизируются микросомальными ферментами печени.
Метаболиты экскретируются с жёлчью в кишечник, повторно всасываются в кровь и вновь выделяются с
мочой и частично с калом. Проникают через плаценту. В грудном молоке обнаруживаются в небольших
количествах (табл. 21.2).
Таблица 21.2. Характеристика фармакокинетических параметров антикоагулянтов непрямого действия
Противосвёртывающий эффект антикоагулянтов непрямого действия зависит от целого ряда врождённых и
приобретённых факторов. К врождённым факторам относят генетический полиморфизм изофермента
цитохрома Р-450 СYР2С9 и резистентность к варфарину. Известно, что варфарин представляет смесь двух
изомеров - S-варфарина и R-варфарина. S-изомер (более сильный антикоагулянт) подвергается
окислительному метаболизму. Две точечные (замена одного нуклеотида) мутации в изоферменте СУР2С9
приводят к образованию белков со сниженной активностью, в результате инактивация варфарина протекает
медленнее, антикоагулянтный эффект выражен в большей степени, риск развития кровотечений повышен.
Распространённость
носительства «медленных» аллелей среди белого населения составляет
6-18%.
Резистентность к варфарину встречается редко, основным проявлением является необходимость назначения
чрезвычайно высоких доз (в 10-20 раз выше обычных) препарата для достижения целевого уровня
антикоагуляции. Резистентность связана с дефектом рецепторов к варфарину.
Приобретённые факторы изменяют эффективность препарата, оказывая влияние на функцию печени и/или
метаболизм витамина К. К первым относят хроническое злоупотребление алкоголя, цирроз печени, тяжёлую
сердечную недостаточность, гипертиреоз, лихорадку. Нарушение диеты (длительное голодание,
недостаточное питание, анорексия), несбалансированное парентеральное питание в стационаре ведут к
снижению поступления витамина К в организм. Диета с повышенным содержанием зелёных овощей,
пищевые добавки увеличивает содержание витамина К.
Показания к применению и режим дозирования
Антикоагулянты непрямого действия применяют для профилактики и лечения венозных и артериальных
тромбозов при следующих состояниях: мерцательная аритмия, тромбоз глубоких вен ног, тромбоэмболия
лёгочной артерии, механические протезы клапанов сердца, первичная лёгочная гипертензия,
антифосфолипидный синдром.
Действие варфарина оценивается по протромбиновому тесту, отражающему активность факторов II, VII и X.
Данный тест может быть выражен как протромбиновое время (время свёртывания плазмы в секундах) или
протромбиновое отношение (время свёртывания плазмы пациента к времени свёртывания контрольной
плазмы в процентах). Тест проводится с использованием тромбопластина (фосфолипидсодержащий
очищенный экстракт тканей животных) как активатора процесса коагуляции. В связи с разными способами
получения тромбопластина чувствительность теста для определения угнетения факторов свёртывания
варьирует. Это приводит к тому, что при использовании разных наборов тромбопластина степень
антикоагуляциии будет различаться. В связи с этим ВОЗ рекомендовала стандартизировать тромбопластины
с использованием международного индекса чувствительности тромбопластина (МИЧ), а протромбиновый
тест выражать в показателе международного нормализованного отношения (МНО): МНО = (ПВпац /
ПВнор)МИЧ.
МИЧ указывается на партии тромбопластина и обычно находится в интервале 1,1-1,4.
Антикоагулянты непрямого действия назначают таким образом, чтобы удлинить МНО не менее чем в 2
раза. В зависимости от риска тромбообразования целевое значение МНО находится в диапазоне от 2 до 4.
МНО в диапазоне 2-3 называют низким режимом антикоагуляции, от 3 до 4 - высоким. МНО определяется
каждые 3-5 дней с коррекцией дозы, затем - 1 раз в 3-4 нед. Для достижения быстрой антикоагуляции
латентный период действия непрямых антикоагулянтов обычно перекрывают назначением препаратов
гепарина натрия, которые отменяют по достижению целевого МНО.
Побочные эффекты и противопоказания к назначению
Перед началом терапии необходимо получить от больного сведения о наличии кровотечений в анамнезе и
заболеваний, которые могут осложниться кровотечениями (язвенная болезнь, нефролитиаз, колит), получить
результаты коагулограммы, узнать уровень гемоглобина и количества тромбоцитов.
Основным побочным эффектом являются кровотечения, которые ежегодно развиваются, по некоторым
данным, у 20% пациентов. Риск развития геморрагических осложнений находится в прямой зависимости от
степени свёртывания крови, т.е. от значения МНО, поэтому лечение гипокоагуляции направлено на
снижение этого показателя (табл. 21.3).
Таблица 21.3. Рекомендации по лечению состояния гипокоагуляции
Свежезамороженную плазму вводят из расчёта 15 мл/кг, возможно назначение цельной крови.
Редко встречающимся, но чрезвычайно опасным осложнением является кожный некроз, состояние,
развивающееся в первые дни после начала приёма непрямых антикоагулянтов. В основе - подавление синтеза протеина С. Терапия
заключается в отмене препаратов или уменьшения дозы на 50-75% (при абсолютных показаниях к
непрямым антикоагулянтам) и назначении гепарина натрия. В дальнейшем титрование проводят в течение
не менее чем нескольких недель. Обширный некроз или распространение площади поражения требуют
отмены непрямых антикоагулянтов.
На втором месте по частоте стоят токсические и аллергические побочные эффекты. Отмечают тошноту,
рвоту, понос, иногда может развиваться токсический гепатит. В ряде случаев антикоагулянты непрямого
действия могут вызывать головокружение, головную боль.
Аллергические реакции проявляются в виде крапивницы или лейкопении, тромбоцитопении, гемолиза,
изредка агранулоцитоза. Иногда отмечаются поражения почек с нефротическим синдромом и протеинурией,
а при длительном приёме антикоагулянта - нефропатии с лихорадкой, высыпаниями, а возможно и с
поражением печени.
Непереносимость антикоагулянтов непрямого действия часто носит индивидуальный характер: возможна
замена производных кумарина препаратами группы индандиона и наоборот.
Антикоагулянты непрямого действия противопоказаны, как правило, в тех же случаях, что и гепарин
натрия. Кроме того, их нецелесообразно применять у больных с нарушениями оттока жёлчи, при отсутствии
надежного лабораторного контроля и контакта с больными, при тяжёлой недостаточности печени и почек.
Относительным противопоказанием является протромбиновый индекс ниже 70%.
Взаимодействие
Фармакокинетическое взаимодействие наблюдается с холестирамином (снижение абсорбции непрямых
антикоагулянтов), фенилбутазоном, метронидазолом, триметоприм-сульфаметоксазолом, амидароном
(ингибирование метаболизма), барбитуратами, рифампицином, карбамазепином (усиление метаболизма).
Фармакодинамическое взаимодействие отмечается со всеми антитромботическими препаратами
(повышение риска кровотечения), антибиотиками широкого спектра действия (подавление кишечной
микрофлоры, продуцирующей витамин К). Клофибрат, эритромицин и анаболические стероиды усиливают
противосвёртывающее действие варфарина за счёт неуточнённых механизмов действия.
Оценка эффективности и безопасности
Для оценки эффективности и безопасности антикоагулянтов непрямого действия используют МНО (см.
выше). Рецидив тромбоза/
эмболии может быть обусловлен как субтерапевтической антикоагуляцией (МНО менее 2), так и
неадекватным терапевтическим диапазоном МНО. В последнем случае уровень антикоагуляции усиливают,
т.е. переходят с низкого на высокий режим.
Периодически требуется исключение микрогематурии. Через 2- 3 нед терапии и затем 1 раз в полгода
оценивают уровень ферментов печени.
Травма головы на фоне приёма непрямых антикоагулянтов при наличии головной боли, гематомы,
головокружения требует проведения компьютерной томографии головного мозга для исключения гематомы.
При необходимости выполнения хирургического вмешательства терапию непрямыми антикоагулянтами
прекращают за 4-5 дней до нормализации МНО и возобновляют в день операции. При высоком риске
тромбообразования на период отмены назначают гепарин натрия. При необходимости проведения
ургентных операций вводят витамин К в/в и переливают свежезамороженную плазму.
21.3. ПРОКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
Важнейшим антагонистом антикоагулянтов прямого действия является протамина сульфат. Препарат
белкового происхождения. Активность определяют по способности нейтрализовать in vitro гепарин натрия.
В 1 мл 1% раствора содержится не менее 750 ЕД протамина сульфата; 1 мг (75 ЕД) его нейтрализует 85 ЕД
гепарина натрия.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Протамина сульфат нейтрализует действие гепарина натрия за счёт образования с ним неактивных
комплексов. Хотя препарат является антагонистом гепарина натрия, он в больших дозах сам может вызвать
развёрнутые нарушения свёртываемости, что иногда расценивается как результат недостаточной
нейтрализации гепарина натрия.
Показания к применению и режим дозирования
Протамина сульфат оказывает специфическое действие при геморрагическом синдроме, связанном с
применением гепарина натрия, а также при некоторых других формах кровоточивости, обусловленных
гепариноподобными нарушениями свёртываемости.
Действие препарата проявляется лишь при в/в введении. При других путях введения абсорбция протамина
сульфата несущественна, а при приёме внутрь он разрушается (имеет щелочную реакцию). Препарат
начинает действовать через 1-2 мин после в/в введения, и эффект продолжается не более 2 ч. Применяют в основном при необходимости нейтрализовать избыток
гепарина натрия (после операций с экстракорпоральным кровообращением, при кровотечениях, связанных с
передозировкой гепарина натрия, или при неадекватной реакции на него). Дозу определяют из расчёта 1-1,5
мг на 100 мг натрия, а для нейтрализации каждых 100 ЕД гепарина натрия необходимо ввести 0,12 мл 1%
раствора протамина сульфата. Приведённый расчёт дозы будет адекватным, если протамина сульфат вводят
в период максимума действия гепарина натрия. Если протамина сульфат вводить позже, доза его снижается
с учётом фармакокинетики и дозы гепарина натрия. Так, для нейтрализации недавно введённого гепарина
натрия в дозе 10 тыс. ЕД необходимо ввести 4-5 мл 1% раствора протамина сульфата (40-50 мг) в течение 10
мин. Если кровотечение не прекращается и время свёртывания не нормализуется, то введение протамина
сульфата можно повторить через 20-30 мин. Протамина сульфат вводят в/в медленно струйно или капельно
под контролем времени свёртывания крови. Скорость введения не должна превышать 10 мг (1 мл 1%
раствора) за 2 мин.
Побочные эффекты и противопоказания к применению
В больших дозах возможны выраженные нарушения свёртывае- мости, тромбоцитопения и усиление
кровотечения. Быстрое введение протамина сульфата может приводить к гистаминоподобным реакциям,
снижению АД. Противопоказания: резкая гипотензия, тромбоцитопения, недостаточность коры
надпочечников.
21.4. ПРОКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ
В 1935 г. датский ученый Хенрик Дамм получил Нобелевскую премию за открытие роли витамина К
(первая буква немецкого слова «коагуляция»). Он изучал влияние различных диет на развитие цыплят и
заметил, что при некоторых их видах в подкожной клетчатке появляются точечные кровоизлияния.
Оказалось, что виной тому недостаток витамина К, обусловливающий постепенное снижение уровня
протромбина.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
У человека витамин К синтезируется бактериями кишечника, он может также поступать в организм с
пищей. Обычно поступающего с пищей витамина К бывает достаточно, чтобы не развивалась
кровоточивость, однако при определённых состояниях может возникнуть
дефицит витамина К, и тогда развиваются геморрагические явления. Витамин К существует в двух
естественных формах - витамин К1 и витамин К2. Оба они хорошо растворяются в жирах и поэтому
всасываются в кишечнике только на фоне приёма жиросодержащей пищи и нормального выделения
(секреции) жёлчи. Утилизация, активация и накопление витамина К происходят в печени, поэтому
недостаточность печени может приводить к снижению его уровня. Дефицит витамина К может также
возникнуть при желтухе и других заболеваниях, снижающих поступление жёлчи в кишечник, при
нарушении процессов всасывания в тонкой кишке, изменении микрофлоры в кишечнике, длительном
лечении антибиотиками.
В медицинских целях применяют аналог витамина К1 фитоменадион и водорастворимый менадиона натрия
бисульфит (витамин К3). Эти препараты назначают при пониженном уровне протромбина и кровотечениях
или их угрозе вследствие применения непрямых антикоагулянтов.
Считают, что наибольшей эффективностью и специфическим антагонизмом к антикоагулянтам непрямого
действия обладает витамин К1 (конакион), а не К3 (викасол).
Викасол - синтетический водорастворимый аналог витамина К. Специфическое средство при
кровоточивости, связанной с понижением концентрации в крови факторов протромбинового комплекса.
Содержится в большом количестве в листьях шпината, люцерны, цветной капусты, плодах шиповника, хвое,
зелёных томатах. Поступает в организм главным образом с пищей. В умеренных количествах
продуцируется E. coli в толстой кишке.
Препарат вытесняет антикоагулянты непрямого действия из печени, сдвигает равновесие витамин К 1 витамин К-эпоксид, что приводит к увеличению синтеза прокоагулянтов протромбинового комплекса в
печени.
Фармакокинетика
При применении викасола внутрь его эффект развивается через 12-24 ч, а при в/м введении латентный
период длится лишь 2-3 ч. При в/в введении викасола в дозе 15 мг протромбиновый индекс увеличивается
на 10-30% уже через 30 мин. Длительность латентного периода зависит от активности синтеза факторов
свёртывания в печени. Увеличение доз витамина К не сокращает латентный период действия, но часто
приводит к возникновению резистентности к антикоагулянтам непрямого действия. У больных с
повышенной чувствительностью к ним повышена также чувствительность к витамину К 1.
Витамин К1 достаточно хорошо всасывается при приёме внутрь, витамин К3 несколько хуже. Всасывание
витамина К1 происходит только
с участием жёлчи. Витамин К1 хорошо растворим в жирах, плохо - в воде. Викасол - производное витамина
К3 - хорошо растворим в воде. Выводится частично с жёлчью, частично через почки.
Показания к применению и режим дозирования
Викасол и другие препараты витаминов К применяют при чрезмерном снижении протромбинового индекса
в случае развития тяжё- лых или опасных кровотечений на фоне применения антикоагулянтов непрямого
действия, нарушениях протромбинсинтетической функции печени.
Побочные эффекты и противопоказания к назначению
При применении данной группы препаратов может наблюдаться повышенная свёртываемость крови,
тромбоэмболия, гемолитическая болезнь новорождённых.
Препараты противопоказаны при повышенной к ним чувствительности, повышенной свёртываемости крови,
тромбозах, эмболиях.
21.5. ФИБРИНОЛИТИКИ - АКТИВАТОРЫ ПЛАЗМИНОГЕНА
К основным тромболитическим препаратам относятся стрептокиназа, урокиназа и тканевой активатор
плазминогена (т-АП).
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Стрептокиназа - белок, который получают из β-гемолитического стрептококка группы С. Стрептокиназа
образует эквимолярный комплекс с плазминогеном. После внутренних превращений в молекуле
плазминогена открывается активный центр, в результате чего комплекс стрептокиназа-плазминоген
приобретает способность активировать плазминоген в плазмин, который и фрагментирует фибрин тромба до
так называемых продуктов распада фибрина-фибриногена. Плазмин фрагментирует не только фибрин, но и
фибриноген, циркулирующий в крови, чем и объясняется снижение его содержания на фоне тромболизиса.
Антигенные свойства стрептокиназы может быть причиной аллергических реакций, однако частота развития
анафилаксии невысока (0,1%). Стрептокиназу нельзя вводить повторно в течение 1 года.
Анистреплаза - эквимолярный комплекс стрептокиназы с ацилированным плазминогеном. В плазминогене,
входящем в состав комплекса, серин 740 каталитического центра ацилирован; пока каталитический центр
закрыт ацильным радикалом, комплекс не обладает активностью и не подвержен действию ингибиторов
плазминогена и плазмина. Инертность комплекса способствует его доставке к тромбу и связыванию с фибрином
немодифицированным участком плазминогена. Деацилирование комплекса происходит в месте тромба,
причём время этого процесса составляет от 40 мин до нескольких часов. Благодаря наличию в комплексе
стрептокиназы он обладает антигенными свойствами и может быть инактивирован антителами к
стрептокиназе. Тромболитический эффект анистрептазы подобен таковому стрептокиназы.
В отличие от стрептокиназы урокиназа является прямым активатором плазминогена (не требуется
образования комплекса с плазминогеном). Она образуется в клетках почек и не обладает антигенными
свойствами. Проурокиназа, или одноцепочечный активатор плазминогена урокиназного типа, предшественник урокиназы. Считается, что проурокиназа обладает большей фибриноспецифичностью, так
как она превращается в урокиназу в присутствии фибрина.
Тканевой активатор плазминогена (альтеплаза, т-АП) - фермент, синтезирующийся рядом клеток
млекопитающих и способный превращать плазминоген в плазмин в присутствии фибрина. Активация
плазминогена т-АП происходит на поверхности фибрина; образующийся плазмин защищён от действия
ингибитора - α2-антиплазмина.
Фармакокинетика
Стрептокиназа разрушается в ЖКТ при приёме внутрь. При в/в введении Т 1/2 препарата около 30 мин.
Т1/2 комплекса стрептолиаза + плазминоген составляет 80-90 мин. Стрептокиназа распределяется в
системном кровотоке, наибольшее её количество определяется в органах и тканях, содержащих отложения
фибрина в мелких тромбах. Часть её связывается с антистрептокиназами (антителами, образовавшимися в
результате предшествующей сенсибилизации стрептококками). Эти комплексы частично выводятся с мочой,
а частично разрушаются в ЭПР печени и селезёнки до аминокислот и пептидов, которые также выводятся
почками.
Стрептокиназа проникает во внесосудистые пространства (интерстициальную жидкость и лимфу).
Достаточно хорошо проникает через плаценту в I триместре беременности, а во II и III триместрах через
интактную плаценту проходят лишь следы введённого препарата, незначительно активируя
фибринолитическую систему плода. Применение стрептокиназы приводит к увеличению содержания
антистрептокиназ у матери и плода. В грудное молоко переходит в незначительном количестве.
Показания к применению и режим дозирования
Благоприятное влияние тромболитической терапии (стрептокиназа, т-АП, комплекс стрептокиназы с
ацилированным плазминогеном)
на выживаемость больных ИМ в сравнении с таковым плацебо было доказано в четырёх крупных
международных КИ, проведённых с 1986 по 1990 гг. Основными показаниями считают: острый
распространён- ный тромбоз глубоких вен таза, конечностей, острая массивная тромбоэмболия лёгочной
артерии или тромбоэмболия меньших размеров при наличии выраженного снижения кардиореспираторного
резерва, острая периферическая эмболия или артериальный тромбоз при невозможности хирургического
вмешательства, хронические стенозы крупных артериальных сосудов в течение нескольких недель (месяцев)
с момента возникновения, некоторые формы нестабильной стенокардии, острый инфаркт миокарда в первые
6-12 ч.
В большинстве контролируемых КИ имелась линейная зависимость между временем от начала лечения и
смертностью. Этим объясняется стремление ускорить начало тромболитической терапии на 1-2 ч по
сравнению с существующими на сегодняшний день требованиями. Наиболее распространённая схема
внутривенного введения стрептокиназы: 1 500 000 МЕ в 90 мл физиологического раствора. Первую
половину дозы вводят в течение 20 мин, вторую половину - 40 мин. При развитии артериальной гипотонии
скорость введения препарата можно уменьшить. Перед введением стрептокиназы целесообразно определить
содержание фибриногена, тромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время
(АЧТВ), число тромбоцитов и гематокрит. Схема внутривенного введения т-АП: 100 мг препарата
растворяют в 100 мл апирогенной воды. В течение 1-2 мин вводят 15 мг препарата в виде болюса, после чего
начинают инфузию т-АП - 50 мг (0,75 мг/кг) вводят за 30 мин, а оставшиеся 35 мг (0,5 мг/кг) - за 60 мин.
Общая доза т-АП составляет 100 мг; её вводят в течение 90 мин. После завершения инфузии т-АП вводят
5000 Ед гепарина натрия в виде болюса и начинают постоянную инфузию гепарина натрия со скоростью
1000 Ед/ч под контролем АЧТВ, удлиняя его в 2-2,5 раза по сравнению с нормой (60-80 с).
Из-за короткого периода полувыведения стрептокиназа должна вводиться в виде длительной инфузии;
прерывистое введение её с большими (часовыми) интервалами опасно. Как правило, препарат вводят в
течение 16-18 ч. При значительных артериальных и венозных тромбозах может потребоваться введение
препарата в течение 4 дней, а при достижении частичного успеха терапия может быть продолжена до 6
дней. Из-за выраженного увеличения количества антител и постепенного развития резистентности к
стрептолиазе более длительное лечение, как правило, не проводится.
Стрептодеказа - препарат стрептокиназы из группы иммобилизованных ферментов, получен путём
нанесения стрептокиназы (иммобилизация) на водорастворимую полисахаридную матрицу. В связи с этим стрептодеказа длительно
находится в системе кровообращения, оказывая пролонгированное фибринолитическое действие.
Активность препарата оценивается в фибринолитических единицах (ФЕ). Разовое введение стрептодеказы в
одной средней терапевтической дозе вызывает повышение фибринолитической активности крови в течение
48-72 ч. В терапевтических дозах стрептодеказа вызывает значительное увеличение в крови активатора
плазминогена и выраженное тромболитическое действие, незначительно влияя на показатели свёртываемости крови.
По действию, показаниям, противопоказаниям стрептодеказа аналогична стрептокиназе. Вводят
стрептодеказу в/в струйно в пробной дозе 300 тыс. ФЕ. Затем через час при отсутствии побочных явлений
вводят дополнительно еще 2,7 млн ФЕ. Скорость введения 300- 600 тыс. ФЕ/мин. Для предупреждения
ретромбозов вводят гепарин натрия в терапевтической дозировке, не ранее чем через 4 ч после прекращения
инфузии стрептокиназы, с последующим переходом на профилактические дозы или на антикоагулянты
непрямого действия.
Побочные эффекты и противопоказания к назначению
Геморрагические побочные эффекты стрептокиназы напоминают синдром ДВС, а иногда и воспроизводят
его. В зависимости от уровня гипокоагуляции и дозы препарата их частота колеблется от 10 до 20%, однако
при соблюдении противопоказаний они не носят тяжёлого характера, уменьшаясь при большом опыте
применения препарата до 1%. Возможны диффузные подкожные кровоизлияния по типу географической
карты, гематомы в местах в/м инъекций. Спонтанных кровоизлияний и кровотечений без наличия
предрасположенности, как правило, не бывает. Опасность геморрагий значительно увеличивается при
сочетанном применении стрептокиназы и гепарина натрия. При развитии геморрагических осложнений
применяют аминокапроновую кислоту, антигемофильную плазму.
Применение стрептокиназы нередко приводит к таким нежелательным последствиям, как повышение
температуры тела, озноб, головная боль, боли в суставах, спине, тошнота, рвота, потливость, тахикардия,
чувство нехватки воздуха, тревога, возбуждение, крапивница, артериальная гипотензия. Они могут быть
результатом выделения в кровь продуктов тромболизиса или следствием аллергических реакций. Титр
антистрептокиназы увеличивается с 8-14 дня лечения, достигает максимума к 3-4 нед и снижается через 3-6
мес. Повторный курс более опасен, тем более что необходимы большие дозы препарата в связи с наличием
увеличенного количества антител.
При применении стрептодеказы геморрагические побочные эффекты бывают значительно реже, чем при
введении стрептокиназы, а общие аллергические реакции аналогичны тем, которые возникают при
применении стрептокиназы. Геморрагические осложнения отмечаются, как правило, лишь при наличии
факторов риска, а также при сочетании стрептодеказы и гепарина натрия.
Препараты противопоказаны при кровотечениях, кровоизлияниях или высоком риске их возникновения, при
менструальных кровотечениях, беременности, состоянии после родов, при выраженных аллергических
реакциях на препарат в анамнезе.
Контроль эффективности
При терапии стрептокиназой нередко затруднителен, так как это очень активный препарат и на пике его
действия общепринятые методы (ВС, ТЭГ) могут оказаться несостоятельными в связи с тем, что кровь
практически не свёртывается. В таких случаях необходимо тщательно следить за клинической картиной,
исследовать каждую порцию мочи на эритроциты. Критический уровень фибриногена 100200 мг%.
21.6. ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА
К ингибиторам фибринолиза относят эпсилон-аминокапроновую кислоту (ЭАКК), парааминобензойную
кислоту (ПАБК) и аминометанциклогексановую кислоту (АМСНА) кислоту, а также естественные
ингибиторы кининовой системы и протеаз - контрикал (трасилол), апроинин (гордокс).
Ингибиторы фибринолиза подавляют активность плазминогена, плазмина, тормозят активацию XII фактора
свёртывания, кининовой системы. Ингибиторы фибринолиза способствуют стабилизации фибрина и его
отложению в сосудистом русле, опосредованно индуцируют агрегацию и адгезию тромбоцитов и
эритроцитов. Препараты быстро всасываются в кишечнике и выводятся почками, при внутривенном
введении также быстро выводятся с мочой.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Препараты угнетают фибринолиз за счёт конкурентной блокады активаторов плазминогена и частично
неконкурентной плазмина, что способствует защите фибриновой гемостатической пробки. Длительный
компонент действия ЭАКК обусловлен торможением физиологической секреции урокиназы или
повышением уровня эндогенного плазмина. При кровотечениях, связанных с первичным фибринолизом, ЭАКК не вызывает резкой гиперкоагуляции, а лишь нормализует уровень фибриногена, время
свёртывания и тромбиновое время, не влияя на протромбиновый индекс.
Гемостатический эффект ЭАКК при нормальном или даже сниженном фибринолизе связан с умеренным
увеличением адгезии и агрегации тромбоцитов, а также с торможением местного фибринолиза. Действие на
фибринолиз при профилактическом использовании ЭАКК сохраняется в течение 1-3 дней после её отмены,
а затем постепенно снижается. ЭАКК ингибирует также высвобождение кининов, подавляет химотрипсин и
альфа-химотрипсин, что определяет её умеренную десенсибилизирующую и противовоспалительную
активность, а также способность повышать АД у больных с эссенциальной гипотензией. ЭАКК обладает
также умеренной иммуносупрессивной активностью, тормозя реакцию антиген-антитело и снижая титр
антител. Наиболее интенсивно она подавляет реакцию лейкоагглютинации. Снижение цитотоксической
активности начинается после 2-4 введений препарата и длится нередко в течение 2-3 нед после его отмены.
Даже при достаточно длительном назначении толерантность к фиксированной дозе возникает редко.
Фармакокинетика
ЭАКК быстро и полно (на 60% и более) всасывается из ЖКТ. Максимальная концентрация в крови
наблюдается через 1-2 ч после перорального приема. Т 1/2 составляет 2 ч. Препарат практически не
связывается с белками плазмы. Через 2 ч после приёма ЭАКК внутрь 40-60% её выделяется почками в
неизменённом виде, а в последующие 12 ч только 2-4%. При в/в введении максимальная концентрация
отмечается через 10-15 мин, а через 1 ч выводится около 50% препарата. Торможение системного
фибринолиза наиболее выражено при концентрации аминокапроновой кислоты 130 мг/мл и более. При
нормальной функции почек за 4 ч выводится почти весь препарат.
ЭАКК хорошо проникает через плацентарный барьер. Её выведение с молоком матери достоверно не
доказано.
Показания к применению и режим дозирования
Препараты применяются при кровотечениях, сопровождающихся первичным повышением
фибринолитической активности крови и тканей, а также для профилактики геморрагий при хирургических
вмешательствах, в первую очередь на органах, богатых тканевыми активаторами фибринолиза.
Суточная доза ЭАКК составляет обычно 10-15 г. Для достижения быстрого эффекта (острая
гипофибриногенемия) в/в капельно вводят
до 100 мл 5% раствора. При необходимости и с учётом данных контроля за эффективностью и
безопасностью введение можно повторять каждые 4 ч. При пероральном приёме назначают сразу 4-5 г и
далее 1 г каждые 4 ч, растворяя или запивая вещество сладкой водой. В отдельных случаях доза препарата
может достигать 20-30 г/сут.
При в/в введении ЭАКК её содержание в растворе должно быть не более 250 мг/мл. Курс лечения
составляет обычно 6-8 дней, но при необходимости его можно продлить до 3-4 нед.
Побочные эффекты и противопоказания к назначению
ЭАКК малотоксична, побочные эффекты уменьшаются или исчезают при снижении дозы. Риск
передозировки усиливается при использовании в обычных дозах у пациентов с нарушениями
выделительной функции почек. Описаны аллергические реакции в виде лёгкого катара верхних
дыхательных путей, кожной сыпи, покраснения глаз, заложенности носа. Иногда отмечается звон в ушах,
изредка клинические признаки миопатии. Оральный приём может вызвать тошноту, боль в эпигастральной
области, понос, а при быстром в/в введении наблюдаются снижение и ортостатические колебания АД,
головокружение, брадикардия, аритмия. Опасно одновременное применение ЭАКК и препаратов типа
контрикала, так как это может привести к массивному тромбообразованию.
Противопоказания - склонность к тромбозам и эмболиям, заболевания почек с нарушением их
выделительной функции, беременность. С осторожностью применяют при нарушениях мозгового
кровообращения, инфаркте миокарда и тромбоэмболических осложнениях. Опасно использовать ЭАКК при
синдроме ДВС в тех случаях, когда фибринолиз носит вторичный характер.
Контроль эффективности
Проводят путём анализа коагулограммы (содержание фибриногена в плазме крови, фибринолитическая
активность). Возможно использование времени вторичного лизиса сгустка.
21.7. АНТИАГРЕГАНТЫ
Антиагреганты представлены следующими группами ЛС:
• ингибиторы фосфодиэстеразы (пентоксифиллин);
• ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота);
• ингибиторы аденозиндезаминазы (дипиридамол);
• блокаторы рецепторов АДФ (тиклопидин, клопидогрель);
• ингибиторы IIb/IIIa-рецепторов (абциксимаб).
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Пентоксифиллин блокирует фосфодиэстеразу цАМФ и цГМФ, увеличивая их содержание в гладкой
мускулатуре сосудов, органах и тканях, форменных элементах крови. Тормозит агрегацию тромбоцитов и
эритроцитов, увеличивает их деформируемость, улучшает условия микроциркуляции крови, снижает её
вязкость. Усиливает фибринолиз и снижает уровень фибриногена плазмы (уже при оральном приёме 600
мг/сут).
Пентоксифиллин обладает слабым сосудорасширяющим и положительным инотропным действием,
незначительно увеличивает ударный выброс сердца, несколько уменьшает ОПСС, существенно не меняя
ЧСС и АД. Препарат слабо влияет на коллатеральное кровообращение. Постстенотическое улучшение
периферического кровотока в большей степени связано с влиянием на микроциркуляцию и незначительно на артериолы. Пентоксифиллин умеренно увеличивает диурез, натрийурез и кровоток в почках. В большей
степени кровоток возрастает в конечностях и центральной нервной системе. Препарат также незначительно
расширяет коронарные сосуды.
Ксантинола никотинат сочетает в себе свойства препаратов группы теофиллина и никотиновой кислоты.
Присоединение никотиновой кислоты к теофиллину смягчает его сосудистое действие и нивелирует
неблагоприятное влияние на липидный обмен, ослабляет диуретический и бронхорасширяющий эффект.
Ксантинола никотинат подавляет гликогенолиз, активирует фибринолиз, высвобождает гистамин,
расширяет мелкие сосуды. Препарат обладает несколько большим сосудорасширяющим эффектом, чем
пентоксифиллин, сильнее влияет на коллатеральное кровообращение. Ксантинола никотинат снижает
уровень холестерина и триглицеридов плазмы. На фибринолиз действует заметно лишь при парентеральном
введении в средних и высоких дозах.
Ацетилсалициловая кислота выражено угнетает агрегацию тромбоцитов, уменьшает их адгезию путём
ингибирования циклооксигеназы-1 в тромбоцитах. Ацетилирование остатка серина в положении 530 в
молекуле циклооксигеназы в тромбоцитах приводит к ингибированию взаимодействия между этим
ферментом и его субстратом арахидоновой кислотой. На продолжительность жизни тромбоцитов
ацетилсалициловая кислота практически не влияет. Ацетилсалициловая кислота стойко ингибирует
циклооксигеназу за счёт ацетилирования её активного центра, приводя к подавлению синтеза тромбоксана
А2, эндогенного соединения, способствующего агрегации тромбоцитов и образованию тромбов. Этот
эффект необратим в течение всего периода жизни тромбоцита. Кратковременно угнетает синтез
простациклина в сосудистой
стенке вещества, обладающего антиагрегантной активностью. По мере увеличения концентрации препарата
в плазме крови сначала развивается антиагрегантный эффект, затем жаропонижающий и анальгетический, а
далее урикозурический и противовоспалительный.
Дипиридамол - конкурентный ингибитор фосфодиэстеразы и аденозиндезаминазы; повышает концентрацию
аденозина и цАМФ в тканях, умеренно потенцирует активность простациклина. Дипиридамол увеличивает
продолжительность жизни тромбоцитов (при её укорочении), незначительно уменьшает их агрегацию.
Обладает умеренным сосудорасширяющим действием, несколько снижает АД. Незначительно увеличивает
ЧСС, не меняя сердечный выброс и сократительную способность миокарда. Влияет на скорость выброса и
продолжительность жизни тромбоцитов при приёме в дозах не менее 400 мг/сут. Не меняет венозный
кровоток и протромбиновый индекс.
Фармакокинетика
Пентоксифиллин быстро и полно всасывается из ЖКТ. Т1/2 около 1 ч. Независимо от пути введения
препарат почти полностью выделяется в форме метаболитов через почки.
Дипиридамол быстро всасывается при приёме внутрь: после приё- ма 100 мг его максимальная
концентрация в крови наблюдается через 1,5-2 ч, резко снижаясь через 6 ч. Метаболизируется в печени до
моноглюкуронида и выделяется с калом.
Показания к применению и режим дозирования
Применяют антиагреганты при функциональных и органических ишемических нарушениях
кровообращения в конечностях (болезнь Рейно, Бюргера, облитерирующий эндартериит, атеросклероз,
диабетическая ангиопатия, эритремия). Препарат эффективен при трофических язвах, в поздних стадиях
периферического атеросклероза и посттромбофлебитическом синдроме, лечении и профилактике некоторых
форм тромбозов и эмболий (в сочетании с другими ЛС). Пентоксифиллин можно использовать при острых и
хронических нарушениях мозгового кровообращения ишемического типа, диабетической нефропатии.
Начальное сосудорасширяющее действие пентоксифиллина выявляется непосредственно после в/в его
введения, а через 45-60 мин отмечается длительное увеличение кровотока и улучшение микроциркуляции,
связанное с реологическим действием. При среднетяжёлых состояниях пентоксифиллин вначале вводят в/в
1-2 раза в день по 100 мг в 15-20 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 5-10 мин. После
курса лечения (2-3 нед) назначают внутрь ещё в течение около месяца или дольше.
При тяжёлых нарушениях целесообразна инфузионная терапия. Вводят в/в 100 мг пентоксифиллина,
растворённого в 250-500 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида, в течение
90-180 мин (в зависимости от переносимости скорость введения 30-60 кап./мин). В дальнейшем при
отсутствии признаков плохой переносимости и при показаниях суточная доза препарата при инфузионной
терапии может быть увеличена до 600 мг, а иногда и более. В этих случаях пентоксифиллин вводят 2 раза в
сутки. Возможно дополнительное его назначение внутрь, так что максимальная дневная доза достигает
иногда 1400 мг (при отсутствии реакции на лечение и удовлетворительной переносимости).
Инфузионная терапия длится обычно 3-7 дней, а длительность курсового лечения с учётом особенностей
больного от 2-3 нед до нескольких месяцев. Комбинированное в/в и оральное назначение длится обычно не
более 2 нед. Пентоксифиллин может вводиться в/а по 100 мг в 20 мл изотонического раствора натрия
хлорида, а при необходимости 200-300 мг в 30-50 мл изотонического растворителя со скоростью 100 мг в
течение 10 мин. Эффективность пентоксифиллина оценивается по динамике болевого синдрома, окраске и
температуре кожных покровов, пульсации сосудов, другим клиническим признакам с учётом локализации
патологии. При необходимости изучают уровень фибриногена плазмы, время вторичного лизиса сгустка,
тромбоэластограмму.
В отличие от последнего ксантинола никотинат более эффективен при лёгкой и средней степени
нарушениях кровоснабжения тканей, достаточном коллатеральном кровообращении. Препарат применяют
при острых нарушениях мозгового кровообращения (при отсутствии противопоказаний к усилению
мозгового кровотока). Он эффективен при нарушениях липидного обмена в начальной стадии ИБС. Для
оценки действия препарата при инфузионной терапии необходим контроль АД и диуреза, а у больных ИБС
фазы реполяризации ЭКГ.
При парентеральном введении ксантинола никотинат клинический эффект наблюдается обычно не ранее
чем на 2-3 сут, а при оральном не раньше 10-14 дня. Ацетилсалициловой кислоты в дозе 30-40 мг блокируют
агрегацию в течение 96 ч, необратимое действие на циклооксигеназу может быть уже при дозе 180 мг/сут. В
дозе 1000-1500 мг/сут ингибирует до 90% тромбоцитарных функций, увеличивает венозный кровоток через
1-3 ч на 3-7 дней, что соответствует продолжительности жизни тромбоцита.
В суточной дозе 2-3 г ацетилсалициловая килота незначительно усиливает фибринолиз и снижает синтез
фибриногена. В больших дозах ацетилсалициловая кислота уменьшает синтез витамин К-зависимых факторов свёртывания в печени, снижает уровень липидов плазмы, в малых дозах уменьшает
содержание глюкокортикоидов и увеличивает уровень инсулина плазмы.
Антиагреганты в средних дозах вызывают задержку в организме мочевой кислоты, в больших дозах снижают уровень глюкозы у больных сахарным диабетом, вызывают урикозурический эффект, угнетая
связывание уратов с альбуминами плазмы. В лёгких случаях достаточно принимать пентоксифиллин внутрь
(3 раза в день после еды, не разжёвывая) в суточной дозе 600 мг. При необходимости дозу увеличивают до
900-1200 мг с последующим переходом на поддерживающую дозу 300 мг/сут.
В качестве антиагрегантного средства ацетилсалициловая кислота применяется следующим образом: в
первые сутки по 0,5 г 2 раза, в последующем по 0,25 г ежедневно. Приём ацетилсалициловой кислоты в
качестве профилактического антиагрегантного средства продолжается несколько месяцев, а иногда и лет.
Дипиридамол эффективен в качестве средства, предотвращающего тромбообразование, у больных с
протезами клапанов сердца, при гемодиализе и частично при тромбозах мелких сосудов. Эффективность
препарата для первичной и вторичной профилактики ИБС сомнительна. Комбинация дипиридамола и
ацетилсалициловой кислоты потенцирует антиагрегантный эффект. Препарат неэффективен для
профилактики венозных тромбозов, а также при тромбоцитозе.
Побочные эффекты и противопоказания к назначению
Пентоксифиллин хорошо переносится даже при длительном применении. Лишь у 1% больных наблюдаются
нежелательные эффекты. Увеличивая желудочную секрецию, препарат может вызывать тошноту, боль в
эпигастрии. В больших дозах способствуют появлению или усилению кровотечений у больных с
предрасположенностью к ним. Введение пентоксифиллина пожилым и больным с сердечной
недостаточностью без предшествующей адекватной дигитализации может способствовать усилению
признаков декомпенсации. При в/в ведении могут возникнуть общая слабость, головокружение, чувство
давления и жара в голове, потливость, ощущение дурноты, тошнота, рвота, чувство жара в конечностях.
Кратковременная, нерезко выраженная гиперемия кожных покровов лица, туловища, иногда с кожным
зудом, обычно не связана с гиперчувствительностью и служит проявлением сосудистого действия
пентоксифиллина. После в/в введения ксантинол никотината возникает ощущение тепла, лёгкого жжения и
кожного зуда, дрожи или озноба, покраснения кожных покровов, повышения температуры тела на 0,5-1 °С.
Выраженность этой реакции,
длящейся от нескольких минут до получаса, определяется расширением кожных сосудов и зависит от
реактивности больного. У больных с тяжёлыми органическими поражениями периферических коронарных
артерий применение ксантинола никотината может привести к синдрому обкрадывания. Побочные эффекты
при приёме возникают редко и, как правило, при использовании доз выше 200 мг/сут. Может отмечаться
преходящее покраснение лица, учащение пульса (особенно при в/в введении). Возможны аллергические
кожные высыпания. При выраженном коронарном атеросклерозе быстрое в/в введение может привести к
синдрому обкрадывания. В/в его введение нежелательно при гипотензии.
В отличие от пентоксифиллин ксантинола никотинат более эффективен при лёгкой и средней степени
нарушениях кровоснабжения тканей, достаточном коллатеральном кровообращении. Препарат применяют
при острых нарушениях мозгового кровообращения (при отсутствии противопоказаний к усилению
мозгового кровотока). Он эффективен при нарушениях липидного обмена в начальной стадии ИБС. Для
оценки действия препарата при инфузионной терапии необходим контроль АД и диуреза, а у больных ИБС
фазы реполяризации ЭКГ.
Даже в невысоких дозах ацетилсалициловая кислота учащает и увеличивает объём кровотечений при
небольших операциях (экстракция зуба, тонзиллэктомия). Это особенно опасно при наличии скрытых
дефектов тромбоцитарного гемостаза. Ацетилсалициловая кислота приводит к снижению продукции слизи,
синтеза гликопротеидов, что является основой механизма её повреждающего действия на слизистую
оболочку желудка (диспепсические расстройства и кровотечения из ЖКТ). Повреждения последней и
кровотечения возникают чаще при дефиците витамина С, высокой кислотности, забросе жёлчи в желудок,
хронических поражениях ЖКТ, нарушениях режима питания и дозирования ацетилсалициловой кислоты,
приёме алкоголя. Длительный приём ацетилсалициловой кислоты в дозе 2-3 г/сут вызывает потерю через
ЖКТ до 10 мл/сут крови у 10%, а в дозе до 3-6 г/сут - у 70% больных. Все это (чаще у женщин) может
привести к железодефицитной анемии. Препарат может вызвать гемолиз у больных с дефицитом глюкозо-6фосфатдегидрогеназы в эритроцитах, а длительный приём больших его доз способствует развитию
дефицита фолиевой кислоты и может привести к макроцитарной анемии. При приёме ацетилсалициловой
кислоты наблюдаются, хотя и редко, тромбоцитопении, агранулоцитоз и апластические анемии, ДВСсиндром.
На фоне приёма дипиридомола в средних дозах иногда может развиться потеря слуха, обычно проходящая
после отмены препарата и
связанная с влиянием на слуховой нерв. Ацетилсалициловая кислота может вызвать различные
аллергические реакции. При семейной непереносимости этого препарата у лиц с сочетанием полипов носа,
атрофического ринита и бронхиальной астмы нередко развивается бронхоспазм. Имеются указания на
тератогенный эффект ацетилсалициловой кислоты.
Пентоксифиллин и ксанинола никотинат не следует применять при остром инфаркте миокарда, стенокардии
IV ф.к., при массивных кровотечениях, декомпенсированных пороках сердца, выраженной застойной
недостаточности кровообращения без предварительной адекватной дигитализации.
Взаимодействие
Ксантинола никотинат усиливает антитромботический эффект гепарина натрия, стрептокиназы,
фибринолизина. Ксантинола никотинат может применяться в комбинации с ними в одной капельнице.
Пентоксифиллин потенцирует гипотензивный эффект ганглиоблокаторов и симпатолитиков,
гипогликемических - инсулина и пероральных гипогликемических ЛС (при парентеральном применении в
достаточно высоких дозах). Он может усиливать диуретический, противовоспалительный и
антибактериальный эффект, облегчая доставку ЛС, увеличивая микроциркуляцию (особенно при патологии
почек).
Контроль безопасности
В начале применения антиагрегантов должен быть проведен клинический анализ крови с подсчётом
тромбоцитов и других элементов крови, а затем его следует повторять каждые две недели в течение первых
трёх месяцев терапии и через 15 дней после прекращения лечения, если лечение пришлось прекратить в
течение первых трёх месяцев. В случае нейтропении (<1500 нейтрофилов/мм 3) или тромбоцитопении (<100
000 тромбоцитов/мм3) лечение следует прервать, а контрольные анализы крови с подсчётом тромбоцитов и
других элементов крови проводить до нормализации показателей.
Ингибиторы рецепторов ГП IIb/IIIa
Тромбоз коронарных артерий, опосредованный тромбоцитами, является патофизиологическим механизмом
острого коронарного синдрома и острых ишемических осложнений чрескожных вмешательств. Конечный
общий путь агрегации тромбоцитов, приводящий к тромботической окклюзии коронарных артерий,
включает перекрестное связывание гликопротеиновых рецепторов смежных тромбоцитов с помощью
адгезивных протеинов плазмы, а именно фибриногена.
Клиническое исследование различных ингибиторов гликопротеинов IIa/IIIb показало их равную
антитромботическую активность у больных с острым коронарным синдромом и во время коронарной
ангиопластики (ЧТКА). Однако, несмотря на использование ингибиторов гликопротеинов, значительному
числу больных ИБС может потребоваться аортокоронарное шунтирование (АКШ). Хотя это и не
подтверждено контролируемым исследованием влияния ингибиторов гликопротеинов у больных,
подвергающихся срочному АКШ, использование этих препаратов может увеличить риск кровотечения по
сравнению с плановыми операциями.
Абциксимаб (реопро) используется в качестве ЛС поддерживающей фармакологической терапии во время
ЧТКА для профилактики ишемических осложнений или если ЧТКА планируется в течение ближайших 24 ч.
Механизм действия препарата связан с неконкурентным блокированием гликопротеиновых рецепторов
IIb/IIIa. Скорость диссоциации препарата на тромбоцитарных рецепторах низкая. Несвязанный препарат
разрушается путём протеолиза и выводится с помощью ретикуло-эндотелиальной системы. Время
полувыведения составляет примерно 10 мин. Влияние на свёртывание крови проявляется в более чем
шестикратном увеличении времени кровотечения (до 30 мин). Контролированное исследование ещё не
проводилось, однако клинический опыт проведения АКШ на фоне абциксимаба показывает значительное
усиление кровотечения у больных в течение 12 ч после приёма препарата.
Тирофибан (аграстат) является дозозависимым обратимым ингибитором ГП IIb/IIIa-рецепторов, который
эффективен при лечении острого коронарного синдрома в комбинации с гепарином натрия, а также у
больных, подвергающихся ЧТКА. Для достижения полной блокады гликопротеиновых рецепторов для
каждого из них должно быть 100 молекул препарата для полного насыщения. Примерно 40% выводятся
почками; время полувыведения составляет 2,2 ч. При почечной недостаточности время полувыведения
увеличивается. Использование тирофибана приводит к угнетению АТФ-индуцированой агрегации
тромбоцитов на 90% и в 2,9 раза увеличивает время кровотечения. После прекращения введения препарата в
течение 4-8 ч происходит восстановление аггрегационных свойств тромбоцитов на 90%. Примерно через 1,5
ч после прекращения введения тирофибана агрегационные свойства восстанавливаются на 50% от
исходного уровня. При клиническом использовании увеличивается вероятность массивного кровотечения
(уменьшение гемоглобина более 50 г/л) и малого кровотечения (уменьшение гемоглобина более 30 г/л) и,
соответственно, потребности в гемотрансфузии.
Эптифибатид (интегрилин), как и другие ингибиторы гликопротеиновых рецепторов, показан для лечения
острого коронарного синдрома, а в комбинации с гепарином натрия - у больных, подвергающихся ЧТКА.
Препарат является обратимым ингибитором гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Для эптифибатида
характерен незначительный латентный период действия. На 50% выводится почками, время полувыведения
из плазмы 2,5 ч (удлиняется при почечной недостаточности). При достижении терапевтической
концентрации в плазме препарат на 50-90% угнетает агрегацию тромбоцитов. После прекращения введения
препарата агрегация в течение 4 ч восстанавливается на 70%. Нет достоверных данных по использованию
эптифибатида во время экстренных АКШ и по осложненным кровотечениям после его использования.
Угнетение функции тромбоцитов увеличивает риск кровотечения у больных, подвергающихся
искусственному кровообращению.
21.8. АКТИВАТОРЫ ОБРАЗОВАНИЯ ТРОМБОПЛАСТИНА
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Этамзилат (дицинон) действует на капилляры и тромбоциты без выраженного первичного влияния на
коагуляцию. Обладая антигиалуронидазной активностью и стабилизируя аскорбиновую кислоту, этамзилат
препятствует расщеплению мукополисахаридов сосудистой стенки. Он стимулирует ферментные реакции
тромбоцитов и их образование из мегакариоцитов и выход из депо. Умеренно ускоряет образование
тканевого тромбопластина. Повышает резистентность капилляров, уменьшая их проницаемость и
хрупкость. Способствует увеличению скорости образования первичного тромба на месте пора- жённого
сосуда и усилению его ретракции. Введение этамзилата почти не влияет на уровень фибриногена и
протромбиновый индекс. Препарат лишь умеренно увеличивает общую свёртываемость, кратковременно
повышая время свёртывания тем больше, чем меньше оно было вначале.
Фармакокинетика
Этамзилат хорошо абсорбируется как при в/м, так и при пероральном назначении. Эффективная
концентрация препарата в крови 0,05-0,02 мг/мл. Равномерно распределяется в различных органах и тканях
в зависимости от степени их васкуляризации. Слабо связывается с белками и форменными элементами
крови. Быстро выводится из организма, в основном в неизменённом виде. Через 5 мин после в/в введения
почками выделяется 20-30% введённого препарата, а полностью из организма выводится через 4 ч.
Показания к применению и режим дозирования
Этамзилат наиболее эффективен при паренхиматозных и капиллярных кровотечениях, в основе которых
лежат ангио- и капилляропатии; при вторичных кровотечениях, связанных с нарушением функции и
уменьшением количества тромбоцитов. Назначают этамзилат для профилактики интра- и
послеоперационных кровотечений, при хирургических вмешательствах на сосудах и сильно
васкуляризованной ткани, при некоторых микрохирургических операциях, диабетических
микроангиопатиях, некоторых геморрагических диатезах, носовых кровотечениях при артериальной
гипертензии, кровохарканье. Препарат эффективен для профилактики и лечения геморрагий, связанных с
приё- мом аскорбиновой кислоты, антикоагулянтов непрямого действия.
Наиболее эффективны дозы от 2 до 10 мг/кг; в этом диапазоне действие препарата пропорционально дозе.
Дальнейшее её увеличение незначительно изменяет терапевтический эффект. При повторных введениях
эффект усиливается, а последующие одноразовые дозы дают лучший результат. После курсового
применения этамзилата его влияние на показатели гемостаза сохраняется в течение 5-8 сут, постепенно
ослабевая. Молодые люди более чувствительны к действию препарата, чем пожилые. При в/в введении
гемостатический эффект начинается через 5-15 мин, достигая максимума через 1-2 ч, сохраняясь на
достаточном терапевтическом уровне 4-6 ч, постепенно ослабевая и прекращаясь к 24 ч.
При в/м назначении действие начинается несколько позже. При оральном применении максимальный
эффект отмечается через 3 ч.
С целью профилактики в/м или в/в с учётом максимума действия вводят 250-500 мг или дают внутрь 500750 мг этамзилата. При необходимости в течение операции в/в вводят ещё 250-500 мг. Для уменьшения
послеоперационного кровотечения парентерально за сутки вводят 500-1000 мг или дают внутрь 500-2000 мг
препарата. С лечебной целью сразу же вводят в/м или в/в 250-500 мг, а затем каждые 4- 6 ч по 250 мг в/м
или по 500 мг внутрь. При диабетических микроангиопатиях с очагами геморрагий этамзилат назначают в
течение 2- 3 мес внутрь по 250 мг 3 раза в день или в/м по 250 мг 2 раза в день в течение 10-14 дней.
При длительном лечении наиболее эффективен в/м путь введения. Пероральное и парентеральное введение
даёт примерно одинаковые результаты, отличаясь лишь быстротой действия. Для достижения
максимального антигеморрагического эффекта этамзилат вводят не реже чем через каждые 6 ч в средней
суточной дозе 10-20 мг/кг. Если при этом режиме дозирования к концу 2-го дня кровотечение не
уменьшается, дальнейшее применение препарата нецелесообразно. По мере
уменьшения геморрагических проявлений дозу препарата можно постепенно снижать и переходить на
приём внутрь.
Побочные эффекты и противопоказания к назначению
Этамзилат, как правило, хорошо переносится. Препарат не вызывает выраженной гиперкоагуляции и не
способствует развитию флебитов, тромбозов и эмболий, не обладает тератогенным свойством. Иногда в
суточной дозе более 1000 мг может вызывать небольшое головокружение и головную боль, исчезающие
после уменьшения дозы.
Взаимодействие
Этамзилат нельзя смешивать с другими препаратами в одном шприце. Введение 10 мг/кг препарата за час до
вливания реополиглюкина предотвращает действие последнего, а после него - не оказывает эффекта. При
лечении геморрагического синдрома по показаниям можно комбинировать этамзилат с ЭАКК,
противосвёртывающими средствами, викасолом, хлоридом кальция. Препарат оказывает выраженное
профилактическое действие, уменьшая даже в малых дозах венозный кровоток и геморрагии, вызванные
приёмом ацетилсалициловой кислоты. При одновременном приёме антикоагулянтов непрямого действия и
этамзилата уменьшается выраженность гематурии и других геморрагических проявлений без существенного
изменения протромбинового индекса.
21.9. ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ГЕМОФИЛИИ И НЕДОСТАТКЕ ФАКТОРОВ
СВЁРТЫВАНИЯ
К препаратам этой группы относится факторы свёртывания VIII, IX и фактор Виллебранда. В процессе
свёртывания крови фактор свёр- тывания IX активируется фактором ГХа, их комплекс в свою очередь,
активирует фактор Х, который способствует переходу протромбина в тромбин и образованию тромбинового
сгустка. Таким образом, применение этих факторов компенсирует их недостаточность и восстанавливает
нормальные процессы свёртывания крови.
Показания к применению и режим дозирования
Фактор свёртывания VIII и фактор Виллебранда применяют при гемофилии А (особенно при при
кровотечениях и хирургических вмешательствах), синдроме Виллебранда-Юргенса.
Фактор IX применяется для профилактики и лечении гемофилии В (гемофилия Кристмас).
Фактор VIII вводят внутривенно, доза его зависит от степени его недостаточности у больного и характера
кровотечения. Установлено, что введение 1 МЕ/кг повышает его активность на 1% нормы.
Фактор свёртывания человеческий - Х вводится внутривенно в дозе 20-30 МЕ/кг при небольших спонтанных
кровотечениях и при обширных травмах и хирургических вмешательствах до 75 МЕ/кг. Необходимо
контролировать степень его повышения, которая должна колебаться в пределах 25-50%. С осторожностью
применяют препарат у больных с заболеванием печени, в послеоперационном периоде, но- ворождённым и
других случаях повышенного риска развития тромбозов и ДВС.
Побочное действие и противопоказания назначению
При применении препаратов могут возникнуть аллергические реакции, лихорадка. Противопоказанием к
назначению является повышенная чувствительность к препарату.
27. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ БРОНХОЛИТИКОВ И ИКГС: КЛАССИФИКАЦИЯ,
ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ К
ПРИМЕНЕНИЮ, НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ.
Бронхиальная астма - инфекционно-аллергическое заболевание, характеризующееся периодически
возникающими приступами бронхоспазма и хроническим воспалительным процессом в стенке бронхов.
Хроническое воспаление приводит к повреждению эпителия дыхательных путей и развитию
гиперреактивности бронхов. В результате увеличивается чувствительность бронхов к стимулирующим
факторам (вдыхание холодного воздуха, воздействие аллергенов).
К наиболее распространенным в окружающей среде аллергенам относят пыльцу растений, домашнюю пыль,
химические вещества (сернистый газ), инфекционные агенты, пищевые аллергены и т.д. Их воздействие
приводит к возникновению бронхоспазма, проявляющегося в виде характерных приступов удушья
(экспираторная одышка).
В развитии бронхиальной астмы значительную роль играют аллергический и аутоиммунный процессы.
Аллергический компонент заболевания развивается по механизму реакции гиперчувствительности
немедленного типа.
Выделяют несколько групп лекарственных средств, применяемых при бронхиальной астме.
• Бронхолитические средства:
- средства, стимулирующие β2-адренорецепторы: - фенотерол, сальбутамол, тербуталин, гексопреналин,
салметерол, формотерол и кленбутерол
- средства, блокирующие М-холинорецепторы: Ипратропия бромид, Тиотропия бромид
- спазмолитики миотропного действия: теофиллин и аминофиллин
• Средства с противовоспалительным и противоаллергическим действием:
- препараты глюкокортикоидов: : Беклометазон, Флунизолид, Будесонид, Флутиказон
- стабилизаторы мембран тучных клеток: кромоглициевая кислота, недокромил, кетотифен
- средства с антилейкотриеновым действием: блокаторы лейкотриеновых рецепторов – Зафирлукаст;
Монтелукаст; ингибиторы синтеза лейкотриенов – Зилеутон
• блокаторы лейкотриеновых рецепторов;
• ингибиторы синтеза лейкотриенов (ингибиторы 5-липокси- геназы).
- препараты моноклональных антител к IgE: Омализумаб
Классификация бронхолитических средств.
1. Адреномиметики. Чаще всего используются селективные β2-адреномиметики.
Сальбутамол (Вентолин, Волмакс, Савентол, Саламол) – входит в состав комбинированных
препаратов "Тео-Астахалин", "Комбипэк", "Аскарил".
Фенотерол (Беротек) – входит в состав комбинированных препаратов "Беродуал", "Дитек".
Тербуталин, Кленбутерол. Эти препараты применяются для купирования приступов бронхиальной астмы
ингаляционно не более 2 доз за один раз и не чаще 4 раз в сутки, т.к. при более частом использовании могут
привести к развитию астматического статуса.
Сальметерол (Серевент) – препарат длительного действия, применяется 2 раза в день.
Реже применяются препараты неселективных β-адреномиметиков (Изадрин, Орципреналин), α,βадреномиметиков (Адреналин) и симпатомиметиков (Эфедрин), т.к. они имеют много побочных эффектов.
2. М-холиноблокаторы.
Ипратропия бромид (Атровент) – наиболее эффективен для купирования ночных приступов бронхиальной
астмы.
Реже применяются другие препараты данной группы (Метацин, Платифиллин, Атропин), т.к. они оказывают
много побочных эффектов.
3. Ингибиторы фосфодиэстеразы.
Препараты оказывают благоприятное действие на всю дыхательную систему: расслабляют гладкую
мускулатуру бронхов, уменьшают отечность слизистой бронхов, снижают давление в малом круге
кровообращения, стимулируют дыхание и сердечную деятельность, оказывают легкое мочегонное действие.
При этом имеют много побочных эффектов: сильное местно-раздражающее действие, ортостатический
коллапс, тахикардия, аритмия, возбуждение ЦНС, бессонница. Противопоказаны больным с ИБС и другими
тяжелыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, при гипотонии, бессоннице, язвенной болезни
желудка.
