Министерство здравоохранения Республики Беларусь УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ «ГРОДНЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» Кафедра госпитальной терапии КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Под общей редакцией В.М. Пырочкина Допущено Министерством образования Республики Беларусь в качестве учебного пособия для студентов высших учебных заведений по специальности «Лечебное дело» 3-е издание Гродно ГрГМУ 2011 УДК 615(075.8) ББК 52.81я73 К 49 Авторы: доц. каф. госпитальной терапии, канд. мед. наук И.Р. Ерш; доц. каф. госпитальной терапии, канд. мед. наук Е.В. Мирончик; проф. каф. госпитальной терапии, д-р. мед. наук В.М. Пырочкин (отв. ред.); доц. каф. госпитальной терапии, канд. мед. наук А.В. Раков; проф., каф. госпитальной терапии, д-р. мед. наук В.А. Снежицкий; доц. каф. госпитальной терапии, канд. мед. наук В.И. Скавронский; проф. каф. клинической фармакологии УО «БГМУ», д-р мед. наук А.В. Хапалюк; ассист., каф. госпитальной терапии, канд. мед. наук М.М. Чирко; ассист. каф. пропедевтики внутренних болезней, канд. мед. наук А.В. Пырочкин. Рецензенты: зав. 1-й каф. внутренних болезней УО «Белорусский государственный медицинский университет», д-р мед. наук, проф. А.Э. Макаревич; зав. каф. общей и клинической фармакологии с курсом ФПК и ПК УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», д-р мед. наук М.М. Сачек. Клиническая фармакология в терапевтической практике : учебное К-49 пособие для студентов высших учебных заведений по специальности «Лечебное дело» : 3-е изд. [доп. и переработ.] / под общей ред. В.М. Пырочкина. – Гродно : ГрГМУ, 2011. – 472 с. ISBN 978-985-496-840-7 Учебное пособие подготовлено сотрудниками кафедры госпитальной терапии УО «ГрГМУ» и клинической фармакологии УО «БелМАПО» для студентов медицинских факультетов в соответствии с требованиями типовых программ, инструктивно-руководящих документов органов здравоохранения Беларуси и на основании современных представлений медицинской науки. Информация, изложенная в нем, может быть использована в практической деятельности терапевтами, семейными врачами, кардиологами. УДК 615(075.8) ББК 52.81я73 ISBN 978-985-496-840-7 © УО «ГрГМУ», 2011 2 ПРЕДИСЛОВИЕ Клиническая фармакология развивается на стыке фундаментальных и клинических дисциплин. Основная задача клинической фармакологии – учить врача фармакологическому мышлению. Выбор лекарственного средства должен опираться на достоверные клинические испытания. В пособии отражены вопросы фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств, взаимодействия их и побочные эффекты. Учебное пособие состоит из общей части и фармакотерапии отдельных заболеваний, включающие разделы, посвященные лечению артериальной гипертензии, хронической ишемической болезни сердца, описаны антитромботические средства, приведены сведения о лекарственных средствах при хронической обструктивной болезни легких, нестероидных противовоспалительных лекарственных средствах и антиаритмических препаратах. Клиническое пособие предназначено для студентов и пратикческих врачей 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ КАК НАУКА (разделы клинической фармакологии, основные фармакологические термины, медицина, основанная на доказательствах) На протяжении последних десятилетий происходило лавинообразное увеличение количества лекарственных средств (ЛС). В настоящее время назвать их точное количество не отважится никто. Многие лекарственные средства утратили свою актуальность в связи с появлением новых – более эффективных и безопасных. Вместе с тем многими врачами до сих пор используются лекарственные средства, которые давно должны почивать на «полках истории», а в медицинских вузах при изучении курса общей фармакологии до сих пор им уделяется неоправданно большое внимание. Изменилась трактовка многих заболеваний, подходы к тактике и стратегии лечения, следовательно, поменялся и набор ЛС, применяемых для фармакотерапии той или иной нозологической формы. В связи с этим возникла необходимость систематизации лекарственных средств, всестороннего изучения их действия, контроля за эффективностью и безопасностью. Возникла необходимость разработки принципов и методов всестороннего научного изучения действия фармакологических препаратов в клинических условиях. Так появилась клиническая фармакология – наука, занимающаяся изучением лекарственных средств применительно к человеку (ВОЗ, 1971). Позже рабочая группа ВОЗ по клинической фармакологии в Европе дала следующее определение клинической фармакологии, раскрывающее суть этой дисциплины: Клиническая фармакология – это медицинская дисциплина, которая на научной основе сочетает фармакологические и клинические знания, ставя своей конечной целью повышение эффективности и безопасности клинического применения лекарств. Поскольку целями фармакотерапии является излечение, купирование обострения, профилактика осложнений или оказание симптоматической помощи, клиническая фармакология призвана обеспечить научно обоснованную методологию осмысленной и экономически оправданной фармакотерапии. В разных странах положение клинической фармакологии в структуре научных дисциплин неодинаково. В некоторых из них она выделена в самостоятельную дисциплину, а в системе здравоохранения работают специально подготовленные клинические фармакологи, в других клиническая фармакология как отдельная специальность не существует. Однако очевидно, что каждый врач, применяющий в своей практике лекарства, должен хорошо знать основы клинической фармакологии. 4 ОСНОВНЫЕ РАЗДЕЛЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ. НОМЕНКЛАТУРА И КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВ ОСНОВНЫЕ ТЕРМИНЫ (ПОНЯТИЯ) КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛOГИИ Наряду с экспериментальной клиническая фармакология является частью медицинской фармакологии – науки о веществах, используемых для предупреждения, диагностики и лечения заболеваний. Поскольку терапевтическое применение лекарств составляет основу внутренней медицины, положение клинической фармакологии на стыке двух дисциплин – медицинской фармакологии и внутренней медицины – предопределяет ее исключительно важное значение для обучения студентов и последипломного образования. Клиническую фармакологию можно представить в виде двух основных частей. 1-ая – это базисная фармакология, которая исследует фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных средств. 2-ая – терапевтическая оценка действия лекарственных средств на организм человека – определяет влияние конкретного лекарственного средства на выживаемость, качество жизни, изучает степень опасности неблагоприятных побочных реакций. Терапевтическая оценка лекарства предусматривает также анализ его экономической эффективности. Фармакодинамика (от греч. Pharmakon – лекарство, dynamikos – относящийся к силе, силовой) – раздел базисной фармакологии, изучающий механизм, характер, силу и длительность биоэффектов в организме человека в ответ на воздействие лекарственных средств. Фармакодинамика, говоря иным языком, изучает то, что и как делает лекарственное средство в организме человека («что лекарство делает с организмом»). Фармакокинетика (от греч. Kinetikos – относящийся к движению) – раздел базисной фармакологии, изучающий пути поступления лекарств в организм человека, их распределение, биотрансформацию и выведение. Фармакокинетика, говоря иным языком, изучает то, что происходит с лекарственным средством, как с химическим соединением, в организме человека («что организм делает с лекарством»). Предметом изучения клинической фармакологии является лекарственное средство. Лекарственное средство, или лекарство – вещество или сочетание нескольких веществ природного, синтетического или биотехнологического происхождения, обладающее специфической фармакологической активностью и в определенной лекарственной форме применяемое для профилактики, диагностики и лечения заболеваний людей, предотвращения беременности, реабилитации больных или для изменения состояния или функций организма путем внутреннего или внешнего применения. Лекарственное средство – индивидуальное химическое вещество, которое является активным ингредиентом лекарственного препарата. Кроме активного вещества лекарственный препарат может содержать также другие субстанции, обеспечивающие стабильную форму лекарства, приемлемую и удобную форму для больного. 5 К лекарственным средствам относятся готовые лекарственные средства, лекарственные вещества, иммунобиологические средства (сыворотки, вакцины, кровезаменители, бактериофаги), гомеопатические средства и препараты, содержащие витамины и микроэлементы в лечебных дозировках, лекарственное растительное сырье и сборы из него, а также лекарственные косметические средства. Лекарственное вещество (фармацевтическая субстанция) – это вещество природного, синтетического или биотехнологического происхождения, обладающее биологической активностью и изменяющее состояние и функции организма и используемое для производства готовых лекарственных средств. Вспомогательное вещество – фармакологически неактивное вещество, которое вместе с лекарственным веществом может использоваться для производства готового лекарственного вещества в качестве консерванта, стабилизатора, красителя, ароматизатора или наполнителя лекарственной формы. Лекарственная форма – форма, придаваемая лекарственному средству, определяющая его вид, состояние, дозировку, упаковку и способ применения. Готовое лекарственное средство – лекарственное средство в определённой лекарственной форме. Понятия «оригинальное лекарственное средство» и «генерическое лекарственное средство» Оригинальное лекарственное средство – это то лекарственное средство, которое отличается от всех ранее зарегистрированных основным действующим веществом или комбинацией известных действующих веществ и, как правило, является патентованным лекарственным средством, и права на его производство принадлежит одному производителю. Генерическое лекарственное средство – это лекарственное средство, содержащее одно и то же лекарственное вещество в одной и той же дозе и в той же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство и, которое является биоэквивалентным к оригинальному и производится без лицензии от компании, владеющей оригинальным лекарственным средством, продается после истечения срока патента или других эксклюзивных прав на оригинальный препарат. Оно может продаваться под международным наименованием или под новым торговым наименованием, а также в дозированных формах и/или количестве, отличном от оригинального лекарственного средства. Как правило, оригинальное лекарственное средство дороже генерического. Почему? Процесс создания нового лекарственного средства можно представить следующим образом: 1) появление идеи нового лекарственного средства; 2) осуществление синтеза или выделение активного вещества; 6 3) проведение доклинических исследований на животных, которые включают изучение: фармакологии; токсикологии (острой, подострой и хронической токсичности); мутагенности; канцерогенности; тератогенности; эмбриотоксичности и фетотоксичности (токсического влияния соответственно на зародыш и плод). Если результаты по доклиническому испытанию на животных позволяют рассчитывать, что новое химическое вещество может оказаться полезным лекарственным средством, то переходят к его клиническим испытаниям, т.е. к оценке его действия на организм человека. Расходы на доклинические и дорегистрационные клинические испытания лекарственного средства включаются в стоимость оригинального лекарственного препарата. При производстве генерических лекарственных средств нет необходимости в проведении доклинических и клинических испытаний. Фирмапроизводитель обязана обеспечить фармацевтическую и биологическую эквивалентность (биоэквивалентность) произведенного ею препарата по отношению к оригинальному. Поскольку производство генерических лекарственных средств намного проще, а затратность существенно ниже, цена генерического лекарственного средства меньше, нежели цена оригинального. Различают фармацевтическую, биологическую и терапевтическую эквивалентности. Фармацевтическая эквивалентность: лекарственные средства являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одинаковое количество одного и того же активного вещества (или веществ) в одной и той же лекарственной форме, соответствуют одним и тем же сопоставимым стандартам и применяются одинаковым способом. Для врача важно понимать, что оригинальные и качественные генерические лекарства, произведенные на предприятиях, соответствующих стандарту GMP, в большей степени гарантируют равную биодоступность от серии к серии. Последнее является важным для обеспечения стабильного прогнозируемого клинического эффекта у больного, который, постоянно принимая один препарат, приобретает его каждый раз из новой серии. Биологическая эквивалентность (биоэквивалентность): два лекарственных средства биологически эквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны и при их введении одному и тому же пациенту в одинаковых дозах и по одинаковой схеме в крови и тканях накапливается активное вещество в одинаковых концентрациях, т. е. их биодоступности после приема в одной и той же дозе различаются до 20%, а концентрация действующего вещества в организме на протяжении всего периода действия одинакова. Биологическая доступность (биодоступность) – скорость и степень поступления активного лекарственного вещества из дозированной лекарственной формы в системный кровоток (исчисляется в процентах). Этот термин является одним из важнейших в клинической фармакологии. Чем выше биодоступность того или иного лекарственного средства, тем лучше. Особенно это важно для системных эффектов. Понятно, что речь идет о препаратах, 7 вводимых иным путем, кроме внутривенного, поскольку при внутривенном введение все лекарство попадает в системный кровоток, т.е. его биодоступность составляет 100%. При оценке биоэквивалентности наиболее важными являются следующие критерии: максимум концентрации лекарственного вещества в крови; время достижения максимальной концентрации; площадь под кривой изменения концентрации вещества в плазме крови во времени, дающая представление о кинетике лекарственного вещества. Таким образом, биоэквивалентность – это сравнительная биодоступность. Но фармацевтическая и биологическая эквивалентности не гарантируют терапевтической эквивалентности, так как различия в наполнителях и/или в технологиях производства лекарственных средств из одной и той же фармацевтической субстанции могут приводить к отличиям в эффективности готовых лекарственных форм. Терапевтическая эквивалентность: лекарственные средства являются терапевтически эквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны и после приема в одной и той же дозе их воздействие с точки зрения как эффективности, так и безопасности будет в основном одинаковым, о чем свидетельствуют данные соответствующих исследований (биоэквивалентности, фармакодинамических, клинических и исследований in vitro). Существуют следующие формы лекарственных средств: жидкие; мягкие; твердые; для инъекций. Пути введения лекарственных средств: энтеральные: пероральный (через рот, per os), сублингвальный, транс-буккальный, ректальный; парентеральные: подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, субарахноидальный, интрастернальный, ингаляционный, внутрибрюшинный, трансдермальный. Наибольшее распространение имеют пероральные и парентеральные методы введения лекарственных средств. Внутривенно инъекционные растворы можно вводить: в виде болюса (от лат. bolos – комок, глыба) – быстро в течение 3-5 минут; в виде инфузии с определенной скоростью, при этом дозу определяют количественно; комбинированно – сначала внутривенно болюсом, затем начинают поддерживающую внутривенную инфузию (например, 1,5 млн. МЕ урокиназы внутривенно струйно и впоследствии 1,5 млн. МЕ внутривенно в течение 1 часа). Классификация лекарств может исходить из следующих принципов: 1) лечебного применения: антигипертензивные, антиангинальные, антиаритмические, антибактериальные, аналгетики, транквилизаторы; 8 2) механизма действия или точек приложения: на молекулярном уровне (блокаторы -()-рецепторов, ингибиторы ферментов (АПФ, ЦОГ) и т. д.); на клеточном уровне (например, на уровне действия внутри органа – петлевые диуретики); на уровне регуляции физиологических процессов (антикоагулянты, гиполипидемические лекарственные средства, вазодилятаторы); 3) химической структуры (барбитураты, гликозиды, кортикостероиды). Название лекарств может быть 3-х видов: 1) полное химическое название (например, химическое название нестероидного противовоспалительного препарата диклофенак – натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты); очевидно, что такие названия не применимы во врачебной практике; 2) международное непатентованное название – название лекарственного средства, принятое специалистами ВОЗ (например, винпоцетин, ибупрофен, пропафенон, пропранолол, эналаприл и др.); 3) патентованное (коммерческое) название – это название присваивается фармацевтическими фирмами и является их собственностью (торговой маркой). Задачи непатентованного и коммерческого названий лекарственного средства различны. Если задачей непатентованного названия является определение близости лекарственных средств, сходных по строению или механизму действия, то патентованное название преследует противоположную задачу – максимально отделить препарат данной фирмы-производителя от названий аналогичных лекарств других фармацевтических компаний. Так, окончание «-олол» характерно для -блокаторов, «-статин» – для гиполипидемических средств. В то же время можно встретить, напр., эналаприл под множеством торговых названий (энап, энам, эднит, инворил, ренитек и т.д). Обычно на упаковке лекарственного препарата приводятся как коммерческое, так и международное название. Надо иметь ввиду, что торговое название генерических лекарств может совпадать с международным. Считается, что при выписывании рецепта предпочтительнее применять международное непатентованное наименование. Оно ясно, не ассоциируется с каким-либо торговым названием. Если в рецепте указано непатентованное название лекарственного средства, провизор (фармацевт) имеет право предложить любой лекарственный препарат, отвечающий данному международному наименованию. В название препарата часто вводятся слова, цифры или окончания, указывающие на особенности лекарственной формы. Это может быть слово «спрей» (ингаляционная форма лекарственного средства), «лонг» или «SR» (slow release, медленное высвобождение) для препаратов пролонгированного действия. Рядом с названием может стоять цифра, соответствующая дозе активного вещества в таблетке (капсуле, драже) в мг. Например, Изоптин SR 240 указывает на то, что в таблетке содержится 240 мг активного вещества 9 (верапамила), заключенного в структуру, обеспечивающую медленное высвобождение. Дилтиазем, выпускаемый как Алтиазем РР, означает, что молекулы дилтиазема помещены в особое вещество (Резинат), обеспечивающее постепенное высвобождение лекарственного вещества по мере продвижения капсулы по кишечнику (Ретард). Для выделения таблеток, капсул или драже одного и того же лекарства с большой и малой дозой используют соответственно слова «форте» и «мите». В Республике Беларусь действуют законодательные акты, регламентирующие оборот, правила выписывания и отпуска лекарственных средств. Основным документом является Закон Республики Беларусь № 161-3 от 20.06.2006г. «О лекарственных средствах», в котором оговорены наиболее общие вопросы, касающиеся лекарственных средств. Наиболее общие правила хранения, реализации и т.п. лекарственных средств нашли отражение в Постановлении №120 от 27.12.2006г. «Об утверждении надлежащей аптечной практики». Порядок выписки лекарственных средств регламентирован Постановлением №99 от 31.10.2007г. «Об утверждении Инструкции о порядке выписки рецепта врача и о внесении изменений и дополнений в постановление Министерства Здравоохранения Республики Беларусь от 27.12.2006 №120», а также многочисленными дополнениями к нему. Обращение наркотических средств, психотропных веществ, а также сильнодействующих лекарственных средств находится под особым контролем в РБ и регламентирован Постановлением №26 от 28.05.2003г. «Об утверждении Республиканского перечня наркотических средств, психотропных веществ и прекурсоров, подлежащих государственному контролю в РБ (синонимы)», Постановлением №16 от 24.06.2005г. «Об утверждении перечня лекарственных средств списка «А» и Правил хранения лекарственных средств списка «А», Постановлением №99 от 31.10.2007г. «Об утверждении Инструкции о порядке выписки рецепта врача и о внесении изменений и дополнений в постановление Министерства Здравоохранения Республики Беларусь от 27.12.2006 №120» и Постановлением №120 от 27.12.2006г. «Об утверждении надлежащей аптечной практики». КОНЦЕПЦИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПРАКТИКИ, ОСНОВАННОЙ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ Термин «доказательная медицина» предложен в 1990г. канадскими учеными из института Мак Мастера в Торонто. По-английски он звучит как «evidence based medicine», поэтому более правильный смысловой перевод этого термина на русский язык – «медицина, основанная на доказательствах». Парадигма «медицины, основанной на доказательствах», была введена для обозначения медицинской практики, базирующейся на данных хорошо организованных клинических исследований. Под «доказательной медициной» понимают медицинскую практику, основанную на добросовестном, точном и осмысленном использовании лучших результатов системных кли10 нических исследований для выбора лечения конкретного больного. Врач, использующий в своей практической работе принципы доказательной медицины, всегда сопоставляет индивидуальные клинические знания и личный опыт с наиболее приемлемыми для него доказательствами, полученными другими клиницистами в системных исследованиях. С позиций доказательной медицины врач, прежде чем начать фармакотерапию больного, должен хорошо себе представлять: 1) должен ли он вообще лечить больного и, если да, то 2) каких изменений он рассчитывает достигнуть в состоянии пациента. Врач должен: 1) быть уверенным, что назначаемый препарат является оптимальным для достижения поставленной цели; 2) точно представлять себе, что вероятность полезного эффекта препарата выше вероятности нанесения вреда; 3) быть уверенным, что может ввести лекарственное средство таким путём, который обеспечит его необходимую концентрацию в нужном месте и на необходимый срок; 4) знать, когда и при каких условиях следует прекратить лечение данным препаратом. При проведении лекарственной терапии следует: 1) соотносить свой опыт с наиболее приемлемыми для него доказательствами, полученными другими клиницистами в системных исследованиях; 2) максимально упрощать режим приёма лекарства, отдавая предпочтение препаратам длительного действия; 3) принимать в расчет соотношение «стоимость-эффективность», особенно при длительной терапии; 4) стремиться к тому, чтобы заданный терапевтический эффект обеспечивался наименьшей дозой лекарства; 5) уметь сформировать у больного высокую приверженность к назначенному лечению, для чего необходимо объяснить пациенту чёткую цель и перспективы лечения (вылечиться, уменьшить проявления заболевания, когда следует ожидать эффект, а при необходимости длительной или пожизненной терапии довести до сознания важность такого лечения, его преимущества и безопасность). Т.о., современная клиническая медицина немыслима без грамотной фармакотерапии, а последняя невозможна без понимания основ клинической фармакологии и доказательной медицины. Итак, что же такое доказательная медицина и ее основные принципы. В основе доказательной медицины лежат два основных легко понятных термина. Это уровень доказательности и сила рекомендаций (степень убедительности рекомендаций). В настоящее время принята следующая система оценки доказательности клинических рекомендаций. Удобным механизмом, который позволяет каждому специалисту легко оценить качество каждого клинического исследования и достоверность по11 лученных данных, является рейтинговая система оценки клинических исследований. Для непосредственной оценки исследования используется понятие – уровень доказательности. Обычно выделяют от 3 до 7 уровней доказательности, при этом с возрастанием порядкового номера уровня (римские цифры) качество клинического исследования снижается, а результаты представляются менее достоверными или имеют только ориентировочное значение. К уровню I в доказательной медицине относятся хорошо разработанные, крупные, рандомизированные, двойные-слепые, плацебоконтролируемые исследования. К этому же уровню принято относить данные, полученные в ходе мета-анализа нескольких рандомизированных, контролируемых исследований. Небольшие такие же исследования (в случае, когда получить корректные результаты не удалось из-за малого числа больных, включенных в исследование) относят к II уровню доказательности, а исследования "случай-контроль" или когортные исследования – к II или III уровню. Наконец, данные, содержащиеся в отчетах экспертных групп или консенсусах специалистов, относятся к III или IV уровню. В зависимости от мнения составителей одно и то же исследование в разных рейтингах может относиться к разным уровням, но общий порядок распределения исследований почти везде одинаков. Так, в каждом из этих рейтингов первое место принадлежит крупным, рандомизированным, двойным-слепым, плацебо-контролируемым исследованиям, а завершается каждый рейтинг мнениями отдельных специалистов и данными крупных руководств по клинической практике. В системе доказательной медицины отдельные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний также имеют степень убедительности рекомендаций (обозначаются латинскими буквами). Система рейтинга рекомендаций в англоязычной литературе обозначается, как сила рекомендаций (Strength of recommendation). При этом рекомендации, вытекающие из исследований I уровня, обозначаются, как А, II уровня – В и т.д. Кроме того, к рекомендациям В относятся некоторые выводы из исследований I уровня, а рекомендации С строятся как на основании исследований III уровня, так и на ряде выводов I и II уровня. Т.о., рекомендации уровня А представляются вполне убедительными, т.к. опираются на веские доказательства, у рекомендаций уровня В убедительность относительная, а для рекомендаций уровня С имеющихся доказательств недостаточно, но и эти рекомендации могут использоваться с учетом ряда обстоятельств. Положения уровней D и E, представляются доказанными недостаточно. Таблица 1 Категории доказательности рекомендаций Категория A В С Доказательность Уровень рекомендаций: Рекомендация представляется хорошо доказанной В поддержку данной рекомендации существуют удовлетворительные доказательства В поддержку данной рекомендации нет удовлетворительных доказательств 12 Категория D E I II III Доказательность Существуют удовлетворительные доказательства против использования данной рекомендации Существуют хорошие доказательства против использования данной рекомендации Качество доказательств: Положение доказано данными по крайней мере одного рандомизированного, контролируемого исследования Положение доказано данными по крайней мере одного неконтролируемого исследования Положение опирается на мнение отдельных авторов, консенсусы экспертов или отдельные клинические наблюдения СИСТЕМНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ – ОСНОВА ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ Большое значение в доказательной медицине придается системным клиническим испытаниям. Системные исследования – это научно обоснованные, хорошо организованные клинические исследования с определением конечных «точек» – смерти, развития осложнений. Рандомизированные контролируемые клинические испытания являются стандартом качества научных исследований эффективности лечения. Все рандомизированные клинические исследования базируются на современном уровне клинических представлений по диагностике заболеваний и фундаментальных исследований по их патогенезу, а также экспериментальных исследований по изучению фармакологических свойств и механизмов действия препаратов. Клинические исследования являются контролируемыми, рандомизированными и двойными слепыми. Контролируемое исследование предусматривает строгий отбор больных согласно критериям включения/не включения в соответствии с протоколом исследования. Рандомизация (от англ. Random – случайно, наугад) – случайное, т.е. независимое от желания врача и больного, разделение больных на экспериментальную и контрольную группы. Цель рандомизации – избежать селекции больных и создать условия для сравнения эффекта препарата с плацебо или другим лекарством. Двойной слепой метод – исследование, когда ни врач, ни больной не знают, какое лекарственное средство принимает больной согласно рандомизации. Простой (одиночный) слепой метод – только больной не информирован о лекарственном средстве. Врач знает, какое лекарство принимает его пациент. Открытое исследование – и врачу, и больному известно, каким препаратом осуществляется лечение. В начале исследования больные опытной и контрольной групп прохо13 дят контрольный период. Контрольный период – отрезок времени, в течение которого больной не принимает испытуемое лекарство или лекарственные средства схожего фармакодинамического действия, за исключением жизненно важных. В международных исследованиях в качестве препаратов в контрольный период больным обычно назначают плацебо (от лат. Placebo – нравлюсь). Плацебо – лекарственная форма, неотличимая от исследуемого препарата по внешнему виду, цвету, вкусу и запаху, но не оказывающая специфического фармакодинамического действия. Плацебо-эффект – изменение состояния пациента, отмеченное самим пациентом или лечащим врачом, связанное с фактом лечения, а не с биологическим действием препарата. Насколько этот эффект существенен, свидетельствует тот факт, что плацебо, которое больной уверенно принимает за лекарство, уменьшает послеоперационную боль приблизительно у 1/3 пациентов. Самыми доказательными исследованиями эффективности лекарственных средств являются рандомизированные двойные слепые контролируемые исследования. Затем идут соответственно рандомизированные контролируемые одиночные слепые и рандомизированные открытые исследования. Процесс обобщения клинических исследований по определенному вопросу с использованием формализованных методов называется метаанализом. Мета-анализ представляет собой поиск, оценку и объединение результатов нескольких рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучали эффективность определенного лекарства или группы лекарств. Мета-анализ используют для обнаружения положительных или отрицательных эффектов лечения, которые не могут быть выявлены в отдельных клинических исследованиях, ограниченных по объему и продолжительности. Он может быть использован для принятия фармакоэкономических решений. Осмысленное использование результатов рандомизированных контролируемых исследований предполагает их соотнесение к каждому клиническому случаю. Следует иметь в виду, что при формировании выборки пациентов для включения в испытание больные, имеющие нетипичный характер заболевания, а также ряд сопутствующих болезней, как правило, исключаются из протокола. В повседневной же практике такие больные встречаются нередко. Это обстоятельство существенно ограничивает безоговорочное использование результатов рандомизированных контролируемых исследований. Таким образом, медицина, основанная на доказательствах, представляет собой часть многогранного обеспечения и объяснения клинической эффективности различных лекарственных средств и методов лечения. Это есть процесс систематического критического анализа фактов, полученных в результате клинических исследований. Она предусматривает выделение из потока информации наиболее достоверных доказательств эффективности того или иного метода лечения с последующим проведением клинической экспер14 тизы, что позволяет разработать оптимальные практические рекомендации. Однако необходимо помнить, что любые рекомендации предназначены, чтобы давать советы, а не навязывать клинические решения. «Врачевание не состоит ни в лечении болезни, ни в лечении причин. Врачевание состоит в лечении самого больного» (М.Я. Мудров). ПРАВИЛА И ПРИНЦИПЫ ПРОВЕДЕНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ НОВЫХ ЛЕКАРСТВ Всем известно, что лекарства могут принести как пользу, так и вред. Эта польза может быть в прямом смысле жизнеспасительной. С другой стороны, вред от лекарственного средства может быть сопряжен с опасностью для жизни. Поиск эффективных и безопасных лекарственных веществ – это очень трудоемкий и дорогостоящий процесс, поэтому большинство лекарств разработано и получено фармацевтическими компаниями, имеющими мощную научную базу, а не в академических научно-исследовательских учреждениях. Цель исследований в фармацевтической промышленности проста: разработка и открытие лекарственных средств, которые бы могли принести прибыль. Именно прибыль является движущим мотивом фармацевтической индустрии. Но уровень развития современного мирового сообщества таков, что только эффективные и безопасные лекарства могут стать прибыльными. Естественно, фармацевтические компании, особенно те из них, которые работают в условиях жесткой конкуренции это понимают и очень щепетильно относятся к сохранению своего имиджа. Врачам, назначающим то или иное лекарственное средство, необходимо помнить, что чем выше мировой рейтинг фармацевтической компании, тем, как правило, выше качество выпускаемой ею продукции. Во всех странах внедрение новых лекарственных средств в клиническую практику регламентируется государством. В развитых странах созданы специальные административные органы, которые регулируют процессы клинических испытаний, медицинского применения и контроля за нежелательными побочными эффектами новых лекарственных средств. Основные акты, связанные с исследованием, регистрацией и использованием лекарственных средств, во многих странах строго регламентированы и внесены в законодательство в качестве закона о лекарствах. За последние годы активизировалось международное сотрудничество в этой области. Впервые попытка создания унифицированных международных рекомендаций по проведению доклинических и клинических испытаний была предпринята ВОЗ в 1974 г., когда были разработаны «Методические рекомендации по оценке лекарств для применения у людей». Этот документ содержал практически все необходимые разделы, касающиеся правил экспериментальных и клинических испытаний, включая научные и этические вопросы. На основании этого документа США разработали национальные правила проведения клинических испытаний и в 1977 г. издали методические реко15 мендации под названием «Good Clinical Practice (GСР)». Затем аналогичные правила клинических испытаний были приняты и другими странами, имеющими развитую фармацевтическую промышленность. В 1991г. в Брюсселе была проведена первая Международная конференция по гармонизации (International Conference on Harmonosation – ICH), на которой страны Европейского Сообщества, США и Япония договорились согласовать и принять унифицированные требования к проведению испытаний новых фармакологических средств. В результате были созданы единые подходы к проведению клинических испытаний, известные как ICH GCP. В 1998г. ВОЗ был разработан проект «Внедрение международных стандартов в практику клинических испытаний стран Центральной и Восточной Европы». Термин «Good Clinical Practice» получил широкое распространение, и его толкование намного шире, нежели прямой перевод, означающий «качественная, или надлежащая, клиническая практика». Правильным русским эквивалентом термина GCP является выражение «Правила клинических испытаний». Комитет по патентованным лекарственным средствам Европейского Сообщества дает следующее определение GCP: «Правила клинических испытаний – это стандарты, по которым клинические испытания планируются, проводятся, сообщаются с тем, чтобы общественность могла быть уверена в том, что представленные данные достоверны и что права, здоровье и конфиденциальность данных о больных защищены». Клиническое испытание – это систематическое исследование испытуемого препарата на людях, направленное на выявление или подтверждение клинических, фармакологических и/или других эффектов, побочных реакций, а также изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения препарата с целью оценки его безопасности и эффективности (ICH GCP, 1997). Задачи клинических испытаний: оценка терапевтической или профилактической эффективности и переносимости нового средства; установление наиболее рациональных доз и схем его применения; сравнительная характеристика нового лекарственного средства с имеющимися лекарствами. Клинические испытания проводятся в соответствии с международным документом, посвященным этическим вопросам клинических исследований на людях (так называемой Хельсинской декларацией 1964 г.). В процессе клинических испытаний новых фармакологических средств выделяют 4 взаимосвязанные фазы. Фаза 1. Это клинико-фармакологическая фаза, в которой участвуют обычно не более 30 человек, чаще здоровых добровольцев или больных в зависимости от класса препарата и его безопасности. В этой фазе проводится изучение фармакокинетики и фармакодинамики лекарственного средства у человека, определяется диапазон безопасных доз и наиболее частые токсические эффекты, не установленные в доклинических исследованиях. Фаза 2. Главная цель данной фазы – оценка безопасности и переноси16 мости препарата. В этой фазе проводятся первые исследования лекарственного средства у пациентов, для лечения которых оно предназначено. Клиническое исследование проводится у 100-200 больных, выделяется основная и контрольная группы. Изучается фармакокинетика, фармакодинамика, определяются эффективные дозы для последующих расширенных контролируемых исследований, определяется эффективность и безопасность. Фаза 3. В этой фазе проводятся клинические испытания, в которых участвуют от нескольких сотен до нескольких тысяч пациентов. На данном этапе проводится изучение эффективности лекарства в диапазоне предлагаемых доз, препарат сравнивается с другими лекарственными средствами, изучаются особенности его действия у больных с нарушением кровообращения, функции печени и почек, оценивается взаимодействие нового препарата в комбинированной терапии, определяется его безопасность и дается фармакоэкономическая оценка. В настоящее время в мире наметилась тенденция считать клиническое применение нового оригинального препарата обоснованным, если он: более эффективен, чем известные аналогичные лекарственные средства; по сравнению с известными препаратами аналогичного действия обладает лучшей переносимостью при одинаковой эффективности; имеет более удобную лекарственную форму или более простую методику лечения; при комбинированной терапии повышает эффективность других лекарств, не увеличивая их токсичности; более выгоден экономически. Фаза 4. Эта фаза проводится после разрешения применения нового препарата. Главная цель пострегистрационной фазы – получение дополнительной информации по безопасности и эффективности лекарственного средства, оценка его терапевтической значимости и выработка стратегии по дальнейшему использованию. На протяжении этой фазы продолжаются официальные клинические испытания, в том числе и в сравнении с другими лекарственными средствами, изучаются отдаленные эффекты препарата на выживаемость. Эти исследования проводятся у многих сотен и тысяч больных. Результаты клинических испытаний лекарственных средств в 4-й фазе являются методологической основой доказательной медицины. В Республике Беларусь существует нормативно-правовая база, регламентирующая проведение клинических исследований и испытаний лекарственных средств: Закон Республики Беларусь № 161-3 от 20.06.2006г. «О лекарственных средствах», Приказ МЗ РБ № 254 от 13.08.1999г. «Об утверждении правил проведения клинических испытаний лекарственных средств», Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь №50 от 07.05.2009 «О некоторых вопросах проведения клинических испытаний лекарственных средств», утвердившие Технический кодекс установившейся практики «Надлежащая клиническая практика». 17 ОПТИМИЗАЦИЯ СХЕМ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ И настоящее время в мире наметилось пять тенденций, регламентирующих применение лекарственных средств, с целью оптимизации фармакотерапии. Первая – это разработка Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Вторая – составление руководств по рациональной фармакотерапии (формулярных справочников). Третья – разработка протоколов ведения больных (рекомендаций по лечению, утвержденных национальными министерствами здравоохранения). Четвертая – разработка рекомендаций по лечению отдельных нозологических форм национальными и международными научными обществами (ассоциациями) врачей. Пятая – обучение студентов и врачей процессу рационального назначения лекарственных средств. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств Концепция о жизненно важных лекарственных средствах была предложена ВОЗ в 1977г. Списки жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств составляются во многих странах. Ориентирован этот список прежде всего на руководителей системы здравоохранения и направлен на ограничение покупок лекарств и реализацию прав граждан на получение лекарственных средств в объеме, соответствующем Перечню. Основной целью Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств является обеспечение лекарствами стационарного лечения, а также категорий граждан, получающих лекарства при амбулаторном лечении бесплатно либо по льготным рецептам. Формуляр или формулярный список представляет собой список лекарственных средств, составленный по органно-терапевтическому принципу, входящий в Руководство по рациональному применению лекарственных средств. Единое национальное Руководство по использованию лекарств существует во многих странах. Формулярная система предназначена в первую очередь для врачей первичного звена. Врачи других специальностей используют этот справочник избирательно в соответствии со своей деятельностью. Задача Формуляра – обеспечение врачей объективной информацией о лекарственных средствах с целью оптимизации фармакотерапии. Критериями отбора лекарственных средств для включения в Формуляр являются доказательства действенности, клинической и экономической эффективности. Формулярный список существенно превышает перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Формулярный справочник – динамически развивающийся документ. Так, Британский национальный формуляр переиздается дважды в год, Российский – ежегодно. В Республике Беларусь также имеется Перечень основных лекарствен18 ных средств, который постоянно дополняется, а переиздается каждые два года. В настоящее время действует Постановление №65 от 16.07.2007г. «Об утверждении перечня основных лекарственных средств» с дополнениями от 04.06.2008г. Каждое новое издание Формулярного руководства учитывает последние научные сведения о лекарственных средствах, особенно полученные в результате рандомизированных клинических исследований. Протоколы ведения больных – это нормативные документы, утвержденные министерством здравоохранения, содержащие требования к профилактике, диагностике, лечению и реабилитации больных при конкретных заболеваниях. Протоколы используются для определения минимума набора услуг на определенном уровне оказания медицинской помощи (поликлиника, городская или районная больница, специализированный центр и т.д.). Протоколы содержат алгоритмы диагностики и лечения, формулярные статьи лекарственных средств, позволяющие врачу в рамках протокола самостоятельно делать выбор в пользу того или иного препарата. Работа по протоколам создает условия, при которых значительно снижается число ошибок в процессе диагностики и лечения, у врача и пациента возрастает уверенность в их эффективности. В Республике Беларусь разработаны и утверждены Протоколы диагностики и лечения больных (Приказ МЗ РБ №274 от 19.05.2005, Приказ МЗ РБ №484 от 13.06.2006, Приказ МЗ РБ №549 от 27.09.2005, Приказ МЗ РБ №126 от 29.05.2001 и др.). Эти Протоколы разработаны для диагностики и лечения больных различного профиля (терапевтического, хирургического и др.), а также для больных отдельными нозологическими формами (туберкулез, болезни, передающиеся половым путем, и др.). Рекомендации по лечению отдельных нозологических форм разрабатываются авторитетными национальными и международными научными обществами (ассоциациями) врачей и не являются нормативными документами, но по своей клинической значимости они им не уступают. В качестве примера можно привести «Рекомендации Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации кардиологов по лечению хронической сердечной недостаточности» (2001), рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов «Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ» (2001), клинические рекомендации экспертов Всероссийского научного общества кардиологов «Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии» (2001) и др. Уровни доказательности и степень убедительности доказательств были оговорены в начале лекции. Примером рекомендаций с учетом уровня доказательности и выделения класса рекомендаций являются совместные рекомендации экспертов Американской коллегии кардиологов, Американской ассоциации сердца и Европейского общества кардиологов «Медикаментозная терапия больных с мерцанием предсердий» (2001). Сейчас при обсуждении целесообразности включения того или лекар19 ственного средства в рекомендации или протокол лечения все большее внимание обращается на результаты фармакоэкономических исследований. В Республике Беларусь также имеются Протоколы (Рекомендации) по диагностике и лечению отдельных нозологических форм, основанные на доказательной медицине, на Международных Рекомендациях с учетом специфики и особенностей здравоохранения РБ. Прежде всего, это касается наиболее социально значимых, частых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, бронхиальная астма и др.). Концепция «персональных лекарственных средств». При изучении общей и клинической фармакологии в вузе в центре внимания находится лекарственное средство, показания к его применению, побочные действия и противопоказания. На клинических кафедрах основное внимание уделяется патогенезу, клинике, диагностике заболеваний и различным схемам их лечения. Вопросы, какое лекарственное средство и почему должно быть применено при данном заболевании у данного пациента, т.е. технологии процесса рационального назначения лекарств, практически не обсуждаются. В результате у студентов и врачей не вырабатывается мотивационный подход к терапии, предполагающий обоснованность каждой схемы лечения у каждого больного. На практике это приводит к неэффективному и небезопасному лечению, имеющему нередко высокую затратность. Обучение навыкам рационального назначения лекарств ставит своей целью концепция «персональных лекарственных средств», или «П-лекарств», которая в последнее время приобретает все большую популярность. «Персональные лекарства» – это те лекарственные средства, которые выбраны врачом для регулярного назначения и которые он хорошо знает. Перечень лекарств, разрешенный к применению, намного превышает количество лекарств, который использует врач в своей практике. Доказано, что большинство врачей обходятся 40-60 наименованиями. Разработка личного перечня «П-лекарств» – очень ответственный этап. Индивидуальный список «П-лекарств» составляется на основании глубокого изучения результатов рандомизированных контролируемых исследований, национальных и международных рекомендаций по лечению, формулярных списков и протоколов по ведению больных. Определяются цели лечения, производится выбор эффективной группы лекарств с учетом эффективности, безопасности, удобства применения, стоимости лечения. Однажды, выбрав схему лечения, врач, по мере ее использования, приобретает личный опыт ее применения и определяет лечебную ценность. Это позволяет оценивать различную, иногда противоречивую, информацию из разных источников о применяемых им лекарствах. Принцип «П-лекарств» избавляет от повторного поиска лекарственного средства в аналогичных ситуациях. Список «персональных лекарственных средств» может периодически обновляться в связи с появлением более эффективных, безопасных или менее затратных лекарств. Таким образом, мы видим, что вышеизложенные подходы к оптимизации лечебных технологий, прежде всего лекарственной терапии, разнообраз20 ны. Это свидетельствует о том, что оптимизация фармакотерапии – это постоянный процесс, отражающий прогресс человеческой цивилизации и лечебных технологий. Задачи медицины на протяжении всей истории человечества остаются неизменными: установление диагноза, определение прогноза, облегчение страдания, восстановление нарушенных функций и предупреждение преждевременной смерти. Однако если облегчение страдания пациента врачам прошлого было зачастую подвластно, то борьба со смертью заканчивалась печально. Трудности, с которыми врачи прошлого сталкивались в борьбе с болезнями, породили в середине XIX века терапевтический нигилизм, тезисом которого была мысль о том, что «...мы можем распознать, описать и понять болезнь, но мы не должны даже мечтать о возможности повлиять на нее какими-либо средствами...». Лишь во второй половине XX века прогресс теоретических медицинских наук и фармацевтической промышленности сделали успехи фармакотерапии вполне реальными, особенно в лечении инфекционных заболеваний. Однако понимание, что не каждое лечение является эффективным, пришло не сразу. Путь врачебной мысли от «терапевтического нигилизма» к «доказательной медицине» занял почти столетие и прошел через период «лекарственного взрыва», когда с конца XIX и до середины XX века фармацевтический рынок был наводнен массой бесполезных, а порой и вредных лекарственных средств. Назначая лечение больному, мы пытаемся предсказать и по возможности улучшить исход заболевания, поэтому наибольшее значение, как для больных, так и для врачей имеют клинические исходы. Предсказание исхода, или прогноз заболевания, включает в себя несколько аспектов. Прежде всего, это прогнозирование естественного течения заболевания, т.е. предсказание того, что произойдет с пациентом, если он не будет лечиться. Болезнь – это динамичный процесс, который с течением времени меняется и без вмешательства извне. Это изменение может произойти как в лучшую, так и в худшую сторону. Если на течение болезни пытаются влиять различными методами лечения, в этом случае говорят о клиническом течении заболевания. Итак, клиническое течение заболевания – это развитие болезни при оказании пациенту медицинской помощи. Безусловно, целью назначаемого лечения всегда должно быть улучшение естественного течения болезни: предупреждение или отдаление во времени неблагоприятного исхода заболевания. В реальной практике при решении задач диагностики, лечения и профилактики, касающихся конкретного пациента, мы, ориентируясь на причинно-следственные связи, не можем исключить всех сомнений в верности своих суждений. Как следствие, тактика оказания медпомощи может быть различной, а клинические исходы при этом не отличаться. С другой стороны, не всякая медпомощь в конечном итоге оказывается эффективной. 21 Традиционное клиническое обучение ориентировано на познании механизмов развития и течения заболеваний на основе сведений, полученных из анатомии, биохимии, физиологии и других наук. Такое образование воспитывает убеждение в том, что выяснение деталей патологического процесса у конкретного больного составляет суть медицины. Следовательно, зная механизмы заболевания, можно предсказать течение болезни и выбрать правильное лечение. Но это далеко не так. Клинические прогнозы, основанные на знании механизмов болезни, следует рассматривать только как гипотезы. Кроме того, следует иметь в виду, что многие механизмы заболеваний раскрыты лишь отчасти, а многие препараты, благоприятно влияющие на то или иное звено патогенеза болезни, не всегда эффективны в ее лечении (напр., одним из основных медиаторов бронхоспазма является гистамин, однако известно, что антигистаминные средства не купируют бронхоспазм). Отдельно следует остановиться на «консерватизме» биологических моделей болезней, на основании которых у современного студента-медика формируется представление о сущности многих заболеваний. Известно, чтобы понять любые явления природы, надо представить их в виде определенной модели. Модель – это гипотеза о том, как работает биосистема человека в данных условиях существования. Еще в недалеком прошлом главными причинами заболеваемости и смертности были инфекции. Это привело к формированию так называемой «экологической модели медицины» (Роберт Кох). Согласно «экологической» модели болезни возникают вследствие действия на организм разнообразных патогенных факторов внешней среды (прежде всего микроорганизмов). В результате была сформулирована система взглядов, согласно которой каждая болезнь имеет причину (этиологию), а конкретная причина вызывает одну болезнь. Под этиологией понимались причина и весь комплекс неблагоприятных условий (внешних и внутренних), при наличии которых причина может проявить свое болезнетворное действие и вызвать развитие болезни. В основе определения болезни также лежало представление о болезни как о недуге вследствие воздействия «экологического» фактора. Вот некоторые определения болезни. По Р. Вирхову, болезнь – это жизнь при ненормальных условиях существования. К. Маркс понимал болезнь как «стесненную в своей свободе жизнь». А. Броновицкий сформулировал следующее определение болезни: «Болезнь – это нарушение жизнедеятельности организма, вызванное действием чрезвычайных раздражителей, характеризующееся снижением работоспособности, приспособляемости организма к условиям окружающей среды и одновременным развитием не только патологических, но и компенсаторно-приспособительных реакций, направленных на восстановление нарушенных функций и структур, лежащих в основе выздоровления». В XX веке, начиная со второй его половины, структура заболеваемости и смертности существенно изменилась: большинство болезней, от которых умирают современные люди, являются инволюционными. 22 К таким болезням относятся онкологические, сердечно-сосудистые, сахарный диабет, хронические заболевания респираторной системы. Инволюционные процессы обусловлены действием побочных продуктов нормального метаболизма; болезни, в основе которых лежит инволюция организма, возникают, как правило, во второй половине жизненного пути. Эти болезни не имеют этиологии в привычном понимании. Модель возникновения инволюционных заболеваний обозначают как «метаболическую, или аккумуляционную». Общим для болезней, развивающихся в рамках «аккумуляционной модели» является их мулътифакториальность, т.е. наличие множественности причин, и их сопряженность с детерменированным универсальным закономерным процессом, характеризующимся инволюцией организма, – старением. Старение, по сути, находится вне области, занимаемой как нормой, так и болезнью. Оно не является ни нормой, ни болезнью. Зачастую мультифакториальные болезни – это фенотипическое проявление старения. Таким образом, аккумуляционная модель по существу является «аккумуляционноонтогенетической». Выделить причины болезней, возникающих по аккумуляционноонтогенетическому механизму, крайне сложно. Многие хронические мультифакториальные заболевания имеют единые «корни». В качестве примера можно привести метаболический синдром, для которого характерны инсулинорезистентность, ожирение по центральному типу, АГ, сахарный диабет, гиперурикемия, подагра, ИБС. Для определения вероятности развития и прогноза мультифакториальных заболеваний используют термин «факторы риска» (ФР), под которыми понимают особенности организма или внешнего взаимодействия, приводящие к увеличению вероятности (риска) возникновения заболевания. Формирование клинического мышления на основании унифицированной схемы: этиология => патогенез => клиника предполагает подход к лечению с точки зрения этиопатогенеза болезни, иногда больше воображаемого, нежели доказанного. Порой это приводит к неверной убежденности, что влияние лечебного вмешательства на ход заболевания может быть обусловлено исключительно воздействием на физиологические параметры либо ФР. Однако важно понимать, что связь между факторами риска, развитием заболевания и смертностью от него в большинстве случаев не является причинно-следственной. В этом принципиальное отличие «аккумуляционноонтогенетической» модели от «экологической». Осуществлять прогнозирование для каждого конкретного пациента на основании изучения клинического течения болезни в аналогичных случаях с использованием строгих научных методов изучения групп больных для обеспечения точности прогнозов помогает наука, которая называется клинической эпидемиологией. К положениям клинической эпидемиологии, имеющим значение для медицинской практики, относятся: 23 в большинстве случаев диагноз, прогноз и результаты лечения для конкретного больного не определены, и поэтому должны быть выражены через вероятность; эти вероятности для конкретного больного лучше всего оценивать на основе предыдущего опыта, накопленного в отношении аналогичных групп больных. Клиническое решение о лечебном воздействии на естественное течение болезни должно основываться на доказательных данных об улучшении клинического исхода как такового. МЕТОДЫ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ В медицине не бывает абсолютно эффективных и абсолютно безопасных вмешательств. При наличии нескольких подходов к лечению с равновеликим соотношением пользы и вреда необходимо проводить экономическую оценку каждого из альтернативных методов. В применении к лекарственным средствам экономический анализ получил название «фармакоэкономика». Оптимизация расходования средств на здравоохранение является глобальной проблемой. По данным ВОЗ, ни в одной стране мира нет достаточных финансовых ресурсов для покрытия потребностей национального здравоохранения. В условиях повышающейся стоимости медикаментозного лечения и больному, и обществу важно знать, насколько оправданы расходы на лечение тем или другим лекарственным средством. Экономические расчеты эффективности затрат в медицине производятся не с целью экономии средств в общепринятом понимании, а представляют собой способ оптимизации процесса распределения финансовых резервов путем экономического анализа результатов специально спланированных контролируемых клинических исследований, в которых определяется клиническая ценность лекарств или устанавливается наиболее эффективный из альтернативных способов лечения. При фармакоэкономических расчетах используют результаты двух методов клинического исследования: рандомизированных контролируемых клинических исследований на однородных по возрасту, полу, сопутствующей патологии группах больных, подобранных на основании критериев включения/невключения; исследований на реальной популяции больных, в которой пациенты не подбираются искусственно на основании критериев включения/невключения. Первым методом изучается действенность лекарственных средств, вторым – клиническая эффективность. В практической деятельности следует различать эти понятия. Действенность лекарственных средств – это доказанное действие лекарственного средства или методики лечения в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях. 24 Клиническая эффективность – оценка действия лекарственного средства или методики лечения в условиях обычного применения. Следует помнить, что в мировой литературе практически нет данных о действенности очень многих лекарственных средств, применяемых в гетерогенной группе больных. Это витамины, корвалол, лекарства, влияющие на мозговое кровообращение и метаболизм миокарда, хотя эффективность многих из них, на первый взгляд, очевидна. Наряду с положительным влиянием лекарств на течение болезни экономике расчеты предусматривают учет их безопасности (побочных действий). При выполнении фармакоэкономических расчетов необходимо принимать во внимание все затраты за определенный промежуток времени, так как применение какого-либо на первый взгляд дорогого лекарственного средства или метода обследования может по прошествии времени дать экономию по другим статьям: уменьшение койко-дней со снижением расходов на содержание пациентов в стационаре, уменьшение частоты и тяжести «дорогостоящих» осложнений (например, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, сепсиса), снижение обращений к врачу в поликлинике. Затраты на оказание медпомощи разделяются на прямые и косвенные. Прямые затраты определяются как непосредственные расходы, связанные с оказанием медицинской помощи. Их можно разделить на медицинские и немедицинские. Прямые медицинские затраты включают все издержки, понесенные системой здравоохранения: расходы на содержание пациента в стационаре или стоимость оказываемых ему услуг на дому; стоимость профессиональных медицинских услуг (оплата рабочего времени медицинского персонала); стоимость лекарств и обследований; стоимость медицинских процедур (хирургических операций, реабилитационных процедур); стоимость транспортировки больного; коммунальные затраты (оплата электроэнергии, отопления, площадей и др.). Косвенные (непрямые) затраты на оказание медицинской помощи включают экономические потери вследствие отсутствия пациента на рабочем месте или его выходом на инвалидность, экономические потери от снижения производительности на работе или преждевременного наступления смерти. Косвенные расходы увеличиваются при таких заболеваниях у молодых людей как бронхиальная астма, мигрень, депрессия, а также при необходимости постоянного ухода за пациентом со стороны родственников (старческое слабоумие, последствия инсульта). Чаще всего основные прямые затраты на лечение связаны с госпитализацией, а при амбулаторном лечении с компенсацией на оплату лекарств. В настоящее время используют следующие основные методы фармако25 экономического анализа: 1) «стоимость болезни» (cost of illness); 2) «минимизация затрат» (cost-minimization analysis); 3) «затраты-эффективность» (cost-effectiveness analysis) и др. Анализ стоимости болезни основывается на учете затрат, понесенных медицинским учреждением при проведении диагностики и лечения заболевания. Проведение этого анализа целесообразно в рамках отдельного медицинского учреждения, где используется определенная технология лечения. Анализ не позволяет оценивать альтернативных методов лечения. Анализ минимизации затрат. Это самая простая форма анализа. Сравнивается оценка затрат при использовании альтернативных методов лечения, обеспечивающих одинаковые результаты, доказанные в клинических исследованиях. Обычно учитывают только прямые медицинские расходы. Но следует иметь в виду, что достаточно редко встречаются альтернативные технологии, обладающие идентичными клиническими эффектами. Анализ минимизации затрат часто используют для оценки конкурирующих лекарственных средств, принадлежащих к одной группе либо имеющих одинаковое фармакологически активное вещество. Напр., можно сравнивать затраты на лечение артериальной гипертензии различными ингибиторами АПФ, а в группе ингибиторов АПФ можно определить минимальные затраты при лечении эналаприлом, который производят различные фармацевтические фирмы. При решении подобных задач следует иметь в виду, что 1) контролируемые клинические испытания, на результатах которых мы основываемся при фармакоэкономических расчетах, проводятся с применением оригинальных лекарственных средств, а не генерических; 2) документированные данные по биоэквивалентности сравниваемых препаратов должны подтверждаться их сопоставимой клинической эффективностью; 3) зачастую наилучшим соотношением качество/цена обладают генерические лекарственные средства, но произведенные в странах согласно требований GMP (например, немецкий препарат – берлиприл). Анализ затраты-эффективность. Это одно из наиболее часто применимых экономических исследований, позволяющее соотнести расходы и эффективность лечебных мероприятий. Данный анализ используется в том случае, если двумя или более медицинскими технологиями преследуется одна и та же лечебная цель. Основной задачей анализа «затратыэффективность» является выяснение, какие дополнительные преимущества будут получены при использовании нового метода и каковы дополнительные расходы будут при его применении, оправдывают ли дополнительные преимущества нового альтернативного метода дополнительные затраты. Задача расчетов при стоимостном анализе эффективности – получение соотношения «затраты-эффективность», выраженного в форме дополнительной денежной суммы, которую необходимо потратить для получения дополнительного преимущества, выраженного обычно в одной спасенной жизни в год (года продления жизни для пациента). Соотношение «затраты26 эффективность» вычисляется по формуле: (Общая стоимость 2 – Общая стоимость 1) / (Эффективность 2 – Эффективность 1), где общая стоимость – сумма всех затрат на проведение 1-го и 2-го вмешательств соответственно, эффективность – результаты 1-го и 2-го вмешательств соответственно (выражена в продолжительности жизни в годах). Если в результате проведения расчетов «стоимость-эффективность» окажется, что один из исследованных методов не только более эффективен, но и более экономичен, то его определяют как «доминирующую альтернативу». Показатель «затраты-эффективность» имеет определенные ограничения, связанные с тем, что не учитывает такого критерия эффективности лечения как качество жизни. Оценка качества жизни особенно важна при лечении хронических заболеваний, при которых целью терапии является улучшение функций, а не выздоровление. Качество жизни – совокупность параметров, отражающих изменение течения жизни в динамике заболевания. Качество жизни является субъективной характеристикой, поскольку определяется самим пациентом. По определению ВОЗ, качество жизни, связанное со здоровьем, – это сочетание физического, психического и социального благополучия, а не просто отсутствие болезни. Выделяют 3 аспекта качества жизни. Физический – такие факторы как боль, способность к движению, выполнению ежедневных задач и т.д. Психический – оценивает такие чувства как счастье, самоуважение, тревога, депрессия и др. Социальный – определяется на основании взаимодействия с другими людьми в социальной и личностной сфере, включает такие понятия как дружба, любовь, степень одиночества и т.д. Для оценки качества жизни больных существуют опросники. Они могут быть ориентированными как на больных с определенными видами патологии, так и общего характера. Все опросники включают: 1) оценку функциональных возможностей пациента; 2) оценку субъективного восприятия состояния здоровья; 3) оценку основных симптомов заболевания. Кроме перечисленных, сейчас распространены другие показатели, однако зачастую они довольно сложны для восприятия и не приводятся в данном разделе. 27 ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ Взаимодействие ЛС – изменение фармакологического эффекта одного или нескольких ЛС при одновременном или последовательном их применении. В настоящее время медицинские подходы к патологии продолжают характеризоваться увеличением числа предлагаемых больным обследований, нарастанием объема оперативных пособий и количества лекарственных назначений, что зачастую предъявляет новые, нередко слишком высокие требования к гомеостазу больного человека, и ставит этих людей чаще, чем здоровых, в экстремальные ситуации. В этих случаях проблема воздействия собственно болезнетворного фактора и проблема ятрогении сплошь и рядом становятся почти одинаково значимыми. Полипрагмазия, этот бич современной медицины, приобретает особенно зловещий оттенок. 10-15 назначений одновременно это уже не исключение, а скорее правило сегодняшнего дня. Данные мировой литературы свидетельствуют о том, что одновременный прием 4-5 препаратов крайне редко приводит к лекарственным осложнениям, при приеме 6-7 препаратов лекарственные осложнения наблюдаются в 20% случаев, при приеме 8-9 – в 50-75%, а одновременный прием 10 и более препаратов в 100% случаев сопровождается осложнениями. Причем к этой статистике привлекали прием не только препаратов, обладающих явным выраженным эффектом с точки зрения фармакодинамики, но и такие лекарственные средства, которые, на первый взгляд, кажутся практически индифферентными: витамины, микроэлементы. Значит, многие больные заранее становятся в условия фармакологического эксперимента с невыгодными (негодными) исходными данными, не позволяющими делать по ходу лечения никаких конкретных выводов по его эффективности, но позволяющих удивленно («странно, что не помогло») или обреченно («даже в таком количестве не помогло») разводить руками. Зачастую это приводит клиницистов к признанию бесполезности своих действий, оправдываемой мыслью, что больной с тяжелой патологией также близок к смерти. Однако клинический опыт свидетельствует о еще мало познанных возможностях лечения тяжелых больных, дает удивительные примеры их жизнестойкости. И тогда, к сожалению, из уст врачей вырываются горько-саркастические фразы типа «если больной хочет жить, то медицина здесь бессильна» или «больному стало лучше, несмотря на проводимое лечение». Теоретические и практические (клинические) аспекты взаимодействия лекарственных средств чрезвычайно актуальны. Причиной нежелательных эффектов взаимодействия могут быть, во-первых, физическая, химическая или физико-химическая несовместимость и, во-вторых, биофармацевтические и фармакокинетические взаимодействия в организме, связанные как с влиянием одного вещества на всасывание, транспорт, распределение, превращение и элиминацию другого, так и на особенности его фармакодинамики. 