Министерство здравоохранения Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России) Кафедра факультетской терапии РУКОВОДСТВО ПО ФАКУЛЬТЕТСКОЙ ТЕРАПИИ 3-е издание, дополненное и переработанное Учебное пособие для студентов медицинских вузов Под редакцией профессора С. А. Болдуевой Рекомендовано Координационным советом по области образования «Здравоохранение и медицинские науки» в качестве учебного пособия для использования в образовательных учреждениях, реализующих основные профессиональные образовательные программы высшего образования уровня специалитета по направлению подготовки 31.05.01 «Лечебное дело». Санкт-Петербург Издательство СЗГМУ им. И. И. Мечникова 2020 УДК 616.1 (07) ББК 54.10я7 Р85 Рецензенты: А. Н. Шишкин — д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой факультетской терапии ФБГОУ ВО СПбГУ; В. Г. Радченко — д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой внутренних болезней и нефрологии ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова. Р85 Руководство по факультетской терапии: учебное пособие / С. А. Болдуева, И. В. Архаров, Е. Л. Беляева, Е. Г. Быкова, Т. В. Ермолова, М. И. Иванова, И. А. Леонова, А. П. Махнов, Н. С. Швец, О. Ю. Чижова; под ред. С. А. Болдуевой. — 3-е изд., доп. и перераб. — СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И. И. Мечникова, 2020. — 560 с. ISBN 978-5-89588-090-6 В «Руководстве по факультетской терапии» рассмотрены темы, которые изучают студенты при прохождении цикла внутренних болезней на 4 курсе. Материал изложен в традиционном стиле с использованием современной информации по внутренним болезням. Книга предназначена для самостоятельной работы студентов 4 курса лечебного факультета во внеаудиторное время. УДК 616.1 (07) ББК 54.10я7 ISBN 978-5-89588-090-6 © Коллектив авторов, 2020 © Издательство СЗГМУ им. И. И. Мечникова, 2020 ОГлавление Предисловие (проф. С. А. Болдуева)................................................................................ 5 Глава 1. Ишемическая болезнь сердца. Стенокардия (асс. Н. С. Швец)....................... 6 Стенокардия (асс. Н. С. Швец).................................................................................. 7 Глава 2. Инфаркт миокарда (доц. И. А. Леонова)..........................................................33 Глава 3. Внезапная кардиальная смерть (проф. С. А. Болдуева)....................................64 Глава 4. Гипертоническая болезнь (доц. И. А. Леонова)................................................76 Глава 5. Аритмии (доц. И. А. Леонова).........................................................................102 Фибрилляция и трепетание предсердий (доц. И. А. Леонова)................................116 Экстрасистолия (доц. И. А. Леонова)......................................................................131 Глава 6. Нарушения проводимости (блокады) (доц. И. А. Леонова)...........................143 Глава 7. Хроническая сердечная недостаточность (проф. А.П. Махнов) ...................153 Глава 8. Острая ревматическая лихорадка (доц. М. И. Иванова)................................177 Глава 9. Инфекционный эндокардит (доц. И. В. Архаров)..........................................188 Глава 10. Миокардиты (доц. И. В. Архаров).................................................................202 Глава 11. Митральные пороки (доц. М. И. Иванова)...................................................214 Митральный стеноз (доц. М. И. Иванова)..............................................................214 Митральная недостаточность (доц. М. И. Иванова)...............................................222 Глава 12. Аортальные пороки сердца (доц. Е. Г. Быкова)...........................................228 Аортальный стеноз (доц. Е. Г. Быкова)...................................................................228 Аортальная недостаточность (доц. Е. Г. Быкова)...................................................239 Глава 13. Бронхиальная астма (проф. О. Ю. Чижова).................................................249 Глава 14. Хроническая обструктивная болезнь легких (проф. О. Ю. Чижова)..........264 Глава 15. Пневмонии (проф. О. Ю. Чижова)...............................................................285 Глава 16. Плевриты (проф. О. Ю. Чижова)..................................................................299 Глава 17. Нагноительные заболевания легких (проф. О. Ю. Чижова).......................311 Бронхоэктазы, бронхоэктатическая болезнь (проф. О. Ю. Чижова)....................313 Абсцесс, гангрена легкого (проф. О. Ю. Чижова)..................................................317 Глава 18. Острое и хроническое легочное сердце (проф. О. Ю. Чижова)...................325 Острое легочное сердце, тромбоэмболия легочной артерии (проф. О. Ю. Чижова)..............................................................................................327 Хроническое легочное сердце (проф. О. Ю. Чижова)............................................335 4 Глава 19. Синдром обструктивного апноэ сна (проф. О. Ю. Чижова).......................343 Глава 20. Заболевания пищевода (доц. Е. Л. Беляева).................................................358 Гастроэзофагеально-рефлюксная болезнь (доц. Е. Л. Беляева)............................359 Глава 21. Хронический гастрит (доц. Е. Л. Беляева)....................................................367 Глава 22. Язвенная болезнь (доц. Е. Л. Беляева)..........................................................376 Глава 23. Хронические гепатиты (доц. Т. В. Ермолова)...............................................388 Глава 24. Цирроз печени (доц. Т. В. Ермолова)...........................................................402 Глава 25. Анемии (доц. М. И. Иванова)........................................................................413 Железодефицитная анемия (доц. М. И. Иванова)..................................................414 Мегалобластные анемии (В12- и фолиеводефицитные) (доц. М. И. Иванова)......423 Гемолитические анемии (доц. Т. В. Ермолова).......................................................429 Глава 26. Острые лейкозы (доц. Т. В. Ермолова)..........................................................440 Глава 27. Хронические лейкозы (доц. Т. В. Ермолова)................................................453 Хронический миелолейкоз (доц. Т. В. Ермолова)...................................................453 Хронические лейкозы лимфоидной природы (доц. Т. В. Ермолова).....................459 Глава 28. Истинная полицитемия (болезнь Вакёза) (доц. Т. В. Ермолова).................465 Глава 29. Геморрагические диатезы (доц. М. И. Иванова, доц. Т. В. Ермолова).........471 Гемофилии (доц. Т. В. Ермолова)............................................................................477 Первичная иммунная тромбоцитопения (доц. Т. В. Ермолова, доц. М. И. Иванова)................................................................480 Геморрагический васкулит (пурпура или болезнь Шенлейна–Геноха) (доц. Т. В. Ермолова)................................................................................................483 Глава 30. Хроническая болезнь почек (доц. Е. Г. Быкова)..........................................487 Глава 31. Хронический пиелонефрит (асс. Н. С. Швец).............................................501 Глава 32. Интерстициальный нефрит (проф. А. П. Махнов).......................................514 Глава 33. Острое повреждение почек (проф. А. П. Махнов)........................................525 Глава 34. Острый и хронический гломерулонефриты (доц. И. А. Леонова)...............536 Предисловие Дорогие наши студенты! По вашей просьбе мы в третий раз переиздаем этот учебник, потому что он оказался востребованным не только четверокурсниками, но и старшекурсниками. Факультетская терапия является основой такого предмета, как внутренние болезни. Ведь именно на 4 курсе вы учитесь ставить диагноз, правильно его формулировать, назначать план обследования больного и продумывать стратегию лечения. Согласитесь, правильный диагноз — это главный успех лечения. Для того чтобы поставить диагноз, нужно знать многое. И основные симптомы заболевания, и патогенетические механизмы развития болезни, а также анатомию и физиологию. А как же иначе? Ведь, к примеру, одышка может быть проявлением болезни сердца, легких, эндокринных нарушений, заболеваний крови, почек и т.д. Именно поэтому в нашем учебнике мы приводим краткие анатомические данные и основные сведения по физиологии, касающиеся той или иной патологии. Мы постарались, с одной стороны, очень просто (потому что на 4 курсе еще нелегко из огромного потока информации вычленить нужное) изложить существующие представления об основных болезнях внутренних органов, а с другой стороны, — привести самые современные данные, соответствующие принципам доказательной медицины и обсуждаемые на последних российских и зарубежных конгрессах. Медицинские знания и технологии в настоящее время очень быстро обновляются, и скоро наш учебник тоже будет в чем-то устаревшим, но основы факультетской терапии останутся прежними: симптом — синдром — диагноз. Терапия является «королевой» медицины, без нее не обойдется ни хирург, ни гинеколог, ни дерматолог, ни любой другой специалист. Поэтому к изучению данного предмета нужно подойти очень серьезно. Знание факультетской терапии научит вас врачебному мышлению, а это основа нашей профессии. Вообще-то врач — это не просто профессия, это — образ жизни, требующий полной самоотдачи и постоянного совершенствования, это напряженная работа на протяжении всей профессиональной жизни. И я желаю вам достичь успехов на этом пути — трудном, но удивительно интересном, творческом и благородном! Заведующая кафедрой факультетской терапии СЗГМУ им. И. И. Мечникова, доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный врач России Болдуева С. А. Глава 1 Ишемическая болезнь сердца. Стенокардия В современном мире смертность от сердечно-сосудистых заболеваний занимает первое место. Хотя в странах Европы и США в последнее время отмечается снижение заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС), в России этот показатель продолжает расти. К сожалению, в нашей стране возрастает заболеваемость среди лиц молодого возраста, что ведет к ранней инвалидизации населения. Учитывая высокую распространенность, с данным заболеванием может столкнуться каждый врач, независимо от его специальности, поэтому необходимо знать все типичные и атипичные варианты заболевания, методы диагностики. Независимо от наличия или отсутствия поблизости специалиста-кардиолога (а ведь его может и не оказаться рядом в самый необходимый момент), нужно суметь правильно оценить возникшие симптомы, проанализировать ЭКГ и данные лабораторных исследований, своевременно оказать первую помощь. Вы должны знать факторы риска ишемической болезни сердца, пути первичной и вторичной профилактики болезни. Хочется отметить, что в последние годы в кардиологии широко распространены интервенционные методы диагностики и лечения, которые существенно улучшают прогноз данного заболевания. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — это обусловленное расстройством коро­ нарного кровообращения повреждение миокарда, возникающее вследствие нарушения равновесия между коронарным кровотоком и доставкой кислорода к сердечной мышце. В основе ИБС чаще всего лежит органическое поражение коронарных артерий, вызванное в подавляющем большинстве случаев стенозирующим атеро­ склерозом, к которому может присоединяться острый тромбоз. Реже причиной ИБС являются спазм или повышение тонуса коронарной артерии, которые возникают из-за эндотелиальной дисфункции коронарных артерий. Факторы риска ИБС Модифицируемые: Артериальная гипертензия Курение Дислипидемия Ожирение Нарушения углеводного обмена (сахарный диабет, гипергликемия) Гиподинамия Немодифицируемые: Пол (мужской) Возраст после 40 лет Отягощенная наследственность: раннее развитие ИБС у близких родственников (мужчин до 55 лет, женщин до 60 лет) 7 В последние годы обсуждаются также такие факторы риска, как гипергомо­ цистеинемия, повышение С-реактивного белка, апопротеина а, и некоторые другие. Классификация ИБС (ВКНЦ, 1979, на основе рекомендаций ВОЗ) Классификация ИБС была создана почти 30 лет тому назад (ВКНЦ, 1979) и в настоящее время из нее используются для клинической практики обозначения только четырех состояний: 1. Стенокардия. 2. Инфаркт миокарда. 3. Постинфарктный кардиосклероз. 4. Внезапная кардиальная смерть (первичная остановка кровообращения). Внезапная кардиальная смерть — неожиданная смерть, наступающая быстро, в сроки не более часа от начала сердечного приступа на фоне стабильного состояния у человека, страдавшего или не страдавшего ранее ИБС. В основе ВКС в 90% случаев лежат желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков, реже — первичная асистолия. Такая, по сути, аритмическая смерть развивается, как правило, на фоне атеросклероза коронарных артерий (КА). Стенокардия Приступ болей в грудной клетке, являющийся проявлением транзиторной ишемии миокарда, которая возникает в результате остро наступающего несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Патогенез В основе стенокардии лежат три механизма: 1. Атеросклеротическое поражение КА, приводящее к невозможности обеспечения повышенных потребностей миокарда в кислороде, так называемая фиксированная коронарная обструкция (клинически — стабильная стенокардия). 2. Преходящее сосудистое тромбообразование — тромбоцитарные агрегаты, возникающие на поверхности атеросклеротической бляшки (клинически — нестабильная стенокардия). 3. Снижение коронарного кровотока из-за спазма или повышения тонуса КА, так называемая динамическая обструкция (стенокардия покоя) — клинически может проявляться в виде как стабильной, так и нестабильной стенокардии. Как уже упоминалось, в основе стенокардии чаще всего лежит атеросклеротическое сужение коронарных артерий (у 95% больных). Физическая нагрузка или стрессовая ситуация на фоне стеноза коронарной аптерии провоцирует ишемию миокарда и болевой синдром. Чем больше степень стеноза коронарных артерий, тем выше функциональный класс стенокардии. Функционально значимым считается сужение просвета коронарной артерии более 50%. Тяжесть стенокардии зависит также от локализации и протяженности стенозов, их количества и числа пораженных артерий. Иногда степень стеноза, особенно эксцентрического, может 8 варьировать в зависимости от изменения тонуса гладких мышц сосуда в области атеросклеротической бляшки, что приводит к изменчивости переносимости ФН. В редких случаях стенокардия может развиваться при отсутствии видимого стеноза в коронарных артериях, но в таких случаях имеет место ангиоспазм коронарной артерии, возникающий вследствие нарушения функции эндотелия сосудов или микроваскулярная стенокардия. Рассмотрим подробнее основные патогенетические механизмы стенокардии. 1. Атеросклероз КА Атеросклероз — процесс утолщения и уплотнения стенок артерий вследствие формирования в них липидных отложений — атеросклеротических бляшек. Атеросклероз развивается в артериях крупного и среднего диаметра эластического типа. Наблюдается при ишемической болезни сердца, аневризме аорты, а также играет важную роль в генезе поражений сосудов нижних конечностей, почечных сосудов, мозговых артерий, реже — мезентериальных артерий. Патологические изменения при атеросклерозе по мере их развития принято классифицировать как жировые полоски, фиброзные бляшки и осложненные поражения. Жировые полоски — это наиболее ранние проявления атеросклероза, однако выявить их бывает трудно. Они характеризуются накоплением макрофагов, заполненных липидами в эндотелии артерий в виде отдельных очагов. Следующий этап — образование атеросклеротической бляшки, которая имеет ядро, наполненное липидами, гладкомышечные клетки, лимфоциты и лейкоциты, находящиеся внутри бляшки, и фиброзную оболочку; такое образование уже выступает над поверхностью эндотелия. Роль виновников инициации атеросклеротического процесса в сосудах эластического типа возложена на модифицированные липопротеины низкой плотности (ЛПНП). В результате перекисного окисления ЛПНП претерпевают изменения в своей структуре, длительно циркулируя в крови, могут стать аутоантигенами, оседают в субэндотелиальном слое аорты или других артериях эластического типа. В сосуде ЛПНП приобретают цитотоксические свойства, притягивают к себе макрофаги (МФ), которые активно начинают их «пожирать» до тех пор, пока не исчерпывают свой фагоцитарный резерв и не трансформируются в пенистые клетки — терминальный этап жизненного цикла МФ. После этого МФ погибают, а их содержимое изливается в интиму, что приводит к стимуляции гладкомышечных клеток и усилению продукции эластина и коллагена, а это способствует возникновению асептического воспалительного процесса с формированием фиброзной капсулы. Так происходит образование атеросклеротической бляшки, которая начинает вести «полуавтономное» существование, в нее могут прорастать мелкие сосуды, после чего продолжается процесс ее роста за счет нового пополнения липидами (рис. 1.1). Длительно циркулируя в крови, ЛПНП могут стать аутоантигенами, вызывая иммунный ответ со стороны лимфоцитов. Различают стабильные и нестабильные атеросклеротические бляшки. Стабильные бляшки имеют небольшое ядро, мало гладкомышечных клеток внутри и толстую фиброзную капсулу, которая не подвержена разрывам. Нестабильная 9 Моноцит Моноцит, прилегающий к эпителиоциту Просвет артерии Моноцит, мигрирующий в интиму Пенистая макрофагальная клетка Рост факторы восполнения Поврежденный эндотелий Адгезирующая молекула Рецептор Жировые капельки Частица липопротеина Гладкомышечная клетка Адвентиций Нормальная артерия Эндотелий Интима Артерия с атероматозной бляшкой Медиа Кристаллы холестерина Тромбоз поврежденной бляшки Пенистые клетки Рис. 1.1. Патогенез атеросклероза (формирование атеросклеротической бляшки) бляшка, которую также называют уязвимой или — ранимой, характеризуется наличием крупного ядра, заполненного липидами, большим количеством гладкомышечных и клеток воспаления внутри бляшки и тонкую фиброзную оболочку — покрышку. Такая бляшка легко повреждается, например, при ускорении кровотока в артерии, и ее содержимое поступает в кровоток, приводя к процессам тромбообразования. 2. Тромбообразование — см. ниже раздел о нестабильной стенокардии. 10 3. Спазм КА Основными причинами повышения тонуса и спазма КА являются: • снижение продукции поврежденным эндотелием КА веществ, обладающих вазодилатирующими и антиагрегантными свойствами: оксид азота, простациклин и др.; • повышенная продукция поврежденным эндотелием вазоконстрикторных субстанций: ангиотензин II, эндотелин, серотонин, тромбоксан А2 и др.; • совышение активности симпатической нервной системы и концентра­ции катехоламинов, опосредованное стимуляцией преимущественно α-адре­ нер­гических сосудистых рецепторов, на фоне снижения числа β-адрено­ рецепторов. Спазм наблюдается на фоне измененных и неизмененных КА, может быть локальным и диффузным. Клинические проявления стенокардии Типичным проявлением стенокардии является болевой синдром. Механизм болей при стенокардии определяется несколькими факторами: • степенью повреждения тканей и уровнем освобождения основных медиаторов боли — серотонина, гистамина, брадикинина и др.; • индивидуальной чувствительностью специфических болевых рецепторов, которая регулируется содержанием простагландинов, ионов К и Н; • содержанием в нервной системе эндогенных опиоидов, препятствующих высвобождению субстанции Р и проведению болевых импульсов к коре головного мозга; • наличием или отсутствием нарушений нервной афферентной проводи­ мости. Диагноз «стенокардия» — диагноз клинический, поэтому необходимо тщательно проводить опрос больного и оценивать следующие признаки болевого синдрома. 1. Характер болевого синдрома: • приступообразный дискомфорт или давящая, жгучая, сжимающая, глубокая глухая боль; • приступ может описываться как стеснение, тяжесть, нехватка воздуха. 2. Локализация и иррадиация: • наиболее типична локализация за грудиной или по левому краю гру­дины; • иррадиация в шею, нижнюю челюсть, зубы, межлопаточное пространство, реже — в локтевые или лучезапястные суставы, сосцевидные отростки. 3. Продолжительность: • от 1 до 15 мин (в среднем 2–5 мин). 4. Причины возникновения: • непосредственная связь с физической и/или эмоциональной нагрузкой (не после, а во время нагрузки, которая приводит к повышению потребности в кислороде). 5. Факторы, устраняющие приступ (быстро, в течение нескольких минут): • прием нитроглицерина; • прекращение нагрузки. 11 Стенокардия покоя — те же характеристики болей за исключением связи с физической нагрузкой, но приступы могут быть более длительными (до 20 мин). Признаки, исключающие стенокардию: • острые или режущие боли, возникающие при кашле и глубоком дыхании; • локализация болей только в средней или нижней части живота (боли при стенокардии могут локализоваться в эпигастрии); • прокалывающие, локализующиеся в одной точке боли; • боли, связанные с движениями руками, поворотами головы, корпуса, с паль­­ пацией грудной клетки; • постоянные, длительные (сутками) боли; • боли в течение нескольких секунд; • боли, купирующиеся приемом антацидов или пищи; • боли, иррадиирущие в нижние конечности; • боли, от которых пациент может «отвлечься». При оценке болей могут возникнуть следующие ситуации: • типичная клиника стенокардии (имеются все критерии); • возможная стенокардия (два и более критериев); • некардиальные боли. Следует помнить, что стенокардия может провоцироваться некоторыми состояниями, которые как повышают потребность миокарда в кислороде, так и снижают его доставку: 1. Состояния, повышающие потребление кислорода: • несердечные: гипертермия, гипертиреоз, интоксикация симпатомиметиками (например, кокаином); • сердечные: высокая артериальная гипертензия, тахикардия, выраженная гипертрофия левого желудочка, в том числе при гипертрофической кардиомиопатии, аортальном стенозе. 2. Состояния, снижающие поступление кислорода: • несердечные: гипоксия, анемия, гипоксемия, гиперкоагуляция, полицитемия; • сердечные: врожденные и приобретенные пороки сердца. Однако следует подчеркнуть, что при этом не исключается наличие атеросклеротической бляшки в коронарных артериях. Классификация стенокардии В настоящее время выделяют следующие виды стенокардии: • стенокардия напряжения; • стенокардия покоя; • микрососудистая стенокардия (кардиальный синдром Х). Стенокардия напряжения Стенокардия напряжения возникает в момент выполнения физической нагрузки или на фоне эмоциональных переживаний. 12 Стабильную стенокардию напряжения в зависимости от тяжести принято делить на функциональные классы (ФК) (табл. 1.1). Таблица 1.1 ФК тяжести стенокардии напряжения согласно классификации Канадской ассоциации кардиологов ФК Признаки I У больного при повседневной активности приступов стенокардии нет. Приступы стенокардии возникают только при физических и психоэмоциональных нагрузках, которые по интенсивности и длительности необычны для данного пациента II У больного стенокардия вызывает ограничение обычной физической активности. Приступы стенокардии возникают при ходьбе по ровному месту более 500 м, подъеме по лестнице на несколько этажей. Ее частота возрастает в холодную и ветреную погоду, после еды, в первые часы после пробуждения, при значимом эмоциональном возбуждении III У больного стенокардия вызывает выраженное ограничение физической активности. Боли появляются при обычном темпе ходьбы на расстояние 100 м, а при медленном до 300 м, при подъеме на 1-й этаж IV У больного стенокардия делает невозможной любую активность. Приступы стенокардии развиваются при малейшем физическом или эмоциональном напряжении, часто сопровождается возникновением стенокардии в покое Стенокардия покоя Стенокардия покоя, ее иногда называют спонтанной стенокардией, возникает не вследствие увеличения потребности миокарда в кислороде, а в результате снижения коронарного кровотока. Ее причиной является спазм коронарной артерии. Он может возникать как на фоне атеросклеротической бляшки, так и в неизмененной коронарной артерии. Однако эта артерия характеризуется эндотелиальной дисфункцией. Часто стенокардия покоя называется вазоспастической стенокар­дией. Вазоспастические боли могут провоцироваться холодом, ветром. Вариантом стенокардии покоя является так называемая стенокардия Принцметала, названная по имени автора, ее описавшего. Мирон Принцметал (1908–1987) впервые зафиксировал спазм крупной коронарной артерии при проведении коронарографии во время приступа стенокардитических болей. Такая стенокардия часто возникает в предутренние часы, характеризуется серией приступов, часто тяжелых и плохо купируемых нитратами, сопровождается нарушениями ритма сердца. Затяжной приступ может привести к возникновению острого инфаркта миокарда, а также внезапной кардиальной смерти, развивающейся вследствие желудочковой тахикардии/фибрилляции желудочков. Но спазм может возникать и в более мелких артериях, в том числе — микрососудах. Критерии клинической и ЭКГ-диагностики вазоспастической стенокардии • Ангинозные (от лат. angina — стенокардия) — приступы сопровождаются преходящим подъемом (а не снижением как при стенокардии напряжения) сегмента ST на ЭКГ. 13 • Типичным является возникновение болей в покое (при отсутствии нарастания частоты сердечных сокращений), но ангинозные приступы иногда могут появиться на фоне выполнения ФН, которая в другое время обычно хорошо переносится, так называемый вариабельный порог возникновения стенокардии. Эти приступы часто развиваются при ФН, выполняемой в утренние часы, но не в дневное и вечернее время. • Боли можно предупредить и купировать антагонистами кальциевых каналов и нитратами, эффект β-блокаторов менее выражен, у некоторых больных с ангиоспастической стенокардией β-блокаторы могут вызвать проишемическое действие. Безболевая (немая) ишемия миокарда Довольно значительная часть эпизодов ишемии миокарда может проходить без симптомов стенокардии или ее эквивалентов, вплоть до развития безболевого инфаркта миокарда. Эпизоды безболевой ишемии миокарда обычно диагностируют во время проб с физической нагрузкой и при суточном мониторировании ЭКГ, а также при плановых регистрациях ЭКГ. Безболевая ишемия миокарда подразделяется на следующие типы: I тип — изменения ишемического типа, выявляемые при физической нагрузке или суточном мониторировании ЭКГ у лиц с отсутствием болевого синдрома. II тип — безболевая ишемия, регистрируемая у больных наряду с приступами стенокардии. III тип — безболевая ишемия у пациентов с отсутствием стенокардии после перенесенного инфаркта миокарда. Некоторые формы стенокардии не вошли в классификацию, но существуют в реальности и должны быть упомянуты, это — микрососудистая стенокардия (ранее обозначаемая как кардиальный синдром Х). Микроваскулярная стенокардия Микроваскулярная стенокардия характеризуется возникновением типичных приступов стенокардии напряжения, сопровождающихся изменениями ЭКГ ишемического типа у больных с неизмененными по данным коронарографии магистральными коронарными артериями при отсутствии признаков их спазма. Микрососудистая стенокардия может развиваться на фоне патологии, приводящей к микроваскулярной дисфункции, например, при тяжелой артериальной гипертензии, сопровождающейся гипертрофией левого желудочка, сахарном диабете, амилоидозе сердца, кардиомипатиях и других заболеваниях. Такая микроваскулярная стенокардия относится к вторичной, так как в этом случае в микрососудах миокарда вследствие перечисленных заболеваний развиваются органические изменения. Патогенез первичной микрососудистой стенокардии, при которой нет другой патологии, которая бы объясняла болевой синдром, не совсем ясен, не случайно она многие годы называлась кардиальным синдромом Х. Однако в последние годы большинство исследователей считают, что болевой синдром при первичной микрососудистой стенокардии связан с патологией преартериол и артериол 14 ­ иокарда, которые из-за дисфункции эндотелия утрачивают способность к вазом дилатации в ответ на повышение потребности миокарда в кислороде и, кроме того, имеют наклонность к вазоспазмам. Дифференциальная диагностика При поведении дифференциальной диагностики особое место уделяется болевому синдрому (табл. 1.2). Таблица 1.2 Локализация боли Заболевания Область грудины Расслаивающая аневризма аорты, перикардит, болезни пищевода, ТЭЛА, болезни органов средостения Область левой половины грудной клетки Межреберная невралгия, ТЭЛА, пневмония, плеврит, пневмоторакс, мышечные боли, поддиафрагмальный абсцесс, опоясывающий лишай Область эпигастрия Болезни пищевода, болезни желудочно-кишечного тракта, заболевания поджелудочной железы, диафрагмальный плеврит, пневмония Область правого подреберья Болезни печени и желчного пузыря, пневмония, плеврит, поддиафрагмальный абсцесс Левая рука Заболевания позвоночника, болезни плечевого сустава, заболевания спинного мозга Стабильная и нестабильная стенокардия ИБС в виде стенокардии может протекать длительно, снижение переносимости физических нагрузок (часто говорят — толерантности к физическим нагрузкам) может оставаться на одном уровне. Такую стенокардию называют стабильной. Она бывает представлена стенокардией напряжения того или иного функционального класса или редкими приступами в покое. Под нестабильной стенокардией понимают изменение ее течения: приступы нарастают по интенсивности, толерантность к физическим нагрузкам снижается, то есть нарастает функциональный класс стенокардии напряжения и учащаются или появляются приступы стенокардии покоя. Эту форму стенокардии можно назвать прединфарктной стенокардией, так как при ней высок риск развития ИМ, потому что существует большая вероятность повреждения атеросклеротической бляшки. Тяжесть ишемии миокарда при нестабильной стенокардии, как правило, более выражена, чем при стабильной стенокардии, но развития некроза миокарда не происходит, отсутствует выброс в кровоток биомаркеров некроза миокарда — этим нестабильная стенокардия отличается от ИМ. На ЭКГ могут быть транзиторные изменения, обычно это депрессия (не подъем!) сегмента ST или появление низкоамплитудных отрицательных зубцов Т. Патогенез нестабильной стенокардии Основной причиной нестабильной стенокардии является формирование тромбоцитарного тромба, образующегося при повреждении атеросклеротической бляшки (разрыв, эрозия). Как уже говорилось, повреждению чаще подвергаются нестабильные бляшки. Надрыву и разрыву бляшки способствуют: накопление в 15 бляшке ЛПНП, значительное давление тока крови на края бляшки, выраженное повышение АД, интенсивная физическая нагрузка. При разрыве бляшки запускается процесс внутрикоронарного тромбообразования, который течет по всем законам внутрисосудистого гемостаза с актива­цией тромбоцитарных и плазменных факторов свертывания. В большинстве случаев тромб, расположенный на атеросклеротической бляшке, имеет протяженность около 1 см и состоит из тромбоцитов, фибрина, эритроцитов, лейкоцитов. Установлено, что образование тромба, окклюзирующего просвет сосуда, происходит в три этапа: вначале повреждение атеросклеротической бляшки, затем формирование необтурирующего внутрикоронарного тромбоцитарного тромба (в этом случае, как правило, развивается ИМ без подъема сегмента ST), в дальнейшем распространение тромба по длине и прежде всего в просвет коронарной артерии, образование фибрина и развитие полной окклюзии сосуда, а это уже ИМ с подъемом сегмента ST. Коронарная артерия при наличии в ней нестабильной бляшки также подвержена развитию коронароспазма, обусловленного дисфункцией эндотелия вследствие вазоконстрикторных веществ, выделяемых тромбоцитами во время формирования тромба. Поэтому появление болей в покое, особенно стенокардии Принцметала, также свидетельствует о нестабильной стенокардии. Клинические варианты нестабильной стенокардии: • впервые возникшая — стенокардия напряжения III–IV ФК или спонтанные приступы, возникшие в течение последнего месяца; • прогрессирующая — нарастание в течение 2 мес тяжести стенокардии с достижением III–IV ФК; • ранняя постинфарктная — стенокардия, развивающаяся в течение 2 нед после ОИМ. В последние годы в клиническую практику введено понятие «острый коронарный синдром» (ОКС). Этот термин используется при первом контакте с больным и диктует врачебную тактику в зависимости от варианта ОКС — немедленная реперфузионная стратегия (стентирование коронарной артерии или тромболизис) или — медикаментозное лечение (см. тему «Острый инфаркт миокарда»). Нестабильная стенокардия наряду с инфарктом миокарда относится к ОКС. Диагностика стенокардии Диагноз стенокардии в первую очередь основывается на подробном анализе болевого синдрома. Даже при отсутствии изменений по данным инструментальных исследований (в том числе и коронарографического) типичная клиническая картина дает право для постановки диагноза стенокардии. Объективные данные При осмотре больного стенокардией следует выявлять внешние признаки атеросклероза: • сухожильные ксантомы, ксантелазмы, липоидная дуга роговицы; • систолический шум митральной регургитации при ишемической дисфункции папиллярных мышц; 16 • стенотический шум над аортой и сонными артериями вследствие атеросклероза последних; • ослабление пульсации на периферических сосудах нижних конечностей в результате поражения подвздошных артерий с развитием синдрома Лериша. Следует также проводить диагностику других заболеваний, протекающих с синдромом стенокардии, таких как аортальный порок сердца, гипертрофическая КМП, тяжелая анемия, тиреотоксикоз и др. Лабораторные методы: • липиды крови (выявление дислипидемии); • уровень глюкозы натощак (диагностика сахарного диабета, при котором ИБС может протекать бессимптомно); • определение уровня гемоглобина и эритроцитов для исключения анемии; • биохимические маркеры: тропонин, МВ КФК для исключения ОИМ. Если диагноз стенокардии по сути можно поставить только на основании жалоб, нужны ли дополнительные методы обследования? Функциональные исследования при стенокардии необходимы с нескольких позиций: 1. Если диагноз стенокардии не очень убедителен (возможная стенокардия), тогда нужно верифицировать ишемию во время болей. 2. Для оценки функционального класса стенокардии. 3. На основании полученных данных может быть оценен высокий риск неблагоприятного прогноза (развитие ОИМ) и выбрана дальнейшая — инвазивная — активная тактика ведения пациента. 4. С помощью функциональных тестов можно оценить эффективность лечения. Неинвазивные методы обследования ЭКГ в покое (межприступный период) В межприступный период у 70% больных ЭКГ-признаки ишемии отсутствуют. Однако могут выявляться различные аритмии, признаки гипертрофии левого желудочка, рубцовые изменения при постинфарктном кардиосклерозе; все эти изменения сами по себе не свидетельствуют в пользу стенокардии, но могут указывать на ИБС. ЭКГ во время приступа или при суточном мониторировании ЭКГ К ишемическим изменениям ЭКГ относятся: депрессия сегмента ST, инверсия зубца Т, элевация ST. Эти изменения исчезают сразу после купирования болей. 1. Депрессия ST, инверсия ST (рис. 1.2). 2. Элевация ST (рис. 1.3). Показания к суточному мониторированию ЭКГ при стенокардии: • верификация диагноза и оценка тяжести стабильной стенокардии напря­ жения; • оценка функционального класса стенокардии; • оценка связи эпизодов транзиторной ишемии миокарда с нетипичной симптоматикой; 17 Депрессия ST Рис. 1.2. Депрессия ST, инверсия ST V1 4 мм V2 V3 Элевация ST Рис. 1.3. Элевация сегмента ST • выявление и оценка характера нарушений ритма и проводимости для выявления «ишемических» аритмий, появляющихся во время эпизодов транзиторной ишемии; • выявление возможных противопоказаний для назначения антиангинальных препаратов (брадикардия, СА- и АВ-блокады). Нагрузочные тесты (велоэргометрия, тредмил-тест) Нагрузочные пробы считаются обязательным методом исследования при стабильной стенокардии. Целью нагрузочного теста является достижение ишемии миокарда или субмаксимальной ЧСС (индивидуально для каждого пациента 18 Косонисходящий сегмент S–T Косовосходящий сегмент S–T Горизонтальное сни­жение сегмента S–T Рис. 1.4. Виды депрессии сегмента ST с учетом возраста и пола). Обычно проводится ступенчато возрастающая нагрузка под контролем ЭКГ на велоэргометре или тредмиле. ЭКГ-признаки, свидетельствующие о появлении ишемии миокарда: горизонтальное или косонисходящее смещение ST, равное или превышающее 1 мм по сравнению с исходным уровнем, элевация сегмента ST (рис. 1.4). Основные показания: • верификация диагноза стенокардии; • дифференциальная диагностика болевого синдрома; • определение толерантности к физической нагрузке и функционального класса стенокардии; • выявление пациентов из группы высокого риска неблагоприятного прогноза ИБС; • оценка эффективности медикаментозного и хирургического лечения ИБС. Противопоказания для проведения нагрузочных проб: • острый инфаркт миокарда; • нестабильная стенокардия; • острый миокардит или перикардит; • нарушения ритма (блокады, частые пароксизмы суправентрикулярной или желудочковой тахикардии); • сердечная недостаточность III–IV функционального класса NYHA; • некорригированная артериальная гипертензия (АД >190/110 мм рт.ст.); • острый тромбофлебит; • декомпенсированный сахарный диабет; • инсульт, перенесенный в течение последних 6 мес; • острые инфекционные заболевания; • ортопедические дефекты, препятствующие проведению пробы. Причины прекращения пробы с нагрузкой: • появление и нарастание ангинозных болей; • выявление ишемических изменений ЭКГ; 19 • возникновение нарушений ритма; • достижение намеченной частоты сердечных сокращений (в зависимости от возраста и степени тренированности); • гипертензивная реакция; • отказ пациента от продолжения теста. Оценка результатов теста с ФН: положительный, отрицательный, сомни­ тельный. Тест считается положительным при появлении: 1) ишемических изменений ЭКГ: ── эпизоды плоской или косонисходящей депрессии ST на 1 мм; ── эпизоды косовосходящей депрессии ST на 1,5 мм; ── эпизоды элевации ST более чем на 1 мм; 2) ангинозных болей. Отрицательный тест — отсутствие ишемических изменений ЭКГ и ангинозных болей. Сомнительный тест: не достигнута субмаксимальная частота сердечных сокращений и не выявлено признаков ишемии, например, больной устал и не может продолжать нагрузку. Чреспищеводная предсердная электрическая стимуляция Тест проводится при противопоказаниях к проведению нагрузочных проб или невозможности их выполнения в полном объеме, а также при неинформативности пробы с физической нагрузкой вследствие того, что она не доведена до диагностических критериев (ишемические изменения на ЭКГ или субмаксимальная ЧСС). Стресс-ЭхоКГ Стресс-эхокардиография превосходит нагрузочную ЭКГ по прогностической ценности, обладает большей чувствительностью (80–85%) и специфичностью (84–86%) в диагностике коронарной болезни сердца. Нагрузки, используемые при проведении этой методики, основаны на различных механизмах индуцирования ишемии: • физические — вертикальная и горизонтальная велоэргометрия, бег на тредмиле, ручная эргометрия и др.; • электрическая стимуляция сердца — чреспищеводная электростимуляция предсердий; • фармакологические — с добутамином, дипиридамолом, аденозином. Во время стресс-ЭхоКГ при ИБС выявляются нарушения движения стенок ЛЖ: зоны гипокинезии или акинезии. Перфузионная сцинтиграфия миокарда с нагрузкой Метод позволяет выявить участки миокарда с нарушенным кровообращением в покое при помощи введения изотопов: таллия-201 или технеция-99-m. Также используются стресс методы: физическая нагрузка или лекарства (дипиридамол, аденозин), выявляющие дефекты перфузии (рис. 1.5). Варианты перфузионной сцинтиграфии миокарда: • двухмерная перфузионная сцинтиграфия миокарда; • однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда (ОФЭКТ). 20 Рис. 1.5. Перфузионная сцинтиграфия миокарда с нагрузкой Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) сердца и коронарных сосудов Проведение МСКТ с целью выявления поражения коронарных артерий оправдано: 1) как дополнительный диагностический тест у пациентов с атипичными болями и сомнительными результатами нагрузочных тестов; 21 2) при наличии традиционных коронарных факторов риска и отсутствии стенокардии (рис. 1.6). Пробы, направленные на выявление спазма коронарных артерий Проба с эргометрином и ацетилхо­ лином Выполняется по строгим показаниям для диагностики вазоспастической стенокардии. Показанием для проведения пробы являются спонтанные приступы болей в грудной клетке ишемического генеза при отрицательных результатах неинвазивных и инвазивных методов обследования. Проба проводится в условиях отделения реанимации, так как у пациента может возРис. 1.6. Трехмерное изображение при МСКТ никнуть тотальный спазм коронарных сердца и коронарографии с контрастом артерий. В последние годы для выявления спазма коронарных артерий чаще используется ацетилхолин, который вводится во время коронарографии внутрикоронарно. Инвазивные методы обследования Коронарография — это метод рентгенологического исследования коронарных артерий с помощью селективного заполнения венечных сосудов контрастным веществом. Основные показания: • больные стабильной стенокардией III–IV ФК при неэффективности антиангинальной терапии; • больные стабильной стенокардией напряжения I–II ФК, перенесшие ИМ; • больные с постинфарктной аневризмой и прогрессирующей (левожелудочковой) сердечной недостаточностью; • больные ИБС с тяжелыми нарушениями ритма сердца, требующими уточнения генеза и хирургической коррекции. КАГ позволяет определить наличие, локализацию, протяженность, степень и характер атеросклеротического поражения коронарного русла, аномальную анатомию коронарных артерий, тип кровоснабжения миокарда и варианты отхождения коронарных артерий, степень развития коллатералей. В последние годы все чаще во время проведения коронарографии измеряют так называемый коронарный резерв кровотока с помощью специального датчика, который измеряет давление в сосуде перед и после стеноза. Этот метод позволяет более четко оценить степень нарушений кровотока в артерии, что имеет большое значение при пограничных стенозах. Противопоказания к коронарографии: лихорадка, аллергические реакции на контрастное вещество и непереносимость йода, активное желудочно-кишечное 22 кровотечение, обострение язвенной болезни, выраженные коагулопатии, тяжелая анемия, хроническая почечная недостаточность (уровень креатинина крови более 160–180 ммоль/л). При почечной недостаточности требуется специальная подготовка больного перед проведением исследования (рис. 1.7). Вентрикулография — контрастирование ЛЖ, как правило, выполняется совместно с коронарографией, дает возможность оценить ряд важных гемодинамических параметров: обнаружить региональные нарушения функции ЛЖ Рис. 1.7. Коронароангиография — поражение (зоны гипо- и акинезии), диагностироглавного ствола левой коронарной артерии вать аневризму ЛЖ, выявить внутриполостные образования (пристеночные тромбы и опухоли), оценить состояние клапанного аппарата сердца и систолическую функцию ЛЖ. Ультразвуковое исследование коронарных артерий Внутрисосудистое ультразвуковое исследование позволяет производить точный морфологический и количественный анализ (разрешающая способность датчика 150 микрон) эндотелия коронарной артерии. Полученная информация имеет значение при диагностике и лечении ишемической болезни сердца. В отличие от рентгеноконтрастной ангиографии, при УЗИ получают изображение не только просвета артерии, но и оценивают ультразвуковую структуру сосудистой стенки в различных участках, что дает возможность провести детальный качественный анализ атеросклеротической бляшки, наличие пристеночных тромботических масс, позицию стента. Дополнительное использование метода спектрометрии дает информацию о признаках структурной нестабильности бляшки, о чем свидетельствует большое содержание в бляшке липидов, воспаРис. 1.8. УЗИ коронарных артерий лительных клеток (рис. 1.8). Оптическая когерентная томография коронарных артерий Метод оптической когерентной томографии основан на возможности осуществления оптического пробега квантов света в тканях организма с применением оптоволоконных систем. Изображение формируется на основе получения серийных одномерных сканов с последующей их двухмерной реконструкцией. Источником сканирования служит часть спектра инфракрасного света, который значительно быстрее, чем ультразвуковая волна формирует изображение. Разрешающая 23 а б в Рис. 1.9. Оптическая когерентная томография коронарных артерий: а — результаты ангиографии; б — результаты оптической когерентной томографии (диастола); в — результаты оптической когерентной томографии (систола) с­ пособность изображений, получаемых при этом, превышает в 10 раз разрешающую способность внутрисосудистых ультразвуковых исследований и составляет от 1 до 15 мкм. С помощью данного метода можно изучить состояние эндотелия, структуру атеросклеротической бляшки, положение стента (рис. 1.9): интрамуральное расположение среднего сегмента левой нисходящей коронарной артерии: А — результаты ангиографии; В — результаты оптической когерентной томографии (диастола); С — результаты оптической когерентной томографии (систола). Лечение стенокардии Лечение стенокардии преследует две основные цели. Первая — улучшить прогноз и предупредить возникновение ИМ и внезапной смерти и, соответственно, увеличить продолжительность жизни. Вторая — уменьшить частоту и снизить интенсивность приступов стенокардии и, таким образом, улучшить качество жизни пациента. Приоритет принадлежит терапии, направленной на снижение риска осложнений и смерти. Воздействие на факторы риска ИБС К мероприятиям, полезность и эффективность которых доказана многочисленными клиническими исследованиями и популяционными наблюдениями (класс IА доказательности), относятся следующие: • лечение артериальной гипертензии; • прекращение курения; • лечение сахарного диабета; • физические тренировки; • гиполипидемическая терапия (достижение целевых уровней холестерина и липопротеинов низкой плотности); • снижение избыточной массы тела. 24 Лечение артериальной гипертензии В многочисленных проспективных исследованиях (свыше 400 тыс. человек) установлена линейная зависимость между повышением уровня систолического и/или диастолического артериального давления (АД) и риском ИБС. Антигипертензивная терапия снижает риск осложнений у больных ИБС, особенно в пожилом возрасте. При этом следует добиваться снижения АД до уровня ниже 140/90 мм рт.ст., а при наличии сахарного диабета, почечной или сердечной недостаточности до уровней 130/85–140/90 мм рт.ст. При выборе антигипертензивных препаратов предпочтение у больных стенокардией должно отдаваться лекарствам с благоприятным действием как на артериальное давление, так и на патогенез стенокардии. Это β-адреноблокаторы (в особенности при наличии тахикардии, аритмии сердца, инфаркта миокарда в анамнезе), антагонистам кальция (при недостаточной эффективности β-адреноблокаторов или наличии противопоказаний к ним, а также при вазоспастической стенокардии), ингибиторам АПФ (для предупреждения ремоделирования левого желудочка и предупреждения сердечной недостаточности). Прекращение курения Курение является фактором риска, повышающим смертность от сердечно-­ сосудистых заболеваний на 50%. У курящих повышается уровень фибриногена и карбоксигемоглобина в крови, снижается уровень холестерина липопротеинов высокой плотности, возрастает адгезия тромбоцитов и наклонность к спазму коронарных артерий. Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний имеет место и при так называемом пассивном курении. Вместе с тем вероятность возникновения инфаркта миокарда снижается уже в первые месяцы после отказа от курения. Гиполипидемическая терапия Целесообразность гиполипидемической терапии у больных ИБС и, в частности при ССЗ, декларировалась всегда, но лишь в 1990-е годы было доказано значительное снижение коронарной и общей смертности, частоты возникновения инфаркта миокарда и потребности в аортокоронарном шунтировании при снижении уровня общего холестерина крови (исследование 4S с использованием симвастатина — Scandinavian Simvastatin Survival Study, 1994). В настоящее время основным общепринятым показателем является уровень ЛПНП, хотя, разумеется, принимается во внимание и весь липидный спектр: общий холестерин, холестерин ЛПВП и очень низкой плотности, триглицериды. У большинства больных соблюдения диеты недостаточно для коррекции липидного спектра до оптимальных величин, которые зависят от уровня сердечно-сосудистого риска. Уровень сердечно-­ сосудистого риска рассчитывается с помощью различных шкал, например, шкалы SCORE. Вы можете легко найти эти шкалы в Интернете и специальной литературе и рассчитать риск сердечно-сосудистых осложнений у своих родителей, а также — у себя. У больных, перенесших ОИМ, к примеру, риск развития сердечно-сосудистых осложнений очень высокий, и для них целевой уровень ЛПНП составляет 1,4 ммоль и ниже, так же, как и у больных стенокардией. Ведущую роль в гиполипидемической терапии играют статины, которые помимо гиполипидемических эффектов обладают многообразными плейотропными 25 свойствами. Что это за свойства и как назначаются эти замечательные препараты, вам рассказывали на кафедре фармакологии, и стоит вернуться к этому вопросу, если информация забылась. При недостаточной эффективности статинов, которые сразу должны назначаться в адекватной дозе, к терапии присоединяется эзетимиб, влияющий на всасывание холестерина в кишечнике. Если и при такой комбинации с использованием максимально переносимых доз статинов и эзетимиба целевые уровни ЛПНП не достигнуты, рекомендуется назначить один из ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового 9-го типа (PCSK9) (алирокумаб или эволокумаб). Эти препараты показали высокую эффективность в снижении ЛПНП и влияние на прогноз заболевания у больных ИБС. При отсутствии побочных эффектов гиполипидемическая терапия проводится неопределенно долго, ни в коем случае не курсами! При высоком уровне триглицеридов (более 3,5 ммоль/л), не нормализующемся на фоне приема статинов, к последним добавляются фибраты. В настоящее время для коррекции дислипидемии реже используются другие препараты в связи с их меньшей эффективностью (никотиновая кислота, полиненасыщенные жирные кислоты). Лечение сахарного диабета Сахарный диабет 2-го типа увеличивает риск коронарной смерти в 2 раза у мужчин и в 4 раза у женщин. В еще большей степени (в 3–10 раз) этот риск возрастает при сахарном диабете 1-го типа. Необходимость адекватной гипогликемической терапии при любых формах ИБС является общепризнанной. Физические тренировки В качестве положительных эффектов физических тренировок отмечают увеличение толерантности к физической нагрузке, благоприятное изменение профиля липопротеидов в крови, положительное воздействие на функцию эндотелия, улучшение психологического статуса. Необходим строго индивидуальный подход к выбору режима и вида физических тренировок у больных стенокардией. Повидимому, ходьба (бег) и плавание представляют наибольшие возможности для подбора адекватных нагрузок. Медикаментозное лечение Основными задачами медикаментозного лечения являются: • купирование приступа стенокардии; • предупреждение приступов стенокардии. Для купирования приступа обычно используют быстродействующие формы нитратов, назначаемые под язык или в ингаляциях. Для сублингвального приема используют нитроглицерин (0,5–1 мг) или изосорбида динитрат (10 мг). Если антиангинальный эффект первой дозы недостаточный, прием препарата повторяют каждые 4–5 мин. Хорошим купирующим эффектом обладают аэрозольные формы нитратов (нитроспрей). Для предупреждения приступов назначают следующие медикаментозные средства. β-блокаторы (ББ). Для лечения стабильной стенокардии β-блокаторы рассматриваются как препараты выбора и лишь при их неэффективности или плохой­ 26 переносимости подключаются другие антиангинальные средства. Применяют кардиоселективные (бисопролол, метопролол и др.) и неселективные (пропранолол и др.) β-блокаторы. У больных, перенесших инфаркт миокарда, доказано благоприятное влияние ББ на прогноз: уменьшение частоты повторного инфаркта миокарда, внезапной смерти, улучшение выживаемости. ББ также улучшают прогноз и при стабильной стенокардии, поэтому при отсутствии противопоказаний они должны назначаться всем больным стенокардией. Основной механизм действия ББ заключается в снижении потребности миокарда в кислороде за счет снижения ЧСС и АД. К побочным эффектам относятся брадикардия, артериальная гипотония, ухудшение атриовентрикулярной проводимости, снижение периферического кровотока (чаще у лиц с атеросклерозом артерий нижних конечностей), гипогликемия. Целевые значения ЧСС у больных стенокардией должны быть 55–60 уд. в минуту. Если этого не удается достичь, к ББ добавляется препарат ивабрадин (кораксан), который также снижает частоту сердечных сокращений, действуя на f-каналы синусового узла. Ивабрадин в нескольких крупных клинических исследованиях показал положительное влияние на прогноз больных ИБС. Если больному противопоказаны ББ, этот препарат может использоваться с целью снижения частоты сердечных сокращений, а следовательно — и снижения потребности миокарда в кислороде. Антагонисты кальция (АК). Ионы кальция, проникая в клетки, играют важную роль в их жизнедеятельности: активируют внутриклеточные биоэнергетические процессы, обеспечивают реализацию физиологических функций клеток и т.д. Транспорт ионов кальция через мембрану происходит через специальные каналы, которые называют кальциевыми или «медленными» каналами (в отличие от «быстрых» каналов, через которые переносятся другие ионы). В соответствии с химической структурой антагонисты кальция делят на три подгруппы: 1. Фенилалкиламины (верапамил и др.). 2. Дигидропиридины (нифедипин, амлодипин). 3. Бензотиазепины (дилтиазем и др.). Антиангинальным действием обладают все подгруппы АК — дигидропиридины (в первую очередь нифедипин и амлодипин) и недигидропиридины (верапамил и дилтиазем). Механизм действия этих двух групп АК существенно различается. В свойствах дигидропиридинов преобладает периферическая вазодилатация, в действиях недигидропиридинов — отрицательный хроно- и инотропный эффекты. Недигидропиридиновые АК используют вместо ББ в тех случаях, когда последние противопоказаны (обструктивные заболевания легких, выраженный атеросклероз периферических артерий нижних конечностей). Препараты всех трех подгрупп оказывают прямое расслабляющее действие на гладкие мышцы сосудов, расширяют периферические артериолы, что приводит к снижению общего периферического сосудистого сопротивления и АД, уменьшают нагрузку на сердце и снижают потребность миокарда в кислороде, расширяют коронарные артерии, увеличивая поступление кислорода в миокард. Антагонисты кальция считаются препаратами выбора в лечении стабильной стенокардии, возникающей в результате спазма коронарных артерий. 27 Наиболее частые побочные эффекты для всех подгрупп — покраснение лица и головная боль. Противопоказанием для всех подгрупп служит артериальная гипотензия; для верапамила и дилтиазема — синдром слабости синусного угла, нарушение атриовентрикулярной проводимости. Нитраты. У большинства больных стабильной стенокардией применятся изосорбида динитрат (кардикет, нитросорбид и др.) и его метаболит изосорбида-5мононитрат (моночинкве, моносан, пектрол и др.), как правило, вместе с препаратами других классов. Эффективность нитратов обусловлена в основном образованием оксида азота (NO) — эндотелийзависимого фактора релаксации сосудов, уменьшающего преднагрузку сердца и расширяющего крупные (эпикардиальные) коронарные артерии. Таким образом, нитраты снижают потребность миокарда в кислороде и увеличивают доставку кислорода. Нитраты обладают выраженным антиангинальным действием, однако при их регулярном приеме этот эффект может ослабевать или даже исчезать (развитие привыкания, или толерантности к нитратам). Нитраты в клинической практике назначают только прерывисто, таким образом, чтобы обеспечить в течение суток период, свободный от действия препарата (этот период должен составлять не менее 6–8 ч). Нитраты применяются как для купирования приступов стенокардии, так и для их предупреждения. Абсолютным показанием для назначения нитратов является стенокардия III–IV ФК. При стенокардии I–II ФК нитраты назначаются по требованию. Наиболее значимыми побочными эффектами служат гипотензия и головная боль. Последняя может купироваться приемом анальгетиков и обычно прекращается или ослабевает в течение нескольких дней приема нитратов. Нитраты противопоказаны при закрытоугольной форме глаукомы. Данная группа препаратов улучшает качество жизни пациентов, однако, в отличие от β-блокаторов, не доказано влияние нитратов на прогноз заболевания. В последние годы появились и другие эффективные антиангинальные препараты, такие как никорандил, ранолазин и уже упоминавшийся ивабрадин. Информацию о них вы можете получить из фармакологических справочников. Антитромбоцитарные препараты. Обязательным средством лечения стабильной стенокардии являются антитромбоцитарные препараты (антиагреганты), из которых наиболее часто используют ацетилсалициловую кислоту (АСК). Больным стенокардией показан практически пожизненный регулярный прием АСК. АСК снижает риск развития повторного ИМ в среднем на 30%. Отмечена высокая эффективность как высоких (325 мг), так и малых доз (75–100 мг) АСК. Длительное применение антиагрегантов оправдано у всех больных, не имеющих очевидных противопоказаний к препаратам данного ряда — язвенной болезни желудка в стадии обострения, болезней системы крови, гиперчувствительности и др. Побочные действия (ульцерогенное и геморрагическое) выражены меньше у лиц, получающих АСК в низких дозах, поэтому эффективным и безопасным является назначение АСК в дозе 100 мг/сут. При непереносимости АСК пациентам назначаются другие дезагреганты: клопидогрел (плавикс, зилт, эгитромб), тикагрелор, прасугрел. После коронарного стентирования аспирин применяют в комбинации с указанными выше дезагрегантами в течение определенного срока (6–12 мес), который зависит от риска кро- 28 вотечений, однако комбинированная терапия двумя препаратами при стабильной стенокардии не обоснована. В некоторых случаях больным, принимающим АСК, рекомендуется профилактическое назначение ингибиторов протонного насоса или цитопротекторов, используемых обычно для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Миокардиальные цитопротекторы. Из известных в настоящее время миокардиальных цитопротекторов наиболее изученным препаратом с доказанным антиишемическим действием является триметазидин. Механизм действия триметазидина связан с подавлением в условиях ишемии бета-окисления жирных кислот и усилением окисления пирувата, что помогает сохранить в кардиомиоцитах необходимый уровень АТФ, снизить внутриклеточный ацидоз и избыточное накопление ионов кальция. Триметазидин модифицированного высвобождения (предуктал МВ) может быть назначен в дозе 35 мг 2 раза в сутки и 80 мг однократно на любом этапе терапии стенокардии для усиления антиангинальной эффективности ББ, АК и нитратов. Таким образом, больной со стабильной стенокардией (при отсутствии противопоказаний) должен обязательно принимать β-блокаторы или антагонисты кальция и дезагреганты (аспирин). При недостаточной эффективности данной терапии добавляются ивабрадин, нитраты, миокардиальные цитопротекторы (триметазидин). Всем больным для коррекции дислипидемии назначаются статины, при неэффективности или непереносимости последних — другие липидснижающие средства. Целевой уровень ЛПНП у больных стенокардией должен быть не более 1,4 ммоль/л. Антиангинальную терапию считают эффективной, если удается устранить стенокардию полностью или перевести на уровень I ФК при сохранении хорошего качества жизни. Хирургическое лечение Реваскуляризация миокарда на протяжении почти 50 лет остается одним из основных методов лечения ишемической болезни сердца. Коронарное шунтирование (КШ) применяется в клинической практике с 1960-х годов. Первым операцию КШ (маммарокоронарный анастомоз) разработал и выполнил наш соотечественник — ленинградский профессор Василий Иванович Колесов, произошло это в 1964 году. Операции аортокоронарного шунтирования были впервые внедрены в клиническую практику американским хирургом Rene Favaloro в 1967 г. Суть КШ состоит в создании обходных пуОбходной сосуд тей кровоснабжения сердечной мыш(шунт) цы (bypass surgery) с помощью шунтов, которые подшиваются к коронарным Место сужения артериям дистальнее места сужения, коронарной связывая аорту (аортокоронарное шунартерии тирование) или a. mammaria (маммарокоронарный анастомоз) с пораженным сосудом в обход места стенозирования. Рис. 1.10. Шунтирование коронарных артерий 29 В качестве шунтов при аортокоронарном шунтировании используются лучевые артерии или подкожные вены больного (рис. 1.10). Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) было выполнено впервые в 1977 г. Андреасом Грюнцигом, а к середине 1980-х годов ЧКВ стали рассматривать как альтернативу КШ. Принцип этого метода заключается в расширении места стенозирования коронарной артерии с помощью специального раздуваемого баллона (баллонная ангиопластика) и установке специального устройства в виде пружинки — стента (стентирование), который препятствует сужению артерии. Для того чтобы в стентах не возникали рестенозы, используются различные лекарственные покрытия. Высокая эффективность ЧКВ доказана при остром коронарном синдроме. При стабильной стенокардии с успехом используются оба метода реваскуляризации миокарда. По существующим представлениям АКШ предпочтительнее ЧКВ при поражении главного ствола левой коронарной артерии, проксимального отдела передней межжелудочковой артерии, вовлечении трех главных сосудов. Однако в каждой конкретной клинической ситуации решение принимается так называемой «сердечной командой» (heart team): кардиолог, ангиохирург, кардиохирург, анестезио­ лог; учитывается также и мнение пациента, который должен быть проинформирован о характере вмешательства и возможных осложнениях. При выборе оптимального метода реваскуляризации необходимо принимать во внимание связанные с процедурой риск и пользу вмешательства. Адекватная медикаментозная терапия стабильной стенокардии не уступает хирургическим методам лечения за исключением отдельных клинических ситуаций, приведенных ниже. Следует понимать, что хирургические методы не устраняют атеросклероз, который может прогрессировать, несмотря на проведенную операцию. Больные ИБС должны лечиться постоянно, а после ЧКВ во избежание тромбоза стента в течение года (при отсутствии противопоказаний) используется двойная антитромбоцитарная терапия: аспирин в сочетании с клопидогрелем или тикагрелором или прасугрелем. Показания к реваскуляризации миокарда у пациентов со стабильной стенокардией: • поражение ствола ЛКА >50%; • поражение проксимальной части передней нисходящей артерии >50%; • поражение двух или трех коронарных артерий с нарушением функции ЛЖ; • показанная распространенная ишемия (>10% ЛЖ); • поражение единственного проходимого сосуда >50%; • стенокардия III–IV функционального класса, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию. Одним из методов хирургического лечения тяжелой стенокардии является трансмиокардиальная лазеротерапия. Этот метод официально применяется в США с 1998 г. В России ряд ведущих кардиологических клиник за последние 3–4 года также стали активно использовать трансмиокардиальную лазеротерапию. Эффективность метода связана с улучшением кровоснабжения миокарда за счет поступления крови из полости ЛЖ через вновь образованные (20–40) каналы диаметром 1 мм. Однако данных об отдаленных результатах к настоящему времени немного. 30 Лечение нестабильной стенокардии Лечение нестабильной стенокардии, прежде всего, преследует цель предотвращения развития острого инфаркта миокарда. Целесообразно выделение следующих направлений в терапии: • воздействия, направленные на предотвращение и торможение развития нарастающего тромбоза коронарной артерии — антитромботическая терапия (дезагреганты, антикоагулянты); • традиционная антиангинальная терапия препаратами с гемодинамическим типом действия (β-блокаторы, нитраты, антагонисты кальция, ивабрадин, ранолазин, никорандил, нитраты); • антиангинальная терапия препаратами с метаболическим типом действия — миокардиальная цитопротекция (триметазидин). Подробно о лечении нестабильной стенокардии, которая относится к острому коронарному синдрому, см. в главе 2. Запомните! Стенокардия — это проявление острой ишемии миокарда. 1. Причиной стенокардии в подавляющем большинстве случаев являются стенозы коронарных артерий, возникающие вследствие развития атеросклеротического процесса. 2. Диагноз должен верифицироваться выявлением ишемии при пробах с физической нагрузкой; во многих случаях показано проведение коронарографии. 3. Лечение стенокардии преследует две основные цели: • улучшить прогноз и предупредить возникновение инфаркта миокарда, хронической сердечной недостаточности и внезапной смерти; • улучшить качество жизни пациента. Вопросы для самоподготовки 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Определение и классификация ИБС. Этиология стенокардии. Патогенез стенокардии. Классификация стенокардии. Отличительные особенности стабильных и нестабильных форм ИБС. Основные жалобы и клинические проявления при стенокардии. Дифференциальная диагностика болевого синдрома в грудной клетке. Принципы лечения стенокардии. Виды реваскуляризации миокарда. Прогноз больного, экспертиза трудоспособности при стенокардии. Методы первичной и вторичной профилактики ИБС (немедикаментозные и медикаментозные). Ситуационные задачи Задача № 1 Женщина 60 лет, страдающая ожирением и сахарным диабетом, обратилась в поликлинику по поводу болей в левой руке, возникающих при быстрой ходьбе, эмоцио­ нальных переживаниях, быстро проходящих в покое и через 2–3 мин после приема нитроглицерина. 31 Из анамнеза известно, что больная с 42 лет страдает артериальной гипертензией с повышениями артериального давления до 190/120 мм рт.ст., нерегулярно принимает коринфар и клофелин. Около 5 лет назад появилась сухость во рту, жажда, была зафиксирована гликемия — 7,8 ммоль/л. Больная соблюдает диету с ограниченным содержанием углеводов, принимает манинил — 3,5 мг 2 раза в день. Уровень гликемии не контролирует. Указанные боли впервые возникли около года назад. Боли провоцируются физической нагрузкой (подъем по лестнице до второго этажа), купируются в покое в течение 10 мин или в течение 2–3 мин после приема нитроглицерина, сопровождаются одышкой, потливостью. Семейный анамнез: отец больной страдал гипертоничекой болезнью и умер от инфаркта в возрасте 64 лет, мать страдала сахарным диабетом и умерла от почечной недостаточности в возрасте 72 лет. При осмотре: больная нормостенического телосложения, повышенного питания: рост — 160 см, вес — 70 кг, ИМТ — 30,4 кг/м2. Отеков нет. Область сердца не изменена. Верхушечный толчок усилен, локализован в пятом межреберье по l. mediaclavicularis sinistra. Тоны сердца: I тон на верхушке ослаблен, акцент II тона на аорте. ЧСС — 82 уд./мин. Пульс ритмичный, удовлетворительного наполнения, напряжен. АД — 180/100 мм рт.ст. Пульсация периферических артерий нижних конечностей сохранена. В легких дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Живот округлой формы, мягкий, безболезненный. Размеры печени по Курлову — 11×9×6 см. Край печени пальпируется под краем реберной дуги, мягкоэластичной консистенции. Область почек при пальпации безболезненна, почки не пальпируются. Симптом Гольд­ фляма отрицательный с обеих сторон. Общий анализ крови: гемоглобин — 132 г/л, эритроциты — 4,6×1012, лейкоциты — 6,4×109, эозинофилы — 2%, палочкоядерные — 1%, сегментоядерные — 70%, моноциты — 13%, лимфоциты — 14%, СОЭ — 10 мм/ч. Биохимический анализ крови: общий белок — 7,8; креатинин — 96 мкм/л, мочевина — 6,6 мм/л, АЛТ — 36 ЕД, АСТ — 40 ЕД, холестерин — 6,0 мм/л, триглицериды — 2,7 мм/л, глюкоза — 7,4 ммоль/л. Общий анализ мочи: относительная плотность — 1018, белок — следы, глюкоза не определяется, лейкоциты — 0–1 в поле зрения, эритроциты отсутствуют, цилиндры отрицательные. ЭКГ — синусовый ритм, признаки гипертрофии левого желудочка. Вопросы: 1. Сформулируйте диагноз. 2. Какие факторы риска имеются у данной больной? 3. Какие дополнительные исследования требуются? 4. Предположите дальнейшую тактику ведения больной. 5. Какие лекарственные средства следует предпочесть у этой больной? Задача № 2 Больная С., 59 лет, в течение 17 лет страдает хроническим калькулезным холециститом. В течение последних двух лет отмечает боли давящего характера за грудиной, которые, как правило, возникают одновременно с болями в правом подреберье и иррадиируют под левую лопатку, но могут возникать и самостоятельно, чаще при эмоциональном перенапряжении, быстрой ходьбе (около 800 м по ровной местности), сопровождаются тошнотой и купируются приемом нитроглицерина. 32 При обследовании: больная повышенного питания (рост — 164 см, вес — 85 кг, ИМТ — 31,6 кг/м2). Толщина подкожной клетчатки на уровне пупка — 15 см. ­Подкожно-жировая клетчатка распределена равномерно. При сравнительной перкуссии над легкими ясный легочный звук. Область сердца при осмотре не изменена. При перкуссии границы сердца расширены влево на 1 см латеральнее l. medioclavicularis sinistra. Правая граница — на 2 см латеральнее правого края грудины, верхняя — по верхнему краю III ребра. Тоны приглушены, ритмичны, систолический шум дующего тембра над верхушкой. Более грубого тембра систолический шум над аортой, акцент II тона на аорте. Пульс — 80 уд./мин, ритмичный, напряжен. АД —150/80 мм рт.ст. Частота дыхания — 17 уд./мин. В легких дыхание жесткое, хрипов нет. Живот увеличен за счет подкожной клетчатки, округлой формы. При поверхностной пальпации мягкий, безболезненный. Глубокая пальпация живота затруднена из-за выраженности ожирения. Размеры печени по Курлову — 12×10×8 см. Желчный пузырь не пальпируется, симптомы Ортнера, Мерфи, Мюсси отрицательные. Анализ крови: гемоглобин — 140 г/л, лейкоциты — 6,8×109, формула не изменена, СОЭ — 13 мм/ч. В биохимическом анализе крови: холестерин — 6,05 г/л, ЛПНП — 5,7 ммоль/л, АЛТ — 40 ЕД/л, АСТ — 38 ЕД/л, гликемия — 6,2 ммоль/л. На ЭКГ — синусовый ритм 80 уд./мин. Горизонтальное положение электрической оси сердца. Уплощение зубца Т во всех грудных отведениях. При УЗИ и холецистографии обнаружены камни желчного пузыря. В дуоденальном содержимом много холестерина. Вопросы: 1. Предварительный диагноз. 2. Какие дополнительные исследования необходимы для уточнения диагноза? 3. Какие лечебные мероприятия следует рекомендовать больной? Литература 1. Болдуева С. А., Архаров И. В., Бурак Т. Я. и др. Учебное пособие: руководство по кардио­ логии. СПб.: ООО «Ладога», 2008. 215 с. 2. Внутренние болезни: учебник для медицинских вузов / под ред. С. И. Рябова. 3-е изд. СПб.: СпецЛит, 2004. 879 с. 3. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации (второй пересмотр). М., 2008. 4. Журналы «Сердечная недостаточность», «Сердце», «Сonsilum-medicum» за 2000–2003 гг. 5. Кардиология: руководство для врачей: в 2 т. / под ред. Н. Б. Перепеча, С. И. Рябова. СПб.: СпецЛит, 2008. Т. 1: 607 с. 6. Мурашко В. В., Струтынский А. В. Электрокардиография: учебное пособие для студентов медицинских вузов. 14-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2017. 360 с. 7. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2011; Приложение к № 3. 8. Руководство по медицине. Merc Manuel / под ред. R. Berkov; пер. с англ: в 2 т. М.: Мир, 1997. Т. 1. 9. Энциклопедия клинического обследования больного. М.: ГЭОТАР-Медицина, 1997. 120 с. Глава 2 ИНФАРКТ МИОКАРДА Почему мы должны это знать? В современном мире, а в особенности в нашей стране, смертность от сердечнососудистых заболеваний занимает одно из первых мест. Хотя в странах Европы и США в последнее время отмечается значительное снижение заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС), в России это снижение не столь значительно. Инфаркт миокарда нередко является первым и фатальным проявлением ИБС. К сожалению, средний возраст заболевших в настоящее время приближается к 40 годам, все чаще болезнь начинается и в 30 лет. Нередко в дальнейшем пациенты остаются инвалидами. Существует множество причин, почему нам следует хорошо разбираться в данном заболевании, мы приводим лишь несколько: • учитывая такую распространенность ИБС, с ней может столкнуться каждый врач любой специальности, поэтому необходимо знать все типичные и атипичные варианты заболевания, методы диагностики. Независимо от наличия или отсутствия поблизости специалиста-кардиолога (а ведь его может и не оказаться рядом в самый нужный момент), необходимо уметь анализировать ЭКГ и данные лабораторных исследований; • поскольку ИБС в настоящее время начинается достаточно рано (в 30– 40 лет), это может коснуться ваших родственников и знакомых. Вы должны уметь правильно оценить возникшие симптомы, вовремя оказать первую помощь; • к вам будут обращаться знакомые с просьбой рассказать об инфаркте миокарда, поскольку это коснулось их или их родственников. Вы должны уметь объяснить возможные этиологические факторы, доступными словами рассказать о патогенезе, дальнейших перспективах, в том числе и реабилитационных мероприятиях; • для того чтобы заболевание не коснулось лично вас в ближайшее время, вы должны знать факторы риска ишемической болезни сердца, пути первичной и вторичной профилактики болезни; • хочется отметить, что кардиология, а в особенности интервенционная (инвазивная, такая как ангиографические методики), бурно развивается в настоящее время. Вы еще можете успеть занять свою нишу в этой области, но для этого необходимо хорошо ориентироваться в изучаемой пато­логии; 34 • вы хотите просто стать хорошим высокооплачиваемым специалистом, профессионалом. Для этого необходимо знать основную, часто встречающуюся патологию, чтобы ответить на любой вопрос вашего пациента, показав тем самым свою компетентность; • если вы хотите стать ученым, то эта тема — широкое поле для вашей деятельности, потому что, несмотря на то, что уже так много изучено (это вы можете оценить по количеству страниц в этом пособии), еще слишком много «белых» пятен; • в последнее время в нашей стране все чаще проводятся экспертизы как страховыми компаниями, интересующимися, как расходуются их деньги, так и независимыми специалистами. Для того чтобы доказать свою правоту в каждом из этих случаев, надо очень хорошо ориентироваться в проблеме. Вы можете сказать, что не собираетесь становиться терапевтом или кардиологом, а планируете специализироваться в другой области. Но и к вам, будете ли вы хирургом, невропатологом или ЛОР-врачом, может попасть пациент с инфарктом миокарда. Нередко от того, как быстро вы сможете сориентироваться в излагаемых больным симптомах, будет зависеть его жизнь. В конце концов, вы просто можете встретиться с таким больным в транспорте, на улице, на пляже или в театре, и должны суметь оказать такому пациенту первую помощь, поскольку врач и за пределами лечебного учреждения, где он работает, остается врачом. Инфаркт миокарда — одна из клинических форм ишемической болезни сердца, характеризующаяся развитием локального (ограниченного) некроза миокарда вследствие остро возникшего несоответствия коронарного кровотока потребностям миокарда. Согласно результатам последних исследований в течение года после ИМ умирают около 10% пациентов. В настоящее время пик заболеваемости смещается в сторону более молодых возрастных групп. В среднем возрасте инфарктом миокарда чаще болеют мужчины, после 60 лет эта разница исчезает. Однако все чаще мы наблюдаем то, что не видели наши коллеги в середине XX века, то, что считалось нонсенсом — инфарктом миокарда болеют молодые женщины репродуктивного возраста, не достигшие возраста 40 лет. В США и большинстве стран Западной Европы в последние годы отмечается снижение смертности от ишемической болезни сердца, и, в частности от инфаркта миокарда, в том числе госпитальной, достигая в разных странах Европы 5,9–6,3%, что обусловлено, в первую очередь, воздействием на факторы риска и развитием активных методов лечения. В нашей стране, к сожалению, только в специализированных клиниках смертность приближается к вышеуказанным значениям, в большинстве же стационаров она остается на уровне 15–18%. Факторы риска инфаркта миокарда такие же, как и факторы риска ишемической болезни сердца: курение, мужской пол, возраст, наследственный анамнез раннего развития ишемической болезни сердца, наследственная гиперлипидемия, дислипидемия (высокий уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности), артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиподинамия, избыточный вес. Менее изучены — психосоциальный стресс, гипергомоцистеинемия, гиперфибриногенемия, уровень липопротеина (а) и др. 35 Этиология В 95% случаев причина ИМ — это атеросклеротическое поражение коронарных артерий и развитие тромбоза в зоне атеросклеротической бляшки. В остальных случаях — неатеросклеротическое поражение (артерииты, травмы коронарных сосудов, лучевое повреждение, спазм коронарных сосудов, эмболия коронарных артерий (например, при инфекционном эндокардите клапанов аорты), нарушения гемокоагуляции, аномалии развития сосудов, иные причины). В последних рекомендациях по лечению пациентов с ИМ введено понятие ИМ без обструкции коронарных артерий — ИМБОКА, в англоязычной версии — MINOCA. Диагноз ставится в случае, если у пациента выявлены все вышеупомянутые диагностические признаки ИМ, однако стенозирование коронарной артерии по данным коронарографии не превышает 50%, а при проведении дифференциальной диагностики исключены все другие причины болей в грудной клетке, изменений на ЭКГ, повышения сердечных биомаркеров. Причинами данного вида ИМ могут быть как минимальный атеросклероз коронарных артерий — «молодая» растущая бляшка с тонкой, легко рвущейся «покрышкой» и последующим развитием тромбоза (можно диагностировать при проведении оптической когерентной томографии коронарных артерий, так и нарушения процесса коагуляции (так называемые тромбофилии), аномалии развития коронарных артерий, которые могут привести к диссекции артерий, спазм коронарных артерий и др. Классификация типов инфаркта миокарда В 2007 г. было опубликовано (обновление от 2012 г.) так называемое «третье универсальное определение инфаркта миокарда», где была принята клиническая классификация типов инфаркта миокарда. В 2018 г. было выпущено «Четвертое универсальное определение инфаркта миокарда», в которое были внесены некоторые изменения и дополнения. Термин «острый инфаркт миокарда» (ИМ) следует употреблять, когда имеет место доказанное повреждение миокарда (которое определяется при повышении уровня сердечного тропонина, по крайней мере, на одно значение, превышающее 99 процентилей нормального референсного значения) и некроз миокарда в клинических ситуациях, позволяющих предположить ишемию миокарда. Тип 1. Инфаркт миокарда, развившийся без видимых причин (спонтанно), в результате первичного нарушения коронарного кровотока, обусловленного образованием эрозии, разрыва, трещины или диссекции атеросклеротической бляшки. Тип 2. Инфаркт миокарда, развившийся в результате ишемии, связанной с повышением потребности миокарда в кислороде или уменьшением его доставки к миокарду, например, при спазме или эмболии коронарной артерии, анемии, нарушениях ритма сердца, артериальной гипертензии или гипотензии. Тип 3. Инфаркт миокарда, приведший к внезапной смерти. Непредвиденная внезапная сердечная смерть, включая остановку сердца, часто на фоне симптомов, позволяющих заподозрить ишемию миокарда, у больных с предположительно остро возникшим подъемом сегмента ST, остро возникшей блокадой ЛНПГ или образованием свежего тромба в коронарной артерии, выявленным при коронарографии и/или патологоанатомическом исследовании. При этом смерть наступила 36 до появления возможности забора образцов крови или раньше, чем отмечается повышение уровня биохимических маркеров некроза в крови. Тип 4а. Инфаркт миокарда, связанный с процедурой баллонной ангиопластики и стентирования. Тип 4b. Инфаркт миокарда, связанный с тромбозом коронарного стента, документированным при коронарографии или патологоанатомическом исследовании. Тип 4с. Инфаркт миокарда в рестенозе коронарного стента. Тип 5. Инфаркт миокарда, связанный с операцией коронарного шунтирования. История вопроса XIX век — в экспериментах с перевязкой коронарных артерий у животных доказана роль коронарного тромбоза как причины смерти. В 1901 г. Л. Крель сообщил, что коронарный тромбоз не всегда вызывает внезапную смерть и важна симптоматика острой окклюзии, отличающаяся от клиники постепенного тромбоза. ИМ может завершиться формированием аневризмы желудочка и разрывом миокарда. В 1911 г. — В. Образцов, Н. Стражеско (Киев) и в 1912 г. Д. Херрик (США) описали клиническую картину ИМ и установили, что она отличается от симптомов стенокардии. В 1918 г. Д. Херрик впервые использовал для диагностики ИМ электрокардиографию, которая незадолго до этого (в 1902 г.) была предложена У. Эйнтховеном. Патогенез Принято считать, что основой развития наиболее часто встречающегося вида инфаркта миокарда является патофи­зиологическая триада, включающая разрыв атеросклеротической бляшки, тромбоз, вазоконстрикцию. В большинстве случаев инфаркт миокарда развивается вследствие внезапно наступившего критического нарушения коронарного кровотока из-за тромботической окклюзии коронарной артерии, просвет которой уже значительно сужен существующим атеросклеротическим поражением. При полном внезапном закрытии просвета венечной артерии тромбом и отсутствии достаточного развития коллатерального кровотока развивается трансмуральный инфаркт миокарда — некроз всей толщи сердечной мышцы. При этом некроз однороден по сроку развития. При интермиттирующей окклюзии коронарной артерии и существовавших ранее коллатералях формируется нетрасмуральный ИМ, при этом некроз чаще всего располагается в субэндокардиальных отделах или в толще миокарда. При нетрансмуральном инфаркте миокарда некроз может быть однородным и неоднородным по срокам развития. Как указывалось, развитию тромбоза коронарной артерии предшествует разрыв атеросклеротической бляшки или ее эрозия. Разрыву чаще подвергается так называемая «нестабильная» бляшка (синонимы: уязвимая, ранимая), обладающая следующими свойствами: расположена эксцентрично, имеет подвижное, растущее липидное ядро, занимающее более 50% объема бляшки, покрыта тонкой соединительнотканной покрышкой; содержит большое количество макрофагов и Т-лимфоцитов. Надрыву и разрыву бляшки способствуют: накопление в бляшке ЛПНП и их окисление, значительное давление тока крови на края бляшки, ку- 37 рение, выраженное повышение АД, интенсивная физическая нагрузка. Далее запускается процесс внутрикоронарного тромбообразования, который течет по всем законам внутрисосудистого гемостаза с активацией тромбоцитарных и плазменных факторов свертывания. В большинстве случаев тромб, расположенный на атеросклеротической бляшке, имеет протяженность около 1 см и состоит из тромбоцитов, фибрина, эритроцитов, лейкоцитов. S. W. Davies в 1990 г. установил, что образование тромба, окклюдирующего просвет сосуда, происходит в три стадии: кровоизлияние в атеросклеротическую бляшку; формирование внутрикоронарного тромба, вначале необтурирующего; распространение тромба по длине и, прежде всего, в просвет коронарной артерии с полной ее окклюзией. Развитие коронароспазма обусловлено дисфункцией эндотелия и влиянием вазоконстрикторных веществ, выделяемых тромбоцитами во время формирования тромба. Локализация инфаркта миокарда обычно соответствует бассейну пораженной (так называемой «инфаркт-связанной») артерии. Хочется напомнить коронарную анатомию (рис. 2.1). От аорты отходят две крупные ветви: ствол левой к ­ оронарной Патоморфология Инфаркт миокарда Трансмуральный (очаг некроза захватывает всю толщу миокарда от эндокарда к эпикарду) Нетрансмуральный Субэндокардиальный (очаг некроза захватывает только субэндокардиальные отделы миокарда) Субэпикардиальный (некроз локализован в субэпикардиальных отделах миокарда) Интрамуральный (очаг некроза располагается в толще миокарда, не достигая субэпикарда или субэндокарда) Левая коронарная артерия Огибающая артерия из системы ЛКА а Правая коронарная артерия Правая коронарная артерия б Рис. 2.1. Кровоснабжение миокарда: а — вид сзади; б — вид спереди Левая коронарная артерия Передняя нисходящая артерия 38 артерии и правая коронарная артерия. Ствол левой коронарной артерии в дальнейшем делится на переднюю нисходящую (межжелудочковую артерию) и ­огибающую артерию. Таким образом, сердце кровоснабжается тремя артериями: передней нисходящей, огибающей и правой коронарными артериями, от которых отходят более мелкие ветви. Наиболее часто «страдает» передняя межжелудочковая артерия, поэтому инфаркт миокарда передней стенки и верхушки занимает первое место в структуре заболевания. ВСПОМИНАЕМ АНАТОМИЮ Левая коронарная артерия Левая коронарная артерия начинается из левого заднего синуса Вальсальвы так называемым главным стволом, направляется вниз к передней продольной борозде, оставляя справа от себя легочную артерию, а слева — левое предсердие и окруженное жировой тканью ушко, которое обычно ее прикрывает. Главный ствол — это широкий, но короткий сосуд длиной обычно не более 10–11 мм. Левая коронарная артерия разделяется на две, три, в редких случаях на четыре артерии, из которых наибольшее значение для патологии имеют передняя межжелудочковая (ПМЖВ) и огибающая ветви (ОВ), или артерии. Передняя нисходящая артерия является непосредственным продолжением левой коронарной. По передней продольной сердечной борозде она направляется к области верхушки сердца, обычно достигает ее, иногда перегибается через нее и переходит на заднюю поверхность сердца. От нисходящей артерии под острым углом отходят несколько более мелких боковых ветвей, которые направляются по передней поверхности левого желудочка и могут доходить до тупого края; кроме того, от нее отходят многочисленные септальные ветви, проходящие через миокард и разветвляющиеся в передних 2/3 межжелудочковой перегородки. Боковые ветви питают переднюю стенку левого желудочка и отдают ветви к передней папиллярной мышце левого желудочка. Верхняя септальная артерия дает веточку к передней стенке правого желудочка и иногда к передней папиллярной мышце правого желудочка. На всем протяжении передняя нисходящая ветвь лежит на миокарде, иногда погружаясь в него с образованием мышечных мостиков длиной 1–2 см. На остальном протяжении передняя поверхность ее покрыта жировой клетчаткой эпикарда. Огибающая ветвь левой коронарной артерии обычно отходит от главного ствола в самом начале (первые 0,5–2 см) под углом, близким к прямому, проходит в поперечной борозде, достигает тупого края сердца, огибает его, переходит на заднюю стенку левого желудочка, иногда достигает задней межжелудочковой борозды и в виде задней нисходящей артерии направляется к верхушке. От нее отходят многочисленные ветви к передней и задней папиллярным мышцам, передней и задней стенкам левого желудочка. От нее также отходит одна из артерий, питающих синоаурикулярный узел. Правая коронарная артерия Правая коронарная артерия начинается в переднем синусе Вальсальвы. Сначала она располагается глубоко в жировой ткани справа от легочной артерии, огибает 39 сердце по правой атриовентрикулярной борозде, переходит на заднюю стенку, достигает задней продольной борозды, затем в виде задней нисходящей ветви опускается до верхушки сердца. Основные типы кровоснабжения миокарда Выделяют три основных типа кровоснабжения миокарда: сбалансированный, левый и правый. Это подразделение базируется в основном на вариациях крово­ снабжения задней или диафрагмальной поверхности сердца. При сбалансированном типе все три основные коронарные артерии развиты хорошо и достаточно равномерно. Кровоснабжение левого желудочка целиком, в том числе папиллярных мышц, передних 1/2 и 2/3 межжелудочковой перегородки осуществляется посредством левой коронарной артерии. Правый желудочек, в том числе правые папиллярные мышцы, задняя 1/2–1/3 перегородки, получает кровь из правой коронарной артерии. Это наиболее распространенный тип кровоснабжения сердца. При левом типе кровоснабжение всего левого желудочка и, кроме того, целиком всей перегородки и частично задней стенки правого желудочка осуществляется за счет огибающей ветви левой коронарной артерии, которая достигает задней продольной борозды и оканчивается здесь в виде задней нисходящей артерии, отдавая часть ветвей к задней поверхности правого желудочка. Правый тип наблюдается при слабом развитии огибающей ветви. В таких случаях правая коронарная артерия после отхождения задней нисходящей артерии обычно дает еще несколько ветвей к задней стенке левого желудочка. При этом весь правый желудочек, задняя стенка левого желудочка, задняя левая папиллярная мышца и частично верхушка сердца получают кровь из правой коронарной артериолы. Кровоснабжение миокарда осуществляется непосредственно: а) капиллярами, лежащими между мышечными волокнами, оплетающими их и получающими кровь из системы коронарных артерий через артериолы; б) богатой сетью миокардиальных синусоидов; в) сосудами Вьессана–Тебезия. При повышении давления в коронарных артериях и увеличении работы сердца кровоток в коронарных артериях возрастает. Недостаток кислорода также приводит к резкому возрастанию коронарного кровотока. Отток происходит через вены, собирающиеся в коронарный синуc. Венозная кровь в коронарной системе собирается в крупные сосуды, располагающиеся обычно вблизи коронарных артерий. Часть их сливается, образуя крупный венозный канал — коронарный синус, который проходит по задней поверхности сердца в желобке между предсердиями и желудочками и открывается в правое предсердие. Интеркоронарные анастомозы играют важную роль в коронарном кровообращении, особенно в условиях патологии. Анастомозов больше в сердцах лиц, страдающих ишемической болезнью, поэтому закрытие одной из коронарных артерий не всегда сопровождается некрозами в миокарде. В табл. 2.1 представлена информация о том, где может развиться ИМ в зависимости от места окллюзии коронарных артерий. Гистологические изменения миокарда в зоне некроза различны в зависимости от продолжительности полного прекращения кровотока в этом участке миокарда. 40 Таблица 2.1 Локализация инфаркта миокарда в зависимости от места окклюзии (тромбирования) коронарных артерий Локализация тромбоза в коронарной артерии Локализация инфаркта миокарда Передняя межжелудочковая ветвь левой коронар- Передняя стенка и верхушка левого желудочка, могут вовлекаться в некроз межжелудочковая ной артерии (LAD — left anterior descendence). перегородка, боковая стенка, сосочковые мышцы. Задняя или боковая стенка левого желудочка. Задненижние отделы миокарда левого желудочка, Огибающая ветвь левой коронарной артерии задний отдел межжелудочковой перегородки, (LCx — left circumflexa). Правая коронарная артерия (RCA — right coronary заднемедиальная сосочковая мышцы, правый желудочек artery) Считается, что ишемия продолжительностью 20 мин уже приводит к первым признакам гибели кардиомиоцитов. ЭТО ИНТЕРЕСНО (табл. 2.2) Таблица 2.2 Патоморфологические изменения в миокарде в разные сроки после развития окклюзии коронарной артерии Сроки развития морфологических изменений 30–40 мин Через 1 ч после окклюзии артерии 3–4 ч 6–8 ч 24 ч 3–4-й день 4–5-й день Морфологические изменения (микро- и макроскопические), выявляемые в разные сроки инфаркта миокарда Электронная микроскопия: деформация, набухание, вакуолизация митохондрий, начинает разрушаться саркоплазматический ретикулум. Электронная микроскопия: деструкция митохондрий значительно усиливается, ядерный хроматин скапливается в виде агрегатов, в митохондриях в значительных количествах накапливается кальций. Гистохимические методы (с использованием соли тетразолия): неизменный миокард сине-фиолетовой окраски, ишемизированные участки — светлые, бледные. Обычная световая микроскопия: паралитическое расширение капилляров и стаз в них эритроцитов; выраженный отек интерстициальной ткани мио­ карда; набухание мышечных волокон, но с сохранением поперечной их исчерченности. Макроскопически: зона инфаркта миокарда имеет вид участка неправильных очертаний глинисто-красноватого цвета, отечного, выбухающего, окруженного полоской кровоизлияния. Микроскопически: мышечные волокна набухают, очертания их приобретают неправильную форму, поперечная исчерченность становится смазанной и постепенно исчезает; ядра кардиомиоцитов разбухают и приобретают форму пузырьков; стенки мелких артерий в зоне инфаркта набухают; наблюдается выраженная инфильтрация нейтрофильными лейкоцитами (она сохраняется 3–5 дней, затем постепенно уменьшается и исчезает к 10–12-му дню), скопление лейкоцитов образует своеобразную демарка­ ционную зону между живой и некротизированной тканью. Вышеуказанные изменения прогрессируют, достигая максимума к этому сроку. Постепенное удаление некротических масс. 41 Окончание табл. 2.2 Сроки развития морфологических изменений 8–11-й день и далее 4–5 недель 8 недель Морфологические изменения (микро- и макроскопические), выявляемые в разные сроки инфаркта миокарда Зона некроза замещается молодой грануляционной тканью, миокард в зоне инфаркта истончается, что обусловлено полной резорбцией макрофагами некротизированных масс. Погибший миокард полностью замещается соединительной тканью различной степени зрелости. Образуется плотный рубец, зона некроза как бы стягивается, уменьшаясь в размерах ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ЛЮБОЗНАТЕЛЬНЫХ! Существуют такие понятия, как «оглушенный» и «гибернирующий» миокард, которые отражают локальные и обратимые нарушения сократительной функции левого желудочка. «Оглушение» миокарда — это состояние постишемической локальной дисфункции миокарда, которое сохраняется на протяжении нескольких часов или дней после восстановления кровотока, несмотря на отсутствие необратимых изменений в миокарде и восстановление коронарного кровотока (Маколкин В. И., 2000). Состояние «оглушения» миокарда характеризуется следующими особенностями (Opie, 2001): • коронарный кровоток (следовательно, и миокардиальный кровоток) нормальный, но сократительная функция миокарда нарушена, несмотря на восстановленный коронарный кровоток; • миокард остается жизнеспособным и не утрачивает сократительного резерва; • миокардиальный энергетический метаболизм нормальный или даже усилен; • продолжительность состояния «оглушения» — от нескольких часов до нескольких дней (иногда недель); миокард перегружен кальцием в начале реперфузии, одновременно имеется нарушение на уровне сократительных белков миокарда; • дисфункция миокарда полностью обратима при условии достаточного времени для восстановления. «Оглушение» миокарда может наблюдаться при тяжелом приступе стенокардии, остром инфаркте миокарда (после успешно проведенного тромболизиса и восстановления коронарного кровотока), после баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий, при нестабильной стенокардии. Гибернирующий («спящий») миокард — это локальное снижение сократительной способности миокарда левого желудочка, вызванное его длительной гипоперфузией, которое полностью (или частично) ликвидируется после улучшения коронарного кровотока или снижением потребности миокарда в кислороде (Маколкин В. И., 2001). Состояние гибернации миокарда характеризуется следующими особенностями (Opie, 2001): • коронарный (следовательно, и миокардиальный) кровоток хронически снижен, наблюдаются интермиттирующие состояния ишемия–реперфузия; 42 • отмечается хроническое нарушение сократительной функции миокарда в участках со сниженным миокардиальным кровотоком; • продолжительность состояния гибернации от нескольких дней до нескольких месяцев и даже лет; • жизнеспособность миокарда сохранена; дисфункция миокарда полностью или частично обратима при восстановлении коронарного кровотока. Гибернация миокарда может развиваться при стабильной и нестабильной стенокардии, безболевой ишемии миокарда, хронической недостаточности крово­ обращения, у больных после перенесенного инфаркта миокарда (внутри и вокруг постинфарктного повреждения миокарда). Клиническая картина На основании клинических, морфологических и других признаков согласительный документ, принятый кардиологическими сообществами в 2007 г., предлагает разделить течение инфаркта миокарда на несколько периодов: 1. Развивающийся (острейший) инфаркт миокарда — от 0 до 6 ч. 2. Острый инфаркт миокарда — от 6 ч до 7 сут. 3. Заживающий (рубцующийся, подострый) инфаркт миокарда — от 7 до 28 сут. 4. Заживший инфаркт миокарда — начиная с 29-х суток. Начиная с 29-х суток после начала заболевания устанавливается диагноз: «пост­ инфарктный кардиосклероз» с указанием даты инфаркта миокарда. Рецидивирующий инфаркт миокарда — формирование новых некрозов, подтвержденных клинически, ЭКГ или положительными биомаркерами в пределах 4 нед текущего инфаркта миокарда. Повторный инфаркт миокарда — инфаркт, возникающий после рубцевания первого инфаркта миокарда, то есть после 4 нед. Инфаркт миокарда нередко развивается внезапно без продромальных симптомов, однако у около 30% больных первоначально развивается нестабильная стенокардия, которая, при отсутствии адекватной терапии, в дальнейшем приводит к развитию инфаркта миокарда. Существуют: типичная (ангинозная) и атипичные формы инфаркта миокарда: гастралгическая (абдоминальная), астматическая, аритмическая, церебральная, латентная (безболевая). Классическая форма — stаtus anginosus — характеризуется чрезвычайно интенсивными болями за грудиной с иррадиацией в шею, спину, верхние конечности, нижнюю челюсть. Боли носят давящий, сжимающий, «раздирающий», «жгучий» характер, длятся более 20–30 мин, до нескольких часов, не купируются приемом короткодействующих нитратов. Больные испытывают чувство страха смерти, беспокойны, возбуждены, не находят себе места. Нередко болевой синдром сопровождается ощущением нехватки воздуха, иногда (особенно при нижне-диафрагмальной локализации) тошнотой, рвотой. Наиболее типична загрудинная боль. Однако боль может локализоваться только лишь в области горла, левой лопатки, шейно-грудного отдела позвоночника, плечевых суставов, нижней челюсти. Нередко больные госпитализируются через несколько суток после развития заболевания, посетив предварительно стоматолога, невропатолога, ЛОР-врача, а иногда успевают получить неадекватное лечение, к примеру физиотерапевтические процедуры по поводу «обострения остеохондроза». 43 Данные объективного исследования: бледность, влажность кожи, цианоз, тахикардия, иногда аритмия. АД может быть как повышенным, так и сниженным, преимущественно за счет систолического, что обусловлено резким падением насос­ ной функции миокарда. При аускультации сердца часто бывает приглушенность I тона, иногда систолический шум, обусловленный дисфункцией папиллярных мышц, иногда появляются III и IV тоны. При присоединении клинической картины острой сердечной недостаточности — влажные хрипы в легких. В остром периоде инфаркта миокарда может быть резорбционно-некротический синдром (повышение температуры тела, лейкоцитоз, увеличение СОЭ, появление «биохимических признаков воспаления»), обусловленный резорбцией некротических масс и развитием асептического воспаления в зоне некроза. Повышение температуры тела и лейкоцитоз максимально сохраняются в течение 3–5 сут. Абдоминальная (гастралгическая) форма чаще наблюдается при нижнезаднем инфаркте миокарда и проявляется интенсивными болями в эпигастральной области, иногда в области правого подреберья. Боли часто сопровождаются тошнотой, рвотой, диареей. При пальпации живота может быть болезненность в эпигастральной области, местные признаки раздражения брюшины, что может имитировать картину «острого живота». Иногда может быть желудочно-кишечное кровотечение, обусловленное развитием острых (стрессорных) язв слизистой желудка и кишечника. Запомните! Всем больным с диагнозом «острый живот» необходимо выполнять электрокардиографию! Астматическая форма характеризуется внезапным появлением у больного резко выраженного приступа удушья, кашлем с выделением пенистой розовой мокроты, холодным потом, акроцианозом. В легких выслушиваются влажные хрипы. Эти проявления соответствуют сердечной астме и обусловлены быстрым развитием острой левожелудочковой недостаточности. Боли в области сердца при этом могут быть выражены слабо. Чаще этот вариант инфаркта миокарда встречается у пожилых пациентов, при повторных инфарктах миокарда, при обширном трансмуральном поражении, инфаркте сосочковых мышц, когда развивается острая недостаточность митрального клапана. Аритмическая форма проявляется нарушениями ритма и проводимости (синоатриальные и атриовентрикулярные блокады, наджелудочковые и желудочковые тахикардии), нередко приводящие к синкопальным состояниям или остановке кровообращения. При церебральной форме инфаркта миокарда на первый план в клинической картине выступают симптомы ишемии мозга. Развивается эта форма чаще у пожилых лиц с выраженным атеросклерозом мозговых артерий. Следует взять за правило! При любом внезапно появившемся виде церебральных нарушений необходимо записывать ЭКГ. При латентной (малосимптомной) форме клиническая картина заболевания неотчетливая. Нередко ЭКГ-признаки перенесенного инфаркта миокарда 44 ­ бнаруживаются при случайном ЭКГ-обследовании. Больные говорят, что перео несли инфаркт миокарда «на ногах». В таком случае в диагнозе указывается — «пост­ инфарктный кардиосклероз (инфаркт миокарда неизвестной давности)». Нередко именно такой вариант инфаркта миокарда переносят пожилые пациенты и лица, страдающие сахарным диабетом. Осложнения инфаркта миокарда: • нарушения ритма и проводимости; • острая сердечная недостаточность (табл. 2.3); • разрывы миокарда (разрыв межжелудочковой перегородки, отрыв хорд и папиллярных мышц, разрыв стенки желудочка с тампонадой перикарда); • аневризма левого желудочка; • эпистенокардитический перикардит (развитие перикардита в первые несколько суток заболевания); • ранняя постинфарктная стенокардия; • тромбоэмболические осложнения; • постинфарктный аутоиммунный синдром Дресслера. ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ТЕХ, КТО СОБИРАЕТСЯ СТАТЬ КАРДИОЛОГОМ Таблица 2.3 Классификация острой сердечной недостаточности при инфаркте миокарда (Killip, 1967) Классы (степени тяжести) сердечной недостаточности Частота Летальность Класс I — клинических проявлений сердечной недостаточности нет, мониторинга гемодинамики не требуется 33% 6% Класс II — умеренная сердечная недостаточность (умеренный или среднетяжелый застой в легких, влажные хрипы над базальными отделами легких с обеих сторон, протодиастолический галоп); требуется мониторинг гемодинамики 38% 17% Класс III — тяжелый отек легких; требуется мониторинг гемодинамики 10% 38% Класс IV — кардиогенный шок 19% 80–90% Диагностика При формулировке диагноза инфаркта миокарда следует учитывать: • глубину и обширность некроза: ── наличие или отсутствие патологического зубца Q (QS) — Q-образующий/ не-Q-образующий ИМ; • локализацию инфаркта миокарда: ── инфаркт миокарда левого желудочка (передний, переднеперегородочный, перегородочный, верхушечный, боковой, переднебоковой, задний (заднедиафрагмальный или нижний, заднебазальный), заднебоковой, циркулярный); ── инфаркт миокарда правого желудочка; 45 • инфаркт миокарда предсердий: ── периоды инфаркта миокарда (острейший, острый, подострый, постинфарктный); • особенности клинического течения: ── рецидивирующий, повторный; ── осложненный, неосложненный. Диагностические методы, необходимые для постановки диагноза Диагноз инфаркта миокарда устанавливается на основании: • клинической картины с учетом анамнеза заболевания и жизни (учитываются факторы риска, существование ранее ИБС и др.); • ЭКГ-критериев; • биохимических маркеров — кардиоспецифичных ферментов (будет описано далее). Согласно «Четвертому универсальному определению инфаркта миокарда» следующие критерии могут быть использованы для установления диагноза. • Термин «острый инфаркт миокарда» должен применяться, когда есть острое миокардиальное повреждение1 с клиническими и инструментальными данными острой ишемии миокарда и имеется как минимум одно из следующего: ── вновь выявленные ишемические изменения на ЭКГ; ── развитие патологических зубцов Q на ЭКГ; ── вновь выявленная потеря жизнеспособности миокарда/вновь выявленное нарушение региональной подвижности стенок по типу, характерному для ишемической этиологии при проведении визуализирующих методов (ЭхоКГ, вентрикулография, МРТ сердца); ── выявление коронарного тромба на ангиографии или и аутопсии. • Кардиальная смерть с симптомами, позволяющими предположить ишемию миокарда и предшествующими изменениями на ЭКГ, трактуемыми как ишемические, впервые зарегистрированная БЛНПГ, которая имела место до получения результата анализа на маркеры некроза миокарда, либо произошедшая до момента ожидаемого повышения их концентрации в крови. • У лиц, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству (коронарография, коронарная ангиопластика), повышение концентрации тропонина (>5×99 процентиля референсных значений) у лиц с исходно нормальными его значениями (≤99 процентиля референсных значений), либо повышением на 20% и более в тех случаях, когда его уровень исходно повышен. При этом у пациентов необходимо оценить клинические признаки ишемии миокарда, вновь возникшие ишемические изменения на ЭКГ, осложнения коронарной ангиографии и выявление нежизнеспособного миокарда или атипичного движения стенок миокарда по данным эхокардиографии. • Тромбоз стента при ИМ, выявленный на коронароангиографии или при патологоанатомическом исследовании, в условиях ишемии миокарда и 1 Понятие «острое миокардиальное повреждение» будет обсуждаться ниже 46 ­ овышения и/или последующей закономерной динамики уровня тропонип на ферментов около 99 процентиля референсных значений. • АКШ-ассоциированный ИМ устанавливается на основании повышения концентрации тропонина (>10×99 процентиля референсных значений) у лиц с исходно нормальными его значениями (99 процентиля референсных значений). Дополнительными критериями служат: появление патологического зубца Q на ЭКГ/ранее не регистрируемая БЛНПГ, ангиографически подтвержденная окклюзия шунта или нативной коронарной артерии ангиографии и выявление нежизнеспособного миокарда или атипичного движения стенок миокарда по данным эхокардиографии. Это важно! При подозрении на инфаркт миокарда необходимо немедленно (минуты) регистрировать ЭКГ в 12 отведениях! Желательно произвести сравнение ЭКГ, записанной в момент приступа, с предыдущими. Кроме того, необходимо помнить, что диагноз инфаркта миокарда основывается на серии ЭКГ, так как иногда достоверные ЭКГ-признаки инфаркта миокарда появляются лишь через несколько дней. Согласно учению R. Bayley ЭКГ при инфаркте миокарда формируется под влиянием трех зон в миокарде: зоны некроза, окружающей ее зоны повреждения и наружной зоны ишемии. Некроз может быть трансмуральным (проникающим через всю стенку) и нетрансмуральным (субэндокардиальным и интрамуральным). Трансмуральный некроз проявляется на ЭКГ патологическим зубцом Q или QS. Появление зоны повреждения приводит к смещению сегмента ST кверху (элевация) или книзу (депрессия) от изолинии в зависимости от локализации повреждения. При субэндокардиальном повреждении наблюдается депрессия сегмента ST, при трансмуральном — элевация. Указанные смещения ST отмечаются в ЭКГ-отведениях, отражающих локализацию очага повреждения (прямые изменения), при этом дуга сегмента ST обращена выпуклостью в сторону смещения. В отведениях, характеризующих противоположную зоне повреждения стенку миокарда, наблюдаются обратные (реципрокные) изменения. К примеру, если в отведениях, ответственных за переднюю стенку левого желудочка, имеется элевация сегмента ST, то в отведениях, характеризующих заднюю, заднедиафрагмальную область, отмечается депрессия ST. Такой тип смещения сегмента ST относительно изолинии называется дискордантным. В зоне ишемии (зубец Т) наблюдаются изменения метаболизма, которые приводят к нарушениям фазы реполяризации (изменение зубца Т). Субэндокардиальная ишемия проявляется высоким и широким зубцом T (высокий коронарный зубец Т), субэпикардиальная и трансмуральная ишемия — отрицательным симметричным (равносторонним) зубцом Т с несколько заостренной вершиной (отрицательный коронарный зубец Т). В зависимости от характера ЭКГ-изменений можно выделить следующие стадии инфаркта миокарда: острейший, острый, подострый, рубцовый. Изменения на ЭКГ чаще всего соответствуют по времени периодам в течение заболевания, однако четкого соответствия нет. 47 а б в Рис. 2.2. Различные варианты элевации сегмента ST 48 Острейший период в основном характеризуется ишемией миокарда, появлением признаков повреждения. Наиболее характерным является элевация сегмента SТ при трансмуральном повреждении — кривая в виде «кошачьей спинки» (рис. 2.2). Ниже представлены различные варианты элевации сегмента ST. В острой стадии присутствуют все зоны поражения, поэтому на ЭКГ обнаруживаются наличие патологического зубца Q или QS, отражающего наличие некроза, снижение величины зубца R, элевация сегмента ST, начальное формирование зубца T (рис. 2.3). В подострой стадии инфаркта миокарда ЭКГ формируется под влиянием зоны некроза и зоны ишемии. Зона повреждения отсутствует. Поэтому на ЭКГ мы видим наличие патологического зубца Q или QS (некроз), возвращение ST к изолинии (исчезновение зоны повреждения), отрицательный (коронарный) зубец Т (ишемия). В начале подострой стадии глубина зубца Т увеличивается, к концу — уменьшается. Это важно! Сохранение элевации ST более 3–4 нед может свидетельствовать о формировании аневризмы сердца. В рубцовой стадии ЭКГ проявления обусловлены наличием рубца. Зон повреждения и ишемии уже нет. На ЭКГ определяются патологический Q или QR — признак рубца на месте некроза миокарда, сегмент ST на изолинии, отсутствие дина- Рис. 2.3. Острая стадия инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST передней локализации (ЭКГ) 49 Рис. 2.4. Острая стадия инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST нижней локализации (ЭКГ) мики зубца Т, который может оставаться отрицательным, сглаженным, слабоположительным. Топическая ЭКГ диагностика инфаркта миокарда (табл. 2.4). Каждое ЭКГ отведение отражает изменения определенного отдела миокарда: I — передняя и боковая стенки; II — содружественные изменения в зависимости от поражения передней или задней стенок; III — задняя стенка (диафрагмальная поверхность); aVL — боковая поверхность; aVF — задняя стенка (диафрагмальная поверхность); V1V2 — межжелудочковая перегородка; V3 — передняя стенка V4 — верхушка сердца; V5V6 — боковая стенка. Отведения по Небу: A — передняя стенка левого желудочка; I — нижнебоковая стенка; D — боковая и задняя стенки; V3R V4R — правый желудочек. В настоящее время в клинической практике существует понятие «острый коронарный синдром» (ОКС) — группа клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию, то есть остро возникшую ишемию миокарда. ОКС включает в себя инфаркт мио­карда с подъемом сегмента ST, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST и нестабильную стенокардию. Термин появился в связи с необходимостью выбирать лечебную тактику до окончательного диагноза перечисленных состояний. Необходимо отметить, что это диагноз только первых суток заболевания и может использоваться врачами «скорой помощи», приемного или кардиореанимационного отделения. 50 Таблица 2.4 Топическая диагностика инфаркта миокарда Прямые признаки Дискордантные признаки Заднедиафрагмальный или нижний (рис. 2.4) Заднедиафрагмальная ветвь RCA. aVL исчезает q, депрессия ST в передних грудII, III, aVF. ных отведениях, максимально в V3 Могут быть синусовая брадикардия и AВ-блокада (от 1 ст. до 3 ст.) или СА-блокада Заднебоковой Огибающая ветвь LCA. V1, V2, может быть V3 V5, V6, aVL, I. III, aVF признаки ослабленные, хорошо видны во II, могут быть в V4, когда поражение доходит до верхушки Заднебазальный (задний и заднебоковой высокий) Реципрокные изменения в V1, V2 — высокие R и (+) T. Высокие боковые отделы — только V1 Задняя нисходящая ветвь RCA или LCx Прямых признаков нет, иногда в V7 или D Боковой Диагональная артерия или заднебоковые ветви LCx в V5, V6, I, aVL. aVL не изменяется, если поражены нижние отделы боковой стенки. V5, V6 не реагируют при высоком расположении. Вместо Q может быть патологический S (так как боковые отделы возбуждаются поздно), который появляется остро; амплитуда R снижается; изменения реполяризации aVR, V1, T в V3 > T в V1; высокий T в aVF при высоких боковых Переднеперегородочный Перегородочная ветвь передней межжелудочковой артерии. V1, V2, V3 V7–V9 Передний Дистальные отделы LAD. V2, V3, редко V4 Может и не быть; III, aVF Обширный передний LAD или LCA V1–V6, I, aVL, II III, aVF Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST — это больные с наличием боли или других неприятных ощущений (дискомфорта) в грудной клетке и стойкими ­подъемами сегмента ST или «новой» (впервые возникшей или предположительно впервые возникшей) блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ. Стойкие подъемы сегмента ST отражают наличие острой полной окклюзии коронарной артерии. 51 ­ елью лечения в данной ситуации является быстрое и стойкое восстановление Ц просвета сосуда. Инфаркт миокарда без подъемов сегмента ST — острый процесс ишемии миокарда достаточной тяжести и продолжительности, чтобы вызвать некроз миокарда. На начальной ЭКГ нет подъeмов ST. У большинства больных, у которых болезнь начинается как инфаркт миокарда без подъемов сегмента ST, не появляются зубцы Q и, в конце концов, диагностируется инфаркт миокарда без зубца Q. Инфаркт миокарда без подъемов сегмента ST отличается от нестабильной стенокардии наличием (повышением уровней) маркеров некроза миокарда, которые при нестабильной стенокардии отсутствуют. Тромбоз неокклюзирующий. Нестабильная стенокардия — острый процесс ишемии миокарда, тяжесть и продолжительность которого недостаточны для развития некроза миокарда (это принципиальное отличие от инфаркта миокарда). Обычно на ЭКГ нет стойких смещений сегмента ST. Отсутствует выброс в кровоток биомаркеров некроза миокарда в количествах, достаточных для диагноза инфаркта миокарда. Таким образом, на основании ЭКГ мы можем сказать о: 1) наличии поражения миокарда; 2) обширности поражения миокарда; 3) локализации зоны некроза. На рис. 2.5 представлен упрощенный алгоритм диагностики при подозрении на острый коронарный синдром. Конечно, для верификации диагноза необходимо использование и других методов обследования, о которых будет сказано далее, проведение дифференциальной диагностики для исключения иной (как кардиальной, так и некардиальной) патологии. Как следует из данной схемы, только регистрации Клинические признаки острой ишемии миокарда (затяжной ангнозный приступ) ЭКГ Депрессия ST, инверсия Т, преходящая элевация ST Стойкая элевация ST ОКС c ↑ ST ОКС без ↑ ST Биомаркеры некроза миокарда – Нестабильная стенокардия ИМ c ↑ ST + ИМ без ↑ ST Рис. 2.5. Схематическое изображение алгоритма диагностики при остром коронарном синдроме 52 ЭКГ в ряде случаев недостаточно для диагностики ИМ, поэтому необходимо получить доказательства некроза миокарда, что достигается при изучении концентрации кардиоспецифичных маркеров (биомаркеров некроза миокарда) — веществ, выделяющихся в системный кровоток при повреждении кардиомиоцитов (табл. 2.5). Таблица 2.5 Биомаркеры некроза миокарда Время повышения (ч) Время максимального повышения (ч) Время возвращения к исходному уровню (ч) КФК МВ mass 4 (3,5–5,3) 14 (11,5–15,6) 87 (68,8–96,3) Тропонин Т 5 (3,5–8,1) 18 (12,8–75) 172 (147–296,3) Тропонин I 4,5 (4–6,5) 19 (12,8–29,8) Биомаркеры В настоящее время рекомендуется использование так называемого «высокочувствительного» (hs — high sensitivity) тропонина, который обладает 90–95% чувствительностью в отношении повреждения миокарда и обнаруживается в первые 1–2 ч развития ИМ. До настоящего времени нет сведений о существовании какого-либо «безопасного» уровня повышения тропонинов, напротив, есть данные, что любое, даже незначительное их повышение несет для больного риск. Согласно «Четвертому универсальному определению ИМ» понятие «повреждение миокарда» — повышение значений сердечных биомаркеров — маркеров некроза миокарда (тропонинов), где как минимум одно значение будет выше 99-й пер­ центили верхней границы нормы. Миокардиальное повреждение считается острым, если имеется подъем и/или падение значений сердечных тропонинов. Миокардиальное повреждение считается хроническим, если имеется стойкое повышение сердечных тропонинов. Список заболеваний, при которых может быть повышение уровня тропонина, приведен в «Четвертом универсальном определении инфаркта миокарда». Точка зрения экспертов European Society of Cardiology/American College of Car­ diology — любое повышение уровней тропонинов при обострениях ишемической болезни сердца или проведении интракоронарных вмешательств должно быть расценено в первую очередь как инфаркт миокарда. При недоступности исследований сердечных тропонинов (как hs, так и не-hs) наилучшей альтернативой является количественное определение КФК МВ (КФК МВ mass). Для диагностики ИМ обязательно изучение концентрации биомаркеров в динамике. Для ИМ характерно закономерное повышение и последующее снижение концентрации кардиоспецифичных ферментов. Длительное стойкое, без динамики повышение указанных биомаркеров может свидетельствовать об иной патологии, а не об ИМ. При рецидиве/повторном ИМ происходит новый «вираж» кардио­специфичных ферментов. 53 Лабораторная диагностика Данные клинического анализа крови (лейкоцитоз, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, ускорение СОЭ) отражают наличие резорбционно-некротического синдрома (проникновения в кровь большого количества биологически активных веществ из зоны некроза) или возможное развитие осложнений (эпистенокардитический перикардит, пневмония). Лейкоцитоз при инфаркте миокарда развивается уже через 3–4 ч (иногда позже), достигает максимума на 2–4-й день и сохраняется около 3–7 дней. Более длительное сохранение лейкоцитоза свидетельствует о затяжном течении инфаркта, появлении новых очагов некроза, развитии осложнений. Обычно количество лейкоцитов повышается до 10–12×109/л, иногда выше. Лейкоцитоз выше 20×109/л обычно является неблагоприятным прогностическим признаком. Ускорение СОЭ отмечается со 2–3-го дня, достигает максимума между 8 и 12-м днем, затем постепенно снижается, и через 3–4 нед нормализуется. Характерным для инфаркта миокарда считается феномен «ножниц» между лейкоцитозом и СОЭ: в конце 1-й — начале 2-й недели лейкоцитоз начинает снижаться, а СОЭ возрастает. Кроме того, при инфаркте миокарда повышаются и другие маркеры воспаления (фибриноген, серомукоид, гаптоглобин, сиаловые кислоты, С-реактивный белок). Несмотря на то, что мы часто наблюдаем лейкоцитоз, ускорение СОЭ, эти признаки не могут использоваться для установления диагноза ИМ, а могут лишь косвенно говорить о выраженности поражения и развитии осложнений! Запомните! Любое диагностически значимое повышение уровня тропонина при наличии клинической картины острой ишемии миокарда свидетельствует о некрозе миокарда. Дополнительные инструментальные методы обследования Эхокардиография. Двухмерная эхокардиография играет важную роль в диагностике инфаркта миокарда. Нарушения локальной сократимости миокарда соответствуют распространенности некроза и могут проявляться как гипокинезия, акинезия, дискинезия, гиперкинезия. Эхокардиографическое исследование позволяет оценить распространенность инфаркта миокарда и состояние сократительной функции миокарда путем оценки фракции выброса, а также такие осложнения инфаркта миокарда, как образование пристеночных тромбов в полостях сердца, аневризмы, внутрисердечные разрывы, перикардиты. Кроме того, эхокардиография позволяет провести дифференциальную диагностику между инфарк­ том миокарда, тромбоэмболией мелких ветвей легочной артерии, перикардитом, расслаивающей аневризмой аорты, гипертрофической кардиомиопатией, стрессиндуцированной кардиомиопатией (синдром такоцубо). Радиоизотопная сцинтиграфия миокарда. Наибольшее диагностическое значение имеет сцинтиграфия миокарда с 99mТс-пирофосфатом, который накапливается только в зоне некроза («горячее пятно»). В погибающем миокарде резко у­ величивается содержание кальция, с которым взаимодействует технеция пирофосфат. Сцинтиграфия с 99mТc-пирофосфатом выявляет острый ин- 54 фаркт миокарда только в том случае, если масса омертвевшей ткани не менее 3 г. Радиоактивный технеций начинает накапливаться в зоне некроза через 12–24 ч от начала ангинозного приступа, максимальное накопление изотопа отмечается между 24-м и 48-м часом от начала болей. Радиоизотопное сканирование миокарда с радиоактивным таллием 201Tl основано на том, что изотоп накапливается только жизнеспособным миокардом и не накапливается в очагах некроза. Позитронно-эмиссионная томография миокарда. Этот метод исследования мио­карда использует короткоживущие изотопы, например F18-дезоксиглюкозу, и позволяет оценить перфузию миокарда в различных отделах, сделать заключение о его жизнеспособности и выявить очаги некроза и ишемии. В острый период инфаркта миокарда используется инвазивный метод — коронарография, позволяющий визуализировать тромботическую окклюзию инфаркт-связанной артерии и определить дальнейшую тактику ведения. Для оценки нарушений ритма и проводимости выполняется суточное мониторирование ЭКГ. В подостром и постинфарктном периодах используются нагрузочные тесты для определения эффективности терапии, наличия постинфарктной стено­кардии. В последнее время все шире в клинической практике используется магнитнорезонансная томография сердца — современный метод неинвазивного исследования сердца и сосудов, основанный на явлении ядерного магнитного резонанса. Не имеет лучевой нагрузки. Исследование можно проводить в различных плоскостях в зависимости от поставленных задач. Показания к выполнению МРТ: определение инфарктной зоны, периинфарктной зоны («гибернирующий миокард»); оценка жизнеспособности миокарда (стресс-МРТ); виртуальная коронарография; заболевания аорты и крупных сосудов. Примеры формулировки диагноза к моменту выписки больного из стационара 1. Основной — Q-инфаркт миокарда переднебоковой локализации от 13.10.2017. Осложнения — аневризма левого желудочка с формированием пристеночного тромба. Сердечная недостаточность IIа стадии II ФК. 2. Основной — Q-инфаркт миокарда нижней стенки левого желудочка от 01.03.2018, рецидив от 07.03.2018. Постинфарктный кардиосклероз (инфаркт миокарда 2000 г.). Осложнения — атриовентрикулярная блокада II степени I типа 07.03.2018. Сердечная недостаточность I ст. II ФК. Выполнение системного тромболизиса и ангиопластики и стентирования инфарктсвязанной коронарной артерии (об этом будет упомянуто в разделе «Лечение») также указывается в диагнозе. Дифференциальная диагностика При проведении дифференциальной диагностики особое место уделяется болевому синдрому (табл. 2.6). 55 Таблица 2.6 Дифференциальная диагностика инфаркта миокарда при болях в грудной клетке Локализация боли Заболевания Область грудины Стенокардия; аорталгия; перикардит; болезни пищевода; тромбоэмболия легочной артерии; болезни органов средостения. Область левой половины груд- Межреберная невралгия; тромбоэмболия легочной артерии; пневмоной клетки ния; плеврит; пневмоторакс; мышечные боли; поддиафрагмальный абсцесс; опоясывающий лишай. Болезни пищевода; болезни желудочно-кишечного тракта; заболеваОбласть эпигастрия ния поджелудочной железы; диафрагмальный плеврит; пневмония. Болезни печени и желчного пузыря; пневмония, плеврит; поддиафОбласть правого подреберья рагмальный абсцесс. Заболевания позвоночника; болезни плечевого сустава, заболевания Левая рука спинного мозга и позвоночника Лечение Основная стратегия при ведении пациентов с инфарктом миокарда (острым коронарным синдромом) — это максимально ранняя реперфузия, то есть восстановление коронарного кровотока и устранение ишемии миокарда. Чем раньше будет восстановлен коронарный кровоток, тем меньше кардиомиоцитов погибнут, тем меньше будет зона нежизнеспособного миокарда, и, соответственно, будет лучше прогноз заболевания. При лечении пациентов с НС в рамках ОКС главная задача — предотвратить развитие ИМ. Общие принципы ведения пациентов Адекватное обезболивание необходимо, в первую очередь, для комфорта пациента; кроме того, ангинозная боль ассоциирована с симпатической активацией, которая приводит к вазоконстрикции и увеличению нагрузки на сердце. В основном при купировании болей применяются наркотические анальгетики (например, морфин в/в). Кислородотерапия показана только пациентам с гипоксией и сатураций (SaO2) <90%. Рутинная кислородотерапия не показана, так как гипероксия оказывает негативное влияние на состояние пациентов с неосложненным ИМ из-за обширного повреждения миокарда. Тактика ведения пациента определяется еще на ранних стадиях в зависимости от формы острого коронарного синдрома. Прежде всего рассмотрим тактику ведения пациента с ОКС (ИМ) с подъемом сегмента ST согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2017 г. (рис. 2.6). Оптимальным считается уменьшение временной задержки от первого медицинского контакта до постановки диагноза ИМпST до ≤10 мин. Диагноз ИМпST считается поставленным после ЭКГ-регистрации подъема сегмента ST либо его эквивалента. После этого начинается время отсчета для выбора оптимальной Диагноз ИМпST <10 мин <10 мин Общее время ишемии Диагноз ИМпST <60 мин <10 мин <90 мин Задержка по вине системы Первичное ЧКВ Тромболизис Первичное ЧКВ Задержка по вине системы Реперфузия (открытие ИСА) Реперфузия (болюс тромболитика) Реперфузия (открытие ИСА) Рис. 2.6. Схема выбора стратегии реперфузионной терапии у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом ST (Рекомендации Европейского общ ества кардиологов 2017 г.): СМП — скорая медицинская помощь; ИМпST — ИМ с подъемом сегмента ST; ЧКВ-центр — медицинское учреждение с возможностью выполнения чрескожных коронарных вмешательств (коронарографии, ангиопластики и стентирования коронарных артерий); ИСА — инфаркт-связанная артерия Задержка по вине пациента Первый медицинский контакт: ЧКВ-центр <10 мин >120 мин Время до ЧКВ? ≤120 мин Первый медицинский контакт: скорая медицинская помощь Задержка СМП Первый медицинский контакт: не ЧКВ-центр Задержка по вине пациента Общее время ишемии 56 57 с­ тратегии лечения. Необходимо использовать любую возможность для сокращения времени до доставки больного в центр, где проводится чрескожное коронарное вмешательство. Запомните! Первичное ЧКВ (ангиопластика и стентирование инфарктсвязанной коронарной артерии — восстановление коронарного кровотока) является оптимальной стратегией реперфузии у пациентов с ИМпST в течении первых 12 ч после начала манифестации симптомов! Поэтому необходимо приложить все усилия, чтобы доставить больного в ЧКВцентр. Если по каким-то причинам (в основном географическим) это невозможно сделать в течение 120 мин после установки диагноза ИМпST, то следует выполнить системный тромболизис, после чего транспортировать больного в ЧКВ-центр. В случае выбора тромболизиса в качестве реперфузионной терапии максимально допустимое время задержки от постановки диагноза ИМпST до тромболизиса должно быть не более 10 мин. Чаще всего используемые тромболитические средства: тканевой активатор плазминогена — альтеплаза — схема: болюс + инфузия, тенектеплаза — возможно в виде болюса на догоспитальном этапе, менее предпочтительна — стрептокиназа (в виде инфузии). Абсолютные противопоказания к тромболитической терапии: • геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения любой давности; • ишемический инсульт в предыдущие 6 мес; • травма или опухоли головного мозга, артериовенозная мальформация; • большая травма/операция/травма головы в течение предыдущего месяца; • желудочно-кишечное кровотечение в течение предыдущего месяца; • периодические кровотечения (исключая месячные); • диссекция аорты; • пункции в течение суток (биопсия печени, люмбарная пункция). Относительные противопоказания к тромболитической терапии: • транзиторная ишемическая атака в течение предыдущих 6 мес; • оральная антикоагулянтная терапия; • беременность или первая неделя после родов; • резистентная гипертензия (САД >180 мм рт.ст. и/или диастолическое АД >110 мм рт.