Эуфиллин – чаще применяется для купирования приступов бронхиальной астмы в/в капельно под
контролем артериального давления.
Теофиллин – применяется внутрь.
+Теопэк, Теотард, Теодур, Теобиолонг, Эуфилонг, Дурафиллин – препараты длительного действия,
применяются для планового лечения бронхиальной астмы внутрь после еды.
Также в комплексной терапии бронхиальной астмы используются препараты, стабилизирующие мембраны
тучных клеток (Интал, Тайлед) и глюкокортикостероидные гормоны (Беклометазон)
28. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ДИУРЕТИКОВ: КЛАССИФИКАЦИЯ, ПОКАЗАНИЯ И
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ,
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ.
В широком смысле диуретиками называют ЛС, которые увеличивают образование мочи, однако значимый
мочегонный эффект отмечают только при уменьшении реабсорбции натрия. Диуретики вызывают
натрийурез, влияя на клетки нефрона или изменяя состав первичной мочи.
История терапии отёчного синдрома началась с препаратов наперстянки, описанных Т. Уитерингом в 1785 г.
Увеличение диуреза под влиянием препаратов ртути послужили обоснованием для использования в XIX в.
каломели в качестве мочегонного средства. В начале XX в. с целью увеличения диуреза стали применять
производные ксантинов (теофиллин, кофеин) и мочевину. Открытие первой группы антибактериальных
препаратов (сульфаниламидов) послужило началом разработки почти всех современных диуретических ЛС.
При использовании сульфаниламидов было отмечено развитие ацидоза. Благодаря изучению этого эффекта
удалось целенаправленно создать первый диуретик - ацетазоламид. Путём химической модификации
бензилсульфаниламида были получены сначала тиазидные, а затем петлевые диуретики. В 60-70-е годы
прошлого столетия были созданы прямые и непрямые антагонисты альдостерона.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Существуют несколько классификаций диуретиков: по механизму действия, по скорости наступления и
продолжительности мочегонного эффекта, по выраженности воздействия на экскрецию воды и солей, по
влиянию на кислотно-основное состояние. Практически значимой считают классификацию, основанную на
механизме действия препаратов.
• Ингибиторы карбоангидразы.
• Осмотические диуретики.
• Ингибиторы транспорта ионов натрия, калия и хлора (петлевые диуретики).
• Ингибиторы транспорта ионов натрия и хлора (тиазидные и тиазидоподобные диуретики).
• Антагонисты минералокортикоидных рецепторов.
• Ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона,
калийсберегающие диуретики).
Локализация действия диуретиков представлена на рис. 15-1.
Рис. 15-1. Локализация действия диуретиков. 1 - ингибиторы карбоангидразы, 2 - осмотические диуретики,
3 - ингибиторы Na+-K+-2Cl- транспорта (петлевые диуретики), 4 - ингибиторы Na+-Cl- транспорта (тиазиды
и тиазидоподобные диуретики), 5 - калийсберегающие диуретики. Реабсорбция натрия падает по мере
прохождения фильтрата по нефрону. Наиболее сильный натрийурез достигается при проксимальной
блокаде реабсорбции натрия, но это приводит к компенсаторному увеличению реабсорбции в дистальных
отделах.
Данные о влиянии диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов приведены в табл.
15-1.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
К этой группе диуретиков относят ацетазоламид, блокирующий карбоангидразу в просвете нефрона и в
цитозоле эпителиальных клеток проксимального канальца. В этом отделе нефрона реабсорбция натрия
происходит двумя путями: пассивная реабсорбция ионов клетками эпителия и активный обмен на ионы
водорода (последний связан с обменом бикарбоната). Бикарбонат, присутствующий в первичной моче, в
просвете нефрона вместе с ионами водорода образует угольную кислоту, которая под влиянием
карбоангидразы разлагается на воду и углекис15.1. ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ
Таблица 15-1. Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию основных ионов
лый газ.
Углекислый газ проникает в клетки эпителия, где под действием карбоангидразы происходит обратная
реакция. При этом бикарбонат секретируется в кровь, а ионы водорода активно переносятся в просвет
нефрона в обмен на ионы натрия. Из-за повышения содержания натрия увеличивается осмотическое
давление в клетке, вследствие чего происходит реабсорбция воды. Из проксимальной части нефрона в
петлю Хенле поступает уже только 25-30% первичного фильтрата мочи.
В результате действия ацетазоламида увеличивается выведение бикарбоната и натрия, а также рН мочи (до
8). Из-за снижения образования ионов водорода уменьшается активность транспорта ионов натрия в обмен
на ионы водорода, поэтому реабсорбция натрия падает, осмотический градиент уменьшается и диффузия
воды и ионов хлора снижается. При увеличении концентраций натрия и хлора в фильтрате возрастает
дистальная реабсорбция этих ионов. При этом повышенная реабсорбция натрия в дистальном канальце
приводит к росту электрохимического градиента мембраны клеток, что способствует активной экскреции
калия. Необходимо отметить, что в результате применения диуретиков этой группы реабсорбция
бикарбоната почти полностью прекращается, но благодаря независимым от карбоангидразы механизмам
около 60-70% ионов гидрокарбаната всасывается из фильтрата в дистальных отделах. Экскреция натрия
возрастает всего на 5%, магния и кальция - не меняется, а фосфатов - увеличивается из-за неизвестных
механизмов.
Ацетазоламид подавляет образование внутриглазной и спинномозговой жидкости. Препарат также обладает
противосудорожной активностью (механизм действия не уточнён).
Фармакокинетика
Фармакокинетика ацетазоламида представлена в табл. 15-2.
Показания к применению и режим дозирования
В качестве диуретика ацетазоламид для монотерапии не используют. При сердечной недостаточности
препарат можно применять в сочетании с петлевыми диуретиками для увеличения выделения мочи (метод
последовательной блокады нефрона) или для коррекции метаболического гипохлоремического алкалоза. В
офтальмологии ацетазоламид назначают при глаукоме. Как вспомогательное средство препарат используют
при эпилепсии. ЛС эффективно также для профилактики острой высотной болезни, поскольку
развивающийся при приёме ацетазоламида ацидоз способствует восстановлению чувствительности
дыхательного центра к гипоксии.
Режим дозирования ацетазоламида представлен в табл. 15-3.
Таблица 15-2. Основные фармакокинетические показатели диуретических лекарственных средств
Таблица 15-3. Дозы и временные характеристики действия диуретических лекарственных средств
*
Снижение внутриглазного и внутричерепного давления.
** Диуретическое действие.
*** Снижение внутриглазного давления.
Побочные эффекты и противопоказания
К побочным эффектам данной группы диуретиков относят парестезии лица, головокружение, диспепсия,
гипокалиемия, гиперурикемия, лекарственная лихорадка, кожная сыпь, угнетение костного мозга, почечные
колики с образованием камней (редко). При циррозе печени из-за снижения выведения ионов аммония
возможно развитие энцефалопатии. В щелочной среде мочи отмечают преципитацию солей фосфата
кальция с формированием камней. При тяжёлых формах хронической обструктивной болезни лёгких из-за
возможности усиления ацидоза препарат противопоказан.
15.2. ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Механизм действия маннитола и мочевины заключается в повышении осмотического давления крови,
увеличении почечного кровотока и осмолярности фильтрата, уменьшении реабсорбции воды и ионов натрия
в проксимальном канальце, нисходящей части петли Хенле и собирательных трубочках.
Фармакокинетика
Фармакокинетика препаратов данной группы диуретиков представлена выше (см. табл. 15-2). Препараты не
всасываются из ЖКТ, поэтому их назначают только внутривенно.
Показания к применению и режим дозирования
Осмотические диуретики в неврологии и нейрохирургии применяют для уменьшения отёка мозга, в
офтальмологии - при остром приступе глаукомы. Данную группу диуретиков можно однократно
использовать при острой почечной недостаточности вследствие острого канальцевого некроза для перевода
олигоурической фазы в неолигоурическую. При отсутствии эффекта повторно вводить диуретики не
следует. Режим дозирования препаратов приведён выше (см. табл. 15-3).
Побочные эффекты и противопоказания
При назначении мочевины возможно развитие флебитов. При сердечной недостаточности из-за начального
увеличения объёма циркулирующей крови возможно повышение давления наполнения левого желудочка с
усилением застоя в малом круге кровообращения (вплоть до развития отёка лёгких).
15.3. ИНГИБИТОРЫ ТРАНСПОРТА НАТРИЯ, КАЛИЯ И ХЛОРА (ПЕТЛЕВЫЕ ДИУРЕТИКИ)
К данной группе диуретиков относят фуросемид, торасемид и этакриновую кислоту, которые действуют в
восходящей части петли Хенле.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Пассивная диффузия воды в нисходящей части петли Хенле возможна только при наличии осмотического
градиента между интерстициальной тканью почек и первичной мочой. Подобный градиент появляется
благодаря реабсорбции натрия из толстого сегмента восходящей части петли Хенле в интерстициальную
ткань. Давление поступающей в восходящую часть петли воды превышает давление в интерстиции, поэтому
в тонком сегменте натрий пассивно диффундирует по градиенту в интерстициальную ткань. В толстом
сегменте начинается активная реабсорбция хлора (вместе с натрием и калием). Стенки восходящей части
петли Хенле непроницаемы для воды. Большая часть калия, реабсорбированного вместе с натрием и хлором,
возвращается обратно в просвет нефрона. Пройдя петлю Хенле, объём первичной мочи уменьшается на 510%, причём жидкость становится гипоосмолярной по отношению к плазме крови.
Петлевые диуретики подавляют реабсорбцию хлора (следовательно, натрия и калия) в толстом сегменте
восходящей части петли Хенле (см. табл. 15-1). В результате осмолярность интерстициальной ткани
снижается и диффузия воды из нисходящей части петли Хенле уменьшается. Эта группа мочегонных
препаратов вызывает сильный натрийурез (до 25% профильтрованного натрия).
Из-за увеличенного количества ионов натрия, поступающего в дистальные отделы нефрона, растёт
экскреция ионов калия и водорода. В настоящее время не существует чёткого объяснения некоторому
повышению потери магния и кальция с мочой под влиянием фуросемида.
Фуросемид незначительно угнетает карбоангидразу, что связано с наличием в молекуле препарата
сульфаниламидной группы. Этот эффект отмечают при назначении ЛС только в больших дозах, и он
проявляется повышением экскреции бикарбонатов. Однако клинически значимые изменения КОС в крови
развиваются из-за повышенной экскреции ионов водорода (появляется метаболический алкалоз).
При назначении диуретиков этой группы происходят улучшение почечной перфузии и перераспределение
почечного кровотока. Этот эффект объясняют активацией калликреин-кининовой системы и, возможно,
повышением синтеза простагландинов, косвенным подтверждением чего служит уменьшение
диуретического эффекта при
сочетанном применении фуросемида и НПВС, тормозящих синтез простагландинов. Ингибиторы
транспорта натрия, калия и хлора эффективны при клубочковой фильтрации менее 20 мл/мин.
При длительном использовании петлевых диуретиков повышается концентрация в плазме крови мочевой
кислоты.
Фуросемид непосредственно снижает тонус вен, что особенно чётко отмечают при его внутривенном
введении. Венодилатирующее действие наступает раньше, чем развивается диуретический эффект, что
связывают со стимуляцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в результате чего увеличивается
продукция предсердного натрийуретического фактора (пептида с вазодилатирующими свойствами).
Фуросемид слабо влияет на рН мочи. Препарат эффективен при ацидозе и алкалозе первичной мочи, а также
его мочегонное действие не зависит от КОС в крови.
Фармакокинетика
Фармакокинетика петлевых диуретиков приведена выше (см. табл. 15-2). Эффективность препаратов
зависит от многих факторов, в том числе от фармакокинетических особенностей ЛС. Считают, что
диуретики следует принимать натощак. Однако в исследованиях обнаружено, что при приёме пищи
замедляется, но не снижается абсорбция препарата, поэтому биодоступность ЛС не изменяется.
Мочегонный эффект, тем не менее, разовьётся быстрее и будет более выражен при приёме диуретиков
натощак, поскольку большее количество препарата достигнет нефрона за единицу времени, однако общее
количество выделенной мочи будет одинаковым. В отношении фуросемида, как наиболее часто
используемого препарата, следует помнить о том, что существуют значительные различия в абсорции (и,
следовательно, в мочегонном эффекте) генерических форм ЛС. Из-за этого обстоятельства можно сделать
неправильный вывод о наличии у пациента рефрактерности к принимаемому внутрь препарату. Между тем,
при переходе на иную торговую марку фуросемида (или этакриновую кислоту) часто наблюдают
необходимый эффект.
Поскольку препараты имеют короткий период полувыведения, показан дробный приём суточной дозы,
однако вечерний приём диуретиков в большинстве случаев бывает невозможен, поэтому ЛС данной группы
назначают однократно. Иногда при тяжёлой сердечной недостаточности с усилением симптомов
заболевания ночью пациенты принимают 35% суточной дозы препарата днём.
Петлевые диуретики в значительной степени связаны с белками плазмы крови и не проходят в первичную
мочу через клубочковый фильтр, поэтому эти препараты достигают места действия путём секреции в просвет нефрона в проксимальном канальце. При почечной недостаточности из-за накопления
органических кислот, которые секретируют те же транспортные системы, что и петлевые диуретики,
снижается мочегонный эффект последних.
Показания к применению и режим дозирования
Показаниями к применению этой группы диуретиков служат артериальная гипертензия, гипертонический
криз, острая (отёк лёгких и кардиогенный шок) и хроническая сердечная недостаточность, отёч- ный
синдром при циррозе печени, гиперкальциемия, гиперкалиемия, острая и хроническая почечная
недостаточность, форсированный диурез при интоксикациях. Режим дозирования петлевых диуретиков
представлен выше (см. табл. 15-3).
Побочные эффекты
К побочным эффектам петлевых диуретиков относят гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический
алкалоз, гиперурикемию, диспепсию, кожную сыпь, острую гиповолемию (при внутривенном введении),
ототоксичность (при внутривенном введении или назначении высоких доз). Неспецифические побочные
эффекты (кожная сыпь, зуд, диарея) развиваются редко. Побочные эффекты зависят не от дозы препарата, а
от величины и скорости мочегонного эффекта.
При назначении петлевых диуретиков возможны нежелательные изменения водно-электролитного баланса.
Это особенно важно при терапии состояний, сопровождающихся застоем в малом и/или большом круге
кровообращения, генез которых не вполне ясен из-за сложности дифференциальной диагностики или
неотложности ситуации. Например, введение диуретика при выраженной одышке, обусловленной не
диагностированным экссудативным или констриктивным перикардитом, может привести к резкой
артериальной гипотензии. В начале диуретической терапии следует оценить основные факторы, влияющие
на эффективность и безопасность лечения.
• Содержание в плазме крови калия, натрия, креатинина и альбумина.
• Скопление жидкости в плевральной или перикардиальной полостях.
• Местные причины симптомов застоя (тромбофлебит при отёке ног).
Противопоказания
Противопоказаниями к назначению петлевых диуретиков служат аллергические реакции на
сульфаниламиды (для фуросемида), анурия при острой почечной недостаточности при отсутствии эффекта на тест-дозу препарата и гипонатриемия.
По концентрации натрия в плазме крови нельзя судить о содержании данного элемента в организме.
Например, при гиперволемии (сердечная недостаточность с вовлечением обоих кругов кровообращения,
анасарка при циррозе печени) возможна гипонатриемия разведения, которую не считают
противопоказанием к назначению петлевых диуретиков. Гипонатриемии, развивающейся под влиянием
диуретиков, обычно сопутствуют гипохлоремический алкалоз и гипокалиемия.
15.4. ИНГИБИТОРЫ ТРАНСПОРТА НАТРИЯ И КАЛИЯ (ТИАЗИДНЫЕ И ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ
ДИУРЕТИКИ)
К этой группе ЛС относят гидрохлоротиазид, хлорталидон и индапамид.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Общим механизмом действия препаратов данной группы служит блокада реабсорбции натрия и хлора в
дистальных канальцах нефрона, где происходит активная реабсорбция натрия и хлора, а ионы калия и
водорода секретируются в просвет нефрона по электрохимическому градиенту. Осмолярность фильтрата
при этом уменьшается. В этой части нефрона протекает активный обмен кальция.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики подразделяют по химическому строению молекулы, в основе
которой лежит сульфаниламидная группа и бензотиадиазиновое кольцо. Тиазидные диуретики - аналоги
бензотиадиазина, а тиазидоподобных диуретики - различные гетероциклические варианты
бензотиадиазинового кольца. Тиазидные диуретики вызывают умеренный натрийурез, поскольку большая
часть натрия (до 90%) реабсорбируется в проксимальных отделах нефрона. Повышенное содержание ионов
натрия в фильтрате приводит к компенсаторному увеличению реабсорбции в собирательных трубочках и
росту секреции калия в просвет нефрона. Только тиазидные (но не тиазидоподобные) диуретики слабо
ингибируют карбоангидразу, поэтому при их назначении усиливается выведение фосфатов и бикарбоната.
При назначении тиазидных диуретиков повышается экскреция магния и снижается выведение кальция
благодаря увеличению реабсорбции последнего. При длительном применении препаратов растёт
концентрация мочевой кислоты в плазме крови из-за уменьшения её секреции. Мочегонный эффект
препаратов данной группы снижается при падении скорости клубочковой фильтрации и прекращается при
величине этого показателя менее 20 мл/мин. Выведение тиазидных диуретиков почками и, соответственно,
их эффективность, уменьшается при щелочной реакции мочи.
К экстраренальным эффектам тиазидных диуретиков относят релаксируюшее действие на мышечные
волокна резистивных сосудов и гипергликемию. Причины подобных изменений не ясны, но предполагают,
что препараты активируют калиевые каналы, в результате чего клетка гиперполяризуется. В мышечных
волокнах артериол при гиперполяризации уменьшается поступление кальция внутрь клетки и,
следовательно, развивается миорелаксация, а в β-клетках поджелудочной железы происходит снижение
секреции инсулина. Имеются данные о том, что «диабетогенный» эффект тиазидных диуретиков обусловлен
гипокалиемией. Тиазидные диуретики также вызывают гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию.
Фармакокинетика
Фармакокинетика препаратов данной группы ЛС приведена выше (см. табл. 15-2). Как и петлевые
диуретики, тиазиды секретируются в просвет нефрона в проксимальном канальце. Препараты данной
группы имеют различия в периодах полувыведения.
Показания к применению и режим дозирования
К показаниям для применения тиазидных диуретиков относят артериальную гипертензию, хроническую
сердечную недостаточность, кальциевый нефролитиаз, несахарный диабет. Режим дозирования данной
группы ЛС указан выше (см. табл. 15-3).
Побочные эффекты
На фоне приёма тиазидных диуретиков возможно развитие следующих побочных эффектов: гипокалиемия,
гиперурикемия, диспепсия, нарушение метаболизма глюкозы, кожная сыпь, фотосенсибилизация,
парестезии, повышенные слабость и утомляемость, тромбоцитопеническая пурпура, желтуха, панкреатит,
некротические васкулиты (редко). Как и в случае петлевых диуретиков, наиболее серьёзными побочными
эффектами считают нарушения водно-электролитного баланса.
Противопоказания
К группе повышенного риска развития нежелательных лекарственных реакций относят пациентов,
принимающих антиаритмические препараты I и III классов, а также сердечные гликозиды, так как
возможная гипокалиемия может спровоцировать развитие опасных для жизни желудочковых нарушений
ритма.
15.5. АНТАГОНИСТЫ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ (АНТАГОНИСТЫ
АЛЬДОСТЕРОНА, КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ)
К антагонистам минералокортикоидных рецепторов относят спиронолактон и канреноат калия*. В
настоящее время проводят клинические испытания нового препарата эплеренона.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Особенностью собирательных канальцев, где действуют препараты данной группы, служит раздельный
транспорт воды и ионов. Реабсорбция воды в данном отделе нефрона находится под контролем
антидиуретического гормона, а ионов натрия - альдостерона. Входящий в клетку по особым каналам натрий
вызывает деполяризацию мембраны, что сопровождается появлением электрохимического градиента, и
ионы калия и водорода пассивно выходят из клетки в просвет собирательной трубочки. В основном потеря
калия с мочой (40- 80 мэкв/сут) обусловлена именно процессом секреции данного иона в собирательных
трубочках. Учитывая, что в этом отделе нефрона ионы калия не реабсорбируются, источником
внутриклеточного калия служит K+, Na+-зависимая АТФаза, которая обменивает натрий клетки на калий из
интерстициальной ткани. Ионы хлора проникают в клетки эпителия и затем в кровь пассивно. В этом отделе
нефрона происходит основная концентрация мочи вследствие пассивной реабсорбции воды.
В клетках эпителия нефрона альдостерон связывается с минералокортикоидными рецепторами.
Образовавшийся комплекс взаимодействует с ДНК, благодаря чему повышается синтез альдостеронстимулированных белков. Эти белки активируют натриевые каналы и способствуют формированию новых
каналов, поэтому натрий начинает активно реабсорбироваться, наружный заряд мембраны снижается,
электрохимический трансмембранный градиент увеличивается и ионы калия и водорода секретируются в
просвет нефрона. Антагонисты альдостерона связываются с альдостероновыми рецепторами и нарушают
дальнейшие этапы описанной выше цепи.
Под влиянием антагонистов альдостерона секреция калия, магния и кальция падает. Выраженность данного
эффекта зависит от содержания альдостерона.
К внепочечным эффектам спиронолактона относят подавление альдостерон-стимулированного фиброза в
миокарде.
Фармакокинетика
Фармакокинетика антагонистов минералокортикоидных рецепторов указана выше (см. табл. 15-2). Действие
спиронолактона и канреноата калия обусловлено одним активным метаболитом - канреноном. Канреонат
калия вводят только внутривенно, а спиронолактон назначают внутрь. Последний практически полностью
метаболизируется при первом прохождении через печень в канренон, который, собственно, и отвечает за
антиминералокортикоидную активность спиронолактона. Оставшаяся часть препарата подвергается
энтерогепатической циркуляции.
Показания к применению и режим дозирования
Спиронолактон, предложенный в качестве мочегонного ЛС, не вызывающего гипокалиемии, для лечения
артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, не заменил тиазидные и петлевые диуретики
вследствие недостаточной эффективности. Длительное время препарат широко назначали при сердечной
недостаточности для профилактики гипокалиемии, однако после широкого внедрения в клиническую
практику ингибиторов АПФ, также способствующих сохранению калия в организме, применение
спиронолактона было ограничено. Повторно широко препарат стали назначать в конце 90-х годов прошлого
века, когда было доказано, что спиронолактон в небольших дозах (12,5-50 мг/сут) способствует увеличению
продолжительности жизни при тяжёлой сердечной недостаточности. Спиронолактон остаётся препаратом
выбора при первичном гиперальдостеронизме и циррозе печени с отёчно-асцитическим синдромом.
Режим дозирования препарата приведён выше (см. табл. 15-3).
Побочные эффекты
На фоне приёма антагонистов минералокортикоидных рецепторов возможны следующие побочные
эффекты: гиперкалиемия, гинекомастия, гирсутизм, нарушение менструальной функции, тошнота, рвота,
диарея, гастрит, язва желудка.
Противопоказания
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов противопоказаны при гиперкалиемии. При почечной
недостаточности и сочетанном приёме с ингибиторами АПФ риск гиперкалиемии повышается.
15.6. ИНГИБИТОРЫ ПОЧЕЧНЫХ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ НАТРИЕВЫХ
КАНАЛОВ (НЕПРЯМЫЕ АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА, КАЛИЙСБЕРЕГАЮЩИЕ
ДИУРЕТИКИ)
В эту группу диуретических ЛС входят триамтерен и амилорид , блокирующие натриевые каналы в
дистальной части дистальных канальцев и собирательных трубочках.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Триамтерен и амилорид блокируют натриевые каналы, снижают реабсорбцию натрия, вследствие чего
транспорт ионов калия и водорода в просвет нефрона падает. Препараты способствуют уменьшению
экскреции магния и кальция. Выраженность калийсберегающего действия амилорида и триамтерена не
зависит от концентрации альдостерона в плазме крови.
Фармакокинетика
Фармакокинетика ингибиторов почечных эпителиальных натриевых каналов приведена выше (см. табл. 152). В отличие от амилорида триамтерен метаболизируется в печени с образованием активного метаболита
гидрокситриамтерена, который выводится почками.
Показание к применению и режим дозирования
Основная цель назначения триамтерена и амилорида - профилактика гипокалиемии при использовании
петлевых и тиазидных диуретиков. По этой причине ингибиторы почечных эпителиальных натриевых
каналов в качестве монотерапии не применяют. Разработан ряд комбинированных препаратов, например
фуросемид + спиронолактон, гидрохлортиазид + амилорид, гидрохлортиазид + триамтерен.
Режим дозирования препаратов этой группы диуретиков приведён выше (см. табл. 15-3).
Побочные эффекты
Выделяют следующие побочные эффекты ингибиторов почечных эпителиальных натриевых каналов:
гиперкалиемия, тошнота, рвота, головная боль, мегалобластная анемия (триамтерен), интерстициальный
нефрит (триамтерен).
Противопоказания
Противопоказанием для назначения данной группы диуретиков служит гиперкалиемия. При почечной
недостаточности и сочетанном приёме с ингибиторами АПФ риск гиперкалиемии повышается.
15.7. ВЫБОР ДИУРЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики - наиболее эффективные препараты при артериальной
гипертензии, несмотря на менее выраженный натрийурез по сравнению с петлевыми диуретиками. Отчасти
это можно объяснить тем, что реабсорбция натрия при назначении тиазидных и тиазидоподобных
диуретиков нарушается в течение более длительного времени по сравнению с петлевыми мочегонными ЛС.
Не исключено и прямое вазодилатирующее действие. Все тиазидные диуретики в одинаковой степени
эффективны при терапии повышенного АД, поэтому проводить замену препарата в пределах данной группы
не имеет смысла. Индапамид в меньшей степени повышает концентрацию триглицеридов и холестерина в
плазме крови. Петлевые диуретики обычно используют при сопутствующей сердечной или почечной
недостаточности.
При сердечной недостаточности выбор препарата и дозы зависит от тяжести симптомов застоя. На
начальных стадиях достаточно применения тиазидных диуретиков. Мочегонный эффект возрастает
пропорционально увеличению дозы в небольшом диапазоне (например, гидрохлоротиазид применяют в
дозах от 12,5 до 100 мг/сут), поэтому эти мочегонные ЛС называют диуретиками с «низким потолком
действия». Петлевые диуретики добавляют при неэффективности тиазидных. В случае тяжёлой сердечной
недостаточности терапию сразу начинают с фуросемида или этакриновой кислоты. Мочегонные ЛС препараты симптоматической терапии, поэтому режим их дозирования зависит от клинической картины
заболевания (признаков застоя в малом и/или большом кругах кровообращения) и может быть достаточно
гибким, например, препарат можно назначать через сутки или 2 раза в неделю. Иногда пациент ежедневно
принимает тиазидный препарат, к которому регулярно (например, 1 раз в неделю) добавляют петлевой
диуретик. Петлевые мочегонные ЛС эффективны в широком диапазоне доз. Например, фуросемид можно
применять в дозе 20-1000 мг/сут, поэтому петлевые мочегонные называют диуретиками с «высоким
потолком действия».
При острой сердечной недостаточности (отёк лёгких) вводят только петлевые диуретики и только
внутривенно. Уменьшение одышки отмечают через 10-15 мин (венодилатирующее действие), а мочегонный
эффект развивается через 30-40 мин. Замедленное развитие клинических эффектов или прогрессирование
симптоматики служат показанием к повторному введению препаратов, обычно в двойной дозе.
При лечении декомпенсации сердечной недостаточности выделяют этап активной диуретической терапии,
проводимой для выведения избытка жидкости, и этап поддерживающей диуретической терапии, цель
которой заключается в сохранении достигнутого водного баланса. У больных с одышкой в покое или при
минимальной физической нагрузке активный этап, как правило, начинают с внутривенного назначения
петлевых диуретиков. Доза зависит от трёх факторов: предшествующего приёма диуретиков
(фармакологический анамнез), состояния функций почек и значения систолического АД. Кратность
введения мочегонных ЛС определяют исходя из величины диуреза и динамики клинического состояния
пациента после первой дозы. В менее тяжёлых ситуациях возможно ведение больного с приёмом
диуретиков внутрь. На этапе поддерживающей терапии дозу мочегонных ЛС уменьшают, а адекватность
выбранной дозы проверяют по изменению массы тела.
Спиронолактон показан всем пациентам с тяжёлыми формами сердечной недостаточности, поскольку он
положительно влияет на прогноз заболевания для жизни. Спиронолактон рекомендуют назначать при
состоянии декомпенсации кровообращения, даже при отсутствии выраженного отёчного синдрома, так как
при сниженном сердечном выбросе страдает печёночный метаболизм и скорость распада альдостерона
снижается. Таким образом, гиперальдостеронизм обусловлен не только активацией ренин-ангиотензинальдостероновой системы, но и нарушенным метаболизмом альдостерона. При умеренной сердечной
недостаточности спиронолактон можно использовать для коррекции гипокалиемии на фоне приёма
тиазидных и петлевых диуретиков, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или доза последних
недостаточна.
Основными патогенетическими факторами формирования асцита при циррозе печени служат повышенное
гидростатическое давление в системе портальной вены, снижение онкотического давления плазмы крови,
активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы вследствие уменьшения ОЦК и нарушение
метаболизма альдостерона в печени. Спиронолактон при данном заболевании считают препаратом выбора.
Препарат начинает действовать через 3-5 сут, поэтому титрование дозы проводят именно с учётом этого
интервала. Петлевые диуретики добавляют к спиронолактону при неэффективности последнего и
нормализации содержания альбумина в плазме крови. При назначении фуросемида без спиронолактона
адекватный диурез отмечают только у 50% пациентов.
15.8. КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ
Артериальная гипертензия
При монотерапии артериальной гипертензии тиазидными диуретиками гипотензивный эффект развивается
медленно, иногда через 2-3 мес. Титрование дозы препарата следует проводить с учётом данной
особенности. При добавлении тиазидных диуретиков к уже проводимому лечению возможен чрезмерный
гипотензивный эффект уже в первые дни, поэтому обычно вначале назначают минимальные дозы. При
превышении средней терапевтической дозы препаратов риск развития основных побочных эффектов
тиазидов (повышение концентрации триглицеридов и холестерина в крови, гипокалиемия, гиперурикемия)
возрастает в большей степени, чем ожидаемый дополнительный гипотензивный эффект. Гипокалиемия
появляется, по разным данным, у 5-60% больных. В большинстве случаев содержание калия снижается на
0,1-0,6 мг/дл. Гипокалиемия - дозозависимый побочный эффект, обычно возникающий в течение первого
месяца терапии, однако в некоторых случаях снижение концентрации калия в крови может появиться в
любое время, поэтому у всех пациентов следует проводить периодический контроль содержания калия в
крови (1 раз в 3-4 мес).
Декомпенсация сердечной недостаточности
Цель терапии на этапе активной диуретической терапии - устранение избыточного объёма жидкости для
облегчения состояния больного и улучшения работы сердца. После стабилизации состояния больного
лечение проводят для поддержания эуволемического состояния. Купирование отёчного синдрома не
считают критерием перехода одной фазы в другую, поскольку у пациента сохраняются так называемые
«скрытые» отёки, объём которых варьирует от 2 до 4 л. Поддерживающую диуретическую терапию следует
начинать только после достижения больным массы тела, которая была до декомпенсации болезни. Другой
частой ошибкой служит расценивание внутривенной терапии диуретиками как фазы активного диуреза, а
перевод пациента на при- ём мочегонных препаратов внутрь в этом случае считают началом
поддерживающей терапии.
Эффективность терапии контролируют по динамике симптомов сердечной недостаточности (одышка, хрипы
в лёгких, периферические отёки, степень набухания шейных вен) и массы тела больного. На этом этапе
суточное снижение массы тела должно составлять 0,5-1,5 кг, поскольку более высокий темп чреват
развитием побочных эффектов. Контроль диуреза считают менее точной методикой оценки лечения,
так как в этом случае не учитывают образования эндогенной воды, а также может быть затруднён подсчёт
принятой воды, в том числе полученной с пищей. Кроме того, возможны ошибки в определении объёма
выделенной мочи. Как правило, не учитывают потерю воды с дыханием, которая составляет 300-400 мл/сут,
а при частоте дыхания более 26 в минуту это значение удваивается.
Для безопасности терапии осуществляют измерение АД и пульса в положении лежа и в ортостатическом
положении. Снижение систолическогго АД более чем на 15 мм рт.ст. и повышение ЧСС на 15 в минуту
считают признаками гиповолемии.
Анализы крови при декомпенсации рекомендуют проводить каждые 3-4 сут. В первую очередь исследуют
содержание калия, креатинина и мочевины в крови. При избыточном темпе диуретической терапии ОЦК
снижается, и реабсорбция мочевины возрастает, развивается преренальная азотемия. Для диагностики
данного состояния рассчитывают соотношение мочевина/креатинин (в мг/дл). При гиповолемии этот
показатель превышает 20. Данные изменения бывают самым ранним и наиболее точным признаком
чрезмерной скорости диуреза, когда клинических проявлений снижения ОЦК ещё нет. При тяжёлом
состоянии умеренное (двукратное) повышение концентрации мочевины в крови допустимо при условии
стабильности АД, однако при дальнейшем росте содержания этого вещества в крови необходимо снижать
скорость диуреза. Уровень гематокрита и концентрация гемоглобина в крови не имеют значения в
мониторинге терапии диуретиками. Нередко у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточностью
отмечают повышение содержания мочевины и креатинина в крови при поступлении в стационар, что может
быть неверно истолковано как проявление патологии почек. Данные нарушения обусловлены снижением
сердечного выброса и перфузии почек (ложная гиповолемия), что сопровождается компенсаторным
повышением реабсорбции мочевины для увеличения осмоляльности плазмы крови. При низком почечном
кровотоке фильтрация нарушается, и концентрация креатинина в плазме крови растёт. При терапии (в том
числе диуретиками) увеличивается сердечный выброс и кровоснабжение почек и происходит нормализация
этих лабораторных показателей.
При активной диуретической терапии возможно формирование так называемой ранней рефрактерности. Это
состояние, характеризующееся быстрым снижением мочегонного эффекта, отмечают, как правило, у
тяжёлых пациентов. В основе ранней рефрактерности лежит снижение почечного кровотока, развивающееся
при назначении высоких доз диуретиков и/или вазодилататоров, что в сочетании с уменьшением
осмолярности плазмы крови вследствие потери ионов натрия
приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и повышению содержания
антидиуретического гормона в крови. В результате реабсорбция натрия возрастает, а выведение воды
уменьшается. Рефрактерность можно преодолеть путём увеличения дозы мочегонного препарата или
добавлением диуретика другого класса, блокирующего реабсорцию натрия на другом участке нефрона.
Данный подход получил название «метод последовательной блокады нефрона». Обычно к петлевым
диуретикам добавляют тиазидные. Возможна комбинация ЛС с использованием спиронолактона и/или
ацетазоламида. Поздняя рефрактерность формируется на этапе поддерживающей терапии, и её причина
заключается в гипертрофии клеток дистальных канальцев нефрона под влиянием альдостерона и,
следовательно, в повышенной реабсорбции натрия. Подходы к лечению такие же, как при ранней
рефрактерности.
Необходимо подчеркнуть, что на любом этапе лечения целый ряд факторов может привести к снижению
эффективности диуретической терапии. Основными из них считают несоблюдение режима малосолевой
диеты, гипонатриемию и гипокалиемию, применение НПВС.
Отёчно-асцитический синдром при циррозе печени
Цель терапии отёчно-асцитического синдрома при циррозе печени заключается в ежедневном снижении
массы тела на 0,5-1,5 кг в сутки. Более агрессивный подход сопряжен с риском гиповолемии, так как
обратная реабсорбция асцитической жидкости происходит медленно (около 700 мл/сут). При наличии
периферических отёков снижение массы тела может быть больше (до 2 кг в сутки). Другой важный
показатель эффективности лечения - объём живота (по нему можно прямо оценить уменьшение асцита).
Необходимо точно измерять данный показатель, т.е. накладывать измерительную ленту на одном и том же
уровне.
Следует также проводить мониторинг содержания калия в плазме крови, так как наиболее частый побочный
эффект спиронолактона - гиперкалиемия (антиальдостероновое действие). Гипонатриемия чаще появляется
при использовании петлевых диуретиков (для коррекции нарушения данные препараты временно
отменяют). Диагностику преренальной азотемии проводят по вышеуказанным принципам. В каждом случае
следует оценить пользу от агрессивного назначения диуретиков и риск осложнений (лечение которых может
быть труднее, чем терапия асцита). Энцефалопатия - частое осложнение гиповолемии, при котором
существует риск развития коматозного состояния, и по этой причине обязательно осуществляют
мониторинг концентрации мочевины и креатинина в крови.
15.9. ПРИНЦИПЫ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
ПРИ ГИПОКАЛИЕМИИ
Контроль концентрации калия в плазме крови - обязательный компонент оценки безопасности
диуретической терапии. В организме 98% калия содержится внутри клеток и только 2% - вне клеток,
поэтому содержание данного элемента в плазме крови служит довольно грубым ориентиром всех запасов
калия в организме. Доказано, что при снижении концентрации калия в плазме крови на 1 ммоль/л
(например, с 5 до 4 ммоль/л) возникает дефицит данного элемента в 100-200 мэкв, а при падении
содержания калия в крови с 3 ммоль/л до 2 ммоль/л нехватка составляет уже 200-400 мэкв. Исходя из этого,
рассчитывают количество калия, необходимое для восполнения дефицита:
мэкв = мг молекулярная масса элемента (молекулярная масса калия составляет 39).
Например, в 10 мл 3% раствора калия хлорида содержится приблизительно 9 мэкв калия (для сравнения, в
100 г кураги содержится около 25 мэкв данного элемента). Рекомендуют ограничивать суточное количество
калия, вводимого с заместительной целью, 100-150 мэкв, а скорость инфузии при внутривенном введении не
должна составлять более 40 мэкв/ч.
По общим правилам заместительную терапию проводят в случае отсутствия симптомов при содержании
калия в крови менее 3,5 мг/дл, при любых клинических проявлениях гипокалиемии, при концентрации калия
в крови менее 4 мг/дл у пациентов, принимающих дигоксин, глюкокортикостероиды, антиаритмические
препараты (особенно I и III классов), а также при таких сопутствующих заболеваниях, как сахарный диабет,
цирроз печени и сердечная недостаточность.
29. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ: КЛАССИФИКАЦИЯ,
ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ К
ПРИМЕНЕНИЮ, НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ.
Глюкокортикоиды — стероидные гормоны, синтезируемые корой надпочечников. Природные
глюкокортикоиды и их синтетические аналоги применяются в медицине при надпочечниковой
недостаточности. Кроме того, при некоторых заболеваниях используются противовоспалительные,
иммунодепрессивные, противоаллергические, противошоковые и другие свойства этих препаратов.
Начало применения глюкокортикоидов в качестве лекарственных средств ( ЛС) относится к 40-м гг. XX
века. Еще в конце 30-х гг. прошлого века было показано, что в коре надпочечников образуются
гормональные соединения стероидной природы. В 1937 г. из коры надпочечников был выделен
минералокортикоид дезоксикортикостерон, в 40-х гг. — глюкокортикоиды кортизон и гидрокортизон.
Широкий спектр фармакологических эффектов гидрокортизона и кортизона предопределил возможность их
использования в качестве ЛС. Вскоре был осуществлен их синтез.
Основным и наиболее активным глюкокортикоидом, образующимся в организме человека, является
гидрокортизон (кортизол), другие, менее активные, представлены кортизоном, кортикостероном, 11дезоксикортизолом, 11-дегидрокортикостероном.
Выработка гормонов надпочечников находится под контролем ЦНС и тесно связана с функцией гипофиза.
Адренокортикотропный гормон гипофиза (АКТГ, кортикотропин) является физиологическим стимулятором
коры надпочечников. Кортикотропин усиливает образование и выделение глюкокортикоидов. Последние, в
свою очередь, влияют на гипофиз, угнетая выработку кортикотропина и уменьшая, таким образом,
дальнейшую стимуляцию надпочечников (по принципу отрицательной обратной связи). Длительное
введение в организм глюкокортикоидов (кортизона и его аналогов) может привести к угнетению и атрофии
коры надпочечников, а также к угнетению образования не только АКТГ, но и гонадотропных и
тиреотропного гормонов гипофиза.
Практическое применение в качестве ЛС из естественных глюкокортикоидов нашли кортизон и
гидрокортизон. Кортизон, однако, чаще, чем другие глюкокортикоиды, вызывает побочные явления и, в
связи с появлением более эффективных и безопасных препаратов в настоящее время имеет ограниченное
применение. В медицинской практике используют естественный гидрокортизон или его эфиры
(гидрокортизона ацетат и гидрокортизона гемисукцинат).
Синтезирован целый ряд синтетических глюкокортикоидов, среди которых выделяют нефторированные
(преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) и фторированные (дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон,
флуметазон и др.) глюкокортикоиды. Эти соединения, как правило, более активны, чем природные
глюкокортикоиды, действуют в меньших дозах. Действие синтетических стероидов сходно с действием
природных кортикостероидов, но они обладают различным соотношением глюкокортикоидной и
минералокортикоидной активности. Более благоприятным соотношением между
глюкокортикоидной/противовоспалительной и минералокортикоидной активностью отличаются
фторированные производные. Так, противовоспалительная активность дексаметазона (по сравнению с
таковой гидрокортизона) выше в 30 раз, бетаметазона — в 25–40 раз, триамцинолона — в 5 раз, при этом
влияние на водно-солевой обмен минимально. Фторированные производные отличаются не только высокой
эффективностью, но и низкой абсорбцией при местном применении, т.е. меньшей вероятностью развития
системных побочных эффектов.
Механизм действия глюкокортикоидов на молекулярном уровне до конца не выяснен. Считают, что
действие глюкокортикоидов на клетки-мишени осуществляется, главным образом, на уровне регуляции
транскрипции генов. Оно опосредуется взаимодействием глюкокортикоидов со специфическими
глюкокортикоидными внутриклеточными рецепторами (альфа-изоформа). Эти ядерные рецепторы
способны связываться с ДНК и относятся к семейству лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции.
Рецепторы глюкокортикоидов обнаружены практически во всех клетках. В разных клетках, однако,
количество рецепторов варьирует, они также могут различаться по молекулярной массе, сродству к гормону
и другим физико-химическим характеристикам. При отсутствии гормона внутриклеточные рецепторы,
которые представляют собой цитозольные белки, неактивны и входят в состав гетерокомплексов,
включающих также белки теплового шока (heat shock protein, Hsp90 и Hsp70), иммунофилин с
молекулярной массой 56000 и др. Белки теплового шока способствуют поддержанию оптимальной
конформации гормоносвязывающего домена рецептора и обеспечивают высокое сродство рецептора к
гормону.
После проникновения через мембрану внутрь клетки глюкокортикоиды связываются с рецепторами, что
приводит к активации комплекса. При этом олигомерный белковый комплекс диссоциирует —
отсоединяются белки теплового шока (Hsp90 и Hsp70) и иммунофилин. В результате этого рецепторный
белок, входящий в комплекс в виде мономера, приобретает способность димеризоваться. Вслед за этим
образовавшиеся комплексы «глюкокортикоид + рецептор» транспортируются в ядро, где взаимодействуют с
участками ДНК, расположенными в промоторном фрагменте стероид-отвечающего гена — т.н.
глюкокортикоид-отвечающими элементами (glucocorticoid response element, GRE) и регулируют
(активируют или подавляют) процесс транскрипции определенных генов (геномный эффект). Это приводит
к стимуляции или супрессии образования м-РНК и изменению синтеза различных регуляторных белков и
ферментов, опосредующих клеточные эффекты.
Исследования последних лет показывают, что ГК-рецепторы взаимодействуют, кроме GRE, с различными
факторами транскрипции, такими как активаторный белок транскрипции (AP-1), ядерный фактор каппа В
(NF-kB) и др. Показано, что ядерные факторы AP-1 и NF-kB являются регуляторами нескольких генов,
принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, молекул адгезии,
протеиназ и др.
Кроме того, недавно открыт еще один механизм действия глюкокортикоидов, связанный с влиянием на
транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB — IkBa.
Однако ряд эффектов глюкокортикоидов (например быстрое ингибирование глюкокортикоидами секреции
АКТГ) развиваются очень быстро и не могут быть объяснены экспрессией генов (т.н. внегеномные эффекты
глюкокортикоидов). Такие свойства могут быть опосредованы нетранскрипторными механизмами, либо
взаимодействием с обнаруженными в некоторых клетках рецепторами глюкокортикоидов на
плазматической мембране. Полагают также, что эффекты глюкокортикоидов могут реализовываться на
разных уровнях в зависимости от дозы. Например, при низких концентрациях глюкокортикоидов (>1012
моль/л) проявляются геномные эффекты (для их развития требуется более 30 мин), при высоких —
внегеномные.
Глюкортикоиды вызывают множество эффектов, т.к. оказывают влияние на большинство клеток организма.
Они обладают противовоспалительным, десенсибилизирующим, противоаллергическим и
иммунодепрессивным действием, противошоковыми и антитоксическими свойствами.
Противовоспалительное действие глюкокортикоидов обусловлено многими факторами, ведущим из
которых является подавление активности фосфолипазы А2. При этом глюкокортикоиды действуют
опосредованно: они увеличивают экспрессию генов, кодирующих синтез липокортинов (аннексинов),
индуцируют продукцию этих белков, один из которых — липомодулин — ингибирует активность
фосфолипазы А2. Угнетение этого фермента приводит к подавлению либерации арахидоновой кислоты и
торможению образования ряда медиаторов воспаления — простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана,
фактора активации тромбоцитов и др. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают экспрессию гена,
кодирующего синтез ЦОГ-2, дополнительно блокируя образование провоспалительных простагландинов.
Кроме того, глюкокортикоиды улучшают микроциркуляцию в очаге воспаления, вызывают
вазоконстрикцию капилляров, уменьшают экссудацию жидкости. Глюкокортикоиды стабилизируют
клеточные мембраны, в т.ч. мембраны лизосом, предотвращая выход лизосомальных ферментов и снижая
тем самым их концентрацию в месте воспаления.
Таким образом, глюкокортикоиды влияют на альтеративную и экссудативную фазы воспаления,
препятствуют распространению воспалительного процесса.
Ограничение миграции моноцитов в очаг воспаления и торможение пролиферации фибробластов
обусловливают антипролиферативное действие. Глюкокортикоиды подавляют образование
мукополисахаридов, ограничивая тем самым связывание воды и белков плазмы в очаге ревматического
воспаления. Угнетают активность коллагеназы, препятствуя деструкции хрящей и костей при ревматоидном
артрите.
Противоаллергическое действие развивается в результате снижения синтеза и секреции медиаторов
аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и
других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления
пролиферации лимфоидной и соединительной ткани, уменьшения количества Т- и B-лимфоцитов, тучных
клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения
антителообразования, изменения иммунного ответа организма.
Характерной особенностью глюкокортикоидов является иммунодепрессивная активность. В отличие от
цитостатиков, иммунодепрессивные свойства глюкокортикоидов не связаны с митостатическим действием,
а являются результатом подавления разных этапов иммунной реакции: торможения миграции стволовых
клеток костного мозга и В-лимфоцитов, подавления активности Т- и B-лимфоцитов, а также угнетения
высвобождения цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, интерферона-гамма) из лейкоцитов и макрофагов. Кроме того,
глюкокортикоиды снижают образование и увеличивают распад компонентов системы комплемента,
блокируют Fc-рецепторы иммуноглобулинов, подавляют функции лейкоцитов и макрофагов.
Противошоковое и антитоксическое действие глюкокортикоидов связано с повышением АД (за счет
увеличения количества циркулирующих катехоламинов, восстановления чувствительности
адренорецепторов к катехоламинам и вазоконстрикции), активацией ферментов печени, участвующих в
метаболизме эндо- и ксенобиотиков.
Глюкокортикоиды оказывают выраженное влияние на все виды обмена: углеводный, белковый, жировой и
минеральный. Со стороны углеводного обмена это проявляется тем, что они стимулируют глюконеогенез в
печени, повышают содержание глюкозы в крови (возможна глюкозурия), способствуют накоплению
гликогена в печени. Влияние на белковый обмен выражается в угнетении синтеза и ускорении катаболизма
белков, особенно в коже, в мышечной и костной ткани. Это проявляется мышечной слабостью, атрофией
кожи и мышц, замедлением заживления ран. Эти ЛС вызывают перераспределение жира: повышают
липолиз в тканях конечностей, способствуют накоплению жира преимущественно в области лица
(лунообразное лицо), плечевого пояса, живота.
Глюкокортикоиды обладают минералокортикоидной активностью: задерживают в организме натрий и воду
за счет увеличения реабсорбции в почечных канальцах, стимулируют выведение калия. Эти эффекты более
характерны для природных глюкокортикоидов (кортизон, гидрокортизон), в меньшей степени — для
полусинтетических (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон). Преобладает минералокортикоидная
активность у флудрокортизона. У фторированных глюкокортикоидов (триамцинолон, дексаметазон,
бетаметазон) минералокортикоидная активность практически отсутствует.
Глюкокортикоиды снижают всасывание кальция в кишечнике, способствуют его выходу из костей и
повышают выведение кальция почками, в результате чего возможно развитие гипокальциемии,
гиперкальциурии, глюкокортикоидного остеопороза.
После приема даже одной дозы глюкокортикоидов отмечают изменения со стороны крови: снижение
количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов в периферической крови с одновременным
развитием нейтрофильного лейкоцитоза, повышением содержания эритроцитов.
При длительном применении глюкокортикоиды подавляют функцию системы гипоталамус — гипофиз —
надпочечники.
Глюкокортикоиды различаются по активности, фармакокинетическим параметрам (степень
всасывания, T1/2 и др.), способам применения.
Системные глюкокортикоиды можно разделить на несколько групп.
По происхождению они подразделяются на:
- природные (гидрокортизон, кортизон);
- синтетические (преднизолон, метилпреднизолон, преднизон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон).
По длительности действия глюкокортикоиды для системного применения можно разделить на три группы (в
скобках — биологический (из тканей) период полувыведения (T 1/2 биол.):
- глюкокортикоиды короткого действия (T1/2 биол. — 8–12 ч): гидрокортизон, кортизон;
- глюкокортикоиды средней продолжительности действия ( T1/2 биол. — 18–36 ч): преднизолон, преднизон,
метилпреднизолон;
- глюкокортикоиды длительного действия (T1/2 биол. — 36–54 ч): триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.
Продолжительность действия глюкокортикоидов зависит от пути/места введения, растворимости
лекарственной формы (мазипредон — водорастворимая форма преднизолона), вводимой дозы. После
приема внутрь или в/в введения продолжительность действия зависит от T1/2 биол., при в/м введении — от
растворимости лекарственной формы и T1/2 биол., после локальных инъекций — от растворимости
лекарственной формы и специфического пути/места введения.
При приеме внутрь глюкокортикоиды быстро и почти полностью всасываются из ЖКТ. Сmax в крови
отмечается через 0,5–1,5 ч. Глюкокортикоиды связываются в крови с транскортином
(кортикостероидсвязывающий альфа1-глобулин) и альбумином, причем природные глюкокортикоиды
связываются с белками на 90–97%, синтетические — на 40–60%. Глюкокортикоиды хорошо проникают
через гистогематические барьеры, в т.ч. через ГЭБ, проходят через плаценту. Фторированные производные
(в т.ч. дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон) через гистогематические барьеры проходят хуже.
Глюкокортикоиды подвергаются биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов
(глюкуронидов или сульфатов), которые выводятся преимущественно почками. Природные препараты
метаболизируются быстрее, чем синтетические, и имеют менее длительный период полувыведения.
Современные глюкокортикоиды представляют собой группу средств, широко применяющихся в
клинической практике, в т.ч. в ревматологии, пульмонологии, эндокринологии, дерматологии,
офтальмологии, оториноларингологии.
Основными показаниями к применению глюкокортикоидов являются коллагенозы, ревматизм,
ревматоидный артрит, бронхиальная астма, острый лимфобластный и миелобластный лейкоз,
инфекционный мононуклеоз, экзема и другие кожные болезни, различные аллергические заболевания. Для
терапии атопических, аутоиммунных заболеваний глюкокортикоиды являются базовыми патогенетическими
средствами. Применяют глюкокортикоиды также при гемолитической анемии, гломерулонефрите, остром
панкреатите, вирусном гепатите и заболеваниях органов дыхания (ХОБЛ в фазе обострения, острый
респираторный дистресс-синдром и др.). В связи с противошоковым эффектом глюкокортикоиды назначают
для профилактики и лечения шока (посттравматического, операционного, токсического, анафилактического,
ожогового, кардиогенного и др.).
Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов позволяет использовать их при трансплантации органов
и тканей для подавления реакции отторжения, а также при различных аутоиммунных заболеваниях.
Главный принцип глюкокортикоидной терапии — достижение максимального лечебного эффекта при
минимальных дозах. Режим дозирования подбирают строго индивидуально, в большей степени в
зависимости от характера заболевания, состояния больного и реакции на проводимое лечение, чем от
возраста или массы тела.
При назначении глюкокортикоидов необходимо учитывать их эквивалентные дозы: по
противовоспалительному эффекту 5 мг преднизолона соответствуют 25 мг кортизона, 20 мг гидрокортизона,
4 мг метилпреднизолона, 4 мг триамцинолона, 0,75 мг дексаметазона, 0,75 мг бетаметазона.
Различают 3 вида глюкокортикоидной терапии: заместительная, супрессивная, фармакодинамическая.
Заместительная терапия глюкокортикоидами необходима при надпочечниковой недостаточности. При
этом виде терапии используют физиологические дозы глюкокортикоидов, при стрессовых ситуациях
(например хирургическая операция, травма, острое заболевание) дозы увеличивают в 2–5 раз. При
назначении следует учитывать суточный циркадный ритм эндогенной секреции глюкокортикоидов: в 6–8 ч
утра назначают бóльшую (или всю) часть дозы. При хронической недостаточности коры надпочечников
(болезнь Аддисона) глюкокортикоиды могут применяться в течение всей жизни.
Супрессивная терапия глюкокортикоидами применяется при адреногенитальном синдроме — врожденной
дисфункции коры надпочечников у детей. При этом глюкокортикоиды используют в фармакологических
(супрафизиологических) дозах, что приводит к подавлению секреции АКТГ гипофизом и последующему
снижению повышенной секреции андрогенов надпочечниками. Бóльшую (2/3) часть дозы назначают на
ночь, чтобы, по принципу отрицательной обратной связи, предотвратить пик выброса АКТГ.
Фармакодинамическая терапия используется наиболее часто, в т.ч. при лечении воспалительных и
аллергических заболеваний.
Можно выделить несколько разновидностей фармакодинамической терапии: интенсивную, лимитирующую,
долговременную.
Интенсивная фармакодинамическая терапия: применяют при острых, угрожающих жизни состояниях,
глюкокортикоиды вводят в/в, начиная с больших доз (5 мг/кг — сутки); после выхода больного из острого
состояния (1–2 дня) глюкокортикоиды отменяют сразу, одномоментно.
Лимитирующая фармакодинамическая терапия: назначают при подострых и хронических процессах, в
т.ч. воспалительных (системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматическая полимиалгия,
бронхиальная астма тяжелого течения, гемолитическая анемия, острый лейкоз и др.). Длительность терапии
составляет, как правило, несколько месяцев, глюкокортикоиды применяют в дозах, превышающих
физиологические (2–5 мг/кг/сут), с учетом циркадного ритма.
Для уменьшения угнетающего влияния глюкокортикоидов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую
систему предложены разные схемы прерывистого назначения глюкокортикоидов:
- альтернирующая терапия — используют глюкокортикоиды короткой/средней продолжительности
действия (преднизолон, метилпреднизолон), однократно, утром (около 8 ч), каждые 48 ч;
- интермиттирующая схема — глюкокортикоиды назначают короткими курсами (3–4 дня) с 4-дневными
перерывами между курсами;
- пульс-терапия — быстрое в/в введение большой дозы препарата (не менее 1 г) — для неотложной
терапии. Препарат выбора для пульс-терапии — метилпреднизолон (лучше других поступает в воспаленные
ткани и реже вызывает побочные эффекты).
Долговременная фармакодинамическая терапия: применяют при лечении заболеваний с хроническим
течением. Глюкокортикоиды назначают внутрь, дозы превосходят физиологические (2,5–10 мг/сут),
терапию назначают в течение нескольких лет, отмена глюкокортикоидов при этом виде терапии проводится
очень медленно.
Дексаметазон и бетаметазон не применяют для длительной терапии, поскольку при самом сильном и
длительном, по сравнению с другими глюкокортикоидами, противовоспалительным действии они вызывают
и самые выраженные побочные эффекты, в т.ч. угнетающее действие на лимфоидную ткань и
кортикотропную функцию гипофиза.
Во время лечения возможен переход от одного вида терапии к другому.
Глюкокортикоиды применяют внутрь, парентерально, интра- и периартикулярно, ингаляционно,
интраназально, ретро- и парабульбарно, в виде глазных и ушных капель, наружно в виде мазей, кремов,
лосьонов и др.
Например, при ревматических заболеваниях глюкокортикоиды применяют для системной, местной или
локальной (интраартикулярно, периартикулярно, наружно) терапии. При бронхообструктивных
заболеваниях особо важное значение имеют ингаляционные глюкокортикоиды.
Глюкокортикоиды являются эффективными терапевтическими средствами во многих случаях. Необходимо,
однако, учитывать, что они могут вызывать ряд побочных эффектов, в том числе симптомокомплекс
Иценко-Кушинга (задержка натрия и воды в организме с возможным появлением отеков, потеря калия,
повышение АД), гипергликемию вплоть до сахарного диабета (стероидный диабет), замедление процессов
регенерации тканей, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление
пищеварительного тракта, прободение нераспознанной язвы, геморрагический панкреатит, понижение
сопротивляемости организма к инфекциям, гиперкоагуляцию с риском тромбоза, появление угрей,
лунообразного лица, ожирения, нарушения менструального цикла и др. При приеме глюкокортикоидов
отмечается усиленное выведение кальция и остеопороз (при длительном приеме глюкокортикоидов в дозах
более 7,5 мг/сут — в эквиваленте по преднизолону — возможно развитие остеопороза длинных трубчатых
костей). Профилактику стероидного остеопороза осуществляют препаратами кальция и витамина D с
момента начала приема глюкокортикоидов. Наиболее выраженные изменения в костно-мышечной системе
отмечаются в первые 6 мес лечения. Одним из опасных осложнений является асептический некроз костей,
поэтому необходимо предупреждать пациентов о возможности его развития и при появлении «новых»
болей, особенно в плечевом, тазобедренном и коленном суставах, необходимо исключать асептический
некроз кости. Глюкокортикоиды вызывают изменения со стороны крови: лимфопения, моноцитопения,
эозинопения, снижение количества базофилов в периферической крови, развитие нейтрофильного
лейкоцитоза, повышение содержания эритроцитов. Возможны также нервные и психические расстройства:
инсомния, возбуждение (с развитием в некоторых случаях психоза), эпилептиформные судороги, эйфория.