28 Знание основных положений взаимодействия позволяет сформулировать цель проведения комплексной фармакотерапии – при уменьшении дозы ЛС получить такой же или более значимый клинический эффект, что и при монотерапии в большей дозе, и снизить степень вероятности побочных действий. Вначале следует несколько слов сказать о несовместимости лекарственных средств. Несовместимость лекарственных средств. В настоящее время принято считать несовместимыми такие рецептурные составы, когда вследствие прямого или опосредованного организмом взаимодействия между отдельными компонентами существенно изменяется фармакологическое действие либо физико-химические свойства лекарственного средства. В результате таких изменений могут вместо ожидаемого возникнуть значительно ослабленные или, наоборот, значительно усиленные эффекты. Строго говоря, несовместимость лекарственных средств – это следствие их взаимодействия вне организма, в месте поступления в организм и в самом организме на этапах распределения, метаболизма и выведения. Следует различать физическую, химическую и фармакологическую (фармакодинамическую) несовместимость лекарственных средств. Физическая несовместимость обусловлена недостаточной растворимостью, несмешиваемостью, летучестью, взаимной адсорбцией или коагуляцией ингредиентов, их взаиморасплавлением или отсыреванием смеси лекарственных веществ. Учет возможности физической несовместимости ингредиентов особенно важен при составлении композиций, непосредственно изготавливаемых в аптеках. В настоящее время число и значение таких лекарственных средств имеет больше исторический интерес. Не совсем правильно, но традиционно в разделе физической совместимости рассматривается взаимодействие лекарственных средств со светом, особенно с ультрафиолетовым лучами, высокой и низкой температурами. Так, под влиянием ультрафиолетовых лучей распадается раствор натрия бромида, адреналина гидрохлорид, калия иодид и др. Известно немало лекарств, распадающихся под влиянием высокой температуры (аминазин, нитроглицерин, сыворотки, эуфиллин и др.). Другие лекарственные средства не выдерживают низких температур (вакцины, раствор пропафенона и др.). Избежать подобной «физической несовместимости» можно правильным хранением лекарственных средств в соответствии с прилагаемыми инструкциями. Лекарственные составы могут оказаться несовместимыми вследствие вступления ингредиентов в химическое взаимодействие друг с другом. Такая несовместимость носит название химической. Химическая несовместимость лекарственных средств в настоящее время встречается крайне редко, т.к. совместимость ингредиентов в растворах определяется еще в доклинических исследованиях. В то же время до сих пор в клинической практике нередко игнорируется такой вид несовместимости лекарственных средств как окисление одного из ингредиентов. В частности, реакция окисления часто протекает при введе29 нии в состав лекарственной смеси глюкозы. Однако одновременное назначение раствора глюкозы и сердечных гликозидов (строфантина и коргликона) почти узаконено практической медициной, хотя давно известно, что лактоновое кольцо сердечных гликозидов легко распадается в присутствии окислителей. Если физическая и химическая несовместимости предполагают непосредственное взаимодействие компонентов лекарственной смеси друг с другом, то фармакодинамическая несовместимость лекарств – несовместимость их фармакологического действия. Взаимная инактивация фармакологических эффектов (а не лекарственных веществ) получила название функционального антагонизма. Проявления фармакологической несовместимости многообразны, однако в ее основе лежит феномен антагонизма лекарственных средств. Антагонизм лекарственных средств может быть прямым (полным), косвенным, односторонним и двусторонним, а также частичным функциональным. Прямой антагонизм означает полную взаимную инактивацию лекарств. Прямой, или истинный антагонизм, лекарственных средств можно было бы назвать односистемным, так как при этом различные действия лекарственных средств реализуются в пределах одной и той же системы. Примером полного антагонизма может быть лечение атропином отравления мухоморами. Грибной яд мускарин возбуждает М-холинорецепторы, а атропин действует прямо противоположно, блокируя их. При косвенном фармакологическом антагонизме предполагается, что лекарственные средства действуют в пределах различных структур, но опятьтаки с противоположным эффектом. Примером может быть противоположное влияние эуфиллина и бета-адреноблокаторов на число сердечных сокращений. Двусторонний фармакологический антагонизм предполагает взаимное ослабление эффектов лекарственных средств независимо от очередности их приема. Так, действие снотворных лекарственных средств уменьшается на фоне предварительного приема кофе (кофеина); в то же время при отравлении снотворными могут быть применены препараты кофеина с целью возбуждения корковых структур и центров продолговатого мозга. Иначе обстоит дело при одностороннем антагонизме. Так, ингибитор «протонного насоса» секреторных канальцев обкладочных клеток желудка омепразол приводит к полному на 4-6-часовому угнетению секреции соляной кислоты, вызываемой пентагастрином. Под термином «частичный функциональный антагонизм» понимают такое явление, когда одно из лекарственных средств нивелирует не все, а отдельные эффекты другого лекарства. Например, при лечении шока применяется морфина гидрохлорид, который, снимая явления перевозбуждения центральной нервной системы, заодно угнетает дыхательный центр. Одновременное введение атропина сульфата предупреждает угнетение дыхательного центра, не снижая противошокового влияния морфина на головной мозг. 30 Виды, или фазы, взаимодействия ЛС: фармацевтическое – до введения в организм, фармакокинетическое – на различных стадиях фармакокинетики ЛС (всасывание, связь с белками, распределение, биотрансформация, выведение), фармакодинамическое – на этапе взаимодействия ЛС с рецепторами (конкуренция за рецептор или изменение его чувствительности, влияние на нейромедиаторы). Фармацевтическая фаза взаимодействия происходит на этапе смешивания лекарственных средств, особенно при внутривенном их введении в виде растворов, при одновременном приеме назначенных различных ЛС (так называемый прием “одной жменей”). То есть, по сути дела, речь идет о взаимодействии двух или нескольких химических веществ. И если одно из них является, например, слабой щелочью, а второе – слабой кислотой, то в результате мы получим дезактивацию и первого, и второго ЛС. В результате фармацевтического взаимодействия может образовываться осадок, возникать изменение растворимости, цвета, запаха, а также основных фармакологических свойств ЛС. Наиболее часто указанное взаимодействие появляется при использовании нерациональных прописей (напр., в микстурах, сложных порошках, состав растворов для внутривенного капельного введения). В результате фармацевтического взаимодействия может образоваться осадок, изменяться растворимость, цвет, запах, а также фармакологические свойства лекарств. Это взаимодействие может происходить без видимых изменений раствора, что создает впечатление о сохранности его активности. Чтобы максимально избежать нежелательных взаимодействий, лекарственные препараты не следует разбавлять в растворах аминокислот, жировых эмульсий, препаратах крови. Лучше всего в качестве растворителей применять изотонический раствор хлорида натрия, 5%-й глюкозы или их смеси. РН 0,9% раствора хлорида натрия равен 4,5-7,5, раствора глюкозы – 3,5-6,5. При фармацевтическом взаимодействии может наблюдаться нарушение всасывания одного из ЛС в ЖКТ. Это происходит в тех случаях, когда одно ЛС связывается или становится нерастворимым под влиянием другого ЛС. Например, алюминия гидрохлорид и магния трисиликат препятствуют абсорбции дигоксина, аминазина, ионообменные смолы (холестирамин) отдают свои ионы хлора некоторым ЛС (дигоксин, дигитоксин, антикоагулянты непрямого действия, бутадион), которые становятся нерастворимыми и выводятся через кишечник. Угнетение всасывания тиреоидных гормонов (тироксина и трийодтиронина) под влиянием холестирамина может быть весьма выраженным и приводить к возникновению гипотиреоидизма у больных, получающих указанные гормоны в качестве заместительной терапии. Фармакокинетическая фаза взаимодействия осуществляется в организме на этапах всасывания, распределения в организме, связи с белками и выведения лекарственных средств. Эта фаза наиболее важная и наиболее сложная, поэтому и менее изученная, особенно в организме больного человека, у которого в результате болезни могут страдать и органы всасывания ЛС, и 31 кровообращения (что в свою очередь влияет на распределение ЛС в организме), и органы выделения, что может приводить к накоплению лекарственных средств и появлению побочных, порой непредсказуемых, их действий. Фармакодинамическая фаза действия лекарств базируется на их фармакодинамических эффектах и, по большому счету, сводится к 3 основным конечным эффектам: 1. Усиление эффекта. 2. Ослабление эффекта. 3. Параллельное независимое действие. В зависимости от конечного результата выделяют синергическое и антагонистическое лекарственное взаимодействие. Об этом пойдет речь позже. Взаимодействие лекарств может осуществляться на нескольких этапах (уровнях): 1. Этап обоснования назначения нескольких лекарственных средств. 2. Этап приема. 3. Этап взаимодействия с пищей. 4. Этап всасывания. 5. Этап в крови: связь с белками. 6. Этап биотрансформации, или преобразования лекарств. 7. Этап фармакодинамический. 8. Этап выведения. 9. Этап побочного действия. 1-ый этап, или этап обоснования назначения нескольких лекарств Необходимость назначения нескольких ЛС продиктована: А. Наличием нескольких заболеваний. Б. Сложностью и тяжестью заболевания. В. Желанием пациента. Исходя из необходимости назначения нескольких лекарственных средств, следует руководствоваться следующим: 1. Не нужно заострять внимание больного на наличие у него нескольких болезней, даже если больной предъявляет соответствующие жалобы. Наоборот, надо сконцентрировать его внимание на болезнь или на болезни, представляющие на сегодняшний день опасность для жизни и здоровья. 2. Не каждая болезнь требует немедленного безотлагательного лечения, поскольку на данном этапе не представляет собой угрозу жизни и здоровью. 3. При необходимости назначения нескольких ЛС надо пользоваться следующими основными правилами: лекарственные средства должны усиливать действие друг друга (например, диуретик и ИАПФ). В целом действие должно подчиняться формуле 1+1>2; лекарственные средства должны ослаблять побочные действия друг друга (напр., бета-блокатор и дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов); лекарственные средства не должны обладать одинаковыми побочными действиями (напр., угнетение функций сердца под влиянием 32 бета-блокатора и верапамила); лекарственные средства не должны действовать на одни и те же структуры в организме, т.е должны обладать разными механизмами действия (НПВС и ГКС, -блокаторы и ИАПФ). 4. При желании пациента возможно назначение нескольких ЛС, однако упор надо делать на химически неактивные или малоактивные препараты, т.е. речь, по сути, идет о назначении плацебо, которое зачастую принесет гораздо больше пользы, чем назначение активных ЛС. И наоборот, назначение активных ЛС может привести больше вреда, имея в виду, прежде всего, взаимодействие ЛС друг с другом. Необходимо остановиться на плацебо-эффекте (ПЭ). ПЭ настолько присущ природе человека, что его можно исключить только путем наркоза или сна. Фундаментом ПЭ является нервная система. Существуют: 1. Положительный ПЭ; его дифференцируют с терапевтическим эффектом ЛС при установлении подлинной его эффективности. 2. Отрицательный ПЭ; его дифференцируют с побочными и токсическими эффектами лекарственных средств. 3. Смешанный (микст) ПЭ; имитирует действие ЛС в целом на организм больного. Соотношение 1), 2) и 3) в конкретных выборках может быть весьма различным. Различают: а) истинный ПЭ и б) осознаваемый ПЭ. Пристрастие к плацебо и “плацебо-абстинентный синдром (ПАС)”. ПАС может протекать очень тяжело, вплоть до появления необходимости в госпитализации. Отмена плацебо схожа с отменой алкоголя или морфина: появляются психические и вегетативные синдромы, проходящие при применении плацебо. Частота ПЭ. ПЭ наблюдается в среднем у 1/3 здоровых и больных. Нет болезни, при которой бы не было положительного ПЭ. Например, при язвенной болезни положительный ПЭ развивается в 19-79%, при лечении циметидином положительный эффект (рубцевание язвы) наблюдается в 4693%. При шизофрении положительный плацебо-эффект может достигать 60%, а при ряде заболеваний положительный плацебо-эффект может достигать 100%. Положительный плацебо-эффект наблюдается обычно у пациентов, которые более зрело, и осознанно относятся к окружающим объектам, лучше дифференцируют хорошее и плохое (более образованы). Положительный плацебо-эффект может не осознаваться пациентом, просто “дела идут на поправку”. Максимилизировать ПЭ можно увеличением внимания к пациенту, согласием с ним по многим вопросам лечения, уступчивостью, сотрудничеством с больным. Необходимо проводить с больным больше времени, проявлять к нему интерес, вести себя с ним доверительно, но вместе с тем и профессионально. Отрицательный ПЭ встречается в среднем у 3.3% больных, среди психических больных его частота достигает 10-11%. Ожидание побочного эффекта лекарства, основанное на собственном опыте приема ле33 карств, совпадало с наличием у них отрицательного ПЭ. Нестабильность ПЭ. Плацебо-эффекты могут наблюдаться или отсутствовать у одного и того же пациента в разные дни. ПЭ может быть и неодинаковым в различное время: или положительный, или отрицательный. Может меняться и их соотношение. Нестабильность особенно характерна при назначении плацебо с целью влияния на психику или у больных с психическими заболеваниями. Причем предсказать в этих ситуациях, какой ПЭ будет превалировать практически невозможно. Мотивация лечения. Плацебо-эффекты связаны в основном с мотивацией лечения и лишь в незначительной степени с ожиданием лекарственного действия, т.е. более высокая цель (мотивация) превалирует. У больного потребность в безопасности нередко приобретает характер доминанты, и больной начинает воспринимать многое внутри себя и вокруг себя, прежде всего через призму угрозы своей жизненной безопасности. Эта доминанта часто определяет отношение и к врачу, и к госпитализации, и к лечению. Вот почему порой так трудно добиться согласия пациента на все перечисленное, нейтрализовать или свести к минимуму его страхи и опасения, уходящие корнями в доминанту потребности в безопасности. При разговоре с больным необходимо акцентировать внимание не на вреде и опасности лечения, а о вреде и опасности заболевания, чтобы эти опасение касались не методов лечение (операция, медикаменты), а самой болезни. Необходимо внушить больному, что его болезнь излечима именно предлагаемым вами способом. Ожидания больного. Ожидания положительного эффекта от проводимой терапии определяются верой больного в медицину, в лечебное учреждение, во врача, в лекарство и т.д. Задачей врача является поддерживать реалистические положительные ожидания, снижать тревожные ожидания и неопределенность в будущем. Ожидания, связанные с действием лекарства, – важнейший фактор и от этого зависит, будет наблюдаться положительный или отрицательный ПЭ. Внушение. Внушение не является феноменом, размер которого возрастает прямо пропорционально интенсивности внушения. Обещание сильного и хорошего эффекта от терапии не обязательно приводит к нему. Это зависит от многих факторов, как со стороны больного, так и со стороны врача. Отрицательный ПЭ свидетельствует о том, что в организме есть ранимые, малозащищенные от внешних воздействий места и процессы. Благодаря отрицательному ПЭ они становятся известны врачу и больному, на них обращают внимание, принимают меры их предотвращения. Зачастую назначение медикаментов, их ликвидирующих, приводит к поразительным эффектам. Благодаря положительному ПЭ врач получает еще одну возможность проверить, что могут и что не могут внутренние силы конкретной личности, что можно мобилизовать на помощь пациенту (например, психотерапией, внушением), а что нуждается в действительно медикаментозной коррекции. Условно-рефлекторные механизмы. Имеются в большинстве случаев ПЭ, особенно в тех случаях, где был предшествующий опыт (положительный 34 или отрицательный) применения того или иного лекарства. Устойчивое патологическое состояние. При лечении любого заболевания надо исходить из наиболее важного и общего патогенетического момента хронических заболеваний – устойчивости патологических состояний. Этот подход позволяет лучше понять причины трудностей и недостаточной эффективности лечения, особенно в тех случаях, начальное повреждение уже утратило свое определяющее значение в развитии и заболевания или когда лечебное на него уже невозможно. Дестабилизация устойчивого патологического состояния – существенное условие для активации резервов и защитных механизмов организма. Воздействия на устойчивые патологические состояния, которые при различных заболеваниях сохраняются достаточно стабильными из-за формирования соответствующих механизмов (стереотипов болезни) в долгосрочной памяти, условно подразделяются на 2 типа: 1-ый тип – лечение направлено на снижение общего уровня функционирования мозга или его отдельных структур. При этом создаются предпосылки состояния “сниженной нормы”. Лечением мы “стираем все”, в т.ч. и механизмы (стереотипы) болезни в долгосрочной памяти. Неполное стирание приводит к рецидивам болезни. 2-ой тип – связан с активацией возможностей мозга, выраженной дестабилизацией патологического состояния и последующей адаптивной перестройкой за счет активированных резервов на устойчивое состояние, более близкое к норме. Влияние плацебо наиболее вероятно осуществляется по 2-му типу воздействий. Активация опиоидэргических систем. В положительном ПЭ (особенно анальгетическом) могут участвовать эндорфины. Налоксон (антагонист эндорфинов) ослаблял анальгетический эффект плацебо. Но не полностью, поэтому существует еще и неопиоидный механизм. При стрессе большую роль играют нейропептиды, холецистокинин, вещество Р и классические нейромедиаторы. Имеют значение и гормоны коры надпочечников. Давно подмечено, что влияние плацебо больше выражено у “пугливых” больных, отличающихся повышенной реактивностью надпочечников. По-видимому, высвобождение кортикостероидов, происходящее неспецифично в ответ на попадание в организм любого вещества, представляющего собой химический стрессор, сближает внутренние изменения, происходящие под влиянием лекарства и плацебо, когда возникает в принципе сходный эффект, но вследствие не химического, а психологического действия. Необходимо сказать о применении так называемых антидистрофических препаратов (витамины, микроэлементы и т.п.): 1. Терапия всегда вспомогательная, за исключением дефицитных состояний. 2. Терапия или строительная, или энергетическая. Потребляется там, где больше потребность: очаг воспаления, опухоль и т.д. В этом же месте он и используется. Следовательно, и то, и другое «разгорается». 3. Приводит к полипрагмазии. 35 4. Препараты оказывают преимущественно местное действие, т.е. в месте введения. До места назначения доходит очень малое количество препарата. 5. Часто в основе назначения подобных ЛС лежит просьба больного. 6. Взаимодействие ЛС этой группы друг с другом практически всегда приводит к взаимному ослаблению их действия (особенно на этапе всасывания). 2-ой этап, или этап приема По сути дела речь идет о лекарствах, как о химических веществах и при смешивании их друг с другом могут произойти химические реакции, приводящие к изменению свойств лекарств с приданием им необычных свойств, чаще, конечно, выражающиеся в ослаблении фармакодинамических свойств, о чем речь шла выше. Правила использования нескольких лекарств на этапе приема: 1. При приготовлении сложных растворов для внутривенного капельного введения необходимо пользоваться специальными таблицами химической совместимости лекарств. Помните, что, чем проще состав раствора, тем он более безопасен и эффективен. 2. Прием лекарств внутрь “одной жменей” недопустим. При приеме различных лекарств должен быть временной интервал в 20-60 минут. 3-ий этап, или этап взаимодействия с пищей Самое простое взаимодействие происходит между лекарственными средствами и жидкостями, которыми их запивают. Установлено, что если принимать лекарственные ЛС с количеством жидкости, превышающим 200 мл, то всасывание ЛС в кишечнике происходит значительно быстрее, чем ЛС, принятых с количеством воды менее 25 мл. Этот факт объясняют тем, что растворённый в жидкости гидрофильное лекарственное средство распределяется на большей площади кишечного эпителия и лучше адсорбируется на протяжении всей тонкой кишки. Лекарственные средства также взаимодействуют с компонентами пищи – может возникать замедление, ускорение и нарушение всасывания лекарственного средства в кишечнике. Замедление всасывания обусловлено тем, что лекарство (например, дигоксин, парацетамол, фуросемид, фенобарбитал, эритромицин), смешиваясь с пищей, всасывается менее интенсивно. К лекарственным средствам, всасывание которых уменьшается, если их принимают после еды, относят, например, ампициллин, тетрациклин, напроксен, метациклин, аспирин, каптоприл, доксициклин. Одна из причин снижения абсорбции ЛС, имеющих кислый рН, – инактивация в щелочной среде кишечника, особенно во время пищеварения. Уменьшение абсорбции тетрациклина, поступившего в ЖКТ после приёма пищи, особенно содержащей ионы кальция, железа, объясняется его связыванием с ионами металлов и образованием нерастворимых хелатных соединений, плохо всасывающихся в кишечнике. Однако в ряде случаев при приёме лекарства после еды повышается его концентрация в плазме крови. В основном это касается ЛС, метаболизируе36 мых в печени при первом прохождении (например, анаприлин, метопролол, спиронолактон, рибофлавин). И, наконец, существует ряд лекарственных средств (например, метронидазол, нитразепам, оксазепам, преднизолон, хлорпропамид), на всасывание которых приём пищи не влияет. Теоретически различные аспекты взаимодействия лекарств пока еще не всегда можно научно обосновать. Ведь в пищевых продуктах (овощах, фруктах и др.) обычно находится несколько витаминов, однако явлений несовместимости не наблюдается. Для выяснения разнообразных аспектов взаимодействия лекарств необходимы дальнейшие исследования. В целом в отношении связи приема лекарств с приемом пищи необходимо пользоваться следующими правилами: 1. Если нет специальных оговорок, все лекарства необходимо принимать после еды. Эта рекомендация больше ориентирована на менталитет больных, которые считают, что лекарство, принятое до еды, “прилипает” к слизистой желудка и в этом месте “разлагает” слизистую, хотя вы, конечно, понимаете, что это не так. 2. Подавляющее большинство лекарств (антибиотики, гипотензивные, седативные и др.) обладают более выраженным действием при приеме их на пустой желудок. В случае рекомендаций приема того или иного лекарства на пустой желудок надо убедить больного в том, что лекарство не влияет на органы пищеварения. Предпочтительнее рекомендовать больным прием лекарства не натощак (т.е. до еды), а через 2 часа после приема пищи, опять же исходя из менталитета больных. Но вы, как врач, знаете, в отличие от больного, что желудок в это время уже пуст. 3. В пище содержатся биологически, химически активные вещества, микроэлементы, макроэлементы, витамины и т.д., которые способны или связать лекарство химическим путем, или перекрыть центры его всасывания. Т.е. в какой-то мере пищу надо рассматривать как своего рода лекарство, а как принимать несколько лекарств одновременно было сказано выше. 4-ый этап, или этап всасывания лекарственного средства Взаимодействие при всасывании в ЖКТ может происходить в любом его отделе, но чаще в желудке или тонкой кишке. Основное значение для клинического эффекта имеет изменение скорости и полноты всасывания. К ЛС, наиболее часто взаимодействующим с другими лекарствами в желудке, относят антациды, повышающие рН желудочного содержимого и увеличивающие диссоциацию кислот (антикоагулянтов, некоторых сульфаниламидов, салицилатов и других НПВС), а также снижающие их растворимость в жирах и замедляющие всасывание. Этот эффект антацидных средств оказывается достаточным, чтобы полностью предотвратить снотворное действие барбитуратов при назначении их в обычных терапевтических дозах. Кроме того, антацидные средства могут усилить моторику желудка, образовать комплексы, поэтому их влияние на всасывание многих ЛС практически непрогнозируемо. 37 ЛС, замедляющие опорожнение желудка и моторику кишечника (холиноблокаторы, опиоиды), увеличивают скорость всасывания других ЛС, особенно медленно и неполно абсорбирующихся в ЖКТ (например, противоаритмических препаратов). В свою очередь усиление перистальтики часто обусловливает уменьшение всасывания ЛС, например, слабительные средства снижают всасываемость большинства препаратов. Отмечено также индивидуальное влияние некоторых ЛС на абсорбцию других лекарств. Так, фенобарбитал значительно снижает всасывание гризеофульвина, дикумарина, гормональные контрацептивы увеличивают в плазме крови содержание витамина С и нарушают всасывание фолиевой кислоты, ПАСК снижает всасывание рифампицина, метотрексата. Абсорбция последнего особенно снижается, если ПАСК назначают совместно с антибиотиками широкого спектра действия, поскольку они изменяют состав кишечной микрофлоры и метатрексат быстрее разлагается в кишечнике. Некоторые ЛС (фенформин, мефенамовая кислота, аминогликозиды), токсически воздействуя на слизистую оболочку ЖКТ, могут нарушать всасывание других ЛС, а также некоторых ингредиентов пищи. Уменьшение кровоснабжения ЖКТ (например, при острой или хронической сердечной недостаточности) также может нарушить всасывание ЛС, поэтому назначение ЛС, улучшающих гемодинамику (сердечные гликозиды, диуретики), может повысить всасывание других лекарств. Кроме того, некоторые компоненты пищи тоже могут влиять на всасывание лекарств. Так, установлено, что содержащийся в молоке кальций образует комплекс с тетрациклинами и эргокальциферолом, резко уменьшая их лечебные свойства. Активность антикоагулянтной терапии (неодикумарин, фенилин, варфарин) зависит от наличия в пище витамина К (капуста, шпинат и др.), ибо между данными веществами существует антагонистическое взаимодействие. Противомикробные свойства сульфаниламидов значительно ослабляются при применении их во время еды. Уровень в крови гризеофульвина зависит от количества липидов в пище. Известно, что этиловый спирт изменяет резорбцию, метаболизм или фармакологическую активность антигипертензивных, антиангинальных средств, антикоагулянтов, снотворных, производных фенотиазина, противогистаминных, антибактериальных препаратов. При одновременном применении лекарств, нарушающих абсорбцию или ускоряющих прохождение гликозидов через кишечник (неомицина, антацидных средств, холестирамина), биодоступность и эффективность сердечных гликозидов снижаются. 5-ый этап, или этап взаимодействия лекарственных средств в крови (этап связывания с белками, распределение лекарств в органах и тканях) Взаимодействие ЛС при распределении. ЛС, влияющие на кровоснабжение органов и тканей, могут нарушать распределение других препаратов. Например, у больных с хронической сердечной недостаточностью при назначении спазмолитических средств в сочетании с кардиотоническими возрастает эффект диуретиков и ряда других ле38 карств. ЛС, улучшающие реологические свойства крови (трентал, ксантинола никотинат, дипиридамол), уменьшая вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, способствуют улучшению распределения ЛС в участках органов, ранее недоступных для действия ЛС вследствие нарушения микроциркуляции. При интрабронхиальном введении ЛС больным с явлениями бронхоспазма наряду с применением специфических ЛС следует назначить адреностимуляторы, расширяющие бронхи и способствующие поступлению ЛС в нижние участки бронхиального дерева. Вместе с тем взаимодействие ЛС может нарушить распределение ЛС, способствовать повышению концентрации в одном участке и снижению в другом, что чревато не только уменьшением выраженности эффекта, но и возможностью развития побочных действий. Например, введение спазмолитиков приводит к перераспределению кровотока и уменьшению доставки препарата в область, кровоснабжаемую склерозированным сосудом. Взаимодействие ЛС на уровне связывания с белком. При поступлении в плазму крови большинство лекарственных средств обратимо связываются с альбуминами плазмы крови, выполняя роль своеобразного депо (резервуара) с большими колебаниями в зависимости от концентрации лекарственного средства (недействующая, неэффективная и токсическая). Прочность комплекса (белок-лекарство) и его кинетические свойства существенно влияют на возможность взаимодействия лекарств в процессе их транспорта к тканям. Слабые основания быстрее и прочнее связываются с белками, хотя степень их сродства невелика, поэтому процент связанного лекарства в плазме и тканях относительно постоянен. Лекарства, имеющие рН меньше 7.0, т.е. слабые кислоты, легко замещаются в белковой связи другими препаратами, приводя к возрастанию их концентрации на рецепторах. Клофибрат и толбутамид уменьшают связь сердечных гликозидов с белками крови. Так как связь веществ с белком является обратимым процессом и подчиняется закону действующих масс, возможно вытеснение одного соединения другим (НПВС и сульфаниламидные препараты способны замещать варфарин в его комплексе с белком и значительно повышать антикоагулянтное действие последнего). При использовании двух или более ЛС, одно из которых обладает меньшим сродством к белку, происходит его вытеснение. Результатом этого взаимодействия может быть повышение концентрации свободного ЛС в плазме крови и тканях, что приводит к усилению фармакологического эффекта и, возможно, развитию токсического действия. Вышесказанное имеет практическое значение только для тех ЛС, которые более чем на 85% связываются с белками. Так, снижение содержания связанного с белком дигитоксина с 98 до 96%, например, при сочетании с клофибратом, приводит к увеличению свободной фракции дигитоксина в крови в 2 раза и может сопровождаться развитием побочных действий. Связывание дигоксина с белком плазмы крови не превышает 50%, поэтому увеличение его свободной концентрации на 10-15% не имеет практического зна39 чения. Салицилаты, бутадион, клофибрат вытесняют из связи с белком антикоагулянты непрямого действии и увеличивают частоту внутренних кровотечений. В некоторых случаях взаимодействие ЛС на уровне связи с белками имеет сложный опосредованный характер. Например, гепарин повышает активность липопротеинлипазы, активирующей образование из триглицеридов (ТГ) свободных жирных кислот. Последние в свою очередь вытесняют из связи с белком лидокаин, пропранолол, хинидин, фенитоин, верапамил, дигитоксин, что повышает их концентрацию в крови и силу действия. 6-ой этап, или этап биотрансформации лекарств Лекарственные средства взаимодействуют и в процессе их метаболизма в организме. Чаще всего речь идет о преобразовании лекарства в печени. Известно более 300 лекарственных средств, ускоряющих метаболизм фармакологических средств в печени путем усиления (индукции) активности микросомальных ферментов эндоплазматического ретикулума печени. Индукторами ферментов печени являются, например, снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (аминазин, трифтазин), противосудорожные (дифенин), противовоспалительные (бутадион, амидопирин) средства. Активными индукторами ферментных систем печени также считаются и хлорированные инсектициды (дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ), гексахлоран), пищевые добавки, алкоголь, кофе. В небольших дозах некоторые ЛС, например, фенобарбитал, бутадион, нитраты, могут стимулировать собственный метаболизм (аутоиндукция), (фенобарбитал, аминазин, мепротан, противогистаминные, оральные антидиабетические и противосудорожные препараты, половые гормоны). Ускорению метаболизма лекарств способствует и чай. При совместном назначении двух ЛС, одно из которых индуцирует печёночные ферменты, а второе метаболизируется в печени, дозу последнего необходимо увеличить, а при отмене индуктора – снизить. Классический пример такого взаимодействия – сочетание антикоагулянтов непрямого действия и фенобарбитала. Специальными исследованиями доказано, что в 14% случаев причина кровотечений при лечении антикоагулянтами – отмена ЛС, индуцирующих микросомальные ферменты печени. К ЛС, угнетающим активность ферментов печени, относят наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (эритромицин, актиномицин), антидепрессанты, циметидин и др. В результате применения комбинации ЛС, одно из которых ингибирует ферменты печени, замедляется скорость метаболизма другого ЛС, повышаются его концентрация в крови и риск побочных действий. Так, антагонист гистаминовых Н2-рецепторов циметидин дозозависимо угнетает активность ферментов печени и замедляет метаболизм антикоагулянтов непрямого действия, что повышает вероятность кровотечений, а также бета-адреноблокаторов, что приводит к выраженной брадикардии, артериальной гипотензии. Возможно угнетение метаболизма толбутамида дикумарином, антикоагулянтов непрямого действия хинидином. Развивающиеся при таком взаимодействии побочные действия могут иметь тяже40 лое течение. Левомецитин угнетает обмен толбутамида, дифенилгидантоина и неодикумарина. Описано развитие гипогликемической комы при комбинированной терапии левомецитином и толбутамидом. Известны летальные случаи при одновременном назначении больным азатиоприна или меркаптопурина и аллопуринола, ингибирующего ксантинооксидазу и замедляющего метаболизм иммуносупрессивных препаратов. Как известно, печень в отношении лекарств играет двоякую роль: 1. Превращение в активную форму. В этом случае следует поступать: при сочетании такого лекарства с активаторами печеночных ферментов (снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (аминазин, трифтазин), противосудорожные (дифенин), противовоспалительные (бутадион, амидопирин) средства и др.) дозу лекарства, которое превращается в печени в активную форму, необходимо уменьшить. при сочетании такого лекарства с ингибиторами печеночных ферментов (наркотические анальгетики, некоторые антибиотики (актиномицин), антидепрессанты, циметидин и др.) дозу лекарства, которое превращается в печени в активную форму, необходимо увеличить. 2. Дезактивация (обезвреживание) лекарства (по аналогии с любым другим химическим веществом). В этом случае поступать следует наоборот: при сочетании такого лекарства с активаторами печеночных ферментов дозу лекарства, которое дезактивируется в печени, необходимо увеличить. при сочетании такого лекарства с ингибиторами печеночных ферментов дозу лекарства, которое дезактивируется в печени, необходимо уменьшить. Следует сказать, что подавляющее большинство лекарств подвергается именно дезактивации, обезвреживанию в печени, поэтому в большинстве случаев при применении или употреблении веществ, влияющих на функцию печени, следует поступать так, как указано во 2-ом случае. Довольно часто фармакологическое взаимодействие является препятствием для проведения комплексной терапии различных заболеваний. Напр., истинно фармакологически несовместимы с сульфаниламидными препаратами производные парааминобензойной кислоты (новокаин, дикаин, анестезин); при одновременном применении этих соединений противомикробные свойства сульфаниламидов почти полностью утрачиваются. Способность одних препаратов нарушать метаболизм других иногда специально используют в медицинской практике. Например, тетурам применяют при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует метаболизм этилового спирта на стадии ацетальдегида, накопление которого вызывает неприятные ощущения. Подобным образом действуют метронидазол и противодиабетические средства из группы производных сульфонилмочевины. Взаимодействие ЛС на уровне метаболизма может реализовываться че41 рез изменение печёночного кровотока. Известно, что лимитирующие факторы метаболизма ЛС с выраженным эффектом первичной элиминации (пропранолол, верапамил и др.) – величина печеночного кровотока и в значительно меньшей степени активность гепатоцитов. В связи с этим любые ЛС, уменьшающие регионарное печеночное кровообращение, снижают интенсивность метаболизма данной группы ЛС и повышают их содержание в плазме крови. 7-ой этап, или этап фармакодинамический, этап действия лекарственных препаратов Все виды фармакодинамического взаимодействия осуществляются в местах действия ЛС. В результате фармакодинамического взаимодействия может происходить усиление и основного, и побочного эффектов ЛС. Синергизм – однонаправленное действие двух и более ЛС, обеспечивающее более высокий фармакологический эффект, чем действие каждого ЛС в отдельности (1+1>2). Сенситизирующее действие характеризуется тем, что одно лекарственное средство по различным причинам, не вмешиваясь в механизм действия, усиливает эффекты другого, т.е. создает почву для более выраженного его действия (например, инсулин и глюкоза стимулируют проникновение калия в клетку, витамин С при одновременном назначении с препаратами железа увеличивает концентрацию последнего в плазме крови, преднизолон повышает чувствительность адренорецепторов к действию адреностимуляторов и т.д.). Потенцирование – конечный эффект комбинации ЛС по выраженности больше суммы эффектов каждого компонента, по сути дела это вариант синергизма, только фармакодинамического (сочетание преднизолона и норадреналина при шоке, преднизолона и эуфиллина при астматическом статусе, каптоприла и нифедипина при артериальной гипертензии и т.д.). Назначение, например, макролидов приводит к усилению действия глюкокортикоидов и к более длительной циркуляции их в крови. Суммация действия – эффект комбинации ЛС равен сумме эффектов каждого из компонентов (например, назначение двух нестероидных противовоспалительных средств при воспалении), (1+1=2). Аддитивное действие – фармакологический эффект комбинации ЛС выраженнее, чем действие одного из компонентов, но меньше предполагаемого эффекта их суммы (например, сочетанное назначение фуросемида и тиазидов, -блокаторов и ИАПФ при артериальной гипертензии, нитроглицерина с -адреноблокаторами при ишемической болезни сердца (ИБС), адреностимуляторов и теофиллина при бронхиальной астме), (1+1<2). Антагонизм – взаимодействие ЛС, приводящее к ослаблению или исчезновению части или всех фармакологических свойств одного или нескольких ЛС. Антагонизм ЛС иногда находит клиническое применение, например -адреноблокаторы подавляют тахикардию, вызываемую вазодилататорами, амилорид блокирует калийуретический эффект тиазидных диуретиков и т.д. 42 8-ой этап, или этап выведения Главным механизмом взаимодействия ЛС в почках считают конкуренцию слабых кислот и слабых оснований за механизмы активного канальцевого транспорта. В связи с тем, что на степень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, колебания рН, вызываемые другими препаратами (например, повышение рН бикарбонатом натрия и снижение его аскорбиновой кислотой), могут существенно изменить выведение ЛС. Так, при щелочной реакции мочи увеличивается общий клиренс "кислых" препаратов (ацетазоламида, бутадиона, барбитуратов, сульфаниламидов, салицилатов). Поэтому при лечении сульфаниламидами для предупреждения развития их побочных эффектов рекомендовано щелочное питьё. Этот факт нередко используют на практике для лечения отравлений барбитуратами. Наоборот, выведение кодеина, морфина, новокаина возрастает при кислой реакции мочи. Конкурируя за активный транспорт при секреции в канальцах нефрона, одно ЛС снижает выведение и повышает содержание в организме другого ЛС. Таким образом, понижают выведение дигоксина спиронолактон, кордарон, верапамил, нифедипин, пенициллинов – индометацин, бутадион, ацетилсалициловая кислота. В основе взаимодействия препаратов лития и тиазидных диуретиков лежит повышение канальцевой реабсорбции последних, в результате чего их токсичность возрастает. При одновременном применении фуросемида и индометацина происходит угнетение канальцевой секреции первого и уменьшение общего клиренса второго препарата, что клинически проявляется снижением диуреза и возможным появлением побочного действия индометацина при длительном их совместном назначении. В то же время фуросемид блокирует секрецию аминогликозидов, повышает их концентрацию в крови, что может привести к нефронекрозу при длительном применении указанной комбинации. Фуросемид подавляет также клиренс ампициллина, цефалоспоринов. Хинидин почти в 2 раза повышает концентрацию дигоксина в крови вследствие уменьшения его канальцевой секреции, а также вытеснения дигоксина из участков связывания с белками. Глюкокортикоиды могут повысить почечную секрецию салицилатов, поэтому внезапное прекращение введения глюкокортикоидных препаратов может вызвать отравление салицилатами. Менее существенное влияние на выведение ЛС оказывает изменение скорости клубочковой фильтрации на фоне лекарственных средств, воздействующих на почечный кровоток. Так, дигоксин по мере достижения компенсации кровообращения способен увеличить выведение фуросемида с соответствующим увеличением его диуретического действия. Необходимо учитывать, что взаимодействие ЛС на уровне их секреции имеет практическое значение, если при монотерапии основное ЛС (или его активный метаболит) секретируется в канальцевом аппарате почек более чем на 80%, а у больного нарушены процессы почечной фильтрации и реабсорбции. Т.о., результат взаимодействия ЛС в фармакокинетической фазе – из43 менение всасываемости, биодоступности, распределения, связи с белком, интенсивности метаболических процессов и выведения, что в конечном итоге обусловливает изменение концентрации препарата в крови. Фармакокинетическое взаимодействие препаратов нередко бывает непредсказуемым, т.к. фармакокинетика многих ЛС изучена недостаточно. 9-ой этап, или этап побочного действия По сути дела, это вариант фармакодинамического взаимодействия. Здесь тоже может наблюдаться и суммация действия, и синергизм, и антагонизм, т.е. то же самое, о чем речь шла выше. В заключение необходимо отметить специфический вид взаимодействия – влияние ЛС на результаты лабораторных исследований. Например, пропранолол повышает уровень в крови тироксина, снижает уровень глюкозы и может пролонгировать гипогликемию, вызываемую инсулином. Изменяются и результаты анализов мочи, например хинин, хинидин, никотиновая кислота, рибофлавин, тетрациклины, изопротеренол при назначении в больших дозах повышают показатели содержания в моче катехоламинов; выведение катехоламинов повышают, например, нитроглицерин, блокаторы кальциевых каналов, гидралазин, глюкагон. 44 ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ Об осложнениях, побочных и токсических действиях лекарственных средств практикующий врач начинает вспоминать, на практике сталкивается с осложнениями фармакотерапии. В настоящее время в арсенале фармакотерапии имеются многие тысячи лекарств. Точную цифру их количества не назовет никто и никогда, и с каждым годом их становится все больше и каждое из них имеет свои показания и противопоказания. Но нет и никогда не будет лекарств «плохих» и «хороших», «старых» и «новых». Все лекарства в приложении к данному конкретному больному делятся на те, которые показаны, и те, которые не показаны. Лекарств, которые нужно назначить данному конкретному больному, единицы. А лекарств, которые можно назначить ему же, – десятки, если не сотни. Конечно, нужно различать первое от второго и никогда не идти на поводу у больного, который всегда думает, что, чем больше назначено ему лекарств, тем лучше он лечится, тем грамотнее и заботливее врач. Лишь от врача зависит, что назначить и как назначить. Нужно лишь убедить больного в том, что он получает, пусть не единственно возможное, но правильное лечение. Необходимо убедить больного, что любое лекарство – это яд, только дозы лекарства и яда различаются. И будь это хоть дважды витамины, хоть трижды проверенное лекарство, все равно – это яд. Вы должны помнить об этом и руководствоваться этим в своей дальнейшей практике. С течением времени все актуальней звучит фраза Б.Е.Вотчала: «В настоящее время хирургия становится все более безопасной, а терапия становится все более опасной». Сказав это, он имел ввиду то многообразие лекарств, имевшихся в наличии более 30 лет назад. А что уж говорить теперь? Вот несколько печальных цифр. Ежегодно в США от употребления лекарств погибает около 120 тыс. человек (для сравнения: от внезапной смерти ежегодно умирает около 500 тыс. человек). По разным данным, причиной госпитализации 5-10% больных от всех, находящихся в стационаре, является употребление лекарственных средств, в развивающихся странах этот показатель равен 30-40%. Большой опыт человечества по использованию лекарственных средств свидетельствует о том, что практически не бывает совершенно безвредных и безопасных лекарств. Хотя мы классифицируем лекарства в соответствии с их принципиальным действием, очевидно, что ни одно лекарственное средство не вызывает только один специфический эффект. Это связано, прежде всего, с тем, что ЛС не обладают абсолютной избирательностью действия: маловероятно, что молекула лекарственного вещества может связаться только с одним типом рецепторов, поскольку число потенциальных рецепторов у человека имеет астрономическое значение. Попадая в «мишень», лекарства одновременно могут влиять и на другие органы и системы организма, вызывая нежелательные побочные эффекты и неблагоприятные побочные реак45 ции. Побочный эффект – это любое непреднамеренное действие лекарства, выходящее за пределы рассчитанного терапевтического, обусловленное его фармакологическими свойствами, и наблюдаемое при использовании лекарства в рекомендуемых дозах. Неблагоприятная побочная реакция – это любая непреднамеренная и вредная для организма реакция, которая возникает у пациента при использовании лекарства в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики заболевания или в целях модуляции физиологических функций. При предрегистрационном клиническом испытании нового лекарственного средства или его изучения по новым показаниям, особенно в том случае, если терапевтические дозы ЛС точно не установлены, к побочным действиям ЛС следует относить все отрицательные или непредвиденные реакции, связанные с введением любой дозы лекарственного средства. Термин «связанные с введением лекарственного средства» означает, что существует хотя бы минимальная вероятность причинно-следственной связи между лекарственным средством и негативным проявлением, т.е. взаимосвязь нельзя исключить. Неблагоприятные побочные реакции подразделяют на 4 типа: А, В, С и D. Тип А – реакции, которые являются результатом фармакологического действия лекарственного средства. Реакции типа А возникают довольно часто, зависят от дозы (частота и тяжесть увеличиваются при повышении дозы). Этих реакций часто можно избежать путем подбора индивидуальной дозы для больного. Такие реакции обычно воспроизводятся и изучаются в условиях эксперимента, и они обычно известны до поступления препарата в практику. Летальность от реакций типа А относительно низка. Тип В – реакции, возникающие у небольшого числа больных, не зависят (или почти не зависят) от дозы ЛС, возникают редко, непредсказуемы, часто относятся к числу серьезных и сложны для изучения, т.к. трудно воспроизводимы в условиях эксперимента. Реакции типа В могут быть иммунологической и генетической природы и возникают у больных с наличием предрасполагающих факторов (часто о них бывает ничего не известно). К реакциям иммунологического характера относятся сыпь, анафилаксия, васкулиты, воспалительные повреждения органов, специфические аутоиммунные синдромы. Реакции типа В генетически обусловленной природы могут быть связаны с врожденными нарушениями метаболизма, дефицитом ряда ферментов, приводящим к нарушениям биотрансформации или кумуляции их токсических метаболитов. Реакции типа В выявляются на этапе широкого применения лекарственного средства, для них характерна относительно высокая летальность. Тип С – реакции, которые возникают при длительном использовании лекарства. Часто они проявляются развитием толерантности, лекарственной зависимости, эффектом отмены. Примерами таких реакций являются тахикардия после резкого прекращения приема -адреноблокаторов, острая надпочечниковая недостаточность после быстрой отмены глюкокортикостерои46 дов, фиброз легких, вызванный длительным приемом амиодарона и т.д. Тип D – это отсроченные неблагоприятные реакции. В их основе лежит канцерогенность, нарушения репродуктивной функции, тератогенность, обусловленные предшествующим во времени приемом лекарственных средств. Примерами таких реакций является аденокарцинома у дочерей женщин, принимавших во время беременности стильбэстрол, лимфоцитарная лейкемия при длительном использовании иммуносупрессантов, синдром КрейцфельдаЯкоба, проявляющийся многие годы спустя после инъекций гормона роста. В ходе фармакотерапии может возникнуть неблагоприятная реакция, сведения о природе и тяжести которой отсутствуют в инструкции по применению ЛС, и ее не ожидают на основании существующих знаний о свойствах лекарственного средства. В этих случаях побочная реакция на ЛС наблюдается впервые и является неизвестной. Такая реакция трактуется как неожиданная неблагоприятная реакция. Неожиданную неблагоприятную реакцию следует отличать от неблагоприятного явления (негативного проявления). Негативное проявление – любое неблагоприятное клиническое проявление, выявленное у больного или испытуемого, которому было введено лекарство, независимо от наличия причинно-следственной связи с его применением. Негативным проявлением могут быть любые нежелательные или непредвиденные симптомы (включая патологические изменения, обнаруженные лабораторно), жалобы или заболевания, которые связаны во времени с применением лекарственного средства, независимо от наличия причинной связи с его применением. Существует классификация степеней достоверности причинноследственной связи приема ЛС с возникшей побочной реакцией, предложенная ВОЗ. Эта классификация включает 6 степеней достоверности: достоверную, вероятную, возможную, сомнительную, условную и не подлежащую классификации. Достоверная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, возникающие в период приема ЛС и которые не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов и химических соединений. Проявления побочной реакции регрессируют после отмены ЛС и возникают при повторном назначении. Вероятная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом ЛС, которые вряд ли имеют отношение к сопутствующим заболеваниям другим факторам и которые регрессируют с отменой препарата. Ответная реакция на повторное назначение неизвестна. Возможная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, связанные по времени с приемом препарата, но которые можно объяснить наличием сопутствующих заболеваний или приемом других лекарств и химических соединений. Информация о реакции на отмену лекарства неясная. Сомнительная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, которые возникают при отсутствии четкой времен47 ной связи с приемом лекарства; присутствуют другие факторы (лекарства, заболевания, химические вещества), которые могут быть причиной их возникновения. Условная – клинические проявления, включающие нарушения лабораторных показателей, отнесенные к «побочным реакциям», которые нуждаются в получении дополнительных данных (для точной оценки) или же эти полученные данные в настоящее время анализируются. Не подлежащая классификации – сообщения о подозреваемой побочной реакции нельзя оценивать, так как нет достаточной информации или же она противоречива. В большинстве случаев побочные эффекты у стационарных больных терапевтического профиля обусловлены применением антибиотиков, сердечных гликозидов, диуретических средств, анальгетиков, антиаритмиков, противодиабетических препаратов, транквилизаторов. Чаще всего побочные эффекты проявляются нарушением функций ЖКТ, печени, почек, легких, сердечно-сосудистой системы, изменениями кожи, поражениями соединительной ткани и мускулатуры, глаз, нарушениями гемопоэза или свертываемости крови, аллергическими реакциями и психическими нарушениями. Очень многие лекарства вызывают желудочно-кишечные расстройства в виде тошноты, рвоты, запора, диареи. Ряд лекарственных средств может обусловить повреждения слизистой оболочки желудка, тонкой кишки (ГКС, НПВС, метотрексат), вызвать обострение хронического панкреатита (диуретики, глюкокортикостероиды, противозачаточные средства и др.). Следует разграничить понятия токсическое и побочное действие лекарств: Токсическое действие лекарств. Терапевтическое действие лекарств проявляется, когда лекарство применяют в терапевтических (лечебных) дозах. В этих дозах лекарство действует на специфические рецепторы или другие точки приложения. В дозах, которые превышают терапевтические, лекарственные вещества начинают действовать на неспецифические рецепторы (т.е. оказывают общее, протоплазматическое действие), что приводит к токсическому действию. Токсические действия, как правило, неспецифичны и одинаковы для многих абсолютно разных групп лекарств. Надо помнить о том, что любое лекарство является ядом. А действие яда на организм известно, только точки приложения различны. Безопасность лекарства оценивается по широте терапевтического действия (терапевтическому индексу, ТИ). Чем выше ТИ (т.е. отношение токсической дозы к лечебной дозе), тем безопаснее лекарство. Вещество может иметь несколько терапевтических индексов, если показания к назначению существенно отличаются. Например, терапевтический индекс аспирина как анальгетика (для лечения головной боли и т.д.) значительно выше ТИ аспирина, как противоспалительного вещества, используемого для лечения воспаления суставов. Когда же возможно превышение терапевтической дозы лекарств, когда они из лекарств превращаются в яд? 48 1. Токсические проявления часто развиваются при назначении ЛС с малым терапевтическим диапазоном, особенно при способности к кумуляции и необходимости длительного приёма (напр., противоаритмических, противосудорожных препаратов). 2. Токсические эффекты ЛС, не метаболизируемых в организме и выводимых почками в неизмененном виде (например, строфантина, коргликона), могут развиться при заболеваниях почек. 3. В тех случаях, когда назначаемые ЛС метаболизируются в печени (например, противоаритмические средства), их концентрации в плазме крови зависят от функционального состояния печени. 4. Токсическое действие тем выраженнее и длительнее, чем стабильнее связь ЛС с рецепторами. Наиболее прочны ковалентная и ионная связи, наличие которых нередко обусловливает необратимость связывания. 5. Ряд лекарств даже в терапевтических дозах являются токсичными. Мы ими пользуемся зачастую в безвыходных ситуациях, когда для этого лекарства есть абсолютные показания и мы их назначаем несмотря на их токсичность. Проявления токсического эффекта ЛС – нейро-, нефро-, гепато- и ототоксичность, угнетение кроветворения и др. Многие ЛС обладают специфической токсичностью. В связи с этим выделяют ЛС преимущественной гепато-, гемато-, нефро-, нейротоксичностью и т.д. Так, напр., аминогликозиды, дизопирамид, ртутные диуретики могут вызвать острую почечную недостаточность (ОПН); при избыточном образовании окисленных метаболитов новокаинамида и апрессина, например, у лиц с медленным типом ацетилирования или при индукции микросомального окисления возможно развитие псевдоволчаночного нефрита; при длительном приеме фенацетина, бугадиона, тиазидных диуретиков, фенилина в почках возникает интерстициальный воспалительный процесс. 6. Эффект вещества может повышаться при кумуляции. Кумуляция – это накопление вещества (например, сердечных гликозидов) в организме (материальная кумуляция) или эффектов вещества (функциональная кумуляция), например, этанол быстро метаболизируется, но его токсические эффекты на ЦНС могут постепенно накапливаться и со временем вызвать психоз. Т.о., кумуляция тесно связана с токсическим действием лекарств. Отмечая общие принципы токсического действия, необходимо указать на определенную специфику их развития при поражении жизненно важных органов. Так, при повреждении мембран гепатоцитов образуется избыточное количество свободных радикалов, обладающих высокой реакционной способностью и инициирующих цепную реакцию с образованием перекисей и гидроперекисей. Взаимодействуя с рецепторами мембран, ЛС способны изменить структуру мембран, что может привести к нарушению целостности клетки. Важное патогенетическое значение имеют накопление в организме пировиноградной, молочной, низкомолекулярных жирных кислот, нарушение электролитного и кислотно-щелочного состояния (КЩС), снижение активности Na-К+-АТФазы, повышение трансмембранной проницаемости. Побочное действие лекарств. Согласно определению ВОЗ, к побоч49 ным действиям ЛС относят любую реакцию на ЛС, вредную и нежелательную для организма, возникающую при его назначении для лечения, диагностики и профилактики заболеваний. Нередко бывает очень трудно отличить побочные действия от осложнения самого заболевания или симптомов присоединившейся патологии. Считают, что побочные реакции развиваются у до 1/3 больных, применяющих различные лекарственные препараты. Частота возникновения побочных реакций зависит в первую очередь от индивидуальных особенностей, пола, возраста больного, тяжести основного и сопутствующего заболевания, фармакодинамики и фармакокинетики, дозы, длительности применения, путей введения ЛС, лекарственного взаимодействия. Побочные эффекты – частая причина обращения к врачу. 3% нуждаются в оказании помощи в условиях ОИТ. Чаще всего причины госпитализации – побочные реакции на сердечные гликозиды, НПВС, глюкокортикоиды, мочегонные, гипотензивные средства и непрямые антикоагулянты. Побочные эффекты наблюдаются у 10-20% госпитализированных больных, вследствие чего удлиняется срок госпитализации. Наиболее частые причины летальных исходов, связанных с побочными действиями ЛС: – желудочно-кишечные кровотечения и пептические язвы (глюкокортикоиды, НПВС, антикоагулянты), – другие виды кровотечений (при использовании антикоагулянтов, цитостатиков), – апластическая анемия (назначение хлорамфеникола, фенилбутазона, препаратов золота, цитостатиков), – поражения печени (при применении хлорпромазина, изониазида, тетрациклина), – поражения почек (при использовании НПВС, аминогликозидов), – снижение резистентности к инфекциям (цитостатики, глюкокортикоиды), – аллергические реакции (препараты пенициллина, новокаин). Побочные реакции можно подразделить на: 1) прогнозируемые (можно предвидеть их развитие, предсказать вероятность их развития у того или иного больного, исходя из каждой конкретной клинической ситуации); 2) непрогнозируемые (развиваются редко, не всегда связаны с фармакологическим действием препарата, не описаны в литературе). Прогнозируемые побочные реакции имеют определённую клиническую картину (например, паркинсонизм при приёме аминазина, артериальная гипертензия при применении глюкокортикоидов). Эти симптомы обычно хорошо известны и заранее оговорены в инструкциях по применению того или иного лекарства. В то же время одни и те же симптомы (например, головная боль, слабость, диспепсия, изменения АД, ЧСС) могут быть побочными действиями ЛС разных групп. 50 Причины побочных реакций: Не связанные с ЛС: А. Связанные с особенностями организма пациента (возраст, пол, генетические особенности, склонность к аллергическим реакциям, особенности заболевания, вредные привычки). Б. Связанные с внешними факторами, такими, как личностные особенности больного, его отношение к врачу, к себе, его установка на лечение. Зависящие от ЛС: А. Выбор ЛС. Б. Фармакодинамические и фармакокинетические особенности. В. Пути введения ЛС. Г. Взаимодействие ЛС. Побочное действие лекарств может быть по механизму развития: - прямым; - опосредованным (рефлекторным). Побочное действие лекарств может быть по локализации: - местным; - системным. По тяжести клинического течения побочные действия подразделяют на: - лёгкие (отсутствует необходимость в отмене препарата или в специальном лечении, побочные действия исчезают при снижении дозы препарата), - средней тяжести (необходимы отмена препарата и проведение специального лечения), - тяжёлые (синдромы, представляющие угрозу для жизни пациента, например полная блокада атриовентрикулярной (АВ) проводимости), - смертельные. По патогенезу прогнозируемые побочные действия подразделяют на: 1. Сопутствующие нежелательные фармакологические эффекты: - функционально-метаболические; - токсические. (Порой этот вид побочных действий связывают с фармакологическими свойствами самого лекарства (пример: сонливость при лечении гипертонии клодинином, тахикардия при лечении теофедрином) – в этом есть доля правды, но правда не вся, поскольку у многих больных эти эффекты не развиваются. Но вероятность их развития есть всегда и эти побочные действия всегда могут развиться у всех больных при определенных условиях). 2. Аллергические реакции. 3. Лекарственная зависимость (психическая, физическая, синдром отмены). 4. Лекарственная устойчивость, или толерантность. 5. Парамедикаментозные побочные действия. Сопутствующие нежелательные фармакологические эффекты Говорить о сопутствующих нежелательных фармакологических эффек51 тах можно очень много и долго, но все это будут частные примеры, которые запомнить невозможно, да и не нужно. Надо просто знать механизм действия лекарства, тогда и побочные действия лекарства предсказать можно. Практически каждое ЛС вызывает основные и второстепенные эффекты, соотношение которых обусловлено фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами ЛС, состоянием организма пациента, проводимой ранее или сочетанной лекарственной терапией. В ряде случаев побочное действие ЛС развивается как следствие основного эффекта. Так, диарея при пероральном применении антибиотиков широкого спектра действия часто обусловлена развитием дисбактериоза. Чаще же побочные действия являются продолжением основного и являются второстепенными, или сопутствующими. Как уже было сказано, этих эффектов очень много и чтобы их предвидеть надо знать основные механизмы действия того или иного лекарства. Иногда эти сопутствующие эффекты мы используем с пользой в качестве лечебного воздействия. Например, тахикардия при применении антагониста кальция нифедипина, являясь нежелательной при лечении АГ вообще, играет большое положительное значение при лечении АГ в сочетании с брадикардией. И т.д. Некоторые ЛС могут вызвать синдром обкрадывания, суть которого состоит в том, что, улучшая (или усиливая) функцию отдельного органа или его участка, нарушает тем самым функционирование сопряжённых отделов. Так, сильные вазодилататоры увеличивают объемный кровоток в участках, где хорошо функционирует сосудистая система, что приводит к оттоку крови от регионов, где сосуды склерозированы и не реагируют на вазодилатацию, что клинически проявляется ишемическим синдромом. Развитие нежелательного фармакологического действия ЛС может быть обусловлено также абсолютным или относительным повышением концентрации ЛС в плазме крови, а также врождённым или приобретённым изменением тканевой чувствительности к нему. Абсолютное повышение концентрации ЛС в плазме крови может быть связано с приемом неадекватной дозы или нарушением фармакокинетики ЛС (замедление биотрансформации или снижение почечной экскреции), например, при нарушении функций печени и почек или взаимодействии с другими ЛС. Относительное увеличение концентрации может отмечаться при повышении содержания свободной фракции ЛС на фоне неизменённого общего уровня его в плазме крови. Правда, с другой стороны, превышение (непреднамеренное) дозы можно рассматривать в аспекте токсического действия лекарства. Идиосинкразия – это повышенная чувствительность к препарату, возникающая уже при первом введении лекарства в организм. Она может быть врождённой (генетически детерминированной) или приобретённой (следствие перенесённых или имеющихся заболеваний). Одна из основных причин идиосинкразии – отсутствие или понижение активности некоторых фермен52 тов в организме больного. Например, гемолиз эритроцитов при приеме некоторых противомалярийных препаратов, салицилатов, сульфаниламидов и нитрофуранов чаще всего обусловлен дефицитом глюкозо-6фосфатдегидрогеназы. Аллергические реакции Для лекарственной аллергии не существует зависимости между дозой и выраженностью реакции. Малые дозы ЛС у одних пациентов могут вызвать тяжелые, угрожающие жизни аллергические реакции, в то же время высокие дозы у других – лишь лёгкие проявления аллергии. Выраженность аллергических реакций определяют свойства ЛС, пути введения, индивидуальная реактивность больного, наличие групповой или специфической чувствительности к ЛС. В основе аллергизирующего действия ЛС лежит несколько факторов. ЛС с низкой молекулярной массой могут образовывать с белками сыворотки искусственные конъюгированные антигены (Аг). Эти простые химические соединения, связывающиеся с протеинами, известны как гаптены. Иммунологическая реактивность антител направлена не только на первоначально действующий гаптен, но и на другие химически сходные с ним вещества, что объясняет нередкое развитие поливалентной аллергии. Ацетилирование белков при воздействии ЛС также придает им свойства Аг. Высокой антигенной активностью обладают ЛС, содержащие аминогруппы или хлор, связанные с бензольным кольцом (например, новокаин, ПАСК, стрептоцид, синтомицин). При метаболизме некоторых ЛС, содержащих пиримидиновое ядро (например, производных фенотиазина, вит В), также образуются антигенные детерминанты. Метаболиты ЛС обладают способностью становиться Аг после взаимодействия с белками другими макромолекулярными структурами. Аг могут образовываться также в результате трансформации ЛС при хранении. Различают 4 типа аллергических реакций: Тип I (реагиновый) – антибиотики, витамины, анестетики и др. Тип II (цитотоксический) – гаптеновый. Тип III (иммунокомплексный) – иммунные комплексы (сывороточная болезнь) Тип IV (гиперчувствительность замедленного типа) – с вовлечением клеточного звена. развивающейся через 24-48 ч после очередного введения ЛС (по типу туберкулиновой реакции). Основные медиаторы реакции этого типа – лимфокинины, представляющие собой макромолекулярные вещества полипептидной, белковой или гликопротеидной природы, образующиеся при взаимодействии сенсибилизированных Т-лимфоцитов с аллергеном. Наиболее часто развитие Т-клеточной реакции наблюдается при трансдермальном поступлении Аг. Этот тип аллергических реакций наблюдают при контактном дерматите, а также при отторжении трансплантированной ткани. Лекарственная зависимость Согласно заключению Комитета экспертов ВОЗ, под понятием "лекарственная зависимость" следует понимать «состояние психическое, а иногда 53 также физическое, являющееся результатом взаимодействия между живым организмом и препаратом и характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают желание принимать препарат на постоянной или периодической основе, для того чтобы избежать дискомфорта, возникающего без приёма препарата». Человек может испытывать зависимость более чем от одного ЛС. Толерантность – снижение чувствительности к лекарственному средству после его повторного употребления; при этом требуется повышение дозы ЛС, для того чтобы вызвать эффект такой же интенсивности, что и ранее при приеме меньшей дозы. Необходимость в повышении дозы может быть обусловлена изменениями в метаболизме препарата, клеточной, физиологической или поведенческой адаптацией к его действию. Прием веществ, вызывающих наркомании, запрещен законодательством и преследуется по закону, а токсикомании - находится под медицинским контролем, т. е. ограничен строжайшими показаниями. Наркомания (лекарственная зависимость) характеризуется: 1) тягой к наркотику, 2) эйфорией – возникновение хорошего настроения и самочувствия при приеме препарата, 3) абстиненцией – тягостные ощущения и нарушения функционирования различных систем организма при отсутствии наркотика, 4) привыканием (толерантностью), т.е. необходимостью увеличения дозы для достижения прежнего эффекта. Следует отметить, что привыкание развивается не ко всем наркотикам. Существует два вида лекарственной зависимости: А) психическая (психологическая) – состояние организма, характеризующееся патологической потребностью в приеме какого-либо психотропного вещества, с тем чтобы избежать нарушений психики или дискомфорта, возникающих при прекращении применения. Этот синдром протекает без явлений абстиненции. Развивается ко всем наркотикам, однако некоторые препараты, такие, как стимуляторы ЦНС (кокаин, амфетамин и др.), галлюциногены (LSD и др.), каннабис (марихуана) вызывают только психическую зависимость Б) физическая (физиологическая) – состояние, характеризующееся развитием абстиненции при прекращении приёма ЛС или после введения его антагонистов. Характеризуется развитием толерантности. Развивается к опиоидам, барбитуратам и другим депрессантам ЦНС. Препараты, вызывающие только психическую зависимость, отменяют сразу, а физическую – постепенно. При назначении лекарств должен учитываться риск возможного развития токсикомании или наркомании. Лекарственная устойчивость Снижение эффектов лекарства при неоднократном (повторном) введении называют привыканием или толерантностью. Существует также врождённая (видовая) толерантность некоторых видов животных к токсическому действию определённых ядов, обусловленная их особенностями метаболизма. Важной причиной толерантности является отсутствие точек приложения для того или иного лекарства (рецепторов, биохимических процессов и т.д.). 