ст.); • тяжелое заболевание печени; • инфекционный эндокардит; • обострение язвенной болезни; • продолжительная или травматичная реанимация; • для стрептокиназы — предыдущее введение стрептокиназы. Пациенты должны быть транспортированы в ЧКВ-центр как можно быстрее после начала тромболизиса. Так называемое «спасительное ЧКВ» показано пациентам, у которых тромболизис был неэффективен (снижение сегмента ST менее 58 чем на 50% от исходного уровня через 60–90 мин после начала тромболизиса) или имеются нарушения гемодинамики, аритмии, усугубление ишемии, и персистирующие ангинозные боли; рутинное ЧКВ показано пациентам с ИМпST после успешного тромболизиса в течение 2–24 ч. У пациентов, у которых ЧКВ не было выполнено в первые 12 ч заболевания, вмешательство может быть выполнено при: 1) продолжающейся ишемии по данным ЭКГ; 2) имеющихся или повторяющихся ангинозных болях и изменениях по ЭКГ в динамике; 3) имеющихся или повторяющихся ангинозных болях с клинической картиной сердечной недостаточности, наличии признаков шока или жизнеугрожающих нарушений ритма. Итак, суммируя вышеизложенное, согласно рекомендациям по ведению пациентов с ИМпST: • реперфузионная терапия показана всем пациентам с симптомами ишемии длительностью ≤12 ч и персистирующим подъемом сегмента ST; • при соблюдении установленных временных интервалов следует выбирать стратегию первичного ЧКВ, а не тромболизис; • если первичное ЧКВ не может быть выполнено в установленные временные интервалы после постановки диагноза ИМпST, рекомендован тромболизис в течение 12 ч от начала симптомов, при отсутствии противопоказаний. Ведение пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, которое, как было указано ранее, включает в себя как НС, так и ИМ без подъема сегмента ST, зависит от уровня риска ишемии миокарда по шкале GRACE 2.0, которую можно найти на сайте http://www.gracescore.org/WebSite/default.aspx?ReturnUrl=%2f. Переменные, используемые в шкале риска GRACE 2.0, включают в себя: возраст, систолическое артериальное давление, частоту пульса, уровень сывороточного креатинина, класс Killip на момент поступления, остановку сердца при поступ­ лении, повышенный уровень сердечных биомаркеров и отклонение ST-сегмента. На рис. 2.7 представлен алгоритм ведения пациентов с ОКС без подъема сегмента ST. Критерии риска, требующие выбора инвазивной стратегии (ангиопластика и стентирование коронарной артерии) при ОКС без подъема сегмента ST Неотложная инвазивная стратегия (<2 ч) — критерии очень высокого риска: • гемодинамическая нестабильность или кардиогенный шок; • рецидивирующая или продолжающаяся боль в грудной клетке, устойчивая к медикаментозному лечению; • жизнеугрожающие аритмии или остановка сердца; • механические осложнения ИМ; • острая сердечная недостаточность с рефрактерной стенокардией или отклонением сегмента ST; • повторные динамические изменения сегмента ST или зубца Т, особенно с преходящей элевацией сегмента ST. 59 Острая боль в грудной клетке вчТ < ВГН Боль < 6 ч вчТ > ВГН Боль > 6 ч вчТ без изменений Нет боли, по шкале GRACE < 140, дифференциальный диагноз исключен Выписка/стресс-тест Δ измененийа 1 значение > ВГН Высоконормальный вчТ + клинические проявления Ре-тест вч Т : 3 ч вчТ без изменений Проведение дифференциальной диагностики Инвазивное ведение Рис. 2.7. Алгоритм ведения пациентов с ОКС без подъема сегмента ST: а — пятикратное повышение вчТ выше референсного значения; вчТ — высокочувствительный тропонин Ранняя инвазивная стратегия (<24 ч) — критерии высокого риска: • подъем или снижение уровня сердечного тропонина, связанного с ИМ; • динамические изменения сегмента ST или зубца Т (симптомные или асимп­ томные); • сумма баллов по шкале GRACE >140. Инвазивная стратегия (<72 ч) — критерии промежуточного риска: • сахарный диабет; • почечная недостаточность (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2); • ФВ ЛЖ <40% или застойная сердечная недостаточность; • ранняя постинфарктная стенокардия; • недавнее проведение ЧКВ; • предшествующее коронарное шунтирование; • сумма баллов по шкале риска GRACE >109 и <140. Запомните! Тромболитическая терапия у пациентов с ИМбпST не проводится! Медикаментозная терапия Двойная антитромбоцитарная терапия, включающая ацетилсалициловую кислоту (в нагрузочной дозе 250–300 мг) и ингибиторы рецепторов P2Y12 (предпочтительнее тикагрелор, прасугрел, при невозможности их назначения — клопидогрел) в нагрузочной дозе в максимально ранние сроки после установления диагноза, далее — в поддерживающей дозе в течение как минимум 12 мес после ИМ или НС 60 всем при отсутствии противопоказаний. В дальнейшем — прием ацетилсалициловой кислоты неопределенно долго в дозе 75–100 мг в сутки. Антикоагулянты: нефракционированный гепарин внутривенно, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин, надропарин) — внутривенно/подкожно; фондапаринукс, бивалирудин — у отдельной категории больных. Длительность парентеральной антикоагулянтной терапии определяется индивидуально. β-Блокаторы — при отсутствии противопоказаний с первых суток, с постепенным индивидуальным подбором дозы таким образом, чтобы ЧСС в покое была 55–60 уд./мин. Нитраты. Рутинное использование нитратов при ИМпST не имело никакой пользы по сравнению с плацебо в рандомизированном контролируемом исследовании, поэтому их применение при данном диагнозе не рекомендуется. С первых же суток — назначение ингибиторов АПФ (периндоприл, зофеноприл), статинов (аторвастатин, розувастатин) в максимальной дозе при отсутствии противопоказаний. Целевой уровень ЛПНП <1,4 ммоль/л (55 мг/дл) или снижение на 50%, если исходный уровень ЛПНП составляет 1,8–3,5 ммоль/л (70–135 мг/дл). У пациентов с ЛПНП ≥1,4 ммоль/л (≥55 мг/дл), несмотря на максимально переносимые дозы статинов, следует рассмотреть дополнительную терапию для снижения уровня ЛПНП. Коррекция электролитного баланса при его нарушении (гипокалиемия, гипомагниемия). Коронарное шунтирование выполняется лишь по строгим показаниям, зачастую при ИМ сопряжено с излишним риском. Более подробно о медикаментозной терапии с указанием доз конкретных препаратов и особенностей ведения отдельных категорий больных можно узнать из приведенной в конце главы литературы. Примерный план ведения больного При первом медицинском контакте — на этапе оказания первой помощи — адекватное обезболивание, по показаниям кислородотерапия, разжевать 250 мг ацетилсалициловой кислоты, при необходимости терапия нитратами, β-блокаторами в/в; нагрузочная доза ингибиторов рецепторов P2Y12; после регистрации ЭКГ — определение вида ОКС (с подъемом ST/без подъема ST) — маршрутизация пациентов в зависимости от типа ОКС и сроков заболевания (догоспитальный/госпитальный тромболизис, доставка в ЧКВ-центр — коронарография — ангиопластика и стентирование инфарктсвязанной артерии. В дальнейшем в условиях отделения интенсивной терапии: продолжается наблюдение за пациентом, терапия антикоагулянтами, β-блокаторами, ингибиторами АПФ, статинами. При стабильном состоянии пациента, отсутствии осложнений — через 24– 48 ч перевод в палату кардиологического отделения, где производится постепенное расширение режима под контролем лечащего врача, врача лечебной физкультуры. Перед выпиской пациента при отсутствии противопоказаний желательно выполнение нагрузочных тестов (велоэргометрия, тредмил-тест) по специальному 61 протоколу для определения переносимости физической нагрузки и адекватности терапии. При неосложненном течении болезни — выписка, работающим пациентам — на санаторно-курортное лечение в местный санаторий кардиологического профиля, остальным пациентам — реабилитация в условиях районной поликлиники под наблюдением кардиолога. Все пациенты с ИМ должны участвовать в программе кардиореабилитации, учитывающей их возраст, исходный уровень активности и физические ограничения. Программа кардиологической реабилитации прежде всего включает в себя тренировки, управление факторами риска, обучение, борьбу со стрессом и психологическую поддержку. Сроки нахождения в стационаре определяются национальными стандартами. В случае успешного восстановления коронарного кровотока и отсутствии осложнений возможна ранняя выписка пациентов. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2017 г. по ведению пациентов с ИМпST ранняя выписка (в течение 48–72 ч) целесообразна у выборочных пациентов с низким риском, если организованы ранняя реабилитация и адекватное наблюдение. Профилактика Вторичная профилактика ишемической болезни сердца — прием аспирина, прием β-блокаторов, ингибиторов АПФ, соблюдение диеты, прием статинов с контролем липидограммы, отказ от курения, физическая нагрузка. Прогноз и исходы Согласно данным недавних исследований отмечается снижение уровня острой и отдаленной летальности от ИМ с увеличением применения своевременной ангиопластики и стентирования инфарктсвязанной коронарной артерии, использования современных антитромботических препаратов и улучшения вторичной профилактики. Тем не менее летальность остается существенной; по данным национальных регистров внутригоспитальная летальность в европейских странах варьирует от 4 до 12%, в то время как годовая летальность у пациентов с ИМпST по данным ангиографических регистров составляет почти 10% Запомните! • Инфаркт миокарда — это некроз миокардиоцитов вследствие остро возникшего несоответствия коронарного кровотока потребностям миокарда (острая ишемия миокарда). • Основной причиной инфаркта миокарда является внезапно наступившее критическое нарушение коронарного кровотока из-за тромботической окклюзии, вызванной разрывом атеросклеротической бляшки. • Существуют типичная (ангинозная) и атипичные (абдоминальная, астматическая, аритмическая, церебральная, латентная) формы инфаркта миокарда. • Диагноз «инфаркт миокарда» ставится на основании трех показателей: клинической картины, данных ЭКГ (необходима оценка в динамике), биохимических ­данных (тропонин Т или I, предпочтительнее высокочувствительный), необходимо, как минимум, два показателя из трех. • По ЭКГ-критериям в острый период инфаркт миокарда подразделяется на инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST и инфаркт миокарда без подъема сегмента ST. 62 • Основным в лечении инфаркта миокарда является восстановление коронарного кровотока в первые часы заболевания — пациентам с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST — тромболитическая терапия или ангиопластика и стентирование инфарктсвязанной артерии; пациентам с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST тромболитическая терапия не проводится, при наличии показаний выполняется ангио­ пластика и стентирование инфарктсвязанной артерии, сроки которой определяются по шкале риска. • Реперфузионная терапия показана всем пациентам с ишемией давностью ≤12 ч и сохраняющейся элевацией сегмента ST на ЭКГ. При невозможности выполнения первичного ЧКВ и при отсутствии противопоказаний показано проведение тромболизиса в срок до 12 ч от момента начала заболевания. • Рекомендуется организовывать систему догоспитальной помощи пациентам с ИМпST, ориентированной на оперативное и эффективное выполнение реперфузии с приоритетом первичного ЧКВ и его применением для максимально большого числа пациентов. • Еще в стационаре начинается, а после выписки продолжается вторичная профилактика ишемической болезни сердца, заключающаяся в борьбе с факторами риска (курение, ожирение, дислипидемия, гиподинамия, сахарный диабет, артериальная гипертензия); пациент должен принимать дезагреганты (аспирин/ингибиторы рецепторов P2Y12), статины, ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторов к ангиотензину, β-блокаторы (при отсутствии противопоказаний). Ситуационная задача В приемное отделение многопрофильной больницы самостоятельно обратился мужчина 56 лет с длительным стажем курения. Хронических заболеваний не описывает. Наследственность по отцу не знает, по матери — гипертоническая болезнь. У брата облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей. 3 часа назад на работе после неприятного разговора с директором почувствовал интенсивную боль в эпигастральной области, под мечевидным отростком грудины, тошноту, рвоту без патологических примесей, не принесшую облегчение. Беспокоят слабость, головокружение. Объективно: кожные покровы бледные, влажные. АД — 110/70, ЧСС — 115 в минуту. Аускультативно тоны сердца приглушены, ритмичные, шумов нет. В легких хрипов нет. При пальпации живота в эпигастральной области болезненность, местные признаки мышечной защиты. Вам в качестве врача приемного отделения необходимо сформулировать предварительный диагноз (диагнозы), определить, каких специалистов следует пригласить на консультацию, какие методы обследования (лабораторные и инструментальные) необходимо выполнить для верификации диагноза. В какое отделение следует направить больного, какую тактику лечения, учитывая сроки поступления, избрать? Литература Основная: 1. Орлов Н.В. Руководство по электрокардиографии. М.: Медицинское информационное агентство, 2007. 528 с. 2. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система. М.: Бином, 2007. 856 с. 63 Дополнительная: 1. Журнал «Сердце» за 2013–2019 гг. 2. Журнал «Рациональная фармакотерапия в кардиологии» за 2013–2019 гг. 3. Клинические рекомендации по реабилитации и вторичной профилактике у больных, перенесших острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST Российского общества кардиологов, 2014 г.; www.scardio.ru. 4. Третье универсальное определение инфаркта миокарда Европейского общества кардиологов, 2012 г.; www.scardio.ru; www.escardio.org; Российский кардиологический журнал. 2013. № 2 (100) (приложение). Четвертое универсальное определение инфарк­ та миокарда 2018 г. 5. Клинические рекомендации по ведению пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST Европейского общества кардиологов, 2017 г.; www.escardio.org www.scardio.ru; Российский кардиологический журнал. 2018. № 23 (5). 6. Клинические рекомендации по ведению пациентов с острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST Европейского общества кардиологов, 2015 г.; www. scardio.ru; www.escardio.org; Российский кардиологический журнал. 2016. № 3 (131). 7. Руководство по двойной антитромботической терапии при коронарной болезни сердца Европейского общества кардиологов и Европейской ассоциации кардиоторакальной хирургии 2017; www.escardio.org. 8. Болезни сердца по Браунвальду. Руководство по сердечно-сосудистой медицине: в 4 т. / под ред. П. Либби и др.; пер. с англ. под общ. ред. Р.Г. Оганова. М.: Логосфера, 2012. Глава 3 ВНЕЗАПНАЯ КАРДИАЛЬНАЯ СМЕРТЬ В течение последних лет проблема внезапной кардиальной смерти (ВКС) вызывает пристальный интерес ученых, врачей, работников здравоохранения и людей, далеких от медицины. Такое внимание связано как с драматизмом события — неожиданная потеря для окружающих человека, еще вчера находившегося рядом, так и с распространенностью данного явления. Важность проблемы состоит также в том, что именно этот вариант смерти дает возможность ее предотвращения и возвращения человека к нормальной жизнедеятельности, что при других вариантах летальных исходов, как правило, остается нереальным. По словам американского кардиолога Claude Beck, «сердце этих людей еще слишком хорошее, чтобы умереть». Внезапная смерть может возникать вследствие целого ряда заболеваний, в частности разрыва крупных сосудов, например расслоения аорты, инсульта, массивной тромбоэмболии легочной артерии и др., однако более чем в 70% причиной такого исхода является кардиальная патология. До последнего времени общепринятого определения ВКС не существовало и клиницисты, ученые, патологоанатомы, эпидемиологи, статистики использовали собственные дефиниции, что, естественно, существенно затрудняло изучение проблемы. Основные разногласия касались двух аспектов: времени наступления смерти, которое по разным данным составляло от нескольких секунд до 24 ч, а также исходного состояния больного, а именно: страдал ли он какими-либо заболеваниями сердца. Сложность решения данной проблемы заключается в том, что более чем в 90% случаев ВКС является внегоспитальной смертью и далеко не всегда удается оценить состояние больного непосредственно перед летальным исходом в силу его неожиданности и скоротечности; более того, даже проведенная аутопсия не дает прямых доказательств ВКС. Патологоанатомическое исследование позволяет исключить некардиальные причины смерти, определить степень атеросклероза коронарных артерий и наличие острых ишемических изменений, но подтвердить факт терминальных аритмий без применения специальных методов исследований, проведенных в ближайшие сроки после смерти, не может. Именно такая неполнота информации рождала множество представлений о ВКС. В 1997 г. R. J. Myerburg и соавт. предложили следующее определение ВКС, которое с небольшими модификациями приводится во всех последних руководствах, изданных Европейским и Северо-Американским обществами кардиологов, отечественных рекомендациях и является общепринятым. 65 Согласно данному определению под ВКС понимается естественная ненасильственная смерть от кардиальных причин, чаще всего — вследствие желудочковых тахиаритмий, возникающая в течение часа после начала острых симптомов; предсуществующая сердечная патология могла быть известна, но время и вариант смерти — неожиданны. Нередко смерть возникает без свидетелей, и человека находят умершим, чаще всего это случается ночью. Многие исследователи считают возможным относить такой вариант к ВКС, если погибшего видели накануне, и он находился в обычном состоянии. Безусловно, для исключения другого диагноза во всех таких cлучаях должна проводиться аутопсия. Распространенность По данным литературы частота ВКС составляет 1–2 случая на 1000 жителей в год, насчитывая в США и Европе около 300 000 в год. Распространенность ВКС существенно зависит от заболеваемости ИБС. Считается, что более половины всех смертей при ИБС являются внезапными. В странах с высокой встречаемостью данного заболевания частота ВКС существенно выше. В настоящее время в высокоразвитых странах в связи с развитием медицинских технологий, широким внедрением инвазивных методов лечения и вторичной профилактики ИБС, борьбой с кардиальными факторами риска, повышением качества оказания неотложной помощи отмечается тенденция к снижению ВКС, тогда как в развивающихся странах наблюдается противоположная тенденция. Точных статистических данных о распространенности ВКС в нашей стране за последние годы нет. Это связано с тем, что крупных многоцентровых исследований не проводилось; кроме того, данная формулировка отсутствует как в медицинской документации, так и в посмертных заключениях. По данным недавно проведенного в нашей стране исследования «Резонанс» половина случаев внезапной кардиальной смерти у мужчин и две трети случаев — у женщин не расцениваются как ВКС. Это связано, с одной стороны, с тем, что до последнего времени не было такой формулировки в медицинских заключениях и диагнозах; с другой стороны — установить механизм смерти, случившейся вне стационара, не всегда просто. Возможно, в ближайшее время ситуация изменится, так как согласно последним европейским и отечественным рекомендациям классификация острого инфаркта миокарда включает рубрику «внезапная кардиальная смерть». В связи с удручающими показателями смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в России следует ожидать, что в настоящее время распространенность ВКС в нашей стране остается очень высокой. Так, например, имеются данные, что в первый год после инфаркта миокарда погибают 6–10% больных, причем более половины из них — внезапно. ВКС чаще встречается у мужчин: около 70% от всех случаев. Также как при остром инфаркте миокарда наблюдаются определенные циркадные закономерности развития фатальных аритмических событий. Случаи ВКС чаще регистрируются в утренние часы с 6 до 12, что объясняется нарастанием симпатической активности, ее влиянием на агрегацию тромбоцитов, а также утренним повышением тромбогенности плазмы. Наблюдаются сезонные колебания — высокая распространенность в холодное время года (декабрь, январь), а также зависимость от 66 дней недели: пик смертности в понедельник, что объясняется стрессом, связанным с выходом на работу. Факторы риска Факторы риска, предрасполагающие к развитию ВКС, аналогичны таковым для ИБС. Необходимо подчеркнуть роль семейного анамнеза ВКС. В настоящее время имеются данные о генетической предрасположенности к фатальным аритмиям не только при такой патологии, как синдром удлиненного QT, гипертрофическая кардиомиопатия, синдром Бругада, аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, но и при ВКС при ишемической болезни сердца. В последние годы важная роль отводится психологическим факторам, в частности, депрессии и тревоге, которые у больных ИБС способствуют развитию ВКС. Этиология В большинстве случаев причиной ВКС является структурная патология сердца и наиболее часто, в 80% случаев — ишемическая болезнь сердца (табл. 3.1). Таблица 3.1 Основные причины внезапной кардиальной смерти Заболевания со структурными нарушениями в сердце Заболевания без структурных нарушений в сердце Ишемическая болезнь сердца Синдром удлиненного QT (врожденный, приобретенный) Дилатационная кардиомиопатия Синдром Бругада Гипертрофическая кардиомиопатия Катехоламинергическая полиморфная ЖТ Пороки сердца (приобретенные, врожденные) Идиопатическая фибрилляция желудочков Миокардиты Травмы грудной клетки («сотрясение сердца») Аритмогенная кардиомиопатия правого же­лудочка Пролапс митрального клапана Аномалии коронарных артерий Синдром WPW У 25% больных ИБС фатальная фибрилляция желудочков является первым и последним клиническим проявлением заболевания. У 60–80% больных, умерших внезапно, имеются постинфарктные рубцы, только в 20–30% случаев находят острый инфаркт миокарда, в то же время острая коронарная окклюзия у переживших внезапную остановку кровообращения выявляется почти в 50% случаев. В 10–15% случаев среди лиц, переживших внезапную остановку кровообращения, выявляются больные с дилатационной кардиомиопатией, как идиопатической, так и вторичной. У лиц с кардиомиопатиями риск ВКС зависит от степени 67 имеюшейся хронической сердечной недостаточности (ХСН). При ХСН II ФК годовая летальность составляет 5–10%, в том числе ВКС — 50–80%, при ХСН IV ФК соответственно — 30–70%, в том числе — аритмическая — от 5 до 30%. Гипертрофическая кардиомиопатия также может приводить к ВКС, причем как при наличии обструкции выходного тракта левого желудочка, так и без нее; фатальные аритмии нередко возникают при этом во время физических нагрузок. Причиной ВКС могут оказаться пороки сердца, как приобретенные, так и врожденные, среди которых наиболее часто — аортальный стеноз, тетрада Фалло. У более молодых пациентов патологией, приводящей к ВКС, являются аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, синдром удлиненного QТ, WPW-сидром, при котором на фоне фибрилляции предсердий вследствие активации желудочков через дополнительные пути развивается фибрилляция желудочков, а также аномалия коронарных артерий: отхождение левой коронарной артерии от правого или некоронарного аортального синуса Вальсальвы, от легочной артерии, а также начало правой коронарной артерии от левого коронарного синуса, редко — мышечные мостики, сдавливающие коронарную артерию во время систолы желудочков. Более редкими причинами ВКС являются острые миокардиты, опухоли сердца, пролапс митрального клапана, дисфункции синусового узла и нарушения предсердно-желудочковой проводимости. ВКС встречается и у пациентов с отсутствием структурной патологии сердца, к ним относятся больные с синдромом Бругада, синдромом удлиненного интервала QT, катехоламинергической желудочковой тахикардией и другими идиопатическими желудочковыми тахикардиями. Следует подчеркнуть, что в ряде случаев так называемая идиопатическая желудочковая тахикардия на самом деле имеет конкретные причины (миокардитический кардиосклероз, скрыто протекающий миокардит и др.), установить которые не всегда представляется возможным. Провоцировать фатальные аритмии могут лекарственные препараты, такие как трициклические антидепрессанты, фенотиазины, антиаритмические средства, антигистаминные препараты, редко — макролидные антибиотики, хинолоны, противогрибковые и антималярийные средства. ВКС может возникать при электролитных нарушениях, употреблении кокаина и амфетаминов. В последнее время описаны случаи ВКС во время спортивных игр (хоккей, бейсбол), когда случается закрытая травма грудной клетки с сотрясением сердца. Причиной смерти в этих случаях считается фибрилляция желудочков, возникающая из-за удара в сердце, приходящегося на уязвимый период сердечного цикла. Вместе с тем гораздо чаще ВКС у спортсменов наступает вследствие недиагностированной наследственной патологии сердца, такой как гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, аномалии коронарных артерий и др. Это обстоятельство ставит вопрос о тщательном обследовании всех лиц, занимающихся профессиональным спортом. Таким образом, наиболее часто ВКС развивается у больных ИБС и особенно — у лиц, перенесших ИМ. Самым опасным является первый год после острого ИМ: в эти сроки умирают около 6–10% больных, причем более половины из них — внзапно. Однако и другие заболевания сердца с известными структурными изменениями миокарда и без них могут привести к ВКС. 68 Патогенез Основным механизмом развития ВКС являются желудочковые тахиаритмии, что было доказано вначале в экспериментах на животных, а затем при помощи холтеровского мониторирования. На их долю приходится 85% случаев, 15% — это брадиаритмии. Среди тахиаритмий 75% составляет желудочковая тахикардия мономорфная (примерно 2/3 случаев) и полиморфная (1/3 случаев), которая трансформируется в фибрилляцию желудочков; 25% — «пируэтная» желудочковая тахикардия и первичная фибрилляция желудочков. Переход желудочковой тахикардии в фибрилляцию желудочков происходит в сроки от 30 с до 3 мин, при снятии ЭКГ через 4 мин после развития коллапса в 90% случаев регистрируется уже фибрилляция желудочков, в 10% — асистолия. При съемке ЭКГ в более поздние сроки в 40% случаев обнаруживается асистолия и отсутствие электрической активности. Возникновение жизнеугрожающих аритмий у больных с имеющейся патологией сердца связывают с наличием структурных изменений в миокарде, формирующих аритмогенный субстрат, и пусковыми или триггерными механизмами (рис. 3.1). В качестве аритмогенного субстрата рассматриваются рубцы в миокарде, аневризма левого желудочка, зоны гибернирующего миокарда, гипертрофия левого желудочка, участки фиброза. Структурные нарушения в миокарде приводят к его электрической негомогенности (неравномерность проведения, дисперсия ре­ фрак­­терности, изменения величины и продолжительности трансмембранных потенциалов) и создают необходимые условия для злокачественных желудочковых нарушений ритма; реализуют же эти условия — пусковые факторы. Пусковыми факторами могут оказаться ишемия миокарда, желудочковая экстрасистолия, вегетативный дисбаланс, электролитные нарушения, лекарственные препараты, в первую очередь — антиаритмические. Острая ишемия миокарда у больных ИБС служит триггерным механизмом жизнеопасных аритмий почти в половине случаев. У большинства больных ишемия возникает на фоне выраженных атеросклеротических изменений: значительное стенозирование 2–3 и более Аритмогенный субстрат в миокарде • • • • • • • • рубцы аневризма гипертрофия фиброз апоптоз гибернация инфильтрация дилатация Аритмический приступ ЖТ/ФЖ брадикардия/асистолия Пусковые причины • • • • • • • ишемия экстрасистолия вегетативный дисбаланс электролитные нарушения гипоксемия ацидоз проаритмогенные лекарства ЭФИ-нарушения Рис. 3.1. Механизмы внезапной кардиальной смерти у больных со структурными заболеваниями мио­ карда: ЖТ/ФЖ — желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков; ЭФИ — электрофизиологические нарушения 69 ­ оронарных артерий выявляется у 75–80% погибших; поражение 1 сосуда встрек чается реже, в основном у лиц до 40 лет. Развитие ишемии также связывают со спазмом коронарных артерий. Вероятно, случаи ВКС, при которых отсутствуют выраженные атеросклеротические изменения коронарных артерий и другая патология, могут объясняться именно этой причиной. Что касается желудочковой экстрасистолии, то ее прогностическое значение зависит от степени выраженности последней и существенно возрастает при наличии аритмогенного субстрата в миокарде. Диагностическое значение имеют пароксизмы неустойчивой желудочковой тахикардии, парные, полиморфные экстрасистолы, а также желудочковая экстрасистолия с частотой более 10 в час. В последние годы важное место отводится вегетативному дисбалансу, характеризующемуся повышением активности симпатической нервной системы и подавлением парасимпатической, которая играет защитную роль в развитии фибрилляции желудочков. Триггерным механизмом развития ВКС могут также выступать алкоголь, повышенное содержание которого нередко находят в крови у умерших. Алкоголь способствует повышению симпатического тонуса и желудочковой эктопической активности, а также способствует удлинению интервала QT. Таким образом, взаимодействие структурных и пусковых факторов приводит к возникновению электрофизиологических нарушений, приводящих к развитию злокачественных желудочковых аритмий. Непосредственные электрофизиологические процессы, ответственные за развитие данных аритмий, заключаются чаще всего в формировании механизма «повторного входа», а также триггерной активности или патологического автоматизма. Фатальные брадиаритмии и асистолия реже бывают причиной ВКС и в основном развиваются на фоне выраженных диффузных изменений миокарда, нарушений функции синусового и атриовентрикулярного узла, поражения волокон Пуркинье. При этих ситуациях большое значение имеют системные влияния (гипоксия, ацидоз, гиперкалиемия, шок), приводящие к глобальной дисфункции пейсмекерных клеток, в противоположность к региональной дисфункции, характерной для ишемических повреждений. В дальнейшем на фоне брадиаритмии вследствие повышения адренергической активности могут развиваться пароксизмы фибрилляции желудочков, но чаще персистирует брадикардия с переходом в асистолию. Еще реже непосредственной причиной ВКС является электромеханическая диссоциация. Клинические проявления Несмотря на то, что в определении ВКС приводится временной интервал от начала развития симптоматики до смерти — один час, в подавляющем большинстве случаев события развиваются очень стремительно и летальный исход наступает в течение нескольких минут. Чаще всего больные жалуются на ощущение резкой слабости, нехватки воздуха, сердцебиения, боли в груди. Быстро возникает потеря сознания, при объективном обследовании выявляется картина коллапса. Риск-стратификация Поскольку ВКС оставляет немного времени для лечебных действий, заключающихся в немедленном проведении реанимационных мероприятий, усилия всех 70 исследователей данной проблемы в настоящее время сконцентрированы на прогнозировании риска ВКС и осуществлении профилактических мероприятий. Лучше всего данный вопрос изучен у больных, перенесших ИМ. Многочисленные исследования на эту тему позволили выделить ряд факторов, влияющих на риск ВКС у данной категории больных, однако самыми важными из них попрежнему считаются сниженная фракция выброса левого желудочка (менее 30%) и злокачественные желудочковые нарушения ритма: устойчивая, гемодинамически значимая желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков (уровень доказательности (IА). При наличии данных признаков больным показана имплантация кардиовертеров-дефибрилляторов. Изучены факторы риска ВКС и при другой патологии, например при дилатационной и гипертрофической кардиомиопатии, они представлены ниже в табл. 3.2 и 3.3. Таблица 3.2 Рекомендации по стратификации риска внезапной кардиальной смерти: дилатационная кардиомиопатия Признаки Рекомендации Уровень доказательств Остановка сердца / ФЖ в анамнезе Класс I B Устойчивая желудочковая тахикардия Класс I B Обмороки Класс IIa B Фракция выброса левого желудочка Класс IIb B Неустойчивая желудочковая тахикардия Класс IIb B Возможность индукции аритмии при электрофизиологическом исследовании Класс III B Таблица 3.3 Факторы для стратификации риска внезапной кардиальной смерти у больных гипертрофической кардиомиопатией Большие факторы риска Развитие ВКС возможно у отдельных пациентов Остановка кровообращения (ФЖ в анамнезе) Фибрилляция предсердий Устойчивая желудочковая тахикардия Ишемия миокарда Необъяснимые обмороки Обструкция выходного тракта Семейный анамнез внезапной смерти Генные мутации высокого риска Неустойчивая желудочковая тахикардия Большие (спортивные) физические нагрузки Стенка ЛЖ равна или более 30 мм Что касается больных с другой, более редкой патологией, угрожаемой по ВКС, для них также разработаны критерии оценки риска ВКС, однако степень доказательности их не очень высока, так как в большинстве случаев они базируются не 71 на результатах крупных проспективных многоцентровых исследований, а на сведениях, полученных при наблюдении за небольшими группами больных, поэтому эти вопросы нуждаются в дальнейшем изучении. Следует отметить, что факторами, наиболее часто используемыми для прогнозирования риска ВКС у данных пациентов, являются эпизоды устойчивой желудочковой тахикардии, спонтанные или индуцированные, синкопальные состояния, семейные случаи ВКС, а также результаты генетического исследования. Эти факторы подробно рассмотрены в последних отечественных рекомендациях по профилактике внезапной сердечной смерти (2013, 2017) и соответствующих рекомендациях Европейского общества кардиологов от 2015 г. Профилактика ВКС Ключевым моментом в проведении реанимационных мероприятий при внезапной остановке кровообращения является время их начала, которое не должно превышать 4 мин от потери сознания! Именно из-за неожиданности и скоротечности событий частота внезапной смерти при возникновении злокачественных желудочковых нарушений ритма остается очень высокой, достигая в среднем 50–60% в стационаре и 70–95% вне госпиталя. Поскольку в подавляющем большинстве случаев ВКС — это внегоспитальная смерть, во многих странах к оказанию экстренной помощи больным привлекаются службы быстрого реагирования (полиция, пожарники, МЧС), а также — население. При этом используются наружные дефибрилляторы, простые и доступные при использовании. Такие устройства имеются в крупных аэропортах, на стадионах, в торговых центрах и других местах, где наблюдается большое скопление людей (рис. 3.2). Поэтому способам оказания неотложной помощи и, прежде всего, — непрямому массажу сердца следует обучать весь медицинский персонал любых учреждений здравоохранения, студентов и старшеклассников, а также родственников пациентов. Как показывает наш собственный опыт, крайне редко при возникновении таких ситуаций больным оказывается своевременная помощь. Поскольку ИБС является наиболее частой причиной ВКС, важным профилактическим подходом является борьба с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний на популяционном уровне. Особое значение в рассматриваемой проблеме имеет вопрос профилактики ВКС в группах высокого риска фатальных аритмий. Именно у этой Рис. 3.2. Дефибриллятор в аэропорту одного из ­ категории больных профилактические европейских городов 72 мероприятия наиболее эффективны и экономически оправданы. О таких пациентах шла речь в данном разделе, это больные, пережившие остановку кровообращения вследствие злокачественных желудочковых аритмий, пациенты, перенесшие инфаркт миокарда и имеющие низкую фракцию выброса, больные с хронической сердечной недостаточностью. Самым эффективным Рис. 3.3. Имплантируемые кардиовертеры-­ методом профилактики ВКС у них счидефибрилляторы первых поколений тается имплантация кардиовертеровдефибрилляторов (рис. 3.3). Эти устройства, подобно кардиостимуляторам, отслеживают работу сердца и срабатывают при возникновении устойчивой желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков: наносят электрический разряд или осуществляют учащающую электрическую стимуляцию (при желудочковой тахикардии), которая подавляет аритмию (рис. 3.4). В настоящее время, по данным множества крупных исследований, убедительно доказано, что кардиовертеры-дефибрилляторы имеют преимущества в сравнении с медикаментозным лечением (MADIT, MUSTT, MADIT-2, AVID, CIDS, CASH, SCD-НFe, COMPANION и др.). По результатам проведенных исследований кардиовертеры-дефибрилляторы снижают частоту ВКС у постинфарктных больных с желудочковыми нарушениями ритма и/или сниженной фракцией выброса на 23– VT VT ATP ATP Рис. 3.4. Желудочковая тахикардия, купированная сериями антитахикардитического стимулирования. VT — желудочковая тахикардия; ATP — антитахикардитическая стимуляция (объяснения в тексте) 73 55% (первичная профилактика), а у пациентов, переживших остановку кровообращения (вторичная профилактика), — на 42–60%. Преимущества этого вида лечения по сравнению с медикаментозным сохраняются и в отдаленные сроки. Однако следует помнить, что имплантация данных устройств должна осуществляться при неэффективности оптимальной лекарственной терапии. Если у больного желудочковые аритмии провоцируются ишемией миокарда, этим пациентам необходимо выполнять реваскуляризацию миокарда и проводить антиангинальную терапию. Следует отметить, что в последних международных рекомендациях по профилактике ВКС у больных, перенесших ИМ, подчеркнуто, что использование кардиовертеров-дефибрилляторов при соответствующих показаниях должно проводиться только тем больным, у кого прогнозируется хороший функциональный статус, по крайней мере, в течение года после операции. Такая введенная поправка связана с высокой стоимостью устройств. В последние годы кардиовертеры-дефибрилляторы существенно усовершенствованы: они меньше по размерам (рис. 3.5), обладают дополнительным свойством кардиостимуляции, устраняют возможность срабатывания при нежелудочковых аритмиях. Созданы уже и наружные кардиовертеры-дефибрилляторы (рис. 3.6), которые больной надевает на себя, как жилетку, и может снимать. Эти аппараты используются, когда больной нуждается во временном предупреждении злокачественных аритмий, например, при острых миокардитах, перед трансплантацией сердца и при некоторых других ситуациях. Среди антиаритмических препара­ тов у постинфарктных больных для про­ филактики ВКС наиболее эффективными признаны β-блокаторы, поло­ жительный эффект которых связан не столько с антиаритмическим, сколько с β-блокирующим действием. β-Блокаторы по данным клинических исследований убедительно продемонстрировали существенное снижение (на 25–30%) • Уменьшение размеров ИКД частоты ВКС у больных, перенесших • Усовершенствование технических характеристик ИМ, и абсолютно показаны данным пациентам. При неэффективности β-блокаторов в устранении желудочковых нарушений ритма к терапии добавляется амио­дарон или β-блокаторы заменяются соталолом, который имеет свойства антиаритмических препаратов II класса (β-блокаторы) и III класса (амиодарон). У постинфарктных больных с явлениями сердечной недостаточности уменьшают риск ВКС также ингибиторы АПФ и блокаторы альдостерона (верошпирон, эплеренон). Статины также рекомендуются больным ИБС с целью профилактики ВКС. Если триггерным механизмом жизнеу- Рис. 3.5. Эволюция кардиовертеров-дефибрилгрожающих аритмий является ишемия ляторов (объяснения в тексте) 74 Рис. 3.6. Наружные кардиовертеры-дефибрилляторы миокарда, первоочередной задачей является реваскуляризация миокарда, а также использование антиангинальных средств. В последние годы у постинфарктных больных с мономорфной желудочковой тахикардией показана эффективность радиочастотной катетерной абляции (РЧА), которая ранее широко использовалась только при идиопатических желудочковых тахикардиях. При этом с помощью эндокардиального электрофизиологического исследования и специальной компьютерной системы CARTO в сердце находят РЧА коронарогенной ЖТ у пациента с частыми срабатываниями ИКД ЖТ Активационная карта ЛЖ на фоне ЖТ Амплитудная карта ЛЖ Рис. 3.7. Картирование желудочковой тахикардии с помощью системы CARTO с последующим нанесением разряда радиочастотным током (радиочастотная абляция — РЧА). Черная линия показывает петлю re-entrу: ЖТ — желудочковая тахикардия; ЛЖ — левый желудочек; ИКД — имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор 75 очаги аритмии и устраняют их разрядами радиочастотного тока (рис. 3.7). Ввиду того, что эти процедуры по сути оказывают патогенетическое воздействие, они все чаще используются у постинфарктных больных с симптомной желудочковой тахикардией, устойчивой к лекарственной терапии при условии нормальной фракции выброса левого желудочка, а также у пациентов с имплантированными кардиовертерами-дефибрилляторами при частом срабатывании последних. У больных с сердечной недостаточностью неишемического генеза также доказана эффективность кардиовертеров-дефибрилляторов, они рекомендуются при синдроме Бругада, гипертрофической кардиомиопатии, синдроме удлиненного QT, если больные имеют высокий риск ВКС. Эти вопросы подробно рассмотрены в Российских рекомендациях по профилактике внезапной сердечной смерти, изданных в 2013 г., а также в переизданных рекомендациях Европейского общества кардиологов от 2015 г. Таким образом, ввиду быстротечности событий при ВКС не вызывает сомнений тот факт, что основным подходом к решению данной проблемы являются профилактические мероприятия. Они заключаются в совершенствовании методов стратификации больных с выделением групп высокого риска и использования у этой категории больных эффективных превентивных подходов (кардиовертерыдефибрилляторы, катетерная абляция, реваскуляризация миокарда, адекватная медикаментозная терапия). Необходимо проводить масштабные профилактические мероприятия по борьбе с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний среди населения, включая школьников, обучать людей методам оказания неотложной помощи, разместить соответствующее оборудование (в первую очередь наружные дефибрилляторы) на вокзалах, в аэропортах, на стадионах и в других местах большого скопления людей. Литература 1. Болдуева С. А. Внезапная кардиальная смерть // Кардиология: руководство для врачей: в 2 т. Т. 1 / под ред. Н. Б. Перепеча, С. И. Рябова. СПб.: СпецЛит, 2008. 607 c. 2. Болдуева С. А. Внезапная сердечная смерть у больных, перенесших инфаркт миокарда: предикторы, стратификация риска, профилактика // Клиническая аритмология / под ред. А. В. Ардашева. М.: Издательский дом «Медпрактика-М», 2009. 1220 с. 3. Мазур Н. А. Внезапная сердечная смерть (Рекомендации Европейского общества кардиологов). М.: Медпрактика, 2003. 148 с. 4. Национальные рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти / под ред. А. В. Ардашева. М.: Издательский дом «Медпрактика-М», 2013. 152 с. 5. ACC/AHA/ESC 2015 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death // www.scardio.ru. 6. Fighting sudden cardiac death. A Worldwide Challenge / ed. by E. Aliot, J. Clementy, E. N. Pres­­ towsky. Armonk; New York, 2009. 724 p. 7. Myerburg R. J., Castellanos A. Cardiac arrest and sudden cardiac death / Heart Disease: a textbook of cardiovascular medicine / ed. by E. Braunwald, D. P. Zipes, P. Libby. 6th ed. W. B. Saunders Company, 2010. P. 890–932. 8. Risk of arrhythmia and sudden death / ed. by M. Malik. London: BMJ Books, 2007. 412 p. Глава 4 ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ Артериальная гипертензия (АГ), несмотря на постоянные усилия медицинского сообщества, остается одной из самых значимых медико-социальных проблем. Во-первых, распространенность артериальной гипертензии составляет около 40,8% (36,6% у мужчин и 42,9% у женщин); во-вторых, артериальная гипертензия считается одним из основных факторов риска инфаркта миокарда и инсульта, которые являются главными причинами смертности взрослого населения во всем мире. В данной главе изложены основные современные аспекты, касающиеся этиологии, патогенеза, диагностики и лечения артериальной гипертензии. Основные моменты, касающиеся патогенеза, морфологии, методов объективного осмотра вы проходили ранее при изучении патофизиологии, патанатомии, пропедевтики внутренних болезней. Если вы что-то забыли, можно обратиться к материалам этих дисциплин. В том случае, если вы хотите изучить обсуждаемую сейчас тему более подробно, вы можете узнать это из предлагаемой в конце главы дополнительной литературы. Пусть вас не пугает объем данной главы, просто для лучшего понимания материала мы постарались изложить его очень подробно, но простыми словами. Определения Согласно международным критериям артериальная гипертензия (гипертония) — состояние, при котором отмечается стойкое повышение артериального давления (АД): АД систолическое ≥140 и АД диастолическое ≥90 мм рт.ст. у лиц, не получающих антигипертензивную терапию, при измерении врачом или другим медицинским работником (так называемое «офисное АД»). При измерении АД (с 1939 г. стандартом измерения является аускультативный метод нашего соотечественника Н. С. Короткова) необходимо соблюдение правил измерения артериального давления. Синдром артериальной гипертензии встречается при: • первичной (эссенциальной или идиопатической) АГ 90–95% случаев АГ; • вторичных (симптоматических) АГ 5–10%. Термин гипертоническая болезнь (используется только в нашей стране), предложенный в 1948 г. отечественным кардиологом Г. Ф. Лангом, соответствует принятому во всем мире определению эссенциальная артериальная гипертензия — то есть артериальная гипертензия, не имеющая какой-то одной причины; мультифакториальное заболевание с наследственной предрасположенностью. 77 Симптоматическая (вторичная) артериальная гипертензия — синдром, встречающийся при различных заболеваниях (болезни почек, эндокринная патология, заболевания центральной нервной системы, синдром обструктивного апноэ сна и др.), может быть устранена при лечении основного заболевания. Более подробно о симптоматической артериальной гипертензии вы узнаете при изучении соответ­ ствующей темы. Симптоматические артериальные гипертензии: • ренальная; • вазоренальная; • феохромоцитома; • первичный альдостеронизм (синдром Кона); • синдром и болезнь Иценко–Кушинга; • коарктация аорты и др. Изолированная систолическая артериальная гипертензия — артериальная гипертензия с подъемом систолического АД выше 140 мм рт.ст., при этом повышение диастолического АД выше нормы (90 мм рт. ст.) не наблюдается. Чаще всего этот вариант встречается у пожилых пациентов и связан с атеросклерозом аорты и крупных артерий. Этиология и патогенез Хотя определенная причина гипертонической болезни (поэтому она и называется эссенциальной артериальной гипертензией) пока не установлена, доказано, что это мультифакториальное заболевание, в генезе которого играет главную роль взаимодействие генетической предрасположенности и факторов окружающей среды. Факторы риска, как вы, возможно, знаете, бывают модифицируемые — то есть их можно устранить, и немодифицируемые — их устранить нельзя. Немодифицируемые факторы риска — это: 1. Возраст — мужчины >55 лет; женщины >65 лет; 2. Наследственность. Доказано, что лица, родители которых страдали гипертонической болезнью, имеют более высокий риск развития этого заболевания и более высокую смертность. Причем имеет значение не столько сам факт наличия артериальной гипертензии у родственников, сколько характер и тяжесть течения заболевания, возраст, в котором впервые было отмечено повышение АД, а также наличие у родственников тяжелых сосудистых осложнений болезни. В частности, установлены некоторые гены, предрасполагающие к сольчувствительности (почечный транспорт натрия), повышение уровня экспрессии и наличие «неблагоприятных» вариантов полиморфизма генов, кодирующих прес­ сорные системы регуляции АД, такие как ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), ангиотензиноген, рецепторы к ангиотензину II (А II) и др. Все же следует иметь в виду, что имеющаяся генетическая предрасположенность, как правило, реализуется только под действием некоторых неблагоприятных факторов окружающей среды и изменения образа жизни современного человека. 78 Модифицируемые факторы риска: 1. Ограничение физической активности (гиподинамия) приводит к детренированности организма и резкому снижению адаптационных возможностей ­организма. В этих условиях повседневные жизненные ситуации (умеренная физическая нагрузка, психоэмоциональное напряжение и др.) вызывают гипер­ активацию симпатической нервной системы. 2. Курение влияет на уровень АД благодаря повреждению функции эндотелия и активации вазоконстрикторных эндотелиальных факторов (тканевой АII, эндотелин и др.). 3. Чрезмерное потребление алкоголя приводит к уменьшению чувствительности барорецепторов аорты и синокаротидной зоны — нарушение центральной регуляции АД, а также к активации симпатической нервной системы. 4. Ожирение, особенно абдоминальное, приводит к развитию инсулинорезистентности, что, в свою очередь, способствует усилению реабсорбции почками натрия; стимуляции симпатической нервной системы; увеличению уровня мочевой кислоты в крови; дисфункции эндотелия. 5. Гиперлипидемия приводит к развитию атеросклероза сосудов различного калибра, что, в свою очередь, является важным механизмом в развитии жесткости сосудистой стенки. 6. Хронический стресс (активация симпатической нервной системы). 7. Избыточное потребление поваренной соли. Связь между повышенным потреб­ лением поваренной соли и артериальной гипертензией была доказана еще в 40-е годы XX в. Доказано, что для взрослого человека адекватное поступление NаCl составляет 3,5–4,0 г соли в сутки. Однако в экономически развитых странах, для которых характерна высокая заболеваемость ГБ, реальное потребление соли в настоящее время составляет 6–18 г в сутки. Особенно это важно для лиц, имеющих генетический дефект экскреции натрия почками («соль-зависимая артериальная гипертензия»). Патогенез Регуляция артериального давления (рис. 4.1) определяется: • сердечным выбросом [зависит от сократимости миокарда левого желудочка (ударный объем), частоты сердечных сокращений, величины пред- и постнагрузки]; • общим периферическим сопротивлением, которое зависит от тонуса артериол, выраженности структурных изменений их стенки, жесткости эластических сосудов, вязкости крови; • объемом циркулирующей крови (ОЦК). В регуляции вышеуказанных параметров участвуют: • центральное звено (вазомоторный центр); • артериальные баро- и хеморецепторы; • симпатическая и парасимпатическая нервная система; • РААС (ренин-ангиотензин-альдостероновая система): циркулирующая (плаз­­ менная) — 10% и тканевая — 90% (рис. 4.2); • предсердный натрийуретический фактор; 79 К+, простагландины, β2-агонисты АД СВ × ЧСС ОПС УО АГ II ПНС Сократимость + Давление наполнения ЛЖ Ренин СНС, β1-агонисты АДГ Альдостерон Венозное емкостное сопротивление + Внутрисосудистый объем крови Na+ α2-агонисты (СНС) β2-агонисты Коллоидные свойства крови СНС, β1-агонисты ПНУФ Масса эритроцитов Рис. 4.1. Механизмы регуляции артериального давления: АД — артериальное давление; АДГ — антидиуретический гормон; АГ — ангиотензин; ЛЖ — левый желудочек; ОПС — общее периферическое сопротивление; ПНС — парасимпатическая нервная система; ПНУФ — предсердный натрийуретический фактор; СВ — сердечный выброс; СНС — симпатическая нервная система; УО — ударный объем; ЧСС — частота сердечных сокращений • калликреин-кининовая система; • регуляторная функция эндотелия. Все эти механизмы реализуются в немедленные (определяемые секундами и минутами), промежуточные (часы, дни) и долговременные (дни, недели) эффекты регуляции АД. 1. Немедленные эффекты реализуются через барорецепторы, находящиеся в аорте, nervusvagus и сосудодвигательном центре в продолговатом мозге (хеморецепторы). В итоге происходит снижение симпатической активации, что ведет к уменьшению общего периферического сопротивления и венозного возврата, снижению сократимости миокарда. 2. Промежуточная по времени регуляция АД происходит при участии циркулирующей РААС, антидиуретического гормона и юкстагломерулярного аппарата почек. 80 Легкие Печень Сердце (ремоделирование миокарда ЛЖ) АПФ Ангиотензиноген АТ I Сосуды (ремоделирование сосудистой стенки — увеличение ОПС) АТ II Ренин Почки Альдостерон Юкстагломерулярный аппарат Дистальные канальцы Афферентная артериола (снижение давления) Артериальная гипотензия (любой этиологии) Задержка натрия и воды Активация СНС Рис. 4.2. Механизмы активации РААС: АТ — ангиотензин; АПФ — ангиотензинпревращающий фермент; ОПС — общее периферическое сопротивление; РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система; СНС — симпатическая нервная система Вследствие снижения давления в афферентной артериоле почек, а также из-за воздействия симпатической нервной системы на югстагломерулярный ­аппарат происходит высвобождение ренина, который способствует превращению ангио­ тензиногена в ангиотензин I. Ангиотензин I под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) превращается в ангиотензин II (см. рис 4.2). Ангиотензин II (АТ II) осуществляет воздействие через специальные рецепторы, расположенные в стенке сосудов, нервных окончаниях и др. Выделены два основных типа АТ рецепторов — АТ 1-го типа (АТ1) и АТ 2-го типа (АТ 2). Прессорный механизм. АТ через рецепторы АТ 1 вызывает вазоконстрикцию, реабсорбцию натрия в почках и кишечнике, высвобождение альдострона → задержка натрия и воды, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, активацию симпатической нервной системы, повышение чувствительности барорецепторов, высвобождение ренина (рис 4.3). Депрессорный механизм. АТ через рецепторы АТ 2 приводит к вазодилатации, особенно выраженной в сосудах головного мозга и почках, натрийуретическому действию, антипролиферативному действию, активации кининогена, высвобождению оксида азота и простациклина. В норме при снижении АД происходит высвобождение антидиуретического гормона в гипоталамусе, что ведет к вазоконстрикции и задержке натрия и воды. 3. Долговременные механизмы регуляции АД опосредованы через эффекты тканевой РААС, ОЦК, функции эндотелия. ОЦК зависит от натрийуреза, регулируемого почками. 81 + инотропный, хронотропный эффекты Гипертрофия. Ремоделирование АГ II Задержка Na, выведение К Нефросклероз, гибель клубочков Вазоконстрикция Гипертрофия гладкомышечных клеток, ремоделирование Рис. 4.3. Роль циркулирующей и тканевой РААС Принципиальным отличием артериальной гипертензии от нормальной регуляции АД являются: а) хроническая гиперактивация симпатической нервной системы; б) патологическая задержка почками натрия и, соответственно, воды; в) неадекватное увеличение общего периферического сопротивления. К активации симпатической нервной системы, как уже упоминалось раньше, приводят: 1) инсулинорезистентность и ожирение; 2) гиподинамия; 3) хронический психоэмоциональный стресс. В итоге происходит: • увеличение сократимости ЛЖ и ЧСС →↑ сердечного выброса; • стимуляция норадреналином α1-рецепторов гладкомышечных клеток артериол →↑ общего периферического сопротивления; • стимуляция через β-рецепторы ЮГА почек → активация РААС; • веноконстрикция под действием норадреналина → увеличение венозного возврата крови к сердцу, увеличение преднагрузки и минутного объема. 82 Задержка натрия и воды происходит под действием минералокортикоидов, вазопрессина и нарушения экскреторной функции почек (частично генетически детерминированной — соль-чувствительность): • увеличение ОЦК; • увеличение внутриклеточной концентрации Na, а вслед за ним и Ca, что резко повышает чувствительность сосудистой стенки к вазопрессорам; • увеличение внутриклеточной концентрации Na, способствующее набуханию и снижению эластичности сосудистой стенки; • генетически детерминированные дефекты мембранного транспорта ионов натрия и кальция, способствующих их накоплению внутри клетки. Увеличение общего периферического сопротивления происходит под действием: • симпатической нервной системы (стимуляция норадреналином α1-рецеп­ торов гладкомышечных клеток артериол); • эффекты АТ через рецепторы АТ 1 — вазоконстрикция, ремоделирование сосудов (пролиферативное действие); • дисфункции эндотелия, то есть дисбаланса между депрессорными факторами — оксид азота, простациклин, брадикинин, эндотелиальный гиперполяризующий фактор и прессорными факторами — эндотелин, тромбоксан А, тканевой АГ II (активация прессорных). Дисфункция эндотелия возникает в результате курения, инсулинорезистентности, гиперлипидемии, активации симпатической нервной системы и многих других причин. В стабилизации повышенного АД важнейшую роль играют структурные изменения артериол сосудистой стенки, возникающие вследствие длительно существующей АГ. Развивается диффузная распространенная гипертрофия сосудистой стенки, возникающая, прежде всего, в результате активации местной тканевой РААС. Стенка артериол утолщается, средние и мелкие сосуды становятся жесткими, просвет их сужается, они теряют способность расширяться. Таким образом, механизмы поддержания артериальной гипертензии складываются из: • активации симпатической нервной системы (преимущественно через α1рецепторы сосудов); • активации РААС (циркулирующей и тканевой); • повышения продукции минералокортикоидов; • чрезмерной выработки антидиуретического гормона; • нарушения мембранного транспорта Na, Ca; • нарушения экскреции Na почками; • дисфункции эндотелия; • гиперплазии, гиалиноза артериол. Поражения органов-мишеней При гипертонической болезни происходит поражение (морфологические изменения) так называемых органов-мишеней. В последних рекомендациях Европейского общества кардиологов указывается на то, что необходимо уточнение по- 83 нятия «поражение органов-мишеней», а именно «поражение органов-мишеней, обусловленное артериальной гипертензией». Сосуды 1. Гиперплазия стенок мелких артерий мышечного типа, которая не только суживает просвет сосуда, но и увеличивает ригидность сосудистой стенки. Увеличивается отношение толщины сосудистой стенки к диаметру сосуда. 2. Дегенеративные изменения артерий в виде инфильтрации сосудистой стенки белками плазмы (гиалиноз), проникающими сюда под действием повышенного гидростатического давления (артериолосклероз). 3. Уменьшение числа функционирующих артериол, возникающее в результате пролиферации эндотелия, гипертрофии гладкомышечных клеток, дегенеративных изменений стенки сосуда и микротромбозов. 4. Атеросклероз крупных артерий с образованием атеросклеротических бляшек, сужением просвета сосуда и нарушением местного кровообращения. Указанные изменения возникают вследствие дисфункции эндотелия. Сердце Гипертрофия миокарда левого желудочка обусловлена, прежде всего, увеличением постнагрузки, а также влиянием АТ 2, который через рецепторы АТ 2 воздействует на кардиомиоциты, вызывая их гипертрофию. Имеют значение и другие факторы (эндотелины, факторы роста и т.д.). На начальных этапах заболевания развивается концентрическая гипертрофия — равномерное утолщение стенок с уменьшением просвета левого желудочка (рис. 4.4, а), в последующем может образоваться эксцентрическая гипертрофия (гипертрофия с дилатацией — рис. 4.4, б), когда просвет левого желудочка увеличивается. Более подробно эти варианты гипертрофии левого желудочка будут обсуждаться в главе 7. а б Рис. 4.4. Концентрическая (а) и эксцентрическая (б) гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни 84 Почки В почках происходят вышеописанные структурные изменения в средних и мелких артериях. Возникает утолщение и сужение просвета афферентной и эфферентной артериол клубочков; в них наблюдаются дегенеративные изменения, микротромбозы. В результате часть нефронов перестает функционировать, они замещаются соединительной тканью. Развивается нефросклероз — так называемая «первично сморщенная почка». Головной мозг. Сосуды сетчатки глаза В сосудах головного мозга и сетчатки глаза также происходят вышеописанные изменения в виде ремоделирования сосудов, гиалиноза, артериолосклероза, повышается ригидность сосудистой стенки, повышается ригидность артерий и теряется их способность к расширению. Диагностика гипертонической болезни включает следующие этапы: 1) повторные измерения АД; 2) выяснение жалоб и сбор анамнеза; 3) физикальное обследование; 4) лабораторно-инструментальные методы исследования: обязательные и дополнительные. Разберем каждый из этих этапов подробно. Клиническая картина При гипертонической болезни часть пациентов предъявляет различные жалобы, которые будут описаны ниже, часть же людей абсолютно не ощущает повышение АД. Степень выраженности симптомов не всегда зависит от уровня АД: у некоторых пациентов имеется бурная клиническая картина при повышении АД до 145–150/90 мм рт.ст., другие не ощущают даже 200/110 мм рт.ст. и узнают об артериальной гипертензии во время профилактического осмотра или обращения к врачу по поводу другого заболевания. Поэтому: Возьмите за правило! Измерять АД при любом контакте с пациентом, даже если он не предъявляет никаких ­жалоб! В случае регистрации повышенного АД (которое называется «офисным»/«гипер­ тен­зия белого халата») попросите пациента регулярно контролировать АД дома. Наиболее характерными жалобами при гипертонической болезни являются: • головные боли различного вида; • головокружение, нарушение памяти и внимания, шум в голове и ушах, раздражительность, быстрая утомляемость; • мелькание «мушек» перед глазами, различные другие нарушения зрения; • боли в области сердца. Головные боли являются наиболее частой жалобой пациента и бывают нескольких видов. • Боли, возникающие в результате нарушения венозного оттока из-за снижения тонуса внутричерепных вен при одновременном усилении притока артериаль­ ной крови на фоне повышения АД, формирования функциональной венозной вну­ 85 тримозговой гипертензии. Эта боль возникает ночью или рано утром. Боль обычно не очень интенсивная и ощущается больными как тяжесть или распирание в затылке, в области лба или по всей голове («тупая» головная боль). • Боли, возникающие вследствие внутричерепной гипертензии. В данном случае помимо снижения тонуса внутричерепных вен наблюдается недостаточный компенсаторный спазм мозговых артерий, в норме предохраняющий сосуды головного мозга от избыточного переполнения кровью при внезапном повышении АД. Больные жалуются на разлитую распирающую головную боль (ощущение, что «голова налита свинцом»), нередко боль носит пульсирующий характер. В тяжелых случаях наблюдается отек головного мозга и, помимо интенсивной головной боли, появляются общемозговые неврологические симптомы (заторможенность, тошнота, рвота, нистагмподобные движения глазных яблок и т.д.). • Боли, связанные со снижением внутримозгового кровотока и ишемией головного мозга. В данном случае, в противоположность второму варианту, развивается чрезмерный местный спазм мозговых артерий при внезапном повышении АД (гипертонический криз). Появляется ощущение сдавления, ломящая или тупая головная боль, сопровождающаяся тошнотой, несистемным головокружением, мельканием «мушек» перед глазами. • «Мышечная головная боль» обусловлена напряжением мышц мягких покровов головы. Данный вид боли не является патогномоничным для артериальной гипертензии, но часто описывается пациентами с данным заболеванием. Другим проявлением поражения головного мозга при гипертонической болезни является дисциркуляторная энцефалопатия, которая проявляется общемозговой и очаговой неврологической симптоматикой. Она может развиваться не только при длительном прогрессирующем течении заболевания, но и при однократных, но значительных повышениях АД, указывая на выраженное, острое или хроническое ухудшение мозгового кровообращения, ишемию, отек и набухание головного мозга, а также снижение его функции. Более подробно о дисциркуляторной энцефа­ лопатии вы узнаете из курса неврологии. Боли в области сердца у части больных являются функциональными (кардиалгии) и связаны, вероятно, с понижением порога восприятия импульсов от интерорецепторов, расположенных в сердечной мышце, стенке аорты и т.п. Такие боли отличаются от типичных приступов стенокардии: • локализуются в области верхушки сердца или слева от грудины; • возникают в покое, при эмоциональном напряжении или повышении АД; • обычно не провоцируются физической нагрузкой; • в некоторых случаях длятся достаточно долго (минуты, часы); • не купируются нитроглицерином. Тем не менее боли в области сердца могут быть и типичными ангинозными. Причинами могут быть: • атеросклероз коронарных артерий, часто развивающийся у пациентов с артериальной гипертензией. Механизм развития таких болей описан в главе 1; • выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка при гипертонической болезни приводит к относительной коронарной недостаточности (то есть доставка кислорода с кровью остается стабильной, поскольку коронарные 86 артерии интактны, но неадекватно увеличивается потребность миокарда в кислороде); • способствуют ангинозным болям также имеющиеся при артериальной гипертензии морфологические изменения в сосудах малого калибра, ведущие к нарушению микроциркуляции. Нарушения зрения: при повышении АД у больных появляется туман, пелена или мелькание «мушек» перед глазами. Эти жалобы связаны, главным образом, с функциональными нарушениями кровообращения в сетчатке. Грубые органические изменения сетчатки (тромбозы сосудов, кровоизлияния, дегенеративные изменения или отслойка сетчатки) сопровождаются значительным снижением зрения, диплопией и даже полной потерей зрения (например, при тромбозе центральной артерии сетчатки). Также у пациентов с гипертонической болезнью могут наблюдаться симптомы как диастолической (наиболее часто), так и систолической сердечной недостаточности. Более подробно о механизмах и клинической картине указанных вариантов сер­ дечной недостаточности вы узнаете из главы 7. Анамнез заболевания При сборе анамнеза необходимо узнать о: 1) длительности заболевания, уровне повышения АД, наличии гипертонических кризов; 2) факторах риска — наследственности, курении, наркомании (кокаин), особенностях питания и физической нагрузки, храпе и остановках дыхания во сне (синдром обструктивного апноэ сна); 3) сопутствующих заболеваниях и применяемых в связи с этим лекарственных препаратах (некоторые из которых могут повышать АД — например глюкокортикостероиды); 4) предшествующей антигипертензивной терапии: применяемые антигипертензивные препараты, их эффективность и переносимость; 5) оценке возможности влияния на АД факторов окружающей среды. Физикальное исследование Объективное исследование пациентов с гипертонической болезнью позволяет: • оценить уровень систолического, диастолического и среднего АД; • выявить объективные признаки поражения органов-мишеней (сердца, головного мозга, почек, аорты и т.д.); • исключить объективные признаки, характерные для симптоматической артериальной гипертензии; • выявить некоторые факторы риска, определяющие прогноз при гипертонической болезни. Осмотр (не осложненное течение заболевания) Положение чаще всего не изменено (активное); питание нередко бывает повышенное (ожирение — один из факторов риска); может быть пастозность, обусловленная активацией РААС и задержкой натрия и воды; цвет кожи — нередко может 87 быть гиперемия, во время гипертонического криза в связи с выраженным спазмом периферических сосудов — бледность кожных покровов. Осмотр, пальпация и перкуссия сердца У больных гипертонической болезнью I стадии (повышение АД без признаков поражения органов-мишеней) верхушечный толчок и границы сердца не изме­ нены. При II стадии имеется поражение органов-мишеней, в частности, гипертрофия левого желудочка, что приводит к увеличению силы верхушечного толчка и небольшому расширению левых границ сердца. При перкуссии иногда выявляется расширение сосудистого пучка во втором межреберье, обусловленное расширением аорты, ее удлинением и разворотом. Аускультация сердца I тон на ранних этапах гипертонической болезни может быть или неизменен, или даже усилен, в последующем по мере увеличения массы гипертрофированного миокарда происходит уменьшение громкости, I тон становится «глухим». II тон — определяется акцент на аорте, что объясняется, в основном, высоким уровнем АД. При длительном течении гипертензии акцент II над аортой может определяться даже при нормализации АД. Это объясняется уплотнением аорты (в том числе за счет сопутствующего атеросклероза) и улучшением условий проводимости II тона на поверхность грудной клетки. Шумы. Систолический шум на аорте часто определяется у больных гипертонической болезнью. Шум связан с расширением аорты и наличием атеросклеротических изменений в ее стенке, что сопровождается турбулентным током крови. Если систолический шум выслушивается на верхушке и сочетается с ослаблением I тона, то можно думать об относительной недостаточности митрального клапана. Артериальный пульс Артериальный пульс при ГБ хорошего наполнения и напряжения, большой, твердый. Нередко выявляются тахикардия и аритмии. Пальпация и аускультация периферических сосудов — снижение пульсации на периферических сосудах, а также выслушивание шума на артериях может свидетельствовать о наличии периферического атеросклероза. Полезно также определение плече-лодыжечного индекса — АД сист., измеренное на лодыжке/АД сист., измеренное на плече. Измерение артериального давления имеет самое главное значение в диагностике гипертонической болезни (табл. 4.1). Как уже было сказано выше, с 1939 г. стандартом измерения является аускультативный метод нашего соотечественника Н. С. Короткова. Если значения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) попадают в разные категории, то степень тяжести артериальной гипертензии оценивается по более высокой категории. Наиболее точно степень артериальной гипертензии может быть определена только у пациентов с впервые диагностированной гипертензией и у больных, не принимающих антигипертензивные препараты. 88 Таблица 4.1 Классификация артериальной гипертензии в зависимости от уровня артериального давления Уровень АД Систолическое АД (мм рт. ст.) Диастолическое АД (мм рт.ст.) Оптимальное <120 и <80 Нормальное 120–129 и/или 80–84 Высокое нормальное 130–139 и/или 85–89 АГ 1-й степени 140–159 и/или 90–99 АГ 2-й степени 160–179 и/или 100–109 АГ 3-й степени ≥180 и/или ≥110 В ноябре 2017 г. Американской ассоциацией кардиологов были представлены рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии1, согласно которым предлагается новая классификация АГ: нормальное АД <120/80 мм рт.ст., повышенное АД 120–129/79 мм рт.ст.; АГ 1-й степени 130–139/80–89 мм рт.ст.; АГ 2-й степени >140/90 мм рт.ст. Однако Европейское и Российское общества кардиологов пока придерживаются прежней, представленной в табл. 4.1 классификации артериальной гипертензии. Особое место в указанных рекомендациях Американской ассоциации кардиологов занимает диагностика так называемой «офисной» или «гипертензии белого халата», когда у пациента факт повышения АД фиксируется только при осмотре врачом, в то время как при самостоятельном измерении дома АД находится в пределах нормальных значений. Стадии гипертонической болезни I стадия — у пациента имеет место только повышение артериального давления выше 140/90 мм рт.ст., степень артериальной гипертензии (уровень артериального давления) может быть при этом любой. II стадия — помимо повышения артериального давления (любое значение выше 140/90 мм рт.ст.) у пациента есть морфологическое поражение одного или нескольких органов-мишеней (сердце, почки, головной мозг, сосуды). III стадия — помимо повышения артериального давления (также любое значение выше 140/90 мм рт.ст.) имеется нарушение функции органов-мишеней (ассоциированные клинические состояния). Внимание! Степень артериальной гипертензии и стадия гипертонической болезни — разные понятия! 1 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. URL: http://hyper.ahajournals.org/content/early/2017/11/10/ HYP.0000000000000066. 89 Исследование других органов (печень, легкие, почки) при неосложненном течении гипертонической болезни обычно не обнаруживает каких-либо изменений, которые появляются при развитии осложнений или отражают причину симптоматической артериальной гипертензии. Методы диагностики Обязательные исследования: • общий анализ крови и мочи; • содержание в плазме крови глюкозы (натощак); • содержание в сыворотке крови общего холестерина, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП, триглицеридов, креатинина; • определение клиренса креатинина или скорости клубочковой фильтрации; • ЭКГ. Исследования, рекомендуемые дополнительно: • содержание в сыворотке крови мочевой кислоты, калия; • ЭхоКГ; • определение микроальбуминурии; • исследование глазного дна; • УЗИ почек и надпочечников; • УЗИ брахиоцефальных и почечных артерий; • рентгенография органов грудной клетки; • суточное мониторирование АД (для диагностики артериальной гипертензии и распределения АД в течение суток); • определение лодыжечно-плечевого индекса (см. раздел «Физикальное исследование»); • определение скорости пульсовой волны (показатель ригидности магистральных артерий); • пероральный тест толерантности к глюкозе; • количественная оценка протеинурии. У каждого конкретного пациента могут быть использованы дополнительные, более сложные методы, чаще всего для исключения симптоматических гипертензий. Стратификация (распределение по группам) риска пациентов с гипертонической болезнью В современной медицине необходимо не только поставить правильный диагноз, но и определить прогноз развития осложнений и смерти у каждого конкретного пациента, это необходимо, в том числе, и для определения тактики лечения, о чем будет сказано ниже. В зависимости от степени повышения АД, наличия факторов риска, поражения органов-мишеней, наличия сахарного диабета, метаболического синдром и ассоциированных клинических состояний все больные АГ могут быть отнесены к одной из четырех групп риска: низкого, среднего, высокого и очень высокого дополнительного риска (табл. 4.2). Термин «дополнительный риск» используется, чтобы подчеркнуть, что риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них 90 Таблица 4.2 Стратификация риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с гипертонической болезнью АД, мм.рт.ст Стадия ГБ I стадия Другие факторы риска, Высокое ПОМ или нормальное АД заболевания САД 130-139 ДАД 85-89 АГ I степени САД 140-159 ДАД 90-99 АГ II степени САД 160-179 ДАД 100-109 АГ III степени САД ≥180 ДАД ≥110 Нет других ФР Низкий риск Низкий риск Умеренный риск 1–2 ФР Низкий риск Умеренный риск Умеренный/вы- Высокий риск сокий риск ≥3 ФР Низкий/Умеренный риск Умеренный/вы- Высокий риск сокий риск II стадия ПОМ, ХБП 3 стадия Умеренный/вы- Высокий риск или СД без поражения сокий риск органов III стадия АКС, ХБП ≥4 стадии или СД с поражением органов Высокий риск Высокий риск Высокий риск Высокий/очень высокий риск Очень высокий Очень высокий Очень высокий Очень высокий риск риск риск риск Примечание: АГ — артериальная гипертензия, АД — артериальное давление, ФР — факторы риска; ПОМ — поражение органов-мишеней; СД — сахарный диабет; АКС — ассоциированные клинические состояния, ХБП – хроническая болезнь почек. у пациентов с АГ всегда больше, чем средний риск в популяции. Если вам это интересно, вы можете узнать это из рекомендуемой литературы. Разберем некоторые понятия и определения. Хочется сказать, что запоминать конкретные цифры из представленной ниже информации на настоящем этапе обучения вам вовсе не обязательно. Для этого у вас будет еще 2 курса обучения и вся врачебная жизнь. Главное, вы должны понять — по каким принципам можно поставить диагноз гипертонической болезни, какие методы диагностики использовать, а к данному разделу относиться как к справочнику. Факторы риска — это факторы, наличие которых говорит о возможности развития у пациента заболевания. При гипертонической болезни к таким факторам относят: • возраст (мужчины >55 лет; женщины >65 лет); • курение; • дислипидемия: общий холестерин (ОХС) >5,0 ммоль/л (190 мг/дл) или ХС ЛПНП>3,0 ммоль/л (115 мг/дл) или ХС ЛПВП<1,0 ммоль/л (40 мг/дл) для мужчин и <1,2 ммоль/л (46 мг/дл) для женщин или триглицериды >1,7 ммоль/л (150 мг/дл); • глюкоза плазмы натощак 5,6–6,9 ммоль/л (102–25 мг/дл); • нарушение толерантности к глюкозе; • семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний (у мужчин <55 лет; у женщин <65 лет); 91 • абдоминальное ожирение (окружность талии >102 см для мужчин и >88 см для женщин) при отсутствии метаболического синдрома. Поражение органов-мишеней — морфологические изменения со стороны ранее указанных органов-мишеней (сердце, почки, головной мозг, сосуды). При этом уже имеются морфологические проявления, однако заболеваний с определенной клинической картиной пока нет. Сердце: гипертрофия левого желудочка, определяемая по ЭКГ различными способами и по ЭхоКГ: индекс массы миокарда левого желудочка ≥125 г/м2 для мужчин и ≥110 г/м2 для женщин. Сосуды: • ультразвуковые признаки утолщения стенки артерии или атеросклеротические бляшки магистральных сосудов, увеличение скорости пульсовой волны от сонной к бедренной артерии >12 м/с; • лодыжечно-плечевой индекс <0,9. Почки: • небольшое повышение сывороточного креатинина: 115–133 мкмоль/л (1,3– 1,5 мг/дл) для мужчин или 107–124 мкмоль/л (1,2–1,4 мг/дл) для женщин; • низкая скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2 (MDRDформула) или низкий клиренс креатинина <60 мл/мин (формула Кокрофта–­ Голта); подробно об этих показателях написано в главах, посвященных патологии почек; • микроальбуминурия 30–300 мг/сут; • отношение альбумин/креатинин в моче ≥22 мг/г (2,5 мг/ммоль) для мужчин и ≥31 мг/г (3,5 мг/ммоль) для женщин. Ассоциированные клинические состояния — не только морфологические изменения, но и дисфункция (заболевания), возникшие в ранее упомянутых органах. Головной мозг: • ишемический, геморрагический мозговой инсульт; транзиторная ишемическая атака. Заболевания сердца: • инфаркт миокарда; • стенокардия; • коронарная реваскуляризация; • хроническая сердечная недостаточность. Заболевания почек: • диабетическая нефропатия; • почечная недостаточность: сывороточный креатинин >133 мкмоль/л (1,5 мг/дл) для мужчин и >124 мкмоль/л для женщин. Заболевания периферических артерий: • расслаивающая аневризма аорты; • симптомное поражение периферических артерий. Гипертоническая ретинопатия: • кровоизлияния или экссудаты на сетчатке глаза; • отек соска зрительного нерва. 92 Метаболический синдром — симптомокомплекс, состоящий из одного основ­ ного критерия — абдоминальное ожирение (окружность талии >80 см для женщин и >94 см для мужчин) и двух (из трех) дополнительных — дислипидемия (описана выше), нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет, АД ≥130/85 мм рт.ст. Высокий и очень высокий риск может быть определен у пациентов с: • АД сист. ≥180 мм рт.ст. и/или АД диаст. ≥110 мм рт.ст.; • сахарным диабетом; • метаболическим синдромом; • наличием ≥3 факторов риска; • поражением органов-мишеней; • ассоциированными клиническими состояниями. Итак, проведя детальное обследование пациента, зная факторы риска, поражение органов-мишеней, наличие ассоциированных клинических состояний, можно с помощью таблицы 2 определить уровень риска. Таким образом, для того, чтобы поставить диагноз, необходимо: • оценить жалобы пациента; • собрать анамнез для установления факторов риска, иногда поражения органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний (перенесенные заболевания); • при помощи объективного осмотра подтвердить сам факт повышения АД; • оценить поражение органов-мишеней, иногда ассоциированных клинических состояний; • при помощи лабораторных и инструментальных методов выявить/подтвердить наличие некоторых факторов риска, установить поражение органовмишеней и ассоциированных клинических состояний. При формулировании диагноза по возможности максимально полно должны быть отражены факторы риска, поражение органов-мишеней, ассоциированные клинические состояния, сердечно-сосудистый риск. Степень повышения АД обязательно указывается у пациентов с впервые диагностированной артериальной гипертензией, у остальных больных пишется достигнутая степень артериальной гипертензии. Необходимо помнить, что стадия определяется поражением органов-мишеней и необходима только для термина «гипертоническая болезнь», принятого только в нашей стране, степень артериальной гипертензии любого генеза — уровнем АД. Для понимания изложенного материалы ниже приводятся примеры формулировки диагноза. Примеры формулировки диагноза 1. ГБ I стадии. Степень АГ 2. Риск 2 (средний). Дислипидемия. У пациента нет поражения органов-мишеней, поэтому стадия I; степень определяется по уровню АД; поскольку у пациента один фактор риска — дислипидемия — риск средний. 93 2. ГБ I стадии. Степень АГ 2. Риск 1 (низкий). У пациента нет поражения органов-мишеней, поэтому стадия I, нет никаких факторов риска, поэтому риск низкий. 3. ГБ I стадии. Степень АГ 1. Сахарный диабет 2-го типа. Риск 3 (высокий). У пациента артериальная гипертензия 1-й степени, нет поражения органов-­ мишеней — стадия I, однако есть сахарный диабет 2-го типа, что и определяет вы­­ сокий риск. 4. ГБ II стадии. Достигнутая степень АГ 3. Дислипидемия. Гипертрофия левого желудочка. Риск 4 (очень высокий). У пациента есть поражение органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, которую не надо указывать в диагнозе, здесь приведена для понимания изложения), поэтому II стадия; 1 фактор риска — дислипидемия, однако, учитывая степень артериальной гипертензии 3, риск очень высокий. 5. ГБ II стадии. Достигнутая степень АГ 2. Атеросклероз аорты, сонных артерий. Риск 3 (высокий). У пациента II стадия ГБ, поскольку есть поражение органов-мишеней — доказанный атеросклероз крупных сосудов; с учетом 2-й степени артериальной гипертензии и наличия поражения органов-мишеней — риск высокий. 6. ИБС. Стенокардия напряжения III ФК. Постинфарктный кардиосклероз (ИМ в 2000 г.). ГБ III стадии. Достигнутая степень АГ 1. Риск 4 (очень высокий). У данного пациента III стадия ГБ, так как имеются ассоциированные клинические состояния — постинфарктный кардиосклероз и стенокардия, что независимо от уровня АД определяет очень высокий риск. Лечение Основная цель лечения больного с гипертонической болезнью — максимальное снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности. Эта цель достигается: 1. Снижением АД до целевых значений. Рекомендуется в качестве первого целевого уровня снижать АД до значений <140/90 мм рт.ст. у всех пациентов, а при условии хорошей переносимости терапии у большинства больных, получающих лечение, снижать АД до целевого уровня <130/80 мм рт.ст. или ниже Большинству пациентов моложе 65 лет, получающих антигипертензивную терапию, рекомендуется снижать САД до значений 120-129 мм рт.ст. Пожилым пациентам (≥65 лет), получающим антигипертензивную терапию, рекомендуется снижать САД до целевых значений 130-139 мм рт.ст. Целевыми значениями ДАД следует считать уровень <80 мм рт.ст. у всех пациентов с АГ вне зависимости от уровня риска и наличия сопутствующих заболеваний. 2. Воздействием на основные модифицируемые факторы риска. Необходимо снизить АД, уменьшить степень выраженности клинических проявлений, направить все усилия на изменение образа жизни пациента. Как следует из табл. 4.3, определение риска сердечно-сосудистых осложнений проводится на основании наличия факторов риска, диагностики поражения 94 ­ рганов-мишеней, а также клинических проявлений со стороны этих органов. Это о необходимо не только для определения прогноза каждого конкретного пациента, но и для выбора тактики ведения. Тактика ведения пациентов в зависимости от уровня риска сердечно-сосудистых осложнений ФР, ПОМ, АКС Таблица 4.3 АД, мм рт.ст. АГ 1-й степени АГ 2-й степени АГ 3-й степени Нет ФР Изменение ОЖ на несколько месяцев, при отсутствии контроля АД — начать лекарственную терапию Изменение ОЖ на несколь- Изменение ОЖ + начать ко недель, при отсутствии лекарственную терапию контроля АД — начать лекарственную терапию 1–2 ФР Изменение ОЖ на несколько недель, при отсутствии контроля АД — начать лекарственную терапию Изменение ОЖ на несколь- Изменение ОЖ + немедко недель, при отсутствии ленно начать лекарственконтроля АД — начать ле- ную терапию карственную терапию ≥3 ФР, ПОМ, МС и СД Изменение ОЖ + начать лекарственную терапию Изменение ОЖ + начать лекарственную терапию Изменение ОЖ + немедленно начать лекарственную терапию АКС Изменение ОЖ + немедленно начать лекарственную терапию Изменение ОЖ + немедленно начать лекарственную терапию Изменение ОЖ + немедленно начать лекарственную терапию Примечание: ФР — факторы риска; ПОМ — поражение органов-мишеней; МС — метаболический синдром; СД — сахарный диабет; АКС — ассоциированные клинические состояния; ОЖ — образ жизни. Итак, как следует из данной таблицы, всем пациентам с высоким и очень высоким риском необходимо сразу же назначать медикаментозную терапию, рекомендуя мероприятия по изменению образа жизни параллельно. У пациентов низкого и среднего риска можно подождать несколько недель или месяцев, интенсифицировать мероприятия по изменению образа жизни, оценить их эффективность, а лишь потом назначать гипотензивные препараты. Как следует из рекоммендациий Европейского общества кардиологов 2018 г., необходимо рассмотреть возможность назначения гипотензивной терапии наряду с модификацией образа жизни также и у пациентов с высоким нормальным АД (130–139/85–89 мм рт.ст.), у которых определен высокий риск сердечно-сосудистых событий. Немедикаментозное лечение Так что же должен делать пациент с гипертонической болезнью для изменения образа жизни? 1. Отказаться от курения. 2. Снизить вес (индекс массы тела <25 кг/м2), а для пациентов с абдоминальным ожирением — добиться уменьшения объема талии меньше 94 см для мужчин и 80 см для женщин. 95 3. Снизить потребление алкогольных напитков менее 30 г/сут алкоголя (в пересчете на чистый этанол) для мужчин и 20 г/сут для женщин. 4. Увеличить физические нагрузки — регулярная аэробная (динамическая) физическая нагрузка по 30–40 мин не менее 4 раз в неделю. 5. Снизить потребление поваренной соли до 5 г/сут1. 6. Изменить режим питания с увеличением потребления растительной пищи, увеличением в рационе калия, кальция (содержатся в овощах, фруктах, зерновых) и магния, а также уменьшением потребления животных жиров. 7. При наличии гиперлипидемии снизить уровень общего холестерина (путем назначения статинов) ниже 4,5 ммоль /л (175 мг/дл) и ХС ЛПНП <2,5 ммоль /л (100 мг/дл) у больных гипертонической болезнью при наличии ассоциированных клинических состояний, а также у пациентов с высоким и очень высоким риском значения ХС ЛПНП должны быть <1,7 ммоль /л. Врач должен объяснить пациенту, что без изменения образа жизни медикаментозное лечение будет малоэффективным. Придется увеличивать дозы препаратов, назначать дополнительные средства, что грозит как полипрагмазией, так и требует материальных затрат. Медикаментозное лечение В настоящее время для лечения гипертонической болезни рекомендованы пять основных классов антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензин-­ превращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов AT1 (БРА), антагонис­ ты кальция (АК), β-адреноблокаторы (β-АБ), диуретики. В качестве дополнитель­ ных классов АГП для комбинированной терапии могут использоваться α-адрено­ блокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов и прямые ингибиторы ренина. Как вы видите, согласно представленному выше современному патогенезу гипертонической болезни, в настоящее время применяются: • препараты, воздействующие на РААС: иАПФ, блокаторы рецепторов AT1, прямые ингибиторы ренина; • препараты, воздействующие на симпатическую нервную систему: β-адре­но­ блокаторы, α-адреноблокаторы; • препараты, действующие на общее периферическое сопротивление: антагонисты кальция; • препараты, действующие на ОЦК/солевой обмен: тиазидные диуретики; • препараты центрального действия: агонисты имидазолиновых рецепторов. Выбор конкретного препарата или комбинации препаратов определяется индивидуально у каждого конкретного пациента с учетом сопутствующей патологии, осложнений заболевания, а иногда, к сожалению, и стоимостью препарата. По современным представлениям, у большинства пациентов необходимо использовать комбинированную терапию (2 или 3 препарата в течение суток, причем третьим препаратом должен быть диуретик). В зависимости от суточного профиля АД препараты могут назначаться как одновременно однократно в сутки, так и быть 1 Знаете ли вы, что в обычных продуктах питания, входящих в нашу продуктовую корзину, хлопья кукурузные содержат соли 660 мг/100 г, капуста квашеная и сыр — 800 мг/100 г, черный хлеб — 430 мг/100 г. Проведенные исследования показали, что эффективность низкосолевой диеты, в отличие от других немедикаментозных методов, сопоставима с медикаментозной терапией. 96 Таблица 4.4 Препараты, предпочтительные при конкретных состояниях Клиническая ситуация Препарат Бессимптомное поражение органов-мишеней ГЛЖ Ингибитор АПФ, антагонист кальция, БРА Бессимптомный атеросклероз Антагонист кальция, ингибитор АПФ Микроальбуминурия Ингибитор АПФ, БРА Нарушение функции почек Ингибитор АПФ, БРА Сердечно-сосудистое событие Инсульт в анамнезе Любой препарат, эффективно снижающий АД Инфаркт миокарда в анамнезе β-Адреноблокатор, ингибитор АПФ, БРА Стенокардия β-Адреноблокатор, антагонист кальция Сердечная недостаточность Диуретик, β-адреноблокатор, ингибитор АПФ, БРА, антагонисты минералокортикоидных рецепторов Аневризма аорты β-Адреноблокаторы Фибрилляция предсердий, профилактика БРА, ингибитор АПФ, β-адреноблокатор или антагонист минералокортикоидных рецепторов Фибрилляция предсердий, контроль ритма желудочков β-Адреноблокатор, недигидропиридиновый антагонист кальция Терминальная стадия болезни почек/протеинурия Ингибитор АПФ, БРА Периферическое поражение артерий Ингибитор АПФ, антагонист кальция Прочее ИСАГ (пожилой и старческий возраст) Диуретик, антагонист кальция Метаболический синдром Ингибитор АПФ, БРА, антагонист кальция Сахарный диабет Ингибитор АПФ, БРА Беременность Метилдопа, β-адреноблокатор, антагонист кальция Негроидная раса Диуретик, антагонист кальция разнесены во времени в течение дня. Применение фиксированных комбинаций АГП в одной таблетке повышает приверженность больных лечению. Дальнейшая коррекция назначенной терапии определяется индивидуально (табл. 4.4). Главное, что должен понимать сам врач и что должен объяснить обратившемуся к нему пациенту • Медикаментозное лечение бесполезно без изменения образа жизни. • Лечение гипертонической болезни не может быть «курсовым», как при инфекционных заболеваниях, а длится всю жизнь пациента с момента установления диагноза. 97 • Лекарственные препараты, а именно — дозы, конкретные наименования, могут меняться в зависимости от развития к ним резистентности, побочных эффектов, а также появления в арсенале врача новых веществ, но лечение должно оставаться постоянным. • Тот препарат, который эффективно снижает АД соседу или другу пациента, может не подходить вашему больному, поэтому нельзя заниматься самолечением. • Необходимо стараться достичь целевых уровней АД, не существует АД «по возрасту» или по каким-либо иным причинам. • У некоторых категорий пациентов, особенно пожилых, необходимо добиваться целевых значений АД постепенно, так как быстрое снижение АД у этих лиц может быть опасным. • При появлении клинической картины, связанной со снижением АД, у лиц, которые ранее не принимали никаких препаратов, следует провести коррекцию назначенной терапии, но объяснить пациенту, что отказываться от лечения совсем не следует, информируя о прогнозе и возможном развитии осложнений. К сожалению, при ведении пациента с артериальной гипертензией можно столк­ нуться с определенными трудностями, которые будут изложены ниже. Рефрактерная (резистентная к лечению) — это артериальная гипертензия, при которой назначенное лечение — изменение образа жизни и рациональная комбинированная терапия с применением адекватных доз не менее трех препаратов (один из них диуретик) — не приводит к достаточному снижению АД и достижению его целевого уровня. Основные причины рефрактерной артериальной гипертензии: • прием лекарственных препаратов, повышающих АД (глюкокортикоиды, гормональные контрацептивы, местные сосудосуживающие средства (лечение ринита) и др.); • невыявленные симптоматические артериальные гипертензии; • синдром обструктивного апноэ сна; • тяжелое поражение органов-мишеней; • перегрузка объемом вследствие избыточного потребления поваренной соли и/или неадекватной терапии диуретиками; • псевдорезистентность («гипертензия белого халата», нарушение правил измерения АД, отсутствие приверженности лечению — пациент нарушает рекомендации по изменению образа жизни и дозированию лекарственных препаратов). Истинная распространенность резистентной артериальной гипертензии на настоящий момент неизвестна. Медикаментозная терапия, даже при полной приверженности пациента к гипотензивным препаратам, далеко не всегда позволяет достигнуть целевых значений АД. Поэтому в последние годы разрабатываются методы немедикаментозной терапии данной проблемы. Одним из таких методов является селективная катетерная денервация почечных артерий. Исследования на животных показали, что селективная денервация почечных артерий методом радиочастотной абляции снижает симпатическую активность 98 Рис. 4.5. Схема селективной катетерной денервации почечных артерий почечных нервов, приводя к снижению концентрации норадраналина в почках, падению активности ренина плазмы и повышению почечного кровотока. Почечный нерв сопровождает почечную артерию на всем протяжении и расположен в ее адвентиции. Устройство для радиочастотной абляции вводится в просвет почечной артерии через стандартный бедренный доступ с применением эндоваскулярной катетерной технологии (рис. 4.5). В проведенных клинических исследованиях с привлечением пациентов с рзистентной артериальной гипертензией показаны ­обнадеживающие результаты, в связи с чем данный метод в настоящее время внедряется в клиническую практику. Злокачественная артериальная гипертензия. При злокачественной артериальной гипертензии наблюдается крайне высокое АД (>180/120 мм рт.ст.) с развитием тяжелых изменений сосудистой стенки (фибриноидный некроз), что приводит к кровоизлияниям и/или отеку соска зрительного нерва, ишемии тканей и нарушению функции различных органов. При злокачественной артериальной гипертензии происходят увеличение натрийуреза, гиповолемия, а также повреждение эндотелия и пролиферация гладкомышечных клеток сосудов. Все эти изменения сопровождаются дальнейшим выбросом в кровяное русло вазоконстрикторов и еще бóльшим повышением АД. Необходимо исключить вторичный генез артериальной гипертензии. Гипертонический криз (ГК) — это остро возникшее выраженное повышение АД, сопровождающееся клиническими симптомами, требующее немедленного контролируемого его снижения с целью предупреждения или ограничения поражения органов-мишеней. Гипертонический криз бывает осложненный (жизнеугрожающий) и неослож­ ненный (нежизнеугрожающий). В большинстве случаев гипертонический криз развивается при систолическом АД >180 мм рт.ст. и/или диастолическом АД >120 мм рт.ст., однако возможно развитие данного неотложного состояния и при менее выраженном повышении АД. У всех больных с гипертоническим кризом требуется быстрое снижение АД. Осложненный ГК сопровождается жизнеугрожающими осложнениями, появлением или усугублением поражения органов-мишеней и требует снижения АД, на- 99 чиная с первых минут, в течение нескольких минут или часов при помощи парентерально вводимых препаратов. При гипертонической болезни гипертонический криз считается осложненным в случае развития: • гипертонической энцефалопатии; • мозгового инсульта; • острого коронарного синдрома; • острой левожелудочковой недостаточности (отек легких); • расслаивающей аневризме аорты; • у послеоперационных больных и угрозе кровотечения. АД следует снижать постепенно во избежание ухудшения кровоснабжения головного мозга, сердца и почек, как правило, не более чем на 25% за первые 1–2 ч. Используются следующие парентеральные препараты для лечения осложненного гипертонического криза: эналаприл; нитроглицерин; нитропруссид натрия; β-блокаторы; фентоламин; диуретики (фуросемид); нейролептики (дроперидол); ганглиоблокаторы (пентамин), урапидил. Урапидил преимущественно блокирует периферические постсинаптические α1-адренорецепторы, таким образом нивелируя сосудосуживающее действие катехоламинов. В центральной нервной системе урапидил влияет на активность сосудодвигательного центра, что проявляется в предотвращении рефлекторного увеличения тонуса симпатической нервной системы. Неосложненный гипертонический криз, несмотря на выраженную клиническую симптоматику, не сопровождается острым клинически значимым нарушением функции органов-мишеней. Возможно как внутривенное, так и пероральное либо сублингвальное применение антигипертензивных препаратов (в зависимости от выраженности повышения АД и клинической симптоматики). Используют препараты с относительно быстрым и коротким действием перорально либо сублингвально: нифедипин, каптоприл, клонидин, моксонидин. Как вы понимаете, в одной главе невозможно было изложить все современные данные, касающиеся всех аспектов артериальной гипертензии. Дополнительную информацию вы получите при изучении терапии и клинической фармакологии на старших курсах. Если вы хотите узнать больше уже сейчас, обратитесь с рекомендуемой в конце главы литературе. Ситуационные задачи Задача № 1 Мужчина 38 лет обратился в поликлинику с жалобами на периодически возникающую головную боль в затылочной части головы, сопровождающуюся повышением артериального давления до 160/90 мм рт.ст. в течение 6 мес. Других жалоб не предъявляет. По совету друга начал регулярно измерять артериальное давление 1–2 раза в день. При ведении дневника артериального давления отметил, что оно составляет более 140/90 мм рт.ст. каждый день. Из анамнеза известно, что пациент курит 1 пачку сигарет в день, работает системным администратором, рабочий день ненормированный, часто работает в выходные дни. У матери пациента артериальная гипертензия с 45 лет. Объективно: состояние относительно удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски, чистые. Рост 172 см. Вес 94 кг. ЧСС — 84 уд./мин. АД (среднее из 100 трех измерений) — 162/94 мм рт.ст. на правой руке, 166/92 мм рт.ст. на левой руке. Границы сердца — смещение левой границы до левой среднеключичной линии. При аускультации сердца — акцент II тона на аорте. Над легкими звук ясный легочный. Хрипов не выслушивается. Живот мягкий безболезненный. При аускультации — шумов в области аускультации почечных артерий нет. Отеков нет. Вопросы: 1. Сформулируйте предварительный диагноз. 2. Проведите стратификацию риска сердечно-сосудистых осложнений. 3. Какие методы обследования необходимо использовать у данного пациента? 4. Какую тактику ведения пациента следует избрать? Ответ: Гипертоническая болезнь II стадии, риск сердечно-сосудистых осложнений высокий. У пациента предварительно отсутствуют данные, позволяющие подозревать вторичный генез артериальной гипертензии. Имеются факторы риска: отягощенная наследственность, курение, ожирение, гиподинамия. Расширение границ сердца позволяет предположить гипертрофию левого желудочка (поражение органов-­мишеней). У пациента необходимо провести обследование согласно плану, изложенному в разделе «Методы диагностики». Пациенту рекомендовано изменение образа жизни + начать лекарственную терапию. Задача № 2 Женщина 69 лет обратилась к участковому врачу в связи с появлением «мушек» перед глазами, которые беспокоят ее в течение 1 мес. Из анамнеза известно, что 2 года назад пациентка была госпитализирована с транзиторной ишемической атакой, в период госпитализации артериальное давление составляло 150/90 мм рт.ст. Пациентке при выписке были назначены лекарственные препараты, названия которых она не помнит, так как принимала их только 1 мес. В последующем не обследовалась, никакой терапии не получала. Не курит, о заболеваниях родителей ничего сообщить не может, сейчас на пенсии, ранее работала в библиотеке. Объективно: состояние относительно удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски, чистые. Рост 162 см. Вес 74 кг. ЧСС — 78 уд./мин. АД (среднее из трех измерений) — 158/92 мм рт.ст. на правой руке, 156/90 мм рт.ст. на левой руке. Границы сердца — смещение левой границы до левой среднеключичной линии. При аускультации сердца — акцент II тона на аорте. Над легкими звук ясный легочный. Хрипов не выслушивается. Живот мягкий безболезненный. При аускультации — шумов в области аускультации почечных артерий нет. Отеков нет. Вопросы: 1. Сформулируйте предварительный диагноз. 2. Проведите стратификацию риска сердечно-сосудистых осложнений. 3. Какие методы обследования необходимо использовать у данного пациента? 4. Какую тактику ведения пациента следует избрать? Ответ: Гипертоническая болезнь III стадии, риск сердечно-сосудистых осложнений очень высокий. У пациентки предварительно отсутствуют данные, позволяющие подозревать вторичный генез артериальной гипертензии. Имеются факторы риска: избыточ- 101 ная масса тела. Расширение границ сердца позволяет предположить гипертрофию левого желудочка (поражение органов-мишеней). Так как пациентка перенесла транзиторную ишемическую атаку, а это является ассоциированным клиническим состоянием, стадия определяется как III, а риск сердечно-сосудистых осложнений — очень высокий. У пациентки необходимо провести обследование согласно плану, изложенному в разделе «Методы диагностики». Пациентке рекомендовано изменение образа жизни + начать лекарственную терапию. Литература Основная: 1. Внутренние болезни: учебник для студентов мед. вузов: в 2 т. / под ред. В. С. Моисеева и др. 4-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 1. 960 с.; Т. 2. 896 с. 2. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система. М.: Бином, 2003. 896 с. Дополнительная: 1. Журнал «Сердце» за 2014–2019 гг. 2. Журнал «Рациональная фармакотерапия в кардиологии» за 2014–2019 гг. 3. Европейские рекомендации по артериальной гипертензии, 2018 г.; www.scardio.ru. www.escardio.org 4. Болезни сердца по Браунвальду. Руководство по сердечно-сосудистой медицине / под ред. П. Либби и др.; пер. с англ. под общ. ред. Р. Г. Оганова: в 4 т. М.: Логосфера, 2012. 5. Журнал «Артериальная гипертензия» 2014–2017 гг. 6. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: Executive Summary. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. URL: http://hyper.ahajournals.org/ content/early/2017/11/10/HYP.0000000000000066. Глава 5 АРИТМИИ Тема «Аритмии» традиционно рассматривается обучающимися как одна из самых сложных при изучении внутренних болезней. Пусть вас не пугает количество страниц, посвященных данной проблеме. Мы постарались изложить информацию максимально просто и подробно. Конечно, осветить все аритмии в одной главе невозможно. Существует множество книг отечественных и иностранных корифеев кардиологии (они приведены в рекомендуемом списке литературы), из которых вы почерпнете много нового и интересного. Мы же постарались обозначить самые важные аспекты, касающиеся общей аритмологии, и отдельные нозологические формы. В данной главе мы коснемся вопросов нормальной физиологии и патофизиологии сердечно-сосудистой системы, однако, возможно, вам придется вернуться к своим учебникам по данным предметам для того, чтобы лучше понять эту патологию. Аритмии — это изменения нормальной частоты, регулярности и источника возбуждения сердца или его отделов, а также нарушения связи между активацией предсердий и желудочков. Необходимо понимать, что аритмии не всегда сопровож­ даются нарушением регулярности ритма сердца; они могут протекать и с правильным (регулярным) ритмом, но при этом отражать изменение частоты образования импульса, локализации источника возбуждения или нарушение его проведения. Блокады сердца — это нарушения сердечной деятельности, связанные с замедлением или прекращением проведения импульса по проводящей системе. Прежде чем рассматривать сами аритмии, необходимо коснуться строения проводящей системы сердца, механизмов образования и проведения сердечного импульса в норме. Сердце, как известно, обладает функциями автоматизма, проводимости, возбуди­ мости и сократимости. В этой главе будут рассмотрены только первые три функции. Анатомия проводящей системы сердца На рис. 5.1 представлена анатомия проводящей системы сердца. Синусовый узел (СА) (узел Кис-Фляка, SA-узел) — это масса специализированных клеток, которая находится в стенке правого предсердия правее места впадения верхней полой вены. Атриовентрикулярный узел (АВ) (Ашоффа–Тавары, АV-узел) находится под эндокардом в нижней части межпредсердной перегородки со стороны правого желудочка. 103 СA-узел Левое предсердие Правое предсердие AВ-узел Левый желудочек Правый желудочек Рис. 5.1. Анатомия проводящей системы сердца Пучок Гиса отходит от АВ-узла и проходит через межжелудочковую перегородку, где делится на левую ножку пучка Гиса, которая проходит по левой части перегородки, и правую ножку пучка Гиса, проходящую по правой части. Левая ножка пучка Гиса делится на передневерхнюю и задненижнюю и небольшую ветвь, идущую к перегородке. Ветви ножек пучка Гиса образуют субэндокардиальные сплетения, от которых отходят волокна Пуркинье, которые проникают в мышцу желудочков. (Если вам интересно узнать об анатомии проводящей системы больше, обратитесь к рекомендуемой в конце главы литературе.) В предсердиях возбуждение распространяется от СА-узла по трем межузловым трактам: Венкебаха и Тореля — к АВ-узлу и по межпредсердному пучку Бахмана — на левое предсердие. Вначале возбуждается правое, затем правое и левое, в конце — только левое предсердие. У некоторых людей имеется аномальное распространение возбуждения от предсердий к желудочкам по так называемым дополнительным путям проведения, которые «обходят» АВ-узел. В результате часть миокарда желудочков или весь мио­кард начинают возбуждаться раньше, чем это наблюдается при обычном распространении возбуждения по АВ-узлу, пучку Гиса и его ветвям. В настоящее время известны несколько дополнительных (аномальных) путей АВ-проведения: 1. Пучки Кента, связывающие предсердия и миокард желудочков. 2. Пучки Махейма, соединяющие АВ-узел с правой стороной МЖП или разветвлениями правой ножки пучка Гиса. 3. Пучки Джеймса, соединяющие СА-узел с нижней частью АВ-узла. 4. Пучок Брешенмаше, связывающий ПП с общим стволом пучка Гиса. 104 Более подробно нарушения ритма, возникающие при подобной аномалии развития, вы будете изучать на старших курсах, мы здесь введем только некоторые понятия. В том случае, если импульс будет обходить АВ-узел и распространяться по вышеуказанным дополнительным проводящим путям, возникает синдром (феномен) преждевременного возбуждения желудочков. В результате миокард желудочков начинает возбуждаться раньше, чем это происходит при обычном распространении возбуждения: по АВ-узлу, пучку Гиса и его ветвям. В клинической практике чаще всего встречаются два синдрома (феномена) преждевременного возбуждения: • синдром (феномен) WPW — по имени описавших его исследователей L. Wolff, J. Parkinson, P. White, 1930 г.; • синдром (феномен) укороченного интервала Р–Q (R) или синдром СLС (Клерка–Леви–Кристелко), иногда этот синдром называют синдромом LGL (Лауна–Ганонга–Левина). В этом случае интервал P–Q на ЭКГ меньше 0,12 с. Несколько слов о кровоснабжении проводящей системы сердца: примерно в 70% случаев СА-узел и в 85% случаев АВ-узел кровоснабжаются из бассейна правой коронарной артерии. Таким образом, стенозирование или окклюзия правой коронарной артерии (например, тромботическая окклюзия во время инфаркта миокарда) могут приводить к нарушению работы СА- и АВ-узлов. В сердце различают три основных центра автоматизма (пейсмекера — водителя ритма). 1. Водитель ритма первого порядка — это клетки СА-узла, вырабатывающие электрические импульсы с частотой около 60–80 в минуту. 2. Водитель ритма второго порядка — клетки АВ-соединения (зоны перехода АВ-узла в пучок Гиса и нижние отделы предсердий), а также верхняя (проксимальная) часть пучка Гиса, которые производят импульсы с частотой 40– 60 в минуту. 3. Водитель ритма третьего порядка — конечная (дистальная) часть пучка Гиса, а также его ножки и ветви. Они обладают самым низким автоматизмом и вырабатывают около 25–45 импульсов в минуту. В норме главным водителем ритма является СА-узел, который подавляет автоматическую активность остальных (латентных) водителей ритма, так как в нем находятся клетки с наиболее высоким уровнем автоматизма. Латентные водители ритма в норме начинают работать только тогда, когда по какой-либо причине не функционирует («плохо работает») вышележащий водитель ритма. К примеру, если возникает остановка СА-узла, основным пейсмекером становится АВ-узел и тогда частота сердечных сокращений (а именно, частота сокращений желудочков) будет обусловлена тем, какое число импульсов производит АВ-узел (40–60 в минуту). Если же перестанут работать и СА-, и АВ-узлы, тогда основным водителем ритма будут ножки и ветви пучка Гиса с соответствующей частотой — 25–45 импульсов в минуту. Теоретически любая клетка проводящей системы сердца при определенных обстоятельствах (например, при ишемии миокарда) может стать водителем ритма. Эта функция является защитной, если не работают вышележащие водители ритма, 105 и становится патологической, когда происходит усиление автоматической активности скрытых пейсмекеров и их активность становится выше, чем у клеток нормально работающего синусового узла — возникает аритмия. В АВ-узле происходит задержка проведения импульса от предсердий к желудочкам (примерно на 0,1 с), что обусловливает его основные функции: 1) синхронизация деятельности предсердий и желудочков — сокращение предсердий предшествует сокращению желудочков; 2) защита желудочков от слишком частой импульсации со стороны предсердий; АВ-узел является своего рода «фильтром» на пути между предсердиями и желудочками. АВ-узел в норме «пропускает» из предсердий в желудочки не более 180 импульсов в минуту; 3) защита желудочков от возможной длительной асистолии; когда предсердный импульс слишком задерживается, АВ-узел становится генератором желудочкового ритма. Существует понятие «точка Венкебаха» — термин, применяемый для характеристики функции проводимости АВ-соединения. Как определяется «точка Венкебаха» можно узнать из дополнительной литературы, приведенной в конце этой главы. На рис. 5.2 изображено распространение импульса в норме. Импульс возникает в СА-узле и распространяется по предсердиям — на ЭКГ появляется положительный зубец Р (на схеме 1, 2). Затем импульс доходит по АВ-узлу и проходит по нему, по стволу пучка Гиса (на схеме 3). Затем импульс распространяется по ножкам пучка Гиса и волокнам Пуркинье, происходит возбуждение желудочков — на ЭКГ комплекс QRS (4). В миокарде существуют клетки трех видов: • пейсмекерные клетки (в СА- и АВ-узле); • специализированная быстро проводящая ткань (как уже указывалось, клетки межпредсердных трактов, волокна Пуркинье); • мышечные клетки желудочков и предсердий. Рассмотрим работу клеток двух первых видов. Пейсмекерные клетки — это клетки с медленным электрическим ответом или клетки, способные к спонтанной деполяризации, что и объясняет их автоматизм. СА ЛП 1 ПП 2 Пучок Гиса АВ Задняя ветвь левой ножки пучка Гиса 3 ПЖ Правая ножка пучка Гиса ЛЖ QRS P 1 2 34 4 Передняя ветвь левой ножки пучка Гиса Рис. 5.2. Схема распространения импульса в норме T 106 Иными словами, это самовозбуждающиеся клетки, генерирующие сердечные импульсы. Клетки проводящей системы сердца — это клетки с быстрым электрическим ответом, проводящие, но не генерирующие импульсы. Как известно из физиологии, деполяризация и реполяризация происходят изза изменения заряда мембраны клетки вследствие перемещения различных ионов. Для каждого иона есть свой канал — в клетках сердца одни каналы специализированы для прохождения натрия, другие — для калия и остальные — для кальция. Ионный канал — это ворота, которые могут открываться или закрываться в определенный промежуток времени. Открытие и закрытие каналов происходит по определенным правилам, в определенной последовательности и зависит от трансмембранного потенциала. Клетки с быстрым электрическим ответом (рис. 5.3) При отсутствии внешнего воздействия потенциал покоя этих клеток остается постоянным — 90 мВ. Эта фаза до периода деполяризации называется фаза 4 потенциала действия. В эту фазу натриевые и кальциевые каналы закрыты. Фаза 0 (деполяризация). Если по какой-то причине заряд мембраны становится менее отрицательным, чем –90 мВ, начинают открываться отдельные натриевые каналы, Na+ входит внутрь клетки, изменяется трансмембранный п ­ отенциал. Когда трансмембранный потенциал достигает –70 мВ, открываются быстрые ­натриевые каналы, положительно заряженный натрий поступает внутрь клетки, трансмембранный потенциал нейтрализуется до 0 мВ и достигает положительных значений — возникает 0 фаза (быстрый подъем). Фаза 0 очень короткая, потому что большое количество ионов натрия входит одномоментно (тысячные доли секунд), затем быстрые натриевые каналы закрываются и в течение некоторого времени остаются неактивными. Cl– 1 Ca++ вход Мембранный потенциал, мВ ЭКГ 0 2 0 –50 K+ выход вход Na+ выход T (реполяризация) 3 4 K+ QRS (деполяризация) –100 Рис. 5.3. Потенциал действия клетки с быстрым электрическим ответом и отражение фаз деполяризации/реполяризации на ЭКГ 107 Фаза 1. Возникает кратковременный ток быстрой ранней реполяризации, возвращающий трансмембранный потенциал примерно к 0 мВ (вследствие выхода К+ из клетки через частично активированные каналы и входа в клетку Cl–). Фаза 2. Трансмембранный потенциал колеблется около 0 мВ. Это длительная фаза потенциала действия («плато») — равновесие, достигаемое выходом К+ через калиевые каналы и входом Са++ в клетку через медленные кальциевые каналы. Ток Са++ внутрь клетки проходит медленнее и дольше, чем натрия. Постепенно кальциевые каналы закрываются, и выход калия из клетки начинает преобладать над входом кальция, трансмембранный потенциал становится все более отрицательным — начинается фаза 3. Фаза 3. Это завершающий период реполяризации, в течение которого трансмембранный потенциал возвращается к величине потенциала покоя –90 мВ. В данной фазе основное значение имеет выход К+ из клеток, для других ионов мембрана плохо проницаема. Фаза 3 завершает цикл потенциала действия и переходит в фазу 4 (покоя). Описанный в этом разделе потенциал действия кардиомио­ цитов в норме не развивается спонтанно, необходим дополнительный стимул — волна деполяризации соседних клеток. Клетки с медленным электрическим ответом (рис. 5.4) Эти клетки не нуждаются во внешних стимулах для выработки потенциала действия. Потенциал действия в этих клетках развивается спонтанно — спонтанная деполяризация во время 4-й фазы. Потенциал действия пейсмекерных клеток отличается от такового в кардиомиоцитах четырьмя особенностями: 1. Максимальный отрицательный заряд примерно равен –60 мВ (а не –90 мВ, как описывалось ранее). При таком заряде мембраны быстрые натриевые каналы не активны. 2. Фаза 4 потенциала действия не горизонтальная, как мы видели ранее, а имеет косовосходящий вид — постепенная спонтанная деполяризация. Эта 0 Ca++ вход в клетку 0 K+ выход –40 4 –60 If каналы (Na+ входит в клетку) –80 Рис. 5.4. Потенциал действия клетки с медленным электрическим ответом (клетки СА- и АВ-узлов) 108 спонтанная деполяризация происходит вследствие определенного ионного тока — пейсмекерный ток (If). Этот ток обеспечивается преимущественно ионами Na+, но не через быстрые натриевые каналы. Пейсмекерные каналы открываются в период реполяризации клетки, когда трансмембранный потенциал наиболее низкий (–60 мВ). Проникновение внутрь клетки положительно заряженных ионов натрия приводит к тому, что мембранный потенциал повышается (–40 мкВ) и становится пороговым, здесь начинается фаза 0 потенциала действия (деполяризация). 3. Фаза 0 потенциала действия гораздо медленнее, чем проводящей системы, так как возбуждение обусловлено не быстрым натриевым током, а медленным кальциевым (входом Са++ в клетку через медленные кальциевые каналы). 4. Реполяризация происходит так же как и в клетках с быстрым электрическим ответом — 1) инактивация кальциевых каналов и 2) усиленный выход К+ из клеток. Таким образом, в клетках с медленным электрическим ответом (пейсмекерные клетки) основным ионом, ответственным за потенциал действия, является Са++, входящий в клетку через медленные кальциевые каналы. В клетках проводящей системы сердца основным ионом является Na+, входящий в клетку через быстрые натриевые каналы. Запомните данный факт, так как это важно для понимания механизмов действия антиаритмических препаратов. Рефрактерность Рефрактерность — это частичная или полная невозможность возбуждения клетки. Рефрактерность — это очень важное свойство миокарда, так как лежит в основе как нормального, так и патологического образования и распространения импульса. Степень рефрактерности отражает количество быстрых натриевых каналов, которые вышли из неактивного состояния и способны открыться (то есть возможен вход натрия в клетку и деполяризация). Во 2-ю фазу и в начале 3-й фазы потен­ циала действия практически все быстрые натриевые каналы неактивны и не могут открыться, поэтому здесь возникает абсолютный (эффективный) рефрактерный период — период, в течение которого клетки полностью нечувствительны к новым стимулам — деполяризация невозможна (рис. 5.5). В конце 3-й фазы увеличивается число активных быстрых натриевых каналов, поэтому возникает относительный рефрактерный период — интервал, в течение которого раздражители возбуждают потенциал действия, однако стимул должен быть сильнее, чем обычно, и потенциал действия характеризуется меньшей скоростью развития, более низкой амплитудой и меньшей скоростью поведения. После относительного рефрактерного периода появляется короткий период «сверхнормальной возбудимости», в котором раздражители, сила которых ниже нормальной, могут вызвать потенциал действия. Регуляция сердечной деятельности симпатической и парасимпатической нервной системой детально обсуждается в курсах нормальной и патологической физио­ логии. Обратим наше внимание только на несколько аспектов. • Механизм влияний блуждающего нерва на сердце. Ацетилхолин увеличивает проницаемость клеточных мембран для ионов калия. В этих условиях 109 0 –50 1 2 –100 Период сверхнормальной возбудимости Рефрактерный период (1 — абсолютный; 2 — относительный) Рис. 5.5. Абсолютный и относительный рефрактерные периоды в­озбудимость проводящих волокон понижается. В СА-узле уменьшается частота генерации импульсов, в АВ-узле происходит задержка проведения импульсов от предсердий к желудочкам. • Механизм влияния симпатических нервов на сердце. Норадреналин увеличивает проницаемость клеточных мембран для ионов натрия и кальция. В САузле возрастает способность клеток к автоматизму, в АВ-узле — к ускорению проведения импульса от предсердий к желудочкам. Таким образом, активация симпатической нервной системы приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, ускорению проведения электрического импульса в АВ-узле, увеличению возбудимости сердечной мышцы. Активация парасимпатической нервной системы приводит к урежению частоты сердечных сокращений, замедлению проведения импульса от предсердий к желудочкам. В миокарде возможно антероградное (правильное) проведение импульса — «сверху вниз» — из синусового узла от предсердий к желудочкам и ретроградное — в противоположном направлении — «снизу вверх». В последнем случае источник водителя ритма может располагаться в предсердиях, АВ-узле или желудочках. Когда импульс идет ретроградно (электрический вектор направлен в противоположную сторону), те зубцы на ЭКГ, которые в норме являются положительными, становятся отрицательными. Кроме того, в связи с тем, что фронт возбуждения идет не привычным образом «сверху вниз», равномерно охватывая все отделы, а в обратную сторону, может происходить деформация зубца Р и комплекса QRS. На рис. 5.6, а изображено ретроградное распространение импульса, когда вследствие невозможности синусового узла выполнять пейсмекерную функцию эту роль берут на себя клетки, расположенные в нижней части правого предсердия. Возбуждение предсердий идет «снизу вверх», а не как обычно, «сверху вниз», поэтому зубец Р становится отрицательным (1, 2). Далее распространение импульса идет обычным путем (3, 4), возникает комплекс QRS. 110 1 2 QRS 3 12 P 4 T 3 4 4 Рис. 5.6, а. Ретроградное распространение импульса (пейсмекер — клетки, расположенные в нижней части правого предсердия) 4 1, 2, 3 QRS T 1, 2, 3 4 4 Рис. 5.6, б. Антероградное распространение импульса (пейсмекер — клетки АВ-соединения) QRS T 1, 2, 3 4 1, 2, 3 4 Рис. 5.6, в. Ретроградное распространение импульса (пейсмекер — клетки ножки пучка Гиса) 111 На рис. 5.6, б изображено ретроградное распространение импульса, когда нарушено образование импульса в синусовом узле, другие клетки предсердий также не могут производить электрические импульсы, основным генератором импульсов становятся клетки АВ-соединения. Возбуждение по предсердиям отсутствует, поэтому зубца Р на ЭКГ нет, импульс идет «сверху вниз» из АВ-соединения (1, 2, 3) по ножкам пучка Гиса обычным образом — антероградно. Комплекс QRS (4) обычного вида и ширины. На рис. 5.6, в изображено ретроградное распространение импульса, возникшего в водителе ритма 3-го порядка (ножки пучка Гиса) в ситуации, когда блокированы СА- и АВ-узлы. Зубец Р отсутствует, так как нет возбуждения предсердий (1, 2, 3). Импульс распространяется по желудочкам «снизу вверх» — ретроградно, поэтому комплекс QRS (4) широкий, деформированный. Механизмы развития аритмий: • аритмии вследствие нарушения образования импульса: ── повышенный автоматизм; ── триггерная активность; • аритмии вследствие нарушения проведения импульса: ── механизм re-entry; • аритмии вследствие комбинированного нарушения образования и проведения импульса. Повышенный автоматизм: • возможно повышение/понижение автоматизма синусового узла под влиянием вегетативной нервной системы (физиологические реакции, воздействие лекарственных препаратов); • автоматизм латентных водителей ритма: ── замещающий (выскальзывающий) ритм — защитная функция, предотвращающая асистолию. Он появляется тогда, когда снижается импульсация основного (СА) водителя ритма. Частота сердечных сокращений зависит от частоты импульсов, возникающих в этих очагах. В зависимости от уровня поражения частота импульсов равна (но не выше) или ниже, чем частота СА-ритма; ── повышение автоматизма латентных водителей ритма проводящей системы происходит в том случае, когда вследствие каких-либо причин (симпатическая стимуляция, ишемия, гипоксия, отек, электролитные нарушения) скорость их деполяризации выше скорости деполяризации клеток синусового узла. Появляется эктопический импульс — прежде­ временное возникновение электрического импульса (то есть раньше, чем должно быть при нормальном ритме сердечных сокращений). Последовательность эктопических импульсов называется эктопическим ритмом, его частота обычно выше синусового; ── при поражении миокарда некоторые кардиомиоциты, не принадлежащие к проводящей системе сердца, могут приобретать патологическую способность к автоматизму и спонтанной деполяризации, возникают патологические очаги автоматизма. 112 Триггерная активность В некоторых случаях нормальный потенциал действия может вызывать некоторые дополнительные деполяризации (постдеполяризации), которые могут быть ранними и поздними. Ранние постдеполяризации — это быстрые колебания мембранного потенциала в сторону положительных значений во время фазы реполяризации (рис 5.7). Они чаще всего возникают при состояниях, сопровождающихся увеличением потенциала действия — удлинения QT, снижения внутриклеточной концентрации калия. Поздние постдеполяризации — возникают вскоре после завершения фазы реполяризаци (рис. 5.8), и чаще их причиной служит повышение концентрации внутриклеточного кальция (например, дигиталисная интоксикация), воздействие катехоламинов, ишемия миокарда. Механизм re-entry Повторный вход волны возбуждения (re-entry) лежит в основе большинства тахиаритмий. Происходит циркуляция электрического тока в участке миокарда, приводящая к периодической деполяризации мембраны кардиомиоцитов. Мембранный потенциал, мВ Ранняя постдеполяризация 0 ПД –50 –100 Рис. 5.7. Схематическое изображение ранней постдеполяризации Мембранный потенциал, мВ Поздняя постдеполяризация 0 ПД –50 –100 Рис. 5.8. Схематическое изображение поздней постдеполяризации 113 импульс 1 а) б) а) 1 б) у x б — однонаправленный блок а — норма Рис. 5.9, а. Механизм re-entry Рис. 5.9, б. Механизм re-entry В норме импульсы из синусового узла строго упорядоченно распространяются по миокарду, после чего затухают. Каждый участок проводящей системы деполяризуется под действием одного импульса только один раз (из-за обсуждаемой выше рефрактерности). Для существования же «петли re-entry» необходимо несколько условий. Первое условие — наличие двух каналов проведения импульса (дихотомическое деление на два функциональных пути) с общим началом и концом. В норме (рис 5.9, а) импульс достигает точки 1, откуда параллельно следует по путям а) и б) в нижележащие отделы, где затухает; поскольку скорость проведения и рефрактерность обоих путей одинаковая, если две волны возбуждения встречаются, то они гасят друг друга (х). Второе условие — однонаправленный блок (блокада проведения импульса по одному из путей в антероградном направлении — «сверху вниз»). В этом случае (рис. 5.9, б) антероградное проведение возможно только по одному пути (путь а)). Распространяясь дистально, импульс достигает конечной части пути — (у). Здесь импульс может распространиться дальше дистально, а также вернуться по пути б) «снизу вверх» — ретроградно. Сохранение ретроградного проведения импульса — это важная часть данного условия. Третье условие — замедление скорости проведения импульса. Если импульс, распространяющийся ретроградно с обычной скоростью по пути б), достигнет точки 1, а путь а) будет находиться в периоде рефрактерности, то импульс здесь затухнет (рис. 5.10, а). Если же импульс по пути б) будет 1 а) б) а) 1 б) y y а — нормальная скорость ретроградного проведения импульса б — замедление ретроградного проведения импульса Рис. 5.10. Механизм re-entry 114 ­ аспространяться медленнее, чем в норме, то путь а) успеет выйти из состояния ре­ р фрактерности (рис. 5.10, б). Таким образом, импульс, идущий ретроградно по пути б), дойдет до точки 1, а затем попадет в путь а) — «петля» замкнулась — начинается круговое движение импульса, которое активирует другие части проводящей системы. Образование «петли» re-entry возможно в любом месте миокарда, то есть там, где возникают условия его образования. Это случается вследствие ишемии миокарда, воспаления, образования соединительной ткани (кардиосклероз), когда формируется «негомогенность проведения импульса». Чем тяжелее морфологические изменения миокарда, тем чаще и дольше функционирует механизм повторного входа, вызывая жизнеопасные аритмии. Иногда механизм повторного входа возникает в проводящей системе без морфологических изменений миокарда (врожденные, идиопатические изменения в проводящей системе сердца). Данный вид аритмии обычно прогностически более благоприятный. В зависимости от размеров петли повторного входа различают macro-re-entry и micro-re-entry. Формирование macro-re-entry, в частности, лежит в основе возникновения трепетания предсердий. При формировании петли micro-re-entry ­движение импульса происходит по малому замкнутому кольцу, не связанному с каким-либо анатомическим препятствием. Формирование множества петель microre-entry в предсердиях или желудочках ведет к возникновению фибрилляции предсердий или желудочков. В этих случаях передние фронты циркулирующих волн возбуждения постоянно наталкиваются на ограниченные участки невозбудимой ткани, находящейся в рефрактерном периоде. В связи с этим волны micro-re-entry постоянно меняют свое направление, возникают завихрения и хаотическое случайное возбуждение отдельных участков предсердий или желудочков. Этиология аритмий 1. Заболевания сердца (врожденные и приобретенные), приводящие к поражению клеточных мембран кардиомиоцитов: ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, миокардиты, кардиомиопатии, пороки сердца и др. 2. Нарушения регуляции сердечно-сосудистой системы (симпатические и парасимпатические влияния). 3. Нарушения кислотно-основного и электролитного равновесия; гормональные нарушения. 4. Физические и химические воздействия: кофеин, никотин, алкоголь, лекарст­ венные вещества (проаритмогенное действие антиаритмических средств, сердечные гликозиды, симпатомиметики, холинолитики и др.). 5. Врожденные (в том числе наследственные) нарушения проводящей системы. Нарушения ритма и проводимости более неблагоприятны (для прогноза) у лиц с органическим поражением сердца, в то время как аритмии, обусловленные нарушением регуляции сердечно-сосудистой системы, обычно более благоприятны. Определения Брадикардия — снижение частоты ритма сердечных сокращений менее 60 уд./мин, возникающее в результате нарушения образования и проведения импульса возбуждения. 115 Брадикардия может возникать у совершенно здоровых людей, например, синусовая брадикардия у спортсменов. Также синусовая брадикардия может наблюдаться при активации парасимпатической нервной системы, воздействии лекарственных препаратов, нарушении гормонального, электролитного баланса. В норме ночью происходит урежение ЧСС, поэтому нужно оценивать циркадные колебания ЧСС в течение суток. Патологическое уменьшение ЧСС ночью с эпизодами асистолии в несколько секунд может определяться у лиц с синдромом обструктивного апноэ сна (sleep-apneа). Возникновение синусовой брадикардии у пожилых лиц, у которых ранее наблюдалась нормальная ЧСС, может свидетельствовать о дисфункции синусового узла. Брадикардия может возникать при нарушении/прекращении проведения импульса на любом уровне, тогда частота сердечных сокращений будет определяться частотой работы водителей ритма более низкого порядка (АВ-соединение, ножки пучка Гиса и т.д.). Тахикардия диагностируется в том случае, когда частота трех или более последовательных сокращений сердца превышает 90 уд./мин. Тахикардия также может быть физиологической (при физической, эмоциональной нагрузке) и патологической. Тахикардия у здоровых людей может быть свидетельством детренированности — неадекватное увеличение ЧСС в ответ на небольшую физическую нагрузку. Синусовая тахикардия возникает при увеличении активности симпатической нервной системы любого генеза, воздействии лекарственных препаратов, электролитном дисбалансе, эндокринной патологии, анемии, лихорадке, периферической вазодилатации. Источником несинусовой тахикардии может служить любой эктопический очаг предсердий и желудочков. Прежде чем разбирать конкретные нозологии, необходимо обсудить понятия о регулярности сердечных сокращений и о синусовом ритме (более подробно изучить, как следует интерпретировать ЭКГ, можно, используя приведенные в конце главы источники). Регулярность сердечных сокращений оценивается при сравнении продолжительности интервалов R–R между последовательно зарегистрированными сердечными циклами. Регулярный, или правильный, ритм сердца определяется тогда, когда продолжительность измеренных интервалов R–R одинакова и разброс полученных величин не превышает ±10% от средней продолжительности интервалов R–R. В остальных случаях диагностируется неправильный (нерегулярный) сердечный ритм. ЧСС правильного ритма определяется по формуле: ЧСС = 60 / R–R (с). При неправильном ритме подсчитывают число комплексов QRS, зарегистрированных за какой-то определенный отрезок времени (например, за 3 с). Умножая этот результат в данном случае на 20 (60 с/ 3 с = 20), подсчитывают ЧСС. Ритм синусовый, если: • за каждым зубцом Р следует комплекс QRS; • каждому комплексу QRS предшествует зубец Р; • зубец Р направлен вверх (положительный) в отведениях I, II, III. 116 Если зубец Р присутствует на ЭКГ, но не соблюдаются все указанные правила, это означает, что возбуждение предсердий происходит, но источником импульса в данном случае является не синусовый узел. Фибрилляция и трепетание предсердий Определения Фибрилляция предсердий (ФП) (мерцательная аритмия — в отечественной литературе) — хаотические, нерегулярные возбуждения отдельных групп предсердных мышечных волокон с частотой 400–700 импульсов в минуту с утратой механической систолы предсердий и нерегулярными возбуждениями и сокращениями желудочков. Трепетание предсердий (ТП) — наджелудочковая тахикардия, характеризующаяся организованным возбуждением и сокращениями предсердий с частотой 250–400 импульсов в минуту с регулярным или нерегулярным (после задержки в АВ-узле) проведением импульсов к желудочкам. Распространенность ФП в общей популяции составляет ~2%, в возрасте старше 80 лет — до 15%. В Европе ФП страдают около 6 млн человек; прогнозируется, что в связи со старением населения в ближайшие 50 лет частота ее возникновения удвоится. ФП увеличивает риск развития инсульта в 5 раз и обусловливает возникновение каждого пятого инсульта, риск смерти при наличии ФП увеличивается вдвое. ФП является одной из самых частых причин сердечной недостаточности. Этиология 1. Органическое поражение миокарда. 