При длительном применении глюкокортикоидов следует учитывать вероятное угнетение функции коры
надпочечников (не исключена атрофия) с подавлением биосинтеза гормонов. Введение кортикотропина
одновременно с глюкокортикоидами предотвращает атрофию надпочечников.
Частота и сила побочных явлений, вызываемых глюкокортикоидами, могут быть выражены в разной
степени. Побочные эффекты, как правило, являются проявлением собственно глюкокортикоидного действия
этих ЛС, но в степени, превышающей физиологическую норму. При правильном подборе дозы, соблюдении
необходимых мер предосторожности, постоянном наблюдении за ходом лечения частоту развития побочных
явлений можно значительно снизить.
Для предупреждения нежелательных эффектов, связанных с применением глюкокортикоидов, следует,
особенно при длительном лечении, тщательно наблюдать за динамикой роста и развития у детей,
периодически проводить офтальмологическое обследование (для выявления глаукомы, катаракты и др.),
регулярно контролировать функцию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, содержание глюкозы в
крови и моче (особенно у больных сахарным диабетом), проводить контроль АД, ЭКГ, электролитного
состава крови, контроль за состоянием ЖКТ, костно-мышечной системы, контроль за развитием
инфекционных осложнений и др.
Большинство осложнений при лечении глюкокортикоидами поддаются лечению и проходят после
отмены ЛС. К необратимым побочным эффектам глюкокортикоидов относят задержку роста у детей
(возникает при лечении глюкокортикоидами в течение более 1,5 лет), субкапсулярную катаракту
(развивается при наличии семейной предрасположенности), стероидный диабет.
Резкая отмена глюкокортикоидов может вызвать обострение процесса — синдром отмены, особенно при
прекращении длительной терапии. В связи с этим, лечение должно заканчиваться постепенным
уменьшением дозы. Тяжесть синдрома отмены зависит от степени сохранности функции коры
надпочечников. В легких случаях синдром отмены проявляется повышением температуры тела, миалгией,
артралгией, недомоганием. В тяжелых случаях, особенно при сильном стрессе, может развиться
аддисонический криз (сопровождающийся рвотой, коллапсом, судорогами).
В связи с побочными эффектами глюкокортикоиды применяются только при наличии четких показаний и
под тщательным врачебным контролем. Противопоказания для назначения глюкокортикоидов являются
относительными. В неотложных ситуациях единственным противопоказанием для кратковременного
системного применения глюкокортикоидов является гиперчувствительность. В остальных случаях при
планировании длительной терапии противопоказания должны приниматься во внимание.
Глюкокортикоиды противопоказаны при тяжелой артериальной гипертензии, болезни Иценко-Кушинга,
беременности (возможно угнетение развития надпочечников у плода), недостаточности кровообращения III
стадии, остром эндокардите, психозе, нефрите, остеопорозе, язвенной болезни желудка и
двенадцатиперстной кишки, после недавно перенесенных операций, при сифилисе, активных формах
туберкулеза (при отсутствии специфического лечения), при сахарном диабете, аллергических реакциях на
глюкокортикоиды (в т.ч. в анамнезе). Применение системных глюкокортикоидов у детей возможно только
по абсолютным показаниям (возможна задержка роста). Препараты, содержащие глюкокортикоиды (мази,
капли), не должны применяться при вирусных заболеваниях глаз и кожи, так как в связи с угнетением
процессов регенерации возможно образование распространенных язв (в глазной практике вплоть до
прободения роговицы). При грибковых и паразитарных поражениях кожи также не следует применять мази,
содержащие глюкокортикоиды, если в них не добавлены противогрибковые или противопаразитарные
средства.
Терапевтические и токсические эффекты глюкокортикоидов снижают — индукторы микросомальных
ферментов печени, усиливают — эстрогены и пероральные противозачаточные средства. Гликозиды
наперстянки, диуретики (вызывающие дефицит калия), амфотерицин B, ингибиторы карбоангидразы
повышают вероятность аритмий и гипокалиемии. Алкоголь и НПВС повышают риск эрозивно-язвенных
поражений или кровотечений в ЖКТ. Иммунодепрессанты увеличивают вероятность развития
инфекций. Глюкокортикоиды ослабляют гипогликемическую активность противодиабетических средств и
инсулина, натрийуретическую и диуретическую — мочегонных, антикоагулянтную и
фибринолитическую — производных кумарина и индандиона, гепарина, стрептокиназы и урокиназы,
активность вакцин (из-за снижения выработки антител), снижают концентрацию в крови салицилатов,
мексилетина. При применении преднизолона и парацетамола повышается риск гепатотоксичности.
Известны пять ЛС, подавляющих секрецию кортикостероидов корой надпочечников (ингибиторы синтеза и
действия кортикостероидов): митотан, метирапон, аминоглутетимид, кетоконазол, трилостан.
Аминоглутетимид, метирапон и кетоконазол подавляют синтез стероидных гормонов вследствие
ингибирования гидроксилаз (изоферменты цитохрома P450), принимающих участие в биосинтезе. Все
три ЛС обладают специфичностью, т.к. действуют на разные гидроксилазы. Эти препараты могут вызвать
острую надпочечниковую недостаточность, поэтому их следует применять в строго определенных дозах и
при тщательном наблюдении за состоянием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы пациента.
Аминоглутетимид ингибирует 20,22-десмолазу, катализирующую начальную (лимитирующую) стадию
стероидогенеза — превращение холестерина в прегненолон. В результате нарушается продукция всех
стероидных гормонов. Кроме того, аминоглутетимид ингибирует 11-бета-гидроксилазу, а также ароматазу.
Кетоконазол применяется в основном как противогрибковое средство. Однако в более высоких дозах он
ингибирует несколько ферментов цитохрома Р450, вовлеченных в стероидогенез, в т.ч. 17-альфагидроксилазу, а также 20,22-десмолазу и блокирует, таким образом, стероидогенез во всех тканях. Согласно
некоторым данным, кетоконазол является наиболее эффективным ингибитором стероидогенеза при болезни
Кушинга. Однако целесообразность применения кетоконазола при избыточной продукции стероидных
гормонов требует дальнейшего исследования.
К антагонистам глюкокортикоидных рецепторов относится мифепристон. Мифепристон — антагонист
прогестероновых рецепторов, в больших дозах блокирует глюкокортикоидные рецепторы, препятствует
угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (по механизму отрицательной обратной
связи) и приводит к вторичному усилению секреции АКТГ и кортизола.
Одной из важнейших областей клинического применения глюкокортикоидов является патология различных
отделов дыхательного тракта.
Показаниями для назначения системных глюкокортикоидов при заболеваниях органов дыхания являются
бронхиальная астма, ХОБЛ в фазе обострения, пневмония тяжелого течения, интерстициальные болезни
легких, острый респираторный дистресс-синдром.
После того, как в конце 40-х годов XX века были синтезированы глюкокортикоиды системного действия
(пероральные и инъекционные формы), их сразу же стали применять для лечения тяжелой бронхиальной
астмы. Несмотря на хороший терапевтический эффект, применение глюкокортикоидов при бронхиальной
астме ограничивалось развитием осложнений — стероидного васкулита, системного остеопороза, сахарного
диабета (стероидный диабет). Местные формы глюкокортикоидов стали применяться в клинической
практике лишь спустя некоторое время — в 70-е гг. XX века. Публикация об успешном использовании
первого топического глюкокортикоида — беклометазона (беклометазона дипропионат) — для лечения
аллергического ринита относится к 1971 г. В 1972 г. появилось сообщение об использовании топической
формы беклометазона для лечения бронхиальной астмы.
Ингаляционные глюкокортикоиды являются базисными препаратами при лечении всех патогенетических
вариантов бронхиальной астмы персистирующего течения, применяются при ХОБЛ средней тяжести и
тяжелого течения (со спирографически подтвержденным ответом на лечение).
К ингаляционным глюкокортикоидам относятся беклометазон, будесонид, флутиказон, мометазон,
триамцинолон. Ингаляционные глюкокортикоиды отличаются от системных по фармакологическим
свойствам: высокая аффинность к ГК-рецепторам (действуют в минимальных дозах), сильное местное
противовоспалительное действие, низкая системная биодоступность (пероральная, легочная), быстрая
инактивация, короткий T1/2 из крови. Ингаляционные глюкокортикоиды угнетают все фазы воспаления в
бронхах и снижают их повышенную реактивность. Очень важное значение имеет их способность понижать
бронхиальную секрецию (уменьшать объем трахеобронхиального секрета) и потенцировать действие бета 2адреномиметиков. Применение ингаляционных форм глюкокортикоидов позволяет уменьшить потребность
в таблетированных глюкокортикоидах. Важной характеристикой ингаляционных глюкокортикоидов
является терапевтический индекс — соотношение местной противовоспалительной активности и
системного действия. Из ингаляционных глюкокортикоидов наиболее благоприятный терапевтический
индекс имеет будесонид.
Одним из факторов, определяющих эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикоидов,
являются системы для их доставки в дыхательные пути. В настоящее время для этой цели используются
дозированные и порошковые ингаляторы (турбухалер и др.), небулайзеры.
При правильном выборе системы и техники ингаляции системные побочные эффекты ингаляционных
глюкокортикоидов незначительны ввиду низкой биодоступности и быстрой метаболической активации
этих ЛС в печени. Следует иметь в виду, что все существующие ингаляционные глюкокортикоиды в той
или иной степени всасываются в легких. Местные побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов,
особенно при длительном применении, заключаются в возникновении ротоглоточного кандидоза (у 5–25%
больных), реже — кандидоза пищевода, дисфонии (у 30–58% больных), кашля.
Показано, что ингаляционные глюкокортикоиды и бета-адреномиметики длительного действия (салметерол,
формотерол) обладают синергическим эффектом. Это обусловлено стимуляцией биосинтеза бета 2адренорецепторов и повышением их чувствительности к агонистам под влиянием глюкокортикоидов. В
связи с этим при лечении бронхиальной астмы эффективными являются комбинированные препараты,
предназначенные для длительной терапии, но не для купирования приступов — например фиксированная
комбинация салметерол/флутиказон или формотерол/будесонид.
Ингаляции глюкокортикоидами противопоказаны при грибковых поражениях дыхательных путей,
туберкулезе, беременности.
В настоящее время для интраназального применения в клинической практике используют беклометазона
дипропионат, будесонид, флутиказон, мометазона фуроат. Кроме того, лекарственные формы в виде
назальных аэрозолей существуют для флунизолида и триамцинолона, но в России они сейчас не
применяются.
Назальные формы глюкокортикоидов эффективны при лечении неинфекционных воспалительных
процессов в полости носа, рините, в т.ч. медикаментозном, профессиональном, сезонном
(интермиттирующем) и круглогодичном (персистирующем) аллергическом рините, для предотвращения
рецидива образования полипов в полости носа после их удаления. Топические глюкокортикоиды
характеризуются относительно поздним началом действия (12–24 ч), медленным развитием эффекта —
проявляется к 3-му дню, достигает максимума на 5–7-й день, иногда — через несколько недель. Наиболее
быстро начинает действовать мометазон (12 ч).
Современные интраназальные глюкокортикоиды хорошо переносятся, при применении в рекомендуемых
дозах системные (часть дозы всасывается со слизистой оболочки полости носа и попадает в системный
кровоток) эффекты минимальны. Среди местных побочных эффектов у 2–10% пациентов в начале лечения
отмечаются носовые кровотечения, сухость и жжение в носу, чиханье и зуд. Возможно, эти побочные
эффекты являются следствием раздражающего действия пропеллента. Описаны единичные случаи
перфорации носовой перегородки при применении интраназальных глюкокортикоидов.
Интраназальное применение глюкокортикоидов противопоказано при геморрагическом диатезе, а также при
повторных носовых кровотечениях в анамнезе.
Таким образом, глюкокортикоиды (системные, ингаляционные, назальные) получили широкое применение в
пульмонологии и оториноларингологии. Это обусловлено способностью глюкокортикоидов купировать
основные симптомы заболеваний лор-органов и органов дыхания, а при персистирующем течении
процесса — существенно пролонгировать межприступный период. Очевидное преимущество применения
топических лекарственных форм глюкокортикоидов заключается в возможности минимизировать
системные побочные эффекты, повысив, таким образом, эффективность и безопасность терапии.
В 1952 г. Sulzberger и Witten впервые сообщили об успешном применении 2,5% гидрокортизоновой мази для
наружного лечения кожного дерматоза. Природный гидрокортизон — исторически первый глюкокортикоид,
примененный в дерматологической практике, впоследствии он стал стандартом для сравнения силы разных
глюкокортикоидов. Гидрокортизон, однако, недостаточно эффективен, особенно при тяжелых дерматозах,
вследствие относительно слабого связывания со стероидными рецепторами клеток кожи и медленного
проникновения через эпидермис.
Позже глюкокортикоиды нашли широкое применение в дерматологии для лечения различных заболеваний
кожи неинфекционной природы: атопический дерматит, псориаз, экзема, красный плоский лишай и другие
дерматозы. Они оказывают местное противовоспалительное, противоаллергическое действие, устраняют зуд
(применение при зуде обосновано только в случае, если он вызван воспалительным процессом).
Топические глюкокортикоиды отличаются друг от друга по химической структуре, а также по силе местного
противовоспалительного действия.
Создание галогенированных соединений (включение в молекулу галогенов — фтора или хлора) позволило
увеличить противовоспалительный эффект и уменьшить системное побочное действие при местном
применении вследствие меньшей абсорбции ЛС. Наиболее низкой всасываемостью при аппликации на кожу
отличаются соединения, содержащие в своей структуре два атома фтора — флуметазон, флуоцинолона
ацетонид и др.
Согласно Европейской классификации (Niedner, Schopf, 1993) по потенциальной активности местных
стероидов выделяют 4 класса:
- слабые (класс I) — гидрокортизон 0,1–1%, преднизолон 0,5%, флуоцинолона ацетонид 0,0025%;
- средней силы (класс II) — алклометазон 0,05%, бетаметазона валерат 0,025%, триамцинолона ацетонид
0,02%, 0,05%, флуоцинолона ацетонид 0,00625% и др.;
- сильные (класс III) — бетаметазона валерат 0,1%, бетаметазона дипропионат 0,025%, 0,05%,
гидрокортизона бутират 0,1%, метилпреднизолона ацепонат 0,1%, мометазона фуроат 0,1%, триамцинолона
ацетонид 0,025%, 0,1%, флутиказон 0,05%, флуоцинолона ацетонид 0,025% и др.
- очень сильные (класс III) — клобетазола пропионат 0,05% и др.
Наряду с повышением терапевтического действия при использовании фторированных глюкокортикоидов
увеличивается и частота развития побочных явлений. Наиболее частыми среди местных побочных явлений
при применении сильных глюкокортикоидов являются атрофия кожи, телеангиэктазии, стероидные акне,
стрии, инфекции кожи. Вероятность развития как местных, так и системных побочных эффектов возрастает
при нанесении на обширные поверхности и длительном использовании глюкокортикоидов. Из-за развития
побочных эффектов применение фторсодержащих глюкокортикоидов ограничено при необходимости
длительного использования, а также в педиатрической практике.
В последние годы путем модификации молекулы стероида получены местные глюкокортикоиды нового
поколения, которые не содержат атомов фтора, но при этом характеризуются высокой эффективностью и
хорошим профилем безопасности (например мометазон в виде фуроата — синтетический стероид, который
начал выпускаться с 1987 г. в США, метилпреднизолона ацепонат, который применяется в практике с 1994
г.).
Терапевтический эффект топических глюкокортикоидов зависит также от применяемой лекарственной
формы. Глюкокортикоиды для местного применения в дерматологии выпускаются в форме мазей, кремов,
гелей, эмульсий, лосьонов и др. Способность к проникновению в кожу (глубина проникновения) убывает в
следующем порядке: жирная мазь>мазь>крем>лосьон (эмульсия). При хронической сухости кожи
проникновение глюкокортикоидов в эпидермис и дерму затруднено, поэтому при дерматозах,
сопровождающихся повышенной сухостью и шелушением кожи, лихенизацией целесообразнее применять
мази, т.к. увлажнение рогового слоя эпидермиса мазевой основой в несколько раз увеличивает
проникновение ЛС в кожу. При острых процессах с выраженным мокнутием целесообразнее назначать
лосьоны, эмульсии.
Поскольку глюкокортикоиды для местного применения снижают сопротивляемость кожи и слизистых
оболочек, что может привести к развитию суперинфекции, при вторичном инфицировании целесообразно
сочетание в одной лекарственной форме глюкокортикоида с антибиотиком, например крем и мазь Белогент
(бетаметазон + гентамицин), аэрозоли Оксикорт (гидрокортизон + окситетрациклин) и Полькортолон ТС
(триамцинолон + тетрациклин) и др., или с антибактериальным и противогрибковым средством, например
Акридерм ГК (бетаметазон + клотримазол + гентамицин).
Топические глюкокортикоиды применяют при лечении таких осложнений хронической венозной
недостаточности (ХВН), как трофические нарушения кожи, варикозная экзема, гемосидероз, контактный
дерматит и др. Их использование обусловлено подавлением воспалительных и токсико-аллергических
реакций в мягких тканях, возникающих при тяжелых формах ХВН. В отдельных случаях местные
глюкокортикоиды используют для подавления сосудистых реакций, возникающих во время
флебосклерозирующего лечения. Наиболее часто для этого используются мази и гели, содержащие
гидрокортизон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон, флуоцинолона ацетонид, мометазона фуроат и др.
Применение глюкокортикоидов в офтальмологии основано на их местном противовоспалительном,
противоаллергическом, противозудном действии. Показаниями к назначению глюкокортикоидов являются
воспалительные заболевания глаза неинфекционной этиологии, в т.ч. после травм и операций — ирит,
иридоциклит, склерит, кератит, увеит и др. С этой целью используются: гидрокортизон, бетаметазон,
дезонид, триамцинолон и др. Наиболее предпочтительно применение местных форм (глазные капли или
суспензия, мази), в тяжелых случаях — субъконъюнктивальные инъекции. При системном (парентерально,
внутрь) использовании глюкокортикоидов в офтальмологии следует помнить о высокой вероятности (75%)
развития стероидной катаракты при ежедневном использовании в течение нескольких месяцев
преднизолона в дозе более 15 мг (а также эквивалентных доз других препаратов), при этом риск возрастает с
увеличением длительности лечения.
Глюкокортикоиды противопоказаны при острых инфекционных заболеваниях глаз. При необходимости,
например при бактериальных инфекциях, используют комбинированные препараты, содержащие в своем
составе антибиотики, такие как капли глазные/ушные Софрадекс (дексаметазон + фрамицетин +
грамицидин) и др. Комбинированные препараты, в состав которых входят ГК и антибиотики, широко
используются в офтальмологической и оториноларингологической практике. В офтальмологии — для
лечения воспалительных и аллергических заболеваний глаз при наличии сопутствующей или подозреваемой
бактериальной инфекции, например при некоторых видах конъюнктивита, в послеоперационном периоде. В
оториноларингологии — при наружном отите; рините, осложненном вторичной инфекцией и пр. Следует
иметь в виду, что один и тот же флакон препарата не рекомендуется использовать для лечения отита, ринита
и заболеваний глаз во избежание распространения инфекции.
30. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
ПРЕПАРАТОВ: КЛАССИФИКАЦИЯ, ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ, НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ.
Воспаление - один из патологических процессов, характеризующих многочисленные заболевания. С
общебиологической точки зрения это защитно-приспособительная реакция, однако в клинической практике
воспаление всегда рассматривают в качестве патологического симптомокомплекса.
Противовоспалительные препараты - группа ЛС, применяемых для лечения заболеваний, в основе которых
лежит воспалительный процесс. В зависимости от химического строения и особенностей механизма
действия противовоспалительные средства подразделяют на следующие группы:
• стероидные противовоспалительные ЛС - глюкокортикоиды;
• НПВС;
• базисные, медленно действующие противовоспалительные средства.
В этой главе также будет рассмотрена клиническая фармакология парацетамола. Этот препарат не относят к
противовоспалительным ЛС, но он обладает обезболивающим и жаропонижающим эффектами.
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
По химическому строению НПВС - производные слабых органических кислот. Эти препараты,
соответственно, обладают сходными фармакологическими эффектами.
Классификация современных НПВС по химическому строению представлена в табл. 25-1.
Однако клиническое значение имеет классификация НПВС, основанная на их селективности в отношении
изоформ ЦОГ, представленная в табл. 25-2.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
К основным фармакологическим эффектам НПВС относят:
• противовоспалительный эффект;
• обезболивающий (анальгетический) эффект
• жаропонижающий (антипиретический) эффект.
Таблица 25-1. Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов по химическому
строению
Таблица 252. Классификация нестероидных противовоспалительных препаратов, основанная на селективности в
отношении циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2
Арахидоновая кислота, образующаяся из мембранных фосфолипидов под влиянием фермента фосфолипазы
А2, с одной стороны - источник медиаторов воспаления (провоспалительных простагландинов и
лейкотриенов), а с другой - из неё синтезируется ряд биологически активных веществ, участвующих в
физиологических процессах организма (простациклин, тромбоксан А2, гастропротекторные и
вазодилатирующие простагландины и др.). Таким образом, метаболизм арахидоновой кислоты
осуществляется по двум путям (рис. 25-1):
• циклооксигеназный путь, в результате которого из арахидоновой кислоты под влиянием циклооксигеназы
образуются простагландины, в том числе простациклин и тромбоксан А2;
• липооксигеназный путь, в результате которого из арахидоновой кислоты под влиянием липооксигеназы
образуются лейкотриены.
Простагландины - основные медиаторы воспаления. Они вызывают следующие биологические эффекты:
• сенсибилизируют ноцицепторы к медиаторам боли (гистамин, брадикинин) и понижают порог болевой
чувствительности;
• повышают чувствительность сосудистой стенки к другим медиаторам воспаления (гистамин, серотонин),
вызывая локальное расширение сосудов (покраснение), увеличение сосудистой проницаемости (отёк);
• повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию вторичных
пирогенов (ИЛ-1 и др.), образующихся под влиянием микроорганизмов (бактерии, вирусы, грибки,
простейшие) и их токсинов.
Таким образом, в основе общепризнанной концепции механизма анальгетического, антипиретического и
противовоспалительного эффектов НПВС лежит угнетение синтеза прововоспалительных простагландинов
путём ингибирования циклооксигеназы.
Установлено существование как минимум двух изоферментов циклооксигеназы - ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (табл. 253). ЦОГ-1 - изоформа циклооксигеназы, экспрессирующаяся в нормальных условиях и ответственная за
синтез простаноидов (простагландинов, простациклина, тромбоксана А 2), участвующих в регуляции
физиологических функций организма (гастропротекция, агрегация тромбоцитов, состояние почечного
кровотока, тонус матки, сперматогенез и др.). ЦОГ-2 - индуцированная изоформа циклооксигеназы,
участвующая в синтезе провоспалительных простагландинов. Экспрессия гена ЦОГ-2 стимулируется в
мигрирующих и других клетках медиаторами воспаления - цитокинами. Анальгетический,
антипиретический и противовоспалительный эффекты НПВС обусловлены ингибированием ЦОГ-2, тогда
как нежелательные лекарственные реакции (ульцерогенность, геморрагический синдром, бронхоспазм,
токолитический эффект) обусловлены ингибированием ЦОГ-1.
Было выявлено, что трёхмерные структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 сходны, однако всё же отмечают «мелкие»
различия (табл. 25-3). Так, ЦОГ-2 имеет «гидрофильный» и «гидрофобный» карманы (каналы), в отличие от
ЦОГ-1, в структуре которой имеется лишь «гидрофобный» карман. Этот факт позволил разработать ряд ЛС,
высокоселективно ингибирующих ЦОГ-2 (см. табл. 25-2). Молекулы этих ЛС имеют такую структуру, что
своей гидрофильной частью они связываются с «гидрофильным» карманом, а гидрофобной частью - с
«гидрофобным» карманом циклооксигеназы. Таким образом, они способны связываться лишь с ЦОГ-2,
имеющей и «гидрофильный», и «гидрофобный» карманы, в то время как большинство других НПВС,
взаимодействуя лишь с «гидрофобным» карманом, связываются как с ЦОГ-2, так и с ЦОГ-1.
Известно о существовании и других механизмов противовоспалительного действия НПВС:
• установлено, что анионные свойства НПВС позволяют им проникать в бислой фосфолипидных мембран
иммунокомпетентных клеток и непосредственно влиять на взаимодействие белков, предотвращая
клеточную активацию в ранних стадиях воспаления;
• НПВС повышают уровень внутриклеточного кальция в Т-лимфоцитах, который способствует увеличению
пролиферации и синтеза ИЛ-2;
• НПВС прерывают активацию нейтрофилов на уровне G-белка. По противовоспалительной активности
НПВС можно расположить в следующей очерёдности: индометацин - флурбипрофен - диклофенак пироксикам - кетопрофен - напроксен - фенилбутазон - ибупрофен - метамизол - ацетилсалициловая
кислота.
Большим анальгетическим, чем противовоспалительным, эффектом обладают те НПВС, которые вследствие
своей химической структуры нейтральны, меньше накапливаются в воспалительной ткани, быстрее
проникают через ГЭБ и подавляют в ЦНС ЦОГ, а также влияют на таламические центры болевой
чувствительности. Отмечая центральный обезболивающий эффект НПВС, нельзя исключить и их
периферического действия, связанного с антиэкссудативным эффектом, который уменьшает накопление
медиаторов боли и механическое давление на болевые рецепторы в тканях.
Антиагрегантный эффект НПВС обусловлен блокированием синтеза тромбоксана А2. Так,
ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует ЦОГ-1 в тромбоцитах. При приёме разовой дозы
препарата клинически значимое снижение агрегации тромбоцитов у больного наблюдается в течение 48 ч и
более, что значительно превышает время её выведения из организма. Восстановление агрегационной
способности после необратимого ингибирования ЦОГ-1 ацетилсалициловой кислотой происходит, видимо,
за счёт появления в кровяном русле новых популяций тромбоцитов. Однако большинство НПВС обратимо
ингибирует ЦОГ-1, и поэтому по мере снижения их концентрации в крови наблюдают восстановление
агрегационной способности циркулирующих в сосудистом русле тромбоцитов.
НПВС обладают умеренным десенсибилизирующим действием, связанным со следующими механизмами:
• ингибированием простагландинов в очаге воспаления и лейкоцитах, которое приводит к снижению
хемотаксиса моноцитов;
• снижением образования гидрогептанотриеновой кислоты (уменьшает хемотаксис Т-лимфоцитов,
эозинофилов и полиморфноядерных лейкоцитов в очаге воспаления);
• торможением бласттрансформации (деления) лимфоцитов вследствие блокады образования
простагландинов.
Наиболее выражен десенсибилизирующий эффект у индометацина, мефенамовой кислоты, диклофенака и
ацетилсалициловой кислоты.
Фармакокинетика
Общее свойство НПВС - достаточно высокая абсорбция и биодоступность при пероральном приёме (табл.
25-4). Лишь ацетилсалициловая кислота и диклофенак имеют биодоступность на уровне 30-70%, несмотря
на высокую степень абсорбции.
Период полувыведения для большинства НПВС составляет 2-4 ч. Однако длительно циркулирующие в
организме препараты, например фенилбутазон и пироксикам, можно назначать 1-2 раза в сутки. Всем
НПВС, за исключением ацетилсалициловой кислоты, присуща высокая степень связывания с белками
плазмы крови (90-99%), что при взаимодействии с другими ЛС может привести к изменению концентрации
их свободных фракций в плазме крови.
НПВС метаболизируются, как правило, в печени, их метаболиты экскретируются почками. Продукты
метаболизма НПВС обычно не обладают фармакологической активностью.
Фармакокинетику НПВС описывают как двухкамерную модель, где одна из камер - ткани и синовиальная
жидкость. Терапевтический эффект препаратов при суставных синдромах в определённой степени
связывают со скоростью накопления и величиной концентрации НПВС в синовиальной жидкости, которая
возрастает постепенно и сохраняется значительно дольше, чем в крови после прекращения применения
препарата. Однако прямой корреляции между концентрацией их в крови и синовиальной жидкости не
отмечают.
Некоторые НПВС (индометацин, ибупрофен, напроксен) элиминируются из организма на 10-20% в
неизменённом виде, в связи с чем состояние выделительной функции почек может существенно изменять их
концентрацию и конечный клинический эффект. Скорость выведения НПВС зависит от величины введённой
дозы и рН мочи. Поскольку многие препараты этой группы - слабые органические кислоты, они быстрее
выводятся при щелочной реакции мочи, чем при кислой.
Таблица 25-4. Фармакокинетика некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов
Показания к применению
В качестве патогенетической терапии НПВС назначают при синдроме воспаления (мягких тканей, опорнодвигательного аппарата, после операций и травм, при ревматизме, неспецифических поражениях миокарда,
лёгких, паренхиматозных органов, первичной дисменорее, аднексите, проктите и т.д). НПВС также широко
используют при симптоматической терапии болевого синдрома различного генеза, а также при
лихорадочных состояниях.
Побочные эффекты и противопоказания к назначению
Существенное ограничение при выборе НПВС - осложнения со стороны ЖКТ. В этом плане все побочные
эффекты НПВС условно подразделяют на несколько основных категорий [Lichtenstein D.R., Syngal S., Wolfe
M.M., 1995]:
• симптоматические (диспепсия): тошнота, рвота, диарея, запор, изжога, боли в эпигастральной области;
• НПВС-гастропатия: субэпителиальные геморрагии, эрозии и язвы желудка (реже - двенадцатиперстной
кишки), выявляемые при эндоскопическом исследовании, и желудочно-кишечные кровотечения;
• НПВС-энтеропатия.
Симптоматические побочные эффекты отмечают у 30-40% больных, чаще при длительном приёме НПВС. В
5-15% случаев побочные эффекты - причина отмены лечения уже в течение первых 6 мес. Между тем,
диспепсия, по данным эндоскопического исследования, не сопровождается эрозивно-язвенными
изменениями слизистой ЖКТ. В случаях же их появления (без особых клинических проявлений),
преимущественно при распространённом эрозивно-язвенном процессе, повышается риск кровотечений.
Согласно анализу, проведённому Комитетом по контролю за лекарственными препаратами (FDA), ежегодно
поражение ЖКТ, связанное с приёмом НПВС, - причина 100 000-200 000 госпитализаций и 10 000-20 000
смертельных исходов [Fries J.F., Williams C.A., Bloch D. A., Michel B.A., 1991].
В основе механизма развития НПВС-гастропатии лежит ингибирование активности фермента ЦОГ,
имеющего два изомера - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Угнетение активности ЦОГ-1 приводит к снижению синтеза
простагландинов в слизистой оболочке желудка. В эксперименте показано, что экзогенно введённые
простагландины способствуют повышению устойчивости слизистой оболочки к таким повреждающим
агентам, как этанол, жёлчные кислоты, растворы кислоты и солей, а также НПВС. Поэтому функция
простагландинов по отношению к гастродуоденальной слизистой оболочке носит протективный характер,
обеспечивая:
• стимуляцию секреции защитных гидрокарбонатов и слизи;
• усиление местного кровотока слизистой оболочки;
• активизацию пролиферации клеток в процессах нормальной регенерации.
Эрозивно-язвенные поражения желудка наблюдают и при парентеральном применении НПВС, и при их
применении в свечах. Это лишний раз подтверждает системное угнетение выработки простагландинов.
Таким образом, снижение синтеза простагландинов, а следовательно, защитных резервов слизистой
оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки - основная причина НПВС-гастропатии.
Другое объяснение основано на том, что уже через короткое время после введения НПВС наблюдают
повышение проницаемости слизистой оболочки для ионов водорода и натрия. Предполагают, что НПВС
(непосредственно или через провоспалительные цитокины) могут вызывать апоптоз эпителиальных клеток.
Доказательством служат покрытые кишечно-растворимой оболочкой НПВС, которые значительно реже и
менее значимо вызывают изменение слизистой оболочки желудка в первые недели лечения. Однако при
длительном их применении всё же, вероятно, возникающая системная супрессия синтеза простагландинов
способствует появлению желудочных эрозий и язв.
Значение инфекции H. pylori в качестве фактора риска для развития эрозивно-язвенных поражений желудка
и двенадцатиперстной кишки в большинстве зарубежных клинических исследований не подтверждается.
Наличие этой инфекции ассоциировано прежде всего с существенным увеличением числа дуоденальных язв
и лишь с незначительным увеличением язв, локализующихся в желудке.
Частое возникновение подобных эрозивно-язвенных повреждений зависит от наличия следующих факторов
риска [Насонов Е.Л., 1999].
• Абсолютные факторы риска:
- возраст старше 65 лет;
- патология ЖКТ в анамнезе (особенно пептические язвы и желудочное кровотечение);
- сопутствующие заболевания (застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, почечная и
печёночная недостаточность);
- лечение сопутствующих заболеваний (приём диуретиков, ингибиторов АПФ);
- приём высоких доз НПВС (относительный риск 2,5 у лиц, принимающих низкие дозы, и 8,6 - у лиц,
принимающих высокие дозы НПВС; 2,8 - при лечении стандартными дозами НПВС и 8,0 - при лечении
высокими дозами прапаратов);
- одномоментный приём нескольких НПВС (риск удваивается);
- сочетанный приём НПВС и глюкокортикоидов (относительный риск в 10,6 выше, чем при приёме только
НПВС);
- сочетанный приём НПВС и антикоагулянтов;
- лечение НПВС меньше 3 мес (относительный риск 7,2 у леченных менее 30 дней и 3,9 - у леченных более
30 дней; риск 8,0 при лечении менее 1 мес, 3,3 - при лечении от 1 до 3 мес и 1,9 - более 3 мес);
- приём НПВС с длительным периодом полужизни и неселективных в отношении ЦОГ-2.
• Возможные факторы риска:
- наличие ревматоидного артрита;
- женский пол;
- курение;
- приём алкоголя;
- инфекция H. pylori (данные противоречивы).
Как видно из приведённых данных, роль НПВС чрезвычайно важна. Среди основных особенностей НПВСгастропатий выделена преимущественная локализация эрозивно-язвенных изменений (в антральном отделе
желудка) и отсутствие субъективной симптоматики или умеренно выраженная симптоматика.
Эрозии желудка и двенадцатиперстной кишки, связанные с приё- мом НПВС, часто не проявляются какойлибо клинической симптоматикой либо у больных отмечают лишь незначительно выраженные, временами
возникающие боли в эпигастральной области и/или диспепсические расстройства, которым пациенты
нередко не придают значения и поэтому не обращаются за медицинской помощью. В ряде случаев больные
настолько привыкают к своим незначительным по интенсивности болям в животе и дискомфорту, что при
обращении в поликлинику по поводу основного заболевания даже не сообщают о них лечащему врачу
(основное заболевание беспокоит больных гораздо больше). Существует мнение, что НПВС уменьшают
интенсивность симптомов желудочно-кишечных поражений благодаря их местному и общему
обезболивающему действию.
Наиболее часто первые клинические симптомы эрозивно-язвенных поражений желудка и
двенадцатиперстной кишки - появление слабости, потливости, бледности кожных покровов, незначительных
кровотечений, а затем рвоты и мелены. Результаты большинства исследований подчёркивают, что риск
возникновения НПВС-гастропатии максимален в первый месяц их назначения. Поэтому, назначая НПВС на
длительный срок, каждый практикующий врач обязан оценить возможный риск и пользу от его назначения
и обратить особое внимание на факторы риска НПВС-гастропатии.
При наличии факторов риска и развитии диспепсических симптомов показано проведение эндоскопического
исследования. При обнаружении признаков НПВС-гастропатии необходимо решить вопрос о возможности
отказаться от приёма НПВС или выбрать способ протекции слизистой оболочки ЖКТ. Отмена препаратов
хотя и не приводит к излечиванию НПВС-гастропатии, но позволяет купировать побочные эффекты,
повысить эффективность противоязвенной терапии и уменьшить риск рецидивирования язвенно-эрозивного
процесса в ЖКТ. При невозможности прервать лечение следует максимально уменьшить среднюю
суточную дозу препарата и проводить протективную терапию слизистой оболочки ЖКТ, способствующую
снижению гастротоксичности НПВС.
Существуют три способа медикаментозного преодоления гастротоксичности: гастроцитопротекторы,
препараты, блокирующие синтез соляной кислоты в желудке, и антациды.
В середине 80-х годов прошлого века был синтезирован мизопростол - синтетический аналог
простагландина Е, являющийся специфическим антагонистом негативного влияния НПВС на слизистую
ЖКТ.
Проведённые в 1987-1988 гг. контролируемые клинические испытания показали высокую эффективность
мизопростола при лечении НПВСиндуцированных гастропатий. Знаменитое исследование MUCOSA (19931994), включавшее более 8 тыс. пациентов, подтвердило, что мизопростол - эффективное профилактическое
средство, позволяющее при длительном использовании НПВС значительно уменьшить риск развития
серьёзных гастродуоденальных осложнений. В США и Канаде мизопростол считают препаратом первой
линии для лечения и профилактики НПВС-индуцированных гастропатий. На основе мизопростола были
созданы комбинированные ЛС, содержащие НПВС, например артротек*, содержащий 50 мг диклофенака
натрия и 200 мкг мизопростола.
К сожалению, мизопростол имеет ряд существенных недостатков, в первую очередь связанных с его
системным действием (приводит к развитию диспепсии и диареи), неудобной схемой применения и высокой
стоимостью, что ограничило его распространение в нашей стране.
Другой способ защиты слизистой ЖКТ - омепразол (20-40 мг/ сут). Классическое исследование OMNIUM
(омепразол vs. мизопростол) показало, что омепразол в целом так же эффективен для лечения и
профилактики НПВС-индуцированных гастропатий, как и мизопростол, используемый в стандартной
дозировке (800 мкг/сут на четыре приёма для лечения и 400 мкг на два приёма для профилактики). При этом
омепразол лучше купирует диспепсические явления и значительно реже вызывает побочные эффекты.
Однако в последние годы стали накапливаться сведения, что ингибиторы протонной помпы при НПВСиндуцированных гастропатиях не всегда производят ожидаемый эффект. Их лечебное и профилактическое
действие в значительной степени может зависеть от различных эндо- и экзогенных факторов, и прежде всего
от инфицированности слизистой H. pylori. В условиях хеликобактерной инфекции ингибиторы протонной
помпы оказываются гораздо более эффективными. Подтверждением этого служат исследования D. Graham и
соавт. (2002), включившие 537 больных, имевших в анамнезе эндоскопически выявленные язвы желудка и
длительно принимавших НПВС. За критерий включения принимали отсутствие H. pylori. Результаты
исследования показали, что ингибиторы протонной помпы (как профилактическое средство) оказались
достоверно менее эффективными, чем гастропротектор мизопростол.
Монотерапия невсасывающимися антацидами (маалокс*) и сукральфатом (препарат, обладающий
плёнкообразующими, антипепсическими и цитопротективными свойствами), несмотря на её использование
для купирования симптомов диспепсии, неэффективна в отношении как лечения, так и профилактики
НПВС-гастропатии
[Насонов Е.Л., 1999].
По данным эпидемиологических исследований в США, примерно 12-20 млн человек принимают
одновременно НПВС и гипотензивные препараты, а в целом НПВС назначают более чем трети больных,
страдающих артериальной гипертензией.
Известно, что простагландины играют важную роль и в физиологической регуляции сосудистого тонуса и
функции почек. Простагландины, модулируя вазоконстрикторный и антинатрийуретический эффект
ангиотензина II, взаимодействуют с компонентами РААС, обладают вазодилатирующей активностью в
отношении сосудов почек (ПГЕ2 и простациклин), оказывают прямое натрийуретическое действие (ПГЕ 2).
Ингибируя системный и локальный (внутрипочечный) синтез простагландинов, НПВС могут вызывать
увеличение АД не только у больных с артериальной гипертензией, но и у лиц с нормальным АД [FierroCarrion G., Ram C.V., 1997]. Установлено, что у пациентов, регулярно принимающих НПВС, наблюдают
увеличение АД в среднем на 5,0 мм рт.ст. Риск НПВС-индуцированной артериальной гипертензии особенно
высок у лиц пожилого возраста, длительно принимающих НПВС, с сопутствующими заболеваниями
сердечно-сосудистой системы.
Характерное свойство НПВС - взаимодействие с гипотензивными препаратами. Установлено, что такие
НПВС, как индометацин, пироксикам и напроксен в средних терапевтических дозах и ибупрофен (в высокой дозе), обладают
способностью снижать эффективность гипотензивных препаратов, в основе гипотензивного действия
которых преобладают простагландинзависимые механизмы, а именно β-блокаторов (пропранолол, атенолол)
, диуретиков (фуросемид) , празозина, каптоприла.
В последние годы определённое подтверждение получила точка зрения о том, что НПВС, более селективные
в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1, не только в меньшей степени повреждают ЖКТ, но проявляют и меньшую
нефротоксическую активность. Установлено, что именно ЦОГ-1 экспрессируется в атериолах, клубочках
почки и собирательных канальцах, играют важную роль в регуляции периферической сосудистой
резистентности, почечного кровотока, клубочковой фильтрации, экскреции натрия, синтеза
антидиуретического гормона и ренина. Проведённый анализ результатов о риске развития артериальной
гипертензии на фоне лечения наиболее распространёнными НПВС в сопоставлении с данными литературы о
селективности препаратов в отношении ЦОГ-2/ЦОГ-1 показал, что лечение препаратами, более
селективными в отношении ЦОГ-2, связано с меньшим риском артериальной гипертензии по сравнению с
менее селективными препаратами.
Согласно циклооксигеназной концепции, наиболее целесообразно назначать короткоживущие,
быстродействующие и быстро выводящиеся НПВС. К ним в первую очередь относят лорноксикам,
ибупрофен, диклофенак, нимесулид.
Антиагрегантное действие НПВС также способствует возникновению желудочно-кишечных кровотечений,
хотя при применении этих ЛС могут возникнуть и другие проявления геморрагического синдрома.
Бронхоспазм при применении НПВС наиболее часто возникает у больных с так называемым аспириновым
вариантом бронхиальной астмы. Механизм этого эффекта связан также с блокадой НПВС ЦОГ- 1 в бронхах.
При этом основной путь метаболизма арахидоновой кислоты - липооксигеназный, в результате которого
увеличивается образование лейкотриенов, вызывающих бронхоспазм.
Несмотря на то что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 отличается большей безопасностью, уже
сейчас представлены сообщения о побочных эффектах этих ЛС: развитии ОПН, задержке заживления язв
желудка; обратимом бесплодии.
Опасный побочный эффект производных пиразолона (метамизола, фенилбутазона) - гематотоксичность.
Актуальность этой проблемы обусловлена широким применением в России метамизола (анальгин *). Более
чем в 30 странах применение метамизола резко ограничено или
вообще запрещено. Это решение основано на Международном исследовании по агранулоцитозу (IAAAS), в
котором было продемонстрировано, что при применении метамизола риск развития агранулоцитоза
возрастает в 16 раз. Агранулоцитоз - прогностически неблагоприятный побочный эффект терапии
производными пиразолона, характеризующийся высокой летальностью (30-40%) в результате связанных с
агранулоцитозом инфекционных осложнений (сепсис и др.).
Следует также упомянуть о редком, но прогностически неблагоприятном осложнении терапии
ацетилсалициловой кислотой - синдроме Рея. Синдром Рея - острое заболевание, характеризующееся
тяжёлой энцефалопатией в сочетании с жировой дегенерацией печени и почек. Развитие синдрома Рея
связано с применением ацетилсалициловой кислоты, как правило, после перенесённых вирусных инфекций
(гриппа, ветряной оспы и т.д.). Чаще всего синдром Рея развивается у детей с возрастным пиком в 6 лет. При
синдроме Рея отмечают высокую летальность, которая может достигать 50%.
Нарушение функции почек обусловлено ингибирующим влиянием НПВС на синтез вазодилатирующих
простагландинов в почках, а также прямым токсическим действием на ткань почек. В ряде случаев имеет
место иммуноаллергический механизм нефротоксического действия НПВС. Факторы риска развития
почечных осложнений - сердечная недостаточность, артериальная гипертензия (особенно нефрогенная),
хроническая почечная недостаточность, избыточная масса тела. В первые недели приёма НПВС может
усугубляться почечной недостаточностью, связанной с замедлением гломерулярной фильтрации. Степень
нарушения функции почек варьирует от незначительного повышения уровня креатинина в крови до анурии.
Также у ряда больных, получающих фенилбутазон, метамизол, индометацин, ибупрофен и напроксен,
может развиваться интерстициальная нефропатия с нефротическим синдромом или без него. В отличие от
функциональной почечной недостаточности органическое поражение развивается при длительном приёме
НПВС (более 3-6 мес). После отмены препаратов патологическая симптоматика регрессирует, исход
осложнения благоприятный. Задержку жидкости и натрия также отмечают при приёме НПВС (прежде всего
фенилбутазона, индометацина, ацетилсалициловой кислоты).
Гепатотоксическое действие может развиваться по иммуноаллергическому, токсическому или смешанному
механизму. Иммуноаллергические гепатиты наиболее часто развиваются в начале курса лечения НПВС;
связь между дозой ЛС и тяжестью клинической симптоматики отсутствует. Токсический гепатит
развивается на фоне длительного приёма препаратов и, как правило, сопровождается желтухой. Наиболее
часто поражения печени регистрируют при применении диклофенака.
Поражения кожи и слизистых оболочек наблюдают в 12-15% всех случаев осложнений при применении
НПВС. Обычно кожные поражения возникают на 1-3-й неделе применения и чаще имеют
доброкачественное течение, проявляются зудящей сыпью (скарлатиноили кореподобной),
фотосенсибилизацией (сыпь появляется только на открытых участках тела) либо крапивницей, которая
обычно развивается параллельно с отёком. К более тяжёлым кожным осложнениям относят полиморфную
эритему (может развиваться на фоне приёма любого НПВС) и пигментную фиксированную эритему
(специфичную для препаратов пиразолонового ряда). Приём препаратов производных энолиновой кислоты
(пиразолоны, оксикамы) может осложняться токсикодермией, развитием пемфигуса и обострением течения
псориаза. Для ибупрофена характерно развитие алопеции. Местные кожные осложнения могут развиваться
при парентеральном или накожном использовании НПВС, они проявляются в виде гематом, индураций либо
эритемоподобных реакций.
Чрезвычайно редко при применении НПВС развиваются анафилактический шок и отёк Квинке (0,01-0,05%
всех осложнений). Фактор риска развития аллергических осложнений - атопическая предрасположенность и
аллергические реакции на препараты данной группы в анамнезе.
Поражение нейросенсорной сферы при приёме НПВС отмечают в 1-6%, а при использовании индометацина
- до 10% случаев. В основном оно проявляется головокружением, головными болями, чувством утомления и
расстройствами сна. Для индометацина характерно развитие ретинопатии и кератопатии (отложение
препарата в сетчатке и роговице). Длительный приём ибупрофена может привести к развитию неврита
зрительного нерва.
Нарушения психики при приёме НПВС могут проявляться в виде галлюцинаций, спутанности сознания
(наиболее часто на фоне приёма индометацина, до 1,5-4% случаев, это связано с высокой степенью
проникновения препарата в ЦНС). Возможно транзиторное снижение остроты слуха при приёме
ацетилсалициловой кислоты, индометацина, ибупрофена и препаратов группы пиразолона.
НПВС обладают тератогенным влиянием. Например, приём ацетилсалициловой кислоты в I триместре
может приводить к расщепления верхнего нёба у плода (8-14 случаев на 1000 наблюдений). Приём НПВС в
последние недели беременности способствует торможению родовой деятельности (токолитический эффект),
что связано с ингибированием синтеза простагландина F2a; это может также привести к преждевременному
закрытию артериального протока у плода и развитию гиперплазии в сосудах малого круга.
Противопоказания к назначению НПВС - индивидуальная непереносимость, язвенная болезнь желудка и
двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; желудочно-кишечное кровотечение, лейкопения, тяжёлое
поражение почек, I триместр беременности, лактация. Ацетилсалициловая кислота противопоказана детям
младше 12 лет.
В последние годы было показано, что длительное применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 может
приводить к значимому повышению риска сердечно-сосудистых осложнений, и прежде всего хронической
сердечной недостаточности, инфаркта миокарда. По этой причине был снят с регистрации во всех странах
мира рофекоксиб®. А в отношении других селективных ингибиторов ЦОГ-2 сформировано представление о
том, что эти ЛС не рекомендуют применять у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых
осложнений.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При проведении фармакотерапии НПВС необходимо учитывать возможность их взаимодействия с другими
ЛС, особенно с непрямыми антикоагулянтами, мочегонными, гипотензивными и противовоспалительными
препаратами других групп. Следует помнить о том, что НПВС могут значительно снижать эффективность
практически всех гипотензивных ЛС. У больных c ХСН применение НПВС может увеличить частоту
декомпенсаций за счёт нивелирования положительных эффектов ингибиторов АПФ и мочегонных ЛС.
Тактика выбора нестероидных противовоспалительных препаратов
Противовоспалительный эффект НПВС необходимо оценивать в течение 1-2 нед. Если лечение привело к
ожидаемым результатам, его продолжают до полного исчезновения воспалительных изменений.
Согласно современной стратегии лечения боли, существует несколько принципов назначения НПВС.
• Индивидуализированный: дозу, способ введения, лекарственную форму определяют индивидуально
(особенно у детей) с учётом интенсивности боли и на основании регулярного мониторинга.
• «Лестничный»: ступенчатое обезболивание при соблюдении унифицированных диагностических
подходов.
• Своевременности введения: интервал между введениями определяют по степени тяжести боли и
фармакокинетическим особенностям действия препаратов и его лекарственной формы. Возможно
использование ЛС длительного действия, которые при необходимости можно дополнять препаратами
быстрого действия.
• Адекватности способа введения: предпочтение отдают оральному введению (наиболее простой,
эффективный и наименее болезненный).
Часто возникающие острые или хронические боли - повод для длительного приёма НПВС. Это требует
оценки не только их эффективности, но и безопасности.
Для выбора необходимого НПВС необходимо учитывать этиологию заболевания, особенности механизма
действия препарата, в частности его способности повышать порог восприятия боли и прерывать, хотя бы
временно, проведение болевого импульса на уровне спинного мозга.
При планировании фармакотерапии необходимо учитывать следующее.
• Противовоспалительное действие НПВС напрямую зависит от их сродства к ЦОГ, а также от уровня
кислотности раствора выбранного препарата, обеспечивающей концентрацию в зоне воспаления.
Анальгетическое и жаропонижающее действие развивается тем быстрее, чем более нейтральный рН имеет
раствор НПВС. Такие препараты быстрее проникают в ЦНС и угнетают центры болевой чувствительности и
терморегуляции.
• Чем короче период полувыведения, тем меньше выражена энтерогепатическая циркуляция, меньше риск
кумуляции и нежелательного лекарственного взаимодействия и тем безопаснее НПВС.
Чувствительность больных к НПВС даже одной группы варьирует в широких пределах. Например, при
неэффективности ибупрофена при ревматоидном артрите напроксен (тоже производное пропионовой
кислоты) уменьшает боли в суставах. У больных с синдромом воспаления и сопутствующим сахарным
диабетом (при котором глюкокортикоиды противопоказаны) рационально применение ацетилсалициловой
кислоты, действие которой сопровождается небольшим гипогликемическим эффектом, связанным с
увеличением поглощения глюкозы тканями.
Производные пиразолона, и в частности фенилбутазон, особенно эффективны при анкилозирующем
спондилоартрите (болезнь Бехтерева), ревматоидном артрите, узловатой эритеме и др.
Поскольку многие НПВС, оказывая выраженный терапевтический эффект, вызывают большое число
побочных эффектов, выбор их следует проводить с учётом развития прогнозируемого побочного действия
(табл. 25-5).
Трудность выбора НПВС при аутоиммунных заболеваниях обусловлена также и тем, что они оказывают
симптоматический эффект и не влияют на течение ревматоидного артрита и не предотвращают развития
деформации суставов.
Таблица 25-5. Относительный риск возникновения осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта
при применении нестероидных противовоспалительных препаратов
Примечание. За
1 принят риск развития осложнений со стороны ЖКТ при применения плацебо.
Для эффективного обезболивающего действия НПВС должны обладать высокой и стабильной
биодоступностью, быстрым достижением максимальной концентрации в крови, коротким и стабильным
периодом полувыведения.
Схематично НПВС можно расположить следующим образом:
• по убыванию противовоспалительного действия: индометацин - диклофенак - пироксикам - кетопрофен ибупрофен - кеторолак - лорноксикам - ацетилсалициловая кислота;
• по убыванию анальгетической активности: лорноксикам - кеторолак - диклофенак - индометацин ибупрофен - ацетилсалициловая кислота - кетопрофен;
• по риску кумуляции и нежелательному лекарственному взаимодействию: пироксикам - мелоксикам кеторолак - ибупрофен - диклофенак - лорноксикам.
Жаропонижающее действие НПВС хорошо выражено у препаратов как с высокой, так и с низкой
противовоспалительной активностью. Выбор их зависит от индивидуальной переносимости, возможного
взаимодействия с применяемыми лекарственными препаратами и прогнозируемыми побочными реакциями.
Между тем, у детей в качестве жаропонижающего средства препаратом выбора является парацетамол
(ацетаминофен*), не относящийся к НПВС. В качестве антипиретика второго ряда при непереносимости или
неэффективности парацетамола можно применять ибупрофен. Ацетилсалициловую кислоту и метамизол не
следует назначать детям до 12 лет из-за опасности развития синдрома Рея и агранулоцитоза соответственно.
У пациентов, имеющих высокий риск кровотечения или перфорации вследствие язв, индуцированных
НПВС, следует рассмотреть вопрос о совместном назначении НПВС и ингибиторов протонного насоса или
синтетического аналога простагландина мизопроста- ла*. Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, как
было показано, предотвращают только язву двенадцатиперстной кишки, и поэтому их не рекомендуют в
профилактических целях. Альтернатива этому подходу - назначение таким больных селективных
ингибиторов ЦОГ-2.
Оценка эффективности нестероидных противовоспалительных средств
Критерии эффективности НПВС определяются заболеванием, при котором применяют данные ЛС.
Мониторинг обезболивающей активности НПВС. Несмотря на объективность её существования, боль
всегда субъективна. Поэтому, если пациент, предъявляя жалобы на боль, не делает никаких попыток (явных
или скрытых) избавиться от неё, стоит усомниться в её наличии. Напротив, если пациент страдает от боли,
он всегда это демонстрирует либо окружающим, либо самому себе, либо стремится обратиться к врачу
[IASP, 1992].
Для оценки интенсивности болевого синдрома и эффективности проводимой терапии существует несколько
способов (табл. 25-6).
Наиболее распространённые методы - применение визуально-аналоговой шкалы и шкалы облегчения боли.
При применении визуально-аналоговой шкалы больной отмечает уровень выраженности болевого синдрома
на 100-миллиметро- вой шкале, где «0» - отсутствие боли, «100» - максимальная боль. При мониторинге
острой боли определяют уровень боли до введения препарата и через 20 мин после введения. При
мониторинге хронической боли временной интервал исследования интенсивности боли устанавливают
индивидуально (в соответствии с визитами к врачу возможно ведение дневника пациентом).
Для оценки эффективности проведённого обезболивания используют шкалу облегчения боли. Через 20 мин
после введения препарата пациенту задают вопрос: «Уменьшилась ли у Вас интенсивность боли после
введения препарата по сравнению с болью до введения препарата?». Возможные варианты ответа
оценивают в баллах: 0 - боль нисколько не уменьшилась, 1 - немного уменьшилась, 2 - уменьшилась, 3 сильно уменьшилась, 4 - исчезла полностью. Важно также оценивать время наступления отчётливого
обезболивающего эффекта.
Таблица 25-6. Способы градации интенсивности болевого синдрома
Продолжительность утренней скованности определяют в часах с момента пробуждения.
Суставной индекс - суммарная выраженность боли, возникающей в ответ на стандартное по силе
надавливание на исследуемый сустав в области суставной щели. Болезненность в суставах, трудно
доступных пальпации, определяют по объёму активных и пассивных движений (тазобедренные,
позвоночник) или при сжатии (суставы стопы). Болезненность оценивают по четырёхбалльной системе:
• 0 - отсутствие болей;
• 1 - больной говорит о болезненности в месте давления;
• 2 - больной говорит о болезненности и морщится;
• 3 - больной старается прекратить воздействие на сустав. Суставной счёт определяют числом суставов, в
которых выявлена
болезненность при пальпации.
Функциональный индекс ЛИ определяют с помощью опросника, который состоит из 17 вопросов,
вьясняющих возможность выполнения ряда элементарных бытовых действий с участием различных групп суставов.
Также для оценки эффективности НПВС используют индекс припухлости - суммарное числовое выражение
припухлости, которая оценивается визуально по следующей градации:
• 0 - отсутствует;
• 1 - сомнительная или слабо выраженная;
• 2 - явная;
• 3 - сильная.
Оценку припухлости проводят для локтевых, лучезапястных, пястно-фаланговых, проксимальных
межфаланговых суставов кистей, коленных и голеностопных суставов. Окружность проксимальных
межфаланговых суставов вычисляют суммарно для левой и правой кистей. Силу сжатия кисти оценивают
либо с помощью специального прибора, либо по сжатию манжетки тонометра, наполненной воздухом до
давления 50 мм рт.ст. Больной проводит рукой по три сжатия. Учитывают среднее значение. При поражении
суставов ног применяют тест, оценивающий время прохождения отрезка пути. Функциональный тест,
оценивающий объём движений в суставах, получил название тест Кейтеля.
25.2. ПАРАЦЕТАМОЛ (АЦЕТАМИНОФЕН*)
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Механизм анальгетического и антипиретического действия парацетамола несколько отличается от
механизма действия НПВС. Существует предположение, что это связано прежде всего с тем, что
парацетамол угнетает синтез простагландинов путём селективной блокады ЦОГ-3 (специфическая для ЦНС
изоформа ЦОГ) в ЦНС, а именно непосредственно в гипоталамических центрах терморегуляции и боли.
Кроме того, парацетамол блокирует проведение «болевых» импульсов в ЦНС. Благодаря отсутствию
периферического действия парацетамол практически не вызывает таких нежелательных лекарственных
реакций, как язвы и эрозии слизистой желудка, антиагрегантное действие, бронхоспазм, токолитическое
действие. Именно из-за преимущественно центрального действия парацетамол не оказывает
противовоспалительного эффекта.
Фармакокинетика
Абсорбция парацетамола высокая: он связывается с белками плазмы крови на 15%; 3% препарата выводится
почками в неизменённом
виде, 80-90% подвергается конъюгации с глюкуроновой и серной кислотой, в результате образуются
конъюгированные метаболиты, нетоксичные и легко выводимые почками. 10-17% парацетамола
подвергается окислению CYP2E1 и СYР1А2 с образованием N-ацетилбен- зохинонимина, который в свою
очередь, соединяясь с глутатионом, превращается в неактивное соединение, выводимое почками.
Терапевтически эффективная концентрация парацетамола в плазме крови достигается при его назначении в
дозе 10-15 мг/кг. В грудное молоко переходит менее 1% препарата.
