Фармацевтическая химия статинов, диуретиков, антикоагулянтов и антиагрегантов
Гиполипидемические лекарственные средства – группа лс, используемых для снижения концентрации некоторых
фракций липидов в тканях и жидкостях организма.
Липиды, содержащиеся в плазме крови, присутствуют в ней в виде липопротеинов – сложных белков, в которых
белковая часть (аполипопротеин) связаны с липидным компонентов (холестерин и его эфиры, фосфолипиды,
триглицериды) посредством электростатических и гидрофобных взаимодействий.
Вид
хиломикроны
ЛПОНП
ЛППП
ЛПНП
ЛПВП
Функции
Транспорт пищевых липидов из
кишечника в печень и ткани
Синтезируются в печени. Транспорт
эндогенных липидов из печени в
периферические ткани
Образуются из хиломикронов и
ЛПОНП в капиллярах жировой и
мышечной тканей и превращаются в
ЛПНП
Образуются в кровеносном русле.
Главная транспортная форма
холестерина в крови
Удаление холестерина из
внепечёночных тканей путем
переноса его эфиров на ЛППП и
ЛПНП
Гиперлипопротеинемия (гиперлипидемия) – состояние, характеризующееся повышением содержания липидных
фракций в плазме крови, вызванное нарушением липидного обмена.
В зависимости от причины ГЛП бывают первичными и вторичными. Первичные обусловлены генетическими
причинами. Вторичные являются следствием нарушений метаболизма при различных заболеваниях (гипотериоз,
сахарный диабет и т.д). ГЛП являются одной из возможных причин развития атеросклероза.
Атеросклероз – хроническое заболевание артерий, сопровождающееся отложением холестерина и некоторых фракций
липидов в интиме сосудов в виде атероматозных бляшек.
Наиболее атерогенными являются ЛПНП, а ЛПВП обладают антиатерогенным действием.
АТХ: С10-гиполипидемические лс
Lipid modifying agents
C10A- гипохолестеринемические и гипотриглицеридемические лс
С10АА
С10АВ
С10АС
С10АD
C10AX
Ингибиторы ГМГ-КоА- С10АА01 Симвастатин
редуктазы (статины)
С10АА02 Ловастатин
С10АА05 Аторвастатин
С10АА07 Розувастатин
Фибраты (пр.
С10АВ02 Безафибрат
фиброевой кислоты)
ЛС, связывающие
С10АС01
желчные кислоты
Холестирамин
(секвестеранты
желчных кислот)
Никотиновая кислота и С10АD02 Никотиновая
её производные
кислота
Прочие
C10AX09 Эзетимиб
гиполипидемические
ЛС
Статины- группа гиполипидемических лс, содержащих в молекуле остаток 3,5 – дигидроксигептановой кислоты (или ее
лактона) и способных ингибировать фермент 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА- редуктазу (ГМГ-КоА-редуктазу).
История создания
Статины созданы в результате изучения продуктов жизнедеятельности микроорганизмов (грибов).
В 1959 группой исследователей из института М. Планка (Германия) открыта ГМГ-КоА-редуктаза. В 1960-е годы
начались поиски её ингибиторов.
В 1968 японский биохимик А.Эндо (компания Sankyo) высказал предположение, что такие ингибиторы могут выделять
микроорганизмы. В 1976 он выделил вещество ML-236В (мевастатин) – продукт жизнедеятельности Penicillium citrinum.
Как лс мевастатин не применялся. В 1991 г Bristol-Myers Squibb выпустила правастатин – продукт гидролиза
мевастатина.
В конце 1970-х годов А. Эндо выделил из Monascus ruber монаколины J, K, L. Наиболее активным среди них оказался
монаколин К. (патент 02.1979)
В 11.1978 А.Альбертс (Merck, США) выделил из Aspergillus terreus ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы и назвал его
мевиколином (патент 06.1979). Мевиколин и монаколин К – это одно и то же вещество (ловастатин).
В 1987 г ловастатин (Мевакор) одобрен FDA. В 1992 Мерк выпустила симвастатин (Зокор) – полусинтетическое
производное ловастатина.
В 1990-е годы на рынке лс появились синтетические статины ( в качестве лс применяют кальциевые соли) –
Флувастатин, Розувастатин, Пивастатин и Аторвастатин.
Классификация статинов по происхождению – Природные (Ловастатин), Полусинтетические (Симвастатин) и
Синтетические (Аторвастатин, Розувастатин).
Классификация статинов по активности – Первично-активные (Аторвастатин, Розувастатин) и Пролекарства
(Ловастатин, Симвастатин).
Связь структуры и действия :
• У природных и полусинтетических статинов с фармакофорной группой связан тетрагидро-1-нафтильный радикал,
у синтетических – остатки гетероциклов (индол-Флувастатин, пиррол-Аторвастатин, пиримидин-Розувастатин).
• Все синтетические содержат в своей структуре 4-фторфенильный и изопропильный радикал.
• Все статины, кроме Розувастатина, обладают выраженной липофильностью на карбоксильную группу,
содержащуюся в молекулах первично-активных статинов, придает им кислотные свойства. Статины в
значительной степени связываются с белками плазмы крови.
• Формой выпуска статинов являются только таблетки. Природные и полусинтетические статины обладают низкой
биодоступностью при пероральном применении (из-за выраженного пресистемного метаболизма). Так, в ЖКТ
всасывается около 30% ловастатина, но 80-85% его подвергается пресистемному метаболизму, поэтому
биодоступность ловастатина при пероральном применении не превышает 5%. Многие статины образуют
фармакологически активные метаболиты ( у лова- и симва- - 3,5-дигидроксикислота, у аторва- о- и пгидрокиспроизводные, у розува- -N-дезметилпроизводное).
ЛС
Ловастатин
Симвастатин
Флувастатин
Аторвастатин
Розувастатин
Питавастатин
рКа
4,56
4,33
4
4,13
lgP
4,07
5
3,62
4,13
0,42
3,45
БД, %
5
5
20-30
12-14
20
51
БПК, %
Больше 95
95
98
Больше 98
88
Больше 99
T ½, часы
3-4
3
1
14-19
19-20
12
Ацетил-КоА
Изопентенил-дифосфат
мевалоновая кислота
сквален
холестерин.
3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктаза( ГМГ-КоА- редуктаза, HMGCR) – фермент, катализирующий реакцию
превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту, скорость лимитирующую стадию синтеза
холестерина. Фермент находится в эндоплазматическом ретикулуме и имеет 7 трансмембранных доменов.
Взаимодействие ГМГ-КоА-редуктазы с субстратом: ион-ионное, ион-дипольное, водородная связь, связь Ван-дерВальса.
Другие гиполипидемические лс
Фибраты – производные фиброевой кислоты – 2-метил-2-феноксипропановой (феноксиизомасяной).
Безафибрат применяют при гипертриглицеридемиях и, совместно со статинами, при смешанных
гиперлипопротеинемиях.
Секвестранты желчных кислот – ионообменники, способные связывать желчные кислоты в тонком кишечнике, что
приводит к уменьшению их реабсорбции. Это по механизму обратной связи стимулирует синтез желчных кислот из
холестерина в печени. В результате уменьшается содержание холестерина и ЛПНП в крови. Эзетимиб – ингибитор
всасывания холестерина в кишечнике. В молекуле содержится β-лактамный цикл, за счёт которого эзетимиб может
взаимодействовать с белком – транспортером холестерина в энтероцитах (белок Наймана-Пика типа С1).
Общая характеристика диуретиков
Диуретики (мочегонные лс) – группа лс, увеличивающих диурез и из-за этого уменьшающих содержание жидкости в
организме.
Применение диуретиков:
• Артериальная гипертензия
• Заболевания, сопровождающиеся задержкой жидкости в организме (ХСН)
• Удаление токсических веществ из организма (форсированный диурез)
Особенности классификации диуретиков – отсутствие единого классификацинного критерия. Для каждой группы
указано какое-то характерное свойство:
➢
➢
➢
➢
➢
Химическое строение (тиазиды)
Механизм действия (ингибиторы карбангидразы, осмотические диуретики)
Место действия (петлевые диуретики)
Сила действия (высокоактивные диуретики, диуретики с умеренной активностью)
Влияние на состав мочи (калийсберегающие диуретики).
Группа
Осмотические
(маннитол)
Место действия
Проксимальный
каналец
Ингибиторы
карбангидразы
(ацетазоламид)
Проксимальный
извитой каналец
Петлевые (фуросемид)
Толстая воходящая
часть петли Генле
Кортикальный сегмент
толстой восходящей
части петли Генле и
дистальный каналец
Тиазидные и
тиазидоподобные
(гидрохлортиазид)
Механизм действия
Осмотичекий эффект
уменьшает
реабсорбцию натрия и
воды
Ингибируют почечную
карбангидразу, что
снижает реабсорбцию
NaHCO3
Инибирует Na/ K/ 2Clтранспортную систему
Ингибируют Na/Cl –
котранспортёр
Калийсберегающие
(спиронолактон)
Дистальный каналец и
собирательная трубочка
1) Конкурентные
антагонисты
альдостерона.
2) Блокируют Naканалы в
люминальной
мембране
АТХ: СО3- Диуретики (мочегонные лс)
СО3А Диуретики с умеренной активностью
СО3АА
Тиазиды
СО3АА01
Гидрохлортиазд
СО3В Нетиазидные диуретики с умеренной активностью
СО3ВА
сульфонамиды
СО3ВА04 Хлорталидон
СО3ВА11 Индапамид
СО3ВС
Ртутные диуретики
СО3ВС01 Мерсалил
СО3ВD
Производные ксантина СО3BD01 Теобромин
СО3С Высокоактивные диуретики (с высоким потолком дозы)
СО3СА
Сульфонамиды
СО3СА01 Фуросемид
СО3СС
Производные
СО3СС01 Этакриновая
арилоксиуксусной
кислота
кислоты
СО3СD
Производные
СО3CD01 Музолимин
пиразолина
СО3СХ
Прочие
СО3СХ01 Этозолин
высокоактивные
диуретики
Калийсберегающе диуретики
СО3DA
Антагонисты
альдостерона
СО3DB
Прочие
калийсберегающие
диуретики
Прочие диуретики
СО3ХА
Антагонисты
вазопрессина
СО3DА01
Спиронолактон
СО3DB01 Амилорид
СО3DB02 Триамтерен
СО3ХА01 Толваптан
Петлевые диуретики – группа мочегонных лс, ингибирующих Na/K/2Cl – транспортную систему в толстой восходящей
части петли Генле. Обладают быстрым, мощным и относительно непродолжительным действием.
Делятся на сульфонамиды, производные арилоксиуксусной кислоты и производные других структур.
Сульфонамиды
➢
➢
➢
➢
В положении 1 – СООН группа или атом азота (в цикле)
В положении 2 или 3 – группа NHR, -OR или –SR
В положении 4 –Cl, -C6H5 или –z-C6H5, где z- O, S, CO или NH
В положении 5 – сульфамидная группа (-COOH, -SO2NH2 группы должны находиться в м-положении друг к
другу).
Производные 5-сульфамоилантраниловой кислоты, содержащие в молекуле 2-фуранильный остаток. Применяются с
середины 1960-х годов – Торасемид, Буметанид, Фуросемид.
Производные арилоксиуксусной кислоты - Этакриновая кислота
Производные других структур - Этозолин
Тиазиды
Тиазидные диуретики – группа мочегонных лс, являющихся производными 1,2,4- бензотиадиазин-1,1-диоксида.
Инибируют Na/Cl - котранспортер в кортикальном сегменте толстой восходящей части петли Генле и дистальных
канальцах. Обладают умеренно выраженным длительным диуретическим действием. Гидрохлортиазид, политиазид,
бендрофлуметиазид.
▪
▪
▪
▪
▪
В 7-положении – сульфамидная группа, её удаление приводит к уменьшению и устранению активности
В 6-положении – ЭА заместитель (-Cl, -CF3)
Гидрирование двойной связи в положении 3,4 увеличивает активность в 10 раз
Липофильный заместитель в ?(2) (галоалкил, арилалкил, тиоэфирный) увеличивает активность
Заместитель при N2 уменьшает полярность и увеличивает продолжительность действия.
Являются NH-кислотам.
Тиазидоподобные диуретики
Тиазидоподобные диуретики – группа мочегонных лс, отличающихся по структуре от тиазидов, но имеющих
сходный механизм и характер действия с ними.
Фталимидины – производные 1-оксоизоиндола – Хлорталидон. Начало действия – через 2-4 часа после приема
внутрь, максимальный эффект – через 12 часов, длительность действия – 2-3- суток.
Индолины – Индапамид – В терапевтических дозах обладает незначительным мочегонным действием.
Антигипертензивное действие связано со способностью увеличивать эластичность стенок артерий и снижать общее
периферическое сопротивление сосудов.
Калийсберегающие дуиретики – группа мочегонных лс, угнетающих реабсорбцию ионов натрия и секрецию ионов
калия в дистальных канальцах и собирательных трубочках, из-за чего на фоне увеличения диуреза не развивается
гипокалиемии.
Классификация калийсберегающих диуретиков – антагонисты альдостерона (Спиронолактон) и блокаторы натриевых
каналов (Триамтерен, амилорид).
Антаонисты альдостерона
Альдостерон – основной минералокортикоидный гормон у человека. Вызывает усиление канальцевой реабсорбции
ионов натрия и хлора и канальцевой экскреции калия. Эти процессы происходят в области собирающих трубочек и
частично дистальных канальцев.
Связывается с цитозольным рецепторами для МКС. Образующийся комплекс проникает в ядро клетки, активирует
работу участка ДНК, контролирующего синтез и-РНК, необходимого для синтеза белков-пермеаз. В результате
активируется их синтез.
Спиронолактон-про лс.
Связывается с альдостероновыми рецепторами и препятствует взаимодействию с ним альдостерона. Диуретическое
действие развивается медленно. Обладает умеренным антигипертензивным действием. Используется для устранения
отеков при ХСН, циррозе печени, профилактики гипокалиемии при применении других диуретиков, а также при
первичном гиперальдостеронизме.
Про лс, при первом прохождении через печень он на 50% преврщается в активный метаболит (канренон), который
является ингибитором альдостерона. Канренон применяется и ккак самостоятельное лс (канреноат). Канренон
превращается в Канреноевую кислоту и этот процесс обратим.
Блокаторы натриевых каналов делятся на производные птеридина (Триамтерен) и Производные пиразина
(Амилорид).
Чтобы выйти из полноэкранного режима, нажмите
Кафедра фарма
курсом ФПК и П
Esc
ической х
ЬІ6-1
ФАРМА
ЛЕК
ЗЛ
СРЕДСТВ j
В состав первой части учебного модуля
входит:
1. Лекционный материал:
■ Общая характеристика и классификация
■ Гормоны щитовидной железы
■ Антитиреоидные лекарственные средства
2. Контрольный тест № 1 (10 вопросов)
3. Контрольный тест № 2 (10 вопросов)
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ
3
Щитовидная железа - эндокринная железа позвоночных
животных и человека, которая вырабатывает тиреоидные
гормоны, а также гормон кальцитонин (тиреокальцитонин),
регулирующий концентрацию кальция в крови и костной
ткани.
Тиреоидные (тироидные) гормоны йодированные производные аминокислоты
тирозина, образующиеся в щитовидной железе
и регулирующие различные метаболические
процессы.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ
4
Тироксин (X = I)
Трийодтиронин (X = Н)
Матрицей для синтеза тиреоидных гормонов и местом их хранения
является белок тиреоглобулин. Это вещество имеет молекулярную
массу 660 кДа, на его долю приходится третья часть массы ЩЖ. В 20
данного органа хранится 3 мкмоль (2,0 мг) трийодтиронина и 10
мкмоль (7,8 мг) тироксина. Считается, что тироксин - прогормон, а
основным и более активным тиреоидным гормонов является
трийодтиронин. Т4 превращается в ТЗ в тканях при действии
йодтирониндейодиназы.
U
................................................ .....
Follicle colloid
Thyroid follicular cell
Thyroid follicle
.
. • ••
..
•
ll
Endothelium
Blood
. •
Thyroglobulin
Nucleus
/ /
If
ж
‘
ll:
-xp- ft
Ox/
4o-
Ss
Ehdoplasmic
reticulum
Pendrin
Thyroglobulin secretion
Oxidation
Na/I symporter
Iodination
Proteolysis
Thyroxine
.ХГ'Х
Triiodothyronit
Blood
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ
6
Схема образования тиреоидных гормонов (см. слайд 5)
■ Na+/r котранспортёр (Na/I symporter) переносит 2 иона Na+
через базальную мембрану фолликулярных клеток вместе с
ионами Г.
■ Г переносятся через апикальную мембрану в коллоид
фолликула с помощью пендрина (белка-анионообменника).
■ Тиреопероксидаза окисляет Г до 1° (І2).
■ Тиреопероксидаза катализирует процесс йодирования
тирозильных остатков тиреоглобулина, находящегося внутри
коллоида.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ
7
■ Йодированный тиреоглобулин связывается с мегалином и в
результате эндоцитоза возвращается в фолликулярную клетку.
■ Тиреотропный гормон (ТТГ, TSH), образующийся в передней дозе
гипофиза, связывается с TSH рецепторами, находящимися на
базолатеральной мембране ФК, и стимулирует процесс эндоцитоза .
■ Эндоцитозные везикулы сливаются с лизосомами фолликулярной
клетки. Лизосомальные ферменты отщепляют тироксин от
йодированного тиреоглобулина.
■ Тиреоидные гормоны через мембрану ФК проникают в
кровеносные сосуды (механизм данного процесса точно не
известен, участвует МСТ - Monocarboxylate transporter)
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ
8
Основные функции тиреоидных гормонов
■ Стимулируют рост и развитие организма, рост и дифференцировку
тканей
■ Повышают потребность тканей в кислороде, увеличивают АД, ЧСС и
ССС, стимулируют психическую и двигательную активность
■ Повышают температуру тела и уровень основного обмена
■ Увеличивают уровень глюкозы в крови, усиливают глюконеогенез в
печени, тормозят синтез гликогена в печени и скелетных мышцах,
повышают захват и утилизацию глюкозы клетками, увеличивая активность
ключевых ферментов гликолиза
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ
9
■ Усиливают липолиз и тормозят образование и отложение жира
■ В малых концентрациях оказывают анаболическое действие на обмен
белков, повышают синтез белков и тормозят их распад, вызывая
положительный азотистый баланс. В больших концентрациях оказывают
сильное катаболическое действие на белковый обмен, вызывают
усиленный распад белков и торможение их синтеза
■ Повышают чувствительность тканей к катехоламинам. Наличие
определённой концентрации ТГ является необходимым условием для
проявления ряда эффектов соматотропного гормона
■ Усиливают процессы эритропоэза в костном мозге, оказывают влияние
на водный обмен, понижают гидрофильность тканей и канальцевую
реабсорбцию воды
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ
■
ПРОБЛЕМЫ
Гипофункция или
отсутствие ЩЖ
Гипертиреоз
(тиреотоксикоз)
Зоб
Зоб - стойкое
увеличение ЩЖ, не
связанное с её
воспалением или
злокачественным
ростом.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ
■
АТХ: - Гормональные ЛС для системного применения (кроме ПГ и Ин);
НОЗ - ЛС для лечения заболеваний ЩЖ
НОЗ ЛС с активностью гормонов щитовидной железы
НОЗА
Гормоны щитовидной железы
H03AA01 Левотироксин натрия
Н03АА02 Лиотиронин натрия
НОЗВ Антитиреоидные ЛС
H03BA02Пропилт
НОЗВА Производные тиоурацила
H03BB Серусодержащие производные имидазола
H03BB02 Тиамазол
H03BC Перхлораты
НОЗВСО1 Калия перхлорат
НОЗВХ Прочие антитиреоидные ЛС
НОЗВХО1 Дийодтирозин
НОЗС ЛС на основе йода
ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Левотироксин менее активен, но обладает более длительным
действием. Лиотиронин более активен, но его действие более
короткое.
12
ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОМ ЖЕЛЕЗЫ
Параметр
рКа (ОН-группа)
БД, %
Продолжительность действия
(при гипофункции ЩЖ)
Связывание с БПК, %
Время достижения стах, часы
Vd, л/кг
Период полуэлиминации (при
гипофункции ЩЖ), дни
Экскреция
|
13
Левотироксин
Лиотиронин
6,7
50-80
Несколько недель
8,4
95
Несколько дней
99 (слабое)
2-4
8,7-9,7
9-10
слабое
1-2
41-45
1-2
50% с мочой,
50% с фекалиями
С мочой
ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОМ ЖЕЛЕЗЫ
14
Связь структуры и действия
Мостиковый атом
Внутреннее кольцо
Алифатическая
боковая цепь
Внешнее кольцо
Бензольные кольца должны находиться в
перпендикулярных плоскостях
ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
15
Алифатическая боковая цепь
■ Гормоны ЩЖ синтезируются из L-Тир и содержат в качестве
боковой цепи остаток L-Ала. D-изомеры данных веществ
менее активны. Если тиреоидную активность L-тироксина
принять за 100, то активность D-тироксина равна 17, Lтрийодтиронина - 550, D-трийиодтиронина - 41
■ Алифатическая боковая цепь должна обязательно
находиться в положении 1 внутреннего кольца. При её
перемещении в другое положение активность утрачивается
ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОМ ЖЕЛЕЗЫ
16
■ При удалении из боковой цепи карбоксильной группы
активность уменьшается сильнее чем при удалении
аминогруппы
т—СНг-СН—NH2
0,6 (у Т4-100)
—CH-COOH
50
■ Среди СООН-производных наибольшей активностью
обладают производные уксусной кислоты. При уменьшении
или увеличении числа атомов С активность уменьшается
—СООН
0,1
т—CH—СООН 50
—CH—CH—СООН
15
—CH—CH—сн—СООН
5
ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
17
Внутреннее кольцо (кольцо, несущее аланиновую боковую
цепь, а-кольцо)
Атомы йода не являются уникальными заместителями для
тиреоидных гормонов. Для сохранения биологической
активности в положениях 3 и 5 внутреннего кольца должны
находиться симметричные липофильные группы, не
превышающие по размеру атом йода. Такие группы
необходимы для сохранения перпендикулярной ориентации
колец.
ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
18
Мостиковый атолл
Удаление атома О (получение бифенильного аналога Т4) приводит к
образованию неактивного соединения. Замена атома О на атом S или
ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
19
Внешнее кольцо (кольцо, содержащее фенольный
гидроксил, Р-кольцо)
■ Необходимо для гормональной активности. Заместители в
положении 3' или 3',5' оказывают значительное влияние на БА
и аффинность связывания с рецепторами.
■ Незамещённое производное обладает низкой активностью
■ Введение в положение 3' фенольного гидроксила или
нитрогруппы уменьшает активность из-за уменьшения
липофильности, а также образования внутримолекулярной Нсвязи с фенольным гидроксилом
он
со он
но
no2
ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
21
■ Липофильные заместители в положении 3' увеличивают БА.
Влияние тем сильнее, чем больше их размер и липофильность
(l>Br>CI>F; iPr>Et>Me). Наиболее активный аналог 3'изопропилтиронин.
■ Замещение в положениях 3' и 5' одним и тем же галогеном
уменьшает БА по сравнению с замещением только в 3'. Это
связано с увеличением кислотных свойств фенольного
гидроксила и усилением связывания с тироксин-связывающим
глобулином (первичный переносчик ТГ в плазме). Заместитель
в положении 5' уменьшает активность пропорционально
своему размеру
ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
22
■ Фенольный гидроксил в 4' необходим для БА. Замена на NH2 резко уменьшает, а на -СН3 устраняет БА. Удаление -ОН
или замена на -ОСН3 сохраняет активность, так как -ОН
образуется в процессе метаболической активации.
■ При увеличении кислотности фенольного гидроксила и
степени ионизации в плазме (Т4 - р/С, = 6,7; ТЗ - р/Са = 8,5)
увеличивается сродство к БПК и увеличивается период
полужизни в плазме
ГОРМОНЫ ЩИТОВИДНОМ ЖЕЛЕЗЫ
соон
соон
АНТИТИРЕОИДНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
■
Антитиреоидные лекарственные средства - группа ЛС,
тормозящих биосинтез тиреоидных гормонов и
использующихся для лечения гипертиреоза.
Химическая классификация
Группа
ЛС, в молекулах которых присутствует фрагмент
тиомочевины (циклические тиоуреиды):
□ Производные тиоурацила
□ Серусодержащие производные имидазола
Перхлораты
Прочие антитиреоидные ЛС
ЛС
Пропилтиоурацил
Тиамазол
Калия перхлорат
Дийодтирозин
АНТИТИРЕОИДНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
■
Классификация в зависимости от механизма действия
действия
ГУгнетениеМеханизм
выработки ТТГ в гипофизе
ЛС
Дийодтирозин
Йодиды (большие дозы)
Нарушение транспорта йодид-ионов Калия перхлорат (и некоторые
в щитовидную железу
другие анионы)
Нарушение процесса йодирования
ЛС, содержащие фрагмент
тиреоглобулина
тиомочевины
Йодиды (большие дозы)
Ингибирование высвобождения
тиреоидных гормонов из ЩЖ
Разрушение клеток фолликулов ЩЖ ЛС, содержащие
радиоактивные изотопы йода
АНТИТИРЕОИДНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
■
Циклические тиоуреиды
Тиомочевина обладает антитиреоидным действием, но токсична. При
включении структуры мочевины в 8
токсичность уменьшается
О
R
і
сн3
Производные
тиоурацила
Производные
имидазол-2-тиона
АНТИТИРЕОИ
о
Метилтиоурацил
Пропилтиоурацил
С2Н5О-Л
сн3
Карбимазол
Тиамазол
Имеют одинаковый механизм
действия - ингибируют
фермент пероксидазу, тем
самым предотвращают
йодирование тиреоглобулина
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЛЕВОТИРОКСИН НАТРИЯ
(LEVOTHYROXINE SODIUM)
ЭУТИРОКС
L-ТИРОКСИН
Эутирокс®
125 мкг
Каждая таблетка содержит:
Активный компонент:
Левотироксин натрия - 125 мкг
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат - 65,875 мг
Крахмал кукурузный - 25,00 мг
L Желатин - 5,00 мг
Кроскармеллоза натрия - 3,50 мг
Магния стеарат - 0,50 мг
100 таблеток
Натрия (25)-2-амино-3-[4-(4-гидрокси- 3,5-дийодофенокси)3,5-дийодофенил]пропионат
РУП^БЕЛ МЕДПРЕПАРАТЫ
ЛЕВОТИРОКСИН НАТРИЯ
Levothyroxine sodium
Таблетки по 25 мкг, 50 мкг, 75 мкг, 100 мкг, 125 мкг
и 150 мкг.
50 ТАБЛЕТОК
0 1 МГ
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЛИОТИРОНИН НАТРИЯ
(LIOTHYRONINE SODIUM)
29
ТРИЙОДТИРОНИН
Натрия (25)-2-амино-3-[4-(4-гидрокси- 3-йодофенокси)3,5-дийодофенил]пропионат
Таблетки по 50 мкг; таблетки ГИРЕОКОМБ (с левотироксином натрия и
калия йодидом; НОВОТИРА. (с левотироксином натрия).
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ПРОПИЛТИОУРАЦИЛ
(PROPYLTHIOURACIL)
ПРОПИЦИЛ
2,3-Дигидро-6-пропил-2-тиоксопиримидин-4(1Н)-он
Таблетки по 50 мг.
30
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ТИАМАЗОЛ
(THIAMAZOLE)
^
1
Таблетки по 5 мг и таблетки, покрытые
оболочкой, по 5 мг и 10 мг.
I
Таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг
Для приема внутрь
Отпускается по рецепту врача
Хранить в сухом месте при температуре не выше 25 ’С
Хранить в недоступном для детей месте
Мерк КЬА, Германия
Представлено в России и СНГ -Никомед Австрия ГмбХ», Австрия
31
Кафедра фармацевтической химии с
курсом ФПК и ПК
ФАРМАЦЕВТИЧ!
КОРТИКШГЕРСМдвй
химия
В состав первой части учебного модуля
входит:
1. Лекционный материал:
■
■
■
Общая характеристика стероидов
Общая характеристика и классификация
кортикостероидов
Связь структуры и действия
кортикостероидов
2. Контрольный тест № 1 (10 вопросов)
3. Контрольный тест № 2 (10 вопросов)
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТЕРОИДОВ
3
Стероиды - вещества, в основе
структуры которых лежит скелет
циклопентанпергидрофенантрена
(гонана, стерана).
■ Большинство содержат в молекуле одну или несколько ОН-
групп.
■ Некоторые являются кетонами (кортикостероиды,
гестагены, андрогены).
■ У многих в цикле есть одна или несколько двойных связей.
■ У эстрогенов кольцо А - ароматическое.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТЕРОИДОВ
М
Пространственное строение
■ Углеродный скелет стероидов не является плоским.
■ ЦГ кольца, входящие в состав ЦППФ-системы, находятся в
конформации кресла.
■ Кольца В и С у всех стероидов имеют транс-сочленение.
■ Сочленение А и В, а также С и D может быть различным, но у
большинства стероидов оно также транс.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТЕРОИДОВ
5
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТЕРОИДОВ
КЛАССИФИКАЦИЯ
Наибольшее практическое значение имеет классификация,
основанная на числе атомов углерода в молекуле стероида.
Такая классификация используется в словаре MeSH (Medical
Subject Headings), лежащем в основе Medline и PubMed.
Гонан - углеводород, содержащий
в молекуле 17 атомов углерода:
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТЕРОИДОВ
Группа
Число атомов С
Представители
Производные холестана
27
Холестерин
Производные холана
24
Желчные кислоты
Производные кардана
23
Сердечные гликозиды
Производные прегнана
21
Корти косте ро ид ы
Гестагены
Производные андростана
19
Андрогены
Производные эстрана
18
Эстрогены
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТЕРОИДОВ
Прегнан
Андростан
Эстран
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТЕРОИДОВ
9
НОМЕНКЛАТУРА
■ В основе названия лежит название структуры, производным которой
является данный стероид.
■ Нумерация атомов ЦППФ ядра начинается с верхнего атома кольца А
(всего 17 атомов).
■ Атомы углерода СН3-групп в 13-м и 10-м положениях имеют
соответственно 18-й и 19-й номера.
■ Нумерация атомов углерода заместителя при С17 начинается с 20. При
отсутствии одного или нескольких атомов углерода нумерация
оставшихся не изменяется.
■ Положения заместителей и атомов Н в местах сочленений циклов
указываются буквами а (за плоскостью цикла) или 0 (перед плоскостью
цикла).
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТЕРОИДОВ
Дексаметазона натрия фосфат
(кортикостероид) - производное
прегнана.
9-fluoro-lip,17-dihydroxy-16a-methyl-3,20-dioxopregna1.4- dien-21-yl disodium phosphate
Ph.Eur
9-фтор-1ір,17-дигидрокси-16а-метил-3,20-диоксопрегна1.4- диен-21-ил динатрия фосфат
ГФ РБ
1іР,17-дигидрокси-16а-метил-9-фторпрегнадиен-1,4-дион3,20-ил-21 динатрия фосфат
Адаптированный
перевод
Алфавитный порядок заместителей, место локанта!
КОРТИКОСТЕРОИДЫ
Кортикостероиды - группа стероидных гормонов,
вырабатываемых корой надпочечников позвоночных, не
обладающих гестагенной, андрогенной или эстрогенной
активностью.
КОРТИКОСТЕРОИДЫ
I------------------------ ;---------------Минералокортикоиды
Глюкокортикоиды
Полусинтетические производные проявляют в той или иной степени
оба вида активности. Создать чистый минералокортикоид или
глюкокортикоид практически невозможно.
КОРТИКОСТЕРОИДЫ
12
Минералокортикоиды - подгруппа кортикостероидов и их
полусинтетических производных, обладающих более сильным и
избирательным действием на водно-солевой обмен, чем на углеводный.
Альдостерон
Флудрокортизон
Основное применение - заместительная
терапия при болезни Аддисона.
КОРТИКОСТЕРОИДЫ
13
Глюкокортикоиды - подгруппа кортикостероидов и их полусинтетических
производных, обладающих более сильным и избирательным действием
на углеводный обмен, чем на водно-солевой.
Применяют при множестве различных
Гидрокортизон
Преднизолон
■ противошоковое действие;
■ влияние на обмен веществ;
■ иммунорегулирующее,
противовоспалительное,
противоаллергическое
действие и др.
ATX КЛАССИФИКАЦИЯ КОРТИКОСТЕРОИДОВ
14
ATX: Н02 - Кортикостероиды для системного применения;
Н02А- Кортикостероиды для системного применения, plain
Н02АА
Минералокортикоиды
Н02АА02 Флудрокортизон
Н02АА03 Дезоксикортон
Н02АВ
Глюкокортикоиды
Н02АВ01 Бетаметазон
Н02АВ02 Дексаметазон
Н02АВ04 Метилпреднизолон
Н02АВ06 Преднизолон
Н02АВ08 Триамцинолон
Н02АВ09 Гидрокортизон
ATX КЛАССИФИКАЦИЯ КОРТИКОСТЕРОИДОВ
15
ATX: D07 - Кортикостероиды, дерматологические ЛС;
D07A- Кортикостероиды, plain
D07AA КС, слабые (группа I)
D07AA01 Метилпреднизолон
D07AA02 Гидрокортизон
D07AA03 Преднизолон
D07AB
КС, умеренно сильные (группа II)
D07AB09 Триамцинолон
D07AB19 Дексаметазон
D07AC
КС, сильные (группа III)
D07AC03 Бетаметазон
D07AC08 Флуоцинолон
D07AD КС, очень сильные (группа IV)
D07AD01 Клобетазол
ATX КЛАССИФИКАЦИЯ КОРТИКОСТЕРОИДОВ
А01АС - КС, для местного орального применения
А01АС01 Триамцинолон, ...02 Дексаметазон
...03 Гидрокортизон и др.
Лечение гингвитовлЯЯиЯИПЛя
А07Е - КС, для местного ректального применения
А07ЕА01 Преднизолон и др.
Лечение язвенного колита
16
ATX КЛАССИФИКАЦИЯ КОРТИКОСТЕРОИДОВ
17
R03BA - КС, для лечения обструктивных заболеваний
дыхательных путей
R03BA01 Бекламетазон ...04 Бетаметазон и др.
Лечение бронхиальной астмІЯи т.п.
R01AD - Деконгестанты и другие назальные ЛС для местного
применения
R01AD01 Бекламетазон ...02 Преднизолон ...03 Дексаметазон и др.
Лечение аллергического ринита
ATX КЛАССИФИКАЦИЯ КОРТИКОСТЕРОИДОВ
18
S01BA - Офтальмологические противовоспалительные ЛС,
кортикостероиды
S01BA01 Дексаметазон ...02 Гидрокортизон ...03 Дексаметазон
...04 Преднизолон ...05 Триамцинолон ...06 Бетаметазон
...15 Флуоцинолона ацетонид
Лечениевоспал ител ь н ых заШЯе ва н и й гл а з
+ различные комбинации кортикостероидов с другими ЛС
Механизм действия
19
1. Стероидный гормон проникает через клеточную
мембрану и связывается со специфическим
внутриклеточным рецептором
2. Комплекс «рецептор-гормон» проникает в клеточное
ядро
3. Комплекс «рецептор-гормон» связывается со
специфическим участком ДНК
4. Связывание инициирует транскрипцию
гена на мРНК
5. мРНК направляет синтез белка
New protein
СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ и
ЕИСТВИЯ
20
Общие закономерности
■ транс-сочленение В/С и C/D;
■ 17(3-кетольная боковая цепочка (большинство);
■ Д4-3-кетоны (большинство).
■ кольца С и D (положения 11,12,13,16,17,18, 20 и 21 более
важны для связывания с рецепторами, чем кольца А и В;
■ взаимодействие с рецептором по P-поверхности колец С и D и
17Р-кетольной ВЦ важно для ГК-активности, введение больших
заместителей в P-положения уменьшает её;
■ взаимодействие с a-стороной колец А, С и D и 17Р-КБЦ важно
для МК (Ма+-задерживающей активности)
СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ и
ЕЙСТВИЯ
21
Минералокортикоидная активность
■ Природные МК не имеют ОН-групп в положении 17.
■ Введение галогена в положение 9а увеличивает МКА (F > СІ >
Вг).
■ Введение в 16а ОН-группы очень сильно влияет на МКА (не
только устраняет действие 9a-F, но и вызывает экскрецию Na+
■ Введение двойной связи в положение 1,2 уменьшает МКА.
Также уменьшают её 2а-СН3, 21-F, 16а-СН3,16Р-СН3,16а-СН3О,
16а-СІ, 17а-0Н.
■ Группа ОН в положении 21 влияет как на ГК, так и на МК.
СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ и
ЕЙСТВИЯ
22
Глюкокортикоидная активность
■ Двойная связь. Введение в положение 1,2 увеличивает
активность. АХ-ГК имеют больший период полужизни в плазме,
кольцо А у них более стабильно и метаболизируется медленнее.
Введение в положение 9,11 уменьшает активность. Введение в
6,7 - не влияет (кроме кортизона).
■ Метильный радикал. Введение в положения 2, 6 и 16
увеличивает активность. Замещение в положениях 4а, 7а, 9а,
11а и 21 - уменьшает активность.
СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ И ДЕЙСТВИЯ
23
■ Спиртовой гидроксил. Наличие в 110 увеличивает активность.
Введение в 1, 6, 7, 9,14,16 уменьшает активность (из-за
увеличения гидрофильности).
■ Галогены (атомы фтора). Введение в 9а увеличивает ГК
активность и предотвращает окисление 11-ОН-группы.
Возможно увеличение ГК происходит из-за усиления,
вследствие отрицательного индуктивного эффекта атома F,
кислотных свойств ОН-группы и увеличения её способности
образовывать водородную связь с рецептором.
СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ И ДЕЙСТВИЯ
24
■ Атолл фтора в положении 6а также увеличивает ГК
активность, но лленьше влияет на МК активность. Введение
атоллов фтора в положения 2а, 11а, 21 улленьшает активность.
■ Образование эфиров. Образование сложного или простого
эфира из 17а-0Н, образование ацетонида 16а, 17а
увеличивет противовоспалительную активность и сродство к
рецептору; этерификация 21ОН - улленьшает.
СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ и
ЕЙСТВИЯ
25
СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ и
ЕЙСТВИЯ
26
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Растворы для инъекций в масле 0,5%.
27
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ФЛУДРОКОРТИЗОНА АЦЕТАТ
(FLUDROCORTISONE ACETATE)
28
КОРТИНЕФФ
п
е
е
ш
§
со
ю
со
о
Z
С
5
о
2
£
КОРТИНЕФФ
Фпудрокортизон 0,1
п
таблет!
идиа таблетка содержи
^УДрокортизона зцетаі
применять по назначу
СеРия
Пр°*
Таблетки по 0,1 мг.
X
§
о..
оі
Q.
О
м
о
Q.
« 5
*
о
н
ф
с
ІО
ф
IО
CN
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
29
ГИДРОКОРТИЗОН
(HYDROCORTISONE)
ГИДРОКОРТИЗОН
гель для наружного применения 1%
Hydrocortisone
^фарм
L
Малоактивный кортикостероид
Наружное
ПИМАФУКОРТ
натамицин
неомицин
гидрокортизон
мазь для наружного
применения
15 г
15
г
Для наружного применения.
Отпуск из аптек по рецепту врача.
Хранить при температуре не выше
25°С.
Хранить в местах, недоступных
для детей.
110,17,21-Тригидроксипрегн-4-ен-3,20-дион
Мазь и гель для наружного применения 10 мг/г, мазь глазная 5 мг/г;
ПИМАФУКОР' - крем, мазь, содержащие 1% микроионизированного
ГК, а также натамицин и неомицин.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
30
ГИДРОКОРТИЗОНА АЦЕТАТ
(HYDROCORTISONE ACETATE)
ГК бутират - 0,1% мазь, крем, эмульсия для
НП-ЛАТИКОРТ, ЛОКОИД.
110,17-Дигидрокси3,20-диоксопрегн-4-ен21-илацетат
Мазь и гель для наружного применения 10
мг/г; мазь глазная 5 мг/г; суспензия для
инъекций 2,5%; суспензия
микрокристаллическая для инъекций (с
лидокаином), мазь 1% с окситетрациклина
г/х- ГИОКСИЗОН, ОКСИКОРТ.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ПРЕДНИЗОЛОН
(PREDNISOLONE)
Таблетки по 5 мг; раствор для инъекций 25 мг/мл; мазь 5 мг/г.
Преднизолона натрия фосфат - раствор для инъекций 30 мг/мл.
31
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
32
МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОН
(METHYLPREDNISOLONE)
Таблетки по 4 мг, 8 мг, 16 мг и
32 мг (МЕДРОЛ); М.ацетат:
суспензия для инъекций 40
мг/мл (ДЕПО-МЕДРОЛ);
М.ацепонат: крем, мазь и
эмульсия 0,1% (АДВАНТАН);
М.натрия сукцинат:
стерильный порошок для
пригот. РДИ по 40 мг, 125 мг,
11Р,17,21-Тригидрокси-6аметилпрегна-1,4-диен-3,20-дион 250 мг и 500 мг (МЕТПРЕЗОН)
I
МЕДРОЛ
4 мг
МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОН
30 таблеток
ДЛЯ ПРИЕМА ВНУТРЬ
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
БЕТАМЕТАЗОНА ВАЛЕРИАТ
(BETAMETHASONE VALERATE)
Крем (с гентамицином), мазь для наружного применения 1 мг/г.
33
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
34
БЕТАМЕТАЗОНА ДИПРОПИОНАТ
(BETAMETHASONE DIPROPIONATE)
9-Фтор-ИР-гидрокси16р-метил-3,20диоксопрегна-1,4-диен17,21-диилпропаноат
о
о
о
сн
СН3
КУТАН
СПАН
сн3
но
НэС
(II) БЕЛОГЕНТ
О
бетадерм
(IV) БЕЛОСАЛИК
БЕТАСАЛИН
БЕТАСАЛИЦИЛИК
ДИПРОСАЛИК
МЕЗОСАЛИК
Мазь 0,05% (I); крем; крем и мазь с гентамицина
сульфатом (II); крем с ГС и клотримазолом (III);
мазь, лосьон, спрей с салициловой кислотой (IV);
суспензия для инъекций вместе с Б. натрия
фосфатом (V).
^
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
35
ДЕКСАМЕТАЗОН
(DEXAMETHASONE)
16а-метилпрегна-1,4-диен-3,20дион
Таблетки по 0,5 мг; ДЕКСАТОБРОМ,
ТОБРАДЕК( (капли глазные с
тобрамицином); МАКСИТРОЛ (капли
глазные с неомицина сульфатом и
полимиксином).
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
36
ДЕКСАМЕТАЗОНА НАТРИЯ ФОСФАТ
(DEXAMETHASONE SODIUM PHOSPHATE)
9-Фтор-1ір,21-Дигидрокси16а-метил-3,20диоксопрегна-1,4-диен-21ил динатрия фосфат
ГЕНТАДЕКС (с тентам.сульфатом) и др.; Д.натрия
метасульфобензоат - гл. капли, ушные капли (с
антибиотиками) ПОЛИДЕКСА, СОФРАДЕКС и др.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ТРИАМЦИНОЛОНА АЦЕТОНИД
(TRIAMCINOLONE ACETONID)
37
50 таблеток
КЕНАЛОГ
таблетки
Триамцинолон
1
1 таОлетк* содержит
4 мг триамцинолона
вспомогательные
Мшества лактозы
момотидрат и други*,
указанные а инструкции
по применению
номер П N8012381 01
Производитель
дд Ново место.
Шмарьошка места в.
8501 Ново место Словения н
в^т^‘"‘^т*’сфирмои
I^KRKK
9-Фтор-1ір,21-дигидрокси-16а,17-(1метилэтилидендиокси)прегна-1,4диен-3,20-дион
5 ампул по 1 мл
40 мг/мл
КЕНАЛОГ 40
суспензия для инъекций
Іряамммоло
для внутримышечного и
енуірмсуставмого введения
Г
Суспензия для инъекций 40 мг/мл
(КЕНАЛОГ 40, ТРИКОРТАЛ), мазь
(ФТОРОКОРТ), мазь с мирамистином
( РИМИСТИ ); Триамцинолонтаблетки по 4 мг (КЕНАЛОГ).
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ФЛУОЦИНОЛОНА АЦЕТОНИД
(FLUOCINOLONE ACETONID)
38
СИНАФ
СИНАФЛАН
Г Г ) Г
/
U
\
г ІМ
15 г
ФЛУЦИНАР”
мазь для наружного применения 0,025%
Ѵлуоцинолона ацетонид
F
6ос,9-Дифтор-1ір,21дигидрокси-16а,17-(1метилэтилидендиокси)пр
егна-1,4-диен-3,20-дион
Мазь для наружного
применения, гель 0,25 мг/г;
мазь с неомицином
(ФЛУЦИНАР N).