2. Идиопатические (врожденные) формы ФП. Органическое поражение миокарда. Считается, что одной из основных причин ФП является ремоделирование (изменение структуры и геометрии) левого предсердия. Ремоделирование/дилатация левого предсердия происходит при различных заболеваниях: • артериальная гипертензия (вследствие диастолической дисфункции левого желудочка — см. главу 7). В настоящее время артериальная гипертензия рассматривается как один из основных этиологических факторов ФП; • ишемическая болезнь сердца: хроническая ишемия миокарда и постинфарктное ремоделирование; острая ишемия при инфаркте миокарда; • митральные пороки сердца любого генеза (ревматический митральный стеноз, являвшийся основной причиной ФП в середине прошлого века, в настоящее время уступает свое место другим порокам); • аортальные пороки в фазу «митрализации» порока; • различные врожденные пороки сердца (чаще дефект межпредсердной перегородки); • различные кардиомиопатии, в том числе «спортивное сердце»; • миокардиты; • синдром обструктивного апноэ сна; 117 • • • • • • • • ожирение и сахарный диабет; бронхолегочная патология; заболевания перикарда; перенесенные операции на сердце; электролитный дисбаланс; гормональные воздействия (тиреотоксикоз); алкогольная и иная острая интоксикация; лекарственные препараты (симпатомиметики/холинолитики и др.). «Идиопатическая фибрилляция предсердий» (фокусная) (ФП), развивающаяся в молодом возрасте, может быть частично объяснена наследственной предрасположенностью. Более подробно эта форма будет обсуждена ниже. В последние годы были выделены определенные геномные мутации, связанные с риском возникновения ФП. Необходимо помнить, что возраст сам по себе при отсутствии исходного заболевания сердца может служить фактором риска ФП, так как с возрастом в предсердиях происходит разрастание соединительной ткани, фиброз, что создает предпосылки к формированию и поддержанию механизмов ФП, которые будут описаны далее. Трепетание предсердий (ТП) возникает при тех же патологических состояниях, что и ФП. Однако причиной этого нарушения ритма сердца несколько чаще бывают заболевания, характеризующиеся перегрузкой правого предсердия, в том числе тромбоэмболии легочной артерии, хроническая обструктивная болезнь легких и др. Патофизиологические изменения, способствующие возникновению фибрилляции и трепетания предсердий В настоящее время обсуждаются два механизма фибрилляции предсердий. 1. «Гипотеза множественных волн возбуждения». Как уже было отмечено, любые органические поражения миокарда могут вызвать ремоделирование левого предсердия. В предсердии происходят пролиферация и дифференцировка фибробластов в миофибробласты, разрастание соединительной ткани и фиброз. Возникает негомогенность (неоднородность) проведения импульса, что, как обсуждалось ранее, является предпосылкой к формированию механизма reentry. Согласно этой теории ФП сохраняется из-за хаотичного проведения по сократительной мускулатуре предсердий множества независимых мелких волн механизма micro-re-entry. Начало и окончание волн ФП постоянно взаимодействуют, что приводит к их разрушению и образованию новых волновых фронтов (рис. 5.11). 2. «Фокусная», «изолированная», «идиопатическая» или первичная (так как нет заболевания миокарда) ФП. Считается, что к пациентам с идиопатической формой ФП следует относить лиц без органического поражения миокарда; причиной аритмии у них являются очаги эктопической активности, расположенные в устьях легочных вен, впадающих в левое предсердие. Ткань легочных вен характеризуется более коротким рефрактерным периодом, а также быстрыми изменениями ориентации миофибрилл. В середине XX века у больных с ФП 118 ЛП ЛП ВПВ ЛВ а ПП НПВ ВПВ ЛВ б ПП НПВ Рис. 5.11. Механизм фибрилляции предсердий: а — патологический очаг возбуждения. Эктопический очаг (обозначен звездочкой) часто находится в области легочных вен. Это приводит к небольшим волнам фибрилляторного проведения, как при множественных волнах re-entry; б — множественные волны re-entry. Небольшие волны (обозначены стрелками) беспорядочно повторно входят в области (re-entry), предварительно активизированные ими или другой небольшой волной. Их маршруты изменяются. ЛП — левое предсердие; ЛВ — легочные вены; НПВ — нижняя полая вена; ВПВ — верхняя полая вена; ПП — правое предсердие были обнаружены муфты мышечной ткани, распространяющиеся на легочные вены, которые являются остатками эмбриональной ткани. Мышечные муфты легочных вен — это важный источник фокальной активности, который может запускать и поддерживать ФП. В качестве основного механизма фокальной активности в легочных венах было выявлено нарушение регуляции кальциевого потока и натриево-кальциевого обмена. Запомните! В основе развития фибрилляции предсердий в большинстве случаев лежит механизм micro-re-entry (рис. 5.12) с формированием хаотичного возбуждения и сокращения кардиомиоцитов предсердий с частотой 400–700 импульсов в минуту. В основе ТП лежит ритмичная циркуляция круговой волны возбуждения (macro-re-entry) в предсердиях, например, вокруг кольца трехстворчатого клапана или у основания правого предсердия, между трикуспидальным клапаном и устьем полых вен (кава-трикуспидальный перешеек — рис. 5.12). Поскольку расстояние между началом и окончанием «петли повторного входа» достаточно большое, количество импульсов, которые могут пройти по этому пути за одну минуту, меньше, чем при фибрилляции предсердий, поэтому и скорость сокращения предсердий при данном виде аритмии меньше, чем при ФП, а именно 250–400 в минуту. Запомните! В основе развития трепетания предсердий в большинстве случаев лежит механизм mаcro-re-entry с формированием регулярного возбуждения и сокращения предсердий с частотой 250–400 импульсов в минуту и регулярным или нерегулярным проведением к желудочкам (после задержки части импульсов в AВ-узле). 119 micro-re-entry при фибрилляции предсердий Волны micro-re-entry Распространение фронта возбуждения Рис. 5.12. Механизм формирования фибрилляции предсердий macro-re-entry при фибрилляции предсердий Петля macro-re-entry в районе кава-трикуспидального перешейка Рис. 5.13. Механизм формирования трепетания предсердий Как при ФП, так и при ТП АВ-узел не может пропустить к желудочкам столь большое количество предсердных импульсов, так как часть импульсов из предсердий достигает АВ-узла, когда тот находится в состоянии рефрактерности. Поэтому при ФП наблюдается неправильный (нерегулярный) желудочковый ритм, хаотичный желудочковый ритм, причем число сокращений желудочков зависит от продолжительности абсолютного рефрактерного периода АВ-узла. Большое количество импульсов из множества очагов re-entry несогласованно пытается пройти через АВ-узел, но проходят не все, а только те, которые достигли АВ-узла в тот момент, когда он вышел из состояния рефрактерности. Возбуждение с предсердий на желудочки, таким образом, передается через АВ-узел, но неравномерно, 120 и желудочки сокращаются также неравномерно, но с гораздо меньшей, чем предсердия, частотой. Если через АВ-узел может пройти мало импульсов, так как он долго находится в состоянии рефрактерности, то регистрируется брадисистолическая форма ФП — число желудочковых сокращений меньше 60 в минуту; или нормосистолическая — от 60 до 100 в минуту. Если рефрактерный период АВ-узла короткий, то через него может пройти много предсердных импульсов — регистрируется тахисистолическая форма ФП — от 100 до 200 в минуту. При ТП к желудочкам проводится обычно каждый второй (2 : 1), или каждый третий (3 : 1), или каждый четвертый (4 : 1) предсердный импульс. Такая функциональная блокада проведения импульсов по АВ-узлу, развивающаяся при ТП, предотвращает слишком частую и неэффективную работу желудочков. Например, если частота регулярных возбуждений предсердий составляет 360 в минуту, то при соотношении 2 : 1 ритм желудочков — 180 в минуту, а при соотношении 3 : 1 — 120 в минуту, 4 : 1 — 90 в минуту. Если степень замедления АВ-проводимости остается постоянной (все время 2 : 1, например), на ЭКГ регистрируется правильный желудочковый ритм, характеризующийся одинаковыми интервалами R–R (правильная форма ТП). Если у одного и того же больного наблюдается скачкообразное изменение степени блокады импульсов по АВ-узлу, от предсердий к желудочкам проводится то каждый второй, то каждый третий или четвертый предсердный импульс, на ЭКГ регистрируется неправильный желудочковый ритм — разные интервалы R–R (не­ правильная форма ТП 2 : 1; 3 : 1; 4 : 1). Запомните! Частота сердечных сокращений зависит от частоты сокращений желудочков. Частота сокращений желудочков при фибрилляции и трепетании предсердий зависит от того, сколько импульсов может пройти за единицу времени от предсердий к желудочкам через АВ-узел (зависит от его рефрактерности). При фибрилляции предсердий импульсы передаются неравномерно, поэтому желудочки сокращаются тоже неравномерно — ритм неправильный, нерегулярный. При трепетании предсердий чаще всего импульсы из предсердий по АВ-узлу передаются равномерно, поэтому желудочки сокращаются регулярно (при ТП может быть регулярно и нерегулярно). Классификация фибрилляции предсердий (ESC 2010; ВНОК 2011) 1. Впервые выявленная. Каждый пациент, у которого впервые наблюдается ФП, должен рассматриваться как пациент с впервые диагностированной ФП, независимо от длительности аритмии или характера ее течения и тяжести симптомов. 2. Пароксизмальная ФП характеризуется тем, что приступы аритмии обычно прекращаются самостоятельно, без внешнего вмешательства, и длятся, как правило, не более 7 сут. 3. Персистирующей ФП считается тогда, когда эпизоды ФП длятся дольше 7 сут, при этом для восстановления синусового ритма необходима медикаментозная или электрическая кардиоверсия. 4. Длительно существующая персистирующая форма ФП — та, которая длится более 1 года на момент, когда принимается решение о восстановлении синусово- 121 го ритма. Постоянной ФП называется тогда, когда пациент (и врач) признают постоянное наличие аритмии. При постоянной форме целью лечения является контроль ЧСС. У одного и того же больного с длительным анамнезом ФП в разные периоды болезни могут регистрироваться различные ее формы (например, пароксизмальная и персистирующая, с течением времени постоянная). Также, как было упомянуто раньше, фибрилляция и трепетание предсердий в зависимости от частоты сокращений желудочков могут быть брадисистолическими, нормосистолическими и тахисистолическими. Клиническая картина Жалобы: некоторые пациенты не предъявляют никаких жалоб, так как в случае нормосистолической формы ФП/ТП частота сердечных сокращений нормальная. Иногда пациенты могут ощущать начало пароксизма в виде приступа сердцебиения, неприятных ощущений в области сердца. Некоторые больные ощущают сердцебиения только как частый пульс, другие четко могут сказать, когда начался и когда закончился пароксизм. При наличии длительно существующей тахикардии у пациентов с органическим поражением миокарда могут появляться и усугубляться признаки сердечной недостаточности по обоим кругам кровообращения: одышка, вплоть до сердечной астмы; генерализованные отеки. Пациенты, у которых существует трепетание предсердий с постоянным проведением (к примеру, все время 4 : 1), могут не предъявлять никаких жалоб, так как пульс ритмичный. У тех пациентов, у которых имеется атеросклеротическое поражение коронарных артерий, во время пароксизма ФП/ТП, происходящего с высокой ЧСС, появляются типичные ангинозные боли. В настоящее время предложен индекс для оценки симптомов, связанных с фибрилляцией предсердий (EHRA) (табл. 5.1). Таблица 5.1 Классификация степени тяжести клинических проявлений фибрилляции предсердий Класс EHRA Проявления I «Симптомов нет» II «Легкие симптомы», нормальная повседневная активность не нарушена III «Выраженные симптомы», нормальная повседневная активность затруднена IV «Инвалидизирующие симптомы», нормальная повседневная активность невозможна Тромбоэмболические осложнения. Тромбоэмболические осложнения (инсульт, тромбоэмболии в легочную артерию и в артерии большого круга кровообращения, вызывающие инфаркт селезенки, почки, кишки и др.) часто сопровождают ФП/ ТП, причем как пароксизмальную, так и постоянную. Причиной тромбоэмболических осложнений является тромбоз предсердий, причем чаще левого и его ушка. Образование тромбов в ушке левого предсердия связано с его анатомией: узкая конусовидная форма, а также неровность внутренней поверхности. ФП приводит 122 к дилатации левого предсердия, нарушению его конфигурации, а отсутствие полноценной систолы предсердий и пассивное опорожнение ушка левого предсердия ведет к замедлению кровотока в ушке левого предсердия, турбулентному току крови, тромбообразованию. Объективный осмотр Поскольку фибрилляция предсердий (и трепетание предсердий с нерегулярным АВ-проведением) характеризуется хаотичными сокращениями сердца, отделенными друг от друга различными временными интервалами, при исследовании пульса короткие эпизоды (в несколько секунд) учащенного сердцебиения чередуются с «паузами» между сердечными сокращениями. При этом важно определить так называемый дефицит пульса — разницу между истинным числом сокращений сердца, определяемым при аускультации сердца, и числом пульсовых волн периферического артериального пульса. Таким образом, пульс при фибрилляции предсердий неправильный (неритмичный), пульсовые волны могут быть неравномерными, тот есть беспорядочными, и различной величины (из-за неодинакового наполнения желудочков). Необходимо помнить, что подсчет пульса следует производить не менее чем за 1 минуту. Диагностика Диагностика основывается на жалобах, данных анамнеза, объективного осмотра и инструментальных методах обследования. Вопросы, которые следует задать больному: • Какой ритм вы ощущаете при аритмии — регулярный или нерегулярный? С какой частотой? • Есть ли факторы, которые провоцируют развитие аритмии (физические, эмоциональные нагрузки, прием алкоголя, лекарственных препаратов)? • Какая выраженность симптомов (для описания можно использовать вышеприведенную таблицу симптомов)? • Приступы возникают редко или часто? Они длительные или короткие? Можете ли вы сказать, когда точно начался последний эпизод сердцебиения? Как проходит аритмия — сама или требуется использование антиаритмических препаратов? • Страдаете ли вы какими-либо заболеваниями (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, пороки сердца, инсульт, сахарный диабет, заболевания легких, заболевания щитовидной железы и др.)? • Злоупотребляете ли вы алкоголем? • Нет ли у вас родственников, страдающих ФП? • Бывают ли у вас головокружения во время приступа аритмии? • Какие препараты лучше всего помогают для прекращения (купирования) аритмии? • Какие антиаритмические препараты лучше всего помогают для предотвращения аритмии? 123 Инструментальные методы обследования 1. ЭКГ является основным инструментальным методом диагностики ФП/ТП. ЭКГ следует выполнять при каждом приступе сердцебиения, ощущаемом пациентом, а также если врач обнаружил неритмичный пульс во время объективного осмотра. На ЭКГ можно найти специфические признаки фибрилляции предсердий: • отсутствие во всех ЭКГ-отведениях зубца Р — ритм несинусовый; • наличие на протяжении всего сердечного цикла беспорядочных мелких волн f, имеющих различную форму и амплитуду. Волны f лучше регистрируются в отведениях V1, V2, II, III и aVF; • нерегулярность желудочковых комплексов QRS — неправильный желудочковый ритм (различные по продолжительности интервалы R–R) — рис. 5.14. Таким образом, на ЭКГ определяется ритм ФП. Признаки трепетания предсердий: • наличие на ЭКГ частых (до 250–400 в минуту), регулярных, похожих друг на друга предсердных волн F, имеющих характерную пилообразную форму (отведения II, III, aVF, V1, V2); • в большинстве случаев сохраняется правильный, регулярный желудочковый ритм с одинаковыми интервалами F–F (за исключением случаев изменения степени атриовентрикулярной блокады в момент регистрации ЭКГ — см. выше); Рис. 5.14. ЭКГ-признаки фибрилляции предсердий Рис. 5.15. ЭКГ-признаки трепетания предсердий 124 • наличие комплексов QRS, каждому из которых предшествует определенное (чаще постоянное) количество предсердных волн F (2 : 1; 3 : 1; 4 : 1 и т.д.) — рис. 5.15. 2. Суточное мониторирование ЭКГ (рис. 5.16) (иногда 48- или 72-часовое) применяется в тех случаях, когда нам не удается зарегистрировать ФП/ТП на обычной ЭКГ: при пароксизмальной форме аритмии, для оценки максимальной и минимальной ЧСС в течение суток, для анализа максимального расстояния между R–R — «паузы» между сердечными сокращениями. 3. ЭХО-кардиография — для оценки органической патологии сердца (перенесенный инфаркт миокарда, клапанные пороки, ГЛЖ и др.), размеров левого предсердия, наличия тромбов в полостях сердца. Рис. 5.16. Суточное мониторирование ЭКГ 125 4. Для того чтобы лучше оценить наличие/отсутствие тромбов в полости левого предсердия/ушке левого предсердия, производится чреспищеводная эхокардиография. 5. Определение функции щитовидной железы (гормоны щитовидной железы). 6. Оценка электролитного баланса. 7. У пациентов, у которых подозревается ишемический генез ФП/ТП, выполняют нагрузочный тест/коронарографию. В качестве дополнительных методов обследования используются: • чреспищеводное электрофизиологическое исследование; • эндокардиальное электрофизиологическое исследование; • магнитно-резонансная компьютерная томография — позволяет изучить трехмерную геометрию предсердий и количественно оценить степень фиброза предсердий; • имплантация специальных устройств для длительной записи ЭКГ («looprecorder»). Запомните! При фибрилляции и трепетании предсердий на ЭКГ регистрируется несинусовый ритм: отсутствует зубец Р, при фибрилляции предсердий вместо Р регистрируются волны f, при трепетании предсердий — «пилообразные» волны F; при фибрилляции предсердий R–R разные, при трепетании предсердий R–R чаще всего одинаковые. Фибрилляция предсердий обычно, кроме тех случаев, когда считается идио­ патической, является осложнением основного заболевания, которое привело к фибрилляции предсердий. Поэтому при формулировке диагноза необходимо учитывать, какое заболевание привело к развитию фибрилляции/трепетания предсердий; какая форма фибрилляции/трепетания предсердий — пароксизмальная, персистирующая или постоянная; какая частота желудочковых ответов (тахисистолическая, нормосистолическая, брадисистолическая формы) в случае пароксизмальной или персистирующей форм — когда произошло восстановление синусового ритма и каким способом. Примеры формулировки диагноза 1. Основной диагноз: гипертоническая болезнь III ст., риск очень высокий. Осложнения: пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, тахисистолическая форма, впервые выявленный пароксизм 01.09.2011, спонтанное восстановление синусового ритма 01.09.2011. EHRA 1 ст. CHA2DS2-VASc 3 балла. Сопутствующие заболевания: облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, ишемия II А. 2. Основной диагноз: хроническая ревматическая болезнь сердца. Критический митральный стеноз. Осложнения: постоянная форма фибрилляции предсердий, тахисистолическая форма EHRA 3 ст. CHA2DS2-VASc 4 балла, ХСН с сохранной фракцией выброса II б ст. III ФК. Сопутствующие заболевания: состояние после кардиоэмболического ОНМК в бассейне ЛСМА 10.10.2009. 126 3. Основной диагноз: врожденный порок сердца: дефект межпредсердной перегородки. Осложнения: пароксизмальная форма трепетания предсердий. Состояние вне пароксизма, EHRA 1 ст. CHA2DS2-VASc 2 балла. Сопутствующие заболевания: нет. Принципы терапии Терапия ФП/ТП складывается из нескольких направлений: • лечение основного заболевания, приведшего к фибрилляции предсердий, — смотрите в главах, посвященных соответствующим заболеваниям; обращаем особое внимание на важную роль ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина и статинов, уменьшающих ремоделирование мио­карда; • контроль ритма: лечебные мероприятия, направленные на восстановление и сохранение синусового ритма; • контроль частоты сердечных сокращений: мероприятия, направленные на поддержание нормосистолической формы ФП/ТП в тех случаях, когда восстановление и удержание синусового ритма невозможно; • антитромботическая терапия — профилактика тромбоэмболических осложнений. Прежде чем обсудить вопрос восстановления и сохранения синусового ритма, необходимо вспомнить классификацию антиаритмических препаратов. Классификация антиаритмических препаратов Vaughann Williams, модифицированная H. Singh и D. Harrison Класс I — блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие препараты), угнетающие начальную деполяризацию сердечного волокна (фазу 0 потенциала действия) преимущественно в клетках с быстрым электрическим ответом. Группа Iа — умеренно выраженное угнетение начальной деполяризации и увеличение продолжительности реполяризации за счет блокады калиевых каналов (хинидин, дизопирамид). Группа Ib — слабо выраженное угнетение начальной деполяризации и уменьшение продолжительности реполяризации (лидокаин, дифенин). Группа Iс — резко выраженное угнетение начальной деполяризации и отсутствие влияния на реполяризацию (этмозин, пропафенон). Класс II — блокаторы β-адренорецепторов (метопролол, бисопролол). Класс III — блокаторы калиевых каналов, удлиняющие продолжительность потенциала действия и абсолютного рефрактерного периода, преимущественно за счет угнетения фазы реполяризации сердечного волокна (соталол, амиодарон). Класс IV — блокаторы медленных кальциевых каналов (антагонисты кальция — верапамил, дилтиазем); угнетают фазу 0 потенциала действия и спонтанную диастолическую деполяризацию в клетках с медленным ответом (СА-узел, АВсоединение). Стратегия контроля ритма (восстановление синусового ритма) проводится у пациентов с пароксизмальной и персистирующей фибрилляцией/трепетаниями предсердий. При пароксизмальной форме ФП/ТП восстановление синусового ритма 127 происходит, чаще всего, спонтанно — то есть самостоятельно; тем не менее иногда (нестабильность гемодинамики, выраженная симптоматика и др.) требуется экстренная кардиоверсия. Восстановление синусового ритма (кардиоверсия) бывает электрическое и медикаментозное. Электрическая кардиоверсия (электроимпульсная терапия), в основном, применяется у пациентов с нарастанием острой сердечной недостаточности, острым коронарным синдромом и др. Иногда электрическая кардиоверсия проводится в случае неэффективности медикаментозной кардиоверсии. Медикаментозная кардиоверсия проводится препаратами I и III классов (см. схему 5.1). Препараты I класса противопоказаны пациентам с органическим заболеванием сердца. Для принятия решения о кардиоверсии необходимо знать точные сроки начала пароксизма, так как кардиоверсия без специальной подготовки возможна только в течение первых 48 ч после начала пароксизма. Если от начала пароксизма прошло более 48 ч или точные сроки неизвестны, то необходимо дополнительное обследование и назначение антикоагулянтной терапии (см. схему 5.2). Недавно (<48 ч) развившийся пароксизм ФП/ТП Нестабильная гемодинамика или другие тяжелые осложнения Да Нет Медикаментозная кардиоверсия Электрическая кардиоверсия (ЭИТ) Органическое поражение сердца (+) Амиодарон в/в Органическое поражение сердца (–) Амиодарон в/в, прокаинамид в/в, флекаинид в/в, ибутилид в/в, вернакалант в/в, пропафенон per os или в/в Схема 5.1. Восстановление синусового ритма Примечание: Некоторые лекарственные препараты, указанные в схеме, в нашей стране не зарегистрированы. 128 Кардиоверсия при ФП/ТП <48 ч от начала пароксизма Да Кардиоверсия (медикаментозная/электрическая) + + гепарин Нет 3-недельная терапия антикоагулянтами per os + урежение ЧСС Решение об антиаритмической терапии и назначении антитромботических препаратов (антиагреганты, антикоагулянты, длительность применения) Если сохраняются тромбы в ЛП, длительная антикоагулянтная терапия Чреспищеводное ЭхоКГ Нет тромбов в ЛП Тромбы в ЛП 3-недельная терапия антикоагулянтами per os + урежение ЧСС Cхема 5.2. Восстановление синусового ритма (в зависимости от сроков развития пароксизма) Если синусовый ритм восстановился, то чаще всего назначают противоаритмическую терапию, направленную на сохранение синусового ритма; для этой цели используются препараты I и III классов. Препараты I класса противопоказаны пациентам с органическим заболеванием сердца. Стратегия контроля ЧСС применяется у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий и у части пациентов с персистирующей формой. В данном случае лечение направлено на поддержание нормосистолической частоты сокращения желудочков при сохранении ритма фибрилляции предсердий. Для этой цели используются β-блокаторы и антагонисты кальция, которые замедляют проведение по АВ-узлу, таким образом уменьшая количество импульсов, которые могут пройти из предсердий к желудочкам. Дигоксин (сердечный гликозид), формально не являющийся антиаритмическим препаратом, так же применяется для контроля ЧСС, он оказывает отрицательное дромотропное действие — замедляет проводимость по АВ-узлу. Если вы хотите больше узнать, каким образом производится выбор между стратегией контроля ритма и контроля частоты сердечных сокращений, то вам следует обратиться к рекомендованной в конце главы литературе. 129 У части пациентов, у которых медикаментозная терапия неэффективна, имеются побочные эффекты антиаритмических препаратов или иные причины, применяются немедикаментозные способы лечения ФП/ТП: • трансвенозная катетерная радиочастотная абляция: ── очага эктопической активности при трепетании предсердий; ── устьев легочных вен при ФП (особенно эффективно при идиопатической форме); ── зоны кава-трикуспидального перешейка при ТП; • деструкция АВ-соединения и имплантация электрокардиостимулятора (в случае невозможности поддержания синусового ритма или нормосистолической ФП/ТП); • катетерная модификация АВ-соединения (без электрокардиостимулятора); • хирургическая изоляция предсердий (открытые операции на миокарде предсердий), которые чаще всего проводятся во время операций на открытом сердце. Методы катетерной абляции ФП были разработаны для определенной группы пациентов — больных с пароксизмальной идиопатической фибрилляцией предсердий. Результаты отдаленного наблюдения за такими больными свидетельствуют о том, что после радиочастотной абляции (РЧА) удается чаще добиться стабильного синусового ритма, чем на фоне антиаритмической терапии, хотя поздние рецидивы тоже возможны. В целом катетерная абляция показана пациентам, у которых клинические симптомы сохраняются, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию, включающую средства для контроля ЧСС и ритма сердца, или у пациента имеются противопоказания к назначению антиаритмических препаратов. В некоторых случаях учитываются предпочтения самого пациента, который не желает получать длительную антиаритмическую терапию. У больных с пароксизмальной ФП без доказанного органического поражения миокарда РЧА может рассматриваться как метод лечения первого ряда до назначения антиаритмических препаратов. У остальных пациентов (лица с персистирующей идиопатической ФП, пациенты с различными заболеваниями сердца) выбор метода лечения: РЧА или антиаритмическая терапия — должен быть индивидуальным. «Изоляция устьев легочных вен» Для выполнения данной процедуры в устья легочных вен вводят циркулярный картирующий катетер, а с помощью так называемого орошаемого абляционного электрода производится сегментарная абляция в области устьев легочных вен. Чтобы сделать процедуру безопасной и снизить риск стеноза легочных вен, было предложено проводить абляцию в области предсердия, вокруг одной или, преимущественно, всех легочных вен. Для данных вмешательств в основном используются радиочастотные волны, хотя существуют и альтернативные источники энергии, такие как криотермия, ультразвук и лазерное излучение, которые сейчас исследуются. Антитромботическая терапия проводится преимущественно пероральными антикоагулянтами (антагонистами витамина К (АВК), например варфарином, и так называемыми «новыми оральными антикоагулянтами» — НОАК). Решение 130 вопроса о том, необходимо ли назначать антитромботическую терапию, происходит на основании данных об основных факторах риска (табл. 5.2). Таблица 5.2 Подходы к профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий (шкала CHA2DS2-VASc) Фактор риска Балл Хроническая сердечная недостаточность/дисфункция левого желудочка 1 Артериальная гипертензия 1 Возраст ≥ 75 лет 2 Сахарный диабет 1 Инсульт/ТИА/системные эмболии 2 Сосудистые заболевания (предшествующий инфаркт миокарда, заболевания периферических артерий или атеросклероз аорты) 1 Возраст 65–74 года 1 Женский пол 1 Если у пациента имеется ≥2 баллов, то ему следует назначить или пероральный антикоагулянт АВК (варфарин), или один из НОАК. Если у пациента имеется 1 балл, то можно выбрать между антикоагулянтами (которым отдается предпочтение) или ацетилсалициловой кислотой (75– 325 мг/сут). Если у пациента нет ни одного фактора риска — 0 баллов, то можно обойтись без антитромботической терапии. При назначении варфарина и других антагонистов витамина К необходимо регулярно контролировать уровень МНО (международное нормализованное отношение — отношение протромбинового времени сыворотки больного к протромбиновому времени стандартной сыворотки, с учетом ее международного индекса чувствительности), поддерживая его на уровне 2,0–3,0. Доза препарата может изменяться в большую или меньшую сторону в зависимости от результатов МНО. НОАК — это препараты, обладающие антикоагулянтным действием, при использовании которых контроль МНО не требуется. Это блокаторы Xa-фактора — ривароксабан, апиксабан и прямой ингибитор тромбина дабигатран. Доказано, что их применение, по сравнению с варфарином, приводит к снижению частоты развития серьезных кровотечений при высоком антикоагулянтом действии, предотвращающем тромбоэмболические события. Дозировка указанных препаратов в первую очередь зависит от функции почек. Пациенты, у которых имеется ­механический протез клапана или среднетяжелый/тяжелый митральный стеноз, согласно действующим рекомендациям могут применять только АВК, у остальных пациентов возможно использование как АВК, так и НОАК, при этом следует отдавать предпочтение НОАК при отсутствии противопоказаний (схема 5.3). 131 Механический протез клапана или среднетяжелый/тяжелый митральный Да Нет Оценка риска инсульта по шкале CHA2DS2-VASc 0 Не назначать антиагрегантную или антикоагулянтную терапию (IIIB) 1 Рассмотреть назначение ОАК (IIaB) ≥2 Показано назначение ОАК Оценить наличие противопоказаний Имплантация окклюдеров ушка ЛП может рассматриваться у пациентов с очевидными противопоказаниями к приему ОАК (IIbC) НОАК (IА) АВК (IА) Схема 5.3. Алгоритм назначения антитромботической терапии пациентам с ФП Экстрасистолия Экстрасистолия (ЭС) — это преждевременное возбуждение всего сердца или ­ акого-либо его отдела (предсердия, желудочки), вызванное внеочередным имк пульсом, исходящим из предсердий, АВ-соединения или желудочков. Различают ЭС функционального и органического характера. ЭС функционального характера возникают как вегетативная реакция на эмоциональное напряжение, курение, злоупотребление кофе, алкоголем, у лиц с нарушением вегетативной регуляции или даже у здоровых людей. ЭС органического происхождения возникают, как правило, вследствие органического поражения миокарда в виде очагов некроза, кардиосклероза, воспаления, метаболических нарушений (хроническая ИБС, острый ИМ, гипертоническая болезнь, миокардит, кардиомиопатии и др.). ЭС токсического происхождения возникают, в частности, при интоксикации сердечными гликозидами, при воздействии антиаритмических препаратов (проаритмический побочный эффект) и т.д. Основными механизмами развития ЭС являются: re-entry и триггерная активность (см. выше). Клиническая картина Экстрасистолия не всегда ощущается больными. Некоторые пациенты вообще не отмечают никаких изменений состояния, несмотря на то, что у них имеется частая экстрасистолия, даже бигеминия. Другие больные ощущают каждую экстра- 132 систолу, чаще всего жалобы появляются, если экстрасистолия возникает на фоне брадикардии. В момент возникновения ЭС появляется ощущение перебоев в работе сердца, «кувыркания», «провала», «сердце переворачивается»; также больные описывают «остановку» или «замирание» сердца, что соответствует длинной компенсаторной паузе, следующей за ЭС. Бывает, что после такой остановки сердца больные ощущают сильный толчок в грудь, который обусловлен усиленным сокращением желудочков после ЭС. Во время длинной компенсаторной паузы происходит увеличение диастолического наполнения желудочков, вследствие чего происходит увеличение ударного выброса в первом постэкстрасистолическом комплексе. При физикальном обследовании (при исследовании пульса) обычно достаточно легко устанавливают факт преждевременного сокращения сердца. Аускультативно во время экстрасистолического сокращения выслушиваются несколько ослабленные преждевременные I и II (или только один) экстрасистолические тоны, а после них — громкие I и II тоны сердца, соответствующие первому пост­ экстрасистолическому желудочковому комплексу. В том случае, если у больного очень частая экстрасистолия, к примеру, бигеминия (см. ниже), при исследовании пульса может сложиться впечатление об его урежении, так как во время экстрасистолического сокращения происходит ослабление ударного выброса, пульсовая волна на периферических артериях значительно слабее и может не определяться. Общие ЭКГ-признаки ЭС: основным электрокардиографическим признаком ЭС является преждевременность возникновения желудочкового комплекса QRST (желудочковая экстрасистолия) и/или зубца Р (предсердная экстрасистолия) по отношению к основному ритму. Некоторые важные определения Интервал сцепления (предэкстрасистолический интервал) — это расстояние от предшествующего экстрасистоле очередного цикла P–QRST основного ритма до экстрасистолы (рис. 5.17). Компенсаторная пауза — это расстояние от ЭС до следующего за ней цикла P– QRST основного ритма (см. рис. 5.17). Неполная компенсаторная пауза — пауза, возникающая чаще всего после предсердной ЭС или ЭС из АВ-соединения. Неполная компенсаторная пауза включает время, необходимое для того, чтобы эктопический импульс, возникший в предсердиях или АВ-соединении, достиг СА-узла и разрядил его, а также время, которое требуется для подготовки в синусовом узле очередного импульса. Поэтому компенсаторная пауза в данном случае несколько длиннее, чем расстояние между двумя комплексами P–QRST синусового происхождения. Это видно на рисунке 5.17, а — расстояние между P–QRST синусового происхождения равно 0,56 с, а компенсаторной паузы — 0,60 с. Если сложить предэкстрасистолический интервал (интервал сцепления) и постэкстрасистолический интервал (компенсаторную паузу), то полученная сумма будет меньше, чем сумма двух интервалов R–R основного ритма. Полная компенсаторная пауза — пауза, возникающая обычно после желудочковой ЭС. При ЖЭ обычно не происходит разрядки СА-узла, поскольку ­импульс, 133 «Разрядка» СА-узла 0,40 с 0,56 с ЭСп P P Интервал сцепления а 0,60 с 0,56 с P Компенсаторная пауза Источник ЭС 1,42 с 0,70 с R T T S R I ЭСж S Интервал сцепления б Компенсаторная пауза Рис. 5.17. Неполная компенсаторная пауза. Наджелудочковая экстрасистолия (а); полная компенсаторная пауза. Желудочковая экстрасистолия (б) возникающий в желудочках, не может ретроградно пройти через АВ-узел и достичь предсердий и СА-узла. В этом случае очередной синусовый импульс возбуждает предсердия, проходит по АВ-узлу, но в большинстве случаев не может вызвать очередной деполяризации желудочков, так как после ЖЭ они находятся еще в состоянии рефрактерности. Обычное нормальное возбуждение желудочков может произойти только после следующего (второго после ЖЭ) синусового импульса. Поэтому продолжительность компенсаторной паузы при ЖЭ заметно больше продолжительности неполной компенсаторной паузы. Расстояние между нормальным желудочковым комплексом QRS синусового происхождения перед ЖЭ и первым нормальным синусовым комплексом QRS, регистрирующимся после экстрасистолы, равно удвоенному интервалу R–R. Это можно видеть на рис. 5.17, б. Если удвоить расстояние между двумя «нормальными» QRS — 0,7 с, то получится 0,14, что будет равно сумме интервала сцепления (предэкстрасистолический интервал) и компенсаторной паузы (постэктрасистолический интервал). Нормальный комплекс P–QRST Желудочковая экстрасистола Рис. 5.18. ЭКГ-картина желудочковой экстрасистолии (бигеминия) 134 Рис. 5.19. Монотопная экстрасистолия Рис. 5.20. Мономорфная экстрасистолия Рис. 5.21. Полиморфная экстрасистолия 135 Аллоритмия — это правильное чередование экстрасистол и нормальных сокращений: 1) бигеминия (после каждого нормального сокращения следует ЭС) — рис. 5.18; 2) тригеминия (ЭС следует после каждых двух нормальных сокращений); 3) квадригимения и др. Рис. 5.22. Парная экстрасистолия Рис. 5.23. Групповая желудочковая экстрасистолия (экстрасистолы указаны стрелкой) 136 Монотопные ЭС — экстрасистолы, исходящие из одного эктопического источника (у них одинаковый интервал сцепления) — рис. 5.19. Политопные ЭС — экстрасистолы, исходящие из разных эктопических очагов (разный интервал сцепления). Мономорфные ЭС — экстрасистолы одинаковой формы (рис. 5.20). Полиморфные ЭС — экстрасистолы разной формы (рис. 5.21). Парная экстрасистолия — две идущие подряд экстрасистолы (рис. 5.22). Групповая экстрасистолия — наличие на ЭКГ трех и более экстрасистол подряд (рис. 5.23). Диагностика Диагностика складывается из жалоб, данных анамнеза, объективного осмотра, а также инструментальных методов обследования. ЭКГ-признаки предсердной экстрасистолы (рис. 5.24): 1. Преждевременное внеочередное появление зубца P и следующего за ним комплекса QRST. 2. Наличие неизмененного экстрасистолического желудочкового комплекса QRST, похожего по форме на обычные нормальные комплексы QRST синусового происхождения. 3. Наличие неполной компенсаторной паузы (на рис. 5.24 545 мс (предэкстрасистолический интервал) + 856 мс (постэкстрасистолический интервал) = = 1401 мс, в то время как сумма двух R–R нормального ритма 720 мс + + 724 мс = 1444 мс). При ЭС из верхних отделов предсердий зубец Р' (эктопический) мало отличается от нормы. При ЭС из средних отделов — зубец Р' деформирован, а при ЭС из нижних отделов — отрицательный (рис. 5.25). Рис. 5.24. Предсердная экстрасистола 137 P P II Рис. 5.25. Экстрасистола из нижних отделов предсердий — второй комплекс Р отрицательный Рис. 5.26. Экстрасистола из АВ-соединения Экстрасистолы из АВ-соединения Эктопический импульс, который возникает в АВ-соединении, распространяется в двух направлениях: сверху вниз по проводящей системе желудочков и снизу вверх (ретроградно) по предсердиям. ЭКГ-признаки экстрасистолы из АВ-соединения (рис. 5.26): 1. Преждевременное внеочередное появление на ЭКГ неизмененного «узкого» желудочкового комплекса QRS, похожего на остальные комплексы QRS синусового происхождения. 2. В том случае, если импульс из АВ-соединения сначала доходит до желудочков, а потом ретроградно до предсердий, на ЭКГ появляется комплекс QRS, похожий на остальные комплексы QRS синусового происхождения, а за комплексом QRS отрицательный зубец P в отведениях II, III, aVF как проявление ретроградного проведения импульса (ретроградное проведение описано выше). Если импульс из АВ-соединения достигает и предсердий, и желудочков одновременно, то зубец Р «скрывается» в комплексе QRS и на ЭКГ отсутствует зубец P. 3. Наличие неполной компенсаторной паузы. ЭКГ-признаки желудочковой экстрасистолы Вначале возбуждается тот желудочек, в котором возник экстрасистолический импульс, и только после этого с большим опозданием происходит деполяризация другого желудочка. Это приводит к значительному увеличению общей продолжительности экстрасистолического желудочкового комплекса QRS. Важным признаком ЖЭ является отсутствие перед экстрасистолическим комплексом QRS зубца Р, а также наличие «полной компенсаторной паузы». ЭКГ-признаками желудочковой экстрасистолии (ЖЭ): 1. Преждевременное появление на ЭКГ измененного желудочкового комплекса QRS. 138 Рис. 5.27. Желудочковая экстрасистолия 2. Значительное расширение (0,12 с и больше) и деформация экстрасистолического комплекса QRS'. 3. Отсутствие перед ЖЭ зубца Р. 4. Наличие после ЖЭ полной компенсаторной паузы (на рис. 5.27 490 мс (предэкстрасистолический интервал) + 1047 мс (постэкстрасистолический интервал) = 1537 мс, в то время как сумма двух R–R нормального ритма 767 мс + + 763 мс = 1530 мс). Запомните! Таблица 5.3 Экстрасистола/признак Предсердная Из АВ-соединения Желудочковая Зубец Р Имеется (нормальный или деформированный) Отсутствует (если сли- Отсутствует вается с QRS) или отрицательный после QRS Комплекс QRS Узкий, то есть нормальной продолжительности Узкий Широкий ≥0,12 с, деформирован Компенсаторная пауза Чаще всего неполная Чаще всего неполная Чаще всего полная Имеются также некоторые особые виды экстрасистол (абберантная, вставочная, из выходного тракта правого желудочка и т.д.), которые будут изучаться на старших курсах. Другие методы обследования: • биохимический анализ крови (в том числе содержание К+, Мg2+ и другие параметры); • суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру; • ЭхоКГ-исследование с определением ФВ, диастолической дисфункции и других гемодинамических параметров; • у пациентов с подозрением на ишемический генез ЖЭ — коронарография; 139 • у некоторых пациентов — эндокардиальное электрофизиологическое исследование для оценки источника ЭС и решения вопроса о способе ле­ чения. Для оценки прогностической значимости ЖЭ при ИМ В. Lown и М. Wolf (1971) была предложена система градаций, в дальнейшем модифицированная М. Ryan и соавт. По результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру различают следующие классы ЖЭ: 0 класс — отсутствие ЖЭ за 24 ч мониторного наблюдения; 1 класс — регистрируется менее 30 ЖЭ за любой час мониторирования; 2 класс — регистрируется более 30 ЖЭ за любой час мониторирования; 3 класс — регистрируются полиморфные ЖЭ; 4а класс — мономорфные парные ЖЭ; 4б класс — полиморфные парные ЖЭ; 5 класс — регистрируются 3 и более подряд ЖЭ в пределах не более 30 с (расценивается как неустойчивая пароксизмальная желудочковая тахикардия). В настоящее время распространена прогностическая классификация желудочковых нарушений ритма, предложенная Т. Вigger и J. Моnganroth в 1990 г. Эта классификация позволяет выделить лиц с риском внезапной кардиальной смерти. Внезапная кардиальная смерть согласно определению R. J. Myerburg «естественная смерть вследствие кардиальных причин, возникшая в течение часа после начала острых симптомов; предсуществующая сердечная патология могла быть известна, но время и вариант смерти — неожиданны». Основной причиной внезапной кардиальной смерти является фибрилляция желудочков, несколько реже — асистолия и электромеханическая диссоциация. Согласно классификации Т. Вigger и J. Моnganroth выделяют: 1. Доброкачественные желудочковые аритмии (ЖА). 2. Потенциально злокачественные ЖА. 3. Злокачественные ЖА. Доброкачественные ЖА. К ним относят ЖЭ любой градации (в том числе политопные, парные, групповые, ранние ЖЭ и даже короткие — пробежки ЖТ), которые регистрируют у пациентов, не имеющих признаков органических заболеваний сердца (так называемая идиопатическая ЖЭ) и объективных признаков дисфункции ЛЖ. У пациентов с доброкачественной ЖА риск внезапной кардиальной смерти минимален. Потенциально злокачественные ЖА — это ЖЭ любых градаций по В. Lown, которые возникают у больных с органическими заболеваниями сердца и снижением систолической функции ЛЖ (ФВ от 50 до 30%). Эти больные имеют повышенный риск внезапной сердечной смерти. Злокачественные ЖА — эпизоды устойчивой ЖТ (более 30 с) и/или ФЖ, которые появляются у больных с тяжелыми органическими поражениями сердца и выраженной дисфункцией ЛЖ (ФВ меньше 30%). У этих же больных могут ­регистрироваться ЖЭ любых градаций. Больные со злокачественными ЖА имеют максимальный риск внезапной смерти. 140 Пример формулировки диагноза Основной диагноз: ИБС: постинфарктный кардиосклероз (ИМ 2006 г.). Осложнение: желудочковая экстрасистолия IV градации (по В. Lown и М. Wolf). СН II ст. II ФК. Лечение По возможности устранение провоцирующего фактора — влияние вегетативной нервной системы, лекарственных препаратов, кофе, алкоголя, электролитного дисбаланса, гормональных нарушений. У пациентов с функциональной экстрасистолией, «доброкачественной желудочковой экстрасистолией» чаще всего лечение не требуется. При очень выраженной клинической картине возможно назначение β-блокаторов (предпочтительнее) или антагонистов кальция. Иногда у отдельных пациентов возможно также назначение препаратов I и III классов. У лиц с очень частыми (20–30 тыс. в сутки) идиопатическими экстрасистолами (аномалии проводящей системы сердца) и при невозможности медикаментозного лечения возможно применение радиочастотной катетерной деструкции эктопического очага. Больные с потенциально злокачественными и злокачественными экстрасистолами требуют комплексного подхода: • хирургическое лечение ишемической болезни сердца (ангиопластика и стентирование, коронарное шунтирование, резекция аневризмы левого желудочка) и другой органической патологии сердца; • назначение антиаритмических препаратов (преимущественно II и III классов, так как препараты I класса увеличивают смертность у таких больных); • радиочастотная катетерная абляция эктопического очага; • имплантация специального устройства (кардиовертера-дефибриллятора) у лиц со злокачественными ЖЭ для профилактики ВКС. Ситуационные задачи Задача № 1 Женщина 75 лет вызвала неотложную помощь в связи с появлением 12 ч назад учащенного неритмичного сердцебиения, перебоев в работе сердца, одышки при небольшой физической нагрузке (ходьба по комнате). В анамнезе: в течение 20 лет артериальная гипертензия с повышением АД до 220/110 мм рт.ст. Привычное АД 160/90 мм рт.ст. Пациентка принимает нифедипин 10 мг под язык при повышении АД выше указанных значений (160/90 мм рт.ст.). Постоянной гипотензивной терапии не получает. Со слов, ранее назначались какие-то другие препараты, названия которых не помнит, так как постоянно их не принимала. Описанные выше жалобы на сердцебиение появились впервые в жизни, пациентка по совету соседки пыталась купировать его корвалолом, анаприлином, однако данные препараты не помогали, в связи с чем пациентка вызвала неотложную помощь. Во время осмотра врача неотложной помощи: состояние относительно удовлетворительное, кожные покровы обычной окраски, чистые. Пульс симметричный, неритмичный, удовлетворительного наполнения, напряжен, 140 уд./мин. 141 АД 220/120 мм рт.ст. Тоны сердца приглушены, аритмичные 150 уд./мин. Дыхание жесткое, побочные дыхательные шумы не выслушиваются. Живот мягкий, безболезненный. Отеков нет. На ЭКГ: Вопросы: 1. Сформулируйте диагноз. 2. Объясните, какие причины привели к данному заболеванию. 3. Объясните, с чем связана разница в значениях пульса, определенного на периферических артериях, и ЧСС во время аускультации. 4. Опишите изменения на ЭКГ. 5. Какова должна быть тактика ведения данной пациентки на этапе обращения в неотложную помощь и в дальнейшем (плановая терапия). 6. Рассчитайте риск тромбоэмболических осложнений по шкале CHA2DS2-VASc. 7. Как могла бы измениться тактика ведения пациентки, если бы она обратилась за медицинской помощью через 3 сут после появления жалоб. Задача № 2 Мужчина 58 лет обратился к кардиологу по месту жительства в связи с жалобами на перебои в работе сердца, ощущение «провалов, замирания сердца». При самостоятельном подсчете пульса пациент отметил, что во время появления подобных ощущений пульс периодически бывает 35 уд./мин. Подобные жалобы беспокоят в течение последних 2-х месяцев. Других жалоб нет. В анамнезе: считал себя практически здоровым до прошлого года, когда перенес передний Q-ИМ. Коронарография не выполнялась, так как в том стационаре, где пациент находился по поводу ИМ, такой возможности не было, а в последующем возможность проведения данной процедуры с больным не обсуждалась. Пациент получает рекомендованные ему после ИМ ацетилсалициловую кислоту 100 мг/сут, метопролол 50 мг/сут, периндоприл 5 мг/сут, аторвастатин 20 мг/сут. При объективном осмотре состояние относительно удовлетворительное, кожные покровы обычной окраски. АД — 120/70 мм рт.ст. Пульс — 70 уд./мин, симметричный, удовлетворительного наполнения и напряжения, неритмичный — в течение 142 1 минуты 12 экстрасистол. Тоны сердца приглушены, неритмичные — в течение 1 минуты 12 экстрасистол. В легких дыхание жесткое, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Отеков нет. Больной был направлен на ЭКГ. На ЭКГ: Вопросы: 1. Сформулируйте предварительный диагноз. 2. Объясните, какие причины привели к данному заболеванию. 3. Объясните, с чем может быть связано урежение пульса до 35 уд./мин у данного пациента. 4. Опишите изменения на ЭКГ, используя табл. 5.3. 5. Какие дополнительные методы обследования необходимо выполнить у данного пациента? 6. Какова должна быть тактика лечения данного больного? Литература Основная: 1. Внутренние болезни: учебник для студентов мед. вузов: в 2 т. / под ред. В. С. Моисеева и др. 4-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 1. 960 с.; Т. 2. 896 с. 2. Мурашко В. В., Струтынский А. В. Электрокардиография. М., 2017. 345 с. 3. Орлов Н. В. Руководство по электрокардиографии. М.: Медицинское информационное агентство, 2014. 560 с. 4. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система. М.: Бином, 2003. 896 с. Дополнительная: 1. Журнал «Сердце» за 2014–2019 гг. 2. Журнал «Рациональная фармакотерапия в кардиологии» за 2014–2019 гг. 3. Европейские рекомендации по фибрилляции предсердий 2016 г.; www.scardio.ru. www. escardio.org. 4. Болезни сердца по Браунвальду. Руководство по сердечно-сосудистой медицине: в 4 т. / под ред. П. Либби и др.; пер. с англ. под общ. ред. Р. Г. Оганова. М.: Логосфера, 2012. 5. Клинические рекомендации: «Диагностика и лечение фибрилляции предсердий» Всероссийского общества аритмологов 2017 г. URL: https://vnoa.ru/literature/ Глава 6 НАРУШЕНИЯ ПРОВОДИМОСТИ (БЛОКАДЫ) В этой главе мы прежде всего коснемся нарушения проведения импульсов от предсердий к желудочкам (АВ-блокады) и немного обсудим такую патологию, как синоатриальные (СА) блокады. Сначала введем несколько понятий. Подавление активности синусового узла или блокада проведения импульсов могут сопровождаться появлением замещающих ритмов, источником которых являются дистальные (латентные) центры автоматизма. Замещающие узловые ритмы обусловлены импульсами из АВ-соединения и пучка Гиса. Они характеризуются нормальными, узкими комплексами QRS с ЧСС 40–60 уд./мин. Перед этими комплексами нет зубца Р, так как источник возникновения импульса находится дистальнее предсердий. В случае ретроградного проведения (см. выше) после комплекса QRS могут определяться отрицательные зубцы Р (в отведениях II, III, aVF). Замещающий желудочковый ритм характеризуется ЧСС <40 уд./мин и широкими комплексами QRS, так как в этом случае импульсы проводятся по другим путям, а не по быстрым волокнам Пуркинье: нарушается правильное распространение волны возбуждения по желудочкам. Замещающие ритмы — это защитные механизмы, способствующие поддержанию ЧСС при угнетении синусового узла или АВ-блокаде. Синдром слабости синоатриального узла В основе синдрома слабости синусового узла (СССУ) лежит снижение функции автоматизма СА-узла и/или замедление проведения импульса от клеток СА-узла к ткани предсердий. Различают первичный и вторичный СССУ. Первичный (истинный) СССУ развивается как результат органического повреждения СА-узла у больных ИБС, ИМ, миокардитом, кардиомиопатией и др., а также при передозировке сердечными гликозидами, β-адреноблокаторами. Вторичный СССУ характеризуется снижением функции СА-узла, обусловленным преимущественно выраженным нарушением вегетативной регуляции с преобладанием тонуса парасимпатической нервной системы. У больных СССУ, как правило, наблюдается стойкая синусовая брадикардия (СССУ изучается на 5 и 6 курсе). 144 Синоатриальная блокада Синоатриальная блокада (СА-блокада) характеризуется замедлением и периодически наступающим прекращением проведения на предсердия отдельных импульсов, вырабатываемых СА-узлом. Различают три степени СА-блокады, однако выявить СА-блокаду I степени по ЭКГ практически невозможно. ЭКГ-признаками СА-блокады II степени являются: • ритм синусовый, но неправильный: периодически выпадают отдельные сердечные циклы (зубцы Р и комплексы QRST); • удлиненные интервалы Р–Р во время пауз (блокирование импульса) равны или чуть короче по продолжительности, чем 2 интервала Р–Р (реже 3–4 интервала Р–Р); • после длинных пауз интервал Р–Р постепенно укорачивается; • во время длинных пауз возможно появление замещающего ритма. СА-блокада III степени характеризуется полным прекращением проведения импульсов из СА-узла к предсердиям. Эта степень блокады распознается при проведении электрофизиологического исследования. На обычной ЭКГ регистрируется лишь один из замещающих ритмов. Атриовентрикулярные блокады Атриовентрикулярные блокады (АВ-блокады) — это нарушения проведения электрического импульса от предсердий к желудочкам. Причины возникновения АВ-блокад: • органические заболевания сердца: хроническая ИБС, кардиосклероз, острый ИМ, миокардиты, пороки сердца, кардиомиопатии; • интоксикация сердечными гликозидами, передозировка β-адрено­ бло­ ка­ торов, верапамила и других противоаритмических препаратов; • выраженная ваготония (для части случаев АВ-блокады I степени); • идиопатический фиброз и кальциноз проводящей системы сердца (болезнь Ленегра); • фиброз и кальциноз межжелудочковой перегородки (МЖП), а также колец митрального и аортального клапанов (болезнь Леви). АВ-блокады можно разделить по устойчивости на: • преходящую (транзиторную); • перемежающуюся (интермиттирующую); • хроническую (постоянную). По уровню возникновения: • проксимальную (на уровне предсердий или АВ-узла); • дистальную (ствол пучка Гиса или его ветви) — этот тип блокад является наиболее неблагоприятным в прогностическом отношении. Степени блокады: I степень АВ-блокады (неполная) — это замедление проводимости на любом уровне АВ-проведения (рис. 6.1). 145 Рис. 6.1. АВ-блокада I степени II степень АВ-блокады (неполная) — это постепенное или внезапное ухудшение проводимости на любом уровне АВ-проведения сердца с периодически возникающим полным блокированием одного (реже 2–3-х) электрических импульсов (рис. 6.2, а и б). III степень АВ-блокады (полная) — полное прекращение АВ-проводимости и функционирование эктопических центров II и III порядка (рис. 6.3). При АВ-блокаде I степени отмечается удлинение интервала PQ более 0,2 с, что свидетельствует об увеличении времени задержки между деполяризацией предсердий и желудочков. АВ-блокада I степени может быть вызвана обратимыми причинами (усиление парасимпатического тонуса, преходящая ишемия АВ-узла, действие сердечных гликозидов, β-блокаторов и антагонистов кальция. АВ-блокада II степени характеризуется преходящим прекращением проведения импульсов в АВ-узле, при этом за зубцами Р не всегда следуют комплексы QRS. АВ-блокада II степени подразделяется на два типа: а б Рис. 6.2. а — АВ-блокада II степени Мобитц 1; б — АВ-блокада II степени Мобитц 2 2 : 1 146 Рис. 6.3. АВ-блокада III степени АВ-блокада II степени типа Мобитц 1 (с периодикой Самойлова–Венкебаха) проявляется прогрессирующим от цикла к циклу нарушением проводимости, завершающимся полной блокадой проведения очередного импульса из предсердий к желудочкам. На ЭКГ регистрируются постепенно удлиняющиеся интервалы PQ вплоть до выпадения комплекса QRS, после чего весь цикл повторяется. Блокада типа Мобитц 1 почти всегда развивается на уровне АВ-узла. Как правило, этот тип блокады — неопасное нарушение проводимости, которое может наблюдаться и у здоровых лиц с повышенным тонусом блуждающего нерва; кроме того, преходящая АВ-блокада II степени типа Мобитц 1 может наблюдаться при остром инфаркте миокарда. АВ-блокада II степени типа Мобитц 2 — более опасное нарушение проводимости, при котором выпадению комплекса QRS не предшествует постепенное удлинение интервала P–Q. При АВ-блокаде II степени типа Мобитц 2 иногда выпадают два и более последовательных желудочковых комплекса (на ЭКГ зубцы Р остаются без соответствующих им комплексов QRS). Комплексы QRS обычно расширены. Этот тип блокады может наблюдаться при ИМ и хроническом дегенеративном поражении проводящей системы сердца. При всех формах АВ-блокады II степени: 1) сохраняется синусовый, но в большинстве случаев неправильный, ритм; 2) периодически полностью блокируется проведение отдельных электрических импульсов от предсердий к желудочкам (после зубца Р отсутствует комплекс QRSТ). АВ-блокада II степени характеризуется: 1. Полным разобщением предсердного и желудочкового ритмов (атриовентрикулярная диссоциация). 2. Интервалы Р–Р и R–R постоянны, но R–R больше, чем Р–Р. 3. Число желудочковых сокращений 40–60 в минуту при проксимальной блокаде и не превышает 40–45 в минуту при дистальной блокаде. 4. Желудочковые комплексы QRS обычно уширены и деформированы. Запомните! АВ-блокада II степени типа Мобитц 1 характеризуется двумя ЭКГ-признаками (см. рис. 6.2, а): 1. Постепенным, от одного комплекса к другому, увеличением длительности интервала P–Q(R), которое прерывается выпадением желудочкового комплекса QRST (при сохранении на ЭКГ зубца Р). 147 2. После выпадения комплекса QRST вновь регистрируется нормальный или слегка удли­ненный интервал P–Q(R). Указанный цикл в последующем повторяется (периодика Самойлова–Венкебаха). Соотношение зубцов Р и комплексов QRS, зарегистрированных на ЭКГ, составляет обычно 3 : 2, 4 : 3 и т.д. АВ-блокада II степени типа Мобитц 2 характеризуется следующими ЭКГ-признаками (рис. 6.2, б): 1. Регулярное (по типу 3 : 2; 4 : 3; 5 : 4; 6 : 5 и т.д.) или беспорядочное выпадение комплекса QRST (при сохранении зубца Р). 2. Наличие постоянного (нормального или удлиненного) интервала P–Q(R) без прогрессирующего его удлинения. 3. Иногда — расширение и деформация комплекса QRS. АВ-блокада II степени типа 2 : 1 характеризуется: 1. Выпадением каждого второго комплекса QRST при сохранении правильного синусового ритма. 2. Нормальным или удлиненным интервалом P–Q(R). 3. При дистальной форме блокады возможны расширение и деформация желудочкового комплекса QRS (непостоянный признак). АВ-блокада III степени (см. рис. 6.3) возникает в тех случаях, когда отсутствует проведение импульсов между предсердиями и желудочками, развивается атриовентрикулярная диссоциация. Атриовентрикулярная диссоциация — любое нарушение проводимости, при котором предсердия и желудочки возбуждаются и сокращаются независимо друг от друга, при этом на ЭКГ не наблюдается никакой связи между зубцами Р и комплексами QRS. АВ-блокада III степени — типичный пример атриовентрикулярной диссоциации. Синдром Фредерика Синдром Фредерика — это сочетание полной АВ-блокады с фибрилляцией или трепетанием предсердий. При этом синдроме имеется частое и беспорядочное, хаотичное возбуждение и сокращение отдельных групп мышечных волокон предсердий. Однако проведение импульсов от предсердий к желудочкам полностью прекращается. Желудочки регулярно возбуждаются водителем ритма, расположенным в АВ-соединении или в проводящей системе желудочков. ЭКГ-признаки синдрома Фредерика (рис. 6.4): 1. Отсутствие на ЭКГ зубцов Р, вместо которых регистрируются волны мерцания (f) или трепетания (F) предсердий. 2. Ритм желудочков несинусового происхождения (эктопический: узловой или идиовентрикулярный). 3. Интервалы R–R постоянны (правильный ритм). 4. Число желудочковых сокращений не превышает 40–60 в минуту. Синдром Морганьи–Адамса (Эдамса)–Стокса (МЭС) АВ-блокады II или III степени часто сопровождаются выраженными гемодинамическими нарушениями, возникающими на фоне периодов асистолии и 148 Рис. 6.4. Синдром Фредерика ­ риводящими к снижению сердечного выброса и гипоксии органов, в первую очеп редь головного мозга. Особенно опасны в этом отношении длительные периоды асистолии желудочков, то есть периоды отсутствия эффективных сокращений желудочков, возникающие в результате перехода АВ-блокады II степени в полную АВ-блокаду, когда еще не начал функционировать новый эктопический водитель ритма желудочков, расположенный ниже уровня блокады. Асистолия желудочков может развиваться и при резком угнетении автоматизма эктопических центров II и III порядка при блокаде III степени. Если асистолия желудочков длится дольше 5–10 с, больной теряет сознание, развивается судорожный синдром, что обусловлено гипоксией головного мозга. Такие приступы получили название приступов Морганьи–Эдамса–Стокса. Прогноз больных с приступами Морганьи–Эдамса–Стокса плохой, поскольку каждый из этих приступов может закончиться летальным исходом. Клиническая картина Клиническая картина возникает преимущественно у пациентов с АВ-блокадой II степени типа Мобитц 2 и при полной АВ-блокаде (при дистальных блокадах). Частые выпадения желудочкового комплекса могут сопровождаться головокружениями, слабостью и даже обмороками (синкопальные состояния). Возможно развитие приступов Морганьи–Эдамса–Стокса. Наиболее тяжелая клиническая картина наблюдается при полной АВ-блокаде III степени, особенно у больных с выраженным органическим поражением сердца. Во-первых, у этих больных резкое урежение сердечных сокращений и удлинение диастолы сопровождается не компенсаторным увеличением ударного объема, а, наоборот, его падением. Наблюдается прогрессирующая миогенная дилатация желудочков, возрастание конечно-диастолического объема и снижение сердечного выброса. В результате относительно быстро нарастают признаки застойной сердечной недостаточности. Во-вторых, следствием полной АВ-блокады является прогрессирующее ухудшение периферического кровообращения и перфузии жизненно важных органов: сердца, почек, головного мозга. При острой ишемии мозга развивается синдром Морганьи–Эдамса–Стокса. При осмотре у больного с полной АВ-блокадой можно выявить неодинаковую частоту венного пульса, обусловленного более частыми сокращениями предсердий, и артериального пульса, связанного с более редкими сокращениями желудочков. Кроме того, при осмотре яремных вен в большинстве случаев можно заметить 149 отдельные, очень большие пульсовые волны, имеющие характер положительного венного пульса и возникающие в период случайного совпадения систолы предсердий и желудочков, сокращающихся каждый в своем ритме (систола в период закрытых клапанов). Тот же механизм лежит в основе периодического появления очень громкого (пушечного, тона Стражеско) I тона при аускультации сердца. Лечение АВ-блокада I степени обычно не требует специального лечения. При остро возникших признаках нарушения проводимости необходимо прежде всего воздействие на причину, вызвавшую блокаду: лечение основного заболевания (миокардит, ИБС и др.), отмена некоторых лекарственных препаратов (сердечных гликозидов, β-адреноблокаторов, верапамила и др.), коррекция электролитного обмена и т.п. АВ-блокада II степени. Тактика ведения больных при данном нарушении проводимости во многом зависит от типа АВ-блокады и тяжести гемодинамических расстройств, которые она вызывает. АВ-блокада II степени типа Мобитц 1 обычно не требует проведения ЭКС, если она не сопровождается гемодинамическими расстройствами. В случае острого ИМ заднедиафрагмальной (нижней) стенки ЛЖ АВ-блокада II степени типа Мобитц 1 может явиться предвестником такого варианта полной АВ-блокады, при котором обычно устанавливается устойчивый и хорошо переносимый больными АВ-узловой замещающий ритм с ЧСС около 60 в минуту. Тем не менее при возникновении на фоне данного типа блокады гемодинамических расстройств необходимо внутривенное введение 0,5–1,0 мл 0,1% раствора атропина, а при отсутствии эффекта — решение вопроса о целесообразности временной или постоянной ЭКС. Возникновение АВ-блокады II степени типа Мобитц 2 свидетельствует о дистальном уровне нарушения АВ-проводимости (в пучке Гиса или его ножках). В этих случаях, особенно у больных с острым ИМ, имеется высокий риск возникновения полной АВ-блокады с редким идиовентрикулярным замещающим ритмом (ЧСС около 40 в минуту), что, как правило, сопровождается быстрым прогрессированием гемодинамических расстройств. Поэтому при возникновении данного типа АВ-блокады II степени показана временная, а при необходимости и постоянная ЭКС. АВ-блокада III степени (полная). Если полная АВ-блокада развивается остро и ее причины потенциально обратимы (гиперкалиемия, острый заднедиафрагмальный ИМ, передозировка лекарственных препаратов и др.), можно ограничиться атропинизацией больного и временной ЭКС. Успешное лечение основного заболевания нередко приводит к исчезновению АВ-блокады. При хроническом нарушении АВ-проводимости характер лечения во многом зависит от уровня поперечной блокады и вида замещающего ритма. При проксимальной АВ-блокаде III степени и АВ-узловом ритме (ЧСС около 60 уд. в минуту) временную ЭКС устанавливают, как правило, только при прогрессировании гемодинамических нарушений. Показания к постоянной ЭКС Абсолютные: • симптомная полная AВ-блокада (III степени); • симптомная AВ-блокада II степени; 150 • синдром Фредерика; • паузы между R–R в 3 с и более при любой блокаде. Относительные: • клинически бессимптомная блокада III степени; • клинически бессимптомная блокада II степени Мобитц 2; • симптомная AВ-блокада II степени Мобитц 1. ЭКС не показана: • бессимптомная AВ-блокада I степени; • если АВ-блокада обусловлена обратимыми причинами. Более подробно показания к ЭКС вы можете посмотреть в клинических рекомендациях по проведению электрофизиологических исследований, катетерной абляции и применению имплантируемых антиаритмических устройств (табл. 6.1, рис. 6.5). Таблица 6.1 Обновленный единый код ЭКС — номенклатура NBG-NASPE/BPEG (2001) Позиция буквы в номенклатуре кода I II III IV V Функциональное значение буквы в номенклатуре кода Камера(ы) стимулируемая(ые) Камера(ы) воспринимающая(ие) Ответ на восприятие Модуляция частоты 0 — нет А — предсердие V — желудочек D — обе камеры (А+V) 0 — нет А — предсердие V — желудочек D — обе камеры (А+V) 0 — нет 0 — нет Т — триггер R — модуляция I — подавление частоты D — обе функции S — однокамерная (А или V) S — однокамерная (А или V) Рис. 6.5. ЭКГ при постоянной электростимуляции Многокамерная стимуляция 0 — нет А — предсердие V — желудочек D — двойная (А+V) 151 Ситуационная задача Женщина 85 лет обратилась в неотложную помощь с жалобами на четыре эпизода кратковременной (до 1 мин) потери сознания, произошедшие с ней в течение последних суток. Кроме того, пациентку в течение указанного времени стали беспокоить слабость, одышка инспираторного характера при минимальной физической нагрузке. Прибывшей в квартиру бригаде неотложной помощи пациентка сообщила, что более 30 лет знает о повышении артериального давления до 200/120 мм рт.ст. (привычное 160/90 мм рт.ст.), в течение последних 5 лет у нее существует «мерцательная аритмия», в связи с чем 5 лет назад была госпитализирована в больницу для обследования, где при выписке были выписаны следующие препараты: ацетилсалициловая кислота 100 мг в сутки, эналаприл 10 мг 2 раза в сутки, амлодипин 10 мг в сутки, дигоксин 0,25 мг 1/2 таблетки 2 раза в сутки. Состояние оставалось стабильным, АД было на уровне 140/90 мм рт.ст., пульс (при измерении электронным тонометром около 70 уд./мин) до последнего месяца, когда отметила повышение АД до 170/110 мм рт.ст. По совету соседки начала принимать препарат тенорик (атенолол 50 мг, хлорталидон 12,5 мг), который дала соседка, по 2 таблетки в сутки. На этом фоне АД снизилось до 130/80 мм рт.ст., однако в течение последних суток появились вышеописанные жалобы. На момент осмотра врача неотложной помощи: сознание ясное, состояние удовлетворительное. Кожные покровы бледные, чистые. Отеков нет. АД — 150/90 мм рт.ст. Пульс симметричный, ритмичный, удовлетворительного наполнения, не напряжен, 40 уд./мин. Тоны сердца приглушены, ритмичные, 40 уд./мин. Шумов нет. Дыхание жесткое, побочные дыхательные шумы не выслушиваются. Живот мягкий, безболезненный. На ЭКГ: Вопросы: 1. Сформулируйте диагноз. 2. Оцените, правильная ли терапия была назначена при выписке из больницы 5 лет назад. 3. Оцените ЭКГ. 4. Объясните, в чем причины ухудшения состояния пациентки. 5. Какова должна быть тактика лечения? Литература Основная: 1. Внутренние болезни: учебник для студентов мед. вузов: в 2 т. / под ред. В. С. Моисеева и др. 4-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 1. 960 с.; Т. 2. 896 с. 152 2. Мурашко В. В., Струтынский А. В. Электрокардиография. М., 2017. 345 с. 3. Орлов Н. В. Руководство по электрокардиографии. М.: Медицинское информационное агентство, 2014. 560 с. 4. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система. М.: Бином, 2003. 896 с. Дополнительная: 1. Журнал «Сердце» за 2014–2019 гг. 2. Журнал «Рациональная фармакотерапия в кардиологии» за 2014–2019 гг. 3. Европейские рекомендации по фибрилляции предсердий 2016 г.; www.scardio.ru. www. escardio.org. 4. Болезни сердца по Браунвальду. Руководство по сердечно-сосудистой медицине: в 4 т. / под ред. П. Либби и др.; пер. с англ. под общ. ред. Р. Г. Оганова. М.: Логосфера, 2012. 5. Клинические рекомендации: «Диагностика и лечение фибрилляции предсердий» Всероссийского общества аритмологов 2017 г. URL: https://vnoa.ru/literature/ Глава 7 Хроническая СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в настоящее время является одной из ведущих причин смертности как в России, так и в странах Европы и Северной Америки. В России общее число больных ХСН в настоящее время достигает 7% от общей популяции и составляет 7,9 млн человек, а терминальная ХСН наблюдается у 2,4 млн человек. В Европейском Руководстве по диагностике и лечению ХСН (2016) приведено следующее определение хронической сердечной недостаточности: «Это клинический синдром с типичными жалобами (например — на одышку, отеки в области лодыжек, усталость) и симптомами (например — набухание шейных вен в связи с увеличением в них давления, крепитирующие хрипы в легких, периферические отеки), которые вызваны структурными и/или функциональными нарушениями сердца, приводящими к уменьшению ударного выброса и/или возрастанию давления в камерах сердца при нагрузке и в покое». При этом отмечается, что сердечная недостаточность может быть вызвана: • первичной гибелью или нарушением функционального состояния миокардиоцитов (например: при ишемии и инфаркте миокарда, при миокардите и т.п.) и • первичным возникновением патологической нагрузки давлением и/или объемом на миокард (например: при артериальной гипертензии, пороках сердца, хронической анемии с увеличением объема циркулирующей крови). Так же следует упомянуть, что выделяется особая группа больных с клиническими проявлениями ХСН, у которых отсутствуют какие-либо первичные органические или функциональные изменения миокардиоцитов или патологическая нагрузка на них. Это больные с симптоматикой недостаточности кровообращения, обусловленной заболеваниями, которые ограничивают как наполнение, так и сокращение сердца (например: при констриктивном перикардите, первичном амилоидозе сердца и т.п.). Этиология и патогенез Чаще всего ХСН является исходом практически всех заболеваний сердечнососудистой системы. В России самой частой причиной ее развития являются инфаркт миокарда и его последствия, артериальная гипертензия, клапанные пороки сердца и кардиомиопатии (особенно вторичные). Первые две причины являются характерными как для России, так и для всех европейских и североамериканских 154 стран. Третья причина имеет значение для нашей страны вследствие недостаточной доступности кардиохирургической помощи в ряде регионов, а четвертая является специфичной для стран с избыточным потреблением алкогольных (особенно — крепких) напитков. В то же время в странах с жарким климатом (за исключением некоторых южных регионов Европы и Северной Америки) первые места в качестве причин ХСН занимают миокардит, ревматические пороки сердца и ассоциированная с инфекционными заболеваниями дилатационная кардиомиопатия. Впервые представления о сердечной недостаточности были сформулированы в начале XIX в. Тогда благодаря внедрению в клиническую практику аускультации сердца были получены первые возможности распознавания болезней сердца, а включение в состав лекарственных средств наперстянки позволило улучшать состояние больных с заболеванием сердца за счет усиления сократительной способности их больного сердца. На основании прежде всего положительных эффектов наперстянки до 80-х годов прошлого века ХСН рассматривалась как следствие нарушения сократительной способности миокарда, а все усилия по улучшению прогноза больных концентрировались в основном на поиске способов улучшения инотропной функции сердца. Представления о патогенезе ХСН были кардинально изменены только в конце прошлого века после начала применения в клинической практике (вначале только для лечения больных с артериальной гипертензией) препаратов из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ). Изучение клинических сдвигов, связанных с назначением больным иАПФ, показало, что в обеспечении эффектов закона Франка–Старлинга в физиологических условиях принимает участие не только симпатико-адреналовая система (о чем было хорошо известно с середины прошлого века), но и система ренин-ангиотензин-альдостерон, которая до этого считалась локальным почечным механизмом адаптации. Следует упомянуть, что в механизмах закона Франка–Старлинга принимает участие также эндотелиальная система, но наши знания и возможности коррекции ее нарушений лекарственными средствами до настоящего времени остаются недостаточными. Дебют хронической сердечной недостаточности всегда связан с появлением постоянной нагрузки на кардиомиоциты одной или нескольких камер сердца вследствие двух причин: • из-за уменьшения количества морфологически и функционально сохранных миокардиальных клеток, когда они должны усиленно «работать» для обеспечения достаточного уровня кровоснабжения организма (например — после развития у больного инфаркта миокарда) или • из-за причин, не связанных с первичной патологией собственно миокарда (например — у больного с постоянной артериальной гипертензией, или с гемодинамически значимым аортальным стенозом из-за кальциноза клапанных структур, когда левый желудочек должен обеспечивать большее, чем обычно, систолическое внутрижелудочковое давление для сохранения объема крови, выбрасываемой в аорту). В результате возникновения постоянной нагрузки на миокард (независимо давлением или объемом) у больных происходит трансформация характера функ- 155 ционирования адаптивных систем. В физиологических условиях повышение их активности происходит для обеспечения адекватного увеличения объема крово­ снабжения в период возросших потребностей организма. При постоянной патологической нагрузке активность этих систем становится постоянной, и более того — с прогрессирующим ее возрастанием. На первом этапе за счет влияния миокардиального ангиотензина II развивается гипертрофия стенки заинтересованной камеры (при нагрузке давлением — изолированно, при нагрузке объемом — в сочетании с тоногенной дилатацией), что позволяет миокарду сохранить достаточное кровоснабжение миокарда. Но условия работы сердца при этом патологически изменяются. Первичное повреждение части кардиомиоцитов ведет к снижению общей сократительной способности сердечной мышцы. Это ведет к возникновению дилатации камеры желудочка из-за увеличения конечного систолического объема (и как следствие этого — конечного диастолического объема). В этой ситуации гипертрофия позволяет на определенное время сохранить достаточной величину ударного выброса и, соответственно, сердечного выброса в минуту без увеличения частоты сердечных сокращений. У больного с подобным изменением миокарда уже обнаруживается систолическая дисфункция в виде снижения фракции выброса, но симптомов недостаточности кровообращения не возникает. Они появятся только тогда, когда адаптивные возможности гипертрофии исчерпают себя. Запомните! Фракция выброса — это часть конечного диастолического объема левого желудочка, выраженная в процентах, которая выбрасывается в аорту. Она составляет у здоровых людей более 55% (а для больных с симптомами ХСН признается несниженной при величине более 50%). При первичной нагрузке давлением гипертрофия может долго сохранять систолическую функцию камеры нормальной, и даже повышенной. Но гипертрофия кардиомиоцитов (возникающая из-за постоянного усиления синтеза сократительных белков миокарда под влиянием повышенной активности ангиотензина II), всегда сопровождается увеличением массы стромы миокарда за счет усиления синтеза коллагена III, который является ее основным компонентом. Это увеличение коллагена III поддерживается альдостероном, продукция которого закономерно возрастает при увеличении активности ангиотензина II (но не достигает количества, влияющего на уровень К+) и направлено для сохранения механических взаимосвязей между увеличенными кардиомиоцитами. Запомните! Это увеличение массы стромы под микроскопом представляется в виде диффузного кардиосклероза и является обязательной составной частью гипертрофии миокарда. Обозначение этого кардиосклероза «атеросклеротическим» в настоящее время должно быть признано серьезной ошибкой, поскольку имеются средства для эффективного контроля его развития и прогрессирования, и эти средства отличны от тех, которые применяются для профилактики атеросклеротических изменений в организме. Это увеличение коллагена в строме миокарда существенно повышает жесткость его стенки и препятствует активной диастолической релаксации, что особенно 156 ­ аглядно проявляется на уровне желудочков. Левый желудочек, как и правый, н в физиологических условиях самостоятельно обеспечивает до 90% своего наполнения в диастолу за счет своей диастолической релаксации. При снижении релаксации нагрузка на предсердие возрастает. Пока предсердие за счет гипертрофии своей стенки будет сохранять объем конечного диастолического наполнения желудочка, будет сохраняться величина сердечного выброса и обеспечиваться достаточное периферическое кровоснабжение организма. В реальной клинической практике множество заболеваний сердечно-сосудистой системы сопровождается развитием гипертрофии левого желудочка с закономерным нарушением его диастолической функции и последующим ремоделированием левого предсердия. Клинические проявления этого возникают только или при потере предсердием адаптивных возможностей (это сопровождается симптомами, связанными с повышением давления в легочных венах и включением механизмов Китаева, и с уменьшением абсолютной величины ударного выброса за счет уменьшения конечного диастолического наполнения), или с возникновением фибрилляции предсердий из-за ремоделирования предсердия. Надо отметить, что серьезные диастолические расстройства могут возникать и остро, особенно при критической ишемии миокарда. В этих случаях в кардиомиоцитах резко нарушается требующий энергетической поддержки процесс возврата Са+2 в саркоплазматический ретикулум, что сопровождается быстрым снижением интенсивности диастолического расслабления миокарда. Следствием этого являются уменьшение конечного диастолического объема и, соответственно, сердечного выброса. Такой механизм быстрого развития симптоматики сердечной недостаточности достаточно часто наблюдается у больных с острым инфарктом мио­ карда. Заканчивая обсуждение участия диастолических расстройств миокарда в патогенезе сердечной недостаточности, надо отметить, что по данным Европейского общества кардиологов в начале этого века более половины больных с симптомной ХСН в Европе имели нормальные величины фракции выброса (иначе — они имели ХСН без нарушения систолической функции миокарда). Таким образом, развитие ХСН ассоциировано с возникновением постоянной нагрузки на жизнеспособные кардиомиоциты, что сопровождается развитием дисфункции миокарда. Она может быть систолической, которая всегда сочетается с диастолической, или может быть с незначительным снижением или даже с сохранением фракции выброса, когда у больного ведущее значение приобретают нарушения диастолического наполнения камер сердца. В свою очередь появление дисфункции ведет к закономерной активации адаптивных нейрогуморальных систем с возникновением у больных ремоделирования, ведущим субстратом которого является гипертрофия жизнеспособного миокарда. А первым следствием этого ремоделирования является феномен сохранения адекватного крово­снабжения организма и отсутствия жалоб и симптомов у больного с дисфункцией миокарда. Запомните! Распознавания у больного наличия бессимптомной дисфункции миокарда уже достаточно для диагностики ХСН. 157 Трансформация адаптивного ремоделирования миокарда в дезадаптивное сопровождается возникновением симптоматики ХСН, которая прогрессирует вследствие адаптивных реакций уже на уровне всего организма. Такая закономерность объясняется тем, что всякий постоянный сдвиг в системе регуляции в соответствии с универсальным для физиологии законом Старлинга обязательно сопровождается некими противоположными эффектами, важнейшие из которых приведены в табл. 7.1. Таблица 7.1 Характеристика эффектов активации нейрогуморальных адаптивных систем у больных хронической сердечной недостаточностью Некоторые адаптивные феномены, возникающие под влиянием активности САС и компонентов системы РАА Гипертрофия миокарда (САС и АII) Положительные эффекты Возрастание сократимости миокарда Негативные эффекты Увеличение потребности миокарда в кислороде Стимуляция контрактильности и часто- Увеличение сердечного выты сердечных сокращений (САС) броса Синусовая тахикардия. Аритмогенные эффекты. Увеличение потребности миокарда в кислороде Повышение тонуса артерий (САС и АII) Поддержание уровня АД Увеличение постнагрузки на миокард Повышение тонуса вен (САС) Увеличение преднагрузки на миокард. Повышение венозного давления с развитием задержки жидкости в тканях и полостях Увеличение наполнения камер сердца Задержка воды и натрия (альдостерон) Увеличение объема циркули- Увеличение преднагрузки на рующей крови и увеличение миокард. Повышение венозного давления наполнения камер сердца с развитием задержки жидкости в тканях и полостях Поддержание фильтрации в почечных клубочках (АII) Сохранение клубочковой фильтрации при снижении почечного кровотока Гибель клубочков из-за постоянного повышения внутриклубочкового давления Примечание: САС — симпатико-адреналовая система; РАА — ренин-ангиотензин-альдостерон (АII — ангиотензин II). Кроме того, избыточное воздействие симпатико-адреналовой системы на миокард ведет к стимуляции апоптоза кардиомиоцитов (уменьшения массы функцио­ нирующего миокарда!), а альдостерон стимулирует в миокарде синтез коллагена III, который значимо увеличивает его жесткость. Изучение тонких механизмов активации адаптивных систем у больного с ХСН в последние годы обнаружило роль и других факторов, которые остаются или 158 ­ едостаточно изученными, или не могут контролироваться из-за отсутствия дон ступных для этого средств. К таким факторам относятся: • возрастание при ХСН активности вазопрессина; оно направлено на стимуляцию реабсорбции воды в почках для увеличения объема циркулирующей крови с целью наполнения камер сердца и сопровождается еще бóльшим возрастанием нагрузки на миокард; • увеличение продукции эндотелина I, который, как и симпатико-адреналовая система, повышает тонус артериол большого круга кровообращения для сохранения уровня артериального давления при снижении сократительной способности миокарда и одновременно также увеличивает нагрузку на него; • нарушение периферического кровообращения сопровождается увеличением уровня гибели клеток периферических органов и тканей и развитием общей воспалительной реакции, при которой в сыворотке закономерно повышается уровень α-тумор-некротизирующего фактора, который оказывает прямое токсическое действие на кардиомиоциты и скелетную мускулатуру и ведет к уменьшению массы тела; • неконтролируемое повышение продукции эндотелиальных факторов в рамках механизма Китаева, которое направлено на предотвращение альвеолярного отека легких при высоком давлении на входе в левые камеры сердца, ведет к необратимому ремоделированию артериальных легочных сосудов и развитию необратимой артериальной легочной гипертензии с элементами блокады циркуляции крови; и т.п. Все это позволяет представить весь процесс патогенеза ХСН в виде спирали, по мере раскручивания которой дисфункция миокарда усугубляется, а гиперактивация адаптивных систем (прежде всего симпатико-адреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой, а также и иных) прогрессирует. На первом этапе у больного возникает адаптивное ремоделирование миокарда с сохранением достаточного Повреждение и/или патологическая хроническая перегрузка миокарда Дисфункция миокарда Активация компенсаторных систем — адаптивное ремоделирование Усиление дисфункции миокарда ... Гиперактивация компенсаторных систем — дезадаптивное ремоделирование ... ... Смерть больного Рис. 7.1. «Спираль» патогенеза хронической сердечной недостаточности 159 кровоснабжения организма. И только спустя некоторое время после трансформации ремоделирования в дезадаптивное у больного появляется недостаточность кровообращения, которая в итоге приводит его к смерти (рис. 7.1). Характерно, что путь больного к финалу ХСН начинается уже на этапе возникновения первых признаков дисфункции миокарда, которые еще не сопровождаются клинической симптоматикой. Она появляется позднее — только при ­наступлении трансформации адаптивного ремоделирования миокарда в дезадаптивное и развитии первых негативных сдвигов в состоянии периферического кровообращения, что сопровождается возникновением не только жалоб и симптомов, но и ремоделированием периферических органов и систем. Обзор современных представлений об особенностях развития ХСН позволяет по-новому сформулировать определение понятия о ХСН с учетом не только клинических и морфологических, но и патофизиологических данных. ХСН — это клиническое состояние, обусловленное повреждением миокарда с развитием постоянной нагрузки на него или возникновением патологической нагрузки на миокард без предшествующего его заболевания и характеризующееся: • возникновением дисфункции миокарда; • последующей закономерной гиперактивацией адаптивных (нейрогуморальных) систем, которая сопровождается ремоделированием миокарда; • при истощении адаптационных резервов миокарда возникновением клинической симптоматики в виде снижения толерантности к нагрузке, одышки, сердцебиения, повышенной утомляемости и избыточной задержки натрия и жидкости в организме. Особенности патогенеза ХСН при часто наблюдающихся нозологических формах Артериальная гипертензия Вне зависимости от этиологии повышения АД у больных возникает структурная перестройка миокарда, имеющая специфическое название — «гипертоническое сердце». Механизм ХСН в данном случае первоначально обусловлен развитием гипертрофии левого желудочка с нарушением его диастолической релаксации (иными словами — нарушением его диастолической функции). При длительном отсутствии контроля уровня АД возникает вторичное ремоделирование левого предсердия в виде его расширения с повышением давления в легочных венах, жалобами больного на нехватку воздуха и очень частым развитием фибрилляции предсердий, которая самостоятельно негативно влияет на прогрессирование тяжести ХСН. Запомните! Возникновение фибрилляции предсердий у больного без митрального стеноза можно рассматривать как дебют клинической симптоматики ХСН, обусловленный диастолической дисфункцией левого желудочка вследствие его гипертрофии. ИБС У больных после инфаркта миокарда имеет место возникновение локальной дисфункции чаще всего стенки левого желудочка с увеличением нагрузки на ин- 160 тактные кардиомиоциты. Развитие ремоделирования левого желудочка характеризуется одновременным возникновением тоногенной дилатации и асимметричной гипертрофии. Наиболее значимыми факторами прогрессирования ХСН являются масса «потерянного» миокарда, наличие ишемии не инфарцированных кардиомиоцитов, артериальная гипертензия, степень расширения основания митрального клапана (в рамках дилатации). Клапанные пороки сердца Для этих заболеваний характерно возникновение постоянной нагрузки давлением или объемом на заинтересованную камеру сердца. Характер развития ХСН тесно связан с особенностями порока, что подробно представлено в соответствующих главах настоящего руководства. Особенностью ХСН при клапанных пороках является тот факт, что своевременная и адекватная хирургическая коррекция клапанных дефектов может не только отодвинуть на много лет наступление смерти больного от прогрессирования ХСН, но и полностью купировать ее. Последнее возможно, если больной был успешно оперирован на этапе адаптивного ремоделирования миокарда, и после операции оно претерпело обратное развитие. Классификация В 2002 г. в России была предложена Национальная классификация ХСН, которая действует и по настоящее время (табл. 7.2). В основу этой классификации было положено применение двух критериев: морфологического и функционального. Таблица 7.2 Российская классификация хронической сердечной недостаточности (2002) Стадии ХСН (на фоне лечения не меняются) Функциональные классы ХСН (на фоне лечения могут изменяться) I стадия Начальная стадия заболевания сердца. I ФК Гемодинамика не нарушена. Скрытая сердечная недостаточность. Бессимптомная дисфункция миокарда Ограничения физической активности отсутствуют: привычная физическая активность не сопровождается быстрой утомляемостью, появлением одышки или сердцебиения. Повышенную нагрузку больной переносит, но она может сопровождаться одышкой и/или замедленным восстановлением II-А стадия Клинически выраженная стадия забо- II ФК левания сердца. Нарушения гемодинамики в одном из кругов кровообращения, выраженные умеренно. Адаптивное ремоделирование сердца. Незначительное ограничение физической активности: в покое симптомы отсутствуют, привычная физическая активность сопровождается утомляемостью, одышкой или сердцебиением II-Б стадия Тяжелая стадия заболевания сердца. Выраженные изменения гемодинамики в обоих кругах кровообращения. Дезадаптивное ремоделирование сердца Заметное ограничение физической активности: в покое симптомы отсутствуют, физическая активность меньшей интенсивности по сравнению с привычными нагрузками, сопровождается появлением симптомов III ФК 161 Окончание табл. 7.2 Стадии ХСН (на фоне лечения не меняются) III стадия Конечная стадия заболевания сердца. Выраженные изменения гемодинамики и необратимые структурные изменения органов-мишеней (сердца, легких, сосудов, мозга и др.). Финальная стадия ремоделирования органов Функциональные классы ХСН (на фоне лечения могут изменяться) IV ФК Невозможность выполнить какую-либо физическую нагрузку без появления дискомфорта: симптомы СН присутствуют в покое и усиливаются при минимальной физической активности По степени морфологических изменений миокарда и периферических органов и систем больные дифференцируются по стадиям ХСН. Надо отметить, что стадия ХСН является мерой, которая отражает максимальную степень ремоделирования, которая имеется или имелась у больного. Она не может стать меньше, не может оценить степень функциональных изменений миокарда и не может оценить прогноз больного. Но определение стадии ХСН сохраняет свое значение для медицинской статистики и для целей работы медико-социальной и военно-медицинской экспертных служб. Надо отметить, что для разграничения адаптивного и дезадаптивного ремоделирования миокарда в настоящее время разработаны эхокардиографические критерии. В связи с этим применение в морфологической части Классификации для целей определения тяжести стадии критерия, который основан на участии в клинических проявлениях ХСН одного или двух кругов кровообращения, не вполне корректно, тем более что он может быть использован только в случаях сердечной недостаточности, обусловленных первичной патологией левых камер сердца. В качестве функциональной части Классификации использован один из вариантов, который был предложен Нью-йоркской ассоциацией кардиологов (NYHA) и выделяет четыре функциональных класса (ФК). Надо отметить, что некоторая субъективность разграничения ФК, которая следует из текста Классификации, полностью нивелируется определением дистанции 6-минутной ходьбы (табл. 7.3). А расстояние, которое больной с ХСН может преодолеть за 6 мин при максимально интенсивной для него скорости ходьбы, полностью коррелирует с результатами определения у него же количества потребляемого организмом кислорода (что является самым точным критерием степени функциональной недостаточности больных ХСН). Определение у больного ФК ХСН является не только констатацией степени тяжести больного. ФК так же хорошо отражает прогноз больного с ХСН. Имеются следующие сведения об этом. Установлено, что суммарная выживаемость больных в общей группе симптомной ХСН, которая включает в себя II, III и IV ФК, составляет 50% в течение ближайших 5 лет. А в группе больных только с тяжелой сердечной недостаточностью (VI ФК) она составляет те же 50%, но в течение ­всего 6 ближайших месяцев. Сопоставимые данные дает оценка годичной смертности больных с ХСН. При I ФК она достигает 10%, при II ФК — около 20%, при III ФК — около 40%, а при IV ФК — до 66%. Динамика уровня ФК ХСН так же позволяет врачу оценить эффективность применяемой у больного программы 162 Таблица 7.3 Верификация функционального класса хронической сердечной недостаточности по результатам определения дистанции 6-минутной ходьбы и уровня потребления организмом кислорода ФК Расстояние за 6 мин ходьбы (м) Потребление кислорода (мл/мин/м2) СН нет 551 и более 22,1 и более I 426–550 18,1–22,0 II 301–425 14,1–18,0 III 151–300 10,1–14,0 IV 150 и меньше 10,0 и меньше ­ ечения. Адекватная терапия всегда позволяет снизить степень ФК на одну и даже л более единиц. А улучшение самочувствия пациента в течение его госпитализации по поводу декомпенсации ХСН при отсутствии достаточного увеличения дистанции 6-минутной ходьбы свидетельствует о необходимости серьезной коррекции лечения. В последних Европейских рекомендациях по диагностике и лечению ХСН было предложено модифицировать классификационные критерии ХСН дополнительным выделением групп больных по величине фракции выброса: с нормальной (50% и более), сниженной (менее 40%) и промежуточной (от 40 до 50%). В настоящее время это имеет значение только для уточнения рекомендаций по лечению больных с «нормальной» и особенно с «промежуточной» фракцией выброса, поскольку большинство классических многоцентровых исследований было посвящено больным с тяжелой систолической дисфункцией (фракцией выброса менее 40%). В конце главы, посвященной классификации ХСН, следует отметить, что еще в 1935 г. профессор Г. Ф. Ланг на Всесоюзном съезде терапевтов предлагал свою классификацию ХСН, которая выделяла четыре градации. Первая из них была обозначена как «СН I, НК 0» (сердечная недостаточность I степени без недоста­ точности кровообращения). Российское медицинское сообщество тогда не приняло предложения Г. Ф. Ланга, и в нашей стране в течение почти 70 лет использовалась классификация, основанная только на клинической симптоматике. Сегодня классификация Н. Д. Стражеско и В. Х. Василенко может иметь только исторический интерес — около половины больных с дисфункцией миокарда и начавшимся прогрессированием ХСН еще не имеют никаких жалоб, связанных с недостаточностью кровообращения, но уже нуждаются в применении специального лечения с целью максимально возможного сохранения продолжительности их жизни. Формулировка клинического диагноза у больного с ХСН должна включать в себя полное обозначение нозологической формы, которая признана ответственной за возникновение и прогрессирование ХСН, указание стадии и ФК сердечной недостаточности у больного, обозначение всех специфических проявлений как основного заболевания, так и сердечной недостаточности, которые могут иметь значение для выбора программы лечения больного. 163 Пример формулировки диагноза Больная 76 лет, в прошлом дважды перенесла не-Q- и Q-инфаркты миокарда. Имеет симптоматику стенокардии II ФК, которая контролируется применением антиангинальной терапии. Четыре года тому назад имела отеки на ногах и одышку при подъеме по лестнице на один пролет. Тогда же у нее имелся правосторонний гидроторакс, который был верифицирован рентгенологическим исследованием. В это же время у больной была диагностирована постоянная форма фибрилляции предсердий. В настоящее время беспокоит одышка при ходьбе в «обычном» темпе дальностью 300–400 м, спит на двух подушках, отеков на ногах нет. На ЭКГ — нормосистолическая фибрилляция предсердий, отсутствие возрастания амплитуды R в правых грудных отведениях до V4, в отведениях V2 и V3 QS и отрицательные зубцы T. На Rg-gr грудной клетки — увеличение левого желудочка, выраженный венозный сосудистый рисунок, при ЭхоКГ-исследовании — зона акинезии на передней стенке левого желудочка, КДР ЛЖ 57 мм, фракция выброса 34%, систолическое давление в a. pulmonalis 38 мм рт.ст. Тест с 6-минутной ходьбой — 357 м. Получает около 4 лет постоянную терапию варфарином, эналаприлом, спиронолактоном, β-блокаторами, торасемидом, а также кардиальной формой ацетилсалициловой кислоты и статинами. Клинический диагноз: ИБС: стенокардия II ФК, постинфарктный кардиосклероз (инфаркты миокарда в 2002 и 2012 г.). Фибрилляция предсердий, постоянная форма, нормосистолическая. Хроническая сердечная недостаточность IIБ cтадии, II функционального класса. Клиническая диагностика и верификация диагноза Жалобы и клинические проявления ХСН Самой частой жалобой является ощущение нехватки воздуха или на одышку, что встречается практически у 95 и более больных из 100. Надо помнить, что подобная жалоба весьма неспецифична и закономерно наблюдается у больных с дыхательной недостаточностью и анемией. На начальных стадиях одышка появляется при нагрузке, нередко она похожа на чувство нехватки воздуха, возникающее при подобных обстоятельствах и у здоровых людей, только более сильное. Одышка у больных с ХСН развивается в результате как нехватки кислорода на периферии, так и повышения давления в легочных венах и капиллярах. Для поддержания должной оксигенации крови в легких больным требуется увеличение частоты дыханий. Так как при этом происходит снижение объема вдоха, оно постепенно становится поверхностным. Кроме того, большая частота дыханий требует участия в акте дыхания мускулатуры грудной клетки. В итоге усиленная работа скелетной дыхательной мускулатуры в сочетании с ухудшением периферического кровоснабжения способствуют их утомлению и вносят свой вклад в появление чувства нехватки воздуха. По мере прогрессирования сердечной недостаточности одышка начинает появляться и при меньшей нагрузке, а затем в покое и даже в положении лежа. Пребывание здорового человека в лежачем положении ассоциировано с минимальной потребностью организма в кислороде. А у больного с уже имеющимися нарушениями кровотока в сосудах малого круга и постоянным нарушением 164 оксигенации крови его переход в положение лежа способствует их усугублению. Есть минимум две причины этого усугубления. Во-первых, в лежачем положении увеличивается венозный возврат крови под влиянием силы тяжести, а во-вторых, диафрагма в лежачем положении занимает более высокое стояние в грудной клетке, что в определенной степени лимитирует увеличение объема легких во время вдоха. Одышка в лежачем положении носит название ортопноэ и является признаком тяжелой сердечной недостаточности. Ортопноэ появляется позже, чем одышка при нагрузке. Больным с ортопноэ во время сна приходится класть под голову несколько подушек. Чувство нехватки воздуха у них обычно ослабевает в положении сидя, поскольку при этом уменьшается венозный возврат и снижается давление в легочных капиллярах. Другими жалобами, которые возникают у больных или вместе с ощущением нехватки воздуха, или чуть позже, являются ощущение повышенной утомляемости, слабости, часто снижения аппетита, общего недомогания. Эти неспецифические жалобы связаны с начальным субклиническим нарушением кровообращения и практически всегда предшествуют появлению жалоб на сердцебиение (которое реально возникает примерно у половины больных), и тем более — жалоб на боли в правом подреберье и видимое глазом опухание нижних конечностей. Физикальное исследование больных позволяет обнаружить следующие симптомы, которые могут быть связаны с ХСН: • частота дыханий больше 20 в минуту в состоянии покоя; • частота сердечных сокращений больше 90 в минуту в состоянии покоя (у больного с синусовым ритмом сердца); • увеличение перкуторных размеров сердца; • появление митральной реургитации у больного без клапанного порока сердца; • набухание шейных вен (при отсутствии легочной патологии ассоциируется с тяжелой ХСН); • ритм галопа, обнаруживаемый при аускультации сердца (появление III тона специфично для систолической дисфункции, а IV — для диастолической дисфункции) (рис. 7.2); III III III IV I II IV I II Рис. 7.2. Схематическое изображение фонокардиограммы с записью III и IV патологических тонов сердца 165 Запомните! Ритм галопа является патогномоничным для тяжелой дисфункции миокарда(!). • наличие у больного крепитации или хрипов в нижних отделах легких, или признаков гидроторакса, которые чаще обнаруживаются справа, а если имеются с обеих сторон, то более выражены так же справа; • увеличение размеров печени; • отеки ног, нижних частей туловища; • наличие полостных отеков; • появление гепатоюгулярного рефлекса при пальпации увеличенной печени. Последние два симптома ХСН в настоящее время встречаются относительно редко и только при очень тяжелой декомпенсации ХСН. Отеки возникают относительно часто, но они также являются достаточно поздним симптомом. Отеки при ХСН обычно усиливаются к вечеру, возникают симметрично на обеих ногах, чаще всего в области голеностопных суставов, на внутренней поверхности голеней, на лодыжках. У лежачих больных отеки перемещаются в крестцовую область. Отеки рук и лица встречаются редко и при ХСН чаще ассоциированы с гипоальбуминемией в результате нарушения функционального состояния печени или присоединившейся только на поздних стадиях сердечной недостаточности. Гепатомегалия у больных ХСН связана с повышением центрального венозного давления. В настоящее время она чаще ассоциирована с развитием сердечной недостаточности «гипертензионного» и «ишемического» генезов, когда декомпенсация левых камер сердца приводит к развитию вторичной артериальной легочной гипертензии. Симптоматика у больного ХСН со стороны легких может объясняться как хроническим легочным застоем, так и далеко зашедшим ремоделированием сосудов легочной артерии. Для застоя характерны только распространенные крепитация и/или мелкопузырчатые хрипы в нижних отделах преимущественно справа. Крупнопузырчатые хрипы, особенно определяющиеся над всей поверхностью легких, специфичны для отека легких, а локальные — требуют исключения пневмонии. При этом надо помнить, что причиной влажных хрипов может быть не только сердечная недостаточность. При выраженном ремоделировании сосудов легочной артерии, особенно с развитием высокой легочной артериальной гипертензии, хрипов у больного может и не быть вследствие появления венозно-артериальных шунтов в легких. При этом у таких больных также уменьшаются риски гидроторакса и кардиального отека легких. Развитие как венозного застоя, так и гидроторакса при ХСН обусловлено повышением венозного давления в системе малого круга кровообращения. Это затрудняет возврат жидкости из интерстициальной ткани непосредственно в сосудистое русло и увеличивает ее объем, который уходит в лимфатическую систему. А поскольку окончания лимфатических сосудов, ассоциированных с малым кругом кровообращения, располагаются в наружном листке плевры, та часть жидкости, которая в норме возвращается из интерстициального пространства легочной ткани в кровоток через лимфу, сначала попадает в плевральную полость. Из-за уве- 166 личения объема этой жидкости она задерживается в плевральной полости в виде гидроторакса. Преимущественная задержка жидкости в правых отделах грудной клетки объясняется анатомическими особенностями сосудов малого круга. Артериальные объемы правого легкого превышают таковые в левом легком. А просвет легочных вен из правого и левого легких практически одинаков. Таким образом, при повышении давления в венах малого круга артерио-венозный градиент более серьезно нарушается справа. Кроме того, у больных с тяжелой ХСН могут наблюдаться: • снижение систолического и пульсового АД (из-за низкого сердечного выброса); • перикардиальный выпот (из-за значительного повышения давления в правом предсердии); • гепатоюгулярный рефлекс при пальпации увеличенной печени (только при развитии тяжелой трикуспидальной недостаточности); • асцит (вследствие кардиального фиброза печени с развитием портальной гипертензии из-за повышения центрального венозного давления и хронического венозного застоя по большому кругу кровообращения) и спленомегалия. В финале ХСН у больного могут быть желтуха (вследствие тяжелого нарушения функционального состояния печени), кахексия, тяжелая почечная недостаточность, грубые желудочковые нарушения ритма сердца. При оценке жалоб и клинических симптомов сердечной недостаточности надо учитывать кардиальную патологию, которая лежала в основе ее возникновения. Так, при патологии левых камер сердца у больного будут преобладать явления, обусловленные застоем в малом круге кровообращения: одышка, приступы удушья (сердечной астмы), положение отропноэ, влажные хрипы, непродуктивный кашель. А при заболеваниях, вызывающих функциональную недостаточность правых камер сердца, в клинической картине будут доминировать цианоз, набухание шейных вен, периферические и полостные отеки. Верификация диагноза ХСН 1. Достаточно достоверная диагностика ХСН на основе применения только клинических симптомов принципиально возможна с применением Фремингемских критериев. К большим из них относятся: ночные приступы сердечной астмы, набухание шейных вен, влажные хрипы в легких, кардиомегалия, эпизоды отека легких, наличие III или IV тонов сердца, повышенное центральное венозное давление (>16 см вод.ст.), обнаружение гепатоюгулярного рефлюкса, а к малым: отеки ног, ночной кашель, одышка при нагрузке, гепатомегалия, плевральный выпот, синусовая тахикардия (120 и более в минуту). Диагноз с применением Фремингемских критериев может быть выставлен при обнаружении у больного сочетания двух больших и двух малых критериев. При этом малые критерии не должны быть одновременно обусловлены какими-­ либо иными причинами. 167 2. При инструментальной верификации диагноза ХСН первое место занимает эхокардиографическое исследование, которое позволяет определить наличие систолической и/или диастолической дисфункции, степень ремоделирования миокарда, а в ряде случаев и подтвердить предполагаемую причину развития ХСН. 3. Так же высокой информативностью обладает определение в сыворотке крови уровня мозговой фракции натрийуретического пептида (NT-proBNP). Натрийуретические пептиды вырабатываются клетками предсердий и некоторых иных тканей и являются физиологическими антагонистами ангиотензина II в отношении стимуляции секреции альдостерона, усиления реабсорбции натрия и повышения сосудистого тонуса. Любая объемная перегрузка предсердий сопровождается возрастанием продукции этих тканевых гормонов, количество которых в сыворотке достаточно тесно коррелирует со снижением дистанции 6-минутной ходьбы и степенью уменьшения потребления организмом кислорода. Поэтому уровень мозговой фракции натрийуретического пептида в сыворотке больного имеет у больных сердечной недостаточностью такое же прогностическое значение, как и функциональный класс ХСН. Определение в плазме крови NT-proBNP в настоящее время может быть рекомендовано к применению в качестве первого диагностического теста, когда у больного предполагается наличие ХСН. Поскольку у больных с нормальной концентрацией натрийуретического пептида вероятность сердечной недостаточности очень низка, его определение целесообразно у стабильных больных, когда немедленное проведение эхокардиографии недоступно. Однако при оценке результатов определения концентрации этих тканевых гормонов следует помнить, что имеется некоторое количество иных (не сердечнососудистых) причин, вызывающих их повышение. Среди них наиболее частыми оказываются возраст и почечная недостаточность. Так же следует упомянуть, что у больных с фибрилляцией предсердий уровень натрийуретического пептида часто оказывается выше, чем у больных с таким же ФК сердечной недостаточности, но синусовым ритмом. А у пациентов с дебютом ХСН и страдающих ожирением концентрация этих пептидов может оказаться относительно сниженной, хотя диагностически значимой. 4. Так же надо помнить, что выполняемое в повседневной клинической практике рентгенологическое исследование грудной клетки часто может предоставить ценные сведения в пользу диагностики сердечной недостаточности. Так, его данные могут свидетельствовать о: • наличии у больного увеличения сердца (по величине торакодиафрагмального индекса); • наличии гипертрофии левого желудочка, а также о возможном увеличении других камер сердца (по оценке контуров сердечной тени); • наличии венозного застоя или артериальной легочной гипертензии (по характеру корней легких и выраженности сосудистого легочного рисунка); • наличии признаков инфильтрации легочной ткани и гидроторакса (которые при правосторонней локализации достаточно часто могут быть следствием застоя в малом круге кровообращения). 168 Кроме того, во время оценки рентгенограммы грудной клетки у больного с симптоматикой следует помнить, что нормальные размеры тени сердца не исключают наличия у больного диастолических расстройств, как причины развития ХСН. Перечень иных необходимых исследований у больного определяется потребностью в знани о состоянии органов и систем, которые прямо или косвенно участвуют или влияют на течение ХСН. К таким исследованиям относятся следу­ ющие. Электрокардиография — позволяет оценить характер ритма, наличие или отсутствие блокады левой ножки пучка, признаков перегрузки камер сердца, признаков электролитных расстройств и медикаментозного влияния. Наличие у больного дисфункции миокарда всегда имеет отражение на электрокардиографической кривой, хотя и неспецифическое. А регистрация нормальной ЭКГ у больного с ХСН — это исключение из правил с отрицательным предсказующим значением более 90%. Стандартное холтеровское мониторирование ЭКГ при ХСН имеет диагностическое значение лишь в случае симптоматики, которая может быть связана с наличием аритмии, которая не определяется при обычной электрокардиографии, или с необходимостью оценки частоты нарушений ритма в течение суток (особенно при возникновении желудочковых нарушений ритма сердца). Стандартный диагностический набор лабораторных исследований у пациентов с ХСН должен обязательно включать: • определение количества гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов; • определение концентрации электролитов плазмы (особенно К+ и Na+), креа­ тинина, мочевины, глюкозы, печеночных ферментов, общего белка; • общий анализ мочи. Кроме того, по специальным показаниям следует определять: • у больных с ишемической причиной ХСН состояние липидного спектра сыворотки, а при быстрой декомпенсации — содержание в сыворотке маркеров некроза миокарда; • на фоне длительной терапии салуретиками — уровень мочевой кислоты; • у больных с плохо контролируемыми отеками — уровень альбумина плазмы; • у больных с пальпаторными изменениями щитовидной железы или при симптоматике, подозрительной на ее дисфункцию, — уровень тиреоидных гормонов; • для исключения активного участия воспалительных процессов в декомпенсации течения ХСН — уровень С-реактивного белка сыворотки. Лечение Лечение ХСН предусматривает максимально возможное сохранение потенциальной продолжительности жизни больного с одновременным улучшением ее качества. Это может быть достигнуто путем контроля гиперактивации адаптивных систем и интенсивности ремоделирования, уменьшением выраженности имеющихся симптомов, распознаванием и последующим лечением заболеваний, явившихся причиной развития ХСН, профилактикой декомпенсации собственно тече- 169 ния ХСН и профилактикой всех иных факторов, ухудшающих ее течение. Для этих целей у больного одновременно применяются три программы: 1) модификации образа жизни больного; 2) контроль этиологических причин развития ХСН и профилактика декомпенсации; 3) собственно лечение сердечной недостаточности. Программа модификации образа жизни предусматривает: 1. Обязательное ограничение потребления поваренной соли. Первичная профилактика ХСН предполагает употребление соли в количестве, достаточном для обеспечения физиологических потребностей и которое составляет в среднем около 2000 мили-экв. натрия, или 5 г хлористого натрия в сутки. При наличии у больного симптоматики ХСН суточное количество поваренной соли должно быть ограничено в большей степени (до 3, а в особых случаях и до 1,5–1,0 г хлористого натрия в сутки). Столь строгое ограничение количества употребляемой жидкости у больных с ХСН не применяется. Компенсированный больной должен употреблять количество жидкости достаточное для обеспечения нормального объема диуреза — до 1500 мл в сутки. Ограничения в объеме потребляемой в течение суток жидкости необходимы только при активном лечении по поводу отечного синдрома, когда объем диуреза должен превышать количество употребляемой жидкости. 2. Строгое ограничение употребления больным спиртных напитков. Физиологически безопасные дневные дозы напитков для жителей Северной Европы составляют 2 «дринка» для мужчин и половину этой дозы для женщин (1 «дринк» составляет количество напитка, эквивалентное по содержанию этилового спирта в одной жидкой унции (около 30 мл) напитка крепостью 40°). Большие суточные дозы могут вызывать негативные последствия для больного, включая риск артериальной гипертензии, аритмии и повреждения кардиомиоцитов. 3. Контроль массы тела больного в пределах величины индекса от 19,0 до 25,0 кг на каждую единицу квадрата роста, измеренного в метрах. Превышение массы выше максимального референсного уровня чревато увеличением нагрузки на миокард, а недостаточный вес у больных ХСН является дополнительным фактором их преждевременной смерти. 4. Постоянное применение больным тренирующих динамических нагрузок, уровень которых должен быть для больного максимальным, но не вызывающим дискомфорта (у компенсированных больных с ХСН эффективной считается нагрузка, приводящая к увеличению частоты сердечных сокращений до уровня 75% от индивидуально определенной максимальной частоты сердечных сокращений для пациента — только при синусовом ритме!). Такие нагрузки рекомендуется применять в течение 30 мин 5 раз в неделю. Одновременно больной должен избегать любых статических нагрузок, которые провоцируют немедленную активацию симпатико-адреналовой системы. К наиболее доступным динамическим нагрузкам относятся быстрая ходьба, плавание, ходьба на лыжах по ровной местности. Все нагрузки, которые сопровождаются поднятием тяжестей, относятся к статическим. 170 Программа контроля этиологических факторов и профилактики декомпенсации ХСН включает в себя следующее: • контроль АД на оптимальном уровне (120/80 мм рт.ст.); • проведение адекватной лекарственной терапии и своевременной реваскуляризации миокарда у больных ИБС; • своевременное применение хирургической коррекции пороков сердца; • нормализация частоты сердечных сокращений у больных с тахи- и бради­ аритмиями (в том числе с использованием кардиоверсии или электрокардио­ стимуляции); • профилактика острых респираторных инфекций и пневмонии, в том числе с применением вакцинации; • контроль объемов внутривенных инфузий жидкостей, крови, кровезаменителей и их соответствие величине диуреза у больного; • строгая компенсация нарушений углеводного обмена, гипер- и гипотиреоидизма; • своевременная диагностика и коррекция уровня гемоглобина у больных с анемией. При осуществлении этой программы у больного следует учитывать, что любая инфекция, особенно легких, является фактором риска декомпенсации течения ХСН. Так же для больных с ХСН характерно снижение двигательной активности, что повышает риск развития тромбозов венозного русла, особенно при активном применении мочегонной терапии. А это увеличивает риск возникновения у больного тромбоэмболии легочной артерии, что всегда усугубляет течение сердечной недостаточности за счет артериальной легочной гипертензии и возрастания нагрузки на правые отделы сердца. Так же при гемодинамически значимом ухудшении циркуляции крови через малый круг кровообращения часто развивается ограничение наполнения левого желудочка с уменьшением ударного и сердечного выброса вплоть до развития кардиогенного шока. Программа лечения сердечной недостаточности лекарственными средствами В настоящее время любые алгоритмы лекарственного лечения строятся на данных «медицины доказательств», то есть после проверки эффективности лекарственных средств итоговыми результатами многоцентровых рандомизированных плацебо-­контролируемых исследований с использованием истинной конечной точки (оценкой влияния применения препарата на снижение смертности больных). Весь перечень лекарственных средств, которые упоминаются в Рекомендациях по диагностике и лечению ХСН, подразделяют на две группы: основную и вспомогательную. Основная, или базовая, группа препаратов для лечения ХСН полностью соответствует современным критериям и имеет рекомендации к применению во всех странах мира. В начале этого списка основных средств находятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). Их представители были первыми препаратами, которые продемонстрировали возможность увеличения продолжительности жизни больных с ХСН с одновременным достаточным улучшением ее качества. Се- 171 годня неназначение больному с ХСН лекарственных средств из группы иАПФ без соответствующего объяснения считается неоправданным, поскольку ведет к повышению риска смерти больного и может даже рассматриваться как «неоказание медицинской помощи». К сожалению, иАПФ не удается применять у всех больных — примерно в 4–5% случаев возникают нежелательные последствия. Основными из них являются сухой кашель и реже ангионевротический отек (по клиническим проявлениям похожий на отек Квинке). Примечательно, что если такое осложнение возникает у больного на один из иАПФ, то оно будет наблюдаться у него и при применении любого иного иАПФ. Нежелательные эффекты такого типа называются класс-эффектом. При применении иАПФ появление кашля и ангионевротического отека связано с исходной повышенной чувствительностью больного к брадикинину. А увеличение его в организме больного, получающего терапию препаратом из группы иАПФ, объясняется тем, что ангиотензин-превращающий фермент обладает кининазной активностью (он имеет в руководстве по биохимии второе название — кининаза-2). Кининаза-2 разрушает брадикинин и некоторые иные эндогенные вазоактивные пептидазы, а подавление активности АПФ снижает антикининовую активность и увеличивает уровень брадикинина. Для больных, которым нельзя назначать для лечения сердечной недостаточности иАПФ, сформулированы рекомендации о применении вместо них блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА-II). Но не все БРА-II обладают эффективностью при ХСН. Только два представителя БРА-II имеют убедительные доказательства полезности их применения для лечения ХСН. Это лозартан и валсартан. Запомните! Такая разница в частоте положительных эффектов между иАПФ и БРА-II для больных ХСН связана с теми же особенностями действия иАПФ относительно активности брадикинина, которые лежат в основе нежелательных эффектов, которые были обсуждены выше. Учитывая гипотензивное действие иАПФ, уровень АД является тем критерием, который определяет максимально возможную дозировку этих препаратов для конкретного больного. Целевой уровень систолического давления у больных с ХСН и артериальной гипертензией на фоне применения иАПФ должен быть не выше 120 мм рт. ст. А для больных без гипертензии он может быть даже 100 мм ­рт.ст. Так как быстрое снижение АД является достаточно частым побочным явлением в начале применения иАПФ у больных с ХСН, начальные дозы этих препаратов должны быть небольшими. Затем их следует постепенно титровать по уровню АД до максимально возможных. Показано, что эффект назначения иАПФ при ХСН прямо коррелирует с его дозой (чем большую дозу может использовать больной, тем более эффективно применение препарата). В нашей стране у больных с ХСН чаще всего применяются следующие иАПФ: • эналаприл (средство, которым лечилось самое большое количество больных ХСН, назначается 2 раза в сутки, суточные дозы составляют от 2,5 до 20 мг); • периндоприл (применяется однократно в сутки, доза от 1,25–2,5 до 10 мг); • фозиноприл (назначается так же 1 раз в сутки от 2,5 до 20 мг, препарат выбора у больных с почечными нарушениями, поскольку до 80% может выводиться печеночным путем); 172 • рамиприл (препарат применяется так же 1 раз в сутки, часто назначается больным ХСН с исходно низким АД из-за относительно малого гипотензивного действия, последнее связано с липофильностью препарата и поздним действием его на рецепторные механизмы сосудистого русла). Показанием к назначению иАПФ является установление у больного наличия ХСН любого ФК, в том числе с бессимптомной дисфункцией миокарда. Второе место в программе лечения ХСН отдано β-адреноблокаторам (но не всем, а только метопрололу, бисопрололу, небивололу и карведилолу, относительно которых получены достаточные доказательства эффективности). β-Адреноблокаторы были относительно поздно включены в программу лечения ХСН. Дело в том, что применение этих препаратов при ХСН в дозах, которые используются у больных без ХСН, часто сопровождалось побочными эффектами и осложнениями, которые связывали с уменьшением сократимости миокарда (симпатико-адреналовая система именно через β-адренорецепторы обеспечивает ­усиление контрактильности кардиомиоцитов при возрастании организма в увеличении кровоснабжения). Поэтому до середины последней декады прошлого века они считались противопоказанными для больных с симптомной ХСН. Но в последние годы выяснилось, что при избыточной симпатической стимуляции клеток, в том числе кардиомиоцитов, у них начинает работать механизм защиты клеток от нее c эффектом down-regulation (уменьшением количества адренорецепторов на поверхности клеточных мембран). После этого стал понятен механизм осложнений при начале терапии с применения «обычных» доз β-адреноблокаторов — быстрое уменьшение активности важнейшей адаптивной системы организма вплоть до ее остановки ассоциирована с самыми неблагоприятными исходами. Назначение β-адреноблокаторов в минимальной суточной дозе (чем тяжелее ХСН, тем меньше первоначальная доза!) с последующим ее увеличением под контролем частоты сердечных сокращений (в состоянии покоя у больного с синусовым ритмом она должна быть 60–55 в минуту) до индивидуально максимальной позволило добиться у больных, как и при применении иАПФ, положительного эффекта относительно продолжительности жизни и ее качества. Для лечения больных ХСН β-адреноблокаторы назначаются всем симптомным больным ХСН, а пациентам с ИБС и при наличии бессимптомной дисфункции миокарда. Третьей группой препаратов, которые в рандомизированных исследованиях показали положительное влияние на увеличение продолжительности жизни и ее качество, оказались антагонисты альдостерона. Первый из них (спиронолактон) применялся для салуретической терапии уже с 60-х годов прошлого века, в том числе у больных ХСН. С начала использования иАПФ его одновременное применение для лечения сердечной недостаточности стали считать опасным из-за боязни развития гиперкалиемии. В конце прошлого века в экспериментальных условиях было найдено, что в процессе возникновения под влиянием ангиотензина II гипертрофии миокарда у больного наблюдается возрастание альдостерона в концентрациях, которые реально не влияют на уровень калия сыворотки. Но именно этот альдостерон стимулирует синтез стромального коллагена III, который 173 обеспечивает повышение жесткости миокардиальной стенки и появление диастолической дисфункции у больных с гипертрофией миокарда. Позже было показано, что спиронолактон в средней дозе немногим более 25 мг в сутки тормозит процесс стимуляции альдостероном синтеза коллагена III у больных людей, что так же сопровождается некоторым увеличением продолжительности жизни больных ХСН. Сегодня антагонисты альдостерона (спиронолактон или эплеренон) для контроля синтеза стромального коллагена III у больных ХСН назначаются всем симптомным больным. В 2014 г. для лечения больных ХСН был предложен новый препарат, который состоит из двух молекул: первая из них представляет собой валсартан (БРА-II), а вторая — сакубитрил (ингибитор неприлизина). Неприлизин является нейтральной эндопептидазой и разрушает ряд эндогенных вазоактивных пептидов, включая натрийуретический пептид и брадикинин. Подавление активности неприлизина у больного ХСН сопровождается увеличением эффектов перечисленных выше пептидов, что противодействует вазоконстрикции, задержке натрия и интенсивности ремоделирования как миокарда, так и периферического сосудистого русла. Первые исследования этого комбинированного лекарственного средства у больных ХСН показали возрастание частоты побочных эффектов, связанных с брадикинином (до 8%). Но он продемонстрировал значимое снижение относительного риска летальности больных ХСН с низкой фракцией выброса по сравнению с классическим иАПФ эналаприлом — на 20%. Сегодня сформулированы рекомендации для применения этого лекарственного средства у больных ХСН с тяжелой систолической дисфункцией. Таким образом, к настоящему времени клиническая медицина получила возможности положительно влиять на продолжительность жизни больных ХСН за счет контроля активности симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, а также системы эндопептидаз. Но надо помнить, что для получения осязаемых результатов лечения больных средствами, упомянутыми выше, необходимо определенное время. Ни одно из этих средств не может продемонстрировать немедленные эффекты относительно симптоматики сердечной недостаточности. Быстрое улучшение самочувствия может вызвать терапия, которая способна быстро снизить нагрузку на миокард за счет уменьшения застоя в малом круге кровообращения и объема циркулирующей крови. Это мочегонные средства. У больных ХСН из них употребляются салуретики (от лат. sal — соль и uresis — вы­ делять мочу). Осмодиуретики при сердечной недостаточности нежелательны, поскольку на первом этапе своего действия они могут значительно увеличивать объем циркулирующей крови, а блокаторы карбоангидразы можно применять только кратковременно по специальным показаниям. У больных ХСН из салуретических препаратов используются петлевые: фуросемид и торасемид. Первый из них имеет короткий период действия и сегодня применяется в основном для ургентной терапии, а второй с более длительным эффективным временем действия — используется для постоянного длительного применения. Если иАПФ, β-адреноблокаторы и спиронолактон с самого начала назначаются как постоянная терапия на длительный срок («до тех пор, пока не появятся 174 л­ екарственные средства с лучшими эффектами»), то дебют применения салуретиков всегда обусловлен наличием клинически диагностируемой задержки жидкости у больного. При этом стремительная дегидратация больного далеко не всегда может быть оправдана, поскольку часто приводит к гиперактивации адаптивных механизмов и последующей рикошетной задержке жидкости в организме. Желательный режим мочегонной терапии при лечении некритической декомпенсации предполагает ежедневное употребление не менее 1 л жидкости и диурез в пределах 2 л. Поскольку постоянное применение салуретиков становится необходимым только при трансформации адаптивного ремоделирования миокарда в дезадаптивное, то после выведения больного из состояния декомпенсации следует решить вопрос о необходимости продолжения терапии мочегонными. Этот вопрос может быть решен или тщательным наблюдением за клиническим состоянием больного при отмене мочегонных, или измерением массы его тела (что точнее). У компенсированного больного с ХСН при соблюдении стандартного водного режима и ­отсутствии задержки жидкости, как и у здорового человека, утренние колебания массы тела незначительны (в пределах ±200 г). Если в течение 3 дней у больного наблюдается постоянная, даже небольшая прибавка массы тела, то это уже является показанием для начала постоянной ежедневной терапии салуретиками. И проводить ее надо опять под ежедневным контролем массы тела, что может своевременно определить начало декомпенсации. У компенсированного больного баланс выпитой и выделенной с мочой жидкости должен быть «нулевым» — суточный объем выпитой жидкости в любом виде — около 1,5 л, суточный диурез, стимулированный мочегонными, — около 1,5 л (при отсутствии других путей поступления и потери жидкости). У больного с длительным анамнезом ХСН могут возникать периоды резкого уменьшения эффективности салуретической терапии. Наиболее часто они могут быть связаны со следующими факторами, каждый из которых требует специфической коррекции лекарственной терапии: • вторичный гиперальдостеронизм вследствие декомпенсации с достаточно быстрым прогрессированием отеков (из-за «потери» сосудистым руслом жидкости); • гипоальбуминемия, которая ведет к снижению онкотического давления в сосудистом русле и задержке жидкости в тканях за счет относительно большей концентрации белка в интерстиции. В основной группе препаратов для лечения ХСН так же остаются сердечные гликозиды, но их место в терапии и рекомендуемые для применения их дозы претерпели значительные изменения: использование гликозидов с целью увеличения сердечного выброса опасно развитием фатальных нарушений ритма. В клинической практике для лечения больных остался только один из гликозидов — дигоксин. Он рекомендуется к применению в максимальной дозе 0,25 мг в сутки и только у больных с тяжелой симптоматикой ХСН и значимым снижением сократительной способности миокарда (ФВ менее 30%) с целью стабилизации состояния пациента и уменьшения частоты его госпитализаций в стационар. При этой тактике использования гликозидов удается существенно устранить их негативное влияние на 175 продолжительность жизни. Так же осталось применение гликозидов у больных с постоянной фибрилляцией предсердий, но опять — только в качестве дополнительного препарата, когда β-адреноблокаторы самостоятельно не могут контролировать частоту сердечных сокращений на удовлетворительном уровне, и с той же максимальной дозировкой — не более 0,25 мг в сутки. Основаниями для назначения сердечных гликозидов являются: низкая фракция выброса левого желудочка, большие размеры сердца (кардиоторакальный индекс по данным рентгенограммы более 55%) и «не ишемическая» этиология ХСН. Во вторую группу лекарственной терапии входят вспомогательные средства, эффективность которых на продолжительность жизни больных с ХСН не доказана, однако их применение диктуется определенными клиническими ситуациями (как улучшением качества жизни, так и положительным влиянием на причины самой ХСН и ее декомпенсации). Такими препаратами являются периферические вазодилататоры, антиаритмические средства, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов с пролонгированным действием, блокаторы If-каналов, антиагреганты, прямые антикоагулянты, негликозидные положительные инотропные средства (добутамин и левосимендан), статины. Другие методы лечения ХСН Ресинхронизирующая терапия — применяется у больных тяжелой ХСН с полной блокадой левой ножки пучка Гиса (при QRS 0,14 с и более) методом трехкамерной электрокардиостимуляции. Имплантация искусственного левого желудочка (как этап временной поддержки больного) — обычно используется при нахождении больного на листе ожидания трансплантации сердца. Трансплантация сердца — эффективная мера увеличения жизни больного (с эффективностью до 10 и более лет). Применение процедуры жестко лимитировано количеством донорских сердец — в течение последних 10 лет количество трансплантаций в мире сохраняется на одном уровне (около 5000 в год). Имплантация стволовых клеток — в настоящее время в том виде, как она была предложена, не применяется из-за отсутствия достоверного эффекта. Ситуационная задача Больной Д., 54 лет, поступил в кардиологическое отделение с жалобами на одышку, возникающую при обычной физической нагрузке, проходящую в покое, слабость, повышенную утомляемость. Из анамнеза известно, что в возрасте 51 года перенес инфаркт миокарда. В течение последнего года больной отметил появление одышки сначала при интенсивной, потом при обычной физической нагрузке. Объективно: состояние средней тяжести. Рост 170 см, масса тела 75 кг. Кожные покровы обычной окраски. Акроцианоз губ. Грудная клетка конической формы, симметричная. Частота дыхания — 20 в минуту. При сравнительной перкуссии в симметричных участках грудной клетки определяется ясный легочный звук. При аускультации над легкими выслушивается везикулярное дыхание. Границы относительной тупости сердца: правая — правый край грудины, левая — в пятом межреберье на 1,5 см кнаружи от левой среднеключичной линии, верхняя — верхний край III ребра. При аускультации сердца тоны ослаблены, шумов нет. Ритм сердца правильный. 