Показания к применению и режим дозирования
Парацетамол используют для симптоматического лечения болевого синдрома (слабой и умеренной
выраженности) различного генеза и лихорадочного синдрома, чаще сопровождающего «простудные» и
инфекционные заболевания. Парацетамол - препарат выбора для обезболивающей и жаропонижающей
терапии у детей.
Для взрослых и детей старше 12 лет разовая доза парацетамола составляет 500 мг, максимальная разовая - 1
г, кратность назначения - 4 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 4 г. У больных с нарушениями
функций печени и почек интервал между приёмами парацетамола должен быть увеличен. Максимальные
суточные дозы парацетамола у детей представлены в табл. 25-7 (кратность назначения - 4 раза в сутки).
Таблица 25-7. Максимальная суточная доза парацетамола у детей
Возраст
До 6 мес
До 1 года
До 3 лет
До 6 лет
Суточная доза, мг
350
500
750
1000
Побочные эффекты и противопоказания к назначению
Вследствие наличия у парацетамола центрального действия он практически лишён таких нежелательных
лекарственных реакций, как эрозивно-язвенные поражения, геморрагический синдром, бронхоспазм,
токолитическое действие. При применении парацетамола маловероятно развитие нефротоксичности и
гематотоксичности (агранулоцитоз). В целом, парацетамол хорошо переносится, и в настоящее время его
считают одним из самых безопасных анальгетиков-антипиретиков.
Наиболее серьёзная нежелательная лекарственная реакция парацетамола - гепатотоксичность. Она
возникает при передозировке этого ЛС (приём более 10 г одномоментно). Механизм гепатотоксичного
действия парацетамола связан с особенностями его метаболизма. При
увеличении дозы парацетамола возрастает количество гепатотоксичного метаболита Nацетилбензохинонимина, который ввиду возникающего при этом дефицита глутатиона начинает
соединяться с нуклеофильными группами белков гепатоцитов, что приводит к некрозу ткани печени (табл.
25-8).
Таблица 25-8. Симптомы интоксикации парацетамолом
Поиск
механизма гепатотоксичного действия парацетамола привёл к созданию и внедрению эффективного метода
лечения интоксикации этим препаратом - применению N-ацетилцистеина, который восполняет запасы
глутатиона в печени и в первые 10-12 ч в большинстве случаев оказывает положительное воздействие. Риск
гепатотоксичности парацетамола возрастает на фоне хронического злоупотребления алкоголем. Это
объясняется двумя механизмами: с одной стороны, этанол истощает запасы глутатиона в печени, а с другой
- вызывает индукцию изофермента цитохрома Р-450 2E1.
Противопоказания к назначению парацетамола - гиперчувствительность к препарату, печёночная
недостаточность, дефицит глюко- зо-6-фосфатдегидрогеназы.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Клинически значимые взаимодействия парацетамола с другими ЛС представлены в приложении.
31. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ИПП, Н-2ГИСТАМИНОБЛОКАТОРОВ:
КЛАССИФИКАЦИЯ, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.
Ингибиторы протонной помпы обладают самым мощным эффектом среди всех антисекреторных
лекарственных средств. Применение этих препаратов значительно улучшает прогноз при заболеваниях,
обусловленных избыточной продукцией кислоты в желудке (язвенная болезнь желудка и
двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синдром Золлингера-Эллисона,
НПВС-гастропатия, функциональная диспепсия). Первым ингибитором протонного насоса был открыт
омепразол (Лосек, Гастрозол, Омез и др.), в дальнейшем были синтезированы лансопразол (Ланзап,
Ланзоптол), пантопразол (Контролок) и рабепразол (Париет). В последнее время был синтезирован
оптический S–изомер омепразола - эзомепразол (Нексиум).
Основные достоинства ингибиторов протонного насоса, с учетом которых проводится лечение больных:
(1) относительно быстро наступает эффект устранения изжоги и/или боли за грудиной и в эпигастральной
области, особенно в дневное время, у пациентов с различными кислотозависимыми заболеваниями; (2)
более интенсивное ингибирование кислотообразования в желудке на протяжении более длительного
времени по сравнению с антагонистами Н2-рецепторов и антацидными препаратами; (3) высокая
эффективность ингибиторов протонного насоса в различных схемах антихеликобактерной терапии; (4)
более высокая эффективность в лечении больных с гиперсекрецией соляной кислоты.
Общие особенности ингибиторов протонного насоса: (1) довольно неустойчивы к воздействию кислого
содержимого желудка (кроме эзомепразола); (2) быстро всасываются в тонкой кишке (в том числе и в
двенадцатиперстной кишке); (3) имеют сходный механизм действия; (4) обладают достаточно высокими
похожими уровнями активации при низком уровне рН; (5) благодаря способности увеличивать уровень рН
содержимого желудка, могут изменять абсорбцию некоторых лекарственных средств (например,
увеличивать абсорбцию кислотонеустойчивых антибиотиков); (6) обладают коротким периодом
полувыведения (в пределах 1 часа у большинства людей) и незначительным почечным клиренсом.
Механизм действия. Ингибиторы протонового насоса (или протоновой помпы) являются замещенными
производными бензимидазола. Являясь по химической природе слабыми основаниями, они накапливаются в
канальцах париетальных клеток, где происходит их превращение в тетрациклический сульфенамид.
Сульфенамид ковалентно с помощью дисульфидных связей связывается с цистеиновыми группами
протоновой помпы, что приводит к ингибированию фермента (H+,K+)-АТФаза, находящегося на
апикальной мембране париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Фермент (H+,K+)-АТФаза
осуществляет перенос ионов водорода из париетальной клетки в просвет желудка. Соответственно
ингибирование этого фермента приводит к угнетению секреции кислоты. Подавление кислотопродукции
этими препаратами не зависит от состояния рецепторов (Н2, М3 и др.) на базальной мембране париетальных
клеток. Следует заметить, что высокая селективность ингибиторов протонного насоса обусловлена тем, что
их активация возможна только при кислом значении pH (<4), в то же время они не устойчивы в кислой
среде, поэтому при пероральном введении ингибиторы протонного насоса должны быть защищены от
воздействия кислоты желудка. Данная проблема решается покрытием капсул, содержащих действующее
вещество - ингибитор протоновой помпы, оболочкой, которая растворяющейся в щелочной среде. Минуя
желудок, они быстро всасываются в кишечнике в щелочной среде и перераспределяются между органами и
тканями.
Режим дозирования. Внутрь: утром, до приема пищи. Не разжевывая. Запивая небольшим количеством
воды. Внутривенно: один раз в день. Применение ингибиторов протонной помпы у пожилых пациентов не
требует коррекции дозы. Так как ингибиторы протонной помпы характеризуются медленным началом
действия (не ранее чем через 1 ч), они не подходят для терапии по требованию (в момент возникновения
болей, изжоги).
Сравнительная характеристика препаратов. Омепразол, пантопразол и ланзопразол различаются между
собой по химической структуре, биодоступности, периоду полураспада и т. д., однако результаты их
клинического применения оказываются почти идентичными. Минимальная ингибирующая концентрация
для омепразола составляет 25-50 мг/л, ланзопразола - 0,78-6,25 мг/л, пантопразола - 128 мг/л. Лечебные
режимы с ланзопразолом обеспечивают более раннее наступление клинической ремиссии в сравнении с
омепразолом. Частота рецидивирования пептических язв после лечения ланзопразолом составляет 55-62%,
пантопразолом - 55%, омепразолом - 41%. В настоящее время для длительной поддерживающей терапии
разрешены только омепразол и ланзопразол. Длительное использование (более 5,5 лет) омепразола у
пациентов не приводит к развитию неопластических изменений. У больных язвенной болезнью, получавших
поддерживающую терапию пантопразолом в дозе 40-80 мг ежедневно более 3 лет, отмечалось
незначительное и статистически незначимое увеличение количества ECL-клеток. В отличие от омепразола и
ланзопразола, пантопразол значительно меньше взаимодействует с системой цитохрома Р-450.Прием
антацидов, как и пища, не влияет на фармакокинетику пантопразола. Сукральфат и прием пищи могут
изменять абсорбцию ланзопразола. Фармакокинетика омепразола может быть изменена приемом пищи, но
не изменяется жидкими антацидами. Поэтому ланзопразол и омепразол принимают за 30 мин до еды, а
пантопразол - независимо от приема пищи.
Лекарственное взаимодействие. Омепразол и его стереоизомер эзомепразол может несколько замедлять
выведение лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью системы цитохрома Р450
(диазепама, варфарина, фенитоина). Абсорбция кетаконазола и итраконазола может снижаться при
совместном приеме с омепрозолом и эзомепразолом. Метаболизм кофеина, теофиллина, пропранолола,
хинидина и других препаратов не нарушается. При применении рабепразола может снижаться всасывание
кетоконазола и возрастать всасывание дигоксина. Лансопразол повышает клиренс теофиллина при
пероральном приеме.
Побочные эффекты. (1) Побочные эффекты, наблюдающиеся при коротких курсах терапии: чаще всего
встречаются побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головная боль,
утомляемость, головокружение, и со стороны желудочно–кишечного, такие как тракта диарея или запоры. В
редких случаях отмечаются аллергические реакции (кожная сыпь, явления бронхоспазма). При
внутривенном введении омепразола описана возможность возникновения нарушений зрения и слуха. (2)
Побочные эффекты, наблюдающиеся при длительном приеме препаратов группы омепразола, лансопразола
и пантопразола: гиперплазия энтерохромафинных клеток слизистой оболочки желудка, прогрессия явлений
атрофического гастрита (но риск малигнезации не повышается); при длительном применении больших доз
ингибиторов протонной помпы отмечено снижение уровня всасывания витамина В12. Одним из неприятных
побочных эффектов при длительном приеме ингибиторов протонного насоса является появление у
некоторых больных метеоризма, проявляющегося значительным вздутием живота и непроизвольным
отхождением газов через анус в непредвиденных ситуациях (в транспорте, на работе во время служебных
заседаний и т.п.), что существенно ухудшает качество жизни пациентов. На фоне длительного приема
ингибиторов протонного насоса у некоторых больных пожилого и старческого возраста отмечается
значительное ухудшение зрения. Для ингибиторов протонного насоса, как и для антагонистов Н2рецепторов характерен «синдром отмены», больше выраженный при отмене эзомепразола, назначаемого
больным в дозе 40 мг.
На фоне длительного лечения различными оригинальными ингибиторами протонного насоса возможно
появление приобретенной (вторичной) резистентности к тем или иным ингибиторам протонного насоса.
Такая резистентность становится заметной после длительного лечения одним и тем же препаратом, когда
эффективность его на фоне постоянного лечения больных (в течение года и более) значительно снижается,
однако «перевод» пациентов на лечение другими ингибиторами протонного насоса улучшает их состояние.
Дозы и применение омепразола (Omeprazole). Внутрь: При язвенной болезни желудка,
двенадцатиперстной кишки и рефлюкс-эзофагите - 20 мг 1 раз в день (при необходимости - 40 мг). При язве
двенадцатиперстной кишки курс лечения 2-4 недели, при язве желудка и рефлюкс-эзофагите - 4-8 недель.
Для профилактики язвенной болезни - по 20 мг 1 раз в сутки. При синдроме Золлингера-Эллисона:
начальная доза - 20-60 мг в сутки, при необходимости до 120 мг/сут (суточную дозу выше 80 мг следует
делить на два приема) на протяжении 2-8 недель. Уровень секреции в желудке должен быть у
нерезецированных больных до 10 ммоль HCl/ч, у резецированных - до 5 ммоль HCl/ч. В комбинированной
эрадикационной антихеликобактерной терапии при пептической язве - омепразол 20 мг в течение 7 дней.
Внутривенно: 1 раз в день. Субстанцию (40 мг) растворяют в 100 мл физиологического раствора или 5%
раствора декстрозы и вводят в течение 20-30 минут после разведения. Инфузия должна быть завершена за
12 часов, если растворитель - физиологический раствор, и в течение 6 часов, при растворении в декстрозе.
Обычно бывает достаточным проведение инфузий на протяжении 2-5 дней, после чего больной может быть
переведен на пероральный прием препарата.
Дозы и применение ланзопразола (Lansoprazole). Внутрь: Неязвенная диспепсия: 15-30 мг в сутки в
течение 2-4 недель. Язва желудка: 30-60 мг в сутки в течение 4-8 недель. Эрозивно-язвенный эзофагит: 3060 мг в сутки в течение 4-8 недель. Рефлюкс-эзофагит: 30 мг в сутки в течение 4 недель. Синдром
Золлингера-Эллисона: индивидуально подбирается доза, обеспечивающая базальную кислотопродукцию
ниже 10 ммоль/ч. В комбинированной эрадикационной антихеликобактерной терапии: по 30 мг 2 раза в
сутки в течение 7 дней.
Дозы и применение пантопразола (Panthoprazole). Внутрь: Монотерапия язвенной болезни желудка и
двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни - обычно 40 мг/сутки, возможно
(увеличение дозы) до 80 мг/сутки (особенно при эрозивных и язвенных формах рефлюкс-эзофагита).
Продолжительность курса при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки - 14 дней (иногда еще до 2
недель), при язвенной болезни желудка и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни - 4 недели (в отдельных
случаях в течение еще до 4 недель). В комбинированной эрадикационной антихеликобактерной терапии
пантопразол применяется по 40 мг 2 раза в сутки (перед завтраком и перед ужином или во время еды, не
разжевывая и не разрушая целостности таблетки, запивая жидкостью).
Дозы и применение рабепразола (Rabeprazole): Внутрь по 20 мг 1 раз в сутки; при язвенной болезни
желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения - в течение 4–6 недель, при необходимости - до
12 недель; при рефлюкс-эзофагите: 4–8 недель, в дальнейшем возможна поддерживающая терапия: 10–20 мг
1 раз в сутки; при синдроме Золлингера-Эллисона дозу подбирают индивидуально. В составе
эрадикационной антихеликобактерной терапии рабепразол применяют с использованием соответствующих
комбинаций антибиотиков в течение 7 дней.
Дозы и применение эзомепразола (Esomeprazol). Внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая
жидкостью. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать. Лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита: по 40
мг 1 раз в сутки в течение 4 недель. Рекомендуется дополнительный 4-недельный курс лечения в тех
случаях, когда после первого курса излечение эзофагита не наступает или симптомы остаются.
Профилактика рецидивов у пациентов с излеченным эзофагитом: по 20 мг 1 раз в сутки. Симптоматическое
лечение ГЭРБ: 20 мг 1 раз в сутки - пациентам без эзофагита. Если после 4 недель лечения симптомы не
исчезают, следует провести дополнительное обследование пациента. В комбинации с соответствующей
антибактериальной терапией для эрадикации Helicobacter pylori, лечение язвы 12-перстной кишки,
ассоциированной с Helicobacter pylori, профилактика рецидива пептических язв у пациентов с язвенной
болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori: эзомепразол применяется в дозе 20 мг в течение 7 дней.
Пациентам с почечной недостаточностью и для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
При тяжелой печеночной недостаточности доза не должна превышать 20 мг/сут.
Желудочные секреторные реакции реализуются через Н2-гистаминорецеп-торы. Н2-гистаминоблокаторы антагонисты Н2-гистаминорецепторов, не допускают эндогенный гистамин к местам его связывания со
своими рецепторами. Подавляются базальная кислотная продукция, ночная секреция соляной кислоты,
секреция, стимулированная пищей, гистамином, инсулином. Курсовое применение препаратов этой группы
повышает образование простагландина Е2, в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки,
обладающего цитопротективным свойством, снижает продукцию пепсина, но мало влияет на секрецию
бикарбонатов. Н2-гистаминоблокаторы мало влияют на моторику гастродуоденальной области и на
панкреатическую секрецию. Н2-гистаминоб-локаторы оказывают непрямое действие
на Helicobacter pylori, поскольку ощелачивание приводит к изменению среды обитания микроорганизма.
Выделяют 3 поколения Н2-гистаминоблокаторов, которые различаются активностью:
первое поколение - циметидин;
второе поколение - ранитидин;
третье поколение - фамотидин. низатидин, роксатидин.
Основное показание к назначению Н2-гистаминоблокаторов - язвенные поражения гастродуоденальной
зоны. Препараты оказывают выраженное симптоматическое действие и быстро купируют боли,
диспепсические расстройства (изжога, отрыжка, тошнота, рвота). Значительно ускоряется рубцевание язв.
+Кроме язвенной болезни, показаниями к назначению Н2-гистаминоблокаторов являются рефлюксээофагит, кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, стойкие гастриты и дуодениты, а
также другие заболевания, сопровождающиеся повышением кислотности. Кроме того, Н2гистаминоблокаторы применяют для профилактики поражения слизистой оболочки, обусловленною
приемом НПВС. глюкокортикостероидов и цитостатиков.
Циметидин
Фармакодинамика. Продолжительность и выраженность антисекреторного эффекта Н2гисгаминоблокаторов не зависят от Т1/2. Суточную дозу цимети-дина делят на 1-4 приема, большую часть
принимают перед сном. После однократною приема циметидина эффект наступает через 20 мин и
сохраняется на протяжении 4-6 ч. При длительном приеме развиваются адаптивные реакции в виде
изменения плотности рецепторов и их сродства к гистамину, поэтому резкая отмена препарата ведет к
секреторной отдаче (синдром отмены, рикошета), что может обусловить рецидив заболевания. В связи с
этим перед отменой препарата нужно постепенно снижать ею дозу.
Фармакокинетика. При приеме внутрь циметидин всасывается полностью. Максимальная концентрация
достигается в течение 1-2 ч, препарат метаболизируется при нервом прохождении через печень,
биодоступность 60-70%, связь с белками плазмы 20%. Т1/2 1,7-2,5 ч, увеличивается при нарушении
функции почек. Выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. Проникает через плацентарный
барьер и в грудное молоко.
НЛР. Диарея, боли в мышцах, аллергические реакции (кожные высыпания), головная боль, головокружение,
депрессия. Все Н2-гистаминоблокато-ры способны проникать через гематоэнцефалический барьер (иногда
вызывают дезориентацию, спутанность сознания), Н2-гисгаминоблокаторы могут вызывать диспепсические
расстройства, повышение активности трансаминаз в плазме крови, циметидин - внутрипеченочный холестаз,
желтуху, гепатит. Циметидин нарушает всасывание витамина Циметидин вытесняет тестостерон из мест его
связывания и увеличивает концентрацию половою стероида в сыворотке (антиандрогенный эффект,
уменьшение массы яичек и предстательной железы). При длительном применении в больших дозах
наблюдаются нарушения либидо, потенции. Препарат может повышать уровень пролактина, вызывая
гинекомастию. Циметидин противопоказан при беременности и кормлении грудью, больным с
нарушениями функции печени и почек, детям до 14 лет. В больших лозах препарат блокирует Н2гистаминорецепторы предсердий и может провоцировать аритмии, а также вызывать лейкопению,
агранулоцитоз, тромбоцитопению.
Взаимодействие с другими ЛС. Циметидин в гепатоцитах способен связываться с ферментами,
содержащими цитохром Р450, и угнетать функцию
микросомальной окислительной системы, нарушая первую фазу биотрансформации в печени лекарств,
которые взаимодействуют с печеночной микросомальной системой. В результате могут проявиться
токсические эффекты непрямых антикоагулянтов, теофиллина. дифенина, β-адреноблокагоров и др. Следует
с осторожностью применять циметидин с диазепамом, клозепилом, так как он удлиняет период их
полураспада.
Ранитидин
Фармакодинамика. Продолжительность фармакодинамического эффекта ранитидина примерно в 2 раза
больше, чем у циметидина. Суточную дозу принимают однократно или делят на 2 приема.
Фармакокинетика. После приема внутрь быстро всасывается, прием пищи мало влияет на всасывание,
биодоступность ранитидина 40—60%. Максималь-ная концентрация наблюдается через 1—3 ч, связь с
белками плазмы 15%, есть эффект первого прохождения через печень. Т1/2 2-3 ч, около 30% принятой дозы
выводится в неизмененном виде почками, выведение замедляется при нарушении функции печени иди
почек.
НЛР. Ранитидин чаще всего вызывает головную боль, головокружение и кожную сыпь. При длительном
применении в высоких дозах возможны изменения биохимических показателей, гинекомастия и
гиперпролактинемии, импотенция.
Взаимодействие с другими ЛС. Мало влияет на функциональное состояние системы микросомального
окисления, не оказывает значительного воздействия на фармакокинетические параметры других ЛС
Фамотидин
Фармакодинамика Продолжительность антисекреторного эффекта зависит от принятой дозы (например,
при приеме 20. 40, 80 мг фамотидина антисекре-торный эффект продолжается 12, 18, 24 ч соответственно).
Препарат принимают однократно (на ночь) или суточную дозу разделяют на 2 приема.
Фармакокинетика. Биодоступность фамотидина 40-45%. После приема внутрь всасывается быстро.
Максимальная концентрация достигается через 1-3,5 ч. связь с белками плазмы 15-20%. Т1/2 2-3 ч и
увеличивается у пациентов с нарушениями функции почек. Небольшая часть активного вещества
метаболизируется в печени, выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде.
НЛР. Фамотидин может вызывать головную боль, головокружение и кожную сыпь.
Взаимодействие с другими ЛС. Практически не влияет на функционалынoe состояние системы
микросомалыного окисления, не изменяет фармакокинетические параметры других ЛС.
Низатидин
Фармакодинамика. Продолжительность антисекреторного эффекта 24 ч. Препарат принимают однократно
(на ночь) или суточную дозу разделяют на 2 приема.
Фармакокинетика. Биодоступность низатидина 75-100%. Максимальная концентрация достигается через
1-3 ч. Т1/2 около 1,2 ч.
НЛР. Низатидин может вызвать повышение потоотделения, сонливость, тошноту, повышение трансаминаз
в сыворотке крови, редко тромбоцитопению. аллергические реакции, тахикардию.
32. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ИНГИБИТОРОВ АПФ И АНТОГОНИСТОВ
АНГЕОТЕНЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ: КЛАССИФИКАЦИЯ, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ,
ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ К ПРИМЕНЕНИЮ,
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ.СОВРЕМЕННЫЕ ФИКСИРОВАННЫЕ
КОМБИНАЦИИ АНГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ.
Фармакодинамическое действие ингибиторов АПФ связано с блокированием АПФ, превращающего
ангиотензин I в ангиотензин II в крови и тканях, что приводит к устранению прессорных и других
нейрогуморальных влияний АТII, а также предупреждает инактивации брадикинина, что усиливает
вазодилатирующий эффект.
Большинство ингибиторов АПФ являются пролекарствами (кроме каптоприла, лизиноприла), действие
которых осуществляется активными метаболитами. Различаются ингибиторы АПФ аффинностью к АПФ,
влиянием на тканевые РААС, липофильностью, путями элиминации.
Основной фармакодинамический эффект - гемодинамический, связанный с периферической артериальной и
венозной вазодилатацией, которая в отличие от других вазодилататоров не сопровождается увеличением
ЧСС ввиду понижения активности САС. Почечные эффекты ингибиторов АПФ связаны с дилатацией
артериол клубочков повышением натрийуреза и задержкой калия в результате уменьшения секреции
альдостерона.
Гемодинамические эффекты ингибиторов АПФ лежат в основе их гипотензивного действия; у больных с
застойной сердечной недостаточностью - в уменьшении дилатации сердца и повышении сердечного
выброса.
Ингибиторы АПФ оказывают органопротективное (кардио-, вазо- и нефропротективное) действие;
благоприятно влияют на углеводный обмен (уменьшают инсулинорезистентность) и липидный обмен
(повышают уровень ЛПВП).
Ингибиторы АПФ применяются для лечения артериальной гипертонии, дисфункции левого желудочка и
сердечной недостаточности, используются при остром инфаркте миокарда, сахарном диабете, нефропатиях
и протеинурии.
Класс-специфические побочные проявления - кашель, гипотонии первой дозы и ангионевротический отек,
азотемия.
Ключевые слова: ангиотензин II, ингибиторы АПФ, гипотензивное действие, органопротективное
действие, кардиопротективное действие, нефропротективное действие, фармакодинамика,
фармакокинетика, побочные эффекты, лекарственные взаимодействия.
СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИИ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНАЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) выполняет важное гуморальное влияние на сердечнососудистую систему и участвует в регуляции АД. Центральным звеном РААС является ангиотензин II
(АТ11) (схема 1), который обладает мощным прямым вазоконстрикторным действием преимущественно на
артерии и опосредованным действием на ЦНС, высвобождением катехоламинов из надпочечников и
вызывает увеличение ОПСС, стимулирует секрецию альдостерона и приводит к задержке жидкости и
повышению (ОЦК), стимулирует выброс катехоламинов (норадренолина) и других нейрогормонов из
симпатических окончаний. Влияние АТ11 на уровень АД осуществляется за счет действия на тонус сосудов,
а также посредством структурной перестройки и ремоделирования сердца и сосудов (табл. 6.1). В частности,
ATII является также фактором роста (или модулятором роста) для кардиомиоцитов и гладкомышечных
клеток сосудов.
Схема 1. Строение ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Функции других форм ангиотензина. Ангиотензин I малозначим в системе РААС, так как быстро
превращается в АТП, кроме того, его активность в 100 раз меньше активности АТП. Ангиотензин III
действует подобно АТП, но его прессорная активность в 4 раза слабее АТП. Ангиотензин 1-7 образуется
вследствие превращения ангиотензина I. По функциям он значительно отличается от АТП: он не вызывает
прессорного действия, а наоборот, приводит к снижению АД благодаря секреции АДГ, стимуляции синтеза
простагландинов, натрийуреза.
РААС оказывает регулирующее влияние на почечную функцию. АТП вызывает мощный спазм приносящей
артериолы и снижение давления в капиллярах клубочка, уменьшение фильтрации в нефроне. В результате
снижения фильтрации уменьшается реабсорбция натрия в проксимальном отделе нефрона, что приводит к
увеличению концентрации натрия в дистальных канальцах и активации Na-чувствительных рецепторов
плотного пятна в нефроне. По мехаТаблица 6.1
Эффекты ангиотензина II
Органы и ткани
Эффекты
Вазоконстрикция (выброс НА, вазопрессина, эндоте- лина-I), инактивация NO,
Сосуды
подавление ТАП
Сердце
Инотропное и хронотропное действие Спазм коронарных артерий
Спазм почечных сосудов (больше эфферентных артериол)
Сокращение и пролиферация мезангиальных клеток Реабсорбция натрия,
Почки
экскреция калия
Снижение секреции ренина
Надпочечники
Секреция альдостерона и адреналина
Секреция вазопрессина, антидиуретического гормона Активация СНС,
Головной мозг
стимуляция центра жажды
Тромбоциты
Стимуляция адгезии и агрегации
Активация и миграция макрофагов
Воспаление
Экспрессия факторов адгезии, хемотаксиса и цитокинов (ИЛ6)
Гипертрофия кардиомиоцитов, ГМК сосудов Стимуляция проонкогенов,
Трофические факторы
факторов роста
Увеличение синтеза компонентов внеклеточного матрикса и металлопротеиназ
низму обратной связи это сопровождается торможением выделения ренина и увеличением скорости
клубочковой фильтрации.
Функционирование РААС связано с альдостероном и посредством механизма обратной связи. Альдостерон
- важнейший регулятор объема внеклеточной жидкости и гомеостаза калия. Прямого действия на секрецию
ренина и АТП альдостерон не оказывает, но возможно косвенное влияние через задержку натрия в
организме. В регуляции секреции альдостерона участвуют АТП и электролиты, причем АТП - стимулирует,
а натрий и калий - уменьшают его образование.
Гомеостаз электролитов тесно связан с активностью РААС. Натрий и калий не только влияют на активность
ренина, но и изменяют чувствительность тканей к АТП. При этом в регуляции активности
ренина большая роль принадлежит натрию, а в регуляции секреции альдостерона - калий и натрий имеют
одинаковые влияния.
Физиологическая активация РААС наблюдается при потере натрия и жидкости, значительном снижении
АД, сопровождающемся падением фильтрационного давления в почках, повышении активности
симпатической нервной системы, а также под воздействием многих гуморальных агентов (вазопрессина,
предсердного натрийуретического гормона, антидиуретического гормона).
Целый ряд сердечно-сосудистых заболеваний может способствовать патологической стимуляции РААС, в
частности, при АГ, застойной сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда.
В настоящее время известно, что РАС функционирует не только в плазме (эндокринная функция), но и во
многих тканях (головном мозге, сосудистой стенке, сердце, почках, надпочечниках, легких). Эти тканевые
системы могут работать независимо от плазменной, на клеточном уровне (паракринная регуляция). Поэтому
различают краткосрочные эффекты ATII, обусловленные свободно циркулирующей его фракцией в
системном кровотоке, и отсроченные эффекты, регулируемые через тканевые РАС и влияющие на
структурно-адаптационные механизмы поражения органов (табл. 6.2).
Таблица 6.2
Разные фракции РААС и их эффекты
Циркулирующая РААС
Тканевые РААС
Краткосрочные эффекты
Отсроченные эффекты
Стимуляция альдостерона, задержка натрия и
Интрагломерулярная гипертензия,
Почки
жидкости
артериолонефросклероз
Гипертрофия сосудистой стенки
СосудыВазоконстрикция
ремоделирование сосудов
Гипертрофия миокарда ремоделирование
сердца
Ключевым ферментом РААС является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), он обеспечивает
превращение ΑTI в ATII. Основное количество АПФ присутствует в системном кровотоке, обеспечивая
образование циркулирующего АТII и краткосрочные геодинамические эффекты. Превращение АТ в ATII в
тканях может осуществляться не только с помощью АПФ, но и другими ферментами (химазы, эндопероксиды, катепсин G и др.); считают, что им принадлежит ведущая роль в
функционировании тканевых РАС и развитии длительных эффектов моделирования функции и структуры
органов-мишеней.
АПФ идентичен ферменту кининазе II, участвующему в деградации брадикинина (схема 1). Брадикинин мощный вазодилататор, участвующий в регуляции микроциркуляции и ионном транспорте. Брадикинин
имеет очень короткий период жизни и присутствует в кровотоке (тканях) в низких концентрациях; поэтому
он проявлят свои эффекты как местный гормон (паракринно). Брадикинин способствует увеличению
внутриклеточного Са2+, являющегося кофактором для NO-синтетазы, участвующей в образовании
эндотелийрелаксирующего фактора (оксида азота или NO). Эндотелийрелаксирующий фактор,
блокирующий сокращение мускулатуры сосудов и агрегацию тромбоцитов, является также ингибитором
митоза и пролиферации гладкой мускулатуры сосудов, что обеспечивает антиатерогенное действие.
Брадикинин также стимулирует синтез в эндотелии сосудов ПГЕ2 и ПГI2 (простациклина) - мощных
вазодилататоров и тромбоцитарных антиагрегантов.
Таким образом, брадикинин и вся кининовая система являются противодействующей для РААС.
Блокирование АПФ потенциально повышает уровень кининов в тканях сердца и сосудистой стенки, что
обеспечивает антипролиферативный, антиишемический, антиатерогенный и антиагрегантный эффекты.
Кинины способствуют увеличению кровотока, диуреза и натрийуреза без существенного изменения
скорости клубочковой фильтрации. ПГ Е2 и ПГI2 также обладают диуретическим и натрийуретическим
действием и увеличивают почечный кровоток.
Ключевым ферментом РААС является ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), он обеспечивает
превращение ATI в ATII, а также участвует в деградации брадикинина.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ ИНГИБИТОРОВ АПФ
Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ связаны с блокированием АПФ и уменьшением
образования АТШ в крови и тканях,
устранением прессорных и других нейрогуморальных его эффектов. При этом, по механизму обратной
связи, может увеличиваться уровень ренина плазмы и АTI, а также транзиторно снижаться уровень
альдостерона. Ингибиторы АПФ предупреждают разрушение брадикинина, что дополняет и усиливает их
сосудорасширяющий эффект.
Существует множество различных ингибиторов АПФ и несколько важных характеристик, различающих
препараты этой группы (табл. 6.3):
1) химическое строение (наличие Sff-группы, карбоксильной группы, фофсорсодержащие);
2) лекарственная активность (drug или prodrug);
3) влияние на тканевые РААС;
4) фармакокинетические свойства (липофильность).
Таблица 6.3
Характеристика ингибиторов АПФ
Препараты
Химическая группа
Лекарственная активность
Каптоприл
SH-группы
лекарство
Эналаприл
Карбоксипролекарство
Беназеприл
Карбоксипролекарство
Квинаприл
Карбоксипролекарство
Лизиноприл
Карбоксилекарство
Моэксиприл
Карбоксипролекарство
Периндоприл
Карбоксипролекарство
Рамиприл
Карбоксипролекарство
Трандолаприл
Карбоксипролекарство
Фозиноприл
Фосфопролекарство
Цилазаприл
Карбоксипролекарство
Характер распределения в тканях (тканевая специфичность) ингибиторов АПФ зависит от степени
липофильности, обусловливающей пенетрацию в разные ткани, и от силы связывания с тканевыми АПФ.
Относительная сила действия (аффинность) ингибиторов АПФ исследована in vitro. Данные о
сравнительной силе действия разных ингибиторов АПФ представлены ниже:
Квинаприлат = Беназеприлат = Трандалоприлат = Цилазаприлат = Рамиприлат = Периндоприлат >
Лизиноприл > Эналаприлат > Фозиноприлат > Каптоприл.
Силой связывания с АПФ определяется не только сила действия ингибиторов АПФ, но и их
продолжительность действия.
Сердце Аритмогенный эффект
Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ являются класс-специфическими и связаны с
блокированием АПФ и уменьшением образования АТП в крови и тканях при устранении прессорных и
других нейрогуморальных его эффектов, а также с предупреждением разрушения брадикинина, что
способствует образованию вазодилатирующих факторов (ПГ, NO), дополняет вазодилатирующий эффект.
ФАРМАКОДИНАМИКА ИНГИБИТОРОВ АПФ
Основной фармакодинамический эффект ингибиторов АПФ - гемодинамический, связанный с
периферической артериальной и венозной вазодилатацией и развиваюшийся в результате сложных
изменений нейрогуморальной регуляции сердечно-сосудистой системы (подавление активности РААС и
САС). По механизму действия они принципиально отличаются как от прямых вазодилататоров и
антагонистов кальция, действующих непосредственно на сосудистую стенку, так и от вазодилататоров
рецепторного действия (α- и β-адреноблокаторов). Они уменьшают ОПСС, увеличивают сердечный выброс
и не влияют на частоту сердечных сокращений вследствие устранения стимулирующего действия АТП на
САС. Гемодинамический эффект ингибиторов АПФ наблюдается независимо от активности ренина в крови.
Вазодилатирующее действие ингибиторов АПФ проявляется улучшением регионального кровотока в
органах и тканях мозга, сердца, почек. В ткани почек ингибиторы АПФ оказывают расширяющее действие
на эфферентные (выносящие) артериолы клубочков и снижают внутриклубочковую гипертонию. Они
вызывают также натрийурез и задержку калия в результате уменьшения секреции альдостерона.
ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ ЛЕЖАТ В ОСНОВЕ ИХ
ГИПОТЕНЗИВНОГО ДЕЙСТВИЯ
Гипотензивный эффект обусловлен не только снижением образования АТП, но и предупреждением
деградации брадикинина, который потенцирует эндотелийзависимую релаксацию гладкой мускулатуры
сосудов, через образование вазодилатирующих простакландинов и эндотелиального релаксирующего
фактора (NO).
Для большинства ингибиторов АПФ гипотензивное действие начинается через 1-2 ч, максимальный эффект
развивается в среднем через 2-6 ч, продолжительность действия достигает 24 ч (кроме наиболее
короткодействующих - каптоприла и эналаприла, действие которых продолжается 6-12 ч) (табл. 6.4).
Скорость наступления гемодинамического эффекта ингибиторов прямо влияет на переносимость и
выраженность гипотонии «первой дозы».
Таблица 6.4
Продолжительность гипотензивного действия ингибиторов АПФ
Препарат
Время начала действия (ч)
Время максимального действия (ч)
Беназеприл
<1
2-4
Каптоприл
< 0,5
1
Квинаприл
<1
2-4
Лизиноприл
<1
4-6
Моэксиприл
1
3-6
Периндоприл
1
4-6
Рамиприл
1-2
4-8
Спираприл
1
4
Трандалоприл
1
6
Фозиноприл
1
2-6
Эналаприл
<1
6-8
Распределение гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ во времени не всегда точно зависит от
фармакокинетики, при этом не все препараты, даже продолжительного действия, характеризуются высоким
индексом Т/p (табл. 6.5).
Таблица 6.5
Отношение T/p ингибиторов АПФ
Препараты
Каптоприл
Эналаприл
Лизиноприл
Фозиноприл
Цилазаприл
Моэксиприл
Рамиприл
Трандолаприл
Отношение Т/р (%)
25
51 (40-64)
48 (30-70)
64
51 (10-80)
0-9
56 (50-63)
84
Ингибиторы АПФ уменьшают высвобождение норадреналина и реактивность сосудистой стенки на
вазоконстрикторную симпатическую активацию, что используется у больных ишемической болезнью
сердца при остром инфаркте миокарда и угрозе реперфузионных аритмий. У больных с застойной сердечной
недостаточностью снижение периферической системной резистентности (постнагрузки), легочной
сосудистой резистентности и капиллярного давления (преднагрузки) ведет к снижению дилатации полостей
сердца, улучшению диастолического наполнения, повышению сердечного выброса и увеличению
толерантности к физической нагрузке. Кроме того, нейрогуморальные эффекты ингибиторов АПФ
замедляют ремоделирование сердца и сосудов.
Благодаря блокированию нейрогуморальных эффектов ATII ингибиторы АПФ оказывают выраженное
органопротективное действие: кардиопротективное, вазопротективное и нефропротективное; они вызывают
целый ряд благоприятных метаболических эффектов, улучшая углеводный и липидный обмен.
Потенциальные эффекты ингибиторов АПФ представлены в табл. 6.6.
Ингибиторы АПФ проявляют кардиопротективное действие, вызывая регресс ГЛЖ, препятствуя
ремоделированию, ишемическому и реперфузионному повреждению миокарда. Кардиопротективный
эффект является класс-специфическим для всех ингибиторов АПФ и обусловлен, с одной стороны,
устранением трофического действия АТ11 на миокард, а с другой, модуляцией симпатической активности,
так как АТ11 является важным регулятором высвобождения
Таблица 6.6
Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ
катехоламинов, а ингибирование АТП приводит к снижению симпатического влияния на сердце и сосуды. В
осуществлении кардиопротективных эффектов ингибиторов АПФ определенное место принадлежит
кининам. Брадикинин и простагландины благодаря антиишемическому действию, дилатации капилляров и
увеличению
доставки кислорода миокарду способствуют усилению микроциркуляции, восстановлению метаболизма и
насосной функции миокарда на фоне регресса ГЛЖ и в постинфарктном периоде.
Доказана преобладающая роль ингибиторов АПФ в уменьшении ГЛЖ перед другими классами
гипотензивных препаратов, причем отсутствует связь между выраженностью гипотензивного эффекта и
регрессией ГЛЖ (они могут предотвращать развитие ГЛЖ и миокардиального фиброза даже в отсутствие
снижения АД).
Ингибиторы АПФ проявляют вазопротективное действие, отменяя эффекты АТII на АТ 1-рецепторы
сосудов, с одной стороны, и с другой, активируя брадикининовую систему улучшая эндотелиальную
функцию и оказывая антипролиферативное действие на гладкую мускулатуру сосудов.
Ингибиторы АПФ обладают антиатерогенным действием, в механизме которого лежат
антипролиферативные и антимиграционные эффекты на гладкомышечные клетки сосудов и моноциты,
уменьшение образования коллагенового матрикса, антиоксидантное и противовоспалительное действие.
Дополняет антиатерогенный эффект потенцирование ингибиторами АПФ эндогенного фибринолиза и
антиагрегантное действие (торможение агрегации тромбоцитов); снижение атерогенности плазмы
(уменьшение ЛПНП и триглицеридов и повышение ЛПВП); они предупреждают разрыв
атеросклеротической бляшки и атеротромбоз. Антиатерогенные свойства в клинических исследованиях
показаны для рамиприла, квинаприла.
Ингибиторы АПФ обладают важным нефропротективным эффектом, предотвращая прогрессирование
почечной недостаточности и уменьшая протеинурию. Нефропротективный эффект является классспецифическим и характерен для всех препаратов. Дилатация преимущественно эфферентных артериол
почечного клубочка сопровождается снижением интрагломеруллярного фильтрационного давления,
фильтрационной фракции и гиперфильтрации, в результате уменьшается протеинурия (преимущественно
низкомолекулярных белков) у больных с диабетической и гипертонической нефропатией. Ренальные
эффекты, ввиду высокой чувствительности почечных сосудов к вазодилатирующему действию ингибиторов
АПФ, проявляются раньше, чем снижение ОПСС и лишь частично опосредованы гипотензивным действием.
В механизме антипротеинурического эффекта ингибиторов АПФ лежит противовоспалительное действие на
базальную мембрану клубочка и антипролиферативное действие
на мезангиальные клетки клубочка, что уменьшает ее проницаемость для среднемолекулярных и
высокомолекулярных белков. Кроме того, ингибиторы АПФ устраняют трофические эффекты ATII,
который за счет стимуляции роста мезангиальных клеток, продукции ими коллагена и эпидермального
фактора роста почечных канальцев ускоряет развитие нефросклероза.
ФАРМАКОКИНЕТИКА ИНГИБИТОРОВ АПФ
Современная классификация ингибиторов АПФ основана на их фармакокинетических свойствах (табл. 6.7).
Выделяют липофильные и гидрофильные препараты, использующие разные пути элиминации.
Таблица 6.7
Классификация ингибиторов АПФ (Opie, 1999)
Класс I
Липофильные лекарства: каптоприл, алацеприл, фентиаприл
Класс II
Липофильные пролекарства
- Препараты, активные метаболиты которых выводятся
преимущественно через почки:
Подкласс IIA
эналаприл, беназеприл, квинаприл, периндоприл,
целазаприл
- Препараты, активные метаболиты которых имеют два основных пути элиминации:
Подкласс IIB
моэксиприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл, фозиноприл
Класс III
Гидрофильные лекарства: лизиноприл, либензаприл, церонаприл
Установлено, что липофильность ингибиторов АПФ обусловливает влияние на тканевые РАС, и, возможно,
органопротективные эффекты (табл. 6.8).
Сравнительная фармакокинетика ингибиторов АПФ представлена в табл. 6.9.
Отличительной фармакокинетической особенностью большинства ингибиторов АПФ (кроме каптоприла и
лизиноприла) является
Таблица 6.8
Индекс липофильности активных форм основных ингибиторов АПФ
Примечание. Отрицательное значение указывает на гидрофильность.
выраженный метаболизм в печени, в том числе пресистемный, приводящий к образованию активных
метаболитов и сопровождающийся значительной индивидуальной вариабельностью. Такая
фармакокинетика делает ингибиторы АПФ похожими на «пролекарства», фармакологическое действие
которых после приема внутрь осуществляется благодаря образованию в печени активных метаболитов. В
России зарегистрирована парентеральная форма эналаприла - синтетический аналог эналаприлата, который
используется для купирования гипертонических кризов.
Максимальная концентрация ингибиторов АПФ достигается в плазме крови через 1-2 ч и влияет на скорость
развития гипотонии. Ингибиторы АПФ отличаются высокой степенью связи с белками плазмы (70-90%).
Период полувыведения вариабельный: от 3 ч до 24 ч и более, хотя фармакокинетика менее влияет на
продоложительность гемодинамического эффекта. Выделяют три фазы раннее быстрое снижение, отражающее стадию распределения (Т 1/2a); начальная фаза элиминации, отражающая
элиминацию несвязанной с тканевыми АПФ фракции (Т 1/2b); длительная терминальная фаза элиминации,
отражающая элиминацию диссоциированной фракции активных метаболитов из комплекса с АПФ, которая
может достигать 50 ч (у рамиприла) и определяет интервал дозирования.
Препараты в дальнейшем метаболизируются с образованием глюкуронидов (кроме лизиноприла и
цилазаприла). Наибольшее клиническое значение имеют пути элиминации ингибиторов АПФ:
преимущественно почечный (более 60%) - лизиноприл, цилазаприл, эналаприл, квинаприл, периндоприл;
билиарный (спираприл, трандолаприл) или смешанный. Билиарная экскреция - важная альтернатива
почечной элиминации, особенно при наличии ХПН.
ПОКАЗАНИЯ
Артериальная гипертония (табл. 6.9). Ингибиторы АПФ оказывают гипотензивный эффект практически при
всех формах АГ, вне зависимости от активности ренина плазмы. Барорефлекс и другие кардиоваскулярные
рефлексы не изменяются, отсутствует ортостатическая гипотония. Этот класс препаратов относят к
препаратам 1 ряда в лечении АГ. Монотерапия эффективна у 50% больных с АГ. Помимо гипотензивного
действия, ингибиторы АПФ у больных с АГ снижают риск сердечно-сосудистых осложнений (возможно,
больше, чем другие гипотензивные препараты). Ингибиторы АПФ являются препаратами выбора при
сочетании АГ и сахарного диабета ввиду значимого снижения сердечно-сосудистого риска.
Систолическая дисфункция левого желудочка и хроническая сердечная недостаточность. Ингибиторы АПФ
следует назначать всем больным с дисфункцией левого желудочка независимо от присутствия симптомов
сердечной недостаточности. Ингибиторы АПФ предупреждают и замедляют развитие ХСН, снижают риск
ОИМ и внезапной смерти, уменьшают потребность в госпитализации. Ингибиторы АПФ уменьшают
дилатацию левого желудочка и препятствуют ремоделированию миокарда, уменьшают кардиосклероз.
Эффективность ингибиторов АПФ усиливается с тяжестью дисфункции левого желудочка.
Острый инфаркт миокарда. Применение ингибиторов АПФ в ранние сроки при остром инфаркте миокарда
снижают смертность больных. Особенно эффективны ингибиторы АПФ на фоне АГ, сахарного диабета и
пациентов высокого риска.
Сахарный диабет и диабетическая нефропатия. Все ингибиторы АПФ замедляют прогрессированние
поражения почек при сахарном диабете I и II типа вне зависимости от уровня АД. Ингибиторы АПФ
замедляют прогрессирование ХПН и при других нефропатиях. Длительное применение ингибиторов АПФ
сопровождается снижением частоты осложнений сахарного диабета и сердечно-сосудистых
Таблица 6.9
Показания к назначению ингибиторов АПФ
Показания
Артериальная гипертония
Хроническая сердечная недостаточность
Систолическая дисфункция левого желудочка
Острый инфаркт миокарда
Сахарный диабет, диабетическая нефропатия
Ишемическая болезнь сердца без симптомов ХСН, наличие высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (периндо
осложнений. Применение ингибиторов АПФ сопровождается меньшей частотой возникновения новых
случаев сахарного диабета, чем другие гипотензивные препараты (диуретики, β-адреноблокаторы,
антагонисты кальция).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Ингибиторы АПФ противопоказаны у больных с билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом в
единственной почке, а также после трансплантации почки (риск развития почечной недостаточности); у
больных с наличием выраженной почечной недостаточности; гиперкалиемии; при выраженном аортальном
стенозе (с нарушением гемодинамики); при ангионевротическом отеке, в том числе и после применения
любого из ингибиторов АПФ.
Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности. Применение ингибиторов АПФ во время
беременности приводит к эмбриотоксическим эффектам: в I триместре описаны мальформации сердца,
сосудов, почек, мозга; во II и III триместрах - приводит к гипотензии плода, гипоплазии костей черепа,
почечной недостаточности, анурии и даже смерти плода, поэтому ингибиторы АПФ должны быть отменены
сразу же после установления беременности.
Осторожность требуется при аутоиммунных заболеваниях, коллагенозах, особенно системной красной
волчанке или склеродермии
(увеличивается риск развития нейтропении или агранулоцитоза); депрессии костного мозга.
Принципы дозирования. Дозирование ингибиторов АПФ имеет свои особенности, связанные с риском
выраженного гемодинамического (гипотензивного) эффекта и предполагает применение метода титрования
дозы - использование начальной низкой дозы препарата с последующим ее наращиванием с интервалами 2
недели до достижения средней терапевтической (целевой) дозы. Важным является достижение целевой дозы
как для лечения АГ, ХСН, так и нефропатий, так как именно в этих дозах наблюдается максимальный
органопротективный эффект ингибиторов АПФ.
Таблица 6.10
Дозирование ингибиторов АПФ
Препараты
Начальная доза (мг/сут)
Поддержи
(мг/сут)
10-40
25-50
10-40
10-40
15-30
4-8
2,5-5
6
2-4
2,5-5
10-40
10-40
Беназеприл
5-10
Каптоприл
6,25-12,5
Квинаприл
5-10
Лизиноприл
2,5-10
Моэксиприл
7,5
Периндоприл
2
Рамиприл
1,25-2,5
Спираприл
3
Трандолаприл
0,5-1
Цилазаприл
1,25
Фозиноприл
5-10
Эналаприл
5-10
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ
Ингибиторы АПФ, ввиду общего механизма действия, связанного с неселективным блокированием
фермента АПФ, имеют одинаковые класс-специфические побочные эффекты (ПЭ). К класс-специфическим ПЭ ингибиторов АПФ относятся: 1) наиболее частые - гипотензия, кашель, сыпь, гиперкалиемия; 2)
менее частые - ангионевротический отек, расстройства кроветворения, вкуса и нарушение функции почек (в
частности, у больных с билатеральным стенозом почечных артерий и с застойной сердечной
недостаточностью, получающих диуретики).
Гипотония «первой дозы» и связанные с ней головокружения свойственны всем ингибиторам АПФ; они
являются проявлением гемодинамического эффекта (частота до 2%, при сердечной недостаточности - до
10%). Особенно часты после приема первой дозы, у пожилых больных, у больных с высокой активностью
ренина плазмы, с хронической сердечной недостаточностью, при гипонатриемии и сочетанном приеме
диуретиков. Для уменьшения выраженности гипотонии «первой дозы» рекомендуется медленное
титрование доз препаратов.
Кашель - класс-специфичный ПЭ ингибиторов АПФ; частота его возникновения широко колеблется от 5 до
20%, чаще не зависит от дозы препаратов, в основном встречается у женщин. Механизм развития кашля
связан с активацией кинин-калликреиновой системы вследствие блокирования АПФ. При этом местно в
стенке бронхов может накапливаться брадикинин и активировать другие провоспалительные пептиды
(например, субстанция Р, нейропептид Y), а также гистамин, влияющие на бронхомоторику и
провоцирующие кашель. Отмена ингибиторов АПФ полностью прекращает кашель.
Гиперкалиемия (выше 5,5 ммоль/л) является результатом уменьшения секреции альдостерона,
возникающего при блокировании образования АТП, может наблюдаться у больных с ХПН, на фоне
совместного приема калийсберегающих диуретиков, препаратов калия.
Кожная сыпь и ангионевротический отек (отек Квинке) связаны с увеличением уровня брадикинина.
Нарушение функции почек (повышение креатинина и остаточного азота в плазме крови) может наблюдаться
в начале лечения ингибиторами АПФ, носит транзиторный характер. Значительное повышение креатинина в
плазме крови может наблюдаться у больных с ЗСН и стенозом почечных артерий, сопровождающихся
высокой активностью ренина плазмы и спазмом эфферентных артериол; в этих случаях необходима отмена
препаратов.
Нейкопения, тромбоцитопения и агранулоцитоз возникают крайне редко (менее 0,5%).
Таблица 6.11
Лекарственные взаимодействия ингибиторов АПФ
Взаимодействующие препараты
Механизм взаимодействия
Диуретики
Дефицит натрия и жидкости
- тиазидные, петлевые
- калийсберегающие
Снижение образования альдостерона
Антигипертензивные средства
Совышения активности ренина или симпатической активност
НПВС (особенно индометацин)
Подавление синтеза ПГ в почках и задержка жидкости
Препараты калия, пищевые добавки, содержащие калий Фармакодинамическое
Средства угнетающие кроветворение
Фармакодинамическое
Эстрогены
Задержка жидкости
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Ингибиторы АПФ не имеют фармакокинетических взаимодействий; все лекарственные взаимодействия с
ними относятся к фармакодинамическим.
Ингибиторы АПФ взаимодействуют с нестероидными противовоспалительными средствами, диуретиками,
препаратами калия, гипотензивными средствами (табл. 6.11). Комбинация ингибиторов АПФ с диуретиками
и другими гипотензивными средствами может приводить к усилению гипотензивного эффекта, при этом
диуретики используются для потенцирования гипотензивного действия ингибиторов АПФ. При совместном
применении с нестероидными противовоспалительными средствами (кроме аспирина в антиагрегантных
дозах менее 150мг/сут) это может приводить к ослаблению гипотензивного действия ингибиторов АПФ
вследствие задержки жидкости и блокирования синтеза ПГ в сосудистой стенке. Калийсберегающие
диуретики и другие К+-содержащие средства (например, KCl, пищевые добавки с калием) могут
увеличивать риск развития гиперкалиемии. Эстрогенсодержащие препараты могут уменьшать
гипотензивное действие ингибиторов АПФ. Осторожность требуется при совместном применении
препаратов, обладающих миелодепрессивным действием.
33. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ, БЛОКАТОРОВ
МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ: КЛАССИФИКАЦИЯ, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ,
ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ К ПРИМЕНЕНИЮ,
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ.
Бета-адреноблокаторы — большая группа ЛС, блокирующих бета-адренорецепторы. Бета-адреноблокаторы
оказывают гипотензивное действие, уменьшают ЧСС, обладают антиаритмическими и
антиадренергическими свойствами, угнетают синоатриальную и AV-проводимость, а также сократимость
миокарда. В настоящее время выпускают много препаратов этой группы, которые примерно одинаково
эффективны. Однако между ними существуют и некоторые различия, определяющие выбор конкретного
препарата у конкретного больного.
Классификация
1. Неселективные бета-адреноблокаторы.
2. Кардиоселективные бета-адреноблокаторы.
Кардиоселективность. Под кардиоселективностью понимают соотношение блокирующего действия в
отношении бета1-адренорецепторов, находящихся в сердце, и бета2-адренорецепторов, находящихся
преимущественно в бронхах и периферических сосудах. По выраженности кардиоселективности различают
неселективные (пропранолол, карведилол, пиндолол) и относительно кардиоселективные бетаадреноблокаторы (атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, небиволол). Наибольшей
кардиоселективностью обладают бисопролол и небиволол. Кардиоселективность дозозависима, она
существенно уменьшается или нивелируется при использовании бета-адреноблокаторов в высоких дозах.
Наличие или отсутствие внутренней симпатомиметической активности. Внутренняя
симпатомиметическая активность — способность бета-адреноблокаторов не только блокировать, но и
стимулировать бета-адренорецепторы. К этой группе относят в частности пиндолол. Они в меньшей степени
вызывают брадикардию и спазм периферических артерий.
Водорастворимые и липофильные бета-адреноблокаторы. В большей степени водорастворимые бетаадреноблокаторы (в частности атенолол) слабо проникают через ГЭБ, поэтому реже вызывают нарушения
сна и ночные кошмары. Они экскретируются почками, поэтому могут накапливаться при почечной
недостаточности (при нарушенной функции почек требуется снижение дозы).
Периферическое вазодилатирующее действие. Карведилол, небиволол обладают также
вазодилатирующими свойствами за счет различных механизмов и могут снижать ОПСС. В настоящее
время нет данных об особых преимуществах этих ЛС перед другими бета-адреноблокаторами в лечении
сердечно-сосудистых заболеваний.
Длительность действия. Бета-адреноблокаторы с относительно короткой продолжительностью действия
назначают 2–4 раза в сутки. При этом многие из них существуют в виде пролонгированных лекарственных
форм, которые можно принимать 1 раз в сутки (используются в основном для лечения артериальной
гипертензии, при стенокардии часто необходим двукратный прием даже пролонгированных форм).
Некоторые бета-адреноблокаторы (бетаксолол, бисопролол, небиволол) сами по себе действуют длительно и
их можно назначать 1 раз в сутки. Существует препарат ультракороткого действия эсмолол; его применение
предпочтительно при необходимости быстрого появления и прекращения эффекта.
Основные показания
Артериальная гипертензия. Бета-адреноблокаторы снижают АД и предотвращают неблагоприятные
исходы у больных с артериальной гипертензией. Число побочных эффектов невелико; эффективная доза
обычно не очень высокая. При недостаточной эффективности монотерапии бета-адреноблокаторы часто
сочетают с тиазидными диуретиками (существуют комбинированные препараты).
ХСН. Бисопролол, карведилол и пролонгированные лекарственные формы метопролола улучшают течение
заболевания и снижают смертность при стабильной ХСН.
ИБС. Бета-адреноблокаторы эффективно устраняют ишемию миокарда и увеличивают толерантность к
нагрузке у больных со стенокардией. Свидетельств преимущества каких-либо препаратов нет, но иногда
больной лучше отвечает на терапию определенным бета-адреноблокатором. Внезапная отмена бетаадреноблокатора способна вызвать утяжеление стенокардии, поэтому снижать дозу следует постепенно.
Атенолол и метопролол могут быть полезными при в/в введении и последующем назначении перорально на
ранних сроках инфаркта миокарда. Из доступных в РФ бета-адреноблокаторов при длительной вторичной
профилактике после инфаркта миокарда доказана эффективность карведилола, метопролола и
пропранолола.
Нарушения ритма сердца. Антиаритмическое действие бета-адреноблокаторов в основном связано с
уменьшением симпатических влияний на автоматизм и проводимость сердца. Их используют для
поддержания нормосистолии при фибрилляции предсердий и трепетании предсердий, в лечении
суправентрикулярных тахикардий и желудочковой аритмии, для профилактики возникновения угрожающих
жизни желудочковых аритмий после инфаркта миокарда.
Тиреотоксикоз. Бета-адреноблокаторы используют для предоперационной подготовки перед
тиреоидэктомией. Применение пропранолола может устранить симптомы тиреотоксикоза за несколько
суток.
Другие показания. Бета-адреноблокаторы способны уменьшить некоторые симптомы тревоги (повидимому, лучше всего устраняются сердцебиение и тремор); некоторые из них используют для
профилактики мигрени.
Основные побочные эффекты.Все бета-адреноблокаторы уменьшают ЧСС и могут подавлять
сократимость миокарда. Их нельзя назначать больным с синдромом слабости синусного узла и AV-блокадой
II–III степени без функционирующего искусственного водителя ритма. Бета-адреноблокаторы потенциально
способны вызывать сердечную недостаточность или ухудшать ее течение; однако при длительном
применении с медленным ступенчатым увеличением дозы ряд бета-адреноблокаторов положительно влияет
на прогноз у больных с ХСН. Бета-адреноблокаторы (как неселективные, так и относительно
кардиоселективные) способны вызвать бронхоспазм. Это действие потенциально очень опасно у больных с
бронхиальной астмой и тяжелой ХОБЛ, поэтому таким больным бета-адреноблокаторы назначать не
следует. Только в случаях, когда польза от бета-адреноблокаторов несомненна, альтернативное лечение
отсутствует и в настоящее время нет бронхообструктивного синдрома, можно использовать один из
кардиоселективных бета-адреноблокаторов (с крайней осторожностью, под контролем специалиста, начиная
с очень низких доз; в начале лечения предпочтительны короткодействующие препараты). Применение бетаадреноблокаторов может сопровождаться чувством слабости, повышенной утомляемостью, нарушениями
сна с кошмарными сновидениями (менее характерно для водорастворимых бета-адреноблокаторов),
похолоданием конечностей (менее характерно для невысоких доз кардиоселективных бетаадреноблокаторов и препаратов с внутренней симпатомиметической активностью). В качестве абсолютного
противопоказания к применению бета-адреноблокаторов рассматривают только критическую ишемию
нижних конечностей.