Кафедра фармацевтической химии с
курсом ФПК и ПК
Лекция 18
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ
ГЕСТАГЕНОВ
ЭСТРОГЕНОВ
іМосек А.К
ф
)
(ВГМ-Ѵ
В состав первой части учебного модуля
входит:
1. Лекционный материал:
■ Гестагены
■ Андрогены и анаболические стероиды
■ Эстрогены
2. Контрольный тест № 1 (10 вопросов)
3. Контрольный тест № 2 (10 вопросов)
ГЕСТАГЕНЫ
3
Гестагены, или прогестагены (gesto - ношу, gennao - рождаю)
- гормоны, регулирующие беременность у плацентарных
животных. Гестагены подготавливают слизистую матки к
имплантации зародыша и сохраняют его во время
беременности.
о
Прогестерон природный гестаген,
Прегн-4-ен-3,20-дион
производное прегнана
о
ГЕСТАГЕНЫ
4
Прогестерон образуется как в женском, так и в мужском
организмах: в яичниках, яичках и надпочечниках.
Сам прогестерон является исходным веществом для получения
других гормонов: альдостерона, кортизола, андростендиона.
ГЕСТАГЕНЫ
5
Механизм действия
■ В клетках-мишенях прогестерон активирует прогестероновые
рецепторы, расположенные в цитоплазме.
■ Комплексы прогестерона с рецепторами проникают в ядро и
связываются с рецепторной последовательностью нуклеотидов ДНК.
■ Взаимодействие прогестерона с рецептором происходит за счёт
фрагмента молекулы, содержащего оксогруппу, сопряжённую с двойной
связью (такую же группировку атомов имеют и кортикостероиды, однако
конформация этой группы отличается и связывания данных веществ с
прогестероновыми рецепторами не происходит).
ГЕСТАГЕНЫ
6
Метаболизм
В печени прогестерон подвергается интенсивному метаболизму.
Время полужизни его в плазме составляет 5 минут. Метаболическим
превращениям подвергаются заместители в кольцах А и D:
ГЕСТАГЕНЫ
7
Лекарственные формы прогестерона:
■ масляный раствор для инъекций;
■ капсулы (содержат микронизированный прогестерон),
применяемые перорально и интравагинально;
■ гель для наружного применения.
Применяют при прогестерон-дефицитных состояниях у
женщин (аменорее, дисменорее, бесплодии, невынашивании
беременности, заместительной гормонотерапии в период
менопаузы, при проведении вспомогательных
репродуктивных технологий и др.)
ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ГЕСТАГЕНЫ
8
Прогестины - группа ЛС, обладающих гестагенной активностью,
полученных в результате химической модификации прогестерона.
Этистерон
1938
Первый гестаген, сохраняющий
активность при пероральном приёме
При получении прогестинов проводят такую модификация структуры
прогестерона, чтобы при сохранении (или повышении) гестагенной
активности вещество было бы устойчивым к метаболическим
превращениям и могло бы применяться перорально.
ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ГЕСТАГЕНЫ
о
Защита оксогруппы в боковой цепи
■ Введение заместителей в кольцо D: ацил, алкил или атом
галогена - в 17-е положение либо алкил или циклоалкил - в
16-е положение.
■ Введение ОН-группы, атома галогена или алкильного
радикала в 21-е положение.
■ Замена 170-ацетильной группы на комбинацию 17аэтинильной и 170-гидроксильной групп.
ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ГЕСТАГЕНЫ
Защита кольца А
■ Введение СН3-группы или галогена в 6-е положение.
■ Введение дополнительной двойной связи в 6-е положение.
■ Инверсия конфигурации атомов С9 и СЮ (ретростероиды).
■ Удаление С19 (19-норстероиды), при этом метильная
группа С18 может замещаться этильной.
ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ГЕСТАГЕНЫ
замена метильной
группы этильной
удаление
метильной группы *
атом галогена или алкил
21
замена ацетильной группы
на комбинацию этинильной
и гидроксильной
ацил, алкил, атом галогена
- алкил или циклоалкил
изменение конфигурации
дополнительная
двойная связь
о
метил
11
ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ГЕСТАГЕНЫ
ПРОГЕСТИНЫ
Производные
прогестерона
Производные тестостерона и 19нортестостерона
Содержат в 17-м
положении ацетильный
радикал
Содержат в 17-м положении
этинильную и гидроксильную
(или сложноэфирную) группы
ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ГЕСТАГЕНЫ
о
Дидрогестерон
прогестерона
Норэтистерон
О
Левоноргестрел
О
ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ГЕСТАГЕНЫ
сн
Гестоден
О
Норгестимат
ЛГ/ /7/Г
-/
j
СИЛЕСТ
Номегестрола
ацетат
Дроспиренон
Для прмеам ямутр*
Ципротерона ацетат
ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ ГЕСТАГЕНЫ
Пролекарства гестагенов
Мини-пили, чпок
ATX КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕСТАГЕНОВ
16
ATX: G03 - Половые гормоны и модуляторы половой системы;
G03D - Прогестагены
G03DA Производные прегнена-4
G03DA02 Медроксипрогестерон
G03DA04 Прогестерон
G03DB
Производные прегнадиена
G03DB01 Дидрогестерон
G03DC
Производные эстрена
G03DC02 Норэтистерон
G03DC03 Линестренол
ATX КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕСТАГЕНОВ
■
G03A- Гормональные контрацептивы для системного применения
G03AC
Прогестагены
G03AD Контрацептивы для
экстренного применения
G03AC01 Норэтистерон
G03AC02 Линестренол
G03AC03 Левоноргестрел
G03AC06 Медроксипрогестерон
G03AC09 Дезогестрел
G03AD01 Левоноргестрел
G03AD02 Ул и пристал
G03AA и G03AB- комбинации прогестагенов и эстрогенов
(фиксированные и последовательные)
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
18
ПРОГЕСТЕРОН
ПРОЖЕСТОЖЕЛЬ
(PROGESTERONE)
УТРОЖЕСТАН
ПРОЛУТЕКС
СУСТЕН
Утрожеетан
Раствор для инъекций 25 мг; гель для наружного применения 1%;
капсулы по 100 мг и 200 мг (содержат микронизированный
прогестерон).
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
МЕДРОКСИПРОГЕСТЕРОНА АЦЕТАТ
(MEDROXYPROGESTERONE ACETATE)
ПРОВЕРА
6-Метил-3,20-диоксопрегн-4-ен-17-ил ацетат
Таблетки по 500 мг; ДЕПО-ПРОВЕРА: суспензия для в/м введения
150 мг/мл и 500 мг/3,3 мл
19
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
20
Таблетки ПО по 10 мг; ФЕМОСТОІ (таблетки 10 мг + 2 мг эстрадиола
либо 5 мг/1 мг, 10 мг/1 мг).
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Таблетки по 5 мг.
21
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛ
(LEVONORGESTREL)
22
к1
ПОСТИНОР*
левоноргестрел
13-Этил-17-гидрокси-18,19динор-17а-прегн-4-ен-20-ин3-он
Таблетки по 0,75 мг (ПОСТИНОР), 1,50 мг
(ЭСКАПЕЛ), 0,75 мг и 1,50 мг (АВОДЕЛЬ);
КЛ ИМОНОРМ (драже 0,15 мг + 2,0 мг
эстрадиола валерата); РИГЕВИДОН
(таблетки ПО 0,15 мг + 0,03 мг
этинилэстрадиола).
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
23
экслютон
ОРГАМЕТРИЛ
Таблетки по 5 мг (ОРГАМЕТРИЛ) и 0,5 мг (ЭКСЛЮТОН, контрацептив).
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА ГЕСТАГЕНОВ
24
Прогестерон выделяют из природных источников (яичники свиней), а
также получают полусинтетическим путём из холестерина, диосгенина,
соласодина и других стероидов. Например, получение из соласодина:
1. Гидроксильную группу в молекуле соласодина этерифицируют уксусным
ангидридом и окисляют образовавшийся сложный эфир дихроматом натрия
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА ГЕСТАГЕНОВ
2. Полученный сложный эфир гидролизуют и гидрируют одну двойную
связь водородом в присутствии никеля
АНДРОГЕНЫ
26
Андрогены - гормоны, стимулирующие развитие и
функционирование мужской генитальной системы, развитие
вторичных половых признаков, регулирующие рост и
некоторые стороны поведения человека и животных.
Тестостерон - природный
андроген, производное
андростана
17Р-гидроксиандрост-4-ен-3-он
АНДРОГЕНЫ
27
В качестве ЛС используют сам тестостерон (ЛФ - гель) и его сложные
эфиры: пропионат, энантат, ундеканоат, изокапронат и др.,
обладающие пролонгированным действием.
Мужчины - нарушения, связанные с дефицитом тестостерона.
Женщины - рак МЖ и т.д.
АНДРОГЕНЫ
Тестостерон неактивен при приёме внутрь.
Метилтестостерон - полусинтетический андроген для
перорального применения:
Один из эффектов андрогенов-увеличение мышечной
массы. При модификации структуры тестостерона созданы
анаболические стероиды.
ATX КЛАССИФИКАЦИЯ АНДРОГЕНОВ
29
G03B-Андрогены
G03BA
Производные андрост-4-ен-З-она
G03BA02 Метилтестостерон
G03BA03 Тестостерон
GO3BB
Производные андростан-3-она
G03BB01 Местеролон
G03E - Андрогены и
женские ПГ в комбинации
АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИ
30
Анаболические лекарственные средства - группа ЛС,
стимулирующих синтез белка в организме и кальцификацию
костной ткани. Одним из эффектов действия анаболических ЛС
является увеличение массы скелетной мускулатуры
АНАБОЛИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Нестероидные
Калия оротат, рибоксин и т.п.
Стероидные
АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИДЫ
31
ATX: А14 - Анаболические ЛС для системного применения;
А14А - Анаболические стероиды
А14АА
Производные андростана А14АА03 Метандиенон
А14АВ
Производные эстрена
А14АВ01 Нандролон
АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИ
32
АНАБОЛИЧЕСКИЕ СТЕРОИ
33
Нандролон (19-нортестостерон) и его сложные эфиры (фенилпропаноат, деканоат
и ДР-).
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА АНДРОГЕНОВ
34
Тестостерон получают полусинтетическим путём. Например, вначале из холестерина
в несколько стадий (Ас2О, Br2, CrO3, Zn, NH2CONHNH2, НСНО) получают ацетат
дегидроэпиандростерона. Затем данное вещество гидрируют и после защиты ОНгруппы в 17-м положении окисляют по реакции Оппенауэра.
изопропилат
алюминия
О
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
35
ТЕСТОСТЕРОН
(TESTOSTERONE)
Тестостерон: гель 1% для наружного
применения (АНДРОГЕЛЬ). Тестостерона
ундеканоат: раствор для в/м введения
250 мг/мл (НЕБИДО, ОМНАДРЕН 250смесь эфиров).
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
М ЕТИ Л ТЕСТОСТЕ РО Н
(METHYLTESTOSTERONE)
17Р-гидрокси-17а-метиландрост-4-ен-3-он
Таблетки по 5 мг и 10 мг.
36
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
МЕТАНДИЕНОН
(METANDIENONE)
МЕТАНДРОСТЕНОЛОН
ДИАНАБОЛ
,оо
■ -
. Л Л***
I
17Р-гидрокси-17а-метиландроста-1,4-диен-3-он
Таблетки по 1 мг и 5 мг.
37
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
НАНДРОЛОНА ДЕКАНОАТ
(NANDROLONE DECANOATE)
38
РЕТАБОЛИЛ
О
1x1 МЛ
-ил деканоат
Масляный раствор для инъекций 50 мг/мл..
ЭСТРОГЕНЫ
39
Эстрогены - группа стероидных гормонов, регулирующих
формирование и функционирование женских половых органов
и молочных желез, развитие вторичных половых признаков,
некоторые стороны психофизиологического состояния
организма млекопитающих, а в комплексе с гестагенами беременность и лактацию.
Эстрогены - производные эстрана.
ЭСТРОГЕНЫ
40
эстра-1,3,5(10)-триен-1,3?5(10)-3,17|3-диол
Эстриол
НО
эстра-1,3,5(10)-триен-1,3,5(10)-3,16а,17р-триол
ЭСТРОГЕНЫ
41
■ Эстрогены образуются из андрогенов под воздействием
фермента ароматазы: эстрадиол - из тестостерона, а эстрон из
андростендиона. Эстриол синтезируется из эстрона и
эстрадиола. Наибольшее количество эстрогенов образуется в
яичниках.
■ Эстрогены обладают высокой биологической активностью, их
концентрация в биологических жидкостях на несколько
порядков ниже, чем у других стероидных гормонов.
■ Наиболее активным эстрогеном является эстрадиол.
ЭСТРОГЕНЫ
42
ATX: G03C - Эстрогены
G03CA
Природные и
полусинтетические
эстрогены
G03CA01
G03BA03
G03BA04
G03BA07
G03CB
Синтетические эстрогены
G03CB02 Диэтилстильбэстрол
G03CX
Прочие эстрогены
С03СХ01 Тиболон
G03CC - Эстрогены в комбинации с другими ЛС
G03E - Андрогены и женские ПГ в комбинации
G03F- Гестагены и эстрогены в комбинации
Эти нил эстрадиол
Эстрадиол
Эстриол
Эстрон
ЭСТРОГЕНЫ
43
ЭСТРОГЕНЫ
I
Природные
гормоны и их
эфиры
Полусинтетические
Синтетические аналоги
эстрогенов нестероидной
структуры
CH3ZOH
Этинилэстрадиол
Применяют перорально
НО
ЭСТРОГЕНЫ
44
Синтетические эстрогены
В группу нестероидных синтетических аналогов эстрогенов входят
диэтил стильбэстрол, фосфэстрол, гексэстрол и другие соединения,
пространственная структура которых похожа на структуру природных
эстрогенных гормонов.
Диэтилстил ьбэстрол
Производное стильбена. Фармакологически активен только Е-изомер.
ЭСТРОГЕНЫ
45
Гексэстрол отличается от диэтилстильбэстрола отсутствием двойной
связи. В молекуле имеется два центра хиральности. В качестве ЛС
используется мезо-форма.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЭСТРАДИОЛ ГЕМИГИДРАТ
(ESTRADIOL HEMIHYDRATE)
Эстрадиола валерат
Эстрадиола бензоат
46
ПРОГИНОВА
ДИВИГЕЛЬ
ЛЕНЗЕТТО
ЭСТРОЖЕЛЬ
Прогинова 2 мг
Драже
Эстрадиол
Средство для гормонозаместительной
терапии (эстроген)
Драже по 2 мг; гель трансдермальный 0,6 мг/г; гель
для наружного применения 0,1%; спрей
трансдермальный (1,53 мг/доза).
SCHCRING
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЭСТРИОЛ
(ESTRIOL)
ОВЕСТИН
ЭСТРИНОРМ
Овелтин®
Эстриол
Суппозитории вагинальные 0,5 мг
15 суппозиториев
Эстра-1Д5(10)-триен-3,16а,17Р-триол
Суппозитории вагинальные по 0,5 мг; крем для
интравагинального применения 1 мг/г.
Эстриол
1 доза-0Л,*Ф*а
47
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛ
(ETHINYLESTRADIOL)
1
>709
",
ТРИ-РЕГО7Г
0,030 мг+0,050 мг; 0,040 мг+0,075 мг;
0,030 мг+0,125 мг
этинилэстрадиол+левоноргестрел
“ J
*•—
21 таблетка покрытая оболочкой
•
19-Нор-17а-прегна-1,3,5(10)-триен-20-ин-3,17-диол
Входит в состав комбинированных ЛС с гестагенами (БЕЛАРА,
БЕРЕГИ НА, ВЕНДИОЛ, ЛОГЕСТ, НОВИНЕТ, ЯРИНА и др.)
48
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ГЕКСЭСТРОЛ
(HEXESTROL)
49
СИНЭСТРОЛ
СИНЭСТРОЛ-БИОФАРМА
Synoestrol-Biopharma
раствор для инъекций масляный 2 %
Мезо-3,4-бис-(4-гидроксифенил)гексан
Масляный раствор для инъекций 0,1% и 2%.
АкТИПНЫС йсиюстаа
гскссстрола С..Н.О.
а пересчете на сухое аеиюстоо ■ 20 мг
Растаорнтень
масло оливковое • до 1 мл
10 ампул
по 1 мл
Стерильно
Внут рммыиечно
L__________________ I
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА ЭСТРОГЕНОВ
Эстрогенные гормоны могут быть получены различными
способами:
■ выделение из мочи жеребцов;
■ химическая модификация 17-бензоата
дегидроэпиандростерона;
■ сочетание химической и биохимической модификации
стероидных соединений, например холестерина.
При получении эстрогенов из 17-бензоата
дегидроэпиандростерона протекают реакции:
50
ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА ЭСТРОГЕНОВ
У
л ш / .м щ Э
'
Б ГМ*1
В состав первой части учебного модуля
входит:
1. Лекционный материал:
■ Общая характеристика и классификация
витаминов
■ Аскорбиновая кислота
■ Биофлавоноиды и их производные
■ Кобаламины
■ Производные пиридинметанола
■ Никотиновая кислота и никотинамид
/ Jf
9
■ Производные пиримидинотиазола
■ Фолиевая кислота
■ Рибофлавин
2. Контрольный тест № 1 (10 вопросов)
3. Контрольный тест № 2 (10 вопросов)
А-
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ
Н
Витамины - группа необходимых для жизнедеятельности
низкомолекулярных органических веществ, синтез которых у
организма данного вида отсутствует или ограничен.
Функции витаминов
■ Кофакторы ферментов (витамины Bl7 В2, В6, В12, РР, фолиевая
кислота);
■ Антиоксиданты (витамины С, Е, каротиноиды,
биофлавоноиды);
■ Предшественники гормонов (витамины D).
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ
■
Классификация
A, D, Е, К, (F)
Депонируются в организме.
Витамины А и D при
передозировке токсичны
Все остальные
Не накапливаются в тканях
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ
Н
Химическая классификация
■ Алифатические (ациклические, алициклические)
■ Ароматические
■ Гетероциклические (кислородсодержащие ГЦ, азотсодержащие ГЦ).
Витамин
ФС
Химическая структура
А
Ретинола ацетат и другие
эфиры
Эргокальциферол (D2),
холекальциферол (D3)
Менадион (К3),
менадиона натрия
бисульфит (пролекарство)
Алифатическая (алициклическая),
терпеноиды
Алифатическая (алициклическая),
стероиды
Ароматическая, производные
нафтохинона
D
К
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ
С
Аскорбиновая кислота
Е
Р
а-Токофери л ацетат
Рутозид тригидрат и
другие биофлавоноиды
В 12 Цианокобаламин,
оксикобаламина
ацетат, кобамамид
в6 Пиридоксина
гидрохлорид,
пиридоксальфосфат
1
■
Гетероциклическая, производное фурана
(или алифатическая - лактон 2оксогулоновой кислоты)
Гетероциклическая, производное хромана
Гетероциклическая, производное флавона
и ДРГетероциклическая, тетрапирролы
Гетероциклическая, производные
пиридинметанола
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ
■
РР (В3) Никотиновая кислота,
Гетероциклическая, производные
никотинамид
пиридин-3-карбоновой кислоты
B-l Тиамина гидрохлорид, Гетероциклическая, производные
тиамина нитрат,
пиримидинотиазола
фосфотиамин,
кокарбоксилаза,
бенфотиамин
В9 Фолиевая кислота
Гетероциклическая, производные
_______________________________________ птеридина (или 6-метилптерина)________
В2 Рибофлавин,
Гетероциклическая, производные
рибофлавина натрия
бензоптеридина (или изоаллоксазина)
фосфат
■
ATX КЛАССИФИКАЦИЯ ВИТАМИНОВ
ATX: А1 -В и та м и н ы
9
ATX КЛАССИФИКАЦИЯ ВИТАМИНОВ
А Н Н - Другие индивидуальные витамины
А11НА
Другие
индивидуальные
витамины
Пример одной из
фармакологических
подгрупп
А11НА01
А11НА02
А11НА03
А11НА04
А11НА05
А11НА06
А11НА07
А11НА08
А11НА30
А11НА31
А11НА32
Никотинамид
Пиридоксин (витамин В6)
Токоферол (витамин Е)
Рибофлавин (витамин В2)
Биотин
Пиридоксальфосфат
Инозитол
Токоферсолан
Декспантенол
Кальция пантотенат
Пантетин
10
АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА
Аскорбиновая кислота (витамин С) - у-лактон 2-оксогулоновой
кислоты (2,3-дегидро-1_-гулоновой кислоты) либо
гетероциклическое соединение - производное фурана
2-0ксо-1.-гулоновая
Енольная форма у-лактона
5-(1,2-дигидроксиэтил)-3,4
кислота
2-оксо-1_-гулоновой кислоты
дигидроксифуран-2(5Н)-он
АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА
В молекуле АК присутствуют 2 центра хиральности, поэтому данное
вещество может существовать в виде 4 стереоизомеров.
О
О
О
HoN^ t f
JT p
HOv - 4
1Го
НО
НО
Н О ''^ ]
Н
—
* 1
Н
СН2ОН
L-AK
о
у
'он ЦХ в о с т а т к е ФУРана:
o / il
аскорбиновые кислоты
V x D H (В)/ изоаскорбиновые
О j f
|и н
ОН
СН2ОН
D-AK
НО—^ Н
Н
ОН
СН2ОН
CH2OH
L-ИАК
D-ИАК
(S ); б о к о в а я ц е п ь - L
(S)/ D (R)
(5/?)-5-[(15)-1,2-дигидроксиэтил]-3/4-дигидроксифуран-2(5Н)-он
Витаминной активностью обладает только L-AK. ИАК в природе не
встречаются
АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА
АК является двухосновной кислотой (р Ка1 = 4,17; рКо2
она находится в растворе в виде моноаниона.
ho^
V °
h
н о ^ г " " он
АК может обратимо окисляться до дегидроаскорбиновой кислоты
(несколько стадий с образованием свободных радикалов)
АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА
При гидролизе дегидроаскорбиновой кислоты образуется 2,3-диоксо-1_гулоновая кислота, которая далее необратимо окисляется до L-треоновой
и щавелевой кислот
соон
соон
н о ^ Ч " 'ччОН
h o ^ 'V '44
1=0
соон
_ [01
н,о
[= П ,п,
СООН
В водных растворах (особенно в щелочной среде) аскорбиновая кислота
неустойчива. В кристаллическом состоянии аскорбиновая кислота
устойчива к окислению.
АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА
Некоторые биологические функции
■ Создание окислительно-восстановительного
потенциала в клетке, влияющего на активность
ферментов;
■ Реакции гидроксилирования (триптофана при
синтезе серотонина, пролина и лизина при
образовании коллагена и эластина, фенилаланина и
тирозина при синтезе катехоламинов и др.);
■ Участие в ОВР (образование ТГФК, дезоксирибозы
из рибозы, Fe3+в Fe2+и т.д.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА
(ASCORBIC АСЮ)
(5/?)-5-[(lS)-l,2Д игидроксиэтил]-3,4дигидроксифуран-2(5Н)-он
Таблетки по 25 мг, 50 мг, 100 мг; таблетки
жевательные по 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 500
мг; таблетки шипучие по 550 мг и 1000 мг;
таблетки вагинальные по 250 мг; драже по 50
мг; порошок для приготовления раствора для
приёма внутрь по 500 и 1000 мг; капли для
приёма внутрь 100 м г/м л; раствор для
инъекций 50 м г/м л; сироп АСКОВИ", таблетки
АСКОРУТИН и др.
БИОФЛАВОНОИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
17
Флавоноиды - группа природных полифенольных соединений,
в молекулах которых содержатся 2 бензольных кольца,
связанных трёхуглеродной цепью
Биофлавоноиды (витамин Р) - группа флавоноидов, способных
уменьшать проницаемость (perm eability) капилляров
БИОФЛАВОНОИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
Н
Одним из биофлавоноидов является рутозид, относящийся к
производным флавона.
■ Кетон, содержащий оксогруппу в 4-м положении пиранового
цикла, носит название у-пирон;
■ Бициклическая система, образующаяся при конденсации
молекул у-пирона и бензола, называется хромоном
■ 2-фенилхромон имеет название флавон.
БИОФЛАВОНОИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
рутиноза
a-L-рамнопираноза
ОН
P-D-глюкопираноза
(1—»6)-гликозидная связь
q
|_|
кверцетин
БИОФЛАВОНОИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
Рутозид применяют обычно совместно с АК в качестве
капилляроукрепляющего ЛС при комплексном лечении избыточной
проницаемости капилляров.
Н О .^ ,0 ^
Гидроксиэтильное производное
0
IJ
рутозида (простой эфир рутозида
НО у*— 0 0 v
и этиленгликоля).
| N J
/ ^ n^O
\
/ /
°\?
Избирательно накапливается в
ОН он(^ Н /
ОН Т
Троксерутин
Г^ п
^ОН
эндотелиальном слое венул.
Обладает антиоксидантным
действием.
Уменьш ает повышенную проницаемость капилляров и оказывает
венотоническое действие.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
РУТОЗИД ТРИГИДРАТ
(RUTOSIDE TRIHYDRATE)
Аскорутин
Аскорутин
Предупреждает ломкость сосудов
3-[[6-0-(6-Дезокси-а-1_-/\ланнопиранозил)Р-0-глюкопиранозил]окси]-2-(3,4дигидроф енил)- 5,7-дигидрокси-4Н-1бензопиран-4-он
ОН Таблетки по 20 мг; АСКОРУТИН,
РУТАСКОРБИН - таблетки, содержащие
по 50 мг Р и АК.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ТРОКСЕРУТИН
(TROXERUTIN)
ТРОКСЕВАЗИН
ТРОКСЕГЕЛЬ
ТРОКСОВАЗОЛ
См есь О-гидроксиэтилированны х
производных рутина, содерж ащ ая не
м е н е е 80,0% 2-[3,4-бис(2гидроксиэтокси)фенил]-3-[[6-0-(6дезокси-а-1_-маннопиранозил)-р-0глюкопиранозил]окси]-5-гидрокси-7(2-гидроксиэтокси)-4Н-1-бензопиран4-она (трис(гидроксиэтил)рутин)
Таблетки по 300 мг; гель для наружного применения 20 мг/г;
комбинированные ЛС: ГИНКОР ФОРТ.
КОБАЛАМИНЫ
23
Кобаламины (витамин В12) - группа природных соединений, в
основе которых лежит корриновый комплекс кобальта (III).
В состав корриновои системы входят
три пирролиновых и один
пирролидиновый циклы, связанные
друг с другом тремя метиновыми
мостиками (два цикла связаны
непосредственно друг с другом).
Молекула коррина не является
Входит
ароматической.
Порфин
в состав порфиринов:
гем (Fe2+); хлорофилл (Mg2+)
Коррин
Витамин В12
(Со3+)
КОБАЛАМИНЫ
1934 - ам ер и кан ски е учёные У. М ёрфи, Дж,
Уипл и Дж. М ай н о т получили Нобелевскую
премию по физиологии или м ед и ц и н е «за
V
f t
открытия, связанны е с пр и м енени ем
печени в л е ч е н и и пернициозной анем ии».
IT
1956 - установлена
структурная формула
витамина В12 (Д. КроуфутХоджкин);
4
\9 б 4
Л
1 9 6 0 -1 9 7 2 - синтез
витамина В12 группами
учёных из СШ А (Р.Б. Вудвард)
и Ш вейцарии
(А.Эш енм озер).
*
хим ия
^65
ХИМИЯ
КОБАЛАМИНЫ
■ Кобальт: КЧ = б, степень
окисления - +3;
■ Четыре ковалентные связи
образуются при взаимодействии
Со3+с атомами N циклической
системы, одна связь - с атомом
N диметилбензимидазольного
остатка. С шестой связью могут
быть связаны различные группы
■ Цианокобаламин - артефакт,
образующийся при выделении
витамина.
25
КОБАЛАМИНЫ
26
Кобамид
У сн
Д н
Рибонуклеотид
5,6-диметилбензимидазола
КОБАЛАМИНЫ
27
■ Восемь метильных групп (1 а ,
2 а , 5, 7 а , 12, 12, 15, 17(3)
■ Семь амидных групп, среди
которых четыре пропионамидных
(3, 8, 13, 17 - все а ) и три
ацетамидных (2, 7, 18 - все р).
■ Пропионамидная группа,
находящаяся в 17-м положении
связана через остаток 1аминопропанола-2 с нуклеотидом
КОБАЛАМИНЫ
Лиганд (R)
28
Название
Цианокобаламин, витамин В12
Гидроксокобаламин, витамин В
Аквакобаламин, витамин В
Нитритокобаламин, витамин В12с
М етилкобаламин, метил витамин В
5'-Дезоксиаденозилкобаламин, кофермент
В12/ кобамамид (активная форма витамина)
КОБАЛАМИНЫ
29
ФЕРМЕНТЫ, В СОСТАВ КОТОРЫХ ВХОДИТ ВИТАМИН В
Метилмалонил-КоА-мутаза
Метил кобаламин
5-метилтетра гидрофол атгомоцистеин-метилтрансфераза
Кобамамид
НООС
SCoA
СООН
НООС
SCoA
СООН
КОБАЛАМИНЫ
Пернициозная анемия (В12-дефицитная
анемия) - заболевание, вызванное
нарушением кроветворения из-за
дефицита витамина В12 в организме.
■ Недостаточное поступление витамина В12 С пищей;
■ Недостаточная выработка ВФК в париетальных клетках
желудка;
■ Патологические процессы в подвздошной кишке;
■ Конкуренция за витамин В12 со стороны ленточных червей и
бактерий
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЦИАНОКОБАЛАМИН
(CYANOCOBALAMIN)
ВИТАМИН В12
О ткры тое акционерное общ ество
Борисовский завод медицинских препаратов"
Республи ка Б е л а р усь , г Борисов, у л . Ч ап аева, 64/27
Cyanocobalamin
р аств о р д л я инъекций 500 мкг/мг
10 ам пул по 1 м л
О дна ам п ула с о д е р ж и .
1
цианокобаламина - 500 мы, натр ия хл о р и д , воду д л я иньекций
а - ( 5 /6-Диллетилбензиллидазол-1-ил)кобамида ц и а н и д
Раствор для инъекций 500 мкг/мл
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНМЕТАНОЛА
Структура 5-гидроксиметилпиридина (пиридинметанола)
лежит в основе витамина В6, к которому относятся три
соединения, имеющие разные заместители в четвёртом
положении пиридинового цикла.
Пиридоксин
Пиридоксаль
Пиридоксамин
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДИНМЕТАНОЛА
Активные формы витамина В
Пиридоксальфосфат
П иридоксам инф осф ат
■ Ферменты, участвующие в переаминировании аминокислот;
■ Ферменты, участвующие в декарбоксилировании аминокислот;
■ Фосфорилаза гликогена.
П рим еняю т при заболеваниях нервной системы (паркинсонизм , радикулиты,
невриты, невралгии и т.д.), при атеросклерозе, сахарном д и а б е те , кожных
заболеваниях, а также при токсикозе берем енны х, гиповитам инозе витамина В6
(суточная потребность 2 - 4 мг, синтезируется микрофлорой кишечника).
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ПИРИДОКСИНА ГИДРОХЛОРИД
(PYRIDOXINE HYDROCHLORIDE)
ВИТАМИН В6
ОАО -БОРИСОВСКИЙ ЗАВОД МЕДИЦИНСКИХ ПРЕПАРАТОВ-
ПИРИДОКСИНА
ГИДРОХЛОРИД
V P y rid o xin e
9
раствор для инъекций 5 %
10 а м п у л по 1 мл
стерильно • подкожно
внутримышечно • внутривенно
Р ^ г у б л -а Ь в г в р ^ . г Б о р а » . , г Ч и а м ь 64 7 7
Е-п»вИ: m aitM ebonm ed с о т
мпхМюмtoVned а ж
Т ег: *375 (177) 7*4280
(5-Гидрокси-6-/\летилпиридин-3,4-диил)диметанола гидрохлорид
Раствор для инъекций 50 м г/м л; комбинированные ЛС
(НЕЙРОМУЛЬТИВИТ, МИЛЬГАММА, МАГНЕ Вб и др .) -та б л е тк и ПО
НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА И НИКОТИНАМИД
Пиридин-З-карбоновая кислота (никотиновая кислота) и её
ам ид (никотинамид) известны под собирательным названием
«ниацин» (витамин РР, витамин В3).
соон
cotinic acid + v ita m in
Получена в 1867 г. при окислении никотина
В 1935 г. установлено, что ам ид
никотиновой кислоты входит в состав ОВф ерм ентов, а в 1937 г. показано, что
никотиновая кислота является витам ином и
о б л а д а е т анти пеллагрическим дей стви ем .
НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА И НИКОТИНАМИД
■ НАД - ферменты, участвующие в
катаболических процессах (дыхательная цепь,
гликолиз);
■ НАДФ - ферменты, участвующие в
анаболических процессах (синтез ВЖК,
холестерина).
НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА И НИКОТИНАМИД
Н
Применение
Суточная потребность в ниацине составляет 15-25 мг, в организме
данный витамин может синтезироваться из триптофана.
■ М алые д о з ы -л е ч е н и е соответствующего
I
I I
авитаминоза (пеллагра) и при болезни Хартнупа
г
I
(нарушение всасывания триптофана).
fv Щ
■ Большие дозы - антиагрегантное,
4
W' ^
сосудорасширяющее, гиполипидемическое
■Л т а
д е й ств и е -л е ч е н и е дислипопротеинемий,
■ I
атеросклероза, облитерирующих заболеваний
Щ
периферических сосудов.
r Y г
Дерматит, Диарея, Деменция
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА
ВИТАМИН РР
(NICOTINIC АСЮ)
ВИТАМИН В3
НИАЦИН
ег
СООН
N
Пиридин-З-карбоновая кислота
та б л е то к
C
j L
J
ПО
50
м г
P . N? U А /4 3 6 2 /0 1 /0 1
Таблетки по 50 мг; раствор для инъекций 10 мг/мл
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
НИКОТИНАМИД
ВИТАМИН РР
(NICOTINAMIDE)
ВИТАМИН В3
НИАЦИНАМИД
Декамевгг
^
П о л ы *
а ы ,Ы н « * п р еп вр а
шетюшмо*
3 М С Г '0 * ^ - °М
П иридин-З-карбоксам ид
Входит в состав поливитам инны х/1C
39
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНОТИАЗОЛА
Пиримидиновым цикл вместе стиазольны м входят в состав
структуры тиамина (витамина B J . Данное вещество является
четвертичным аммониевым соединением и существует в виде
различных солей: гидрохлорида, гидробромида, нитрата.
Впервые в кристаллическом состоянии выделен в 1912 г из рисовой шелухи
химиком из Института Л истера (Лондон) Казим иром Функом (первый полученный
витамин).
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНОТИАЗОЛА
го Exo d u s
■ически активной формой витамина В1 является дифосфорный
гиамина дифосфат, ТДФ) - около 80% из 30 мг тиамина.
W itc h e r 3 W ild H u n t
^ватдегидрогеназа, входящей в полиферментный
*тдегидрогеназный комплекс.
тоглутаратдегидрогеназы, входящей в а-КГДГ комплекс;
скетолазы - ферменты пентозофосфатного пути распада глюкозы
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНОТИАЗОЛА
сн
С Н -к и с л о т н ы й
ц ентр
карбанион
R-i
ноос
Ъ+Г °
R
\
у
СИз
н+ о о с
но-7#
~^ s ^ R z
s
2
ацетил-СоА
сукцинил-СоА
R
гч
СН
;
- с о 2 h c t-j
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНОТИАЗОЛА
Н
Суточная потребность для взрослых мужчин -1 ,2 -2 ,1 мг; для женщин 1,1-1,5 мг, детей - 0 ,3 -1 ,5 мг.
Авитаминоз витамина В1 («бери-бери»)
Сухая форма
Влажная форма
Поражение нервной системы
Поражение сердечно-сосудистой
системы
Д
Ж. кАШ
*I W
4V
I
Ж
я
*■
\
IL .'
ш
S i
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНОТИАЗОЛА
Применение
■ Гиповитаминоз и авитаминоз витамина Вг
■ Повышенная потребность в витамине В1 (беременность, лактация).
■ Хронический алкоголизм.
■ Заболевания нервной системы.
■ Заболевания сердечно-сосудистой системы.
■ Заболевания кожи.
Лекарственные средства витамина В2
■ Соли тиамина (гидрохлорид, гидробромид, нитрат);
■ Соли фосфатов (кокарбоксилазы гидрохлорид);
■ Пролекарство - бенфотиамин.
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНОТИАЗОЛА
Бенфотиамин липофильное пролекарство
тиамина. Применяют
перорально.
СсНсСООН
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ТИАМИНА ГИДРОХЛОРИД
(THIAMINE HYDROCHLORIDE)
ВИТАМИН В
О А О ‘ Б О Р И С О В С К И Й З А Ь О Д М ЕД И Ц И Н С К И Х П Р Е П А Р А Т О В '
Республика Беларусь, г. Борисов, ул. Чапаева, 64/27
ТИАМИНА ХЛОРИД
Thiam ine
....
раствор для инъекции 5 %
С о ста в :
л
1 0 ЭМПуЛ
т и а м и н а х л о р и д а - 5 0 м г,
у н и т и о л а - 2 м г. в о д ы д л я и н ь е к ц и й - д о 1 м л
ПО 1 МЛ
3-[(4-Амино-2-метил-пири/\лидин-5-ил)метил]-5-(2-гидроксиэтил)4-метилтиазолия хлорида гидрохлорид
Раствор для инъекций 50 м г/м л. Входит в состав поливитаминных ЛС.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
КОКАРБОКСИЛАЗЫ ГИДРОХЛОРИД
(COCARBOXYLASE HYDROCHLORIDE)
!ФАр| а
КОКАРБОКСИЛАЗЫ
ГИДРО ХЛО РИД
C o cartttxytase hydrochloride
ПоCOUIO* л*о<>им>ч>01К1**«ь*<
Д Л Р
П р ^ Г О « О В Р С И И Я р * < 1 * Э р . » Л О Я И м * С .!»*•«
3-[(4-Амино-2-метилпиримидин-5ил)метил]-5-(4,6,6-тригидрокси-3; 5диокса-4,6-диф осф агексил-1)тиазолий
хлорид Р,Р'-диоксида гидрохлорид
Лиофилизированный порошок для инъекций по 50 мг.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
БЕНФОТИАМИН
(BENFOTIAMINE)
МИЛЬГАММА МОНО 300
5-[2-[[(4-амино-2-метил-5пиримидинил)метилфор/\лила/\лино]-1
[2-фосфоноокси)этил]-1пр опенил]бензолкарботиоат
Таблетки ПО по 300 мг; М ИЛЬГАМ М А-та б л е тк и ПО, содержащие по 100
мг бенфотиамина и пиридоксина гидрохлорида
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА
49
Фолиевая кислота («folium» - лист) - водорастворимый витамин
(В9). Содержится практически во всех животных, растительных и
микробных клетках. Синтезируется растениями и
микроорганизмами.
В 1930-х годах стали появляться сообщения об открытии факторов,
содержащихся в свежих растениях, необходимых для нормального роста
молодых животных. Эти факторы получили названия «витамин Вс»,
«витамин М» и т.д . В 1941 г. Р. Уильямс выделил антианемический фактор
из листьев шпината и назвал его фолиевой кислотой. В 1944 г.
установлено, что факторы, полученные из различных источников, имеют
много общего. В 1946 г. фолиевая кислота выделена в чи-стом виде.
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА
б-Метилптерин
соон
L-Глутаминовая
кислота (S)
СООН
4-Аминобензойная кислота
В тканях ФК находится в виде птероилполиглутаматов (от 2 до 7
остатков ГК). В тонком кишечнике они гидролизуются при действии
конъюгазы. Всасывается только птероилмоноглутаминовая кислота
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА
Н
В печени фолиевая кислота активируется - при действии
дигидрофолатредуктазы (тетрагидрофолатдегидрогеназы) она
превращается вначале в 7,8-дигидрофолиевую кислоту, а затем в
5 ,6 ,7 ,8-тетрагидрофолиевую кислоту:
О
соон
соон
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА
52
Тетрагидрофолиевая кислота - кофермент, участвующий в переносе
(донор или акцептор) различных групп, содержащих один атом углерода.
о
hy
°
Кальция ф о л и н а т - антидот
N
Л
,
h 2n
для веществ, ингибирующих
ДГФР. Используется совм естно
с больш ими дозам и
1\15-формилТГФ (фолиновая кислота)
м етотрексата и фторурацила.
^
1
ул Л
9
*
1
Т Г ^
■ J jT i 1
» j
уД к t
Ь 'Д 1
Н
п
1\15-метилТГФ
1
L 4
Ы5,Ы10-метиленТГФ
и ! /■ ш
—
j
1
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА
53
Переносимые тетрагидрофолиевой кислотой одноуглеродные
фрагменты используются при синтезе:
■ пуриновых нуклеотидов (атомы С2 и С8 пуриновой системы;
■ дезокситимидинмонофосфата;
■ аминокислот (а-углеродный атом глицина, Р-углеродный
атом серина, атом С2 имидазольного кольца гистидина)..
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА
Н
Суточная потребность у беременных женщин 600 мкг,
кормящих - 500 мкг, для остальных - 400 мкг. При недостатке
ФК поражаются ткани с высокой скоростью деления клеток:
■ нарушение эритропоэза;
■ поражение слизистой кишечника;
■ повышение риска дефекта нервной трубки у плода.
Мегалобластная (макроцитарная) анемия появление в крови аномальных предшественники
эритроцитов (мегалобластов) и мегалоциты.
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА
55
Применение
■ Мегалобластная анемия.
■ Лучевая болезнь.
■ Хронический гастроэнтерит.
■ Спру.
■ Беременность и подготовка к планируемой беременности.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА
(FOLIC АСЮ)
ВИТАМИН В
О
соон
ФОЛАЦИН
соон
(25)-2-[[4-[[(2-Амино-4-оксо-1,4-дигидроптеридин-6-ил)/\летил]амино]
бензоил]ам ино]глутаровая кислота
Таблетки по 1 и 5 мг. Входит в состав комбинированных ЛС: ГИНОТАРДИФЕРОН, ФЕРРЕТАБ КОМП, поливитаминных ЛС.
РИБОФЛАВИН
57
В основе молекулы рибофлавина лежит структура
изоаллоксазина, являющегося производным бензоптеридина.
Бензо[§]птеридин
Аллоксазин
Изоаллоксазин
РИБОФЛАВИН
58
В 7-м и 8-м положениях молекулы
рибофлавина содержатся метильные
группы, а в 10-м остаток
четырёхатомного спирта D-рибитола.
В последнем имеются три центра
хиральности - 2-й и 3-й атомы имеют
S-, а 4-й - R-конфигурацию.
Рибофлавин является оптически актив­
ным веществом и вращает плоскость
поляризации света влево
РИБОФЛАВИН
Биологическое действие рибофлавина основано на его О/В свойствах
Активные формы витамина
■ Фл а вин мон о нуклеотид (ФМН).
■ Флавинадениндинуклеотид (ФАД, флавинат)
■ 8-а-(3-1\1-гистидил)-адениндинуклеотид.
■ 8-а-(5-1_-цистеинил)адениндинуклеотид.
Рибофлавин натрия фосфат
РИБОФЛАВИН
60
Некоторые флавиновые ферменты:
■ сукцинатдегидрогеназа;.
■ оксидазы аминокислот;
■ моноаминоксидаза;
■ глутатионредуктаза.
Суточная потребность рибофлавина равна 1 ,5 -2 ,5 мг. При
недостатке витамина появляются трещ ины в углах рта,
возникаю т заболевания кожи, поражается слизистая
оболочка полости рта, сетчатка и роговица, возникают
нарушения работы ССС и ЖКТ. Как ЛС рибофлавин
прим еняю т при гипо- и арибоф лавинозе, заболеваниях
глаз, длительно незаж иваю щ их ранах и язвах,
заболеваниях ЖКТ и др
/
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
РИБОФЛАВИН
ВИТАМИН В
(RIBOFLAVIN)
он
но
{
н3с
н3с
он
Щ
•I =11»II •]
\
WC
Республика Беларусь, г. Борисов, ул. Чапаева. 64/27
E-mail: market@borimed.com
http://www.borimed.com
Тел: +375 (177) 744280
т>н
nY^ ny °
A < n' h
7/8-Диллетил-10-[(25,35/4/?)-2,3;4 /5тетр аги др окси пенти л]бензо[д]птерид ин
2,4-(ЗН,10Н)-дион
Таблетки по 2 мг. Входит в состав поливитаминных ЛС.
<v b
rjy y
В состав первой части учебного модуля
входит:
1. Лекционный материал:
г
л
\ш
л.
Гк
■ Витамин А (ретинол и его сложные эфиры)
■ Витамины D (эргокальциферол,
холекальциферол)
■ Витамины К (менадиона натрия бисульфит)
■ Витамин Е(а-токоферилацетат)
2. Контрольный тест № 1 (10 вопросов)
3. Контрольный тест № 2 (10 вопросов)
ВИТАМИН А
3
Витамин А -группа природных соединений (ретиноидов), относящихся к
терпеноидам, найденных в животных тканях, обладающих сходной
биологической активностью.