54 Причины привыкания: - изменения фармакокинетики лекарства: - снижение всасывания лекарств или повышение его метаболизма вследствие индукции микросомальных ферментов; - изменения фармакодинамики лекарства: - увеличение или уменьшение количества рецепторов; - десентизация. При десентизации количество рецепторов не меняется. Десентизация может объясняться нечувствительностью рецепторов, их блокированием, образованием вторичного клеточного медиатора и тахифилаксией; - опухолевые клетки или микроорганизмы могут вырабатывать толерантность к химиотерапевтическим средствам в результате генетических изменений (мутаций) микробов и опухолевых клеток. Нередко встречается во врачебной практике, хотя иногда бывает трудно провести границу между устойчивостью и сниженной чувствительностью к препарату. Лекарственную устойчивость следует считать побочным действием лишь в том случае, когда отсутствие эффекта от ЛС не преодолевается увеличением дозы либо эффект проявляется лишь в дозе, вызывающей нежелательное и опасное побочное действие. В большинстве случает речь идет не об устойчивости, а о снижении индивидуальной чувствительности. Тахифилаксия, или быстрое привыкание, – это разновидность толерантности к лекарству, которое развивается при приёме лекарства через небольшие интервалы времени. Она выражается в быстром снижении лечебного эффекта при повторном введении лекарств. Например, эфедрин при закапывании в нос при рините перестает действовать, если его применить несколько раз подряд в течение часа. Тахифилаксия, например, развивается при применении непрямых адреномиметиков (эфедрин, амфетамин и др.). Эти вещества усиливают выделение медиатора из везикул пресинаптических нервных окончаний. В этом случае тахифилаксия вызывается временным истощением запаса медиатора. Парамедикаментозные побочные действия Этим термином обозначают проявления, не связанные с действием самого лекарственного средства. Они могут быть обусловлены свойствами наполнителя препарата, психогенными факторами (после знакомства с аннотацией препарата). Особенно часто парамедикаментозные побочные действия возникают после замены препарата известной фирмы на идентичный, выпускаемый в другой стране. Нарушение иммунитета - суперинфекции (напр., кандидомикоз при лечении антибиотиками широкого спектра); - канцерогенное действие: некоторые лекарства (цитостатики и др.) вызывают рост злокачественных опухолей. Отрицательное действие на плод Тератогенность. Эмбриотоксичность. Тератогенное действие может быть в первый триместр беременности, 55 т.е. во время органогенеза. В этот период некоторые лекарства могут вызвать уродства, пороки развития или гибель плода. Этот эффект может наблюдаться даже при использовании женщиной лекарств в терапевтических дозах. Эмбриотоксичность наблюдается во втором и третьем триместре беременности при использовании лекарств беременной женщиной в большой (токсической) дозе. При этом может развиться гибель или нарушение обмена веществ плода (эмбриона) с задержкой его развития. Основной принцип лекарственной терапии беременных: доказанная эффективность и доказанная безопасность лекарственных средств для плода. Существуют проблемы с доказательной базой об безопасности ЛС для плода: проведение контролируемых клинических исследований ЛС затруднительно по этическим соображениям; нет адекватных, строго контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности ЛС; проводимые исследования краткосрочные. В республике Беларусь не разработаны категории риска лекарственных средств для плода, поэтому на практике используется Американская классификация категорий риска лекарственных средств для плода (FDA): A – абсолютно безвредны для плода; B – отсутствуют доказательства риска для плода; C – риск для плода не может быть исключен; D – имеются убедительные доказательства вреда для плода; X – категорически противопоказаны при беременности. С целью уменьшения риска развития побочного действия, следует учитывать: 1. Фармакологические эффекты лекарственного средства. 2. Возраст пациента. У лиц пожилого возраста дозу уменьшают на 3050%, детям дозу устанавливают исходя из веса, возраста. 3. Функциональное состояние органов и систем, участвующих в биотрансформапии ЛС. 4. Функциональное состояние органов выделения. У пациентов с выраженной XПН выведение ЛС и их метаболитов снижено, их связь с белками плазмы крови нарушена, что приводит к повышению концентрации активных веществ в плазме крови и вероятности развития побочных действий. 5. Наличие сопутствующих заболеваний. Назначение, например, НПВС может стать причиной обострения гастрита, гастродуоденита, язвенной болезни. 6. Образ жизни (при интенсивной физической нагрузке скорость выведения ЛС повышена), характер питания (у вегетарианцев скорость биотрансформации ЛС снижена), вредные привычки (курение способствует ускорению метаболизма некоторых ЛС). В Республике Беларусь существуют документы, регламентирующие порядок организации контроля за побочными действиями лекарственных средств: Закон Республики Беларусь № 161-3 от 20.06.2006 «О лекарственных средствах», Приказ МЗ РБ № 254 от 13.08.1999 «Об утверждении правил 56 проведения клинических испытаний лекарственных средств», Постановление МЗ РБ №52 от 20.03.2008 «Об утверждении инструкции о порядке представления информации о выявленных побочных реакциях на лекарственные средства и контроля за побочными реакциями на лекарственные средства», Постановление Министерства здравоохранения Республики Беларусь №50 от 07.05.2009 «О некоторых вопросах проведения клинических испытаний лекарственных средств», утвердившие кодекс установившейся практики «Надлежащая клиническая практика». ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ Лекарственные поражения печени. Среди побочных эффектов фармакотерапии лекарственные поражения печени составляют небольшую долю, но отличаются большой вероятностью неблагоприятных исходов. Механизмы лекарственного повреждения гепатоцитов различны, однако, в большинстве случаев это острые поражения с цитолизом и (или) холестазом. В то же время существует большая группа хронических форм поражения печени лекарственного происхождения, и среди них – цирроз. В этих случаях цирроз является результатом жировой дистрофии и хронического гепатита, который могут вызвать метилдопа, нитрофураны, тетрациклины, амиодарон, вальпроат и многие другие лекарства. Количество препаратов, вызывающих поражение печени, насчитывало в 1992 г. более восьмисот наименований. Лекарственные поражения почек. Почки в связи с большой ролью в выведении лекарственных средств из организма также подвержены их побочным действиям. В интерстиции и лимфатических пространствах почек концентрация многих лекарств превышает их содержание в плазме крови. Интенсивное кровообращение и участие почек в биотрансформации лекарств также создают условия для продолжительного контакта лекарственных средств и их метаболитов с тканями почек. Нередко причиной поражения почек может быть иммунная реакция, приводящая к денатурации белковых структур базальной мембраны. Некоторые лекарства (аминогликозиды, цефалоспорины, цитостатики) являются активными ингибиторами сложных ферментных систем в почках, способные вызвать тяжелые расстройства их функций. В ряде случаев имеет место отложение лекарственных веществ и их метаболитов в структурах нефрона – базальной мембране, мезангии, интерстиции, вокруг сосудов. Отложения лекарств в лоханках могут привести к лекарственной нефропатии, что наиболее часто бывает на фоне лечения сульфаниламидами, препаратами золота, нестероидными противовоспалительными препаратами. Клинические проявления большинства лекарственных нефропатий аналогичны таковым при заболеваниях почек. Это может быть гломерулонефрит, острый интерстициальный нефрит, уратная кристаллурия, калькулезный пиелонефрит (при длительном применении препаратов, содержащих кальций). Лекарственные поражения легких. Хотя и считается, что дыхатель57 ная система устойчива к неблагоприятным действиям лекарств, поражения легких все же встречаются. Выделяют несколько вариантов лекарственных поражений легких: БА, альвеолит, легочная эозинофилия, респираторный дистресс-синдром. Бронхоспазм – одна из наиболее распространенных аллергических реакций на лекарства. Бронхоспастическое действие оказывают бетаадреноблокаторы, холиномиметики, симпатолитики. Причиной альвеолита могут быть как повышенная чувствительность к лекарственным веществам, так и их токсическое действие на легочную ткань. ЛС, оказывающие цитотоксическое действие (метотрексат, азатиоприн, блеомицин), чаще вызывают фиброзирующий альвеолит. Патогенетически он не отличается от идиопатического фиброзирующего альвеолита. В основе патогенеза фосфолипидоза легких, вызываемого амиодароном, их способность амиодарона связывать липиды лизосом альвеолярных макрофагов, что нарушает катаболизм их фосфолипидов, которые затем откладываются в альвеолах. На этом фоне может развиться фиброз легких. Эозинофильные инфильтраты в легких могут образоваться при приеме антибиотиков, сульфаниламидов и др. Крайне редким поражением легких является респираторный дистресс-синдром, который могут вызвать ацетилсалициловая кислота, нитрофураны. Лекарственные поражения сердечно-сосудистой системы. Многие лекарства оказывают побочное действие на сердечно-сосудистую систему, вызывая нарушения ритма или (и) проводимости, нарушение сократимости миокарда, повышение или снижение артериального давления. Неблагоприятные побочные реакции особенно бывают выражены при наличии сердечнососудистых заболеваний и комбинации лекарственных средств. Некоторые лекарства (как, например, алкалоид спорыньи эрготамин) могут вызывать фиброзное утолщение створок клапанов сердца. Лекарственные поражения сосудов часто проявляются флебитами, васкулитами, флебосклерозом как следствие гиперреактивности соединительной ткани на вводимый препарат. Лекарственные поражения кожи. Поражения кожи могут развиться как при прямом внешнем контакте с лекарственным веществом, так и при системном применении лекарств. Проявляются они в виде высыпаний различного характера: эритематозного, везикулезного, буллезного, пустулезного, в виде крапивницы, пурпуры, узловатой эритемы. Большинство из них имеет аллергический генез, возникает на 8-10-й день лечения и в последующем бесследно исчезает. Пустулезные высыпания представляют собой следствие инфицирования фолликулов потовых желез. Везикулезные высыпания при значительном распространении проявляются эритродермией. Распространенные буллезные высыпания могут привести к расстройствам гемодинамики и гипотонии. Тяжелая форма мультиформной экссудативной эритемы (синдром СтивенсаДжонсона) приводит к летальному исходу у трети больных. Лекарственные поражения соединительной, костной и мышечной 58 тканей. Атрофические изменения соединительной ткани происходят под влиянием глюкокортикостероидов вследствие угнетения активности фибробластов, уменьшения синтеза соединительнотканных волокон и основного вещества соединительной ткани. При этом на туловище образуются стрии, ухудшается заживление ран. Напротив, в результате пролиферации соединительной ткани в различных органах и частях тела – средостении, легких, эндо- и перикарде – может развиваться фиброз. Развитие фиброза описано при лечении ганглиоблокаторами, -адреноблокаторами. Лекарственная системная красная волчанка может быть спровоцирована новокаинамидом, хлорпромазином, D-пенициламином, метилдопой, противосудорожными средствами. При отмене препаратов возможно обратное развитие симптомов, по крайней мере, частичное. Побочным действием многих лекарственных средств являются артралгии и артриты, в основе которых лежат аллергические реакции. Лекарственные поражения костей наблюдаются чаще всего в виде остеопороза, остеомаляции и рахита. Остеопороз развивается при длительном лечении глюкокортикостероидами, редко – гепарином. Остеомаляция и рахит – это результат уменьшения минерализации костей вследствие недостатка витамина D. Распад витамина D могут вызывать фенобарбитал, фенитоин. Глюкокортикостероиды тормозят всасывание витамина D. Неблагоприятной побочной реакцией, возникающей вследствие приема многих лекарственных средств, является мышечная слабость. Мышечная слабость может быть обусловлена миопатией, в основе которой лежит повреждение миоцитов, или миастенией – нарушением передачи возбуждения в нервно-мышечных синапсах. В терапевтической практике миастению можно ожидать при лечении аминогликозидами, тетрациклинами, макролидами, хлорохином, хинидином, -адреноблокаторами. Поражение самих мышечных клеток может быть результатом рабдомиолиза, некротизирующей миопатии, атрофии мышечных волокон. Выделяют еще вакуолизирующую, или гипокалиемическую форму миопатии, которая может развиться вследствие интенсивной терапии мочегонными или слабительными. Рабдомиолиз – это крайне редкое, но часто смертельное осложнение лекарственной терапии цитостатиками, статинами. Характеризуется рабдомиолиз набуханием крупных проксимальных мышц с переходом в вялый паралич, развитием фиброза, уплотнения с контрактурой. Некротизирующая миопатия может рассматриваться как легкая форма рабдомиолиза, вызываемая теми же лекарствами. Помимо этого, некротизирующая миопатия может быть спровоцирована винкристином, клофибратом, бета-адреноблокаторами. Лекарственный полимиозит является обычно одним из проявлений лекарственной красной волчанки. К поражениям, затрагивающим соединительную ткань, мышцы, кожу и кости, относится альгодистрофия – трофические изменения костей, мышц, суставов и кожи, сопровождающиеся выраженной болезненностью. Клинически альгодистрофия может проявляться плече-лопаточным синдромом вследствие фиброзирования тканей капсул верхних конечностей. Это ослож59 нение может иногда наблюдаться при лечении фенобарбиталом. Лекарственные поражения гемопоэза. Изменения со стороны крови относятся к числу наиболее распространенных неблагоприятных побочных реакций. Их развитие описано при применении более тысячи препаратов. Наибольшее клиническое значение имеют тромбоцитопения, гранулоцитопения, апластическая и гемолитическая анемии. Тромбоцитопения чаще всего вызывается цитостатиками, препаратами золота, пенициллинами, цефалоспоринами, тетрациклинами, фуросемидом, хинидином. Ее развитие является следствием токсического угнетения мегакариоцитов в костном мозге. Гранулоцитопения – редкое, но очень опасное осложнение медикаментозного лечения, иногда приводящее к агранулоцитозу, летальность от которого достигает 50%. Гранулоцитопению часто вызывают анальгин, фенацетин, реже фенилбутазон, индометацин и другие нестероидные противовоспалительные средства. К наиболее опасным средствам, вызывающим апластическую анемию, относятся хлорамфеникол, сульфаниламидные препараты, препараты золота, бутадион. Как правило, апластическая анемия является реакцией идиосинкразии. Гемолитическая анемия развивается в результате образования в процессе фармакотерапии антител, реагирующих с антигенами эритроцитов. Индукцию образования эритроцитарных антител могут вызвать пенициллины, цефалоспорины, инсулин, леводопа, хинидин. Гемолитическая анемия может развиться также при дефиците в эритроцитах фермента глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы. В этих случаях эритроциты не защищены от действия оксидантов. В результате при лечении препаратами, обладающими свойствами оксидантов, развивается идиосинкразия и как следствие – гемолитическая анемия. Этот механизм возникновения гемолитической анемии наблюдается при лечении сульфаниламидами, нитрофуранами, хлорохином, примахином, фенацетином, ацетилсалициловой кислотой и другими жаропонижающими средствами, аскорбиновой кислотой. Избежать возникновения побочных эффектов при применении современных лекарственных средств невозможно. Тем не менее, неблагоприятные побочные реакции по возможности необходимо предупреждать, чему может содействовать соблюдение следующих рекомендаций: - никогда не применять лекарственные средства при отсутствии четких показаний к их назначению; применение лекарств у беременных женщин целесообразно только тогда, когда в назначаемых лекарствах имеется настоятельная необходимость; - назначая конкретное лекарство, следует уточнить, какие другие лекарства, включая и препараты для самолечения, травы, пищевые добавки, принимает пациент; это необходимо знать, так как возможно их взаимодействие, приводящее к нежелательным последствиям; - аллергические и идиосинкразические реакции являются частыми побочными реакциями на лекарственные средства, поэтому необходимо уточ60 - - 1. 2. 3. 4. нить у больных, были ли у них какие-либо подобные реакции в прошлом; следует обратить внимание на возраст больного, на наличие заболеваний печени и почек, поскольку при этих состояниях могут изменяться метаболизм и выведение лекарственных средств из организма, что, в свою очередь, ведет к необходимости подбора дозы препарата; необходимо также учитывать, что генетические факторы также могут быть ответственны за вариабельность биотрансформации лекарств; по возможности следует избегать одновременного назначения нескольких лекарственных средств; при необходимости число используемых препаратов ограничить до минимально необходимого (не более 3-х в амбулаторных условиях); следует четко инструктировать больных, особенно пожилого возраста, о том, как нужно принимать лекарства, и ориентировать их на четкое соблюдение инструкции по применению лекарственных средств; больного необходимо предупредить о возможности появления серьезных побочных реакций, о которых имеется информация в инструкциях по применению лекарственных средств; при назначении новых препаратов особое внимание больных нужно обращать на вероятные и неожиданные побочные реакции. Литература Вдовиченко В.П. Фармакология и фармакотерапия.// Минск, 2006. Хапалюк А.В. Общие вопросы клинической фармакологии и доказательной медицины.// Минск, 2003. Хапалюк А.В. Значение парадигмы доказательной медицины в практике врача XXI века.// Рецепт.- 2003.-№1. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. Диагностика и лечение пневмоний с позиций медицины доказательств.// Консилиум-Медикум.- 2002.Т.4.-№12. 61 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИИНФЕКЦИОННЫХ ХИМИОПРЕПАРАТОВ В настоящее время выделяют 6 групп возбудителей инфекций: прионы, вирусы, бактерии, грибы, паразитические простейшие, паразитические черви и антроподы. Последние, чаще всего представлены членистоногими эктопаразитами – чесоточными к лещами, вшами. Исходя из природы возбудителя выделяют общие группы лекарственных средств (ЛС), причем наиболее широко распространены антибактериальные ЛС и практически нет антиприоновых ЛС. Среди антибактериальных ЛС наиболее распространены и наиболее широко применяются антибиотики, поэтому в дальнейшем изложении термины «антибактериальное, или антимикробное, лекарственное средство» (АБЛС, или АМЛС) и «антибиотик» (АБ) будем считать синонимами. О них и пойдет речь ниже. Следует оговориться, что дословный перевод термина антибиотик, как «против жизни», неверен. Антибиотики – это ЛС, которые обладают биологическим антагонизмом к микроорганизмам. В этом, пожалуй, скрыто первое противоречие, касающееся этой группы лекарственных средств. Но не только оно присуще им. Если привести краткое резюме таких противоречий, то можно представить его так. Антибиотики – это: – самая многочисленная группа лекарственных средств. Известно несколько сотен различных оригинальных препаратов-антибиотиков, применяемых в медицинской практике; – самая дорогостоящая группа лекарственных средств. Свыше 50% финансовых затрат медицинского учреждения общего профиля на ЛС приходится на долю антибиотиков; – самая назначаемая группа лекарственных средств. Каждому врачу любой специальности более или менее часто приходилось в своей практике назначать или рекомендовать антибиотики; – самая применяемая группа лекарственных средств. Практически каждый человек по надобности и без за свою жизнь принимал тот или иной антибиотик; – самая безошибочная группа лекарственных средств. Профилактическое, «на всякий случай», назначение антибиотиков практически никогда не признавалось врачебной ошибкой; – самая ошибочная группа лекарственных средств. Больше всего ошибок при назначении лекарственных средств приходится на долю антибиотиков; – самая эффективная группа лекарственных средств. При назначении антибиотика в подобающем случае в подобающее время и в подобающей дозировке положительный эффект наблюдается в самое кратчайшее время; – самая неэффективная группа лекарственных средств. Среди всех лекарств чаще всего необоснованно назначаются антибиотики. Необоснованность их назначения приводит к неэффективности и бесполезности. 62 – самая безопасная группа лекарственных средств. Безопасность антибиотиков изначально обусловлена тем, что мишенью антибиотика является не клетка человека, а клетка микроорганизма. – самая опасная группа лекарственных средств. Важнейшим аллергеном и главной причиной различных форм лекарственной болезни называются антибиотики. Перечень этих противоречий можно продолжать до бесконечности. Следует отметить, что антибиотикотерапия – один из самых сложных разделов фармакотерапии, но знать ее принципы и основы – это необходимость для каждого врача. Все антибиотики (как и все антиинфекционные ЛС) обладают рядом уникальных, присущих только им, особенностей, которые принципиально сводятся к следующему. 1. В отличие от большинства других ЛС, мишень (рецептор) для действия антибиотика находится не в тканях человека, а клетке микроорганизма. Именно поэтому изначально антибиотики считаются одной из самых безопасных групп ЛС. 2. Фармакологическая активность АБ не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости (резистентности). Резистентность микроорганизма к действию антибиотика – явление неизбежное и предотвратить его практически невозможно. 3. Вытекает из второй особенности. Резистентные возбудители представляют опасность не только для пациента, у которого они были обнаружены, но и для других людей, разделенных временем и пространством. 4. Антибиотики обладают избирательностью действия, т.е. способностью проявлять свою фармакологическую активность только в отношении возбудителя(-ей) инфекции, причем не на всех, а на определенные роды и виды микроорганизмов. Напр., гентамицин действует на энтеробактерии, но не действует на стрептококки. При этом жизнеспособность клеток-хозяина, в котором обитают эти микроорганизмы, сохраняется. Избирательность действия антибиотиков отличает их от антисептиков и дезинфектантов. Антисептики действуют на микроорганизмы неизбирательно и применяются для уничтожения всей микрофлоры на поверхности живых тканей, так как из-за токсичности их нельзя применять системно (перорально, парентерально). К антисептикам относятся, например, этиловый спирт, гексахлорафен. Дезинфектанты предназначены для неизбирательного уничтожения всех микроорганизмов вне живого организма (предметы ухода, поверхности). На других особенностях антибиотиков остановимся позже. КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ Общепризнанной классификации АБ не существует. В настоящее время принято говорить о том или ином принципе классификации (делении) данной группы ЛС. Деление АБ на природные, полусинтетические и синтетические. Традиционно все АМЛС делят на природные (собственно антибиотики), например, пенициллин; полусинтетические (продукты химической модификации 63 природных молекул), например, амоксициллин; и синтетические (химиопрепараты), например, нитрофураны. В настоящее время такое деление потеряло актуальность, поскольку некоторые природные антибиотики получают путем синтеза (хлорамфеникол), а некоторые ЛС, которые традиционно называют антибиотиками, получают синтетическим путем и они de facto являются химиопрепаратами, например, фторхинолоны. Деление антибиотиков на группы и классы является наиболее распространенным. Всем известно традиционное деление антибиотиков на пенициллины, цефалоспорины, макролиды, аминогликозиды, гликопептиды, фторхинолоны и т.д. Такое деление имеет большое значение с точки зрения понимания общности механизмов действия, спектра активности, фармакокинетических особенностей, характера нежелательных реакций (НР) и т.д. Именно поэтому такое деление АБ наиболее часто используется в литературе и применяется на практике. Однако это же деление зачастую вводит практикующего врача в заблуждение, что, мол, препараты одной и той же группы обладают одинаковой фармакокинетикой и одинаковой антимикробной активностью. Это отнюдь не так. Например, два аминопенициллина (ампициллин и амоксициллин) настолько отличаются по своей биодоступности (40% и 80-90% соответственно), что оральное применение ампициллина для лечения, скажем, заболеваний верхних дыхательных путей из-за его низкой биодоступности лишено смысла. Следовательно, неверно рассматривать все препараты, входящие в одну группу (класс, поколение), как взаимозаменяемые. Так, среди цефалоспоринов (ЦС) III поколения клинически значимой активностью в отношении синегнойной палочки обладают только цефтазидим и цефоперазон. Поэтому даже при получении данных in vitro о чувствительности этого микроорганизма к цефотаксиму или цефтриаксону (двум другим представителям этого поколения ЦС), их не следует применять для лечения синегнойной инфекции, так как результаты клинических испытаний свидетельствуют о высокой частоте неэффективности этих АБ. Таких примеров можно привести большое множество. Деление антибиотиков на поколения подразумевает разделение АБ внутри группы, как правило, по срокам их появления на фармацевтическом рынке или применения на практике. Как правило, АБ следующего поколения имеют улучшенные фармакокинетические свойства, более широкий спектр действия или «сдвиг» спектра действия в ту или иную сторону и т.д. Например, ЦС III поколения отличаются от ЦС I-II поколений более выраженным действием на грамотрицательную (Гр-) флору, «поздние» фторхинолоны имеют «сдвиг» спектра действия в сторону грамположительных (Гр+) микроорганизмов по сравнению с «ранними» и т.д. Однако это не означает, что предыдущие поколения АБ абсолютно утрачивают свое значение. К примеру, цефтазидим – представитель ЦС III поколения – не является препаратом выбора для начальной эмпирической антибактериальной терапии (АБТ) внебольничной пневмонии, в то время как цефуроксим (ЦС II поколения) таковым является. Иначе говоря, практически любой антибиотик, как и любое 64 другое ЛС, занимает свою нишу в каждой определенной клинической ситуации. Деление антибиотиков по химической структуре также достаточно широко применяется как на практике, так и в специальной литературе. С одной стороны, такое деление призвано объединить несколько групп АБ по общности той или иной структурной единицы молекулы. Например, βлактамные антибиотики объединяют в себе пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы. Это значит, что основой структуры этих антибиотиков является β-лактамное кольцо и его разрушение ведет к утрате фармакологической активности ЛС. Разрушаться такое кольцо может под действием различного рода ферментов-β-лактамаз микроорганизмов. Но и внутри этой группы имеются огромные различия, которые предопределяют различия фармакологических свойств АБ-β-лактамов. Самый простой пример – это аминопенициллины, которые имеют более широкий спектр действия и большую устойчивость к β-лактамазам микроорганизмов по сравнению с природными пенициллинами благодаря присоединению к основной структуре последних аминогруппы. Более интересным выглядит пример с ЦС IV поколения – цефепимом, отличающегося от других цефалоспоринов особенностью молекулы. Отличие заключается в том, что в его молекуле имеется одновременно отрицательный и положительный заряд (молекула, имеющая одновременно отрицательный и положительный заряд, называется цвиттерионом). Эта биполярная структура характерна для всех ЦС IV поколения. Цефемовое ядро цефепима АБ несет отрицательный заряд. Четвертичный азот, присоединенной к ядру циклопентапиридиновой группы, несет положительный заряд. Эта особенность химической структуры ЦС IV поколения придает им ряд свойств (Laws A., Page M., 1996; Яковлев В.П., Яковлев С.В., 1997): хорошая растворимость в воде, быстрое проникновение через наружную мембрану бактерии, обеспечение повышения активности в отношении синегнойной палочки (Р.aeruginosa), повышение активности в отношении энтеробактерий (Enterobacteriaceae), устойчивость к β-лактамазам и т.д. С другой стороны, деление антибиотиков по химической структуре призвано разбить одну группу антибиотиков на несколько, также имеющих отличия друг от друга. Наиболее яркий пример – это группа макролидов. Основой структуры этой группы АБ является лактонное кольцо, которое в своем составе может содержать 14, 15 или 16 атомов углерода. Соответственно с этим выделяют 14-, 15- и 16-тичленные макролиды. Во многом такое строение предопределяет некоторые различия в клинической фармакологии макролидов. Например, 16-членный спирамицин лучше и прочнее связывается с 50s-субъединицей рибосомы микроорганизма, нарушая синтез белка микроба, останавливая его рост и размножение, чем 14-тичленный кларитромицин. Вместе с тем, кларитромицин по действию на хламидии и микоплазмы превосходит спирамицин и другие макролиды (Лукьянов С.В., 2004). Как видим из приведенных примеров, фармакологические свойства АБ во многом, но не всецело, зависят от их химической структуры. Деление антибиотиков по спектру действия очень распространено в 65 практической медицине. Понятие о широте спектра действия тесно связано с избирательностью. Как было сказано выше, АБ способны проявлять свою фармакологическую активность только в отношении возбудителя(-ей) инфекции, причем не на всех, а на определенные роды и виды микроорганизмов. Чем большее количество микроорганизмов может быть подвержено влиянию АБ, тем он считается более широкого спектра действия. Однако с позиций сегодняшнего дня деление всех АБ на антибиотики широкого и узкого спектра действия представляется условным и подвергается серьезной критике, в первую очередь, из-за отсутствия критериев для такой градации. Спорным является представление о том, что АБ широкого спектра активности более «надежны», более «сильны», а применение антибиотиков с узким спектром в меньшей степени способствует развитию резистентности и т.д. При этом не учитывается приобретенная резистентность, вследствие чего, например, тетрациклины, которые в первые годы применения были активны в отношении большинства клинически значимых микроорганизмов, в настоящее время потеряли значительную часть своего спектра активности именно из-за развития приобретенной резистентности у пневмококков, стафилококков, гонококков, энтеробактерий. ЦС III поколения обычно рассматриваются как препараты с широким спектром активности, однако они не действуют на метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA), многие анаэробы, энтерококки, листерии, атипичные возбудители (хламидии, микоплазмы) и др. Более целесообразно рассматривать АМП с точки зрения клинической эффективности при инфекции определенной органной локализации, т.к. клинические доказательства эффективности, полученные в хорошо контролируемых клинических испытаниях, имеют, несомненно, более важное значение, чем условный ярлык типа «антибиотик широкого» или «узкого» спектра действия (активности). В настоящее время, как бы в продолжение такого деления антибиотиков, применяется их деление по действию на тот или иной вид возбудителя, например, антисинегнойные (цефтазидим, цефоперазон и др.), антистафилликокковые (оксациллин, линкомицин, линезолид и др.), действующие на атипичную флору (макролиды, тетрациклины, новые фторхинолоны) и т.д. Таким образом, деление АБ по перечисленным критериям не всегда и не в полной мере позволяет судить об их фармакокинетике и фармакодинамике, а лишь причислить их к тому или иному классу по «природности», химической структуре, поколению, широте спектра действия и т.д. Другие принципы деления антибиотиков будут рассмотрены ниже. ФАРМАКОДИНАМИКА АНТИБИОТИКОВ Фармакодинамические свойства любого антибиотика включают в себя три аспекта: 1. Собственно механизм антимикробного действия. 2. Спектр тех микроорганизмов, где этот механизм реализуется (спектр действия, или активности). 3. Особые свойства (присущи не всем антибиотикам). 66 МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНТИБИОТИКОВ Принцип действия антибиотиков – биологический антагонизм и механизм их действия основан на нарушении метаболизма микроорганизмов. Выделяют следующие механизмы действия: ингибиция синтеза микробной стенки (пенициллины, цефалоспорины). Поскольку в человеческом организме нет стенки (не путать с мембраной), эти антибиотики в целом наименее токсичны. Механизмы действия других антибиотиков основаны на воздействии на такие структуры микробов, которые есть и у человека, поэтому такие антибиотики в той или иной степени токсичны для человеческого организма; ингибиция синтеза белка (протеосинтеза на рибосомах). Этим механизмом обладают большинство антибиотиков (макролиды, аминогликозиды, тетрациклины и др); ингибиция репликацин нуклеиновых кислот (рифампицин, фторхинолоны). Эти антибиотики подавляют активность фермента ДНК-гираза и ДНК не укладывается в спираль; подавление функций цитоплазматической мембраны (у микроорганизмов она находится под микробной стенкой) Этим действием обладают полимиксины, грамицидин, аминогликозиды. Есть антибиотики, обладающие двойным механизмом действия. Например, аминогликозиды ингибируют синтез белка и подавляют функцию цитоплазматической мембраны. По типу действия антибиотики делят на бактерицидные и бактериостатические. Если АБ вызывает гибель инфекционного агента, то говорят о бактерицидном действии. В том случае, если АБ не вызывает гибель, а только приостанавливает размножение микроорганизма (МО), то говорят о бактериостатическом действии. Следует оговориться с терминами, имеющими отношение к бактериостатичности и к бактерицидности АБ. Выделяют минимальную подавляющую (бактерицидную) концентрацию (МПК, или МБК) – это такая концентрация АБ в биологической жидкости, которая вызывает гибель не менее 99,9% микробов за 24 часа и минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) – это такая концентрация АБ в биологической жидкости, которая вызывает остановку роста и размножения микробов. Следует учитывать, что одни и те же АБ могут обладать «цидным» и «статическим» действием. Это определяется видом микроорганизма, концентрацией АБ и длительностью экспозиции. Так, ванкомицин в отношении стрептококков и энтерококков оказывает статическое действие, а в отношении стафилококков – цидное действие. Макролиды обычно действуют бактериостатически, однако в высоких концентрациях (в 2-4 раза превышающие МПК) они оказывают бактерицидный эффект на S.pyogenes, S.pneumoniae. Выделение бактерицидных и бактериостатических АБ имеет большое практическое значение при лечении тяжелых инфекций, особенно у пациентов с нарушениями иммунитета. Это связано с тем, что при нормальном иммунитете приостановление размножения микроорганизмов оказывается 67 вполне достаточным, чтобы элиминацию патогенных микроорганизмов завершила иммунная система. Бактерицидные препараты являются препаратами выбора при тяжелых инфекциях или у пациентов с нарушениями иммунитета: бактериальный эндокардит, остеомиелит, менингит, тяжелые инфекции головы и шеи (эндофтальмит, ангина Людвига), нейтропеническая лихорадка и др. Бактерицидные и бактериостатические препараты. До настоящего времени в клинической среде обсуждается проблема преимуществ и недостатков применения для лечения инфекций АБ, обладающих бактерицидным и бактериостатическим действием. Первая публикация, разделившая антибиотики на бактерицидные и бактериостатические, была сделана в 70-е годы. Имелось в виду, что бактерицидные АБ убивают бактерии, а бактериостатические – только ингибируют их рост. Это простое разделение препаратов по их активности было очень привлекательным для клиницистов, так как интуитивно приводило к заключению о том, что бактерицидная активность имеет существенные преимущества. Однако, несмотря на 30-летнюю историю обсуждения этой проблемы, до настоящего времени нет согласованного мнения по поводу клинической значимости этих различий. К группе АБ с бактериостатическим эффектом относят макролиды, тетрациклины, сульфаниламиды. Антимикробные препараты считаются бактериостатическими в том случае, если отношение минимальной бактерицидной концентрации (МБК) и минимальной ингибирующей концентрации в отношении определенного микроорганизма равно или выше 16. Если это отношение меньше или равно 4, препарат считается бактерицидным. Согласно общепринятым стандартам лабораторной диагностики (NCCLS) препарат считается бактерицидным в том случае, если он снижает количество колониеобразующих единиц в миллилитре более чем на 3 десятичных логарифма (99,9%) после 18–24-часовой инкубации в жидкой питательной среде. Для того чтобы быть уверенным в точности оценки киллинга, соответствующего 99,9%, количество микробов для проведения исследования МБК должно составлять не менее 5х105 КОЕ/мл. К группе бактерицидных АБ относят бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, ванкомицин, фторхинолоны. Традиционно определение бактерицидной активности основано на исследовании in vitro, когда активность препарата должна быть достаточной для подавления роста 99,9% микроорганизмов. Обычно применяется стандартная лабораторная методика (in vitro) – метод определения чувствительности к антибиотикам с помощью последовательных разведений антибиотика в питательной среде (бульон) с определением МПК и МБК. Если МБК превышает МПК в 32 раза или более, микроб определяется как толерантный. Изучение кривой зависимости гибели микробов от времени является другим методом определения киллинга бактерий. В этих исследованиях измерение микробного киллинга оценивали в зависимости от времени и концентрации. Имеется сомнение в возможности проведения этого теста в обычной лаборатории, так как он является достаточно сложным, дорогим и не 68 имеет однозначной интерпретации результатов. Данный метод (исследование кривой бактериального киллинга) позволяет изучить взаимодействие препаратов, оценить синергичное действие пенициллина и аминогликозидов в лечении эндокардита, вызванного энтерококками. Исследование бактерицидности сыворотки, или тест Schlichter, который является модификацией метода разведения бульона, применяется более 40 лет для определения бактерицидной активности. Особенностью этого метода является то, что сыворотка, полученная из области инфекции (точно так же, как суставная жидкость или ликвор), может быть использована для определения бактерицидной активности, однако это тест используется очень редко из-за сложности стандартизации и интерпретации результатов. Основными проблемами методов определения бактерицидной активности является то, что их в настоящее время редко используют, вероятно, из-за того, что нет уверенности в том, что любые методы in vitro способны адекватно отражать кинетику процессов и взаимодействие множества переменных, характерных для процессов, протекающих in vivo. Возможно, наибольшее смущение вызывает отсутствие прямой корреляции между результатами исследования in vitro и in vivo. Недостаточно доказательств того, что величина МБК имеет какое-то значение в плане результатов лечения конкретного пациента от какой-то конкретной инфекции. Спектр действия (активности) антибиотиков и их дополнительные свойства – аспекты, относящиеся к фармакодинамике АБ, – будут рассмотрены ниже, применительно к каждой группе АБ. ФАРМАКОКИНЕТИКА АНТИБИОТИКОВ Особенности фармакокинетики антибиотиков. Из фармакокинетических характеристик наиболее важными при выборе АБ являются способность проникать в очаг инфекции и создавать в нем концентрации, достаточные для «цидного» или «статического» действия. Поэтому микробиологическая активность антибиотика in vitro является только первой предпосылкой для обеспечения клинической и микробиологической эффективности. Нередко в аннотациях к антибиотику указывается большой спектр микроорганизмов, к которым показана активность in vitro, однако реальное значение имеют только возбудители тех инфекций, эффективность терапии которых доказана клинически и микрообиологически. Для антибиотиков, которые принимаются внутрь, важнейшее значение имеет такой фармакокинетический параметр как биодоступность (способность попадать в системный кровоток). Биодоступность не является неизменным параметром и при создании современных лекарственных форм ее удается существенно повысить. Например, если амоксициллин в таблетках или капсулах имеет биодоступность около 75-80%, то у специальной растворимой формы (Флемоксин солютаб) она превышает 90%. Период полувыведения определяет кратность введения или приема АБ. На него оказывает влияние состояние органов, через которые происходит выведение (экскреция) АБ. Учитывая, что большинство АБ выводится почками, необходимо у всех пациентов, получающих АБ в стационарах, особенно ОРИТ, определять креатинин сыворотки крови и рассчитывать клубочко69 вую фильтрацию. В последние годы произошло важное понимание тесного взаимоотношения между концентрацией антибиотика в организме или в искусственной модели (фармакокинетикой) и его антимикробной активностью (фармакодинамикой). Исходя из этого, все антибиотики делятся на две группы антибиотиков. 1. Антибиотики с концентрационнозависимой антимикробной активностью. Для этой группы антибиотиков, примером которых являются аминогликозиды и фторхинолоны, степень гибели бактерий коррелирует с концентрацией антибиотика в биологической среде, например, в сыворотке крови. Поэтому целью режима дозирования является достижение максимально переносимой концентрации препарата. Например, в настоящее время более эффективным и более безопасным способом введения амногликозидов является однократное введение всей суточной дозы, что приводит к достаточно кратковременной, но очень высокой концентрации, превышающей МПК в 10-20 раз, приводящей к гибели чувствительных микроорганизмов. При этом период полувыведения АБ решающего значения не имеет. 2. Антибиотики с времязависимой антимикробной активностью. Для этой группы антибиотиков наиболее важным условием реализации их антимикробной активности является поддержание концентрации на относительно невысоком уровне (в 3-4 раза выше МПК), причем достаточно, чтобы такая концентрация сохранялась в течение 40-60% временного интервала между дозами. Было показано, что повышение концентрации АБ (выше 5 МПК) и/или увеличение его экспозиции (до 80-100% временного интервала между дозами) не приводят к повышению эффективности терапии. К АБ с времязависимым типом действия относятся пенициллины, ЦС и др. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ Антибиотикам, как и другим ЛС, присущи нежелательные (побочные) реакции (НР) организма на их введение. Подробнее они будут рассмотрены применительно к каждой группе антибиотиков. Однако у этих ЛС есть особенности таких реакций, присущие только антибиотикам. Особенности нежелательных лекарственных реакций Основной особенностью антибиотиков является действие на нормальную микрофлору человека. Особенно страдает микрофлора полости рта, кишечника. В большинстве случаев при применении антибиотиков изменения количественного и качественного состава микрофлоры клинически не проявляются и не требуют коррекции. Но в некоторых случаях может развиваться антибиотикоассоциированная диарея, оральный или вагинальный кандидоз. В этих случаях требуется соответствующая терапия, которая должна основываться, прежде всего, на клинической картине. Из лабораторных показателей при антибиотикоассоциированной диарее оправдали себя только тесты на выявление C.difficile или ее токсинов. Говоря о НР антибиотиков, следует подчеркнуть, что широко распространенное мнение о способности этих препаратов угнетать иммунитет является серьезным заблуждением. Все ЛС, способные вызвать иммуносупрес70 сию у человека, отсеиваются еще на стадии доклинических исследований, если целью применения этих ЛС не является именно достижение иммуносупрессии. Более того, ряд АБ способны влиять на определенные звенья воспалительной (иммунной) реакции. Это касается, в первую очередь, макролидов. Показана терапевтическая эффективность макролидов при воспалительных заболеваниях неинфекционной природы (ревматоидный артрит, бронхиальная астма и др.). При этом эффективность их объясняется коррекцией (снижением) "чрезмерных" воспалительных реакций, обусловленных полиморфноядерными нейтрофилами и моноцитами, поскольку макролиды обнаруживаются в высоких концентрациях в этих клетках и способны снижать их активность (Labro M.T., 1998). Не обладающий прямым действием на опухоли макролид кларитромицин в последние годы обратил на себя внимание как противоопухолевый препарат. Его механизм действия реализуется, повидимому, на уровне изменения активности интерлейкинов (Labro M.T., 1998; Mikasa K. Sawaki M., Kita E. et al., 1998). Описанные явления имеют отношения к дополнительным аспектам фармакодинамики АБ, в частности, макролидов. Таким образом, антибиотиков в настоящее время насчитываются многие сотни, но ни один из них не отвечает требованиям, предъявляемым к медикаментам: максимальная эффективность при максимальной безопасности. Новые антибиотики следует сравнивать с другими препаратами той же группы по следующим критериям: спектр антимикробного действия, степень эффективности в пределах этого спектра, фармакокинетические свойства, эффективность при клинических исследованиях, переносимость, токсичность, побочные действия, стоимость и т.д. Если ни по одному из описанных параметров новое средство не имеет значительных преимуществ, следует использовать старые, более знакомые средства, т.к. риск неожиданных побочных эффектов существует для любого нового ЛС. Из всей вышеизложенной очень краткой характеристики АБ, их особенностей как ЛС, следует, что группа этих ЛС весьма неоднородна, порой противоречива и между АБ одной группы есть множество отличий. Одновременно между АБ есть определенные сходства, которые еще больше усиливаются внутри каждого класса, химической группы и т.д. Поэтому при их назначении следует учитывать особенности каждого из них, а также результаты клинического применения ЛС, полученные в контролируемых клинических испытаниях. ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ ГРУПП АНТИБИОТИКОВ Наиболее распространенной является классификация антибиотиков на группы по их химической принадлежности. Поэтому именно с этих позиций и будет рассмотрена характеристика основных групп антибиотиков. Перед изложением краткой характеристики основных групп антибиотиков, уместно напомнить о наиболее распространенных микроорганизмах и вызываемых ими инфекционных заболеваниях, а также антибактериальной терапии. 71 Таблица1 Микроорганизмы и вызываемые ими инфекционные заболевания МИКРООРГАНИЗМЫ Роды Staphylococcus Peptococcus* Streptococcus Enterococcus (Streptococcus) Peptostreptococcus* Neisseria Moraxella Veillonella* Escherichia Citrobacter Salmonella Shigella Klebsiella Enterobacter Serratia Proteus Providencia Morganella Yersinia Pseudomonas Burkholderia Stenotrophomonas Виды Заболевания Бактерии Грамположительные кокки: Семейство Micrococcaceae S. aureus Инфекции кожи и мягких тканей, пневмония, сепсис, эндокардит, инфекции костей и суставов S. epidermidis Остеомиелит, инфекции кожи и мягких тканей, сепсис (в том числе катетерный) S. saprophyticus Инфекции МП, сепсис P. niger, P. Varius Абсцессы, стоматит, легочные нагноения S. pyogenes (group A) Тонзиллит, фарингит, импетиго, рожа, скарлатина, целлюлит, раневая инфекция S. agalactiae (serogroup B) Перинатальная инфекция, менингит у новорожденных, артрит, эндометрит S. pneumoniae Пневмония, бронхит, отит, менингит S. viridans Эндокардит, гнойные процессы E. faecalis (group D) Инфекции МП и ЖП, эндокардит E. faecium (group D) P. anaerobius Гангрена, аспирационная пневмония, эмпиема, абсцессы Грамотрицательные кокки: Семейство Neisseriaceae N. gonorrhoeae Гонорея N. meningitidis Менингит M. catarrhalis Бронхит M. Lacunata Отит V. parvula Гангрена легкого Грамотрицательные палочки: Семейство Enterobacteriaceae E.coli Инфекции МП, брюшной полости, кишечника и НДП C.freundii Энтероколит, инфекции МП, брюшной полости, раневая инфекция S.typhi Брюшной тиф S.paratyphi A, B, C Паратиф S.enteritidis Энтероколит S.typhimurium Энтероколит, вторичный менингит S.dysenteriae, S.sonnei, S. Дизентерия flexneri, S.boydii K.pneumoniae, K.oxitoca Инфекции ДП, пиелонефрит, перитонит K.ozaenae Ринит, озена E.cloacae, E.aerogenes Инфекции МП, другие инфекции (госпитальные) S.marcescens Инфекции различной локализации (как правило, госпитальные) P. vulgaris (индол-"+") Инфекции МП, брюшной, полости, ЖП, инфекции P. mirabilis (индол-"-") других локализаций P.rettgeri Разные инфекции (кожа, ЛОР, почки, брюшная поP. Alcalifaciens лость), чаще вторичные M. morganii Разные инфекции (-- ""--), чаще вторичные Y. pestis Чума Y. pseudotuberculosis Псевдотуберкулез Y. enterocolitica Энтероколит (кишечный иерсиниоз) Грамотрицательные палочки: Семейство Pseudomonadaceae P. aeruginosa, P. fluorescens Инфекции различной локализации (обычно госпитальные) B. cepacia Госпитальные инфекции (чаще вторичные), легочные инфекции у больных муковисцидозом B. mallei Сап B. pseudomallei Мелиоидоз S. maltophilia Госпитальные инфекции (чаще вторичные) 72 Acinetobacter Chryseobacterium Vibrio Campylobacter Helicobacter Legionella Haemophilus Brucella Bordetella Francisella Pasteurella Gardnerella Bacteroides* Fusobacterium* Leptotrichia* Bacillus* Clostridium* Corynebacterium Listeria Nocardia Actinomyces* Mycobacterium Treponema Borrelia Leptospira Rickettsia Другие семейства (неферментирующие бактерии) A. baumanii, A. Calcoaceti- Госпитальные инфекции (чаще вторичные) cus, A. Lwoffi, A. haemoliticus С. Meningosepticum Сепсис и менингит в неонатологии Семейство Spirillaceae V.cholera Холера C.fetus, C.jejuni Энтероколит H.pylori Язва желудка и двенадцатиперстной кишки Семейство Legionellaceae L.pneumophila Пневмония, болезнь легионеров Семейство Brucellaceae H.influenzae, Инфекции дыхат.путей, менингит, эпиглоттит, целH.parainfluenzae люлит H.ducreyi Мягкий шанкр B.melitensis, B.abortus Бруцеллез B.pertussis Kоклюш F. tularensis Туляремия P. multocida Инфекция кожи после укусов животными, инфекции ДП G. vaginalis Вагинит Семейство Bacteroidaceae B. fragilis, B. oralis, B. vul- Абсцессы, инфекции брюшной полости, малого таза, gatus, B. melaninogenicus, желчных путей B. asaccharolyticus F. nucleatum, F. varium, Инфекции полости рта, костей и суставов F. freundii L.buccalis Инфекции полости рта Грамположительные палочки: Семейство Bacillaceae B.antracis Сибирская язва Грамположительные палочки: Семейство Clostridiaceae C.botulinum Ботулизм C.tetani Столбняк C.histolyticum, Газовая анаэробн раневая инфекция, пищевая токсиC.perfringens коинфекция C.septicum Газовая анаэробная раневая инфекция, сепсис C.difficile Псевдомембранозный колит Грамположительные палочки: Семейство Corynebacteriaceae C.diphtheriae Дифтерия, эндокардит C.jeikeium Эндокардит Грамположительные палочки: Семейство Listeriaceae L.monocytogenes Листериоз, менингит Актиномицеты: Семейство Actinomycetaceae N.asteroides Легочный нокардиоз A.israelii Актиномикоз Актиномицеты: Семейство Micobacteriaceae M.tuberculosis, M.bovis Туберкулез M.avium и другие атипич- Микобактериоз ные микобактерии M.leprae Лепра (проказа) Спирохеты: Семейство Spirochaetaceae T.pallidum Сифилис B.recurrentis Возвратный тиф B.burgdorferi Боррелиоз (Лайма) Спирохеты: Семейство Leptospiraceae L.interrogans Лептоспироз Риккетсии и хламидии : Семейство Rickettsiaceae R.prowazekii Эпидемический сыпной тиф(болезнь Брилла) R.conori Марсельская лихорадка R.orientalis Лихорадка цуцугамуши 73 R.rickettsii Лихорадка Скалистых гор R.typhi Эндемический сыпной тиф (крысиный риккетсиоз) C.burnetti Kу-лихорадка Риккетсии и хламидии : Семейство Chlamydiaceae C.trachomatis Трахома, уретрит, венерическая лимфогранулема C.psittaci Орнитоз (пневмония) C.pneumoniae Пневмония Микоплазмы: Семейство Mycoplasmataceae M.pneumoniae Пневмония M.hominis Сальпингит U.urealyticum Уретрит Coxiella Chlamydia Mycoplasma Ureaplasma Примечания: * - Анаэробные бактерии, МП – мочевые пути, ЖП – желчные пути, ВДП и НДП – нижние и верхние дыхательные пути Таблица 1а Антимикробные средства выбора при различных возбудителях заболеваний Микроорганизмы Acinetobacter Препараты 1-го ряда Ципрофлоксацин Препараты 2-го ряда Имипенем или меропенем Bacillus anthracis Пенициллин G или амоксициллин Ципрофлоксацин или офлоксацин Bacteroides fragilis Метронидазол Kлиндамицин Линкомицин Bordetella pertussis Kо-тримоксазол Borrelia recurrentis Эритромицин или другие макролиды Доксициклин Brucella spp. Доксициклин Эритромицин, рокситромицин Kо-тримоксазол (+ АГ) Burkholderia cepacia Меропенем Ципрофлоксацин Chlamydia и pneumoniae trachomatis Citrobacter freundii Макролиды Доксициклин Офлоксацин, ципрофлоксацин Пенициллин G + клиндамицин Ванкомицин внутрь Эритромицин Цефепим Clostridium tetanus и perfringens Clostridium difficile Corynobacterium diphtheriae Enterobacter spp. Enterococcus faecalis • Эндокардит или другая тяжелая инфекция • Неосложненная инфекция мочевыводящих путей Enterococcus faecium ЦС II-III Метронидазол Пенициллин G Ципрофлоксацин, офлоксацин Цефепим Ампициллин (пенициллин G) + гентамицин(стрептомицин) Ампициллин или амоксициллин Ванкомицин + гентамицин Тейкопланин + гентамицин Норфлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин Ванкомицин + гентамицин Тейкопланин + гентамицин 74 Альтернативные средства Офлоксацин, цефтазидим, АМП/СБ Доксициклин, эритромицин, тетрациклин, хлорамфеникол Цефокситин, цефметазол цефотетан, карбапенемы, АМО/KK, ПИП/ТК, ТИK/KK Амоксициллин Пенициллин G, амоксициллин Хлорамфеникол, офлоксацин, ципрофлоксацин Цефтазидим, цефоперазон, пиперациллин, ПИП/ТАЗ, ко- тримоксазол, хлорамфеникол Фторхинолоны Амикацин, ТИК/КК, имипенем, меропенем Цефазолин, имипенем, клиндамицин Ампициллин, амоксициллин, клиндамицин, рифампицин, тетрациклин Цефпиром, имипенем, меропенем ПИП/ТАЗ, ТИК/КК, ЦС III, амикацин Линезолид Нитрофураны, АМО/КК, левофлоксацин Линезолид Escherichia coli • Неосложненная инфекция очевыводящих путей • Рецидивирующая или системная инфекция АМО/КК Фторхинолоны ЦС II-IV Ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин Gardnerella vaginalis Метронидазол Тинидазол, орнидазол Haemophilus influenzae Жизнеопасная инфекция Среднетяжелая инфекция Klebsiella pneumoniae Цефтриаксон, цефотаксим АМО/KK, цефуроксим аксетил АМО/КК АМО/КК или цефуроксим Цефтриаксон, цефотаксим Ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин Фторхинолоны Эритромицин, кларитромицин(+ рифампицин) Kо-тримоксазол Legionella pneumophila Рифампицин Listeria monocytogenes Ампициллин Moraxella (Branhamella) catarrhallis Morganella morganii АМО/KK, цефуроксим аксетил ЦС III-IV ЦС III Цефепим Mycoplasma pneumoniae Neisseria gonorrhoeae Макролиды Доксициклин Цефтриаксон Цефотаксим Neisseria meningitidis Пенициллин G ЦС III Nocardia asteroides Pasteurella multocida Peptostreptococcus Ко-тримоксазол Пенициллины Пенициллин G Амикацин, имипенем Амикацин + ЦС III Клиндамицин Линкомицин Proteus mirabilis ЦС II-III АМО/КК Proteus vulgaris Фторхинолоны Цефепим Providencia Фторхинолоны Цефепим Pseudomonas aeruginosa Цефтазидим + амикацин Ципрофлоксацин (+ амикацин) Rickettsieae Salmonella spp. Тетрациклины Фторхинолоны Хлорамфеникол Цефотаксим, цефтриаксон 75 ЦС II-IV, аминогликозиды, нитрофураны, азтреонам, фосфомицин АГ, ко-тримоксазол, АМО/KK, азтреонам, имипенем, меропенем, ТИК/КК Kлиндамицин, линкомицин Фторхинолоны, карбапенемы, цефепим Фторхинолоны ТИК/КК, цефепим, амикацин, карбапенемы Kо-тримоксазол, доксициклин Эритромицин, хлорамфеникол, имипенем, тетрациклины Доксициклин, фторхинолоны, макролиды, котримоксазол Фторхинолоны, карбапенемы, ПИП/ТАЗ, ТИK/KK, амикацин Левофлоксацин, моксифлоксацин Фторхинолоны, АМО/КК, цефуроксим, спектиномицин, Хлорамфеникол, котримоксазол, фторхинолоны Миноциклин, ЦС II-III Имипенем Эритромицин, доксициклин, ЦС II-IV, метронидазол Фторхинолоны, цефепим, ПИП/ТАЗ, ТИК/КК, имипенем, меропенем ЦС III, имипенем, меропенем, амикацин, ТИК/КК ЦС III, имипенем, меропенем, амикацин, ТИК/КК Цефепим, цефоперазон, офлоксацин, имипенем, меропенем, азтреонам, ТИК/КК, ПИП/ ТАЗ, полимиксин, (все + амикацин) Фторхинолоны Хлорамфеникол, котримоксазол, ампицил- Serratia marcescens Shigella spp. Staphylococcus aureus Метициллинчувствительный Метициллинрезистентный Staphylococcus epidermidis Stenotrophomonas maltophilia Streptococcus agalactiae Streptococcus pyogenes (группы А, В) Streptococcus pneumoniae Streptococcus viridans group Ureaplasma urealyticum Vibrio cholerae Ципрофлоксацин, офлоксацин Фторхинолоны Амикацин, ЦС III-IV - Оксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин ЦС I-II , АМО/КК Ванкомицин, тейкопланин, линезолид ЦС I-II, оксациллин в/в Рифампицин, фузидиевая кислота Ванкомицин, тейкопланин, линезолид ТИК/КК, цефтазидим Ко-тримоксазол Пенициллин G, ампициллин (+ гентамицин) Пенициллин G или пенициллин V Амоксициллин АМО/КК Пенициллин G, ампициллин Макролиды Фторхинолоны Амоксициллин, ампициллин Пенициллин G Ампициллин ЦС III Тетрациклин или доксициклин Тетрациклины, котримоксазол Доксициклин Линкомицин, клиндамицин ко-тримоксазол, макролиды рифампицин, фузидиевая кислота Фторхинолоны Котримоксазол Фторхинолоны Хлорамфеникол, доксициклин, ципрофлоксацин Имипенем, меропенем Kлиндамицин, макролиды, ЦС I-II ЦС II-IV, клиндамицин, линкомицин, макролиды, хлорамфеникол, имипенем, ванкомицин Имипенем, меропенем Моксифлоксацин Хлорамфеникол Kо-тримоксазол, тетрациклины, АГ, ЦС III Обозначения: АСПен - антисинегнойный пенициллин (карбенициллин, пиперацин, азлоциллин); АГ - аминогликозид (амикацин, гентамицин, нетилмицин, тобрамицин); ЦС - цефалоспорины (ЦС I, II, III, IV поколения цефалоспоринов); АМП/СБ - ампициллин/сульбактам; АМО/КК - амоксициллин/клавуланат; ПИП/ТАЗ - пиперациллин/тазобактам; ТИК/КК - тикарциллин/клавуланат. Yersinia enterocolitica Фторхинолоны ЦС III лин, амоксициллин Имипенем, меропенем, ПИП/ ТАЗ, ТИК/КК Kо-тримоксазол, ампициллин, хлорамфеникол Бета-лактамные антибиотики Общие сведения. Группа бета-лактамных (β-лактамных) антибиотиков – самая многочисленная группа антибиотиков, включающая в себя наиболее часто применяемые на практике антибактериальные ЛС. Все эти антибиотики объединены в одну группу, поскольку в своем составе имеют β-лактамное кольцо. К ним относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы. Отдельную группу составляют комбинированные препараты, состоящие из β-лактамного антибиотика (пенициллины, цефалоспорины) и ингибитора β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам) и получившие название "ингибиторозащищенные β-лактамы". β-лактамы были первыми антибиотиками, которые стали применяться в медицинской практике и они дали начало эпохе антибактериальной химиоте76 рапии. Первым антибиотиком стал бензилпенициллин (начало использования – 1941 год), в конце 50-х годов были синтезированы первые полусинтетические пенициллины, в начале 60-х – цефалоспорины, в середине 80-х – карбапенемы. За эти годы синтезировано около 80 антибиотиков этого класса, но реально в настоящее время применяется около 30 препаратов. Многие βлактамы утратили свое значение и были исключены из практического применения. Оставшиеся же по-прежнему сохраняют ведущие позиции во многих областях антимикробной химиотерапии, хотя их роль при ряде микробных заболеваний. Тем не менее антибиотики этого класса являются наиболее часто назначаемыми как в амбулаторной практике, так и в стационаре. Механизм действия β-лактамных антибиотиков. Все β-лактамные антибиотики обладают бактерицидным эффектом. Мишенью действия β-лактамных антибиотиков в микробной клетке являются пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), а также ферменты, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны микроорганизмов (пептидогликан); связывание β-лактамов с ПСБ ведет к инактивации ПСБ, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки. Следует напомнить, чго в организме человека подобных структур нет (микробной стенки), поэтому эти АБ являются гипотетически безвредными для организма человека. β-Лактамы свободно проникают через капсулу и пептидогликан внутрь клетки грамположительных микроорганизмов. β-Лактамы не проходят через наружную мембрану грамотрицательных бактерий, и проникновение в клетку осуществляется через пориновые каналы внешней мембраны. Индивидуальные свойства отдельных β-лактамов определяются: • сродством к пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ); • способностью проникать через внешние структуры микроорганизмов; • устойчивостью к гидролизу β-лактамазами. Доступ β-лактамных антибиотиков к ПСБ ограничивают ферменты - βлактамазы, инактивирующие антибиотики. Созданы специальные вещества, предохраняющие β-лактамные антибиотики от разрушающего действия βлактамаз (ингибиторы β-лактамаз). Лекарственные формы, в которых соединены антибиотики и ингибиторы β-лактамаз, получили название "ингибиторозащищенные β-лактамы". Антимикробная активность β-Лактамы традиционно относятся к антибиотикам широкого спектра действия. Спектр их активности включает грамположительные (Гр+, Грам(+)) и грамотрицательные (Гр–, Грам(–)) микроорганизмы. Природной устойчивостью к β-лактамам обладают микроорганизмы, живущие внутриклеточно: хламидии, микоплазмы, легионеллы, риккетсии, бруцеллы и др. Большинство β-лактамов не действует на анаэробы. Также устойчивы ко всем β-лактамам метициллин-резистентные стафилококки (MRSA). 77 Карбапенемы Монобактамы ЦС IV ЦС III ЦС II ЦС I Защищенные β-лактамы Уреидопенициллины Карбоксипенициллины Аминопенициллины Ппенициллиназостабильные пенициллины Природные пенициллины Таблица 2 Характеристика природной активности β-лактамов и уровень приобретенной резистентности основных клинически значимых микроорганизмов (по С.В.Яковлеву, В.П.Яковлеву, 2006) Грамположительные микроорганизмы Стрептококки S. pyogenes ++/0 +/0 ++/0 +/0 ++/0 ++/0 +/0 ++/0 ++/0 ++/0 0 ++/0 S. pneumoniae ++/r +/r ++/r +/r ++/r ++/r +/r ++/r ++/r ++/0 0 ++/0 S. agalactiae ++/r +/r ++/r +/r ++/r ++/r +/r ++/r ++/r ++/0 0 ++/0 S. группы viridans ++/r +/r ++/r +/r +/r ++/r +/r ++/r ++/r ++/0 0 ++/0 Энтерококки E. faecalis +/r 0 +/r 0 +/r +/r 0 0 0 +/-/r 0 +/r E. faecium 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Стафилококки Staphylococci MS ++/R ++/0 ++/R +/R +/R ++/0 ++/r ++/0 +/0 ++/0 0 ++/0 Staphylococci MR 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Грамотрицательные микроорганизмы Грамотрицательные кокки Neisseria spp. ++/r-R 0 ++/r-R +/r-R +/r-R ++/r +/r ++/r ++/0 ++/0 ++/0 ++/0 M. catarrhalis ++/R 0 ++/R +/R +/R ++/0 +/0 ++/0 ++/0 ++/0 ++/0 ++/0 Грамотрицательные палочки Haemophilus spp. +/-/r-R 0 +/r-R +/r-R +/r-R +/r 0 +/r ++/0 ++/0 ++/0 ++/0 E. coli, Shigella spp., 0 0 +/R +/R ++/R +/r +/R +/r-R ++/r ++/0 ++/r ++/0 Salmonella spp., P. Mirabilis Klebsiella spp., P. 0 0 0 +/-/R +/R +/r +/-/R +/R ++/r-R ++/r ++/r-R ++/0 vulgaris, C. diversus Enterobacter spp., 0 0 0 +/R +/R +/r-R 0 +/-/R ++/r-R ++/r ++/r-R ++/0 C. freundii, Serratia spp., M. morganii, P. stuartii, P. rettgeri Неферментирующие микроорганизмы Pseudomonas spp. 0 0 0 +/-/R +/R +/r-R10 0 ++/r2 ++/r +/r ++/r-R Acinetobacter spp. 0 0 0 0 0 +/r3 0 0 +/r-R +/-/R +/-/R ++/r Анаэробы Bacteroides fragilis 0 0 0 0 +/R ++ 0 +/r 4 0 0 0 ++ Примечание. "++" - высокая активность; "+" - умеренная активность; "+/-" - слабая активность; 0 отсутствие активности; r - частота приобретенной резистентности в пределах 10%; R - частота приобретенной резистентности от >30%; r-R - умеренная устойчивость (10-30%), или частота приобретенной резистентности между отдельными видами в группе существенно варьирует. 1 – Только ингибиторозащищенные антипсевдомонадные пенициллины. 2 – Реальной антипсевдомонадной активностью обладают цефтазидим и цефоперазон. 3 – Наибольшей активностью обладают комбинированные препараты с ингибитором β-лактамаз сульбактамом (ампициллин/сульбактам, цефоперазон/сульбактам). 4 – Реальной антианаэробной активностью обладают цефамицины (цефокситин). 78 Противопоказания и предостережения Аллергические реакции Противопоказаны β-лактамы лишь в случае наличия к ним гиперчувствительности. Аллергические реакции чаще отмечаются при применении пенициллинов (5-10%), реже – других β-лактамов (12% и менее). Имеется риск перекрестной аллергической реакции между βлактамами: при аллергии в анамнезе на бензилпенициллин вероятность развития гиперчувствительности составляет к полусинтетическим пенициллинам 10%, к цефалоспоринам 2-5%, к карбапенемам около 1%. При указании в анамнезе на тяжелые реакции гиперчувствительности к пенициллину (шок, ангионевротический отек, бронхоспазм) применение других β-лактамов не допускается; при умеренных реакциях (крапивница, дерматит) возможно назначение цефалоспоринов и карбапенемов после проведения аллергологических проб. Беременность При необходимости β-лактамы можно применять для лечения инфекций у беременных, так как у них не выявлено тератогенных, мутагенных или эмбриотоксических свойств. Нарушение функции почек Большинство β-лактамов не оказывает нефротоксического действия, они безопасны в терапевтических дозах, в частности у пациентов с заболеваниями почек. На фоне применения оксациллина в редких случаях возможно развитие интерстициального нефрита. Указания на нефротоксичность цефалоспоринов относятся исключительно к ранним препаратам (цефалоридин, цефалотин, цефапирин), которые уже не применяются. Гепатотоксичность Транзиторное повышение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы возможно при применении любых β-лактамов. Эти реакции проходят самостоятельно и не требуют отмены. Реакции ЖКТ Тошнота, рвота и диарея могут наблюдаться при применении всех β-лактамов. В редких случаях возможно развитие антибиотикассоциированной диареи, вызванной C. difficile. Гематологические реакции Применение некоторых цефалоспоринов и карбоксипенициллинов может привести к геморрагическому синдрому. Некоторые цефалоспорины (цефамандол, цефотетан, цефоперазон, цефметазол) обладают способностью вызывать гипопротромбинемию вследствие нарушения всасывания витамина К в кишечнике; реже наблюдаются кровотечения. К этой реакции предрасполагают недостаточность питания, почечная недостаточность, цирроз печени, злокачественные опухоли. Карбенициллин и тикарциллин следует назначать с осторожностью перед операциями из-за возможности развития геморрагического синдрома, связанного с нарушением функции мембран тромбоцитов. Нарушение толерантности к алкоголю Дисульфирамподобные реакции при приеме алкоголя могут вызвать некоторые цефалоспорины (цефамандол, цефоперазон). Пациенты, получающие лечение этими антибиотиками, должны быть осведомлены о возможности такой реакции. 