Вопросы аттестации и повышения квалификации Г.В. Илюкевич, А.В. Прушак Новые возможности лечения отечного синдрома у больных с черепно–мозговой травмой ИЛЮКЕВИЧ Георгий Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой анестезиологии и реаниматологии БелМАПО, член Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии О течный синдром является одним из ведущих патогенетических звеньев различных заболеваний и критических состояний, прежде всего травматических повреждений головного и спинного мозга, опорнодвигательного аппарата, после перенесенных нейрохирургических вмешательств. Высокий процент смертности среди пострадавших с острой тяжелой черепно–мозговой травмой (ЧМТ) обусловлен травматическим повреждением мозговой ткани с развитием отечного синдрома, который усиливает или вызывает компрессию и смещение структур мозга, приводит к возникновению внутричерепной гипертензии, что значительно ухудшает его функциональное состояние и усугубляет течение посттравматического периода. Увеличение частоты случаев ЧМТ, высокий процент инвалидизации и летальности (по данным ВОЗ, за последние 10–15 лет количество случаев ЧМТ увеличилось в среднем на 2%; 1,5 млн пострадавших погибают – 59% на догоспитальном этапе, 41% — в клинике; 2,4 млн становятся инвалидами) обусловливают актуальность проблемы интенсивной терапии, заставляют активно искать новые методы и пути купирования отечного синдрома и включения их в комплексную интенсивную терапию данных критических состояний. Этиопатогенез отечного синдрома Отек (oedema) — избыточное накопление жидкости в межклеточном пространстве в результате нарушения обмена воды между кровью и тканями. Развившийся в зоне поражения отек приводит к вторичным нарушениям кровообращения, вследствие чего наступают расстройства метаболизма, гипоксия, что в ПРУШАК Андрей Викторович, ассистент кафедры анестезиологии и реаниматологии БелМАПО конечном счете может привести к некрозу клеточных структур. В зависимости от особенностей патогенеза различают вазогенную и цитотоксическую формы отека. Цитотоксический отек характеризуется перераспределением воды из межклеточного пространства во внутриклеточный сектор в результате нарушения функционирования клеточных мембран и повышения внутриклеточной осмолярности. Вазогенный отек характеризуется переходом воды из сосудистого русла в межклеточное пространство вследствие нарушения сосудистой проницаемости. Как следствие травматического и ишемического повреждения клеток мозга у больных с ЧМТ развиваются обе формы отека, в механизме развития которого большая роль принадлежит гидростатическому и осмотическому факторам, состоянию стенки кровеносных и лимфатических сосудов, их проницаемости и адекватности лимфооттока. Патогенез формирования отечного синдрома представлен на рис. 1. При травматических и ишемических повреждениях клеточных структур при ЧМТ наблюдается не только повышение сосудистой проницаемости и нарушение регуляции сосудистого тонуса, но и развитие местной воспалительной реакции в результате высвобождения провоспалительных цитокинов и лизосомальных ферментов, что приводит к развитию местных расстройств микроциркуляции, активации тромбообразования и перекисного окисления липидов с последующим развитием отечного синдрома. Повреждение сосудистого эндотелия является одним из Медицинские новости №7 · 2008 49 Вопросы аттестации и повышения квалификации 50 №7· 2008 Медицинские новости сапонина каштана конского (эсцина) и аминокислоты L–лизина. Препарат быстро диссоциирует в крови на ионы лизина и эсцина, которые и определяют его фармакологическое действие. Каштан конский (Aesculus hippocastanum) культивируется как декоративное дерево. Его целебные свойства давно нашли применение в народной (первое упоминание о применении конского каштана с лечебной целью датировано 1556 годом) и в официальной медицине. В официальной медицине благодаря многолетним научным исследованиям, позволившим накопить значительное количество экспериментальных и клинических данных о каштане конском, используются препараты на основе выделенных из него химически чистых биологически активных веществ. Особый интерес у исследователей вызвали выделенный из Рис. 1. Патогенез формирования отечного синдрома Óìåíüøåíèå ñîñóäèñòîé ïðîíèöàåìîñòè Âîññòàíîâëåíèå ôóíêöèè êëåòî÷íûõ ìåìáðàí Ïîâûøåíèå òîíóñà âåíîçíûõ ñîñóäîâ Ñíÿòèå àðòåðèîëîñïàçìà Óâåëè÷åíèå âûâåäåíèÿ æèäêîñòè Глюкокортикоиды важных моментов патогенеза