1 Лекция № 4 ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАСЛЕДОВАНИЯ ПРИЗНАКОВ. план 1. Наследование признаков при моногибридном, дигибридном полигибридном скрещивании. 2. Взаимодействие между генами. 3. Пенетрантность и экспрессивность генов. 4. Хромосомная теория наследственности. Хромосомные карты человека. и Тайна передачи признаков по наследству всегда привлекала людей. В I веке до н. э. древнеримский философ Лукреций заметил, что дети иногда походят на своих дедушек или прадедушек. Столетием спустя Плиний Старший писал: «Часто бывает так, что у здоровых родителей рождаются дети-калеки, а у родителей-калек — здоровые дети или дети с тем же уродством, в зависимости от случая». Еще первые земледельцы поняли, что некоторые признаки зерновых, например пшеницы, или домашних животных, например овец, передаются по наследству, поэтому путем отбора можно создавать новые сорта растений и новые породы животных. И сейчас мы порой восхищенно восклицаем: «У него улыбка матери!» или «У нее характер отца!», особенно когда хотим сказать, что эти черты достались детям по наследству от родителей. Несмотря на то что о наследственности люди знали давно, природа этого механизма оставалась для них скрытой. Невозможно было дать понятное объяснение наследственности или определить законы передачи тех или иных признаков. Самое первое и простое, приходящее на ум, — предположение, что признаки родителей в равной степени «перемешиваются» в детях, потому дети должны представлять собой нечто среднее. Это все равно, что взять банки с красной и белой красками, перемешать их и получить розовый цвет. Отсюда может возникнуть предположение, что не только простые признаки (цвет волос и глаз или форма носа), но и сложные, вроде манеры поведения или черт характера, будут отражать нечто среднее между признаками родителей. Однако при дальнейшем смешении красок никогда не получится чистый цвет; из розовой краски нельзя получить чисто белую или чисто красную. Уже древние римляне около 2 тысяч лет назад понимали, что наследственные признаки передаются каким-то другим способом. Кроме того, на такие сложные признаки, как характер или умственные способности, огромное влияние оказывает внешняя среда, в частности воспитание. Очевидно, что все первые научные гипотезы о наследственности оставались умозрительными догадками. И только в середине XIX века эксперименты Грегора Менделя предоставили материал, позволивший впервые подойти к правильному пониманию механизма наследственности. Прежде, чем перейти к рассмотрению законов Менделя вспомним основные понятия, которые используются в генетике Признак – внешнее проявление действия гена – как результат функционирования соответствующего белка. Признаками могут быть – рост, цвет глаз и кожи, длина пальцев и т.д. окончательное формирование признака зависит также и от других генов и от факторов внешней среды. Гены, отвечающие за различные проявления одного и того же признака (например длины пальцев – длинные или короткие) и расположенные в одинаковых местах (локусах) гомологичных хромосом, называются аллельными. В любом диплоидном организме за признак отвечают 2 аллельных гена. Из этой пары 1- от отца, 2-й – от матери, за исключением генов половых хромосом, которые у мужчин в норме непарные. Если оба аллельных гена одинаковы по функции (одно и то же проявление признака) – гомозиготные (АА) или (аа) Если действие обоих аллелей различается (норма – патология, длинные короткие, гладкие – всклоченные) – то гетерозиготные (Аа) 1 2 В норме у мужчин в половых хромосомах характерна для генов гемизиготность Хотя аллели и находятся на не связанных друг с другом гомологичных хромосомах, для формирования признака важно влияние продуктов деятельности обоих генов. Если функция одного из аллельных генов не зависит от другого из этой пары, и он приводит к появлению признака – то его называют – доминантным (подавляющий) (А/) – белый локон, короткие пальцы, курчавые волосы, Габсбургская губа и т.