176 ЧСС — 94 в минуту. АД — 125/80 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Размеры печени по Курлову — 9×8×7 см. Общий анализ крови: гемоглобин — 150 г/л, лейкоциты — 6,8×109/л, эритроциты — 4,6×1012/л, эозинофилы — 1%, палочкоядерные — 2%, сегментоядерные — 67%, лимфоциты — 22%, моноциты — 8%, СОЭ — 6 мм/ч. Общий анализ мочи: относительная плотность 1019, реакция кислая; белок, глюкоза отсутствуют; эритроциты 0 в поле зрения, лейкоциты 1–2 в поле зрения. В биохимическом анализе крови: уровень холестерина 6,6 ммоль/л. ЭхоКГ: размер левого предсердия — 4,2 см (норма до 4 см). Конечный диастолический размер левого желудочка — 5,9 см (норма — менее 5,5 см). Фракция выброса 40% (норма — более 55%). Толщина задней стенки левого желудочка 1,3 см, межжелудочковой перегородки 0,9 см с уменьшением к верхушке до 0,6. Зона акинезии в области передней стенки и верхушки. Вопросы: 1. Сформулируйте представление о больном и предварительный диагноз. 2. Какие дополнительные сведения необходимо получить у больного? 3. Составьте план дополнительного исследования. 4. Составьте программу лечения больного на основании тех данных, которые имеются. 5. Какие методы лечения возможно необходимы и решение о применении которых будет приниматься после уточнения жалоб, анамнеза и дополнительного исследования? Литература 1. Внутренние болезни: учебник: в 2 т. / под ред. В. С. Моисеева, А. И. Мартынова, Н. А. Мухина. 3-е изд., исправ. и доп. ГЭОТАР-Медиа. М., 2018. 2. Журнал «Сердечная недостаточность» 2011–2918 гг. 3. Рекомендации ESC по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности 2016 // Российский кардиологический журнал. 2017. № 1 141. С. 7–81. URL: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2017-1-7-81. 4. Мареев В. Ю., Фомин И. В., Агеев Ф. Т., Арутюнов Г. П. и др. Клинические рекомендации. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) // Сердечная недостаточность. 2017. Т. 18, № 1. С. 3–40. 5. Болезни сердца по Браунвальду. Руководство по сердечно-сосудистой медицине: в 4 т. / под ред. П. Либби и др.; пер. с англ. под общ. ред. Р. Г. Оганова. М.: Логосфера, 2012. Глава 8 ОСТРАЯ РЕВМАТИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА Острая ревматическая лихорадка (ОРЛ) — это системное воспалительное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением сердечно-сосудистой системы (кардит), суставов (полиартрит), головного мозга (хорея) и кожи (кольцевидная эритема, ревматические узелки), вызванное β-гемолитическим стрептококком группы А. Хроническая ревматическая болезнь сердца (ХРБС) — заболевание, характеризующееся стойким поражением сердечных клапанов в виде поствоспалительного краевого фиброза клапанных створок или сформированного порока сердца после перенесенной ОРЛ. Острая ревматическая лихорадка была известна уже в V столетии до нашей эры. Гиппократ в труде «Четыре книги болезней» писал: «При артрите появляется лихорадка, острая боль захватывает все суставы тела, и эти боли то более резкие, то более слабые, поражают то один, то другой сустав». В древности врачи считали, что воспаление в суставах вызывается тем, что какая-то ядовитая жидкость растекается по организму. Отсюда и произошло название болезни — «ревматизм» (от греческого «ревма» — течение). Поражение сердечно-сосудистой системы рассматривали как осложнение суставного синдрома. Лишь после опубликования выдающихся работ французского врача Буйо (1836) и русского врача И. Г. Сокольского (1838) ревматизм был выделен в самостоятельное заболевание, предусматривающее поражение сердца. Более чем за полтора века изучения этого тяжелого, нередко инвалидизирующего заболевания определена связь его развития со стрептококковой инфек­цией, разработана и внедрена система диагностики, лечения и профилактики. Это способствовало повсеместному снижению заболеваемости острой ревматической лихорадкой к середине ХХ столетия. Однако в последние годы в силу ряда негативных социально-экономических процессов отмечена тенденция к нарастанию заболеваемости ОРЛ во всех возрастных группах (преимущественно у детей) и первичной выявляемости ХРБС. Патоморфология Специфическим морфологическим признаком ОРЛ является ашофф-талалаевская гранулема. Ревматическая гранулема состоит из крупных, неправильной формы базофильных клеток гистиоцитарного происхождения, иногда многоядерных, гигантских клеток миогенного происхождения с эозинофильной цитоплазмой, 178 кардиогистоцитов (миоциты Аничкова) с характерным расположением хроматина в виде гусеницы, лимфоидных и плазматических клеток, лаброцитов (тучные клетки), единичных лейкоцитов. Ашофф-талалаевские гранулемы чаще всего располагаются в периваскулярной соединительной ткани, в интерстиции миокарда (преимущественно левого желудочка), сосочковой мышцы, перегородки, а также в эндокарде, адвентиции сосудов, иногда в их стенке при ревматических васкулитах. Другим морфологическим субстратом поражения сердца при ревмокардите является неспецифическая воспалительная реакция, по существу своему аналогичная таковой в серозных оболочках, суставах. При ОРЛ наблюдается также поражение мышечных волокон в виде гипертрофии, атрофии, различных видов дистрофии и некробиотических процессов вплоть до полного лизиса с последующей регенерацией структур миоцитов при стихании ревматического процесса. Этиология и патогенез ОРЛ Развитие ОРЛ тесно связано с предшествующей острой или хронической носоглоточной инфекцией, вызванной бета-гемолитическим стрептококком группы А. В настоящее время известно, что существуют «ревматогенные» БГСАштаммы, обладающие высокой контагиозностью, тропностью к носоглотке, индукцией типоспецифических антител и т.д. Наибольшее подтверждение получила патогенетическая концепция перекрестно реагирующих антител. Антигены «ревматогенных» стрептококков сходны по структуре с различными тканями макроорганизма-хозяина: миозином, сарколеммальной мембраной, синовией и мозгом, то есть структурами, которые вовлекаются в патологический процесс при ОРЛ. Антитела, образовавшиеся в ответ на стрептококковую инфекцию, взаимодействуют с аутоантигенами. Этот феномен молекулярной мимикрии является одним из важнейших патогенетических механизмов ОРЛ. В патогенезе ОРЛ немаловажное значение также имеет прямое или опосредованное повреждающее воздействие компонентов стрептококка, его токсинов на организм с развитием иммунного воспаления: • М-протеин клеточной стенки, являющийся фактором вирулентности; • Т-протеин (фактор типоспецифичности стрептококка); • гиалуроновая кислота капсулы, способная подавлять фагоцитарную активность нейтрофилов; • мукопептид, обладающий «эндотоксическим» действием; • цитоплазматическая мембрана, в составе которой имеются перекрестно реагирующие антигены с миокардом, например типонеспецифический М-протеин. Кроме того, имеется большая группа экзоферментов — продуктов метаболизма стрептококка, обладающих токсическими и антигенными свойствами: • стрептолизины О и S; • стрептокиназа и гиалуронидаза; • протеины и дезоксирибонуклеаза В и другие, в ответ на воздействие которых образуются противострептококковые антитела, обладающие патогенетическим действием. 179 Экзоферменты стрептококка могут непосредственно вызывать тканевые повреждения, например, гиалуронидаза — деполимеризацию гиалуроновой кислоты, стрептокиназа — активацию кининовой системы, принимающей участие в развитии воспаления. Наряду с иммунопатологическими механизмами в развитии основных клинических проявлений ОРЛ большую роль играет воспаление, опосредованное химическими медиаторами, такими как лимфомонокины, кинины и биогенные амины, факторы хемотаксиса, и другими, приводящими к развитию сосудисто-экссудативной фазы острого воспаления. Таким образом, в развитии ОРЛ большая роль принадлежит стрептококку, оказывающему на организм токсическое и иммунопатологическое воздействие и вызывающему аутоиммунный процесс. Однако эти факторы могут реализоваться лишь в предрасположенном организме, в котором определяется комплекс нарушений в системе неспецифической и специфической защиты. При этом противострептококковый иммунитет характеризуется стойкостью ответной реакции на стрептококковые антигены. Немаловажная роль в развитии ОРЛ отводится генетической предрасположенности. Конкретные генетические механизмы еще изучаются, однако известно о гипериммунной реакции на стрептококковые антигены и большой продолжительности этого ответа, о высокой конкордантности по ОРЛ среди монозиготных близнецов, о более частом развитии повторных случаев и формирования пороков сердца в семьях больных ОРЛ. Запомните! Основными патогенетическими механизмами ОРЛ являются: • феномен молекулярной мимикрии (перекрестно реагирующие антитела); • прямое цитотоксическое действие БГСА; • действие экзоферментов БГСА. Клинические проявления В типичных случаях первые признаки ОРЛ выявляются через 2–3 нед после ангины, фарингита в виде лихорадки, симптомов интоксикации, суставного синдрома, кардита и других проявлений заболевания. Возможно также малосимптомное начало болезни с появлением утомляемости, субфебрилитета, при отсутствии заметных нарушений со стороны суставов, сердца, что может быть ошибочно расценено как остаточные явления перенесенной инфекции. Кардит — ведущий синдром ОРЛ, выявляющийся в 90–95% случаев, который определяет тяжесть течения и исход заболевания. Основополагающим компонентом кардита считается эндокардит (вальвулит) преимущественно митрального, реже — аортального клапанов. Поражение сердца по типу миоперикардита при отсутствии вальвулита повсеместно признается маловероятным при ОРЛ и является показанием для проведения тщательной дифференциальной диагностики с кардитами иной (в первую очередь вирусной) этиологии. Вместе с тем в редких случаях ОРЛ возможно поражение всех оболочек сердца (вальвулит, миоперикардит) — панкардит. 180 При развитии кардита жалобы кардиального характера (боли в области сердца, сердцебиение, одышка) отмечаются преимущественно у детей. Чаще, особенно в дебюте заболевания, наблюдаются разнообразные астенические проявления (вялость, недомогание, повышенная утомляемость). Первыми объективными признаками кардита являются: нарушение частоты сердечных сокращений (тахикардия, реже — брадикардия); увеличение размеров сердца, преимущественно влево; приглушение сердечных тонов, появление систолического шума. Характер систолического шума, его локализация определяются степенью вовлечения в процесс миокарда и эндокарда. При миокардите шум, как правило, слабый или умеренно выраженный, редко проводится за пределы сердца. При развитии митрального вальвулита выслушивается продолжительный дующий систолический шум с максимумом на верхушке и в точке Боткина, усиливающийся на левом боку и при нагрузке, проводящийся в аксиллярную область. Именно вальвулиту митрального клапана отводится основная роль в формировании клапанных пороков сердца. На ЭКГ при кардите нередко выявляются нарушения ритма (тахи- или брадиаритмия, миграция водителя ритма, иногда экстрасистолия, мерцательная аритмия), замедление атриовентрикулярной проводимости преимущественно I степени, нарушения реполяризации желудочков, удлинение электрической систолы. На фоне ярко выраженного артрита или малой хореи клиническая симптоматика кардита может быть выражена слабо. В связи с этим возрастает диагностическая значимость эхокардиографического (ЭхоКГ) исследования с использованием допплеровской техники, позволяющего оценить анатомическую структуру сердца и состояние внутрисердечного кровотока, в том числе выявить митральную или аортальную регургитацию как ранний признак вальвулита. С учетом изложенного данные ЭхоКГ-исследования включены в состав «малых» модифицированных диагностических критериев ОРЛ. Важнейшая особенность вальвулита при первой атаке ОРЛ — четкая положительная динамика под влиянием активной антиревматической терапии. Большая социальная значимость ОРЛ связана с тем, что она приводит к формированию приобретенных пороков сердца, которые по мере прогрессирования ведут к стойкой нетрудоспособности и преждевременной смерти. Частота формирования порока сердца после первой атаки ОРЛ у детей составляет 20–25%. Преобладают изолированные пороки сердца, чаще митральная недостаточность. Реже формируются недостаточность аортального клапана, митральный стеноз и митрально-аортальный порок. У больных, перенесших первую атаку ОРЛ в возрасте 23 лет и старше, сочетанные и комбинированные пороки сердца формируются в 90% случаев. Ревматический полиартрит (60–100% случаев) — мигрирующий полиартрит преимущественно крупных и средних суставов (коленных, голеностопных, реже — локтевых, плечевых, лучезапястных). Как правило, сочетается с кардитом и редко (10–15% случаев) протекает изолированно. Преобладающая форма поражения в последние годы — преходящий олигоартрит и — реже — моноартрит. Отличается быстрой регрессией воспалительных изменений в суставах под влиянием противо- 181 воспалительной терапии. В 10–15% случаев выявляется только артралгия (мигрирующая боль в крупных суставах различной интенсивности), которая, в отличие от артрита, не сопровождается болезненностью при пальпации и другими симптомами воспаления. По сравнению с мигрирующим полиартритом она имеет меньшую специфичность для ОРЛ и поэтому относится к малым диагностическим критериям заболевания. Ревматическая хорея (малая хорея, хорея Сиденгама) диагностируется у 6–30% больных детей и редко у подростков. Чаще страдают девочки и девушки. Основные клинические проявления ревматической хореи наблюдаются в различных сочетаниях и с вариабельной степенью выраженности: • хореические гиперкинезы; • мышечная гипотония (вплоть до дряблости мышц с имитацией параличей); • расстройства статики и координации; • сосудистая дистония; • психоэмоциональные нарушения (неустойчивость настроения, раздражительность, плаксивость и т.д.). Среди отдельных клинических признаков хореи описывают симптомы: «дряб­ лых плеч» (при поднимании больного за подмышки голова глубоко погружается в плечи), Черни (втяжение подложечной области при вдохе), «глаз и языка Филатова» (невозможность одновременно закрыть глаза и высунуть язык), «хореической руки» — сгибание в лучезапястном и разгибание в пястно-фаланговых и межфаланговых суставах вытянутой вперед руки, Гордона (задержка обратного сгибания голени при вызывании коленного рефлекса в результате тонического напряжения четырехглавой мышцы бедра). Кольцевидная (аннулярная) эритема наблюдается у 4–17% больных детей на высоте атаки ОРЛ. Характеризуется бледно-розовыми кольцевидными высыпаниями диаметром от нескольких миллиметров до 5–10 см с преимущественной локализацией на туловище и проксимальных отделах конечностей (но не на лице!). Она имеет транзиторный мигрирующий характер, не возвышается над уровнем кожи, не сопровождается зудом или индурацией, бледнеет при надавливании, быстро исчезает без остаточных явлений (пигментаций, шелушения, атрофических изменений). Подкожные ревматические узелки в последние годы наблюдаются очень редко (1–3%). Это округлые плотные малоподвижные безболезненные образования различных размеров на разгибательной поверхности суставов, в области лодыжек, ахилловых сухожилий, остистых отростков позвонков, затылочной области gallea aponeurotica с циклом обратного развития от 2 нед до 1 мес. Несмотря на значительное снижение частоты кольцевидной эритемы и ревматических узелков у детского контингента больных и фактическое отсутствие таковых у подростков и взрослых пациентов, специфичность данных синдромов при ОРЛ остается очень высокой, в силу чего они сохраняют свою диагностическую значимость. Диагноз ОРЛ обязательно должен быть подкреплен лабораторными исследованиями, подтверждающими активную БГСА-инфекцию, предшествовавшую развитию заболевания. В этом отношении наиболее надежны серологические исследования, позволяющие выявить повышенные или (что важнее) ­повышающиеся 182 показатели (титры) противострептококковых антител — антистрептолизина-О (АСЛ-О) и антидезоксирибонуклеазы В (антиДНК-аза В). Как правило, титры указанных противострептококковых антител начинают повышаться к концу 2-й недели после перенесенного БГСА-тонзиллита/фарингита, достигают максимума к 3–4-й неделе и сохраняются на этом уровне в течение 2–3 мес с последующим снижением до исходных значений. Проводятся также бактериологические исследования мазков из зева. При отсутствии серологического ответа на стрептококковый антиген в сочетании с негативными данными микробиологического исследования диагноз ОРЛ представляется маловероятным. Однако необходимо заметить, что уровень противострептококковых антител может быть нормальным, если между началом ОРЛ и проведением исследования прошло более 2 мес. Диагностика При диагностике ОРЛ используется синдромный принцип, сформулированный отечественным педиатром А. А. Киселем в 1940 г., который в качестве диагностических критериев выделил пять признаков болезни: мигрирующий полиартрит, кардит, хорею, кольцевидную эритему, ревматические узелки, обратив при этом внимание на значимость их сочетания. В 1944 г. американский кардиолог Т. Д. Джонс отнес указанную пентаду синдромов к «большим» диагностическим критериям, выделив наряду с ними «малые» клинические и лабораторные параметры. Впоследствии схема Джонса была неоднократно модифицирована Американской кардиологической ассоциацией (АКА) и получила широкое распространение. В табл. 8.1 представлена схема диагностических критериев Киселя–Джонса с учетом последнего пересмотра АКА (1992) и модификаций, предложенных Ассоциацией ревматологов России (АРР) в 2003 г. Таблица 8.1 Критерии Киселя–Джонса, применяемые для диагностики ОРЛ (в модификации АРР, 2003) «Большие» критерии Кардит Полиартрит Хорея Кольцевидная эритема Подкожные ревматические узелки «Малые» критерии Клинические: • артралгии; • лихорадка (>38 °С) Лабораторные: • повышенные острофазовые параметры; • СОЭ (>30 мм/ч); • С-реактивный белок Инструментальные: • удлинение интервала PR (>0,2 с) на ЭКГ; • признаки митральной и/или аортальной регургитации при допплер-ЭхоКГ Данные, подтверждающие предшествовавшую стрептококковую инфекцию Позитивная стрептококковая культура, выделенная из зева, или положительный тест быстрого определения стрептококкового антигена. Повышенные или повышающиеся титры противострептококковых антител (АСЛ-О, антиДНК-аза В) 183 Диагноз ОРЛ может быть поставлен при наличии двух «больших» критериев или одного «большого» и двух «малых». Предположительный диагноз повторной ОРЛ (особенно на фоне уже сформированного порока сердца, когда диагностика кардита в значительной степени затруднена) может быть поставлен на основании одного «большого» или только «малых» критериев в сочетании с повышенными или повышающимися титрами противострептококковых антител. Окончательный диагноз возможен лишь после исключения интеркуррентного заболевания и осложнений, связанных с пороками сердца (в первую очередь инфекционного эндокардита). Запомните! • Основными клиническими проявлениями и одновременно «большими» диагностическими критериями являются: кардит, полиартрит, хорея, кольцевидная эритема, подкожные узелки. • «Малыми» диагностическими критериями являются: артралгии, лихорадка, повышенные острофазовые реакции (лабораторный признак), удлинение интервала PQ >0,2 с на ЭКГ, признаки митральной и/или аортальной регургитации на ЭхоКГ. В наступившем ХХI веке назрела явная необходимость пересмотра классификации и номенклатуры рассматриваемой нозологической формы. Термин «острая ревматическая лихорадка» (а не ревматизм!) представляется наиболее оправданным, поскольку он привлекает внимание врача к выяснению связи с БГСАинфекцией, а также необходимостью назначения антибиотиков для эрадикации этой инфекции в остром периоде (первичная профилактика) и предотвращения повторных атак (вторичная профилактика). Следует подчеркнуть, что повторная ревматическая лихорадка рассматривается как новый эпизод ОРЛ (но не рецидив первого!), проявляется преимущественно кардитом, реже кардитом и полиартритом, редко — хореей. Возможны два варианта исхода заболевания. При выздоровлении речь идет о полном обратном развитии клинической симптоматики ОРЛ с нормализацией лабораторных показателей и отсутствием каких-либо остаточных изменений. Вторым вариантом исхода ОРЛ является формирование ХРБС (см. выше). Дифференциальная диагностика Диагностика ОРЛ в ранних стадиях болезни основывается на выявлении полиартрита (моноолигоартрита) и кардита. Естественно, должны учитываться связь болезни со стрептококковой инфекцией, возраст больного, семейный ревматический анамнез, особенности клинической картины полиартрита (наличие полиартралгии). Однако ревматический полиартрит необходимо дифференцировать от реактивных артритов, в первую очередь иерсиниозных и сальмонеллезных, ювенильного ревматоидного артрита, геморрагического васкулита. При развитии первичного ревмокардита проводят дифференциальную диагностику с многочисленными неревматическими миокардитами (вирусными, бактериальными и др.), инфекционным эндокардитом, врожденными пороками сердца. Диагноз малой хореи требует прежде всего исключения тикоидных гиперкинезов у детей, синдрома Туретта, хореи при системной красной волчанке. 184 Лечение Лечение ОРЛ — комплексное, складывающееся из этиотропной (антимикробной), патогенетической (противовоспалительной), симптоматической терапии и реабилитационных мероприятий. Всем пациентам с ОРЛ показана госпитализация с соблюдением постельного режима в течение первых 2–3 нед болезни, включение в пищевой рацион достаточного количества полноценных белков (не менее 1 г на 1 кг массы тела) и ограничение поваренной соли. Этиотропная (противомикробная) терапия, направленная на эрадикацию БГСА из глотки, осуществляется бензилпенициллином в суточной дозе 1,5–4 млн ЕД у подростков и взрослых и 400 000–600 000 ЕД у детей в течение 10 дней с последующим переходом на применение дюрантной (пролонгированной) формы препарата (бензатин бензилпенициллин). В случаях непереносимости препаратов пенициллина показано назначение антибиотика из групп макролидов или линкозамидов (см. раздел «Профилактика»). Патогенетическое (противовоспалительное) лечение ОРЛ заключается в применении глюкокортикоидов (ГК) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Преднизолон (метилпреднизолон) применяют преимущественно у детей, особенно при выраженном кардите и полисерозитах. Препарат назначают в суточной дозе 15–20 мг (реже 30 мг) до достижения терапевтического эффекта, как правило, в течение 2 нед. В дальнейшем дозу снижают (2,5 мг каждые 5–7 дней) вплоть до полной отмены с последующим назначением НПВП (индометацин, диклофенак). Симптоматическая терапия заключается в лечении сердечной недостаточности по общепринятым правилам (ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, β-блокаторы, диуретики, антагонисты альдостерона). Профилактика Первичная профилактика Основные цели первичной профилактики заключаются в следующем: 1. Мероприятия, направленные на повышение уровня естественного иммунитета и адаптационных возможностей организма по отношению к неблагоприятным условиям внешней среды. К ним относятся: ── раннее закаливание; ── полноценное витаминизированное питание; ── максимальное использование свежего воздуха; ── рациональная физкультура и спорт; ── борьба со скученностью в жилищах, детских дошкольных учреждениях, школах, училищах, вузах, общественных учреждениях; ── проведение комплекса санитарно-гигиенических мер, снижающих возможность стрептококкового инфицирования коллективов, особенно детских. 2. Своевременное и эффективное лечение острой и хронической рецидивирующей БГСА-инфекции глотки: тонзиллита (ангины) и фарингита. Препараты пенициллинового ряда остаются средствами выбора только при лечении острого БГСА-тонзиллита: амоксициллин, пенициллин, феноксиметилпени- 185 циллин. При сомнительной комплаентности (исполнительности) больного, а также определенных клинико-эпидемиологических ситуациях показано назначение однократной инъекции бензатин пенициллина. Наряду с пенициллинами заслуживает несомненного внимания цефадроксил — представитель оральных цефалоспоринов I поколения, высокая эффективность которого в терапии БГСА-тонзиллитов, а также хорошая переносимость подтверждены в многочисленных клинических исследованиях. При непереносимости β-лактамных антибиотиков показано назначение макролидов (спирамицин, азитромицин, рокситромицин, кларитромицин, мидекамицин). Наряду с высокой противострептококковой активностью преимуществами этих препаратов являются: способность создавать высокую тканевую концентрацию в очаге инфекции, более короткий (в частности, для азитромицина) курс лечения, хорошая переносимость. Антибиотики-линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) назначают при БГСА-­ тонзиллите только при непереносимости как β-лактамов, так и макролидов. Широкое применение этих препаратов при данной нозологической форме не рекомендуется. При наличии хронического рецидивирующего БГСА-тонзиллита вероятность ко­лонизации очага инфекции микроорганизмами, продуцирующими β-лакта­мазы, достаточно высока. В этих случаях лечение проводят ингибиторзащищен­ными пенициллинами (амоксициллин/клавуланат) или оральными цефалоспо­ринами II поколения (цефуроксим), а при непереносимости β-лактамных антибиотиков — линкозамидами. Указанные антибиотики также являются препаратами второго ряда для случаев безуспешной пенициллинотерапии острого БГСА-тонзиллита. Универсальной же схемы, обеспечивающей 100% элиминацию БГСА из носоглотки, в мировой клинической практике не имеется. Вторичная профилактика Вторичная профилактика направлена на предупреждение повторных атак и прогрессирования заболевания у лиц, перенесших ОРЛ, и предусматривает регулярное круглогодичное введение пенициллина пролонгированного действия (бензатин бензилпенициллина). Препарат вводят глубоко внутримышечно детям с массой тела до 27 кг в дозе 600 000 ЕД 1 раз в 3 нед, детям с массой тела более 27 кг — 1 200 000 ЕД 1 раз в 3 нед, подросткам и взрослым — 2 400 000 ЕД 1 раз в 3 нед. Длительность вторичной профилактики, которую следует начинать еще в стационаре, для каждого пациента устанавливается индивидуально. Как правило, длительность вторичной профилактики должна составлять: • для лиц, перенесших ОРЛ без кардита (артрит, хорея), — не менее 5 лет после последней атаки или до 18-летнего возраста (по принципу «что дольше»); • в случаях излеченного кардита без формирования порока сердца — не менее 10 лет после последней атаки или до 25-летнего возраста (по принципу «что дольше»); • для больных с пороком сердца (в том числе после оперативного лечения) — пожизненно. Наиболее эффективной лекарственной формой бензатин бензилпенициллина является экстенциллин. Исследования показали, что экстенциллин обладает 186 ­ вными фармакокинетическими преимуществами в сравнении с бициллином-5 я по основному параметру — длительности поддержания адекватной противострептококковой концентрации бензилпенициллина в сыворотке крови пациентов. Из отечественных препаратов рекомендуется бициллин-1, который назначается в вышеуказанных дозах 1 раз в 7 дней. В настоящее время препарат бициллин-5 (смесь 1,2 млн ЕД бензатин бензилпенициллина и 300 тыс. ЕД новокаиновой соли бензилпенициллина) рассматривается как не соответствующий фармакокинетическим требованиям, предъявляемым к превентивным препаратам, и не является приемлемым для проведения полноценной вторичной профилактики ОРЛ. Прогноз Непосредственная угроза жизни в связи с ОРЛ практически отсутствует (за исключением чрезвычайно редких случаев панкардита в детском возрасте). В основном прогноз определяется характером поражения сердца (наличие и тяжесть порока, степень застойной сердечной недостаточности). Весьма важны сроки начала терапии, так как при поздно начатом лечении или при отсутствии такового вероятность образования порока сердца резко увеличивается. Примеры клинического диагноза 1. Острая ревматическая лихорадка. Кардит (митральный вальвулит). Мигрирующий полиартрит. ХСН I ФК (NYHA), I ст. 2. Повторная ревматическая лихорадка. Кардит. Сочетанный митральный порок сердца: легкий митральный стеноз, митральная недостаточность III ст. ХСН II ФК (NYHA), II А ст. 3. Хроническая ревматическая болезнь сердца. Сочетанный митральный порок: умеренный митральный стеноз, митральная недостаточность I степени. ХСН II ФК (NYHA), II А ст. 4. Хроническая ревматическая болезнь сердца. Комбинированный митрально-аортальный порок сердца: тяжелый митральный стеноз, митральная недостаточность II ст., легкий аортальный стеноз, аортальная недостаточность II ст. ХСН III ФК (NYHA), II Б ст. Ситуационная задача Девочка 13 лет поступила в стационар с жалобами на слабость, повышение температуры тела до 37,5 °С, боли и скованность в коленных и голеностопных суставах, усиливающихся к вечеру, ноющие боли в левой половине грудной клетки, не связанные с физической нагрузкой. Из анамнеза известно, что девочка часто болеет простудными заболеваниями, месяц назад перенесла «простуду на ногах» с подъемом температуры до фебрильных цифр, интенсивными болями в горле, усиливающимися при глотании в течение десяти дней. За медицинской помощью не обращалась, лечилась домашними средствами. Через 2 нед после заболевания появились вышеуказанные жалобы, нарастающие в течение 2,5 нед до момента обращения в поликлинику. Из анамнеза жизни известно: проживает с родителями, братом и сестрой в общежитии семейного типа. 187 Объективно на момент осмотра: состояние средней степени тяжести. Сознание ясное, положение в постели активное. Кожные покровы бледные, влажные. Зев гиперемирован. Температура тела 37,8 °С. Щитовидная железа обычных размеров и консистенции. Лимфатические узлы: увеличены заднечелюстные, переднешейные до 1 см, мягкие, подвижные, чувствительные при пальпации, кожа над узлами не изменена. Коленные и голеностопные суставы симметричные, увеличены в объеме, кожа над ними гиперемирована, выявляется болезненность при активных и пассивных движениях. Пульс — 92 в минуту, ритмичный, симметричный, удовлетворительного наполнения, не напряжен, сосудистая стенка вне пульсовой волны мягкая, эластичная. АД — 90/60 мм рт.ст. Границы сердца перкуторно незначительно расширены влево. Патологических пульсаций не определяется. Тоны сердца приглушены, выслушивается короткий систолический шум над верхушкой, без проведения. Перкуторный звук над легочными полями ясный, легочный. Дыхание везикулярное над всей поверхностью легких, хрипов нет. ЧДД — 19 в минуту. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень не увеличена. Почки не пальпируются. Поколачивание по пояснице безболезненно с обеих сторон. Лабораторные исследования Клинический анализ крови: эритроциты — 3,8×1012/л, гемоглобин — 104 г/л, лейкоциты — 12×109/л, пал — 7%, сег — 60%, эоз — 4%, баз — 1%, лим — 18%, мон — 10%, тромбоциты — 192 × 109/л, СОЭ — 45 мм/ч. Общий анализ мочи: с/желт., прозрачная, удельный вес 1009, белок — 0,150 г/л, лейкоциты 10–12 в поле зрения, эритроциты 2–3 в поле зрения, бактерии — незначительное количество. ЭКГ — синусовая тахикардия, 92 в минуту, АВ-блокада I ст. Положение ЭОС нормальное. (–) зубцы Т в III, AVL, V5–V6 . Одиночная желудочковая экстрасистолия. Вопросы: 1. Сформулируйте предварительный диагноз. 2. Перечислите исследования, необходимые для подтверждения диагноза, установления активности процесса. 3. Тактика лечения. 4. Профилактика. Литература 1. Внутренние болезни: учебник для студентов мед. вузов: в 2 т. / под ред. В. С. Моисеева и др. 4-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 1. 960 с.; Т. 2. 896 с. 2. Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой системы / под ред. Л. Лилли. М.: Бином. Лаборатория знаний, 2016. 736 с. 3. Ревматология. Российские клинические рекомендации / под ред. Е. Л. Насонова. ­ГЭОТАР-Медиа, 2017. 464 с. 4. http://www.rosmedlib.ru/ — ЭМБ «Консультант врача». Глава 9 ИНФЕКЦИОННЫЙ ЭНДОКАРДИТ Инфекционный эндокардит (ИЭ) — это инфекционное воспаление эндокарда, сопровождающееся образованием вегетаций на клапанах или подклапанных структурах, их деструкцией, нарушением функции и формированием недостаточности клапана. Чаще всего возбудители поражают уже измененные клапанные структуры, в таком случае развивается вторичный инфекционный эндокардит. В случае развития процесса на неизмененных клапанах говорят о первичном инфекционном эндокардите, который наблюдается реже (рис. 9.1). Частота ИЭ остается относительно стабильной и составляет около 3,6– 4,0 случаев на 100 тыс. пациенто-лет. Рис. 9.1. Вегетации на клапанах при инфекцион- Факторы риска в промышленных страном эндокардите нах сменились с хронических ревматических и врожденных заболеваний сердца на внутривенное применение наркотиков (риск возникновения ИЭ среди инъекционных наркоманов составляет 2–5% на пациенто-год, что в несколько раз выше, чем у пациентов с ревматической болезнью сердца или искусственными клапанами), наличие дегенеративных заболеваний клапанов сердца у пожилых, внутрисердечных устройств, инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, и проведение гемодиализа. ИЭ чаще наблюдается среди мужчин, чем женщин (2 : 1). Средний возраст пациентов постепенно увеличился с 30– 40 лет в начальный период эпохи антибиотиков до 47–69 лет в последнее время. Пациентов с наиболее высоким риском ИЭ можно разделить на три кате­ гории: 1. Пациенты с протезами клапанов или с искусственным материалом для восстановления клапанов: эти пациенты имеют более высокий риск ИЭ, более высокую смертность от ИЭ и частоту осложнений, превышающую таковую для лиц с нормальными клапанами и известным патогеном. Это применимо к процедурам транскатетерной имплантации и гомологичным графтам. 189 2. Пациенты, уже переносившие ИЭ; у них также более высокий риск нового ИЭ, более высокая смертность и частота осложнений, чем при первом событии заболевания. 3. Пациенты с нелеченными синими врожденными пороками сердца и с врожденными пороками сердца после паллиативных шунтирующих опе­ раций. Классификация По течению: 1. Острое — до 2 мес. 2. Подострое — возникает при наличии внутрисердечного очага, поддерживающего септицемию, длительностью более 2 мес. 3. Затяжное течение (более 6 мес) — сейчас является редкостью, а чаще следствием неадекватного лечения подострых форм. Преобладают иммуноопосредованные поражения органов. В зависимости от предсуществующего поражения клапанов: 1. Первичный ИЭ — на неизмененных клапанах. 2. Вторичный ИЭ — на измененных клапанах. В зависимости от анатомического субстрата: 1. ИЭ естественных клапанов: чаще наблюдается поражение клапанов левой половины сердца (аортальный, митральный). Гораздо реже (в 6% случаев) поражаются клапаны правой половины сердца. При внутривенной инъекции возбудитель попадает в правые отделы сердца и оседает на створках трехстворчатого клапана. 2. ИЭ протезированных клапанов. Развивается в раннем послеоперационном периоде (до 2 мес после операции протезирования клапана). Характеризуется молниеносным течением и высокой летальностью. В зависимости от вида возбудителя (см. этиологию). Эпидемиология Ежегодная заболеваемость ИЭ составляет 38 случаев на 100 тыс. населения. Чаще ИЭ развивается в возрасте 20–50 лет. Рост заболеваемости связан с развитием инвазивных методик обследования, увеличением числа инъекционных наркоманов и лиц с иммунодефицитными состояниями. При отсутствии лечения ИЭ, как правило, заканчивается смертью. Этиология Инфекционный эндокардит является полиэтиологичным заболеванием. В настоящее время в качестве возбудителей болезни известны более 128 микроорганизмов. К частым возбудителям современного ИЭ относят стафилококки, стрептококки, грамотрицательные и анаэробные бактерии. В последние десятилетия среди возбудителей ИЭ вырос удельный вес грамот­ рицательных бактерий группы НАСЕК (4–21%) и грибов (до 4–7%). В качестве 190 возбудителей чаще выступают дрожжеподобные и истинные грибы (рода Candida, Aspergillus), которые обладают выраженной тропностью к эндокарду. К сожалению, в реальной клинической практике далеко не всегда удается выделить возбудителя инфекционного эндокардита из крови, что связано, прежде всего, с назначением антибиотиков до исследования посевов крови, использованием в лабораториях малочувствительных питательных сред. Поэтому примерно у 20–40% больных этиология заболевания остается неизвестной. Патогенез Взаимодействие между организмом человека и микроорганизмами при ИЭ достигает кульминации и затрагивает сосудистый эндотелий, гемостатические механизмы, иммунную систему организма хозяина, большие анатомические аномалии в сердце, поверхностные свойства микроорганизмов, энзимы и токсины, продуцируемые микроорганизмами и периферические события, которые индуцируют бактериемию. Каждый компонент подвергается влиянию многих факторов. В случае нарушения взаимодействия микроорганизмы попадают в кровоток, прилипают к поверхности клапана и размножаются, приводя к локальному повреждению и росту вегетаций, и быстро диссеминируют гематогенным путем с эмболиями или без них. По современным представлениям инфекционный эндокардит развивается в результате сложного взаимодействия трех основных факторов: • бактериемии; • повреждения эндокарда; • ослабления резистентности организма. Бактериемия — это циркуляция инфекционных агентов в кровяном русле. Источниками бактериемии являются: • разнообразные очаги хронической инфекции в организме (чаще челюстнолицевой области: стоматологическая патология, отиты, тонзиллиты, синуситы); • любые оперативные вмешательства на органах брюшной полости, мочеполовых органах, сердце, сосудах и даже экстракция зубов; • инвазивные диагностические исследования внутренних органов, в том числе катетеризация мочевого пузыря, бронхоскопия, гастродуоденоскопия, колоноскопия, ирригоскопия и др.; • несоблюдение стерильности при парентеральных инъекциях (например, у наркоманов). При наличии неповрежденных клапанов особую роль играют гемодинамические нарушения, развивающиеся при артериальной гипертензии, ИБС, гипертрофической кардиомиопатии и у лиц пожилого и старческого возраста. Именно поэтому ИЭ чаще поражает аортальный клапан, подвергающийся постоянному воздействию турбулентных потоков крови. Любое изменение поверхности эндокарда приводит к адгезии (прилипанию) тромбоцитов, их агрегации и запускает процесс местной коагуляции, что приводит к образованию на поверхности поврежденного эндотелия тромбоцитарных пристеночных микротромбов. Развивается так называемый небактериальный эндокардит. 191 Если одновременно присутствует бактериемия, микроорганизмы из русла крови адгезируют и колонизируют образовавшиеся микротромбы. Сверху их прикрывает новая порция тромбоцитов и фибрина, которые как бы защищают микроорганизмы от действия фагоцитов и других факторов антиинфекционной защиты организма. В результате на поверхности формируются большие образования, похожие на полипы и состоящие из тромбоцитов, микробов и фибрина, которые получили название вегетации. Микроорганизмы в таких вегетациях получают идеальные условия для своего размножения и жизнедеятельности. Ослабление резистентности организма также является необходимым условием развития инфекционного очага в сердце на фоне бактериемии. При этом решающее значение имеют изменения иммунного статуса в виде нарушений клеточного и гуморального иммунитета и неспецифической системы защиты. Существование очагов инфекции в сердце сопровождается несколькими важнейшими следствиями: • деструкция створок клапана и подклапанных структур, отрыв сухожильных нитей, прободение створок клапана, что закономерно приводит к развитию недостаточности клапана; • септическое состояние: лихорадка, интоксикация, спленомегалия, микотические аневризмы, представляющие из себя микроаневризмы мелких сосудов — vasa vasorum; • многочисленные иммунопатологические реакции во внутренних органах, связанные с отложением иммуноглобулинов и ЦИК на базальных мембранах и развитием гломерулонефрита, артрита, васкулита и т.д.; • возникновение тромбоэмболий в артериальном сосудистом русле легких, головного мозга, кишечника, селезенки и других органов. Сочетание этих патологических изменений определяет клиническую картину инфекционного эндокардита. Клиническая картина Современные особенности течения ИЭ заключаются в следующем: частое развитие иммунопатологических проявлений (васкулит, миокардит, гломерулонефрит, иногда выступающие на первый план в клинической картине заболевания), преобладание подострых форм заболевания, возрастание числа атипичных вариантов течения заболевания со стертой клинической симптоматикой. Клиническая картина инфекционного эндокардита отличается большим многообразием симптомов. Помимо типичных клинических проявлений, эндокардит может протекать атипично, под маской других заболеваний, обусловленных иммунопатологическим поражением органов или тромбоэмболическими осложнениями: гломерулонефрита, инфаркта почки, геморрагического васкулита, стенокардии или ИМ, инфаркта легкого, острого нарушения мозгового кровообращения, миокардита, сердечной недостаточности и т.д. Жалобы Лихорадка и интоксикация — это наиболее ранние и постоянные симптомы инфекционного эндокардита, которые наблюдаются почти у всех больных. Х ­ арактер 192 температурной кривой различен: от субфебрильной при подостром течении до гектической при острых формах. В этот период кардиальные жалобы, как правило, отсутствуют, за исключением стойкой синусовой тахикардии, которую часто неверно связывают с повышенной температурой тела. Через несколько недель (до 4–8 нед) формируется более или менее типичная клиническая картина. Устанавливается неправильная лихорадка ремиттирующего типа (реже гектическая или постоянная). Температура тела повышается обычно до 38–39 °С и сопровождается выраженными ­ознобами. Кардиальные симптомы появляются позже, при формировании порока митрального или аортального клапана. При этом наряду с нарастающей интоксикацией наблюдаются: • одышка при небольшой физической нагрузке или в покое; • боли в области сердца, чаще длительные, умеренной интенсивности, в более редких случаях боли приобретают острый характер и напоминают приступ стенокардии; • стойкая синусовая тахикардия, не зависящая от степени повышения температуры тела. Позднее может формироваться клиника левожелудочковой недостаточности. Некардиальные симптомы: • отеки под глазами, головные боли, боли в поясничной области, нарушения мочеиспускания, гематурия (симптомы гломерулонефрита или инфаркта почки); • интенсивные головные боли, головокружения, тошнота, рвота, общемозговые и очаговые неврологические симптомы (цереброваскулит или тромбоэмболия мозговых сосудов с развитием ишемического инсульта); • резкие боли в левом подреберье (инфаркт селезенки); • высыпания на коже по типу геморрагического васкулита; • клинические проявления инфаркт-пневмонии; • внезапная потеря зрения; • боли в суставах и др. Физикальные данные При физикальном обследовании выявляются следующие симптомы: • бледность кожных покровов с серовато-желтым оттенком (цвет «кофе с молоком»); бледность кожи объясняется, в основном, характерной для инфекционного эндокардита анемией, а желтушный оттенок кожи — вовлечением в патологический процесс печени и гемолизом эритроцитов; • похудание весьма характерно для больных инфекционным эндокардитом, иногда оно развивается очень быстро, в течение нескольких недель; • изменения концевых фаланг пальцев в виде «барабанных палочек» и ногтей по типу «часовых стекол», выявляющиеся при сравнительно длителном течении заболевания (около 2–3 мес); • признаки сердечной недостаточности, развивающейся вследствие формирования аортальной, митральной, трикуспидальной недостаточности или 193 миокардита: положение ортопноэ, цианоз, отеки на ногах, набухание шейных вен, влажные застойные хрипы в легких, гепатомегалия и др.; • периферические симптомы, обусловленные васкулитом или эмболией. Положительные эндотелиальные пробы, свидетельствующие о повышенной ломкости микрососудов, что связано с вторичным повреждением сосудистой стенки при васкулитах и/или тромбоцитопатии (симптомы «жгута», щипка и др.). Однако периферические симптомы встречаются достаточно редко; • другие внешние проявления болезни, обусловленные иммунным поражением внутренних органов, тромбоэмболиями, а также развитием септических очагов во внутренних органах. При пальпации и перкуссии Данные пальпации и перкуссии сердца определяются локализацией инфекционного поражения (аортальный, митральный, трикуспидальный клапаны), а также наличием сопутствующей патологии, на фоне которой развился инфекционный эндокардит. В большинстве случаев наблюдаются признаки расширения ЛЖ и его гипертрофии: смещение влево верхушечного толчка и левой границы относительной тупости сердца, разлитой и усиленный верхушечный толчок. При аускультации Аускультативные признаки формирующегося порока сердца обычно начинают проявляться через 2–3 мес лихорадочного периода. При поражении аортального клапана постепенно начинают ослабевать I и II тоны сердца. Во втором межреберье справа от грудины, а также в точке Боткина появляется тихий диастолический шум, начинающийся сразу за II тоном. Шум имеет характер decrescendo и проводится на верхушку сердца. При поражении митрального клапана происходит постепенное ослабление I тона сердца и сразу после I тона появляется грубый систолический шум на верхушке, проводящийся в левую подмышечную область. Поражение трехстворчатого клапана характеризуется появлением систолического шума трикуспидальной недостаточности, максимум которого локализуется в пятом межреберье слева от грудины. Артериальный пульс и АД: важно всегда сопоставлять аускультативные данные с исследованием свойств артериального пульса и изменениями АД. При формировании аортальной недостаточности появление диастолического шума обычно ассоциируется с изменениями пульса по типу pulsus celer, altus et magnus, а также со снижением диастолического АД и тенденцией к увеличению систолического АД. Диагностика Посевы крови на стерильность являются основным исследованием для постановки диагноза. Следует соблюдать следующие условия: • забор крови должен проводиться до начала антибактериальной терапии или (если позволяет состояние больного) после кратковременной отмены антибиотиков; 194 • забор крови осуществляют с соблюдением правил асептики и антисептики только путем пункции вены или артерии и с использованием специальных систем; • полученный образец крови должен быть немедленно доставлен в лабораторию. Клинический и биохимический анализы крови. В типичных случаях заболевания в анализах крови обнаруживают характерную триаду симптомов: анемию, нейтрофильный лейкоцитоз и увеличение СОЭ: • анемия, чаще нормохромного типа, выявляется примерно у 10% больных, особенно при первичном инфекционном эндокардите. Анемия обусловлена главным образом угнетением костного мозга; • увеличение СОЭ, в ряде случаев достигающей 50–70 мм/ч, обнаруживают почти у всех больных инфекционным эндокардитом; • лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы крови влево также весьма характерен для инфекционного эндокардита. Выраженный гиперлейкоцитоз обычно указывает на присоединение гнойно-септических осложнений; • в биохимическом анализе крови, как правило, определяется выраженная диспротеинемия, обусловленная снижением альбуминов и увеличением содержания γ-глобулинов и частично α2-глобулинов. Характерно также появление С-реактивного протеина, повышение содержания фибриногена, серомукоида, положительные осадочные пробы (формоловая, сулемовая). Электрокардиография. Изменения ЭКГ при инфекционном эндокардите неспецифичны. При возникновении миокардита (диффузного или очагового) могут выявляться признаки АВ-блокады, аритмии, сглаженность или инверсия зубца Т, депрессия сегмента RS–Т. Тромбоэмболия в коронарные артерии сопровождается характерными ЭКГпризнаками ИМ (патологический зубец Q, изменения сегмента RS–Т и др.). Рис. 9.2. Эхокардиографическая картина инфекционного эндокардита 195 Эхокардиография позволяет выявить прямые признаки ИЭ — вегетации на клапанах (рис. 9.2), если их размеры превышают 2–3 мм. Вегетации обнаруживаются в виде множества дополнительных эхосигналов, как бы «размывающих» изображение движущихся створок клапана («лохматые» створки). Следует помнить, что при подозрении на ИЭ и отсутствии вегетаций на клапанах при трансторакальной ЭхоКГ обязательно выполнение чреспищеводной ЭхоКГ, разрешающие способности которой существенно выше. Критерии диагностики инфекционного эндокардита В настоящее время наибольшее распространение в клинической практике получили так называемые Duke-критерии диагностики инфекционного эндокардита, отражающие современные возможности диагностики этого заболевания. Duke-критерии диагностики инфекционного эндокардита Большие критерии: 1. Положительные результаты посева крови: А. Наличие в двух отдельных пробах крови одного из типичных возбудителей инфекционного эндокардита: s. Viridians, s. bovis, группы HACEK, s. aureus, энтерококков. Б. Стойкая бактериемия (независимо от выявленного возбудителя), определяемая: ── или в двух и более пробах крови, взятых с интервалом 12 ч; ── или в трех и более пробах крови, взятых с интервалом не менее 1 ч между первой и последней пробами. Запомните! Положительные бактериологические исследования остаются краеугольным камнем диагностики. При ИЭ бактериемия есть почти всегда, как минимум трижды с интервалом 30 мин забираются образцы по 10 мл крови. Материал должен быть помещен и в анаэробную, и в аэробную среду. Материал следует собирать через периферическую вену, но не через центральную (ввиду риска контаминации и ложного результата), используя полностью стерильную технику. Сбор образца крови должен происходить до назначения антибиотиков. Когда микроорганизм идентифицирован, нужно повторить посев крови через 48–72 ч для проверки эффективности лечения. Когда выделен микроорганизм, первая идентификация должна происходить по Грамму. Полная идентификация обычно занимает до 2 дней, но может быть и дольше при необычной флоре. Одним из новых методов, позволяющих ускорить идентификацию, является определение пептидного спектра на основе матриксной лазерной десорбционной ионизационной масспектрометрии. При ИЭ с отрицательным ростом не обнаружен причинный микроорганизм методами обычной микробиологии. Он встречается до 31% случаев ИЭ и часто представляет сложности в плане диагностики и терапии. Чаще он возникает как следствие предыдущей терапии антибиотиками, указывая на необходимость отмены применяемого антибиотики и повторного посева крови. Он может быть вызван грибками или атипичными бактериями (например, внутриклеточными). В соответствии с местной эпидемиологической ситуацией необходимо предполагать серологическое тестирование на Coxiellaburnetii, Bartonella spp., Aspergillus spp., Mycoplasmapneumonia, Legionellapneumophila, после которого выполняется диагностика методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). 196 Когда все микробиологические методы отрицательны, следует рассматривать диагноз неинфекционного эндокардита и использовать методы обнаружения антинуклеарных антител или антифосфолипидного синдрома (антикардиолипиновые антитела — IgG, IgM и анти-β2-гликопротеин 1 антитела). Когда все другие исследования отрицательны, а у пациента установлен свиной биопротез клапана и есть маркеры аллергического ответа, нужно выявлять антисвиные антитела. 2. Эхокардиографические признаки поражения эндокарда: А. ЭхоКГ-изменения, характерные для инфекционного эндокардита: ── подвижные вегетации; ── абсцесс фиброзного кольца; ── новое повреждение искусственного клапана. Б. Развитие недостаточности клапана (по данным ЭхоКГ). Малые критерии: 1. Наличие заболевания сердца, предрасполагающего к развитию инфекционного эндокардита, или внутривенное введение наркотиков. 2. Лихорадка выше 38 °С. 3. Сосудистые осложнения (эмболии крупных артерий, септический инфаркт легкого, микотические аневризмы, внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияния в конъюнктиву). 4. Иммунные проявления (гломерулонефрит, узелки Ослера, пятна Рота, ревматоидный фактор). 5. Микробиологические данные (положительные результаты посева крови, не соответствующие основному критерию, или серологические признаки активной инфекции микроорганизмом, способным вызвать инфекционный эндокардит). 6. Эхокардиографические данные, соответствующие диагнозу инфекционного эндокардита, но не отвечающие основному критерию (отсутствие вегетаций). Диагноз инфекционного эндокардита считается установленным, если присутствуют: • 2 больших критерия или • 1 большой и 3 малых критерия или • 5 малых критериев. К стандартным диагностическим критериям предлагается добавить следующие: 1. Обнаружение паравальвулярного поражения на КТ следует рассматривать как большой критерий. 2. При подозреваемом эндокардите протеза клапана ненормальная активность вокруг сайта имплантации, вывяленная методом 19F-ФДГ ПЭТ/КТ (только если протез был установлен более 3 мес назад) или ОФЭКТ/КТ с мечеными лейкоцитами, должна рассматриваться как большой критерий. 3. Обнаружение недавних эмболий или инфекционных аневризм только методами визуализации («тихие» события) следует рассматривать как малый критерий. На рис. 9.3 представлен диагностический алгоритм ИЭ. 197 Клиническое подозрение на ИЭ Модифицированные Duke-критерии (по Li) Возможный/исключенный ИЭ, но с высоким подозрением Определенный ИЭ Нативный клапан Исключенный ИЭ, подозрение слабое Протез клапана 1. Повторная эхокардиография/микробиология 2. Визуализация эмболических событий 3. КТ сердца 1. Повторная эхокардиография/микробиология 2. 18F-ФДГ ПЭТ/КТ или ОФЭКТ/КТ с радиомеченными лейкоцитами 3. КТ сердца 4. Визуализация эмболических событий Модифицированные критерии ESC 2015 Определенный ИЭ Возможный ИЭ Отвергнутый ИЭ Рис. 9.3. Диагностический алгоритм ИЭ Лечение Лечение больных проводится в стационаре с обязательным соблюдением следующих условий: этиотропность, использование антибиотиков бактерицидного действия, внутривенное введение антибиотиков (создает постоянную достаточную концентрацию), определенная продолжительность терапии. Антимикробная терапия: принципы и методы Успешное лечение ИЭ основано на эрадикации микробов антимикробными препаратами. Хирургия вносит вклад в удаление инфицированного материала и в осушение абсцессов. Собственные защитные силы имеют мало влияния, что объясняет большую эффективность бактерицидных режимов в сравнении с бактерио­ статическими как в экспериментах у животных, так и у людей. Аминогликозиды синергичны с ингибиторами синтеза клеточной стенки (β-лактамами и гликопептидами) по бактерицидной активности и используются для укорочения периода терапии (например, ротовых стрептококков) и эрадикации проблемных микроорганизмов (например, Enterococcus spp.). Одна большая проблема для препарат-индуцированного уничтожения бактерий — устойчивость. Устойчивые микробы не резистентны (то есть они по-преж­ нему чувствительны к торможению роста препаратом), но избегают ­вызванного­ 198 препаратом уничтожения и тем самым сохраняют возможность роста после прекращения лечения. Медленно растущие с дремлющие микроорганизмы демонстрируют фенотипическую устойчивость к большинству антимикробных средств (исключая, до некоторой степени, рифампицин). Они образуют вегетации и биологические пленки (например, при эндокардите протезированного клапана — ЭПК), что оправдывает продленную терапию (6 нед) до полной стерилизации инфицированных клапанов. Некоторые бактерии мутируют, становясь толерантными в фазу активного роста и в фазу сна. Комбинации бактерицидных препаратов предпочтительны перед мототерапией против толерантных микробов. Медикаментозное лечение ЭПК должно продолжаться дольше (как минимум 6 нед), чем лечение заболевания нативного клапана (ЭНК) (2–6 нед), но в остальных смыслах оно такое же, за исключением стафилококкового ЭПК, при котором режим терапии должен включать рифампицин, если данный штамм подозревается. При ЭНК, нуждающемся в замене клапана во время антибиотикотерапии, послеоперационный режим должен быть таким, как рекомендовано для ЭНК, но не для ЭПК. В обоих случаях, при ЭНК и ЭПК, длительность лечения основана на первом дне эффективности антибиотикотерапии (отрицательный посев крови в случае исходно положительного), но не на дне операции. Новый полный курс лечения следует начинать, только если положительны посевы с клапанов, с выбором антибиотика на основании чувствительности последнего полученного бактериального изолята. Запомните! 1. Показания и метод использования аминогликозидов изменились. Они более не рекомендуются при стафилококковых ЭНК ввиду того, что их клинические преимущества не были продемонстрированы, а нефротоксичность доказана; когда имеются показания для их назначения, аминогликозиды следует применять в разовой дневной дозе для снижения нефротоксичности. 2. Рифампицин следует использовать, только если после 3–5 дней эффективной антибиотикотерапии, включая ЭНК и ЭПК, отмечается наличие размножающихся бактерий. Основание этой рекомендации в том, что рифампицин имеет антагонистический эффект в комбинациях против планктонных и размножающихся бактерий. 3. Даптомицин и фосфомицин были рекомендованы для лечения стафилококкового эндокардита, а нетилмицин — для лечения пенициллин-чувствительных ротовых и пищеварительных стрептококков. Их нужно применять в высоких доза (более 10 мг/кг один раз в сутки) и комбинировать со вторым антибиотиком для повышения антибактериальной активности. Прекращение лечения проводится при полной нормализации температуры тела и лабораторных показателей (исчезновение лейкоцитоза, нейтрофилеза, анемии, отчетливая тенденция к снижению СОЭ); отрицательных результатах бактериального исследования крови, исчезновении клинических проявлений активности заболевания. В случае развития иммуноопосредованных осложнений (гломерулонефрит, артриты, миокардит, васкулит) добавляют следующие группы препаратов: • глюкокортикоиды (преднизолон не более 15–20 мг в сутки); • антиагреганты; • гипериммунная плазма; 199 • иммуноглобулины человека; • плазмаферез и др. При неэффективности консервативного лечения в течение 4 нед и/или при наличии других показаний выполняется хирургическое лечение. К наиболее часто используемым для лечения инфекционного эндокардита антибиотикам с бактерицидным действием относятся: • ингибиторы синтеза клеточной стенки бактерий — β-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбопенемы); • ингибиторы синтеза белка (аминогликозиды, рифампицин); • ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот (фторхинолоны). Хирургическое лечение Сущность оперативного вмешательства при инфекционном эндокардите заключается в санации камер сердца и радикальной коррекции внутрисердечной гемодинамики. С этой целью проводится механическое удаление инфицированных тканей с последующей рациональной антибиотикотерапией. При необходимости осуществляют протезирование пораженного клапана. Основными показаниями к хирургическому лечению являются: 1. Перфорация или отрыв створок клапана с развитием острой сердечной недостаточности. 2. Артериальные тромбоэмболии. Оперативное вмешательство показано после первого эпизода тромбоэмболии, поскольку риск повторных тромбоэмболий достаточно высок. 3. Абсцессы миокарда, клапанного фиброзного кольца. Без хирургического лечения неизбежен летальный исход. 4. Грибковый эндокардит, который в 100% случаев приводит к смертельному исходу, если не осуществляется своевременное оперативное вмешательство. 5. Инфекционный эндокардит клапанного протеза, обусловленный особо вирулентной флорой. Летальность при продолжении консервативной терапии достигает 35–55%. 6. Неэффективность этиотропной терапии в течение 3–4 нед (сохранение лихорадки, прогрессирующая деструкция клапана и т.д.). Осложнения инфекционного эндокардита: • внутрисердечный абсцесс; • гнойный перикардит; • септическая аневризма; • эмболические инфаркты; • диссеминирование инфекции. Во всех случаях осложнений проводят хирургическое лечение с санацией очага инфекции. Профилактика Профилактику проводят при диагностических вмешательствах, вызывающих бактериемию у людей высокого и среднего риска. Чаще всего используется амоксициллин 2 г за 1 ч до процедуры и 1,5 г внутрь через 6 ч после вмешательства. 200 Состояния, требующие профилактики инфекционного эндокардита 1. Риск высокий: а) протезированные клапаны; б) инфекционный эндокардит в анамнезе; в) открытый артериальный проток; г) дефект межжелудочковой перегородки; д) тетрада Фалло; е) коарктация аорты; ж) аортальный/митральный стеноз или недостаточность; з) синдром Марфана; и) артериовенозная фистула. 2. Риск средний: а) пролапс митрального клапана с регургитацией; б) поражение трехстворчатого клапана или клапана легочной артерии; в) гипертрофическая кардиомиопатия. 3. Риск низкий: а) пролапс митрального клапана без регургитации; б) изолированный дефект межпредсердной перегородки типа ostium secundum; в) электрокардиостимуляторы и имплантированные дефибрилляторы; г) состояние после хирургической коррекции (>6 мес) дефекта межпредсердной перегородки типа ostium secundum, дефекта межжелудочковой перегородки, открытого артериального протока в отсутствие остаточных явлений порока; д) коронарное шунтирование в анамнезе. Прогноз Инфекционный эндокардит — одно из самых тяжелых заболеваний сердечнососудистой системы. Без лечения острая форма инфекционного эндокардита заканчивается летальным исходом за 4–6 нед, подострая — в течение 4–6 мес. На фоне адекватной антибактериальной терапии летальность достигает, в среднем, 30%, а у больных с инфицированными протезами клапанов — 50%. Ситуационная задача Больной М., 52 лет, госпитализирован с жалобами на лихорадку до 39,5 °С, повышенную потливость, ознобы, одышку и головокружения при небольшой физической нагрузке, слабость, отсутствие аппетита, похудание на 8 кг за последние 2 нед. Два месяца назад перенес экстракцию зуба. Через неделю после манипуляции появились субфебрилитет и повышенная потливость. В течение трех недель лечился «народными» средствами, на фоне чего появилась лихорадка с ознобами, повышенная потливость, боли в мышцах и суставах, обратился в поликлинику по месту жительства. При рентгенографии органов грудной клетки патологии выявлено не было. В анализах крови отмечались лейкоцитоз 14×109/л, увеличение СОЭ до 24 мм/ч. Был назначен ампициллин в дозе 2 г/сут, на фоне чего отметил уменьшение температуры тела до субфебрильных цифр, миалгий и артралгий. Сохранялись повышенная потливость, резкая слабость, отсутствие аппетита. Через 5 дней после завершения приема анти- 201 биотиков вновь отметил повышение температуры тела до 39 °С с ознобом, появились одышка, головокружения, обратил внимание на снижение веса. Госпитализирован. При осмотре: состояние тяжелое; заторможен; ортопноэ. Температура тела 39,5 °С. Пониженного питания. Кожные покровы бледные с желтушным оттенком, влажные, тургор снижен, на ладонях безболезненные геморрагические пятна 3 мм в диаметре. Отеков нет. Периферические лимфоузлы не увеличены. При сравнительной перкуссии легких — звук с коробочным оттенком с притуплением в нижних отделах. Границы легких в норме. При аускультации дыхание жесткое, влажные хрипы в нижних отделах обоих легких. ЧД — 24 в минуту. Верхушечный толчок в шестом межреберье по левой передней подмышечной линии. Границы относительной сердечной тупости: правая — на 1 см кнаружи от правого края грудины, верхняя — верхний край III ребра, левая — по левой передней подмышечной линии в шестом межреберье. При аускультации сердца: тоны сердца ритмичные, ослабление I тона в шестом межреберье по левой передней подмышечной линии, ослабление II тона во втором межреберье справа от грудины. Во втором межреберье справа от грудины и в точке Боткина–Эрба — мягкий диастолический шум, в шестом межреберье по левой передней подмышечной линии — систолический шум. Пульс высокий, скорый, ритмичный, симметричный на обеих руках. ЧСС — 115 уд./мин. АД — 130/40 мм рт.ст. Пульсация сонных артерий. Живот мягкий, безболезненный. Размеры печени по Курлову: 14×12×10 см. Пальпация печени умеренно болезненна. Селезенка пальпируется у края реберной дуги, мягкая, болезненная. Общий анализ крови: гемоглобин — 85 г/л, лейкоциты — 22×109/л, лейкоцитарная формула: палочкоядерные — 8%, сегментоядерные — 78%, эозинофилы — 1%, лимфоциты — 8%, моноциты — 5%. СОЭ — 38 мм/ч. Биохимический анализ крови: общий билирубин — 41,2 мкмоль/л, СРБ +++, фибриноген — 6,5 г/л; альбумины — 40%, α1 — 3%, α2 — 10%, β — 8%, γ — 39%. Ревматоидный фактор +. Общий анализ мочи: удельный вес — 1010, белок — 0,99 г/л, лейкоциты 5–6 в поле зрения, выщелоченные эритроциты — 5–8 в поле зрения. ЭхоКГ: толщина задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки — 1,0 см. Расширение полости левого желудочка: конечный диастолический размер левого желудочка — 6,0 см, размер левого предсердия — 5,5 см. На створке аортального клапана имеется эхогенное образование размерами 1,0×0,8 см. Аортальная регургитация III степени, митральная регургитация II степени. Вопросы: 1. Сформулируйте клинический диагноз. 2. Какие дополнительные исследования необходимо выполнить для уточнения диагноза? 3. Назначьте лечение. Литература 1. Болезни сердца по Браунвальду. Руководство по сердечно-сосудистой медицине: в 4 т. / под ред. П. Либби и др.; пер. с англ. под общ. ред. Р. Г. Оганова. М.: Логосфера, 2012. 2. Тюрин В. П. Инфекционный эндокардит. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 3. Рекомендации ESC по ведению больных с инфекционным эндокардитом 2015, Рабочая группа по ведению инфекционного эндокардита Европейского общества кардиологов (ESC). Глава 10 МИОКАРДИТЫ Миокардиты вместе с кардиомиопатиями объединены в группу некоронарогенных заболеваний миокарда, на долю которых приходится 7–9% всех заболеваний сердечно-сосудистой системы. Миокардиты представляют собой поражение сердечной мышцы преимущественно воспалительного характера, обусловленное опосредованным через иммунные механизмы воздействием инфекции, паразитарной или протозойной инвазии, химических и физических факторов, а также возникающим при аллергических и иммунных заболеваниях (Палеев Н. Р., 1992). Данные о частоте распространения миокардитов весьма недостаточны, что обусловлено сложностью их диагностики и преобладанием бессимптомных, спонтанно разрешающихся вариантов течения. По данным патологоанатомов воспалительное поражение миокарда выявляется в среднем в 4–10% случаев вскрытий. Клинически, прежде всего электрокардиографически, миокардит диагностируется у 1–15% лиц, страдающих вирусной инфекцией. Этиология (табл. 10.1) В табл. 10.1 представлены этиологические причины развития миокардитов. Этиология миокардитов Таблица 10.1 Инфекции Бактериальные (хламидии, коринебактерии, легионеллы, микобактерии туберкулеза, микоплазма, стафилококки, стрептококки). Вирусные (аденовирусы, ECHO-вирусы, энтеровирусы, герпес-вирус, вирус гриппа типа А, вирус иммунодефицита человека, вирус гепатита С). Грибковые (актиномицеты, аспергилл, криптококк, грибы рода Candida). Глистные инвазии (эхинококк, трихинелла). Протозойные инвазии (токсоплазма, трипаносома). Риккетсии (Coxiella burnetti, Rickettsia typhi). Спирохеты (боррелии, лептоспиры, трепонемы) Аутоиммунные заболевания Целиакия, болезнь Крона, язвенный колит, синдром Черджа–Стросс, дерматомиозит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Кавасаки, саркоидоз, гиперэозинофильный синдром, гигантоклеточный миокардит Гиперчувствительность Пенициллин, ампициллин, цефалоспорины, тетрациклин, сульфаниламиды, к лекарствам бензодиазепины, петлевые и тиазидные диуретики, столбнячный токсин, вакцина против ветряной оспы 203 Окончание табл. 10.1 Токсическое действие лекарств Амфетамины, антрациклины, катехоламины, кокаин, цикло­фосфамид, фенитоин, 5-фторурацил Токсины Этанол Прочее Мышьяк, медь, железо, лучевая терапия, тиреотоксикоз Инфекционные причины возникновения миокардита в течение последних десятилетий изучены довольно подробно; установлено, что заболевание вызывается самыми разнообразными вирусами, микробами, риккетсиями, грибками и простейшими. Доказано, что наибольшей кардиотропностью обладают вирусы, и вирусная этиология миокардитов считается наиболее аргументированной. В последние годы ведущая роль отводится энтеровирусам, в первую очередь вирусам Коксаки В. Патогенез При попадании вирусов в сердечную мышцу они укрепляются на поверхностных рецепторах миоцитов, а затем проникают в клетки миокарда. Вслед за этим происходит торможение функции клеток-хозяев, биосинтез и размножение вирусов — репликация, а поврежденный миоцит становится аутоантигеном. Происходит активация клеточного и гуморального иммунитета — вырабатываются вируснейтрализующие антитела, относящиеся к IgМ, макрофаги и Т-лимфоциты уничтожают пораженные клетки миокарда, содержащие вирусы. Если вышеперечисленных защитных механизмов недостаточно для удаления из миокарда вирусов и продуктов их распада, подключается клеточный лимфоцитарный иммунный ответ. В крови появляются антикардиальные антитела (иммуноглобулины класса G), вырабатываемые В-лимфоцитами (CD-22). Цитолитическое действие антикардиальных антител является вторичным и проявляется только в присутствии цитолитических Т-лимфоцитов или комплемента. При бактериальном миокардите преобладающей является гуморальная иммунологическая реакция, то есть образование антител. При миокардитах, вызванных микобактериями туберкулеза или грибками, превалируют клеточные иммунные реакции, хотя немаловажную роль играют и гуморальные факторы. Патоморфологические данные Структурные изменения сердца варьируют от незначительных до резко выраженных. Могут выявляться утолщение миокарда за счет его отека, дилатация и тромбоз полостей сердца, геморрагии, микроабсцессы. При очаговых миокардитах обнаруживают ограниченное количество воспалительных инфильтратов (6– 12), а при диффузных миокардитах изменения носят тотальный характер, однако обычно в одних отделах миокарда они выражены в большей степени, а в других — в меньшей степени. При гистологическом исследовании выявляются воспалительная инфильтрация миокарда, повреждение и некроз кардиомиоцитов, их замещение фиброзной тканью (рис. 10.1). 204 Погибшая ткань Сгусток крови (тромб) Боковая стенка Перегородка Рис. 10.1. Острый миокардит Классификация Наиболее полная классификация миокардитов принята на VIII Всесоюзной конференции ревматологов (1981). I. Этиологическая характеристика (см. этиологию). II. Патогенетические варианты: ── инфекционный и инфекционно-токcический; ── аллергический (иммунологический); ── токсико-аллергический. III. Морфологическая характеристика: ── альтеративный (дистрофически-некробиотический); ── экссудативно-пролиферативный (интерстициальный): а) дистрофический; б) воспалительно-инфильтративный; в) смешанный; г) васкулярный. IV. Распространенность: ── очаговый; ── диффузный; ── V-течение; ── острое; 205 ── абортивное; ── латентное; ── хроническое. VI. Клинические варианты: ── малосимптомный; ── псевдокоронарный; ── декомпенсационный; ── аритмический; ── псевдоклапанный; ── тромбэмболический; ── смешанный. Ввиду накопленных за последние годы новых данных в настоящее время решается вопрос о пересмотре данной классификации. Морфологическая классификация — см. в разделе «Диагностика». Клиническая картина Клиническая картина миокардита сильно варьирует и зависит от степени поражения сердечной мышцы, а также локализации очага поражения в миокарде. Поражение левого желудочка, в частности его передней стенки, влечет за собой более выраженные нарушения гемодинамики, чем поражение других камер или участков сердца. Воспалительный процесс в области синусового узла вызывает его поражение, как следствие этого возникают пароксизмы мерцательной аритмии и суправентрикулярная экстрасистолия, если воспалительный процесс локализуется в области атриовентрикулярного узла — появляются нарушения проводимости между предсердиями и желудочками. Небольшие очаги поражения в системе проведения импульсов могут служить причиной возникновения сердечных блокад и приводить к летальному исходу даже без наличия других симптомов миокардита. К основным клиническим проявлениям миокардита относят: • боли в области сердца (62–80%); • сердцебиение (23–48%); • тахикардию (45–80%); • одышку (50–60%). В ходе проведения объективного исследования можно обнаружить: ослабление I тона (40–80%), III тон ритм галопа, систолический шум над верхушкой (42–63%), увеличение размеров сердца (13–52%), артериальную гипотонию, недостаточность кровообращения. Могут наблюдаться экстрасистолы, пароксизмальная тахикардия, мерцательная аритмия и фибрилляция желудочков. В большинстве случаев клиническая картина миокардита определяется лишь отдельными из перечисленных симптомов. У 24–33% больных миокардит может протекать малосимптомно. Диагностика Лабораторные исследования В анализах крови выявляются неспецифические признаки острого воспаления: увеличение СОЭ, повышение содержания С-реактивного протеина, лейкоцитоз или лейкопения (в зависимости от этиологии возбудителя), возросший уровень 206 фибриногена, серомукоида. Следует отметить, что сдвиг лейкоцитарной формулы влево не характерен. Также может наблюдаться повышение кардиоселективных ферментов (МВКФК, тропонин Т и I). Период гиперферментемии может длиться 2–3 нед. Однако отсутствие этих маркеров не позволяет исключить миокардит. Иммунологические исследования Выявляются неспецифические изменения клеточного и гуморального иммунитета, четырехкратное повышение титра вируснейтрализующих антител и противокардиальных антител, повышение уровня интерлейкина-10, интерлейкина-12, фактора некроза опухоли α, интерферона γ, иммуноглобулинов G, M, A. В ходе исследования миокардитов было выявлено, что уровни интерлейкина-10, интерлейкина-12, фактор некроза опухоли α, интерферона γ значимо повышаются. Однако прогностическая роль этого повышения была не ясна. В настоящее время принято считать, что в случаях острого миокардита интерлейкин-10 и фактор некроза опухоли α достигают значений статически более высоких, чем у больных ОИМ; кроме этого, уровень интерлейкина-10 обладает прогностическим значением: чем выше уровень, тем более вероятен неблагоприятный прогноз. Электрокардиография Изменения ЭКГ при миокардите наблюдаются значительно чаще, чем клинические признаки и встречаются у 69–83% больных. Изменения на ЭКГ при миокардите неспецифичны, поскольку совпадают с таковыми при многих заболеваниях сердца. Самыми ранними и наиболее частыми проявлениями в ответ на острую инфекцию могут быть уплощение, двухфазность или инверсия зубца Т, смещение сегмента ST. Считают, что подъем сегмента ST более характерен для миокардита, чем депрессия ST, и отражает преимущественное вовлечение в воспалительный процесс субэпикардиальных слоев миокарда. Но эти признаки встречаются нечасто. Нередко у больных острым миокардитом регистрируV1 I ются патологические зубцы Q и уменьшение амплитуды зубцов R. Эти изменения ЭКГ носят преходящий характер II V2 и сохраняются от нескольких дней до полугода и требуют дифференциальной диагностики с острым инфарктом миоIII V3 карда (рис. 10.2, 10.3). Нарушения АВ-проводимости при aVR миокардите встречаются более редко, V4 чем неспецифические изменения ST–T. aVL В то же время для миокардита, осложV5 няющего течение некоторых инфекционных заболеваний, АВ-блокады весьaVF ма характерны и по существу являются V6 ключом к диагнозу (болезнь Лайма, дифтерия). Рис. 10.2. ЭКГ больного с острым миокардитом 207 I V1 V2 II V3 III aVR aVL aVF V4 V5 V6 Рис. 10.3. ЭКГ больного с острым миокардитом Возникновение блокады ножек пучка Гиса (особенно левой) обычно свидетельствует об обширности поражения и указывает на неблагоприятный прогноз. Желудочковая и предсердная экстрасистолии часто встречаются при миокардите. Значительно более редко регистрируются эпизоды мерцательной аритмии, являющиеся неблагоприятным прогностическим признаком. Если во время инфекционного заболевания возникают нарушения возбудимости и проводимости — это всегда свидетельствует о присоединившемся миокардите. При бессимптомных и легко протекающих вариантах миокардита данные ЭхоКГ могут быть практически нормальными либо указывать на слабо или умеренно выраженную дисфункцию ЛЖ (небольшая дилатация полости, снижение систолической экскурсии стенок, уменьшение фракции выброса). При острых миокардитах с тяжелым течением и быстрым прогрессированием недостаточности кровообращения выявляется резко выраженное снижение сократимости ЛЖ, причем примерно в половине случаев оно носит сегментарный характер: зоны гипокинезии и акинезии в одних отделах контрастируют с нормальной или почти нормальной сократимостью в других. Значительная дилатация ЛЖ и других камер сердца может выявляться у больных с подострыми и хроническими вариантами миокардита. Примерно у 15% больных с тяжелым течением миокардита обнаруживаются тромбы в ЛЖ, формирование которых связано с сегментарной гипокинезией миокарда и сопутствующим эндокардитом, что может приводить к системным тромбоэмболиям. Дисфункция правого желудочка и его дилатация выявляются приблизительно у 20% больных. Рентгенологическое исследование У больных миокардитом в 35–90% случаев выявляется дилатация сердца, в первую очередь левого желудочка. 208 Радиоизотопные методы диагностики Введение в практику однофотонной эмиссионной компьютерной томографии позволяет получать качественные трехмерные изображения миокарда, и по накоп­лению изотопа, тропного к воспалительному процессу, можно визуально определить выраженность поражения миокарда. В качестве носителя радиоактивной метки используются аутолейкоциты, обработанные гексаметилпропиленаминоксимом (липофильный краситель, способный удержать 99Тс на мембране лейкоцита). Для верификации воспаления используют также томосцинтиграфию миокарда с цитратом галлия 67. Галлий обладает аффинностью к нейтрофильным лейкоцитам, моноцитам и активированным Т-лимфоцитам, которые способны мигрировать в воспалительные очаги. Такую же картину можно получить, проводя сцинтиграфию с моноклональными антителами к миозину, меченному радиоактивным индием — 111In. Радиоизотопные методы являются физиологичными, так как основаны на отслеживании естественной миграции лейкоцитов в места воспаления и нагноения. Магнитно-резонансная томография (МРТ) миокарда с контрастированием Как и предыдущий метод, используется для визуальной диагностики воспалительных процессов. Парамагнитные контрасты (омнискан, галодиамид) накап­ ливаются во внеклеточной жидкости, вызывают изменение интенсивности MPсигнала, показывая воспалительный отек. После обработки серии изображений миокарда до и после контрастирования можно сделать вывод о наличии или отсутствии миокардита. Чувствительность метода составляет 70–75%. Вирусологическое исследование При остром вирусном миокардите в фазу репликации (до 2 нед от начала заболевания) вирусы могут обнаруживаться в крови, кале, промывных водах носоглотки, миокарде и перикардиальной жидкости. В дальнейшем диагностическое значение имеет нарастание титра вируснейтрализующих антител. Рутинные вирусологические методы исследования в диагностике миокардита считаются малоинформативными и не отличаются специфичностью. Диагностическое значение имеет лишь полимеразная цепная реакция и вирусологическое исследование биоптатов миокарда. Рис. 10.4. Данные эндомиокардиальной биопсии больного с острым миокардитом Эндомиокардиальная биопсия Для морфологического исследования миокарда считается необходимым получить не менее трех биоптатов. При воспалительном поражении миокарда в сердечной мышце гистологически обнаруживается отек интерстициального пространства. Наряду с экссудативными изменениями в интерстициальной ткани вокруг кровеносных сосудов выявляются клеточные инфильтраты, 209 которые в начальной стадии миокардита состоят в основном из нейтрофильных лейкоцитов и макрофагов, а позднее — из лимфоцитов, плазматических клеток и моногистиоцитарных клеток. При электронной микроскопии в миоцитах имеются отек, расширение саркоплазматической ретикулярной ткани, а также отек и жировое перерождение митохондрий. При более выраженном поражении наблюдаются уплотнение хроматина и пикноз ядра, интенсивное увеличение рибосом и, наконец, деструкция митохондрий, миофибрилл и лизис самих миоцитов (рис. 10.4). В настоящее время считают, что диагноз миокардита может считаться строго об­ основанным только при его подтверждении данными пункционной биопсии миокарда. Для оценки результатов биопсии в настоящее время используют две классификации — Далласскую (1986) и Марбургскую (1997). Далласские критерии гистологической диагностики миокардита: 1. Определенный миокардит — воспалительная инфильтрация миокарда с некрозом и/или дегенерацией прилегающих миоцитов, нехарактерных для ишемических изменений при ИБС. 2. Вероятный миокардит — воспалительные инфильтраты достаточно редки либо кардиомиоциты инфильтрированы лейкоцитами. Нет участков миоцитонекроза. Миокардит не может быть диагностирован в отсутствие воспаления. 3. Миокардит отсутствует — нормальный миокард или имеются патологические изменения ткани невоспалительной природы. При первичной биопсии по Марбургской классификации можно диагностировать: 1. Острый (активный) миокардит: наличие инфильтрата (диффузного или локального) с определением не менее 14 инфильтрирующих лейкоцитов на площади 1 мм2 (предпочтительно — активированных Т-лимфоцитов). Инфильтрат также должен быть исследован иммуногистохимическим методом. Наличие некроза или дегенеративных изменений кардиомиоцитов обязательно. При обнаружении фиброза указывают степень его выраженности. 2. Хронический миокардит: наличие инфильтрата (диффузного или локального) с определением не менее 14 инфильтрирующих лейкоцитов на площади 1 мм2 (предпочтительно — активированных Т-лимфоцитов). Некроз и дегенеративные изменения обычно не выражены, необходимо учитывать фиброз. 3. Отсутствие миокардита: не выявляются инфильтрирующие клетки или менее 14 лейкоцитов на 1 мм2. При повторных биопсиях можно диагностировать: • продолжающийся (персистирующий) миокардит — соответствует критериям 1 или 2 при первичной биопсии; • разрешающийся (заживающий) миокардит — критерии 1 или 2, но иммунологический процесс более вялый, чем при первичной биопсии; • разрешившийся (заживший) миокардит. Всем категориям может сопутствовать или не сопутствовать фиброз. Строгим диагностическим критерием миокардита признается наличие воспалительной клеточной инфильтрации и некроза или повреждения кардиомиоцитов. При 210 в­ ыявлении клеточной инфильтрации и нормальных кардиомиоцитов (без признаков некроза) диагноз миокардита считается сомнительным (вероятным). Данные повторной биопсии миокарда позволяют определить динамику или исход процесса и говорить о персистирующем, разрешающемся или разрешившемся миокардите. При изучении биоптатов обязательным является метод полимеразной цепной реакции для выявления специфической последовательности ДНК предполагаемого возбудителя. Для диагностики миокардита предложены различные клинические критерии. Однако из-за своего несовершенства не все они нашли свое признание. В настоящее время диагностический алгоритм основывается на следующих клинико-­ инструментальных критериях синдрома поражения миокарда: 1) связь заболевания с перенесенной инфекцией; 2) патологические изменения на ЭКГ (нарушения реполяризации, нарушения ритма и проводимости); 3) повышение концентрации в крови кардиоселективных ферментов и белков (КФК, КФК-МВ, ЛДГ, тропонина Т и I); 4) увеличение размеров сердца по данным рентгенографии или эхокардио­ графии; 5) признаки застойной сердечной недостаточности; 6) изменение иммунологических показателей (увеличение соотношения CD4/ CD8, количества CD22 и ЦИК, положительная реакция РТМЛ); 7) тахикардия, ослабление I тона, ритм галопа. Клинический диагноз необходимо подтвердить инструментальными методами. Для подтверждения клинического диагноза в настоящее время используются три диагностические методики: гистологическое исследование морфобиоптатов миокарда; проведение радиоизотопной томографии сердца с радиофармпрепаратами, тропными к воспалительному процессу; проведение магнитно-резонансной томографии сердца с контрастированием для выявления воспалительного отека в миокарде. Лечение В терапии больных миокардитом большое значение придается ограничению физической активности, а в тяжелых случаях — соблюдению строгого постельного режима. Применяются стандартные методы лечения сердечной недостаточности, включая терапию ингибиторами АПФ, диуретиками, β-блокаторами, сердечными гликозидами. Назначение сердечных гликозидов должно быть весьма осторожным в связи с повышенным риском возникновения гликозидной интоксикации. При инфекционных невирусных миокардитах проводят терапию антибиотиками, показанными при том или ином конкретном возбудителе. Специфические методы лечения миокардита не разработаны. Нестероидные противовоспалительные препараты при острых миокардитах считаются противопоказанными из-за их способности активизировать воспалительный процесс у экспериментальных животных. Назначение иммуносупрессивной (глюкокортикоидов и цитостатиков) терапии также не приводит к уменьшению смертности. Поэтому по сегодняшним 211 представлениям иммуносупрессоры эффективны при лечении миокардитов, развившихся при аутоиммунных заболеваниях, коллагенозах, у больных гигантоклеточным миокардитом и у больных с хронически протекающими вирус-негативными воспалительными кардиомиопатиями. Перспективы клинического применения при миокардитах противовирусных агентов — рибаверина, рекомбинантного α-интерферона, поликлонального иммуноглобулина в настоящее время неясны. Течение и прогноз В подавляющем большинстве случаев миокардиты протекают абортивно, без выраженной симптоматики и заканчиваются клиническим выздоровлением в течение нескольких недель. Изменения ЭКГ и нарушения функции ЛЖ могут сохраняться несколько месяцев. Считают, что даже при наличии признаков недостаточности кровообращения миокардит разрешается без последствий у 90% больных. С другой стороны, известны и крайне тяжелые варианты течения мио­кардита с быстрым прогрессированием рефрактерной недостаточности крово­обращения и летальным исходом. При крайне редко встречающемся гигантоклеточном миокардите прогноз безнадежен. Даже при небольших структурных изменениях миокарда у больных миокардитом (в том числе и очаговым) возможна внезапная смерть от фибрилляции желудочков или асистолии. Наблюдающееся в последнее время в ряде европейских стран увеличение частоты внезапной смерти в юношеском и детском возрасте в семьях выходцев из Африки и Азии связывают с ростом заболеваемости миокардитом. Идиопатический миокардит (типа Абрамова–Фидлера) В отечественной литературе эта форма миокардита, само название которого говорит о нераскрытой пока причине заболевания, называется по авторам, его описавшим, миокардитом Абрамова–Фидлера. Следует заметить, что впоследствии изучение протоколов аутопсий пациентов позволило некоторым исследователям высказать мнение, что Абрамовым описана дилатационная кардиомиопатия, а Фидлером — тяжелый диффузный миокардит. Клинически идиопатический миокардит проявляется быстрым прогрессированием явлений СН. Характерны боли в области сердца, стойкие нарушения ритма и проводимости, выраженные проявлениями бивентрикулярной сердечной недостаточности. Особенностью болевого синдрома является появление болей типа стенокардитических из-за развития коронариита. Иногда одновременно выявляются очаговые изменения на ЭКГ. Такого рода варианты миокардита требуют дифференциальной диагностики с острым инфарктом миокарда. Весьма часто при идиопатических миокардитах развивается тромбоэмболический синдром. Клинические и лабораторные признаки воспаления при идиопатическом миокардите, особенно при подостром и хроническом течении, выражены слабо. В этих случаях возникает необходимость дифференциальной диагностики с дилатационной кардиомиопатией. 212 Во многих случаях решающим методом исследования для диагностики миокардита может быть только биопсия миокарда. Для идиопатического миокардита характерны очаги некроза и выраженной дегенерации кардиомиоцитов, вокруг которых располагаются воспалительные лимфоцитарные инфильтраты. Этиотропной терапии идиопатического миокардита не существует. Должна проводиться длительная и энергичная патогенетическая терапия, включающая глюкокортикоиды, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецепторов к ангиотензину II, β-блокаторы, диуретики, антагонисты альдостерона, по показаниям — сердечные гликозиды, антикогулянты и антиагреганты. Вопрос о назначении глюкокортикоидов решается после исключения (по результатам эндомиокардиальной биопсии) активной вирусной инфекции. Ситуационные задачи Задача № 1 Больной О., 32 лет, поступил в кардиологическое отделение по направлению поликлиники, где находился на амбулаторном лечении в течение 12 дней по поводу вирусной инфекции, протекавшей с явлениями фарингита, гастроэнтероколита и лихорадкой до 38,5 °С. Госпитализирован в связи с выявленными изменениями на ЭКГ. В детском возрасте неоднократно переносил ангину. При поступлении жалобы на утомляемость и общую слабость. Состояние удовлетворительное. Кожные покровы и слизистые бледно-розовые. Отеков нет. Лимфоузлы не увеличены. Температура тела 36,7 °С. Число дыхательных движений — 16 в минуту. В легких везикулярное дыхание. Границы относительной сердечной тупости без изменений. Тоны сердца ритмичные, приглушены, мягкий, дующий систолический шум над верхушкой сердца. Частота сердечных сокращений — 100 в минуту. Пульс не напряжен, ритмичен. AД — 110/70 мм рт.ст. Язык обложен белым налетом, влажный. Живот мягкий, безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Симптом поколачивания по поясничной области отрицательный с обеих сторон. Дизурии нет. Щитовидная железа не увеличена. Грубой очаговой неврологической симптоматики не отмечается. Общий анализ крови: Hb — 130 г/л, эритроциты — 4,5×1012/л, лейкоциты — 10,4×109/л, лейкоцитарная формула без особенностей, СОЭ — 22 мм/ч. 213 Биохимический анализ крови: общий белок — 70 г/л, альбумины — 59%, глобулины: α1 — 3,9%, α2 — 10,3%, β — 10,5%, γ — 16,3%, креатин — 88 мкмоль/л, билирубин общий — 14,3 мкмоль/л, фибриноген — 4 г/л; СРБ +. Активность АЛТ и кардиоспецифических ферментов не повышена. Общий анализ мочи без патологии. Рентгенография органов грудной клетки: легочные поля прозрачны, корни структурны, синусы свободны, диафрагма подвижна, сердце и аорта без особенностей. ЭКГ прилагается. Вопросы: 1. Сформулируйте предварительный диагноз, обоснуйте его. 2. Составьте и обоснуйте план обследования больного. 3. Назначьте лечение больному. Задача № 2 На прием к врачу обратилась больная 22 лет с жалобами на ощущение перебоев в работе сердца, учащенное сердцебиение, общую слабость, нерезкие боли в области сердца. Известно, что две недели назад перенесла острую кишечную инфекцию. Объективно: температура 37,4 °С. Общее состояние удовлетворительное. Кожа бледная, влажная. Дыхание везикулярное. Левая граница относительной сердечной тупости на 0,5 см кнаружи от среднеключичной линии. Тоны сердца приглушены, аритмичные (частые экстрасистолы), на верхушке — нежный систолический шум. ЧСС — 106 в минуту. АД — 110/70 мм рт.ст. Язык чистый, есть кариозные зубы. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Не вздут. Печень не выходит из-под края реберной дуги. По данным ЭКГ: PQ 0,22 c; QRS 0,07 c; QT 0,41 c. Синусовая тахикардия с частой предсердной и желудочковой экстрасистолией. Электрическая позиция сердца промежуточная. Зона перехода V4. Регистрируются отрицательные зубцы Т в отведениях V1–V6. Вопросы: 1. Сформулируйте и обоснуйте предположительный диагноз. 2. Назовите необходимые дополнительные исследования. 3. Перечислите возможные осложнения. 4. Определите вашу тактику в отношении пациента, расскажите о принципах лечения, прогнозе и профилактике заболевания. Литература 1. Болезни сердца по Браунвальду. Руководство по сердечно-сосудистой медицине: в 4 т. / под ред. П. Либби и др.; пер. с англ. под общ. ред. Р. Г. Оганова. М.: Логосфера, 2012. 2. Kinderman I. et al. Update on Myocarditis // Journal of the American College of Cardiology. 2012. N 9. Vol. 59. Глава 11 МИТРАЛЬНЫЕ ПОРОКИ МИТРАЛЬНЫЙ СТЕНОЗ Митральный стеноз (МС) — сужение левого предсердно-желудочкового отверстия, приводящее к увеличению диастолического градиента давления между левым предсердием и левым желудочком. Этиология МС почти всегда является следствием перенесенной ревматической лихорадки. Другими редкими (<1%) причинами являются инфекционный эндокардит, дегенеративные изменения (фиброз и кальциноз створок митрального клапана). Врожденный МС относится к казуистическим случаям. Болеют чаще женщины (2 : 3). Нормальная анатомия Митральный клапан (МК) состоит из следующих структурных элементов: 1) две створки (передняя, или аортальная, — более крупная, задняя, или муральная, — по площади меньше, но имеет более длинный свободный край); в норме прозрачны, тонкие и пластичные; 2) фиброзно-мышечное кольцо; 3) подклапанный аппарат: две паппилярные мышцы и отходящие от них хорды (до нескольких десятков, которые делятся на хорды I, II, III порядка). Патологическая анатомия Поражение митрального клапана при ревматическом эндокардите характеризуется следующими изменениями: • утолщение створок митрального клапана (воспалительный отек с последующим фиброзом); • сращение комиссур; • сращение и укорочение хорд клапана; • развитие кальциноза створок, фиброзного кольца и подклапанных структур. Изменения гемодинамики Площадь отверстия МК — 4–6 см2. МС становится гемодинамически значимым при сужении отверстия до 2 см2. В норме в начале диастолы МК открывается 215 и кровь по градиенту давления течет из левого предсердия (ЛП) в левый желудочек (ЛЖ). Вследствие сужения левого атриовентрикулярного отверстия происходит затруднение опорожнения ЛП, в результате нарастает давление в ЛП для того, чтобы кровь прошла через суженное отверстие. Повышение давления в ЛП приводит к его гипертрофии и дилатации, а затем передается на малый круг, приводя к росту давления в легочных венах и капиллярах. В развитии легочной гипертензии (ЛГ) можно выделить несколько стадий. Умеренное повышение внутрипредсердного давления до 25–30 мм рт.ст. (в норме 5–7 мм рт.ст.) приводит к его ретроградному нарастанию в легочных венах, которое гидравлически передается через капилляры на легочную артерию. Таким образом, развивается пассивная, или венозная ЛГ. Дальнейшее повышение давления в ЛП повышает риск разрыва легочных капилляров и/или развития альвеолярного отека легких. Для предотвращения этих осложнений возникает рефлекторный спазм легочных артериол (рефлекс Китаева), но это приводит к дальнейшему повышению давления в легочной артерии (активная, или артериальная ЛГ). Первоначально рефлекс Китаева возникает только при подъеме давления в ЛП (например, при физических нагрузках), и на этой стадии ЛГ остается обратимой. Постепенно длительный спазм приводит к морфологическим изменениям в стенках артериол — пролиферативным и склеротическим — ЛГ становится необратимой, приспособительная реакция превращается в патологическую. В дальнейшем при хронической ЛГ происходит расширение легочной артерии (ЛА) и формирование относительной недостаточности клапана ЛА. Хроническая ЛГ также ведет к развитию гипертрофии и дилатации правого желудочка (ПЖ), затем и относительной недостаточности трикуспидального клапана. Развивается декомпенсация по большому кругу кровообращения. Еще одной важной особенностью МС является неспособность сердца увеличивать ударный объем в ответ на нагрузку. Этот феномен получил название «фиксированного ударного объема». При умеренно выраженном МС сердечный выброс остается нормальным, однако при физической нагрузке, психоэмоциональном напряжении или тахикардии, вызванной другими причинами, его прирост оказывается недостаточным. У больных с выраженным МС сердечный выброс снижен уже в покое. К другим следствиям МС относятся: 1. Фибрилляция и трепетание предсердий — очень частое осложнение МС, которое возникает из-за дилатации ЛП, развития в нем дистрофических и склеротических изменений, что в свою очередь способствует появлению электрофизиологического ремоделирования и формированию множественных очагов micro-re-entry. 2. Тромбоэмболические осложнения — относительный застой крови в дилатированном ЛП, ушке ЛП, особенно при фибрилляции предсердий, способствует формированию внутрисердечных тромбов и возникновению тромбоэмболий, причем в половине случаев в мозговые артерии. 3. Инфекционный эндокардит — турбулентный ток крови через атриовентрикулярное отверстие предрасполагает к развитию инфекционного эндокардита. Однако при МС инфекционный эндокардит развивается реже, чем при других приобретенных пороках. 216 Запомните! Основными гемодинамическими изменениями при МС являются: • дилатация ЛП; • развитие легочной гипертензии; • фиксированный ударный объем; • развитие гипертрофии и дилатации ПЖ с последующим формированием недостаточности по большому кругу кровообращения; • частое развитие фибрилляции предсердий, тромбоэмболических осложнений. Классификация МС В зависимости от площади митрального отверстия выделяют три степени МС: • легкий МС — площадь отверстия от 2 до 4 см2; • умеренный МС — площадь отверстия от 1 до 2 см2; • тяжелый (критический) — площадь отверстия менее 1 см2. Клиническая картина Клиническая картина определяется степенью сужения митрального отверстия, величиной градиента между ЛП и ЛЖ, выраженностью легочной гипертензии. Несмотря на то что этот порок формируется преимущественно в молодом возрасте, первые жалобы появляются через 10–15 лет. Одним из наиболее ранних симптомов болезни является одышка, которая обусловлена развитием легочной гипертензии. Вначале она появляется в ситуациях, сопровождающихся активацией симпатической нервной системы, увеличением ЧСС (физическая нагрузка, психоэмоциональное напряжение, лихорадка и т.д.). Тахикардия еще больше затрудняет опорожнение ЛП, соответственно повышается давление в ЛП и сосудах малого круга кровообращения. По мере прогрессирования заболевания одышка появляется при всё меньшей нагрузке, а затем и в покое. Проявлениями выраженной ЛГ являются положение ортопноэ, сухой кашель, усиливающийся в положении лежа. Приступы удушья у больных с МС обусловлены интерстициальным (сердечная астма) или альвеолярным отеком легких. При выраженной легочной гипертензии при МС может наблюдаться кровохарканье вследствие разрыва анастомозов между а. pulmonalis и а. bгоnсhialis, возникающих при высокой ЛГ. Необходимо помнить, что кровохарканье может быть также симптомом тромбоэмболии легочной артерии или альвеолярного отека легких. Повышенная утомляемость, мышечная слабость являются ранними характерными признаками МС. Они обусловлены фиксированным ударным объемом и снижением перфузии периферических органов и скелетных мышц. Сердцебиение — частая жалоба больных МС, которая может быть обусловлена как рефлекторной тахикардией, так и развитием аритмических осложнений (фибрилляция — трепетание предсердий). Для поздних стадий заболевания характерно появление жалоб, связанных с формированием правожелудочковой сердечной недостаточности: отеки нижних конечностей, тяжесть в правом подреберье, обусловленная гепатомегалией, увеличение живота вследствие асцита. 217 Физикальное обследование При осмотре определяются следующие признаки. • Акроцианоз (периферический цианоз): синюшность губ, мочек ушей, кончика носа, пальцев. При тяжелом МС с выраженной ЛГ и сниженным сердечным выбросом наблюдается типичное facies mitralis, когда акроцианоз сочетается с ярким цианотическим румянцем на щеках. • Положение ортопноэ (вынужденное положение в постели с приподнятым изголовьем), что способствует уменьшению притока крови к правым отделам сердца, уменьшению ЛГ и одышки. • Набухание шейных вен как признак недостаточности ПЖ и высокого венозного давления. • Отеки нижних конечностей как проявление недостаточности кровообращения по большому кругу. • При осмотре в области сердца можно заметить усиленную и разлитую пульсацию прекардиальной области слева от грудины, распространяющуюся на эпигастральную область (сердечный толчок). Эти признаки свидетельствуют о выраженной гипертрофии и дилатации ПЖ, обусловленных ЛГ. • При пальпации, особенно в положении больного на левом боку, может определяться диастолическое дрожание — «кошачье мурлыкание» — пальпаторный эквивалент диастолического шума. • При перкуссии определяется смещение верхней границы относительной сердечной тупости (дилатация ЛП) и правой (дилатация ПЖ). • Аускультативная картина МС складывается из следующих феноменов: усиленный «хлопающий» I тон, акцент II тона на легочной артерии, митральный щелчок, сочетание которых образует трехчленный ритм, так называемый «ритм перепела». Причинами «хлопающего» I тона является недостаточное наполнение кровью ЛЖ, что приводит к увеличению скорости изоволюмического сокращения и, соответственно, более быстрому смыканию уплотненных, склерозированных створок митрального клапана. Причиной акцента II тона на легочной артерии является высокая ЛГ. Митральный щелчок («opening snap») или тон открытия митрального клапана выслушивается в диастолу, после II тона и обусловлен резким натяжением хорд и склерозированных створок клапана при его открытии. После митрального щелчка выслушивается диастолический шум, обусловленный турбулентным током крови через стенозированный клапан. С тяжестью МС коррелирует продолжительность шума, но не громкость: чем тяжелее порок, тем больше времени требуется для опорожнения ЛП. Шум лучше выслушивается в горизонтальном положении больного, особенно на левом боку. Во втором межреберье слева от грудины иногда выслушивается диастолический шум недостаточности клапана легочной артерии (шум Грехема Стилла). При появлении трикуспидальной регургитации, обусловленной дилатацией ПЖ, может определяться систолический шум Риверо-Корвальо. Запомните! Основными клиническими проявлениями МС являются: • одышка, сердцебиение; • приступы удушья; 218 • повышенная утомляемость; • развитие фибрилляции предсердий; • правожелудочковая сердечная недостаточность. Основными объективными признаками являются: • ортопноэ; • акроцианоз, facies mitralis; • расширение границ относительной сердечной тупости вверх и вправо; • усиленный и хлопающий I тон; • акцент II тона на легочной артерии; • щелчок открытия МК; • диастолический шум, следующий за щелчком открытия МК; • признаки недостаточности кровообращения по большому кругу: набухание шейных вен, отеки нижних конечностей, гепатомегалия, асцит. Инструментальная диагностика ЭКГ — позволяет выявить признаки гипертрофии ЛП и ПЖ, а также различные нарушения ритма. Характерными признаками гипертрофии ЛП являются: • раздвоение и увеличение амплитуды зубца Р в отведениях I, II, AVL, V5, V6 (P-mitrale); • увеличение продолжительности отрицательной (левопредсердной) фазы в отведении V1; • увеличение общей длительности Р более 10 мсек. Гипертрофия ПЖ характеризуется наличием высокого зубца R в отведениях V1 иV2, когда RV1 ≥ SV2. В отведениях V5, V6 специфично появление глубокого зубца S. Электрическая ось сердца при гипертрофии ПЖ часто отклонена вправо или расположена вертикально. Характерными нарушениями ритма являются наджелудочковая экстрасистолия, фибрилляция и трепетание предсердий, которые диагностируются по ЭКГ. Рентгенография легких. На ранних стадиях на рентгенограмме грудной клетки изменения могут отсутствовать. Только при рентгенконтрастном исследовании с барием в боковой проекции выявляется сужение ретрокардиального пространства за счет отклонения пищевода по дуге малого радиуса, что обусловлено увеличением ЛП. В прямой проекции отмечается выравнивание левого контура сердца и сглаживание талии сердца за счет увеличения ЛП и выбухания дуги ЛА. Такая конфигурация получила название «митральной». Появление венозного застоя в малом круге кровообращения приводит к усилению сосудистого рисунка, перераспределению крови от основания к верхушкам легких, наличию аномальных септальных линий и плеврального выпота. Перераспределение кровотока проявляется в расширении теней легочных сосудов в верхушках легких или увеличении их числа. Септальные линии, известные как линии Керли, свидетельствуют об отеке междолевых щелей и переполнении лимфатических сосудов. Признаками артериальной ЛГ являются расширение ствола легочной артерии и резкое сужение периферических артерий («обрубленная периферия»). ЭХО-кардиография. В настоящее время эхокардиография является одним из наиболее точных неинвазивных методов диагностики МС. Используют три вида 219 эхокардиограмм: М-режим, двухмерное изображение (В-режим), допплерэхокардиографическое исследование. Обычно проводят трансторакальное сканирование, когда датчик располагается на поверхности грудной клетки. Если требуется большее структурное разрешение, выполняют чреспищеводное исследование. При исследовании в В-режиме выявляются деформированные и/или кальцинированные створки МК, уменьшение их расхождения в диастолу, увеличение левого предсердия и правого желудочка, а при поперечном сканировании левого желудочка на уровне митрального клапана можно измерить площадь митрального отверстия. Наиболее характерным признаком МС, выявляемого уже на ранних стадиях, является куполообразное выбухание («парусение») передней створки митрального клапана в полость ЛЖ (рис. 11.1, б). Оно появляется сразу после открытия митрального клапана, сопровождается звуком, напоминающим хлопок и по времени совпадает с аускультативным феноменом МС — щелчком открытия митрального клапана. На более поздних стадиях заболевания «парусение» створок прекращается, они становятся плотными и во время диастолы располагаются под углом друг к другу (в норме они параллельны), формируя воронку, широкой частью расположенную в область атриовентрикулярного кольца (рис. 11.1, в). При регистрации эхокардиограммы в М-режиме выявляется однонаправленное движение створок митрального клапана, а в ряде случаев имеет место отсутствие существенного расхождения, то есть две створки выглядят, как одна (рис. 11.2). При ЭхоКГ измеряется трансмитральный градиент давления, площадь отверстия МК, состояние подклапанных структур, других клапанов, размеры сердца, давление в ЛА, тромбы в полости ЛП (при чреспищеводной ЭхоКГ). При допплеровском исследовании определяется увеличение максимальной линейной скорости трансмитрального кровотока (в норме 1,0 м/с), замедление спада LA LA LA RV Ao Ao RV Ao RV LV LV LV а б в Рис. 11.1. Схема диастолического раскрытия створок митрального клапана: а — норма (створки параллельны друг другу); б — воронкообразное расположение створок МК на начальных стадиях митрального стеноза, сопровождающееся куполообразным диастолическим выбуханием передней створки в полость ЛЖ («парусение»); в — конусовидная форма МК на поздних стадиях митрального стеноза (створки располагаются под углом друг к другу, ригидны) 220 RVWI RV TVS aML LV E D aML A F C pML E A pML PW а б Рис. 11.2. Скорость (стрелками) диастолического прикрытия передней (aML) створки митрального клапана у здорового человека (а) и у больного со стенозом левого атриовентрикулярного отверстия (б). В последнем случае определяется уменьшение скорости прикрытия и однонаправленное движение передней и задней створок (pML) скорости диастолического наполнения, значительная турбулентность движения крови. Катетеризация сердца. В настоящее время данное исследование проводят только с целью предоперационной верификации диагноза и количественной оценки гемодинамических нарушений. При формулировке диагноза необходимо учитывать следующее: • заболевание, приведшее к пороку; • указание самого порока (если поражено несколько клапанов, то лучше перечислить пороки в порядке их гемодинамической значимости); • после указания порока должны быть сформулированы имеющиеся осложнения. Пример постановки диагноза Основной диагноз: Хроническая ревматическая болезнь сердца. Тяжелый митральный стеноз. Осложнения: Фибрилляции предсердий, постоянная форма, нормосистолическая. ХСН II А ст., II ФК (NYHA). Лечение Консервативное лечение Фармакологическое лечение больных с МС направлено на уменьшение выраженности ЛГ. С этой целью показано применение средств, ограничивающих приток крови в ЛА: диуретиков (фуросемид, торасемид), нитратов (изосорбида 5-динитрат, изосорбида 5-мононитрат). При наличии синусовой тахикардии показано применение β-адреноблокаторов (метопролол, бисопролол, карведилол). При возникновении тахисистолической формы ФП показано применение сердечных гликозидов, β-адреноблокаторов с целью урежения ЧСС. 221 Запомните! Применение сердечных гликозидов у больных с МС при синусовом ритме противопоказано, так как повышение ударного объема ПЖ увеличивает приток и, соответственно, застой крови в малом круге. С целью профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с ФП показано назначение непрямых пероральных антикоагулянтов (варфарина) под контролем МНО (целевые значения 2,0–3,0). Выраженная правожелудочковая недостаточность требует продолжения терапии петлевыми диуретиками, назначения антагонистов альдостерона (спиронолактон). Целесообразно применение ингибиторов АПФ (эналаприл, периндоприл, лизиноприл) или антагонистов рецепторов к ангиотензину II (лозартан, валсартан, эпросартан), которые снижают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и положительно влияют на процессы ремоделирования сердца и сосудов. Возникновение тромбоэмболических осложнений требует применения прямых антикоагулянтов (гепарина, НМГ) с последующим переходом на пероральную терапию варфарином. Хирургическое лечение Показания к оперативному лечению: • тромбэмболии сосудов большого круга кровообращения в анамнезе; • тяжелый МС; • умеренный МС (площадь МО 1–2 см²) в сочетании с выраженными клиническим проявлениями. В настоящее время используются следующие методы хирургической коррекции: • баллонная вальвулопластика — при изолированном или преобладающем МС без выраженных подклапанных изменений или у тяжелых, соматически неоперабельных больных. Противопоказанием к баллонной вальвулопластике является недавний (до 6 мес) эпизод тромбоэмболии; • комиссуротомия — открытая или закрытая; • протезирование МК. Запомните! При имплантации искусственных клапанов пациенты пожизненно принимают непрямые антикоагулянты (варфарин). Необходимо проводить профилактику инфекционного эндокардита. Ситуационная задача Женщина 45 лет была госпитализирована в экстренном порядке с жалобами на длительный приступ удушья, сопровождающийся кашлем со светлой мокротой с прожилками крови. При сборе анамнеза отмечает постепенное нарастание слабости, повышенной утомляемости, появление сердцебиения и одышки при физической нагрузке примерно в течение 4–5 лет. Ухудшение самочувствия в течение 2–3 нед, когда стали появляться приступы нехватки воздуха, удушья, преимущественно в ночное время, сопровождавшиеся кашлем. Из анамнеза известно, что в детстве были частые ангины, наблюдалась кардиологом с диагнозом «ревматизм?». 222 При осмотре обращают на себя внимание акроцианоз и цианоз лица, положение ортопноэ. Температура тела — 36,6 °С. Пульс — 120 в минуту, ритмичный, удовлетворительных характеристик. АД — 130/80 мм рт.ст. При аускультации сердца — усиленный «хлопающий» I тон, акцент II тона на легочной артерии, диастолический шум на верхушке, проводящийся в подмышечную область. ЧДД — 26 в минуту. При аускультации легких — влажные, мелкопузырчатые хрипы в нижних отделах легких. Живот мягкий, безболезненный. Край печени пальпируется у реберной дуги, безболезненный. Вопросы: 1. Ваш предварительный диагноз. 2. Какие инструментальные методы обследования необходимо провести для уточнения диагноза? 3. Тактика лечения данной пациентки. МИТРАЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Митральная недостаточность (МН) — неполное смыкание створок МК, приводящее к патологическому забросу крови (регургитации) в ЛП из ЛЖ во время его систолы. Этиология Различают две формы МН: органическую и функциональную. Органическая недостаточность характеризуется сморщиванием и укорочением створок клапана, отложением в них кальция и поражением подклапанных структур. Наиболее частыми причинами такой МН являются: • острая ревматическая лихорадка; • инфекционный эндокардит; • дегенеративные изменения митрального клапана (фиброз и кальциноз); • системные заболевания соединительной ткани; • пролапс МК; • дисфункция папиллярных мышц, вызванная ИБС, инфарктом миокарда, постинфарктным кардиосклерозом, миокардитом; • разрыв хорд или папиллярных мышц. Функциональная МН обусловлена нарушением функции клапана при неизмененных клапанных структурах. Причинами функциональной МН являются заболевания, сопровождающиеся гемодинамической перегрузкой ЛЖ и расширением клапанного кольца: • артериальная гипертензия; • «митрализация» при аортальных пороках; • постинфарктный кардиосклероз. Такую форму часто называют «относительной МН». Изменения гемодинамики Гипертрофия и дилатация ЛП и ЛЖ. Неполное смыкание створок МК во время систолы ЛЖ приводит к появлению обратного тока крови из ЛЖ в ЛП — регурги- 223 тации. Возвратившаяся в ЛП кровь смешивается с поступившей из легочных вен. ЛП и легочные вены переполняются кровью и давление в них к концу систолы повышается. В диастолу в ЛЖ поступает избыточный объем крови. ЛЖ и ЛП испытывают перегрузку объемом, что ведет к развитию их эксцентрической гипертрофии, то есть сочетанию гипертрофии миокарда и дилатации полости. Снижение эффективного сердечного выброса — второе важное следствие МН. В тяжелых случаях объем крови, выбрасываемой в аорту, может достигать всего 50% от общей величины ударного объема ЛЖ. Остальное количество крови циркулирует между ЛП и ЛЖ, что ведет к снижению эффективного сердечного выброса. Легочная гипертензия. При большой величине митральной регургитации повышается давление в ЛП и венах малого круга кровообращения. Развивается пассивная ЛГ, которая при МН менее выражена, чем при МС. Левожелудочковая сердечная недостаточность. При длительном течении заболевания и выраженной гипертрофии и дилатации левых камер сердца постепенно снижается сократительная способность ЛЖ и формируется левожелудочковая недостаточность. К числу других признаков, характерных для МН, относятся фибрилляция и трепетание предсердий, обусловленные изменениями ЛП. Со временем формируется правожелудочковая недостаточность, однако такое течение заболевания встречается редко. Запомните! Основными гемодинамическими изменениями при МН являются: • митральная регургитация; • гипертрофия и дилатация ЛП и ЛЖ; • снижение эффективного сердечного выброса; • легочная гипертензия; • левожелудочковая сердечная недостаточность. Классификация МН Различают четыре степени МН. При выполнении вентрикулографии можно наиболее точно оценить тяжесть МН: • легкая МН (I степень) — объем регургитации (ОР) <20% от ударного объема (УО); • умеренная МН (II степень) — ОР= 20–40% от УО; • средней тяжести МН (III степень) — ОР = 40–60% от УО; • тяжелая МН (IV степень) — ОР >60% от УО. Оценить тяжесть МН позволяет также цветное допплерографическое исследование (рис. 11.3). Струя крови во время систолы, возвращающаяся в ЛП, при цветном сканировании окрашена в синий цвет. Определив площадь струи регургитации, можно оценить тяжесть МН: I степень — менее 4 см2; II степень — 4–8 см2; 224 LV LV LV RV RV RV RA RA RA LA LA а б LA в Рис. 11.3. При цветном допплеровском сканировании во время систолы желудочков у больных с различной степенью митральной регургитации: а — минимальная степень; б — умеренная степень (регургитирующий поток крови достигает противоположной стенки ЛП); в — выраженная недостаточность митрального клапана (регургитирующий ток крови достигает противоположной стенки ЛП и устьев легочных вен и занимает почти весь объем предсердия) III степень — более 8 см2; IV степень — ток регургитации определяется в устье легочных вен. Клиническая картина Первые жалобы больных — это слабость, сердцебиение, быстрая утомляемость. Затем появляются жалобы, обусловленные ЛГ: одышка, ортопноэ, кашель, сердечная астма, реже кровохарканье. При длительном течении заболевания появляются жалобы, связанные с вовлечением ПЖ: отеки на ногах, тяжесть в правом подреберье вследствие гепатомегалии, асцит. Физикальное обследование При осмотре выявляются акроцианоз, «facies mitralis», положение ортопноэ. При правожелудочковой недостаточности выявляются характерные признаки: набухание шейных вен, отеки на ногах, гепатомегалия, асцит. При пальпации определяется систолическое дрожание, верхушечный толчок усилен, смещен влево и вниз в шестое межреберье. При перкуссии выявляется смещение границ сердца влево и вверх. Аускультативная картина при МН складывается из следующего: • ослабление или исчезновение I тона, обусловленное отсутствием периода замкнутых клапанов; • акцент II тона над ЛА, обусловленный ЛГ; • патологический III тон, обусловленный объемной перегрузкой ЛЖ и увеличением конечного диастолического объема; 225 • систолический шум на верхушке — наиболее важный аускультативный признак МН. Он возникает в результате турбулентного тока крови из ЛЖ в ЛП в период систолы. Систолический шум МН следует непосредственно за I тоном или сливается с ним (шум регургитации). Шум выслушивается на верхушке и проводится в левую подмышечную область. Диагностика При электрокардиографическом исследовании выявляются гипертрофия ЛП и ЛЖ. Признаки гипертрофии ЛЖ (рис. 11.4): • увеличение амплитуды зубца R в левых грудных отведениях (V5, V6) и глубины зубца S в правых грудных (V1, V2) или RV5,6 + SV1,2 ≥ 38 мм (признак Соколова–Лайона); • признаки поворота сердца вокруг продольной оси против часовой стрелки — смещение переходной зоны вправо в V2; углубление зубца Q V5,6; исчезновение или резкое уменьшение глубины зубца S в левых грудных отведениях V5,6; • смещение электрической оси сердца влево; V1 • смещение сегмента ST в отведениях V5,6, I, аVL ниже изоэлекI трической линии и формирование отрицательного или двухфазного (–/+) зубца Т в отведениях I, II аVL, V5,6. V2 Рентгенография легких: увеличение левых камер, сглаживание талии за счет III ЛП и выбухания ствола ЛА, увеличение правых отделов; при контрастировании V3 пищевода в косых проекциях видно его aVR отклонение по дуге большого радиуса, признаки ЛГ, линии Керли (яркие горизонтальные линии в средних и нижV4 них отделах легких вызваны отеком междолевых щелей и переполнением лимфатических сосудов). aVL Эхокардиография. Достоверными при­­знаками митральной недостаточноV5 сти является определение при допплерэхокардиографическом исследовании поaVF тока крови из ЛЖ в ЛП во время систолы желудочка (ток регургитации) — рис. 11.5. Также при ЭхоКГ выявляют увеличение размеров ЛП, гипертрофию и дилатацию V6 ЛЖ, устанавливают причину регургитации (кальциноз, вегетация и др.). Рис. 11.4. ЭКГ при гипертрофии ЛЖ 226 Диастола Систола Рис. 11.5. Допплер-ЭхоКГ, сочетанный ревматический порок МК с преобладанием недостаточности Лечение Консервативное лечение Фармакологическое лечение направлено на компенсацию сердечной недостаточности. С этой целью используются ингибиторы АПФ (эналаприл, периндоприл, лизиноприл), антагонисты рецепторов к ангиотензину II (лозартан, валсартан, эпросартан), диуретики (фуросемид, торасемид), антагонисты альдостерона (спиронолактон), изосорбида 5-мононитраты. При возникновении фибрилляции предсердий терапия направлена на достижение нормосистолии. С этой целью используются β-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол, небиволол), сердечные гликозиды (дигоксин). Хирургическое лечение Показания к оперативному лечению: • тяжелая митральная недостаточность (III–IV степени) с объемом регургитации больше 40–60%, даже при наличии умеренно выраженных клинических проявлений заболевания; • умеренная и тяжелая митральная недостаточность II–IV степени при наличии признаков систолической дисфункции ЛЖ (одышка в покое, снижение работоспособности, ФВ меньше 60%, индекс КДО больше 100–120 мл/м2). Виды оперативного вмешательства: • протезирование МК; • пластика митрального кольца. 227 Ведение больных с протезами МК: • у больных с протезами МК обязательно назначение непрямых антикоагулянтов (варфарина) под контролем МНО (2,5–3,5); • профилактика инфекционного эндокардита; • диспансерные осмотры, ЭхоКГ не реже 1 раза в 2 мес в течение первого года, в дальнейшем — 1 раз в 6 мес. Ситуационная задача Пациент 60 лет госпитализирован с жалобами на одышку, кашель с трудно отделяемой мокротой. В анамнезе: около 10 лет страдает гипертонической болезнью, максимальное АД — 180/100. Год назад пациент перенес инфаркт миокарда, в дальнейшем ангинозные боли не беспокоили. Постоянно принимал изосорбида 5-динитрат, ацетилсалициловую кислоту 100 мг в сутки. Ухудшение состояние около 1 месяца, в течение которого постепенно нарастали одышка, кашель, ухудшилась переносимость физических нагрузок. Из анамнеза жизни: курильщик с многолетним стажем. Наследственный анамнез неизвестен. Объективные данные: состояние средней тяжести. Положение ортопноэ. Акроцианоз. Отеки стоп и голеней. Пульс — 98 в минуту, ритмичный, удовлетворительных характеристик. АД — 150/90 мм рт.ст. Границы относительной сердечной тупости: левая в V м/р по l. axillaries anterior, верхняя — II м/р, правая +0,5 см от l. parasternalis dex. При аускультации сердца — тоны сердца приглушены, I тон ослаблен, акцент II на легочной артерии, систолический шум на верхушке, следующий непосредственно после I тона, проводящийся в аксилярную область. ЧДД — 24 в минуту. При аускультации легких дыхание жесткое, определяются влажные мелкопузырчатые хрипы в нижних отделах легких. Живот мягкий, безболезненный. Край печени пальпируется на 1 см ниже края реберной дуги, безболезненный. ЭКГ — ритм синусовый, 90 в минуту. Патологический зубец Q в отведениях II, III, аVF. Желудочковая экстрасистолия по типу тригеминии. Вопросы: 1. Ваш предварительный диагноз. 2. Какие инструментальные методы обследования необходимо провести для уточнения диагноза? 3. Тактика лечения. Литература 1. Внутренние болезни: учебник для студентов мед. вузов: в 2 т. / под ред. В. С. Моисеева и др. 4-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 1. 960 с.; Т. 2. 896 с. 2. Моисеев В. С., Мартынов А. И., Мухин Н. А. Внутренние болезни: учебник: в 2 т. Т. 1. 3-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. URL: http://www.studmedlib.ru/book/ ISBN9785970433102.html 3. Мурашко В. В., Струтынский А.В. Электрокардиография. М., 2017. 345 с. 4. Патофизиология заболеваний сердечно-сосудистой системы / под ред. Л. Лилли. М.: Бином; Лаборатория знаний, 2016. 736 с. 5. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система. М.: МЕДпресс-информ, 2017. 904 с. Глава 12 АОРТАЛЬНЫЕ ПОРОКИ СЕРДЦА Аортальный стеноз Аортальный стеноз (АС) — сужение выносящего тракта левого желудочка (ЛЖ) в области аортального клапана, приводящее к затруднению оттока крови из ЛЖ в аорту. Распространенность АС, по данным разных авторов, колеблется от 3–4 до 7%. С возрастом частота выявления данного порока возрастает, достигая 15–20% у лиц старше 80 лет. Классификация По происхождению: • врожденный; • приобретенный. По объему поражения: • изолированный; • сочетанный (при сочетании с аортальной недостаточностью). По локализации: • клапанный; • надклапанный = суправальвулярный (например, при коарктации аорты); • подклапанный = субаортальный (например, при гипертрофической кардио­ миопатии). Этиология клапанного АС Склеродегенеративный (кальцинированный) АС в настоящее время является самой распространенной причиной АС у взрослых и наиболее частым поводом для замены клапана у пациентов с пороками. Генез изменений аортального клапана при данной патологии до конца не ясен. Из предложенных теорий наибольшего внимания заслуживают две. Одни исследователи считают, что длительное механическое микроповреждение клапана ведет к появлению надрывов эндотелия клапанов и вторичной его кальцификации. Другие авторы придают большое значение существующему хроническому воспалению на аортальном клапане, исходом которого будет склероз клапана и его кальцификация. 229 Врожденный АС характеризуется как сужением самого клапанного аортального кольца, так и сращением между собой створок аортального клапана, который может быть трехстворчатым, двух- и даже одностворчатым. Ревматический АС развивается вследствие воспалительного «склеивания» и сращения комиссур с последующей васкуляризацией створок клапанного кольца, что приводит к втяжению и уплотнению свободных краев створки. В дальнейшем происходит кальцификация створок, и клапанное отверстие, уменьшаясь, приобретает округлую или треугольную форму. Ревматическому поражению клапана свойственно сочетанное нарушение функции (формирование стеноза и недостаточности). В сердце часто находят и другие признаки ревматического процесса, в частности, поражение митрального клапана. Выявление изолированного АС, как правило, свидетельствует о неревматическом происхождении порока. Изменения гемодинамики АС При АС (для преодоления механического препятствия кровотоку) в полости ЛЖ создается высокое давление, в то время как в аорте его значение остается нормальным. Эту разницу в давлении между ЛЖ и аортой называют «трансаортальным градиентом давления». На протяжении длительного времени ЛЖ адаптируется к повышенной постнагрузке за счет развития концентрической гипертрофии миокарда (увеличение толщины миокарда без дилатации полости). Со временем это приводит к формированию диастолической дисфукции (ДД) за счет увеличения жесткости ЛЖ, нарушения расслабления и повышения КДД. Важную роль в наполнении ЛЖ играют усиленные сокращения ЛП, а потеря предсердного компонента (например, при ФП) зачастую приводит к серьезному ухудшению течения заболевания. Повышение давления в ЛП и легочных венах манифестирует признаками застоя в малом круге кровообращения. Важную роль в развитии гемодинамических нарушений при этом пороке играет неспособность ЛЖ увеличивать ударный объем во время физических нагрузок («фиксированный ударный объем»). Нарушение коронарной перфузии, 4 2 характерное для АС, обусловлено сле1 3 дующими основными механизмами: ЛЖ Аорта уменьшением объема крови, поступающей в коронарные артерии (фиксироЛП ванный ударный объем), затруднением их наполнения вследствие ДД и повышения потребности гипертрофирован- Рис. 12.1. Схема изменений анатомии сердца ного миокарда в кислороде. при аортальном стенозе. 