III МЕЖДУНАРОДНЫЙ КОНГРЕСС "ФИЗИОТЕРАПИЯ. ЛЕЧЕБНАЯ ФИЗКУЛЬТУРА. РЕАБИЛИТАЦИЯ. СПОРТИВНАЯ МЕДИЦИНА" ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В СПОРТИВНОЙ МЕДИЦИНЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ Кузнецова Н.Э., Пономарева Н.Ю., Митьковский В.Г., Ямпольская Е.Н., Кочетков А.В. ФГБУЗ Центральная клиническая больница восстановительного лечения ФМБА России Москва, 2018 г. ВНЕЗАПНАЯ СЕРДЕЧНАЯ СМЕРТЬ - ЭТО ОБОБЩЕННОЕ ГРУППОВОЕ ПОНЯТИЕ, ОБЪЕДИНЯЮЩЕЕ РАЗНЫЕ ФОРМЫ ПАТОЛОГИИ СЕРДЦА Внезапная сердечная смерть - это остановка сердца, острый гемодинамический синдром, вызванный полным прекращением насосной функции миокарда, или состояние, когда сохраняющаяся электрическая и механическая активность сердца не обеспечивает эффективное кровообращение. СТРУКТУРА ВНЕЗАПНОЙ СЕРДЕЧНОЙ СМЕРТИ РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ 0,36-1,28 случая на 1000 населения в год. ВНЕЗАПНАЯ СЕРДЕЧНАЯ СМЕРТЬ ВО ВРЕМЯ ФИЗИЧЕСКОЙ НАГРУЗКИ случается редко у юниоров чаще всего обусловлена наличием - кардиомиопатии, каналопатиями; у взрослых спортсменов - бессимптомной ишемической болезни сердца, тромбозом Для снижения риска ВСС в спорте ПЕРВИЧНЫЙ СКРИНИНГ состояния ССС для определения возможности занятий спортом ПЕРИОДИЧЕСКИЙ СКРИНИНГ для оценки риска ВСС каждые 2 - 4 года Скрининг юниоров от детского до юношеского возраста осуществляется посредством сбора анамнеза и проведения физикального осмотра; те, у кого обнаруживаются отклонения или отягощенный семейный анамнез, проходят ЭКГ и/или эхокардиографию. Скрининг старших участников проводится посредством сбора анамнеза, физикального осмотра и, как правило, нагрузочного теста. Выборочное тестирование • Спортсменам с осложненным ВСС семейным анамнезом • выявленными клиническими или • ЭКГ- признаками нарушений ритма сердца , • УЗ-маркерами кардиомиопатии, • соединительнотканными синдромами (Элерса, Марфана и др.) проводят дополнительное обследование (ЭКГ, эхокардиографию, по показаниям коронарографию, и др.) • Новый подход – предиктивные ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Причины ВСС у юниоров в порядке убывания Обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия Commotio cordis Аномалии коронарных артерий (например, аномальное отхождение ствола левой коронарной артерии, правой коронарной артерии, гипоплазия коронарной артерии) Гипертрофия миокарда Миокардит Разрыв аневризмы аорты Аритмогенная дисплазия правого желудочка Туннелированная передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии Аортальный стеноз. Ранний атеросклероз коронарных артерий Дилатационная кардиомиопатия Миксоматозная дегенерация митрального клапана Синдром удлиненного QT Синдром Бругада Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (только антеградное проведение) Катехоламинергическая полиморфная тахикардия Тахикардия из выносящего тракта правого желудочка Коронарный возоспазм Саркоидоз сердца Травма сердца Разрыв аневризмы сосуда головного мозга Вклад наследственности при различных формах КАРДИОМИОПАТИИ Кардиопатология, детерминированная мутациями генов Панель "НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ СЕРДЦА" Материал для исследования: Венозная кровь с ЭДТА 2 мл. Хранить в холодильнике (не замораживать). Транспортировка: температура не выше +4 Подготовка к анализу: нет Необходимо иметь с собой направление и выписки/заключения от врачей В панель "Наследственные заболевания сердца" включены 219 генов. Исследуемые гены: ABCC9, ABCG5, ABCG8, ACTA1, ACTA2, ACTC1, ACTN2, ACVR1, ACVR2B, AKAP9, AKT3, ALMS1, ANK2, ANO5, APOA5, APOB, APOC2, APOE, ATP2A2, BAG3, BIN1, BMPR2, BRAF, CACNA1C, CACNA1D, CACNB2, CALM1, CALR3, CASQ2, CAV3, CBL, CBS, CETP, CFC1, CFL2, CHD7, CITED2, CNTN1, COL3A1, COL5A1, COL5A2, COX15, CRELD1, CRYAB, CSRP3, CTNNA3, DES, DMD, DNAJC19, DNM2, DOLK, DPP6, DSC2, DSG2, DSP, DTNA, DYSF, EFEMP2, ELN, EMD, EYA4, FBN1, FBN2, FHL1, FKRP, FKTN, FLNA, FLNC, FOXC1, FXN, GAA, GATA4, GATA6, GATAD1, GCKR, GDF1, GJA1, GJA5, GLA, GNAI2, GNE, GPD1L, GPIHBP1, HADHA, HCN4, HFE, HRAS, HSPB8, ISCU, JAG1, JPH2, JUP, KBTBD13, KCNA5, KCND3, KCNE1, KCNE2, KCNE3, KCNH2, KCNJ2, KCNJ5, KCNQ1, KRAS, LAMA2, LAMA4, LAMP2, LDB3, LDLR, LDLRAP1, LEFTY2, LMF1, LMNA, LPL, LTBP2, MAMLD1, MAP2K1, MAP2K2, MATR3, MED13L, MEGF10, MSTN, MTM1, MYBPC1, MYBPC3, MYF6, MYH11, MYH2, MYH6, MYH7, MYL2, MYL3, MYLK, MYLK2, MYO6, MYOT, MYOZ2, MYPN, NEB, NEXN, NF1, NKX2-5, NKX2-6, NODAL, NOTCH1, NOTCH2, NPPA, NRAS, PABPN1, PCSK9, PIK3CA, PIK3R2, PITX2, PKP2, PLEC, PLN, PRKAG2, PRKAR1A, PSEN1, PSEN2, PTPN11, RAF1, RASA1, RBM10, RBM20, RYR1, RYR2, SALL4, SCN10A, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN4B, SCN5A, SCO2, SDHA, SEMA3E, SEPN1, SGCB, SGCD, SGCG, SHOC2, SLC25A4, SLC2A10, SMAD3, SMAD4, SMAD6, SNTA1, SOS1, SPRED1, TAB2, TAZ, TBX1, TBX20, TBX3, TBX5, TCAP, TFAP2B, TGFB2, TGFB3, TGFBR1, TGFBR2, TLL1, TMEM43, TMPO, TNNC1, TNNI3, TNNT1, TNNT2, TPM1, TPM2, TPM3, TRDN, TRPM4, TTN, TTR, VCL, VCP, ZFPM2, ZIC3 Гены сердечнососудистой системы ACE Ангиотензинпревращающий фермент AGT Ангиотензиноген AGTR1 Ангиотензин 2 рецептор 1 AGTR2 Ангиотензин 2 рецептор 2 BDKRB2 (BKR2) Брадикинин рецептор В2 REN Ренин NOS3 Синтаза окиси азота ADRB1 β-1 адренорецептор ADRB2 β-2 адренорецептор Гены свертываемости крови F5 (FV) Фактор 5 свертывания крови (Лейден) ITGB3 (GPIIIa) рецептор тромбоцитарного гликопротеина IIIa F2 (FII) Протромбин PAI1 Ингибитор активатора тканевого плазминогена I типа Гены метаболизма и энергитического обмена PPARA α-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом PPARD δ-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом PPARG γ-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом UCP2 Разобщающий белок 2 UCP3 Разобщающий белок 3 PPARGC1A (PGCA1) Коактиватор 1-α APOE Аполипопротеин Е APOC3 Аполипопротеин СIII NOS3 Эндотелиальная синтаза окиси азота Гены, характеризующие особенности и строение поперечнополосатой мышечной ткани ACTN3 α-актин-3 AMPD1 АМФ-дезаминаза (М-изоформа) Гены нейромедиаторов SLC6A4 Серотонин HTR2A (SR) Рецептор серотонина DRD2 Рецептор дофамина Гены структуры и метаболизма костной и соединительной ткани COL1A1 Проколлаген α-1 VDR Рецептор витамина D Факторы некроза опухолей TNFA Фактор некроза опухоли альфа Гены системы детоксикации ABCB1 (MDR1) АТФ-зависимая кассета CYP2D6 Цитохром 2d6 CYP2C9 Цитохром 2c9 Генетика распространенных мультифакториальных болезней ССС ЦЕЛЬ ГЕНОТИПИРОВАНИЯ - определение мутаций (ВАРИАНТОВ), аллельного полиморфизма генов белковые продукты которых участвуют в процессах адаптации организма, регуляции гомеостаза, обуславливают особенности фармакокинетики для раннего выявления у пациента риска формирования возраст-ассоциированной мультифакториальной патологии целенаправленного предупреждения осложнений и нежелательных лекарственных реакций в клинической практике восстановительной медицины (при проведении НЕЙРО- и КАРДИОРЕАБИЛИТАЦИИ). МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ ПРИ ГЕНЕТИЧЕСКОМ КОНСУЛЬТИРОВАНИИ И МОЛЕКУЛЯРНОМ ОБСЛЕДОВАНИИ объект – пациенты, находящиеся на восстановительном лечении. методы – клинико-генеалогический, молекулярно-генетические исследования с применением ПЦР, секвенирования генов и др. трактовка результатов генотипирования на основе доказательных данных мета-анализа ассоциаций полиморфизма генов с клиническими и лабораторными проявлениями патологии. оценка индивидуального генетического риска и рекомендации в соответствии с фармакогенетическими данными, алгоритмами и программами расчета дозы лекарственных препаратов. Использование разработанных в системе ФМБА России персонализированных диагностических, профилактических, лечебных и реабилитационных подходов. • Выявляется предрасположенность к нарушениям системы гемостаза (риск тромбозов и тромбоэмболии различного генеза, в том числе связанной с аномалиями фолатного цикла), • Используются панели для оценки фармакогенетических особенностей (дозовой зависимости и риска побочных реакций на фармакотерапию). • Специальные панели по профилю «спортивная генетика» позволяют оценивать физические качества (выносливость, быстрота, сила и мышечная масса) для подбора типа и режима физических нагрузок, рекомендаций по спортивной деятельности, профилактике профессиональных заболеваний, рациональному питанию, фармакологической коррекции с учетом генетического статуса обследуемых пациентов ВЫВОДЫ: риск развития мультифакториальной патологии и восстановительный потенциал зависят от генотипа, определение которого (с обязательным учетом средовых влияний) позволяет осуществлять персонализированный • прецизионный, • предиктивный, • профилактический, • партисипантный 4Р подход в клиническом ведении пациента, мониторировании гомеостаза (обоснованный выбор и наблюдение за уровнями биомаркеров, предикторов развития обменных нарушений и заболеваний). Взвешенная оценка наследственно обусловленных особенностей (включающая биоинформатические данные – как по генам риска метаболических нарушений, так и по протективным генам в их сочетании), которые определяют и характер реакций организма на средовые воздействия – представляет интерес для пациента и врачей ( в том числе спортивных), взаимодействующих на различных стадиях диагностики, является основой для индивидуализированного лечения и реабилитации. БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ! Принципиально новые предпосылки для развития МЕДИЦИНСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ создаются совершенствованием нормативно-правовой базы Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» от 21.11.2011 № 323-ФЭ вводит определение медицинской реабилитации, Порядок организации медицинской реабилитации (утвержден приказом Минздрава России от 29.12.2012 № 1705н) содержит правила организации деятельности, рекомендуемые штатные нормативы профильных медицинских организаций и структурных подразделений, Номенклатура коечного фонда по профилям медицинской помощи (утверждена приказом Минздрава России от 17.05.2012 № 555н) включает койки по медицинской реабилитации, создает условия для разработки новых подходов к оценке обеспеченности населения медицинской реабилитацией и требований к ее организации в разных условиях проведения (амбулаторные, стационарные). В соответствии с учрежденным Порядком организации медицинской реабилитации МЕДИЦИНСКАЯ ПОМОЩЬ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ посредством : - оценки (диагностики) функциональных резервов организма, - комплексного применения лекарственной и немедикаментозной терапии (технологий физиотерапии, лечебной физкультуры, массажа, лечебного и профилактического питания, мануальной терапии, психотерапии, рефлексотерапии, других технологий традиционной медицины) ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ: — раннее начало; — систематичность и длительность; — преемственность в этапах медицинской реабилитации; — комплексность лечебных факторов и их адекватность; — индивидуальный подход с учетом выраженности различных симптомов и чувствительности к лечебным факторам; — активное участие в реабилитации больного и его близких «Пациент-ориентированная диагностика и лечение» Заложенные в концепции 4П принципы означают, что медицина должна стать: партисипативной (требующей активного участия пациента), предиктивной (то есть, предсказательной); персонализированной; профилактической. ПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ ГЕНОМНАЯ МЕДИЦИНА - ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНЫЙ ПОДХОД, ОСНОВАННЫЙ НА АНАЛИЗЕ ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫХ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА ГЕНОТИПИРОВАНИЕ - один из молекулярно-генетических методов выявление SNP (single nucleotide polymorphism) полиморфных аллельных вариантов ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ, специально отобранных доказательными ассоциативными исследованиями GWAS (Genome-Wide Association Studies) – Девиз персонифицированной трансляционной медицины FROM BENCH TO BEDSIDE (ОТ ЛАБОРАТОРИИ К ПОСТЕЛИ БОЛЬНОГО) Уотсон и