79 Группа пенициллинов Классификация пенициллинов Природные пенициллины: бензилпенициллин (пенициллин), натриевая и калиевая соли, бензатинбензилпенициллин (N,N-дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина - пролонгированная форма бензилпенициллина), феноксиметилпенициллин. Полусинтетические (пенициллиназостабильные) пенициллины: изоксазолилпенициллины: оксациллин; аминопенициллины: ампициллин, амоксициллин; карбоксипенициллины: карбенициллин, тикарциллин; уреидопенициллины: азлоциллин, пиперациллин; Ингибиторозащищенные пенициллины: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам. Пролонгированные формы пенициллинов: бициллин-3: бензилпенициллин калиевая соль+бензилпенициллин прокаин+бензатинбензилпенициллин (1:1:1); бициллин-5: бензатинбензилпенициллин+бензилпенициллин прокаин (4:1). Следует отметить, что создание полусинтетических пенициллинов преследовало 2 цели: повышение защиты от β-лактамаз (пенициллиназ) микроорганизмов и расширение спектра действия. Однако «идеальный» антибиотик не создан и в настоящее время. Спектр активности Природные пенициллины Характеризуются идентичным антимикробным спектром, но несколько различаются по уровню активности. Величина минимальной подавляющей концентрации феноксиметилпенициллина в отношении большинства МО, как правило, несколько выше, чем бензилпенициллина. Спектр активности группы природных пенициллинов выглядит так. Чувствительны: Гр+ бактерии, такие как Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus spp., в меньшей степени – Enterococcus spp. Для энтерококков характерны также межвидовые различия в уровне чувствительности к пенициллинам: если штаммы E.faecalis обычно чувствительны, то Е.faecium, как правило, устойчивы, листерии (L.monocytogenes), эризипелотрикс (E.rhusiopathiae), большинство коринебактерий (включая С.diphtheriae) и родственных микроорганизмов. Из Гр– бактерий к природным пенициллинам чувствительны Neisseria spp., P.multocida и Н.ducreyi. Большинство анаэробных бактерий (актиномицеты, Рерtostreptococcus spp., Clostridium spp.) чувствительны к природным пенициллинам. Природные пенициллины высокоактивны в отношении спирохет (Treponema, Borrelia, Leptospira). Устойчивы: высокая частота устойчивости среди С.jeikeium, В.fragilis и 80 других бактероидов. Приобретенная резистентность к природным пенициллинам чаще всего встречается среди стафилококков. Она связана с продукцией β-лактамаз (частота распространения 60-90%) или наличием дополнительного ПСБ. В последние годы отмечается рост устойчивости гонококков к природным пенициллинам. Бензилпенициллин Лекарственная форма Порошок для инъекций 250 000, 500 000 ЕД, 1 млн ЕД, 5 млн ЕД (калиевая, натриевая, новокаиновая и N,Nдибензилэтилендиаминовая соли). Особенности антимикробной активности Активен главным образом против грамположительных и грамотрицательных кокков: стафилококков (кроме продуцирующих пенициллиназу), стрептококков, пневмококков, E. faecalis (в меньшей степени), N. gonorrhoeae, N. meningitidis; проявляет высокую активность против анаэробов, C. diphtheriae, L. monocytogenes, T. pallidum, B. burgdorferi, Leptospira. По действию на кокковую флору превосходит другие пенициллины и цефалоспорины I–II поколения. Приобретенная резистентность В настоящее время большинство штаммов стафилококков (как внебольничные, так и госпитальные) продуцирует пенициллиназу и устойчиво к бензилпенициллину. Устойчивость пиогенного стрептококка не документирована. Устойчивость пневмококков составляет от 10 до 20% и увеличилась в последние годы. Клинически значима устойчивость гонококков, составляющая более 30%. Основные показания Инфекции, вызванные S. pyogenes (стрептококковый тонзиллит, скарлатина, рожа); инфекции, вызванные S. pneumoniae (внебольничная пневмония, менингит); инфекции, вызванные E. faecalis (в комбинации с гентамицином); лечение и профилактика клостридиальной инфекции (средство выбора); менингококковая инфекция (средство выбора); сифилис (средство выбора); лептоспироз; актиномикоз. В качестве ЛС эмпирической терапии: инфекционный эндокардит нативного клапана (в комбинации с гентамицином); абсцедирующая пневмония (в комбинации с метронидазолом). Дозирование Применяется внутримышечно (в/м) и внутриввенно (в/в) в дозах 4–24 млн ЕД в сутки с интервалом в 4–6 ч (малые дозы применяются при стрептококковых и пневмококковых инфекциях, средние дозы – при легочных нагноениях и энтерококковых инфекциях, большие дозы – при газовой гангрене, менингите и инфекционном эндокардите). Применяется также эндолюмбально. Дети: до 1 года суточная доза 50 000–100 000 ЕД, старше 1 года – 50 000 ЕД/кг, по жизненным показаниям – увеличение до 500 000 ЕД/кг. Противопоказания: гиперчувствительность к пенициллинам, эпилепсия (для эндолюмбального применения). Предостережения С осторожностью назначают во время беременности, кормления грудью. Возможны электролитные нарушения – гиперкалиемия, гипонатриемия, метаболический ацидоз при применении больших доз 81 калиевой соли. Феноксиметилпенициллин (природный пенициллин для перорального применения) Лекарственные формы Порошок для суспензий 0,3г, 0,6г, 1,2г; Драже 100 000 МЕ; Таблетки 100 мг, 250 мг; Таблетки растворимые 600 000 МЕ, 1 млн МЕ; Таблетки, покрытые оболочкой 500 000 МЕ, 1 млн МЕ, 1,5 млн МЕ; Филмтаблетки 1,2 мега; Гранулы для раствора 400 000 МЕ; Гранулы для суспензии 300 000 МЕ/5 мл; Капли 150000 МЕ/мл; Сироп 750000 МЕ/5 мл Особенности антимикробной активности Спектр антимикробной активности сходен с бензилпенициллином. Преимущественная активность в отношении Грам(+) (стафилококки, стрептококки) и Грам(-) (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, Treponema spp., H. Influenzae, Corynebacterium spp. Приобретенная резистентность такая же, как у бензилпенициллина. Основные показания: стрептококковый тонзиллит у детей; профилактика эндокардита при стоматологических процедурах; скарлатина; инфекции полости рта и десен. Дозирование Применяется внутрь. Взрослые: 1,2 млн МЕ 3 раза в день. Дети: менее 1 года – 62,5 мг 3 раза в день, 1–5 лет – 125 мг 3 раза в день, 6-12 лет – 250 мг 3 раза в сутки Противопоказания Гиперчувствительность к пенициллинам Предостережения С осторожностью назначают во время: беременности, кормления грудью Побочные эффекты Аллергические реакции; ЦНС: головная боль, головокружение; ЖКТ: тошнота, рвота, диарея; Другие побочные эффекты (встречаются редко): ЦНС – судороги, психические расстройства, Система кроветворения – тромбоцитопения Бензатинбензилпенициллин Пролонгированная лекарственная форма бензилпенициллина. Антимикробная активность и резистентность такая же, как у бензилпенициллина. Особенности фармакокинетики N,N-дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина – пролонгированная форма бензилпенициллина. При внутримышечном введении образует депо, из которого медленно (Тмакс достигается через 12-24 ч) высвобождается действующее начало – бензилпенициллин, который в низких концентрациях определяется в крови в течение длительного времени (до 3 нед). После внутримышечного введения в дозе 1,2 млн ЕД средние концентрации в крови через 1 нед составляют 0,1 мг/л, через 2 нед – 0,02 мг/л, через 3 нед - 0,01 мг/л. Связь с белками плазы 40-60%. Выводится преимущественно почками. Основные показания: сифилис; стрептококковый тонзиллит у детей; скарлатина (лечение и профилактика); профилактика ревматизма. Пенициллиназостабильные пециллины Изоксазолилпенициллины Оксациллин Лекарственная форма Порошок для инъекций 250, 500 мг; Таблетки 250, 500 мг. 82 Антимикробная активность Активен, главным образом, в отношении Грам(+) кокков (Staphylococcus spp., S.pyogenes, S.pneumoniae, S.viridans, S.agalactiae); не действует на энтерококки. По природной активности против Грам(+) кокков уступает природным пенициллинам. Не проявляет активности в отношении Грам(-) бактерий (кроме Neisseria spp.), анаэробов. Стабилен к стафилококковым β-лактамазам. Оксациллин высокоактивен в отношении подавляющего большинства штаммов стафилококков – возбудителей внебольничных инфекций. Активность препарата в отношении других микроорганизмов не имеет практического значения. Оксациллин не действует на стафилококки, резистентность которых к пенициллинам связана не с выработкой β-лактамаз, а с появлением атипичных пенициллиносвязывающих белков (МRSA). Приобретенная резистентность Уровень устойчивости внебольничных штаммов S.aureus менее 5%, частота MRSA в стационарах варьирует между отделениями и в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) может достигать 50%. Основные показания: стафилококковые инфекции различной локализации (средство выбора). В качестве ЛС эмпирической терапии: инфекции предполагаемой стафилококковой этиологии (неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (фурункул, карбункул, пиодермия и др.); мастит; инфекционный эндокардит у в/в наркоманов (средство выбора); острый гнойный артрит (средство выбора); катетерассоциированная ангиогенная инфекция). Дозирование В/в, в/м и внутрь, суточная доза 4–12 г (с интервалом 4–6 ч). Препарат предпочтительно назначать парентерально, так как биодоступность при приеме внутрь не очень высокая. При тяжелых инфекциях суточная доза составляет 8–12 г (в 4–6 введений). Дети. Суточная доза внутрь: новорожденные и недоношенные – 0,09– 0,15 г/кг, до 3 мес – 0,2 г/кг, от 3 мес до 2 лет – 1 г, от 2 до 6 лет – 2 г. Суточная доза при в/м и в/в введении: новорожденные и недоношенные – 20–40 мг/кг, до 3 мес – 0,06–0,08 г/кг, от 3 мес до 2 лет – 1 г, от 2 до 6 лет – 2 г старше 6 лет – 2–4 г. Противопоказания Гиперчувствительность к пенициллинам Предостережения С осторожностью назначают при: указании в анамнезе на аллергические реакции и/или бронхиальную астму; указании в анамнезе на энтероколит при применении антибиотиков; хронической почечной недостаточности. Во время беременности и кормления грудью назначают по жизненным показаниям (при назначении в период лактации следует прекратить грудное вскармливание). Побочные эффекты Аллергические реакции; ЖКТ: тошнота, рвота, диарея; ЦНС: головокружение, головная боль; Местные реакции: боль при в/м введении; Другие побочные эффекты (встречаются редко): Система кроветворения: тромбоцитопения; Почечные: интерстициальный нефрит; ЦНС: судороги; Печень: гепатотоксичность 83 Аминопенициллины Амоксициллин (полусинтетический пенициллин широкого спектра для перорального применения) Лекарственная форма: Таблетки 0,125, 0,25, 0,5, 1,0г; Капсулы 0,25, 0,5г, Гранулы для оральной суспензии 125 мг/5мл, 250 мг/5 мл, Порошок для оральной суспензии 5,0г, Порошок для детских оральных капель 100 мг/мл, Порошок для сиропа 125 мг/5 мл Особенности антимикробной активности Обладает широким спектром антимикробного действия. Наиболее активен в отношении Грам(+) кокков (S.pyogenes, S.viridans, S.pneumoniae), чувствительных к пенициллину стафилококков, Грам(-) кокков (N.gonorrhoeae, N.meningitidis), листерий, H.Influenzae, Грам(+) анаэробов, в меньшей степени – энтерококков, H. pylori, некоторых энтеробактерий (E. coli, P. mirabilis, Shigella spp., Salmonella spp.). Приобретенная резистентность Нестабилен к стафилококковым пенициллиназам, поэтому большинство штаммов S. aureus устойчиво. Устойчивость пневмококков, E. faecalis и гемофильной палочки незначительная. Устойчивость внебольничных штаммов энтеробактерий умеренная (10–30%), госпитальные штаммы обычно устойчивы. Основные показания: нетяжелые внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей (пневмония (средство выбора); обострение ХОБЛ; острый средний отит (средство выбора); острый синусит (средство выбора); стрептококковый тонзиллит – ангина (средство выбора)); кишечные инфекции (дизентерия, сальмонеллез); в схемах эрадикации H. Pylori; профилактика эндокардита при стоматологических вмешательствах Не рекомендуется назначение при инфекциях мочевыводящих путей (устойчивость E. coli), кожи и мягких тканей (устойчивость S. aureus). Дозирование. Применяется внутрь (детям в виде суспензии). Кратность применения – 3 раза в сутки. Возраст Взрослые и дети старше 10 лет (масса тела более 40 кг) Дети 5–10 лет Дети 2–5 лет Дети до 2 лет Разовая доза 0,5 г 0,25 г 0,125 г 20 мг/кг Профилактика эндокардита – 3 г однократно. Противопоказания Гиперчувствительность к пенициллинам. Предостережения С осторожностью назначают при: беременности, почечной недостаточности, кровотечениях в анамнезе. Побочные эффекты Аллергические реакции; Повышение трансаминаз печени в крови; ЖКТ: тошнота, рвота, диарея (редко); ЦНС: головная боль, головокружение; Система кроветворения (встречаются редко): тромбоцитопения. Ампициллин (полусинтетический пенициллин широкого спектра для парентерального и перорального применения). 84 Лекарственная форма Таблетки 0,125, 0,25г; Капсулы 0,25, 0,5г; Порошок для инъекций 0,25, 0,5, 1,0г, 2,0г; Порошок для оральной суспензии 125 мг/5 мл. Антимикробная активность Обладает широким спектром антимикробного действия. Наиболее активен в отношении Грам(+) кокков (S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae), чувствительных к пенициллину стафилококков, Грам(-) кокков (N. gonorrhoeae, N. meningitidis), листерий, H. Influenzae, Грам(+) анаэробов, в меньшей степени – энтерококков, H. pylori, некоторых энтеробактерий (E. coli, P. mirabilis, Shigella spp.., Salmonella spp.). Приобретенная резистентность Нестабилен к стафилококковым пенициллиназам, поэтому большинство штаммов S. aureus устойчиво. Устойчивость пневмококков и E. faecalis и гемофильной палочки в РФ незначительная. Устойчивость внебольничных штаммов энтеробактерий умеренная (10–30%), госпитальные штаммы обычно устойчивы. Основные показания: инфекции, вызванные E. faecalis (средство выбора); менингит, вызванный листериями и гемофильной палочкой (в комбинации с аминогликозидами). В качестве ЛС эмпирической терапии: инфекции нижних дыхательных путей (внебольничная пневмония среднетяжелого течения (средство выбора); обострение ХОБЛ); вторичный гнойный менингит у детей и пожилых (в комбинации с цефалоспоринами III поколения); кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез); инфекционный эндокардит нативного клапана, в комбинации с гентамицином (средство выбора). Не рекомендуется назначение при инфекциях мочевыводящих путей (устойчивость E. coli), кожи и мягких тканей (устойчивость S. aureus), для эрадикации H. pylori. Дозирование Применяется парентерально и внутрь. Препарат характеризуется низкой биодоступностью (40%) при приеме внутрь, поэтому для лечения залеваний дыхательных путей пероральное применение его нецелесообразно. Используется как альтернативный препарат для лечения кишечных инфекций. Суточная доза при в/м и в/в введении 4–12 г (с интервалом 4–6 ч), внутрь (только при кишечных инфекциях) – по 0,5–1 г 4 раза в сутки. Дети: суточная доза (разделенная на 4 введения) 150–200 мг/кг; у новорожденных до 7 дней – в/м или в/в 25 мг/кг (при менингите – 50 мг/кг) каждые 12 ч; у новорожденных старше 7 дней – 25 мг/кг каждые 8 ч, при менингите – 50 мг/кг каждые 6 ч. Противопоказания: Гиперчувствительность к пенициллинам, Инфекционный мононуклеоз, лимфопролиферативные заболевания (риск развития кожных реакций). Предостережения: С осторожностью назначают при: почечной недостаточности, беременности, аллергических заболеваниях, кровотечениях в анамнезе. Побочные эффекты: Аллергические реакции (встречаются реже, чем при применении пенициллина); ЖКТ: тошнота, диарея; ЦНС: головная боль, 85 головокружение; Система кроветворения (встречаются редко): тромбоцитопения. Карбоксипенициллины Следует отметить уменьшение значения карбоксипенициллинов в клинике. Их следует назначать лишь при нозокомиальных инфекциях, вызванные чувствительными штаммами Р. Aeruginosa, причем только в комбинации с другими антибиотиками, активными в отношении синегнойной палочки (аминогликозиды II-III поколения, новые фторхинолоны). Карбенициллин Антипсевдомонадный пенициллин широкого спектра. Особенности антимикробной активности Проявляет активность в отношении грамположительных (уровень активности ниже других пенициллинов) и грамотрицательных микробов, включая стрептококки, пневмококки, нейссерии, листерии, грамположительные анаэробы (клостридии, пептострептококки), в меньшей степени – некоторых видов энтеробактерий, гемофильной палочки, синегнойной палочки (по антисинегнойной активности уступает другим антипсевдомонадным пенициллинам). Приобретенная резистентность Высокий уровень характерен для стафилококков, энтеробактерий, синегнойной палочки, в связи с чем применение ограничено случаями инфекций с документированной чувствительностью возбудителей к антибиотику. Основные показания: инфекции, вызванные чувствительными к карбенициллину штаммами P. aeruginosa (в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами). В настоящее время показания к применению карбенициллина ограничены в связи с высоким уровнем устойчивости микробов к препарату. Дозирование Применяется в виде внутривенной инфузии в больших дозах (по 5 г 5-6 раз в сутки). Предостережения С осторожностью назначают при нарушении функции почек, кровотечениях в анамнезе, сердечно-сосудистой недостаточности, артериальной гипертензии. При сердечно-сосудистой или почечной недостаточности применение карбенициллина может вызвать гипернатриемию и гипокалиемию. Уреидопенициллины В эту группу входят пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин, но только азлоциллин сохраняет значение в медицинской практике. Азлоциллин Особенности антимикробной активности Спектр антимикробной активности включает грамположительные и грамотрицательные микробы, а также анаэробы. В отношении бактерий семейства Еnterobacteriaceae более активен в отношении E. coli, P. mirabilis, P. vulgaris. Высокоактивен в отношении H. influenzae и N. gonorrhoeae. Относится к антисинегнойным пенициллинам, причем его активность превосходит карбенициллин. Приобретенная резистентность Не стабилен к стафилококковым пенициллиназам, поэтому большинство штаммов устойчиво. В настоящее время многие госпитальные штаммы грамотрицательных бактерий проявля86 ют устойчивость к азлоциллину. Основные показания: инфекции, вызванные чувствительными к азлоциллину штаммами P. aeruginosa (в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами). В настоящее время показания к применению азлоциллина ограничены в связи с высоким уровнем устойчивости микробов к ЛС. Дозирование Применяется внутривенно (капельно, болюсно), внутримышечно. Стандартная доза для взрослых по 2г 3 раза в сутки. При тяжелых инфекциях: разовая доза 4-5г (до 10г). Предостережения С осторожностью назначают: в I триместре беременности; при кормлении грудью; при одновременном назначении гепатоксических ЛС и антикоагулянтов. Ингибиторзащищенные пенициллины Одним из самых распространенных механизмов резистентности МО к антибиотикам является выработка β-лактамаз, разрушающих β-лактамное кольцо β-лактамных АБ, что делает последние неэффективными. Методом борьбы с таким механизмом резистентности является применение специальных веществ, по строению, схожих с β-лактамными антибиотиками и введение их в состав АБ. Эти вещества как бы «подставляют» себя под действие βлактамаз, связывают эти ферменты и тем самым предупреждают их разрушающее действие на β-лактамные антибиотики. Эти вещества получили название "Ингибиторы β-лактамаз", а их комбинации с β-лактамными антибиотиками – "ингибиторзащищенные β-лактамы". В результате резистентные к пенициллинам штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинации данных ЛС с ингибиторами. Спектр природной активности ингибиторзащищенных β-лактамов соответствует содержащимся в их составе пенициллинам; различается только уровень приобретенной устойчивости. В настоящее время применяются 3 ингибитора β-лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам. Самостоятельным антимикробным действием ингибиторы β-лактамаз не обладают, а лишь защищают антибиотик от действия β-лактамаз микроорганизма. К ингибиторзащищенным пенициллинам относят: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам, пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат. Эти антибиотики представляют собой фиксированные комбинации полусинтетических пенициллинов (аминопенициллинов, карбоксипенициллинов или уреидопенициллинов) с ингибиторами β-лактамаз. Ингибиторзащищенные пенициллины широко применяются в клинической практике, причем амоксициллин/клавуланат и ампициллин/сульбактам преимущественно при внебольничных инфекциях, а тикарциллин/клавуланат и пиперациллин/тазобактам – при госпитальных. Ингибиторозащищенные аминопенициллины Амоксициллин/клавуланат (комбинация аминопенициллина и ингибитора β-лактамаз). Лекарственная форма: Таблетки, покрытые оболочкой дозировкой 87 250 мг/125 мг (375 мг), 500 мг/125 мг (625 мг) и 875 мг/125 мг (1,0 г). Таблетки (без оболочки) 375, 625 мг, 1 г. Порошок для приготовления инъекций 600 мг, 1,2 г. Порошок для приготовления суспензий дозировкой 125 мг/31,25 мг в 5 мл; 200 мг/28,5 мг в 5 мл и 400 мг/57 мг в 5 мл. Сироп 125/31 мг, 250/62,5 мг. Особенности антимикробной активности Клавулановая кислота предупреждает ферментативную инактивацию амоксициллина при действии β-лактамаз. Активен в отношении Грам(+) (стрептококки, пневмококки, стафилококки, кроме оксациллинрезистентных) и Грам(-) (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, листерий, H. Influenzae, M. catarrhalis, анаэробов (включая B. fragilis), менее активен против энтерококков и некоторых энтеробактерий. Приобретенная резистентность Большинство внебольничных штаммов S.aureus чувствительно. Устойчивость S.pneumoniae, H.Influenzae незначительна. В последние годы наблюдается рост устойчивости внебольничных штаммов E. coli. Основные показания: внебольничные инфекции верхних и нижних дыхательных путей (пневмония легкого и среднетяжелого течения, пневмония деструктивная и абсцедирующая (средство выбора), обострение ХОБЛ (средство выбора), острый средний отит, острый синусит, обострение хронического синусита (средство выбора), рецидивирующий тонзиллофарингит (средство выбора), эпиглоттит (средство выбора)); неосложненные инфекции кожи и мягких тканей; внебольничные интраабдоминальные инфекции; внебольничные гинекологические инфекции органов малого таза (в комбинации с доксициклином) – эндометрит, сальпингоофорит; раны после укусов животных (средство выбора); профилактика в абдоминальной хирургии, акушерстве и гинекологии (средство выбора). Дополнительные показания: внебольничные инфекции мочевыводящих путей, острый и рецидивирующий цистит, пиелонефрит. Дозирование Внутрь – 250/125 (375) мг, 500/125 (625) мг 3 раза в сутки; 875/125 (1 г) 2 раза в сутки, в/в – 1,2 г 3–4 раза в сутки. Профилактика в хирургии – 1,2 г во время вводного наркоза. Дети: внутрь 40 мг/кг/сут в 3 приема или 45 мг/кг/сут в 2 приема; в/в – 40–60 мг/кг/сут в 3 введения (расчет по амоксициллину) Противопоказания Гиперчувствительность к β-лактамам, пациенты, у котрых амоксициллин/клавуланат ранее вызывал желтуху или нарушение функции печени, инфекционный мононуклеоз. Предостережения С осторожностью назначают при беременности, грудном вскармливании, хронической почечной недостаточности, тяжелой печеночной недостаточности, заболеваниях ЖКТ. Побочные эффекты Аллергические реакции; ЖКТ: тошнота, рвота, диарея; ЦНС: головная боль, головокружение; Другие побочные эффекты (встречаются редко); Система кроветворения – тромбоцитопения Ампициллин/сульбактам (комбинация аминопенициллина и ингибитора β-лактамаз). 88 Лекарственная форма Таблетки 375 мг; Таблетки, покрытые оболочкой, 375 мг; Порошок для инъекций 250 мг, 500 мг, 750 мг, 1г, 1,5г, 3г; Порошок для оральной суспензии 250 мг. Особенности антимикробной активности. Активен в отношении Грам(+) (стрептококки, стафилококки, кроме оксациллинрезистентных) и Грам(-) (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, листерий, H. Influenzae, M. catarrhalis, анаэробов (включая B. fragilis), менее активен против энтерококков и некоторых энтеробактерий. Приобретенная резистентность Большинство внебольничных штаммов S.aureus чувствительно. Устойчивость S.pneumoniae, H.Influenzae в РФ незначительна. В последние годы наблюдается рост устойчивости внебольничных штаммов E.coli. Основные показания: инфекции кожи и мягких тканей, внебольничные интраабдоминальные инфекции, внебольничные гинекологические инфекции, профилактика в хирургии, внебольничная деструктивная или абсцедирующая пневмония. При инфекциях верхних дыхательных путей и пневмонии целесообразнее назначать амоксициллин/клавуланат. Дозирование В/в 1,5–3 г 4 раза в сутки, внутрь – 375–750 мг 2 раза в сутки. Профилактика в хирургии: в/в 3 г за 30–60 мин до операции. Дети: суточная доза в/в 150 мг/кг, разделенная на 3–4 введения, внутрь – суточная доза 25–50 мг/кг, разделенная на 2 приема. Противопоказания Гиперчувствительность к пенициллинам Предостережения С осторожностью назначают при аллергических заболеваниях, беременности, почечной недостаточности, кровотечениях в анамнезе Побочные эффекты ЖКТ: тошнота, рвота, диарея; ЦНС: головная боль, головокружение; Местные реакции: болезненность при введении; Другие побочные эффекты (встречаются редко): Система кроветворения: тромбоцитопения Таким образом, антимикробный спектр ингибиторозащищенных аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) расширен за счет таких Гр– бактерий, как Klebsiela spp., P.vulgaris, C.diversus, а также анаэробов группы В.fragilis, которые синтезируют хромосомные βлактамазы класса А. Кроме этого, ингибиторозащищенные аминопенициллины активны в отношении микрофлоры с приобретенной резистентностью, обусловленной продукцией β-лактамаз: стафилококков, гонококков, M.catarrhalis, Haemophilus spp., E.coli и P.mirabilis. В отношении МО, устойчивость которых к пенициллинам не связана с продукцией β-лактамаз (напр., МRSA, S.pneumonia), ингибиторозащищенные аминопенициллины какихлибо преимуществ не проявляют. Ингибиторозащищенные карбоксипенициллины Тикарциллин/клавуланат (комбинация антисинегнойного карбоксипенициллина тикарциллина и ингибитора β-лактамаз). Лекарственная форма Порошок для инъекций 1,6; 3,2г Особенности антимикробной активности Клавулановая кислота 89 предупреждает ферментативную инактивацию тикарциллина при действии βлактамаз. Активен в отношении Грам(+) (стрептококков, чувствительных к пенициллину пневмококков, оксациллинчувствительных стафилококков) и Грам (-) (N. gonorrhoeae, N. meningitidis) кокков, листерий, H. Influenzae, M. catarrhalis, анаэробов (включая B. fragilis), P. aeruginosa, некоторых видов Enterobacteriaceae. Приобретенная резистентность Широко распространена у госпитальных штаммов Enterobacteriaceae и P. aeruginosa. Основные показания: внебольничные и нетяжелые госпитальные инфекции (аэробно-анаэробные) вне ОРИТ (легочные – абсцесс, эмпиема (средство выбора); интраабдоминальные; малого таза; раневые) Дозирование В/в (инфузия): взрослые – по 3,2 г 3–4 раза в сутки. Дети: 75 мг/кг 3–4 раза в сутки; новорожденные – по 80 мг/кг 2 раза в сутки; недоношенные: < 2 кг – 75 мг/кг 2 раза в сут, > 2 кг - 75 мг/кг 3 раза в сутки. Противопоказания Гиперчувствительность к пенициллинам Предостережения С осторожностью применяют при беременности, кормлении грудью, в возрасте детей до 3 мес, тяжелой печеночной недостаточности Побочные эффекты Аллергические реакции. ЖКТ: тошнота, рвота, диарея; ЦНС: головная боль, головокружение; Другие побочные эффекты (встречаются редко): Электролитные: гипокалиемия, гипернатриемия; Гематологические: кровоточивость; Система кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения. Таким образом, тикарциллин/клавуланат имеет более широкий антимикробный спектр за счет Klebsiela spp., P.vulgaris, C.diversus, а также B.fragilis. К нему реже отмечается резистентность других Гр– бактерий и стафилококков. Однако наличие ингибитора β-лактамаз не всегда обеспечивает активность в отношении ряда грамотрицательных бактерий, продуцирующих хромосомные β-лактамазы класса С. Так, что тикарциллин/клавуланат не имеет преимуществ перед тикарциллином по действию на P.aeruginosa. Следовательно, и показания для применения тикарциллин/ клавуланата несколько шире и включают тяжелые, преимущественно нозокомиальные, инфекции различной локализации, вызванные полирезистентной и смешанной (аэробно-анаэробной) микрофлорой: инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры); осложненные инфекции МВП; интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; сепсис. Фармакокинетика пенициллинов Бензилпенициллин, карбокси- и уреидопенициллины в значительной степени разрушаются под влиянием соляной кислоты желудочного сока, поэтому применяются только парентерально. Феноксиметилпенициллин, оксациллин и аминопенициллины более кислотоустойчивы и могут назначаться внутрь. Наилучшим всасыванием в ЖКТ характеризуется амоксициллин – до 90%, и его биодоступность не зависит от пищи. Всасывание феноксиметил90 пенициллина составляет 40-60% (при приеме натощак концентрации в крови несколько выше). Хуже всасываются ампициллин (35-40%) и оксациллин (25-30%), причем пища значительно снижает их биодоступность, поэтому оральное применение этих АБ неэффективно. Всасывание ингибитора βлактамаз клавуланата составляет 75% и под влиянием пищи может несколько увеличиваться. Бензилпенициллин прокаин и бензатин бензилпенициллин вводятся только внутримышечно. Медленно всасываясь из места инъекции, создают более низкие по сравнению с натриевой и калиевой солями бензилпенициллина концентрации в сыворотке крови. Оказывают пролонгированное действие (объединяются под названием "депо-пенициллины"). Терапевтические уровни бензилпенициллин прокаина в крови сохраняются в течение 18-24 ч, а бензатин бензилпенициллина - до 2-4 нед. Пенициллины распределяются во многих органах, тканях и биологических жидкостях, создавая высокие концентрации в легких, почках, слизистой оболочке кишечника, репродуктивных органах, костях, плевральной и перитонеальной жидкости. Наиболее высокие концентрации в желчи характерны для уреидопенициллинов. В небольших количествах проходят через плаценту и проникают в грудное молоко. Плохо проходят через гематоэнцефальный барьер (ГЭБ) и гематоофтальмический барьер, а также в предстательную железу. При воспалении оболочек мозга проницаемость ГЭБ увеличивается. При применении ингибиторозащищенных пенициллинов распределение ингибиторов β-лактамаз, входящих в их состав, в органа и тканях такое же, как и пенициллинов. Клинически значимой биотрансформации в печени могут подвергаться оксациллин (до 45%) и уреидопенициллины (до 30%). Другие пенициллины практически не метаболизируются и выводятся из организма в неизмененном виде. Среди ингибиторов β-лактамаз наиболее интенсивно метаболизируется клавуланат (около 50%), в меньшей степени – сульбактам (около 25%), еще слабее – тазобактам. Большинство пенициллинов экскретируется почками. Их период полувыведения составляет в среднем около 1 ч (кроме "депо-пенициллинов") и значительно возрастает при почечной недостаточности. Оксациллин и уреидопенициллины имеют двойной путь выведения – почками и через билиарную систему. Их период полувыведения в меньшей степени изменяется при нарушении функции почек. Почти все пенициллины полностью удаляются при гемодиализе. Так, например, концентрация пиперациллин/тазобактама снижается при проведении гемодиализа на 30-40%. Лекарственные взаимодействия пенициллинов Пенициллины нельзя смешивать в одном шприце или в одной инфузионной системе с аминогликозидами ввиду их физико-химической несовместимости. При сочетании ампициллина с аллопуринолом возрастает риск "ампициллиновой" сыпи. Применение высоких доз бензилпенициллина калиевой соли в сочета91 нии с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ предопределяет повышенный риск гиперкалиемии. Требуется соблюдать осторожность при сочетании пенициллинов, активных в отношении синегнойной палочки, с антикоагулянтами и антиагрегантами ввиду потенциального риска повышенной кровоточивости. Не рекомендуется сочетать с тромболитиками. Следует избегать применения пенициллинов в сочетании с сульфаниламидами, так как при этом возможно ослабление их бактерицидного эффекта. Пероральные пенициллины могут снижать эффективность пероральных контрацептивов за счет нарушения энтерогепатической циркуляции эстрогенов. Пенициллины способны замедлять выведение из организма метотрексата за счет ингибирования его канальцевой секреции. В целом, применение пенициллинов (способ введения, дозировка и длительность лечения) вариабельны в зависимости от конкретного заболевания. Следует помнить, что, поскольку эти антибиотики влияют на микробную стенку (а данной структуры у человека нет), они являются самыми безвредными антибиотиками (кроме аллергии), поэтому суточные их дозы в отдельных случаях могут достигать 60-80 млн ЕД. Кроме того, данные ЛС могут назначаться беременным, но назначение любого ЛС этой категории пациентов требует веского обоснования, на это и указывается в графе «предостережения». Группа цефалоспоринов Цефалоспорины на сегодняшний день – наиболее распространенные антибактериальные ЛС как в амбулаторной практике, так и в стационаре. Это обусловлено их высокой эффективностью и относительной безопасностью. Создание цефалоспоринов преследовало перед собой следующие задачи: расширение спектра действия (в сторону Грам(-) микроорганизмов), создание ЛС, имеющих большую устойчивость к β-лактамазам. Причем эта тенденция прослеживается не только в группе цефалоспоринов в целом, но и внутри груммы – от поколения к поколению. Все цефалоспорины являются производными 7-аминоцефалоспорановой кислоты. В зависимости от спектра антимикробной активности цефалоспорины разделяют на 4 поколения (генерации). Таблица 3 Классификация цефалоспоринов I поколение Цефазолин Цефалексин Цефаклор Цефадроксил II поколение III поколение IV поколение П а р е н т е р а л ь н ы е Цефуроксим Цефотаксим Цефепим Цефамандол Цефтриаксон Цефпиром Цефтазидим Цефоперазон П е р о р а л ь н ы е Цефуроксим Цефиксим аксетил Цефтибутен 92 Анти МRSA-цефемы Цефтобипрол Спектр активности Как уже было сказано, от I к III поколению характерна тенденция к расширению спектра и повышению уровня антимикробной активности в отношении Грам(-) бактерий при некотором снижении активности в отношении Грам(+) микроорганизмов. У ЦС IV поколения цефепима, благодаря уникальной структуре молекулы, удалось получить самый широкий спектр действия и в Грам(-) и в Грам(+) сторону. Общим свойством всех цефалоспоринов является отсутствие значимой активности в отношении энтерококков, метициллинорезистентных стафилококков и отсутствие активности в отношении атипичных МО. Цефалоспорины малоактивны против грамположительных анаэробов и слабо активны против грамотрицательных анаэробов. Цефалоспорины I поколения активны преимущественно против грамположительных микроорганизмов (стафилококки, стрептококки, пневмококки). Некоторые грамотрицательные энтеробактерии (E. coli, P. mirabilis) природно чувствительны к цефалоспоринам I поколения, но приобретенная устойчивость к ним высокая. Препараты легко подвергаются гидролизу β-лактамазами. Спектр пероральных (цефалексин) и парентеральных (цефазолин) цефалоспоринов одинаковый, хотя активность несколько выше у парентеральных средств, среди которых в широкой медицинской практике используется цефазолин. Следует отметить, что в настоящее время использование ЦС I поколения в качестве монотерапии для лечения амбулаторных инфекций верхних и нижних дыхательных путей не оправдано в связи с низкой устойчивостью этой группы ЛС к действию β-лактамаз. Цефалоспорины II поколения более активны в отношении грамотрицательных бактерий по сравнению с цефалоспоринами I поколения и более устойчивы к действию β-лактамаз (цефуроксим демонстрирует большую стабильность, чем цефамандол). Эта группа ЛС сохраняет высокую активность и в отношении грамположительных бактерий. Пероральные и парентеральные средства по уровню активности существенно не различаются. Цефокситин активен в отношении анаэробных микроорганизмов. Учитывая наличие 2-ух форм цефалексина (пероральной и парентеральной), он может применяться для проведения ступенчатой терапии (см.ниже). Цефалоспорины III поколения более устойчивы к действию βлактамаз, чем ЦС I и II поколения, и преимущественно активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов и грамположительных стрептококков/пневмококков. Антистафилококковая активность невысокая. Условно ЦС III поколения делятся на IIIA и IIIБ поколения. Базовыми антибиотиками группы являются цефотаксим и цефтриаксон (IIIА поколение), почти идентичные по своим характеристикам. К этим АБ чувствительны пневмококки, зеленящие стрептококки, S.aureus (при этом значительная часть этих МО, устойчивых к пенициллину, сохраняет чувствительность к цефотаксиму и цефтриаксону). Чувствительны к этим АБ также менингококки, гонококки, H.influenzae и М.саtarrhalis, в том числе и в отношении штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину, практически все представители семейства энтеробактерий. Цефотаксим и цефтриак93 сон иногда бывают активны in vitro в отношении некоторых штаммов синегнойной палочки, но их не следует применять при этой инфекции. IIIБ поколение включает антипсевдомонадные ЦС – цефтазидим и цефоперазон, которые по основным антимикробным свойствам сходны с цефотаксимом и цефтриаксоном, но характеризуются меньшей активностью в отношении стрептококков, прежде всего, пневмококков и выраженной (особенно у цефтазидима) активностью в отношении синегнойной палочки и других неферментирующих микроорганизмов. При выборе АБ для лечения амбулаторных инфекций верхних и нижних дыхательных путей выбор следует сделать в пользу ЦС IIIА поколения, стационарных (нозокомиальных) – IIIБ. Пероральные ЦС (цефиксим и цефтибутен) отличаются отсутствием значимой активности в отношении стафилококков, пневмококков и зеленящих стрептококков, поэтому их не следует назначать при внебольничных инфекциях дыхательных путей. Цефалоспорины IV поколения обладают широким, сбалансированным антимикробным спектром, который сочетает активность ЦС I–II поколения в отношении грамположительных бактерий с высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий ЦС III поколения. Активность ЦС IV поколения в отношении грамотрицательных бактерий не уступает или превышает таковую ЦС III поколения (цефотаксима и цефтриаксона) и сравнима с активностью фторхинолонов и карбапенемов и, так же, как цефтазидим и цефоперазон, проявляют высокую активность в отношении синегнойной палочки. ЦС IV поколения в большей степени, чем ЦС III поколения, устойчивы к гидролизу β-лактамазами, продуцируемыми грамотрицательными бактериями, в том числе расширенного спектра. Важное свойство ЦС IV поколения заключается в том, что они сохраняет активность даже в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения. Кроме того, ЦС IV поколения демонстрируют высокую активность в отношении грамположительных аэробов – стафилококки, стрептококки. Следует отметить, что большинство штаммов энтерококков и стафилококки, резистентные к метициллину (MRSA), резистентны к ЦС IV поколения. ЦС IV поколения активны в отношении грамотрицательных аэробов: псевдомонад, включая P.aeruginosa (синегнойная палочка), Escherichia coli; клебсиел (Klebsiella spp.), включая K. pneumoniae; энтеробактерий (Enterobacter spp.); протея (Proteus spp.), включая P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter; цитробактерий; гемофильной палочки, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Haemophilus parainfluenzae; Moraxella cacarrhalis, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу; гонококков (Neisseria gonorrhoeae, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); менингококков; сальмонелл (Salmonella spр.); шигелл (Shigella spр.); Yersinia enterocolitica. ЦС IV поколения активны в отношении анэробов: бактероидов (Bacteroides spр.), включая B. melaninogenicus и другие микроорганизмы ротовой полости, относящиеся к Bacteroides; клостридий (Clostridium perfringens); фу94 зобактерий (Fusobacterium spр.); Peptostreptococcus spр. ЦС IV поколения неактивны отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile. Цефалоспорины I поколения Цефадроксил Пероральный цефалоспорин I поколения. Особенности антимикробной активности Проявляет преимущественную активность в отношении грамположительных микроорганизмов: стрептококков, стафилококков (кромпе MRSA). Обладает слабой активностью против некоторых грамотрицательных микробов – Shigella spp., Salmonella spp., E. coli, гонококков. Не стабилен к β-лактамазам грамотрицательных бактерий. Приобретенная резистентность У внебольничных штаммов грамположительных бактерий – невысокая, у грамотрицательных бактерий – широко распространена. Основные показания: стрептококковый тонзиллит (средство выбора); внебольничные неосложненные инфекции кожи и подкожной клетчатки. Дозирование Суточная доза 1-2г внутрь за 2 приема. Цефазолин Цефалоспорин I поколения для парентерального применения. Особенности антимикробной активности Уровень природной активности несколько превосходит цефадроксил. Проявляет преимущественную активность в отношении грамположительных микроорганизмов: стрептококки (чувствительные к пенициллину), стафилококки (чувствительные к метициллину). Слабо активен против некоторых грамотрицательных микробов – Shigella spp., Salmonella spp., E. coli, гонококков. Низкая устойчивость к β-лактамазам грамотрицательных бактерий. Приобретенная резистентность См. цефадроксил. Основные показания. Показан для периоперационной профилактики и при стафилококковых инфекциях: стафилококковые инфекции различной локализации (инфекции предполагаемой стафилококковой этиологии: неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (фурункул, карбункул, пиодермия и др.); мастит (средство выбора); инфекционный эндокардит у внутривенных наркоманов; острый гнойный артрит; катетерассоциированная ангиогенная инфекция); профилактика послеоперационной раневой инфекции (средство выбора) Дозирование Внутримышечно, внутривенно (струйно и капельно) по 0,5-1 г 2 раза в сутки; при тяжелых инфекциях суточная доза может быть увеличена до 6-12 г при кратности введения 3-4 раза в сутки. Предоперационная профилактика: внутривенно 2 г за 30-60 мин до операции. Цефаклор Пероральный цефалоспорин I поколения. Особенности антимикробной активности Активен в отношении грамположительных (стафилококки, стрептококки) бактерий. Умеренно действует на некоторые грамотрицательные бактерии – E. coli, Proteus mirabilis. Не действует на H. influenzае. Низкая устойчивость к β-лактамазам грамотрицательных бактерий. Приобретенная резистентность См. цефадроксил. 95 Основные показания: внебольничные инфекции верхних дыхательных путей (острый средний отит, острый стрептококковый тонзиллит, внебольничная пневмония); неосложненные инфекции кожи и мягких тканей. Дозирование Внутрь 0,25-0,5 г 3 раза в день. Цефалексин Пероральный цефалоспорин I поколения. Особенности антимикробной активности и резистентность такие же, как у цефадроксила. Основные показания: стрептококковый тонзиллит, внебольничные неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, нетяжелые стафилококковые инфекции. Дозирование Внутрь по 0,5-1 г с интервалом в 6 ч. Цефалоспорины II поколения Цефамандол Парентеральный цефалоспорин II поколения. Особенности антимикробной активности Активен в отношении грамположительных кокков (стрептококков, в том числе пенициллинчувствительных S. pneumoniae, стафилококков, включая оксациллинчувствительные S. aureus). По сравнению с цефалоспоринами I поколения действует на гемофильную палочку и обладает более выраженной активностью против некоторых грамотрицательных энтеробактерий. По действию на грамотрицательные бактерии уступает цефуроксиму. Приобретенная резистентность См. цефадроксил. Основные показания: внебольничные неосложненные инфекции кожи и мягких тканей; внебольничные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом или клиндамицином); различные инфекции, вызванные оксациллин-чувствительными стафилококками; профилактика послеоперационных гнойных осложнений. Дозирование Внутривенно или внутримышечно по 0,5-2 г 4 раза в сутки. Профилактическое применение при операциях: до операции однократно взрослым 2 г, детям - 50-100 мг/кг. Предостережения С осторожностью назначают при беременности, кормлении грудью, почечной недостаточности. У пожилых и ослабленных больных с дефицитом витамина К имеется риск развития гипопротромбинемии с кровотечением. Цефуроксим Цефалоспорин II поколения для парентерального применения. Особенности антимикробной активности Активен в отношении грамположительных кокков (стрептококков, в том числе пенициллинчувствительных S. pneumoniae, стафилококков, включая оксациллинчувствительные S. aureus). По сравнению с цефалоспоринами I поколения действует на гемофильную палочку и обладает более выраженной активностью против некоторых грамотрицательных энтеробактерий. Обладает более выраженной, чем цефамандол, активностью против грамотрицательных бактерий. Приобретенная резистентность См. цефадроксил. Основные показания: внебольничная пневмония среднетяжелого тече96 ния; внебольничные неосложненные инфекции кожи и мягких тканей; внебольничные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом или клиндамицином); различные инфекции, вызванные оксациллинчувствительными стафилококками; профилактика послеоперационных гнойных осложнений (средство выбора); обострение хронического пиелонефрита; жизнеопасные инфекции, вызванные H. influenzae (сепсис, эпиглоттит), кроме инфекций ЦНС. Нецелесообразно назначение при госпитальных инфекциях. Дозирование Препарат вводят внутривенно в виде болюса или внутримышечно в дозе 0,75-1,5 г 3 раза в сутки, при предоперационной профилактике – внутривенно в однократной дозе 1,5 г за 30-60 мин до операции. Цефуроксим аксетил Пероральный цефалоспорин II поколения. Особенности антимикробной активности и резистентность См. цефуроксим. Основные показания: Внебольничные инфекции верхних дыхательных путей (острый средний отит (средство выбора), острый и рецидивирующий тонзиллофарингит (средство выбора)); инфекции нижних дыхательных путей (внебольничная пневмония нетяжелого течения (средство выбора), обострение ХОБЛ); внебольничные неосложненные инфекции кожи и мягких тканей; мастит; пиелонефрит. Дозирование Внутрь по 250-500 мг 2 раза в сутки. Дети: по 125-250 мг или по 10 мг/кг 2 раза в сутки; при тяжелых инфекциях - по 250 мг или 15 мг/кг 2 раза в сутки. Цефалоспорины III поколения Цефотаксим Цефалоспорин IIIА поколения для парентерального применения. Особенности антимикробной активности Цефотаксим демонстрирует высокую активность против грамотрицательных энтеробактерий, гемофильной палочки, гонококков, менингококков, пневмококков, стрептококков. Обладает слабой антистафилококковой активностью. Уровень природной активности сходен с цефтриаксоном. По сравнению с цефтазидимом и цефоперазоном сильнее действует на грамположительные микроорганизмы. Не активен в отношении P. aeruginosa и других неферментирующих бактерий. Приобретенная резистентность Устойчивость пневмококков низкая (в пределах 4%). Большинство внебольничных штаммов грамотрицательных бактерий сохраняет чувствительность. Уровень устойчивости госпитальных штаммов энтеробактерий высокий (особенно в ОРИТ). Уровень резистентности обычно сходен с цефтриаксоном. Основные показания: внебольничные и госпитальные инфекции, вызванные чувствительными грамотрицательными микроорганизмами (кроме P. aeruginosa), стрептококками и пневмококками; жизнеопасные инфекции, вызванные H. influenzae (сепсис, эпиглоттит), N. meningitidis (менингит), S. pneumoniae (пневмония, менингит), S. viridans (эндокардит); острая гонорея. В качестве средства эмпирической терапии: гнойный менингит у взрослых и детей (у новорожденных – в комбинации с ампициллином); ост97 рый средний отит; внебольничная пневмония тяжелого течения – в комбинации с макролидом (средство выбора); внебольничные интраабдоминальные инфекции – в комбинации с клиндамицином или метронидазолом (средство выбора); гинекологические инфекции (эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс) – в комбинации с доксициклином; осложненные инфекции мочевыводящих путей (средство выбора). Дозирование Препарат вводится внутривенно в виде болюса или внутримышечно в дозе 2г 3-4 раза в сутки, при менингите – 2г 6 раз в сутки; при острой гонорее – 0,5г однократно. Цефтриаксон Цефалоспорин IIIА поколения для парентерального применения. Особенности антимикробной активности и приобретенная резистентность – см. цефотаксим. Особенности фармакокинетики Цефтриаксон характеризуется длительным периодом полувыведения (до 11 ч), в связи с чем обычно назначается 1 раз в сутки, при тяжелых инфекциях – 2 раза в сутки. Основные показания: см. цефотаксим. Дозирование Препарат вводится внутривенно в виде болюса или внутримышечно в дозе 1-2г 1 раз в сутки (при мочевых инфекциях – 1г, при остальных – 2г); при менингите – 2г 2 раза в сутки; при острой гонорее – 0,25 г однократно. При остром среднем отите – однократно. Дети 100-200 мг/кг в сутки в 2-3 введения. Цефтазидим Антипсевдомонадный цефалоспорин IIIБ поколения для парентерального применения. Особенности антимикробной активности Цефтазидим обладает высокой активностью против грамотрицательных энтеробактерий и гемофильной палочки, более сильной по сравнению с цефоперазоном активностью против синегнойной палочки (P. Aeruginosa). Характеризуется слабой активностью против грамположительных кокков (пневмококков, стрептококков, стафилококков). Приобретенная резистентность Большинство внебольничных штаммов грамотрицательных бактерий сохраняет чувствительность к цефтазидиму. Уровень устойчивости госпитальных штаммов энтеробактерий высокий (особенно в ОРИТ). Уровень резистентности энтеробактерий к цефтазидиму, как правило, такой же, как к цефоперазону. Устойчивость синегнойной палочки – ниже, чем к цефоперазону. Основные показания: инфекции, вызванные P. aeruginosa (+ аминогликозид), в том числе менингит (средство выбора). В качестве средства эмпирической терапии: поздняя (более 5 сут) госпитальная пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких (средство выбора); пневмония у больных муковисцидозом (+ аминогликозид); инфекции при фебрильной нейтропении (+ аминогликозид). Дозирование Препарат вводится внутривенно в виде болюса или внутримышечно в дозе 2г 3 раза в сутки. Дети: 30-100 мг/кг в сутки в 3 введения. 98 Новорожденные: 25-60 мг/кг в 2 введения. Цефоперазон Антипсевдомонадный цефалоспорин IIIБ поколения для парентерального применения. Особенности антимикробной активности и приобретенная резистентность См. цефтазидим. Основные показания: инфекции, вызванные P. aeruginosa (+ аминогликозид), исключая менингит. В качестве средства эмпирической терапии: поздняя (более 5 сут) госпитальная пневмония, связанная с искусственной вентиляцией легких; инфекции печени и желчевыводящих путей (средство выбора); госпитальные абдоминальные инфекции в ОРИТ (+ клиндамицин или метронидазол). Дозирование Препарат вводится внутривенно в виде болюса или внутримышечно в дозе 2 г 2-3 раза в сутки, при псевдомонадных инфекциях - 23 г 3 раза в сутки. Дети: 50-100 мг/кг в сутки в 2-3 введения. Новорожденные: 50 мг/кг в 2 введения. Цефоперазон/сульбактам Комбинация антисинегнойного цефалоспорина IIIБ поколения и ингибитора β-лактамаз. Особенности антимикробной активности Сульбактам предупреждает ферментативную инактивацию цефоперазона β-лактамазами МО. Спектр антимикробной активности аналогичен цефоперазону, однако в отличие от него активен в отношении анаэробных микробов, включая B. fragilis. За счет собственной активности сульбактама препарат хорошо действует на Acinetobacter spp. Приобретенная резистентность За счет комбинации с сульбактамом уровень устойчивости грамотрицательных бактерий к препарату существенно ниже, чем к цефоперазону. В настоящее время в РФ устойчивость госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий к цефоперазону/сульбактаму низкая (не выше 20%). Основные показания В связи с низким уровнем устойчивости препарат эффективен в качестве средства эмпирической терапии нозокомиальных инфекций в ОРИТ: инфекции, вызванные Acinetobacter spp. (средство выбора); в качестве ЛС эмпирической терапии: госпитальные абдоминальные инфекции – перитонит, абсцесс, инфицированный панкреонекроз; инфекции печени и желчевыводящих путей (средство выбора); инфекции малого таза; сепсис (кроме ангиогенного); вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП). Дозирование Взрослые: внутривенно по 4 г с интервалом 12 ч. Дети: суточная доза 40-80 мг/кг, разделенная на 2-4 введения (в особо тяжелых случаях суточная доза может быть увеличена до 160 мг/кг, разделенная на 24 введения). У новорожденных первой недели жизни применяют 2 раза в сутки (максимальная суточная доза 80 мг/кг). Цефиксим Пероральный цефалоспорин III поколения. Особенности антимикробной активности Спектр антимикробного действия сходен с цефотаксимом (кроме стафилококков, на которые цефиксим не действует); против пневмококков действует слабее, чем цефотаксим, 99 но сильнее цефтибутена. Преимущественная активность в отношении грамотрицательных бактерий: многих видов Enterobacteriaceae, H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, N. meningitidis; не действует на синегнойную палочку. Приобретенная резистентность Устойчивость пневмококков низкая. Устойчивость внебольничных штаммов грамотрицательных бактерий низкая, госпитальных штаммов - высокая. Основные показания: внебольничные инфекции дыхательных путей (обострение ХОБЛ, хронический синусит); внебольничные и госпитальные инфекции мочевыводящих путей (средство выбора); кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез, диарея путешественников (средство выбора у детей)); острая гонорея. Дозирование Внутрь по 400 мг 1 раз в сутки или по 200 мг 2 раза в сутки. При острой гонорее - 400 мг однократно. Дети: суточная доза для детей менее 50 кг 8 мг/кг 1 раз в сутки или разделенная на 2 приема; доза для детей старше 12 лет или массой тела более 50 кг такая же, как для взрослых. Цефтибутен Пероральный цефалоспорин III поколения. Особенности антимикробной активности и резистентность - см. Цефиксим Основные показания Внебольничные и госпитальные инфекции мочевыводящих путей (средство выбора); кишечные инфекции: шигеллез, сальмонеллез, диарея путешественников (средство выбора у детей) Дозирование Внутрь по 400 мг 1 раз в сутки или по 200 мг 2 раза в сутки. Дети: внутрь по 9 мг/кг 1 раз в сутки или по 4,5 мг/кг 2 раза в сутки. Цефалоспорины IV поколения Цефепим Антипсевдомонадный цефалоспорин IV поколения для парентарального применения. Особенность строения цефепима заключается в том, что в его молекуле имеется одновременно отрицательный и положительный заряд (молекула, имеющая одновременно отрицательный и положительный заряд, называется цвиттерионом). Цефемовое ядро антибиотиков несет отрицательный заряд. Четвертичный азот присоединенной к ядру циклопентапиридиновой группы несет положительный заряд. Особенности химической структуры цефалоспоринов IV поколения придают им ряд свойств: 1. За счет наличия отрицательного и положительного заряда обеспечивается хорошая растворимость в воде и быстрое проникновение через наружную мембрану бактерии. 2. Положительный заряд служит проводником молекулы для нахождения благоприятной позиции в каналах пор бактериальной клетки. 3. Обеспечивается повышение активности в отношении синегнойной палочки (Р.aeruginosa). 4. Повышается активность в отношении энтеробактерий (Enterobacteriaceae). 100 5. Придается устойчивость к β-лактамазам. 6. Обеспечивается повышение активности в отношении грамположительных микроорганизмов. Особенности антимикробной активности Обладает сбалансированным спектром активности в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Проявляет более высокую активность, чем цефалоспорины III поколения в отношении стафилококков. Обладает хорошей активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий, включая P. aeruginosa (активность сравнима с цефтазидимом). Проявляет низкую способность вызывать селекцию мутантов, резистентных к β-лактамам. Приобретенная резистентность Уровень устойчивости госпитальных штаммов Enterobacteriaceae обычно не превышает 20%. Препарат сохраняет полную активность против продуцентов хромосомных β-лактамаз класса С и частичную - против продуцентов β-лактамаз расширенного спектра. В отношении всех энтеробактерий превосходит цефалоспорины III поколения. Резистентность синегнойной палочки в РФ к цефепиму в среднем составляет от 3 до 15%, по этому показателю цефепим равен меропенему и цефтазидиму и превосходит имипенем и ципрофлоксацин. Основные показания Внебольничные и госпитальные инфекции, вызванные чувствительными грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами; инфекции, вызванные полирезистентными штаммами грамотрицательных бактерий (средство выбора); инфекции, вызванные P. aeruginosa (средство выбора). В качестве средства эмпирической терапии: внебольничная пневмония тяжелого течения (в комбинации с макролидом); госпитальная пневмония, в том числе ВАП (средство выбора); инфекции у больных с нейтропенией (средство выбора); осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом, средство выбора); инфицированный панкреонекроз (в комбинации с метронидазолом); госпитальные инфекции мягких тканей; остеомиелит. Дозирование Применяется внутривенно в дозе 2 г 2 раза в сутки, при фебрильной нейтропении или менингите - 2 г 3 раза в сутки. У детей старше 2 мес - 50 мг/кг с интервалом 8-12 ч. Цефалоспорины V поколения На фармацевтическом рынке России зарегистрирован новый антимикробный препарат цефтобипрола медокарил (Зефтера®, компания Janssen Pharmaceutica N.V, Бельгия, номер регистрационного удостоверения ЛСР002180/09 от 20.03.2009 г.), являющийся на настоящий момент единственным представителем V поколения цефалоспоринов и обладающий уникальной для β-лактамов активностью в отношении метициллинорезистентных штаммов S. aureus. Цефтобипрол обладает бактерицидной активностью в отношении широкого спектра патогенов – грамположительных возбудителей: S. aureus и коагулазонегативных стафилококков, S. pneumoniae, E. faecalis, включая штаммы, резистентные к традиционно применяемым антибиотикам; грамотрицательных патогенов: H. influenzae, энтеробактерий (кроме штаммов, про101 дуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра действия — БЛРС), некоторых изолятов P. aeruginosa. Расширение спектра активности в сравнении с цефалоспоринами I-IV поколений достигается за счёт значительного повышения аффинности молекулы цефтобипрола к пенициллиносвязывающим белкам (ПСБ), включая ПСБ-2а, характерный для метициллинорезистентных стафилококков. В двух рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована высокая эффективность и благоприятный профиль безопасности цефтобипрола. В первом исследовании (n=784) проводилось сравнение цефтобипрола (500 мг каждые 12 ч в/в в виде 60-мин инфузии) с ванкомицином (1000 мг каждые 12 ч в/в в виде 60мин инфузии) у пациентов с осложнёнными инфекциями кожи и мягких тканей. Во втором (n=828) цефтобипрол (500 мг каждые 8 ч в виде 120-мин инфузии) сравнивался с комбинацией ванкомицина (1000 мг каждые 12 ч в/в в виде 60-мин инфузии) с цефтазидимом (1000 мг каждые 8 ч в/в в виде 120мин инфузии) при лечении осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, включая пациентов с инфицированной диабетической стопой без сопутствующего остеомиелита. Препарат зарегистрирован в РФ для применения при лечении осложнённых инфекций кожи и мягких тканей, включая пациентов с инфицированной диабетической стопой без сопутствующего остеомиелита. Цефтобипрол может назначаться в дозе 500 мг 2 раза в сутки в виде 60мин в/в инфузии при осложнённых инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных только грамположительными возбудителями. При полимикробных инфекционных поражениях (грам(+) + грам(-)) или при инфекциях, вызванных грамотрицательными патогенами, а также у пациентов с инфицированной диабетической стопой цефтобипрол должен назначаться в дозе 500 мг каждые 8 ч в виде 120-мин в/в инфузии. Рекомендуемая длительность терапии составляет 7-14 дней. Фармакокинетика цефалоспоринов Пероральные ЦС хорошо всасываются в ЖКТ. Биодоступность зависит от конкретного препарата и варьирует от 40-50% (цефиксим) до 95% (цефалексин, цефадроксил, цефаклор). Всасывание цефаклора, цефиксима и цефтибутена может несколько замедляться при наличии пищи. Цефуроксим аксетил во время всасывания гидролизуется с высвобождением активного цефуроксима, причем пища способствует этому процессу. Парентеральные ЦС хорошо всасываются при в/м введении. ЦС распределяются во многих тканях, органах (кроме предстательной железы) и секретах. Высокие концентрации отмечаются в легких, почках, печени, мышцах, коже и мягких тканях, костях, синовиальной, перикардиальной, плевральной и перитонеальной жидкостях. В желчи наиболее высокие уровни создают цефтриаксон и цефоперазон. ЦС, особенно цефуроксим и цефтазидим, хорошо проникают во внутриглазную жидкость, но не создают терапевтических уровней в задней камере глаза. Способность преодолевать ГЭБ и создавать терапевтические концен102 трации в СМЖ в наибольшей степени выражена у ЦС III поколения – цефотаксима, цефтриаксона и цефтазидима, а также цефепима, относящегося к IV поколению. Цефуроксим умеренно проходит через ГЭБ только при воспалении оболочек мозга. Большинство ЦС практически не метаболизируется. Исключение составляет цефотаксим, который биотрансформируется с образованием активного метаболита. Экскретируются ЛС преимущественно почками, при этом в моче создаются очень высокие их концентрации. Цефтриаксон и цефоперазон имеют двойной путь выведения – почками и печенью. Период полувыведения большинства цефалоспоринов колеблется в пределах 1-2 ч. Более длительный период полувыведения имеют цефиксим, цефтибутен (3-4 ч) и цефтриаксон (до 8.5 ч), что обеспечивает возможность их назначения 1 раз в сутки. При почечной недостаточности режимы дозирования цефалоспоринов (кроме цефтриаксона и цефоперазона) требуют коррекции. Нежелательные реакции цефалоспоринов Аллергические реакции: крапивница, сыпь, мультиформная эритема, лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, бронхоспазм, отек Квинке, анафилактический шок. Аллергия перекрестная ко всем цефалоспоринам. У 10-25% пациентов с аллергией на пенициллины может отмечаться аллергия и на ЦС I поколения. Перекрестная аллергия на пенициллины и ЦС II-III поколения наблюдается реже (1-3%). Если в анамнезе имеются аллергические реакции немедленного типа (например, крапивница, анафилактический шок) на пенициллины, то ЦС следует применять с осторожностью, начав с проведения кожных проб. Гематологические реакции: положительная проба Кумбса, в редких случаях эозинофилия, лейкопения, нейтропения, гемолитическая анемия. При применении цефоперазона может отмечаться гипопротромбинемия со склонностью к кровотечениям. ЦНС: судороги (при назначении высоких доз пациентам с нарушениями функции почек). Печень: повышение активности трансаминаз (чаще при применении цефоперазона). Цефтриаксон при использовании высоких доз может вызывать холестаз и псевдохолелитиаз. ЖКТ: боли в животе, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит. При подозрении на псевдомембранозный колит (появление жидкого стула с примесью крови) необходимо отменить препарат и провести ректороманоскопическое исследование. Меры помощи: восстановление водноэлектролитного баланса, при необходимости внутрь назначаются антибиотики, активные в отношении С.difficile (метронидазол или ванкомицин). Нельзя использовать лоперамид. Местные реакции: болезненность, инфильтраты (в/м введение), флебиты (в/в введение). Другие реакции: кандидоз полости рта и влагалища. Педиатрия. У новорожденных возможно увеличение периода полувыведения цефалоспоринов в связи с замедленной почечной экскрецией. Цеф103 триаксон, имеющий высокую степень связывания с белками плазмы крови, может вытеснять из связи с белками билирубин, поэтому его следует с осторожностью применять у новорожденных с гипербилирубинемией, особенно у недоношенных. Гериатрия. В связи с изменениями функции почек у людей пожилого возраста возможно замедление экскреции цефалоспоринов, что может потребовать коррекции режима дозирования. Нарушение функции почек. В связи с тем, что большинство ЦС выводятся из организма почками преимущественно в активном состоянии, режимы дозирования этих антибиотиков (кроме цефтриакона и цефоперазона) при почечной недостаточности подлежат коррекции. При применении ЦС в высоких дозах, особенно при сочетании с аминогликозидами или петлевыми диуретиками, возможен нефротоксический эффект. Нарушение функции печени. Значительная часть цефоперазона выводится с желчью, поэтому при тяжелых заболеваниях печени его дозу следует снижать. У пациентов с патологией печени отмечается повышенный риск гипопротромбинемии и кровотечений при использовании цефоперазона; в целях профилактики рекомендуется принимать витамин К. При беременности ЦС используются без ограничений, хотя адекватных контролируемых исследований их безопасности для беременных женщин и плода не проводилось. Противопоказания. Аллергическая реакция на ЦС. Лекарственные взаимодействия цефалоспоринов Антациды снижают всасывание пероральных цефалоспоринов в ЖКТ. Между приемами этих препаратов должны быть интервалы не менее 2 ч. При сочетании цефоперазона с антикоагулянтами и антиагрегантами возрастает риск кровотечений. Не рекомендуется сочетать цефоперазон с тромболитиками. В случае употребления алкоголя на фоне лечения цефоперазоном может развиваться дисульфирамоподобная реакция в виде тошноты, рвоты, нарушения сознания. При сочетании цефалоспоринов с аминогликозидами и/или петлевыми диуретиками возможно повышение риска нефротоксичности. Группа монобактамов Из монобактамов в клинической практике применяется лишь азтреонам, имеющий узкий спектр активности и используется для лечения инфекций, вызванных аэробной Грам(-) флорой. Азтреонам Особенности спектра активности. Чувствительны к азтреонаму многие МО семейства Enterobacteriaceae (E.coli, энтеробактер, клебсиелла, протей, серрация, цитробактер, провиденция, морганелла) и P.aeruginosa, в том числе в отношении нозокомиальных штаммов, устойчивых к аминогликозидам, уреидопенициллинам и цефалоспоринам. Устойчивы к азтреонаму ацинетобактер, S.maltophilia, B.cepacia, Г+ кокки и анаэробы. Нежелательные реакции. ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тош104 нота, рвота, диарея. Печень: желтуха, гепатит. ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница. Аллергические реакции (значительно реже, чем при использовании других b-лактамов): сыпь, крапивница, анафилактический шок. Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении. Фармакокинетика Азтреонам применяется только парентерально. Распределяется во многих тканях и средах организма. Проходит через ГЭБ при менингите, через плаценту и проникает в грудное молоко. Очень незначительно метаболизируется в печени, экскретируется преимущественно почками, на 60-75% в неизмененном виде. Период полувыведения при нормальной функции почек и печени составляет 1,5-2 ч, при циррозе печени может увеличиваться до 2,53,5 ч, при почечной недостаточности - до 6-8ч. При проведении гемодиализа концентрация азтреонама в крови снижается на 25-60%. Показания. Азтреонам является препаратом резерва для лечения инфекций различной локализации, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями: инфекции НДП (внебольничная и нозокомиальная пневмония); интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; инфекции МВП; инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; сепсис. Учитывая узкий антимикробный спектр действия азтреонама, при эмпирической терапии тяжелых инфекций его следует назначать в сочетании с антибиотиками, активными в отношении Гр+ кокков (оксациллин, цефалоспорины, линкозамиды, ванкомицин) и анаэробов (метронидазол). Противопоказания. Аллергические реакции на азтреонам в анамнезе. Предупреждения Аллергия. Следует соблюдать осторожность у пациентов с аллергией немедленного типа (крапивница, анафилактический шок) на другие bлактамы. Перекрестная аллергия на пенициллины нехарактерна, однако описаны случаи перекрестной аллергии на цефтазидим. Беременность. Азтреонам проходит через плаценту и проникает в системный кровоток плода. Безопасность препарата при беременности не установлена, его применение в этот период нежелательно. Кормление грудью. Азтреонам проникает в грудное молоко в концентрации менее 1% уровня в сыворотке крови матери. Не всасывается в ЖКТ. Педиатрия. Нежелательные реакции у детей могут быть сходными с таковыми у взрослых. Гериатрия. У людей пожилого возраста в связи с понижением функции почек может потребоваться уменьшение дозы азтреонама. Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек экскреция азтреонама замедляется, поэтому требуется уменьшение его дозы. Нарушение функции печени. При циррозе печени возможно умеренное увеличение периода полувыведения азтреонама, поэтому при использовании высоких доз и длительном лечении может потребоваться уменьшение дозы препарата на 20-25%. 105 Изменения лабораторных показателей. Во время лечения возможно транзиторное повышение активности трансаминаз, ЩФ и ЛДГ в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени, положительная реакция Кумбса. Форма выпуска. Пор. д/ин. 0,5; 1,0 г во флак. Дозирование. В/венно или в/мышечно Взрослые: 3,0-8,0 г/сут за 3-4 введения; при синегнойной инфекции - до 12,0 г/сут; при инфекциях мочевыводящих путей (МВП) - 1,0 3,0 г/сут за 2-3 введения Дети старше 1 мес: 30 мг/кг каждые 6-8 ч; при муковисцидозе – 50мг/кг каждые 6 ч. Лекарственные взаимодействия. Не применять азтреонам в сочетании с карбапенемами ввиду антагонизма. Не следует смешивать азтреонам в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами. Группа карбапенемов На сегодняшний день относится к группе антибиотиков с наиболее широким спектром действия и применяется для лечения тяжелых внебольничных и внутрибольничных инфекций. Представителями являются имипенем (в сочетании с циластатином), меропенем, эртапенем. Спектр активности Чувствительны к карбапенемам: многие Гр+, Гр– и анаэробные микроорганизмы (МО): стафилококки (кроме метициллинорезистентных), стрептококки, включая S.pneumonia (по активности в отношении пенициллинорезистентных пневмококков карбапенемы уступают ванкомицину), гонококки, менингококки. Большинства Гр– МО семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III-IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. В отношении энтерококков in vitro карбапенемы обладают активностью, сравнимой с таковой пенициллина, причём имипенем несколько превосходит меропенем. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации, H.influenzae. Большинство штаммов Р.aeruginosa изначально чувствительны, но в процессе применения карбапенемов отмечается нарастание резистентности. Слабо В.сераcia. Спорообразующие и неспорообразующие (включая В.fragilis) анаэробы. Устойчивы к карбапенемам: S.maltophilla, С.difficile. Вторичная устойчивость МО (кроме Р.аеruginosa) развивается редко. Для устойчивых МО (кроме Р.