1 — гипертрофия миПоявление систолической дисфунк- окарда левого желудочка; 2 — утолщение и неции ЛЖ характерно для конечной ста- полное раскрытие створок аортального клапана; дии АС. При снижении УО увеличи- 3 — постстенотическое расширение аорты; 4 — вается КСО ЛЖ, что ведет к развитию направление тока крови 230 Сужение устья аорты Затруднение оттока крови из ЛЖ в аорту в систолу Увеличение постнагрузки (градиент между ЛЖ и аортой достигает 50 мм рт. ст. и более) Концентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ (рис. 12.1) (размер полости ЛЖ, как правило, сохранен) Длительное время (10–20 лет) АС компенсирован за счет: • брадикардии • удлинения систолы ЛЖ • гипертрофии ЛЖ Диастолическая дисфункция ЛЖ обусловлена: • ригидностью гипертрофированного миокарда • снижением активного расслабления миокарда ЛЖ Повышение конечно-диастолического давления в ЛЖ Усиление сокращения ЛП с целью компенсаторного поддержания ударного объема Повышение давления в ЛП и легочных венах Факторы, провоцирующие симптоматику: • повышение АД • физическая нагрузка • фибрилляция предсердий (отсутствие систолы предсердий) Застойные явления в малом круге кровообращения за счет диастолической дисфункции Фиксированный ударный объем (неспособность увеличивать ударный объем при возрастании потребностей). Вследствие этого страдает перфузия периферических органов и тканей + систолическая дисфункция Декомпенсация: • снижение фракции выброса и ударного объема • миогенная дилатация ЛЖ • увеличение конечно-диастолического давления ЛЖ Растяжение кольца митраль­ного клапана, что приводит к относительной митральной недостаточности Левожелудочковая недостаточность (систоло-диастолическая дисфункция ЛЖ) Рис. 12.2. Изменения гемодинамики при АС 231 миогенной дилатации с растяжением кольца митрального клапана и появлением митральной регургитации. Происходит так называемая «митрализации аортального порока». Систолическая дисфункция в сочетании с митральной недостаточностью усугубляет застой в малом круге кровообращения и проявляется тяжелой систоло-диастолической левожелудочковой СН (рис. 12.1, 12.2). Клиническая картина Быстрая утомляемость, слабость при физической нагрузке, которая обусловлена недостаточной перфузией скелетных мышц, а также явлениями вазоконстрикции. Головокружения, потери сознания (синкопе), как правило, возникают при физической нагрузке, резком изменении положения тела и обусловлены снижением перфузии головного мозга вследствие фиксированного ударного объема. Появление обмороков также объясняют разбалансировкой барорецепторного механизма при выраженном АС и особенностями вазодепрессорной реакции на критическое увеличение систолического давления в ЛЖ при физической нагрузке. Наиболее распространенным механизмом патогенеза нагрузочных обмороков является активация барорецепторов ЛЖ с сопутствующей артериальной гипотензией и последующей брадикардией. Этот феномен называют рефлексом Бецольда–Яриша. Для обмороков, возникающих вне физической нагрузки, наиболее вероятной причиной являются желудочковые аритмии или транзиторные нарушения проводимости. Стенокардия напряжения наблюдается приблизительно у 2/3 пациентов с критическим АС. Клинически сходна со стенокардией напряжения при ишемической болезни сердца: характеризуется давящими, сжимающими болями за грудиной, возникающими при физических нагрузках, купирующимиcя в покое и/или приемом нитратов, иррадиирующими в левую руку. Патогенетически развитие стенокардии обусловлено: • выраженной гипертрофией миокарда ЛЖ, что увеличивает потребность мио­ карда в кислороде; • преобладанием мышечной массы над количеством капилляров (так называемая относительная коронарная недостаточность); • сдавлением субэндокардиальных сосудов гипертрофированным миокардом ЛЖ, что ухудшает перфузию миокарда. Нарушения ритма. При АС нередко возникают нарушения ритма и проводимости, которые также могут приводить к синкопальным состояниям. Это эпизоды желудочковых нарушений ритма (желудочковые тахикардии, фибрилляции желудочков); пароксизмы фибрилляции предсердий (при этом уменьшается предсердный компонент диастолического заполнения ЛЖ, что приводит к резкому снижению сердечного выброса), а также транзиторных AВ-блокад II и III степени. Считается, что тяжесть аритмии тесно коррелирует с систолической дисфункцией миокарда и не зависит от этиологии клапанного стеноза и величины градиента. Сердечная недостаточность. На начальных этапах заболевания характерно появление одышки при физической нагрузке, что свидетельствует о диастолической дисфункции ЛЖ. В дальнейшем возникают приступы сердечной астмы или 232 ­альвео­лярного отека, что говорит о присоединении к диастолической дисфункции ЛЖ систолической и вовлечении в патологический процесс митрального клапана. Физикальное обследование При общем осмотре выявляется бледность кожных покровов, которая обусловлена фиксированным ударным объемом и возникающей на этом фоне склонностью периферических сосудов к вазоконстрикции. Пальпация области сердца характеризуется усиленным, смещенным влево верхушечным толчком, что указывает на гипертрофию ЛЖ. На основании сердца может определяться систолическое дрожание, усиливающееся при наклоне пациента вперед при полном выдохе. Систолическое дрожание пальпируется лучше всего во втором межреберье с обеих сторон грудины, яремной ямке и часто проводится на сонные артерии. При развитии левожелудочковой недостаточности верхушечный толчок становится протяженным и смещается вниз и латерально. Артериальный пульс. При тяжелом аортальном стенозе отмечается медленный подъем, поздний пик и низкая амплитуда пульсовой волны: медленный и малый пульс (pulsus parvus et tardus). Систолическое АД снижено за счет фиксированного ударного объема. Следует отметить, что у пациентов с легким АС с сопутствующей аортальной регургитацией, а также пожилых пациентов с неэластичными артериями систолическое и пульсовое давление может быть нормальным или даже повышенным. Перкуссия. При развитии дилатации ЛЖ левая граница относительной сердечной тупости смещается кнаружи от среднеключичной линии в пятое межреберье. Также может определяться расширение границы сосудистого пучка во второе межреберье (за счет формирования постстенотического расширения аорты). Аускультация. При сохранной фракции выброса ЛЖ и неизмененном конечно-­ диастолическом давлении (КДД) I тон остается нормальным. Выраженное обызвествление и уменьшение подвижности створок аортального клапана могут вызвать ослабление аортального компонента II тона. Но следует отметить, что также возможно усиление аортального компонента II тона или щелчок — если подвижность створок сохранена. Вслед за I тоном выслушивается интенсивный веретенообразный (ромбовидный crescendo-decrescendo) мезосистолический шум, который прекращается перед II тоном и лучше всего слышен у левого края грудины. Шум проводится на сонные артерии. По мере прогрессирования АС шум становится все более интенсивным, а пик его — все более поздним. При выраженном обызвествлении аортального клапана высокочастотные компоненты шума могут проводиться в подмышечную область, имитируя шум митральной регургитации (симптом Галлавердена). Может выслушиваться IV патологический тон, возникающий за счет увеличения силы сокращения левого предсердия. И тогда выслушивается мелодия трехчленного ритма, состоящая из IV, I и II тонов (пресистолический галоп). Инструментальные методы диагностики ЭКГ. Основным ЭКГ-признаком является гипертрофия ЛЖ, которая встречается приблизительно у 85% пациентов с выраженным АС. Наиболее типичные 233 признаки гипертрофии ЛЖ: отклонение ЭОС влево, R V5–V6 больше R V4, увеличение времени внутреннего отклонения в V5–V6 более 0,05 с, углубление S V1–V2. Часто наблюдается инверсия зубца Т и депрессия сегмента ST в отведениях с положительными комплексами QRS. Депрессия сегмента ST более чем на 0,2 мм у пациентов с АС (систолическая «перегрузка» ЛЖ) свидетельствует о наличии выраженной гипертрофии ЛЖ. Распространение кальцинатов с аортального клапана на проводящую систему может вызывать появление различных вариантов атриовентрикулярных и внутрижелудочковых блокад. Рентгенограмма органов грудной клетки. Рутинное рентгенологическое исследование органов грудной клетки у пациентов с критическим АС может не выявить отклонений, но со временем становится подчеркнута «талия» сердца за счет гипертрофии ЛЖ. Довольно распространенной находкой является постстенотическое расширение восходящей части аорты. При застое крови в малом 3 круге кровообращения выявляется ар4 1 териальная и венозная легочная гипертензия. Эхокардиография. Двухмерная транс­­ торакальная ЭхоКГ позволяет обнаружить АС, определить степень его тяжести и этиологию. Также по результатам двухмерной ЭхоКГ оценивают состояние митрального клапана, систолическую и диастолическую функции, выраженность дилатации и гипертрофии ЛЖ. При помощи допплер-ЭхоКГ вычисляют левожелудочковый аортальный «градиент давления» (перепад давления). Точность градиента, определенная этим неинвазивным методом, хорошо коррелирует со степенью градиента, выявленного путем катетеризации левых отделов сердца (рис. 12.3, табл. 12.1). 2 Аорта ЛП Рис. 12.3. Изменения, характерные для аортального стеноза, при выполнении одномерной эхокардиографии: 1 — правая коронарная створка аортального клапана; 2 — некоронарная створка аортального клапана; 3 — систолическое раскрытие створок аортального клапана в норме; 4 — систолическое раскрытие створок аортального клапана при аортальном стенозе Критерии АС по ЭхоКГ: • уменьшение степени расхождения створок аортального клапана во время систолы (менее 16 мм); • систолический прогиб створок клапана в сторону аорты; • уплотнение и неоднородность структуры, кальциноз створок аортального клапана и корня аорты; • выраженная гипертрофия ЛЖ (увеличение толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ более 11 мм, превышение индекса массы мио­ карда ЛЖ более 125 г/м2 у мужчин и 110 г/м2 у женщин); 234 • постстенотическое расширение аорты (вследствие увеличения скорости систолического потока крови через суженное аортальное отверстие, высокого давления струи крови на стенку аорты); • увеличение градиента давления между ЛЖ и аортой, отражает степень сужения аортального клапана. Таблица 12.1 Классификация степени тяжести АС Показатель Умеренный Выраженный Тяжелый Более 1,5 1,0–1,5 Менее 1,0 12–15 8–12 Менее 8 Средний трансаортальный градиент, мм рт.ст. Менее 25 25–40 Более 40 Максимальный трансаортальный градиент, мм рт.ст. Менее 40 40–80 Более 80 Пиковая скорость трансаортального потока, м/с Менее 3 3–4 Более 4 Площадь аортального отверстия, см2 Систолическое раскрытие, мм Ангиография, катетеризация сердца. Проводится перед протезированием аортального клапана с целью определения гемодинамических параметров: градиента давления между аортой и ЛЖ, давления заклинивания легочной артерии, сердечного выброса, давления в легочной артерии, площади отверстия аортального клапана. Естественное течение Пациенты с АС на протяжении многих лет могут оставаться бессимптомными, несмотря даже на присутствие выраженной обструкции. В этот продолжительный латентный период смертность и заболеваемость являются очень низкими. Но со временем обструкция неуклонно прогрессирует за счет уменьшения площади аортального клапана (в среднем на 0,12 cм2 в год). Имеются данные, что у пациентов со склеродегенеративным АС прогрессирование происходит быстрее, чем у больных с врожденным или ревматическим пороком. «Симптомными» пациенты становятся, как правило, при площади отверстия, достигающей в среднем 0,6 см2. Прогноз тем хуже, чем более выражена левожелудочковая недостаточность и чем меньше значение сердечного выброса. Пятилетняя выживаемость при развернутой клинической картине, по данным разных авторов, составляет 15–50%. Лечение Пациенты с критическим аортальным стенозом должны воздерживаться от спортивной и физической активности. Это не относится к пациентам с умеренной обструкцией. Учитывая постепенное нарастание тяжести обструкции, требуется проведение неинвазивной оценки с помощью допплер-ЭхоКГ. Так, при легкой обструкции это исследование должно повторяться каждые 2 года. У «бессимптомных» пациентов с выраженной обструкцией ЭхоКГ должна повторяться каждые 6–12 мес. 235 Консервативная терапия пациентов с АС направлена на: • лечение симптомов заболевания; • лечение сопутствующей патологии. Медикаментозная терапия АС носит симтоматической характер. Используются следующие группы препаратов: 1. β-Адреноблокаторы (под контролем ЧСС и АД), при этом не следует добиваться брадикардии, как при лечении стенокардии напряжения. 2. Диуретики назначаются при лечении сердечной недостаточности. Важно помнить о возможном развитии гиповолемии, при которой снижается сердечный выброс и возможно развитие ортостатической гипотензии. 3. иАПФ/БРА, нитраты, являясь смешанными вазодилататорами, уменьшают как пред-, так и постнагрузку. 4. Сердечные гликозиды — учитывая их возможность увеличивать градиент давления на аортальном клапане за счет положительного инотропного действия, применяются с осторожностью. Назначают их только при декомпенсации порока и систолической дисфункции ЛЖ, для снижения ЧСС при постоянной форме фибрилляции предсердий. Для лечения AВ-блокад по показаниям имплантируются электрокардиостимуляторы. Для купирования пароксизмов трепетания или фибрилляции предсердий используется кардиоверсия, чаще электрическая. При постоянной форме фибрилляции предсердий осуществляют контроль за ЧСС (с помощью β-адреноблокаторов, антагонистов кальция (верапамила) и/или сердечных гликозидов). Должное внимание следует уделять профилактике инфекционного эндокардита. Хирургическое лечение при АС Баллонная вальвулопластика. У детей при врожденном аортальном стенозе без обызвествления клапана безопасность и эффективность аортальной баллонной вальвулопластики сопоставима с протезированием. В то время как эффективность этого метода у взрослых значительно ниже, поскольку при приобретенном АС створки клапана уплотнены, ригидны и, как правило, имеют обызвествления. Выполнение вальвулопластики на время уменьшает тяжесть стеноза, но следует помнить о возможном повреждении створок (створки переламываются, гнутся по линиям излома), что в свою очередь может привести к их несмыканию и формированию аортальной недостаточности. В течение полугода примерно в половине случаев развивается рестеноз. Баллонная вальвулопластика не повышает выживаемость взрослых больных с АС и до недавнего времени использовалась лишь как паллиативное вмешательство в ожидании протезирования клапана. Протезирование аортального клапана. Протезирование аортального клапана остается единственным эффективным методом лечения тяжелого «симптомного» АС. Замещение аортального клапана механическим или биологическим протезом позволяет устранить препятствие кровотоку, уменьшить нагрузку на ЛЖ, что приводит к регрессии клинической симптоматики и обратному ремоделированию сердца. Выбор типа протеза зависит от большого количества факторов (особенности анатомии аортального кольца, ФВ, возраста, риска инфекционного эндокардита, приверженности антикоагулянтной терапии). Биологические протезы 236 имеют преимущества у больных старше 65 лет, женщин репродуктивного возраста, планирующих беременность, при противопоказаниях к постоянной антикоагулянтной терапии, при репротезировании по поводу тромбоза механического протеза. После протезирования механическим протезом пациенты должны пожизненно принимать непрямые антикоагулянты (варфарин) во избежание тромбоза клапана. Значения МНО следует поддерживать на уровне 2,5–3,5. При имплантации биологического протеза на протяжении первых 3 мес послеоперационного периода в терапии также необходимы антикоагулянты (варфарин) с последующим переходом на прием ацетилсалициловой кислоты. Если у пациентов с АС имеет место сопутствующая ишемическая болезнь сердца, одновременно с протезированием аортального клапана выполняется коронарная реваскуляризация. Протезирование аортального клапана проводится на «открытом сердце» с применением аппарата искусственного кровообращения и сопряжено с высоким рис­ ком (летальность 1–3%), а при тяжелой сопутствующей патологии госпитальная летальность достигает 11–15%. Но несмотря на это, двухлетняя выживаемость после хирургического вмешательства в 4 раза превышает таковую при консервативном лечении. В последние годы успешно применяется метод транскатетерной имплантации аортального клапана (TAVI — Transcatheter Aortic Valve Implantation), то есть протез может быть установлен в аортальную позицию без применения торакотомии и аппарата искусственного кровообращения. В настоящее время используется несколько хирургических методик, которые связаны с различным доступом. Доступ может быть трансфеморальным (катетер вводится через бедренную артерию), трансапикальным (через верхушку сердца) и трансаортальным (через стенку аорты) (рис. 12.4). Система состоит из трехстворчатого биологического клапана (из бычьего перикарда) (рис. 12.5), установленного в стент из нержавеющей стали, баллонного катетера и устройства для введения баллона в доставляющий катетер. Данный вид оперативного вмешательства рекомендован пациентам с тяжелой сопутствующей патологией при противопоказаниях к «большой» операции. Рис. 12.4. Методы хирургического доступа при TAVI 237 Edwards SAPIEN THV Open Closed Рис. 12.5. Пример аортального биоклапана, установленного в стент, для транскатетерной имплантации Показания к TAVI: тяжелый симптомный аортальный стеноз при наличии нижеуказанных дополнительных факторов (наличие пунктов 4 и 5 является обязательным). 1. Возраст 75 лет и старше. 2. Индекс EuroSCORE более 20% или индекс STS более 10%. 3. Наличие симптомов, обусловленных АС, соответствующих II и выше функциональным классам по NYHA или при I функциональном классе и при ФВ ЛЖ менее 40%. 4. Ожидаемая продолжительность жизни более года. 5. Доступность кардихирургической поддержки. Запомните! Причины АС: 1) cклеродегенеративный АС (склерозирование, кальциноз, уменьшение подвижности створок); 2) врожденный АС (аномалии развития створок клапана); 3) ревматический эндокардит (сращение створок клапана по комиссурам, уплотнение створок, уменьшение их подвижности, сужение клапанного кольца). Основные клинические проявления АС: 1) головокружение, обморочные состояния (синкопе); 2) стенокардия напряжения; 3) одышка, приступы сердечной астмы или альвеолярного отека. Основные данные физикального обследования на стадии декомпенсации: 1) левая граница относительной сердечной тупости смещена влево; 2) верхушечный толчок усилен; 3) систолическое дрожание на основании сердца; 4) на аорте интенсивный систолический шум, проводящийся на сосуды шеи; 5) пульс малый, низкий, редкий; 6) снижение систолического и пульсового АД. Инструментальная диагностика: 1) гипертрофия ЛЖ, систолическая перегрузка ЛЖ (ЭКГ, ЭхоКГ); 2) подчеркнутая «талия» сердца, постстенотическое расширение аорты, артериальная и венозная легочная гипертензия (рентгенография); 238 3) уменьшение степени расхождения створок аортального клапана во время систолы, постстенотическое расширение аорты, увеличение градиента давления между ЛЖ и аортой (ЭхоКГ) Принципы лечения: 1) протезирование аортального клапана/ TAVI; 2) симптоматическое лечение: β-адреноблокаторы, диуретики, иАПФ/БРА, нитраты (под контролем АД, ЧСС); 3) сердечные гликозиды (при систолической дисфункции и постоянной форме фибрилляции предсердий); 4) β-адреноблокаторы, кардиоверсия, имплантация кардиостимулятора (при нарушениях ритма и проводимости). Ситуационная задача Больной В., 65 лет, госпитализирован планово в стационар. Предъявляет жалобы на сжимающие боли за грудиной, иррадиирующие в левую руку, а также обморочные состояния (1 раз в месяц), возникающие при физической нагрузке (подъем в быстром темпе на 2–3-й этаж). Из анамнеза известно, что вышеописанные жалобы беспокоят около полугода, тяжесть клинических проявлений нарастает во времени. В подростковом периоде часто болел ангинами, в возрасте 20 лет (во время службы в армии) перенес пневмонию. Объективно: общее состояние удовлетворительное, сознание ясное. Кожные покровы и видимые слизистые бледноваты. Пульс — 65 в минуту, ритмичный, слабого наполнения. АД — 100/70 мм рт.ст. При пальпации области сердца по передней подмышечной линии определяется усиленный верхушечный толчок, систолическое дрожание грудной клетки на основании сердца. Левая граница относительной сердечной тупости на уровне передней подмышечной линии в пятом межреберье. Аускуль­тативно: I тон над верхушкой ослаблен, II тон над аортой ослаблен, во втором межреберье справа от грудины выслушивается грубый систолический шум, проводящийся на сонные артерии и в межлопаточное пространство. По другим органам и системам изменений не выявлено. Лабораторно-инструментальные данные Клинический анализ крови: без патологических изменений. Биохимический анализ крови: без патологических изменений. ЭКГ: ритм синусовый, ЧСС — 64 в минуту, признаки гипертрофии ЛЖ. Данные эхокардиографии: Показатели Полученные данные Норма Размер левого предсердия 40 До 40мм КДР ЛЖ 60 До 55 мм КСР ЛЖ 42 До 37 мм Толщина МЖП 13 До 11 мм Толщина ЗС ЛЖ 13 До 11 мм ФВ 55 >55% 239 Заключение: расширена полость левого предсердия и желудочка. Гипертрофия стенок левого желудочка, индекс ММЛЖ 135 г/м2. Уменьшение расхождения створок аортального клапана во время систолы равное 10 мм. Створки аортального клапана кальцинированы, уплотнены, неоднородной структуры. Максимальный градиент давления между левым желудочком и аортой увеличен и достигает 50 мм рт.ст. Вопросы: 1. Обоснуйте и сформулируйте предварительный диагноз. 2. Какими методическими приемами можно улучшить аускультативные данные? 3. Объясните гемодинамические нарушения, происходящие при данном состоянии. 4. Тактика лечения. Аортальная недостаточность Аортальная недостаточность (АН) — это порок сердца, при котором происходит неполное смыкание створок аортального клапана во время диастолы желудочков, что приводит к возникновению обратного тока крови из аорты в левый желудочек — аортальной регургитации. Распространенность АН, по данным разных авторов, колеблется от 3–4 до 14%. Изолированное поражение клапана у мужчин возникает в 10 раз чаще, чем у женщин. Различают органическую и относительную недостаточность клапана аорты. При органической АН поражаются непосредственно сами створки клапана (створки сморщиваются, укорачиваются и нередко кальцифицируются). При относительной АН имеет место поражение корня аорты с расширением аортального отверстия, вследствие чего створки аортального клапана не смыкаются в период диастолы, что ведет к возникновению аортальной регургитации. Классификация По происхождению: • приобретенная; • врожденная. По характеру поражения: • органическая; • относительная. По объему поражения: • изолированная; • сочетанная. Этиология Воспалительный процесс в створках клапана при острой ревматической лихорадке (ОРЛ) и инфекционном эндокардите является наиболее частой причиной этого порока. При ОРЛ створки клапана утолщаются, деформируются и сморщиваются. 240 Инфекционный эндокардит чаще поражает уже измененные створки клапана в результате предшествующих заболеваний: ОРЛ, склеродегенеративное поражение и др. Также одной из частых причин развития недостаточности клапана аорты является его миксоматозная дегенерация с последующим отложением кальция. Поражение аортального клапана при системных заболеваниях встречается не столь часто. Относительная АН возникает вследствие расширения аорты и фиброзного кольца аортального клапана при артериальной гипертензии, аневризме аорты любого генеза, сифилитическом мезаортите. Аортальная регургитация редко бывает проявлением врожденного дефекта, например, при двустворчатом аортальном клапане. Обычно в таких случаях АН сочетается с другими врожденными пороками, например, синдромом Марфана, Элерса–Данлоса, несовершенным остеогенезом. Также имеются данные, что длительный прием аноректических препаратов, лучевая терапия по поводу онкологических заболеваний могут привести к появлению аортальной регургитации. Изменения гемодинамики При недостаточности клапана аорты наполнение ЛЖ кровью в диастолу происходит из двух «источников»: левого предсердия, а также за счет аортальной регургитации. Со временем это приводит к постепенному нарастанию КДО и давления в полости ЛЖ. Длительная перегрузка объемом и давлением проявляется дилатацией и гипертрофией ЛЖ (эксцентрический тип гипертрофии), что позволяет в течение длительного периода компенсировать порок и обеспечивать изгнание увеличенного объема крови (в соответствии с законом Франка–Старлинга). Еще одним важным компенсаторным механизмом является тахикардия, которая ведет к укорочению диастолы, тем самым ограничивая объем регургитации. С течением времени, несмотря на увеличение КДО, ударный объем остается прежним, или даже может снижаться. Это, в свою очередь, ведет к еще большему увеличению КДД в ЛЖ, в ЛП и венах малого круга кровообращения. Усугублению недостаточности кровообращения способствует так называемая «митрализация аортального порока»: развитие относительной митральной недостаточности вследствие ремоделирования ЛЖ и растяжения фиброзного кольца. Митральная недостаточность, усугубляя легочную гипертензию, ведет к дисфункции и дилатации правого желудочка, регургитации на трехстворчатом клапане. Естественным исходом этих изменений является прогрессирование СН с последующей декомпенсацией по большому кругу кровообращения (рис. 12.6, см. рис. 12.7). Ухудшение коронарной перфузии при АН обусловлено относительной коронарной недостаточностью (вследствие гипертрофии миокарда) и низким диастолическим давлением в аорте (вследствие быстрого возврата крови в ЛЖ), что снижает наполнение коронарного русла в диастолу. Клиническая картина Несмотря на выраженные нарушения внутрисердечной гемодинамики, больные с недостаточностью клапана аорты на протяжении десятилетий могут не предъявлять каких-либо жалоб, выполнять тяжелую физическую работу и заниматься­­спортом за 241 Недостаточность аортального клапана Регургитация крови из аорты в ЛЖ в диастолу Увеличение конечно-диастолического наполнения ЛЖ (объемная перегрузка) Эксцентрическая гипертрофия миокарда ЛЖ (гипертрофия и дилатация ЛЖ) Длительное время АН компенсирована за счет: • механизма Франка–Старлинга; • гипертрофии ЛЖ; • тахикардии (укорочение диастолы, что уменьшает регургитацию крови из аорты в ЛЖ) Особенности наполнения артериального русла: • повышение систолического АД; • снижение диастолического АД; • недостаточность коронарного кровообращения; • нарушение перфузии При декомпенсации — снижение систолической функции (увеличение КДО не ведет к увеличению ударного объема Повышение конечно-диастолического давления в ЛЖ Усиление сокращения ЛП с целью компенсаторного поддержания ударного объема Повышение давления в ЛП и легочных венах Застойные явления в малом круге кровообращения при систолической дисфункции Фиксированный ударный объем (неспособность увеличивать ударный объем при возрастании потребностей), вследствие этого страдает перфузия периферических органов и тканей Легочная гипертензия Растяжение кольца митрального клапана приводит к относительной митральной недостаточности Усугубление застоя в малом кругу кровообращения Рис. 12.6. Гемодинамические изменения при АН 242 счет значительных компенсаторных возможностей мощного ЛЖ. Однако при выраженной аортальной регургитации или интенсивном разрушении створок клапана, например при инфекционном эндокардите, признаки ЛЖ недостаточности могут проявиться достаточно быстро (острая аортальная недостаточность). Жалобы, характерные для АН Ощущения усиленной пульсации в шее, голове, усиления сердечных ударов, особенно лежа. Это обусловлено усиленным сердечным выбросом и высоким пульсовым давлением. Сердцебиение как в покое, так и при физической нагрузке, что связано с компенсаторным механизмом — тахикардией. Головокружения, ощущения преходящей дурноты, обмороки объясняются недостаточностью перфузии головного мозга из-за фиксированного ударного объема ЛЖ и обратного тока крови в ЛЖ во время диастолы. Чаще всего эти симптомы развиваются при перемене положения тела, интенсивной физической нагрузке. Стенокардия обусловлена относительной недостаточностью кровоснабжения гипертрофированного миокарда, уменьшением тока крови по коронарным сосудам при снижении диастолического давления ниже 50 мм рт.ст. Одышка — в период декомпенсации порока сначала возникает при физической нагрузке, а затем в покое. При прогрессировании левожелудочковой дисфункции возможно развитие приступов сердечной астмы и отека легких. В дальнейшем могут присоединяться признаки недостаточности кровообращения по большому кругу: увеличение печени, отеки нижних конечностей, анасарка. Физикальное обследование При общем осмотре выявляется бледность кожных покровов, которая обусловлена недостаточной перфузией периферических органов и тканей. Усиленная артериальная пульсация зависит от увеличения и ускорения систолического выброса и быстрого уменьшения кровенаполнения крупных и средних артерий и проявляется следующиими симптомами: • «пляска каротид» — видимая на глаз пульсация сонных артерий в положении сидя; также можно видеть пульсацию других крупных и средних артерий, расположенных поверхностно; • симптом Мюссе — ритмичное покачивание головы вперед и назад синхронно систоле и диастоле; • симптом Квинке — при надавливании на ноготь происходит изменение величины окрашенного участка ногтя при каждом сокращении сердца: покраснение ногтевого ложа в систолу и побледнение в диастолу (капиллярный пульс). У здорового человека как в систолу, так и в диастолу сохраняется бледное окрашивание ногтевого ложа; • симптом Ландольфи — пульсация зрачков в виде их сужения и расширения; • симптом Мюллера — пульсация мягкого нёба. При пальпации области сердца определяется разлитой, усиленный верхушечный толчок, смещенный влево и вниз (в шестое, а иногда даже в седьмое межреберье). На основании сердца нередко выявляется систолическое дрожание. Этот феномен 243 обусловлен относительным аортальным стенозом (узкий аортальный клапан относительно объему выбрасываемой крови) и возникновением турбулентности в области аортального клапана. Изменение артериального давления характеризуется повышением систолического (за счет увеличения сердечного выброса) и отчетливым снижением диастолического артериального давления. Снижение диастолического давления обусловлено уменьшением периферического сопротивления вследствие рефлекторного расширения артериол и возврата части крови в ЛЖ в период диастолы. Снижение диастолического артериального давления (по методу Короткова) от 40 мм рт.ст. и ниже, вплоть до нуля, получило название феномена «бесконечного» тона. Но давление все же никогда не может достигнуть нуля, поэтому ноль должен при обозначении результатов измерения быть заключен в кавычки. Повышение пульсового давления при АН больше зависит от снижения диастолического давления и меньше от повышения систолического. При исследовании периферических сосудов у пациентов с АН выявляется увеличение разницы между величиной давления в плечевой и бедренной артериях, достигающей 60 мм рт.ст. и более. Артериальный пульс на лучевой артерии характеризуется как скорый (рulsus сеlеr) — за счет быстрого расширения и внезапного спадения стенок артерий; высокий и большой (рulsus аltus et mаgnus) — за счет увеличенного объема крови, выбрасываемого в систолу, и быстрый (рulsus frequens) — пульс учащен даже при отсутствии признаков сердечной недостаточности. Аускультация. II тон на аорте ослаблен или отсутствует, так как не происходит полного смыкания створок клапана. Степень его ослабления пропорциональна выраженности клапанного дефекта. Ослабление I тона на верхушке возникает вследствие относительной митральной недостаточности. Патологический III тон обусловлен выраженной объемной перегрузкой и снижением сократительной способности ЛЖ и приводит к появлению протодиастолического ритма галопа. Для АН характерен диастолический шум, который выслушивается лучше всего во втором межреберье справа или в точке Боткина. Диастолический шум начинается тотчас после II тона и продолжается до половины или до 3/4 диастолы, постепенно ослабевая (шум регургитации). При небольшом повреждении клапана шум выслушивается с трудом, нечетко. Для улучшения аускультации диастолического шума рекомендуется использовать следующие приемы: 1) проводить аускультацию сидя, при наклоне туловища вперед или лежа на левом боку после глубокого выдоха; 2) проводить аускультацию сразу же после того как больной присядет на корточки (увеличивается венозный возврат). При АН могут регистрироваться еще два шума на верхушке: пресистолический шум Флинта (функциональный диастолический шум Флинта), появляется в результате смещения передней створки митрального клапана струей регургитации из аорты, что создает препятствие току крови из ЛП в ЛЖ, возникает относительный митральный стеноз. Второй шум — систолический шум на аорте за счет значительного увеличения систолического объема крови, выбрасываемого в аорту ЛЖ. Симптомы АН также определяются и на крупных периферических артериях: • симптом Дюрозье (двойной шум Дюрозье) — при сдавливании стетоскопом бедренной артерии (в паховой области, непосредственно под пупартовой 244 связкой) выслушивается два типа шумов: один — громкий и продолжительный систолический, второй — более слабый и короткий диастолический. Появление второго шума обусловлено ретроградным (по направлению к сердцу) током крови в крупных артериях во время диастолы. У здоровых выслушивается только первый шум; • двойной тон Траубе — редкий звуковой феномен, при котором на крупных артериях (например, бедренной) выслушиваются (без сдавления сосуда) два типа шумов. Инструментальные методы диагностики ЭКГ. Основным ЭКГ-признаком является гипертрофия ЛЖ (отклонение ЭОС влево, R V5–V6 больше R V4, увеличение времени внутреннего отклонения в V5–V6, углубление S V1–V2), обусловленная объемной перегрузкой. Следует отметить, что в отличие от данных ЭКГ при АС длительное время не обнаруживается инверсии зубца Т и депрессии сегмента ST, а наоборот, зубцы Т высокие, заостренные в левых грудных отведениях V4–V6. При «митрализации» АН могут появляться признаки гипертрофии левого предсердия: раздвоение зубца Р (в отведениях I, II, aVL, V5–V6) и увеличение длительности зубца Р более 0,10 с. При нарушениях проводимости в гипертрофированном и дилатированном ЛЖ могут появляться признаки блокады левой ножки пучка Гиса. Таблица 12.2 Классификация степени тяжести АН Показатель Незначительная аортальная регургитация Умеренная аортальная регургитация Тяжелая аортальная регургитация Размер ЛЖ Норма Норма или несколько увеличен Увеличен Время полуспада градиента давления (PHT), мс Более 500 200–500 Менее 200 Площадь поперечного сечения струи/площадь поперечного сечения выносящего тракта ЛЖ (AR/LVOT), % Менее 25 25–45 Более 45 Фракция регургитации (RF), % Менее 30 30–50 Более50 Объем регургитации (RVOI), мл/мин Менее 30 30–60 Более 60 Vena contracta, см Менее 0,3 0,3–0,6 Более 0,6 Отношение ширины основания потока регургитации к диаметру потока ВТ ЛЖ, % Менее 25 25–64 Более 64 Рентгенограмма органов грудной клетки. При рентгеновском исследовании выявляют увеличение ЛЖ, причем в типичных случаях сердце приобретает так называемую «аортальную» конфигурацию, когда талия сердца подчеркнута. Нередко расширен восходящий отдел аорты, а иногда и вся дуга. 245 Эхокардиография. По данным ЭхоКГ увеличен конечно-диастолический размер ЛЖ. Определяется гиперкинезия задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки. Главным ЛЖ признаком аортальной регургитации при одномерной эхокардиографии (М-режим) является диастолическое дрожание передней створки митрального клапана, возникающее под действием обратного турбулентного потока крови из аорты в ЛЖ. Косвенным признаком тяжелой АН является раннее смыкание створок митрального клапана в результате значительного повышения давления в ЛЖ. Другой признак — несмыкание створок аортального клапана 2 1 в диастолу — выявляется не столь часто. Для определения АН и ее тяжести Аорта ЛП наиболее информативна допплер-эхокардиография, особенно цветное сканирование. Степень АН определяется по времени полуспада (Т1/2) диастоли- Рис. 12.7. Диастолическое наполнение кровью полости левого желудочка при аортальной неческого градиента давления между аордостаточности: 1 — диастолическое наполнение той и ЛЖ (табл. 12.2, рис. 12.7). кровью полости левого желудочка из левого Катетеризация полостей сердца, аор- предсердия (норма); 2 — диастолическая регуртография. Проводится перед протезигитация крови из аорты в левый желудочек рованием аортального клапана с целью определения уровня конечно-диастолического давления, величины сердечного выброса, объема аортальной регургитации, размера восходящего отдела аорты. Течение Достоверных данных о течении заболевания у пациентов с бессимптомной АН и нормальной систолической функцией нет. При мягкой или умеренной АН прогноз благоприятен. Факторами плохого прогноза являются: появление симптомов сердечной и коронарной недостаточности, фибрилляции предсердий, пожилой и старческий возраст. Медикаментозная терапия в этих случаях обычно малоэффективна. При своевременном хирургическом лечении прогноз у этих больных значительно улучшается. Лечение При медикаментозной терапии АН используют следующие группы препаратов. Артериальные вазодилататоры: иАПФ, БРА и блокаторы медленных кальцие­вых каналов (дигидропиридиновые) назначаются с целью вазодилатации, что способствует уменьшению объема аортальной регургитации. 246 Сердечные гликозиды назначают при сердечной декомпенсации и систолической дисфункции ЛЖ (ФВ меньше 40%). Доза подбирается с осторожностью, не следует добиваться значительного уменьшения тахикардии, так как удлинение диастолы способствует увеличению объема регургитации. Диуретики — для лечения сердечной недостаточности с целью уменьшения ОЦК. Нитраты — с целью уменьшения преднагрузки. Применение β-адреноблокаторов и недигидропиридиновых антагонистов кальция ограничено тем, что, вызывая брадикардию, они способствуют удлинению времени диастолы и увеличению объема регургитации крови из аорты в ЛЖ. Должное внимание следует уделять профилактике инфекционного эндокардита. При бессимптомном течении АН и сохранной систолической функции пациентам показано диспансерное наблюдение с выполнением ЭхоКГ-контроля каждые 6 мес. Важным этапом в лечении АН и улучшении прогноза заболевания является протезирование аортального клапана. Показания к протезированию аортального клапана при АН: 1) симптоматически тяжелая АН; 2) бессимптомная АН с ФВ ЛЖ менее 50%; 3) тяжелая АН при наличии показаний к выполнению АКШ, операций на восходящем отделе аорты или других клапанах; 4) бессимптомная АН с ФВ ЛЖ более 50%, но при выраженной дилатации ЛЖ (увеличение КДР ЛЖ более 70 мм, КСР ЛЖ более 50 мм). Запомните! Причины АН: 1) ОРЛ (утолщение, деформация и сморщивание створок клапана); 2) инфекционный эндокардит (может быть первичным и вторичным); 3) артериальная гипертензия, аневризма аорты (нет полного смыкания створок клапана — относительная АН); 3) врожденная АН (аномалии развития створок и кольца клапана, а также аорты). Основные клинические проявления АН: 1) ощущения усиленной пульсации в шее, голове; 2) сердцебиение; 3) головокружения, ощущения преходящей дурноты, обмороки; 4) стенокардия; 5) одышка. Основные данные физикального обследования: 1) признаки пульсации периферических артерий: «пляска каротид», симптом Мюссе, симптом Квинке, симптом Ландольфи, симптом Мюллера; 2) пульс скорый; высокий, большой и быстрый; 3) повышение систолического и снижение диастолического АД, повышение давления; 4) разлитой, усиленный верхушечным толчок, смещенный влево и вниз; 5) аускультативно: ослабление II тона на аорте, диастолический шум на аорте и в точке Боткина; 6) шум на периферических артериях: двойной шум Дюрозье, двойной тон Траубе. 247 Инструментальная диагностика: 1) гипертрофия ЛЖ без признаков систолической нагрузки (ЭКГ, ЭхоКГ); 2) «аортальная» конфигурация сердца (рентгенография); 3) увеличение конечно-диастолического размера ЛЖ, гиперкинезия задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки, диастолическое дрожание передней створки митрального клапана (ЭхоКГ); 4) уменьшение времени полуспада (Т1/2) диастолического градиента давления между аортой и ЛЖ позволяет количественно оценить степень АН (допплер-эхокардио­ графия). Принципы лечения: 1) протезирование аортального клапана; 2) иАПФ (для уменьшения объема аортальной регургитации); 3) нитраты (для уменьшения преднагрузки); 4) сердечные гликозиды (при систолической дисфункции, фибрилляции предсердий); 5) диуретики (для лечения ХСН). Ситуационная задача Пациентка Л., 52 лет, госпитализирована с жалобами на отеки нижних конечностей, одышку и боли за грудиной сжимающего характера, возникающей при физической нагрузке (ходьба на 300 м), купирующиеся в покое в течение 5–10 мин. Также периодически беспокоят головокружения, сердцебиения. Из анамнеза известно, что в возрасте 12 лет перенесла тяжелую ангину. В возрасте 20 лет, во время беременности, врачи говорили о каком-то шуме в сердце. Родоразрешение путем кесарева сечения (крупный плод). Ухудшение состояния отмечает в течение последнего года, когда стали появляться одышка и жжение за грудиной при умеренной физической нагрузке, отеки нижних конечностей к вечеру. Объективно: масса тела — 68 кг, рост — 161 см. Кожные покровы и видимые слизистые бледные, обычной влажности. Лежит с приподнятым головным концом кровати. При осмотре определяется «пляска каротид». Отечность нижней трети голеней. Верхушечный толчок в пятом межреберье на 2,0 см кнаружи от средне-ключичной линии, разлитой, резистентный. Левая граница относительной сердечной тупости на 2,0 см кнаружи от среднеключичной линии в пятом межреберье. При аускультации на верхушке тоны ослаблены, ритмичные. В точке Боткина–Эрба выслушивается протодиастолический шум, который проводится на верхушку. ЧСС — пульс — 106 в минуту, ритмичный. АД — 140/40 мм рт.ст. Дыхание жесткое, мелкопузырчатые хрипы в нижних отделах. ЧДД — 20 в минуту. Язык обложен белым налетом. Живот мягкий, безболезненный. Размеры печени по Курлову 14×12×11 см. Нижний край печени выступает из-под края реберной дуги на 2 см, мягкий, слегка болезненный. Поколачивание по поясничной области безболезненно. Лабораторно-инструментальные данные Клинический анализ крови: эритроциты — 3,6×1012/л, гемоглобин — 128 г/л, тромбоциты — 380 × 109/л, лейкоциты — 7,3×109/л, П — 2%, С — 58%, Л — 33%, М — 4%, Э — 3%, СОЭ — 11 мм /ч. Биохимический анализ крови: без изменений. ЭКГ: ритм синусовый, ЧЖО — 104 в минуту, гипертрофия левого желудочка. 248 Данные эхокардиографии: Показатели Полученные данные Норма Размер левого предсердия 47 До 40мм КДР ЛЖ 68 До 55 мм КСР ЛЖ 48 До 37 мм Толщина МЖП 13 До 11 мм Толщина ЗС ЛЖ 13 До 11 мм ФВ 48 >55% Заключение: расширена полость левого предсердия и желудочка. Гипертрофия левого желудочка. Глобальная сократимость миокарда ЛЖ снижена. Диастолическое дрожание передней створки митрального клапана. Значительная степень аортальной регургитации (55%). Вопросы: 1. Обоснуйте и сформулируйте предварительный диагноз. 2. Какими методическими приемами можно улучшить аускультативные данные? 3. Объясните гемодинамические нарушения, происходящие при данном состоянии. 4. Тактика лечения. Литература 1. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система. М.: МЕДпресс-информ, 2017. 904 с. 2. Руководство по кардиологии: в 4 т. / под ред. Е. И. Чазова. Т. 4: Заболевания сердечно-­ сосудистой системы (II). М.: Практика, 2014. 976 с. 3. 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients With Valvular Heart Disease: Executive Summary. Circulation. 2014; 129: 2440-2492 URL: http://circ.ahajournals.org/ content/129/23/2440 Глава 13 Бронхиальная астма Бронхиальная астма (БА) — гетерогенное заболевание. Течение астмы включает в себя эпизодические ухудшения (обострения) на фоне хронического персистирующего воспаления и/или структурных изменений, которые могут быть связаны с персистенцией симптомов и снижением функции легких. Широкое разнообразие проявлений астмы у различных пациентов обусловлено сочетанием триггерных факторов с фенотипом, степенью гиперреактивности и обструкции дыхательных путей и тяжестью воспаления в дыхательных путях. Бронхиальная астма является гетерогенным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, таких как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей. Эпидемиология В мире насчитывается около 300 млн больных БА, при этом распространенность БА колеблется от 1 до 18%. Национальный институт сердца, легких и крови (NIHLB, США) совместно со Всемирной организацией здравоохранения создал Рабочую группу, результатом деятельности которой стали доклад рабочей группы «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» и разработка программы «Глобальная инициатива по бронхиальной астме» (Global Initiative for Asthma, GINA), являющейся сегодня основным руководством для врачей. Первый доклад рабочей группы NHLBI/WHO «GINA» был издан в 1995 г. В последующем по мере расширения наших представлений о развитии заболевания, появления новых методов диагностики и средств лечения редакция программы GINA претерпевала изменения, последние из которых были сделаны в 2019 г. Подробная информация есть на веб-сайте GINA (www.ginasthma.org). Факторы риска, этиология Факторы, влияющие на риск развития БА, можно разделить на факторы риска развития заболевания и факторы, провоцирующие обострение. Некоторые факторы относятся к обеим группам (табл. 13.1). 250 Таблица 13.1 Факторы, влияющие на развитие и проявления БА Внутренние факторы Генетические: • гены, предрасполагающие к атопии; • гены, предрасполагающие к бронхиальной гиперреактивности Ожирение Пол Внешние факторы Аллергены: • аллергены помещений: клещи домашней пыли, шерсть домашних животных (собак, кошек, мышей), аллергены тараканов, грибы, в том числе плесневые и дрожжевые; • внешние аллергены: пыльца, грибы, в том числе плесневые и дрожжевые Инфекции (главным образом вирусные) Профессиональные сенсибилизаторы Курение табака: • пассивное курение; • активное курение Загрязнение воздуха внутри и снаружи помещений Питание Внутренние факторы Генетические факторы. БА — генетически детерменированное атопическое заболевание. В настоящее время поиск генов, связанных с развитием БА, сосредоточился на четырех крупных областях: выработка аллерген-специфических антител класса IgE (атопия); проявление бронхиальной гиперреактивности; образование медиаторов воспаления, например, цитокинов, хемокинов и факторов роста; определение соотношения между Th1 и Th2 опосредованными типами иммунного ответа. Эти исследования позволили выявить многочисленные зоны хромосом, связанные с предрасположенностью к развитию бронхиальной астмы. Например, тенденция к выработке повышенного количества общего сывороточного IgE наследуется как сцепленное с бронхиальной гиперреактивностью, а ген (или гены), определяющий развитие бронхиальной гиперреактивности, расположен в хромосоме 5q вблизи главного локуса, участвующего в регуляции уровня сывороточного IgE. Однако поиск специфического гена (или генов), участвующего в формировании предрасположенности к атопии или БА, продолжается, так как имеющиеся результаты противоречивы. Помимо генов, определяющих предрасположенность к БА, существуют гены, связанные с ответом на лечение противоастматическими препаратами. Так, например, показано, что вариабельность гена, кодирующего адренорецепторы, отражает различия индивидуального ответа на β2-агонисты. Другие исследуемые гены регулируют ответ на ГКС и антилейкотриеновые препа- 251 раты. Эти генетические маркеры, вероятно, будут представлять большую важность не только как факторы риска в патогенезе БА, но и как факторы, определяющие ответ на терапию. Пол. Мужской пол является фактором риска БА у детей. У детей в возрасте младше 14 лет распространенность БА почти в два раза выше у мальчиков, чем у девочек. По мере взросления половые различия сглаживаются, и у взрослых распространенность БА у женщин превосходит распространенность у мужчин. Причины таких половых различий не установлены. Однако размеры легких при рождении у мальчиков меньше, чем у девочек, у взрослых наблюдается обратное соотношение. Внешние факторы Внешние факторы, влияющие на риск развития БА, нередко являются также стимулами, провоцирующими появление симптомов заболевания. Однако существуют некоторые более важные факторы, провоцирующие появление симптомов БА (например, загрязнение воздуха и некоторые аллергены), которые напрямую не связаны с развитием БА. Курение и бронхиальная астма. Курение затрудняет достижение контроля над БА, сопровождается повышенной частотой обострений и госпитализаций, ускоренным снижением функции легких и увеличенным риском смерти. У курящих больных БА воспаление в дыхательных путях может иметь преимущественно нейтрофильный характер, такие больные плохо отвечают на терапию ГКС. Механизмы развития бронхиальной астмы В основе патогенеза БА лежат бронхообструктивный синдром и бронхиальная гиперреактивность, обусловленные хроническим воспалением дыхательных путей, в котором участвует ряд клеток и медиаторов воспаления, что приводит к характерным патофизиологическим изменениям. При этом воспалительный процесс охватывает все дыхательные пути, включая верхние отделы и полость носа, и особенно ярко проявляя себя в бронхах среднего калибра. Для воспаления характерна активация тучных клеток, увеличение количества активированных эозинофилов, Т-лимфоцитов, хелперов 2-го типа (Th2), высвобождающих медиаторы, участвующие в развитии симптомов заболевания. Структурные клетки дыхательных путей также вырабатывают медиаторы воспаления и вносят свой разносторонний вклад в поддержание воспаления. В настоящее время известно более 100 различных медиаторов, участвующих в патогенезе БА и развитии сложной воспалительной реакции в дыхательных путях. Хемокины экспрессируются преимущественно в клетках бронхиального эпителия и играют значимую роль в привлечении клеток воспаления в дыхательные пути. Цитокины регулируют воспалительный ответ при БА и определяют его выраженность. К наиболее важным цитокинам относятся IL-1 и фактор некроза опухоли (TNF), которые усиливают воспалительную реакцию, а также гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GMCSF), увеличивающий продолжительность жизни эозинофилов в дыхательных путях. К вырабатываемым Th2-клетками цитокинам относятся: IL-5, необходимый для дифференцировки и увеличения продолжительности жизни эозинофилов; IL-4, играющий важную роль в дифференцировке по Th2-клеточному пути; IL-13, 252 IgE Макрофаг Ag Ag Ag Эозинофаг B-клетка I-клетка IL-4, IL-5, IL-6 Тучная клетка IL-3 IL-6 Медиаторы Сокращение гладких мыщц воздухоносных путей Отек слизистой Повреждение эпителия Вовлечение воспалительных клеток Рис. 13.1. Взаимодействие между иммунными эфферентными клетками и антигеном участвующий в образовании IgE. Гистамин высвобождается из тучных клеток и участвует в развитии бронхоспазма и воспалительной реакции. Хроническое воспаление при БА может вызывать характерные структурные изменения в дыхательных путях, приводя к ремоделированию бронхов и необратимой бронхиальной обструкции (рис. 13.1). Патофизиология В основе патогенеза БА лежат бронхообструктивный синдром и бронхиальная гиперреактивность. В генезе бронхообструктивного синдрома можно выделить три основных фактора. Во-первых, бронхоспазм — сокращение гладкой мускулатуры стенки бронха в ответ на бронхоконстрикторное действие различных медиаторов и нейротрансмиттеров; что практически полностью обратимо под действием бронхолитиков. Во-вторых, отек дыхательных путей за счет повышенной проницаемости микрососудистого русла, вызванной действием медиаторов воспаления. В-третьих, гиперсекреция слизи с окклюзией просвета бронхов («слизистые пробки») как результат повышенной секреции слизи и образования воспалительного экссудата. 253 Бронхиальная гиперреактивность — характерное функциональное нарушение при БА, заключающееся в том, что воздействие стимула, безопасного для здорового человека, у больного БА вызывает бронхоспазм, приводя к вариабельной бронхиальной обструкции и эпизодическому появлению симптомов. Механизмы развития бронхиальной гиперреактивности установлены частично. Обсуждается роль увеличения объема и сократимости гладкомышечных клеток бронхов, десинхронизации сокращения гладкой мускулатуры дыхательных путей вследствие воспалительных изменений бронхиальной стенки, а также утолщение бронхиальной стенки, обусловленное отеком и структурными изменениями, что увеличивает степень сужения дыхательных путей при спазме гладких мышц бронхов за счет измененной геометрии бронхов. Клиническая картина Анамнез и жалобы. Диагноз БА часто можно предположить на основании таких симптомов, как эпизоды одышки, свистящие хрипы, кашель и заложенность в грудной клетке. При этом необходимо обращать внимание на вариабельность; развитие при контакте с неспецифическими раздражителями, например дымом, газами, резкими запахами или после физической нагрузки; ухудшение в ночные часы и уменьшение в ответ на соответствующую терапию БА. Вопросы, которые следует рассмотреть при подозрении на БА: 1. Бывают ли у пациента эпизоды свистящих хрипов, в том числе повторяющиеся? 2. Беспокоит ли пациента кашель по ночам? 3. Отмечаются ли у пациента свистящие хрипы или кашель после физической нагрузки? 4. Бывают ли у пациента эпизоды свистящих хрипов, заложенности в грудной клетке или кашля после контакта с аэроаллергенами или поллютантами? 5. Отмечает ли пациент, что простуда у него как бы «спускается в грудную клетку» или продолжается более 10 дней? 6. Уменьшается ли выраженность симптомов после применения соответствующих противоастматических препаратов? Если единственным проявлением заболевания является кашель, то в таком случае говорят о кашлевом варианте бронхиальной астмы, особенно распространенном у детей, когда наиболее выраженные симптомы обычно отмечаются в ночное время, а днем проявления заболевания могут отсутствовать. Для таких больных особую важность имеет исследование вариабельности показателей функции легких или бронхиальной гиперреактивности, а также определение эозинофилов в мокроте. Диагностика В связи с вариабельностью проявлений БА следует помнить, что симптомы заболевания во время ремиссии при физикальном обследовании могут отсутствовать. Тем не менее чаще всего у пациентов выявляют свистящие хрипы при аускуль­тации, подтверждающие наличие бронхиальной обструкции. Однако у некоторых больных свистящие хрипы могут отсутствовать или обнаруживаться только во время форсированного выдоха. 254 Выдох ПСВ МОС25 10 0 25% Объем, л 2 3 4 5 6 МОС50 СОС25–75 50% ОФВ1 ФЖЁЛ 75% 100% Объемная скорость, л/с 1 5 МОС75 Объем, л 5 1с Время, с Вдох ФЖЁЛ Рис. 13.2. Спирограмма форсированного выдоха: ФЖЁЛ — форсированная жизненная емкость легких, ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1 секунду, СОС25–75 — средняя объемная скорость экспираторного потока на уровне 25–75% ФЖЁЛ Оценка функции легких. Несмотря на то что диагностика БА, прежде всего, основывается на выявлении у больного характерных симптомов, исследование функции внешнего дыхания (ФВД) и в особенности подтверждение обратимости бронхиальной обструкции имеет большое значение, так как значительно повышает достоверность диагноза. Исследование ФВД позволяет оценить тяжесть бронхиальной обструкции, ее обратимость, вариабельность и подтвердить диагноз БА. Спирометрия является методом выбора для оценки выраженности и обратимости бронхиальной обструкции в процессе диагностики БА. ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 с) и ФЖЁЛ (форсированная жизненная емкость легких) измеряют с использованием спирометра при форсированном выдохе. Общепринятым критерием диагностики БА служит прирост ОФВ1 на 12% и/или 200 мл по сравнению со значением до ингаляции бронхолитика. Однако у большинства больных БА (особенно получающих соответствующее лечение) обратимость бронхиальной обструкции можно выявить не при каждом исследовании, поэтому чувствительность этого исследования достаточно низкая. Оценка бронхиальной реактивности. У пациентов с жалобами на характерные симптомы БА, но с нормальными показателями ФВД в постановке диагноза может помочь исследование реакции бронхов на прямые провоцирующие воздействия, такие как ингаляции метахолина, карбахолина, гистамина, либо непрямые провоцирующие воздействия, как физическая нагрузка, холодный воздух, гипер­ осмолярные растворы. Бронхиальная реактивность отражает «чувствительность» дыхательных путей к так называемым триггерам, то есть факторам, способным вызывать появление симптомов БА. Результаты теста обычно приводятся в виде провокационной концентрации (или дозы) агента, вызывающего заданное снижение ОФВ1 (как правило, на 20%). Эти тесты являются высокочувствительным методом диагностики БА, однако их специфичность низкая. Это означает, что отрицательный результат теста может помочь исключить диагноз БА, но положительный 255 результат не всегда означает, что пациент страдает БА. Это объясняется тем, что бронхиальная гиперреактивность может отмечаться не только у больного БА. Дополнительные методы диагностики Оценка аллергического статуса. Кожные пробы с аллергенами представляют собой основной метод оценки аллергического статуса. Они просты в применении, не требуют больших затрат времени и средств и обладают высокой чувствительностью. Однако неправильное выполнение проб может привести к получению ложноположительных или ложноотрицательных результатов. Определение специ­ фических IgE в сыворотке крови не превосходит кожные пробы по надежности и является более дорогостоящим методом. Главным недостатком методов оценки аллергического статуса является то, что положительные результаты тестов не обязательно указывают на аллергическую природу заболевания и на связь аллергена с развитием БА, так как у некоторых пациентов специфические IgE могут обнаруживаться в отсутствие каких-либо симптомов и не играть никакой роли в развитии БА. Наличие соответствующего воздействия аллергена и его связь с симптомами БА должны подтверждаться данными анамнеза. Дифференциальная диагностика Следует проводить дифференциальную диагностику со следующими заболеваниями: • гипервентиляционный синдром и панические атаки; • обструкция верхних дыхательных путей и аспирация инородных тел; • дисфункция голосовых связок; • другие обструктивные заболевания легких, в особенности ХОБЛ; • необструктивные заболевания легких (например, диффузные поражения паренхимы легких); • нереспираторные заболевания (например, хроническая сердечная недостаточность). При проведении дифференциальной диагностики кашлевого варианта БА следует помнить о возможности кашля, обусловленного приемом ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), гастроэзофагеальным рефлюксом, синдромом постназального затекания, хроническим синуситом и дисфункцией голосовых связок. Классификация Современная классификация БА, представленная в GINA 2017 (Global Initiative for Asthma), ориентирована на клинический фенотип, объем текущей терапии и степень тяжести, а также на степень контроля заболевания. Контроль — это устранение проявлений заболевания на фоне текущей базисной терапии БА. Полный контроль (контролируемая астма) сегодня определен экспертами GINA как основная цель лечения астмы. Для оценки степени самоконтроля над астмой предложен Тест по контролю над астмой (ACT), который одобрен Российским респираторным обществом, Союзом педиатров России, Российской ассоциацией аллергологов и клинических иммунологов. Тест прост в применении и состоит из пяти 256 вопросов, на которые надо ответить и подсчитать итоговый балл. Максимальный результат (25 баллов) означает, что течение астмы под контролем. Низкий результат теста (менее 20 баллов) указывает на отсутствие контроля над заболеванием. И в таком случае больному рекомендована коррекция терапии. Классификация тяжести БА в настоящее время основана на объеме терапии, который требуется для достижения контроля над течением заболевания. 1. Классификация БА по фенотипу • Аллергическая БА: наиболее легко распознаваемый фенотип, который часто начинается в детстве, связан с наличием аллергических заболеваний (атопический дерматит, аллергический ринит, пищевая или лекарственная аллергия) у пациента или родственников. Исследование индуцированной мокроты до лечения у больных с этим фенотипом БА часто выявляет эозинофильное воспаление дыхательных путей. Пациенты с фенотипом аллергической БА обычно хорошо отвечают на терапию ингаляционными кортикостероидами (ИГКС). • Неаллергическая БА: некоторые взрослые имеют БА, не связанную с аллергией. Профиль воспаления дыхательных путей у больных с данным фенотипом может быть эозинофильным, нейтрофильным, смешанным или малогранулоцитарным. Эти пациенты могут не очень хорошо отвечать на терапию ИГКС. • БА с поздним дебютом: некоторые пациенты, особенно женщины, развивают астму впервые уже во взрослом возрасте. Эти больные чаще не имеют аллергии и требуют более высоких доз ИГКС или являются относительно рефрактерными к ГКС-терапии. • БА с фиксированной обструкцией дыхательных путей: некоторые пациенты с длительным анамнезом БА развивают фиксированную обструкцию дыхательных путей, которая формируется, по-видимому, вследствие ремоделирования бронхиальной стенки. • БА у больных с ожирением: некоторые пациенты с ожирением и БА имеют выраженные респираторные симптомы и незначительное эозинофильное воспаление. 2. Классификация БА по степени тяжести Тяжесть БА не статичная характеристика и она может меняться на протяжении месяцев и лет. При отсутствии регулярной контролирующей терапии степень тяжести определяется на основании клинической картины до начала терапии (табл. 13.2). При регулярной терапии степень тяжести астмы определяется базисной терапией, при которой астма, которая хорошо контролируется: • легкая БА — это астма, которая хорошо контролируется терапией 1-й и 2-й ступеней, то есть только изолированным применением КДБА по потребности, или совместно с низкими дозами ИГКС или антилейкотриеновыми препаратами (АЛП); • среднетяжелая БА — это астма, которая хорошо контролируется терапией ступени 3, то есть низкими дозами ИГКС/ДДБА; • тяжелая БА — это астма, требующая терапии ступени 4 и 5, то есть высоких доз ИГКС/ДДБА (4-я ступень) и/или таргетной терапии (анти-IgE-терапия), 257 и/или низкими дозами системных стероидов, для того чтобы сохранить контроль (5-я ступень), или астма, которая остается неконтролируемой, несмотря на эту терапию. Таблица 13.2 Классификация БА по степени тяжести на основании клинической картины до начала терапии Характеристики Степень тяжести интермиттирующая персистирующая легкая легкая средней степени тяжелая Дневные симптомы <1 раза в неделю >1 раза в неделю, Ежедневно но <1 раза в день Ежедневно Ночные симптомы <2 раз в месяц >2 раз в месяц >1 раза в неделю Частые симптомы Обострения Кратковременные Нарушают активность и сон Нарушают активность и сон Частые обострения ОФВ1 или ПСВ (от должного) ≥80% ≥80% 60–80% ≤60% Вариабельность ПСВ или ОФВ1 <20% ≤30% > 30% >30% 3. Классификация бронхиальной астмы по контролю заболевания (табл. 13.3) Таблица 13.3 Классификация бронхиальной астмы по контролю заболевания За последние 4 нед у пациента отмечались Дневные симптомы чаще, чем 2 раза в неделю Хорошо контролируемая (все перечисленное) Частично контролируемая (любое проявление) Ничего из перечисленного 1–2 из перечисленного Ночные пробуждения из-за БА Потребность в препарате для купирования симптомов чаще, чем 2 раза в неделю Любое ограничение активности из-за БА Формулировка диагноза «бронхиальная астма» включает: • факт наличия БА; • этиологию; • степень тяжести; • уровень контроля БА; • осложнения. Неконтролируемая 3–4 из перечисленного 258 Примеры постановки диагноза 1. Бронхиальная астма аллергическая (домашняя пыль, полынь, береза), частично контролируемая, обострение. Аллергический ринит, конъюнктивит. 2. Бронхиальная астма, неаллергическая, тяжелое течение, неконтролируемая. Об­ острение. ДН 1 ст. Лечение Лекарственные средства для лечения бронхиальной астмы Лекарственные препараты для лечения БА следует разделить на две основные группы: 1. Препараты, контролирующие течение заболевания (поддерживающая терапия). Препараты этой группы принимают ежедневно и длительно, так как благодаря своему противовоспалительному действию они обеспечивают контроль над клиническими проявлениями БА. 2. Препараты неотложной помощи (для облегчения симптомов) принимают только по потребности; эти лекарственные средства действуют быстро, устраняя бронхоспазм и купируя его симптомы. Препараты для лечения БА можно вводить различными путями — ингаляционным, пероральным или инъекционным. Однако главным способом является ингаляционный, дающий возможность доставки препаратов прямо в дыхательные пути, что позволяет достичь локально более высокой концентрации лекарственного вещества и тем самым значительно уменьшить риск системных побочных эффектов. Препараты, контролирующие течение заболевания (поддерживающая терапия): • ингаляционные и системные глюкокортикостероиды (ГКС); • ингаляционные β2-агонисты длительного действия в комбинации с ИГКС; • антилейкотриеновые средства; • тиотропий; • антитела к иммуноглобулину E (анти-IgE). Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) В настоящее время ИГКС являются наиболее эффективными противовоспалительными средствами для лечения персистирующей БА. Однако эти препараты не излечивают БА, и в случае их отмены у части пациентов в течение недель или месяцев происходит ухудшение состояния. В табл. 13.4 приведены примерно эквипотентные дозы различных ИГКС, полученные на основании литературных данных об эффективности. При этом, как правило, основной эффект ИГКС у взрослых достигается при применении сравнительно низких доз, эквивалентных 400 мкг будесонида в сутки. Следует отметить, что курение табака уменьшает чувствительность к ИГКС, поэтому курящим пациентам может потребоваться назначение более высоких доз препаратов. Побочные эффекты. Местные нежелательные эффекты ИГКС включают орофарингеальный кандидоз, дисфонию и иногда кашель из-за раздражения верхних дыхательных путей. Частоту этих эффектов можно уменьшить, используя ИГКС 259 Таблица 13.4 Сравнительные эквипотентные суточные дозы (мкг) ИГКС для базисной терапии астмы у взрослых Препарат Низкие дозы Средние дозы Высокие дозы Беклометазон ДАИ неэкстрамелкодисперсный 200–500 >500–1000 >1000 Беклометазон ДАИ экстрамелкодисперсный 100–200 >200–400 >400 Будесонид ДАИ, ДПИ 200–400 200–400 >400–800 >800 Флутиказона пропионат ДАИ, ДПИ 100–250 >250–500 >500 100 NA 200 Мометазон ДПИ 110–220 >220–440 >440 Циклесонид ДАИ 80–160 >160–320 >320 Флутиказона фуроат, ДПИ перед приемом пищи, а также спейсеры, полоскания полости рта и горла водой после ингаляции. Системные нежелательные эффекты ИГКС: так как ИГКС всасываются в аль­ вео­лах, внося определенный вклад в их системную биодоступность, то имеется риск и системных нежелательных эффектов ИГКС, таких как угнетение коры надпочечников, снижение минеральной плотности костной ткани. Однако это зависит, прежде всего, от их дозы, активности, системы доставки, системной биодоступности, метаболизации (превращения в неактивные метаболиты) при первом прохождении через печень, времени полужизни фракции препарата, поступившего в системный кровоток (из легких и, возможно, из кишечника). Поэтому разные ИГКС обладают системными эффектами различной выраженности. В нескольких сравнительных исследованиях было показано, что циклесонид, будесонид и флутиказона пропионат в эквипотентных дозах обладают наименьшим системным действием. Современные данные позволяют утверждать, что у взрослых применение ИГКС в дозе, не превышающей эквивалентной 400 мкг/сут будесонида, не сопровождается системными эффектами. Ингаляционные β2-агонисты длительного действия Ингаляционные β2-агонисты длительного действия, к которым относятся формотерол и сальметерол, не должны использоваться в качестве монотерапии БА, так как нет данных о том, что эти препараты угнетают воспаление при БА. Они наиболее эффективны, если применяются в комбинации с ИГКС и назначение такой комбинированной терапии является предпочтительным подходом к лечению больных, у которых применение средних доз ИГКС не позволяет достигнуть контроля над БА. Добавление ингаляционных β2-агонистов длительного действия к регулярной терапии ингаляционными ГКС уменьшает выраженность симптомов днем и ночью, улучшает функцию легких, снижает потребность в быстродействующих ингаляционных β2-агонистах и количество обострений, позволяя достигнуть контроля над БА у большего числа больных, быстрее и при меньшей дозе ГКС по сравнению с монотерапией ингаляционными ГКС. 260 Также сейчас нашли широкое применение и комбинированные ингаляторы, содержащие фиксированные комбинации ИГКС и β2-агонистов длительного действия (комбинации флутиказона пропионата с сальметеролом и будесонида с формотеролом). Данные контролируемых исследований показали, что введение таких препаратов с помощью одного ингалятора, содержащего фиксированную комбинацию, так же эффективно, как прием каждого препарата из отдельного ингалятора. Ингаляторы, содержащие фиксированные комбинации, более удобны для больных, могут улучшать комплаентность (выполнение пациентами назначений врача). Побочные эффекты. Терапия ингаляционными β2-агонистами длительного действия сопровождается меньшей частотой системных нежелательных эффектов (таких как стимуляция сердечно-сосудистой системы, тремор скелетных мышц и гипокалиемия) по сравнению с пероральными β2-агонистами длительного действия. Имеются данные, указывающие на возможность увеличения связанного с БА риска смерти на фоне применения сальметерола в небольшой группе пациентов, в результате этого β2-агонисты длительного действия не могут служить заменой ингаляционным или пероральным ГКС и должны применяться только в комбинации с адекватными дозами ИГКС, назначенными врачом. Теофиллин Теофиллин является бронхолитиком, при назначении в низких дозах он обладает небольшим противовоспалительным эффектом. Он выпускается в виде лекарственных форм с замедленным высвобождением, которые можно принимать один или два раза в сутки. Однако в связи с незначительной эффективностью не может назначаться в качестве первого препарата для поддерживающего лечения БА, а только в комплексной терапии, когда монотерапия ингаляционными ГКС не позволяет достигнуть контроля над БА. Побочные эффекты теофиллина, особенно в высоких дозах (10 мг/кг массы тела в сутки или более), могут быть значительными, что ограничивает применение препарата. К ним относятся нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, жидкий стул, нарушения ритма сердца, судороги. Самыми частыми побочными эффектами в начале применения теофиллина являются тошнота и рвота. Антилейкотриеновые препараты Антилейкотриеновые препараты включают антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов 1-го субтипа (монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст), а также ингибитор 5-липоксигеназы (зилейтон). Данные клинических исследований показали, что антилейкотриеновые препараты обладают слабым и вариабельным бронхорасширяющим эффектом, уменьшают выраженность симптомов, включая кашель, улучшают функцию легких, уменьшают активность воспаления в дыхательных путях и снижают частоту обострений БА. Они могут использоваться как препараты второго ряда для лечения взрослых пациентов с легкой персистирующей БА; кроме того, некоторые больные с аспириновой БА хорошо отвечают на терапию антилейкотриеновыми средствами. Побочные эффекты. Антилейкотриеновые препараты хорошо переносятся; в настоящее время показано, что побочные эффекты этого класса препаратов немногочисленны или отсутствуют. Прием зилейтона сопровождался гепатотокси- 261 ческим эффектом, поэтому при терапии этим препаратом рекомендован контроль функции печени. Антитела к иммуноглобулину E Применение анти-IgE (омализумаб) ограничивается пациентами с повышенным уровнем IgE в сыворотке. В настоящее время анти-IgE показаны пациентам с тяжелой аллергической БА, контроль над которой не достигается с помощью ИГКС. Побочные эффекты практически отсутствуют. Системные глюкокортикостероиды При тяжелой неконтролируемой БА может потребоваться длительная терапия пероральными ГКС (то есть их применение в течение более длительного периода, чем при обычном двухнедельном курсе интенсивной терапии системными ГКС); однако длительное использование СГКС ограничивается риском развития серьезных нежелательных эффектов, таких как остеопороз, артериальная гипертония, сахарный диабет, угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, ожирение, катаракта, глаукома, мышечная слабость, а также истончение кожи, следствием которого являются стрии и склонность к образованию синяков. Больным БА, длительно получающим любые формы CГКС, необходимо назначать препараты для профилактики остеопороза. Средства неотложной помощи Действие препаратов неотложной помощи заключается в быстром купировании бронхоспазма и сопутствующих ему симптомов. Ингаляционные β2-агонисты быстрого действия являются препаратами выбора для купирования бронхоспазма при обострении БА, а также для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой. К ним относятся сальбутамол, тербуталин, фенотерол, репротерол и пирбутерол. Благодаря быстрому началу действия формотерол, β2-агонист длительного действия, также может использоваться для облегчения симптомов БА, однако он может применяться для этой цели только у пациентов, получающих регулярную поддерживающую терапию ингаляционными ГКС. Ингаляционные β2-агонисты быстрого действия должны применяться только по потребности, при этом дозы и кратность ингаляций должны быть по возможности наименьшими. Системные глюкокортикостероиды. Системные ГКС обычно не считают препаратами неотложной помощи, однако они играют важную роль в лечении тяжелых обострений БА, так как предупреждают прогрессирование обострения БА, уменьшают потребность в обращении за неотложной медицинской помощью и в госпитализации, предупреждают ранний рецидив после оказания неотложной помощи и улучшают течение заболевания. Основные эффекты СГКС появляются только через 4–6 ч после применения. Предпочтительно использование пероральных ­препаратов, которые так же эффективны, как внутривенное введение гидрокортизона. Стандартный короткий курс лечения обострения пероральным ГКС — 40–50 мг преднизолона в сутки в течение 5–10 дней в зависимости от тяжести об­ острения. Антихолинергические препараты. К антихолинергическим препаратам, применяемым при БА, относится тиопратропия бромид. 262 Теофиллин. Теофиллин короткого действия может применяться для облегчения симптомов БА. Мнения о роли теофиллина в лечении обострений остаются противоречивыми. Добавление теофиллина короткого действия к адекватным дозам β2-агонистов быстрого действия может не сопровождаться дополнительным бронхорасширяющим эффектом, однако может стимулировать акт дыхания. Программа лечения и профилактики бронхиальной астмы Основным принципом лечения БА является ступенчатый подход с увеличением объема терапии при отсутствии контроля и/или наличии факторов риска обострений и снижении объема терапии при достижении и сохранении стабильного контроля и отсутствии факторов риска. Каждая ступень включает варианты терапии, которые могут служить альтернативами при выборе поддерживающей терапии БА, хотя и не являются одинаковыми по эффективности (рис. 13.3). Основные принципы ступенчатой терапии БА: 1. Выбор объема терапии, соответствующего той или иной ступени, зависит от выраженности клинических проявлений БА (см. табл. 13.4, рис 13.3). 2. Если лечение неэффективно или ответ на него недостаточен, проверьте технику ингаляции, соблюдение назначений, уточните диагноз и оцените сопутствующие заболевания; только после соблюдения этих условий следует повышать объем терапии (переход на ступень вверх). Диагноз Контроль симптомов и факторов риска (включая функцию легких) Техника ингаляций и приверженность Предпочтения пациента Симптомы Обострения Побочные эффекты Удовлетворенность пациента Функция легких Медикаменты Немедикаментозные стратегии Лечение модифицируемых факторов риска ШАГ 5 ШАГ 4 ШАГ 1 КОНТРОЛЛЕРЫ ВЫБОРА Другие контроллеры РЕЛИВЕРЫ ШАГ 2 Низкие дозы ИКС Низкие Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛР) дозы Низкие дозы теофиллина ИКС Короткие β2-агонисты (КБА) ШАГ 3 Низкие дозы ИКС/ДБА Средние/ высокие дозы ИКС/ДБА + тиотропий, анти-IgE, анти-IL5 + тиотропий + низкие Средние/высокие Средние/высокие дозы дозы ОКС дозы ИКС Низкие дозы ИКС+АЛР ИКС + АЛР/теофиллин КБА или низкие дозы ИКС/формотерол Рис. 13.3. Тактика лечения бронхиальной астмы 263 3. Обучение пациента и контроль над факторами окружающей среды являются важными составляющими эффективной терапии. 4. При принятии решения, какой препарат снижать первым и с какой скоростью, должны быть приняты во внимание тяжесть астмы, побочные эффекты лечения, продолжительность приема текущей дозы, достигнутый положительный эффект и предпочтения пациента. 5. Снижение дозы ингаляционных стероидов должно быть медленным в связи с возможностью развития обострения. При достаточном контроле возможно снижение дозы каждые 3 мес, примерно от 25 до 50%. Ситуационная задача Мужчина, 23 лет, обратился в поликлинику по месту жительства с жалобами на приступы выраженной одышки с затрудненным выдохом, не связанные с физической нагрузкой, длительностью около 3–4 ч, эпизодический сухой кашель, возникающие при выходе на улицу в период цветения тополей. На момент осмотра жалоб активно не предъявляет. Из анамнеза жизни: в детстве был аллергический дерматит. В течение нескольких лет весной беспокоят эпизоды ринита без повышения температуры тела, принимает капли в нос (галазолин, санорин), к врачу не обращался. Не курит. Наследственность не отягощена. Объективно: состояние удовлетворительное. Кожные покровы нормальной окраски и влажности. Пульс — 72 в минуту, ритмичный. АД — 125/80 мм рт.ст. В легких везикулярное дыхание, хрипов нет. По остальным системам органов — без патологических изменений. Инструментальные данные: при проведении аллергологических проб выявлено увеличение концентрации IgE более чем в 3 раза. ОФВ1 84% от должного. Вопросы: 1. Предварительный диагноз. 2. Составьте план обследования, укажите заболевания для дифференциальной диагностики. Литература 1. Пульмонология: национальное руководство. Краткое издание / под ред. А. Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 768 с. 2. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Внутренние болезни. Система органов дыхания. М., 2015. 512 с. 3. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. Российское респираторное общество, Педиатрическое респираторное общество, 2016. 4. GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Published Nov. 2019. URL: http://www.ginasthma.org. Глава 14 Хроническая обструктивная болезнь легких Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к наиболее распространенным заболеваниям человека; имеет прямую зависимость от табакокурения и уровня загрязненности окружающей среды. Во всем мире отмечается тенденция к увеличению заболеваемости ХОБЛ: только за период с 1990 по 1997 г. этот показатель увеличился на 25% у мужчин и на 69% у женщин. В ближайшие годы прогнозируется дальнейший рост заболеваемости ХОБЛ в России. К большому сожалению, больные ХОБЛ обращаются за медицинской помощью уже на поздних стадиях заболевания, когда возможности терапии крайне ограничены. По данным Европейского респираторного общества только 25% случаев заболевания диагностируется своевременно. В то же время доказано, что на начальных стадиях заболевания возможно его частичное обратное развитие, в связи с чем наиболее актуально его максимальное раннее выявление. История вопроса Термин хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) был предложен в 1960-х годах и объединил в себе хронический бронхит и эмфизему легких. Классическое описание хронического бронхита и эмфиземы легких было уже дано в начале XIX в. В 1958 г. на симпозиуме компании CIBA были предложены определения хронического бронхита и эмфиземы, в соответствии с которыми под хроническим бронхитом понимали наличие стойкого продуктивного кашля как минимум в течение 3 мес в году и, по меньшей мере в течение 2 лет подряд, и не связанное с какими-либо другими легочными или сердечными причинами. Эмфизема легких — это расширение альвеолярных пространств, расположенных дистальнее терминальных бронхиол, сопровождающееся разрушением альвеолярных стенок, без признаков явного фиброза. В 2001 г. на докладе рабочей группы Национального института сердца легких и крови и Всемирной организации здравоохранения впервые была предложена международная программа GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), являющаяся стандартом по диагностике, лечению и профилактике ХОБЛ. В последующем по мере расширения наших представлений о развитии заболевания, появления новых методов диагностики и средств лечения редакция программы GOLD претерпевала изменения, последние из которых были сделаны в 2019 г. 265 Эпидемиология ХОБЛ, являясь одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире, представляет существенную медицинскую и социальную проблему. Имеющиеся данные о распространенности и заболеваемости ХОБЛ не отражают истинного положения вещей в связи с тем, что болезнь, как правило, не распознается на ранних стадиях заболевания. Так, по официальным данным МЗ РФ — в России около 2,4 млн больных ХОБЛ, в то же время по данным эпидемиологических исследований эта цифра превышает 16 млн человек. В соответствии с прогностическими расчетными данными к 2020 г. ХОБЛ будет занимать третье место в структуре общей летальности населения (в 1990 г. — шестое) после ИБС и цереброваскулярных заболеваний. Смертность. ХОБЛ является единственной болезнью, при которой смертность продолжает увеличиваться. По данным Национального института здоровья США, показатели смертности от ХОБЛ невелики среди людей моложе 45 лет, но в более старших возрастных группах она занимает 4–5-е место, входя в число основных причин смертности США. В Европе смертность от ХОБЛ колеблется от 2,3 (Греция) до 41,4 (Венгрия) на 100 тыс. населения. К сожалению, мы не можем привести статистические данные о смертности в РФ, так как сложившаяся в регионах практика учета случаев смертности от ХОБЛ не отражает реальной ситуации. Хроническая обструктивная болезнь легких — заболевание, характеризующееся персистирующим ограничением воздушного потока, которое обычно прогрессирует и является следствием хронического воспалительного ответа дыхательных путей и легочной ткани в ответ на воздействие ингалируемых повреждающих частиц или газов. Факторы риска развития ХОБЛ Основными факторами риска развития ХОБЛ являются курение (как активное, так и пассивное), воздействие профессиональных вредностей (пыль, химические поллютанты, пары кислот и щелочей) и промышленных поллютантов (SO2, NO2, черный дым и т.п.), атмосферное и домашнее (дым от приготовления пищи и органического топлива) загрязнения воздуха, наследственная предрасположенность. Курение. Эпидемиологические исследования подтверждают, что как активное курение, так и пассивное курение сигарет являются наиболее важными факторами риска развития ХОБЛ, хотя, конечно, риск развития ХОБЛ с активным курением выше, чем с пассивным. Существует значимое снижение функции легких у детей, подвергающихся пассивному курению, по сравнению с детьми некурящих родителей. Внутриутробное пассивное курение, а также пассивное и активное курение в возрасте до 12 лет приводит к нарушению развития легочной ткани и роста легких, что в будущем является причиной преждевременного начала снижения функции легких. Установлено также, что взрослые некурящие, подвергающиеся экспозиции табачного дыма из окружающей среды, могут иметь снижение функции легких (приблизительно на 2,5% ниже должного значения объема форсированного выдоха за 1 секунду — ОФВ1), которое является статистически значимым. 266 Основной причиной развития ХОБЛ в результате табакокурения, как активного, так и пассивного, является увеличение скорости естественного снижения функции легких, выражающееся в снижении ОФВ1 в течение жизни. Табакокурение способствует удвоению и даже утроению естественной скорости снижения функции легких. Доказано, что табакокурение (как активное, так и пассивное) вызывает увеличение чувствительности (восприимчивости) воздухоносных путей к разным агентам, являющимся факторами риска развития ХОБЛ: профессиональные факторы, химические вещества, различные воздушные поллютанты. В этом случае их воздействие будет приводить к ускорению падения функции легких. Профессиональные факторы. По данным отечественных и зарубежных исследований от 17 до 63% всех заболеваний органов дыхания вызваны профессиональными и экологическими факторами. На долю профессиональных болезней, сопровождающихся обструкцией дыхательных путей, в структуре всех легочных заболеваний приходится до 75%. ХОБЛ формируется примерно у 4,5–24,6% лиц, работающих во вредных и неблагоприятных производственных условиях. На развитие болезни и стадии патологического процесса оказывают прямое влияние стаж работы, характер пыли и концентрация ее в зоне дыхания. Профессиональный стаж к появлению первых симптомов ХОБЛ составляет в среднем 10 лет. Наиболее часто ХОБЛ развивается у шахтеров, металлургов, электросварщиков, работников целлюлозно-бумажной промышленности и сельского хозяйства, где воздействие пылевых факторов наиболее агрессивно. Атмосферное и домашнее загрязнение воздуха. Распространенными и наиболее опасными поллютантами окружающей среды являются продукты сгорания дизельного топлива, выхлопные газы грузовых и легковых автомашин (диоксид серы, азота и углерода, свинец, угарный газ, бензпирен), промышленные отходы — черная сажа, дымы, формальдегид и проч. В атмосферный воздух в большом количестве также попадают частицы почвенной пыли (кремний, кадмий, асбест, уголь) при выполнении землеройных работ и многокомпонентная пыль от строительных объектов. В последние годы особое значение стало придаваться появлению респираторных симптомов в связи с нарушением экологии жилища: повышением уровня диоксида азота, высокой влажностью и накоплением продуктов сгорания органического топлива в жилых помещениях без адекватной вентиляции. Наследственная предрасположенность. В геноме человека к настоящему времени открыто несколько локусов мутированных генов, с которыми связано развитие ХОБЛ. В первую очередь это дефицит альфа-1-антитрипсина — основы антипротеазной активности организма и главного ингибитора эластазы нейтрофилов. Установлены следующие генетические факторы, принимающие участие в развитии ХОБЛ: • альфа-1-антихимотрипсин; • альфа-2-макроглобулин; • витамин D-связывающий протеин; • цитохром Р 4501А1; • муковисцидоз (CF трансмембранный регулятор). 267 Патогенез и морфологическая картина Патологические изменения с развитием хронического воспалительного процесса, характерные для ХОБЛ, обнаруживаются в хрящевых (более 2 мм в диаметре) и дистальных бронхах (менее 2 мм в диаметре) 9–17-й генерации и ацинусах, включающих респираторные бронхиолы, альвеолярные ходы, мешочки, альвеолярную стенку, а также в легочных артериолах, венулах и капиллярах. Основной клеткой воспаления при ХОБЛ являются нейтрофилы. Нейтрофилы вызывают катаральное, катарально-гнойное воспаление бронхиального эпителия в трахее, долевых, сегментарных, субсегментарных бронхах и бронхиолах диаметром до 2 мм. Воспаление в крупных бронхах также характеризуется бокаловидно-клеточной гиперплазией, гипертрофией и гиперплазией желез подслизистого слоя с гиперсекрецией слизи, лимфогистиоцитарной инфильтрацией собственной пластинки слизистой оболочки. В бронхах и бронхиолах диаметром менее 2 мм воспаление характеризуется процессом ремоделирования элементов стенки, лимфогистиоцитарной инфильтрацией и фиброзом всей стенки бронха, увеличением числа миофибробластов, увеличением объема коллагена, образованием рубцовой ткани и уменьшением доли гладкомышечных клеток. Патологический процесс приводит к ригидности стенки бронхиолы, сужению просвета, увеличению внутрибронхиального сопротивления, приводящей к фиксированной необратимой обструкции дыхательных путей. Увеличение остаточного объема в респираторной ткани легких вызывает изменение конфигурации альвеол, уменьшение площади альвеолярной поверхности, запустевание капиллярного русла альвеолярной стенки, нарушение эластического каркаса межальвеолярных перегородок. Это характеризует развитие центролобулярной, панлобулярной, иногда иррегулярной эмфиземы легких, которая на ранних стадиях захватывает верхние доли легких, а при прогрессировании процесса — все отделы легочной ткани. Дисбаланс эндогенных протеиназ и антипротеиназ, обусловленный генетическими факторами или влиянием воспалительных клеток и медиаторов, является основным механизмом деструкции стенок альвеол при эмфиземе. Существенное значение в развитии эмфиземы легких имеет оксидантный стресс. Клаcсификация Следует выделять спирометрическую классификацию (табл. 14.1) ХОБЛ и интегральную оценку больного. Спирометрическая классификация построена на определении степени тяжести по постбронходилататорным величинам ОФВ1 и ФЖЁЛ. Спирометрическая классификация отделена от клинических характеристик и связана лишь только с диагнозом и прогнозом. Интегральная оценка больного ХОБЛ в документе GOLD 2017 г. используется для выбора фармакологической терапии и базируется на выраженности симптомов и частоте обострений. Учитывает только клинические данные (количество обострений ХОБЛ за год и выраженность клинических симптомов в соответствии с баллами по шкалам модифицированного MRC-теста (Modified British Medical Research Council Questionnaire — табл.14. 2) и оценочного теста по ХОБЛ (COPD Assessment Test — табл. 14.3). 268 Таблица 14.1 Классификация ХОБЛ по степени тяжести Степень тяжести Характеристика I: Легкая ОФВ1/ФЖЁЛ <70% ОФВ1 80% от должных величин II: Среднетяжелая ОФВ1/ФЖЁЛ <70% 50% £ ОФВ1<80% от должных величин III: Тяжелая ОФВ1/ФЖЁЛ <70% 30% £ ОФВ1<50% от должных величин IV: Крайне тяжелая ОФВ1/ФЖЁЛ <70% ОФВ1 <30% от должных величин Таблица 14.2 Оценка одышки по шкале Medical Research Council Scale (MRC) Dyspnea Scale Степень Тяжесть Описание 0 Нет Я чувствую одышку только при сильной физической нагрузке 1 Легкая Я задыхаюсь, когда быстро иду по ровной местности или поднимаюсь по пологому холму 2 Средняя Из-за одышки я хожу по ровной местности медленнее, чем люди того же возраста, или у меня останавливается дыхание, когда я иду по ровной местности в привычном для меня темпе 3 Тяжелая Я задыхаюсь после того, как пройду примерно 100 м или после нескольких минут ходьбы по ровной местности 4 Очень тяжелая У меня слишком сильная одышка, чтобы выходить из дому, или я задыхаюсь, когда одеваюсь или раздеваюсь Таблица 14.3 Оценочный тест ХОБЛ (CAT)* Я никогда не кашляю 0 1 2 3 4 5 Я постоянно кашляю У меня в легких совсем нет мокроты (слизи) 0 1 2 3 4 5 Мои легкие наполнены мокротой (слизью) У меня совсем нет ощущения сдавления в грудной клетке 0 1 2 3 4 5 У меня очень сильное ощущение сдавления в грудной клетке Когда я иду в гору или поднимаюсь вверх на один лестничный пролет, у меня нет одышки 0 1 2 3 4 5 Когда я иду в гору или поднимаюсь вверх на один лестничный пролет, возникает сильная одышка Моя повседневная деятельность в пределах дома не ограничена 0 1 2 3 4 5 Моя повседневная деятельность в пределах дома очень ограничена 269 Окончание табл. 14.3 Несмотря на мое заболевание легких, я чувствую себя уверенно, когда выхожу из дома 0 1 2 3 4 5 Из-за моего заболевания легких я совсем не чувствую себя уверенно, когда выхожу из дома Я сплю очень хорошо 0 1 2 3 4 5 Из-за моего заболевания легких я сплю очень плохо У меня много энергии 0 1 2 3 4 5 У меня совсем нет энергии * В каждом пункте поставьте отметку (Х) в квадратике, наиболее точно отражающем ваше самочувствие на данный момент. Убедитесь в том, что вы выбрали только один ответ на каждый вопрос. 0 — 10 баллов — незначительное влияние ХОБЛ на жизнь пациента. 11 — 20 баллов — умеренное влияние ХОБЛ на жизнь пациента. 21 — 30 баллов — сильное влияние ХОБЛ на жизнь пациента. 31 — 40 баллов — чрезвычайно сильное влияние ХОБЛ на жизнь пациента. Интегральная оценка больного ХОБЛ представлена в табл. 14.4. Таблица 14.4 Интегральная оценка тяжести больного ХОБЛ согласно GOLD (2011) Группа больных Характеристика Число mMRC-шкала Спирометрическая обострений одышки классификация за год CAT-тест оценки ХОБЛ A Низкий риск обострений. Симптомы не выражены GOLD 1–2 ≤1 0–1 <10 B Низкий риск обострений. Симптомы выражены GOLD 1–2 ≤1 >2 ≥10 C Высокий риск обострений. Симптомы не выражены GOLD 3–4 ≥2 0–1 <10 D Высокий риск обострений. Симптомы выражены GOLD 3–4 ≥2 ≥2 ≥10 Таким образом, при формулировке диагноза ХОБЛ необходимо отразить: • степени тяжести по спирометрической классификации; • интегральную оценку тяжести по результатам CAT, mMRC-тестов и частоты обострений; • фенотипа ХОБЛ (если это возможно); • осложнений (дыхательной недостаточности, легочной гипертензии и др.); • сопутствующих заболеваний. Пример формулировки диагноза ХОБЛ, крайне тяжелое течение, невыраженные клинические симптомы (CAТ <10, mMRС — 1), редкие обострения. Осложнение: дыхательная недостаточность I степени. Хроническое легочное сердце, стадия декомпенсации. 270 Диагностика Диагноз ХОБЛ должен предполагаться у всех пациентов при наличии кашля и выделении мокроты, и/или одышки, имеющих факторы риска, способствующие развитию ХОБЛ. При наличии любого из симптомов необходимо подозревать ХОБЛ и выполнить спирометрию. Приведенные признаки не являются диагностическими в отдельности, но наличие нескольких из них повышает вероятность наличия ХОБЛ. Хронический кашель и продукция мокроты часто задолго пред­ шест­вуют ограничению воздушного потока, приводящего к одышке. Оценка симптомов Скорость прогрессирования и выраженность симптомов ХОБЛ зависят от интенсивности воздействия этиологических факторов и их суммации. В типичных случаях болезнь дает о себе знать в возрасте старше 40 лет. Диспноэ, или одышка — основной клинический симптом ХОБЛ — может варьировать по мере прогрессирования заболевания: от ощущения нехватки воздуха при стандартных физических нагрузках до тяжелой дыхательной недостаточности. Одышка является поводом для обращения к врачу большей части пациентов и основной причиной нетрудоспособности и тревоги, связанных с заболеванием. По мере снижения легочной функции одышка становится все более выраженной и может ограничивать даже ежедневную активность. Для оценки одышки и влияния ее на больного предложено много опросников и тестов, в частности модифицированный MRC-тест (см. табл. 14.2). Кашель, мокрота беспокоят, как правило, по утрам. Кашель обычно малопродуктивный, может носить приступообразный характер и провоцироваться вдыханием табачного дыма, переменой погоды, вдыханием сухого холодного воздуха и рядом других факторов окружающей среды — феномен гиперреактивности бронхов. Впоследствии кашель принимает каждодневный характер, иногда усиливаясь ночью. В холодные сезоны начинают возникать эпизоды респираторной инфекции, не связываемые вначале в одно заболевание. Обострения инфекционной природы проявляются усугублением всех признаков заболевания, появлением гнойной мокроты и увеличением ее количества, а иногда задержкой ее выделения. Анамнез Особенность развития ХОБЛ состоит в том, что история ее развития может насчитывать несколько десятилетий. Коварство этого заболевания состоит в том, что оно долго не дает клинических проявлений и протекает бессимптомно. Изучая анамнез, желательно установить частоту, продолжительность и характеристику основных симптомов обострений и оценить эффективность проводимых ранее лечебных мероприятий. ХОБЛ является первично хроническим заболеванием. Так, развернутая клиническая картина болезни при табакокурении наступает через 20–40 лет от того времени, когда человек стал регулярно курить. Появлению первых клинических симптомов у больных ХОБЛ обычно предшествует курение, по крайней мере, 20 сигарет в день на протяжении 20 и более лет. В связи с этим при беседе с больным необходимо выяснить стаж курения, количество сигарет, которые в день выкуривает пациент. 271 Если больной курит или курил, то необходимо также изучить анамнез курения и рассчитать индекс курящего человека (ИК) «пачка/лет» по формуле: ИК (пачка/лет) = число выкуриваемых сигарет/сут × стаж курения (годы) 20 . ИК >10 пачка/лет является достоверным фактором риска развития ХОБЛ. Существует и другая расчетная формула индекса курящего человека. Количество сигарет, выкуриваемых в течение дня, умножается на число месяцев в году, в течение которого человек курит. Если результат превысит 120, то необходимо рассматривать пациента как злостного курильщика. При сборе анамнеза рекомендуется тщательно проанализировать эпизоды кашля, его продолжительность, характер и обратить внимание на повышенную продукцию мокроты. Необходимо уточнить его усиление при пробуждении и в ночные часы. Особого внимания заслуживает появление крови в мокроте, что дает основание заподозрить иную причину кашля: рак легких, туберкулез и бронхоэктазы. Оценка объективного статуса Результаты объективного обследования больных ХОБЛ зависят от степени выраженности бронхиальной обструкции и эмфиземы, наличия таких осложнений, как дыхательная недостаточность и хроническое легочное сердце. Осмотр больного должен проводиться тщательно, следует уделять большое внимание внешнему виду больного человека, его поведению, реакции дыхательной системы на разговор, движению по кабинету. Обратить внимание на наличие «часовых стекол» и «барабанных палочек» — симптомов, характерных для длительно протекающего бронхита. Приступая к исследованию органов грудной клетки, необходимо обратить внимание на число дыхательных движений за одну минуту и сопоставить этот показатель с одышкой. Тахипноэ и одышка могут не коррелировать в своих проявлениях. При осмотре грудной клетки следует обращать внимание на ее форму и участие в акте дыхания. Грудная клетка деформируется (особенно при эмфизематозном типе ХОБЛ), приобретает бочкообразный характер, становится малоподвижной при дыхании. Западение межреберных промежутков — один из диагностических признаков дыхательной недостаточности. При перкуссии грудной клетки отмечается коробочный перкуторный звук; нижние границы легких опущены в среднем на одно ребро, что связано с развитием эмфиземы. Аускультативная картина легких может характеризоваться преобладанием эмфиземы или бронхиальной обструкции. Так, у больных с эмфиземой легких дыхание ослабленное, при этом может создаться впечатление о «немом легком». Напротив, у больных с выраженной бронхиальной обструкцией главным аускультативным симптомом являются сухие, преимущественно свистящие хрипы, усиливающиеся при форсированном выдохе, имитации кашля, в положении лежа на спине. Несмотря на то что значение объективных методов обследования для определения степени тяжести ХОБЛ невелико, свистящий выдох и удлиненное время 272 выдоха (более 6 с) свидетельствуют о бронхиальной обструкции и могут быть отнесены к классическим признакам ХОБЛ. Клиническая картина заболевания во многом зависит от фенотипа болезни и наоборот, фенотип определяет особенности клинических проявлений ХОБЛ. В течение многих лет существует разделение больных на эмфизематозный и бронхитический фенотипы, основные различия которых приведены в табл. 14.5. Выделение фенотипов ХОБЛ имеет и прогностическое значение. Так, при эмфизематозной форме декомпенсация легочного сердца происходит в более поздних стадиях по сравнению с бронхитической формой. Вместе с тем следует отметить, что в клинических условиях чаще встречаются больные со смешанной формой заболевания. Таблица 14.5 Клинико-лабораторные признаки двух основных фенотипов ХОБЛ Признаки Преимущественно эмфизематозный тип («розовый пыхтельщик») Преимущественно бронхитический тип («синий отечник») Возраст (лет) на момент диагностики ХОБЛ Около 60 Около 50 Особенности внешнего вида • Сниженное питание • Розовый цвет лица • Конечности — холодные • Повышенное питание • Диффузный цианоз • Конечности — теплые Преобладающий симптом Одышка Кашель Мокрота Скудная — чаще слизистая Обильная — чаще слизистогнойная Бронхиальная инфекция Нечасто Часто Легочное сердце Редко, лишь в терминальной стадии Часто Рентгенография органов грудной Гиперинфляция, буллезные из- Усиление легочного рисунка, клетки менения, «вертикальное» сердце увеличение размеров сердца Гематокрит, % 35–45 50–55 PaO2 65–75 45–60 PaCO2 35–40 50–60 Диффузионная способность Снижена Норма, небольшое снижение Резюмируя вышеизложенное, следует подчеркнуть, что данные физикального обследования недостаточны для установления диагноза ХОБЛ. Они дают ориентиры для дальнейшего направления на диагностическое исследование с применением инструментальных и лабораторных методов. Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) Исследование ФВД является важнейшим этапом в диагностике ХОБЛ и документирования изменений легочной функции. 273 При проведении спирометрии ХОБЛ проявляется экспираторным ограничением воздушного потока вследствие повышения сопротивления дыхательных ­путей. Объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЁЛ), расчетное соотношение этих параметров ОФВ1/ ФЖЁЛ <70% — ключевые признаки в диагностике ХОБЛ. В этом случае показано проведение бронходилатационного теста. Для исследования обратимости обструкции проводится проба с короткодействующим β2-агонистом (сальбутамолом) в разовой дозе 400 мкг. Повторное спирометрическое исследование необходимо провести через 15–30 мин после ингаляции β2-агониста. Бронходилатационный тест при ХОБЛ отрицательный. После ингаляции бронходилататора коэффициент бронходилатации (КБД) по ОФВ1 составляет менее 12%, и при этом абсолютный прирост составляет менее 200 мл. Величина ОФВ1 в постбронходилататорной пробе отражает спирометрическую классификацию заболевания. Спирометрическое исследование с выполнением маневра ФЖЁЛ можно считать завершенным, если пациентом выполнены три технически правильных дыхательных маневра. При этом результаты должны быть воспроизводимыми: максимальные и следующие за ними по величине показатели ФЖЁЛ и ОФВ1 должны различаться не более чем на 150 мл. В случаях, когда величина ФЖЁЛ не превышает 1000 мл, максимально допустимая разница как по ФЖЁЛ, так и по ОФВ1 не должна превышать 100 мл. Рис. 14.1. Характерная кривая «поток–объем» у больного ХОБЛ с эмфизематозным фенотипом, ХОБЛ крайне тяжелой степени 274 Рис. 14.2. Характерная кривая «поток–объем» у больного ХОБЛ с эмфизематозным фенотипом, ХОБЛ тяжелой степени Если воспроизводимые результаты не получены после трех попыток, выполнение дыхательных маневров необходимо продолжить до восьми попыток. Большее количество дыхательных маневров может привести к утомлению пациента и, в редких случаях, к снижению ОФВ1 или ФЖЁЛ. При падении показателей более чем на 20% от исходной величины в результате выполнения повторных форсированных маневров дальнейшее тестирование следует прекратить в интересах безопасности пациента, а динамику показателей отразить в отчете. В отчете должны быть представлены графические результаты и цифровые значения как минимум трех лучших попыток. На рис. 14.1–14.3 показаны характерные кривые «поток–объем» у больных ХОБЛ с эмфизематозным фенотипом. Лабораторно-инструментальная диагностика Исследование КЩС артериальной и венозной крови при тяжелом/среднетяжелом течении. Измерение газов крови проводят пациентам при нарастании ощущения одышки, снижении значения ОФВ1 <50% от должного или с клиническими признаками дыхательной недостаточности. Дыхательная недостаточность — состояние организма, при котором возможности легких обеспечить нормальный газовый состав артериальной крови при дыхании воздухом ограничены. Критериями 275 Рис. 14.3. Характерная кривая «поток–объем» у больного ХОБЛ с эмфизематозным фенотипом, ХОБЛ средней степени тяжести диагностики являются гипоксемия (РаО2 <55–60 мм рт.ст.) и/или гиперкапния (РаСО2 >45 мм рт.ст.). Анализ мокроты. Обязательной диагностической процедурой у больных, которые выделяют мокроту, является ее исследование. Цитологическое исследование мокроты дает информацию о характере воспалительного процесса и его выраженности, а также позволяет выявить атипичные клетки, так как, учитывая пожилой возраст большинства больных ХОБЛ, всегда должна существовать онкологическая настороженность. У больных ХОБЛ мокрота носит, как правило, слизистый характер, главными клеточными элементами ее являются макрофаги. При обострении заболевания мокрота приобретает гнойный характер, возрастает ее вязкость. Увеличение количества мокроты, ее высокая вязкость и зеленовато-­ желтый цвет — это признаки обострения инфекционного воспалительного процесса. Анализ крови. Клинический анализ крови также относится к обязательным методам обследования больного. При обострении заболевания, как правило, наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом и увеличение СОЭ. При стабильном течении ХОБЛ существенных изменений содержания лейкоцитов периферической крови не отмечается. С развитием гипоксемии у больных ХОБЛ возможно повышение числа эритроцитов, высокий уровень гемоглобина, низкая СОЭ, повышение гематокрита (у женщин >47%, у мужчин >52%). 276 Рентгенологические методы. Обязательным исследованием при постановке диагноза ХОБЛ является рентгенография органов грудной клетки. Рентгенография органов грудной клетки проводится во фронтальной и латеральных позициях. Более углубленным методом рентгенологической диагностики является компьютерная томография. Этот метод не является обязательным; к нему прибегают, когда необходимо уточнить природу эмфиземы и определить тактику лечения. С помощью компьютерной томографии лучше диагностируются бронхоэктазы, четко устанавливается их локализация. Электрокардиография. Данные ЭКГ в большинстве случаев позволяют исключить кардиальный генез одышки. ЭКГ позволяет также у ряда больных выявить признаки гипертрофии правых отделов сердца при развитии такого осложнения у больных ХОБЛ, как легочное сердце. Дополнительные методы исследования Эхокардиография. Позволяет выявить и оценить признаки дисфункции правых (а при наличии — и левых) отделов сердца. Суточное мониторирование ЭКГ необходимо для выявления нарушений ритма сердца, которые могут встречаться у больных ХОБЛ. Бронхологическое исследование — выполняется при проведении дифференциальной диагностики ХОБЛ с другими заболеваниями (в том числе раком, туберкулезом), проявляющимися аналогичной респираторной симптоматикой, а также для оценки состояния слизистой оболочки бронхов. Исследование включает: • осмотр слизистой оболочки бронхов; • культуральное исследование бронхиального содержимого. Возможно включение также следующих методов: • бронхоальвеолярный лаваж с определением клеточного состава с целью уточнения характера воспаления; • биопсию слизистой оболочки бронхов. Ключевые симптомы для постановки диагноза ХОБЛ: 1. Одышка: прогрессирующая (усиливается со временем), персистирующая (ежедневная). Усиливается при нагрузке. Усиливается во время респираторных инфекций. 2. Действие факторов риска в анамнезе, таких как табакокурение, промышленная пыль и химикаты, дым домашних отопительных приборов и от приготовления пищи. 3. Хронический кашель: отмечается каждый день или временами. В основном наблюдается в течение всего дня, реже только ночью. Кашель является одним из ведущих симптомов болезни, его исчезновение при ХОБЛ является неблагоприятным признаком. 4. Хроническая продукция мокроты: в начале заболевания количество мокроты небольшое. Мокрота имеет слизистый характер и выделяется преимущественно в утренние часы. Запомните! Диагноз должен быть подтвержден спирометрией с обязательным проведением теста с бронходилататором. 277 Обострение ХОБЛ — это острое событие, характеризующееся ухудшением респираторных симптомов, которое выходит за рамки их обычных ежедневных колебаний и приводит к изменению режима используемой терапии. Тяжелое обострение ХОБЛ — значительное ухудшение состояния пациента (повышение выраженности одышки, кашля и/или отделения мокроты/появление гноя в мокроте) по сравнению со стабильным состоянием, не соответствующее обычным ежедневным колебаниям в выраженности симптомов, носящее острый характер и требующее корректировки стандартного медикаментозного лечения у пациента с диагнозом ХОБЛ, включающей назначение системных кортикостероидов и/или антибиотиков, или госпитализации. Обострения ХОБЛ чаще всего развиваются в осенне-зимний период. Наиболее частыми причинами обострений ХОБЛ являются бактериальные и вирусные респираторные инфекции, воздушные поллютанты. Среди бактериальных возбудителей наибольшую роль играют Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. У больных с тяжелыми обострениями ХОБЛ могут чаще встречаться грамотрицательные энтеробактерии и Pseudomonas aeruginosa. Риновирусы являются одной из наиболее частых причин острых респираторных вирусных инфекций и могут быть значимой причиной обострений ХОБЛ. Дифференциальная диагностика Дифференциальная диагностика ХОБЛ представлена в табл. 14.6. В практической работе важно различать ХОБЛ и бронхиальную астму (БА), так как, несмотря на общность клинических проявлений за счет бронхиальной обструкции, эти заболевания имеют разный патогенез и, соответственно, разные подходы к лечению. Клинические особенности этих заболеваний во многом определяются морфологией воспаления дыхательных путей (табл. 14.7). Таблица 14.6 Дифференциальная диагностика ХОБЛ Заболевания Основные дифференциальные признаки Бронхиальная астма • Отягощенный аллергологический анамнез. • Отягощенная наследственность по бронхиальной астме и аллергическим заболеваниям. • Начало в молодом возрасте (часто). • Волнообразность и яркость клинических проявлений, их обратимость (либо спонтанно, либо под влиянием терапии) Туберкулез • • • • Облитерирующий бронхиолит • Начало в молодом возрасте у некурящих. • Указание на ревматоидный полиартрит или острое воздействие вредных газов. • КТ обнаруживает зоны пониженной плотности на выдохе Начало в любом возрасте. Характерные рентгенологические признаки. Микробиологическое подтверждение. Эпидемиологические признаки (высокая распространенность туберкулеза в регионе) 278 Окончание табл. 14.6 Заболевания Сердечная недостаточность Основные дифференциальные признаки • Соответствующий кардиологический анамнез. • Влажные незвучные мелкопузырчатые хрипы при аускультации преимущественно в базальных отделах. • Рентгенография — расширение тени сердца и признаки отека легочной ткани. • Спирометрия — преобладание рестрикции. • ЭхоКГ — систолическая, диастолическая дисфункция миокарда, признаки легочного сердца. • Эхокардиография. Позволяет выявить и оценить признаки легочного сердца. • Суточное мониторирование ЭКГ — признаки ишемии, нарушения ритма сердца Таблица 14.7 Характеристика воспаления при ХОБЛ и бронхиальной астмы Признаки ХОБЛ БА Клетки воспаления • Нейтрофилы. • Увеличение макрофагов (++). • Увеличение CD8+T-лимфоцитов • • • • Медиаторы ЛТВ4, ИЛ-8, ФНОa ЛТD4, ИЛ-4, 5, 13 Морфология • • • • • • • • • Особенности воспаления Гиперреактивность бронхов (±) Бронхиальная секреция (+++) Гиперреактивность бронхов (+++). Бронхиальная секреция (+) Ответ на лечение Глюкокортикостероиды (±) Глюкокортикостероиды (+++) Метаплазия эпителия. Деструкция паренхимы. Фиброз (++). Поражение периферических бронхов Эозинофилы Увеличение макрофагов (+) Увеличение CD4+ Th2-лимфоцитов Активация тучных клеток Слущивание эпителия. Утолщение базальной мембраны. Паренхима интактна. Фиброз (+). Поражение всех бронхов Примечание: ЛТ — лейкотриен; ИЛ — интерлейкин(ы); ФНОa — фактор некроза опухоли a. Обязательный план обследования при ХОБЛ: 1. Клинический анализ крови. 2. Биохимический анализ крови: СРБ, фибриноген. 3. Общий анализ мочи. 4. Общий анализ мокроты. 5. Посев мокроты и чувствиетльность флоры к антибиотикам. 6. Пикфлоуметрия. 7. Спирометрия + проба с бронхолитиком. 8. Рентгенография или флюорография органов грудной клетки. 9. Компьютерная томография органов грудной клетки. 10. ЭКГ. 11. ЭхоКГ. 12. КЩС артериальной и венозной крови при тяжелом/среднетяжелом течении. 13. Ночное кардиореспираторное мониторирование. 279 Лечение Обучение пациентов Обучение пациентов имеет большое значение и должно касаться вопросов как самого заболевания, так и его лечения. В программы обучения рекомендовано включение вопросов по отказу от курения, базовой информации о ХОБЛ, общим подходам к лечению, навыкам пользования ингаляторами. При этом создание индивидуального письменного плана действий, обучение пациента могут улучшить и прогноз, и исходы обострений. Снижение влияния факторов риска Прекращение курения — первый обязательный шаг в программе лечения ХОБЛ. Больной должен четко осознавать вредное влияние табачного дыма на дыхательную систему. Прекращение курения является единственным наиболее эффективным и экономически обоснованным способом, позволяющим сократить риск развития ХОБЛ и предотвратить прогрессирование заболевания. Комплексные меры по борьбе с табакокурением, предлагаемые ВОЗ, включают, в том числе, и медикаментозное лечение, которое позволяет вдвое увеличить вероятность успеха. Фармакотерапия и никотинзамещающая терапия достоверно увеличивают успех отказа от курения. Следует помнить, что не существует лекарственной терапии, способной замедлить ухудшение функций легкого, если больной продолжает курить! Однако по итогам проведения Глобального опроса взрослого населения о потреблении табака (GATS) в Российской Федерации менее трети курильщиков (31,8%), побывавших на приеме у медицинского работника в течение последних 12 мес до опроса, сообщили о том, что медицинский работник посоветовал им бросить курить. Производственные вредности, атмосферные и домашние поллютанты. Необходимы первичные профилактические мероприятия, направленные на элиминацию или сокращение влияния различных патогенных субстанций на рабочем месте и дома. Не менее важна вторичная профилактика — эпидемиологический контроль и раннее выявление больных ХОБЛ в группах риска. Вакцинация Всем больным ХОБЛ рекомендуется ежегодная вакцинация против гриппа. В общей популяции показано, что вакцинация лиц старше 65 лет против гриппа снижает риск пневмонии, госпитализации и смерти на 50–68%. Кроме того, вакцинация против гриппа уменьшает риск обострений ХОБЛ. Также рекомендуется вакцинация против пневмококковой инфекции, что существенно снижает заболеваемость пневмококковой пневмонией у этой категории пациентов. Медикаментозная терапия Выбор фармакотерапии индивидуальный и базируется на интегральной оценке тяжести состояния больного, по выраженности симптомов и частоте обострений, коморбидности, доступности препарата и его стоимости, ответа пациента на проводимое лечение. Фармакотерапия позволяет уменьшить выраженность симптомов ХОБЛ, снизить частоту и тяжесть обострений и улучшить общее состояние здоровья и переносимость физической нагрузки. Фармакологические классы препаратов, используемых в терапии ХОБЛ, представлены в табл. 14.8. 280 Таблица 14.8 Фармакологические классы препаратов, используемых в терапии ХОБЛ Фармакологический класс Препараты Короткодействующие β2-агонисты (КДБА) • Сальбутамол • Фенотерол Длительно действующие β2-агонисты (ДДБА) • • • • • Короткодействующие антихолинергики (КДАХ) • Ипратропий Длительно действующие антихолинергики (ДДАХ) • • • • Аклидиний Гликопирроний Тиотропий Умеклидиний Ингаляционные глюкокортикостероиды • • • • • • Беклометазона дипропионат Будесонид Мометазон Флутиказона пропионат Флутиказона фуроат Циклесонид Фиксированные комбинации ДДАХ/ДДБА • Гликопирроний/индакатерол • Тиотропий/олодатерол • Умеклидиний/вилантерол Фиксированные комбинации ИГКС/ДДБА • • • • Ингибиторы фосфодиэстеразы-4 • Рофлумиласт Другие • Теофиллин, рофлумиласт, N-ацетилцистеин, макролиды • и др. Вилантерол Индакатерол Салметерол Олодатерол Формотерол Беклометазона дипропионат/формотерол Будесонид/формотерол Флутиказона пропионат/салметерол Флутиказона фуроат/вилантерол Основные положения фармакотерапии 1. Всем пациентам ХОБЛ в качестве базисной терапии показаны бронхолитики длительного действия в виде монотерапии или комбинации ДДАХ/ ДДБА. 2. Стартовая монотерапия одним бронхолитиком длительного действия (ДДАХ или ДДБА) может назначаться пациентам с невыраженными симптомами (mMRC <2 или САТ <10), а также при наличии противопоказаний к одному из компонентов комбинации. 3. Двойная бронходилатация комбинации ДДАХ/ДДБА — терапия первого выбора у большинства пациентов ХОБЛ. 281 4. Двойная бронходилатация комбинации ДДАХ/ДДБА рекомендуется больным группы В, если у больного на фоне монотерапии бронхолитиком длительного действия сохраняются выраженные симптомы или частые обост­ рения. 5. Двойная бронходилатация комбинации ДДАХ/ДДБА как терапия первого ряда показана больным группы В с выраженными симптомами и всем больным групп С и D. 6. Использование ИГКС рекомендуется прежде всего больным ХОБЛ с эозинофилией крови (>300 клеток в 1 мкл). 7. В случае назначения ИГКС в составе тройной терапии, если обострения сохраняются, необходимо отменить ИГКС. Стартовая монотерапия одним бронхолитиком длительного действия (ДДАХ или ДДБА) может назначаться пациентам с невыраженными симптомами (mMRC <2 или САТ <10), а также при наличии противопоказаний к одному из компонентов комбинации. Предпочтение отдается ДДАХ в связи с их более выраженным влиянием на риск обострений. Сохранение симптомов (одышки и сниженной переносимости нагрузок) на фоне монотерапии одним бронхолитиком длительного действия служит показанием для усиления бронхолитической терапии — перевода на комбинацию ДДАХ/ ДДБА. Назначения комбинации ДДАХ/ДДБА вместо монотерапии требуют также повторные обострения (два и более среднетяжелых обострений в течение 1 года или хотя бы одно тяжелое обострение, потребовавшее госпитализации), особенно у пациентов ХОБЛ без указаний на наличие в анамнезе БА или повышенной эозинофилии мокроты или периферической крови. ИГКС в составе двойной (ДДБА/ИГКС) или тройной (ДДАХ/ДДБА/ИГКС) терапии могут быть назначены в случаях, когда на фоне проводимой терапии бронхолитиками длительного действия возникают повторные обострения (два и более среднетяжелых обострений в течение 1 года или хотя бы одно тяжелое обострение, потребовавшее госпитализации), особенно, если имеются указания на наличие у пациента бронхиальной астмы или повышенное содержание эозинофилов в крови или в мокроте. К тройной терапии пациент может прийти и при недостаточной эффективности терапии ИГКС/ДДБА, когда к лечению добавляется ДДАХ. Тройная терапия ДДАХ/ДДБА/ИГКС в настоящее время может проводиться двумя способами: 1) с использованием фиксированной комбинации ДДАХ/ДДБА и отдельного ингалятора ИГКС; 2) с использованием фиксированной комбинации ДДБА/ИГКС и отдельного ингалятора ДДАХ. Выбор между этими способами зависит от исходной терапии, комплайнса к различным ингаляторам и доступности препаратов. Если возникают повторные обострения на фоне терапии комбинацией ДДАХ/ ДДБА или обострения повторяются на фоне тройной терапии (ДДАХ/ДДБА/ ИГКС), то необходимо уточнить фенотип ХОБЛ и назначить фенотип-специфическую терапию (рофлумиласт, N-ацетилцистеин, макролиды и др.). 282 Рофлумиласт применяется при тяжелой бронхиальной обструкции (ОФВ1 <50% от должного), бронхитическом фенотипе ХОБЛ (персистирующий кашель и продукция мокроты) и частых обострениях. N-ацетилцистеин и карбоцитстеин используются при бронхитическом фенотипе ХОБЛ (персистирующий кашель и продукция мокроты) и частых обострениях (особенно если не проводится терапия ИГКС). Макролиды (азитромицин, кларитромицин) могут быть назначены в режиме длительной терапии пациентам с бронхоэктазами и частыми гнойными обострениями. Выбор фенотип-специфической терапии не ограничивается вышеперечисленными пунктами, она может быть дополнена другими методами лечения в зависимости от клинической ситуации и особенностей фенотипа пациента. Кроме того, фенотип-специфическая терапия может также предполагать назначение ИГКС или/или комбинации ИГКС/ДДБА в тех случаях, когда по мнению врача или по анамнестическим и клиническим особенностям пациента такая терапия поможет принести дополнительный успех в лечении больного ХОБЛ. Алгоритм ведения пациента ХОБЛ представлено на рис. 14.4. • • • • • • • Отказ от курения Обучение технике ингаляции и основам самоконтроля Бронхолитики короткого действия для облегчения симптомов Вакцинация от гриппа и пневмококковой инфекции Побуждение к физической активности Лечение сопутствующих заболеваний Оценка необходимости длительной кислородотерапии и НВЛ Легкие симптомы (mMRC <2 или САТ <10) ДДАХП или ДДБА Выраженные симптомы (mMRC ≥2 или САТ ≥10) Сохранение сипмтомов или повторные обострения1 Повторные обострения1,2 ДДАХП/ДДБА Повторные обострения1,2 Повторные обострения1,2 ИГКС/ДДБА Сохранение сипмтомов ДДАХП/ДДБА/ИГКС 1 На фоне проводимой терапии ≥2 обострений в год или 1 обострение, потребовавшее госпитализации. 2 Большая эффективность терапии ИГКС показана при наличии в анамнезе БА или повышенном содержании иозинофилов мокроты и/или крови вне обострений. Повторные обострения1 Уточнение фенотипа и фенотип-специфическая терапия (рофлумиласт, N-ацетилцистеин, маролиды и др. Рис. 14.4. Алгоритм ведения пациента ХОБЛ 283 Антибактериальная терапия Современные руководства рекомендуют проводить антибактериальную терапию больным с тяжелыми (требующими госпитализации) и среднетяжелыми обострениями ХОБЛ при наличии усиления одышки, увеличения объема и степени гнойности мокроты. Повышение уровня С-реактивного белка ≥10 мг/л при обострении ХОБЛ является чувствительным признаком бактериальной инфекции. При выборе антибактериального препарата следует учитывать наиболее частые бактериальные возбудители обострений. В качестве препаратов первой линии рекомендованы либо амоксициллин/клавуланат, либо респираторные фторхинолоны (левофлоксацин или моксифлоксацин). При высоком риске инфекции P. aeruginosa назначаются ципрофлоксацин и другие препараты с антисинегнойной активностью. Немедикаментозное лечение ХОБЛ включает проведение оксигенотерапии и респираторной поддержки. Реабилитация Для пациентов с ХОБЛ на всех стадиях течения процесса высокой эффективностью обладают физические тренирующие программы, повышающие толерантность к физической нагрузке и уменьшающие одышку и усталость. Ситуационная задача Больной 58 лет, с избыточной массой тела, госпитализирован в приемное отделение в связи с нарастающей одышкой, возникающей при минимальной физической нагрузке и в покое, постоянный кашель со скудной мокротой, дневную сонливость. Из анамнеза известно, что курит с 14 лет по 1,5 пачки сигарет в день. Утренний кашель беспокоит уже более 15 лет, однако к врачам не обращался, не обследовался. 3 года назад появилась одышка при физической нагрузке, стало тяжело подниматься по лестнице. По совету друзей стал перед нагрузкой принимать нитроглицерин, без эффекта. Одышка постепенно нарастала, что явилось причиной обращения к врачу. Был поставлен диагноз ХОБЛ, рекомендовано было бросить курить, а также по требованию принимать дозированный ингалятор Беродуал. Однако рекомендации врачей не соблюдались, больной продолжал курить. В результате за последний год был госпитализирован 4 раза с диагнозом ХОБЛ. Настоящее обострение длится 2 нед, когда стал отмечать прогрессивное нарастание одышки, появление малопродуктивного приступообразного кашля. При осмотре выраженный диффузный цианоз. Частота дыхания 28 в минуту. Отмечается участие в дыхании вспомогательной мускулатуры. Хрипы слышны на расстоянии. Аускультативно дыхание жесткое, выслушиваются множественные сухие хрипы с обеих сторон. Вопросы: 1. Ваш предварительный диагноз. 2. С какими заболеваниями будете проводить дифференциальную диагностику? 3. В соответствии с этим определите план обследования. Ответ: ХОБЛ, фаза обострения. Синдром обструктивного сонного апноэ? ДН 1–2 степени. 284 На основании длительного анамнеза курения, жалоб на одышку, малопродуктивный приступообразный кашель диагноз ХОБЛ, скорее всего, вероятен. При этом заболевание протекало с частыми обострениями (до 4 раз в год). Прогрессивное нарастание симптомов свидетельствует об очередном обострении заболевания. Тахипноэ, центральный цианоз, участие в акте дыхания вспомогательной мускулатуры свидетельствуют о дыхательной недостаточности. Для уточнения ее степени необходимо проведение анализа КЩС артериальной и венозной крови. Проведение спирометрии показано, но с учетом тяжести состояния возможно будет затруднение в выполнении правильного маневра форсированного выдоха. Для определения степени тяжести ХОБЛ необходимо проведение спирометрии и пробы с бронходилататором, но уже после купирования данного обострения. Принимая во внимание возраст, мужской пол, длительный стаж курения, жалобы на одышку, системные эффекты ХОБЛ, необходимо провести дифференциальную диагностику с ИБС, ХСН, злокачественными поражениями органов дыхания. Жалоба на дневную сонливость и избыточная масса тела позволяют подумать о сопутствующем синдроме обструктивного сонного апноэ, в связи с чем показано проведение кардиореспираторного мониторирования. План обследования: 1. Клинический анализ крови. 2. Общий анализ мочи. 3. Биохимический анализ крови. 4. Анализ мокроты. 5. Рентгенография легких. 6. Спирометрия, проба с бронходилататором. 7. КЩС артериальной и венозной крови. 8. Ночная полисомнография или ночное кардиореспираторное мониториро­ вание. 9. ЭКГ. 10. Суточное мониторирование ЭКГ. 11. ЭхоКГ. Литература 1. Пульмонология: национальное руководство. Краткое издание / под ред. А. Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 768 с. 2. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Внутренние болезни. Система органов дыхания. М., 2015. 512 с. 3. Хроническая обструктивная болезнь легких. Клинические рекомендации. 2016. 69 с. http://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/federalnye-klinicheskie-rekomendatsii/ [Chronic obstructive pulmonary disease. Clinical guidelines. 2016. 69 p. (in Russ.)]. 4. Чучалин А. Г. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ХОБЛ // Пульмонология. 2014. № 3. С. 15–61. 5. GOLD. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Updated 2016. Available from http:// www.goldcopd.org/ Глава 15 Пневмонии Пневмонии — группа различных по этиологии, патогенезу, морфологической характеристике острых инфекционных (преимущественно бактериальных) заболеваний, характеризующихся очаговым поражением респираторных отделов легких с обязательным наличием внутриальвеолярной экссудации. Поскольку пневмония — острое инфекционное заболевание, то определение «острая» перед диагнозом «пневмония» является излишним, тем более что диагноз «хроническая пневмония» является патогенетически не обоснованным, а соответствующий термин — устаревшим. Классификация Классификация пневмоний, представленная в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), построена по этиологическому принципу (табл. 15.1). Однако широкого применения в практике она не нашла. Таблица 15.1 Классификация пневмонии в соответствии с Международной классификацией болезней, травм и причин смерти 10-го пересмотра (1992) Рубрика Нозологическая форма J13 Пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae J14 Пневмония, вызванная Haemophilus influenzae J15 Бактериальная пневмония, не классифицированная в других рубриках (исключены: пневмония, вызванная Chlamydia spp. — J16.0 и «болезнь легионеров» — А48.1) J15.0 Пневмония, вызванная Klebsiella pneumoniae J5.1 Пневмония, вызванная Pseudomonas spp. J15.2 Пневмония, вызванная Staphylococcus spp. J15.3 Пневмония, вызванная стрептококками группы В J15.4 Пневмония, вызванная другими стрептококками J15.5 Пневмония, вызванная Escherichia coli J15.6 Пневмония, вызванная другими аэробными грамотрицательными бактериями 286 Окончание табл. 15.1 Рубрика Нозологическая форма J15.7 Пневмония, вызванная Mycoplasma pneumoniae J15.8 Другие бактериальные пневмонии J15.9 Бактериальная пневмония неуточненной этиологии J16 Пневмония, вызванная возбудителями, не классифицированными в других рубриках (исключены: орнитоз — А70, пневмоцистная пневмония — В59) J16.0 Пневмония, вызванная Chlamydia spp. J16.8 Пневмония, вызванная другими установленными возбудителями J17* Пневмония при заболеваниях, классифицированных в других рубриках J17.0* Пневмония при заболеваниях бактериальной природы, классифицированных в других рубриках (пневмония при: актиномикозе — А42.0, сибирской язве — А22.1, гонорее — А54.8, нокардиозе — А43.0, сальмонеллезе — А022.2, туляремии — А721.2, брюшном тифе — А031, коклюше — А37) J17.1* Пневмония при вирусных заболеваниях, классифицированных в других рубриках (пневмония при: цитомегаловирусной болезни — В25.0, кори — В05.2, краснухе — В06.8, ветряной оспе — В01.2) J17.2* Пневмония при микозах J17.3* Пневмония при паразитозах J17.8* Пневмония при заболеваниях, классифицированных в других рубриках (пневмония при: орнитозе — А70, Ку-лихорадке — А78, острой ревматической лихорадке — 100, спирохитозе — А69.8) J18 Пневмония без уточнения возбудителя * Указаны пневмонии при заболеваниях, классифицированных в других рубриках и не входящие в рубрику «Пневмония». В настоящее время наибольшее распространение получила классификация, учитывающая условия, в которых развилось заболевание, особенности инфицирования легочной ткани, а также состояние иммунологической реактивности организма пациента (табл. 15.2) и степень тяжести (табл. 15.3). Подобный подход позволяет со значительной долей вероятности предсказать этиологию заболе­ вания. Конечно, с практической точки зрения наиболее значимым является подразделение пневмоний на внебольничные (ВП) и госпитальные/нозокомиальные. Под ВП следует понимать острое заболевание, возникшее во внебольничных условиях (то есть вне стационара или позднее 4 нед после выписки из него, или диагностированное в первые 48 ч от момента госпитализации), сопровождающееся симптомами инфекции нижних отделов дыхательных путей (лихорадка, кашель, выделение мокроты, возможно гнойной, боль в грудной клетке, одышка) и рентгенологическими признаками «свежих» очагово-инфильтративных изменений в легких при отсутствии очевидной диагностической альтернативы. 287 Таблица 15.2 Классификация пневмоний (R. G. Wunderink, G. M. Mutlu, 2006, с изменениями) Внебольничная пневмония Нозокомиальная пневмония Пневмония, связанная с оказанием медицинской помощи I. Собственно нозокомиаль- I. Пневмония у обитателей домов I. Типичная (у пациентов с отпрестарелых. ная пневмония. сутствием выраженных наруII. Вентилятор-ассоциирован- II. Прочие категории пациентов: шений иммунитета): а) антибактериальная терапия в ная пневмония (ВАП). а) бактериальная; предшествующие 3 мес; III. Нозокомиальная пневб) вирусная; б) госпитализация (по любому мония у пациентов с выв) грибковая; поводу) в течение ≥2 сут в раженными нарушениями г) микобактериальная; предшествующие 90 дней; иммунитета: д) паразитарная. в) пребывание в других учреждеа) у реципиентов донорII. У пациентов с выраженными ниях длительного ухода; ских органов; нарушениями иммунитета: г) хронический диализ в течение б) у пациентов, получаюа) синдром приобретенного ≥30 сут; щих цитостатическую иммунодефицита (СПИД); д) обработка раневой поверхнотерапию б) прочие заболевания/патости в домашних условиях; логические состояния. е) иммунодефицитные состояIII. Аспирационная пневмония/ ния/заболевания абсцесс легкого Тяжелая ВП — это особая форма пневмонии, характеризующаяся выраженной ДН, как правило, в сочетании с признаками сепсиса и органной дисфункции. ВП может рассматриваться как тяжелая в случае высокого риска летального исхода, необходимости госпитализации больного в ОРИТ, декомпенсации (или ее высокой вероятности), сопутствующей патологии, а также неблагоприятного социального статуса больного. Критерии IDSA/ATS основаны на использовании двух «больших» и девяти «малых» критериев ТВП — см. табл. 15.3. Наличие одного «большого» или трех «малых» критериев является показанием к госпитализации пациента в ОРИТ. Таблица 15.3 Критерии тяжелого течения ВП «Большие» критерии: • выраженная дыхательная недостаточность, требующая ИВЛ; • септический шок (необходимость введения вазопрессоров) «Малые» критерии: • ЧДД ≥30/мин; • РаО2/FiO2 ≤250; • мультилобарная инфильтрация; • нарушение сознания; • уремия (остаточный азот мочевины ≥ 20 мг/дл); • лейкопения (лейкоциты <4×109/л); • тромбоцитопения (тромбоциты <100×1012/л); • гипотермия (<36 °C); • гипотензия, требующая интенсивной инфузионной терапии 288 Эпидемиология ВП относятся к числу наиболее распространенных острых инфекционных заболеваний. В 2012 г. в РФ было зарегистрировано 657 643 случая заболевания ВП, что составило 4,59‰; у лиц в возрасте >18 лет заболеваемость составила 3,74‰. Однако эти цифры не отражают истинной заболеваемости ВП в РФ, которая согласно расчетам достигает 14–15‰, а общее число больных ежегодно превышает 1,5 млн человек. Согласно данным зарубежных эпидемиологических исследований заболеваемость ВП у взрослых колеблется от 1–11,6‰ до 25–44‰, прогрессивно увеличиваясь с возрастом. В течение года общее число взрослых больных ВП в пяти европейских странах (Великобритания, Франция, Италия, Германия, Испания) превышает 3 млн человек. Летальность при ВП оказывается наименьшей (1–3%) у лиц молодого и среднего возраста без сопутствующих заболеваний. Напротив, у пациентов старше 60 лет при наличии серьезной сопутствующей патологии, а также в случаях тяжелого течения ВП этот показатель достигает 58%. Согласно данным Минздравсоцразвития РФ в 2006 г. в нашей стране среди лиц в возрасте ≥18 лет от пневмонии умерло 38 970 человек, что составило 27,3 на 100 тыс. населения. Этиология Этиология внебольничной пневмонии непосредственно связана с нормальной микрофлорой, колонизующей верхние отделы дыхательных путей. К числу таких возбудителей следует прежде всего отнести пневмококк (Streptococcus pneu­ moniae) — 30–50% случаев заболевания. Существенное значение в этиологии ВП имеют так называемые атипичные микроорганизмы, на долю которых в сумме приходится до 30% случаев заболевания: • Chlamydophila pneumoniae; • Mycoplasma pneumoniae; • Legionella pneumophila. Важно, что нередко у взрослых пациентов, переносящих ВП, выявляется смешанная инфекция. Так, например, едва ли не у каждого второго больного с пневмококковой этиологией заболевания одновременно удается обнаружить серологические признаки активной микоплазменной или хламидийной инфекций. Вирусные респираторные инфекции и прежде всего эпидемический грипп, безусловно, рассматриваются как ведущий фактор риска воспаления легких, являясь свое­образным «проводником» бактериальной инфекции. Однако вызываемые вирусами патологические изменения в легочной ткани называть пневмонией не следует и, более того, необходимо четко от нее отграничивать, поскольку подход к лечению этих двух состояний принципиально различен. Среди других возбудителей ВП нередко упоминаются респираторные вирусы (вирусы гриппа типа А и B, парагриппа, аденовирус и респираторный синцитиальный вирус), но в действительности они нечасто вызывают непосредственное поражение респираторных отделов легких. Этиологическая структура ВП может различаться в зависимости от возраста больных, тяжести заболевания, наличия сопутствующей патологии. У пациентов, госпитализированных в те- 289 рапевтическое отделение, в этиологии ВП преобладают пневмококки, на долю M. pneumoniae и C. pneumoniae суммарно приходится около 25%. Напротив, последние не имеют существенного значения в этиологии тяжелой ВП, требующей лечения в отделении интенсивной терапии (ОИТ); в то же время у этой категории больных возрастает роль Legionella spp., а также S. aureus и грамотрицательных энтеробактерий. Патогенез Причинами развития пневмонии могут быть, с одной стороны, снижение эффективности защитных механизмов макроорганизма, с другой — массивность дозы микроорганизмов и/или их повышенная вирулентность. Можно выделить четыре патогенетических механизма, с разной частотой обусловливающих развитие пневмонии: 1. Микроаспирация секрета ротоглотки. 