Крик - 1953г. – создание модели ДНК - носителя НАСЛЕДСТВЕННОСТИ 2003 г. - Закончена международная Программа «Геном Человека» секвенирование – РАЗВИТИЕ молекулярных методов, их биоинформатической обработки предоставляет новые перспективы применения в клинической практике прочтение всего генома, создание точной генетической карты последовательности кодирующих нуклеотидов в молекуле ДНК, физической карты генома Выбор метода лабораторного исследования ГЕНОТИПА пациента Характеристики молекулярногенетических методов ПЦР -диагностика СОПОСТАВЛЕНИЕ РОДОСЛОВНОЙ И ВЫЯВЛЕННОГО ГЕНОТИПА ПАЦИЕНТА ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА - ХРОМОСОМНЫЙ МИКРОМАТРИЧНЫЙ АНАЛИЗ Каждая микроматрица содержит 2 670 000 маркеров. т.ч. 900 000 SNP СЕКВЕНИРОВАНИЕ и БИОИНФОРМАТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ для выявления мутаций /ВАРИАНТОВ/ изменений в генах, ассоциированных с патологией, особенностями обмена, ответом на фармпрепараты Разнообразие генетических и белковых маркеров у разных людей связано с точечными мутациями, которые происходят в геномах. однонуклеотидный полиморфизм различие последовательности ДНК размером всего в один нуклеотид (A, T, G или C) с образованием двух и более аллелей (например: Т/Т, T/C, С/С). Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) кодирующих участков ДНК бывают двух типов: синонимические SNP оставляют аминокислотную последовательность белка без изменения, несинонимические SNP изменяют структуру и функцию белка. ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА ИССЛЕДОВАНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ГЕНОВ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦЕЛЬ ГЕНОТИПИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ - определение мутаций (ВАРИАНТОВ), аллельного полиморфизма генов - кандидатов (белковые продукты которых участвуют в процессах адаптации организма, регуляции гомеостаза, обуславливают особенности фармакокинетики) для раннего выявления у пациента риска формирования возраст-ассоциированной мультифакториальной патологии целенаправленного предупреждения осложнений и нежелательных лекарственных реакций в клинической практике восстановительной медицины (в частности, при проведении НЕЙРОРЕАБИЛИТАЦИИ). В ПРОЦЕССЕ НЕЙРОРЕАБИЛИТАЦИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГЕНОТИПИРОВАНИЯ нуждаются • пациенты с неврологическими нарушениями: - черепно - мозговые и спинальные травмы, - ишемические и геморрагические инсульты, обусловленные сердечно-сосудистой патологией, нарушениями свертывания крови, регуляции обмена веществ, - органические поражения ВНД, центральной и периферической нервной системы, обусловленные наследственной и приобретенной патологией, • пациенты с коморбидной патологией: с сердечно-сосудистыми заболеваниями, дислипидемией, тромбофилией, инсулинорезистентностью, и др. • пациенты с нежелательными реакциями на лечение: - фармакологические препараты, - немедикаментозные технологии ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ОТ ГЕНОМА К ФЕНОМУ функциональная геномика, протеомика, метаболомикаПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ МЕДИЦИНА ОСНОВНЫЕ ГЕННЫЕ СЕТИ 1 -гомеостаза, 2 -морфогенеза, 3 -циклических процессов, 4 -стрессового ответа ГЕННАЯ СЕТЬ БЕЛКА SPP1, ВОВЛЕЧЕННОГО В КЛЕТОЧНУЮ АДГЕЗИЮ И РАЗВИТИЕ ГЛИОМЫ отклонение уровня экспрессии белка SPP1 Возрастзависимые гены, меняющие экспрессию ОЦЕНКА биологического генетикоконституционального является необходимым основанием для определения функциональных резервов организма, прогноза и выбора реабилитационной программы РЕАБИЛИТАЦИОННОГО ПОТЕНЦИАЛА МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ при генетическом консультировании и молекулярном обследовании • объект – пациенты, находящиеся на восстановительном лечении. • методы – клинико-генеалогический, молекулярно-генетические исследования (биоматериал - венозная кровь) с применением полимеразной цепной реакции, секвенирования генов. • трактовка результатов генотипирования на