аеruginosa) характерна перекрестная резистентность к имипенему и меропенему. Имипенем Особенности антимикробной активности. Грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, кроме метициллинрезистентных стафилококков, E. faecium, S. maltophilia, хламидий, микоплазм. Высокая активность в отношении пневмококков, в том числе пенициллин-резистентных штаммов. По сравнению с меропенемом проявляет большую активность в отношении грамположительных бактерий. Активен 106 против синегнойной палочки. Приобретенная резистентность. Грамотрицательные энтеробактерии, как правило, чувствительны, резистентность ниже 1%. Сохраняет полную активность против продуцентов β-лактамаз расширенного спектра. Устойчивость синегнойной палочки варьирует от 15 до 25% и обычно выше, чем к антипсевдомонадным цефалоспоринам и меропенему. Устойчивость ацинетобактерий составляет 10-20% (обычно меньше, чем к цефалоспоринам и фторхинолонам). Основные показания. Препарат выбора при тяжелых госпитальных инфекциях, в том числе вызванных грамотрицательными бактериями, резистентными к цефалоспоринам III-IV поколения и фторхинолонам. Смешанные аэробно-анаэробные инфекции. Инфекции, вызванные E. coli и Klebsiella spp. с продукцией β-лактамаз расширенного спектра (средство выбора). В качестве средства эмпирической терапии: госпитальная пневмония, в том числе ВАП; легочные нагноения; абсцесс; эмпиема (средство выбора); интраабдоминальные инфекции (перитонит, абсцессы, панкреонекроз (при тяжелых инфекциях – средство выбора); гинекологические инфекции (эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс); послеоперационная раневая инфекция; диабетическая стопа; остеомиелит посттравматический или послеоперационный; тяжелый сепсис неустановленной этиологии (средство выбора); инфекции у больных с нейтропенией (средство выбора) Дозирование. Препарат вводится внутривенно в виде медленной инфузии в дозе 0,5 г 4 раза в сутки или 1 г 3 раза в сутки; при псевдомонадных инфекциях дозу целесообразно увеличить до 1 г 4 раза в сутки. Дети: при массе тела менее 40 кг - 15-25 мг/кг 4 раза в сутки. Меропенем Особенности антимикробной активности. Грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, кроме метициллинрезистентных стафилококков, E. faecium, S. maltophilia, хламидий, микоплазм. Высокая активность в отношении пневмококков, в том числе пенициллин-резистентных штаммов. По сравнению с имипенемом проявляет большую активность в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе P. aeruginosa. Приобретенная резистентность. Грамотрицательные энтеробактерии, как правило, чувствительны, резистентность ниже 1%. Сохраняет полную активность против продуцентов β-лактамаз расширенного спектра. Устойчивость синегнойной палочки варьирует от 3 до 15% и обычно ниже, чем к имипенему и ципрофлоксацину. Устойчивость ацинетобактерий составляет 10-20% (обычно меньше, чем к цефалоспоринам или фторхинолонам). Основные показания. Препарат выбора при тяжелых госпитальных инфекциях, в том числе вызванных грамотрицательными бактериями, резистентными к цефалоспоринам III-IV поколения и фторхинолонам; Смешанные аэробно-анаэробные инфекции; Инфекции, вызванные E. coli и Klebsiella spp. с продукцией β-лактамаз расширенного спектра (средство выбора); Инфекции, вызванные P. Aeruginosa. В качестве средства эмпирической тера107 пии: госпитальная пневмония, в том числе ВАП(средство выбора); легочные нагноения; абсцесс; эмпиема (средство выбора); бронхолегочные инфекции у больных с муковисцидозом (средство выбора); интраабдоминальные инфекции (перитонит, абсцессы, панкреонекроз (при тяжелом течении - средство выбора); гинекологические инфекции (эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс); послеоперационная раневая инфекция; диабетическая стопа; менингит, в том числе послеоперационный, посттравматический; тяжелый сепсис неустановленной этиологии (средство выбора); инфекции у больных с нейтропенией (средство выбора) Дозирование. Препарат вводится внутривенно в виде болюса или инфузии в дозе 0,5 г 3-4 раза в сутки или 1 г 3 раза в сутки. При менингите - 2 г 3 раза в сутки или 1 г 4 раза в сутки. Дети - доза составляет 10-20 мг/кг (при менингите 40 мг/кг) с интервалом 8 ч. Эртапенем Особенности антимикробной активности. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Метициллин-резистентные стафилококки и энтерококки резистентны к эртапенему. В отличие от имипенема и меропенема обладает более низкой активностью в отношении энтерококков, не действует на Acinetobacter и P. aeruginosa. Приобретенная резистентность. Грамотрицательные энтеробактерии, как правило, чувствительны, резистентность ниже 1%. Сохраняет активность против продуцентов β-лактамаз расширенного спектра. Основные показания. Внебольничные абдоминальные инфекции; Осложненные инфекции кожи и мягких тканей; Внебольничная пневмония тяжелого течения - в комбинации с макролидом; Госпитальная пневмония, возникшая вне ОРИТ. Дозирование. Применяется внутривенно (30-минутная инфузия). Суточная доза составляет 1 г (в одно введение). Фармакокинетика Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При менингите проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15-20% от уровня в плазме крови. Не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью возможно значительное замедление их элиминации. Поскольку имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не создается терапевтических концентраций антибиотика в моче, то он используется в комбинации с циластатином, который является селективным ингибитором дегидропептидазы I. При проведении гемодиализа быстро удаляются из крови. Нежелательные реакции Аллергические реакции: сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, бронхоспазм, шок. Аллергия перекрестная ко всем карбапенемам, а у 50% 108 лиц – с пенициллинами. Местные реакции: флебиты, тромбофлебиты. ЖКТ: глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота, в редких случаях диарея, псевдомембранозный колит. Меры помощи: при появлении тошноты или рвоты следует уменьшить скорость введения; при развитии диареи - применять каолин или аттапульгитсодержащие антидиарейные препараты; при подозрении на псевдомембранозный колит - отмена карбапенема, восстановление вводно-электролитного баланса, при необходимости - назначение метронидазола или ванкомицина внутрь, нельзя использовать лоперамид. ЦНС: головокружение, нарушения сознания, тремор, судороги (как правило, только при использовании имипенема). Меры помощи: при развитии выраженного тремора или судорог необходимо уменьшить дозу имипенема или отменить его, в качестве противосудорожных препаратов следует использовать бензодиазепины (диазепам). Другие: гипотензия (чаще при быстром внутривенном введении). Противопоказания Аллергическая реакция на карбапенемы. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин и менингите. Предостережения Нейротоксичность. Имипенем (но не меропенем) проявляет конкурентный антагонизм с ГАМК, поэтому может оказывать дозозависимое стимулирующее действие на ЦНС, следствием которого являются тремор или судороги. Риск судорог возрастает при использовании дозы более 2.0г в сутки. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов с черепно-мозговой травмой, инсультом, эпилепсией, почечной недостаточностью и у людей пожилого возраста. Не следует применять имипенем для лечения менингита. Беременность. Клинические исследования безопасности карбапенемов при беременности не проводили. Их назначение беременным женщинам допускается лишь в тех случаях, когда, по мнению врача, возможная польза от применения превышает потенциальный риск. Лактация. Карбапенемы проникают в грудное молоко в незначительных количествах, однако их назначение кормящим нежелательно, за исключением абсолютной необходимости. Педиатрия. У новорожденных величины периодов полувыведения имипенема и циластатина выше, чем у взрослых (1.5-2.5ч и 4.0-8.5ч соответственно). Нельзя использовать у детей до 3 мес. Гериатрия. У пациентов старше 60-65 лет возрастает риск нейротоксичности имипенема. Нарушение функции почек. Поскольку карбапенемы выводятся из организма почками, у пациентов с нарушением функции почек необходимо корригировать дозировку. Нарушение функции печени. Дозы карбапенемов не требуют коррекции у пациентов с патологией печени, но при этом необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль. Изменения лабораторных показателей. Во время применения карбапе109 немов возможно временное повышение активности трансаминаз, ЩФ, ЛДГ, а также возрастание содержания билирубина, мочевины, креатинина в сыворотке крови и снижение уровня гемоглобина и гематокрита. Внутривенное введение. В/в введение имипенема надо осуществлять медленно в виде инфузии: 125-500 мг должны вводиться в течение 20-30 мин, 750-1000 мг – 40-60 мин. При быстрой инфузии возрастает риск развития тошноты, рвоты, гипотензии, флебитов, тромбофлебитов. При появлении тошноты надо уменьшить скорость введения. Меропенем можно вводить в виде инфузии и болюсно (в течение 5 мин). Дорипенем (Дорипрекс) Дорипенем – синтетический карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия, структурно близкий другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем обладает выраженной активностью in vitro в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2–4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa. Механизм действия. Дорипенем оказывает бактерицидное действие путем нарушения биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Он инактивирует многие важные пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), и это ведет к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, который участвует в поддержании формы бактериальной клетки. Опыты in vitro показали, что дорипенем слабо угнетает действие других антибиотиков, и также его действие не угнетается другими антибиотиками. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий. Механизмы резистентности. Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают его инактивацию ферментами, гидролизующими карбапенемы, мутантными или приобретенными ПСБ, снижение проницаемости наружной мембраны и активный выход дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые вырабатываются грамположительными и грамотрицательными бактериями, исключение составляют относительно редкие бета-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем. К дорипенему чувствительны: грамположительные аэробы — Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (включая 110 штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину); грамотрицательные аэробы — Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают бета-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра), Klebsiella pneumonia* (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa* (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), виды рода Salmonella, Serratia marcescens (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), виды рода Shigella; анаэробы — Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, виды рода Clostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, виды рода Porphyromonas, виды рода Prevotella, Suterella wadsworthia. Резистентные микроорганизмы: грамположительные аэробы - стафилококки, резистентные к метициллину Enterococcus faecium; грамотрицательные аэробы - Stenotrophomonas maltophila. Приобретенную резистентность могут иметь Burkholderia cepacia. Показания: внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ); осложненные интраабдоминальные инфекции; осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит и случаи с сопутствующей бактериемией. Противопоказания: гиперчувствительность к дорипенему или другим карбапенемам, а также к бета-лактамным антибиотикам; детский возраст до 18 лет. Применение при беременности и кормлении грудью Данные, касающиеся применения дорипенема у небольшого числа беременных женщин, свидетельствуют о том, что этот препарат не оказывает негативного влияния на беременность, а также на здоровье плода и новорожденного. Необходимо соблюдать осторожность при лечении дорипенемом беременных женщин. В случае применения дорипенема в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание. 111 Побочные действия Самыми частыми нежелательными эффектами были головная боль (10%), диарея (9%) и тошнота (8%). Были отмечены следующие нежелательные эффекты: Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – флебит. Со стороны ЖКТ: часто – тошнота, диарея; нечасто – колит, вызванный Clostridium Difficile. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые – зуд, сыпь. Аллергические реакции: нечасто – реакции гиперчувствительности (анафилактический шок). Со стороны печени: часто — повышение уровней печеночных ферментов. Прочие: часто — кандидоз полости рта, грибковые инфекции вульвы. В период пострегистрационного применения дорипенема наблюдались нежелательные эффекты. Со стороны кровеносной и лимфатической системы: очень редко — нейтропения. Об этих реакциях врачи сообщали добровольно, не указывая при этом число пациентов, получавших дорипенем, и поэтому невозможно установить относительную частоту нейтропении. Взаимодействие Пробeнецид конкурирует с дорипенемом за канальцевую секрецию в почках и снижает почечный клиренс дорипенема, увеличивая тем самым AUC и Т1/2 последнего из плазмы. Не рекомендуется одновременно применять пробенeцид и дорипенем. Карбапенемы могут снижать уровень вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При одновременном применении дорипенема и вальпроевой кислоты следует проводить мониторинг концентраций последней. Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450, и поэтому, скорее всего, не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются указанными ферментами. Передозировка Не описано случаев передозировки дорипенема. Симптомы: в случае передозировки следует прекратить введение дорипенема и проводить поддерживающие действия до его полного выведения почками. Лечение: проведение общей поддерживающей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Дорипенем удаляется из организма с помощью гемодиализа, однако в настоящее время не описано ни одного случая применения гемодиализа при передозировке дорипенема. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с Cl креатинина >50 мл/мин не требуется коррекции дозы. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина от ≥30 112 до ≤50 мл/мин) доза дорипенема должна составлять 250 мг каждые 8 ч. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от >10 до <30 мл/мин) доза должна равняться 250 мг каждые 12 ч. Пациенты, находящиеся на диализе Дорипенем удаляется из крови при гемодиализе. В настоящее время нет достаточной информации для формулирования рекомендаций для этой группы пациентов. Пожилые пациенты. У пожилых пациентов, функция почек которых соответствует их возрасту, коррекции дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени. У таких пациентов не требуется коррекции дозы. Способ применения и дозы: дорипрекс применяется внутривенно в дозе 500 мг каждые 8 ч для взрослых. Лекарственные взаимодействия Нельзя применять сочетанно с другими β-лактамными АБ (пенициллинами, цефалоспоринами, монобактамами) ввиду антагонизма. Не смешивать карбапенемы в одном растворе с другими препаратами. Группа тетрациклинов На сегодняшний день тетрациклины почти полностью утратили свое значение в качестве АБ, применяемых для лечения инфекционных заболеваний в связи с появлением большого количества резистентных к тетрациклинам микроорганизмов и многочисленными нежелательными реакциями, которые свойственны этим препаратам. Клиническое значение тетрациклины сохраняют при хламидийных инфекциях, риккетсиозах, боррелиозах и некоторых особо опасных инфекциях, тяжелой угревой сыпи. Механизм действия Тетрациклины обладают бактериостатическим эффектом, нарушая синтез белка в микробной клетке (нарушают взаимосвязь транспортной и информационной РНК, необходимых для синтеза белка в микробной клетке). Классификация Природные: тетрациклин, окситетрациклин (террамицин), хлортетрациклин (биомицин, ауреомицин). Полусинтетические: метациклин (рондомицин), доксициклин (вибрамицин), миноциклин (клиномицин), морфоциклин, ролитетрациклин (велациклин, реверин). В настоящее время наиболее часто используются 2 препарата: тетрациклин и доксициклин. Спектр активности Тетрациклины традиционно считались антибиотиками широкого спектра действия, но в процессе их многолетнего использования многие бактерии приобрели к ним резистентность. Чувствительны к тетрациклинам: среди Гр+ кокков – пневмококк (за исключением пенициллинорезистентных). Из Гр– кокков – менингококки и М.саtarrhalis. Некоторые Гр+ и Гр– палочки: листерии, Н.influenzae, Н.ducreyi, иерсинии, кампилобактеры (включая Н.pylori), бруцеллы, бартонеллы, виб113 рионы (включая холерный), возбудители паховой гранулемы, сибирской язвы, чумы, туляремии. Тетрациклины активны в отношении спирохет, лептоспир, боррелий, риккетсий, хламидий, микоплазм, актиномицетов, некоторых простейших. Среди анаэробной флоры к тетрациклинам чувствительны клостридии (кроме С.difficile), фузобактерии, Р.acnes. Устойчивы к тетрациклинам: более 50% штаммов S.руоgеnеs, более 70% нозокомиальных штаммов стафилококков и подавляющее большинство энтерококков. Многие гонококки. Большинство штаммов E.Coli, сальмонелл, шигелл, клебсиелл, энтеробактера. Большинство штаммов бактероидов. Фармакокинетика При приеме внутрь тетрациклины хорошо всасываются, причем доксициклин лучше, чем тетрациклин. Биодоступность тетрациклина составляет примерно 80%, доксициклина – 90%. Биодоступность доксициклина не изменяется, а тетрациклина – снижается в 2 раза под влиянием пищи. Всасывание тетрациклинов происходит медленно, поэтому максимальные концентрации препаратов в сыворотке крови достигаются через 3-4 ч после приема внутрь. При внутривенном введении быстро достигаются значительно более высокие концентрации в крови, чем при приеме внутрь. Тетрациклины распределяются во многих органах и средах организма, причем доксициклин создает более высокие тканевые концентрации, чем тетрациклин. Концентрации в спинномозговой жидкости незначительны и составляют лишь 10-25% уровня в сыворотке крови, концентрации в желчи в 5-20 (!) выше, чем в крови. В легочной ткани их концентрации могут быть выше, чем в плазме крови, в 10-15 раз, в то время как в плевральной жидкости – всего лишь 25-75% от их содержания в плазме крови, в асцитической и синовиальной жидкостях – соответственно 50-100% и 60-100%. Тетрациклины имеют высокую способность проходить через плаценту и проникать в грудное молоко. Гидрофильный тетрациклин выделяется преимущественно почками, поэтому при почечной недостаточности его выведение значительно нарушается. Липофильный доксициклин выводится преимущественно ЖКТ (с желчью); у пациентов с нарушением функции почек этот путь основной. Поэтому при нарушении функции почек обычно не требуется коррекции доз доксициклина. Доксициклин имеет в 2-3 раза более длительный период полувыведения по сравнению с тетрациклином. При гемодиализе тетрациклин удаляется медленно, а доксициклин не удаляется вовсе. Нежелательные реакции - (частота побочных реакций достигает 730%; в целом, наилучшая переносимость отмечается у доксициклина) ЖКТ: боли или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. ЦНС: головокружение, неустойчивость, тошнота и рвота центрального генеза, повышение внутричерепного давления при длительном приеме (синдром псевдоопухоли мозга). Печень: гепатотоксичность, вплоть до развития жировой дистрофии или некроза печени (Факторы риска: исходные нарушения функции печени, 114 беременность, быстрое в/в введение, почечная недостаточность). Аллергические реакции (перекрестные ко всем тетрациклинам): сыпь, крапивница, отек Квинке, анафилактический шок. Местные реакции: тромбофлебиты (при в/в введении). Другие: сыпь и дерматит под влиянием солнечного света, причем поражение кожи нередко сочетается с поражением ногтей (фотосенсибилизация); панкреатит; нарушение белкового обмена, нарастание азотемии у пациентов с почечной недостаточностью; глоссит, сопровождающийся гипертрофией сосочков и почернением языка; эзофагит, эрозии пищевода (чаще при приеме капсул); дисбактериоз, суперинфекция: кандидоз полости рта, влагалища, реже псевдомембранозный колит; дисколорация зубов (желтое или серо-коричневое окрашивание), дефекты эмали зубов; нарушение образования костной ткани, замедление линейного роста костей (у детей). Показания Хламидийные инфекции (пситтакоз, трахома, уретрит, простатит, цервицит); угревая сыпь; боррелиозы (болезнь Лайма, возвратный тиф); риккетсиозы (Ку-лихорадка, пятнистая лихорадка Скалистых гор, сыпной тиф); гинекологические инфекции: аднексит, сальпингоофорит (при тяжелом течении – в сочетании с -лактамами, аминогликозидами, метронидазолом); особо опасные инфекции: чума (тетрациклины в сочетании со стрептомицином), холера, сибирская язва; зоонозные инфекции: бруцеллез, сап, туляремия (тетрациклины в сочетании со стрептомицином); обострение ХОБЛ; внебольничная пневмония; микоплазменные инфекции; раневая инфекция после укусов животных; иерсиниоз; сифилис (при аллергии к пенициллину); паховая гранулема; венерическая лимфогранулема; лептоспироз; актиномикоз; бациллярный ангиоматоз; эрадикация Н.pylory при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (только тетрациклин в составе схем второй линии); профилактика тропической малярии. Противопоказания Тетрациклины противопоказан детям до 8 лет, беременным, кормящим грудью, пациентам с тяжелой патологией печени, при почечной недостаточности (тетрациклин). Предостережения Аллергия. Перекрестная ко всем тетрациклиновым ЛС. Беременность. Применение тетрациклинов при беременности противопоказано, поскольку они проходят через плаценту и могут вызывать тяжелые нарушения развития костной ткани у плода. Лактация. Тетрациклины проникают в грудное молоко и могут отрицательно действовать на развитие костей и зубов у новорожденных. Педиатрия. Нельзя назначать тетрациклины детям до 8 лет (за исключением случаев отсутствия более безопасной альтернативы), так как они могут вызывать замедление роста костей, изменение цвета зубов, гипоплазию эмали. Имеются сообщения о выбухании родничка у маленьких детей, получавших высокие дозы тетрациклинов. Нарушение функции почек. Тетрациклин противопоказан при почеч115 ной недостаточности. Доксициклин может использоваться у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку у них основным путем его экскреции является ЖКТ. Нарушение функции печени. Тетрациклины противопоказаны при тяжелых нарушениях функции печени в связи с риском гепатотоксичности. Тетрациклины могут вызвать ложноположительное увеличение содержания катехоламинов в моче. При применении тетерациклинов повышается содержание щелочной фосфатазы, амилазы, билирубина, остаточного азота крови. Лекарственные взаимодействия тетрациклинов При приеме тетрациклинов внутрь одновременно с антацидами, содержащими кальций, алюминий и магний, с натрия гидрокарбонатом и холестирамином может снижаться их биодоступность из-за образования невсасывающихся комплексов и повышения рН содержимого желудка. Поэтому между приемами перечисленных ЛС и антацидов необходимо соблюдать интервалы 1-3 ч. Не следует сочетать с препаратами железа, т.к. может нарушаться их взаимное всасывание. Карбамазепин, фенитоин и барбитураты усиливают печеночный метаболизм доксициклина и снижают его концентрацию в крови, что может потребовать коррекции дозы данного препарата или замены его на тетрациклин. При сочетании с тетрациклинами возможно снижение надежности эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов. Тетрациклины могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов вследствие ингибирования их метаболизма в печени, что требует тщательного контроля протромбинового времени. При приёме тетрациклинов с солями лития возможно усиление токсичности лития. Представители тетрациклинов Тетрациклин Формы выпуска. Табл. 0.05 г, Табл. 0.1 г, Табл. 0.25 г, Капс. 0.25г Дозирование. Применяются внутрь взрослым: 0.3-0.4г х 4 раза в сутки; детям старше 8 лет: 25-50мг/кг (до 3г) в сутки в 4 приема Доксициклин Формы выпуска. Капс. 0.05г, Капс. 0.1 г, Табл. 0.1 г, Табл. 0.2 г, Порошок для инъекций 0.1 г, Порошок для инъекций 0.2 г Дозирование. Внутрь взрослые: 0.2г в 1-ые сутки в 1-2 приема, затем по 0,1 г в один прием. Дети старше 8 лет: 5мг/кг/сут (до 200мг) в 1-2 приема. Внутривенно капельно (в течение 1 часа) Взрослые: 0.2г в сутки за 12 введения, затем по 0,1г за 1 введение. Дети старше 8 лет: В первые сутки 5мг/кг за 2 введения, далее по 2.5 мг/кг/сут за 2 введения. Группа макролидов Это класс АБ, основу химической структуры, которых составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в 116 кольце макролиды подразделяются на 14-членные, 15-членные и 16-членные. Относятся к числу наименее токсичных антибиотиков. Таблица 4 Классификация макролидов 14-членные Эритромицин Кларитромицин Рокситромицин 15-членные П р и р о д н ы е 16-членные Спирамицин Джозамицин Мидекамицин П о л у с и н т е т и ч е с к и е Азитромицин Мидекамицина ацетат Приподные макролиды называют макролидами I поколения, полусинтетические – II. Механизм действия Суть действия макролидов состоит в обратимом связывании с различными доменами каталитического пептидил-трансферазного центра 50Sсубъединицы рибосом. В результате происходит нарушение процессов транслокации/транспептидации с преждевременным отщеплением растущей тРНК-полипептидной цепочки и прекращением сборки белковой молекулы. Обычно макролиды описываются как бактериостатические препараты, хотя в определенных условиях, зависящих от вида микроорганизма, концентрации антибиотика, можно наблюдать бактерицидное действие. Макролиды обладают дополнительными сойствами (постантибиотический эффект, умеренная иммуномодулирующая и противовоспалительная активность. Кроме того некоторые макролиды обратили на себя внимание как противоопухолевые ЛС, хотя и не обладают прямым действием на опухоли. Механизм такого действия реализуется, по-видимому, на уровне интерлейкинов (Labro M.T., 1998; Mikasa K. Sawaki M., Kita E., et al., 1998). Спектр активности Чувствительны к макролидам: Гр+ кокки (S.pyogenes, S.pneumonia, S.aureus). В последние годы отмечено нарастание резистентности, но 1бчленные макролиды могут сохранять активность в отношении пневмококков и пиогенных стрептококков, устойчивых к 14- и 15-членным. Возбудители коклюша и дифтерии, моракселлы, легионеллы, кампилобактеры, листерии, спирохеты, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, анаэробы (кроме B.fragilis). Азитромицин превосходит другие макролиды по активности в отношении Н.influenzae, а кларитромицин – против Н.руlori и атипичных микобактерий (М.avium, M.leprae.). Спирамицин, азитромицин и рокситромицин активны в отношении некоторых простейших (Т.gondii, Cryptosporidium spp.). Устойчивы к макролидам: МО семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp. Следует отметиь, что спектр антимикробной активности всех макролидов практически одинаков и он сведен в таблице 5. 117 Таблица 5 Спектр антимикробной активности макролидов Группы микроорганизмов Микроорганизмы Аэробные грамположительные Staphylococcus (метициллин-чувствительные), Streptococcus кокки и палочки pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Listeria monocytogenes, Corinebacterium diphtheriae, Bacillus antracis Аэробные грамотрицательные Bortedella pertussis, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori, палочки и кокки Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducrei, Pasteurella multocida, Moraxella catarrhalis, Gardnerella vaginalis, Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi Анаэробные бактерии и кокки Bacteroides melaninogenicus, Bacteroides fragilis (чувствительные к макролидам), Clostridium perfringens, Peptococcus niger, PeptoStreptococcus spp., Propionibacterium acnes, Prevotella spp., Porphyromonas spp. Атипичные внутриклеточные Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma ureaмикроорганизмы lyticum, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia spp., Coxiella burnetti Микобактерии (для кларитроми- Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacteцина и азитромицина) rium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium leprae Простейшие Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp. Фармакокинетика Макролиды представляют собой слабые основания и лучше всасываются из щелочной среды, под действием соляной кислоты желудка они частично разрушаются. Макролиды хорошо растворяются в липидах, применяются, как правило, перорально и хорошо абсорбируются из кишечника. Пища замедляет всасывание. Она снижает абсорбцию эритромицина и спирамицина, незначительно – мидекамицина. На полноту абсорбции джозамицина, кларитромицина прием пищи не влияет. Макролиды частично подвергаются биотрансформации первого прохождения. Биодоступность средняя (табл.6). Таблица 6 Некоторые фармакокинетические параметры макролидов при пероральном приеме Параметр Эритромицин СпираМицин Джозамицин Мидекамицин F,% Тmax, ч Связь с белками, % Т1/2, ч 10-65 2–4 60–80 10-60 1,5–3 10 ? 1–4 15–90 ? 0,6–1 ? 1,5-3 8 1,2–4 1–4 Рокситромицин 50 1,5–2 92–96 8–14 (в среднем 10–12) Кларитромицин Азитромицин 50–68 1–3 от 42–50 до 70–80 37 2–3 7–50 3–11 (в среднем 4–7) При 1-м приеме 10–14, затем 35– 55 и далее 48–96 Она существенно различается у разных препаратов и лекарственных форм. Максимальная концентрация в крови после приема внутрь достигается 118 через 1–3 ч. После однократного приема регистрируются 2 пика максимальной концентрации. Второй пик (нередко превышающий первый) обусловлен способностью препаратов накапливаться в желчи с последующим повторным всасыванием из кишечника. Макролиды частично связываются с белками плазмы. Из-за высокой растворимости в липидах они хорошо проникают в ткани и биологические жидкости. Уровень азитромицина и кларитромицина в тканях превышает таковой в плазме крови. Макролиды обнаруживаются в высоких концентрациях в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхиальном секрете, альвеолярной, плевральной и перитонеальной жидкостях, мышцах, лимфатических узлах, селезенке, стенке желудка, печени, почках, предстательной железе, уретре, матке, придатках, щитовидной железе. Через гематоэнцефалический барьер не проникают. Проходят через плаценту и накапливаются в тканях плода, особенно в печени. В значительных количествах экскретируются с материнским молоком. В отличие от большинства других антибиотиков макролиды (в наибольшей степени азитромицин) хорошо проникают внутрь клеток и создают длительно сохраняющиеся высокие внутриклеточные концентрации. Они превышают концентрацию в крови и экстрацеллюлярной жидкости эритромицина в 17 раз, кларитромицина в 16–24 раза, азитромицина в 1200 раз. Вследствие значительного накопления в клетках концентрация макролидов, особенно азитромицина, в интерстициальной жидкости низкая. Макрофаги, нагруженные макролидами, при миграции транспортируют их в инфекционно-воспалительный очаг, создавая в нем концентрацию выше, чем в здоровых тканях. Процесс диффузии в макрофаги рокситромицина и кларитромицина занимает 15–20 мин, азитромицина – до 24 ч, но максимальная его концентрация в клетках сохраняется около 48 ч. Макролиды высвобождаются из макрофагов под действием бактериальных стимулов, часть абсорбируется ими вновь, часть поступивших внутрь макрофагов макролидов необратимо связывается с белками лизосом. В зависимости от периода полувыведения (Т1/2) из плазмы крови препараты применяются от 1 до 4 раз в день. Самый длинный Т1/2 у азитромицина (до 48–96 ч). Из тканей Т1/2 значительно больше. Терапевтическая концентрация эритромицина в тканях сохраняется в течение 1–3 дней, азитромицина – до 5–7 дней после отмены. Макролиды имеют главным образом внепочечный путь элиминации. Подвергаются биотрансформации в печени при участии цитохрома Р-450 (преимущественно его изофермента CYP3A4) и выводятся с желчью в высоких концентрациях в виде активных (кларитромицин, мидекамицин) или неактивных метаболитов и в неизмененном виде. В наибольшей степени с печеночными ферментами взаимодействуют эритромицин и олеандомицин, меньшим сродством обладают джозамицин, спирамицин, мидекамицин и кларитромицин, не взаимодействуют азитромицин, и спирамицин. Часть активного препарата участвует в энтерогепатической циркуляции. Небольшая часть дозы (5–10%) выделяется с мочой. Самые высокие концентрации в моче создает кларитромицин, 15–40% дозы которого 119 выделяется с мочой в неизмененном виде, а 10–15% – в форме активного метаболита (14-гидроксикларитромицина). При почечной недостаточности коррекции режима дозирования макролидов, за исключением кларитромицина и рокситромицина, не требуется. Гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику макролидов. При циррозе печени Т1/2 эритромицина, спирамицина и джозамицина может значительно возрастать, что увеличивает вероятность побочного действия, но не требует изменения режима дозирования. Исключение составляет рокситромицин, доза которого при циррозе печени должна быть снижена. При печеночной недостаточности необходимо снижение дозы макролидов. У пациентов пожилого возраста фармакокинетика этих антибиотиков существенно не меняется. Нежелательные реакции ЖКТ: боли/дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея (чаще при использовании эритромицина, обладающего прокинетическим действием, реже всего – при применении спирамицина и джозамицина). Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит, которые проявляются желтухой, лихорадкой, недомоганием, слабостью, болями в животе, тошнотой, рвотой (чаще при применении эритромицина и кларитромицина, очень редко при использовании спирамицина и джозамицина). ЦНС: головная боль, головокружение, нарушения слуха (редко при в/в введении высоких доз эритромицина или кларитромицина). Сердце: удлинение интервала QТ на электрокардиограмме (редко). Местные реакции: флебит и тромбофлебит при в/в введении, вызванные раздражающим действием (макролиды нельзя вводить в концентрированном виде, струйно; вводятся только путем медленной инфузии). Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др.) отмечаются очень редко. Показания Инфекции ВДП (стрептококковый тонзиллофарингит, острый синусит); инфекции НДП (обострение хр.бронхита, внебольничная пневмония, в т.ч. атипичная); коклюш; дифтерия (эритромицин в сочетании с антидифтерийной сывороткой); инфекции кожи и мягких тканей; инфекции, передающиеся половым путем: (хламидиоз, сифилис (кроме нейросифилиса), мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема); инфекции полости рта (периодонтит, периостит); тяжелая угревая сыпь (эритромицин, азитромицин); кампилобактерный гастроэнтерит (эритромицин); эрадикация Н.руlori при язвенной болезни желудка и 12ПК (кларитромицин в составе схем); токсоплазмоз (чаще спирамицин); криптоспоридиоз (спирамицин, рокситромицин); профилактика и лечение микобактериоза, вызванного М.avium у больных со СПИДом (кларитромицин, азитромицин). Профилактическое применение: профилактика коклюша у людей, контактировавших с больными (эритромицин); санация носителей менингококка 120 (спирамицин); круглогодичная профилактика ОРЛ при аллергии на пенициллин (эритромицин); профилактика инфекционного эндокардита в стоматологии (азитромицин, кларитромицин); деконтаминация кишечника перед операциями (эритромицин в сочетании с канамицином). Противопоказания Аллергическая реакция на макролиды Беременность – противопоказаны: кларитромицин, мидекамицин, медикамицин ацетат, рокситромицин. Кормление грудью - (джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, рокситромицин, спирамицин). Предостережения Беременность. Есть данные о нежелательном влиянии кларитромицина на плод. Информации о безопасности для плода рокситромицина, мидекамицина и джозамицина нет, поэтому их не следует назначать во время беременности. Эритромицин и спирамицин не оказывают отрицательного действия на плод и могут назначаться беременным. Азитромицин назначается при беременности в случае крайней необходимости. В настоящее время установлено, что азитромицин, джозамицин и спирамицин не оказывают отрицательного действия на плод и могут назначаться беременным женщинам. Применение эритромицина в первом триместе беременности приводитк увеличению риска развития врожденных аномалий со стороны сердечнососудистой системы. Лактация. Большинство макролидов проникает в грудное молоко (по азитромицину данные отсутствуют). Информация о безопасности для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, имеется только для эритромицина. Назначения других макролидов кормящим грудью женщинам следует избегать. Педиатрия. Безопасность кларитромицина у детей до 6мес не установлена. Период полувыведения рокситромицина у детей может увеличиваться до 20ч. Гериатрия. Каких-либо ограничений для применения макролидов у людей пожилого возраста не существует, однако надо учитывать у них возможные изменения функции печени, а также повышенный риск нарушений слуха при использовании эритромицина. Нарушение функции почек. При снижении клиренса креатинина менее 30 мл/мин период полувыведения кларитромицина может увеличиваться до 20 ч, а его активного метаболита - до 40 ч. Период полувыведения рокситромицина может возрастать до 15 ч при снижении клиренса креатинина до 10 мл/мин. В таких ситуациях может потребоваться коррекция режима дозирования этих макролидов. Нарушение функции печени. При тяжелых заболеваниях печени макролиды следует применять с осторожностью, поскольку может увеличиваться период полувыведения и возрастает риск их гепатотоксичности, в особенности таких препаратов, как эритромицин и джозамицин. Заболевания сердца. С осторожностью использовать при удлинении 121 интервала QТ на ЭКГ. Лекарственные взаимодействия Большинство лекарственных взаимодействий макролидов основывается на угнетении ими цитохрома Р-450 в печени. По выраженности его ингибирования макролиды можно распределить в следующем порядке: кларитромицин > эритромицин > джозамицин = мидекамицин > рокситромицин > азитромицин > спирамицин. Макролиды ингибируют метаболизм и повышают концентрацию в крови непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, дизопирамида, препаратов спорыньи, циклоспорина, что повышает риск развития нежелательных реакций, свойственных этим препаратам, и может потребовать коррекции доз. Нельзя сочетать макролиды (кроме спирамицина) с терфенадином, астемизолом и цизапридом ввиду опасности развития тяжелых аритмий, обусловленных удлинением интервала QT. Макролиды могут увеличивать биодоступность дигоксина при приеме внутрь за счет ослабления его инактивации кишечной микрофлорой. Антациды снижают всасывание макролидов, особенно азитромицина, в ЖКТ. Рифампицин усиливает метаболизм макролидов в печени и снижает их концентрацию в крови. Не следует сочетать с линкосамидами ввиду сходного механизма действия и возможной конкуренции. Эритромицин, особенно при в/в введении, способен усиливать всасывание алкоголя в ЖКТ и повышать его концентрацию в крови. Таблица 7 ЛС группы макролидов ЛС Эритромицин Лекарственная форма Табл.0.1г; 0.2г; 0.25г; 0.5г. Гран. д/сусп. 0.125г/5мл; 0.2г/5мл; 0.4г/5мл Свечи 0.05г; 0.1г (для детей). Сусп.внутрь0.125г/5мл; 0.25г/5мл. Пор.д/ин. 0.05г; 0.1г; 0.2г во флак. Табл. 0.25г; 0.5г. Пор.д/приг. сусп 0.125г /5мл. Пор. д/ин. 0.5г во флак. Клиритромицин Режим дозирования Внутрь (за 1 час до еды): Взрослые: 0.25-0.5г х 4 р/сут; при стрептококковом тонзиллофарингите – 0.25г х 2-3 р/сут; для профилактики ревматизма – 0.25 г х 2 р/сут. Дети старше 1 месяца: 40-50мг/кг /сутки за 3-4 приема (можно применять ректально). Внутривенно: Взрослые: 0.5-1.0г х 4 раза в сутки. Дети: 40-50мг/кг/сутки за 3-4 введения. Перед в/в введением разовую дозу следует разводить в 250 мл физр-ра, вводить в течение 45-60 мин. Внутрь: Взрослые: 0.25-0.5г х 2 раза в сутки; для профилактики эндокардита – 0.5г за 1 час до процедуры. Дети > 6 месяцев: 15мг/кг/сутки за 2 приема; для профилактики эндокардита – 15мг/кг за 1 час до процедуры. Внутривенно: Взрослые: 0.5г каждые 12ч. Перед в/в введением разовую дозу следует разводить в 250 мл физр-ра, вводить в течение 45-60 мин. 122 ЛС Рокситромицин Азитромицин Спирамицин Джозамицин Мидекамицин Мидекамицина ацетат Лекарственная форма Табл. 0.05г; 0.1г; 0.15г; 0.3г. Режим дозирования Внутрь (за 1 час до еды): Взрослые: 0.3г в сутки за 1-2 приема. Дети: 5-8мг/кг/сутки за 2 приема. Внутрь: Капс.0.25г. Табл. 0.125; 0.5г. Взрослые: 0.5г в сутки в течение 3 дней; или 1Пор.д/сусп. 0.2г/5мл во ый день – 0.5г, в 2-5-ый дни – по 0.25г за один флак. по 15 и 30 мл; прием; при остром хламидийном уретрите или 0.1г/5мл вофлак. по 20мл. цервиците – 1.0г однократно. Сироп 0.1г/ Дети: 10мг/кг/сутки в течение 3 дней; или 1-ый 5мл; 0.2г/5мл день – 10мг/кг/сутки, в 2-5-ый дни – по 5 мг/кг/сутки за один прием. Внутрь: Табл. 1.5млн ЕД; 3 млн ЕД. Гран.д/сусп. 1.5млн ЕД; 375 Взрослые: 6-9млн ЕД за 2-3 приема. тыс. ЕД; 750 тыс. ЕД для Дети с массой менее 10кг: 2-4 пакетика по 375 тыс.ЕД/сутки за 2 приема. детей. Дети с массой 10-20кг: 2-4 пакетика по 750 Пор.лиоф. д/ин 1.5млн ЕД. тыс.ЕД/сутки за 2 приема. Дети с массой более 20кг: 2-4 пакетика по 1.5млн ЕД/10кг/сутки за 2 приема. Внутривенно: Взрослые: 4.5-9 млнЕД/сутки за 3 введения. Перед в/в введением разовую дозу следует растворить в 4мл воды д/ин., а затем добавить 100мл 5% р-ра глюкозы, вводить в течение 60 мин. Табл. 0.5г. Внутрь: Взрослые: 0.5г х 3 раза в сутки. Сусп.0.15г/5мл;0.3г/5мл во Дети: 30-50мг/кг/сутки за 3 приема. флак. По 100мл. Внутрь: Табл. 0.4г. Взрослые и дети старше 12 лет: 0.4г х 3 р/сут. Пор.д/сусп.д/приема внутрь Внутрь: 0.125 г/5мл во флак по Дети до 12 лет: 30-50мг/кг/сутки за 2-3 приема. 115мл. Группа аминогликозидов Классификация аминогликозидов I поколение: Стрептомицин, Неомицин, Канамицин; II поколение: Гентамицин, Тобрамицин, Нетилмицин; III поколение: Амикацин. Основное клиническое значение аминагликозиды (АГ) имеют при лечении нозокомиальных (внутрибольничных) инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями, а также инфекционного эндокардита. Стрептомицин и канамицин используют при лечении туберкулеза. Неомицин как наиболее токсичный среди аминогликозидов применяется только внутрь и местно. АГ обладают потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нервномышечную блокаду. Учет факторов риска, однократное введение всей суточной дозы и короткие курсы терапии могут уменьшить степень проявления нежелательных реакций. Механизм действия АГ оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами. Степень антибактериальной активности аминог123 ликозидов зависит от их концентрации. При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных микробов. Спектр активности Чувствительны к АГ II и III поколения: Гр– МО семейства Enterobacteriaceae (E.Coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., и др.), неферментирующие Гр– палочки (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.), стафилококки, кроме метициллинорезистентных штаммов. К стрептомицину и канамицину – М.tuberculosis (к амикацину лучше М.avium и другие микобактерии). К стрептомицину и гентамицину – энтерококки. Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза. Устойчивы к АГ: S.pneumonia , S.maltofilia, B.cepatia, анаэробы (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.). Несмотря на то, что АГ in vitro активны в отношении гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена. Фармакокинетика При приеме внутрь АГ практически не всасываются, поэтому применяются парентерально (кроме неомицина). После в/м введения всасываются быстро и полностью. Максимальные (пиковые) концентрации развиваются через 30 мин после окончания внутривенной инфузии и через 0.5-1.5 часа после в/м введения. Пиковые концентрации АГ варьируют у различных пациентов, т.к. зависят от объема распределения. Объем распределения, в свою очередь, зависит от массы тела, объема жидкости и жировой ткани, состояния пациента. Например, у пациентов с обширными ожогами, асцитом объем распределения аминогликозидов повышен. Наоборот, при дегидратации или мышечной дистрофии он уменьшается. АГ распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкости. Способны создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: в печени, легких, почках (где они накапливаются в корковом веществе). Низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, желчи, грудном молоке. АГ плохо проходят через ГЭБ. При менингите проницаемость несколько увеличивается. У новорожденных в спинно-мозговой жидкости достигаются более высокие концентрации чем у взрослых. АГ не метаболизируются, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче. Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии пациента. У больных с лихорадкой она может увеличиваться; при снижении функции почек значительно замедляется. У людей пожилого возраста в результате снижения клубочковой фильтрации экскреция также может замедляться. Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек составляет2-4 ч, у новорожденных – 5-8 ч, у де124 тей – 2.5-4 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 часов и более. Нежелательные реакции Почки: повышенная жажда, увеличение или уменьшение количества мочи, снижение клубочковой фильтрации и повышение уровня креатинина в сыворотке крови. Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, циклоспорин). Контроль: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые З дня (при снижении этого показателя на 50% аминогликозид следует отменить). Ототоксичность: снижение слуха, шум, звон или ощущение "заложенности" в ушах. Факторы риска: пожилой возраст, исходное нарушение слуха, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное назначение других ототоксичных препаратов. Профилактика: контроль слуха (жалобы, аудиометрия). Вестибулотоксичность: нарушение координации движений, головокружение. Факторы риска: пожилой возраст, исходные вестибулярные расстройства, высокие дозы, длительные курсы лечения. Меры профилактики: контроль функции вестибулярного аппарата, включая проведение специальных проб. Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), одновременное применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Помощь: в/в введение CaCl2 или антихолинэстеразных препаратов. ЦНС: головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление чувства жжения, онемения или парестезии в области лица и полости рта. Аллергические реакции (сыпь и др.) встречаются редко. Местные реакции (флебит при в/в введении) отмечаются редко. Показания Эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании с β-лактамами, гликопептидами или др. препаратами в зависимости от предполагаемых возбудителей): сепсис неясной этиологии; инфекционный эндокардит; посттравматические и послеоперационные менингиты; лихорадка у пациентов с нейтропенией; нозокомиальная пневмония (включая гиповентиляционную); пиелонефрит; интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; диабетическая стопа; послеоперационные/посттравматические остеомиелиты; септический артрит. Специфическая терапия: чума (стрептомицин); туляремия (стрептомицин, гентамицин); бруцеллез (стрептомицин); туберкулез (стрептомицин, канамицин). Антибиотикопрофилактика: деконтаминация кишечника перед плано125 выми операциями на толстой кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином). АГ нельзя использовать для лечения внебольничных пневмоний как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Это связано с отсутствием активности АГ в отношении основного возбудителя – пневмококка. Ошибочным является назначение АГ (внутрь и парентерально) для терапии шигеллезов и сальмонеллезов, поскольку они клинически неэффективны в отношении возбудителей, локализованных внутриклеточно. АГ не рекомендуется использовать для монотерапии стафилококковых инфекций, т.к. существуют другие эффективные, но менее токсичные антистафилококковые препараты. АГ не следует применять для лечения неосложненных инфекций МВП за исключением случаев, когда возбудитель устойчив к другим, менее токсичным антибиотикам. Таким образом, в настоящее время на основании особенностей биологического действия АГ, исходя из токсикологических свойств и переносимости, в соответствии со спектром антимикробной активности, уникальным механизмом бактерицидного действия, фармакодинамическими свойствами и накопленным клиническим опытом определены следующие основные показания к применению препаратов этой группы в терапии бактериальных инфекций различной этиологии. 1. Антибактериальная терапия тяжелых госпитальных бактериальных инфекций, вызванных аэробными условно-патогенными бактериями в первую очередь при неэффективности других менее токсичных антибактериальных препаратов (или если эти препараты противопоказаны). В терапии тяжелых госпитальных инфекций различной локализации АГ системного действия используются, как правило, в комбинированной терапии. 2. Лечение некоторых опасных высококонтагиозных моноинфекций в инфекционной клинике (чума, туляремия, бруцеллез) в моно- или комбинированной терапии. 3. Применение в комбинированной терапии туберкулеза в качестве препаратов первого (стрептомицин) или второго ряда при лекарственноустойчивых формах заболевания (амикацин, канамицин); применение в комбинированной терапии некоторых нетуберкулезных микобактериозов (амикацин, канамицин). Препараты группы АГ не рекомендуется применять с целью системного действия при легких неосложненных формах бактериальных заболеваний в амбулаторной практике, для начальной терапии неосложненных инфекций мочевыводящих путей (исключение – заболевания, вызванные возбудителями, устойчивыми к другим менее токсичным антибактериальным препаратам), в качестве средств выбора для лечения стафилококковых инфекций, так как есть эффективные и менее токсичные препараты. Правила дозирования аминогликозидов У взрослых пациентов могут осуществляться два режима назначения аминогликозидов: Традиционный – суточную дозу вводят за 2-3 приема; 126 Однократный – вся суточная доза вводится за 1 прием в виде инфузии. Показана более высокая эффективность и меньшая токсичность такого режима введения, в т.ч. у детей (такой режим назначения аминогликозидов не должен использоваться при лечении инфекционного эндокардита). На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть инфекции, функция почек. При парентеральном введении дозы всех аминогликозидов должны рассчитываться на килограмм массы тела. Учитывая, что АГ плохо распределяются в жировой ткани, у пациентов с массой тела, превышающей идеальную более чем на 25%, должна быть проведена коррекция дозы. При этом рассчитанную на фактическую массу тела суточную дозу следует эмпирически снизить на 25%. В то же время у истощенных пациентов доза увеличивается на 25%. При менингите, сепсисе, пневмонии и других тяжелых инфекциях назначают максимальные дозы аминогликозидов, при инфекциях МВП – средние. Максимальные дозы не следует назначать пожилым людям. У пациентов с почечной недостаточностью дозы аминогликозидов обязательно должны снижаться. Это достигается либо снижением разовой дозы либо увеличением интервалов между введениями. Противопоказания Аллергические реакции на АГ. Предостережения Беременность. АГ проходят через плаценту и оказывают нефротоксическое действие на плод. Есть данные о развитии необратимой 2-сторонней врожденной глухоты у детей, матери которых получали АГ (стрептомицин, тобрамицин) во время беременности. Применять у беременных можно лишь по жизненным показаниям. Педиатрия. При использовании у грудных детей отмечалось угнетение ЦНС, проявлявшееся ступором, вялостью, глубоким угнетением дыхания или комой. Следует использовать осторожно у недоношенных и новорожденных. В результате сниженной функции почек у них отмечается более длительный период полувыведения, что может привести к накоплению и токсическому действию аминогликозидов. Гериатрия. У пожилых АГ следует использовать только при невозможности применения менее токсичных антибиотиков АГ необходимо дозировать в соответствии с возрастов массой тела и функцией почек. Не следует назначать максимальные дозы. У людей пожилого возраста даже при нормальной функции почек возможно появление нарушений слуха, поэтому необходим соответствующий контроль, включая проведение аудиометрии. Нарушение функции почек. В связи с тем, что АГ выводятся из организма почками в неизмененном виде, при почечной недостаточности наблюдается значительное увеличение периода их полувыведения Необходимо рассчитывать дозы с учетом снижения клиренса креатинина и по возможности проводить терапевтический лекарственный мониторинг. Неврологические заболевания. При паркинсонизме, миастении и боту127 лизме возрастает риск развития тяжелой нервно-мышечной блокады (для купирования применяют кальция хлорид в/в или антихолинэстеразные препараты). При поражении VIII пары черепно-мозговых нервов могут развиться слуховые и вестибулярные расстройства. Необходим соответствующий контроль. Ботулизм. Возрастает риск развития тяжелой нервномышечной блокады (для купирования применяют кальция хлорид в/в или антихолинэстеразные препараты). Аллергия. Как правило, бывает перекрестной ко всем аминогликозидам. Лекарственные взаимодействия Нельзя смешивать в одном растворе с β-лактамными антибиотиками или гепарином вследствие несовместимости Усиление токсических эффектов при одновременном назначении двух аминогликозидов или при их сочетании с другими нефро- и ототоксичными ЛС: полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой, фуросемидом, ванкомицином. Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливании больших количеств крови с цитратными консервантами. Индометацин, фенилбутазон и другие НПВП, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость выведения аминогликозидов. Таблица 8 ЛС группы аминогликозидов. Основные характеристики и особенности применения ЛС Лекарственная форма Стрептомицин Порошок для инъекций: 0.25 г; 0.5 г; 1.0 г; 2.0 г Р-р для инъекций: 0.1 г; 0.2 г; 0.5 г Неомицин Табл. 0.1 г Табл. 0.25 г Канамицин Гентамицин Тобрамицин Нетилмицин Режим дозирования Табл. 0.125 г, 0.25 г, Порошок для инъекций 0.5 г; 1.0 г; Р-р д/ин.5% во флак. по 10 мл и 5 мл. Р-р д/ин. 0.01 г/мл; 0.02 г/мл; 0.04 г/мл; 0.06 г/мл в ампулах Р-р д/ин. 0.01 г/мл; 0.04 г/мл в ампулах. Порошок д/ин. 0.08 г Р-р д/ин. 0.01 г/мл; 0.025 г/мл во флак. 128 Парентерально Взрослые и дети: 15 мг/кг/сут (не более 2.0 г/сут) за 1-2 приема. При туберкулезе: Взрослые: 1.0 г в сутки в/м (пациента старше 40 лет – 0.75 г в сутки) за 1 прием 2 раза в неделю. Дети: 20 мг/кг/сут за 1 прием 2 раза в неделю. Внутрь Взрослые: по 0.5 г х 4 раза/сутки в течение 1-2 дней. Внутрь Взрослые: 8-12 г в сутки за 4 приема. Парентерально Взрослые и дети: 15 мг/кг/сутки за 1-2 приема. Парентерально Взрослые и дети старше 1 месяца: 3-5 мг/кг/сут за 1-2-3 приема. Парентерально Взрослые и дети старше 1 месяца: 3-5 мг/кг/сут за 1-2-3 приема. Парентерально Взрослые и дети: 4-7.5 мг/кг/сут за 1-2-3 приема. ЛС Амикацин Гентамицин/ бетаметазон Гентамицин/ дексаме-тазон Тобрамицин/ дексаметазон Лекарственная форма Режим дозирования Парентерально Р-р д/ин. 0.1 г; 0.25 г; 0.5 г в ампулах по 2 мл. Взрослые и дети: 15-20 мг/кг/сут за 1-2 приеПорошок д/ин. 1.0 г во флаконах ма. по 4 мл. Комбинированные прпараты Местно Глаз./ушн.капли 5мг+1мг в 1мл в Глаз./ушн. капли закапывают по 1-2 капли 3-4 флак. по 5 мл раза в сутки. Глаз.мазь 5мг+1мг в 1г в тубах п Глаз. мазь закладывают в конъюктивальный 5г мешок 3-4 раза в сутки Местно Глаз./капли 5мг+1мг в 1мл во фла Глаз./ капли закапывают по 1-2 капли 3-4 раза по 5 мл в сутки. Глаз.мазь 5мг+1мг в 1г в тубах по Глаз. мазь закладывают в конъюктивальный 5г мешок 3-4 раза в сутки Местно Глаз./мазь 3мг+1мг в 1г в тубах п Глаз. мазь закладывают в конъюктивальный 3,5г мешок 3-4 раза в сутки Группа гликопептидов К гликопептидам относятся природные антибиотики – ванкомицин и тейкопланин. В последнее время интерес к гликопептидам возрос в связи с увеличением частоты нозокомиальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами. В настоящее время гликопептиды являются препаратами выбора при инфекциях, вызванных метициллинрезистентным золотистым стафилококком (МRSА), а также энтерококками, резидентными к ампициллину и аминогликозидам. Механизм действия Гликопептиды нарушают синтез клеточной стенки бактерий Оказывают бактерицидное действие, однако в отношении энтерококков, некоторых стрептококков и коагулазонегативных стафилококков действуют бактериостатически. Спектр активности Чувствительны к гликопептидам: Гр+ аэробные и анаэробные МО: стафилококки (включая МRSА), стрептококки, пневмококки (включая штаммы, резистентные к пенициллину), энтерококки, пептострептококки, листерии, коринебактерии, клостридии (включая С.difficile). Устойчивы к гликопептидам: грамотрицательные микроорганизмы. По спектру активности ванкомицин и тейкопланин сходны, но есть некоторые различия в уровне природной активности и приобретенной резистентности. Тейкопланин in vitro более активен в отношении S.aureus (в том числе MRSA), стрептококков (включая S.pneumoniae) и энтерококков. Ванкомицин in vitro более активен в отношении коагулазонегативных стафилококков. В последние годы в нескольких странах выделены S.aureus со сниженной чувствительностью к ванкомицину или к ванкомицину и тейкопланину. Для энтерококков характерно более быстрое развитие резистентности к ванкомицину. При этом важно, что некоторые ванкомицинрезистентные их 129 штаммы сохраняют чувствительность к тейкопланину. Фармакокинетика Гликопептиды практически не всасываются при приеме внутрь Биодоступность тейкопланина при в/м введении составляет около 90%. Гликопептиды не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности требуется коррекция доз. Препараты не удаляются при гемодиализе. Период полувыведения ванкомицина при нормальной функции почек составляет 6-8 ч, тейкопланина - от 40 ч до 70 ч. Длительный период полувыведения тейкопланина дает возможность назначать его один раз в сутки. Нежелательные реакции Почки: обратимое нарушение функции почек (увеличение креатинина и мочевины в крови, анурия) наблюдается при применении ванкомицина в 540%. Частота зависит от дозы, длительности применения препарата и возраста пациента. Риск увеличивается при сочетанном применении с аминогликозидами, фуросемидом или этакриновой кислотой. При применении тейкопланина нарушение функции почек отмечается значительно реже <1%). ЦНС: головокружение, головная боль. Ототоксичность: снижение слуха, вестибулярные нарушения при применении ванкомицина (у больных с нарушенной функцией почек). Местные реакции: боль, жжение в месте введения, флебиты. Аллергические реакции: сыпь, крапивница, лихорадка, редко анафилактический шок. Гематологические реакции: обратимая лейкопения, тромбоцитопения (редко). ЖКТ: тошнота, рвота, диарея. Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз щелочной фосфатазы. Показания Инфекции, вызванные МRSA. Стафилококковые инфекции при аллергии к β-лактамам. Тяжелые инфекции, вызванные Enterococcus spp., C.jeikeium, B.cereus, F.meningosepticum. Инфекционный эндокардит, вызванный зеленящими стрептококками и S.bovis при аллергии к β-лактамам. Инфекционный эндокардит, вызванный E.faecalis (в комбинации с гентамицином). Менингит, вызванный S.pneumoniae, резистентным к пенициллинам Эмпирическая терапия угрожающих жизни инфекций при подозрении на их стафилококковую этиологию: (инфекционный эндокардит трикуспидального клапана или протезированного клапана (в сочетании с гентамицином); катетер-ассоциированный сепсис; посттравматический или послеоперационный менингит (в сочетании с цефалоспоринами III поколения или фторхинолонами); перитонит при перитонеальном диализе; фебрильная нейтропения (при неэффективности стартовой терапии). Внутрь при антибиотик-ассоциированной диарее, вызванной С.difficile (псевдомембранозный колит). Профилактическое применение: профилактика раневой инфекции 130 при ортопедических и кардиохирургических операциях в учреждениях с высокой частотой распространения МRSA или при аллергии на β-лактамы; профилактика инфекционного эндокардита у пациентов высокого риска. Противопоказания: Аллергическая реакция на гликопептиды. Беременность (ванкомицин - I триместр). Грудное вскармливание. Предостережения Беременность. Достоверных клинических данных токсического действия ванкомицина или тейкопланина на плод нет, однако назначать эти препараты беременным следует с осторожностью и только по жизненным показаниям ввиду возможного риска нейро- и ототоксического действия. Лактация. Гликопептиды в небольших количествах проникают в грудное молоко. Могут вызывать изменения кишечной микрофлоры и сенсибилизацию ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Педиатрия. Применять с осторожностью, только при тяжелых инфекциях. Гериатрия. У людей пожилого возраста, в связи со снижением функции почек, может потребоваться коррекция режимов дозирования. Отмечается повышенный риск ототоксичности. Нарушение функции почек. Более выражено при применении ванкомицина Риск развития повышен у пожилых, при заболеваниях почек в анамнезе, гиповолемии, длительном применении препарата, а также назначении в сочетании с другими нефротоксичными препаратами (аминогликозиды, амфотерицин В, полимиксин В, циклоспорин, фуросемид, этакриновая кислота). При применении гликопептидов рекомендуется контролировать диурез, уровень креатинина в сыворотке крови, проводить ТЛМ. Остаточные концентрации ванкомицина в крови не должны превышать 10 мг/л. Нарушение слуха и вестибулярные расстройства. Могут быть обратимыми, реже возможно развитие необратимой глухоты. Предрасполагающие факторы: заболевания внутреннего уха в анамнезе, хроническая почечная недостаточность, применение в сочетании с аминогликозидами, этакриновой кислотой. Внутривенное введение. При быстром в/в введении ванкомицина возможно развитие гипотензии, боли за грудиной и тахикардии, гиперемии лица и верхней половины туловища (синдром "красного человека"). Данные реакции возникают в результате высвобождения гистамина из тучных клеток, чаще - при применении недостаточно очищенных лекарственных форм препарата (выпускались раньше). При применении современных препаратов риск этого осложнения снизился. Для предупреждения подобных реакций рекомендуется медленная инфузия ванкомицина - в течение не менее 60 мин. Возможно также уменьшение разовой дозы препарата за счет увеличения кратности дозирования (0,5 г с интервалом 6 ч). При применении тейкопланина риск развития реакций гиперчувствительности при в/в введении значительно меньше, поэтому препарат может вводиться струйно. Лекарственные взаимодействия При одновременном применении ванкомицина и местных анестетиков 131 увеличивается риск развития гиперемии и других симптомов гистаминовой реакции. Аминогликозиды, амфотерицин В, полимиксин В, циклоспорин, петлевые диуретики увеличивают риск нейротоксических эффектов гликопептидов. Аминогликозиды и этакриновая кислота повышают риск ототоксического действия гликопептидов. Таблица 9 ЛС группы гликопептидов ЛС Ванкомицин Форма Пор. д/ин. 0.5г; 1.0г во флаконах. Пор. д/ин. 0.2г; 0.4г во флаконах. Тейкопланин Режим дозирования Внутривенно Взрослые: по 1.0г каждые 12 часов или по 0.5г каждые 6 часов. Для профилактики – 1.0г за 30-60 минут до вмешательства. Дети старше 1 месяца: 40-60мг/кг/сут (до 2.0г в сутки) за 4 введения. Перед введением разовая доза разводится в 200мл 5% р-ра глюкозы или физ.р-ра. Вводится не быстрее 60 минут Внутривенно Взрослые: 0.4г в 1-ый день, в последующие по 0.2г за 1 введение. При тяжелых инфекциях – три первых дозы по 0.4г каждые 12 часов, затем по 0.4г каждые 24 часа. При стафилококковом и энтерококковом эндокардите поддерживающая доза – до 12мг/кг/сут. Для профилактики – 0.4г за 30-60 минут до вмешательства. Дети младше 1 месяца: 16мг/кг/сут в первый день, затем по 8мг/кг/сут. Дети старше 1 месяца: три первых дозы по 10мг/кг каждые 12 часов, затем по 6-10мг/кг каждые 24 часа. Группа линкозамидов В группу линкозамидов входят природный линкомицин и его полусинтетический аналог клиндамицин, обладающие узким спектром антимикробной активности. Используются при инфекциях, вызванных грамположительными кокками (преимущественно в качестве препаратов второго ряда) и неспорообразующей анаэробной флорой. У микрофлоры, особенно стафилококков, довольно быстро развивается резистентность к линкозамидам, перекрестная к обоим препаратам. Возможна перекрестная резистентность с макролидами. Механизм действия Линкозамиды оказывают бактериостатическое действие, которое обусловлено ингибированием синтеза белка рибосомами. В высоких концентрациях в отношении высокочувствительных МО проявляют бактерицидный эффект. Спектр активности Чувствительны к линкозамидам: стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, пневмококки и неспорообразующие анаэробы – пептококк, пептострептококки, фузобактерии, бактероиды (включая большинство штаммов B.fragilis). Клиндамицин умеренно активен в отношении некоторых простейших - токсоплазм, пневмоцист, P.falciparum. 132 Фармакокинетика Линкозамиды устойчивы к действию соляной кислоты желудочного сока. После приема внутрь быстро всасываются из ЖКТ, причем клиндамицин всасывается значительно лучше, чем линкомицин, и его биодоступность (90%) не зависит от приема пищи. Линкозамиды распределяются в большинстве тканей и сред организма, за исключением СМЖ (плохо проходят через ГЭБ). Высокие концентрации достигаются в бронхолегочном секрете, костной ткани, желчи. Проходят через плаценту и проникают в грудное молоко. Метаболизируются в печени, выводятся преимущественно ЖКТ, почками экскретируется 10-30% принятой дозы. Период полувыведения линкомицина составляет 4-6 ч, клиндамицина - несколько меньше. Эти величины существенно не изменяются при почечной недостаточности, но могут значительно возрастать у пациентов с тяжелой патологией печени. Нежелательные реакции ЖКТ: боль в животе, диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит (чаще при использовании клиндамицина). Аллергическая реакция: сыпь, покраснение кожи, зуд. Гематологические реакции: нейтропения (может проявляться болью в горле и лихорадкой), тромбоцитопения (может проявляться необычными кровотечениями или кровоизлияниями). Показания Стрептококковый тонзиллофарингит. Инфекции НДП: аспирационная пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры. Инфекции кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу. Инфекции костей и суставов. Интраабдоминальные инфекции: перитонит, абсцесс. Инфекции органов малого таза: эндометрит, аднексит, сальпингоофорит, негонорейный абсцесс маточных труб и яичников, пельвиоцеллюлит, послеоперационные анаэробные вагинальные инфекции. Хлорохинорезистентная тропическая малярия (клиндамицин в сочетании с хинином). Токсоплазмоз (только клиндамицин в сочетании с пириметамином). Бактериальный вагиноз (местно). Тяжелая угревая сыпь (местно). Учитывая узкий спектр активности линкозамидов, при тяжелых инфекциях их следует сочетать с антибиотиками, действующими на грамотрицательную флору (аминогликозиды, фторхинолоны). Противопоказания Заболевания ЖКТ в анамнезе – неспецифический язвенный колит, энтерит или колит, связанный с применением антибиотиков. Аллергическая реакция на линкозамиды или доксорубицин. Беременность. Кормление грудью. Предупреждения Беременность. Проходят через плаценту и могут концентрироваться в печени плода. Применение не рекомендуется. Кормление грудью. Проникают в грудное молоко. Возможно влияние на кишечную флору, сенсибилизация ребенка. Применение не рекомендуется. Педиатрия. У новорожденных клиндамицин следует применять с осторожностью, так как клиндамицина фосфат для инъекций содержит бензило133 вый спирт, с которым связывают развитие синдрома фатальной асфиксии у новорожденных. Гериатрия. Информация о каких-либо особенностях эффекта отсутствует. Псевдомембранозный колит. При жалобах пациента на жидкий стул с примесью крови необходимо отменить препарат и провести ректороманоскопию. Меры помощи: восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости внутрь назначают антибиотики, активные в отношении C.difficile (метронидазол или ванкомицин). Нельзя использовать лоперамид. Нарушение функции почек. При терминальной почечной недостаточности может потребоваться уменьшение дозы линкозамидов. Нарушение функции печени. Поскольку линкозамиды метаболизируются в печени, при выраженных нарушениях ее функции может потребоваться понижение дозы ЛС. Лекарственные взаимодействия При одновременном использовании линкозамидов с ингаляционными наркотическими средствами или миорелаксантами возможно усиление нервно-мышечной блокады, следствием чего может быть мышечная слабость, угнетение или остановка дыхания. Для снятия блокады применяются антихолинэстеразные препараты или кальция хлорид. При сочетании с опиоидными анальгетиками повышается риск угнетения дыхания, до апноэ. Каолин- и аттапульгитосодержащие противодиарейные ЛС уменьшают всасывание линкозамидов в ЖКТ, поэтому между приемами этих препаратов необходимы интервалы 3-4 ч. Не рекомендуется сочетать линкозамиды с хлорамфениколом или макролидами ввиду их антагонизма. Таблица 10 ЛС группы линкозамидов ЛС Линкомицин Клиндамицин Лекарственная форма Капс. 0,25 г; 0,5 г Пор. д/ин. 0,5 г Р-р д/ин. 30 % в амп. по 1 мл Капс. 0,075г; 0,15г и 0,3г Гран. д/сир. 0,075 г/5 мл. Р-р д/ин. 0,15 г/мл в амп. по 2 мл, 4 мл и 6 мл Крем вагин. 2 % Гель д/нар. 1 % Режим дозирования Внутрь (за 1 ч до еды) Взрослые: 0,5 г каждые 6-8 часов за 1 час до еды Дети: 30-60 мг/кг/сут за 3-4 приема Парентерально Взрослые: 0,6-1,2 каждые 12 ч Дети: 10-20 мг/кг/сут за 2 введения Внутрь (независимо от приема пищи) Взрослые: 0,15-0,6 г каждые 6 часов Дети: 10-25 мг/кг/сут (но не более 2,0 г) за 3-4 приема Парентерально Взрослые: 0,3-0,9г каждые 8 ч Дети: старше 1 мес: 20-40 мг/кг/сут (но не более 3,0 г) за 3-4 введения Местно Интравагинально на ночь 5 г крема (с помощью аппликатора) в течение 3-7 дней. Гель наносят на пораженные участки кожи 2 раза в сутки 134 Группа хинолоны/фторхинолоны Строго говоря, это не антибиотики, а химиопрепараты, посколку получены синтетическим путем. Основа их структуры – налидиксовая кислота. Первыми препаратами налидиксовой кислоты были неграм, невиграмон. Фторированные производные налидиксовой кислоты дали начало этой группе АБ. Фторхинолоны появились в клинике в начале 80-х годов. Фторхинолоны во многом отвечают требованиям, предъявляемым к оптимальным АБП: высокий уровень активности, медленное развитие устойчивости к ним МО, оптимальная фармакокинетика и хорошая переносимость при длительном применении. Данные свойства в сочетании с высокой степенью проникновения в ткани и клетки обусловили высокую эффективность препаратов при тяжелых формах инфекций различной этиологии при практически любой локализации процесса. Важной особенностью их – активность в отношении штаммов бактерий с приобретенной устойчивостью ко многим известным АМП. Фторхинолоны заняли одно из ведущих мест среди АМП при лечении бактериальных инфекций. Классификация хинолонов В настоящее время эти препараты принципиально делят на 2 группы: 1-ая группа – нефторированные хинолоны, или препараты I-го поколения (налидиксовая кислота (неграм, невиграмон), пипемидиновая (пипемидовая, пипимиевая) кислота (палин), оксолиновая (оксолиниевая) кислота (грамурин). 