2. Аэрогенный. 3. Гематогенное распространение микроорганизмов из внелегочного очага инфекции. 4. Непосредственное распространение инфекции из соседних пораженных органов (например, при абсцессе печени) или в результате инфицирования при проникающих ранениях грудной клетки. Таким образом, развитие первичной пневмонии заключается в воздействии на организм одного или нескольких факторов, проявляющихся в нарушениях иммунитета и системы неспецифической резистентности. Персистирующая микрофлора аспирируется при дыхании в нижележащие дистальные отделы респираторного тракта. Попадая в респираторную зону, бактерии, не встречая противодействия, интенсивно репродуцируются и активизируются. Выделяемые пневмококками ферменты (гемолизины, гиалуронидаза) приводят к резкому повышению сосудистой проницаемости и началу альвеолярной экссудации. На данном этапе инфекция распространяется от альвеолы к альвеоле через поры Кона, а также через каналы Ламберт, соединяющие бронхиолы с близлежащими альвеолами смежных ацинусов. Этот процесс образно сравнивают с «растека­нием масляного пятна по бумаге». Ограничивают миграцию микроорганизмов лишь плотные листки висцеральной плевры, поэтому воспалительный процесс даже при крупозной пневмонии ограничивается обычно одной долей, сопровождаясь однако перифокальной реакцией плевры сначала в виде отложения фибрина, что обусловливает появление болевого синдрома, а затем появления небольшого количества жидкости. Иногда это приводит к развитию пара- или метапневмонического плеврита. Экссудативный процесс в альвеолах претерпевает несколько фаз, характеризующихся последовательным поступлением в просвет плазмы и отложением фибрина, выходом эритроцитов и лейкоцитов. Патологоанатомы называют это, соответственно, стадиями прилива, красного и серого опеченения. Период повышения сосудистой проницаемости сопровождается попаданием в артериальную кровь возбудителей и их токсинов. Таким образом, начальный период заболевания характеризуется транзиторной бактериемией артериального русла, при которой­ 290 происходит естественная санация крови в капиллярной сети, что исключает возможность гематогенного реинфицирования легких. Однако именно это обстоятельство и вызывает клинические признаки интоксикации и обусловливает изменения лабораторных показателей воспаления. Гиперэргическая реакция, наблюдаемая при крупозной пневмонии, главным образом в виде гемодинамических нарушений, обусловлена анафилактоидным ответом сенсибилизированного к пневмококку организма. В случае, когда распространение возбудителей происходит преимущественно перибронхиально, а дальнейшее распространение воспаления блокировано мобилизованными защитными резервами либо в результате своевременно начатого лечения, пневмонический процесс локализуется на уровне очагов размером 1–2 см в диаметре, иногда с тенденцией к слиянию. Зона инфильтрации в таких случаях обычно не превышает одного-двух сегментов, а участок раздражения плевры соответствует площади проекции этих сегментов. Реакция организма в таких случаях характеризуется как нормо- или гипоэргическая. После того как экссудация идет на убыль, наступает фаза снижения сосудистой проницаемости вплоть до существенного уменьшения интенсивности капиллярного кровообращения не только в зоне инфильтрации, но и перифокально в прилегающих к очагу участках легочной ткани, что отчетливо подтверждается при перфузионной сцинтиграфии легких. Данный период характеризуется прогрессивным уменьшением признаков интоксикации и соответствует началу разрешения пневмонического процесса. Вместе с тем наблюдаются изменения со стороны бронхов пораженного участка легких: воспалительный отек слизистой оболочки, скопление густой вязкой мокроты, что приводит к значительному нарушению дренажной функции дыхательных путей. По данным эндоскопических исследований, более чем у половины больных пневмонией проксимальные отделы бронхов, дренирующих пораженные сегменты, частично или полностью обтурированы слизистой пробкой. Данное обстоятельство может стать ведущим фактором, препятствующим разрешению пневмонического процесса в респираторной зоне, так как в условиях сниженных кровообращения и лимфоотока основным путем эвакуации экссудата из альвеол является ретрогадный — трансбронхиальный. Тем не менее постепенная нормализация всех указанных механизмов приводит к исчезновению пневмонической инфильтрации и восстановлению дренажной функции. Обычное (неосложненное) течение пневмонии при адекватном лечении приводит, как правило, к полному выздоровлению без формирования морфологических или функциональных дефектов. У ослабленных же лиц нарушение дренажа бронхиального дерева в условиях сниженного иммунитета нередко приводит к деструктивным осложнениям, вызванным активизацией сопутствующей микрофлоры, в первую очередь стафилококков, обладающих мощной системой протеаз. Разрушение структурных элементов легочной ткани влечет за собой образование абсцессов, пневмоторакса, пиопневмоторакса, а также способствует возникновению внелегочных осложнений. В случае неблагоприятного течения пневмония часто завершается формированием участка пневмосклероза, плевральных спаек. Отмечено также, что пневмония может явиться предрасполагающим фактором к развитию в последующем хронического бронхита и бронхиальной астмы. 291 Клиническая картина Анализируя клинические проявления пневмоний, можно выделить наиболее общие для данной патологии синдромы. 1. Синдром интоксикации и общевоспалительных изменений: общая слабость, недомогание, озноб, повышение температуры тела, головные и мышечные боли, повышенная потливость, одышка при обычных физических нагрузках, сердцебиение, изменения в анализах крови: лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, увеличение СОЭ, повышение уровня фибриногена, С-реактивного белка, диспротеинемия. 2. Синдром бронхита: кашель со слизистой, слизисто-гнойной мокротой, реже — сухой; жесткое дыхание, влажные звучные мелко- или среднепузырчатые хрипы; иногда могут выслушиваться локальные сухие хрипы в области поражения. 3. Синдром уплотнения легочной ткани: приглушение перкуторного звука, бронхиальное дыхание, крепитация (крупозная пневмония) и, самое главное, характерные рентгенологические изменения. 4. Синдром раздражения плевры: боли в грудной клетке при дыхании и кашле, а в случае вовлечения в процесс диафрагмальной плевры — боли в брюшной полости, имитирующие при крупозной пневмонии картину «острого живота». 5. Синдром плеврального выпота: нарастающая одышка, притупление перкуторного звука, резкое ослабление дыхания, рентгенологические изменения. 6. Синдром ателектаза: уменьшение или полное прекращение отхождения мокроты, ослабление дыхания на отдельном участке, внезапное исчезновение выслушивавшихся ранее в конкретной точке хрипов, характерная рентгенологическая картина. Пневмококковая пневмония проявляется обычно в двух классических вариантах: крупозная (долевая, плевропневмония) и очаговая (дольковая, бронхопневмония). Крупозная пневмония характеризуется острым, почти внезапным началом, быстрым подъемом температуры до фебрильных цифр, потрясающим ознобом, резкими болями в грудной клетке (иногда и в области живота), кашлем с коричневатой («ржавой») мокротой. При осмотре можно заметить асимметричный румянец на щеках, отставание одной из половин грудной клетки при дыхании, заметное учащение дыхания. Перкуторный звук притуплен на обширном участке, дыхание чаще всего имеет бронхиальный оттенок. В начале заболевания выслушивается крепитация (crepitatio indux), реже — шум трения плевры. Через несколько дней дыхание приобретает жесткий характер, появляются влажные звучные разнокалиберные хрипы. Постепенно, по мере разрешения процесса, количество хрипов уменьшается, может также выслушиваться вновь крепитация (crepitatio redux). Протекает крупозная пневмония, как правило, тяжело, особенно в начальном периоде, однако применение современных антибактериальных средств позволяет существенно сократить продолжительность лихорадки, ускорить разрешение воспалительного процесса. Наибольшую угрозу жизни больного представляют острая дыхательная недостаточность, инфекционно-токсический шок и сердечная недостаточность. Крупозная пневмония чаще осложняется гнойно-деструктивными процессами, менингитом, гепатитом, нефритом. В настоящее время наблюдается 292 уменьшение частоты развития крупозных пневмоний и преобладание очаговых форм пневмонии. Очаговая или бронхопневмония возникает обычно на фоне острой респираторно-вирусной инфекции, вызывающей локальный (как правило, в пределах 1–2 сегментов) бронхит, сопровождающийся образованием очагов пневмонической, в том числе перибронхиальной, инфильтрации с тенденцией к слиянию между собой. Клиническая картина характеризуется теми же синдромами, но их симптоматика, как правило, менее выражена. Особенности клинического течения пневмоний в зависимости от характера возбудителя Несмотря на то что симптоматика перечисленных синдромов в той иной степени присуща любому варианту пневмонии, каждый возбудитель вносит в клиническую картину особые черты. Начальный период обычно протекает однотипно, примерно как и при пневмококковой пневмонии, особенности начинают проявляться на 2–3-и сутки. Существенным основанием для того, чтобы заподозрить превалирование какого-либо другого возбудителя, является отсутствие эффекта от применяемых обычно для лечения пневмококковых пневмоний антибиотиков пенициллинового ряда. Сохраняющаяся лихорадка, усиливающаяся интоксикация, ухудшение лабораторных показателей заставляют интенсифицировать этиологическую расшифровку болезни и подбор другого антибиотика. Стафилококковые и стрептококковые пневмонии характеризуются частым абсцедированием, развитием плевритов и эмпием. Тяжелое течение, напоминающее крупозную пневмонию, встречается при заболеваниях, вызванных клебсиеллами, эшерихиями, легионеллами. Для этих пневмоний характерны, хотя и в меньшей степени, обширность поражений, гнойно-деструктивные осложнения. Выраженная интоксикация, сухой кашель на фоне скудных физикальных и рентгенологических данных, лейкопения, наличие в ряде случаев лимфаденопатии и гепатолиенального синдрома свойственны микоплазменным, хламидийным пневмониям. Уточнению характера возбудителя помогает проведение серологических реакций с соответствующими антигенами. Иногда приходится проводить тест-терапию, меняя антибиотики. Диагностика Среди инструментальных методов диагностики ведущую роль играют рентгенологические исследования. Использование флюорографии, рентгеноскопии и рентгенографии позволяет объективно верифицировать наличие пневмонической инфильтрации легочной ткани, оценить ее объем и характер, выявить плевральный выпот, полости деструкции, ателектаз и т.д. Для дифференциальной диагностики применяются томография, КТ. Используется также бронхоскопия, особенно в тех случаях, когда необходимо определить причину нарушения проходимости крупных бронхов (опухоль, инородное тело, отек слизистой оболочки, обтурация просвета мокротой). Спирография чаще всего выявляет нарушения по рестриктивному типу (обширная пневмоническая инфильтрация, выпот в плевральной полости, болевой синдром, ограничивающий экскурсии грудной клетки). Иногда отмечаются и обструктивные нарушения, свидетельствующие о нарушении брон- 293 хиальной проходимости. При электрокардиографии обычно отмечается тахикардия, реже экстрасистолия и признаки перегрузки малого круга кровообращения. При проведении общего анализа крови обычно отмечается повышение СОЭ (умеренное при очаговых пневмониях и свыше 30 мм/ч — при крупозных). Обнаруживается также нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево. Острофазовые реакции (С-реактивный белок, сиаловая кислота, фибриноген), как правило, положительные. Увеличивается фракция гамма-глобулинов, может повышаться активность аминотрансфераз и лактатдегидрогеназы. Изменения других биохимических показателей, патологические сдвиги данных в анализах мочи характерны для различных экстрапульмональных осложнений. Этиологическая диагностика осуществляется посредством оценки нативного мазка мокроты, окрашенного по Граму, бактериологического исследования мокроты или смывов из трахеобронхиального дерева, а также при помощи серологических реакций (реакция связывания комплемента, торможения гемагглютинации и др.) с антигенами различных вирусов, бактерий, хламидий, микоплазм. Дифференциальная диагностика На раннем этапе пневмонии чаще всего приходится дифференцировать от острого бронхита и бронхиолита. Помимо этого, существует ряд заболеваний, имеющих симптомы, сходные с таковыми при пневмонии. К ним относятся туберкулез, рак легких, лимфогранулематоз, эозинофильные инфильтраты в легких. Для них характерны особенности анамнеза, своеобразная рентгенологическая картина и специфичность лабораторных данных, в том числе бактериологическое и цитологическое исследования бронхиального содержимого. Важное значение имеет бронхоскопия. Критерии диагноза Диагноз пневмонии является определенным при наличии у больного рентгенологически подтвержденной очаговой инфильтрации легочной ткани и, по крайней мере, двух клинических признаков из числа следующих: 1) острая лихорадка в начале заболевания (t° >38,0 °С); 2) кашель с мокротой; 3) физикальные признаки (фокус крепитации и/или мелкопузырчатые хрипы, жесткое бронхиальное дыхание, укорочение перкуторного звука); 4) лейкоцитоз >10×109/л и/или палочкоядерный сдвиг (>0%). Лечение Основные направления в лечении пневмоний 1. Этиотропная терапия (антибактериальная терапия). 2. Патогенетическая терапия. Выбор стартовой антибактериальной терапии Рекомендации по эмпирической терапии ВП у амбулаторных больных представлены в табл. 15.4, у госпитализированных пациентов — в табл. 15.5. В табл. 15.6 представлена активность различных антибиотиков в отношении ключевых возбудителей тяжелой ВП. 294 Таблица 15.4 Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии у амбулаторных пациентов Группа Наиболее частые возбудители Препараты выбора Нетяжелая ВП у пациентов без сопутствующих заболеваний, не принимавших за последние 3 мес АМП ≥2 дней S. pneumoniae M. pneumoniae C. pneumoniae H. influenzae Амоксициллин внутрь или макролид внутрь1 Нетяжелая ВП у пациентов с сопутствующими заболеваниями и/или принимавших за последние 3 мес АМП ≥2 дней S. pneumoniae H. influenzae C. pneumoniae S. aureus Enterobacteriaceae Амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/ сульбактам внутрь ± макролид внутрь или респираторный фторхинолон (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) внутрь Примечание. 1 Макролиды являются препаратами выбора при подозрении на «атипичную» этиологию ВП (C. pneumoniae, M. pneumoniae). Следует отдавать предпочтение наиболее изученным при ВП макролидам с улучшенными фармакокинетическими свойствами (азитромицин, кларитромицин) или благоприятным профилем безопасности и минимальной частотой лекарственных взаимодействий (джозамицин, спирамицин). Продолжительность антибактериальной терапии При нетяжелой ВП антибактериальная терапия может быть завершена по достижении стойкой нормализации температуры тела (в течение 3–4 дней). При таком подходе длительность лечения обычно составляет 7–10 дней. При тяжелой ВП неуточненной этиологии рекомендуется 10-дневный курс антибактериальной терапии. В эти же сроки обычно наблюдается исчезновение лейкоцитоза. В случае наличия клинических и/или эпидемиологических данных о микоплазменной или хламидийной этиологии ВП продолжительность терапии должна составлять 14 дней, хотя имеются клинические данные об эффективности и более коротких курсов антибактериальной терапии при «атипичной» ВП. Более длительные курсы антибактериальной терапии показаны при ВП стафилококковой этиологии или ВП, вызванной грамотрицательными энтеробактериями, — от 14 до 21 дня. Тем не менее ключевым критерием отмены АБТ при нетяжелой ВП является стойкая нормализация температуры тела на протяжении 48–72 ч при положительной динамике других симптомов и отсутствии признаков клинической нестабильности: • температура <37,8 °C; • частота сердечных сокращений ≤100/мин; • частота дыхания ≤24 мин; • систолическое АД ≥90 мм рт.ст.; • сатурация O2 ≥90% или PaO2 ≥ 60 мм рт.ст. при дыхании комнатным воздухом. Сохранение отдельных клинических (стойкий субфебрилитет в пределах 37,0–37,5 °С, сухой кашель, слабость, потливость, хрипы при аускультации), лабораторных (увеличение СОЭ) или рентгенологических (инфильтрация, усиление 295 Таблица 15.5 Антибактериальная терапия внебольничной пневмонии у госпитализированных пациентов Группа Наиболее частые возбудители Рекомендованные режимы терапии S. pneumoniae H. influenzae C. pneumoniae S. aureus Enterobacteriaceae Бензилпенициллин в/в, в,м ± макролид внутрь2. Ампициллин в/в, в/м ± макролид внутрь2. Амоксициллин/клавуланат в/в ± макролид внутрь2. Амоксициллин/сульбактам в/в, в/м ± макролид2. Цефотаксим в/в, в/м ± макролид внутрь2. Цефтриаксон в/в, в/м ± макролид внутрь2. Эртапенем в/в, в/м ± макролид внутрь2 или респираторный фторхинолон (левофлоксацин, мокси­ флоксацин) в/в Пневмония тяжелого S. pneumoniae течения3 Legionella spp. S. aureus Enterobacteriaceae Амоксициллин/клавуланат в/в + макролид в/в. Цефотаксим в/в+ макролид в/в. Цефтриаксон в/в+ макролид в/в. Эртапенем в/в + макролид в/в или респираторный фторхинолон (левофлоксацин, мокси­ флоксацин) в/в + цефотаксим, цефтриаксон в/в Пневмония нетяжелого течения1 Примечания. 1 Предпочтительна ступенчатая терапия. При стабильном состоянии пациента допускается сразу назначение препаратов внутрь. 2 Следует отдавать предпочтение наиболее изученным при ВП макролидам с улучшенными фармакокинетическими свойствами (азитромицин, кларитромицин) и/или благоприятным профилем безопасности и минимальной частотой лекарственных взаимодействий (джозамицин, спирамицин). 3 При наличии факторов риска P. aeruginosa-инфекции (бронхоэктазы, прием системных глюкокортикоидов, терапия антибиотиками широкого спектра действия более 7 дней в течение последнего месяца, истощение) препаратами выбора являются цефтазидим, цефепим, цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат пиперациллин/тазобактам, карбапенемы (меропенем, имипенем), ципрофлоксацин. Все вышеуказанные препараты можно применять в монотерапии или комбинации с аминогликозидами II–II поколения. При подозрении на аспирацию целесообразно использовать амоксициллин/клавуланат, цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, карбапенемы (меропенем, имипенем). ­ егочного рисунка) признаков ВП не является абсолютным показанием к продолл жению антибактериальной терапии или ее модификации. В подавляющем большинстве случаев их разрешение происходит самостоятельно или под влиянием симптоматической терапии. Так, например, длительно сохраняющийся субфебрилитет не является признаком бактериальной инфекции, а, скорее всего, оказывается проявлением постинфекционной астении. Рентгенологическая динамика отмечается медленнее по сравнению с клинической картиной, поэтому контрольная рентгенография грудной клетки не может служить критерием для определения длительности антибактериальной терапии. Вместе с тем при длительно сохраняющейся клинической, лабораторной и 296 S. pneumonia (ПЧП) S. pneumonia (ПРП) H. influenzae Legionella spp. S. aureus (MSSA) S. aureus (MRSA) Enterobacteriaceae P. aeruginosa Анаэробы Таблица 15.6 Активность различных антибиотиков в отношении ключевых возбудителей тяжелой ВП Бензилпенициллин +++ 0 + 0 0 0 0 0 + Аминопенициллины +++ ++ ++ 0 0 0 0 0 + Амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам +++ ++ +++ 0 +++ 0 + 0 +++ Пиперациллин/тазобактам +++ 0 +++ 0 +++ 0 +++ +++ +++ + 0 0 0 +++ 0 0 0 0 +++ ++ +++ 0 + 0 ++ 0 + Цефтазидим + 0 +++ 0 0 0 ++ +++ + Цефоперазон/сульбактам + 0 +++ 0 0 0 +++ ++ ++ Цефепим +++ ++ +++ 0 +++ 0 ++ +++ + Цефтаролин +++ +++ +++ 0 +++ ++ ++ 0 0 Эртапенем +++ ++ +++ 0 ++ 0 +++ 0 +++ Имипенем, меропенем +++ ++ +++ 0 +++ 0 +++ +++ +++ Макролиды ++ + + +++ ++ 0 0 0 0 Моксифлоксацин +++ +++ +++ +++ +++ + ++ + ++ Левофлоксацин ++ ++ +++ +++ ++ + ++ ++ 0 Ципрофлоксацин + + +++ +++ + 0 +++ +++ 0 Ванкомицин ++ ++ 0 0 ++ +++ 0 0 0 Линезолид +++ +++ + 0 +++ +++ 0 0 0 Аминогликозиды II–III 0 0 + 0 + 0 +++ ++ 0 Клиндамицин ++ + + 0 +++ + 0 0 +++ Название АМП Оксациллин Цефотаксим, цефтриаксон ­ ентгенологической симптоматике ВП необходимо провести дифференциальную р диагностику с такими заболеваниями, как рак легкого, туберкулез, застойная сердечная недостаточность и др. Успешность лечения больных пневмонией определяется умением сочетать антибиотикотерапию с комплексом патогенетических лечебных факторов. Де- 297 зинтокскационные мероприятия включают в себя обильное питье (предпочтительно щелочные минеральные воды, способствующие разжижению мокроты), витаминотерапию. В более тяжелых случаях показано внутривенное введение гемодеза, 5% раствора глюкозы. Противовоспалительное лечение включает в себя применение ацетилсалициловой кислоты (1–1,5 г в сутки), нестероидных противовоспалительных препаратов. Данные препараты обладают также жаропонижающим и анальгезирующим эффектом, что немаловажно для купирования болей в грудной клетке. Большое значение имеет восстановление дренажа бронхиального дерева. С этой целью используют муколитики, бронхолитики с преимущественным способом доставки лекарственного средства ингаляционно, через небулайзер. Сегодня небулайзерная терапия — самый надежный и быстрый способ доставки лекарственных веществ в легкие, альвеолы и легочный кровоток по сравнению с энтеральным или парентеральным способом. В случае обтурации бронхов плотными слизисто-гнойными пробками, что чревато развитием затяжного течения, ателектазов или даже абсцедирования, восстановить нормальный дренаж позволяет санация бронхиального дерева при помощи фибробронхоскопа, эндотрахеальных инстилляций посредством гортанного шприца или трансназального зонда. Для промывания используются физиологический раствор, фурацилин. Осложнения К числу осложнений относятся: а) плевральный выпот (неосложненный и осложненный); б) эмпиема плевры; в) деструкция/абсцедирование легочной ткани; г) острый респираторный дистресс-синдром; д) острая дыхательная недостаточность; е) септический шок; ж) вторичная бактериемия, сепсис, гематогенные очаги отсева; з) перикардит, миокардит; и) нефрит и др. При этом особое значение (в том числе и с точки зрения планируемой антибактериальной терапии) имеют гнойно-деструктивные осложнения заболевания. Профилактика В настоящее время с целью профилактики ВП используются пневмококковая и гриппозная вакцины. Целесообразность применения пневмококковой вакцины объясняется прежде всего тем, что и сегодня S. pneumoniae остается ведущим возбудителем ВП у взрослых и, несмотря на доступную эффективную антибактериальную терапию, обусловливает высокую заболеваемость. С целью специфической профилактики инвазивных пневмококковых инфекций, в том числе и пневмококковой ВП с вторичной бактериемией, применяют 23-валентную неконъюгированную вакцину, содержащую очищенные капсулярные полисахаридные антигены 23 серотипов S. pneu­­moniae. 298 Ситуационная задача Мужчина в возрасте 65 лет с жалобами на продуктивный кашель и лихорадку в течение последних трех дней поступил в приемное отделение. В анамнезе — гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2-го типа. Объективно: температура тела 38,3 °С, артериальное давление — 144/92 mm Hg, частота дыхания — 22 в минуту, ЧСС — 90 в минуту, сатурация кислорода — 92%. При аускультации влажные мелкопузырчатые хрипы справа в заднебазальных отделах. В клиническом анализе крови 3 тыс. лейкоцитов, биохимические показатели в пределах нормальных величин. На рентгенограмме инфильтрация нижней доли справа. Вопросы: 1. Диагноз. 2. Какие показания в данном случае для госпитализации? 3. Ваша тактика лечения. Литература 1. Ежлова Е. Б., Демина Ю. В., Шеенков Н. В. и др. Лабораторная диагностика внебольничных пневмоний. Методические указания МУК 4.2.3115-13. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Москва, 2013. 2. Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых // Российское респираторное общество (РРО) // Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ). М., 2014. 82 с. 3. Рачина С. А., Козлов Р. С. Современные подходы к микробиологической диагностике при внебольничной пневмонии // Пульмонология. 2009. № 6. С. 5–14. 4. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Внутренние болезни. Система органов дыхания. М., 2015. 512 с. Глава 16 Плевриты Удельный вес больных с выпотами в плевральную полость, встречающимися в практике врачей-терапевтов, довольно высок. Выпот чаще возникает как осложнение различных инфекций и заболеваний легких, сопровождает течение злокачественных новообразований, болезней сердца, печени, желудочно-кишечного тракта, почек и соединительной ткани. Принимая во внимание многообразие клинических проявлений, различный характер и объем плеврального выпота, течение и его исходы, можно представить какое важное значение имеет изучение и систематизация знаний о причинах и механизмах развития плевральной экссудации с точки зрения ее рационального лечения и предупреждения. Клинические проявления синдрома плевральной экссудации имеют как принципиально близкие патоморфологические и клинико-рентгенологические черты, так и отличительные, характерные особенности для каждого заболевания. Своевременное выявление плеврита, определение его характера, фазы развития, локализации, сопутствующих осложнений — все это приобретает в настоящее время особое практическое значение в терапевтической клинике, учитывая увеличивающиеся возможности эффективного лечения как самих плевритов, так и большинства заболеваний, которые их вызывают. Плевральный выпот — это патологическое скопление жидкости в плевральной полости при воспалительных процессах в прилежащих органах или листках плевры, а также — при нарушении соотношения между коллоидно-осмотическим давлением плазмы крови и гидростатическим давлением в капиллярах. Плеврит — воспаление плевральных листков, сопровождающееся экссудацией в плевральную полость. Анатомия и физиология плевральной полости Плевра — серозная оболочка, покрывающая паренхиму легких, средостение, диафрагму и внутреннюю поверхность грудной клетки. Плевра разделяется на висцеральную (легочную) и париетальную. Висцеральная плевра покрывает паренхиму легких не только в местах ее прилегания к грудной стенке, диафрагме и средостению, но и в междолевых щелях. Париетальная плевра выстилает стенки грудной полости. В зависимости от того, какую часть внутренней поверхности грудной клетки она выстилает, париетальная плевра разделяется на реберную, медиастинальную и диафрагмальную. Висцеральная плевра и париетальная плевра 300 с­ оединяются в области корня легкого. В воротах легкого медиастинальная плевра латерально распространяется на корень легкого. Сзади от корня легкого плевра спускается вниз в виде тонкой двойной складки, называемой легочной связкой. В норме между париетальной и висцеральной плеврой имеется небольшой слой жидкости (плевральная жидкость), что позволяет висцеральной плевре, покрывающей легкие, скользить во время дыхательных движений вдоль париетальной плевры, выстилающей грудную полость. Пространство или потенциальное пространство между этими двумя листками плевры называется плевральной полостью. Средостение полностью отделяет правую половину плевральной полости от левой. Плевральная полость является связующим звеном между легкими и грудной стенкой и, соответственно, является важной, частью дыхательного аппарата. Давление в плевральной полости (внутриплевральное давление) имеет определенное значение для физиологии сердца и легких, поскольку оно существует на наружной поверхности легких и сердца и с внутренней стороны грудной полости. Легкие, сердце и грудная клетка являются эластичными, а объем эластичной структуры зависит от разницы между давлением внутри и вне ее, а также от степени ее податливости, поэтому внутриплевральное давление играет важную роль для объема этих трех структур. В норме между листками париетальной и висцеральной плевры имеется 1–2 мл жидкости, что позволяет висцеральной плевре скользить вдоль париетальной во время дыхательных движений. Кроме того, такое небольшое количество жидкости осуществляет силу сцепления двух поверхностей. В норме в париетальной плевре больше лимфатических сосудов, а в висцеральной — больше кровеносных. Диаметр кровеносных капилляров в висцеральной плевре больше диаметра капилляров париетальной плевры. Движение жидкости в париетальной плевре осуществляется в соответствии с законом транскапиллярного обмена Старлинга. Суть этого закона заключается в том, что движение жидкости осуществляется в силу разности абсолютного градиента гидростатического и онкотического давления. В соответствии с этим законом в норме плевральная жидкость из париетальной плевры направляется в плевральную полость, откуда адсорбируется висцеральной плеврой. Считается, что в париетальной плевре образуется 100 мл жидкости в час, всасывается же 300 мл, поэтому в плевральной полости жидкости практически нет. Другие способы передвижения жидкости: выведение жидкости из плевральной полости может происходить по лимфатическим сосудам париетальной плевры. У здоровых лиц дренаж жидкости через лимфатические сосуды составляет 20 мл/ч, то есть по 500 мл в сутки. Классификация Плевральные выпоты классически подразделяются на транссудативные и экссудативные. Транссудативные плевральные выпоты наблюдаются в тех случаях, когда изменения системных факторов (системного или легочного капиллярного давления или онкотического давления плазмы), влияющих на движение плевральной жидкости, приводят к образованию плеврального выпота. Экссудативные плевральные выпоты наблюдаются в тех случаях, когда развиваются изменения самой плевральной поверхности, которые ведут к увеличению содержания белка в плевральной жидкости или снижению внутриплеврального давления. В табл. 16.1 представлены различия между видами плевральных выпотов по механизму накопления. 301 Таблица 16.1 Различия между видами плевральных выпотов по механизму накопления Показатель Транссудат Экссудат Относительная плотность Менее 1,015 Более 1,018 Белок Менее 20,0 г/л 30,0 г/л и более Белок в/с Менее 0,5 Более 0,5 ЛДГ выпота Менее 1,6 ммоль/л в час Более 1,6 ммоль/л в час ЛДГ в/с Менее 0,6 Более 0,6 Холестерин в/с Менее 0,3 Более 0,3 Холестераза в/с Менее 0,6 Более 0,6 Примечание: в/с — соотношение показателей выпот/сыворотка. По патогенезу плевриты можно разделить на: 1. Инфекционные (связанные с прямым воздействием инфекционного возбудителя на плевру). 2. Неинфекционные (асептические, при которых воспалительный процесс в плевре возникает без прямого участия патогенных микроорганизмов). По характеру выпота различают: 1. Серозный (серозно-фибринозный). 2. Гнойный. 3. Геморрагический. 4. Эозинофильный. 5. Хилезный. 6. Холестериновый. По течению плевриты бывают: 1. Острые. 2. Подострые. 3. Хронические. По локализации осумкованного выпота или фиброзных наложений плевриты подразделяются на: 1. Верхушечные (апикальные). 2. Пристеночные (парокостальные). 3. Костодиафрагмальные. 4. Базальные (диафрагмальные). 5. Парамедиастинальные. 6. Интерлобарные (междолевые). По этиологии: I. Транссудативные плевральные выпоты: 1) застойная сердечная недостаточность; 2) тромбоэмболия легочной артерии; 302 3) нефротический синдром (гломерулонефрит, липоидный нефроз, амилоидоз почек и др.); 4) цирроз печени; 5) микседема. II. Экссудативные плевральные выпоты ● Вследствие новообразований: 1) первичная опухоль плевры (мезотелиома); 2) метастатические опухоли; 3) лейкозы. ● Вследствие инфекционных заболеваний: 1) туберкулез; 2) бактериальные инфекции; 3) грибковые инфекции; 4) паразитарные инфекции. ● Вследствие заболеваний желудочно-кишечного тракта: 1) ферментогенные (панкреатогенные); 2) внутрипеченочный или поддиафрагмальный абсцессы. ● Вследствие диффузных заболеваний соединительной ткани: 1) ревматизм; 2) ревматоидный артрит; 3) системная красная волчанка. ● Вследствие других заболеваний и состояний: 1) постинфарктный синдром Дресслера; 2) лекарственная аллергия; 3) асбестоз; 4) уремия; 5) травмы грудной клетки. Механизмы накопления жидкости в плевральной полости при плевритах 1. Повышение проницаемости сосудов париетальной плевры, что приводит к повышению капиллярного гидростатического давления в висцеральной и париетальной плевре. 2. Увеличение количества белка в плевральной полости. 3. Снижение онкотического давления плазмы крови. 4. Снижение внутриплеврального давления (при ателектазах вследствие бронхогенного рака легкого, саркоидозе). 5. Нарушение оттока плевральной жидкости по лимфатическим сосудам. При карциноматозных плевритах возможно сочетание нескольких механизмов. Клиническая картина, диагностика Жалобы больного • Боли в грудной клетке. Боль всегда свидетельствует о поражении париетальной плевры, и чаще всего при экссудативных плевритах. • Сухой непродуктивный кашель. Накопление жидкости приводит к сближению бронхов, сдавлению их и, как следствие, к раздражению, то есть к 303 кашлю. Вместе с тем сухой кашель может быть проявлением основного заболевания. • Одышка — основной симптом выпота в плевральную полость. Накопление жидкости в плевральной полости ведет к уменьшению ЖЕЛ и развитию дыхательной недостаточности, основным проявлением которой является одышка. Общий осмотр • Признаки поражения других органов и систем в зависимости от этиологии выпота: наличие периферических отеков, печеночных знаков, увеличение щитовидной железы, поражения суставов, увеличение лимфатических узлов, размеров сердца, селезенки и др. • Обследование респираторной системы: сглаженность реберных промежутков, отставание пораженной половины клетки, ослабление голосового дрожания, перкуторного звука, отсутствие дыхания в местах укорочения перкуторного звука. Если количество жидкости в плевральной полости небольшое, то можно и не получить укорочение перкуторного звука, в таком случае следует изменить положение больного и еще раз проперкутировать. Инструментальные методы обследования при плевральных выпотах Лучевая диагностика — важнейший обязательный элемент диагностики плевральных выпотов. Наибольшую информацию при этом дает ультразвуковое исследование (УЗИ). С помощью УЗИ определяется не только объем выпота, но по показателям эхогенности можно отличить серозный экссудат от гнойного. УЗИ позволяет повысить точность диагностики ограниченных синусовых, базальных, междолевых, осумкованных и плащевидных выпотов. Кроме того, УЗИ дает возможность выявления даже 5 мл жидкости, наличия спаек и вязкости плеврального выпота, однако возможности метода ограничены при расположении выпота вблизи средостения, в междолевом плевральном пространстве и под лопатками. Сочетание рентгенологических методов с УЗИ позволяет охарактеризовать не только распространенность и локализацию выпота, но и сосуществующие изменения в легких и других внутренних органах. Рентгенологические признаки. При объеме жидкости более 1000 мл появляется гомогенное затемнение в плевральной полости с косым верхним уров­­­ нем и контралатеральным смещением органов средостения (рис. 16.1). Биопсия плевры Предложенный De Francis (1955) метод пункционной биопсии париетальной плевры повысил ­ эффективность Рис. 16.1. Прямая рентгенограмма органов грудной полости. Правосторонний экссудативный плеврит (СЗГМУ им. И.И. Мечникова) 304 этиологической диагностики плевральных выпотов. Используя иглы Купера, Абрамса, Сильвермена, Менгини и другие, можно получить материал, достаточный для гистологического исследования. Метод технически прост: биопсия может быть выполнена в условиях терапевтического стационара или амбулаторно, при необходимости — повторно. Для получения патологического материала используют три вида биопсии плевры: торакоскопическую, операционную и пункционную. Гистологическое исследование биоптатов париетальной плевры позволяет верифицировать диагноз у 60–93% больных туберкулезным и 70% больных метастатическими плевритом. Торакоскопия применяется тем больным, у которых в результате комплексного обследования, проведения анализа плевральной жидкости и биопсии плевры этиология плеврального выпота остается неясной. Данный метод позволяет осмотреть значительную часть легочной и париетальной плевры, выявить неспецифические (гиперемия, кровоизлияния, плевральные сращения, отложения фибрина, воздушность легочной ткани) и специфические (сероватого или желтоватого цвета бугорки — туберкулезные или опухолевые) изменения. Компьютерная томография (КТ) позволяет определить плевральный выпот любой локализации, дифференцировать эмпиему плевры с бронхоплевральной фистулой от абсцесса легких. КТ в сочетании с УЗИ дают возможность определения наиболее оптимального места и направления для установки дренажа (рис. 16.2). Компьютерная томография имеет основное значение в распознавании апикальных, парамедиастенальных и междолевых плевритов с тенденцией к осумкованию их. Плевральная пункция, входящая в обязательный диагностический минимум, дает много информации, позволяющей верифицировать диагноз. Рис. 16.2. Компьютерная томограмма. Двусторонний плевральный выпот (СЗГМУ им. И.И. Мечникова) 305 У больных с дыхательной недостаточностью плевральная пункция и эвакуация экссудата должны быть выполнены сразу же при поступлении больного в стационар в порядке оказания неотложной помощи. При отсутствии срочных показаний плевральную пункцию выполняют в ходе обследования больного, в первые 1–2 дня пребывания в стационаре (иногда с биопсией париетальной плевры). Пункцию производят в процедурном кабинете, перевязочной, а у нетранспортабельных больных — в палате, как правило, без премедикации. Положение больного — сидя верхом на стуле с укладкой предплечий на спинку стула. Учитывая, что в вертикальном положении задний реберно-диафрагмальный синус является нижней точкой плевральной полости, плевральную пункцию целесообразно проводить по лопаточной линии в восьмом межреберье. По подмышечным линиям пункция часто оказывается неэффективной, так как жидкость в этой области появляется после того, как по лопаточной линии она достигает нижнего угла лопатки. При осумковании экссудата следует руководствоваться данными перкуссии и рентгенологического метода исследования. Плевральную пункцию осуществляют в выбранной точке по верхнему краю нижележащего ребра. Кожу обрабатывают 5% спиртовым раствором йода. Шприцем проводят послойную анестезию (0,25% раствор новокаина) мягких тканей межреберья. После прокола плевры эвакуируют экссудат: для цитологического исследования — 10 мл, биохимического исследования — 10 мл, бактериологического, биологического методов исследования — не менее 25 мл. Диагностическая схема обследования больного с выпотом в плевральную полость При подозрении на скопление жидкости в плевральной полости необходимо провести: а) целенаправленный в этиологическом отношении сбор анамнеза; б) клинико-рентгенологическое обследование; в) исследование плевральной жидкости (визуальное, физико-химическое, микроскопическое, микробиологическое); г) гистологическое исследование путем трансторакальной пункции («закрытая» биопсия плевры); д) в сложных в диагностическом отношении случаях — инструментальное исследование плевральной полости (торакоскопия с последующей прицельной биопсией при помощи трансторакальной пункции — «открытая» биопсия). Из перечисленных методов обследования больного с выпотом в плевральную полость для диагностики характера выпота используется плевральная пункция с последующим исследованием плевральной жидкости. Исследование плевральной жидкости имеет следующие цели: 1) определение ее характера: экссудат, транссудат, гной, кровь, хилезная жидкость; 2) микроскопическое исследование осадка плевральной жидкости, полученного после ее центрифугирования, а в случае необходимости (при подозрении на опухоль) цитологическое исследование осадка; 3) бактериологическое исследование для выявления возбудителя и его чувствительности к антибиотикам. 306 Необходимо подчеркнуть, что только сопоставление данных, анамнеза, клинико-рентгенологического обследования больного с результатами лабораторного исследования плеврального содержимого могут установить основную причину, приведшую к выпоту в плевральную полость. Дифференциальная диагностика Заболевания, сопровождающиеся накоплением в плевральной полости транссудата. Дифференциальная диагностика выпотов. Дифференцирование экссудата в плевральной полости от инфильтрации или ателектазирования легочной ткани проводится на основании хорошо известных физикальных и рентгенологических признаков, причем в сомнительных случаях большое значение имеет пробная пункция. Вопрос о том, имеет ли накопление плевральной жидкости воспалительную или невоспалительную природу, должен решаться прежде всего на основании клинических данных: исключения возможных причин транссудации (например, сердечной недостаточности), а также по наличию или отсутствию характерной для плеврита боли в начале заболевания и общей воспалительной реакции. Кроме того, большое диагностическое значение имеют упоминавшиеся выше лабораторные критерии исследования пунктата. Плевральные выпоты на фоне пневмоний. Необходимо различать два понятия: реакция плевры при пневмонии и парапневмонический плеврит. Практически любая пневмония сопровождается реакцией плевральных листков на инфекционный процесс в легочной паренхиме. При этом сначала отмечается отложение фибрина в зоне примыкания очагов воспаления, что сопровождается обычно болевыми ощущениями. Через какое-то время (1–3 сут) боль проходит по причине увеличения количества плевральной жидкости вследствие дисбаланса между секрецией и всасыванием. Количество жидкости, как правило, не превышает 100–200 мл и поэтому отмечается лишь ее незначительное количество в синусах и в междолевых щелях в области пневмонической инфильтрации. Пунктировать в таких случаях плевральную полость бесполезно, а при благоприятном течении пневмонии жидкость довольно быстро исчезает самостоятельно или под воздействием противовоспалительной терапии. При осложненном течении пневмонии количество жидкости существенно возрастает и есть все основания говорить уже о парапневмоническом плеврите, который может протекать и в виде свободного накопления в передних или задних синусах и в виде осумкованных скоплений в синусах и междолевых пространствах. Около 55% всех случаев пневмоний, требующих госпитализации больных в стационар, сопровождается развитием выпота в плевральной полости. Парапневмонические плевральные выпоты могут значительно различаться по тяжести течения, варьируя от неосложненного выпота до развития эмпиемы плевры. Условно парапневмонический выпот можно разделить на три стадии: 1. Неосложненный парапневмонический выпот. 2. Осложненный парапневмонический выпот. 3. Эмпиема плевры. Неосложненный парапневмонический выпот представляет собой стерильный экссудат, который имеет нейтрофильный характер (число нейтрофилов обычно 307 превышает 10×103/мл), не требует проведения специального лечения и процедур и рассасывается по мере разрешения пневмонии. Осложненный парапневмонический выпот связан с инвазией инфекционного агента в плевральную полость и также является нейтрофильным экссудатом. Бактерии приводят к метаболизму глюкозы по анаэробному пути, вследствие чего происходит снижение концентрации глюкозы и развитие ацидоза в плевральной жидкости, а в результате лизиса лейкоцитов увеличивается концентрация лактатдегидрогеназы (ЛДГ) выпота. Так как клиренс бактерий из плевральной полости происходит довольно быстро, а больные также получают антибактериальную терапию, осложненный парапневмонический выпот чаще всего оказывается стерильным. Персистирующее воспаление приводит к отложению фибрина на висцеральных и париетальных листках плевры, что может способствовать развитию спаечного процесса и осумкованию выпота. Наиболее частой причиной парапневмонического плеврита является анаэробная флора, реже пневмококки и грамотрицательная микрофлора. При парапневмонических экссудатах течение плеврита имеет три стадии: 1 стадия — стадия стерильной жидкости; 2 стадия — фибринозно-гнойная; 3 стадия — организация выпота с образованием плевральных наслоений (шварт), которые могут полностью облитерировать плевральную полость и легкое перестает функционировать. Парапневмонические плевриты требуют тщательного лечения, рационального назначения антибиотиков. В противном случае может развиться эмпиема плевры. Признаки перехода в эмпиему плевры: 1) жидкость становится мутной с резким неприятным запахом; 2) повышается удельный вес плевральной жидкости; 3) при микроскопии увеличивается количество белка и лейкоцитов; 4) при посеве плевральной жидкости — рост бактерий; 5) начинает снижаться уровень глюкозы, и если он ниже 60 мг на 100 мл, то процесс явно переходит в эмпиему; 6) снижается рН жидкости; 7) резко повышается уровень ЛДГ (свыше 1000 ед.). Если не установлена причина, то не надо проводить терапию ex juvantibus, а лучше сразу выполнить торакоскопию и биопсию плевры для уточнения диагноза. Эмпиема плевры определяется как наличие гноя в плевральной полости. Данная стадия парапневмонического выпота характеризуется высокой концентрацией лейкоцитов — более 25×103/мл (что приводит к макроскопической картине гнойного выпота) и бактерий, легко выявляемых при окраске по Граму. Гнойный выпот практически всегда сопровождается формированием фибриновых сгустков и мембран на плевральных листках, осумкованием выпота. Кроме того, на поздних этапах (2–3 нед) происходит миграция фибробластов в фибриновые наложения, что ведет к организации плевральной полости. Эмпиема требует обязательного проведения дренирования плевральной полости и часто хирургической декортикации плевры. 308 К развитию осложненных плевральных выпотов и эмпиемы чаще всего предрасполагает наличие таких фоновых заболеваний, как сахарный диабет, алкоголизм, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхоэктатическая болезнь, ревматоидный артрит; у мужчин эти формы плеврита встречаются в два раза чаще. Микробиология парапневмонических выпотов отражает спектр причинных факторов пневмоний. Структура патогенов, вызывающих парапневмонический плеврит, претерпела заметные изменения за последние годы, что возможно связано с использованием антимикробных препаратов для терапии пневмоний. В настоящее время основной причиной осложненных парапневмонических выпотов являются аэробные бактерии, как грамположительные (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococus aureus), так и грамотрицательные (Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Pseudomonas spp.). Анаэробные микроорганизмы являются причиной до 36–76% всех эмпием, чаще всего в ассоциации с аэробами, однако около 15% парапневмонических выпотов вызвано исключительно анаэробами. Наиболее частыми причинными анаэробными микроорганизмами осложненных парапневмонических выпотов являются Prevotella spp., Fusobacterium nucleatum, Streptococcus intermedius, Bacteroides spp. Клиническая и лабораторная картина плеврального выпота на фоне пневмонии практически не отличается от таковой при пневмонии без плеврита. Лишь физикальное обследование позволяет выявить признаки плеврального выпота: ослабление дыхания на стороне поражения, притупление перкуторного звука и ослабление голосового дрожания. Плевриты, вызванные аэробными микроорганизмами, возникают более быстро и имеют более острое течение, в то время как ана­эробный плевральный выпот/эмпиема развивается, как правило, после аспирации, поэтому больные имеют клиническую картину, характерную для аспирационной пневмонии: постепенное развитие симптомов без четко очерченного острого начала, возможно, развитие кровохарканья, снижение массы тела и анемия. При аспирационной пневмонии, вызванной анаэробами, у больных практически никогда не наблюдается ознобов. Иногда плеврит может развиваться относительно поздно, уже в период разрешения пневмонической инфильтрации. В таких случаях свидетельствуют о пост­ пневмоническом (метапневмоничском) плеврите. Основное значение для диагностики плевральных выпотов на фоне пневмонии имеют методы визуализации: рентгенография грудной клетки, ультразвуковое исследование (УЗИ) и компьютерная томография. Лечение Основные принципы Лечение больных с выпотными плевритами должно сводиться, в первую очередь, к воздействию на основное заболевание, с учетом его формы и фазы, патогенеза плевральной экссудации и характера выпота, а также общего состояния больных. Важнейшим требованием, позволяющим добиться наибольшего эффекта при экссудативных плевритах любого происхождения, является раннее, энергичное и длительное проведение комплекса различных терапевтических мероприятий. 309 Основными звеньями комплексной патогенетической терапии больных являются: а) антибактериальная терапия; б) санация плевральной полости путем эвакуации содержимого; в) применение десенсибилизируюших и противовоспалительных средств, направленных на борьбу с повышенной проницаемостью плевры и для воздействия на местные и общие проявления самого плеврита. Существенным преимуществом такого комплексного лечения в начальной фазе острого плеврита является не только быстрое, но и полное удаление и рассасывание экссудата без образования плевральных наслоений и сращений в плевральной полости. Несвоевременная, поздно начатая, недостаточно полноценная терапия при плевритах сопровождается замедленным рассасыванием экссудата с развитием сращений, шварт, вторичных бронхоэктазов. Лечение плевральных выпотов (осложненных и неосложненных) на фоне пневмонии Некоторые формы парапневмонического выпота не требуют специальной терапии, кроме антибактериальной терапии, в то время как при осложненном течении плеврита может потребоваться хирургическое вмешательство. Терапия парапневмонического плеврального выпота прежде всего зависит от его стадии и риска неблагоприятного исхода. При неосложненном выпоте показаны наблюдение и антибактериальная терапия. К антибиотикам, хорошо проникающим в плевральную полость, относятся пенициллины, метронидазол, цефтриаксон, клиндамицин, ванкомицин. С другой стороны, аминогликозиды практически не пенетрируют в полость плевры. Доказательств эффективности прямых инстилляций антибактериальных препаратов в плевральную полость на сегодняшний день нет. При осложненном плевральном выпоте показано проведение торакоцентезов при помощи повторных пункций или установка дренажной трубки. Прогноз и социальная адаптация лиц, перенесших экссудативный плеврит, определяются формой и характером течения основного процесса и степенью выраженности резидуальных изменений со стороны плевры. Принимая во внимание разнообразную этиологию плевритов, большое разнообразие тяжести основного процесса, различный характер воспаления плевры (фибринозный, серофибринозный, гнойный, ихорозный, геморрагический, продуктивный) и функциональных нарушений со стороны легких и плевры, при определении прогноза самого плеврита невозможно руководствоваться какими-либо общими правилами. В целом суждения о полном или неполном выздоровлении при плевритах зависят от трех основных факторов: а) от основного заболевания, б) от особенностей плевральной экссудации и в) oт своевременного, активного комплексного лечения. Серозные экссудативные плевриты любой этиологии при современных комплексных методах лечения по течению и исходу, за исключением вторичных бластоматозных, являются относительно доброкачественными. Экссудат, даже предоставленный самому себе, раньше или позже рассасывается в большинстве случаев без выраженных анатомических и функциональных нарушений со стороны серозных покровов плевральной полости. 310 Ситуационная задача Мужчина 36 лет заболел остро после переохлаждения с резким подъемом температуры, болями в грудной клетке, продуктивным кашлем. Лечился самостоятельно, принимал аспирин, аскорбиновую кислоту, бромгексин. Через 5 дней от начала заболевания в связи с отсутствием улучшения в своем состоянии был вынужден обратиться к врачу. Объективно: состояние удовлетворительное, кожные покровы бледные, ЧД — 20 в минуту, перкуторно справа в заднебазальных отделах притупление, отсутствует дыхание, хрипов нет. Пульс — 98 в минуту, ритмичный. АД — 120/70 мм рт.ст. По остальным системам и органам без особенностей. Вопросы: 1. Предварительный диагноз. 2. Какие есть факторы риска формирования плеврального выпота? 3. План обследования. 4. План лечения. Приложение Нормальный состав плевральной жидкости Относительная плотность — 1015. Цвет — соломенно-желтый. Прозрачность — полная, невязкая, не имеет запаха. Клеточный состав: • общее количество эритроцитов — 2000–5000 в мм3; • общее количество лейкоцитов — 800–900 в мм3; • нейтрофилы — до 10%; • эозинофилы — до 1%; • базофилы — до 1%; • лимфоциты — до 23%; • эндотелий — до 1%; • плазматические клетки — до 5%; • белок — 1,5–2 г на 100 мл (15–25 г/л); • ЛДГ — 1,4–1,7 ммоль/л; • глюкоза — 20–40 мг на 100 мл (2,1–2,2 ммоль/л); • рН — 7,2. Литература 1. Лайт Р. У. Болезни плевры. М.: Медицина, 1986. 375 с. 2. Национальные клинические рекомендации. Торакальная хирургия / под ред. П. К. Яб­ лонского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 160 с. 3. Пульмонология: национальное руководство. Краткое издание / под ред. А. Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 768 с. 4. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Внутренние болезни. Система органов дыхания. М., 2015. 512 с. 5. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулезного плеврита. М., 2014. Глава 17 НАГНОИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ Нагноительные заболевания легких — это ряд заболеваний, объединенных наличием гнойного очага в легких с проявлениями острой или хронической интоксикации. К ним относятся бронхоэктазы и бронхоэктатическая болезнь, абсцесс и гангрена легкого. Диагностика Общий перечень методов исследования 1. Общеклинические физикальные методы обследования. При этом необходимо ориентироваться на выявление признаков дренируемости гнойника бронхом или его обтурации, признаков интоксикации, дыхательной недостаточности, сепсиса. 2. Лабораторные методы исследования (общеклинические анализы крови и мочи, биохимические анализы крови), направленные на выявление признаков интоксикации и воспаления, органной недостаточности. А. В острый период заболевания отмечаются лейкоцитоз с выраженным сдвигом лейкоцитарной формулы влево, значительное увеличение СОЭ. В тяжелых случаях, особенно после предшествующей вирусной инфекции, а также при анаэробных деструктивных процессах лейкоцитоз может быть незначительным, а иногда количество лейкоцитов даже снижается, особенно за счет лимфоцитов, однако для этих случаев характерен наиболее резкий сдвиг формулы (до миелоцитов). Уже в первые дни болезни, как правило, нарастает анемия, особенно выраженная при неблагоприятном течении заболевания. Б. Наблюдается гипопротеинемия, связанная как с потерей белка с мокротой (при количестве мокроты 500 мл в сутки теряется до 50 г белка), так и с нарушением синтеза белков в печени из-за интоксикации. Повышается уровень С-реактивного протеина, лактатдегидрогеназы, креатинкиназы, трансаминаз. Вследствие преобладания катаболических процессов может быть повышено содержание глюкозы в крови. В остром периоде существенно увеличивается содержание фибриногена плазмы, однако при далеко зашедшем гнойном истощении оно может уменьшаться вследствие нарушения синтеза этого белка в печени. Изменения гемостаза проявляются в виде угнетения фибринолиза. Объем циркулирующей крови снижается более чем у половины больных, причем преимущественно за счет глобулярного объема. Резкая гипопротеинемия (30–40 г/л) ведет к появлению отеков. Задержка жидкости в интерстициальном секторе составляет в среднем 1,5 л, а у наиболее 312 3. 4. 5. 6. тяжелых больных достигает 4 л. Гипераммониемия и гиперкреатининемия свидетельствуют о тяжелом хроническом гнойном процессе, формировании хронической почечной недостаточности вследствие вторичного амилоидоза почек (например, при бронхоэктатической болезни). В. В моче отмечается умеренная альбуминурия, иногда обнаруживаются гиалиновые и зернистые цилиндры. Необходимо контролировать удельный вес мочи, имея в виду возможность развития амилоидно-липоидного нефроза. Г. Бактериологическое исследование крови (посев крови на стерильность) при наличии клинико-лабораторных признаков сепсиса и/или длительной лихорадки. Лабораторное исследование мокроты. А. Следует учитывать суточное количество мокроты, собираемой в стерильный контейнер с завинчивающейся крышкой. И увеличение, и уменьшение количества мокроты могут свидетельствовать как о положительной, так и об отрицательной динамике заболевания. Б. Бактериоскопическое исследование мокроты позволяет ориентировочно судить об этиологии деструкции, так как в мазках хорошо видны трудно культивируемые микроорганизмы, в частности, неспоровые анаэробы. В. В связи с загрязнением микрофлорой верхних дыхательных путей и полости рта посевы мокроты на питательные среды, в том числе при соблюдении соответствующих предосторожностей (тщательное полоскание рта и глотки слабыми антисептиками перед откашливанием и т.д.), не всегда информативны. Информативность посевов мокроты несколько повышается при количественном методе исследования: выделенный микроорганизм считается этиологически значимым при его концентрации в мокроте 106 микробных тел в 1 мл. Обзорная рентгенография органов грудной клетки в двух проекциях. Должна быть выполнена сразу же всем больным при подозрении на деструктивный процесс в легком. При анализе рентгенограммы (если это делает не врач-рентгенолог) необходимо обратить внимание, помимо затемнения легочной ткани, на смещение средостения в сторону поражения (ателектаз) или в противоположную сторону (выпот), наличие воздуха в плевральной полости (пневмоторакс, пио­ пневмоторакс), эмфизему средостения, адекватность стояния дренажа (если был поставлен на предыдущем этапе). Компьютерная томография органов грудной клетки. Позволяет убедительно установить характер нагноения легкого, провести дифференциальную диагностику между гангреной легкого и абсцессом с секвестрацией, дифференциальную диагностику абсцесса легкого на фоне блокированного опухолью бронха с распадом, определить локализацию гнойника (для выбора доступа для дренирования блокированного гнойника). Мультиспиральная компьютерная томография является единственным методом диагностики бронхоэктатической болезни, она полностью вытеснила бронхографию. Ультразвуковое исследование плевральных полостей. Необходимо для определения точки для безопасного и адекватного дренирования плевральной полости в случае наличия плевральных осложнений. 313 7. Фибробронхоскопия. Позволяет определить локализацию дренирующего бронха, следить за его состоянием в ходе заболевания и осуществлять ряд лечебных мер. Необходима для забора содержимого бронхов (мокрота, гной из полости абсцесса, бронхоальвеолярная промывная вода) на цитологическое, бактерио­ логическое исследование, на выявление кислотоустойчивых микобактерий, чувствительность выделенной микрофлоры к антибиотикам, взятие биопсии ткани, обтурирующей просвет бронха. Смывы из бронхиального дерева, получаемые при бронхоскопии, практически всегда контаминируются. Информативность посева материала, получаемого при бронхоскопии, несколько повышается при количественном методе исследования: выделенный микроорганизм считается этиологически значимым при его концентрации в бронхиальном смыве — 104 микробных тел в 1 мл. 8. Исследование функции внешнего дыхания. Имеет ограниченное самостоятельное практическое значение. Может быть полезно при установлении показаний к операции у больных с гангреной легкого (пневмонэктомия) для определения функциональных резервов оставшегося легкого и переносимости операции. 9. Диагностическая пункция плевральной полости. Показана при наличии клинических и рентгенологических признаков плеврального выпота. Экссудат направляется на цитологическое, бактериоскопическое и бактериологическое исследование (с определением чувствительности микрофлоры к антибиотикам). Уверенно судить об этиологии деструкции позволяют лишь посевы материала, получаемого при пункции патологического очага (аспират из области инфильтрации, гной из полости деструкции или плевры при трансторакальной пункции). 10. Видеоторакоскопия. Не является самостоятельным методом для диагностики острого легочного нагноения. Подразумевается при наличии плевральных осложнений в качестве диагностической и лечебной манипуляции (для дренирования под визуальным контролем). 11. Ангиография. Селективная бронхиальная артериография имеет значение в диагностике и лечении легочного кровотечения как осложнения острых инфекционных деструкций (рентгеноэндоваскулярная окклюзия бронхиальных артерий). Ангиопульмонография может быть вспомогательным методом в редких случаях выявления патологических соустий (аневризм) между ветвями легочной артерии и бронхиальными артериями. Бронхоэктазы, бронхоэктатическая болезнь Бронхоэктазы — врожденные или приобретенные патологические необратимые расширения ветвей бронхиального дерева, обусловленные деструкцией стенок бронхов и/или нарушением нервно-мышечного тонуса вследствие воспаления, склероза, дистрофии, гипоплазии их структурных элементов. В зависимости от формы расширения бронхов выделяют цилиндрические, веретенообразные, мешотчатые, кистоподобные, смешанные бронхоэктазы. Бронхоэктатическая болезнь — хроническое приобретенное, а в ряде случаев врожденное заболевание, характеризующееся необратимыми изменениями 314 (­ расширением, деформацией) бронхов (бронхоэктазами), сопровождающимися их функциональной неполноценностью, нарушением дренажной функции и хроническим гнойно-воспалительным процессом в бронхиальном дереве, перибронхиальном пространстве с развитием ателектазов, эмфиземы, цирроза в паренхиме легкого. Классификация бронхоэктатической болезни По этиологии бронхоэктазов: • врожденные (в сочетании с другими пороками развития: синдром Зиверта– Картагенера — бронхоэктазы в сочетании с обратным расположением внутренних органов и пансинуситом; синдром Турпина–Коста — бронхоэктазы в сочетании с эктазией пищевода, пищеводно-трахеальной фистулой и позвоночно-реберными пороками развития); • приобретенные (предрасполагающие факторы: корь, коклюш, пневмония, бронхит, синусит, туберкулез, травма, аспирация). По распространенности: • локализованные (односторонне поражение); • диффузные (двустороннее поражение). По форме: • цилиндрические; • веретенообразные; • мешотчатые; • кистоподобные; • смешанные. По наличию ателектаза легкого: • без ателектаза; • с ателектазом. По клиническому течению: • фаза обострения; • фаза ремиссии. По наличию осложнений: • неосложненные; • осложненные. Возможные осложнения: легочное кровотечение, спонтанный пневмоторакс, эмпиема плевры, абсцесс легкого, сепсис. Этиология и патогенез Основным фактором риска являются пневмонии, коклюш, корь в раннем детском возрасте, часто осложняющиеся стойкими ателектазами, после которых в соответствующем отделе бронхиального дерева остается приобретающий самостоятельное значение хронический нагноительный процесс. При этом необратимо нарушаются как воздухопроводящая, так и дренажная функции бронхов, приводя к бронхиальной обструкции, кашлю, еще больше увеличивая трансмуральное давле- 315 ние в бронхах. Часто патологический процесс в бронхах сочетается с хроническими заболеваниями носоглотки, синуситами, свидетельствуя о неполноценности защитных механизмов всего респираторного тракта. Среди редких причин, с которыми связывают развитие бронхоэктатической болезни — первичная цилиарная дискинезия как в рамках синдрома Картагенера, так и самостоятельно без других признаков аномального развития. Одним из маркеров этого состояния по данным А. Г. Чучалина является низкое содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе. Газообмен в пораженных отделах бронхолегочной ткани резко нарушается или (при полном ателектазе) прекращается, приводя к развитию дыхательной недостаточности и легочной гипертензии. Системные эффекты заболевания обусловлены инфекционным очагом хронического воспаления и заключаются в нарушениях нутритивного статуса, водно-солевого обмена, системы кроветворения. Патологическая анатомия Наиболее часто поражаются базальные сегменты нижней доли слева, часто в сочетании с язычковыми сегментами верхней доли, справа — средняя доля в сочетании с нижней (или с ее базальными сегментами). Как правило, в зоне поражения оказываются бронхи, преимущественно 4–6-го порядков. В стенках бронхов гистологически выявляется картина хронического воспаления с перибронхиальным склерозом, мерцательный эпителий обычно метаплазирован в многорядный плоский, местами может отсутствовать и замещаться грануляционной тканью. Изменения в паренхиме легких характеризуются ателектазами с более или менее выраженными признаками воспаления и склероза, иногда эмфиземой. Клиническая картина Обычно в большинстве случаев в анамнезе есть указания на пневмонию, корь, коклюш, перенесенные в раннем детском возрасте, или частые острые респираторные инфекции. Основная жалоба больного — на кашель с гнойной мокротой, отходящей больше после ночного сна и при принятии определенного положения, при котором секрет лучше отходит из пораженных бронхов. Суточное количество мокроты колеблется и составляет от 20–30 до 250 мл и более. Иногда мокрота имеет неприятный запах и при отстаивании разделяется на три слоя. Из других жалоб часто встречаются плевральные боли, кровохарканье и легочные кровотечения, которые в редких случаях являются единственным симптомом и не сопровождаются отхождением гнойной мокроты — так называемые «сухие» бронхоэктазии. Над пораженными отделами легких выслушиваются разнокалиберные влажные хрипы, уменьшающиеся после откашливания мокроты, жесткое, иногда бронхиальное дыхание. Возможны общее недомогание, повышение температуры тела, чаще до субфебрильных цифр. По мере прогрессирования заболевания в клинической картине появляются бронхообструктивный синдром и дыхательная недостаточность. Диагностика В окончательной постановке диагноза важнейшее значение имеют лучевые методы. По данным обзорной рентгенографии грудной клетки можно выявить косвенные признаки, такие как уменьшение объема пораженной части легкого, 316 Рис. 17.1. Бронхоэктазы нижней доли левого легкого смещение средостения в сторону поражения, высокое стояние диафрагмы, усиление, деформация и ячеистость легочного рисунка, иногда интенсивное затенение резко уменьшенной доли. В последние годы главным диагностиеским исследованием стала компьютерная томография (рис. 17.1). Это связано с большой информативностью (чувствительностью и спе­ цифичностью) метода при неинвазивном, безопасном его применении. При бронхоскопии можно отметить наличие гноя в пораженных отделах бронхиального дерева (гнойный эндобронхит). ФВД нарушена по смешанному типу. Дифференциальная диагностика Дифференциальную диагностику проводят с муковисцидозом, синдромом Зиверта–Картагенера, трахеобронхомегалией, болезнями соединительной ткани, бронхолегочным аллергическим аспергиллезом, муковисцидозом, в связи с чем показано проведение дополнительного обследования: • потовый тест у больных моложе 40 лет; • развернутое иммунологическое исследование; • определение специфических IgE, анализ мокроты на грибковую микрофлору. Лечение Консервативное лечение — симптоматическое, показано при отсутствии показаний или же наличии противопоказаний к радикальной операции, а также как мера подготовки к последней. Основным методом является санация бронхиального дерева, с помощью постурального дренажа, лечебных бронхоскопий, внутрибронхиальных вливаний растворов, содержащих антимикробные средства, муколитики. Большое значение имеет режим, полноценное, богатое белками и витаминами питание, лечебная физкультура, массаж грудной клетки. Оперативное лечение осуществляется при выраженных и достаточно хорошо локализованных поражениях. Оптимальный возраст для оперативного лечения детей — 7–14 лет. Резекции пораженных участков легких осуществляются в фазу ремиссии после тщательной предоперационной подготовки и должны быть максимально экономными и в то же время, как правило, обеспечивать радикальное удаление всех пораженных сегментов. При двусторонних асимметричных поражениях допустимо оставление расширенных бронхов на стороне меньшего поражения, если они не дают выраженной симптоматики. При симметричных или близких к ним локализованных двусторонних бронхоэктазиях, занимающих в общей сложности менее 10–13 сегментов, возможны двусторонние резекции, как правило, выполняемые с промежутком 6–12 мес. 317 Прогноз при оперативном лечении благоприятный. Выздоровление или существенное улучшение отмечается в 85–90% случаев. При распространенных поражениях, не подлежащих оперативному лечению, прогноз неблагоприятный. Профилактика бронхоэктазий состоит в предупреждении и своевременном правильном лечении острых инфекционных процессов легких у детей. Абсцесс, гангрена легкого Абсцесс, гангрена легкого — патологический воспалительный процесс, характеризующийся омертвением и распадом легочной ткани в результате воздействия патогенных микроорганизмов. Абсцесс легкого — патологический процесс, характеризующийся наличием более или менее ограниченной гнойной полости в легочной ткани, которая является результатом инфекционного некроза, деструкции и расплавления последней. Эта гнойная полость отграничена от непораженных участков пиогенной капсулой. Гангрена легкого — прогрессирующий и не склонный к отграничению от жизнеспособной легочной ткани гнойно-гнилостный некроз всего легкого или отделенной плеврой анатомической структуры (доли), в котором перемежаются зоны гнойного расплавления и неотторгнутого некроза. Классификация абсцесса легкого По характеру течения (и в какой-то мере по временным критериям): • острый; • деструктивный процесс с подострым (затяжным) течением; • хронический абсцесс легких (хроническое течение гангрены невозможно), в котором выделяют фазу обострения и фазу ремиссии. По клинико-морфологической форме: • Острый абсцесс без секвестрации. Абсцесс без секвестрации — гнойно-некротическое воспаление легкого с бактериальным и/или аутолитическим протеолизом некроза, характеризующееся образованием одиночной (или множественной) ограниченной полости в легочной ткани с четкой демаркацией от жизнеспособной легочной ткани и гнойным содержимым. • Острый абсцесс с секвестрацией («гангренозный абсцесс»). Абсцесс с секвестрацией — некроз участка легкого с последующим протеолизом его по периферии с формированием полости с демаркацией от жизнеспособной легочной ткани с пристеночными или свободно лежащими тканевыми секвестрами. При длительном течении заболевания теоретически иногда возможен переход абсцесса с секвестрацией в абсцесс без секвестрации, когда происходит полное расплавление отторгнувшихся секвестров. Однако в связи с особенностью таких абсцессов (недренируемость их бронхами, длительный лизис ткани в замкнутой полости) нельзя надеяться на подобный вариант развития событий. Трансформация процесса в обратном направлении — от абсцесса без секвестрации к гангренозному абсцессу или гангрене — невозможна. 318 По этиологии: • деструктивные процессы, вызванные аэробной и/или условно-анаэробной микрофлорой; • деструктивные процессы, вызванные облигатной анаэробной микрофлорой; • деструктивные процессы, вызванные смешанной аэробно-анаэробной микрофлорой; • деструктивные процессы, вызванные небактериальными возбудителями (грибы, простейшие и т.д.). По механизму инфицирования: • бронхогенные (аспирационные, ингаляционные, постпневмонические, обтурационные); • гематогенные (тромбоэмболические постинфарктные, септикопиемические); • травматические; • из пограничных тканей и органов, то есть связанные с непосредственным переходом нагноений с соседних органов (контактный, лимфогенный). По распространенности процесса: • одиночные; • множественные, в том числе одно- и двусторонние. По расположению: • периферические; • центральные. Это деление может касаться лишь абсцессов относительно небольшого размера, тогда как крупные абсцессы и тем более гангрена занимают столь большую часть легкого, что разделять их на периферические или центральные невозможно. По тяжести течения (по Шойхету Я. Н., 2002): • легкая степень — без признаков дыхательной недостаточности; • средней тяжести — сочетание бронхолегочной симптоматики, дыхательной недостаточности и системной воспалительной реакции на инфекционный агент; • тяжелое течение — сочетание бронхолегочной симптоматики, дыхательной недостаточности и тяжелого сепсиса; • крайне тяжелое: септический шок, сохраняющийся несмотря на адекватную инфузионную терапию. По наличию осложнений: • неосложненные; • осложненные. К осложнениям следует относить: • пиоторакс (эмпиему); • пиопневмоторакс; • пневмоторакс; 319 • • • • • • • • флегмону грудной стенки; плевроторакальный свищ; аспирация гнойного отделяемого в здоровое легкое; пневмония, абсцесс или гангрена с контралатеральной стороны; легочное кровотечение; респираторный дистресс-синдром; сепсис; прогрессирование заболевания в виде поражения противоположной стороны при первично одностороннем процессе; • прочие осложнения: миокардит, гнойный перикардит, острая сердечная недостаточность, острое повреждение почек, ДВС-синдром. Классификация гангрены легкого По распространенности: • лобарная; • субтотальная; • тотальная. Этиология Возбудителями являются как группа неспорообразующих анаэробных микроорганизмов (Bact. Fragilis, Fusobact. Nucletum и др.), так и аэробов, таких как золотистый стафилококк, синегнойная палочка, энтеробактерии. Развитие абсцесса легкого связывается, прежде всего, с анаэробной микрофлорой — Bacteroides spp., F. nucleatum, Peptostreptococcus spp., P. niger — нередко в сочетании с энтеробактериями (вследствие аспирации содержимого ротоглотки). Патогенез Возбудители чаще всего попадают в легочную ткань по воздухоносным путям, причем источником инфицирования являются ротовая полость, обильно содержащая неспоровую анаэробную микрофлору, а также носоглотка, в которой нередко персистируют золотистый стафилококк и другие микроорганизмы. Значительно реже наблюдается гематогенное инфицирование, а также непосредственное проникновение возбудителей при открытом повреждении легких. Практически все возбудители инфекционной деструкции неспособны вызвать воспалительно-­ некротический процесс в легочной ткани при условии нормального функционирования местных и общих защитных механизмов. Именно поэтому для развития острой деструкции необходимы патогенетические факторы, нарушающие эти механизмы. Важнейшим из них является аспирация инфицированного материала из ротовой полости и носоглотки, при которой происходят обтурация бронхов, нарушение их очистительно-дренажной функции и развитие ателектазов с формированием анаэробных условий в зоне инфицирования. Аспирационным механизмом объясняется преимущественное поражение именно тех отделов легкого, куда в силу гравитации легче всего попадает аспират (II, VI, X сегменты). С аспирационным механизмом наиболее часто связана анаэробная этиология ­деструкции легочной 320 ткани. Несомненную роль в генезе рассматриваемых поражений играет и хроническая обструктивная болезнь легких. Безусловно, инфекционной деструкции способствуют также другие заболевания и патологические состояния, которые ведут к снижению реактивности организма, такие как сахарный диабет, длительное применение глюкокортикоидов, цитостатиков, иммунодепрессантов и т.д. При этих состояниях нередко возникают деструкции, связанные с малопатогенной для здоровых лиц анаэробной и грамотрицательной аэробной палочковой микрофлорой. Важную роль в патогенезе играет и нарушение проходимости ветвей легочной артерии в зоне поражения (тромбоз, эмболия) и развивающаяся вследствие этого ишемия. Очаг инфекционной деструкции в легком оказывает тяжелое патологическое воздействие на организм больного в целом. Он обусловливает: гнойно-­резорбтивную интоксикацию, выражающуюся в лихорадке, токсическом поражении паренхиматозных органов, подавлении кроветворения и иммуногенеза; гипопротеинемию и расстройства водно-солевого обмена в результате потери большого количества белка и электролитов с обильным гнойным или ихорозным экссудатом, а также нарушения функции печени; гипоксемию вследствие выключения из газообмена значительной части легочной ткани и шунтирования венозной крови через невентилируемую легочную паренхиму. Клиническая картина Заболевание чаще встречается у мужчин среднего возраста, большинство больных злоупотребляют алкоголем. У больных абсцессом легкого заболевание, как правило, начинается остро, ознобом, высокой лихорадкой, болями в груди. В период до прорыва гноя в бронхиальное дерево и начала опорожнения абсцесса кашель отсутствует или незначителен, с отхаркиванием слизисто-гнойной мокроты. Физикально в зоне поражения определяется притупление перкуторного звука. Дыхание ослаблено или не проводится. Нередко выслушивается шум трения плевры. В клиническом анализе крови — выраженный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево, увеличение СОЭ. Рентгенологически выявляется массивное гомогенное затенение пораженного отдела легкого, обычно трактуемое как пневмония. В период после прорыва гнойника через бронх течение и клиническая картина определяются адекватностью опорожнения гнойной полости. В случае хорошего естественного дренирования больной внезапно начинает откашливать большое количество гнойной мокроты («полным ртом»), иногда с примесью небольшого количества крови и неприятным запахом. При этом температура тела снижается, самочувствие улучшается, кровь нормализуется, а рентгенологически на фоне инфильтрата появляется округлая полость с горизонтальным уровнем. В дальнейшем инфильтрация вокруг полости постепенно ликвидируется, сама полость уменьшается и деформируется, уровень жидкости в ней исчезает. По мере выздоровления уменьшаются кашель и количество откашливаемой мокроты и нормализуется общее состояние больного. В течение 1–3 мес может наступить клиническое выздоровление с формированием тонкостенной полости в легком или же полное выздоровление с облитерацией ее. При плохом дренировании полости абсцесса или патологической реактивности больной после прорыва гнойника длительно продолжает отхаркивать большое 321 количество гнойной, часто зловонной мокроты, сохраняется лихорадка с изнурительными ознобами и потами. Больной постепенно худеет. Цвет лица становится землистым, нарастают одышка, цианоз. В течение нескольких недель пальцы приобретают форму «барабанных палочек», а ногти — «часовых стекол». В крови выявляются анемия, лейкоцитоз, гипопротеинемия. Рентгенологически в полости сохраняется уровень жидкости, а в ее окружности — выраженная инфильтрация легочной ткани. При этом нередко наступают осложнения или же абсцесс становится хроническим. Проявления гангрены легкого во многом напоминают клиническую картину неблагоприятно текущего гнойного абсцесса, но, как правило, еще более тяжелы. Заболевание также чаще всего начинается остро, с высокой лихорадки и озноба, болей в груди, однако нередко начало бывает торпидным, причем обширные и тяжелые рентгенологические изменения на протяжении определенного периода могут не соответствовать жалобам и самочувствию больного. После возникновения сообщения полостей ихорозного распада в легком с бронхиальным деревом больной начинает отхаркивать обильную (до 500 мл и больше в сутки) зловонную мокроту, нередко с примесью крови, которая при отстаивании делится на три слоя (поверхностный — жидкий, пенистый, беловатого цвета; средний — серозный; нижний — состоящий из обрывков расплавляющейся легочной ткани). Начало отхождения мокроты не приносит больному облегчения. Продолжаются лихорадка, ознобы, поты. Перкуторно в зоне поражения сохраняются массивное притупление, аус­ культативно ослабленное, иногда бронхиальное дыхание, влажные разнокалиберные хрипы. В крови выявляются быстро нарастающая анемия, лейкоцитоз, иногда лейкопения с резким сдвигом лейкоцитарной формулы влево, гипопротеинемия. В моче — протеинурия. Рентгенологически на фоне массивного затенения определяются неправильной формы обычно множественные просветления, иногда с уровнями жидкости. Больной рано теряет аппетит, быстро нарастают интоксикация, истощение, дыхательная недостаточность, появляются осложнения в виде пиопневмоторакса, распространения процесса на противоположное легкое, легочного кровотечения, сепсиса, как правило, ведущие к летальному исходу. Клинические проявления гангренозного абсцесса носят черты как тяжело протекающего гнойного абсцесса, так и гангрены легкого. Рентгенологически на фоне обширной инфильтрации формируется полость обычно больших размеров с неровными внутренними контурами (пристеночные секвестры) и участками затенения внутри полости (свободные секвестры). Вокруг полости длительно сохраняется зона инфильтрации, которая при благоприятном течении постепенно уменьшается. Диагностика Программа клинического обследования включает лучевые методы диагностики, а также бактериологическое и микроскопическое исследования с целью установления возбудителя. При этом материал для исследования целесообразно получать путем пункции непосредственно из полости деструкции или эмпиемы, так как в противном случае он неизбежно обсеменяется микрофлорой носоглотки и ротовой полости. Ориентировочно можно судить об анаэробной этиологии по зловонному запаху и сероватому цвету мокроты или плеврального гноя. 322 Дифференциальная диагностика Дифференциальная диагностика инфекционной деструкции легкого проводится с сопровождающимся распадом туберкулезным процессом, нагноившейся кистой легкого, полостной формой рака легкого. В случае туберкулеза наблюдаются, как правило, менее выраженная общая реакция, более скудное отделение мокроты, в которой определяются микобактерии туберкулеза. При нагноившейся кисте легкого температурная реакция и интоксикация, как правило, выражены слабо, а рентгенологически выявляется правильной формы тонкостенная полость без выраженной инфильтрации в окружности, нехарактерная для деструкции. У больных с полостной формой рака обычно отсутствуют выраженная интоксикация и температура, мокрота скудна или не отходит вовсе, а рентгенологически обнаруживается полость с довольно толстыми стенками и неровным внутренним контуром, практически никогда не содержащая жидкости. Диагноз рака может быть подтвержден цитологически или биопсией. Лечение При установлении диагноза острого легочного нагноения требуется госпитализация пациента в специализированное торакальное хирургическое отделение. Консервативная терапия в сочетании с активными хирургическими и эндоскопическими манипуляциями является основой лечения инфекционной деструкции легких. Включает три обязательных компонента: 1) обеспечение оптимального дренирования гнойных полостей и активную их санацию; 2) подавление патогенной микрофлоры; 3) восстановление и стимулирование защитных реакций больного и нарушенного гомеостаза. Для обеспечения хорошего дренирования гнойных полостей медикаментозные средства, назначаемые внутрь (муколитики, бронхолитики), имеют ограниченное значение. Более эффективны повторные лечебные бронхоскопии с катетериза­ цией дренирующих бронхов, максимальным отсасыванием секрета, промыванием муко- и фибринолитиками и введением антибактериальных средств в сочетании с ингаляциями растворов бронхолитиков, муколитиков через небулайзер. Выбор антимикробных препаратов Подавление патогенной микрофлоры осуществляется в основном с помощью антибиотиков, подбираемых в соответствии с чувствительностью корректно идентифицированного возбудителя. Препараты выбора: амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам или цефоперазон/сульбактам внутривенно; бензилпенициллин внутривенно, затем амоксициллин внутрь (ступенчатая терапия); бензилпенициллин + метронидазол внутривенно, затем амоксициллин + метронидазол внутрь (ступенчатая терапия). Альтернативные препараты: линкозамиды + аминогликозиды II–III поколения; фторхинолоны + метронидазол; карбапенемы. Меры по укреплению защитных сил больного и восстановлению гомеостаза имеют чрезвычайно большое значение и включают внимательный уход, высококалорийное питание, богатое белками и витаминами, повторное переливание све- 323 жей крови по 250–500 мл для борьбы с анемией, внутривенные вливания белковых препаратов (сывороточный альбумин, аминокровин, сухая плазма) и витаминов, а также растворов электролитов для коррекции водно-электролитного обмена. В зависимости от этиологического фактора показаны следующие иммунные препараты: антистафилококковая плазма, антистафилококковый гамма-­ глобулин, антисинегнойная баранья плазма или сыворотка и т.д. В случае тяжелой интоксикации полезны гемосорбция и плазмаферез. При возникновении осложнений, в частности эмпиемы плевры, пиопневмоторакса и легочного кровотечения, необходимы дополнительные меры лечения. Оперативное лечение в виде резекции легкого или пневмонэктомии показано при острых инфекционных деструкциях легких в случае безуспешности полноценно осуществляемой консервативной терапии в течение 2–3 нед (главным образом, при гангрене легкого), а также при возникновении профузного легочного кровотечения. Прогноз при инфекционной деструкции легких в тяжелых случаях серьезный. Летальность при гнойных абсцессах составляет 5–10%, а при распространенной гангрене достигает 50% и более. Профилактика сводится к предупреждению гриппа и его осложнений, а также других заболеваний и состояний, способствующих развитию деструкции легких, и к борьбе с алкоголизмом. Ситуационная задача Больной 45 лет поступил в пульмонологическое отделение в плановом порядке по направлению из поликлиники. Предъявляет жалобы на кашель с большим количеством (до 200 мл в сутки) мокроты зеленого цвета. Мокроту откашливает лучше в положении на левом боку. Однократно отмечал прожилки крови в мокроте. Также пациента беспокоят слабость, потливость, отсутствие аппетита, повышение температуры тела до 38–38,5 °С. Одышка при физической нагрузке. Боли в правом подреберье. Отеки на ногах. Из анамнеза известно, что больной с детства страдал заболеваниями легких. Отмечались повторные пневмонии в нижней доле левого легкого, практически ежегодно обострения хронического бронхита. Ухудшение состояния в течение последних 7 лет, когда стал отмечать увеличение количества мокроты во время обострений заболевания, появление и постепенное нарастание одышки. 4 года назад эпизодически стал отмечать появление отеков на ногах. Курит с 20-летнего возраста по 1–1,5 пачки сигарет в день. Настоящее ухудшение в течение 2 недель, когда после переохлаждения повысилась температура тела, появилась и стала нарастать одышка. Участковый доктор назначил бисептол, бромгексин, аспирин. Однако самочувствие больного не улучшалось. Появились отеки на ногах, боли в правом подреберье. В связи с неэффективностью терапии больной был госпитализирован. Объективно: состояние средней тяжести. Кожа бледная, акроцианоз, цианоз губ. Изменение ногтевых фаланг по типу «барабанных палочек» и «часовых стекол». Оте­ки на ногах до уровня середины голеней. Пульс — 98 в минуту, АД — 100/70 мм рт.ст. Границы относительной сердечной тупости расширены вправо (2 см от l. ster­ nalis dex в третьем межреберье, 3 см от l. sternalis dex в четвертом межреберье). Абсолютная сердечная тупость не определяется. Тоны сердца приглушены. Шумы не 324 в­ ыслушиваются. ЧД — 26 в минуту. Грудная клетка бочкообразная. Симптомы Штенберга и Потенжера отрицательные. Голосовое дрожание симметрично. Перкуторный звук с коробочным оттенком. Дыхание жесткое, выдох удлинен, диффузно обилие сухих хрипов на выдохе. Слева в аксиллярной области выслушиваются единичные влажные средне- и крупнопузырчатые хрипы. Язык влажный с белым налетом. Живот мягкий, болезненный при пальпации в правом подреберье. Печень выступает на 2 см из-под края реберной дуги по l. medioclavicularis dex. Край закруглен, болезненный при пальпации. Симптомы раздражения брюшины отрицательны. Поколачивание по пояснице безболезненно с обеих сторон. Данные дополнительного обследования. Анализ крови: эритроциты — 3,9×1012/л, гемоглобин — 110 г/л, лейкоциты — 11×109/л, эозинофилы — 1%, палочкоядерные нейтрофилы — 7%, сегментоядерные нейтрофилы — 63%, лимфоциты — 24%, моноциты — 5%, СОЭ — 30 мм/ч. Рентгенограмма легких: на рентгенограмме грудной клетки в двух проекциях инфильтративных и очаговых изменений в легочной ткани не определяется. Тяжисто-­ ячеистая деформация легочного рисунка в базальных сегментах левого легкого, объем которых уменьшен. Корни легких структурны, расширены за счет легочной артерии (нисходящая ветвь правой легочной артерии 22 мм). Левый корень подтянут книзу. Диафрагма низко расположена (задние отделы на уровне XI ребра), деформирована плевральными швартами. Синусы свободны. Сердечная тень небольших размеров. Вопросы: 1. Выделите основные синдромы. 2. Сформулируйте предположительный диагноз. 3. С какими заболеваниями следует проводить дифференциальную диагностику? 4. Какие требуются дополнительные методы обследования? 5. Тактика лечения. 6. Прогноз. Литература 1. Проект национальных клинических рекомендаций «НАГНОИТЕЛЬНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЛЕГКИХ». URL: http://thoracic.ru/wp-content/uploads/НКР-по-лечениюнагноительных-заболеваний-легких-_ПРОЕКТ_.pdf. Глава 18 ОСТРОЕ И ХРОНИЧЕСКОЕ ЛЕГОЧНОЕ СЕРДЦЕ Термин «легочное сердце» был предложен в 1935 г. S. McGinn и P. White, и его название говорит само за себя, отражая прямую и тесную связь между системой внешнего дыхания и сердечно-сосудистой. Согласно определению ВОЗ (1961) под хроническим легочным сердцем понимают изменения правого желудочка (только его гипертрофию или сочетание гипертрофии с дилатацией), возникающие как следствие функциональных и/или структурных изменений в легких и не связанных с первичной недостаточностью левых отделов сердца или врожденными пороками сердца. В последующем это определение ВОЗ модифицировалось и дополнялось. По современным представлениям ХЛС рассматривается как итог легочной гипертензии, обусловленной хронической дыхательной недостаточностью на фоне первичных структурных и функциональных изменений в легких с последующим развитием ХСН. Критерием легочной гипертензии (ЛГ) является повышение давления в легочной артерии: • систолическое — выше 30 мм рт.ст.; • диастолическое — выше 9 мм рт.ст.; • среднее — выше 20 мм рт.ст. Этиология В зависимости от причин хронической дыхательной недостаточности (ДН) приводящих к развитию ЛГ, выделяют следующие типы ХЛС: 1) бронхолегочный; 2) торакодиафрагмальный; 3) васкулярный. Классификация Таблица 18.1 Классификация легочного сердца (Вотчал Б. Е., 1964) Характер течения Острое ЛС Состояние компенсации Декомпенсированное Преимущественный патогенез Васкулярный Особенности клинической картины Массивная тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) 326 Окончание табл. 18.1 Характер течения Подострое ЛС Состояние компенсации Преимущественный патогенез Особенности клинической картины Компенсированное Васкулярный Повторные мелкие ТЭЛА Декомпенсированное Бронхолегочный Повторные затяжные приступы бронхиальной астмы Торакодиафрагмальный Гиповентиляция на фоне ботулизма, полиомиелита Васкулярный Первичная легочная гипертензия Бронхолегочный ХОБЛ, фиброзы, гранулематозы Торакодиафрагмальный Ожирение 3–4 степени, болезнь Бехтерева и т.д. Хроническое ЛС Компенсированное Декомпенсированное Наибольшее распространение получила классификация (Вотчал Б. Е., 1964), построенная по этиологическому принципу, дополненная течением заболевания и состоянием компенсации (табл. 18.1). Патогенез В основе патогенеза ЛС лежит гипертензия малого круга кровообращения, повышение легочного сосудистого сопротивления, что создает повышенную нагрузку на ПЖ с последующей его гипертрофией и дилатацией с развитием правожелудочковой сердечной недостаточности. Легочная гипертензия обусловлена, прежде всего, прекапиллярной легочной вазоконстрикцией, возникающей в ответ на альвеолярную гипоксию. Этот механизм впервые был описан U. Euler и W. Liljestrand в 1946 г. Авторы предположили, что констрикция легочных сосудов в недостаточно вентилируемых участках легких приводит к смещению кровотока из этих участков в зоны с лучшей вентиляцией, тем самым уменьшая шунтирование крови. Этот феномен известен как рефлекс Эйлера–Лильестранда. Генерализованное повышение тонуса мелких артериальных сосудов легких приводит к развитию легочной артериальной гипертензии (ЛГ). В начале болезни легочная вазоконстрикция носит обратимый характер и может регрессировать при коррекции газовых расстройств на фоне лечения. Однако по мере прогрессирования патологического процесса в легких альвеолярно-капиллярный рефлекс утрачивает свое положительное значение из-за развития генерализованного спазма легочных артериол, что усугубляет ЛГ, и при стойких нарушениях газового состава крови она трансформируется из лабильной в стабильную. Таким образом, важнейшими причинами ЛГ являются альвеолярная гипоксия и гипоксемия, вызывающие, соответственно, локальную вазоконстрикцию и генерализованное сужение артериол. Кроме хронической гипоксемии, наряду со структурными изменениями сосудов легких, на повышение легочного давления влияет и целый ряд других факторов: нарушение бронхиальной проходимости, повышение внутриальвеолярного и внутригрудного давления, эритроцитоз, изменения реологических свойств крови, нарушение метаболизма вазоактивных веществ в легких. 327 Клиническая симптоматика Так как ЛС не является самостоятельной нозологической единицей, а рассматривается как осложнение заболеваний, поражающих структуру и/или функцию легких, то его клиническая картина определяется симптомами основного заболевания и признаками дыхательной и правожелудочковой сердечной недостаточности. Инструментальная диагностика Инструментальная диагностика ЛС, как правило, не представляет трудностей и заключается в выявлении гипертрофии и дилатации правых отделов сердца. Контрастная КТ-ангиография является основным методом оценки функции правого желудочка и его объемов. Однако в настоящее время для обследования больных с ХЛС чаще всего применяются неинвазивные методы, позволяющие определить увеличение правого сердца: эхокардиография, ядерно-магнитная томография. Лечение Лечение направлено на своевременную и адекватную терапию заболевания, приводящего к формированию ЛС, снижение давления в легочной артерии, устранение дыхательной и сердечной недостаточности. ОСТРОЕ ЛЕГОЧНОЕ СЕРДЦЕ, ТРОМБОЭМБОЛИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) – окклюзия ствола или основных ветвей легочной артерии тромбом или его частичками, сформировавшимися, в основном, в венах нижних конечностей, малого таза, реже в полостях правых отделов сердца и занесенными током крови в легочную артерию. Эпидемиология Согласно данным, приводимым в Европейских рекомендациях 2014 г., в 34% случаев ТЭЛА впервые проявляется как внезапная сердечная смерть. Лишь в 7% случаев диагноз ставится прижизненно, в то же время в 59% случаев ― неправильно. Клиническая диагностика ТЭЛА осложнена неспецифичностью клинической картины и малой информативностью обычных диагностических методик. За последнее время в области диагностики и терапии ТЭЛА произошли большие изменения, в 2014 г. вышли новые рекомендации Европейского общества кардиологов по тромбоэмболии легочной артерии, содержащие полноценные алгоритмы диагностики и лечения для пациентов различных категорий и включающие ряд важных уточнений по сравнению с предшествующими. Факторы риска ТЭЛА Высокий риск (ОШ>10) • Перелом шейки бедренной кости/нижней конечности. • Госпитализация по поводу ХСН III–IV степени/фибрилляции/трепетания предсердий в течение последних 3 мес. 328 • • • • • Протезирование тазобедренного/коленного суставов. Тяжелая травма. Травма спинного мозга. ОИМ в течение последних 3 мес. ВТЭ в анамнезе. Средний риск (ОШ 2–9) • Артроскопическая операция коленного сустава. • Аутоиммунное заболевание. • Переливание крови. • Центральный венозный катетер. • Химиотерапия злокачественной опухоли. • Застойная ХСН/ДН. • Применение эритропоэтинов. • Заместительная гормональная терапия. • Экстракорпоральное оплодотворение. • Инфекции (пневмония, инфекции мочевых путей, ВИЧ). • Воспалительные заболевания кишечника. • Злокачественная опухоль (особенно метастазирующая). • Применение пероральных контрацептивных препаратов. • Послеродовый период. • Тромбоз поверхностных вен. • Тромбофилия. Низкий риск (ОШ<2) • Постельный режим более 3 дней. • Сахарный диабет. • Артериальная гипертензия. • Длительное пребывание в положении сидя (самолет/автомобиль). • Пожилой возраст. • Лапароскопическая операция. • Ожирение. • Беременность. • Варикозное расширение вен. Примечание: ОШ ― отношение шансов; ХСН ― хроническая сердечная недостаточность; ОИМ ― острый инфаркт миокарда; ВТЭ ― венозная тромбоэмболия; ДН ― дыхательная недостаточность; ВИЧ ― вирус иммунодефицита человека. Патогенез Ведущим фактором, определяющим степень гемодинамических расстройств и нарушения вентиляционно-перфузионных соотношений при ТЭЛА, является обструкция легочно-артериального русла, степень которой зависит от: • объема самого тромбоэмбола; • выраженности генерализованного спазма легочных артериол, происходящего рефлекторно и под воздействием гуморальных вазоконстрикторных факторов, высвобождающихся из тромбоцитов (тромбоксана А2, серотонина, 329 гистамина и др.). В результате возникает несоответствие между размерами тромбоэмбола и выраженностью клинической картины ТЭЛА; скоростью образования вторичного местного тромба, формирующегося в зоне локализации тромбоэмбола и увеличивающего его размеры (рис. 18.1). Дыхательная недостаточность и артериальная гипоксемия возникают в результате прекращения кровотока в хорошо вентилируемых альвеолах, что приводит к увеличению внутрилегочного «мертвого пространства» и ухудшению газообмена. Нарушение вентиляционно-перфузионных соотношений усугубляется выраженным бронхоспазмом, связанным с воздействием на гладкую мускулатуру мелких бронхов биологически активных веществ, выделяющихся из тромбоцитов (тромбоксан А2, серотонин и др.). Кроме того, в результате ишемии альвеол, обусловленной их ТЭЛА Механическая обструкция легочного сосудистого русла Вторичные тромбозы ветвей легочной артерии Выделение вазоактивных веществ Спазм легочных артериол Повышение легочного сосудистого сопротивления и ограничение легочного кровотока Легочная артериальная гипертензия Острое легочное сердце Синдром малого сердечного выброса и ↓ АД Активация РААС Задержка Na+ и воды Рост ЦВД, застой в венах Нарушение вентиляционноперфузионных соотношений Артериальная гипоксемия Шунтирование крови Бронхоспазм Ишемия Инфаркт легкого Дыхательная недостаточность Нарушение периферического кровообращения Шок Рис. 18.1. Патогенез ТЭЛА 330 ­ едостаточной перфузией, нарушается не только их вентиляция, но и выработка н сурфактанта, что уже спустя 1–2 сут после ТЭЛА может привести к развитию ателектазов. Вследствие недостаточности кровоснабжения альвеол может развиться инфаркт легкого. Кроме того, снижение кровоснабжения хорошо вентилируемых альвеол еще больше нарушает газообмен в легких и приводит к усугублению артериальной гипоксемии. Наконец, в результате повышения давления проксимальнее области окклюзии открываются артериовенозные анастомозы и происходит шунтирование крови из артериол в вены, что также усугубляет артериальную гипоксемию. Вторым следствием окклюзии ветвей легочной артерии является легочная АГ. Она обусловлена: • механической окклюзией сосудистого русла тромбоэмболом; • генерализованным спазмом артериол. В результате на фоне уменьшения емкости артериального русла в легких повышается легочное сосудистое сопротивление. Это приводит к значительному ограничению венозного притока крови в левые отделы сердца и развитию синдрома малого сердечного выброса. В тяжелых случаях могут развиться признаки так называемого обструктивного шока, включая потерю сознания (синкопе), значительное снижение АД, уменьшение диуреза, стенокардию и др. Значительные цифры давления в легочной артерии и увеличение постнагрузки на ПЖ могут привести к развитию острого легочного сердца. Повышается систолическое и конечно-диастолическое давление в ПЖ, ПП, желудочек и предсердие дилатируются и возникает застой крови в венозном русле большого круга кровообращения. Выраженность патологических проявлений зависит от массивности тромбоэмболии, а также от локализации тромбоэмбола. Наиболее яркие клинические проявления ТЭЛА возникают, когда острое ограничение легочного кровотока достигает 60% от объема всего сосудистого русла легких. Клиническая картина Клиническая картина определяется объемом эмболизации легочного сосудистого русла, локализацией тромбоэмбола, уровнем легочной АГ, степенью гемодинамических расстройств и другими факторами. Именно поэтому с практической точки зрения удобно подразделить на два варианта: • массивную и субмассивную ТЭЛА; • немассивную ТЭЛА. Массивная и субмассивная ТЭЛА обусловлены тотальной и субтотальной окклюзией крупной проксимальной ветви или ствола легочной артерии. Протекает бурно, с яркой клинической симптоматикой и часто заканчивается внезапной смертью. Немассивная ТЭЛА связана с эмболией мелких ветвей легочной артерии. Основные клинические синдромы при массивной и субмассивной ТЭЛА: • дыхательная недостаточность; • инфаркт легкого или инфарктная пневмония; • плеврит (сухой или экссудативный, в том числе геморрагический); • острое легочное сердце; 331 • артериальная гипотензия; • нарушение перфузии внутренних органов. Жалобы: 1) внезапно появившаяся необъяснимая одышка в покое (ЧД>30 в минуту); 2) боли в грудной клетке (могут локализоваться за грудиной, носят характер плевральных болей, усиливающихся при дыхании, кашле и обусловленных развитием инфаркта легкого, инфаркт-пневмонии или сухого плеврита); 3) непродуктивный кашель; 4) кровохарканье; 5) при инфаркт-пневмонии повышение температуры тела; 6) снижение АД, коллапс, разнообразные церебральные расстройства (головокружение, непроизвольные мочеиспускание, дефекация, судороги в конечностях). Объективное исследование: 1) цианоз в сочетании с бледностью кожных покровов (обусловлено снижением АД и нарушением периферического кровообращения). В некоторых случаях появляется «чугунный» цианоз лица, области шеи и верхней половины туловища; 2) в легких — ослабление дыхания, мелкопузырчатые хрипы или крепитация (инфаркт-пневмония), шум трения плевры; 3) сердечно-сосудистая система: тахикардия, акцент II тона на легочной артерии, отражающий гипертензию в малом круге кровообращения. Снижение АД. Набухание шейных вен; 4) при развитии острого легочного сердца выслушивается III тон в пятом межреберье по левому краю грудины. В этом случае правая граница относительной сердечной тупости смещается вправо. Немассивная ТЭЛА может быть бессимптомна или с менее выраженными симптомами. Немассивная ТЭЛА протекает «под маской» других заболеваний и симптомов: • повторные «пневмонии» неясной этиологии; • быстро проходящие в течение 2–3 сут сухие плевриты; • экссудативные плевриты, в том числе геморрагические; • повторные «необъяснимые» обмороки, коллапсы, нередко сопровождающиеся чувством нехватки воздуха и тахикардией; • внезапно возникающее чувство сдавления в груди, затруднения дыхания и последующее повышение температуры тела; • «беспричинная» лихорадка, не поддающаяся антибактериальной терапии; • появление и/или прогрессирование симптомов подострого или хронического легочного сердца при отсутствии указаний на хронические заболевания бронхолегочного аппарата. Диагностика Лабораторная и инструментальная диагностика: 1. ЭКГ. 2. Газы артериальной крови. 332 3. D-димер плазмы. 4. Рентгенография органов грудной клетки. 5. Эхокардиография. 6. Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких. 7. Ультразвуковое исследование магистральных вен нижних конечностей. 8. Спиральное КТ-сканирование. 9. Легочная ангиография. Дополнительно: 1. Катетеризация правых отделов сердца. ЭКГ. Для исключения ОИМ, для диагностики нарушений сердечного ритма, которые часто обнаруживают у больных с ТЭЛА. В 20–25% случаев при массивной ТЭЛА наблюдаются признаки острой перегрузки правых отделов сердца: • внезапное углубление зубцов QIII и SI (синдром QIIISI); • подъем сегмента ST в отведениях III, aVF, V1 и V2 и дискордантное снижение сегмента ST в отведениях I, aVL, V5 и V6; • появление отрицательных зубцов Т в отведениях III, aVF, V1 и V2; • полная и неполная блокада правой ножки пучка Гиса. D-димер является продуктом деградации фибрина. Его уровень повышается ввиду одновременной активации системы коагуляции и фибринолиза. Нормальный уровень D-димера с высокой степенью вероятности позволяет исключить ТЭЛА и ТГВ (отрицательная прогностическая ценность высокая). В то время как его повышение может быть обусловлено как ТЭЛА, так и такими состояниями, как онкология, воспаление, кровотечение, травма, хирургические вмешательства и некроз (положительная прогностическая ценность низкая). Рентгенография органов грудной клетки: • высокое стояние купола диафрагмы на стороне поражения; • инфильтрация легочной ткани (спустя 12–36 ч от начала заболевания); • выбухание конуса легочной артерии; • увеличение правых отделов сердца; • расширение верхней полой вены и др. Более специфичен, но редок симптом Вестермарка — обеднение легочного рисунка в области поражения (при массивной ТЭЛА). Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких: наличие выраженного локального снижения перфузии участка легкого при отсутствии здесь сколько-нибудь значительных вентиляционных расстройств и изменений на обычной рентгенограмме. Диагностическая точность 90%. Мультиспиральная компьютерная ангиография легких в ангиорежиме: • полная обтурация одной из ветвей легочной артерии и формирование «культи» одной из крупных ее ветвей; • резкое локальное обеднение сосудистого рисунка, соответствующее бассейну эмболизированной артерии; • внутриартериальные дефекты наполнения; • расширение обтурированной ветви легочной артерии проксимальнее места обструкции. 333 В связи с неспецифичностью клинических данных и результатов обычных исследований в диагностике ТЭЛА рекомендовано применение вероятностных шкал (табл. 18.2, 18.3). При таком подходе частота правильно установленного диагноза возрастает. Вероятность ТЭЛА по шкале Уэллса (Wells score) Таблица 18.2 Показатель Баллы Алгоритм Wells Полная версия Тромбоз глубоких вен или ТЭЛА в анамнезе 1,5 Тахикардия >100 уд./мин 1,5 Иммобилизация или хирургическое вмешательство в последние 4 нед 1,5 Кровохарканье 1 Злокачественная опухоль в активной стадии 1 Клинические признаки тромбоза глубоких вен нижних конечностей (объективная припухлость нижней конечности, причиняющая боль пальпация) 3 Альтернативный диагноз менее вероятен, чем ТЭЛА 3 Клиническая вероятность Трехуровневая шкала Низкий риск 0–1 Промежуточный риск 2–6 Высокий риск ≥7 Двухуровневая шкала ТЭЛА маловероятна 0–4 ТЭЛА вероятна ≥5 Вероятность ТЭЛА по Женевской (Geneva) шкале Показатель Таблица 18.3 Оригинальная Упрощенная ТГВ или ТЭЛА в анамнезе 3 1 ЧСС 75–94 уд./мин 3 1 ЧСС ≥95 уд./мин 5 2 Хирургическое вмешательство или перелом на протяжении последнего месяца 2 1 Кровохарканье 2 1 334 Окончание табл. 18.3 Показатель Оригинальная Упрощенная Злокачественная опухоль в активной стадии 2 1 Односторонняя боль в конечности 3 1 Боль при пальпации вены или односторонний отек 4 1 Возраст >65 лет 1 1 Низкий риск 0–3 0–1 Промежуточный риск 4–10 2–4 Высокий риск ≥11 ≥5 ТЭЛА маловероятна 0–5 0–2 ТЭЛА вероятна ≥6 ≥3 Клиническая вероятность Трехуровневая шкала Двухуровневая шкала Примечание: ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; ТГВ — тромбоз глубоких вен; ЧСС — частота сердечных сокращений. Лечение 1. Тромболитическая терапия: стрептокиназа, урокиназа, альтеплаза. 2. Антикоагулянтная терапия прямыми антикоагулянтами. 3. Антикоагулянтная терапия непрямыми антикоагулянтами. 4. Хирургическое лечение: эмболэктомия, установка кава-фильтра. Тромболитическая терапия направлена на восстановление легочной перфузии. Ее эффективность тем выше, чем раньше от момента появления симптомов начато введение тромболитика. Хирургическую эмболэктомию проводят, если имеются противопоказания к выполнению тромболизиса или он оказался неэффективен. С целью уменьшения вероятности тромбообразования и вторичной профилактики назначение антикоагулянтов происходит в несколько этапов (рис. 18.2). Начальная терапия 0–7 дней Длительная терапия 0–7 дней — 3 мес Нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, фондапаринукс, ривароксабан, апиксабан Антагонист витамина К, ривароксабан, дабигатран, апиксабан Продленная терапия 3 мес — неопределенный срок с периодической оценкой риск/польза Антагонист витамина К, ривароксабан, дабигатран, апиксабан Рис. 18.2. Три фазы антикоагулянтной терапии при ТЭЛА 335 В первые 5–7 дней применяют парентеральные антикоагулянты: нефракционированный гепарин (ВМГ) под контролем АЧТВ или низкомолекулярный гепарин (НМГ) или фондапаринукс. Согласно современным данным на начальном этапе так же могут быть применены новые оральные антикоагулянты (НОАК): ривароксабан или апиксабан, но при условии увеличения их дозы. Для дальнейшего лечения назначают пероральные антикоагулянты: либо антагонист витамина К (АВК) — варфарин, либо НОАК (ривароксабан, апиксабан, дабигатран). Подбор дозы варфарина проводится под «прикрытием» парентеральных антикоагулянтов, то есть отмена ВМГ или НМГ или фондапаринукса возможна только при достижении уровня международного нормализованного отношения (МНО) 2,0–3,0. Преимуществом в назначении НОАК является возможность применения фиксированных доз и отсутствие необходимости регулярного лабораторного контроля. Продолжительность антикоагулянтной терапии зависит от фактора, спровоцировавшего ТЭЛА. Если это временный или обратимый фактора (например, оперативное лечение, травма, иммобилизация, беременность, прием пероральных контрацептивов), то после его устранения лечение антикогулянтами ограничивают тремя месяцами. Если же развитие ТЭЛА обусловлено наличием необратимого фактора риска или фактора, который не может быть устранен за 3 мес (например, активный злокачественный процесс), то лечение антикоагулянтами продолжают «неопределенно долго». Но «неопределенная длительность» не означает «пожизненное лечение». Такой подход показывает, что этим пациентам периодически (каждые 3–6 мес) должна проводиться оценка факторов риска для определения дальнейшей тактики лечения. С целью вторичной профилактики ТЭЛА возможна имплантация кава-фильтров в инфраренальную часть нижней полой вены. При этом кровь свободно проходит через ячейки кава-фильтра, а потенциально опасные (крупные) тромбы застревают в нем. Под действием противосвертывающей системы крови застрявшие тромбы растворяются прямо на фильтре. Но если этого не происходит, требуется повторное вмешательство. Хроническое легочное сердце Хроническое легочное сердце — это гипертрофия и дилатация или только дилатация правого желудочка, возникающая в результате гипертонии малого круга кровообращения, развившейся вследствие заболеваний бронхов и легких, деформации грудной клетки или первичного поражения легочных артерий (рис. 18.3). Патогенез В патогенезе развития ХЛС имеют значение: 1. Дыхательная недостаточность. 2. Альвеолярная гипоксия. 3. Артериальная гипоксемия. 4. Тканевая гипоксия. 5. Вазоконстрикция — рефлекс Эйлера–Лилльестранда. 336 ХОБЛ Функциональные изменения Гипоксия Полицитемия Угнетение продукции NO эндотелиальными клетками Гипоксическая легочная вазоконстрикция Структурные изменения Гемодинамический стресс Снижение концентрации NO в легочных сосудах Деструкция сосудистого ложа Неспособность уг­нетения пролиферации клеток Воспалительные изменения сосудов Ремоделирование легочных сосудов Транзиторный эффект Перманентный эффект Повышение давления в легочной артерии Развитие легочной гипертензии Рис. 18.3. Патогенез легочного сердца при ХОБЛ (Hida W. et al., 2002) 6. Включение в процесс нереспираторной функции легких (повышение уровня вазоконстрикторов: ангиотензин II, лейкотриены, гистамин, серотонин, катехоламины). Снижение синтеза эндогенных релаксирующих факторов: NO, простациклин, простагландин. 7. Повышение легочного периферического сопротивления. Открытие артериоло-венулярных шунтов, что усугубляет гипоксемию. 8. Ремоделирование легочной ткани. Редукция сосудистого русла (пневмосклероз, эмфизема легких). 9. Вторичная легочная гипертензия. 10. Нарушение перфузии газов. Гиперкапния. Ацидоз. 11. Тканевая гипоксия. Миокардиодистрофия (гипертрофия и дилатация ПЖ). 12. Декомпенсация правых отделов сердца. Развитие хронической сердечной недостаточности. Причиной развития и становления ЛГ у больных ХОБЛ, как правило, является не один фактор, а комбинация нескольких факторов, оказывающих активное или пассивное влияние на легочную гемодинамику. Другие нарушения газообмена, такие как гиперкапния (повышение РаСО2) и ацидоз, также приводят к развитию ЛГ; предполагается, что в основе повышения давления в ЛА в данном случае лежит не прямая вазоконстрикция, а повышение сердечного выброса. В последние годы активно обсуждается роль дисфункции эндотелия легочных сосудов при ЛГ различного генеза. Хроническая гипоксемия приводит к повреждению сосудистого эндотелия, что сопровождается снижением продукции эндогенных релаксирующих факторов, в том числе простациклина (PGI2), простагландина E2 337 (PGE2) и оксида азота (NO). Особое значение в генезе ЛГ у больных ХОБЛ придается недостаточности высвобождения NO. Cинтез эндогенного NO регулируется NO-синтазой, которая постоянно экспрессируется на эндотелиальных клетках (eNOS). Гипоксемия приводит к нарушению продукции и высвобождению NO. Дисфункция эндотелия легочных сосудов у больных ХОБЛ может быть связана не только с хронической гипоксемией, но и с воспалением. R. Zieche и соавт. показали, что хроническое воспаление приводит к значительному снижению экспрессии eNOS и, следовательно, продукции NO. Развитие хронической ЛГ у больных ХОБЛ практически всегда ассоциировано с развитием структурных изменений сосудистого русла — ремоделированием легочных сосудов, характеризующимся пролиферацией медии, миграцией и пролиферацией гладкомышечных клеток в интиму, фиброэластозом интимы, утолщением адвентиции. Однако ремоделирование легочных артерий встречается не только при далеко зашедших стадиях ХОБЛ, но и у больных на ранних этапах развития заболевания. К другим структурным факторам, ведущим к развитию ЛГ при ХОБЛ, относятся сокращение площади капиллярного русла, сопровождающее деструкцию паренхимы легких, что характерно для эмфиземы. Необходимо обратить внимание еще на одну причину ЛГ у больных с обструктивными заболеваниями дыхательных путей: высокая амплитуда отрицательного инспираторного внутригрудного давления имеет выраженные гемодинамические последствия, в том числе и повышение давления в ЛА. В дальнейшем возникает стойкая легочная гипертензия, развитие венозных шунтов, которые усиливают работу правого желудочка. При стабильно повышенном давлении в легочной артерии на фоне перегрузки объемом правого желудочка развивается его дилатация и начинает страдать систолическая функция сердца, что приводит к снижению ударного выброса. В случае выраженной гипоксической, токсико-аллергической дистрофии миокарда возможно и развитие дилатации ПЖ без его гипертрофии. Клиническая картина Больных беспокоит одышка, характер которой зависит от патологического процесса в легких, типа дыхательной недостаточности (обструктивный, рестриктивный, смешанный). При обструктивных процессах одышка экспираторного характера с неизмененной частотой дыхания, при рестриктивных процессах продолжительность выдоха уменьшается, а частота дыхания увеличивается. Тахикардия. Боли в области сердца, слабость, повышенная утомляемость, тяжесть в нижних конечностях; отеки на ногах; абдоминальные расстройства — тяжесть в правом подреберье; энцефалопатия. При объективном исследовании наряду с признаками основного заболевания появляется цианоз, чаще всего диффузный, теплый из-за сохранения периферического кровотока, в отличие от больных с сердечной недостаточностью. У некоторых больных цианоз выражен настолько, что кожные покровы приобретают чугунный цвет. Пальцы в виде «барабанных палочек», ногти — «часовых стекол». Набухшие шейные вены, отеки нижних конечностей, асцит. Пульс учащен, границы сердца расширяются вправо, а затем влево, тоны глухие за счет эмфиземы, акцент II тона над легочной артерией. Систолический шум у мечевидного отростка за счет дилатации правого желудочка и относительной 338 недостаточности трехстворчатого клапана. В отдельных случаях при выраженной сердечной недостаточности можно выслушать диастолический шум на легочной артерии — шум Грехема Стилла, который связан с относительной недостаточностью клапана легочной артерии. Над легкими перкуторно звук коробочный, дыхание может быть ослабленным везикулярным или жестким. В нижних отделах могут выслушиваться застойные незвучные влажные хрипы. При пальпации живота выявляется увеличение печени — один из надежных, но не ранних признаков легочного сердца. Следует помнить, что печень может смещаться вниз за счет эмфиземы легких. При выраженной правожелудочковой недостаточности появляется асцит. Диагностика Рентгенография грудной клетки. Одним из наиболее надежных рентгенологических признаков ЛГ у больных ХОБЛ является увеличение диаметра правой нисходящей легочной артерии более 16 мм (на прямом снимке). Другими признаками ЛГ при ХОБЛ могут быть кардиомегалия, увеличение кардиоторакального отношения более 0,5, исчезновение ретростернального пространства (на боковом снимке), однако данные признаки обнаруживают достаточно редко, в основном при выраженной ЛГ. Электрокардиография. Электрокардиографические признаки ЛГ при ХОБЛ обычно не имеют такого значения, как при других формах ЛГ, что связано с относительно небольшим повышением давления и изменением позиции сердца. К основным ЭКГ-критериям ЛГ относятся: 1) поворот электрической оси сердца более 110° (при отсутствии блокады правой ножки пучка Гиса); 2) R < S в отведении V6; 3) амплитуда зубца Р более 0,20 мВ в отведениях II, III, aVF; 4) блокада (чаще неполная) правой ножки пучка Гиса; 5) признак S1S2S3; 6) признак S1Q3; 7) низкий вольтаж QRS. По отведению V1 при гипертрофии ПЖ — rSR’-тип, при выраженной гипертрофии — qR-тип, S-тип — при выраженной эмфиземе и смещении сердца кзади. Эхокардиография. Эхокардиография (ЭхоКГ) является одним из наиболее информативных неинвазивных методов оценки давления в легочной артерии, которое умеренно повышено при ХЛС. Кроме того, ЭхоКГ позволяет оценить увеличенные размеры правого желудочка и повышенную толщину его стенки, трикуспидальную недостаточность. Магнитно-резонансная томография. Магнитно-резонансная томография (МРТ) является относительно новым методом диагностики ЛГ. МРТ позволяет достаточно точно оценить толщину стенки и объем полости ПЖ, фракцию выброса ПЖ. Радионуклидная вентрикулография. Радионуклидная вентрикулография является неинвазивным, хорошо воспроизводимым методом оценки фракции выброса ПЖ, которая снижается при ХЛС. Катетеризация легочной артерии. Катетеризация правых отделов сердца и легочной артерии является методом «золотого стандарта» при постановке диагноза 339 ЛГ. Этот «прямой» метод измерения позволяет с наибольшей точностью измерить давление в правом предсердии и ПЖ, легочной артерии, окклюзионное давление в легочной артерии (так называемое давление «заклинивания»), рассчитать сердечный выброс (чаще используется метод термодилюции, реже — метод Фика), определить уровень оксигенации смешанной венозной крови (PvO2 и SvO2). Данный метод позволяет оценить тяжесть ЛГ и дисфункции ПЖ, а также используется для оценки эффективности вазодилататоров (обычно острые пробы). В силу достаточной инвазивности процедуры катетеризация легочной артерии больным ХОБЛ с ЛГ проводится только по определенным показаниям: тяжелая ЛГ (давление в легочной артерии по данным ЭхоКГ более 50 мм рт.ст.), частые эпизоды недостаточности ПЖ, тяжелое обострение ХОБЛ, сопровождающееся гипотонией и шоком, а также предоперационная подготовка больных к хирургической редукции легочного объема или трансплантации легких. Лечение 1. Коррекция артериальной гипоксемии: • лечение основного заболевания; • ингаляции кислорода. 2. Коррекция легочного сосудистого сопротивления: • блокаторы медленных кальциевых каналов (нифедипин, дилтиазем); • ингибиторы АПФ; • пролонгированные нитраты. 3. Коррекция гемореологических нарушений и агрегации тромбоцитов: • кровопускание; • эритроцитаферез; • низкомолекулярные гепарины; • реополиглюкин; • пентоксифиллин. 4. Особенности лечения правожелудочковой недостаточности: • диуретики; • сердечные гликозиды (только при сопутствующей левожелудочковой недостаточности); • ингибиторы АПФ. Медикаментозная терапия при вторичных ЛГ должна быть направлена прежде всего на лечение основного заболевания, то есть у больных ХОБЛ необходимо использовать в полном объеме все средства для максимального улучшения бронхиальной проходимости, контроля воспаления дыхательных путей и оптимизации показателей газообмена. Кислородотерапия Альвеолярная гипоксия играет главную роль в развитии ЛГ у больных, поэтому коррекция гипоксии с помощью кислорода является наиболее патофизиологически обоснованным методом терапии ЛГ. В отличие от некоторых неотложных состояний (обострение ХОБЛ, травма, пневмония, отек легких) использование кислорода у больных с хронической гипоксемией должно быть постоянным, 340 ­ лительным и, как правило, проводиться в домашних условиях, поэтому такая д форма терапии называется длительной кислородотерапией (ДКТ). ДКТ на сегодняшний день является единственным методом терапии, способным снизить летальность при ХОБЛ. Кислородотерапия повышает содержание кислорода в артериальной крови, приводя к увеличению доставки О2 к сердцу, головному мозгу и другим жизненно важным органам. Кислородотерапия уменьшает легочную вазоконстрикцию, вследствие чего повышается ударный объем и сердечный выброс, уменьшается почечная вазоконстрикция и возрастает почечная экскреция натрия. Новые методы терапии В течение последних лет появились несколько перспективных препаратов, эффективность которых уже доказана у больных с первичной ЛГ. К числу таких препаратов относятся аналоги простациклина (илопрост, трепростенил, беропрост), антагонисты рецепторов эндотелина (бозентан). Данных об эффективности новых препаратов у больных ХОБЛ с ЛГ в настоящее время нет. Однако некоторые препараты были апробированы при других формах вторичных ЛГ, близких по своему генезу к ЛГ при ХОБЛ. Например, у больных с ЛГ на фоне интерстициального фиброза легких показана высокая эффективность ингаляционной формы стабильного аналога простациклина илопроста и селективного ингибитора фосфодиэстеразы-5 силденафила. Не исключено, что в недалеком будущем данные препараты будут использованы и у больных ХОБЛ. С учетом значительного повышения у больных ХОБЛ уровня эндотелина в крови существуют теоретические предпосылки для использования антагонистов рецепторов эндотелина при ЛГ у данных больных. Ситуационные задачи Задача № 1 Больной 65 лет, госпитализирован в стационар с жалобами на удушье инспираторного характера, кровохарканье, боли за грудиной, иррадиирующие под левую лопатку, повышение температуры тела до 38,0°. Из анамнеза известно, что страдает фибрилляцией предсердий, постоянной формой, тахисистолией. Гипертоническая болезнь II стадии в течение 7 лет. Нерегулярно принимает дигоксин, эгилок. Настоящее ухудшение самочувствия в течение недели. 7 дней назад эпизод удушья и болей в грудной клетке, в дальнейшем сохранялась инспираторная одышка. Последние 3 дня повышалась температура тела до 38,8 °С, появилось кровохарканье. Наследственность не отягощена. Курит с 18 лет по 1 пачке сигарет в день. При обследовании: состояние средней тяжести, сознание ясное, положение активное. Кожные покровы бледные, холодные, акроцианоз, преимущественно верхней половины туловища. Температура тела — 37,8 °С. АД — 150/90 мм рт. ст. Пульс — 108 в минуту, аритмичный. 341 Левая граница сердца + 1 см от среднеключичной линии. Аускультация сердца — I тон приглушен, систолический шум на верхушке, акцент II тона на легочной артерии. ЧД — 20 в минуту. Над легкими определяется притупление перкуторного звука в нижнем отделе справа, при аускультации дыхание над зоной ослабленное, мелкопузырчатые влажные хрипы. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень не увеличена. Отеков нет. При рентгенологическом исследовании грудной клетки обнаружено однородное затемнение с небольшими множественными очаговыми тенями, захватывающими часть сегмента правого легкого. ЭКГ — фибрилляция предсердий с ЧСС 108 в минуту; частичная блокада правой ножки пучка Гиса, гипертрофия левого желудочка. Вопросы: 1. Диагноз. 2. План обследования. 3. Лечение. Задача № 2 Больной С., 67 лет, обратился на прием к врачу с жалобами на выраженную слабость, нарастающую одышку экспираторного характера при незначительной физической нагрузке, кашель с отделением слизисто-гнойной мокроты, нарастание отеков. Из анамнеза известно, что курит в течение 25 лет сигареты в среднем до 20 штук в день. В последние 10 лет стали беспокоить кашель, одышка. Настоящее ухудшение около 2 нед назад, когда усилился кашель, увеличилась одышка, появились отеки нижних конечностей. Наследственность не отягощена. При обследовании: состояние средней тяжести. Кожные покровы холодные, диффузный цианоз. Набухание шейных вен. Периферические лимфоузлы не увеличены. Отеки нижних конечностей. АД — 130/80 мм рт. ст. Пульс — 100 в минуту, ритмичный. Правая граница сердца расположена в 3 см от правого края грудины. При аскультации тоны сердца приглушены, акцент II тона и расщепление на легочной артерии. ЧД — 24 в минуту. В нижних отделах легких укорочение перкуторного звука, над остальной поверхностью легких коробочный звук. Дыхание жесткое, над всей поверхностью легких выслушиваются влажные мелкопузырчатые хрипы. Живот мягкий, болезненность при пальпации справа в подреберье. Печень выступает из-под края реберной дуги + 2 см. Селезенка не увеличена. Вопросы: 1. Предварительный диагноз. 2. Составьте план обследования. Результаты обследования: В анализе крови: эритроциты — 6,4×1012 л, гемоглобин — 130 г/л, Цв. п. — 0,9, лейкоциты — 7,5×109 л, Э — 4%, П — 1%, С — 53%, лимфоциты — 32%, М — 10%, СОЭ — 10 мм/ч. 342 На рентгенограмме усиление бронхо-сосудистого рисунка, признаки эмфиземы легких, увеличение правых границ сердца. ЭКГ — ритм синусовый, ЧСС — 101 в минуту, Р-pulmonale, признаки гипертрофии правого желудочка. Вопросы: 1. Какие методы исследования можно еще использовать для диагностики? 2. Окончательный диагноз. 3. Лечение. Литература 1. Берштейн Л. Л. Тромбоэмболия легочной артерии: клинические проявления и диагностика в свете новых рекомендаций Европейского общества кардиологов // Кардио­ логия (Kardiologiia). 2015. № 55. С. 4. 2. Рекомендации ESC по диагностике и ведению пациентов с острой эмболией системы легочной артерии // Российский кардиологический журнал. 2015. № 8 (124). 3. Розенштраух Л. С., Рыбакова Н. И., Виннер М. Г. Рентгенодиагностика заболеваний органов дыхания. М.: Медицина, 1987. 639 с. 4. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Внутренние болезни. Система органов дыхания. М., 2015. 512 с. Глава 19 СИНДРОМ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ СНА С развитием современных медицинских технологий в настоящее время появилась возможность проводить комплексное диагностическое обследование пациента, выделяя патологические состояния, в том числе и в ночное время, во время сна. Речь идет о достаточно распространенной патологии, обструктивных нарушениях дыхания во сне или синдроме обструктивного апноэ сна (СОАС). Развитие учения о нарушениях дыхания во сне стало возможным, когда появились физиологические методики, позволяющие дать объективную оценку как состоянию сна, так и дыханию во сне. В 1953 г., с открытием E. Aserinsky и N. Kleit­man фазы быстрого сна, окончательно сформировался современный взгляд на состояние сна человека. В 1963 г. K. Bulow впервые охарактеризовал дыхание во время сна, а в 1970-е годы C. Guilleminault и соавт. дали определение синдрома сонного апноэ, как одного из вариантов нарушений дыхания во сне. В 1980-е годы C. E. Sullivan предложил новый метод лечения нарушений дыхания во сне с применением дыхания продолжительным положительным давлением воздуха — С ­ ИПАП-­­терапия. Последующие 20 лет изучения проблем, связанных с нарушением дыхания во сне, внесли большой вклад в расширение представлений о патогенетических механизмах патологических состояний, возникающих во время сна. Виды нарушений дыхания во сне, классификация, основные положения С патофизиологической точки зрения рассматривают следующие нарушения дыхания во время сна — апноэ и гипопноэ. В соответствии с Международной классификацией расстройств сна 1990 г. апноэ определяют как эпизоды полного отсутствия дыхательного потока длительностью не менее 10 с, гипопноэ — как уменьшение воздушного потока более чем на 50% от исходного в течение не менее 10 с. По механизму развития выделяют обструктивные и центральные апноэ/гипопноэ. При этом обструктивные апноэ/гипопноэ (А/Г) обусловлены закрытием верхних дыхательных путей во время вдоха, а центральные А/Г — недостатком центральных респираторных стимулов и прекращением дыхательных движений. Термины, чаще всего употребляемые для оценки дыхания во время сна Апноэ — полная остановка дыхания не менее чем на 10 с со снижением насыщения крови кислородом (SaO2) на 4% или более. 