Общие вопросы и основы КФ. Доказательная медицина Формулярная система Принципы GCP Побочное действие лекарственных средств Нежелательные эффекты лекарственных средств Взаимодействие лекарств КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ может быть определена как наука, изучающая 1. взаимодействие лекарственного средства с организмом здорового и больного человека. 2. принципы и методы эффективной и безопасной фармакотерапии 3. способы определения клинической значимости и оптимального применения лекарственных средств (ЛС). Предметом клинической фармакологии является лекарство в условиях клинической практики Что означает понятие «клиническая значимость эффекта» Под этим термином понимается соотношение выраженности данного эффекта с силой других, в том числе и побочных, эффектов в сравнении с аналогичным соотношением у других имеющихся лекарств, обладающих подобным действием. Предмет и содержание клинической фармакологии • • • • • • • • фармакодинамика фармакокинетика побочное действие лекарств взаимодействие лекарств фармакогенетика фармакоэкономика фармакоэпидемиология медико-юридические и деонтологические аспекты апробации лекарственных средств Что организм пациента делает с лекарством? Что лекарство делает с организмом пациента? ФАРМАКИКИНЕТИКА ФАРМАКОДИНАМИКА Всасывание Распределение Биотрансформация Выведение Механизм действия Локализация действия Виды действия ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ОТВЕТ Эффективность Безопасность • Фармакодинамика – • спектр фармакологических эффектов лекарственного средства («вторичная фармакологическая реакция») и • механизмы действия, через которые эти эффекты опосредуются («первичная фармакологическая реакция»), • то есть изменения в определенных функциях организма, возникающие под влиянием фармакологически активного вещества. Известно более 70 подтипов более чем 20 известных типов рецепторов Новые - PPAR-рецепторы (рецепторы активации пролиферации пероксисом) Фармакокинетика – изменения концентрации лекарственных веществ в средах организма здорового и больного человека, а также механизмы, посредством которых осуществляются эти изменения. «Судьба лекарства в организме» - • • • • Фармакокинетический цикл состоит из: поступления лекарства в организм, всасывание (абсорбцию), его распределения в различных средах, связывания с белками крови (тесно примыкающего к распределению и часто рассматриваемого вместе с ним), • элиминации, складывающейся из • биотрансформации и • выведения. ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ АБСОРБЦИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ А. Относящиеся к веществу • размер молекулы • липо/гидрофильность • наличие/отсутствие электрического заряда • зависимость заряда от рН среды • создаваемый веществом уровень рН Б. Относящиеся к организму • площадь всасывающей поверхности • рН среды • степень гидратации и гемоконцентрации • состояние микроциркуляции • Дополнительные факторы, влияющие на процесс всасывания Возраст, пол, беременность, внешние факторы (экология), генетически детерминированные индивидуальные особенности организма, циркадные (суточные), сезонные (времена года) и другие биоритмы, патология пищеварительной системы, возможное взаимное влияние лекарственных веществ и продуктов питания. Общие закономерности процесса всасывания следующие: - лучше всего всасываются жидкие лекарственные формы, - большая степень абсорбции характерна для неионизированных ЛС, - в ЖКТ в большей мере всасываются липофильные ЛС, т.к. они лучше проникают через клеточные мембраны, - при парентеральном (в/м, п/к) введении быстрее и в большем объеме всасываются гидрофильные ЛС, - прием жидкости ускоряет всасывание ЛС, - прием пищи замедляет и снижает абсорбцию ЛС (в основном гидрофильных препаратов; всасывание липофильных ЛС может не меняться или повышаться), - замедление опорожнения желудка замедляет всасывание ЛС (за исключением тех случаев, когда длительное пребывание ЛС в желудке (нитрофураны, пирацетам) способствует более полному растворению препарата или наполнителя). Основные способы оптимизации всасывания ЛС (при пероральном приеме) 1. ЛС органического происхождения рационально применять в фазу отсутствия активного пищеварения. 2. ЛС минерального происхождения можно назначать независимо от времени приема пищи. 3. Ферментные препараты, витамины оптимально принимать во время еды. 4. ЛС, для которых характерен эффект «первичного прохождения через печень» (биотрансформация ЛС после всасывания в кишечнике и поступления в печень, до попадания в системный кровоток) рекомендуется принимать после еды, т.к. их биодоступность увеличивается за счет снижения пресистемной элиминации. 5. ЛС – слабые кислоты лучше всасываются в более кислой среде желудка, т.к. меньше диссоциируют при этом. Наиболее кислой среда желудка бывает во время и непосредственно после еды. 6. ЛС – слабые основания лучше всасываются в менее кислой среде. Их рекомендуется запивать щелочными водами, и принимать в фазу отсутствия активного пищеварения (за 1 час до или через 2 – 3 часа после еды). Эффект первого прохождения через печень или ''пресистемная элиминация'' Просвет кишечника Лекарственное вещество Нитроглицерин Системный Кровоток 10-15% Р-гликопротеин (Р-gp, MDR1, ABCB1) Схема расположения гликопротеин-Р Гликопротеин-Рбелок, расположенный внутри цитоплазматических мембран клеток и осуществляет «выброс» (эфлюкс) ЛС из клеток. Синонимы: P-gp, MDR1, ABCB1 Гликопротеин-Р принимает участие в пресистемной элиминации ЛС (на примере амлодипина) Гликопротеин-Р «выкачивает» из энтероцитов часть амлодипина в просвет кишечника Гликопротеин-Р осуществляет активную секрецию амлодипина в желчь Изменение активности гликопротеина-Р под действием ЛС ингибиторов или индукторов ЛС-ИНДУКТОР Повышение активности гликопротеина-Р •Угнетение всасывания •Усиление выведения •Угнетение проникновения через барьеры ЛС-ИНГИБИТОР Снижение активности гликопротеина-Р •Усиление всасывания •Угнетение выведения •Уиление проникновения через барьеры Снижение концентрации ЛС-субстрата гликопротеина-Р Повышение концентрации ЛС-субстрата гликопротеина-Р Недостаточная эффективность ЛС-субстрата гликопротеина-Р НЛР ЛС-субстрата гликопротеина-Р Кукес В.Г. 2004 Субстраты гликопротеина-Р • • • • • • Дигоксин Пропафенон Дилтиазем Спиронолактон Цитостатики Аторвастатин • • • • • • • Фексофенадин Ловастатин Эритромицин Кларитромицин Левофлоксацин Итраконазол Кетоконазол Marzolini et al., 2004 Ингибиторы гликопротеина-Р • • • • • • • • Карведилол Амиодарон Хинидин Верапамил Спиронолактон Никардипин Пропафенон Аторвастатин • • • • • • • • Кларитромицин Эритромицин Кетоконазол Итраконазол Циклоспорин Флуоксетин Пароксетин Пентазоцин Marzolini et al., 2004 БИОДОСТУПНОСТЬ отражает ту часть дозы, которая достигла системного кровотока, измеряется в процентах и зависит от: • • • • • состояния пациента (шок) наличия портальной гипертензии дозы препарата характеристик лекарственного вещества формы лекарственного вещества (раствор, суспензия, таблетка, таблетка в оболочке и т.д.) • взаимодействия с пищей Определение биодоступности осуществляется с помощью сопоставления AUC, определяемой при введении одной и той же дозы внутривенно и другим путем. При этом биодоступность при внутривенном введении принимается за 100%. Концентрация Концентрация AUCв/в 0 AUCвнутрь Время 0 Время СИСТЕМНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ = 100(AUCВнутрь/AUCВ/В)% УРОВНИ ПЛАЗМЕННОЙ КОНЦЕНТРАЦИИ: • концентрация, при которой лечебный эффект развивается у половины испытуемых, принимается за МИНИМАЛЬНЫЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ УРОВЕНЬ (МТУ); • концентрация, при которой отмечаются первые проявления токсического побочного действия, называется МИНИМАЛЬНОЙ ТОКСИЧЕСКОЙ КОНЦЕНТРАЦИЕЙ (МТК); • концентрации между МТУ и МТК составляют ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ДИАПАЗОН; • середина терапевтического диапазона считается СРЕДНЕЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ КОНЦЕНТРАЦИЕЙ, к созданию и поддержанию которой стремятся при лекарственной терапии; • отношение верхней границы терапевтического диапазона к нижней (МТК/МТУ) служит показателем безопасности препарата и называется ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ШИРОТОЙ. Концентрация Для проведения эффективной и безопасной фармакотерапии необходимо поддерживать равновесную концентрацию ЛС в пределах терапевтического диапазона Минимальная токсическая концентрация Терапевтический диапазон СSS Минимальная эффективная концентрация Время II. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ – процесс поступления ЛС из кровеносного русла в органы и ткани, характер которого зависит от того, какой фармакокинетической модели соответствует распределение данного ЛС в организме. Выделяют следующие фармакокинетические модели распределения ЛС: 1) Однокамерная модель – при этом подразумевается фармакокинетическая однородность тканей и распределение ЛС в организме является равномерным. 2) Двухкамерная модель – при этом ЛС, попав в центральную камеру (под которой обычно подразумевают кровь, интенсивно кровоснабжаемые органы и межтканевую жидкость) затем переходит в периферическую камеру (которая включает умеренно и слабо кровоснабжаемые органы и ткани). 