Сахарный диабет — не противопоказание к применению бета-адреноблокаторов. Однако они могут
приводить к некоторому снижению толерантности к глюкозе и нивелировать метаболические и
вегетативные реакции на гипогликемию. При сахарном диабете предпочтительны кардиоселективные
препараты. У больных сахарным диабетом с частыми эпизодами гипогликемии бета-адреноблокаторы
применять не следует.
Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) — гетерогенная группа ЛС, имеющих одинаковый
механизм действия, но различающихся по ряду свойств, в т.ч. по фармакокинетике, тканевой селективности,
влиянии на ЧСС и др.
Ионы кальция играют важную роль в регуляции различных процессов жизнедеятельности организма.
Проникая в клетки, они активируют биоэнергетические процессы (превращение АТФ в цАМФ,
фосфорилирование белков и др.), обеспечивающие реализацию физиологических функций клеток. В
повышенной концентрации (в т.ч. при ишемии, гипоксии и других патологических состояниях) они могут
чрезмерно усиливать процессы клеточного метаболизма, увеличивать потребность тканей в кислороде и
вызывать различные деструктивные изменения. Трансмембранный перенос ионов кальция осуществляется
через специальные, т.н. кальциевые каналы. Каналы для ионов Са2+ достаточно разнообразны и сложны.
Они расположены в синоатриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах
миокарда, гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах и др.
Историческая справка. Первый клинически важный представитель антагонистов кальция — верапамил, был
получен в 1961 г. в результате попыток синтезировать более активные аналоги папаверина, обладающего
вазодилатирующим действием. В 1966 г. был синтезирован нифедипин, в 1971 г. — дилтиазем. Верапамил,
нифедипин и дилтиазем — наиболее изученные представители антагонистов кальция, их считают
препаратами-прототипами и характеристику новых ЛС этого класса принято давать в сравнении с ними.
В 1962 г. Хасс и Хартфелдер обнаружили, что верапамил не только расширяет кровеносные сосуды, но и
обладает отрицательным инотропным и хронотропным эффектами (в отличие от других вазодилататоров,
например нитроглицерина). В конце 60-х годов А. Флекенштейн предположил, что действие верапамила
обусловлено снижением входа ионов Ca2+ в кардиомиоциты. При изучении действия верапамила на
изолированных полосках сосочковой мышцы сердца животных он обнаружил, что препарат вызывает такой
же эффект, как и удаление ионов Ca2+ из перфузионной среды, при добавлении ионов
Ca2+ кардиодепрессивное действие верапамила снимается. Примерно в то же время было предложено
называть препараты, близкие к верапамилу (прениламин, галлопамил и др.), антагонистами кальция.
В последующем выяснилось, что некоторые препараты из разных фармакологических групп также обладают
способностью умеренно влиять на ток Ca2+ внутрь клетки (фенитоин, пропранолол, индометацин).
В 1963 г. верапамил был разрешен для клинического применения в качестве антиангинального средства
(антиангинальные (анти + angina pectoris)/ антиишемические средства — лекарственные средства,
увеличивающие приток крови к сердцу или снижающие его потребность в кислороде, применяемые для
профилактики или купирования приступов стенокардии). Немного раньше с этой же целью было
предложено другое производное фенилалкиламина — прениламин (Дифрил). В дальнейшем верапамил
нашел широкое применение в клинической практике. Прениламин оказался менее эффективным и перестал
использоваться как лекарственное средство.
Кальциевые каналы — это трансмембранные белки сложного строения, состоящие из нескольких
субъединиц. Через эти каналы поступают также ионы натрия, бария и водорода. Различают потенциалзависимые и рецептор-зависимые кальциевые каналы. Через потенциал-зависимые каналы ионы
Са2+ проходят сквозь мембрану, как только ее потенциал снижается ниже определенного критического
уровня. Во втором случае поток ионов кальция через мембраны регулируется специфическими агонистами
(ацетилхолин, катехоламины, серотонин, гистамин и др.) при их взаимодействии с рецепторами клетки.
В настоящее время выделяют несколько типов кальциевых каналов (L, T, N, P, Q, R), обладающих разными
свойствами (в т.ч. проводимость, длительность открытия) и имеющих разную тканевую локализацию.
Каналы L-типа (long-lаsting large-capacitance, от англ. long-lаsting — долгоживущий, large — большой;
имеется в виду проводимость канала) медленно активируются при деполяризации клеточной мембраны и
обусловливают медленный вход ионов Са2+ в клетку и формирование медленного кальциевого потенциала,
например в кардиомиоцитах. Каналы L-типа локализованы в кардиомиоцитах, в клетках проводящей
системы сердца (синоаурикулярном и AV узлах), гладкомышечных клетках артериальных сосудов, бронхов,
матки, мочеточников, желчного пузыря, ЖКТ, в клетках скелетных мышц, тромбоцитах.
Медленные кальциевые каналы образованы крупной α1-субъединицей, формирующей собственно канал, а
также более мелкими дополнительными субъединицами — α2, β, γ, δ. Альфа1-субъединица (молекулярная
масса 200–250 тыс.) соединена с комплексом субъединиц α2β (молекулярная масса около 140 тыс.) и
внутриклеточной β-субъединицей (молекулярная масса 55–72 тыс.). Каждая α1-субъединица состоит из 4-х
гомологичных доменов (I, II, III, IV), а каждый домен — из 6 трансмембранных сегментов (S1–S6).
Комплекс субъединиц α2β, и β-субъединица могут влиять на свойства α1-субъединицы.
Каналы T-типа — транзиторные (от англ. transient — скоротечный, кратковременный; имеется в виду время
открытия канала), быстро инактивируются. Каналы Т-типа называют низкопороговыми, т.к. они
открываются при разности потенциалов 40 мВ, тогда как каналы L-типа относят к высокопороговым — они
открываются при 20 мВ. Каналы Т-типа играют важную роль в генерации сердечных сокращений; кроме
того, они принимают участие в регуляции проводимости в предсердно-желудочковом узле. Кальциевые
каналы Т-типа обнаружены в сердце, нейронах, а также в таламусе, различных секреторных клетках
и др. Каналы N-типа (от англ. neuronal — имеется в виду преимущественное распределение каналов)
обнаружены в нейронах. N-каналы активируются при переходе от очень отрицательных значений
мембранного потенциала к сильной деполяризации и регулируют секрецию нейромедиаторов. Ток ионов
Са2+ через них в пресинаптических окончаниях ингибируется норадреналином через α-рецепторы. Каналы Pтипа, выявленные первоначально в клетках Пуркинье мозжечка (отсюда и происходит их название),
обнаружены в гранулярных клетках и в гигантских аксонах кальмара. Каналы N-, P-, Q- и недавно
описанного R-типов, видимо, регулируют секрецию нейромедиаторов.
В клетках сердечно-сосудистой системы расположены преимущественно медленные кальциевые каналы Lтипа, а также T- и R-типов, причем в гладкомышечных клетках сосудов содержатся каналы трех типов (L, T,
R), в клетках миокарда — в основном L-типа, а в клетках синусного узла и нейрогормональных клетках —
каналы Т-типа.
Классификация антагонистов кальция
Существует много классификаций БКК — в зависимости от химического строения, тканевой
специфичности, продолжительности действия и др.
Наиболее широко используется классификация, отражающая химическую гетерогенность антагонистов
кальция.
Исходя из химической структуры обычно антагонисты кальция L-типа подразделяют на следующие группы:
- фенилалкиламины (верапамил, галлопамил и др.);
- 1,4-дигидропиридины (нифедипин, нитрендипин, нимодипин, амлодипин, лацидипин, фелодипин,
никардипин, исрадипин, лерканидипин и др.);
- бензотиазепины (дилтиазем, клентиазем и др.);
- дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин);
- диариламинопропиламины (бепридил).
С практической точки зрения в зависимости от влияния на тонус симпатической нервной системы и ЧСС,
антагонисты кальция делят на две подгруппы — рефлекторно увеличивающие (производные
дигидропиридина) и уменьшающие (верапамил и дилтиазем, по действию во многом сходны с бетаадреноблокаторами) ЧСС.
В отличие от дигидропиридинов (обладающих незначительным отрицательным инотропным эффектом)
фенилалкиламины и бензотиазепины обладают отрицательным инотропным (снижение сократительной
способности миокарда) и отрицательным хронотропным (замедление ритма сердца) действием.
Согласно классификации, приведенной И.Б. Михайловым (2001 г.), БКК делят на три поколения:
Первое поколение:
а) верапамил (Изоптин, Финоптин) — производные фенилалкиламина;
б) нифедипин (Фенигидин, Адалат, Коринфар, Кордафен, Кордипин) — производные дигидропиридина;
в) дилтиазем (Диазем, Дилтиазем) — производные бензотиазепина.
Второе поколение:
a) группа верапамила: галлопамил, анипамил, фалипамил;
б) группа нифедипина: исрадипин (Ломир), амлодипин (Норваск), фелодипин (Плендил), нитрендипин
(Октидипин), нимодипин (Нимотоп), никардипин, лацидипин (Лаципил), риодипин (Форидон);
в) группа дилтиазема: клентиазем.
По сравнению с БКК первого поколения, БКК второго поколения имеют бóльшую продолжительность
действия, более высокую тканевую специфичность и меньше побочных эффектов.
У представителей БКК третьего поколения (нафтопидил, эмопамил, лерканидипин), имеется ряд
дополнительных свойств, например альфа-адренолитическая (нафтопидил) и симпатолитическая активность
(эмопамил).
Фармакологические свойства
Фармакокинетика. БКК вводят парентерально, принимают перорально и сублингвально. Большинство
антагонистов кальция назначают внутрь. Формы для парентерального введения существуют у верапамила,
дилтиазема, нифедипина, нимодипина. Сублингвально применяют нифедипин (например при
гипертоническом кризе; таблетку рекомендуют разжевать).
Будучи липофильными соединениями, при приеме внутрь большинство БКК быстро абсорбируются, но в
связи с эффектом «первого прохождения» через печень биодоступность очень вариабельна. Исключение
составляют амлодипин, исрадипин и фелодипин, которые медленно всасываются. Связывание с белками
крови, преимущественно с альбумином, высокое (70–98%). Tmax составляет 1–2 ч для ЛС I поколения и 3–12
ч для БКК II–III поколения и зависит также от лекформы. При сублингвальном приеме Cmax достигается в
течение 5–10 мин. В среднем T1/2 из крови для БКК I поколения — 3–7 ч, для БКК II поколения — 5–11
ч. БКК хорошо проникают в органы и ткани, объем распределения — 5–6 л/кг. БКК практически полностью
биотрансформируются в печени, метаболиты обычно неактивны. Однако у некоторых антагонистов кальция
имеются активные производные — норверапамил (T1/2 около 10 ч, обладает примерно 20% гипотензивной
активности верапамила), дезацетилдиазем (25–50% коронарорасширяющей активности исходного
соединения — дилтиазема). Выводятся преимущественно почками (80–90%), частично через печень. При
многократном приеме внутрь биодоступность может увеличиваться, а выведение — замедляться (из-за
насыщения печеночных ферментов). Такие же изменения фармакокинетических параметров отмечаются при
циррозе печени. Элиминация замедляется также у пожилых пациентов. Длительность действия БКК I
поколения — 4–6 ч, II поколения — в среднем 12 ч.
Основной механизм действия антагонистов кальция заключается в том, что они тормозят проникновение
ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через медленные
кальциевые каналы L-типа. Снижая концентрацию ионов Ca2+ в кардиомиоцитах и клетках гладкой
мускулатуры сосудов, они расширяют коронарные артерии и периферические артерии и артериолы,
оказывают выраженное сосудорасширяющее действие.
Спектр фармакологической активности антагонистов кальция включает влияние на сократимость миокарда,
активность синусного узла и AV проводимость, тонус сосудов и сосудистое сопротивление, функцию
бронхов, органов желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей. Эти препараты обладают
способностью тормозить агрегацию тромбоцитов и модулировать выделение нейромедиаторов из
пресинаптических окончаний.
Влияние на сердечно-сосудистую систему
Сосуды. Для сокращения гладкомышечных клеток сосудов необходим кальций, который, поступая в
цитоплазму клетки, образует комплекс с кальмодулином. Образующийся комплекс активирует киназу
легких цепей миозина, что приводит к их фосфорилированию и возможности образования поперечных
мостиков между актином и миозином, результатом чего является сокращение гладкомышечных волокон.
Антагонисты кальция, блокируя L-каналы, нормализуют трансмембранный ток ионов Ca2+, нарушенный при
ряде патологических состояний, прежде всего при артериальной гипертензии. Все антагонисты кальция
вызывают расслабление артерий и почти не влияют на тонус вен (не меняют преднагрузку).
Сердце. Нормальная функция сердечной мышцы зависит от потоков ионов кальция. Для сопряжения
возбуждения и сокращения во всех клетках сердца требуется вход ионов кальция. В миокарде, поступая
внутрь кардиомиоцита, Ca2+связывается с белковым комплексом — так называемым тропонином, при этом
изменяется конформация тропонина, устраняется блокирующий эффект комплекса тропонин-тропомиозин,
образуются актомиозиновые мостики, вследствие чего происходит сокращение кардиомиоцита.
Уменьшая ток внеклеточных ионов кальция, БКК вызывают отрицательный инотропный эффект.
Отличительной чертой дигидропиридинов является то, что они преимущественно расширяют
периферические сосуды, что приводит к выраженному барорефлекторному повышению тонуса
симпатической нервной системы и их отрицательный инотропный эффект нивелируется.
В клетках синусного и AV узлов деполяризация обусловлена главным образом входящим кальциевым
током. Влияние нифедипина на автоматизм и AV проведение обусловлено уменьшением количества
функционирующих кальциевых каналов при отсутствии воздействия на время их активации, инактивации и
восстановления.
При повышении ЧСС степень блокады каналов, вызванной нифедипином и другими дигидропиридинами,
практически не меняется. В терапевтических дозах дигидропиридины не угнетают проведение по AV узлу.
Напротив, верапамил не только снижает ток кальция, но и тормозит деинактивацию каналов. При этом чем
выше ЧСС, тем больше степень блокады, вызванной верапамилом, а также дилтиаземом (в меньшей
степени) — это явление называют частотозависимостью. Верапамил и дилтиазем снижают автоматизм,
замедляют AV проведение.
Бепридил блокирует не только медленные кальциевые, но и быстрые натриевые каналы. Он оказывает
прямой отрицательный инотропный эффект, уменьшает ЧСС, вызывает удлинение интервала QT и может
провоцировать развитие полиформной желудочковой тахикардии.
В регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы принимают участие также кальциевые каналы Ттипа, которые в сердце локализуются в синусно-предсердном и предсердно-желудочковом узлах, а также в
волокнах Пуркинье. Был создан антагонист кальция — мибефрадил, который блокирует каналы L- и Т-типа.
При этом чувствительность к нему каналов L-типа в 20–30 меньше, чем чувствительность Т-каналов.
Практическое использование этого препарата для лечения артериальной гипертензии и хронической
стабильной стенокардии было приостановлено в связи с серьезными побочными эффектами,
обусловленными, по-видимому, ингибированием Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4 цитохрома
Р450, а также из-за нежелательного взаимодействия со многими кардиотропными препаратами.
Тканевая селективность. В наиболее общем виде различия в действии БКК на сердечно-сосудистую
систему заключаются в том, что верапамил и другие фенилалкиламины действуют преимущественно на
миокард, в т.ч. на AV проводимость и в меньшей степени на сосуды, нифедипин и другие
дигидропиридины, в большей степени — на мышцы сосудов и меньше — на проводящую систему сердца,
причем у некоторых имеется избирательная тропность к коронарным (нисолдипин — в России не
зарегистрирован) или мозговым (нимодипин) сосудам; дилтиазем занимает промежуточное положение и
примерно в равной степени влияет на сосуды и проводящую систему сердца, но слабее, чем предыдущие.
Эффекты БКК. Тканевая селективность БКК обусловливает различие их эффектов. Так, верапамил
вызывает умеренную вазодилатацию, нифедипин — выраженное расширение сосудов.
Фармакологические эффекты ЛС группы верапамила и дилтиазема сходны: они обладают отрицательным
ино-, хроно- и дромотропным действием — могут снижать сократительную способность миокарда,
уменьшать ЧСС, замедлять предсердно-желудочковую проводимость. В литературе их иногда называют
«кардиоселективными» или «брадикардическими» БКК. Созданы антагонисты кальция (преимущественно
дигидропиридины), отличающиеся высокоспецифическим влиянием на отдельные органы и сосудистые
регионы. Нифедипин и другие дигидропиридины называют «вазоселективными» или
«вазодилатирующими» БКК. Нимодипин, обладающий высокой липофильностью, был разработан как
препарат, действующий на мозговые сосуды для снятия их спазма. При этом дигидропиридины не
оказывают клинически значимого влияния на функцию синусного узла и предсердно-желудочковую
проводимость, обычно не влияют на ЧСС (однако ЧСС может увеличиваться в результате рефлекторной
активации симпато-адреналовой системы в ответ на резкое расширение системных артерий).
Антагонисты кальция оказывают выраженное сосудорасширяющее действие и обладают следующими
эффектами: антиангинальный/антиишемический, гипотензивный, органопротективный
(кардиопротективный, нефропротективный), антиатерогенный, антиаритмический, снижение давления в
легочной артерии и дилатация бронхов — характерно для некоторых БКК (дигидропиридины), снижение
агрегации тромбоцитов.
Антиангинальный/антиишемический эффект обусловлен как прямым действием на миокард и коронарные
сосуды, так и влиянием на периферическую гемодинамику. Блокируя поступление ионов кальция в
кардиомиоциты, БКК снижают механическую работу сердца и уменьшают потребление кислорода
миокардом. Расширение периферических артерий вызывает снижение периферического сопротивления
и АД (снижение постнагрузки), что приводит к уменьшению напряжения стенки миокарда и потребности
миокарда в кислороде.
Гипотензивный эффект связан с периферической вазодилатацией, при этом снижается ОПСС,
понижается АД, повышается приток крови к жизненно важным органам — сердцу, головному мозгу,
почкам. Гипотензивный эффект антагонистов кальция сочетается с умеренным диуретическим и
натрийуретическим действием, что приводит к дополнительному снижению ОПСС и ОЦК.
Кардиопротективный эффект связан с тем, что вызываемая БКК вазодилатация приводит в
снижению ОПСС и АД и, соответственно, к уменьшению постнагрузки, что уменьшает работу сердца и
потребность миокарда в кислороде и может приводить к регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка
и улучшению диастолической функции миокарда.
Нефропротективный эффект обусловлен устранением вазоконстрикции почечных сосудов и повышением
почечного кровотока. Кроме того, БКК увеличивают скорость клубочковой фильтрации. Увеличивается
натрийурез, дополняющий гипотензивное действие.
Имеются данные об антиатерогенном (антисклеротическом) эффекте, полученные в исследованиях в
культуре ткани аорты человека, у животных, а также в ряде клинических исследований.
Антиаритмический эффект. К БКК, обладающим выраженной антиаритмической активностью, относятся
верапамил, дилтиазем. Антагонисты кальция дигидропиридиновой природы антиаритмической активностью
не обладают. Антиаритмический эффект связан с угнетением деполяризации и замедлением проведения
в AV узле, что отражается на ЭКГ удлинением интервала QT. Антагонисты кальция могут угнетать фазу
спонтанной диастолической деполяризации и подавлять тем самым автоматизм, прежде всего
синоатриального узла.
Уменьшение агрегации тромбоцитов связано с нарушением синтеза проагрегантных простагландинов.
Основное применение антагонистов ионов кальция обусловлено их влиянием на сердечно-сосудистую
систему. Вызывая расширение сосудов и уменьшая ОПСС, они понижают АД, улучшают коронарный
кровоток и редуцируют кислородный запрос миокарда. Эти препараты понижают АД пропорционально
дозе, в терапевтических дозах незначительно влияют на нормальное АД, не вызывают ортостатических
явлений.
Общими показаниями к назначению всех БКК являются артериальная гипертензия, стенокардия
напряжения, вазоспастическая стенокардия (Принцметала), однако фармакологические особенности
различных представителей этой группы определяют дополнительные показания (а также и
противопоказания) к их применению.
Препараты этой группы, влияющие на возбудимость и проводимость сердечной мышцы, находят
применение в качестве антиаритмиков, их выделяют в отдельную группу (IV класс антиаритмических
средств). Антагонисты кальция применяются при наджелудочковой (синусовой) тахикардии, тахиаритмии,
экстрасистолии, трепетании и мерцании предсердий.
Эффективность БКК при стенокардии напряжения обусловлена тем, что они расширяют коронарные
артерии и снижают потребность миокарда в кислороде (вследствие понижения АД, ЧСС и сократимости
миокарда). В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что БКК снижают частоту приступов
стенокардии и уменьшают депрессию сегмента ST при физической нагрузке.
Развитие вазоспастической стенокардии определено снижением коронарного кровотока, а не повышением
потребности миокарда в кислороде. Действие БКК в данном случае, вероятно, опосредовано расширением
коронарных артерий, а не влиянием на периферическую гемодинамику. Предпосылкой для
применения БКК при нестабильной стенокардии являлась гипотеза, согласно которой ведущую роль в ее
развитии играет спазм коронарных артерий.
Если стенокардия сопровождается суправентрикулярными (наджелудочковыми) нарушениями ритма,
тахикардией — применяют препараты группы верапамила или дилтиазема. Если стенокардия сочетается с
брадикардией, нарушениями AV проводимости и артериальной гипертензией — предпочтительными
являются препараты группы нифедипина.
Дигидропиридины (нифедипин в лекарственной форме с медленным высвобождением, лацидипин,
амлодипин) являются препаратами выбора при лечении артериальной гипертензии у пациентов с
поражением сонных артерий.
При гипертрофической кардиомиопатии, сопровождающейся нарушением процесса расслабления сердца в
диастолу, используют препараты группы верапамила второго поколения.
До настоящего времени не получено доказательств эффективности БКК на ранней стадии инфаркта
миокарда или для его вторичной профилактики. Есть данные, свидетельствующие, что дилтиазем и
верапамил могут снижать риск повторного инфаркта у пациентов после первого инфаркта без
патологического зубца Q, которым противопоказаны бета-адреноблокаторы.
БКК используют для симптоматического лечения болезни и синдрома Рейно. Показано, что нифедипин,
дилтиазем и нимодипин уменьшают симптомы болезни Рейно. Следует отметить, что БКК первого
поколения — верапамил, нифедипин, дилтиазем характеризуются короткой продолжительностью действия,
обусловливающей необходимость 3–4 кратного приема в течение суток и сопровождающейся колебаниями
вазодилатирующего и гипотензивного эффекта. Лекарственные формы с замедленным высвобождением
антагонистов кальция второго поколения обеспечивают постоянство терапевтической концентрации и
увеличивают продолжительность действия препарата.
Клиническими критериями эффективности применения антагонистов кальция являются нормализация АД,
уменьшение частоты болевых приступов за грудиной и в области сердца, возрастание толерантности к
физической нагрузке.
БКК используются также в комплексной терапии заболеваний ЦНС, в т.ч. болезни Альцгеймера, сенильной
деменции, хореи Гентингтона, алкоголизма, вестибулярных расстройств. При неврологических
расстройствах, связанных с субарахноидальным кровоизлиянием, применяют нимодипин и
никардипин. БКК назначают для предупреждения холодового шока, для устранения заикания (за счет
подавления спастического сокращения мышц диафрагмы).
В ряде случаев целесообразность назначения антагонистов кальция обусловлена не столько их
эффективностью, сколько наличием противопоказаний для назначения ЛС других групп. Например,
при ХОБЛ, перемежающейся хромоте, сахарном диабете типа 1 может быть противопоказан или
нежелателен прием бета-адреноблокаторов.
Ряд особенностей фармакологического действия БКК дает им ряд преимуществ в сравнении с другими
сердечно-сосудистыми средствами. Так, антагонисты кальция метаболически нейтральны — для них
характерно отсутствие неблагоприятного влияния на обмен липидов, углеводов; они не повышают тонус
бронхов (в отличие от бета-адреноблокаторов); не снижают физическую и умственную активность, не
вызывают импотенции (как бета-адреноблокаторы и диуретики), не вызывают депрессию (как, например,
препараты резерпина, клонидин). БКК не влияют на электролитный баланс, в т.ч. на уровень калия в крови
(как диуретики и ингибиторы АПФ).
Противопоказаниями к назначению антагонистов кальция являются выраженная артериальная гипотензия
(сАД ниже 90 мм рт. ст.), синдром слабости синусного узла, острый период инфаркта миокарда,
кардиогенный шок; для группы верапамила и дилтиазема — AV блокада различной степени, выраженная
брадикардия,WPW-синдром; для группы нифедипина — выраженная тахикардия, аортальный и
субаортальный стеноз.
При сердечной недостаточности следует избегать применения БКК. С осторожностью
назначают БКК больным с выраженным стенозом митрального клапана, тяжелыми нарушениями мозгового
кровообращения, непроходимостью ЖКТ.
Побочные эффекты разных подгрупп антагонистов кальция сильно различаются. Неблагоприятные
эффекты БКК, особенно дигидропиридинов, обусловлены чрезмерным расширением сосудов — возможны
головная боль (очень часто), головокружение, артериальная гипотензия, отеки (в т.ч. стоп и лодыжек ног,
локтей); при применении нифедипина — приливы (покраснение кожи лица, ощущение жара), рефлекторная
тахикардия (иногда); нарушения проводимости — AV блокада. В то же время при применении дилтиазема
и, особенно, верапамила, возрастает риск проявления присущих каждому препарату эффектов — угнетение
функции синусного узла, AV проводимости, отрицательный инотропный эффект. В/в введение верапамила
у пациентов, принимавших до этого бета-адреноблокаторы (и наоборот), может вызвать асистолию.
Возможны диспептические явления, запор (чаще при использовании верапамила). Редко возникают сыпь,
сонливость, кашель, одышка, повышение активности печеночных трансаминаз. Редкими побочными
явлениями являются сердечная недостаточность и лекарственный паркинсонизм.
Применение при беременности. В соответствии с рекомендациями FDA (Food and Drug Administration),
определяющими возможность применения ЛС при беременности, препараты из группы блокаторов
кальциевых каналов по действию на плод относятся к категории C FDA (Изучение репродукции на
животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых
исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с
применением ЛС у беременных, может оправдывать их использование, несмотря на возможный риск).
Применение в период грудного вскармливания. Хотя осложнений у человека не зарегистрировано, дилтиазем,
нифедипин, верапамил и, возможно, другие БКК проникают в грудное молоко. Относительно нимодипина
неизвестно, проникает ли он в женское грудное молоко, однако нимодипин и/или его метаболиты
обнаруживаются в молоке крыс в более высоких концентрациях, чем таковые в крови. Верапамил проникает
в грудное молоко, проходит через плаценту и определяется в крови пупочной вены в родах.
Быстрое в/в введение вызывает гипотензию у матери, приводящую к дистрессу плода.
Нарушение функции печени и почек. При заболеваниях печени необходимо снижение дозы БКК. При
почечной недостаточности корректировка дозы необходима только при применении верапамила и
дилтиазема вследствие возможности их кумуляции.
Педиатрия. БКК следует применять с осторожностью у детей до 18 лет, т.к. их эффективность и
безопасность не установлены. Однако специфических педиатрических проблем, которые ограничивали бы
применении БКК в этой возрастной группе, не предполагают. В редких случаях после в/в введения
верапамила у новорожденных и грудных детей были отмечены тяжелые побочные гемодинамические
эффекты.
Гериатрия. У пожилых людей БКК следует применять в низких дозах, т.к. у этой категории пациентов
метаболизм в печени снижен. При изолированной систолической гипертонии и склонности к брадикардии
предпочтительнее назначать производные дигидропиридина пролонгированного действия.
Взаимодействие антагонистов кальция с другими ЛС. Нитраты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ,
диуретики, трициклические антидепрессанты, фентанил, алкоголь усиливают гипотензивный эффект. При
одновременном применении НПВС, сульфаниламидов, лидокаина, диазепама, непрямых антикоагулянтов
возможно изменение связывания с белками плазмы, значительное увеличение свободной фракции БКК и,
соответственно, увеличение риска побочных эффектов и передозировки. Верапамил усиливает токсическое
действие карбамазепина на ЦНС.
Опасно вводить БКК (особенно группы верапамила и дилтиазема) с хинидином, прокаинамидом и
сердечными гликозидами, т.к. возможно чрезмерное снижение ЧСС. Сок грейпфрута (большое количество)
увеличивает биодоступность.
Антагонисты кальция могут применяться в комбинированной терапии. Особенно эффективно сочетание
производных дигидропиридина с бета-адреноблокаторами. При этом происходит потенцирование
гемодинамических эффектов каждого из препаратов и усиление гипотензивного действия. Бета-
адреноблокаторы препятствуют активации симпато-адреналовой системы и развитию тахикардии,
возможной в начале лечения БКК, а также снижают вероятность развития периферических отеков.
В заключение можно отметить, что антагонисты кальция являются эффективными средствами для лечения
сердечно-сосудистых заболеваний. Для оценки эффективности и своевременного выявления нежелательного
действия БКК во время лечения необходимо проводить мониторинг АД, ЧСС, AV проводимости, важно
также контролировать наличие и степень выраженности сердечной недостаточности (появление сердечной
недостаточности может служить причиной отмены БКК).
34. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ:
КЛАССИФИКАЦИЯ, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К
ПРИМЕНЕНИЮ К ПРИМЕНЕНИЮ, НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ.
В плазме крови человека существуют следующие виды липидов:
• триглицериды, фосфолипиды и холестерин, находящиеся в форме липопротеидов, т.е. в связанной с
белками форме;
• свободные жирные кислоты, не связанные с белками.
Все липопротеиды подразделяют на следующие классы: хиломикроны, липопротеиды очень низкой
плотности - ЛПОНП, липопротеиды промежуточной плотности - ЛППП, липопротеиды низкой плотности ЛПНП и липопротеиды высокой плотности - ЛПВП (табл. 22-1).
Таблица 22-1. Основные характеристики липидов плазмы крови
Помимо
описанных выше классов липопротеидов, выделяют липопротеиды A, которые по своей структуре
идентичны ЛПНП, но в отличие от последних, содержат апо (а), связанный дисульфидным мостиком с апо
В-100. Считают, что липопротеиды A - независимый фактор риска ИБС. Обладающие атерогенностью
окисленные формы липопротеиды A образуются значительно легче, чем окисленные формы ЛПНП. Они
обладают структурным сходством с плазминогеном, благодаря чему их считают конкурентными
антагонистами последнего, что связано с повышенным риском возникновения тромбоза коронарных
артерий.
По подвижности при электрофорезе в агарозном геле липопротеиды подразделяют на: альфа-липопротеиды
- ЛПВП, бета-липопротеиды - ЛПНП и ЛППП, пре-бета-липопротеиды - ЛПОНП и липопротеиды A.
Гиперлипидемии - состояния, сопровождающиеся патологическим повышением уровня липидов плазмы
крови. Они вносят существенный вклад в развитие атеросклероза. Профилактика и лечение последнего одна из важнейших задач современной медицины, так как сосудистые поражения атеросклеротического
генеза остаются основной причиной смерти и инвалидизации населения как мужского, так и женского пола
в развитых и развивающихся государствах. Кроме того, важно помнить, что другим неблагоприятным
последствием гиперлипидемии может быть острый панкреатит, особенно при значительном повышении
уровня триглицеридов. При увеличении уровня холестерина говорят о гиперхолестеринемии, триглицеридов
- о гипертриглицеридемии. Под комбинированной гиперлипидемией понимают одновременное повышение
холестерина и триглицеридов. Термины «гиперлипидемия» и «гиперлипопротеидемия» - обобщающие.
В зависимости от увеличения и соотношения концентрации в плазме крови различных классов
липопротеидов выделяют типы гиперлипидемии в соответствии с классификацией Фредриксона, принятой
ВОЗ (табл. 22-2).
Гиперлипидемия того или иного типа - по существу, лабораторный феномен, а не клинический синдром или
нозологическая форма. Недостатком этой классификации служит то, что она не учитывает уровень
антиатерогенных ЛПВП и не отражает этиологических моментов гиперлипидемии.
Клиническая классификация гиперлипидемий предполагает выделение первичных и вторичных форм (табл.
22-3).
Таблица 22-2. Классификация гиперлипопротеидемий
Таблица 223. Клиническая классификация гиперлипопротеидемий
Вторичные
гиперлипидемии осложняют течение ряда заболеваний и синдромов, а также могут возникнуть при
применении некоторых ЛС, поэтому в подобных случаях ведущее значение принадлежит диагностике и
лечению основного заболевания. Причём эффективность терапии находится в прямой зависимости с
позитивными сдвигами липидного спектра крови. Больным с необратимыми органическими изменениями
(биллиарный цирроз печени, хронические заболевания почек) может потребоваться гиполипидемическая
терапия.
Первичные гиперлипидемии, в свою очередь, подразделяют на моногенные и полигенные. Первичные
полигенные гиперлипидемии включают подавляющее большинство всех гиперлипидемий (банальные
случаи гиперхолестеринемии и/или гипертриглицеридемии, часто встречаемые в повседневной практике).
Термин «полигенные гиперлипидемии» подразумевает роль наследственной предрасположенности, но
последняя определяется не какой-либо конкретной локальной генетической аномалией, а совокупностью
генетических факторов, идентификация которых весьма затруднительна. В происхождении первичной
полигенной гиперлипидемии большое значение имеют такие факторы, как характер питания,
малоподвижный образ жизни, ожирение. Её выявление и коррекция - основные задачи профилактики (как
первичной, так и вторичной) атеросклеротического поражения сосудов.
Лечебная тактика при нарушениях липидного обмена должна в первую очередь включать диетические
рекомендации и изменение образа жизни, воздействие на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний,
такие, как артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет. У большинства больных фармакотерапию
начинают после периода строгой диеты (как минимум в течение месяца). Исключение составляют пациенты
с семейной гиперхолестеринемией и семейной комбинированной гиперлипидемией, у которых диету и
препараты назначают одновременно. Важно также помнить, что при ряде заболеваний целевые уровни
общего холестерина и ЛПНП могут отличаться от таковых для популяции в целом. Так, при ИБС целевой
уровень общего холестерина - менее 5,0 ммоль/л (норма для здорового человека менее 6,2 ммоль/л), ЛПНП менее 2,5 ммоль/л (при норме менее 4,0 ммоль/л), а условием для начала фармакотерапии считают уровень
ЛПНП выше 3,0 ммоль/л.
Известно, что снижение уровня ЛПНП и повышение ЛПВП останавливает прогрессирование атеросклероза
и даже может вызвать обратное его развитие. Показано, что приём статинов снижает риск инфаркта
миокарда, внезапной сердечной смерти, инсульта и общую смертность.
КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
К гиполипидемическим относят лекарственные препараты, способные снижать уровень триглицеридов,
общего холестерина, ЛПНП и ЛПОНП, положительным также выступает свойство повышать уровень
ЛПВП. Все известные гиполипидемические препараты можно подразделить на следующие группы:
• статины - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин и др.);
• эзетимиб;
• фибраты - производные фиброевой кислоты (клофибрат , гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат,
этофибрат);
• секвестранты жёлчных кислот - анионообменные смолы (колестирамин, колестипол);
• никотиновая кислота;
• препараты омега-3-жирных кислот (омакор*).
Представители разных групп гиполипидемических препаратов могут иметь некоторые отличия по характеру
и степени выраженности влияния на липидный спектр крови (табл. 22-4).
Таблица 22-4. Спектр действия гиполипидемических препаратов
22.1.
СТАТИНЫ (ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ)
Статины (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) - наиболее эффективная и хорошо изученная группа
гиполипидемических препаратов, радикально изменившая подход к профилактике ИБС и других
атеросклеротических сосудистых поражений, оттеснив на второй план традиционные гиполипидемические
средства - никотиновую кислоту, фибраты, анионообменные смолы. Первый представитель этой группы,
ловастатин, был получен в 1979 г. из культуры грибка Monascus ruber и применяется для лечения
атеросклероза с 1987 г. Позднее полусинтетическим путём были получены симвастатин и правастатин,
синтетическим - флувастатин, аторвастатин, розувастатин.
Механизм действия и фармакологические эффекты
Ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу, статины тормозят превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту промежуточный продукт синтеза холестерина в гепатоцитах. При угнетении образования холестерина и, как
следствие, обеднении им печени повышается активность ЛПНПрецепторов гепатоцитов, осуществляющих
захват из крови циркулирующих ЛПНП, и в меньшей степени - ЛПОНП и ЛППП. В результате отмечают
заметное уменьшение концентрации ЛПНП и холестерина в сыворотке крови, а также умеренное снижение
содержания ЛПОНП и триглицериды. Одновременно снижение активности указанного фермента приводит к
снижению синтеза биологически активных веществ - изопреноидов, что, вероятно, и лежит в основе так
называемых «плейотропных» эффектов статинов, а именно, противовоспалительного,
антипролиферативного и способности улучшать функцию эндотелия. Эффект развивается медленно (через
1-2 мес после начала лечения) и проходит после отмены препарата, поэтому, как правило, необходима
длительная (пожизненная) терапия.
Фармакокинетика
Основные различия между статинами внутри группы лежат именно в области фармакокинетики.
Ловастатин, симвастатин - пролекарства, тогда как аторвастатин, правастатин, флувастатин и розувастатин исходно активные соединения. Для всех статинов характерно связывание с белками крови более 95%,
исключение - правастатин, связывающийся с белками крови на 50%. Для большинства препаратов
Т1/2 составляет порядка 2-3 ч, для аторвастатина - 15 ч. Кроме того, каждый из препаратов отличают свои
особенности всасывания, метаболизма и выведения, представленные в таблице 22-5.
Характерной особенностью фармакокинетики статинов выступает выведение их с жёлчью на 90% и более.
Область применения (показания)
Статины - препараты выбора для большинства пациентов с гиперлипидемиями, уступающие фибратам
только по влиянию на триглицериды. Показано, что они снижают суммарный риск летальных исходов от
всех кардиоваскулярных причин и должны быть назначены всем пациентам с высоким риском
возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе пожилым. Более того, статины применяют
как средства вторичной профилактики при уже имеющейся ИБС (включая стенокардию и перенесённый
инфаркт миокарда), облитерирующих заболеваниях периферических сосудов и при перенесённом инсульте.
Польза от терапии статинами доказана даже при исходно нормальТаблица 22-5. Ферменты биотрансформации и транспортёры, принимающие участие в фармакокинетике
статинов
Примечание:
«+» - является субстратом, «-» - не является субстратом.
ном уровне липопротеидов, однако более явный эффект наблюдают у пациентов с концентрацией
холестерина до начала лечения более 5 ммоль/л.
Высокая эффективность и безопасность применяемых в настоящее время статинов продемонстрирована в
ряде крупных длительных многоцентровых исследований. Эффективность правастатина при первичной
профилактике ИБС показана в западно-шотландском исследовании WOSCOPS у 6595 человек с
гиперлипидемиями. Терапия препаратом в дозе 40 мг привела к снижению холестерина на 20%, ЛПНП - на
26%, уменьшению относительного риска развития ИБС на 31% по сравнению с получавшими плацебо
пациентами. Кроме того, правастатин был изучен в исследованиях PROSPER, CARE, LIPID, суммарно на
более чем 25 000 пациентов. Симвастатин изучался в скандинавском исследовании 4S у 4444 больных,
половина из которых получали симвастатин, другая половина - плацебо, отмечена высокая эффективность
препарата и относительное снижение риска коронарной смертности на 42% и общей смертности на 30%. В
других исследованиях Heart Protection Study, A to Z приняли участие ещё 25 000 больных. Применение
аторвастатина также основано на убедительном количестве пациентов, вошедших в исследования ASCOT,
CARDS, PROVE-IT, TNT. В исследования, посвященные ловастатину и флувастатину, вошло менее 10 тыс
человек, тогда как многоцентровые исследования розувастатина и питавастатина не закончены к моменту
написания данного учебника.
Применение статинов при отдельных состояниях
При остром коронарном синдроме, как с подъёмом сегмента ST, так и без него, применение статинов
оправдано для более успешной вторичной профилактики, но должно начинаться после стабилизации
состояния больного (примерно на 7-й день). Выигрышным вариантом здесь служит назначение
аторвастатина, так как именно его эффективность и безопасность при остром коронарном синдроме
доказана в исследовании PROVE-IT. При этом нельзя считать статины методом лечения развившегося
острого коронарного синдрома. Исследование CARDS показало высокую эффективность и безопасность
аторвастатина при сахарном диабете. Существуют противоречивые данные о применении статинов у
больных с ХСН и систолической дисфункцией левого желудочка, ожидается, что более точный ответ будет
получен по завершении исследований CORONA и GISSI-HF. Ряд сообщений позволяет предполагать
потенциальную пользу от статинов при ХСН с нормальной фракцией выброса левого желудочка (так
называемая диастолическая дисфункция левого желудочка). Существуют данные
о пользе от приёма статинов при хронической обструктивной болезни лёгких.
Режим дозирования
Статины назначают один раз в день во время ужина, благодаря чему угнетение синтеза холестерина
происходит в ночное время, когда этот процесс наиболее активен. Начальная доза препарата - 20 мг, с
последующим поэтапным увеличением, в случае необходимости, максимум до 80 мг или же снижением до
10 мг в день. Информация по режиму дозирования статинов представлена в табл. 22-6.
Таблица 22-6. Режим дозирования статинов
Противопоказания
Статины абсолютно противопоказаны при активных заболеваниях печени (при стойком повышении
печёночных ферментов), у беременных (описано тератогенное действие в виде нарушения развития ЦНС,
аномалии губ в I триместре беременности) и при кормлении грудным молоком. С особой осторожностью
следует применять статины у пациентов с заболеванием печени в анамнезе или часто принимающих
алкоголь. У пациентов с гипотиреозом перед назначением данных препаратов должно быть проведено
соответствующее лечение. Не следует применять статины при порфирии, однако показана безопасность
розувастатина.
Побочное действие
К наиболее важным побочным эффектам статинов относят повышение печёночных ферментов, реже гепатит, миопатию и миозит, крайне редко - рабдомиолиз. Вероятным механизмом их токсического влияния
на мышцы служит угнетение синтеза коэнзима Q в поперечной мускулатуре. Метод лабораторной оценки
повреждения мышц - определение уровня креатинфосфокиназы. Кроме того, статины могут вызывать
головную боль, боль в животе, метеоризм, запоры, диарею, тошноту и рвоту. Для них характерно
гепатотоксическое
действие, проявляющееся чаще всего повышением уровня трансаминаз (аспартат аминотрансферазы, аланин
аминотрансферазы) в плазме крови. В последнее время появились данные о том, что статины могут
вызывать бессимптомную протеинурию, периферическую нейропатию (в виде полиневритов), токсический
панкреатит. Возникновение сыпи и аллергических реакций (включая ангионевротический отёк и
анафилаксию) отмечают нечасто. Тяжёлые нежелательные лекарственные реакции при приёме статинов
наблюдают сравнительно редко (1 случай рабдомиолиза на 100 тыс человек в год). Однако, широкое
применение данных препаратов, наблюдаемое в последние годы, означает, что небольшому проценту
реально может соответствовать большое число больных. Именно поэтому при выборе внутри группы
предпочтение следует отдавать наиболее безопасным и изученным препаратам, по которым накоплен
достаточный опыт практического применения. Так, по данным FDA за 2003-2004 гг., наименьшее число
случаев рабдомиолиза зарегистрировано при применении правастатина и аторвастатина, несколько большее
- при применении симвастатина и розувастатина.
Методы контроля безопасности лечения. Оценку активности трансаминаз и креатинфосфокиназы следует
провести до лечения, повторить через 2-3 нед, 2-3 мес и далее каждые 6-12 мес или чаще. Статины отменяют
при стойком повышении аланин аминотрансферазы и/или аспартат аминотрансферазы более чем в 3 раза,
при активности креатинфосфокиназы, более чем в 5 раз превышающей нормальную, или при тяжёлых
симптомах поражения мышц.
Взаимодействие
К препаратам, повышающим риск побочных эффектов, относят фибраты, никотиновую кислоту (в дозах,
применяемых для гиполипидемической терапии), циклоспорин и другие цитостатики, а также мощные
ингибиторы CYP3A4: эритромицин, кларитромицин, азоловые антимикотики. При совместном
использовании указанных препаратов со статинами необходим тщательный контроль активности
креатинфосфокиназы. Так, церивастатин был запрещён FDA в 2002 г. в связи с развитием более 100 случаев
смерти от рабдомиолиза, большая часть которых связана с комбинацией церивастатина с гемфиброзилом.
22.2. ЭЗЕТИМИБ
Эзетимиб - селективный ингибитор всасывания холестерина в тонкой кишке за счёт угнетения активности
соответствующего транс- портёра NPC1L1.
Фармакокинетика
Эзетимиб - пролекарство. После всасывания он метаболизируется до фармакологически активного
эзетимиб-глюкуронида. В плазме большая часть (90%) препарата и его метаболита связывается с белками.
Выведение происходит в основном через кишечник.
Он рекомендован для добавления к лечению диетой и статином при первичной гиперхолестеринемии, но
может применяться самостоятельно, например, в случаях, когда статины противопоказаны. Его также
используют как дополнение к диете при семейной ситостеролемии.
Противопоказания: кормление грудью, возраст до 10 лет; с осторожностью применять при заболеваниях
печени, у беременных. К числу побочных эффектов относят диспепсию, головную боль, слабость, миалгию.
У 4,5% пациентов, принимавших эзетимиб, отмечено развитие депрессии. Реже описаны реакции
гиперчувствительности, токсический гепатит, токсический панкреатит. Очень редко могут встречаться
тромбоцитопения, миопатия и рабдомиолиз. Стандартная доза - 10 мг один раз в день.
22.3. ФИБРАТЫ
Фибраты - производные фиброевой кислоты. Первым препаратом данной группы был клофибрат, широко
применяемый в 60-70-е гг., но затем вытесненный препаратами второго поколения: гемфиброзилом,
безафибратом, ципрофибратом, фенофибратом.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Фибраты ускоряют катаболизм ЛПОНП, повышая активность липопротеидлипазы, при этом угнетается
синтез ЛПНП и усиливается выделение холестерина с жёлчью. В связи с преимущественным воздействием
фибратов на метаболизм ЛПОНП результатом служит понижение уровня триглицеридов (на 20-50%).
Уровень холестерина и ЛПНП снижается на 10-15%, содержание ЛПВП несколько увеличивается.
Один из факторов, сдерживающих широкое применение фибратов в целях первичной и вторичной
профилактики ИБС, - противоречивость данных об их влиянии на отдалённый прогноз (нет данных,
подтверждающих увеличение выживаемости больных с ИБС на фоне длительного применения фибратов).
Фармакокинетика
Фибраты хорошо всасываются из ЖКТ. Гемфиброзил метаболизируется с образованием 4 метаболитов.
Фенофибрат - пролекарство, которое в тканях превращается в финофиброевую кислоту. Новая лекарственная форма микронизированного фенофибрата - капсулы ретард - имеют улучшенные фармакокинетические
показатели для препаратов пролонгированного действия, позволяющие назначать их один раз в сутки.
Ципрофибрат отличает самый большой период полувыведения - около 48 ч, а по другим данным, конечный
период полувыведения равен 80- 120 ч. В отличие от статинов, они выводятся в основном почками.
Показания к применению
Фибраты можно рассматривать как препараты выбора при концентрации триглицеридов более 10 ммоль/л и
у больных с редко встречающейся гиперлипидемии III типа. При гиперлипидемии IIa, IIb, IV и V их
применяют при недостаточной эффективности диеты и как препараты второго ряда (после статинов).
Режим дозирования фибратов представлен в табл. 22-7.
Таблица 22-7. Режим дозирования фибратов
Противопоказания
Алкоголизм, болезни жёлчевыводящих путей, тяжёлые поражения печени и почек, беременность и
кормление грудным молоком.
Побочное действие
Фибраты обычно хорошо переносятся. К существенным побочным эффектам клофибрата относят
увеличение литогенности жёлчи и повышение риска заболеваемости желчнокаменной болезнью,
аритмогенный эффект, снижение либидо, в связи с этим в настоящее время его не применяют. Для
гемфиброзила и других современных фибратов характерны расстройства пищеварения, головная боль,
головокружение, кожные высыпания, иногда мерцание предсердий, редко - угнетение кроветворения,
миозит, нарушения зрения.
Взаимодействие
Фибраты в ряде случаев могут потенцировать эффект непрямых антикоагулянтов (варфарина), в связи с чем
дозировки последних
рекомендуют уменьшить вдвое. Потенциально опасна комбинация фибратов с ингибиторами ГМГ-КоАредуктазы (статинами) из-за повышения риска миопатии и рабдомиолиза.
22.4. СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЁЛЧНЫХ КИСЛОТ
Секвестранты жёлчных кислот (колестирамин и колестипол) - анионообменные смолы (полимеры),
нерастворимые в воде и не всасывающиеся в кишечнике.
Механизм действия
Механизм действия: секвестранты жёлчных кислот связывают жёлч- ные кислоты в просвете кишечника и
препятствуют их реабсорбции. Это приводит к дополнительному образованию жёлчных кислот из
холестерина в печени. В результате происходит повышение активности ЛПНПрецепторов печени и захват
холестерина ЛПНП из крови. При этом концентрация триглицеридов либо не меняется, либо увеличивается.
Показания
Гиперлипидемии, в частности тип IIa, в случае недостаточного эффекта диеты и других мер; зуд, связанный
с частичной обструкцией жёлчевыводящих путей и первичным билиарным циррозом.
Противопоказания
Полная обструкция желчевыводящих путей, фенилкетонурия и беременность.
Побочное действие
Могут вызывать запор, реже диарею, также тошноту, рвоту. Иногда отмечают гипертриглицеридемию.
Могут вызывать недостаток витаминов А, D и К.
Взаимодействие
Возможно снижение всасывания других ЛС, поэтому их необходимо принимать за 1 ч до или через 4-6 ч
после приёма секвестрантов жёлчных кислот. Угнетают всасывание жирорастворимых витаминов
(А, D и К).
22.5. НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА
Никотиновую кислоту (ниацин) относят к витаминам группы В (витамин РР, или В 3), при этом
гиполипидемический эффект проявляется в дозах, заметно превышающих потребность в ней как в витамине. Использование никотиновой
кислоты в терапии гиперлипидемии ограничено высокой частотой побочных эффектов.
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты
Механизм действия никотиновой кислоты заключается в ингибировании в печени синтеза ЛПОНП и в
уменьшении высвобождения из адипоцитов свободных жирных кислот, из которых синтезируются ЛПОНП.
Наиболее выраженное влияние данный препарат оказывает на содержание триглицеридов, снижающееся в
среднем на 20-50%, менее выражено влияние на холестерин, уровень которого уменьшается на 10-25%.
Особо следует отметить способность никотиновой кислоты повышать уровень ЛПВП на 15-30%. Возможно,
это связано с уменьшением катаболизма ЛПВП и особенно апопротеида АI, который входит в их состав. В
отличие от большинства гиполипидемических средств, эффект никотиновой кислоты развивается
сравнительно быстро - в течение первых 4-5 дней.
Фармакокинетика
Никотиновая кислота быстро абсорбируется из ЖКТ, приём пищи не влияет на данный процесс. В печени
она превращается в фармакологически активный метаболит - никотинамид, а тот, в свою очередь,
метаболизируется путём метилирования в неактивный метаболит - метилникотинамид. Более 88%
никотиновой кислоты экстретируется с мочой. Период полувыведения равен 45 мин. В плазме крови
никотиновая кислота менее чем на 20% связана с белками крови. Данный препарат в дозах, применяемых в
качестве гиполипидемического средства, в малой степени подвергается метаболизму в организме, а его
экскреция происходит исключительно через почки и в основном в неизменённом виде. Клиренс
никотиновой кислоты нарушается при почечной недостаточности. У лиц пожилого возраста отмечают
кумуляцию препарата, что может сопровождаться развитием артериальной гипертензии.
Показания к применению и режим дозирования
Основное показание - применение в качестве дополнения к препарату из группы статинов или при
невозможности использования последних. Обычные терапевтические дозы никотиновой кислоты
составляют от 1,5 до 3 г. Реже применяют более высокие дозы (до 6 г в сутки). Нередко на фоне обычных
терапевтических доз препарата проявляются его сосудорасширяющие свойства, клинически выражающиеся
в гиперемии лица, головной боли, кожном зуде, тахикардии.
Со временем к вазодилатирующему эффекту никотиновой кислоты развивается толерантность, что
позволяет в ряде случаев поэтапно увеличивать дозы. Рекомендуемая начальная доза - 0,25 г 3 раза в день.
Обычно требуется 3-4 нед для выхода на терапевтический уровень. В случаях, когда больные прерывают
приём препарата на 1-2 дня, чувствительность рецепторов к нему восстанавливается, и процесс
постепенного наращивания доз приходится начинать заново. Вазодилатирующий эффект никотиновой
кислоты уменьшается при её приё- ме после еды, а также в сочетании с небольшими дозами
ацетилсалициловой кислоты.
Помимо обычной кристаллической никотиновой кислоты, известны её препараты пролонгированного
действия, например эндурацин*. Эти препараты обладают преимуществом в плане лёгкости дозирования и
меньшей выраженности побочных эффектов, связанных с вазодилатирующим свойством. Однако
безопасность пролонгированных форм изучена недостаточно.
Противопоказания
Артериальные кровотечения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения,
подагра и бессимптомная гиперурикемия, сахарный диабет, беременность и период лактации.
Побочное действие
При применении никотиновой кислоты часто отмечают покраснение лица, головокружение, что связано с
вазодилатирующим действием препарата. Она может повышать активность трансаминаз, вызывать сухость
кожи, зуд. Нередко возникают диспепсические нарушения (снижение аппетита, понос, тошнота, рвота, боли
в животе, метеоризм), реже - бессонница, тахикардия, периферические отёки. Под влиянием никотиновой
кислоты возможно повышение уровня мочевой кислоты и развитие обострения подагры, также может
возникнуть гинекомастия и тяжёлые поражения печени. Иногда отмечают удлинение протромбинового
времени и снижение числа тромбоцитов.
Взаимодействие
Никотиновая кислота может потенцировать эффект гипотензивных препаратов с возможным внезапным
резким снижением АД. При совместном применении с пероральными сахароснижающими препаратами
эффективность последних может снижаться. Кроме того, как уже указывалось, никотиновая кислота
повышает риск развития миопатии при приёме статинов.
22.6. ПРЕПАРАТЫ ОМЕГА-3-ЖИРНЫХ КИСЛОТ
Препараты омега-3-жирных кислот (в основном, эйкозапентаеновой и докозагексаеновой) можно
использовать для снижения уровня триглицеридов как альтернативу фибратам и в качестве дополнения к
статинам в случае, когда комбинированная гиперлипидемия не под- даётся лечению только последними.
Существуют готовые препараты эфиров омега-3-жирных кислот и морских омега-3-триглицеридов. Таким
образом, к показаниям можно отнести гиперлипидемии IIb и III в дополнение к диете и статину,
гипертриглицеридемию. С осторожностью их следует применять при геморрагических диатезах, терапии
антикоагулянтами, болезнях печени, у беременных. Кормление грудью является противопоказанием. Среди
побочных эффектов чаще всего наблюдают нарушения пищеварения, реже - извращение вкуса,
головокружение, головную боль, поражение печени, реакции гиперчувствительности, гипергликемию, очень
редко - артериальную гипотензию, лейкоцитоз.
22.7. ВЫБОР МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИИ И ОЦЕНКА ЕГО ЭФФЕКТИВНОСТИ.
ПРИМЕНЕНИЕ КОМБИНАЦИЙ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
Необходимо помнить, что фундамент лечения пациента с любым типом гиперлипидемии - диетические
мероприятия: употребление в пищу свежих овощей и фруктов, хлеба грубого помола, злаков, молочных
продуктов с низким содержанием жира, нежирных сортов мяса, рыбы. Для большинства пациентов диета самостоятельный начальный метод лечения, а для некоторых - даже достаточный. Однако существуют
ситуации, когда стартовая терапия не ограничивается диетой, а сразу включает назначение
гиполипидемических средств: изначально слишком высокая концентрация ЛПНП и/или высокий риск
сердечно-сосудистых осложнений (табл. 22-8). Во всех остальных случаях фармакотерапию назначают
только при недостаточной эффективности диеты. Выбор гиполипидемического препарата зависит от вида
гиперлипидемии.
• Препараты выбора при лечении гиперхолестеринемии - статины. При их недостаточной эффективности
может быть добавлен эзетимиб или анионообменные смолы.
• При гипертриглицеридемии предпочтительно использование фибратов, альтернативным методом служит
назначение омега-3-жир- ных кислот.
• При комбинированной гиперлипидемии фармакотерапию начинают с назначения статинов. К лечению
могут быть добавлены фибраты, никотиновая кислота, омега-3-жирные кислоты.
Таблица 22-8. Значения холестерина липопротеидов низкой плотности в различных группах больных
*К
эквивалентам ИБС относят: атеросклероз периферических артерий, артерий головного мозга, аневризму
брюшного отдела аорты.
** К факторам риска относят: возраст (для мужчин более 45 лет, для женщин более 55 лет или ранняя
менопауза при отсутствии заместительной гормональной терапии), семейный анамнез (ближайшие
родственники больных с ранним началом ИБС: у мужчин моложе 55 лет, у женщин - 65 лет), курение, АД
выше 140 и 90 мм рт.ст., низкаую концентрацию ЛПВП, сахарный диабет.
Необходимо помнить, что комбинации статинов с фибратами и никотиновой кислотой повышают риск
побочных эффектов, включая рабдомиолиз, и поэтому должны использоваться с осторожностью.
Гемфиброзил не следует применять одновременно со статинами из-за существенного повышения риска
токсичности.
По достижении эффективной дозы гиполипидемического препарата (или комбинации препаратов) лечение
продолжают длительно, часто необходим пожизненный приём препарата, а при его отмене наблюдают
«рецидив» заболевания. Критерий эффективности терапии гиперхолестеринемии - достижение так
называемого целевого уровня холестерина ЛПНП, который различается в разных группах пациентов (см.
табл. 22-8).
35. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ: КЛАССИФИКАЦИЯ,
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ К
ПРИМЕНЕНИЮ, НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ.
Антиаритмические средства - лекарственные средства, применяемые при нарушениях ритма сокращений
сердца.
Ритм сокращений сердца в норме определяется основным водителем ритма -синусным (синоатриальным)
узлом, Р-клетки которого обладают автоматизмом и сдтособны спонтанно генерировать импульсы.
Импульсы, генерируемые в синоатриальном узле, по проводящей системе сердца достигают клеток рабочего
миокарда и вызывают их сокращение (рис. 19.1).