344 Гипопноэ — уменьшение дыхательного потока на 50% или более не менее чем на 10 с со снижением SaO2 на 4% или более. Индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ) — частота приступов апноэ и гипопноэ за 1 час сна. Десатурация — снижение SaO2. Индекс десатураций (ИД) — число эпизодов снижения SaO2 более чем на 4%, связанных с эпизодами расстройств дыхания за 1 час сна. Надир десатурация — минимальное значение SaO2, зарегистрированное при мониторинге. Активация — неполное пробуждение в конце приступа апноэ, переход к более поверхностным стадиям сна. Индекс апноэ (ИА) — число эпизодов апноэ длительностью более 10 с за 1 час сна. Индекс гипопноэ (ИГ) — число эпизодов гипопноэ за 1 час сна. В клинической практике часто используется термин — синдром обструктивного апноэ сна (СОАС), под которым понимают повторные эпизоды обструкции ВДП, возникающие во время сна, приводящие к прекращению воздушного потока дыхания, что сочетается с уменьшением насыщения крови кислородом и такими клиническими проявлениями, как фрагментация сна и избыточная дневная сонливость. Критериями степени тяжести СОАС служит ИАГ, по величине которого выделяют три степени тяжести течения (табл. 19.1). Таблица 19.1 Классификация тяжести СОАС на основании индекса апноэ/гипопноэ Тяжесть СОАС ИАГ, в час Легкая форма 5–15 Умеренная форма 15–30 Тяжелая форма 30 и больше Патофизиология Величина сопротивления дыхательных путей зависит от величины их просвета, силы вдоха, тонуса мускулатуры, анатомических образований и возможных патологических процессов. В процессе дыхания поддержание просвета ВДП происходит за счет динамического равновесия между силами, которые пытаются уменьшить просвет этого отдела дыхательных путей, и силами, которые сопротивляются этому усилию. К первым относятся отрицательное внутригрудное давление в момент вдоха, возрастающее по мере сужения ВДП, и давление со стороны окружающих тканей. Наиболее подверженным коллапсу является участок глотки между хоанами и эпиглоттисом, не имеющий костного и хрящевого каркаса. Поддержание этого сегмента открытым достигается благодаря согласованной активации определенных мышц. К основным мышцам, расширяющим просвет ВДП за счет выдвижения языка и подъязычной кости вперед, относятся m. genioglossus, 345 m. geniohyoideus, m. sternohyoideus. Увеличивают глоточное пространство и m. tensor palatini с m. levator palatini. Кроме того, важную роль играют m. alae nasi, уменьшающая сопротивление воздуху в носовом сегменте, и m. cricoarythenoideus posterior, разводящая голосовые складки. Вторым важным фактором, существенно влияющим на это равновесие сил, является анатомический, заключающийся в сужении просвета ВДП. СОАС можно объяснить с точки зрения физического правила Бернулли. Согласно правилу Бернулли о соотношении скорости и давления в текущих газах и жидкостях известно, что газ или жидкость по трубке с постоянным поперечным сечением протекает с одной и той же скоростью и давлением. Соответственно в местах с меньшим поперечным сечением скорость увеличивается и одновременно с увеличением скорости происходит снижение давления. В результате этого податливые стенки трубки могут втягиваться внутрь. Именно поэтому любые состояния, приводящие к сужению глоточного сегмента ВДП, предрасполагают к развитию СОАС. Кроме того, аномалии строения внутриносовых структур делают направление воздушной струи еще более турбулентным, чем в норме. Все это приводит сначала к вибрации мягкого нёба, а затем и коллапсу стенок глотки. Следует учитывать и то, что затруднение носового дыхания часто вынуждает спящего перейти на дыхание через рот, а это, в свою очередь, ведет к снижению тонуса дилататоров глотки — m. genioglossus и m. geniohyoideus, что также способствует спадению просвета глотки. Любое увеличение мягких тканей полости носа, различных отделов глотки и гортани в совокупности с их мобильностью приводит во время сна к сужению их просвета. Если возникают явления обструкции, например, в результате гиперплазии мягкого нёба, то это неизбежно ведет к увеличению скорости воздушного потока, проходящего через этот суженный участок из-за отрицательного давления в грудной клетке. Воздушный поток, проходя глотку, гортань, приводит к соответствующему снижению давления на окружающие ткани на этом участке и втяжению мягко­ тканных структур глотки, гортани на фоне пониженного тонуса мышечных образований, в том числе мягкого нёба и нёбного язычка, которые смещаются в их просвет, то есть в сторону суженного отдела. Поскольку эти ткани обладают упругостью, они расправляются и вибрируют при каждом вдохе, любое завихрение воздушного потока усиливает этот эффект. Храп возникает при прохождении воздуха через полость рта и глотку, встречая на своем пути суженный зев из-за гиперплазии мягкого нёба и нёбного язычка, большим и неподатливым корнем языка, гипертрофированной язычной миндалиной, что способствует повышению скорости воздушного потока и снижению давления. Понижение давления приводит к втяжению мягкотканных структур глотки в сторону зева. Сильное расслабление мышц глотки и шеи наступает в фазу быстрого сна (ФБС). Именно поэтому самый сильный храп наблюдается на этой стадии глубокого сна. Если человек лежит на спине, ситуация еще более усугубляется из-за смещения нижней челюсти в переднезаднем направлении вместе с языком, что еще более суживает просвет верхних дыхательных путей, усиливая поток воздуха, проходящего через расслабленные орофарингеальные структуры глотки, и тем самым повышая интенсивность храпа. 346 Распространенность СОАС может встречаться в любом возрасте, но наиболее часто выявляются у мужчин среднего возраста с избыточной массой тела, достигая в этой группе 10% и более. У женщин заболевание развивается существенно реже и обычно наблюдается после менопаузы. В возрастной группе старше 50 лет СОАС являются весьма распространенным патологическим состоянием, наблюдающимся у 5–9% всей популяции независимо от пола, что во многом сопоставимо с распространенностью других заболеваний у человека, например, с бронхиальной астмой и сахарным диабетом. Патогенез Факторы риска СОАС. Следует отметить, что многие патологические состояния предрасполагают к развитию обструктивных апноэ во сне. При этом наиболее часто встречается ожирение. Ожирение. В пользу того, что избыточная масса тела является одним из основных факторов риска СОАС, свидетельствуют многие проведенные крупные популяционные исследования. Воздействие ожирения реализуется во многом через жировую инфильтрацию стенок глотки и отложения жировой клетчатки в латеральных парафарингеальных пространствах, что ведет к ослаблению эластического компонента стенок глотки и увеличению боковой нагрузки на них. Кроме того, по нашим данным, вследствие увеличения абдоминального жира возможно развитие альвеолярной гиповентиляции, способствующей развитию как гипоксемии и гиперкапнии с последующим нарушением хеморецепторной чувствительности, так и рефлекторному снижению активации мышц верхних дыхательных путей (ВДП). Целый ряд других патологических состояний может приводить к обструкции ВДП во время сна. К ним относятся искривление перегородки носа, гипертрофия носовых раковин, полипозный синусит (в частности, хоанальные полипы), гипертрофия нёбных, трубных, глоточной и язычной миндалин, врожденная узость просвета глотки, кисты носоглотки, гиперплазия тканей мягкого нёба, пороки развития костей лицевого скелета (ретрогнатия, микрогнатия), отложение жировой ткани в подслизистом слое глотки при ожирении, макроглоссия (в частности, при акромегалии), отечный ларингит, паралич голосовых складок, папилломатоз гортани, доброкачественные и злокачественные новообразования, формируя сужение просвета верхнего отдела дыхательных путей, облегчая их коллапс. Как уже было показано, отношение распространенности СОАС у мужчин и женщин по данным различных авторов составляет от 1,3:1 до 3,3:1, однако с возрастом (старше 65 лет) это соотношение практически выравнивается до 1,3:1–1,6:1 Низкую частоту встречаемости этих расстройств у женщин большинство авторов связывают с протекторным влиянием женских половых гормонов. В пользу этой гипотезы свидетельствует нарастание распространенности СОАС у женщин после наступления менопаузы. Так, по данным A.G. Peterson и соавт. (2001), при 4-летнем наблюдении за состоянием 305 женщин риск развития у них СОАС с наступлением менопаузы увеличивался в 19 раз. Кроме того, было отмечено, что проведение заместительной гормональной терапии позволяет значительно снизить 347 риск развития СОАС у женщин. Большинство авторов объясняют указанные факты действием прогестерона и его метаболитов, являющиеся своеобразными дыхательными аналептиками, однако до сих пор механизм действия женских половых гормонов в развитии СОАС остается неясным. Существует мнение о депрессорном влиянии тестостерона на систему дыхания. Так, в ряде работ было выявлено учащение эпизодов апноэ у женщин при проведении терапии тестостероном. Кроме того, следует также принимать во внимание и анатомические особенности конфигурации ВДП у мужчин и женщин, предрасполагающие к развитию СОАС. Эндокринные нарушения, такие как акромегалия и гипотиреоз, способствуют развитию СОАС. При акромегалии происходит увеличение массы языка, верхней челюсти, гипофарингеальных мягких тканей. Гипотиреоз способствует возникновению апноэ, приводя к снижению хемочувствительности дыхательного центра и микседематозной инфильтрации слизистой оболочки и мышц ВДП. Реализация обструкции ВДП во время сна в патологическое состояние происходит следующим образом. Зона, в которой наступает нарушение проходимости верхних дыхательных путей во время сна, может находиться в нижней части носоглотки и/или в ротоглотке, на уровне мягкого нёба и корня языка или надгортанника. Человек засыпает, происходит расслабление мышц глотки и увеличение по­ движности ее стенок. Один из очередных вдохов приводит к полному спадению дыхательных путей и прекращению легочной вентиляции. При этом дыхательные усилия сохраняются и даже усиливаются в ответ на гипоксемию. Развивающиеся гипоксемия и гиперкапния являются стимулами, которые ведут к реакциям активации, то есть к переходу к менее глубоким стадиям сна, так как в более поверхностных стадиях степени активности мышц-дилататоров верхних дыхательных SaO2, % ИАГ 5–15 соб/час 80 100 80 100 SaO2, % SaO2, % 80 100 SaO2, % Простой храп 100 Рис. 18.3. Патогенез легочной гипертензии при ХОБЛ (W. Hida et al., 2002) SaO2, % Вариант нормы 100 ИАГ 15–30 соб/час 80 ИАГ >30 соб/час 80 Рис. 19.1. Ночная интермиттирующая гипоксемия 348 ­ утей оказывается достаточно, чтобы восстановить их просвет. Однако как только п дыхание восстанавливается, через некоторое время сон вновь углубляется, тонус мышц-дилататоров уменьшается, и все повторяется вновь. В результате во время сна у таких пациентов создаются условия для формирования хронической гипоксемии, воздействие которой и определяет многообразие клинической картины. Во-первых, гипоксемия (рис. 19.1) является стимулом к мозговой активации и к переходу к менее глубоким стадиям сна, так как в более поверхностных стадиях степени активности мышц-дилататоров ВДП оказывается достаточно, чтобы восстановить просвет дыхательных путей и соответственно нормализовать газовый состав крови. Однако при восстановлении газообмена сон вновь углубляется, в связи с чем тоническая и фазическая активация мышц-дилататоров уменьшается, и все повторяется вновь. Описанные выше циклические изменения ведут к существенному нарушению функции ночного сна — в структуре сна преобладают 1-я и 2-я стадии ФМС, резко снижена процентная представленность 3-й и 4-й стадий ФМС и ФБС. Именно поэтому, несмотря на, казалось бы, достаточное время, проводимое в постели, сон у таких пациентов не выполняет своей функции восстановления как в физической, так и психической сферах. При пробуждении пациенты обычно чувствуют себя неотдохнувшими и могут описывать ощущения оглушенности и дискоординации, получившие название опьяненности сном. Характерным следствием нарушения нормальной структуры сна является дневная сонливость. Так как понятие сонливости является достаточно субъективным, некоторые пациенты могут описывать свое состояние как ощущение усталости или утомленности в течение дня. Однако сонливость обычно становится очевидной, когда они находятся в расслабленном состоянии, и проявляется засыпаниями во время отдыха, чтения или просмотра телепрограмм. При крайне выраженной сонливости возможны императивные засыпания во время беседы, еды, прогулок или при вождении автомобиля. Выявлено, что в группе лиц с нарушениями сна в 4 раза чаще возникают автомобильные происшествия из-за сонливости или засыпания за рулем. Более того, в среднем 3,4% лиц отмечают не только дневную сонливость, но и засыпание при выполнении привычной работы, вследствие чего могут иметь не только снижение производительности труда, но и ошибки в действиях, приводящие в том числе к серьезным, а также к трагическим последствиям. Во-вторых, гипоксемия приводит к таким изменениям в деятельности сердечно-сосудистой системы, как артериальная гипертензия, нарушения ритма. По нашим данным, при обследовании сердечно-сосудистой системы у 360 лиц с различной степенью тяжести СОАС артериальная гипертензия была выявлена в 75% случаях. При этом преобладали больные гипертонической болезнью II и III стадии, а также наблюдалось недостаточное снижение АД во время сна, феномен «non-dippers». Теоретически происходящие во время апноэ гемодинамические реакции в виде снижения сердечного выброса и преднагрузки, системная вазоконстрикция, рост постнагрузки и системная АГ могут быть причиной увеличения метаболических потребностей сердца и гипертрофии миокарда левого желудочка. Наши результаты показали, что в 93,5% у больных СОАС при ЭхоКГ 349 выявлялись структурные изменения, в том числе в 84% ГЛЖ, в 65% — дилатация ЛП, у 5% — гипертрофия правого желудочка. Столь высокая доля ГЛЖ у лиц с СОАС безусловно заслуживает внимания, особенно если учесть многочисленные данные клинических наблюдений и научных исследований о негативном влиянии гипертрофии левого желудочка на продолжительность жизни больных сердечнососудистой патологией, частоту развития сердечной недостаточности кровообращения, внезапной смерти. Как известно, увеличение желудочковой эктопии наблюдается при снижении SaO2 ниже 60%, поэтому с увеличением тяжести гипоксемии вероятность возникновения нарушений ритма сердца у больных СОАС возрастает в несколько раз. Проведенный анализ сердечного ритма и проводимости у больных с СОАС показывает преобладание ночных нарушений ритма, преимущественно сочетанного характера на фоне синусовой тахи-брадиаритмии. При этом начало брадикардии совпадает с началом апноэ, а выраженность находится в прямой корреляционной зависимости от длительности апноэ и процента десатурации. На этом фоне часто регистрируется желудочковая экстрасистолия (до 80%), а также нарушения проводимости с периодами асистолии. Мы наблюдали циклические колебания синусового ритма у всех исследуемых больных, однако при снижении насыщения кислородом крови на 20% и более частота ЖЭ и брадиаритмий резко возрастала. В-третьих, ночная гипоксемия, особенно в сочетании с абдоминальным ожирением, может быть непосредственной причиной хронической дыхательной недостаточности у лиц с СОАС. Клиническая картина Характерным признаком СОАС является храп, который перемежается короткими периодами тишины, соответствующими эпизодам апноэ, и часто бывает настолько громким, что нарушает сон окружающих. Иногда возникающие дыхательные паузы (апноэ) заметны со стороны и протекают с явлениями выраженного цианоза, что служит непосредственной причиной обращения к врачу. При пробуждении пациенты обычно чувствуют себя неотдохнувшими. Характерным следствием нарушения нормальной структуры сна является дневная сонливость. При крайне выраженной сонливости возможны императивные засыпания во время беседы, еды, прогулок или при вождении автомобиля. Однако многие пациенты зачастую не знают о тех нарушениях, которые наблюдаются у них в течение ночи, и свое плохое самочувствие объясняют обычной усталостью. При оценке объективного статуса, как правило, выявляется сочетанная патология: на фоне избыточной массы тела выявляется комплекс кардиореспираторных нарушений, таких как артериальная гипертензия, нарушения ритма сердца, дыхательная недостаточность. Диагностика Для выявления группы лиц, подозрительных на наличие СОАС, возможно использование специальных анкет, включающих вопросы о наличии и особенностях храпа, характере ночного сна, присутствии дневной сонливости и т.д. 350 ­ иагностическое анкетирование помогает выявить весь спектр имеющихся у паД циента жалоб и в сочетании с результатами других рутинных методов клинического обследования установить лиц с повышенным риском для дальнейшего более детального обследования (см. приложение). «Золотым стандартом» в диагностике СОАС является полисомнографическое исследование. Полисомнография (ПСГ) представляет собой синхронную регистрацию во время сна респираторной активности и электроэнцефалограммы. Электроэнцефалография в сочетании с электроокулографией и электромиогра­ фией является ведущим компонентом ПСГ, необходимым для определения различных стадий сна, а также оценки функции ЦНС. Обычно используют Международную систему регистрации ЭЭГ. Изучение респираторной активности проводится на основе регистрации потока воздуха через нос и рот, дыхательных движений грудной клетки и брюшной стенки, насыщения крови кислородом. Анализ записи ПСГ проводится эпохами сна, обычно 30-секундными фрагментами. Результаты исследования позволяют объективно оценить нарушение сна, поставить диагноз и обеспечить эффективность терапии. Лечение Современные походы к лечению СОАС включают следующие основные направления: 1. Общепрофилактические мероприятия. 2. Хирургическое лечение. 3. Внутриротовые приспособления от храпа. 4. СИПАП-терапия. Общепрофилактические мероприятия Ожирение — одно из патологических состояний, наиболее часто встречаемых у больных СОАС. Доказано, что снижение массы тела может приводить к существенному уменьшению числа апноэ, поэтому меры, направленные на снижение веса, должны быть эффективными и в плане устранения СОАС. Однако подобный эффект отмечается не у всех пациентов, что диктует необходимость в других методах лечения. Хирургическое лечение Хирургическая коррекция проявлений патологии ВДП эффективна при СОАС, обусловленном соответствующими причинами. История хирургических вмешательств по поводу храпа началась в 1952 г., когда японский хирург T. Ikematzu впервые произвел резекцию гиперплазированных тканей мягкого нёба (язычка и задних нёбных дужек) у 23-летней девушки, чья предстоящая свадьба расстроилась из-за ее громкого храпа. В 1981 г. S. Fujita описал методику новой операции — увулопалато фарингопластики (УПФП). Этот метод был разработан автором в качестве альтернативы трахеостомии. Суть его заключается в удалении миндалин, сшивании дужек и иссечении язычка с частью мягкого нёба, что приводит к увеличению размера ротоглотки, устраняя возможность закрытия просвета ВДП в этом сегменте. К сожалению, УПФП эффективна далеко не во всех случаях, 50% уменьшение числа СОАС отмечается в 45–75% случаев, а при тяжелых формах в 351 сочетании с ожирением положительный эффект данного хирургического вмешательства практически отсутствует. Это обусловлено сохранением сужения нижележащих отделов глотки на уровне корня языка и надгортанника. Кроме того, более продолжительное наблюдение за пациентами, перенесшими УПФП, показало, что эффект, полученный в ближайшие сроки после операции, далеко не всегда является стойким. Внутриротовые приспособления от храпа Для лечения СОАС используются и всевозможные оральные приспособления, которые пациент может использовать во время сна. Основными видами этих устройств являются выдвигатели нижней челюсти и удерживатели языка. Выдвигатели нижней челюсти удерживают выдвинутую вперед нижнюю челюсть, тем самым достигается уравнивание интра- и экстраорального давления и поднятие мягкого нёба без нарушения носового дыхания. Удерживатели языка увеличивают просвет глоточного сегмента ВДП за счет выдвижения языка вперед. Приводятся весьма противоречивые данные об эффективности таких изделий. Несомненно, что эти методы более эффективны у тех больных, храп и СОАС которых связаны с сужением верхних сегментов ВДП или же с нарушением аэродинамики дыхательного потока. СИПАП-терапия Лечение постоянным положительным давлением в дыхательных путях во время сна — СИПАП-терапия. Однако все описанные выше методы и приспособления для лечения СОАС, к сожалению, имеют недостаточную эффективность. Методом выбора для лечения синдрома в настоящее время является вспомогательная вентиляция с применением постоянного положительного давления в дыхательных путях во время сна. В англоязычной литературе сам метод и применяемые для его проведения аппараты обозначают сокращенным термином CPAP (Continuous Positive Airways Pressure, то есть постоянное положительное давление в дыхательных путях); этот термин, в русской аббревиатуре СИПАП, привился и в отечественной литературе. Метод был предложен в 1981 г. C. E. Sullivan. Принцип метода сводится к расширению воздухоносных путей под давлением нагнетаемого воздуха, препятствующего их спадению (рис. 19.2). Аппарат для СИПАП-терапии состоит из бесшумного компрессора, подающего через гибкую трубку в маску, плотно надетую на лицо больного, поток воздуха под давлением 4,0–20 см вод.ст. Подбор режима работы аппарата проводится под контролем ПСГ. Под контролем ПСГ подбирается такое минимальное давление воздуха, которое наиболее эффективно приводит к устранению эпизодов апноэ/ гипопноэ. Аппараты последних моделей компактны, обеспечивают фильтрацию и кондиционирование воздуха и точную установку его давления. Адаптация больного к повышенному давлению воздуха в большинстве аппаратов достигается постепенным, в течение 10–45 мин, повышением давления, что позволяет больному заснуть с маской на лице. Созданы также аппараты, позволяющие устанавливать разные уровни давления на вдохе и выдохе, причем некоторые из них создают оптимальный уровень давления автоматически. СИПАП-терапия эффективна 352 Рис. 19.2. Принцип метода CИПАП-терапии у больных с СОАС любой степени тяжести. В дальнейшем пациент использует этот вид лечения в домашних условиях самостоятельно, как правило, каждую ночь. Эффективность лечения контролируют повторной регистрацией ПСГ. Первые же результаты применения данного метода демонстрируют его высокую эффективность. В связи с тем, что устраняется главный патогенетический фактор развития СОАС — апноэ/гипопноэ сна, устраняются и вторичные факторы — нарушения ночного сна и ночная гипоксемия. Большинство авторов отмечают в первую же ночь лечения увеличение представленности глубоких стадий сна, исчезновение храпа, уменьшение двигательной активности. Однако следует отметить, что данный метод лечения носит компенсаторный характер и не приводит к излечению от СОАС, поэтому для больных СОАС необходимо постоянное применение СИПАП-терапии. Тем не менее отмечено, что при длительном (6–12 мес) лечении этим методом наблюдается уменьшение числа апноэ/гипопноэ сна без использования прибора. Это может быть связано с рядом эффектов: 1) уменьшается отек слизистой глотки и мягкого нёба, связанный с микротравматизацией во время храпа; 2) улучшается регуляция фазической и тонической активности мышц ВДП во время сна, что связывают с нормализацией сна; 3) улучшаются хеморецепторные ответы в связи с устранением фактора гипоксемии. Кроме того, увеличение дневной активности способствует снижению избыточной массы тела у таких пациентов. Основное препятствие для максимально широкого применения СИПАП-терапии — неудобства, которые она причиняет больным. По данным разных исследований, постоянно используют этот вид лечения в домашних условиях только 55– 65% больных, у которых она оказалась высокоэффективной при использовании в условиях стационара. СИПАП-терапия не вызывает серьезных осложнений, которые ограничиваются отдельными случаями заложенности носа и выделений из него по утрам, раздражением кожи. Относительными противопоказаниями к применению метода 353 служат буллезная эмфизема легких, а также анамнестические указания на пневмоторакс, пневмомедиастинум, хронические синуситы. Абсолютные противопоказания неизвестны. СИПАП-терапию не следует назначать больным с грубыми аномалиями полости носа и глотки, нуждающимся в хирургическом лечении. Однако если операция не дает ожидаемого эффекта, необходимо испробовать данный метод лечения. Таким образом, обструктивные нарушения дыхания во сне являются достаточно распространенной патологией, сопоставимой по частоте со многими другими хорошо известными заболеваниями. Диагностические аспекты, а также вопросы лечения основаны на понимании механизмов патогенеза дыхательных расстройств во время сна, что диктует необходимость привлечения специалистов различного профиля, в том числе ларингологов, пульмонологов, кардиологов. Клинический пример Женщина 68 лет поступила в кардиоклинику СПбГМА им. И. И. Мечникова в плановом порядке для имплантации ЭКС с диагнозом направления: Гипертоническая болезнь II ст., риск 3, СССУ. Синдром МЭС (?). Транзиторная АВ-блокада I ст. Хроническая сердечная недостаточность II ФК. Из анамнеза известно, что около 30 лет знает о повышении цифр АД, последние 5 лет регулярно принимала антигипертензивные препараты, но без положительного эффекта, суточный профиль АД non dipper. Максимальные значения АД 180/100 мм рт.ст. при привычных цифрах 150–160/90 мм рт.ст. На протяжении 20 лет отмечает, что сон носит беспокойный характер, с частыми пробуждениями, сопро­ вождается храпом. В дневное время в течение последнего года стали беспокоить сонливость и быстрая утомляемость. Объективно: состояние удовлетворительное, телосложение — правильное, питание — повышенное. ИМТ — 28,8 кг/м2. Пульс — 56 уд./мин. АД — 150/90 мм рт.ст. Перкуторно: границы сердца не расширены, при аускультации: тоны сердца приглушены, ритмичные, акцент II тона над аортой, шумы не выслушиваются. Клинический анализ крови — без патологии. В биохимическом анализе крови выявлена дислипидемия: общий холестерин — 6,0 ммоль/л, триглицериды — 2,94 ммоль/л, ЛПНП — 3,18 ммоль/л, ЛПВП — 1,39 ммоль/л. По результатам ЭхоКГ: размер левого предсердия на верхней границе нормы (4,06 см). Миокард левого желудочка гипертрофирован (МЖП — 1,34 см, ЗСЛЖ — 1,29 см). Сократимость ЛЖ сохранена (ФВЛЖ — 54%). Очевидные нарушения локальной сократимости не выявлены. Створки аортального, митрального клапанов, стенки корня аорты уплотнены, утолщены, склерозированы. Кровоток на аортальном клапане умеренно ускорен без формирования гемодинамически значимого стеноза. Митральная регургитация I степени. Приклапанная аортальная регургитация. Трикуспидальная регургитация I степени. Систолическое давление в легочной артерии — 30–35 мм рт.ст. Признаки нарушения диастолической функции левого желудочка (Е/А 0,78). На серии ЭКГ ритм синусовый, ЧСС — 43–57 уд./мин, умеренные признаки ГЛЖ. Выполнено холтеровское мониторирование ЭКГ. Исследование проводилось на системе «Кардиотехника-04» (ЗАО «Инкарт», Санкт-Петербург). Длительность наблюдения 23 ч 9 мин. Из них пригодных для анализа 22 ч 38 мин. 354 Динамика ЧСС: • ЧСС днем средняя: 55, мин. 44 (22:19 29 окт.), макс.: 96 (07:49 30 окт.); • ЧСС ночью средняя: 46, мин. 38 (03:53 30 окт.), макс.: 66 (05:03 30 окт.); • длительность сна 7 ч 0 мин. Выраженная брадикардия в течение суток; • циркадный индекс 119%. Циркадный индекс ЧСС снижен; • в течение суток субмаксимальная ЧСС не достигнута (63% от максимально возможной для данного возраста). За время обследования наблюдались следующие типы ритмов: • синусовый ритм с транзиторной АВ-блокадой I степени при урежении ритма в течение времени наблюдения, с ЧСС от 38 до 96 (средняя 52) уд./мин. Наблюдались следующие аритмии: • одиночные наджелудочковые экстрасистолы с преэктопическим интервалом от 490 до 1202 (в среднем 724) мсек. Всего: 74 (3 в час). Днем: 18 (1 в час). Ночью: 56 (8 в час); • парные наджелудочковые экстрасистолы с преэктопическим интервалом от 735 до 829 (в среднем 782) мсек. Всего: 2 (менее 1 в час). Днем: 1 (менее 1 в час). Ночью: 1 (менее 1 в час); • паузы за счет синусовой аритмии в ЧСС от 31 до 36 уд./мин (до 2000 мсек). Всего: 45 (2 в час). Днем: 11 (1 в час). Ночью: 34 (5 в час); • паузы более 2 с за счет выраженной синусовой аритмии (нельзя исключить СА-блокаду) с ЧСС от 19 до 35 уд./мин (до 2918 мсек). Всего: 223 (10 в час). Днем: 5 (менее 1 в час). Ночью: 218 (31 в час); • ишемические изменения не зарегистрированы. При проведении кардиореспираторного мониторирования (Embletta) выявлены множественные эпизоды (269) обструктивного апноэ преимущественно в ночное время, при общем числе 269, ИАГ 33,6 в час. Таким образом, при проведении обследования у женщины 68 лет с избыточной массой тела, с анамнезом гипертонической болезни были выявлены паузы в работе сердца во время суточного мониторирования ЭКГ до 2,4 с, преимущественно в ночное время (218 пауз) на фоне синусового ритма с транзиторной АВ-блокадой I степени. На амбулаторном этапе состояние было расценено как проявления СССУ, в связи с чем была рекомендована имплантация ЭКС. Однако наличие при кардиореспираторном мониторировании множественных апноэ в ночное время, преимущественно обструктивного характера, позволило установить диагноз синдрома обструктивного апноэ сна тяжелой степени тяжести и предположить связь нарушений ритма сердца и нарушений дыхания. В связи с этим было принято решение о проведении СИПАП-терапии для нормализации ночного паттерна дыхания и устранения ночной гипоксемии. В течение последующих 8 ночей с целью нормализации дыхания проводилась СИПАП-терапия на аппарате REMSTAR auto C-Flex + увлажнитель, маска Weinmann Joyce Gel size M. Начальное комфортное давление воздуха СИПАП-терапии составило 4 см вод.ст. Срреднее давление — 7,7 см вод.ст.; 90% давление — 9 см вод.ст. На фоне СИПАП-терапии у пациентки улучшилось качество дневного самочувствия, уменьшилась одышка, о нормализации дыхания свидетельствовали величины индекса апноэ 0,7 в час, индекс гипопноэ 3,5 в час, ИАГ 4,2 час. АД стабилизировано на уровне 120–130/80 мм рт.ст. 355 Повторное холтеровское мониторирование, которое проводилось на фоне СИПАП-терапии Динамика ЧСС: • ЧСС днем средняя 59, мин: 46 (08:56 20 дек.), макс: 89 (10:28 20 дек.); • ЧСС ночью средняя 48, мин: 40 (08:28 20 дек.), макс: 77 (07:52 20 дек.); • ЧСС при нагрузках 68, мин. 54 (10:06 20 дек.), макс: 89 (10:28 20 дек.); • длительность сна 9 ч 31 мин; • циркадный индекс 122%; циркадный индекс ЧСС в пределах моды; • в течение суток субмаксимальная ЧСС не достигнута (58% от максимально возможной для данного возраста). Нарушения ритма сердца За время обследования наблюдались следующие типы ритмов: • синусовый ритм в течение всего времени наблюдения, ЧСС от 40 до 89 (средняя 54) уд./мин. Наблюдались следующие аритмии: • одиночные наджелудочковые экстрасистолы с преэктопическим интервалом от 584 до 946 (в среднем 790) мсек. Всего: 18 (1 в час). Днем: 8 (1 в час). Ночью: 10 (1 в час); • парные наджелудочковые экстрасистолы с преэктопическим интервалом 794 мсек. Ночью: 1 (менее 1 в час); • групповые наджелудочковые экстрасистолы с ЧСС 107 уд./мин. Днем: 1 (менее 1 в час). Ночью: нет; • эпизод наджелудочкового ускоренного ритма с ЧСС 107 уд /мин. Днем: 1 (менее 1 в час). Ночью: нет; • паузы более 2 с с предэктопическим интервалом от 2004 до 2035 (в среднем 2016) мсек. Всего: 5 (менее 1 в час). Днем: 2 (менее 1 в час). Ночью: 3 (менее 1 в час); • изменения ST–T: ишемические изменения ЭКГ не обнаружены; • вариабельность ритма сердца сохранена. Соотношение высокочастотного и низкочастотного компонентов сбалансировано. Таким образом, при контрольном суточном мониторировании ЭКГ, выполненном на фоне СИПАП-терапии, гемодинамически значимых нарушений сердечного ритма не выявлено, зафиксированы паузы (всего 5 до 2 секунд, ночью — 3, днем — 2). Тем не менее для полного исключения синдрома слабости синусного узла (СССУ) выполнено чреспищеводное электрофизиологическое исследование, в том числе на фоне атропиновой пробы, по результатам которого данных за СССУ не получено. В результате проведенного обследования причинно-следственная связь нарушений дыхания и нарушений проводимости у этой больной подтвердилась. Диагноз при выписке: синдром обструктивного апноэ сна тяжелой степени тяжести. Гипертоническая болезнь II ст., риск 3. Дислипидемия. Ожирение I сте­пени. Таким образом, нарушения дыхания во сне могут провоцировать развитие ночных нарушений ритма и проводимости сердца. Именно поэтому всем пациентам, имеющим по результатам суточного мониторирования ЭКГ преобладание ночных нарушений ритма сердца, показано исследование ночного паттерна дыхания с проведением ночного кардиореспираторного мониторирования. В случае выявления СОАС показано проведение СИПАП-терапии как основного патогенетического 356 ­ етода лечения. Лечение нарушений ритма и проводимости сердца у больного с м СОАС без проведения СИПАП-терапии следует считать на сегодняшний день врачебной ошибкой. Приложение Тест на выявление обструктивного апноэ сна 1. Вы храпите во сне да — 1 балл нет — 0 баллов 2. Окружающие отмечают остановки дыхания во сне да — 3 балла нет — 0 баллов – в расслабленном состоянии после еды да — 1 балл нет — 0 баллов – во время активной деятельности да — 3 балла нет — 0 баллов да — 1 балл нет — 0 баллов да — 2 балла нет — 0 баллов да — 1 балл нет — 0 баллов 3. Отмечается дневная сонливость: 4. Повышение артериального давления: – утреннее выше, чем вечернее 5. Утренние головные боли Результат (сумма баллов) Примечание. При сумме 4 и более баллов вероятность синдрома обструктивного апноэ сна очень высока. Тест на выявление степени сонливости Необходимо оценить возможные 8 ситуаций и выбрать на каждую подходящий вариант ответа по вероятности наступления дневной сонливости от 0 до 3 баллов. Соответственно максимальное количество возможных баллов 24, чем выше суммарная оценка, тем выше степень дневной сонливости. Согласно рекомендациям Американской Ассоциации Сонных Расстройств (1999) шкала сонливости имеет следующую градацию: 1) вариант нормы (от 0 до 5,0 баллов); 2) начальная (от 6,0 до 9,0 баллов); 3) умеренная (от 10,0 до 14,0 баллов); 4) выраженная (от 15,0 до 20,0 баллов); 5) крайняя степень сонливости (более 20,0 баллов). Ситуации Сидите и читаете Смотрите телевизор Сидите и неактивны (в театре, на собрании и т.п.) Едете в течение часа без перерыва пассажиром в машине Прилегли отдохнуть после полудня, если позволяют обстоятельства Сидите и разговариваете с кем-либо Спокойно сидите после обеда без приема алкоголя При вождении автомобиля Вероятность сонливости 357 Литература 1. Вейн А. М., Хехт К. Сон человека: Физиология и патология. М.: Медицина, 1989. 270 с. 2. Вейн А. М., Елигулашвили Т. С. Особенности синдрома апноэ во сне в неврологической клинике // Журнал невропатологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. 1992. № 2. C. 66–69. 3. Вейн А. М., Елигулашвили Т. С., Полуэктов М. Г. Синдром апноэ во сне. М., 2002. 309 с. 4. Казанцев В. А., Чижова О. Ю., Вальденберг А. В. Диагностика и лечение обструктивной патологии легких. СПб.: Нордмедиздат, 2006. 107 с. 5. Шабров А. В., Казанцев В. А., Чижова О. Ю. Клинические аспекты обструктивных нарушений дыхания во сне и ассоциированных с ними состояний // Вестник военномедицинской академии. 2006. № 1. С. 44–48. 6. Чижова О. Ю. Нарушения сна в клинике внутренних болезней // Эффективная фармакотерапия. 2015. № 53. С. 44–49. 7. Chizhova O. Metabolic syndrome and sleep apnea // Артериальная гипертензия. 2017. Vol. 23, N 1. С. 34. Глава 20 ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВОДА Выделяют органические и функциональные заболевания пищевода. Органические: врожденные аномалии развития (атрезия), инородные тела, механические повреждения, ожоги, стриктуры, дивертикулы, хиатальная грыжа; воспалительные эзофагиты (ирритативные, химические, инфекционные, рефлюкс­ ные); рак пищевода. Функциональные: дискинезия — спастическая (гипермоторная) и атоническая (гипомоторная), ахалазия кардии (кардиоспазм), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Иногда отдельно выделяют редкие заболевания пищевода: поражение пищевода при склеродермии, других диффузных заболеваниях соединительной ткани, туберкулезе, сифилисе, микозах (кандидоз), вирусное поражение, болезнь Крона. Клинические симптомы заболеваний пищевода: 1. Дисфагия — затруднения прохождения пищи при глотании вследствие органических или функциональных причин. Затруднения, возникающие при употреблении только твердой пищи, указывают на наличие механической дисфагии, при которой просвет сужен не столь уж сильно. Застрявший пищевой комок можно протолкнуть через суженный участок, выпив какую-либо жидкость. При резко выраженном уменьшении просвета дисфагия развивается при употреблении как твердой, так и жидкой пищи. В отличие от этого, при функциональной дисфагии, обусловленной ахалазией или диффузным спазмом пищевода, пациенты отмечают нарушение прохождения как твердой, так и жидкой пищи. 2. Боль локализуется за грудиной, по ходу пищевода, часто связана с глотанием. Одинофагия — боль, связанная с глотанием. Эзофагодиния — боль, возникающая вне приема пищи. Причины — эзофагоспазм, воспаление, опухоли, внепищеводные причины (сдавление извне увеличенными лимфоузлами, аневризмой грудного отдела аорты, атипично расположенной щитовидной же­лезой). 3. Изжога — специфическое ощущение жжения за грудиной, ассоциированное с рефлюксом желудочно-кишечного содержимого в нижнюю часть пищевода. 4. Рвота, отрыжка, срыгивание, редко — руминация (сочетание выраженного срыгивания с повторным пережевыванием и заглатыванием пищи — чаще у детей раннего возраста). 5. Гиперсаливация. 359 6. Внепищеводные симптомы: эзофагокардиальный рефлекс (нарушения ритма, кардиалгии), кашель, дисфония, стоматологические проблемы. 7. Globus hystericus встречается при неврозах. Это кажущееся ощущение того, что в горле застрял комок. Гастроэзофагеально-рефлюксная болезнь Гастроэзофагеально-рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — определенный клинический симптомокомплекс, возникающий в результате заброса содержимого желудка в пищевод вне зависимости от того, возникают ли при этом морфологические изменения дистального отдела пищевода. Этиология и патогенез ГЭРБ рассматривается как заболевание с первичным нарушением моторики пищевода и желудка (рис. 20.1). Среди двигательных нарушений в патогенезе ГЭРБ важнейшее значение имеет снижение давления нижнего сфинктера пищевода, чему способствует органическая патология в виде аксиальной грыжи пищеводного отверстия диафрагмы или функциональные нарушения в результате дефекта нейромышечного контроля сфинктеров. В результате в просвет пищевода забрасывается кислое содержимое из желудка. Увеличение частоты и продолжительности контакта желудочного содержимого со слизистой оболочкой пищевода способствует возникновению рефлюкс-­ эзофагита. В патогенезе ГЭРБ (по мере прогрессирования болезни) из агрессивных факторов желудочного содержимого все большее значение приобретают соляная кислота и пепсин, из дуоденального содержимого — желчные кислоты и трипсин. ↓ Щелочной компонент слюны клиренс ↓ Пищеводный (алкоголь, кофе, Ослабленная защита слизистой оболочки Нарушенная функция НПС (курение, алкоголь и др.) Спонтанные релаксации НПС ↑ ↓ Базальный тонус Желчь и ферменты поджелудочной железы Рефлюкс желчи положение лежа) Диафрагмальная грыжа Н+ Пепсин Секреция кислоты ↑ (курение, кофе) Внутрижелудочное давление ↑(ожирение, переедание и др.) желудка ↓ Опорожнение (тучность) Рис. 20.1. Патогенез ГЭРБ (Источник: www. gastrohelp.od.ua) 360 В патогенезе ГЭРБ имеет значение и нарушение холинергической регуляции пищевода в ответ на воздействие на слизистую оболочку соляной кислоты, пепсина, желчных кислот и трипсина. Нейрорегуляторные, гормональные или экзогенные агенты (например, лекарственные препараты), связываясь с соответствующими рецепторами нижнего сфинктера пищевода, могут влиять на его функцио­ нальное состояние. В настоящее время уже известны рецепторы, влияющие на функцию сфинктеров пищевода: холинергические (мускаринового и никотинового типа), адренергические (α1- и β-адренергические, допаминовые), гистаминергические (типа Н1 и Н2), серотонинергические (5-НТ), рецепторы простагландинов и различных полипептидов желудка и кишечника. Определенную этиологическую роль при ГЭРБ играют вынужденное положение тела с наклоном туловища, избыточная масса тела, характер питания (спе­ ции, лук, чеснок, газированные напитки, тугоплавкие жиры, томаты), курение и злоупотребление алкоголем, прием препаратов, снижающих тонус гладких мышц (нитратов, блокаторов кальциевых каналов, β-блокаторов, эуфиллина, холинолитиков, спазмолитиков и др.). некоторые заболевания (склеродермия) и физиологические состояния (беременность). Выделяют так называемый пищевод Барретта (Barrett-syndrom), основным морфологическим признаком которого считается замещение многослойного плоского эпителия пищевода цилиндрическим однослойным эпителием тонкой кишки и однослойным цилиндрическим эпителием желудка. Пищевод Барретта — приобретенная патология, возникающая вследствие длительного кислотного рефлюкса, при котором многослойный плоский эпителий, выстилающий терминальный отдел пищевода, подвергается метаплазии в цилиндрический эпителий, напоминающий слизистую оболочку желудка тонкой или толстой кишки, при этом для такого эпителия характерно наличие бокаловидных клеток. Это поражение пищевода развивается в 8–20% случаев ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом и рассматривается как один из факторов, ведущих к образованию аденокарциномы пищевода. Таким образом, в патогенезе ГЭРБ участвуют: 1) снижение давления нижнего пищеводного сфинктера; 2) повреждение сфинктера при наличии хиатальной грыжи; 3) недостаточная активность пищеводного бикарбонатного буфера; 4) атония пищевода; 5) агрессивный рефлюктат; 7) патологическая регенерация; 8) повышение внутрибрюшного давления; 9) спорадические спонтанные расслабления нижнего эзофагеального сфинк­ тера. Клиническая картина Наиболее характерным симптомом ГЭРБ является изжога, которая встречается более чем у 80% больных и возникает вследствие длительного контакта кислого желудочного содержимого со слизистой оболочкой пищевода. Под изжогой обычно понимают своеобразное чувство жжения или тепла различной интенсивности и продолжительности, возникающее за грудиной (на уровне нижней ее трети) 361 и/или в подложечной области. Изжога провоцируется определенным видом пищи (у каждого пациента она своя), приемом алкоголя и газированных напитков, при физическом напряжении и наклонах туловища, а также в горизонтальном положении больного. Другие частые симптомы ГЭРБ — отрыжка, срыгивание, дисфагия. Дисфагия чаще всего носит перемежающийся характер и возникает на ранних стадиях заболевания, как правило, вследствие гипермоторной дискинезии пищевода. Характерным симптомом ГЭРБ являются боли в эпигастральной области или области мечевидного отростка, за грудиной, возникающие вскоре после еды и усиливающиеся при наклонах. К внепищеводным симптомам ГЭРБ относятся боли в грудной клетке, напоминающие иногда приступы стенокардии. Эпизоды гастроэзофагеального рефлюкса способны провоцировать также возникновение аритмий. В результате гастроэзофагеального рефлюкса могут возникать хроническая охриплость голоса, постоянная дисфония, срывы голоса, боли в горле, globus sensation (ощущение комка в глотке), избыточное слизеобразование гортани, гиперсаливация, повторные пневмонии, провокация приступов бронхиальной астмы, разрушение зубов, жжение языка, щек, нарушение вкусовых ощущений. К числу главных осложнений ГЭРБ относятся пептические стриктуры, кровотечения и развитие пищевода Барретта. Диагностика «Золотым стандартом» диагностики ГЭРБ является эндоскопическое исследование. При этом у больных с эндоскопически позитивной ГЭРБ часто выявляются гиперемия и отек слизистой оболочки пищевода (при катаральном рефлюкс-­ эзофагите), эрозивные и язвенные дефекты, занимающие в зависимости от степени тяжести различную по площади поверхность дистального отдела пищевода (при эрозивном рефлюкс-эзофагите). При эндоскопически негативной ГЭРБ эндоскопические признаки отсутст­ вуют. Внедрение методов эндоскопии вы­ со­­ кого разрешения, эндоскопии в режиме NBI, ZOOM-эндоскопии (увеличительной эндоскопии) помогает обнаружить метапластические изменения эпителия пищевода и выполнить прицельную био­псию с целью получения материала для гистологического исследования. На рис. 20.2 представлена эндоскопическая картина рефлюкс-эзофагита. Эндоскопические изменения в пищеводе легли в основу классификаций Рис. 20.2. Эндоскопическая картина рефлюксГЭРБ. эзофагита (Источник: www.medik.org.uа) 362 Код по МКБ-10 K21 Гастроэзофагеальный рефлюкс K21.0 Гастроэзофагеальный рефлюкс с эзофагитом (рефлюкс-эзофагит) K21.9 Гастроэзофагеальный рефлюкс без эзофагита K22.1 Язва пищевода Классификация В настоящее время ГЭРБ подразделяется на эндоскопически «негативную» ГЭРБ (при отсутствии каких-либо патологических изменений слизистой оболочки пищевода по данным эзофагоскопий) и эндоскопически «позитивную» ГЭРБ (при наличии рефлюкс-эзофагита с наличием эрозий и язв или только эрозий также по данным эзофагоскопии) (табл. 20.1, 20.2). Таблица 20.1 Лос-Анджелесская классификация рефлюкс-эзофагита (1998) Степень рефлюксэзофагита Эндоскопическая картина Степень A Один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки размером до 5 мм, который не захватывает слизистую оболочку между складками (расположен на вершине складки) Степень B Один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки размером более 5 мм, который не захватывает слизистую оболочку между складками (расположен на вершине складки) Степень C Один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки, который распространяется на слизистую оболочку между двумя (или более) складками, но захватывает менее 75% окружности пищевода Степень D Один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки, который захватывает более 75% окружности пищевода Эндоскопическая классификация эзофагитов по степени тяжести по Savary-Miller (1987) Степень рефлюксэзофагита Таблица 20.2 Эндоскопическая картина I степень Диффузная или очаговая гиперемия СО дистального отдела пищевода, отдельные несливающиеся эрозии с желтоватым основанием и красными краями, линейные афтозные эрозии, распространяющиеся вверх от кардии или пищеводного отверстия диафрагмы II степень Эрозии сливаются, но не захватывают всю поверхность слизистой оболочки III степень Воспалительные и эрозивные изменения сливаются и захватывают всю окружность пищевода IV степень Подобна предыдущей стадии, но имеются осложнения: сужение просвета пищевода, вследствие чего затруднено или невозможно проведение эндоскопа в нижележащие отделы, язвы, пищевод Барретта 363 По Лос-Анджелесской классификации эритема и отек слизистой пищевода не считаются признаками рефлюкс-эзофагита. Диагностика При гистологическом исследовании можно обнаружить метаплазию плоского неороговевающего эпителия пищевода с появлением на его месте цилиндрического эпителия. Манометрия пищевода позволяет оценить состояние двигательной функции пищевода и его сфинктеров. При ГЭРБ в процессе манометрического исследования отмечается снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера, могут выявляться хиатальные грыжи, увеличение числа эпизодов транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера, снижение амплитуды перистальтических сокращений стенки пищевода. Суточное мониторирование pH в пищеводе, pH-импедансометрия позволяет адекватно оценить частоту и продолжительность забросов содержимого желудка в пищевод в течение всех суток. Желудочно-пищеводный рефлюкс считается патологическим лишь в тех случаях, когда частота рефлюкса составляет более 50 раз в день или когда периоды уровня рН менее 4,0 занимают более 4,2% всего времени записи. Рентгенологическое исследование с барием помогает выявить сопутствующие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и также позволяет обнаружить наличие гастроэзофагеального рефлюкса. Критерии постановки диагноза 1. Наличие клинической картины — это изжога, отрыжка, дисфагия, возникающие после еды, особенно острой, жирной, жареной, газированных напитков, усиливающиеся в горизонтальном положении, при наклонах туловища, после приема препаратов, расслабляющих нижний пищеводный сфинктер. Уменьшение клинической симптоматики после приема антацидов. 2. Данные эндоскопического исследования: эрозивная или неэрозивная ГЭРБ; при наличии рефлюкс-эзофагита необходимо установить его степень. Однако может быть эндоскопически негативная ГЭРБ без каких-либо видимых изменений слизистой. В этом случае диагноз устанавливается клинически, только на основании жалоб на типичную для ГЭРБ изжогу. 3. Могут развиться осложнения — стриктура пищевода, кровотечение или синдром Барретта. 4. Внепищеводные проявления — боли в грудной клетке, напоминающие иногда приступы стенокардии, упорный кашель, дисфония, приступы удушья, разрушение зубов. Лечение Лечение больных ГЭРБ направлено на предотвращение возникновения ре­ флюкса, уменьшение повреждающих свойств рефлюктата, улучшение пищеводного клиренса, а также повышение защитных свойств слизистой оболочки пищевода. Схема лечения представлена на рис. 20.3. 364 Соблюдение режима питания Хирургические методы Прокинетики Антациды и альгинаты Методы Ингибиторы протонной помпы H2-гистаминоблокаторы Рис. 20.3. Лечение больного ГЭРБ Немедикаментозное лечение Пациенты должны прекратить курение и употребление спиртных и газированных напитков. При наличии ожирения рекомендуется снижение массы тела. Необходимо отказаться от приема острой, очень горячей или очень холодной пищи. Пациенты должны исключить или ограничить продукты с кислотостимулирующим действием — цитрусы, шоколад, выпечку, свежий белый хлеб, черный хлеб, бульоны, специи, грибы, жареную и жирную пищу, редьку, редис, кофе, крепкий чай. Рекомендуется отказаться от использования одежды, стягивающей живот (тугие пояса, ремни). Больные ГЭРБ должны избегать физических нагрузок, сопряженных с наклонами, качанием пресса, поднятием тяжести и других упражнений, повышающих внутрибрюшное давление. Следует пренебрегать горизонтальным положением тела в течение 3–4 ч после еды, нужно спать на кровати с приподнятым на 15 см головным концом. Нежелательным является прием препаратов, снижающих тонус нижнего пищеводного сфинктера (теофиллина, прогестерона, антидепрессантов, нитратов, антагонистов кальция), а также оказывающих неблагоприятное действие на слизистую оболочку пищевода (нестероидные противовоспалительные средства, доксициклин, хинидин). Медикаментозное лечение Первоначальное курсовое лечение рефлюкс-эзофагита составляет 4–12 нед. Одна из задач терапии — снизить синтез соляной кислоты в желудке. С этой целью применяют ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол, дексалансопразол) или блокаторы H2-рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин). Для нормализации работы пищеводно-желудочного сфинктера назначают прокинетики (метоклопрамид, домперидон, итоприд гидрохлорид). Адсорбент — диоктаэдрический смектит оказывает комплексное действие: во-первых, нейтрализует соляную кислоту желудочного сока, во-вторых, дает выраженный адсорбирующий эффект, связывая компоненты содержимого двенадцатиперстной кишки (желчные кислоты, лизолецитин) и пепсин. Альгинаты формируют механический барьер-плот, препятствующий забросу содержимого желудка в пищевод. Создавая защитный барьер на поверхности желудочного содержимого, эти препараты способны значительно и длительно (более 4,5 ч) уменьшать количество как патологических кислых гастроэзофагеальных рефлюксов, так и слабощелочных дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов. Кроме того, альгинаты оказывают цитопротективное и сорбционное действие. 365 Антацидные препараты имеют вспомогательное значение и используются для купирования появившейся изжоги. При выявлении множественных эрозий пищевода (В-С/2–4-я стадия эзофагита), а также осложнений ГЭРБ продолжительность курса лечения любым препаратом из группы ИПП должна составлять не менее 8 нед, так как в этом случае можно добиться эффективности 90–95%. Продолжительность поддерживающей терапии после заживления эрозий должна составлять как минимум 16–24 нед. При возникновении осложнений ГЭРБ поддерживающую терапию следует проводить ингибиторами протонной помпы также в полной дозе. В некоторых случаях пациенты вынуждены постоянно принимать лекарства, снижающие кислотность желудочного сока. Особого диспансерного наблюдения требуют больные с пищеводом Барретта: дозы кислотоснижающих препаратов увеличиваются в два раза, удлиняется срок лечения. Необходимо динамическое наблюдение с выполнением гистологического исследования через 3 и 6 мес, а затем ежегодно. Антирефлюксная хирургия рефлюкс-эзофагита Хирургическое лечение показано в случаях отсутствия эффекта от терапевтического, а также в случаях развития осложнений — повторные кровотечения, стриктуры пищевода, пищевод Барретта с явлениями дисплазии высокой степени. Запомните! ГЭРБ — это определенный клинический симптомокомплекс, возникающий в результате заброса содержимого желудка в пищевод вне зависимости от того, возникают ли при этом морфологические изменения дистального отдела пищевода. В патогенезе ведущее место занимает дисфункция пищеводно-желудочного сфинктера, в результате содержимое желудка, попадая в пищевод, вызывает повреждение слизистой оболочки пищевода. В клинической картине имеются пищеводные (ведущий симптом — изжога) и внепищеводные проявления. С целью диагностики используются эндоскопическое исследование с гистологическим исследованием, манометрия, суточное мониторирование pH в пищеводе, рентгенологическое исследование пищевода с барием. Лечение включает немедикаментозные методы — соблюдение режима питания и стиля жизни, а также лекарственные препараты — ингибиторы протонной помпы или Н2-гистаминоблокаторы, антациды и альгинаты, прокинетики, хирургические методы. Контрольные вопросы 1. 2. 3. 4. Что лежит в основе развития ГЭРБ? Какие факторы способствуют забросу содержимого из желудка в пищевод? Какой клинический симптом ГЭРБ позволяет определить диагноз? Какие диагностические методы могут свидетельствовать о рефлюксе из желудка в пищевод? 5. Опишите медикаментозные и немедикаментозные методы лечения ГЭРБ. Ситуационная задача Мужчина, 35 лет, предъявляет жалобы на жгучие боли в нижней трети грудины, возникающие чаще во время приема пищи, в положении лежа, иногда после 366 ­ изической нагрузки (наклоны тела), иррадиирущие в область верхушки сердца. ф Боли купируются самостоятельно через 20–30 мин. Нитропрепараты принимать не пробовал. При активном расспросе также отмечает отрыжку кислым, склонность к запорам. В анамнезе язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ремиссия. Не курит. У матери гипертоническая болезнь, ИБС; отец перенес инфаркт миокарда в возрасте 42 лет. Объективно: состояние удовлетворительное, достаточного питания. АД — 120/70 мм рт.ст., ЧСС — 64 уд./мин, тоны сердца ясные, ритмичные, шумов нет; дыхание везикулярное, хрипов нет; живот мягкий, безболезненный в эпигастрии, печень не выступает из-под края реберной дуги. Клинический анализ крови: эритроциты — 4,0×1012/л, гемоглобин — 115 г/л, лейкоциты — 4×109/л. Биохимический анализ крови: АлАТ — 35 ммоль/л, АсАТ — 32 ммоль/л, ТГ — 1,5 ммоль/л, холестерин — 5,5 ммоль/л, креатинин — 81 мкмоль/л, КФК-МВ — 1,0 мкмоль/л (норма 0,0–9,3 ммоль /л). ЭКГ: синусовый ритм, ЧСС — 60 уд./мин. Нормальное положение ЭОС. Местные нарушения внутрижелудочкового проведения. Вопросы: 1. Какое заболевание, по вашему мнению, имеет место у данного больного? 2. Какие дополнительные обследования надо провести больному? 3. Лечение. Литература Основная: 1. Внутренние болезни: учебник для студентов мед. вузов: в 2 т. / под ред. В. С. Моисеева и др. 4-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 2. 896 с. 2. Моисеев В. С., Мартынов А. И., Мухин Н. А. Внутренние болезни учебник: в 2 т. Т. 2. 3-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. URL: http://www.studmedlib.ru/book/ ISBN9785970433119.html. Дополнительная: 1. Ивашкин В. Т. Гастроэнтерология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 2. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Внутренние болезни. Система органов пищеварения: учеб. пособие. 3-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2014. 560 с. 3. http://www.gastro.ru. Глава 21 ХРОНИЧЕСКИЙ ГАСТРИТ Хронический гастрит — хроническое прогрессирующее заболевание желудка, в основе которого лежат дистрофия, воспаление, нарушение регенерации слизистой оболочки, приводящие к атрофии, сопровождаемое расстройством секреторной, моторной, инкреторной функций желудка. Хронический гастрит проявляется болевым абдоминальным, диспепсическим и регургитационным синдромами, а также экстраорганными нарушениями. В настоящее время термин «хронический гастрит» рассматривается скорее как морфологическое понятие. В морфологическом диагнозе хронического гастрита необходимо учитывать топографию поражения, состояние желез, наличие и вид метаплазии, а также дисплазии и, наконец, тип, выраженность и глубину воспаления. Классификация Международная классификация (1996) 1. Атрофический (аутоиммунный, тип А). 2. Неатрофический (тип В) Helycobacter рylori-ассоциированный. 3. Химический (тип С). 4. Особые формы: ── радиационный; ── лимфоцитарный; ── инфекционный; ── гранулематозный; ── эозинофильный; ── гастрит при диффузных заболеваниях соединительной ткани. Этиология, патогенез, морфология В генезе неатрофического гастрита (типа В) главную роль играет Helicobacter pylori. Инфекция H. pylori имеет важное значение и широко распространена. В нашей стране по эпидемиологическим данным инфицированы более 80% взрослого населения. H. pylori практически у всех инфицированных индивидуумов вызывает воспалительные изменения в гастродуоденальной слизистой оболочке. Этот вариант составляет 90% всех хронических гастритов. Н. pylori имеют вид интенсивно окрашенных бактерий с жгутиками на одном конце и с двухконтурной мембраной. На поверхности они покрыты ­гликокаликсом. 368 Считается, что входящие в его состав фосфолипазы А и С важны для адгезии H. pylori. При гастрите типа В избирательно поражается антральный отдел желудка, благодаря адгезинам и особому фактору колонизации, которые реагируют со специфическими гликолипидами и гликопротеинами мембран эпителиоцитов. Благодаря спиралевидной форме и наличию жгутиков H. pylori могут преодолевать слой слизи, покрывающей эпителий. Адгезия H. pylori к клеткам желудочного эпителия вызывает реорганизацию цитоскелета эпителиоцитов. Эпителиальные клетки отвечают на это продукцией цитокинов — интерлейкина-8 (IL-8) и других хемокинов. Эти цитокины приводят к миграции лейкоцитов из кровеносных сосудов, развивается активная стадия воспаления. Появление плазматичеcких клеток и лимфоцитов в зоне воспаления происходит благодаря таким факторам H. рylory, как уреаза, белок теплового шока 62К, липополисахарид — эндотоксин и фактору патогенности cag А. Активированные макрофаги секретируют интерферон-γ и фактор некроза опухоли. Эти факторы сенситизируют рецепторы лимфоидных, эпителиальных и эндотелиальных клеток, что, в свою очередь, привлекает в слизистую оболочку новую волну клеток, участвующих в иммунных и воспалительных реакциях. Каталаза и супероксиддисмутаза, продуцируемые Н. pylori, нейтрализуют фагоциты, позволяют микробу избежать фагоцитоза и способствуют гибели нейтрофилов. Метаболиты активного кислорода, выделяемые из нейтрофилов, оказывают повреждающее действие на эпителиоциты желудка. В участках расположения бактерии отмечается снижение вязкости муцина, затрудняющего обратный ток H+. За счет уреазы H. pylori синтезируется аммиак, который создает щелочное окружение вокруг микроорганизма, соединяясь с соляной кислотой, при этом образуется ряд цитотоксических продуктов. Кроме того, аммиак защелачивает среду вокруг себя, что способствует постоянной стимуляции G-клеток, выработке гастрина и почти непрерывной секреции соляной кислоты. Таким образом, повреждение эпителия при гастрите вызывают как цитокины, вырабатываемые клетками воспаления, так и продукты жизнедеятельности бактерий. Однако H. pylori приводит к возникновению воспалительного процесса лишь при нарушении равновесия между факторами агрессии и защиты. К факторам агрессии обычно относят соляную кислоту, пепсин, нарушение моторики желудка, лизолецитин, желчные кислоты дуоденального содержимого, некоторые лекарственные вещества (нестероидные и стероидные противовоспалительные препараты), травматизацию слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Факторы защиты — слизисто-эпителиальный барьер (достаточная секреция бикарбонатов, слизь желудка, целостность клеток), адекватная клеточная регенерация, эндогенные простагландины, достаточное кровоснабжение слизистой оболочки, структурная резистентность гликопротеидов соединительной ткани к протеолизу, антродуоденальный тормоз — цепь гуморальных рефлексов, обеспечивающих торможение выделения соляной кислоты в конце пищеварения. Основные гистологические признаки хронического хеликобактерного гастрита — выраженная нейтрофильная инфильтрация в ямочном эпителии с повреждением клеток, плазмоцитарная и лимфоцитарная инфильтрация собственной пластинки, наличие Н. pylori в виде коротких изогнутых стержней на поверхности сли- 369 зистой оболочки и в просветах ямок, лимфоидные фолликулы. H. pylori вызывает дисрегенераторные процессы в желудочном эпителии, влияет на пролиферацию и апоптоз эпителиоцитов слизистой оболочки желудка, что лежит в основе морфогенеза атрофии при гастрите. Дополнительные гистологические признаки, которые возможны при хроническом хеликобактерном гастрите, — кишечная метаплазия эпителия, дисплазия эпителия, эрозирование слизистой оболочки желудка. Атрофический (аутоиммунный, тип А) гастрит составляет около 5% всех хронических гастритов. Особенно часто этот вариант гастрита встречается в пожилом возрасте. При хроническом гастрите типа А высок риск малигнизации. При данном типе хронического гастрита поражаются тело и дно желудка (рис. 21.1). При этом могут быть обнаружены антитела к внутреннему фактору Кастла, париетальным клеткам, против H+-K+АТФазы, а также другие иммунные нарушения. Среди антител к париетальным клеткам обнаружены антитела к гастринсвязывающим белкам. Это приводит к резкому снижению секреции соляной кислоты и пепсиногена-1, а также внутреннего фактора Кастла. При тяжелой форме развиваются ахлоргидрия и пернициозная (В12-дефицитная) анемия. Установлено, что антитела против внутреннего фактора могут быть двух видов: блокирующие связывание витамина В12 с внутренним фактором, а также образующие комплекс с витамином В12. Атрофия характеризуется прогрессирующим уменьшением желез желудка. Выраженность атрофии определяется степенью утраты железистых трубочек. Если их нет, то это свидетельствует о тяжести атрофии. Атрофия желез желудка связана Пищевод Кардиальная часть Малая кривизна желудка Дно (свод) желудка Тело желудка Большая кривизна желудка Привратниковая (пилорическая) часть Привратниковое (пилорическое) отверстие Складки слизистой оболочки желудка Сфинктер привратника Рис. 21.1. Анатомические части желудка (Источник: www.ah-dieta.ru) 370 с исчезновением как главных (пепсинобразующих), так и париетальных (кислотообразующих) клеток. При этом специализированные клетки могут замещаться более примитивными слизистыми. Именно поэтому при хроническом атрофическом гастрите часто наблюдается наличие в желудке содержимого с большим количеством густой слизи. Рефлюкс-гастрит (тип С) рассматривается как своеобразная форма гастрита, связанного с постоянным забросом содержимого двенадцатиперстной кишки в желудок и травматизацией слизистой оболочки желчью. Кроме того, этот тип гастрита вызывают многие химические агенты, в основном нестероидные противовоспалительные средства, он является частым осложнением у больных после ­гастрэктомии. Для данного вида гастрита характерны следующие гистологические изменения: гиперплазия клеток ямочного эпителия, истощение муцина ямочных клеток, отек собственной пластинки, увеличение в собственной пластинке гладкомышечных клеток, инфильтрация эозинофилами глубоких слоев слизистой оболочки. Клинические проявления Болевой синдром характеризуется острыми и тупыми болями в эпигастральной области, без иррадиации, возникающими сразу после еды. Больные хроническим гастритом плохо реагируют на грубую, жареную, острую, копченую пищу. Желудочная диспепсия при гастрите характеризуется ощущением тяжести, давления в подложечной области, которые возникают после приема пищи, отрыжкой воздухом, тухлым, горьким, срыгиваниями, тошнотой, неприятным металлическим привкусом во рту, особенно по утрам, изредка больных может беспокоить изжога (как результат заброса содержимомго из желудка в пищевод), жжение в эпигастрии. Нередкой жалобой служит так называемый утренний синдром — рituita matinalis: горький или плохой вкус во рту, тошнота, срыгивание кислоты или «горькой воды» перед завтраком. Тошнота может возникать не только по утрам, но и после еды, особенно при переедании. Эпизодически может быть рвота. Могут быть изменения аппетита. Подчас наступает анорексия, даже отвращение к пище. Кишечная диспепсия у больных хроническим гастритом характеризуется чувством переполнения пищей, метеоризмом, урчанием и переливанием в животе, нарушением стула. Причем у больных хроническим гастритом, ассоциированным с H. pylori, с нормальной или высокой желудочной секрецией чаще наблюдаются запоры или склонность к ним. Тогда как для больных хроническим аутоиммунным гастритом, пангастритом с секреторной недостаточностью более характерны послабления стула, периодическая диарея, особенно после употребления молока и жирной пищи, метеоризм, урчание в животе. При выраженных проявлениях кишечной диспепсии необходимо исключать первичное поражение поджелудочной железы и кишечника. Осмотр больных обычно не выявляет каких-либо характерных признаков заболевания. У больных аутоиммунным гастритом с синдромами мальдигестии и мальабсорбции могут наблюдаться пониженная масса тела, бледность кожных покровов, симптомы гиповитаминоза (заеды в углах рта, кровоточивость десен, гиперкератоз, ломкость ногтей, выпадение волос). Часто имеется обложенность 371 языка белым, серым и/или желто-белым налетом. При присоединении к тяжелому аутоиммунному гастриту мегалобластного кроветворения вследствие дефицита витамина В12 появляются повышенная утомляемость, сонливость, боли и жжение во рту или в языке, симметричные парестезии в нижних и/или верхних конечностях. В этом случае при объективном обследовании обнаруживают лакированный язык, признаки поражения боковых и задних столбов спинного мозга, в случае наличия выраженной анемии — бледность кожи и желтушность склер. Пальпаторно при хроническом гастрите живот обычно мягкий. У больных атрофическим гастритом иногда определяются вздутие живота, разлитая болезненность в эпигастральной области. Для хеликобактерного гастрита более характерна локальная болезненность в пилородуоденальной зоне. Диагностика С целью диагностики хронического гастрита применяется эзофагогастродуоденоскопия с прицельной биопсией (рис. 21.2), цитологическим и гистологическим исследованием биоптатов. Следует производить биопсию как ми­ нимум трех отделов желудка, при этом необходимо не менее 5 биоптатов, иначе диагностировать гастрит невозможно! Два кусочка берут из антрального отде­ ла в 2 см от привратника, два — из тела желудка, примерно в 8 см от кардии и один — из угла желудка. Эндоскопическими критериями гастритов являются: выраженность и распространенность Рис. 21.2. Эндоскопическая картина хроническоотека, гиперемии, наличие кровоизго гастрита в фазе обострения лияний, ранимости и кровоточивости слизистой оболочки, плоские и/или приподнятые (полные) эрозии, изменения сосудистого рисунка, атрофия, сглаженность или гипертрофия складок. Для диагностики Н. pylori используют: • дыхательный уреазный тест — выявление в выдыхаемом воздухе изотопов С14 и С13, которые образуются в желудке при расщеплении выпитой меченой мочевины под действием уреазы Н. pylori; • ИФА-тест — моноклональный тест для определения антигена H. pylori в стуле; • гистологический тест — обнаружение Н. pylori в биоптатах слизистой оболочки, взятых не менее чем из трех участков желудка; • уреазный биопсийный тест — определение уреазной активности Н. pylori в биоптатах слизистой оболочки из тех же зон желудка (CLO-тест, Де-Нолтест); • бактериологический тест — рост Н. pylori из биоптатов слизистой оболочки желудка; 372 • диагностика Н. pylori с помощью полимеразной цепной реакции; диагностика в биоптате. При обследовании больного хроническим гастритом необходимо также провести: • копрограмму, которая позволяет диагностировать признаки недостаточной переваривающей способности желудка (увеличение количества мышечных волокон с исчерченностью); анализ кала на скрытую кровь; наиболее достоверно кровь в кале можно определить в иммунохимическом анализе кала на скрытую кровь; • клинический анализ крови с целью диагностики анемии; • рН-метрию; • ультразвуковое исследование органов брюшной полости с целью дифференциальной диагностики болей в эпигастральной области; • в случае признаков нарушения эвакуаторной способности желудка (стеноз привратника) проводится рентгенологическое исследование желудка. Диагноз хронического гастрита является достоверным лишь после гистологической оценки биоптатов, взятых во время гастроскопии. Пример формулировки диагноза Хронический неатрофический Н. pylori-ассоциированный гастрит в фазе обост­ рения. Дифференциальная диагностика Дифференциальная диагностика производится с другими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, такими как функциональная диспепсия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронический панкреатит, холецистит, дисфункциональные расстройства билиарного тракта, заболевания кишечника. Необходимо отметить, что патология желудочно-кишечного тракта чаще бывает сочетанной, поэтому у пациента с хроническим гастритом нередко встречаются вышеуказанные заболевания. Лечение Лечение хронического аутоиммунного гастрита Необходимо устранить причины, способствующие его развитию и обострению. Пациенту рекомендуется нормализовать режим питания, исключить алкоголь, прекратить курение, прием лекарственных средств, повреждающих слизистую оболочку гастродуоденальной зоны, избегать вредных производственных факторов и др. В фазе обострения аутоиммунного хронического гастрита рекомендуется диета № 1а, которая обеспечивает функциональный, механический и химический покой желудка. В фазе обострения из рациона исключаются блюда, оказывающие сильное раздражающее действие на слизистую оболочку, плохо переносимые продукты. Пища принимается небольшими порциями, дробно (5–6 раз). Через 2–3 дня по мере ликвидации острых симптомов больных переводят на диету № 1. После 373 окончания курса лечения, в фазе ремиссии, многим больным можно рекомендовать диету № 15 (при условии хорошей ее переносимости). В случае выраженных болей и диспепсических расстройств целесообразно использование прокинетиков (домперидон) и спазмолитиков (мебеверина гидро­ хлорид и др.). Коррекция нарушенной желудочной секреции должна проводиться дифференцированно: • при сниженной, но сохраненной секреторной функции желудка назначается стимулирующая терапия (абомин, плантаглюцид, ацидинпепсин); • при секреторной недостаточности — заместительная терапия полиферментными препаратами (панзинорм форте, дигестал, фестал, энзистал), в случае диареи следует применять препараты, не содержащие желчь (мезим-форте, креон, панцитрат, панкреатин). Лечение Н. pylori-ассоциированного гастрита В фазе обострения назначается лечебный стол № 1б с дробным приемом пищи 4–5 раз в день. Из пищевого рациона исключаются продукты и блюда, обладающие сокогонным, раздражающим действием. Пищу готовят в полужидком виде, без поджаривания. Не рекомендуются продукты, содержащие экстрактивные вещества из мяса и рыбы. В последующем диету постепенно расширяют (стол № 1), а затем питание больных приближается к столу № 15 с обязательным исключением сильных химических раздражителей слизистой оболочки желудка и стимуляторов желудочной секреции. Очень важно отказаться от курения, алкоголя и употребления газированных напитков. Медикаментозная терапия Используется этиологическая терапия, направленная на эрадикацию инфекции. Согласно рекомендациям терапия первой линии включает следующие схемы. В схему эрадикационной терапии первой линии входят: ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), кларитромицин (по 500 мг 2 раза в сутки), амоксициллин (по 1000 мг 2 раза в сутки). Как вариант эрадикационной терапии первой линии (например, при непереносимости препаратов группы пенициллина) может быть назначена классическая четырехкомпонентная схема на основе висмута трикалия дицитрата (120 мг 4 раза в сутки) в комбинации с ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), тетрациклином (500 мг 4 раза в сутки), метронидазолом (по 500 мг 3 раза в сутки). Продолжительность квадротерапии с препаратами висмута должна составлять 14 дней, если в данном регионе не доказана высокая эффективность 10-дневного курса. Квадротерапия с висмута трикалия дицитратом применяется также как основная схема второй линии при неэффективности стандартной тройной терапии. Другой схемой второй линии служит схема эрадикации, включающая ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), левофлоксацин (по 500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллин (по 1000 мг 2 раза в сутки). Тройная терапия с левофлоксацином может быть назначена только гастроэнтерологом по взвешенным показаниям. Терапия третьей линии основывается на определении индивидуальной чувствительности H. pylori к антибиотикам. 374 Контроль эффективности эрадикации проводят спустя минимум 4 нед после завершения антихеликобактерного лечения. Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения расценивается как рецидив инфекции (а не реинфекция) и требует назначения более эффективной эрадикационной схемы следующей линии. В терапии хронических гастритов также могут быть использованы: • антациды: альмагель, фосфалюгель, маалокс; • цитопротекторы: сукральфат; • прокинетики: домперидон (прокинетики особенно показаны при лечении гастрита типа С); • спазмолитики: дротаверин, мебеверин. Профилактика Соблюдение режима питания, отказ от курения, алкоголя. Личная гигиена, направленная на предотвращение инвазии Н. pylori. Рациональное использование фармакологических средств, обладающих раздражающим слизистую оболочку желудка действием. Прогноз В целом у большинства пациентов прогноз благоприятный. Необходимо постоянное наблюдение за пациентами с атрофическим гастритом, так как риск возникновения рака желудка у них в 3–10 раз выше, чем в популяции. Контрольные вопросы 1. 2. 3. 4. Назовите патогенетические типы хронических гастритов. Опишите механизмы развития разных типов гастритов. Опишите клиническую картину разных типов хронических гастритов. Какой метод исследования является решающим в постановке диагноза хронического гастрита? 5. Назовите методы диагностики H. pylori. 6. Какова тактика ведения пациентов с разными типами хронических гастритов? Ситуационная задача Пациентка М., 32 лет предъявляет жалобы на интенсивные ноющие боли в эпигастральной области, возникающие сразу после еды. Данные жалобы появились 3 дня назад на фоне эмоционального перенапряжения. Подобные жалобы появлялись ранее, наиболее часто в весенне-осенний период. Настоящее обострение характеризуется более интенсивными, чем обычно, болями в эпигастральной области. Пациентка решила обратиться за помощью к врачу. Из анамнеза жизни: курит до 10 сигарет в день в течение 5 лет. При осмотре: состояние удовлетворительное. Кожные покровы обычной окраски. Пульс — 64 уд./мин, ритмичный. АД — 110/80 мм рт.ст. Тоны сердца ясные, ритмичные. Дыхание везикулярное. Живот мягкий, болезненный в эпигастральной области. Печень у края реберной дуги. 375 Вопросы: 1. Какой предварительный диагноз и его обоснование? 2. Укажите возможную этиологическую причину данного заболевания. 3. Какие методы обследования необходимо выполнить для подтверждения диагноза, для уточнения природы заболевания? 4. Опишите методы лечения заболевания. Литература Основная: 1. Внутренние болезни: учебник для студентов мед. вузов: в 2 т. / под ред. В. С. Моисеева и др. 4-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 2 896 с. 2. Моисеев В. С., Мартынов А. И., Мухин Н. А. Внутренние болезни учебник: в 2 т. Т. 2. 3-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. URL: http://www.studmedlib.ru/book/ ISBN9785970433119.html. Дополнительная: 1. Ивашкин В. Т. Гастроэнтерология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 2. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Внутренние болезни. Система органов пищеварения: учеб. пособие. 3-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2014. 560 с. 3. http://www.gastro.ru. Глава 22 ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ Язвенная болезнь — хроническое рецидивирующее заболевание, протекающее с чередованием периодов обострения и ремиссии, ведущим проявлением язвенной болезни служит образование дефекта (язвы) в стенке желудка или двенадцатиперстной кишки (рис. 22.1). Необходимо различать язвенную болезнь и симптоматические язвы. Язва желудка К последним относятся изъязвления гастродуоденальной слизистой обоЯзва двенадцатиперстной кишки лочки, встречающиеся при различных Рис. 22.1. Язва желудка и двенадцатиперстной заболеваниях и состояниях. Такокишки (Источник: www.zdravkom.ru) вы язвы при эндокринной патологии (аденома паращитовидных желез, синдром Золлингера–Эллисона), при стрессах, острых или хронических нарушениях кровообращения, аллергии, приеме нестероидных противовоспалительных препаратов. Этиология и патогенез Факторы риска язвенной болезни: • повышенная кислотность содержимого желудка; • табакокурение; • прием ульцерогенных препаратов, например НПВП; • психологический стресс; • наследственная предрасположенность. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки — сложный патологический процесс, в основе которого лежит воспалительная реакция в виде локального повреждения слизистой верхних отделов желудочно-кишечного тракта в ответ на нарушение эндогенного баланса местных «защитных» и «агрессивных» факторов гастродуоденальной зоны (рис. 22.2). К «агрессивным» факторам относятся: усиленный секреторный потенциал: 1) большая масса главных и обкладочных клеток, вырабатывающих соляную кислоту и пепсин; 377 Язва Нет язвы Защитные факторы 1. Резистентность гастродуоденальной слизистой: – защитный слизистый барьер; – активная регенерация; – достаточное кровоснабжение. 2. Антродуоденальный «кислотный тормоз» Нейроэндокринная регуляция Генетические факторы Агрессивные факторы 1. Гиперпродукция соляной кислоты и пепсина: – гиперплазия фундальной слизистой; – ваготония; – гиперпродукция гастрина; – гиперреактивность обкладочных клеток. 2. Травматизация гастродуоденальной слизистой. 3. Гастродуоденальная дисмоторика. 4. Helicobacter pylori Рис. 22.2. Весы H. Shay и D.C.H. Sun — защитные и повреждающие факторы, участвующие в формировании язвенной болезни 2) измененная ответная реакция железистых элементов слизистой оболочки желудка на нервные и гуморальные стимулы, приводящая к повышенному кислотообразованию и неадекватной гипергастринемии; 3) нарушение гастродуоденальной моторики (задержка или, наоборот, ускорение эвакуации из желудка); 4) повреждающее действие желчных кислот, алкоголя, никотина, лекарственных препаратов — нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды; 5) хеликобактерная инвазия. В 1983 г. было подтверждено наличие патогенетической связи между бактериальной инфекцией и пептической язвой. Исследователи Робин Уоррен и Барри Маршалл из Австралии сообщили о наличии бактерий спиралевидной формы у больных с хроническим гастритом и пептической язвой, названных в дальнейшем Helicobacter pylori. Эпидемиологические данные, полученные в различных странах, свидетельствуют о том, что практически 100% язв, локализованных в двенадцатиперстной кишке, и более 80% язв желудочной локализации связаны с персистированием H. pylori. H. pylori — грамотрицательная микроаэрофильная бактерия изогнутой или спиралевидной формы с множеством жгутиков (рис. 22.3). Она обнаруживается 378 Хеликобактер пилори Helicobacter pylori Рис. 22.3. H. pylori (Источник: www.myshared.ru) в ­глубине желудочных ямок и на поверхности эпителиальных клеток, в основном под защитным слоем слизи, выстилающим слизистую оболочку желудка. Н. руlоri относится к числу условно-патогенных бактерий. Сегодня известно несколько факторов вирулентности, позволяющих H. pylori заселять, а затем персистировать в организме хозяина: спиралевидная форма и наличие жгутиков, выделение ферментов адаптации, адгезивность, подавление иммунной системы. Защищая себя от агрессивных свойств желудочного сока, бактерия образует уреазу, которая расщепляет мочевину и за счет аммиака нейтрализует Н+-ионы. Уреаза Н. руlоri является токсином для эпителия желудка, усиливающим воспалительную реакцию слизистой оболочки за счет активации моноцитов и нейтрофилов, стимулируя секрецию цитокинов, образование радикалов кислорода и окиси азота. Окиси азота являются важными факторами защиты слизистой оболочки желудка; так, при блокаде NОS резко уменьшается кровоток в сосудах слизистой и стимулируется апоптоз клеток слизистой оболочки желудка, в результате ослабляется репаративная регенерация желудочного эпителия. При адгезии H. pylori эпителиоциты выделяют целый ряд цитокинов, в первую очередь интерлейкин-8. В очаг воспаления из кровеносных сосудов мигрируют лейкоциты. Активированные макрофаги секретируют интерферон-γ и фактор некроза опухоли, что привлекает клетки, участвующие в воспалительной реакции. Метаболиты активных форм кислорода нейтрофилов оказывают повреждающее действие на желудочный эпителий. Слизистая оболочка становится более чувствительной к агрессивному воздействию кислотно-пептического фактора. Эти бактерии вырабатывают различные цитотоксины. Наиболее патогенными являются VacA-штамм H. pylori — продуцирующий вакуолизирующий цитотоксин, приводящий к образованию цитоплазматических вакуолей и гибели эпителиальных клеток, и CagA-штамм, экспрессирующий ген, ассоциированный с цито- 379 токсином. Этот ген кодирует белок массой 128 кДа, который оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку. H. pylori, вероятно, непосредственно, а возможно, и опосредованно, через цитокины моноцитов и лимфоцитов воспалительного инфильтрата приводит к дисгармонии «во взаимоотношениях» G-клеток, продуцирующих гастрин, и D-клеток, вырабатывающих соматостатин, играющих важнейшую роль в регуляции функцио­ нирования париетальных клеток. Гипергастиринемия вызывает нарастание массы париетальных клеток и повышение кислотной продукции. Факторы защиты. Первостепенную роль в защите желудка играет так называемый слизисто-эпителиальный барьер, включающий достаточную секрецию бикарбонатов, слизь желудка, целостность эпителиальных клеток. Кроме того, к факторам защиты относятся адекватная клеточная регенерация, выработка эндогенных простагландинов, достаточное кровоснабжение слизистой оболочки желудка. Имеет значение также дуоденальный тормоз — цепь гуморальных рефлексов, обес­ печивающих торможение выделения соляной кислоты в конце пищеварения. При понижении рН до 1,5 слизисто-бикарбонатный барьер перестает осуществлять защитную роль. Секреция бикарбонатов клетками поверхностного эпителия осуществляется с помощью процессов внутриклеточного метаболизма, а выделение происходит через апикальные поверхности клеточных мембран. Следующей линией защиты от действия соляной кислоты является непроницаемая мембрана эпителиальных клеток гастродуоденальной слизистой. Фосфолипиды покрывают мембраны со стороны желудка и предотвращают обратное поступление кислого желудочного сока из просвета желудка. Третью линию защиты эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки создает микроциркуляторное русло крови, которое обеспечивает эпителиальные клетки водой, кислородом, питательными и буферными веществами, без которых клетки не могут секретировать. Кроме того, капиллярная сеть осуществляет и дренирующую функцию, отводя в общий кровоток ионы Н+, проникшие в слизистую. Важно подчеркнуть, что у здоровых лиц активность защитных факторов всегда преобладает над степенью воздействия на стенку желудка агрессивных, повреждающих факторов. Это обеспечивает стойкость сохранения структуры слизистых оболочек гастродуоденальной зоны при меняющихся условиях внешней и внутренней среды. Код по МКБ-10 К25 Язва желудка К26 Язва двенадцатиперстной кишки Классификация Общепринятой классификации ЯБ не существует. По этиологии и патогенезу: 1. Язвенная болезнь (первичная): • ассоциированная с НР; • неассоциированная с НР. 380 2. Симптоматические язвы: • стрессорные язвы (инфаркт миокарда, сепсис, операции); • лекарственные язвы; • язвы при эндокринных заболеваниях; • дисциркуляторно-гипоксемические язвы; • токсические язвы; • язвы при болезнях печени, поджелудочной железы, крови. По локализации язвы: 1. Язвы желудка: • кардиальные и субкардиальные; • язвы тела желудка; • язвы антрального отдела; • язвы пилорического отдела. 2. Дуоденальные язвы: • язвы луковицы; • язвы постбульбарного отдела. 3. Гастродуоденальные язвы. По размеру: 1. Малые (меньше 0,5 см). 2. Средние (0,6–1,9 см). 3. Большие (2,0–3,0 см). 4. Гигантские (более 3,0 см). По стадии процесса: 1. Обострение. 2. Ремиссия. Осложнения: 1. Перфорация. 2. Пенетрация. 3. Кровотечение. 4. Пилородуоденальный стеноз. 5. Малигнизация. Клинические проявления 1. Болевой синдром — основной синдром язвенной болезни. Для язвенной болезни характерна тупая, ноющая, режущая, жгучая, схваткообразная боль, локализующаяся в эпигастрии и в области грудины. Появление боли связано с приемом пищи: ранние боли (через 15–60 мин после еды) возникают при язвах кардиальной и задней стенок желудка. Поздние боли (через 1,5–3 ч после еды), голодные или ночные боли, купирующиеся приемом пищи, типичны для язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, пилорического отдела желудка. Боли также купируются приемом антацидов, антисекреторных препаратов, спазмолитиков, уменьшаются после рвоты. 381 При язвах кардиального и субкардиального отделов желудка боли могут иррадиировать в область сердца, левую лопатку, грудной отдел позвоночника, а при язвах двенадцатиперстной кишки — в поясничную область, под правую лопатку, в межлопаточное пространство. При постбульбарных (внелуковичных) язвах боли могут распространяться в область спины и межлопаточное пространство. Боль появляется вследствие развивающихся при язвенной болезни интрагастральной гипертензии, повышения желудочной секреции, нарушения микроциркуляции. Появление гипертензии связано со спазмом кардиального или пилорического сфинктеров, с повышением мышечного тонуса, спазмом дуоденогастральной зоны в результате воспалительного процесса, раздражением барорецепторов. 2. Диспепсический синдром. Пациенты жалуются на появление изжоги, отрыжки воздухом, пищей, кислым, горечью, тухлым, тошноту, рвоту. При язвенной болезни наблюдается или склонность к запорам, или послабление стула. Изжога связана с рефлюксом содержимого желудка в пищевод, возникающим из-за недостаточности нижнего пищеводного сфинктера, при повышении тонуса мышц привратника. При язве кардиального отдела желудка рвота может появляться на высоте болей или в течение 10–15 мин после приема пищи, при язве тела желудка — через 30–40 мин, при язве пилорического отдела желудка и язве двенадцатиперстной кишки — через 2–2,5 ч. Как правило, после рвоты отмечается уменьшение интенсивности болей. Рвотные массы могут содержать съеденную ранее пищу, что может быть связано со стенозом привратника. Примесь желчи появляется как результат дуоденогастрального рефлюкса. Сгустки крови или рвотные массы цвета «кофейной гущи» свидетельствуют о развившемся кровотечении. 3. Астеновегетативный синдром. Пациенты могут отметить снижение массы тела, ухудшение работоспособности, нарушение сна, повышенную раздражительность. При физикальном обследовании нередко обращают на себя внимание признаки вегетативной дисфункции: повышенная потливость, красный или белый дермографизм, дисгидроз, бледность кожных покровов. При пальпации или перкуссии можно выявить болезненность с напряжением мышц в эпигастральной области, правом верхнем квадранте живота, около пупка, в пилородуоденальной зоне. При поколачивании пальцем по передней брюшной стенке в проекции язвы пациент отмечает болезненность — положительный симптом Менделя. Течение язвенной болезни может осложниться развитием кровотечения, перфорации, пенентрации, стеноза привратника и двенадцатиперстной кишки. Заболевание имеет сезонный характер. Наиболее часто обострения возникают в весенне-осенний период. Диагностика Существуют два основных метода диагностики язвенной болезни. 1. Эзофагогастродуоденоскопия (ФГДС) с прицельной биопсией патологических участков. 382 2. Тесты на Helicobacter pylori. Диагностика H. pylori инфекции проводится с использованием методов, приведенных в табл. 22.1. Методы первичной диагностики H. pylori Методы, не требующие проведения ФГДС (основные) • Дыхательный тест с мочевиной, меченной 13С или 14С (уреазный дыхательный тест) или • определение антигена H. pylori в кале с помощью иммуноферментного анализа Таблица 22.1 Методы, требующие проведения ФГДС • Быстрый уреазный тест. • Гистологическое исследование слизистой оболочки желудка на H. pylori. • Определение ДНК H. pylori (в слизистой оболочке желудка, в кале) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). • Серологический метод выявления антител к H. рylori (может использоваться, но он не позволяет отличить текущую инфекцию от перенесенной; не может быть использован для контроля эрадикации). • Микробиологический (бактериологический) метод (имеются сложности по выращиванию колоний H. pylori) Это важно! Наличие инфекции подтверждается хотя бы одним методом. Если пациент получал антисекреторную терапию ингибитором протонной помпы, то любой тест на H. pylori может проводиться не ранее чем через 2 нед после его отмены. При невозможности выполнения ФГДС для диагностики язвы проводится рентгенологическое исследование. На рентгенограммах желудка и двенадцатиперстной кишки с барием при язвенной болезни диагностируется «симптом ниши», «пальцевидное» втяжение, воспалительный вал, конвергенция складок. Оценивается время нахождения бария в желудке. Задержка бария в желудке более 6 ч после его приема свидетельствует о спазме и/или рубцовом сужении привратника. Рентгенограмма с барием позволяет диагностировать опухоль желудка, деформацию луковицы двенадцатиперстной кишки. рН-метрия позволяет оценить желудочную секрецию базальную (натощак), а также стимулированную после введения стимуляторов — инсулина, пентагастрина или гистамина. Если язва часто рецидивирует, целесообразно определить уровень гастрина в сыворотке крови. При язве, обусловленной синдромом Золлингера–Эллисона (опухоль APUD-системы гастринома), уровень сывороточного гастрина повышается в несколько раз. В план обследования больного язвенной болезнью включен анализ кала на реак­ цию Грегерсена (исследование кала на скрытую кровь), иммунохимический анализ кала на скрытую кровь с целью диагностики возможного скрытого кровотечения. Критерии диагностики язвенной болезни: 1. Клинические проявления: боли в эпигастральной области или в правом подреберье, возникающие после еды, купирующиеся приемом антацидов, характерны для язвы желудка. При язве двенадцатиперстной кишки боли по- 383 являются через 2,5–3 ч после еды или натощак, купируются приемом пищи и антацидов. 2. Определение при пальпации локальной болезненности в проекции язвенного дефекта. 3. ФГДС: обнаружение язвенного дефекта в желудке или в двенадцатиперстной кишке. 4. Рентгенограмма желудка с барием при невозможности выполнения ФГДС: обнаружение симптома «ниши». Лечение Общие принципы лечения. С целью устранения факторов, способствующих рецидиву болезни, рекомендуется прекращение курения, употребления алкоголя, крепкого чая и кофе, приема лекарственных препаратов из группы НПВС, пиразолоновых производных, глюкокортикоидов и т.д., нормализация режима труда и отдыха. Необходимо обратить внимание на лечебное питание — назначение и соблюдение диеты: пища должна содержать физиологическую норму белка, жира, углеводов и витаминов; частого (5–6 раз в сутки), дробного питания; механического, термического и химического щажения слизистой оболочки желудка, предусматривается соблюдение принципов механического, термического и химического щажения — стол № 1 по Певзнеру. Лекарственная терапия. Лекарственная терапия направлена на снижение кислотности желудочного сока. В схему терапии язвенной болезни входят ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н2-рецепторов гистамина, антацидные средства. При наличии H. pylori назначаются антибиотики (эрадикационная терапия). Существует четкий протокол фармакотерапии язвенной болезни, который предусматривает назначение выбранного ингибитора протонной помпы в строго определенной дозе омепразола — 20 мг, лансопразола — 30 мг, пантопразола — 40 мг, рабепразола — 20 мг, эзомепразола — 20 мг. Схемы эрадикационной терапии обязательно включают в себя — наряду с антибиотиками — ингибиторы протонной помпы. Целесообразность назначения последних обусловливается несколькими обстоятельствами. Установлено, что H. pylori выживают при значениях рН 4,0–6,0 и хорошо размножаются при рН 6,0–8,0. Ингибиторы протонной помпы повышают показатели внутрижелудочного рН, и это приводит к тому, что размножающиеся в таких условиях бактерии становятся более чувствительными к действию антибиотиков. Кроме того, ингибиторы протонной помпы уменьшают объем желудочного сока, в результате чего повышается концентрация антибиотиков в желудочном содержимом, они увеличивают вязкость желудочного сока и замедляют эвакуацию содержимого из желудка, вследствие чего возрастает время контакта антибиотиков и микроорганизмов. Наконец, ингибиторы протонной помпы сами обладают антихеликобактерной активностью. Задачи и схемы эрадикационной терапии описываются в соглашении по лечению кислотозависимых заболеваний «Маастрихт V/Флоренция», принятому в 2016 г. Выбор схемы эрадикационной терапии зависит от резистентности к ­кларитромицину в регионе. Если она не превышает 15%, то в качестве схемы 384 первой линии назначается стандартная тройная терапия. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori проводится пациентам с язвенной болезнью в период обострения или ремиссии, при положительном тесте на наличие инфекции H. pylori (см. табл. 22.1), а также всем больным с осложнениями язвенной болезни после стабилизации состояния. Задачи лечения: в кратчайший срок устранить симптомы болезни, при H. pylori-ассоциированной язвенной болезни уничтожить бактерии H. pylori в гастродуоденальной слизистой оболочке, купировать активное воспаление в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, обеспечить заживление язв и эрозий, предупредить развитие обострений и осложнений, включая мальтому и рак желудка. В схему эрадикационной терапии первой линии входят: ингибитор протонной пом­ пы (ИПП) в стандартной дозе 2 раза в день: (или лансопразол, или омепразол, или пантопразол, или абепразол, или эзомепразол), а также антибиотики. Поскольку показатели устойчивости штаммов H. pylori к кларитромицину в России не превышают 10%, схемой первой линии является стандартная тройная схема эрадикационной терапии, включающая ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), кларитромицин (по 500 мг 2 раза в сутки), амоксициллин (по 1000 мг 2 раза в сутки). В настоящее время разработаны меры, которые позволяют повысить эффективность указанной терапии. 1. Назначение дважды в день повышенной дозы ИПП (удвоенной по сравнению со стандартной). 2. Увеличение продолжительности тройной терапии с ИПП и кларитромицином до 14 дней. Отмечено, что только такие сроки обеспечивают сопоставимую эффективность стандартной тройной терапии с эффективностью других схем. 3. Добавление к стандартной тройной терапии висмута трикалия дицитрата в дозе 240 мг 2 раза в сутки. 4. Присоединение к стандартной тройной терапии пробиотика Saccharomyces boulardii (по 250 мг 2 раза в сутки). 5. Подробное инструктирование пациента и контроль за точным соблюдением назначенного режима приема лекарственных средств. Как вариант эрадикационной терапии первой линии (например, при непереносимости препаратов группы пенициллина) может быть назначена классическая четырехкомпонентная схема на основе висмута трикалия дицитрата (120 мг 4 раза в сутки) в комбинации с ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), тетрациклином (500 мг 4 раза в сутки), метронидазолом (по 500 мг 3 раза в сутки). Продолжительность квадротерапии с препаратами висмута должна составлять 14 дней, если в данном регионе не доказана высокая эффективность 10-дневного курса. Квадротерапия с висмута трикалия дицитратом применяется также как основная схема второй линии при неэффективности стандартной тройной терапии. Другой схемой второй линии служит схема эрадикации, включающая ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), левофлоксацин (по 500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллин (по 1000 мг 2 раза в сутки). Тройная терапия с левофлоксацином может быть назначена только гастроэнтерологом по взвешенным показаниям. 385 Как альтернативные варианты терапии первой линии предложены также последовательная терапия и квадротерапия без препаратов висмута. При последовательной терапии больной получает первые 5 дней ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки) в комбинации с амоксициллином (по 1000 мг 2 раза в сутки), а в последующие 5 дней ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки) в комбинации с кларитромицином (по 500 мг 2 раза в сутки) и метронидазолом (500 мг 2 раза в сутки). В случае невозможности назначения адекватной эрадикационной терапии H. pylori или неэффективности такого лечения, при симптоматических язвах при условии отсутствия H. pylori назначаются: ингибиторы протонной помпы — омепразол (Ультоп), блокаторы Н2-рецепторов гистамина — ранитидин, фамотидин, низатидин. Длительность лечения при язвенной болезни желудка 4–8 нед, при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки 2–4 нед. Терапия третьей линии основывается на определении индивидуальной чувствительности H. pylori к антибиотикам. Контроль эффективности эрадикации проводят спустя минимум 4 недели после завершения антихеликобактерного лечения. Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения расценивается как рецидив инфекции (а не реинфекция) и требует назначения более эффективной эрадикационной схемы следующей линии. Новый препарат по лечению язвенной болезни ребамипид представляет собой производное хинолинов. В основе механизмов действия препарата лежит индукция синтеза эндогенных простагландинов E2 и GI2 в слизистой оболочке ЖКТ, что приводит к активации ее физиологической защиты. В результате улучшается кровоток в стенках ЖКТ и усиливается пролиферация эпителиальных клеток (цитопротективный эффект), происходит подавление повышенной проницаемости слизистой оболочки, выведение свободных радикалов, повышается секреция гликопротеинов желудочной слизи и реализуется противовоспалительное действие. Добавление ребамипида к схемам эрадикации повышает их эффективность, в частности, существенно увеличивается частота устранения H. pylori; за счет снижения адгезии бактерий к слизистой оболочке желудка уменьшается риск ее повторной колонизации, а следовательно, снижается вероятность развития рецидивов. При язвенной болезни ребамипид следует применять в дозе 100 мг 3 раза в день в течение 2–4 нед, при необходимости продолжительность приема может быть увеличена до 8 нед. Прогноз и исходы При неосложненных формах ЯБ прогноз благоприятный, ухудшается прогноз при часто рецидивирующих формах, серьезный при наличии осложнений. Успешная эрадикационная терапия хеликобактерной инфекции радикально меняет течение заболевания, предотвращая его рецидивы. Профилактика Профилактическому лечению подлежат больные язвенной болезнью, находящиеся под диспансерным наблюдением при отсутствии полной ремиссии. Если у диспансерного больного язвенной болезнью в течение 3 лет нет обострений и он 386 находится в состоянии полной ремиссии, то такой больной в лечении по поводу язвенной болезни, как правило, не нуждается. В целях профилактики язвенной болезни рекомендуется устранение психоэмоционального напряжения, хронических интоксикаций (курение, алкоголь), нормализация режима труда-отдыха, нормализация питания, активная лекарственная терапия хеликобактерной инфекции, поддерживающая терапия антисекреторными препаратами. Запомните! Язвенная болезнь — хроническое заболевание, основным морфологическим выражением которого является рецидивирующая язва желудка или двенадцатиперстной кишки. Язва слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки возникает в результате дисбаланса местных «защитных» и «агрессивных» факторов. Клиническая картина: тупая, ноющая, режущая, жгучая, схваткообразная боль, локализующаяся в эпигастрии и в области грудины, возникающая через 15–60 мин после еды — ранние боли при язве желудка или через 1,5–3 ч после еды поздние боли, голодные или ночные боли, купирующиеся приемом пищи, характерные для язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Появляются диспепcический синдром, астеновегетативный синдром. При пальпации или перкуссиии можно выявить болезненность с локальным напряжением мышц в эпигастральной области, правом верхнем квадранте живота, около пупка, пилородуоденальной зоне. Диагностика: эзофагогастродуоденоскопия с прицельной биопсией патологических участков; тесты на Helicobacter pylori (дыхательный тест с мочевиной, меченной 13С; ИФАмоноклональная диагностика антигенов в кале, быстрый уреазный тест, гистологическое исследование и ПЦР-диагностика в биоптате); рентгенограмма желудка и двенадцатиперстной кишки с барием; рН-метрия. Лечение: механически, химически и термически щадящая пища, прекращение курения, употребления алкоголя, приема лекарственных препаратов из группы НПВС, пиразолоновых производных и т.д., нормализация режима труда и отдыха. Имеются две линии эрадикационной терапии. Схемы терапии зависят от резистентности к кларитромицину. Контрольные вопросы 1. 2. 3. 4. 5. 6. Какие факторы защиты и агрессии при развитии язвенной болезни вы знаете? Роль H. pylori в формировании язвы в желудке или в двенадцатиперстной кишке. Назовите основные клинические синдромы язвенной болезни, опишите их. Каковы основные методы диагностики язвенной болезни? Назовите методы диагностики H. pylori. Какова тактика лечения пациентов с язвенной болезнью? Назовите линии эрадикационной терапии. Ситуационная задача Женщина 42 лет поступила в отделение терапии многопрофильной больницы с жалобами на периодические схваткообразные боли в области эпигастрия, возникающие через 10 мин после приема пищи; отрыжку воздухом. Из анамнеза известно, что данные жалобы впервые появились год назад прошлой весной. В течение последнего года терапию не получала, диету не соблюдала. Настоящее обострение в течение 1 недели. Объективно: кожные покровы бледные, пульс 75 уд./мин, ритмичный. 387 Тоны сердца звучные, ритмичные; артериальное давление 110/70 мм рт.ст. Дыхание над легкими везикулярное. При пальпации передней брюшной стенки определяется локальная болезненность в области эпигастрия. При пальпации нижний край печени у реберной дуги, безболезненный. Больной выполнена ФГДС. Пищевод не изменен. Кардия смыкается полностью. Просвет желудка, луковицы и залуковичной области двенадцатиперстной кишки обычный, слизистая оболочка их местами гиперемирована, преимущественно в выходном отделе желудка. По передней и задней стенке желудка выявлены язвы диаметром 1,0 см и 0,5 см соответственно, под фибрином, края ровные, мягкие при био­ псии, с воспалительным валом. По всем стенкам в пилорическом отделе слизистая утолщена, при биопсии мягкая, подвижная, складки не изменены, стенки эластичные, перистальтика активная, в желудке немного слизи. Вопросы: 1. Сформулируйте и обоснуйте диагноз. 2. Укажите этиологию данного заболевания. 3. Дополнительные методы обследования для уточнения этиологии данного заболевания. 4. Тактика лечения больного. Литература Основная: 1. Внутренние болезни: учебник для студентов мед. вузов: в 2 т. / под ред. В. С. Моисеева и др. 4-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 2. 896 с. 2. Моисеев В. С., Мартынов А. И., Мухин Н. А. Внутренние болезни учебник: в 2 т. Т. 2. 3-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. URL: http://www.studmedlib.ru/book/ ISBN9785970433119.html. Дополнительная: 1. Ивашкин В. Т. Гастроэнтерология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 2. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Внутренние болезни. Система органов пищеварения: учеб. пособие. 3-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2014. 560 с. 3. http://www.gastro.ru. Глава 23 ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ Хронические гепатиты (ХГ) остаются серьезной социально-экономической и клинико-эпидемиологической проблемой здравоохранения. Это обусловлено неуклонным ростом заболеваемости, смертности и летальности при хронических заболеваниях печени. По данным ВОЗ, в мире вирусными гепатитами инфицировано сотни миллионов человек. Гепатотропные вирусы могут вызывать не только острые, но и хронические формы заболевания с переходом в цирроз печени, гепатоцеллюлярную карциному. Социально значимой остается алкогольная болезнь печени. Учитывая распространенность метаболического синдрома, увеличивается и частота неалкогольной жировой болезни печени, достигая в российской популяции 27–30%. Хронический гепатит — воспалительно-дистрофическое поражение печени, характеризующееся гистиолимфоплазмоцитарной инфильтрацией портальных полей, гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, гепатоцеллюлярным некрозом, умеренным фиброзом в сочетании с дистрофией печеночных клеток при сохранении дольковой структуры печени. Хронический гепатит представляет собой, скорее, клинико-морфологический синдром, вызываемый разными причинами и характеризующийся различной степенью некроза гепатоцитов и воспаления. Этиология Основными этиологическими факторами хронического гепатита (ХГ) признаны вирусы гепатита В, С, D, G, ряд лекарственных средств (антибиотики, сульфаниламиды, цитостатики, противотуберкулезные препараты, анальгетики и т.д.), алкоголь (тяжесть поражения печени зависит от количества употребляемого алкоголя и длительности алкоголизма), факторы, приводящие к неалкогольному стеатогепатиту (метаболический синдром: инсулинорезистентность, ожирение, дислипопротеинемия, сахарный диабет 2-го типа), наследственная патология (болезнь Вильсона, гемохроматоз). Этиология аутоиммунных заболеваний печени (аутоиммунный гепатит, первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит) остается неизвестной. Патогенез Патогенез заболевания определяется этиологическим фактором заболевания. Ведущая роль в патогенезе хронических вирусных гепатитов принадлежит особен- 389 ностям иммунного ответа. Адекватный иммунный ответ обеспечивает купирование инфекционного процесса, развивается острый гепатит с полным выздоровлением. При слабом иммунном ответе цитолиз вируссодержащих гепатоцитов происходит недостаточно активно, развивается хронический процесс. Ключевая роль в развитии иммунопатологического состояния при хронических вирусных гепатитах принадлежит нарушению системы взаимосвязи между регулятором иммунной системы главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) и макрофагальнолимфоцитарной системой. Молекулы ГКГС выполняют ведущую роль в селекции Т-лимфоцитов, необходимых для иммунного ответа на вирусный антиген. Нарушение сенсибилизации лимфоцитов к антигенам гепатотропных вирусов приводит к неэффективной элиминации возбудителя путем разрушения пораженных гепатоцитов и развитию хронического воспаления в печени. Вирус гепатита В (HBV-инфекция) относится к ДНК-содержащим вирусам (рис. 23.1). Хронизация острого гепатита В обусловлена слабым гуморальным ответом с низкой продукцией анти-НВs и недостаточным клеточным иммунным ответом с низкой продукцией сенсибилизированных к НВсАg Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов. При хроническом вирусном гепатите В отсутствует прямое цитопатическое действие вируса. Ведущую роль в патогенезе повреждения печени играет Т-клеточный иммунный ответ. Развивается иммуноопосредованное воспаление, сопровождающееся дистрофией гепатоцитов, разрушением гепатоцитов (некроз, апоптоз), активацией фиброгенеза. Вирус гепатита В обладает способностью к репликации в мононуклеарных фагоцитах. Возможны внепеченочные системные проявления инфекции — кожная сыпь, артралгии, гломерулонефрит, миокардит, узелковый периартериит и др. Вирус гепатита С (HCV-инфекция) относится к гепатотропным РНКсодержащим вирусам. Непременным условием развития инфекции является проникновение вируса в гепатоциты, где и происходит его репликация. Как и при гепатите В, доказана и внепеченочная репликация. Вирус гепатита С, в отличие от вируса В, обладает прямым цитопатическим действием, вызывая цитолиз. Но основной механизм повреждения печени — иммуноопосредованное повреждение гепатоцитов, что может приводить к развитию разнообразных системных клинических проявлений, например к смешанной криоглобулинемии. Существует уникальная способность вируса С к быстрому перманентному изменению Core антигенной структуры, многократно Protein HBc изменяющейся в течение одной минуты, что превышает способность иммуDNA нокомпетентных клеток распознавать непрерывно обновляющиеся антигены. Варианты HCV-инфекции с медленным темпом изменения антигенной DNA Surface структуры попадают под иммунологиpolymerase Protein ческий прессинг. Кроме того, возможно HBs существование множества одновременно присутствующих вариантов вируса Рис. 23.1. Строение вируса гепатита В 390 с близкородственным измененным геномом — квазиразновидностей. Подобная мультивариантность приводит к ускользанию вируса из-под иммунологического надзора. Именно поэтому хронизация HCV-инфекции происходит у большинства пациентов. Вероятно, что и сам вирус способен влиять на процесс активации Т-хелперов, нарушая их взаимодействие с цитотоксическими лимфоцитами. В патогенезе вирусных гепатитов существенное значение имеют отягощающие факторы: алкоголь, ВИЧ-инфекция, наркомания, гепатотропные лекарства, сочетанная HBV-HCV-инфекция. Основой развития аутоиммунных заболеваний печени является дефект иммунорегуляции, относящийся прежде всего к Т-лимфоцитам-супрессорам. При снижении супрессорной активности нарушается клональное деление лимфоцитов, направленных против аутоантигенов, что способствует развитию аутоиммунного процесса, при котором мишенью иммунного ответа становятся антигены собственных тканей. Появляются клоны цитотоксических лимфоцитов и аутоантитела: антинуклеарные (АNA), антитела к микросомам печени и почек (LKМ), антитела к гладкомышечным клеткам (SLA), растворимым печеночным (SLA) и печеночно-панкреатическим (LP) антигенам и антигенам мембраны гепатоцитов (LM), наличие типичных антигенов гистосовместимости (В8, DR3, DR4). Есть наблюдения дебюта аутоиммунного гепатита после инфекции вирусами гепатитов А, В, С, герпеса, Эпштейна–Барр, некоторых лекарственных средств. В патогенезе первичного билиарного цирроза (новое название болезни — первичный билиарный холангит) выявлено два основных процесса: хроническая деструкция мелких желчных протоков активированными лимфоцитами и химическое повреждение и некроз гепатоцитов в тех областях печени, где отток желчи нарушен вследствие повреждения мелких желчных протоков. Происходит застой желчных кислот и билирубина, симптомы первичного билиарного холангита обусловлены длительно существующим холестазом. Разрушение желчных протоков ведет к портальному воспалению, фиброзу и прогрессированию заболевания. Лекарственный гепатит развивается в результате как прямого гепатотоксического действия препаратов, так и опосредованно через иммунологические механизмы, подобно вирусному или аутоиммунному гепатиту. Во втором случае лекарственные средства связываются с белками мембран гепатоцитов, превращая их в аутоантигены. В настоящее время наиболее частой причиной лекарственного гепатита является прием цитостатиков, туберкулостатических средств, некоторых антибиотиков, нитрофурановых производных, сульфаниламидов, парацетамола, хлорпромазина аминазина, снотворных средств. Развитие алкогольного гепатита имеет несколько стадий — стеатоз печени, гепатит и цирроз. По критериям ВОЗ, гепатотоксической дозой считается употребление более 20 г чистого этанола в день для женщин и более 40 г этанола для мужчин. Прогрессирование заболевания зависит от продолжающегося злоупотребления алкоголем, наличия дополнительных факторов, повреждающих печень (генетическая предрасположенность, женский пол, инфицирование гепатотропными вирусами, лекарственное поражение, трофологическая недостаточность). При этом имеет значение не тип потребляемых напитков, а доза абсолютного этанола. Алкоголь метаболизируется в печени алкогольдегидрогеназой и микросомальной си- 391 стемой окисления этанола. С участием изоферментов цитохрома Р450 образуется избыточное количество холестерина и желчных кислот, что ведет к стеатозу печени, гепатиту, циррозу печени. Основным механизмом формирования хронического гепатита является прямое цитопатическое действие ацетальдегида — основного метаболита этанола. Ацетальдегид является химически реактогенной молекулой, способной связываться с гемоглобином, альбумином, тубулином, актином — белками цитоскелета гепатоцитов, а также трансферрином и коллагеном. Образуются стабильные соединения, способные к клеточному повреждению, нарушению секреции белка, что способствует формированию баллонной дистрофии печени, фиброгенезу, перекисному окислению липидов мембран гепатоцитов, приводящим к гибели гепатоцитов. Стабильные соединения ацетальдегида с белками распознаются иммунной системой как неоантигены, что запускает иммунные и аутоиммунные механизмы и обусловливает прогрессирование гепатита. Стимулируется синтез ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО и коллагена. Неалкогольная жировая болезнь печени — заболевание, ассоциированное с метаболическими расстройствами, не связанными с алкоголем, которое начинается с печеночного стеатоза и может привести к стеатогепатиту и циррозу печени. Патогенез заболевания: существует теория двух «толчков». Первичный «толчок» — развитие стеатоза печени в результате инсулинорезистентности, повышенного транспорта свободных жирных кислот в печень, угнетения окисления жирных кислот, накопления триглицеридов, снижения экскреции жиров гепатоцитом. Второй «толчок» (этап) в патогенезе — образование продуктов перекисного окисления липидов (свободные жирные кислоты являются субстратом) и реактивных форм кислорода, цитокинов (ФНО, ИЛ-6), приводящее к оксидативному стрессу. Развивается воспаление и происходит гибель гепатоцитов (некроз, апоптоз), то есть стеатогепатит, запускаются процессы фиброгенеза. У ряда больных формируется цирротическая стадия. Основные нарушения при болезни Вильсона — усиленная абсорбция меди в тонкой кишке и сниженная ее секреции печенью вследствие мутации гена 13q14.3, что приводит к нарушениям функции медьтранспортирующей АТФ-азы в печени. Это редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание. Излишки меди накапливаются в печени (развитие гепатита, цирроза и фульминантной печеночной недостаточности), мозге (неврологические нарушения), почках и других органах. Первичный (наследственный) гемохроматоз связан с генетическими дефектами, определяющими повышенное всасывание железа в желудочно-кишечном тракте, его накопление в тканях организма, приводящее к поражению печени, поджелудочной железы, сердца. Классификация Классификация хронических гепатитов (Международный конгресс гастроэнтерологов, Лос-Анджелес, 1994 г.) 1. По этиологии и патогенезу: 1) хронический вирусный гепатит В; 2) хронический вирусный гепатит С; 392 3) хронический вирусный гепатит D (δ); 4) аутоиммунный гепатит: а) тип 1 (антиSMA, антиANA позитивный); б) тип 2 (антиLKM 1 позитивный); в) тип 3 (антиSLА позитивный); 6) лекарственно-индуцированный; 7) криптогенный (неустановленной этиологии); 8) недостаточность α1-антитрипсина; 9) болезнь Коновалова–Вильсона; 10)первичный склерозирующий холангит; 11)первичный билиарный цирроз (первичный билиарный холангит). По клинико-биохимическим и гистологическим критериям: 2. По активности (определяется тяжестью некровоспалительного процесса в печени): а) минимальная; б) слабо выраженная; в) умерено выраженная; г) выраженная. 3. Стадия ХГ (определяется распространенностью фиброза и развитием цирроза печени): 0 — фиброз отсутствует; 1 — слабо выраженный перипортальный фиброз; 2 — умеренный фиброз с порто-портальными септами; 3 — выраженный фиброз с порто-центральными септами; 4 — цирроз печени (степень тяжести и стадия цирроза определяются выраженностью портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности). Примечание: антиANA — антиядерные антитела; антиSMA — аутоантитела к гладкомышечным элементам печени (антиF-актиновые и др.); антиLKM1 — аутоантитела к микросомам печени и почек; антиSLА — антитела к солюбилизированному печеночному антигену. При вирусных гепатитах нужно установить фазу вирусной инфекции: а) репликации; б) интеграции. В классификацию не включены врожденные заболевания печени (гемахроматоз), хронический алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит. Пример постановки диагноза Хронический вирусный гепатит С, минимальной активности, репликативная фаза, генотип 1в, фиброз печени 2 стадии. Классификация (стадии) алкогольной болезни печени: 1. Алкогольная жировая дистрофия (стеатоз) печени. 2. Алкогольный гепатит. 3. Алкогольный фиброз и склероз печени. 4. Алкогольный цирроз печени. 393 Классификация (стадии) неалкогольной жировой болезни печени: 1. Стеатоз печени. 2. Неалкогольный стеатогепатит. 3. Жировой цирроз печени. Клиническая картина Основные жалобы больного: • астеновегетативный синдром (слабость, вялость, утомляемость, раздражительность, снижение работоспособности); • диспепсический синдром (снижение аппетита, тошнота, тяжесть в эпигастральной области, отрыжка, вздутие живота, неустойчивый стул); • болевой синдром (дискомфорт, тупые боли в правом подреберье); • иногда кожный зуд (является ранним симптомом при первичном билиарном циррозе). Объективные признаки ХГ, выявляемые при физикальном исследовании: • субиктеричность склер; • пальмарная эритема — симметричное пятнистое покраснение ладоней; • сосудистые «звездочки» (рис. 23.2) на шее, лице, плечах, спине, слизистой оболочке рта; • гепатомегалия. Возможно появление системных проявлений, чаще при аутоиммунных заболеваниях печени: лимфоаденопатии, артралгии, миалгии, полисерозиты, мио­ кардит, синдромы Шегрена, Рейно, тромбоцитопения. Большинство больных хроническими вирусными гепатитами, неалкогольным стеатогепатитом (см. рис. 23.3) имеют малосимптомное или латентное течение ХГ. Алкогольный гепатит характеризуется широким спектром клинических признаков — от ­практически Рис. 23.2. Телеангиоэктазии — «сосудистые звездочки» на коже Рис. 23.3. Стеатоз печени 394 ­ ессимптомного течения до тяжелых прогрессирующих форм с высокой смертноб стью, часто выявляются гепатомегалия, желтуха, «печеночные» знаки, внепеченочные проявления — полинейропатия, панкреатит и др. Дебютом первичного билиарного цирроза, первично склерозирующего холангита часто является кожный зуд, холестаз. План обследования больного хроническим гепатитом В настоящее время в диагностике вирусных гепатитов обязательно используют определение маркеров соответствующих вирусов. • Диагноз хронической НВV-инфекции устанавливают по наличию HBsAg. В фазе репликации выявляют HBV DNA методом ПЦР и HBeAg, при инфицировании мутантным по precore-области вирусом HBeAg отсутствует. • При HСV-инфекции в крови обнаруживают HСV-антитела. В фазе репликации методом ПЦР выявляется HCV-RNA. Перед началом терапии необходимо определить генотип вируса и количественную реакцию ПЦР (вирусная нагрузка, выраженная в копиях или МЕ/мл). • При HDV-инфекции в сыворотке крови обнаруживают антиHDV, а в ткани печени — антиген HDV методом иммунофлюоресценции, в фазу репликации — HDV-RNA. При биохимическом исследовании крови выделяют четыре синдрома: цитолитический, мезенхимально-воспалительный, холестатический и печеночно-клеточной недостаточности. • Для цитолитического синдрома характерно повышение активности АсАТ, АлАТ, ЛДГ5, ферритина, сывороточного железа. Среди данных лабораторных тестов наиболее информативно определение активности АлАт и АсАт, особенно при их мониторинге. Степень повышения АлАТ является показателем степени активности процесса. Значительный цитолиз (5–10 N АлАТ и более) возможен чаще при аутоиммунном и алкогольном гепатите, причем для алкогольного гепатита характерно соотношение АсАТ/АлАТ более 1. • Мезенхимально-воспалительный синдром: гипергаммаглобулинемия, повышение показателей тимоловой пробы, СОЭ, СРБ, серомукоида; сдвиги в клеточных и гуморальных реакциях иммунитета. • При холестазе (нарушении экскреторной функции печени) наблюдается повышение уровня коньюгированной фракции билирубина, активности щелочной фосфатазы, ГГТП (гаммаглутамилтранспептидазы), содержания холестерина, β-липопротеидов, желчных кислот, фосфолипидов. Выраженный синдром холестаза чаще наблюдается при первичном билиарном холангите, первично-склерозирующем холангите, алкогольном и лекарственном гепатите. • Синдром печеночно-клеточной недостаточности: гипербилирубинемия за счет неконъюгированной фракции, снижение содержания в крови альбумина, протромбина, трансферритина, эфиров холестерина, проконвертина, проакцелерина, холинестеразы. Значительно нарушается детоксикационная функция печени, что подтверждается изменением антипириновой пробы, отражающей состояние метаболической функции микросом гепатоцитов, 395 в частности цитохрома Р450, галактозной пробы. Повышение концентрации аммиака, фенолов является важнейшим показателем нарушения детоксикационной функции печени. Данный синдром, как правило, развивается при цирротической стадии, при остром алкогольном гепатите. Уровень сывороточного церулоплазмина, ферритина и α1-антитрипсина необходимо определять для исключения соответственно болезни Вильсона (патология обмена меди), гемохроматоза (нарушение обмена железа) и дефицита α1антитрипсина. Иммунограмма. При аутоиммунных заболеваниях печени важно определение антинуклеарных (ANA), антимитохондриальных (AMA), антигладкомышечных (SMA), почечных и печеночных микросомальных антител (LKM) и определение солюбилизированного печеночного антигена (SLA). Называется данный анализ скриннингом аутоиммунных заболеваний печени. АМА М2 характерны для первичного билиарного холангита. ФГДС — для выявления варикозно-расширенных вен пищевода и желудка с целью исключения цирроза печени, а также для диагностики сопутствующей патологии со стороны желудка и двенадцатиперстной кишки. Сканирование печени — для определения размеров и положения органа, равномерности распределения радиофармпрепарата. УЗИ органов брюшной полости, при котором выявляются гепатомегалия, стеатоз печени, изменение диаметра портальной и селезеночной вен, структуры печени и внепеченочных желчных протоков, желчного пузыря, наличие жидкости в брюшной полости. Эластография печени (аппарат Фиброскан), фибротест для определения стадии фиброза печени. Компьютерная томография целесообразна для исключения очагового поражения органа. Биопсия печени, гистологическое исследование биоптата — важный метод диагностики и контроля эффективности лечения, определения активности и стадии процесса, выраженности структурных изменений в печени. Этим же методом проводят дифференциальную диагностику между врожденными, метаболическими, вирусными и другими заболеваниями печени и ХГ. Хронические заболевания печени характеризуются различными нарушениями в гистологической картине, обусловливающими клинико-лабораторные изменения. Выделяют следующие морфологические синдромы 1. Воспалительные реакции. Воспаление представляет собой комплексную реакцию соединительной ткани с заключенным в ней микроциркуляторным руслом. Одним из признаков воспаления является отек стромы, обусловленный повышенной проницаемостью сосудов для коллоидов плазмы крови. Тканевую массу экссудата, точнее воспалительного инфильтрата, составляют жидкая часть плазмы (в первую очередь альбумины, глобулины, фибриноген), форменные элементы крови (нейтрофилы, лимфоциты, моноциты и др.), обособившиеся клетки эндотелия и размножающиеся соединительнотканные клетки (гистиоциты, фибробласты), а также клетки Купфера. 396 2. Дистрофии. Среди паренхиматозных белковых дистрофий наиболее часто встречается зернистая, при которой в цитоплазме гепатоцитов, объем которых обычно увеличен, много ацидофильных белковых гранул. Зернистая ­дистрофия носит компенсаторно-приспособительный характер, не влечет за собой функциональной недостаточности печени и является обратимым процессом. Гиалиново-капельная дистрофия характеризуется появлением крупных гиалиноподобных белковых включений, которые могут сливаться и заполнять всю цитоплазму гепатоцита, часто уменьшенную в размерах. При гидропической дистрофии вакуоли цитоплазмы заполнены жидкостью, гепатоциты увеличены в объеме. Они напоминают растительные клетки («баллонная» дистрофия). Паренхиматозная жировая дистрофия характеризуется накоплением в цитоплазме гепатоцитов мелких капель жира, затем сливающихся в более крупные или в одну жировую вакуоль, которая занимает всю цитоплазму и смещает ядро на периферию клетки. 3. Некроз. Далеко зашедшие необратимые дистрофические изменения — это процесс отмирания (некробиоз), ведущий к омертвению ткани (некроз) в живом организме. Для гепатоцитов характерны коагуляционный, колликвационный некроз и инфаркты. Коагуляционный некроз наблюдается в печеночных клетках, богатых белком. Колликвационный некроз (цитолиз) чаще встречается в гепатоцитах, относительно бедных белком и богатых протеазами. 4. Фиброз. При повреждениях ткани печени происходит регенерация паренхиматозных клеток и восстановление стромы. Указанные процессы протекают строго координированно и завершаются восстановлением долькового строения органа. При обширных повреждениях органа может накапливаться избыточное количество коллагена, что способствует формированию фиброза печени (рис. 23.4). Внутрипеченочная соединительная ткань представлена в основном экстрацеллюлярным матриксом печени (ЭМП). Стеллатные (звездчатые) клетки играют ведущую роль в синтезе ЭМП и его деградации металлопротеиназами, сохраняя определенное равновесие. При хронических гепатитах провоспаРис. 23.4. Хронический гепатит с воспалитель- лительные цитокины и оксидативный ной инфильтрацией и фиброзом стресс активируют стеллатные клетки, запуская процессы синтеза ЭМП, коллагена, а также способствуют трансформации звездчатых клеток в миофибробласты. Избыточное развитие соединительной ткани в печени может наблюдаться в портальном тракте, в перипортальной зоне (вокруг гепатоцитов и пролиферирующих дуктул), в центре дольки (вокруг печеночной вены) и интермедиарно, вокруг гепатоцитов. 5. Холестаз. Застой компонентов желчи в ткани печени принято называть холестазом. Различают внутри- и внепеченочный холестаз. При внутрипеченочном холестазе выделяют внутриклеточную, внутриканальцевую и смешанную фор- 397 мы. Гистологически холестаз характеризуется накоплением желчных пигментов в гепатоцитах или в желчных протоках, наличием «перистой» дегенерации и некроза гепатоцитов, накоплением в них меди и металлопротеинов, холестерола, других липидов. Для оценки степени активности используют индекс гистологической активности (ИГА) хронического гепатита (по Knodell R.J. и соавт., 1981, с рекомендациями Desmet V. и соавт., 1994), учитывающий степень морфологических изменений, определяемых баллами. Диагноз хронического гепатита с минимальной активностью соответствует морфологическим изменениям согласно ИГА 1–3 балла; слабо выраженный хронический гепатит — ИГА 4–8 баллов; умеренный хронический гепатит — ИГА 9–12 баллов; тяжелый хронический гепатит — ИГА 13–18 баллов. Определение стадии хронического гепатита проводят по оценке степени фиброза (по Desmet V. и соавт., 1994): 1 баллом оценивается слабый фиброз, характеризующийся портальным и перипортальным фиброзом, 2 — умеренный фиброз (портопортальные септы: одна и более), 3 — тяжелый фиброз (портоцентральные септы: одна и более), 4 — выраженный процесс фиброзирования, характерный для цирроза печени. Тяжесть течения определяется стадией ХГ, критерием которой служит распространенность фиброза в печени и развитие цирроза печени. Для диагностики первичного гемохроматоза используется печеночный индекс железа (Бассет, 1986): ПИЖ = железо печени (мкмоль/г сухого вещества)×возраст (годы). ПИЖ более 1,9 считают значимым для диагностики наследственного гемохроматоза. Существуют неинвазивные методы оценки стадии фиброза печени (стадии гепатита): эластография печени аппаратами «Фиброскан», «Фибротест» или «Фибромакс» биохимическим методом. Дифференциальная диагностика Синдром гепатомегалии возможен при острых и хронических гепатитах различной этиологии, инфекционных заболеваниях, острых и хронических лейкозах, лимфомах, сердечной недостаточности, амилоидозе, злокачественных новообразованиях. Лечение Основные принципы лечения При лечении хронических заболеваний печени необходимо принимать во внимание этиологию хронического гепатита, активность патологического процесса; при вирусном поражении печени необходимо учитывать фазу развития вирусной инфекции, стадию, течение заболевания и предшествующую терапию, сопутствующие заболевания. 1. Лечебный режим предусматривает: исключение алкоголя, гепатотропных лекарственных средств и препаратов, медленно обезвреживающихся печенью, кон- 398 такта с гепатотоксичными веществами. Во время активности ­воспалительного процесса необходимо ограничение физической и психоэмоциональной нагрузки, инсоляции, исключение физиотерапевтических процедур, что создает более благоприятные условия для улучшения функции печени. 2. Лечебное питание. Больному хроническим гепатитом показана диета № 5 (диета для пациентов с заболеваниями печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей). Пища принимается небольшими порциями 4–5 раз в день. При выраженном обострении, наличии диспепсических явлений больным назначают диету № 5а (механически и химически щадящую). 