Основным и наиболее активным представителем ретиноидов является
а11-(Е)-ретинол. К ретионоидам также относятся ретиналь, ретиноевая
кислота и другие вещества. В растениях содержатся каротиноиды провитамины А.
3,7-Диметил-9-(2,6,6триметилциклогекс-1-енил)нона2,4,6,8-тетраен-1-ол
ВИТАМИН А
В качестве лекарственных средств применяют сложные эфиры ретинола
ацетат, пропионат, пальмитат
Ретинола ацетат (Ретинилацетат)
Термин «Витамин А» обычно относится к ретинолу и его эфирам
природного происхождения; синтетический ретинол и его эфиры
называют «Ретинол».
ВИТАМИН А
Некоторые функции витамина А:
■ дифференциация клеток и развитие эмбриона;
■ образование родопсина (сумеречное зрение);
■ нормальное функционирование иммунной системы;
■ нормальное функционирование эпителиальных тканей;
■ гемопоэз;
■ синтез гликопротеинов;
■ синтез соматотропного гормона;
■ участие в ОВР, антиоксидант и др.
Витамин А обладает тератогенным действием и в
больших дозах токсичен.
ВИТАМИН А
6
Активность ретинола и его эфиров выражается в ME (IU). 1 ME витамина
А эквивалентна 0,300 мкг а11-(£)-ретинола (1 мг ретинола = 3333 ME).
Активность определяют спектрофотометрически.
|
Эфир
Ацетат
Описание
Бледно-жёлтые кристаллы (tn/] около 60 °С)
1 ME витамина А =
0,344 мкг
Пропионат Красновато-коричневая маслянистая жидкость
0,359 мкг
Пальмитат Светло-жёлтое жироподобное твёрдое вещество
или жёлтая маслянистая жидкость (tn/] 26 °С)
0,550 мкг
Все эфиры практически нерастворимы в воде, растворимы в этаноле,
смешиваются с органическими растворителями. Ретинол и эфиры очень
чувствительны к действию 0 2, окислителей, кислот, света и нагревания.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
РЕТИНОЛ
(RETINOL)
н3с сн3
Ретинола ацетат (Retinol acetate)
Ретинола пальмитат (Retinol palmitate)
сн
СН
о
ВИТАМИН А
А
О
пт
сн
а11-(Е)-3/7-Диметил-9-(2/6/6-триметилциклогекс-1ен ил) нона-2,4,6,8-тетраен-1-ол
1
W S& i
|
Щ вВв/Р
-.
•у - .. . ■ ГГГ7^
Ретинола ацетат: капсулы по 5000, 33000 ME; раствор масляный для
наружного и внутреннего применения 3,44%.
КАЛЬЦИФЕРОЛЫ
8
Кальциферолы (витамины D) - группа природных соединений,
обладающих антирахитическим действием.
Наибольшее значение среди кальциферолов имеют:
■ эргокальциферол (витамин D2);
■ холекальциферол (витамин D3).
Кальциферолы можно рассматривать как 9,10секопроизводные стеринов и как вещества, в молекулах
которых содержатся остатки циклогексанола и гидрининдана.
Холе кальциферол
(9Д0-секопроизводное 7,8-дидегидрохолестерина)
КАЛЬЦИФЕРОЛЫ
этилен
циклогексанол
КАЛЬЦИФЕРОЛЫ
12
Особенности химического строения
■ В кристаллическом состоянии кальциферолы находятся в виде
формы с транс-расположением двойных связей относительно псвязи между 6-м и 7-м атомами углерода. В растворах транс- и цисформы находятся в равновесии друг с другом.
■ В молекуле эргокальциферола содержатся четыре, а в молекуле
холекальциферола три двойные связи. Двойная связь в 5-м
положении имеет Z-конфигурацию, остальные (кроме 10(19)) - Еконфигурацию. У биологически неактивных транс-кальциферолов
двойные связи имеют Z-конфигурацию.
■ В 3-м положении молекул кальциферолов находится ОН-группа,
располагающаяся перед плоскостью цикла ((3-конфигурация).
КАЛЬЦИФЕРОЛЫ
Н
Биологическая активность
■ В организме витамины D подвергаются гидроксилированию с
образованием активных метаболитов.
■ В печени образуются 25-гидроксипроизводные (кальцидиолы),
которые являются основной транспортной формой витаминов D.
■ В почках кальцидиолы превращаются в кальцитриолы: 24,25- и
1,25-дигидроксипроизводные витаминов D.
■ Наиболее активной формой витаминов D являются их 1,25дигидроксипроизводные
■ Степень превращения кальциферолов в активные метаболиты
зависит от концентрации ионов Са2+в крови.
КАЛЬЦИФЕРОЛЫ
14
н3с,
сн,
НзЧ
НзЧ
С Н ,;
СН3/
СН
Н3С
Н3С
-сн
Ън
ксилаза
25-гидроксилаз
.сн
сн
нзЧ
НО'
С Н ,;
НО'
Н3С
он
.сн2 l , 25-(OH)2-D3
он
КАЛЬЦИФЕРОЛЫ
Н
Синтез кальциферолов
Кальциферолы получают при действии УФ-света на соответствующие
провитамины: эргостерин (D2) и 7-дегидрохолестерин (D3). Эргостерин
выделяют из дрожжей, а 7-дегидрохолестерин получают из холестерина
При действии УФсвета на провитамин
D образуется
превитамин D,
который затем
uri,
ни
превращается в
таутомерный ему
витамин D.
Провитамин D
эргостерин,
7-дегидрохолестерин
Витамин D
Превитамин D
КАЛЬЦИФЕРОЛЫ
(CH3C 0 ) 20
Холестерин
органическое
основание
7-дегидрохолестерин
КАЛЬЦИФЕРОЛЫ
(CH3C 0 ) 20
Холестерин
органическое
основание
7-дегидрохолестерин
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЭРГОКАЛЬЦИФЕРОЛ
(ERGOCALCIFEROL)
НзЧ
ВИТАМИН D
сн
CHoi
сн
Н3С
S o lu tio E rg o c a lc ife ro li
(V ita m in ! D2) o le o sa 0,125%
(в и та м и н D2)
раствор м асляны й оральны й
0,125% , 10 мл
(57,7£,22Е)-9Д0-Секоэргоста
5,7,10(19), 22-тетраен-ЗР-ол
.СН
НО'
Раствор масляный для внутреннего применения
0,125%.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ВИТАМИН D
КОМ ЕД
МИК
АМИН D3 ВИТРУМ
Таблетки ПО, жевательные таблетки,
капсулы, содержащие соль кальция и
витамин Do, например, 1250 мг СаСО. и
200 ME.
(57,7Е)-9,10-Секохолеста-5,7,10(19)-триен-3(3-ол
К А Л Ь Ц И Й -Д з '
H UKO M Efl ФОРТЕ
хевдтелм
ВИТАМИНЫ К
19
Витамины К - группа жирорастворимых витаминов,
необходимых для синтеза белков, обеспечивающих
необходимый уровень коагуляции
Природные соединения:
Koagulationsvitamin
■ филлохинон (люцерна, Кх),
■ менахинон (гниющая рыбная мука, К2).
Синтетические производные:
■ менадион (К3) и др.
■ растворимые пролекарства - например, менадиона натрия
бисульфит.
Химическое строение
Производные
нафтохинона
М енадион натрия бисульфит
(Викасол, Vikasolum)
ВИТАМИНЫ К
21
Биологическая активность
Витамин К участвует в карбоксилировании остатков
глутаминовой кислоты в ППЦ некоторых белков. В результате
происходит превращение остатков Glu в остатки укарбоксилглутаминовой кислоты (Gla-радикалы). Gla-радикалы,
благодаря двум свободным карбоксильным группам, участвуют
в связывании Са2+. К Gla-белкам в крови относятся: факторы
свёртывания крови II (протромбин), VII, IX и X, а протеин С,
протеин S и протеин Z.
22
Витамин К гидрохинон
Витамин К редукт аза
соон
Гпут амат карбоксилаза
Витамин К хинон
Витамин К редукт аза
СООН
Витамин К 2,3-эпоксид
СООН
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
23
ВИКАСОЛ
ОАО -БОРИСОВСКИЙ ЗАВОД МЕДИЦИНСКИХ ПРЕПАРАТОВ’
Республика Беларусь, г. Борисов, ул. Чапаева, 64/27
ВИ КАСО Л
M enadione sodium bisulfite
раствор для инъекций 1 %
вс»
10 ам пул по 1 мл
кжтрм» - 0 .0 0 ' 1 "!» * ~ а ч » « С х > « ъ ф и '» • 0.С О 21 р * л ж « *
! £ £ £ « п д е о т к д о о * 0 -1 И ‘ 0 .0 0 1W - v « t o к т т л т т Л - а о t
стерильно • внутримышечно
Натрия 1 ,2 ,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4-диоксо-2нафталинсульфонат гидрат
Раствор для инъекций 10 мг/мл.
ВИТАМИНЫ Е
24
Витамин Е - группа соединений, в которую входят производные токола
(«токоферолы») и токотриенолы. Все данные вещества содержат в своей
структуре остаток хромана и длинный углеводородный радикал
изопреноидной структуры. Токоферолы и токотриенолы можно
рассматривать как дитерпеноидные производные гидрохинона.
«токо(^» - рождение, «(popeiv» - нести
■ масло зародышей семян пшеницы - 215,4 мг/100 г;
■ подсолнечное масло - 55,8 мг/100 г;
■ оливковое масло - 12,0 мг/100 г;
■ морковь - 0,6 мг/100 г.
ВИТАМИНЫ Е
.СН
25
сн
сн
сн
ТУ2
1
'СН3 Токол (Rx = R =R =Н)
Токоферолы - моно-, ди- и триметилпроизводные токол а.
Вещество
ц
a -то кофе рол
СН3
[3-токоферол
СН3
у-то кофе рол
Н
5-токоферол
н
|
R2
Rs
сн3
н
сн3
н
сн3
сн3
сн3
сн3
Химическое название
5,7,8-триметилтокол
5,8-диметилтокол
7,8-диметилтокол
8-метилтокол
Токотриенолы - метильные производные токотриена
воиных связей
ВИТАМИН Е (ТОКОФЕРОЛ)
Природный
Синтетический
ВИТАМИНЫ Е
сн
,сн
сн
О 2
сн
Изомеры
2S,4'R,8'R
СН
СН
сн
Природный
а-токоферол
Название
2-эп1/-а-токоферол
смесь RRR- и 2-эпи-
2-амбо-а-токоферол
смесь всех стереоизомеров
oll-rac-а-токоферол
RRR-а-токоферол - 1,49 Ш/мг; RRR-а-токофери л ацетат - 1,36 IU/мг;
All-rac-a-токоферол - 1,10 IU/м г; all-rac-а-токоферилацетат - 1,00 IU/мг
ВИТАМИНЫ Е
28
Биологическая активность
Способность
образовывать
устойчивые
свободные
радикалы
Жирорастворимый антиоксидант
* Липофильность
*
Антирадикальное действие
/:н3
4R
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
a -ТОКОФЕРИЛАЦЕТАТ
a-TOCOPHERYL ACETATE)
all-rac-a-TOCOPHERYL ACETATE
ЯЯЯ-a-TOCOPHERYL ACETATE
2,5/7/8-Тетраллетил-2-[4,8Д2-триметилдецил]-3/4-дигидро-2Н-1бензопиран-6-илацетат
Капсулы по 100 мг, 200 мг и 400 мг; капли для внутреннего
применения (масляные) 5%, 10% и 30%; поливитаминные ЛС
кап сул ы
2 0 0 мг
капсул
Учебцый модуль
&
АЛЕВТИН ЕС КАЯ >?ИМИЯ_
с
^ ^ А Г Л А Н Д И Н О В ^ )С !1 Р О И З В О Д Н Ы Х
я
Е>ГМ <
/Г
В состав первой части учебного модуля
входит:
1. Лекционный материал:
■ Общая характеристика и классификация
■ Биосинтез, биологическая активность
■ Лекарственные средства - алпростадил,
мизопростол, динопрост трометамол,
латанопрост, травопрост
2. Контрольный тест (10 вопросов)
ПРОСТАГЛАНДИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
Простагландины (PG) - биологически активные липиды,
которые являются производными простановой кислоты. Данная
кислота не встречается в природе, но получена синтетически.
Простановая кислота
СН
Термин «простагландины» происходит от названия предстательной железы Glandula prostatica. Он был предложен в 1935 г. шведским физиологом Ульфом фон
Эйлером (Ulf von Euler) - лауреатом Нобелевской премии по физиологии или
медицине (1970 год).
ПРОСТАГЛАНДИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
Химическое
строение
10
■ Молекулы PG содержат 20 атомов С и состоят из циклопентанового
(циклопентенового) кольца, с которым соединены гидроксильные или (и)
оксогруппы, и двух углеродных цепочек.
■ Одна цепочка включает 7 атомов С и содержит СООН группу, вторая
состоит из 8 С и, как правило, в 15-м положении содержит ОН группу. В
боковых цепочках могут присутствовать одна или несколько двойных
связей.
ПРОСТАГЛАНДИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
10 типов простагландинов
Простагландины G и Н имеют одинаковые заместители в циклопентановом
ядре. Отличаются характером заместителя в 15-м положении: у PGH - это -О Н
группа, а у PGG - ООН-группа
ПРОСТАГЛАНДИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
Н
Каждый тип простагландинов разделяется на серии в зависимости от
числа двойных связей (1, 2 или 3), содержащихся в боковых цепях.
Число двойных связей обозначается цифрой, находящейся в нижнем
индексе буквы, обозначающей тип. У PGF в нижнем индексе может
также присутствовать буква а или (3, указывающая на ориентацию ОНгруппы, находящейся в 9-м положении, относительно плоскости цикла.
О
СООН
PGAi
I— |
Q
ПРОСТАГЛАНДИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
Биосинтез
Простагландины образуются в результате циклооксигеназного пути
метаболизма арахидоновой кислоты
соон
Арахидоновая кислота
Цикло
СООН
соон
ПРОСТАГЛАНДИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
Биологическая активность
Биологическая активность
Слабый ингибитор агрегации тромбоцитов, влияние на тучные клетки
Расширение сосудов, ингибирование липолиза, ингибирование агрегации
тромбоцитов, расширение бронхов, сокращение гладкой мускулатуры ЖКТ
Повышение болевой чувствительности, расширение почечных сосудов,
сокращение миометрия, защита слизистой желудка от действия кислоты
уменьшение секреции HCI в желудке
Влияние на терморегуляцию, стимулирование лютеолиза у животных,
сокращение миометрия
Потенциальный ингибитор агрегации тромбоцитов, потенциальный
вазодилататор, уменьш ает содержание цАМФ в тромбоцитах
Стимулирование остеогенеза, ингибирование пролиферации клеток
ПРОСТАГЛАНДИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
Основные направления применения в медицине:
■
■
■
■
■
влияние на сосуды;
антиагрегантное действие;
влияние на миометрий;
антисекреторное и цитопротекторное действие
снижение внутриглазного давления.
Ал простад ил
Сосудорасширяющее ЛС и антиагрегант
Используют при облитерирующих
заболеваниях сосудов и эректильной
дисфункции (интракавернозно)
ПРОСТАГЛАНДИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
Смесь четырёх стереоизомеров
О ^Н з (приблизительно в равных
соотношениях).
НО.
Н3С
PGEX
производное
сн
Мизопростоя
тт
и
Отличается от PGE1 сложноэфирной
группой и -СИо в 15-м положении
■ Стимулирует миометрий и расширяет шейку матки - прерывание
беременности на ранних сроках («Миролют»), применяют вместе с
мифепристоном - антигестагенное ЛС).
■ Антисекреторное и цитопротекторное действие («Сайтотек», вместе
с диклофенаком натрия - «Артротек»).
ПРОСТАГЛАНДИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
СООН
Динопрост
2а
Относится к ЛС, стимулирующим родовую деятельность. Оказывает
выраженное стимулирующее действие на сократительную функцию
миометрия на любых сроках беременности и при любой степени
раскрытия шейки матки. Применяют для прерывания беременности
по медицинским показаниям в I и II триместрах; индукции изгнания
плода в случае его внутриутробной гибели; индукции родов (в срок).
ПРОСТАГЛАНДИНЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
Латанопрост
производные
Травопрост
Латанопрост - изопропиловый эфир производного F2a, у которого 18-й,
19-й и 20-й атомы углерода заменены на фенильный радикал.
Травопрост имеет две двойные связи, атом О вместо С17 и группу -CF3.
Понижают внутриглазное давление за счёт увеличения оттока жидкости
из глаза.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
47
АЛ ПРОСТАН
ВАЗАП РОСТАН
АЛПРОСТАН
(А л п ро ста д и л )
КО Н Ц ЕН ТРАТ Д Л Я П Р И ГО ТО В Л Е Н И Я РАСТВОРА
Д Л Я И Н Ф У З И Й 0 .1 м П 0 . 2 м л
1 0 а м п у л п о 0 .2 м л
ВАЗОДИЛАТИРУЮ Щ ЕЕ СРЕДСТВО
ПРЕПАРАТ ПГЕ 1
СОСТАВ
К а - д а а а м п у л е < 0 .2 м л ) с о д о р - и т
А л п р о с т а д и л 0 .1 мг
Э т а - o n а б со л ю тн ы й д о 0 .2 и п
7-[(1/?/2/?,3/?)-3-Гидрокси-2-[(1Е,35)-3-гидроксиокт-1-енил]-5оксоциклопентил]гептановая кислота
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,1ллг/0,2мл;
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 20 мкг.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
МИЗОПРОСТОЛ
(MISOPROSTOL)
48
МИРОЛЮТ
М ИРО ЛЮ Т
мизопростол
таблетки
200 мкг
4 таблетки
STADA
Смесь of метил-7-[(1Я5,2/?5,3/?5)-3-гидрокси-2-[(1£,4/?5)-4-гидрокси-4-метилокт-1
енил]-5-оксоциклопентил]гептаноата и метил-7-[(1/?5,2/?5,3/?5)-3-гидрокси-2[(1£,45/?)-4-гидрокси-4-метилокт-1-енил]-5-оксоциклопентил]гептаноата.
Таблетки по 200 мкг
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ДИНОПРОСТ ТРОМЕТАМОЛ
(DINOPROST TROMETAMOL)
ЭНЗАПРОСТ-Ф
ПРОСТИН F2-АЛЬФА
Эн «прост
диноярост
Трометамол (7)-7-[(1Я,2/?,3/?,55)-3,5-дигидрокси-2-[(Е)-(35)-3
гидроксиокт-1-енил]циклопентил]гепт-5-еноат
Раствор для инъекций 5 мг/мл
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЛАТАНОПРОСТ
(LATANOPROST)
НО
о^ х н
о
но
но
Y
н3с
КСАЛАТАН
ГЛАУМАКС
ГЛАУ ПРОСТ
ЛАТАДОР
M3onponi™-(Z)-7[(l/?,2/?,3/?,5S)-3,5дигидрокси-2-[(3/?)-3-гидрокси-5фен ил пентил] циклопентил] гепт-5еноат
Капли глазные 0,05 мг/мл; комбинированные ЛС (вместе
с тимолола малеатом): ДУОПРОС1.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ТРАВОПРОСТ
(TRAVOPROST)
ТРАВАТАН
ТРАВАПРЕСС
НО
о^ х н
но
но
о
О
CF
Y
Н3С
*Y - Г ' I Г '
Г Г Т .м .
Изопропил-[1Я[1а(7),2Р(1£,3/?),За,5а]]-7-[3,5дигидрокси-2-[3-гидрокси-4-[3(трифторметил)фенокси]-бут-1енил] циклопентил] гепт-5-еноат
Капли глазные 0,04 мг/мл; комбинированные ЛС (вместе с
тимолола малеатом): ДУОТРАВ.
СТЕРИ ЛЬНО
2,5 мл во флаконе
A lc o h
Кафедра фармацевтической хиіѵ >j>j
s
t
курсом ФПК и ПК
,■
A.
‘.VV.
X
-%
ilr
^Лг
*
ЭБЩАЯ XAPAKTEPHCfPfFtA-^.
АНТИБИОТИКОВ^.^.
г
k
k
1
J4 J
Antibiotic
•
250mg
F
<E>IW
v*.
В состав учебного модуля входит:
1. Лекционный материал:
■ общая характеристика и классификация
химиотерапевтических ЛС
■ общая характеристика антибиотиков
■ классификация антибиотиков
■ способы получения антибиотиков
■ контроль качества антибиотиков
2. Контрольный тест (10 вопросов)
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХТЛС
М
Химиотерапия-лечение инфекционных заболеваний и
злокачественных новообразований с помощью лекарственных средств,
обладающих специфическим этиотропным действием.
Химиотерапевтические лекарственные средства действуют не на
макроорганизм, а на микроорганизм - возбудитель соответствующего
заболевания либо на клетки злокачественных опухолей.
ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ЛС
Антибиотики
Синтетические ХТЛС
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХТЛС
М
Антибиотики представляют собой ХТЛС природного
происхождения, синтезируемые, как правило,
микроорганизмами, либо вещества, получаемые путём
химической модификации соответствующих природных
веществ. Некоторые антибиотики (хлорамфеникол,
карбапенемы) получают путём полного химического синтеза.
К синтетическим химиотерапевтическим лекарственным
средствам - веществам, получаемым путём полного
химического синтеза и не имеющим природных аналогов,
относятся сульфаниламиды, нитрофураны, нитроимидазолы,
хинолоны, оксазолидиноны и т.д
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХТЛС
В конце 70-х — начале 80-х гг. XX столетия были открыты и
внедрены в медицинскую практику фторхинолоны, синтезиро­
ванные химическим методом и обладающие широким спектром
антибактериального действия. Фторхинолоны представляют со­
бой фторсодержашие производные хинолонкарбоновых кислот.
Эту группу соединений, играющих большую роль в медицинской
практике, а также недавно полученный новый класс оксазолидинонов, активных в отношении грамположительных и анаэроб­
ных бактерий, некоторые авторы причисляют к антибиотикам, с
чем решительно нельзя согласиться.
5
основы УЧЕНИЯ
ОБ АНТИБИОТИКАХ
ATX КЛАССИФИКАЦИЯ ХТЛС
I
J - Антиинфекционные ЛС для системного применения
L- Противоопухолевые и иммуномодулирующие ЛС
Р - Противопаразитарные ЛС, инсектициды и репелленты
J01
Антибактериальные ЛС для системного применения
J02
Противогрибковые ЛС для системного применения
J04
ЛС, активные в отношении микобактерий
J05
Противовирусные ЛС прямого действия
J06
Иммунные сыворотки и иммуноглобулины
J07
Вакцины
ATX КЛАССИФИКАЦИЯ ХТЛС
J01A Тетрациклины
JO1B Амфениколы
JO1C Бета-лактамные антибиотики - пенициллины
7
J01
JO1D Прочие бета-лактамные антибиотики
JOIE Сульфаниламиды и триметоприм
JO1F Макролиды, линкозамиды и стрептограмины
JO1G Аминогликозидные антибиотики
J01M АБЛС, производные хинолона
JO1R Комбинации АБЛС
JO1X Прочие АБЛС: гликопептиды; стероидные АБЛС; производные
имидазола, нитрофурана; прочие АБЛС.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИБИОТИКОВ
8
Антибиотики - вещества, синтезируемые микроорганизмами и продукты
модификации этих веществ, избирательно подавляющие рост
патогенных микроорганизмов, низших грибов, а также некоторых
вирусов и клеток злокачественных новообразований
В широком смысле слова антибиотиками называют низкомолекулярные эффекторы
природного происхождения, синтезируемые не только микроорганизмами, но и
растениями, животными, способные подавлять рост живых клеток
В настоящее время известно более 16 тысяч антибиотиков (из них
приблизительно 14 тысяч синтезируется микроорганизмами). В качестве
лекарственных средств используется около 200 антибиотиков, остальные
токсичны.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АНТИБИОТИКОВ
МЕТАБОЛИТЫ ЖИВЫХ КЛЕТОК
Первичные
Вторичные
Необходимы для
роста клетки
Образуются после завершения фазы
роста - конечные продукты обмена,
которые накапливаются внутри клетки
или выделяются в окружающцю среду
Аминокислоты
Моносахариды
Нуклеотиды и др.
Антибиотики
Алкалоиды
Пигменты и др.
КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ
Критерии классификации
■ Химическое строение
■ Спектр действия
■ Механизм действия
■ Тип действия
Классификация в зависимости от химического строения
Группа
Беталактамные
Особенности химической структуры
Содержат в молекуле Р-лактамный цикл
Представители
Пенициллины
Цефалоспорины
Карбапенемы
Монобактамы
КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ
Группа
Особенности химической структуры
Представители
Макролиды и
азалиды
Содержат в молекуле лактонное кольцо, Эритромицин
Кларитромицин
в состав которого входят 14-16 атомов,
у аза лидов в цикле присутствует N
Рокситромицин
Азитромицин и др.
Аминогликозиды
Гликозиды циклических аминоспиртов
(2-дезоксистрептамина и др.)
Стрептомицин
Гентамицин
Тобрамицин
Амикацин и др.
Тетрациклины
Антибиотики, в молекулах которых
присутствует частично гидрированное
ядро нафтацена
Тетрациклин
Доксициклин
КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ
Группа
Особенности химической структуры
М
Представители
Амфениколы
АБ, относящиеся к фенилалкиламинам;
хлорамфеникол - нитрофенилалкиламин
Хлорамфеникол
Линкозамиды
Амид 1-метил-4-пропилпролина и
метилтиолинкозаминида (линкомицин) и его
п/с производное (клиндамицин)
Линкомицин
Клиндамицин
Гликопептиды
Гликозилированные циклические или
полициклические пептиды
Ванкомицин
Анзамицины
АБ, содержащие в молекулах ароматическое
ядро, к которому в двух положениях
присоединена алифатическая цепь из 15-20
атомов углерода
Рифампицин
КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ
J
Группа
Особенности химической структуры
13
Представители
Полиеновые
антибиотики
(противогрибковые)
АБ гликозидной природы, основу
Нистатин
которых составляет макроциклическое Амфотерицин В
лактонное кольцо, содержащее систему
сопряжённых двойных связей
Антрациклины
АБ гликозидной природы, содержащие
в качестве агликона антрациклинон, а в
качестве углеводного компонента даунозамин
Доксорубицин
КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ
■
Классификация в зависимости от спектра действия
Спектр действия - набор микроорганизмов, на которые антибиотик
способен оказывать влияние.
Спектр действия
Влияющие преимущественно на Гр+ бактерии
Влияющие преимущественно на Гр- бактерии
Широкого спектра действия
Противотуберкулёзные
Противогрибковые
Противоопухолевые
Влияющие на простейших
Примеры
Бензилпенициллин
Монобактамы
Аминогликозиды
Рифампицин
Гризеофульвин
Доксорубицин
Трихомицин
КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ
Классификация в зависимости от механизма действия
Механизм действия
Нарушение биосинтеза пептидогликанов
клеточной стенки бактерий
Повреждение клеточной мембраны
Нарушение синтеза нуклеиновых кислот
Нарушение процесс синтеза белка (на уровне
рибосом)
Влияние на энергетический обмен
Примеры
0-Лактамные АБ
Ванкомицин
Полиеновые АБ
Противоопухолевые АБ
Аминогликозиды
Макролиды
Тетрациклины
Линкозамиды
Амфениколы
Олигомицин
КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ
Классификация в зависимости от типа действия
J
Тип действия
Бактерицидное действие - вызывают гибель
микроорганизмов
Бактериостатическое действие - блокируют
рост бактерий
Примеры
P-Лактамные АБ
Аминогликозиды *
Аминогликозиды *
Макролиды
Тетрациклины
Линкозамиды
Амфениколы
* Аминогликозиды в малых дозах действуют бактериостатически,
в больших - бактерицидно.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ
Биосинтез
17
Бензилпенициллин, стрептомицин
Химическая или
биотехнологическая
модификация природных
антибиотиков
Полусинтетические пенициллины,
макролиды, тетрациклины; все
цефалоспорины и др.
ІОЛНЫЙ химический синтез
Хлорамфеникол, карбапенемы
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ
!8
Особенности биосинтеза антибиотиков
Антибиотики продуцируются плесневыми грибами, актиномицетами,
эубактериями и другими микроорганизмами. Один и тот же вид
микроорганизмов может синтезировать несколько антибиотиков.
Например, Streptomyces griseus синтезирует более 50 антибиотиков.
[
Антибиотик
Продуцент
Бензилпенициллин РепісіІІіит chrysogenum, Р. notatum
Цефалоспорин
Cephalosporum acremonium
Стрептомицин
Streptomyces globisporus streptomycini
Эритромицин
S. erythreus
Тетрациклин
S. aureofaciens, S. rimosus
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ
19
Большинство антибиотиков получают при глубинной аэробной ферментации
периодического действия в асептических условиях
Этап
Характеристика процессов
Накопление
биомассы
Накопление достаточного количества БМ, которая выращивается на
среде для роста микроорганизмов. Должен протекать быстро, а
питательная среда должна быть дешёвой
Активный
синтез
Ведут на продуктивной среде. АБ являются вторичными
метаболитами, их биосинтез происходит в стационарной фазе
(идиофазе). Любые механизмы, тормозящие пролиферацию и
активный рост, активируют процесс образования АБ
Выделение и
очистка
Процессы определяются природой АБ, характером производства и
целями дальнейшего использования АБ. Применяют экстракцию,
сорбцию, осаждение и перекристаллизацию, ИОХ и др. Выделенные
и очищенные АБ подвергают лиофильной и распылительной сушке.
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА АНТИБИОТИКОВ
При фармакопейном КК антибиотиков применяют хроматографические,
спектрометрические, биологические и химические методы анализа
Антибиотики
Пенициллины
Цефалоспорины
Аминогликозиды
Макролиды
Тетрациклины
Линкозамиды
Хлорамфеникол
Идентификация
И К, тех, ХР
И К, тех, ХР
и к, тех, хр, ямр
и к, тех, хр, вэжх
тех, вэжх, хр
и к, тех, хр
и к, тех, хр
Количественное определение
вэжх
вэжх
Микробиологический метод
ВЭЖХ
ВЭЖХ
ГЖХ, ВЭЖХ
УФ-спектрофотометрия
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА АНТИБИОТИКОВ
■
Микробиологический метод количественного определения
антибиотиков
Основан на способности АБ угнетать рост микроорганизмов.
Активность АБ определяют путем сравнения степени угнетения
роста чувствительных микроорганизмов под действием
испытуемого АБ и стандартного образца в известных
концентрациях.
Метод диффузии
Метод турбидиметрии
ГФ РБ
2.7.2
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА АНТИБИОТИКОВ
Метод диффузии
■ Проводят на твёрдых средах.
■ Среды засевают определённым количеством указанных в НД тестмикроорганизма.
■ На поверхность среды наносится раствор исследуемого АБ и
стандартного образца.
■ После инкубирования в течение определённого времени измеряют
диаметр зон угнетения роста тест-МО, вызванного исследуемым
антибиотиком и стандартным образцом.
Гентамицина Гентамицина сульфат ФСО. Микроорганизм - Bacillus
сульфат
pumilus или Staphylococcus epidermidis.
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА АНТИБИОТИКОВ
Метод турбидиметрии
■ С помощью растворителя и буферного раствора, указанных в ГФ РБ,
готовят растворы стандартного образца и испытуемого АБ, имеющие
известные концентрации и предположительно равные активности.
■ Помещают равные объемы каждого из растворов в идентичные
пробирки и добавляют в каждую пробирку равные объемы
инокулированной среды (например, 1 мл раствора и 9 мл среды).
■ По окончании инкубации рост микроорганизмов останавливают
добавлением 0,5 мл раствора формальдегида в каждую пробирку или
тепловой обработкой и измеряют степень мутности.
Гентамицина
Гентамицина сульфат ФСО. МО -Staphylococcus aureus.
сульфат
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА АНТИБИОТИКОВ
Для характеристики количественного содержания
действующего вещества для некоторых АБ, кроме обычных
параметров используют единицы действия (ЕД).
Единицей действия называется минимальная масса АБ,
которая подавляет развитие тест-микроорганизма в
определённом объёме питательной среды.
Обычно 1 ЕД соответствует 1 мкг чистого АБ
(стрептомицин, тетрациклин), но 1 ЕД натриевой соли
бензилпенициллина соответствует 0,5958 мкг
данного вещества
^І?3".р*оссия Г.1
^ПЕНИЦИЛЛИ
"Чип.іина натр''
•Юсмооо ЕДй|1
2
ВНУТРИ^'
-^ИМЫШГЧНО.
от 31 оз^
*028 3400025^
год. *н до
Для определения успешности
изучения теоретического
материала учебного модуля
следует выполнить контрольный
тест, состоящий из 10 вопросов.
Проходной балл равен 70%.
В состав учебного модуля входит:
1. Лекционный материал:
■
■
■
■
■
аминогликозиды
макролиды
линкозамиды
тетрациклины
амфениколы
2. Контрольный тест № 1 (10 вопросов)
3. Контрольный тест № 2 (10 вопросов)
АМИНОГЛИКОЗИДЫ
3
Аминогликозиды (аминоциклитолы) - антибиотики гликозидной
природы, агликонами которых являются производные циклогексана,
содержащие гидроксильные, амино- или гуанидиновые группы.
Первый АГА- стрептомицин - открыт 3. Ваксманом и
А. Шацем в 1943 г.
Зельман Абрахам
Ваксман
(1888-1973)
За открытие стрептомицина,
первого антибиотика,
эффективного при лечении
туберкулёза
ATX: JO1G - Аминогликозиды
JO1GA - Стрептомицины; 01GB - Прочие аминогликозиды
АМИНОГЛИКОЗИ
4
ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ
Родоначальным веществом, лежащим в основе структуры агликонов АГ,
является D-стрептамин:
При замещении аминогрупп на остатки
гуанидина образуется D-стрептидин агликон стрептомицина, антибиотика,
продуцируемого Streptomyces griseus.
АМИНОГЛИКОЗИДЫ
5
Стрептомицин -4-монозамещённое производное стрептидина.
HN.
4 HN
L-стрептоза
D-Стрептидин
yNH:
/Ѵ-метил-І-глюкозамин
АМИНОГЛИКОЗИДЫ
6
сно
5-Дезокси-З-С-формил-аL-ликсофураноза
L-Ликсоза
a-L-Ликсофураноза
L-Стрептоза
СНО
L-глюкоза
Л/-метил-І_-глюкозамин
АМИНОГЛИКОЗИ
7
При удалении из молекулы D-стрептамина
ОН-группы при С2 образуется 2-дезокси-Острептамин - агликон большинства АГА.
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ДЕЗОКСИ-О-СТРЕПТАМИНА
I
1
I
4,5-замещённые
Мономицин
Неомицин
5
I
4,6-замещённые
Канамицин
Гентамицин
Тобрамицин
Амикацин
ОН
r2
АМИНОГЛИКОЗИ
8
Канамицин - АБ, продуцируемый Streptomyces kanamyceticus. Является
смесью канамицина А, канамицина В и канамицина С..
Антибиотик
Заместители
Ri
Канамицин А
-ОН
Канамицин В
-nh2
-nh2
Канамицин С
i
R2
-nh2
-nh2
-OH
АМИНОГЛИКОЗИДЫ
При взаимодействии
канамицина А и (2S)4-ЭМИНО-2гидроксибутановой
кислоты получают
полусинтетический
АГА амикацин.
Амикацин обладает большей устойчивостью к
действию вырабатываемых МО ферментов,
инактивирующих АГА.
NH 2
АМИНОГЛИКОЗИДЫ
10
Основной механизм устойчивости МО к АГ - ферментативная
модификация молекул антибиотиков.
Аминогликозидмодифицирующие ферменты:
■ ацетилтрансферазы;
Получить АГА, не подвергающийся инактивации
■ фосфотрансферазы;
бактериальными ферментами, невозможно.
■ аденилилтрансферазы.
Можно лишь уменьшить число NH2- и ОН-групп,
доступных для модификации.
Ацильный остаток, присутствующий в молекуле амикацина, защищает
от ацетилирования NН2-группу в 3-м положении в остатка 2дезоксистрептамина и ОН-группу во 2-м положении остатка 3глюкозамина.
АМИНОГЛИКОЗИДЫ
АМИНОГЛИКОЗИДЫ
12
Гентамицин - смесь нескольких антибиотиков, продуцируемых
Micromonospora purpurea.
■ У всех гентамицинов в 6-м положении циклогексанового кольца
находится остаток гарозамина (З-дезокси-4-С-метил-З-метиламино-І.арабинопиранозы), а в 4-м положении - остаток пурпурозамина,
содержащий различные радикалы при 6-м атоме углерода.
■ В смеси гентаминцинов доминируют гентамицин Сх (20-35%) и
гентамицин С1а (10-30%).
■ Лекарственным средством является гентамицина сульфат, который
представляет собой смесь сульфатов различных гентамицинов.
АМИНОГЛИКОЗИДЫ
но
АМИНОГЛИКОЗИДЫ
Полусинтетическим
производным
гентамицина является
изепамицин (АГА IV
поколения). Он более
устойчив к действию
АГ-модифицирующих
ферментов, чем
гентамицин
АМИНОГЛИКОЗИДЫ
15
Тобрамицин - АГА, синтезируемый Streptomyces tenebrarius.
2,6-Диамино-2,3,6-тридезоксиa-D-рі/бо-гексопиранозил
2-Дезокси-І-стрептамин (?)
З'-Дезоксиканамицин В
о
Ph.Eur
NH2
2-Дезокси-0-стрептамин
ОН
З-Амино-З-дезокси-а-О-глюкопиранозил
он
АМИНОГЛИКОЗИ
16
ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ
■ Имеют широкий спектр действия.
■ В малых концентрациях действуют бактериостатически. Связываются
со специфическими белками-рецепторами на 30S СЕ рибосом. Это
приводит к нарушению образования инициирующего комплекса между
матричной РНК и 30S СЕ рибосомы. В результате возникают дефекты
при считывании информации с ДНК, синтезируются неполноценные
белки, что приводит к остановке роста и развития микробной клетки.
■ В больших концентрациях нарушают проницаемость и барьерные
функции цитоплазматической мембраны и поэтому обладают
бактерицидным действием.
АМИНОГЛИКОЗИДЫ
17
Поколение
Антибиотики
Первое
Стрептомицин
Канамицин
Известно 15 инактивирующих ферментов
Второе
Гентамицин
Имеют более высокую активность к СГП,
инактивируются 10 микробными ферментами
Третье
Тобрамицин
Амикацин
Активны в отношении СГП, инактивируется только 3мя ферментами
Четвёртое
Изепамицин
Более широкий спектр действия по сравнению с
другими АГА, инактивируются 3-мя ферментами
Особенности
АГ первого поколения из-за токсичности применяют только для лечения
специфических инфекционных заболеваний. Остальные АГ используются для лечения
тяжелых системных инфекций, вызванных Гр- бактериями и стафилококками.
АМИНОГЛИКОЗИДЫ
18
■ АГ могут применяться парентерально, перорально (’??) и местно.
■ АГ-сильно полярные вещества. Они практически не всасываются в
ЖКТ, поэтому в расчёте на системное действие вводятся только
парентерально.
■ Величина объёма распределения составляет 0,15-0,3 л/кг.
■ Транспортируются через мембраны путём активного транспорта,
поэтому хорошо проникают в органы и ткани с интенсивным
кровоснабжением.
■ Способны накапливаться в тканях внутреннего уха и коркового слоя
почек, поэтому обладают ото- и нефротоксичностью.
■ Практически не подвергаются метаболизму. Выделяются почками в
неизменённом виде.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
19
СТРЕПТОМИЦИНА СУЛЬФАТ
(STREPTOMYCIN SULFATE)
Bnc[N,N'бис(аминоиминометил)4-О-[5-дезокси-2-О-[2дезокси-2-(метиламино)сс-І_-глюкопиранозил]-3-С3SO42’ формил-a-Lликсофуранозил]-0стрептамина] трисульфат
2
Порошок для приготовления
РДИ по 500 мг и 1000 мг.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
20
ГЕНТАМИЦИНА СУЛЬФАТ
(GENTAMICIN SULFATE)
ГЕНТАМИЦИНА СУЛЬФАТ I
Состав ма одну тюбик-капельницу:
гентамицина сульфата — 3 мг. трилон Б,
раствор 60 г/л декстрана с М м 50000—70000
в растворе 9 г/л натрия хлорида,
вода для инъекций
Раствор для инъекций 40 мг/мл;
капли глазные 3 мг/мл; мазь для
наружного применения 1 мг/г.
Смесь антибиотиков
3
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ТОБРЕКС
БРАМИТОБ
ТАИЗОМЕД
ТОБРОМ
4-0-(3-Амино-3-дезокси-ос-0-глюкопиранозил)-2N І_І дезокси-6-0-(2,6-диамино-2,3,6-тридезокси-ос-02 рибо-гексопиранозил)-І_-стрептамин (?)
О
но
ОН Раствор для ингаляций 300 мг/4
он мл; капли глазные 3 мг/мл (0,3%).
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
22
АМИКАЦИНА СУЛЬФАТ
(AMIKACIN SULFATE)
6-0-(3-Амино-3-дезокси-а-0глюкопиранозил)-4-О-(6-амино-6дезокси-а-0-глюкопиранозил)-1-Л/[(25)-4-амино-2-гидроксибутаноил]-2дезокси-0-стрептамина сульфат
Раствор для внутривенного
и внутримышечного
введения 250 мг/мл.
МАКРОЛИДЫ
23
Макролиды - антибиотики гликозидной природы, основу
структуры агликонов которых составляет макроциклическое
лактонное кольцо, состоящее из 14-16 атомов.
В широком смысле слова к антибиотикам макролидной структуры
относят не только «классические» макролиды, но и антибиотики,
содержащие 8-42, 44, 48 и 62-членные лактонные циклы (монолактоны),
а также спироацетали, макрополилиды (2-5 сложноэфирных связей в
цикле), макролиды-лактамы, полиены. Всего из природных источников
выделено более 2000 антибиотиков макролидной структуры.
МАКРОЛИДЫ
1949 - Филиппинский учёный Abelardo Aguilar (Eli Lilly) прислал
научное подразделение своей компании образцы почвы,
собранной в Илоило на Филиппинах. J.M. McGuire с сотр.
выделили из них новый антибиотик (эритромицин). 1952 - ЕІі
Lilly начала коммерческое распространение эритромицина,
названного илозоном
Термин «макролиды» предложен американским химиком Р.
Вудвордом.
ATX: JO1F - Макролиды, линкозамиды и стрептограмины
JO1FA - Макролиды
24
МАКРОЛИДЫ
ЧИСЛО АТОМОВ В ЛАКТОННОМ ЦИКЛЕ
14-членные
15-членные
Всех, а не
только
углерода!
16-членные
Мидекамицин
Джозамицин
Спирамицин
Кларитромицин
Рокситромицин
МАКРОЛИДЫ
ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ
Эритромицин - группа
макролидных антибиотиков
(эритромицины А, В, С, D, Е, F),
продуцируемых актиномицетом
Saccaropolyspora erythraea.
3.4.6-Тридезокси-3-диметиламино-РD-ксилогексопираноза
2.6- Дидезокси-З-С-метил-З-О-метилa-L-рибогексопираноза
Кладиноза
МАКРОЛИДЫ
Названия агликонов
эритромицина и других
макролидов в со-временных
фармакопеях, основаны на
использовании а-номенклатуры
(заменительной номенклатуры).
В качестве родоначальной
структуры для эритронолида
взят циклотетра декан. При
СН3
замещении одного атома
углерода в молекуле данного
Нумерация, используемая в
углеводорода на атом
современных фармакопеях
кислорода образуется
окса ци кл отетра дека н.
СН3
МАКРОЛИДЫ
28
Другие эритромицины отличаются от эритромицина А одним из
моносахаридных остатков, а также радикалами, связанными с МЛК.
Эритромицин
Заместители
Ri J R2
R3 I
R4
В
-H
-H
-H
-OCH3
С
-OH
-H
-H
-OH
D
-H
-H
-H
-OH
Е
-OH
F
-OH
-0CH3
-0-
-OH
-H
-OCH3
У всех эритромицинов есть остаток дезозамина. У эритромицинов В, Е и F - кладиноза,
у эритромицинов С и D - микароза, содержащая -ОН вместо -ОСН3.
МАКРОЛИДЫ
29
Полусинтетические макролиды
Эритромицин А служит исходным веществом для получения ПСМ.
Направления модификации молекулы:
■ превращение ОН-групп в OR,
■ модификации 10-го или 4-го положений в структуре эритронолида;
■ получение кетолидов.
Получение простых эфиров
Кларитромицин - 7-0-метилэритромицин А (или 6-0-метил, если
нумерация начинается с углерода)
1970-е
1991(FDA)
LAISHO
PHARM/1CEUTICA
СО., LTD.