основе доказательных мета-данных анализа ассоциаций полиморфизма генов с клиническими и лабораторными проявлениями патологии. • оценка индивидуального генетического риска и рекомендации в соответствии с фармакогенетическими данными, алгоритмами и программами расчета дозы лекарственных препаратов. • Использование разработанных в системе ФМБА России персонализированных диагностических, профилактических, лечебных и реабилитационных подходов. В отделении персонифицированной медицины ФГБУЗ ЦКБВЛ ФМБА России ПРОВОДИТСЯ ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ И ОБСЛЕДОВАНИЕ ПАЦИЕНТОВ, ПОЛУЧАЮЩИХ ВОССТАНОВИТЕЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПО ПОВОДУ ПАТОЛОГИИ НЕВРОЛОГИЧЕСКОГО, КАРДИОЛОГИЧЕСКОГО, ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ, ПАЦИЕНТОВ ТРАВМАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ,НАХОДЯЩИХСЯ НА ВОССТАНОВИТЕЛЬНОМ ЛЕЧЕНИИ ПО ДАННЫМ ОБСЛЕДОВАНИЯ ФОРМИРУЕТСЯ ЗАКЛЮЧЕНИЕ С ОЦЕНКОЙ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ОСОБЕННОСТЕЙ МЕТАБОЛИЗМА в реализации адаптационно-восстановительных возможностей организма, процессов экзо- и эндогенной детоксикации, по риску нарушений липидного и углеводного обмена, сердечно-сосудистой патологии (ИБС, инфаркт миокарда, инсульт), • Таким образом, реализация на практике разработанного порядка оказания помощи по восстановительной медицине наряду с внедрением новых технологий оздоровления и реабилитации, совершенствованием подготовки необходимых кадров, несомненно, будут способствовать существенному усилению профилактической направленности отечественного здравоохранения и повышению качества медицинской помощи населению России. • Главный специалист-эксперт по восстановительной медицине и курортологии Минздравсоцразвития России, • Директор ФГУ «Российский научный центр восстановительной медицины и курортологии Росздрава», Заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, профессор Разумов А.Н. Учитывая анамнез и данные обследования по мультифакториально обусловленной сердечно -сосудистой патологии с сочетанными нарушениями, пациентке показано генотипирование по объединенному профилю 77.03 панели исследования генов - по 32 однонуклеотидным полиморфизмам (SNP): артериальная гипертензия +ИБС, инфаркт миокарда, ишемический инсульт +липидный обмен). • Выявленные редкие особенности генотипа трактуются как биомаркеры, доклинические предикторы предрасположенности к патологии, «слабое звено» в адаптацитонновосстановительных процессах, риска осложнений и нежелательных реакций на лечение, хотя для некоторых полиморфизмов доказано протективное действие в развитии мультифакториальных заболеваний. ИНДИВИДУАЛЬНЫЙ ПОДБОР ДОЗЫ *3/*3 Генотипы CYP2C9 *2/*3 *2/*2 *1/*3 *1/*2 *1/*1 0 1 2 3 4 5 Терапевтическая доза варфарина, мг/сут По материалам Lee CR, Goldstein JA, Pieper JA. Cytochrome P450 2C9 polymorphisms: a comprehensive review of the in-vitro and human data. Review. Pharmacogenetics 2002;12(3):251–263. 6 www.WarfarinDosing.org • Оценка вклада генетических факторов при использовании генотипирования позволяет врачам вести пациентов (с учетом индивидуальных особенностей течения патологического и восстановительного процесса) адресно, предиктивно, профилактически, увеличивает комплаентность и, соответственно, эффективность нейрореабилитации. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! [email protected], [email protected] • «вариабельность – закон жизни»: не существует двух одинаковых организмов и двух людей, которые одинаково болеют. • необходимо переходить от медицины доказательной к медицине персональной, так как в доказательной медицине «лечат не больного, а популяцию, т.е. снижают процент заболеваемости в популяции в целом». В результате только в 2010 году в Москве зафиксирована внезапная смерть 30 тысяч считавшихся здоровыми людей, то есть их болезни не укладывались в стандарты диагностики и лечения. • «Важно не упустить возможность изменить прогноз каждого пациента по протеканию заболевания в благоприятную сторону»,