отека. Эндотелий — это не просто инертный физический барьер, отделяющий кровь от внесосудистой среды, а метаболически высокоактивный орган, играющий значительную роль во многих гомеостатических процессах. Эндотелиальные клетки продуцируют тканевый фактор, запускающий внешний каскад коагуляции и ускоряющий образование тромбина; при повреждении нарушается продукция эндогенного модулятора гемостаза протеина С и его модулирующих эффектов; усиливается воспалительная реакция вследствие активации нейтрофилов, нейтрофильно-эндотелиальной адгезии с последующей продукцией провоспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, провоцируют эндотелиальную дисфункцию. Основные принципы и направления противоотечной терапии Лечение отека должно начинаться с определения его причины и с учетом ключевых звеньев патогенеза у каждого конкретного больного. Тем не менее есть ряд принципов, соблюдение которых рекомендовано при купировании любых отеков. Все противоотечные мероприятия можно разделить на две группы: общего плана и специфические противоотечные. Мероприятия общего плана направлены на восстановление гомеостаза как в зоне отека, так и во всем организме. Их цель — улучшение системной и периферической гемодинамики, улучшение лимфооттока, коррекция метаболических процессов и нормализация водно-электролитного и кислотно-основного баланса. Специфические противоотечные мероприятия включают нормализацию сосудисто-тканевой проницаемости, стабилизацию клеточных мембран, коррекцию соотношения онкотического и осмотического давления в тканях и в крови, усиление выделения жидкости через почки. Одним из важных принципов купирования отеков является улучшение условий метаболизма в отечных тканях. Нарушение метаболизма при отеках связано с развитием вторичной ишемии и гипоксии из-за нарушения кровообращения на участке микроциркуляторного русла. Развивается метаболический ацидоз, который нарушает процессы ауторегуляции водного баланса тканей. Это ведет к дополнительной задержке воды и прогрессированию отека. В последнее время все более пристальное внимание в вопросах предупреждения и купирования отека уделяется восстановлению сосудисто-тканевых барьеров, поскольку нарушение сосудисто-тканевой проницаемости — один из ведущих компонентов патогенеза отека. Наиболее распространенные направления противоотечной терапии и группы препаратов, используемые в клинической практике, отражены на рис. 2. В то же время в медицинскую практику активно внедряются новые фармакологические препараты, основное действие которых направлено на профилактику и лечение отеков как путем нормализации сосудисто-тканевой и мембранной проницаемости, так и за счет ликвидации ишемии и гипоксии, восстановления микроциркуляции и ауторегуляции сосудистого тонуса. Одним из таких перспективных лекарственных противоотечных средств является L -лизина эсцинат. Клиническое использование L-лизина эсцината L-лизина эсцинат представляет собой водорастворимую соль L-лизина эсцинат òðîêñåâàçèí âàçîëèòè÷åñêèå ñðåäñòâà ñàëóðåòèêè îñìîäèóðåòèêè Рис.2. Основные направления противоотечной терапии Вопросы аттестации и повышения квалификации каштана тритерпеновый сапонин — эсцин и некоторые его производные. Экспериментальными исследованиями в 60–70-х годах прошлого столетия установлено, что эсцин подавляет начальную экссудативную стадию воспаления, причем его антиэкссудативный эффект равен, а в некоторых случаях даже превышает эффект ацетилсалициловой кислоты, гидрокортизона и фенилбутазона. Β–эсцинат натрия и β–эсциновая кислота при пероральном приеме оказывают выраженное противовоспалительное действие, улучшают резистентность капилляров. Установлено, что тонизирующее влияние эсцина на стенки вен обусловлено стимуляцией производства и высвобождения простагландина F2α. Вторым компонентом L–лизина эсцината является лизин — одна из восьми незаменимых аминокислот, характеризующаяся следующими свойствами: • строительный материал для синтеза гормонов, ферментов, биологически активных веществ и транспортных белков; • оказывает подавляющее действие на вирус герпеса; • укрепляет миокард за счет усиления синтеза карнитина; • принимает участие в синтезе коллагена, препятствует преждевременному старению кожи и развитию дегенеративнодистрофических заболеваний позвоночника и суставов; • улучшает усвоение и ускоряет транспорт кальция в костную, хрящевую и мышечную ткани; • препятствует образованию ЛПНП и ЛНОНП, снижает