3) Трехкамерная модель – при этом наблюдается кумуляция ЛС в каком-либо органе или ткани. СВЯЗЫВАНИЕ С БЕЛКАМИ КРОВИ • АЛЬБУМИН • Лекарства + • ГЛОБУЛИН • ЛИПОПРОТЕИДЫ • 1-КИСЛЫЙ ГЛИКОПРОТЕИД • ФОРМЕННЫЕ ЭЛЕМЕНТЫ КРОВИ Факторы, влияющие на распределение ЛС в организме 1. Состояние системной гемодинамики, (стресс, шок, хроническая сердечная недостаточность) 2. Уровень белков плазмы и степень связи с ними ЛС, сродство вещества к определенным тканям, что обеспечивает преимущественное накопления лекарства в них. 3. Липо- или гидрофильность ЛС. 4. Одновременный прием нескольких ЛС. 5. Возраст, вес, пол пациентов. ЭЛИМИНАЦИЯ Биотрансформация Выведение в неизмененном виде Активность системы элиминации ксенобиотиков определяет концентрацию ЛС в плазме крови, в области мишеней и, в итоге, фармакологический ответ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ВСАСЫВАНИЕ Активность системы элиминации ксенобиотиков ЛС ВЫВЕДЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИЯ 50% Пол Возраст Тяжесть течения основного заболевания Генетические особенности пациента СИСТЕМА ЭЛИМИНАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ Сопутствующие заболевания, особенно печени и почек Совместно применяемые ЛС и БАД Особенности питания 50% Вредные привычки: курение, алкоголь, наркотики «Участники» системы элиминации ксенобиотиков Кукес В.Г. 2003 III. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ – совокупность физико-химических и биохимических процессов, способствующих превращению ЛС в метаболиты, пригодные к удалению из организма. Выделяют два основных типа биотрансформации: 1) микросомальный (катализируемый ферментами, находящимися на мембранах эндоплазматического ретикулума печени и других тканей, способные преобразовываться в везикулы-микросомы); 2) немикросомальный (осуществляемый ферментами другой локализации). В реакциях биотрансформации можно выделить два этапа (две фазы), каждый из которых может иметь и самостоятельное значение: Реакции I фазы (несинтетические) • окисление – гидроксилирование, дезалкилирование, дезаминирование и др. • восстановление – азогруппы, нитрогруппы, дегидрогенизация и др. • гидролиз – эфирный, амидный Реакции II фазы (синтетические) – конъюгация с: • остатками неорганических и органических кислот, включая аминокислоты – серной, уксусной (ацетилирование), глюкуроновой, глутаминовой, глицином, глутатионом • метильными группами (метилирование) • молекулами воды Главная окисляющая система организма - система изоферментов цитохрома Р450: • ее наибольшая активность отмечается в печени; • она связана с эндоплазматическим ретикулумом (эндоплазматическая или микросомальная система); • возможность биотрансформировать практически все известные химические соединения; • способность связывать молекулярный кислород; • высокая индуктивность (повышение активности фермента под влиянием внешних факторов). Изоферменты цитохрома Р-450 Локализованы в гепатоцитах, энтероцитах… семейства - CYP1, CYP2, CYP3. Подсемейства A, B, C, D, E. В пределах подсемейств - порядковые номера. Например, CYP2C19 — наименование 19-го по порядку цитохрома подсемейства «С», семейства «2». Всего существует около 250 различных видов цитохрома Р450, из них примерно 50 — в организме человека и (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) только шесть из них имеют отношение к метаболизму лекарств Вклад различных изоферментов цитохрома Р-450 в метаболизм ЛС БМКК, антигистаминные, стероидные гормоны, циклоспорин, силденофил 34,1% Бета-адреноблокаторы, нейрлептики, антидепрессанты 18,8% 15,8% НПВС, непрямые антикоагулянтны, гипогликемические ЛС Теофиллин, кофеин CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CYP1А2 Кукес В.Г. 2004 ОБНОВЛЯЕМАЯ ИНФОРМАЦИЯ О СУБСТРАТАХ, ИНГИБИТОРАХ И ИНДУКТОРАХ ИЗОФЕРМЕНТОВ ЦИТОХРОМА Р-450 http://drnelson.utmem.edu/hum an.P450.table.html Изменение активности цитохрома Р-450 под действием ЛС ЛС-ИНДУКТОР Повышение активности CYP Снижение концентрации ЛС Недостаточная эффективность ЛС ЛС-ИНГИБИТОР Снижение активности CYP Повышение концентрации ЛС-субстрата CYP НЛР ЛС Кукес В.Г. 2001 Характеристика CYP3A4 • Локализуется в печени и кишечнике • Участвует в метаболизме 34% известных ЛС в том числе: - Антагонисты кальция - Большинство бензодиазепинов - Статины - Циклоспорин - Антигистаминные ЛС Кукес В.Г. 2001 Ингибиторы CYP3A4 • • • • • • • Кетоконазол Индукторы CYP3A4 Итраконазол • Карбамазепин Флуконазол • Рифампин Циметидин • Рифабутин Эритромицин Кларитромицин • Ритонавир Сок грейпфрута • Зверобой продырявленный Кукес В.Г. 2001 ПРОЛЕКАРСТВА И ИХ АКТИВНЫЕ МЕТАБОЛИТЫ: РОЛЬ ИЗОФЕРМЕНТОВ ЦИТОХРОМА Р-450 Спиронолактон (Верошпирон) CYP 3A4 Клопидогрел (Плавикс) CYP2C19 2-оксо клопидогрел Эналаприл (Ренитек) Карбокси эстераза Эналаприлат Канренон Азатиоприн (Имуран) Ксантин оксидаза Меркаптопурин Тамоксифен (Тамофен) СYP 2D6 Эндоксифен Лозартан (Козаар) CYP 2C9 E-3174 и так далее… В тех случаях, когда в популяции полиморфизм гена фермента, метаболизирующего ЛС, встречается более чем в 10% случаев, необходимо перед назначением ЛС проводить генотипирование пациента Сильные, умеренные и слабые ингибиторы изоферментов цитохрома Р-450 Изофермент цитохрома Р-450 CYP1A2 Сильные ингибиторы Флувоксамин Умеренные ингибиторы Мекселитин, Пропафенон, Ципрофлоксацин CYP2C8 CYP2C9 Гемфиброзил - CYP2C19 CYP2D6 Омепразол Пароксетин, Флуоксетин, Хинидин Атазанавир, Индинавир, Итраконазол, Кетоконазол, Кларитромицин, Нелфинавир, Ритонавир, Саквинавир, Телитромицин Амиодарон, Флуконазол Дулоксетин, Тербинафин CYP3A Ампренавир, Верапамил Дилтиазем, Сок грейпфрута, Флуконазол, Фосампренавир, Эритромицин Слабые ингибиторы Ацикловир, Верапамил, Норфлоксацин, Фамотидин, Циметидин Триметоприм Сульфинпиразон Амиодарон, Сертралин Циметидин Факторы, влияющие на скорость и объем биотрансформации ЛС 1. Уровень печеночного кровотока. 2. Активность ферментных систем печени (генетически детерминированная). 3. Наличие заболеваний печени. 4. Липо- или гидрофильность ЛС. 5. Совместный прием нескольких ЛС а) индукторов печеночных ферментов (барбитураты, транквилизаторы, кофеин, дифенин, рифампицин), б) ингибиторов печеночных ферментов (циметидин, левомицетин, тетрациклин, индометацин). 6. Курение (никотин является индуктором печеночных ферментов). 7. Характер питания (вегетарианская пища снижает скорость метаболизма ЛС, белковая пища повышает скорость биотрансформации). 8. Прием алкоголя (индуцирует процесс метаболизма). 9. Возраст, пол, вес пациента. IV. Экскреция – процесс выведения ЛС из организма в виде метаболитов или неизменном виде, осуществляемый метаболическим и/или экскреторным способом. Основные пути элиминации – через почки и ЖКТ. ЭКСКРЕЦИЯ ЧЕРЕЗ ЖКТ а) часть дозы, не всосавшаяся в ЖКТ (в неизмененном виде), б) неизмененное вещество и (чаще) его дериваты, секретированные печенью в желчь и экскретированные с желчью в просвет кишки, в) часть дозы, биотрансформировавшаяся в желудке и кишечнике (в виде дериватов), г) неизмененное вещество или его дериваты, экскретированные стенкой желудка или кишки. ЧЕРЕЗ ПОЧКИ а) гидрофильные молекулы, б) полярные молекулы Основные пути выведения лекарственных веществ и их метаболитов из организма Экскреция Почки Кишечник Потовые железы Легкие Факторы, определяющие скорость и объем элиминации ЛС 1. Уровень кровотока в элиминирующих органах. 2. Наличие заболеваний элиминирующих органов. 3. Почечные факторы а) клубочковая фильтрация, б) канальцевая секреция, в) канальцевая реабсорбция, г) рН мочи (ощелачивание мочи приводит к усилению элиминации кислых соединений, т.к. они больше ионизируются; закисление мочи дает обратный эффект). 4. Липо- или гидрофильность ЛС, их константа диссоциации. 5. Одновременный прием нескольких ЛС. ЭНТЕРОЦИТЫ Гликопротеин-Р «Выкачивание» ЛС в просвет кишечникаснижение биодоступности ЭНДОТЕЛИОЦИТЫ ГИСТО-ГЕМАТИЧЕСКИХ БАРЬЕРОВ «Выкачивание» ЛС в просвет сосудапредотвращение проникновения в ЦНС и через плаценту в плод ФУНКЦИИ ГЛИКОПРОТЕИНА-Р Активная секреция ЛС в первичную мочу Активная секреция ЛС в желчь ЭПИТЕЛИОЦИТЫ ПРОКСИМАЛЬНЫХ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ ГЕПАТОЦИТЫ • Под клиренсом (Clобщ.) понимают объем крови (плазмы, сыворотки), полностью освобождаемый от определенного вещества за единицу времени. • Этот показатель важен для расчета поддерживающей дозы (Dподдерж.) трудно управляемых лекарств: Dподдерж. = CSS Clобщ где CSS – равновесная концентрация Период полуэлиминации – Т1/2 (период полувыведения, период полужизни) время, за которое плазменная концентрация вещества снижается в 2 раза. – он выражает связь между объемом распределения и клиренсом и зависит от обоих; – при повторном приеме препарата в одной и той же дозе через более или менее одинаковые промежутки времени, соизмеримые с периодом полуэлиминации, – CSS достигается через 5-7 Т1/2 Основные параметры ФК и их практическое значение. Фармакокинетический параметр Определение Относительное количество Биодоступ- (%) вещества от введенной доность зы ЛС, достигшее системного кровотока. Гипотетический объем жидкости, необходимый для равноОбъем рас- мерного распределения