д.) Ген, действие которого проявляется в отсутствии доминантного аллеля только в гомозиготном состоянии – рецессивный (а) – альбинизм, 1 группа крови, неспособность сложить язык трубочкой. В герерозиготном состоянии рецессивные гены могут передаваться последующим поколениям почти никак себя не проявляя. Проводя опыты, назовем скрещивание 2-х организмов гибридизацией, а потомков этого скрещивания – гибридами. Если особи различаются по 1 признаку – моногибридное скрещивание По 2 – дигибридное По 3 – тригибридное Согласно общепринятым обозначениям родительских особей назовем Р (родитель) G- гаметы (половые клетки) F1 – гибриды /дети первого поколения F2 – второго; ♀- жен, ♂-муж, х -скрещивание Первый закон Менделя – при скрещивании 2-х особей, гомозиготных по альтернативным аллелям одного гена, все гибриды первого поколения единообразны, являются герерозиготами и проявляя доминантный признак. Второй закон – независимого расщепления При скрещивании гетерозигот первого поколения аллельные гены распределяются в гаметах независимо друг от друга и дают в потомстве соотношение 1АА:2Аа:1аа. Исследование внешних особенностей таких гибридов обнаруживает, что частота носителей доминантного признака по отношению к особям, проявляющим рецессивный аллель – составляет 3:1 Третий закон – независимого комбинирования При скрещивании особей, различающихся по 2 или более парам аллелей, все гены распределяются в потомстве независимо друг от друга. (как в теории вероятности – необходимо большое кол-во экспериментов) Оказалось, что 1 ген может влиять на формирование нескольких признаков – плейотропия – При: синдром Марфана – поражение ССС, скелета и глаз) и др. Также установлено, что гены не существуют независимо, а оказывают определенное влияние друг на друга (кроме доминирования кодоминирование и неполное доминирование) Неаллельные гены, расположенные в разных локусах хромосом, также могут взаимодействовать между собой – комплементарность – при этом 2 3 сочетание 2-х пар неаллельных генов в одном организме вызывает формирование нового признака. Другой тип – Эпистаз – подавляет действие другой. Формирование 1 признака может зависеть от действия нескольких пар неалльных генов – полигенное наследование – так наследуется цвет кожи. У представителей негроидной расы – доминантные аллели, европеоидной рецессивные. Типы наследования менделирующих признаков у человека Признаки, наследование которых соответствует законам Менделя – определяются действие 1 гена. В 11 издании генетического каталога содержалась информация и 6678 моногенных признаках человека. Типы НАСЛЕДОВАНИЯ: АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЙ – 1. Ген расположен на аутосоме, поэтому и М и Ж могут иметь данный признак с одинаковой вероятностью 2. Признак является доминантным, следовательно проявляется как в гомозиготном так и в гетерозиготном состоянии. – наследование повертикали . Гомозиготы по А-Д заболеваниям встречаются редко, имеют тяжелые нарушения и высокий риск летальности. Отсутствие у них нормального гена приводит к 100% вероятности патологического изменения соответствующего белка. В то же время, 50% нормального белка у гетерозиготных носителей могут частично обеспечить необходимую функцию. Обычно пат. состояния гетерозигот не наносят серьезного ущерба здоровью и не ограничивают способность к рождению детей. 3. Риск для потомства больного человека – 50% . задача: Брак между гетерозиготным носителем и здоровым человеком при А-ДТН Р: Аа х аа G: А а а F1: Гаметы А а а Аа аа а Аа аа 50% - больны 50%-здоровы Здоровые члены семьи обычно имеют здоровых детей 4. 5. Редко встречаются браки 2-х гетерозиготных носителей аномального А-Д гена. Вероятность рождения больного ребенка у них – 75% Р: Аа х Аа G: А а Аа F1: 3 4 Гаметы А а А АА Аа а Аа Аа – 25%- здоровы 6. Неполная пенетрантность (вероятность проявления имеющегося в организме гена во внешний признак) – выражается в % . Однако для большинства А-Д заболеваний характерна неполная пенетрантность – менее 100%. В случает неполной пенетрантности здоровые люди, родители которых страдали А-Д заболеванием могут иметь больных детей. 7. Варьирующая экспрессивность (Э- количественная величина степени выраженности признака, а в случае заболевания – степень его тяжести). Очень различна у пациентов при А-Д болезнях, даже если они близкие родственники. Так, человек с легким течением пат. процесса может иметь тяжело больного ребенка. 