3. Этиотропная терапия: предусматривает отказ от алкоголя при алкогольном гепатите, отмену гепатотоксичных препаратов при лекарственно-индуцированном гепатите. Лечение хронических заболеваний печени вирусной этиологии основывается на современной концепции их развития с учетом фазы репликации и индуцированных вирусами иммунопатологических реакций. Противовирусное лечение приводит к эрадикации вируса, предупреждает развитие цирроза печени, гепатоцеллюлярного рака. Для эрадикации вируса применяются следующие основные противовирусные средства: пегилированные интерфероны-α (пролонгированного действия), противовирусные химиопрепараты (аналоги нуклеозидов и нуклеотидов), современные препараты с прямым противовирусным действием. Интерфероны-α обладают противовирусным, антипролиферативным, антифибротическим и противоопухолевым эффектом. Побочные эффекты интерферонов-α: гриппоподобные явления (лихорадка, озноб, недомогание, миалгии, артралгии), цитопения (тромбоцитопения, нейтропения, анемия), головные боли, депрессия, аутоиммунные осложнения (тиреоидит, гипертиреоз и др.). Последние 10 лет для лечения хронического вирусного гепатита С применялась комбинированная терапия пегилированными интерферонами (пегасис, пегинтрон) и аналогом нуклеозидов рибавирином на протяжении 48 нед лечения у пациентов с 1-м генотипом вируса и 24 нед у пациентов с не 1-м генотипом. При этом устойчивый вирусологический ответ (исчезновение репликации вируса и его эрадикация) наблюдался только приблизительно у 50% пациентов с 1-м генотипом и у 70–85% пациентов со 2-м и 3-м генотипом вируса гепатита С. У большинства пациентов наблюдались побочные эффекты данной терапии. В настоящее время ушла эра интерферонотерапии для лечения хронического вирусного гепатита С, значительно изменились подходы к лечению данного заболевания, «золотым стандартом» лечения становится применение препаратов с прямым «таргетным» противовирусным действием с минимумом побочных эффектов и высокой противовирусной активностью у 95–100% пациентов (полная элиминация вируса из организма): ингибиторы протеазы вируса, ингибиторы РНК-полимеразы — неструктурного белка NS5B, ингибиторы неструктурного белка вируса NS5A, а также комбинации препаратов. Для 1-го генотипа используется Викейра-Пак, для всех генотипов вируса — препарат Мавирет, Эпклюза. Курс лечения составляет 8–12 нед, критерием выздоровления считается отсутствие репликации вируса (отрицательная ПЦР) в течение двух лет после окончания лечения. В России все эти препараты зарегистрированы и используются в клинической практике последние 2 года. 399 В качестве противовирусной терапии хронического гепатита В применяются рекомбинантные интерфероны-α в течение 12 мес или аналоги нуклеозидов (энтекавир-бараклюд, тенофовир, телбивудин-себиво) как монотерапия в течение 5 лет и более. Высокой противовирусной активностью и высоким порогом к развитию резистентности обладает энтекавир и тенофовир. В исследованиях последних лет показано увеличение риска развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с гепатитом В при вирусной нагрузке, соответствующей концентрации сывороточной ДНК 2×103 МЕ/мл и выше, в основном эта группа подлежит противовирусному лечению. Лечение неалкогольного стеатогепатита В первую очередь необходимо использовать немедикаментозные методы — снижение массы тела, диета с пониженным количеством жиров и холестерина, увеличение физических нагрузок, коррекция сахара крови, лечение дислипопротеидемии (при необходимости назначение статинов). Поскольку ключевым патогенетическим механизмом является инсулинорезистентность, то в комплексную терапию можно включать инсулиносенситайзеры (препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину — пиоглитазон, розиглитазон, метформин). Показано использование гепатопротекторов (урсофальк, силимарин, гепа-мерц), антиоксидантов. Алкогольный гепатит — отказ от алкоголя, диета с достаточным количеством белка, при необходимости нутриционная поддержка, антиоксиданты, витамины (особенно группы В), гепатопротекторы (гепа-мерц, силимарин, эссенциальные фосфолипиды, при холестазе — гептрал, урсофальк), инфузионная терапия (глюкоза, электролиты), при высокой активности — глюкокортикоиды, пентоксифиллин. У больных первичным билиарным холангитом и первично склерозирующим холангитом препараты урсодезоксихолевой кислоты являются препаратами выбора и назначаются пожизненно. Аутоиммунный гепатит требует иммуносупрессивной терапии (глюкокортикоиды — преднизолон, дексаметазон, цитостатические иммунодепрессанты — аза­ тиоприн). При болезни Вильсона применяют хелаторы и препараты, блокирующие абсорбцию меди: пеницилламин, препараты цинка и триентин. Пациентам с первичным гемохроматозом показана диета с ограничением продуктов, содержащих железо. Используют кровопускания в объеме 500 мл в неделю до получения уровня ферритина 50 мкг/л, хелатор железа — десферал. Запомните! Хронический гепатит — воспалительно-дистрофическое поражение печени, характеризующееся гистиолимфоплазмоцитарной инфильтрацией портальных полей, гиперплазией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов, гепатоцеллюлярным некрозом, умеренным ­фиброзом в сочетании с дистрофией печеночных клеток при сохранении дольковой структуры печени. Основными этиологическими факторами ХГ признаны вирусы гепатита В, С, D, G, ряд лекарственных средств, алкоголь, факторы, приводящие к неалкогольному стеатогепатиту, наследственная патология. Этиология аутоиммунных заболеваний печени остается неизвестной. Патогенез заболевания определяется этио- 400 логическим фактором заболевания. Ведущая роль в патогенезе хронических вирусных гепатитов принадлежит особенностям иммунного ответа. Основой развития аутоиммунных заболеваний печени является дефект иммунорегуляции, относящийся прежде всего к Т-лимфоцитам-супрессорам. Лекарственный гепатит развивается в результате как прямого гепатотоксического действия препаратов, так и опосредованно через иммунологические механизмы, подобно вирусному или аутоиммунному гепатиту. Неалкогольная жировая болезнь печени — заболевание, ассоциированное с метаболическими расстройствами без связи с алкоголем. Развитие и прогрессирование алкогольного гепатита связано с дозой употребляемого алкоголя, продолжительностью злоупотребления. Наследственная патология печени (болезнь Вильсона и первичный гемохроматоз) связана с мутацией генов и характеризуется повышенной абсорбцией и накоплением меди или железа соответственно. Хронические гепатиты часто протекают субклинически или латентно. Основные клинические синдромы — астенический, диспепсический, гепатомегалия, при ряде заболеваний — кожный зуд или системные проявления. Пациента необходимо тщательно обследовать для определения этиологии, степени активности и стадии заболевания, используя клинические, биохимические, вирусологические, молекулярно-генетические (ПЦР), лучевые и морфологические методы обследования. Терапия хронического гепатита включает этиотропную терапию (противовирусное лечение, отмена алкоголя, гепатотоксичных лекарств, при неалкогольном стеатогепатите снижение веса, диета, увеличение физических нагрузок), патогенетическое лечение (назначение иммунодепрессантов, антиоксидантов, гепатопротекторов, лечение метаболического синдрома) и симптоматическое лечение. Ситуационная задача Женщина 28 лет предъявляет жалобы на общую слабость, утомляемость, чувство тяжести в правом подреберье, периодически вздутие живота. Из анамнеза известно, что данные жалобы отмечает более 1 года, ранее не обследовалась. 4 года назад были роды, переливание крови по поводу кровотечения. Курит (1 пачка в день), алкоголем не злоупотребляет. Наркотики не употребляла. При объективном осмотре выявлены единичные сосудистые «звездочки», гепатомегалия (печень выступает на 1 см из-под края реберной дуги, плотноэластической консистенции). Клинический анализ крови — без особенностей. В биохимическом анализе крови: билирубин общий — 16 мкмоль/л, АлАТ — 95 ммоль /л, АсАТ — 75 ммоль/л, ГГТП — 36 ЕД, холестерин — 5,1 ммоль/л, глюкоза — 4,2 ммоль/л, ПТИ — 95%. HBsAg — отрицательно, HCVAb — ++++. УЗИ органов брюшной полости — гепатомегалия, диаметр воротной вены 10 мм; селезенка не увеличена. Вопросы: 1. Какие дополнительные исследования необходимо провести данной больной? 2. Тактика ведения пациентки: показания к противовирусной терапии. 3. Лечение. Литература 1. Буеверов А. О. Хронические заболевания печени. Краткое руководство для практикующих врачей, 2013. 401 2. Европейские рекомендации по лечению НАЖБП The diagnosis and management of NAFDL: Practice Guidelines by the EASL, EASD, EASO 2016. 3. Ивашкин В. Т. Гастроэнтерология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 480 с. 4. Клинические рекомендации Европейской ассоциации по ведению и лечению гепатита В (Clinical Practice Guidelines EASL for Chronic hepatitis B) 2017. 5. Клинические рекомендации Европейской ассоциации по ведению и лечению гепатита С (Clinical Practice Guidelines EASL for Chronic hepatitis С) 2018. 6. Руководство по гастроэнтерологии / под ред. Ф. И. Комарова, С. И. Рапопорта. М.: Медицинское информационное агентство, 2010. 7. http://www.gastroscan.ru/literature. Глава 24 ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ Цирроз печени занимает первое место среди причин смертности при болезнях органов пищеварения (исключая опухоли). Причиной смерти при цирротической стадии заболевания является печеночная энцефалопатия, кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, желудка, кишечника и гепатоцеллюлярный рак. Цирроз печени — это диффузный процесс, для которого характерно наличие фиброза 4 стадии, узловой трансформации паренхимы и наличие фиброзных септ. Это конечная стадия ряда хронических заболеваний печени. По классификации хронических гепатитов (Лос-Анджелес, 1994) цирроз печени рассматривается как стадия хронического гепатита. Заболевание характеризуется прогрессирующим разрушением архитектоники печени с образованием узлов-регенератов и развитием соединительнотканных септ, образованием сосудистых анастомозов. При лабораторном исследовании обнаруживаются признаки нарушения синтетической и обезвреживающей функции печени, гибели гепатоцитов, а также мезенхимальной активности. Тяжесть и прогноз цирроза печени зависят от объема сохранившейся функционирующей массы паренхимы печени, выраженности портальной гипертензии и активности основного заболевания, приведшего к нарушению функции печени. Этиология и патогенез Цирроз печени является стадией развития хронического гепатита, поэтому этио­логия цирроза печени идентична этиологии хронического гепатита. Эволюция хронического гепатита в цирроз печени в значительной мере зависит от этиологического фактора: вирусные циррозы печени формируются через 20–25 лет после инфицирования вирусом, алкогольный цирроз печени может сформироваться за 10–15 лет злоупотребления алкоголем. Цирроз печени развивается в результате непрерывного развития некротического процесса в паренхиматозных клетках, который поддерживает хроническое воспаление; в ответ на это происходит постоянная регенерация печеночных клеток с возникновением несбалансированного фиброгенеза, приводящего в итоге к нарушению архитектоники печеночной дольки и появлению ложных долек. Основные клинические проявления цирроза печени связаны с отложением фиброзной ткани по ходу синусоидов, которое нарушает диффузию питательных веществ из сосудов в клетки печени. Единая для всей печени синусоидальная сеть расчленяется со- 403 единительнотканными перегородками на множество изолированных фрагментов. Образующиеся вследствие регенерации и фиброза ложные дольки имеют свою синусоидальную сеть, значительно отличающуюся от нормальных печеночных долек. Синусоидальная сеть ложных долек во много раз больше, чем нормальных, она лишена сфинктерных механизмов, регулирующих приток крови. Кроме того, сосудистые сплетения соседних долек анастомозируют между собой, развиваются прямые портопеченочные шунты. Причиной повышения портального Печеночная вена Полая вена давления (портальная гипертензия) является избыточное накопление коллагеУвеличенная на в перисинусоидальном пространстве селезенка и прогрессирование фиброза. Вследствие гидромеханического сопротивления формируется портопеченочный гемодинамический блок — синдром обструкции синусоидов, что способствует повышению давления в портальной вене (рис. 24.1). Нарушается венозный Воротная вена отток из селезенки — появляются спленомегалия и гиперспленизм (в результате Рис. 24.1. Воротная вена и селезеночная вена при портальной гипертензии повышенного депонирования и разрушения клеток крови в селезенке). Формируется коллатеральное кровообращение по внепеченочным портокавальным анастомозам: гастроэзофагеальные, анастомозы между воротной веной и передней брюшной стенкой, анастомозы между прямокишечным венозным сплетением и нижней полой веной, а также забрюшинные портокавальные анастомозы. В результате данных анастомозов появляются варикозно-расширенные вены пищевода, желудка, прямой кишки, расширение вен передней брюшной стенки. Портальная гипертензия и связанный с ней застой в воротной вене считаются серьезным фактором, предрасполагающим к развитию асцита. Повышение синусоидального гидростатического давления при внутрипеченочной портальной гипертензии вызывает повышенную транссудацию богатого белком фильтрата через стенки синусоидов. Внутрипеченочный блок оттока приводит к повышенному лимфообразованию с последующим пропотеванием жидкости с поверхности печени в брюшную полость. Гипоальбуминемия, возникающая в результате снижения синтеза белков, способствует снижению онкотического давления. Уменьшение объема плазмы стимулирует повышенную секрецию ренина в юкстагломерулярном аппарате почек, нарушение катаболизма гормонов и других биологически активных веществ в печени, обусловливает повышение сывороточных концентраций ренина, альдостерона, ангиотензина, вазопрессина, приводящее к задержке натрия и воды. Через ряд последовательных реакций повышается секреция антидиуретического гормона гипофиза и альдостерона надпочечников. Все вышеперечисленные механизмы участвуют в формировании асцита. Хроническая печеночная недостаточность — синдром, свойственный поздним стадиям цирроза печени, а также состояниям после операций портосистемного 404 шунтирования. Развитие печеночной недостаточности обусловлено снижением белково-синтетической функции (снижение синтеза альбумина, некоторых факторов свертывания крови с появлением геморрагического синдрома, снижение синтеза холестерина, повышение непрямого билирубина в результате снижения конъюгации, снижение утилизации эстрогенов с формированием гинекомас­ тии). Печеночная энцефалопатия — также проявление печеночно-клеточной недостаточности, следствие снижения детоксикационной функции печени. Роль основных токсинов играют аммиак и ароматические аминокислоты, а также метио­ нин, меркаптаны, производные фенола и индола. Аммиак является продуктом белкового обмена, наибольшее количество его образуется в кишечнике и поступает в печень по воротной вене. У ряда больных аммиак поступает в кровь преимущественно по портокавальным анастомозам, ускользая от метаболического печеночного «обезвреживания». Снижение детоксикационной функции печени и образование портокавальных анастомозов приводит к метаболическим нарушениям в головном мозге, формируя нейропсихический синдром (печеночную энцефалопатию), часто обратимый в начальной стадии, а у больных с тяжелой печеночной недостаточностью — приводящий к печеночной коме. Клиническая картина Основные симптомы и синдромы: 1. Астеновегетативный синдром — слабость, вялость, утомляемость, раздражительность, снижение работоспособности, более выраженные, чем при хроническом гепатите. 2. Диспепсический синдром — снижение аппетита, тошнота, рвота, тяжесть в эпигастральной области, отрыжка, вздутие живота, неустойчивый стул. 3. Гепатомегалия (при циррозе возможно и уменьшение размеров печени). 4. Печеночные знаки — пальмарная эритема, контрактура Дюпюитрена, сосудистые звездочки. 5. Синдром холестаза — желтуха, зуд кожи. 6. Синдром портальной гипертензии (рис 24.2, а, б) — асцит, отеки, расширенные подкожные вены в области живота, спленомегалия, варикозно-расширенные вены пищевода, желудка и кишечника. 7. Синдром печеночной недостаточности — геморрагический синдром (носовые, маточные кровотечения, кровоточивость десен, гематомы, экхимозы), дефицит массы тела, печеночная энцефалопатия, гинекомастия. Различают четыре стадии печеночной энцефалопатии в соответствии с критериями, принятыми Интернациональной ассоциацией по изучению печени. I стадия — продромальная. Появляются нарушения поведения, эмоциональная неустойчивость, чувство тревоги, тоски, апатии, эйфории, замедление мышления, ухудшение ориентировки, расстройство сна (сонливость днем, бессонница ночью). Замедление психических реакций и речи, возможно некоторое психомоторное возбуждение, реже агрессивность с негативизмом, но ориентация и критика сохраняются. Отмечаются начальные нарушения речи и письма. 405 Рис. 24.2, а. Признаки портальной гипертензии: эндоскопическая картина варикозного расширения вен пищевода Рис. 24.2, б. Проявления портальной гипертензии: асцит II стадия — характеризуется углублением психических и неврологических нарушений, свойственных I стадии. Больные совершают бессмысленные поступки. Периодически возникают делириозные состояния с судорогами и моторным возбуждением, во время которого больные пытаются бежать из палаты, становятся агрессивными и в ряде случаев опасными для окружающих. Появляются атаксия, дизартрия, стереотипные движения. Характерен симптом хлопающего тремора пальцев рук (астериксис). Часто появляется лихорадка, может возникать желтуха, определяется печеночный запах изо рта. III стадия — ступор. Выявляется комплекс общемозговых, пирамидных и экстрапирамидных расстройств. Выраженные нарушения сознания прерываются иногда кратковременным возбуждением. Больные пребывают в длительном сне, но с периодическими пробуждениями. Отмечаются недержание мочи, нарушения зрачковых рефлексов, скрип зубов, тризм, фибриллярные подергивания и судороги мышц. Отмечается маскообразность лица, ригидность скелетной мускулатуры, замедление произвольных движений, дизартрия. Сохраняется болевая чувствительность. IV стадия — кома. Сознание отсутствует, исчезает реакция на болевые раздражители, отмечаются ригидность мышц конечностей, затылка, маскообразное лицо. В терминальной стадии расширяются зрачки, исчезает реакция на свет, угасают рефлексы. Отмечается дыхание типа Куссмауля или Чейна–Стокса. Клинически трансформация гепатита в цирроз печени проявляется синдромом портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Признаки портальной гипертензии: варикозно-расширенные вены пищевода, желудка и кровотечения из них, асцит, отеки, спленомегалия, расширение вен передней брюшной стенки в виде головы медузы, гиперспленизм, увеличение диаметра воротной вены на УЗИ. Печеночно-клеточная недостаточность: снижение 406 ­ елково-синтетической функции печени — снижение массы тела, снижение альб бумина, геморрагический синдром (снижение синтеза факторов свертывания и тромбоцитопении при гиперспленизме), снижение холестерина, гинекомастия (нарушение утилизации эстрогенов), повышение непрямого билирубина, снижение детоксикационной функции печени — развитие печеночной энцефалопатии в результате накопления аммиака. Диагностика Инструментальные и лабораторные методы обследования хронического гепатита цирротической стадии Необходимо достаточно полное обследование пациента с циррозом печени для выявления этиологического фактора. 1. Скрининг на вирусы гепатита В, С, D: антиHСV, HBsAg, антиHBс, анти-HDV. 2. Скрининг на злоупотребление алкоголем — анамнез, применение специальных тестов-опросников (CAGE-тест). В биохимическом анализе преобладание АсАТ над АлАТ, повышение ГГТП, IgA, среднего объема эритроцитов (MCV). 3. Анамнез употребления гепатотоксичных лекарств. 4. Выявление риска неалкогольной жировой болезни печени. Факторы риска неалкогольной жировой болезни печени — сахарный диабет 2-го типа, ожирение, дислипопротеидемия, возраст старше 45 лет. 5. Для исключения гемохроматоза эффективно определение железа и ферритина сыворотки крови, ОЖСС, насыщения железом трансферрина. При насыщении трансферрина более 45% и ферритина более 150 мкг/л у женщин и 200 мкг/л у мужчин показано обследование на выявление мутаций гена HFE. 6. Скрининг аутоиммунных заболеваний печени включает определение в крови антинуклеарных (ANA), антимитохондриальных (AMA, АМА М2), антигладкомышечных (SMA), почечных и печеночных микросомальных антител (LKM) и определение солюбизированного печеночного антигена (SLA). Определение иммуноглобулинов — повышение IgG характерно для аутоиммунного гепатита, IgA — для алкогольного, IgM — для первичного билиарного цирроза. При болезни Вильсона определяется снижение церулоплазмина, повышение меди в крови и моче, ткани печени. 7. В ряде случаев причину цирроза печени выявить не удается, в этом случае устанавливают диагноз криптогенного цирроза. 8. В клиническом анализе крови необходимо обращать внимание на лейкопению, тромбоцитопению как признаки синдрома гиперспленизма. 9. При биохимическом исследовании крови выделяют четыре синдрома: цитолитический, мезенхимально-воспалительный, холестатический и печеночно-клеточной недостаточности, описанные в разделе «Хронические гепатиты». Для цирротической стадии хронического гепатита характерно появление синдрома печеночно-клеточной недостаточности: снижение альбумина, холестерина, повышение в крови непрямой (свободной) фракции билирубина, аммиака, фенолов. 10. Коагулограмма: возможно снижение активированного частичного тромбопластинового времени — АЧТВ, протромбинового времени — ПТИ, фибриногена. 407 11. Пациентам с циррозом печени необходимо определение печеночного онкомаркера α-фетопротеина для исключения гепатоцеллюлярной карциномы (повышение более 500 нг/мл). 12. Фиброгастродуоденоскопия выявляет степень варикозно-расширенных вен пищевода и желудка — признак портальной гипертензии, сопутствующую патологию пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки. 13. Сканирование печени, при котором определяются размеры и положение органа, равномерность распределения РФП, активность его накопления в селезенке — признак портальной гипертензии. 14. УЗИ органов брюшной полости, при котором выявляется увеличение диаметра портальной и селезеночной вен, изменение размеров и эхоструктуры печени, внепеченочных желчных протоков, желчного пузыря, наличие асцита. 15. Биопсия печени, гистологическое исследование биоптата — важный метод диагностики и контроля эффективности лечения, определения активности и стадии процесса, выраженности структурных изменений в печени. Определение стадии хронического гепатита проводят по оценке степени фиброза (по Desmet V. et al., 1994): 1 баллом оценивается слабый фиброз, характеризующийся портальным и перипортальным фиброзом, 2 — умеренный фиброз (порто-­ портальные септы: одна и более), 3 — тяжелый фиброз (порто-центральные септы: одна и более), 4 — выраженный процесс фиброзирования, характерный для цирроза печени. 16. Для определения стадии фиброза печени существуют неинвазивные методы: эластография печени («Фиброскан»), «Фибротест». 17. Исследование асцитической жидкости: определение клеточного состава для исключения опухолевой природы асцита, определение содержания белка, микробиологический анализ. При портальной гипертензии содержание альбумина в крови превышает таковое в асцитической жидкости более чем на 1,1 г/л. Стадии цирроза печени. Цирроз проходит в своем развитии три стадии — начальную (компенсированная), стадию сформировавшегося цирроза (субкомпенсированная) и стадию декомпенсации. Классификация цирротической стадии ХГ по Чайлду–Пью (клинико-лабораторная индекс-шкала) представлена в табл. 24.1. Таблица 24.1 Классификация цирротической стадии ХГ по Чайлду–Пью (клинико-лабораторная индекс-шкала) Показатель Класс цирроза А В С Билирубин <2,0 мг% (<34 мкмоль/л) 2–3 мг% (34–51 мкмоль/л) >3 мг% (>51 мкмоль/л) Aльбумин >3,5 г% (>35 г/л) 3–3,5 г% (28–35 г/л) <3 г% (<28 г/л) 60–80% 40–58% <39% – Небольшой, контролируемый Значительный, рефрактерный Протромбин Aсцит 408 Окончание табл. 24.1 Показатель Класс цирроза А В С Энцефалопатия – 1–2 стадии 3–4 стадии Балл (оценка) 1 2 3 Примечание: Цирроз класс A — 5–6 баллов. Цирроз класс B — 7–9 баллов. Цирроз класс C — >9 баллов. Сумма баллов (оценка) coответствует классу цирроза (A, B, C). В последние годы для оценки стадии, тяжести цирроза печени, а также для определения необходимости трансплантации печени используется индекс-модель MELD (model endstage liver disease). Для подсчета индекса необходимы следующие показатели: креатинин мг/дл, билирубин мг/дл, МНО. Определение индекса проводится автоматически на сайте: www.mayoclinic.org/meld/mayomodel5.ntml или www.unos.org. Пример формулировки окончательного диагноза Хронический вирусный гепатит С (HCVAb+), репликативная фаза (ПЦР+), генотип 1в, минимальная степень активности. Цирротическая стадия, класс А по Чайлду–Пью (варикозное расширение вен пищевода II степени, асцит), гиперспленизм. Дифференциальная диагностика Увеличение печени свойственно многим заболеваниям: острым и хроническим гепатитам, циррозам печени, стеатозу, заболеваниям крови, хронической сердечной недостаточности, опухолям печени и др. Уже при первичном осмотре больного, при обследовании которого обнаружена увеличенная печень, врач должен решить, является ли ее увеличение признаком самостоятельного заболевания печени или же симптомом какого-либо другого патологического процесса. В первую очередь необходимо исключить заболевания сердечно-сосудистой системы, кроветворных органов или же наличие опухолевого процесса. Не представляет большой сложности распознавание гепатомегалии при сердечной недостаточности. Ведущей жалобой таких больных является одышка, тахикардия. При объективном исследовании обращают на себя внимание признаки, отражающие поражение сердечной мышцы или клапанного аппарата сердца: увеличение в размерах сердца, приглушение сердечных тонов, наличие аритмии, высокого артериального давления, патологических шумов. Увеличение печени при этом может сочетаться с цианозом, ортопноэ, отеком нижних конечностей, а в далеко зашедших случаях и с асцитом. Увеличение печени при заболеваниях кроветворной системы, как правило, сочетается с увеличением селезенки и сопровождается изменением картины перифе- 409 рической крови и костного мозга, что позволяет в большинстве случаев установить поражение системы крови. Гепатомегалия при опухолевом ее поражении не имеет патогномоничных симптомов. Известное значение имеют общие признаки опухолевого процесса: анорексия, тошнота, отвращение к мясной пище, снижение массы тела, развитие анемии, холестаза. Однако диагностика опухоли печени требует дополнительных методов исследования, таких как сканирование, ультразвуковое и иммуноферментное исследования, компьютерная томография. В сомнительных случаях может быть использована лапароскопия. Лечение Лечение цирротической стадии хронических гепатитов При хронических гепатитах на стадии цирроза лечебная программа включает: 1. Лечебный режим. 2. Лечебное питание. Пациенту циррозом печени показано питание с достаточным количеством белка. Ограничение белка показано только во время эпизодов печеночной энцефалопатии. При асците показано ограничение соли и жидкости. 3. Этиотропная терапия (противовирусное лечение, отмена алкоголя и гепатотоксичных лекарств). 4. Патогенетическое лечение — иммунодепрессанты, гепатопротекторы, антиоксиданты. 5. Лечение портальной гипертензии и осложнений цирротической стадии: а) лечение отечно-асцитического синдрома; б) лечение кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка; в) лечение печеночной энцефалопатии. Хирургическое лечение: трансплантация печени, лигирование варикозно-расширенных вен пищевода, портосистемное шунтирование. Этиотропное лечение возможно при алкогольном, лекарственном и вирусном циррозе печени. Противовирусная терапия гепатита С показана в репликативную фазу пациентам с циррозом печени класса А по Чайлду–Пью, однако у больных циррозом печени класса В вопрос о противовирусной терапии решается индивидуально, учитывая ряд побочных эффектов данных препаратов (нейтропения, тромбоцитопения, анемия, депрессия и др.) и низкую эффективность лечения. Последние европейские рекомендации не исключают проведения терапии у пациентов с циррозом класса В по Чайлду–Пью. Пациентам с хроническим гепатитом В на цирротической стадии любого класса по Чайлду–Пью в репликативную фазу показано противовирусное лечение аналогами нуклеозидов — энтекавир, ламивудин, телбивудин. Лечение хронических гепатитов другой этиологии описано в главе 23. Лечение печеночной комы и энцефалопатии В суточном рационе больных рекомендовано уменьшение количество белка до 40–60 г/сут при печеночной энцефалопатии 1–2 стадии, до 20 г/сут при 3–4 ­стадии. 410 В лечении энцефалопатии важное значение имеет устранение интоксикации аммиаком. Применяются препараты, уменьшающие образование аммиака в кишечнике (антибиотики — рифаксимин или α-нормикс, метронидазол, ванкомицин, ципрофлоксацин, а также лактулоза, дюфалак и др.), препараты, усиливающие обезвреживание аммиака в печени — гепа-мерц (L-орнитин-L-аспартат), орницетил. С целью стерилизации кишечника ежедневно показаны 1–2 раза в день очистительные клизмы с водой или лактулозой. Необходима коррекция кислотно-­ основного баланса крови, инфузии глюкозы. Лечение кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка Постельный режим, холод на эпигастрий, переливание одногруппной крови или эритроцитарной массы, свежезамороженной донорской плазмы, гемостатических средств (эпсилон-аминокапроновая кислота, кальция глюконат, дицинон, натрия этамзилат, вазопрессин, соматостатин). Показатель гематокрита необходимо поддерживать на уровне не менее 30% или не менее от исходного. Постановка зонда Сенгстакена–Блэкмора (баллонная тампонада пищевода) не более чем на 1 сутки. Дальнейшая тактика направлена на предотвращение развития печеночной комы (см. «Лечение печеночной комы и энцефалопатии»). При отсутствии эффекта от консервативных методов лечения применяется хирургическое лечение — ушивание или лигирование варикозных вен, эндоскопическое склерозирование пищеводных вен, портосистемное шунтирование. В целях профилактики кровотечения из варикозно-расширенных вен применяются неселективные β-адреноблокаторы, нитраты, лигирование вен. Частота рецидивов кровотечений значительно уменьшается при комбинированной терапии β-блокаторами и нитратами. Лечение асцита Соблюдение водно-солевого режима (соль 1–3 г в сутки), достаточное количество белка в рационе. В начале лечения необходимо использовать антагонисты альдостерона (верошпирон, альдактон). При отсутствии эффекта целесообразна комбинация с фуросемидом (лазиксом). В некоторых случаях возможна комбинация с тиазидными диуретиками. Доза диуретических средств зависит от суточного диуреза и показателей электролитного баланса. Ежедневное снижение массы тела при положительном диурезе должно составлять не более 500 г при отсутствии периферических отеков и до 800–1000 г при таковых. Необходимо мониторировать массу тела и окружность живота. В целях повышения онкотического давления плазмы при гипоальбуминемии используются нативная плазма, альбумин. Показанием к проведению абдоминального парацентеза служит асцит, рефрактерный к лечению, и напряженный асцит. Объем извлекаемой жидкости не должен превышать 3–5 л однократно. При однократном удалении более 5 л асцитической жидкости одновременно с процедурой парацентеза осуществляют введение электролитов, аминокислот или альбумина (8 г на 1 л эвакуированной жидкости). Существуют хирургические методы лечения асцита — портокавальное шунтирование, эндоваскулярная редукция селезеночного артериального кровотока и др. Хирургическое лечение: трансплантация печени (в группу ожидания включаются пациенты с классом цирроза С по Чайлду–Пью), лигирование варикозно расширенных вен пищевода, портосистемное шунтирование. 411 Запомните! Цирроз печени — это диффузный процесс, для которого характерно наличие выраженного фиброза и узловой трансформации паренхимы. Цирроз печени является стадией развития хронического гепатита, поэтому этиология цирроза печени идентична этиологии хронического гепатита. Трансформация в цирроз связана с продолжающимся воспалением в печеночной ткани, гибелью гепатоцитов, несбалансированным фиброгенезом, прогрессированием фиброза до 4-й стадии, появлением узлов-регенератов. Цирротическая стадия характеризуется формированием синдрома портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Синдром портальной гипертензии — варикозно-расширенные вены пищевода, желудка и кровотечения из них, асцит, отеки, расширенные подкожные вены в области живота, спленомегалия, гиперспленизм, увеличение диаметра воротной вены по УЗИ. Синдром печеночной недостаточности — геморрагический синдром в результате снижения синтеза плазменных прокоагулянтов, тромбоцитов, понижение альбумина и дефицит массы тела вследствие нарушенной белково-синтетической функции печени, печеночная энцефалопатия вследствие нарушенной детоксикационной функции печени, гинекомастия, гипохолестеринемия. Индекс-шкала по Чайлду–Пью включает три класса цирроза — А, В, С в зависимости от функционального состояния печени. Лечение цирроза печени заключается в прекращении воздействия этиологического фактора, лечении портальной гипертензии и ее осложнений (асцита, кровотечений из варикозно-расширенных вен, гиперспленизма) и синдрома печеночно-клеточной недостаточности (печеночной энцефалопатии, геморрагического синдрома). Пациенты с декомпенсированным циррозом направляются в центры по трансплантации печени. Ситуационная задача Больная 57 лет поступила в плановом порядке в гастроэнтерологическое отделение с жалобами на выраженную общую слабость, утомляемость, сильный кожный зуд, ноющие боли в правом подреберье, увеличение живота в размерах, умеренное похудание. Из анамнеза известно, что кожный зуд и слабость отмечает в течение 4–5 лет, похудела за эти годы на 5–6 кг, увеличение живота заметила 3–4 мес назад. Алкоголь и наркотики отрицает. Острым вирусным гепатитом не болела. Гемотрансфузий и операций не было. При объективном осмотре: пациентка несколько заторможена, сонлива, не сразу отвечает на вопросы. Кожные покровы и слизистые оболочки субиктеричные, на коже груди имеются телеангиоэктазии, следы расчесов, пальмарная эритема. Живот увеличен в объеме, притупление перкуторного звука до уровня среднеключичной линии справа и слева. Печень выступает из-под реберной дуги на 4 см, пальпируется нижний полюс селезенки. Пастозность стоп. При обследовании: в клиническом анализе крови: Нb — 120 г/л, лейкоциты — 3,2×109/л, СОЭ — 35 мм/ч, тромбоциты — 125×109/л; в биохимическом анализе крови: билирубин общий — 48 мкмоль/л, прямой — 35 мкмоль/л, ГГТП — 1500 Ед, ЩФ — 402 ммоль/л, АлАТ — 103 ммоль/л, АсАТ — 78 ммоль/л, холестерин — 3,5 ммоль/л, ПТИ — 64%. Вирусные маркеры не выявлены. Антимитохондриальные антитела в титре 1:1280. УЗИ брюшной полости — умеренная гепато- и спленомегалия. Диаметр воротной вены 14 мм. Наличие жидкости в брюшной полости — асцит. Вопросы: 1. Поставьте клинический диагноз. 2. План дальнейшего обследования. 3. Принципы лечения данного заболевания и его осложнения. 412 Литература 1. Буеверов А. О. Хронические заболевания печени. Краткое руководство для практикующих врачей, 2013. 2. Ивашкин В. Т. Гастроэнтерология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 480 с. 3. Ивашкин В. Т., Маевская М. В. Лечение осложнений цирроза печени: методические рекомендации для врачей. М.: Литтерра, 2011. 64 с. 4. Клинические рекомендации Европейской ассоциации по ведению и лечению гепатита В (Clinical Practice Guidelines EASL for Chronic hepatitis B) 2017. 5. Клинические рекомендации Европейской ассоциации по ведению и лечению гепатита С (Clinical Practice Guidelines EASL for Chronic hepatitis С) 2018. 6. Руководство по гастроэнтерологии / под ред. Ф. И. Комарова, С. И. Рапопорта. М.: Медицинское информационное агентство, 2010. 7. EASL, AASLD Clinical Practic Guidelines for Hepatic encephalopathy at the chronic liver diseases: 2014. 8. http://www.gastroscan.ru/literature. 9. Management of Decompensated Cirrhosis EASL Guideline // J of Hepatology 2018. Глава 25 АНЕМИИ Анемия — это заболевание, при котором происходит уменьшение количества гемоглобина и/или эритроцитов в единице объема крови. Классификация По причине возникновения: 1. Анемии вследствие кровопотери — постгеморрагические (острые и хронические). 2. Анемии вследствие нарушения эритропоэза: • железодефицитные; • анемии при хронических воспалительных заболеваниях, хронической почечной недостаточности (ХПН), опухолях и метастазировании в костный мозг; • апластические; • В12-дефицитные, фолиеводефицитные. 3. Анемии вследствие усиленного разрушения эритроцитов (гемолитические анемии). По цветовому показателю: 1. Гипохромные (железодефицитные). 2. Гиперхромные (В12- и фолиеводефицитные). 3. Нормохромные (при хронических воспалительных заболеваниях и др.). По уровню регенерации (уровень ретикулоцитов): 1. Гипорегенераторные. 2. Норморегенераторные. 3. Гиперрегенераторные. По степени тяжести, в зависимости от уровня гемоглобина (Hb): 1) легкая — Hb >90 г/л; 2) средняя — Hb 70–90 г/л; 3) тяжелая — Hb <70 г/л. Диагностика Для диагностики анемии необходимо: • клинический развернутый анализ крови с подсчетом эритроцитов (RBC), тромбоцитов (PLT), ретикулоцитов (RTC), цветового показателя (гипо- или гиперхромия эритроцитов), лейкоцитов (WBC) и лейкоцитарной формулой; 414 • средний объем эритроцита MCV (mean corpuscular volume); • среднее содержание гемоглобина MCH (mean corpuscular hemoglobin); • средняя концентрация гемоглобина MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration); • гематокрит НТ (отношение объемов форменных элементов крови и плазмы); • размеры эритроцитов (макроцитоз, микроцитоз, анизоцитоз); • форма эритроцитов (возможен пойкилоцитоз, акантоцитоз, сфероцитоз и др.); • определение в сыворотке крови железа, ферритина, железосвязывающей способности сыворотки крови, витамина В12, фолиевой кислоты; • стернальная пункция с оценкой миелограммы; • трепанбиопсия с гистологическим анализом костного мозга. Нормы клинического анализа крови • WBC (white blood cells, лейкоциты) 4,0–9,0×109/л. • Нейтрофилы 57–72%. • Лимфоциты 19–37%. • Моноциты 2–8%. • Эозинофилы 0–5%. • Базофилы 0–1%. • RBC (red blood cells, эритроциты) 3,8–5,0×1012/л. • Гемоглобин 120–160 г/л. • HT 40–45%. • MCV (mean corpuscular volume, средний объем эритроцита) 80–100 фл. • MCH (mean corpuscular hemoglobin, среднее содержание гемоглобина в эритроците) 26–34 пг. • MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration, средняя концентрация гемоглобина в эритроците) 30–38 г/дл. • RET (ретикулоциты) 0,2–1,2%. • PLT (platelets, тромбоциты) 150–400×109/л. • СОЭ 2–15 мм/ч. Анизоцитоз (эритроциты различного диаметра): • нормоциты (7,0–8,0 мкм в диаметре); • микроциты (менее 7,0 мкм в диаметре); • макроциты (более 8,0 мкм в диаметре); • мегалоциты (клетки диаметром >11 мкм). Пойкилоцитоз (эритроциты различной формы). ЦП 0,85–1,05 (формула для расчета ЦП (Hb, г/л×0,03)/эр). Железодефицитная анемия Среди всех анемий железодефицитная анемия (ЖДА) встречается наиболее часто и составляет около 80%. По данным ВОЗ дефицитом железа страдает почти треть населения земного шара. Болезнь поражает практически все возрастные группы. К наиболее уязвимым в отношении развития ЖДА относятся дети младших возрастных групп, беременные и женщины детородного возраста. 415 Железодефицитная анемия — клинико-гематологический синдром, характеризующийся нарушением синтеза гемоглобина из-за развивающегося вследствие различных патологических (физиологических) процессов дефицита железа и проявляющийся симптомами анемии и сидеропении. Эритропоэз Клетки крови развиваются из стволовых клеток, образующихся в костном мозге и дифференцирующихся в лимфоциты, тромбоциты, гранулоциты и эритроциты (см. главу 27). Их производство контролирует механизм обратной связи: новые клетки не развиваются до тех пор, пока уже образованные клетки не созреют или не выйдут из костного мозга в кровоток. Эритропоэтин (ЭПО), вырабатываемый почками гормон, играет важную роль в развитии будущих эритроцитов. ЭПО, возможно, взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности эритроидных стволовых клеток и стимулирует их превращение в пронормобласты, самую раннюю стадию развития эритроцитов, которые могут быть обнаружены при исследовании костного мозга. На следующем этапе ЭПО стимулирует непрерывное развитие красных кровяных клеток путем усиления синтеза гемоглобина. Образовавшиеся ретикулоциты (клетки-предшественники эритроцита) остаются в костном мозге около трех дней перед тем, как попасть в кровяное русло, где они приблизительно через 24 ч теряют свое ядро, митохондрии, рибосомы и приобретают хорошо знакомую двояковогнутую форму эритроцитов. Метаболизм железа Формы железа в организме: гемовое, транспортное (связанное с белками плазмы), запасное (гемосидерин, ферритин), тканевое или клеточное (железо миоглобина и железосодержащих ферментов) (рис. 25.1). В организме взрослого здорового человека в среднем содержится около 3–4 г железа. Около 60% всего железа находится в гемоглобине, а примерно 30% железа входит в состав ферритина — депо железа. Около 9% железа находится в миоглобине — белке, переносящем кислород в мышцах. Приблизительно 1% железа входит в состав ферментов, таких как цитохромы, каталазы, пероксидазы и др. С пищей поступает только небольшая часть необходимого железа (около 20%). Большая часть железа плазмы поступает обратно в русло из макрофагов после фагоцитоза разрушенных эритроцитов. Однако именно процесс всасывания железа является основным в поддержании его гомеостаза. Сбалансированная ежедневная диета содержит около 10–20 мг железа, при этом всасывается только 1–2 мг. В пище содержится гемовое (около 10%) и негемовое (около 90%) железо. Гемовое железо содержится в мясных продуктах, связано с белками и всасывается как железопорфириновый комплекс с помощью специальных рецепторов энтероцитов, на его усвоение не влияют другие компоненты пищи. Гемовое железо всасывается практически целиком. Негемовое железо представлено в свободной ионной форме двухвалентного железа (Fe II) и трехвалентного железа (Fe III) и содержится в основном в продуктах растительного происхождения (листовые овощи, бобовые). Негемовое железо 416 Просвет кишечника Клетки кишечника Плазма Гемовое железо Оксигеназа гема Негемовое железо Трансферрин Нерастворимые осадки Метаболизм железа Рис. 25.1. Метаболизм железа в организме усваивается намного хуже гемового, и чтобы организм человека его переработал, требуется двухвалентное железо, поскольку трехвалентное совершенно не всасывается. Для «преобразования» трехвалентного железа в двухвалентное необходим регенератор, им чаще всего является витамин C. Среди продуктов растительного происхождения семейство бобовых (фасоль, соя, горох) более всего насыщено железом. Но в них небольшое содержание витамина C, следовательно, чтобы содержащееся в продуктах железо лучше усваивалось, их рекомендуется употреблять вместе с овощами, фруктами и зеленью, в состав которых входит большое количество витамина C. Кальций (молочные продукты и др.) подавляет абсорбцию как гемового, так и негемового железа. Железо всасывается в двенадцатиперстной кишке и верхней части подвздошной. Железосвязывающие протеины продуцируются энтероцитами в соответствии с запросами организма на этот элемент. Каждое поколение энтероцитов с продолжительностью жизни 2–4 дня запрограммировано на текущую потребность организма в железе, поэтому вновь образованные энтероциты могут принципиально отличаться по степени абсорбции как от предыдущей генерации, так и от последующей. В последние годы был найден пептид гепсидин, который регулирует как абсорбцию пищевого железа, так и высвобождение его из макрофагов (реутилизированное железо из разрушенных эритроцитов). Гепсидин блокирует выход железа из всех клеток (энтероцитов, макрофагов и др.). Увеличение запасов железа стимулирует синтез гепсидина, при этом меньше железа абсорбируется и меньше поступает из макрофагов. Уменьшение пула железа приводит к подавлению продукции 417 гепсидина и, соответственно, возрастает поступление железа. Синтез гепсидина также стимулируется провоспалительными цитокинами и опухолевыми антигенами, что объясняет развитие анемии при хронических воспалительных и опухолевых заболеваниях. После выхода из энтероцита или реутилизации макрофагами железо транспортируется к клеткам тканей и органов. Трансферрин единственный транспортный белок, переносящий железо. Трансферрин синтезируется печенью. Он отвечает за транспортировку не только всосавшегося в кишечнике железа, но и железа, поступающего из разрушенных эритроцитов для повторного использования. В физиологических условиях заняты не более чем 30% железосвязывающих рецепторов трансферрина плазмы. Это определяет общую железосвязывающую способность плазмы. Синтез трансферрина зависит от потребности в железе: при дефиците железа он повышается, при избытке — снижается. Комплексы железа с трансферрином связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток и поглощаются пиноцитозом. Внутри клетки железо освобождается и поступает в митохондрии. Большая часть железа используется для синтеза гемоглобина. Железо, не востребованное организмом, хранится в организме в виде ферритина и гемосидерина (запасы железа). На долю ферритина приходится большая часть хранимого железа, которое представлено в виде гидроокиси/окиси железа, заключенной в белковую оболочку, апоферритин. Наиболее богаты ферритином предшественники эритроцитов в костном мозге, макрофаги и ретикулоэндотелиальные клетки печени. Часть ферритина содержится в плазме и отражает общий объем запасов железа. Гемосидерин рассматривают как уменьшенную форму ферритина, в которой молекулы потеряли часть их белковой оболочки и сгруппировались вместе. При избытке железа часть его, хранимая в печени в виде гемосидерина, увеличивается. Запасы железа расходуются и возмещаются медленно и, поэтому недоступны для экстренного синтеза гемоглобина при компенсации последствий острого кровотечения или других видов кровопотерь. Когда организм насыщен железом, то есть им «заполнены» все молекулы апоферритина и трансферрина, уровень всасывания железа в желудочно-кишечном тракте уменьшается. И напротив, при сниженных запасах железа степень его абсорбции существенно увеличивается. Запомните! Основные этапы метаболизма железа: • всасывание железа в гемовой и негемовой формах, поступающего с пищей; • реутилизация железа из разрушенных эритроцитов; • транспорт железа в составе трансферрина; • поступление железа в клетки тканей и органов; • сохранение запасов железа в виде ферритина и гемосидерина. Основные регуляторы метаболизма железа: • гепсидин — блокирует выход железа из клеток (энтероцитов, макрофагов и др.); избыток железа стимулирует синтез гепсидина, недостаток железа его подавляет; • ферритин — определяет объем запасов железа; • степень насыщения трансферрина железом. 418 Этиология железодефицитной анемии Основным механизмом ЖДА является несоответствие между поступлением и расходами железа. Выделяют следующие причины ЖДА. 1. Острые и хронические кровопотери. 2. Повышенная потребность в железе: беременность, расходы в период лактации, донорство и др. 3. Нарушенное всасывание: гастрэктомия, обширные резекции тонкой кишки, различные энтеропатии. 4. Железодефицитные анемии вторичные, развивающиеся при инфекционных, воспалительных или опухолевых болезнях. Анемии в этих случаях развиваются в результате больших потерь железа при гибели клеток опухолей, распаде тканей, микро- и макрогеморрагий, повышения потребностей в железе в очагах воспаления, гиперпродукции гепсидина. 5. Ювенильная железодефицитная анемия — анемия, развивающаяся у молодых девушек (и чрезвычайно редко у юношей). Данная форма железодефицитного малокровия связана с генетическими или фенотипическими дисгормональными явлениями. 6. Алиментарные причины. Клиническая картина железодефицитной анемии Выделяют два этапа в развитии ЖДА: латентный (снижение запасов железа при сохранении тканевого фонда и железа гемоглобина) и период клинических проявлений (обусловлен дефицитом тканевого и гемоглобинового фондов). Латентный дефицит железа определяется по снижению уровня сывороточного железа и ферритина, уменьшению насыщения трансферрина железом, нормальному уровню гемоглобина и эритроцитов. Клинические проявления анемии в этот период отсутствуют. Клинические проявления железодефицитной анемии обусловлены, с одной стороны наличием анемического синдрома, а с другой — дефицитом железа, к которому чувствительны различные органы и ткани (сидеропения). Сидеропенический синдром. Клинические проявления сидеропении связаны с тканевым дефицитом железа, необходимого для функционирования органов и тканей. Основная симптоматика наблюдается со стороны кожи и слизистых оболочек. Отмечается сухость кожи, нарушение целостности эпидермиса. В углах рта появляются изъязвления, трещины с воспалительным валом. Типичным клиническим проявлением сидеропении являются ломкость и слоистость ногтей, появление поперечной исчерченности, ложкообразных ногтей (койлонихий). Волосы выпадают и секутся. Некоторые больные отмечают чувство жжения языка. Возможны извращения вкуса в виде неуемного желания есть мел, зубную пасту, пепел и т.д., а также пристрастие к некоторым запахам (ацетон, бензин, лаки, краски). Одним из признаков сидеропении является затруднение глотания сухой и твердой пищи — синдром Пламмера–Винсона. У девочек, реже у взрослых женщин, возможны дизурические расстройства, иногда недержание мочи при кашле, смехе, возникающие из-за слабости мышечных сфинктеров. У детей могут наблюдаться симптомы ночного энуреза. К симптомам, связанным с дефицитом железа, отно- 419 сится мышечная слабость, связанная не только с анемией, но и с дефицитом железосодержащих ферментов. Анемический синдром проявляется хорошо известными и неспецифическими симптомами. Основные жалобы больных сводятся к слабости, повышенной утомляемости, головокружению, шуму в ушах, мельканию мушек перед глазами, сердцебиению, одышке при физической нагрузке. Выраженность проявлений анемии зависит от темпов снижения уровня гемоглобина. Лучшей адаптации способствует медленный темп анемизации. При объективном осмотре больных обращает на себя внимание бледность кожи, часто с зеленоватым оттенком. Отсюда старое название данного вида анемии — хлороз (зелень). Часто у больных железодефицитной анемией отмечаются отчетливая «синева» склер (симптом голубых склер), немотивированный субфебрилитет. При обследовании сердечно-сосудистой системы часто выявляются тахикардия, глухость сердечных тонов, систолический шум, выслушиваемый на верхушке или у левого края грудины. Шум обусловлен гиперкинетическим кровообращением или развитием пролапса митрального клапана на фоне дисфункции папиллярных мышц. Диагностика железодефицитной анемии Диагностика ЖДА включает следующие этапы: 1) диагностика гипохромной анемии; 2) диагностика железодефицитного характера анемии; 3) диагностика причины ЖДА. Основным лабораторным признаком, позволяющим заподозрить железодефицитный характер анемии, является низкий цветовой показатель, отражающий содержание гемоглобина в эритроците и представляющий собой расчетную величину. Поскольку при ЖДА нарушен синтез гемоглобина из-за недостатка «строительного материала», а продукция эритроцитов в костном мозге снижается незначительно, то рассчитываемый цветовой показатель всегда ниже 0,85, часто 0,7 и ниже (все железодефицитные анемии являются гипохромными). О гипохромном характере анемии свидетельствует снижение MCV, MCH, MCHC. В мазке периферической крови преобладают гипохромные эритроциты, микроциты — содержание гемоглобина в них меньше, чем в эритроцитах обычного размера. Наряду с микроцитозом отмечается анизоцитоз (неодинаковая величина) и пойкилоцитоз (различные формы) эритроцитов. Клеточный состав костного мозга не изменен. Отмечается резкое снижение количества сидероцитов (эритроциты с гранулами железа) вплоть до полного отсутствия. Содержание ретикулоцитов в пределах нормы. Количество ретикулоцитов повышается после острых массивных кровопотерь. Содержание железа в сыворотке крови, исследуемого до начала терапии препаратами железа, снижено, часто значительно. Нормальные показатели содержания сывороточного железа составляют 13–30 мкмоль/л у мужчин и 12–25 мкмоль/л у женщин. Наряду с определением сывороточного железа диагностическое значение имеет исследование общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), которая 420 определяется насыщением трансферрина железом и отражает степень «голодания» сыворотки. ОЖСС измеряется количеством железа, которое может связать 100 мл или 1 л сыворотки крови. В норме ОЖСС составляет 30–85 мкмоль/л. У больных железодефицитной анемией отмечаются повышение ОЖСС, снижение степени насыщения трансферрина. Эти исследования должны проводиться до начала лечения препаратами железа! Вследствие того, что запасы железа при железодефицитной анемии истощены, отмечается снижение содержания в сыворотке ферритина — железосодержащего белка, отражающего наряду с гемосидерином величину запасов железа в депо. Снижение уровня ферритина в сыворотке является наиболее чувствительным и специфическим лабораторным признаком дефицита железа и подтверждает железодефицитный характер анемического синдрома. Содержание ферритина в норме составляет в среднем 15–150 мкг/л. Оценка запасов железа может быть проведена с помощью определения содержания железа в моче после введения некоторых комплексонов, связывающих железо и выводящих его с мочой, в частности десферала, а также при окраске мазков крови и костного мозга на железо и подсчете количества сидероцитов и сидеробластов. Число этих клеток при ЖДА значительно снижено. Диагностика причины ЖДА основывается на тщательном сборе анамнеза (признаки кровотечений из различных отделов ЖКТ, гинекологический анамнез и др.), проведение эндоскопических обследований (ФГДС, ректосигмоидоскопия, фиброколоноскопия), гинекологическое обследование, анализ мочи (гематурия). Дифференциальная диагностика железодефицитной анемии Дифференциальная диагностика должна проводиться с другими гипохромными анемиями: с сидероахрестической анемией и талассемией (наследственная гемолитическая анемия). Существует группа гипохромных анемий, при которых содержание железа в организме и его запасы в депо находятся в пределах нормы или даже повышены, однако в связи с нарушением включения его в молекулу гемоглобина железо не используется для синтеза гема. Такие анемии обозначаются как сидероахрестические (ахрезия — неиспользование). Выделяют следующие формы: • наследственные (аутосомные и рецессивные, чувствительные и рефрактерные к применению пиридоксина); • связанные с дефицитом фермента гемсинтетазы, обеспечивающего включение железа в молекулу гема; • приобретенные формы (алкогольная интоксикация, хроническая свинцовая интоксикация, воздействие некоторых медикаментов, миелопролиферативные заболевания, кожная порфирия, идиопатические формы). Важное диагностическое значение при сидероахрестических анемиях имеет исследование порфиринового обмена. Эти исследования должны проводиться в специализированных лабораториях у больных с неясными гипохромными анемиями при отсутствии эффекта от препаратов железа. 421 Талассемии связаны с нарушением синтеза гемоглобина из-за патологии его глобиновой части. Это заболевание рассматривается обычно в группе гемолитических анемий. Наиболее часто встречается нарушение синтеза β-цепи (β-талассемия), реже — α-цепи (α-талассемия). Вследствие неполноценности молекулы гемоглобина при талассемии происходит нарушение использования молекулой гемоглобина железа. Именно поэтому концентрация железа в сыворотке крови нормальная или повышенная, а общая железосвязывающая способность сыворотки снижена. В отличие от других гипохромных анемий при талассемии из-за неполноценности гемоглобина наблюдается гемолиз эритроцитов, что проявляется повышением количества ретикулоцитов в крови, повышением уровня непрямого билирубина, увеличением селезенки. Морфологической особенностью эритроцитов является наличие большого количества мишеневидных эритроцитов. Важное значение может иметь указание на семейные случаи заболевания. Частыми инфекционно-воспалительными заболеваниями, ведущими к так называемой анемии хронических заболеваний, являются активный туберкулез различной локализации, инфекционный эндокардит, нагноительные заболевания (абсцессы брюшной полости, легких, почек, эмпиема и др.), инфекции мочевыводящих путей, холангит. Среди неинфекционных заболеваний подобный вариант анемии может развиться при ревматических заболеваниях, хронических гепатитах. В настоящее время развитие таких анемий связывают с увеличением синтеза гепсидина на фоне продукции провоспалительных цитокинов, что приводит к блокаде выхода железа из энтероцитов, макрофагов, повышению синтеза ферритина и снижению сывороточного железа. Такой перераспределительный дефицит железа приводит к уменьшению доставки железа в костный мозг, снижению синтеза гемоглобина и развитию анемии. Для таких состояний характерен нормохромный характер анемии при высоких показателях уровня ферритина. Запомните! Основными лабораторными признаками ЖДА являются: • гипохромия эритроцитов; • анизоцитоз со склонностью к микроцитозу, пойкилоцитозу; • ретикулоциты в норме или снижены; • снижение количества железа в сыворотке крови (в норме 12–30 мкмоль/л); • снижение уровня ферритина; • повышение ОЖСС. Лечение железодефицитной анемии Существует три этапа в лечении ЖДА. Первый этап — купирующая терапия, восполняющая уровень гемоглобина. Второй этап — терапия, восстанавливающая тканевые запасы (обычно в течение нескольких месяцев) до нормализации ферритина. Третий этап — противорецидивное лечение. При проведении купирующей терапии используется пероральное или парентеральное введение железа. 422 В подавляющем большинстве случаев препараты железа следует назначать внутрь. В качестве пероральной терапии используются препараты солей железа и железосодержащие комплексы. На протяжении многих лет препараты сульфата железа считались «золотым стандартом» в профилактике и лечении ЖДА. Однако одновременно отмечалось и большое количество побочных реакций, сопровождающих такую терапию. После приема внутрь препараты солей железа диссоциируют в физиологических условиях с выделением свободных ионов железа. Именно свободные ионы железа вызывают неприятный металлический привкус и могут служить причиной окрашивания эмали зубов. Кроме того, ионы железа, выделяющиеся в желудочно-­ кишечном тракте, даже после приема терапевтических доз приводят к локальному раздражению и повреждению слизистой желудка в месте их высвобождения, вызывая болевые и диспепсические явления. Так как свободные ионы железа имеют низкий молекулярный вес, то они проникают в кровь путем пассивной диффузии в прямой зависимости от вводимой дозы, что повышает риск перенасыщения железом. Случайная передозировка этих лекарств может заканчиваться смертельным исходом, особенно у детей. Препаратами солей железа являются сорбифер дурулес, тардиферон, фенюльс, ферроградумет и др. Препараты железосодержащих комплексов не диссоциируют в ЖКТ с высвобождением свободных ионов железа, что определяет их хорошую переносимость. Всасывание железа из железосодержащих комплексов — это активный, то есть контролируемый процесс. После приема внутрь комплекс высвобождает необходимое количество железа, которое проносится на белке-переносчике через щеточную каемку мембраны кишечника, откуда высвобождается для связывания с трансферрином или ферритином. Именно поэтому данные препараты демонстрируют высокую безопасность, не индуцируют окислительные процессы, повреждающие клетки, и не приводят к перенасыщению организма железом. К железосодержащим комплексам относятся мальтофер, феррум-лек. Для парентерального введения применяются венофер, феринжект. У ряда больных они вызывают тошноту, рвоту, металлический вкус во рту, запоры, реже поносы, нередко возникают аллергические реакции в виде крапивницы, лихорадки, анафилактического шока, инфильтраты при внутримышечном введении, развитие гемосидероза. Показаниями к парентеральному введению препаратов железа являются: • резекция тонкой кишки, резекция желудка по Бильрот II с выключением двенадцатиперстной кишки из пищеварения; • обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки; • непереносимость препаратов железа для приема внутрь, не позволяющая продолжать лечение; • необходимость более быстрого насыщения организма железом, например, у больных ЖДА, которым предстоят оперативные вмешательства (миома матки, геморрой и др.). Оценка эффективности назначенного препарата основывается на величине и темпах прироста гемоглобина каждую неделю. 423 В течение двух-трех месяцев после нормализации показателей клинического анализа крови проводится терапия для восстановления запасов железа с последующим контролем уровня ферритина. Мегалобластные анемии (В12- и фолиеводефицитные) Мегалобластные анемии — группа заболеваний, характеризующихся ослаблением синтеза ДНК, в результате чего нарушается деление всех быстропролиферирующих клеток (гемопоэтических, клеток кожи, ЖКТ, слизистых оболочек). Кроветворные клетки относятся к наиболее быстро размножающимся элементам, поэтому анемия, а также нередко нейтропения и тромбоцитопения выходят на первый план в клинической картине. Основной причиной мегалобластной анемии является дефицит цианокобаламина и/или фолиевой кислоты. И цианокобаламин и фолиевая кислота принимают участие в синтезе ДНК клеток. При их недостатке нарушается гемопоэз, формируется мегалобластический тип кроветворения. Фолиеводефицитная анемия встречается значительно реже, чем В12-дефицитная. В12-дефицитная анемия Витамин В12-дефицитная анемия, описанная в 1849 г. Т. Адиссоном и в 1872 г. А. Бирмером, долгое время называлась пернициозной (гибельной). В 1926 г. Дж. Уипл, Дж. Майнот и У. Мерфи сообщили, что пернициозная анемия лечится введением в рацион сырой печени и что в основе заболевания лежит врожденная неспособность желудка секретировать вещество, необходимое для всасывания витамина В12 в кишечнике. За это открытие они в 1934 г. получили Нобелевскую премию. В 1929 г. Кастл сделал предположение, что в мясе содержится внешний фактор, а в желудочном соке — внутренний, которые образуют гемопоэтическое вещество; в 1948 г. был открыт витамин В12 — «внешний фактор» и гастромукопротеин — внутренний фактор. Витамин В12-дефицитная анемия характеризуется появлением в костном мозге мегалобластов, внутрикостномозговым разрушением эритрокариоцитов, гипер­ хромией, тромбоцитопенией и нейтропенией, атрофическими изменениями слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, изменениями нервной системы в виде фуникулярного миелоза. Чаще этой анемией болеют лица старше 40–50 лет. Метаболизм витамина В12 Цианокобаламин содержится в пищевых продуктах животного происхождения: печени, почках, яйцах, молоке. Запасы его в организме взрослого человека (главным образом в печени) велики — около 5 мг, и если учесть, что суточная потеря витамина составляет 5 мкг, то полное истощение наступает только через несколько лет после нарушений поступления и усвоения витамина. После поступления с пищей цианокобаламин в желудке связывается с белками, так называемыми R-факторами, присутствующими в слюне и желудочном 424 соке. Эти комплексы предохраняют цианокобаламин от разрушения при транспорте по ЖКТ. Комплекс R-фактор–В12 транспортируется в тонкую кишку. Туда же поступает внутренний фактор — гликопротеин, продуцируемый париетальными клетками желудка. В тонкой кишке при щелочном значении рН под влиянием протеиназ панкреатического сока цианокобаламин отщепляется от R-протеинов и соединяется с внутренним фактором. В подвздошной кишке комплекс внутреннего фактора с цианокобаламином связывается со специфическими рецепторами на поверхности эпителиальных клеток. Освобождение цианокобаламина из клеток кишечного эпителия и транспорт к тканям происходит с помощью особых белков плазмы крови — транскобаламинов 1,2,3, причем транспорт цианокобаламина к гемопоэтическим клеткам осуществляется преимущественно транскобаламином 2. Этиология В12-дефицитной анемии • Нарушение поступления цианокобаламина с пищей (нередко у вегетарианцев). • Нарушение всасывания, обусловленные: ── патологией желудка — атрофический гастрит, резекция желудка, опухоли, токсическое воздействие на слизистую оболочку; ── патологией кишечника — энтерит, резекция кишки, опухоли; ── заболеваниями поджелудочной железы. • Конкурентное поглощение витамина В12: ── инвазия широким лентецом; ── дивертикулез кишки, синдром слепой кишки (повышенная утилизация витамина В12 бактериями при их избыточном росте). Патогенез В12-дефицитной анемии Существует два кофермента цианокобаламина: метилкобаламин и дезокси­ аденозилкобаламин. Метилкобаламин участвует в реакции образования активной формы фолиевой кислоты (5,10-метилентетрагидрофолат), которая, в свою очередь, способствует включению тимидина в ДНК. Таким образом, недостаток как витамина В12, так и фолиевой кислоты ведет к нарушению синтеза ДНК и деления клеток. Клетки растут, а поделиться не могут, в результате чего образуются крупные клетки эритроидного ростка — мегалобласты. Страдает не только эритропоэз, но и лейко- и тромбопоэз. В костном мозге происходит накопление полисегментированных нейтрофилов, крупных мегакариоцитов (предшественников тромбоцитов), возникает их раннее внутрикостномозговое разрушение и укорочение жизни в периферической крови. В результате гемопоэз оказывается неэффективным, развивается анемия, сочетающаяся с тромбоцитопенией и лейкопенией. Кроме того, цианокобаламин (его кофермент дезоксиаденозилкобаламин) участвует в превращении метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Эта реакция необходима для метаболизма миелина в нервной системе, в связи с чем при дефиците цианокобаламина наряду с мегалобластной анемией отмечается поражение нервной системы (фуникулярный миелоз). В то время как при недостаточности фолатов наблюдается только развитие мегалобластной анемии. 425 Клиническая картина В12-дефицитной анемии Анемия развивается относительно медленно и может быть малосимптомной. Для В12-дефицитной анемии характерна триада: • анемия; • поражение ЖКТ; • поражение нервной системы (фуникулярный миелоз). Клинические признаки анемии неспецифичны: слабость, быстрая утомляемость, одышка, головокружение, сердцебиение. В результате внутрикостного разрушения патологических клеток возможно повышение непрямого билирубина и желтушное окрашивание кожи, умеренное увеличение печени и селезенки, иногда лихорадка. Больные бледны, субиктеричны. Поражение желудочно-кишечного тракта проявляется развитием глоссита (описан Гунтером), когда слизистая языка розовая, сосочки сглажены, язык полированный, сопровождается болями, жжением, пощипыванием. Атрофический гастрит может быть не только причиной, но и следствием болезни. Возникает отрыжка, чувство тяжести в эпигастральной области. Характерные поражения нервной системы при дефиците витамина В12 получили название фуникулярный миелоз. В основе неврологических проявлений лежит демиелинизация нервных волокон. Отмечаются дистальные парестезии, периферическая полиневропатия, расстройства чувствительности, повышение сухожильных рефлексов. Симптоматика чаще бывает со стороны нижних конечностей: мышечная слабость, ползанье мурашек, «ватные» ноги, шаткость и неуверенность походки (потеря проприоцептивной чувствительности). Поражение чаще симметричное. Верхние конечности поражаются редко. Нарушаются обоняние, слух и функции тазовых органов, появляются психические изменения. Фуникулярный миелоз не развивается при дефиците фолиевой кислоты. Диагностика В12-дефицитной анемии 1. Клинический анализ крови: • снижение количества эритроцитов; • снижение гемоглобина; • повышение цветового показателя (выше 1,05); • макроцитоз (эритроциты диаметром более 8 мкм); • повышение MCV, MCH; • базофильная пунктация эритроцитов, наличие в периферической крови телец Жолли и колец Кебота (остатки ядер эритроцитов); • снижение ретикулоцитов; • лейкопения; • тромбоцитопения; • снижение моноцитов; • гиперсегментация ядер нейтрофилов; • пойкилоцитоз, анизоцитоз. 2. Уровень билирубина в сыворотке повышен за счет непрямой фракции. 3. Снижение уровня витамина В12 в крови. 426 4. Обязательна пункция костного мозга, так как такая панцитопения на периферии может быть при лейкозе, апластических и гипопластических состояниях. Однако необходимо отметить, что гиперхромия характерна именно для В12-дефицитной анемии. Костный мозг — клеточный, число ядросодержащих эритроидных элементов увеличено в 2–3 раза против нормы, однако эритропоэз неэффективный, о чем свидетельствует снижение числа ретикулоцитов и эритроцитов на периферии и укорочение их продолжительности жизни (в норме эритроцит живет 120– 140 дней). Находят типичные мегалобласты — главный критерий постановки диагноза В12-дефицитной анемии. Это большие клетки с «ядерно-цитоплазматической диссоциацией» (при зрелой гемоглобинизированной цитоплазме нежное ядро имеет сетчатое строение с нуклеолами); также обнаруживаются клетки гранулоцитарного ряда большого размера и гигантские мегакариоциты. Лечение В12-дефицитной анемии Диета: ограничение жиров, так как они тормозят кроветворение в костном мозге. Повышение содержания белков в пище, а также витаминов и минеральных веществ. Витамин В12 в виде цианокобаламина и оксикобаламина. Эти препараты отличаются по усвояемости. Цианокобаламин усваивается быстро. Оксикобаламин — более медленно. Этапы терапии: • насыщение витамином В12; • поддерживающая терапия; • профилактическое лечение. Чаще используют цианокобаламин в дозе 500 мкг в сутки. Данная доза применяется, если нет осложнений (фуникулярный миелоз, анемическая кома). При наличии осложнений — 1000 мкг. Инъекции продолжаются около 10 дней. Затем, в течение 1 мес еженедельно вводят 500 мкг. После этого делается одна инъекция ежемесячно. При невозможности устранения причины анемии введение витамина В12 проводится пожизненно. Запомните! До верификации диагноза (получение результатов клинического анализа крови, миелограммы) нельзя вводить витамин В12, так как после первых же инъекций отреагируют периферическая кровь и костный мозг (исчезнут мегалобласты) и диагностика будет затруднена. Критерии оценки эффективности терапии: • выраженный ретикулоцитоз (ретикулоцитарный криз) после 5–6 инъекций; если его нет, то имеется ошибка диагностики; • полное восстановление показателей крови происходит через 1,5–2 мес, а ликвидация неврологических нарушений в течение полугода. Запомните! Основными лабораторными признаками В12-дефицитной анемии являются: • гиперхромная анемия, лейкопения, тромбоцитопения; • увеличение уровня непрямого билирубина; 427 • снижение уровня В12 в крови; • мегалобластический тип кроветворения, «синий» костный мозг по результатам мие­ лограммы. Лечение В12-дефицитной анемии проводится путем внутримышечного введения циа­но­ кобаламина. При невозможности устранить причины анемии лечение пожизненное. Критерием эффективности терапии является ретикулоцитарный криз через 5–6 инъекций. Фолиеводефицитная анемия (ФДА) Фолиеводефицитная анемия (ФДА) — заболевание, обусловленное истощением запасов фолиевой кислоты в организме, что приводит к нарушению синтеза ДНК в клетках и проявляется развитием гиперхромной (макроцитарной) анемии. Этиология фолиеводефицитной анемии • Недостаточное содержание фолиевой кислоты в пищевом рационе (основные источники ее — печень и зелень). • Хроническая алкогольная интоксикация. • Повышенная потребность в фолиевой кислоте (во время беременности, при злокачественных опухолях, гемолизе, некоторых дерматитах). • Нарушения всасывания при целиакии, под действием лекарственных средств (метотрексат, триамтерен, противосудорожные средства, барбитураты, метформин и др.). • Повышенное выведение фолиевой кислоты из организма (при заболеваниях печени, гемодиализе). Патогенез фолиеводефицитной анемии При дефиците фолиевой кислоты нарушается включение тимидина в ДНК, происходит блокирование синтеза ДНК и нарушение клеточного деления. В костном мозге задерживается размножение и созревание эритроцитов, укорачивается продолжительность их жизни. Клиническая картина фолиеводефицитной анемии Клинические проявления ФДА неспецифичны. Больных беспокоит утомляемость, сердцебиение, головокружение, слабость (анемический синдром). В отличие от В12-дефицитной анемии, нет поражения ЖКТ и неврологических нарушений. Диагностика фолиеводефицитной анемии Диагностика ФДА основывается на выявлении гиперхромной макроцитарной анемии, снижении содержания фолиевой кислоты в сыворотке крови. Лечение фолиеводефицитной анемии Лечение осуществляется препаратами фолиевой кислоты в дозе 5–10 мг/сут. Профилактика ФДА анемии должна проводиться у беременных женщин, имеющих риск развития этого дефицита. 428 Ситуационные задачи Задача № 1 Пациентка 32 лет обратилась на прием к врачу по поводу нарастающей слабости, головокружения, сердцебиения и умеренной одышки при физической нагрузке, выпадения волос. Подобные жалобы отмечает в течение 3–4 лет. Впервые обратилась к врачу. В анамнезе двое родов, последняя беременность и роды 5 лет назад. Объективно: состояние удовлетворительное. Кожные покровы и видимые слизистые бледные, сухие. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Пульс — 98 уд./мин, ритмичный, симметричный, удовлетворительного наполнения, не напряжен. АД — 110/70 мм рт.ст. При аускультации тоны сердца ясные, соотношение тонов не изменено. Над верхушкой сердца выслушивается систолический шум. ЧД — 18 в минуту. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Язык чистый, влажный. При пальпации живот мягкий, безболезненный. Печень, селезенка не увеличены. Анализ крови: эритроциты — 3,8×1012/л, гемоглобин — 87 г/л, MCV 75 фл (норма 80–100 фл), MCH 23 пг (норма 26–34 пг), MCHC 26 (норма 30–38 г/дл), ретикулоциты — 1,1%, тромбоциты — 315×109/л, лейкоциты — 5,8×109/л, палочкоядерные — 2%, сегментоядерные — 58%, лимфоциты — 33%, моноциты — 4%, эозинофилы — 3%, СОЭ — 12 мм/ч. Вопросы: 1. Сформулируйте предварительный диагноз. 2. Необходимые дополнительные исследования. 3. Лечение. Задача № 2 Пациентка 52 лет обратилась к врачу по поводу похудания на 12 кг за последние 4 мес, болей в эпигастральной области постоянного характера, снижения аппетита, тошноты, выраженной слабости, головокружения, болей и чувства онемения в стопах. При объективном осмотре: состояние относительно удовлетворительное, кожные покровы бледно-желтушного цвета. Периферические лимфоузлы не увеличены. Пульс — 90 в минуту, ритмичный, симметричный, удовлетворительного наполнения, не напряжен. АД — 120/80 мм рт.ст. При аускультации тоны сердца ясные, соотношение тонов не изменено. Шумов нет. ЧД — 18 в минуту. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот мягкий, болезненный в эпигастральной области, печень выступает из-под края реберной дуги на 2 см. Селезенка не увеличена. Больная была госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение для обследования и лечения. В анализе крови: гемоглобин — 82 г/л, эритроциты — 1,2×1012/л, MCV — 105 фл (норма 80–100 фл), MCH — 36 пг (норма 26–34 пг), MCHC — 38 (норма 30–38 г/дл), ретикулоциты — 0,1%, лейкоциты — 2,4×109/л, нейтрофилы — 71%, моноциты — 2%, эозинофилы — 2%, палочкоядерные — 3%, сегментоядерные — 22%, тромбоциты — 100×109/л, СОЭ — 55 мм/ч. Вопросы: 1. Предварительный диагноз. 2. Дифференциальная диагностика. 429 3. План обследования. 4. Принципы лечения. Гемолитические анемии Гемолитические анемии составляют около 5% среди всех заболеваний крови, а среди анемических состояний — 11,5%. В структуре гемолитических анемий преобладают наследственные формы заболеваний. Гемолитические анемии — группа достаточно редко встречающихся заболеваний, общим признаком которых является усиленное разрушение эритроцитов, обусловливающее, с одной стороны, анемию и повышенное образование продуктов распада эритроцитов, с другой стороны — реактивно усиленный эритропоэз. Гемолитические анемии представляют собой клинико-гематологический синдром, характеризующийся укорочением продолжительности жизни эритроцитов в связи с их повышенным распадом, при этом процесс разрушения эритроцитов преобладает над процессом регенерации. Различают две основные группы гемолитических анемий — наследственные и приобретенные. Наследственные гемолитические анемии являются результатом структурных или функциональных генетических дефектов эритроцитов. Каждая из них является самостоятельным заболеванием, имеет специфические клиниколабораторные признаки, тип наследования, различный прогноз и методы лечения. Приобретенные гемолитические анемии связаны в большинстве случаев с воздействием многочисленных факторов, способствующих повышенному разрушению эритроцитов (антитела, токсины и др.). Известно, что около 1% эритроцитов ежедневно удаляются из периферической крови и замещаются равным количеством новых клеток, поступающих из костного мозга. Этот процесс создает в нормальных условиях динамическое равновесие, обеспечивающее постоянное количество эритроцитов в крови. При сокращении продолжительности жизни эритроцитов их разрушение в периферической крови происходит интенсивнее, чем образование в костном мозге и выброс в периферическую кровь. В ответ на сокращение продолжительности жизни эритроцитов активность костного мозга увеличивается в 6–8 раз, что подтверждается ретикулоцитозом в периферической крови. Естественная гибель «старого» эритроцита происходит через 90–120 дней в сосудистых пространствах ретикулогистиоцитарной системы, главным образом в синусоидах селезенки, печени, костном мозге и значительно реже непосредственно в кровеносном русле. При этом выделяется гемоглобин, который связывается плазменными белками — гаптоглобином, гемопексином, альбумином. Под влиянием гемоксигеназы, содержащейся в макрофагах селезенки, печени, костного мозга, в геме происходит разрыв а-метинового мостика тетрапирролового ядра, что приводит к образованию вердогемоглобина. На последующем этапе отщепляется железо, при этом образуется биливердин. Под влиянием цитоплазматической биливердинредуктазы биливердин превращается в билирубин. Выделившийся из макрофагов свободный (неконъюгированный) билирубин при попадании в кровоток связывается с альбумином, который доставляет 430 билирубин к гепатоцитам. В печени альбумин отделяется от билирубина, затем в гепатоците происходит связывание неконъюгированного билирубина с глюкуроновой кислотой, при этом образуется моноглюкуронид билирубина (МГБ). МГБ выделяется в желчь, где превращается в диглюкуронид билирубина (ДГБ). ДГБ из желчи выделяется в кишечник, где под влиянием микрофлоры восстанавливается до бесцветного пигмента уробилиногена, и в дальнейшем до пигментированного стеркобилина. При гемолизе резко увеличивается содержание свободного (неконъюгированного, непрямого) билирубина в крови. Гемолиз способствует усиленной экскреции пигментов гема в желчь. Уже на 4-м году жизни у ребенка могут формироваться пигментные камни, состоящие из билирубината кальция. Устойчивость эритроцита к различным воздействиям внутренней среды обусловлена структурными белками клеточной мембраны, ее ферментным составом, нормальным гемоглобином и физиологическими свойствами крови и других сред, в которых циркулирует эритроцит. При нарушении свойств эритроцита или изменении среды его пребывания он преждевременно разрушается в кровеносном русле либо в ретикулогистиоцитарной системе различных органов, прежде всего селезенки. Именно поэтому в зависимости от локализации принято выделять внутриклеточный и внутрисосудистый варианты гемолиза. При внутриклеточном гемолизе разрушение эритроцитов происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы, прежде всего в селезенке, в меньшей степени в печени, костном мозге. При внутрисосудистом гемолизе разрушение эритроцитов происходит непосредственно в кровеносном русле. Если количество свободного гемоглобина в плазме превышает резервную гемоглобинсвязывающую емкость гаптоглобина, а поступ­ ление гемоглобина из гемолизированных в сосудистом русле эритроцитов продолжается, возникает гемоглобинурия. Появление гемоглобина в моче придает ей темную окраску (цвета темного пива или крепкого раствора перманганата калия). Это обусловлено содержанием как гемоглобина, так и образующегося при стоянии мочи метгемоглобина, а также продуктов распада гемоглобина — гемосидерина и уробилина. Классификация гемолитических анемий I. Наследственные (врожденные) формы гемолитической анемии 1. Мембранопатии эритроцитов (нарушение строения эритроцитов): 1) микросфероцитарная; 2) овалоцитарная; 3) акантоцитарная. 2. Энзимопенические (ферментопенические) — анемии, связанные с нехваткой какого-либо фермента. 1) связанные с дефицитом ферментов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; 2) связанные с дефицитом гликолитических ферментов; 3) связанные с дефицитом ферментов, участвующих в образовании окислении и восстановлении глутатиона; 4) связанные с дефицитом ферментов, участвующих в метаболизме нуклеотидов. 431 3. Гемоглобинопатии: 1) серповидно-клеточная анемия; 2) талассемия. II. Приобретенные формы гемолитической анемии 1. Иммуногемолитические анемии: 1) аутоиммунные; 2) изоиммунные. 2. Приобретенные мембранопатии: 1) пароксизмальная ночная гемоглобинурия; 2) шпороклеточная анемия. 3. Связанные с механическим повреждением эритроцитов: 1) маршевая гемоглобинурия; 2) болезнь Мошкович (микроангиопатическая гемолитическая анемия); 3) возникающая при протезировании клапанов сердца. 4. Токсические. 1) гемолитические анемии при приеме лекарственных средств и гемолитических ядов. III. Другие гемолитические анемии 1. Гемолитическая желтуха новорожденных, при которой материнские антитела разрушают эритроциты плода или ребенка. 2. Идиопатическая (примерно 50% случаев гемолитических анемий). Клинико-гематологические признаки гемолиза Бледно-желтушный цвет кожных покровов, спленомегалия при внутриклеточном гемолизе, в клиническом анализе крови — анемия, ретикулоцитоз, в биохимическом анализе — повышение непрямого билирубина, в моче — увеличение уробилина, в кале — стеркобилина. Наследственные гемолитические анемии Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского–Шоффара) — одна из форм гемолитической анемии, в основе которой лежит генетический дефект структуры мембраны эритроцитов. Нарушение мембраны ведет к проникновению в эритроцит избытка натрия и воды, вследствие чего образуются сферические эритроциты (сфероциты). Сфероциты, в отличие от нормальных двояковогнутых эритроцитов, не обладают способностью деформироваться в узких участках кровотока, в частности при переходе в синусы селезенки. В результате замедляется их продвижение, отщепляется часть поверхности эритроцита с образованием микросфероцитов. Развивается внутриклеточный гемолиз. Первые признаки заболевания выявляются в большинстве случаев в юношеском, реже в зрелом возрасте. В период обострения (гемолитических кризов) возникают слабость, головокружение, может повышаться температура, развивается желтуха, часто спленомегалия, гепатомегалия. Иногда наблюдаются признаки замедленного физического развития больных, а также нарушения лицевого скелета в виде «башенного черепа», седловидного носа, высокого стояния нёба, 432 нарушения расположения зубов. В крови выявляются нормохромная анемия, ­микросфероцитоз, увеличение количества ретикулоцитов. При гемолитических кризах может определяться нейтрофильный лейкоцитоз. В костном мозге отмечается гиперплазия эритроидного ростка. Содержание билирубина в крови повышено за счет непрямой фракции. В моче повышается содержание уробилина, а в кале — стеркобилина. Характерным лабораторным признаком заболевания является снижение осмотической резистентности эритроцитов по отношению к гипотоническим растворам натрия хлорида и повышение кислотной стойкости эритроцитов. При УЗИ могут выявляться камни в желчном пузыре (с наличием клинических проявлений или без них). Большое значение имеет обследование родственников больных, у которых могут выявляться умеренные признаки гемолиза или микросфероциты в крови без клинических проявлений. Лечение. Основным методом лечения больных является спленэктомия, дающая эффект почти во всех случаях. Спленэктомия показана при частых гемолитических кризах, резкой анемизации больных, приступах желчнокаменной болезни (одновременно проводится холецистэктомия). При легких компенсированных формах заболевания у взрослых от спленэктомии можно воздержаться. Прогноз при наследственном микросфероцитозе относительно благоприятный. При медико-генетических консультированиях супругов, один из которых болен наследственным микросфероцитозом, необходимо объяснить, что вероятность возникновения заболевания у детей несколько ниже 50%. Вместе с тем следует разъяснить, что возможно излечение болезни с помощью спленэктомии. Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ) является наиболее распространенной наследственной формой ферментной аномалии эритроцитов, которая может клинически манифестировать остро возникающими внутрисосудистыми гемолитическими кризами, связанными с приемом медикаментов, инфекциями. Наследование данного ферментного дефицита сцеплено с рецессивной Х-хромосомой, в связи с чем болеют только мужчины. Дефицит Г6ФДГ широко распространен в странах Средиземноморского побережья (Италия, Греция), в Африке, Латинской Америке, Азербайджане, среди некоторых народностей Дагестана, армян и мусульман, проживающих в Иране и Ираке. К медикаментам, провоцирующим гемолитический криз, относятся противомалярийные препараты (хинин, примахин и др.), производные нитрофурана, изоникотиновой кислоты (изониазид, фтивазид), ПАСК, сульфаниламиды. Некоторые препараты вызывают гемолиз лишь в больших дозах и не оказывают влияния при приеме малых доз (ацетилсалициловая кислота, амидопирин, левомицетин, противодиабетические сульфаниламидные средства). Отмечается лихорадка, головная боль, кожные покровы и склеры бледно-иктеричные, моча меняет цвет (цвет темного пива). При продолжающемся приеме препарата повышается температура, появляются головная боль, одышка, сердцебиение, снижение АД, рвота. Печень часто увеличена и болезненна, селезенка не увеличена. Содержание гемоглобина снижается, иногда значительно (до 20–30 г/л), повышается количество ретикулоцитов. На высоте гемолиза наблюдается лейкоцитоз со сдвигом влево. В эритроцитах, инкубированных с ацетилфенилгидразином, или при специальной окраске выявляются крупные включения (тельца Гейнца). Такие эритроци- 433 ты могут обнаруживаться и при других ферментодефицитных гемолитических анемиях. В крови определяется повышение содержания непрямого билирубина и свободного гемоглобина. В моче обнаруживается белок (гемоглобинурия) при нормальном осадке. На фоне массивного распада эритроцитов может развиваться синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови с нарушениями микроциркуляции в органах и тканях, возникновением острой почечной недостаточности. Лечение: исключить прием лекарств, провоцирующих гемолиз. Талассемия — наследственная гемолитическая анемия, связанная с аномалией гемоглобина. Вариант гемоглобинопатий. Альфа-талассемия распространена в Западной Африке и Южной Азии. β-Талассемия часто встречается в странах Средиземноморья, Западной Азии и Северной Африки. Это регионы, где распространена малярия. Гетерозиготные носители мутаций в генах α- и β-цепей гемоглобина являются более устойчивыми к малярийному плазмодию. Имеются очаги талассемии в Азербайджане, в равнинных районах которого гетерозиготная β-талассемия наблюдается у 7–10% населения Талассемия — группа наследственных гемолитических анемий, характеризующихся нарушением синтеза полипептидных цепей гемоглобина А. В норме основным вариантом (97%) гемоглобина взрослого человека является гемоглобин А. Это тетрамер, состоящий из двух мономеров α-цепей и двух мономеров β-цепей. 3% гемоглобина взрослых представлено гемоглобином А2, состоящем из двух α- и двух δ-цепей. Наличие мутации в генах гемоглобина может привести к нарушению синтеза цепей определенного вида. Талассемию вызывают точечные мутации или делеции в генах гемоглобина, ведущие к нарушению синтеза РНК, что приводит к уменьшению или полному прекращению синтеза одного из видов полипептидных цепей. Синтез цепей другого вида продолжается. Это приводит к образованию нестабильных полипептидных агрегатов из избыточных цепей, нарушающих нормальное функционирование эритроцитов, и их разрушению. Повышенный гемолиз эритроцитов вызывает анемию. Причисление талассемии к группе гемоглобинопатий не точно, так как в этом симптомокомплексе по существу не обнаруживается патологического гемоглобина, а лишь гемоглобин плодного (фетального) типа, который, как известно, встречается обычно у здоровых новорожденных. При талассемии образование гемоглобина F продолжается постоянно, не только в грудном возрасте, но и всю жизнь. Дополнительной патологией при гетерозиготной форме талассемии является увеличение количества гемоглобина HbА2, который в небольшом количестве встречается у здоровых людей. Сущность талассемии заключается в расстройстве синтеза гемоглобина троякого вида: 1) наличии HbF, 2) торможении образования HbА и 3) увеличении процентного содержания HbА2. В зависимости от того, синтез какого из мономеров нарушен, разделяют α-, β- и δ-талассемию. По тяжести клинических проявлений выделяют тяжелую, среднюю и легкую формы заболевания. α-Талассемия связана с мутациями в генах HBA1 и HBA2. Есть всего четыре локуса, кодирующего α-цепи. Наличие мутации в одном из локусов приводит к 434 минимальным клиническим проявлениям. Нарушения в двух локусах выражаются легкой формой анемии. При мутациях в трех локусах возникает значительное уменьшение продукции α-глобина. При этом избыточные цепи β-глобина образуют тетрамеры — гемоглобин Н. Эта форма носит также название гемоглобинопатии Н. Характер заболевания может варьировать от легкой до тяжелой картины гипохромной микроцитарной анемии. Присутствие мутаций во всех четырех аллелях α-глобина несовместимо с жизнью. Ребенок с такой патологией погибает внутриутробно или вскоре после рождения. Существует два варианта β-талассемии — большая талассемия CD8(-AA) и малая талассемия (minor), из которых большая талассемия — наиболее тяжелая форма заболевания. Возникает при наличии мутаций в обоих аллелях гена β-глобина. В отсутствие или при резком уменьшении производства β-цепей гемоглобин А вытесняется гемоглобином F. Малая талассемия связана с наличием мутации в одном из аллелей гена β-глобина. Как правило, протекает легко и не требует лечения. Для талассемии характерны гипохромная анемия, анизоцитоз эритроцитов, наличие мишеневидных форм эритроцитов (пятно гемоглобина в центре клетки, напоминающее мишень). При этом содержание сывороточного железа нормальное или повышенное. Компенсаторная гиперплазия костного мозга ведет к нарушениям в строении лицевого черепа. Череп может стать квадратным, башенным; нос приобретает седловидную форму; нарушаются прикус и расположение зубов. Отмечается желтушность кожи и слизистых оболочек. Селезенка и печень увеличены. Больные подвержены инфекционным заболеваниям. Рано начавшаяся анемия обусловливает физическое и умственное недоразвитие ребенка. Лечение. Гетерозиготная форма обычно не требует лечения. При гомозиготной форме, ввиду тяжелой анемии, необходимы периодические переливания крови, без которых дети рано гибнут. Обычно эти переливания производят после 6-го месяца жизни, редко раньше. Исключительно в случаях гемолитической анемии, вызванной внеэритроцитарными факторами, осложняющими талассемию, производят спленэктомию. После операции наступает временное улучшение общего состояния, особенно в случаях с увеличенной селезенкой. После спленэктомии наблюдается также увеличение длительности жизни эритроцитов. Серповидно-клеточная анемия — это наследственная гемоглобинопатия, связанная с таким нарушением строения белка гемоглобина, при котором он приобретает особое кристаллическое строение — так называемый гемоглобин S. Эритроциты, несущие гемоглобин S вместо нормального гемоглобина А, под микроскопом имеют характерную серпообразную форму (форму серпа), за что эта форма гемоглобинопатии и получила название серповидно-клеточной анемии. Серповидно-клеточная анемия весьма распространена в регионах мира, эндемичных по малярии, причем больные серповидно-клеточной анемией обладают повышенной (хотя и не абсолютной) врожденной устойчивостью к заражению различными штаммами малярийного плазмодия. Серповидные эритроциты этих больных также не поддаются заражению малярийным плазмодием в пробирке. Серповидно-клеточная анемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У больных, гетерозиготных по гену серповидно-клеточной анемии, наряду с сер- 435 повидными эритроцитами, несущими гемоглобин S, в крови присутствуют и нормальные, несущие гемоглобин А. При этом болезнь менее выражена клинически, протекает легче, а иногда вообще не вызывает симптомов, и серповидные эритроциты выявляются случайно при лабораторном исследовании крови. У гомозигот по гену серповидно-клеточной анемии в крови имеются только серповидные эритроциты, несущие гемоглобин S, и болезнь протекает тяжело. Эритроциты, несущие гемоглобин S, обладают пониженной стойкостью и пониженной кислород-транспортирующей способностью, поэтому у больных с серповидно-клеточной анемией повышено разрушение эритроцитов в селезенке, укорочен срок их жизни, повышен гемолиз и часто имеются признаки хронической гипоксии (кислородной недостаточности) или хронического «раздражения» эритроцитарного ростка костного мозга. Серповидно-клеточная анемия клинически характеризуется симптомами, вызванными, с одной стороны, тромбозом сосудов различных органов серповидными эритроцитами, а с другой — гемолитической анемией. В первоначальном периоде болезни поражается преимущественно костномозговая система: появляется припухлость, а также боль за счет тромбоза сосудов, питающих сустав и кость. Возможен асептический некроз головки бедренной кости с присоединением в дальнейшем инфекции и остеомиелита. Гемолитические кризы развиваются обычно после перенесенных инфекций, имеют регенераторный либо гипорегенераторный характер и являются основной причиной смерти этих больных. Во втором периоде появляется гемолитическая анемия. Развивающаяся в трубчатых костях гиперплазия костного мозга (в них совершается активное кроветворение как компенсаторная реакция на гемолиз) сопровождается характерными изменениями скелета: тонкие конечности, искривленный позвоночник, башенный череп с выпуклостями в области лба и теменной кости. Гепато- и спленомегалия развиваются за счет активации в них эритропоэза, у части больных формируется желчнокаменная болезнь. Гемосидероз сердечной мышцы приводит к сердечной недостаточности, а гемосидероз печени, поджелудочной железы — к циррозу печени и сахарному диабету. Тромбоз сосудов почек протекает с гематурией и последующей почечной недостаточностью. Неврологическая симптоматика обусловлена инсультом, параличом черепных нервов и др. Характерны трофические язвы на нижних конечностях. Большинство больных с тяжелой формой серповидно-клеточной анемии погибают в течение 5 лет. В крови концентрация гемоглобина снижается и в среднем составляет 50 г/л, особенно во время гемолитического криза. Анемия нормохромная, регенераторная с ретикулоцитозом. В период криза выявляется лейкоцитоз. В костном мозге наблюдается гиперплазия эритроидного ростка. Для выявления серповидности эритроцитов проводят специальную пробу: каплю крови покрывают стеклом, ­герметизируют, для чего края стекла смазывают вазелином; через несколько минут парциальное давление кислорода в капле крови под стеклом снижается и эритроциты принимают серповидную форму. Более информативен электрофорез гемоглобина: при серповидно-клеточной анемии у гомозигот основную массу 436 составляет HbS, HbA отсутствует, содержание HbF повышено; у гетерозигот при электрофорезе наряду с HbS выявляют НbА. В крови повышено содержание свободной фракции билирубина, увеличено содержание сывороточного железа; осмотическая резистентность эритроцитов повышена. Гетерозиготные больные чувствуют себя практически здоровыми; анемию и морфологические изменения эритроцитов обнаруживают у них только в условиях гипоксии (подъем в горы, тяжелая физическая нагрузка, полет на самолетах и т.п.). Однако гемолитический криз и у них может закончиться летально. Таким образом, клиника серповидно-клеточной анемии характеризуется полисимптомностью: желтушностью кожных покровов, гипоксическим синдромом, гепатоспленомегалией, деформацией скелета, повторным тромбозом органов; из гематологических симптомов: анемией регенераторного характера, серповидностью эритроцитов, выявляемой при специальных пробах, гипербилирубинемией за счет свободной фракции. Принадлежность человека к определенной этнической группе дает основание заподозрить это заболевание и начать целенаправленное обследование для подтверждения или исключения этой анемии. Лечение. Основой терапии при вазоокклюзивном кризе остаются обезболивание, регидратация, коррекция ацидоза и лечение инфекции. Возможно дополнительное введение кислорода, однако оно незначительно влияет на напряжение кислорода в стагнированном микроциркуляторном русле. Переливание эритроцитарной массы резервируется для больных со значительной анемией (гематокрит менее 17–18%), так как свободная трансфузия при гематокрите более 30% может повысить вязкость крови и усилить агрегацию эритроцитов с увеличением окклюзии микроциркуляторного русла. Показано постоянное дополнительное введение фолиевой кислоты с учетом усиленной продукции эритроцитов при укорочении срока их жизни. На сегодняшний день серповидно-клеточная анемия — неизлечимая болезнь. Однако ее выявление крайне важно для правильного лечения других заболеваний у данных больных, а также для оказания им адекватной хирургической и акушерской помощи. Правильное ведение больных с хронической серповидно-клеточной анемией способствует предотвращению тяжелых обострений (кризов) и продлению жизни. Приобретенные гемолитические анемии (анемия гемолитическая аутоиммунная) Анемия гемолитическая аутоиммунная (АГА) — наиболее частая форма приобретенных гемолитических анемий, связанная с образованием антител против собственных эритроцитов. Представляет собой гетерогенное заболевание, различные варианты которого определяются специфичностью и характером антител. Последние связываются с антигеном эритроцитов и фиксируют на себе макрофаги, которые при участии комплемента разрушают эритроциты главным образом в селезенке, реже в печени и внутри сосудистого русла. Различают симптоматические и идиопатические АГА. Симптоматические формы возникают на фоне различных заболеваний, сопровождающихся нарушениями в иммунокомпетентной системе (лимфогранулематоз, хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь, системная красная волчанка, хронический гепатит и др.). В некоторых случаях АГА может 437 быть первым проявлением указанных заболеваний. При отсутствии связи между гемолизом и каким-либо патологическим процессом говорят об идиопатической форме АГА. Симптоматика. АГА могут возникать остро или развиваться постепенно, приобретая хроническое течение. При остром начале появляются резкая слабость, одышка, сердцебиение, желтушность кожи и склер, повышается температура, часто увеличиваются селезенка и печень. Одновременно снижается уровень гемоглобина, иногда значительно (до 50 г/л и ниже). При хронических формах анемия менее выражена и развивается постепенно. Анемия обычно нормохромная, реже гиперхромная. В мазке крови обнаруживаются микросфероциты, фрагментированные эритроциты. Характерен ретикулоцитоз, однако в некоторых случаях количество ретикулоцитов может быть нормальным или даже сниженным. Число лейкоцитов может повышаться при гемолитических кризах у больных идиопатической формой, а при симптоматической АГА зависит от основного заболевания. Количество тромбоцитов в пределах нормы, но возможно сочетание АГА с иммунной тромбоцитопенией. СОЭ значительно увеличена. В костном мозге отмечается увеличение содержания эритроидных клеток. В сыворотке повышено содержание билирубина за счет непрямой фракции, чаще при идиопатических АГА. При наличии внутрисосудистого гемолиза повышается содержание свободного гемоглобина в плазме и обнаруживается гемосидерин в моче. Внутрисосудистый гемолиз с выделением темной мочи цвета крепкого кофе и наличием в ней гемосидерина считается характерным проявлением АГА с тепловыми гемолизинами. Данная форма может осложняться тромбозами периферических вен, мезентериальных и других сосудов. При некоторых формах АГА (с наличием холодовых агглютининов) наблюдается спонтанная агглютинация эритроцитов при взятии крови или в мазке. В связи с этим возникают трудности при определении группы крови и резус-принадлежности. Гемолиз при данном варианте АГА провоцируется воздействием холода, сопровождается синдромом Рейно. Лечение: глюкокортикоиды (преднизолон) в дозе не менее 1 мг/кг, спленэктомия при отсутствии эффекта, иммунодепрессанты (циклофосфан, азатиоприн, винкристин), плазмаферез при АГА с холодовыми агглютининами и трансфузии эритроцитов, индивидуально подобранных при тяжелой анемии с признаками нарушения центральной гемодинамики, мозговой гипоксии. У большинства больных идиопатической формой АГА удается купировать гемолиз и достигнуть ремиссии. Запомните! Гемолитические анемии составляют 11% среди анемических состояний. В структуре гемолитических анемий преобладают наследственные формы заболеваний. Гемолитические анемии — группа заболеваний, общим признаком которых является усиленное разрушение эритроцитов, обусловливающее, с одной стороны, анемию и повышенное образование продуктов распада эритроцитов, с другой стороны — реактивно усиленный эритропоэз. Гемолитические анемии представляют собой клинико-гематологический синдром, характеризующийся укорочением продолжительности жизни эритроцитов в связи с их повышенным распадом, при этом процесс разрушения эритроцитов 438 преобладает над процессом регенерации. Различают две основные группы гемолитических анемий — наследственные и приобретенные. Наследственные гемолитические анемии являются результатом структурных или функциональных генетических дефектов ­эритроцитов (мембранопатии, дефицит ферментов, гемоглобинопатии). Приобретенные гемолитические анемии связаны в большинстве случаев с воздействием многочисленных факторов, способствующих повышенному разрушению эритроцитов (антитела, токсины, механическое повреждение и др.). В зависимости от локализации принято выделять внутриклеточный и внутрисосудистый варианты гемолиза. При внутриклеточном гемолизе разрушение эритроцитов происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы, прежде всего в селезенке, в меньшей степени в печени, костном мозге. При внутрисосудистом гемолизе разрушение эритроцитов происходит непосредственно в кровеносном русле. Если количество свободного гемоглобина в плазме превышает резервную гемоглобинсвязывающую емкость гаптоглобина, а поступление гемоглобина из гемолизированных в сосудистом русле эритроцитов продолжается, возникает гемоглобинурия. Клинико-гематологические признаки гемолиза: бледно-желтушный цвет кожных покровов, спленомегалия при внутриклеточном гемолизе, в клиническом анализе крови анемия, ретикулоцитоз, в биохимическом анализе повышение непрямого билирубина, в моче — увеличение уробилина, в кале — стеркобилина. Анемия гемолитическая аутоиммунная (АГА) — наиболее частая форма приобретенных гемолитических анемий, связанная с образованием антител против собственных эритроцитов. Представляет собой гетерогенное заболевание, различные варианты которого определяются специфичностью и характером антител. Последние связываются с антигеном эритроцитов и фиксируют на себе макрофаги, которые при участии комплемента разрушают эритроциты главным образом в селезенке, реже в печени и внутри сосудистого русла. Лечение: иммуносупрессивная терапия — глюкокортикоиды (преднизолон), спленэктомия при отсутствии эффекта, цитостатические иммунодепрессанты (циклофосфан, азатиоприн, винкристин), гемотрансфузии отмытыми и индивидуально подобранными эритроцитами показаны при тяжелой степени анемии и гемодинамических расстройствах. У большинства больных удается купировать гемолиз и достигнуть ремиссии. Ситуационная задача Пациент 26 лет вскоре после вакцинации противогриппозной вакциной отметил появление резкой слабости, утомляемости, небольшой желтушности кожных покровов. При осмотре кожные покровы бледно-желтушного цвета, температура тела 37,4 °С, определяется увеличение селезенки на 3 см ниже края реберной дуги по левой срединно-ключичной линии. Терапевт предположил наличие заболевания печени (лекарственный гепатит?). Клинический анализ крови: гемоглобин — 72 г/л, эритроциты — 2,0×109/л, цветовой показатель — 0,9, ретикулоциты — 30%, тромбоциты — 215×10/л, лейкоциты — 15,0×10/л, палочкоядерные — 10%, сегментоядерные — 78%, лимфоциты — 10%, моноциты — 2%, СОЭ — 27 мм/ч. Общий билирубин 60 мкмоль/л, прямой — 10 мкмоль/л, непрямой — 50 мкмоль/л, АлАТ — 35 ммоль/л, АсАТ — 28 ммоль/л, железо — 20 мкмоль/л. Общий анализ мочи; белок — 0,002%, реакция на гемосидерин в моче — отрицательная. Вопросы: 1. Поставьте предварительный диагноз. 2. Какие причины развития данного заболевания? 439 3. Дальнейший план обследования пациента. 4. Назначьте лечение. 5. Показано ли данному больному переливание эритроцитарной массы? Эталон ответа к ситуационной задаче: 1. Предварительный диагноз: аутоиммунная гемолитическая анемия. 2. Провоцирующим фактором данного заболевания было введение противогриппозной вакцины. 3. Необходимо провести прямую пробу Кумбса. 4. Лечение: назначение глюкокортикоидов в дозе 1 мг на кг массы. При отсутствии эффекта от глюкокортикоидов возможно проведение спленэктомии. Назначение цитостатиков в качестве иммунодепрессантов в данном случае менее желательно, учитывая молодой возраст пациента. 5. Данному больному переливание эритроцитарной массы не показано, так как показаниями к ее назначению являются тяжелая степень анемии, состояние больного, гемодинамические показатели. Гемотрансфузии проводятся только по жизненным показаниям, и переливаются только индивидуально подобранные, отмытые эритроциты. Литература 1. Внутренние болезни: учебник для студентов мед. вузов: в 2 т. / под ред. В. С. Моисеева и др. 4-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. Т. 1. 960 с.; Т. 2. 896 с. 2. Гематология: руководство для врачей / под ред. Н. Н. Мамаева. 2-е изд., доп. и испр. СПб.: СпецЛит, 2011. 615 с. 3. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Внутренние болезни (лабораторная и инструментальная диагностика). М.: МЕДпресс-информ, 2017. 816 с. 4. Хиггинс К. Расшифровка клинических лабораторных анализов. М.: Бином. Лаборатория знаний, 2017. 59 с. 5. Rodgers G. P., Young N. S. The Bethesda Handbook of Clinical Hematology, 2013. 512 p. 6. http://www.studmedlib.ru/ — ЭБС «Консультант студента». 7. http://www.who.int/classifications/apps/icd/icd10online/?kd50.htm (классификация МКБ10). Глава 26 ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ В общей структуре смертности от злокачественных заболеваний доля лейкозов составляет практически 10%. При этом у мужчин злокачественные опухоли гематологической природы (лейкозы) занимают четвертое место по распространенности после злокачественных опухолей легких, предстательной железы и колоректального отдела кишечника. Острые лейкозы занимают ведущее место в структуре заболеваемости гемобластозами, составляя 1/3 от их общего числа. Острый лейкоз впервые описан Вирховым в 1845 году. Начало заболевания проходит практически латентно, симптомы появляются на определенной стадии опухолевой прогрессии. Врач любой специальности должен знать о диагностических критериях острого Лимфоидная стволовая клетка Миелоидная стволовая клетка Стволовая клетка Миелобласт Гранулоциты Эозино­филы Эритроциты Нейтро­филы Лимфобласт Базофилы B-лимфоцит T-лимфоцит Тромбоциты Лейкоциты Рис. 26.1. Схема кроветворения Природные киллеры 441 лейкоза, методах верификации диагноза и своевременно направить больного в специализированный гематологический стационар. Гемобластозы — злокачественные опухоли кроветворной ткани, возникающие в результате мутации гемопоэтической клетки. Различают гемобластозы костномозгового происхождения (острые и хронические лейкозы) и внекостномозгового происхождения (злокачественные ходжкинские и неходжкинские лимфомы). Острый лейкоз (ОЛ) — это клональное заболевание из группы гемобластозов, злокачественная опухоль кроветворной ткани, исходящая из костного мозга, возникающая в результате мутации стволовой клетки крови (рис. 26.1). Патоморфологическим субстратом острых лейкозов являются лейкозные бластные клетки, соответствующие родоначальным элементам одного из ростков кроветворения c признаками нарушенной дифференцировки клеток. Этиология Следует подчеркнуть, что в настоящее время ОЛ рассматривается как поли­ этиологическое заболевание. Данные эпидемиологических исследований позволяют утверждать, что в семьях лиц, больных острым лейкозом, риск заболеваемости повышается почти в 3–4 раза. Об определенном значении генетических факторов свидетельствует увеличение заболеваемости при некоторых генетических нарушениях и аномалиях развития: болезни Дауна, синдрома Клайнфелтера и др. При наличии острого лейкоза у одного из монозиготных близнецов вероятность заболевания другого составляет 25%. Считается, что роль генетических факторов ограничивается формированием предрасположенности к лейкозу, а затем реализуется под воздействием лучевых, химических и других факторов. Повышение мутабельности может быть вызвано наследственной нестабильностью генетического аппарата под воздействием онкогенных факторов. В качестве возможной причины мутации кроветворной клетки рассматривается воздействие ионизирующей радиации. Например, доказано увеличение числа острых лейкозов после атомного взрыва в Японии, причем частота острого лимфобластного лейкоза среди лиц, находящихся на расстоянии до 1,5 км от эпицентра взрыва, была почти в 45 раз больше, чем среди тех, кто находился за пределами этой зоны. Не вызывает сомнения факт развития так называемых вторичных лейкозов после лучевой терапии. Обсуждение ятрогенных онкогенных факторов привело к разумному ограничению рентгенодиагностических процедур, изъятию радиоактивного фосфора из лечебных схем, ограничению применения лучевой терапии у неонкологических больных. Ряд авторов указывают на причастность к развитию острых лейкозов некоторых лекарственных средств (бутадион, левомицетин, цитостатические препараты), а также контактов с некоторыми химическими веществами: лаками, красками, пестицидами, бензолом. Широко обсуждается вирусная теория. У некоторых животных вирусная теория лейкозов доказана путем выделения вируса: вирус Гросса мышей, вирус Рауса у кур, которые способны вызвать опухолевый процесс также у обезьян и трансформировать в культуре ткани гемопоэтические клетки человека. В 1982 г. был выделен ретровирус от больного Т-клеточным лейкозом — человеческий Т-клеточный вирус I–HTLV-I. Как и другие ретровирусы (HTLV-2 — 442 в­ олосатоклеточный лейкоз, HTLV-3 — вирус СПИД), вирус с помощью реверсивной транскриптазы способствует внедрению вирусного генома в ДНК клетки хозяина, в результате чего клетка получает новую генетическую информацию: начинает непрерывно пролиферировать без дифференцировки. Этот процесс и расценивается как мутация клетки. При острых лейкозах у большинства больных при цитогенетических исследованиях выявляют изменения состояния хромосомного аппарата, заключающиеся не только в изменении количества хромосом, но и в различных нарушениях целостности хромосом. Таким образом, один из лейкозогенных факторов (вирус, ионизирующая ра­ диа­ция, химическое вещество), возможно, при условии наследственной нестабильности генетического аппарата вызывает мутацию гемопоэтической клетки — родоначальницы опухолевого клона. Эпидемиология Ежегодно в среднем регистрируется 35 новых случаев острых лейкозов на 1 млн населения. Структура заболеваемости в значительной степени зависит от возраста. Острый лимфобластный лейкоз чаще развивается в детском возрасте и после 40 лет. Частота острого миелобластного лейкоза одинакова во всех возрастных группах. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. Цитопатогенез острых лейкозов По законам моноклонального роста одна мутировавшая гемопоэтическая клетка дает начало образованию опухолевого клона в костном мозге. Лейкозные опухолевые клетки при остром лейкозе обнаруживают характерные свойства: снижение колониеобразующей способности, асинхронизм процессов пролиферации и дифференцировки, при этом чаще возникает блокада дифференцировки. Наблюдается практически полная потеря потомками мутировавшей клетки способности к созреванию. Мутантный клон автономен от каких-либо регулирующих воздействий организма и довольно быстро вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, замещая собой весь гемопоэз. Процесс этот сложен, в основе его лежат конкурентные взаимоотношения нормальных и опухолевых клеток. Злокачественные клетки избирательно угнетают нормальные клетки, сами более активно отвечают на ростовые факторы. При такой ситуации фракция пролиферирующих нормальных клеток-предшественников постепенно истощается. По мере развития острого лейкоза опухолевые клетки обретают способность развиваться вне органов кроветворения: в коже, почках, мозговых оболочках и т.п. Морфология Различные формы острого лейкоза имеют стереотипные морфологические проявления: лейкозная инфильтрация костного мозга в виде очаговых и диффузных инфильтратов из клеток с крупными светлыми ядрами, содержащими по нескольку ядрышек. Размеры и очертания ядер, а также ширина ободка плазмы могут варьировать. Бласты составляют более 20% костномозговых клеток. В норме — менее 5%. Цитогенетическую принадлежность бластов, как правило, можно 443 выявить только с помощью специальных методов исследования — цитохимических, иммуногистохимических. Применяются реакции на пероксидазу, окраска на липиды суданом черным, ШИК-реакция, гистоферментохимические реакции на выявление неспецифической эстеразы, хлорацетатэстеразы, кислой фосфатазы. Иммуногистохимически возможно определение маркеров B-, T-лимфоцитов, клеток миелоидного и моноцитарного рядов. В периферической крови и в костном мозге описывается феномен «лейкемического провала» («hiatus leucemicus»), заключающийся в наличии только бластных и дифференцированных клеток и отсутствии промежуточных форм. В костномозговой ткани происходит вытеснение нормальных клеток гемопоэза опухолевыми, истончение и резорбция ретикулярных волокон, нередко развивается миелофиброз. При цитостатической терапии наступает опустошение костного мозга с гибелью бластных форм, увеличивается число жировых клеток и разрастается соединительная ткань. Лейкозные инфильтраты в виде диффузных или очаговых скоплений обнаруживаются в лимфатических узлах, селезенке и печени. Это приводит к увеличению размеров этих органов. В печени характерно развитие жировой дистрофии. Возможна лейкозная инфильтрация слизистых оболочек полости рта и ткани миндалин. Классификация В 1975 г. гематологами Франции, США и Великобритании была создана ФАБ (FAB) — классификация острых лейкозов. 1. Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) L1 (микролимфобластный вариант) — характеризуется маленьким размером лимфобластов; чаще правильной формой ядра с мелкими, плохо визуализируемыми нуклеолами или без них вообще; высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением. На его долю приходится не более 20–25%. Чаще встречается у детей. L2 — ОЛЛ наиболее вариабелен. Чаще лимфобласты имеют большой диаметр; ядро их неправильной формы; нуклеолы отчетливые и хорошо видны в световом микроскопе; цитоплазма бледной окраски, количество ее выражено умеренно. Этот вариант наиболее часто встречается у взрослых (около 70% случаев среди всех форм ОЛЛ). L3 — достаточно редкий по своей частоте вариант ОЛЛ (менее 5% случаев). Лимфобласты крупные, напоминают таковые при лимфоме Беркитта; ядро их правильной формы; большая отчетливая нуклеола (одна или более); выражены базофилия и вакуолизация достаточной по количеству цитоплазмы. Цитохимически все ОЛЛ являются негативными на миелопероксидазу, судан черный (окраска на липиды), хлорацетатэстеразу и α-нафтилэстеразу. Наиболее характерной является выраженная реакция на гликоген в виде концентрических скоплений вокруг ядра лимфобласта его грубых гранул (РАS-реакция в глыбчатой или гранулярной форме). Положительная реакция на кислую фосфатазу при возможной отрицательной реакции на гликоген отличает Т-клеточный ОЛЛ. 2. Острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ) В группе острых миелоидных (нелимфобластных) лейкозов, согласно FABклассификации, в настоящее время выделяют следующие варианты. 444 М0 — острый миелобластный недифференцированный лейкоз. Подавляющее большинство бластных клеток не может быть определено как миелобласты обычными морфологическими и цитохимическими методами, но при ультраструктурном исследовании в них обнаруживаются пероксидазоположительные гранулы или при иммунофенотипировании они экспрессируют хотя бы один маркер миелоидной направленности (CD33, CD13, CD14). М1 — острый миелобластный лейкоз без созревания. В бластных клетках одна и более четких нуклеол. Отсутствие зернистости или наличие малого числа аэурофильных гранул, палочек Ауэра. М2 — острый миелобластный лейкоз с созреванием. Бластные клетки обычно богаты нуклеолами, содержат много азурофильных гранул и палочек Ауэра. Наличие более 3% промиелоцитов и более 10% клеток гранулоцитарного ряда с признаками созревания. Менее 20% предшественников моноцитов. Миелоциты, метамиелоциты и гранулоциты костного мозга часто с морфологическими признаками аномального созревания. М3 — острый промиелоцитарный лейкоз. Классический вариант М3: • большинство клеток представлено аномальными промиелоцитами (более 30%); • характерным признаком является обильная зернистость цитоплазмы; • ядро может быть различного размера и формы, часто двухлопастное; • практически всегда присутствуют палочки Ауэра, располагающиеся пучками; • часто выявляется много разрушенных клеток с лежащими вокруг многочисленными гранулами и палочками Ауэра. М4 — острый миеломонобластный лейкоз. Характерны признаки, свойственные варианту М2, но в костном мозге обнаруживается более 20% промоноцитов и моноцитов. Процент миелобластов и промиелоцитов всегда более 20%. Может отмечаться увеличение числа промоноцитов и моноцитов в периферической крови. М5 — острый монобластный лейкоз. Более 80% неэритроидных ядросодержащих клеток представлены моноцитоидными клетками. М5 имеет два подварианта: М5а — острый монобластный лейкоз без созревания: • в костном мозге более 80% монобластов и менее 3% клеток с признаками дифференцировки; • бласты больших размеров (до 30 мкм в диаметре) с нежным ядерным хроматином, с четкой нуклеолой, широкой базофильной, нередко с псевдоподиями, цитоплазмой, в которой либо нет зернистости, либо редко выявляются азурофильные гранулы. М5b — острый монобластный лейкоз с созреванием: • в костном мозге более 80% промоноцитов; • ядра клеток складчатые, могут выявляться нуклеолы, серо-голубая цитоплазма с азурофильными гранулами; • процент моноцитов в периферической крови выше, чем в костном мозге. 445 М6 — острый эритробластный лейкоз (эритромиелоз). В костном мозге преобладают анаплазированные эритробласты и одновременно увеличивается процент миелобластов. М7 — острый мегакариобластный лейкоз. По аналогии с МО выявляется скорее с помощью электронной микроскопии (идентификация тромбоцитарной пероксидазы) и иммунологических методов (наличие тромбоцитарного гликопротеина Ib или IIb/IIIa внутри бластных клеток и поверхностных клеточных маркеров CD41 и CD42b). В костном мозге более 30% мегакариобластов. Классификация (ВОЗ, 1999) 1. Острые миелобластные лейкозы (ОМЛ): • острый малодифференцированный лейкоз; • ОМЛ без созревания; • ОМЛ с созреванием; • острый промиелобластный лейкоз; • острый миеломонобластный лейкоз; • острый монобластный лейкоз; • острый эритромиелоз; • острый мегакариобластный лейкоз. 2. Острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ): • пре-пре-B-ОЛЛ; • пре-B-ОЛЛ; • B-ОЛЛ; • T-ОЛЛ. Клиническая картина Для дебюта острого лейкоза не существует характерного начала, каких-либо специфических клинических признаков. Киническая симптоматика на момент обращения к врачу складывается из следующих основных синдромов: 1) гиперпластический; 2) интоксикационный; 3) синдром недостаточности костного мозга, включающий: ── анемический; ── геморрагический; ── инфекционные осложнения. Гиперпластический синдром (пролиферативный синдром) проявляется умеренным и безболезненным увеличением лимфоузлов, печени, селезенки (30–50%), у 1/4 больных — увеличением миндалин, лимфоузлов средостения с симптомами сдавления. Появляются кожные лейкозные инфильтраты (лейкемиды) в виде красновато-синеватых бляшек. Лейкозная гиперплазия и инфильтрация костного мозга приводят к угнетению нормального кроветворения, в результате чего развиваются анемия и тромбоцитопения. Тяжелая анемия (гемоглобин ниже 60 г/л, эритроциты менее 1,0–1,2×1012/л) отмечается у 20% больных. Тяжелая тромбоцитопения (ниже 50×109/л) служит основной причиной одного из самых коварных клинических синдромов — геморрагического, который 446 ­аблюдается у 50–60% больных. Геморрагические проявления весьма вариан бельны: от мелкоточечных и мелкопятнистых одиночных высыпаний на коже до массивных кровотечений. Появление геморрагий легко провоцируется самыми незначительными воздействиями — трением одежды, легкими ушибами. Могут иметь место носовые кровотечения, кровотечения из десен, метроррагии, кровотечения из мочевыводящих путей. Геморрагический синдром может привести к весьма опасным осложнениям — кровоизлияниям в головной мозг и желудочнокишечным кровотечениям. Инфекционные процессы, наблюдаемые у 80–85% больных острым лейкозом, являются грозным, иногда труднокупируемым осложнением. Наиболее многочисленна группа инфекционных осложнений бактериального происхождения (70– 80%), включающая пневмонии, сепсис, гнойные процессы. Тяжелые инфекционные осложнения вирусного и грибкового генеза наблюдаются реже — у 4–12% и 18–20% больных соответственно, довольно часто наблюдается кандидозный стоматит. В последнее время уменьшилась роль стафилококковой инфекции и возросло значение грамотрицательной флоры. Количество грибковых инфекций обнаруживает тенденцию к увеличению до 20%. Вирусные инфекции стали протекать тяжелее, участились случаи цитомегаловирусной инфекции, герпеса. Клиническим проявлением локализации лейкозного процесса в оболочках и веществе головного мозга является синдром нейролейкемии. Симптоматика нейролейкоза чаще развивается постепенно и характеризуется повышением внутричерепного давления и локальной симптоматикой: менингоэнцефалический синдром, псевдотуморозный, расстройства функции черепно-мозговых нервов, поражения периферических нервов. Картина периферической крови острого лейкоза весьма характерна. Помимо анемии и тромбоцитопении отмечается изменение числа лейкоцитов в довольно широких пределах: от 1 до 100×109/л. Как правило, преобладают формы с нормальным и лейкопеническим (38% больных) или сублейкемическим (44% больных) числом лейкоцитов. Лишь у 18% больных количество лейкоцитов превышает 50×109/л. У 20% больных бластные клетки в гемограмме отсутствуют. У большинства больных количество бластных форм составляет от нескольких процентов до 80–90%. Клеточный состав гемограммы часто бывает мономорфным, представлен в основном бластными клетками. Зрелые гранулоциты выявляются в виде единичных палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов. Между бластными клетками и зрелыми гранулоцитами почти нет промежуточных форм — лейкемический «провал» (hiatus leukemicus). При нелимфобластных острых лейкозах в гемограмме могут обнаруживаться незрелые гранулоциты: промиелоциты, миелоциты, однако их количество невелико (не более 10%). Основное диагностическое значение имеет исследование костного мозга, для этого необходимо провести стернальную пункцию, сделать мазок пунктата костного мозга и изучить полученную миелограмму. Основу диагностики острого лейкоза составляет обнаружение в пунктате костного мозга более 20% бластных клеток (рис. 26.2). В отличие от четких критериев острого лейкоза в миелограмме, изменения в анализах периферической крови (наличие бластных клеток, лейкоцитоз или лейкопения, анемия, тромбоцитопения) являются частой, но не абсолютно 447 обязательной и в разной степени выраженной лабораторной находкой. В ряде случаев, когда стернальная пункция не дает информации о состоянии костного мозга, необходимо проведение трепанобиопсии, заключающейся во взятии кусочков костного мозга и костной ткани для гистологического исследования. Трепанобиопсия позволяет получить сведения о структуре костной ткани и архитектонике костного мозга (клеточный состав, соотношение кроветворной и жировой ткани, состояние стромы и кровеносных сосудов). Для верификации диагноза острого Рис. 26.2. Миелограмма: бластные клетки лейкоза и его типа кроме морфологического исследования пунктата костного мозга необходимо проведение иммунофенотипирования, цитохимических, цитогенетических и молекулярно-генетических анализов. Стадии острого лейкоза Первая атака заболевания — это стадия развернутых клинических проявлений, первый острый период, охватывающий время от первых клинических симптомов, установления диагноза, начала лечения до получения эффекта от лечения. Начальная стадия при острых лейкозах не очерчена. Небольшие симптомы интоксикации — повышенная утомляемость, слабость — неопределенны, наблюдаются не у всех больных. Под влиянием терапии может развиться ремиссия — полная и неполная. Полной клинико-гематологической ремиссией называется состояние, характеризующееся полной нормализацией клинической симптоматики (не менее 1 мес), анализов крови и костного мозга с наличием в миелограмме не более 5% бластных клеток и не более 30% лимфоцитов, может быть незначительная анемия (не ниже 100 г/л), небольшая тромбоцитопения (не менее 100×109/л). Неполная клинико-гематологическая ремиссия — это состояние, при котором нормализуются клинические показатели и гемограмма, но в пунктате костного мозга сохраняется не более 20% бластных клеток. Вслед за ремиссией, как правило, следует рецидив заболевания. Рецидив заболевания обусловлен реверсией лейкозного процесса к прежним показателям в результате выхода остаточной лейкозной клеточной популяции из-под контролирующего действия цитостатической терапии. Клиника более выражена, чем в 1-й стадии, и труднее поддается терапии. В костном мозге нарастает бластоз, в периферической крови — цитопения. В соответствии с числом ремиссий может быть несколько рецидивов. Полные клинико-гематологические ремиссии более 5 лет (4-я стадия) многие авторы расценивают как выздоровление. Однако рецидивы лейкоза отмечены и после 5, 7 и даже 10 лет ремиссии. 448 Терминальная стадия лейкоза может выделяться как завершающий этап опухолевой прогрессии при полном истощении нормального кроветворения, резистентности к цитостатической терапии. Лечение Основное в лечении острых лейкозов — цитостатическая терапия, направленная на максимальное уничтожение опухолевых клеток. Современный этап химиотерапии отличается применением программ, составленных в зависимости от патоморфологических форм, особенностей течения заболевания. Эти программы позволили добиться ремиссии у 80–95% детей, 60–80% взрослых. Разработка программ цитостатической терапии согласуется с данными клеточной кинетики при острых лейкозах. Известно, что пролиферирующие клетки проходят фазы митотического цикла: фаза митоза (М) самая короткая, характеризуется образованием двух дочерних клеток; постмитотическая фаза (G1) отражает период стабилизации, отдыха; фаза синтеза (S) характеризуется синтезом, удвоением ДНК; премитотическая фаза (G2), когда клетка готова к делению. С позиций клеточной кинетики все химиопрепараты делятся на две группы. Первая группа — это химические агенты, специфически действующие на клеточный цикл, то есть в ту или иную его фазу. Вторая группа — вещества, действие которых проявляется независимо от цикла (циклонеспецифичные). При проведении терапии необходимо учитывать следующие принципиальные положения: 1. Сочетание цитостатических препаратов оказывает большее цитостатическое действие, причем комбинировать необходимо препараты различной фазово- и циклоспецифичности с нециклоспецифическими средствами, чтобы охватить большее количество лейкозных клеток. 2. Соблюдение цикличности и прерывистости в применении терапии. 3. Длительность, упорность, достаточная активность терапии. В комбинированной цитостатической терапии различают следующие этапы: 1. Индукция ремиссии. 2. Консолидация ремиссии. 3. Профилактика нейролейкемии. 4. Лечение в ремиссии. Индукция ремиссии заключается в проведении курсовой цитостатической терапии по эффективным программам. При условии развития ремиссии следующим этапом является консолидация (закрепление) ремиссии. Допустимо повторение индукционной терапии или проведение более агрессивных схем. Задачей лечения в период ремиссии является дальнейшая максимальная редукция бластных клеток. В этот период осуществляют непрерывную низкодозную поддерживающую терапию или периодические курсы реиндукции. Химиотерапия острых нелимфобластных (ОМЛ) лейкозов Своевременная терапия острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) включает как химиотерапию, так и трансплантацию костного мозга. Первичная терапия называется индукционной химиотерапией. Наиболее эффективными препаратами являются цитарабин (Ара-С) и антрациклины (рубоми- 449 цин). Базисная программа «7+3» заключается в использовании Ара-С в течение 7 дней и даунорубицина (рубомицина) в течение 3 дней при непрерывной инфузии. В последние 20 лет с целью повышения эффективности производились многочисленные попытки модификации основной программы терапии острых нелимфобластных лейкозов. Однако увеличение доз, продолжительности курса, добавление препаратов других групп не привели к существенному улучшению результатов индукционной терапии. Схема лечения «5+2» дает на 10% ремиссий меньше (цитозар — 5 дней, рубомицин — 2 дня). При достижении ремиссии при наличии донора решается вопрос о возможности трансплантации стволовых клеток. Сразу после констатации полной ремиссии проводят несколько (обычно три) курсов консолидации по программе индукции или близкой к ней. Но наиболее современным подходом к проблеме постиндукционной терапии является проведение нескольких курсов терапии, интенсивность которых превышает индукционную, для этой цели используются программы терапии, включающие так называемые высокие дозы цитозара. Также используют митоксантрон в комбинации с цитозин-арабинозидом. При сохранении полной ремиссии переходят к следующему этапу — поддерживающей терапии в ремиссии: курсы «5+2» проводятся с интервалом 2,5–3 нед в течение нескольких лет. Другой вариант терапии в ремиссию: ежемесячные введения Ара-С 5 дней в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами: 6 мес — меркаптопурин, 2 мес — циклофосфан, 3 мес — CCCNИ, 4 мес — рубомицин, 5 мес — винкристин. Затем препараты меняются в отраженном порядке. По данным многих авторов, риск рецидива после химиотерапии колеблется от 60 до 90%; а пятилетняя выживаемость после химиотерапии — от 10 до 50% больных острыми нелимфобластными лейкозами. Проведение трансплантации костного мозга (ТКМ), и особенно у молодых лиц (моложе 20 лет), дает пятилетнюю выживаемость у 70% больных. Для пациентов в возрасте 20–30 лет длительная выживаемость достигается в 30–40% случаев после ТКМ и в 20–40% случаев после химиотерапии. Для подготовки больных к ТКМ применяют высокие дозы циклофосфана или цитозара и тотальное терапевтическое облучение тела. Нормальные костномозговые клетки должны быть получены от HLA-идентичного донора-сиблинга