ввепределения денной дозы ЛС в концентрации, аналогичной таковой в плазме крови. Период по- Время, в течение которого лувыведе- концентрация ЛС в крови ния ЛС уменьшается на 50%. Практическое значение Служит для подбора дозировки ЛС при пероральном приеме. Служит для подбора «нагрузочной дозы» ЛС, необходимой для создания эффективной концентрации ЛС в крови. Служит для определения интервала времени, необходимого для достижения равновесной концентра- Основные параметры ФК и их практическое значение. Фармакокинетический параметр Определение Количество ЛС в организме, Равновесная которое достигается при одиконцентрация наковой скорости поступления и выведения препарата. Клиренс (общий кли- Объем плазмы или крови, ренс включает почеч- освобождающийся от ЛС за ный и печеночный) единицу времени. Процент снижения конценКонстанта трации ЛС в крови элиминации. в единицу времени. Практическое значение Служит для оценки полного терапевтического эффекта. Служит для подбора поддерживающей дозы ЛС. Служит для подбора поддерживающей дозы ЛС. Фармакотерапия Фармакотерапия (ФТ) – это раздел клинической медицины, базирующийся на принципах, закономерностях и достижениях КФ и решающий практические вопросы лечения конкретного заболевания у конкретного больного. Виды фармакотерапии этиотропная – устраняет причину болезни; патогенетическая – подавляет механизм развития болезни; симптоматическая – устраняет отдельные проявления болезни; заместительная – восполняет недостаток эндогенных биологически активных веществ; 5) профилактическая – используется для предупреждения заболевания. 1) 2) 3) 4) Основные принципы ФТ - эффективность, безопасность, экономичность, сохранение и улучшение качества жизни пациентов, увеличение выживаемости больных. АЛГОРИТМ ВЫБОРА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА. Первый шаг – Формулировка развернутого диагноза Второй шаг - Решение вопроса, нуждается ли данный больной в настоящее время в каком бы то ни было лечении, и если да, то должно ли оно быть медикаментозным? Третий шаг - Определение конкретной и максимально • детализированной цели лекарственной терапии: • Оценка состояния и потребности в ургентной терапии; • Определение типа терапии: Профилактическая терапия Заместительная терапия • Определение конкретных клинических эффектов лечения; • Выделение конкретных патогенетических механизмов; • Определение недопустимых у данного пациента побочных эффектов. У одного и того же пациента цель терапии может существенно варьировать на разных этапах заболевания, во время обострения и ремиссии, а также, что чрезвычайно важно для практики, в зависимости от условий оказания помощи, возможностей обследования и контроля. Четвертый шаг - Выбор группы препаратов и собственно лекарственного средства. Решающими факторами, определяющими рациональный выбор лекарственных средств, являются их кардинальные характеристики. • • • • • Эффективность Безопасность Приемлемость для больного Взаимодействие лекарств Знакомство врача с препаратом и опыт работы с ним • Стоимость препарата Пятый шаг – Определение лекарственной формы, пути введения и режима дозирования. Шестой шаг – Информирование пациента. Седьмой шаг – Наблюдение за лечением: • Выбор критериев эффективности препарата • Выбор критериев безопасности лечения • Фармакологическая проба или пробное лечение • Оценка эффективности и безопасности проводимой (проведенной) терапии. Доказательная медицина Это методологическая основа оценки клинической эффективности Evidence-based medicine – Медицина, основанная на доказательствах это добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного Медицина, основанная на доказательствах (ЕВМ, Evidence-Based Medicine) Клинический опыт + достоверные доказательства Новая технология сбора, анализа, синтеза и применения научной медицинской информации, позволяющая принимать оптимальные клинические решения как с точки зрения интересов больного, так и экономической эффективности От исследований к клинической практике Клинические исследования Рекомендации для врачей Применение в клинической практике Данные доказательной медицины могут использоваться в следующих ситуациях: Для принятия решения о регистрации ЛС Для принятия решения о частичной или полной оплате в области страховой медицины Для разработки рекомендаций по лечению Для разработки стандартов лечения и принятия решений по схемам лечения на уровне ЛПУ Для принятия решений по программам профилактики (вакцинация, скрининг) Для помощи производителям препаратов в области разработки новых препаратов и маркетинга Для разработки политики в области исследований, касающихся сферы здравоохранения Критерии эффективности медицинских вмешательств: 1. Окончательные, «жесткие» критерии а) Изменение показателей здоровья в группе, на которую направлено действие лекарственного средства или нелекарственной медицинской технологии (смертность, выживаемость, продолжительность жизни, инвалидизация, число сохраненных лет без инвалидности и т.п.). б) Изменение качества жизни, обусловленного здоровьем (например, число сохраненных лет качественной жизни (QALY). 2. Промежуточные, «суррогатные» критерии а) Прямые клинические эффекты (например, сдвиг физиологических и биохимических параметров, на изменение которых направлено действие лекарственного средства или нелекарственного метода лечения - снижение артериального давления, прирост гемоглобина, изменение симптомов заболевания; потеря или восстановление функций). б) Опосредованные клинические эффекты (снижение частоты осложнений, сокращение числа повторных госпитализаций и т.п.). ПРИНЦИПЫ ОЦЕНКИ ИЗУЧАЕМОГО МЕТОДА ТЕРАПИИ Сравнение исследуемого вмешательства можно производить: - с «типичной практикой» - вмешательство, чаще всего использующееся по аналогичным показаниям; - с оптимальным методом - вмешательство, являющееся наиболее эффективным на современном уровне развития медицины среди использующихся по аналогичным показаниям; - с наиболее дешевым вмешательством среди использующихся по аналогичным показаниям; - с отсутствием вмешательства (лечения) в тех случаях, когда оно может иметь место в клинической практике. Источники доказательств Основные виды исследований I. Обсервационные - Исследование одной или нескольких групп пациентов без преднамеренного вмешательства A. Когортные исследования B. Исследования случай-контроль II. Клинические - Сравнительное исследование, специально спланированное для изучения влияния одного или нескольких воздействий A. Рандомизированные контролируемые клинические испытания B. Нерандомизированные контролируемые клинические испытания III. Мета-анализ Достоверность изучения лекарственных средств обеспечивают: метаанализ1 многоцентровые закрытые (’’двойные слепые’’)2 плацебо3 контролируемые рандомизированные4 исследования 1метаанализ 2’’двойные слепые’’ исследования 3плацебо контролируемые исследования 4рандомизация дополнительная статистическая обработка результатов различных независимых исследований, выполненных отдельными центрами и опубликованных в литературе при закрытом или «двойном слепом» исследовании не только пациент, но и врач, проводящий апробацию лекарственного препарата, не знает, кто из испытуемых получает лекарство, а кто плацебо лекарственная форма, идентичная по органолептическим свойствам изучаемому препарату, но не содержащая фармакологически активного вещества создание сравнимых, однородных по существенным признакам, опытной и контрольной групп, что достигается использованием различных методических подходов, но в любом случае позволяет получить достоверные данные Уровни доказательности - (степень надежности) Уровень А доказательства получены на основе мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований или на основе данных одного рандомизированного контролируемого исследования Уровень В доказательства получены на основе данных контролируемого нерандомизированного исследования или на основе данных исследования с высоким уровнем дизайна Уровень С доказательства получены на основе описательных исследований: исследования «случай-контроль», сравнительные исследования, корреляционные исследования, одномоментные исследования Уровень D доказательства получены на основе исследований отдельных случаев, серий случаев, консенсусов специалистов, заключений экспертных комиссий КЛАССЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ АБСОЛЮТНЫЕ И ОТНОСИТЕЛЬНЫЕ ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПРОЦЕДУР И ТАКТИКИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ Класс Показатель I Высокий уровень доказанности и/или общее соглашение о выгоде, пользе и эффективности процедуры и способа лечения. II Способы диагностики или лечения, о пользе/эффективности которых имеются противоречивые данные клинических исследований и/или расхождения экспертного мнения. Отчетливое преобладание данных о пользе и эффективности. Менее очевидное преобладание данных о пользе и эффективности. II а II b III Способы диагностики или лечения, в отношении которых существуют доказательные данные и/или общее соглашение о неэффективности/нецелесообразности и/или вреде применения. Описательные исследования Описание случая (case report) – Одномоментное исследование Исследование