2-ая группа – фторированные хинолоны, или фторхинолоны. В свою очередь, фторхинолоны подразделяют на: Монофторхинолоны, или фторхинолоны 1-го поколения (норфлоксацин (нолицин, норбактин, нороксин), офлоксацин (таривид, флоксин), пефлоксацин (абактал, пефлацин), ципрофлоксацин (ципробай, ципролет, цифран, ципро, ципроксин), ломефлоксацин (максакин) и др.). В некоторых руководствах эту группу фторхинолонов называют ранними, или старыми фторхинолонами. Дифторхинолоны, или препараты III поколения, или фторхинолоны: 2го поколения (левофлоксацин (левакин, таваник), спарфлоксацин (загам), моксифлоксацин (авелокс), гемифлоксацин и др.). В некоторых руководствах эту группу фторхинолонов называют поздними, или новыми (90-ые годы ХХ столетия) фторхинолонами. В настоящее время наиболее признано деление фторхинолонов на ранние (норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин и др.) и поздние (левофлоксацин, моксифлоксацин). Нефторированные хинолоны (I поколение) применяются ограниченно лишь для лечения инфекций МВП путей и кишечника (препараты 2-го ряда) из-за узкого спектра их активности, особенностей фармакокинетики и быстрого развития резистентности, носящей перекрестный характер в пределах всей группы. Поэтому на ЛС этой группы останавливаться не будем. Ранние фторхинолоны, разрешенные для клинического применения в 80-х годах, отличаются более широким спектром действия, высокой бактери135 цидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Наличие у ряда ЛС двух лекарственных форм (в/в и внутрь) в сочетании с высокой биодоступностью дает возможность проводить ступенчатую терапию, которая обходится на 2040% дешевле парентеральной. Вместе с тем к недостаткам ранних фторхинолонов следует отнести невысокую активность в отношении грамположительных микроорганизмов, прежде всего стрептококков и пневмококков. Описаны случаи неуспеха лечения фторхинолонами пневмококковых инфекций дыхательных путей. Невысокая активность фторхинолонов отмечается и в отношении стафилококков и энтерококков, поэтому они не рассматриваются в качестве адекватных средств при лечении этих инфекций. Ранние фторхинолоны также не обладают клинически значимой активностью в отношении анаэробных бактерий. Новые фторхинолоны, появившиеся в клинической практике в 90-х годах, характеризуются более высокой активностью в отношении Гр+ МО, некоторые также активны в отношении анаэробов. Механизм действия Фторхинолоны оказывают бактерицидный эффект, ингибируя жизненно важный фермент микробной клетки – ДНК-гиразу и нарушая биосинтез ДНК (ее укладывание в спираль). Спектр активности Фторхинолоны имеют достаточно широкий спектр и относятся к АБ широкого спектра действия. Чувствительны к фторхинолонам: Большинство штаммов Гр– и ряда Гр+ аэробных бактерий, в том числе Е.coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Enterobacter spp., Ргоteus sрр., Klebsiella sрр., Shigella spp., Salmonella spp., Serratia spp., Providentia spp., Citrobacter spp., M.Morganii, Vibrio spp., Haemophillus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp., Staphylococcus spp. Наиболее чувствительны к фторхинолонам Гр– бактерии, главным образом семейства Enterobacteriaceae, в отношении которых их активность сравнима с цефалоспоринами III-IV поколений (!). Высоко чувствительны к фторхинолонам гонококки и менингококки. Менее чувствительны к фторхинолонам Acinetobacter spp. Чувствительны другие Гр– бактерии (С.jejuni, M.catarrhalis), в том числе H.influenzae, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы. В отношении Гр– бактерий наиболее активны ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, причем препараты 2-го поколения обычно более активны, чем препараты 3-го поколения (!). Умеренно чувствительны к фторхинолонам стрептококки (в том числе пневмококки), внутриклеточные возбудители (Chlamidia spp., Mycoplasma spp), M.Tuberculosis, быстрорастущие атипичные микобактерии. Р.aeruginosa обычно умеренно чувствительна к фторхинолонам, среди которых наиболее активен ципрофлоксацин. Некоторые новые фторхинолоны обладают слабой активностью в отношении Р.aeruginosa (спарфлоксацин, моксифлоксацин). 136 Малочувствительны к ранним фторхинолонам энтерококки, анаэробы, Corynebacterium spp., Campylobacter spp., H.pylori., U.urealyticum. В целом, активность фторхинолонов в отношении Гр+ бактерий менее выражена, чем в отношении Гр–. Стрептококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки. S.pneumonia и -гемолитические стрептококки более чувствительны к препаратам, чем - и негемолитические стрептококки и энтерококки. По сравнению с ранними новые фторхинолоны проявляют существенно более высокую активность в отношении Гр+ бактерий, прежде всего, пневмококков: активность левофлоксацина и спарфлоксацина превышает активность ципрофлоксацина и офлоксацина в 2-4 раза. Активность моксифлоксацина и гемифлоксацина превышает активность ципрофлоксацина и офлоксацина в 4-16 раз. Важно, что активность новых фторхинолонов не различается в отношении пенициллинчувствительных и пенициллинрезистентных штаммов пневмококка. Наиболее выраженной активностью в отношении пневмококков среди новых фторхинолонов обладает гемифлоксацин. Новые фторхинолоны также обладают более выраженной активностью в отношении стафилококков, причем некоторые препараты сохраняют умеренную активность в отношении метициллинрезистентных стафилококков (моксифлоксацин, гемифлоксацин). Ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин и ряд новых препаратов активны в отношении микобактерий туберкулеза и других микобактерий. Все фторхинолоны обладают активностью в отношении хламидий и микоплазм, причем ЛС 2-го поколения – умеренной, ЛС 3-го поколения – высокой (сравнимой с активностью макролидов и тетрациклинов). Анаэробы устойчивы или умеренно чувствительны к ранним фторхинолонам, поэтому при лечении больных со смешанной аэробной и анаэробной инфекцией (напр., интраабдоминальная и гинекологическая инфекция) фторхинолоны целесообразно сочетать с метронидазолом или линкозамидами. Некоторые новые фторхинолоны (моксифлоксацин и др.) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая клостридии и бактероиды, что позволяет их применять при смешанных инфекциях в режиме монотерапии. В пределах чувствительных видов МО возможны значительные штаммовые различия и колебания в степени чувствительности в зависимости от структуры фторхинолонов. Наиболее существенные изменения степени чувствительности бактерий в зависимости от структуры соединений отмечены среди Гр+ бактерий (прежде всего, стрептококков, а также стафилококков) и различных анаэробов. Фармакокинетика Фторхинолоны имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Исключение – норфлоксацин, наиболее высокие уровни которого отмечаются в кишечнике, МВП и простате, поэтому при лечении инфекционных процессов указанных локализаций этот препарат наиболее предпочтителен. Наибольших тканевых 137 концентраций достигают офлоксацин и ломефлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин проходят через ГЭБ. Степень метаболизма зависит от вида препарата: наиболее активно биотрансформируется пефлоксацин, менее активно – офлоксацин и ломефлоксацин. Со стулом выводится от 3-4% до 15-28% принятой дозы. Период полувыведения у различных фторхинолонов колеблется от 34 ч (норфлоксацин) до 13 ч (пефлоксацин). При нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При тяжелых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы пефлоксацина. При гемодиализе фторхинолоны удаляются в небольших количествах (офлоксацин -10-30%, остальные препараты - менее 10%). Нежелательные реакции ЖКТ: изжога, боли в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея. ЦНС: нейротоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги. Аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек; фотосенсибилизация. Опорно-двигательный аппарат: артропатии, артралгии, миалгии, тендиниты, тендовагиниты, разрывы сухожилий. Почки: кристаллурия, транзиторный нефрит. Сердце: удлинение интервала QТ на электрокардиограмме. Другие: наиболее часто – кандидоз слизистой оболочки полости рта и/или вагинальный кандидоз. Показания Показаниями для назначения фторхинолонов тяжелые ЛОР-инфекции (упорные отиты и синуситы, вызванные полирезистентными штаммами); инфекции нижних дыхательных путей: обострение ХОБЛ, нозокомиальная пневмония, легионеллез; кишечные инфекции, включая брюшной тиф, иерсиниоз, холеру; инфекции мочевыводящих путей; простатит; интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; гонорея; менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой; сепсис; инфекции у больных муковисцидозом, вызванные Р.aeroginosa; инфекции у больных с нейтропенией (лечение и профилактика); туберкулез (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин – в качестве ЛС II ряда); норфлоксацин применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях МВП и простатите. Область клинического применения Фторхинолоны применяются при лечении различных инфекций. Показана высокая эффективность ранних фторхинолонов при инфекциях любой локализации (внебольничных и госпитальных: ВДП и НДП, МВП, кожи и мягких тканей, костей и суставов, интраабдоминальных и гинекологических инфекций, инфекциях, передающихся половым путем, кишечных инфекциях, 138 сепсисе, менингите). Наиболее хорошо исследованы ЛС 1-го поколения, причем каждый из них имеет определенные особенности, что позволяет осуществлять их дифференцированное применение. Основная область применения ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацииа – госпитальные инфекции. Ципрофлоксацин, обладающий наиболее высокой антимикробной активностью, может рассматриваться в качестве средства лечения наиболее тяжелых случаев. Ципрофлоксацин – одно из основных средств при лечении псевдомонадных инфекций: активность ципрофлоксацина in vitro в отношении Р.aeruginosa сравнима с активностью наиболее активных в отношении этого МО препаратов – цефтазидима и меропенема (!). Офлоксацин эффективен при осложненных инфекциях МВП. При внебольничных инфекциях дыхательных путей значение ранних фторхинолонов ограничено из-за невысокой активности в отношении наиболее частого возбудителя – S.pneumonia. Фторхинолоны являются средствами выбора при инфекциях МВП, причем при этой патологии преимущество имеет норфлоксацин, т.к. наиболее высокие концентрации препарата создаются именно в моче. Фторхинолоны наиболее эффективные средства при лечении простатита. Важная область применения фторхинолонов – кишечные инфекции (в т.ч. для профилактики диареи путешественников). При этих заболеваниях препаратами выбора являются ципрофлоксацин и норфлоксацин. Наличие у некоторых фторхинолонов 1-го поколения (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) двух лекарственных форм позволяет проводить ступенчатую терапию (см. ниже). В связи с высокой биодоступностью офлоксацина и пефлоксацина дозы этих препаратов при в/в и пероральном применении одинаковы. У ципрофлоксацина биодоступность ниже, поэтому при переходе с парентерального введения на прием внутрь надо увеличить пероральную дозу препарата (напр., в/в 100мг = внутрь 250мг; в/в 200мг = внутрь 500мг, в/в 400мг = внутрь 750мг). Значение новых фторхинолонов в антимикробной терапии менее изучено. Препараты 2-го поколения фторхинолонов имеют более высокую активность в отношении Гр+ инфекций и, прежде всего, S.pneumonia. Поскольку новые фторхинолоны проявляют активность против возбудителей инфекций дыхательных путей, их часто называют «респираторными» фторхинолонами. Кроме того, некоторые препараты (моксифлоксацин, тровафлоксацин, гемифлоксацин) обладают также хорошей активностью в отношении анаэробных микроорганизмов и умеренной – против метициллинрезистентных стафилококков. Основное показание к назначению новых фторхинолонов в настоящее время – тяжелые внебольничные инфекции дыхательных путей. Показана также эффективность этих препаратов при инфекциях кожи и мягких тканей и урогенитальных инфекциях. Наиболее хорошо изучен из новых фторхинолонов левофлоксацин (левовращающий изомер офлоксацина). Кроме того, в настоящее время это единственный ЛС нового поколения, существующих в двух лекарственных формах, что делает возможным его применение при тяжелых инфекциях в 139 стационаре. В настоящее время хорошо изучены как левофлоксацин, так и моксифлоксацин, более того, последний выпускается в формах как для парантнрального, так и для перорального применения. В перспективе новые фторхинолоны могут занять ведущее место при лечении гинекологических инфекций малого таза и урогенитальных инфекций (учитывая частое сочетание Гр+ или Гр– бактерий с атипичными МО – хламидиями и микоплазмами), однако это требует подтверждения в клинических исследованиях. Перспективно также исследование эффективности некоторых новых фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) при эмпирический терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре – тяжелой внебольничной пневмонии, госпитальной пневмонии, смешанных аэробно-анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций, а также инфекций у лихорадящих больных с нейтропенией. Таблица 11 Отличительные особенности и область клинического применения ранних фторхинолонов ЛС Ципрофлоксацин Офлоксацин Пефлоксацин Ломефлоксацин Норфлоксацин Отличительные особенности Наиболее высокая активность in vitro против грам-отрицательных бактерий. Двойной путь элиминации (моча и желчь). Взаимодействие с теофиллином (см.ниже). Применение внутрь и парентерально. Наиболее высокая активность против микроплазм, хламидий. Высокая биодоступность при приеме внутрь (100%). Выведение с мочой. Не взаимодействует с теофиллином. Применение внутрь и парентерально. Высокая биодоступность при приеме внутрь (100%). Метаболизирует в печени. Возможность применения внутрь и парентерально. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Выведение с мочой. Применение внутрь. Высокие концентрации в моче и кишечнике. Плохо проникает в другие ткани и жидкости. Применение внутрь. 140 Область клинического применения Базовый фторхинолон – различные инфекции (в основном госпитальные). Инфекции в ОИТ терапии и реанимации. Кишечные инфекции. Инфекции, вызванные Р.aeruginosa. Различные инфекции (в основном госпитальные). Применение без коррекции дозы при печеночной недостаточности. Возможность применения при туберкулезе, хламидийной инфекции. Менингит, вызванный Г– флорой. Инфекции желчевыводяших путей. Назначение при печеночной недостаточности без коррекции дозы. Инфекции мочевыводящих путей. Возможность применения при туберкулезе Инфекции мочевыводящих путей. Кишечные инфекции. Таблица 12 Отличительные особенности и клинического применения новых фторхинолонов Спарфлоксацин Гатифлоксацин Лекарственные формы Характеристика антимикробной активности Доказанная эффективность Перспективное применение Левофлоксацин Моксифлоксацин Гемифлоксацин Внутрь Внутрь и внутривенно Повышенная активность в отношении пневмококков, стрептококков, хлам ид и и и микроплазм Внутрь (в перспективе в/в) То же -I- активность в отношении анаэробов и метициллинрезистентного S.aureus. Область клинического применения: Нетяжелые внебольничные Внебольничная Нетяжелые внеинфекции дыхательных пневмония. больничные инфекпутей. Инфекции МВП. Хронический бронции дыхательных Неосложненхит. Синусит. путей. ные инфекции кожи и мягНеосложненные Урогенитальные ких тканей. инфекции кожи и инфекции. мягких тканей. Инфекции МВП. Тяжелая внебольничная Воспалительные Воспалительные заболевания малого заболевания малого пневмония.Госпитальная пневмония. таза. таза. Смешанные инфекции Заболевания, переОстрый артрит, ос(аэробные и анаэробные) – дающиеся половым теомиелит. интраабдоминальные, мапутем. Госпитальная пнев- лого таза. Туберкулез. мония. Туберкулез. Противопоказания Аллергия, дефицит глюкозо-б-фосфатдегидрогеназы, беременность, детский возраст, кормление грудью. Предостережения Аллергия. Перекрестная ко всем препаратам. Педиатрия. На основании экспериментальных данных применение хинолонов не рекомендуется в период формирования костносуставной системы. Оксолиновая кислота противопоказана детям до 2 лет, пипемидовая кислота - до 1 года. Фторхинолоны не рекомендуется назначать детям. Однако имеющийся клинический опыт и специальные исследования применения фторхинолонов в педиатрии не позволяет подтвердить риск повреждения костно-суставной системы, в связи с чем обсуждается возможность назначения фторхинолонов детям по жизненным показаниям (обострение муковисцидоза; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентными штаммами бактерий, в том числе тяжелые хронические процессы; инфекции при нейтропении). Гериатрия. У пожилых увеличивается риск разрывов сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с глюкокортикоидами. Нарушения функции почек и печени. Дозы фторхинолонов при тяже141 лой почечной недостаточности подлежат коррекции. Лекарственные взаимодействия Ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин) и повышать риск их токсических эффектов. Из-за антагонизма с производными нитрофурана следует избегать комбинаций этих ЛС. Ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении нужна коррекция дозы антикоагулянта. Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QТ на электрокардиограмме, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий. При одновременном назначении с ГКС повышается риск разрывов сухожилий, особенно у пожилых. При назначении ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с ЛС, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов. При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи со снижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови. Таблица 13 ЛС группы фторхинолонов ЛС Ципрофлоксацин Офлоксацин Пефлоксацин Норфлоксацин Лекарственная форма Табл.0.25г, 0.5г, 0.75г Р-р д/инф.0.1 и 0.2г во флак. 50 и 100 мл Концентрат д/инф.0.1г в амп. по 10мл. Табл.0.1г Табл.0.2г Р-р для инфузий 2мг/мл во флаконах Табл.0.2г,0.4г Р-р для инъекций 0.4г в амп. по 5мл. Р-р д/инф. 4 мг/мл во флаконах по 100мл Табл.0.2г Табл.0.4г Табл.0.8г Режим дозирования Внутрь Взрослые: 0.25-0.75г х 2 раза в сутки. При о.цистите у женщин 0.1г х 2 р/сут 3 дня. При острой гонорее 0.5г однократно. Внутривенно Взрослые: 0.2-0.4г каждые 12 часов (путем медленной инфузии в течение 1 часа) Внутрь Взрослые: 0.2-0.4г х 2 раза в сутки. При о.цистите у женщин 0.1г х 2 р/сут 3 дня. При острой гонорее 0.4г однократно. Внутривенно Взрослые: 0.2-0.4г/сут за 1-2 введения (путем медленной инфузии в течение 1 часа) Внутрь Взрослые: 0.8г на 1-ый прием, далее по 0.4г каждые 12ч. При о.цистите у женщин и при о.гонорее 0.8г 1 раз. Внутривенно Взрослые: 0.8г на 1-ое введение, далее по 0.4г каждые 12 часов (в/в – медленно в течение 1ч) Внутрь Взрослые: 0.2-0.4г х 2 раза в сутки. При о.цистите у женщин 0.4г х 2 р/сут 3 дня. При острой гонорее 0.8г однократно. 142 ЛС Ломефлоксацин Лекарственная форма Табл.0.4г Табл. 0.25г Табл. 0.5г Флак. 0.5г Левофлоксацин Режим дозирования Внутрь Взрослые: 0.4-0.8г в сутки за 1-2 приема. Острый синусит Взрослые: 0.5 г 1 раз в сутки 10 14 дней Обостение хронического бронхита Взрослые: внутрь 0.25- 0.5 г 1 раз в сутки 7-10 дней Внебольничная пневмония Взрослые: внутрь или в/в 0.25-0.5 г 1 раз всутки 7-10 дней Неосложненные инфекции мочевыводящих путей Взрослые: внутрь 0.25г 1 раз в сутки в течение з дней. При осложненных инфекциях курс лечения составляет 7-10 дней с увеличеснием при необходимости дозы Группа нитроимидазолов Препараты группы 5-нитроимидазола (5-НИМЗ) – высокоактивные антимикробные препараты широкого спектра действия для системного лечения инфекций, вызванных облигатными анаэробными бактериями, и ряда инфекционных заболеваний, вызванных простейшими. 5-НИМЗ активны также в отношении отдельных представителей факультативных анаэробов (микроаэрофилов) и, соответственно, эффективны при инфекциях, вызванных этими микроорганизмами. В 1957г. был синтезирован 5-НИМЗ – метронидазол, который уже в 1960г. был применен в клинике для лечения трихомонадной инфекции и до сих пор сохраняет высокую эффективность при этом инфекционном заболевании. Подробное изучение биологических и антимикробных свойств метронидазола установило также его высокую активность в отношении облигатных анаэробов. В течение последующих лет велись интенсивные поиски новых соединений в ряду аналогов метронидазола. В итоге разработан ряд новых высокоэффективных препаратов также с высокой активностью в отношении анаэробных бактерий и некоторых протозоа. Наиболее широкое распространение и применение в медицинской практике, исходя из антимикробных и оптимальных фармакологических и токсикологических свойств, получили три препарата группы 5-НИМЗ – метронидазол – МДЗ, тинидазол – ТДЗ и орнидазол – ОДЗ. Механизм действия Механизм антимикробного действия Нитроимидазолы являются препаратами с бактерицидным типом действия и относятся к ДНК-тропным соединениям с избирательной активностью в отношении микроорганизмов, имеющих ферментные системынитроредуктазы, способные восстанавливать нитрогруппу. Эти препараты в отличие от большинства других антимикробных агентов проявляют свое действие только после трансформации в клетках бактерий или простейших. Нитроредуктазы катализируют процесс взаимодействия в микробной клетке белков группы ферридоксинов с нитросоединениями. В результате действия 143 нитроредуктаз в клетке образуются активные метаболиты 5-НИМЗ, которые оказывают бактерицидное действие. Мишенью этих метаболитов являются ДНК- и РНК-клетки и клеточные белки. Активные восстановленные формы препаратов нарушают репликацию ДНК и синтез белка в микробной клетке. Этот процесс одновременно сопровождается образованием свободных радикалов, которые также оказывают повреждающее действие на ДНК. Спектр активности Нитроимидазолы активны в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных облигатных анаэробных бактерий, спорообразующих и неспорообразующих, а также в отношении анаэробных кокков. Наибольшее значение имеет активность в отношении бактероидов, в первую очередь в отношении Bacteroides fragilis, и различных представителей Clostridium spp. К нитроимидазолам устойчивы штаммы P.acnes. По действию на анаэробные бактерии 5-НИМЗ сопоставимы с клиндамицином, защищенными β-лактамами, несколько уступают карбапенемам и некоторым новым фторхинолонам с выраженной антианаэробной активностью (моксифлоксацин, клинафлоксацин, тровафлоксацин). Различие в активности зависит от свойств штаммов. Из микроаэрофилов (факультативные анаэробы) 5-НИМЗ активны в отношении Helicobacter spp., причем, наибольшее значение для клиники имеет активность в отношении Helicibacter pylori (H. pylori). Кроме того, препараты активны в отношении Gardnerella vaginalis. Спектр действия 5-НИМЗ в отношении анаэробных бактерий включает Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Eubacterium spp, Clostridium spp., в том числе Clostridium perfringens, Clostridium difficile; Peptococcus spp., PeptoStreptococcus spp. Среди возбудителей протозойных инфекций к 5-НИМЗ чувствительны: Trichomonas spp., Trichomonas vaginalis, Entamoeba hystolytica, Giardia lamblia (Lamblia intestinalis), Bаlantidium coli, некоторые штаммы Leishmania spp. 5-НИМЗ не активны в отношении всех групп аэробных бактерий, включая микроорганизмы с внутриклеточной локализацией, спирохеты, риккетсии; не активны в отношении плазмодиев малярии, не действуют на возбудителей микозов, вирусы и прионы. Фармакокинетика При приеме внутрь нитроимидазолы хорошо всасываются, биодоступность составляет более 80% и не зависит от пищи. Распределяются во многих тканях и биологических жидкостях, хорошо проходят через ГЭБ (создавая высокие концентрации в СМЖ и в ткани мозга) и плацентарный барьер, проникают в грудное молоко, активно секретируются со слюной и желудочным соком. Метаболизируются в печени с образованием активных и неактивных метаболитов. Медленно выводятся из организма, с мочой – 60-80% от принятой дозы, примерно 20% в неизмененном виде, с калом – до 15%. При повторных введениях возможна кумуляция. Период полувыведения в зависимости от ЛС составляет от 6 ч до 14 ч. У новорожденных может возрастать до 1 сут. При почечной недостаточности период полувыведения нитроимида144 золов не изменяется. Нежелательные реакции ЖКТ: неприятный вкус во рту, боли в животе, тошнота, рвота, диарея. ЦНС: головная боль, головокружение, нарушение координации движений, нарушения сознания, судороги, в редких случаях - эпилептические припадки. Аллергические реакции: сыпь, зуд. Гематологические реакции: лейкопения, нейтропения. Местные реакции: флебит и тромбофлебит после в/в введения. Показания Анаэробные или смешанные аэробноанаэробные инфекции различной локализации: инфекции НДП (аспирационная пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого); инфекции ЦНС (менингит, абсцесс мозга); интраабдоминальные, включая инфекции органов малого таза; инфекции полости рта; псевдомембранозный колит; периоперационная профилактика при интраабдоминальных и гинекологических вмешательствах. Протозойные инфекции: трихомониаз, лямблиоз, балантидиаз, амебная дизентерия и внекишечный амебиаз (амебный гепатит, абсцесс печени, абсцесс мозга). Эрадикация Н.руlori при язвенной болезни (в сочетании с другими ЛС). Противопоказания Аллергическая реакция на нитроимидазолы. Органические заболевания ЦНС с выраженными клиническими проявлениями. Применение нитроимидазолов в период грудного вскармливания не рекомендуется. Беременность (I триместр). Грудное вскармливание. Предостережения Аллергия. Перекрестная ко всем нитроимидазолам. Беременность. Нитроимидазолы хорошо проникают через плаценту, создавая высокие концентрации в тканях плода. В эксперименте показаны мутагенный и канцерогенный эффекты. Противопоказаны в первом триместре беременности, во втором и третьем триместре их применение допустимо по жизненным показаниям при отсутствии более безопасной альтернативы. Лактация. Нитроимидазолы проникают в грудное молоко. Концентрации метронидазола и его метаболитов в плазме крови ребенка составляют 1020% от концентраций в крови матери. Применение нитроимидазолов в период грудного вскармливания не рекомендуется. Педиатрия. Следует учитывать возможность кумуляции нитроимидазолов. У новорожденных период полувыведения может увеличиваться до 1 сут и более. Гериатрия. В связи с возможными возрастными изменениями функции печени может потребоваться снижение дозы нитроимидазолов. Нарушения функции печени. При тяжелых заболеваниях печени возможно нарушение метаболизма нитроимидазолов, что может потребовать коррекции дозы. 145 Заболевания ЦНС. Следует применять с осторожностью, так как нитроимидазолы обладают нейротоксичностью и у пациентов с органическими заболеваниями ЦНС возрастает риск развития судорог и эпилептических припадков. Нарушения кроветворения. Следует применять с осторожностью, так как при исходных нарушениях кроветворения возрастает риск развития лейкопении и нейтропении. Стоматология. Метронидазол может вызывать сухость во рту и вкусовые нарушения. Сухость во рту способствует развитию кариеса, заболеваний околозубных тканей и кандидоза полости рта. Лекарственные взаимодействия Метронидазол и тинидазол нарушают метаболизм алкоголя и вызывают дисульфирамоподобные реакции. Нитроимидазолы могут усиливать эффект непрямых антикоагулянтов. Активность нитроимидазолов снижается при сочетании с индукторами микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, рифампицин) и повышается на фоне применения ингибиторов этих ферментов (циметидин и др.). Таблица 14 ЛС группы нитроимидазолов Международное непатентованное название (МНН) Метронидазол Metronidazole Тинидазол Tinidazole Орнидазол Ornidazole Ниморазол Nimorazole Тернидазол Ternidazole Лекарственные формы Примечание Таблетки по 0,2–0,6 г Раствор для инъекций (5 мг/мл), свечи, глобули, 1% желе, 1% крем Таблетки 0,3–0,5г Таблетки 0,5г Таблетки 0,25; 0,5г Таблетки вагинальные: 0,2г тернидазола+неомицин, нистатин, преднизолон Несовместим с алкоголем (дисульфирамподобные реакции) Несовместим с алкоголем Совместим с алкоголем Несовместим с алкоголем Применение только местно Дозы и пути введения зависят от инфекции. Группа оксазолидинов Из оксазолидинонов, являющихся одной из новых групп синтетических АМП, в клинике применяется линезолид. Основное значение он имеет как препарат для терапии инфекций, вызванных полирезистентными Гр+ кокками. Механизм действия Линезолид оказывает преимущественно бактериостатическое действие за счет нарушения синтеза белка. В отношении пневмококка, B.fragilis и C. perfringens действует бактерицидно. Перекрестной резистентности с другими классами АМП не отмечено. Спектр активности Чувствительны к линезолиду: подавляющее большинство аэробных и анаэробных Гр+ МО, включая Staphylococcus spp. (в том числе MRSA и MRSE), Enterococcus spp. (в том числе ванкомицинорезистентные штаммы), S.pneumoniae (в том числе АРП), Streptococcus spp., Nocardia spp., 146 Corynebacterium spp., L.monocytogenes, Clostridium spp., Peptostreptococcus spp. Устойчивы к линезолиду: большинство Гр– микроорганизмов, однако проявляет умеренную in vitro активность в отношении M. catarrhalis, H.influenzae, Legionella spp., N. gonorrhoeae, B. pertussis, F. meningosepticum, P. multocida, а также некоторых Гр– анаэробов (Bacteroides spp., Prevotella spp., F. nucleatum). Фармакокинетика При приеме внутрь быстро и хорошо всасывается. Биодоступность составляет около 100 %, не зависит от пищи. Максимальные концентрации в крови достигаются через 1-2 ч. Распределяется во многих тканях и средах организма. Связывание с белками достигает 31 %. Метаболизируется в печени. Экскретируется преимущественно с мочой в основном в неактивном состоянии. Период полувыведения - 4,5-5,5 ч, не зависит от возраста пациента и функции почек и печени. Нежелательные реакции ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея, изменение вкуса. Кровь: обратимая анемия и тромбоцитопения. Печень: повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, увеличение уровня билирубина в крови. ЦНС: головная боль. Показания Инфекции, вызванные полирезистентными грамположительными кокками, включая MRSA; Enterococcus spp., включая ванкомицинорезистентные штаммы; S.pneumoniae; осложненные и неосложненные инфекции кожи и мягких тканей; внебольничная и нозокомиальная пневмония. При доказанной или предполагаемой сопутствующей Гр– инфекции необходимо дополнительное назначение АБ, активных в отношении Гр– флоры. Противопоказания. Аллергическая реакция на линезолид. Предупреждения Беременность. Исследований безопасности у беременных не проводилось, поэтому не следует назначать линезолид при возможности проведения альтернативной терапии. Кормление грудью. Нет данных по проникновению линезолида в грудное молоко, в связи с чем кормящим женщинам можно применять только в случае крайней необходимости. Кровь. Может развиться обратимая анемия и/или тромбоцитопения (риск выше при длительной терапии), поэтому у пациентов с повышенным риском кровотечения, анемией и/или тромбоцитопенией в анамнезе, а также у пациентов, получающих антикоагулянты, или при терапии линезолидом более 2 нед необходимо контролировать число тромбоцитов и уровень гемоглобина. Лекарственные взаимодействия Линезолид в растворе для инфузий несовместим с цефтриаксоном, амфотерицином В, диазепамом, пентамидином, фенитоином, эритромицином и 147 ко-тримоксазолом. Линезолид является слабым обратимым ингибитором МАО, поэтому у некоторых пациентов может приводить к умеренному усилению прессорного эффекта допамина, псевдоэфедрина и фенилпропаноламина. Такова краткая характеристика основных групп антибиотиков. Мы сознательно на останавливались на таких АБ, как ко-тримоксазол, рифампицин, хлорамфеникол и др., поскольку их применение в настоящий день ограничено их токсичностью и наличием более эффективных и безопасных ЛС. В любом случае приведенная информация является справочной и она может быть почерпнута, обновлена и восстановлена из справочников, журнальных статей, интернета и других медицинских источников, в том числе, из информации медицинских представителей фармацевтических компаний. Следует учесть, что ни один справочник по антибактериальной терапии не может (и не должен) содержать всю информацию о всех современных антибактериальных средствах, поскольку появляются новые препараты, новые формы выпуска, новые методики введения достаточно часто и быстро. Гораздо более важным является тактика выбора АБ и тактика самой АБТ. Основные положения этих вопросов будут рассмотрены ниже. 148 ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТАКТИКИ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ И СПОСОБЫ ЕЕ ПРОВЕДЕНИЯ Проблемы совершенствования антибактериальной терапии Создание новых антибактериальных препаратов (АБП, или АП), широкое их использование при лечении инфекций и достигнутые в этой области результаты не привели к существенному снижению смертности от заболеваний, вызываемых различными микроорганизмами (пневмонии, сепсиса, туберкулеза) и она остается высокой. Вызывает тревогу распространение инфекций и в других странах. В сообщении специальной комиссии США прямо говорится о зловещей угрозе появления и распространения инфекций, угрожающих здоровью и безопасности страны. Распространение врожденных и приобретенных иммунодефицитов повысило эпидемиологическое значение условно-патогенных микроорганизмов и так называемых оппортунистических инфекций, способных вследствие снижения естественной резистентности организма вызывать тяжелые инфекции, в том числе госпитальные, послеоперационные гнойные осложнения, сепсис. Среди возбудителей все чаще встречаются энтерококки, энтеробактер, ацинетобактер, цитробактер, серрация, моракселла, бартонелла, протей, синегнойная палочка, пневмоцисты и др. По-прежнему высока частота встречаемости стафилококков, в том числе метициллинрезистентного золотистого стафилликокка, кишечной палочки. Часто возбудителями инфекций являются ассоциации микроорганизмов, внутриклеточные возбудители (хламидии, микоплазмы, легионеллы, микобактерии). Участились болезни, передаваемые половым путем. С хламидийной инфекцией в настоящее время связывают более 20 клинических синдромов, протекающих с поражением бронхолегочной и мочеполовой систем, суставов, органа зрения и др. Неуклонно растет число ВИЧинфицированных. Многие микроорганизмы меняют свойства, приобретают или усиливают патогенность (микобактерии туберкулеза, гемофильная палочка, пневмококки, синегнойная палочка и др.). С середины 80-х годов в ряде развитых стран вновь вспыхнул интерес к стрептококкам группы А в связи с появлением необычных форм так называемой инвазивной стрептококковой инфекции, ставшей предметом обсуждения на специальном Международном симпозиуме. Ряд типов этого стрептококка вызывает тяжелые заболевания, характеризующиеся бактериемией, высокой лихорадкой, некротизирующим фасциитом, септическим артрозом, поражением внутренних органов, синдромом токсического шока и высокой (до 20%) летальностью. По данным эпидемиологов, случаи подобной агрессивной стрептококковой инфекции наблюдались и в прошлом, некоторые авторы называли ее септической скарлатиной. В настоящее время стрептококковая инфекция рассматривается как актуальная медицинская и социальная проблема здравоохранения и включена в сферу наблюдения ВОЗ. Значительные изменения произошли с туберкулезной инфекцией. В 149 связи с нарастанием лекарственной резистентности микобактерии туберкулеза (до 20% штаммов, выделяемых от больных) инфекция часто обретает злокачественное течение, участились деструктивные формы, растет летальность, несмотря на комплексную терапию, включающую одновременно до 4-5 АБП. Установлены новые данные о роли инфекции при заболеваниях, которые ранее не ассоциировались с инфекционными агентами. На сегодняшний день неоспоримым выглядит факт, что развитие язвы 12ПК и желудка, хронического гастрита часто связано с поражением слизистой оболочки микроорганизмами Неlусоbасtег руlori. Это открытие, как теперь считают, привело к "настоящей революции в гастроэнтерологии и к переосмыслению взглядов на патогенез язвенной болезни и хронического гастрита". Не без оснований предполагается, что в ряде случаев развитие аденокарциномы и лимфомы желудка связано также с хеликобактериозом. С конца 80-х годов в литературе дискутируется вопрос о возможной связи воспалительных изменений в основании атеросклеротических бляшек коронарных артерий сердца с инфекцией Chlamidia pneumoniae; изучается эффективность АП в комплексной терапии ИБС. Основные трудности современной антибактериальной терапии обусловлены глобальным распространением приобретенной устойчивости микроорганизмов к АП; особую тревогу вызывает уже нередко наблюдающееся повышение резистентности к ведущим АП – цефалоспоринам, макролидам и фторхинолонам. В условиях все расширяющегося применения АП противодействие развивающейся антибиотикоустойчивости микроорганизмов осуществляется путем синтеза и производства АП новых химических структур, не подверженных микробной агрессии. В отношении -лактамных АП это дополняется использованием ингибиторов -лактамаз. За последние десятилетия группа пенициллинов пополнилась препаратами, активными в отношении синегнойной палочки и некоторых других грамотрицательных бактерий (азлоциллин, пиперациллин, мезлоциллин, тикарциллин). Созданы фиксированные комбинации пенициллинов широкого спектра действия с ингибиторами -лактамаз (аугментин, уназин, тиментин, и др.). Ведущее место в химиотерапии инфекций постепенно заняли цефалоспорины четырех поколений, причем представители четвертого поколения цефпиром (кейтен) и цефепим обладают более широким спектром действия и большей устойчивостью к -лактамазам. Значительным приобретением для клиники стали карбапенемы: имипенем, применяющийся только в комбинации с ингибитором дегидропептидазы циластатина, меропенем, эртапенем и др. Пережили "второе рождение" макролиды, появились препараты, превосходящие по своим фармакокинетическим качествам "старые" макролиды, – джозамицин, кларитромицин, ровамицин, азитромицин и др. Особое место среди АП завоевала группа фторхинолонов – препаратов с принципиально новой химической структурой и уникальным механизмом 150 действия. Наибольшее применение из «ранних» фторхинолонов в нашей стране получили ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксаинн и норфлоксацин. Получены «поздние» фторхинолоны, спектр дйествия которых расширен в отношении граммположительной флоры, атипичных микроорганизмов и анаэробов. Несмотря на серьезные побочные эффекты, гликопептид ванкомицин является сегодня практически наиболее надежным АБП при инфекциях, вызванных полирезистентными штаммами стафилококка и энтерококка. Созданный в последние годы тейкопланин обладает некоторыми преимуществами перед ванкомицином, менее токсичен, может вводиться не только внутривенно, но и внутримышечно, более удобен для больного благодаря однократному введению суточной дозы. Для борьбы с полирезистентными штаммами стафилококка созданы линезолид, хинупристин/дальфопристин, мупироцин. Причины возникших трудностей в антибактериальной терапии Причины возникших трудностей в антибактериальной терапии имеют четыре аспекта: со стороны микроорганизма, со стороны врача, со стороны пациента и со стороны государства. Микроорганизм. Микроорганизм является живым существом и меняет свои свойства в процессе естественной своей эволюции, а также под воздействием факторов окружающей среды. Поскольку антибиотики были созданы для уничтожения патогенных микроорганизмов, они напрямую влияют на условия их проживания. Поэтому микроорганизмы изменяют свои свойства для выживания в этих условиях – изменяют структуры микробной стенки, мембран, в результате чего антибиотик не может связаться с данными структурами; продуцируют вещества (в частности, лактамазы), разрушающие антибиотики и т.д. В результате этого микроорганизмы повышают свою вирулентность, изменяют среду обитания, а антибактериальная терапия становится мало- или неэффективной. Уже было сказано, что антибиотики, пожалуй, единственная группа лекарственных средств, активность которых не является константной величиной, а постоянно снижается, причем скорость снижения зависит во многом от частоты и распространенности использования того или иного антибиотика. И если, например, применение ацетилсалициловой кислоты в качестве болеутоляющего или жаропонижающего свойства не утратило своего значение после более 100-летнего ее применения, то применение природных пенициллинов, тетрациклинов в течение 50-60 лет сделало их неэффективными в большинстве случаев бактериальных инфекций. Именно с этим связан отказ от применения их в тех ситуациях, при которых они раньше считались чуть ли не панацеей. По той же причине признано мало- или неэффективным стало использование цефалоспоринов I и II поколений при инфекциях нижних дыхательных путей, по крайней мере, в качестве монотерапии. Врач. Со стороны врача главными ошибками являются назначение антибиотиков в тех ситуациях, где они не показаны, или назначение неподобающих антибиотиков тогда, когда они необходимы. Большинство заболеваний, например, верхних дыхательных путей имеют вирусную этиологию, где 151 антибиотики абсолютно неэффективны. Назначение же антибиотиков в таких ситуациях с профилактической целью имеет определенные показания и должно быть строго ограничено. В отношении назначения неподобающих антибактериальных препаратов будет сказано ниже. Кроме того, врачами неверно проводится оценка эффективности назначенной антибактериальной терапии. Она должна проводиться не позднее 3их суток, за исключением некоторых заболеваний (например, сепсис, инфекционный эндокардит), где оценка проводится к концу 1-ой недели. Если нет явного улучшения в состоянии больного, должен приниматься вопрос о смене антибактериальной терапии («не тем лечим или не то лечим»). Безусловно, немаловажную роль играет, к сожалению, низкая осведомленность врача об этиологии заболевания (возбудителях), его патогенезе, а также о собственно самих антибактериальных препаратах. Пациент. До сих пор у пациентов существуют предрассудки о безусловном вреде антибиотиков, об их пагубном влиянии на иммунитет; отсюда существует боязнь приема антибиотиков. Выше уже было сказано, что антибиотики не оказывают угнетающего действия на иммунную системе. А в отношении их безопасности в целом, то следует сказать, что вообще не существует абсолютно безопасного и абсолютно эффективного лекарственного средства. По этой же причине больные принимают прописанные им антибиотики в течение более короткого срока, чем это предусмотрено, – до улучшения состояния. Последнее не означает элиминации возбудителя из организма, что при ближайших неблагоприятных условиях может привести к повторному заболеванию и, тем самым, к хронизации патологического процесса. К сожалению, до сих пор широко распространено самолечение, когда сам больной покупает себе антибактериальное средство и самостоятельно начинает его прием. В отношении антибактериальной терапии широко распространен такой вариант самолечения, как консультация с врачом по телефону, когда антибактериальная терапия назначается без учета многих факторов возникновения заболевания, конкретной клинической картины и подобающего контроля за эффективностью проводимой терапии. Государство. Следует пересмотреть политику свободного отпуска (без рецепта) из аптек антибактериальных препаратов. В настоящее время любой пациент может приобрести любой антибиотик, что способствует процветанию самолечения. Антибактериальная терапия должна назначаться только врачом и проводиться под его контролем. Ряд антибактериальных препаратов следовало бы вовсе изъять из аптек и запретить их применение в амбулаторных условиях (аминогликозиды, цефалоспорины IV поколения, карбапенемы и ряд других). Здесь перечислены только основные, лежащие на поверхности причины снижения эффективности антибактериальной терапии. Конечно, они более многообразны и тесно переплетены друг с другом. Автор не ставил перед собой задачу перечислить их всех. Важно в очередной раз поднять проблему и наметить пути ее решения. 152 Возможности решения проблемы на современном этапе Возможности совершенствования химиотерапии инфекций только путем создания новых, более эффективных АБП весьма ограничены, так как для этого необходимы значительные материальные ресурсы, сложные научные разработки, высокая дорогостоящая технология; подсчитано, что для получения и выпуска принципиально нового АБП требуется до 1млрд. (!) долларов США. Поэтому представляется целесообразным повсеместно использовать иные, может, и не менее эффективные пути оптимизации антибактериальной терапии. Эмпирическое назначение АБП. Чаще всего, в основе антибактериальной терапии лежит эмпирический («случайный») выбор. Но при этом надо помнить, что эмпирическая терапия должна базироваться на сведениях, полученных в проспективных исследованиях. Планируя эмпирическую антибиотикотерапию, врач должен задать себе следующие вопросы. 1. Является ли данное заболевание инфекционным или оно другой природы? 2. Если заболевание инфекционное, то является ли его возбудителем бактерия или другой инфекционный агент (АБП действуют только на бактериальных возбудителей)? 3. Если заболевание вызвано бактериальной флорой, то какой наиболее вероятный возбудитель мог вызвать это заболевание? 4. Эффективность каких антибиотиков доказана в рандомизированных клинических исследованиях? 5. Какова наиболее вероятная чувствительность предполагаемого возбудителя к этим антибиотикам? 6. Какие имеются локальные данные о его чувствительности? Наиболее трудный вопрос, так как в поликлиниках и стационарах нет достоверных данных о чувствительности истинных возбудителей (но не контаминирующей микрофлоры) к АБП. То есть эмпирическая АБТ должна базироваться на научных данных и не должна, по сути, называться «случайной», а быть, как минимум, адекватной. К сожалению, врачи, мягко скажем, мало информированы не только о том, какой вероятный возбудитель может быть у конкретного больного, но и о том, какие возбудители, в целом, вызывают тот или иной инфекционный процесс той или иной локализации. В целом, эмпирическая терапия многих инфекций обосновывается совокупностью данных об эпидемиологической обстановке, особенностями клинической картины и патогенеза заболевания, иммунного статуса больного, его возрастом и местом заболевания (в больнице, в коллективе, в домашних условиях и т.п.). Очень важна микробиологическая диагностика инфекций, которая в настоящее время применяется крайне ограниченно. Но в тех ситуациях, когда взятие материала не представляет больших трудностей и доступна, она должна проводиться всегда (имеются в виду, прежде всего, инфекции верхних дыхательных путей). Во многих случаях выделение или распознавание этиологического агента связано со значительными трудностями. Примером в 153 этом отношении могут быть многие заболевания: пневмонии, сепсис, различные хирургические инфекции, хламидиоз, заболевания, вызванные микробами-оппортунистами, и др. Деэскалационная терапия. В настоящее время для лечения больных с тяжелыми бактериальными инфекциями в стационарных условиях применяется так называемая деэскалационная терапия. Суть ее заключается в изначальном назначении нескольких антибактериальных препаратов, совместное применение которых способно максимально охватить своим действием весь спектр микроорганизмов, могущих играть этиологическую роль в возникновении имеющегося заболевания. Прежде всего, это касается Грамм+ и Грамм– микроорганизмов, а также атипичных и анаэробных микробов. Следует иметь ввиду, что при возникновении инфекции в стационаре, а также при эмидемиях гриппа большое значение отводится золотистому стафилококку, в том числе и метициллинрезистентному (MRSA). Базируется такая терапия на следующих постулатах: у больного налицо бактериальная инфекция; мы не знаем точно, какой или какие возбудители вызвали данный патологический процесс, но скорее всего при тяжелых инфекциях мы имеем дело со смешанной микрофлорой; неназначение адекватной антибактериальной терапии в первые 8 часов от поступления больного могут иметь тяжелые последствия (вплоть до гибели пациента). Повышение эффективности антибактериальной терапии путем комбинации антибактериальных средств используется давно. Известна эффективность ряда комбинаций, в том числе фиксированных: пенициллины и цефалоспорины с ингибиторами -лактамаз и др. Получила признание эмпирическая комбинированная терапия многих, особенно тяжело протекающих заболеваний. Сочетание определенных АП является одним из путей преодоления антибиотикорезистентности. Одновременное применение двух или более АП обосновывается или их синергизмом, или полимикробной этиологией заболевания. Наиболее распространенное сочетание пениииллинов или цефалоспоринов с аминогликозидами, апробированное в течение многих лет, в последнее время подвергается ревизии, так как в ряде исследований выяснилось, что ни один штамм, устойчивый к цефтазидиму или цефотаксиму, не обладал чувствительностью к гентамицину или тобрамицину. В таких случаях при тяжелых формах инфекции считается предпочтительным применение карбапенемов или других резервных антибиотиков или же гентамицин заменяется на другой аминогликозид, например, на амикацин. Сложно перечислить все возможные комбинации АБП, поскольку составление комбинации всегда требует индивидуального подхода. В любом случае следует назначать антибактериальные препараты, которые смогут перекрыть весь спектр возможных возбудителей. Если, например, применяется комбинация аминогликозида и цефалоспорина при абдоминальном сепсисе, 154 то целесообразно дополнить ее метронидазолом, учитывая частое участие в воспалительном процессе анаэробной флоры. Следует придерживать следующих основных правил: нерациональным считается назначение бактериостатических и бактерицидных АБП, поскольку остановка роста и размножения микроорганизма, вызываемая бактериостатиками, делает МО «невосприимчивым» к бактериоцидикам; не следует назначать АБП со схожим спектром действия, например, пенициллины и цефалоспорины I-IIIА поколений; не следует назначать АБП со схожими побочными эффектами; желательно назначать АБП с разными механизмами действия. В связи с этим большой популярностью пользуются аминогликозиды, обладающие двумя механизмами действия (подавление синтеза белка на рибосомах и воздействие на цитоплазматическую мембрану МО). Аминогликозиды успешно сочетаются в комбинированной терапии с полусинтетическими пенициллинами (против энтерококка), с карбенициллином или цефтазидимом (против синегнойной палочки), с рифампицином или ванкомицином (против метициллинрезистентного стафилококка). Комбинации могут повышать эффективность и таких мощных препаратов, как карбапенемы, цефпиром. При необходимости в ряде случаев аминогликозиды в комбинированной терапии могут быть заменены фторхинолонами, которые, в свою очередь, обладают уникальным механизмом действия (подавление фермента ДНК-гираза МО). При достижении терапевтического эффекта один из антибиотиков может быть отменен (деэскалация терапии). Следует отметить, что решение об отмене того или иного антибиотика зачастую носит эмпирический характер, поэтому к нему следует относиться осторожно и приниматься индивидуально, учитывая возможность реинфекции. Ступенчатая терапия Ступенчатая терапия – двухэтапное применение антиинфекционных препаратов с переходом с парентерального на непарентеральный (как правило, пероральный) путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клинического состояния пациента. Основная идея ступенчатой терапии заключается в сокращении длительности парентерального введения антиинфекционного препарата, что может привести к значительному уменьшению стоимости лечения, сокращению срока пребывания в стационаре при сохранении высокой клинической эффективности терапии. Следует иметь в виду, что угрожающие жизни инфекции, такие как бактериальный эндокардит, менингит и др., на протяжении почти всего курса антибактериальной терапии требуют назначения парентеральных антибиотиков, тогда как при инфекциях мочевыводящих путей могут быть с самого начала назначены оральные препараты. Сроки и условия перевода пациента на пероральный прием антибиотиков Важным фактором при ступенчатой терапии является срок перевода пациента на пероральный путь введения антибиотика. 155 Таблица 1 Критерии перевода больного на пероральный антибиотик Основные (клинические) Дополнительные МикробиолоФармакологические гические Температура тела <38oС в течении 24-48 ч Возбудитель выделен Наличие соответствуюТенденция к нормализации клинического или нет щего антибиотика анализа крови, СРБ Известна чувствиДостаточная биодоступУлучшение/стабилизация клинической тельность возбудите- ность антибиотика картины ля к антибиотикам Спектр активности анВозможность перорального приёма пищи Моно- или комбини- тибиотика и жидкости рованная антибиотиОтсутствие нарушения всасывания в ЖКТ котерапия Низкая вероятность лекарственных взаимодействий Требования к оральным антибиотикам Выбирая оральный антибиотик, необходимо учитывать его спектр активности, фармакокинетические характеристики, взаимодействие с другими препаратами, переносимость, а также достоверные данные о его клинической эффективности при лечении конкретного заболевания. Оральные антибиотики отличаются друг от друга по биодоступности. Таблица 2 Биодоступность отдельных оральных антибиотиков 100-80% Цефаклор Цефалексин Хлорамфеникол Ципрофлоксацин Клиндамицин Доксициклин Офлоксацин Амоксициллин Триметоприм 80-50% Цефтибутен Диклоксациллин <50% Ампициллин Цефиксим Цефподоксим Цефуроксим аксетил Оксациллин Норфлоксацин Феноксиметил-пенициллин Эритромицин Предпочтение следует отдавать препарату с наибольшей биодоступностью, ее необходимо учитывать и при определении дозы. При назначении антибиотика врач должен быть уверен, что его концентрация в очаге инфекции будет превосходить минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для возбудителя. Выбор оптимального антибиотика для ступенчатой терапии является непростой задачей. Р. Jewesson приводит характеристики "идеального" перорального антибиотика для второго этапа ступенчатой терапии: Оральный антибиотик тот же, что и парентеральный. Доказанная клиническая эффективность при лечении данного заболевания. Наличие различных оральных форм (таблетки, растворы и т.д.). Высокая биодоступность. 156 Отсутствие лекарственных взаимодействий на уровне всасывания. Хорошая переносимость при пероральном приеме. Длительный интервал дозирования. Низкая стоимость. Варианты ступенчатой терапии В зависимости от орального АБ выделяют 4 варианта ступенчатой терапии: парентерально и внутрь назначают один и тот же АБ; оральный АБ обладает хорошей биодоступностью; парентерально и внутрь назначают один и тот же АБ; оральный АБ имеет низкую биодоступность; парентерально и внутрь назначают разные АБ; оральный АБ обладает хорошей биодоступностью; парентерально и внутрь назначают разные АБ; оральный АБ имеет низкую биодоступность. С теоретической точки зрения идеальным является первый вариант. Второй вариант ступенчатой терапии приемлем при инфекциях легкой или средней тяжести, когда возбудитель высоко чувствителен к применяемому оральному антибиотику, а у пациента нет иммунодефицита. На практике чаще всего используется третий вариант, так как не все парентеральные антибиотики имеют пероральную форму. Клиническая эффективность ступенчатой терапии при различных инфекциях была доказана в ходе многочисленных исследований. Ступенчатая терапия является фармакоэкономически обоснованным режимом антибактериальной терапии, обеспечивающим преимущества, как для пациента, так и стационара. Ступенчатая терапия может применяться в любых лечебных учреждениях, она не влечет за собой дополнительных вложений и затрат, а требует лишь изменения привычных подходов врачей к проводимой антибактериальной терапии. Ротация антибиотиков Пристального внимания заслуживает упорядочение профилактического использования АБП, особенно в хирургической практике. Показания, выбор препарата, его дозы и сроки применения необходимо индивидуализировать с учетом установленной или предполагаемой микрофлоры, возраста и общего состояния больного, его иммунного статуса, конкретных условий, предрасполагающих к развитию инфекции (факторов риска). Проблема профилактического применения АБП привлекает внимание со времени их создания, но многие практические вопросы и в настоящее время остаются нерешенными. Периодически публикуются методические рекомендации по рациональному подходу к антибиотикопрофилактике инфекционных осложнений в хирургии, основными показаниями к антибиотикопрофилактике считают наличие высокого риска развития послеоперационной инфекции, особенно непосредственной угрозы жизни или здоровью больного. 157 Широкое нерациональное применение АБП с профилактической целью неизбежно ведет к селекции резистентных штаммов и повышает вероятность суперинфекции у оперированных больных. Беспорядочное применение АБП, в том числе и с профилактической целью, является одной из причин развития резистентных штаммов МО, что ведет к увеличению количества различных эндогенных инфекций: нагноений, пневмоний, урологических инфекций, сепсиса и др. В связи с этим предлагается так называемая ротационная тактика применения антибиотикоа. Суть ее заключается в том, что через определенный промежуток времени (1-3 месяца) антибиотик, применямый для профилактики в хиругии сменяется на другой, например, цефуроксим на цефотаксим, цефотаксим на цефопиразон и т.д. Ротация антибиотиков целесообразна и для отделений реанимации и интенсивной терапии лицам, которым установлены катетеры (подключичный, мочевой и др.). Постантибиотический эффект Некоторые АП из группы фторхинолонов, аминогликозидов и новых макролидов дают так называемый постантибиотический эффект, т.е. способны продолжать действовать определенное время после отмены препарата. На этом эффекте основано проведение коротких (3-4 дня) курсов лечения (например, фторхинолонами ряда урологических заболеваний). При заболеваниях, требущих длительного лечения, например болезни Рейтера – 1-1,5 месяца) макролид азитромицин в дозе 1грамм может применяться однократно каждые 5-7 дней. Это повышает комплаентность пациентов и удешевляет лечение. Уровни антибактериальной терапии Многие трудности и недостатки в проведении антибактериальной терапии обусловлены несовершенством ее организации. Немалая роль в возникновении таких трудностей принадлежит часто бездумному и бесконтрольному применению АБП. Показательным примером роли тактики в использовании АБП могут служить наблюдения, проведенные в Финляндии, где в период увеличения новыми макролидами было отмечено заметное нарастание резистентности к ним -гемолитического стрептококка группы А. После проведенной разъяснительной работы с врачами о необходимости прекращения применения макролидов только при двух заболеваниях – тонзиллофарингите и пиодермии – количество резистентных к макролидам указанных микроорганизмов снизилось с 19 до 8,6%. Использование новых АБП, как показывает практика, часто выходит из-под контроля руководителей лечебной работы и ведущих специалистов. Группа резервных препаратов часто существует лишь формально. Контроль за распространением устойчивых штаммов в лечебном учреждении и в регионе, как правило, отсутствует. Нерациональному использованию АБП, как уже было сказано выше, способствуют их безрецептурная продажа, широкое использование антибиотиков в животноводстве с целью ускорения роста молодняка и в других нелечебных мероприятиях. Сохраняются разобщенность 158 врачей-клиницистов и клинических микробиологов, а также недостаточный уровень знаний и практических навыков у клиницистов по вопросам бактериальной резистентности и госпитальной эпидемиологии. В ряде крупных медицинских учреждений, особенно имеющих специально подготовленного врача-фармаколога, прошедшего подготовку по проведению антибактериальной терапии, могут быть применены уровни антибактериальной терапии Первый уровень – практикующий врач назначает наиболее адекватные АБП, их спектр обычно перекрывает абсолютное большинство потенциальных возбудителей. В этот список входят, как правило, препараты с наименьшим побочным действием и наиболее экономически рентабельные. Второй уровень – лечащий врач совместно с заведующим отделением назначает АБП широкого спектра с большими побочными эффектами и более дорогой по стоимости. Третий уровень: ординатор совместно с консультантом (ведущим специалистом) назначает новейшей генерации препарат (препараты), отличающийся необычным спектром действия, более частыми или опасными побочными эффектами и наиболее редко используемый из-за высокой стоимости. В тяжелых ситуациях терапия должна начинаться со второго или третьего уровня. Таким образом достигается рациональное использование имеющегося, часто дорогостоящего арсенала АБП. Это только самые основные пути оптимизации антибактериальной терапии. Определенный опыт организации антибиотикотерапии приобретен, необходимо лишь его распространить на лечебную сеть. Тактика антибактериальной терапии при наиболее частых амбулаторных заболеваниях в практике врача-терапевта Тактика антибактериальной терапии при амбулаторных заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей Инфекционные заболевания верхних и нижних дыхательных путей, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, относятся к наиболее частым заболеваниям человека. Большая часть этих инфекций встречается в амбулаторной практике, т.е. относится к внебольничным. Они имеют важное значение не только в медицинском, но и в социально-экономическом аспекте, так как характеризуются высокой частотой как у детей, так и у взрослых, приводят к ограничению трудоспособности, являются частой причиной госпитализации и возникновения хронических воспалительных заболеваний. Кроме того, наибольшая частота назначаемых антибиотиков приходится на амбулаторную практику и в этой связи необходимо учитывать их влияние на экологию и эпидемиологию микробной резистентности. Хотя проблемы резистентности микроорганизмов специалисты ранее обычно обсуждали в аспекте госпитальных инфекций, тенденции 90-х годов прошлого столетия заставили обратить внимание на проблему резистентности в популяции как результата широкого, иногда чрезмерного использования антибактериальных 159 препаратов. Примером может служить глобальный рост резистентности S.pneumoniae к пенициллину и многим антибиотикам других групп, пиогенного стрептококка к макролидам, кишечной палочки к ампициллину, гонококков к бензилпенициллину. Таблица 3 Рекомендации по ограничению использования антибиотиков при внебольничных респираторных инфекциях Заболевания Ринит Фарингит Ларингит Трахеит Острый бронхит ОРВИ, грипп Примечания Преимущественно вирусная этиология Преимущественно вирусная этиология. Антибиотики показаны при бактериальной этиологии – β-гемолитический стрептококк группы А Вирусная этиология Вирусная этиология Преимущественно вирусная этиология. В контролируемых исследованиях не установлено преимущество антибиотика по сравнению с плацебо Антибиотики не предотвращают развитие бактериальных осложнений вирусных респираторных инфекций Таблица 4 Наиболее значимые возбудители внебольничных инфекций дыхательных путей ТонзиллоОстрый фарингит средний отит Streptococcu Streptococcus s pyogenes pneumoniae Haemophilus Вирусы influenzae Moraxella catarrhalis Синусит Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis в ассоциации с анаэробами Обострение ХОБЛ Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis, у пожилых + Staphylococcus aureus, Enterobacteriaceae Пневмония Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae, реже – Staphylococcus aureus Legionella pneumoniae Klebsiella pneumoniae Инфекции дыхательных путей являются самыми частыми инфекционными заболеваниями у человека. Этиология внебольничных респираторных инфекций непосредственно связана с нормальной микрофлорой "не стерильных" верхних отделов дыхательных путей (полости рта, носа, рото- и носоглотки). Из множества видов микроорганизмов, колонизующих верхние отделы дыхательных путей, лишь некоторые, обладающие повышенной вирулентностью, способны при проникновении в нижние дыхательные пути вызвать воспалительную реакцию даже при минимальных нарушениях защитных механизмов. Такими типичными бактериальными возбудителями внебольничных инфекций нижних дыхательных путей (пневмонии и бронхита) являются Streptococcus pneumoniae, 160 Haemophilus influenzae, реже встречаются Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae. Определенное значение в этиологии имеют атипичные возбудители – Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila. Ведущим бактериальным возбудителем тонзиллофарингита является бета-гемолитический стрептококк группы А. Streptococcus pneumoniae – самый частый возбудитель внебольничной пневмонии, острого среднего отита и синусита у лиц всех возрастных групп (30-50%) и второй по частоте возбудитель обострения ХОБЛ. Наиболее важной проблемой в настоящее время является распространение среди пневмококков штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину. В некоторых странах Западной Европы и США частота устойчивости пневмококков к пенициллину достигает 60%. Масштабных исследований распространения резистентности пневмококков к пенициллину в РБ не проводилось. По данным локальных исследований в Москве, частота устойчивых штаммов составляет 2%, штаммов с промежуточной чувствительностью – 10-20%. Устойчивость пневмококков к пенициллину связана не с продукцией βлактамаз, а с модификацией мишени действия антибиотика в микробной клетке – пенициллинсвязывающих белков, поэтому ингибиторзащищенные пенициллины в отношении этих пневмококков также не активны. Устойчивость пневмококков к пенициллину обычно ассоциируется с устойчивостью к цефалоспоринам I-II поколения, макролидам, тетрациклинам. Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин) характеризуются низкой природной активностью (риск клинического и бактериологического неуспеха лечения). Новые фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) характеризуются высокой природной активностью против пневмококков, клинически значимой резистентности нет. Haemophilus influenzae – ведущий возбудитель обострения ХОБЛ и второй по частоте возбудитель пневмонии (10-20%), особенно у курящих, имеет важное значение при инфекциях ВДП. Высокой природной активностью в отношении гемофильной палочки обладают аминопенициллины, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II-IV поколения, карбапенемы, фторхинолоны. Основной механизм резистентности H.influenzae связан с продукцией β-лактамаз, гидролизующих природные и аминопенициллины. Частота продукции бета-лактамаз гемофильной палочкой, по данным ограниченных исследований в Москве, не превышает 10%. Moraxella catarrhalis – этиологическая значимость этого микроорганизма при респираторных инфекциях уступает двум первым возбудителям, особых проблем с лечением этих инфекций обычно не возникает. Так как большинство штаммов продуцирует β-лактамазы, незащищенные пенициллины (бензилпенициллин, ампициллин, амоксициллин) не активны, в то же время высокую природную активность и стабильную клиническую эффективность проявляют защищенные пенициллины, цефалоспорины, фторхинолоны, макролиды. Streptococcus pyogenes – ведущий бактериальный возбудитель фарингита/тонзиллита. Высокой природной активностью в отношение этого мик161 роорганизма характеризуются β-лактамы, макролиды и линкозамиды. Ранние фторхинолоны характеризуются слабой активностью, новые – высокой, однако их клиническая эффективность и целесообразность применения последних не установлена. Устойчивость S.pyogenes к бета-лактамам не встречается (!), однако клиническая эффективность природных и незащищенных пенициллинов (феноксиметилпенициллин, ампициллин, амоксициллин) при стрептококковом тонзиллите/фарингите может уступать защищенным пенициллинам и цефалоспоринам. Это связывают с эффектом ко-патогенов (наличие в ткани миндалин других микроорганизмов, продуцирующих βлактамазы) и сложностью исполнения пациентами рекомендаций по приему из-за частого дозирования этих антибиотиков. В последние годы отмечается увеличение частоты штаммов пиогенного стрептококка, устойчивого к макролидам и частично к линкозамидам. Staphylococcus aureus – нечастый возбудитель пневмонии и обострений ХОБЛ (около 5%), однако его значение возрастает у пожилых, больных наркоманией, алкоголизмом, после перенесенного гриппа; ЛС выбора при стафилококковых пневмониях являются оксациллин, также активны амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины, новые фторхинолоны. В случаях, когда возбудителем является MRSA, препаратами выбора становятся ванкомицин или линезолид или хинупрстин/дальфопристин. Klebsiella pneumoniae – редкий возбудитель внебольничной пневмонии и обострений ХОБЛ (менее 5%), встречается, как правило, у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, цирроз печени, онкопатология и др.). Наиболее высокой природной активностью в отношении этого возбудителя обладают цефалоспорины III-IV поколения, карбапенемы, фторхинолоны. Определенное значение в этиологии внебольничной пневмонии имеют также два других микроорганизма, характеризующихся особыми биологическими свойствами – Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae. Точный вклад этих микроорганизмов в этиологическую структуру внебольничной пневмонии определить сложно из-за отсутствия адекватных диагностических методов, однако, по данным крупных эпидемиологическим исследований, на их долю приходится от 8 до 20% случаев заболевания (по данным некоторых авторов до 60%). В отношении этих микроорганизмов клинически неэффективны все β-лактамные антибиотики. Наибольшей природной активностью обладают макролиды, тетрациклины и новые фторхинолоны. Несколько менее активны ранние фторхинолоны. Исходя из факта эмпирического назначения АБТ для стартовой терапии В настоящее время в качестве основных средств стартовой терапии внебольничных респираторных инфекций в амбулаторной практике обычно рекомендуются аминопенициллины (ампициллин парентерально, амоксициллин внутрь), защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат), пероральные цефалоспорины II-IIIА поколения (цефуроксим аксетил, цефотаксим, цефтриаксон), макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, азитромицин, спирамицин, мидекамицин), фторхинолоны II поколе162 ния (левофлоксцин, моксифлоксацин), при определенных инфекциях могут применяться и другие антибиотики. Клиническая эффективность всех указанных препаратов примерно одинакова, однако следует критически подходить к оценке их недостатков и ограничений, связанных с их применением. Важнейшая задача – выбор подобающего антибиотика, если таковой необходим, в каждой конкретной клинической ситуации при внебольничных инфекциях, так как это ведет к уменьшению частоты назначения АБ, более полному излечению больного, к ограничению роста резистентности МО в популяции. Поэтому в настоящее время рекомендации по выбору оптимального антибактериального препарата должны основываться не только на данных клинической эффективности антибиотика, но и учитывать региональные тенденции антибиотикорезистентности, способность препаратов вызывать селекцию резистентных штаммов, фармакодинамические аспекты лечения. Остановимся на этих АБ более подробно. Аминопенициллины (амоксициллин, ампициллин) характеризуются высокой природной активностью в отношении S.pneumoniae (амоксициллин более высокой, чем ампициллин). Аминопенициллины рекомендуются для лечения внебольничных инфекций нижних и верхних дыхательных путей. Аминопенициллины не эффективны при инфекциях дыхательных путей, вызванных S.aureus, K.pneumoniae и атипичными микроорганизмами. Эти ЛС мало- или неэффективны в отношении пенициллинрезистентных пневмококков. Амоксициллин/клавуланат, цефуроксим аксетил, цефотаксим и цефтриаксон включены в большинство стандартов лечения внебольничной пневмонии и ХОБЛ ввиду высокой активности против пневмококков, гемофильной палочки, стафилококков, но эти ЛС мало- или неэффективны в отношении пенициллинрезистентных пневмококков. Амоксициллин/клавуланат, цефотаксим и цефтриаксон в настоящее время рассматривается как один из наиболее надежных антибиотиков при лечении внебольничных респираторных инфекций. Следует подчеркнуть, что все пенициллины и цефалоспорины не активны в отношении микоплазм и хламидий, поэтому клинически не эффективны при пневмониях, вызванных атипичными МО. Макролидные антибиотики проявляют высокую природную активность в отношении пневмококков, стафилококков, микоплазмы, хламидий и низкую – в отношении гемофильной палочки. Однако в последние годы отмечается неуклонная тенденция повышения устойчивости пневмококков к макролидам, отмеченная во всех регионах мира. Резистентность пневмококков может ассоциироваться с неуспехом терапии макролидами. Следует отметить, что новые полусинтетические макролиды (кларитромицин, рокситромицин, азитромицин) не имеют преимуществ перед эритромицином в случае устойчивых штаммов пневмококков. Имеются данные, что в отношении эритромицинрезистентных штаммов пневмококка в ряде случаев сохраняют активность 16-членные природные макролиды (спирамицин, мидекамицин). 