Причиной возникновения аритмий могут быть нарушения метаболических процессов в сердце, его
кровоснабжения, изменения нейроэндокринной регуляции и гуморальных влияний вследствие различных
заболеваний (пороки сердца, инфаркт миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, тиреотоксикоз и др.).
Некоторые лекарственные средства, в том числе и антиаритмические средства, могут вызывать аритмии
(оказывают аритмогенное действие). Возможны следующие формы нарушения ритма сердца:
экстрасистолия - появление добавочных (внеочередных) сокращений миокарда предсердий или желудочков;
которые, в частности, могут быть вызваны импульсами, генерируемыми эктопическими водителями ритма
при повышении автоматизма кардиомиоцитов;
тахиаритмии;
— брадиаритмии и блокады сердца.
Выделяют следующие формы тахиаритмии.
Синусовая тахикардия: ритм правильный, частый, частота сердечных сокращений в пределах 100-120
ударов в минуту. Возникает как реакция на различные стрессовые факторы (волнение, страх, физическая
нагрузка); патологические состояния (лихорадка, гипотония, тиреотоксикоз и др.).
Пароксизмальная тахикардия — внезапное увеличение частоты сердечных сокращений более 130 ударов в
минуту. Пароксизмальная тахикардия может быть наджелудочковой (суправентрикулярной) и
желудочковой (вентрикулярной).
Мерцательная аритмия — беспорядочные несинхронные сокращения отдельных пучков мышечных волокон
сердца с частотой 450—600 в минуту. Эффективные сокращения отсутствуют. Мерцательные аритмии
могут быть пред-сердными и желудочковыми. Отдел сердца, в котором возникает мерцательная аритмия,
практически не функционирует. Мерцание (фибрилляция) желудочков равносильна остановке сердца.
Причиной возникновения мерцательной аритмии могут быть атеросклероз, инфаркт миокарда,
гипертоническая болезйъ, пороки сердца и т.д.
Брадиаритмии
Синусовая брадикардия — снижение частоты сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту. Причиной
могут быть микседема, применение больших доз сердечных гликозидов, (β-адреноблокаторов и др.
Блокады сердца— частичное или полное нарушение проведения возбуждения по проводящей системе
сердца. Наиболее часто встречается атриовент-рикулярный (предсердно-желудочковый) блок.
Все формы нарушения ритма сердца в основном связаны с изменением автоматизма и/или проводимости
кардиомиоцитов, как в проводящей системе сердца, так и в рабочем (сократительном) миокарде.
По применению антиаритмические средства можно разделить на:
средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии;
средства, применяемые при брадиаритмиях и блокадах сердца.
Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии
Средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии, подразделяются на 4 основные класса,
различающиеся по механизму действия:
I - блокаторы натриевых каналов;
II - β-адреноблокаторы;
- блокаторы калиевых каналов (средства, увеличивающие длительность потенциала действия);
- блокаторы кальциевых каналов.
Кроме того, в качестве противоаритмических средств при тахиаритмиях и эк-страсистолии применяют
препараты калия, сердечные гликозиды, магния сульфат, аденозин и др.
В основном эти препараты оказывают противоаритмическое действие благодаря их влиянию на фазы
потенциалов действия, генерируемых в различных отделах проводящей системы сердца. Потенциалы
действия в различных отделах сердца формируются разными ионными токами и различаются по
продолжительности и выраженности фаз.
Потенциалы действия, генерируемые волокнами Пуркинье, состоят из следующих фаз (рис. 19.2):
Фаза 0 («нулевая» фаза) — фаза быстрой деполяризации клеточной мембраны, вызванной входящим током
ионов натрия через «быстрые» натриевые каналы.
Скорость «нулевой» фазы определяет проводимость кардиомиоцитов. Чем короче фаза 0, тем выше
скорость распространения импульса по волокнам Пуркинье.
Фаза 1 - фаза ранней реполяризации обусловлена выходом ионов К+ из клетки по электрохимическому
градиенту через открытые калиевые каналы.
Фаза 2 — фаза плато, связана с медленным входом ионов кальция в клетку, что в определенный период
замедляет процесс реполяризации. Эта фаза завершается закрытием кальциевых каналов.
Фаза 3 - фаза поздней реполяризации, вызванной выходом ионов К+ из клетки. Во время этой фазы
потенциал клеточной мембраны достигает исходного уровня - потенциала покоя (90 мВ - в волокнах
Пуркинье).
В период между фазой 0 и до окончания фазы 2 и в начальный период 3-й фазы клетки не отвечают на
возбуждающие стимулы (абсолютный рефрактерный период). В этот отрезок времени даже достаточно
сильный стимул не вызывает распространение возбуждения. Период, в течение которого не удается вызвать
распространяющееся возбуждение, определяют как эффективный рефрактерный период (ЭРП). Величина
эффективного рефрактерного периода зависит от продолжительности потенциала действия и поэтому
определяется скоростью 3-й фазы (скоростью реполяризации).
Фаза 4 - фаза медленной диастолической деполяризации. Для клеток - водителей ритма в эту фазу
характерна медленная спонтанная деполяризация, которая вызвана медленно нарастающим входящим
натриевым током (и лишь в незначительной степени входящим кальциевым током) и постепенным
уменьшением выходящего калиевого тока. В результате мембранный потенциал постеленно достигает
порогового уровня. От скорости медленной диастолической (спонтанной) деполяризации зависит
автоматизм (чем выше скорость деполяризации, тем выше автоматизм).
Между потенциалами действия, генерируемыми в волокнах Пуркинье, сино-атриальном и
атриовентрикулярном узлах, существуют определенные различия.
В синоатриальном узле деполяризация мембраны в фазу 0 и фазу 4 связана с входом в кардиомиоциты
ионов Са2+. В атриовентрикулярном узле деполяризация мембраны в фазу 0 и фазу 4 потенциала действия
вызывается входом в клетку как ионов Са2+, так и ионов Na+.
Класс I — блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие средства)
Препараты класса I подразделяются на три подгруппы: IA, IB, 1С, различающиеся по их влиянию на фазы
потенциала действия. Препараты класса IA увеличивают продолжительность потенциала действия
(удлиняют реполяризацию) и ЭРП, препараты класса IB укорачивают потенциал действия и ЭРП, а
препараты 1С мало влияют на эти параметры.
Класс IA
Хинидин, прокаинамида хлорид (Новокаинамид),дизопирамид (Ритмодан, Ритмилен).
Хинидин является алкалоидом коры хинного дерева (правовращающий изомер хинина). Хинидин блокирует
быстрые натриевые каналы клеточной мембраны и поэтому уменьшает скорость быстрой деполяризации в
фазе 0, вследствие чего уменьшает проводимость волокон Пуркинье, сократительного миокарда и в
меньшей степени атриовентрикулярную проводимость. Блокируя натриевые каналы, хинидин замедляет
медленную спонтанную деполяризацию в фазе 4 и поэтому снижает автоматизм в волокнах Пуркинье.
Хинидин блокирует калиевые каналы, вследствие чего замедляет процесс реполяризации (выход ионов К + из
клетки) и увеличивает продолжительность потенциала действия. Это приводит к удлинению эффективного
рефрактерного периода.
Хинидин практически не оказывает прямого влияния на синоатриальный узел, в котором деполяризация как
в фазу 0, так и в фазу 4 определяется входом ионов Са2+, но он угнетает передачу возбуждения с
блуждающего нерва на сердце (анти-холинергическое действие) и таким образом может вызвать повышение
автоматизма синоатриального узла и умеренную тахикардию. В терапевтических дозах хинидин лишь
умеренно снижает скорость проведения возбуждения по атрио-вентрикулярному узлу.
Хинидин снижает сократимость миокарда и расширяет периферические сосуды (блокирует αадренорецепторы), вследствие чего вызывает умеренное снижение артериального давления.
Хинидин эффективен как при желудочковых, так и при наджелудочковых нарушениях сердечного ритма.
Его назначают внутрь при постоянной и пароксизмальной формах мерцательной аритмии предсердий,
пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии.
В медицинской практике хинидин используют в виде хинидина сульфата, назначают внутрь. Хинидин
практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность в среднем составляет
70-80%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2—3 ч. Связывание с белками
плазмы крови - 60-80%. Метаболизируется в печени, выводится почками (около 20% - в неизмененном
виде); t)/2 составляет 6-7 ч. Почечная экскреция препарата увеличивается при изменении реакции мочи в
кислую сторону.
Побочные эффекты хинидина — снижение сократимости миокарда, артериальная гипотензия,
внутрисердечный блок; тошнота, рвота, диарея, головокружение, звон в ушах, нарушения слуха, зрения;
тромбоцитопения. У части больных (в среднем у 5%) хинидин, как и многие другие антиаритмические
средства, оказывает аритмогенное действие (возможны желудочковые нарушения ритма типа «пируэт»).
Прокаинамид на электрофизиологические параметры сердца действует подобно хинидину. В отличие от
хинидина меньше снижает сократимость миокарда, обладает менее выраженными антихолинергическими
свойствами, не блокирует α-адренорецепторы, но оказывает умеренное ганглнеблокирующее действие. Так
же, как хинидин, прокаинамид применяют при желудочковых и наджелудоч-ковых тахиаритмиях,
экстрасистолии. Препарат назначают не только внутрь, но и внутривенно (при необходимости быстрого
достижения эффекта).
При приеме внутрь прокаинамид всасывается быстрее, чем хинидин. Биодоступность — 75—95%,
незначительно связывается с белками плазмы крови (15— 20%). Метаболизируется в печени с образованием
активного метаболита — N-аце-тилпрокаинамида. По скорости метаболизма прокаинамида выделяют
медленные и быстрые «ацетиляторы», у которых существенно различается продолжительность действия
препарата. Прокаинамид выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. Активный
метаболит экскретируется медленнее, чем прокаинамид, при нарушении функции почек может
кумулировать в организме.
Побочные эффекты — снижение артериального давления (вследствие ганг-лиоблокирующего действия),
нарушение проводимости; тошнота, рвота, диарея, судороги, аллергические реакции, проявляющиеся в виде
лихорадки, болей в суставах и мышцах, кожной сыпи и реже в виде синдрома, подобного системной красной
волчанке, агранулоцитоза; возможны нервно-психические расстройства.
Дизопирамид оказывает выраженное антиаритмическое действие, по свойствам сходен с хинидином.
Снижает сократимость миокарда, обладает выраженными м-холиноблокирующими свойствами.
Показания к применению такие же, как у хинидина, препарат назначают внутрь. Хорошо всасывается из
кишечника (биодоступность порядка 80%), связывается с белками плазмы крови, метаболизируется в
печени. Выводится в основном почками (t1/2 6—8 ч).
Побочные эффекты - значительное снижение сократимости миокарда, атрио-вентрикулярный блок,
аритмогенное действие. В связи с выраженной м-холи-ноблокирующей активностью возникают такие
побочные эффекты как сухость во рту, паралич аккомодации, обстипация (запор), задержка мочеиспускания.
Класс IB
Лидок айна гидрохлорид (Ксикаин, Ксилокаин), мексилетин (Мекситил), фенитоин (Дифенин).
Препараты класса IB в сравнении с препаратами класса IA в меньшей степени уменьшают проводимость;
они уменьшают длительность потенциала действия, вследствие чего укорачивается эффективный
рефрактерный период.
Лидокаин применяют как местноанестезирующее и антиаритмическое средство. Оба эффекта связаны с
блокадой натриевых каналов клеточных мембран. Лидокаин уменьшает проводимость в волокнах Пуркинье
и снижает автоматизм волокон Пуркинье и рабочего миокарда. Подавляет эктопические очаги возбуждения.
В отличие от хинидина лидокаин не удлиняет, а укорачивает потенциал действия и эффективный
рефрактерный период. Лидокаин назначают только при желудочковых аритмиях (тахиаритмии,
экстрасистолии). Является препаратом выбора при желудочковых аритмиях, связанных с инфарктом
миокарда. Так как лидокаин обладает низкой биодоступностью при введении внутрь, его вводят
внутривенно (капельно). Связывается с белками плазмы крови (на 50-80%), метаболизируется в основном в
печени. Быстро исчезает из плазмы крови; t — порядка 2 ч. При патологии печени скорость метаболизма
лидокаина снижается.
Лидокаин переносится хорошо, но возможны побочные эффекты: нарушения со стороны ЦНС (сонливость,
спутанность сознания, судорожные реакции), артериальная гипотензия, снижение атриовентрикулярной
проводимости.
Мексилетин является структурным аналогом лидокаина, эффективным при приеме внутрь. Мексилетин
эффективен при приеме внутрь (биодоступность составляет 90-100%), действует длительно. Препарат
можно вводить и внутривенно. Применяют при желудочковых аритмиях. Побочные эффекты —
брадикардия, артериальная гипотензия, нарушение атриовентрикулярной проводимости, возможны
аритмии, тошнота, рвота, неврологические нарушения.
Фенитоин был синтезирован как противосудорожное (противоэпилепти-ческое) средство. Затем у препарата
была обнаружена антиаритмическая активность, по электрофизиологическим характеристикам сходная с
активностью лидокаина. Фенитоин применяют при желудочковых аритмиях, в том числе вызванных
сердечными гликозидами. Вводят фенитоин внутрь и внутривенно (в виде натриевой соли).
Фенитоин всасывается из желудочно-кишечного тракта медленно, в крови связывается с белками плазмы
(на 80-96%); метаболизируется в печени, метаболиты в основном выделяются почками. В связи с
замедленным выведением из организма (X— более 24 ч) возможна кумуляция.
При внутривенном введении фенитоина возможны острые реакции в виде ги-потензии и аритмий. При
длительном введении внутрь возникают побочные эффекты со стороны ЦНС (атаксия, нистагм, спутанность
сознания), кроветвор-ныг органов, ЖКТ. Препарат вызывает гиперплазию десен.
Класс 1С
Пропафенон (Ритмонорм), флекаинид, морацизина гидрохлорид (Этмозин), этацизин.
Препараты этого класса уменьшают скорость деполяризации в фазу 0 и фазу 4 за счет торможения
транспорта ионов натрия, мало влияют на продолжительность потенциала действия и эффективный
рефрактерный период.
Так как эти препараты обладают выраженными аритмогенными свойствами (аритмии возникают у 10-15%
больных), они используются в основном при нарушениях ритма, рефрактерных к действию других
антиаритмических средств.
Пропафенон относится к типичным антиаритмическим средствам класса 1С; кроме выраженной блокады
натриевых каналов обладает некоторой (β-адре-ноблокирующей активностью и слабо блокирует кальциевые
каналы. Применяют как при желудочковых, так и при наджелудочковых аритмиях при неэффективности
других антиаритмических средств. Вводят внутрь и внутривенно.
При введении внутрь пропафенон хорошо всасывается из кишечника, но подвергается интенсивному
метаболизму при первом прохождении через печень (биодоступность варьирует от 4 до 40%). Более 90%
больных относятся к фенотипу быстрого метаболизма пропафенона, а около 10% - к фенотипу медленного
метаболизма. Различия в скорости метаболизма связаны с генетическими факторами. В процессе
метаболизма образуется 2 фармакологически активных вещества.
Из побочных эффектов отмечаются: тошнота, рвота, запор, сухость во рту, нарушение сна, брадикардия,
бронхоспазм. Препарат обладает выраженными аритмогенными свойствами, в связи с чем его применяют
при неэффективности или непереносимости других антиаритмических средств.
Флекаинид в связи с блокадой натриевых каналов уменьшает скорость быстрой деполяризации (фаза 0),
вследствие чего замедляет проводимость в волокнах Пуркинье, в атриовентрикулярном узле, пучке Гиса.
Мало влияет на скорость реполяризации, в незначительной степени снижает сократимость миокарда.
Применяют в виде флекаинида ацетата при желудочковых аритмиях в случае неэффективности других
антиаритмических средств. Вводят внутрь, иногда внутривенно. Из побочных эффектов встречаются
тошнота, головная боль, головокружение, нарушение зрения. Аритмогенный эффект препарата отмечен в
5—15% случаев.
Морацизин - производное фенотиазина, препарат смешанного типа действия, проявляет свойства
блокаторов натриевых каналов трех классов 1С, IB, 1A. Морацизин угнетает проводимость в
атриовентрикулярном узле, пучке Гиса и волокнах Пуркинье, практически не влияет на скорость
реполяризации. Сократимость миокарда существенно не изменяет. Морацизин эффективен как при
желудочковых, так и наджелудочковых аритмиях, из-за аритмогенных свойств применяют при аритмиях,
рефрактерных к другим антиаритмическим препаратам. Препарат можно вводить внутрь и внутривенно.
Побочные эффекты: аритмогенное действие, сердцебиение, головная блль, повышенная утомляемость и
слабость, диарея и др.
Этацизин близок по химическому строению к морацизину, блокирует не только натриевые, но и кальциевые
каналы. Показания к применению такие же, как для морацизина. Препарат назначают внутрь и внутривенно.
Побочные эффекты более выраженные и проявляются чаще, чем у морацизина (в особенности при
внутривенном введении).
Класс II - β-адреноблокаторы
Для лечения аритмий используют как неизбирательные β1, β2-адреноблокато-ры (пропранолол, надолол и
др.), так и кардиоселективные β1-адреноблокаторы (метопролол, атенолол и др.) (см. разд. 9.2.1.
Адреноблокаторы). β-Адреноблокаторы устраняют влияние симпатической иннервации и циркулирующего
в крови адреналина на сердце, вследствие чего уменьшают:
автоматизм синоатриального узла и частоту сердечных сокращений;
автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла;
автоматизм и проводимость волокон Пуркинье. β-Адреноблокаторы применяют при наджелудочковых
тахиаритмиях и экстрасистолии, эффективны они при желудочковых экстрасистолах, связанных с
повышением автоматизма. При применении β-адреноблокаторов возникают такие нежелательные эффекты,
как снижение сократимости миокарда, бради-кардия, повышение тонуса бронхов и периферических
сосудов, повышенная утомляемость.
Класс III - средства, замедляющие реполяризацию (блокаторы калиевых каналов)
Амиодарон (Кардиодарон, Кордарон), бретилия тозилат (Орнид), со тал о л (Лоритмик, Дароб, Соталекс).
Амиодарон является аналогом тиреоидных гормонов (действует на рецепторы для тиреоидных гормонов),
содержит в своей структуре йод. Амиодарон — препарат смешанного типа действия: блокирует калиевые, а
также натриевые и кальциевые каналы, кроме того, обладает неконкурентной β-адреноблокирую-щей
активностью. Блокируя калиевые каналы, амиодарон снижает скорость ре-поляризации мембран
кардиомиоцитов как в проводящей системе сердца, так и в рабочем миокарде, вследствие чего удлиняет
потенциал действия и эффективный рефрактерный период предсердий, атриовентрикулярного узла и желудочков. Большое значение в противоаритмическом действии амиодарона имеет снижение автоматизма,
возбудимости и проводимости синоатриального и атриовентрикулярного узлов.
Амиодарон эффективен практически при всех формах тахиаритмий и экстра-систолии. Кроме того, он
уменьшает потребность миокарда в кислороде (вследствие блокады Β1-адренорецепторов сердца) и
расширяет коронарные сосуды (вследствие блокады α-адренорецепторов и кальциевых каналов), в связи с
чем оказывает антиангинальное действие при стенокардии. Препарат вводят внутрь и при необходимости
внутривенно.
При приеме внутрь препарат всасывается медленно и не полностью. Степень всасывания варьирует от 20 до
50%. Связывается с белками плазмы на 96%. Терапевтический эффект развивается медленно (для
достижения максимального действия требуется несколько недель). При внутривенном введении действие
наступает быстро — в течение 1—2 ч. Препарат накапливается в тканях. Метаболизиру-ется в печени с
образованием активного метаболита - N-дезэтиламиодарона. Выводится медленно, главным образом
кишечником: t1/2 носит двухфазный характер: начальная фаза составляет около 10 дней, терминальная —
может быть до 100 и более дней. Амиодарон ингибирует микросомальные ферменты в печени,
метаболизирующие многие лекарственные средства, поэтому дозы таких препаратов, как хинидин,
прокаинамид, дигоксин, варфарин должны быть снижены.
Побочные эффекты амиодарона: синусовая брадикардия, снижение сократимости миокарда, аритмогенное
действие, затруднение атриовентрикулярной проводимости, неврологические симптомы (тремор, атаксия,
парестезии), нарушения функции щитовидной железы (гипо- или гипертиреоз), фиброзные изменения в
легких (с возможным летальным исходом), нарушения функции печени, отложения липофусцина в роговице
глаза, в коже (окрашивание кожи в серо-голубой цвет; фотосенсибилизация кожи (следует избегать
солнечного света) и др.
Соталол - рацемическая смесь двух стереоизомеров (L- и D-). Оба изомера блокируют калиевые каналы,
замедляют реполяризацию клеточной мембраны и увеличивают длительность потенциала действия и
вследствие этого эффективный рефрактерный период во всех отделах сердца. Кроме того, соталол
неизбирательно блокирует β-адренорецепторы. Соталол относят к препаратам смешанного типа
действия (II/IH классов). Вследствие блокады β-адренорецепторов соталол угнетает автоматизм
синоатриального узла, снижает автоматизм и проводимость в атриовентрикулярном узле и других отделах
проводящей системы сердца. Применяют при желудочковых и наджелудочковых аритмиях, вводят внутрь и
внутривенно.
Всасывается из желудочно-кишечного тракта хорошо (биодоступность составляет 90-100%). Прием
препарата вместе с молочными продуктами приводит к снижению его биодоступности. Не связывается
белками плазмы крови. Экскре-тируется почками в неизмененном виде. t1/2 - 7-12 ч. При приеме внутрь
препарат начинает действовать через 1 ч, продолжительность эффекта — 24 ч.
Побочные эффекты связаны с неселективной (β-адреноблокирующей активностью (см. разд. 9.2.1.
«Адреноблокаторы»).
Бретилий - четвертичное аммониевое соединение, увеличивает продолжительность потенциала действия и
удлиняет эффективный рефрактерный период, обладает симпатолитическими свойствами (нарушает
обратный захват норадре-налина адренергическими нервными окончаниями). Применяют при желудочковых аритмиях, рефрактерных к другим антиаритмическим препаратам в виде бре-тилия тозилата. Поскольку
препарат плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его вводят внутривенно или внутримышечно.
Выводится преимущественно почками в неизмененном виде. t1/2 — 6-10 ч. В связи с симпатолитичес-ким
действием вызывает артериальную гипотензию (возможна ортостатическая гипотензия).
Класс IV - блокаторы кальциевых каналов
Верапамил (Изоптин, Финоптин), дилтиазем (Дилзем, Кардил).
Эти препараты обладают антиаритмическим действием благодаря их способности блокировать
потенциалозависимые кальциевые каналы L-типа. Каналы этого типа находятся в мембранах
кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов, поэтому блокаторы кальциевых каналов L-типа
действуют на сердце и артериальные сосуды. Блокаторы кальциевых каналов L-типа различаются между
собой по преимущественному действия на сердце и кровеносные сосуды:
фенилалкиламины (верапамил, галлопамил, тиапамил) в большей степени блокируют кальциевые каналы
кардиомиоцитов;
дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, исрадипин, лацидипин и др.) в основном блокируют кальциевые
каналы гладкомышечных клеток сосудов;
бензотиазепины (дилтиазем) в равной степени действуют и на сердце и на сосуды.
В качестве противоаритмических средств применяют фенилалкиламины, в основном верапамил, и реже
дилтиазем. Верапамил и дилтиазем главным образом уменьшают автоматизм синоатриального узла
(снижают частоту сердечных сокращений) и автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла и лишь
незначительно влияют на автоматизм волокон Пуркинье. Кроме того, уменьшая поступление ионов кальция
в клетки рабочего миокарда, эти препараты значительно уменьшают сократимость миокарда и, снижая
концентрацию кальция в гладкомышечных клетках, расширяют периферические артериальные сосуды, в
результате снижается артериальное давление. Коронарные сосуды также расширяются.
Блокаторы кальциевых каналов применяют только при наджелудочковых аритмиях и экстрасистолии.
Верапамил вводят внутрь и внутривенно. Хорошо всасывается при приеме внутрь. Максимальный эффект
отмечен через 1,5-2 ч. Связывается с белками плазмы крови (до 90%). Выводится с мочой и желчью (в
неизмененном виде и в виде конъюгатов); х — 3-7 ч. Побочные эффекты верапамила, связанные с блокадой
кальциевых каналов: ослабление и урежение сокращений сердца, снижение атриовентрикулярной
проводимости (возможен атриовентрикулярный блок), артериальная гипотензия. Кроме того, возможны
тошнота, рвота, констипация, аллергические реакции.
Дилтиазем применяют внутрь, хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Действие развивается
быстро (через 30 мин). Дилтиазем подвергается аце-тилированию и в неизмененном виде и в виде
метаболитов выводится через кишечник. х — 3—4 ч. Побочные эффекты дилтиазема: головная боль,
головокружение, тахикардия, мышечная слабость, отеки.
Другие средства, применяемые при тахиаритмиях и экстрасистолии
Препараты калия, сердечные гликозиды, аденозин.
Препараты калия (калия хлорид, комбинированные препараты: Па-нангин, Аспаркам) эффективны при
тахиаритмиях и экстрасистолии, связанных с дефицитом ионов калия. При использовании препаратов
снижается автоматизм, происходит урежение частоты сердечных сокращений, угнетается проводимость и
возбудимость миокарда, уменьшается сила сердечных сокращений. Растворы калия хлорида вводят
внутривенно (редко внутрь - оказывают раздражающее действие). Панангин и аспаркам содержат калия и
магния аспарагинаты. Соли магния также обладают антиаритмическим действием. Препараты назначают
внутрь и внутривенно. При передозировке возможны парестезии, атриовентрикулярный блок, нарушение
функции почек.
Сердечные гликозиды (главным образом дигоксин) применяются как антиаритмические средства благодаря
их способности уменьшать скорость проведения возбуждения по атриовентрикулярному узлу. В результате
не все импульсы поступают от предсердий к желудочкам и таким образом сердечные гликозиды снижают
(нормализуют) частоту сокращений желудочков при тахиа-ритмической форме мерцательной аритмии.
В качестве противоаритмического средства используют аденозин — естественный нуклеозид,
стимулирующий различные подтипы пуринергических (аденозиновых) рецепторов. Аденозин угнетает
автоматизм синусного узла, атриовент-рикулярную проводимость и сократимость миокарда (действие на
Α1-аденозино-вые рецепторы), удлиняет эффективный рефрактерный период в атриовентрику-лярном узле.
Аденозин применяют для купирования наджелудочковой пароксизмальной тахикардии (эффект в основном
связан с выраженным угнетением атриовентрикулярной проводимости), вводят внутривенно быстро (болюсно). Аденозин быстро элиминирует из крови; t]/2 — 10 с, продолжительность действия препарата около 1
мин. Возможны нарушения дыхания (диспноэ), кратковременный атриовентрикулярный блок.
36. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ КАРДИОТОНИЧЕСКИХ СРЕДСТВ: КЛАССИФИКАЦИЯ,
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ К
ПРИМЕНЕНИЮ, НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ.
Одно из ведущих мест в терапии ХСН занимают ЛС, обладающие положительным инотропным действием.
К ним относятся:
— стимуляторы симпатоадренэргических рецепторов
— глюкагон
— производные метилксантинов (ингибиторы фосфодиэстеразы)
— сердечные гликозиды.
Глюкагон – гормон альфа-клеток поджелудочной железы. Оказывает прямое кардиостимулирующее
действие на миокард через специфические глюкагоновые рецепторы, увеличивает ударный и сердечный
индекс, минутный объем сердца, снижая при этом общее периферическое сопротивление сосудов.
Ингибиторы фосфодиэстеразы повышают в клетке содержание цАМФ, в результате подавления
активности фермента цАМФазы. Увеличение содержания цАМФ в сократительных кардиомиоцитах
запускает в них ряд сложных биохимических процессов, в результате чего увеличивается содержание в
цитоплазме свободных ионов кальция, что ведет к существенному увеличению сердечной мыщцы, т.е.
положительному инотропному действию.
Сердечные гликозиды – применяют при ХСН вследствие сочетания у них трех основных
фармакодинамических эффектов: положительного инотропного, отрицательного хронотропного и
нейромодулирующего.
СГ классифицируется по разному. Для ВОП значение имеет распределение СГ по растворимости (оказывает
влияние на ФК) и длительности действия. По растворимости различают: полярные (гидрофильные),
неполярные (липофильные) и смешанные (гидролипофильные). По продолжительности действия СГ делятся
на препараты короткого действия (строфантин, корглюкон – 2-3дня), средней продолжительности действия
(дигоксин, целанид – 5-8дней), длительного действия (дигитоксин – 14-21день).
Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты.
СГ угнетают Na+, K+, АТФазу (натриевый насос) кардиомиоцитов. В результате происходит накопление в
цитоплазме ионов натрия, что в свою очередь вызывает повышение содержания ионов кальция и
стимуляцию взаимодействия нитей актина и миозина.
Основные фармакодинамические эффекты СГ:
Положительное инотропное действие – увеличение силы и скорости сокращения миокарда, в результате
чего увеличивается ударный объем сердца и минутный объем сердца.
Отрицательное хронотропное действие – уменьшение ЧСС, главным образом вследствие снижения
автоматизма синусового узла.
Отрицательное дромотропное действие – повышение рефрактерности АВ-узла, замедление скорости
проведения импульса через него.
Положительное батмотропное действие – повышение возбудимости миокарда и автоматизма по проводящей
системе. Проявляется при введении СГ в больших дозах и связано с повышением в клетке ионов кальция и
снижением калия.
В последние годы значение придают нейромодулирующему действию СГ, развивающемуся при приеме их
уже в низких дозах и связанному с угнетением симпатической нервной системы (снижение нервной системы
норадреналина в крови).
Фармакокинетика СГ.
Все СГ одинаковы по механизму кардиотонического действаия, но, отличаются друг от друга по ФК
свойствам, что связано с особенностями их химической структуры и водо- и жирорастворимостью.
Гидрофильные СГ (строфантин, корглюкон) плохо всасываются в ЖКТ, практически не метаболизируются в
печени, выводятся из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Период полувыведения
23-26 часов, с белками плазмы не связываются. Эффект наступает через 2-10мин, после в/в введения,
достигая максимума через 15-90мин. Насыщающая доза 0,6мг, квота элиминации 40%.
Липофильные СГ (ацетилдигитоксин, дигитоксин) хорошо всвываются в ЖКТ, 90-100% метаболизируются
в печени с образованием неактивных метаболитов, которая выводится с желчью, калом и почками. Связь с
белками плазмы крови 95-97%. Период полувыведения 6-8 суток. Назначаются внутрь, действие начинается
через 2-5ч, максимальный эффект через 7-12ч, продолжительность действия 2-3нед. Насыщающая доза 1,52мг, квота элиминации 7%.
Гидролипофильные СГ (дигоксин, изоланид) неполностью всасываются в ЖКТ – дигоксин на 60-85%,
изоланид – 15-45%. Небольшая часть (20-25%) метаболизируется в печени, остальная часть выводится из
организма в неизмененном виде почками. Связь с белками плазмы 20-25%, период полувыведения 36ч. При
в/в введении действие начинается через 5-30мин, максимальный эффект через 45-60мин,
продолжительность действия 5-8 дней. При приеме внутрь действие начинается через 2-3ч, достигая
максимума через 4-6 ч. Насыщающая доза при в/в введении 2мг, приеме внутрь 3мг, квота элиминации 20%.
Дигитализацию больного СГ проводят с разной скоростью в зависимости от остроты и стадии НК, других
особенностей клинической ситуации. Существуют 3 метода дигитализации:
Быстрый темп (1-3дня)
Средний или умеренно быстрый (3-5дней)
Медленный темп, когда насыщение СГ проводится 7-10дней.
На втором этапе лечения СГ больному назначаются поддерживающие дозы СГ, которая рассчитывается по
формуле:
ПТД х коэффициент элиминации%
ПД= —————————————————100%
Показания:
1.Хроническая сердечная недостаточность IIА, IIБ (II-IVФК).
2. Мерцательная аритмия, тахисистолическая форма.
3. Наджелудочковая пароксизмальная тахикардия.
Противопоказания:
Абсолютные – дигиталисная интоксикация.
Относительные – выраженная брадикардия с ЧСС менее 50 в мин., синдром слабости синусового узла, АВ
блокады выше первой степени, желудочковая пароксизмальная тахикардия, синдром WPW.
Нецелесообразно применение СГ при ХСН без нарушения систолической функции левого желудочка –
артериальная гипертония, наличие механического препятствия току крови – аортальные и митральные
стенозы с синусовым ритмом, гипертрофическая кардиомиопатия, констриктивный перикардит и др.
Побочные действия
Гликозидная интоксикация развивается у 10-20% пациентов, что обусловлено малой широтой
терапевтического действия СГ. Интоксикации СГ способствует: пожилой возраст, поздние стадии ХСН,
выраженная дилатация отделов сердца, ОИМ, выраженная ишемия миокарда, его воспалительные
поражения, гипоксия любой этиолгии, нарушения электролитного обмена (гипокалиемия, гипомагниемия,
гиперкальциемия), нарушения функции щитовидной железы, повышенная активность САС, дыхательная
недостаточность, печеночная и почечная недостаточности, нарушения КЩР, гипопротеинемия и др.
Проявления дигиталисной интоксикации:
1. Кардиальные симптомы:
Желудочковая экстрасистолия, синусовая брадикардия синоаурикулярная, атриовентрикулярная блокада,
трепетание предсердий и другие нарушения ритма
2. Некардиальные симптомы:
ЖКТ: Тошнота, рвота, боли в животе, диарея, анорексия
Неврологические симптомы: нарушение сна, головные боли, гололокружения, гиподинамия, неврит,
радикулит, парестизии
Органы зрения: желто-зеленое окрашивание предметов (ксантопсия), снижение остроты зрения
Другие симптомы: тромбоцитопеническая пурпура, петехия, носовые кровотечения), гинекомастия,
нарушение менструального цикла, аллеергические реакции.
37. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПЕРОРАЛЬНЫХ САХАРОСНИЖАЮЩИХ
ПРЕПАРАТОВ: КЛАССИФИКАЦИЯ, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, ПОКАЗАНИЯ И
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ К ПРИМЕНЕНИЮ, НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ.
При диабете типа 1 инсулин в организме практически не вырабатывается (и отсутствует в крови) из-за
разрушения бета-клеток поджелудочной железы.
Ведущую роль в развитии диабета типа 2 играют два фактора: нарушение секреции инсулина бета-клетками
(в результате чего вырабатывается недостаточное количество гормона) и инсулинорезистентность, или
понижение чувствительности тканей к инсулину – состояние, при котором для достижения нормального
биологического эффекта инсулина требуется значительно больше. Инсулинорезистентность может
развиться в результате уменьшения физической активности и прогрессирования ожирения. Соотношение
этих факторов у каждого больного может быть различным, однако оба они приводят к нарушению
нормальной регуляции содержания глюкозы в крови.
Сахарный диабет типа 2 чаще возникает у людей старше 40 лет (особенно у женщин), более подвержены
заболеванию этой формой диабета тучные люди. Болезнь развивается постепенно, в течение нескольких
месяцев и даже лет, и нередко долгое время остается недиагносцированной. Основными факторами риска
возникновения сахарного диабета типа 2 являются наследственная предрасположенность (которая
проявляется более отчетливо, чем при диабете типа 1), малоподвижный образ жизни, избыточная масса тела.
К группе повышенного риска относят также женщин, у которых в период беременности было выявлено
нарушение толерантности (устойчивости) к глюкозе, или родивших ребенка массой тела более 4,5 кг.
Выраженному диабету предшествует период так называемой нарушенной толерантности к глюкозе, во
время которого клинические проявления заболевания отсутствуют, концентрация глюкозы в крови натощак
соответствует норме, но повышена через 2 ч после так называемой нагрузочной пробы (введение в организм
значительных количеств глюкозы натощак). Повышение концентрации глюкозы в плазме крови через 2 ч
после нагрузки более 7,8 ммоль/л свидетельствует о нарушенной толерантности к глюкозе. При повышении
уровня глюкозы в крови выше 8,88 ммоль/л появляется глюкозурия (наличие глюкозы в моче).
Несмотря на умеренную выраженность клинических проявлений болезни сахарный диабет типа 2
представляет собой не меньшую опасность, чем диабет типа 1. Поэтому при малейшем подозрении на
наличие заболевания необходимо обратиться к врачу. Своевременно начатая терапия – не только залог
хорошего эффекта лечения, но и гарантия предупреждения осложнений (сосудистые, диабетическая
ретинопатия, нефропатия, кардиопатия), поскольку развитие осложнений – закономерный результат
динамики заболевания.
Пациент с диагнозом “сахарный диабет” и его лечащий врач должны хорошо понимать, что для достижения
положительного результата при лечении необходим комплексный подход, включающий обязательное
соблюдение диеты, адекватную физическую нагрузку, медикаментозную терапию (индивидуальный подбор
сахароснижающего препарата и контроль за адекватностью его доз), профилактику и лечение осложнений
заболевания. Важно также учитывать, что правильное лечение возникшей болезни требует изменения
привычного ритма жизни, питания, то есть необходима и психологическая адаптация больного. Большую
помощь в психологической и социальной адаптации, а также в обучении больного с целью самоконтроля
могут оказать Школы для больных диабетом.
Состояние углеводного обмена при сахарном диабете характеризуется компенсацией или декомпенсацией.
Компенсация – это такое течение диабета, при котором в результате лечения достигнуты
нормогликемия (нормальный уровень глюкозы в крови) и аглюкозурия (отсутствие глюкозы в
моче).
При субкомпенсации наблюдается умеренная гипергликемия (содержание глюкозы в сыворотке крови не
более 13,9 ммоль/л, или 250 мг%) и глюкозурия (не превышающая 50 г/сутки).
При декомпенсации развивается выраженная гипергликемия (содержание глюкозы в сыворотке
крови превышает 13,9 ммоль/л, в моче – более 50 г/сутки) и кетоацидоз (появление
кетоновых тел в крови).
В отличие от сахарного диабета типа 1, когда инсулин практически не вырабатывается в организме и
поэтому препараты инсулина являются основным лекарством у таких пациентов, при сахарном диабете типа
2 возможны различные подходы к терапии в зависимости от стадии развития заболевания и тяжести его
течения.
Необходимо помнить, что первичным, и очень существенным методом в терапии сахарного диабета
является диетотерапия. Следует подчеркнуть, что строгое соблюдение диеты является непременным
условием эффективного лечения больных, независимо от давности и характера течения заболевания.
Диета может оказаться достаточным средством для компенсации диабета типа 2, а периоды повышения
уровня глюкозы в крови во время диетотерапии требуют кратковременного курса коррекции
лекарственными средствами.
Не менее важным аспектом лечения является физическая нагрузка. В различных исследованиях показано,
что дозированная физическая нагрузка способствует понижению уровня глюкозы в крови, повышает
чувствительность тканей к инсулину; кроме того, она способствует нормализации массы тела при ожирении.
Пероральные гипогликемические средства назначают для лечения сахарного диабета типа 2
при неэффективности диетотерапии и физической нагрузки.
Если диетотерапия и адекватная физическая нагрузка оказываются неэффективными, то в качестве
медикаментозной терапии обычно применяют пероральные гипогликемические (сахароснижающие)
средства. В некоторых случаях, однако, полной компенсации углеводного обмена можно достичь лишь
дополняя проводимую терапию препаратами инсулина. При лихорадке, инфекции, травме, хирургическом
вмешательстве необходим перевод больных на терапию инсулином.
Существует несколько групп синтетических соединений, оказывающих гипогликемическое действие при
пероральном приеме и применяемых для лечения сахарного диабета. Это производные сульфонилмочевины,
бигуаниды, ингибиторы альфа-гликозидазы и другие.
Основное значение в лечении сахарного диабета типа 2 имеют производные сульфонилмочевины, которые
начали применять в клинической практике с 1955 года. Способность соединений этой группы оказывать
гипогликемическое действие была обнаружена в 50-х годах, когда у больных, получавших
антибактериальные сульфаниламидные препараты для лечения инфекционных заболеваний, было отмечено
понижение содержания глюкозы в крови. Это неожиданное открытие в последующем привело к синтезу
ряда соединений, нашедших широкое применение в качестве пероральных гипогликемических средств для
лечения сахарного диабета.
Действие производных сульфонилмочевины связано, главным образом, со стимуляцией бета-клеток
поджелудочной железы и усилением высвобождения вырабатываемого ими эндогенного инсулина.
Основным условием для проявления эффекта этих препаратов является сохранение в поджелудочной железе
функционально активных бета-клеток. При взаимодействии препаратов с рецепторами бета-клеток
запускается цепь внутриклеточных превращений, результатом которой является высвобождение готового
инсулина.
Кроме того, препараты сульфонилмочевины оказывают внепанкреатическое действие: они способствуют
увеличению числа инсулинчувствительных рецепторов на клетках-мишенях, тем самым повышая
чувствительность тканей и органов к инсулину.
Различают два поколения производных сульфонилмочевины. В настоящее время из препаратов I поколения
в клинической практике применяют только хлорпропамид. К производным II поколения
относят глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон. Основное отличие препаратов II
поколения состоит в том, что они в 50-100 раз более активны, чем препараты I поколения, что позволяет
использовать их в значительно более низких дозах. Так, суточная доза хлорпропамида достигает 0,75 г,
тогда как для препаратов II поколения: глибенкламида – 0,015-0,02 г, гликвидона – до 0,12 г. Снижение дозы
сопровождается уменьшением выраженности побочных эффектов (как правило, препараты II поколения
лучше переносятся больными).
С середины 80-х годов стали применять так называемые микронизированные (особым образом
измельченные) формы глибенкламида (Манинил 1,75, Манинил 3,5). Эти препараты, благодаря особой
технологии изготовления таблеток, быстрее и эффективнее всасываются, вызывая гипогликемический
эффект при значительно более низкой дозе.
Недавно (в России с 1998 года) начали применять новый препарат сульфонилмочевины – глимепирид,
характеризующийся высокой активностью, быстрым развитием эффекта и большой продолжительностью
действия (начальная доза – 1-2 мг, максимальная суточная – 6 мг, прием – 1 раз в сутки).
Препараты на основе производных сульфонилмочевины назначают обычно больным старше 35 лет без
кетоацидоза, дефицита питания, осложнений или сопутствующих заболеваний, требующих немедленной
инсулинотерапии. Они не рекомендуются больным, у которых при правильной диете суточная потребность
в инсулине превышает 40 ЕД. Также их не назначают больным тяжелыми формами сахарного диабета (при
выраженной недостаточности бета-клеток), при наличии кетоацидоза или диабетической комы
в анамнезе, при гипергликемии выше 13,9 ммоль/л (250 мг%) натощак и высокой глюкозурии на фоне
диетотерапии.
Перевод на лечение препаратами сульфонилмочевины больных, находящихся на инсулинотерапии,
возможен, если нарушения углеводного обмена компенсируются при дозах инсулина менее 40 ЕД/сутки.
При дозах инсулина до 10 ЕД/сутки можно сразу перейти на лечение производными сульфонилмочевины.
Длительное применение производных сульфонилмочевины может вызвать развитие резистентности,
сопровождающейся снижением клинического эффекта. Частой причиной этого явления является
несоблюдение диеты. Преодолеть резистентность позволяет комбинированная терапия с препаратами
инсулина.
При сахарном диабете типа 1 сочетание препаратов инсулина с производными сульфонилмочевины
позволяет уменьшить суточную дозу инсулина и замедлить прогрессирование ретинопатии, что обусловлено
ангиопротективной активностью производных сульфонилмочевины (особенно II поколения).
При использовании гипогликемических препаратов группы сульфонилмочевины следует учитывать, что
антибактериальные сульфаниламиды, антикоагулянты группы дикумарина, бутадион, этионамид, а также
салицилаты, тетрациклины, левомицетин, циклофосфан тормозят их биотрансформацию и, вследствие
этого, повышают вероятность развития гипогликемии. На фоне приема препаратов сульфонилмочевины
возможно усиление действия алкоголя или проявлений его непереносимости.
Бесконтрольный прием либо неправильно подобранная доза препарата могут привести к развитию
гипогликемии (чаще она проявляется в первые 2 недели лечения). При появлении симптомов гипогликемии
(чувство голода, ощущение дрожи, сердцебиение и другое) необходимо сразу обратиться к врачу, так как ее
развитие представляет угрозу для жизни больного.
В 70-е годы для лечения сахарного диабета типа 2 начали использовать бигуаниды, также оказывающие
выраженное гипогликемическое действие. Однако некоторые бигуаниды могут вызывать
развитие лактацидоза (накопление в крови молочной кислоты), что ограничивает их применение. По
механизму действия бигуаниды отличаются от производных сульфонилмочевины. Они не усиливают
секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы, а угнетают глюконеогенез (образование
глюкозы из неуглеводных источников) в печени, повышают утилизацию глюкозы периферическими
тканями, уменьшают всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта, способствуя таким образом
понижению ее содержания в крови. Возможно, они усиливают действие инсулина, так как тормозят его
инактивацию и улучшают связывание с инсулиновыми рецепторами (при этом повышается усвоение
глюкозы и ее метаболизм).
Помимо сахароснижающего действия, бигуаниды при длительном применении положительно влияют на
липидный обмен (понижают уровень холестерина, триглицеридов в сыворотке крови). Они
тормозят липогенез (процесс, при котором глюкоза и другие вещества превращаются в организме в
жирные кислоты), повышают липолиз (процесс расщепления липидов, особенно содержащихся в жире
триглицеридов, на составляющие их жирные кислоты под действием фермента липазы), понижают
аппетит, способствует уменьшению массы тела.
При сахарном диабете типа 2 нарушения углеводного обмена сочетаются с выраженными изменениями
липидного обмена. Известно, что 85-90% больных сахарным диабетом типа 2 имеют исходно повышенную
массу тела. Поэтому при сочетании сахарного диабета типа 2 с ожирением показаны препараты,
оказывающие нормализующее действие на липидный обмен. Таким эффектом обладает метформин –
единственное на сегодняшний день лекарственное средство из группы бигуанидов, рекомендованное как
средство первого выбора при лечении больных сахарным диабетом типа 2 с ожирением и/или
гиперлипидемией (повышенное содержание жиров в крови). Метформин понижает инсулинорезистентность
печеночной и других периферических тканей, не стимулируя секрецию инсулина. При монотерапии
метформин не вызывает гипогликемию и способствует уменьшению массы тела (за счет уменьшения
жировой ткани). Препарат может препятствовать увеличению массы тела при комбинированной терапии с
производными сульфонилмочевины.
Широкое применение метформина лимитируется возможностью развития побочных эффектов со стороны
желудочно-кишечного тракта и упомянутого выше лактацидоза (требует немедленного интенсивного
лечения).
Противопоказаниями к назначению метформина являются кетоацидоз, выраженные нарушения функции
почек и печени, состояния, сопровождающиеся резкой тканевой гипоксией (сердечная и дыхательная
недостаточность, недавний инфаркт миокарда и тому подобное), тяжелые инфекции, хронический
алкоголизм и другие.
При сахарном диабете типа 2 в случае отсутствия компенсации после применения
диетотерапии и дополнительной физической нагрузки может быть показана монотерапия
производными сульфонилмочевины (у больных с нормальной или умеренно повышенной
массой тела) или метформином (при наличии ожирения).
В настоящее время при лечении сахарного диабета достаточно часто применяется не только монотерапия,
но и комбинированная терапия. Результаты многих исследований обосновали целесообразность и доказали
высокую эффективность комбинированной терапии производными сульфонилмочевины и бигуанидами у
пациентов сахарным диабетом типа 2.
Так, в 1998 году были официально представлены результаты проведенного в Великобритании исследования
по тактике лечения сахарного диабета типа 2. Согласно этим данным, преимуществами комбинированной
пероральной сахароснижающей терапии производными сульфонилмочевины и метформином по сравнению
с монотерапией являются:
– лучшая компенсация сахарного диабета при своевременном назначении терапии,
– предотвращение развития гиперинсулинемии, гипогликемических состояний и прибавки массы тела,
– возможность уменьшить выраженность побочных эффектов, проявляющихся при монотерапии, отсрочить
перевод на инсулинотерапию, улучшить липидный спектр и реологические свойства крови.
Следует отметить, что предотвратить развитие сосудистых осложнений диабета и в случае
комбинированной терапии можно только при достижении компенсации углеводного обмена.
Начинать комбинированную терапию следует как можно раньше, если невозможно достичь компенсации
высшими дозами монотерапии.
Ингибиторы альфа-гликозидазы (акарбоза, миглитол) тормозят расщепление поли- и олигосахаридов,
уменьшая образование и всасывание глюкозы в кишечнике и предупреждая тем самым
развитие постпрандиальной гипергликемии (после приема пищи). Они не увеличивают
высвобождение инсулина и не вызывают гипогликемию. Применяют ингибиторы альфа-гликозидазы в виде
монотерапии или в комбинации с другими пероральными гипогликемическими средствами. Начальная доза
составляет 25-50 мг непосредственно перед едой или во время еды, и в последующем может быть
постепенно увеличена. Эти препараты могут вызывать диспептические явления, обусловленные
нарушением переваривания и всасывания углеводов, которые метаболизируются в толстом кишечнике с
образованием жирных кислот, углекислого газа и водорода. Поэтому при назначении ингибиторов альфагликозидазы необходимо строгое соблюдение диеты с ограниченным содержанием сложных углеводов, в
том числе сахарозы.
На сегодняшний день наиболее патогенетически обоснованным при назначении пероральных
сахароснижающих препаратов специалистами признается принцип так называемой прандиальной (пищевой)
регуляции глюкозы. Суть принципа заключается в том, что препарат, стимулирующий необходимую
секрецию инсулина, принимается непосредственно перед основным приемом пищи. Основным приемом
пищи считается тот, который составляет не менее 20% общего суточного объема калорий. После такого
приема пищи наблюдается значительное повышение содержания глюкозы в крови – и в этом состоянии
постпрандиальной гликемии больной сахарным диабетом находится как минимум 12 ч в сутки! Частота
приема препарата может составлять два, три или четыре раза в день в зависимости от режима питания.
Прием препарата перед едой дает пациенту возможность установить гибкий режим питания, устранить риск
развития гипогликемии при пропуске или запаздывании приема пищи. Прандиальная регуляция глюкозы
ведет к стабильному длительному улучшению компенсации углеводного обмена.
Первым и пока единственным зарегистрированным препаратом из группы прандиальных регуляторов
глюкозы является НовоНорм® (репаглинид), выпускаемый компанией “Novo Nordisk”. Со времени его
появления в 1998 году лечение этим препаратом проводилось более чем у 500000 пациентов ежегодно.
НовоНорм® зарекомендовал себя как безопасный и эффективный препарат. Он выпускается в трех
дозировках (0,5, 1 и 2 мг) для наиболее удобного подбора дозы. После подбора врачом необходимой в
каждом конкретном случае дозы препарата, она остается фиксированной и не зависит от количества
потребляемой пищи.
НовоНорм® – короткодействующий препарат, который стимулирует секрецию инсулина из бета-клеток
поджелудочной железы в тот момент, когда это необходимо – непосредственно в ответ на прием пищи. При
этом секреция инсулина меньше при меньшем объеме пищи и больше при увеличении объема пищи. Это
означает, что при лечении препаратом НовоНорм® удается имитировать физиологический профиль
секреции инсулина у здоровых людей. НовоНорм® улучшает контроль уровня глюкозы в крови как после
еды, так и натощак, при этом исчезает необходимость в дополнительных “перекусах”.
Согласно последним исследованиям, 32% пациентов часто пропускают прием пищи, а 42% часто
откладывают обед или ужин.
Правило “Прием пищи – прием препарата, нет приема пищи – нет приема препарата” подходит
большинству социально активных пациентов. Поэтому НовоНорм ® позволяет достигнуть оптимального
контроля уровня сахара в сочетании с гибким режимом и образом жизни, с исключительно низким риском
гипогликемии. Если пациент случайно забыл принять таблетку перед едой, следует пропустить этот прием
препарата, и принять НовоНорм® перед следующим основным приемом пищи. Фактически, лечение
адаптировано к образу жизни пациента, а не наоборот.
Лечение препаратом НовоНорм® не сопровождается увеличением массы тела, а наоборот, прием его
больным сахарным диабетом типа 2 с ожирением способствует снижению веса. Это было
подтверждено недавно проведенными в Германии исследованиями: у 6000 пациентов, участвовавших в
исследовании, среднее снижение массы тела при переводе на лечение препаратом НовоНорм ® с других
сахароснижающих препаратов, составило 3 кг.
Кроме того, известно, что гипергликемия после еды является фактором риска развития сердечно-сосудистых
заболеваний и статистически достоверно ассоциируется с повышенным вдвое риском смертности.
НовоНорм®, эффективно контролируя уровень гликемии после еды, потенциально спасает жизни больных
диабетом.
Препарат хорошо переносится, причем НовоНорм® можно использовать и у людей пожилого возраста, и у
больных с нетяжелыми поражениями печени и почек без увеличения риска побочных действий и без
необходимости постоянного мониторинга показателей печеночной и почечной функций. Из побочных
эффектов препарата пациентами чаще отмечается ринит и заболевания верхних дыхательных путей.
Единственное противопоказание к назначению препарата НовоНорм ® – тяжелые нарушения функции
печени и почек, в таких случаях пациентам может быть назначен только инсулин.
Пациенты могут переводиться на прием препарата НовоНорм® с любого перорального сахароснижающего
препарата без какого-либо риска ухудшения контроля уровня сахара в крови. Более того, в клинической
практике почти 80% пациентов, перешедших на терапию препаратом НовоНорм ®, отмечают большую
свободу режима лечения из-за появившейся возможности пропускать прием пищи, и, в целом, улучшение
качества жизни. Препарат может использоваться как для монотерапии, так и в рамках комбинированной
терапии, например, с метформином или с вечерней инъекцией инсулина.
НовоНорм® – препарат выбора у большинства пациентов с сахарным диабетом типа 2. Однако, учитывая
прогрессирующий характер заболевания, в организме больного может происходить выраженное снижение
функции бета-клеток. В таких случаях ни один из пероральных сахароснижающих препаратов не может
быть эффективным, и такие пациенты должны переводиться на инсулинотерапию.
Препарат НовоНорм® производится компанией “Novo Nordisk”, посвятившей свою деятельность помощи
пациентам, страдающим сахарным диабетом. Компания предлагает не только препараты, но и специально
разработанные для пациентов обучающие материалы, как это уже было создано для больных сахарным
диабетом типа 1. В частности, существуют материалы по методам самоконтроля уровня глюкозы в крови и
моче (с использованием экспресс-глюкометров и тест-полосок), а также посвященные тому, как справиться
с экстренными ситуациями (гипо- и гипергликемия) и другие.
38. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ИНСУЛИНОВ: КЛАССИФИКАЦИЯ, МЕХАНИЗМ
ДЕЙСТВИЯ, ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ К ПРИМЕНЕНИЮ,
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ.
Инсулин (от лат. insula — островок) является белково-пептидным гормоном, вырабатываемым β-клетками
островков Лангерганса поджелудочной железы. В физиологических условиях в β-клетках инсулин
образуется из препроинсулина — одноцепочечного белка-предшественника, состоящего из 110
аминокислотных остатков. После переноса через мембрану шероховатого эндоплазматического ретикулума
от препроинсулина отщепляется сигнальный пептид из 24 аминокислот и образуется проинсулин. Длинная
цепь проинсулина в аппарате Гольджи упаковывается в гранулы, где в результате гидролиза отщепляются
четыре основных аминокислотных остатка с образованием инсулина и С-концевого пептида
(физиологическая функция С-пептида неизвестна).
Молекула инсулина состоит из двух полипептидных цепей. Одна из них содержит 21 аминокислотный
остаток (цепь А), вторая — 30 аминокислотных остатков (цепь В). Цепи соединены двумя дисульфидными
мостиками. Третий дисульфидный мостик сформирован внутри цепи А. Общая молекулярная масса
молекулы инсулина — около 5700. Аминокислотная последовательность инсулина считается
консервативной. У большинства видов имеется один ген инсулина, кодирующий один белок. Исключение
составляют крысы и мыши (имеют по два гена инсулина), у них образуются два инсулина, отличающиеся
двумя аминокислотными остатками В-цепи.
Первичная структура инсулина у разных биологических видов, в т.ч. и у различных млекопитающих,
несколько различается. Наиболее близкий к структуре инсулина человека — свиной инсулин, который
отличается от человеческого одной аминокислотой (у него в цепи В вместо остатка аминокислоты треонина
содержится остаток аланина). Бычий инсулин отличается от человеческого тремя аминокислотными
остатками.
Механизм действия. В реализации эффектов инсулина ведущую роль играет его взаимодействие со
специфическими рецепторами, локализующимися на плазматической мембране клетки, и образование
инсулин-рецепторного комплекса. В комплексе с инсулиновым рецептором инсулин проникает в клетку, где
оказывает влияние на процессы фосфорилирования клеточных белков и запускает многочисленные
внутриклеточные реакции.
У млекопитающих инсулиновые рецепторы находятся практически на всех клетках — как на классических
клетках-мишенях инсулина (гепатоциты, миоциты, липоциты), так и на клетках крови, головного мозга и
половых желез. Число рецепторов на разных клетках колеблется от 40 (эритроциты) до 300 тыс. (гепатоциты
и липоциты). Рецептор инсулина постоянно синтезируется и распадается, время его полужизни составляет
7–12 ч.
Рецептор инсулина представляет собой крупный трансмембранный гликопротеин, состоящий из двух αсубъединиц с молекулярной массой 135 кДа (каждая содержит 719 или 731 аминокислотный остаток в
зависимости от сплайсинга мРНК) и двух β-субъединиц с молекулярной массой 95 кДа (по 620
аминокислотных остатков). Субъединицы соединены между собой дисульфидными связями и образуют
гетеротетрамерную структуру β-α-α-β. Альфа-субъединицы расположены внеклеточно и содержат участки,
связывающие инсулин, являясь распознающей частью рецептора. Бета-субъединицы образуют
трансмембранный домен, обладают тирозинкиназной активностью и выполняют функцию преобразования
сигнала. Связывание инсулина с α-субъединицами инсулинового рецептора приводит к стимуляции
тирозинкиназной активности β-субъединиц путем аутофосфорилирования их тирозиновых остатков,
происходит агрегация α,β-гетеродимеров и быстрая интернализация гормон-рецепторных комплексов.
Активированный рецептор инсулина запускает каскад биохимических реакций, в т.ч. фосфорилирование
других белков внутри клетки. Первой из таких реакций является фосфорилирование четырех белков,
называемых субстратами рецептора инсулина (insulin receptor substrate), — IRS-1, IRS-2, IRS-3 и IRS-4.
Фармакологические эффекты инсулина. Инсулин оказывает влияние практически на все органы и ткани.
Однако его главными мишенями служат печень, мышечная и жировая ткань.
Эндогенный инсулин — важнейший регулятор углеводного обмена, экзогенный — специфическое
сахаропонижающее средство. Влияние инсулина на углеводный обмен связано с тем, что он усиливает
транспорт глюкозы через клеточную мембрану и ее утилизацию тканями, способствует превращению
глюкозы в гликоген в печени. Инсулин, кроме того, угнетает эндогенную продукцию глюкозы за счет
подавления гликогенолиза (расщепление гликогена до глюкозы) и глюконеогенеза (синтез глюкозы из
неуглеводных источников — например из аминокислот, жирных кислот ). Помимо гипогликемического,
инсулин оказывает ряд других эффектов.