серий случаев (case series) Изучение долговременных тенденций (analyses of secular trends) Преимущества Недостатки Дешевый, простой по дизайну Простой способ оценить частоту изучаемого исследования Быстрый ответ на интересующий вопрос Нельзя использовать для проверки гипотезы Не позволяет определить частоту встречаемости данного явления в популяции не учитывается естественное течение заболевания Нет контрольной группы, Обычно короткий период наблюдения Нет контроля «вмешивающихся» факторов Аналитические исследования Когортное исследование Исследование случай-контроль Момент планирования Прошлое Будущее Одномоментное исследование Аналитические исследования 1. Исследование «случай-контроль» (case-control studies) сравнение группы пациентов с развившимся исходом (симптомом, заболеванием, нежелательным явлением) с контрольной группой не имеющей данного исхода, а затем оценивается частота приема ЛС в каждой из групп. По дизайну как правило ретроспективные. В контрольную группу отбирают пациентов, которые сходны по всем характеристикам с пациентами основной группы за исключением частоты применения интересующего ЛС. Позволяет оценить относительный риск путем определения отношения шансов (odds ratio). Преимущества Недостатки Позволяет анализировать воздействие нескольких ЛС, удобны для изучения редких заболеваний, относительно дешевые Трудности с отбором пациентов для контрольной группы, проблемы с достоверностью данных о приеме ЛС 2. Когортные исследования (cohort studies) – отбирается группа пациентов (когорта), часть из которых получает определенный вид лечения и прослеживается до развития определенного исхода(ов). В последующем сравнивается частота развития данного исхода в группе больных, получавших лечение, и контрольной группе и рассчитывается относительный риск развития исхода для основной группы. Могут быть ретроспективными и проспективными. Преимущества Недостатки -определяет частоту изучаемого явления в популяции, -позволяет изучить множество исходов при приеме одного ЛС, исследовать исходы редко применяемых ЛС, - менее подвержены ошибкам, связанным с отбором пациентов - возможны ошибки при оценке исходов, - дорогие, - требуют длительного времени Когортное исследование Когорта - группа лиц, изначально объединенных какой-либо характеристикой и наблюдаемых в течение определенного периода времени Вопрос: «Что произойдет?» Grimes, D.A., Schulz, K.F. Cohort studies: marching towards outcomes. Lancet 2002; 359: 341-345. 4. Когортные исследования Продольное проспективное исследование Цели Изучение этиологии заболевания Идентификация факторов риска Оценка заболеваемости Изучение естественного течения болезни, определение прогноза Фактор риска → исход Схема когортного исследования Фактор риска + Заболевание + Заболевание Когорта Заболевание + Фактор риска - Заболевание - Планирование исследования Greenberg R. Encyclopedia of statistical sciences, 1988 Фрэмингемское исследование Цель – изучение факторов риска сердечно- сосудистых заболеваний Проспективное исследование фиксированной когорты Начало исследования – 1948 г. Число участников около 6000 (30-62 лет) Обследование – каждые 2 года Gordon, Kannel, Ann Intern Med, 1970 – публикация результатов 20-летнего наблюдения Framingham Offspring Study – 1971 3rd Generation study - 2000 Фармакоэпидемиология: основные понятия и практическое применение Фармакоэпидемиология Изучение эффективности, безопасности и частоты использования ЛС в реальной клинической практике на уровне популяции или больших групп людей Исследования «Случай – контроль» Когортные исследования Фармакоэпидемиологическое изучение использования ЛС Дает информацию по применению ЛС в реальной клинической практике и качеству лекарственной терапии Является основой для повышения качества лекарственной терапии создания лекарственных формуляров и протоколов лечения создания обучающих программ для врачей и пациентов Фармакоэпидемиологические исследования позволяют решить следующие задачи: Определение экономического значения препарата Изучение структуры применяемых ЛС и предупреждение нерационального их использования Оценка влияния сопутствующей терапии и сопутсвующих заболеваний на результаты лечения Выявление дополнительных, ранее неизвестных благоприятных и неблагоприятных эффектах ЛС Выявление последствий и проявлений использования ЛС в дозах, превышающих терапевтические Изучение экономических аспектов применения ЛС Предпосылки появления фармакоэпидемиологии: 1. Проблемы безопасности ЛС («талидомидовая катастрофа»). 2. Проблемы эффективности ЛС при широком применении: рандомизированные клинические исследования (РКИ) – «золотой стандарт» при сравнительной оценке клинической эффективности различных режимов терапии. Недостатки РКИ: ЛС; - обычно оцениваются по определенному показанию; - не учитывают влияние сопутствующих заболеваний, прием других - как правило не участвуют дети, беременные женщины, пожилые люди; - ограниченный период наблюдения не позволяет изучить отдаленные экономические последствия применения ЛС. Предпосылки появления фармакоэпидемиологии (2) 3. Проблемы оценки качества фармакотерапии «Drug utilization» - изучение производства, распределение, назначение и использование ЛС в обществе с точки зрения социальных, медицинских и экономических последствий (ВОЗ). Создание Международного общества по фармакоэпидемиологии (International Society for Pharmacoepidemiology) и издание фундаментальных руководств по фармакоэпидемиологическим исследованиям. С 80-х годов прошлого века объектом внимания фармакоэпидемиологии становятся влияние ЛС на заболеваемость, смертность, качество жизни, экономические аспекты лекарственной терапии. Задачи фармакоэпидемиологических исследований: 1. Выявление новых, ранее неизвестных эффектов ЛС (как благоприятных, так и нежелательных). 2. Определение связи этих эффектов с приемом ЛС. 3. Оценка риска/частоты эффектов в популяции. развития выявленных Классификация фармакоэпидемиологических исследований: По дизайну – как правило неэкспериментальные По характеру получаемой информации - описательные (обсервационные), - аналитические. По соотношению времени изучения интересующих явлений к моменту их развития - проспективными, - ретроспективными, - одномоментными (cross-sectional). Фармакоэпидемиология Методы изучения Опросы и анкетирование врачей Опросы и анкетирование пациентов Анализ медицинской документации Анализ рынка ЛС Наибольший спрос на ЛС по фармакологическим группам Применяемые в офтальмологии 4% Применяемые при нарушении обмена веществ 5% Другие 3% Биологически активные добавки 1% Применяемые в эндокринологии и гинекологии 20% Применяемые в психиатрии и для лечения заболеваний ЦНС 7% Применяемые для лечения сердечнососудистой системы и сосудов головного мозга 18% Применяемые для Применяемые для лечения органов лечения пищеварения инфекционных 8% заболеваний и Применение для Применяемые в повышающие лечения опорнодерматологии иммунитет двигательной системы 10% 11% 13% Обзоры потребления ЛС (surveys of drug use) позволяют получить количественные данные об использовании ЛС на разных уровнях (ЛПУ, область, государство). Количественные аспекты лекарственной терапии Анализ абсолютного количества таблеток, флаконов, упаковок Расчет «средней суточной (поддерживающей) дозы» (defined daily dose – DDD) в качестве единицы потребления ЛС населением Программа использования ЛС (drug utilization review program) долгосрочный проект, направленный на улучшение качества лекарственной терапии. Состоит из нескольких этапов: 1. Сбор, анализ и интерпретация данных об использовании ЛС. 2. Разработка комплексной программы (обучение врачей, образовательные программы для пациентов, меры административного характера и т.д.), направленной на улучшение качества использования ЛС. 3. Контроль за эффективностью разработанных мероприятий путем повторного анализа данных по использованию ЛС. Клинические испытания Только 10% соединений, дошедших до клинических испытаний, когда-либо попадут на фармацевтический рынок. Потребность в тщательном планировании и выполнении основана на особенностях терапевтического (как лекарственного, так и нелекарственного) действия на человека. Изменения в ходе естественного течения большинства заболеваний (волнообразное течение, стадии ремиссии и обострения) поэтому используются перекрестные схемы. Наличие сопутствующих заболеваний и факторов риска (для избежания этого тщательно рандомизируют группы). Предвзятость испытуемого и наблюдателя (плацебо- реакторы, визит эффект). Для исключения этого используют «двойной слепой метод» Принципы GCP – надлежащая клиническая практика Правовые основы проведения КИ ФЗ №61 «Об обращении лекарственных средств», на основании ГОСТ Р 523792005 «Надлежащая клиническая практика» от 27.09.2005 г., Приказ Минздрава РФ от 19.06.2003 г. №266 «Об утверждении Правил клинической практики в Российской Федерации» Фазы клинических испытаний. Для испытаний требуется: Информация о составе и источниках лекарства информация о производителе Все данные изучения на животных клинические планы и разработки протоколов Имена и сертификаты врачей и т.