163 Отношение к макролидам в различных регионах мира не одинаково. Так, в США они рассматриваются (наряду с новыми фторхинолонами) в качастве препаратов выбора для стартовой эмпирической терапии нетяжелой внебольничной пневмонии. В Западной Европе, в Англии, в частности, подобная роль принадлежит β-лактамным антибиотикам. Макролиды безусловно рекомендованы при подозрении на атипичную этиологию пневмонии. При респираторных инфекциях макролиды рассматриваются как альтернативные средства при непереносимости β-лактамных антибиотиков. Фторхинолоны обладают широким спектром антимикробной активности. Однако применение ранних фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин) при внебольничных респираторных инфекциях ограничено из-за их слабой природной активности в отношении основного возбудителя – S.pneumoniae. Значения минимальных подавляющих концентраций (МПК) ранних фторхинолонов в отношении пневмококка составляют от 4 до 8 мкг/мл, а их концентрации в бронхолегочной ткани значительно ниже, что недостаточно для успешной терапии. Поэтому ранние фторхинолоны не могут быть рекомендованы в качестве препарата выбора для стартовой терапии внебольничной пневмонии. Перспективы лечения внебольничной пневмонии связаны с появлением новых (респираторных) фторхинолонов, которые характеризуются более высокой активностью в отношении S.pneumoniae. Новые фторхинолоны по активности в отношении грамотрицательных бактерий не уступают ранним фторхинолонам. Исключение составляет Pseudomonas aeruginosa. Наиболее высокой активностью против P.aeruginosa обладает ципрофлоксацин: МПК90 составляет 0,5-2 мг/л, у новых фторхинолонов активность ниже (значения МПК90 для левофлоксацина и моксифлоксацина составляют 4-32 мг/л). Против грамотрицательных анаэробных бактерий некоторые препараты нового поколения (гатифлоксацин, моксифлоксацин) проявляют высокую активность. Новые фторхинолоны проявляют существенно более высокую активность в отношении грамположительных бактерий – наиболее частых возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей, прежде всего пневмококков. Активность левофлоксацина и спарфлоксацина превышает активность ципрофлоксацина и офлоксацина в 2-4 раза, а активность моксифлоксацина – в 4-16 раз. Важно, что новые фторхинолоны сохраняют активность в отношении штаммов S.pneumoniae, устойчивых к пенициллину, макролидам и ранним фторхинолонам. Все фторхинолоны обладают активностью в отношении хламидий и микоплазм, причем ранние фторхинолоны – умеренной, а новые – высокой (сравнимой с активностью доксициклина и эритромицина). Ко-тримоксазол характеризуется высокой природной активностью против основных возбудителей респираторных инфекций, однако уровень резистентности некоторых из них (S.pneumoniae, H.influenzae) достаточно высокий, что не позволяет рекомендовать этот препарат при инфекциях дыхательных путей. 164 Тетрациклины также не являются оптимальными ЛС при внебольничных респираторных инфекциях из-за высокого уровня резистентности S.pneumoniae; их назначение следует ограничить только случаями инфекций нижних дыхательных путей, вызванных хламидиями или микоплазмой. Следует подчеркнуть, что назначение некоторых антибиотиков, практикующееся в современной амбулаторной практике при внебольничных респираторных инфекциях, должно быть исключено. К таким препаратам относится гентамицин (не активен против S.pneumoniae, токсичен), ампиокс (нерациональная комбинация антибиотиков, дозы входящих в его состав ампициллина и оксициллина намного ниже терапевтических), пероральные цефалоспорины I поколения (цефалексин, цефадроксил – не активны против H.influenzae; применение их возможно только в случае стрептококкового фарингита), пероральные цефалоспорины III поколения (цефтибутен, цефиксим – низкая активность против S.pneumoniae). При инфекциях нижних дыхательных путей в амбулаторной практике иногда встречаются клинические ситуации, требующие особых подходов к выбору антибиотика. Хотя эти ситуации нечасты, ошибки в назначении антибактериальной терапии могут сопровождаться фатальными последствиями. Различия в выборе антибиотиков в этих случаях объясняются превалированием в этиологии не совсем типичных для данных инфекций возбудителей. Таблица 5 Выбор антибактериального препарата в особых клинических ситуациях при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей Ситуации Алкоголизм, сахарный диабет Деструкция, абсцедирование Бронхоэктазы, муковисцидоз ВИЧ-инфицированные Возбудители Enterobacteriaceae, S.aureus, S.pneumoniae S.aureus, Анаэробы, K.pneumoniae P.aeruginosa, S.aureus Enterobacteriaceae, P.carinii Наиболее надежные препараты Амоксициллин/клавуланат, Левофлоксацин, Моксифлоксацин, Цефтриаксон Амоксициллин/клавуланат, Цефтриаксон + ванкомицин, Левофлоксацин, Моксифлоксацин Ципрофлоксацин, Офлоксацин, Цефтазидим Ко-тримоксазол + фторхинолон (цефтриаксон) Однозначных взглядов на продолжительность лечения антибактериальными препаратами внебольничных респираторных инфекций нет. Однако современные рекомендации по длительности применения антибактериальных препаратов при этих инфекциях базируются на данных контролируемых клинических исследований. Длительность антибактериальной терапии бактериальных респираторных инфекций в амбулаторной практике Стрептококковый тонзиллофарингит – 10 дней; Острый средний отит – 7 дней (показана эффективность цефтриаксона (у детей 50 мг/кг/сут внутривенно) и азитромицина в течение 3 дней); Синусит – 10-14 дней; 165 Обострение ХОБЛ – 7-10 дней (показана эффективность фторхинолонов II поколения (левофлоксацин, моксифлоксацин) при 5-дневных курсах); Пневмония – 5-7 дней (обычно рекомендуемые сроки лечения составляют 3-4 дня после нормализации температуры. При стафилококковой этиологии рекомендуется более длительный курс антибактериальной терапии – 23 нед; при атипичной пневмонии (микоплазменная, хламидийная) рекомендуемая длительность антибактериальной терапии составляет 14 дней). Наиболее частыми ошибками в амбулаторной практике являются недостаточная доза и длительность антибиотикотерапии при инфекциях верхних дыхательных путей и чрезмерная длительность антибиотикотерапии при инфекциях нижних дыхательных путей. В частности, показано, что только полноценный 10-дневный курс антибактериальной терапии приводит к эрадикации -гемолитического стрептококка и предотвращает развитие поздних иммунокомплексных осложнений (например, ревматической лихорадки). В то же время при пневмонии и обострении ХОБЛ нередко проводится неоправданно длительный курс антибиотикотерапии. Следует подчеркнуть, что при внебольничной пневмонии не являются показанием для смены антибиотика или продолжения антибиотикотерапии следующие ситуации: - сохранение субфебрильной температуры (37,0-37,50С) при отсутствии других признаков бактериального воспаления; - сохранение остаточных изменений (инфильтрация, усиление легочного рисунка) на рентгенограмме; - сохранение сухого кашля или выделение негнойной мокроты; - сохранение хрипов при аускультации; - увеличенная СОЭ; - сохраняющаяся слабость, потливость. Это объясняется тем, что собственно небактериальная воспалительная реакция легочной ткани, которая проявляется различными клиникорентгенологическими признаками, регрессирует медленнее и не требует продолжения антибактериальной терапии. Кроме того, некоторые клинические симптомы после перенесенной пневмонии (субфебрилитет, слабость, потливость, снижение работоспособности) обычно обусловлены вегетативной дисфункцией (постинфекционная астения) и могут сохраняться в течение нескольких недель. Ошибки при проведении антимикробной терапии пневмоний Неэффективность антибактериальной терапии может быть результатом использования неэффективного антибиотика, применения недостаточных или избыточных доз ЛС, применения антибиотиков при неосложненной вирусной инфекции, выбора неадекватного пути введения ЛС, продолжение приема ЛС после развития резистентности к нему, продолжение приема ЛС после развития аллергических реакций или токсического действия препарата, преждевременного прекращения эффективной антибактериальной терапии, продолжение прежней терапии при суперинфекции, вызванной резистентными штаммами, и использования нерациональных сочетаний АБ. Например, сравнительно частыми ошибками в амбулаторной практике 166 для лечения внебольничной пневмонии являются применение гентамицина, так как этот препарат (как и все аминогликозиды) неэффективен в отношении наиболее частого возбудителя пневмонии – пневмококка. По этой же причине для эмпирической терапии пневмонии не рекомендуется применять ципрофлоксацин. Ампициллин при пероральном назначении обладает низкой биодоступностью и не должен использоваться в амбулаторной практике. Ко-тримоксазол – высокая резистентность S.pneumoniae и H.influenzae, частые кожные аллергические реакции, наличие более безопасных препаратов. Также нельзя одобрить ставшее шаблонным внутримышечное назначение антибиотиков в условиях стационара всем больным вне зависимости от степени тяжести инфекции. Назначение антибиотиков в сочетании с нистатином, так как профилактическая ценность такой комбинации не доказана. Также не следует назначать пациентам с лекарственной аллергией антибиотиков в сочетании с антигистаминными средствами для профилактики аллергической реакции. Недопустима частая смена антибиотиков при их клинической эффективности из-за опасения развития резистентности. Показания для замены антибиотиков: – клиническая неэффективность, о чем можно судить через 48-72 ч терапии; – развитие тяжелых нежелательных явлений, требующих отмены АБ; – высокая потенциальная токсичность антибиотика (аминогликозиды), ограничивающая длительность его применения. Продолжение лечения до исчезновения изменений на рентгенограмме (иногда в течение 3–4 нед) – Основным критерием отмены антибиотиков является регресс клинических симптомов. Сохранение отдельных лабораторных и/или рентгенологических остаточных изменений не является основанием к продолжению антибиотикотерапии Не следует ограничивать лечение химиотерапией, когда явно показано хирургическое лечение (дренирование абсцесса, удаление инородного тела). Ошибки при проведении антимикробной терапии ЛОР-инфекций Следует сказать, что наиболее часто ошибки проведения антибактериальной терапии встречаются при лечении заболеваний ЛОР-органов. Причем, эти ошибки касаются двух крайностей: отказ в назначении АБ, где он показан, и назначение АБ в той ситуации, где он не показан. Ошибки антибактериальной терапии инфекций ЛОР-органов можно разделить на 3 группы 1. Пренебрежение приемом антибиотиков внутрь. Антибиотики важны с двух точек зрения. Во-первых, они позволяют облегчить состояние пациента, ускорить выздоровление и предотвратить хронизацию инфекции. Во-вторых, их использование необходимо для преду167 преждения ранних и поздних осложнений. Известно, что стрептококковый тонзиллофарингит при неадекватной терапии ведет к развитию ОРЛ, гломерулонефрита; острый синусит – к менингиту и т.д. Попытки заменить прием антибиотиков внутрь местными антибактериальными ЛС или ЛС с декларируемой производителями иммуностимулирующей активностью в настоящее время представляются необоснованными, т.к. нет достоверных клинических данных, показывающих эффективность этих препаратов. 2. Неправильный выбор препарата, доз, путей введения. К сожалению, антибиотики нередко назначают, не задумываясь о наиболее вероятном возбудителе, его чувствительности к антибактериальным препаратам, не учитывая результаты, полученные в контролированных клинических исследованиях. Даже в амбулаторных картах можно встретить назначение типа "антибиотик внутрь". Из-за недостатка знаний многие врачи нередко отождествляют генерики ципрофлоксацина с оральными цефалоспоринами, излюбленными препаратами продолжают оставаться сульфаниламиды, в том числе "стрептоцид под язык" (!), гентамицин или линкомицин внутримышечно у амбулаторных больных. 3. Недостаточное внимание к бактериологическому исследованию. Несмотря на то что эмпирический выбор антибиотиков составляет основу их назначения, так как, за исключением стрептококкового тонзиллофарингита, нельзя быстро идентифицировать возбудитель, бактериологическое исследование должно обязательно проводиться. Помимо прямой пользы для данного пациента, например, при неэффективности стартовой терапии и необходимости смены антибиотиков, ее значение состоит в получении и накоплении эпидемиологических данных о структуре возбудителей и, что наиболее важно, их чувствительности к антибиотикам. Опора на локальные данные об антибиотикорезистентности позволяет сделать эмпирическую антибиотикотерапию максимально эффективной и поставить ее на научные основы. В отношении ОРЗ (ОРВИ). Основными вирусными возбудителями являются риновирусы (25-40% всех вирусов), коронавирусы, вирусы гриппа и парагриппа. Реже встречаются респираторно-синцитиальный вирус, аденовирусы, энтеровирусы, реовирусы и пикорнавирусы. Специфической терапии против вирусных инфекций верхних отделов дыхательных путей не имеется. Исключение составляет грипп типа А, при котором эффективно раннее назначение ремантадина. В нескольких исследованиях было показано профилактическое действие интерферона (ИФН) против риновирусной инфекции. Лейкоцитарный интерферон применяли интраназально в течение 4-5 дней. Однако при инфекциях, вызванных другими вирусами (грипп, парагрипп, коронавирусы) или Mycoplasma pneumoniae, защитное действие ИФН не проявлялось. При развитии симптомов риновирусной инфекции применение ИФН не оказывало влияния на ее течение. Кроме того, при длительном применении ИФН отмечалось раздражение слизистой оболочки носа (образование сухих корок, кровотечение). В связи с ограниченным спектром активности, склонностью вирусных инфекций к самоизлечению, а также с учетом стои168 мости терапии применение ИФН не получило широкого распространения. Эффективность таких популярных препаратов, как оксолиновая мазь, арбидол, многочисленных иммуномодуляторов, не доказана в рандомизированных сравнительных испытаниях. Таким образом, основу лечения вирусных инфекций составляют симптоматическая терапия и vis medicamentrics naturae (излечивающая сила природы - лат.). Мы обсуждаем лечение т.н. ОРЗ или ОРВИ в связи с тем, что необоснованное назначение АБ, особенно детям, при этих инфекциях является одним из ведущих факторов формирования антибиотикорезистентности. Тактика антибактериальной терапии при амбулаторных заболеваниях мочевыводящих путей Инфекции мочевыводящих путей (МВП) являются частыми заболеваниями в амбулаторной практике. Частота инфекций увеличивается с возрастом и при наличии хронических заболеваний, таких как сахарный диабет, мочекаменная болезнь, аденома предстательной железы. В то же время острый цистит преимущественно наблюдается у молодых женщин. В молодом и среднем возрасте женщины заболевают значительно чаще мужчин, что объясняется короткой уретрой и близостью расположения уретры, влагалища и прямой кишки, которые в высокой степени колонизованы различными микроорганизмами. Большинство случаев инфекций МВП у женщин представляет собой восходящую инфекцию, когда микроорганизмы из перианальной области проникают в уретру, мочевой пузырь, а далее через мочеточники – в почки. У мужчин инфекции МВП в большинстве случаев вторичны, т.е. возникают на фоне каких-либо структурных изменений мочеполовых органов, чаще всего предстательной железы. Лечение инфекций МВП, с одной стороны, проще по сравнению с инфекциями других локализаций, так как в этом случае практически всегда возможна точная этиологическая диагностика и, кроме того, концентрации антибактериальных средств в моче в десятки раз превышают сывороточные или концентрации в других тканях, что является важным условием эрадикации возбудителей. С другой стороны, при осложненных инфекциях МВП всегда имеется причина (обструкция или другая), поддерживающая инфекционный процесс, и в этом случае достигнуть полного клинического или бактериологического излечения сложно, если вообще возможно. С практических позиций антибактериальной терапии внебольничные инфекции МВП следует разделить на несколько групп, различающихся по клиническим проявлениям и тактике лечения. Этиология инфекций МВП К уропатогенным микроорганизмам, вызывающим более 90% всех инфекций МВП, относятся бактерии семейства Enterobacteriaceae, Enterococcus spp., Staphylococcus saprophyticus, P.aeruginosa. В то же время такие микроорганизмы, как S.epidermidis, Gardnerella vaginalis, дифтероиды, лактобациллы, анаэробы, практически не вызывают инфекции МВП, хотя также колонизуют прямую кишки, влагалище и кожные покровы. Острые инфекции МВП у амбулаторных больных (цистит, пиелонеф169 рит) практически всегда вызываются кишечной палочкой (75-90% и более), в то же время при хронической инфекции возрастает значение других энтеробактерий и грамположительных бактерий (S.saprophyticus, E.faecalis). Исходя из приведенных данных, можно заключить, что лечение инфекций МВП в амбулаторной практике возможно на эмпирической основе, основываясь на данных по чувствительности основного возбудителя E.coli к антибактериальным препаратам. В рутинной амбулаторной практике нет необходимости проводить микробиологическое исследование мочи при острых инфекциях МВП, за исключением особых клинических ситуаций (беременные женщины, часто рецидивирующая инфекция). В настоящее время сохраняется высокая чувствительность внебольничных штаммов E.coli к фторхинолонам, защищенным пенициллинам и цефалоспоринам, аминогликозидам; невысокая чувствительность отмечается к парентеральному ампициллину и нитроксолину. Тактика антибактериальной терапии Прежде всего, следует выделить антибактериальные средства, применение которых при инфекциях МВП нецелесообразно. Препарат Ампициллин, амоксициллин, ампиокс Цефалоспорины I поколения — цефазолин, цефалексин, цефрадин Нитроксолин Хлорамфеникол Сульфаниламиды, ко-тримоксазол Аминогликозиды Причины Высокий уровень устойчивости уропатогенных штаммов E.coli к аминопенициллинам Слабая активность против грамотрицательных бактерий; высокая резистентность E.coli Недоказанная клиническая эффективность; высокий уровень резистентности возбудителей Высокая токсичность Рост резистентности E.coli; токсичность Допустимо назначение только в стационаре при госпитальных инфекциях Выбор рационального антибиотика и длительность терапии различных инфекций МВП определяется локализацией и условием возникновения инфекции. Острый цистит Относится к острым неосложненным инфекция МВП, заболевают преимущественно женщины молодого и среднего возраста. В этиологии заболевания преобладает кишечная палочка с известным уровнем чувствительности, поэтому в амбулаторной практике проведение микробиологической диагностики при остром цистите не целесообразно, исключение составляют только беременные женщины и рецидивирующая инфекция. Лечение острого цистита основано, прежде всего, на приеме достаточного количества жидкости (>1,5л в сутки) и избегания половых контактов в течение 5–7 дней. Препаратами выбора при остром цистите могут быть фторхинолоны, для которых доказана эффективность коротких курсов (в течение 3 дней). Также надежного эффекта можно достичь при назначении других антибиоти170 ков – амоксициллин/клавуланата, цефуроксим аксетила, нефторированных хинолонов – в этом случае курс лечения должен составлять 5 дней. Препарат “Фосфомицин трометамол” эффективен в однократной дозе 3г внутрь. При наличии факторов риска рецидива инфекции (пожилой возраст, беременность, сахарный диабет, рецидив цистита) показан более длительный, 7дневный курс антибиотикотерапии. При назначении терапии беременным женщинам следует помнить, что ряд антибиотиков им противопоказан: фторхинолоны, ко-тримоксазол, тетрациклины и др. Пиелонефрит Пиелонефрит может быть самостоятельным заболеванием, но чаще осложняет течение различных заболеваний (мочекаменная болезнь, аденома предстательной железы, заболевания женских половых органов, опухоли мочеполовой системы, сахарный диабет) или возникает как послеоперационное осложнение. Неосложненные инфекции почек возникают при отсутствии структурных изменений у больных без серьезных сопутствующих заболеваний; они, как правило, наблюдаются в амбулаторной практике. Осложненные инфекции возникают у больных с различными обструктивными уропатиями, на фоне катетеризации мочевого пузыря, а также у больных с сопутствующей патологией (сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, иммуносупрессивная терапия и др.). У больных пожилого возраста закономерно наблюдаются осложненные инфекции. Особое место занимает старческий пиелонефрит – основная проблема гериатрической нефрологической клиники. Пиелонефрит является инфекционным воспалительным заболеванием почек с поражением лоханки и чашечек, паренхимы и интерстициальной ткани. В острую фазу заболевания, как правило, отмечается бактериемия. Клинические симптомы сепсиса могут наблюдаться у 30% больных острым пиелонефритом. В отличие от инфекций других отделов мочевыводящей системы для пиелонефрита характерна выраженная клиническая симптоматика – высокая лихорадка, ознобы, выраженная интоксикация, а также боли в пояснице, усиливающиеся при пальпации, ходьбе, поколачивании; как правило, наблюдаются изменения в анализе крови – лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, повышение СРБ, может отмечаться увеличение мочевины и креатинина. В то же время дизурические явления, наблюдающиеся при инфекциях нижних отделов мочевыводящих путей (цистит, уретрит, простатит), не характерны для пиелонефрита, и возникают в случае вовлечения в процесс нижележащих отделов. У пожилых больных симптоматика пиелонефрита может быть скудной. Важное значение в лечении пиелонефрита принадлежит применению противовоспалительных средств, немедикаментозным мероприятиям: ограничение двигательной активности в острый период, поддержание достаточного питьевого режима. Основная роль в лечении пиелонефрита принадлежит АБП. 171 Выбор антибактериальных ЛС должен основываться на спектре их антимикробной активности и уровне чувствительности к ним основных возбудителей пиелонефрита. В этой связи выбор антибактериальных ЛС для лечении пиелонефрита, возникшего вне стационара, может быть легко предсказуем с учетом данных региональных фармакоэпидемиологических исследований. Важным условием эффективности антибактериальной терапии пиелонефрита является создание в моче и тканях почек бактерицидных концентраций антибиотиков. Кроме того, при пиелонефрите в отличие от инфекций мочевыводящих путей других локализаций антибиотик должен создавать высокие сывороточные концентрации, учитывая высокий процент бактериемии. В этой связи при пиелонефрите не могут считаться адекватными такие антибактериальные препараты, как тетрациклины, хлорамфеникол, нитрофураны, нефторированные хинолоны, концентрации которых в крови или тканях почки обычно ниже значений МПК основных возбудителей заболевания. Профилактика рецидивов и повторных инфекций. При частых обострениях пиелонефрита общепринятым подходом является назначение ежемесячных профилактических курсов (1–2 нед.) антибактериальных препаратов. Однако к профилактическому применению антибактериальных средств при пиелонефрите следует относиться крайне осторожно. В настоящее время нет достоверных данных, свидетельствующих об эффективности и целесообразности профилактических курсов антибактериальных препаратов при пиелонефрите. Кроме того, следует учитывать, что профилактическое применение антибиотиков способствует селекции устойчивых штаммов микроорганизмов. Тем более следует признать необоснованным профилактическое назначение антибиотиков у больных пожилого возраста и пациентов с постоянным мочевым катетером, так как риск осложнений терапии существенно превышает потенциальную пользу. Гораздо более оправданы немедикаментозные мероприятия по профилактике обострений пиелонефрита, которые включают адекватный питьевой режим, применение фитотерапии. В отношении последней, хотя и не существует достоверных доказательств в ее эффективности, следует относится благожелательно, так как она по крайней мере способствует улучшению мочевыведения и не приводит к развитию серьезных нежелательных явлений. Хронический бактериальный простатит Заболеванию в основном подвержены мужчины трудоспособного и репродуктивного возраста от 20 до 50 лет. Течение хронического бактериального простатита обычно не угрожает жизни больного, но существенно снижает ее качество, характеризуется длительностью и рецидивами, сопровождается нарушением половой функции. Для обоснования рационального выбора антибиотика при хроническом простатите бактериальной этиологии необходимо акцентировать внимание на двух важных аспектах. 1. Полиэтиологичность заболевания – наряду с традиционными типичными уропатогенами (Enterobacteriaceae, Enterococcus spp., P.aeruginosa) возможна роль атипичных микробов (микоплазма, уреаплазма, хламидии); об172 суждается также значение гонококков, трихомонад, анаэробов в этиологии хронического воспаления предстательной железы. 2. Не все антибактериальные препараты хорошо проникают в ткань и секрет предстательной железы, что является необходимым условием для эрадикации возбудителей и соответственно клинического выздоровления. В частности, концентрации большинства -лактамных антибиотиков и аминогликозидов в ткани и секрете простаты составляют менее 10% от их концентраций в крови, что ниже терапевтических. Поэтому эти препараты не могут быть рекомендованы для лечения бактериального простатита. Макролиды, хорошо проникая в ткань предстательной железы, в то же время не действуют на грамотрицательные бактерии, которые являются наиболее частыми возбудителями этой инфекции, поэтому назначение макролидов при бактериальном простатите вряд ли можно признать рациональным. Из современных антибактериальных ЛС наиболее хорошим проникновением в ткань и секрет простаты обладают фторхинолоны, меньшим – ко-тримоксазол и доксициклин. ЛС выбора для лечения обострений хронического бактериального простатита в настоящее время следует признать фторхинолоны, как ранние (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин), так и новые (левофлоксацин, моксифлоксацин). Условием успешной антибактериальной терапии обострений хронического простатита является достаточная длительность лечения – 3-4 нед при применении фторхинолонов и 1-2 мес. при применении ко-тримоксазола. Сейчас остановимся на отдельных группах препаратов. Бета-лактамы Ампициллин и амоксициллин не могут быть рекомендованы для эмпирической терапии инфекций МВП (резистентность E. coli – основного возбудителя). Уровень резистентности E. coli к ингибиторзащищенным аминопенициллинам (амоксициллин/клавуланат) относительно невысокий – 2%, однако встречается достаточно много штаммов, умереннорезистентных к этому антибиотику, – 14%. Эти препараты нужно рассматривать как препараты второй линии. Пероральные цефалоспорины II–III поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор, цефиксим) могут быть рекомендованы для терапии осложненных ИМП в амбулаторных условиях у детей и беременных, а также в случае непереносимости фторхинолонов у взрослых. Парентеральные цефалоспорины III–IV поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефепим), а также ингибиторзащищенные цефалоспорины (цефоперазон/сульбактам) широко применяются для лечения тяжелых осложненных ИМП и нозокомиальных ИМП. В случае ИМП у беременных и детей цефалоспорины III–IV поколения могут рассматриваться как препараты выбора. цефепим более активен против грамположительных кокков (кроме MRSA 173 и энтерококков). Карбапенемы (имипенем и меропенем) необходимо рассматривать как препараты резерва для терапии прежде всего нозокомиальных ИМП, а также при неэффективности препаратов первой линии. Гликопептиды и линкосамиды не рекомендуются для лечения заболеваний мочевыводящих путей Аминогликозиды Обладают высокой активностью в отношении основных возбудителей осложненных ИМП, создают высокие концентрации в моче. Обладают некоторыми особенностями, ограничивающими их применение у пациентов с осложненными ИМП: а. отсутствие пероральной лекарственной формы не дает возможность назначать аминогликозиды амбулаторным пациентам, б. нефротоксичность. Поэтому аминогликозиды рационально использовать только у госпитализированных пациентов с осложненными ИМП, при этом необходимо учитывать такие факторы риска, как наличие нарушений функции почек, возраст, дозы и длительность лечения аминогликозидами, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, циклоспорин). Фторхинолоны, или «золотой стандарт» Фторхинолоны – наиболее изученная и широко применяемая для лечения осложненных ИМП группа антибиотиков. В подавляющем большинстве случаев фторхинолоны являются наиболее рациональным выбором для эмпирической терапии осложненных ИМП. Поскольку наблюдается: Высокая активность в отношении основных возбудителей ИМП Активность против возбудителей, характерных для осложненных ИМП Способность накапливаться в высоких концентрациях в моче и паренхиме почек Способность накапливаться в терапевтических концентрациях в биопленках Возможность применения 2 раза в сутки (левофлоксацин – 1 р/сут) Наличие пероральной и парентеральной лекарственной формы Хороший профиль безопасности Макролиды Не рекомендуются для лечения заболеваний мочевыводящих путей, за исключением тех случаев, где возбудителями являются атипичные микроорганизмы (микоплазмы, хламидии). Проблема резистентной Г+ флоры Для S.aureus характерны два механизма резистентности к антибиотикам – продукция бета-лактамаз, способных разрушать пенициллин, и наличие аномального пенициллинсвязывающего белка (ПСБ2а), неспособного связываться с бета-лактамными антибиотиками. Впервые продукция пенициллиназы у S.aureus была описана в 1944 г. прошлого века. В 50-е годы практически все госпитальные штаммы 174 S.aureus продуцировали пенициллиназу, а с начала 70-годов они стали появляться и во внебольничной среде. Решение этой проблемы было найдено с помощью устойчивых к гидролизу пенициллиназами полусинтетических пенициллинов – метициллина и оксациллина. MRSA способны колонизировать слизистую оболочку носа, кожу, реже их обнаруживают в моче и кале. Перенос MRSA руками персонала является главным путем распространения флоры от одного пациента к другому. Колонизация секрета дыхательных путей у пациентов, которым проводится ИВЛ, и в ожоговых отделениях может возникать в результате попадания из воздуха контаминированных капель от медперсонала к пациентам. Добиться эрадикации MRSA при колонизации кожи и слизистых оболочек существенно сложнее, чем вылечить инфекцию. Это связано с относительно небольшим количеством антибиотиков, активных в отношении MRSA, которые могут попадать в секрет СО носа в концентрации, необходимой для элиминации микробов. В соответствии с основными принципами лечения инфекционных болезней колонизация не нуждается в лечении, лечение должны получать только пациенты с признаками инфекции. Препаратами для лечения инфекций, вызванной граммположительной флорой, являются: Ванкомицин (год получения – 1956, группа гликопептид, синонимы – Ванкомицин Эдицин и др., стоимость USD 18). Вводится в/в 1 г через 12 ч. Основным осложнением является синдром “красного человека” при быстром введении. Хинупристин-дальфопристин (1999, Стрептограмин, Синерцид, USD 340) Вводится в/в 7,5 мг/кг через 8–12 ч. Основными осложнениями являются артралгии/миалгии (>20%), реакции в области введения (10–70%). Линезолид (2000, Оксазолидинон, Зивокс, USD 100-120). В/в или внутрь 600 мг через 12ч. Основным осложнением является супрессия костного мозга. Даптомицин (2003, Циклический липопептид, Кубицин, USD 100). В/в 4 мг/кг через 24ч. Основным осложнением является миопатия. Нозокомиальные инфекции По определению ВОЗ, нозокомиальная инфекция – это любое клинически распознаваемое инфекционное заболевание, которое развивается у пациента в результате его обращения в больницу за лечебной помощью или пребывания в ней, а также любое инфекционное заболевание сотрудника больницы, развившееся вследствие его работы в данном учреждении, вне зависимости от времени появления симптомов (после или во время нахождения в больнице). К нозокомиальным можно отнести инфекции в случаях, когда пациент повторно поступает в стационар с установленной инфекцией, явившейся следствием предыдущей госпитализации, или, если инфекция, не находившаяся в стадии инкубации на момент поступления, развилась не ранее чем через 48 ч после госпитализации. 175 Эпидемиология нозокомиальных инфекций В зависимости от различных факторов, число госпитализированных пациентов, у которых развиваются нозокомиальные инфекции, колеблется от 3 до 5%. Этиология нозокомиальных инфекций Примерно 90% всех нозокомиальных инфекций имеет бактериальное происхождение, а вирусные, грибковые возбудители и простейшие встречаются значительно реже. Особенностью нозокомиальных инфекций является то, что они могут вызываться не только облигатными (напр., M.tuberculosis), но и оппортунистическими возбудителями со сравнительно невысокой патогенностью (S.maltophilia, Acinetobacter spp., Aeromonas spp. и др.), особенно у пациентов с иммунодефицитами или находящихся в тяжелом состоянии. "Проблемными" являются микроорганизмы, которые широко распространены в окружающей среде, устойчивы ко многим внешним факторам и быстро приобретают резистентность к АБ. Поэтому, несмотря на более низкую вирулентность оппортунистических микроорганизмов по сравнению с "классическими" возбудителями нозокомиальных инфекций (S.aureus, P.aeruginosa, E.coli, Klebsiella spp.), их этиологическое значение в последние годы значительно возросло. Структура нозокомиальных инфекций зависит от профиля стационара, политики применения антибактериальных ЛС, контингента пациентов. Определяющими для выбора терапии в конкретном медицинском учреждении, являются результаты микробиологического мониторинга антибиотикорезистентности возбудителей. Современные данные о структуре наиболее распространенных нозокомиальных инфекций приведены ниже. В настоящее время более 70% возбудителей всех нозокомиальных инфекций МВП приходится на долю Гр– микроорганизмов, из которых доминирующим является E.coli. По данным многоцентрового исследования в России Гр– возбудителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ, на долю кишечной палочки приходилось 33,1% всех выделенных штаммов, P.aeruginosa - 18%, K.pneumoniae - 14,4%, реже – Enterococcus spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter spp. Нозокомиальные инфекции МВП, на долю которых приходится примерно 40% всех нозокомиальных инфекций, занимают лидирующее положение. Нозокомиальные инфекции дыхательных путей Развитие нозокомиальной пневмонии, которая прочно удерживает 2 по частоте возникновения место (25%) среди всех нозокомиальных инфекций, сопровождается высокой летальностью, составляющей 50-71%. Преобладающие возбудители: P.aeruginosa, S.aureus, K.pneumoniae, Acinetobacter spp. Более редко нозокомиальные инфекции вызывают анаэробы, L.pneumophila, вирусы гриппа А и Б, РСВ и грибы. Особое место среди нозокомиальных инфекций ДП занимает вентиляторассоциированная пневмония (ВАП), которая развивается у пациентов при 176 нахождении на ИВЛ и имеет характерную этиологию, зависящую от ее вида. При ранней ВАП (развившейся в течение 48-96 ч нахождения на ИВЛ) источником инфекции является обычная микрофлора полости рта (S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis, S.aureus); при поздней - (после более 96 ч нахождения на ИВЛ) - нозокомиальные грамотрицательные бактерии (P.aeruginosa, Enterobacter spp., Acinetobacter spp., K.pneumoniae, E.coli) и S.aureus. Принципы антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций При лечении нозокомиальных инфекций следует различать эмпирическую и этиотропную терапию. Выбор препаратов для эмпирической терапии представляется сложной задачей, так как он зависит от структуры антибиотикорезистентности в конкретном лечебном учреждении, а также от наличия/отсутствия сопутствующих заболеваний, моно- или полимикробной этиологии инфекции и ее локализации. Основным принципом эмпирической терапии является выбор препаратов, активных в отношении основных возбудителей инфекции. Вследствие этого используется или комбинация препаратов, или препараты широкого спектра действия. Так, например, в целом для эмпирической терапии нозокомиальных инфекций МВП можно предложить фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин и др.). При ранней ВАП препаратами выбора являются комбинации β-лактамов с ингибиторами β-лактамаз. При поздней ВАП более предпочтительным является использование комбинаций препаратов с антисинегнойной активностью (например, карбапенемов, ЦС III-IV поколения или фторхинолонов) с аминогликозидами и ванкомицином (при высокой распространенности MRSA). После получения результатов микробиологического исследования (обычно через 2-3 дня) и оценки клинической эффективности лечения, может возникнуть необходимость оптимизации проводимой терапии, которая заключается в назначении препаратов более узкого спектра действия, переходе с комбинированной на монотерапию или в добавлении препарата в используемую комбинацию. Особенности применения антиинфекционных препаратов у разных пациентов. Применение антиинфекционных препаратов у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью При нарушении функции печени инактивация некоторых препаратов может существенно замедляться, что сопровождается увеличением конценрации ЛС в сыворотке крови и повышением риска их токсического воздействия. Одновременно нежелательному воздействию препаратов подвергается и сама печень, что приводит к дальней шему нарушению функции гепатоцитов и создает угрозу развитию комы. Замедленное выведение АМП и их метаболитов при почечной недостаточности повышает риск их токсического воздействия как на отдельные системы, так и на организм в целом. Чаще всего страдает центральная нервная система, кроветворная и сердечно-сосудистая системы. 177 Поэтому в каждом конкретном случае следует сопоставлять риск и пользу от предполагаемого назначения АМП, а также пути выведения антибиотика. Антибактериальные препараты, выводящиеся преимущественно почками, требуют коррекции дозы и кратности введения при надостаточночсти функции почек. По возможности, от них следует отказаться. Таблица 6 Выведение антимикробных средств Преимущественно почками Азтреонам Аминогликозиды Ванкомицин Имипенем Кетоконазол Линезолид Меропенем Нитрофураны Пенициллины Полимиксин Спектиномицин Тейкопланин Тетрациклины (кроме доксициклина) Триметоприм Флуконазол Флуцитозин Фосфомицин Фторхинолоны (кроме пефлоксацина) Цефалоспорины (кроме цефоперазона) Преимущественно с желчью или метаболизируют в печени Доксициклин Итраконазол Клиндамицин Линкомицин Макролиды Метронидазол Миконазол Пефлоксацин Рифампицин Сульфаниламиды Фузидиевая кислота Хлорамфеникол Цефоперазон Применение антиинфекционных препаратов у лиц пожилого возраста Фармакокинетические свойства антимикробных препаратов (АПМ) изменяются вследствии сопутствующих заболеваний с наличием функциональных изменений печени и почек. С возрастом уменьшается уровень метаболизма ЛС в печени, одновременно снижается экскреция их, что приводит к увеличению концетрации ЛС в крови. Чаще развиваются токсические эффекты пркпаратов, что требует уменьшение дозы ЛС. У пожилых лиц предпочтительнее применение ЛС, назначаемых 1-2 раза в сутки. Это способствуе комплаентности фармакотерапии. Упожилых пациентов чаще встречается резистентность к антимикробным препаратам. Применение антиинфекционных препаратов при беременности Применение АМП во время беременности предполагает выполнение следующих условий: - необходимо испльзовать ЛС только с установленной безопасностью применеия при беременности, с известными путями метаболизма; - при назначении препаратов необходимо учитывать срок беременности: ранний или поздний; 178 - в процессе лечения необходим тщательный контроль за состоянием матери и плода. Необходимо учитывать категории риска применения ЛС при беременности, разработанные Американской администрации по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами – FDA. Таблица 7 Применение во время беременности Противопоказаны Гризеофульвин Изониазид Клиндамицин Ко-тримоксазол Метронидазол Нитрофурантоин Сульфаниламиды (последний триместр) Фторхинолоны Фуразолидон Хлорамфеникол Эритромицин эстолат Применяются с осторожностью Азтреонам Аминогликозиды Амфотерицин Б Ванкомицин Кетоконазол Миконазол Пиразинамид Рифампицин Триметоприм Флуконазол Циклосерин Этамбутол Этионамид Применение безопасно Карбапенемы Макролиды (кроме эритромицин эстолата) ПАСК Пенициллины Цефалоспорины ЛИТЕРАТУРА: 1. Ефименко Н.А., Гучев И.А., Сидоренко С.В. Инфекции в хирургии. Фармакотерапия и профилактика. Смоленск, 2004. 2. Лукьянов С.В. Клиническая фармакология макролидов.// КонсилиумМедикум.- 2004.- Т.6.-N10. 3. Падейская Е.Н. 5-Нитроимидазолы – антимикробные препараты для лечения бактериальных и протозойных инфекций. // Консилиум-Медикум.2004.- Т.6.-N 1. 4. Падейская Е.Н. Аминогликозиды - антимикробные препараты широкого спектра действия: значение в терапии бактериальных инфекций на современном этапе.// Консилиум-Медикум.- 2006.- Т.8.-N1. 5. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. М.: Боргес, 2002. 6. Рациональная антимикробная фармакотерапия, ред. В.П.Яковлев и С.В.Яковлев. М.: Литтерра, 2003; с. 102-11, 495-513. 7. Руководство по инфекционным болезням. Ред. Ю.В.Лобзин, А.П.Казанцев. СПб.: Комета, 1996. 8. Сидоренко С.В. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей.// Консилиум-Медикум.- 2002.- Т.4.-N 1. 9. Страчунский Л.С. Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях.// Консилиум-Медикум.- 2002.- Т.4.-N 4. 10. Страчунский Л.С., Каманин Е.И., А.А.Тарасов А.А. Влияние антибиотикорезистентности на выбор антимикробных препаратов в оторинола179 рингологии.// Консилиум-Медикум.- 2001.- Т.3.-N8. 11. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. Диагностика и лечение пневмоний с позиций медицины доказательств.//Консилиум-Медикум.- 2002.Т.4.-№12. 12. Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов.//Консилиум-Медикум.- 2006.- т.8.-N 1. 13. Яковлев С.В. Критический анализ антибактериальных препаратов для лечения урологических инфекций.// Консилиум-Медикум.- 2002.- Т.4.-N 7. 14. Яковлев С.В., Дворецкий Л.И., Суворова М.П., Бактериальные инфекции в амбулаторной практике: выбор оптимального антибактериального препарата.// Консилиум-Медикум.- 2002.- Т.4.-N1. 15. Яковлев С.В., Яковлев В.П., Бета-Лактамные антибиотики.// Консилиум-Медикум.- 2006.- Т.8.-N1. 180 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА Лечение больных бронхиальной астмой (БА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) проводится длительно, часто пожизненно. Вначале необходимо по возможности предотвратить контакт больного пациента с аллергенами и ирритантами. Пациентам следует строго воздерживаться от курения, избегать контактов с табачным дымом, а также от пребывания в помещении с высокой концентрацией ирритантов во вдыхаемом воздухе. Подход к лечению конкретного больного с БА зависит от его состояния и той цели, которая стоит на данный момент перед врачом. На практике необходимо разграничивать следующие варианты терапии БА: - лечение обострения; - купирование астматического приступа и лечение астматического статуса (АС); - базисная противорецидивная терапия; Для лечения обострения рекомендуется ступенчатый подход «сверху вниз» (см. ниже). Для купирования астматического приступа используются бронхолитики короткого действия, которые применяются самостоятельно пациентом ситуационно в виде дозированного аэрозольного устройства (например, сальбутамол при нетяжелых нарушениях дыхания) или через небулайзер (при тяжелых расстройствах дыхательной функции). При этом бронхолитики рассматриваются как препараты симптоматической терапии. Лечение АС проводится с использованием высоких доз бронхолитиков и системных глюкокортикоидов (СГК) внутривенно, при коррекции КОС и газового состава крови с помощью медикаментозных и немедикаментозных средств (кислород, ИВЛ и др.). Базисная противорецидивная терапия (табл.1) осуществляется путем регулярного применения поддерживающей дозы противовоспалительных лекарственных средств (ЛС), наиболее эффективными из которых являются ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК). Конкретный выбор лекарственных средств (ЛС), их доз, продолжительности курса лечения осуществляются индивидуально у каждого больного и зависят, в первую очередь, от тяжести течения заболевания, алгоритма МЗ РБ по лечению БА, финансовых возможностей пациента или лечебного учреждения. Существуют два подхода к назначению противовоспалительных ЛС, в частности, ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГК). Ступенчатый подход «снизу вверх», подразумевает назначение минимальных доз ИГК для данной ступени с последующей оценкой эффективности проводимого лечения. В случае неэффективности терапии доза ЛС увеличивается до получения клинического эффекта, или происходит его замена на ЛС с более выраженной противовоспалительной активностью. Ступенчатый подход «сверху вниз», подразумевает назначение макси181 мальной дозы противовоспалительного препарата для данной ступени с последующим снижением дозы до минимальной поддерживающей, обеспечивающей сохранение у пациента критериев хорошо контролируемой БА. Подход «сверху вниз» является предпочтительным, так как позволяет быстрее устранить клинические симптомы заболевания, сокращает сроки достижения ремиссии, ведет к снижению суммарного количества ЛС на курс лечения обострения и снижает стоимость лечения. Примером подхода «сверху вниз» является назначение СГК по схеме «спасительного» курса при лечении тяжелого обострения персистирующей БА. Как правило, назначается преднизолон в дозе 30-60 мг/сутки (или эквивалентная доза другого ЛС) в виде однократного приема в течение 2-5 дней, с последующим снижением или отменой ЛС при стабилизации состояния. ИГК назначаются одновременно с СГК, так как клинический эффект от их применения проявляется не сразу, а через несколько дней проводимого лечения (через 3-5 дней при назначении флутиказона и через 7-10 дней при использовании беклометазона). Используемая доза ИГК не снижается в течение трех месяцев после полного устранения клинических и функциональных признаков БА. Только после этого начинается медленное снижение дозы (на 200 мкг каждые 1-3 месяца) до минимальной поддерживающей дозы для данной ступени. Данная доза оставляется как лечебно-профилактическая. Таблица 1 Схема ступенчатого подхода, направленного на достижение и поддержание контроля бронхиальной астмы (GINA, 2002) На всех этапах терапии для купирования острой симптоматики следует применять ингаляционный В2-агонист короткого действия*, но не чаще 3-4 раз/день 1 2 3 Степень тяжести Ежедневный прием ЛС Альтернативные варианты для контроля заболевания лечения** Нет необходимости Этап 1 Интермиттирующая БА *** ИГК (≤ 500 мкг бекломе- 1. Пролонгированный теоЭтап 2 Персистирующая БА легкой тазона или его эквива- филлин или степени тяжести лент) 2. Кромон**** или 3. Модулятор лейкотриена ИГК (200-1000 мкг бек- 1. ИГК (500-1000 мкг беклоЭтап 3 Персистирующая лометазона или его экви- метазона или его эквивалент) БА средней валент) + ингаляционный + пролонгированный теостепени тяжести В2-агонист длительного филлин или действия 2. ИГК (500-1000 мкг беклометазона или его эквивалент) + пероральный В2-агонист длительного действия или 3. Высокие дозы ИГК (>1000 мкг беклометазона или его эквивалент) или 4. ИГК (500-1000 мкг беклометазона или его эквивалент) + модулятор лейкотриена 182 1 Этап 4 Тяжелая персистирующая БА 2 3 ИГК (200-1000 мкг беклометазона или его эквивалент) + ингаляционный В2-агонист длительного действия+, при необходимости, один из следующих препаратов: пролонгированный теофиллин; модулятор лейкотриена (зафирлукаст, монтелукаст, зилеутон); пероральный В2-агонист длительного действия; пероральный ГК На всех этапах: после достижения контроля БА и удержания его в течение минимум 3 месяцев следует попытаться постепенно уменьшить дозу поддерживающей терапии, чтобы установить минимальные дозы и количество ЛС, требующихся для поддержания контроля. * - другими вариантами средств неотложной помощи являются: ингаляционное антихолинергическое ЛС, оральный В2-агонист короткого действия; ** - другие варианты лечения рассматриваются как альтернативные и перечислены в порядке возрастания стоимости; *** - пациенты с интермиттирующей БА, имеющие нетяжелое обострение, при назначении терапии должны расцениваться как имеющие персистирующую БА средней степени тяжести; **** - к группе кромонов относятся хромогликат натрия и недокромил натрия. Примечание: 1. Кратность использования 2-агонистов короткого действия 3-4 раза в сутки является одним из основных критериев оценки эффективности противовоспалительной терапии. Дальнейшее увеличение потребности в 2-агонистах указывает на необходимость увеличения дозы противовоспалительных препаратов. 2. Все ингаляционные препараты должны вводиться через спейсер, что увеличивает их эффективность и снижает риск развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Если на фоне применения ИГК у пациента появляются клинические или функциональные признаки снижения контроля за БА (например, вследствие вирусной инфекции), доза препарата должна быть повышена в 2-3 раза от исходной до полного устранения симптомов. Другой вариант ступенчатой терапии обострения БА основан на использовании комбинации 2-агониста длительного действия и ИГК. Примером является назначение ингаляций серетида (250 мкг флутиказона + 50 мкг сальметерола) 2 раза в день до полного устранения клинических и функциональных признаков БА. За счет синергизма сальметерола и флутиказона клинический эффект серетида эквивалентен назначению флутиказона в дозе 1000 мкг/сутки, что ведет к быстрому устранению клинических признаков заболе183 вания. Через 3 месяца после полного устранения клинических и функциональных признаков БА пациент переводится на монотерапию ИГК (флутиказон по 250 мгк 2 раза в сутки с последующим снижением дозы). Режим терапии «сверху-вниз» обеспечивает более раннюю и стойкую ремиссию заболевания в короткие сроки, эффективно устраняет постнагрузочные бронхоспастические реакции и в большей степени снижает уровень бронхиальной гиперреактивности, по сравнению с режимом «снизувверхз». Критерии обострения заболевания: - возрастание потребности в 2-агонистах короткого действия более 4 ингаляций за предшествующие 24 часа (по сравнению с обычными дозами); - увеличение частоты симптомов БА, сочетающееся со снижением пиковой скорости выдоха (ПСВ), измеренной в утренние часы, более 20% от индивидуальной нормы, на протяжении 3-х и более суток. Новым способом достижения контролируемого течения БА является использование комбинированного ингалятора симбикорта, содержащего формотерол (4,5 мкг) и будесонид (160 мкг), как для поддерживающей терапии, так и для купирования симптомов БА (стратегия SMART-Simbicort Maintenance And Relief Treatement). Эта стратегия заключается в том, что больной, получающий симбикорт в качестве базисной терапии (как правило по 1 ингаляции утром и вечером), вместо дополнительных ингаляций 2-агонита короткого действия по потребности используют тоже симбикорт. При ухудшении состояния потребность в бронхолитике короткого действия для купирования симптомов возрастает и, заменив его симбикортом больной не только эффективно купирует симптомы БА, но и восполняет недостаток дозы ГКС, на фоне которого обычно развивается обострение. Число дополнительных ингаляций определяется состоянием пациента, но общее количество ингаляций симбикорта не должно превышать 12 доз в сутки. Научное обоснование этого способа контроля над БА связано с: доказанным преимуществом увеличения дозы будесонида в период обострения БА; быстрым началом противовоспалительного действия будесонида; эффективностью использования формотерола по потребности для купирования симптомов БА; большей эффективностью «гибкого» дозирования симбикорта по сравнению с фиксированным режимом дозирования; эффективностью терапии симбикорта в лечении острых ситуаций; хорошей переносимостью высоких доз симбикорта. Режим SMART следует применять: тем, у которых установлен диагноз БА; пациентам, которым требуется комбинированная терапия и которые будут использовать симбикорт по потребности, как они ранее использовали короткодействующие симптомиметики; «первичным» пациентам, которым только что установлен диагноз БА и 184 которые нуждаются в комбинированном лечении. Лечение единым ингалятором очень удобно для этих пациентов, т.к. они, как правило, не понимают разницы между препаратами по потребности и базисной терапии. Стратегия SMART не показана: если пациенты моложе 18 лет; если пациенты имеют ментальные проблемы; если пациенты не пользуются ЛС для купирования симптомов при их появлении, а склонны их терпеть). Классификацию БА по степени тяжести целесообразно использовать при первичной диагностике и выборе начальной терапии. Однако важно понимать, что степень тяжести БА зависит не только от тяжести основного заболевания, но и от ответа на терапию. Так, пациент может обратиться к врачу с выраженными симптомами и тяжелой бронхиальной обструкцией, в результате ему будет поставлен диагноз тяжелой персистирующей БА; однако в случае хорошего ответа на терапию впоследствии БА может быть классифицирована как персистирующая средней тяжести. Кроме того, степень тяжести БА у конкретного пациента может меняться с течением времени (через несколько месяцев или лет). С учетом этих соображений, классификация БА по степени тяжести, основанная, скорее, не на данных исследований, а на мнении экспертов, больше не рекомендуется для принятия решения о текущей терапии. Однако она сохраняет свое значение как инструмент для одномоментной оценки группы пациентов, не получавших ИГКС, при отборе для участия в клиническом исследовании, касающемся БА. Главным недостатком этой классификации является то, что с ее помощью трудно предсказать объем терапии, в которой будет нуждаться пациент, и ответ пациента на терапию. Для этой цели больше подходит периодическая оценка уровня контроля над БА. Уровень контроля над бронхиальной астмой Возможно несколько определений контроля над БА. Вообще термин «контроль» может обозначать предотвращение заболевания или даже полное излечение. Однако при БА эти цели пока недостижимы, и «контроль» означает устранение проявлений заболевания. В идеале это должно относиться не только к клиническим проявлениям, но и к лабораторным маркерам воспаления и патофизиологическим признакам заболевания. Имеются данные о том, что подавление воспаления с помощью поддерживающей терапии обеспечивает достижение «клинического контроля». Однако, учитывая высокую стоимость и малодоступность таких исследований, как эндобронхиальная биопсия, определение количества эозинофилов в мокроте или уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе рекомендовано проводить лечение, направленное на достижение контроля над клиническими проявлениями БА, включая нарушения функции легких. Критерии контролируемой, частично контролируемой или неконтролируемой БА приведены в таблице №2. Это рабочая, невалидизи-рованная схема, основанная на текущем мнении экспертов. 185 Таблица № 2 Критерии контролируемой, частично контролируемой или неконтролируемой БА Уровни контроля над БА Характеристики Контролируемая БА Частично контро(всё нижеперечислируемая БА (люленное) бое проявление в течение любой недели) Дневные Отсутствуют (или > 2 >2 эпизодов в несимптомы эпизодов в неделю) делю Ограничения активности Отсутствуют Любые Ночные симптоОтсутствуют Любые мы/пробуждения Потребность в препара- Отсутствуют (или > 2 >2 эпизодов в нетах неотложной помощи эпизодов в неделю) делю Неконтролируемая БА Наличие трех или более признаков частично контролируемой БА в течение любой недели Функция легких (ПСВ или ОФВ1)* Нормальная <80% от должного значения или от наилучшего для данного пациента показателя (если таковой известен) Обострения Отсутствуют 1 или более в год** 1 в течение любой недели*** Полный контроль над БА обычно достигается с помощью терапии, направленной на достижение и длительное поддержание контроля, с учетом должного внимания к безопасности лечения, риску развития побочных эффектов и стоимости лекарственных средств, необходимых для достижения этой цели. ЛЕЧЕНИЕ, НАПРАВЛЕННОЕ НА ДОСТИЖЕНИЕ КОНТРОЛЯ Выбор медикаментозной терапии зависит от текущего уровня контроля над БА и текущей терапии пациента. Так, если текущая терапия не обеспечивает контроля над БА, необходимо увеличивать объем терапии (переходить на более высокую ступень) до достижения контроля. В случае сохранения контроля над БА в течение 3 мес. и более возможно уменьшение объема поддерживающей терапии с целью установления минимального объема терапии и наименьших доз препаратов, достаточных для поддержания. В случае достижения частичного контроля над БА следует рассмотреть возможность увеличения объема терапии с учетом наличия более эффективных подходов к лечению (т.е. возможности увеличения доз или добавления других препаратов), их безопасности, стоимости и удовлетворенности пациента достигнутым уровнем контроля. На этих принципах основана схема, представленная на таблице №3, однако выбор и последовательность назначения лекарственных препаратов в каждом медицинском учреждении могут меняться в зави186 симости от доступности (с учетом стоимости или иных причин), приемлемости и предпочтений врача и пациента. Ступени терапии, направленной на достижение контроля Большинство препаратов для лечения БА отличаются чрезвычайно благоприятными терапевтическими индексами по сравнению со средствами для лечения других хронических заболеваний. Каждая ступень включает варианты терапии, которые могут служить альтернативами при выборе поддерживающей терапии БА, хотя и не являются одинаковыми по эффективности. Эффективность терапии возрастает от ступени 1 к ступени 5; хотя на ступени 5 выбор лечения зависит также от доступности и безопасности лекарственных препаратов. У большинства больных с симптомами персистирующей БА, ранее не получавших поддерживающей терапии, следует начинать лечение со ступени 2. Если симптомы БА при первичном осмотре указывают на отсутствие контроля), лечение необходимо начинать со ступени 3. Таблица №3 Ступени терапии Обучение пациентов контроль окружающей среды Ступень 1 Ступень 2 Ступень 3 Ступень 4 В2-агонист В2-агонист быстрого действия по потребности быстрого действия по потребности Выберите один Выберите один Добавьте один или более Варианты Низкие дозы ИГКС Низкие дозы ИГКС + Средние или препаратов, + В2-агонист длитель- высокие доконтролиного действия зы ИГКС + рующих теВ2-агонист чение забодлительного левания действия Средние или высокие АнтилейкотАнтилейкотриено- дозы ИГКС риеновый вый препарат* препарат Низкие дозы ИГКС + Теофиллин антилейкотриеновый замедленного препарат высвобождения Низкие дозы ИГКС + теофиллин замедленного высвобождения Ступень 5 Добавьте один или оба Минимальная возможная доза перорального ГКС Антитела к IgE *Антагонист рецептора или ингибитор синтеза. К альтернативным препаратам для облегчения симптомов относятся ингаляционные антихолинергические средства, пероральные В2 агонист короткого действия, некоторые В2 агонисты длительного действия и теофиллин короткого действия. Регулярное использование В2-агонистов короткого и длительного действия рекомендуется ТОЛЬКО в случае одновременного 187 регулярного применения ИГКС. На каждой ступени терапии пациенты должны использовать препараты неотложной помощи (бронхолитики с быстрым началом действия - как короткого, так и длительного действия). Однако регулярное использование препаратов неотложной помощи является одним из признаков неконтролируемой БА, указывающим на необходимость увеличения объема поддерживающей терапии. Поэтому уменьшение или отсутствие потребности в препаратах неотложной помощи является и важной целью лечения, и критерием его эффективности. Для ступеней 2-5 имеется множество препаратов, контролирующих течение заболевания. Ступень 1: препарат неотложной помощи по потребности. Ступень 1, включающая применение препаратов неотложной помощи по потребности, предназначена только для пациентов, не получавших поддерживающей терапии и эпизодически испытывающих кратковременные (до нескольких часов) симптомы БА в дневное время (кашель, свистящие хрипы, одышка, возникающие < 2 раз в неделю, или еще более редкие ночные симптомы), соответствующие определению контролируемой БА. В межприступный период у таких пациентов отсутствуют проявления заболевания и ночные пробуждения, а функция легких в пределах нормы. В случае более частого появления симптомов или эпизодического ухудшения состояния пациентам показана регулярная поддерживающая терапия (см. ступень 2 или выше) в дополнение к препаратам неотложной помощи по потребности. Для большинства больных рекомендуемыми препаратами неотложной помощи на ступени 1 являются ингаляционные - агонисты быстрого действия. Альтернативными средствами являются ингаляционные антихолинергические препараты, пероральные В2-агонисты короткого действия или теофиллин короткого действия, хотя для этих препаратов характерно более медленное начало действия и более высокий риск побочных эффектов. Бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой. Физическая активность является важной причиной появления симптомов БА у большинства больных; у некоторых она является единственной причиной. Однако развитие бронхоспазма при физической нагрузке часто указывает на отсутствие адекватного контроля над БА; при этом увеличение объема поддерживающей терапии обычно приводит к уменьшению частоты симптомов, связанных с нагрузкой. Пациентам, испытывающим бронхоспазм при физической нагрузке, несмотря на то, что в другое время у них отмечается хороший контроль над заболеванием, а также пациентам, у которых бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой, является единственным проявлением БА, рекомендуется применение ингаляционных В2-агонистов быстрого действия (короткого или длительного действия) перед физической нагрузкой или после нагрузки - для купирования появившихся симптомов. Альтернативными средствами служат антилейкотриеновые препараты или кромоны. Физические тренировки и достаточная продолжительность разминки также уменьшают частоту и выраженность бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой Ступень 2: препарат неотложной помощи плюс один препарат для 188 контроля течения заболевания. Ступени 2-5 включают комбинацию препарата неотложной помощи по потребности с регулярной поддерживающей терапией. В качестве начальной поддерживающей терапии БА у больных любого возраста на ступени 2 рекомендуются ИГКС в низкой дозе Альтернативными средствами для контроля БА являются антилейкотриеновые препараты, в особенности у пациентов, которые не способны или не желают использовать ИГКС, или у пациентов, у которых ИГКС вызывают трудно переносимые побочные эффекты (например, постоянную охриплость голоса), а также у пациентов с сопутствующим аллергическим ринитом. Существуют и другие препараты, которые, однако, не рекомендуются для стандартного применения в качестве начальной терапии и не являются препаратами выбора на ступени 2. Теофиллин замедленного высвобождения обладает слабым противовоспалительным действием и невысокой эффективностью в качестве поддерживающей терапии, кроме того, он часто сопровождается развитием побочных эффектов различной выраженности - от легкой до тяжелой. Кромоны (недокромил натрия и кромогликат натрия) обладают сравнительно низкой эффективностью, хотя отличаются высокой безопасностью. Ступень 3: препарат неотложной помощи плюс один или два препарата для контроля течения заболевания. На ступени 3 взрослым и подросткам рекомендуется назначать комбинацию низкой дозы ИГКС с ингаляционным В2-агонистом длительного действия, прием которой осуществляется с помощью одного ингалятора с фиксированной комбинацией или с помощью разных ингаляторов. Благодаря аддитивному эффекту такой комбинации обычно оказывается достаточно назначения низких доз ИГКС; увеличение дозы требуется только если контроль над БА не был достигнут через 3-4 мес. терапии в данном режиме. Показано, что В2-агонист длительного действия формотерол, для которого характерно быстрое начало действия при применении в виде монотерапии или в составе фиксированной комбинации с будесонидом, не менее эффективен для купирования острых проявлений БА, чем В2-агонис-ты короткого действия. Однако монотерапия формотеролом в качестве препарата неотложной помощи не рекомендуется, поскольку он должен всегда использоваться только вместе с ИГКС. Ингалятор, содержащий комбинацию формотерола и будесонида, можно использовать как для поддерживающей терапии, так и для неотложной помощи. Показано, что такой подход обеспечивает уменьшение частоты обострений и улучшение контроля над БА у взрослых и подростков при сравнительно низких дозах препаратов. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить применимость такого подхода при использовании других комбинаций препарата, контролирующего течение заболевания, и препарата неотложной помощи. Другим вариантом лечения взрослых и детей, который при ведении детей является единственным рекомендуемым подходом, является увеличение доз ИГКС до средних. Больным любого возраста, получающим средние или высокие дозы ИГКС с помощью дозирующего аэрозольного ингалятора, ре189 комендовано применение спейсера для улучшения доставки препарата в дыхательные пути, снижения орофарингеальных побочных действий и уменьшения системной абсорбции препарата. Еще одним вариантом терапии на ступени 3 является комбинация ИГКС в низкой дозе с антилейкотриеновым препаратом. Вместо антилейкотриенового препарата возможно назначение низкой дозы теофиллина замедленного высвобождения. Эти варианты терапии не были исследованы достаточно полно у детей в возрасте 5 лет и младше. Ступень 4: препарат неотложной помощи плюс два или более препаратов для контроля течения заболевания. Выбор препаратов на ступени 4 зависит от предшествующих назначений на ступенях 2 и 3. Однако порядок добавления дополнительных препаратов, по возможности, основывается на доказательствах их сравнительной эффективности, полученных в клинических исследованиях. Если есть возможность, больных, у которых не был достигнут контроль над БА на ступени 3, следует направлять к специалисту с большим опытом лечения БА с целью исключения альтернативных диагнозов и/или случаев БА, трудно поддающейся лечению. На ступени 4 предпочтительно применение комбинации ИГКС в средней или высокой дозе с ингаляционным В2-агонистом длительного действия. Однако у большинства пациентов увеличение дозы ИГКС со средней до высокой обеспечивает лишь сравнительно небольшое увеличение эффекта, и применение высоких доз рекомендовано только в качестве пробной терапии длительностью 3-6 мес., когда контроль над БА не достигается с помощью комбинации ИГКС в средней дозе и В2-агониста и/или третьего препарата для поддерживающей терапии, например, антилейкотриенового препарата или теофиллина замедленного высвобождения. Длительное применение высоких доз ИГКС сопровождается повышенным риском развития побочных эффектов. При назначении средних или высоких доз ИГКС большинство (но не все) препараты необходимо назначать 2 раза в сутки. При применении будесонида эффективность терапии можно увеличить путем увеличения кратности назначения (4 раза в сутки). Показано, что добавление антилейкотриеновых препаратов к средним и низким дозам ИГКС увеличивает эффект терапии, но обычно меньше, чем добавление В2-агониста длительного действия. Добавление низких доз теофиллина замедленного высвобождения к ИГКС в средних и низких дозах и В2-агонисту длительного действия также может повышать эффективность лечения Ступень 5: препарат неотложной помощи плюс дополнительные варианты применения средств для контроля течения заболевания. Добавление перорального ГКС к другим препаратам поддерживающей терапии может увеличивать эффект лечения, но сопровождается тяжелыми нежелательными явлениями. Поэтому оно должно рассматриваться как вариант лечения только у больных с тяжелой неконтролируемой БА на фоне терапии, соответствующей ступени 4, при наличии у пациента ежедневных симптомов, ограничивающих активность, и частых обострений. Больной должен быть преду190 прежден о риске развития побочных эффектов; также необходимо рассмотреть возможность всех других альтернатив терапии. Показано, что применение антител к иммуноглобулину E (anti-IgE) в дополнение к другим препаратам поддерживающей терапии улучшает контроль над аллергической БА в тех случаях, когда контроль не достигается на фоне лечения комбинациями других препаратов поддерживающей терапии, включающими высокие дозы ингаляционных или пероральных ГКС. МОНИТОРИРОВАНИЕ С ЦЕЛЬЮ ПОДДЕРЖАНИЯ КОНТРОЛЯ После достижения контроля над БА необходимо постоянное мониторирование для поддержания контроля над заболеванием и выявления необходимых для реализации этой цели минимального объема терапии и наименьших доз препаратов, что способствует минимизации затрат и максимизации безопасности лечения. С другой стороны, БА представляет собой вариабельное заболевание, что обусловливает потребность в периодической коррекции терапии в ответ на утрату контроля, проявляющуюся ухудшением течения заболевания или развитием обострения. Уровень контроля над БА должен оцениваться врачом, а также, желательно, и самим пациентом через регулярные промежутки времени; Частота визитов к врачу и оценки уровня контроля зависит от исходной тяжести заболевания у конкретного пациента, а также от того, насколько пациент обучен мерам самоконтроля и убежден в важности своих действий для поддержания контроля над БА. Обычно пациенты посещают врача через 1-3 мес. после первичного визита, затем каждые 3 мес. После обострения следует назначить визит последующего наблюдения через 2 нед-1 мес. Длительность терапии и ее коррекция Большинство классов препаратов, контролирующих течение заболевания, обеспечивают улучшение состояния уже в первые дни лечения, однако полный эффект можно увидеть только спустя 3-4 мес. При тяжелом заболевании и длительной неадекватной предшествующей терапии этот период может быть еще более длительным. Снижение потребности в препаратах после достижения контроля над БА не вполне понятно, однако такое снижение может отражать обратимость некоторых последствий хронического воспаления в дыхательных путях. Для достижения этого эффекта могут требоваться более высокие дозы противовоспалительных препаратов, чем для его поддержания. С другой стороны, снижение потребности в лекарственных препаратах может быть просто следствием самопроизвольного улучшения, обусловленного цикличным характером течения БА. Изредка возможно полное излечение БA особенно у детей в возрасте 5 лет и младше, а также в пубертатном периоде. Какими бы ни были причины этого явления, всем пациентам следует подбирать минимальные поддерживающие дозы препаратов путем ступенчатого снижения доз и длительного наблюдения. В ряде случаев может потребоваться увеличение объема лечения в ответ на утрату контроля, угрозу утраты контроля над БА (возобновление симптомов) или развитие обострения, которое определяется как необычно острая 191 и тяжелая потеря контроля над БА, требующая неотложной терапии. Уменьшение объема терапии при контролируемой бронхиальной астме Существует небольшое количество экспериментальных данных о выборе оптимального времени, последовательности и величины уменьшения объема терапии при БА, и каждый пациент требует особого подхода, зависящего от комбинации препаратов и доз, потребовавшихся для достижения контроля. В идеальных условиях такое уменьшение объема должно проводиться по согласованию между врачом и пациентом, после подробного обсуждения возможных последствий снижения доз, включая возобновление симптомов и увеличение риска развития обострений. Несмотря на то, что подходы к уменьшению объема противоастматической терапии требуют дальнейшего исследования, имеющиеся данные позволяют сделать некоторые рекомендации. При монотерапии ингаляционными ГКС в средних или высоких дозах следует предпринять снижение дозы препарата на 50% с трехмесячными интервалами Если контроль над заболеванием был достигнут на фоне монотерапии низкими дозами ИГКС, у большинства пациентов возможен переход на однократный прием препаратов. Если контроль над БА достигнут на фоне терапии комбинацией ИГКС и В2-агониста длительного действия, предпочтительно начинать уменьшение объема терапии со снижения дозы ИГКС примерно на 50% при продолжении терапии В2-агонистом длительного действия. Если контроль над БА сохранится, следует продолжить снижение дозы ИГКС до низкой, на фоне которой возможно прекращение терапии В2агонистом длительного действия. Альтернативным подходом является переход на однократное применение комбинированной терапии. Еще одной альтернативой может служить отмена В2-агониста длительного действия на более раннем этапе и замена комбинированной терапии монотерапией ингаляционным ГКС в такой же дозе, какая содержалась в фиксированной комбинации. Однако у некоторых больных эти альтернативные подходы приводили к утрате контроля над БА. Если контроль над БА был достигнут на фоне терапии ингаляционным ГКС в сочетании с другими препаратами для поддерживающей терапии (кроме В2-агонистов длительного действия), следует уменьшать дозу ИГКС на 50% до достижения низких доз ИГКС, после чего перейти с комбинированной терапии на монотерапию по методу, описанному выше Прекращение поддерживающей терапии возможно, если контроль над БА сохраняется при минимальной дозе препарата, контролирующего течение заболевания, и отсутствии рецидива симптомов в течение 1 года. Увеличение объема терапии в ответ на утрату контроля Терапию следует периодически пересматривать в ответ на ухудшение контроля над заболеванием, о котором может свидетельствовать возобновление умеренно выраженных проявлений или увеличение тяжести симптомов. Рекомендованы следующие варианты терапии. Бронхолитики быстрого действия —В-2 агонисты короткого или длительного действия. Повторные ингаляции бронхолитиков этого класса обес192 печивают временное облегчение симптомов до момента исчезновения причин ухудшения. Потребность в повторных ингаляциях в течение 1-2 дней и более указывает на потребность в пересмотре и, возможно, увеличении объема поддерживающей терапии. Ингаляционные ГКС. Эффективность временного удвоения дозы ИГКС не доказана, и в настоящее время этот подход не рекомендуется. Отмечено, что увеличение дозы ИГКС в 4 раза и более эквивалентно короткому курсу терапии пероральными ГКС у взрослых пациентов с острым ухудшением состояния. Увеличенные дозы препаратов следует применять в течение 7-14 дней, однако для выработки стандартных рекомендаций для взрослых и детей необходимы дальнейшие исследования. Комбинация ИГКС и бронхолитиков из класса В2-агонистов быстрого и длительного действия (например, формотерола) для одновременного облегчения симптомов и контроля течения заболевания. Применение в одном ингаляторе фиксированной комбинации В2-агониста быстрого и длительного действия (формотерола) с ИГКС (будесонидом) как для контроля течения заболевания, так и для неотложной помощи эффективно для поддержания высокого уровня контроля над БА и снижения частоты обострений, требующих назначения СГКС и госпитализации. Предотвращение обострений, вероятно, является следствием раннего вмешательства в самом начале развития обострения, так как исследования, в которых дозы комбинированных препаратов удваивали или увеличивали в четыре раза уже после явного ухудшения (длительностью 2 дня и более), показали лишь небольшой эффект, и результаты были противоречивы. Так как исследования этого подхода с использованием других комбинаций (отличных от комбинации будесонид/формотерол) препаратов для контроля течения заболевания и для облегчения симптомов не проводились, альтернативные подходы, описанные в данном разделе, следует применять для ведения пациентов, получающих другую поддерживающую терапию. Этот подход не исследовался и не рекомендован к применению у детей в возрасте 5 лет и младше. По завершении терапии обострения БА обычно назначают поддерживающую терапию в прежнем объеме, за исключением тех случаев, когда обострение развилось вследствие постепенного ухудшения контроля над заболеванием, что позволяет предположить хроническую «недолеченность» пациента. В таких случаях после проверки техники пользования ингалятором показано ступенчатое увеличение объема терапии (увеличение дозы или числа препаратов для контроля течения заболевания). Бронхиальная астма, трудно поддающаяся лечению Хотя большинство больных БА могут достигнуть целевого уровня контроля, у некоторых больных этого не происходит, несмотря на оптимальную терапию. Если пациент не достигает приемлемого уровня контроля над БА при лечении в режиме ступени 4 (препарат неотложной помощи плюс два или более препаратов для контроля течения заболевания), можно считать, что пациент страдает БА, трудно поддающейся лечению. У таких больных возможен недостаточный ответ на терапию ГКС, обусловливающий потребность 193 в дозах ИГКС, более высоких, чем обычно назначаемые больным с БА, которую легко контролировать. Однако в настоящее время отсутствуют факты, которые бы подтверждали целесообразность терапии высокими дозами ИГКС более 6 мес. в надежде на улучшение контроля над заболеванием. Вместо этого следует стремиться к оптимизации дозы путем снижения ее до такого уровня, который обеспечивает поддержание наилучшего возможного контроля, достигнутого на фоне более высокой дозы. Так как пациентов, полностью резистентных к ГКС, очень мало, эти препараты остаются основой терапии БА, трудно поддающейся лечению. При этом можно и необходимо рассматривать применение дополнительных диагностических и общих лечебных мероприятий. Подтвердить диагноз БА. В частности, следует исключить наличие ХОБЛ. Необходимо рассмотреть возможность дисфункции голосовых связок. Оценить и подтвердить, что пациент правильно принимает назначенную врачом терапию. Неправильное или неадекватное применение лекарственных препаратов остается самой частой причиной неудач в достижении контроля. Выяснить, курит ли пациент или курил ли он в прошлом; убедить пациента полностью отказаться от курения. Курение в анамнезе ассоциируется с уменьшением вероятности достижения полного контроля над БА, и это лишь отчасти связано с наличием необратимой бронхиальной обструкции дыхательных путей. Кроме того, курение снижает эффективность лечения ингаляционными и пероральными ГКС. Всем курящим пациентам с БА следует предложить консультирование и участие в программах для желающих бросить курить. Выявить сопутствующие заболевания, способные ухудшать течение БА. Хронический синусит, гастроэзофагеальный рефлюкс, ожирение(синдром обструктивного апноэ во сне отмечены у значительного числа больных с БА, трудно поддающейся лечению). Следует также помнить о возможности наличия у больных психологических и психических нарушений. При выявлении сопутствующих заболеваний следует проводить соответствующую терапию, однако нет подтверждения того, что лечение сопутствующих заболеваний позволит улучшить контроль над БА. После выявления и коррекции возможных причин недостаточного ответа на терапию следует определить «компромиссный» уровень контроля и обсудить его с пациентом во избежание в будущем «перелечивания» (обусловливающего повышение затрат и риска побочных эффектов). При этом целью лечения будет являться снижение до минимума частоты обострений и потребности в неотложной медицинской помощи при одновременном достижении максимально возможного уровня клинического контроля, наименьшего ограничения активности и минимальных ежедневных проявлений БА. Для таких больных БА, трудно поддающейся лечению, допустимо частое применение средств неотложной помощи и хроническое нарушение функции легких. Хотя недостаточный контроль над БА обычно сопровождается повы194 шенным риском развития обострений, не у всех пациентов с хроническими нарушениями функции легких, сниженным уровнем активности и ежедневными симптомами БА отмечаются частые обострения. У таких пациентов следует применять наименьший объем терапии, при котором поддерживается лечебный эффект, достигнутый с помощью более высоких доз. Снижать дозы препаратов необходимо медленно и осторожно, с интервалами не менее 3-6 мес., так как остаточные эффекты более высоких доз могут сохраняться в течение нескольких месяцев и затруднять оценку результатов снижения дозы. Может быть полезным направление таких больных к специалисту по лечению БА; также пользу может принести фенотипирование пациентов с выделением таких форм заболевания, как аллергическая, аспириновая и/или эозинофильная БА. У пациентов с аллергической БА возможна эффективная терапия препаратами анти-IgE, а при аспириновой БА (которая также часто является эозинофильной) с успехом могут применяться антилейкотриеновые препараты. ЛЕЧЕНИЕ ОБОСТРЕНИЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ Тяжелые обострения являются опасными для жизни, их лечение должно проводиться под непосредственным врачебным наблюдением. Пациентов с тяжелым обострением следует немедленно направлять на прием к лечащему врачу или, в зависимости от организации местных учреждений здравоохранения, в ближайшую клинику или больницу, в которой оказывают помощь пациентам с острой БА. Очень важно оценивать ответ на терапию в динамике (ПСВ). Основные мероприятия по лечению обострений включают (в порядке их назначения и в зависимости от тяжести обострений) повторные ингаляции бронхолитиков быстрого действия, раннее применение СГКС, кислородотерапию. Целями лечения являются как можно более быстрое устранение бронхиальной обструкции,гипоксемии и предотвращение дальнейших рецидивов. ЛЕЧЕНИЕ В ОТДЕЛЕНИЯХ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ Тяжелые обострения БА относятся к опасным для жизни экстренным ситуациям, лечение которых безопаснее проводить в отделении неотложной помощи. Обычно для быстрейшего купирования обострения одновременно назначают следующие виды терапии Кислород. Чтобы достичь сатурации кислородом > 90% (> 95% у детей) кислород должен быть назначен через интраназальный зонд, маску или, в редких случаях у некоторых маленьких детей, через шлем. У некоторых больных, особенно с наиболее тяжелой бронхиальной обструкцией, при дыхании 100% кислородом могут ухудшиться показатели PaCO2. Кислородотерапию следует титровать с помощью пульсоксиметрии, чтобы поддерживать удовлетворительную сатурацию кислородом. Ингаляционные В2-агонисты быстрого действия. Ингаляции В2агонистов быстрого действия следует проводить через регулярные интервалы. Хотя для большинства В2-агонистов быстрого действия характерна ко195 роткая продолжительность эффекта, показано, что бронхолитик длительного действия формотерол, обладающий быстрым началом и большой продолжительностью действия, не уступает короткодействующим препаратам в эффективности и не вызывает увеличения частоты побочных эффектов, хотя и стоит значительно дороже Перечисленные свойства формотерола позволяют уверенно использовать комбинацию формотерола и будесонида в начале обострений БА. Сравнительные исследования интермиттирующей и непрерывной небулайзерной терапии В2-агонистами короткого действия при обострениях БА показали противоречивые результаты. В систематическом обзоре шести исследований не было отмечено значимых различий в выраженности бронхорасширяющего эффекта или частоты госпитализаций при использовании этих двух подходов к лечению. В одном исследовании было обнаружено, что у больных, нуждающихся в госпитализации, интермиттирующая терапия «по потребности» достоверно сокращает пребывание в стационаре, уменьшает необходимость в использовании небулайзера и реже вызывает сердцебиение, чем режим регулярного введения препаратов через каждые 4 ч. Поэтому обоснованным подходом к ингаляционной терапии при обострениях БА является назначение вначале непрерывной терапии, а затем переход на интермиттирующее введение препаратов по потребности госпитализированным больным. Нет данных, которые бы позволили рекомендовать при тяжелых обострениях БА стандартное применение внутривенных В2-агонистов. Адреналин. Подкожное или внутримышечное введение адреналина может потребоваться при неотложном лечении анафилаксии или ангионевротического отека; этот препарат не является стандартным средством для лечения обострения БА. Дополнительное использование бронхолитиков. Небулайзерная терапия комбинацией В2-агониста и антихолинергического средства (ипратропия бромида) может обеспечивать более выраженный бронхорасширяющий эффект, чем применение препаратов по отдельности, и должна быть назначена до решения вопроса о назначении метилксантинов. Использование комбинации В2-агониста и антихолинергического препарата сопровождается снижением частоты госпитализаций и более выраженным улучшением ПСВ и ОФВ1. Однако если ребенок с БА госпитализируется после проведения интенсивной терапии в отделении неотложной помощи, добавление ингаляции ипратропия бромида через небулайзер к небулайзерной терапии В2агонистом и системному ГКС не дает никакого дополнительного эффекта Теофиллин. С учетом эффективности и сравнительной безопасности В2агонистов быстрого действия теофиллин играет минимальную роль в лечении острой БА Его применение может сопровождаться тяжелыми и потенциально смертельными побочными эффектами, особенно у пациентов, постоянно получающих теофиллин замедленного высвобождения; кроме того, теофиллин уступает В2-агонистам по выраженности бронхорасширяющего действия. Добавление теофиллина к рекомендуемой при тяжелом обострении БА терапии у взрослых не дает преимуществ. Однако в одном исследовании, 196 включавшем детей с угрожающим жизни обострением БА, внутривенное введение теофиллина позволило повысить эффективность терапии у больных, уже получавших высокие дозы ингаляционных и внутривенных В2агонистов, ингаляционный ипратропия бромид и внутривенные ГКС Системные глюкокортикостероиды. Применение СГКС ускоряет купирование обострений; эти препараты следует использовать при лечении всех обострений, кроме самых легких, особенно если: начальная терапия ингаляционными В2-агонистами быстрого действия не обеспечила длительного улучшения; обострение развилось у пациента, уже получающего пероральные ГКС; предшествующие обострения требовали назначения пероральных ГКС. Пероральные ГКС обычно не уступают по эффективности внутривенным ГКС и являются предпочтительными средствами в связи с неинвазивным характером введения и меньшей стоимостью. Если вскоре после приема перорального ГКС возникает рвота, следует ввести эквивалентную дозу внутривенно. При выписке из отделения неотложной помощи может быть целесообразным внутримышечное введение ГКС, особенно если врач сомневается в том, что пациент будет принимать пероральные препараты согласно назначениям. После перорального приема ГКС клиническое улучшение развивается не ранее чем через 4 ч. Адекватными дозами системных ГКС для госпитализированных пациентов являются метилпреднизолон (или эквивалент) 60-80 мг/сут. в виде однократного приема или гидрокортизон 300-400 мг/сут. в несколько приемов; однако в большинстве случаев достаточными дозами препаратов, возможно, являются 40 мг метилпреднизолона или 200 мг гидрокортизона. У детей с легкой персистирующей БА для лечения обострений рекомендуются пероральные ГКС в дозе 1 мг/кг в сутки. Показано, что у взрослых 7-дневный курс терапии не уступает по эффективности 14дневному, а у детей обычно оказывается достаточно терапии в течение 3-5 дней Имеющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что нет необходимости в постепенном снижении дозы пероральных ГКС в течение нескольких дней или недель. Ингаляционные глюкокортикостероиды. ИГКС эффективны как составная часть терапии обострений БА. По данным одного исследования, применение комбинации высоких доз ИГКС и сальбутамола при острой БА обеспечивало более выраженный бронхорасширяющий эффект, чем использование только сальбутамола; использование такой комбинации приводило к более выраженному, чем при добавлении СГКС, улучшению всех показателей эффективности лечения, включая снижение частоты госпитализаций, особенно у больных с наиболее тяжелыми приступами. Ингаляционные ГКС могут предотвращать рецидивы обострений так же эффективно, как пероральные ГКС. Показано, что частота рецидивов обострений после выписки из отделения неотложной помощи была ниже у больных, которые получали преднизон и ингаляционный будесонид, чем у больных, принимавших только преднизон. Терапия высокими дозами ИГКС (2,4 мг будесонида в сутки в четыре приема) сопровождалась такой же частотой 197 рецидивов обострений, как и пероральный прием преднизона в дозе 40 мг/сут. Стоимость лечения является важным фактором при использовании таких высоких доз ИГКС; необходимо проведение дальнейших исследований для подтверждения потенциальных преимуществ данного подхода при лечении острой БА, особенно экономической эффективности. Магния сульфат. Внутривенная инфузия раствора сульфата магния (обычно однократное введение 2 г препарата в течение 20 мин) не рекомендована для стандартной терапии обострения БА, однако может снизить частоту госпитализации у некоторых категорий больных, в частности у взрослых с ОФВ1 25-30% от должных значений на момент обращения, у взрослых и детей с отсутствием ответа на начальную терапию, у детей с ОФВ1, не достигшим 60% от должного через 1 ч после начала лечения. Небулайзерная терапия сальбутамолом, разведенным в изотоническом растворе магния сульфата, позволяет достигнуть более выраженного эффекта, чем при использовании физиологического раствора. Внутривенное введение магния сульфата при лечении детей младшего возраста не исследовалось. Гелиево-кислородная терапия. Систематический обзор исследований, в которых оценивали эффект ингаляции гелиево-кислородной смеси по сравнению с ингаляцией только кислорода, позволил предположить, что это вмешательство не следует рекомендовать для широкого применения. Возможность его применения следует рассмотреть у больных, не ответивших на стандартную терапию. Антилейкотриеновые препараты. Не существует убедительных данных о пользе применения антилейко-триеновых препаратов при обострении БА Седативные средства. Применение седативных препаратов при обострении БА запрещено из-за риска угнетения дыхания под действием анксиолитиков и снотворных препаратов. Показана взаимосвязь между применением этих препаратов и теми летальными исходами от БА, которых можно было бы избежать Критерии выписки из отделения неотложной помощи или перевода в стационарное отделение. Критерии, позволяющие определить, можно ли выписать пациента из отделения неотложной помощи или его следует госпитализировать в стационарное отделение, были пересмотрены и систематизированы на основе консенсуса специалистов. Больные, у которых до начала лечения ОФВ1 или ПСВ составляет менее 25% от должного или наилучшего индивидуального значения, а также больные, у которых после лечения ОФВ1 или ПСВ составляет менее 40% от должного или наилучшего индивидуального значения, обычно нуждаются в госпитализации. Пациентов, у которых показатели функции легких после лечения находятся в интервале 40-60% от должных значений, можно выписать при условии, что им будет обеспечено адекватное медицинское наблюдение в амбулаторных условиях и есть уверенность, что они будут выполнять врачебные рекомендации. Пациентов, у которых показатели функции легких после лечения > 60% от должных значений, можно 198 выписать. Для пациентов, выписываемых из отделения неотложной помощи, рекомендуются следующие лечебные мероприятия. Провести курс лечения пероральными ГКС продолжительностью не менее 7 дней у взрослых и более короткий курс (3-5 дней) у детей в сочетании с продолжением лечения бронхолитиками. Бронхолитики можно использовать по потребности, которая определяется выраженностью симптомов и объективными признаками улучшения состояния; в дальнейшем пациенты могут постепенно вернуться к режиму терапии ингаляционными В2-агонистами, который был до начала обострения. По завершении острой фазы заболевания применение ипратропия бромида вряд ли даст дополнительный эффект, поэтому можно быстро отменить данный препарат. Пациенты должны начать или продолжить терапию ингаляционными ГКС. Следует проверить, правильно ли пациент пользуется ингаляторами и пикфлоуметром для мониторирования терапии в домашних условиях. У пациентов, которых выписывают из отделения неотложной помощи с пикфлоуметром и планом действий, результаты лечения в последующем лучше, чем у пациентов, не имеющих этих инструментов. Необходимо установить, какие факторы вызвали обострение, и принять меры по избеганию воздействия этих факторов в будущем. Следует оценить реакцию пациента на обострение, пересмотреть план действий и снабдить пациента письменным руководством. Необходимо оценить применение противовоспалительной терапии (препаратами, контролирующими течение БА) во время обострения; важно установить, насколько быстро был увеличен объем терапии, до каких доз и почему (если это было необходимо) не был начат прием пероральных ГКС. Важно обеспечить пациента пероральным ГКС для короткого курса терапии на случай следующего обострения. Пациента или членов его семьи следует предупредить о необходимости обратиться к врачу первичного звена или специалисту по лечению БА в течение 24 ч после выписки. В течение нескольких дней после выписки должен произойти визит пациента к врачу первичного звена или специалисту по лечению БА для последующего наблюдения; целью этого визита является обеспечить продолжение терапии до достижения основных показателей контроля заболевания, в том числе наилучших индивидуальных показателей функции легких. По данным проспективных исследований, после выписки из отделения неотложной помощи наблюдение пациента специалистом приводит к лучшим результатам, чем возвращение под наблюдение врача первичного звена. Развитие достаточно тяжелого обострения, требующего госпитализации, может свидетельствовать о неадекватности плана самоведения пациента. Во время госпитализации пациенты особенно восприимчивы к информации и рекомендациям по лечению заболевания. Врач должен использовать эту возможность для повторного обсуждения с пациентом причин развития обострений и необходимости устра199 нения факторов, способных вызывать обострения (включая отказ от курения), целей терапии и правильного применения лекарственных препаратов, а также мер, которые надо принимать в ответ на увеличение выраженности симптомов или снижение показателей пикфлоуметрии. Следует рассмотреть возможность направления госпитализированного пациента к специалисту по лечению БА. После выписки из стационара больного должен регулярно наблюдать семейный врач или специалист по лечению БА в течение последующих нескольких недель вплоть до достижения наилучших индивидуальных показателей функции легких. Использование стимулов улучшает качество наблюдения врачом первичного звена, однако не влияет на отдаленные результаты лечения. Больные, которые поступали в отделение неотложной помощи по поводу острого приступа БА, должны особенно настойчиво направляться в астма - школы для участия в образовательной программе, если таковая существует. ЛЕЧЕНИЕ В АМБУЛАТОРНЫХ УСЛОВИЯХ Бронхолитики. При легком и среднетяжелом обострениях оптимальным и наиболее экономичным методом быстрого устранения бронхиальной обструкции является многократное применение ингаляционных В2агонистов быстрого действия (от 2 до 4 ингаляций каждые 20 мин в течение первого часа). После первого часа необходимая доза В2-агонистов будет зависеть от степени тяжести обострения. Легкие обострения купируются 2-4 дозами каждые 3-4 ч; обострения средней тяжести потребуют 6-10 доз каждые 1-2 ч. Дозы препаратов также подбирают в зависимости от ответа конкретного пациента, и в случае отсутствия ответа или наличия сомнений в ответе на лечение необходимо направить пациента в учреждение, где может быть проведена интенсивная терапия. Многие пациенты способны следить за собственной ПСВ после начала лечения повышенными дозами бронхолитиков. Ингаляции бронхолитика с помощью ДАИ (в идеале - со спейсером) обеспечивают по меньшей мере такое же улучшение функции легких, как аналогичная доза, введенная с помощью небулайзера. В условиях больницы такой путь доставки наиболее эффективен и с экономической точки зрения, если пациент способен использовать ДАИ. Если применение ингаляционного В2-агониста быстрого действия полностью купирует приступ (ПСВ возвращается к значению, превышающему 80% от должной или наилучшей индивидуальной величины), и это улучшение сохраняется в течение 3-4 ч, то необходимость в дополнительных лекарственных препаратах отсутствует. Глюкокортикостероиды. Для лечения обострений, особенно если они развились после проведения других краткосрочных мероприятий, рекомендуемых при утрате контроля над БА рекомендуются пероральные ГКС (преднизолон в дозе 0,5-1 мг/кг в сутки или эквивалент). Если терапия бронхолитиками не купирует приступ, о чем свидетельствует сохраняющаяся бронхиальная обструкция, то рекомендован срочный перевод в отделение неотложной помощи, особенно если пациент принадлежит к группе высокого риска. 200 ОСОБЫЕ СЛУЧАИ Следует особо остановиться на ведении БА при беременности, хирургическом лечении, рините, синусите и полипозе носа, а также на лечении профессиональной БА, респираторных инфекций, гастроэзофагеального рефлюкса, аспириновой БА и анафилаксии. Беременность Во время беременности тяжесть течения БА нередко меняется, и больным может потребоваться более пристальное наблюдение и изменение схемы лечения. Примерно у трети женщин течение БА ухудшается, у трети становится менее тяжелым, а у оставшейся трети не меняется. Хотя существуют опасения, связанные с назначением лекарственных препаратов при беременности, плохо контролируемая БА может оказать нежелательное влияние на плод, приводя к повышению перинатальной смертности, увеличению риска преждевременных родов и низкому весу ребенка при рождении. Для детей, рожденных матерями, у которых во время беременности БА контролировалась хорошо, общий прогноз в перинатальном периоде сопоставим с прогнозом для детей, рожденных матерями, не болевшими БА. По этой причине применение препаратов для достижения оптимального контроля над БА оправдано даже тогда, когда их безопасность при беременности не является, безусловно доказанной. Для большинства противоастматических препаратов нет оснований считать, что они могут оказывать неблагоприятное воздействие на плод. Адекватно контролируемое лечение теофиллином, ингаляционными ГКС (из них наиболее изученным является будесонид), В2-агонистами и антилей-котриеновыми препаратами (особенно монтелукастом) не сопровождается увеличением частоты пороков развития плода. Показано, что терапия ингаляционными ГКС предотвращает развитие обострений БА при беременности. Как и в других ситуациях, основная задача лечения БА заключается в достижении контроля симптомов заболевания и поддержании нормальной функции легких. Обострения БА требуют интенсивного лечения с целью предотвращения гипоксии плода. Для этой цели проводится небулайзерная терапия В2-агонистами быстрого действия и кислородотерапия, при необходимости назначаются СГКС. Хотя все больные должны иметь возможность обсудить безопасность применения назначенных им лекарственных препаратов, тем не менее, необходимо объяснить беременным пациенткам с БА, что наибольший риск для их ребенка связан с плохо контролируемой БА, и подчеркнуть безопасность большинства современных противоастматических препаратов. Даже при хорошем контакте больного с врачом важным дополнительным средством убеждения служат независимые печатные материалы, например отчет о лечении БА во время беременности. Хирургическое лечение Гиперчувствительность дыхательных путей, бронхиальная обструкция и гиперсекреция слизи предрасполагают больных БА к интра- и послеоперационным осложнениям со стороны органов дыхания. Вероятность этих осложнений зависит от степени тяжести БА на момент операции, характера 201 операции (операции на грудной клетке и верхних отделах брюшной полости сопровождаются наибольшим риском) и вида анестезии (наибольший риск представляет общий наркоз с эндотрахеальной интубацией). До операции необходимо оценить все эти факторы и провести исследование функции легких. По возможности, эту оценку следует проводить за несколько дней до операции, чтобы осталось время для дополнительной терапии. В частности, если величина ОФВ1 составляет менее 80% от наилучших индивидуальных показателей пациента, показан короткий курс пероральных ГКС для уменьшения бронхиальной обструкции. Кроме того, больные, которые получали СГКС в течение последних 6 мес., должны получать СГКС во время операции (внутривенно 100 мг гидрокортизона каждые 8 ч). Дозу СГКС следует быстро снизить в течение 24 ч после операции, так как более длительная терапия системным ГКС может ухудшить заживление операционной раны Ринит, синусит и полипоз носа У некоторых пациентов с БА заболевания верхних дыхательных путей могут повлиять на функцию нижних отделов. Хотя механизмы такой взаимосвязи не установлены, вероятно, воспаление играет одинаково важную роль в патогенезе ринита, синусита и полипоза носа. Ринит. Большинство пациентов с БА имеют в анамнезе ринит; до 30% больных хроническим ринитом страдают или будут страдать БА. Ринит часто предшествует БА и является как фактором риска ее развития, так и фактором, связанным с увеличением тяжести симптомов БА и повышенным использованием ресурсов здравоохранения. Для ринита и БА характерны несколько общих факторов риска: обычные аллергены помещений и внешние аллергены, например клещи домашней пыли, перхоть животных и, реже, пыльцевые аллергены, одновременно воздействующие на нос и бронхи, а также профессиональные сенсибилизаторы и неспецифические факторы, подобные аспирину. Как БА, так и ринит считаются воспалительными заболеваниями дыхательных путей, однако между ними существует ряд различий в механизмах развития, клинических признаках и подходах к лечению. Хотя воспалительный процесс в слизистой оболочке носовой полости и бронхов имеет много общего, заложенность носа при рините, в первую очередь, обусловлена гиперемией, а при БА ведущую роль играет спазм гладких мышц бронхов. Лечение ринита может уменьшить симптомы БА. При обоих состояниях эффективны противовоспалительные препараты, к которым относятся ГКС и кромоны, а также антилейкотриеновые и антихолинергические препараты. Однако некоторые препараты избирательно эффективны при рините (например, агонисты В-рецепторов), а другие - при БА (например, В2агонисты). В некоторых, хотя и не во всех исследованиях показано, что применение интраназальных ГКС для лечения сопутствующего ринита оказывает небольшое влияние на уменьшение симптомов БА и снижение частоты осложнений. Антилейкотриеновые препараты, аллергенспецифическая иммунотерапия и антитела к IgE эффективны при обоих заболеваниях. 202 Синусит представляет собой осложнение инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей, аллергического ринита, полипоза носа и других форм назальной обструкции. Как острый, так и хронический синусит может ухудшать течение БА. Клинические проявления синусита неспецифичны, поэтому этот диагноз желательно подтверждать данными компьютерной томографии. У детей с подозрением на риносинусит рекомендован курс антибиотикотерапии продолжительностью 10 дней. Лечение должно также включать препараты, уменьшающие заложенность носа (например, топические назальные деконгестанты, топические назальные ГКС или даже СГКС). Это лечение является дополнительным к основной противоастматической терапии. Полипы носа, которые могут сочетаться с БА и ринитом, а иногда и с гиперчувствительностью к аспирину, наблюдаются, главным образом, у больных старше 40 лет. От 36 до 96% больных с непереносимостью аспирина страдают полипозом носа, а у 29-70% больных с полипами носа может развиваться БА. Детей с полипами носа следует обследовать с целью исключения муковисцидоза и синдрома неподвижных ресничек. Полипоз носа исключительно чувствителен к топическим ГКС. У небольшой части пациентов с полипами, рефрактерными к ГКС, может оказаться полезным хирургическое лечение. Профессиональная бронхиальная астма После установления диагноза профессиональной БА важным компонентом ее лечения является устранение (в идеале полное) воздействия фактора, вызывающего симптомы БА. Симптомы профессиональной БА могут сохраняться даже через несколько лет после прекращения контакта с провоцирующим фактором, особенно если симптомы БА отмечались в течение длительного времени до устранения воздействия сенсибилизатора. Продолжение контакта с провоцирующим фактором может вести к нарастанию тяжести обострений вплоть до угрожающих жизни, а также к уменьшению вероятности последующей ремиссии и в конечном счете к стойкому нарушению функции легких. Лекарственное лечение профессиональной БА аналогично терапии при других формах БА, но оно не может заменить прекращения контакта с провоцирующим агентом. Пациентам следует рекомендовать обратиться к специалисту по лечению БА или профессиональных заболеваний. Респираторные инфекции Респираторные инфекции тесно связаны с БА, поскольку они провоцируют возникновение свистящих хрипов и увеличение выраженности симптомов у многих больных. По данным эпидемиологических исследований, инфекционными микроорганизмами, вызывающими увеличение выраженности симптомов БА, обычно являются респираторные вирусы, а бактерии - лишь в редких случаях. Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция является наиболее частой причиной появления свистящих хрипов у детей первого года жизни, тогда как у детей старшего возраста и взрослых основными пусковыми механизмами свистящих хрипов и ухудшения течения БА служат риновирусы (вызывающие обычную простуду). Прочие респираторные вирусы, такие как вирус парагриппа, гриппа, аденовирусы и коронавирусы, также могут 203 вызывать усиление свистящих хрипов и симптомов БА. Обнаружен ряд механизмов, объясняющих появление свистящих хрипов и увеличение бронхиальной гиперреактивности при респираторных инфекциях. К таким механизмам относят повреждение эпителия дыхательных путей, стимуляцию образования вирус-специфических антител класса IgE, усиление высвобождения медиаторов и развитие позднего астматического ответа на ингалируемый антиген. Таким образом, имеются данные о том, что вирусные инфекции усиливают выраженность воспалительной реакции и способствуют повреждению дыхательных путей за счет усиления в них воспалительного процесса. Лечение вызванного инфекцией обострения проводится по тем же принципам, что и лечение прочих обострений БА, а именно: рекомендуется применение ингаляционных В2-агонистов быстрого действия и раннее назначение пероральных ГКС или увеличение (по меньшей мере в четыре раза) дозы ИГКС. Поскольку ухудшение течения БА нередко может сохраняться в течение нескольких недель после перенесенной инфекции, следует продолжать противовоспалительную терапию в течение всего этого периода для обеспечения адекватного контроля над заболеванием. Роль хронических инфекций, вызванных Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, в патогенезе ухудшения течения БА пока не выяснена. Остается также неясным, оказывает ли положительный эффект лечение антибиотиками из класса макролидов. Гастроэзофагеальный рефлюкс Связь увеличения выраженности симптомов БА, особенно ночью, с гастроэзофагеальным рефлюксом остается спорной, хотя при БА это состояние встречается примерно в 3 раза чаще, чем в общей популяции. У некоторых больных также имеется грыжа пищеводного отверстия диафрагмы; более того, использование теофиллина и пероральных В2-агонистов может увеличить вероятность появления симптомов за счет расслабления нижнего пищеводного сфинктера. Для диагностики гастроэзофагеального рефлюкса у больных БА наилучшим методом является одновременное мониторирование рН в пищеводе и исследование функции внешнего дыхания. Для уменьшения симптомов рефлюкса необходимо назначать консервативное лечение, поскольку оно часто дает эффект. Пациентам можно рекомендовать принимать пищу часто и маленькими порциями, отказаться от еды или питья между основными приемами пищи и особенно на ночь, отказаться от жирной пищи, алкоголя, приема теофиллина и пероральных В2-агонистов, применять В-блокаторы или ингибиторы протонной помпы, спать на кровати с приподнятым головным концом. Однако значение терапии, направленной на устранение рефлюкса, для контроля над БА не выяснено, поскольку такое лечение у больных БА без четкой связи респираторных симптомов с рефлюксом не всегда улучшает функцию легких, не всегда уменьшает выраженность симптомов БА, частоту эпизодов ночной БА или потребность в противоастматических препаратах. Такое лечение может принести пользу некоторым категориям больных, одна204 ко трудно предсказать, какие пациенты отреагируют на него положительно. Для больных с тяжелыми симптомами, подтвержденным эзофагитом и неэффективностью лекарственного лечения в резерве остаются хирургические методы лечения. Прежде чем рекомендовать больным БА хирургическое лечение гастроэзофагеального рефлюкса, необходимо доказать, что рефлюкс провоцирует симптомы БА. Аспириновая бронхиальная астма До 28% взрослых больных БА и небольшая часть детей с БА страдают от обострений БА, вызванных приемом аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС). Этот синдром чаще встречается при тяжелой БА. Течение аспириновой БА и ее клиническая картина весьма типичны. Первые симптомы появляются у большинства больных в третьей или четвертой декаде жизни и могут включать вазомоторный ринит и профузную ринорею. У больных длительно сохраняется заложенность носа, а при физикальном обследовании часто выявляется полипоз носа. В дальнейшем часто развиваются БА и непереносимость аспирина. Сама по себе картина непереносимости очень своеобразна: в период от нескольких минут до 1-2 ч. после приема аспирина возникает приступ БА, нередко тяжелый, часто сопровождающийся ринореей, заложенностью носа, раздражением конъюнктивы и скарлатиноподобным покраснением кожи шеи и головы. Эти симптомы могут быть вызваны уже однократным приемом аспирина или другого ингибитора циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), кроме того может развиться тяжелый бронхоспазм, шок, потеря сознания и даже остановка дыхания. В дыхательных путях больных с аспириновой БА обнаруживают персистирующее воспаление с выраженной эозинофилией, нарушением целостности эпителия, продукцией цитокинов и увеличением синтеза молекул адгезии. Также в дыхательных путях повышается экспрессия интерлейкина-5 (IL5), который участвует в привлечении эозинофилов и увеличивает их продолжительность жизни. Кроме того, для аспириновой БА характерна активация цистеинилового лейкотриенового каскада, что отчасти может объясняться генетическим полиморфизмом гена иГС4-синтазы, который обнаруживается примерно у 70% пациентов. Однако точный механизм развития бронхоспазма под действием аспирина остается неизвестным. Способность ингибиторов циклооксигеназы вызывать соответствующую реакцию зависит от активности препарата-ингибитора, а также от индивидуальной чувствительности пациентов. Однажды развившись, непереносимость аспирина или НПВС сохраняется на всю жизнь. Основой терапии БА по-прежнему остаются ГКС, но в качестве дополнительного средства, улучшающего контроль над основным заболеванием, могут применяться антилейкотриеновые препараты. Больным БА с повышенной чувствительностью к НПВС и потребностью в этих препаратах для лечения других заболеваний может проводиться десенситизация - в условиях больницы и под наблюдением специалиста. Десенситизация к ас205 пирину также используется для лечения аспириновой БА, однако при длительном лечении показано, что эффект в отношении синусита отмечается чаще, чем уменьшение симптомов со стороны нижних дыхательных путей. После десенситизации к аспирину ежедневный прием 600-1200 мг аспирина может уменьшить симптомы воспалительного процесса в слизистой оболочке (особенно полости носа) у большинства больных аспириновой БА. В целом больным БА, особенно с началом заболевания во взрослом возрасте и сопутствующими заболеваниями верхних дыхательных путей (полипоз носа), следует рекомендовать воздерживаться от приема НПВС и заменить их на препараты ацетаминофена/парацетамола. Анафилаксия и бронхиальная астма Анафилаксия - угрожающее жизни состояние, которое может имитировать или осложнять тяжелую БА. Для эффективного лечения анафилаксии необходима ее ранняя диагностика нагрузкой. При тяжелой БА анафилактические реакции со стороны дыхательных путей могут быть причиной внезапно развивающихся приступов БА и относительной резистентности приступов к увеличению доз В2-агонистов. При подозрении на то, что приступ БА может быть связан с анафилаксией, препаратом выбора для расширения бронхов является адреналин. Экстренное лечение анафилаксии крайне важно и заключается в назначении кислорода, внутримышечном введении адреналина, внутривенном введении антигистаминных препаратов, ГКС (гидрокортизона), обеспечении проходимости верхних дыхательных путей и проведении инфузионной терапии. Профилактика рецидивов анафилаксии состоит в выявлении причины и обучении пациентов тому, как избегать подобного воздействия и как самостоятельно оказать себе неотложную помощь путем введения адреналина с помощью «готовых» (предварительно заполненных) шприцев. ПРИНЦИПЫ И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ АСТМАТИЧЕСКОГО СТАТУСА АС является показанием для немедленной госпитализации больного в отделение интенсивной терапии и реанимации (в ОИТР). Основными принципами терапии АС являются: немедленное назначение бронходилататоров короткого действия и системных глюкокортикоидов внутривенно или внутрь; контролируемая оксигенотерапия и гидратация; коррекция расстройств газообмена и кислотно-основного обмена; коррекция расстройств гемодинамики. Комплексная терапия АС включает: введение 2-агонистов короткого действия (сальбутамол) через небулайзер; внутривенное введение ГК; внутривенное медленное введение метилксантинов (аминофиллин) если нет небулайзера или нет эффекта от 2-агонистов, ингалируемых через небулайзер; инфузионную терапию; при анафилактической форме - парентеральное введение адреналина; 206 оксигенотерапию; при гиповентиляции и гиперкапнии - ИВЛ; при присоединении легочной бактериальной инфекции – антибиотики широкого спектра действия. 2-агонисты короткого действия (предпочтительнее - сальбутамол) вводятся ингаляционно в виде аэрозоля с помощью небулайзера (устройство для перевода жидкости в аэрозоль с размером частиц 3-5 мкм). При этом достигается пролонгирование ингаляции, отпадает необходимость обязательной синхронности вдоха, производится увлажнение дыхательных путей пациентов. Доза сальбутамола в растворе для ингаляционной терапии составляет 2,5-5 мг 3-4 раза в сутки. Системные глюкокортикоиды (СГК) являются базисными препаратами при АС. При их применении необходимо руководствоваться следующими принципами: назначение высоких доз эффективнее, чем низких; введение должно быть начато незамедлительно; стартовая доза преднизолона составляет до 8 мг/кг массы тела (но не менее 120 мг) в виде болюса, затем каждые 3-6 ч вводится по 2 мг/кг до клинического улучшения; далее производится постепенное уменьшение дозы (на 25-30 % в сутки) до минимальной поддерживающей; терапия СГК внутрь проводится из расчета 0,5 мг/кг по преднизолону с последующим постепенным уменьшением дозы; терапия может проводиться другими СГК в эквивалентных дозах; при крайне тяжелом состоянии пациента и малой эффективности указанных лечебных мероприятий проводится пульс-терапия метилпреднизолоном (1000 мг). Аминофиллин (эуфиллин), относящийся к группе метилксантинов, попрежнему остается средством, активно применяемым при АС: начальная доза - 5-6 мг/кг в/в медленно (в течение 20 мин); дополнительная - 1,0 мг/кг/ч каждые 1-2 часа; далее 0,7-1,3 мг/кг/ч до улучшения состояния; максимальная суточная доза не должна превышать 2,0 г при постоянном контроле за сердечной деятельностью из-за угрозы развития аритмий; Оксигенотерапия в лечении АС: показана во всех случаях АС (РаО2 менее 60 мм рт. ст.); концентрация О2 во вдыхаемом воздухе, как правило, 30-35 %; скоростью ингаляций О2 1,0-5,0 л/мин, под контролем газометрии артериальной крови через 20-30 мин от начала оксигенотерапии, не допуская увеличения РаСО2 более чем на 10% и снижения рН менее 7,25. Оксигенотерапия считается эффективной, если уровень РаО2 достигает более 80 мм рт. ст. При наличии признаков бронхиальной инфекции и отсутствии аллергических реакций назначается антибактериальная терапия. Вспомогательная ИВЛ показана в случае: сохранения артериальной гипоксемии (РаО2 менее 60 мм рт. ст.), прогрессирования артериальной гипер207 капнии на фоне оксигенотерапии, а также при выраженном утомлении дыхательной мускулатуры. С целью профилактики экспираторного коллапса мелких бронхов, снижения чрезмерных энергетических затрат при дыхании у пациентов с высоким уровнем спонтанного положительного давления в конце выдоха рекомендуется использование внешнего положительного давления в конце выдоха (ПДКВ) в пределах 5-9 см вод. ст. под контролем гемодинамических показателей. При отсутствии эффекта от оксигенотерапии пациента переходят на ИВЛ. Показания к переводу пациента на ИВЛ при АС: • нарушение сознания; • фатальные аритмии сердца; • остановка сердца; • прогрессирующий ацидоз; • прогрессирующая гиперкапния (РаСО2 более 53 мм рт. ст.); • рефрактерная гипоксемия (РаО2 менее 60 мм рт. ст.); • угнетение дыхания; • ЧД более 40/мин; • возбуждение; • выраженное утомление дыхательной мускулатуры. Основная проблема, которая возникает во время проведения ИВЛ у больных АС, - возможность воздушной травматизации (инсуфляции) легких. В этой связи рекомендуется придерживаться следующей тактики: - проводить ИВЛ, не допуская развития высокого давления в дыхательных путях (более 35 см вод. ст.); - частота вентиляции не должна превышать 6-10/мин; - дыхательный объем - 6-8 мл/кг. Разрешение АС в результате адекватно проведенной терапии, как правило, наступает в течение нескольких часов от начала лечения: уменьшается обструкция бронхов, начинает отделяться вязкая мокрота, количество которой на фоне интенсивной гидратации в сочетании с ингаляцией О2 значительно возрастает, нормализуются пульс, АД, дыхание, РаО2. ТЕРАПИЯ ОБОСТРЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ (ХОБЛ) Риск смерти при обострении ХОБЛ тесно связан с развитием респираторного ацидоза, наличия значимых сопутствующих заболеваний и необходимости вентиляционного пособия. У больных без указанных обстоятельств риск смерти меньше, однако больные с тяжелой ХОБЛ в любом случае часто требуют госпитализации. Попытки лечения таких больных полностью в амбулаторных условиях не слишком успешны; гораздо больший успех достигается, если их вначале помещают в палату неотложной терапии, а затем, по возвращении домой, обеспечивают активной социальной поддержкой и системой медицинской помощи на дому. Первые действия, которые надо осуществить при помещении больного в стационар, - обеспечить его дополнительной кислородотерапией и определить, является ли обострение жизнеугро208 жающим. Если оно является таковым, то больного немедленно госпитализируют в ОИТ. В других случаях пациент может получать терапию в отделении. Контролируемая кислородотерапия. Кислородотерапия является краеугольным камнем в стационарном лечении больных с обострением ХОБЛ. Дополнительное поступление кислорода следует титровать для коррекции гипоксемии пациента. Достичь адекватного уровня оксигенации, т.е. РаО2 > 8 кПа (60 мм рт. ст.) или SaO2 > 90%, легко при неосложненном обострении, однако незаметно может возникнуть накопление С02 при минимальных изменениях симптомов. Газы артериальной крови должны быть измерены через 30-60 мин после начала кислородотерапии для того, чтобы убедиться в адекватной оксигенации без накопления С02 (возникновения ацидоза). Маски Вентури (высокопоточные устройства) являются более приемлемыми устройствами для контролируемой подачи кислорода по сравнению с назальными канюлями, однако они чаще плохо переносятся больными. Бронхолитическая терапия. Короткодействующие ингаляционные В2-агонисты обычно более предпочтительны для бронхолитического лечения обострений ХОБЛ. Если желаемого эффекта при их применении не наблюдается, рекомендуется добавление антихолинергических препаратов, несмотря на то, что данные об эффективности такой комбинации противоречивы. Несмотря на широкое клиническое применение, роль метилксантинов в лечении обострений ХОБЛ остается неуточненной. В настоящее время метилксантины (теофиллин или аминофиллин) считают препаратами второго ряда для внутривенного введения и используют в случае неадекватного или недостаточного ответа на применение короткодействующих бронхолитиков. Метилксантины могут оказывать благоприятное влияние на функцию легких и клинические исходы, однако это влияние обычно умеренно выражено и непостоянно; в то же время эти препараты существенно увеличивают риск побочных эффектов. Отсутствуют клинические исследования, в которых бы изучали применение при обострении ХОБЛ длительнодействующих бронхолитиков (В2-агонистов или антихолинергических препаратов) в комбинации с ингаляционными ГКС или без них. Глюкокортикостероиды. Как добавление к бронхолитической терапии рекомендуется назначать таблетированные или внутривенные ГКС при лечении обострения ХОБЛ в условиях стационара. Точная доза, которая должна быть рекомендована при этом, неизвестна, однако высокие дозы связаны со значимыми побочными эффектами. Эффективно и безопасно применение доз преднизолона перорально от 30 до 40 мг в день в течение 7-10 дней Более длительное назначение препаратов не приводит к усилению эффективности и увеличивает риск развития побочных эффектов (например, гипергликемии, атрофии мышц). Антибиотики. По данным рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, в которых изучали лечение обострений ХОБЛ антибиотиками, антибиотики оказывают небольшое положительное влияние на функцию легких; в рандомизированном контролируемом иссле209 довании был показан выраженный положительный эффект антибиотиков у больных ХОБЛ, имеющих все три главных симптома обострения - увеличение одышки, объема и гнойности мокроты. Определенный положительный эффект антибиотиков был также отмечен у больных с двумя из трех этих главных симптомов. В исследовании амбулаторных больных с обострением ХОБЛ была выявлена взаимосвязь между гнойным характером мокроты и наличием бактерий; это позволило предположить, что пациентам следует назначать антибиотики, если у них есть хотя бы один из двух главных симптомов (одышка или увеличение объема мокроты). Однако эти критерии назначения антибиотиков для лечения обострения ХОБЛ не были подтверждены другими исследованиями. По данным исследования, которое включало больных с обострением ХОБЛ, нуждавшихся в инвазивной или неинвазивной вентиляции легких, отказ от терапии антибиотиками сопровождался увеличением смертности и более высокой частотой развития вторичной внутрибольничной пневмонии. Учитывая имеющиеся в настоящее время доказательства, антибиотики следует назначать: • пациентам с обострением ХОБЛ, имеющим три главных симптома усиление одышки, увеличение объема мокроты и усиление гнойного характера мокроты Таблица 4 Лечение антибиотиками при обострениях ХОБЛ Группа Пероральная терапия (эмпирическая) Альтернативная пероВнутривенная ральная терапия (эмпи- терапия (эмпирическая) рическая) • В-лактам/инги-битор В-лактамаз (коамоксиклав) • Макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицине) • Цефалоспорины 2-го или 3-го поколения • Кетолиды (телитромицин) Группа А Пациентам с единственным главным симптомом" не назначают антибиотиков При показаниях: • В-лактам (пенициллин, ампициллин/ амоксициллин111) • Тетрациклин • Триметоприм/ сульфамето-ксазол Группа Б • Р-лактам/ ингибитор Р- • Фторхинолоные (гемиф- • Р-лактам/инги-битор Рлактамаз (ко-амоксиклав) локсацин, левофлоксацин, лактамаз (ко-амоксиклав, моксифлоксацин) ампициллин/ сульбактам) • Цефалоспорины 2-го или 3-го поколения • Фторхинолоные (левофлоксацин, моксифлоксацин) 210 Группа Пероральная терапия (эмпирическая) Группа В Пациентам с риском инфекций Pseudomonas: • Фторхинолоные (ципрофлоксацин, левофлоксацин -высокие дозы^) Альтернативная пероВнутривенная ральная терапия (эмпи- терапия (эмпирическая) рическая) • Фторхинолоные (ципрофлоксацин, левофлоксацин -высокие дозыf) или • Р-лактам с активностью против P. aeruginosa Примечания: a. Всем пациентам с симптомами обострения ХОБЛ должны назначаться дополнительные бронхолитики с добавлением или без добавления ГКС. b. Указаны классы антибиотиков (с конкретными представителями в скобках). В странах с высокой распространенностью резистентных к пенициллину S. pneumoniae рекомендуются высокие дозы амоксициллина или коамоксиклава . Главные симптомы: увеличение одышки, объема и гнойности мокроты. d. Эти антибиотики не подходят для регионов с увеличенной распространенностью резистентных к пенициллину вырабатывающих В-лактамазу H. influenzae, M. catarrhalis и/или S. pneumoniae. e. Доступны не во всех регионах мира. f. Доза 750 мг эффективна против P. aeruginosa. Пациентам с обострением ХОБЛ, имеющим два главных симптома обострения, если один из этих двух симптомов - усиление гнойного характера мокроты пациентам с тяжелым обострением ХОБЛ, нуждающимся в инвазивной или неинвазивной вентиляции легких. Инфекционными возбудителями обострения ХОБЛ могут быть вирусы и бактерии. Чаще всего из нижних дыхательных путей больных с обострением ХОБЛ выделяют H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis. Также при обострении ХОБЛ выявляли так называемые атипичные возбудители, в частности Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae; однако из-за трудностей диагностики их точная распространенность неизвестна. Исследования, включавшие больных с исходной тяжелой ХОБЛ, нуждавшихся в вентиляционном пособии, показали, что у таких больных могут чаще встречаться грамотрицательные бактерии кишечной группы и P. aeruginosa. Результаты других исследований свидетельствовали о том, что степень тяжести ХОБЛ во многом определяет тип микроорганизма. У больных с обострениями легкой ХОБЛ чаще всего высевается S. pneumoniae. По мере того как снижается ОФВ1 и у больных отмечаются более частые обострения и сопутствующие заболевания, чаще выявляют H. influenzae и M. catarrhalis, а при тяжелом ограничении скорости воздушного потока возмож211 на инфекция, вызванная P. aeruginosa. Факторами риска инфицирования P. aeruginosa являются недавняя госпитализация, частое назначение антибиотиков (4 курса за последний год), тяжелые обострения ХОБЛ и выделение P. aeruginosa в период предшествующего обострения или колонизация микроорганизмом в стабильную фазу заболевания Путь введения (пероральный или внутривенный) зависит от способности пациента принимать пищу и от фармакокинетики антибиотика. Предпочтителен пероральный прием препаратов; в случае необходимости внутривенного введения рекомендуется перейти на пероральный прием антибиотика сразу после стабилизации клинического состояния пациента. Учитывая результаты исследований длительности антибиотикотерапии при хроническом бронхите, при обострении ХОБЛ следует применять антибиотик в течение 37 дней Дыхательные стимуляторы не рекомендуются при острой дыхательной недостаточности. Неспецифичный, но относительно безопасный дыхательный стимулятор доксапрам, доступный в некоторых странах в виде раствора для внутривенных вливаний, следует применять только если невозможна или не рекомендована неинвазивная интермиттирующая вентиляция. Вентиляционное пособие. Основными целями вентиляционного пособия у больных с обострением ХОБЛ являются снижение смертности и показателей болезненности, а также уменьшение симптомов болезни. Вентиляционное пособие включает как неинвазивную интермиттирующую вентиляцию (НИВ) с помощью приборов, создающих либо отрицательное, либо положительное давление, так и традиционную (инвазивную) искусственную вентиляцию легких с помощью оротрахеальной трубки или через трахеостому. Неинвазивная вентиляция легких изучалась в нескольких контролируемых рандомизированных исслдованиях у больных с острой дыхательной недостаточностью, причем неизменно демонстрировался положительный результат со степенью успеха 80-85%. Эти исследования доказывают, что НИВ корректирует респираторный ацидоз повышает рН и уменьшает РаС02, снижает частоту дыхательных движений, интенсивность одышки, а также сокращает срок госпитализации. Более важным является то, что летальность (или частота интубации, если нет данных о летальности) снижается с помощью данного метода лечения. Однако НИВ можно применять не для всех больных. Искусственная вентиляция легких. Во время обострения ХОБЛ патологические процессы в легких, включая бронхоспазм, воспаление в дыхательных путях, повышенную секрецию слизи и потерю эластической тяги, мешают достижению пассивной остаточной емкости легких в конце выдоха, увеличивая динамическую гиперинфляцию и работу дыхательных мышц Одним из показаний является неудача попытки вначале провести НИВ. По мере того как накапливается опыт повсеместного клинического применения НИВ при ХОБЛ, некоторые клинические ситуации с показаниями к искусственной вентиляции легких успешно разрешаются с помощью НИВ. Применение искусственной вентиляции у больных ХОБЛ в терминаль212 ной стадии зависит от возможной обратимости имеющегося состояния, желаний больного и наличия соответствующего персонала и оборудования интенсивной терапии. Трудные решения о применении искусственной вентиляции могут быть приняты легче, если удается получить от самого пациента ясные указания по поводу лечения - «предварительные распоряжения». Основными опасностями искусственной вентиляции являются присоединяющаяся при вентиляции пневмония (особенно если присутствуют мультирезистентные микроорганизмы), баротравма, трудности с переводом на спонтанное дыхание. В противоположность некоторым мнениям следует сказать, что внезапная смертность среди больных ХОБЛ с дыхательной недостаточностью ниже, чем смертность среди пациентов, которым проводят искусственную вентиляцию по другим причинам. В исследовании большой группы больных ХОБЛ с острой дыхательной недостаточностью сообщается о больничной летальности 17-49%. Сообщается о летальных исходах в течение 12 мес. после вентиляции, особенно среди тех пациентов, у которых до вентиляции наблюдались плохие показатели функции легких (ОФВ1 < 30% от должного), имелись нереспираторные сопутствующие заболевания и ограничения в передвижении. Больные, которые не имели до вентиляции диагностированных сопутствующих заболеваний, имели дыхательную недостаточность вследствие потенциально обратимого процесса (такого как инфекция) или были относительно подвижны и не пользовались длительной кислородотерапией, чувствовали себя на удивление хорошо после вентиляционного пособия. В стационаре должно также проводиться следующее лечение: введение жидкости (необходимо тщательное мониторирование водного баланса); питание (дополнительное, если необходимо); профилактика тромбоза глубоких вен (механические устройства, гепарины и т.д.) при обездвиженности, полицитемии или дегидратации пациентов как при наличии, так и при отсутствии тромбоэмболий в анамнезе; дренаж бронхиального дерева (путем стимуляции кашля и малообъемного форсированного выдоха, как при лечении в домашних условиях). У больных, выделяющих более 25 мл мокроты в сутки, или у больных с долевым ателектазом может быть полезной ручная или механическая перкуссия грудной клетки. Отсутствуют данные в поддержку рутинного применения ингаляций N-ацетилцистеина или любых других мер, увеличивающих клиренс слизи. Легочная реабилитация сама по себе не показана при обострениях ХОБЛ, но может быть полезна у пациентов после выхода из состояния обострения. Лечение ХОБЛ вне обострения При легком течении ХОБЛ (I стадия) и отсутствии клинических проявлений заболевания больной не нуждается в регулярной лекарственной терапии. Больным с интермиттирующими симптомами заболевания (легкое течение) показаны бронхолитики короткого действия: ингаляционные 2агонисты, или М-холинолитики, или комбинация этих препаратов, которые применяются по потребности – при появлении у больного частого продуктивного или непродуктивного кашля. Комбинированные бронхолитики ко213 роткого действия обладают более выраженным бронхолитическим действием, чем каждый из этих ЛС в отдельности. При среднетяжелом, тяжелом и крайне тяжелом течении ХОБЛ (стадии II-IV) необходимо длительное и регулярное лечение бронхолитиками пролонгированного действия, в частности, АХС, которые сличаются ЛС первого выбора для лечения больных ХОБЛ, имеющих сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. АХС длительного действия признаны средствами выбора для лечения данного заболевания, так как важным обратимым компонентом бронхиальной обструкции при ХОБЛ является холинергический тонус. При недоступности ингаляционных бронхолитиков могут быть рекомендованы теофиллины пролонгированного действия. Эффективность комбинированной терапии оценивается на основании клинических симптомов, качества жизни и показателей ФВД. Комбинированная терапия отменяется, если нет эффекта после 4 недель лечения. Комбинация АХС с 2-агонистами длительного действия более эффективна и с большей вероятностью уменьшает частоту обострений заболевания, чем каждый из ЛС в отдельности. Комбинированная терапия пролонгированными 2-агонистами и теофиллинами приводит к более выраженному улучшению спирометрических показателей у больных ХОБЛ, чем лечение каждым из этих ЛС в отдельности. При тяжелом и крайне тяжелом течении ХОБЛ (стадии III-IV) больным с клиническими симптомами заболевания и повторяющимися обострениями необходимо добавление к бронхолитической терапии ИГКС на регулярной основе. Лечебный эффект ГКС при ХОБЛ значительно менее выражен, чем при БА. Ни один из ИГКС не рекомендован для монотерапии ХОБЛ. Применение ИГКС в сочетании с бронхолитическими ЛС при тяжелом течении ХОБЛ позволяет уменьшить число обострений заболевания, улучшить качество жизни, но не приводит к улучшению функциональных показателей. Комбинация 2-агонистов длительного действия и ИГКС более эффективна и обуславливает лучшее отношение эффективность/риск по сравнению с отдельными компонентами. Системные ГКС при стабильном течении ХОБЛ назначать не рекомендуется. Если по экономическим причинам применение ингаляционных ГКС ограничено, можно назначить курс системных ГКС (не более чем на 2 нед.) для выявления пациентов с выраженным спирометрическим ответом. Все больные старше 65 лет, длительно принимающие системные ГКС, нуждаются в профилактическом медикаментозном лечении остеопороза. 214 Таблица 5 Схема лечения на различных стадиях ХОБЛ вне обострения Стадия по Медикаментозное лечение GOLD Толерантность к физиче- I легкая Ингаляции по потребности одного из перечисленской нагрузке сохранена. ных короткодействующих бронхолитиков: Может наблюдаться ка-сальбутамол 200-400 мкг на прием; шель с выделением мок-фенотерол 100-200 мкг на прием; роты, инфекционные обо-ИБ 40 мкг на прием; стрения могут приводить -беродул – 2 дозы на прием. к бронхиальной обструкции Толерантность к физиче- II Ингаляции по потребности одного из вышепереской нагрузке снижается средне- численных (стадия I) короткодействующих бронредко. Может наблюдать- тяжелая холитиков + один и более пролонгированных ся кашель с выделением бронхолитиков по одной из следующих схем: мокроты, инфекционные 1. ТБ 18 мкг/сут. обострения приводят к 2. Сальметерол 50 мкг 2 раза в сутки или формобронхиальной обструкции терол 12-24 мкг/4,5-9,0 мкг* 2 раза в сутки. 3. ТБ 18 мкг/сут + сальметерол 50 мкг 2 раза в сутки или формотерол 12-24 мкг/4,5-9,0 мкг* 2 раза в сутки. 4. ТБ 18 мкг/сут + теофиллин 0,2-0,3 г 2 раза в сутки орально. 5. Сальметерол 50 мкг 2 раза в сутки или формотерол 12-24 мкг/4,5-9,0 мкг* 2 раза в сутки + теофиллин 0,2-0,3 г 2 раза в сутки орально. 6. ТБ 18 мкг/сут + сальметерол 50 мкг 2 раза в сутки или формотерол 12-24 мкг/4,5-9,0 мкг* 2 раза в сутки + теофиллин 0,2-0,3 г 2 раза/сут орально. Снижение толерантности III Ингаляции по потребности одного из вышеперек физической нагрузке, тяжелая численных (стадия I) короткодействующих брончастые обострения холитиков + один и более пролонгированных бронхолитиков + ИГКС**: ТБ 18 мкг/сут + сальметерол 50 мкг 2 раза в сутки или формотерол 12-24 мкг/4,5-9,0 мкг* 2 раза в сутки + беклометазон >1000 мкг/сут, или будесонид 800-1600 мкг/сут, или флутиказона пропионат 500-1000 мкг/сут**. В случае одновременного назначения ИГКС и 2-агонистов длительного действия предпочтительна фиксированная комбинация – серетид или симбикорт в соответствующих дозировках. Прогрессирующая дыха- IV То же, что и для стадии III тельная недостаточность крайне является основной клини- тяжелая ческой проблемой Клинически проявления * Различные дозировки соответствуют различным лекарственным формам. ** При недостаточном эффекте или частых обострениях. Примечание: курсивом выделена базисная терапия. 215 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ И ХОБЛ 1. ЛС, контролирующие течение бронхиальной астмы Препараты, контролирующие течение заболевания, принимаются ежедневно и дл