Влияние инсулина на жировой обмен проявляется в угнетении липолиза, что приводит к снижению
поступления свободных жирных кислот в кровоток. Инсулин препятствует образованию кетоновых тел в
организме. Инсулин усиливает синтез жирных кислот и их последующую эстерификацию.
Инсулин участвует в метаболизме белков: увеличивает транспорт аминокислот через клеточную мембрану,
стимулирует синтез пептидов, уменьшает расход тканями белка, тормозит превращение аминокислот в
кетокислоты.
Действие инсулина сопровождается активацией или ингибированием ряда ферментов: стимулируются
гликогенсинтетаза, пируват-дегидрогеназа, гексокиназа, ингибируются липазы (и гидролизующая липиды
жировой ткани, и липопротеин-липаза, уменьшающая «помутнение» сыворотки крови после приема богатой
жирами пищи).
В физиологической регуляции биосинтеза и секреции инсулина поджелудочной железой главную роль
играет концентрация глюкозы в крови: при повышении ее содержания секреция инсулина усиливается, при
снижении — замедляется. На секрецию инсулина, кроме глюкозы, оказывают влияние электролиты
(особенно ионы Ca2+), аминокислоты (в т.ч. лейцин и аргинин), глюкагон, соматостатин.
Фармакокинетика. Препараты инсулина вводят п/к, в/м или в/в (в/в вводят только инсулины короткого
действия и только при диабетической прекоме и коме). Нельзя вводить в/в суспензии инсулина.
Температура вводимого инсулина должна соответствовать комнатной, т.к. холодный инсулин всасывается
медленнее. Наиболее оптимальным способом для постоянной инсулинотерапии в клинической практике
является п/к введение.
Полнота всасывания и начало эффекта инсулина зависят от места введения (обычно инсулин вводят в
область живота, бедра, ягодицы, верхнюю часть рук), дозы (объема вводимого инсулина), концентрации
инсулина в препарате и др.
Скорость всасывания инсулина в кровь из места п/к введения зависит от ряда факторов — типа инсулина,
места инъекции, скорости местного кровотока, местной мышечной активности, количества вводимого
инсулина (в одно место рекомендуется вводить не более 12–16 ЕД препарата). Быстрее всего инсулин
поступает в кровь из подкожной клетчатки передней брюшной стенки, медленнее — из области плеча,
передней поверхности бедра и еще медленнее — из подлопаточной области и ягодицы. Это связано со
степенью васкуляризации подкожной жировой клетчатки перечисленных областей. Профиль действия
инсулина подвержен значительным колебаниям как у различных людей, так и у одного и того же человека.
В крови инсулин связывается с альфа- и бета-глобулинами, в норме — 5–25%, но связывание может
возрастать при лечении из-за появления сывороточных антител (выработка антител к экзогенному инсулину
приводит к инсулинорезистентности; при использовании современных высокоочищенных препаратов
инсулинорезистентность возникает редко). T1/2 из крови составляет менее 10 мин. Большая часть
поступившего в кровоток инсулина подвергается протеолитическому распаду в печени и почках. Быстро
выводится из организма почками (60%) и печенью (40%); менее 1,5% выводится с мочой в неизмененном
виде.
Препараты инсулина, применяемые в настоящее время, отличаются по ряду признаков, в т.ч. по источнику
происхождения, длительности действия, pH раствора (кислые и нейтральные), наличием консервантов
(фенол, крезол, фенол-крезол, метилпарабен), концентрацией инсулина — 40, 80, 100, 200, 500 ЕД/мл.
Классификация. Инсулины обычно классифицируют по происхождению (бычий, свиной, человеческий, а
также аналоги человеческого инсулина) и продолжительности действия.
В зависимости от источников получения различают инсулины животного происхождения (главным образом
препараты свиного инсулина), препараты инсулина человека полусинтетические (получают из свиного
инсулина методом ферментативной трансформации), препараты инсулина человека генно-инженерные
(ДНК-рекомбинантные, получаемые методом генной инженерии).
Для медицинского применения инсулин ранее получали в основном из поджелудочных желез крупного
рогатого скота, затем из поджелудочных желез свиней, учитывая, что свиной инсулин более близок к
инсулину человека. Поскольку бычий инсулин, отличающийся от человеческого тремя аминокислотами,
достаточно часто вызывает аллергические реакции, на сегодняшний день он практически не применяется.
Свиной инсулин, отличающийся от человеческого одной аминокислотой, реже вызывает аллергические
реакции. В лекарственных препаратах инсулина при недостаточной очистке могут присутствовать примеси
(проинсулин, глюкагон, соматостатин, белки, полипептиды), способные вызывать различные побочные
реакции. Современные технологии позволяют получать очищенные (монопиковые — хроматографически
очищенные с выделением «пика» инсулина), высокоочищенные (монокомпонентные) и кристаллизованные
препараты инсулина. Из препаратов инсулина животного происхождения предпочтение отдается
монопиковому инсулину, получаемому из поджелудочной железы свиней. Получаемый методами генной
инженерии инсулин полностью соответствует аминокислотному составу инсулина человека.
Активность инсулина определяют биологическим методом (по способности понижать содержание глюкозы
в крови у кроликов) или физико-химическим методом (путем электрофореза на бумаге или методом
хроматографии на бумаге). За одну единицу действия, или международную единицу, принимают активность
0,04082 мг кристаллического инсулина. Поджелудочная железа человека содержит до 8 мг инсулина
(примерно 200 ЕД).
Препараты инсулина по длительности действия подразделяют на препараты короткого и ультракороткого
действия — имитируют нормальную физиологическую секрецию инсулина поджелудочной железой в ответ
на стимуляцию, препараты средней продолжительности и препараты длительного действия — имитируют
базальную (фоновую) секрецию инсулина, а также комбинированные препараты (сочетают оба действия).
Различают следующие группы:
Инсулины ультракороткого действия (гипогликемический эффект развивается через 10–20 мин после п/к
введения, пик действия достигается в среднем через 1–3 ч, длительность действия составляет 3–5 ч):
- инсулин лизпро;
- инсулин аспарт;
- инсулин глулизин.
Инсулины короткого действия (начало действия обычно через 30–60 мин; максимум действия через 2–4 ч;
продолжительность действия до 6–8 ч):
- инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный];
- инсулин растворимый [человеческий полусинтетический];
- инсулин растворимый [свиной монокомпонентный].
Препараты инсулина пролонгированного действия — включают в себя препараты средней
продолжительности действия и препараты длительного действия.
Инсулины средней длительности действия (начало через 1,5–2 ч; пик спустя 3–12 ч; продолжительность 8–
12 ч):
- инсулин-изофан [человеческий генно-инженерный];
- инсулин-изофан [человеческий полусинтетический];
- инсулин-изофан [свиной монокомпонентный];
- инсулин-цинк суспензия составная.
Инсулины длительного действия (начало через 4–8 ч; пик спустя 8–18 ч; общая продолжительность 20–30
ч):
- инсулин гларгин;
- инсулин детемир.
Препараты инсулина комбинированного действия (бифазные препараты) (гипогликемический эффект
начинается через 30 мин после п/к введения, достигает максимума через 2–8 ч и продолжается до 18–20 ч):
- инсулин двухфазный [человеческий полусинтетический];
- инсулин двухфазный [человеческий генно-инженерный];
- инсулин аспарт двухфазный.
Инсулины ультракороткого действия — аналоги инсулина человека. Известно, что эндогенный инсулин в βклетках поджелудочной железы, а также молекулы гормона в выпускаемых растворах инсулина короткого
действия полимеризованы и представляют собой гексамеры. При п/к введении гексамерные формы
всасываются медленно и пик концентрации гормона в крови, аналогичный таковому у здорового человека
после еды, создать невозможно. Первым коротко действующим аналогом инсулина, который всасывается из
подкожной клетчатки в 3 раза быстрее, чем человеческий инсулин, был инсулин лизпро. Инсулин лизпро —
производное человеческого инсулина, полученное путем перестановки двух аминокислотных остатков в
молекуле инсулина (лизин и пролин в положениях 28 и 29 В-цепи). Модификация молекулы инсулина
нарушает образование гексамеров и обеспечивает быстрое поступление препарата в кровь. Почти сразу
после п/к введения в тканях молекулы инсулина лизпро в виде гексамеров быстро диссоциируют на
мономеры и поступают в кровь. Другой аналог инсулина — инсулин аспарт — был создан путем замены
пролина в положении В28 на отрицательно заряженную аспарагиновую кислоту. Подобно инсулину лизпро,
после п/к введения он также быстро распадается на мономеры. В инсулине глулизине замещение
аминокислоты аспарагин человеческого инсулина в позиции В3 на лизин и лизина в позиции В29 на
глутаминовую кислоту также способствует более быстрой абсорбции. Аналоги инсулина ультракороткого
действия можно вводить непосредственно перед приемом пищи или после еды.
Инсулины короткого действия (их называют также растворимыми) — это растворы в буфере с
нейтральными значениями pH (6,6–8,0). Они предназначены для подкожного, реже — внутримышечного
введения. При необходимости их вводят также внутривенно. Они оказывают быстрое и относительно
непродолжительное гипогликемическое действие. Эффект после подкожной инъекции наступает через 15–
20 мин, достигает максимума через 2 ч; общая продолжительность действия составляет примерно 6 ч. Ими
пользуются в основном в стационаре в ходе установления необходимой для больного дозы инсулина, а
также когда требуется быстрый (ургентный) эффект — при диабетической коме и прекоме. При в/в
введении T1/2 составляет 5 мин, поэтому при диабетической кетоацидотической коме инсулин вводят в/в
капельно. Препараты инсулина короткого действия применяют также в качестве анаболических средств и
назначают, как правило, в малых дозах (по 4–8 ЕД 1–2 раза в день).
Инсулины средней длительности действия хуже растворимы, медленнее всасываются из подкожной
клетчатки, вследствие чего обладают более длительным эффектом. Продолжительное действие этих
препаратов достигается наличием специального пролонгатора — протамина (изофан, протафан, базал) или
цинка. Замедление всасывания инсулина в препаратах, содержащих инсулин цинк суспензию составную,
обусловлено наличием кристаллов цинка. НПХ-инсулин (нейтральный протамин Хагедорна, или изофан)
представляет собой суспензию, состоящую из инсулина и протамина (протамин — белок, изолированный из
молок рыб) в стехиометрическом соотношении.
К инсулинам длительного действия относится инсулин гларгин — аналог человеческого инсулина,
полученный методом ДНК-рекомбинантной технологии — первый препарат инсулина, который не имеет
выраженного пика действия. Инсулин гларгин получают путем двух модификаций в молекуле инсулина:
заменой в позиции 21 А-цепи (аспарагин) на глицин и присоединением двух остатков аргинина к С-концу Вцепи. Препарат представляет собой прозрачный раствор с рН 4. Кислый рН стабилизирует гексамеры
инсулина и обеспечивает длительное и предсказуемое всасывание препарата из подкожной клетчатки.
Однако из-за кислого рН инсулин гларгин нельзя комбинировать с инсулинами короткого действия, которые
имеют нейтральный рН. Однократное введение инсулина гларгина обеспечивает 24-часовой беспиковый
гликемический контроль. Большинство препаратов инсулина обладают т.н. «пиком» действия,
отмечающимся, когда концентрация инсулина в крови достигает максимума. Инсулин гларгин не обладает
выраженным пиком, поскольку высвобождается в кровоток с относительно постоянной скоростью.
Препараты инсулина пролонгированного действия выпускаются в различных лекарственных формах,
оказывающих гипогликемический эффект разной продолжительности (от 10 до 36 ч). Пролонгированный
эффект позволяет уменьшить число ежедневных инъекций. Выпускаются они обычно в виде суспензий,
вводимых только подкожно или внутримышечно. При диабетической коме и прекоматозных состояниях
пролонгированные препараты не применяют.
Комбинированные препараты инсулина представляют собой суспензии, состоящие из нейтрального
растворимого инсулина короткого действия и инсулина-изофан (средней длительности действия) в
определенных соотношениях. Такое сочетание инсулинов разной продолжительности действия в одном
препарате позволяет избавить пациента от двух инъекций при раздельном использовании препаратов.
Показания. Основным показанием к применению инсулина является сахарный диабет типа 1, однако в
определенных условиях его назначают и при сахарном диабете типа 2, в т.ч. при резистентности к
пероральным гипогликемическим средствам, при тяжелых сопутствующих заболеваниях, при подготовке к
оперативным вмешательствам, диабетической коме, при диабете у беременных. Инсулины короткого
действия применяют не только при сахарном диабете, но и при некоторых других патологических
процессах, например, при общем истощении (в качестве анаболического средства), фурункулезе,
тиреотоксикозе, при заболеваниях желудка (атония, гастроптоз), хроническом гепатите, начальных формах
цирроза печени, а также при некоторых психических заболеваниях (введение больших доз инсулина — т.н.
гипогликемическая кома); иногда он используется как компонент «поляризующих» растворов,
используемых для лечения острой сердечной недостаточности.
Инсулин является основным специфическим средством терапии сахарного диабета. Лечение сахарного
диабета проводится по специально разработанным схемам с использованием препаратов инсулина разной
продолжительности действия. Выбор препарата зависит от тяжести и особенностей течения заболевания,
общего состояния больного и от скорости наступления и продолжительности сахароснижающего действия
препарата.
Все препараты инсулина применяются при условии обязательного соблюдения диетического режима с
ограничением энергетической ценности пищи (от 1700 до 3000 ккал).
При определении дозы инсулина руководствуются уровнем гликемии натощак и в течение суток, а также
уровнем глюкозурии в течение суток. Окончательный подбор дозы проводится под контролем снижения
гипергликемии, глюкозурии, а также общего состояния больного.
Противопоказания. Инсулин противопоказан при заболеваниях и состояниях, протекающих с
гипогликемией (например инсулинома), при острых заболеваниях печени, поджелудочной железы, почек,
язве желудка и двенадцатиперстной кишки, декомпенсированных пороках сердца, при острой коронарной
недостаточности и некоторых других заболеваниях.
Применение при беременности. Основным медикаментозным методом лечения сахарного диабета во время
беременности является инсулинотерапия, которая проводится под тщательным контролем. При сахарном
диабете типа 1 продолжают лечение инсулином. При сахарном диабете типа 2 отменяют пероральные
гипогликемические средства и проводят диетотерапию.
Гестационный сахарный диабет (диабет беременных) — это нарушение углеводного обмена, впервые
возникшее во время беременности. Гестационный сахарный диабет сопровождается повышенным риском
перинатальной смертности, частоты врожденных уродств, а также риском прогрессирования диабета через
5–10 лет после родов. Лечение гестационного сахарного диабета начинают с диетотерапии. При
неэффективности диетотерапии применяют инсулин.
Для пациенток с ранее имевшимся или гестационным сахарным диабетом важно в течение всей
беременности поддерживать адекватную регуляцию метаболических процессов. Потребность в инсулине
может уменьшаться в I триместре беременности и увеличиваться во II–III триместрах. Во время родов и
непосредственно после них потребность в инсулине может резко снизиться (возрастает риск развития
гипогликемии). В этих условиях существенное значение имеет тщательный контроль содержания глюкозы в
крови.
Инсулин не проникает через плацентарный барьер. Однако материнские IgG-антитела к инсулину проходят
через плаценту и, вероятно, могут вызывать гипергликемию у плода за счет нейтрализации секретируемого
у него инсулина. С другой стороны, нежелательная диссоциация комплексов инсулин–антитело может
привести к гиперинсулинемии и гипогликемии у плода или новорожденного. Показано, что переход с
препаратов бычьего/свиного инсулина на монокомпонентные препараты сопровождается снижением титра
антител. В связи с этим при беременности рекомендуют использовать только препараты инсулина человека.
Аналоги инсулина (как и другие недавно разработанные средства) с осторожностью назначают при
беременности, хотя достоверных данных о неблагоприятном воздействии нет. В соответствии с
общепризнанными рекомендациями FDA (Food and Drug Administration), определяющими возможность
применения ЛС при беременности, препараты инсулинов по действию на плод относятся к категории B
(изучение репродукции на животных не выявило неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго
контролируемых исследований у беременных женщин не проведено), либо к категории C (изучение
репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго
контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза,
связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный
риск). Так, инсулин лизпро относится к классу B, а инсулин аспарт и инсулин гларгин — к классу C.
Осложнения инсулинотерапии. Гипогликемия. Введение слишком высоких доз, а также недостаток
поступления с пищей углеводов могут вызвать нежелательное гипогликемическое состояние, может
развиться гипогликемическая кома с потерей сознания, судорогами и угнетением сердечной деятельности.
Гипогликемия может также развиться в связи с действием дополнительных факторов, которые увеличивают
чувствительность к инсулину (например надпочечниковая недостаточность, гипопитуитаризм) или
увеличивают захват глюкозы тканями (физическая нагрузка).
К ранним симптомам гипогликемии, которые в значительной степени связаны с активацией симпатической
нервной системы (адренергическая симптоматика) относятся тахикардия, холодный пот, дрожь, с
активацией парасимпатической системы — сильный голод, тошнота, а также ощущение покалывания в
области губ и языка. При первых признаках гипогликемии необходимо проведение срочных мероприятий:
больной должен выпить сладкий чай или съесть несколько кусков сахара. При гипогликемической коме в
вену вводят 40% раствор глюкозы в количестве 20–40 мл и более, пока больной не выйдет из коматозного
состояния (обычно не более 100 мл). Снять гипогликемию можно также внутримышечным или подкожным
введением глюкагона.
Увеличение массы тела при инсулинотерапии связано с устранением глюкозурии, увеличением реальной
калорийности пищи, повышением аппетита и стимуляцией липогенеза под действием инсулина. При
соблюдении принципов рационального питания этого побочного эффекта можно избежать.
Применение современных высокоочищенных препаратов гормона (особенно генно-инженерных препаратов
человеческого инсулина) относительно редко приводит к развитию инсулинорезистентности и явлениям
аллергии, однако такие случаи не исключены. Развитие острой аллергической реакции требует проведения
немедленной десенсибилизирующей терапии и замены препарата. При развитии реакции на препараты
бычьего/свиного инсулина следует заменить их препаратами инсулина человека. Местные и системные
реакции (зуд, локальная или системная сыпь, образование подкожных узелков в месте инъекции) связаны с
недостаточной очисткой инсулина от примесей или с применением бычьего или свиного инсулина,
отличающихся по аминокислотной последовательности от человеческого.
Самые частые аллергические реакции — кожные, опосредуемые IgE-антителами. Изредка наблюдаются
системные аллергические реакции, а также инсулинорезистентность, опосредуемые IgG-антителами.
Нарушение зрения. Преходящие нарушения рефракции глаза возникают в самом начале инсулинотерапии и
проходят самостоятельно через 2–3 недели.
Отеки. В первые недели терапии возникают также преходящие отеки ног в связи с задержкой жидкости в
организме, т.н. инсулиновые отеки.
К местным реакциям относят липодистрофию в месте повторных инъекций (редкое осложнение). Выделяют
липоатрофию (исчезновение отложений подкожного жира) и липогипертрофию (увеличение отложения
подкожного жира). Эти два состояния имеют разную природу. Липоатрофия — иммунологическая реакция,
обусловленная главным образом введением плохо очищенных препаратов инсулина животного
происхождения, в настоящее время практически не встречается. Липогипертрофия развивается и при
использовании высокоочищенных препаратов человеческого инсулина и может возникать при нарушении
техники введения (холодный препарат, попадание спирта под кожу), а также вследствие анаболического
местного действия самого препарата. Липогипертрофия создает косметический дефект, что является
проблемой для пациентов. Кроме того, из-за этого дефекта нарушается всасывание препарата. Для
предупреждения развития липогипертрофии рекомендуется постоянно менять места инъекций в пределах
одной области, оставляя расстояние между двумя проколами не менее 1 см.
Могут отмечаться такие местные реакции, как боль в месте введения.
Взаимодействие. Препараты инсулина можно комбинировать друг с другом. Многие ЛС могут вызывать
гипо- или гипергликемию, либо изменять реакцию больного сахарным диабетом на лечение. Следует
учитывать взаимодействие, возможное при одновременном применении инсулина с другими
лекарственными средствами. Альфа-адреноблокаторы и бета-адреномиметики увеличивают секрецию
эндогенного инсулина и усиливают действие препарата. Гипогликемическое действие инсулина усиливают
пероральные гипогликемические средства, салицилаты, ингибиторы МАО (включая фуразолидон,
прокарбазин, селегилин), ингибиторы АПФ, бромокриптин, октреотид, сульфаниламиды, анаболические
стероиды (особенно оксандролон, метандиенон) и андрогены (повышают чувствительность тканей к
инсулину и увеличивают резистентность тканей к глюкагону, что и приводит к гипогликемии, особенно в
случае инсулинорезистентности; может понадобиться снижение дозы инсулина), аналоги соматостатина,
гуанетидин, дизопирамид, клофибрат, кетоконазол, препараты лития, мебендазол, пентамидин, пиридоксин,
пропоксифен, фенилбутазон, флуоксетин, теофиллин, фенфлурамин, препараты лития, препараты кальция,
тетрациклины. Хлорохин, хинидин, хинин снижают деградацию инсулина и могут повышать концентрацию
инсулина в крови и увеличивать риск гипогликемии.
Ингибиторы карбоангидразы (особенно ацетазоламид), стимулируя панкреатические β-клетки,
способствуют высвобождению инсулина и повышают чувствительность рецепторов и тканей к инсулину;
хотя одновременное использование этих ЛС с инсулином может повышать гипогликемическое действие,
эффект может быть непредсказуемым.
Целый ряд ЛС вызывают гипергликемию у здоровых людей и усугубляют течение заболевания у больных
сахарным диабетом. Гипогликемическое действие инсулина ослабляют: антиретровирусные ЛС,
аспарагиназа, пероральные гормональные контрацептивы, глюкокортикоиды, диуретики (тиазидные,
этакриновая кислота), гепарин, антагонисты Н2-рецепторов, сульфинпиразон, трициклические
антидепрессанты, добутамин, изониазид, кальцитонин, ниацин, симпатомиметики, даназол, клонидин, БКК,
диазоксид, морфин, фенитоин, соматотропин, тиреоидные гормоны, производные фенотиазина, никотин,
этанол.
Глюкокортикоиды и эпинефрин оказывают на периферические ткани эффект, противоположный инсулину.
Так, длительный прием системных глюкокортикоидов может вызывать гипергликемию, вплоть до сахарного
диабета (стероидный диабет), который может наблюдаться примерно у 14% пациентов, принимающих
системные кортикостероиды в течение нескольких недель или при длительном применении топических
кортикостероидов. Некоторые ЛС ингибируют секрецию инсулина непосредственно (фенитоин, клонидин,
дилтиазем) либо за счет уменьшения запасов калия (диуретики). Тиреоидные гормоны ускоряют метаболизм
инсулина.
Наиболее значимо и часто влияют на действие инсулина бета-адреноблокаторы, пероральные
гипогликемические средства, глюкокортикоиды, этанол, салицилаты.
Этанол ингибирует глюконеогенез в печени. Этот эффект наблюдается у всех людей. В связи с этим следует
иметь в виду, что злоупотребление алкогольными напитками на фоне инсулинотерапии может привести к
развитию тяжелого гипогликемического состояния. Небольшие количества алкоголя, принимаемого вместе
с едой, обычно не вызывают проблем.
Бета-адреноблокаторы могут ингибировать секрецию инсулина, изменять метаболизм углеводов и
увеличивать периферическую резистентность к действию инсулина, что приводит к гипергликемии. Однако
они могут также ингибировать действие катехоламинов на глюконеогенез и гликогенолиз, что сопряжено с
риском тяжелых гипогликемических реакций у больных сахарным диабетом. Более того, любой из бетаадреноблокаторов может маскировать адренергическую симптоматику, вызванную снижением уровня
глюкозы в крови (в т.ч. тремор, сердцебиение), нарушая тем самым своевременное распознавание
пациентом гипогликемии. Селективные бета1-адреноблокаторы (в т.ч. ацебутолол, атенолол, бетаксолол,
бисопролол, метопролол) проявляют эти эффекты в меньшей степени.
НПВС и салицилаты в высоких дозах ингибируют синтез простагландина Е (который ингибирует секрецию
эндогенного инсулина) и усиливают таким образом базальную секрецию инсулина, повышают
чувствительность β-клеток поджелудочной железы к глюкозе; гипогликемический эффект при
одновременном применении может потребовать корректировки дозы НПВС или салицилатов и/или
инсулина, особенно при длительном совместном использовании.
В настоящее время выпускается значительное число инсулиновых препаратов, в т.ч. полученных из
поджелудочных желез животных и синтезированных методами генной инженерии. Препаратами выбора для
проведения инсулинотерапии являются генно-инженерные высокоочищенные человеческие инсулины,
обладающие минимальной антигенностью (иммуногенной активностью), а также аналоги человеческого
инсулина.
Препараты инсулина выпускаются в стеклянных флаконах, герметически укупоренных резиновыми
пробками с алюминиевой обкаткой, в специальных т.н. инсулиновых шприцах или шприц-ручках. При
использовании шприц-ручек препараты находятся в специальных флаконах-картриджах.
Разрабатываются интраназальные формы инсулина и препараты инсулина для приема внутрь. При
комбинации инсулина с детергентом и введении в виде аэрозоля на слизистую оболочку носа эффективный
уровень в плазме достигается так же быстро, как и при в/в болюсном введении. Препараты инсулина для
интраназального и перорального применения находятся на стадии разработки или проходят клинические
испытания.
39. АЛГОРИТМ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ
СОГЛАСНО КЛИНИЧЕСКИМ РЕКОМЕНДАЦИЯМ И СТАНДАРТАМ ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ
1. Нормализация витальных функций.
2. Для улучшения коллатерального кровообращения и микроциркуляции в зоне инфаркта и периинфарктной
зоне назначается реополиглюкин в объеме 400 мл в/в капельно, со скоростью 30 капель в I мин. Данный
препарат улучшает реологические свойства крови и позволяет избежать использования гепарина,
требующего для своего применения постоянного лабораторного контроля, но в тех случаях, когда инфаркт
мозга возник как осложнение тромбоэмболического синдрома, для профилактики повторных эмболии
показано в комплексе неотложной помощи в/в ввести 5—10 тысяч ЕД гепарина.
3. Для нормализации метаболических процессов в нейронах головного мозга применяются антигипоксанты.
Для этой цели препаратом выбора является иеребролизин; могут использоваться ноотропы (ноотропил,
пирацетам, аминалон, энцефабол, пантогам, пиридитол и др.) (Шамансуров Ш. Ш. и др.).
4. Предупреждение повышения АД на фоне отрицательных психоэмоциональных факторов достигается
использованием п/к или в/м введения 2—4 мл седуксена (реланиум) или 2—4 мл 0,25% р-ра дроперидола.
5. Для нормализации артериального давления на этапе неотложной помощи можно использовать
внутривенно дибазол (2—4 мл 1% р-ра), клофелип (I мл 0.01% р-ра), дроперидол (2—4 мл 0,25 °'с р-ра).
Введение данных препаратов нужно производить с осторожностью и постоянным контролем АД.
6. Купирование отека мозга и внутричерепной гипертензии — см. тему ОТЕК МОЗГА.
7. Купирование гипертермического синдрома (при его наличии): судорожного синдрома (при его наличии).
8. При отсутствии сознания производится превентивное назначение антибиотиков для предупреждения
развития пневмонии.
9. Уход, направленный на предупреждение трофических осложнений (пролежни).
10. Контроль функции кишечника.
11. Симптоматическая терапия.
Снижение АД не следует производить ниже «рабоче-ю давления» для данного больного. Если рабочее
давление неизвестно, ориентироваться нужно на величину около 150/100 мм рт. ст. 2. Снижение АД до
«рабочего давления» следует проводить плавно, не быстрее чем за 40—60 мин. 3. Перечисленные
мероприятия адаптируются к конкретной ситуации.
40. АЛГОРИТМ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ПРИ ГЕММОРАГИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ
СОГЛАСНО КЛИНИЧЕСКИМ РЕКОМЕНДАЦИЯМ И СТАНДАРТАМ ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ
Неотложная помощь при геморрагическом инсульте должна осуществляться в неврологическом или
реанимационном отделении:
1. Нормализация витальных.
2. Больной должен быть уложен в постель с приподнятым головным концом.
3. При геморрагическом инсульте показаны средства, обладающие свойствами гемостатиков и
ангиопротекторов. Препаратом выбора для этой цели является дицинон (синонимы: этамзилат,
циклонамид). Гемостатическое действие дицинона при в/в введении начинается через 5—15 мин.,
максимальный эффект наступает через 1-2 ч, действие длится 4—6 ч и более. Вводят в/в 2—4 мл 12,5% р-ра,
затем через каждые 4-6 ч по 2 мл. Можно вводить в/в капельно, добавляя к обычным растворам для инфузий
(М. Д. Машковский, 1997).
4. Для нормализации артериального давления на этапе неотложной помощи можно использовать в/в
инъекции дибазола (2—4 мл 1% р-ра), клофелина (1 мл 0,01% р-ра), дроперидола (2—4 мл 0,25% р-ра). При
отсутствии эффекта показаны ганглиоблокато-ры — пентамин (1 мл 5% р-ра) или бензогексоний (1 мл 2,5%
р-ра), но введение данных препаратов нужно производить с осторожностью и постоянным контролем АД.
5. В связи с резким повышением фибринолиза цереброспинальной жидкости показана эпсилонаминокапроновая кислота от 20 до 30 г/24 ч в течение первых 3—6 недель.
6. Купирование отека мозга и внутричерепной гипертензии.
7. Купирование гипертермического синдрома (при его наличии); судорожного синдрома (при его наличии).
8. При отсутствии сознания производится превентивное назначение антибиотиков для предупреждения
развития пневмонии.
9. Уход, направленный на предупреждение трофических осложнений (пролежней).
10. Контроль функции кишечника.
11. Симптоматическая терапия.
41. АЛГОРИТМ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ПРИ ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ
АРТЕРИИ СОГЛАСНО КЛИНИЧЕСКИМ РЕКОМЕНДАЦИЯМ И СТАНДАРТАМ ОКАЗАНИЯ
ПОМОЩИ
Уже при подозрении на ТЭЛА необходимо сразу же придать больному правильное положение: слегка
приподнять верхнюю половину туловища; необходима строгая неподвижность больного, противопоказаны
даже пассивные резкие изменения положения тела. К неотложным мероприятиям относят применение
обезболивающих и транквилизирующих средств. С целью улучшения вентиляции легких и уменьшения
гипоксемии необходимо оксигенотерапия (через носовой катетер), а при необходимости – ИВЛ. Показано
применение спазмолитиков или вазодилятаторов с целью ликвидации или уменьшения спазма легочных
артериол. Введение сердечных гликозидов направлено на поддержание сократительной способности
миокарда. Неотложной задачей является устранение системной артериальной гипотензии. При
возникновении аритмии необходимо применение антиаритмических средств и даже ЭИТ.
Целью интенсивной терапии больного с ТЭЛА является предотвращение гибели пациента в острой стадии
заболевания и развития хронического легочного сердца в отдаленном периоде. В задачи лечения входят: 1)
нормализация гемодинамики; 2) восстановление проходимости легочных артерий; 3) предотвращение
рецидива заболевания.
Антикоагулянтная терапия
Тяжесть клинических проявлений ТЭЛА и ее прогноз непосредственно зависят от объема эмболического
поражения легочного сосудистого русла и выраженности гемодинамических расстройств в малом и
большом кругах кровообращения. При небольшом объеме васкулярной обструкции и незначительных
нарушениях гемодинамики, т.е. большинству больных с эмболией долевых и сегментарных ветвей,
достаточно адекватной антикоагулянтной терапии. Антикоагулянты позволяют предотвратить вторичное
тромбообразование в легочном сосудистом русле и прогрессировапие венозного тромбоза - источника
эмболии. Малый круг кровообращения обладает большими компенсаторными возможностями, велика
вероятность спонтанного лизиса небольших тромбоэмболов в результате активизации собственных
фибриполитических механизмов.
Целесообразно широкое использование низкомолекулярных гепаринов (дальтепарин натрий, надропарин
натрий, эиоксапарин натрий), которые в сравнении с обычным нефракционированным гепарипом легче
дозируются, реже дают геморрагические осложнения, меньше влияют на функцию тромбоцитов. Они
обладают более продолжительным действием и высокой биодоступностью при подкожном введении,
поэтому низкомолекулярные гепарины в лечебных целях вводят 2 раза в сутки под кожу живота. Их
использование не требует частого лабораторного контроля состояния системы гемостаза.
Длительность гепаринотерапии 5-10 дней. Перед снижением дозы гепарина назначают непрямые
антикоагулянты, которые, после подбора адекватной дозы, больной должен принимать не менее 6 мес для
предотвращения рецидива флеботромбоза и ТЭЛА.
Тромболитическая терапия
Использование тромболитиков при периферической локализации эмболической окклюзии в большинстве
случаев не оправдано по соотношению риск/польза. Величина легочного артериального давления у них не
приближается к опасному уровню, благоприятный исход обычно не вызывает сомнений. В то же время риск
геморрагических и аллергических осложнений чрезвычайно велик, а стоимость тромболитических
препаратов достаточно высока. При массивной ТЭЛА в большинстве клинических ситуаций
тромболитическая терапия показана. Она абсолютно необходима больным с тяжелыми нарушениями
перфузии легких, сопровождающихся значительной гипертензией в системе легочной циркуляции (более 50
мм рт. ст.). Тромболитическая терапия оправдана и в тех случаях, когда объем поражения сравнительно
невелик, но легочная гипертензия выражена. Такое несоответствие может быть обусловлено
предшествующей сердечно-легочной патологией и возрастными особенностями, что приводит к
ограничению адаптационных возможностей организма.
В клинической практике чаще всего используют препараты стрептокиназы, несмотря на частое
возникновение тяжелых аллергических реакций. Ее назначают в дозе 100 000 ЕД в 1 ч. Продолжительность
лечебного тромболизиса обычно составляет 2-3 сут. Под влиянием стрептокиназы происходит достоверное
ускорение процесса восстановления легочного кровотока, что уменьшает время опасной гемодинамической
перегрузки правого желудочка. Вместе с тем в настоящее время отсутствуют строгие доказательства
снижения летальности у больных с массивной ТЭЛА при проведении тромболитической терапии, хотя ряд
наших наблюдений свидетельствует о жизнеспасающем действии активаторов эндогенного фибринолиза.
Урокиназа лишена антигенных свойств, но применяется нечасто из-за высокой стоимости. Большие
надежды клиницисты возлагали на использование тканевого активатора плазминогена, полученного с
помощью методов генной инженерии (алътеплаза). Полагали, что эти препараты смогут лизировать
тромбоэмболы даже с явлениями организации без риска геморрагических осложнений, достаточно частых
при терапии стрептокиназой. К сожалению, ожидания в полной мере не оправдались. Указанным
препаратам свойственно достаточно узкое "терапевтическое окно". Рекомендуемые дозы часто бывают
недостаточно эффективны, но их увеличение чревато значительным возрастанием числа геморрагических
осложнений.
Современные тромболитические средства могут вводиться в общий кровоток как через центральные, так и
через периферические вены. При окклюзивных формах поражения легочных артерий во время
ангиографического исследования целесообразно предварительно провести туннелизацию и разрушение
эмбола специальным катетером, а препарат инъецировать непосредственно в толщу тромбоэмбола.
Применение тромболитиков высокоэффективно (полный и частичный лизис наблюдается у 90% больных),
но небезопасно, так как приводит к выраженной кровоточивости и чревато геморрагическими
осложнениями. В связи с этим проведение тромболизиса противопоказано в ближайшем
послеоперационном, послеродовом или посттравматическом периодах (первые 10 сут). После завершения
курса тромболитической терапии проводят лечение антикоагулянтами по обычной схеме.
Хирургическое лечение
Прогрессирующее ухудшение состояния больных с массивной ТЭЛА может потребовать экстренного
хирургического вмешательства. Эмболэктомия показана больным с тромбоэмболией легочного ствола или
обеих главных его ветвей при крайне тяжелой степени нарушения перфузии легких, сопровождающейся
резко выраженными гемодинамическими расстройствами. К таковым относят стойкую системную
гипотензию, рефрактерную к введению вазопрессоров, или уровень систолического давления в правом
желудочке выше 60 мм рт. ст. при высоких цифрах конечного диастолического давления. В таких условиях
у пациента очень мало шансов выжить даже при проведении тромболитической терапии. Риск операции
оправдан в первую очередь у лиц молодого возраста.
В настоящее время используются три различные методики эмболэктомии из легочных артерий.
Эмболэктомия в условиях временной окклюзии полых вен не требует сложного технического обеспечения,
и ее может в случае экстренной необходимости успешно выполнить опытный хирург общего профиля.
Одним из наиболее опасных этапов подобного вмешательства является вводный наркоз, когда может
наступить брадикардия, гипотензия и асистолия. Усугубление гемодинамических расстройств связано с тем,
что резко дилатированные правые отделы сердца чрезвычайно чувствительны к значительным колебаниям
внутриплеврального давления, которые возникают во время искусственной вентиляции легких. Все
манипуляции по удалению эмболов после пережатия полых вен должны продолжаться не более 3 мин, так
как этот интервал является критическим для больных, операцию которым проводят в условиях тяжелой
исходной гипоксии. К сожалению, подобная операция сопровождается очень высокой летальностью (до
90%).
Оптимальным является выполнение эмболэктомии в условиях искусственного кровообращения, используя
чрезстернальный доступ. Вспомогательную веноартериальную перфузию следует начать на первом этапе
оперативного вмешательства (до вводного наркоза!) путем канюляции бедренных сосудов. Искусственное
кровообращение позволяет в значительной степени обезопасить проведение эмболэктомии у больных с
тяжелейшими гемодинамическими расстройствами. Все же летальность после подобных вмешательств
достигает 50%. Если помнить о том, что каждому второму из безнадежных больных удается сохранить
жизнь, такой результат нельзя назвать неудовлетворительным.
По относительным показаниям при одностороннем поражении возможно проведение хирургической
дезобструкции сосудистого русла из бокового торакотомного доступа, в условиях пережатия
соответствующей легочной артерии.При постановке диагноза ТЭЛА необходимо проведение следующих
мероприятий:
- Исключить из программы лечения препараты, вызывающие снижение ЦВД за счет венозной
вазодилатации (морфин, диуретики, нитроглицерин).
- Обеспечить адекватный приток крови к правым отделам сердца посредством инфузии растворов с высокой
молекулярной массой, способствующих улучшению реологических свойств крови. Инфузионная терапия
растворами на основе декстранов, благодаря их высокому онкотическому давлению, способствует
удержанию жидкой части крови в сосудистом русле. Уменьшение гематокрита и снижение вязкости крови
способствует эффективному прохождению крови через изменение сосудистое русло малого круга
кровообращения, снижает постнагрузку для правых отделов сердца.
- Проведение тромболитической терапии в течение 1-3 дней. Тромболитическая терапия показана с целью
максимально быстрого восстановления кровотока через окклюзированные легочные артерии, уменьшения
давления в легочной артерии и снижения постнагрузки для правого желудочка. Механизмов действия
тромболитиков един – активация неактивного комплекса плазминогена в активный комплекс плазмин,
являющийся естественным фиббринолитиком. Однако здесь существует строгое ограничение временного
промежутка от момента развития ТЭЛА до введения тромболитика и большое количество противопоказаний
- Назначение прямых антикоагулянтов (гепарина, НМГ) в течение 7 дней. Стандартом терапии ТЭЛА
является гепарин, который подавляет рост тромбов, способствует их растворению и предупреждает
тромбообразование. Начальная доза гепарина – 10.000 ЕД внутривенно; суточная доза независимо от
способа и кратности введения составляет 30.000 ЕД под обязательным контролем АЧТВ. Показано (C. Thery
et al., 1992), что применение НМГ не менее эффективно и более безопасно, чем лечение ТЭЛА НФГ, а
подкожный путь введения и отсутствие необходимости лабораторного контроля делают их назначение
предпочтительным. Для этого используется фраксипарин в лечебных дозах (0,1 мл/10 кг 2 раза в сутки).
- за 3-5 суток до планируемой отмены прямых антикоагулянтов обычно назначают непрямые оральные
антикоагулянты под контролем МНО (Международное нормализованное отношение), которое должно быть
в пределах 2,0 – 3,0. Длительность терапии – не менее 3 месяцев.
При достоверном диагнозе ТЭЛА лечение должно соответствовать тяжести болезни.
При легкой форме после оказания первой врачебной помощи продолжается лечение гепарином, кислородом,
обезболивающими средствами, сердечными гликозидами.
При среднетяжелой форме:
- придание правильного положение больному, неподвижность больного;
- седация больного;
- оксигенотерапия;
- обезболивание;
- гепарин, реополюглюкин;
- тромболитики;
- эуфилин (при АД не ниже 100 мм Hg)
- по показаниям – сердечные гликозиды, антиаритмические препараты, глюкокортикоиды.
При тяжелой форме ТЭЛА:
- правильное положение в постели, неподвижность;
- обезболивание и седация;
- оксигенотерапия, ИВЛ;
- гепарин, стрептокиназа;
- сердечные гликозиды;
- дофамин (норадреналин, мезатон);
- при ТЭЛА с инфарктом легкого показаны антибиотики;
- по показаниям – антиаритмическая терапия, глюкокортикоиды;
- при массивной ТЭЛА лишь экстренная эмболэктомия позволяет сохранить жизнь больного, но
оперативные вмешательства при данной патологии очень сложные и выполняются только в
специализированных центрах;
- в случаях клинической смерти проводятся реанимационные мероприятия: непрямой массаж сердца и
искусственная вентиляция легких. Кроме восстановления кровотока массаж сердца может вызвать
фрагментацию тромба и миграцию его отдельных частей в сосуды меньшего калибра.
42. АЛГОРИТМ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ПРИ ОБОСТРЕНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ
АСТМЫ СОГЛАСНО КЛИНИЧЕСКИМ РЕКОМЕНДАЦИЯМ И СТАНДАРТАМ ОКАЗАНИЯ
ПОМОЩИ
1. 1-2 мл. (20-40 кап.) БЕРОДУАЛА ингалировать в течение 10 мин. через небулайзер, при
отсутствииэффекта или недостаточном эффекте ингаляцию повторить через 20 мин.
2. При среднетяжёлом (тяжёлом) обострении - ПРЕДНИЗОЛОН перорально 30-60 мг (в/в 60-90 до 150 мг)
или ПУЛЬМИКОРТ через небулайзер 1000-2000 мкг (1-2 небулы) в течение 10 мин
3. При неэффективности пп. 1-2 и угрозе остановки дыхания – АДРЕНАЛИН 0,1% 0,5 мл. подкожно,
интубация трахеи, ИВЛ, госпитализация в БИТ.
43. АЛГОРИТМ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ПРИ ОРДС СОГЛАСНО
КЛИНИЧЕСКИМ РЕКОМЕНДАЦИЯМ И СТАНДАРТАМ ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ
Традиционные подходы к лечению во многом определяются приведенными выше диагнозами и
неадекватаой, вследствие того, оценкой причин, вызвавших это осложнение. Там, где причиной видится
лишь воспалительный компонент патогенеза, усилия направляются па обеспечение антибактериальной
терапии, поиски новых, более мощных антибиотиков сверхширокого спектра. Считается, что
прогрессирование процесса связано всего лишь с низкой чувстврггельностыо возбудителей к антибиотикам.
Естественно, было бы неразумно отвергать использование антибиотиков в тех случаях, когда микробная
флора является основным этиологическим фактором. Даже при развитии РДС на фоне травм и тяжелых
операций микробное воспаленР?е легко может наслоиться на те изменения в легких, которые возникли
вследствие нарушения проницаемости клеточных мембран и токсического отека легких. Поэтому
антибрютики должны оставаться в комплексе лечебно-профилактических мероприятий.
Точно так же необходимо использование средств для повышения сопротивляемости организма (витамины,
иммуностимулирующие препараты), кардиотоников, стабилизаторов мембран, антиоксидантов,
дезагрегантов.
Однако любые, даже самые эффективные антибиотики, убивая микробы, не способны ликвидировать их
токсины, да и сами микробные тела требуют специальной системы элиминации, а в условиях сниженной
фагоцитарной активности они задерживаются в организме и продолжают свое вредное воздействие. Сам
факт активизации микробной инфекции говорргт уже об ослаблении системы защиты организма, ее
неспособности самостоятельно справиться с патологическим состоянием. Одной из существенных причин
такого подавления системы иммунной защиты является факт первоначально перенесенной гриппозной или
иной респираторной вирусной инфекции, угнетение иммунитета у больных, ослабленных предыдущими
хроническими заболеваниями, интоксикациями. Среди последних существенное значение имеют не только
традиционно учитываемые в таких случаях алкоголизм и наркомания, но и последствия воздействия целого
ряда факторов экологических, производственных, пищевых и т. п.
Много сомнений вызывают случаи использования препаратов и трансфузионных средств, улучшающих
реологию крови. Обоснования такой терапии выглядят вполне убедительно, поскольку упомянутая выше
гипопротеинемия приводит к снижению онкотаческого давления крови, что не позволяет удерживать в
сосудистом русле необходимый объем жидкости, естественным следствием чего является гиповолемия,
лишь частично компенсируемая увеличением сердечного выброса при тахикардии. И вполне логичным
представляется использование инфузионной терапии, направленной на восстановление онкотаческого
давления и ОЦК коллоидными плазмозаменителями и даже альбумином.
Все бы обошлось благополучно в норме, когда эти растворы задерживаются эндотелием и длительно
сохраняются в циркуляции, однако в условиях повышенной пористости сосудистой стенки они
"проваливаются" в интерстициальное пространство, повышая уже там онкотическое давление, что еще
более стимулирует переход жидкости из сосудистого русла в ткани. И не раз приходилось видеть, как
проводимая с самыми благими намерениями и как бы вполне оправданно такая трансфузионная тактика
всего лишь за сутки приводила к почти тотальному опеченению легких, тяжелой дыхательной
недостаточности. Поэтому в настоящее время рекомендуется избегать использования таких коллоидных
плазмозаменителей.
Никаких сомнений и возражений не вызывает оксигенотерапия -добавление к вдыхаемому воздуху тем или
иным способом кислорода, поскольку расширение альвеоло-капиллярной мембраны при отеке резко
замедляет диффузию через нее кислорода, хотя углекислый газ, как более растворимый, еще сохраняет
способности к адекватной элиминации. Для коррекции гипоксемии проводится ингаляция кислорода через
носовые канюли или кислородную маску Venturi, позволяющую регулировать концентрацию кислорода.
Последнюю нежелательно увеличивать свыше 50-60% на продолжительное время из-за опасности
кислородной интоксикации.
Такие больные должны находиться в отделеныи реанимации и интенсивной терапии, где наряду с активным
динамическим наблюдением можно организовать постоянный мониторинг показателей газообмена и
гемодинамики, контроль водного баланса и ежедневный рентгенологический контроль.
44. АЛГОРИТМ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОМ КРИЗЕ
СОГЛАСНО КЛИНИЧЕСКИМ РЕКОМЕНДАЦИЯМ И СТАНДАРТАМ ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ
Лечение гипертонического криза I типа не представляет больших сложностей - нужно «погасить
активность» симпато-адреналовой системы - введение b-блокаторов, седативных препаратов. Лечение
кризов I порядка должно быть направлено на: — нормализацию функции диэнцефальной области; —
устранение явлений симпатикотонии; — снижение АД.
При кризе II типа основными являются следующие принципы терапии:
Hypertensive emergencies - требует быстрого контролируемого снижения АД в/в введением препаратов с
немедленной госпитализацией желательно в специализированные отделения.
Hypertensive urgencies - практически у таких больных снижение АД может проводиться не быстро (в течение
нескольких часов или даже 1-2 суток) и часто с использованием перорального приема лекарственных
препаратов.
Гипотензивная терапия должна проводиться с учетом состояния магистральных сосудов (сонные,
позвоночные), так как при значительном снижении АД (ориентировочно более чем на 30% от исходного
уровня) возможно развитие сосудистой мозговой недостаточности со снижением перфузионного давления в
церебральных сосудах и ишемией соответствующих участков мозга. Оптимальным в большинстве случаев
является снижение АД у этих больных во избежание ишемического повреждения органов-«мишеней»
вследствие чрезмерного снижения АД в среднем на 15-20-25% от исходного уровня. Следует стремиться и к
уменьшению суточной вариабельности артериального давления и профилактике гипертонических
церебральных кризов.
Основной целью лечения таких больных должно стать максимально переносимое пациентом снижение АД.
При этом у лиц молодых и среднего возраста желательно достижение АД 120-130/80 мм рт ст., у лиц
пожилого возраста - 140/90.
Тактика лечения гипертонического криза в большинстве случаев нужно придерживаться следующей
тактики:
- терапия должна быть осторожной и умеренной - постепенное снижение АД;
- воздействие на тонус мозговых вен - улучшение оттока крови -положение больного, кавинтон, эуфиллин,
никотиновая кислота, кофеин;
- улучшение мозгового метаболизма - пирацетам, сермион;
- улучшение процессов микроциркуляции - трентал и др.;
- устранение гипоксии;
- уменьшение отека мозга.
Нужно помнить, что явления гипертонического криза купируются - у 16 % больных в течение 6-12 ч.; - у
20% - к концу суток;
- у 52% - к концу вторых суток.
Продолжение поддерживающего лечения гипертонического криза
Необходимость поддерживающего лечения диктуется и тем, что уменьшение объема циркулирующей крови
и резкое снижение АД приводит к активации системы ренин-ангиотензиновой и симпатической нервной
систем. Вследствие этого обычно через 10-12 часов вновь значительно повышается АД, а также возникает
задержка натрия и воды - развиваются, так называемые, рикошетные кризы. Рикошетные кризы протекают
часто тяжелее, чем начальные, первичные!
Ситуации, при которых требуется снизить АД в течение 24-48 часов:
- бессимптомное повышение АД:
- систолическое более 240 мм рт.ст.,
- диастолическое более 130 мм рт.ст.
Повышение АД, ассоциированное с головными болями, стенокардией, сердечной недостаточностью,
периоперативным периодом. В этих случаях достаточно назначения пероральных форм лекарственных
препаратов. В первые часы лечения стремятся снизить АД на 25 % от исходного; в последующем стремятся
достичь 160/100 мм рт.ст.
Ситуации, требующие снижения АД в течение одного часа:
- гипертензионная энцефалопатия;
- внутричерепное кровоизлияние;
- субарахноидальные кровоизлияния, острая травма черепа;
- быстрая отрицательная динамика ретинопатии;
- тяжелое носовое кровотечение;
- нестабильная стенокардия;
- инфаркт миокарда;
- расслоение аорты;
- отек легких;
- криз при феохромацитоме;
- синдромы отмены;
- преэклампсия и эклампсия.
Для лечения гипертонических кризов используются следующие группы препаратов, разделяемые по
быстроте действия.
Препараты «быстрого реагирования» - бета-блокаторы, клофелин, дроперидол, нитраты, ганглиоблокаторы,
аминазин.
Препараты с малой скоростью наступления эффекта - дибазол, сернокислая магнезия, диуретики,
пероральные препараты.
Терапия криза II типа должна быть направлена на:
— защиту органов-«мишеней»;
— снижение АД.
Наиболее эффективным препаратом (препарат выбора) является нитропруссид натрия. Помните, что при
введении этих препаратов должен быть постоянный контроль АД!
Показателями эффективности лечения гипертонического криза II типа являются:
— улучшение общего самочувствия;
— исчезновение головной боли;
— нормализация пульса;
— снижение АД до целевого уровня;
— восстановление общей и регионарной гемодинамики.
Как уже отмечалось, уровень снижения АД не может считаться единственным критерием эффективности
проводимой противогипертензивной терапии (особенно старших возрастных групп). По нашим
наблюдениям, хорошим ориентиром является исчезновение головной боли. Прогностически
неблагоприятно, если она сохраняется при нормализации АД. Еще раз напомним, что в целом у 16%
больных явления гипертонического криза купируются в течение 6-12 часов, у 20% - к концу суток и у 52% к концу 2-х суток. Эффективность лечения (особенно криза II порядка) желательно оценивать совместно с
невропатологом.
Госпитализации подлежат больные: с любым вариантом гипертонического криза, если проводимая терапия
неэффективна, имеются признаки энцефалопатии, нарушения зрения; при кризе, осложненном отеком
легких, стенокардией, нарушениями ритма сердца, олигурией.
Этим больным даже при подозрении на поражение органов-«мишений» показана немедленная
госпитализация. В остальных случаях больной нуждается в динамическом наблюдении при эффективности
проведенных лечебных мероприятий.
Особого внимания заслуживают подходы к нормализации АД у больных с острыми нарушениями мозгового
кровообращения, поскольку считается, что его повышение в этом периоде носит физиологический,
компенсаторный характер и направлено на поддержание мозговой перфузии. Стремление к достижению
нормального уровня АД может привести к драматическим последствиям ятрогенного характера. Поэтому
необходимо воздержаться от ургентного парентерального применения антигипертензивных препаратов при
систолическом давлении ниже 180 мм рт. ст. и диастолическом - не выше 105.
45. АЛГОРИТМ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ПРИ ОКС C ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST
СОГЛАСНО КЛИНИЧЕСКИМ РЕКОМЕНДАЦИЯМ И СТАНДАРТАМ ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ
- постельный покой (с приподнятым головным концом кровати, носилок);
- контроль частоты дыхательных движений (ЧДД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), АД, насыщения
Hb кислородом;
- мониторное наблюдение за ЭКГ;
- готовность к проведению дефибрилляции и сердечно-легочной реанимации;
- регистрация ЭКГ (как можно быстрее, в течение 10 мин от начала первого контакта с пациентом);
- аспирин 150–300 мг (первую дозу разжевать), в последующем 75– 150 мг/сут;
- клопидогрель 300 мг внутрь, затем 75 мг/сут;
- кислородотерапия (при снижении сатурации кислорода менее 95 %, признаках острой сердечной
недостаточности);
- при болях: нитроглицерин – 0,5 мг табл. под язык или спрей – 1 доза (0,4 мг). При сохранении боли через
3–5 мин повторный прием нитроглицерина. При отсутствии эффекта от нитроглицерина, если есть удушье,
возбуждение – морфин 4-8 мг внутривенно (1 мл 1 % р-ра морфина следует развести на 10 мл 0,9 % р - ра
натрия хлорида, вводить дробно медленно по 2 мг морфина), возможно повторное введение через 5 мин 2
мг.
У пожилых людей для обезболивания можно использовать промедол 1–2 мл внутривенно. При
сохраняющемся болевом синдроме – в/в инфузия нитроглицерина (начальная скорость 5–10 мкг/мин,
максимальная – 200 мкг/мин, дозу увеличивают постепенно до исчезновения боли или адекватного
снижения АД). Контроль АД (исключить снижение АД сист. менее 100 мм рт.ст.!);
- при сохраняющейся ишемии, особенно в сочетании с тахикардией, артериальной гипертензии при
отсутствии признаков сердечной недостаточности и иных противопоказаний – бета-блокаторы внутривенно
и затем внутрь – метопролол 2,5–5 мг внутривенно в течение 2 мин, повторно через 5 мин до общей дозы 15
мг, поддерживающая доза 25 – 100 мг 2 р/сут внутрь (при отсутствии противопоказаний);
- при возбуждении – седативная терапия;
- лечение осложнений (при их появлении);
- реперфузионная терапия – первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) (в сосудистом центре)
или тромболитическая терапия (догоспитальный тромболизис). Реперфузионная терапия (включая
догоспитальный тромболизис) должна выполняться больным с ОКСпST как можно в более ранние сроки.
Показания для проведения тромболитической терапии: ОКС с подъемами сегмента ST (клинические
симптомы и признаки на ЭКГ – стойкий подъем сегмента ST или появление «новой» полной блокады левой
ножки пучка Гиса) – до 12 ч от начала приступа (I A).
Абсолютные противопоказания к проведению тромболитической терапии:
- геморрагический инсульт или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе;
- ишемический инсульт в предыдущие 6 мес.;
- повреждения или новообразования центральной нервной системы;
- недавняя обширная травма, операция, повреждение головы (в течение последних 3 нед.);
- желудочно-кишечное кровотечение (в течение последнего месяца);
- наличие признаков кровотечения или геморрагического диатеза (за исключением менструации);
- расслоение стенки аорты.
Препараты для проведения тромболитической терапии (ТЛТ):
Стрептокиназа - в/в введение в дозе 1500000 МЕ в течение 30–60 мин.
Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (Алтеплаза) по схеме «болюс + инфузия»: 15 мг в/в
болюсно, затем инфузия 0,75 мг/кг (максимально 50 мг) в течение 30 мин, затем 0,5 мг/кг (максимально 35
мг) в течение 60 мин.
Тенектеплаза отличается возможностью использования в виде однократного болюса, что особенно удобно
при лечении в догоспитальном периоде. Дозировка определяется массой тела больного: в/в болюсно за 5–10
сек 30 мг при массе тела <60 кг, 35 мг при 60–70 кг, 40 мг при 70–80 кг;
45 мг при 80–90 кг и 50 мг при массе тела >90 кг.
Пуролаза по схеме «болюс + инфузия». Болюс составляет 2000000 МЕ;
последующая инфузия 4000000 МЕ в течение 30–60 мин. После проведения ТЛТ показана антитромбиновая
терапия:
- гепарин 4– 5 тыс. ед. болюсно, затем 800–1000 ед./ч под контролем активированного частичного
тромбопластинового времени (АЧТВ) (50–70 сек) в течение 48 ч или низкомолекулярные гепарины.
Продолжается дезагрегантная терапия (аспирин, клопидогрель).
При осложнениях ОКСпST/ИМпST – соответствующее лечение.
Пострадавших следует экстренно госпитализировать в сосудистый центр, имеющий возможность
проведения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) (ЧКВ-центр), при невозможности –
госпитализировать в палату интенсивной терапии кардиологического отделения (реанимационное отделение
многопрофильной больницы).
46. АЛГОРИТМ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ПРИ ОКС БЕЗ ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА
ST СОГЛАСНО КЛИНИЧЕСКИМ РЕКОМЕНДАЦИЯМ И СТАНДАРТАМ ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ
Тактика лечения. Тактика лечения на догоспитальном этапе направлена на своевременную диагностику
ОКС, оказание неотложной помощи, предотвращение развития осложнение, транспортировка в профильную
клинику.
Медикаментозное лечение: в зависимости от степени тяжести заболевания):
1. Оксигенотерапия при сатурации кислорода менее 90% или выраженной одышке(I A).
2. β-блокаторы. Раннее назначение β-блокаторов рекомендуется пациентам с симптомами ишемии при
отсутствии противопоказаний. β-адреноблокаторы назначаются максимально рано при симптомах ишемии у
пациентов без противопоказаний (острая СН III–IV классов по Killip). β-блокаторы конкурентно
ингибируют миокардиальные эффекты циркулирующих катехоламинов и снижают потребление кислорода
миокардом за счет снижения ЧСС, АД и сократимости миокарда(I,B). Следует избегать раннего назначения
β-блокаторов у больных, если не известна сократимость миокарда. β-блокаторы не следует назначать
пациентам с симптомами, возможно, связанными с коронарным спазмом или приемом кокаина, так как они
могут способствовать спазму, способствуя α-опосредованной вазоконстрикции, противопоставляемой βопосредованной вазодилатации.