а
Abbott
A Promise for Life
МАКРОЛИДЫ
о
30
Кларитромицин
По сравнению с эритромицином более устойчив в кислой среде,
обладает лучшей фармакокинетикой и антибактериальным действием.
МАКРОЛИДЫ
31
Модификация 10-го положения
При модификации оксогруппы в 10-м положении эритронолида,
вначале получают оксим, при превращениях которого образуются
различные полусинтетические макролиды:
3
Эритромицин А
алкилирование
I RNHOH
перегруппировка Бекмана
R'%
сн3
N ХН3
X
Рокситромицин
10-оксим
У
Азитромицин
МАКРОЛИДЫ
32
Рокситромицин - замещённый оксим эритромицина (эритромицин-10(О-[2-метоксиэтокси]метил)оксим).
Hoechst
1987
По сравнению с
эритромицином обладает
лучшей фармакокинетикой,
большей биодоступностью.
МАКРОЛИДЫ
33
Азитромицин имеет 15-членный лактонный цикл и относится к
азалидам. Его можно рассматривать как гомолог эритромицина А, у
которого карбонильная группа замещена метиламиногруппой.
3
но'"""4^он
Гсн 3
АСН3 X
'
О
1
И) Р L I V
1980/1981
1987-Сумамед
1991-Зитромакс
сн 3
Лучше проникает в различные ткани и органы
(концентрация в тканях в 50 раз больше
концентрации в ПК) и более активен в отношении
внутриклеточных МО
МАКРОЛИДЫ
34
Получение кетолидов
Остаток дезозамина абсолютно необходим для АБ активности
макролида. Остаток кладинозы может быть удалён. При окислении
образующегося 4-гидрокси про из водно го до кетона получают
антибиотики-кетолиды.
МАКРОЛИДЫ
35
Кетолиды - антибиотики группы макролидов, которые образуются из
эритромицина путём замещения остатка кладинозы на кетогруппу и
присоединения циклической карбаматной группы к лактонному циклу
Природные кетолиды (пикромицин, нарбомицин) практического
значения не имеют. Первым полусинтетическим кетолидом, который
стал использоваться в медицинской практике (в Европе с 2001 года, в
США - с 2004 года), является телитромицин. Между 12-м и 13-м атомами
макроцикла в молекуле данного вещества находится карбаматная
группа, при атоме азота которой находится заместитель, состоящий из
четырёхчленной углеродной цепочки, соединённой с имидазольным и
пиридиновым остатками. В 7-м положении у телитромицина содержится
метоксигруппа (как у кларитромицина)
МАКРОЛИДЫ
36
"ОС М474
/Сад
іеѵейггс
NDC0088-222M1
I
Ketek
Hoechst S3
telithromycin
400mg
I
К телитромицину чувствительны
■ аэробные Гр+ (Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus pyogenes, Streptococcus
agalactiae, Streptococci viridans,
Staphylococcus aureus);
■ аэробные Гр- (Moraxella catarrhalis);
■ Legionella pneumophila, Chlamydia
pneumoniae, Chlamydia psittaci, Mycoplasma
pneumoniae и др.
CH3
Кетолиды имеют значительно более широкий
спектр действия, чем макролиды. Они
эффективны против макролид-резистентных
бактерий, из-за способности связываться с двумя
сайтами бактериальной рибосомы, а также
большей устойчовости к действию
«выкачивающего насоса» («efflux pump») у
бактерий.
МАКРОЛИДЫ
М
Соли и пролекарства эритромицина
Одной из солей эритромицина, используемой в качестве ЛС, является
эритромицина фосфат. Пролекарства: сложные эфиры (эритромицина
этилсукцинат) и соли эфиров (эритромицина эстолат-соль пропионового
эфира эритромицина с лаурилсульфатом). Химическим превращениям
при получении подобных соединений подвергается остаток дезозамина образование солей проис-одитза счёт диметиламиногруппы, сложных
эфиров - гидроксильной группы, находящейся во 2-м положении
Пролекарства более устойчивы в кислой
среде желудка и обладают большей БД,
чем эритромицин. Эритромицина фосфат
хорошо растворим в воде и выпускается в
виде порошка для приготовления РДИ.
МАКРОЛИДЫ
38
ОСОБЕННОСТИ ПРОТИВОМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ
■ Обладают бактериостатическим действием.
■ Механизм действия связан с блокадой 50S СЕ рибосом. Связываются с
каталитическим пептидилтрансферазным центром (P-site) и вызывают отщепление
от него растущей ППЦ. В результате нарушается последовательное её
присоединение к P-site и акцепторному аминоацил-тРНК-центру (A-site).
Поколение
Антибиотики
Особенности
Первое
Эритромицин
Действуют на ПЦустойчивые штаммы S. aureus
Второе
Кларитромицин
Рокситромицин
Азитромицин
Активны в отношении атипичных МО, обладают
улучшенными фармакокинетическими свойствами
Третье
Кетолиды
Действуют на МО, устойчивые к эритромицину, обладают
более высокой активностью по отношению к Гр-,
высокоустойчивы в кислой среде
МАКРОЛИДЫ
39
ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ
ЛВ
Эритромицин
Кларитромицин
Рокситромицин
Азитромицин
р/Свн+ I
8,88
8,99
9,08
8,48
IgP
3,06
3,16
3
4,02
I БД, % і ВПК, % I Т1/2, часы
30-65
50
72-85
37
75-95
70
96
7-51
■ Хорошо всасываются в ЖКТ, поэтому применяются,
главным образом, перорально.
0,8-3
3-4
12
6-8
МАКРОЛИДЫ
40
■ В желудке эритромицин частично разрушается. Полусинтетические
макролиды, эфиры и некоторые соли эритромицина более стабильны в
кислой среде желудка. Для предотвращения разрушения в желудке (а
также из-за сильно горького вкуса) эритромицин применяют в виде
таблеток с КРП, капсул, содержащих кишечнорастворимые пеллеты и
т.д. Наибольшей устойчивостью в кислой среде обладают кетолиды.
■ В значительной степени связываются с ВПК. Хорошо проникают в
различные органы и ткани. Используются для лечения заболеваний,
вызываемых внутриклеточными паразитами (микоплазмы, хламидии и
т.д.). Способны создавать очень высокие и длительно сохраняющиеся
тканевые концентрации, превышающие концентрации в плазме крови.
МАКРОЛИДЫ
41
■ Подвергаются метаболизму в печени, у кларитромицина
при этом образуется активный метаболит. Метаболиты других
макролидов неактивны. Неизмененные антибиотики и их
метаболиты выводятся из организма с желчью и в меньших
количествах с мочой. Период полувыведения эритромицина
составляет несколько часов, у полусинтетических макролидов
он заметно больше.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЭРИТРОМИЦИН
(ERYTHROMYCIN)
нэ
(3/?, 4S, 5S, 6/?z 7R, 9R, 11R, 12R, 13S, 14/?)- 4-[(2z6Дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-а-І_-рі/богексопиранозил)окси]-7Д2,13-тригидрокси3/5/7/9711,13-гексаметил-6-[(3/4/6-тридезокси-3диметиламино-р-0-кси/7о-гексопиранозил)-окси]-14эти л-окса ци кл отетра де ка н-2,10-дион
Таблетки, покрытые КРО, по 100 мг, 250 мг и
500 мг; мазь глазная 10000 ЕД/г.
Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения по 100 мг
(Э.ФОСФАТ). КЛС (с цинка ацетатом): ЗИНЕРИ’.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
КЛАРИТРОМИЦИН
(CLARITHROMYCIN)
КЛАЦИД
КЛАРИВАКЦИН
КЛАБАКС
КЛ АРИЛ ИД
КЛЕРИМЕД
і/ПЛПІХІУж
И ЛЕРИН
iwitrun
ЛЕКОКЛАР
43
w
л
фР0МИЛИд
ЭКОЗИТРИН
(3R, 4S, 5S, 6R, 7R, SR, 11R, 12R, 13S, 14/?)- 4-[(2,6Дидезокси-3-С-метил-3-О-метил-а-1_-рибогексопиранозил)окси]-12,13-дигидрокси-3,5,7,9,11,13гексаметил-7-метокси-6-[(3,4,6-тридезокси-3диметиламино-р-0-ксс/ло-гексопиранозил)-окси]-14этил-оксациклотетрадекан-2,10-дион
Таблетки ПО по 250 и 500 мг; таблетки ПрД по 500 мг; порошок
и гранулы для приготовления суспензии для приёма внутрь по
125 мг/5 мл и 250 мг/5 мл; ЛП для приготовления РДИнф по
500 мг.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
РОКСИТРОМИЦИН
РУЛ ИД
(ROXITHROMYCIN)
РУЛОКС
44
(3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, HR, 12R, 13S,14R)- 4-[(2,6-Дидезокси3-С-метил-3-О-метил-а-Ь-рибо-гексопиранозил)окси]7Д2ДЗ-тригидрокси-3/5/7/9Д1ДЗ-гексаметил-10-[(Е)-[(2метоксиэтокси)метокси]имино]-6-[(3,4,6-тридезокси-3диметиламино-р-Л-ксило-гексопиранозил)-окси]-14-этилоксациклотетрадекан-2-он
150
мг
РОКСИТРОМИЦИН
Roxithromycin
10 ТАБЛЕТОК,
Таблетки ПО по 50 мг,
и 150 мг.
ПОКРЫТЫХ ОБОЛОЧКОЙ
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
СУМАМ ЕД
АЗИТРОМИЦИН
ЗИКАР
(AZITHROMYCIN)
сн,
/
N
3
•МИН
45
ЗИТМАК
СУ МАЛЕК
СУМАМОКС
■■■■■■■■■■
Нз
Н(
(
сн3
(2R,3S,^R,5R,8R,1OR,11R,12S,13S,1^R)- 13-[(2,6-ДидезоксиСН3 3-С-метил-3-О-метил-а-Ь-рибо-гексопиранозил)окси]ЗДД0-тригидрокси-3,5,6,8,10,12,14-гептаметил-11-[(3,4,6тридезокси-З-диметиламино-Р-О-ксс/ло-гексопиранозил)окси]-2-этил-1-6-азаоксациклопентадекан-15-он
Таблетки ПО по 125 мг, 250 мг и 500 мг, капсулы по 250 мг и 500
мг; порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь 100
мг и 200 мг/5 мл; ЛП для приготовления РДИнф по 500 мг.
ЛИНКОЗАМИДЫ
46
Линкозамиды (линкосамиды) - группа лекарственных
средств, включающая природный антибиотик линкомицин
(продуцент Streptomyces lincolensis) и полусинтетический клиндамицин.
■ В структуру линкозамидов входит остаток аминокислоты и
производного моносахарида.
■ Линкозамиды - маленькая группа антибиотиков. Природными
представителями этой группы являются линкомицин и значительно менее
активный целестицетин (5% от активности инкомицина). Попытки
получить полусинтетические производные с улучшенными
характеристиками оказались неудачными, за исключением
клиндамицина (хлорпроизводное линкомицина).
ЛИНКОЗАМИДЫ
47
1-Метил-4-н-пропилпролин
з
У клиндамицина вместо
этой группы находится р-СІ
он
1
дО
2 \
ноД^-**^Т*п1
он!
3
Галактопиранозный цикл
(расположение заместителей в
цикле как у галактозы)
СС-ТиоЛИНКОЗаминид (иногда его
называют а-тиолинкозамидом)
SCH 3
ЛИНКОЗАМИДЫ
48
■ Линкозамиды имеют узкий спектр действия, они активны только
против грамположительных бактерий и не активны против
грамотрицательных аэробных бактерий. Линкозамиды активны против
анаэробных бактерий и некоторых простейших.
■ Линкозамиды обладают бактериостатическим действием, хотя по
отношению к некоторым микроорганизмам при больших концентрациях
они могут проявлять бактерицидное действие.
■ Линкозамиды связываются с 50S субъединицей бактериальной
рибосомы. Места связывания аналогичны сайтам для эритромицина А.
Линкозамиды предотвращают образования пептидной цепи путем
ингибирования пептидилтрансферазы.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЛИНКОМИЦИНА ГИДРОХЛОРИД
(LINCOMYCIN HYDROCHLORIDE)
49
546^2
ГИДРОХЛОРИД
250 МГ
Применить по назначению врача
Хранить в недоступном для детей месте
Хранить в защищенном от влаги и света место
при температуре от 15 *С до 25 *С
РУП "БЕЛМЕДПРЕПАРАТЬГ
Метил-6,8-дидезокси-6-[[[(25,4/?)-1-метил-4пропил пиррол идинил-2]карбонил]амино]-1тио-О-эритро-а-О-галакто-октоп и ранозида
гидрохлорид моногидрат
Капсулы по 250 мг; раствор для
инъекций 300 мг/мл
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
КЛИНДАМИЦИНА ГИДРОХЛОРИД
(CLINDAMYCIN HYDROCHLORIDE)
сн
ДАЛАЦИН Ц
ДАЛ М АТИ М
ДАЛАЦИН®Ц
300 мг КЛИНДАМИЦИН
ЗЕРКАЛИН
КЛИНДАЦИЛ
HN
ОН
50
16 капсул
Для приема внутрь
Метил-7-хлор-6, 7, 8-тридезокси-6-[[[(25,4/?)1-метил-4-пропилпирролидинил2]карбонил]амино]-1-тио-І_-трео-а-0галакто-октопиранозида гидрохлорид
сн
о
но
SCH3
Капсулы по 150 мг и 300 мг;
раствор для наружного
применения 10 мг/мл.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
КЛИНДАМИЦИНА ФОСФАТ
51
ДАЛАЦИН
(CLINDAMYCIN PHOSPHATE)
IНДАБИОКС
ДАЛАЦИН
1% КЛИНДАМИЦИН
гель для наружного
применения
Метил-7-хлор-6,7,8-тридеокси-6-[[[(25,4/?)-1метил-4-пропил пиррол идин-2ил]карбонил]амино]-1-тио-І_-трео-ос-0галакто-октоп и ранозид-2-ди гидрофосфат
з
Раствор для инъекций 150 мг/мл,
крем вагинальный 2%, суппозитории
вагинальные по 100 мг.
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
52
Тетрациклины - группа антибиотиков, представляющих собой
замещённые полигидроксикарбонильные гидроароматические
соединения.
В основе химической структуры тетрациклинов лежит частично
гидрированное ядро нафтацена (тетрацена).
7
5
4
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
53
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ
М
™
■ Имеют широкий спектр действия. Действуют на Гр+ и Гр- МО,
спирохеты, лептоспиры, риккетсии, некоторые простейшие, крупные
вирусы.
■ Обладают бактериостатическим действием. Ингибируют синтез белков
в микробной клетке, нарушая связь транспортных аминоацил-РНК с 30S
субъединицей рибосомальной мембраны.
■ Не разрушаются в ЖКТ и при пероральном применении обладают
высокой БД.
■ Хорошо проникают в ткани. В виде комплексов с Са2+ могут
откладываться в костях, дентине и эмали зубов. В организме
подвергаются метаболизму - в наибольшей степени доксициклин (3060%).
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ И ДЕЙСТВИЯ
5,5а,6,7,8,9 - Гидрофобная часть молекулы
1,2,3,4,10,11,11а,12 - Гидрофильная
часть молекулы
■ Гидрофильную часть молекулы изменять (радикально) нельзя - это
приводит к значительному уменьшению антимикробной активности.
■ Гидрофобную часть изменять можно. Это может привести к улучшению
фармакокинетики и увеличению антимикробной активности.
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
56
Гидрофильная часть молекулы
■ Кольцо А модифицировать нежелательно.
■ Енольная система Сх-С3 должна оставаться неизменной.
■ Замещение амидной группы на альдегидную или
нитрильную уменьшает или полностью устраняет активность.
■ Моноалкилирование амидной группы уменьшает активность
- пропорционально размеру алкила.
■ Аминоалкилирование амидной группы приводит к
образованию растворимых пролекарств.
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
57
■ Атолл С4, связанный с диллетилаллиногруппой иллеет5конфигурацию. Эпитетрациклины значительно лленее активны.
■ Гидроксильная группа в 12а важна для активности - её
превращение в сложный эфир устраняет активность (кролле
форллиата, который легко гидролизуется).
■ Алкилирование при С11а приводит к образованию
неактивных соединений.
■ Дегидрирование и образование двойной связи ллежду С5а и
Сца значительно улленьшает активность
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
58
Гидрофобная часть молекулы
■ Гидроксил при С5 не влияет на AM активность, но влияет на
фармакокинетику. Соответствующие эпи- производные активны
In vitro, но мало активны In vivo.
■ Сильно ЭА и ЭД заместители в 7-м положении увеличивают
активность.
■ Заместитель при Сб важен для получения полусинтетических
тетрациклинов: 6-дезокситетрациклины более устойчивы в
кислой среде (не образуют ангидропроизводных) и щелочной
среде, имеют лучшие фармакокинетические характеристики.
ТЕТРАЦИКЛИНЫ
59
Новые тетрациклины
Глицил цикл ины
50 mg
poeder ѵоог optoss-ng ѵоо< .nfu*e
Тіаёсусипе^десус^десу^пе
,оТасопГю Durchstechflaschen
Wyeth
Тигециклин
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ТЕТРАЦИКЛИН
(TETRACYCLINE)
РУП "БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ"
(45,4а5,5а$,65,12а$)-4-Диметиламино1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,6,10,12,12апентагидрокси-6-метил-1,11диоксонафтацен-2-карбоксамид
Тетрациклин: таблетки ПО по 100 мг; мазь глазная 1%. Тетрациклина
гидрохлорид: мазь для наружного применения 3%.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ДОКСИЦИКЛИНА ГИКЛАТ
ВИБРАМИЦИН
(DOXYCYCLINE HYCLATE)
МЕДОМИЦИН
он о
он о
но
о
он
сн3 он
+ сг
Н3с"рсн3
61
,ОКС СОЛЮТАБ
(4S,4a/?,5S,5a/?,6/?,12aS)-4Диметиламино-1,4,4а,5,5а,6,11,12аоктагидро-3,5,10,12,12апентагидрокси-6-метил-1,11диоксонафтацен-2-карбоксамида
гидрохлорид гемиэтанол гемигидрат
Капсулы по 100 мг; таблетки диспергируемые по 100 мг; лиофилизат
для приготовления раствора для инфузий по 100 мг.
АМФЕНИКОЛЫ
Амфениколы - группа антибиотиков, относящихся по
химической структуре к фенилалкиламинам (хлорамфеникол нитрофенилалкиламин).
он он
о
Хлорамфеникол
Природный
Тиамфеникол
Полусинтетический
АМФЕНИКОЛЫ
М
ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ
■ Хлорамфеникол - антибиотик широкого спектра действия.
Один из первых антибиотиков, поэтому многие МО
нечувствительны к хлорамфениколу.
■ Обладает бактериостатическим действием. Ингибируют синтез
белков в микробной клетке. Обратимо связывается с 50S СЕ
рибосом.
■ Применение хлорамфеникола ограничено из-за серьёзных
побочных эффектов (агранулоцитоз). Применяют, в основном,
местно.
АМФЕНИКОЛЫ
64
Пролекарства хлорамфеникола
О
О
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ХЛОРАМФЕНИКОЛ
(CHLORAMPHENICOL)
65
ЛЕВОМИЦЕТИН
СИНТОМИЦИН
ою * ьориссесоы мэос юіэох» гипммог
ЛЕВОМИЦЕТИН
Chloramphenicol
раствор спиртовой 0.25 %
or .
Zj МЛ
2,2-Дихлор-Л/-[(1/?,2/?)-2-гидрокси-1(гидроксиметил)-2-(4-нитрофенил)этил]ацетамид
Таблетки по 500 мг; капсулы по 250 мг; капли глазные 2,5 мг/мл; раствор
для наружного применения спиртовой 0,25%; комбинированные мази и
др.: Л ЕВОСИН, КЛОРОМИКОЛ и др.; Синтомицин - линимент для
наружного применения 5% и 10%.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ХЛОРАМФЕНИКОЛА НАТРИЯ СУКЦИНАТ
(CHLORAMPHENICOL SODIUM SUCCINATE)
О
66
ЛЕВОМИЦЕТИНА
НАТРИЯ СУКЦИНАТ
о
чСООІМа
Смесь натрия (2/?,3/?)-2-[(дихлорацетил)амино]-3-гидрокси-3-(4-нитрофенил)пропилІ
бутандиоата (3-изомер) и натрия (1/?,2/?)-2-[(дихлорацетил)амино]-3-гидрокси-1-(4нитрофенил)пропил бутандиоата (1-изомер)
Порошок для приготовления раствора для инъекций по 0,5 г и 1 г.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
о
(2/?,3/?)-2-[(Дихлорацетил)амино]-3-гидрокси-3-(4-нитрофенил)пропилгексадеканоат
Суспензия для приёма внутрь 125 мг/5 мл.
курсо
а фармацевтической химии с
ФПК и ПК
Ѵг
«к
(Е>Г№
В состав учебного модуля входит:
1. Лекционный материал:
■ Сульфаниламиды
■ Производные нитрофурана
■ Нитроимидазолы
■ Производные 8-гидроксихинолина
2. Контрольный тест № 1 (10 вопросов)
3. Контрольный тест № 2 (10 вопросов)
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ
3
Сульфаниламиды - лекарственные средства
противомикробного действия, являющиеся производными
амида сульфаниловой кислоты (4-аминобензолсульфамида).
Обладают широким спектром действия, но как
противомикробные ЛС системного действия практически не
используются.
СУЛЬФАНИЛАМИ
4
ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ
Эра сульфаниламидов как ЛС началась в марте 1935 г. после
опубликования немецким патологом и бактериологом Г. Домагком
статьи «Вклад в химиотерапию бактериальных инфекций» в журнале
«Немецкий медицинский еженедельник»
Герхардт Йоханнес
Пауль Домагк (Gerhard
Johannes Paul Domagk)
(1895-1964)
За открытие антибактериального
эффекта пронтозила
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ
5
1927 г. - Германский химический концерн «И.Г. Фарбениндустри»
пригласил Г.Домагка на должность директора экспериментальной
НИЛ патологии и бактериологии (с 1929 - НИИ). Домагк начал
систематический поиск возможного применения новых красителей в
медицинской практике.
1932 г. Обнаружено, что азокраситель «пронтозил»,
синтезированный Ф. Митчем и Дж. Кларером, эффективен
против стрептококковых инфекций у мышей.
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ
6
Сообщение об эффективности пронтозила при стрептококковых
инфекциях появилось лишь через три года (1935 г.). Домагк сомневался,
будет ли краситель так эффективен при лечении людей, как это
наблюдалось для мышей. Одной из первых пациенток, получивших
лечение пронтозилом, стала его дочь, Хильдегард.
В 1935 г. Жак и Тереза Трефо из Института Пастера (Франция) обнаружили,
что пронтозил не действует на бактерии in vitro, но становится активным в
присутствии восстановителя. Позднее ими установлено, что в организме
пронтозил восстанавливается до сульфаниламида, обладающего
антимикробным действием. Сульфаниламид синтезирован в 1908 г.
венским химиком Паулем Гельмо.
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ
7
1940 г. - Установлено (Woods), что сульфаниламиды являются
антагонистами п-АБК, которая служит фактором роста бактерий.
В дальнейшем установлено, что сульфаниламиды блокируют
фермент дигидрофолатсинтазу и нарушают процесс синтеза
фолиевой кислоты.
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ
8
Вторая половина 1930-х - первая половина 1940-х- широкое применение
сульфаниламидов.
Конец 1940-х-уменьшение интереса к СА, что было вызвано появлением
большого числа САустойчивых штаммов СА и началом широкого
использования антибиотиков.
Середина 1950-х - начало 1960-х - «ренессанс» применения СА, связанный
с появлением СА длительного и сверхдлительного действия.
В настоящее время СА как антибактериальные ЛС системного действия
практически не используются.
При изучении побочного действия СА открыты другие группы ЛС,
содержащие в молекуле сульфамоильную группу (пероральные
гипогликемические ЛС, ингибиторы карбангидразы и др.).
СУЛЬФАНИЛАМИ
9
СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ И ДЕЙСТВИЯ
Сульфаниламиды - ЛС бактериостатического действия.
Являются биоизостерами ПАБК.
Сульфаниламиды ингибируют фермент дигидроптероатсинтазу
у микроорганизмов и нарушают процесс образования фолиевой
кислоты.
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ
о
О
и
о-р-о
I
он
N
Н.Л
ПАБК
дроптероатсинтаза 1^
*
Дигидроптероатди<
роевая кислота
Н
«Ложный» метаболит
соон
(у некоторых МО)
Дигидрофолиевая кислота
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ
Совместно с сульфаниламидами применяют триметоприм - ингибитор
дигидрофолатредуктазы. Активность триметоприма в отношении ДФР
Е.соіі в 100000 раз выше, чем в отношении аналогичного фермента
человека.
Бактрим
з
ко-тримоксазол
240 мг/ 5 мл
суспензия для
приема внутрь
100 мл
3
Сул ьфа мето ксазол
Триметоприм вместе с сульфаметоксазолом (1:5) входит в состав
Ко-тримоксазола.
СУЛЬФАНИЛАМИ
Перенос одноуглеродных групп, использующихся при синтезе пуриновых
нуклеотидов, дезоксиТМФ, аминокислот
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ
13
В сульфамидной группе СА имеется NH-кислотный центр. У большинства
СА один из атомов Н в ней замещён на ГЦ, ацетил, остаток гуанидина или
мочевины. Это повышает кислотные свойства NH-кислотного центра и
увеличивает ПМ активность. Замещение двух атомов Н при атоме N
сульфамидной группы приводит к образованию неактивных соединений.
Сульфаметоксазол q q
„ХУ
Na
Сульфацетамид натрия
Сульфа гуанидин
■ Сульфаниламид (10,6);
Уросульфа н
■ Сульфаметоксазол (6,16);
■ Сульфацетамид (4,3).
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ
14
Большинство СА содержат в молекуле первичную ароматическую
аминогруппу, обладающую слабыми основными свойствами (р/Свн+ ~ 2).
Данная группа необходима для ПМ активности. Ацилирование
аминогруппы приводит к образованию неактивных соединений
Ацильные производные СА и некоторых дикарбоновых кислот (фталевой,
янтарной), применяются в качестве ЛС для лечения микробных
заболеваний кишечника. Такие СА (фталилсульфатиазол и т.п.) являются
пролекарствами. Они практически не всасываются в ЖКТ. В толстом
кишечнике под действием ферментов микроорганизмов такие вещества
подвергаются гидролизу с образованием активного сульфаниламида.
СУЛЬФАНИЛАМИ
15
1092
Азопроизводные СА являются двойными лекарствами и используются
для лечения неспецифического язвенного колита и болезни Крона. В
процессе их метаболизма в кишечнике образуются 5-аминосалициловая
кислота, обладающая противовоспалительным действием (основное
действующее вещество, обусловливающее терапевтический эффект ЛС в
целом), и сульфаниламид, проявляющий ПМ активность.
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ
0 0
16
|T^1
^>sCnAn^
Сульфасалазин
ЯЗВЕННЫЙ
колит
nh2
I
h2n
COONa
к
COONa
OH
Олсалазин (нет
CA компонента)
N=N
Ни
'4k
♦
4
s>
at
*
v e. "
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ
17
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ В АТХ-КЛАССИФИНАЦИИ
Терапия
Фармакология
Химия
J01 Антибактериальные ЛС
для системного применения
JO1E Сульфаниламиды и
триметоприм
D06 Противомикробные ЛС
для лечения заболеваний
кожи
D06B Синтетические ПМ
ЛС для местного
применения
D06BA Сульфаниламиды
D06BA01 Сульфадиазин
серебра;
D06BA05 Сульфаниламид
S01 ЛС, применяемые в
офтальмологии
S01A Противомикробные
ЛС
S01AB Сульфаниламиды
S01AB04 Сульфацетамид
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ
Терапия
А07 Противодиарейные,
Фармакология
А07А Кишечные
18
Химия
А07АВ Сульфаниламиды
кишечные
противомикробные ЛС
противовоспалительные/
А07АВ02 Фтал ил сульфатиазол
противомикробные ЛС
А07ЕС Аминосалициловая
А07Е Кишечные
противовоспалительные
ЛС
кислота и родственные агенты
А07ЕС01 Сульфасалазин
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ
ATX: JO1E - Сульфаниламиды и триметоприм
J01EA Триметоприм и его производные
JO1EB Сульфаниламиды короткого
действия
JO1EC Сульфаниламиды средней
длительности действия
JO1ED Сульфаниламиды длительного
действия
JO1EE Комбинации сульфаниламидов и
триметоприма, включая его
производные
JO1EAO1 Триметоприм
J01EB06 Сульфаниламид
JO1ECO1 Сульфаметоксазол
JO1EDO1 Сульфадиметоксин
JO1EDO2 Сульфален
JO1EEO1 Сульфаметоксазол и
триметоприм
СУЛЬФАНИЛАМИДЫ
20
Длительность действия сульфаниламидов для системного
применения зависит от степени их связывания с белками
плазмы крови. Введение метоксигрупп в остаток гетероцикла
увеличивает продолжительность действия:
Сульфадиметоксин
Сульфален (сверхдлительное
действие, более 48 часов)
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
21
СУЛЬФАНИЛАМИД
(SULFANILAMIDE)
СТРЕПТОЦИД
[jnQuuJ V.
STREPTOCIDUM
СТРЕПТОЦИД
4-Аминобензолсульфонамид
Мазь для наружного применения 100 мг/г, порошок для наружного
применения по 2 г, 5 г и 10 г.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ко-тримоксазолИсоОімс
СУЛ ЬФАМ ЕТОКСАЗОЛ
ТРИМЕТОПРИМ
(SULFAMETHOXAZOLE)
(TRIMETHOPRIM)
22
БИСЕПТОЛ
3-ил)бензолсульфонамид
2,4-диамин
Таблетки по 480 мг (400 мг + 80 мг).
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
23
СУЛЬФАДИАЗИН СЕРЕБРА
(SILVER SULFADIAZINE)
л РРМА-ШИ
J—J—J
I
I
г I I
JJ J
г1
Дермазин
г
I Н р
1% крем F////
СУЛЬФАДИАЗИН СЕРЕБРА / SULFADIAZINE, SILVER SALT
Серебра 4-амино-/Ѵ-пиримидин-2илбензолсульфонамид
Крем, мазь и аэрозоль для наружного применения 10 мг/г (1%).
50 г
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
24
СУЛЬФАСАЛАЗИН
АЗОПИРИН
(SULFASALAZINE)
l[«KRKk
Сульфасалазин-ЕН
таблетки, покрытые
кишечнорастворимой оболочкой
Сульфасалазин
N
50 таблеток
2-Гидрокси-5-[2-[4-(пиридин-2илсульфамоил)фенил]диазенил]
бензойная кислота
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, и таблетки, покрытые
кишечнорастворимой оболочкой, по 500 мг.
НИТРОФУРАНЫ
25
Нитрофураны - группа лекарственных средств
противомикробного действия, в основе которых лежат
структуры:
Атом азота может
входить в состав
гетероцикла
Исходным веществом для получения нитрофуранов служит
5-нитрофурфурол.
ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
ИСТОРИЯ СОЗДАНИЯ
Предпосылкой к созданию производных 5-нитрофурана явилось
изучение производных фурфурола - продукта переработки отходов
сельского хозяйства. ПМ активность производных 5-НФ впервые
описана в 1944 г. (M.C.Dodd, W.B Stillman). Со второй половины 1940-х
годов производные 5-НФ исследовались в СССР.
Соломон Аронович
Гиллер (1915-1975)
Академик АН
ЛатвССР, директор
НИИ органического
синтеза (Рига)
Фуразидин
ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
М
СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ И ДЕЙСТВИЯ
Обладают антибактериальным действием: действуют на
различные грамположительные (Staphylococcus sp.,
Streptococcus sp. и др.) и грамотрицательные (E.coli, Shigella
sp., Salmonella sp. и др.) аэробные бактерии), активны в
отношении простейших (Trichomonas vaginalis, Lamblia
intestinalis и др.) и патогенных грибов (Candida albicans и др.).
Неактивны в отношении анаэробов и псевдомонад.
ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
Различия в активности
и спектре действия
ч^2|Л|
,Л
Механизм действия:
■ Нитрогруппа - акцептор кислорода. Нарушают процесс клеточного
дыхания. Ингибируют различные О-В ферменты.
■ Под действием микробных флавопротеинов-NO2 восстанавливается
до продуктов, обладающих цитотоксическим действием
R-NO2 + ё —► R-NOf
ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
I
Лекарственное средство
29
Особенности применения
Применяется только наружно.
Широкий спектр действия. Неактивен
в отношении грибов.
Нитрофурал
Нитрофурантоин
П~Л
п
Микробные заболевания
мочевыводящих путей
гн
о
Фуразолидон
Ц~Л
O2N^crx'^N'''N/^l
Г
о
Микробные заболевания ЖКТ, в т.ч.
вызванные простейшими.
Незначительно всасывается.
ПРОИЗВОДНЫЕ НИТРОФУРАНА
Лекарственное средство
Нифурател
Особенности применения
Гинекологические заболевания: анти­
бактериальное, антитрихомонадное и
фунгистатическое ЛС.
,—.
О
Нифуроксазид
г—\ 'ѴО.
О
°-Лк
Микробные заболевания ЖКТ.
Практически не всасывается
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
НИТРОФУРАЛ
ФУРАЦИЛИН
(NITROFURAL)
НИТРОФУРАЗОН
(843) теп. 571-35-М. факс 571-85-38
ФУРАЦИЛИН
таблетки для приготонления раствор»
для местного применении 20 иг
НИТРОФУРАЛ
10 таблеток
Хранитъ в сѵхом
защищенном от сее* а месте
при температура нф выше 25 С
Отпуска*-*-*4 Гжз рецепта
Бернмо 4>і детей
Применять іжхпесмо инструкции
Р N» ЛС -001941
2-[(5-Нитрофуран-2-ил)метилен]диазанкарбоксамид
Таблетки для приготовления раствора для местного применения по
20мг; раствор для наружного применения 0,2мг/мл; раствор для
наружного применения, спиртовой 0,066%; мазь для наружного
применения 2 мг/г.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
32
НИТРОФУРАНТОИН
(NITROFURANTOIN)
ФУРАДОНИН
I
ОТКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО
•БОРИСОВСКИЙ ЗАВОД МЕДИЦИНСКИХ ПРЕПАРАТОВ*
ФУРАДОНИН
Нитрофурантоин
20 таблеток 50 мг
1-[[(5-Нитро-2-фуранил)метилен]амино] имидазолидин-2,4-дион
Таблетки по 50 мг и 100 мг.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ФУРАЗОЛИДОН
(FURAZOLIDONE)
Хранитъ в недоступном для детей
мосте.
I
r°
о
3-[[(5-Нитро-2-фуранил)метилен]амино]оксазолидин-2-он
Таблетки по 50 мг.
V*
ого 1^004 1 С5">
ОЛОЪОРИСОѲС«ИЙМ0СЮ
МЕ/И4ИНСХИХ ПРЕПАРАТОВ*
йвспубпи*в Беларусь, с Борисе*,
Э
ул. Чапаева, М/27
ФУРАЗОЛИДОН
Furazolidone
10 таблеток пг 50 мг
Состав:
фуреюпмдона • 50 мг
Применять пс назначению враче.
Хрен/То в защищенном or света
и влаги места, при температура
не выше 25'С.
Хранить ■ недоступном для детей
33
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
34
НИФУРАТЕЛ
(NIFURATEL)
МАКМИРОР
8 ВАГИНАЛЬНЫХ СУППОЗИТОРИЕВ
МАКМИРОР
КОМПЛЕКС
5-[(Метилтио)метил]-3-{[(1Е)-(5-нитро-2фурил)метилен]амино}-1,3-оксазолидин-2-он
Таблетки ПО по 200 мг; МАКМИРОР КОМП
вагинальный, суппозитории вагинальные.
ПОЛИ ИНДУСТРИЯ КИМИКА С п А ■ яка Волыурмо 4&/44
Квмито Д» Стампм 20089 Роииамо (Мм) ИТАЛИЯ
произведено -ДОЛПЕЛЬ ФАРМАЦЕУТИЦИ С Р Л *. Италия
(с нистатином): крем
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
35
НИФУРОКСАЗИД
(NIFUROXAZIDE)
F-------
1
Стопдиар
нифуроисоікд
24
тоблетки, посрытые
пленочной оболочкой
(£)-4-Гидрокси-/Ѵ'-[(5-нитрофуран-2-ил)метилиден]бензогидразид
Таблетки ПО по 100 мг; капсулы по 100 мг и 200 мг; суспензия для
внутреннего применения 220 мг/5 мл.
II
II
НИТРОИМИДАЗОЛЫ
36
Нитроимидазолы - группа противомикробных лекарственных
средств, являющихся производными 2-метил-5-нитроимидазола.
к^он
Метронидазол
Тинидазол
Орнидазол
НИТРОИМИДАЗОЛЫ
37
Влияют на микроорганизмы, восстанавливающие нитрогруппу
(большинство анаэробов, многие простейшие). Образующиеся в данной
реакции токсичные продукты нарушают репликацию ДНК, синтез белка,
угнетают тканевое дыхание.
Метронидазол вначале применялся как противопротозойное средство.
Позже открыто его антибактериальное действие. ЛС нитроимидазолов
используют при трихомониазе, лямблиозе, амебиазе; инфекциях,
вызванные анаэробными бактериями, смешанных аэробно-анаэробных
инфекциях (в комбинации с антибиотиками), эрадикации Helicobacter
pylori (в комбинации с ЛС висмута и антибиотиками).
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
МЕТРОНИДАЗОЛ
МЕТРОГИЛ
(METRONIDAZOLE)
ТРИХОПОЛ
38
-1
ро!pharma
Трихопол®
МЕТРОГИЛ®
(МЕТРОНИДАЗОЛ)
Метронидазол
в
таблетки
а
250 мг
20 таблеток
2-(2-Метил-5-нитро-1-Н-имидазол-1-ил)этанол
Таблетки по 250 мг; таблетки вагинальные по 500 мг;
суппозитории вагинальные по 100 мг и 500 мг; раствор для
инфузий 5 мг/мл; гель для наружного применения 10 мг/г.
Л
■ IpOMIOkUMIV* фирмой
"Юняк Фарммыаіика.1
. ІабораіориГ*
іОі.клснис фирмы “Дж Б Ксыиіллс
»ид Фжрмасиотиыък
Ворли, Мумбай 400 0W. Икли
Я - товарный пи»
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ТИНИДАЗОЛ
(TINIDAZOLE)
polpharma
Тинидазол
і*.
і:
таблетки, покрытые оболочкой
500 мг
1-[2-(Этилсульфонил)этил]-2-метил-5-нитро-1Н-имидазол
Таблетки ПО по 500 мг.
4 таблетки
39
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ОРНИДАЗОЛ
ТИБЕРАЛ
(ORNIDAZOLE)
ДАЗОЛИК
40
ОРНИМЕД
10 таблеток
ДАЗОЛИК
Орнидазол
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг
о
SUN
SPAY
3-(2-Метил-5-нитро-1Н-имидазол-1-ил)-1-хлорпропанол-2
Таблетки ПО по 500 мг; раствор для инфузий 5 мг/мл.
ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ГИДРОКСИХИНОЛИНА
41
Производные 8-гидроксихинолина - группа противомикробных
лекарственных средств, в основе которых лежит структура.
8-Гидроксихинолин (8-хинолинол)
Обладают антибактериальным, противогрибковым и
противопаразитарным действие. Противомикробное действие
обусловлено способностью образовывать хелаты с катионами
металлов.
ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ГИДРОКСИХИНОЛИНА
42
Производные 8-гидроксихинолина образуют комплексы с
катионами металлов (главным образом Fe2+n Zn2+), входящими
в качестве кофакторов в состав различных ферментов, что
приводит к ингибированию таких ферментов.
+
Металлосодержащие ферменты
ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ГИДРОКСИХИНОЛИНА
Сульфат 8-гидроксихинолина (хинозол) используется только наружно
(растворы, присыпки, мази).
Производные 8-гидроксихинолина, содержащие заместители в 5-м или
(и) 7-м положении хинолинового ядра используются в качестве
пероральных антибактериальных и анти протозойных ЛС. Область их
применения зависит от особенностей фармакокинетики.
Нитроксолин
Хорошо всасывается в ЖКТ и выводится почками в
неизменённом виде. Концентрация в моче достигает 100 мкг/мл
и выше. Используется для лечения различных бактериальных
заболеваний мочеполовых путей (пиелонефрита, цистита,
уретрита и др.), для профилактики инфекционных осложнений
после операций на почках и МВП.
ПРОИЗВОДНЫЕ 8-ГИДРОКСИХИНОЛИНА
44
Незначительно всасывается при приёме
внутрь. Активен в отношении шигелл,
сальмонелл, эшерихий, холерного вибриона,
простейших (амебы, лямблии) и грибков.
Хлорхинальдол
Используется при:
■ гинекологических заболеваниях (вагинальные таблетки);
■ микробных и грибковых заболеваниях полости рта (таблетки для
рассасывания).
■ дизентерии, сальмонеллёзе, пищевых токсикоинфекциях (таблетки,
гранулы);
Производные 8-ГХ могут вызывать серьёзные побочные
реакции, что ограничивает их применение.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
НИТРОКСОЛИН
(NITROXOLINE)
5-Нитро-8-хинолинол
Таблетки ПО по 50 мг.
5-НОК
45
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ХЛОРХИНАЛЬДОЛ
(CHLORQUINALDOL)
СІ
ХЛОРХИНАЛЬДИН
Гиналгин®
Состав: 1 вагинальная таблетка содержит 100 мг хлорхинальдола
и 250 мг метронидазола
10 вагинальных таблеток
2-Метил-5,7-дихлор-8-хинолинол
Таблетки для рассасывания по 2 мг; ИНАЛГИН - таблетки
вагинальные: 100 мг хлорхинальдола и 250 мг метронидазола.
46
Лекция 25. Фармацевтическая химия фторхинолонов, оксазолидинонов
Общая характеристика и химическое строение хинолонов
Хинолонами называют лекарственные средства, в молекулах которых содержится фрагмент 1,4-дигидро-4оксопиридина. У большинства хинолонов данный фрагмент конденсирован с бензольным кольцом, поэтому такие
соединения можно рассматривать как производные хинолина.
О
н
1:4-Дигидро-4 - оксопиридин
Хинол оны
(производные хинолина)
Существуют также хинолоны (не относящиеся к производным хинолина с химической точки зрения), которые
являются производными нафтиридина (налидиксовая кислота), пиридопиримидина (пипемидиевая кислота) и 1,2циннолина(циноксацин):
О
Н
Производные
нафтиридина
Производные
пирид о[ 2:3 -(і]пиримидина
Производные
1:2-циннолина
Наибольшее практическое применение имеют хинолоны, в молекулах которых содержится один или несколько
атомов фтора. Такие лекарственные средства называют фторхинолонами.
1
Изучение фармакологической активности производных хинолонов началось в начале 1960-х годов. В США при
синтезе противомалярийного лекарственного средства хлорохина получено хлорпроизводное Ы-этил-4-хинолон-3карбоновой кислоты (G. Lesher et al.), на основе которого затем была создана налидиксовая кислота.
Побочный продукт
синтеза хлорохина
Налидиксовая кислота
В конце 1970-х годов химиками из японской фармацевтической компании Куогіп синтезирован норфлоксацин первый представитель фторхинолонов. С 1983 г. норфлоксацин применяется в качестве лекарственного средства.
Норф локсацин
Все хинолоны имеют в 3-м положении хинолинового ядра карбоксильную группу, а в 4-м - оксогруппу. В молекулах
фторхинолонов, кроме того, присутствуют один или несколько атомов фтора. Химическое строение большинства
фторхинолонов можно описать формулой:
2
Известны также фторхинолоны, в основе которых лежит структура, образованная тремя конденсированными
Классификация хинолонов
В зависимости от числа атомов фтора, присутствующих в молекуле фторхинолона, различают моно-, ди- и
трифторхинолоны. Молекулы монофторхинолонов содержат только один атом фтора, находящийся в 6-м положении
хинолоновой системы или её аналога. К монофторхинолонам относятся, например, ципрофлоксацин, пефлоксацин,
норфлоксацин и офлоксацин. Молекулы дифторхинолонов имеют два атома фтора, один из которых связан с 6-м
углеродным атомом, а другой чаще всего с 8-м. Примером дифторхинолонов может служить ломефлоксацин.
Трифторхинолоны содержат два атома фтора, связанные непосредственно с хинолоновой системой (в 6-м и 8-м
положениях), и один атом фтора в заместителе, находящемся у атома азота. Трифторхинолоном является, например,
флероксацин.
з
о
о
В зависимости от времени начала использования в клинической практике все хинолоны, в том числе и не содержащие
атомов фтора, разделяют на 4 поколения. К первому поколению относятся нефторированные хинолоны: налидиксовая
кислота, оксолиниевая кислота, пипемидиевая кислота. Данные вещества активны преимущественно в отношении
грамотрицательных микроорганизмов и не создают высоких концентраций в плазме крови и тканях.