д. Фазы клинических испытаний В фазе 1 оценивают эффекты лекарства в зависимости от дозы на небольшом числе здоровых добровольцев. Задачей этой фазы является определить различия в реакции на лекарство животных и человека и установить границы безопасного диапазона доз. Фазы клинических испытаний В фазе 2 лекарство впервые изучают у больных с профильным заболеванием с целью определения его эффективности. Очень детально обследуется небольшое количество пациентов (10-200). Часто используется слепой метод, включая в испытания наряду с тестируемым препаратом плацебо или официнальное лекарство (позитивный контроль) Фазы клинических испытаний В 3 фазе лекарство оценивают на значительно большей (иногда это тысячи человек) группе больных с целью дальнейшего определения его эффективности и безопасности. Если результаты 3 фаза положительны, то дается разрешение на клиническое использований. Фазы клинических испытаний В 4 фазе проводится мониторинг безопасности лекарства в реальных условиях применения у большого числа больных. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ФОРМУЛЯРНАЯ СИСТЕМА – это комплекс структур и управленческих мероприятий в здравоохранении, обеспечивающий применение рациональных, то есть организационно и экономически эффективных методов снабжения и использования лекарственных средств с целью обеспечения максимально высокого с учетом конкретных условий, качества медицинской помощи и оптимального использования имеющихся ресурсов ФОРМУЛЯРНАЯ СИСТЕМА – один из способов решения трудных для решения и постоянно возникающих перед профессионалами здравоохранения проблем: Ограниченные средства на закупку лекарственных средств Постоянно увеличивающееся число терапевтических альтернатив Неправильное назначение и использование лекарств Наличие на рынке небезопасных и неэффективных лекарств Отсутствие объективной лекарственной информации Высокая стоимость обеспечения, хранения и закупок большого количества наименований лекарств 7. Наличие на рынке лекарств сомнительного качества 1. 2. 3. 4. 5. 6. Это – система медико-фармацевтического обеспечения «военного времени» (дефицит планирования, сил, средств, логистики». Система разработана в Норвегии перед второй мировой войной. ФОРМУЛЯРНАЯ СИСТЕМА ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦЕЛЬ. Достижение максимального терапевтического эффекта наиболее безопасным и экономичным путем. Рациональный отбор, использование лекарственных средств, экономически выгодные конкурентные закупки препаратов и их клиническая оценка. КОМПОНЕНТЫ СИСТЕМЫ. I. Стандарты (протоколы) лечения заболеваний и синдромов. II. Формулярные списки лекарственных средств на основе достоверной информации. III. Справочные пособия по формулярной системе. IV. Формулярно-терапевтические комитеты (ЛПУ, района, города, области). В основе формулярной системы лежит список лекарственных средств, носящий ограничительный характер, называемый формулярным списком. Этот список предписывает врачу, выполняющему государственные медицинские программы использовать только те препараты, которые входят в формулярный список. Разработку формулярного списка поручают фармакотерапевтическому комитету (ФТК) Обычный состав ФТК ЛПУ (7-11 человек с правом голоса): • Председатель - обычно главврач больницы; • Секретарь - заведующий аптечным отделением, если оно существует, или провизор, или клинический фармаколог; • Заведующие основными больничными отделениями; • Авторитетные врачи и специалисты: • Ответственный за лекарственные закупки, если нет больничной аптеки. При рассмотрении отдельных лекарственных препаратов, Комитет может приглашать на заседания необходимых специалистов. Такие временные участники ФТК не имеют права голоса. При необходимости, следует приглашать и представителей среднего медицинского персонала. Решения о включении лекарств в формуляр или исключения из него принимаются в соответствии с процедурой, установленной Комитетом. Для исключения необъективности при отборе лекарственных препаратов в формуляр, члены Формулярного Комитета не имеют права состоять в деловых отношениях с производителями или дистрибьюторами лекарственных средств. Главная задача ФТК- разработка и внедрение профессиональной политики отбора лекарственных средств для закупки и использования лекарственных средств на соответствующем уровне оказания медицинской помощи. В функции ФТК входит: 1. Разработка формулярного списка лекарственных средств и его постоянная коррекция 2. Разработка лекарственной политики учреждения - регламентации применения формулярных и неформулярных препаратов, введение ограничений на использование определенных лекарств, правила генерических и терапевтических замен, правила хранения и отпуска препаратов и т.д. 3. Разработка протоколов лечения основных нозологий, адаптированных к конкретным условиям ЛПУ (уровень профессиональной подготовки медперсонала, техническая оснащенность учреждения, финансовые возможности) 4. Консультативная помощь медицинскому персоналу и администрации во всех вопросах, связанных с использованием лекарственных препаратов 5. Обеспечение медицинского персонала объективными и современными источниками информации о ЛС, а при наличии возможностей- разработка и издание формулярного справочника 6. Проведение образовательных программ для медперсонала и оказание консультативной помощи в определении потребности в таких программах. 7. Обеспечение контроля применения ЛС и получения обратной связи для коррекции формулярных списков в лечебных учреждениях путем внедрения Программы оценки использования ЛС и мониторинга ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ АВС-АНАЛИЗЕ • Группа (класс) А – включает 10-20% наименований лекарственных средств, стоимость которых составляет 70-80% от стоимости всех лекарственных препаратов. • Группа (класс) В – включает 10-20% наименований лекарственных средств, стоимость которых составляет 15-20% от стоимости всех лекарственных препаратов. • Группа (класс) С – включает 60-80% наименований лекарственных средств, стоимость которых составляет 5-10% от стоимости всех лекарственных препаратов. В настоящее время все препараты, используемые современной медициной, по степени их важности для терапии заболеваний человека делят на 3 группы: 1-я группа - жизненно-важные препараты (Vital); 2-я группа - необходимые препараты (Essential); 3-я группа второстепенные препараты (NonEssential). Жизненно важные лекарственные средства (Vital) - это средства важные для спасения жизни имеющие опасный для жизни синдром отмены, постоянно необходимые для поддержания жизни (антибиотики, инсулины, стероиды, пропранолол, т.п.) Необходимые лекарственные средства (Essential) - это средства эффективные при лечении менее опасных, но серьезных заболеваний. Второстепенные лекарственные средства это средства предназначенные для лечения легких заболеваний, лекарства (Non-essential) сомнительной эффективности, дорогостоящие лекарства с симптоматическими показаниями В нашей стране, используя международный опыт, ведущими клиницистами и фармакологами в соответствии с Постановлением правительства РСФСР от 26.12.91 № 68 был разработан и утвержден 03.01.92 «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств». Начиная с 1994 года в России при составлении Формулярных списков начинает использоваться VEN-анализ Формулярная статья на ЛС обычно включает: 1. МНН или торговое название для многокомпонентных лекарственных средств. 2. Основные синонимы лекарственного средства. 3. Основное фармакологическое действие. 4. Фармакодинамика/фармакокинетика. 5. Показания. 6. Противопоказания. 7. Побочное действие. 8. Взаимодействия ЛС. 9. Предостережения. 10. Информация для медицинского персонала (способ приготовления, контроль за лечением, влияние препарата на результаты лабораторных анализов, особенности введения препарата и т.п.). 11. Информация для пациентов. 12. Применение, схемы и режим дозирования. 13. Описание лекарственной формы. 14. Информация о способах устранения симптомов передозировки. 15. Стоимость препаратов для системы ОМС на курс лечения. Стандарты лечения - компонент формулярной системы (наряду с ФС или ФСПР), направленный на рациональное лечение заболеваний и синдромов. Учитывая разную степень оснащенности медицинских учреждений техническим оборудованием, а также разный профессиональный уровень медицинского персонала, стандарты лечения не могут быть одинаковыми во всех учреждениях (невозможно применять в сельской больнице и специализированном НИИ одни и те же стандарты). Протокол лечения – это стандарт лечения, адаптированный к конкретному учреждению или уровню оказания медицинской помощи. Программа использования оценки ЛС и программа мониторинга побочных реакций – это компоненты формулярной системы, позволяющие осуществлять контроль за применением формулярных препаратов, получать обратную связь, необходимую для коррекции формулярных списков ЛС и протоколов лечения. Примеры политики ФТК ЛПУ, разработанные MSH: 1. Лекарства вносятся в формулярный список под их генерическим или химическим наименованием. Решение о соответствии лекарства принятым стандартам лечения и критериям включения в формуляр принимается совместно врачами и провизорами больничной аптеки. Больничной аптеке разрешается проводить терапевтические замены при отпуске лекарств в отделения, если в назначении специально не оговорено обратное. 