3. Нитраты при ОКСбпSTприменяются только при наличии болевого синдрома. Внутривенное введение
нитратов более эффективно, чем сублингвальный прием, в отношении уменьшения симптомов ангинозной
боли и регрессии депрессии сегмента ST. Доза нитратов должна увеличиваться под тщательным контролем
АД до тех пор, пока симптомы стенокардии не исчезнут, а у пациентов с артериальной гипертензией,
сердечной недостаточностью - до нормализации АД или пока не появятся побочные эффекты (в частности,
головная боль или гипотензия). Для в/в введения 10 мг нитроглицерина разводят в 100 мл физиологического
раствора, начинают введение с начальной скоростью 6-8 капель в минуту до 30 в минуту под контролем АД
до купирования симптомов или появления побочных эффектов(I C).
При отсутствии нитратов для внутривенного ведения используются формы нитроглицерина в таблетках 0,5
мг или в аэрозоле 0,4 мг (1доза), с повторным использованием через 3-5 мин при неэффективности и при
отсутствии противопоказаний (САД<90 мм.рт.ст). Противопоказания к применению нитратов при
ОКСбпST, из-за риска развития тяжелой гипотензии, следующие:
1. ИМ правого желудочка
2. САД <90 мм.рт.ст. или снижение АД более 30 мм.рт.ст. от исходного, ЧСС <50 в мин или ЧСС> 100
мм.рт.ст.
3. Предшествующий прием ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (т. е. в течение 24 ч для силденафила
или 48 ч для тадалафила).
4. Наркотические анальгетики. При интенсивном длительном болевом синдроме в грудной клетке
возможно применение морфина (в/в или п/к)(I A).
5. Блокаторы кальциевых каналов. У больных с предполагаемой/подтвержденной вазоспастической
стенокардией назначаются блокаторы кальциевых каналов и нитраты, назначения β-блокаторов в этом
случае нужно избегать (IIa B).
6. Ацетилсалициловая кислота. АСК при первичном осмотре пациента с подозрением на ОКС назначается
в нагрузочной дозе 150–300 мг не с «кишечнорастворимым» покрытием(I A).
7. Ингибиторы Р2Y12-рецепторов тромбоцитов. Назначение второго антиагреганта в дополнение к АСК:
Тикагрелор в нагрузочной дозировке 180 мг рекомендуется к назначению при отсутствии
противопоказаний (внутричерепное кровоизлияние в анамнезе или продолжающееся кровотечение) у всех
пациентов с ОКСбпST среднего и высокого риска (с повышенным уровнем тропонина) (I A)
или
Клопидогрел в нагрузочной дозировке 300 мг (если предполагается консервативная стратегия) или 600 мг
(если предполагается инвазивная стратегия) рекомендован пациентам, которые не могут принимать
тикагрелор или нуждаются в дополнительном назначении непрямых антикоагулянтов (фибрилляция
предсердий)(I B).
8.Антикоагулянтная терапия назначается всем пациентам при установлении диагноза ОКС. В качестве
антикоагулянтов в острой фазе ОКСбпST допустимо применение следующих препаратов:
–фондапаринукс (п/к введение)(I B);
– низкомолекулярный гепарин (эноксапарин, в/в болюс и п/к введение)(I B);
– НФГ (должен вводиться только в/в) (I B);
Фондапаринукс (2,5 мг/сут п/к) рекомендуется как препарат, имеющий оптимальный профиль
эффективность/безопасность у пациентов с ОКСбпST вне зависимости от выбранной тактики лечения. При
невозможности назначения фондапаринукса альтернативой для проведения антикоагулянтной терапии
являются эноксапарин или НФГ. Не допускается смена одного назначенного вида гепарина на другой,
поскольку это повышает риск развития кровотечений.
Перечень основных лекарственных средств:
1.
Кислород для ингаляций (медицинский газ)
2.
Метопролол тартрат (ампулы 1% 5,0мл, таблетка 50 мг)
3.
Нитроглицерин* (раствор 0,1% для инъекций в ампулах по 10 мл, таблетка 0,0005 г; аэрозоль).
4.
Морфин (раствор для инъекций в ампуле 1% по 1,0 мл)
5.
Ацетилсалициловая кислота (таблетка, 500 мг)
6.
Тикагрелор (таблетка, 90 мг)
7.
Клопидогрель (таблетка, 75 мг)
8.
Фондапаринукс(шприц 0,5мл 2,5 мг)
9.
Эноксапарин натрия (шприц 0,2 и 0,4 мл)
10. НФГ (5000 МЕ, флаконы)
11. Физиологический раствор (0,9% 200 мл, флакон)
Перечень дополнительных лекарственных средств:
1.
Атропина сульфат (ампулы 0,1% 1 мл)
2.
Амиодарон (ампулы 3 мл, 150 мг)
3.
Амлодипинабезилат (таблетка, 5,10 мг) при вазоспастической стенокардии
4.
Изоптин (ампулы 2 мл, 5 мг) при противопоказаниях к β-блокаторам
5.
Лидокаин гидрохлорид (ампулы 10% 2 мл) при отсутствии амиодарона
6.
Добутамин* (флакон 20 мл, 250 мг; ампулы 5% 5 (концентрат для вливаний), при отсутствии дофамин
(ампулы 0,5% или 4%, 5 мл)
7.
Дофамин (ампулы 0,5% или 4%, 5 мл)
8.
Норадреналина гидротартрат* (ампулы 0,2% 1 мл)
9.
Адреналина гидрохлорид (ампулы 0,1% 1 мл)
10. Диазепам (ампулы 2 мл-10 мг)
При развитии осложнений перечень лекарственных препаратов см. в соответствующем протоколе
диагностики и лечения.
47. АЛГОРИТМ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ПРИ ОСТРОЙ СЕРДЕЧНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ (ОТЕК ЛЕГКИХ, КАРДИОГЕННЫЙ ШОК) СОГЛАСНО КЛИНИЧЕСКИМ
РЕКОМЕНДАЦИЯМ И СТАНДАРТАМ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ
Клиническая картина сердечной недостаточности может представлять собой остро возникший синдром с
объемной перегрузкой и (или) гемодинамическими нарушениями либо развиваться постепенно,
сопровождаясь появлением симптомов хронического застоя и снижением толерантности к физическим
нагрузкам. Стратегия лечения будет рассмотрена в соответствии с той или иной клинической картиной и
причиной (систолическая или диастолическая дисфункция).
Острая застойная сердечная недостаточность с отеком легких — это состояние, требующее неотложного
лечения. Для нее характерен выраженный застой в легких, который может сопровождаться признаками
недостаточной тканевой перфузии. Если не выполняются интенсивные диагностические и лечебные
мероприятия, то высок риск смерти. Первостепенная задача врача при лечении пациента с застойной
сердечной недостаточностью — улучшение дыхательных функций и восстановление гемодинамического
баланса.
Неотложное лечение должно включать внутривенное введение фуросемида (Lasix, лазикс, начальная доза —
40-80 мг, она может удваиваться каждый час при отсутствии ожидаемого эффекта), морфина сульфата (2-10
мг, увеличение дозировки в зависимости от уровня артериального давления) и прием 1-2 таблеток
нитроглицерина сублингвально с последующим введением нитроглицерина внутривенно капельно (20-100
мкг/мин, дозировка зависит от величины артериального давления и клинического состояния).
Внутривенное использование инотропных препаратов, таких как добутамин (Dobutrex, добутрекс; 2-10
мкг/кг х мин), может способствовать увеличению сердечного выброса, а применение артериальных
дилататоров, таких как нитропруссид натрия (Nipride, ниприд; 0,05-5 мкг/кг X мин), может привести к
снижению постнагрузки и улучшению кровотока при наличии у пациента вазоконстрикции.
Следует обеспечить подачу 100 % кислорода через лицевую маску с выдохом в атмосферу (при отсутствии в
анамнезе обструктивного заболевания легких; при его наличии используется наименьшая концентрация О2,
обеспечивающая 85-90 % насыщение крови кислородом). Искусственная вентиляция легких может
потребоваться, если функции дыхания быстро не восстанавливаются.
Необходимо контролировать диурез с помощью постоянного катетера Фолея. Если состояние больного не
улучшается или гемодинамическая картина затрудняет оценку адекватности внутрисосудистого объема,
необходимо с диагностической целью и для контроля эффективности терапевтических вмешательств
установить катетер в легочную артерию. Быстрое выяснение причины отека легких должно проводиться
параллельно с лечебными мероприятиями.
Оно включает в себя выявление провоцирующих факторов (несоблюдение диеты или режима приема
препаратов, боль в грудной клетке, кровотечение, инфекционное заболевание), всестороннее объективное
обследование, поиск ЭКГ-признаков ишемии и нарушений ритма, оценку активности миокардиальных
ферментов, эхокардиографическое исследование, направленное на обнаружение признаков острого
клапанного повреждения или других механических нарушений, а также стандартный анализ крови и
рентгенографию грудной клетки.
Все это позволит проводить терапию, направленную на устранение конкретной причины отека легких.
Такое лечение может включать назначение дополнительных медикаментозных препаратов, кардиоверсию
для восстановления синусового ритма или хирургическое вмешательство.
Терапия острой сердечной недостаточности на фоне диастолической дисфункции
Состояние больных с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью на фоне диастолической
дисфункции редко правильно оценивают клинически до начала неотложной терапии; клиническая картина
острой стадии неотличима от таковой у пациентов с систолической дисфункцией.
Однако если диастолическая основа декомпенсации известна, то неотложная терапия должна быть
направлена на улучшение функций дыхания с осторожным использованием диуретиков, на удлинение
времени диастолического заполнения посредством контроля тахикардии и улучшение растяжимости стенки
желудочка посредством борьбы с ишемией.
Избыточное применение диуретиков и венодилататоров у таких больных может привести к уменьшению
заполнения желудочков и гипотензии; поэтому данные препараты следует использовать осторожно.
Инотропная поддержка обычно не требуется пациентам с изолированной диастолической дисфункцией. В
остальном лечение и клиническая оценка лишены особенностей. Повышенное внимание следует уделять
поддержанию синусового ритма, так как сокращение предсердий вносит значительный вклад в сердечный
выброс у больных с нарушенным диастолическим заполнением.
48. АЛГОРИТМ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ПРИ НАДЖЕЛУДОЧКОВОЙ
ТАХИКАРДИИ СОГЛАСНО КЛИНИЧЕСКИМ РЕКОМЕНДАЦИЯМ И СТАНДАРТАМ ОКАЗАНИЯ
НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ
1. Начать с рефлекторного воздействия на блуждающий нерв:
- массаж каротидных синусов поочередный по 10-15 сек, начиная с левого, как более богатого окончаниями
блуждающего нерва (каротидные синусы расположены под углом нижней челюсти на уровне верхнего края
щитовидного хряща);
- прием Вальсальвы - натуживание на максимальном вдохе при задержке дыхания в течение 30-40 сек;
- механическое раздражение глотки - провокация рвотного рефлекса.
Пробу Ашнера (давление на глазные яблоки) применять не рекомендуется из-за методических разночтений
и опасности развития отслойки сетчатки.
2. Одновременно с рефлекторными пробами назначить внутрь:
- седативные препараты: седуксен 1/4-1 таблетка или настойка валерианы (или настойка пустырника,
валокордин и др.) в дозе 1-2 капли/год жизни;
- панангин 1/2-1 таблетка в зависимости от возраста.
3. При отсутствии эффекта от вышеперечисленной терапии через 30-60 мин купировать приступ
назначением антиаритмических препаратов. Выбор препарата и последовательность введения при
отсутствии эффекта указаны в таблице 5. Антиаритмические препараты вводятся последовательно (при
отсутствии эффекта на предыдущий) с интервалом 10-20 мин.
4. При развившейся сердечной недостаточности в лечение добавить дигоксин (за исключением случаев с
синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта) в дозе насыщения 0,03 мг/кг за 1 сутки в 3 приема через 8 часов в/в
или внутрь и лазикс в дозе 1-2 мг/кг.
5. При неэффективности проводимой терапии, сохранении приступа в течение 24 часов, а также при
нарастании признаков сердечной недостаточности в течение более короткого времени показано проведение
электроимпульсной терапии.
49. АЛГОРИТМ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ПРИ ЖЕЛУДОЧКОВОЙ ТАХИКАРДИИ
СОГЛАСНО КЛИНИЧЕСКИМ РЕКОМЕНДАЦИЯМ И СТАНДАРТАМ ОКАЗАНИЯ
НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ
Наиболее часто применяемым препаратом является лидокаин. Его достоинством является высокая
эффективность (при механизме ри-энтри) и меньше, чем у других антиаритмиков гипотензивное и
кардиодепрессивное действие. Отрицательным моментом является нередко наблюдаемое учащение
тахикардии в процессе купирования, так как препарат воздействует на ри-энтри через улучшение
проведения в Йетле с односторонним блоком, а при микрориэнтри - возможно за счет укорочения
рефрактерного периода. В некоторых случаях это свойство, видимо, может послужить причиной
фибрилляции желудочков на введение препарата.
Лидокаин применяют в дозе 80-120 мг в/в струйно за 30 сек. Поддерживающая терапия - капельное введение
1-4 мг/мин., или 150-200 мг в/м 3-4 раза в сутки.
Если через 2-3 мин. нет эффекта, то:
- новокаинамид 100 мг в течение 2 мин. в/в с повторным введением каждые 5 мин. до достижения эффекта
или общей дозы 1000 мг.
Если аритмия развилась в острый период инфаркта миокарда, то вместо новокаинамида предпочтительнее
введение амиодарона 300 мг в/в капельно за 30 мин.
При эффективности кордарона последующая его инфузия - 900 мг за 24 часа. При отсутствии эффекта после
2-х препаратов следует применить ЭИТ.
Все препараты вводятся под контролем ЭКГ и АД.
При желудочковой тахикардии на фоне дигиталисной интоксикации применяется терапия препаратами
калия, лидокаином, дифенином. Возможно применение небольших доз b-блокаторов с внутренней
симпатомиметической активностью (вискен, корданум и т.п.), а также малых доз аймалина.
При желудочковой тахикардии на фоне синдрома удлиненного QT, в том числе типа «пируэт», препаратами
выбора будут лидокаин, мекситил, дифенин (IB группа, укорачивают QT) и соли магния («магнезия»).
Применение сернокислой магнезии в/в виде болюса 2,5-5 г за 1-2 мин. (25%, 10-20 мл) с последующей
инфузией 3-20 мг/мин. в течение 2-5 часов эффективно у многих больных с тяжелыми желудочковыми
тахиаритмиями, в том числе рефрактерными к лидокаину, бретилию, кордарону и ЭИТ. При желудочковой
тахикардии типа «пируэт» сернокислая магнезия считается препаратом выбора. Имеются сообщения о
высокой эффективности ее при купировании пароксизмальных наджелудочковых тахикардии, полиморфной
предсердной тахикардии и пароксизмальной мерцательной аритмии. Кроме того, гипокалиемия часто
сочетается с гипомагниемией.
Препараты, удлиняющие QT (IA, некоторые препараты 1С, кордарон), противопоказаны.
Что делать не следует:
При желудочковой тахикардии неэффективны вагусные пробы.
Применение сердечных гликозидов недопустимо!
Не следует применять изоптин, который редко помогает, и оказывает заметное гипотензивное действие.
С большой осторожностью следует отнестись к назначению блокаторов, которые могут быть эффективны,
но часто оказывают кардиодепрессивное действие, и могут вызвать падение АД или развитие отека легких.
Во всех случаях желудочковой тахикардии, сопровождающихся нарастанием гемодинамических нарушений,
показана экстренная кардиоверсия. В западной литературе экстренная электроимпульсная терапия нередко
рекомендуется в каждом случае желудочковой тахикардии.
В последнее время для купирования желудочковой тахикардии стали использовать имплантируемые
дефибрилляторы (ИДФ). Их применяют у тех больных, у которых источник желудочковой тахикардии не
может быть выявлен и удален хирургически, или у которых желудочковая тахикардия быстро переходит в
фибрилляцию желудочков. ИДФ эффективен независимо от механизма развития желудочковой тахикардии.
Недостаток ИДФ в том, что они не могут предотвращать развития желудочковой тахикардии, а могут лишь
купировать ее. Поэтому их лучше использовать в комбинации с антиаритмическими препаратами.
Установлено, что применение ИДФ существенно снижает риск внезапной смерти у больных ИБС с
кардиомиопатиями.
50. АЛГОРИТМ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ПРИ ПАРОКСИЗМЕ ФИБРИЛЯЦИИ
ПРЕДСЕРДИЙ СОГЛАСНО КЛИНИЧЕСКИМ РЕКОМЕНДАЦИЯМ И СТАНДАРТАМ ОКАЗАНИЯ
НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ
При пароксизме фибрилляции предсердий длительностью менее 48 часов:
- амиодарон 300 мг на 5% растворе глюкозы в/в капельно в течение 20—120 мин. Если эффект наступил в
течение этого времени, то за сутки ввести еще 900 мг;
- если эффекта нет, то пропафенон 1,5-2мг/кг в/в капельно за 10-20 мин. или новокаинамид 10% - 10 мл в 20
мл физраствора в/в струйно за 10 мин.
В первые сутки пароксизма мерцательной аритмии хороший эффект дает применение новокаинамида в дозе
5—10 мл 10% раствора в/в струйно за 4-5 мин. Эффективность достигает 90% (на вторые сутки всего 33%).
При пароксизме фибрилляции предсердий длительностью более 48 часов экстренно восстанавливать ритм
нецелесообразно вследствие высокого риска нормализационных тромбоэмболии. Отложить проблему доя
плановой терапии.
Лечение пароксизма мерцательной аритмии можно начинать с назначения сердечных гликозидов (если нет
дигиталисной интоксикации) - дигоксин 0,05 мг, или строфантин 0,25 мг в/в в струйно за 4-5 мин., на фоне
инфузии калий - глюкозо-инсулиновой смеси, в которую желательно включить 10-30 мл 25% раствора
сернокислой магнезии. Гликозиды можно вводить непосредственно в состав инфузионной смеси, всего за 12
ч. можно ввести до 1,5 мг дигоксина. Дигоксин обладает двойным эффектом: - уменьшает скорость AV
проведения, урежая этим частоту сердечных сокращений (что само по себе уменьшает угрозу
декомпенсации), и может непосредственно купировать фибрилляцию предсердий. Ионы калия и магния,
оказывая стабилизирующее действие на миокард, способствуют прекращению фибрилляции предсердий, а
также предотвращают развитие дигиталисных аритмий. Эффект достигается в 2/3 случаев пароксизмов
мерцательной аритмии.
Успех достигается еще чаще при введении новокаинамида через 20-30 мин. после введения гликозидов и
препаратов калия. Терапия ведется с учетом побочных действий (устранить острое токсическое действие
новокаинамида может струйное введение 100 мл 5% раствора бикарбоната натрия).
Изоптин применяется в основном только для урежения частоты сердечных сокращений, так как его
купирующий эффект не превышает 10%). У здоровых людей, возбудимых, с неустойчивой нервновегетативной регуляцией, короткие приступы фибрилляции предсердий проходят спонтанно. Можно
рекомендовать прием 40 мг анаприлина (обзидана) под язык и повторение той же дозы через 1,5-2 часа;
седативных препаратов. При пароксизме мерцательной аритмии алкогольно-токсического генеза высокой
противоаритмической активностью обладают внутривенные вливания хлорида калия: 20 мл 4 % раствора
хлорида калия в 150 мл 5 % раствора глюкозы вводят со скоростью 20-30 капель в мин.; у 2/3 больных
оказываются достаточными 1-3 таких вливаний (Узилевская Р.А., Гришкин Ю.Н., 1982). При выраженной
тахикардии добавляют 0,25 мг дигоксина. Внутрь можно применить 40 мг анаприлина (обзидана).
При пароксизме мерцательной аритмии у пожилых больных с органическими поражениями сердца
(митральный стеноз, постинфарктный кардиосклероз) лечение начинают с медленного внутривенного
введения 0,5 мл 0,05% раствора строфантина или 1 мл 0,025% раствора дигоксина, если, конечно, больные
не находятся в состоянии дигиталисной интоксикации. При отсутствии эффекта через 30 мин. внутривенно
вводят от 5 до 10 мл 10% раствора новокаинамида до получения эффекта (или до достижения суммарной
дозы 1 г). При отсутствии эффекта от медикаментозной терапии, ухудшении состояния больного электроимпульсная терапия.
При постоянной форме мерцания предсердий неотложная помощь требуется лишь при уменьшении, по
каким либо причинам, рефракторного периода AV узла и увеличении частоты сердечных сокращений.
Показана урежающая терапия с применением сердечных гликозидов, изоптина и препаратов калия. Вопрос о
восстановлении ритма решается в плановом порядке (необходимо помнить, что при фибрилляции
предсердий, со временем часто образуются тромбы в полостях предсердий, и восстановление ритма может
привести к фатальной эмболии).
51. АЛГОРИТМ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ПРИ AV-БЛОКАДЕ II И III СТЕТЕПЕНИ
СОГЛАСНО КЛИНИЧЕСКИМ РЕКОМЕНДАЦИЯМ И СТАНДАРТАМ ОКАЗАНИЯ
НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ
При АВ-блокаде с широкими комплексами QRS (> 0,12 с) основного или замещающих ритмов — временная
эндокардиальная ЭКС, лечение основного заболевания. Эффект возможен при приеме симпатомиметиков
(изадрин), коринфара, беллоида.
При АВ-блокаде с клиническими проявлениями, но с узкими комплексами QRS (≤ 0,12 с), ЧСС 40–60
ударов в минуту или паузами менее 3 с показаны:
- 0,5 мл 0,1-процентного раствора атропина сульфата внутривенно медленно; затем 0,5–1 мг с интервалами 3
минуты до суммарной дозы 2 мг (под контролем монитора);
- при неэффективности — осторожно! — инфузия изопреналина (Изадрина) со скоростью 0,5–5,0 мкг/мин.
под контролем монитора (не вводить при остром ИМ!);
- при неэффективности — временная эндокардиальная ЭКС.
При остром возникновении АВ-блокады с периодами асистолии ≥ 3 с, приступом Морганьи-Адамса-Стокса
и (или) ЧСС < 40 ударов в минуту:
- непрямой массах сердца и временная эндокардиальная ЭКС;
- 0,5 мл 0,1-процентного раствора атропина сульфата внутривенно и 0,5–1, мл 0,1-процентного раствора
адреналина внутривенно или внутрисердечно;
- при неэффективности — имплантация постоянного ЭКС.
Показания к имплантации постоянного ЭКС:
- приступы Морганьи-Адамса-Стокса (даже один в анамнезе);
- АВ-блокада III степени с ЧСС < 40 ударов в минуту или паузами > 3 с;
- АВ-блокада II степени типа Мобитц-2 без клинических проявлений;
- АВ-блокада II степени или III степени, двухпучковая блокада, чередующаяся с полной АВ-блокадой при
клинических проявлениях, обусловленных брадикардией (головокружение, стенокардия или ОКС,
прогрессирующая ХСН, систолическая АГ);
- АВ-блокада II или III степени с нарушениями ритма, требующими назначения антиаритмиков, что
невозможно при сохранении нарушений АВ-проводимости;
- АВ-блокада II степени или III степени с широкими комплексами QRS (> 0,12 с);
- АВ-блокада I степени с увеличением интервала PQ(R) > 0,3 с.
Противопоказания к имплантации постоянного ЭКС:
- АВ-блокада I степени и II степени типа Мобитц-1 без клинических проявлений;
- медикаментозные АВ-блокады, при которых высока возможность стойкой регрессии нарушений
АВпроводимости.
52. АЛГОРИТМ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ПРИ ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ
СМЕРТИ. АЛГОРИТМ СЕРДЕЧНО-ЛЕГОЧНОЙ РЕАНИМАЦИИ СОГЛАСНО КЛИНИЧЕСКИМ
РЕКОМЕНДАЦИЯМ И СТАНДРТАМ ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ.
Причины оcтановки сердца: заболевания сердца, циркуляторные причины (гиповолемия, напряженный
пневмоторакс, тромбоэмболия лёгочной артерии), вагальные рефлексы, респираторные причины (гипоксия,
гиперкапния), метаболические нарушения, утопление, электротравма.
Механизмы внезапной смерти: фибрилляция желудочков (в 80% случаев) - реакция на своевременную
сердечно-легочную реанимацию положительная; электромеханическая диссоциация - сердечно-легочная
реанимация неэффективна; или асистолия - внезапная остановка сердца.
При фибрилляции желудочков симптомы появляются последовательно: исчезновение пульса на сонных
артериях, потеря сознания, однократное тоническое сокращение скелетных мышц, нарушение и остановка
дыхания.
Электромеханическая диссоциация развивается внезапно при массивной тромбоэмболии легочной артерии,
разрыве миокарда или тампонаде сердца - происходит остановка дыхания, потеря сознания, исчезает пульс
на сонных артериях, появляется резкий цианоз верхней половины тела, набухание шейных вен.
Признаки остановки кровообращения (клинической смерти):
-отсутствие сознания, реакции на внешние раздражители,
-отсутствие пульса на сонной и бедренной артериях,
-отсутствие или патологический тип (агональный) самостоятельного дыхания (отсутствие дыхательной
экскурсии грудной клетки и передней брюшной стенки),
-расширение зрачков и установка их в центральном положении.
Неотложная помощь:
Сердечно-легочная реанимация (СЛР).
1) Прекардиальный удар: нанесение резкого удара на нижней трети грудины кулаком, занесенным на 20-30
см над грудной клеткой.
2) Правильно укладывают больного на твердую поверхность и обеспечивают проходимость дыхательных
путей: прием Сафара (разгибание головы, выведение нижней челюсти).
3) Интубация трахеи для проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ), катетеризация центральной
или периферической вены для инфузионной терапии.
4) Начинают закрытый массаж сердца в сочетании с искусственной вентиляцией легких (продолжают их до
прибытия реанимационной бригады).
5) Подтверждение асистолии или фибрилляция желудочков более чем в одном отведении ЭКГ.
6) Эпинефрин (адреналин) 1 мл 0,18% раствора с 10 мл 0,9% хлорида натрия каждые 3-5 минут внутривенно
струйно или эндотрахеально до эффекта.
II. Дифференцированная терапия в зависимости от картины ЭКГ:
А. Фибрилляция желудочков.
1) Электроимпульсная терапия (ЭИТ) с 200 Дж, при отсутствии эффекта – увеличить мощность разряда в 2
раза: не менее 9- 12 разрядов дефибриллятора на фоне введения эпинефрина.
2) При сохранении или рецидивировании фибрилляция желудочков после вышеперечисленных мероприятий
вводится:
– лидокаин внутривенно струйно 6 мл 2% раствора с последующим капельным введением (200-400 мг на
200 мл 0,9% раствора натрия хлорида 30- 40 капель в минуту)
– или амиодарон по схеме: внутривенно струйно в дозе 300 мг (5% - 6 мл на 5% глюкозе) в течение 20
минут, затем внутривенно капельно из расчета до 1000-1200 мг/сут.
– при отсутствии эффекта – электроимпульсная терапия (ЭИТ) после введения лидокаина 2% – 2-3 мл
внутривенно струйно, или на фоне введения магния сульфата 20% раствор 10 мл внутривенно струйно.
3) При ацидозе или затянувшейся реанимации (более 8-9 минут) - натрия гидрокарбоната 8,4 % раствор 20
мл внутривенно.
4) Чередовать введение лекарств и дефибрилляцию до эффекта или прекращения СЛР не ранее 30 минут.
Прерывать СЛР не более чем на 10 секунд для введения лекарств или дефибрилляции.
В. Асистолия.
1) Атропин 1 мл 0,1% раствора с 10 мл 0,9% хлорида натрия каждые 3-5 минут до эффекта или дозы 0,04
мг/кг.
2) Натрия гидрокарбонат 8,4 % раствор по 20 мл внутривенно струйно при ацидозе или затянувшейся
реанимации (более 8-9 минут).
3) При сохранении асистолии - немедленная чрескожная, чреспищеводная временная ЭКС.
4) Кальция хлорид 10 % раствор 10 мл внутривенно струйно при гиперкалиемии, гипокальциемии,
передозировке кальциевых блокаторов.
Все лекарственные средства во время сердечно-легочной реанимации необходимо вводить внутривенно
быстро. Вслед за вводимыми препаратами для их доставки до центрального кровообращения должны
вводиться 20-30 мл 0,9% раствора натрия хлорида.
При отсутствии доступа к вене эпинефрин, атропин, лидокаин (увеличив рекомендуемую дозу в 1,5-3 раза с
10 мл 0,9% раствора натрия хлорида) вводить в трахею (через интубационную трубку или
перстнещитовидную мембрану).
Продолжать реанимационные мероприятия не менее 30 минут, постоянно оценивая состояние пациента
(кардиомониторинг, величина зрачков, пульсация крупных артерий, экскурсия грудной клетки).
Дефибрилляция при асистолии не показана. Внебольничная асистолия почти всегда необратима.
Дефибрилляция показана при фибрилляции и трепетании желудочков, желудочковой тахикардии с
нестабильной гемодинамикой. Транспортировка больного в отделение интенсивной терапии осуществляется
после восстановления эффективности сердечной деятельности. Основной критерий – устойчивый сердечный
ритм с достаточной частотой, сопровождающийся пульсом на крупных артериях.
При восстановлении сердечной деятельности:
– больного не экстубировать;
– продолжение ИВЛ дыхательным аппаратом при неадекватном дыхании;
– поддержание адекватного кровообращения – допамин 200 мг внутривенно капельно в 400 мл 5% раствора
глюкозы, 0,9% раствора хлорида натрия;
– для защиты коры головного мозга, с целью седации и купирования судорог – диазепам 1-2 мл 0,5%
раствора внутривенно струйно или внутримышечно.
Эффективность лечебных мероприятий увеличивается при их раннем начале. Решение о прекращении
реанимационных мероприятий оправдано, если асистолия не вызывает сомнений и отсутствует реакция на
основные реанимационные мероприятия, интубацию трахеи, введение адреналина, атропина в течение 30
минут в условиях нормотермии.
Отказ от реанимационных мероприятий возможен в случае, если с момента остановки кровообращения
прошло не менее 10 минут, при признаках биологической смерти, в терминальной стадии длительно
протекающих неизлечимых заболеваний (документированных в амбулаторной карте), заболеваниях
центральной нервной системы с поражением интеллекта, травме несовместимой с жизнью.
53. АЛГОРИТМ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ПРИ АНАФИЛАКТИЧЕСКОМ ШОКЕ
СОГЛАСНО КЛИНИЧЕСКИМ РЕКОМЕНДАЦИЯМ И СТАНДАРТАМ ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ
Анафилактический шок любой степени тяжести - абсолютное показание для госпитализации и проведения
лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии.
Немедленно прекратить дальнейшее поступление предполагаемого аллергена в организм (прекратить
введение ЛС, удалить жало насекомого и др.). Уложить больного на кушетку (голова ниже ног), голову
повернуть в сторону, выдвинуть нижнюю челюсть, удалить имеющиеся во рту инородные предметы
(леденец, резинка, зубные протезы и др.). Если предполагаемый аллерген был введен в конечность, то выше
места введения лекарственного препарата или укуса насекомого под контролем пульса наложить жгут,
отметить время наложения жгута (жгут накладывают на 25 минут). При остановке дыхания и
кровообращения начать сердечно-лёгочную реанимацию.
В конечность, свободную от жгута, подкожно вводят 0,3 - 0,5 мл 0,1% раствора эпинефрина. Обкалывают
место поступления предполагаемого аллергена раствором, полученным при добавлении 0,1 - 0,3 мл 0,1%
раствора эпинефрина или норэпинефрина к 4 - 5 мл 0,9% ра- 26 27 створа хлорида натрия. К месту инъекции
можно приложить пузырь со льдом на 10-15 минут. При необходимости подкожные инъекции эпинефрина
повторяют каждые 20 минут в течение часа под контролем уровня артериального давления. При
нестабильной гемодинамике с развитием непосредственной угрозы для жизни пациента возможно
внутривенное введение адреналина. При этом 1 мл 0,1% раствора эпинефрина разводят в 100 мл 0,9%
раствора хлорида натрия и вводят с начальной скоростью 1 мкг/мин. При необходимости скорость может
быть увеличена до 3-8 мкг/мин. Эпинефрин может вводиться совместно также с раствором декстрана (с
молекулярной массой 30000- 40000 дальтон) или раствором Рингера. Внутривенное введение эпинефрина
проводится под контролем частоты сердечных сокращений, дыхания, уровня артериального давления
(систолическое артериальное давление необходимо поддерживать на уровне более 100 мм.рт.ст. у взрослых
и более 50 мм.рт.ст. у детей).
При отсутствии доступа к периферическим венам возможно введение препаратов в бедренную вену или
другие центральные вены или через интубационную трубку в трахею.
Для восполнения объёма циркулирующей жидкости и купирования гемоконцентрации показано введение
коллоидных и кристаллоидных растворов (Рефортан, раствор Рингера) под контролем артериального
давления, с учетом центрального венозного давления и давления заклинивания в легочной артерии.
В некоторых случаях допускается введение допамина в дозе 4 - 10 мкг/кг/мин (в тяжёлых случаях до 50
мкг/кг/мин и более). Препарат необходимо вводить до полной стабилизации АД с последующим
постепенным снижением дозировки.
В случае нарушения проходимости дыхательных путей корнем языка выполняют тройной приём Сафара: в
положении больного лёжа на спине ему переразгибают голову в атлантозатылочном суставе, выводят
вперед и вверх нижнюю челюсть, приоткрывают рот; при возможности вводят воздуховод или
интубационную трубку. При отёке в области глотки и гортани -интубация трахеи, коникотомия.
Показаниями для перевода на ИВЛ служат: отёк гортани и трахеи, стойкий бронхоспазм с развитием
дыхательной недостаточности, некупируемая гипотония, отёк лёгких, нарушение сознания, развитие
коагулопатического кровотечения. Для обеспечения адекватной легочной вен тиляции необходимо
постоянно отсасывать накопившийся секрет из ротовой полости и интубационной трубки. При наличии
асфиксии вследствие отека гортани показано проведение трахеостомии. Параллельно вышеуказанным
мероприятиям производится оксигенотерапия со скоростью подачи увлажнённого кислорода 5 - 10 л/мин.
Одновременно с введением адреномиметиков вводят глюкокортикостероиды (выбор препарата не
принципиален):
- дексаметазон внутривенно капельно, начальная доза 8-32 мг;
- гидрокортизон внутривенно капельно, начальная доза 250 мг;
- преднизолон внутривенно струйно, начальная доза 90 - 120 мг.
При необходимости введение повторяют каждые 3 часа. Применяют средние дозы, пульс-терапию не
проводят. Глюкокортикоиды вводят для быстрого купирования анафилаксии, отеков различных
локализаций, бронхообструктивного синдрома, и уменьшения выраженности симптомов повторных волн
анафилактической реакции. Длительность применения и дозы глюкокортикоидов зависят от степени
тяжести и причин, которые привели к развитию анафилактического шока. Отмену глюкокортикоидов
производят постепенно, на основании объективных признаков стабилизации состояния пациента.
В случае развития анафилактического шока на введение пенициллина показано применение пенициллиназы
в дозе 1 000 000 ЕД в 2 мл изотонического раствора натрия хлорида внутримышечно. Сохранение
симптомов анафилаксии (в виде крапивницы, отека Квинке) в течение нескольких дней может быть связано
с введением пролонгированных форм препаратов пенициллинового ряда. В этом случае возможно
повторное введение пенициллиназы, но не более 3 раз с интервалом в 2 суток.
Дополнительная симптоматическая терапия включает применение антигистаминных препаратов,
диуретиков, бронхолитических и других лекарственных средств. Терапию антигистаминными препаратами
и диуретиками проводят на фоне стабилизации артериального давления и полной отмены препаратов,
повышающих артериальное давление и только при наличии строгих показаний. При сохраняющемся
бронхообструктивном синдроме, несмотря на проводимые мероприятия, возможно внутривенное введение
аминофиллина (эуфиллина) в дозе 5-6 мг/кг в течение 20 минут внутривенно; при необходимости инфузию
продолжают со скоростью 0,2-0,9 мг/(кгхч). Препарат применяют с осторожностью в связи с возможным
нарушением сердеч ного ритма. Также может быть показано использование ингаляционных
симпатомиметиков.
При проведении противошоковых мероприятий в первые 7-10 суток необходим постоянный мониторинг
функций дыхательной, сердечно-сосудистой и других систем организма в связи с высоким риском развития
повторных анафилактических реакций и осложнений. К основным осложнениям, развивающимся в ходе
терапии анафилактического шока, относятся инфаркт миокарда, отек легких, отек мозга, геморрагические
осложнения.
После перенесенного анафилактического шока пациенту показано наблюдение у аллерголога. Исход
анафилактического шока зависит от характера и тяжести течения, наличия сопутствующих заболеваний,
своевременности и адекватности лечения. После перенесенного анафилактического шока могут развиться
следующие осложнения: гепатит, гломерулонефрит, миокардит, невриты, диффузные поражения нервной
системы.
При повторном контакте с аллергеном возможно развитие повторных случаев анафилактического шока, и
степень тяжести повторных анафилактических реакций возрастает.
54. АЛГОРИТМ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ
КЕТОАЦИДОТИЧЕСКОЙ, ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКОЙ КОМЕ СОГЛАСНО КЛИНИЧЕСКИМ
РЕКОМЕНДАЦИЯМ И СТАНДАРТАМ ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ.
Диабетический кетоацидоз (ДКА) – это острое осложнение СД, которое характеризуется гипергликемией
(более 14 ммоль/л), кетонемией и развитием метаболического ацидоза.
Тяжелый кетоацидоз сопровождается нарушением сознания вплоть до развития комы. При кетозе –
кетонемия умеренная и не сопровождается метаболическим ацидозом.
Этиология:
- поздняя диагностика СД;
- отмена или недостаточность дозы инсулина;
- грубое нарушение диеты;
- интеркуррентные заболевания и вмешательства (инфекции, травмы, операции, инфаркт миокарда);
- беременность;
- применение лекарственных средств, обладающих свойствами антагонистов инсулина (ГКС, пероральные
контрацептивы, салуретики и др);
- панкреатэктомия у лиц, ранее не страдавших СД;
- тяжелые психологические стрессы в быту и на работе.
В основе - выраженная недостаточность инсулина, приводящая к снижению утилизации глюкозы
инсулинозависимыми тканями и гиперсекреция контринсулярных гормонов (глюкагона, кортизола, 10
адреналина, гормона роста), стимулирующих гликогенолиз, липолиз, глюконеогенез и повышающих
плазменную концентрацию глюкозы, свободных жирных и кетогенных аминокислот. Неконтролируемая
гипергликемия сопровождается гиперосмолярностью плазмы, внутриклеточной дегидратацией,
осмотическим диурезом со снижением почечной и тканевой перфузии, гиповолемией, тяжелыми
электролитными расстройствами. Перфузионные нарушения усугубляют имеющуюся гипоксию, а
активация анаэробного гликолиза в условиях невозможности полной утилизации лактата и истощения
буферных резервов, приводит к метаболическому ацидозу.
Стадия умеренного кетоацидоза:
- нарастание полиурии и полидипсии, усиление сухости во рту;
- выраженная слабость, шум в ушах;
- признаки расстройства сознания: нарастает сонливость, вялость, апатия, вплоть до оглушенности;
периодически появляется тошнота, рвота; из-за развития острых эрозий и стрессовых язв рвотные массы
могут приобретать красно-коричневый оттенок;
- снижение аппетита; боли в животе без четкой локализации;
запах ацетона изо рта;
- уровень гликемии обычно превышает 16-17 ммоль/л.
- субкомпенсированный ацидоз, рН крови не ниже 7,3
- в моче: кетоурия, выраженная глюкозурия
Стадия прекомы:
- нарастают вышеописанные симптомы;
- полностью исчезает аппетит;
- тошнота и рвота становятся постоянными, иногда неукротимая рвота;
- усиливаются боли в животе, часто – явления перитонизма;
- печень увеличивается в размерах;
- состояние ступора сменяется прогрессирующим сопором;
- ослаблены сухожильные рефлексы;
- одышка постепенно сменяется частым шумным глубоким дыханием (большое ацидотическое дыхание
Куссмауля);
- рубеоз кожных покровов;
- снижается тургор кожы, она становится сухой, шершавой, губы сухие, цианотичны;
- язык сухой, малинового цвета, обложен бурым налетом;
- снижение АД, тахикардия;
- уровень гликемии превышает 19-20 ммоль/л;
- нарастает дефицит оснований, рН снижается ниже 7.3, т.е. метаболический ацидоз приобретает
декомпенсированный характер;
- при отсутствии адекватного лечения состояние больного;
- прогрессивно ухудшается и развивается кетоацидотическая кома.
3. Стадия кетоацидотической комы:
- состояние крайне тяжелое;
- сухожильные рефлексы исчезают;
- черты лица заостряются, снижен не только тургор кожи, но и тонус глазных яблок, цианоз;
- запах ацетона во всем помещении;
- живот вздут, печень увеличена, плотная при пальпации;
- АД снижается, олигурия, анурия, нарастание азотемии;
- при отсутствии лечения на фоне нарастания вышеперечисленных симптомов наступает остановка сердца и
дыхания и больной погибает.
Легкая (поверхностная кома) – отсутствие реакции на обращение, речь, не- выполнение команд; при
болевом раздражении – двигательное беспокойство, фото- и рефлекторные реакции, сухожильные,
корнеальные, глотательные рефлексы – сохранены; функции тазовых органов не контролируются
Выраженная кома – отсутствуют реакции на любые раздражители, сохранены защитные рефлексы,
появляются патологические знаки, угнетаются сухожильные и корнеальные рефлексы, зрачки сужены
Глубокая кома – угасают защитные рефлексы, глотание и дыхание; арефлексия, мышечная атония, мидриаз,
гипотония
Клинических формы течения кетоацидоза:
- абдоминальная (желудочно-кишечная);
- кардиоваскулярная (коллаптоидная);
- нефротическая (почечная);
- энцефалопатическая (псевдомозговая).
О с л о ж н е н и я:
- отек мозга
- отек легких
- артериальные тромбозы
- шок
- присоединение вторичной инфекции.
МЕРОПРИЯТИЯ
КОММЕНТАРИЙ
Интубация, венозный доступ, измерение гликемии,
кетонурии
Инсулинотерапия не проводится!
Инсулинотерапию можно проводить только при
адекватном контроле гликемии. Кроме того,
инсулинотерапия при ДКА требует
одновременного введения препаратов калия и
контроля калиемии
Регидратационная терапия 0,9% раствором NaCl в/в
болюсно со скоростью 1 л/ч
При наличии указаний на сердечную или почечную
недостаточность скорость инфузии должна быть
меньшей. Регидратация способствует снижению
осмолярности и гликемии. Усиленная регидратация
(5-7 л за 12 ч) - наиболее важное, первоочередное
мероприятие
Оксигенотерапия со скоростью 4-6 л/мин
Предварительно следует убедиться, что верхние
дыхательные пути свободны от аспирационных
масс
Согревание (тепло укрыть, подогреть 0,9% раствор
NaCl до 36-37°С)
Антибиотики широкого спектра действия
(коамоксиклав 1,2 г х 3)
С целью профилактики инфекционных осложнений
Гепарин в дозе 5000 ЕД в/в
С целью профилактики тромбозов
Гипогликемия – снижение глюкозы крови ниже минимальной концентрации к которой адаптирован
организм, приводящее к недостаточному обеспечению глюкозой клеток ЦНС. Развивается вследствие
избытка инсулина при недостаточном экзо(пища) - или эндогенном поступлении углеводов либо их
ускоренной утилизации (мышечная работа).
Гипогликемическая кома - клинический синдром, обусловленный снижением уровня глюкозы в крови и
характеризующийся клиническими признаками активации вегетативной нервной системы и
нейрогликопеническими синдромами.
Гипогликемии подразделяют на:
- легкие – вне зависимости от выраженности симптомов больному удается самостоятельно купировать
приступ приемом углеводов;
- тяжелые – различная степень нарушения сознания, для восстановления которого необходима помощь
третьего лица.
Провоцирующие факторы :
- нарушение диеты;
- передозировка инсулина или ПССП
- прием алкоголя
- физические нагрузки
- нарушение функции печени и почек, панкреатит с поражением альфа-клеток;
- отсутствие при себе легкоусваеваемых углеводов для
- незамедлительного купирования легкой гипогликемии
- беременность – первый триместр, кормление грудью
Высокая скорость гипогликемизации способствует активации нейронов гипоталамуса, включающих
механизмы гормональной регуляции, направленные на восстановление концентрации глюкозы.
Свойственная СД дисфункция адаптационных систем сопровождается снижением секреции глюкагона,
адреналина и соответствующим прогрессированием гипогликемии, углеводным голоданием нервных
клеток, нарушением функций коры головного мозга и последующими необратимыми органическими
изменениями подкорковых структур, ствола, дыхательного и сердечно-сосудистого центров.
Клиника:
Адренергические симптомы: тахикардия, мидриаз, дрожь, бледность кожи, потливость, тошнота, сильный
голод, беспокойство, агрессивность
Нейроглюкопенические симптомы:слабость, снижение концентрации внимания, головная боль,
головокружение, парестезии, страх, дезориентация, речевые, зрительные, поведенческие нарушения,
судороги, преходящие парезы, параличи
Лабораторные проявления:
- гликемия ниже 2,8 ммоль/л сопровождаемая клинической симптоматикой, или ниже 2,2 ммоль/л
независимо от симптомов (биохимическое определение гипогликемии)
Порог гликемии при котором появляется симптоматика гипогликемии у больных СД индивидуален. Так, у
больного длительно находящегося в состоянии декомпенсации при резком снижении уровня глюкозы
проявления гипогликемии могут возникнуть при 5,0-7,0 ммоль/л. Напротив, при компенсированном диабете,
признаки гипогликемии могут появляться при уровне глюкозы значительно ниже чем 2,8 ммоль/л.
Легкая гипогликемия (сознание сохранено): не требующая помощи другого лица
- прием продуктов включающих 10-20г (1- 2 ХЕ) легкоусвояемых углеводов: 4-5 кусочков или 2-3 чайных
ложки сахара (лучше растворить в воде) или 4-5 таблеток глюкозы (упаковка из 10 таблеток по 3 г в виде
конфеты) или 1-1,5 ст.
- ложки меда/варенья или 200 мл сладкого фруктового сока или 100 мл, сладкого напитка (лимонад, фанта,
кола). При сохранении симптомов по истечении 10 минут, прием легкоусвояемых углеводов повторить.
- если гипогликемия вызвана инсулином продленного действия – дополнительно съесть 2 ст.ложки каши
(медленно усвояемые углеводы) или 1 кусок хлеба (1-2ХЕ). Если гликемия возникла на фоне приема
акарбозы – принимается глюкоза.
Тяжелая гипогликемия: потребовавшая помощи другого лица с потерей сознания или без нее
- пациента уложить на бок, освободить полость рта от остатков пищи. При потере сознания в полость рта
сладкие растворы не вливать – опасность асфиксии
МЕРОПРИЯТИЯ
КОМЕНТАРИЙ
Тиамин 100 мг в/в
Для профилактики энцефалопатии Верник
В/в струйно 60 мл 40% раствора глюкозы со
скоростью не более 10 мл/мин (макс. 120 мл)
В целях профилактики развития отека мозга
максимальный объем для 40% раствора должен
быть ограничен 120 мл. В дальнейшем
производится внутривенное капельное вливание
5% или 10% раствора глюкозы. Объем декстрозы
низкой концентрации - до 1-1,5 л/сут.
Внутривенное введение глюкозы должно
продолжаться в течение всего ожидаемого периода
действия инсулина или перорального
сахароснижающего препарата, вызвавшего данную
кому, для профилактики рецидива. При длительно
существующей гипогликемии может наступить
повреждение тканей головного мозга, поэтому
таким больным лучше вводить изначально 10%
раствор глюкозы
При отсутствии возможности внутривенного
введения глюкозы. В/м или п/к 1 мг глюкагона или
п/к 0,5 мл 0,1% раствора адреналина
Сознание в таком случае восстанавливается в
течение 5-10 мин. Глюкагон повышает уровень
глюкозы в крови за счет стимуляции
гликогенолиза, в связи с чем у больных, у которых
истощены запасы гликогена, глюкагон
неэффективен. Глюкагон может вызвать рвоту,
поэтому надо следить за тем, чтобы не произошла
аспирация содержимого желудка. При отсутствии
результата в течение 10-15 мин можно повторить
инъекцию глюкагона
30-60 мг преднизолона или 4- 8 мг дексаметазона
При затянувшейся гипогликемической коме в
качестве контринсулиновых гормонов и для
борьбы с отеком мозга
Внутривенно до 10 мл 25% раствора магния
сульфата
Если коматозное состояние длится несколько часов
55. АЛГОРИТМ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ПРИ ГИПЕРОСМОЛЯРНОМ,
ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКОМ СОСТОЯНИИ, ЛАКТАЦИДОЗЕ СОГЛАСНО КЛИНИЧЕСКИМ
РЕКОМЕНДАЦИЯМ И СТАНДАРТОМ ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ.
Гиперосмолярная кома - это осложнение СД для которого характерна гипергликемия (более 33,3 ммоль/л),
гиперосмолярность крови (более 350 мосмоль/л), выраженная дегидратация, отсутствие кетоацидоза
Основная причина – быстрая потеря жидкости и относительная инсулиновая недостаточность.
Провоцирующие факторы:
1. Состояния, вызывающие дегидратацию:
- рвота, диарея, кровотечение;
- использование диуретиков;
- нарушения концентрационной функции почек;
- ожоги;
- сопутствующий несахарный диабет.
2. Состояния, усугубляющие инсулиновую недостаточность:
- лихорадка, инфекционные заболевания;
- ассоциированная эндокринная патология – акромегалия, гиперкортицизм, тиреотоксикоз;
- хирургические вмешательства, травмы;
- лекарственные средства - ГКС, половые гормоны, аналоги, соматостатина, азатиоприн, диазоксид,
пропранолол.
Дегидратация и относительная инсулиновая недостаточность с развитием чрезвычайной гипергликемии,
выраженной гиповолемии  гиперосмолярность  клеточная дегидратация  нарушения сознания.
Клиника:
- выраженная сухость кожных покровов и слизистых;
- выраженная полиурия (впоследствии возможны олигоурия и анурия);
- выраженная жажда;
- слабость, адинамия;
- снижение тургора кожи;
- мягкость глазных яблок при пальпации;
- сонливость;
- запах ацетона в выдыхаемом воздухе отсутствует;
- дыхание Куссмауля отсутствует;
- полиморфная неврологическая симптоматика: гемипарез, гиперрефлексия или арефлексия, нарушение
сознания, судороги;
сопор и кома.
Осложнения:
эпилептические припадки;
тромбоз глубоких вен;
панкреатит;
почечная недостаточность.
Лабораторные проявления:
- выраженная гипергликемия (30-110 ммоль/л);
- резко повышена осмолярность плазмы (более 350 мосмоль/л);
- гипернатриемия;
- отсутствие ацидоза и кетоновых тел в моче и крови;
- возможен лейкоцитоз, умеренное повышение мочевины;
- массивная глюкозурия, при отсутствии кетонурии.
Основные компоненты лечения:
- борьба с дегидратацией и гиповолемией;
- устранение инсулиновой недостаточности;
- восстановление электролитного баланса;
- выявление и лечение заболеваний, спровоцировавших ГГС.
МЕРОПРИЯТИЯ
Интубация Венозный доступ Измерение гликемии,
кетонурии
КОММЕНТАРИЙ
Инсулинотерапия не проводится!
Потребность в инсулине низкая (2-4 ЕД/ч)
Регидратационная терапия 0,9% раствором NaCl в/в
болюсно со скоростью 1,5 л/ч
При наличии указаний на сердечную или почечную
недостаточность скорость инфузии должна быть
меньше. Гипотонический 0,45% раствор NaCl
применяют только в условиях стационара при
уровне натрия более 150 ммоль/л. Если уровень
натрия в крови исходно в пределах нормы,
показано введение только изотонического раствора
NaCl. В течение суток больному вводится около 8 л
жидкости. Осмолярность крови должна
уменьшаться не более чем на 10 мОсм/л/ч
Оксигенотерапия со скоростью 4-6 л/мин
Предварительно убедившись, что верхние
дыхательные пути свободны от аспирационных
масс
Согревание (тепло укрыть, подогреть 0,9% раствор
NaCl до 36-37°С )
Антибиотики широкого спектра действия
(коамоксиклав 1,2 г х 3)
При подозрении на инфекцию и с целью
профилактики инфекционных осложнений
Гепарин в дозе 5000-10 000 ЕД в/в
С целью профилактики тромбозов
56. АЛГОРИТМ ОКАЗАНИЯ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ ПРИ СЕПСИСЕ СОГЛАСНО
КЛИНИЧЕСКИМ РЕКОМЕНДАЦИЯМ И СТАНДАРТОМ ОКАЗАНИЯ ПОМОЩИ.
Диагностика септического шока выполняется при наличии сепсиса и одного из указанных признаков:
1. Выраженная гипотензия, несмотря на высокий темп инфузионной терапии.
2. Нормальное АД, поддерживаемое использованием вазопрессоров.
3. Высокий сердечный индекс на фоне низкого общего периферического сопротивления сосудов
(возрастание систолического АД при снижении диастолического). Схема интенсивной терапии тяжёлого
сепсиса и септического шока:
1. Адекватная оксигенация, по показаниям - респираторная терапия, ИВЛ.
Целевые значения респираторной терапии: SрO2 > 90%, PaO2 > 60 мм.рт.ст.,FiO2 < 60%. Обеспечить
приподнятый головной конец кровати на 45°. Абсолютные показания для инвазивной ИВЛ: ЧД>40 вмин,
признаки энцефалопатии, SрO2 < 90% на фоне инсуффляции O2.
2. Инфузионная терапия (современные коллоиды инфузионные антигипоксанты).
Основными задачами инфузионной терапии у больных с сепсисом являются: коррекция гемодинамики,
улучшение транспорта кислорода и его утилизации тканями, коррекция гиповолемии и анемии.
Переливание альбумина будет полезным только при снижении уровня альбумина менее 25 г/л и отсутствии
признаков его "утечки" в интерстиций.
Применение свежезамороженной плазмы показано при коагулопатии потребления и снижении
коагуляционного потенциала крови.
При лихорадке необходимо добавить объем инфузии до 10 мл/ч (250 мл/сут) на каждый градус свыше 37°С.
3. Инотропная терапия и вазоактивные препараты (препарат выбора - норадреналин).
Низкое перфузионное давление требует немедленного включения препаратов, повышающих сосудистый
тонус и/или инотропную функцию сердца. Допамин повышает АД прежде всего за счет увеличения
сердечного выброса с минимальным действием на системное сосудистое сопротивление (в дозах до 10
мкг/кг/мин). В дозе выше 10 мкг/кг/мин преобладает адренергический эффект допамина, что приводит к
артериальной вазоконстрикции, а в дозе менее 5 мкг/кг/мин допамин стимулирует дофаминергические
рецепторы в почечном, мезентериальном и коронарном сосудистом русле, что приводит к вазодилатации,
увеличению гломерулярной фильтрации и экскреции натрия. Норадреналин повышает среднее артериальное
давление и увеличивает гломерулярную фильтрацию. Оптимизация системной гемодинамики под действием
норадреналина ведет к улучшению функции почек без применения низких доз допамина. Добутамин должен
рассматриваться как препарат выбора для увеличения сердечного выброса, доставки и потребления
кислорода при нормальном или повышенном уровне преднагрузки. Благодаря преимущественному
-рецепторы добутамин в большей степени, чем допамин, способствует повышению данных
показателей.
Применяются вазопрессоры в следующих дозах:
- допамин 5-20 мкг/кг/мин;
- норадреналин 0,5-1,0 мкг/кг/мин;
- добутамин 2,0-7,5 мкг/кг/мин.
4. Антибактериальная терапия
При тяжёлом сепсисе и септическом шоке - деэскалационная эмпирическая антибактериальная терапия.
5. Иммунозаместительная терапия (поликлональные иммуноглобулины).
Целесообразность включения внутривенных иммуноглобулинов (IgG и IgG + IgM) связана с их
возможностью ограничивать избыточное действие провоспалительных цитокинов, повышать клиренс
эндотоксина и стафилококкового суперантигена, устранять анергию, усиливать эффект беталактамных
антибиотиков.
6. Глюкокортикоиды.
Целесообразность дискутабельна, пульс-терапия неэффективна, умеренные дозы могут способствовать
стабилизации гемодинамики, при отсутствии септического шока применение глюкокортикоидов
необоснованно.
7. Нутритивно-метаболическая терапия.
Нутритивная поддержка рассматривается в качестве метода, предотвращающего развитие тяжелого
истощения (белково-энергетической недостаточности) на фоне выраженного гиперкатаболизма и
гиперметаболизма, являющихся наиболее характерными метаболическими характеристиками
генерализованной воспалительной реакции инфекционного происхождения. Включение энтерального
питания в комплекс интенсивной терапии предупреждает транслокацию микрофлоры из кишечника,
развитие дисбактериоза, повышает функциональную активность энтероцита и защитные свойства слизистой
оболочки, снижая степень эндотоксикоза и риск возникновения вторичных инфекционных осложнений.
При проведении нутритивной поддержки целесообразно ориентироваться на следующие рекомендации:
- энергетическая ценность - 25-35 ккал/кг/24 ч;
- глюкоза - менее 6 г/кг/24 ч;
- липиды - 0,5-1 г/кг/24 ч;
- белки - 1,2-2,0 г/кг/24 ч (0,20-0,35 г азота/кг/24 ч), тщательный контроль за азотистым балансом;
- витамины - стандартный суточный набор + вит. K (10 мг/24 ч) + вит.
В1 и В6 (100 мг/24 ч) + вит. А, С, Е;
- микроэлементы - стандартный суточный набор + Zn (15-20 мг/24 ч + 10 мг/л при наличии жидкого стула);
- электролиты - Na+, K+, Ca2 соответственно балансным расчетам и концентрации в плазме + Р2 (> 16
ммоль/24 ч) + Mg2 (> 200 мг/24 ч).
Раннее начало нутритивной поддержки в сроки 24-36 ч более эффективно, чем с 3-4 суток интенсивной
терапии. Особенно это касается протоколов раннего и позднего начала энтерального зондового питания.
Проводится клиническое парентеральное и энтеральное питание, показаны смеси типа "иммун" и "диабет",
препараты глутамина, необходимо избегать гипералиментации, противопоказание - рефрактерный
септический шок.
8. Контроль гликемии.
При уровне глюкозы свыше 10 ммоль/л показано введение инсулина.
9. Профилактика стресс-повреждений ЖКТ.
Показано введение ингибиторов протонной помпы.
10. Профилактика тромбоза глубоких вен.
Введение низкомолекулярных гепаринов в соответствии с международными и национальными
рекомендациями.
11. Эфферентные методы детоксикации (плазмаферез, гемодиафильтрация, селективная сорбция).