4
о
о
Оксолини ев ая кислота
Хинолоны второго поколения (фторхинолоны первого поколения) разрешены для клинического применения в 1980х годах. К ним относятся: норфлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин. Такие
лекарственные средства обладают более широким спектром антимикробного действия и хорошо проникают в различные
ткани и органы. Недостатком хинолонов второго поколения является низкая активность против микроорганизмов,
вызывающих пневмонии {Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae).
Хинолоны
третьего
поколения введены
в
клиническую
практику
в
1990-х
годах.
Их
называют «респираторными»— из-за повышенной, по сравнению с хинолонами второго поколения, активностью в
отношении Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. К хинолонам третьего
поколения относится, например,левофлоксацин — левовращающий энантиомер офлоксацина (рацемическая смесь).
Лево ф локсацин
Хинолоны четвёртого поколения, которые называют «респираторными» + «антианаэробными» фторхинолонами,
отличаются от представителей третьего поколения повышенной активностью в отношении анаэробов. Клиническое
5
применение среди фторхинолонов четвёртого поколения имеет моксифлоксацин, в молекуле которого содержится
бициклическая система в седьмом положении (увеличивает активность в отношении пневмококков) и метоксигруппа в
восьмом (увеличивает антианаэробную активность).
Фторхинолоны в АТХ-классификации
Согласно АТХ-классификации хинолоны относятся к фармакологической подгруппе J01M (антибактериальные
хинолоны). Среди них выделяют химические подгруппы J01MA (фторхинолоны) и J01MB (прочие хинолоны). В первую
подгруппу входят офлоксацин (J01MA01), ципрофлоксацин (J01MA02), пефлоксацин (J01MA03), норфлоксацин
(J01MA06), ломефлоксацин (J01MA07), левофлоксацин (J01MA12), моксифлоксацин (J01MA14); во вторую налидиксовая кислота (J01MB02) и другие нефторированные хинолоны.
Связь структуры и действия
Хинолоны нарушают процесс синтеза ДНК в микробной клетке, что приводит к гибели последней. Основной
первичной мишенью действия данной группы лекарственных веществ являются ферменты, ответственные за процесс
нормального синтеза ДНК: топоизомераза II (ДНК-гираза) у грамотрицательных микроорганизмов и топоизомераза IV
у грамположительных. У человека аналогичные ферменты имеют другое строение и не катализируют процесс
суперспирализации ДНК.
Топоизомеразы II и IV выполняют важные функции в процессе формирования пространственной структуры
молекулы ДНК при ее репликации. Бактериальные хромосомы в отличие от эукариотических имеют только одну точку
начала репликации. Репликация ДНК происходит сразу в двух направлениях кольца хромосомы, при этом образуются две
б
репликационные вилки. Раскручивание спирали ДНК в обоих направлениях должно вызвать скручивание хромосомы в
направлении спирали (положительное суперскручивание) и сделать хромосому такой плотной, что репликация должна бы
закончиться. ДНК-гираза предотвращает положительное суперскручивание, скручивая ДНК в противоположном
направлении (катализирует отрицательное суперскручивание молекулы ДНК). Данный фермент разрезает ДНК и, держась
у разрезанных концов молекулы, не позволяет молекуле раскручиваться, затем пропускает нетронутую нить через
отверстие и запечатывает разрыв. Топоизомераза IV катализирует разъединение (декатенацию) ковалентно-замкнутых
кольцевых молекул ДНК.
7
Бактериальные топоизомеразы, являющиеся мишенью действия хинолонов, состоят из четырёх субъединиц: по две
субъединицы А и В у ДНК-гиразы и по две субъединицы РагС и РагЕ у топоизомеразы IV. Фторхинолоны первого
поколения, как и нефторированные хинолоны, взаимодействуют в основном с ДНК-гиразой. Фторхинолоны второго и,
особенно, третьего поколения имеют более высокое сродство с топои-зомеразе IV, тем фторхинолоны первого поколения.
Фторхинолоны связываются с ДНК с образованием сложного комплекса, в который входят 4 молекулы
лекарственного вещества, молекула ДНК и ингибируемый фермент. В молекуле фторхинолонов можно выделить
несколько участков, ответственных за связывание с ферментом-мишенью и проникновение в клетку:
Участок, ответственный за
образование водородных
свя зей с ДНК и ф ерментом
Участок, ответственный за
с амоассоциацию м олекул
В приведенной таблице показано влияние различных заместителей на антибактериальную активность
фторхинолонов. Обязательными условиями для проявления антибактериальной активности являются атом азота в 1-м
положении, карбоксильная группа в 3-м положении и оксогруппа в 4-м положении молекулы фторхинолона:
8
Положение
Влияние на активность
N(l)
Играет важную роль в проявлении антибактериальной
активности. Замена на углерод, кислород, серу приводит к
С(2)
С(3)
значительному уменьшению активности или полному
её
исчезновению. Оптимальным углеводородным остатком, связанным
с N(1) является этильный или циклопропильный В остатке могут
присутствовать один или два атома фтора
Не содержит заместителей. Введение в данное положение СНз или
SCHs группы из-за стернческого влияния дезактивирует молекулу
фторхинолона
В данном положении обязательно должна присутствовать
карбоксильная группа. Замена такой группы на атом водорода,
ацил, остатки гидроксамовой, уксусной, фосфоновой, су льфиновой,
сульфоновой кислот и т.д. приводит к резкому7 снижению
антибактериальной активности или полной её потере.
С(4)
С(5)
С(6)
Оксогруппа в 4-м положении (как и карбоксильная группа в 3м положении) является обязательной для связывания
фторхинолонов с ферментом-мишенью. Замена данной группы на
любую другу ю приводит к полному' исчезновению активности.
Различные заместители, связанные с данным атомом углерода могут
уменьшать или увеличивать антибактериальную активность.
Например, введение NHz-rpynnu приводит к значительному
повышению активности, а CHjNH-группы снижает её.
Атом галогена (особенно фтора) в данном положении оказывает
благоприятное действие на антибактериальную активность, но вовсе
не обязателен для получения высокоактивных соединении.
С(7)
Практически все фторхинолоны содержат в 7 положен™ C-N сеязь.
Большинство фторхинолонов содержат в 7 положении остатки 4-6
членных насыщенных азотсодержащих гетероциклов. Данные
заместители необходимы для придания фторхннолонам
амфотерных свойств и улучшения их фармакокинетики. При
C(S)
физиологических значениях pH лекарственное вещество будет
существовать в виде цвиттер-иона и хорошо проникать в различные
ткани и органы, а также в микробные клетки.
Увеличивают активность атомы галогенов, метоксигруппа, а также
замещение С(8) на атом азота. Присутствие атома галогена е данном
положении увеличивает фототоксичность лекарственного вещества
9
Практически все фторхинолоны содержат в 7 положении C-N связь. Большинство фторхинолонов содержат в 7-м
положении остатки 4-6 членных насыщенных азотсодержащих гетероциклов. Данные заместители необходимы для
придания фторхинолонам амфотерных свойств и улучшения их фармакокинетики. Заместитель специально
подобран так, чтобы при физиологических значениях pH лекарственное вещество находилось в растворе в виде цвиттер­
иона и хорошо проникало в различные ткани и органы, а также в микробные клетки.
Фторхинолоны являются амфолитами и могут находиться в водном растворе в виде катиона, цвиттер-иона, аниона
или незаряженной молекулярной формы:
10
о
Кислотные свойства фторхинолонов обусловлены карбоксильной группой (рКа ~ 5,5-6,5), наиболее выраженные
основные — атомом N4 в пиперазиновом кольце (рКвн+ ~ 7,6-9,5). При значениях pH близких к pH плазмы фторхинолоны,
находится преимущественно в форме цвиттер-иона, а также в виде незаряженной молекулярной формы и поэтому хорошо
проникают через биологические мембраны. Например, для ципрофлоксацина величина изоэлектрической точки (р7)
составляет (6,08 + 8,73)/2 = 7,42; для норфлоксацина - 7,47; офлоксацина - 6,97 и т.д. Соотношение цвиттерион/молекулярная форма для данных веществ равно, соответственно, 444, 118 и 146. Остаток насыщенного
11
азотсодержащего гетероцикла специально введён в молекулу фторхинолона для того, чтобы превратить вещество в
амфолит с величиной р/ близкой к pH плазмы крови. В молекуле налидиксовой кислоты (рКа = 6,03) такого заместителя
нет, а атом азота, входящий в состав нафтиридинового ядра, обладает более слабыми основными свойствами (рКвн+ =
2,91), чем атом азота в пиперазинильном остатке. При pH 7,4 налидиксовая кислота будет находиться в растворе
преимущественно в виде аниона
Программные фторхинолоны
1. Ципрофлоксацина гидрохлорид
ЦИПРОФЛОКСАЦИНА ГИДРОХЛОРИД
(CIPROFLOXACIN HYDROCHLORIDE)
О
т' соон
F
■хНчО
СГ
НгО
А
ГФ РБ
ЦИНРОБАЙ
ЦИПРИНОЛ
ЦИПРОЛЕТ
ЦИПРОНЕКС
1.34-Дигидро-4-оксо-7-(шшеразин-1 -ил)-6-фтор-1 -циклолропилхинолин-Зкарбоновой кислоты гидрохлорид моногидрат
Таблетки. покрытые оболочкой, по 250 мг. 500 мг и 750 мг: капсулы по 250
мг: раствор для инфузий 0.8 мг/мл и 2 мг/мл: концентрат для приготовления
раствора для инфузий 100 мг/10 мл: капли глазные 3 мг/мл.
а также ципрофлоксацин и ципрофлоксацина лактат (входит в состав раствора для инфузий)
12
2. Пефлоксацина мезилат
ПЕ ФЛОКСАЦИНА МЕЗИЛАТ
(PEFLOXACIX ME SILATE)
1,4-Дигидро -7 -(4-метилпип еразин -1 -ил)-4 -оке о-б -фт op-1 -эт илхин опин -3 карбоновой кислоты метан сульфонат дигидрат
Таблетки, покрытые оболочкой, по 400 мг: раствор для инфузий
400 мг/5 мл.
13
3. Норфлоксацин
НОРФЛОКСАЦИН
(NORFLOXACIN)
НОЛИЦИН
НОРБАКТИН
НОРМАКС
1,4-Дипідро-7-(гошеразин-1-ил)-4-оксо-6-фтор-1-этилхинолин- 3-карбоновая кислота
Таблетки, покрытые оболочкой, по 400 мг: капли глазные и ушные 0,3%.
4. Офлоксацин
ОФЛОКСАЦИН
ГФРБ
ГАРИ ВИД
ЗАНОЦИН
ОФЛО
УЛЬТРАЦИН
ФЛО КС АЛ
(Я5)-2,3-Дигидро-3-метил-10-(4-мет іілпиперазин-1-ил)-7-оксо-9-фт ор-7#-пирид о[ 1Д ,3 -de ] [1,4]б ен зо ксазин-б -кар бон овая кислота
Таблетки, покрытые оболочкой, и капсулы по 200 мг: таблетки
пролонгированного действия, покрытые оболочкой, по 400 мг: раствор
для инфузий 2 мг мл: капли глазные 3 мг мл: мазь глазная 3 мг'г.
14
5. Левофлоксацин
ЛЕВОФЛОКСАЦИН
(LEVOFLOXACIN)
ТАВАНИК
ЛЕ БЕ Л
ЛЕФЛО КС
ЛОКСОФ
L ОПТИК
ЛЕФФТАР
ОФТАКВИКС
(S)-2 3 -дигидро-3 -метил- 10-(4-метилпиперазин-1 -ил)-7-оксо-9-фтор-7Я-гоіридо[13233-4е][134]бензоксазин-6-карбоновая кислота гемигидрат
Таблетки, покрытые оболочкой, по 250 мг, 500 мг и 750 мг: капсулы по
250 мг: раствор для инфузий 5 мг мл: капли глазные 5 мг мл.
6. Ломефлоксацина гидрохлорид
ЛОМЕ ФЛОКСАЦИНА ГИДРОХЛОРИД
(L ОМЕ FO ХА С IN HYDRO CHLORIDE)
ЛОМИТAC
ЛОФОКС
1 ,4-Ди гидро-7 -(3-ыетилпиперэзин -1 -и л)-4 -оксо-6,8 - дифтор -1 -эт ил хин олин - 3 карбоновой кислоты гидрохлорид
Таблетки, покрытые оболочкой, по 400 мг; капли глазные 0,3%.
15
7. Моксифлоксацина гидрохлорид
МОКСИ ФЛОКСАЦИНА ГИДРОХЛОРИД
(МОХ IF L ОХА С IN HYDRO CHLORIDE)
COCH
HjO
АВЕЛОКС
ВИГ AMO КС
МИЛ ФЛО КС
МО КС ИДЕЙ
ПЛЕВИЛОКС
7 -[(IS. 6SJ-2,8 -Ди аз а бици кло[4.3.0 ]но н- 8 -ил] -8 -метокси-4 - оксо- 6 - фтор-1 ци ют опропилхин олин-3-карбоновой ют слоты гидрохлорид моногидрат
Таблетки. покрытые оболочкой, по 400 мг: раствор для инфузий 400 мг/250
мл: капли глазные 5 мг/мл.
Способы получения
В качестве исходных соединений для получения фторхинолонов используют вещества, уже содержащие атомы фтора
в определённых положениях молекулы. Это обусловлено тем, что прямое введение атомов фтора в ароматическое кольцо
(например, в молекулу нефторированного хинолона) связано со значительными трудностями. В настоящее время
фторхинолоны синтезируют двумя путями — из 4-фторпроизводных анилина либо из фторпроизводных бензойной кислоты.
Для получения этих веществ используют реакции нуклеофильного замещения галогена или диазогруппы фторид-ионом.
іб
Синтез на основе фторанилинов. Данные вещества конденсируют с этоксиметиленмалоновым эфиром, затем
проводят внутримолекулярную циклизацию с замыканием пиридонового цикла по реакции Гоулда-Джекобса, после чего
NH-хинолон алкилируют, гидролизуют и замещают атом галогена в положении 7 на остаток пиперазина.
СООС2Н5
СООС2Н5
о
о
Синтез на основе фторпроизводных бензойной кислоты. Используется, например, при получении
невозможности
проалкилировать
хинолины
бромциклопропаном.
Хлорангидрид
ципрофлоксацина
из-за
тригалогенбензойной кислоты конденсируют с 3-диметиламиноакрилатом с образованием аминовинилкетона. Затем
диметиламинный
фрагмент
замещают
аминоциклопропаном.
После
этого
проводят
циклоконденсацию
17
циклопропиламиновинильного производного в присутствии гидрида натрия, гидролиз и замещение атома хлора при С-7
на пиперазинильный остаток.
соон
Физико-химические и химико-аналитические свойства
Физические свойства и растворимость. Фармацевтические субстанции фторхинолонов представляют собой белые
или бледно-жёлтые кристаллические вещества (моксифлоксацина гидрохлорид может быть жёлтым, офлоксацин — яркожёлтым). Ципрофлоксацин, ципрофлоксацина гидрохлорид, норфлоксацин, моксифлоксацина гидрохлорид слегка
гигроскопичны. Некоторые из фторхинолонов являются кристаллогидратами (ципрофлоксацина гидрохлорид моногидрат,
18
пефлоксацина мезилат дигидрат). Фторхинолоны чувствительны к действию света. Несолевые формы фторхинолонов
обладают незначительной растворимостью в воде. Например, ципрофлоксацин практически нерастворим, норфлоксацин
очень мало растворим, а офлоксацин мало растворим в воде. Ципрофлоксацин очень мало растворим, а норфлоксацин мало
растворим в спирте. Солевые формы данных веществ значительно лучше растворимы в воде (пефлоксацина мезилат
дигидрат легко растворим, ципрофлоксацина гидрохлорид растворим, моксифлоксацина гидрохлорид умеренно
растворим), но хуже растворимы в спирте и неполярных органических растворителях. Например, ципрофлоксацина
гидрохлорид очень мало растворим в спирте и практически нерастворим в метиленхлориде, этилацетате и ацетоне. Из-за
своей амфотерности фторхинолоны способны растворяться в растворах кислот и щелочей.
Спектральные характеристики. Молекулы фторхинолонов представляет собой сопряжённые системы и способны
поглощать электромагнитное излучение с длиной волны более 200 нм. Спектр поглощения фторхинолонов содержит
несколько полос и зависит от pH. В кислой среде наиболее интенсивная полоса поглощения бициклических
монофторхинолонов (ципрофлоксацина, норфлоксацина, пефлоксацина) имеет максимум при 278 нм. У ломефлоксацина
такая полоса имеет максимум поглощения при 288 нм, а у офлоксацина — при 294 нм. При ионизации карбоксильной
группы происходит небольшое гипсохромное смещение основной полосы поглощения, сопровождающееся гипохромным
эффектом. Так, в 0,1 М NaOH норфлоксацин имеет максимум поглощения при 273 нм, ломефлоксацин — 284 нм, а
офлоксацин - 288 нм.
19
Л, нм
Спектры поглощения нор флоксацина (1), ломефлоксаіщна (2) и
офлоксацина (3) в ОД М НС1
Флуоресценция. Одним из характерных свойств фторхинолонов является их способность флуоресцировать.
Различные ионные формы фторхинолонов обладают неодинаковыми флуоресцентными характеристиками, поэтому
флуоресценция данных веществ зависит от pH. Максимальная интенсивность флуоресценции достигается в диапазоне pH
2-5. При данных значениях pH фторхинолоны находятся в растворе в виде монокатионов. Уменьшение интенсивности
флуоресценции при pH > 5 обусловлено ионизацией карбоксильной группы в молекулах данных веществ. В щелочной
среде фторхинолоны не флуоресцируют. Уменьшение флуоресценции при pH <2, возможно, связано с дальнейшим
протонированием их монокатионов. Интенсивность флуоресценции фторхинолонов в отличие от флуоресценции хинина
не зависит от присутствия галогенид-ионов.
20
Оптическая активность. Молекулы большинства фторхинолонов ахиральны, поэтому данные вещества не
обладают оптической активностью. Исключением являются моксифлоксацин и офлоксацин. Последний фторхинолон
является рацематом. Левовращающий энантиомер (S-изомер), называемый левофлоксацином, обладает антимикробной
активностью, в то время как правовращающий практически неактивен.
Химические свойства. Для фторхинолонов характерны: кислотно-основные свойства, способность к реакциям
комплексообразования и окислительно-восстановительные свойства.
Кислотно-основные свойства. Фторхинолоны являются амфолитами и могут находитьсяв водном растворе в виде
катиона, цвиттер-иона или аниона. Кислотные свойства фторхинолонов обусловлены карбоксильной группой (рКа ~ 6),
основные — атомом N4 в пиперазиновом кольце (рАфц+ ~ 9). Например, у ципрофлоксацина рКа = 6,00, а рКвн+ = 9.
Величина изоэлектрической точки данного фторхинолона равна 7,40. Таким образом, призначениях pH близких к pH
плазмы крови ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, находится преимущественно в форме цвиттер-иона (либо в
виде незаряженной молекулярной формы) и поэтому хорошо проникают через биологические мембраны.
Реакции комплексообразования.В молекулах фторхинолонов содержится хелатообразующая функционально­
аналитическая группировка, вследствие чего данные вещества вступают в реакции комплексообразования с катионами
различных металлов, например, Fe3+, Al3+, Са2+, Mg2+, катионами лантанидов и др. Обычно взаимодействие идёт в молярном
соотношении 1:1, и образующиеся комплексы имеют такую структуру:
Ме<пЛ>
21
Вследствие протекания процессов комплексообразования пищевые продукты (например, молоко) и лекарственные
средства (например, антациды), содержащие катионы металлов, значительно ухудшают всасывание фторхинолонов из
желудочно-кишечного тракта. Комплексы фторхинолонов с катионами Са2+и Mg2+ являются основной формой
существования данных веществ в крови. Реакции комплексообразования используются при фотометрическом и
флуориметрическом определении фторхинолонов.
Окислительно-восстановительные свойства.Фторхинолоны, как и другие хиноны, обладают окислительными
свойствами. Способность фторхинолонов к восстановлению используется при их вольтамперометрическом определении.
Фармакопейный контроль качества
Идентификация. Для идентификации фармацевтических субстанций фторхинолонов используют ИКспектрометрию и ТСХ (пефлоксацина мезилат дигидрат). Для оптически активных веществ (моксифлоксацина
гидрохлорид, левофлоксацин) определяют удельное оптическое вращение. Химические реакции для идентификации
фторхинолонов практически не применяются (за исключением реакции на хлорид-ионы). При определении
подлинности лекарственных форм фторхинолонов кроме перечисленных методов используют также УФспектрофотометрию и жидкостную хроматографию.
Идентификация фторхинолонов методом ТСХ проводится на пластинках с тонким слоем силикагеля. Подвижные
фазы включают в себя аммиак (или диэтиламин), полярный (метанол, ацетонитрил) и неполярный растворители
(хлороформ, дихлорметан, толуол). Например, при идентификации таблеток ципрофлоксацина используется подвижная
фаза, состоящая из 13,5 М NH3, ацетонитрила, метанола и дихлорметана (20:10:40:40). Детекцию проводят с помощью УФлампы (254 нм и 365 нм). В пефлоксацина мезилате методом ТСХ устанавливают наличие мезилат-ионов. В качестве
подвижной фазы применяют смесь воды, концентрированного раствора аммиака, этанола и ацетона (5:10:20:65).
Хроматограммы проявляют спиртовым раствором бромкрезолового пурпурного (pH 10).
Испытания. Для фармацевтических субстанций фторхинолонов определяют прозрачность и цветность растворов,
pH растворов для солевых форм, потерю в массе при высушивании или воду (для пефлоксацина мезилата и
моксифлоксацина гидрохлорида), удельное оптическое вращение (моксифлоксацина гидрохлорид) или угол оптического
вращения (офлоксацин), тяжелые металлы, сульфатную золу, сопутствующие примеси, а также специфические примеси,
характерные для определённых фторхинолонов.
22
Сопутствующими примесями для фторхинолонов могут быть промежуточные продукты синтеза, продукты
фото деструкции, термодеструкции и гидролиза. Например, для ципрофлоксацина гидрохлорида в ГФ РБ указано шесть
примесей близких по структуре соединений, примеси А — Е являются специфированными).
соон
Ф торхинолоновая
кислота
Соединение не
содержащее фтор
Соединение
этил ж диамин а
Примесь А, называемая фторхинолоновой кислотой, является промежуточным продуктом синтеза ципрофлоксацина.
Её содержание в ципрофлоксацине и ципрофлоксацина гидрохлориде не должно превышать 0,2%. Данную примесь
определяют отдельно методом ТСХ на силикагеле F254, подвижная фаза - смесь ацетонитрила, концентрированного
раствора аммиака, метанола и дихлорметана (10:20:40:40). Примесь аналогичной кислоты определяют и в офлоксацине.
Сопутствующие примеси в ципрофлоксацина гидрохлориде (как и в фармацевтических субстанциях других
фторхинолонов) определяют методом жидкостной хроматографии. В качестве неподвижной фазы в данном случае
23
используется октадецил силильный силикагель, деактивированный по отношению к основаниям, подвижной — смесь (13:87)
ацетонитрила и раствора фосфорной кислоты, доведенного до pH 3,0 триэтиламином, детекция - спектрофотометрическая
(278 нм). Разделение проводят при температуре 40 °C. В аналогичных условиях выполняют и количественное определение
ципрофлоксацина гидрохлорида.
Количественное определение. Количественный анализ фармацевтических субстанций фторхинолонов проводят
методом жидкостной хроматографии (ципрофлоксацина гидрохлорид, моксифлоксацина гидрохлорид) или
ацидиметрического титрования в среде уксусной кислоты (при анализе пефлоксацина мезилата добавляют уксусный
ангидрид). В качестве титранта используется 0,1 М НСЮ4. Обнаружение конечной точки титрования проводится
потенциометрическим методом. Ниже представлено уравнение реакции, протекающей при ацидиметрическом
определении пефлоксацина мезилата.
+ CH3SO3H
Основным фармакопейным методом количественного определения фторхинолонов в лекарственных формах
является жидкостная хроматография. В качестве неподвижной фазы обычно используется октадецилсилильный
24
силикагель, подвижной — смеси водных растворов фосфорной кислоты и ацетонитрила. Разделение проводится при
повышенной температуре (40-50 °C). Детектирование - спектрофотометрическое.
Нефармакопейные способы определения. Для количественного определения фторхинолонов используют
спектрометрические (фотометрия, флуориметрия), хроматографические (ВЭЖХ), электрохимические (главным образом,
вольтамперометрический) и другие методы анализа. Выбор метода анализа зависит от природы анализируемого объекта,
наличия посторонних веществи предполагаемой концентрации фторхинолонов. Для определения фторхинолонов в
лекарственных формах чаще применяют различные фотометрические методики, которые могут быть основаны на
способности данных соединений поглощать УФ-излучение, а также на реакциях образования окрашенных соединений. К
таким реакциям относятся процессы образования комплексов с катионами металлов, комплексов с переносом заряда,
ионных ассоциатов и т.д.
Оксазолидиноны
Оксазолидиноны — группа синтетических антибактериальных лекарственных веществ, в основе которых лежит
структура (8)-3-фенил-5-метил-2-оксазолидинона:
О
сн3
Как и фторхинолоны оксазолидиноны не являются антибиотиками (в классическом понимании этого термина).
25
Производные оксазолидинона обладают различными видами фармакологической активности. В конце 1950-х годов
открыта их способность ингибировать моноаминоксидазу. В 1970-е годы исследователями компании DuPont установлено,
что производные оксазолидинона обладают противомикробной активностью. В 1978 г. запатентована серия производных
данной структуры как эффективных средств для лечения бактериальных и грибковых заболеваний растений. В 1984
г. получен патент на использование оксазолидинонов для лечения бактериальных заболеваний животных. В 1987 г. учёные
duPont опубликовали подробное описание оксазолидинонов как нового класса антибактериальных средств с
принципиально новым механизмом действия. Большинство исследованных соединений обладало гепатотоксичностью,
поэтому процесс изучения оксазолидинонов был прекращён.
В 1990-е изучение оксазолидинонов проводилось в фармацевтической компании Pharmacia & Upjohn (сейчас входит
в Pfizer). В результате данных исследований создан линезолид — первое лекарственное средство, относящееся к группе
оксазолидинонов. В 2000—2001 г.г. линезолид зарегистрирован в США, Бразилии, Великобритании, Японии, Канаде и
других странах.
Линезолид
Линезолид, как и многие другие антибактериальные лекарственные средства, является ингибитором синтеза белка.
Однако в отличие от других лекарственных средств он влияет на данный процесс на стадии инициации, а не элонгации.
Линезолид связывается с 23 S фрагментом 50S субъединицы рибосомы и предотвращают образование комплекса,
состоящего из 30S и 50S субъединиц рибосом, тРНК и мРНК.
Механизм действия линезолида:
Линезолид эффективен в отношении всех имеющих клиническое значение грамположительных бактерий, но
практически неэффективен в отношении грамотрицательных микроорганизмов. В молекуле линезолида нет групп,
26
обладающих заметными кислотно-основными свойствами, поэтому в растворе данное вещество находится в молекулярной
форме (lgP = 0,9). Линезолид обладает практически 100%-ной био доступностью при пероральном применении, его степень
связывания с белками плазмы крови составляет 31%.
Общая формула веществ, относящихся к оксазолидинонам и обладающих антибактериальным действием имеет вид:
Атомы кислорода, присутствующие в структуре оксазолидинона и в заместителе, находящемся в 5-м положении,
важны для проявления фармакологической активности. С атомом азота, находящимся в 3-м положении оксазолидиноновой
структуры, связан фенильный радикал, в котором в 3'-положении находится атом фтора, а в 4’-положении — арильный,
гетероарильный, морфолинильный, пиперазинильный и другие радикалы. В положениях 4 оксазолидиноновой структуры
и2’ фенильного радикала не должно быть заместителей. Атом 5 оксазолидиноновой структуры имеет S-конфигурацию. У
линезолида в данном положении содержится метилацетамидный остаток. В качестве заместителя Ri могут выступать также
—СНз, -ОСНз, -СНСІт и др. В 5-м положении оксазолидиноновой структуры вместо ациламинометильной группы может
также находиться заместитель -СНгОН (например, такой заместитель содержится в молекуле тедизолида оксазолидинона, используемого для лечения острых бактериальных инфекций кожи и мягких тканей).
27
N=N
Тедизолид
ОН
ЛИНЕЗОЛИД
ЛИНЕЗОЛИД
(LINEZOLID)
зивокс
ЛИНЕЗОР-Ф
Н
(S) -,У-( {3 - [3 -Фтор-4- (морфолин -4 и л) фенил]- 2-оксо-13 -оксаз оли дин - 5 ил}метил)ащет амид
Таблетки, покрытые оболочкой, по 30D мг и 60D мг; гранулы для
приготовления суспензии для внутреннего применения 100 мг/5 мл;
раствор для инфузий 2 мг/мл.
Способы получения. Предложено много способов получения линезолида. Одна из схем синтеза выглядит
следующим образом. Синтез начинается с реакции 3,4-дифторнитробензола и морфолина. Нитрогруппу в образующемся
соединении восстанавливают водородом. Полученный ароматический амин взаимодействует с бензилхлорформиатом с
образованием карбамата, который реагирует с (5)-3-хлор-1,2-пропандиолом в присутствии трет-бутоксида лития.
Продукт реакции подвергается спонтанной циклизации, при этом отщепляется бензиловый спирт и образуется пятичленное
28
оксазолидиноновое ядро. Затем проводят реакцию с 3-нитрофенилсульфонилхлоридом. На образующийся продукт
действуют аммиаком и уксусным ангидридом. Суммарный выход линезолида составляет 65%.
F
29
он
F
н
30
Чтобы выйти из полноэкранного режима, нажмите
Esc
J
HypSDj'J
одуль 26
Ж
О
вмЯ
I
I
fl
'(вгм#
В состав учебного модуля входит:
1. Лекционный материал:
■
общая характеристика и классификация
■
азолы
■
■
аллиламины
гризеофульвин
■
полиеновые антибиотики
■
эхинокандины
2. Контрольный тест № 1 (10 вопросов)
3. Контрольный тест № 2 (10 вопросов)
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
3
Противогрибковые лекарственные средства - группа ЛС,
используемых для лечения микозов - заболеваний, вызываемых
патогенными грибами.
Грибы - эукариотические организмы, сочетающие в себе
признаки растений и животных.
■ Имеют клеточную стенку как растения, но содержащую хитин,
характерный для животных.
■ Как растения - неподвижные.
■ Как животные имеют гетеротрофный тип питания, запасают
гликоген, а не крахмал, синтезируют мочевину и т.д.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Микозы
4
bJ
Поверхностные микозы
(кератомикозы) - поражаются
верхний слой эпидермиса, волосы.
Например, Pityrosporium orbiculare
Кожные микозы (дерматомикозы)
- поражаются эпидермис, волосы,
ногти.
Например, Microsporum sp.,
Trichophyton sp., Epidermophyton
sp., Candida albicans и др.
I *
ft?
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
5
Подкожные микозы - поражаются
кожа, подкожная клетчатка,
фасции, кости.
Хромомикоз
Например, Hormodendrum pedrosoi,
Hormodendrum compactum,
Phialophora verrucosa
Системные микозы - поражаются
внутренние органы.
Криптококковый
менингит
Например, Histoplasma capsulatum,
Blastomyces dermatiditis, Paracoccidioides *
brasiliensis, Cryptococcus neoforman,
Aspergillus fumigates и др
ГистопЯ
КЛАССИФИКАЦИЯ
М
Химическое строение
■ Азолы
■ Аллиламины
■ Противогрибковые антибиотики (гризеофульвин и полиеновые
антибиотики)
■ Эхинокандины
■ ЛС другой структуры (фенолы, нуклеозиды и др.)
Применение
■ Для местного применения
■ Для системного применения
КЛАССИФИКАЦИЯ
М
Механизм действия
■
■
■
■
■
Ингибирование синтеза эргостерина (азолы, аллиламины)
Влияние на синтез клеточной стенки (каспофунгин)
Влияние на клеточную мембрану (полиеновые антибиотики)
Влияние на процесс митоза (гризеофульвин)
Нарушение синтеза нуклеиновых кислот (5-фторцитозин).
ATX КЛАССИФИКАЦИЯ
8
Терапия
Фармакология
D01 ПГ ЛС для
применения в
дерматологии
D01A ПГ ЛС для местного
применения
D01AA Антибиотики
D01AA01 Нистатин
D01AA08 Гризеофульвин
D01AC Производные имидазола и
триазола
D01AC01 Клотримазол
D01AC02 Миконазол
D01AC08 Кетоконазол
D01AC15 Флуконазол
D01B ПГ ЛС для
системного применения
D01BA ПГ ЛС для системного применения
D01BA01 Гризеофульвин
D01BA02 Тербинафин
Химия
ATX КЛАССИФИКАЦИЯ
Терапия
J02 ПГ ЛС для
системного
применения
I
Фармакология
J02A ПГ ЛС для
системного
применения
9
Химия
JO2AA Антибиотики
J02AA01 Амфотерицин
JO2AB Производные имидазола
JO2ABO1 Миконазол
J02AB02 Кетоконазол
J02AC Производные триазола
JO2ACO1 Флуконазол
JO2ACO3 Вориконазол
J02AX Прочие ПГ ЛС для системного
применения
D02AX04 Каспофунгин
АЗОЛЫ
10
Азолы - группа ПГ ЛС, в молекулах которых содержатся остатки
имидазола, 1,2,4-триазола или 1,3-тиазола.
Производные
имидазола
Производные
1,2,4-триазола
Производные
1,3-тиазола
Клотримазол
Миконазол
Кетоконазол
н-О
Н-Ч
Флуконазол
Вориконазол
Итраконазол
Абафунгин
N. ^
H3C^^
АЗОЛЫ
■ Широкий спектр действия: дерматофиты (Trichophyton sp.,
Epidermophyton sp., Microsporium sp.), дрожжевые грибки
(Candida albicans и др.).
■ В малых концентрациях (нмоль, in vivo) - фунгистатическое
действие, в больших концентрациях (мкмоль, in vitro) фунгицидное.
Азолы, применяемые
местно
Клотримазол
Кетоконазол
Миконазол
Азолы, применяемые
перорально
Кетоконазол
Флуконазол
Вориконазол
Итраконазол
АЗОЛЫ
12
Ингибируют цитохром Р450-зависимые ферменты, участвующие
в синтезе эргостерина - компонента клеточной мембраны
грибов.
Сквален
• скваленэпоксидаза >
------------------------- Сквален эпоксид
14-Дезметилланостерин
ЭРГОСТЕРИН
АЗОЛЫ
13
14-Дезметилланостерин
Нарушение целостности клеточной мембраны грибов
АЗОЛЫ
14
Первое ЛС группы
азолов
1969/1973
Клотримазол
Используется только
местно
СІ
1970-е годы группа азолов
для местного применения
(миконазол, эконазол,
изоконазол и др.)
СІ
АЗОЛЫ
15
Требования к
структуре:
сі
❖ JANSSEN-CILAG
1979/1981
Первый азол для
системного применения
Гепатотоксичен
АЗОЛЫ
Имидазольные производные третичных спиртов
Замена СІ на F улучшает фармакокинетику
Устойчив к метаболическим превращениям
16
АЗОЛЫ
17
Модификация структуры флуконазола
Получение
растворимого
пролекарства
Замена триазольного
кольца на пиримидиновое,
разветвление цепи
1981-82/1988
Флуконазол
Фосфлуконазол
Вориконазол
АЗОЛЫ
18
Используется для лечения микозов кожи, полости рта, глаз;
онихомикозов; вульвовагинального кандидоза, а также
системных микозов.
АЛЛИЛАМИНЫ
Аллиламины - группа ПГ ЛС, являющихся производными
метил(1-нафтилметил)аллиламина.
ЛС являются гидрохлоридами
19
АЛЛИЛАМИНЫ
Как и азолы
аллиламины
20
АЛЛИЛАМИНЫ
В результате уменьшения содержания эргостерина изменяются свойства и
нарушаются функции КМ. Кроме того, сквален в больших концентрациях сам по себе
токсичен для грибов.
АЛЛ ИЛАМИНЫ
Первый представитель
аллиламинов
21
1974
Exoderil’ e
Экзодерил
10 МЛ
Нафтифин
Раствор для нвру*^0
применения 1 %
Нафтифин
д SANIX*
Используется для лечения грибковых заболеваний кожи, ногтей
и волос. Применяется только местно (при первом прохождении
через печень подвергается интенсивному метаболизму).
АЛЛ ИЛАМИНЫ
22
(Ь NOVARTIS
1990
Тербинафин
Применяется как местно, так и перорально. Обладает
уникальной способностью при пероральном применении
перераспределяться из плазмы крови в ногтевое ложе и
накапливаться в ногтевой пластинке. Используется для лечения
онихомикозов и дерматомикозов.
ГРИЗЕОФУЛЬВИН
23
Гризеофульвин - антибиотик, продуцируемый плесневым
грибом РепісіІІіит nigricans (griseofulvum).
Производное
бензофурана. Активен
о
только (+)-энантиомер.
Гризаны (?)
Активен только при пероральном применении.
ГРИЗЕОФУЛЬВИН
24
Действует только на активно растущие грибы. Влияет на
процесс митоза в метафазе. Вызывает дезориентацию
микротубул.
Обладает фунгистатической активностью в
отношении различных дерматофитов
(Microsporum sp., Trichophyton sp.,
Epidermophyton sp. и др. He действует на
дрожжевые грибы.
ПОЛИЕНОВЫЕ АНТИБИОТИКИ
25
Полиеновые антибиотики - группа антибиотиков гликозидной
природы, основу которых составляет макроциклическое
лактонное кольцо, содержащее систему сопряжённых двойных
связей.
ЧИСЛО АТОМОВ В ЛАКТОННОМ ЦИКЛЕ
26-членные
38-членные
Натамицин
Нистатин
Амфотерицин В
ПОЛИЕНОВЫЕ АНТИБИОТИКИ
26
■ Содержат в одной части кольца определённое количество -ОН групп и СООН группу, в другой - сопряжённые двойные связи (натамицин 4 + 1;
нистатин 4 + 2; амфотерицин - 7).
■ Углеводная часть представлена микозамином - 3-амино-3,6-дидезоксиp-D-маннопиранозой.
■ Имеют «полярную головку» и «неполярный хвост», т.е. похожи по
структуре на компоненты клеточной мембраны.
■ Обладают высоким сродством к эргостерин содержащим КМ. Молекулы
полиенов могут непосредственно встраиваться в такие мембраны,
взаимодействуя с эргостерином, в то время как включение в холестерин
содержащие мебраны требует предварительного образования мицелл.
ПОЛИЕНОВЫЕ АНТИБИОТИКИ
27
■ В результате включения молекул полиенов КМ становится более
проницаемой, и клетка теряет ионы (главным образом К+) и небольшие
органические молекулы.
■ Полиены не влияют на бактерии и вирусы, являются
противогрибковыми ЛС широкого спектра действия (Candida sp.,
Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus и др.)
■ В малых концентрациях обладают фунгистатическим действием
(возможно взаимодействуют с мембранно связанными ферментами), в
больших - фунгицидным.
■ Применение ограничивается токсичностью, малой растворимостью в
воде и химической нестабильностью. Только амфотерицин В применяется
для лечения системных микозов, остальные-для лечения поверхностных
микозов.
ПОЛИЕНОВЫЕ АНТИБИОТИКИ
Впервые выделен в 1951 г. Elizabeth Lee Hazen и Rachel Fuller
Brown из Streptomyces noursei.
Название - New York State Health Department Laboratory
ПОЛИЕНОВЫЕ АНТИБИОТИКИ
29
■ Агликон - нистатинолид - включает 38 атомов. Содержит 8 -ОН и 1 СООН группу. Имеет две системы сопряжённых связей (4 + 2), разделённые
метиленовой группой.
■ Нистатин - смесь полиеновых антибиотиков (нистатины Al, А2, АЗ).
Основной компонент - нистатин А1. Активность нистатина выражается в
ЕД. В 1 мг содержится не менее 4400 ЕД (в пересчёте на сухое вещество),
если нистатин предназначен для перорального применения - то не менее
5000 ЕД.
■ Не используется как ЛС системного действия (высокотоксичен). ЛФ: мазь,
суппозитории, таблетки. Практически не всасывается в ЖКТ.
■ Применяют для лечения и профилактики кандидоза ЖКТ, кожи и
влагалища.
ПОЛИЕНОВЫЕ АНТИБИОТИКИ
30
Амфотерицин В
Выделен в 1956 г. из Streptomyces nodosus.
ПОЛИЕНОВЫЕ АНТИБИОТИКИ
М
Используется местно в виде мази (лечение кандидоза) и
системно в виде лиофилизата для приготовления раствора для
инфузий для лечения тяжёлых системных микозов
(генерализованный кандидоз, гистоплазмоз, аспергиллёз и
т.д.). При системном применении у 80% пациентов проявляется
нефротоксичность.
ЭХИНОКАНДИНЫ
32
Эхинокандины - водорастворимые липопептиды, являющиеся
неконкурентными ингибиторами (1,3)-р-О-глюкансинтазы - фермента,
катализирующего синтез глюкана, компонента клеточной стенки гриба.
Используются при тяжелом
аспергиллезе и кандидозе
(кандидозный эзофагит,
перитонит и кандемия) и т.п.
Микафунгин
Анидулафунгин
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
33
КЛ ОТРИ М АЗОЛ
(CLOTRIMAZOLE)
КЛОТРИМАЗОЛ
Clotrimazole
СПРЕЙ
1-[(2-Хлорфенил)дифенилметил]-1Н-имидазол
Крем и мазь 10 мг/г (1%); раствор и спрей для
наружного применения 10 мг/мл; суппозитории
вагинальные и таблетки вагинальные по 100 мг;
КЛОТРИСАЛ - мазь для НП (в 1 г-по 10 мг
клотримазола и салициловой кислоты.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
34
МИКОНАЗОЛА НИТРАТ
(MICONAZOLE NITRATE)
кре^л^чаружно^^рименения^^Л
ГИНЕЗОЛ 7
МИКОГЕЛЬ
МИКОЗОЛ-Рн
ФУ Н ГАЗОЛ
1-[(2/?5)-2-[(2,4-Дихлорбензил)окси]-2-(2,4дихлорфенил)этил]-1Н-имидазола нитрат
Крем и гель для наружного применения 20 мг/г
(2%); суппозитории вагинальные по 100 мг;
МЕТРОМИКОІ -суппозитории вагинальные с
метронидазолом (100 мг + 100 мг).