8. Вариабельный возраст начала заболевания. Многие А-Д болезни возникают не с момента рождения, а спустя годы. Возраст начала заболевания очень различается не только у пациентов из разных семей, но и у ближайших родственников. АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЙ тип наследования 1. Ген расположен на аутосоме – следовательно, Ж и М могут иметь данный признак с равной вероятностью 2. Действие А-Р гена реализуется во внешнем признаке, только если он находится в гомозиготном состоянии (аа) . Дебют таких заболеваний в раннем возрасте, тяжелое течение, высокая летальность. В основном это болезни детей раннего возраста и такие пациенты редко могут иметь потомство. Только тщательное специальное обследование может обнаружить у таких людей некоторые пат. особенности 3. Рождение ребенка с А-Р заболеванием происходит от здоровых родителей, если они оба гетерозиготные носители аномального гена. Такие нарушения фиксируются у детей в одной семье. Риск рождения больного ребенка в таком браке – 25%, а здорового – 75%. Р: Аа х Аа G: А а А а F1: Гаметы А а А Аа Аа а Аа аа-25%- больной 75%- здоровый 4. Дети с А-Р заболеваниями чаще регистрируются в семьях, где родители состоят в близкородственном браке, т.к. у них значительно выше вероятность совпадения наследственной информации, в т.ч. и аномальных генов. 5. В браке пациента с А-Р заболеванием + здоровый не родственник, все дети обычно здоровы. Обычно он будет гомозиготен по альтернативному 4 5 доминантному нормальному аллелю. Все потомки такого брака окажутся здоровыми гетерозиготными носителями аномального гена Р: аа х АА G: а А F1: Аа Также, если родитель больного с А-Р заболевание вступит в новый брак с не родственником, все дети будут здоровы, но половина из них будут гетерозиготными носителями Р: Аа х АА G: А а А F1: Аа-50% и АА-50% Т.О. – А-Р ген может передаваться во многих поколениях не проявляясь во внешнем признаке. Каждый человек является носителем 3-5 А-Р генов тяжелых наследственных заболеваний, не подозревая этого. Часто только рождение больного ребенка показывает, какое заболевание скрыто в генах родителей. 6. Крайне редко встречаются браки 2-х гомозиготных по одному А-Р аллелю. В такой семье будут рождаться только пораженные дети. аа х аа = 100% 7. Иногда возможны браки между гомозиготными и гетерозиготными носителями одного аномального гена – чаще при кровнородственных браках. Вероятность рождения больного ребенка – 50%, как и при А-Д заболеваниях. Поэтому такие случаи наз-ся - псевдодоминированием Р: аа х Аа G: а Аа F1: Аа- 50% аа-50% 8. Клинические проявления А-Р заболеваний как правило однородны у братьев и сестер . Однако степень выраженности пат. состояний сильно варьирует у пациентов из разных семей. Пенетранстность - вероятность проявления имеющегося в организме гена во внешний признак – А-Р заболеваний практически всегда 100%. Сцепленный с полом тип наследования Гены признаков, характеризующихся сцепленным с полом наследованием, располагаются на половых хромосомах. Y-хромосома содержит 19 генов – большинство отвечает за формирование мужских половых органов. Эти признаки передаются только сыновьям, но не дочерям! Х-хромосома – более 400 генов – отвечающих за различные признаки организма. Поэтому, для медицинской генетики значение имеет наследование сцепленное с Х–хромосомой, которое различается в зависимости от доминантности или рецессивности анализируемого гена. 5 6 Х-сцепленный РЕЦЕССИВНЫЙ тип наследования 1. Патологический ген расположен в Х-хромосоме. В такой ситуации больными в основном являются только мужчины, т.к. они имеют только 1 Х-хромосому и оказываются гемизиготными по аномальному признаку. Ж обычно здоровы. Лишь при тщательном исследовании у них можно выявить минимальное пат. Изменение. Т.О. – болеют мужчины, передается по материнской линии (носители) 2. Если Ж, являющаяся гетерозиготным (Хх*) носителем аномального гена вступит в брак со здоровым мужчиной, то половина сыновей – больны (Х*Y) , а половина дочерей – тоже окажутся гетерозиготами(ХХ*) Х* – Х-хромосома с аномальным рецессивным геном Х- Х-хромосома с нормальным геном Р: ХХ х ХУ G Х Х* Х У F1: Гаметы Х х* Х ХХ Хх* - здорова -носитель У ХУ-здоров х*У –болен 3. У больного мужчина и женщины, не имеющей аномального гена, все дети будут здоровы, но дочери – носители, т.