уровень триглицеридов; • предотвращает поражение хрусталика глаз, особенно при сахарном диабете. Экспериментальные и клинические исследования позволили выделить три основных направления действия L–лизина эсцината: 1. Уменьшение проницаемости сосудистой стенки: • Угнетает активность гиалуронидазы • Защищает от разрушения лизосомальными гидролазами гликозаминогликаны в стенках микрососудов • Увеличивает текучесть липидного бислоя • Угнетает активацию, адгезию нейтрофилов и тромбоцитов к эндотелиальной поверхности • Предупреждает активацию эндотелиоцитов, уменьшая продукцию анионов супероксида и лейкотриена В4 • Дозозависимо угнетает ферментативное и неферментативное перекисное окисление липидов • Противодействует уменьшению содержания в эндотелиоцитах АТФ и последующей активации фосфолипазы А2 • Тормозит высвобождение из клеточных мембран предшественника фактора активации тромбоцитов (ФАТ) и арахидоновой кислоты, лейкотриенов и простагландинов • Стимулирует секрецию гидрокортизона. 2. Повышение тонуса вен: • Стимулирует синтез и высвобождение простагландина F2α в венозной стенке • Нормализует функцию венозных клапанов (предупреждение рефлюкса) • Уменьшает венозный стаз. 3. Улучшение реологии: • Стимулирует антитромбическую активность путем блока угнетения синтеза антитромбина клетками ретикуло-эндотелиальной системы • Уменьшает поверхностное натяжение жидкости • Увеличивает переход межклеточной жидкости в сосуды. На основании изученных механизмов действия L-лизина эсцината были определены следующие показания к применению этого препарата при ЧМТ: • посттравматические, интра- и послеоперационные отеки любой локализации; • отеки головного и спинного мозга (в том числе с субарахноидальными и внутричерепными гематомами); • повышение внутричерепного давления; • отеки мягких тканей при травмах опорно-двигательного аппарата, сопровождающиеся локальными расстройствами кровообращения и болевым синдромом. Противопоказания к применению L-лизина эсцината: • диагностированные выраженные нарушения функции почек, • индивидуальная чувствительность к препарату, • кровотечения, • первый триместр беременности, • дети до 1 года. При использовании L-лизина эсцината возможны следующие побочные эффекты: 1) гемолитическая активность (в терапевтических дозах не проявляется); 2) аллергические реакции в виде кожных высыпаний, крапивницы, ангионевротического отека; 3) жжение при введении препарата (преимущественно в периферические вены). Для предотвращения чувства жжения рекомендуются следующие меры: разведение препарата аутокровью или 0,9% раствором хлорида натрия (медленное введение болюсно); разведение препарата в 100–200 мл раствора хлорида натрия (капельная инфузия); 4) ощущение жара, тахикардия, меноррагии, симптомы раздражения ЖКТ (тошнота, изжога, боль в эпигастрии); 5) нарушения функции почек у детей (при передозировке препарата); 6) повышение активности трансаминаз и прямой фракции билирубина (у больных с хроническим гепатохолециститом). Эти изменения выражены нерезко и носят временный характер, быстро нормализуются после прекращения применения препарата и потому не являются противопоказанием к его использованию у этой категории больных. Взаимодействие с другими препаратами: • Аминогликозиды: не рекомендуется применять L-лизина эсцинат одновременно с аминогликозидами, так как это может повысить нефротоксичность последних. • Цефалоспорины: применение L-лизина эсцината с цефалоспоринами может повышать концентрацию свободного эсцина в крови, что способствует развитию побочных эффектов. • Антикоагулянты: несмотря на отсутствие влияния препарата на систему свертывания крови, при совместном назнаМедицинские новости №7 · 2008 51 Вопросы аттестации и повышения квалификации чении с антикоагулянтами их доза должна корригироваться в соответствии с показателями коагулограммы. Форма выпуска и дозировки: L -лизина эсцинат – бесцветная, прозрачная жидкость в ампулах по 5 мл. В одной ампуле содержится 5 мг L-лизина эсцината, что соответствует 4,4 мг эсцина. L-лизина эсцинат вводится строго внутривенно, медленно (лучше капельно), в разведении на физиологическом растворе или аутокрови. Доза на одно введение у взрослых составляет 5–10 мл (0,12 мг/кг), у детей рассчитывается в зависимости от возраста (1 год — 0,22 мг/кг; 5 лет — 0,18 мг/кг; 10 лет — 0,15 мг/кг; старше 10 лет — 0,12 мг/кг) внутривенно два раза в сутки. Максимальная суточная доза — 25 мл (22 