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
КЕТОКОНАЗОЛ
(KETOCONAZOLE)
35
НИЗОРАЛ
КЕТОДИН
СІ КЕТОЗОРАЛ
Низорал®
МИКАНИСАЛ
ЕЗОФАРМ
Н и зор ал *
ЛИВАРОЛ
Низора;
1-Ацетил-4-[4-[[(2/?5,45/?)- 2-(2,4дихлорфенил)-2-(1Н-1-имидазолилметил)-1,3диоксолан-4-ил]метокси] фенил]пиперазин
Таблетки по 200 мг; шампунь 20 мг/г.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ФЛУКОНАЗОЛ
(FLUCONAZOLE)
36
к:'Л
ДИФЛЮКАН
___________
МЕДОФЛЮКОН
микосист
ФЛУНОЛ
флуконазолі
Fluconazole
1 КАПСУЛА
150Н
ДЛЯ ВНУТРЕННЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
ЯщВІ
2-(2,4-Дифторфенил)-1,3-бис(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол
Капсулы по 50 мг, 100 мг, 150 мг; раствор для инфузий 2 мг/мл.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ВОРИКОНАЗОЛ
(VORICONAZOLE)
37
ВИФЕНД
ИФЛУРИН
Вифенд
вориконазол
200 МГ
таблетки, покрытые пленочной
оболочкой
14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой
Per уд. П N015540/01
(2/?,35)-2-(2,4-Дифторфенил)-3-(5-фторпиримидин-4-ил)1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол
Таблетки ПО по 50 мг и 200 мг; порошок лиофилизированный для
приготовления раствора для инфузий по 200мг.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ТЕРБИНАФИНА ГИДРОХЛОРИД
(TERBINAFINE HYDROCHLORIDE)
38
ЛАМИЗИЛ
ТЕРБИЗИЛ
ТЕРМИКОН
ТЕРФАЛИН
ФУНГОТЕРБИН
ТЕРБИЗИЛЧ
тербинафин
15 г крема
(2£)-Л/,6,6-Триметил-Л/-(нафтил-1-метил)гепт-2-ен-4-ин-1-амина гидрохлорид
Таблетки по 125 мг и 250 мг; ЛФ для наружного применения (все 1%):
гель, крем, спрей.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
39
ГРИЗЕОФУЛЬВИН
(GRISEOFULVIN)
ЗАО НПЦ “БОРЩАГОВСКИЙ
ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ЗАВОД"
Griseofulvin
ГРИЗЕОФУЛЬВИН
Содержание в одной таблетке гризеофульвина 0,125 г
40 таблеток по 0,125 г
Антибиотик
(l'S,3-6'/?)-2',4,6-Триметокси-6'-метил-7-хлорспиро[бензофуран-2(3/-/),Г[2]циклогексен]-3,4/-дион
Таблетки по 125 мг.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
НИСТАТИН
(NYSTATIN)
40
к
«ль
■■К
НИСТАТИН
таблетки, покрытые
пленочной оболочкой,
250 000 ЕД
СБооспіітеі
0
fX
■■
20 таблеток
для приема внутрь
н3с
(1S,3R,4R,7R,9R,11R,15S,16R,17R,18S,19E,
21f,25f,27E,29f-31f,33R,35S,36R,37S)-33-[(3-AMMHO3,6-дидеокси-Р-0-маннопиранозил)окси]1,3,4,7,9,11,17,37-октагидрокси-15,16,18-триметил- ОН
13-оксо-14,39-диоксабицикло[33.3.1]нонатриаконта- Таблетки
19,21,25,27,29,31-гексаен-36-карбоновая кислота
(нистатин Аі)
ПО ПО 500000 ЕД; Суппозитории
вагинальные ПО 250000 ЕД, Суппозитории
ректальные по 250000 ЕД и 500000 ЕД;
мазь 100000 ЕД/г.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
J
АМФОТЕРИЦИН В
(AMPHOTERICIN В)
п
он
10мл
5 мг/мл
раствора для инфузий 5 мг/мл
Только для внутривенного
применения
он
■
5 мг/мл
I
н3с
(1/?Д5ДЯ,6/?,9ЯД1КД55Д6ЯД7/?Д85Д9Е,21Г,23Е,25Е,
27E,29E,31E,33/?,35S,36/?,37S)-33-[(3-Ammho-3,6дидезокси-[3-0-маннопиранозил)окси]1,3,5,6,9Д1Д7,37-октагидрокси-15Д6Д8-триметил13-оксо-14,39-диоксабицикло[33.3.1]нонатриаконта19,21,23,25,27,29,31-гептаен-36-карбоновая кислота
он
Порошок
лиофилизированный
для приготовления
раствора для
инфузий 50000 мкг
(ЕД); концентрат
(липидный комплекс) для
приготовления раствора для
внутривенного введения 5мг/мл
ЛЕКЦИЯ 27
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ ПРОТИВОВИРУСНЫХ ЛС
Противовирусные лекарственные средства — группа лекарственных средств, используемых для лечения заболеваний, вызванных
вирусами.
Вирусы — микроскопические частицы, представляющие собой молекулы нуклеиновых кислот (ДНК или РНК), заключённые в
защитную белковую оболочку и способные инфицировать живые организмы.
Простейшая классификация вирусов:
• ДНК-содержащие (вирусы герпеса)
• РНК-содержащие (вирус гриппа)
• ретровирусы (ВИЧ)
Классификация Д. Балтимора (1971)
(I) Вирусы, содержащие двуцепочечную ДНК и не имеющие РНК-стадии (герпесвирусы).
(II) Вирусы, содержащие двуцепочечную РНК (ротавирусы).
(III)
Вирусы, содержащие одноцепочечную молекулу ДНК (парвовирусы).
(IV)
Вирусы, содержащие одноцепочечную молекулу РНК положительной полярности (флавивирусы).
(V) Вирусы, содержащие одноцепочечную молекулу РНК негативной или двойной полярности (ортомиксовирусы).
(VI)
Вирусы, содержащие одноцепочечную молекулу РНК и имеющие в своем жизненном цикле стадию синтеза ДНК на матрице
РНК, ретровирусы (ВИЧ).
(VII)
Вирусы, содержащие двуцепочечную ДНК и имеющие в своем жизненном цикле стадию синтеза ДНК на матрице РНК,
ретроидные вирусы (вирус гепатита В).
Этапы взаимодействия вируса с клеткой
• Адсорбция вируса (1)
• Проникновение вируса в клетку (1)
• "Раздевание" вируса (освобождение нуклеиновых кислот вируса) (2)
•
•
•
Синтез нуклеиновых кислот и вирусных белков (подчинение систем клетки-хозяина и их работа на воспроизводство вируса) (3, 4,
5)
Сборка вирионов (6)
Выход вирусных частиц из клетки (7)
Классификация противовирусных лекарственных средств
1. В зависимости от спектра действия
Большинство синтетических противовирусных лекарственных средств имеют узкий спектр действия. Они влияют лишь на
определённый вид вируса.
•
•
Противогерпетические лекарственные средства (ацикловир, ганцикловир, фамцикловир и их пролекарства)
Антиретровирусные лекарственные средства (зидовудин, ламивудин, невирапин, саквинавир и др.)
•
•
•
Противогриппозные лекарственные средства (осельтамивир, римантадин)
Лекарственные средства для лечения гепатита С (софосбувир, велпатасвир, даклатасвир, ледипасвир и др.)
Противовирусные средства расширенного спектра (рибавирин, ламивудин*, ритонавир*)
* влияют на ВИЧ и вирус гепатита С.
К противовирусным лекарственным средствам относятся также интерфероны и индукторы интерферонов (в курсе фармацевтической
химии не изучаются). Интерфероны — группа определённых белков со сходными свойствами, которые выделяются клетками
организма в ответ на попадание в него вирусов. Индукторы интерферонов— лекарственные средства природного или
синтетического происхождения, стимулирующие образование в организме собственных интерферонов.
2. В зависимости от механизма действия
Процесс (объект), на который действует
Примеры лекарственных
лекарственное средство
средств
Прикрепление вируса к мембране клетки-хозяина,
Энфувиртид
Умифеновир (?)
взаимодействие с рецепторами и проникновения в
клетку
«Раздевание» вируса (М?-каналы)
Римантадин
Репликация вирусных нуклеиновых кислот (ДНК- Ациклические
аналоги
полнмераза, РНК-полимераза)
нуклеозидов - ацикловир;
аналоги
нуклеозидов
—
рибавирин,
софосбувир:
ненуклеозидные аналоги фоскарнет натрия
Обратная транскрипция (обратная транскриптаза) Ингибиторы
обратной
транскриптазы нуклеозидной
(зидовудин, ламивудин) и
ненуклеозндной (невирапин)
природы
Интеграция вирусной ДНК в ДНК клетки-мишени
Ралтегравир
(интеграза)
Процесс трансляции на рибосоме
Метисазон
Окончательная
сборка
вирусных
частиц
(протеаза)
Отщепление образовавшихся вирионов от
поверхности клетки-хозяина (нейраминидаза)
Саквинавир
Осельтамивир
3. ATX классификация
Согласно ATX-классификации противовирусные лекарственные средства для системного применения относятся к терапевтической
подгруппе J05, которая включает одну фармакологическую подгруппу J05A — противовирусные лекарственные средства прямого
действия. Химические подгруппы, входящие в состав последней, показаны в таблице.
Код
Химическая подгруппа
Примеры лекарственных
средств
J05AA01 Метнсазон
J05AA
Т нос емнкарбазоны
J05AB
Нуклеозиды и нуклеотиды, исключая
ингибиторы обратной транскриптазы
J05AC
Циклические амины
J05AB01 Ацикловир
J05AB04 Рибавирин
J05AB06 Ганцикловир
J05AB09 Фамцикловир
J05 АВ 11 Валацикловир
J05AB13 Пенцикловир
J05AB14 Валганцикловир
J05AC02 Римантадин
J05AD
Производные фосфоновой кислоты
J05AD01 Фоскарнет
J05AE
Ингибиторы вирусных протеаз
J05AF
J05AG
J05AH
J05AR
J05AX
J05AE01 Саквинавир
J05AE03 Ритонавир
Нуклеозидные
и
нуклеотидные J05AF01 Зидовудин
J05AF05 Ламнвудин
ингибиторы обратной транскриптазы
Ненуклеозидные ингибиторы обратной J05AG01 Невирапин
транскриптазы
Ингибиторы нейраминидазы
J05AH01 Занамивир
J05AH02 Осельтамнвир
Противовирусные средства для лечения J05AR01 Зидовудин и
ВИЧ-инфекции, комбинации
ламивѵднн
Прочие противовирусные средства
J05AX07 Энфувиртид
J05AX08 Ралтегравнр
J05AX13 Умифеновир
J05AX15 Софосбѵвир
Противогерпетические лекарственные средства
Противогерпетические лекарственные средства - группа противовирусных лекарственных средств, используемых для лечения
герпеса.
Герпесвирусы - большое семейство ДНК-содержащих вирусов (известно более 200), вызывающих различные заболевания у человека
и животных.
Отличительный признак герпесвирусов — способность находиться в клетках латентно бесконечно длительное время, без клинических
проявлений.
Вирионы герпесвирусов имеют сферическую форму диаметром от 120 до 300 нм. В центре вириона находитсяядро (75 нм),
содержащее ДНК. Ядро окружено икосаэдрическим капсидом (100-110 нм). Капсид построен из одинаковых белковых
структур - капсомер. Вокруг капсида имеется аморфный белковый тегумент. Всё это заключено в оболочку с гликопротеиновыми
шипами.
гликопротеиновые
шипы
нуклеокапсид
тегумент
липидный
бислой
Классификация вирусов герпеса человека (ННѴ)
Тип
Название
Заболевания
ННѴ-1
Вирус простого герпеса типа 1
Оральный / генитальный герпес
ННѴ-2
Вирус простого герпеса типа 2
Г енитальный / оральный герпес
ННѴ-3
Варнцелла-зостер вирус
ннѵ-+
Вирус Эпштейна-Барр
ННѴ-5
Цитомегаловирус
Ветряная
оспа,
опоясывающий
герпес
Инфекционный
мононуклеоз,
лимфома Беркитта и др.
Гепатит, ретинит и др.
ННѴ-6
Розеоловирус
Детская розеола
ННѴ-7
Розеоловирус
Детская розеола
ННѴ-8
Герпесвирус, ассоциированный с
саркомой Капоши
Саркома Капоши и др.
Некоторые заболевания, вызываемые герпесвирусами:
• Оральный герпес
• Генитальный герпес
• Ветряная оспа
• Опоясывающий герпес (возникает у людей, ранее перенесших ветряную оспу)
• Саркома Капоши
Химическое строение и особенности действия
Все противогерпетические лекарственные средства с доказанной эффективностью являются производными гуанина. Первым и
наиболее широко применяющимся ЛС из данной группы является ацикловир, полученный при удалении группы -СН2СН(ОН)- из остатка дезоксирибозы молекулы дезоксигуанозина(создатель ацикловира — американский биохимик и
фармаколог Гертруда Белл Элайон (Elion), лауреат Нобелевской премии по физиологии или медицине 1988 г.)
о
о
Активной формой ацикловира является трифосфорный эфир данного вещества. Процесс его образования включает три стадии,
причём первая стадия — образование монофосфорного эфира катализируется только вирусной тимидинкиназой. Далее этот эфир с
помощью киназ клетки-хозяина превращается последовательно в дифосфорный и трифосфорный эфиры. Последний включается
вместо дезоксигуанозина в ДНК вируса и подавляет репликацию. Кроме того, трифосфат ацикловира является конкурентным
ингибитором ДНК-полимеразы.
Ацикловир применяют перорально, парентерально и местно. Его недостатком является низкая биодоступность (около 20%),
поэтому таблетки ацикловира принимают 5 раз в сутки. Ацикловир незначительно растворим в воде (0,2% при температуре 25
°C). Раствор натриевой соли ацикловира вводят только внутривенно, pH такого раствора равен 11. Пролекарством ацикловира
является валацикловир — сложный эфир ацикловира и валина. Биодоступность этого вещества почти в 3 раза выше (около 55%).
Валацикловир (благодаря наличию остатка аминокислоты валина) всасывается в кишечнике путём активного транспорта с
помощью транспортёра олигопептидов РЕРТ1. Затем в печени это пролекарство быстро гидролизуется до ацикловира и валина.
о
9213
Ацикловир высоко активен в отношении вирусов простого герпеса I и II типов, а также вируса ветряной оспы (опоясывающего
герпеса). Он практически не влияет на цитомегаловирус. Этот тип вируса герпеса не содержит фермент, способный
фосфорилировать ацикловир. Ганцикловир отличается от ацикловира гидроксиметильной группой. В отличие от ацикловира
данное вещество способно превращаться в клетках, заражённых цитомегаловирусом, в активный трифосфорный эфир. Основное
показание для применения ганцикловира — различные заболевания, вызванные цитомегаловирусом. Данное лекарственное
веществохорошо проникает в ЦНС. Ганцикловир используется в виде натриевой соли и вводится парентерально (внутривенно),
биодоступность при пероральном применении составляет 5-7%.
Аналогичное валацикловиру пролекарство ганцикловира называется валганцикловиром.
О
Ганцикловир
О
Валганцикл овир
О
СГД
Ещё одним противогерпетическим средством - производным гуанина - является пенцикловир. В молекуле данного лекарственного
вещества содержится остаток 2-этилпропандиола-1,3. Пенцикловир обладает очень низкой биодоступностью при пероральном
введении (не более 4-5%), поэтому применяется только наружно. Пролекарством пенцикловира является фамцикловир,
представляющий собой диацетат исходного лекарственного вещества (биодоступность 75—80%). Форма выпуска
фамцикловира - таблетки.
Пенцикловир
Программные лекарственные средства
АЦИКЛОВИР
ГФ РБ
ЗОВИРАКС
ГЕВИРАН
ГЕРПЕВИР
УЛКАРИЛ
2 -Амино -9 -[(2- ги дроксиэт окси )мет ил ]-1,9-да гидро- бif-пурин - б - он
Таблетки по 200 мг, 400 мг и 800 мг: порошок лиофилизированный для
приготовления раствора для инфузий по 250 мг, 500 мг и 1000 мг: мазь для
наружного применения 25 мг/г (2,5%) и 50 мг/г (5%): крем для наружного
применения 5%.
ГАНЦИКЛОВИР
(GANCICLOVIR)
дИМЕВЕН
ВИРГАН
2-АминО-9-Ц2 -гидр окси -1 -(гидроксим етил)эт о кси]метил] -1. ,9-ди шдр о- бЯ-пурин-б - он
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, содержащий 546 мг
ганцикловира натрия (500 мг ганцикловира): гель глазной 1,5 мг/г.
Антиретровирусные лекарственные средства
Ретровирусы - семейство РНК-содержащих вирусов, содержащих фермент РНК-зависимую ДНК-полимеразу (обратную
транскриптазу), обеспечивающий синтез ДНК на матрице вирусной РНК.
Важнейшим представителем ретровирусов является вирус иммунодефицита человека.
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) относится к семейству ретровирусов (Retroviridae), роду лентивирусов (Lentivirus).
Клетками-мишенями для данного вируса являются CD4+ лимфоциты, макрофаги и др.
Антиретровирусные лекарственные средства - группа противовирусных лекарственных средств, используемых для профилактики
и лечения ВИЧ-инфекции.
Жизненный цикл ВИЧ
1. Связывание вириона с мембраной.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Инъекция содержимого капсида в клетку.
Образование провирусной ДНК на матрице РНК (фермент - обратная транскриптаза).
Интеграция провирусной ДНК в ДНК клетки-мишени (интеграза).
Транскрипция вирусных полипептидов в хромосомном наборе хозяина.
Трансляция и рассечение вирусных полипептидов на функционирующие белки (протеаза).
Сборка вирусов и выход из клетки.
Лекарственные средства, влияющие на ВИЧ
• ингибиторы проникновения ВИЧ в клетку-мишень;
• ингибиторы обратной транскриптазы;
• ингибиторы интегразы;
• ингибиторы протеазы.
Вирус иммунодефицита человека очень быстро мутирует и становится нечувствительным к действию лекарственных средств, поэтому
влияющие на него лекарственные средства применяются не индивидуально, а только совместно друг с другом (3-4 лекарственных
средства, по определённой схеме) пожизненно.
Ингибиторы обратной транскриптазы
Ингибиторы обратной транскриптазы - группа антиретровирусных средств, которые связываются с вирусной ДНК и препятствуют
завершению транскрипции либо непосредственно ингибируют фермент обратную транскриптазу.
В зависимости от химического строения выделяют две группы ингибиторов обратной транскриптазы:
•
•
нуклеозидные аналоги (NARTIs — «нуклеозидные аналоги ингибиторов обратной транскриптазы»);
соединения ненуклеозидной природы (NNRTIs - «ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозидной природы»).
Ингибиторы первой группы связываются с вирусной ДНК и препятствуют завершению транскрипции. Ингибиторы, относящиеся ко
второй группе, связываются непосредственно с ферментом, нарушая его транскрипционную активность.
К группе нуклеозидных аналогов относятся производные пиримидин-2,4-диона (аналоги дТТФ), 4-амино-пиримидин-2-она (аналоги
дЦТФ) и др. В состав молекул данных веществ входит остаток азотистого основания и углеводный остаток, модифицированный
таким образом, чтобы в третьем положении в нём отсутствовала ОН -группа. В процессе синтеза ДНК происходит
присоединение нуклеотидов к её 3’-концу. Если в 3’-положении появляется другая группа, дальнейшее удлинение цепи ДНК
становится невозможным и синтез заканчивается. Первым применённым в медицине ингибитором обратной транскриптазы
нуклеозидной природы является зидовудин (азидотимидин, AZT). Данное вещество синтезировано в 1964 г. как
противоопухолевое лекарственное средство (Jerome Horwitz), в качестве средства для лечения ВИЧ-инфекции используется с 1987
г. У зидовудина ОН-группа в 3 ’-положении заменена азидной. В клетке зидовудин превращается в трифосфат, который включается
в 3’-конец растущей цепи ДНК и прекращает её синтез.
О
Зцц овудин
Активная ф орм а зид овудина
К ингибиторам обратной транскриптазы, содержащим в молекуле остаток цитозина, относятся также залцитабин и ставудин. У
первого вещества в углеводной части молекулы в положениях 2’ и 3’ отсутствуют гидроксильные группы, у второго - кроме
отсутствия данных групп имеется ещё и двойная связь. Ламивудин является производным 4-амино-пиримидин-2-она (аналог
дЦТФ). В З'-положении молекулы данного вещества содержится атом серы.
о
о
К ингибиторам обратной транскриптазы ненуклеозидной природы относятся невирапин, делавирдин, эфавиренз и др.
о
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Протеаза ВИЧ — фермент, осуществляющий окончательную сборку вирусных частиц. Протеаза активна только в виде димера.
Лекарственные средства данной группы препятствуют процессу её димеризации. Ингибиторами протеазы ВИЧ
являются ритонавир, саквинавир и др.
Ингибиторы интегразы ВИЧ
Интеграза - фермент, катализирующий интеграцию (встраивание) вирусной ДНК в ДНК клетки-хозяина. Ингибитором данного
фермента
является
лекарственное
средство ралтегравир (2007г.)
Ралтегравир
Ингибиторы проникновения ВИЧ в клетку-мишень
Энфувиртид используется
для
лечения
больных
множественной
лекарственной
устойчивостью.
Программные лекарственные средства
ЗИДОВУДИН
(ZIDOVUDINE)
РЕТРОВИР
АЗИМИТЕМ
ЗИДО
О
1 - (3 -Азид 0-2 3 -дид езокси - р -D - эрг/жр? пет офуран озил )-5 -метилпирими дин-2,4(1 Н3ЗН) -дион
Таблетки, покрытые оболочкой, по 100 мг и 300 мг:
раствор для инфузий 10 мг/мл: раствор для приёма
внутрь 50 мг/5 мл: КОМБИВИР, ЗИДОЛАМ (таблетки,
покрытые оболочкой, содержащие 300 мг зидовудина и
150 мг ламивудина): ТРИЗИВИР (таблетки, покрытые
оболочкой, содержащие 300 мг зидовудина, 150 мг
ламивудина и 300 мг абакавира).
НО
ЛАМИВУДИН
(LAMBTTDINE)
хн2
ЗЕФФИКС
ЭПИВИР_
ГЕПТАВИР
4-Амнн о-1 -[(2Я, 5S)-2- (гидроксиметил) -1.3 оке ати ол ан- 5 -ил]пиримидин -2 (1 Я) - он
НО
Таблетки, покрытые оболочкой, по 100 мг и 150 мг:
раствор для приёма внутрь 10 мг/мл: комбинированные
лекарственные средства (таблетки, покрытые оболочкой)
с зидовудином: КОМБИВИР, ЗИДОЛАМ: абакавиром:
КИВЕКСА: абакавиром и зидовудином: ТРИЗИВИР.
НЕВИРАПИН БЕЗВОДНЫЙ
(ANHYDROUS NEVHLAPINE)
ВИРАМУН
ТТЕВИВИР '
НЕ ВИР ПИН
1.1 -Циклопр опил 4 -метил-5,11-до гидро-6Ядипиридо[3 ,2-Ь: 2' 3'- е] [ 1. ,4]ди азепин -6- он
Таблетки и таблетки, покрытые оболочкой, по 200 мг.
РИТОНАВИР
(RITONAVIR)
НОР ВИР
Н3С
О
Ти аз ол- 5 -илметил [(1S525345}-1 - бензил2- ги дрокси-4 - [[(25) -3 -метил- 2[[мет ил [[2 -(1 -метилэтил)тиаз ол-4ил]мет ил] карбамоил ] амино]буг ан оил]
амин о] -5- ф гнил пент ил] карбамат
Таблетки, покрытые
оболочкой, по 100 мг.
Ком бинированные л екарств енны е
средства с лопинавиром: АЛУВИА,
КАЛЕТРА
САКВИНАВИРА МЕЗИЛАТ
(SAQUINAVIR MESILATE)
ИНВИРАЗА
(25)-Лг1-[(152й)-1 -Бензил-
3-[(3S34aS:8aS)-3-[(l5l-
димет илэтил)е арбамоил]
окт а гид роизохтино лин 2(1Н)-ил]-2гидрокошропил]- 2-
[(хинолин-2илкарбонил)амин о ]бу т ан
nh2
диамида метан сульфонат
Таблетки по 500 мг.
Противогриппозные лекарственные средства
Противогриппозные лекарственные средства - группа противовирусных лекарственных средств, используемых для лечения
гриппа.
Грипп - острое инфекционное заболевание верхних дыхательных путей, вызываемое вирусом гриппа.
Вирус гриппа — представитель семейства Ortomyxoviridae. Это РНК-содержащий вирус сферической формы (диаметр 80—120 нм).
Имеет липопротеиновую оболочку, на поверхности которой находятся «шипы» из гемагглютинина и нейраминидазы.
Hemagglutinin
Neuraminidase
М2 Ion Channel
RNP
Классификация вирусов гриппа
В зависимости от антигенных свойств внутренних белков вириона (Ml и RNP) различают три типа вирусов гриппа: А, В и С.
Вирусы типа А и В содержат по 8 сегментов РНК, типа С - 7 сегментов.
Вирусы гриппа А разделяют на подтипы в зависимости от антигенных свойств поверхностных белков: гемагглютинина (Н) и
нейраминидазы (N). В настоящее время известно 16 подтипов Н и 9 подтипов N. Вирус гриппа типа А может поражать людей,
птиц, свиней, коней, тюленей, китов и других животных. От птиц разных видов могут быть выделены все подтипы вируса гриппа
А, тогда как от млекопитающих (включая человека) - лишь немногие. Так, установлена циркуляция вируса гриппа А, подтипов
H13N6, H13N9, H13N2 - среди китообразных; H7N7, H4N5, H4N6, H3N3 - среди ластоногих, H10N4 - среди пушных зверей.
Подтипы НЗ, Н7, N7, N8 циркулируют среди лошадей; Н1, НЗ, Н9, N1, N2, N7 - среди свиней). Подтипы вируса гриппа A (H1N1,
H1N2 и H3N2) в настоящее время распространены среди людей. Вирус гриппа А может вызывать тяжёлые формы гриппа и
являться причиной эпидемий и пандемий данного заболевания.
Вирусы гриппа В обычно встречаются только у людей. В отличие от вирусов гриппа А, эти вирусы не классифицируются в
соответствии с подтипом, потому что они быстро не видоизменяются. Хотя вирусы гриппа В могут повлечь эпидемию, они не
вызывают пандемию.
Вирусы гриппа С вызывают нетяжелые заболевания у людей и не приводят к эпидемиям или пандемиям. Эти вирусы также не
классифицируют в соответствии с подтипом. У вирусов гриппа С отсутствует нейраминидаза.
Классификация противогриппозных средств
В настоящее время известно только две группы противогриппозных средств с доказанной эффективностью действия:
• ингибиторы нейраминидазы;
• блокаторы М2-каналов
Budding
y.1
I/
Nature Reviews | Drug Discovery
Ингибиторы нейраминидазы
Нейраминидаза и гемагглютинин являются поверхностными белками вируса гриппа. Роль гемагглютинина заключается в
прикреплении вирусной частицы к поверхности клетки-хозяина. Нейраминидаза является ферментом и катализирует обратный
процесс - отсоединение вируса от поверхности клетки хозяина.
A
Neuraminidase activity
Budding virus
Host
Neuraminidase cleaves receptor
cell
e
Hemagglutinin
••
Receptor
containing
sialic acid
Nucleus
Release of
Virion
new virions
Neuraminidase
Нейраминидаза расщепляет гликозидные связи между терминальными остатками сиаловой (N-ацетилнейраминовой) кислоты
(рецепторы, содержащие эти остатки содержатся на поверхности клетки хозяина) и углеводными остатками в гемагглютинине.
При ингибировании нейраминидазы "новорождённый" вирион не сможет оторваться от поверхности клетки-хозяина, в которой он
образовался, и инфицировать другую клетку.
Остаток сиаловой кислоты
Первым полученным ингибитором нейраминидазы является 2-дезокси-2,3-дегидро-М-ацетилнейраминовая кислота (DANA).
Недостатком этого вещества является невысокая селективность к вирусной
нейраминидазе. В настоящее время в качестве лекарственных средств применяют два
ингибитора нейраминидазы - занамивир и осельтамивир. Форма выпуска первого
вещества - дозированный порошок для ингаляций. Осельтамивир является
пролекарством - сложным эфиром. Это вещество, в отличие от занамивира, вводится
в организм пероральным путём. Форма выпуска осельтамивира - капсулы.
*
но
о
DANA
ЗанамиЕир
Осельтамивир
Блокаторы М2-каналов
М2-канал — протон-селективный белок-ионный канал, проходящий через липидную оболочку вируса А. Состоит из идентичных
субъединиц. Активируется при уменьшении pH. Протоны проникают через М2-канал внутрь вириона. Это приводит к
уменьшению pH внутри вируса и к отщеплению вирусного матричного белка Ml от рибонуклеопротеина («раздевание» вируса).
Блокаторы, М2-каналов являются аминопроизводными адамантана. Данные вещества способны "затыкать" М2-каналы, что
нарушает процесс проникновения протонов через них и блокирует "раздевание" вируса. Блокаторы М2 каналов активны только в
отношении вирусов гриппа А. Но большинство штаммов и этого вируса в настоящее время являются устойчивыми к действию
производных адамантана, поэтому практическая ценность данных соединений как противогриппозных лекарственных средств
невелика.
Амантадин
Римантадин
Программные лекарственные средства
ОСЕЛЬТАМИВИРА ФОСФАТ
(OSE LTAMTVIR PHO SPHATE)
ТАМИФЛЮ
ФЛУСТОП
Этил
55)-5 - амино -4-ацетамвд о-З -(1 -от ил пр опоиси )ци клогекс-1 -ен-1 карбоксилат а дигидрофосфат
Капсулы по 75 мг.
РЕМАНТАДИНА ГИДРОХЛОРИД
(RIMANTADINE HYDROCHLORIDE)
Н3С
NH3
Ъ°
РЕМАНТАДИН
(7JS)-1 -(1 -Ад амант ил)эт ан амин
Таблетки по 50 мг; порошок для приготовления раствора для приёма
внутрь (20 мг/г).
Прочие противовирусные лекарственные средства
Рибавирин - гликозид D-рибозы с производным 1,2,4-триазола.
Рибавирин
Обладает расширенным спектром противовирусного действия (действует на различные виды вирусов). Используется для лечения:
•
•
•
гепатита С (совместно с пегиллированными интерферонами),
заболеваний, вызванных респираторным синцитиальным вирусом (эффективность не доказана),
некоторых геморрагических лихорадок и др.
Механизм действия комплексный:
В организме рибавирин фосфорилируется с образованием моно-, ди- и трифосфатов. Данные вещества являются ингибиторами РНКзависимых РНК-полимераз у РНК-содержащих вирусов. Трифосфат включается в РНК и вызывает мутации в РНК-зависимой
репликации вирусов. У ДНК-содержащих вирусов рибавирин ингибирует клеточную дегидрогеназу монофосфата инозина и
уменьшает концентрацию ГТФ внутри клетки.
Умифеновир (арбидол) является производным индола (название происходит от "карбэтокси + броминдол"):
о
У миф еновир
Это как бы противовирусное средство (вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы). По данным разработчиков и производителей
умифеновир:
•
•
будто бы подавляет процесс слияния липидной оболочки вируса с клеточными мембранами;
якобы является иммуномодулятором и индуктором интерферона.
История создания. В 1974 году группой учёных Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института
(ВНИХФИ) и Научно-исследовательского институра медицинской радиологии (НИИМР) получено авторское свидетельство №
1685933 с приоритетом от 27.11.1974 на средство для профилактики и лечения гриппа типа А и острых респираторных
заболеваний. Согласно данному свидетельству авторами арбидола являются: Алексей Николаевич Гринёв, Фёдор Александрович
Трофимов, Нина Гавриловна Цышкова, Григорий Николаевич Першин, Надежда Сергеевна Богданова, Ирина Сергеевна
Николаева.
Первые доклинические исследования с действующим веществом начаты во ВНИХФИ в конце 60-х годов XX века. В 1986 году арбидол
дополнен лечебным действием в отношении вируса гриппа типа В, а в 1987 году выявлена его интерферониндуцирующая и
иммуномодулирующая активность. Арбидол разрешён к медицинскому применению в СССР на основании приказа М3 СССР №
229 от 23 марта 1988 года.
Клинические испытания арбидола в соответствии с современными требованиями доказательной медицины не проводились, поэтому
арбидол следует классифицировать как лекарственное средство с недоказанной эффективностью. В связи с этим арбидол не
используется за пределами бывшего СССР (также зарегистрирован, но практически не используется в Китае). ВОЗ не
рассматривает арбидол, либо иные химически-родственные фармацевтические субстанции в качестве перспективных
противовирусных лекарственных средств.
Промышленный выпуск арбидола начат в 1992 году на объединении «Мосхимфармпрепараты» им. Н. А. Семашко. С 2001 года
производителем лекарственного средства является компания «ЛЭНС-Фарм» (позднее — ЗАО «Мастерлек»). С 2006 года — ОАО
«Фармстандарт».
В 2009-2011 арбидол занимал первое место по продажам в РФ (около 5 млрд. RUR). В 2012 году арбиол уступил лидерство в
коммерческом сегменте фармацевтич еского рынка (т. е. в продажах в аптеках) гепатопротектору эссенциале (ещё одно
"лекарственное средство" из категории фуфломицинов).
ГФ РБ
(RIBAVIRIN)
КОПЕ ГУС
РЕБЕТ О Л
ВИР АЗОЛ
1 - р -О -Риб офурзн озил-1 Л-1Д ,4 -триазол-3 -карбо кс амид
Таблетки, покрытые оболочкой, и капсулы по 2DD иг;
концентрат для приготовления раствора для инфузий
100 мг/мл.
УМИ ФЕНОВИР А ГИДРОХЛОРИД
(UMIFENOVIR HYDROCHLORIDE)
АРБИДОЛ
АРПЕТОЛ
УМИ ВИР
Этилового эфира 6-бром- 5 - гидрокси -1 -мет ил-4 -(диметиламин омет ил)-2(фенилтиометил)индол-З-карбон овой кислоты гидрохлорид, моногидрат
Таблетки, покрытые оболочкой, по 5D мт и 100 мг; капсулы по 1DD мт.
Примеры синтеза противовирусных лекарственных средств
Ацикловир, согласно одному из известных способов синтеза, получают путём взаимодействия гуанина и 1 -бензоилокси-2хлорметоксиэтана. Гидроксильная и аминогруппы гуанина предварительно защищают триметилсилильной защитой обработкой
гексаметилдисилазаном. После гидролиза полученного продукта образуется 9-(2-бензоилоксиметоксиметил)гуанин. Последний
обрабатывают метанольным раствором аммиака для удаления защитной бензоильной группы.
о
НСН0.НС1
о
1) [(CH3)3Si]2MH
2) N(C2H5)3
н
Исходными веществами для синтеза зидовудина являются дезокситимидин и трифенилхлорметан. При действии на продукт реакции
этих веществ метансульфохлоридом (в пиридине) получают соответствующий мезилат. Затем с помощью калиевой соли
фталимида и азида натрия в молекулу вводят азидную группу. Тритильная защита удаляется кипячением в 80% уксусной кислоте.
о
о
Методы контроля качества
В ГФ РБ описан контроль качества ацикловира, осельтамивира фосфата и рибавирина.
В Европейской и Британской фармакопеях приведена также информация о контроле качества зидовудина, ламивудина,
невирапина, ритонавира, саквинавира мезилата.
Свойства
Фармацевтические субстанции перечисленных противовирусных средств являются белыми или почти белыми веществами
(зидовудин может быть коричневатым). Для большинства из них характерно явление полиморфизма
Характе­
ристика
Описание
Н;О
С2Н5ОН
СНзОН
CH2CI2
Гептан
кщ
Характе­
ристика
Описание
Н2О
С2Н5ОН
СНзОН
CH2CI2
CH3CN
Г анцикловир
Зидовудин
Ламивуднн
Невирапин
безводный
Белый или Белый
или Бельш или Бельш или Бельш или
почти белый почти белый коричнева­ почти белый почти белый
КП
гигроскопич­ тый
порошок
порошок
ный КП
порошок.
обладает
Обладает
полиморфна
полиморф МОМ
ИЗМОМ; tin
124 °C
м
м
У
р
ПрНР
ом
Р (в безв.)
м
ом
Ацикловир
У
м
У или М
ПрНР
+
+
Саквинавира
Осельтамивнра
мезилат
фосфат
или Бельш
или
Белый или почти Бельш
белый порошок. почти белый почти
белый
Обладает
порошок
порошок
полиморфизмом слегка
гигроскопичен
ПрНР
ПрНР
л
Ритонавир
л
л
ом
м
У
л
ПрНР
Рибавирин
Бельш
или
почти
белый
КП,
обладает
полиморф.
л
м
М или ОМ
Идентификация
Основным методом и в большинстве случаев единственным методом идентификации является ИК-спектрометрия
Ацикловир
Г анцикловир
Зидовудин
Ламивудни
Невирапин
безводный
1 К- спектрометрия
УФ (лек.
формы)
Потеря в массе
При ЕЫСѴШ.
Ритонавир
Испытания
Саквинавира
Осельтамивира
фосфат
мезилат
НК-спектрометрия
[а] от -35,0 до
[а] от -30,7 до
-42,0
-32,6
Фосфаты
Рибавирин
Зидовудин
Ламивудин
+
Ганцикло­
вир
+
Цв.+
А440
жх
жх
тех,
вэжх
жх
жх
+
+
+
+
Энант.
чистота
+
+
Испытание
Ацикловир
Прозр. и цв.
Соп.прим.
от +60,5 до
+63,0
н.б. 1
[а]
Am или
Н2О,%
тм
Сульф.зола
Другие
н.б. 6,0
н.б. 4
+
Бактер.
эндотоксины
+
+
Бактер.
эндотокси­
ны
+
+
Невирапин
безводный
Испытание
Ритонавир
Соп.прим.
[а]
жх
жх
жх
жх
Ат или Н2О,%
тм
Сульф.зола
Другие
н.б. 0,5
+
+
от-35,0 до
-42,0
н.б. 1,0
+
+
от -30,7 до
-32,6
н.б. 0,5
от -33 до
-37
+
+
+
Саквинавира
мезилат
Осельтамивнра
фосфат
Примесь В
(ЖХ-МС)
Примесь Н
(ГЖХ)
Некоторые примеси в осельтампвпра фосфате
Н3С
О
Рибавирин
Количественное определение
В большинстве случае используют жидкостную хроматографию. Для ацикловира и ганцикловира применяют неводное
ацидиметрическое титрование.
Вещество
Ацикловир
Образец
Метод
ФС
Ацидиметрия
Таблетки
СФМ
Г аницкловир
ФС
Ацидиметрия
Зидовудин
ФС
жх
Ламивудин
ФС
жх
Невирапин
безводный
ФС
жх
Ритонавир
ФС
жх
Саквинавир
мезилат
ФС
жх
Осельтамивир а
фосфат
ФС
жх
Рибавирин
ФС
жх
Условия
Безв. СНзСООН: ОД МНСЮ4;
потенц.
ОД МНС1; 255 нм;
= 560
Смесь безв. НСООН и лед.
СНзСООН: ОД М НС1О4: потенц.
НФ: Cis-СГ; ПФ: смесь СНзОН и
НіО (20:30): 265 нм
НФ: Cis-СГ; ПФ: смесь CHjCNh
раствора ацетата аммония (1,9 г/л)
(5:95); 277 нм
НФ: Гексадецнламндилснликагель;
35 °C; ПФ: смесь CH3CN н
раствора дигидро фосфата аммония
(2,88 г/л) - NaOH до pH 5,0 (20:80);
220 нм
НФ: бутилсилилсиликагель: 60 °C;
ПФ: смесь CHgCN. бутанола,
тетрагидрофурана, раствора калия
дигидро фосфата (градиентное
элюирование): 240 нм
НФ: Cis-СГ; ПФ: смесь CHsCN и
водного раствора перхлората
натрия и хлорной кислоты (pH 1.8)
(градиентное элюирование): 210 нм
НФ: Сз-СГ: 50 °C; ПФ: смесь
CHsCN, СНзОН н фосфатного БР
pH 6,0 (135:245:620): 207 нм
НФ: Cis-СГ; 25 °C: ПФ: смесь
водного раствора, содержащего
NazSO-i и НзРО4: и СНзСН
(градиентное элюирование): 220 нм
Арбидол является оригинальным лекарственным средством, производимым в Российской Федерации. Статья на фармацевтическую
субстанцию арбидола включена в ГФ РФ XII издания.
Свойства. От белого до белого с зеленовато-желтоватым или кремовым оттенком цвета кристаллический порошок. Мало растворим
в хлороформе и спирте 96 %, практически нерастворим в воде.
Подлинность:
1. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос
поглощения должен соответствовать рисунку спектра арбидола.
2. Ультрафиолетовый спектр поглощения 0,001% раствора субстанции в смеси спирт 96 % - 0,1 М НС1 (9:1) в области от 210 до 400
нм должен иметь максимумы при 225 нм, 255 нм и 316 нм и минимумы при 244 нм и 284 нм.
3. 0,1 г субстанции смешивают в фарфоровом тигле с 0,5 г смеси для спекания и прокаливают. По охлаждении остаток растворяют в
10 мл воды и фильтруют. 2мл фильтрата дают характерную реакцию А на бромиды. 2мл фильтрата дают характерную реакцию на
сульфаты.
4. 0,1 г субстанции встряхивают с 5 мл азотной кислоты разведенной 16 % и фильтруют. Полученный фильтрат дает характерную
реакцию на хлориды.
Испытания:
Посторонние примеси. Тонкослойная хроматография (силикагель 60 F254, подвижная фаза: хлороформ - ацетон -диэтиламин (5:4:1);
хроматографируют восходящим методом. Когда фронт подвижной фазы пройдет около 3/4 пластинки, её вынимают из камеры,
сушат при температуре 120 °C в течение 10 мин и просматривают в УФ свете при 254 нм). Суммарное содержание посторонних
примесей, оцененное по совокупности величины интенсивности поглощения их пятен на хроматограмме испытуемого раствора в
сравнении с пятнами на хроматограммах раствора сравнения, не должно превышать 0,5 %. Допускается пятно на линии старта
(диэтиламина хлорид). Результаты испытания считаются достоверными, если на хроматограмме раствора сравнения (0,5 мкг) четко
видно пятно.
Вода. Не менее 3,0 % и не более 4,0 %. Определение проводят методом К.Фишера.
Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 1 г (точная навеска) субстанции не должна превышать 0,1 % и должна
выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в субстанции).
Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. Около 0,5 г (точная навеска) субстанции растворяют в 1 мл муравьиной кислоты, прибавляют 30 мл
уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до желтого окрашивания (индикатор - 0,5 мл 0,1 % раствора
кристаллического фиолетового). Параллельно проводят контрольный опыт.
>«
УЛЕЗН
В состав учебного модуля входит:
1. Лекционный материал:
■
■
■
■
Общая характеристика и классификация
Производные изоникотиновой кислоты
(изониазид, протионамид)
Рифамицины (рифампицин)
Прочие противотуберкулёзные ЛС (протионамид,
этамбутол, натрия аминосалицилат)
2. Контрольный тест 1 (10 вопросов)
3. Контрольный тест 2 (10 вопросов)
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Туберкулёз - инфекционное заболевание
человека и животных, вызываемое
различными видами микобактерий, чаще
всего Mycobacterium tuberculosis.
Туберкулёз - самое смертсщосйое инфекционное заболевание
в мире.
Противотуберкулёзные лекарственные
средства - группа лекарственных средств,
используемых для этиотропного лечения и
профилактики туберкулёза.
КЛАССИФИКАЦИЯ
Наибольшее значение имеет классификация в зависимости от
очерёдности применения
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЁЗНЫЕ ЛС
Резервные
(второго ряда)
Основные
(первого ряда)
■
■
■
■
изониазид (Н)
рифампицин (R)
пиразинамид (Z)
этамбутол (Е)
■
■
■
■
■
фторхинолоны
аминогликозиды
капреомицин
натрия АС
С потенциальной ПТА
■ клофазимин
■ кларитромицин
■ линезолид
■ амоксициллин (с КлК) и др.
протионамид и др.
Лечение устойчивых форм
Как дополнительные ЛС
при ШЛУ
КЛАССИФИКАЦИЯ
5
То же, но немного по-другому
■ Пероральные ПТЛС первого ряда (Н, R, Z, Е)
■ Фторхинолоны (офлоксацин, ломефлоксацин, моксифлоксацин,
гатифлоксацин)
■ Инъекционные ПТЛС (стрептомицин, канамицин, амикацин,
капреомицин)
■ Пероральные ПТЛС второго ряда, оказывающие бактериостатическое
действие на МБТ (протионамид, этионамид, натрия АС, циклосерин,
теризидон)
■ ПТЛС с недоказанной эффективностью (кларитромицин, амоксицилин
+ КлК, карбапенемы, линезолид, клофазимин, тиоридазин (!))
КЛАССИФИКАЦИЯ
Виды лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза
Вид ЛУ
Определение
Монорезистентность (МоноЛУ) Устойчивость к одному из ПТЛС первого
Полирезистентность (ПолиЛУ)
ряда_________________________________
Устойчивость к более, чем одному ПТЛС
первого ряда (кроме комбинации Н + R)
Множественная лекарственная Устойчивость по крайней мере
одновременно к Н и R
устойчивость 6
Широкая лекарственная
МЛУ + дополнительно устойчивость к
устойчивость (ШЛУ)
фторхинолонам и хотя бы к одному из
инъекционных ПТЛС второго ряда
(амикацин, канамицин, капреомицин)
ATX КЛАССИФИКАЦИЯ
7
ATX: J04 - ЛС, активные в отношении микобактерий
J04A - ЛС для лечения туберкулёза
J04AA
Аминосалициловая кислота и её
производные
J04AA02 Натрия
аминосалицилат
J04AB
Антибиотики
J04AB02 Рифампицин
J04AC
Гидразиды
JO4ACO1 Изониазид
J04AD
Производные тиокарбамида
J04AD01 Протионамид
J04AK
Прочие ЛС для лечения туберкулёза J04AK01 Пиразинамид
J04AK02 Этамбутол
J04AM
Комбинации ЛС для лечения
туберкулёза
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МЕХАНИЗМА
ДЕЙСТВИЯ
липоарабиноманнан
Строение
клеточной
стенки
микобактерий
J
о
кислота
т
арабиногалактан
*
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МЕХАНИЗМА
ДЕЙСТВИЯ
ПТЛС
Производные изоникотиновой
кислоты
Рифампицин
Пиразинамид
Этамбутол
Натрия аминосалицилат
Фторхинолоны
Аминогликозиды,
капреомицин
Механизм
Нарушение синтеза миколовых кислот
Ингибирование РНК-полимеразы
Комплексный (точно не известен)
Нарушение синтеза арабиногалактана
Нарушение синтеза ДГФК
Ингибирование ДНК-гиразы
Нарушение синтеза белка на уровне
рибосом
ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОНИКОТИНОВОЙ кислоты
В 1948 г. обнаружена способность никотинамида тормозить
размножение МВТ
Производные тиоамида
изоникотиновой кислоты ks J
N
R
■
ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОНИКОТИНОВОЙ кислоты
■
Механизм противотуберкулёзного действия изониазида
Изониазид - пролекарство. Его активация происходит в результате
окисления, катализируемого ферментом каталазой-пероксидазой G
(KatG), присутствующим только у микобактерий. Промежуточные
продукты окисления изониазида являются ацилирующими агентами.