2. При рассмотрении лекарств для включения в формуляр должны рассматриваться следующие критерии: • Должна существовать обоснованная потребность в данном препарате • В больничном формуляре не должно быть другого лекарства, удовлетворяющего ту же потребность • Должна быть доступна информация о проведенных клинических испытаниях данного лекарства • Лекарство не должно быть внесено в формуляр если его состав держится в секрете, или не установлена его терапевтическая ценность • Не допускается использование комбинированных лекарств кроме случаев, если они имеют явное терапевтическое преимущество перед монопрепаратом • Стоимость лекарства должна быть оправдана его эффективностью • Лекарство должно быть всегда доступно для закупок у поставщиков 3. Заведующие отделениями должны получать информацию о том, какое лекарственное средство в настоящее время рассматривается для включения в формуляр или исключения из него с тем, чтобы они могли высказать свое мнение. 4. Формулярный Комитет может утвердить к употреблению в больнице только одну лекарственную форму препарата и отказаться от использования других 5. Формулярно Терапевтический Комитет проводит заседания ежемесячно на регулярной основе, или по вызову Председателя Комитета. 6. Секретарь Комитета уведомляет его членов о времени заседаний и ведет их протокол. Достоинства формулярной системы Правильно внедренная формулярная система может принести следующие позитивные результаты: • Исключение небезопасных и неэффективных лекарств снижает уровень заболеваемости и смертности. • Сокращение количества наименований закупаемых лекарств либо снижает общие расходы на закупки, либо позволяет теми же средствами закупать большее количество безопасных и эффективных лекарственных средств. • Сокращение продолжительности лечения и пребывания пациентов в стационаре достигается исключением небезопасных и неэффективных лекарств. • Наличие конечного списка используемых в ЛПУ лекарств позволяет проводить целевые программы повышения квалификации и собирать более полную информацию о лекарственных средствах. • Формуляр лекарственных средств является средством создания и обновления стандартов качества лечения в конкретных лечебно-профилактических учреждениях. Недостатки формулярной системы. Наряду с очевидными преимуществами формулярная система обладает и определенными недостатками: • Формуляр в определенной степени ограничивает творческий подход врача к лечению пациента и сдерживает применение результатов его клинического мышления рамками формуляра. • Изменение формуляра прерогатива формулярных комитетов и требует времени для обновления содержащихся в формуляре сведений. • Переход на формулярную систему может сопровождаться дополнительными организационными затратами. Взамодействие ЛС Это изменение фармакологического эффекта одного или нескольких ЛС при одновременном или последовательном их приеме. Виды взаимодействия ЛС Фармацевтическое (до введения в организм): а) физическое; б) химическое. 2. Фармакологическое: а) фармакокинетическое (может осуществляться на любом этапе ФК); б) фармакодинамическое – осуществляется на этапе взаимодействия ЛС с рецепторами в виде конкуренции за него или изменения кинетики ЛС на уровне рецепторов; за счет влияния на медиаторы; взаимодействие эффектов ЛС. 1. В зависимости от конечного результата взаимодействия ЛС выделяют следующие варианты: 1. Синергизм: а) сенситизация; б) аддитивное действие; в) суммация; г) потенцирование. 2. Антагонизм. 3. Индифференция. ХАРАКТЕРИСТИКА ВИДОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ ПО КОНЕЧНОМУ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОМУ ЭФФЕКТУ. Потенцирование (A + Б > АБ) Суммация (A + Б = АБ) Аддитивное действие (А или Б < A + Б < АБ) Сенситизация Индифференция (A + Б = А или Б) Антагонизм (A + Б < А или Б) НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ (ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ) • Считается, что побочные реакции развиваются у 4-29% лиц, принимающих лекарства, • служат причиной 2-3% обращений к врачу, • и до 5% госпитализаций, • а в 3% случаев требуют проведения интенсивной терапии. • До 12% случаев побочного действия у госпитальных больных служат причиной увеличения срока госпитализации, • до 0,27% – причиной смерти (до 1,5% при внутривенном введении, преимущественно, у тяжелых больных). К развитию побочных эффектов предрасполагают: • возраст старше 60 лет или до одного месяца, • пол – чаще страдают женщины, • наличие побочных реакций в анамнезе, • заболевания печени, заболевания почек. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ЛС (ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ) Это любая реакция на прием ЛС, не отвечающая цели его применения. Основные виды нежелательных реакций I. Абсолютная и относительная передозировка ЛС. II. Непереносимость ЛС (повышенная чувствительность к ЛС, обусловленная замедлением разрушения ЛС ферментными системами или повышением чувствительности рецепторов к обычным дозам препаратов). III. Прямые побочные эффекты: 1) местное отрицательное действие ЛС; 2) рефлекторное отрицательное действие ЛС; 3) резорбтивное отрицательное действие ЛС; 4) лекарственная зависимость и пристрастие; 5) привыкание, лекарственная устойчивость (снижение ответной реакции организма на регулярный прием ЛС); 6) тератогенное действие ЛС; 7) бластомогенное действие ЛС. Основные виды нежелательных реакций IV. Вторичные побочные эффекты: 1) дисбактериоз; 2) кандидоз; 3) гипо- и авитаминоз. V. Идиосинкразия (наследственная, приобретенная) – в ее основе чаще лежит дефект ферментных систем организма. VI. Аллергические реакции. VII. Токсическое действие ЛС. VIII. Синдром «отмены». IX. Синдром «обкрадывания». Типы НПР (классификация ВОЗ ) Тип А – избыточные (усиленные) фармакологические эффекты, дозозависимые и предсказуемые, частые ~ 75% всех НПР, обычно невысокая летальность, (могут наблюдаться у любого индивидуума) Органотоксичность. Причины относительной передозировки: сопутствующая патология, реакции I-II фазы метаболизма, взаимодействия,. Тип В - дозонезависимые, нечастые, Аллергия, идиосинкразия непредсказуемые реакции ~ 25% всех (иммуннопатии, НПР неизвестного НПР (<1:1000), обычно – более генеза). высокая летальность, чем у типа «А», (встречаются у чувствительных людей). Тип С – НПР вследствие длительной терапии. Диагностика затруднительна. Кумуляция, зависимость, подавление выработки эндогенных веществ. Тип D – отсроченные эффекты. Диагностика еще более затруднительна. Канцерогенность, мутагенность, тератогенность. Тип E – эффекты отмены. Тип F – отсутствие терапевтического эффекта (недостаточная терапевтическая эффективность). Внешние факторы (качество, хранение, неправильная доза, способ, показание). Внутренние: фармакокинетика, фармкогенетика, резистентность, толерантность Рекомендуемые методы выявления НПР Частота НПР, % > 10 1-10 0,1-1 0,02-0,1 0,01-0,02 0,0020,01 < 0,002 ++ ++ - - - - - Метод стимулированных сообщений (при лонче) - - - - - - - Метод спонтанных сообщений (локально) - + ++ ++ ++ ++ + Спонтанные сообщения уровня ВОЗ (72 страны) - - + ++ ++ ++ ++ Интенсивное мониторирование в стационаре - - ++ ++ + - - Мониторинг выписываемых рецептов - + ++ ++ + - - Метод учета медицинских записей о больном - - ++ ++ + + - Наблюдение типа «случай-контроль» - - + ++ ++ - - Метод: КИ - метод не применяется или малоэффективен; + - метод может быть полезен; ++ - метод очень подходит Методы, оптимальные для выявления НПР Тип А Тип В КИ (фаза III-IV) Метод спонтанных сообщений Тип С Тип D Исследования типа «случайконтроль» Исследования типа «случайконтроль» Метод учета записей о больном Когортные исследования Мониторинг выписываемых рецептов Когортные исследования с длительным наблюдением Мониторинг выписываемых рецептов Исследования типа «случайконтроль» Анализ заболеваемости и потребления ЛП Метод спонтанных сообщений Данные регистров заболеваний Метод учета записей о больном Экспериментальные исследования на животных Метод учета записей о больном Долговременный мониторинг выписываемых рецептов. НЛР тип А: механизмы развития Фармакокинетические механизмы (дисфункция печени, почек, взаимодействие с другими ЛС, фармакогенетические факторы) Фармакодинамические механизмы (заболевание может изменить реакцию организма на ЛС, что не связано с изменением концентрации) ФАКТОРЫ РИСКА ОСЛОЖНЕНИЙ ПОЛИТЕРАПИИ: 1. ЛС - большие дозы и быстрый темп их увеличения, средства агрессивной терапии – реанимация, ГКС, АБ, цитостатики, иммуннодепрессанты. 2. Пациент - детский или старческий возраст, недостаточная самодисциплина, нарушения функции выделительных органов (почечная, печеночная недостаточность) - гипоксемия, нарушения КЩБ. Условия рационального комбинирования 1. Точный диагноз - учет нозологии основного и сопутствующих заболеваний, их стадий, формы, степени тяжести, наличия осложнений и индивидуальных особенностей пациента. 2. Знание патогенеза и патофизиологии заболевания. 