к. от своего отца они обязательно унаследуют Х* хромосому. Сыновья же его, наследуя только У -хромосому не будут иметь данного заболевания. Х* – Х-хромосома с аномальным рецессивным геном Х- Х-хромосома с нормальным геном Р: ХХ х ХУ G Х Х* Х У F1: Гаметы Х Х Х* ХХ*-носитель ХХ* - здорова -носитель У ХУ-здоров ХУ –здоров 4. Рождение больной девочки возможно с случае заболевания отца и гетерозиготного носительства аномального гена у матери. Встречается крайне редко такой брак (близкородственный). Дети не зависимо от пола – половина таких детей больны. Х* – Х-хромосома с аномальным рецессивным геном Х- Х-хромосома с нормальным геном Р: ХХ* х Х*У G Х Х* и Х* У F1: 6 7 Гаметы Х* У Х Хх* ХУ-здоров 50% Х* Х*Х* - больна Х*У –болен 50% Девочки в такой семье больны из-за гомозиготности по аномальному признаку, либо здоровы – но носители гетерозиготные. Вероятность заболевания для братьев – тоже 50%. Сцепленный с Х-хромосомой ДОМИНАНТНЫЙ тип наследования регистрируется только при некоторых заболеваниях 1. В этом случае аномальный ген расположен в Х-хромосоме, но является доминантным (Х*х). следовательно проявляется не только у гемизиготных мужчин, но и передается из поколения в поколение 2. Единственное отличие от А-Д тип выявляется при анализе потомства больного отца. В таких семьях все дочери имеют заболевание, т.к. получат обязательно от отца Х* хромосому содержащую аномальный ген. Все сыновья будут здоровы, поскольку унаследуют от отца только Ухромосому. Х* - хромосома с аномальным геном Х – хромосома с нормальным геном Р: ХХ х Х*У G: Х Х Х*У F1: Гаметы Х Х Х* Х*Х- больна Х*Х - больна У ХУ-здоров ХУ –здоров 3. Если в семье больна мать, то заболевание обнаруживается у 50% детей независимо от пола Р: Х*Х х ХУ G: Х* Х Х У F1: Гаметы Х* Х Х Х*Х- больна ХХ У Х*У-болен ХУ –здоров 50% 50% В результате в семьях, в которых наследуется Х- сцепленное доминантное наследование, больных женщин оказывается в 2 раза больше, чем б-х мужчин. 4. При пат. Состояниях связанных с Х- сцепленным доминантным типом наследования, мужчины часто имеют тяжелое нарушение здоровья, т.к. у них нет компенсирующего влияния нормального аллеля . может приводить 7 8 к в/у гибели плода. В таких семьях заболевание обнаруживается только у женщин, но регистрируются повторные случаи спонтанных абортов и мертоворождений. Генотип . фенотип 1909г Иогансен дал определение важнейшим понятиям генетики Генотип – совокупность генов организма, проявляющихся во внешних признаках. Формируется в момент образования зиготы и не меняется в течение жизни. Лечение может привести к исчезновению патологических проявлений, но генотип больного не изменится. Огромное разнообразие генотипов даже у представителей одного вида обеспечивается процессами независимого распределения хромосом в мейозе, кроссинговером и случайным сочетанием половых клеток в момент оплодотворения. Полное совпадение набора генов возможно только у однояйцовых близнецов, развивающихся из одной зиготы. Фенотип – сочетание всех внешних признаков организма, его структура и функции. Он - результат сложного взаимодействия между генотипом и внешней средой . фенотип может меняться под действием различных факторов. Даже полное генотипическое сходство не обеспечивает идентичность фенотипа Генотип не определяет фенотип строго однозначно. Он создает своего рода границы, в пределах которых под воздействием факторов внешней среды может происходить изменение признаков. Фенотипические проявления гена зависят не только от доминантности или рецессивности, но и воздействия внешней среды и другие гены. - эксперессивность- степень выраженности признака - пенетрантность- определяется долей особей, проявляется в фенотипе, выражается в %. (ахондроплазия – 100%. Большинство пат. состояний – 60- 80%). Иногда регистрируется «пропуск поколения» Во многих случаях трудно установить соответствие между геном и конкретным признаком, т.к. 1 ген может контролировать формирование сразу нескольких фенотипических признака. (плейотропия). 8 9 Хромосомная теория наследственности Т.