Они ингибируют НАД-зависимую еноилацилредуктазу (InhA), что
нарушает работу синтазы жирных кислот, участвующей в процессе
синтеза миколовых кислот - компонента клеточной стенки МВТ,
обеспечивающего её кислотоустойчивость.
■ Изониазид обладает бактериостатическим действием на МВТ в состоянии
покоя и бактерицидным на растущие МВТ
■ Ацил-радикал изоникотиновой кислоты может взаимодействовать с NADP, что
приводит к ингибированию дигидрофолатредуктазы МВТ (но это неточно)
ПРОИЗВОДНЫЕ изоникотиновои кислоты
■
"nh2
N-AT
Выделение с мочой
AcCoA
СоА
миколовых
кислот
ПРОИЗВОДНЫЕ изоникотиновои кислоты
Связь структуры и действия
Производные
изоникотиновой
кислоты, обладающие
ПТ действием
X = О или S; R^HjNH^
CR2R3; NHCR2R3
■ Обязательно наличие остатка
изоникотиновой кислоты
■ В пиридиновом ядре может быть
небольшой заместитель
■ Группа в 4-м положении
пиридинового ядра должна при
окислении давать ацильный радикал
Ни одно из производных изониазида не оказалось более
активным ПТЛС, чем исходное вещество. При изучении ПТА
производных изониазида установлено, что такой активностью
обладают лишь І\І2-алкилпроизводные и гидразоны
ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОНИКОТИНОВОЙ кислоты
применяется)
фТИВАЗИД
100 ТАБЛЕТОК по 0.5 Г
Phthiv»^ 0,5
Tabulettae
g
5JF2
Гидразоны
■
ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОНИКОГИНОВОЙ кислоты
■
Производные тиоамида изоникотиновой кислоты
Относятся этионамид и протионамид. Имеют такой же механизм
действия, что и изониазид. Относятся к резервным ПТЛС.
100 Tablets
> I 1
4
Ethionamide Tablets USP
Протионамид
250 mg
250 мг 50 таблеток
Этионамид
Протионамид
РИФАМИЦИНЫ
Анзамицины - антибиотики, содержащие в молекулах
ароматическое ядро (нафталиновое, реже бензольное), к
которому в двух положениях присоединена алифатическая
цепь из 15-20 атомов углерода,
о
5 MG
Гел да нами цин
(1,4-бензохиноновый анзамицин)
nh2
Противоопухолевый
антибиотик
РИФАМИЦИНЫ
М
Рифамицины - подгруппа анзамициновых антибиотиков,
продуцируемые микроорганизмом Amycolatopsis rifamycinico
и их полусинтетических производных.
Названия МО: 1957-1969 - Streptomyces mediterranei; 1969-1986 - Nocardia
mediterranei; 1986-2004 - Amycolatopsis mediterranei; c 2004 - Amycolatopsis
rifamycinica.
РИФАМИЦИНЫ
__
Природные
Рифамицины
А, В, C, D, S, SV
Полусинтетические
Рифампицин (рифампин), рифабутин,
рифапентин, рифаксимин
РИФАМИЦИНЫ
Полусинтетические рифамицины получают из рифамицина SV
Рифамицин SV
Рифампицин
РИФАМИЦИНЫ
19
Механизм действия
Рифамицины ингибируют бактериальную ДНК-зависимую РНКполимеразу (RNAP). Это блокирует инициирование образования цепи в
синтезе РНК.
РИФАМИЦИНЫ
20
Рифамицины связываются с р-субъединицей фермента.
■ Нафталиновое ядро участвует в л-лвзаимодействии с остатками
ароматических АК в молекуле
фермента
■ Гидроксильные группы при Сх и С8
образуют хелат с Zn2+, входящим в
состав фермента.
■ Гидроксильные группы при С21 и С23
образуют прочные водородные связи
с молекулой фермента
РИФАМИЦИНЫ
М
Связь структуры и действия для рифамицинов
■ При атомах углерода 1, 8, 21 и 23 должны быть свободные ОНгруппы. Ацетилирование ОН-групп в положениях 21 и/или 23
приводит к образованию неактивных соединений.
■ Гидрирование двойных связей в макроцикле приводит к
значительному уменьшению активности. Раскрытие макроцикла
приводит к исчезновению активности.
■ Введение заместителей в положения 3 и 4 приводит к образованию
полусинтетических антибиотиков с разной степенью активности.
Заместители в данных положениях влияют на транспорт антибиотика
через клеточную стенку бактерий.
РИФАМИЦИНЫ
РИФАМИЦИНЫ
М
■ Рифампицин обладает бактериостатическим, а в высоких
концентрациях — бактерицидным действием. Является
противотуберкулезным ЛС первого ряда. Используется для лечения
лепры.
■ Активен в отношении Гр+ (Staphylococcus spp., в том числе и
множественно устойчивых; Streptococcus spp., Bacillus anthracis), а также в
отношении некоторых Гр-.
■ К рифампицину у МО быстро возникает устойчивость, поэтому его
применяют не при туберкулёзе, только если другие ХТЛС неэффективны.
Оказывает вирулицидное действие на вирус бешенства, поэтому
рифампицин используют при возможном заражении данным вирусом (+
антирабическая вакцина и, если требуется, антирабический ИГ).
ПИРАЗИНАМИ
Биоизостер никотинамида
24
1936/1952/1970(?)
Представляет собой пролекарство. Проникает внутрь
микробной клетки и под действием фермента пиразинамидазы
превращается в активный метаболит - пиразиновую кислоту,
влияющую на метаболизм НАД у МВТ и ингибирующую синтазу
жирных кислот.
Пиразинамидаза
Пиразинамид
Пиразиновая кислота
ПИРАЗИНАМИД
25
Максимальная активность пиразинамида проявляется при pH
5,5- При увеличении pH активность снижается. При
физиологических pH он практически неактивен
Почему?
РОА' + н+-^І^ > НРОА
1. PZA influx
(octiv* ftnd passive)
A
4. РОА protonation
5. HPOA re- influx
tfXKAfW odfuuvji'
3. Deficient РОА efflux
PZA- пиразинамид
РОА - пиразиновая кислота
РОА--анион пиразиновой
кислоты
PZase
2. PZase
convertion
* [РОА'] у
9. NAD-metabolism
changes?
НРОА
Н+
6. Cytosole
acidification
8. Inhibition of fatty acid synthase-l
7. Membrane
function
disruption
ПИРАЗИНАМИ
Незаряженная молекула пиразинамида проникает внутрь МБТ путём
пассивного и активного транспорта через клеточную мембрану. Внутри
микробной клетки пиразинамид превращается в пиразиновую кислоту,
которая может «выбрасываться» микобактерией из клетки. В кислой
среде степень ионизации пиразиновой кислоты незначительна.
Молекулы данного вещества будут вновь проникать в микробную
клетку путём простой диффузии. В щелочной среде большая часть
пиразиновой кислоты будет находиться в водной среде в виде аниона,
который значительно хуже проникает через клеточную мембрану, чем
незаряженные частицы.
ПИРАЗИНАМИ
■ Пиразинамид действует только на «старые» и обладающие низкой
метаболической активностью МВТ.
■ Производные пиразинамида не используются в качестве ПТЛС.
■ Простое введение заместителя в пиразиновое ядро или его замена на
другой гетероцикл уменьшает активность. Аналоги пиразинамида
должны иметь определённую гидрофильность для создания
необходимой концентрации в плазме крови, достаточную
липофильность для проникновения внутрь микобактерий, способность
к гидролизу под действием внутриклеточных ферментов.
3
Потенциально активный аналог (по данным QSAR)
ЭТАМБУТОЛ
28
Относится к «двойным лекарствам». В качестве ЛС используется только
(+)-изомер, который в 250-500 раз активнее (-)-изомера.
|_|
этиленовый
мостик
А
2-аминобутан-1-ол
сн
этилен + 2-аминобутан-1-ол.
Обладает бактериостатическим действием на активно растущие МВТ
и влияет на синтез компонентов клеточной стенки МВТ. Ингибирует
фермент арабинозилтрансфераз\, которая катализирует
полимеризацию D-арабинофуранозы, приводящую к образованию
арабиногалактана.
ЭТАМБУТОЛ
но
P-D-арабинофуранозил-І-монофосфорилдекапренол
Арабиногалактан
I
Комплекс с миколовыми кислотами
Этамбутол
ЭТАМБУТОЛ
30
Lipoarabinomannan
(LAM)
Mycolic
acids
Arabinogalactan
Peptidoglycan
Cell membrane
Cell cytoplasm
. Ethambutol
(EMB)
ЭТАМБУТОЛ
М
Связь структуры и действия
■ Наличие аминогрупп важно для ПТ активности. Небольшие
алкильные группы у атома азота увеличивают её.
■ При замене аминогрупп на ацетильные, сульфонильные,
нитрозильные ПТА исчезает.
■ При замене атомов углерода в этиленовом мостике на О или
S получаются неактивные соединения.
■ При замене ОН-групп на -ОСН3 или - ОС2Н5 активность не
изменяется, замещение на бензоил или тиометил приводит к
образованию неактивных производных.
НАТРИЯ АМИНОСАЛИЦИЛАТ
Натрия аминосалицилат
(ПАСК-натрий)
ПАСК
п-аминосалициловая кислота
(4-амино-2-гидроксибензойная кислота)
■ Конкурентный антагонист п-аминобензойной кислоты при синтезе
дигидрофолиевой кислоты у микобактерий.
■ Обладает бактериостатическим действием. Действует только на
активно делящиеся М. tuberculosis. Не действует на другие виды
микобактерий, МБ в стадии покоя м МБ, находящиеся внутриклеточно.
■ Относится к резервным ПТЛС (доза 4-12 г/сутки).
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ИЗОНИАЗИД
(ISONIAZID)
Пиридин-4-карбогидразид
Таблетки по 300 мг; раствор для инъекций 100 мг/мл.
33
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Таблетки, покрытые оболочкой, по 250 мг.
34
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
35
РИФАМПИЦИН
(RIFAMPICIN)
Капсулы по 150 мг.
(2S,12Z,14E,16S,17S,18R,19R,20R,
21S,22R,23S,24E)-5,6,9,17,19-neHTarMflpoKCki23-метокси-2,4,12,16,18,20,22-гептаметил-8[[(4-метилпиперазин-1-ил)имино]і\летил]1,11-диоксо-1,2-дигидро-2,7(эпоксипентадека[1,11,13]триенимино)нафто[2,1-Ь]фуран-21-илацетат
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ПИРАЗИНАМИД
(PYRAZINAMIDE)
36
ПИЗИНА
Пизина
Пиразинамид
и к 10 табла тое
К—дм -rf/wu спдар—* Г\<ііміімцм Ь • SOO мг
Храшч • сувом каста нем ••мппм’м» »• аыава М'С
Хрчагу • «рос ry«ww длв м«а* маета
н» мсгмлыоаать по мг«а^*м* ером годеста
Прраиапту
Таблетки по 500 мг.
\х \\\\
Пиразин-2-карбоксамид
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЭТАМБУТОЛА ГИДРОХЛОРИД
(ETHAMBUTOL HYDROCHLORIDE)
37
КОМБУТОЛ
Комбутол
Этамбутол
Противотуберкулезное средство
2,2'-(Этилендиимино)бис[(25)-бутанол-1] дигидрохлорид
Таблетки и таблетки, покрытые оболочкой, по 400 мг.
*«10
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
38
НАТРИЯ АМИНОСАЛИЦИЛАТ ДИ ГИД РАТ
(SODIUM AMINOSALICYLATE DIHYDRATE)
Порошок для приготовления раствора для
приема внутрь по 5,52 г (соответствует 4,00 г
пара-аминосалициловой кислоты); порошок
лиофилизированный для приготовления
раствора для инфузий по 3 г.
Ѵоцен цо.
Натрия 4-амино-2-гидроксибензоат
Кафедра фармацевтической химии с
курсом ФПК и ПК
ж
Jp
•
ѵ ?
кция 29-1
й
\
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ XHMJJ
ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫХ
ч
ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Жерносек А.К.
-
—у
В состав первой части учебного модуля
входит:
1. Лекционный материал:
■
■
■
■
■
Общая характеристика и классификация
Производные аминохинолина
Производные метанолхинолина
Бигуаниды и диаминопиримидина
Артемизинин и его производные
2. Контрольный тест № 1 (10 вопросов)
3. Контрольный тест № 2 (10 вопросов)
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
3
Противомалярийные лекарственные средства - группа
лекарственных средств, используемых для этиотропного
лечения и профилактики малярии.
Малярия - группа трансмиссивных инфекционных
заболеваний, вызываемых паразитическими простейшими
рода Plasmodium и передаваемых человеку при укусах
комаров рода Anopheles. Малярия сопровождается
лихорадкой, ознобами, сплено- и гепатомегалией, анемией.
Характеризуется хроническим рецидивирующим течением
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
I
Вид малярии
I
Возбудитель
4
|
Приступы
Трёхдневная
Р. ѵіѵах
Через сутки
Четырёхдневная
Р. malariae
Через двое суток
Тропическая
Р. falciparum
Через сутки, могут длиться
24-36 часов
Овале
Р. ovale
Через сутки
Cycle in Human
Cycle in Mosquito
Sporozoites
(to salivary gland)
Hepatic cell
\
Д
^Hypnozoite
(hepatic dormancy)
Bursting cyst
Mature liver
schizont
Oocyst
Merozoites
Mosquito
midgut
Erythrocyte
Ookinete
^^Tropnozoite
©
I
Macrogamete
Ruptured
erythrocyte
Microgamete
\
,
Erythrocytic
schizont
Erythrocyte
Gametocyte
CTLT
ATX КЛАССИФИКАЦИЯ
6
ATX: P - Противопаразитарные ЛС, инсектициды и репелленты
Р01 - Противопротозойные ЛС; РО1В - Противомалярийные ЛС
Р01ВА
Аминохинолины
Р01ВА01 Хлорохин
РО1ВАО2 Гидроксихлорохин
Р01ВА03 Примахин
Р01ВВ
Бигуаниды
РО1ВВО1 Прогуанил
Р01ВС
Метанолхинолины
РО1ВСО1 Хинин
Р01ВС02 Мефлохин
P01BD Диаминопиримидины
PO1BDO1 Пириметамин
ATX КЛАССИФИКАЦИЯ
7
P01BE
Артемизинин и его
PO1BF
Артемизинин и его
производные (комбинации)
PO1BFO1 Артеметер и
лумефантрин
PO1BX
Прочие противомалярийные ЛС
РО1ВХО1 Галофантрин
РО1ВЕО1 Артемизинин
производные (индивидуальные) Р01ВЕ02 Артеметер
РО1ВЕОЗ Артесунат
АМИНОХИНОЛИНЫ
8
АМИНОХИНОЛИНЫ
Производные
4-аминохинолина
Гидроксихлорохин
Производные
8-аминохинолина
Примахин
АМИНОХИНОЛИНЫ
Производные 4-аминохинолина
1934 г. Германия - резохин (хлорохин) - токсичен для человека?
1940-е США - изучение и применение в качестве ЛС для лечения
малярии
9
АМИНОХИНОЛИНЫ
10
Механизм действия
Объект действия 4-аминопроизводных хинолина и хинина - гематин.
Хлорохин образует л-комплекс с гематином и ингибирует образование
гемозоина.
Гематошизонтоцидное действие
пищевая
вакуоль
Цитоплазма
pH 5,2-6,2
Пищевая вакуоль
ГЕМОГЛОБИН
/
ГЕМ
н2о2"Х
Хлорохин
гематин |jg
ГЛОБИН
Плазмепсины,
фальципаин
(H2O-Fe(lll)протопорфирин IX)
\
пептиды
гемозоин
<
X.
^Х.
(димер гематина,
микрокристаллическая
форма ФПП IX)
дальнейший
гидролиз
АМИНОХИНОЛИНЫ
Связь структуры и действия
12
АМИНОХИНОЛИНЫ
13
Хлорохин и гидроксихлорохин связываются с нуклеиновыми
кислотами, обладают иммунодепрессивным и
противовоспалительным действием. Используются для
базисной терапии аутоиммунных заболеваний.
АМИНОХИНОЛИНЫ
14
Производные 8-аминохинолина
Механизм противомалярийного действия
8-аминопроизводных хинолина точно не
известен. Влияют на все формы
малярийного плазмодия.
Гистошизонтоцидное (тканевые формы Р.
ѵіѵах и Р. ovale) и гамонтоцидное
действие (половые формы Р. falciparum) индивидуальная и эпидемиологическая
профилактика малярии.
МЕТАНОЛХИНОЛ ИНЫ
15
Хинные алкалоиды
Хинные алкалоиды - группа алкалоидов, свойственных
определённым видам хинного дерева (Cinchona) и ремиджии
(Remijia) семейства мареновых (Rubiaceae).
МЕТАНОЛХИНОЛ ИНЫ
16
1630 г. Дон Хуан Лопес де Канницарес излечился от лихорадки путём
употребления настоя коры хинного дерева.
1638 г. Жена вице-короля Перу Кондеса де Цинхон (Чинчон) была
вылечена от малярии с помощью порошка коры хинного дерева (??? В
1639 г. она привезла порошок коры хинного дерева в Европу).
1632 г. Бернабе Кобо (иезуитский миссионер) дал первое описание
«иезуитской коры» и привёз её в Европу.
1639 г. Начало распространения «иезуитского порошка» в Европе
(кардинал Хуан де Луго - «кардинальский порошок», «порошок де
Луго»).
1742 г. К. Линней дал хинному дереву название cinchona.
МЕТАНОЛХИНОЛ ИНЫ
17
1820 г. Французские химики и фармацевты
Жозеф Бьенеме Каванту (1795-1877) и Пьер
Жозеф Пеллетье (1788-1842) выделили из
коры хинного дерева хинин и цинхонин.
1907 г. Установлено химическое строение
хинина ( І.К.Л. Рабе).
1945 г. Синтез хинина (Р. Вудворд и В.Дёринг).
1950 г. Установлено пространственное
строение молекулы хинина (В. Прелог).
Я пью за бискайские волны, за сливок альпийских кувшин,
За рыжую спесь англичанок и дальних колоний хинин.
МЕТАНОЛХИНОЛ ИНЫ
18
В основе хинных алкалоидов лежит структура цинхонана:
Хинин - 9-гидрокси-б'метоксипроизводное цинхонана.
(85,9/?)-6'-Метоксицинхонан-9-ол
МЕТАНОЛХИНОЛ ИНЫ
Хинные алкалоиды можно рассматривать и как производные
метанолхинолина.
Хинин - [(/?)-[(25,45,5/?)-5-этенил-1-азабицикло[2.2.2]окт-2-ил](6
метоксихинол ин-4-ил)метанол
МЕТАНОЛХИНОЛИНЫ
20
Разработан для армии США в 1970-х годах.
Содержит в молекуле фрагмент метанолхинолина и
пиперидиновый 8
Мефлохин
Метанолхинолины обладают гематошизонтоцидным действием.
Механизм действия такой же, как и у 4-аминохинолинов. Применяют при
тропической малярии в случае устойчивости МП к другим ПЛС. Мефлохин
рекомендуется для профилактики малярии, особенно при поездках в
регионы с высоким риском инфицирования штаммами Р. falciparum,
устойчивыми к другим ПЛС.
БИГУАНИДЫ
21
cl
Прогуанил
Прогуанил является пролекарством. В печени превращается в активный
метаболит - циклогуанил, ингибирующий дигидрофолатредуктазу у
малярийного плазмодия.
Циклогуанил
БИГУАНИДЫ
Прогуанил обладает гистошизонтоцидным, гематошизонтоцидным
(медленным) и споронтоцидным действием. Его используют как для
лечения, так и для профилактики малярии.
Комбинированное лекарственное средство, содержащее прогуанил и
атоваквон (производное гидроксинафтохинона). Сочетание двух ЛС
приводит к синергетическому эффекту. Влияет на штаммы МП,
устойчивые к прогуанилу.
О
ДИАМИНОПИРИМИДИНЫ
Ингибитор дигидрофолатредуктазы.
Пириметамин
Применяют для профилактики и лечения малярии
(наиболее активен в отношении Р. falciparum),
лечения токсоплазмоза, изоспороза, пневмоцистной
пневмонии.
Применяется в медицине с 1953 г. (создан Г.
Элайон). В настоящее время используется для
лечения малярии не индивидуально (из-за
устойчивости к нему МП), а только в
h
комбинации сульфаниламидами, например, в
составе комбинированных ЛС (ФАНСИДАР пириметамин + сульфадоксин).
з
Сульфадоксин
АРТЕМИЗИНИН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ
24
Артемизинин - сесквитерпеновый лактон,
выделенный из растения Artemisia annua. Одно из
немногих природных соединений, содержащих в
молекуле пероксидный мостик.
СН3
Полынь используется в китайской народной
медицине более 2000 лет. 1967 г. Начало проекта
по скринингу растений с целю поиска
противомалярийных лекарственных средств
(Китай). 1972 г. Ти Уоиуои выдела артемизинин из
полыни. 1979 г. Результаты исследований
опубликованы в Chinese Medical Journal. 2006 г.
Артемизинин - ЛС выбора для лечения малярии.
^2015 (Ф или М)
АРТЕМИЗИНИН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ
25
Механизм действия
В основе противомалярийного действия артемизинина лежит
процесс превращения данного вещества в свободные радикалы,
катализируемый ионами железа.
Аддукты
Fe (свободное
или в виде гема)
О
Белки
Гем
АРТЕМИЗИНИН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ
26
Специфической мишенью свободных радикалов, образующихся
из артемизинина, является гем малярийный плазмодий
содержит много железа в виде гема, образующегося при
разрушении человеческого гемоглобина, поэтому артемизинин
селективно действует на МП). Модификация гема может
привести к гибели паразита в результате ингибирования синтеза
гемозоина или его разрушения, а также в результате
ингибирования переваривания гемоглобина малярийным
плазмодием. Артемизинин также образует ковалентные аддукты
с белками, но не с ДНК.
АРТЕМИЗИНИН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ
TJ
Связь структуры и действия
■ Эндопероксидный мостик обязателен для противомалярийной
активности. Соединения с одним кислородом (деоксартемизинин)
фармакологически неактивны.
■ Вещества-ловушки свободных радикалов уменьшают ПМ активность
артемизинина, вещества, генерирующие свободные радикалы,
увеличивают её.
■ Вещества, связывающие железо в хелатные комплексы, являются
антагонистами по отношению к противомалярийному действию
артемизинина.
АРТЕМИЗИНИН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ
28
Артемизинин обладает низкой БД, плохой фармакокинетикой и
химической нестабильностью, поэтому созданы его производные.
Наибольшее значение среди производных имеют артеметер и артесунат.
Артесунат
(растворим в
воде).
О
АРТЕМИЗИНИН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ
29
Артемизинин и его производные используют для лечения тропической
малярии. Они обладают наиболее быстрым действием по сравнению с
другими ПМ ЛС. ВОЗ не рекомендует применять данные ЛС в виде
монотерапии, а только в комбинации с другими ПМ ЛС (более медленно
действующими): артесунат + мефлохин, артеметер + лумефантрин и др.
7Z- Coartem®
'
*
(artAmAthAr/himAf
(artemether/l umefantrine) Tablets
20 mg/120 mg per tablet
——
J
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ХЛОРОХИНА ФОСФАТ
(CHLOROQUINE PHOSPHATE)
Таблетки по 250 мг.
ДЕЛАГИЛ
ХИНГАМИН
30
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ГИДРОКСИХЛОРОХИНА СУЛЬФАТ
(HYDROXYCHLOROQUINE SULPHATE)
31
ИММАРД
ПЛАКВЕНИЛ
ПЛАКВЕНИЛ
Гидроксихлорохин / Hydroxychloroquine
200 мг
60 таблеток покрытых оболочкой
Для приема внутрь
sanofi-synthelabo
(/?5)-2-Л/-[4-(7-хлор-4-хинолиламино)пентил]-
Л/-этиламиноэтанола сульфат
Таблетки, покрытые оболочкой, по 200 мг.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
32
ПРИМАХИНА ФОСФАТ
(PRIMAQUINE PHOSPHATE)
(4Я$)-А/4-(6-Метоксихинолин-8-ил)пентан-1,4-диамина
бисфосфат
Таблетки по 15 мг.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ХИНИНА СУЛЬФАТ
(QUININE SULFATE)
33
ХН+С1-2Н2О Quinine Hydrohloride
ХН22+2СІ' Quinine Dihydrohloride
2Н2О
Бис[(/?)-[(25,45,5/?)-5-этенил-1азабицикло[2.2.2]окт-2-ил](6метоксихинолин-4-ил)метанола] сульфат
Таблетки по 200 мг и др. (сульфат и гидрохлорид); раствор для
инъекций 50% (дигидрохлорид).
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЛАРИАМ
CF3
Таблетки по 250 мг.
(/?5)-[2,8-Бис(трифторметил)хинолин-4-ил][(25/?)пиперидин-2-ил]метанола гидрохлорид
34
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ПРОГУАНИЛА ГИДРОХЛОРИД
(PROGUANIL HYDROCHLORIDE)
35
БИГУМАЛЬ
1-(4-Хлорфенил)-5-(1-метилэтил)бигуанида гидрохлорид
Таблетки по 50 мг и 100 мг; 1АЛАРО : таблетки, покрытые оболочкой,
содержащие 100 мг прогуанила и 250 мг атоваквона.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ПИРИМЕТАМИН
(PYRIMETHAMINE)
ДАРАПРИМ
5-(4-Хлорфенил)-6-этилпиримидин-2,4-диамин
Таблетки по 25 мг; ФАНСИДАР: таблетки, содержащие 25 мг
пириметамина и 500 мг сульфадоксина.
36
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
АРТЕМЕТЕР
(ARTEMETHER)
37
Coartem 20/120 6
novartis
I
artemether
lizruHaninn
А/Пітаіалаі agent
Artimalanamittol
24 ТаЫ 20/120 mg
(3/?,5aS,6/?,8aS,9/?,10S,12/?,12a/?)-fleKarMflpo-10-MeTOKCM-
3,6,9-триметил-3,12-эпокси-12Н-пирано[4,3-_|]-1,2бензодиоксепин
Раствор для инъекций (масляный) 80 мг/мл; (ОАРТЕМ и др.: таблетки,
содержащие 20 мг артеметера и 120 мг лумефантрина (80 мг и 480 мг).
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
АРТЕСУНАТ
(ARTESUNATE)
38
Artesun
l20rr»g I
Art***** Г
ІМЛ* uM
I
Artesun’
МІ.Ѵ ««
(3R,5aS,6/?,8aS,9/?,10S,12/?,12a/?)-fleKarkiApo-3,6,9триметил-3,12-эпокси-12Н-пирано[4,3-.І]-1,2бензодиоксепин-10-ил гидросукцинат
Таблетки по 50 мг; порошок для
приготовления растворов для инъекций
по 30 мг, 60 мг и 120 мг.
Кафе
курсоі
ОЙ
с
0AFJMA
ПРОТИВЪ
ЛЕКАРСТ
осек А.К.
(ВГМ*Ѵ
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
2
Противоопухолевые лекарственные средства - группа
лекарственных средств, используемых для лечения опухолей.
Злокачественные новообразования (злокачественные
опухоли) - заболевания, характеризующиеся появлением
бесконтрольно делящихся клеток, способных к инвазии в
прилежащие ткани и метастазированию в отдаленные органы.
Виды ЗНО в зависимости от типа клеток:
■ карцинома (рак)
■ саркома
■ лейкоз
■лимфома
■ меланома
■хориокарцинома
■ тератома и др.
ATX КЛАССИФИКАЦИЯ
Терапевтические подгруппы
L01 Противоопухолевые ЛС
3
Фармакологические подгруппы
L01A Алкилирующие агенты
LO1B Анти метаболиты
LO1C Растительные алкалоиды и прочие
природные соединения
LO1D Цитотоксические антибиотики и
родственные соединения
LO1X Прочие противоопухолевые ЛС
L02 Противоопухолевые
гормональные ЛС
L02A Гормоны и родственные соединения
LO2B Антагонисты гормонов и
родственные соединения
АЛКИЛИРУЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
4
Алкилирующие лекарственные средства - группа
лекарственных средств, которые образуют ковалентные связи с
ДНК, что препятствует делению клетки и запускает механизм
апоптоза.
АЛКИЛИРУЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
5
АЛКИЛИРУЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
белок
внутрицепочечная
сшивка
межцепочечная
сшивка
6
АЛКИЛИРУЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
7
ATX: L01A - Алкилирующие агенты
L01AA Аналоги азотистого иприта
L01AB
L01AC
L01AD
L01AG
L01AX
Алкилсульфонаты
Этиленимины
Нитрозомочевины
Эпоксиды
Прочие алкилирующие
агенты
L01AA01 Циклофосфамид
L01AA03 Мелфалан
L01AB01 Бусульфан
L01AC01 Тиотепа
L01AD01 Кармустин
L01AG01 Этоглюцид
LO1AXO1 Митобронитол
L01AX04 Дакарбазин
АЛКИЛИРУЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
8
Группы алкилирующих лекарственных средств
■ Азотистые иприты - производные бис-(Р-хлорэтил) амина.
■ Азиридины (этиленимины).
■ Эпоксиды.
■ Метан сульфонаты.
■ Производные нитрозомочевины.
■ Триазены.
■ Метилгидразины.
■ 1,3,5-Триазины.
■ Комплексные соединения платины.
■ Прочие алкилирующие и ацилирующие средства.
АЛКИЛИРУЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
9
Производные бис-((3-хлорэтил)амина (аналоги азотистого
иприта)
сі
Alkeran
Сдерем'* **
Остаток азотистого иприта связан с остатком L-фенилаланина.
Переносчик через КМ. Бензольное кольцо уменьшает электронную
плотность на атоме азота - уменьшение реакционной способности и
токсичности.
АЛКИЛИРУЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Циклофосфамид
10
Является пролекарством
сно
О
CYP2B6
CYP3A4
ксі
Р—N
P-N
NH
NH2
ОН
карбинол амин
(транспортируется в
клетки)
■
CHO
альдофорамид
(транспортируется в клетки)
ГІ
'
фосфорамидный азотистый
иприт
О
ИН2
v%I ZA
азиридиниевый ион (основной продукт при pH 7,4)
АЛКИЛИРУЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Азиридины
^N-P-N^|
Триэтил енмел амин
N
АА
Тиотела
Эпоксиды
активная
форма
Митобронитол
АЛКИЛИРУЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Метансульфонаты
0.0
Н3СХ ,0
''"'о' сн3
о о
Бусульфан
Производные нитрозомочевины
Н
1
NO
Карму стин
I
Н
1
NO
Ломустин
12
АЛКИЛИРУЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Триазены
Метилгидразины
1,3,5-Триазины
нзс
Прокарбазин
3
Альтретамин
КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПЛАТИНЫ
14
Соединение впервые описано в 1845 г. М.Реугопе («соль
Пейроне»). Структура установлена в 1893 г. А.Вернером.
Цисплатин
В 1965 г. Б.Розенберг с сотр. установили, что при использовании Ptэлектрода (электролиз?) наблюдается ингибирование деления (но не
роста) клеток Е.соіі. При дальнейших исследованиях установлена
противоопухолевая активность соединений Pt, в особенности цисплатина.
Барнетт
-2009)
Nature 222, 385-386 (26 АрпІ 1969)
Received 5 December 1968
Platinum Compounds: a New Class of Potent
Antitumour Agents
BARNETT ROSENBERG, LORETTA VANCAMP, JAMES E. TROSKO ft
VIRGINIA H. MANSOUR
1. Department of biophysics
2. Natural Soence Department. Michigan State University. East Lansing.
Michigan.
FDA-1978
КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПЛАТИНЫ
Активен только
цис-изомер.
Транс-изомер
токсичен и не
обладает
активностью
(быстро
разрушается).
плазма
крови
15
Апоптоз
t
Включение механизма
репарации ДНК
цитоплазма
f
Взаимодействие с остатками
гуанина в ДНК
КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПЛАТИНЫ
о
ДНК
о
ДНК
КОМПЛЕКСНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПЛАТИНЫ
Карбоплатин
з
3
Н Н
п
4'
Ypt
О^о' N
и
Оксалиплатин
z \
н н
Карбоплатин - комплекс платины (II) с циклобутан-1,1-дикарбоновой
кислотой и аммиаком. Образует активный аква-интермедиат более
медленно, чем цисплатин, поэтому обладает меньшей активностью, но
и меньшей токсичностью (негематологической)
Оксалиплатин - комплекс платины (II) с оксалат- ионом и транс­
циклогексан-1,2-диамином. Обладает другим спектром действия по
сравнению с ЦП. Используется для лечения метастазирующего рака
толстой и прямой кишки.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
МЕЛФАЛАН
(MELPHALAN)
АЛКЕРАН
АЛКЕРАН’
50 мг
4-Бис(2-хлорэтил)амино-Ьфенил аланин
GUxoSmithKline
Таблетки ПО по 2 мг; лиофилизат для приготовления раствора
для внутрисосудистого введения по 50 мг.
18
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
19
ЦИКЛОФОСФАМИД
(CYCLOPHOSPHAMIDE)
ЦИКЛОФОСФАН
(2Я5)-/Ѵ,Л/-Бис(2-хлорэтил)-тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-амин- -оксид
Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для
инъекций по 200 мг.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
20
ЦИСПЛАТИН
(CISPLATIN)
ЦИСПЛАЦЕЛ
ЦИСПЛАТИНТЕВА
Раствор для инъекции
100мл
Раствор для инъекций 10 мг/20 мл и 50 мг/100 мл;
концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг
во флаконах 20 мл и 50 мг во флаконах 100 мл; салфетки.
Т£НЯ
0,5мг/мл
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
21
КАРБОПЛАТИН
(CARBOPLATIN)
г■•
• •• • •
• ••
•*
КАРБОПЛАТИН
50 мг/5мл
(5Р-4-2)-Диамллин[циклобутан-1,1-дикарбоксилато(2-)-0,0']платина
Концентрат для приготовления раствора для инфузий и
раствор для инъекций 10 мг/мл.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ОКСАЛИПЛАТИН
(OXALIPLATIN)
ЭКЗОРУМ
(5Р-4-2)-[(1/?,2/?)-Циклогексан-1,2-диаминкМ,кЫ'][этандиоато(2-)-кО1/кО2] платина
Лиофилизированный порошок для приготовления
раствора для инфузий по 50 мг и 100 мг.
22
АНТИМЕТАБОЛИТЫ
23
Антиметаболиты - вещества, которые по химическому
строению близки к эндогенным продуктам метаболизма и
поэтому являются конкурентными ингибиторами
определённых ферментов, что приводит к нарушению
функций и торможению роста клеток.
АНТИМЕТАБОЛИТЫ
Аналоги
пиримидинов
Аналоги пуринов
Аналоги фолиевой
кислоты
АНТИМЕТАБОЛИТЫ
24
ATX: LO1B - Антиметаболиты
LO1BA Аналоги фолиевой кислоты
LO1BB Аналоги пуринов
LO1BC Аналоги пиримидинов
LO1BBO1 Метотрексат
L01BB02 Меркаптопурин
L01BB05 Флударабин
LO1BCO2 Фторурацил
L01BC03 Тегафур
L01BC06 Капецитабин
АНТИМЕТАБОЛИТЫ
М phase
Mitosis
Chromosome
separation
Cell division
G2 phase
25
G1 phase
RNA and protein
synthesis
Cell growth
Go phase
Preparation
for mitosis
__________
No cell
division
S phase
DNA replication
Histone synthesis
Centrosome formed
Chromosome
duplication
Антиметаболиты
Restriction
point
АНАЛОГИ ПИРИМИДИНОВ
о
26
5-фторуридинтрифосфат
Включается в РНК вместо УТФ
5-фтор-2'-дезоксиуридинмонофосфат
Вместе с NS-ЮметиленТГФ связывается в комплекс с тимидилатсинтетазой.
Это приводит к нарушению синтеза тимидилата - предшественника ТТФ,
необходимого для синтеза ДНК.
АНАЛОГИ ПИРИМИДИНОВ
Пролекарства фторурацила
Фторурацил не применяется перорально!
О
дигидропиримидиндегидрогеназа
F
в слизистой
кишечника
Неактивный метаболит
Активность фермента, дезактивирующего фторурацил, у разных людей
отличается, поэтому концентрация ЛС в плазме крови после перорального
приёма оказывается непредсказуемой.
АНАЛОГИ ПИРИМИДИНОВ
28
Тегафур (фторафур) -тетрагидро-2-фуранильное производное
фторурацила.
1965/1969
Создан группой сотрудников Института органического
синтеза АН Латвийской ССР (Р.А. Жук, М.Ю. Лидак, А.А.
Зидермане) под руководством акад. А.С. Гиллера
Может применяться перорально. По эффективности равен
фторурацилу, но обладает более высокой нейротоксичностью (более
липофилен и легче проникает в ЦНС).
АНАЛОГИ ПИРИМИДИНОВ
СОВРЕМЕННЫЕ ПРОЛЕКАРСТВА ФТОРУРАЦИЛА
Активируемые ферментами,
содержащимися в опухолевой ткани
Содержащие
ингибиторы ДПДГ
АНАЛОГИ ПИРИМИДИНОВ
аденозиндезаллиназа
печень
іЗо.
ОН
ОН
Капецитабин
LOH
карбоксилэстераза
ОН
ОН
5'-дезокси-5фторцитидин
опухоль
О
5-фтору рацил
1
н
5'-дезокси-5фторуридин
тимидинфосфорилаза
АНАЛОГИ ПУРИНОВ
31
1940-е - Дж. Хитчингс предположил, что антагонисты
нуклеиновых оснований могут останавливать рост быстро
делящихся клеток.
1948 г. - Открыта способность 2,6-диаминопурина (токсичен для
человека!) тормозить деление и рост Lactobacillus casei.
1951 г. - Исследовано более 100 производных пурина,
установлено, что замещение О на S в положении 6 приводит к
образованию веществ с сильным цитотоксическим действием и
приемлемой токсичностью (6-меркаптопурин, 6-тиогуанин).
1953 г. - Меркаптопурин разрешён FDA для применения в
качестве лекарственного средства для лечения лейкемии.
АНАЛОГИ ПУРИНОВ
32
Джордж Герберт Хитчингс (Hitchings) (1905-1998)
Американский биохимик
Лауреаты Нобелевской премии
1988 г. по физиологии или медицине
«За открытие важных принципов
лекарственной терапии». Создали:
■ 6-мерка птопурин,
■ азатиоприн,
Гертруда Белл Элайон (Elion) (1918-1999)
Американский биохимик и фармаколог
■ аллопуринол,
■ ацикловир,
■ триметоприм (котримоксазол),
■ пириметамин.
АНАЛОГИ ПУРИНОВ
33
6-Меркаптопурин
Антиметаболит гипоксантина
аденина, гуанина.
он
Тиоинозиновая
кислота
Ингибируют ферменты, участвующие в образовании
он
пуриновых нуклеотидов, что приводит к нарушению
6-Метилтиоинозиновая кислота
синтеза ДНК (в меньшей степени - РНК).
АНАЛОГИ ПУРИНОВ
Лекарственные средства, полученные при модификации
структуры 6-меркаптопурина
Защита меркаптогруппы от гидролиза и окисления:
По сравнению с меркаптопурином обладает более выраженным
иммуносупрессивным действием и менее выраженным цитостатическим.
Используется для лечения аутоиммунных заболеваний.
34
АНАЛОГИ ПУРИНОВ
35
«алло» -
Аллопуринол
Производное пиразолопиримидина. Ингибитор
ксантиноксидазы - гипоурикемическое средство
1,5-дигидро-4Нпиразоло[3,4сІ]пиримидин-4-он
Обе стадии катализирует
I\
ідаза
6-тиомочевая
кислота
Совместное использование МП и аллопуринола оказалось нецелесообразным, так как
повышение активности МП сопровождалось таким же увеличением его токсичности
АНАЛОГИ ПУРИНОВ
36
Подагра (греч. дословно «нога в капкане») - заболевание, которое
характеризуется отложением в различных тканях организма кристаллов
уратов в форме моноурата натрия или мочевой кислоты.
Образование тофусов
АНАЛОГИ ПУРИНОВ
37
Применение аллопуринола - лечение и профилактика
заболеваний, сопровождающихся гиперурикемией:
■ подагра;
■ мочекаменная болезнь (ураты);
■ заболевания и состояния, сопровождающиеся усиленным
разрушением нуклеопротеидов и повышением содержания МК в
крови (гемобластомы, химиотерапия и лучевая терапия ЗНО,
терапия кортикостероидами и т.д.)
л
О
Активный метаболит
Оксипуринол
Не всасывается в ЖКТ
АНАЛОГИ ПУРИНОВ
38
Флударабина фосфат
ин
фосфат
(пролекарство, для
увеличения
растворимости)
Ингибирует синтез ДНК. Взаимодействуете рибонуклеотидредуктазой и
ДНК-полимеразой. Обладает цитотоксическим и иммуносупрессивным
действием. Используется для лечения различных видов лейкозов.
АНАЛОГИ ФОЛИЕВОМ КИСЛОТЫ
39
1947
Аминоптерин
1950-е
СН3
Аметоптерин (метотрексат)
Yellapragada Subbarao
(1895-1948)
Индийский биохимик.
Установил функцию АТФ
АНАЛОГИ ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ
Метотрексат - ингибитор дигидрофолатредуктазы.
Применение:
Дополнительная
аминогруппа уменьшает
электронодефицитность
птеридинового ядра и
затрудняет его
взаимодействие с
гидридными ионами.
■ Злокачественные новообразования.
■ Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, псориаз).
Обладает тератогенным действием. Способен вызывать аборт.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ФТОРУРАЦИЛ
(FLUOROURACIL)
ФТОРОЛЕК
О
5-Фторпиримидин-2,4(1Н,ЗМ)-дион
Раствор для инъекций и инфузий 50 мг/мл, концентрат для
приготовления раствора для инфузий 50 мг/мл.
41
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ТЕ ГАФУР
(TEGAFUR)
О
5-Фтор-1-(тетрагидро-2-фуранил)пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-дион
Капсулы по 400 мг.
42
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
КАПЕЦИТАБИН
(CAPECITABINE)
КСЕЛОДА
О
Пентил [1-(3,4-дигидрокси-5-метилтетрагидрофуран-2-ил)- 5фтор-2-оксо-1Н-пиримидин-4-ил]аминометаноат
ОН
ОН
Таблетки ПО по 150 мг и 500 мг.
43
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
МЕРКАПТОПУРИН
(MERCAPTOPURINE)
Таблетки по 50 мг.
44
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
АЗАТИОПРИН
6-[(1-Метил-4-нитро-1Н-имидазол-5-ил)тио]-7Н-пурин
Таблетки по 50 мг.
45
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
АЛЛОПУРИНОЛ
(ALLOPURINOL)
Таблетки по 100 мг.
46
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
47
ФЛУДАРАБИНА ФОСФАТ
(FLUDARABINE PHOSPHATE)
ФЛУДАРАБЕЛ
ОН
ФЛУДАРАБЕЛ
2-Фтор-9-(5-О-фосфоно-0-Оарабинофуранозил)-9Нпурин-6-амин
Лиофилизированный порошок для приготовления
раствора для инъекций (внутривенного введения)
по 50 мг; таблетки ПО по 10 мг.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
48
МЕТОТРЕКСАТ
(METHOTREXATE)
сн3
(2S)-2-[[4-[[(2,4Диаллиноптеридин-6ил)метил]амино]
бензоил]амино] пентановая
кислота
Таблетки по 2,5 мг, 5 мг, 10 мг; таблетки ПО по 2,5 мг, 5 мг; раствор для
инъекций 10 мг/мл, 20 мг/мл; ЛП для приготовления раствора для
инъекций 10 мг и 50 мг; ЛП для приготовления раствора для
внутривенного введения 1000 мг; концентрат для приготовления
раствора для инфузий 1000 мг/10 мл.
ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
49
ПРИРОДНЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ЛС
Алкалоиды и их
производные
Таксаны
Производные
подофиллотоксина
Винкаалкалоиды (винбластин, винкристин)
Кампотецины (иринотекан, топотекан)
Колхицин и его производные
Паклитаксел, доцетаксел
Этопозид
дитерпеноиды
лигнаны
Противоопухолевые! Антрациклины (доксорубицин),
антибиотики
актиномицины и др.
ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
50
ATX: LO1C- Растительные алкалоиды и прочие природные соединения
L01CA Алкалоиды барвинка и их аналоги
LO1CB
Производные подофиллотоксина
LO1CC Производные колхицина
LO1CD Таксаны
LO1CX
Прочие растительные алкалоиды и
природные соединения
L01CA01 Винбластин
L01CA02 Винкристин
LO1CBO1 Этопозид
LO1CBO2 Тенипозид
LO1CCO1 Демеколцин
LO1CDO1 Паклитаксел
LO1CDO1 Доцетаксел
LO1CXO1 Трабектедин
ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
51
ATX: LO1X - Прочие противоопухолевые ЛС (фрагмент)
LO1XX
Прочие противоопухолевые ЛС
L01XX17 Топотекан
L01XX19 Иринотекан
ATX: L01D - Цитотоксические антибиотики и родственные соединения
L01DA Актиномицины
LO1DB Антрациклины и родственные
соединения
LO1DX Прочие цитотоксические
антибиотики
L01DA01 Дактиномицин
LO1DBO1 Доксорубицин
L01DX01 Блеомицин
ПРИРОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ
Механизм действия
Повреждение митотического
веретена
52
Природные ПО ЛС
Винкаалкалоиды, таксаны
L
Непосредственное взаимодействие Противоопухолевые антибиотики
с ДНК (ДНК-интеркаляторы)
Ингибирование топоизомераз
Кампотецины (ТИ 1); производные
подофиллотоксина и
противоопухолевые антибиотики
(ТИ II)
Другие механизмы
Противоопухолевые антибиотики
ВИН КЛАЛ КАЛ ОИДЫ
М
Винкаалкалоиды - группа алкалоидов, в химической структуре
которых присутствуют две полициклические единицы —
виндолин и катарантин.
I Природные 1
Полусинтетические
Винбластин
Винорельбин
Винкристин
Catharanthus roseus
У винкристина при Nx - формил
ВИН КЛАЛ КАЛ ОИДЫ
55
Винкаалкалоиды влияют на процесс митоза - ингибируют
полимеризацию субъединиц тубулина в микротрубочки.
Винбластин используют при
лимфогранулематозе,
различных лимфомах,
миеломной болезни, раке
почки, мочевого пузыря,
лёгкого и др.
Microtubule
vinca А.
ТАКСАНЫ
56
Таксаны - группа дитерпеноидных соединений,
продуцируемыми растениями рода Тис (Taxus sp.)
* Природные '
I Полусинтетические '
Паклитаксел
Доцетаксел
Кабазитаксел
JEVTANA
(cabazitaxel)
Taxus brevifolia
Injection
ТАКСАНЫ
57
Молекулы таксанов состоят из 15членного трициклического
таксанового ядра
(трицикло[9.3.1.0] пентадекан),
соединённого с оксетановым
кольцом. В 13-м положении
содержится эстерифицированный
остаток (З-фенилизосерина.
Представители таксанов отличаются друг от друга заместителями в
7-м, 10-м и 13-м положениях.
ТАКСАНЫ
58
Паклитаксел открыт в 1967 г. До 1993 г. выделяли из коры тиса коротколистного. В
конце 1980-х годов разработан способ получения из 10-дезацетилбаккатина,
выделяемого из игл тиса европейского. Доцетаксел запатентован в 1986 г.,
применяется в качестве ЛС с 1995 г.
ТАКСАНЫ
59
Противоопухолевое действие таксанов,
также как и винкаалкалоидов, связано с
влиянием на процесс митоза. Таксаны:
■ Ингибируют расхождение микротрубочек.
■ Индуцируют образование атипичных
микротрубочек, что нарушает процесс
повторного сбора тубулина в правильно
функционирующие микротрубочки.
Таксаны используют для лечения рака
МЖ, яичников, немелкоклеточного
РЛ, рака предстательной железы и др.
Alt»» tubulin
Vinca alkaloids
prevent microtubule
assembly.
MUtubuW.
ф
Taxanes prevent
microtubule
disassembly.
ПРОИЗВОДНЫЕ ПОДОФИЛЛОТОКСИНА
60
Подофиллотоксин - лигнан, выделенный из корней подофилла.
ПРОИЗВОДНЫЕ ПОДОФИЛЛОТОКСИНА
61
Эпиподофиллотоксины - полусинтетические гликозидные производные
подофиллотоксина.
Ингибируют топоизомеразу II. В результате
происходит разрыв нити ДНК, за счёт
ингибирования повторного закрытия.
Этопозид
он
осн3
Рак лёгкого, желудка, МЖ, лейкозы,
нейробластома и др.
Etoposide mechanism
Results in Торо II
covalently modified to
DN A and double strand
DNA breaks
КАМПОТЕЦИНЫ
Кампотецины - противоопухолевые ЛС - производные хинолинового
алкалоида кампотецина, выделенного из растения Camptotheca
accuminata.
Кампотека остроконечная
Кольца А, В, С - пирроло[3,4-Р]-хинолиновое ядро;
кольцо D - конденсированный пиридоновый 8
кольцо Е - шестичленный лактонный 8
,в
положении 20“ гидроксильная группа и этильный
радикал (S-конфигурация).
КАМПОТЕЦИНЫ
он о
метаболит (гидролиз).
Ингибируют топоизомеразу I, которая разрывает однонитевую ДНК.
Иринотекан применяют при колоректальном раке, раке яичников,
мелкоклеточном раке лёгкого.
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ АНТИБИОТИКИ
64
Противоопухолевые антибиотики - совокупность антибиотиков и их
полусинтетических производных, блокирующих процесс транскрипции
ДНК, вызывая точечные мутации в цепи ДНК и (или) ингибируя
ферменты, необходимые для процесса репликации ДНК.
Основные механизмы действия ПОА:
■ Непосредственное взаимодействие с молекулой ДНК (ДНКинтеркаляторы) - включение в молекулу ДНК между парами нуклеиновых
оснований и прочное нековалентное взаимодействие с ними.
■ Ингибирование топоизомеразы II.
■ Образование в процессе метаболизма цитотоксичных свободных
радикалов, повреждающих молекулу ДНК.
■ Алкилирование ДНК подобно алкилирующим ЛС (митомицин).
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ АНТИБИОТИКИ
65
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ АНТИБИОТИКИ
1
Антрациклины
Доксорубицин
Даунорубицин
Идарубицин
Эпирубицин
Валрубицин
'
Актиномицины
Дактиномицин
1
Прочие
Блеомицин
Митамицин
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ АНТИБИОТИКИ
66
Антраци клины
Антрациклиновые антибиотики - группа противоопухолевых
антибиотиков гликозидной природы, содержащих в качестве агликона
антрациклинон, а в качестве углеводного компонента - даунозамин.
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ АНТИБИОТИКИ
о
он
о
■ Интеркаляция между парами азотистых оснований.
■ Ингибирование топоизомеразы II.
■ Нарушение метаболизма железа.
■ Образование цитотоксичных свободных радикалов.
67
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ АНТИБИОТИКИ
68
■ Доксорубицин - липофильное соединение. Накапливается в печени,
лимфатических узлах, мышечной ткани, костном мозге, жировой ткани
и коже. Выводится, главным образом, с калом.
■ Используется для лечения различных злокачественных
новообразований - гемобластозы и солидные опухоли молочной
железы, яичников, желчного пузыря, щитовидной железы, различные
саркомы и др.
Myocet I z*
(liposomal doxorubicin) |
Doxorubkm
Liposome
Pegyiated Liposome
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
69
ВИНБЛАСТИНА СУЛЬФАТ
(VINBLASTINE SULFATE)
Qpi
Метил (3aR,4R,5S,5aR,10bRf13aR)-^~
(ацетилокси)-За-этил-9-[(5$,7К,95)5этил-5-гидрокси-9-(метоксикарбонил)1,4,5,6,7,8,9,10-октагидро-2Н-3,7метаноазациклоундецино[5,4-Ь] индол
9-ил]-5-гидрокси-8-метокси- 6-метилЗа,4,5,5а,6,11,12,13а-октагидро-1Ниндолизино[8,1-ссІ]карбазол-5карбоксилата сульфат
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 5мг.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
70
МИТОТАКС
5Р,2О-Эпокси-1,707^гидрокси9-оксота кс-11-ен-2а,4,100,13атетраил-4,Ю-диацетат 2бензоат-13-[(2/?,35)-3(бензоиламино)-2-гидрокси-3фенилпропаноат]
Концентрат для приготовления
раствора для инфузий - 6 мг/мл
(объём - 5 мл; 16,7 мл; 25 мл; 43,4
мл).
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ДОЦЕТАКСЕЛ ТРИГИДРАТ
(DOCETAXEL TRIHYDRATE)
ТАУТАКС
5Р,2О-Эпокси-1,70,1ОРтригидрокси-9-оксотакс-11ен-2а,4,13а-триил-4-ацетата
2-бензоат-13-[(2/?,35)-3-[[(1,1диметилэтокси)карбонил]ами
но]-2-гидрокси-3фенилпропаноат] тригидрат
Docetaxel
Actavis
Docetaxdurn
Концентрат для приготовления
раствора для инфузий - 20 мг/мл,
40 мг/мл.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
72
(5/?,5aK,8a/?,9S)-9-[[4,6-O-[(/?)Этилиден]-Р-0-глюкопиранозил]
окси]-5-(4-гидрокси-3,5диметоксифенил)-5,8,8а,9тетрагидроизобензофуро[5,6А[1,3]бензодиоксол-6(5аН)-он
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
73
ИРИТЕН
ИРНОКАМ
(S)-4,11-Д иэтил-3,4,12,14тетрагидро-4-гидрокси-3,14диоксо-1/7пирано[3',4':6,7]индолизино
[1,2-Р]хинолин-9-иловый
эфир [1,4'-бипиперидин]-Гкарбоновой кислоты
гидрохлорид тригидрат
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ДОКСОРУБИЦИНА ГИДРОХЛОРИД
74
АДРИАМИЦИН
(DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE)
((8S,10S)-10-[(3-Amhho-2,3,6-
тридезокси-а-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-6,8,11тригидрокси-8-(гидроксиацетил)-1метокси-7,8,9,10-тетрагидротетра цен5,12-диона гидрохлорид
Концентрат для приготовления раствора для
инфузий 2 мг/мл, порошок лиофилизированный
для приготовления раствора для внутривенного
введения 10мг.
ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗЫ
75
' у-*7
СКОИ ХИМИИ с
Кафедра ф
курсом ФП
^2 Лекция 1
См. лекцию № lj
■СОЗАМ-І
сн3
н
ite
Иматиниб
CML
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
76
ИМАТИНИБА МЕЗИЛАТ
(IMATINIB MESILATE)
ГЛИВЕК
*>СН3
н
4-[(4-Метилпиперазин-1-ил)метил]-ІМ-[4-метил-3-[[4(пиридин-3-ил)-пиримидин-2-ил]аминофенил]бензамида мезилат
CH3SO7
Капсулы по 100 мг.
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ ЛС
77
Противоопухолевые гормональные лекарственные средства группа противоопухолевых лекарственных средств, включающая
гормоны (кортикостероиды, гестагены, андрогены, эстрогены) и
их антагонисты - вещества нарушающие процесс образования
гормонов в организме или препятствующие их взаимодействию
с соответствующими рецепторами.
ПГЛС используют преимущественно для лечения
гормоночувствительных опухолей (рак молочной железы, рак
предстательной железы и др.)
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ ЛС
78
ATX: L02A- Гормоны и родственные соединения
L02AA Эстрогены
L02AA01 Диэтилстильбэстрол
L02AA03 Этинилэстрадиол
L02AB Прогестагены
LO2ABO2 Медроксипрогестерон
L02AE Аналоги гонадотропин- LO2AEO1 Бусерелин
рилизинг-гормона
*TJVA
БУСЕРЕЛИН-ЛОНГ
175ш
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ ЛС
79
ATX: LO2B - Антагонисты гормонов и родственные соединения
L02BA Антиэстрогены
L02BA01 Тамоксифен
L02BB Антиандрогены
L02BB01 Флутамид
LO2BG Ингибиторы ароматазы LO2BGO1 Аминоглютетимид
L02BG03 Анастрозол
L02BX Прочие АГ и PC
L02BX01 Аба рели кс
Абареликс - антагонист гонадотропинрил изинг-гормона
PLENAXIS
АНТАГОНИСТЫ АНДРОГЕНОВ
80
Антагонисты андрогенов (антиандрогены) - лекарственные средства,
угнетающие синтез андрогенов, блокирующие рецепторы андрогенов
или ингибирующие 5ос-редуктазу - фермент, катализирующие
превращение тестостерона в дигидротестостерон.
ЛС, угнетающие синтез
андрогенов
Антагонисты андрогеновых
рецепторов
Ингибиторы 5ос-редуктазы
|
Аналоги ГРГ, антагонисты ГРГ
Ципротерон, флутамид
Финастерид
АНТАГОНИСТЫ АНДРОГЕНОВ
81
АНТАГОНИСТЫ АНДРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
m ill
Стероидные
сі
Ципротерона ацетат
Нестероидные
Обладает гестагенным действием. В
малых дозах применяется в тех же
целях, что и другие гестагены. В
больших дозах обладает
антиандрогенным действием.
Применяется для лечения рака ПЖ.
АНТАГОНИСТЫ АНДРОГЕНОВ
Флутамид
Нилутамид
Конкурентно блокирует взаимодействие
андрогенов с их клеточными рецепторами;
препятствует проявлению биологических
эффектов мужских половых гормонов в
андрогенчувствительных тканях (например,
клетках рака ПЖ). Используется для
паллиативного лечения рака ПЖ с метастазами.
Бикалутамид
АНТАГОНИСТЫ ЭСТРОГЕНОВ
83
Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены) - лекарственные средства,
блокирующие рецепторы эстрогенов или ингибирующие ароматазу фермент, катализирующий превращение андрогенов в эстрогены.
Антагонисты рецепторов
эстрогенов
Ингибиторы ароматазы
Производные трифенилэтилена
(тамоксифен), производные эстрана
(фульфестрант)
Анастрозол и др.
АНТАГОНИСТЫ ЭСТРОГЕНОВ
Производные трифенилэтилена
Похожи по структуре на агонисты ЭР нестероидной структуры производные стильбена. Обладают высокой аффинностью по отношению
к ЭР. Предотвращают транслокацию комплекса эстроген- рецептор в ядро
клетки мишени, влияют на процесс связывания ЭРК с хроматином.
АНТАГОНИСТЫ ЭСТРОГЕНОВ
85
Ингибиторы ароматазы
Ароматаза - фермент, катализирующий превращение андрогенов в
АНТАГОНИСТЫ ЭСТРОГЕНОВ
86
ИНГИБИТОРЫ АРОМАТАЗЫ
1
V
Селективные
Производные
I 1,2,4-триазола
Анастрозол
Летрозол
Аминоглютетимид
1
Производные
андростендиона
Экземестан
АНТАГОНИСТЫ ЭСТРОГЕНОВ
Анастрозол
87
Летрозол
Не обладает гормональной активностью. Не влияет на синтез других
стероидов, кроме эстрогенов. Используется при эстрогензависимом
раке МЖ в постменопаузе (снижает уровень эстрадиола на 80%).
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЦИПРОТЕРОНА АЦЕТАТ
(CYPROTERONE ACETATE)
___
88
АНДРОКУР
АНДРОФАРМ
О
-3,20-диоксо-ір,2Р-дигидро-3'Нциклопропа[1,2]прегна-1,4,6-триен-17-ил ацетат
СІ
Раствор для инъекций масляный 100 мг/мл; в дозе 1-2
мг входит (как гестаген) в состав пероральных
контрацептивов (ДИАНЕ-35) и гормональных ЛС
(КЛИМЕН).
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ФЛУТАМ ИД
(FLUTAMIDE)
2-Метил-/Ѵ-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]пропанамид
Таблетки ПО по 250 мг.
89
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ТАМОКСИФЕНА ЦИТРАТ
(TAMOXIFEN CITRATE)
90
ЗИТАЗОНИУМ
ТАМИФЕН
2-Дифенилбут-1-енил]фенокси]-/Ѵ,/\/диметилэтанамина дигидро 2гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат
Таблетки по 10 мг и 20 мг.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
91
АНАСТРОЗОЛ
(ANASTROZOLE)
Г
/
2,2'-[5-(1Н-1,2,4-Триазол-1-илметил)бензол-1,3диил]бис(2-метилпропаннитрил)
Таблетки ПО по 1 мг, капсулы по 1 мг.
Кафедра фармаце
курсом ФПК и ПК
с
Лекция 32
I
И""
КОНТРАСТНЫХ
ЛЕКАРСТВЕННІ
Жерносек A.K
(вгм*ѵ
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
2
Диагностические лекарственные средства - группа ЛС,
используемых для обнаружения, уточнения и определения
локализации патологического процесса
Контрастные лекарственные средства - группа ЛС, вводимых в
полый орган, полость в организме или кровоток и
обеспечивающих контрастное усиление при лучевых методах
исследования (диагностики).
Лучевые (радиологические) методы диагностики - группа
диагностических методов, основанных на использовании
различных видов излучений.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
3
ВИДЫ ИЗЛУЧЕНИЙ
,_____________________ I_________
I
Неионизирующие
Ионизирующие
Гамма-излучение, рентгеновское,
пучки частиц (электронов,
протонов, нейтронов и т.д.)
Виды радиологических
(лучевых) методов:
_
I
ИК, резонансное,
ультразвук
■ рентгенодиагностика;
■ магнитно-резонансная диагностика;
■ ультразвуковая диагностика;
■ радиоизотопная диагностика.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Контрастные лекарственные средства используют для
визуализации:
■ сосудистого русла;
■ внутреннего рельефа органов
пищеварительной и выделительной
систем;
■ характера накопления и выведения
контрастного ЛС паренхиматозными
органами и т.д.
5
Рентгеноконтрастные ЛС - группа контрастных лекарственных
средств, применяемых в рентгенодиагностике.
Рентгеновское излучение - вид ЭМИ с
длиной волны от 101 нм до 10 нм.
Поглощение рентгеновского излучения:
/ = Ioe~kd
k~Z3A3
53
56
Ba
Barium
137.327
■
I 1
Iodine
126.904
РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫЕ ЛС
6
РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫЕ ЛС
Рентгенонегативные
Рентгенопозитивные
Поглощают меньше
Поглощают больше
С02, О2, Хе и другие газы
Идеальное РК ЛС:
■ растворимо в воде;
■ термически и химически стабильно;
■ биологически инертно;
■ низкая вязкость;
BaSO4 и йодсодержащие
органические вещества
■ осмоляльность;
■ селективная экскреция;
■ безопасность;
■ низкая стоимость.
РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫЕ ЛС
7
ATX: V - Различные ЛС; V08 - Контрастные ЛС
V08A - Йодсодержащие рентгеноконтрастные ЛС.
V08AA
V08AB
V08AC
Водорастворимые нефротропные
высокоосмолярные контрастные среды
для рентгеновских исследований
Водорастворимые нефротропные
низкоосмолярные контрастные среды
для рентгеновских исследований
Водорастворимые гепатотропные
контрастные среды для рентгеновских
исследований
V08AA01 Диатризоевая
(амидотризоевая)
кислота
V08AB02 Йогексол
V08AC06 Йопаноевая
кислота
РЕНТГЕНОКОНТРАСТНЫЕ ЛС
V08AD Нерастворимые в воде контрастные ЛС
для рентгеновских исследований
8
V08AD02 Йопидол
V08B - Нейодированные рентгеноконтрастные ЛС.
V08BA Контрастные среды для рентгеновских
исследований, содержащие бария
сульфат
V08BA01 Бария
сульфат с
суспендирующими
агентами
9
Йonидол
Йопаноевая кислота
КОНТРАСТНЫЕ ЛС ДЛЯ МРТ
10
Магнитно-резонансная томография - лучевой метод
диагностики, основанный на явлении ядерного магнитного
резонанса.
Теоретические основы ЯМР
т = -1/2
(Р)
КОНТРАСТНЫЕ ЛС ДЛЯ МРТ
11
Этапы исследования
■ пациент помещается в магнитное поле
■ действие электромагнитного импульса;
■ пациент излучает радиосигнал,
интенсивность которого измеряется;
■ обработка сигнала.
Пациент
иочастотные
адиентные
катушки
Магнит
Сканер
Томография - получение
послойного изображения
внутренней структуры объекта
КОНТРАСТНЫЕ ЛС ДЛЯ МРТ
12
Ѵ08( - Контрастные ЛС для МРТ.
Ѵ08СА
Парамагнитные
контрастные среды
Ѵ08СВ
Суперпарамагнитные
контрастные среды
Прочие контрастные ЛС
для МРТ
Ѵ08СХ
Ѵ08СА01 Гадопентетовая
кислота
Ѵ08СА03 Гадодиамид
Ѵ08СВ01 Ferumoxsil
V08CX01 Perflubron
КОНТРАСТНЫЕ ЛС ДЛЯ МРТ
13
В качестве КЛС для МРТ применяют соединения Gd(lll).
Атомы гадолиния обладают парамагнитными свойствами и
поэтому генерируют локальное магнитное поле, которое
ускоряет реориентацию протонов окружающих молекул
воды, вызываемую магнитным полем аппарата.
Соединения гадолиния повышают
контрастность изображения при МРТ, т.к.
увеличивают контрастность
изображения тканей, облегчают
визуализацию аномальных структур или
образований в ЦНС. Вводятся
внутривенно.
Before
injection
64
Gd
Gadolinium
157.25
20 Minutes
after injection
,Tumour
КОНТРАСТНЫЕ ЛС ДЛЯ МРТ
14
Гадопентетовой кислоты димеглюминовая соль
■ Пентетовая кислота - это
диэтилентриаминпентауксусная кислота.
■ Комплекс Gd3+c пентетовой кислотой
называется гадопентетовой кислотой.
■ КЧ (Gd3+) в комплексе = 9-5 связей с
карбоксильными группами, 3 - с атомами
азота, 1 —с водой.
■ Заряд комплексной частицы 2-; во
внешней сфере - 2 катиона меглюмина /1дезокси-1-(метиламино)-0-глюцитола/
КОНТРАСТНЫЕ ЛС ДЛЯ МРТ
15
Гадодиамид
0“
оА
"О
А
■ Комплекс гадолиния (III) с бисN-метиламидом пентетовой
кислоты.
■ КЧ (Gd3+) в комплексе = 9-3
связи с карбоксильными
группами, 2- с атомами
кислорода амидных групп; 3 - с
атомами азота, 1 - с водой.
■ Комплекс не имеет заряда,
внешняя сфера отсутствует.
КОНТРАСТНЫЕ ЛС ДЛЯ УЗИ
I 16
Ультразвуковая диагностика (УЗИ) - лучевой метод
диагностики, основанный на использовании ультразвука.
Ультразвук - звуковые колебания,
имеющие частоту более 20 кГц (лежащие
выше порога восприятия слуха человека)
В УЗ-диагностике
обычно используют
ультразвук с
частотой 2-10 МГц.
КОНТРАСТНЫЕ ЛС ДЛЯ УЗИ
17
V08D - Контрастные ЛС для УЗ-диагностики
V08DA
Контрастные среды для
V08DA01 Микрочастицы
ультразвуковых исследований галактозы
Применяют при исследовании
сердца, женских половых
органов.
КОНТРАСТНЫЕ ЛС ДЛЯ УЗИ
18
Pert uorocarbon bonazoid. иетіпііѵ
При суспендировании микрогранул галактозы (частиц размером меньше
1 мкм) на их поверхности адсорбируется воздух (в 1 мл суспензии 10-20
мкл воздуха), который при соприкосновении с тканями высвобождается
в виде пузырьков. Эти пузырьки усиливают амплитуду отраженного
сигнала, повышая контрастность изображения при эхографии и УЗИ.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
АМИДОТРИЗОЕВАЯ КИСЛОТА ДИГИДРАТ
(AMIDOTRIZOIC ACID DIHYDRATE)
19
ТРИОМБРАСТ
ВВ
Триомбраст
•’I ; .• - I”.-..
Диатризоевая кислота
(Diatrizoic acid)
н3с
3,5-Бис(ацетиламино)-2,4,6трииодбензойная кислота
Триомбраст
Ш
■■
S
" "
76%
'
□
Входит в состав ЛС в виде натриевой и меглюминовой солей. Например,
1 мл 60 % раствора ТРИОМБРАСТА для внутриполостного введения
содержит: АТК ДГ (в пересчёте на БВ) 471,6 мг, N-метилглюкамина 125,7
мг (йода - 292 мг); вспомогательные вещества: натрия гидроксид,
динатрия эдетат, вода для инъекций.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
20
ОМНИПАК
ТОМОГЕКСОЛ
ОН
5-[Ацетил(2,3дигидроксипропил)амин
о]-Л/,Л/'-бис(2,3дигидроксипропил)2,4,6- трийодбензол-1,3дикарбоксамид
Раствор для инъекций 240 мг, 300 мг, 350 мг йода в 1 мл.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
21
МАГНЕВИСТ
Гадол иния(ІІІ)
6nc((2/?,3/?,4/?,5S)-6(метиламино)гексан1,2,3,4,5-пентол) 2-[бис({2[(карбоксилатометил)(кар
боксиметил)амино]этил})
амино] ацетат
(меглюминовая соль)
Раствор для внутривенного введения 0,5 ммоль/мл.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ГАДОДИАМИД
(GADODIAMIDE)
22
ОМНИСКАН
Гадолиния (III) 5,8-бис(карбоксилатометил)-2[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-10-оксо-2,5,8,11тетраазадодекан-1-карбоксилат гидрат
Раствор для внутривенного
введения 0,5 ммоль/мл.
ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ГАЛАКТОЗА
ЛЕВОВИСТ
(GALACTOSE)
эховист
D-Галактопираноза
Гранулы для приготовления суспензии для инъекций.
23
Кафедра фармацевтической химии с
курсом ФПК и ПК
Лекция 33
РАДИОФАР
ЛЕКАРСТВЕ
Жерносек А.К.
(вгм*у
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
2
Радиофармацевтическое лекарственное средство лекарственное средство, содержащее в готовом для
применения состоянии один или несколько радионуклидов
(радиоактивных изотопов).
Закон о лекарственных средствах
Радиоактивные фармацевтические препараты
(радиофармацевтические препараты) - лекарственные
средства, готовые к медицинскому применению и содержащие
один или более радионуклидов (радиоактивных изотопов) для
медицинских целей.
ГФ РБ II 07/2016:0125
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
3
Нуклид - разновидность атома, характеризующаяся количеством
протонов и нейтронов в ядре (и, следовательно, атомным номером Z и
атомной массой А), а также энергетическим состоянием (потенциалом
ядерной энергии).
Изотопы - нуклиды с одинаковым атомным номером, но различным
массовым числом.
Радионуклиды - нуклид, обладающий радиоактивностью.
Нуклиды, обладающие нестабильной комбинацией протонов и
нейтронов, самопроизвольно с постоянной вероятностью превращаются
в стабильные нуклиды или нуклиды с другой нестабильной
комбинацией протонов и нейтронов. Исходный радионуклид называют
материнским, а образующийся - дочерним.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
М
Радиоактивность (как явление) - самопроизвольное
превращение нестабильных атомных ядер в другие ядра,
сопровождающееся испусканием частиц, а также
электромагнитного излучения (рентгеновского или уизлучения).
Радиоактивность (как количественная характеристика) количество ядерных распадов или преобразований в единицу
времени.
В международной системе единиц (СИ) радиоактивность измеряется в
беккерелях (Бк). Один беккерель равен одному ядерному превращению
в секунду.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
М
Ядерно-физические характеристики радионуклидов
■ Период полураспада - период времени, при котором
заданная радиоактивность (количество) радионуклида
снижается вдвое от её первоначального значения.
■ Вид, энергетическая характеристика и интенсивность всех
компонентов ионизирующего излучения, возникающего как
при распаде радионуклида, так и при энергетической
разрядке ядра-продукта;
■ Характеристики ЭМИ (рентгеновского, гамма),
образующегося в результате радиоактивного распада.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Радио­
нуклид
Ті/2
"тТс
6,01ч
Эмиссия электронов
89Sr
8,02 сут
50,53 сут
Эмиссия фотонов
Вид 1
Е, МэВ
ВЭ на 100 р
Вид
Е, МэВ
ВЭ на 100 р
се
0,002
0,015
0,12
0,137-0,140
74
2,1
9,4
1,3
X
0,46
0,330
0,069
0,097
0,192
3.5
1.6
2,1
7,3
89,9
X
0,583
99,99
еА
се
131]
6
р-
р-
еА - возбуждённые электроны, се - конверсионные электроны
0,018-0,021
0,141
7,3
89,1
У
0,029-0,030
0,080
0,284
0,365
0,637
0,723
3,9
2,6
6,1
81,7
7,2
1,8
У
0,909
0,01
У
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Типы радиоактивного распада
Тип распада
Сущность
Изомерный
переход
Ядро переходит с более высокого
на более низкий энергетический
уровень с выделением у-излучения
Электронный ядро захватывает электрон,
захват
который взаимодействуете
протоном с образованием нейтрона
Бета-минус
распад
В ядрах, содержащих много
нейтронов, нейтрон превращается в
протон, электрон (негатрон) и
антинейтрино
Примеры
99тТс = 99Тс + у
1231 + е- = ігзуе + у
"Мо = 99тТс + р- + у
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Позитронный
распад (бетаплюс распад)
8
В ядрах, содержащих много протонов р+ = п + р+ + ѵ;
(nC, 13N, 15О,18F, 121І), протон может
Р+ + е- = 2у
18R = 18Q + р+ +
превращаться в нейтрон с
выделением позитрона и нейтрино.
Позитрон взаимодействует с
электроном с выделением двух улучей с энергией 511 кэВ,
направленных под углом 180°
Явление используется в методе
позитронной эмиссионной
томографии.
у
(i) Radionuclide generation
!
(ii) Radiochemistry
Торговое наименование
2-[ 18Н-Фтордезоксигл юкоза
Формы выпуска
раствор для инъекций 50-17000М5к во
флаконах 10мл
Производитель
Республиканский научнопрактический центр онкологии
и медицинской радиологии им
Н Н Александрова ГУ.
Республика Беларусь
▼
/—
(iii) Injection
(iv) Detection
(v) Image construction
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Альфа-распад Тяжёлые (Z >82) нестабильные ядра
расщепляются с образованием
10
226Ra = 222Rn + а + у
дочерних нуклидов и а-частиц:
Проникающая способность
■ Альфа-частицы - полностью поглощаются объектом толщиной от
нескольких мкм до нескольких десятков мкм.
■ Бета-частицы - полностью поглощаются объектом толщиной от
нескольких мм до нескольких см.
■ Гамма-излучение - полностью не поглощается, а только ослабляется
(для десятикратного ослабления требуется свинцовая пластина толщиной
несколько см).
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
М
Согласно ГФ РБ к РФП кроме собственно РФ ЛС также относятся:
■ изотопные генераторы - системы, включающие заданный материнский
радионуклид, из которого получается дочерний радионуклид,
отделяемый элюированием или любым другим методом и применяемый
в РФП;
■ комплекты для РФП - лекарственные средства, воссоздаваемые или
объединяемые с радионуклидами в конечный РФП, обычно перед его
применением;
■ радионуклидные прекурсоры - радионуклид, полученный для
введения радиоактивной метки другому веществу перед применением;
■ химические прекурсоры - нерадиоактивные вещества для объединения
с радионуклидом.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
GE Healthcare
CERETEC™
Code N109
Technetium Tc99m Exametazime Injection
5-vial kit
NDC 171564)22-05
Storage: Store the kit at 15®-25®C (59®-77®F|.
After reconstitution with Technetium Tc99m.
store at 20®-25®C (68®-77®F).
Use appropriate radiation shielding.
Not for use in humans until technetium
Tc99m is odded.
For intravenous use as directed.
For Dosage and Administration:
See Package Insert.
"МоОд-
Content. Each package contains the following:
Five Ceretec vials. Each Ceretec viol contains a
lyophilized form of 0.5 mg exametazime. 7.6 pg.
stannous chlonde dihydrate (minimum stannous
tin 0.6 pg. maximum total stannous and stannic
tin 4.0 pg per vial) and 4.5 mg sodium chloride.
For preparation of Technetium Tc99m
Exametazime Injection see package insert.
44P-9159F-OSLO
"mTco7
В чистом виде 99тТс-пертехнетат
накапливается в щитовидной и
слюнных железах, поэтому 99тТс
используется в качестве
радиоактивной метки к различным
химическим веществам
NH
N
I
OH
N
і
КЛАССИФИКАЦИЯ
13
РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ЛС
і
~
Диагностические
Терапевтические
Содержат у- или 0+-излучающий
радионуклид, являющийся
информационным носителем,
излучение которого, проникающее
за пределы организма,
регистрируется внешними
детекторами
Радионуклид (0-, а-излучатель,
радионуклид, распад которого
сопровождается электронным
захватом или внутренней конверсией
электронов) позволяет локализовать
лечебную дозу излучения
непосредственно в органе-мишени и
обеспечить минимальное облучение
здоровых органов и тканей.
КЛАССИФИКАЦИЯ
14
ВИД РАДИОНУКЛИДА |
99mTcl
I 131,
123|
125| I I 89Sr
ХИМИЧЕСКАЯ ПРИРОДА РФ ЛС
Простые вещества
81mKr
Неорганические соли
Na131l
I Хелаты | Технеций (^Тс)
экзаметазим
32р
67Ga | I 111|п
18р |
и др.
Обычно химические прекурсоры, не
обладают собственной ФА и/или
используются в количествах, не вызывающих
фармакологического действия
Меченые органические
вещества, в т.ч.
биополимеры
Йобенгуан (123І)
КЛАССИФИКАЦИЯ
15
ПЕРИОД ПОЛУРАСПАДА РАДИОНУКЛИДА
Долгоживущие
Более 10 дней
Na2H
О4
Среднеживущие
Несколько дней Na Ч
Короткоживущие
Несколько часов Na )mTcO4
Ультракороткоживущие
Несколько минут ізр2
КЛАССИФИКАЦИЯ
16
СРОДСТВО К РАЗЛИЧНЫМ ОРГАНАМ И ТКАНЯМ
і
г
____________
Органотропные
■ цнс
■ кардиотропные
■ гепатотропные
■ нефротропные
■ остеотроп ные
Туморотропные
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ РФ ЛС
М
ATX: V09 - Диагностические РФ ЛС
V09A - РФ ЛС для диагностики заболеваний ЦНС
V09AA Соединения технеция (99mTc)
V09AB Соединения йода (123l)
Ѵ09АХ Прочие РФ ЛС для диагностики
заболеваний ЦНС
V09AA01 Технеций (99тТс)
экса мета зим
Ѵ09АВ01 Йод-йофетамин (123І)
Ѵ09АВ01 Индий (11:Lln)
пентетовая кислота
V09B - РФ ЛС для диагностики заболеваний костной ткани (скелета)
V09AA Соединения технеция (99mTc)
V09BA02 Технеций (99тТс)
медроновая кислота
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ РФ ЛС
3
Комплекс технеция (99тТс) с с
метилендифосфоновой кислотой
3
о., ...О- Комплекс технеция (99тТс) с
гексаметилпропиленамина оксимом
SPECTamine
Iofetaminc НО I 123 Injection
Early SPECT image:
Regions of normal and decreased tracer uptake
L
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ РФ ЛС
19
V09C - РФ ЛС для диагностики заболеваний почек
V09CA Соединения технеция (99mTc)
V09CX
Прочие РФ ЛС для диагностики
заболеваний почек
V09CA01 Технеций (99тТс)
пентетовая кислота
V09CX02 Натрия йодгиппурат
(131І)
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ РФ ЛС
20
V09D - РФ ЛС для диагностики заболеваний печени и
ретикулоэндотелиальной системы
V09DA Соединения технеция (99тТс)
V09DB Технеций (99тТс), частицы и
коллоиды
V09AX Прочие РФ ЛС для диагностики
заболеваний печени и РЭС
V09DA04 Технеций (99тТс)
меброфенин
V09DB04 Технеций (99тТс) олово
коллоид
V09DX01 Селен (75Se)
тауроселхолевая кислота
Комплекс технеция (99тТс) с
І\І-(3-бром-2,4,6триметилацетанилид)
иминодиуксусной кислотой
I® fe
Е
F
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ РФ Л С
I
V09E - РФ ЛС для диагностики заболеваний дыхательной системы
V09EA Соединения технеция (99тТс) для
ингаляций
V09EB Соединения технеция (99тТс) для
инъекций
V09EX Прочие РФ ЛС для диагностики
заболеваний дыхательной
системы
V09EA01 Технеций (99тТс)
пентетовая кислота
V09EB01 Технеций (99тТс)
макросальб
V09EX01 Криптон (81mKr), газ
V09 - РФ ЛС для диагностики заболеваний щитовидной железы
V09FX
Различные РФ ЛС для
диагностики
заболеваний ЩЖ
V09FX01 Технеций (99гпТс) пертехнетат
V09FX03 Натрия йодид (131І)
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ РФ ЛС
V09G - РФ ЛС для диагностики заболеваний сердечно-сосудистой
системы
V09GA
Соединения
технеция
(99тТс)
V09GB
V09GX
Соединения
йода (125І)
Прочие РФ
ЛС для
диагностики
заболеваний
ССС
V09GA01
Технеций (99тТс)
сестамиби
V09GB01
Фибриноген (125І)
V09GX01 Таллия
(201ТІ) хлорид
Комплекс технеция (99mTc) с 2-метокси-2метилпропил-1-изонитрилом
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ РФ ЛС
V09
23
- РФ ЛС для выявления очагов воспаления и инфекции
V09HA Соединения технеция
(99тТс)
V09HA01 Технеций (99тТс)
человеческий
иммуноглобулин
V09HB Соединения индия (П11п) V09HB01 Индий (П11п)
оксинат меченые клетки
V09AX Прочие РФ ЛС для
V09HX01 Галлия (67Ga) цитрат
выявления очагов
воспаления и инфекции
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ РФ ЛС
24
V09 - РФ ЛС для диагностики новообразований
V09IA Соединения технеция
(99тТс)
V09IB Соединения индия (П11п)
V09IX Прочие РФ ЛС для
диагностики НО
V09IA02 Технеций (99тТс) меченые
антитела к меланоме
V09IB01 Индий (1111п) пентетреотид
V09IX01 Йобенгуан [123І]
V09IX04 2-[18Р]-Фтордезоксиглюкоза
6HR-ANT
6HR-POST
9* «
• •
«•
24HR-ANT
4 •
24HR-POST
«*
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ РФ ЛС
25
Ѵ09Х - Прочие диагностические РФ ЛС
V09XA
Ѵ09АХ
Соединения йода (131І)
Ѵ09ХА02 Йодхолестерин
Различные прочие
диагностические РФ ЛС
(131І)
Ѵ09ХХ01 Кобальт (57Со)
цианокобаламин
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ РФ ЛС
АТХ:Ѵ1( -Терапевтические РФ ЛС
26
ЮЛ - Противовоспалительные РФ ЛС
Ѵ10АА Соединения иттрия (90Y)
V10AA01 Иттрия (90Y) цитрат
V10AX Прочие ПВ РФ ЛС
коллоидный
V10AX06 Золото (198Аи) коллоидное
Ѵ10В - РФ ЛС для паллиативного устранения боли (паллиативного
лечения костных метастазов)
Ѵ10ВХ
Различные РФ ЛС для ПУБ Ѵ10АХ01 Стронция (89Sr) хлорид
V10X - Прочие терапевтические РФ ЛС
V10XA Соединения йода (131l)
Ѵ10ХХ Различные
терапевтические РФ ЛС
Ѵ10ХА01 Натрия йодид (131І)
Ѵ10ХХ01 Натрия фосфат (32Р)
РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ЛС В ГОСРЕЕСТРЕ РБ
Соединения технеция (99тТс)
I
МНН
I
Торговое название
Формы выпуска
Technetium (99mTc) Набор EC для получения ЛП для получения раствора 99тТс-ЕС
compounds
радиофармацевтическо для в/в инъекций 2мг во флаконах А
го препарата 99mTc-EC
№4, флаконы В №4, флаконы С №4,
стикеры №4 в упаковке
Technetium (99mTc) БРЕЙН-СПЕКТ
exametazime
ЛП для получения раствора 99тТсЭксаметазим для в/в инъекций 0,3мг
Technetium (99mTc) МАКРО-АЛЬБУМОН
macrosalb
ЛП для получения раствора для в/в
инъекций 2мг
Technetium (99mTc) ПолтехМБрИДА
mebrofenin
ЛП для получения раствора 99тТсMBrlDA для инъекций 20мг
РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ЛС В ГОСРЕЕСТРЕ РБ
Technetium (99mTc) MDP
ПолтехМДП
medronic acid
■
ЛП для получения раствора для инъекций 5мг
Technetium (99mTc) СЕНТИ-СЦИНТ ЛП для получения раствора 99тТс-Сенти-Сцинт для
подкожных инъекций 1мг
millimicrospheres
Technetium (99mTc) ПолтехДТПА
pentetic acid
ЛП для получения раствора для инъекций 13,25мг
Technetium (99mTc) ДРАЙТЕК
pertechnetate
генератор радионуклидов 2,5-ЮОГБк в
комплекте: флаконы с элюентом (0,9% раствор
натрия хлорида); приемные флаконы для сбора
элюата объемом 20мл
ПОЛГЕНТЕК
генератор радионуклидов 2-120ГБк для
получения элюата пертехнетата натрия-99тТс для
в/в инъекций в комплекте
РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ЛС В ГОСРЕЕСТРЕ РБ
29
Technetium (99mTc) МЕДИ-МИБИ
sestamibi
ЛП для получения раствора для внутривенных
инъекций БООмкг
ПолтехМИБИ
ЛП для получения раствора для инъекций 1мг
Technetium (99mTc) ПолтехДМСА
succimer
ЛП для получения раствора для инъекций 1мг
Technetium (99mTc) ПолтехКОЛЛОИД ЛП для получения раствора для инъекций 0,17
мг
tin colloid
РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ЛС В ГОСРЕЕСТРЕ РБ
М
Соединения йода (131І)
МНН
Sodium iodide (131l)
Sodium
iodohippurate (131l)
I
Торговое название
Формы выпуска
ТЕРАКАП 131 ТМ
Капсула 37 МБк-5,55 ГБк
НАТРИЯ ЙОДИД [131І]
Капсулы диагностические 333 КБк-3,7
МБк
НАТРИЯ ЙОДИД Na131l
ПОЛ АТОМ капсулы
для терапии
Капсулы 37-5500 МБк
НАТРИЯ ЙОДИД Na131l
ПОЛАТОМ капсулы
для диагностики
Капсулы 1-37 МБк
ГИППУРАН-131!
Раствор для в/в инъекций 3,7-74
МБк/мл
РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ЛС В ГОСРЕЕСТРЕ РБ
И
В
I
о,
j I
Соединения других элементов
I
г
МНН
Торговое название
Fludeoxyglucose (18F)
2-[18Р]-Фтордезоксиглюкоза
Sodium phosphate
(32P)
ОРТОФОСФАТ НАТРИЯ
Na2H32PO4
Раствор для в/в инъекций 37-370
МБк/мл
Strontium (89Sr)
chloride
СТРОНЦИЯ ХЛОРИД 89SrCI2
П ОЛАТОМ
Раствор для инъекций 150
МБк/4мл
Формы выпуска
Раствор для инъекций 50-17000
МБк
«КАРТОЧКИ»
н3
—1+
м
Н,С
%
О
О
Na199mTcO4
О
«КАРТОЧКИ»
33
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
34
ПОЛУЧЕНИЕ РАДИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ЛС
Ядерный реактор
ЗгР/ 125|, 131|
1
Циклотрон
67Ga, 111|n, 123j,
i50( nc
Генераторные системы
99mTc, 113m|n
Самые дешевые и имеющие большой период полураспада — это РФ ЛС,
полученные в ядерном реакторе. Такие РФ ЛС можно перевозить на
значительные расстояния. Однако эти РФС создают на организм
человека большие лучевые нагрузки.
Циклотроны имеются только в крупных городах и промышленных
центрах
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
35
Генераторный способ - из долгоживущего радиоактивного изотопа
получают короткоживущий. Практическое значение имеет система "Мо99тТс. В настоящее время 99тТс является основным изотопом для РНИ
(более 80% всех РФ Л С). 99тТс используется в качестве радиоактивной
метки к различным химическим веществам.
Радионуклидный генератор (изотопный генератор) - система,
содержащая фиксированный материнский радионуклид, в
результате распада которого возникают дочерние радионуклиды,
извлекаемые посредством элюирования или другим способом и
вводимые в состав РФ ЛС.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Lead shielding
Plastic
housing
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
37
РФ ЛС получают, как правило, в клинических условиях с использованием
наборов для приготовления РФЛС (лиофилизатов), а элюат генератора
является одновременно растворителем для лиофилизата и исходным
раствором радионуклида. Возможно приготовление РФЛС на месте
применения из раствора радионуклида, полученного от производителя
Набор (комплект) для приготовления
РФ ЛС - реагенты (в том числе
лиофилизаты), которые должны быть
соединены или смешаны с
радионуклидом для получения РФ ЛС,
как правило, перед его применением.