3. Знание фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов, их метаболизма и элиминации в норме и при данной патологии, нежелательных побочных явлений и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ в организме. ПРИНЦИПЫ РАЦИОНАЛЬНОГО КОМБИНИРОВАНИЯ ЛВ 1. ПРИЦЕЛЬНОСТЬ, прямо направленная на причину или главное обратимое звено болезни 2. СТУПЕНЧАТОСТЬ (этапность) хронических доброкачественно протекающих болезней 3. ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ – адаптация избранной схемы лечения к конкретному больному 4. УЧЕТ ПРОТИВОПОКАЗАНИЙ 5. АДЕКВАТНЫЙ КОНТРОЛЬ ТЕРАПИИ 6. КОМПЛАЙНС – сотрудничество пациента и врача. Несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами I. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ (вне организма человека) ИЗУЧАЕТ ФАРМАЦЕВТИКА II. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ (в организме человека) Vertae II. Фармакологическая несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами 1. ФАРМАКО- 2. ФAРМАКО- КИНЕТИЧЕСКАЯ ДИНАМИЧЕСКАЯ На этапах: 1.Всасывания, 2. Распределения, Синергизм 3. Метаболизма, 4. Экскреции Антагонизм Появление новых эффектов (в т.ч. неблагоприятных) Фармакокинетическая несовместимость ЛВ НА ЭТАПЕ ВСАСЫВАНИЯ в ЖКТ 1. Влияние ЛВ на величину рН в ЖКТ (повышение рН повышает степень ионизации слабых кислот, что замедляет их всасывание) Пример несовместимости: Антациды и прямые антикоагулянты, НПВС, сердечные гликозиды, сульфаниламиды, нитрофураны 2. Влияние ЛВ на моторику ЖКТ (основная часть ЛВ всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника, поэтому от скорости эвакуации содержимого желудка зависит время наступления эффекта и его интенсивность) Пример несовместимости: М-холиноблокаторы и наркотики замедляют эвакуацию и повышают токсичность препаратов железа, сердечных гликозидов и НПВС Метоклопрамид ускоряет перистальтику ЖКТ, на его фоне быстрее начинается действие этилового спирта, парацетамола, тетрациклинов и бенздиазепинов. Однако медленно резорбирующиеся ЛВ (сердечные гликозиды, циметидин и др.) не будут успевать всасываться, и это снизит терапевтический эффект. 3. Влияние ЛВ на мембранные транспортные системы ЖКТ (активность ферментов и состояние мембран эпителия кишечника) Некоторые ЛВ повреждают клетки слизистых оболочек Пример несовместимости: Аминогликозиды, полимиксины, тетрациклины – снижают резорбцию железа, цианокобаламина и фолиевой кислоты Так, прием аминогликозидов в 3 раза снижает уровень дигоксина в крови. Дифенин – тормозит всасывание фолиевой кислоты с развитием мегалобластической анемии. Фармакокинетическая несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ Связь с белками и Транспорт форменными через тканевые в очаг элементами крови барьеры Транспорт воспаления и к рецепторам Несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ СВЯЗИ С БЕЛКАМИ Большинство ЛВ - органические вещества с высоким сродством к белкам плазмы крови (в основном - к альбуминам, имеющим 4 вида «точек связывания»). Поэтому они могут вытеснять из связи с белками другие ЛВ, являющиеся органическими веществами, но имеющими меньшую степень сродства, или вытесняться ЛВ с большим сродством. _ 1 2 + + + _ _ + 3 _ + 4 Лекарство (катион) Альбумин (полианион) Эффект «вытеснения» непродолжителен: увеличение концентрации свободной формы препарата не только оказывает влияние на активные центры, но и изменяет его распределение в тканях и элиминацию. С’ t В конечном итоге достигается новое равновесие, при котором концентрация свободной формы препарата достигает Длительное повышение концентрации (и клинические последствия) возможны: • При насыщении мест распределения и элиминации. • При малой широте терапевтического действия С’ вытесняемого препарата t Вытесняются большинством НПВС Метотрексат (особенно салицилатами, угнетающими его секрецию в проксимальных канальцах почек) Прямые (включая малые дозы гепаринов) и непрямые антикоагулянты (особенно при парентеральном введении диклофенака и кеторолака) Хинолоны (включая фторхинолоны) аминогликозиды (включая III поколение амикацин) Сульфаниламиды (включая диабетические средства) Противоэпилептические пероральные средства и – анти- (особенно НЕСОВМЕСТИМОСТЬ при изменении реологических свойств крови и изменения степени вентиляции бронхов АСК, ксантинола никотинат, пентоксифиллин, этамзилат, дипиридамол – снижают вязкость крови и агрегацию тромбоцитов. Бета-адреномиметики расширяют бронхи для лучшего поступления кромолина-натрия или беклометазона дипропионата. Несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ ТРАНСПОРТА ЧЕРЕЗ ТКАНЕВЫЕ БАРЬЕРЫ Ускорение транспорта Замедление Метилксантины Нейтральный заряд, (пармидин) Антибрадикининовые средства Несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ ТРАНСПОРТА В ТКАНИ - В ОЧАГ ВОСПАЛЕНИЯ или к РЕЦЕПТОРУ Ускорение транспорта Замедление транспорта Липофильность, малый размер размер и плоская форма Большой Несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ ТРАНСПОРТА В ТКАНИ - В ОЧАГ ВОСПАЛЕНИЯ или к РЕЦЕПТОРУ Ускорение транспорта Замедление транспорта Липофильность, малый размер и плоская форма Большой размер молекулы, Несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ МЕТАБОЛИЗМА I фаза метаболизма метаболизма II фаза Биотрансформация (снижение фармакогидрологической активности) Конъюгация (увеличение фильности – водорастворимости) Изоферменты цитохрома Р-450 печени, вклад Изоф. %) 1А1 % 2,5 1А2 8,2 2А6 2В6 (их вклад в окисление ЛВ в Индукторы Ингибиторы Полициклические углеводороды 2,5 3,4 Полициклические углеводороды, барбитураты, дифенин, рифампицин Барбитураты Барбитураты, гексамидин, дифенин Амитриптилин, верапамил, тиклопидин, макролиды, фторхинолоны, нитрофураны, эстрогены Ритонавир Орфенандрин 2С8 ? Барбитураты, гексамидин - 2С9 15,8 Дифенин, рифампицин НПВС, амиодарон, флувастатин, зафирлукаст, тетурам, сульфаметоксазол 2С18 ? - Циметидин 2С19 8,3 Барбитураты, гексамидин, дифенин, рифампицин Имипрамин, флувоксамин, флуоксетин, омепразол, этиловый спирт 2D6 18,8 - Галоперидол, имипрамин, флуоксетин, пароксетин, сертралин, хинидин, амиодарон, циметидин, эстрогены 2Е1 4,1 Этиловый спирт, пиразол, пиридин Тетурам, ритонавир 3А4 34,1 3А5 11 Барбитураты, противоэпилептич., ГКС, рифампицин, зверобой. Барбитураты, противоэпилептич., рифампицин Антидепрессанты, бензодиазепины, макролиды, азолы, грейпфрутовый сок. Азолы - противогрибковые и антипротозойные (кроме Гайро). Ингибиторы монооксигеназной активности - варфарин, сульфаниламиды, метронидазол, изониазид и др. Эти препараты могут воздействовать на метаболизм любого другого препарата, инактивируемого в печени, но лишь тогда, когда оба препарата связываются активным центром одной и той же монооксигеназы. МАО 1 2 ЛВ Варфарин, СА, метронидазол, изониазид и др. НПВС тормозят метаболизм Противоэпилептических средств (особенно фенитоина) и наоборот, метаболизм НПВС может тормозится другими ЛС: так, Циклоспорин тормозит метаболизм диклофенака (надо снизить в 2 раза дозу диклофенака) Несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ КОНЪЮГАЦИИ Нуждаются в конъюгации конъюгации Органические кислоты: } 80% 1. Сульфатирование 2. Глюкуронирование 3. Гидроксилирование + глутатион !!! Не нуждается в Нимесулид (гидролиз NO2 в 4 положении) NO2 – ингибитор экспрессии гена ЦОГ-2 в 1-й хромосоме Несовместимость ЛВ с другими лекарственными веществами НА ЭТАПЕ ЭЛИМИНАЦИИ Большинство НПВС (особенно индометацин) снижают (за счет угнетения ЦОГ-1): • скорость клубочковой фильтрации, • скорость образования мочи, • клиренс свободной воды, • экскрецию электролитов. и нарушают элиминацию лекарственных средств, выделяющихся преимущественно через почки: Vertae НВПС снижают элиминацию Метотрексата – снижение почечной фильтрации -лактаминов (пенициллины, цефалоспорины) Сердечных гликозидов (дигоксина), особенно индометацин – снижение почечной фильтрации Аминогликозидов, особенно индометацин у недоношенных детей Препаратов лития, фуросемида, гидрохлортиазида и бакелофена (имеет малое клиническое значение) Препараты с плохой элиминацией и, соответственно, с длительным периодом выведения (мелоксикам): кумулируют, особенно у пациентов с заболеваниями почек. Фармакодинамическое взаимодействие ЛВ осуществляется на этапе взаимодействия ЛС с рецепторами в виде конкуренции за него или изменения кинетики ЛС на уровне рецепторов; за счет влияния на медиаторы; взаимодействие эффектов ЛС. В зависимости от конечного результата взаимодействия ЛС выделяют следующие варианты: 1. Синергизм: а) сенситизация; б) аддитивное действие; в) суммация; г) потенцирование. 2. Антагонизм. 3. Индифференция. ХАРАКТЕРИСТИКА ВИДОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ ПО КОНЕЧНОМУ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОМУ ЭФФЕКТУ. Потенцирование (A + Б > АБ) Суммация (A + Б = АБ) Аддитивное действие (А или Б < A + Б < АБ) Сенситизация Индифференция (A + Б = А или Б) Антагонизм (A + Б < А или Б) Синергизм ЛВ – потенцирование риска НЯ !!! 1. Глюкокортикоиды и бифосфонаты (алендрониевая кислота) – потенцируется риск гастродуоденопатии 2. Антипсихотические средства (производные фенотиазина галоперидол) потенцируют угнетение ЦНС индометацином – сонливость, кома. Антагонизм ЛВ (на примере НПВС) 1. С другими НПВС : • конкурентное вытеснение из связи с ЦОГ («маленькие и быстрые» вытесняют «большие и медленные») 2. С ингибиторами АПФ (каптоприл, эналаприл) • антагонизм по влиянию на величину АД • повышается риск ПН и гиперкалиемии (особенно опасен – кеторолак) 3. 