мг эсцина). Курс терапии зависит от нозологии и составляет от 3 до 10 дней. Место L-лизина эсцината в интенсивной терапии отечного синдрома у больных с ЧМТ Отек головного мозга имеет некоторые особенности, обусловленные анатомическими причинами, которые ограничивают увеличение объема головного мозга. Даже незначительно выраженный отек может приводить к возникновению внутричерепной гипертензии и вызывать вторичную ишемию нейронов, которая усугубляет неврологические нарушения. Клинические проявления генерализованного отека головного мозга характеризуются отсутствием очаговых признаков поражения. В случае острого нарушения мозгового кровообращения или ЧМТ с локальными очагами поражения очаговые неврологические симптомы по мере развития отека головного мозга сглаживаются на фоне возрастающей выраженности общемозговой симптоматики. Снижению выраженности отека головного мозга благодаря улучшению условий газообмена, перфузии и метаболизма головного мозга способствует соблюдение при лечении ЧМТ следующих постулатов: адекватная респираторная поддержка; гемодинамическая коррекция для исключения вторичных ишемических повреждений (нормализация АД, ВЧД, ПДМ, ОЦК, микроциркуляции); использование инфузионных сред, не имеющих эффекта выхода из сосудистого русла (уменьшающих «капиллярную утечку»); метаболическая коррекция (нормогликемия); адекватная седация и аналгезия; уменьшение нейронального повреждения; нормализация терморегуляции. С целью купирования отека мозга наиболее часто и не всегда по показаниям используются глюкокортикоиды и диуретические препараты. Первые показаны для стабилизации гемодинамики (шок), при спинальной травме и перитуморозных отеках головного мозга, однако их эффект при ЧМТ не доказан. Маннитол, эффективность которого доказана при лечении ЧМТ, должен применяться при осмолярности плазмы не более 310 мосм/л, убедительных доказательствах внутричерепной гипертензии, обязательном контроле АД, ОЦК, электролитов крови и быстрой коррекции их нарушений. Однако побочные эффекты, проявляющиеся в условиях нарушенной ауторегуляции мозгового кровотока (синдром рикошета, синдром обкрадывания или осмотерапия «здорового» мозга, усиление вторичных повреждений мозга, увеличение летальности при раннем его применении, особенно на догоспитальном этапе, при отсутствии 52 №7· 2008 Медицинские новости возможности адекватного восполнения жидкости и электролитов), ограничивают возможности его использования. Фуросемид, не изменяя осмолярности плазмы, усиливает эффект маннитола, уменьшает секрецию цереброспинальной жидкости, но отсутствуют доказательства снижения внутричерепной гипертензии при самостоятельном его введении и уменьшения отека мозга. Учитывая вышеизложенное, весьма интересны роль и перспективы применения L-лизина эсцината в интенсивной терапии отечного синдрома у больных с ЧМТ. В клинических исследованиях установлены следующие положительные эффекты применения L-лизина эсцината: • более быстрое улучшение общего состояния, неврологического статуса; • снижение выраженности внутричерепной гипертензии и ликворного давления; • уменьшение среднего объема клеток до нормальных значений к 3–м суткам; • уменьшение интенсивности отека, сдавления и смещения желудочковой системы и срединных структур мозга; • уменьшение размеров очагов ушиба как с геморрагическим компонентом, так и без него; • уменьшение перифокальной зоны отека вокруг геморрагических очагов; • нормализация числа лимфоцитов в периферической крови (как в процентном, так и в абсолютном отношении); • повышение глобулиновой фракции белка крови (прежде всего гамма-глобулиновой), нормализация aльфа- и бетаглобулиновой фракций; • повышая количество лимфоцитов и гамма–глобулинов, препарат оказывает выраженное иммунокорригирующее действие; • ликвидация стрессовой гипергликемии (что предотвращает развитие или углубление церебрального дефекта у больных с повреждением мозга); • отсутствие негативного влияния на динамику показателей свертывающей и противосвертывающей систем. При раннем применении L-лизина эсцината, начиная уже с догоспитального этапа или предоперационного периода, повышалась эффективность противоотечной терапии. Целесообразно использование L-лизина эсцината в схеме премедикации с целью профилактики развития ишемических повреждений и в ответ на операционную травму. Таким образом, анализ имеющейся литературы позволяет сделать вывод о высокой эффективности L-лизина эсцината в интенсивной терапии отечного синдрома у больных с черепномозговой травмой и возможности использования в широкой клинической практике. Применение препарата весьма перспективно в плане уменьшения выраженности отечного синдрома, что в конечном итоге способствует уменьшению продолжительности госпитализации, инвалидизации и летальности пациентов с данной патологией. ЛИТЕРАТУРА 1. Амчеславский В.