Моргана Томас генри Морган в 25 лет уже был профессором, закончив университет. Первоначально был ярым противником учения Менделя. В своей лаборатории Морган занимаясь с учениками изучением мушкидрозофилы подтвердил и блестяще дополнил хромосомную теорию наследственности. Им было установлено, что гены не всегда наследуются независимо друг от друга, иногда передаются целыми группами. Хромосомная теория была полностью сформулирована в 1911-1926гг. в её создании принимали участи знаменитые отечественные ученые Кольцов и Серебровский. Основные положения теории Т.Моргнана 1. Гены располагаются в хромосомах. 2. Разные хромосомы содержат неодинаковое кол-во генов, но набор генов является строго специфическим для каждой хромосомы 3. Гены расположены вдоль хромосомы линейно, один за другим, но каждый ген в своем месте – четно определенном локусе. 4. Гены расположенные на одной хромосоме могут передаваться потомкам сцеплено (совместно) и образуют группу сцепления. У человека 22 пары аутосом, Х и У хромосомы. Ученик Т.Моргана Альфред Стертевант предположил, что чем ближе друг к другу расположены гены на хромосоме, тем с большей вероятностью они будут передаваться потомкам сцеплено совместно). Чем дальше один от другого находятся гены – тем чаще они наследуются независимо, как это и следует из 3-го закона Менделя. Причиной такого независимого распределения в потомстве генов, расположенных на одной хромосоме. Является кроссинговер, т.е. обмен участками хроматид между гомологичными хромосомами в профазе 1 мейоза. В результате, кроссинговер более вероятен между генами, расположенными на хромосоме далеко друг от друга. Кроссинговер обеспечивает независимое распределение в потомстве генов, расположенных далеко друг от друга, не нарушая порядка генов на хромосомах . Т.О. потомок получает совершенно новую комбинацию наследственных задатков. 9 10 Рис. 14.2. Хромосомы человека со стандартным рисунком Гимза-дисков. Длинные и короткие плечи обозначают бук вами p u g соответственно. Каждое плечо поделено на пронумерованные сегменты, определяемые расположенем Гимзадисков. Отсчет сегментов начинается с центромеры. Конец длинного плеча первой хромосомы, например, обозначается как Iq44, а следующий сегмент— как Iq43 10 11 Карты хромосом человека Открытия Моргана создали основу для определения мест расположения генов и оценки расстояния между ними. Расстояние между генами измеряется частотой кроссинговера. Т.есть отношением кол-ва особей, которые унаследовали только один ген, к числу тех, у кого были представлены совместно 2 гена, выраженное в %, ед. такого расстояния является 1% кроссинговера – 1сантиморганида. Расстояние между генами в 1% кроссинговера показывает, что они обычно передаются потомкам совместно (сцеплено). Если 50% - гены наследуются независимо друг от друга. Возможность оценки расстояния между генами стала основой для построения генетических карт. Г.К хромосомы – отрезок прямой, на котором указывается порядок расположения генов относительно друг друга и расстояние между ними в сантиморганидах. Созданы генетические паспорта. Используются на практике экспертные системы. Проведение подобных работ влечет за собой очень много вопросов не только технических, но и нравственных, социальных, экономических. Исследование генома открывает путь молекулярной медицине для Дз, лечения и профилактики наследственных заболеваний Понятие о полигенном наследовании Всех людей можно условно разделить по фенотипическим характеристикам. Если признаки определяются совместным действием нескольких пар неаллельных генов, каждый из которых вносит свой вклад – такое наследование полигенное Если влияние каждого гена из такой группы примерно одинаковое - это аддиктивное действие. ПГН – одновременное наследование признаков, которые кодируются несколькими генами, или взаимодействием генов. Главная основа – индивидуальность каждого человека, обусловленная уникальностью его генома. Профилактическая направленность всех программ, позволяющая предупредить направленность заболевания до его начала! Важнейшей особенностью полигенных признаков является зависимость их проявления от действия факторов внешней среды, которые могут значительно изменять из фенотипические характеристики. 11