2+ С -адреноблокаторами и антагонистами Са (неселективные - по гипотензивному эффекту) СОЧЕТАНИЯ, ОПАСНЫЕ ДЛЯ ЖИЗНИ Бета-адреноблокатор + БКК, СГ, ср-ва, угнетающие ЦНС. Адреномиметики + И-МАО, ср-ва, угнетающие ЦНС (наркоз). И-МАО + другие антидепрессанты. Миорелаксанты + Аминогликозиды, СГ. ТОКСИЧНЫЕ СОЧЕТАНИЯ Аминогликозид + Цефалоспорин (нефротоксичность) + Фуросемид (ото…). Рифампицин + Изониазид (гепато…) Макролид + Метилксантин, Карбамазепин (нейро…) Наркотик + Нейролептик (нейро…., НЛА-1, 2) Аминазин + Атропин и др. М-ХБ, гликозиды (ТЭЛА). ГКС + НПВС (гастро-дуодено-ульцеро…). Холиномиметики и ингибиторы ацетилхолинэстеразы Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Пилокарпин, М-холиноблокаторы Ацеклидин, Цисаприд. Антагонизм (снижение эффектов хмиметиков) Пиридостигмина бромид Взаимное потенцированиед ействия препаратов Морфин Барбитураты М-холиноблокаторы Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Атропина сульфат, Платифиллин, Метацин Активированный уголь Снижение всасывания атропина Кетоконазол Снижение всасывания кетоконазола М-холиномиметики Ингибиторы холинэстеразы Антагонизм Курареподобные средства (миорелаксанты) Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Миорелаксанты Средства для наркоза Потенцирование угнетения ЦНС, брадикардия Аминогликозиды, полимиксины, лидокаин, новокаин, новокаинамид, хинидин, салуретики Потенцирование миорелаксации Сердечные гликозиды Аритмии сердца Ганглиоблокаторы Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Ганглиоблокаторы Гипотензивные средства Резкое усиление гипотензивного действия Адреномиметики Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Адреномиметики Средства для Аритмии наркоза, ингибиторы МАО, сердечные гликозиды Гипогликемические Снижение гипосредства гликемического эффекта Нитраты Снижение эффекта нитратов Антиадренергические средства Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Адреноблокаторы Диуретики, средства для Коллапс, аритмия наркоза, нитраты НПВС, эстрогены Снижение гипотензивного эффекта Фенотиазины Повышение концентрации фенотиазинов в крови Леводопа Снижение эффекта леводопы (истощение депо) Дофаминергические средства Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Дофамин Средства для наркоза, Трициклические антидепрессанты Бензодиазепины Леводопа Метоклопрамид Ацетилсалициловая кислота, Парацетамол Коллапс, аритмия Ослабление анксиолитического эффекта Усиление абсорбции и потенцирование токсичности НПВС Антигистаминные средства Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Дифенгидрамин Хлоропирамин Клемастин Прометазин Кетотифен Прометазин Средства угнетающие ЦНС (наркозные, снотворные, наркотические анальгетики, алкоголь) Усиление эффектов взаимодействующих препаратов Гипотензивные средства Усиление гипотензивного действия Серотонинергические средства Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Серотонин Мексамин Снотворные средства, Наркотические анальгетики, Ингибиторы МАО Гипотензивные средства Лизурид Метисергид Потенцирование угнетающего и токсического влияния на ЦНС Потенцирование гипотензивного эффекта, риск развития коллапса Эйкозаноиды Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Мизопростол НПВС, Ингибиторы ЦОГ-1 Алпростадил Антикоагулянты, Антиагреганты, Вазодилататоры Снижение риска язво-образования Взаимное усиление эффектов взаимодействующих средств Снотворные средства Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Нитразепам и др. бензодиазепины Средства, угнетающие ЦНС (барбитураты, нейролептики, наркотические анальгетики, антигистаминные и седативные средства), этанол. Фенобарбитал Трициклические Ускорение метабоантидепрессанты лизма взаимодейПарацетамол, Непрямые ствующих средств антикоагулянты Потенцирование угнетающего действия на ЦНС Противосудорожные средства Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Кислота вальпроевая Средства, угнетающие ЦНС, алкоголь Карбамазепин Антикоагулянты, оральные контрацептивы, противоэпилептические средства, сердечные гликозиды, кортикостероиды. Выраженное потенцирование эффектов Уменьшение эффектов указанных групп ЛС за счёт индукции микросомальных ферментов карбамазепином. Нейролептические средства Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Фенотиазины Средства, угнетающие ЦНС Усиление угнетения ЦНС и дыхания, увеличение гипотензивного эффекта. Антитиреоидные средства Агранулоцитоз Препараты лития Необратимая нейротоксичность Галоперидол Транквилизаторы, седативные средства Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Бенздиазепины Средства, угнетающие Усиление угнетения ЦНС ЦНС и дыхания, Гипотензивные средства увеличение гипотензивного эффекта. Калия бромид Хлорид натрия Усиление выведения брома почками Ртутная желтая мазь Образование бромида ртути в слезной жидкости (раздражение) Антидепрессанты Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Амитриптилин, Неизбирательные ингибиторы МАО Мапротилин Средства, угнетающие ЦНС Пароксетин Дигитоксин, вырфарин Потенцирование симпатомиметических эффектов Потенцирование угнетения ЦНС Вытеснение ЛС из связи с белками плазмы Психостимуляторы Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Кофеин Ингибиторы МАО Гипертензия, аритмии Циметидин, пероральные противозачаточные средства Снижение этими препаратами метаболизма кофеина в печени, увеличение его концентрации в крови и усиление побочных эффектов кофеина. НПВС Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия НПВС Вальпроат натрия Антибиотики из группы аминогликозидов Нарушение метаболизма вальпроевой кислоты, увеличение риска ее токсичности Нефротоксичность Сердечные гликозиды Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия СГ Амиодарон Повышение концентрации гликозидов, вплоть до токсического уровня. Глюкоза (раствор для Инактивация внутривенного введения) гликозидов в растворе стабилизаторами глюкозы Антиаритмические средства Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Амиодарон Хинидин, Дизопирамид, Прокаинамид, Дифенин, Дигоксин Амиодарон увеличивает концентрации взаимодействую щих препаратов в плазме крови. Дозы препаратов должны быть уменьшены на 30%. Антигиперлипопротеинемические средства Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Статины Циклоспорины, ОПН Макролиды, Иммунодепрессанты, Кислота никотиновая Дигоксин, БетаБрадикардия адреноблокаторы Пробукол Антиангинальные средства Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Верапамил Бета-адреноблокатры «Летальная комбинация» Эстрогены Гипертензия Препараты лития Нейротоксическое действие Средства, влияющие на эритро-, и лейкопоэз Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Железа закис- Антациды, содержащие ного сульфат и алюминий, магний, его комбини- кальций рованные препараты Нарушение всасывания железа за счет образования комплексов Цианокобаламин Фолиевая кислота (длительный прием больших доз) Снижение плазменной концентрации витамина В12 Витамины В1 и В6 (в одном шприце) Разрушение витаминов В1 и В6 Диуретические средства Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Все Сердечные гликозиды, диуретические Препараты лития средства Повышение токсичности взаимодействующих средств Фуросемид Уменьшение объема циркулирующей крови и повышение риска тромбоза Непрямые антикоагулянты Средства, влияющие на функции органов пищеварения Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Фенфлурамин Сибутрамин Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, седативные и гипотензивные средства Сульфаниламиды Метоклопрамид Взаимное потенцирование главных и токсических эффектов. Потенцирование гипогликемии Нейролептики,Алкоголь, ФармакодинамиПротивопаркинсоническая ческие средства несовместимость Витамины Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Препараты витамина А Нитраты и нитриты Препараты витамина В6 Витамин В1 Повышение внутричерепного давления ПротивопаркинсониОслабление ческие средства (L- допа, эффекта мадопар, наком) противопаркинсонических средств Пенициллины, Химическое аминогликозиды взаимодействие с образованием неактивных метаболитов Антимикробные средства Препараты Взаимодействующие Эффекты препараты взаимодействия Нитрофураны, метронидазол Этиловый спирт Фторхинолоны НПВС Антикоагулянты непрямого действия Тетурамоподобная реакция Нейротоксичность Риск кровотечений ЭМБРИОТОКСИЧНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (США) А- проведены полноценные клинические исследования, препарат безопасен; В- в опытах на животных препарат безопасен, но клинические испытания не завершены; С - в опытах на животных препарат токсичен, клинические испытания не завершены, но польза может преобладать над риском; D — имеются доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственного средства у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск. Х — испытания на животных или клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия лекарственного средства на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике; риск, связанный с применением лекарственного средства у беременных, превышает