Г., Савин И.А., Горшков К.М. // Материалы 2-й Российской конференции. – М., 2003. – С. 21–23. Вопросы аттестации и повышения квалификации 2. Визир В.А., Волошина И.Н., Визир И.В. // Междунар. неврол. журнал. – 2007. – № 5 (15). – С. 54–58. 3. Куцик Р.В., Зузук Б.М., Дьячок В.В. // Провизор. – 2002. – № 5. – С. 36–40. 4. Спасиченко П.В. // Укр. нейрохирург. журнал. – 2003. – № 4. – С. 33–41. 5. Усенко Л.В., Слива В.И., Твердохлеб И.В. и др. Интенсивная терапия отечного синдрома в клинике реаниматологии, нейрохирургии и травматологии: метод. рекомендации. – Днепропетровск: ДГМА, 2006. 6. Усенко Л.В., Криштафор А.А., Слива В.И., Неживая Ю.С. // Здравоохранение. – 2008. – № 3. – С. 41–43. 7. Усенко Л.В., Криштафор А.А., Слива В.И., Плющенко Ю.А. // Боль, обезболивание и интенсивная терапия. – 2004. – № 2. – С.512–514. 8. Усенко Л.В., Криштафор А.А., Слива В.И, Воротилищев С.М. // Новости медицины и фармации. – 2002. – № 7–8. – С. 3–9. 9. Черний В.И., Городник Г.А., Кардаш А.М. Принципы и методы диагностики и интенсивной терапии отека и набухания мозга: метод. рекомендации. – Донецк, 2003. 10. Шлапак И.П., Пилипченко М.Н. // Боль, обезболивание и интенсивная терапия. – 2000. – № 1. – С. 52–68. А.П. Шепелькевич, З.В. Забаровская Проблема остеопороза при заболеваниях эндокринной системы ШЕПЕЛЬКЕВИЧ Алла Петровна, кандидат медицинских наук, доцент 1-й кафедры внутренних болезней БГМУ А ктуальность проблемы остеопороза (ОП) на современном этапе обусловлена как изменением демографической ситуации (увеличение продолжительности жизни населения и численности людей старше 50 лет), так и внедрением новых лечебно–диагностических технологий (остеоденситометрия, биохимические маркеры костного метаболизма, микрокомпьютерная томография, новые лекарственные средства), позволяющих выявлять ранние патологические изменения скелетно-мышечной системы и своевременно рекомендовать лечебно–профилактические мероприятия, которые обеспечивают эффективное снижение риска остеопоротических переломов. К важным научным направлениям при изучении остеопороза относятся оценка факторов риска падения, исследование региональных особенностей распределения минеральной плотности кости (МПК) по данным двойной рентгеновской абсорбциометрии (ДРА), показателей костного метаболизма, ультразвуковое сканирование кости, оценка вторичных причин остеопороза помимо ревматоидного артрита [30]. Согласно рекомендациям Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE), самые значимые причины вторичного остеопороза — эндокринные и метаболические, нарушение питания, прием медикаментов, дисметаболизм коллагена и др. (табл. 1) [18]. ЗАБАРОВСКАЯ Зоя Викторовна, кандидат медицинских наук, доцент 1-й кафедры внутренних болезней БГМУ К наиболее тяжелым формам вторичного остеопороза относится глюкокортикостероид–индуцированный остеопороз (ГКИ–ОП). Впервые связь между снижением минеральной плотности кости и избытком глюкокортикостероидов (ГКС) была отмечена в 1932 г. Кушингом, который при аутопсийном исследовании обнаружил остеопению в позвоночнике у 6 из 8 больных, погибших от «неясного полигландулярного синдрома». В последующих исследованиях убедительно доказано, что лечение ГКС может приводить к потере костной массы и переломам костей скелета [13]. Данное осложнение гиперкортицизма (ГК) получило название глюкокортикостероид–индуцированный остеопороз (глюкокортикоидный, стероидный остеопороз). По этиологии различают центральный ГК (болезнь Иценко—Кушинга), периферический ГК (синдром Иценко—Кушинга), АКТГ-эктопированный синдром и медикаментозный ГК [10, 11, 13]. Несмотря на высокую эффективность ГКС при неинфекционном воспалении, лечение препаратами данной группы ассоциируется с широким спектром побочных эффектов [10, 13] (табл. 2). Наиболее интенсивная потеря костной массы отмечается в первые 6–12 месяцев от начала терапии ГКС. Она может достигать 15% в год, затем замедляется и выходит на плато на уровне 3,5% в год [10, 13]. Негативное влияние гиперкортицизма на миМедицинские новости №7 · 2008 53